WO2003087074A1

WO2003087074A1 - Phenol compound, process for producing the same, and intermediate therefor

Info

Publication number: WO2003087074A1
Application number: PCT/JP2003/004798
Authority: WO
Inventors: Kuniharu Suzumura; Kunio Saruta; Shigeru Furukubo; Tsuyoshi Ogiku
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 2002-04-16
Filing date: 2003-04-16
Publication date: 2003-10-23
Also published as: TW200307551A; AU2003235169A1

Abstract

A novel phenol compound represented by the formula [I]: [I] (wherein OR1 represents optionally protected hydroxy; R2 represents alkyl; Alk1 represents alkylene; Alk2 represents a single bond or alkylene; and X represents oxygen or imino optionally substituted by a group selected among alkyls and hydroxyalkyls) or a salt of the compound. The compound or salt has excellent antioxidative activity and is useful as a preventive or therapeutic agent for ischemic diseases, etc.

Description

明細書フノール化合物、その製造方法およびその合成中間体技術分野 Description Fenol compound, production method thereof and synthetic intermediate thereof

本発明は、医薬、特に虚血性疾患、動脈硬化等の予防'治療薬として有用な新規フェノール化合物、その製造方法およびその合成中間体に関する。背景技術 The present invention relates to a novel phenolic compound useful as a medicament, particularly a preventive / therapeutic agent for ischemic disease, arteriosclerosis, etc., a method for producing the same, and a synthetic intermediate thereof. Background art

虚血性疾患の発症における細胞膜傷害（細胞死を含む）の発生機序は必ずしも解明されているわけではないが、かかる細胞傷害過程においては、活性酸素の産生亢進が重要な役割を担っているものと考えられている。また、活性酸素は脂質の過酸ィヒのみならず、酵素や蛋白質の変性、及び核酸の傷害等を引き起こし、これらが種々の臓器障害の原因となることも知られている。例えば、冠動脈閉塞による心筋梗塞発作を発症した場合、これが心原性ショックゃ致死性不整脈等の重篤な症状を惹起しやすいため、初期治療として、梗塞部位の血流再開を目的とした再灌流療法（血栓溶解療法、経皮的経管的冠動脈形成術 ( P T C A) , 冠動脈バイパス手術（C A B G) 等）がしばしば施行される。しかしながら、この場合、血行再開によって心筋組織障害が悪化すること（虚血/再灌流障害）も少なくない。この虚血/再灌流障害の発症機序の一つとして、活个生酸素の関与が報告されており、再灌流時に発生した酸素ラジカルが再灌流不整脈を惹起し、 A T P産生障害に伴う細胞傷害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞月莫破壊によって心筋障害をきたすと考えられている。 Although the mechanism of cell membrane injury (including cell death) in the onset of ischemic disease is not necessarily elucidated, enhanced production of active oxygen plays an important role in such cell injury processes. Is believed to be It is also known that active oxygen causes not only peroxidation of lipids but also denaturation of enzymes and proteins, damage of nucleic acids, and the like, which cause various organ damage. For example, when a myocardial infarction attack due to coronary artery occlusion develops, it is likely to cause serious symptoms such as cardiogenic shock and lethal arrhythmia. Perfusion therapy (thrombolytic therapy, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), coronary artery bypass surgery (CABG), etc.) is often performed. However, in this case, revascularization often exacerbates myocardial tissue damage (ischemia / reperfusion injury). It has been reported that active oxygen is involved as one of the onset mechanisms of this ischemia / reperfusion injury.Oxygen radicals generated during reperfusion cause reperfusion arrhythmia and are associated with impaired ATP production. It is thought that myocardial damage is caused by cell destruction due to cell injury and increased enzyme protein activity.

一方、ラジカル消去作用ゃ抗酸化作用を有する化合物としては、例えば、特開平 1 0— 1 9 5 0 3 7号公報（対応 U S P第 5 8 4 9 7 3 2号）には、 2— [ 4 - ( 4ーァミノフエニル) ピぺラジン一 1—ィル] アミド一 4—メトキシ — 6— t e r t—ブチルフエノール、 2— （ 2—フエニル一 1ーシクロへキシノレェチノレカノレポ二ノレアミノ）一 4—メトキシ一 6— t e r t—ブチノレフエノール等のフエノール誘導体が、さらに、特開平 9一 2 7 8 7 4 1号公報、特開平 9 - 2 2 7 4 9 5号公報、特開平 9一 2 5 5 6 6 5号公報、特開平 9一 2 4 9 6 2 8号公報および特開平 9— 2 7 8 7 3 7号公報には関連するフヱノール誘導体が、それぞれ脂質過酸化抑制作用等を有し、虚血性疾患、動脈硬化、炎症等の予防または治療薬になりうる旨、開示されている。 On the other hand, as a compound having a radical scavenging action and an antioxidant action, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-95037 (corresponding to US Pat. No. 5,849,732) discloses 2- [4 -(4-aminophenyl) piperazine-1-yl] amide 4-methoxy-6-tert-butylphenol, 2- (2-phenyl-1-cyclohexyl-norethynolecanoleponinoleamino) 4-Methoxy 6-tert-butynolepheno And phenol derivatives such as those disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. Hei 9-27 8741, Hei 9-222 749, Hei 9-255 5665, Hei 9 In Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-249,828 and Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 9-27,837,37, related phenol derivatives have lipid peroxidation inhibitory effects, respectively, and arechemic diseases, arteriosclerosis, It is disclosed that it can be used as a prophylactic or therapeutic agent for inflammation and the like.

しかしながら、虚血性疾患の薬物治療に際しては、特に、注射剤として有効かつ安全に投与できる薬剤が望まれるが、前記既知フヱノール誘導体は、溶解度その他の面で、注射剤として好適な特性を具備するものとはいい難い。このため、優れた抗酸化作用のみならず、注射用薬としても好適な特性を具有する薬物を見出す必要があつた。 However, in drug treatment of ischemic disease, in particular, a drug that can be effectively and safely administered as an injection is desired. However, the known phenol derivative has characteristics suitable for an injection in terms of solubility and other aspects. It is hard to be good. For this reason, it was necessary to find a drug having not only an excellent antioxidant effect but also a property suitable as an injectable drug.

本発明は、優れた抗酸化作用を有するとともに、注射剤としても好適な特性を具備し、心筋梗塞ゃ虚血/再灌流時の細胞傷害及び不整脈等の予防 ·治療に有用な新規フエノール化合物を提供するものである。また、本発明は、このような新規フエノール化合物の製造方法をも提供するものである。発明の開示 The present invention provides a novel phenolic compound having excellent antioxidant activity and suitable properties as an injection, which is useful for the prevention and treatment of cell injury and arrhythmia during myocardial infarction / ischemia / reperfusion. To provide. The present invention also provides a method for producing such a novel phenol compound. Disclosure of the invention

本発明は、以下の通りである。 The present invention is as follows.

1 . 式 [ I ] 1. Formula [I]

(式中、 O R ¹は保護されていてもよい水酸基を表し、 R ²はアルキルを表し、 A l はアルキレンを表し、 A l k ₂は単結合又はアルキレンを表し、 Xは酸素原子又はアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる基で置換されていてもよいイミノを表す。） (Wherein OR ¹ represents an optionally protected hydroxyl group, R ² represents alkyl, Al represents alkylene, Alk ₂ represents a single bond or alkylene, and X represents an oxygen atom or an alkyl and a hydroxy. Represents imino which may be substituted with a group selected from alkyl.)

で示されるフエノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 TJP03/04798 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. TJP03 / 04798

3 Three

2. OR¹がアルコキシアルキルで保護されていてもよい水酸基であり、 R² が炭素数 1から 4個のアルキルであり、 A l 1^が炭素数 1から 4個のアルキレンであり、 A 1 k ₂が単結合又は炭素数 1から 4個のアルキレンである、前記 1 に記載のフエノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 2. OR ¹ is a hydroxyl group optionally protected by alkoxyalkyl, R ² is alkyl having 1 to 4 carbons, Al 1 ^ is alkylene having 1 to 4 carbons, A _2. The phenol compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 1, wherein 1 k ₂ is a single bond or an alkylene having 1 to 4 carbon atoms.

