WO2003080032A2 - Pharmazeutische formulierung für den wirkstoff budesonid - Google Patents

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WO2003080032A2
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weight
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budesonide
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Markus Rudolph
Jennifer Dressman
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Definitions

  • the invention relates to a pharmaceutical formulation for the active ingredient budesonide
  • WO 95/08323 describes budesonide pellets with a controlled release profile and a process for their production.
  • the active ingredient is applied to the pellet cores in an auxiliary mixture.
  • the active ingredient is suspended in an alcohol: water mixture from 0: 100 to 20:80 and at least two parts of a suitable water-soluble auxiliary, eg. B. ⁇ -lactose monohydrate, sucrose or monosodium citrate.
  • a suitable water-soluble auxiliary eg. B. ⁇ -lactose monohydrate, sucrose or monosodium citrate.
  • the budesonide cores are covered with a two-layer coating made of e.g. B. EUDRAGIT® L, S, RS and / or RL inside and EUDRAGIT® RS / RL covered outside.
  • WO 97/00512 and US 5,849,327 describe pharmaceutical forms for releasing active substances such as. B. Budesonide in the lower gastrointestinal tract.
  • the pharmaceutical form contains the active ingredient bound in cross-linked polymer particles, which are additionally treated with EUDRAGIT® 100 S (copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid), a microbially degradable polysaccharide. be covered.
  • EUDRAGIT® 100 S copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid
  • the particles are filled in capsule which, for. B. can in turn be coated with EUDRAGIT® 100 S.
  • WO 01/68058 relates to the use of a multilayer pharmaceutical form which is essentially composed of a) a core with a pharmaceutical active ingredient which, for. B. can be budesonide b) an inner coating of a copolymer or a mixture of copolymers, which is composed of 85 to 98% by weight of free-radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2% by weight % (Meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical and c) an outer coating composed of a copolymer consisting of 75 to 95% by weight of radically polymerized d- to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 25 wt .-% (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical, for the preparation of a pharmaceutical form, which contains the active ingredient in the release test according to USP for two hours at pH 1, 2
  • a problem with pharmaceutical formulations that contain the active ingredient budesonide is the low solubility of the active ingredient.
  • one way of improving the solubility is to formulate budesonide with water-soluble auxiliaries.
  • water-soluble excipients e.g. B. ⁇ -lactose monohydrate, sucrose or monosodium citrate, which can lead to undesirable side effects.
  • B. a lactose intolerance in patients suffering from dramatic diseases such as ulcerative colitis.
  • an inner layer which can optionally be applied to a core, with the active ingredient budesonide, bound in a binder
  • the layers can contain other pharmaceutically customary auxiliaries in a manner known per se,
  • the binder is a polymer or copolymer with acidic groups and the formulation of the inner layer without middle and outer layer the bound active ingredient in the release experiment according to USP XXIII monograph ⁇ 711>"Dissolution" with apparatus 2 (paddle) at a speed of 100 / min in Phosphate buffer pH 7.5 after monograph "Intestinal Fluid, Simulated, TS" without addition of pepsin after 30 min releases more than 80%.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention essentially contains
  • an inner layer which can optionally be applied to a core, with the active ingredient budesonide, bound in a binder
  • the layers can contain other pharmaceutically customary auxiliaries in a manner known per se,
  • the binder is a polymer or copolymer with acidic groups and the formulation of the inner layer without middle and outer layer the bound active ingredient in the release experiment according to USP XXIII monograph ⁇ 711>"Dissolution" with apparatus 2 (paddle) at a speed of 100 / min in Phosphate buffer pH 7.5 (according to the monograph "Intestinal Fluid, Simulated, TS" without the addition of pepsin) releases more than 80% after 30 min.
  • the inner layer which can optionally be applied to a core, contains the active ingredient budesonide, bound in a polymeric binder with acidic groups.
  • the active ingredient budesonide is preferably used in commercially available micronized form.
  • the average particle size can e.g. B. in the range of 2 to 50 microns, preferably 5 to 25 microns, in particular 8 to 15 microns.
  • the active ingredient budesonide is bound in a polymeric binder with acidic groups.
  • the inclusion of the active ingredient in the polymeric binder should preferably take place without the use of organic solvents.
  • the polymeric binder with acidic groups can e.g. B. be a water-soluble polymer, which in the form of a dispersion together with the active ingredient and optionally other auxiliaries z. B. can be applied by spray application. In this way you can e.g. B. pellets with an active ingredient budesonide coating.
  • the polymeric binder with acidic groups can e.g. B. can also be a thermally plasticizable polymer, which is melted in the presence of the active ingredient and, if appropriate, further auxiliaries or in the melt of which the active ingredient and optionally the further auxiliaries are added.
  • the processing can in this case, for. B. by injection molding or extrusion.
  • the mixture can e.g. B. convert into granular form by hot-cutting.
  • any pharmaceutically applicable polymeric binder with acidic groups is suitable which, in combination with the bound active ingredient, leads to the fact that in the release experiment according to USP XXIII monograph ⁇ 711> “dissolution” with apparatus 2 (paddle) at a speed of 100 / min in phosphate buffer pH 7.5 according to the monograph "Intestinal Fluid, Simulated, TS" without addition of pepsin after 30 min more than 80% of the bound budesonide is released.
  • This is only possible if polymeric binders with acid groups and the budesonide interact, which increase the solubility of the budesonide.
  • the exact molecular mechanism of the solubility increase is unknown. It is only assumed that the acidic groups play a role in this.
  • polymeric binders are the (meth) acrylate copolymers which contain 40 to 95% by weight of radically polymerized units of C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 60% by weight of (meth) acrylate monomers contain an anionic group in the alkyl radical.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • small amounts in the range from 0 to 10, e.g. B. 1 to 5 wt .-% of other vinyl copolymerizable monomers, such as. B. Methyl methacrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate or hydroxyethyl methacrylate may be included.
  • C 1 to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • a (meth) acrylate monomer with an anionic group in the alkyl group can e.g. B. acrylic acid, but preferably methacrylic acid.
  • the carboxyl groups can be up to 30 mol%, preferably up to 5 to 15 mol%, partially neutralized.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of 40 to 60% by weight of methacrylic acid and 60 to 40% by weight of methyl methacrylate or 60 to 40% by weight of ethyl acrylate are suitable.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight methacrylic acid and 80 to 60% by weight methyl methacrylate are also suitable.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 34% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid, 20 to 69% by weight of methyl acrylate and 0 to 40% by weight of ethyl acrylate and optionally 0 to 10% by weight of others vinyl copolymerizable monomer, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer according to ISO 11357-2, point 3.3.3, is at most 60 ° C. (Type EUDRAGIT® with medium content of methacrylic acid).
  • the copolymer is composed in particular of radical-polymerized units of 20 to 34, preferably 25 to 33, particularly preferably 28 to 32% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, methacrylic acid is preferred,
  • 0 to 40 preferably 5 to 35, particularly preferably 15 to 35% by weight of ethyl acrylate, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (without plasticizer additive) according to ISO 11357-2, item 3.3.3, at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 ° C.
  • the (meth) acrylate copolymer preferably consists essentially or exclusively of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the proportions given above.
  • the proportions mentioned add up to 100% by weight.
  • methyl methacrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate or hydroxyethyl methacrylate may be included.
  • copolymers mentioned can be obtained in a manner known per se by radical substance, solution, bead or emulsion polymerization. Before processing, they have to be brought into the particle size range according to the invention by suitable grinding, drying or spraying processes.
  • the (meth) acrylate copolymer is preferably in the form of a dispersion, for. B. with a water content of 60 to 80 wt .-% before.
  • the carboxyl groups can contain up to 30 mol%, preferably 5 to 15 mol%, of a base, e.g. B. NaOH, be partially neutralized.
  • the inner layer a) is preferably produced by aqueous spraying of a budesonide-containing (meth) acrylate copolymer dispersion onto cores, e.g. B. sucrose pellets, with binding of the budesonide after evaporation or volatilization of the water.
