WO2004005291A1

WO2004005291A1 - Heterocyclisch substituierte imidazotriazine

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Publication number: WO2004005291A1
Application number: PCT/EP2003/006662
Authority: WO
Inventors: Martin Hendrix; David BRÜCKNER; Arno Friedl; Irene Gerlach; Volker Hinz; Jörg Keldenich; Frank Mauler; Dagmar Schauss; Karl-Heinz Schlemmer; Adrian Tersteegen; Özkan Yalkinoglu; Ulrich Niewöhner
Original assignee: Bayer Healthcare Ag; NIEWÖHNER, Maria
Priority date: 2002-07-08
Filing date: 2003-06-25
Publication date: 2004-01-15
Also published as: JP2006502984A; CA2491921A1; DE10230604A1; EP1521756A1; AU2003245984A1; US20060166992A1

Abstract

Die Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Imidazotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinson'schen Krankheit und der Schizophrenie.

Description

Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine

Die Erfindung betrifft neue heterocyclisch substituierte Imidazotriazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Nerwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur

Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere der Parkinson'schen Krankheit und von Schizophrenie.

Die cyclischen Νucleotide cGMP und cAMP gehören zu den wichtigsten intra- zellulären Botenstoffen. Bei der Regulation der Konzentrationen von cGMP und cAMP spielen Phosphodiesterasen (PDEs) eine wesentliche Rolle. Bisher sind 11 Phosphodiesterase-Isoenzymgruppen bekannt (PDE 1 - 7: Beavo et al. Mol. Pharma- col. 1994, 399-405; PDE 8 - 10: Soderling und Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2000, 97, 3702-3707).

Die PDE 10A hydrolysiert sowohl cAMP als auch cGMP (Fujishige J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445). Transkribierte PDE 10A wurde vor allem in den Putamen- und Caudate Νucleus-Regionen des Gehirns sowie in Schilddrüsen- und Hoden- gewebe identifiziert. Im Vergleich zu normalem Gewebe wird die PDE lOA-mRΝA außerdem verstärkt in bestimmten Tumorgeweben, wie beispielsweise in Geweben von Brust-, Leber-, Colon- und Lungentumoren exprimiert.

Die Parkinson'sche Krankheit ist eine chronisch progressive, neurodegenerative Er- krankung, die durch den Verlust dopaminerger Νeurone der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Die dadurch verursachten massiven Störungen der dopaminergen Νeurotransmission führen zu einer schwerwiegenden Fehlfunktion des Bewegungskontrollierenden extrapyramidalen Systems. Die Hauptcharakteristika früher Anzeichen und der Symptome der Parkinson'schen Erkrankung sind Ruhetremor, Ver- langsamung von Bewegungen, Muskelsteifheit und instabile Körperhaltung. Die derzeitigen Medikationen der Parkinson'schen Erkrankung sind reinsympthoma- tischer Natur, wobei die Substitutionstherapie mit L-Dopa die am häufigsten angewandte Therapieform darstellt. Weder präventive, noch restorative Therapien sind derzeit verfügbar (Mendis et al., Can. J. Neurol. Sei. 1999, 26, 89-103).

Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung ist eine chronisch, progressive neurologische Störung, die einer breiteren Klassifikation neurologischer Erkrankungen angehört, die als Parkinsonismus bezeichnet werden. Sie ist klinisch definiert durch das Auftreten zumindest zweier der vier kardinalen Symptome: Bradykinesie, Ruhetremor, Muskelsteifheit und Haltungs- und Bewegungsstörungen. Pathologisch ist die idiopathische Form der Parkinson'schen Erkrankung durch den Verlust pigmentierter Nervenzellen, insbesondere im Bereich der Substantia nigra des Gehirns, charakterisiert. Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung macht ca. 75 % aller Parkinsonismus-Erkrankungen aus. Die übrigen 25 % der Fälle werden als atypischer Parkinsonismus bezeichnet und umfassen Krankheitsbilder wie Multiple System

Atrophie, Striatonigrale Degeneration oder Vaskulären Parkinsonismus.

Schizophrenie ist eine chronische psychiatrische Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch Psychosen, sogenannte "negative Symptome" wie Apathie und soziale Zurück- gezogenheit, subtile kognitive Defizite und fehlende Krankheitseinsicht. Die

Ätiologie und die genaue Pathophysiologie der Schizophrenie und verwandter schizoaffektiver Störungen ist auch heute noch nicht genau bekannt (Kurachi, Psyc iatry Clin. Neurosci. 2003, 57, 3-15; Lewis und Levitt, Ann. Rev. Neurosci. 2002, 25, 409-432). Bei Postmortem-Untersuchungen im Gehirn schizophrener Individuen fanden sich abnorme Zellverteilungen in verschiedenen Hirnregionen und in Neuroimaging-Studien zeigten sich bei Schizophrenie-Patienten veränderte Gehirnaktivierungsmuster (Goff et al., Med. Clin. N. Am. 2001, 85, 663-689). Es gibt Hinweise, dass cGMP in die Pathogenese von Psychosen involviert sein könnte. So berichteten Gattaz und Mitarbeiter (Gattaz et al., Br. J. Psychiatry 1983, 142, 288-291), dass die Spiegel von cGMP in der Zerebrospinalflüssigkeit schizophrener

Patienten verändert sind. Außerdem wurde gezeigt, dass die Gabe des klassischen Antipsychotikums Haloperidol den cGMP-Gehalt der Zerebrospinalflüssigkeit erhöht (Gattaz et al., Biol. Psychiatry 1984, 19, 1229-35).

Obwohl die Details der neuroanatomischen Basis schizophrener Störungen immer noch Gegenstand der medizinischen Forschung sind, konnte gezeigt werden, dass unter anderem die Basalganghen eine wichtige Rolle bei diesen Erkrankungen spielen (z.B. Shenton et al., Schizophr. Res. 2001, 49, 1- 52).

Die Synthese von 4-Amino-2,5-diphenyl-7-methylthio-imidazo[5,l-f]-[l,2,4]tria- zinen ist aus Synthesis 1989, 843-847 bekannt.

Im US 3,941,785 werden 2-Amino-imidazo[5,l-fJ-[l,2,4]triazine als PDE-Inhibi- toren mit spasmolytischer Wirkung zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, chronischem Herzversagen sowie Hauterkrankungen beschrieben.

EP-A 1 250 923 beschreibt die Verwendung von selektiven PDE 10 Inhibitoren, wie z.B. Papaverin, zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, wie z.B. der Parkinson'schen Krankheit.

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

in welcher

R¹ 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Halogen, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, (d-Ce-Alkytycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, C_f- C₆-Alkyl, d-C₆- Alkoxy und -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,

wobei

R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für Cι-C₆-Alkyl oder

R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit d-C₆- Alkyl oder C _! -C₆-Hydroxy alkyl substituiert ist,

R² d-Ce-Alkyl oder C₃-C₄-Cycloalkyl,

R³ Methyl,

A S auerstoff oder NH,

und

R⁴ C_ö-Ci_ö-Aryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Sub- stituenten aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifiuoromethoxy, Nitro, Cι-C₆-Alkyl, d-C₆- Alkoxy, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl, d-C_ö-Alkylthio und -NR R substituiert sein kann,

woπn

R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C₆-Alkyl oder Cι-C₆- Alkylcarbonyl,

bedeuten, sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung betrifft deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.

Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoff- säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,

Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumar- säure, Maleinsäure und Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) umfassen auch Salze üblicher

Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammonium- salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso- propylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin,

Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmo holin, Dehydroabietyl- amin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.

Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen be- zeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.

Im Rahmen der vorüegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:

d-C₆- Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n- Pentoxy und n-Hexoxy.

d-C₆- Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl.

(C ι -C₆- Alkyl)carbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- carbonylrest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexyl- carbonyl.

d-C_ό-Alkyrthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limi- tierende Beispiele umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-

Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.

C₆-Cιp-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Phenyl und Naphthyl. Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Fluor, €hlor, Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor.

5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit 5 bis 10 Ringatomen und bis zu 5 Heteroatomen ausgewählt aus der Reihe

S, O und/oder N. Bevorzugt sind 5- bis 6-gliedrige Heteroaryle mit bis zu 4 Heteroatomen. Der Heteroarylrest kann über ein Kohlenstoff- oder Heteroatom gebunden sein. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.

5 bis 8-gliedriger Heterocyclus steht für einen mono- oder polycyclischen, hetero- cyclischen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise 2 Heteroatomen bzw. Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, SO₂, wobei mindestens eines der Heteroatomen bzw. Heterogruppen ein Stickstoffatom ist. 5- bis 7-gliedriges Hetero- cyclyl ist bevorzugt. Mono- oder bicyclisches Heterocyclyl ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist monocyclisches Heterocyclyl. Als Heteroatome sind O, N und S bevorzugt. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Gesättigte Heterocyclyl-Reste sind bevorzugt. Besonders bevorzugt ist 5- bis 7- gliedriges, monocyclisches gesättigtes Heterocyclyl mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Perhydroazepinyl.