3. OR¹が水酸基又はメトキシメトキシであり、 R²が t e r t _ブチルであり、 A 1 k丄がメチレン又はエチレンであり、 A 1 k ₂が単結合又はエチレンであり、 Xが酸素原子又はメチル及ぴヒドロキシェチルから選ばれる基で置換されたィミノである、前記 1に記載のフエノールイヒ合物又はその薬理的に許容し得る塩。 3. OR ¹ is a hydroxyl group or methoxymethoxy, R ² is tert_butyl, A 1 k 丄 is methylene or ethylene, A 1 k ₂ is a single bond or ethylene, and X is an oxygen atom or 2. The phenolic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 1, which is an imino substituted with a group selected from methyl and hydroxyxethyl.

4. OR¹が水酸基であり、 R²が t e r t—プチルであり、 A 1 1^がェチレンであり、 A 1 k ₂が単結合又はエチレンであり、 Xが酸素原子、メチルイミノ又は 2—ヒドロキシェチルイミノである、前記 1に記載のフエノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 4. is OR ¹ is hydroxyl group, R ² is tert- heptyl, A 1 1 ^ is Echire down, A 1 k ₂ is a single bond or ethylene, X is an oxygen atom, methylimino or 2- arsenide 2. The phenolic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the above 1, which is droxyshethylimino.

5. N- [3— ( t e r t一プチル）一 2—ヒドロキシー 5— （2— (モルホリン一 4ーィノレ）エトキシ）フエ-ル] (4ーメチノレビペラジニル）カノレボキサミド、 5. N- [3- (tert-butyl) -1-2-hydroxy-5- (2- (morpholine-1-ynole) ethoxy) phenol] (4-methinolebiperazinyl) canoleboxamide,

N— [3— (t e r t—ブチノレ）一 2—ヒドロキシー 5— ( 2— （モルホリン一 4—ィル) ェトキシ) フエニル] (4- (2—ヒドロキシェチル）ピペラジニル）カルボキサミド、および N— [3 -— (tert—butynole) -1-2-hydroxy-5— (2- (morpholine-1-yl) ethoxy) phenyl] (4- (2-hydroxyoxyl) piperazinyl) carboxamide, and

N— [3— （ t e r t—ブチノレ）一 2—ヒドロキシー 5— （ 2—モルホリンー 4一イノレエトキシ）フエ二ノレ] 一 3 _モノレホリン一 4—ィノレプロパンアミドから選ばれる、前記 1に記載のフエノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。N- [3- (tert-butynole) -12-hydroxy-5- (2-morpholine-41-inoleethoxy) pheninole] 13-monorephorin-14-inolepropanamide Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

6. 下記スキーム

6. The following scheme

[ΠΙ] [ΠΙ]

[Π] [Ι-Α] [Π] [Ι-Α]

(式中、 OR¹, R²、 A 1 k および Xは前記と同義である。） (Wherein OR ¹ , R ² , A 1 k and X are as defined above.)

で示されるフヱノール化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

7. 下記スキーム 7. The following scheme

[II] [I-B] [II] [I-B]

(式中、 A l k ₂₁はアルキレンを表し、 OR¹ R²、 A 1 および Xは前記と同義である。） (In the formula, Alk ₂₁ represents alkylene, and OR ¹ R ² , A 1 and X are as defined above.)

で示されるフエノール化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

8. 下記スキーム 8. The following scheme

JP03/04798 JP03 / 04798

[II] [V] [II] [V]

[I-C] [I C]

(式中、 Gは水酸基またはハロゲンなどを示し、 OR¹, R²、 A 1 l^および X は前記と同義である。） (In the formula, G represents a hydroxyl group or a halogen, and OR ¹ , R ² , A 1 ^ and X have the same meanings as described above.)

9. 式 [I I] 9. Equation [I I]

(式中、 OR¹ R²および A 1 は前記と同義である。） (In the formula, OR ¹ R ² and A 1 are as defined above.)

で示されるァニリン化合物又はその塩。 Or a salt thereof.

10. 式 [V] 10. Equation [V]

(式中、 OR R²および A 1 kェは前記と同義である。） (In the formula, OR R ² and A 1k are as defined above.)

で示される化合物又はその塩。 ^ Or a salt thereof. ^

さらに、本発明は、 Further, the present invention provides

1 1. フエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩からなる医薬、 1 1. A pharmaceutical comprising the phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

12. フエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する脂質過酸化抑制剤、 12. A lipid peroxidation inhibitor comprising a phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,

13. フエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する酸化 L D L生成抑制剤、 13. An oxidized LDL production inhibitor comprising a phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;

14. フエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗酸化剤、 14. An antioxidant containing the phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,

15. フエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するスーパーォキシドア-オン消去剤、 15. Superoxido-one scavenger containing phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;

16. フエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有するヒドロキシラジカル消去剤、 16. A hydroxy radical scavenger containing a phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;

1 7. フエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する虚血性疾患の予防又は治療薬、 1 7. A prophylactic or therapeutic drug for ischemic disease, comprising as an active ingredient phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

18. フヱノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する動脈硬化の予防又は治療薬、 18. A prophylactic or therapeutic drug for arteriosclerosis, comprising a phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;

19. フエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する炎症の予防又は治療薬、 19. A prophylactic or therapeutic agent for inflammation, comprising as an active ingredient phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

20. フエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容しうる塩を有効成分として含有する非経口投与用製剤、および 2 1 . 注射剤である前記 2 0に記載の非経口投与用製剤 20. A preparation for parenteral administration containing the phenolic compound [I] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and 21. The parenteral administration preparation according to the above item 20, which is an injection.

も包含する。発明を実施するための最良の形態 Is also included. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本発明において、「アルキル」としては、例えば、炭素数 1〜 6個の直鎖又は分枝鎖状のアルキルが挙げられ、具体的にはメチル、ェチル、 n—プロピル、 t e r t—ブチルなどが挙げられる。 R ²におけるアルキルとしては、イソプロピル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチルが好ましく、特に好ましくは t e r t—プチルが挙げられる。「アルコキシ」としては、例えば、炭素数 1〜6個の直鎖または分枝鎖状のアルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられる。「アルキレン」とは、例えば、炭素数 1〜 6個の直鎖又は分枝鎖状のアルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレンなどが挙げられる。「保護された水酸基」における保護基としては、通常、フヱノール性水酸基の保護基として使用されるものが挙げられ、例えば、アルコキシアルキル、テトラヒドロフリル、ベンジル等が挙げられる。このうち、好ましい保護基としては、アルコキシアルキルが挙げられ、とりわけメトキシメチルが好ましい。 In the present invention, “alkyl” includes, for example, straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, tert-butyl and the like. Can be As the alkyl for R ² , isopropyl, sec-butyl and tert-butyl are preferred, and tert-butyl is particularly preferred. “Alkoxy” includes, for example, linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methoxy, ethoxy, propoxy and the like. The “alkylene” includes, for example, a linear or branched alkylene having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include methylene and ethylene. Examples of the protecting group in the “protected hydroxyl group” include those usually used as a protecting group for a phenolic hydroxyl group, and include, for example, alkoxyalkyl, tetrahydrofuryl, benzyl and the like. Among them, preferred protecting groups include alkoxyalkyl, and particularly preferred is methoxymethyl.

本発明のフヱノール化合物 [ I ] は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形のいずれでも医薬用途に用いることができる。力かる薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュゥ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩の有機酸塩等が挙げられる。また、本発明のフヱノール化合物 [ I ] 又はその薬理的に許容し得る塩には、その水和物もしくは溶媒和物をも含むものである。 The phenolic compound [I] of the present invention can be used for medicinal use either in a free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Strong pharmacologically acceptable salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, acetate, fumarate, oxalate, maleate, methanesulfonate, Organic salts of p-toluenesulfonic acid salt and the like can be mentioned. Further, the phenol compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof also includes a hydrate or a solvate thereof.

また、本発明により得られる化合物 [ 1 1 ]、化合物 [ I I I ] および化合物 [ I V] の塩としては、上記無機酸塩、有機酸塩等があげられる。また、化合物 [ I V] の塩としては、例えば、ナトリゥム塩等のアル力リ金属塩又はカルシゥム塩等のアル力リ土類金属塩などの無機塩基との塩等であってもよい。本発明のフヱノール化合物 [I] は、以下の方法により製造することができる。具体的には、フニノール化合物 [I] に含まれる化合物 [I— A]、化合物 [I -B] および化合物 [I—C] に分けて、以下に説明する。 Examples of the salt of compound [11], compound [III] and compound [IV] obtained by the present invention include the above-mentioned inorganic acid salts and organic acid salts. In addition, the salt of the compound [IV] may be, for example, a salt with an inorganic base such as an alkali metal salt such as sodium salt or an alkaline earth metal salt such as calcium salt. The phenol compound [I] of the present invention can be produced by the following method. Specifically, the compound [I-A], the compound [I-B], and the compound [I-C] included in the funinol compound [I] will be separately described below.

