WO2003089410A1 - Derive de phenylalanine - Google Patents

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WO2003089410A1
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lower alkyl
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Yoshisuke Nakasato
Kiminori Ohta
Eri Arai
Osamu Saku
Hiroko Kusaka
Satoshi Nakanishi
Haruhiko Manabe
Akira Ogawa
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a phenylalanine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is useful as an ⁇ 4 integrin inhibitor.
  • Adhesion between cells and cells or extracellular matrices plays an important role in the migration and adhesion of leukocytes to sites of inflammation and the migration of stem cells during ontogeny. It is clear that a variety of adhesion molecules are involved in these processes, but in particular, one of the adhesion molecules, integrin, interacts with ligands expressed on cells, and [Adhesion Molecules In Health And Disease]; Paulon, LC (Adhesion Molecules In Health And Disease) ), Ischkouts
  • integrins include J31 integrins and hepatic dimers ( ⁇ 4] 31) LPAM-1 (lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule-1), which forms ⁇ $ VLA-4 (very late antigeN-4) and] S7 integrin and hete mouth dimer ( ⁇ 4
  • VLA-4 is expressed on lymphocytes, monocytes, eosinophils and mast cells, and is expressed on vascular endothelium.VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule-1) and fibrous nectin are the ligands. is there.
  • LPAM-1 is also expressed on lymphocytes, monocytes, eosinophils, and basophils, and is present in VCAM-1 and fibronectin as well as in the intestinal mucosa, mesenteric lymph nodes, and Peyer's patch spleen.
  • MadCAM-1 micosal addressin cell adhesion molecule expressed in the high endothelial venule (layer) is its ligand.
  • Inflammatory encephalopathies such as multiple sclerosis (MS) and encephalomyelitis [Nature, 356, 63 (1992), Giannarole 'ob' et apermental ⁇ Medicine (J. Exp. Med. ), 177, 57 (1993)], asthma [Journal 'Ob' Expermental 'Medicin (J. Exp. Med.), 180, 795 (1994), Giannare-Ov-Klini J. Clin. Invest., Vol. 93, p. 776 (1994), J. Immunology, 150, 2407 (1993)], inflammatory bowel disease (including ulcerative colitis and Crohn's disease) [J.
  • a4-integrin inhibitors have been studied in a variety of inflammatory models using anti- ⁇ 4 antibodies that inhibit the interaction of a4-integrin with its ligand.
  • II experimental autoimmune encephalomyelitis
  • MS multiple sclerosis
  • asthma asthma [J. Allergy Clin. Immunol., 100 vol., 242 (1997), International Archives] , Allergy and Immunology (Int. Arch.
  • the purpose of the present invention is to provide various diseases which are useful as a 4 integrin inhibitor and which involve an adhesion mechanism mediated by 4 integrins (eg, multiple sclerosis, asthma, inflammatory bowel disease) , Rheumatoid arthritis, diabetes, tumor metastasis, arteriosclerosis, atopic dermatitis, nephritis, psoriasis, myocardial ischemia, cell rejection during organ transplantation, etc.)
  • An object of the present invention is to provide a lanine derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to the following (1) (11)
  • R 2 is substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, Represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group,
  • R 2 is R 2A ⁇ wherein, R 2A has the same meaning as R 2 ,
  • R 13A is added to the definition of the R 12A, one NR 12A.
  • R 13Ae (wherein, R 12A. And R 13A.
  • R 12A and R 13A is as defined above) with a representative of, a substituted or unsubstituted 2-pyrrolyl or 4-substituted 4 Ichipi Perijiniru,
  • Position 1 in the ring structure (the position of the bond to the carbonyl adjacent to R 2 is position 1) is a nitrogen atom, and position 2 (the position of the bond to the carbonyl adjacent to R 2 is position 1) ) gar S0 2 - properly be substituted composed monocyclic 5-7 membered ring of the unsubstituted alicyclic heterocyclic group,
  • position 1 (the position of the bond to the carbonyl adjacent to R 2 is position 1) is NR 15 S0 2 R 16 (wherein, R 15 and R 16 are as defined above, respectively)
  • R 9b (wherein R 9b has the same meaning as described above)]
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each R 3A , R 4A , R 5A and R 6A (where R 3A , R 4A , R 5A and ⁇ ⁇ R 6A are each R 3 , R 4 , R 5 and R 6
  • R 2A is a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group having one or two atoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom
  • the phenylalanine derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to the above (1).
  • R 2 is R 2B [wherein R 2B has the same meaning as R 2 above,
  • a medicament comprising the phenylalanine derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (6) as an active ingredient.
  • An anti-inflammatory agent comprising, as an active ingredient, the phenylalanine derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6).
  • the lower alkyl includes, for example, a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, pentinole, sec butynole, tert-butynole, pentynole. , Isopentinole, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, isooctinole, noel, decyl and the like.
  • Lower alkynyl includes, for example, linear or fenched C2 to C8 olenokininole, specifically ethininole, 1-propininole, butchur, pentinole, hexinole, heptinole. , Octininole, propanoreginole and the like.
  • R 3 Among R 3 , RR 5, and R 6 , two existing on the same carbon atom are combined with the carbon atom to form a saturated monocyclic hydrocarbon ring.
  • Ten specific examples include cycloprono, cyclohexane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononene, cyclodecane, and the like.
  • Examples of the cycloalkenyl include an unsaturated monocyclic hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, specifically, cyclopropyl, cyclobutenyl, cyclopentinole, cyclohexenol, and cyclohexyl. Examples include pteninole, cyclopentenole, cyclopentageninole, cyclohexeninole, and cycloheptagenil.
  • Halogen represents each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the aryl moiety, aromatic heterocyclic group, alicyclic heterocyclic group, and halogen are the above-mentioned lower alkyl (i), cycloalkyl (iv), cycloalkenyl (v), aryl (vi), and aromatic heterocyclic group, respectively.
  • the substituents in the substituted lower alkoxy, the substituted lower alkylthio, the substituted lower alkynyl, the substituted alkynole and the substituted alkenyl are the same or different, for example, having 1 to 3 substituents.
  • the aryl portion, the aromatic heterocyclic group, the alicyclic heterocyclic group and the halogen are the above-mentioned lower alkyl (i), cycloalkyl (iv), cycloalkenyl (v), aryl (vl), and aromatic, respectively.
  • Have the same meaning as the group heterocyclic group (vii), the alicyclic heterocyclic group (viii) and the halogen (ix), and the two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • pyrrolidinyl piperidino, piperazinole, monoreholino, thiomonoreholino, homopiperidino, and homopiperazine.
  • -Tetrahydropyridinyl Tetrahydroquinolinyl, Tetrahydroisoquinolinyl and the like.
  • Examples of the substituent in the substituted amino include the same or different, substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkanol and the like.
  • the lower alkyl portion of the lower alkyl and the lower alkyl group shown here has the same meaning as the lower alkyl (i).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • acid addition salts examples include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, and phosphate, benzenesulfonate, benzoate, quaterate, fumarate, and dalcone.
  • Organic salts such as acid, lactate, maleate, malate, oxalate, methanesulfonate and tartrate are listed.
  • the metal salt examples include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt and a calcium salt, an aluminum salt, and a zinc salt.
  • ammonium salt examples include ammonium and tetramethylammonium
  • organic amine addition salt examples include morpholine addition salt and piperidine addition salt, and the like.
  • examples thereof include glycine addition salts, phenylalanine addition salts, lysine addition salts, aspartic acid addition salts, and glutamic acid addition salts.
  • Compound (I) can be obtained, for example, by the following production method. Manufacturing method 1:
  • X is a halogen (the halogen of the halogen (a) as synonymous) or single 0S0 2 W ⁇ W is lower alkyl [said lower Al kill also properly unsubstituted substituted the lower alkyl (i) And the substituents in the substituted lower alkyl are the same or different and have 1 to 3 halogen atoms (the halogen is the same as the halogen (a)) and the like.
  • aryl has the same meaning as the aryl (vi), and the substituents in the substituted aryl are the same or different and have 1 to 3 halogen atoms (the Halogen has the same meaning as the above-mentioned halogen (a)), lower alkyl (the lower alkyl has the same meaning as the above-mentioned lower alkyl (i)), etc.], and P 1 represents a lower alkyl (the lower alkyl).
  • Alkyl is the same as lower alkyl (i) Represents at that)
  • m, n, RRR 3 , RR 5, RR 7 and R 8 each have the same meanings as defined above>
  • Mouth sen 2, 2, 1 bis (dipheninole phosphino) _ 1, 1 '—binaphthyl (BINAP), 2 — [di (tert-butyl) phosphino] bifeninole, 2 — to dicyclo Xinolephosphino biphenyl, 2-dicyclohexynolephosphino 2 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl and the like can be used. Among them, 2- [di (tert-butyl) phosphino] is used. Biphenyl is preferred.
  • the compound (V) obtained in Step 1 can be used, for example, in Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, Clean, ⁇ '.
  • Compound (I) can be obtained.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, tonolene, and the like. Xylene, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, N-propanol, isopropyl alcohol and the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • the aforementioned compound (V) can also be obtained, for example, by the following method.
  • Compound (VII) can be obtained by reacting compound (VI) with compound (IV) in the same manner as in Step 1.
  • any compound synthesized according to the method described in, for example, 098/53817, W099 / 36393 and the like can be used arbitrarily.
  • P 2 when P 2 is tert-butoxycarbonyl, it is treated with an acid in an inert solvent or without solvent, for example, with trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc., and when P 2 is benzyl, etc. Is the amount of catalyst in the inert solvent W
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate, and acetate. Tonitrile, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, tonolen, xylene, dimethinolehonolemamide, dimethinorea cetamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol , N-propanol, isopropyl alcohol and the like can be used alone or in combination.
  • condensing agent examples include hexylcarbodiimide, diisopropinorecanolevodiimide, N-ethynole N ′ — (3-dimethinoleaminopropyl) carbodiimid or its hydrochloride, and benzotriazole.
  • hexylcarbodiimide diisopropinorecanolevodiimide
  • benzotriazole 1 Innorate tris (dimethylamino) phosphonium hexafenole phosphide salt, diphenylphosphoryl azide, etc. are used. Among them, N-ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or its Hydrochloride is preferred. This reaction is carried out in the presence of
  • N-hydroxysuccinic acid imide for example, N-hydroxysuccinic acid imide, 1-hydroxybenzotriazolone, 3-hydroxy-14-oxo-13,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine, etc. are used. And 1-hydroxybenzotriazole is particularly preferred.
  • a corresponding reactive equivalent of carboxylic acid (IX) for example, acid chloride of carboxylic acid (IX), active ester or mixed acid anhydride is used in place of carboxylic acid (IX).
  • Compound (V) can also be obtained by reacting with compound (VIII) in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples thereof include dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, tonoleene, ethyl acetate, and ethyl acetate.
  • Cetonitrinole, pyridine and the like are used, and among them, dichloromethane or tetrahydrofuran is preferable.
  • the base examples include organic bases such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, and dimethylaminopyridine, and bases supported on a solid phase such as diisopropylaminoaminomethylpolystyrene, polyvinylinolepyridine, and monorefolinomethylpolystyrene.
  • organic bases such as triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, and dimethylaminopyridine
  • bases supported on a solid phase such as diisopropylaminoaminomethylpolystyrene, polyvinylinolepyridine, and monorefolinomethylpolystyrene.
  • triethylamine or pyridine is preferable, and when the reaction is carried out by a parallel synthesis method (such as Combinatorial Real Chemistry), diisopropylaminomethylpolystyrene is preferable.
  • P 2a represents a lower alkyloxycarbonyl (the lower alkyl has the same meaning as the above lower alkyl (i)), a protecting group for an amino group such as benzyl, and m, n, RR 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and P 1 are as defined above, respectively.
  • Compound (X) can be used, for example, by Protective Groups in Organic Synthesis, third edition, TW Greene, John-Willie-Ayer, Protective Groups in Organic Synthesis, third edition.
  • Compound (XI) was obtained by deprotecting the amino-protecting group described in John Wiley & Sons Inc. (1999), etc. Obtainable.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • the solvent include, but are not limited to, dichloromethane, Holm, tetrahydrofuran, toluene, ethyl acetate, acetate nitrinole, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, benzene, tonolen, xylene, dimethinolehonolemamide, Dimethinoleacetamide, N-methylpyrrolidone, methanol, ethanol, N-propanol, isopropyl alcohol, etc. can be used alone or in combination.
  • the solvent inert to the reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • the solvent include, but are not limited to, dichloromethane, Form, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, ethynole acetate, acetonitrile, pyridine and the like can be used alone or as a mixture thereof. Of these, dichloromethane or tetrahydrofuran is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C, and is usually completed in 5 minutes to 48 hours.
  • Vl lb can be obtained by the method shown below.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, and dimethinolefo. / Remamide, dimethylsulfoxide, N-methylbiperidone and the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • the base is, for example, an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydride, an organic base such as triethylamine, pyridine, etc., a solid support such as diisopropylaminomethylpolystyrene, polyvinylinolepyridine, monorefolinomethylinopolystyrene, or the like.
  • Triethylamine or pyridine is preferred, and when the reaction is carried out by a parallel synthesis method (such as combinatorial chemistry), diisopropylaminomethylpolyethylene is preferred.
  • Styrene is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C, and is usually completed in 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (VIIc) is prepared by reacting compound (XI) obtained in Step 6 with a solvent inert to the reaction in an amount of 1 to 10 equivalents of R le X 2 e (where R le is as defined above). And X 2c has the same meaning as X described above) in the presence or absence of 1 to 15 equivalents of a base.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include acetone, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, and dimethylsulfonic acid. Oxide, N-methylbiperidone and the like can be used alone or in combination, and tetrahydrofuran is particularly preferred.
  • the base examples include solid bases such as inorganic carbonates such as potassium carbonate and sodium hydride, organic bases such as triethylamine and pyridin, and solid phases such as diisopropylaminomethylpolystyrene, polyvinylpyridine and monorefolinomethylpolystyrene.
  • solid bases such as inorganic carbonates such as potassium carbonate and sodium hydride
  • organic bases such as triethylamine and pyridin
  • solid phases such as diisopropylaminomethylpolystyrene, polyvinylpyridine and monorefolinomethylpolystyrene.
  • a supported base or the like is used, and potassium carbonate or sodium hydride is particularly preferable.
  • diisopropylaminomethylpolystyrene is used. Is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C, and is usually completed in about 5 minutes to 48 hours.
  • Is a CH 2 R ld (wherein R ld represents a group obtained by removing one terminal CH 2 — from substituted or unsubstituted lower alkyl in the definition of R 1 above) Vld) can also be obtained by the following method.
  • the compound (Vl ld) is obtained by converting the compound (XI) obtained in the step 6 into a solvent inert to the reaction in the presence of 1 to 10 equivalents of a reducing agent, 1 to 3 equivalents of R ld CH0 (where R ld Has the same meaning as described above).
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples thereof include methanol, ethanol, dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, and Chinore Ethenore, Jii Sopropinore Ethenore, Ben Zen, tonolen, xylene, dimethylformamide and the like can be used alone or in combination.
  • methanol or tetrahydrofuran is preferable.
  • reducing agent for example, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride or the like is used, and among others, sodium triacetoxyborohydride is used. Um is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably at a temperature between 0 ° C and 50 ° C, and is usually completed in about 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (XIV) can be obtained by reacting compound (XI I) with 1-3 equivalents of (XI II) in a solvent inert to the reaction in the presence of 1-10 equivalents of a reducing agent. it can.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples thereof include methanol, ethanol, dichloromethane, chlorophonolem, dichloroethane, tetrahydrofuran, dioxane, and geloxane. It is possible to use tyl ether, disopropinolate ether, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide or the like singly or as a mixture thereof, and among them, methanol or tetrahydrofuran is preferable.
  • sodium triacetoxyborohydride sodium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like are used, and among them, sodium triacetoxyborohydride is used. Pum is preferred.
  • This reaction can be carried out in the presence of molecular sieves, if necessary.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably at a temperature between 0 ° C and 50 ° C, and is usually completed in 5 minutes to 48 hours.
  • the compound (XII) for example, a compound synthesized according to the method described in W099 / 10312 or the like can be arbitrarily used.
  • the compound (XIII) for example, those synthesized according to the method described in Tetrahedron-Letters (Tetrahedron Lett.), Vol. 41, p. 6309 (2000) and the like can be used arbitrarily.
  • Compound (Va) can be obtained by treating compound (XIV) obtained in step 11 with 1 to 10 equivalents of a base in a solvent inert to the reaction.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent as long as it is inert to the reaction, and is not particularly limited. Examples thereof include acetone and tetrahydro. Furan, dioxane, dimethinolehonoremamide, dimethi / resluoxide,
  • N-methylbiperidone or the like can be used alone or as a mixture thereof, and among them, tetrahydrofuran is preferable.
  • lithium carbonate, triethylamine, pyridine, sodium hydride and the like are used, and among them, potassium carbonate or sodium hydride is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C, and is usually completed in 5 minutes to 48 hours.
  • the compound (Vb) can be obtained by treating the compound (XVI) obtained in Step 13 in a solvent inert to the reaction in the presence of 1 to 10 equivalents of a base.
  • the solvent inert to the reaction may be any solvent that is inert to the reaction, and is not particularly limited.
  • examples include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethinolephonolamide, Dimethinole sulfoxide, N-methylbiperidone, or the like can be used alone or in a mixture thereof, and among them, methanol or tetrahydrofuran is preferable.
  • potassium tert-butoxide sodium hydride, lithium diisopropylamide and the like are used, and among them, potassium tert-butoxide or sodium hydride is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably at a temperature between room temperature and 80 ° C, and is usually completed in 5 minutes to 48 hours.
  • P 1 may be removed to form carboxylic acid.
  • each functional group in the compound (1), the starting compound, and the intermediate compound and the conversion of the functional group contained in the substituent may be performed by a known method [eg, Comprehensive 'Organic Transformation].
  • LiR Compprehens ive Organic Transiormat ions, second edi ti on
  • RC Larock John's Wylie and And Sons, Inc. (1999)
  • the compound (I) having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above methods and the like.
  • the isolation and purification of the products and intermediates in the above production method are performed by appropriately combining the methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography, etc. It can be carried out.
  • purification methods commonly used in general parallel synthesis methods such as combinatorial chemistry
  • benzoyl-clad ride polymer bound poly (4-butylpyridine), polyamine, benzaldehyde depolymer binder
  • the purification can also be carried out by a purification method using a resin, such as a resin binder such as a lithium chloride polymer bound, for example, an ion exchange resin such as AG1-X80H-resin (manufactured by Biorad).
  • a resin such as a resin binder such as a lithium chloride polymer bound
  • an ion exchange resin such as AG1-X80H-resin (manufactured by Biorad).
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • Some of the compounds (I) may have isomers such as positional isomers, geometric isomers or optical isomers, but all possible isomers including these, and mixtures of the isomers in any ratio Are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound (I) may be purified as it is when the salt of the compound (I) is obtained, and when the compound (I) is obtained in a free form, the compound (I) May be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may be present in the form of an adduct with water or various solvents (eg, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.). Additives are also included in the compounds of the present invention.
  • Me represents methyl
  • Et represents ethynole
  • Ph represents phenyl
  • Ac represents acetyl
  • Test Example 1 VLA-4 / VCAM-1 binding inhibition (cell adhesion inhibition) test
  • the recombinant solubl e VCAM-1 (R & D System) was adjusted to a concentration of 0.25 g / mL with 50 mmol / L sodium phosphate buffer (PBS, pH 6.0). 50 ZL per well was dispensed into a well titer plate and left overnight at 4 ° C (immobilization of VCAM-1). After removing the supernatant from the solution in each of the dispensed wells and washing once with 100 L of PBS per well, the test drug solution diluted with RPMI-1640 medium (Sigma) was added at 90 ⁇ l / well. L was added.
  • Human cell line Jurkat (ATCC, TIB-152), which is known to express VLA-4, was cultured in RPMI-1640 medium (Sigma) at 2 x 10 7 eel 1 s / mL. The concentration was adjusted to 10 / zL per well. After attaching these cells for 1 hour at 37 ° C (adhering by VLA-4 / VCAM-1 binding), wash the plate with RPMI-1640 medium (Gibco, without phenolic red) and remove the plate. Cells were removed.
  • VCAM-1 non-immobilized group The group in which Jurkat cells were overlaid without immobilizing VCAM-1 (VCAM-1 non-immobilized group) was used as the background.
  • concentration of the compound that inhibits cell adhesion by 50% was calculated as the 50% inhibitory concentration using the All Fit 205 formula of Excel Fit.
  • Cell adhesion inhibition rate (%)
  • Test example 2 LPAM-1 / VCAM-1 binding inhibition test
  • B cell line JY (ECACC, 94022533) was assayed at 2 x 10 7 cells / mL using Assay , And 10 L per well was dispensed. After allowing these cells to adhere at 37 ° C for 30 minutes, the plate was washed with RPMI-1640 medium (without phenol red) to remove non-adherent cells. Here 50 L of XTT solution per hole
  • the medicament of the present invention comprises, as an active ingredient, compound (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, and a substance selected from the group consisting of hydrates and solvates thereof.
  • compound (I) as an active ingredient may be administered alone as it is, but generally, compound (I) as an active ingredient and one or more pharmaceutical additives are added. It is desirable to administer in the form of a pharmaceutical composition containing
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains the compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment as an active ingredient.
  • these pharmaceutical compositions are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well-known in the technical field of pharmaceuticals.
  • the medicament of the present invention may be used for mammals including humans. Applicable to animals.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the most effective administration route for treatment or prevention can be appropriately selected from either oral or parenteral administration such as intravenous administration. .
  • liquid preparations suitable for oral administration includes, for example, water, sucrose, sorbitol, fructose and other sugars, polyethylene glycol, propylene glycol and other daricols, sesame oil, olive oil, soybean oil and other oils.
  • preservatives such as P-hydroxybenzoic acid esters, and flavoring additives such as flavors such as strawberry flavors and ⁇ permeants.
  • excipients such as lactose and mannite, disintegrants such as starch, lubricating agents such as magnesium stearate, binders such as polybutylanololecol, hydroxypropyl selenololose, lunar fatty acid esters, etc.
  • Surfactants, plasticizers such as glycerin and the like can be used.
  • preparations suitable for parenteral administration can be preferably prepared using an aqueous medium isotonic with human blood.
  • an injection is prepared by using an aqueous medium selected from a salt solution, a solution of budsugar, and a mixture of saline and a solution of pudose, and forming a solution, suspension or dispersion together with a suitable auxiliary according to a conventional method.
  • a preparation for parenteral administration for example, one or two selected from diluents, fragrances, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc.
  • the above pharmaceutical additives can be used.
  • the dose and frequency of administration of the medicament of the present invention are not particularly limited, and the kind of the above-mentioned substance as an active ingredient, the administration route, the purpose of treatment and Z or prevention, the age and weight of the patient, the nature and severity of symptoms, etc. It can be appropriately selected according to the various conditions. For example, it is preferable to administer 1 to 50 mgZ kg per adult in 3 to 4 divided doses. However, the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • N- (3,5-dioctanol benzenesulfoninole) 1-L-prolinole_L-tyrosine tert-butyl obtained according to the method described in W099 / 06390 in the same manner as in Reference Example 1. Luster ester 'to give the title compound.
  • N- (tert-ptoxycarpinorenole) _ O— (tri-frenoleolofumetans-norefonyl) obtained according to the method described in W099 / 36393—L-tyrosin-methinole ester (5.0 g, 12 mraol) and 1 —Feninolepiperazine (2.3 g, 14 trnnol) is dissolved in tetrahydrofuran (50 mL), and cesium carbonate (5.3 g, 16 mmol), 2- [di (tert-butinole) phosphino] bifeninole (263 mg) , 0.88 ramol) and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (266 mg, 0.29 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours.
  • N- (tert-butoxycarbonyl) -14- (4-pheninolepiperazine-11-yl) -1-L-phenylinolealanine methinoester obtained in step 1 (2.4 g, 5.5 mmol) was added to dichloromethane.
  • the residue was dissolved in methane (40 mL), and trif-noroacetic acid (15 mL) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was diluted with ethyl acetate. This solution was added to a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and after liquid separation, the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain the title compound as colorless crystals in 99% (1.8 g, 5.4 mmol).
  • N— (tert-butoxycarbonyl) —O— (tri-frenoleolomethane tansolehoninole) _ L-tyrosine Methinoleestenole and benzinolepiperazine were converted to N— ( tert-Butoxyka noreponinole) -4- (4-benzinolepiperazine-1-1-inole) 1-L-pheniralanine methyl ester was obtained.
  • the obtained compound was dissolved in methanol (150 mL) and heated under reflux for 1 hour.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the title compound as colorless crystals was 78 ° /. (7.7 g, 21.2 mraol).
  • the methyl N-aryl-N-phenylaminoacetate (4.0 g, 19 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL) and cooled to -78 ° C. The mixture was added to lithium hexamethyldisilazide (29% tetrahydrofuran solution, 55 m, 95 mmol) and stirred for 30 minutes. Thereafter, iodomethane (5.9 mL, 95 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes.
  • Methinole 2- (N-phenylene-N-phenylamino) -2-methinolepropionate (2.4 g, 10 mmol) obtained in Step 2 was added to 25 mL of tetrahydrofuran and 25 mL of water. After dissolving in a mixed solvent, the mixture was cooled to 0 ° C, and osmium tetroxide (25 mg, 0.10 mmol) was added thereto, followed by stirring. Sodium meta-periodate (4.36 g, 20 mmol) was added over 40 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 3 7 N— (toluene-4-1-sulfol) _L—prolyl 4- (4-methylinolehomopirazine-1-1-inole) 1-L-pheninoleanine A method similar to that in Example 1 was used. The title compound was obtained from compound a obtained in Reference Example 1 and 1-methylhomopirazine.
  • Example 39 N— (3, 5 —Jik Mouth Mouth Benzenesulfonyl) One Loop Mouth Linolee 4-1 [4-1 (2-Cyano-Feninole) Piperazine-1 1-Innole] 1 L-Fenylalanine
  • Example 40 N-benzenesulfonyl L-prolyl-1 41- (3-oxo-1 4-pheninolepiperazine-1 1-inole) 1-L-phenylenoleanine
  • a reference example was prepared. The title compound was obtained from compound b obtained in 2 and 11-phenylbiperazin-1-one.
  • step 1-4-1 (4-pheninolepiperazine-1-isle) -L-pheninoleranine methinolle stenole (1.1 g, 2.1 mmol) was added to te Tora hydrofuran (20 mL) and methanol
  • Trifluoroacetic acid (0.25 mL, 3.24 mmol) and dichloromethane (0.25 ml) were added to the compound (Vile) obtained in Step 1, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the solvent and trifluoroacetic acid were distilled off, a dioxane solution of hydrogen chloride (4 raol / L, 0.5 ml) was obtained.
  • R le has the same meaning as described above, and R 2e is a group selected from the groups described in Table 2 above.
  • the compound (Vllle) obtained in Step 2 was dissolved in tetrahydrofuran (0.50 mL), and a solution of R 2e -C0C1 (where R 2e has the same meaning as described above) in a crotchform solution (1.0 mol / mol) L, 0.075 mL, 0.075 mol) and diisopropynoleaminomethyl polystyrene (33 mg) were added, and the mixture was closed and stirred at room temperature for 12 hours. Polyamine (33 mg) and porcine (0.20 mL) were added to the reaction solution, and the mixture was tightly closed and stirred at room temperature. The resin in the reaction mixture was filtered off, and the solvent was distilled off.
  • Example 380 N- (4-force benzoylone 2, 6-cyclobenzene) —4— (4 methinoresolephinolepiperazine-1—y / le) —L—fe Ninorealanine
  • N_ [2,6-dichloro-4-1 (1,3— Dioxane-1- (benzoyl) benzoinole]-4-(4-dimethinoresnolehoninolepiperazine-11-inole) -1-L-phenyl-2-alanine methyl ester was obtained in 82% (254 mg, 0.403 mmol).
  • Step 1 The compound (254 mg, 0.403 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in acetone (10 mL), 6 mol / L hydrochloric acid (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. 4 mol / L sodium hydroxide aqueous solution is added for neutralization, and then a saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution and ethyl acetate are added. The organic layer is extracted twice, washed with saturated saline, and then dried. Dried over magnesium sulfate.
