WO2004012648A2 - Substituierte diarylheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Substituierte diarylheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel Download PDF

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WO2004012648A2
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Lothar Schwink
Siegfried Stengelis
Matthias Gossel
Thomas Boehme
Gerhard Hessler
Gerard Rosse
Armin Walser
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Aventis Pharma Deutschland Gmbh
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to substituted Diarylheterocyclen and their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • R11, R12, R13, R14, R15 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl
  • B is a bond or a linker of one or two radicals from the
  • R 19, R 20, R 21, R 22, R 23 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, aryl;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 independently of one another are H, F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , O- (C 1 -C 6 ) -alkyl, O- (CC 4 ) alkoxy- (C ⁇ -C4) alkyl, S- (CC 6) alkyl, (CC 6) - alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, O - (C 3 -C 8) cycloalkyl, (C 3 -C 8) - cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8) -CycloalkenyI, (C 2 -C 6) -alkynyl, (C 0 -C 8) Alkylene-aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, S-aryl, N (R 24
  • R24, R25, R26, R27, R28, R30 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R29, R31, R32 independently of one another are H, (C 1 -C 4 -alkyl, aryl;
  • R5, R6, R7, R8 are independently H, F, Cl, Br, I, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3> O- (CC 6) -alkyl, O- (C -C 4) - Alkoxy (CC 4 ) alkyl, S (CrC 6 ) alkyl, (d-Ce) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O- (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 3 -C 8) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8) -cycloalkenyl, (C 2 -C 6) -alkynyl, (C 0 -C 8) -alkylene- Aryl, O- (C 0 -C 8 ) -alkylene-aryl, S-aryl, N (R 33) (R 34), SO
  • R33, R34 independently of one another are H, (C-rC 6 ) -alkyl
  • R33 and R34 form together with the nitrogen atom to which they are bonded a 5-6 membered ring, where in the case of the 6-ring, a CH 2 - group may be replaced by O or S;
  • R35, R36, R37, R39 independently of one another are H, (C 1 -C 6) alkyl
  • R38, R40, R41 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, aryl;
  • A represents a - (C (R42) (R43)) m - may be replaced in the 0-2 members can be obtained by an element from the group O, S, N (R44), CO, SO 2;
  • R 42, R 43, R 44 independently of one another are H, (C 1 -C 6 -alkyl, aryl;
  • R9, R10 independently of one another are H, (CC 8 ) -alkyl, - (CH 2 ) 0 -R45, (CC 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, aryloxy- (C 1 -C 4 ) - alkyl, (C 3 -C 8) -alkenyl, (C 3 -C 8) -alkynyl, CO- (CrCf alkyl, -CO- (CH 2) 0 -R45, CO- (C 1 -C 4) - Alkoxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, CO-
  • Aryloxy (CC 4 ) alkyl, CO (C 2 -C 8 ) alkenyl, CO (C 2 -C 8 ) alkynyl; or R9 and R10 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which may contain, in addition to the nitrogen atom 0 to 4 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, wherein the heterocyclic ring system may additionally be substituted with F , Cl, Br, CF 3 , NO 2 , CN, (-CC 6 ) alkyl, O ⁇ C CsJ-alkyl, (C
  • R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52 independently of one another are H, (C is Ce ⁇ alkyl;
  • R45 is OH, CH (aryl) 2- , 3-12 membered mono- or bicyclic ring which may contain one or more heteroatoms from the group N, O and S and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O-C 1 -C 6 -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (CC 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -Alkyl, (Cs-C ⁇ -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, 0- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, O- (C 3 -C 8 ) -cycloalkenyl, (
  • R (-CC 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl,
  • R11, R12, R13, R14, R15 independently of one another H, (CrC- ⁇ J-alkyl
  • B is a bond, O, S, SO 2, CO, OCH (R20), N (R23), CH 2, CH 2 CH 2
  • R 20, R 23 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R1, R2, R3, R4 are independently H, F, Cl, Br, OH, CF 3, N0 2, CN, OCF 3, O- (d-CeJ-alkyl, O- (CC 4) alkoxy (C 1 -C 4 ) -alkyl, S- (CC 6 ) -alkyi, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl , N (R24) (R25), SO 2 - CH 3) COOH, COO- (CC 6) -alkyl, CON (R26) (R27), N (R28) CO (R29), CO (R32);
  • R24, R25, R26, R27, R28, R30 independently of one another are H, (C 1 -C 6) alkyl;
  • R29, R32 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, aryl;
  • R5, R6, R7, R8 are independently H, F, Cl, Br, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, O- (C ⁇ Ce alkyl, (C r C6) alkyl, (C 0 -C 2 > alkylene-Aryl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl,
  • R41 (C 1 -C 6 -alkyl, aryl
  • A is a chain - (C (R42) (R43)) m - in which 0-2 members may be replaced by an element from the group O, N (R44), CO; m 0, 1, 2, 3, 4;
  • R 42, R 43, R 44 independently of one another are H, (C 1 -C 6) -alkyl, aryl;
  • R9, R10 independently of one another H, (C ⁇ -C B) alkyl, - (CH 2) 0 -R45, (CC 4) alkoxy- (CC 4) alkyl, aryloxy (CC 4) -alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) alkynyl, CO- (C 1 -C 5 ) alkyl, -CO- (CH 2 ) 0 -R 45, or R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached are a 4 to 10-membered mono-, bi- or spiro-cyclic ring which, in addition to the nitrogen atom, may contain 0 to 2 additional heteroatoms selected from
  • heterocyclic ring system may be additionally substituted with F, Cl, Br, CF 3 , CN, (Ci- C 6 ) alkyl, O- (-C-C 8 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy- (C 1 -C) -alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, oxo, CO (R 46), CON (R 47) (R 48), hydroxy, COO (R 49), N (R 50) CO (CC 6 ) alkyl, N (R 51) (R 52) or SO 2 CH 3 ;
  • R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • Heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (C 1 -C 6 ) -Alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, N (R51 XR52), SO 2 -CH 3 and COOH; and their physiologically acceptable salts.
  • substituents such as F, Cl, Br, OH, CF 3 , NO 2 , CN, OCF 3 , oxo, O- (C 1 -C 6 ) -Alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C
  • 5-6 membered ring which may contain one or two heteroatoms from the group N, O and S and the 5-6 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, NO 2 , CF 3 , OCF 3 , CN, (dC 6 ) -alkyl, O- (CC 6 ) -alkyl can carry;
  • B is a bond, O, S, CO, OCH 2 , N (R 23), CH 2 ;
  • R 23 is H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R 1, R 2, R 3, R 4, independently of one another, are H, F, Cl, Br, CF 3) O-C 1 -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl;
  • R5, R6, R7, R8 are independently H, F, Cl, Br, OH, CF 3, NO 2, CN, OCF 3, O- (dC 6) alkyl
  • A is a chain - (C (R42) (R43)) m -, in which one member can be replaced by a
  • R 42, R 43, R 44 independently of one another are H, (CC 6 ) -alkyl, aryl;
  • R9, R10 independently of one another are H, (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (CH 2 ) 0 -R45, CO- (CC 8 ) -
  • R 9 and R 10 together with the nitrogen atom to which they are attached form a mono-, bi- or spiro-4 to 10-membered cyclic ring which, in addition to the nitrogen atom, may contain from 0 to 2 additional heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur "where the heterocyclic ring system may additionally be substituted by F, (C 1 -C 6) -alkyl, O- (C 1 -C 8 ) alkyl, oxo, CO (R46), CON (R47) (R48), hydroxy, N (R50) CO (CC 6) alkyl or
  • R46, R47, R48, R50, R51, R52 independently of one another are H, (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R45 OH 5-10 membered mono- or bicyclic ring, one or two
  • Heteroatoms from the group N, O and S may contain and the 3-12 membered ring further substituents such as F, Cl, Br, OH, CF 3 , oxo, O- (C 1 -C 6 ) alkyl, (dC 6 ) - Alkyl, (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl, O- (C 0 -C 2 ) -alkylene-aryl or
  • Another particular class within the particularly preferred compounds I form the molecules for which applies R5, R6, R7, R8 H.
  • Another particular class within the particularly preferred compounds I are the molecules in which A and B are each arranged in the para position to the central heterocycle.
  • radicals or substituents can occur more than once in the compounds of the formula I, for example - (CH 2 ) 0 -R45, then they may all, independently of one another, have the meanings indicated and be identical or different.
  • the invention relates to compounds of the formula I, in the form of their racemates, enantiomerically enriched mixtures and pure enantiomers, and to their diastereomers and mixtures thereof.
  • alkyl, alkenyl and alkynyl radicals in the substituents R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 , R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44 , R45, R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51 and R52 may be straight-chained, branched or optionally halogenated.
  • aryl is meant a phenyl or naphthyl group.
  • Mono-, bi- or spiro-cyclic rings can be saturated, partially saturated or unsaturated and also bridged.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid, sulfonic acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as, for example, acetic acid, Benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric, gluconic, glycolic, isethionic, lactic, lactobionic, maleic, malic, methanesulfonic, succinic, p-toluenesulfonic, tartaric and tartaric trifluoroacetic acid.
  • the chloro salt is used in a particularly preferred manner.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammoni
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in nontherapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a Formula 1 compound of the invention, e.g. an ester which, when administered to a mammal, e.g. humans, is able to form (directly or indirectly) a compound of formula I or an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically from 3 mg to 50 mg) per day per kilogram of body weight, eg 3-10 mg / kg / day.
  • an intravenous dose may range from 0.3 mg to 1.0 mg / kg, which may conveniently be administered as an infusion of 10 ng to 10 ng per kilogram per minute. Suitable infusion solutions for these purposes, for example
  • Single doses may e.g. from 1 mg to 10 g of the active ingredient.
  • vials for injections, and orally administrable unit dose formulations, such as tablets or capsules may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, typically from 10 to 600 mg. in the
  • the abovementioned weights are based on the weight of the free compound on which the salt is based.
  • the compounds of the formula (I) may themselves be used as the compound, but they are preferably in the form of a compatible carrier
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid or both and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example as a tablet, from 0.05% to
  • composition 25 may contain 95% by weight of the active substance.
  • Other pharmaceutically active substances may also be present, including further compounds according to formula (I).
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which consist essentially in that the constituents are mixed with pharmacologically acceptable carriers.
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, topical, peroral (eg sublingual) and parenteral (eg subcutaneous, intramuscular, intradermal or intravenous) administration, although the most suitable mode of administration in each individual case is the nature and severity of the treatment State and on the nature of the particular compound used according to formula (I) is dependent.
