WO2004022602A1 - Hochverzweigte, nicht oder niedrig substituierte stärkeprodukte, dialyselösung und plasmaexpander enthaltend diese und deren verwendung - Google Patents

Hochverzweigte, nicht oder niedrig substituierte stärkeprodukte, dialyselösung und plasmaexpander enthaltend diese und deren verwendung Download PDF

Info

Publication number
WO2004022602A1
WO2004022602A1 PCT/EP2003/008411 EP0308411W WO2004022602A1 WO 2004022602 A1 WO2004022602 A1 WO 2004022602A1 EP 0308411 W EP0308411 W EP 0308411W WO 2004022602 A1 WO2004022602 A1 WO 2004022602A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
degree
substitution
starch
branching
starch product
Prior art date
Application number
PCT/EP2003/008411
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Klaus Henning
Original Assignee
Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius Kabi Deutschland Gmbh filed Critical Fresenius Kabi Deutschland Gmbh
Priority to JP2004533291A priority Critical patent/JP4594729B2/ja
Priority to US10/524,424 priority patent/US7550446B2/en
Priority to EP03793660A priority patent/EP1530593A1/de
Priority to AU2003251668A priority patent/AU2003251668A1/en
Publication of WO2004022602A1 publication Critical patent/WO2004022602A1/de
Priority to HK06100567A priority patent/HK1080872A1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
    • A61M1/287—Dialysates therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B31/00—Preparation of derivatives of starch
    • C08B31/08—Ethers
    • C08B31/12—Ethers having alkyl or cycloalkyl radicals substituted by heteroatoms, e.g. hydroxyalkyl or carboxyalkyl starch