  • the compound (188 rag, 0.306 mmol) obtained in Step 2 was dissolved in methanol (5 raL), and hydroxylated water (52 mg, 0.918 mmol) and iodine (58 mg, 0.459 mmol) were added, and the mixture was added at room temperature. Stir for 2 hours. An aqueous solution of ammonium chloride and ethyl acetate were added, and the organic layer was extracted twice, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • N— (2,6—dichloro_4-metoxcanolepotinolebenzinole) -4-1 (4-dimethinole-sulfoninolepiperazine-1-1-inole) -fueninoreaen Methiorene stenole was obtained at 60 ⁇ / ⁇ (114 mg, 0.216 mmol).
  • Step 3 The compound obtained in Step 3 (7 ⁇ .7 mg, 0.119 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5 mL) and water (3 ml), and lithium hydroxide monohydrate (51.0 mg, 1.22 mmol) and stirred at room temperature for 5 hours.
  • the solution was acidified by adding 1 mol / L hydrochloric acid, and ethyl acetate was added.
  • the organic layer was extracted twice and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • N_ (4,6,6-dichlorobenzoinole) -1,4- (4-dimethinole snorehoninolepiperazine-1-1, -inole) 1 L-phenylenolealanine is reduced by 67%. (49.6 mg, 0.0865 mmol) were obtained.
  • Example 3 92 3—Amino-N— (2,6-cyclobenzoyl) 1-4- (4 pheninolepiperazine-1 1-inole) 1-L-pheninolealanine Step 1
  • Example 3 86—N— (2,6-dichlorobenzene) obtained in step 1 of step 1—3—2 1—4—1 (4—1 feninolebiperazine—1—inole) 1 L Dissolve 1-phenylalanineethyl ester (3.00 g, 5.25 mmol) in a mixed solvent of concentrated hydrochloric acid (10 mL) and methanol (40 mL), and add zinc (3.00 g, 46.2 mmol) at room temperature for 1 hour. Stirred. Aqueous ammonia was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with a porcelain form. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3 96 3-bromo-N- (2,6-cyclobenzoyl) 1-4- (4-pheninolebiperazine-1-1-inole) 1 L-phenylenolaene Step 1
  • Example 400 N- (2,6-Dichlorobenzoinole) -4- (4-Ninolebiperazine-1-1-inole) -3- (Pyro-1-inole-1-inole) 1-L-pheninoleanine
  • Example 40 3 N- (2,6-Dicyclobenzoyl) -1 3-Dimethylamino 1 4— (3,3—Dimethylyl 4—Feninolebiperazine-1 1) L—Feninorearaen
  • reaction solution was concentrated, ethyl acetate was added to the obtained residue, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off. Methanol (4 mL) and tetrahydrofuran (4 mL) were added to and dissolved in the obtained residue, and a 5% aqueous lithium hydroxide solution (4 mL) was added, followed by stirring at room temperature for 4 hours.
  • Example 404 was synthesized as Example 400 in the same manner as in Example 400. Done. Proton nuclear magnetic resonance spectrum data of the obtained compound was
  • Example 4 05 3-Chloro N— [2,6-Dichloro 4 -— (Tetrazo 1-5-inole) Benzoinole] —4 _ [4— (3,5-dichloropheninole) [Piperazine-1—inole] one L one phenylenalanine
  • Step 1 The compound (423 tng, 0.636 mmol) obtained in Step 1 was dissolved in methanol (5 ml), concentrated hydrochloric acid (1 ml) and zinc / copper powder (426 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Under ice-cooling, add sodium nitrite (65.6 rag,
  • Nobenzoinole) 1-4_ [4— (3,5-dichloropheninole) piperazine-11-inole] —L-fuyuanolerana ninnetinole ester was obtained in 29% (119 mg, 0.182 mmol).
  • the compound (127 mg, 0.182 mmol) obtained in Step 3 was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (5 ml) and water (3 ml), and lithium hydroxide monohydrate (61.0 rag, 1.45 nrnol ) And stirred at room temperature for 7 hours. After concentrating the reaction solution, acetic acid was added to the obtained residue, and the generated crystals were collected by filtration to obtain the title compound at 81% (98.4 rag, 0.147 ramol).
  • Example 4 06 N— (2, 6-dichloro) Mouth benzoinole)-4-(3,3-Dimethinolee 2-oxo-41-pheninolepiperazine-1 1-yl) One L-pheninoleanine.
  • Example 406 In the same manner as in Example 406, from the compound synthesized according to the method of Reference Example 7, the compound 407 to 424 was obtained as Examples 407 to 424. Synthesized.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectrum data of the obtained compound is shown in Table 8 below.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • the present invention is useful as a 4-integrin inhibitor, and various diseases involving an adhesion mechanism via a4-integrin (eg, multiple sclerosis, asthma, inflammatory bowel disease) Disease, rheumatoid arthritis, diabetes, tumor metastasis, arteriosclerosis, atopic dermatitis, nephritis, psoriasis, myocardial ischemia, cell rejection during organ transplantation, etc.
  • a phenylalanine derivative or a pharmaceutically acceptable one thereof is provided.

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Description

明 細 書
フェ二ルァラュン誘導体
技術分野
本発明は、 α 4イ ンテグリ ン阻害剤と して有用なフェニルァラニン 誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
背景技術
細胞と細胞または細胞外マトリ ッタスとの接着は、 白血球の炎症部 位への遊走、 接着や、 個体発生時の幹細胞の移動に重要な働きをして いる。 これらの過程ではさまざまな接着分子が介在していることが明 らかになつているが、 特に接着分子の 1つであるィンテグリンは細胞 上に発現するリガンドと相互作用し、 細胞と細胞または細胞外マト リ ッタス との接着の調節に重要な働きをしている [ア ドヒージョン ' モ レキューノレズ 'イ ン -へノレス■ァン ド■ディ シーズ (Adhesion Molecules In Health And Disease)； ポーノレ （Paul, L. C. ) , イシュクーツ
(Issekutz, T. Ζ. ) 著； マーセノレ · デッカー：ニューヨーク (Marcel Dekker: New York), 297-300頁 （1997年）] 。
ひ 4イ ンテグリ ンには、 J3 1イ ンテグリ ンとへテ口ダイマー（ α 4 ]3 1)
Figure imgf000003_0001
¾ VLA-4(very late antigeN -4)と ] S 7ィンテグリンとへテ口 ダイマー（ α 4 |37)を开$成する LPAM - 1 (lymphocyte Peyer's patch HEV adhesion molecule- 1)の二種類の分子の存在が知られている。 VLA- 4は 、 リ ンパ球、 単球、 好酸球およびマス ト細胞上に発現し、 血管内皮上 に究現する VCAM— 1 (Vascular Cell Adhesion Molecule— 1) とフイブ口 ネクチンがそのリガンドである。 また LPAM- 1は、 リ ンパ球、 単球、 好 酸球、 および好塩基球上に発現し、 VCAM-1とフイブロネクチンならび に腸管粘膜、 腸間膜リンパ節、 パイエル板おょぴ脾臓中の高内皮細静 脈 （層） に発現する MadCAM - 1 (mucosal addressin cell adhesion molecule) がそのリガンドである。
炎症反応日寺には VLA— 4および LPAM— 1と、 VCAM—1または MadCAM— 1との†目 互作用により、 炎症細胞と血管内皮細胞が強固に接着することが知ら れている [ア ドヒージョ ン ' モ レキューノレズ ' イ ン ' へノレス ' アン ド • ディジーズ (Adhesion Molecules In Health And Disease)； ポーノレ (Paul, L. C. ), イシュクーツ （Issekutz, T. Ζ. ) 著； マーセル ' デッ カー：ニューヨーク (Marcel Dekker： New York), 297- 300頁 （1997年） 種々の病理学的過程に α 4インテグリンを介した接着が関与するこ とが知られており、 該病理学的過程と しては例えば、 実験的自己免疫 性脳脊髄炎 （ΕΑΕ) 、 多発性硬化症 （MS) 、 脳髄炎等の炎症性脳障害 [ ネーチヤ一 （Nature), 356卷， 63頁 （1992年）、 ジャーナノレ ' ォブ ' ェ タスペリメンタル ■ メディシン （J. Exp. Med. ) , 177卷， 57頁 （1993 年）] 、 喘息 [ジャーナル 'ォブ 'ェクスペリ メンタル 'メデイシン (J. Exp. Med. ), 180卷， 795頁 （1994年）、 ジャーナノレ · ォブ - ク リニ力ノレ . インべスティゲーシヨ ン （J. Clin. Invest. ) , 93卷， 776頁 （1994 年）、 ジャーナル - ォブ - ィムノロジー (J. Immunology), 150 , 2407 頁 （1993年）] 、 炎症性腸疾患 （潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む ) [ジャーナル . ォブ . ィムノ ロジー (J. Immunology), 152卷， 3238 頁 （1994年）] 、 慢性関節リ ゥマチ [ジャーナル · ォブ .ィムノロジー (J. Immunology), 147卷， 4207頁 （1991年）、 アナルス ' ォブ ' リュー マティ ック ' デイジイーズ (Annals Rheumatic Dis. ) , 52卷， 672頁 (1993年）、 ジャーナノレ ■ ォブ · ク リニ力ノレ - ィンべスティゲーショ ン (J. Clin. Invest. ), 93卷， 405頁 （1994年）、 ジャーナル ' ォブ - ク リニカル . インべスティゲーシヨ ン （J. Clin. Invest. ), 89卷， 1445 頁 （1S91年）] 、 糖尿病 （急性若年性糖尿病を含む） [プロシーディン グ■ ォブ■ ザ · ナショナル · アカデミー · ォブ■ サイエンシーズ■ ォ ブ · ユー · エス · エー (Proc. Nat. Acad. Sciences of U. S. A) , 90 卷， 10494頁 （1993年）、 ダイアビーテイーズ （Diabetes), 43卷， 529 頁 (1994年)、 ジャーナノレ · ォブ ■ ク リニ力ノレ - ィンべスティゲーショ ン （J. Clin. Invest. ), 93卷， 1700頁 （1994年）] 、 腫瘍転移 [キヤ ンサ一'リサーチ (Can. Res. ), 54卷， 233頁 （1994年）、 インターナ ショナル , ジャーナノレ · ォブ · キヤンサー (Int. J. Can. )， 58卷, 298 頁 （1994年）、 ザ ' ジャーナノレ ' ォブ ' パソロジー （J. Path. ), 170卷 , 429頁 （1993年）、 ディフエレンシエーシヨ ン （Diff. )， 52卷， 239頁 (1993年）、 プリティ ッシュ ' ジャーナノレ■ ォブ ' キャンサー （British J. Cancer) , 68卷， 862頁 （1993年）、 ジャパニーズ ' ジャーナル - ォ ブ - キャンサー · リサーチ (Japanese J. Cancer Res. ) , 83卷， 1304 頁 （1992年）] 、 ァテローム性硬化症 [サイエンス （Science), 251卷， 788頁 (1991年）、 、 ァーテリオスタ レ口シス ■ ト ロ ンボシス
(Arterioscler. Thromb. ), 13卷， 197頁 （1993年）] 、 組織移植 [トラ ンスプランテーシヨ ン ·プロシーディングス (Transpl. Proceed. ) , 25 卷， 813頁 (1993年）] 、 痴呆症 [ァメ リカ ン . ジヤーナル■ ォブ■ パ ソロジー （Am. J. Path. ), 144卷， 27頁 （1994年）] 、 ア トピー性皮膚 炎 [ジャーナル ' ォブ ' アレルギー . ク リ ニ力ノレ ' ィムノ ロジー (J. Allergy Clin. Immunol. ), 102卷， 461頁 （1998年）] 、 ァノレツノヽイマ 一病、 AIDS、 髄膜炎、 脳炎、 発作および他の脳障害、 腎炎、 網膜炎、 乾癬、 心筋虚血ならびに成人呼吸窮迫症候において起こるような急性 白血球媒介肺障害等があげられる。
a 4ィンテグリ ン阻害剤の抗炎症効果は、 a 4ィンテグリ ンとそのリ ガンドとの相互作用を阻害する抗 α 4抗体を用い、 さまざまな炎症モデ ルで検討されている。 例えば、 実験的自己免疫性脳脊髄炎 （ΕΑΕ) 、 多 発性硬化症 （MS) [ネーチヤ一 （Nature), 356卷， 63頁 （1992年）、 二 ユーロロジー （Neurology), 47卷， 1053頁 （1996年）] 、 喘息 [ジャー ナル ·ォブ■ァレルギ一 'ク リニカル.ィムノロジー (J. Allergy Clin. Immunol. ) , 100卷， 242頁 （1997年）、 イ ンターナショナノレ . ァーカイ ブス ■ ォブ 'アレルギー · アンド · ィムノ ロジー （Int. Arch. Allergy Immunol. ) , 112卷， 287頁 （1997年）] 、 慢性関節リ ウマチ [ジャーナ ノレ - ォブ ·リューマトロジー (J. Rheumatol. ) , 23卷， 2086頁 （1996年 )、 ィムノ ロジー （Immunology), 88卷， 569頁 （1996年）] 、 糖尿病 [ ジャーナノレ ■ ォブ ' ク リニ力ノレ ■ インべスティゲーシヨ ン (J. Clin. Invest. ), 93卷， 1700頁 （1994年）] 、 腎炎 [ジャーナル ' ォブ . ィム ノロジー (J. Immunol. ), 162卷， 5519頁 （1999年）] 、 組織移植 [ジ ヤーナノレ ■ ォブ · ク リ ニ力ノレ . イ ンべスティゲーショ ン (J. Clin. Invest. ), 95卷， 2601頁 （1995年）] 、 炎症性腸疾患 [ジャーナル . ォ ブ . ク リニ力ノレ ' イ ンべスティゲーシヨ ン (J. Clin. Invest. )， 92卷 , 372頁 （1993年）] 、 接触過敏症 [ヨーロッパ ' ジャーナル · ォブ - ィムノロジ一 (Eur. J. Immunol. ), 23卷， 682頁 （1993年）] 等【こおレヽ て α 4イ ンテグリ ン阻害剤が有効である。
フユ二ルァラ二ン骨格をその構造中に有する化合物が、 W098/53814, W098/53817, W099/20272, 議 9/25685， W099/26922, W099/26923,
W099/64395, US6291511, 漏 1/12183, W001ハ 4328， W098/58902, 議 9/36393, W002/18320, 蘭 9/06390, 謝 9/06431， W099/06435, 議 0/43354， ■ 0/43369， 画 0/43371, 画 0/43372， W000/43413,
■ 0/43415, ■ 0/51974， ■ 2/08202, 画 9/10312, ff099/10313, 画 0/48994, 画 1/42215, W001/42225, W099/37618, W099/64390,
■ 0/18759， WO00/73260, W001/47867, W002/04426, 簡 9/67230， 画 0/35855， W000/37444, J 01/163802, W001/21584, W001/32610, W002/14272, ■ 1/36376， 議 2/16329, DE19962936, W001/68586, W002/02556, W001/47868, W002/20522, W002/28830, W002/57242, 0 02/42264, W002/68398, US6410781 に α 4 イ ンテグリ ン阻害斉 IJと して 記載されている。
しかしながら、 これらの化合物において実際の治療に用いられてい る《4インテグリ ン阻害剤は存在せず、 より活性の強い化合物、 より経 口吸収性がよい化合物等、 治療おょぴ予防のための使用に好ましい性 質を有する α 4イ ンテグリ ン阻害剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明の目'的は、 ひ 4インテグリン阻害剤と して有用であり、 ひ 4ィ ンテグリ ンを介した接着機構が関与する各種疾患 （例えば、 多発性硬 化症、 喘息、 炎症性腸疾患、 慢性関節リ ウマチ、 糖尿病、 腫瘍転移、 動脈硬化症、 ア トピー性皮膚炎、 腎炎、 乾癬、 心筋虚血、 臓器移植時 の細胞拒絶反応等） の治療および Ζまたは予防等に有用なフ ニルァ ラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにあ る。 本発明は、 以下の （ 1 ) ( 1 1 ) に関する
( 1 ) 式（I )
Figure imgf000007_0001
{式中、 mおよび nは同一または異なって、 1または 2を表し、 R2は置 換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、 置換もしく は非置換の低級アルキニル、 置換もしくは非置換の シクロアルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルケュル、 置換もし くは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基または 置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
R1は置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級 アルケニル、 置換もしくは非置換の低級アルキ-ル、 置換もしくは非 置換のシクロアルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 - C ( = Y) NR9R10 (式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を表し、 R9および Ri eは同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アル キル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換の 低級アルキニル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置 換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す） 、 一 C ( = 0) R9a (式中、 R9a は前記 R9と同義である） 、 一 C ( = 0) 0R9b (式中、 R9bは前記 R9の定義から 水素原子を除いたものと同義である） または一 S02Ru [式中、 R11は前記 R9bと同義である力 、 または、 一 NR9eR1Q c (式中、 R9eおよび R1Q eはそれぞ れ前記 および R1 Qと同義である） を表す] を表し、 R3、 R4、 R5および R6 は同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキ ルまたはォキソを表すか、 R3、 R4、 R5および R6のうち、 同一炭素原子上 に存在する 2つが、 該炭素原子と一緒になつて、 飽和単環式炭化水素 環を形成するか、 または、 R3、 R4、 R5および R6のうちの 2つが一緒にな つて低級アルキレンを形成してもよく、R7および R8は同一または異なつ て、 水素原子、 ハロゲン、 ニ トロ、 置換もしくは非置換のァミノ、 置 換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしくは非置換の低級アル キルチオ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 置換もしくは非 置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換もしく は 非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基 を表す } で表されるフエ二ルァラニン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
( 2 ) R2が R2A <式中、 R2Aは前記 R2と同義であるが、
(A)窒素原子上の置換基と して、
(a) - C ( = Y1A) NR12AR13A (式中、 Y1Aは酸素原子または硫黄原子を表し、 R12Aおよび R13Aは同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルケ -ル、 置換もしく は非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシク口アルキ ルを表す） 、
(b) - C ( = 0) R12Aa (式中、 R12Aaは前記 R12Aと同義である） 、
(c) - C ( = 0) 0R12Ab (式中、 R12Abは前記 R12Aと同義である） または
(d)— S02R13A [式中、 R13Aは前記 R12Aの定義に加え、 一 NR12A。R13Ae (式中 、 R12A。および R13A。はそれぞれ前記 R12Aおよび R13Aと同義である） を表す] を有する、 置換もしくは非置換の 2—ピロリルまたは 4位置換 4一ピ ペリジニル、
(B) 4位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位とする） に置換 基と して一 NR" [式中、 R14は一 C (二 Y1A) NR12AR13A (式中、 Y1A、 R12Aおよび
R13Aはそれぞれ前記と同義である） 、 一 C ( = 0) R12Aa (式中、 R12Aaは前記 と同義である） 、 一C ( == 0) 0R12Ab (式中、 R12Abは前記と同義である） ま たは一 S02R13A (式中、 R13Aは前記と同義である） を表す] で置換された 低級アルキル、 低級アルケニルも しく は低級アルキ-ルを有する、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基 または置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
(C) 3位に置換基を有する、 2 , 2—ジメチルシクロペンチル、 1 ， 2 , 2 - ト リ メチノレシク 口ペンチル、 2 ， 2 ， 3 — ト リ メチノレシク ロ ペンチノレまたは 1 ， 2 , 2 , 3—テ トラメチノレシクロペンチノレ、
(D)置換基と して、
(a) - NR15S02R16 (式中、 R15および R16は同一または異なってそれぞれ 前記 R12Aと同義である） 、
(b)環構造中の 1位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） が窒素原子であり 2位部分 （R2に隣接するカルボニルとの結合 位置を 1位とする） がー S02—で構成される単環性 5 〜 7員環の置換も しくは非置換の脂環式複素環基、
(c)環構造中の 2位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） が _ S02R16 (式中、 R16は前記と同義である） で置換された窒素原 子で構成される単環性 5 〜 7員環の置換もしく は非置換の脂環式複素 環基、 または
(d)環構造中の 1位 ( R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） がー NR15S02R16 (式中、 R15および R16はそれぞれ前記と同義である ) で置換された炭素原子で構成される単環性 5 〜 7員環の置換もしく は非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換のシクロアルキ ルを有する置換もしくは非置換の低級アルキル、 または
(E)環構造中の 2位および 3位部分 （ に隣接するカルボニルとの結 合位置を 1位とする） がー C ( = 0)匪一または— C ( = S) NH—で構成され る単環性 5 〜 7員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基とはなら ない〉であり、 R1が R1A [式中、 R1Aは R1と同義であるが、 R2Aが酸素原子 および硫黄原子から選ばれる 1または 2個の原子を有する置換もしく は非置換の脂環式複素環基であるとき、 R1Aは置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の 芳香族複素環基、 置換もしく は非置換の脂環式複素環基または一 C ( =
0) 0R9b (式中、 R9bは前記と同義である） とはならない] であり、 R3、 R4 、 R5および R6がそれぞれ R3A、 R4A、 R5Aおよび R6A (式中、 R3A、 R4A、 R5Aおよ ぴ R6Aはそれぞれ R3、 R4、 R5および R6と同義であるが、 R2Aが酸素原子およ ぴ硫黄原子から選ばれる 1または 2個の原子を有する置換もしくは非 置換の脂環式複素環基であるとき、 R3A、 R4A、 R5Aおよび R6Aのいずれも置 換もしくは非置換の低級アルキルまたはォキソとはならない） である 上記 （ 1 ) 記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
( 3 ) R2が R2B [式中、 R2Bは前記 R2と同義であるが、
(A)置換 2 —ピロ リ ルまたは 1位と 4位に置換基を有する 4一ピぺリ ジニル、
(B) 4位の置換基と して置換低級アルキル、 置換低級アルケニルもし くは置換低級アルキニルを有する、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基または置換もしく は非置換の脂 環式複素環基、
(C)置換シク口ペンチル、
(D)置換基と して、
(a) - NR15S02R16 (式中、 R15および R16はそれぞれ前記と同義である） 、
(b)環構造中の 1位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） が窒素原子であり 2位部分が一 S02—で構成される単環性 5〜 7 員環の置換もしく は非置換の脂環式複素環基、
(c)環構造中の 2位 ( Rzに隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） がー S02R16 (式中、 R16は前記と同義である） で置換された窒素原 子で構成される単環性 5〜 7員環の置換もしくは非置換の脂環式複素 環基、 または
(d)環構造中の 1位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） がー NR15S02R16 (式中、 R15および R16はそれぞれ前記と同義である ) で置換された炭素原子で構成される単環性 5〜 7員環の置換もしく は非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換のシク口アルキ ルを有する置換もしくは非置換の低級アルキル、 または
(E)環構造中の 2位および 3位部分 （R2に隣接するカルボニルとの結 合位置を 1位とする） が一 C( = 0)匪—または一 C(=S)NH—で構成され る単環性 5〜 7員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基とはなら ない] であり、 R1が R1A (式中、 R1Aは前記と同義である） であり、 R3、 R4、 R5および R6がそれぞれ R3A、 R4\ R5Aおよび R6A (式中、 R3A、 R4A、 R5A お,よび R6Aはそれぞれ前記と同義である） である上記 （ 1 ) 記載のフエ 二ルァラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
( 4 ) R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置 換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしく は 非置換の脂環式複素環基、 一 Ci^S NR9!^ (式中、 R9および R1()はそれぞ れ前記と同義である） 、 一 C(==0)R9a (式中、 R9aは前記と同義である） または一 S02Ru (式中、 Ruは前記と同義である） である上記 （ 1 ) 記載 のフエ二ルァラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
( 5 ) R2が置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の 芳香族複素環基または式（II)
Figure imgf000011_0001
(式中、 Qは一 CH2—または硫黄原子を表し、 R17は置換もしくは非置換 の低級アルキル、 置換もしく は非置換のァリールまたは置換もしくは 非置換の芳香族複素環基を表す） を表す上記 （ 1 ) または （4 ) 記載 のフエニルァラ二ン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
( 6 ) R3、 R4、 R5および R6が水素原子である上記 （ 1 ) 、 （4 ) およ び （ 5 ) のいずれかに記載のフヱニルァラニン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
( 7 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 6 ) のいずれかに記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する医 薬。
( 8 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 6 ) のいずれかに記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する ひ 4ィ ンテグリ ン阻害剤。
( 9 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 6 ) のいずれかに記載のフエ二ルァラニン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する抗 炎症剤。
( 1 0 ) ひ 4ィ ンテグリ ン阻害剤の製造のための （ 1 ) 〜 （ 6 ) のい ずれかに記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩の使用。
( 1 1 ) 抗炎症剤の製造のための （ 1 ) 〜 （ 6 ) のいずれかに記載 のフヱニルァラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用 t
( 1 2 ) ( 1 ) 〜 （ 6 ) のいずれかに記載のフ 二ルァラニン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む ことを特徴とする ひ 4ィンテグリ ン阻害剤を介した接着機構が関与す る疾患の治療方法。
( 1 3 ) ( 1 ) 〜 （ 6 ) のいずれかに記載のフ 二ルァラニン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む ことを特徴とする炎症の治療方法。
式（I)および（II)の各基の定義において、
(i)低級アルキルと しては、 例えば直鎖状または分枝状の炭素数 1〜 10のアルキル、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 プチノレ、 sec ブチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチノレ、 イ ソペンチノレ、 ネオペ ンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチノレ、 ノエル、 デ シル等があげられる。 低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アル 力ノィルおよびモノ も しく はジ低級アルキルァミ ノの低級アルキル部 分は、 前記低級アルキルと同義であり、 ジ低級アルキルァミ ノの 2つ の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。 また、 R3、 R R5 および R6のうちの 2つが一緒になつて形成される低級アルキレンと し ては、 前記の低級アルキルから水素原子を 1つ除いたもの等があげら れる。
(ii)低級アルケニルと しては、 例えば直鎖状または分枝状の炭素数 2 〜8のァルケ二ノレ、 具体的にはビニノレ、 ァリノレ、 1 一プロぺニル、 ブテ 二ノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセニノレ、 ヘプテニノレ、 ォクテ二ノレ、 ォクタジ ェニル等があげられる。
(i i i)低級アルキニルと しては、 例えば直鎖状または芬枝状の炭素数 2〜8のァノレキニノレ、 具体的にはェチニノレ、 1 一プロピニノレ、 ブチュル、 ペンチ二ノレ、 へキシュノレ、 へプチ二ノレ、 ォクチ二ノレ、 プロパノレギノレ等 があげられる。
(iv)シクロアルキルと しては、 例えば炭素数 3〜 10の、 飽和単環式炭 化水素基または二環系もしく は三環系の飽和架橋環式炭化水素基、 具 体的にはシク 口プロ ピノレ、 シクロブチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへ キシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレ、 シクロノ二ノレ、 シクロデ シノレ、 ビシクロ [ 2 · 2 . 1 ] へプチノレ、 ノ ノレアダマンチル、 ァダマ ンチル等があげられる。 R3、 R R5および R6のうち、 同一炭素原子上に 存在する 2つが、 該炭素原子と一緒になつて、 形成される飽和単環式 炭化水素環と しては、 例えば炭素数 3〜 10のものがあげられ、 具体的に は、 シクロプロノ、"ン、 シク ロブタン、 シクロペンタン、 シク口へキサ ン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノネン、 シクロデカン 等があげられる。
(V)シク口アルケニルと しては、 例えば炭素数 3〜8の不飽和単環式炭 化水素基、 具体的にはシクロプロぺ-ル、 シクロブテニル、 シクロぺ ンテニノレ、 シク 口へキセニノレ、 シクロへプテニノレ、 シク 口ォクテ二ノレ、 シクロペンタジェ二ノレ、 シクロへキサジェニノレ、 シクロへプタジェニ ル等があげられる。
(vi )ァリールと しては、 例えば炭素数 6〜 30の 6〜 14員環の単環性芳 香環基または二環〜五環系の縮合芳香環基、 好ま しく は炭素数 6〜14の 6〜8員環の単環性芳香環基または 3〜8員環が縮合した二環〜五環系の 縮合芳香環基があげられ、 縮合芳香環基は飽和炭素環を含んでいても よく 、 具体的にはフ エニル、 ナフチノレ、 ペンタレニル、 イ ンデュル、 ア ン ト リ ノレ、 フ エナン ト リ ノレ、 イ ンダニノレ、 イ ンダセニノレ、 1， 2，
3， 4ーテ トラヒ ドロナフチル、 6， 7， 8 , 9—テ トラヒ ドロー 5 H—べンゾシクロへプチル等があげられる。
(vi i)芳香族複素環基と しては、 例えば窒素原子、 酸素原子および硫 黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環 性芳香族複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原 子、'酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含 む縮環性芳香族複素環基等があげられ、 具体的にはピリ ジル、 ピラジ ニル、 ピリ ミジニル、 ピ リダジニル、 ベンゾイ ミダゾリ ル、 2—ォキ ソベンゾイ ミダ、ゾリ /レ、 ベンゾト リアゾリノレ、 ベンゾフリノレ、 ベンゾ チェ二ノレ、 プリ二ノレ、 ベンゾォキサゾリノレ、 ベンゾチアゾリノレ、 ベン ゾジォキソリノレ、 イ ンダゾリ ル、 イ ン ドリ ル、 イ ソイ ン ドリノレ、 プリ ニル、 キノ リノレ、 イ ソキノ リノレ、 フタラジュ/レ、 ナフチルリジニノレ、 キノキサリニノレ、 ピロ リル、 ピラゾリル、 キナゾリニル、 シンノ リ二 ル、 ト リ アゾリノレ、 ト リアジニル、 テ トラゾリ ル、 イ ミダゾリル、 ォ キサゾリノレ、 イソォキサゾリ ル、 チアゾリ ル、 イ ソチアゾリ ル、 チェ ニル、 フリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル等があげられる。
(vi i i)脂環式複素環基と しては、 例えば窒素原子、 酸素原子および 硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含む 5員または 6員の単 環性脂環式複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素 原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なく とも 1個の原子を含 む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、 2，
5—ジォキソピロ リ ジニル、 チアゾリ ジニル、 ォキサゾリジニル、 ピ ペリジル、 ピペリジノ、 ピぺラジュノレ、 ホモピぺラジュノレ、 ホモピぺ リジノレ、 ホモピペリ ジノ、 モノレホリニノレ、 モノレホリ ノ、 チォモノレホリ ニル、 チォモノレホリ ノ、 ビラニル、 チォビラニル、 テ トラヒ ドロピリ ジノレ、 テ トラヒ ドロ ビラ二ノレ、 テ トラヒ ドロフラニノレ、 テ トラヒ ドロ キノ リ ル、 テ トラヒ ドロイソキノ リル、 ォクタヒ ドロキノ リ ル、 イ ン ドリ ニル、 イソイ ン ドリ ニ/レ、 ぺノレヒ ドロ アゼピニノレ、 ペルヒ ドロ ア ゾシニル、 1， 3 —ジォキサニル等があげられる。 .