  • the product temperature during the spray application can, for. B. 20 to 40, preferably 25 to 35 ° C.
  • the budesonide-containing (meth) acrylate copolymer dispersion is a release agent, for. B. talc, and a plasticizer, e.g. b. Triethyl citrate, too.
  • the processing of the budesonide and optionally the additive can preferably be carried out by stirring in water with initially vigorous mixing, e.g. B. by 5 to 15 minutes of mixing z. B. with a high-speed mixer (homogenizer).
  • the suspension thus obtained can then be added to the (meth) acrylate copolymer dispersion.
  • the mixture should expediently and preferably also be stirred continuously during the spraying process.
  • polymeric binders that are vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymers.
  • the molar vinyl acetate content is preferably in a range from 10 to 60 mol%, particularly preferably from 30 to 50 mol% (suitable commercial products are, for example, Kollidon® VA64, BASF, Ludwigshafen, Germany).
  • the vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymers usually need to be in the form of a solvent, e.g. As ethanol, are processed in solution, which is less preferred.
  • the production of the inner layer a) can in this case by spraying a budesonide-containing vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer solution, for. B. in ethanol, on cores, e.g. B. sucrose pellets, with binding of the budesonide after evaporation of the solvent.
  • the spray temperature can z. B. 30 to 60 ° C.
  • budesonide-containing vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer solution is used as a release agent, e.g. B. talc, and a plasticizer, e.g. b. Triethyl citrate, too.
  • the middle layer essentially consists of an enteric, polymeric coating agent that is soluble or retarding.
  • (meth) acrylate copolymers which contain 40 to 100% by weight of radically polymerized units of C to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and no or up to 60% by weight of (meth) acrylate monomers contain an anionic group in the alkyl radical.
  • the (meth) acrylate copolymers are preferably different from the (meth) acrylate copolymer of the inner layer. Also suitable are, for. B. (meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30 wt .-%, methyl methacrylate, 50 to 70 wt .-% methyl acrylate and 5 to 15 wt .-% methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS).
  • Retarding polymeric coating agents are preferably used for the middle layer.
  • (meth) acrylate copolymers containing 85 to 98% by weight of radically polymerized units of C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2% by weight of (meth) acrylate monomers with a quaternary Contain ammonium group in the alkyl radical.
  • Corresponding (meth) acrylate copolymers are e.g. B. from EP-A 181 515 or from DE-PS 1 617 751 known. They are polymers that are soluble or swellable regardless of the pH value and are suitable for drug coatings. Bulk polymerization in the presence of a free radical initiator dissolved in the monomer mixture is a possible preparation process.
  • the polymer can also be prepared by means of solution or precipitation polymerization. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which in the case of substance polymerization by grinding, in solution and precipitation polymerization, for. B. can be reached by spray drying.
  • the (meth) acrylate copolymer is composed of 85 to 98% by weight of free-radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2% by weight of (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group together in the alkyl radical.
  • Preferred C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
  • 2-Trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred as the (meth) acrylate monomer with quaternary ammonium groups.
  • a corresponding copolymer, for. B. from 50 - 70 wt .-% methyl methacrylate, 20 - 40 wt .-% ethyl acrylate and 7 - 2 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
  • a specifically suitable copolymer contains 65% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 5% by weight of 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RS).
  • Another suitable (meth) acrylate copolymer can e.g. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1- to C4-alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical.
  • Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used for retarding coatings.
  • a specifically suitable copolymer contains e.g. B. 60 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 10 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL). Also suitable are, for. B. neutral (meth) acrylate copolymers of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate and 60 to 80 wt .-% methyl methacrylate (type EUDRAGIT® NE).
  • the preferred embodiment of layer b) are polymer mixtures.
  • the polymer types with relatively low permeability EUDRAGIT ® RS 30 D and EUDRAGIT ® NE 30 D cause a therapeutically undesirable strong delay in drug delivery, even in thin layers.
  • the polymer type EUDRAGIT® NE with pore-forming additives such as. B. NaCl, sucrose, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC).
  • the proportion of other polymers in the mixture is not more than 20% by weight, preferably at most 10% by weight, in particular 0-5% by weight, based on the (meth) acrylate copolymer.
  • polyvinyl pyrolidone polyvinyl alcohols
  • anionic (meth) acrylate copolymers of methyl methacrylate and / or ethyl acrylate and methacrylic acid EUDRAGIT ® L 100, EUDRAGIT ® S 100, EUDRAGIT ® L 100-55.
  • Anionic (meth) acrylate copolymers Methyl methacrylate, methyl acrylate and methacrylic acid, carboxymethyl cellulose salts, hydroxypropyl cellulose (HPMC), neutral (meth) acrylate copolymers made from methyl methacrylate and ethyl acrylate (dry substance made from EUDRAGIT ® NE 30 D), copolymers made from methyl methacrylate and butyl methacrylate (PLASTOID) acrylate (PLASTOID ® B) Copolymers with quaternary ammonium groups (EUDRAGIT ® RL or EUDRAGIT ® RS).
  • Layer b generally contains other pharmaceutically customary auxiliaries
  • the outer layer c) can be an outer enteric coating or an outer layer with an enteric coating agent. Its task is to prevent the premature release of budesonide in the stomach.
  • the outer enteric coating can be a capsule.
  • the capsule preferably consists essentially of gelatin or of hydroxypropycellulose and in particular be provided with an enteric coating.
  • the enteric coating of the capsule can be a (meth) acrylate copolymer which contains 40 to 100% by weight of radically polymerized units of C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 60% by weight ( Contains meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical,
  • the (meth) acrylate copolymer for the coating of the capsule can be identical or different from the copolymers of the inner and / or middle layer.
  • the capsules contain the active ingredient in the form of pellets or granules.
  • the pellets or granules accordingly consist of the inner active ingredient-containing layer a) and the middle intestinal juice-soluble or retarding layer b). After the capsule has dissolved in the upper sections of the intestine, the pellets or granules contained are released.
  • a formulation e.g. B. in the form of pellets in tablet form.
  • the outer enteric coating agent can be a (meth) acrylate copolymer which contains 40 to 100% by weight of radically polymerized units of C 1 -C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 60% by weight (meth ) contains acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical.
  • the (meth) acrylate copolymer can be identical or different from the copolymers of the inner and / or middle layer. It is preferably different from the (meth) acrylate copolymer of the middle layer.
  • Layer c also generally contains other customary pharmaceutical auxiliaries.
  • the cores optionally used according to the invention are active ingredient-free pellets or mini tablets in the grain size range between 10 to 3000 ⁇ m, preferably 100 to 1000 ⁇ m.
  • Pellets preferably consist of sucrose, lactose or cellulose and are produced by powder layering or by the moisture extrusion process with subsequent rounding (spheronization) with subsequent drying. Sucrose pellets are preferably used.
  • Layers b) and c) are produced by means of processes customary in pharmaceutical process engineering, preferably by spray application. However, it is also possible to apply layers b) and c) by melt processing, as is also the case with layer a). You can e.g. B. produce active ingredient-containing films and weld cores in it or apply the layer by spray application in the melt state.
  • a budesonide dosage form which releases almost no active ingredient in the stomach and enables a uniform and long-lasting release of active ingredient in the intestine, in particular shortly before or only in the large intestine area.
  • the type of active ingredient release should in particular meet the requirement that the active ingredient contained in the release test according to USP for two hours at pH 1, 2 and subsequent buffering to pH 7.0 in the period up to Less than 5% is released 2.0 hours after the start of the test and 30 to 80% is released at the time eight hours after the start of the test.
  • the inner layer a) according to the invention is applied to the core, which contains the active ingredient budesonide, bound in a polymeric binder with acidic groups.
  • the increased solubility of the budesonide achieved in this way results in an even more advantageous embodiment.