Definitions

  • the present invention relates to highly branched, unsubstituted or low-substituted starch products which are particularly suitable for use as a colloid-osmotic agent in peritoneal dialysis and as a volume replacement agent (plasma expander).
  • glucose has mainly been used as an osmotic agent in peritoneal dialysis. This has proven itself, especially in the case of brief intermittent use (residence time approx. 2 to 3 hours), is not toxic, is compatible with the other ingredients of the dialysis solution and can be steam sterilized under non-alkaline conditions. In addition, glucose is relatively inexpensive. Nevertheless, glucose is not an ideal agent because undesirable side effects can occur during peritoneal dialysis. Unphysiologically low pH values and hyperosmolar solutions necessarily lead to irritation. Due to rapid reabsorption into the blood, high blood sugar and blood lipid levels occur. Therefore, the ultrafiltration performance can only be maintained over relatively short periods of time.
  • continuous outpatient peritoneal dialysis (also called CAPD below) indicated that glucose should be replaced by an agent that causes a allows a longer residence time of the dialysis solution in the peritoneal space and thus reduces the burden on the patient.
  • a sufficient ultrafiltration performance and depletion (“clearance”) of solutions is not only achieved by setting an osmotic pressure, but also by that of Macromolecules called colloid osmotic pressure.
  • dialysis solutions could also be used in the isoosmolar or hypoosmolar range.
  • Glucose polymers are used, which are obtained by hydrolysis of unmodified grain starch and have molecular weights of approx. 20,000 (icodextrin).
  • a major disadvantage of such hydrolyzed starch fractions is that the molecular weight is limited by the water solubility which decreases with increasing molecular weight and is therefore not in the optimal range for the intended application.
  • slightly branched or unbranched starch fragments tend to retrogradate - generally known for the amylose content of starch - and can lead to undesirable precipitations. This is all the more true when starches rich in amylose are chosen as the starting point for the hydrolysates.
  • maltodextrin-like starch products under autoclaving conditions, tend to form undesirable and possibly harmful by-products such as formaldehyde and aldonic acids.
  • HES hydroxyethyl starch
  • HES is currently the most modern and most widespread volume substitute.
  • the active ingredient is used in different variants, which differ in their molecular weight and their degree and pattern of substitution.
  • Hydroxyethyl starches are generally distinguished from other volume substitutes, such as gelatin, dextrans or artificial colloids, by a high level of tolerance, which is based on the fact that wax starch is used as the starting material for HES, a special type of starch that consists of over 98% amylopectin, which in its chemical structure is similar to the body's own reserve substance glycogen. The remaining approx. 2% consist of little or hardly branched amylose.
  • amylopectin is made up of glucose units which are connected to one another in the basic structure via ⁇ -1, 4 linkages and at the branching sites via ⁇ -1, 6 linkages.
  • amylopectin with approx. 5% ⁇ -1, 6-linkages is significantly less branched than glycogen with 10 to 16% ⁇ -1, 6-linkages (every 6th to 10th glucose unit)
  • Amylopectin is not water soluble. If this were the case, it would be broken down quickly by the body's own amylases and remain ineffective.
  • the amylopectin becomes water-soluble, and in addition - depending on the degree of substitution (degree of etherification) - the degradation by amylase is slowed down, which then together with the set molecular weight the desired duration of action in use, e.g. determined as a volume substitute by HES.
  • a serious disadvantage of all known hydroxyethylated or hydroxypropylated starch types is therefore that the more or less substitution by hydroxyethyl or hydroxypropyl groups makes complete degradation by amylase difficult or impossible.
  • residual fragments remain in the organism, which are eliminated very slowly or are stored in various organs / tissues, such as the spleen, liver and lungs. This can be particularly critical with higher and / or longer-term dosing. It is believed that the known side effects, such as flank pain or itching, are due to this.
  • HES types in the molecular weight range from 40,000 to 450,000 and degrees of substitution from 0.5 and 0.7 for use in peritoneal dialysis showed that reabsorbed HES and fragments thereof in spleen, Lungs and liver are stored, so that the use of HES as a colloid osmotic agent can be classified as not unproblematic.
  • This undesirable storage of HES is due to the fact that due to the high substitution, the body's own amylase does not completely break down HES.
  • the invention was therefore based on the object of providing an agent which has the advantageous properties of the hydroxyethyl or hydroxypropyl starches known in the prior art, but in addition no longer has the disadvantageous properties of storing residual fragments in organs and tissues ,
  • the object can be achieved with a highly branched, unsubstituted or low-substituted starch product, i.e. with a starch which has a significantly higher degree of branching than amylopectin or which has or even exceeds the ⁇ -1,6 degree of branching of glycogen and - if substituted - a degree of substitution MS of only up to 0.3, preferably of 0 , 05 to 0.3.
  • MS molecular substitution
  • the MS is understood to mean the average number of hydroxyethyl or hydroxypropyl groups per anhydroglucose unit.
  • the MS is usually determined by determining the content of hydroxyethyl or hydroxypropyl groups in a sample and the arithmetic Allocation to the anhydroglucose units contained therein.
  • the MS can also be determined by gas chromatography.
  • the degree of branching can be determined via a gas chromatographic methylation analysis as mol% of the ⁇ -1,4,6-glycosidically linked anhydroglucoses in the polymer.
  • the degree of branching is in any case an average since the starch products according to the invention are polydisperse compounds.
  • the glucose units in starch and glycogen or in the product according to the invention are linked via ⁇ -1, 4 and ⁇ -1, 6 bonds.
  • the degree of branching is understood to mean the proportion of the ⁇ -1,4,6-linked glucose units in mol% of the total of all anhyroglucoses.
  • the C 2 / C 6 ratio expresses the ratio or substitution at C-2 to that at C-6.
  • the starch products according to the invention have a degree of branching of 8% to 20%, which can be achieved by a transglucosidation step with the aid of branching enzymes.