  • coated formulations and coated slow release formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical compounds for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets, lozenges or tablets, each containing a certain amount of the compound of formula (I); as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Compressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent and / or surfactant / dispersing agent in a suitable machine.
  • Shaped tablets can by molding the powdered, moistened with an inert liquid diluent compound can be prepared in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of formula (I) having a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for parenteral administration preferably comprise sterile aqueous preparations of a compound according to formula (I) which are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although the administration may also be subcutaneous, intramuscular or intradermal as an injection. These preparations may preferably be prepared by mixing the compound with water and rendering the resulting solution sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions of the invention generally contain from 0.1% to 5% by weight of the active compound.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by mixing a compound according to formula (I) with one or more conventional solid carriers, for example cocoa butter, and shaping the resulting mixture.
  • Suitable pharmaceutical compositions for topical application to the skin are preferably as an ointment, cream, lotion, paste, spray, aerosol or oil.
  • Vaseline, lanolin, polyethylene glycols, alcohols, and combinations of two or more of these substances can be used as the carrier.
  • the active ingredient is generally present at a level of from 0.1% to 15% by weight of the composition, for example from 0.5% to 2%. Tränsdermale administration is possible.
  • Suitable pharmaceutical compositions for transdermal applications may exist as single patches suitable for long-term close contact with the epidermis of the patient. Such patches suitably contain the active ingredient in an optionally buffered aqueous solution, dissolved and / or dispersed in an adhesive or dispersed in a polymer.
  • a suitable active ingredient concentration is about 1% to 35%, preferably about 3% to 15%.
  • the active ingredient can be released by electrotransport or iontophoresis as described, for example, in Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
  • the compounds of formula 1 are distinguished by favorable effects on lipid metabolism, in particular they are suitable for weight loss and after weight reduction to obtain a reduced weight in mammals and as anorectic.
  • the compounds are characterized by their low toxicity and their low side effects.
  • the compounds can be used alone or in combination with other weight-reducing or anorectic agents.
  • Such other anorectic agents are e.g. in the Red List, Chapter 01 under weight loss / appetite suppressants and may also include such agents that increase the energy expenditure of the organism and thus lead to a weight loss or even those that affect the general metabolism of the organism so that an increased calorie intake not An increase in fat deposits and a normal calorie intake leads to a reduction in fat deposits of the organism.
  • the compounds are suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of overweight or obesity.
  • the compounds are furthermore suitable for the prophylaxis and in particular for the treatment of type II diabetes, atherosclerosis and for the normalization of lipid metabolism and for the treatment of hypertension.
  • the compounds act as MCH antagonists and are also useful in the treatment of disorders of sensation and other psychiatric indications, such as
  • the compounds of the formula I can be administered in combination with one or more further pharmacologically active substances, for example selected from antidiabetics, antiadipositas, antihypertensive agents, lipid lowering agents and agents for the treatment and / or prevention of complications caused by diabetes or associated with diabetes.
  • antidiabetics include insulins, amylin, GLP-1 and GLP-2 derivatives such as e.g. those disclosed in WO 98/08871 by Novo Nordisk A / S and orally active hypoglycemic agents.
  • the orally active hypoglycemic agents preferably include sulphonylureas, biguanidines, meglitinides, oxadiazolidinediones, thiazolidinediones, glucosidase inhibitors, glucagon receptor antagonists, GLP-1 agonists, potassium channel openers, e.g. those disclosed in WO 97/26265 and WO 99/03861 by Novo Nordisk A / S, insulin sensitizers, insulin receptor kinase activators, inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or glycogenolysis, e.g. Inhibitors of glycogen phosphorylase, modulators of glucose uptake and
  • lipid metabolism altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents, e.g. HMGCoA reductase inhibitors, cholesterol transport / cholesterol uptake inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors or microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors, food intake reducing compounds, PPAR and RXR agonists, and ATP-dependent drugs Potassium channel of beta cells act.
  • antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents e.g. HMGCoA reductase inhibitors, cholesterol transport / cholesterol uptake inhibitors, bile acid reabsorption inhibitors or microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors
  • MTP microsomal triglyceride transfer protein
  • the present compounds are administered in combination with insulin.
  • the present compounds are administered in combination with a sulphonylurea such as tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepid, glibornuride or gliclazide.
  • the present compounds are administered in combination with a biguanide such as metformin.
  • the subject compounds are administered in combination with a meglitinide such as repaglinide.
  • the present compounds are used in combination with a thiazolidinedione, such as troglizzone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy) phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione
  • the present compounds are administered in combination with a ⁇ -glucosidase inhibitor such as miglitol or acarbose.
  • the present compounds are administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells, such as e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide, gliclazide or repaglinide.
  • an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of the beta cells such as e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glimepiride, glipizide, gliclazide or repaglinide.
  • the subject compounds are used in combination with an antihyperlidemic agent or an antilipidemic agent, such as an anti-lipidemic agent.
  • an antihyperlidemic agent or an antilipidemic agent such as an anti-lipidemic agent.
  • the present compounds are used in combination with more than one of the aforementioned compounds, eg in combination with a sulphonylurea and metformin, a sulphonylurea and acarbose, repaglinide and metformin, insulin and a sulphonylurea, insulin and metformin, insulin and troglazzone, Insulin and lovastatin, etc. administered.
  • the compounds according to the invention can be administered in combination with one or more antiadipositas or appetite regulating active ingredients.
  • Such agents may be selected from the group consisting of CART agonists, NPY antagonists, MC4 agonists, orexin antagonists, H3 agonists, TNF agonists, CRF agonists, CRF BP antagonists, urocortin agonists,?
  • Agonists MSH (melanocyte stimulating hormone) agonists, CCK agonists, serotonin reuptake inhibitors, mixed sertonine and norepinephrine reuptake inhibitors, 5HT modulators, MAO inhibitors, bombesin agonists, galanin antagonists, growth hormone, Growth hormone releasing compounds, TRH agonists, modulators of decoupling proteins 2 or 3, leptin agonists, dopamine agonists (bromocriptine, doprexin), lipase / amylase inhibitors, antagonists of cannabinoid receptor 1, modulators of acylation stimulating protein ( ASP), PPAR modulators, RXR modulators, hCNTF mimetics or TR -? - agonists.
  • MSH melanocyte stimulating hormone
  • CCK agonists serotonin reuptake inhibitors
  • mixed sertonine and norepinephrine reuptake inhibitors 5HT modulators
  • MAO inhibitors bombes
  • the anti-adiposity is leptin or modified leptin.
  • the anti-adiposity is dexamphetamine or amphetamine. In another embodiment, the anti-adiposity is fenfluramine or
  • the anti-adiposity is sibutramine or the mono- and bis-demethylated active metabolites of sibutramine.
  • the anti-obesity agent is orlistat.
  • the anti-obesity agent is mazindol, diethylpropion
  • the present compounds may be administered in combination with one or more antihypertensive agents.
  • antihypertensive agents are beta blockers such as alprenolol, atenol, timolol, pindolol, propranolol and metoprolol, ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as e.g.
  • 25 benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril and rampril, calcium channel blockers such as nifedipine, felodipine, nicardipine, isradipine, nimodipine, diltiazem and verapamil, and alpha-blockers such as doxazosin, urapidil, prazosin and terazosin.
  • Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., Gennaro, eds., Mack Publishing Co., Easton, PA,
  • MCH melanin-concentrating hormone
  • the host used for the transfection was a transformed HEK cell line called "PEAK stable cells" (likewise from EDGE Biosystems)
  • the functional measurements of the cellular calcium flux after addition of agonist (MCH) in the presence of ligand according to the invention were carried out with the aid of the FLIPR apparatus of the company. Molecular Devices (USA), using device manufacturer's instructions
  • Exemplary compounds showed IC 50 values on the order of 0.01 to> 10 ⁇ M.
  • the anorectic effect was tested on female NMRI mice. After 17 hours of food deprivation was via a gavage, the test preparation administered. In individual housing and with free access to drinking water, the animals were offered condensed milk 30 minutes after preparation. Condensed milk consumption was determined for half an hour for 7 hours and the general condition of the animals was observed. The measured milk consumption was compared with the vehicle-treated control animals. Table 1: Anorectic effect, measured as a reduction of cumulated milk consumption treated compared to control animals.
  • Example 5 1 - [4- (2-Phenethylamino-ethoxy) -phenyl] -3- (4-phenoxyphenyl) -1,3-dihydro-imidazol-2-one
  • the compound was prepared by zinc dust reduction of N, N, N'-trimethyl-N'- (4-nitro-phenyl) -ethane-1,2-diamine analogously to the procedure in Example 3. This gave the product with a molecular weight of 193 , 29 (CnH 19 N 3 ); MS (ESI): 194 ([M + H] + ).
  • Example 165 1 (4-Cyclopentyloxy-phenyl) -3- ⁇ 4 - [(2-imidazol-1-yl-ethyl) -methyl-amino] -phenyl ⁇ -1, 3-dihydro-imidazol-2-one
  • Example 171 The compound was prepared as described in Example 171 by hydrogenating 1- (4-cyclopropylmethoxyphenyl) -3- [4- (2-dimethylamino-ethoxy) -phenyl] -1,3-dihydroimidazol-2-one. This gave the product with the molecular weight 395.51 (CssHzgNsOs); MS (ESI): 396 ([M + H] + ).
  • Example 222 1 - ( ⁇ 4- [2-Oxo-3- (4-phenoxy-phenyl) -2,3-dihydro-imidazol-1-yl] -phenylcarbamoyl ⁇ -ethyl) -piperidine-4-carboxylic acid ethyl ester

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Diarylheterocyclen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionelle Derivate. Es werden Verbindungen der Formel I, worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung beschrieben. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Anorektika.

Description

Beschreibung
Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft substituierte Diarylheterocyclen sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktioneile Derivate.
Es sind bereits den hier beschriebenen Diarylheterocyclen in ihrer Gesamtstruktur ähnliche Verbindungen mit pharmakologischer Wirkung im Stand der Technik beschrieben (wie zum Beispiel US006054590A).