(i x)ハロゲンは、 フッ素、塩素、 臭素およびョゥ素の各原子を表す。
(X)置換低級アルキル、 置換低級アルケニル、 置換低級アルキニル、 置換低級アルコキシ、 置換低級アルキルチオおよび置換低級アル力ノ ィルにおける置換基と しては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3 の、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニ トロ、 シァノ、 ォキソ、 メノレカプト、 アジド、 ァミ ノ、 置換も しく は非置換の低級アルコキシ、 置換もしく は非置換の低級アルキルチオ、 置換も しく は非置換の低級アル力ノィ ル、 モノ もしく はジ低級アルキルァミ ノ、 置換もしく は非置換のシク 口アルキル、 置換も しく は非置換のシク ロアルケニル、 置換も しく は 非置換のァリール、 置換もしく は非置換のァリールォキシ、 置換も し く は非置換の芳香族複素環基、 置換も しく は非置換の脂環式複素環基、 - C C ^ Y^ NR^R13 (式中、 Y1は酸素原子または硫黄原子を表し、 R12およ び R13は同一または異なって、 水素原子、 置換も しく は非置換の低級ァ ルキル、 置換もしく は非置換の低級アルケニル、 置換も しく は非置換 の低級アルキニル、 置換もしく は非置換のシク ロアルキル、 置換も し く は非置換のァリール、 置換も しく は非置換の芳香族複素環基または 置換もしく は非置換の脂環式複素環基を表すか、 R12および R13が隣接す る窒素原子と一緒になつて複素環基を形成してもよい） 、 一 C ( = 0) R12a (式中、 R12aは水素原子、 置換も しく は非置換の低級アルキル、 置換も しく は非置換の低級アルケニル、 置換も しく は非置換の低級アルキニ ル、 置換もしく は非置換のシクロアルキル、 置換も しく は非置換のァ リール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基または置換もしく は非 置換の脂環式複素環基を表す） 、 一 C ( = 0) 0R12b (式中、 R12bは前記 R12a と同義である） 、 一 S02R14 [式中、 R14は前記 R12 aと同義であるか、 また は一 NR12eR13 e (式中、 R12。および R13eはそれぞれ前記 R12および R13と同義で ある） を表す] 、 一 NH S02R12d (式中、 R12 dは前記 R12 aと同義である） 、 - NHC ( = S) NHR12e (式中、 R12eは前記 R12 aと同義である） または一 NHC ( = 0) (CH2) p0 R12f (式中、 pは、 1〜 8の整数を表し、 R12fは前記 R12 aと 同義である） 等があげられる。
ここで示した低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルカノィ ルおよぴモノ もしく はジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分、 シ ク ロアノレキノレ、 シク ロア/レケニノレ、 ァ リ ーノレおよびァ リ ールォキシの ァリール部分、芳香族複素環基、脂環式複素環基ならびにハロゲンは、 それぞれ前記低級アルキル（i )、 シク ロアルキル（i v)、 シクロアルケ二 ル（v)、 ァ'リール（vi)、 芳香族複素環基（vi i)、 脂環式複素環基（vi i i) およびハロゲン（i x)と同義であり、 ジ低級アルキルァミ ノの 2つの低 級アルキ^^部分は、 同一でも異なっていてもよい。
ここで示した置換低級アルコキシ、 置換低級アルキルチオ、 置換低 級アル力ノィル、 置換シク 口アルキノレおよぴ置換シク 口アルケニルに おける置換基と しては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、 ノヽ ロゲン等があげられ、 置換ァリール、 置換ァリールォキシ、 置換芳香 族複素環基および置換脂環式複素環基における置換基と しては、 同一 または異なつて例えば置換数 1〜3の、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 ニ トロ、 シァノ、 才キソ、 メルカプト、 アジド、 ァミノ、 カルボキシ、 置換も しく は非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基と しては、 同一または異なって例えば置換数 1〜3の、 ヒ ドロキシ、 ハロ ゲン等があげられる] 、 置換もしく は非置換の低級アルコキシ [該置 換低級アルコキシにおける置換基と しては、 同一または異なって例え ば置換数 1〜3の、 ハロゲン等があげられる] 、 低級アルキルチオ、 低 級アルカノィル、 モノ も しく はジ低級アルキルァミ ノ、 シク ロアルキ ル、 シク口アルケニル、 ァリール、 ァリールォキシ、 芳香族複素環基、 脂環式複素環基等があげられる。
また、 ここで示した低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキル チォ、 低級アル力ノィルぉよびモノ も しく はジ低級アルキルァミ ノ の 低級アルキル部分、 シク ロアルキル、 シク ロアルケニル、 ァ リ ールお よびァリ ールォキシのァ リール部分、 芳香族複素環基、 脂環式複素環 基ならびにハロゲンは、 それぞれ前記低級アルキル（i)、 シクロアルキ ル（i v)、 シク ロアルケニル（v)、 ァ リ ール（vl)、 芳香族複素環基（v i i)、 脂環式複素環基（v i i i )およびハロゲン（ix)と同義であり、 ジ低級アル キルァミ ノ の 2つの低級アルキル部分は、 同一でも異なっていてもよ い。
また、 ここで示した R12および R13が隣接する窒素原子と一緒になつて 形成する複素環基と しては、 例えば少なく とも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 （該単環性複素環基は、 他の窒素原 子、 酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3 〜 8員の環が縮 合した二環または三環性で少なく とも 1個の窒素原子を含む縮環性複 素環基 （該縮環性複素環基は、 他の窒素原子、 酸素原子または硫黄原 子を含んでいてもよい） 等があげられ、 具体的にはピロリジニル、 ピ ペリ ジノ、 ピペラジニノレ、 モノレホ リ ノ、 チォモノレホリ ノ、 ホモピペリ ジノ 、 ホモピペラジ -ル、 テ トラ ヒ ドロ ピリ ジニル、 テ トラ ヒ ドロキ ノ リ ニル、 テ トラ ヒ ドロイソキノ リ ニル等があげられる。
(x i )置換シクロアルキル、 置換シクロアルケニル、 置换ァリール、 置換芳香族複素環基、 置換脂環式複素環基、 置換 2—ピロ リル、 4位 置換 4—ピベリジ-ル、 3位に置換基を有する、 2 , 2—ジメチルシ ク ロペンチノレ、 1 , 2 ， 2— ト リ メチノレシク ロペンチノレ、 2 , 2 ， 3 一 ト リ メチルシク 口ペンチルおよび 1 ， 2 ， 2 ， 3 —テ トラメチルシ ク口ペンチル、 1位と 4位に置換基を有する 4一ピぺリジニルならぴ に置換シク口ペンチルにおける置換基と しては、 前記置換低級アルキ ルにおける置換基（X)の定義であげた基に加え、 置換もしくは非置換の 低級アルキル等があげられる。
ここで示した低級アルキルは、 前記低級アルキル（i )と同義であり、 置換低級アルキルにおける置換基と しては、 同一または異なって例え ば置換数 1〜3の、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン （該ハロゲンは前記ハロゲン ( ix)と同義である） 等があげられる。
(xi i )置換ァミノにおける置換基と しては、 同一または異なって置換 数 1 〜 2の、 低級アルキル、 低級アルカノィル等があげられる。 ここ で示した低級アルキルおよび低級ァル力ノィルの低級アルキル部分は、 前記低級アルキル（i)と同義である。
以下、 式（I)で表される化合物を化合物（I)という。 他の式番号の化 合物についても同様である。
化合物（I)の薬理学的に許容される塩と しては、 毒性のない、 水溶性 のものが好ましく、 例えば酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機 ァミ ン付加塩、 アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩と しては、 例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 安息香酸塩、 クェン 酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 リンゴ酸 塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 酒石酸塩等の有機酸塩等があ げられる。
金属塩と しては、 例えばナトリ ウム塩、 カリ ウム塩等のアルカリ金 属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカ リ土類金属塩、 アル ミニゥム塩、 亜鉛塩等があげられる。
アンモニゥム塩と しては、 例えばアンモニゥム、 テトラメチルアン モニゥム等があげられ、 有機アミ ン付加塩と しては、 例えばモルホリ ン付加塩、 ピぺリジン付加塩等があげられ、ァミノ酸付加塩と しては、 例えばグリシン付加塩、 フエ二ルァラニン付加塩、 リジン付加塩、 ァ スパラギン酸付加塩、 グルタミン酸付加塩等があげられる。
次に化合物（I)の製造法について説明する。
なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が反応条件下変化 するか、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常 用される方法、 例えば官能基の保護、 脱保護等 [例えば、 プロテクテ ィブ ·グループス 'イン'オーガニック ·シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、 グリーン (T. W.Greene ) 著、 ジョ ン . ワイ リー ' アン ド ' サンズ ' イ ンコーポレイテッ ド （ John Wiley & Sons Inc. ) (1999年） 参照] の手段に付すことにより 容易に製造を実施することができる。 また、 必要に応じて置換基導入 等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（I)は、 例えば以下に示す製造法によって得ることができる。 製造法 1 ：
Figure imgf000019_0001
工程 2
Figure imgf000019_0002
<式中、 Xはハロゲン （該ハロゲンは前記ハロゲン（a)と同義である） または一 0S02W {Wは置換も しく は非置換の低級アルキル [該低級アル キルは前記低級アルキル（i)と同義であり、 該置換低級アルキルにおけ る置換基と しては、 同一または異なって置換数 1〜3のハロゲン （該ハ ロゲンは前記ハロゲン（a)と同義である） 等があげられる] または置換 もしく は非置換のァリール [該ァリールは前記ァリール（vi)と同義で あり、 該置換ァリ ールにおける置換基と しては、 同一または異なって 置換数 1~3のハロゲン （該ハロゲンは前記ハロゲン（a)と同義である） 、 低級アルキル (該低級アルキルは前記低級アルキル（i)と同義である ) 等があげられる] を表す } を表し、 P1は低級アルキル （該低級アル キルは前記低級アルキル（i)と同義である） を表し、 m、 n、 R R R3、 R R5、 R R7および R8はそれぞれ前記と同義である >
[工程 1 ]
本反応は公知の方法 [例えばジャーナル · ォブ ' アメ リカン · ケミ カル . ソサエティ （J. Am. Chem. Soc. ), 118卷， 7215頁 （1996年）、 テ トラへドロン - レターズ (Tetrahedron Lett. ) , 38 , 6363 H (1997 年）、 ジャーナル ·オフ、、 ·オーガ二ック 'ケミス ト リー (J. Org. Chem. )，
66卷， 2498頁 （2001年）] 等に準じて行う ことができる。 例えば化合物（I I I )を、 反応に不活性な溶媒中、 触媒量〜 1当量のパ ラジゥム錯体、 触媒量〜 1当量のリ ン配位子および 1当量〜 10当量の塩 基存在下、 1当量〜過剰量の化合物（IV)と反応させることにより、 化合 物（V)を得ることができる。
また R7または R8が二 ト口等の電子吸引基の場合は、 化合物（I I I)を、 反応に無溶媒もしくは不活性な溶媒中、 1当量〜過剰量の化合物（IV)と 反応させることにより、 化合物（V)を得ることもできる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばテ トラヒ ドロフラン、 ト ノレェン、 キシレン、 1， 4一ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジメチ ルホルムアミ ド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもテ トラヒ ドロフランまたはトルエンが好ましい。
パラジウム錯体と しては、 例えば酢酸パラジウム、 トリ ス （ジベン ジリ デンアセ トン） ジパラジウム、 テ トラキス ト リ フエニルホスフィ ンパラジウム等を用いることができ、 中でも酢酸パラジウムまたはト リ ス （ジベンジリデンアセ ト ン） ジパラジウムが好ましい。
リ ン配位子としては、 例えばトリフエニルホスフィ ン、 トリ一t ert ーブチノレホスフィ ン、 ト リ ー 0— ト リノレホスフィ ン、 1， 1 ， 一ビス (ジフエニノレホスフイ ノ ） フエ 口セン、 2， 2， 一ビス (ジフエ二ノレ ホスフイ ノ） _ 1， 1 ' —ビナフチル ( BINAP) 、 2 — [ジ （t ert—ブ チル) ホスフイ ノ ] ビフエ二ノレ、 2 —ジシク ロへキシノレホスフィ ノ ビ フエ二ノレ、 2 —ジシク ロへキシノレホスフィ ノ ー 2 ' - ( N , N—ジメ チルァミノ） ビフエ二ル等を用いることができ、 中でも 2 - [ジ （t ert 一ブチル) ホスフイ ノ ] ビフエニルが好ましい。
塩基と しては、 例えば炭酸セシウム、 リ ン酸カリ ウム、 ナトリ ウム t ert-ブトキシド、 水素化ナトリ ゥム、 トリェチルアミン等を用いるこ とができ、 中でも炭酸セシウムまたはナトリ ゥム t ert-ブトキシ ドが好 ましい。
反応は室温〜 120°Cの間の温度、 好ましくは 60° ( 〜 100°Cの間の温度 で行われ、 通常 5分間〜 48時間で終了する。 化合物（III)と しては W098/53817、 W099/36393.等に記載の方法に準じ て合成したものを用いることができる。 化合物（IV)と しては市販品ま たは新実験化学講座、 14卷、 日本化学会 （1978年） 等に記載の方法に 準じて合成したものを任意に用いることができる。
[工程 2 ]
工程 1で得られる化合物（V)を、 例えば、 プロテクティブ - グループ ス · イ ン - オーガニック · シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、 ク リ ーン 、丄' . W. Greeneリ 奢、 ジョ ン . ワイ リ ー · アン ド 'サンズ 'イ ンコーポレイテツ ド （John Wiley & Sons Inc. ) ( 1999年） 等に記載のカルボン酸の保護基を脱保護する 方法に準じて処理することにより、 化合物（I)を得ることができる。 例えば P1がメチル、ェチル等である場合は、反応に不活性な溶媒中、 例えば水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリ ゥムまたは水酸化リチウム等の アル力リの水溶液中で加水分解処理することにより、 P1が tert-ブチル 等である場合は、 不活性な溶媒中または無溶媒で、 例えばトリ フルォ 口酢酸、塩酸等で酸処理することにより化合物（I)を得ることが可能で ある。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばテ トラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレ ン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 メ タノール、 エタノール、 N—プロパノール、 イ ソプロ ピル アルコール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。 前述の化合物 (V)は、例えば以下に示す方法によつても得ることがで さる。
製造法 2 ：
Figure imgf000022_0001
[式中、 P2は低級アルキルォキシカルボニル （該低級アルキルは前記 低級アルキル（i)と同義である） 、 ベンジル等のァミ ノ基の保護基を表 し、 X1は前記 Xと同義であり、 m、 n、 R\ R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8お よび P1はそれぞれ前記と同義である]
[工程 3 ]
工程 1 と同様にして、 化合物 (VI)に化合物（IV)を反応させることに よ り、 化合物（VII)を得ることができる。 化合物（VI)と しては例えば 098/53817, W099/36393等に記載の方法に準じて合成したものを任意 に用いることができる。
[工程 4]
工程 3で得られる化合物（VII)を、 例えばプロテクティブ · グループ ス · イン - オーガニック · シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、 ク リ ーン ( T. W. Greene) 奢、 ジョ ン ' ワイ リ ー .アン ド 'サンズ .イ ンコーポレイテツ ド （ John Wi 1 ey & Sons Inc. ) ( 1999年） 等に記載のァミノ基の保護基を脱保護する方 法に付して、 化合物（VIII)を得ることができる。
例えば P2が tert-ブトキシカルボニルである場合は、 不活性な溶媒中 または無溶媒で、 例えばト リ フルォロ酢酸、 塩酸等で酸処理すること によ り、 また P2がべンジル等である場合は、 不活性な溶媒中、 触媒量 W
のパラジウム一活性炭等の存在下、 水素化分解することによ り脱保護 が可能である。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばジクロロメ タン、 クロ口 ホルム、 テ トラヒ ドロフラン、 トルェン、 酢酸ェチル、 ァセ トニ ト リ ル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1 , 2—ジメ トキシェタン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ジメチノレホノレムア ミ ド、 ジメチノレア セ トア ミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 メ タノール、 ェタ ノール、 N一 プロパノール、 イソプロ ピルアルコール等を単独でまたはそれらを混 合して用いることができる。
[工程 5 ]
工程 4で得られる化合物（VI I I)を、 反応に不活性な溶媒中、 1当量〜 10当量の縮合剤の存在下、 1当量〜 5当量のカルボン酸（IX)と反応させ ることにより、 化合物（V)を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばジクロロメ タン、 クロ口 ホルム、 ジク ロ ロェタン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチノレアセ トァ ミ ド、 N _メチルピロ リ ドン、 ジメチルスルホキシ ド、 テ トラ ヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテノレ、 ジイ ソプロピノレエーテノレ、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 酢酸ェチノレ、 ァセ トニ ト リノレ等を単 独でまたはそれらを混合して用いることができ、 中でもジメチルホル ムアミ ドもしく はテ トラヒ ドロフランまたはそれらの混合溶媒が好ま しい。
縮合剤と しては、 例えばジシク口へキシルカルボジィ ミ ド、 ジィ ソ プロ ピノレカノレボジイ ミ ド、 N—ェチノレー N ' — （ 3 —ジメチノレアミ ノ プロピル） カルボジイ ミ ドまたはその塩酸塩、 ベンゾ ト リァゾールー 1 一イノレー ト リ ス (ジメ チルァミ ノ） ホスホニゥムへキサフノレオ口 リ ン化物塩、 ジフエエルホスホリルアジド等が用いられ、 中でも N—ェ チルー N ' 一 ( 3—ジメチルァミ ノプロ ピル) カルボジイ ミ ドまたは その塩酸塩が好ま しい。 また、 この反応は、 必要に応じて 1当量〜 5当量の添加剤の共存下に 行われる。
添加剤と しては、 例えば N—ヒ ドロキシコハク酸イミ ド、 1 —ヒ ド ロキシベンゾト リァゾーノレ、 3—ヒ ドロキシ一 4 _ォキソ一 3 ， 4 - ジヒ ドロー 1 ， 2 ， 3 —べンゾト リアジン等が用いられ、 中でも 1 — ヒ ドロキシベンゾ ト リアゾ一ルが好ましい。
反応は 0°C〜150°Cの間の温度、 好ましく は室温〜 80°Cの間の温度で 行われ、 通常 5分間〜 48時間程度で終了する。
また上述の方法以外に、 相当するカルボン酸（IX)の反応性等価体、 例えばカルボン酸（IX)の酸クロライ ド、 活性エステルまたは混合酸無 水物等をカルボン酸（IX)のかわりに用い、 反応に不活性な溶媒中また は無溶媒で、 塩基の存在下または非存在下、 化合物（VI I I)と反応させ ることにより、 化合物（V)を得ることもできる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 トノレエン、 酢酸ェチル、 ァセ トニト リノレ、 ピリジン等が用いられ、 中でもジクロロメタンまた はテ トラヒ ドロフランが好ま しい。
塩基と しては、 例えばト リェチルァミン、 ピリジン、 ジイソプロ ピ ルェチルァミン、 ジメチルァミ ノ ピリ ジン等の有機塩基、 ジイソプロ ピノレアミノメチノレポリスチレン、 ポリ ビニノレピリジン、 モノレホリ ノメ チルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、 中でも ト リエチルァミンまたはピリジンが好ましく、 並列合成法 （コンビナト リアル■ケミス ト リ一等） で反応を行う場合には、 ジィソプロピルァ ミノメチルポリスチレンが好ましい。
反応は 0°C〜100°Cの間の温度、 好ましくは室温〜 80°Cの間の温度で 行われ、 通常 5分間〜 48時間程度で終了する。
化合物（IX)と しては、 市販品または新実験化学講座、 14卷、 日本化 学会 （1978年） 等に記載の方法に準じで合成したものを任意に用いる ことができる。 前述の化合物（VII)のうちのいくつかの化合物は、 以下に示す方法 よっても得ることができる。
製造法 3 ：
Figure imgf000025_0001
[式中、 P2aは低級アルキルォキシカルボニル (該低級アルキルは前記 低級アルキル（i)と同義である） 、 ベンジル等のァミ ノ基の保護基を表 し、 m、 n、 R R4、 R5、 R6、 R7、 R8および P1はそれぞれ前記と同義である ]
[工程 6 ]
化合物 (X)を、 例えばプロテクティブ ' グループス ' イ ン - オーガ二 ック - シンセシス第二版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition) 、 グリーン （T. W. Greene) 著、 ジョ ン - ワイ リ ー - ァ ン ド · サンズ · ィンコーポレイテツ ド (John Wiley & Sons Inc. ) ( 1999年） 等に記載のァミ ノ基の保護基を脱保護する方法に付して、 化 合物 (XI)を得ることができる。
例えば P2aが tert-ブトキシカルボニルである場合は、不活性な溶媒中 または無溶媒で、 例えばト リ フルォロ酢酸、 塩酸等で酸処理すること によ り、 また P2aがベンジル等である場合は、 不活性な溶媒中、 触媒量 のパラジウム一活性炭等の存在下、 水素化分解することにより 、 また は 2 -クロロェチルク 口口ホルメー トと不活性な溶媒中または無溶媒 で、 反応後、 メ タノール中で還流させることにより [シンレッ ト (Synlett. )， 195頁 （1993年） ] 脱保護が可能である。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 トルエン、 酢酸ェチル、 ァセ トニ ト リ ノレ、 テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 ジメチノレホノレムア ミ ド、 ジメチノレア セ トアミ ド、 N—メチルピロ リ ドン、 メ タ ノール、 ェタ ノール、 N— プロパノール、 イソプロピルアルコール等を単独でまたはそれらを混 合して用いることができる。
化合物（X)は、 上述の製法 2の工程 3に記載の方法またはそれに準じ て合成することができる。
[工程 7]
化合物（VII)のうち、 R1が Rla [式中、 Rlaは一 C( = 0)R9a (式中、 R9aは 前記と同義である） 、 一C( = 0)0R9b (式中、 R9bは前記と同義である） または一 S02R" (式中、 R11は前記と同義である） を表す] である化合物 (Vila)は、 以下に示す方法によって得ることができる。
Figure imgf000026_0001
(式中、 m、 n、 Rla、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 P1および P2は、 それぞれ前 記と同義である）
化合物（Vila)は、 工程 6で得られる化合物（XI)を、 反応に不活性な 溶媒中または無溶媒で、 1〜5当量の R9aC( = 0)X2 (式中、 R9aは前記と同 義であり、 X2は前記 Xと同義である） 、 R9b0C(=0)X2a (式中、 R9bは前記 と同義であり、 X2aは前記 Xと同義である） または R^SO 211 (式中、 R11は 前記と同義であり、 X2bは前記 Xと同義である） と、 1〜 5当量の塩基存在 下または非存在下、 反応させることにより得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 トルエン、 酢酸ェチノレ、 ァセ トニ ト リル、 ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いる ことができ、 中でもジクロロメタンまたはテ トラヒ ドロフランが好ま しい。
塩基と しては、 例えばト リェチルァミン、 ピリジン、 ジイ ソプロピ ルェチルァミ ン、 ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン等の有機塩基、 ジイ ソプロ ピノレアミ ノ メ チノレポリ スチレン、 ポリ ビニノレピリ ジン、 モノレホリ ノメ チルポリ スチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、 中でも ト リエチルァミ ンまたはピリジンが好ま しく、 並列合成法 （コンビナ リアル ' ケミス ト リ一等） で反応を行う場合には、 ジイ ソプロピルァ ミ ノ メチルポリ スチレンが好ましい。
反応は 0°C〜100°Cの間の温度で、 好ましく は室温〜 80°Cの間の温度 で行われ、 通常 5分間〜 48時間で終了する。
[工程 8 ]
化合物（VI I )のうち、 R1が Rlb [式中、 Rlbは一 C ( = Y) NHRie (式中、 Yお よび Rl flはそれぞれ前記と同義である）を表す]である化合物（Vl lb)は、 以下に示す方法によって得ることができる。
Figure imgf000027_0001
(式中、 m、 n、 Rlb、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 P1および P2は、 それぞれ前 記と同義である）
化合物（Vl lb)は、 工程 6で得られる化合物（XI)を、 反応に不活性な 溶媒中、 1〜5当量の RieNC ( = Y) (式中、 Ri eおよび Yは、 それぞれ前記と 同義である） と、 1〜5当量の塩基存在下または非存在下、 反応させる ことによ り得ることができる。 反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えば水、 メタノール、 ェタノ ール、 テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジメチノレホ /レムアミ ド、 ジ メチルスルォキシド、 N—メチルビペリ ドン等を単独でまたはそれら を混合して用いることができ、 中でもテ トラヒ ドロフランが好ましい。 塩基と しては、 例えば炭酸カリ ウム、 水素化ナト リ ゥム等の無機塩 基、 ト リェチルァミ ン、 ピリジン等の有機塩基、 ジイソプロピルアミ ノメチルポリ スチレン、 ポリ ビニノレピリジン、 モノレホリ ノメチノレポリ スチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、 中でも ト リ ェチル ァミ ンまたはピリ ジンが好ま しく、 並列合成法 (コ ンビナ ト リ アル ' ケミス ト リ一等) で反応を行う場合には、 ジイ ソプロピルァミ ノメチ ルポリ スチレンが好ましい。
反応は 0°C〜150°Cの間の温度、 好ましく は室温〜 80°Cの間の温度で 行われ、 通常 5分間〜 48時間で終了する。
[工程 9 ]
化合物（VI I)のうち、 R1が Rl e [式中、 Rl eは前記 R1の定義のうち、 置換 もしく は非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級アルケニ ル、 置換も しく は非置換の低級アルキニル、 置換も しく は非置換のシ クロアルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換も しく は非置換 の芳香族複素環基または置換も しく は非置換の脂環式複素環基を表す ]である化合物 (VI I c)は、以下に示す方法によつて得ることができる。
Figure imgf000028_0001
(式中、 m、 n、 Rl c s R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 P1および P2は、 それぞれ前 記と同義である） 化合物（VI I c)は、 工程 6で得られる化合物（XI )を、 反応に不活性な 溶媒中、 1〜： 10当量の Rl eX2 e (式中、 Rl eは前記と同義であ .り、 X2cは前記 X と同義である） と、 1〜15当量の塩基存在下または非存在下、 反応させ ることにより得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばアセ トン、 テ トラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルォキシド、 N—メチルビペリ ドン等を単独でまたはそれらを混合して用いること ができ、 中でもテ トラヒ ドロフランが好ましい。
塩基と しては、 例えば炭酸カリ ウム、 水素化ナト リ ゥム等の無機塩 基、 ト リェチルァミン、 ピリ ジン等の有機塩基、 ジイソプロピルアミ ノメチルポリ スチレン、 ポリ ビニルピリ ジン、 モノレホリ ノメチルポリ スチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、 中でも炭酸カリ ゥ ムまたは水素化ナトリ ゥムが好ましく、 並列合成法 （コンビナトリア ル - ケミス ト リ一等） で反応を行う場合には、 ジイソプロピルァミノ メチルポリスチレンが好ましい。
反応は 0°C〜150°Cの間の温度、 好ま しく は室温〜 80°Cの間の温度で 行われ、 通常 5分間〜 48時間程度で終了する。
[工程 1 0 ]
化合物（VI I c)のうち、 R1。が一 CH2Rl d (式中、 Rl dは前記 R1の定義におけ る置換もしく は非置換の低級アルキルから末端の一 CH2—を 1つ除い た基を表す） である化合物（Vl l d)は、 以下に示す方法によっても得る ことができる。