  • Middle layer b according to WO 01/68058
  • a middle layer b) follows from a copolymer or a mixture of copolymers which is composed of 85 to 98% by weight of free-radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2% by weight .-% (Meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl group.
  • a suitable copolymer e.g. B. from 93 to 98 wt .-% radical-polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 7 - 2 wt .-% 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride.
  • a suitable copolymer e.g. B. from 93 to 98 wt .-% radical-polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 7 - 2 wt .-% 2-trimethylammoniumethyl methacrylate chloride.
  • a corresponding copolymer is e.g. B. from 65 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 5 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RS).
  • Another suitable copolymer e.g. B. from 85 to less than 93% by weight of free-radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15% by weight of 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride.
  • a copolymer of 60% by weight methyl methacrylate, 30% by weight ethyl acrylate and 10% by weight 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL) is suitable.
  • the proportion of layer b) should be in the range from 2 to 20% by weight, based on the core with the active ingredient.
  • the mixing ratio can e.g. B. 20: 1 to 1:20, preferably 10: 1 to 1:10
  • an outer layer c) made from a copolymer which consists of 75 to 95% by weight of free-radically polymerized Ci to C alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 60% by weight of (meth) acrylate monomers an anionic group in the alkyl radical, for the preparation of a pharmaceutical form which contains less than 5% of the active ingredient in the release test according to USP for two hours at pH 1, 2 and subsequent buffering to pH 7.0 up to 2.0 hours after the start of the test and releases 30 to 80% at the time eight hours after the start of the test.
  • the outer coating can preferably be of the EUDRAGIT® FS type.
  • the outer covering can preferably be of the EUDRAGIT® L type.
  • anionic (meth) acrylate copolymers composed of 20 to 34% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid, 20 to 69% by weight of methyl acrylate and 0 to 40% by weight of ethyl acrylate and optionally 0 to 10% by weight of others vinylic copolymerizable monomers, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer according to ISO 11357-2, point 3.3.3, is at most 60 ° C. (Type EUDRAGIT® with medium content of methacrylic acid).
  • the proportion of the outer coating c) should be in the range of 10 to 50% by weight based on the weight of the core with the active ingredient and the inner coating.
  • Layers a), b) and c) can contain other pharmaceutically customary auxiliaries in a manner known per se.
  • auxiliaries can be used in a manner known per se. These auxiliaries can be contained in the core or in the coating agent.
  • Drying agents non-stick agents
  • Drying agents have the following properties: They have large specific surfaces, are chemically inert, are easy to pour and have fine particles. These properties reduce the stickiness of polymers which contain polar comonomers as functional groups. Examples of drying agents are:
  • release agents are:
  • Carboxylic acids fatty alcohols and their esters, montan or paraffin waxes and metal soaps, in particular glycerol monostearate,
  • Stearyl alcohol glycerol behenate, cetyl alcohol, palmitic acid,
  • Kanauba wax, beeswax, etc. Usual proportions are in the range from 0.05% by weight to 5%, preferably 0.1 to 3% by weight, based on the
  • B to name stabilizers, dyes, antioxidants, wetting agents, pigments, glossing agents etc. They primarily serve as processing aids and are intended to ensure a safe and reproducible manufacturing process and good long-term storage stability. Further pharmaceutically customary auxiliaries can be present in amounts of 0.001% by weight to 30% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, based on the copolymer.
  • Suitable substances as plasticizers generally have a molecular weight between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, e.g. B. hydroxyl, ester or amino groups. Citrates, phthalates, sebacates, castor oil are suitable. Examples of suitable plasticizers are alkyl citrate, propylene glycol, glycerol ester, alkyl phthalate, alkyl sebacate, sucrose ester, sorbitan ester, diethyl sebacate, Dibutyl sebacate and polyethylene glycols 4000 to 20,000.
  • Preferred plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate.
  • the amounts used are between 1 and 60, preferably 2 to 20,% by weight, based on the film-forming polymer.
  • the multiparticulate pharmaceutical form causes an advantageous, largely uniform release of budesonide in the small intestine and in the large intestine and contains at least two different pellet types, one type of pellet releasing the active substance predominantly in the pH range of the small intestine and the other predominantly in the pH range of the large intestine.
  • a suitable multiparticulate dosage form can e.g. B. contain two forms of pellets A and B.
  • the inner layer a) with the bound budesonide is contained on a core, pellet types A and B having two different polymer coatings, middle layers b), which determine the release of the active ingredient at different pH values.
  • the pellet form A can be provided with a polymer coating which enables continuous release of active ingredient and has an outer enteric coating which dissolves quickly above about pH 5.5.
  • the outer coating of pellet shape A can, for. B. EUDRAGIT® L100-55.
  • the pellet form B can be provided with a polymer coating, middle layer b), which releases less than 20% of the active substance in 6 hours in the USP release test at pH 6.8 and more than 50% in pH 7.2 in 6 hours. of the active ingredient releases.
  • the multiparticulate pharmaceutical form can be in the form of a capsule filled with pellets, e.g. B. a gelatin capsule, or it may be a tablet in which the pellets were pressed together with conventional auxiliaries to the tablet unit.
  • the multiparticulate pharmaceutical form is suitable for the largely uniform release of a pharmaceutical active substance in the small intestine and in the large intestine and contains at least two forms of pellets, A and B, which contain a pharmaceutical active substance in the core, but have different polymer coatings, which release the active substance at different pH -Determine values.
  • the release test according to USP USP 23, method 2
  • USP USP 23, method 2
  • pH 6.8 and pH 7.2 mixed profiles which lie between the individual release curves of the two pellet forms A and B.
  • the release profile of pellet form A dominates in the small intestine and the active ingredient release from pellet form B begins in the large intestine.
  • the pellet cores consist entirely or partially of an active pharmaceutical ingredient.
  • the cores are usually spherical or round and have a diameter in the range of about 0.3 to 2 mm.
  • the polymer coatings range from about 2 to 16 mg polymer per cm 2 surface of the cores.
  • Pellet form A is provided with an inner polymer coating and an outer polymer coating.
  • the inner polymer coating enables a largely pH-independent continuous release of active ingredients.
  • An active ingredient release profile is sought, in which in the release test according to USP (USP 23, Method 2) at pH 6.8 after 2 hours about 40 to 70%, preferably 40 to 60% and after 4 hours 60 to 100%, preferably 80 to 100% of the active ingredient are released. This is derived from the average length of stay in the small intestine, which is about 4 hours.
  • the inner polymer coating of pellet form A can consist of a (meth) acrylate copolymer, of free-radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical.
  • Corresponding (meth) acrylate copolymers are e.g. B. from EP-A 181 515 or from DE-PS 1 617 751 known. They are polymers that are soluble or swellable regardless of the pH value and are suitable for drug coatings. Bulk polymerization in the presence of a free radical initiator dissolved in the monomer mixture is a possible preparation process.
  • the polymer can also be prepared by means of solution or precipitation polymerization. The polymer can be obtained in this way in the form of a fine powder, which in the Subtanzpolymerisation by grinding, in solution and precipitation polymerization z. B. can be reached by spray drying.
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 85 to 98% by weight of free-radically polymerized C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 15 to 2% by weight of (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group together in the alkyl radical.
  • Preferred C1 to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are methyl acrylate, ethyl acrylate, butyl acrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate.
  • 2-Trimethylammoniumethyl methacrylate chloride is particularly preferred as the (meth) acrylate monomer with quaternary ammonium groups.
  • Another suitable (meth) acrylate copolymer can e.g. B. from 85 to less than 93 wt .-% C1- to C4-alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and more than 7 to 15 wt .-% (meth) acrylate monomers with a quaternary ammonium group in the alkyl radical.
  • Such (meth) acrylate monomers are commercially available and have long been used for retarding coatings (type (EUDRAGIT® RL).
  • a specifically suitable copolymer contains e.g. B. 60 wt .-% methyl methacrylate, 30 wt .-% ethyl acrylate and 10 wt .-% 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RL).