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine Gewichtsreduktion bei Säugetieren bewirken und die zur Prävention und Behandlung von Obesitas geeignet sind.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
R (Cι-C8)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1- C4)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl; 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spiro-cyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (d-CeJ-Alkyl, Aryl, CON(R11)(R12), N(R13)(R14), OH, 0-(C C6)- Alkyl, S-(C C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-Cd-CeJ-Alkyl tragen kann;
R11 , R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
B eine Bindung oder ein Linker der aus ein oder zwei Resten aus der
Gruppe (C(R19)(R20))i, C(OR21)(R22), O, N(R23), S, SO, SO2, CO besteht;
i 1 , 2, 3;
R19, R20, R21 , R22, R23 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, Aryl;
R1 , R2, R3 , R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C-ι-C6)-Alkyl, O-(C C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-CycloalkenyI, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen- Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R24)(R25), SO2-CH3, COOH,
COO-(C C6)-Alkyl, CON(R26)(R27), N(R28)CO(R29), N(R30)SO2(R31 ), CO(R32);
R24, R25, R26, R27, R28, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R29, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (CrCehAlkyl, Aryl;
W -(CH2)n -, -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-;
n 2, 3, 4, 5; R5, R6, R7, R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3> O- (C C6)-Alkyl, O-(C -C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, S-(CrC6)-Alkyl, (d-Ce)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen- Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R33)(R34), SO2-CH3, COOH,
COO- CrCe -Alkyl, CON(R35)(R36), N(R37)CO(R38), N(R39)SO2(R40),
CO(R41), ein 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen aus der Gruppe O,
N und S;
R33, R34 unabhängig voneinander H, (C-rC6)-Alkyl;
oder R33 und R34 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2- Gruppe durch O oder S ersetzt sein kann;
R35, R36, R37, R39 unabhängig voneinander H, (CrCe^Alkyl;
R38, R40, R41 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, Aryl;
A eine Kette -(C(R42)(R43))m -, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, S, N(R44), CO, SO2;
m 0, 1 , 2, 3, 4, 5;
R42, R43, R44 unabhängig voneinander H, (CrCe^Alkyl, Aryl;
R9, R10 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0 -R45, (C C4)-Alkoxy- (C1-C4)-alkyl, Aryloxy-(C1-C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO- (CrCf -Alkyl, -CO-(CH2)0 -R45, CO-(C1-C4)-Alkoxy-(Cι-C4)-alkyl, CO-
Aryloxy-(C C4)-alkyl, CO-(C2-C8)-Alkenyl, CO-(C2-C8)-Alkinyl; oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spiro-cyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (Cι-C6)-Alkyl, O^C CsJ-Alkyl, (C
C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, oxo, CO(R46), CON(R47)(R48), Hydroxy, COO(R49), N(R50)CO(C C6)-Alkyl, N(R51 )(R52) oder SO2CH3;
R46, R47, R48, R49, R50, R51 , R52 unabhängig voneinander H, (C Ce^Alkyl;
o Ö, 1 , 2, 3, 4, 5, 6;
R45 OH, CH(Aryl)2, 3-12 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, N02, CN, OCF3, oxo, O- CrCeJ-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy-(CrC4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, (Cs-C^-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, 0-(C3-C8)- Cycloaikyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R51 )(R52), SO2-
CH3 und COOH enthalten kann;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten
R (Cι-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyl,
(C5-C8)-Cycloalkenyl, (C7-C8)-Bicycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl; 3-7 gliedriger Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-7 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (CrC6)-Alkyl, CON(R11 )(R12), N(R13)(R14), OH, O-(C C6)-Alkyl, N(R15)C0(C1-C6)-Alkyl oder COO- (Cι-Ce)-Alkyl tragen kann;
R11 , R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (CrC-βJ-Alkyl;
B eine Bindung, O, S, SO2, CO, OCH(R20), N(R23), CH2, CH2CH2
R20, R23 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R1 , R2, R3 , R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O- (d-CeJ-Alkyl, O-(C C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyi, (C-i-Cβ)- Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl, N(R24)(R25), SO2- CH3) COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R26)(R27), N(R28)CO(R29), CO(R32);
R24, R25, R26, R27, R28, R30 unabhängig voneinander H, (CrCe^Alkyl;
R29, R32 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, Aryl;
W -(CH2)n -, -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-;
n 2,3,4;
R5, R6, R7, R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C Ce^Alkyl, (CrC6)-Alkyl, (C0-C2>Alkylen-AryI, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl,
COO-(C C6)-Alkyl, CO(R41);
R41 (d-C-e -Alkyl, Aryl;
A eine Kette -(C(R42)(R43))m -, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R44), CO; m 0, 1 , 2, 3, 4;
R42, R43, R44 unabhängig voneinander H, (Cι-Cβ)-Alkyl, Aryl;
R9, R10 unabhängig voneinander H, (Cι-CB)-Alkyl, -(CH2)0 -R45, (C C4)-Alkoxy- (C C4)-alkyl, Aryloxy-(C C4)-aIkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO- (CrCsJ-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R45; oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spiro-cyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (Ci- C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C )-alkyl, (C0-C2)-Alkylen- Aryl, oxo, CO(R46), CON(R47)(R48), Hydroxy, COO(R49), N(R50)CO(C C6)-Alkyl, N(R51 )(R52) oder SO2CH3;
R46, R47, R48, R49, R50, R51 , R52 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl;
o 0, 1 , 2, 3, 4;
R45 OH, 3-12 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder zwei
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C1-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C2)- Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl, N(R51 XR52), SO2-CH3 und COOH enthalten kann; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen bedeuten R (C C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl;
5-6 gliedriger Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 5-6 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(C C6)-Alkyl tragen kann;
B eine Bindung, O, S, CO, OCH2, N(R23), CH2;
R23 H, (d-C6)-Alkyl;
R1 , R2, R3 , R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3) O- C d -Alkyl, (C-ι-C6)- Alkyl;
W -CH=CH-, -N=CH-;
R5, R6, R7, R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl
A eine Kette -(C(R42)(R43))m -, in der ein Glied ersetzt sein kann durch ein
Element aus der Gruppe O, N(R44);
m 3, 4;
R42, R43, R44 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, Aryl;
R9, R10 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CH2)0 -R45, CO-(C C8)-
Alkyl; oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spiro- cyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel „wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (Cι-C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, oxo, CO(R46), CON(R47)(R48), Hydroxy, N(R50)CO(C C6)-Alkyl oder
N(R51 )(R52);
R46, R47, R48, R50, R51 , R52 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
o 0, 1 , 2, 3, 4;
R45 OH, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder zwei
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, oxo, O-(d- C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl oder
N(R51 )(R52) enthalten kann;
Eine besondere Klasse innerhalb der besonders bevorzugten Verbindungen I bilden die Moleküle für die gilt -
W -C=C-.
Eine weitere besondere Klasse innerhalb der besonders bevorzugten Verbindungen I bilden die Moleküle für die gilt
m 3;
R42, R43, R44 H.
Eine weitere besondere Klasse innerhalb der besonders bevorzugten Verbindungen I bilden die Moleküle für die gilt R5, R6, R7, R8 H.
Eine weitere besondere Klasse innerhalb der besonders bevorzugten Verbindungen I bilden die Moleküle in denen A und B jeweils in para-Position zum zentralen Heterozyklus angeordnet sind.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, wie zum Beispiel -(CH2)0 -R45, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, enantiomerenangereicherten Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.
Die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste in den Substituenten R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 , R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41 , R42, R43, R44, R45, R46, R46, R47, R48, R49, R50, R51 und R52 können sowohl geradkettig, verzweigt oder optional halogeniert sein.
Unter dem Begriff "Aryl" wird eine Phenyl oder Naphthylgruppe verstanden.
Mono-, bi- oder spiro-cyclische Ringe können gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt und auch verbrückt sein.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter-, Sulfon- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon-, Wein- und Trifluoressigsäure. Für medizinische Zwecke wird in besonders bevorzugter Weise das Chlorsalz verwendet. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium- und Calciumsalze).
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nichttherapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1, z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktioneilen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung(en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktioneilen Derivate wie hierin beschrieben. Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im 5 allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg bis 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z.B. im Bereich von 0,3 mg bis 1 ,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 10O ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z.B.
10 von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z.B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im
15 Falle pharmazeutisch verträglicher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht der dem Salz zugrunde liegenden freien Verbindung. Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer
20 pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis
25 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I). Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-
30 und/oder Hilfsstoffen gemischt werden. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z.B. sublinguale) und parenterale (z.B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%. Auch eine tränsdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff-Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel 1 zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie zur Gewichtsreduktion und nach erfolgter Gewichtsreduktion zum Erhalt eines reduzierten Gewichtes bei Säugetieren und als Anorektika geeignet. Die Verbindungen zeichnen sich sich durch ihre geringe Toxizität und ihre geringen Nebenwirkungen aus.
Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren gewichtsreduzierenden oder anorektischen Wirkstoffen eingesetzt werden. Solche weiteren anorektischen Wirkstoffe werden z.B. in der Roten Liste, Kapitel 01 unter Abmagerungsmittel/Appetitzügler genannt und können auch solche Wirkstoffe beinhalten, die den Energieumsatz des Organismus erhöhen und damit zu einer Gewichtsreduktion führen oder auch solche, welche den allgemeinen Metabolismus des Organismus so beeinflussen, dass eine erhöhte Kalorienzufuhr nicht zu einer Vergrößerung der Fettdepots und eine normale Kalorienzufuhr zu einer Verringerung der Fettdepots des Organismus führt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Übergewicht oder Obesitas. Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Typ II Diabetes, der Arteriosklerose sowie zur Normalisierung des Lipidstoffwechsels und zur Behandlung des Bluthochdrucks. Die Verbindungen wirken als MCH Antagonisten und eignen sich auch zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen, wie zum Beispiel
Depressionen, Angstzuständen, Angstneurosen, Schizophrenie sowie zur Behandlung von Störungen assoziiert mit dem zirkadianen Rhythmus und zur Behandlung von Drogenmissbrauch.
Bei einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise ausgewählt sind aus Antidiabetika, Antiadiposita, blutdrucksenkenden Wirkstoffen, Lipidsenkem und Wirkstoffen zur Behandlung und/oder Prävention von Komplikationen, die von Diabetes verursacht werden oder mit Diabetes assoziiert sind. Geeignete Antidiabetika umfassen Insuline, Amylin, GLP-1- und GLP-2-Derivate wie z.B. diejenigen die in WO 98/08871 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise Sulphonylhamstoffe, Biguanidine, Meglitinide, Oxadiazolidindione, Thiazolidindione, Glukosidase-Inhibitoren, Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, GLP-1-Agonisten, Kaliumkanalöffner wie z.B. diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von Novo Nordisk A/S offenbart wurden, Insulin-Sensitizer, Aktivatoren der Insulin Rezeptor Kinase, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder Glykogenolyse beteiligt sind, z.B. Inhibitoren der Glycogenphosphorylase, Modulatoren der Glukoseaufnahme und
Glukoseausscheidung, den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe, z.B. HMGCoA- Reduktase-Inhibitoren, Inhibitoren des Cholesteroltransports/der Cholesterolaufnahme, Inhibitoren der Gallensäurerückresorption oder Inhibitoren des mikrosomalen Triglycerid-Transfer Proteins (MTP), Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern, PPAR- und RXR-Agonisten und Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit Insulin verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid oder Gliclazid verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Biguanid wie z.B. Metformin verabreicht. Bei wieder einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Meglitinid wie z.B. Repaglinid verabreicht. Bei noch einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Thiazolidindion wie z.B. Troglitäzon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2- chinazolinylmethoxy]phenyI]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem σ-Glukosidase-lnhibitor wie z.B. Miglitol oder Acarbose verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem Wirkstoff verabreicht, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glimepirid, Glipizid, Gliclazid oder Repaglinid.