化合物（Vl l d)は、 工程 6で得られる化合物（XI )を、 反応に不活性な 溶媒中、 1〜10当量の還元剤存在下、 1〜3当量の Rl dCH0 (式中、 Rl dは前 記と同義である） と反応させることにより得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、例えばメタノール、ェタノール、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロエタン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジェチノレエーテノレ、 ジイ ソプロピノレエーテノレ、 ベン ゼン、 トノレェン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド等を単独でまたは それらを混合して用いることができ、 中でもメタノールまたはテ トラ ヒ ドロフランが好ま しい。
還元剤と しては、 例えばト リァセ トキシ水素化ホウ素ナト リ ウム、 水素化ホウ素ナト リ ウム、 水素化シァノホウ素ナ ト リ ウム等が用いら れ、 中でも ト リァセ トキシ水素化ホゥ素ナ ト リ ウムが好ましい。
反応は 0°C〜100°Cの間の温度、 好ま しく は 0°C〜50°Cの間の温度で行 われ、 通常 5分間〜 48時間程で終了する。
前述の化合物（V)のうち、 mおよび nが 1であり、 R3がピペラジン環の 6位 （ピぺラジン環が隣接するベンゼン環と結合する部位を 1位とする ) にあり、 R4および R5がピペラジン環の 5位 （ピペラジン環が隣接する ベンゼン環と結合する部位を 1位とする） にあり、 R6がピペラジン環の 3位 （ピペラジン環が隣接するベンゼン環と結合する部位を 1位とする ) に存在するォキソである化合物（Va)は、 以下に示す方法によっても 得ることができる。
製造法 4 ：
Figure imgf000030_0001
工程 12
Figure imgf000030_0002
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 R8および P1は、 それぞれ前記と同義で ある） 本反応は、 例えばテ トラへドロン ' レターズ （Tetrahedron Lett . )， 41卷， 6309頁 （2000年）等に記載の方法に準じて行う こ とができる。
[工程 1 1 ]
化合物（XI I)を、反応に不活性な溶媒中、 1〜 10当量の還元剤存在下、 1〜 3当量の（XI I I)と反応させることによ り、 化合物（XIV)を得ることが できる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばメタノール、 エタノール、 ジクロロメタン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジェチルエーテル、 ジィ ソプロピノレエーテノレ、 ベン ゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド等を単独でまたは それらを混合して用いることができ、 中でもメ タノールまたはテ トラ ヒ ドロフランが好ましい。
還元剤と しては、 例えばト リァセ トキシ水素化ホウ素ナト リ ウム、 水素化ホウ素ナト リ ウム、 水素化シァノホウ素ナ ト リ ウム等が用いら れ、 中でも ト リァセ トキシ水素化ホゥ素ナ ト リ ゥムが好ましい。
また、 この反応は、 必要に応じてモレキュラーシーブスの共存下に 行う こともできる。
反応は 0°C〜 100°Cの間の温度、 好ま しく は 0°C ~ 50°Cの間の温度で行 われ、 通常 5分間〜 48時間で終了する。
化合物（XI I )と しては例えば W099/10312等に記載の方法に準じて合 成したものを任意に用いることができる。 化合物（XI I I )と しては例え ばテ 卜ラヘドロン - レターズ (Tetrahedron Lett. ) , 41卷， 6309頁 (2000年） 等に記載の方法に準じて合成したものを任意に用いることが できる。
[工程 1 2 ]
工程 1 1で得られる化合物（XIV)を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜 10 当量の塩基で処理することによ り、 化合物（Va)を得ることができる。 反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばアセ トン、 テ トラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチ /レスルォキシド、
N—メチルビペリ ドン等を単独でまたはそれらを混合して用いること ができ、 中でもテ トラヒ ドロフランが好ましい。
塩基と しては、例えば炭酸力リ ウム、 トリェチルァ ミ ン、 ピリジン、 水素化ナトリ ウム等が用いられ、 中でも炭酸カリ ウムまたは水素化ナ トリ ゥムが好ましい。
反応は 0°C〜150°Cの間の温度、 好ましく は室温〜 80°Cの間の温度で 行われ、 通常 5分間〜 48時間で終了する。
また、 前述の化合物（V)のうち、 mおよび nが 1であり、 R3がピペラジ ン環の 5位または 6位 （ピペラジン環が隣接するベンゼン環と結合する 部位を 1位とする） にあり、 R4および R5がピぺラジン環の 3位 （ピぺラジ ン環が隣接するベンゼン環と結合する部位を 1位とする） にあり、 R6が ピぺラジン環の 2位 （ピペラジン環が隣接するベンゼン環と結合する 部位を 1位とする） に存在するォキソである化合物（Vb)は、 以下に示す 方法によっても得ることができる。
製造法 5 ：
Figure imgf000032_0001
工程 14
Figure imgf000032_0002
(式中、 R R2、 R3、 R4、 R5、 R7、 R3および P1は前記と同義である） 本反応は、 例えばテ 卜ラヘドロン - レターズ (Tetrahedron Lett. )
41巻， 8735頁（1998年） 等に記載の方法に準じて行うことができる。 [工程 1 3 ]
工程 1 1 と同様にして、 化合物（XI I)に化合物（XV)を反応させること によ り、 化合物（XVI)を得ることができる。 化合物（XI I )と しては例えば W099/10312等に記載の方法に準じて合 成したものを任意に用いることができる。 化合物（XV)と しては例えば テ トラへドロン - レターズ （Tetrahedron Lett. )， 41卷， 8735頁 (2000 年） 等に記載の方法に準じて合成したものを任意に用いることができ る。
[工程 1 4 ]
工程 1 3で得られる化合物（XVI )を、 反応に不活性な溶媒中、 1〜10 当量の塩基存在下で処理することによ り、 化合物（Vb)を得ることがで さる。
反応に不活性な溶媒は、 反応に不活性なものであればいずれでもよ く、 特に限定されるものではないが、 例えばメタノール、 ェタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチノレホノレムア ミ ド、 ジメチノレ スルォキシド、 N—メチルビペリ ドン等を単独でまたはそれらを混合 して用いることができ、 中でもメタノールまたはテ トラヒ ドロフラン が好ましい。
塩基と しては、 例えばカ リ ウム tert-プトキシ ド、 、 水素化ナト リ ウ ム、 リチウムジィ ソプロ ピルァミ ド等が用いられ、 中でもカリ ウム tert-ブトキシドまたは水素化ナ ト リ ウムが好ましい。
反応は 0°C〜150°Cの間の温度、 好ま しく は室温〜 80°Cの間の温度で 行われ、 通常 5分間〜 48時間で終了する。
また、 条件によっては、 P1がはずれカルボン酸が生成することもあ る。
さ らに、 化合物（1)、 原料化合物および中間体化合物における各官能 基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、 公知の方法 [例え ば、 コンプリへンシブ ' オーガニック · トランスフォーメーショ ンズ 一 liR ( Comprehens i ve Organ i c Transiormat ions, second edi t i on) 、 ラロック ( R. C. Larock) 著、 ジョ ン ' ワイ リー ■ アン ド . サンズ • ィンコーポレイテッ ド （John Wi l ey & Sons . Inc. ) ( 1999年） ] 等 によって行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、 所望の位置 に所望の官能基を有する化合物（I)を得ることができる。
上記製造法における生成物および中間体の単離、 精製は、 通常の有 機合成で用いられる方法、 例えばろ過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結 晶化、 各種クロマ トグラフィ一等を適宜組み合わせて行うことができ る。 さらに一般的な並列合成法 (コンビナトリアル ' ケミス ト リ一等 ) で常用される精製法、 例えばべンゾイルク口ライ ドポリマーバウン ド、 ポリ （ 4一ビュルピリジン） 、 ポリアミン、 ベンズアルデヒ ドポ リマーバウン ド、 ト リチルク ロ リ ドポリマーバウンド等のス力べンジ ヤーレジン、 例えば AG1- X80H-レジン (バイオラッ ド社製) 等のイオン 交換レジン等の樹脂を用いた精製法により行うこともできる。 また、 中間体においては、 特に精製することなく次の反応に供することもで きる。
化合物（I)には、 位置異性体、 幾何異性体または光学異性体のような 異性体が存在し得るものもあるが、 これらを含め可能な全ての異性体 および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明の化合物に包 含される。
化合物（I)の塩を取得したい場合には、 化合物（I)の塩が得られると きはそのまま精製すればよく、 また化合物（I)が遊離の形で得られると きは化合物（I )を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え て塩を形成させればよい。
また、 化合物（I)またはその薬理学的に許容される塩は、 水または各 種溶媒 （例えば、 ェタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） との付加物の形で存在することもあるが、 それら付加物も本発明の化 合物に包含される。
化合物（I)の具体例を第 3表一 1〜第 3表一 3に示す。 なお、 第 3表 一 1〜第 3表一 3に記載される化合物の R1および R2の一部の基は、それ ぞれ別途第 1表および第 2表に示す通りである。 ただし、 本発明の化 合物はこれらに限定されることはない。
第 1表
R1 R1
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
-n-
Figure imgf000036_0001
L6t0/£0d£/∑Jd 0 680/εθ OAV ェ
Figure imgf000037_0001
:0 工 z ェ z
A5 o
ェ
Figure imgf000037_0002
-98-
Figure imgf000038_0001
- - - -
2表続き
Figure imgf000039_0001
B-09 B-10 B-11 B-12
Figure imgf000039_0002
B-22 B-23 B-24
Figure imgf000039_0003
B-25 -88- ef-a
Figure imgf000040_0001
6e-a
- a
Figure imgf000040_0002
L6 0/£0dT/13d 0 680/£0 OAV
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
94 A - 06 B-04 623 (M+H)+
95 A - 06 562 (M+H)+
96 A - 06 B - 06 594(M+H) +
97 A - 06 B - 07 594(M+H) +
98 A - 06 B - 08 589 (M+H) +
99 A - 07 B-01 581 (M+H) +
100 A - 07 B - o 0 O2 595 (M+H) +
101 A - 07 B-03 613(M+H) +
102 A - 07 B-04 545(M+H) +
103 A - 07 B-05 484(M+H) +
104 A - 07 B - 06 516 (M+H) +
105 A - 07 B-07 516 (M+H) +
106 A- 07 B - 08 509 (M - H) +
107 A - 08 B-01 616 ( +H)+
108 A - 08 B - 02 630 (M+H)+
109 A - 08 B-03 648 (M+H) +
110 A - 08 578 (M-H)
111 A - 08 B-05 517(M-H) +
112 A - 08 B-06 549 (M-H) +
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
t
Figure imgf000051_0001
170 A- 15 B - 08 571 (M+H)
171 A - 16 B-01 657 (M+H) +
172 A— 16 B - 02 671 (M+H) +
>
173 A - 16 689 (M+H) +
174 A - 16 621 (M+H) +
175 A - 16 B-05 560 (M+H) +
176 A- 16 B - o o O o 0 o6 592 (M+H) +
寸OO寸 CO L
177 A- 16 592 (M+H) +
178 A- 16 B - 08 587 (M+H) +
179 A - 17 B-01 661 (M+H) +
180 A - 17 B-02 675 (M+H) +
181 A - 17 · 693 (M+H) +
182 A - 17 625 (M+H) +
183 A - 17 564 (M+H) +
184 A- 17 B - 06 596 (M+H) +
185 A - 17 B-07 596 (M+H) +
186 B - 08 591 (M+H)
187 A - 18 B-01 607 (M+H) +
188 A - 18 B-02 621 (M+H) +
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
227 Α - 23 B-01 594 (M+H)
228 A - 23 B - 02 608 (M+H)
229 A - 23 B - 03 626 (Μ+Η)
230 A - 23 B-04 558 (Μ+Η)
231 A - 23 B - 05 497 (Μ+Η)
232 A - 23 B-06 529 (Μ+Η) +
233 A - 23 B - 07 529 (Μ+Η) +
234 A - 23 B 08 524 (Μ+Η) +
235 A - 24 B-01 701 (Μ+Η) +
236 A - 24 B - 02 714 (Μ+Η) +
237 A - 24 B - 03 732 (Μ+Η) +
238 A - 24 B-04 665 (Μ+Η) +
239 A - 24 B - 05 604 (Μ+Η)
240 A - 24 B-06 636 (Μ+Η)
241 A - 24 B - 07 63b (Μ+Η)
242 A - 24 B - 08 631 (Μ+Η)
B-01
244 A - 25 B-02 620 (Μ+Η) +
245 A-25 B - 03 638 (Μ+Η) +
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
284 A - 30 696(M+H)+
285 A- 30 714(M+H)+
286 A - 30 B-04 646(M+H)+
287 A- 30 B - 05 585(M+H)+
288 A- 30 B-06 617(M+H) +
289 A- 30 617(M+H)+
290 A - 30 B - O o o o o o 0 o o8 610(M-H)+
寸O C
291 A-31 B-01 642(M+H)+
292 A-31 B-02 656(M+H)+
293 A-31 B-03 674(M+H) +
294 A-31 606(M+H)+
295 A-31 B - 05 545(M+H)+
296 A-31 575(M-H)+
297 A-31 577(M+H)+
298 A-31 B - 08 570 (M-H) +
299 A - 32 B-01 640(M+H) +
300 A- 32 B-02 654(M+H)+
301 A- 32 672(M+H)+
302 A- 32 604(M+H)+
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
表一 2 o
Figure imgf000064_0001
化
MASS
物 R2 R1 R3 R4 R5 R6 R7 R8
(m/z) 号
381 Ph Me Me Me Me H H 554 (M)+
382 B-27 Ph Me Me Me Me H H 555(M)+
383 Ph Me Me H H H H 526( +H) +
384 B-27 Ph Me Me H H H H 527(M+H) +
385 B-27 Ph Et Et H H H H 599 (M+H) +
386 B-06 Ph H H H H N02 H 543 ( )+ ベンゼン環に下式が結合
ノ F
387 B-06 N02 H 573(M) +
〜
388 Ph Me Me H H N02 H 571 (M+H)+
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
第 3表一 3
R2 H o
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000067_0001
上記の表中、 M e はメチルを表し、 E t はェチノレを表し、 P hはフ ェニルを表し、 A c はァセチルを表す。
次に、代表的な化合物（I)の薬理作用について試験例により具体的に 説明する。
試験例 1 ： VLA-4/VCAM- 1結合阻害 （細胞接着阻害） 試験
ヒ recomb inant so lubl e VCAM-1 ( R & D System社） を 50 mmol/L リ ン酸ナトリ ウム緩衝液 （PBS， pH 6. 0) で 0. 25 g/mLの濃度に調整し、 96穴タィタープレートに 1穴あたり 50 Z Lずつ分注して、 4°Cで終夜放 置した （VCAM- 1の固相化）。 この分注した各穴の溶液から上清を除き、 1穴あたり 100 Lの PBSで一度洗浄した後、 RPMI- 1640培地 （S i gma社 ) で希釈した被検薬剤溶液を 1穴あたり 90 μ L添加した。 VLA - 4を発現 していることが知られているヒ ト Τ細胞株 Jurkat (ATCC、 TIB— 152) を、 RPMI- 1640培地 （S i gma社） で 2 x 107 eel 1 s/mLの濃度に調整し、 1穴 あたり 10 /z Lずつ分注した。 37°Cで 1時間、 これら細胞を接着させた ( VLA- 4/VCAM- 1結合により接着させた） 後、 RPMI- 1640培地（Gibco社、 フエノールレツ ド不含）でプレートを洗浄し、非接着細胞を除去した。 ここへ 1穴あたり 100 μ Lの RPMI— 1640培地 （Gibco社、 フエノーノレレツ ド不含）を添加し、 さらに 10 mmo l /L WST-1 (同仁堂）水溶液と 0. 4 mmo l/L フエナジンメ トサルフェート （S i gma社） 水溶液を等量で混合した溶液 を、 1穴あたり 10 /z Lずつ分注した。 5% C02インキュベーターで 2〜4 時間培養して接着細胞を発色させ、 マイクロプレート吸光光度計 （EL 340、 BI 0-TEK社） を用いて 450 nm (対照波長 630 nm) での吸光度を測 定した。 細胞接着阻害率は以下の式より算出した。 なお、 VCAM- 1を固 相化せずに Jurkat細胞を重層した群 （VCAM - 1非固相化群） をバックグ ラウンドと した。 また、 細胞接着を 50%阻害する化合物濃度を 50%阻害 濃度と して、 Exce l Fitの Al l 205式を用いて算出した。 細胞接着阻害率 （％) =
100 X { 1— (被験薬剤添加群の吸光度一 VCAM- 1非固相化群の吸光度） パ被験薬剤無添加群の吸光度一 VCAM- 1非固相化群の吸光度） } その結果を、 第 4一 1表および第 4一 2表に示す。 4一 1表
50%阻害濃度 化合物番号 （mnol/L)
110
2 120
16 84
18 240
21 230
24 390
26 140
41 1100
42 76
50 28
第 4一 2表
50%阻害濃度 化合物番号 （nmol/L)
355 28
356 31
357 570 363 42 366 29 379 22 393 86
405 30
406 39
試験例 2 ： LPAM- 1/VCAM- 1 結合阻害試験
ヒ 卜 recombinant soluble VCAM - 1 (R & D Systeraf±) を 50 mmol/Lリ ン酸ナト リ ウム緩衝液 （pH 6.0) で 2 μ g/mLの濃度に調製し、 96穴タ イタ一プレー トに 1 穴あたり 50 分注して、 4°Cで終夜放置した
(VCAM-1の固相化）。 この分注した各穴の溶液から上清を除き、 1穴あ たり 100 Lの PBSで一度洗浄後、 アツセィバッファー [25 mraol/L HEPES
(2- [4- (2-nydroxy ethyl) -1-piperazinylJ ethane sulfonic acid) , 150 mraol/L NaCl, 3 mraol/L KCl, 2 mmol/L ク、、ルコース， 0.1% BSA (bovine serum albumin) , lmmol/L MnCl2> pH 7.3] で希釈した被検薬剤溶液を 1穴 あたり 90 L添加した。 LPAM- 1を発現していることが知られているヒ ト
B細胞株 JY (ECACC、 94022533) をアツセイ ノ ッファーで 2 x 107cells/mL の濃度に調製し、 1穴あたり 10 L分注した。 37°Cで 30分、 これら細胞 を接着させた後、 RPMI- 1640培地（フエノールレッ ド不含）でプレー トを 洗浄し、 非接着細胞を除去した。 こ こへ 1穴あたり 50 Lの XTT溶液
(Cell proliferation KitIIs ロシュ - ダイァグノスティ ックス社） を 50// L分注した。 5% じ02ィンキュベータ一で 2〜3時間培養して接着細 胞を発色させ、 マイクロプレート吸光光度計 （EL 340、 BI0-TEK社） を 用いて 450 nm (対照波長 630 nm) の吸光度を測定した。 細胞接着阻害 率は以下の式より算出した。 なお、 VCAM- 1で固相化せずに JT細胞を重 層した群 （VCAM- 1非固相化群） をバックグラウンドと した。 また、 細 胞接着を 50%阻害する化合物濃度を 50%阻害濃度と して、 Excel Fitの All 205式を用いて算出した。
細胞接着阻害率 （％) =
100X {1- (被験薬剤添加群の吸光度一 VCAM- 1非固相化群の吸光度） パ被験薬剤無添加群の吸光度一 VCAM- 1非固相化群の吸光度） }
結果を第 4一 3表に示す。
第 4一 3表
50%阻害濃度 化合物番号 (,nraol/L)
41 22
357
393 1.9 406 0.53
なお、 上記の試験例以外にも 、 例えばジャーナル · ォブ ' ファーマ コロジ一 · アンド , ェクスペリ メンタノレ ' セラ ピューティ ックス (
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics) 、 278卷、 847頁 （1996年） に記載のモルモッ ト喘息モデル、 ジャーナル . ォブ イムノロジー (Journal of Immunology) 、 163卷、 403頁 （1999年） に 記載のマウス気道過敏性モデル、 ジャーナル . ォプ ' ィムノロジー （ Journal of Immunology) 、 167卷、 3980頁 （2001年） に記載の遅延型 過敏症モデノレ、ジャーナノレ-才ブ-ィムノ ロジー (Journal of Immunology ) 、 167卷、 1004頁 （2001年） に記載のコラーゲン関節炎モデル、 ジャ ーナノレ · ォブ - ィムノ ロジー (Journal of Immunology) ヽ 163卷ヽ 1265 頁 （1999年） に記載のォキサゾロン誘発接触性皮膚炎モデル、 ジャー ナノレ'ォブ - インべスティゲーティブ ' ダーマ トロジー (Journal of Investigative Dermatology) 、 111卷、 86頁 （1998年） に記載のォキ サゾロン誘発ァ トピー性皮膚炎モデル等、 抗炎症作用を評価するため に一般的に用いられる各種評価モデルにより、 本発明の化合物の優れ こ薬理作用を示すことができる。
本発明により提供されるこれらの化合物の用途は本発明の医薬の有 効成分と しての使用に限定されることはなく、 他の医薬の有効成分や 他の化合物の製造用中間体等の用途に使用することもできる。 本発明 の化合物の用途には、 このような他の用途が包含されることはいうま でもない。
本発明の'医薬は、 化合物（I)およびその薬理学的に許容される塩、 な らびにそれらの水和物および溶媒和物からなる群から選ばれる物質を 有効成分と して含むことを特徴とする。 本発明の医薬と しては、 有効 成分である化合物（I)をそのまま単独で投与してもよいが、一般的には 、有効成分である化合物（I)と 1または 2以上の製剤用添加物とを含む医 薬組成物の形態で投与することが望ましい。
本発明に係わる医薬組成物は、活性成分として化合物（I)またはその 薬理学的に許容される塩を単独で、 あるいは任意の他の治療のための 有効成分との混合物と して含有することができる。 また、 それら医薬 組成物は、 活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担 体と一緒に混合し、 製剤学の技術分野においてよく知られている任意 の方法により製造される。 なお、 本発明の医薬は、 ヒ トを含む哺乳類 動物に適用可能である。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、 経口または静脈内投与 等の非経口投与のいずれかから治療おょぴ Zまたは予防のために最も 効果的な投与経路を適宜選択することができる。
経口投与に適する液体製剤の製造には、 例えば、 水、 蔗糖、 ソルビ ッ ト、 果糖等の糖類、 ポリエチレングリ コール、 プロ ピレングリ コー ル等のダリ コール類、 ごま油、 ォリーブ油、 大豆油等の油類、 P-ヒ ド ロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、 ス ト ロベリーフ レーバー、 ぺ パーミ ン ト等のフレーバー類等の製剤用添加物を用いることができる また、 錠剤等の固形製剤の製造には、 例えば、 乳糖、 マンニッ ト等の 賦形剤、 澱粉等の崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、 ポ リ ビュルァノレコール、 ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース等の結合剤、 月旨 肪酸エステル等の界面活性剤、 グリセリン等の可塑剤等を用いること ができる。
非経口投与に適する製剤のうち注射剤等の血管内投与用製剤は、 好 ましくはヒ ト血液と等張の水性媒体を用いて調製することができる。 例えば、 注射剤は、 塩溶液、 ブドゥ糖溶液、 および塩水とプドウ糖溶 液の混合物から選ばれる水性媒体を用い、 常法に従って適当な助剤と ともに溶液、 懸濁液、 または分散液と して調製することができる。 非 経口投与用の製剤の製造には、 例えば、 希釈剤、 香料、 防腐剤、 賦形 剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤等から選択される 1 または 2以上の製剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量および投与頻度は特に限定されず、 有効成分 である上記物質の種類、 投与経路、 治療および Zまたは予防の目的、 患者の年齢および体重、 症状の性質および重篤度等の種々の条件に応 じて適宜選択することが可能である。 例えば、 成人 1 当り l〜50mgZ kgを 3〜4回に分けて投与するのが好ましい。 しかしながら、 これら投 与量および投与回数は前述の種々の条件により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例および参考例により さ らに具体的に説明する が、 本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。 なお、 以下の実施例および参考例における化合物の番号は第 3表に具体例と して示した化合物の番号に対応する。 また、 得られた化合物は質量分 析 （MS) 、 プロ トン核磁気共鳴 （¾- NMR) 等により同定した。 各化合 物の質量分析結果を、 前述の第 3表に併せて記載する。
代表的化合物のプロ トン核磁気共鳴スぺク トルデータを、 第 5〜 6 表および実施例中に示す。
下記実施例中の各化合物の物理化学データは、 以下の機器類によつ て測定した。
-匿： JEOL JNM-EX270 (270 MHz)または JE0L 扉- GX270 (270 MHz) MS: Micromass LCTまたは Micromass Quatro (APCI法または ESI法で測 定）
参考例 1 ： N— ( トルエン一 4 _スルホニル） 一 L—プロ リル一O— (ト リフノレオ口メ タンスルホニル） 一 Lーチロシン tert—ブチルェス テル （化合物 a)
W099/06390に記載の方法に準じて得られた N— ( トルエン一 4ース ノレホニノレ） — L—プロ リ ノレ _ Lーチロシン tert—ブチルエステノレ (32.9 g, 67.3 mmol)をジクロロメタン（200 mL)に溶解し、 水冷下、 ピリジン (16.0 raL， 198 mmol)と無水ト リフノレオ口メタンスルホン酸（14.6 mL, 86.8 mmol)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応溶液に希塩酸とジクロ ロメタンを加え、 抽出した後、 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3/1)で精製し、 無色結晶の標題化合物を 87% (36.5 g, 58.8 mraol)で 得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm)： 7.84 (d, J二 8.3 Hz， 2H)， 7.36-7.28 (m, 6H) , 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.78-4.70 (m, 1H)， 4.08-4.03 (m， 1H)， 3.38—3.03 (m， 4H) , 2.21 (s， 3H)， 2.05—2.00 (m, 1H)， 1.56-1.40 (m, 3H), 1.45 (s, 9H).
参考例 2 ： N—ベンゼンスノレホニノレ一 L一プロ リルー〇一 ( ト リ フル オロフメ タンスノレホニノレ） 一 L—チロシン tert—プチノレエステノレ (化 合物 b)
参考例 1 と同様の方法により、 W099/06390に記載の方法に準じて得 られた N—ベンゼンスルホニル L—プロ リ ノレ一 Lーチロシン tert—ブ チルエステルから、 標題化合物を得た。
NMR(CDC13) δ (ppra)： 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.67-7.52 (m, 3H)， 7.37-7.26 (m, 3H) , 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 4.78-4.70 (m， 1H), 4.09-4.05 (m， 1H), 3.39-3.03 (m， 4H) , 2.04-2.00 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 3H), 1.46 (s, 9H) .
参考例 3 ： N - ( 3， 5—ジク口 口ベンゼンスルホ二ノレ） — L一プロ リ ノレー O— ( ト リ フノレオロフメ タンスノレホュノレ） 一 Lーチロシン tert 一ブチルエステル (化合物 c)
参考例 1 と同様の方法により、 W099/06390に記載の方法に準じて得 られた N— ( 3， 5—ジク 口 口ベンゼンスルホ二ノレ) 一 L—プロ リ ノレ _ L—チロシン tert—プチルエステルかち'、 標題化合物を得た。
-腿（CDC13) S (ppra)： 7.73 (d， J = 1.8 Hz, 2H) , 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (t， J = 8.6 Hz, 2H) , 7.21 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 4.80-4.70 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.43-3.05 (m, 4H) , 2.13-2.05 (m， 1H), 1.70 - 1.50 (m, 3H)， 1.46 (s, 9H) .