方法 A Method A

[III] [III]

[Π] [I-A] [Π] [I-A]

(式中、 OR R²、 A 1 kェおよび Xは前記と同義である。） (In the formula, OR R ² , A 1k and X are as defined above.)

ァニリン化合物 [I I]又はその塩とホスゲン等価体とを反応させ、次いで、該反応生成物と化合物 [I I I] 又はその塩とを反応させた後、所望により水酸基の保護基を除去することにより化合物 [ I一 A]を製造することができる。ァ-リン化合物 [ I I] 又はその塩とホスゲン等価体 (例えば、ホスゲン、トリホスゲン、カルボ-ルジイミダゾール等）との反応、並びに当該反応生成物と化合物 [I I I] 又はその塩との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、一 78 °C〜 100 °Cで実施することができ、とりわけ一 78°C〜30°Cで好適に進行する。 Reacting the aniline compound [II] or a salt thereof with a phosgene equivalent, and then reacting the reaction product with the compound [III] or a salt thereof, and optionally removing the hydroxyl-protecting group. The compound [I-A] can be produced by the above. The reaction between the phosphorus compound [II] or a salt thereof and a phosgene equivalent (for example, phosgene, triphosgene, carbodiimidazole, etc.) and the reaction between the reaction product and the compound [III] or a salt thereof are carried out with a base. Can be carried out in a suitable solvent or in the absence of a solvent. This reaction can be carried out at a temperature of 178 ° C to 100 ° C, and particularly preferably proceeds at a temperature of 178 ° C to 30 ° C.

本反応で使用する塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチノレアミン、ジメチルァニリン、ピリジン、 1， 8—ジァザビシク口 [5. 4. 0] 一 7 _ゥンデセン (DBU)、ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン (DAB CO) 等があげられる。 Bases used in this reaction include, for example, triethylamine, diisopropylethylenoamine, dimethylaniline, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 17-indene (DBU), diazabicyclo [2.2.2] ] Octane (DAB CO).

本反応において溶媒を使用する場合、当該溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、クロロホノレム、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ェチレンダリコールジメチルエーテル、 1, 2—ジクロロエタン等が挙げられる。上記方法において、 OR¹が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、公知の方法（加水分解、酸処理、還元等）によつて実施することができる。方法 B When a solvent is used in this reaction, the solvent may be, for example, dichloromethane, dimethylsulfoxide, chlorophonolem, dimethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, benzene, dioxane, dimethylformamide, ethyllendaricol dimethyl ether, 1, 2-dichloroethane and the like. In the above method, when OR ¹ is a protected hydroxyl group, the removal of the protecting group should be performed by a known method (hydrolysis, acid treatment, reduction, etc.) according to the type of the protecting group. Can be. Method B

[Π] [I-B] [Π] [I-B]

(式中、 OR¹, R²、 A 1 k _x, A 1 k ₂₁および Xは前記と同義である。）化合物 [I I] 又はその塩とカルボン酸ィ匕合物 [IV] またはその反応性誘導体とを反応させ、所望により水酸基の保護基を除去することにより、化合物 [I -B] を製造することができる。 (Wherein, OR ¹ , R ² , A 1 k _x , A 1 k ₂₁ and X have the same meanings as described above.) Compound [II] or a salt thereof and carboxylic acid conjugate [IV] or a reactivity thereof The compound [I-B] can be produced by reacting with an derivative and, if desired, removing the hydroxyl-protecting group.

本反応において、カルボン酸化合物 [ I V] は、そのカルボキシル基における反応性誘導体の形でも使用することができる。このような反応性誘導体としては、対応活性エステル（混合酸無水物）等があげられる。 In this reaction, the carboxylic acid compound [IV] can also be used in the form of a reactive derivative at the carboxyl group. Examples of such reactive derivatives include corresponding active esters (mixed acid anhydrides).

ァ-リン化合物 [I I] 又はその塩とカルボン酸化合物 [I V] もしくはその反応性誘導体との反応は、適当な脱水剤もしくは塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、一 78°C〜100°Cで実施することができ、とりわけ 0°C〜30°Cで好適に進行する。 The reaction of the phosphorus compound [II] or a salt thereof with the carboxylic acid compound [IV] or a reactive derivative thereof can be carried out in the presence of a suitable dehydrating agent or base, in a suitable solvent or without a solvent. it can. This reaction can be carried out at a temperature of from 78 ° C to 100 ° C, and preferably proceeds at a temperature of from 0 ° C to 30 ° C.

本反応に使用する脱水剤としては、例えば、 1， 3—ジシクロへキシルカルボジィミド、 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド、カルボ二ルジィミダゾール、メタンスルホ-ノレク口リド、ベンゾイノレク口リド、ベンゼンスルホニルク口リド、ジフエ二ルホスホロクロリデート、光延試薬、クロ口炭酸エステル（クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ィソプチル）等があげられる。 Examples of the dehydrating agent used in this reaction include 1,3-dicyclohexylcarbodimid, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodimid, carbodildimidazole, methanesulfo-norek ore, benzoinolek Mouth lid, benzenesulfonylk mouth lid, diphenyl phosphorochloridate, Mitsunobu reagent, black mouth carbonate ester (black mouth ethyl carbonate, black mouth methyl carbonate, black mouth carbon) Acid isobutyl) and the like.

本反応に使用する塩基、溶媒は、方法 Aと同様の塩基、溶媒を使用することができる。 As the base and solvent used in this reaction, the same bases and solvents as in Method A can be used.

上記方法において、 OR¹が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、公知の方法（加水分解、酸処理、還元等）によつて実施することができる。方法 C In the above method, when OR ¹ is a protected hydroxyl group, the removal of the protecting group should be performed by a known method (hydrolysis, acid treatment, reduction, etc.) according to the type of the protecting group. Can be. Method C

[Π] [V] [Π] [V]

[I-C] [I C]

(式中、 OR R²、 A l k_l Gおよび Xは前記と同義である。） ^{_{(Wherein, OR R 2, A lk l}} G and X are as defined above.)

化合物 [I I] 又はその塩とアクリル酸又はその反応性誘導体とを反応させて化合物 [V] とし、次いで化合物 [V] と化合物 [I I I] 又はその塩とを反応させた後、所望により水酸基の保護基を除去することにより、化合物 [I 一 C] を製造することができる。 Compound [II] or a salt thereof is reacted with acrylic acid or a reactive derivative thereof to give compound [V], and then compound [V] is reacted with compound [III] or a salt thereof. The compound [I-C] can be produced by removing the protecting group.

ァニリン化合物 [I I] 又はその塩とァクリル酸もしくはその反応性誘導体 Aniline compound [II] or its salt and acrylic acid or its reactive derivative

(例えば、その対応酸クロリド等）との反応は、適当な脱水剤もしくは塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、一 78°C 〜100°Cで実施することができ、とりわけ 0°C〜30°Cで好適に進行する。カルボキサミド化合物 [V] と化合物 [I I I] との反応は、適当な脱水剤または塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、一 78°C〜100°Cで実施することができ、とりわけ 0°C 〜 30 °Cで好適に進行する。 The reaction with (for example, the corresponding acid chloride) can be carried out in the presence of a suitable dehydrating agent or base, in a suitable solvent or without a solvent. This reaction is performed at It can be carried out at 100100 ° C., and preferably proceeds particularly at 0 ° C. to 30 ° C. The reaction between the carboxamide compound [V] and the compound [III] can be carried out in the presence or absence of a suitable dehydrating agent or base, in a suitable solvent or without a solvent. The present reaction can be carried out at a temperature of from 78 ° C to 100 ° C, and particularly preferably proceeds at a temperature of from 0 ° C to 30 ° C.

本反応で使用する脱水剤、塩基および溶媒は、前記方法と同様の脱水剤、塩基、溶媒を使用することができる。 As the dehydrating agent, base and solvent used in this reaction, the same dehydrating agent, base and solvent as those described in the above method can be used.

上記方法において、 OR¹が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、公知の方法（加水分解、酸処理、還元等）によつて実施することができる。なお、原料となる化合物 [I I] は、以下の方法により製造することができる。 In the above method, when OR ¹ is a protected hydroxyl group, the removal of the protecting group should be performed by a known method (hydrolysis, acid treatment, reduction, etc.) according to the type of the protecting group. Can be. Compound [II] as a raw material can be produced by the following method.