  • any starch can be used as the starting material for this, but preferably wax starches with a high proportion of amylopectin or the amylopectin fraction itself.
  • the degree of branching of the starch products required for the use according to the invention is in the range from 8% to 20%, expressed as mol% the anhydroglucose. This means that the starch products useful in the context of the invention have on average every 12.5 to 5 glucose units an ⁇ -1,6 bond and thus a branch point.
  • Starch products with a degree of branching of more than 10% to 20% and in particular of 11 to 18% are preferred.
  • the starch products according to the invention can be prepared by targeted enzymatic construction using so-called branching or transfer enzymes, optionally followed by a partial derivatization of free hydroxyl groups with hydroxyethyl or hydroxypropyl groups.
  • branching or transfer enzymes instead of this, a hydroxyethylated or hydroxypropylated starch can be converted into a starch product according to the invention by enzymatic construction using so-called branching or transfer enzymes.
  • branching or transfer enzymes so-called branching or transfer enzymes.
  • Suitable branching or transfer enzymes and their extraction are known from WO-A-00 / 18,893, US-A-4,454,161, EP-A-418,945, JP-A-2001 / 294,601 or US-A-2002 / 65,410 known. This latter document describes unmodified starch products with degrees of branching from more than 4% to over 10%.
  • the enzymatic transglycosylation can be carried out in a manner known per se, for example by incubating waxy maize starch with the corresponding enzymes under mild conditions at pH values between 6 and 8 and temperatures between 25 and 40 ° C. in aqueous solution.
  • the average molecular weight (M w ) - depending on the application - is preferably in the range from 10,000 to 450,000 and, if appropriate, the C 2 / C 6 ratio in the range from 4 to 20.
  • M w average molecular weight
  • Molecular weights in the range from 10,000 to 200,000, in particular 20,000 to 40,000, and molecular weights in the range from 40,000 to 450,000 for use in the plasma expander are used.
  • Molecular weight M w in the sense of this description is understood to mean the weight average of the molecular weight. This can be done in a manner known per se Different methods can be determined, for example by gel permeation chromatography (GPC) or high pressure liquid chromatography (HPLC) in connection with light scattering and Rl detection.
  • GPC gel permeation chromatography
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • the preferred C 2 / C 6 ratio is in the range from 5 to 9.
  • undesired by-products such as, for example, aldonic acids and formaldehyde, can be avoided by methods known to those skilled in the art for reducing or oxidizing the aldehyde groups at the reducing end.
  • the high degree of branching of the starch products according to the invention increases their water solubility in such a way that a hydroxyethyl or hydroxypropyl substitution can be completely or largely dispensed with in order to keep the starch product in solution.
  • a major advantage is that the average molecular weight can be raised appropriately above the permeability limit of the peritoneum.
  • the GPC value of the so-called BF90% soil fraction (molecular weight at 90% of the peak area as a measure of the proportion of smaller molecular fractions) can also serve as a parameter. By increasing the molecular weight accordingly, a higher UF performance can be achieved with a drastically reduced absorption over the peritoneal membrane.
  • a colloid-osmotic agent suitable for peritoneal dialysis can be produced with minimal effort by methods known per se in the prior art, which agent can also be readily mixed with various electrolytes, amino acids, lactate, acetate, bicarbonate and others in a known manner osmotically active agents, such as glucose, can be combined.
  • osmotically active agents such as glucose
  • a suitable choice of molecular weight can be used to obtain a product for use as a volume substitute, the volume effect of which is further favored by the spatial expansion of such a highly branched starch product.
  • the residence time in the body can be adjusted by the choice of the molecular weight distribution.
  • the products according to the invention are distinguished in that they have the advantages, known in the prior art, of hydroxyethyl starches used in volume therapy, but no longer have their typical disadvantages. This makes them particularly interesting for use in peritoneal dialysis. Their advantages are particularly advantageous in areas of application where volume substitutes in large quantities in a short time or, e.g. in the event of sudden hearing loss, must be administered intravenously over long periods. Because, when used in peritoneal dialysis, only fractions that can pass through the peritoneum or are absorbed by the lymphatic route can get into the blood, HES is given directly into the bloodstream in volume therapy. For example, while the upper limit for administration for an HES of specification 130 / 0.4 is currently 3 g per kg of body weight and day, larger amounts of the products according to the invention can be applied without problems.
  • the products according to the invention are furthermore distinguished by the fact that they show the advantages of known colloid-osmotic agents for peritoneal dialysis, without having the disadvantages of the formation of harmful by-products or the tendency towards retrogradation.
  • the products according to the invention can be used both in volume therapy and in peritoneal dialysis.
  • the invention also relates to dialysis solutions containing water, the starch products according to the invention and other additives customary for dialysis solutions.
  • the latter are, for example, electrolytes, amino acids, lactate, acetate or bicarbonate, as well as other osmotically active agents, such as e.g. Glucose.
  • the starch product according to the invention is usually present in a concentration of 2 to 10, preferably 4 to 7.5% by weight, based on the dialysis solution.
  • the invention further relates to volume substitutes (plasma expanders) containing water, the starch products according to the invention and other additives customary for plasma expanders.
  • the latter is, for example, sodium chloride for producing a physiologically acceptable infusion solution.
  • the starch product according to the invention is usually present in the plasma expanders according to the invention in a concentration of 2 to 12, preferably 4 to 10% by weight, based on the plasma expander.
  • the invention further relates to the use of the starch products according to the invention in dialysis, preferably in peritoneal dialysis.
  • the invention further relates to the use of the starch products according to the invention as a plasma expander.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