  • the desired release characteristic can e.g. B. can be achieved by the thickness of the coating layer of polymer coatings of the "type EUDRAGIT® RL" described above. This is, for example, with a 5 to 15% EUDRAGIT® RL coated on cores containing active ingredients with a diameter of 0.8 to 1.2 mm.
  • the desired release characteristic can also be built up for other layer thicknesses by admixing a copolymer composed of 50-70% by weight of methyl methacrylate, 20-40% by weight of ethyl acrylate and 7--2% by weight of 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (“type EUDRAGIT ® RS ").
  • a specifically suitable copolymer contains 65% by weight of methyl methacrylate, 30% by weight of ethyl acrylate and 5% by weight of 2-trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (EUDRAGIT® RS).
  • EUDRAGIT® RL and RS can be mixed, for example, in the ratios 10 to 1 to 1 to 10. Higher proportions of the “EUDRAGIT® RL type”, eg. B. 60 to 90 wt .-% in the mixture.
  • the inner polymer coating can also consist of a (meth) acrylate copolymer of 20 to 40% by weight of ethyl acrylate and 60 to 80% by weight of methyl methacrylate, ethyl cellulose or polyvinyl acetate.
  • the outer polymer coating is an enteric coating that only dissolves quickly above pH 5.5.
  • the coating is thus intended to prevent active substance release in the largely stomach, that is to say, according to USP 23, at most 10%, preferably only 5%.
  • the outer polymer coating should dissolve quickly, so that the release characteristic is determined by the inner polymer coating from this point in time. , If the outer polymer coating is too thin, too much active ingredient is released in the stomach. If the outer polymer coating is applied too thickly, it hinders the immediate release of active ingredient in the small intestine.
  • Suitable layer thicknesses are e.g. B. in the range of 15 to 150 microns, preferably z. B. at 20 to 60 microns.
  • Based on the weight of the inside A polymer coating of a core with a diameter of 0.8 to 1.25 mm is generally suitable for polymer application (based on dry substance) in the range from 8 to 40% by weight, preferably from 10 to 25% by weight.
  • the enteric polymer coating of pellet form A can be made from an acid group-containing (meth) acrylate copolymer, e.g. B. acrylic acid, but preferably methacrylic acid residues.
  • an acid group-containing (meth) acrylate copolymer e.g. B. acrylic acid, but preferably methacrylic acid residues.
  • the (meth) acrylate copolymer consists of 40 to 100, preferably 45 to 99, in particular 85 to 95% by weight of free-radically polymerized Ci to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and can be 0 to 60 preferably contain 1 to 55, in particular 5 to 15% by weight of (meth) acrylate monomers with an anionic group in the alkyl radical.
  • Ci to C 4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
  • B. also neutral (meth) acrylate copolymers of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate and 60 to 80 wt .-% methyl methacrylate (type EUDRAGIT® NE) when used in a mixture with acid group-containing (meth) acrylate copolymers.
  • (Meth) acrylate copolymers of 40 to 60% by weight of methacrylic acid and 60 to 40% by weight of methyl methacrylate or 60 to 40% by weight of ethyl acrylate are particularly suitable.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 40% by weight methacrylic acid and 80 to 60% by weight methyl methacrylate are also suitable.
  • (meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30% by weight, methyl methacrylate, 50 to 70% by weight methyl acrylate and 5 to 15% by weight methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS).
  • the enteric polymer coating of pellet form A can also consist of shellac, HPMCP (hydroxypropyl methyl cellulose phthalate), CAP (cellulose acetate phthalate), HPMC-AS (hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate) or polyvinyl acetate phthalate.
  • HPMCP hydroxypropyl methyl cellulose phthalate
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • HPMC-AS hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate
  • polyvinyl acetate phthalate polyvinyl acetate phthalate
  • the coating is adjusted, for example in relation to the layer thickness and possibly mixture with other polymers, in such a way that it dissolves quickly after the transition into the small intestine.
  • Pellet form B sets at pH 6.8 in the release test according to USP (USP 23, method 2) after 2 hours not more than 10%, preferably not more than 5% and after 4 hours not more than 20%, preferably not more than 10% of the active ingredient free. At pH 7.2, about 40 to 60% of the active ingredient is released after 3 hours and about 80 to 100 after 60 hours.
  • the polymer coating for pellet form B can be a (meth) acylate copolymer which is composed of 60 to 95% by weight of free-radically polymerized Ci to C4 alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and 5 to 40% by weight (meth ) composed of acrylate monomers with an acid group in the alkyl radical.
  • (Meth) acrylate copolymers consisting of 10 to 30% by weight, methyl methacrylate, 50 to 70% by weight methyl acrylate and 5 to 15% by weight methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS) are particularly suitable.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention can be used for the therapy of ulcerative colitis, Crohn's disease and / or other, in particular inflammatory diseases of the gastrointestinal tract which can be treated with budesonide.
  • the content of budesonide, preferably micronized budesonide, per dosage unit (pellet) can, for. B. 0.5 to 30 mg, preferably 1 to 10 mg.
  • a dose unit, a pellet-containing capsule or a tablet compressed from pellets can e.g. B. 100 to 1000, preferably 150 to 750 pellets.
  • the release test for budesonide is carried out according to USP XXIII monograph ⁇ 711>"Dissolution" with apparatus 2 (paddle) at a speed of 100 / min in phosphate buffer pH 7.5 according to the monograph "Intestinal Fluid, Simulated, TS" without the addition of pepsin or in purified water at a paddle speed of 100 / min with 500 ml of solvent. 400 mg of sample were weighed out for each determination. The detection was carried out by means of HPLC with PP 18 column, 10 cm (Phenomenex) and UV detection at 246 nm.
  • Example 1 Determination of the dissolution rate of budesonide without binder
  • the active substance dissolves in vitro under the specified conditions as follows:
  • Example 2 (According to the Invention): Embedding Budesonide in a Binder on a Laboratory Scale:
  • the pellets release the active ingredient under the specified conditions in vitro as described below.
  • the pellets were washed with an Ultra Turrax for 10 min. homogenized and the budesonide concentration in the solution determined again. The latter measured value was included in the calculation as a 100% value (theoretically possible budesonide content in the solution).
  • Example 3 embedding budesonide in a binder on a pilot plant scale:
  • Lacquer dry substance [g] 120 plasticizers based on LTS 10% release agent based on LTS 50% solids content dispersion (m / m) 3.8% LTS based on core mass 2%
  • the pellets release the active ingredient under the specified conditions in vitro as follows:
  • Example 4 Further processing of pellets according to Example 2 by applying a retarding layer b) and an enteric layer c) (pharmaceutical formulation or pharmaceutical form suitable for the treatment of ulcerative colitis)
  • talc and 7 g of dibutyl sebakate are dispersed in 156.3 g of purified water using a homogemizer (Ultra Turrax, from Jahnke & Kunkel, Germany) and with gentle stirring using a propeller stirrer with a mixture of 26.3 g of EUDRAGIT ® RS 30 D and 8.8 g EUDRAGIT ® RL 30 D mixed.
  • a homogemizer Ultra Turrax, from Jahnke & Kunkel, Germany
  • coated cores are then dried on trays at 40 ° C for 24 hours in a circulating air drying cabinet.
  • glycerol monostearate 1.3 g of triethyl citrate and 0.5 g of polysorbate 80 are dispersed in 156.3 g of purified water using a homogemizer (Ultra Turrax, from Jahnke & Kunkel, Germany) and, with gentle stirring, using a propeller stirrer 87.5 g EUDRAGIT ® FS 30 D mixed.
  • 400 g of pellets from Example 2 with sustained release coating from spray suspension 1 were coated in a STREA 1 fluidized bed device (from Aeromatic, Bubendorf, Switzerland) under the following conditions:
  • the coated cores are then dried on trays at 40 ° C for 2 hours in a circulating air oven.