(式中、 Ha 1¹および Ha 1²は、それぞれ塩素、臭素などのハロゲンを示し、 OR¹, R²および A 1 k iは前記と同義である。） (Wherein, Ha 1 ¹ and Ha 1 ² each represent chlorine, halogens such as bromine, OR ^1, R ² and A 1 ki are as defined above.)

化合物 [V I] と化合物 [V I I] とを適当な溶媒（アセトン、ジメチルホルムアミド等）中、塩基（炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、水素化ナトリウム等）存在下で 0〜 100°Cで 1時間から 3日間 O—アルキル化反応に付すことにより化合物 [V I I I] を得ることができる。 Compound [VI] and compound [VII] in an appropriate solvent (acetone, dimethylformamide, etc.) in the presence of a base (carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydride, etc.) at 0-100 ° C for 1 hour Compound [VIII] can be obtained by subjecting to O-alkylation reaction for 3 days.

化合物 [V I I I] と p—ァニシジンから調製されるジァゾニゥム塩とを適当な溶媒（ジォキサン等）中、アルカリ（水酸化ナトリウム等）存在下で水冷下から 20 °Cで 30分から 24時間ジァゾカップリング反応に付すことにより化合物 [ I X] を得ることができる。 Compound [VIII] and diazonium salt prepared from p-anisidine in a suitable solvent (dioxane, etc.) in the presence of an alkali (sodium hydroxide, etc.) under water cooling at 20 ° C for 30 minutes to 24 hours Compound [IX] can be obtained by subjecting it to a coupling reaction.

化合物 [I X] と化合物 R¹— Ha 1²とを上記と同様に O—アルキル化反応を行って化合物 [X] とし、化合物 [X] を適当な溶媒（メタノール、ェタノール等）中、好ましくは室温下で 1時間から 2日間接触還元を行うことにより、化合物 [I I] を製造することができる。本発明のフエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた脂質過酸化抑制作用、酸化 LDL生成抑制作用、抗酸化作用、スーパーォキシドア二オン消去作用、ヒドロキシラジカル消去作用等を有し、虚血性疾患（心筋梗塞、脳梗塞、虚血再灌流時の細胞傷害、不整脈等)、動脈硬化、炎症等の各種疾患の予防 ·治療薬として有用である。 Compound [IX] with the compound R ¹ - Ha 1 and ² and in the same manner as described above O- alkylation To a compound [X], and the compound [X] is subjected to catalytic reduction in a suitable solvent (methanol, ethanol, etc.), preferably at room temperature for 1 hour to 2 days, to produce a compound [II]. can do. The phenolic compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent lipid peroxidation inhibitory action, oxidized LDL formation inhibitory action, antioxidant action, superoxydionion scavenging action, hydroxy radical scavenging action and the like. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases such as ischemic diseases (cardiac muscle infarction, cerebral infarction, cell injury during ischemia reperfusion, arrhythmia, etc.), arteriosclerosis, inflammation and the like.

本発明のフノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができる力とりわけ注射剤として非経口的（例えば、静脈内）に投与するのが好ましい。 N— [3- (t e r t一プチル）一 2—ヒドロキシー5— （2— （モノレホリンー4一ィル）ェトキシ）フエ-ノレ] (4 —メチルビペラジニル）カルボキサミド ' 2塩酸塩 ' 1Z5エタノール、 N— [3— （t e r t—ブチノレ） _ 2—ヒドロキシ一 5 _ (2— （モルホリン一 4 —ィル）エトキシ）フエ-ル] (4一（2—ヒドロキシェチル）ピペラジ -ル）カルボキサミド · 2塩酸塩、 N— [3— (t e r t—プチル）一 2—ヒドロキシー 5— （2—モ /レホリン一 4一イノレエトキシ）フエ二ノレ] _ 3—モノレホリン一 4ーィルプロパンアミド ' 2塩酸塩、 N— [3— ( t e r tーブチル）一 2 —ヒドロキシ一 5— (2—モルホリン一 4—イノレエトキシ）フエ二ノレ] 一 3— モルホリン— 4ーィルプロパンアミド ' 2 p—トルエンスルホン酸塩等に代表される本発明化合物は、水に対する溶解度が高く（> 100mg/mL, pH 7. 4)、また、局所刺激性（細胞毒性）も低いため、注射剤等の形態での非経口投与にも好適に適用できる。更に、本発明のフエノール化合物 [I] 又はその薬理的に許容し得る塩は、薬物代謝酵素に対する非特異的阻害活性が低いため、薬物動態面でも好ましい特性を有する。経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤などの固体製剤、あるいは溶液製剤、懸濁製剤または乳化製剤などが挙げられる。経口用医薬製剤に加えられる薬理学的に許容される担体としては、希釈剤、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガカント、ポリビュルピロリドン）、賦形剤（乳糖、ショ糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシゥム、タルク、ポリエチレンダリコール、シリカ）、崩壊剤 (バレイショデンプン）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。非経口的に投与する場合の適当な医薬製剤としては、坐剤、注射用蒸留水、生理食塩水またはブドウ糖水溶液などを用いた注射剤または点滴製剤、あるいは吸入剤等が挙げられる。例えば、注射剤においては、適当な緩衝剤、安定化剤、等張化剤などを加えることができ、本発明においてはシスティン等の抗酸化剤を加えることが好ましい。なお、注射剤などの非経口投与製剤は、用時に調製することもできる。 The phenolic compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has the ability to be administered orally or parenterally, especially, parenterally (eg, intravenously) as an injection. It is preferred to administer. N— [3- (tert-butyl) -1-2-hydroxy-5— (2- (monorephorin-4-yl) ethoxy) phen-nore] (4—methylbiperazinyl) carboxamide 'dihydrochloride' 1Z5 Ethanol, N— [3- (tert-butynole) _2-hydroxy-5- (2- (morpholine-4-yl) ethoxy) phenol] (4- (2-hydroxyxethyl) piperazil) Carboxamide dihydrochloride, N- [3- (tert-butyl) -1-2-hydroxy-5- (2-mo / rephorin-141-inoleethoxy) feninole] _3-monorephorin- 1-4-ylpropane Amide 'dihydrochloride, N- [3- (tert-butyl) 1-2-hydroxy-1-5- (2-morpholine-14-inoleethoxy) pheninole] -13-morpholine-4-ylpropanamide' 2 The compound of the present invention typified by p-toluenesulfonate dissolves in water High (> 100mg / mL, pH 7. 4), also local irritation (cytotoxicity) for even lower, can be suitably applied to a non-oral administration in the form of such injection. Furthermore, the phenolic compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a low nonspecific inhibitory activity on drug-metabolizing enzymes, and thus has favorable pharmacokinetic properties. Suitable pharmaceutical preparations for oral administration include, for example, tablets, granules, Examples include solid preparations such as capsules and powders, and solution preparations, suspension preparations and emulsion preparations. Pharmaceutically acceptable carriers added to oral pharmaceutical preparations include diluents, binders (syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, polybulpyrrolidone), excipients (lactose, sucrose, Corn starch, potassium phosphate, sorbite, glycine), lubricants (magnesium stearate, talc, polyethylene dalicol, silica), disintegrants (potato starch) and wetting agents (sodium lauryl sulfate) Can be. Suitable pharmaceutical preparations for parenteral administration include suppositories, injection or drip preparations using distilled water for injection, physiological saline, or aqueous glucose solutions, and inhalants. For example, in the case of an injection, an appropriate buffer, stabilizing agent, tonicity agent and the like can be added. In the present invention, it is preferable to add an antioxidant such as cysteine. Parenteral preparations such as injections can also be prepared before use.

本発明のフエノール化合物 [ I ]又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によっても異なるが、経口的に投与する場合、通常、 1日当たり 0. ：!〜 1000mg/kg、とりわけ:！〜 100m gZk gとするのが好ましく、非経口的に（例えば注射剤として）投与する場合、通常、 1日当たり 0. 01〜： l OOmgZkg とりわけ 0. 1〜1 Om g/k gとするのが好ましい。実施例 The dose of the phenolic compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof varies depending on the administration method, the age, weight, and condition of the patient. :! ~ 1000mg / kg, especially :! It is preferably 100 mgZkg, and when administered parenterally (for example, as an injection), usually 0.01 to 100 mgZkg per day, especially 0.1 to 1 Omg / kg. preferable. Example

以下、実施例、実験例をあげて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Experimental Examples, but the present invention is not limited thereto.