参考例 4 ： 4 - ( 4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル) 一 L一フエ二 ルァラニンメチルエステル (化合物 d )
工程 1
W099/36393に記載の方法に準じて得られた N— (tert—プトキシカ ルポ二ノレ） _ O— ( ト リ フノレオロフメ タンスノレホニル） — L—チロ シ ンメチノレエステル (5.0 g, 12 mraol)と 1 —フエ二ノレピペラジン (2.3 g， 14 trnnol)をテ トラヒ ドロフラン（50 mL)に溶解し、 炭酸セシゥム（5.3 g， 16 mmol)、 2— [ジ （tert—プチノレ） ホスフィ ノ ] ビフェニノレ（263 mg, 0.88 ramol)およびト リ ス (ジベンジリデンァセ トン） ジパラジウム（266 mg, 0.29 mmol)を加え、 60°Cで 3時間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 抽出した後、 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィー (へキサン/酢酸ェ チル = 3/1)で精製し、 無色結晶の N— （tert—ブトキシカルボニル） - 4 - ( 4一フエニノレビペラジン一 1 ーィ ノレ） 一 L一フエニノレアラニ ンメチルエステルを 60% (3.1 g, 7.1 mmol)で得た。
-丽（CDC13) δ (ppm)： 7.30 (t， J = 7.6 Hz, 2H) , 7.04 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 6.98 (d， J = 7.6 Hz, 2H)， 6.92-6.86 (m, 3H) , 3.72 (s， 3H) , 3.33 (s, 8H), 3.01 (m， 2H)， 1.42 (s, 9H) .
工程 2
工程 1で得られた N— （tert—ブトキシカルボニル） 一 4— ( 4— フェ二ノレピペラジン一 1 —ィル） 一 Lーフェニノレアラニンメチノレエス テル（2.4 g， 5.5 mmol)をジク ロ ロメ タン（40 mL)に溶解し、 ト リ フノレ ォロ酢酸（15 mL)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮 し、 得られた残渣を酢酸ェチルで希釈した。 この溶液を飽和炭酸水素 ナト リ ゥム水溶液に加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 無色結晶の標題化 合物を 99% (1.8 g， 5.4 mmol)で得た。
1H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 7.29 (dt, J = 1.8 Hz, 6.9 Hz, 2H)， 7.11 (d, J = 8. 6 Hz, 2H)， 7.00-6.86 (m, 5H) , 3.72 (s, 3H) , 3.70 (dd, J = 5.1 Hz, 7.7 Hz), 3.33 (s, 8H) , 3.03 (dd, J = 5.1 Hz, 14 Hz, 1H) , 2.80 (dd, J = 7.7 Hz, 14 Hz, 1H) .
参考例 5 ： N— （tert—ブトキシカルボニル） 一 4— (ピペラジン一 1 —ィル) 一 L—フエ二ルァラニンメ チルエステル (化合物 e) 工程 1
参考例 4の工程 1 と同様の方法により、 N— （tert—ブトキシカル ボニル) — O— ( ト リ フノレオロフメ タンスノレホニノレ） _ L—チロ シン メチノレエステノレとベンジノレピペラジンから、 N— （tert—ブトキシカ ノレポニノレ） - 4 - ( 4一べンジノレピぺラジン一 1ーィノレ） 一 L—フエ 二ルァラニンメチルエステルを得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm)： 7.42-7.22 (m， 5H) , 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H)， 4.95-4.85 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H)， 3.71 (s, 3H) , 3.56 (s， 2H)， 3.19-3.15 (m， 4H) , 3.05-2.95 (m, 2H) ,
2.65-2.58 (m, 4H) , 1.41 (s， 9H) .
工程 2
工程 1 で得られた N— (tert—ブトキシカルボニル） - 4 - ( 4一 ベンジノレピぺラジン一 1 ーィノレ) 一 L—フエニノレアラニンメチノレエス テル（12.2 g， 27 mmol)をジク ロロメタン（120 mL)に溶解し、 氷冷下、 2—クロ口ェチルクロロホノレメー ト（4 mL, 38 mmol)を力 Πえ、 室温で 2時 間攪拌した。 反応溶液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで 2回抽出した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル =3 ）で精製することにより、 褐色油状物を得た 。 得られた化合物をメタノール（150 mL)に溶解し 1時間加熱還流を行つ た。 反応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣に飽和炭酸水素ナト リ ウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 無色結晶の標題化 合物を 78°/。（7.7 g， 21.2 mraol)で得た。
-匪 R(CDC13) δ (ppm)： 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.96-4.90 (m, 1H) , 4.60-4.50 (m, 1H)， 3.82-3.74 (m, 4H) ,
3.71 (s, 3H)， 3.16— 3.10 (m, 4H) , 3.03—3.00 (ra, 2H) , 1.31 (s， 9H) . 参考例 6 :N— ( 2， 6—ジクロロべンゾィノレ） 一 3—ニ トロ一 4—O 一 （ ト リ フノレオロ メ タ ンスノレホニノレ） 一 L—フ エ -ノレァラニ ンェチノレ エステル （化合物 ）
工程 1
3 —二 ト ロ— L—チロシンェチルエステノレ塩酸塩 （10.0 g, 36.9 mmol) と炭酸ナ ト リ ウム （5.87g , 55.4mmol)を水 （100 mL) とァセ ト ン （100 mL)の混合溶媒に溶解し、 氷冷下で 2， 6—ジクロ口べンゾィ ルクロ リ ド （9.25 g， 44.3 mmol)を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 2.0 mo'1/L塩酸で中和し、 生じた固体をろ取し、 黄色固体の N— （ 2， 6— ジク 口口べンゾィノレ） — 3一二トロ一 Lーチロシンェチノレエステノレを 100% (16. Og, 36.9 mmol)で得た。
工程 2
工程 1で得られた N— ( 2， 6—ジク ロ口べンゾィル） 一 3—二 ト ロ ー L—チロシンェチノレエステノレ (15.0 g， 35.1 mmol) と ピリ ジン (11. O g, 140 mmol)をジク ロロメタン （140 mL)に溶解し、 氷冷下で無 水 ト リ フノレオロメ タンスノレホン酸 (14.8 g, 52.7 mmol)を力 [[え、 室温 で 1時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 水、 2.0 mol/L塩酸 および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク ロマ トグラフィー（ク ロ 口ホルム）で精製し、 白色固体の標題化合物を 100% (5.71 g， 10.0 mmol)で得た。 参考例 7 : 4— ( 3 , 3—ジメチルー 2—ォキソ一 4—フエニルピぺラ ジン _ 1 一ィル） 一 L—フエ二ルァラユンメチルエステル （化合物 g) 工程 1 ·
N—ァ リ ルァニリ ン（19 mL, 140 mmol)をジメチノレホノレムァ ミ ド（190 mL)に溶解し、 炭酸カ リ ウム（29 g， 210 ramol)およびブロモ酢酸メチル (16 mL, 168 mmol)を加え、 70 °Cで 2時間攪拌した。 反応溶液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を抽出し、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ カゲルクロマ トグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル = 1/20)で精製し、淡黄色液体の N—ァリルー N—フェ ニルァミ ノ酢酸メチルを 89% (26 g， 125 mmol)で得た。
-画 R(CDC13) δ (ppm)： 7.25-7.17 (ra, 2H) , 6.73(t, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.65 (dd, J = 0.91 Hz, 8.8 Hz, 2H) , 5.96- 5.82 (m, 1H), 5.22 (dt, J = 1.6 Hz, 15 Hz, 1H), 5.18 (dt, J = 1.6 Hz, 8.5 Hz, 1H) , 4.03(s, 2H)， 4.02 (dt, J = 1.6 Hz, 6.4 Hz, 2H)， 3.73 (s, 3H) .
工程 2
工程 1で得られた N—ァ リル— N—フェニルァ ミ ノ酢酸メチル（4.0 g， 19 mmol)をテ トラヒ ドロフラン（30 mL)に溶解し、 - 78°Cに冷却した リチゥムへキサメチルジシラジド (29%テ トラヒ ドロフラン溶液、 55 mし, 95 mmol)に加え、 .30分間攪拌した。 その後ョー ドメタン（5.9 m L, 95 mmol)を加え、 0°Cにして 30分間攪拌した。 反応溶液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を抽出し、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ.過後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルク ロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/20) で精製し、 淡黄色液体の 2— （N—ァ リ ル _N—フ ニルァ ミノ） 一 2—メチルプロ ピオン酸メチルを 75% (3.4 g， 15 mmol)で得 た。
XH-N R (CDC13) δ (ppm)： 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 6.90"， J = 8.0 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.91-5.80 (m, 1H)， 5.24 (dd, J = 1.8 Hz, 17 Hz, 1H) , 5.06 (dd, J = 1.8 Hz, 10 Hz, 1H)， 3.93 (dt, J = 1.8 Hz, 4.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H) , 1.48 (s, 6H) .
工程 3
工程 2で得られた 2— (N—ァ リ ノレー N—フエニルア ミ ノ） - 2 - メチノレプロピオン酸メチノレ （2.4 g, 10 mmol)をテ トラヒ ドロフラン（25 mL)と水 （25 mL) の混合溶媒に溶解し、 0 °Cに冷却後、 四酸化ォス ミ ゥム（25 mg, 0.10 mmol)を加え攪拌した。 メタ過ヨ ウ素酸ナ ト リ ウ ム（4.36 g, 20 mmol)を 4 0分間かけて加え、 室温にして 2時間攪拌し た。 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 有機層を抽出し、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲルク ロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/9) で精製し、 無色液体の 2— （N—ホルミノレメチルー N—フエ ニルァミ ノ） 一 2 —メチルプロ ピオン酸メチノレを 60 % (1.4 g， 6.0 mmol)で得た。
NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.71 (ΐ, J = 1.6 Hz, 1H), 7.25(t, J = 7.7 Hz, 2H)， 7.06 , J 二 7.7 Hz, 1H) , 7.02(d, J = 7.7 Hz, 2H)， 4.04(d, J = 1.6 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 1. 4(s, 6H) .
工程 4
工程 3で得られた 2一 ( N—ホルミルメチル一 N -フェニルァ ミ ノ ) 一 2—メチルプロ ピオン酸メチル（1.4 g， 6.0 mmol)と 4一ア ミ ノ ー N - ( tert—ブ トキシ力ルボ二ル) 一 L—フエニノレアラニンメチノレエス テル（1.8 g， 6.0 mmol)を 1， 2—ジク ロ ロェタン（30 mL) 溶角军し、 0 °C に冷却後、 酢酸（l.O raL, 18 mmol)、 モレキュラーシーブス 4 A (1.5 g) およびト リァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （1.9 g， 9.0 mmol) を 加え、 室温にして 2 時間攪拌した。 反応溶液に飽和炭.酸水素ナト リ ウ ム水溶液と酢酸ェチルを加え、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 過後、 ろ液を減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリ 力ゲルク口マ トグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/9) で精製し、 黄色固体の N— （tert—ブトキシカルボニル） — 4一 {2— [N— ( 1—メ トキシカノレポ二/レー 1 ーメ チ /レエチノレ） 一 N—フエ ニルア ミ ノ ] ェチルアミ ノ }一 L—フエニノレアラニンメチルエステノレを 55% (1.7 g, 3.3 mmol)で得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm)： 7.29-7.24 (m, 2H) , 7.19-7.12 (m, 3Η)， 6.87 (d， J = 8.5 Hz, 2H)， 6.47(d, J = 8.5 Hz, 2H)， 4.91 (brd, J = 8.2 Hz, 1H)， 4.49 (brs, 1H), 3.75 (s, 3H)， 3.69 (s, 3H)， 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H)， 2.94 (d, J = 5.9 Hz, 211)， 2.84(t, J = 5.6 Hz, 2H) , 1.41 (s, 9H)， 1.30(s, 6H) . 工程 5
工程 4で得られた N—（tert—プトキシカルボニル)一 4— {2— [N 一 ( 1 —メ トキシカルボニノレー 1 ーメ チノレエチノレ) 一 N—フエニノレア ミノ ] ェチノレア ミ ノ }_ 一フエニノレアラニンメチノレエステノレ (960 mg,
1.9 mmol)をメタノール（20 mL)に溶解し、 ナト リ ウムメ トキシド（1.0 g; 19 mmol)を加え、 60 °Cで 12時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 水（10 mL)を加え、 攪拌しながら 0. 2 mol/L塩酸を滴下し、 溶液の pH を 3程度に調整した。 酢酸ェチルを加え、 有機層を抽出し、 飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧 濃縮し、 白色固体の N— （tert—ブトキシカルポニル） 一 4一 ( 3 , 3 一ジメチ /レー 2 _ォキソ一 4一フエニノレピペラジン一 1 一ィノレ） 一 L
—フエ二ルァラニンを 99% (8ァ0 mg， 1.9 mraol)で得た。 得られた化合 物は、 これ以上の精製はせずに次工程に用いた。
工程 6
工程 5で得られた N— （tert—ブトキシカルボエル） 一 4— ( 3 , 3 一ジメチノレ一 2—ォキソ一 4一フエニノレピペラジン一 1 ーィノレ） 一 L —フエニノレアラニン（870 mg/ 1.9 mmol)をジメチノレホノレムア ミ ド（9.0 raL)に溶解し、 炭酸カ リ ウム（280 mg, 2.1 mraol)およぴョー ドメ タ ン (0.13 mL, 2.1 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を抽出し、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を 減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサ ン /酢酸ェチル =1/3) で精製し、 無色結晶の N_ (tert—ブトキシカ ルポニル） - 4 - ( 3 , 3—ジメチノレ一 2—ォキソ一 4—フェニノレピぺ ラジン一 1 一ィル） 一 L一フエニノレアラニンメ チルエステノレを 82% (730 mg, 1.5 mmol)で得た。
1H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 7.35- 7.29 (m, 3H) , 7.20 - 7.14 (m, 6H) , 4.97 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (brd, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 (t， J = 5.3 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H) , 3.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H)， 3.10 (brs, 2H)， 1.43 (s, 9H.)， 1.42 (s, 6H) .
工程 7
工程 6で得られた N— （tert—プトキシカルボニル） 一 4— ( 3 , 3 ージメチノレー 2—ォキソ一 4一フエニノレピペラジン一 1 ーィ ノレ） ― L 一フエニノレアラニンメチノレエステノレ（150 mg, 0.31 mmol)をジク ロ ロメ タン（3 mL)に溶解し、 ト リフルォロ酢酸. (1 mL)を加え、 室温で 30 分 間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで希 釈し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液に加えた。 有機層を抽出し、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液 を減圧濃縮し、 無色結晶の標題化合物を 99% (120 mg, 0.31 mraol)で得 た。
Figure imgf000081_0001
δ (ppm)： 7.37-7.13 (m, 9H) , 3.77-3.73 (m, 6Η) ,
3.51 (t, J = 5.1 Hz, 2H)， 3.12 (dd, J = 4.9 Hz, 14 Hz, 1H), 2.86 (dd, J 二 8.1 Hz, 14 Hz, 1H) , 1.42 (s, 6H) . 実施例 1 ： N— ( トノレェン一 4—スノレホニノレ） 一 L—プロ リ ノレー 4一 [ 4一 ( 2—シァノフエニル） ピぺラジン一 1 一ィル] 一 L—フエ二 ノレァラニ ン
工程 1
参考例 1で得られた化合物 a (623 mg， 1.00 tnmol)と 1一 （ 2—シァ ノフエ二ノレ）ピペラジン (229 mg, 1.22 mmol)をテ トラヒ ドロフラン（2.0 mUに溶解し、 炭酸セシウム（462 mg, 1.42 tnmol)、 2 - [ジ （tert— プチノレ） ホス フイ ノ ] ビフエ二ノレ（23.0 mg， 0.0771 mmol)および酢酸 パラジゥム（11.0 mg, 0.0490 mmol)をカ卩え、 6 0 °Cで 4時間攪拌した。 反応溶液に飽和食塩水と酢酸ェチルを加え、 有機層を抽出し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 無色結晶の N— ( トノレェン一 4一スルホ二ノレ) 一 L一プロ リノレー 4一 [4— ( 2—シァノフエニル） ピぺラジン一 1 一ィル] 一 L—フエ二 ノレァラニ ン tert—ブチノレエステノレを 35% (230 mg, 0.350 mmol)で得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm)： 7.72 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 7.58 (dd, J = 0.8 Hz, 8. 1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.31-7.30 (m, 1H)， 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.07-7.01 (m, 2H), 6.89 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 4.72-4.65 (m, 1H) , 4.09-4.07 (m, 1H), 3.36-3.35 (m, 9H) , 3.16 (dd, J = 5.7 Hz, 13.8 Hz, 1H), 3.13-3.07 (m， 1H), 2.98 (dd, J = 7.0 Hz, 14.0 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H)， 1.48 (s， 9H), 1.47-1.42 (m, 4H) .
工程 2
工程 1で得られた N— ( トルエン一.4一スルホニル) 一 L—プロ リ ルー 4— [4一 （ 2—シァノフエニル） ピぺラジン一 1 —ィノレ] 一 L 一フエニノレアラニン tert—ブチルエステル (230 mg, 0.350 mmol)をジ クロロメタン（5 mL)に溶解し、 ト リ フルォロ酢酸（1 raL、 13.0 mmol),を 加え、 室温で 12時間攪拌した。 溶媒およびト リ フルォロ酢酸を減圧下 留去し、 残渣に 1 mol /L水酸化ナ トリ ゥム水溶液を加え、 完全に溶解さ せた。 この溶液に酢酸を加え、 析出した結晶をろ取し、 無色結晶の標 題化合物を 71 % ( 149 mg, 0. 248 mmo l)で得た。
- NMR (CDC13) δ (ppm)： 7. 69 (d, J = 7. 3 Hz, 2H) , 7. 55 (d， J = 7. 6 Hz, 2H) , 7. 49 (t, J = 8. 1 Hz, 1H)， 7. 19 (d, J = 6. 5 Hz, 2H)， 7. 08-6. 98 (ra, 4H) , 6. 81 (d， J = 7. 6 Hz, 2H) , 4. 74-4. 64 (m, 1H)， 4. 10-4. 05 (ra, 1H) , 3. 28-3. 25 (m, 10H)， 2. 98-2. 77 (m, 2H)， 2. 33 (s, 3H)， 1. 78- 1. 75 (ra, 1H) , 1. 37-1. 33 (m， 2H) , 1. 17-1. 14 (m, 1H) .
実施例 1 と同様にして、 化合物 2〜 3 6を実施例 2〜 3 6 と して合 成した。 得られた化合物のプロ 1、ン核磁気共鳴スぺク トルデータを、 第 5表に示す。
第 5表
化合物 測定
— Ί口
Figure imgf000083_0001
■m 溶媒
8.00 (d， J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 7.40 (d， J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (t，
J = 8.5 Hz, 2H)， 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.00 (d， J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.5
2 DMSO- d 6
Hz, 2H), 6.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H)，
4.38-4.50 (m, 1H)， 4.10-4.15 (m, 1H), 3.26
(brs， 8H)， 3.60-2.85 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)，
1.70-1.35 (m， 4H)
7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H)， 7.38-7.26 (m,
3H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06-6.86
(m， 6H)， 4.90-4.65 (m， 1H)， 4.20-4.05 (m,
3 CDCls
1H), 3.87 (s, 3H)， 3.32-3.21 (m, 8H)，
3.20-2.90 (m, 4H)， 2.40 (s， 3H), 2.05- 1.85
(m, 1H)， 1.60- 1.35 (m, 3H) 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (m, IH),
7.41-7.25 (m, 6H)， 6.89-6.86 (m, 2H)， 6.72
(d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.85-4.78 ( , 1H)，
CDCla 4.09-4.06 (m, 1H)， 3.80-3.74 (m, 8H),
3.44-3.41 (m, 1H)， 3.33-3.05 (m, 3H), 2.43
(s， 3H), 1.60-1.53 (m, 3H), 1.27-1.26 (m,
IH)
7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H)， 7.37 (d, J = 7.3
Hz, III), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 7.13 (d, J
= 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d， J = 9.2 Hz, 2H)，
CDCls 6.91-6.84 (m, 4H)， 4.75-4.72 (m, IH),
4.11-4.08 (m, IH), 3.78 (s， 3H), 3.38-3.15
(m, 10H), 3.15-2.95 (m， 2H)， 2.41 (s， 3H),
1.99-1.96 (m, 1H)， 1.52-1.47 (m, 3H)
7.71-7.66 (m, 4H)， 7.57 (d， J = 8.1 Hz, 1H)，
7.46-7.11 (m, 8H)， 4.85-4.78 (m, 1H)，
CDCla 4.11-4.06 (m, 1H)， 3.69 3.68 (m, 8H),
3.41-3.07 (m, 4H), 2.42 (s， 3H), 2.35 (s，
3H), 2.00-1.96 (m, IH), 1.57-1.49 (m, 3H)
7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.39-6.92 (m,
10H), 4.82-4.75 (m, 1H)， 4.09-4.07 (m， IH),
CDCla 3.44-3.13 (m, 12H), 2.42 (s, 3H)， 2.27 (s,
3H)， 2.23 (s, 3H), 2.02-2.01 (m, 1H)，
1.55-1.52 (m, 3H) 7.70 (d， J = 7.8 Hz, 2H)， 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d， J = 8.4
CD Cls Hz, 2H), 4.77-4.73 (m, 1H)， 4.08-4.03 (m,
1H)， 3.39-3.37 (m， 4H)， 3.26-3.25 (m， 6H)， 3.07-2.91 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)， 1.89.1.85 (m, 1H)， 1.49-1.25 (m, 3H)
7.72 (d， J = 7.8 Hz, 2H)， 7.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.40 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.99-6.96 (m, 4H)， 6.79 (d, J = 8.6
DMSO - d 6 Hz, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H)， 3.24-3.21 (m,
4H), 3.17-3.15 (m， 4H), 3.10-2.93 (m, 4H)， 2.38 (s， 3H), 1.77- 1.71 (m, 1H)， 1.37- 1.33 (m, 3H)
7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.57-7.51 (m, 4H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.31 -7.25 (m, 4H), 7.14 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.02 (d， J = 8.9 Hz, 2H),
CD Cls 6.93 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 4.81 -4.74 (m, 1H)，
4.11 -4.09 (m， 1H)， 3.35-3.23 (m, 10H), 3.14-3.08 (m, 2H)， 2.40 (s， 3H), 2.04-2.02 (m, 1H)， 1.51 - 1.43 (m, 3H)
8.11 (d， J = 9.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.7 Hz, 2H)，
CDCls
4.82-4.75 (m, 1H)， 4.09 -4.06 (m， 1H)， 3.58-3.54 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 6H)， 3.23-3.09 (m, 2H), 2.43 (s， 3H), 2.04-2.03 (m， IH), 1.50- 1.47 (m, 3H)
7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H)， 7.42 -7.11 (m, 8H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.82-4.77 (m, 1H)，
CDCls 4.08-4.06 (m, 1H)， 3.49-3.39 (m， 9H)，
3.31 -3.12 (m， 3H), 2.43 (s， 3H)， 2.05-2.03 (m, IH), 1.54- 1.48 (m, 3H)
7.70 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.38-7.35 (m, IH), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H)， 7.19-7.01 (m, 8H),
CDCls 4.82-4.75 (m， IH), 4.09 4.07 (m， IH),
3.40-3.26 (m, 11H), 3.16-3.09 (m, 1H)， 2.43 (s, 3H)， 2.06-2.04 (m, IH), 1.54-1.51 (m, 3H)
8.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H)， 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.15 (d， J = 7.8 Hz, 4H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 4.54-4.49 (m, IH), 4.11-4.08
CDaOD
(m， IH), 3.32-3.29 (m, 8H), 3.22-3.02 (m, 3H), 2.42 (s， 3H), 1.88-1.81 (m, 1H)， 1.65-1.51 (m, 4H)
8.18 (d, J = 4.9 Hz, IH), 7.70 7.68 (m, 2H),
7.50-7.45 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H),
7.05- 7.01 (m, 2H), 6.79 6.75 (m， 2H), 6.67-6.60 (m， 2H)， 4.65-4.60 (m, IH),
CDCls
4.06- 4.03 (m, 1H)， 3.62-3.60 (m， 4H), 3.31-3.26 (m, 2H)， 3.14-3.12 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 2H)， 2.31 (s, 3H), 1.77-1.73 (m, 1H)， 1.33-1.25 (m， 3H)
8.20 (br s, 1H)， 8.13 (br s， 1H)， 7.88 (br s, IH), 7.69 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.39 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H)，
CDCls
4.84-4.76 (m, 1H)， 4.09-4.07 (m, 1H)， 3.87-3.86 (m， 4H), 3.36 3.23 (m, 7H)， 3.16-3.11 (m, 1H)， 2.43 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, IH), 1.58-1.53 (m, 3H) 8.35 (d, J = 4.9 Hz, 2H)， 7.71 (d, = 8.6 Hz, 2H), 7.38 (d， J = 6.9 Hz, IH), 7.32 (d, J 二 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 6.91 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 6.54 (t, J = 4.9
CDCls
Hz, 1H)， 4.81-4.74 (m， 1H)， 4.11-4.09 (m, 1H)， 3.95-3.91 (m, 4H)， 3.42-3.36 (m， 1H)， 3.27-3.06 (m， 7H)， 2.42 (s， 3H)， 2.09-2.05 (m, IH), 1.53- 1.46 (m, 3H)
7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.75 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 4.60-4.55 (m, 1H)，
CDCls
4.11-4.08 (m, IH), 3.50-2.90 (m， 12H), 2.65 (s, 3H), 2.42 (s， 3H), 2.15-2.08 (m, IH), 1.68- 1.58 (m, 3H)
7.94 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.40 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.08 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 4.42-4.36
DMSO- d 6
(m， 1H)， 4.13-4.11 (m, 1H)， 3.13-3.11 (m, 6H), 3.01-2.84 (m， 2H), 2.73-2.72 (m, IH), 2.40 (s, 3H), 1.86-1.82 (m， 2H)
8.03 (d， J = 8.1 Hz, IH), 7.69 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.14 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.43-4.33
DMSO - d 6
(m, IH), 4.14-4.12 (m, IH), 3.33 -3.30 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 8H)， 3.11 -2.85 (m, 2H), 2.40 (s， 3H)， 1.60- 1.44 (m, 4H)
7.90 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.70 (d， J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 5H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.7
DMSO - d 6 Hz, 2H), 4.34-4.31 (m, IH), 4.09-4. 11 (m,
1H)， 3.50 (s， 2H), 3.31 (brs, 4H)， 3.07 (brs, 4H), 3.05 -2.79 (m， 4H)， 2.40 (s， 3H), 1.70- 1.35 (m, 4H)
8.51 (d， J = 5.9 Hz, 2H)， 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.34 (d， J = 5.4 Hz, 2H), 7.07 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
DMSO - d 6
4.42-4.38 (m, IH), 4.14-4.11 (m, 1H)， 3.57-3.55 (m, IH), 3.32-3.30 (m, 4H), 3.11 -3.09 (m, 4H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.74- 1.38 (m, 4H)
8.01(d, J = 7.8 Hz, IH), 7.69 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.6
DMS O - d 6 Hz, 2H)， 6.90 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 4.46-4.38
(m, 1H)， 4.15-4.07 (m, 1H)， 3.40-2.90 (m, 14H), 2.40 (s， 3H)， 1.62- 1.41 (m, 4H)
(H
<ra) 88 Ϊ-89 Τ '(Η8 's) 68 2 '(Η '^) Z6 Z-S02
'(Η8 '^) 8 '(ΗΧ '^) SO t-Zl f '(Ηΐ
9 Ρ -OS顧 9Ζ
28 f-0^ f '(Hg 'ΖΗ 68 = Γ ΊΡ) 989 UZ 'ΖΗ
^"8 = f 'Ρ) 80· '(H^ 'ΖΗ 9 L = f 'Ρ) 68· '(UZ
'ΖΗ Τ·8 = f 'Ρ) 697, '(ΗΤ '^Η 89 = f 'Ρ) 96
(Hf
<τπ) Of ΐ-^9'Ι '(Η8 's) OfZ '(ΗΖ ) 98 ^-f08
'(Hf '^) 908-8Χ 8 '(Η 'm) 888-A8 8
'(HS 898- 8"8 '(HT 'm) TT^-Sl'^ '(HI
9 P -OSHQ 9Z
'm) 6 -f-Lft '(UZ 'ZH 98 = f ΊΡ) 069 '(HZ
'ZH fS = f 'P) ZYL '(HT 'ZH fSX = f 'P) OS i,
'(HS e 'L-lfL £(HT 'ZH ST = f 'P) I L
'(m S9'L-fL-L '(HT '2H 97, 二 'ρ) 66·ム
'(H8 ) Z m <tn) 8 '(HI
8g 8-S88 m SS S -L '2 '(HI 0l - Y
9 P -OSHQ
C(HI 88 -5^ '(HZ 'ZH f8 = f 'Ρ) T69
'(HS ' 9·8 = Γ 'Ρ) ZYL '(HZ 'ZH 8· = f 'Ρ) 687- C(HZ 'ZH 8 = Γ 'Ρ) 69· '(Ηΐ 'ΖΗ 9'L = Γ 'Ρ) 66·
0 680/£0 OAV 7.81 (d， J = 7.1 Hz, 2H), 7.66-7.47 (m, 6H)， 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H)， 7.19 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 7.15-7.03 (m, 2H), 4.85-4.77 (m, 1H)，
CDCla
4.12-4.09 (m, IH), 3.66 (brs, 4H), 3.53-3.06 (m, 4H), 3.34 (brs, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H)， 1.45-1.65 (m, 3H)
8.07 (d， J = 7.9 Hz, IH), 7.82 (d， J = 6.9 Hz, 2H)， 7.71 (t， J = 7.6 Hz, IH), 7.60 (t， J = 7.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H)， 7.32 (t, J =
DMSO- d 6 7.9 Hz, 2H)， 7.21-7.17 (m, 3H)， 7.10-7.04 (m,
3H), 4.50-4.40 (m, IH), 4.17-4.13 (m, IH), 3.33 (brs, 6H), 3.18 (brs, 4H), 3.10-2.88 (m, 2H)， 1.70-1.40 (m, 4H)
7.96 (d, J = 7.3 Hz, IH), 7.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H)， 7.80 (s, 1H)， 7.70 (t， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.60 (t， J = 7.8 Hz, 3H), 7.37 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.15 (t， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.09 (d, J =
DMSO- d 6 8.4Hz, 2H), 6.87 (d， J = 8.6 Hz, 2H),
4.40-4.33(m, 1H)， 4.12-4.08 (m， 1H)， 3.36-3.34 (m， 2H)， 3.16-3.14 (m, 4H), 3.13-3.09 (m, 4H), 3.04-2.87 (m, 2H), 1.66-1.41 (m， 4H) 7.93 (d, J = 7.6 Hz, IH), 7.83 (d， J = 6.8 Hz, 2H)， 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H)， 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H)， 7.14- 7.11 (m， IH), 7.10
DMSO - d 6
(d， J = 8.6 Hz, 2H)， 6.89 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 4.34-4.30 (m, IH), 4.16-4.13 (m, IH), 3.27 (m， 8H)， 3.20-2.89 (m, 4H), 1.69 1.37 (m, 4H)
7.92- 7.60 (m， 9H)， 7.34 (m， 1H)， 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H)， 4.22-4.12 (m,
DMSO - d 6
2H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 4H), 3.02-2.97 (m, 4H), 1.30- 1.26 (m, 4H)
8.37 (s, 1H)， 8.10 (s, IH), 8.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H)， 7.86-7.80 (m, 3H), 7.69 (d, J = 5.4 Hz, IH), 7.60 (t， J 二 8.4 Hz, 2H)， 7.13 (d, J = 8.1 Hz,
DMSO - d 6
2H)， 6.93 (d， J = 8.9 Hz, 2H), 4.40-4.37 (m, 1H)， 4.20-4.16 (m, 1H)， 3.72 3.69 (m, 8H)， 3.21-3.19 (m, 4H), 1.18- 1.13 (m， 4H)
7.92 (d, J = 7.0 Hz, IH), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.0 Hz, 1H)， 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H)， 6.71 (d， J =
DMSO - d 6
2.2 Hz, IH), 6.38 (dd, J = 2.2 Hz, 8.4 Hz, IH), 5.91 (s, 2H), 4.33-4.28 ( , IH), 4.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H)， 3.29 -3.26 (m, 2H), 3.20-3.17 (m， 4H), 3.13-2.87 (m, 6H), 1.68- 1.24 (m, 4H) 8.04 (br s， 1H)， 7.82-7.51 (m, 7H), 7.20-7.12 (m,
3H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.82-4.78 (m, IH),
34 CDCls
4.16-4.14 (m, 1H)， 3.38-3.25 (m, 10H), 3.11-3.08 (m, 2H), 1.95-1.93 (m， IH), 1.43-1.23 (m, 3H)
8.45 (s, 2H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.71-7.60 (m， 4H), 6.96 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J =
35 DMSO- d 6 8.4 Hz, 2H)， 4.02-3.98 (m, 1H)， 3.83-3.78 (m,
1H)， 3.45-3.40 (m, 4H), 3.21-3.16 (m, 4H), 3.09-2.98 (m, 4H), 1.38-1.24 (m, 4H)
8.43 (dd, J =1.6 Hz, 5.1 Hz, 1H)， 8.09 (dd, J = 1.6 Hz, 7.6 Hz, IH), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.82 (d， J = 7.0 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.0 Hz, IH), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4
36 DMSO- d 6 Hz, 2H)， 6.95 (dd, J = 4.6 Hz, 7.6 Hz, IH),
6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 4.43-4.37 (m, 1H)， 4.18-4.14 (m, 1H)， 3.75-3.73 (m, 4H), 3.33-3.22 (m, 6H), 3.03-2.86 (m， 2H)， 1.63-1.35 (m， 4H)
実施例 3 7 : N— （ トルエン— 4 一スルホ -ル） _ L—プロ リ ル一 4 一 ( 4 ーメチノレホモピぺラジン一 1 ーィノレ) 一 L—フエニノレアラニン 実施例 1 と同様の方法によ り、 参考例 1で得られた化合物 a と 1 -メ チルホモピぺラジンから、 標題化合物を得た。
-蘭（DMSO- d6) δ (ppm)： 1. 38- 1. 59 (m, 3H)， 1. 67-1. 80 (m, IH) ,
1. 91 - 2. 05 (m, 2H) , 2. 40 (s， 3H) , 2. 45 (s, 3H) , 2. 74 (brs, IH) , 2. 83
(brs, IH) , 2. 85-3. 29 (m， 8H) , 3. 35 (brs, IH) , 3. 46 (brs, 1H)， 4. 04
(m, IH) , 4. 21 (ra, IH) , 6. 57 (d, J = 8. 4 Hz, 2H)， 6. 98 (d， J = 8. 4
Hz, 2H)， 7. 41 (d, J = 8. 2 Hz, 2H) , 7. 72 (d， J = 8. 2 Hz, 2H)， 7. 80 (d, J = 6.8 Hz, 1H) . ' 実施例 3 8 : N— ( トルエン一 4一スルホニル) 一 L一プロ リルー 4 一 [4一 （ 3—メ トキシフエニル) 一 3—メチルビペラジン一 1 —ィ ノレ] 一 L一フエニノレアラニン
実施例 1 と同様の方法によ り、 参考例 1 で得られた化合物 a と 1 一 ( 3—メ トキシフエニル） 一' 2—メチルビペラジンから、 標題化合物 を得た。
'H- MRCDMSO-de) 8 (ppm)： 1.04 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 1.33-1.77 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H)， 2.70-2.85 (m, 1H)， 2.85-3.15 (ra, 4H) , 3.20-3.48 (m, 4H), 3.48-3.62 (m, 1H), 3.71 (s， 3H)， 4.00-4.16 (m, 2H) , 4.21-4.38 (m, 1H), 6.36 (d， J - 7.9 Hz, 1H)， 6.43 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.05-7.15 (m, 3H)， 7.41 (d， J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 2H)， 7.91 (d， J = 6.3 Hz, 1H) . 実施例 3 9 : N— （ 3 , 5—ジク 口 口ベンゼンスルホニル） 一 Lープ 口 リノレー 4一 [4一 ( 2—シァノ フエ二ノレ) ピぺラジン一 1—ィノレ] 一 L一フエ二ルァラニン
実施例 1 と同様の方法により、 参考例 3で得られた化合物 c と 1 一 ( 2—シァノ フエニル） ピぺラジンから、 標題化合物を得た。
-画 R(CDC13) δ (ppm) : 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 2H) , 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H)， 7.58-7.48 (m, 2H) , 7.19-7.03 (m, 7H) , 4.85 - 4.78 (m， 1H) , 4.12-4.09 (ra, 1H) , 3.45-3.40 (m, 10H) , 3.35-3.12 (ra, 2H) , 2.13-2.11 (ra, 1H)， 1.68-1.57 (m， 3H) .