  • the pellets coated with layers b) and c) release the active substance under the specified conditions in vitro as follows:

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Pharmazeutische Formulierung, enthaltend im wesentlichen a) eine innere Schicht, die gegebenenfalls auf einen Kern aufgetragen sein kann, mit dem Wirkstoff Budesonid, gebunden in einem Bindemittel, b) eine mittlere Schicht mit einem darmsaftlöslichen oder retardierenden, polymeren Überzugsmittel sowie c) eine äussere magensaftresistente Umhüllung oder eine äussere Schicht mit einem magnensaftresistenten Überzugsmittel, wobei die Schichten in an sich bekannter Weise weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten können, dadurch gekenzeichnet, dass das Bindemittel ein Polymer oder Copolymer mit sauren Gruppen ist und die Formulierung der inneren Schicht ohne mittlere und äussere Schicht den gebundenen Wirkstoff im Freisetzungsversuch nach USP XXIII Monographie <711> 'Dissolution' mit Apparat 2 (Paddle) bei einer Drehzahl von 100 / min in Phosphatpuffer pH 7,5 nach 30 min zu mehr als 80 % freisetzt.

Description

Pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid
Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung für den Wirkstoff Budesonid
Stand der Technik
Löfberg, R. beschreibt in „Research and Ciinical Forums, Vol. 15 (5), S. 92 - 96 (1993), Budesonid Formulierungen zur oralen Therapie der "Inflammatory Bowel Desase (IBD)". Darin sind Budesonid Pellets, bestehend aus einem Zuckerkern mit einer dünnen Budesonid Schicht in einem nicht näher bestimmten, wasserunlöslichem „rate Iimiting polymer" und einem Überzug aus EUDRAGIT® L 100-55, beschrieben. Die Pellets können in Gelatinekapseln verfüllt werden, die die eigentliche Arzneiform darstellen.
WO 95/08323 beschreibt Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und ein Verfahren ihrer Herstellung. Zur Verbesserung der Löslichkeit von Budesonid erfolgt der Auftrag des Wirkstoffs auf die Pelletkerne in einem Hilfsstoffgemisch. Dazu suspendiert man den Wirkstoff in einem Alkohol:Wasser Gemisch von 0:100 bis 20:80 und fügt auf einem Teil des Gemischs mindestens zwei Teile eines geeigneten wasserlöslichen Hilfsstoffs, z. B. α-Lactose-Monohydrat, Saccharose oder Mononatriumcitrat, hinzu. Um ein geeignetes Freigabeprofil zu erhalten, werden die Budesonid Kerne mit einem zweischichtigen Überzug aus z. B. EUDRAGIT® L, S, RS und/oder RL innen und EUDRAGIT® RS/RL außen überzogen. WO 97/00512 und US 5,849,327 beschreiben Arzneiformen zur Freisetzung von Wirkstoffen wie z. B. Budesonid im unteren Gastrointestinaltrakt. Die Arzneiform enthält den Wirkstoff gebunden in vernetzten Polymerpartikel, die zusätzlich mit EUDRAGIT® 100 S (Copolymer aus Methylmethacrylat und Methacrylsäure) einem mikrobiell abbaubaren Polysaccharid. überzogen werden. Die Partikel werden in Kapsel gefüllt die z. B. wiederum mit EUDRAGIT® 100 S überzogen sein können.
WO 01/68058 betrifft die Verwendung einer mehrschichtigen Arzneiform, die im wesentlichen aufgebaut ist aus a) einem Kern mit einem pharmazeutischen Wirkstoff, der z. B. Budesonid sein kann b) einem inneren Überzug aus einem Copolymeren oder einer Mischung von Copolymeren, die sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quartemären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammensetzen und c) einem äußeren Überzug aus einem Copolymeren, das sich aus 75 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten d- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 25 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest zusammensetzt, zur Herstellung einer Arzneiform, welche im Freisetzungstest nach USP zwei Stunden bei pH 1 ,2 und anschließendem Umpuffern auf pH 7,0 den enthaltenen Wirkstoff im Zeitraum bis 2,0 Stunden nach Testbeginn zu weniger als 5 % und zum Zeitpunkt acht Stunden nach Testbeginn zu 30 bis 80% freisetzt. Der äußere Überzug kann von Typ EUDRAGIT® FS sein. Aufgabe und Lösung
Ein Problem bei pharmazeutischen Formulierungen, die den Wirkstoff Budesonid enthalten, ist die geringe Löslichkeit des Wirkstoffs. Ein Weg zur Verbesserung der Löslichkeit ist gemäß WO 95/08323 die Formulierung von Budesonid mit wasserlöslichen Hilfsstoffen.
Dazu ist es erforderlich, Budesonid in einem Alkohol.Wasser Gemisch von 0:100 bis 20:80 zu suspendieren. Dies wird als nachteilig angesehen, da man aufgrund von Umwelt- und Arbeitssicherheitserwägung heutzutage die Verwendung organischer Lösemittel stets zu vermeiden versucht.
Weiterhin muß die Formulierung mit wasserlöslichen Hilfsstoffen, z. B. α- Lactose-Monohydrat, Saccharose oder Mononatriumcitrat, erfolgen, die zu unerwünschten Nebenwirkungen führen können. Bekannt ist z. B. eine Lactose- Unverträglichkeit bei Patienten, die unter Dramerkrankungen wie Colitis Ulcerosa leiden.
Es wurde als eine Aufgabe gesehen, eine Budesonid Formulierung bereitzustellen, die Nachteile des Standes der Technik vermeidet. Die Herstellung soll ganz ohne die Verwendung organischer Lösemittel möglich sein. Hilfsstoffe zur Erhöhung der Löslichkeit wie sie in der WO 95/08323 genannt sind, sollten weitgehend vermieden werden, um das Risiko von Unverträglichkeiten zu vermindern. Die Aufgabe wird gelöst durch eine
Pharmazeutische Formulierung, enthaltend im wesentlichen
a) eine innere Schicht, die gegebenenfalls auf einen Kern aufgetragen sein kann, mit dem Wirkstoff Budesonid, gebunden in einem Bindemittel
b) eine mittlere Schicht mit einem darmsaftlöslichen oder retardierenden, polymeren Uberzugsmittel,
c) eine äußere magensaftresistente Umhüllung oder eine äußere Schicht mit einem magensaftresistenten Uberzugsmittel
wobei die Schichten in an sich bekannter Weise weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten können,
dadurch gekennzeichnet, daß
das Bindemittel ein Polymer oder Copolymer mit sauren Gruppen ist und die Formulierung der inneren Schicht ohne mittlere und äußere Schicht den gebundenen Wirkstoff im Freisetzungsversuch nach USP XXIII Monographie <711> „Dissolution" mit Apparat 2 (Paddle) bei einer Drehzahl von 100 / min in Phosphatpuffer pH 7,5 nach Monographie „Intestinal Fluid, Simulated, TS" ohne Zusatz von Pepsin nach 30 min zu mehr als 80 % freisetzt. Ausführung der Erfindung
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung, enthält im wesentlichen
a) eine innere Schicht, die gegebenenfalls auf einen Kern aufgetragen sein kann, mit dem Wirkstoff Budesonid, gebunden in einem Bindemittel
b) eine mittlere Schicht mit einem darmsaftlöslichen oder retardierenden, polymeren Uberzugsmittel,
c) eine äußere magensaftresistente Umhüllung oder eine äußere Schicht mit einem magensaftresistenten Uberzugsmittel
wobei die Schichten in an sich bekannter Weise weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten können,
dadurch gekennzeichnet, daß
das Bindemittel ein Polymer oder Copolymer mit sauren Gruppen ist und die Formulierung der inneren Schicht ohne mittlere und äußere Schicht den gebundenen Wirkstoff im Freisetzungsversuch nach USP XXIII Monographie <711 > „Dissolution" mit Apparat 2 (Paddle) bei einer Drehzahl von 100 / min in Phosphatpuffer pH 7,5 (nach Monographie „Intestinal Fluid, Simulated, TS" ohne Zusatz von Pepsin) nach 30 min zu mehr als 80 % freisetzt. Innere Schicht a)
Die innere Schicht, die gegebenenfalls auf einen Kern aufgetragen sein kann, enthält den Wirkstoff Budesonid, gebunden in einem polymeren Bindemittel mit sauren Gruppen.