Bei noch einer anderen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem antihyperlidämischen Wirkstoff oder einem antilipidämischen Wirkstoff wie z. B. Cholestyramin, Colestipol, Clofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Probucol, Ezetimibe oder Dextrothyroxin verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulphonylharnstoff und Metformin, einem Sulphonylharnstoff und Acarbose, Repaglinid und Metformin, Insulin und einem Sulphonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitäzon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren Antiadiposita oder appetitregulierenden Wirkstoffen verabreicht werden. Solche Wirkstoffe können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus CART- Agonisten, NPY-Antagonisten, MC4-Agonisten, Orexin-Antagonisten, H3-Agonisten, TNF-Agonisten, CRF-Agonisten, CRF BP-Antagonisten, Urocortin-Agonisten, ?3- Agonisten, MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten, CCK-Agonisten, Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren, gemischte Sertonin- und Noradrenalin- Wiederaufnahme-Inhibitoren, 5HT-Modulatoren, MAO-Hemmer, Bombesin-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Wachstumshormon, Wachstumshormon freisetzende 5 Verbindungen, TRH-Agonisten, Modulatoren de,r Entkopplungsproteine 2 oder 3, Leptin-Agonisten, Dopamin-Agonisten (Bromcriptin, Doprexin), Lipase/Amylase- Inhibitoren, Antagonisten des Cannabinoid Rezeptors 1 , Modulatoren des die Acylierung stimulierende Protein (ASP), PPAR-Modulatoren, RXR-Modulatoren, hCNTF-Mimetika oder TR-/?-Agonisten.
10 Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist das Antiadipositum Leptin oder modifiziertes Leptin.
Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Dexamphetamin oder Amphetamin. Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Fenfluramin oder
15 Dexfenfluramin.
Bei noch einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Sibutramin oder die mono- und bisdemethylierten Wirkmetabolite von Sibutramin.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist das Antiadipositum Orlistat.
Bei einer anderen Ausführungsform ist das Antiadipositum Mazindol, Diethylpropion
20 oder Phentermin.
Weiterhin können die vorliegenden Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren antihypertensiven Wirkstoffen verabreicht werden. Beispiele für antihypertensive Wirkstoffe sind Betabiocker wie Alprenolol, Atenol, Timolol, Pindolol, Propanolol und Metoprolol, ACE (Angiotensin Converting Enzym)-Hemmer wie z.B.
25 Benazepril, Captopril, Enalapril, Fosinopril, Lisinopril, Quinapril und Rampril, Calciumkanal-Blocker wie Nifedipin, Felodipin, Nicardipin, Isradipin, Nimodipin, Diltiazem und Verapamil, sowie Alphablocker wie Doxazosin, Urapidil, Prazosin und Terazosin. Weiterhin kann verwiesen werden auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage, Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton, PA,
30 1995.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
In zwei gleichzeitig erschienenen Artikeln in Nature (Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999, siehe Anlage) wurde separat von zwei Arbeitsgruppen ein hochspezifischer Rezeptor für das Melanin-Concentrating-Hormone (MCH) beschrieben. MCH übernimmt wichtige Funktionen bei der Steuerung der Nahrungsaufnahme. Verbindungen, die auf den MCH-Rezeptor wirken, besitzen daher eine anorektische Wirkung und sind zur Behandlung von Obesitas geeignet. Die Prüfung auf anorektische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurde daher wie folgt durchgeführt.
Funktionelle Messungen zur Ermittlung von IC50-Werten
Die Klonierung der cDNA für den humanen MCH-Rezeptor, Herstellung einer rekombinanten HEK293-Zellinie, welche den humanen MCH-Rezeptor exprimiert, sowie funktionelle Messungen mit der rekombinanten Zellinie erfolgten sinngemäß wie von Audinot et al. (J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001 ) beschrieben. Im Unterschied zur Literaturstelle wurde jedoch für die Konstruktion des Expressionsvektors das Plasmid pEAKδ der Fa. EDGE Biosystems (USA) verwendet. Als Wirt für die Transfektion diente eine transformierte HEK-Zellinie namens „PEAK Stable Cells" (ebenfalls von EDGE Biosystems). Die funktioneilen Messungen des zellulären Calciumflusses nach Agonistenzugabe (MCH) in Gegenwart von erfindungsgemäßem Ligand erfolgten mit Hilfe des FLIPR-Gerätes der Fa. Molecular Devices (USA), unter Verwendung von Vorschriften des Geräteherstellers. Die
Beispielverbindungen zeigten IC50-Werte in der Größenordnung von 0,01 bis >10 μM.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde ferner wie folgt getestet: Biologisches Prüfmodell:
Die Prüfung der anorektischen Wirkung erfolgte an weiblichen NMRI Mäusen. Nach 17stündigem Futterentzug wurde über eine Schlundsonde das Testpräparat verabreicht. In Einzelhaltung und bei freiem Zugang zu Trinkwasser wurde den Tieren 30 Minuten nach Präparatgabe Kondensmilch angeboten. Der Kondensmilchverbrauch wurde halbstündlich 7 Stunden lang bestimmt und das Allgemeinbefinden der Tiere beobachtet. Der gemessene Milchverbrauch wurde mit den Vehikel-behandelten Kontrolltieren verglichen. Tabelle 1 : Anorektische Wirkung, gemessen als Reduktion des kumulierten Milchkonsums behandelter im Vergleich zu Kontrolltieren.
Figure imgf000021_0002
Die nachfolgend aufgeführten Beispiele und Herstellungsmethoden dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken.
Beispiel 1
1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2- on
Figure imgf000021_0001
1-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-1-(4-phenoxy-phenyl)- hamstoff (0,33 g) wurde mit Trifluoressigsäure (5 mL) für 16 Stunden geschüttelt. Flüchtige Anteile wurden entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (10 mL) aufgenommen und mit Natronlauge (0,1 N; 1 mL) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol 98:2 mit 1 % v/v 7 N Ammoniaklösung in Methanol). Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 415,50 (C25H25N3O3); MS (ESI): 5 416 ([M+H]+).
1-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-1-(4-phenoxy-phenyl)- hamstoff
Eine Lösung von Triphosgen (178 mg) in Chloroform (1 mL) wurde zu einer Lösung 0 von 4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilin (324 mg) in Chloroform (2 mL) und Pyridin (0,182 mL) bei 0 °C unter Stickstoff gegeben. Die Reaktion wurde dann bei Raumtemperatur für 30 Minuten geschüttelt. Die Lösung wurde dann zu einer Lösung von (2,2-Dimethoxy-ethyl)-(4-phenoxy-phenyl)-amin (410 mg) in Chloroform (2 mL) und Pyridin (0,182 mL) gegeben und für 3 Stunden bei 70 °C geschüttelt. Wasser (1 5 mL) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (2 x 15 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol 98:2 mit 1% v/v 7 N Ammoniaklösung in Methanol). Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 479,58 (C27H33N3O5); MS (ESI): 442 ([M-OMe]+). 0
(2,2-Dimethoxy-ethyl)-(4-phenoxy-phenyl)-amin
Eine Lösung von 4-Phenoxyanilin (915 mg) in Dimethylformamid (5 mL) wurde mit Bromacetaldehyddimethylacetal (1 ,1 mL) und BEMP (1 ,9 mL) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 16 Stunden bei 100 °C geschüttelt. Flüchtige Anteile 5 wurden entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Hexan 1 :2, später 1 :1 mit jeweils 1 % v/v 7 N Ammoniaklösung in Methanol). Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 273,33 (d6H19N03); MS (ESI): 274 ([M+H]+).
0 Beispiel 2
1-[4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on
Figure imgf000023_0001
Eine Lösung von 1-(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol- 2-on (100 mg) in Dimethylformamid (2 mL) wurde mit 2-Dimethylamino-ethylamin (0,3 mL) und für 2 Stunden bei 70 °C geschüttelt. Flüchtige Anteile wurden entfernt und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 459,51 (C25H25N5O4); MS (ESI): 460 ([M+Hf).
1 -(4-Fluor-3-nitro-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
Zu einer Lösung von (2,2-Dimethoxy-ethyl)-(4-phenoxy-phenyl)-amin (750 mg) in Chloroform (10 mL) wurde 4-Fluor-3-nitro-phenylisocyanat (0,45 mL) gegeben. Die Reaktion wurde für 2 Stunden bei 70 °C geschüttelt. Eine zweite Portion 4-Fluor-3- nitro-phenylisocyanat (0,45 mL) wurde zugesetzt. Nach 16 Stunden bei 70 °C wurden flüchtige Anteile entfernt und TFA (10 mL) zugesetzt. Nach 16 Stunden Schütteln wurden flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Hexan 8:1 ) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 391 ,36 (C2ιHι4FN3O4); MS (ESI): 392 ([M+H]+).
Beispiel 3
1-[3-Amino-4-(2-dimethylamino-ethylamino)-phenyI]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-
ιmιdazol-2-on
Figure imgf000023_0002
Eine Lösung von 1-[4-(2-Dimethylamino-ethylamino)-3-nitro-phenyl]-3-(4-phenoxy- phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on (50 mg) in Dichlormethan (10 ml) und Eisessig (1 mL) wurde mit Zinkstaub (250 mg) versetzt. Nach 10 Minuten wurde von festen Anteilen abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 429,53 (C25H27N5O2); MS (ESI): 430 ([M+H]+).
Beispiel 4
1 -[3-Benzyl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-phenyI]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on
Figure imgf000024_0001
Eine Lösung von 1-[3-Benzyl-4-(2-brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on (60 mg) in Acetonitril (1 mL) wurde mit Pyrrolidin (0,2 mL) und Natriumiodid (5 mg) versetzt und für 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 531 ,66 (C34H33N3O3); MS (ESI): 532 ([M+H]+) als Hydroformiat.