実施例 1

Example 1

(6) .2HC1 · l/5EtOH (6) .2HC1 l / 5EtOH

(1) 2 - t e r t—ブチルヒドロキノン（96. l g) のアセトン（1 L) 溶液に 4一（2—クロロェチル）モルホリン塩酸塩（1 12 g)、炭酸カリウム (207 g) を加え、 55〜65°Cで 3日間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残渣を塩酸に溶解し、酢酸ェチルで洗浄した。水層に炭酸カリウムを注意深く加えて中和後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 1→1 ： 2) にて精製し、化合物（1) (橙色油状物、 89. 6 g、収率 53 %) を得た。 (1) A solution of 2-tert-butylhydroquinone (96. lg) in acetone (1 L) contains 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (1 12 g), potassium carbonate (207 g) was added and the mixture was stirred at 55 to 65 ° C for 3 days. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was neutralized by careful addition of potassium carbonate, extracted with ethyl acetate, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. This was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2) to give compound (1) (orange oil, 89.6 g, yield 53%).

I R (f i l m) : 3370、 2956、 1210 cm—¹ IR (film): 3370, 2956, 1210 cm— ¹

MS (AP C I ) ： 280 (M+ 1) MS (AP C I): 280 (M + 1)

(2) p—ァニシジン（49. 3 g) の塩酸 (2N, 500ml) 水溶液に 5〜 10°Cで亜硝酸ナトリウム（30 g) の水溶液（70ml) を滴下し、 1 時間攪拌した。この溶液を、化合物（1) (89. 5 g) の 2 N水酸化ナトリウム水溶液 Z 1 , 4—ジォキサン混液の溶液に激しく撹拌しながら 0 °Cで徐々に加え、その後 2時間攪拌した。反応液から 1, 4一ジォキサンを留去し、残渣に塩酸を徐々に加えて中和した後、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1→1 ： 2) にて精製することにより、化合物（2) (暗橙色カラメル、 90. 9 g、収率 69%) を得た。 I R (f i l m) : 3437、 2958、 1602、 1253 cm—¹ (2) An aqueous solution (70 ml) of sodium nitrite (30 g) was added dropwise to an aqueous solution of p-anisidine (49.3 g) in hydrochloric acid (2N, 500 ml) at 5 to 10 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. This solution was gradually added to a solution of compound (1) (89.5 g) in a 2 N aqueous solution of sodium hydroxide Z 1, 4-dioxane at 0 ° C. with vigorous stirring, followed by stirring for 2 hours. The 1,4-dioxane was distilled off from the reaction solution, and the residue was neutralized by gradually adding hydrochloric acid, and then extracted three times with ethyl acetate. After the organic layers were combined and dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 → 1: 2) to give compound (2) (dark orange caramel, 90.9 g, 69% yield) I got IR (film): 3437, 2958, 1602, 1253 cm— ¹

MS (A PC I) : 414 (M+ 1) MS (A PC I): 414 (M + 1)

(3) 化合物 (2) (90. 0 g) のジメチルホルムアミド (250m l ) 溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（9. 6 g) を注意深く加え、 30分攪拌した。該溶液にク口ロメチルメチルエーテル（1 9. 3 g ) のジメチルホルムァミド (50m l) 溶液を徐々に加え、該混合物を 2時間攪拌した。反応液に水を加えてクェンチした後、濃縮し、残渣にジェチルエーテルを加えて水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル == 2 ： 1→ 1 ： 1→2 ： 3) にて精製後、冷メタノールを加えて固化した。固形物を少量の冷メタノールで洗浄後、乾燥することにより、化合物（3) (黄色粉末、 63. 4 g、収率 64%) 04798 (3) Sodium hydride (9.6 g) was carefully added to a solution of compound (2) (90.0 g) in dimethylformamide (250 ml) under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes. To this solution, a solution of octamethylmethyl ether (19.3 g) in dimethylformamide (50 ml) was gradually added, and the mixture was stirred for 2 hours. After quenching by adding water to the reaction solution, the mixture was concentrated, and ethyl ether was added to the residue, followed by washing with water. After the organic layer was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate == 2: 1 → 1: 1 → 2: 3), and solidified by adding cold methanol. Compound (3) (yellow powder, 63.4 g, yield 64%) was obtained by washing the solid with a small amount of cold methanol and drying. 04798

17 を得た。融点 92— 93°C 17 was obtained. Melting point 92-93 ° C

I R (f i l m) : 3437、 2953、 1599 cm—¹ IR (film): 3437, 2953, 1599 cm— ¹

MS (AP C I ) ： 458 (M+ 1) MS (AP C I): 458 (M + 1)

(4) 化合物（3) (60. 5 g) にメタノール（250ml ) を加え、窒素気流下で 10%パラジウム炭素を加えた。該混合物を P a r r接触還元装置を用いて、水素（5気圧）充填下で 1日振とうした。反応液中の不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液から溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホノレム：酢酸ェチノレ =4 ： 1→クロロホノレム：ァセトン =5 ： 1→2 ： 1→1 ： 1) で精製することにより、化合物（4) (橙色油状物、 36. 9 g、収率 82. 6 %) を得た。 (4) Methanol (250 ml) was added to compound (3) (60.5 g), and 10% palladium carbon was added under a nitrogen stream. The mixture was shaken for 1 day using a Parr catalytic reduction device under hydrogen (5 atm). The insolubles in the reaction solution were removed by filtration using celite, and the solvent was distilled off from the filtrate. The residue was purified by silica gel column chromatography (chlorophonolem: ethynole acetate = 4: 1 → chlorophonolem: acetone = 5: 1 → 2: 1 → 1: 1) to give compound (4) (orange oil, 36. 9 g, yield 82.6%).

I R (f i l m) : 3460、 3370、 2957、 1595、 1445、 9 76 c m— ¹ IR (film): 3460, 3370, 2957, 1595, 1445, 976 cm— ¹

MS (AP C I) ： 339 (M+ 1) MS (AP C I): 339 (M + 1)

(5) トリホスゲン（1 7. 8 g) の塩ィ匕メチレン（30 Om 1 ) 溶液に一 78°C、窒素置換下で化合物（4) (27. 1 g) とトリエチルァミン（42m (5) A solution of triphosgene (17.8 g) in methylene chloride (30 Om 1) at a temperature of 78 ° C under a nitrogen atmosphere was replaced with compound (4) (27.1 g) and triethylamine (42m2).

1) の塩化メチレン（100m l) 溶液を 3時間かけて滴下した。一 78°Cで 1時間攪拌後、反応液の温度を攪拌下徐々に室温まで昇温した後、濃縮した。残渣にトルエンを加えて濃縮した。残渣に塩化メチレン（300ml) を加え、 0°Cで 1ーメチルピペラジン（15 g) の塩化メチレン（100m l ) 溶液を 20分かけて滴下し、該混合物を室温で 2時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、炭酸力リゥム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去した。残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→3 ： 1→1 ： 1→酢酸ェチル：ァセトン = 1 ： 1→ 4 ： 1 ) およびシリカゲノレカラムクロマ 1、グラフィー (ァセトン：メタノーノレ == 1 ： 0 →10 ： 1→5 ： 1→2 ： 1→1 ： 1→0 ： 1) で精製することにより、 N— A methylene chloride (100 ml) solution of 1) was added dropwise over 3 hours. After stirring at 178 ° C for 1 hour, the temperature of the reaction solution was gradually raised to room temperature while stirring, and then concentrated. Toluene was added to the residue and concentrated. Methylene chloride (300 ml) was added to the residue, and a solution of 1-methylpiperazine (15 g) in methylene chloride (100 ml) was added dropwise at 0 ° C over 20 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Methylene chloride was added to the reaction solution, which was washed with a carbonated aqueous solution of lime, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to NH-silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 5: 1 → 3: 1 → 1: 1 → ethyl acetate: acetone = 1: 1: 1 → 4: 1) and silica gel column chromatography 1, chromatography (acetone : Methanore == 1: 0 → 10: 1 → 5: 1 → 2: 1 → 1: 1 → 0: 1)

[3 - (t e r t—ブチル）一2— (メトキシメトキシ）一 5— （2— (モルホリンー 4一ィル) エトキシ）フエニル] (4—メチルピぺラジュル) カルボキサミド（化合物（5)) (淡黄色カラメル、 30. 3 g、収率 82%) を得た。 I R (f i l m) : 3392、 2954、 1668、 1 537、 1436、 1[3- (tert-butyl) -1- (methoxymethoxy) -1-5- (2- (morpholine-41-yl) ethoxy) phenyl] (4-methylpyrazuryl) carboxamide (compound (5)) (light Yellow caramel, 30.3 g, yield 82%) was obtained. IR (film): 3392, 2954, 1668, 1 537, 1436, 1