Die bekannten hydroxyethylierten bzw. -propylierten Stärketypen zur Verwendung als kolloidosmotisches Agens in der Peritonealdialyse oder als Volumenersatzmittel (Plasmaexpander) weisen den Nachteil auf, dass durch die mehr oder weniger starke Substitution durch Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropylgruppen ein vollständiger Abbau durch Amylase nicht möglich ist. In Folge davon bleiben im Organismus Restfragmente zurück, welche nur sehr langsam eliminiert werden oder in diversen Organen/Geweben, insbesondere bei höherer und/oder längerfristiger Dosierung, gespeichert werden. Diese nachteiligen Eigenschaften lassen sich erfindungsgemäss mit einem hochverzweigten, nicht oder niedrig substituierten Stärkeprodukt, d.h. mit einer Stärke, die einen signifikant höheren Verzweigungsgrad als Amylopekin aufweist, bzw. über den α-1,6-Verzweigungsgrad von Glykogen verfügt bzw. diesen noch übertrifft und - falls substituiert - mit einem Substitutionsgrad MS von nur bis zu 0,3 weitestgehend vermeiden.

Description

Beschreibung
Hoch verzweigte, nicht oder niedrig substituierte Stärkeprodukte, Dialyselösung und Plasmaexpander enthaltend diese und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft hochverzweigte, nicht oder niedrig substituierte Stärkeprodukte, die sich insbesondere für den Einsatz als kolloidosmotisches Agens in der Peritonealdialyse sowie als Volumenersatzmittel (Plasmaexpander) eignen.
Als osmotisches Agens in der Peritonealdialyse wurde bislang überwiegend Glucose eingesetzt. Diese hat sich, insbesondere bei kurzzeitig intermittierender Anwendung (Verweilzeit ca. 2 bis 3 Stunden) bewährt, ist nicht giftig, verträgt sich gut mit den anderen Inhaltsstoffen der Dialyselösung und ist unter nicht alkalischen Bedingungen dampfsterilisierbar. Darüber hinaus ist Glucose relativ kostengünstig. Dennoch stellt Glucose kein ideales Agens dar, da es im Verlauf einer Peritonealdialyse zu unerwünschten Nebenwirkungen kommen kann. So führen notwendigerweise unphysiologisch niedrige pH-Werte und hyperosmolare Lösungen zu Irritationen. Wegen schneller Reabsorption ins Blut stellen sich hohe Blutzuckerund Blutfettwerte ein. Daher lässt sich die Ultrafiltrationsleistung nur über relativ kurze Zeitspannen aufrechterhalten.
Außer der Vermeidung von Nebenwirkungen und einer zu hohen Belastung der Peritonealmembran (durch häufigen Wechsel der Dialyselösung nimmt das Risiko einer Peritonitis zu) war es gerade bei der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse (nachstehend auch CAPD genannt) angezeigt, Glucose durch ein Agens zu ersetzen, welches eine längere Verweilzeit der Dialyselösung im Peritonealraum zulässt und damit die Belastung des Patienten reduziert. Man machte sich dabei die Erkenntnis zunutze, dass eine ausreichende Ultrafiltrationsleistung und Abreicherung („Clearance") von Lösungen nicht allein durch Einstellen eines osmotischen Drucks erzielt wird, sondern auch durch den von Makromolekülen hervorgerufenen sog. kolloidosmotischen Druck. Dadurch wurden Dialyselösungen auch im isoosmolaren bzw. hypoosmolaren Bereich anwendbar.
Hierzu werden u.a. Glucose-Polymere eingesetzt, welche mittels Hydrolyse nichtmodifizierter Kornstärke gewonnen werden und Molekulargewichte von ca. 20.000 aufweisen (Icodextrin).
Die Verweilzeiten solcher Dialyselösungen betragen etwa 8 bis 12 Stunden. Mittels aktiver Aufnahme über das lymphatische System werden zwar auch Makromoleküle reabsorbiert und sodann abgebaut, die Abbauprodukte in Form von Maltose und Glucose-Oligomeren werden jedoch als unkritisch angesehen.
Ein wesentlicher Nachteil solcher hydrolysierter Stärkefraktionen ist jedoch darin zu sehen, dass das Molekulargewicht limitiert wird durch die mit wachsendem Molekulargewicht abnehmende Wasserlöslichkeit und damit nicht im für die angestrebte Anwendung optimalen Bereich liegt. Ferner neigen gering verzweigte oder unverzweigte Stärkefragmente zur Retrogradation - allgemein bekannt für den Amyloseanteil von Stärke - und können zu unerwünschten Ausfällungen führen. Dies trifft umso mehr zu, wenn amylosereiche Stärken als Ausgangsbasis der Hydrolysate gewählt werden. Außerdem neigen maltodextrinähnliche Stärkeprodukte unter Autokiavierungsbedingungen zur Bildung von unerwünschten und u.U. schädlichen Nebenprodukten, wie Formaldehyd und Aldonsäuren.
Ein weiteres im Stand der Technik für die Ausbildung eines kolloidosmotischen Drucks prinzipiell einsetzbares Agens ist die als onkotisches Medium wirksame Hydroxyethylstärke (HES).
HES stellt das derzeit modernste und am weitesten verbreitete Volumenersatzmittel dar. Neben unterschiedlichen Zusammensetzungen des Fertigproduktes wird der Wirkstoff in verschiedenen Varianten eingesetzt, welche sich durch ihr Molekulargewicht sowie durch Substitutionsgrad und -muster unterscheiden. Hydroxyethylstärken zeichnen sich grundsätzlich gegenüber anderen Volumenersatzmitteln, wie Gelatine, Dextranen oder künstlichen Kolloiden, durch eine hohe Verträglichkeit aus, die darauf beruht, dass als Ausgangsmaterial für HES Wachsmaisstärke dient, ein spezieller Stärketyp, der zu über 98% aus Amylopektin besteht, das in seinem chemischen Aufbau Ähnlichkeit mit dem körpereigenen Reservestoff Glykogen aufweist. Die restlichen ca. 2% bestehen aus wenig bzw. kaum verzweigter Amylose.
Wie Glykogen ist Amylopektin aus Glucoseeinheiten aufgebaut, welche im Grundgerüst über α-1 ,4-Verknüpfungen und an den Verzweigungsstellen über α- 1 ,6-Verknüpfungen miteinander verbunden sind. Amylopektin mit ca. 5% α-1 ,6- Verknüpfungen (an etwa jeder 20. Glucoseeinheit) ist jedoch noch deutlich weniger verzweigt als Glykogen mit 10 bis 16% α-1 ,6-Verknüpfungen (jede 6. bis 10. Glucoseeinheit). Amylopektin ist nicht wasserlöslich. Wäre es dies, würde es durch körpereigene Amylasen rasch abgebaut werden und wirkungslos bleiben. Durch beispielsweise mit Ethylenoxid oder Propylenoxid erfolgte Veretherung wird das Amylopektin wasserlöslich, wobei zusätzlich - in Abhängigkeit vom Substitutionsgrad (Veretherungsgrad) - der Abbau durch Amylase verlangsamt wird, was dann zusammen mit dem eingestellten Molekulargewicht die erwünschte Wirkungsdauer im Einsatz z.B. als Volumenersatzmittel von HES bestimmt.