1 ~[3-Benzyl-4-(2-brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on Eine Lösung von 1-(3-Benzyl-4-hydroxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on (233 mg) in 1 ,2-Dibromethan (1 ,7 mL) wurde mit Natronlauge (3 N, 0,6 mL) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (12 mg) versetzt. Die Mischung wurde für 2 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Natronlauge (1 N), Salzsäure (1 N) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Heptan/Ethylacetat 3:2) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 541 ,45 (C30H25N2O3); MS (ESI): 541 ([M+H]+).
1-(3-Benzyl-4-hydroxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on Eine Lösung von 3-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(2,2-dimethoxy-ethyl)-1-(4-phenoxy- phenyl)-harnstoff (498 mg) in Trifluoressigsäure (5 mL) wurde für 3 Tage stehen gelassen und dann mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 9:1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 434,50 (C28H22N2O3); MS (ESI): 435 ([M+H]+). Als weiteres Produkt fiel 1-(4-hydroxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on an.
3-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(2,2-dimethoxy-ethyl)-1-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff Zu einer Lösung von Carbonyldiimidazol (162 mg) in Dimethylformamid (1 mL) wurde bei 0 °C eine Lösung von 4-Benzyloxyanilin (199 mg) in Dimethylformamid (1 mL) getropft. Nach 10 Minuten Reaktionszeit bei 0 °C wurde noch 20 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde (2,2-Dimethoxy-ethyl)-(4-phenoxy- phenyl)-amin (273 mg) zugesetzt und für 1 ,5 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 498,58 (C30H3oN2O5); MS (ESI): 499 ([M+H]+).
Beispiel 5 1 -[4-(2-Phenethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2- on
Figure imgf000025_0001
Eine Lösung von 1 -[4-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on (50 mg) in Acetonitril (1 mL) wurde mit Phenethylamin (47 mg), Kaliumcarbonat (70 mg) und Natriumiodid (5 mg) versetzt und für 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 491 ,60 (C31H29N3O3); MS (ESI): 492 ([M+H]+) als Hydroformiat.
1-[4-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyI)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
Eine Lösung von 1-(4-Hydroxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2- on (4,7 g) in 1 ,2-Dibromethan (23,6 mL) wurde mit Natronlauge (3 N, 9,1 mL) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (232 mg) versetzt. Die Mischung wurde für 2 Stunden auf 75 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt und mit Natronlauge (1 N), Salzsäure (1 N) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 9:1 ) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 451 ,32 (C23H19N2O3); MS (ESI): 451 ([M+H]+).
1-(4-Hydroxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on Eine Lösung von 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2- on (6,0 g) in Dichlormethan (75 mL) wurde bei 0 °C mit Bortribromid (2,5 mL) versetzt.
Nach 3 Stunden wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol 9:1 ) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 344,37 (C21H16N2O3); MS (ESI): 345
([M+H]+).
1-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on Eine Lösung von 1-(2,2-Dimethoxy-ethyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-1-(4-phenoxy-phenyl)- hamstoff (6,8 g) in Trifluoressigsäure (20 mL) wurde 16 Stunden stehen gelassen und dann mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 358,40 (C22H18N2O3); MS (ESI): 359 ([M+H]+).
5 1 -(2,2-Dimethoxy-ethyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-1 -(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff Zu einer Lösung von Carbonyldiimidazol (2,51 g) in Dimethylformamid (15 mL) wurde bei 0 °C eine Lösung von 4-Methoxyanilin (1,9 g) in Dimethylformamid (3 mL) getropft. Nach 15 Minuten Reaktionszeit bei 0 °C wurde noch 45 Minuten bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Dann wurde (2,2-Dimethoxy-ethyl)-(4-phenoxy-phenyl)-amin (4,1
10 g) in Dimethylformamid (2 mL) zugesetzt und für 2 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht
15 422,49 (C24H26N2O5); MS (ESI): 423 ([M+H]+).
Beispiel 6 1-[4-(2-Methylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
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Eine Lösung von 1-[4-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on (50 mg) in Acetonitril (1 mL) wurde mit Methylamin (1 M in THF, 1 mL) und Natriumiodid (5 mg) und 24 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man
25 erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 401 ,47 (C24H23N3O3); MS (ESI): 402 ([M+H]+) als Hydroformiat.
Beispiel 7 1-[4-(2-Amino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
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Eine Lösung von 1-[4-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on (50 mg) in Acetonitril (1 mL) wurde mit Ammoniaklösung (1 mL) und Natriumiodid (5 mg) und 24 Stunden stehen gelassen. Nach wiederholter Zugabe der Ammoniaklösung wurde die Reaktion für 5 Stunden bei 40 °C gehalten. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 387,44 (C24H2iN3O3); MS (ESI): 388 ([M+H] ") als Hydroformiat.
Beispiel 8
1 -(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-dimethylamino-propoxy)-phenyl]-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on
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Ein Lösung von 4-(3-Dimethylamino-propoxy)-phenylamin (194 mg) in
Dimethylforrnamid (5 mL) wurde bei 0 °C mit Carbonyldiimidazol (163 mg) versetzt.
Nach 10 Minuten bei 0 °C und 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amin (265 mg) in Dimethylformamid (1 mL) zugesetzt und die Mischung für 2 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Trifluoressigsäure (1 mL) zugesetzt. Nach 72 Stunden wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 421 ,54 (C25H31N3O3); MS (ESI): 422 ([M+H]+) als
Hydrotrifluo racetat. 4-(3-Dimethylamino-propoxy)-phenylamin
Eine Lösung von Dimethyl-[3-(4-nitro-phenoxy)-propyI]-amin (3,75 g) in Ethanol (75 mL) wurde unter Argon mit Palladium(ll)hydroxid (20% auf Kohle; 0,4 g) versetzt. Dann wurde Ameisensäure (4 mL) zugertopft wobei sich die Reaktionsmischung unter starker Gasentwicklung auf 60 °C erwärmte. Nach einer Reaktionszeit von 90 Minuten wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Methyl-tert.-butylether und Natronlauge (2 N) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 194,28 (CnH18N2O); MS (ESI): 195 ([M+H]+).
Dimethyl-[3-(4-nitro-phenoxy)-propyl]-amin
Eine Mischung aus 4-Fluornitrobenzol (2.82 g), 3-Dimethylaminopropanol (2,48 g), pulverisiertes Kaliumhydroxid (1 ,35 g) und Aliquat 336 wurde für eine Stunde auf 85 °C erwärmt. Das abgekühlte Rohgemisch wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Ethylaceat/Methanol 9:1 versetzt mit 1 % v/v Triethylamin) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 224,26 (dιH16N2O3); MS (ESI): 225 ([M+H]+).
(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amin
Eine Suspension von 4-Cyclopentyloxy-phenylamin (8,86 g), Bromacetaldehyddimethylacetal (12,2 g), Kaliumcarbonat (13,8 g) und Dimethylformamid (100 mL) wurde für 5 Stunden auf 100 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Heptan/Ethylacetat 4:1) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 265,36 (C15H23NO3); MS (ESI): 266 ([M+H]+).
4-Cyclopentyloxy-phenylamin Eine Lösung von 4-Aminophenol (10,9 g) in Dimethylformamid (150 mL) wurde portionsweise mit Natriumhydrid (50%ig in Öl; 4,8 g) versetzt. Nach 20 Minuten wurde Cyclopentylbromid (14,9 g) zugetropft. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Heptan/Ethylacetat 3:1 ) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 177,25 (CnH15NO); MS (ESI): 178 ([M+H]+).
Beispiel 9
1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-'[4-((1 R,2S)-2-dimethylamino-1-phenyl-propoxy)- phenyl]-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
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Die Verbindung wurde hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben nur unter Verwendung von 4-((1 R,2S)-2-Dimethylamino-1-phenyl-propoxy)-phenylamin. Man erhielt so das
Produkt mit dem Molekulargewicht 497,64 (C3iH35,N3O3); MS (ESI): 498 ([M+H]+) als
Hydrotrifluoracetat.
4-((1 R,2S)-2-Dimethylamino-1 -phenyl-propoxy)-phenylamin
Die Verbindung wurde hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben nur unter Verwendung von (1 R,2S)-Dimethyl-[1-methyl-2-(4-nitro-phenoxy)-2-phenyl-ethyl]-amin. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 270,38 (C17H2 N2O); MS (ESI): 271 ([M+H]+).
(1 R,2S)-Dimethyl-[1 -methyl-2-(4-nitro-phenoxy)-2-phenyl-ethyl]-amin Die Verbindung wurde hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben nur unter Verwendung von (1 R,2S)-Dimethyl-[1-methyl-2-hydroxy)-2-phenyl-ethyl]-amin. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 300,36 (C17H20N2O3); MS (ESI): 301 ([M+H]+). . Beispiel 10
1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-{4-[(2-dimethylamino-ethyl)-methyl-amino]-phenyl}-1 ,3- dihydro-imidazoI-2-on
Figure imgf000031_0001
Die Verbindung wurde hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben nur unter Verwendung von N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyl-benzene-1 ,4-diamin. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 420,56 (C25H32N4O2); MS (ESI): 421 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
N-(2-Dimethylamino-ethyl)-N-methyI-benzene-1 ,4-diamin
Die Verbindung wurde hergestellt durch Zinkstaubreduktion von N,N,N'-Trimethyl-N'- (4-nitro-phenyl)-ethan-1 ,2-diamin analog der Vorschrift im Beispiel 3. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 193,29 (CnH19N3); MS (ESI): 194 ([M+H]+).
N,N,N'-Trimethyl-N'-(4-nitro-phenyl)-ethane-1 ,2-diamin
Eine Mischung aus N,N,N'-Trimethyl-ethan-1 ,2-diamin (2,17 g), Kaliumcarbonat (3,0 g), 4-Nitro-fluorbenzol und Dimethylformamid (30 mL) wurde für 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 223,28 (dιHι7N302); MS (ESI): 224 ([M+H]+).
Beispiel 11 1 -(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(3-dimethylamino-propyl)-phenyl]-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on
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Die Verbindung wurde hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben nur unter Verwendung von 4-(3-Dimethylamino-propyl)-phenylamin. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 405,54 (C25H3ιN3O2); MS (ESI): 406 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
4-(3-Dimethylamino-propyl)-phenylamin Eine Lösung von 3-Dimethylamino-1-(4-nitro-phenyl)-propan-1-on (Hydrochlorid, 0,25 g) in Eisessig (10 mL) wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 gestellt und unter Stickstoff mit Palladium(ll)hydroxid (20% auf Kohle, 0,1 g) versetzt. Die Stickstoffatomsphäre wurde durch Wasserstoff ersetzt und die Suspension für 6 Stunden geschüttelt. Es wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filrat eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Natronlauge auf pH >12 gestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 178,28 (CnH18N2); MS (ESI): 179 ([M+H]+).