実施例 4 0 ： N—ベンゼンスルホニル L一プロ リル一 4一 （ 3—ォキ ソ一 4一フエニノレピペラジン一 1 —ィノレ） 一 L一フエニノレアラニン 実施例 1 と同様の方法により、 参考例 2で得られた化合物 b と 1 一 フエ二ルビペラジン一 2—オンから、 標題化合物を得た。
-應 R(DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.3
Hz, 2H)， 7.71 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H)， 7.44-7.33
(m, 3H), 7.28-7.22 (m, 2H) , 7.14 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 6.90 (d， J
= 8.7 Hz, 2H)， 4.41 (dd， J = 7.9 Hz, 13 Hz, 1H)， 4.15 (ra, 1H)， 3.91 (s, 2H), 3.80 (t， J = 5.3 Hz, 2H) , 3.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.16-3.05 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 2H)， 1.63-1.42 (m, 4H) .
実施例 4 1 ： N— （ 2， 6—ジク ロ ロべンゾィル） 一 4— ( 4一フエ 二ルビペラジン一 1 ーィノレ） 一 L一フエ二ルァラニン
工程 1
参考例 4で得られた化合物 d (926 mg, 2.7 raraol)をジクロロメタン (15 mL)に溶解し、 0°Cに冷却後、 ト リェチルァ ミ ン（1.1 mL, 8.2 raraol) および 2 , 6—ジク ロ 口べンゾィノレク ロ ライ ド（0.46 mL， 3.3 mmol)を 加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応溶液に 1 mol/L塩酸と酢酸ェチル を加え、 分液した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 続いて 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー（へキサン/ 酢酸ェチル =3/1)で精製し、 無色結晶の N— ( 2， 6—ジクロ口ベン ゾィノレ） - 4 - ( 4 _フエニノレピペラジン一 1 ーィノレ) 一 L一フエェ ルァラニンメ チルエステノレを 78% (1.1 g, 2.1 mmol)で得た。
-匪 R(CDC13) δ (ppm)： 7.33-7.21 (m, 5H) , 7.12 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 6.91-6.87 (m， 3H) , 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (dt, J = 5.4 Hz, 8.1 Hz, 1H)， 3.77 (s， 3H) , 3.31 (s, 8H) , 3.21 (d, J = 5. 4 Hz, 2H) .
工程 2
工程 1で得られた N— （ 2， 6—ジクロ口べンゾィル） 一 4一 （ 4 一フエニノレピペラジン一 1ーィズレ） 一 L—フエニノレアラニンメチノレエ ステノレ （1.1 g, 2.1 mmol)をテ トラ ヒ ドロ フラン（20 m L)とメ タノール
(8.0 mL)の混合溶媒に溶解し、 水（8.0 mL)に溶解させた水酸化リチ ゥム '一水和物（134 mg， 3.2 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反 応溶液を減圧濃縮し、 水（10 mL)を加えた後、 攪拌しながら 0.2 mol/L 塩酸を滴下し、 溶液の pH値を 5程度に調整した。 析出した結晶をろ取し
、 無色結晶の標題化合物を 93% (981 mg, 2.0 mmol)で得た。
-難（DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.46-7.34 (m, 3H)，
7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H)， 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 8. 0 Hz, 2H) , 6. 90 (d, J = 8. 0 Hz, 2H) , 6. 81 (t， J = 8. 0 Hz, IH) , 4. 55 (dd, J = 5. 3 Hz, 8. 6Hz, IH) , 3. 24 ( s, 8H) , 3. 04 (dd, J = 5. 3 Hz, 14 Hz, IH) , 2. 87 (dd, J = 8. 7 Hz, 14. 0 Hz, IH) .
実施例 4 1 と同様にして、 化合物 4 2〜 5 0を実施例 4 2〜 5 0 と して合成した。 得られた化合物のプロ トン核磁気共鳴スぺク トルデー タを、 第 6表に示す。
第 6表
化合物 測定
sc.
Figure imgf000096_0001
溶媒
1.38- 1.73 (m, 4H)， 2.80- 3.18 (m, 4H), 3.24 (s, 8H), 4.15-4.17 (m, 1H)， 4,40-4.43 (m, 1H)， 6.80 (t， J = 7.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz,
42 服 SO - d 6
2H), 7.12 (d， J = 7.8 Hz, 2H)， 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d， J = 7.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, IH)
2.86 (dd, J = 8.6 Hz, 14 Hz, IH), 3.05 (dd, J = 4.9 Hz, 14 Hz, 1H)， 3.23 (s， 8H), 4.53 (dd, J = 4.9 Hz, 8.6 Hz, IH), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.89 (d， J = 8.6 Hz, 2H)，
43 DMSO- d 6
6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H)， 7.66 (s， 2H), 8.81 (d, J = 7.2 Hz, IH)
2.93 (dd, J = 9.6 Hz, 14 Hz, IH), 3.08 (dd, J = 4.6 Hz, 14 Hz, IH), 3.25 (s, 8H), 4.51 (m, IH), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.92 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J
DMSO- d 6
= 7.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.33 (t, J = 9.9 Hz, IH), 7.56 (ild, J = 9.9 Hz, 15 Hz, 1H)， 8.44 (d, J = 11 Hz, IH)
2.40 (s， 3H)' 2.62 (dd, J = 7.6 Hz, 11 Hz, IH), 2.88-3.04 (m, 3H)， 3.24 (s, 8H), 4.22 (d, J = 11 Hz, IH), 4.40 (dd, J = 7.7 Hz, 13 Hz, IH), 4.73 (d, J = 11 Hz, IH), 4.79 (m, 1H)， 6.80 (t, J = 7.6 Hz, IH),
DMSO- d 6
6.90 (d， J = 8.5 Hz, 2H)， 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H)， 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, IH)
1.71 1.79 (m, 1H)， 2.02-2.39 (m, 3H), 2.78 (dd, J = 10 Hz, 14 Hz, IH), 3.06 (dd, J = 4.7 Hz, 14 Hz, IH), 3.22 (s, 8H), 3.33 (d, J = 15 Hz, IH), 3.90 (dd, J = 3.1 Hz, 8.7 Hz, IH), 4.51 (dt， J = 4.7 Hz, 10
DMSO- d 6
Hz, IH), 4.73 (d， J = 15 Hz, IH), 6.80 (t, J = 7.3 Hz, IH), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20-7.33 (m， 5H), 8.44 (d, J = 8.2 Hz IH), 12.78 (brs, IH) 2.87 (dd, J = 8.2 Hz, 14 Hz, IH), 2.98 (dd, J = 4.9 Hz, 14 Hz, IH), 3.26 (s, 8H), 3.67 (s, 6H), 4.51 (dd, J = 8.2 Hz, 14 Hz, IH), 6.63 (d, J =
DMSO - d 6 8.2 Hz, 2H)， 6.80 (t, J = 7.4 Hz, IH), 6.93 (d, J
= 8.6 Hz, 2H)' 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 2H)， 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.25 (m, 3H)， 8. 10 (d, J = 8.2 Hz, IH)
2.86 (dd, J = 9.4 Hz, 14 Hz, IH), 3.04 (dd, J = 4.9 Hz, 14 Hz, IH), 3.27 (s, 8H), 4.53 (m, 1H)， 6.8 l (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.93 (d， J = 8.6 Hz,
DMSO - d 6
2H), 7.01 (d， J = 7.6 Hz, 2H), 7. 14 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (m, IH), 9.06 (d, J = 7.9 Hz, IH)
2.85 (dd, J = 8.7 Hz, 14 Hz, 1H)， 3.00 (dd, J = 5.4 Hz, 14 Hz, IH), 3.26 (s, 8H), 4.58 (dd, J = 8.1 Hz, 14 Hz, IH), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, IH),
CD Cla 6.92 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz,
2H), 7. 14 (d， J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58- 7.71 (m, 3H), 9. 12 (d, J = 8.1 Hz, IH)
1.46- 1.65 (m, IH), 1.65 - 1.85 (m , 3H), 2.84- 3.01 (m, 2H), 3.24 (s, 8H), 3.30- 3.40 (m, 2H)， 4.31 (d, J = 7.4 Hz, IH), 4.41 (dd, J = 7.3 Hz, 13 Hz, 1H)， 6.79 (t, J = 7.6 Hz, IH), 6.91 (d, J = 8.6
DMSO - d 6
Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.00 (t, J = 1.8 Hz, IH), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, IH), 12.77 (brs, III) 実施例 5 1
化合物 5 1〜 3 3 8は、 以下の方法で得られた。
工程 1 化合物 （Vile) の調製
Figure imgf000099_0001
[式中、 Rleは、 一 C( = 0)R9a (式中、 R9aは前記と同義である） 、 一 S02Ru (式中、 Ruは前記と同義である） または一 C( = 0)匪 Rie (式中、 R1。は前 記と同義である） を表す]
参考例 5で得られた化合物 eのテ トラヒ ドロフラン溶液（0.100 raol/L, 0.500 mL， 0.050 mtnol)に、 R9aC( = 0)Cl (式中、 R9aは前記と同義であ る） 、 R12S02C1 (式中、 R12は前記と同義である） または R1QNC( = 0) (式 中、 R10は前記と同義である） のク ロ口ホルム溶液（1.000 mol/L, 0.075 mし， 0.075 mol)およぴジィ ソプロ ピノレアミ ノ メチルポリ スチレン- (Argonaut社製， 約 3.72 ramol/g, 0.03 mg)を加え、 密閉して室温で 12 時間撹拌した。反応溶液にポリ ア ミ ン（ノババイオケム社製、約 3 mraol/g 、 33 mg)およびクロロホノレム （0.20 mL)を加え、 密閉して室温で 24時間 撹拌した。 反応混合物中のレジンをろ別し、 溶媒を留去した。 得られ た残渣をク口口ホルム（0.70 niL)に溶解し、 ベンゾィルクロリ ドポリマ 一バウン ド（約 2.5 mmol/g, 33 mg)およびポリ （ 4 —ビュルピリ ジン） （ アル ドリ ッチ社製、 33 rag、 0. 31 mmol)を加えて密閉し、 室温で 20時 間撹拌した。 レジンをろ別後、 ろ液を濃縮乾固し、 化合物（Vile)を得 た。
工程 2 化合物（Vllle)の調製
Figure imgf000100_0001
(式中、 Rleは前記と同義である）
工程 1 で得られた化合物（Vile)に、 トリフルォロ酢酸（0.25 mL, 3.24 mmol)およびジクロロメタン（0.25 ml)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 溶媒およびトリフルォロ酢酸を留去後、 塩化水素のジォキサン溶液（4 raol/L、 0.5 ml)をカロえた。
溶媒を留去し、 再度同様の操作を行い、 化合物（Vllle)を得た。
工程 3— 1 化合物（Ve)の調製
Figure imgf000100_0002
(式中、 Rleは前記と同義であり、 R2eは前述の第 2表に記載の基から選 ばれる基である）
工程 2 で得られた化合物（Vllle)をジメチルホルムァミ ド (0.2 mL)に 溶解し、 N—ェチル _Ν ' — （ 3 —ジメチルァ ミ ノプロピル） カルボ ジイ ミ ドのジメチルホルムア ミ ド溶液（0.075 mL, 1 mol/L, 0.075 mol) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾ ト リ アゾールのジメチルホルムァミ ド溶液 (0.075 mL, 1 mol/L, 0.075 mol)、 および R2e- C00H (式中、 R2eは前記 と同義である） のジメチルホルムアミ ド溶液（0.075 mL, 1 mol/L, 0.075 mol)を加え、 密閉し室温で 12時間攪拌した。 反応溶媒を留去後、 得ら れた残渣に塩酸水溶液（1 mol/L, 0.20 mL)を加え、 クロ口ホルム（0.50 mL)で 2回抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 化 合物（Ve)を得た。 なお、 化合物（Ve)の中には以下の方法によって得たものもある。
工程 3— 2 化合物（Ve)の調製の別法
工程 2で得られた化合物（Vllle)をテ トラヒ ドロフラ ン（0.50 mL)に 溶解し、 R2e- C0C1 (式中、 R2eは前記と同義である） のクロ口ホルム溶 液（1.0 mol/L， 0.075 mL, 0.075 mol)およびジイソプロピノレアミノメ チルポリスチレン（33 mg)を加え、 密閉して室温で 12時間撹拌した。 反 応溶液にポリァミ ン（33 mg)およびク口口ホルム（0.20 mL)を加え、 密 閉して室温でー晚撹拌した。 反応混合物中のレジンをろ別し、 溶媒を 留去した。 得られた残渣をクロ口ホルム（0.70 mL)に溶解し、 ベンゾィ ルク ロ リ ドポリ マーバウン ド（33 mg)およびポリ （ 4ービニルピリ ジン ) (33 mg)を加えて密閉し、 室温でー晚撹拌した。 レジンをろ別後、 ろ 液を濃縮乾固し、 化合物（Ve)を得た。
工程 4
工程 3— 1または 3— 2で得られた化合物（Ve)をメタノール（0.20 mL)とテトラヒ ドロフラン（0.10 ml)の混合溶媒に溶解し、 水酸化リチ ゥム水溶液（1 mol/L， 0.20 mL)を加え室温で 4時間攪拌した。 反応溶媒 を留去後、 得られた残渣に塩酸水溶液（1 mol/L, 0.20 mL)を加え、 ク ロロホルム（0.40 mL)、 へキサフルォロイ ソプロ ピルアルコーノレ（0.20 mL)およびメタノール（0.04 mL)の混合溶媒で抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、 化合物 5 1〜 3 3 8をそれぞれ得た。
代表的化合物のプロ ト ン核磁気共鳴スぺク トルデータを以下に示す。 化合物 1 4 0
- NMR(DMS0 - d6) 8 (ppm)： 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H)， 7.73-7.57 (m， 3H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.87 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.16-4.13 (m， 1H) , 3.79 (brs, 2H)， 3.58 (brs, 2H)， 3.35-3.30 (m, 2H)， 3.15-2.85 (m, 6H) , 2.05-1.95 (m, 1H) , 1.65-1.38 (m， 4H) , 0. 74-0.70 (m, 4H) .
化合物 1 4 5
-删 R(DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.99 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.46-7.34 (m， 3H)， 7.15(d, J = 8.6 Hz, 2H)， 6.88 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 4.64-4.56 (m, 1H), 3.80 (brs, 2H) , 3.60 (brs, 2H) , 3.15-3.00 (m, 5H) , 2.84 (dd, J = 9.4 Hz, 14.0 Hz, 1H) , 2.05— 1.97 (ra, 1H)， 0.77—0.71 (m, 4H) . 化合物 2 2 8
-蘭（DMS0-d6) δ (ppm)： 8.01 (d, J二 7.9 Hz, 1H)， 7.82-7.79 (ra, 2H) , 7.73-7.57 (m, 3H)， 7.11 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 6.87 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 4.44-4.36 (ra, 1H)， 4.17-4.13 (m, 1H)， 3.31-3.24 (m, 6H) , 3.17-3.12 (m， 4H) , 3.03-2.83 (m， 2H)， 2.78 (s， 6H)， 1.65-1.41 (m, 4H).
化合物 2 3 3
- NMR(CDC13) δ (ppm) : 8.01 (brs, 1H) , 7.30-7.23 (m， 3H) , 7.18 (d， J = 8. 4 Hz, 2H)， 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18-5.09 (m, 1H), 3.40-3.37 (m， 4H) , 3.27-3.10 (m, 6H) , 2.85 (s, 6H).
化合物 3 0 7
Figure imgf000102_0001
7.9 Hz, 1H)， 7.82-7.79 (m, 2H) , 7.75-7.57 (m， 3H) , 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.86 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.52 (t, J = 5.3 Hz, 1H)， 4.45-4.37 (m， 1H) , 4.16-4.13 (m, 1H)， 3.40-3.30 (m, 6H) , 3.18-2.85 (m， 6H) , 1.65-1.40 (ra, 4H) , 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
化合物 3 1 2
-画 R (DMSO - d6) δ (ppm)： 8.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.45-7.35 (ra, 3H) , 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 6.87 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 6.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H)， 3.42-3.38 (m, 4H) , 3.10-3.00 (m， 7H)， 2.84 (dd, J = 9.0 Hz, 14.1 Hz, 1H) , 1.02 (t， J = 7.2 Hz, 3H) . 実施例 4 1 と同様にして、 化合物 3 3 9〜 3 7 9、 3 8 1〜 3 8 5 を実施例 3 3 9〜 3 7 9、 3 8 1〜 3 8 5 と して合成した。 得られた 化合物のプロ ト ン核磁気共鳴スぺク トルデータを、 以下の第 7表に示 す。 実施例 3 8 0 ： N - ( 4—力ノレボキシ一 2， 6 —ジク ロ ロべンゾィノレ) — 4 — ( 4ージメチノレスゾレホニノレピぺラジン一 1 —ィ /レ） — L—フエ ニノレアラニン
工程 1
4 - (4 一ジメチルスルホニノレピペラジン一 1 —ィル）一 L—フエ二 ノレァラニンメチノレエステノレ (175 mg， 0.492 mmol)と 2 , 6 —ジク ロロ フエニル一 4 — ( 1 , 3 —ジォキサン一 2 —ィル） 安息香酸 （186 mg， 0.702 mmol)をジメチルホルムアミ ド（10 ml)に溶解し、 N—ェチル一 N ' - ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィ ミ ド（191 mg, 0.994 mmol)、 1 ー ヒ ドロキシベンゾ ト リァゾーノレ（154 mg, 1.00 mmol)およ びトリェチルァミン（0.140 ml, 1.00 mmol)を加え、 室温で終夜攪拌し た。 反応溶液に飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を 2回抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルク ロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し、 N _ [ 2， 6 —ジクロロー 4一 （ 1 ， 3 —ジォキサン一 2 —ィノレ） ベンゾィノレ] ― 4 - ( 4ージメチノレスノレホニノレピペラジン一 1 ーィノレ）一 L一フエ二 ルァラニンメチルエステルを 82% (254 mg, 0.403 mmol)で得た。
-匪 R(CDC13) δ (ppm)： 7.42 (s， 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.82 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 6.64-6.61 (m， 1H)， 5.42 (s， 1H) , 5.13-5.05 (ra, 1H)， 4.24 (dd， J = 4.9 Hz, 10.5 Hz, 2H) , 3.96 (t, J = 12.2 Hz, 2H)， 3.74 (s， 3H) , 3.39-3.35 (m, 4H)， 3.19-3.16 (m, 6H) , 2.86 (s，
6H), 2.24-2.10 (m, 2H) .
工程 2
工程 1で得られた化合物（254 mg, 0.403 mmol)をァセ トン（10 mL)に 溶解し、 6 mol/L 塩酸 （5 mL)を加え室温で 4時間攪拌した。 4 mol/L 水酸化ナト リ ゥム水溶液を加えて中和した後、 飽和炭酸水素ナト リ ウ ム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を 2回抽出し、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 N— （ 2， 6—ジクロロー 4 ーホノレミノレべンゾィノレ） — 4 — ( 4 —ジメ チノレスノレホニノレピぺラジン一 1 ーィ /レ）一 L—フエニァノレァラニンメ チルエステノレを 76% (188 mg, 0.306 mmol)で得た。
- NMR(CDC13) δ (ppm)： 9.91 (s， 1H) , 7.78 (s, 2H) , 7.10 (d， J = 8.6
Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 6.42 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 5.18-5.07
(m, 1H)， 3.77 (s， 3H) , 3.39-3.35 (m, 4H) , 3.20-3.16 (ra, 6H) , 2.85
(s， 6H).
工程 3
工程 2で得られた化合物（188 rag, 0.306 mmol)をメタノール（5 raL) に溶解し、 水酸化力リ ゥム（52 mg, 0.918 mmol)とヨウ素（58 mg, 0.459 mmol)を加え室温で 2時間攪拌した。 塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェ チルを加え、 有機層を 2回抽出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 N— （ 2 , 6 — ジクロ ロ _ 4ーメ トキシカノレポ二ノレべンゾィノレ） 一 4一（4—ジメチノレ スルホニノレピペラジン一 1 ーィノレ）一し—フエニノレアラエン メ チノレエ ステノレを 60ο/ο (114 mg, 0.216 mmol)で得た。
Figure imgf000104_0001
8.6 Hz, 2H)， 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H)， 6.41-6.39 (m， 1H) , 5.17-5.10 (ra, 1H) , 3.94 (s， 3H)， 3.76 (s， 3H), 3.39-3.35 (ra, 4H) , 3.20-3.16 (m， 6H) , 2.86 (s, 6H).