230、 1058 cm—¹ 230, 1058 cm— ¹

MS (AP C I ) ： 465 (M+ 1) MS (AP C I): 465 (M + 1)

(6) 化合物（5) (29. 9 g) のメタノール（150m 1 ) 溶液に 0°Cで 4 N塩酸/酢酸ェチルの混液（150m l) をゆっくり滴下し、さらに 1時間攪拌した後に反応液を濃縮した。残渣に熱エタノール（300ml) を加えて溶解し、 0°Cまで徐々に冷却して結晶を析出させた。結晶を濾取し、冷ェタノールで洗浄後、乾燥することにより、 N_ [3— （t e r t—ブチル）一 2— ヒドロキシー 5— (2 - (モノレホリン一 4ーィノレ）エトキシ）フエ-ノレ] (4一メチルピぺラジュル) カルボキサミド · 2塩酸塩 · 1ノ 5エタノール (化合物 (6) A mixture of 4N hydrochloric acid / ethyl acetate (150 ml) was slowly added dropwise to a solution of compound (5) (29.9 g) in methanol (150 ml) at 0 ° C, and the mixture was further stirred for 1 hour. Was concentrated. Hot ethanol (300 ml) was added to the residue to dissolve it, and the mixture was gradually cooled to 0 ° C to precipitate crystals. The crystals are collected by filtration, washed with cold ethanol, and dried to give N_ [3- (tert-butyl) -12-hydroxy-5- (2- (monorephorin-14-inole) ethoxy) phenol] (4-Methylpirazurul) carboxamide · dihydrochloride · 1-5 ethanol (compound

(6)) (無色結晶、 30. 5 g、収率 94 %) を得た。融点 147 _ 150 °C I R (f i l m) : 3402、 2957、 2690、 1632、 1447、 1(6)) (colorless crystals, 30.5 g, yield 94%) was obtained. Melting point 147 _ 150 ° C IR (film): 3402, 2957, 2690, 1632, 1447, 1

272 c m— ¹ 272 cm— ¹

MS (AP C I ) 421 (M+ 1) MS (AP C I) 421 (M + 1)

実施例 2 Example 2

(2) 2HC1 (1) トリホスゲン（445mg) の塩化メチレン（10m l) 溶液に一 7 0°C、窒素置換下で、実施例 1の化合物（4) (677mg), トリェチルアミン（1. O g) 及ぴ塩化メチレン（10m l) の混合物を 3時間かけて滴下した。同温で 1時間攪拌後、徐々に室温まで昇温した。反応液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて再ぴ濃縮した。残渣に 4_ (2—ヒドロキシェチル）ピペラジン（1. 2 g) /トリェチルァミン（0. 5ml) Zテトラヒドロフラン（1 0ml ) の混合物を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液にジェチルエーテルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：メタノール = 10 : 1→7 : 1→5 : 1→4 : 1) で精製することにより、 N— [3 一 ( t e r t—プチル）一 2— (メトキシメトキシ）一 5— （2— (モルホリンー 4—ィノレ）エトキシ）フエニル] [4- (2—ヒドロキシェチル）ピペラジニル]力ルポキサミド（化合物（1)) (無色油状物質、 377mg、収率 38%) を得た。： (2) 2HC1 (1) Compound (4) (677 mg) of triphosgene (445 mg) in methylene chloride (10 ml) in methylene chloride (10 ml) under a nitrogen atmosphere at a temperature of 70 ° C. A mixture of methylene (10 ml) was added dropwise over 3 hours. After stirring at the same temperature for 1 hour, the temperature was gradually raised to room temperature. The reaction solution was concentrated, toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again. A mixture of 4_ (2-hydroxyethyl) piperazine (1.2 g) / triethylamine (0.5 ml) and Z-tetrahydrofuran (10 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Getyl ether was added to the reaction solution, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (acetone: methanol = 10: 1 → 7: 1 → 5: 1 → 4: 1) to give N— [3- (tert-butyl) 1-2— (methoxime Toxic) 5- (2- (morpholin-4-ynole) ethoxy) phenyl] [4- (2-hydroxyxethyl) piperazinyl] lipoxamide (compound (1)) (colorless oil, 377 mg, 38% yield) ). :

MS (APC I) : 495 (M+ 1 ) + MS (APC I): 495 (M + 1) +

(2) 化合物（1) (340mg) のメタノール（10ml) 溶液に 0°Cで 4 N塩酸/酢酸ェチルの混合物（10ml ) を加え、同温で 4時間攪拌した後に反応液を濃縮した。残渣にエタノールを加えて溶解し、該溶液を、激しく撹拌しながら酢酸ェチル中へ加えた。生じた固体を濾取することにより、 N— [3 — （ t e r t—プチノレ）一 2—ヒドロキシー 5— （ 2— (モノレホリンー 4ーィル）ェトキシ) フエニル [4一 (2—ヒドロキシェチル) ピペラジニル] 力ノレボキサミド · 2塩酸塩（化合物（2)) (無色粉末、 313mg、収率 87%) を得た。 (2) To a solution of compound (1) (340 mg) in methanol (10 ml) was added a mixture of 4 N hydrochloric acid / ethyl acetate (10 ml) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours, and then concentrated. Ethanol was added to the residue to dissolve it, and the solution was added to ethyl acetate with vigorous stirring. The resulting solid is collected by filtration to give N— [3— (tert-Ptinole) -12-hydroxy-5— (2- (monorephorin-4-yl) ethoxy) phenyl (4-1— (2-hydroxyl)) piperazinyl The compound was obtained as colorless powder (313 mg, yield 87%).

MS (APC I) : 45 1 (M+ 1) ⁺ MS (APC I): 45 1 (M + 1) ⁺

実施例 3 Example 3

(4) · 2 p-TsOH (4) 2 p-TsOH

(1) 実施例 1の化合物（4) (3 g)、トリェチルァミン（1. 85m l) 及びテトラヒドロフラン（20m l) の混合物に、氷冷攪拌下、塩ィ匕ァクリロィル（959mg) のテトラヒドロフラン（10ml) 溶液を約 5分間で滴下した。該混合物を同温で 30分間撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和重曹水、ジェチルエーテルを加えて分液し、有機層を水（2回）、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。該有機層を濃縮後、残渣を NH— シリカゲノレカラムクロマ 1、グラフィー (ク口口ホノレム→クロロホノレム：ァセトン = 4 ： 1 ) で精製することにより、化合物（ 1 ) (淡黄色油状物質、 2. 2 g、 04798 (1) To a mixture of the compound of Example 1 (4) (3 g), triethylamine (1.85 ml) and tetrahydrofuran (20 ml) was added, under ice-cooling and stirring, tetrahydrofuran (959 mg) of shiridani acryloyl (959 mg). 10 ml) solution was added dropwise in about 5 minutes. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and then at room temperature overnight. Saturated aqueous sodium bicarbonate and getyl ether were added to the reaction mixture, and the mixture was separated. The organic layer was washed with water (twice) and brine, and dried over sodium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was purified by NH-silica gel column chromatography 1 and chromatography (Kouguchi honolem → chlorophonolem: aceton = 4: 1) to give compound (1) (light yellow oily substance, 2 2 g, 04798

21 収率 63 %) を得た。 21 yield 63%).

I R (ATR) : 1 691、 1 738 cm—¹ IR (ATR): 1 691, 1 738 cm— ¹

MS (A PC I ) ： 363 (M+ 1) ⁺ MS (A PC I): 363 (M + 1) ⁺

(2) 化合物（1) (2. 1 g) にモルホリン（2· 8 g) を加え、 60でで 2時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水、ジェチルエーテルを加え分液し、有機層を水（3回）、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。該有機層を濃縮後、残渣を NH—シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン →へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1→4 ： 1→2 ： 1) にて精製することにより、 N— [3 - ( t e r t—ブチル) — 2— （メトキシメトキシ）一 5— （2— (モルホリンー 4一ィル) エトキシ）フエ二ノレ] - 3 - (モルホリンー 4ーィノレ) プロパンアミド（化合物（2)) (淡黄色油状物質、 1. 72 g、収率 63%) を得た。 (2) Morpholine (2.8 g) was added to the compound (1) (2.1 g), and the mixture was stirred at 60 for 2 hours. To the reaction mixture were added a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and getyl ether, and the mixture was separated. The organic layer was washed with water (three times) and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After concentrating the organic layer, the residue was purified by NH-silica gel column chromatography (hexane → hexane: ethyl acetate = 5: 1 → 4: 1 → 2: 1) to obtain N— [3- (tert-butyl) — 2— (methoxy methoxy) 1 5— (2— (morpholine-4-yl) ethoxy) pheninole] -3- (morpholine-4-inole) propanamide (compound (2)) ( A pale yellow oily substance, 1.72 g, yield 63%) was obtained.