C -C₄-Cycloalkyl steht für monocyclisches Cycloalkyl, z.B. Cyclopropyl und Cyclo- butyl.

C i -C₆-Hydroxyalkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Hydroxylkylarest mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Hydroxymethyl, 1- oder 2-Hydroxyethyl, 1-, 2- oder 3-n-Hydroxypropyl, 1- oder 2-Hydroxyisopropyl, 1-Hydroxy-tert.butyl, 1-,

2-, 3-, 4- oder 5-n-Hydroxypentyl und 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-n-Hydroxyhexyl. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, ist, soweit nicht anders spezifiziert, eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Tautomere vorliegen, wie im Folgenden beispielhaft für A = NH gezeigt wird:

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),

in welcher

R¹ 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, d-C₆-Alkyl, Ci-C_ö-Aikoxy und -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,

wobei

R ,s und R unabhängig voneinander Cι-C₆- Alkyl oder

R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit C ι -C₆- Alkyl oder C \ -C₆-Hydroxyalkyl substituiert ist,

R² Ci-Cβ-Alkyl, R³ Methyl,

A Sauerstoff oder NH,

und

R⁴ Phenyl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, d-C_ö-Alkyl und d-C₆-Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten

sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.

in welcher

R¹ 5- bis 6-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Cι-C₆-Alkyl, d-C_ö-Alkoxy und -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,

wobei R und R unabhängig voneinander d-C₆- Alkyl oder

R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit d-C_ö- Alkyl oder d-C₆-Hydroxy alkyl substituiert ist, bedeuten und

R², R³, R⁴ und A die obengenannten Bedeutungen haben

sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),

in welcher

R¹ für Thienyl, Furyl, Thiazolyl oder Pyridyl steht, die jeweils mit bis zu 2 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, d- C₆- Alkyl, d-C_ö- Alkoxy und -NR⁵R⁶ substituiert sein können,

wobei R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander Cι-C₆-Alkyl oder

R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit Ci-C_ö-Alkyl oder d-C₆-Hydroxyalkyl substituiert ist, bedeuten und

R², R³, R⁴ und A die obengenannten Bedeutungen haben

sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.

in welcher

R¹ meta-Pyridyl, das mit bis zu 2 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, d-C₆-Alkyl, d-C₆-Alkoxy und -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,

wobei R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander d-C₆- Alkyl oder

R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls mit d-C₆- Alkyl oder Cι-C₆-Hydroxy alkyl substituiert ist, bedeuten und R², R³, R⁴ und A die obengenannten Bedeutungen haben

sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.

in welcher

R² Cι-C₆-Alkyl bedeutet und

R^l, R³, R⁴ und A die obengenannten Bedeutungen haben sowie deren Salze, Solvate sowie Solvate der Salze.

Eine weitere Ausfuhrungsform der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I),

in welcher

R⁴ Phenyl, das mit bis zu 3 d-Cβ-Alkoxyresten substituiert sein kann, bedeutet und

R¹, R², R³ und A die obengenannten Bedeutungen haben

sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.

in welcher

R⁴ 3,4,5-Trimethoxyphenyl bedeutet und R¹, R², R³ und A die obengenannten Bedeutungen haben

sowie deren Salze, Solvate und oder Solvate der Salze.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen

Verbindungen, wonach man Verbindungen der Formel

in welcher R¹, R² und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit Verbindungen der Formel

.4

^R\ (HI),

A— H

in welcher R und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,

zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt und diese gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.

Die Umsetzung erfolgt in inerten Lösungsmitteln oder ohne Lösungsmittel in der Schmelze, gegebenenfalls in Gegenwart von Base und/oder Hilfsreagenzien, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2- Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, oder Diethylenglykoldimethylether,

Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Nitroalkane wie Nitromethan, Carbonsäureester wie Ethylacetat, Carbon- säureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Alkyhiitrile wie Acetonitril oder Heteroaromaten wie Pyridin, bevorzugt Pyridin, Glykoldimethylether, Diethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylsulfoxid; bevorzugt ist auch eine Reaktion ohne Lösungsmittel in der Schmelze.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Alkalialkoho- late wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, Alkalihydride wie Natriumhydrid, organische Amine wie DBU, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt Natriumhydrid, Triethylamin,

Kalium-tert.-butylat oder DBU.

Hilfsreagenzien sind beispielsweise Kaliumfiuorid oder Dimethylaminopyridin oder/und Kronenether, bevorzugt 15-Krone-5, 18-Krone-8 oder 12-Krone-4.

Die Verbindungen (LTI) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen (LT) können Verbindungen der Formel

in welcher

R ,ι , R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, bevorzugt Phosphor- oxychlorid, Phosphorpentachlorid, Sulfurylchlorid und/oder Thionylchlorid, umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in

Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -20°C bis 20°C bei Normaldruck (vgl. z.B. Knutsen et al., J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1985, 621-630; A. Kraszewski, J. Stawinski, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 2935).

Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Pyridin, Trichlormethan, Diethylphenylamin,

Dioxan oder Acetonitril.

Bevorzugt Basen sind Triethylamin, Pyridin oder Diethylphenylamin.

Zur Herstellung der Verbindungen (IN) können Verbindungen der Formel

in welcher R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit geeigneten Dehydratisierungsreagenzien (z.B. Lewis-Säuren), bevorzugt Phos- phoroxychlorid, Phosphoφentoxid, Polyphosphorsäure oder Methylsulfonsäure- chlorid umgesetzt werden.

Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40 bis 80°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. Charles et al. J Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1980, 1139).

Als inertes Lösungsmittel ist 1,2-Dichlorethan bevorzugt.

Zur Herstellung der Verbindungen (V) können Verbindungen der Formel

1 1 oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid-Salze, in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit Verbindungen der Formel

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung aufweist und Y¹ für Halogen, bevorzugt Brom oder Chlor, oder Hydroxy steht, umgesetzt werden.

Falls Y¹ für Halogen steht, kann die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen.

Als inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid bevorzugt.

Als Base ist Triethylamin bevorzugt.

Falls Y¹ für Hydroxy steht, kann die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base und/oder Kondensationsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen.

Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'- Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid), Carbonyl Verbindungen wie

Carbonyldiimidazol, 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2- oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, Acylamino- verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, Propanphos- phonsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phos- phorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluoro- phosphat oder O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'-tetra-methyluronium-hexafluoro- phosphat (HBTU) oder 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HATU) oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt) oder Benzotriazol-1 -yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP) oder Mischungen aus diesen Verbindungen. Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4- Dimethylaminopyridin oder Diisopro- pylethylamin.

Besonders bevorzugt sind die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), sowie die Kombination von Benzotriazol- 1 -yloxytris(dimethylamino)phosphonium-hexafluoro- phosphat (BOP) und Triethylamin.

Die Verbindungen (VLT) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen (VI) können Verbindungen der Formel

in welcher

R¹ und R³ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit einer Säure umgesetzt werden.

Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20°C bis 100°C bei Normaldruck erfolgen. Neben den bereits erwähnte inerten Lösungsmitteln können bei dieser Reaktion ^" Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, bevorzugt Methanol oder Ethanol, verwendet werden.

Säuren sind beispielsweise organische Säuren wie Essigsäure und Trifluoressigsäure oder anorganische Säuren wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser; besonders bevorzugt ist Chlorwasserstoff oder Chlorwasserstoff/Wasser.

In einem alternativen Verfahren können zur Herstellung der Verbindungen (V) Verbindungen der Formel

oder deren Salze, z.B. Hydrochlorid- oder Hydrobromid-Salze,

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung aufweist,

in der ersten Stufe mit Hydrazin und das resultierende Reaktionsprodukt in einer zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel

in welcher

R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und R⁹ für (d-C₄)-Alkyl, bevorzugt Methyl oder Ethyl, steht, umgesetzt werden.

Die Umsetzung der ersten Stufe kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 50°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. K.M.

Doyle, F. Kurzer, Synthesis 191 '4, 583).

Die Umsetzung der zweiten Stufe kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 120°C bei Normaldruck erfolgen.

Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propa- nol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Carbonsäureamide wie Dimethyl- formamid oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid; bevorzugt sind Methanol oder Ethanol.