Ein gravierender Nachteil aller bekannten hydroxyethylierten bzw. -hydroxypropylierten Stärketypen ist also darin zu sehen, dass durch die mehr oder weniger starke Substitution durch Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropylgruppen ein vollständiger Abbau durch Amylase erschwert wird oder nicht möglich ist. In Folge davon bleiben im Organismus Restfragmente zurück, welche nur sehr langsam eliminiert werden oder in diversen Organen/Geweben, wie z.B. Milz, Leber und Lunge gespeichert werden. Dies kann sich besonders kritisch bei höherer und/oder längerfristiger Dosierung auswirken. Es wird vermutet, dass die bekannten Nebenwirkungen, wie Flankenschmerz oder Juckreiz, darauf zurückzuführen sind. Untersuchungen mit HES-Typen im Molekulargewichtsbereich von 40.000 bis 450.000 und Substitutionsgraden von 0,5 und 0,7 zum Einsatz in der Peritonealdialyse ergaben, dass reabsorbierte HES und Bruchstücke davon in Milz, Lunge und Leber gespeichert werden, so dass der Einsatz von HES als kolloidosmotisches Agens als nicht unproblematisch einzustufen ist. Diese unerwünschte Speicherung von HES ist darauf zurückzuführen, dass auf Grund der hohen Substitution kein vollständiger Abbau von HES durch die körpereigene Amylase gewährleistet ist.
Eine Verbesserung hinsichtlich des Speicherproblems brachte ein HES-Typ der Spezifikation 130/0,4, dessen Substitutionsmuster durch ein spezielles Herstellungsverfahren so optimiert werden konnte, dass der für den Angriff von Amylase relevante Anteil an Hydroxyethyl-Seitengruppen beibehalten, gleichzeitig jedoch der Gesamtsubstitutionsgrad erniedrigt wurde.
Die Speicherung von HES-Restfragmenten in Organen/Geweben Hess sich damit zwar deutlich reduzieren, konnte jedoch nicht vollständig unterdrückt werden.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zu Grunde, ein Agens zur Verfügung zu stellen, welches über die vorteilhaften Eigenschaften der im Stand der Technik bekannten Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropylstärken verfügt, daneben jedoch die nachteiligen Eigenschaften der Speicherung von Restfragmenten in Organen und Geweben nicht mehr aufweist.
Es wurde gefunden, dass die Aufgabe mit einem hochverzweigten, nicht oder niedrig substituierten Stärkeprodukt gelöst werden kann, d.h. mit einer Stärke, die einen signifikant höheren Verzweigungsgrad als Amylopektin aufweist bzw. über den α-1 ,6-Verzweigungsgrad von Glykogen verfügt bzw. diesen noch übertrifft und - falls substituiert - einen Substitutionsgrad MS von nur bis zu 0,3, vorzugsweise von 0,05 bis 0,3 aufweist.
Unter dem Begriff MS (molare Substitution) wird die durchschnittliche Anzahl der Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropylgruppen pro Anhydrogluoseeinheit verstanden. Die MS wird üblicherweise ermittelt über die Bestimmung des Gehaltes an Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropylgruppen einer Probe und der rechnerischen Umlegung auf die darin enthaltenen Anydroglucoseeinheiten. Die MS kann auch gaschromatographisch bestimmt werden.
Der Verzweigungsgrad kann über eine gaschromatographische Methylierungsanalyse als Mol% der α-1 ,4,6-glykosidisch verknüpften Anhydroglucosen im Polymer bestimmt werden. Bei dem Verzweigungsgrad handelt es sich in jedem Falle um einen Mittelwert, da die erfindungsgemäßen Stärkeprodukte polydisperse Verbindungen sind.
Die Glukoseeinheiten in Stärke und Glycogen bzw. im erfindungsgemäßen Produkt sind über α-1 ,4 und α-1 ,6-Bindungen verknüpft. Unter dem Verzweigungsgrad versteht man den Anteil der α-1 ,4,6-verknüpften Glucoseeinheiten in mol% der Gesamtheit aller Anhyroglucosen.
Das C2/C6-Verhältnis drückt das Verhältnis oder Substitution an C-2 zu der an C-6 aus.
Die erfindungsgemäßen Stärkeprodukte weisen einen Verzweigungsgrad von 8% bis zu 20 % auf, was man durch einen Transglucosidierungsschritt mit Hilfe von Verzweigungsenzymen erreichen kann. Als Startmaterial hierzu kann im Prinzip jede Stärke herangezogen werden, bevorzugt jedoch Wachsstärken mit einem hohen Anteil an Amylopektin bzw. die Amylopektinfraktion selbst. Der für den erfindungsgemäßen Einsatz erforderliche Verzweigungsgrad der Stärkeprodukte liegt im Bereich von 8 % bis 20 %, ausgedrückt als mol-% der Anhydroglu kosen. Dies bedeutet, dass die im Sinne der Erfindung nützlichen Stärkeprodukte im Mittel alle 12,5 bis 5 Glukoseeinheiten eine α-1 ,6-Bindung und damit einen Verzweigungspunkt aufweisen.
Bevorzugt werden Stärkeprodukte mit einem Verzweigungsgrad von mehr als 10% bis 20% und insbesondere von 11 bis 18%. Je höher der Verzweigungsgrad desto höher ist die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Stärkeprodukte, sowie die biologische Verfügbarkeit dieser gelösten Stärkeprodukte im Körper. Besonders bevorzugt sind nicht modifizierte Stärkeprodukte mit einem Verzweigungsgrad von mehr als 10%, insbesondere von 11 % bis 18%.
Die erfindungsgemäßen Stärkeprodukte können durch gezielten enzymatischen Aufbau mittels sogenannter Verzweigungs- oder Transfer-Enzyme gegebenenfalls gefolgt von einer teilweisen Derivatisierung freier Hydroxylgruppen mit Hydroxyethyl- oder Hydroxypropylgruppen hergestellt werden. Anstelle davon kann eine hydroxyethylierte oder hydroxypropylierte Stärke durch enzymatischen Aufbau mittels sogenannter Verzweigungs- oder Transfer-Enzyme in ein erfindungsgemäßes Stärkeprodukt übergeführt werden. Die enzymatische Gewinnung verzweigter Stärkeprodukte aus Weizenstärke mit einem Verzweigungsgrad bis 10% ist an sich bekannt und beispielsweise in der WO-A- 00/66,633 beschrieben. Geeignete Verzweigungs- oder Transfer-Enzyme und deren Gewinnung sind aus der WO-A-00/18,893, der US-A-4,454,161 der EP-A-418,945, der JP-A-2001/294,601 oder der US-A-2002/65,410 bekannt. Diese letztere Schrift beschreibt unmodifizierte Stärkeprodukte mit Verzweigungsgraden von mehr als 4 % bis zu über 10%.
Die Durchführung der enzymatischen Transglycosilierung kann in an sich bekannter Weise beispielsweise durch Inkubation von Wachsmaisstärke mit den entsprechenden Enzymen unter schonenden Bedingungen bei pH-Werten zwischen 6 und 8 und Temperaturen zwischen 25 und 40 °C in wässriger Lösung erfolgen.
Wie bei den im Stand der Technik klinisch eingesetzten HES-Typen liegt das mittlere Molekulargewicht (Mw) - je nach Anwendung - vorzugsweise im Bereich von 10.000 bis 450.000 und gegebenenfalls das C2/C6-Verhältnis im Bereich von 4 bis 20. Vorzugsweise werden für einen Einsatz in der CAPD Molekulargewichte im Bereich von 10.000 bis 200.000, insbesondere 20.000 bis 40.000 und für einen Einsatz als Plasmaexpander Molekulargewichte im Bereich von 40.000 bis 450.000 herangezogen.
Als Molekulargewicht Mw wird im Sinne dieser Beschreibung das Gewichtsmittel des Molekulargewichts verstanden. Dieses kann in an sich bekannter Weise durch unterschiedliche Methoden bestimmt werden, z.B. durch Gel-Permeations- Chromatographie (GPC) oder Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie (HPLC) in Verbindung mit Lichtstreuung und Rl-Detektion ermittelt werden.