I R (ART) : 1694 cm—¹ IR (ART): 1694 cm— ¹

MS (AP C I ) ： 480 (M+ 1) + MS (AP C I): 480 (M + 1) +

(3) 化合物（2) (1. 58 g) のメタノール（5ml) 溶液に、氷冷攪拌下、 4 N塩酸 Z酢酸ェチルの混合物（20m l ) を加え、同温にて 1時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣にイソプロパノールを加え、さらに濃縮した。得られた残渣をエタノールーィソプロパノールに溶解し、該溶液をジェチルェ一テル中へ加えた。該溶液にジイソプロピルエーテルを添加し、生じた不溶物を濾取することにより、 N— [3— ( t e r tーブチル）一 2—ヒドロキシー (3) To a solution of compound (2) (1.58 g) in methanol (5 ml) was added a mixture (20 ml) of 4 N hydrochloric acid-Z-ethyl acetate under ice cooling and stirring, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. After concentration of the reaction mixture, isopropanol was added to the residue, and the mixture was further concentrated. The obtained residue was dissolved in ethanol-isopropanol, and the solution was added into getyl ether. Diisopropyl ether was added to the solution, and the resulting insolubles were collected by filtration to give N- [3- (tert-butyl) -12-hydroxyl.

5— (2 - (モルホリン一 4一ィル）エトキシ）フエ-ル] ー3— （モルホリンー 4一ィル）プロパンアミド ' 2塩酸塩（化合物（3)) (灰白色粉末、 1.5— (2- (morpholine-41-yl) ethoxy) phenyl] -3 -— (morpholin-4-1-yl) propanamide 'dihydrochloride (Compound (3)) (gray-white powder, 1.

60 g、収率 96 %) を得た。 60 g, 96% yield).

I R (ART) ： 1651 c m— ¹ IR (ART): 1651 cm— ¹

MS (AP C I) ： 436 (M+ 1) ⁺ MS (AP CI): 436 (M + 1) ⁺

(4) 化合物（2) (4. 34 g) のメタノール（80ml) 溶液に、氷冷攪拌下、 p—トルエンスルホン酸 1水和物（6. 88 g) を加え、同温にて 30 分間、室温にて 3時間攪拌した。濃縮後、残渣に酢酸ェチルを加えて氷冷し、析出晶を濾取した。得られた結晶を水 Zエタノール混液から再結晶することにより、 N— [3— ( t e r t—プチル）一 2—ヒドロキシ一 5— （2— （モルホリン一 4ーィノレ）エトキシ）フエニル] - 3 - (モルホリン一 4—ィル) プ口パンアミド . 2 p—トルエンスルホン酸塩（化合物（4)) (無色針状結晶、 5. 4 7 g、収率 7 7 %) を得た。 (4) To a solution of compound (2) (4.34 g) in methanol (80 ml) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (6.88 g) under ice-cooling and stirring. And stirred at room temperature for 3 hours. After concentration, add ethyl acetate to the residue and cool on ice. The precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from a mixture of water and ethanol to give N- [3- (tert-butyl) -12-hydroxy-15- (2- (morpholine-14-inole) ethoxy) phenyl]- There was obtained 3-p- (morpholine-1-yl) propaneamide.2p-toluenesulfonate (compound (4)) (colorless needles, 5.47 g, yield 77%).

融点： 2 0 0〜2 0 1°C Melting point: 200 ~ 201 ° C

I R (ATR) ： 1 6 5 3 c m— ¹ IR (ATR): 1 6 5 3 cm— ¹

MS (AP C I ) ： 4 3 6 (M+ 1 ) ⁺ 実験例 1 〔過酸化脂質生成抑制作用〕 MS (APCI): 436 (M + 1) ⁺ Experimental Example 1 [Lipid peroxide production inhibitory action]

1 1〜 1 2週齢雄性 S Dラットからエーテル麻酔下で摘出した脳組織に、その湿重量に対して 4倍量のリン酸緩衝液を加えてホモジナイズし、このホモジネートを 4°C、 1 0 0 0 gで 1 0分間遠心分離して上清を得た。当該上清をさらに 4倍量のリン酸緩衝液で希釈して脳ホモジネート液とし、検体をこの脳ホモジネート液 1 m 1に終濃度 1 0— ⁷〜 1 (Γ⁵Μとなるようにジメチルスルホキシド（以下、 DMSO) に溶解して添カ卩した。この検体一脳ホモジネート混液を 3 7°Cで 1 5時間インキュベート後、当該混液中の過酸化脂質生成量を以下の改変チォバノレビツール酸法により測定した。 To a brain tissue extracted from an 11- to 12-week-old male SD rat under ether anesthesia, a phosphate buffer 4 times the wet weight was added and homogenized, and the homogenate was heated at 4 ° C. The supernatant was obtained by centrifugation at 1000 g for 10 minutes. Diluted with phosphate buffer 4 times the supernatant is et to the brain homogenate, the final concentration of the analyte in the cerebral e Mojineto fluid ^{1 m 1 1 0- 7 ~ 1} (Γ 5 Μ become so The mixture was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and incubated at 37 ° C for 15 hours, and the amount of lipid peroxide produced in the mixture was modified as follows. It was measured by the tiovanorebituric acid method.

すなわち、インキュベート後の上記混液 3 0 0 μ 1に終濃度 1 0 mMのメシル酸デフエロキサミン 4 5 0 μ I及び 2 0 mMの tーブチルヒドロキシトルェン 2 5 0 μ 1を加えた後、 1 %チォバルビツール酸 1 in 1及び 2 0。/。酢酸 1 m 1を加えて 1 0 0°Cで 2 0分間加熱した。反応生成物を n—ブタノール 4m 1 で抽出し、抽出液の蛍光測定を行った（励起波長 5 3 6 nm、蛍光波長 5 5 2 nm)。検体添加による過酸化脂質生成の抑制作用は、対照群（検体非含有 DM S O添加群）の過酸化脂質生成量に対する抑制率として算出した。結果は濃度阻害曲線より、過酸化脂質生成を 5 0 %抑制するのに必要な各検体の濃度（ I C₅₀； μΜ) として記載した。その結果を表 1に示す。表 1 That is, to the above mixed solution (300 μl) after the incubation, 100 mM deferoxamine mesylate (450 μI) and 20 mM t-butylhydroxytoluene (250 μl) were added, followed by 1% titration. Barbituric acid 1 in 1 and 20. /. 1 ml of acetic acid was added, and the mixture was heated at 100 ° C. for 20 minutes. The reaction product was extracted with 4 ml of n-butanol, and the fluorescence of the extract was measured (excitation wavelength: 536 nm, emission wavelength: 552 nm). The inhibitory effect of the addition of the sample on the production of lipid peroxide was calculated as the inhibition rate of the control group (the group containing no sample-containing DMSO) with respect to the amount of lipid peroxide produced. The results were described as the concentration (IC ₅₀ ; μΜ) of each sample required to suppress lipid peroxide production by ₅₀ % from the concentration inhibition curve. The results are shown in Table 1. table 1

産業上の利用可能性

Industrial applicability

本発明のフエノール化合物 [ I ] 又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた脂質過酸化抑制作用、酸化 L D L生成抑制作用、抗酸化作用、スーパーォキシドア二オン消去作用、ヒドロキシラジカル消去作用等を有し、虚血性疾患（心筋梗塞、脳梗塞、虚血再灌流時の細胞傷害、不整脈等）、動脈硬化、炎症等の各種疾患の予防 ·治療薬として有用である。 The phenolic compound [I] of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent lipid peroxidation inhibitory action, oxidized LDL formation inhibitory action, antioxidant action, superoxide elimination action, hydroxy radical scavenging action, and the like. It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for various diseases such as ischemic diseases (cardiac muscle infarction, cerebral infarction, cell injury during ischemia reperfusion, arrhythmia, etc.), arteriosclerosis, inflammation, etc.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1. 式 [I] 1. Equation [I]

(式中、 OR¹は保護されていてもよい水酸基を表し、 R²はアルキルを表し、 A l はアルキレンを表し、 A l k ₂は単結合又はアルキレンを表し、 Xは酸素原子又はアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる基で置換されていてもよいイミノを表す。）

(In the formula, OR ¹ represents an optionally protected hydroxyl group, R ² represents alkyl, Al represents alkylene, Alk ₂ represents a single bond or alkylene, X represents an oxygen atom or alkyl and aralkyl. Represents imino which may be substituted with a group selected from droxyalkyl.)