Die Verbindungen (Va) können unter Verwendung von Verbindungen (ViTi) und Verbindungen (IX),

in welcher R² für Methyl steht, unter den gleichen Bedingungen wie die Ver- bindungen (V) hergestellt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen (VITI) können Verbindungen der Formel

R¹— Y² (X),

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung aufweist und

Y² für Alkoxycarbonyl, bevorzugt Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, oder

Cyano steht, mit Trimethylaluminium umgesetzt werden.

Bevorzugt kann die Umsetzung in geradkettigen Kohlenwasserstoffen, z.B. Hexan als inertem Lösungsmittel und unter Zugabe von Ammoniumsalzen wie Ammoniumchlorid erfolgen.

Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von zunächst bei -20°C und anschließend bei 20°C bis 80°C bei Normal- druck erfolgen (vgl. z.B. für Cyano: R.S. Garigipati, Tetrahedron Lett. 1990, 31,

1969-1972; für Alkoxycarbonyl: H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewöhner, D. Schauss, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421).

Als inertes Lösungsmittel ist bevorzugt Toluol.

Falls Y² für Cyano steht, kann die Umsetzung in einem alternativen Verfahren mit Ammoniumbromid oder -chlorid und gasförmigem Ammoniak bei 140°C bis 150°C im Autoklaven oder mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amin und Chlorwasserstoff in Diethylether erfolgen (vgl. R.T. Boere, et al., J Organomet. Chem. 1987, 331, 161-167).

Die Verbindungen (X) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Anstelle der Verbindungen (VIII) können auch Verbindungen der Formel

in welcher R¹ die oben angegebene Bedeutung aufweist,

eingesetzt werden. Die Verbindungen (XI) können nach K.M. Doyle, F. Kurzer, Synthesis 1974, 583 hergestellt werden.

Zur Herstellung der Verbindungen (IX) können Verbindungen der Formel

in welcher

R und R die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit Verbindungen der Formel

in welcher

R⁹ die oben angegebene Bedeutung aufweist und

X¹ für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, umgesetzt werden.

Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart von

Base und/oder eines Katalysators wie Dimethylaminopyridin, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 20 bis 80°C bei Normaldruck erfolgen (vgl. z.B. Charles, J Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 1139).

Bevorzugte inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran oder Diethylether.

Die Verbindungen (XTÜ) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Zur Herstellung der Verbindungen (XII) können Verbindungen der Formel

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung aufweist,

mit Verbindungen der Formel

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung aufweist und

X² für Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, steht, umgesetzt werden.

Die Umsetzung kann in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer

Base und Trimethylsilylchlorid, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10 bis 60°C bei Normaldruck erfolgen. Bevorzugtes inertes Lösungsmittel ist Methylenchlorid.

Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, gegebenenfalls in einer Mischung mit Wasser, Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat,

Natrium- oder Kahumcarbonat, Alkalialkoholate wie Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, organische Amine wie DBU, Triethylamin, Pyridin, Piperidin oder Diisopropyl- ethylamin, bevorzugt Triethylamin, Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer Mischung mit Wasser.

Die Verbindungen (XIV) und (XV) sind bekannt oder lassen sich analog bekannter Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren.

Für die Synthesen von Zwischenprodukten für die Herstellung der Verbindungen (I) finden gegebenenfalls auch die in WO 99/24433 und EP-A-1 092 719 beschriebenen Methoden Verwendung.

Funktionelle Gruppen werden gegebenenfalls während der Synthesen durch Schutz- gruppen geschützt, die anschließend wieder abgespalten werden können (vgl. z.B.

T.W. Greene, P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2.Aufl., Wiley; New York, 1991).

Die oben beschriebenen Verfahren können durch die folgenden Formelschemata bei- spielhaft erläutert werden: Schema 1:

Schema 2:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie zeichnen sich als PDE lOA-Inhibitoren aus.

Es konnte erstmals eine selektive PDE lOA-Inhibition in Tiermodellen gezeigt werden, die einen Zusammenhang zwischen PDE lOA-Inhibitoren und der Parkinson' sehe Krankheit herstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention der Parkinson'schen Erkrankung, insbesondere von idiopathi- scher Parkinson' scher Erkrankung, und von Krebserkrankungen, insbesondere von Tumoren, sowie zur Behandlung von Schizophrenie eingesetzt werden. Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung ist eine chronisch, progressive neuro-^~ logische Störung, die einer breiteren Klassifikation neurologischer Erkrankungen angehört, die als Parkinsonismus bezeichnet werden. Sie ist klinisch definiert durch das Auftreten zumindest zweier der vier kardinalen Symptome: Bradykinesie, Ruhetre- mor, Muskelsteifheit und Haltungs- und Bewegungsstörungen. Pathologisch ist die idiopathische Form der Parkinson'schen Erkrankung durch den Verlust pigmentierter Nervenzellen, insbesondere im Bereich der Substantia nigra des Gehirns, charakterisiert. Die idiopathische Parkinson' sehe Erkrankung macht ca. 75 % aller Parkinsonismus-Erkrankungen aus. Die übrigen 25 % der Fälle werden als atypischer Parkin- sonismus bezeichnet und umfassen Krankheitsbilder wie Multiple System Atrophie,

Striatonigrale Degeneration oder Vaskulären Parkinsonismus.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst die Definition von Tumoren sowohl benigne, wie auch maligne Tumore und damit beispielsweise auch benigne Neo- plasien, Dysplasien, Hypeφlasien, wie auch Neoplasien mit Metastasenbildung.

Weitere Beispiele für Tumore sind Karzinome, Sarkome, Karzinosarkome, Tumore der blutbildenden Organe, Tumore des Nervengewebes z.B. des Gehirns oder Tumore von Hautzellen. Bei der Tumorbildung kommt es zur unkontrollierten oder unzureichend kontrollierten Zellteilung. Der Tumor kann örtlich begrenzt sein, er kann aber auch das umliegende Gewebe infiltrieren und sich dann durch das lymphatische System oder durch den Blutstrom an einem neuen Ort festsetzen. Somit gibt es primäre und sekundäre Tumore. Primäre Tumore sind ursprünglich in dem Organ entstanden, in dem sie gefunden werden. Sekundäre Tumore haben sich durch Metastasenbildung in einem anderen Organ festgesetzt und sich dann an ihrem neuen Ort ausgebreitet.

Eine abnorme Funktion der Basalganghen ist nicht nur für Psychosen, Schizophrenie und verwandte schizoaffektive Störungen relevant, sondern spielt auch eine Rolle für andere neuropsychiatrische Veränderungen wie Depression (Kapur, Biol. Psychiatr. 1992, 32, 1-17; Lafer, et al., Psychiatr. Clin. North. Am. 1997, 20, 855-896) und

Angsterkrankungen (Jetty, et al., Psychiatr. Clin. North. Am. 2001, 24, 75-97). Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von weiteren Krankheiten die durch Beeinflussung der cGMP-Spiegel und/oder der cAMP-Spiegel therapiert werden können, wie Demenz, Schlaganfall, Schädel-Hirn- Trauma, Alzheimersche Krankheit, Demenz mit Frontallappendegeneration, Lewy-

Body-Demenz, vaskuläre Demenz, Attention-Deficit-Syndrome, Aufmerksamkeitsund Konzentrationsstörungen, affektive Erkrankungen, Psychosen, Neurosen, Manie oder manisch-depressive Erkrankungen, Morbus Pick, Schmerz und Epilepsie.

Die in v tro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann mit folgenden biologischen Assays gezeigt werden:

In vitro Enzym-Inhibitionstests:

Inhibition der PDE 10 A

PDE 10A (WO 01/29 199, Fig. 1A) wird in Sf9 Insektenzellen (Invitrogen, Carlsbad, CA) mit Hilfe des Bac-to-Bac™ Baculovirus Expressionssystems von Life Technologies (Gaithersburg, MD) rekombinant in voller Länge exprimiert. 48 h nach der Infektion werden die Zellen geerntet und in 20 mL (pro IL Kultur) Lysispuffer

(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 mM MgCl_2> 1.5 mM EDTA, 10 % Glycerin plus 20 μL Protease Inhibitor Cocktail Set ffl [CalBiochem, La Jolla, CA USA]) suspendiert. Die Zellen werden bei 4°C für 1 Minute mit Ultraschall behandelt und anschließend für 30 Minuten bei 4°C mit 10000 Upm zentrifügiert. Der Überstand (PDE 10A Präparat) wurde gesammelt und bei -20°C aufbewahrt.

Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an PDE 10A in 100 % DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungsreihen von 200 μM bis 1.6 μM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im Test: 4 μM bis 0.032 μM). Jeweils 2 μL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiteφlatten (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) vorge- legt. Anschließend werden 50 μL einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE 10A Präparates hinzugefügt. Die Verdünnung des PDE 10A Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70 % des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 10000; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl₂, 1.7 mM EDTA, 0.2 % BSA). Das Substrat, [5',8- ³H] Adenosin-3',5'-cyclic-phosphat (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) wird 1:2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl₂, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005 μCi/μL verdünnt. Durch Zugabe von 50 μL (0.025 μCi) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei 20°C inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium Scintilla- tion Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) gestoppt. Die Mikrotiteφlatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei 20°C stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. ICso-Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.

Die PDE lOA-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen mögen folgende Beispiele zeigen:

Inhibition der PDEs l - 5, 7 - 9 und ll -^r

Rekombinante PDE IC (GenBank/EMBL Accession Number: NM_005020, Loughney et al. J Biol. Chem. 1996 271, 796-806), PDE 2A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95), PDE3B

(GenBank/EMBL Accession Number: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996 36, 476-485), PDE 4B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993 129, 239-247), PDE 5A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_001083, Loughney et al. Gerte 1998 216, 139-147), PDE 7B (GenBank/EMBL Accession Number: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2000

97, 472-476), PDE 8A (GenBank/EMBL Accession Number: AF )56490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577), PDE 9A (GenBank/EMBL Accession Number: NM_002606, Fisher et al. J Biol. Chem. 1998 273, 15559- 15564), PDE HA (GenBank/EMBL Accession Number: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sei 2000 97, 3702-3707) wurden mit Hilfe des pFASTBAC

Baculovirus Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9 Zellen exprirniert.

Die in vitro Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE 3B, PDE 4B, PDE 7B, PDE 8A und PDE 11 A wird nach dem oben für PDE 10A beschriebenen Testprotokoll bestimmt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDE IC, PDE 2A, PDE5A und PDE 9A wird das Protokoll wie folgt angepaßt: Bei PDE IC werden zusätzlich Calmodulin (10^"7 M) und CaCl₂ (3 mM) zum Reaktionsansatz gegeben. PDE 2A wird im Test durch Zugabe von cGMP (1 μM) stimuliert und mit einer BSA Konzentration von 0,01 % getestet. Für PDE 5A und PDE 9A wird als Substrat [8-³H] cGMP (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway,

NJ) eingesetzt.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden: Haloperidol-Katalepsie der Ratte

Das Neuroleptikum Haloperidol ist ein hochaffiner Antagonist am Dopamin D2- Rezeptor. Bei Menschen und Tieren bewirkt die Gabe einer höheren Dosis Haloperidol eine transiente Blockade der dopaminergen Neurotransmission. Diese Blockade führt zu einer Störung der extrapyramidalen Motorik, der sogenannten Katalepsie, bei der eine vorgegebene Haltung länger beibehalten wird als normal. Die durch Neuroleptika induzierte Katalepsie bei Tieren wird allgemein als Modell für die Bewegungsarmut und Rigidität bei Parkinson-Patienten angesehen (Elliott et al.,

J Neural Transm [P-D Sect] 1990;2:79-89). Die Zeit, die ein Tier benötigt, um eine vorgegebene Position zu verändern, wird als Index für den Grad der Katalepsie verwendet (Sanberg et al, Behav. Neurosci. 1988;102:748-59).

In den Katalepsie-Experimenten werden männliche Ratten zufällig auf Gruppen verteilt, denen entweder Vehikel oder unterschiedliche Dosierungen der zu testenden Verbindungen appliziert werden. Jede Ratte erhält eine intraperitoneale Injektion von 1.5 mg/kg Haloperidol. Das kataleptische Verhalten der Tiere wird 120 min nach der Haloperidol-Gabe registriert. Die zu prüfenden Verbindungen werden den Ratten in einem solchen zeitlichen Abstand vor dem Katalepsietest appliziert, dass zum Zeitpunkt des Verhaltenstests die maximale Plasmakonzentration erreicht ist.

Für die Messung des kataleptischen Verhaltens wird das Tier mit beiden Vorderpfoten auf einen Holzblock von 9 x 5.5 x 5.5 cm Höhe x Tiefe x Breite gelegt. Die Zeit, die ein Tier benötigt, um beide Pfoten vom Holzblock zu nehmen, wird als

Katalepsie-Dauer registriert. Nach 180 sec werden die Tiere vom Block genommen.

6-Hydroxydopamine (6-QH-DA)-Läsion an der Ratte

Die Degeneration der dopaminergen nigrostriatalen und striatopallidalen Neurotransmission stellt das Hauptkennzeichen der Parkinson'schen Erkrankung dar. Das Krankheitsbild der Parkinson'schen Erkrankung kann zu großen Teilen in einem Tiermodell simuliert werden, bei dem Ratten das Neurotoxin 6-OH-DA intracerebral injiziert wird.

Für die beschriebenen Experimente werden männliche Ratten (Harlan Winkelmann, Deutschland; Gewicht zu Versuchsbeginn: 180 - 200 g) unter kontrollierten Bedingungen (Luftfeuchtigkeit, Temperatur) und einem 12 Stunden Hell-Dunkelzyklus gehalten. Die Tiere haben - sofern sie sich nicht in einem Experiment befinden - freien Zugang zu Wasser und Futter.

Den Tieren werden am Operationstag 30 Minuten vor der Läsion Pargyline (Sigma, St. Louis, MO, USA; 50 mg/kg i.p.) und Desmethylimipramin-Hydrochlorid (Sigma; 25 mg/kg i.p.) verabreicht, um den Metabolismus von 6-Hydroxydopamin zu unterbinden, bzw. um die Aufnahme von 6-Hydroxydopamin in noradrenerge Struk- turen zu verhindern. Nach dem Einleiten der Narkose durch Natriumpentobarbital

(50 mg/kg i.p.) werden die Versuchstiere in einen stereotaktischen Rahmen fixiert. Die Läsion der nigrostriatalen Neurotransmission geschieht durch eine unilaterale, einmalige Injektion von 8 μg 6-OH-DA-Hydrobromid (Sigma, St. Louis, MO, USA), gelöst in 4 μl einer 0.01 %ige Ascorbinsäure-Kochsalzlösung. Die Lösung wird lang- sam injiziert (1 μl/min). Die Koordinaten der Injektion lauten nach König und

Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, 2.7 mm ventral. Nach der Injektion wurde die Injektionsnadel noch 5 Minuten in situ belassen, um die Diffusion des Neuro- toxins zu erleichtern.

Nach der Operation werden die Tiere auf eine Wärmeplatte gelegt und nach dem

Erwachen unter Kontrolle wieder in ihre Käfige gebracht, wo sie Futter und Wasser ad libidum erhielten.

In der Verum-Gruppe werden die Tiere einen Tag nach der Operation bis zum Versuchsende 28 Tage nach der Operation mit Substanz behandelt. Solcherart 6-OHDA-lädierte Tiere werden auf verschiedene Behandlungsgruppeή' verteilt, die entweder Vehikel oder verschiedene Dosierungen der zu untersuchenden Verbindung erhalten. Zu Vergleichszwecken wird auch eine Gruppe scheinlädierter Tiere (statt 6-OHDA wird 0.9 %ige Natriumchlorid-Lösung in Wasser injiziert) mitgeführt.

Die aus der Läsion resultierenden motorischen Ausfalle werden mit den folgenden Tests, wie in der jeweiligen Literatur beschrieben, quantifiziert:

a) Staircase Test (Koordinations-Test der Vorderpfoten):

Barneoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic System on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837 - 848.

b) Accelerating Rotarod Test (Balancier-Test):

Spooren et al.: Effects of the prototypical mGlu₅ receptor antagonist 2-methyl-6- (phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 - 410.

c) Zugkraftmessung der Vorderpfoten:

Dunnet et al.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Lett. 1998, 246, 1 - 4.

Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schizophrenie kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden: Katalepsie-Test an Ratten ^'-^"

Die Wirkung von Prüfsubstanzen auf die Funktion der Basalganghen lässt sich im Tiermodell mit dem sogenannten Katalepsie-Test an Ratten untersuchen (Sanberg et al., Behav. Neurosci. 1988, 102, 748-759). Katalepsie ist das Verharren in einer be- timmten Köφeφosition, begleitet von erhöhtem Muskeltonus. Wenn ein normales Tier in eine ungewöhnliche Position gebracht wird, verändert es seine Köφerhaltung innerhalb weniger Sekunden, ein kataleptisches Tier verharrt dagegen über längere Zeit in der aufgezwängten Haltung. Die Zeitspanne die bis zur Korrektur einer aufgezwungenen Position vergeht, kann als Maß für die Katalepsieintensität verwendet werden. Auch das Antipsychotikum Haloperidol löst in ausreichend hoher Dosierung kataleptisches Verhalten aus (z.B. Chartoff et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 291, 531-537). In EP-A 1 250 923 ist beschrieben, dass der selektive PDE10 Inhibitor Papaverin eine Potenzierung der Haloperidol-Katalepsie auslöst.