3-Dimethylämino-1 -(4-nitro-phenyl)-propan-1 -on Eine Mischung aus 4-Nitroacetophenon (1 ,0 g), N,N-
Dimethylmethylenammoniumchlorid (0,56 g) undAcetonitril (10 mL) wurde für 4 Stunden auf 80 °C erhitzt und der nach dem Abkühlen ausgefallene Niederschlag abgesaugt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 222,25 (dιH14N2O3); MS (ESI): 223 ([M+H]+) als Hydrochlorid.
Beispiele 12 - 91 Weitere Beispiele, die wie im Beispiel 5 beschrieben nur unter Verwendung des entsprechenden Amins hergestellt wurden, sind in der Tabelle 2 zusammengefasst Tabelle 2
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Beispiel 92
1-(4-sec-Butoxy-phenyl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-1 ,3-dihydro-imidazol-2- on
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5 Eine Lösung von 1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-phenyI)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on (50 mg) in Propionitril (1 mL) wurde mit Cäsiumcarbonat (100 mg) und 2-Butylbromid (25 mg) versetzt und für 2 Stunden auf 80 °C erwärmt. Die Reaktionslösung wurde filtriert und der eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht
10 395,51 (C23H29N3O3); MS (ESI): 396 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on Eine Suspension aus 1-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(2,2-dimethoxy-ethyl)-3-[4-(2- dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-hamstoff (4,9 g), Palladium (10% auf Kohle, 1 ,0 g) und
15 Ethanol (40 mL) wurde für 5 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Es wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eineengt. Der Rückstand wurde in Trifluoressigsäure (20 mL) aufgenommen und die Lösung für 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet
20 und eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt und das Produkt abfiltriert. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 339,40 (Cι9H2ιN3O3); MS (ESI): 340 ([M+H]+).
1-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(2,2-dimethoxy-ethyl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]- 25 harnstoff
Zu einer eisgekühlten Lösung von 4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenylamin (3,01 g) in Dimethylformamid (40 mL) wurde Carbonyldiimidazol (2,7 g) gegeben. Nach 30 Minuten wurde (4-Benzyloxy-phenyl)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amin (4,8 g) zugesetzt und die Mischung für 30 Minuten auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand durch MPLC (Eluent: Heptan/Ethylacetat 9:1) gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 493,61 (C28H35N3O5); MS (ESI): 494 ([M+H]+).
(4-Benzyloxy-phenyl)-(2,2-dimethoxy-ethyI)-amin Eine Mischung aus 4-Benzyloχyanilin (10 g), Bromaceataldehyddimethylacetal (12,2 g), Kaliumcarbonat (13,8 g) und Dimethylformamid (150 mL) wurde für 5 Stunden auf 100 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Eluent: Heptan/Ethylacetat 4:1 ) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 287,36 (C17H2ιNO3); MS (ESI): 288 ([M+H]+).
Beispiele 93 - 130
Weitere Beispiele, die wie im Beispiel 92 beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Alkylbromids hergestellt wurden, sind in der Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3
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Beispiel 131
1 -[4-(2-DirnethyIamino-ethoxy)-phenyl]-3-[4-(2-nitro-phenoxy)-phenyl]-1 ,3-dihydro- imidazol- 2-on
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Zu einer Mischung von 1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-hydroxy-phenyl)- 1 ,3-dihydro-imidazol-2-on (0,34 g), Aliquat 336 (0,04 g), Kaliumhydroxid (0,077g) und Toluol (10 mL) wurde 2-Nitr.ofluorbenzol (0,14 g) gegeben. Die Mischung wurde für 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 460,49 (C25H24N O5); MS (ESI): 461 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 1 32
1 -[4-(2-Dirnethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-o-tolyloxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2- on
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Zu einer Lösung von 4-o-Tolyloxy-phenylamin (50 mg) in Dimethylformamid (2 mL) wurde bei 0 °C Carbonyldiimidazol (40 mg) gegeben. Nach 30 Minuten wurde (2,2- Dimethoxy-ethyl)-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-amin (67 mg) zugesetzt und die Mischung für 2 Stunden auf 80 °C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Trif luoressigsäure (0,5 mL) zugesetzt und 72 Stunden stehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natrium ydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 429,52 (C26H27N3O3); MS (ESI): 430 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
(2,2-Dimethoxy-ethyl)-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-amin Eine Lösung von 4-(2,2-Dimethoxy-ethylamino)-phenol (4,3 g) in Dimethylformamid (25 mL) wurde mit Natriumhydrid (1 ,57 g) versetzt. Nach 30 Minuten wurde 2- Dimethylaminoethylchlorid (Hydrochlorid, 3,14 g) zugesetzt. Nach 12 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC (Eluent: Dichlormethan/Methanol/Ammoniaklösung 95 : 4,9 : 0,1 ) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 268.36 (C1 H24N2O3); MS (ESI): 269 ([M+H]+).
4-(2,2-Dimethoxy-ethyIamino)-phenol
Eine Lösung von (4-Benzyloxy-phenyl)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amin (3,5 g) in Ethanol (50 mL) wurde unter Stickstoff mit Palladium(ll)hydroxid (20% auf Kohle, 0,5 g) versetzt. Die Stickstoffatmosphäre wurde durch Wasserstoff ausgetauscht und die Mischung für 3 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiele 133 - 166
Weitere Beispiele, die wie im Beispiel 132 beschrieben unter Verwendung des entsprechenden Anilins hergestellt wurden, sind in der Tabelle 4 zusammengefasst. Tabelle 4
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Beispiel 164
1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-phenyl}-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on
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Eine Lösung von 1-(4-CyclopentyIoxy-phenyl)-1-(2,2-dimethoxy-ethyl)-3-{4-[(2- hydroxy-ethyl)-methyl-amino]- phenylj-harnstoff (0,4 g) in Dimethylformamid (6 mL) wurde mit Trifluoressigsäure (2 mL) versetzt und für 48 Stunden stehen gelassen. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 393,49 (C23H27N3O3); MS (ESI): 394 ([M+H]+).
1 -(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-1 -(2,2-dimethoxy-ethyl)-3-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl- amino]- phenylj-harnstoff
Nach der in Beispiel 4 gegebenen Vorschrift wurde 2-[(4-Amino-phenyl)-methyl- amino]-ethanol mit Carbonyldiimidazol und (4-Cyclopentyloxy-phenyl)-(2,2-dimethoxy- ethyl)-amin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 457,57 (C25H35N3θ5); MS (ESI): 458 ([M+H]+).
2-[(4-Amino-phenyl)-methyl-amino]-ethanol
Eine Lösung von 2-[Methyl-(4-nitro-phenyl)-amino]-ethanol (6 g) in Methanol (100 mL) wurde unter Stickstoff mit Palladium (10% auf Kohle, 1 g) versetzt. Die .
Stickstoffatmosphäre wurde durch Wasserstoff ausgetauscht und die Mischung für 4 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 166,22 (C9H14N2O); MS (ESI): 167 ([M+H]+). 2-[Methyl-(4-nitro-phenyl)-amino]-ethanol
Eine Mischung aus 4-Fluornitrobenzol (20 g) und 2-Methylaminoethanol (56 mL) wurde für 12 Stunden stehen gelassen und dann mit Ethylacetat verdünnt. Es wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 196,21 (C9Hι2N2O3); MS (ESI): 197 ([M+H]+).
Beispiel 165 1 -(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-{4-[(2-imidazol-1 -yl-ethyl)-methyl-amino]-phenyl}-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on
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Eine Lösung von 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-{4-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]- phenyl}-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on (0,20 g) in Dichlormethan (5 mL) wurde bei 0 °C mit Triethylamin (0,13 g) und Methansulfonsäurechlorid (0,1 mL) versetzt. Nach zwei Stunden wurden flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand in Propionitril (5 mL) aufgenommen. Es wurde Imidazol (0,25 g) zugesetzt und für 6 Stunden auf 90 °C erwärmt. Flüchtige Anteile wurden entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 443,55 (C26H2gN5θ2); MS (ESI): 444 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 166
1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-{methyl-[2-(2-methyl-imidazol-1-yl)-ethyl]-amino}- phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
Figure imgf000073_0002
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 165 beschrieben nur unter Verwendung von 2- Methylimidazol hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 457,58 (C27H31N5O2); MS (ESI): 458 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 167 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-{4-[methyl-(2-methylamino-ethyI)-amino]-phenyl}-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on
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Die Verbindung wurde wie im Beispiel 165 beschrieben nur unter Verwendung von Methylamin (1 M in THF) hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem
Molekulargewicht 406,53 (C24H30N4O2); MS (ESI): 407 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 168
1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-{4-[methyl-(2-piperidin-1-yl-ethyl)-amino]-phenyi}-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on
Figure imgf000074_0002
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 165 beschrieben nur unter Verwendung von Piperidin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 460,62 (C28H36N4O2); MS (ESI): 461 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 169 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-{[2-(cyclopropylmethyl-amino)-ethyl]-methyl-amino}- phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
Figure imgf000075_0001
Die Verbindung wurde wie im Beispiel 165 beschrieben nur unter Verwendung von Cyclopropylamin hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 446,60 (C27H34N4O2); MS (ESI): 447 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 170
N-[2-({4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-imidazol-1-yl]-phenyl}-methyl- amino)-ethyl]-N-methyl-acetamid
Figure imgf000075_0002
Eine Lösung von 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-{4-[methyl-(2-methylamino-ethyl)- amino]-phenyl}-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on (50 mg) in Dichlormethan (2 mL) wurde mit Triethylamin (25 mg) und Acetylchlorid (15 mg) versetzt. Nach 2 Stunden wurden flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 448,57 (C26H32N O3); MS (ESI): 449 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 171 1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-imidazoIidin-2-on
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Eine Lösung von 1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on (50 mg) in Ethanol (5 mL) wurde unter Stickstoff mit Palladium(ll)hydroxid (20 mg) versetzt. Die Stickstoffatmosphäre wurde durch Wasserstoff ausgetauscht und die Mischung für 8 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 417,51 (C25H27N3θ3); MS (ESI): 418 ([M+H]+).
Beispiel 172
1-(4-Cyclopropylmethoxy-phenyl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-imidazolidin-
2-on
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Die Verbindung wurde wie im Beispiel 171 beschrieben durch Hydrierung von 1-(4- CycIopropylmethoxy-phenyl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethόxy)-phenyl]-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 395,51 (CssHzgNsOs); MS (ESI): 396 ([M+H]+).