Bei substituierten Stärken liegt das bevorzugte C2/C6-Verhältnis im Bereich von 5 bis 9. Die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten, wie beispielsweise Aldonsäuren und Formaldehyd lässt sich durch dem Fachmann bekannte Verfahren zur Reduktion oder Oxidation der Aldehydgruppen am reduzierenden Ende vermeiden.
Durch den hohen Verzweigungsgrad der erfindungsgemässen Stärkeprodukte wird deren Wasserlöslichkeit so erhöht, dass auf eine Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropylsubstitution ganz oder weitgehend verzichtet werden kann, um das Stärkeprodukt in Lösung zu halten.
Ein großer Vorteil besteht dadurch besonders darin, dass das mittlere Molekulargewicht in geeigneter weise über die Durchlässigkeitsgrenze des Peritoneums angehoben werden kann. Als Kenngröße kann hierzu auch der GPC-Wert der sogenannten Bodenfraktion BF90% (Molekulargewicht bei 90% der Peakfläche als Maß des Anteils kleinerer Molekülfraktionen) dienen. Durch entsprechendes Anheben des Molekulargewichtes kann eine höhere UF-Leistung erzielt werden bei gleichzeitig drastisch reduzierter Resorption über die Peritonealmembran. Gleichzeitig treten wegen fehlender bzw. der nur geringen Substitution durch Hydroxyethyl- bzw. Hydroxypropylgruppen durch den Abbau durch körpereigene Amylase erzeugte höhermolekulare Restfragmente, die durch Amylase nicht mehr weiter abbaubar sind und in Organen oder Geweben gespeichert werden, nicht mehr bzw. nur noch in geringfügigem Umfang auf. Darüber hinaus sind wegen der hohen physiologischen Ähnlichkeit mit dem körpereigenen Glykogen im Vergleich mit HES-Typen im Stand der Technik keine bzw. wesentlich weniger Nebenwirkungen zu erwarten. Zusätzlich wird die Möglichkeit zur Retrogradation und damit verbundene Ausfällungen vermieden, da diese nur an wenig oder unverzweigten amyloseähnlichen Strukturbestandteilen, die nicht oder nur sehr schwach substituiert sind, zu beobachten waren. Ausgehend von geeigneter hochverzweigter Stärke lässt sich nach an sich im Stand der Technik bekannten Verfahren mit minimalem Aufwand ein für die Peritonealdialyse geeignetes kolloidosmotisches Agens herstellen, welches sich problemlos auf ebenfalls bekannte Weise mit diversen Elektrolyten, Aminosäuren, Lactat, Acetat, Bicarbonat u.a. sowie mit anderen osmotisch wirksamen Agentien, wie z.B. Glucose, kombinieren lässt. Ebenso lässt sich durch geeignete Wahl des Molekulargewichts ein Produkt zur Anwendung als Volumenersatzmittel erhalten, dessen Volumenwirkung durch die räumliche Aufweitung eines derart hochverzweigten Stärkeprodukts noch zusätzlich begünstigt wird. Darüber hinaus lässt sich durch die Wahl der Molekulargewichtsverteilung die Verweilzeit im Körper einstellen.
Die erfindungsgemäßen Produkte zeichnen sich dadurch aus, dass sie über die im Stand der Technik bekannten Vorzüge von in der Volumentherapie eingesetzten Hydroxyethylstärken verfügen, deren typische Nachteile jedoch nicht mehr aufweisen. Damit werden sie insbesondere für die Anwendung in der Peritonealdialyse hochinteressant. Ihre Vorzüge zeigen sich besonders vorteilhaft in Anwendungsbereichen, wo Volumenersatzmittel in kurzer Zeit in größeren Mengen oder, wie z.B. bei einem Hörsturz, über längere Zeiträume intravenös appliziert werden müssen. Denn während bei einer Anwendung in der Peritonealdialyse nur Fraktionen, die das Peritoneum passieren können oder auf lymphatischem Weg aufgenommen werden, ins Blut gelangen können, wird HES in der Volumentherapie direkt in die Blutbahn gegeben. Während beispielsweise für eine HES der Spezifikation 130/0,4 die Obergrenze für eine Verabreichung derzeit bei 3 g pro kg Körpergewicht und Tag liegt, lassen sich von den erfindungsgemässen Produkten größere Mengen problemlos applizieren.
Die erfindungsgemässen Produkte zeichnen sich darüber hinaus dadurch aus, dass sie die Vorteile bekannter kolloid-osmotisch wirkender Agentien für die Peritonealdialyse zeigen, ohne die Nachteile der Bildung schädlicher Nebenprodukte bzw. der Tendenz zur Retrogradation aufzuweisen. Die erfindungsgemässen Produkte können durch Modifizierung des mittleren Molekulargewichts sowohl in der Volumentherapie als auch in der Peritonealdialyse Einsatz finden.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Dialyselösungen enthaltend Wasser, die erfindungsgemäßen Stärkeprodukte und weitere für Dialyselösungen übliche Zusätze. Bei letzteren handelt es sich beispielsweise um Elektrolyte, Aminosäuren, Lactat, Acetat oder Bicarbonat, sowie um andere osmotisch wirksamen Agenzien, wie z.B. Glucose.
In den erfindungsgemäßen Dialyselösungen liegt das erfindungsgemäße Stärkeprodukt üblicherweise in einer Konzentration von 2 bis 10, vorzugsweise 4 bis 7,5 Gew. %, bezogen auf die Dialyselösung, vor.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Volumenersatzmittel (Plasmaexpander) enthaltend Wasser, die erfindungsgemäßen Stärkeprodukte und weitere für Plasmaexpander übliche Zusätze. Bei letzteren handelt es sich beispielsweise um Natriumchlorid zur Erzeugung einer physiologisch verträglichen Infusionslösung.
In den erfindungsgemäßen Plasmaexpandern liegt das erfindungsgemäße Stärkeprodukt üblicherweise in einer Konzentration von 2 bis 12, vorzugsweise 4 bis 10 Gew.%, bezogen auf den Plasmaexpander, vor.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Stärkeprodukte in der Dialyse, vorzugsweise in der Peritonealdialyse.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Stärkeprodukte als Plasmaexpander.
Die Leistungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Stärkeprodukts wird nun an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert. Beispiel:
Untersuchung zur Gewebespeicherung nach wiederholter Verabreichung
An 48 weiblichen Ratten wurde eine kontrollierte Studie durchgeführt. Nach täglicher Infusion eines 14 C-markierten erfindungsgemässen Stärkeprodukts (mittleres Molekulargewicht Mw 25.500 Da; molare Substitution 0,15; Verzweigungsgrad 12,4 mol-%) bzw. C-markierter HES 130/0,4 (mittleres Molekulargewicht 135.600; molare Substitution 0,41; Verzweigungsgrad 6,29 mol-%; jeweils 1g pro kg Körpergewicht) an 24 aufeinanderfolgenden Tagen wurden 2, 10, 22 und 46 Tage nach der letzten Verabreichung Leber, Lunge, Milz und Niere auf Gewebespeicherungen untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
Wie aus der Tabelle ersichtlich, wurde gegenüber HES 130/0,4 eine signifikant niedrigere Speicherung des erfindungsgemässen Produkts (P < 0,01 ) in allen untersuchten Geweben erhalten. Diese Ergebnisse belegen klar, dass das erfindungsgemässe Produkt gegenüber dem Vergleichsprodukt zu einer deutlich reduzierten Gewebespeicherung führt.
Gemessene Radioaktivität in den untersuchten Geweben (in % der verabreichten Gesamtaktivität)
Figure imgf000012_0001