Die Wirkung der selektiven PDE 10 Inhibitoren wird in dem genannten Tiermodell untersucht. Eine niedrige Dosis Haloperidol (0,3mg/kg s.c.) wird 30 min vor dem Katalepsie-Test alleine gegeben oder zusammen mit der Verbindung verabreicht. Um das kataleptische Verhalten zu messen, werden beide Vordeφfoten der Ratte auf einem Holzblock von 9cm Höhe und 5.5cm Breite x 5.5cm Tiefe gelegt. Die Zeit, die vergeht bis ein Tier seine Vordeφfote vom Block wieder herunterzieht, wird als Katalepsiedauer registriert. Alle Ratten werden nach spätestens 60 Sekunden vom Holzblock genommen. Die erhobenen Daten jeder Behandlungsgruppe (jeweils 10 Tiere) werden mittels Varianzanalyse (ANOVA) statistisch analysiert.

Die intraperitoneale Applikation von 3mg/kg Beispiel 16 zusammen mit Haloperidol bewirkt einen signifikanten Anstieg der Katalepsiedauer um 103 %. Das Ergebnis dieses Experimentes zeigt, dass Beispiel 16 die Basalganglienfunktion in dieselbe Richtung verändern kann wie das Antipsychotikum Haloperidol. Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der

Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lö- sungsmitteln und oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und oder Dispergiermitteln hergestellt, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs- lösungsmittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in übhcher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhalation über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays, oder topisch über die Haut erfolgen.

Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 10, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Köφergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/Volumen). So bedeutet beispielsweise "10 % w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.

Abkürzungen:

abs. absolut

ACN Acetonitril aq. wässrig

Bn Benzyl

Boc tert.-Butoxycarbonyl

BSA Bovine Serum Albumin

CDI NN'-Carbonyldiimidazol

CH Cyclohexan

DBU l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

DC Dünnschichtchromatographie

DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)

DCM Dichlormethan

DIC Diisopropylcarbodiimid

DIEA N, N-Diisopropylethylamin

DMA N N-Dimethylacetamid

DMAP 4-N N-Dimethylaminopyridin

DMF N N-Dimethylformamid

DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie

EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCI

EDTA Ethylenediamine-tetra-acetic aeid

EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)

EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)

Eq Äquivalent(e)

ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)

Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt

HATU O-(7- Azabenzotriazol- 1 -yl)-N N, N', N'-tetramethyluronium-

Hexafluoφhosphat HBTU O-(Benzotriazol- 1 -yl)-N N, N' N -tetramethyluronium-

Hexafluoφhosphat

HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol x H₂O

HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie

Konz. konzentriert

Kp. Siedepunkt

LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie

LDA Lithium-N, N-diisopropylamid

Lit. Literatur(stelle)

Lsg. Lösung

MG Molekulargewicht

MS Massenspektroskopie

NMR Kernresonanzspektroskopie

PyBOP Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-

Hexafluorophosphat

RF Rückfluss

Rf Retentionsindex (bei DC)

RP reverse phase (bei HPLC)

RT Raumtemperatur

Rt Retentionszeit (bei HPLC)

TBTU O-rFienzotriazol-l-y -NNN'.N'-tetramethyluronium-

Tetrafluoroborat

TEA Triethylamin

TFA Trifluoressigsäure

TRIS Tris-(hydroxymethyl)aminomethan

THF Tetrahydrofuran v/v Volumen-zu- Volumen- Verhältnis (einer Lösung) verd. verdünnt wäßr. wässrig

Zers. Zersetzung HPLC und LC-MS-Methoden:

Methode 1 (LCMS)

Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Wasser +

0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10 % A -> 4.0 min 90 % A -^ 6.0 min 90 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 2 (LCMS) Instrument: Finnigan MAT 900S, TSP: P4000,AS3000,UV3000HR; Säule:

Symmetry C 18, 150 mm x 2.1 mm, 5.0 μm; Eluent C: Wasser, Eluent B: Wasser + 0.3 g 35 %ige HCI, Eluent A: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 2 % A - 2.5 min 95 % A - 5 min 95 % A; Ofen: 70°C; Fluss: 1.2 ml/min; UN-Detektion: 210 nm.

Methode 3 (LCMS)

Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Symmetry C 18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure, Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10 % B -> 3.5 min 90 % B - 5.5 min 90 % B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.

Methode 4 (LCMS)

Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A - 4.0 min 10 % A - 6.0 min

10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 5 (LCMS)

Instrument: Micromass Platform LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 150 mm x 2.1 mm, 5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A - 9.0 min 10 % A -> 10.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 6 (LCMS) Instrument: Micromass Platform LCZ, HPllOO; Säule: Symmetry C18, 50 mm x

2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90 % A -> 4.0 min 10 % A - 6.0 min 10 % A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.

Methode 7 (LCMS)

Instrument: Waters Alliance 2790 LC; Säule: Symmetry C18, 50mm x 2.1, 3.5μm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5 % B -> 5.0 min 10 % B - 6.0 min 10 % B; Temperatur: 50°C; Fluss: 1.0 ml/min; UV-Detektion: 210nm.

Methode 8 (HPLC)

Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60mm x 2mm, 3.5 μm; Eluent: A=5ml HC1O 1 H₂O, B=ACN; Gradient: 0 min 2 % B, 0.5 min 2 % B, 4.5 min 90 % B, 6.5 min 90 % B; Fluss: 0.75 ml/min; Temp.: 30°C; Detektion UV 210 nm.

Ausgangsverbindungen

Beispiel 1A

3-Thiophencarboximidamid Hydrochlorid

29.40 g (549.7 mmol) Ammoniumchlorid werden in einem Dreihalskolben mit Thermometer, Kühler, Tropftrichter und mechanischen Rührer unter Argon- atmosphäre in 200 ml Toluol suspendiert und mit Petrolether/Trockeneis bei 0°C gekühlt. 247 ml (494 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan werden zugetropft, und der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird (ca. 1.5 Stunden). Zu dieser Mischung gibt man anschließend schnell 20.0 g (183 mmol) 3-Thiophencarbonitril, und die Reaktionsmischung wird über Nacht bei 80°C gerührt.

Nach dem Abkühlen wird die Mischung bei 0°C tropfenweise mit Methanol versetzt und im Anschluss bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Der Ansatz wird abgesaugt und der Rückstand 5 mal mit je 60 ml Methanol gewaschen. Das Filtrat wird einge- engt, und der Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol (10:1) aufgeschlämmt.

Der unlösliche Rest von Ammoniumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat erneut eingeengt und getrocknet.

Ausbeute: 19.28 g (64 % d. Th.)

LC/MS (Methode 4): R, = 0.48 min MS (EI): m z = 126 (M+H-HCL)⁺ Beispiel 2A ^~

Imino(5 -methyl-3 -pyridinyl)methanaminiumchlorid

CI

Herstellung analog Beispiel 1A mit 13.59 g (254.0 mmol) Ammoniumchlorid, 127 ml (254 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan und 9.60 g (63.51 mmol) Methyl 5-methylnicotinat. Ausbeute: 8.07 g (74 % d. Th.) LC/MS (Methode 3): R_t = 0.37 min

MS (EI): m/z = 135 (M+H-HCL)⁺

Beispiel 3A

Imino(6-methyl-3-pyridinyl)methanaminiumchlorid

CI

Herstellung analog Beispiel 1A mit 14.15 g (264.6 mmol) Ammoniumchlorid, 132 ml (264 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan und 10.0 g (66.15 mmol) Methyl-6-methylnicotinat.

Ausbeute: 11.20 g (88 % d. Th.) LC/MS (Methode 4): R_t = 2.01 min MS (EI): m/z = 135 (M+H-HCL)⁺ Beispiel 4A

Ethyl-3 -(acetylamino)-2-oxobutanoat

Eine Lösung von N-Acetyl-alanin (4.92 g, 37. 5 mmol), 9.10 ml Pyridin und 150 mg

DMAP in 200 ml Tetrahydrofuran wird zum Sieden gebracht. In der Siedehitze werden 8.6 ml (10.5 g, 75 mmol) Ethyloxalylchlorid zugetropft, und nach beendeter Zugabe wird für weitere 3 Stunden in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf 600 ml Eiswasser gegeben, mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml gesättigte

Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wird ohne Verzögerung in Ethanol gelöst und weiter umgesetzt.