Der Wirkstoff Budesonid wird bevorzugt in handelsüblicher mikronisierter Form eingesetzt. Die mittlere Teilchengröße kann z. B. im Bereich von 2 bis 50 μm, bevorzugt 5 bis 25 μm, insbesondere 8 bis 15 μm betragen.
Der Wirkstoff Budesonid liegt gebunden in einem polymeren Bindemittel mit sauren Gruppen vor. Die Einbindung des Wirkstoffs im polymeren Bindemittel soll bevorzugt ohne die Verwendung von organischen Lösemitteln erfolgen.
Das polymeren Bindemittel mit sauren Gruppen kann z. B. ein wasserlösliches Polymer sein, das in Form einer Dispersion zusammen mit den Wirkstoff und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen z. B. durch Sprühauftrag appliziert werden kann. Auf diese Weise kann man z. B. Pellets mit einem wirkstoffhaltigen Budesonid-Überzug versehen.
Das polymere Bindemittel mit sauren Gruppen kann z. B. auch ein thermisch plastifizierbares Polymer sein, das in Gegenwart des Wirkstoffs und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffen aufgeschmolzen wird oder in dessen Schmelze der Wirkstoff und gegebenenfalls die weiteren Hilfsstoffe gegeben werden. Man kann z. B. wirkstoffhaltige Folien erzeugen und Kerne darin einschweißen oder die Formulierung der Schicht a) durch Sprühauftrag im Schmelzezustand aufbringen. Die Verarbeitung kann in diesem Fall z. B. durch Spritzguß oder Extrusion erfolgen. Die Mischung kann man z. B. durch Heißabschlag in Granulatform überführen.
Polymeres Bindemittel mit sauren Gruppen
In Sinne der Erfindung ist jedes pharmazeutisch anwendbare polymere Bindemittel mit sauren Gruppen geeignet, welches in Kombination mit dem gebundenen Wirkstoff dazu führt, daß im Freisetzungsversuch nach USP XXIII Monographie <711> „Dissolution" mit Apparat 2 (Paddle) bei einer Drehzahl von 100 / min in Phosphatpuffer pH 7,5 nach Monographie „Intestinal Fluid, Simulated, TS" ohne Zusatz von Pepsin nach 30 min mehr als 80 % des gebundenen Budesonids freisetzt werden. Dies ist nur möglich wenn polymere Bindemittel mit sauren Gruppen und das Budesonid eine Interaktion eingehen, die die Löslichkeit des Budesonids erhöhen. Der genau molekulare Mechanismus der Löslichkeitserhöhung ist dabei unbekannt. Es wird lediglich angenommen, daß die sauren Gruppen eine Rolle dabei spielen.
Geeignet sind insbesondere
polymere Bindemittel die (Meth)acrylat-Copolymere sind, welche 40 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierte Einheiten von C bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthalten. In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.
Cι- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.
Ein (Meth)acrylat-Monomer mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest kann z. B. Acrylsäure, bevorzugt jedoch Methacrylsäure sein. Die Carboxylgruppen können bis zu 30 mol-%, bevorzugt bis zu 5 bis 15 mol-% teilneutralisiert sein.
Geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.- % Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L 100-55).
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).
Geeignet sind ebenfalls anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarem Monomeren, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 °C beträgt. (Typ EUDRAGIT® mit mittlerem Gehalt an Methacrylsäure).
Das Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von 20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,
20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls
0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers (ohne Weichmacherzusatz) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 °C beträgt.
Das (Meth)acrylat-Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegebenen Mengenanteilen. In der Regel addieren sich die genannten Anteile zu 100 Gew.-%. Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung oder Veränderung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.
Die genannten Copolymere können in an sich bekannter Weise durch radikalische Substanz-, Lösungs-, Perl- oder Emulsionspolymerisation erhalten werden. Sie müssen vor der Verarbeitung durch geeignete Mahl-, Trockenoder Sprühprozesse in den erfindungsgemäßen Teilchengrößenbereich gebracht werden.
Dies kann durch einfaches Brechen extudierter und abgekühlter Granulatstränge oder Heißabschlag erfolgen. Das (Meth)acrylat-Copolymere liegt bevorzugt in Form einer Dispersion z. B. mit einem Wassergehalt von 60 bis 80 Gew.-% vor. Die Carboxylgruppen können bis zu 30-mol%, bevorzugt zu 5 bis 15-mol% durch eine Base, z. B. NaOH, teilneutralisiert sein.
Die Erzeugung der inneren Schicht a) erfolgt bevorzugt durch wäßriges Sprühen einer Budesonid-haltigen (Meth)acrylat-Copolymer-Dispersion auf Kerne, z. B. Saccharose Pellets, unter Bindung des Budesonids nach dem Abdampfen bzw. der Verflüchtigung des Wassers. Die Produkttemperatur während des Sprühauftrages kann dabei z. B. 20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35 °C betragen. In der Regel setzt man der Budesonid-haltigen (Meth)acrylat- Copolymer-Dispersion ein Trennmittel, z. B. Talkum, und einen Weichmacher, z. b. Triethylcitrat, zu. Die Verarbeitung des Budesonids und gegebenenfalls der Zusatzstoff kann bevorzugt durch Einrühren in Wasser unter zunächst heftiger Durchmischung, z. B. durch 5 bis 15 minütiges Mischen z. B. mit einem Hochgeschwindigkeitsmixer (Homogenisator) erfolgen. Die so erhaltene Suspension kann dann der (Meth)acrylat-Copolymer-Dispersion zugegeben werden. Die Mischung sollte zweckmäßigerweise und bevorzugt auch während des Sprühvorgangs kontinuierlich gerührt werden.
Geeignet sind auch
polymere Bindemittel die Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere sind. Der molare Vinylacetat-Anteil liegt dabei bevorzugt in einem Bereich 10 bis 60 mol- %, besonders bevorzugt bei 30 bis 50 mol-% (Geeignete Handelsprodukte sind z. B. Kollidon® VA64, BASF, Ludwigshafen, Deutschland). Allerdings müssen die Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere in der Regel in Form einem Lösemittel, z. B. Ethanol, gelöst verarbeitet werden, was weniger bevorzugt ist.
Die Erzeugung der inneren Schicht a) kann in diesem Fall durch Sprühen einer Budesonid-haltigen Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere-Lösung, z. B. in Ethanol, auf Kerne, z. B. Saccharose Pellets, unter Bindung des Budesonids nach dem Abdampfen des Lösemittels erfolgen. Die Sprühtemperatur kann dabei z. B. 30 bis 60 °C betragen. In der Regel setzt man Budesonid-haltigen Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere-Lösung ein Trennmittel, z. B. Talkum, und einen Weichmacher, z. b. Triethylcitrat, zu.
Mittlere Schicht b)
Die mittlere Schicht besteht im wesentlichen aus einem darmsaftlöslichen oder retardierenden, polymeren Uberzugsmittel.
Darmsaftlösliche polymere Uberzugsmittel
Geeignet sind z. B. (Meth)acrylat-Copolymere, welches 40 bis 100 Gew.-% radikalisch polymerisierte Einheiten von C bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und kein oder bis zu 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthalten.
Diese können identisch mit den oben für die innere Schicht a) genannten (Meth)acrylat Copolymeren sein. Bevorzugt sind die (Meth)acrylat-Copolymere verschieden vom (Meth)acrylat-Copolymer der inneren Schicht. Geeignet sind weiterhin auch z. B. (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).