で示されるフエノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

2. OR¹がアルコキシアルキルで保護されていてもよい水酸基であり、 R² が炭素数 1から 4個のアルキルであり、 A 1 k iが炭素数 1から 4個のアルキレンであり、 A l k₂が単結合又は炭素数 1から 4個のアルキレンである請求の範囲 1に記載のフエノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 2. OR ¹ is a hydroxyl group optionally protected by alkoxyalkyl, R ² is alkyl having 1 to 4 carbons, A 1 ki is alkylene having 1 to 4 carbons, and Alk _2. The phenol compound according to claim 1, wherein ₂ is a single bond or an alkylene having 1 to 4 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

3. OR¹が水酸基又はメトキシメトキシであり、 R²が t e r t—ブチルであり、 A 1 k がメチレン又はエチレンであり、 A 1 k ₂が単結合又はエチレンであり、 Xが酸素原子又はメチル及びヒドロキシェチルから選ばれる基で置換されたィミノである請求の範囲 1に記載のフエノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 3. OR ¹ is a hydroxyl group or methoxymethoxy, R ² is tert-butyl, A 1 k is methylene or ethylene, A 1 k ₂ is a single bond or ethylene, and X is an oxygen atom or methyl 2. The phenolic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is an imino substituted with a group selected from: and hydroxyethyl.

4. OR¹が水酸基であり、 R²が t e r t—ブチルであり、 A 1 k がェチレンであり、 A 1 k₂が単結合又はエチレンであり、 Xが酸素原子、メチルイミノ又は 2—ヒドロキシェチルイミノである請求の範囲 1に記載のフエノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。 4. OR ¹ is a hydroxyl group, R ² is tert-butyl, A 1 k is ethylene, A 1 k ₂ is a single bond or ethylene, X is an oxygen atom, methylimino or 2-hydroxy 2. The phenolic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, which is thilimino.

5. N— [3— （t e r t—ブチル）一 2—ヒドロキシー 5— （2— （モルホリン一 4—ィル）エトキシ）フエ-ル] (4ーメチルビペラジニル）カルボキサミド、 5. N- [3- (tert-butyl) -1-hydroxy-5- (2- (morpholine-1-yl) ethoxy) phenyl] (4-methylbiperazinyl) carboxy Sumid,

N— [3 - ( t e r t—ブチル）一 2—ヒドロキシー 5— （2— （モルホリン一 4一ィル）エトキシ）フエニル] (4 - (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジェル）カルボキサミド、および N— [3- (tert-butyl) 1-2-hydroxy-5— (2- (morpholine-14-yl) ethoxy) phenyl] (4- (2-hydroxyoxethyl) piperagel) carboxamide, and

N— [3 - ( t e r t—ブチル）一 2—ヒドロキシー 5— （2—モルホリンー 4一ィルェトキシ) フエニル] — 3 _モルホリン一 4—ィルプロパンアミドから選ばれる請求の範囲 1に記載のフエノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。. 2. The phenolic compound according to claim 1, which is selected from N— [3- (tert-butyl) -1-hydroxy-5- (2-morpholine-4-ylethoxy) phenyl] —3-morpholine-14-ylpropaneamide or Its pharmacologically acceptable salts. .

6. 式 [ I I] 6. Equation [I I]

(式中、 OR¹は保護されていてもよい水酸基を表し、 R ²はアルキルを表し、 A 1 kェはアルキレンを表す。） (In the formula, OR ¹ represents an optionally protected hydroxyl group, R ² represents alkyl, and A 1k represents alkylene.)

で示されるァニリン化合物又はその塩とホスゲン等価体とを反応させ、次いで、該反応生成物と式 [I I I] And reacting the aniline compound or a salt thereof with a phosgene equivalent, and then reacting the reaction product with a compound of the formula [III]

/ ~ \ / ~ \

HN X HN X

(式中、 Xは酸素原子又はアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる基で置換されていてもよいィミノを表す。） (In the formula, X represents imino which may be substituted with an oxygen atom or a group selected from alkyl and hydroxyalkyl.)

で示される化合物又はその塩とを反応させ、 OR¹が保護された水酸基である場合には、所望により該化合物から当該水酸基の保護基を除去することを特徴とする式 [I— A]

Wherein OR ¹ is a protected hydroxyl group, if necessary, removes the hydroxyl-protecting group from the compound when OR ¹ is a protected hydroxyl group.

(式中、 OR R²、 A 1 k および Xは前記と同義である。） (In the formula, OR R ² , A 1 k and X are as defined above.)

で示されるフエノ一ルイヒ合物又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法。 And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

7. 式 [ I I Ί

7. Equation [II Ί

(式中、 OR¹は保護されていてもよい水酸基を表し、 R²はアルキルを表し、 A 1 k はアルキレンを表す。） (In the formula, OR ¹ represents an optionally protected hydroxyl group, R ² represents alkyl, and A 1 k represents alkylene.)

で示されるァニリン化合物又はその塩と式 [I V]

And an aniline compound of the formula [IV]

(式中、 A l k ₂₁はアルキレンを表し、 Xは酸素原子又はアルキル及びヒドロキシアルキルから選ばれる基で置換されていてもよいイミノを表す。） (In the formula, Alk ₂₁ represents alkylene, and X represents an imino which may be substituted with an oxygen atom or a group selected from alkyl and hydroxyalkyl.)

で示される力ルポン酸化合物またはその反応性誘導体とを反応させ、 OR¹が保護された水酸基である場合には、所望により該化合物から当該水酸基の保護基を除去することを特徴とする式 [I一 B]

Wherein OR ¹ is a protected hydroxyl group, if necessary, removes the hydroxyl-protecting group from the compound if OR ¹ is a protected hydroxyl group. [I-I B]

(式中、 01 ¹、 R²、 A 1 kい A 1 k ₂₁および Xは前記と同義である。）で示されるフエノール化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法。 (In the formula, 01 ¹ , R ² , A 1k or A 1k ₂₁ and X have the same meanings as described above.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

8. 式 [I I ] 8. Formula [I I]

(式中、 OR¹は保護されていてもよい水酸基を表し、 R ²はアルキルを表し、 A 1 k はアルキレンを表す。） (In the formula, OR ¹ represents an optionally protected hydroxyl group, R ² represents alkyl, and A 1 k represents alkylene.)

で示されるァニリン化合物又はその塩とアクリル酸又はその反応性誘導体とを反応させ、式 [V] By reacting an aniline compound or a salt thereof represented by the following with acrylic acid or a reactive derivative thereof;

(式中、 OR¹, R²および A 1 kェは前記と同義である。） (Wherein, OR ¹ , R ² and A 1k are as defined above.)

で示される化合物とし、次いで該反応生成物 [V] と式 [I I I] And then the reaction product [V] and the compound of the formula [I I I]

I "- \ I "-\

HN X HN X

(式中、 Xは酸素原子又はアルキノレ及びヒドロキシアルキルから選ばれる基で置換されていてもよいィミノを表す。） (Wherein X is selected from oxygen atom or alkynole and hydroxyalkyl Represents imino which may be substituted with a group represented by )

で示される化合物又はその塩とを反応させ、 OR¹が保護された水酸基である場合には、所望により該化合物から当該水酸基の保護基を除去することを特徴とする式 [I一 C]

(式中、 OR R²、 A 1 kェおよび Xは前記と同義である。）で示されるフヱノール化合物又はその薬理的に許容しうる塩の製造方法。 (Wherein, OR R ² , A 1k and X have the same meanings as described above) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

9 式 [I I]

9 Formula [II]

(式中、 OR¹は保護されていてもよい水酸基を表し、 R ²はアルキルを表し、 A 1 k iはアルキレンを表す。） (In the formula, OR ¹ represents an optionally protected hydroxyl group, R ² represents alkyl, and A 1 ki represents alkylene.)

で示されるァニリン化合物又はその塩。 10. 式 [V]

(式中、 OR¹は保護されていてもよい水酸基を表し、 R ²はアルキルを表し、 A 1 k はアルキレンを表す。) Or a salt thereof. 10. Equation [V]

(In the formula, OR ¹ represents an optionally protected hydroxyl group, R ² represents alkyl, and A 1 k represents alkylene.)

で示される化合物又はその塩。 Or a salt thereof.