Beispiel 5A

N- { 1 -[5-Oxo-3-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid

Eine Lösung von 9.60g (60.91 mmol) 2-Pyridincarboximidamid-Hydrochlorid in

Ethanol wird mit 3.66 g (3.56 ml; 73.10 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Der Ansatz wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 17.10 g (91.37 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat (aus Beispiel 4A, gelöst in Ethanol) zugegeben. Zur besseren Löslichkeit wird etwas Dimethylsulfoxid dazuge- geben. Die Reaktionsmischung wird 4 h bei 70-80°C gerührt. Der Ansatz wird abgekühlt, eingeengt und der Rückstand flashchromatographisch (Laufmittel: Dichlor- methan/Methanol 30:1 - 1:1) gereinigt. Ausbeute: 12.44 g (32 % d. Th.). LC/MS (Methode 1): R_t = 0.37 min MS (EI): m/z - 282 (M+Na)⁺

Beispiel 6A

N- { l-[3-(2-Furyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid

Herstellung analog Beispiel 5A mit 10.0 g (68.22 mmol) 2-Furancarboximidamid- Hydrochlorid, 4.10 g (3.98 ml; 81.87 mmol) Hydrazinhydrat und 19.16 g (102.34 mmol) Ethyl- 3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A.

Ausbeute: 5.34 g (28 % d. Th.). LC/MS (Methode 1): R_t = 0.36 min MS (ESIpos): m/z = 249 (M+H)⁺.

Beispiel 7A

N- { 1 -[3-(2-Methyl- 1 ,3-thiazol-5-yl)-5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} - acetamid

Herstellung analog Beispiel 5A mit 10.90 g (61.35 mmol) 2-Methyl-l,3-thiazol-5- carboximidamid-Hydrochlorid, 3.69 g (3.58 ml; 73.62 mmol) Hydrazinhydrat und 17.23 g (92.03 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A. Ausbeute: 4.69 g (27 % d. Th.). LC/MS (Methode 2): R_t = 1.52 min MS (EI): m/z = 280 (M+H)⁺

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 1.29 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 5.01 (quint, 1H), 5.75 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.41 (s, 1H).

Beispiel 8A

N- { 1 -[5-Oxo-3-(3-thienyl)-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethylacetamid

Herstellung analog Beispiel 5A mit 19.23 g (118.23 mmol) 3-Thiophencarbox- imidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 1A, 7.10 g (6.90 ml; 141.88 mmol) Hydrazinhydrat und 39.84 g (212.82 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A. Ausbeute: 4.60 g (15 % d. Th.).

LC/MS (Methode 1): R_t - 1.17 min

MS (EI): m/z = 287 (M+Na)⁺

1H-NMR (400 MHz, MeOH-cU): δ = 1.46 (d, 3H), 1.98 (s, 3H), 5.17 (q, 1H), 7.63

(dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 8.38 (dd, 1H).

Beispiel 14A

6-( 1 -Aminoethyl)-3-(3-pyridinyl)- 1 ,2,4-triazin-5(4H)-on

eine Lösung von 2.43 g (9.37 mmol) N-{l-[5-Oxo-3-(3-pyridinyl)-4,5-dihydro- 1,2,4- triazin-6-yl]ethyl} acetamid aus Beispiel HA in 50 ml 2 molarer Salzsäure wird 3 Stunden auf 100°C erhitzt. Anschließend wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mit 1 molarer

Natronlauge alkalisch gestellt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Flashchromatographie (Laufmittel: Dichlor- methan/Methanol 20:2-10:1-5:1) gereinigt.

Ausbeute: 1.25 g (55 % d. Th.).

LC/MS (Methode 5): R_t = 0.35 min

MS (EI): m/z = 217 (M-H)⁺

Η-NMR (200 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.48 (d, 3H), 4.44 (q, 1H), 7.39-7.79 (m, 3H),

8.49 (dt, 1H), 8.63 (dd, 1H), 9.34 (s, 1H).

Beispiel 15A

5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)imidazo[5, 1 -fj[ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on

Eine Lösung von 1.70 g (6.56 mmol) N-{l-[5-Oxo-3-(2-pyridinyl)-4,5-dihydro- l,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid aus Beispiel 5A in 20 ml 1,2-Dichlorethan wird mit 3.02 g (1.83 ml; 19.67 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Es wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und wieder abgekühlt. Dazu gibt man 5 ml wässrige Natriumhydro- gencarbonatlösung. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und zur Entfernung des restlichen Wassers wird Toluol zugegeben und wieder zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird flashchromatographisch (Dichlormethan/- Methanol 10:1) gereinigt und die saubere Fraktion mit Diethylether/Toluol 10:1 verrührt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 175 mg (10 % d. Th.).

LC/MS (Methode 1): R_t = 2.40 min MS (EI): m/z = 242 (M+H)⁺ 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 2.47 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 7.65 ( fΪH), 8.05 (t, IH), 8.26 (d, IH), 8.74 (d, IH), 11.22 (br. s, IH).

Beispiel 16A 2-(2-Furyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on

Herstellung analog Beispiel 15A mit 2.00 g ( 8.06 mmol) N-{l-[3-(2-Furyl)-5-oxo- 4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 6A, 30 ml 1,2- Dichlor- methan und 3.71 g (2.25 ml; 24.17 mmol) Phosphorylchlorid.

Ausbeute: 1.07 g (58 % d. Th.).

LC/MS (Methode 2): R_t = 1.51 min

MS (EI): m/z = 231 (M+H)⁺ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d_ö): δ = 2.46 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 6.73 (dd, IH), 7.56

(d, IH), 7.98 (d, IH), 11.85 (br. s, IH).

Beispiel 17A

5,7-Dimethyl-2-(2-methyl- 1 ,3-thiazol-5-yl)imidazo[5, 1 -f][ 1 ,2,4]triazin-4(3H)-on

Herstellung analog Beispiel 15A mit 2.00 g ( 7.16 mmol) N-{l-[3-(2^~-Methyl-l,3- thiazol-5-yl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 7A, 1,2-Dichlormethan und 3.29 g (2.00 ml; 21.48 mmol) Phosphorylchlorid. Ausbeute: 362 mg (19 % d. Th.). LC/MS (Methode 2): R_t = 1.60 min MS (EI): m/z = 262 (M+H)⁺

1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 2.45 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 8.52 (s, IH), 12.01 (br. s, IH).

Herstellung analog Beispiel 15A:

Beispiel 24A

7-Isopropyl-5-methyl-2-(3-pyridinyl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)-on

Zu einer Lösung von 543 mg (2.50 mmol) 6-(l-Aminoethyl)-3-(3-pyridinyl)- 1,2,4- triazin-5(4H)-on aus Beispiel 14A in 12 ml Dimethylformamid gibt man 758 mg (7.50 mmol) Triethylamin. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt. Dazu tropft man 532.76 mg (5.00 mmol) Isobuttersäurechlorid und lässt 3 Stunden bei RT rühren. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand im

Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird in 12 ml Dioxan gelöst und mit 1150 mg (7.50 mmol) Phosphorylchlorid versetzt; die Reaktionsmischung wird 2 Stunden auf 80°C erhitzt. Beim Abkühlen wird soviel Natriumhydrogencarbonat- lösung zugetropft, bis keine Gasentwicklung mehr auftritt. Danach wird die Mischung mit 1 molarer Natronlauge alkalisch gestellt (ca. pH 10) und mit Dichlor- methan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird flashchromatographisch (Dichlormethan/Methanol 20:1) gereinigt. Ausbeute: 347 mg (52 % d. Th.). LC/MS (Methode 1): R_t = 2.90 min

MS (EI): m/z = 270 (M+H)⁺

1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1.32 (d, 6H), 2.45 (s, 3H), 3.49 (sept., IH), 7.58 (dd, IH), 8.32 (dt, IH), 8.75 (dd, IH), 9.12 (d, IH), 11.98 (br. s, IH). Beispiel 25A

5 ,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)-4-( 1 H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin

228 mg (0.14 ml; 1.49 mmol) Phosphorylchlorid werden zu einer Lösung von 120 mg (0.50 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)- on aus Beispiel 15 A in 3 ml trockenem Pyridin bei RT getropft, und der Ansatz wird 90 Minuten gerührt. Anschließend wird 309.2 mg (4.48 mmol) 1,2,4-Triazol zuge- geben, und der Ansatz wird nach beendeter Zugabe bei RT über Nacht gerührt. Das

Gemisch wird vorsichtig mit 1ml Wasser versetzt, und man lässt 30 Minuten nachrühren. Die Reaktionsmischung wird eingeengt, der Rückstand mit 20 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Mischung mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird flashchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Di- chlormethan/Methanol 10:1). Die saubere Fraktion wird mit Diethylether verrührt, die Kristalle werden abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 68 mg (47 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): R_t = 2.80 min MS (EI): m z = 293 (M+H)⁺

1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 2.89 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 7.44-7.52 (m., IH), 7.87- 7.95 (m, IH), 8.27 (s, IH), 8.40 (d, IH), 8.87 (d, IH), 9.42 (s, IH). Beispiel 26A

2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin

Herstellung analog Beispiel 25A mit 810 mg (3.52 mmol) 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl- imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 16A, 10 ml Pyridin, 1618 mg (10.55 mmol) Phosphorylchlorid und 2187 mg (31.66 mmol) 1,2,4-Triazol. Ausbeute: 230 mg (23 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): R_t = 3.30 min MS (EI): m/z = 282 (M+H)⁺

Η-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 2.80 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 6.61 (dd., IH), 7.32 (dd, IH), 7.65-7.69 (m, IH), 8.25 (s, IH), 9.31 (s, IH).