Retardierende polymere Uberzugsmittel
Bevorzugt werden für die mittlere Schicht retardierende polymere Uberzugsmittel verwendet.
Geeignet sind z. B. (Meth)acrylat-Copolymere, welche 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten Einheiten von C1- bis C4-Alkylester der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quatemären Ammoniumgruppe im Alkylrest enthalten.
Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. Als mögliches Herstellungsverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.
Das (Meth)acryiat-Copolymer, setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quatemären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen. Bevorzugte C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.
Als (Meth)acrylat Monomer mit quatemären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.
Ein entsprechendes Copolymer, kann z. B. aus 50 - 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 40 Gew.-% Ethylacrylat und 7 - 2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat- Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS).
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quatemären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat- Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet.
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL). Geeignet sind weiterhin auch z. B. neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® NE).
Mischungen
Die bevorzugte Ausführungsform der Schicht b) sind Polymermischungen. Insbesondere die Polymertypen mit relative geringer Permeabilität EUDRAGIT® RS 30 D und EUDRAGIT® NE 30 D bewirken auch in geringen Schichtdicken eine therapeutisch unerwünscht starke Verzögerung der Wirkstoffabgabe. Aus diesem Grund verwendet man bevorzugt für die Schicht b) entweder den Polymertyp EUDRAGIT® RL mit höherer Permeabilität oder Mischungen aus EUDRAGIT® RL und EUDRAGIT® RS, z. B. im Verhältnis 9 zu 1 bis 1 zu 9. Geeignet ist insbesondere auch der Polymertyp EUDRAGIT® NE mit porenbildenden Zusätzen, wie z. B. NaCI, Saccharose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
Weitere Polymere
Zur Steuerung der Wirkstoffabgabe kann es im Einzelfall vorteilhaft sein, weitere Polymere zuzumischen. Der Anteil weiterer Polymere an der Mischung beträgt jedoch nicht mehr als 20 Gew.-%, bevorzugt höchstens 10 Gew.-%, insbesondere 0 - 5 Gew.-%, bezogen auf das (Meth)acrylat-Copolymere, beträgt.
Beispiele für solche weiteren Polymere sind: Polyvinylpyrolidon, Polyvinylalkohole, anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat und/oder Ethylacrylat und Methacrylsäure (EUDRAGIT® L 100, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® L 100-55). Anionische (Meth)acrylat-Copolymere aus Methylmethacrylat, Methylacrylat und Methacrylsäure, Carboxymethylcellulose- Salze, Hydroxypropylcellulose (HPMC), neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus Methylmethacrylat und Ethylacrylat (Trockensubstanz aus EUDRAGIT® NE 30 D), Copolymere aus Methylmethacrylat und Butylmethacrylat (PLASTOID® B) oder (Meth)acrylat Copolymere mit quatemären Ammoniumgruppen (EUDRAGIT® RL bzw. EUDRAGIT® RS).
Die Schicht b) enthält in der Regel weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
Äußere Schicht c)
Die äußere Schicht c) kann eine äußere magensaftresistente Umhüllung oder eine äußere Schicht mit einem magensaftresistenten Uberzugsmittel sein. Sie hat die Aufgabe die verfrühte Freisetzung von Budesonid im Magen zu verhindern.
Äußere magensaftresistente Umhüllung
Die äußere magensaftresistente Umhüllung kann eine Kapsel sein. Die Kapsel besteht bevorzugt im wesentlichen aus Gelatine, oder aus Hydroxypropycellulose und insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug versehen sein.
Der magensaftresistente Überzug der Kapsel kann ein (Meth)acrylat-Copolymer sein, welches 40 bis 100 Gew.-% radikalisch polymerisierte Einheiten von C-i- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis zu 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthält, Das (Meth)acrylat-Copolymer für den Überzug der Kapsel kann identisch oder verschieden sein von den Copolymeren der inneren und/oder der mittleren Schicht.
Die Kapseln enthalten den Wirkstoff in Form von Pellets oder Granulaten enthält. Die Pellets oder Granulate bestehen demnach aus der inneren wirkstoffhaltigen Schicht a) und der mittleren darmsaftlöslichen oder retardierenden Schicht b). Nach dem Auflösen der Kapsel in den oberen Darmabschnitten werden die enthaltenen Pellets oder Granulate freigesetzt.
Äußere Schicht c) mit einem magensaftresistenten Uberzugsmittel
Statt einer gefüllten Kapsel kann auch eine Formulierung, z. B. in Form von Pellets in Tablettenform vorliegen.
Das äußere magensaftresistente Uberzugsmittel kann ein (Meth)acrylat- Copolymer ein, welches 40 bis 100 Gew.-% radikalisch polymerisierte Einheiten von Cι- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis zu 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthält.
Das (Meth)acrylat-Copolymer kann identisch oder verschieden sein von den Copolymeren der inneren und/oder der mittleren Schicht. Bevorzugt ist es verschieden vom (Meth)acrylat-Copolymer der mittleren Schicht.
Auch die Schicht c) enthält in der Regel weitere übliche pharmazeutische Hilfsstoffe. Kernmaterialien:
Die erfindungsgemäß optional eingesetzten Kerne sind wirkstofffreie Pellets oder Minitabletten im Korngrößenbereich zwischen 10 bis 3000 μm, bevorzugt 100 bis 1000 μm. Pellets bestehen bevorzugt aus Saccharose, Laktose oder Cellulose und werden durch Powder-Layering oder nach dem Feuchtextrusionsverfahren mit anschließender Ausrundung (Spheronisation) mit abschießender Trocknung hergestellt. Bevorzugt werden Saccharosepellets eingesetzt.
Herstellung der Schichten b) und c):
Die Herstellung der Schichten b) und c) erfolgt mittels in der pharmazeutischen Verfahrenstechnik üblichen Verfahren, bevorzugt durch Sprühauftrag. Es ist jedoch auch ein Aufbringen der Schichten b) und c) durch Schmelzverarbeitung, wie auch bei der Schicht a), möglich. Man kann z. B. wirkstoffhaltige Folien erzeugen und Kerne darin einschweißen oder die Schicht durch Sprühauftrag im Schmelzezustand aufbringen.
Ausführungsform in Anlehnung an WO 01/68058
Bevorzugt ist eine Ausführungsform in Anlehnung an WO 01/68058. Dadurch kann eine Budesonid-Arzneiform bereitgestellt werden, die im Magen nahezu keinen Wirkstoff abgibt und eine gleichmäßige und langanhaltende Wirkstoffabgabe im Darm, insbesondere kurz vor oder erst im Dickdarmbereich ermöglicht. Die Art der Wirkstoffabgabe soll insbesondere die Anforderung erfüllen, daß im Freisetzungstest nach USP zwei Stunden bei pH 1 ,2 und anschließendem Umpuffern auf pH 7,0 der enthaltene Wirkstoff im Zeitraum bis 2,0 Stunden nach Testbeginn zu weniger als 5 % und zum Zeitpunkt acht Stunden nach Testbeginn zu 30 bis 80 % freisetzt wird.
Abweichend zu WO 01/68058 ist erfindungsgemäß die innere Schicht a) auf den Kern, die den Wirkstoff Budesonid, gebunden in einem polymeren Bindemittel mit sauren Gruppen enthält aufgebracht. Durch die auf diese Weise erreichte erhöhte Löslichkeit des Budesonids ergibt sich eine noch vorteilhaftere Ausführungsform.
Mittlere Schicht b) gemäß WO 01/68058
Es folgt gemäß WO 01/68058 eine mittlere Schicht b) aus einem Copolymeren oder einer Mischung von Copolymeren, die sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quartemären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammensetzen.
Ein geeignetes Copolymer, kann z. B. aus aus 93 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und 7 - 2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid hergestellt sein. Dabei können z. B. 50 - 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 40 Gew.-% Ethylacrylat enthalten sein.