Claims

Patentansprüche
1. Modifiziertes, unsubstituiertes oder hydroxyethyl- oder hydroxypropyl- substituiertes Stärkeprodukt zum klinischen Einsatz dadurch gekennzeichnet, dass das hydroxyethyl- oder hydroxypropyl-substituierte Stärkeprodukt einen Verzweigungsgrad im Bereich von 8 bis 20 mol-% und einen Substitutionsgrad MS von bis zu 0,3 aufweist und dass das unsubstituierte Stärkeprodukt einen Verzweigungsgrad im Bereich von 11 bis 20 mol-%, aufweist.
2. Stärkeprodukt nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es hydroxyethyl- oder hydroxypropyl-substituiert ist und einen Substitutionsgrad MS im Bereich von 0,05 bis 0,3 aufweist.
3. Stärkeprodukt nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es ein mittleres Molekulargewicht (Mw) im Bereich von 10.000 bis 450.000 aufweist.
4. Stärkeprodukt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ein mittleres Molekulargewicht (Mw) im Bereich von 10.000 bis 40.000 aufweist.
5. Stärkeprodukt nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es ein mittleres Molekulargewicht (Mw) im Bereich von 40.000 bis 450.000 aufweist.
6. Stärkeprodukt nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es hydroxyethyl- oder hydroxypropyl-substituiert ist und dass das C2/C6- Verhältnis im Bereich von 4 bis 20 liegt.
7. Stärkeprodukt nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das C2/Cβ- Verhältnis im Bereich von 5 bis 9 liegt.
8. Stärkeprodukt nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es hydroxyethyl ierte Stärke ist.
9. Stärkeprodukt nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass seine reduzierenden Enden mittels Oxidation oder Reduktion inaktiviert sind.
10. Dialyselösung enthaltend Wasser, ein modifiziertes, unsubstituiertes oder hydroxyethyl- oder hydroxypropyl-substituiertes Stärkeprodukt, das einen Verzweigungsgrad im Bereich von 8 bis 20 mol-%, sowie im Falle der Substitution einen Substitutionsgrad MS von bis zu 0,3 aufweist sowie übliche Zusätze.
11. Plasmaexpander enthaltend Wasser, ein modifiziertes, unsubstituiertes oder hydroxyethyl- oder hydroxypropyl-substituiertes Stärkeprodukt, das einen Verzweigungsgrad im Bereich von 8 bis 20 mol-%, sowie im Falle der
Substitution einen Substitutionsgrad MS von bis zu 0,3 aufweist sowie übliche Zusätze.
12. Verwendung eines modifizierten, unsubstituierten oder hydroxyethyl- oder hydroxypropyl-substituierten Stärkeprodukts, das einen Verzweigungsgrad im Bereich von 8 bis 20 mol-%, sowie im Falle der Substitution einen Substitutionsgrad MS von bis zu 0,3 aufweist als kolloid-osmotisches Agens in der Dialyse, insbesondere in der Peritonealdialyse.
13. Verwendung eines modifizierten, unsubstituierten oder hydroxyethyl- oder hydroxypropyl-substituierten Stärkeprodukts, das einen Verzweigungsgrad im Bereich von 8 bis 20 mol-%, sowie im Falle der Substitution einen Substitutionsgrad MS von bis zu 0,3 aufweist als Plasmaexpander.
PCT/EP2003/008411 2002-08-16 2003-07-30 Hochverzweigte, nicht oder niedrig substituierte stärkeprodukte, dialyselösung und plasmaexpander enthaltend diese und deren verwendung WO2004022602A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004533291A JP4594729B2 (ja) 2002-08-16 2003-07-30 高度に分枝した非置換又は低置換デンプン生成物、これを含有する透析溶液及び血漿増量剤、並びにその使用
US10/524,424 US7550446B2 (en) 2002-08-16 2003-07-30 Highly branched, unsubstituted or low-substituted starch products, dialysis solution and plasma expander containing the same, and the use thereof
EP03793660A EP1530593A1 (de) 2002-08-16 2003-07-30 Hochverzweigte, nicht oder niedrig substituierte stärkeprodukte, dialyselösung und plasmaexpander enthaltend diese und deren verwendung
AU2003251668A AU2003251668A1 (en) 2002-08-16 2003-07-30 Highly branched, unsubstituted or low-substituted starch products, dialysis solution and plasma expander containing the same, and the use thereof
HK06100567A HK1080872A1 (en) 2002-08-16 2006-01-13 Highly branched, unsubstituted or low-substituted starch products, dialysis solution and plasma expander containing the same, and the use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10237442A DE10237442B4 (de) 2002-08-16 2002-08-16 Hochverzweigte, niedrig substituierte Stärkeprodukte
DE10237442.2 2002-08-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004022602A1 true WO2004022602A1 (de) 2004-03-18

Family

ID=31501768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2003/008411 WO2004022602A1 (de) 2002-08-16 2003-07-30 Hochverzweigte, nicht oder niedrig substituierte stärkeprodukte, dialyselösung und plasmaexpander enthaltend diese und deren verwendung

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7550446B2 (de)
EP (1) EP1530593A1 (de)
JP (2) JP4594729B2 (de)
CN (1) CN100340578C (de)
AU (1) AU2003251668A1 (de)
DE (1) DE10237442B4 (de)
HK (1) HK1080872A1 (de)
WO (1) WO2004022602A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011095736A1 (fr) 2010-02-02 2011-08-11 Roquette Freres Polymeres solubles de glucose branches pour la dialyse peritoneale
WO2017080675A1 (de) * 2015-11-13 2017-05-18 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Dialyselösung mit wenigstens einem osmotikum
US10172946B2 (en) 2013-04-26 2019-01-08 Mirexus Biotechnologies Inc. Monodisperse glycogen and phytoglycogen nanoparticles and use thereof as additives in cosmetics, pharmaceuticals, and food products

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2653541C (en) 2005-06-06 2014-12-23 The University Of British Columbia Polymer-based serum albumin substitute
EP1943908A1 (de) * 2006-12-29 2008-07-16 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO Neues langsam verdauliches Speicherkohlenhydrat
US7736328B2 (en) 2007-07-05 2010-06-15 Baxter International Inc. Dialysis system having supply container autoconnection
US9186410B2 (en) 2010-03-01 2015-11-17 The University Of British Columbia Derivatized hyperbranched polyglycerols
AR095937A1 (es) * 2013-04-05 2015-11-25 Acraf Potenciador de la solubilidad en agua a base de glucógeno
CA3022893A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Gambro Lundia Ab Systems and methods for peritoneal dialysis having point of use dialysis fluid preparation using water accumulator and disposable set
FR3055898B1 (fr) 2016-09-15 2018-11-02 Roquette Freres Nouveaux polymeres de glucose pour dialyse peritoneale
US20200190222A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Kansas State University Research Foundation Degraded hydroxyalkylated starches and methods of preparation
US10837142B2 (en) * 2018-12-14 2020-11-17 Sappi North America, Inc. Paper coating composition with highly modified starches

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0402724A1 (de) * 1989-06-16 1990-12-19 Fresenius AG Hydroxethylstärke als Plasma-expander und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0602585A2 (de) * 1992-12-18 1994-06-22 Fresenius AG Dialyselösung für die Peritonealdialyse
GB2342656A (en) * 1998-10-10 2000-04-19 Ml Lab Plc Production of glucose polymer mixtures by starch hydrolysis
WO2000033851A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Baxter International Inc. Peritoneal dialysis solution containing modified icodextrins
WO2000066633A1 (fr) * 1999-04-30 2000-11-09 Roquette Freres Polymeres solubles de glucose branches et leur procede d'obtention
EP1075839A1 (de) * 1999-08-10 2001-02-14 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Plasmaexpander, Blutverdünnungsmittel und Kryoprotektor, hergestellt unter Verwendung von Amylopektin-Kartoffelstärke
US20020065410A1 (en) * 1999-12-02 2002-05-30 Antrim Richard L. Branched starches and branched starch hydrolyzates
WO2003018639A1 (de) * 2001-08-22 2003-03-06 Supramol Parenteral Colloids Gmbh Hyperverzweigtes amylopektin zum einsatz in verfahren zur chirurgischen oder therapeutischen behandlung von säugern oder in diagnostizierverfahren, insbesondere zur verwendung als plasmavolumenexpander