Herstellung analog Beispiel 25A:

Beispiel 35A

6-Chlor-3 -pyridincarboximidamid Hydrochlorid

Herstellung analog Beispiel 1A aus 14.8 g (86.3 mmol) 6-Chlor-3-pyridincarbon- säuremethylester, 11.5 g (215.6 mmol) Ammomumchlorid und 108 ml (215.6 mmol) einer 2 molaren Lösung von Trimethylaluminium in Hexan. Ausbeute: 9.0 g (67 % d. Th.) LC/MS (Methode 6): R_t = 3.23 min MS (ESI): m/z = 156 (M+H-HCL)⁺ Beispiel 36A

N- { 1 -[3-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l ,2,4-triazin-6-yl]ethyl} acetamid

Herstellung analog Beispiel 5A aus 9.0 g (46.9 mmol) 6-Chlor-3-pyridincarbox- imidamid-Hydrochlorid aus Beispiel 35A, 2.74 ml (2.82 g; 56.2 mmol) Hydrazinhydrat und 13.2 g (70.3 mmol) Ethyl-3-(acetylamino)-2-oxobutanoat aus Beispiel 4A. Ausbeute: 2.20 g (16 % d. Th.).

LC/MS (Methode 4): R_t = 2.24 min

MS (ESI): m/z = 294 (M+H)⁺.

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d_ö): δ = 1.35 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 5.05 (quint., IH),

7.77 (d, IH), 8.23 (d, IH), 8.42 (dd, IH), 9.01 (d, IH).

Beispiel 37A

2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)-on

Herstellung analog Beispiel 15A mit 2.20 g (7.49 mmol) N-{l-[3-(6-Chlor-3- pyridinyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid aus Beispiel 36A und 2.1 ml (22.5 mmol) Phosphorylchlorid in 50 ml Dioxan. Ausbeute: 719 mg (35 % d. Th.). LC/MS (Methode 3): R_t = 1.75 min

MS (ESI): m/z = 276 (M+H)⁺

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 7.73 (d, IH), 8.39

(dd, IH), 8.97 (d, IH), 12.1 (br.s, IH).

Beispiel 38A

2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l- fj[l,2,4]triazin

Herstellung analog Beispiel 25 A aus 100 mg (0.36 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-

5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 37A, 0.10 ml

(1.09 mmol) Phosphorylchlorid, 301 mg (4.35 mmol) 1,2,4-Triazol und 0.59 ml (7.2 mmol) Pyridin in 5 ml Dioxan.

Ausbeute: 73 mg (62 % d. Th.)

LC/MS (Methode 3): R_t = 2.63 min

MS (ESI): m z = 327 (M+H)⁺

1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 2.84 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 7.49 (d, IH), 8.29 (m, IH), 8.58 (dd, IH), 9.35 (d, IH), 9.37 (m, IH). Beispiel 39 A

2-(6-Methoxy-3-ρyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on

Unter Argonatmosphäre werden 3ml wasserfreies Methanol vorgelegt und mit 56 mg (2.45 mmol) Natrium versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung werden 134 mg (0.49 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin-4(3H)- on aus Beispiel 37A hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 20 ml Ammoniumchloridlösung versetzt und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 56 mg (42 % d. Th.) LC/MS (Methode 3): R_t = 1.55 min

MS (ESI): m z = 272 (M+H)⁺

1H-NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ = 2.47 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.98 (d, IH), 8.26 (dd, IH), 8.79 (d, IH), 11.8 (br.s, IH).

Beispiel 40A -

2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-tτiazol-l-yl)imidazo[5,l- fj[l,2,4]triazin

Herstellung analog Beispiel 25 A aus 215 mg (0.79 mmol) 2-(6-Methoxy-3- pyridinyl)-5,7-dimethylimidazo[5,l-f][l,2,4]triazin-4(3H)-on aus Beispiel 39A,

0.22 ml (2.38 mmol) Phosphorylchlorid, 657 mg (9.51 mmol) 1,2,4-Triazol und 1.3 ml (15.9 mmol) Pyridin in 10 ml Dioxan.

Ausbeute: 118 mg (46 % d. Th.)

LC/MS (Methode 3): R_t = 2.65 min

MS (ESI): m z = 323 (M+H)⁺

1H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 2.82 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 6.89 (d, IH), 8.28 (s, IH), 8.50 (dd, IH), 9.18 (d, IH), 9.36 (s, IH).

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]- triazin

Eine Lösung von 52.23 mg (0.28 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol in 1 ml Tetra- hydrofiiran wird mit 31.82 mg (0.28 mmol) Kalium-tert.-Butylat versetzt. Man lässt

10 Minuten rühren und fügt 41.45 mg (0.14 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(2-pyridinyl)-4- (lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 25A zu. Es wird 5 Stunden auf 65 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 15 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 26 mg (45 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): R_t = 2.80 min MS (EI): m/z = 408 (M+H)⁺

1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ - 2.75 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 6.65 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, IH), 7.71-7.79 (m, IH), 8.06 (d, IH), 8.78 (m, IH). Beispiel 2 -

2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin

Herstellung analog Beispiel 1 mit 123.1 mg (0.67 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol, 75 mg (0.67 mmol) Kalium-tert.-butylat und 94 mg (0.33 mmol) 2-(2-Furyl)-5,7- dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 26A. Zur Aufarbeitung fällt man die Kristalle mit Acetonitril und Wasser aus, filtriert sie ab und trocknet sie.

Ausbeute: 111 mg (84 % d. Th.)

LC/MS (Methode 1): R_t = 3.80 min

MS (EI): m/z = 397 (M+H)⁺

1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 2.71 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.90 (s, 3H), 6.47 (dd, IH), 6.59 (s, 2H), 6.95 (d, IH), 7.57 (d, IH).

Beispiel 11 -

2-(2-Fιιryl)-5,7-dimemyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin- 4-amin

Eine Lösung von 128.55 mg (0.70 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin in 1 ml Tetra- hydrofuran wird mit 96.74 mg (0.70 mmol) Kahumcarbonat versetzt. Man lässt 10 Minuten rühren und fügt 98.68 mg (0.35 mmol) 2-(2-Furyl)-5,7-dimethyl-4-(lH- l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]tτiazin aus Beispiel 26A zu. Man erhitzt 48

Stunden auf 90°C. Es wird mit Toluol versetzt und weitere 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 15 ml wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Es wird mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine präparative HPLC gereinigt. Ausbeute: 111 mg (80 % d. Th.) LC/MS (Methode 1): R_t = 3.30 min MS (EI): m/z = 396 (M+H)⁺ 'H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 2.71 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.95 (s,

6H), 6.53 (dd, IH), 7.04 (br. s, IH), 7.13 (s, 2H), 7.16 (dd, IH), 7.56-7.59 (m, IH). Beispiel 12

5,7-Dimethyl-2-(2-methyl- 1 ,3 -thiazol-5-yl)-N-(3 ,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4] triazin-4-amin

Herstellung analog Beispiel 11 mit 70.38 mg (0.19 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin,

53.1 mg (0.38 mmol) Kaliumcarbonat und 60 mg (0.19 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(2- methyl- 1 ,3 -thiazol-5-yl)-4-(l H- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)imidazo[5 , 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin aus Beispiel 27A in 2 ml DMF bei 80°C. Zur Aufarbeitung wird das Produkt mit

Methanol verrührt, filtriert, mit Diethylether gewaschen und die Kristalle werden getrocknet.

Ausbeute: 53 mg (65 % d. Th.)

LC/MS (Methode 1): R_t = 3.26 min MS (EI): m/z = 427 (M+H)⁺

1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 2.66 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.88 (s,

3H), 3.95 (s, 6H), 7.06 (m, 3H), 8.32 (s, IH).