Beispiel 173
1-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-3-(4-phenoxy-phenyl)-[1 ,3]diazepan-2-on
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Eine Lösung von 1-(4-Hydroxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-[1 ,3]diazepan-2-on (26 mg) wurde in THF (2 mL) gelöst und Natriumhydrid (80% in Öl, 3 mg) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde 2-Dimethylaminoethylchlorid (Hydrochlorid, 11 mg) zugesetzt. Nach 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 445,57 (C27H3ιN3O3); MS (ESI): 446 ([M+H]+). 1 -(4-Hydroxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-[1 ,3]diazepan-2-on Die Verbindung wurde durch Hydrierung von 1-(4-Benzyloxy-phenyl)-3-(4-phenoxy- phenyl)-1 ,3,4,7-tetrahydro-[1 ,3]diazepin-2-on analog der Vorschrift im Beispiel 171 hergestellt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 374,44 (C23H22N2O3); MS (ESI): 375 ([M+H]+).
1 -(4-Benzyloxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3,4,7-tetrahydro-[1 ,3]diazepin-2-on Eine Lösung von 1 ,3-Diallyl-3-(4-benzyloxy-phenyl)-1-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff (145 mg) in Dichlormethan (2 mL) wurde bei 0 °C mit dem Grubbs-Katalysator versetzt. Nach 3 Tagen bei Raumtemperatur wurden flüchtige Anteile entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 462,55 (C30H26N2O3); MS (ESI): 463 ([M+H]+).
1 ,3-Diallyl-3-(4-benzyloxy-phenyl)-1-(4-phenoxy-phenyl)-harnstoff Eine Lösung von 1-Allyl-1-(4-benzyloxy-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-hamstoff (133 mg) in THF (3 mL) wurde bei -78 °C mit Kaliumhydrid (30% in Öl, 40 mg) versetzt. Nach 30 Minuten wurde Allylbromid (30 μL) zugesetzt. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 490,61 (C32H3oN2O3); MS (ESI): 491 ([M+H]+).
1 -Allyl-1 -(4-benzyloxy-phenyl )-3-(4-phenoxy-phenyI)-hamstoff
Eine Lösung von 4-Phenoxyanilin (155 mg) in Dimethylformamid (3 mL) wurde bei 0 °C mit Carbonyldiimidazol (136 mg) versetzt. Nach 30 Minuten wurde Allyl-(4- benzyloxy-phenyl)-amin (200 mg) zugesetzt und die Temperatur für 2 Stunden auf 80 °C erhöht. Nach weiteren 2 Stunden bei 120 °C wurde die Reaktionslösung nach dem Abkühlen direkt mittels präparartiver HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 450,54 (C29H26N2O3); MS (ESI): 451. ([M+H]+).
Allyl-(4-benzyloxy-phenyl)-amin Eine Mischung von 4-Benzyloxyanilin (3,0 g), Allylbromid (1 ,27 mL), Kaliumcarbonat (4,2 g) und Dimethylformamid (15 mL) wurde für 3 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 239,32 (C16H17NO); MS (ESI): 240 ([M+H]+).
Beispiel 174
4-[4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-2-(4-phenoxy-phenyl)-2,4-dihydro-[1 ,2,4]triazόl-
3-on
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Zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (15 mg) in Methanol (20 mL) wurde 1-Formyl-2-
(4-phenoxy-phenyl)-4-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]-semicarbazid (60 mg) gegeben. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung für 24 Stunden¬ auf 40 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 416,48 (C24H24N O3); MS (ESI): 417 ([M+Hf) .
1-Formyl-2-(4-phenoxy-phenyl)-4-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyI]-semicarbazid Zu einer Lösung von 1-Benzyliden-2-(4-phenoxy-phenyl)-4-[4-(2-dimethylamino- ethoxy)-phenyl]-semicarbazid (600 mg) in Tetrahydrofuran / Ethanol (1 :1 , 30 mL). wurden Palladium(ll)hydroxid (60 mg) und Ameisensäure (4.6 g) zugesetzt. Die Mischung wurde für fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels HPLC gereinigt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 434,50 (C24H26N4O4); MS. (ESI): 435 ([M+H]+).
1-Benzyliden-2-(4-phenoxy-phenyl)-4-[4-(2-dimethylamino-ethoxy)-phenyl]- semicarbazid Zu einer Lösung von N-Benzyliden-N'-(4-phenoxy-phenyl)-hydrazin (50 mg) in Toluol (1 mL) wurde bei 0 °C Phosgen (20 % in Toluol; 0,091 mL) getropft. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde 4-(2-Dimethylamino-ethoxy)-anilin (31 mg) zugesetzt. Nach zwei Stunden wurden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 494,60 (C3oH3oN4O3); MS (ESI): 495 ([M+H]+). "
N-Benzyliden-N'-(4-phenoxy-phenyl)-hydrazin
Eine Suspension von (4-Phenoxy-phenyI)-hydrazin (J. Org. Chem. 1956, 395; 1 ,5 g) in Methanol (10 mL) wurde mit Benzaldehyd (0,76 mL) versetzt und zum Rückfluss erhitzt. Die beim Abkühlen ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 288,35 (C19Hι6N2O); MS (ESI): 289 ([M+H]+).
Beispiel 175
1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(2-methylamino-ethoxy)-phenyl]-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on
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1-[4-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on wurde wie im Beispiel 6 beschrieben mit Methylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 393,49 (C23H27N3θ3); MS (ESI): 394 ([M+H]+) .
1-[4-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-cycIopentyloxy-phenyI)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on 1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on wurde wie im Beispiel 5 beschrieben mit 1 ,2-Dibromethan umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 443,34 (C22H23BrN2O3); MS (ESI): 443 ([M+H]+) .
1 -(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-(4-hydroxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
3-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-1-(2,2-dimethoxy-ethyl)-hamstoff wurde wie im Beispiel 92 beschrieben zunächst mit Wasserstoff und dann mit TFA umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 336,39 (C2oH2oN2O3); MS (ESI): 337 ([M+H]+) .
3-(4-Benzyloxy-phenyl)-1-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-1-(2,2-dimethoxy-ethyl)-harnstoff (4-Cyclopentylöxy-phenyl)-(2,2-dimethoxy-ethyl)-amin wurde wie im Beispiel 5 beschrieben mit Carbonyldiimidazol und 4-Benzyloxyanilin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 490,60 (C29H3 N2O5); MS (ESI): 491 ([M+H]+) .
Beispiel 176 N-(2-{4-[3-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-imidazoI-1-yl]-phenoxy}-ethyl)-
N-methyl-acetamid
1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-[4-(2-methylamino-ethoxy)-phenyl]-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on wurde wie im Beispiel 170 beschrieben mit Acetyl Chlorid und Triethylamin umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 435,53 (C25H29N3O4); MS (ESI): 436 ([M+H]+) .
Beispiel 177
1 -(4-CycIopentyloxy-phenyl)-3-[4-(2-[1 ,2,4]triazol-4-yl-ethoxy)-phenyl]-1 ,3-dihydro- imidazol-2-on
Figure imgf000080_0002
1-[4-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on wurde wie im Beispiel 5 beschrieben mit 1 ,2,4-Thazol umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 431 ,50 (C24H25N5O3); MS (ESI): 432 ([M+H]+) . Beispiel 178
1-(4-Cyclopentyloxy-phenyl)-3-{4-[2-(cyclopropylmethyl-methyl-amino)-ethoxy]- phenyl}-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
Figure imgf000081_0001
1 -[4-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4-cyclopentyloxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazoI-2-on wurde wie im Beispiel 5 beschrieben mit Cyclopropylmethyl-methyl-amin umgesetzt. "Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 447,58 (C-27H33N3O3); MS (ESI): 448 ([M+H]+) .
Beispiele 179-216
Weitere Beispiele wurden durch Umsetzung von 1-[4-(2-Brom-ethoxy)-phenyl]-3-(4- cyclopentyloxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on mit den entsprechenden Aminen erhalten. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5
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Beispiel 216 1-(4-Amino-phenyI)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on
Figure imgf000092_0001
Eine Lösung von N-{4-[2-Oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-1-yl]-phenyl}- acetamid (4,0 g) in Ethanol (100 mL) wurde mit Salzsäure (20 %ig, 30 mL) für 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Ammoniak-Lösung (10 %ig) bis zur basischen Reaktion zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuumofen bei 40 °C getrocknet. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 343,39 (C2ιHι7N3O2); MS (ESI): 344 ([M+Hf).
N-{4-[2-Oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-1-yl]-phenyI}-acetamid
Wie im Beispiel 92 beschrieben wurde 4-Acetamiήoanilin mit Carbonyldiimidazol und (2,2-Dimethoxy-ethyl)-(4-phenoxy-phenyl)-amin umgesetzt gefolgt von einer Behandlung des Rohprodukts mit Trifluoressigsäure bei 80 °C. Bei der Zugabe von Ethylacetat / Heptan 1:1 präzipitierte das Produkt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuumofen bei 40 °C getrocknet. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 385,43 (C23H19N3θ3); MS (ESI): 386 ([M+H]+).
Beispiel 217
2-Dimethylamino-N-{4-[2-oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-1-yl]-phenyl}- acetamid
Figure imgf000092_0002
Eine Lösung von 1-(4-Amino-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-imidazol-2-on (343 mg) in DMF (3 mL) wurde bei 0°C mit TOTU (327 mg) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Hünig-Base (130 mg) und dann eine Lösung von Dimethylglycin (103 mg) in DMF (1 mL) zugesetzt. Nach 12 Stunden Reaktionszeit bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereingt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 428,50 (C25H24N4O3); MS (ESI): 429 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat. -
Beispiel 218
N-{4-[2-Oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-1-yl]-phenyl}-2-piperidin-1-yl- acetamid
Figure imgf000093_0001
Wie im Beispiel 217 beschrieben wurde 1-(4-Amino-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on mit Piperidin-1-yl-essigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 468,56 (C28H28N4θ3); MS (ESI): 469 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 219
3-Methylamino-N-{4-[2-oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-1-yl]-phenyl}- propionamid
Figure imgf000093_0002
Wie im Beispiel 217 beschrieben wurde 1-(4-Amino-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on mit Methylamino-propionsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 428,50(C25H24N4O3); MS (ESI): 429 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 220 3-(2-Methyl-4-nitro-imidazol-1-yl)-N-{4-[2-oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro- imidazol-1 -yϊ]-phenyl-
propionamide
Figure imgf000094_0001
Wie im Beispiel 217 beschrieben wurde 1-(4-Amino-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on mit 2-Methyl-4-nitro-imidazol-1-yl -propionsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 524,54 (C28H2 N6O5); MS (ESI): 525 ([M+H]+).