工程 4
工程 3で得られた化合物（7δ.7 mg, 0.119 mmol)をテ トラヒ ドロフラ ン （5 mL)と水（3 ml)の混合溶媒に溶解し、 水酸化リチウム一水和物 (51.0 mg, 1.22 mmol)を加え室温で 5時間攪拌した。 l mol/L塩酸をカロ え溶液を酸性にした後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を 2回抽出し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 N_ ( 4 一力ノレポキシ一 2 , 6—ジクロ ロ べンゾィノレ） 一 4一 （ 4一ジメチノレ スノレホニノレピぺラジン一 1 —ィノレ） 一 L一フエニノレアラニンを 67% (49.6 mg, 0.0865 mmol)得た。
-讀（CD30D) δ (ppm)： 7.90 (s, 2H)， 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.80-4.74 (m, 1H) , 3.35-3.34 (m, 4H)， 3.16-3.15 (m， 4H)， 2.99-2.73 (m, " 211) , 2.85 (s, 6H) . 実施例 3 8 6 ： N - ( 2， 6 ージク 口 口べンゾィル) — 3 —二 トロ一 4 - ( 4 一フエニノレビペラジン一 1 ーィノレ) 一 L—フエニノレアラニン ェチノレエステノレ
工程 1
参考例 6 で得られた化合物 f (5.59 g， 10.0 mmol)に 1 —フエ二ルビ ペラジン （8.1 g, 50 mmol)を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応夜をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精 製し、 黄色固体の N— ( 2 ， 6 —ジク ロ口べンゾィル） ー 3—二 トロ 一 4 一 ( 4 一フ エニノレビペラジン一 1 ーィ ノレ） 一 L—フ エニノレアラニ ンェチノレエステノレを 100% (5.71 g， 10.0 mmol)で得た。
工程 2
工程 1で得られた N— ( 2， 6—ジク 口口べンゾィル) — 3 —二 ト ロ ー 4 一 ( 4 一フエニノレビペラジン一 1 ーィノレ) — L—フエニノレアラ ニンェチノレエステノレ（100 mg， 0.180 mmol)をメタノーノレ (1 mL)とテ ト ラ ヒ ドロフラン （1 mL)の混合溶媒に溶解し、 5% 水酸化リチウム水溶 液 （1 mL)を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を 2 mol/mL塩酸で 中和した後、 溶媒を留去し、 生じた固体をろ取し、 黄色固体の標題化 合物を 92% (90 mg, 0.166 mmol)で得た。 実施例 3 8 6 と同様にして、 化合物 3 8 7〜 3 9 1を実施例 3 8 7 〜 3 9 1 と して合成した。 得られた化合物のプロ トン核磁気共鳴スぺ ク トルデータを、 以下の第 7表に示す。 実施例 3 9 2 : 3 —アミノー N— ( 2， 6—ジク ロ口べンゾィル） 一 4 - ( 4 一フエニノレピペラジン一 1 —ィノレ） 一 L—フエニノレアラニン 工程 1
実施例 3 8 6の工程 1で得られた N— ( 2， 6—ジクロ口べンゾィ ノレ） 一 3 —二 ト ロ一 4 一 ( 4 一フエニノレビペラジン一 1 —ィノレ) 一 L 一フエ二ルァラニンェチルエステル（3.00 g， 5.25 mmol)を濃塩酸 （10 mL) とメタノール （40 mL)の混合溶媒に溶解し、 室温で亜鉛 （3.00 g, 46.2 mmol)を加え、 1時間攪拌した。 反応液にアンモニア水を加え、 ク 口口ホルムで抽出した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー (へキサン/酢酸ェチル =2/1)で精製し、 白色固体の.3 —アミ ノー N— ( 2， 6—ジクロ口べンゾィノレ) 一 4一 ( 4—フエニノレピペラジン一 1 一ィル） 一 L—フエニノレアラニンェチノレエステノレを 85% (2.41 g, 4.45 mmol)で得た。
工程 2
工程 1で得られた 3—ァミノ _ N— （ 2， 6—ジク 口口べンゾィル) — 4 — ( 4一フエニノレピペラジン一 1 —ィノレ） 一 L一フエニノレアラニ ンェチルエステル (100 mg, 0. 180 mmol)をメタノ一ノレ (1 raL)とテ トラ ヒ ドロフラン （1 mL)の混合溶媒に溶解し、 5% 水酸化リチウム水溶液 (1 mL)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 2 mol/tiiL塩酸で中和 した後、 溶媒を留去し、 生じた固体をろ取し、 白色固体の標題化合物 を 89% ( 85 mg, 0.166 mmol)で得た。
実施例 3 9 2 と同様にして、 化合物 3 9 3〜 3 9 5を実施例 3 9 3 〜 3 9 5 と して合成した。 得られた化合物のプロ トン核磁気共鳴スぺ ク トルデータを、 以下の第 7表に示す。 実施例 3 9 6 : 3—ブロモー N— （ 2 , 6—ジク ロ口べンゾィル） 一 4 - ( 4一フエニノレビペラジン一 1 ーィノレ) 一 L一フエニノレアラエン 工程 1
実施例 3 9 2の工程 1 で得られた 3—アミ ノー N— ( 2， 6—ジク ロ ロべンゾィノレ） - 4 - ( 4 —フエニノレピペラ ジン一 1 ーィノレ） ― L
―フェ二/レアラニンェチノレエステノレ (271 mg, 0.500 mmol)'を 48%臭ィ匕水 素水（1 mL) とエタノール（3 mL)の混合溶媒に溶解し、 - 10°Cで亜硝酸 tertーブチノレ （62 mg, 0.600 mraol)をエタノーノレ （1 mL) こ溶角军したも のを加えた後、 0°Cに昇温し、 臭化銅（I) (143 mg, 1.00 ramol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 28%アンモニア水を加え、 ク ロロホ ルムで抽出した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一（へキ サン/酢酸ェチル =4/1)で精製し、 白色固体の 3 —ブロモ一N— （ 2 , 6 —ジク ロ 口べンゾィノレ） 一 4 一 （ 4 —フエニノレピペラジン一 1 —ィ ル） 一 L—フエニノレアラニンェチノレエステルを 93% (280 mg， 0.463 mmol)で得た。
工程 2
工程 1で得られた 3 —プロモー N— ( 2， 6—ジク ロ口べンゾィノレ） — 4 — ( 4 —フエニノレビペラジン一 1 ーィノレ） 一 L—フエニノレアラニ ンェチノレエステノレ（180 mg, 0.298 mmol)をメ タノ一ノレ (2 mL) とテ ト ラ ヒ ドロフラ ン （2 mL)の混合溶媒に溶解し、 5% 水酸化リチウ.ム水溶液 (1 mL)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 2 mol/mL塩酸で中和 した後、 溶媒を留去し、 生じた固体をろ取し、 白色固体の標題化合物 を 84% (145 mg, 0.251 mmol)で得た。
実施例 3 9 6 と同様にして、 化合物 3 9 7〜 3 9 9を実施例 3 9 7 〜 3 9 9 と して合成した。 得られた化合物のプロ トン核磁気共鳴スぺ ク トルデータを、 以下の第 7表に示す。 実施例 4 0 0 ： N - ( 2， 6 —ジク ロ ロべンゾィノレ） - 4 - ( 4 一フエ ニノレビペラジン一 1 ーィノレ) - 3 - (ピロ一ノレ一 1—ィノレ） 一 L一フエ ニノレアラニン
工程 1
実施例 3 9 2の工程 1で得られた 3 —アミ ノー N— ( 2， 6 —ジク ロ ロべンゾィノレ） - 4 - ( 4 —フエニノレビペラジン一 1 —ィノレ） - L 一フェニノレアラニンェチノレエステノレ (271 mg, 0.500 mraol)を酢酸 (1 mL) に溶解し、 2 , 5—ジメ トキシテ トラヒ ドロフラン （0.0600 mL, 0.922 ramol)を加え 60°Cで 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 飽和 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラ フィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精製し、 白色固体の N— ( 2 , 6 ージク口 口 べンゾィノレ） 一 4 — ( 4 一フ エニノレピペラジン _ 1 ーィノレ） — 3 — ( ピロ一ノレ一 1—ィ ノレ） 一 L—フ エニノレアラユ ンェチノレエステノレ を 58% (127 mg， 0.245 mmol)で得た。
工程 2
工程 1 で得られた N— ( 2， 6 —ジク ロ口べンゾィノレ) - 4 - ( 4 —フエニノレピペラジン一 1 ーィノレ） 一 3 — （ ピロ一ノレ一 1一イ スレ） 一 L —フエ二ルァラニンェチルエステノレ （127 mg, 0.245 mmol)をメタノー ル (1 niL)とテ トラヒ ドロフラン (1 mL)の混合溶媒に溶解し、 5% 水酸 化リチウム水溶液 （1 mL)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を 2 mol/L塩酸で中和した後、 溶媒を留去し、 生じた固体をろ取し、 白色固 体の標題化合物を 78% (108 mg, 0. 192 mmol)で得た。 実施例 4 0 1 : 3 —ァセチノレア ミ ノ 一 N— （ 2 , 6 —ジク ロ ロべンゾ イスレ） - 4 - ( 3， 3 一ジメチノレ一 4 —フエニノレビペラジン一 1 —ィ ル) 一 L一フエニノレアラニン
工程 1
実施例 3 9 3 で、 化合物 3 9 3 の中間体と して得られた 3 —ァミ ノ
- N - ( 2 , 6 —ジクロ ロべンゾィノレ） 一 4 一 （ 3， 3—ジメチノレー
4 一フ エ ニノレピペラジン一 1 一イ スレ） — L— フ エ ニノレアラニ ンェチノレ エステル （496 mg, 1.0 mmol) と N， N—ジイソプロ ピルェチルアミ ン （516 mg, 4.0 mmol)をクロ口ホルム （10 mL)に溶解し、 室温で無水 酢酸 （306 mg， 3.0 ramol)を加え、 ー晚攪拌した。 反応液を濃縮後、 ェ タノール （4 mL)および 4 mol/L 塩酸ジォキサン溶液 （4 mL)を加え一 晚攪拌した。 反応液に 28%ア ンモニア水を加え中和した後、 クロロホ ルムで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 留去し、 得られた残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー （クロ. 口ホルム/メタノール =50/1)にて精製し、 白色固体の 3—ァセチルァミ ノ 一 N— ( 2， 6 —ジク ロ 口 べンゾィノレ） 4 - ( 3 , 3 —ジメチノレー
4 — フ エ -ノレピぺラジン一 1 ーィ ノレ） 一 L一フ エニノレアラニ ンェチノレ エステルを 95% (418 mg, 0.95 mmol)で得た。
工程 2
工程 1 で得られた 3 —ァセチノレア ミ ノ ー N— （ 2， 6 —ジク ロ 口べ ンゾィル） 一 4 — ( 3， 3 —ジメチノレー 4 一フエニノレピペラジン一 1 -ィル) 一 L—フエ二ルァラニンェチルエステノレよ り 、 実施例 4 1 の 工程 2と同様な方法により標題化合物を得た。 実施例 4 0 1 と同様にして、 化合物 4 0 2を実施例 4 0 2 と して合 成した。 得られた化合物のプロ ト ン核磁気共鳴スぺク トルデータを、 以下の第 7表に示す。 実施例 4 0 3 : N - ( 2 , 6 —ジク ロ 口べンゾィル） 一 3 —ジメチル ァミ ノ 一 4 — ( 3 , 3 —ジメ チルー 4 —フエニノレビペラジン一 1 ーィ ノレ） 一 L—フエニノレアラエン
実施例 3 9 3 で、 化合物 3 9 3 の中間体と して得られた 3—ァミ ノ — N— （ 2， 6 —ジク ロ ロべンゾィノレ） — 4 — ( 3 , 3 —ジメチノレー 4 一フエニノレピペラジン一 1 ーィノレ） 一 L一フエニノレアラニンェチノレ エステノレ（500 mg, 0.879 mmol)、 37ο/0ホノレムァノレデヒ ド水溶 ί夜 (1 mL, 12.3 mmol)および酢酸 （ 1 mL)をァセ トニト リル （10 mL)に溶解し、 氷 冷下でトリァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ゥム (746 mg, 3.52 mmol) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣に酢 酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナト リ ゥム水溶液および飽和食塩水で 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。 得られた残渣にメタノール （4 mL)およびテ トラヒ ドロフラン （4 mL) を加え溶解させた後、 5%水酸化リチウム水溶液 （4 mL)を加え、 室温 で 4時間攪拌した。 反応液を濃塩酸で中和後、 溶媒を留去し、 得られ た残渣に水を加え生じた沈殿をろ取し、 白色固体の標題化合物を 28% (142 mg, 0.250 mmol)で得た。 実施例 4 0 3 と同様にして、 化合物 4 0 4を実施例 4 0 4 と して合 成した。 得られた化合物のプロ トン核磁気共鳴スぺク トルデータを、
•以下の第 7表に示す。 実施例 4 0 5 : 3—ク ロロ ー N— [ 2， 6—ジク ロロ ー 4— (テ トラゾー ノレ一 5—ィノレ） ベンゾィノレ ]— 4 _ [4 — ( 3 ， 5—ジク ロロフエ二ノレ） ピぺラジン- 1—ィノレ] 一 L一フエニノレアラニン
工程 1
N— （ 2， 6—ジクロロ ー 4一シァノベンゾィル） 一 4— (4一 ト リ フノレオロ フメ タンスノレホニノレ）一 3 一二 ト 口 一 L一フ エニノレアラニン ェチノレエステノレ（518 mg， 0.887 mmol)と N— ( 2， 6 —ジクロ ロフエ ニル） ピぺラジン（504 mg， 2.18 mmol)をジクロロメ タン（5 ml)に溶解 し、 ト リェチルァミ ン（0.150 ral, 1.07 mmol)を加え、 その後室温で終 夜攪拌した。 反応溶液に水および酢酸ェチルを加え、 有機層を 2回抽 出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過 後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲルク 口マ トグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 3/1) で精製し、 N— ( 2 ， 6—ジク ロ口 一 4—シァノベンゾィノレ) - 4 - [ 4 - ( 3 , 5—ジク ロ 口 フエ二ノレ）ピぺ ラジン一 1 ーィノレ]— 3 一二 ト ロ一 L一フエニノレアラニンェチノレエス テノレを 720/0 (423 mg, 0.636 mraol)で得た。
-匪 R(CDC13) δ (ppm)： 7.68 (s, 1H)， 7.63 (s， 2H)， 7.42 (d， J = 8. 1 Hz, 1H), 7.25 (s， 1H), 7. 13 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 6.85 (s， 2H)， 6.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5. 15-5.09 (ra, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 3.37-3.35 (m, 4H) , 3.33-3.26 (m, 2H) , 3.23-3. 19 (m, 4H) , 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
工程 2
工程 1で得られた化合物 （423 tng， 0.636 mmol)をメタノール （5 ml) に溶解し、 濃塩酸（1 ml)と亜鉛/銅粉末（426 mg)を加え、 その後室温 で 2時間攪拌した。 氷冷下、 反応溶液に亜硝酸ナ ト リ ウム（65.6 rag,
0.951 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に、 塩化銅 （ I )
(131 mg, 1.33 mmol)と塩化銅 （ Π ) (160 mg, 1. 19 mmol)を加え、 さ らに 2時間攪拌後、 アンモニア水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を 2回抽出し、 飽和食塩水で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製し、 3 —クロロ ー N— （ 2， 6—ジクロロ ー 4 一シァノベンゾィノレ） 一 4 _ [4 — ( 3 ， 5ージクロロフエ二ノレ）ピぺラジン一 1—ィノレ]— L—フエユアノレァラ ニンェチノレエステルを 29% (119 mg， 0.182 mmol)で得た。
'H-NMRCCDClj) δ (ppm)： 7.60 (s， 2H)， 7.14-7.07 (m, 2H) , 6.97 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 6.83 (s， 1H)， 6.79 (s, 2H)， 6.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H) , 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 3.40—3. 12 (m, 10H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H) .
工程 3
工程 2で得られた化合物（119 rag, 0.182 mmol)をジメチルホルム了 ミ ド（5 ral)に溶解し、 アジ化ナ トリ ウム（59 mg, 0.908 ramol)と塩化ァ ンモユウム（50.9 mg, 0.952 mmol)を加え、 その後 1 0 0 °Cで 8時間攪 拌した。 反応液を放冷後、 1 niol/L塩酸を加えて酸性と した後、 酢酸ェ チルを加え、有機層を 2回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ カゲルクロマトグラ フィー （ク ロ 口ホルム/メ タノール = 8/2) で精製し、 3 —ク ロ 口一 N — ( 2， 6 —ジク ロ ロ 一 4 ーテ ト ラゾリノレベンゾィル） 一 4— [4 — ( 3， 5 —ジク ロ 口 フエ二ノレ）ピペラジン一 1 —イ スレ]一 L一フエニノレアラニ ンェチルエステノレを 29% (127 mg, 0. 182 mmol)で得た。
工程 4 '
工程 3で得られた化合物（127 mg, 0.182 mmol)をテ トラヒ ドロフラ ン （5 ml)と水（3 ml)の混合溶媒に溶解し、 水酸化リチウム · 一水和物 (61.0 rag, 1.45 nrnol)を加え室温で 7時間攪拌した。 反応溶液を濃縮 後、 得られた残渣に酢酸を加え、 生成した結晶をろ取し、 標題化合物 を 81% (98.4 rag, 0.147 ramol)で得た。
NMR(DMS0- d6) δ (ppm)： 9.20-9.14 (m， 1H) , 8.03 (s， 2H)， 7.28-7.12
(m, 2H)， 7.00 (s， 2H)， 6.92 (d， J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H)， 4.75-4.65 (m, 1H)， 3.24-3.20 (m, 4H) , 3.14-2.84 (m, 2H)， 3.07-3.02 (m, 4H) . 実施例 4 0 6 ： N— ( 2 , 6—ジクロ口べンゾィノレ） - 4 - ( 3 , 3 - ジメチノレー 2—ォキソ一 4一フエニノレピペラジン一 1 —ィル) 一 L— フエニノレアラニン .
実施例 4 1 と同様の方法によ り、 参考例 7で得られた化合物 gから標 題化合物を得た。 得られた化合物のプロ ト ン核磁気共鳴スぺク トルデ ータを、 以下の第 8表に示す。
実施例 4 0 6 と同様にして、 参考例 7の方法に準じて合成された化 合物から、 ィ匕合物 4 0 7〜 4 2 4を実施例 4 0 7〜 4 2 4 と して合成 した。 得られた化合物のプロ トン核磁気共鳴スぺク トルデータを、 以 下の第 8表に示す。
第 7表
化合物 ^-NMR δ (ppm):
測定溶媒
W ¾
7.89 (d， J = 7.2 Hz, 1H), 7.71-7.25 (m,
339 CDCls 14H), 4.86-4.76 (m， 1H), 3.97-3.67 (m,
8H), 2.42-2.12 (m, 4H), 1.86-1.44 (m, 4H).
7.83-7.23 (m, 14H), 7.09 (d， J = 6.5 Hz,
1H), 4.86 (m， 1H)， 4.14-3.74 (m， 8H),
340 CDCls
3.35-3.28 (m, 2H)， 3.03 (s， 3H), 2.37 2.32 (m, 2H)， 1.75-1.44 (m, 6H).
8.32 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 6.8
Hz, 2H)， 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H),
7.44-7.15 (m, 11H)， 4.73 (m, 1H),
341 CDCls
3.76-3.60 (m， 8H), 3.21 (dd， J = 4.9, 12.7
Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 6.2, 12.7 Hz, 1H)，
1.85-1.53 (m, 4H). 7.37 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29 (t， J = 7.6 Hz, IH), 7.14-6.94 (m， 11H)， 4.42 (m， 1H)， 3.29 (m, 8H), 2.91 (dd, J = 5.1, 14.0
342 CDCls
Hz, IH), 2.81 (dd, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H)， 1.79-1.52 (m, 4H)， 0.67 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.58 (t， J = 7.3 Hz, 3H).
7.85 (d, J = 7.2 Hz, IH), 7.58-7.00 (m, 14H), 4.81-4.75 (m, 1H)， 3.46-3.33 (m,
343 CDCls 10H)， 3.30 (dd, J = 4.2, 13.8 Hz, IH),
3.13 (dd, J = 6.9， 13.8 Hz, IH), 2.30-1.48 (m, 4H), 1.57 (s， 3H).
7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H)， 7.66-7.24 (m, 14H), 4.94-4.91 (m， IH), 4.61 (d， J = 9.3
344 CDCls Hz, 1*H), 4.29 (d, J = 9.3 Hz, IH),
4.37-3.71 (m, 8H), 3.26-3.18 (m， 2H)， 1.21 (s, 3H), 1.00 (s, 3H).
7.06-6.63 (m， 11H), 6.60 (t， J = 7.3 Hz, IH), 6.45 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.46 (d, J = 6.5 Hz, IH), 4.28 (d， J = 4.9 Hz, IH), 4.18
345 CDCla (s, 2H)， 3.12 (m, 8H), 2.86 (dd, J = 4.9,
13.8 Hz, 1H)， 2.70 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H)， 1.97 (s， 3H), 1.38-1.24 (m, 3H), 0.57 (s, 3H), 0.56 (s, 3H).
■in- 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.13 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H),
6.96-6.91 (m, 3H), 6.62 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.82-4.80 (m, IH), 3.41 3.33 (m,
346 CDCls
12H), 3.11 (dd, J = 5.1, 14.1 Hz, 1H)， 2.93 (dd, J = 8.4， 14.1 Hz, 1H)， 1.96- 1.71 (m, 8H)， 0.74 (t, J = 7.5 Hz, 3H)， 0.62 (t， J = 7.5 Hz, 3H).
7.38-7.03 (m， 9H)， 6.67 (d, J = 7.8 Hz, IH), 4.89-4.59 (m, 4H), 3.46 (m, 8H)， 3.18
347 CDCls (dd, J = 4.9, 13.5 Hz, IH), 3.06 (dd, J =
8.4, 13.5 Hz, 1H)， 2.03 (s, 3H), 1.51 (s， 3H)， 1.18 (s， 3H).
7.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.14 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
6.92-6.87 (m， 3H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz,
348 CDCls IH), 4.81 (m, 1H)， 4.59 (s, 2H), 4.09 (s，
IH), 3.65 (s， 3H), 3.30 3.28 (m, 8H), 3.16-3.03 (m, 2H)， 1.48 (s， 3H), 1.17 (s， 3H).
7.30-7.06 (m， 8H)， 6.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.63-4.50 (m， 4H), 3.53-3.45 (m， 8H)，
349 CDCla 3.15-3.12 (m, 2H)， 2.87 (t, J = 10.8 Hz,
IH), 1.62 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). 8.98 (d, J = 5.9 Hz, IH), 7.27-6.99 (m， 8H), 6.83 (t, J = 6.5 Hz, 1H)， 4.48 (m, IH), 4.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 4.31 (d， J =
350 DMSO-de
8.9 Hz, IH), 3.52 (m, 8H), 3.02 (dd, J = 4.6, 12.7 Hz, 1H)， 2.92 (dd, J =7.6, 12.7 Hz, IH), 1.61 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
7.92 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.20 (d， J = 7.2 Hz, 2H)， 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.77 (t, J = 8.4 Hz, IH), 4.69 (d， J = 9.0
351 DMSO-de Hz, IH), 4.52 (d， J = 9.0 Hz, IH), 4.33
(m, IH), 3.22 (m, 8H)， 2.93 (dd, J = 5.4, 13.8 Hz, 1H)， 2.82 (dd, J = 8.1, 13.8 Hz, IH), 2.69 (s, 6H)， 1.43 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
7.66 (d, J = 6.6 Hz, IH), 7.08-6.83 (m， 9H)， 5.23 (d, J = 15.0 Hz, 1H)， 4.88 (d, J = 15.0 Hz, IH), 4.59-4.50 (m, IH),
352 CDCla
4.44-4.30 (m, 1H)， 3.42-3.31 (m, 8H), 2.95-2.82 (m， 2H)， 1.29 (s， 3H), 0.97 (s, 3H).
7.39-7.00 (m, 9H), 4.85-4.73 (m, 1H)， 4.64 (s, 2H), 4.13 (s， IH), 3.48 (m， 8H),
353 CDCla
3.18-3.08 (m, 2H), 2.20 (s, 3H)， 1.55 (s, 3H), 1.31 (s， 3H). 03
7.54 (t， J = 8.4 Hz , 2H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d， J = 7.8 Hz, 2H) , 7.2 1 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.0 Hz, IH),
354 DMSO-de 5.14-5.09 (m， 1H)， 5.06 5.00 (m, 1H)， 4.77
(d， J = 9.5 Hz, IH), 4.69 (m, IH) , 4.54 (d, J = 9.5 Hz, 1H)， 3.65-3.44 (m, 8H), 3.36 (s， 3H), 3.32 -3.06 (m, 2H).
7.98 (t, J = 1.9 Hz , 1H)， 7.79 (d， J = 1.9 Hz, 2H)， 7.22 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.98 (d, J = 8. 1 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8. 1 Hz, 2H)， 6.79 (t, J = 7.3
355 DMSO-de
Hz, IH), 4.28 -4.25 (m, IH), 4.03 (s, 2H)， 3.50-3.21 (m, 10H), 3.04 (dd, J = 5.1, 13.5 Hz, 1H)， 2.96 (dd, J = 7.0 , 13.5 Hz, 1H)， 1.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
8.22 (m， IH), 7.95 (s, 1H)， 7.79 (s， 2H), 7.22 (t， J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 6.98 (d， J = 8.1 Hz, 2H) , 6.79 (t，
356 DMSO-de
J = 7.3 Hz, IH), 4.36 -4.28 (m, 2H), 4.16 (m, 1H)， 3.36-3.23 (m, 10H) , 2.99 -2.85 (m, 2H)， 1.88 - 1.80 (m, 2H) .
9.23 (d, J = 8.1 Hz, IH), 8.64 (s, 2H),
7.24 (t， J = 8.4 Hz , 2H), 7.16 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 6.93 (d，
357 DMSO-de
J = 8.6 Hz, 2H) , 6.81 (t, J = 7.3 Hz, 1H)， 4.70-4.62 (m, IH), 3.33 3.24 (m, 8H), 3.11-2.80 (m, 2H) . -9ΐτ-
Figure imgf000117_0001
ん6蒙 Odf/IDd 0 680/C0 ΟΛ\ 7.88 (s, 2H)， 7.72-7.65 (m, IH), 7.26 7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84-6.77 (m, 3H),
362 DMSO-de
4.46-4.38 (m, IH), 3.28-3.20 (m， 8H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, IH), 2.90 (dd, J = 9.2 , 14.0 Hz, IH).
9.13 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.82 (s, 2H) , 7.29-7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (d, J =
363 DMSO-de 8.6 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.3 Hz, IH),
4.69-4.59 (m, IH), 3.25 3.15 (m, 8H), 3.05 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, IH) , 2.85 (dd, J = 9.2 , 14.0 Hz, IH).
9.01 (d, J -- 7.4 Hz, IH), 8.18 (s, IH) , 7.87 (s, 2H), 7.70 (s, 1H)， 7.26-7.14 (m, 4H), 6.99 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 6.91 (d, J =
364 DMSO-de 8.6 Hz, 2H), 6.81 (t， J = 7.3 Hz, 1H)，
4.64-4.56 (m, IH), 3.40-3.20 (m, 8H), 3.06 (dd, J = 5.3， 14.0 Hz, 1H)， 2.86 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, IH).
9.05 (d, J = 7.4 Hz, IH), 7.81 (s, 2H), 7.52 (d, J = 15.7 Hz, IH), 7.28-7.21 (m， 4H), 7.05-6.97 (m， 4H), 6.85 (t, J = 7.3
365 DMSO-de Hz, IH), 6.70 (d, J = 15.7 Hz, IH), 4.92
(brs, IH), 4.70-4.60 (m, 1H)， 3.31 (s， 8H),
3.06 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, IH), 2.85 (dd, J = 9.2 , 14.0 Hz, IH). W
9.16 (d, J = 7.4 Hz, IH), 8.03 (s， 2H), 7.26-7.15 (m, 4H), 7.00-6.94 (m, 4H)， 6.80
366 DMSO-de (t， J二 7.3 Hz, 1H)， 4.69-4.61 (m， IH),
3.25 (s, 8H)， 3.06 (dd, J = 5.3， 14.0 Hz, IH), 2.85 (dd, J = 9.2， 14.0 Hz, IH).