Herstellung analog Beispiel 12:

Beispiel 20

5 ,7-Dimethyl-2-( 1 -oxido-3 -pyridinyl)-4-(3 ,4,5 -trimethoxyphenoxy)imidazo[5 , 1 - fj[l,2,4]triazin

Eine Lösung von 55 mg (0.13 mmol) 5,7-Dimethyl-2-(3-pyridinyl)-4-(3,4,5-tri- methoxyphenoxy)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 7 in 3 ml Dichlormethan vorgelegt wird mit 39.94 mg (0.16 mmol) 3-Chlor-perbenzoesäure versetzt. Um die Reaktion zu vervollständigen, werden nach 3 Stunden weitere 0.5 eq. 3-Chlor-per- benzoesäure hinzugefügt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert- und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird über eine präpa- rative HPLC gereinigt. Ausbeute: 36 mg (63 % d. Th.) LC/MS (Methode 7): R_t - 2.25 min

MS (EI): m/z - 424 (M+H)⁺

1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 2.74 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.95 (dt, IH), 8.24 (m, IH), 8.99 (m, IH).

Beispiel 21

7-Isopropyl-5-methyl-2-(l-oxido-3-pyridmyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)- imidazo[5, 1 -f][ 1 ,2,4]triazin

Herstellung analog Beispiel 20 mit 40 mg (0.09 mmol) 7-Isopropyl-5-methyl-2-(3- pyridinyl)-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l-fj[l,2,4]ιriazin aus Beispiel 10, 3 ml Dichlormethan und 27.17 mg (0.11 mmol) und 11.32 mg (0.05 mmol) 3-Chlor- perbenzoesäure. Ausbeute: 25 mg (60 % d. Th.)

LC/MS (Methode 7): R_t = 2.63 min MS (EI): m/z = 452 (M+H)⁺ 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 1.47 (d, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.67 (quiήt. IH), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 6.53 (s, 2H), 7.27-7.34 (m, IH), 7.93 (d, IH), 8.23 (d, IH), 8.99 (s, IH).

Herstellung analog Beispiel 20:

Beispiel 24 -

2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l- fj [ 1 ,2,4]triazin-4-amin

Herstellung analog Beispiel 12 aus 45 mg (0.25 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin,

34 mg (0.25 mmol) Kahumcarbonat und 40 mg (0.12 mmol) 2-(6-Methoxy-3- pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(lH- 1 ,2,4-triazol-l -yl)imidazo[5, 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin aus Bei- spiel 40A in 2 ml DMF bei 80°C. Anschließend wird die Rohlösung direkt durch

HPLC getrennt.

Ausbeute: 37 mg (68 % d. Th.)

LC/MS (Methode 3): R_t = 3.24 min

MS (ESI): m/z - 438 (M+H)⁺ 1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 2.72 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (3H), 3.94 (6H),

4.00 (s, 3H), 6.79 (d, IH), 7.05-7.11 (m, 3H), 8.45 (dd, IH), 9.12 (d, IH).

Beispiel 25

2-(6-Methoxy-3-pyridinyl)-5,7-dimethyl-4-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5,l- f][l,2,4]triazin

Herstellung analog Beispiel 1 aus 46 mg (0.25 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol, 28 mg (0.25 mmol) Kalium-tert.-butylat und 40 mg (0.12 mmol) 2-(6-Methoxy-3- pyridmyl)-5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-f][l,2,4]triazin aus Beispiel 40A in 4 ml Tetrahydrofuran. Ausbeute: 24 mg (44 % d. Th.)

LC/MS (Methode 3): R_t = 2.70 min

MS (EI): m/z = 437 (M+H)⁺

1H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ = 2.73 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.92 (s,

3H), 3.98 (s, 3H), 6.57 (s, 2H), 6.77 (d, IH), 8.33 (dd, IH), 8.90 (d, IH).

Beispiel 26 ^~

2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-5,7-dimemyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l- f] [ 1 ,2,4]triazin-4-amin

Herstellung analog Beispiel 12 aus 56 mg (0.31 mmol) 3,4,5-Trimethoxyanilin,

42 mg (0.31 mmol) Kahumcarbonat und 50 mg (0.15 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)-

5,7-dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-fl[l,2,4]triazin aus Beispiel 38A in 2 ml DMF bei 80°C. Anschließend wird die Rohlösung direkt durch HPLC getrennt.

Ausbeute: 42 mg (62 % d. Th.)

LC/MS (Methode 3): R, = 2.92 min

MS (ESI): m/z = 441 (M+H)⁺ 1H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 2.71 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s,

6H), 7.04 (s, 2H), 7.12 (br.s, IH), 7.41 (d, IH), 8.55 (dd, IH), 9.30 (d, IH).

Beispiel 27 -^r

5,7-Dimethyl-2-[6-(4-mo holinyl)-3-pyridinyl]-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imid- azo[5 , 1 -fj [ 1 ,2,4]triazin-4-amin

leine Mischung aus 2 ml Morpholin, 20 mg (0.05 mmol) 2-(6-Chlor-3-pyridinyl)- 5,7-dimethyl-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)imidazo[5,l-f|[l,2,4]triazin-4-amin aus Beispiel 26 und 13 mg (0.10 mmol) Kahumcarbonat wird über Nacht auf 135°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 15 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt. Ausbeute: 7.4 mg (33 % d. Th.) LC/MS (Methode 3): R_t = 2.27 min

MS (ESI): m/z = 492 (M+H)⁺

1H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 2.68 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.57-3.67 (m, 4H), 3.80- 3.90 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 6.65 (d, IH), 7.03 (br.s, IH), 7.09 (s, 2H), 8.38 (dd, lH), 9.15 (d, IH).

Claims

Patentansprfiche

1. Verbindungen der Formel

in welcher

R¹ 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig von- einander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Halogen,

Carbamoyl, Cyano, Hydroxy, (Cι-C₆-Alkyl)carbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Cι-C₆-Alkyl, C C₆-Alkoxy und -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,

wobei

R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für d-C_ö- Alkyl oder

R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus, der gegebenenfalls mit C_t-C_ö-Alkyl oder Ci-C_ö-Hydroxy alkyl substituiert ist,

R² d-C_ö-Alkyl oder C₃-C₄-Cycloalkyl,

R³ Methyl,

Sauerstoff oder NH, und

R⁴ C_ö-Cio-Aryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, Formyl, Carboxyl, Carbamoyl,

Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluoromethoxy, Nitro, d-C₆-

Alkyl, d-Cö-Alkoxy, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl, Cj-C_ö-Alkylthio und

-NR⁷R⁸ substituiert sein kann,

worin

R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, d-C_ö-Alkyl oder d- C_ό-Alkylcarbonyl,

bedeuten,

sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei

R¹ 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Cι-C₆-Alkyl, C_I-C_Ö- Alkoxy und -NR⁵R⁶ substituiert sein kann,

wobei

R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander d-d- Alkyl oder

R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebe- nenfalls mit d-d- Alkyl oder d-C₆-Hychoxyaιkyϊ substituiert ist,

R² C,-C₆-Alkyl,

R³ Methyl,

Sauerstoff oder NH,

und

R⁴ Phenyl, das mit bis zu 3 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Halogen, d-d- Alkyl und d-C₆- Alkoxy substituiert sein kann, bedeuten

sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, wobei

R¹ Thienyl, Furyl, Thiazolyl oder Pyridyl, die jeweils mit bis zu 2 unabhängig voneinander ausgewählten Substituenten aus der Gruppe Oxo, Ci-d-Alkyl, Cι-C₆-Alkoxy und -NR⁵R⁶ substituiert sein können,

wobei

R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander d-d- Alkyl oder

R⁵ und R⁶ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5 bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebe- nenfalls mit d-d-Alkyl oder d-Cό-Hydroxyalkyl substituiert ist,

R² d-C_ö-Alkyl,

R³ Methyl,

A Sauerstoff oder NH,

R⁴ Phenyl, das mit bis zu 3 Cι-C₆-Alkoxyresten substituiert ist, bedeuten

sowie deren Salze, Solvate und/oder Solvate der Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

in welcher

R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,

mit Verbindungen der Formel

in welcher

R⁴ und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen,

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder

Prophylaxe von Krankheiten.

6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.

7. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen.

8. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und psychiatrischen Erkrankungen.

9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei die neurodegenerative Erkrankung die

Parkinson' sehe Krankheit ist.

10. Verwendung nach Anspruch 8, wobei die psychiatrische Erkrankung die Schizophrenie ist.

11. Verfahren zur Bekämpfung von Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und psychiatrischen Erkrankungen in Mensch oder Tier durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen aus Ansprüchen 1 bis 3.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die neurodegenerative Erkrankung die Parkinson'sche Krankheit ist.

13. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die psychiatrische Erkrankung die Schizophrenie ist.