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1055932A (en) * 1975-10-22 1979-06-05 Hematech Inc. Blood substitute based on hemoglobin
US4454161A (en) 1981-02-07 1984-06-12 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Process for the production of branching enzyme, and a method for improving the qualities of food products therewith
NL8902128A (nl) 1989-08-23 1991-03-18 Avebe Coop Verkoop Prod Vertakkingsenzym en gebruik daarvan.
DE4123001A1 (de) * 1991-07-11 1993-01-14 Laevosan Gmbh & Co Kg Pharmazeutische zusammensetzung fuer die peritonealdialyse
FR2783838B1 (fr) 1998-09-25 2000-12-01 Roquette Freres Procede de preparation d'un melange d'enzymes de branchement de l'amidon extraites d'algues
JP2001294601A (ja) 2000-04-11 2001-10-23 Akita Prefecture 高度分岐澱粉と該高度分岐澱粉の製造方法
DE10140594A1 (de) * 2001-08-18 2003-03-06 Supramol Parenteral Colloids Verfahren zur Herstellung von Polymeren mit hydrolytisch eingestelltem Molekulargewicht
FR2840612B1 (fr) * 2002-06-06 2005-05-06 Roquette Freres Polymeres solubles de glucose hautement branches et leur procede d'obtention

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0402724A1 (de) * 1989-06-16 1990-12-19 Fresenius AG Hydroxethylstärke als Plasma-expander und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0602585A2 (de) * 1992-12-18 1994-06-22 Fresenius AG Dialyselösung für die Peritonealdialyse
GB2342656A (en) * 1998-10-10 2000-04-19 Ml Lab Plc Production of glucose polymer mixtures by starch hydrolysis
WO2000033851A1 (en) * 1998-12-04 2000-06-15 Baxter International Inc. Peritoneal dialysis solution containing modified icodextrins
WO2000066633A1 (fr) * 1999-04-30 2000-11-09 Roquette Freres Polymeres solubles de glucose branches et leur procede d'obtention
EP1075839A1 (de) * 1999-08-10 2001-02-14 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Plasmaexpander, Blutverdünnungsmittel und Kryoprotektor, hergestellt unter Verwendung von Amylopektin-Kartoffelstärke
US20020065410A1 (en) * 1999-12-02 2002-05-30 Antrim Richard L. Branched starches and branched starch hydrolyzates
WO2003018639A1 (de) * 2001-08-22 2003-03-06 Supramol Parenteral Colloids Gmbh Hyperverzweigtes amylopektin zum einsatz in verfahren zur chirurgischen oder therapeutischen behandlung von säugern oder in diagnostizierverfahren, insbesondere zur verwendung als plasmavolumenexpander

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011095736A1 (fr) 2010-02-02 2011-08-11 Roquette Freres Polymeres solubles de glucose branches pour la dialyse peritoneale
US9200087B2 (en) 2010-02-02 2015-12-01 Roquette Freres Branched soluble glucose polymers for peritoneal dialysis
US10172946B2 (en) 2013-04-26 2019-01-08 Mirexus Biotechnologies Inc. Monodisperse glycogen and phytoglycogen nanoparticles and use thereof as additives in cosmetics, pharmaceuticals, and food products
WO2017080675A1 (de) * 2015-11-13 2017-05-18 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Dialyselösung mit wenigstens einem osmotikum
US11090388B2 (en) 2015-11-13 2021-08-17 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Dialysis solution having at least one osmotic agent

Also Published As

Publication number Publication date
US20060032400A1 (en) 2006-02-16
HK1080872A1 (en) 2006-05-04
JP2010209349A (ja) 2010-09-24
US7550446B2 (en) 2009-06-23
EP1530593A1 (de) 2005-05-18
DE10237442B4 (de) 2004-08-19
JP2005539107A (ja) 2005-12-22
JP4594729B2 (ja) 2010-12-08
AU2003251668A1 (en) 2004-03-29
DE10237442A1 (de) 2004-03-11
CN100340578C (zh) 2007-10-03
CN1675248A (zh) 2005-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3520008C2 (de)
EP1732953B1 (de) Hydroxyethylstärke
EP0402724B2 (de) Hydroxethylstärke als Plasma-expander und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69630779T2 (de) Therapeutische verwendungen von glucan
WO2004022602A1 (de) Hochverzweigte, nicht oder niedrig substituierte stärkeprodukte, dialyselösung und plasmaexpander enthaltend diese und deren verwendung
DE69935498T2 (de) Modifizierte icodextrine enthaltende peritonealdialyselösung
EP2506858B1 (de) Stärkederivatmischungen
EP1421120B1 (de) Hyperverzweigtes amylopektin zum einsatz in verfahren zur chirurgischen oder therapeutischen behandlung von säugern oder in diagnostizierverfahren, insbesondere zur verwendung als plasmavolumenexpander
EP0170275B1 (de) Lösungen für die Peritonealdialyse
DE3313600A1 (de) Plasmastreckmittel auf staerkebasis und verfahren zu ihrer herstellung
EP2647649A1 (de) Hyaluronsäuregel, Verfahren zur Herstellung des Hyaluronsäuregels, und Medizinprodukt mit dem Hyaluronsäuregel
DD212969A1 (de) Verfahren zur modifizierung von carboxymethylcellulose
DE102004009783A1 (de) Hyperverzweigte Stärkefraktion, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Konjugate mit pharmazeutischen Wirkstoffen
DE10302520A1 (de) Kohlensäurediester von Stärkefraktionen und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe
DE69817782T2 (de) Gel enthaltender wundverband
DE102020200497A1 (de) Haargel enthaltend wenigstens eine Stärkeverbindung
DE69613793T2 (de) Ophthalmische Cromolyn-Gelzubereitung
EP1473308A1 (de) Stärkederivate zur klinischen, insbesondere parenteralen Anwendung
CN111588731A (zh) 用于伤口愈合的组合物及其生成方法和用途
EP0593633A1 (de) Metabolisierbarer plasmaersatz
DE102007015282B4 (de) Viskositätsregulator, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung
DE3705874A1 (de) Darmspuelloesung
WO2012041829A2 (de) Kosmetisches reinigungsmittel
EP0247362A2 (de) Oxyalkylcellulose enthaltende Gelzubereitung
EP3310408A1 (de) Dialyselösung, verwendung einer dialyselösung sowie chemische verbindung

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003793660

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004533291

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038193566

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003793660

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006032400

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10524424

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10524424

Country of ref document: US