Beispiel 221 2-(2,5-Dioxo-imidazolidin-1-yl)-N-{4-[2-oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-
1- yl]-phenyl}-acetamid
Figure imgf000094_0002
Wie im Beispiel 217 beschrieben wurde 1-(4-Amino-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on mit 2,5-Dioxo-imidazolidin-1-yl-essigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 483,49 (C26H2iN5O5); MS (ESI): 484 ([M+H]+)..
Beispiel 222 1-({4-[2-Oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-1-yl]-phenylcarbamoyl}-ethyl)- piperidin-4-carbonsäureethylester
Figure imgf000095_0001
Wie im Beispiel 217 beschrieben wurde 1-(4-Amino-pheriyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3- dihydro-imidazol-2-on mit 1 -Carboxyethyl-piperidin-4-carbonsäureethylester umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 554,65 (C32H3 N4O5); MS (ESI): 555 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.
Beispiel 223
2-(Acetyl-methyl-amino)-N-{4-[2-oxo-3-(4-phenoxy-phenyl)-2,3-dihydro-imidazol-1-yl]- phenyl}-acetamid
Figure imgf000095_0002
Wie im Beispiel 217 beschrieben wurde 1-(4-Amino-phenyl)-3-(4-phenoxy-phenyl)-1 ,3- dihydrό-imidazol-2-on mit (Acetyl-methyl-amino)-essigsäure umgesetzt. Man erhielt so das Produkt mit dem Molekulargewicht 456,51 (C26H2 N4O4); MS (ESI): 457 ([M+H]+) als Hydrotrifluoracetat.

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000096_0001
worin bedeuten
R (C C8)-Alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1- C4)-alkyl, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkinyl; 3-12 gliedriger mono-, bi- oder spiro-cyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (d-CeJ-Alkyl, Aryl, CON(R11 )(R12), N(R13)(R14), OH, O-(CrC6)- Alkyl, S-(Cι-C6)-Alkyl, N(R15)CO(C1-C6)-Alkyl oder COO-(C C6)-Alkyl tragen kann;
R11 , R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H, (C-i-C^-Alkyl;
B eine Bindung oder ein Linker der aus ein oder zwei Resten aus der Gruppe (C(R19)(R20))ι, C(OR21 )(R22), O, N(R23), S, SO, SO2, CO besteht;
i 1 , 2, 3; R19, R20, R21 , R22, R23 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, Aryl;
R1 , R2, R3 , R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(Cι-C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C1-C6)-Alkyl, (C C6)-
Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-AIkylen- Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R24)(R25), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-AlkyI, CON(R26)(R27), N(R28)CO(R29), N(R30)SO2(R31), CO(R32);
R24, R25, R26, R27, R28, R30 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
R29, R31 , R32 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl;
W -(CH2)n -, -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-;
n 2, 3, 4, 5;
R5, R6, R7, R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (C C6)-Alkyl, O-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (C-,-C6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)- Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen- Aryl, O-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R33)(R34), SO2-CH3, COOH, COO-(C C6)-Alkyl, CON(R35)(R36), N(R37)CO(R38), N(R39)SQ2(R40),
CO(R41 ), ein 5-7 gliedriger Heterocyclus mit 1-4 Heteroatomen aus der Gruppe O, N und S;
R33, R34 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl; oder. R33 und R34 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-6 gliedrigen Ring, wobei im Falle des 6-Rings eine CH2- Gruppe durch O oder S ersetzt sein kann;
R35, R36, R37, R39 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl;
R38, R40, R41 unabhängig voneinander H, (d-CβJ-AIkyl, Aryl;
A eine Kette -(C(R42)(R43))m -, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, S, N(R44), CO, S02;
m 0, 1 , 2, 3, 4, 5;
R42, R43, R44 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl, Aryl;
R9, R10 unabhängig voneinander H, (C C8)-Alkyl, -(CH2)0 -R45, (C C4)-Alkoxy- (C C4)-alkyl, Aryloxy-(C C4)-alkyI, (C3-C8)-AIkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO- (C C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R45, CO-(C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, CO- Aryloxy-(CrC4)-alkyl, CO-(C2-C8)-Alkenyl, CO-(C2-C8)-Alkinyl; oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spiro-cyclischen Ring welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 4 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-AlkyI, (C
C4)-Alkoxy-(C C4)-alkyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, oxo, CO(R46), CON(R47)(R48), Hydroxy, COO(R49), N(R50)CO(C1-C6)-Alkyl, N(R51 )(R52) oder SO2CH3;
R46, R47, R48, R49, R50, R51 , R52 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
o - 0, 1 , 2, 3, 4, 5, 6; R45 OH, CH(Aryl)2, 3-12 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, J, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, 0-(d-C6)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, S-(C . C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-(C3-C8)- Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, O-(C3-C8)-Cycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C0-C8)-Alkylen-Aryl, Q-(C0-C8)-Alkylen-Aryl, S-Aryl, N(R51 )(R52), SO2- CH3 und COOH enthalten kann;
sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen bedeuten
R (C C6)-AlkyI, (C0-C2)-A!kylen-Aryl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C2-C6)-Alkenyi,
(C5-C8)-Cycloalkenyl, (C7-C8)-Bicycloalkenyl, (C2-C6)-Alkinyl;
3-7 gliedriger Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-7 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (C C6)-Alkyl, CON(R11 )(R12),
N(R13)(R14), OH, O-(C.,-C6)-Alkyl, N(R1 5)CO(C C6)-Alkyl oder COO-
(Cι-C6)-Alkyl tragen kann;
R11 , R12, R13, R14, R15 unabhängig voneinander H , (CrCeJ-Alkyl;
B eine Bindung, O, S, S02) CO, OCH(R20), N(R23), CH2, CH2CH2
R20, R23 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
R1 , R2, R3 , R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl, O-(Cι-C4)-Alkoxy-(d-C4)-alkyl, S-(C C6)-Alkyl, (d-C6)- Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl, N(R24)(R25), SO2- CH3) COOH, COO-(d-C6)-Alkyl, CON(R26)(R27), N(R28)CO(R29), CO(R32);
R24, R25, R26, R27, R28, R30 unabhängig voneinander H, (Cι-C6)-Alkyl;
R29, R32 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, Aryl;
W -(CH2)n -, -CH=CH-, -CH=N-, -N=CH-;
n 2, 3, 4;
R5, R6, R7, R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl, (d-Cδ)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkyien-Aryl, COO-(C C6)-Alkyl, CO(R41 );
R41 (C C6)-Alkyl, Aryl;
A eine Kette -(C(R42)(R43))m -, in der 0-2 Glieder ersetzt sein können durch ein Element aus der Gruppe O, N(R44), CO;
m 0, 1 , 2, 3, 4;
R42, R43, R44 unabhängig voneinander H, (C C6)-Alkyl, Aryl;
R9, R10 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CH2)0 -R45, (C C4)-Alkoxy- (d-C4)-alkyl, Aryloxy-(C C4)-alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, CO- (d-C8)-Alkyl, -CO-(CH2)0 -R45; oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spiro-cyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der
Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, (C1- C6)-Alkyl, O-(d-C8)-Alkyl, (C C4)-Alkoxy-(C C )-alkyl, (C0-C2)-Alkylen- Aryl, oxo, CO(R46), CON(R47)(R48), Hydroxy, COO(R49), N(R50)CO(C C6)-Alkyl, N(R51 )(R52) oder SO2CH3;
R46, R47, R48, R49, R50, R51 , R52 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl;
o 0, 1 , 2, 3, 4;
R45 OH, 3-12 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, oxo, O-(C C6)-Alkyl, (C C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C0-C2)- Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl, N(R51 )(R52), SO2-CH3 und COOH enthalten kann; sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, in denen bedeuten
R (d-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl;
5-6 gliedriger Ring, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N, O - und S enthalten kann und der 5-6 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, NO2, CF3, OCF3, CN, (d-C6)-Alkyl, O-(C C6)-Alkyl tragen kann;
B eine Bindung, O, S, CO, OCH2, N(R23), CH2;
R23 H, (d-C6)-Alkyl;
R1 , R2, R3 , R4 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, CF3) O-(C C6)-Alkyl, (Cι-C6)- Alkyl; W -CH=CH-, -N=CH-;
R5, R6, R7, R8 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O- (d-C6)-Alkyl
A eine Kette -(C(R42)(R43))m -, in der ein Glied ersetzt sein kann durch ein
Element aus der Gruppe O, N(R44);
m 3, 4; . . '. . ...
R42, R43, R44 unabhängig voneinander H, (d-C6)-Alkyl, Aryl;
R9, R10 unabhängig voneinander H, (d-C8)-Alkyl, -(CH2)0 -R45, CO-(C C8)-
Alkyl; oder R9 und R10 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4 bis 10-gliedrigen mono-, bi- oder spiro- cyclischen Ring, welcher ausser dem Stickstoffatom 0 bis 2 zusätzliche Heteroatome beinhalten kann, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wobei das heterocyclische Ringsystem zusätzlich substituiert sein kann mit F, (Cι-C6)-Alkyl, O-(Cι-C8)-Alkyl, oxo, CO(R46), CON(R47)(R48), Hydroxy, N(R50)CO(C C6)-Alkyl oder
N(R51)(R52);
R46, R47, R48, R50, R51 , R52 unabhängig voneinander H, (C C6)-AlkyI;
o 0, 1 , 2, 3, 4;
R45 OΗ, 5-10 gliedriger mono- oder bicyclischer Ring, der ein oder zwei
Heteroatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der 3-12 gliedrige Ring weitere Substituenten wie F, Cl, Br, OH, CF3, oxo, O-(d- C6)-Alkyl, (d-C6)-Alkyl, (C0-C2)-Alkylen-Aryl, O-(C0-C2)-Alkylen-Aryl oder
N(R51 )(R52) enthalten kann;
4. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, worin
W -C=C- ist.
5. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, worin
m 3 ;
R42, R43, R44 H sind.
5. Verbindungen derfromel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, worin
R5, R6, R7, R8 Wasserstoff ist.
6. Verbindungen der Formel I gemäß den Anssprüchen 1 bis 3, worin
A und B jeweils in para-Position zum zentralen Heterozyklus angeordnet sind.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6.
8. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 und ein oder mehrere anorektische Wirkstoffe.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
11. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Anwendung als Medikament zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen
12. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
13. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur Prophylaxe oder Behandlung der des Typ II Diabetes.
14. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 in Kombination mit mindestens einem weiteren anorektischen Wirkstoff zur Anwendung als Medikament zur
Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen
15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
16. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Gewichtsreduktion bei Säugetieren.
5 ■
17. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung der Obesitas.
ιo - •
18. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung des Typ II Diabetes.
15 19. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen des Empfindens und anderer psychiatrischen Indikationen.
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