9.18 (d， J = 7.4 Hz, IH), 7.81 (s, 2H), 7.26-7.14 (m, 4H), 6.98 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 6.80 (t， J =
367 DMSO-de
7.3 Hz, 1H)， 4.68-4.60 (m, IH), 3.35 3.24 (m, 8H)， 3.06 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, IH), 2.85 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, IH).
9.16 (d, J二 7.4 Hz, IH), 7.93 (s， 2H)， 7.26-7.14 (m, 4H), 6.98 (d， J = 8.1 Hz, 2H)， 6.92 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 6.81 (t, J =
368 DMSO-de
7.3 Hz, 1H)， 4.70-4.60 (m, 1H)， 3.35-3.25 (m, 8H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, IH), 2.85 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, IH).
8.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H)， 7.25-7.12 (m, 4H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.88 (d， J二 8.4 Hz, 2H)， 6.81 (t， J = 7.3 Hz, 1H)， 6.77
369 DMSO-de
(s， 2H), 4.57-4.49 (m, IH), 3.26-3.20 (m, 8H)， 3.00 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, IH), 2.84 (dd, J = 9.2， 14.0 Hz, IH).
8.83 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 7.81 (s， 2H)，
7.26-7.13 (m, 4H)， 7.00-6.88 (m, 4H), 6.92 (s, 1H)， 6.79 (t, J = 7.3 Hz, IH), 4.60 4.50
370 DMSO-de
(m， 1H)， 4.52 (s， 2H), 3.26-3.20 (m, 8H), 3.02 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, 1H)， 2.84 (dd, J = 9.2， 14.0 Hz, IH). 8.58 (d， J = 7.7 Hz, IH), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.08 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz,
371 DMSO-de 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (t， J =
7.3 Hz, IH), 4.53-4.45 (m, IH), 3.26 3.20 (m, 8H), 3.06-2.82 (m, 2H)， 2.98 (s, 3H).
8.92 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H)， 7.68-7.58 (m, 3H)， 7.25-7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.05 (s, 2H), 6.98 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (d, J =
372 DMSO-de
8.6 Hz, 2H)， 6.79 (t, J = 7.3 Hz, IH), 4.57-4.50 (m, 1H)， 3.25 3.20 (m, 8H), 2.98 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, IH), 2.77 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, IH).
8.92 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.31 7.20 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 7.09 7.02 (m， 4H), 6.88
373 DMSO-de (t, J = 7.3 Hz, IH), 4.63-4.55 (m, IH),
3.35 (s, 8H), 3.05 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, IH), 2.85 (dd, J = 9.2, 14.0 Hz, IH).
10.10 (brs, 1H)， 8.86 (d， J = 7.9 Hz, IH), 8.33 (brs, IH), 7.61 (s， 2H), 7.27-7.15 (m, 4H), 6.99 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 6.91 (d， J =
374 DMSO-de 8.4 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 7.3 Hz, IH),
4.61-4.53 (m, IH), 3.32 (s, 8H), 3.06 (dd, J = 5.3, 14.0 Hz, IH), 2.91 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.86 (dd, J = 9.2， 14.0 Hz, IH). 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (d， J = 6.9 Hz, 2H), 7.71 (t， J = 7.2 Hz, 1H)， 7.61 (t， J = 7.8 Hz, 2H)， 7.26 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7
375 DMSO-de
Hz, 2H), 4.38-4.34 (m, IH), 4.16-4.13 (m, IH), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.29 3.27 (m, 5H), 3.16-3.08 (m, 1H)， 3.06 2.89 (m, 2H), 1.67- 1.41 (m, 4H).
12.66 (s， IH), 9.02 (d， J = 8.4 Hz, 1H)，
8.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 3H)， 7.27 (t, J = 7.8 Hz, IH), 7.17 (d， J =
376 DMSO-de
8.4 Hz, 2H), 6.93 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 4.67-4.59 (m, IH), 3.63-3.59 (m， 4H), 3.32-3.28 (m， 4H), 3.08-2.81 (m, 2H).
9.24 (d， J = 8.4 Hz, IH), 8.64 (s， 2H)， 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H)， 7.27 (t， J = 7.5 Hz, IH), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 6.95 (d,
377 DMSO-de
J = 8.7 Hz, 2H)， 4.70-4.63 (m, IH),
3.61-3.60 (m, 4H), 3.32 3.31 (m， 4H), 3.11-2.8 l(m, 2H).
8.17 (d, J = 9.0 Hz, IH), 7.91-7.88 (m， 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.53-7.50
DMSO-de (m， 2H)， 7.45 (t， J = 7.5 Hz, IH),
378
7.19-7.16 (m, 3H), 6.94 6.91 (m， 2H)， 4.62-4.56 (m, IH), 3.31-3.17 (m, 8H)， 3.05-2.92 (m, 2H). 9.17-9.14 (m, 1H)， 7.85 (s, 2H)， 7.16 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 7.01 (s， 2H), 6.93 6.90
379 DMSO-de
(m， 3H), 4.65-4.61 (m, 1H)， 3.33 3.20 (m, 8H)， 2.89-2.50 (m， 2H).
7.90 (s， 2H), 7.20 (d, J二 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H)， 4.80-4.74 (m,
380 CD3OD
1H)， 3.35-3.34 (m, 4H), 3.16-3.15 (m, 4H)， 2.99-2.73 (m, 2H)， 2.85 (s， 6H).
9.06 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.78-7.19 (m， 5H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.99 (d， J = 7.3 Hz, 2H),
381 DMSO-de 4.69-4.61 (m, 1H)， 3.90 3.82 (m， 4H)，
3.06 (dd, J = 4.6, 13.8 Hz, 1H)， 2.87 (dd, J = 9.7, 13.8 Hz, IH), 1.73 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).
9.26 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.65 (s, 2H)， 7.77-6.98 (m， 5H), 7.15 (d， J二 8.1 Hz,
382 DMSO-de 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 4.69-4.68
(m, IH), 3.90-3.84 (m， IH), 3.51 3.40 (m, 1H)， 3.05 (m， 4H), 1.06 (s， 12H).
7.76 (bs, IH), 7.49-7.48 (m, 3H),
7.30-7.22 (m, 5H)， 7.20 (d, J= 8.1 Hz,
383 CDCls 2H), 6.81 (d， J= 8.1 Hz, 2H)， 6.57 (d, J=
7.6 Hz, IH), 5.07-5.00 (m, IH), 3.59-3.48 (m， 6H), 3.22-3.21 (m， 2H), 1.41 (s, 6H).
8.40 (brs, 2H), 7.39-7.26 (m, 5H)， 7.20 (d， J= 7.3 Hz, 2H), 6.76 (d， J= 7.3 Hz,
384 CDCls
2H), 4.99-4.93 (m, IH), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 6H)， 1.25 (s, 6H)
Figure imgf000123_0001
Z,6l70/C0df/X3d 0 680/εθ OAV
Figure imgf000124_0001
L6t0/£0d /13d 0 680/£0 OAV 9.02 (d， J= 8.1 Hz, 1H)， 7.46-7.34 (m, 6H)， 7.24-7.14 (m, 2H), 6.88 (d， J= 7.8 Hz, IH), 6.64 (d, J= 1.4 Hz, IH), 6.54 (d，
394 DMSO-de
J= 7.8 Hz, 1H)， 4.66-4.58 (m, IH),
3.02-2.72 (m， 8H), 1.81-1.77 (m, 4H), 1.43-1.42 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H).
8.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H)， 7.46-7.36 (m, 3H), 7.23 (t， J = 2.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H)， 6.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H)，
395 雇 SO-d6
5.87 (s， 2H), 4.61-4.54 (m， IH),
3.33-3.10 (m, 8H)， 2.80 (dd, J = 5.7, 13.4 Hz, IH), 2.60 (dd, J = 8.6, 13.6 Hz, IH).
7.52 (s， 1H)， 7.37 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 7.27-7.19 (m， 5H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz,
396 CDCls IH), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H)， 6.49 (brs,
1H)， 5.08 (m， IH), 3.29 (m, 8H)， 3.11 (m， 2H).
12.8 (brs, 1H)， 9.06 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.44-7.35 (m, 4H), 7.25 7.20 (m， 3H), 7.13 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 6.99 (d, J = 7.8
397 DMSO-de Hz, 2H)， 6.79 (t, J = 7.2 Hz, IH),
4.70-4.62 (m， IH), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.15-3.06 (m, 5H), 2.85 (dd, J = 13.2, 16.8 Hz, IH). - Zl-
Figure imgf000126_0001
.6fO/COdf/13d 0 680/CO OAV -9ZI-
Figure imgf000127_0001
L6 0/£0d£/∑Jd 0 680/£0 OAV 3表
化合物 測定
Figure imgf000128_0001
溶媒
9.07 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.46-7.32 (m， 7H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.15 (t， J = 7.1 Hz, IH), 4.70
406 DMSO- d 6 (m, IH), 3.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.47 (t， J = 5.3
Hz, 2H), 3.16 (dd, J = 4.9 Hz, 14 Hz, IH), 2.93 (dd， J = 9.9 Hz, 14 Hz), 1.29 (s， 6H).
9.28 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 8.63 (s, 2H)， 7.36-7.12 (m， 9H), 4.74 (m, IH), 3.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H)，
407 DMSO- d 6 3.47 (t, J = 5.3 Hz, 2H)， 3.20 (dd, J = 4.5 Hz,
14Hz, IH), 2.92 (dd, J = 10 Hz, 14 Hz, IH), 1.29 (s， 6H).
9.07 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.46-7.23 (m, 10H)， 4.70 (m， 1H)， 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H)， 3.51 (t， J
408 DMSO- d 6
= 5.3 Hz, 2H)， 3.17 (dd, J = 4.6 Hz, 14 Hz, IH), 2.93 (dd, J = 10 Hz, 14Hz, IH), 1.36 (s, 6H).
9.29 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.64 (s， 2H), 7.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H)， 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.24 (d， J = 1.6 Hz, 2H)， 4.75
409 DMSO- d 6
(m， IH), 3.68 (t, J = 5.1 Hz, 2H)， 3.51 (t, J = 5.1 Hz, 2H)， 3.20 (dd, J = 4.6 Hz, 14 Hz, 1H)， 2.92 (dd, J = 9.9 Hz, 14 Hz, 1H)， 1.36 (s， 6H).
9.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.46-7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (d， J = 8.4 Hz, 2H), 6.99-6.90 (m, 3H), 4.69 (m， IH), 3.68 (t, J = 5.0
410 DMSO- d 6
Hz, 2H), 3.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H)， 3.17 (dd, J = 4.6 Hz, 14 Hz, IH), 2.93 (dd, J = 10 Hz, 14 Hz, IH), 1.38 (s, 6H). 9.29 (d， J = 8.2 Hz, IH), 8.64 (s, 2H), 7.33 (d， J = 8.3 Hz, 2H)， 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 9.3 Hz, IH), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.75
411 DMSO- d 6
(m, IH), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.51 (t, J 二 4.9 Hz, 2H)， 3.20 (dd, J = 4.4 Hz, 14 Hz, IH), 2.92 (dd, J = 10 Hz, 14 Hz, IH), 1.38 (s, 6H).
9.08 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.46-7.31 (m， 7H), 7.26-7.21 (m, 4H), 4.71 (m， IH), 3.66 (t, J = 5.3
412 DMSO- d 6 Hz, 2H)， 3.45 (t， J = 5.3 Hz, 2H), 3.16 (dd, J =
4.7 Hz, 14Hz, 1H)， 2.93 (dd, J = 9.8 Hz, 14 Hz, IH), 1.29 (s, 6H).
9.30 (d, J = 8.4 Hz, IH), 8.64 (s, 2H), 7.39-7.21 (m， 8H)， 4.75 (m, 1H)， 3.67 (t， J = 5.1 Hz, 2H),
413 DMSO- d 6 3.46 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 4.5 Hz, 14
Hz, 1H)， 2.92 (dd, J = 10 Hz, 14 Hz, IH), 1.29 (s， 6H).
7.37-7.21 (m, 6H), 6.80 (d, J= 4.1 Hz, 4H), 5.12-5.07 (m, IH), 3.70 (t, J= 5.4 Hz, 2H)， 3.46
414 DMSO- d 6
(t, J= 5.4 Hz, 2H)， 3.32-3.29 (m, 2H)， 2.31 (s， 6H), 1.39 (s, 6H).
7.31-7.12 (m, 12H), 6.67 (dd, J= 3.8 Hz, 8.1 Hz, IH), 5.23-5.16 (m, IH), 3.68 (t, J= 5.4 Hz, 2H)， 3.54 (t, J= 5.1 Hz, 2H)， 3.27 (dd, J= 5.1 Hz, 14.3
415 DMSO- d 6
Hz, 1H)， 3.21 (dd, J= 5.1 Hz, 14.3 Hz, IH), 2.43-2.34 (m， 2H), 2.01 1.97 (m, 2H)， 1.77- 1.61 (m, 4H). 9.07 (d, J =8.2 Hz, 1H)， 7.45-7.22 (m, 8H) , 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 7.18 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 4.68 (m, IH), 3.63 (s, 2H) , 3.44 (t, J = 5.3 Hz,
416 DMSO - d 6
2H), 3.14 (dd, J = 4.8 Hz, 14 Hz, IH), 2.91 (dd, J = 9.7 Hz, 14 Hz, 1H)， 2.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H) .
9.28 (d, J = 8.2 Hz, IH), 8.63 (s， 2H)， 7.41 - 7.22 (m, 5H)， 7.29 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H)， 4.73 (m, 1H)， 3.63 (s, 2H)， 3.45 (t,
417 DMSO- d 6
J = 5.4 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 4.4 Hz, 14 Hz, IH), 2.90 (dd, J = 9.9 Hz, 14 Hz, IH) , 2.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H)， 1.42 (s， 6H) .
9.07 (d, J = 8.2 Hz, IH), 7.45- 7.35 (m, 3H), 7.30 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 7.16 (d, J = 8.4 Hz,
418 DMSO- d 6 2H)， 4.69 (m, IH), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ,
3. 14 (dd, J = 4.9 Hz, 14 Hz, 1H)， 2.96 -2.87 (m, 3H), 2.33 (s， 3H) , 1.28 (s， 6H).
8.82 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.3 1 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (m, IH), 3.60 (brs, 2H) , 3.16 (dd, J =
419 DMSO- d 6 5.1 Hz, 14 Hz, IH) , 3.07 (brs, 2H)， 2.97 (dd, J
= 9.3 Hz, 14 Hz, IH), 2.33 (brs, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.03 0.79 (m, 1H)， 0.66 0.45 (m, 2H), 0.34 0.12 (m, 2H). 12.8 (brs, IH), 9.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H)，
7.45-7.35 (m， 3H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.17 (d， J = 8.3 Hz, 2H), 4.69 (m, IH), 3.52 (t, J = 5.1 Hz, 2H)， 3.14 (dd, J = 4.7 Hz, 14 Hz,
420 DMSO- d 6 IH), 2.91 (dd, J = 9.9 Hz, 14 Hz, IH), 2.82 (t, J
= 5.1 Hz, 2H)， 2.20 (d， J = 6.8 Hz, 2H)，
1.86- 1.74 (m， 2H)， 1.74- 1.58 (m, 3H), 1.48- 1.41 (m, IH), 1.40 1.09 (m, 3H), 1.23 (s, 6H),
0.94-0.78 (m， 2H).
9.07 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.45-7.18 (m, 9H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.82 (t， J = 7.3 Hz, IH), 4.71 (m, 1H)， 3.95 (s, 2H)， 3.79 (t, J = 5.2
421 DMSO- d 6
Hz, IH), 3.62 (t， J = 5.2 Hz, IH), 3.17 (dd, J =
4.8 Hz, 14 Hz, 1H)， 2.93 (dd, J = 10 Hz, 14 Hz, IH).
9.05 (d， J = 8.1 Hz, IH), 7.45-7.21 (m, 9H)， 6.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.76 (t， J = 7.3 Hz, IH), 4.70 (m, IH), 4.45 (q， J = 6.8 Hz, 1H)，
422 DMSO- d 6 3.88-3.81 (m, 1H)， 3.75 3.67 (m, 2H)， 3.54-3.44
(m， IH), 3.16 (dd, J = 4.8 Hz, 14 Hz, 1H)， 2.93 (dd, J = 9.9 Hz, 14 Hz, 1H)， 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 9.27 (d， J = 8.3 Hz, IH), 8.63 (s, 2H), 7.34-7.21
(m, 6H), 6.94 (d， J = 8.1 Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H)， 4.74 (m, 1H)， 4.46 (q, J = 7.0 Hz,
423 DMSO- d 6 1H)， 3.89-3.81 (m, IH), 3.76-3.66 (m， 2H),
3.54-3.44 (m, 1H)， 3.20 (dd， J = 4.7 Hz, 14 Hz, 1H)， 2.92 (dd, J = 9.9 Hz, 14 Hz, IH), 1.36 (s， 6H).
9.06 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.47-7.27 (m, 12H), 4.70 (m, IH), 4.09 (t， J = 6.1 Hz, 2H), 4.07 (t, J
424 DMSO- d 6
= 6.1 Hz, 2H)， 3.18 (dd, J = 4.9 Hz, 14 Hz, IH), 2.95 (dd, J = 9.9 Hz, 14 Hz, IH).
製剤例 1 ： 錠剤
常法により、 次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 4 1 20 mg
乳糖 143. 4 mg
馬鈴薯澱粉 30 . mg
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 6 mg
—ステァリ_ン酸マグネシゥム 0. 6 mg_
200 rag
製剤例 2 ： 注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を調製する
処方 化合物 4 1 2 mg
精製ダイズ油 200 rag
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリ ン 50 mg
注射用蒸留水 1. 72 mL
2. 00 raL 産業上の利用可能性
本発明によ り、 ひ 4イ ンテグリ ン阻害剤と して有用であり、 a 4ィ ンテグリ ンを介し,た接着機構が関与する各種疾患 （例えば、 多発性硬 化症、 喘息、 炎症性腸疾患、 慢性関節リ ウマチ、 糖尿病、 腫瘍転移、 動脈硬化症、 ア ト ピー性皮膚炎、 腎炎、 乾癬、 心筋虚血、 臓器移植時 の細胞拒絶反応等） の治療および Zまたは予防等に有用なフ ニルァ ラニン誘導体またはその薬理学的に許容されるが提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式（I )
Figure imgf000134_0001
{式中、 mおよび nは同一または異なって、 1または 2を表し、 R2は置 換もしく は非置換の低級アルキル、 置換も しく は非置換の低級アルケ ニル、 置換もしく は非置換の低級アルキニル、 置換も しく は非置換の シク ロアルキル、 置換も しく は非置換のシク ロアルケニル、 置換も し く は非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基または 置換も しく は非置換の脂環式複素環基を表し、
R1は置換も しく は非置換の低級アルキル、 置換もしく は非置換の低級 アルケュル、 置換も しく は非置換の低級アルキニル、'置換もしく は非 置換のシク ロアルキル、 置換もしく は非置換のァリール、 置換も しく は非置換の芳香族複素環基、 置換も しく は非置換の脂環式複素環基、 — C ( = Y) NR9R1。 （式中、 Yは酸素原子または硫黄原子を表し、 および Rieは同一または異なって、 水素原子、 置換もしく は非置換の低級アル キル、 置換もしく は非置換の低級アルケニル、 置換も しくは非置換の 低級アルキニル、 置換も しく は非置換のシクロアルキル、 置換も しく は非置換のァリール、 置換もしく は非置換の芳香族複素環基または置 換もしく は非置換の脂環式複素環基を表す） 、 一 C ( = 0) R9a (式中、 R9a は前記 R9と同義である） 、 一C ( == 0) 0R9b (式中、 R9bは前記 R9の定義から 水素原子を除いたものと同義である） または一 S 02Ru [式中、 R11は前記 R9bと同義である力 または、 一 NR9cR1()c (式中、 R9cおよび R1()cはそれぞ れ前記 R9および R1 ()と同義である） を表す] を表し、 R3、 R4、 R5および R6 は同一または異なって、 水素原子、 置換もしく は非置換の低級アルキ ルまたはォキソを表すか、 また 、 R4、 R5および R6のうち、 同一炭素原 子上に存在する 2つが、 該炭素原子と一緒になって、 飽和単環式炭化 水素環を形成するか、 または、 R3、 R4、 R5および R6の う ちの 2つが一緖 になって低級アルキレンを形成してもよく、R7および R8は同一または異 なって、 水素原子、 ハロゲン、 二 トロ、 置換もしくは非置換のァミノ、 置換もしくは非置換の低級アルコキシ、 置換もしく は非置換の低級ァ ルキルチオ、 置換もしくは非置換の低級アルカノィル、 モノもしく は ジ低級アルキルァミノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換も しくは非置換のァリール、 S換もしくは非置換の芳香族複素環基また は置換もしく は非置換の脂環式複素環基を表す } で表されるフエニル ァラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2 . R2が R2A <式中、 R2Aは前記 R2と同義であるが、
(A)窒素原子上の置換基と して、
(a) - C ( = Y1A) NR12AR13A (式中、 Y1Aは酸素原子または硫黄原子を表し、 R12Aおよび R13Aは同一または異なって、 水素原子、 置換もしくは非置換 の低級アルキル、 置換もしくは非置換の低級アルケニル、 置換もしく は非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキ ノレを表す) 、
(b) - C ( = 0) R12Aa (式中、 R12Aaは前記 R12Aと同義である） 、
(c) - C ( = 0) 0R12Ab (式中、 R12Abは前記 R12Aと同義である） または
(d) - S02R13A [式中、 R13Aは前記 R12Aの定義に加え、 一 NR12AeR13A。 （式中 、 R12Acおよび R13Aeはそれぞれ前記 R12Aおよび R13Aと同義である） を表す] を有する、 置換もしくは非置換の 2—ピロ リルまたは 4位置換 4ーピ ペリジニル、
(B) 4位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位とする） に置換 基と して一 NR14 [式中、 R14は一 C ( = Y1A) NR12AR13A (式中、 Y1A、 R12Aおよび
R13Aはそれぞれ前記と同義である） 、 — C ( = 0) H12Aa (式中、 R12Aaは前記 と同義である） 、 一 C ( = 0) 0R12Ab (式中、 R12Abは前記と同義である） ま たは一 S02R13A (式中、 R13Aは前記と同義である;） を表す] で置換された 低級アルキル、 低級アルケニルもしく は低級アルキニルを有する、 置 換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基 または置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
(C) 3位に置換基を有する、 2 ， 2—ジメチルシクロペンチル、 1 ， 2 , 2 — ト リ メチルシク ロペンチル、 2 ， 2 ， 3 — ト リ メチノレシク ロ ペンチルまたは 1 , 2 ， 2 ， 3 —テ ト ラメチルシク ロペンチノレ、
(D)置換基と して、
(a) - NR15S02R16 (式中、 R15および R16は同一または異なってそれぞれ 前記 R12Aと同義である） 、
(b)環構造中の 1位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） が窒素原子であり 2位部分 （R2に隣接するカルボニルとの結合 位置を 1位とする） がー S02—で構成される単環性 5 〜 7員環の置換も しくは非置換の脂環式複素環基、
(c.)環構造中の 2位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） がー S02R16 (式中、 R16は前記と同義である） で置換された窒素原 子で構成される単環性 5 〜 7員環の置換もしくは非置換の脂環式複素 環基、 または .
( 環構造中の 1位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） がー NR15S02R16 (式中、 R15および R16はそれぞれ前記と同義である ) で置換された炭素原子で構成される単環性 5 〜 7員環の置換もしく は非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換のシク口アルキ ルを有する置換もしくは非置換の低級アルキル、 または
(E)環構造中の 2位および 3位部分 （R2に隣接するカルボニルとの結 合位置を 1位とする） がー C ( = 0)匪一または一 C (二 S) NH—で構成され る単環性 5 〜 7員環の置換もしく は非置換の脂環式複素環基とはなら ない〉であり、 R1が R1A [式中、 R1Aは R1と同義であるが、 R2Aが酸素原子 および硫黄原子から選ばれる 1または 2個の原子を有する置換もしく は非置換の脂環式複素環基であるとき、 R1Aは置換もしくは非置換の低 級アルキル、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の 芳香族複素環基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基または一 C ( = 0) 0R9b (式中、 R9bは前記と同義である） とはならない] であり、 R3、 R4 、 R5および R6がそれぞれ R3A、 R4A、 R5Aおよび R6A (式中、 R3A、 R4A、 R5Aおよ び R6Aはそれぞれ R3、 R\ R5および R6と同義であるが、 R2Aが酸素原子およ び硫黄原子から選ばれる' 1または 2個の原子を有する置換もしくは非 置換の脂環式複素環基であるとき、 R3A、 R4A、 R5Aおよび R6Aのいずれも置 換もしくは非置換の低級アルキルまたはォキソとはならない） である 請求の範囲 1記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩。
3 . R2が R2B [式中、 R2Bは前記 R2と同義であるが、
(A)置換 2 —ピロ リルまたは 1位と 4位に置換基を有する 4一ピぺリ ジエル、
(B) 4位の置換基と して置換低級アルキル、 置換低級アルケニルもし くは置換低級アルキニルを有する、 置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしく は非置換の脂 環式複素環基、
(C)置換シク口ペンチル、
(D)置換基と して、
(a) - NR15S02R16 (式中、 R15および R16はそれぞれ前記と同義である） 、
(b)環構造中の 1位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） が窒素原子であり 2位部分が一 S02 _で構成される単環性 5〜 7 員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
(c)環構造中の 2位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） がー S02R16 (式中、 R16は前記と同義である） で置換された窒素原 子で構成される単環性 5〜 7員環の置換もしくは非置換の脂環式複素 環基、 または
(d)環構造中の 1位 （R2に隣接するカルボニルとの結合位置を 1位と する） がー NR15S02R16 (式中、 R15および R16はそれぞれ前記と同義である
) で置換された炭素原子で構成される単環性 5〜 7員環の置換もしく は非置換の脂環式複素環基または置換もしく は非置換のシク口アルキ ルを有する置換もしくは非置換の低級アルキル、 または (E)環構造中の 2位および 3位部分 （R2に隣接するカルボニルとの結 合位置を 1位とする） が _ C ( = 0)薦ーまたは一 C ( = S)匪一で構成され る単環性 5 〜 7員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基とはなら ない] であり、 R1が R1A (式中、 R1Aは前記と同義である） であり、 R3、 R4、 R5および R6がそれぞれ R3A、 R4A、 R5Aおよび R6A (式中、 R3A、 R4A、 R5A および R6Aはそれぞれ前記と同義である） である請求の範囲 1記載のフ ェニルァラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
4 . R1が置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の ァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環基、 置換もしく は非置 換の脂環式複素環基、 一 C ( = S) NR9R1C (式中、 R9および Rieはそれぞれ前 記と同義である） 、 一C ( = 0) R9a (式中、 R9aは前記と同義である） また は一 SC^R11 (式中、 R11は前記と同義である） である請求の範囲 1記載の フエニルァラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
5 . R2が置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香 族複素環基または式（I I)
Figure imgf000138_0001
(式中、 Qは一CH2 _または硫黄原子を表し、 R17は置換もしくは非置換 の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしく は 非置換の芳香族複素環基を表す） を表す請求の範囲 1または 4記載の フエニルァラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
6 . R3、 R4、 R5および R6が水素原子である請求の範囲 1 、 4および 5の いずれかに記載のフユニルァラ二ン誘導体またはその薬理学的に許容 される塩。
7 . 請求の範囲 1 〜 6のいずれかに記載のフ 二ルァラ二ン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する医薬。
8 . 請求の範囲 1 〜 6 のいずれかに記載のフェニルァラニン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有するひ 4イン テグリン阻害剤。
9 . 請求の範囲 1 〜 6のいずれかに記載のフェニルァラニン誘導体ま たはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する抗炎症剤,
1 0 . α 4イ ンテグリ ン阻害剤の製造のための請求の範囲 1 〜 6のいず れかに記載のフエ二ルァラニン誘導体またはその薬理学的に許容され る塩の使用。
1 1 . 抗炎症剤の製造のための請求の範囲 1 〜 6のいずれかに記載の フエ二ルァラユン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
1 2 . 請求の範囲 1 〜 6のいずれかに記載のフヱ二ルァラニン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むこ とを特徴とするひ 4イ ンテグリ ン阻害剤を介した接着機構が関与する 疾患の治療方法。
1 3 . 請求の範囲 1 〜 6のいずれかに記載のフエ二ルァラニン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むこ とを特徴とする炎症の治療方法。
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