Ein entsprechendes Copolymer ist z. B. aus 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat- Chlorid aufgebaut (EUDRAGIT® RS). Ein weiteres geeignetes Copolymer, kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.- % radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid hergestellt sein.
Geeignet ist ein Copolymer aus 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat-Chlorid (EUDRAGIT® RL).
Der Mengenanteil der Schicht b) soll im Bereich von 2 bis 20 Gew.-% bezogen auf den Kern mit dem Wirkstoff betragen. Günstig ist die gleichzeitige Verwendung der beiden oben genannten Copolymer-Typen, bevorzugt derjenigen mit 5 und mit 10 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethlymethacrylat- Chlorid ( EUDRAGIT® RS und EUDRAGIT® RL) in Mischung. Das Mischungsverhältnis kann z. B. 20 : 1 bis 1 : 20, bevorzugt 10 : 1 bis 1 : 10 betragen
Äußerer Schicht c) gemäß WO 01/68058
Es folgt eine äußere Schicht c) aus einem Copolymeren, das sich aus 75 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten Ci- bis C -Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest zusammensetzt, zur Herstellung einer Arzneiform, welche im Freisetzungstest nach USP zwei Stunden bei pH 1 ,2 und anschließendem Umpuffern auf pH 7,0 den enthaltenen Wirkstoff im Zeitraum bis 2,0 Stunden nach Testbeginn zu weniger als 5 % und zum Zeitpunkt acht Stunden nach Testbeginn zu 30 bis 80% freisetzt. Für die Therapie der Colitis Ulcerosa kann der äußere Überzug bevorzugt von Typ EUDRAGIT® FS sein. Für die Therapie des Morbus Crohn, die auch schon in Abschnitten des Dünndarms auftritt kann der äußere Überzug bevorzugt von Typ EUDRAGIT® L sein. Geeignet sind ebenfalls anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, 20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und 0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und gegebenenfalls 0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymensierbarern Monomeren, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 °C beträgt. (Typ EUDRAGIT® mit mittlerem Gehalt an Methacrylsäure).
Der Mengenanteil des äußeren Überzugs c) soll im Bereich von 10 bis 50 Gew.- % bezogen auf das Gewicht des Kerns mit dem Wirkstoff und dem inneren Überzug betragen.
Pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe
Die Schichten a), b) und c) können in an sich bekannter Weise weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei der Herstellung der Arzneiform können pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe in an sich bekannter Weise eingesetzt werden. Diese Hilfsstoffe können im Kern oder im Uberzugsmittel enthalten sein.
Trockenstellmittel (Antihaftmittel):
Trockenstellmittel haben folgende Eigenschaften: sie verfügen über große spezifische Oberflächen, sind chemisch inert, sind gut rieselfähig und feinteilig. Aufgrund dieser Eigenschaften erniedrigen sie die Klebrigkeit von Polymeren, die als funktionelle Gruppen polare Comonomere enthalten. Beispiele für Trockenstellmittel sind:
Aluminiumoxid, Magnesiumoxid, Kaolin, Talkum, Kieselsäure (Aerosile),
Bariumsulfat und Cellulose.
Trennmittel
Beispiele für Trennmittel sind:
Ester von Fettsäuren oder Fettsäureamide , aliphatische, langkettige
Carbonsäuren, Fettalkohole sowie deren Ester, Montan- oder Paraffinwachse und Metallseifen, insbesondere zu nennen sind Glycerolmonostearat,
Stearylalkohol, Glycerolbehensäureester, Cetylalkohol, Palmitinsäure,
Kanaubawachs, Bienenwachs etc.. Übliche Mengenanteile liegen im Bereich von 0,05 Gew-% bis 5, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das
Copolymere.
Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe:
Hier sind z. B, Stabilisatoren, Farbstoffe, Antioxidantien, Netzmittel, Pigmente, Glanzmittel etc. zu nennen. Sie dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren sowie gute Langzeitlagerstabilität gewährleisten werden kann. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe können in Mengen von 0,001 Gew-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Copolymere vorliegen.
Weichmacher:
Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl- , Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Propylenglykol, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Diethylsebacat , Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 4000 bis 20.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Die Einsatzmengen liegen zwischen 1 und 60, bevorzugt 2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das filmbildende Polymer.
Multipartikuläre Arzneiform
Eine weitere bevorzugt Ausführungsform ist durch die nachfolgend beschriebene multipartikuläre Arzneiform gegeben.
Die Multipartikuläre Arzneiform bewirkt eine vorteilhafte, weitgehend gleichmäßige Freisetzung von Budesonid im Dünndarm und im Dickdarm und enthält mindestens zwei verschiedene Pellettypen, wobei ein Pellettyp den Wirkstoff überwiegend im pH-Bereich des Dünndarm und der andere überwiegend im pH-Bereich des Dickdarm freisetzt.
Eine geeignete multipartikuläre Arzneiform kann z. B. zwei Formen von Pellets A und B enthalten. Auf einem Kern ist die innere Schicht a) mit dem gebundenen Budesonid enthalten, wobei die Pellet-Typen A und B zwei unterschiedliche Polymerüberzüge, mittlere Schichten b), aufweisen, die die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten bestimmen.
Die die Pelletform A kann mit einem Polymerüberzug versehen sein, der eine kontinuierliche Wirkstofffreigabe ermöglicht, und einen äußeren magensaftresistenten Überzug aufweist, der sich oberhalb von etwa pH 5,5 schnell auflöst. Der äußere Überzug der Pelletform A kann z. B. EUDRAGIT® L100-55 sein. Die Pelletform B mit kann mit einen Polymerüberzug, mittlere Schicht b), versehen sein, der im Freisetzungstest nach USP bei pH 6,8 in 6 Stunden weniger als 20 % des Wirkstoffs freisetzt und bei pH 7,2 in 6 Stunden mehr als 50 % des Wirkstoffs freisetzt.
Die Multipartikuläre Arzneiform kann in Form einer mit Pellets gefüllten Kapsel, z. B. einer Gelatinekapsel, vorliegen oder es kann sich um eine Tablette handeln, in der die Pellets zusammen mit üblichen Hilfsstoffen zur Tabletteneinheit verpreßt wurden.
Die Multipartikuläre Arzneiform ist geeignet zur weitgehend gleichmäßigen Freisetzung eines pharmazeutischen Wirkstoffs im Dünndarm und im Dickdarm und enthält mindestens zwei Formen von Pellets, A und B, die im Kern einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten, aber unterschiedliche Polymerüberzüge aufweisen, die die Freisetzung des Wirkstoffs bei unterschiedlichen pH-Werten bestimmen. In vitro erhält man im Freisetzungstest nach USP (USP 23, Methode 2) bei pH 6,8 und bei pH 7,2 Mischprofile die zwischen den individuellen Freisetzungskurven der beiden Pelletformen A und B liegen. In vivo dominiert im Dünndarm das Freisetzungsprofil der Pelletform A und während im Dickdarmbereich die Wirkstoffreigabe aus dem Pelletform B einsetzt.
Die Pelletkerne bestehen ganz oder teilweise aus einem pharmazeutischen Wirkstoff. Die Kerne sind in der Regel sphärisch oder rund und haben Durchmesser im Bereich von etwa 0,3 bis 2 mm. Die Polymerüberzüge liegen im Bereich von etwa 2 bis 16 mg Polymer pro cm2 Oberfläche der Kerne. Pelletform A
Die Pelletform A ist mit einen inneren Polymerüberzug und einem äußeren Polymerüberzug versehen.
Innerer Polymerüberzug
Der innere Polymerüberzug ermöglicht eine weitgehend pH-unabhängige kontinuierliche Wirkstofffreigabe. Es wird ein Wirkstofffreigabeprofil angestrebt, bei dem im Freisetzungstest nach USP (USP 23, Methode 2) bei pH 6,8 nach 2 Stunden etwa 40 bis 70 %, bevorzugt 40 bis 60 % und nach 4 Stunden 60 bis 100 %, bevorzugt 80 bis 100 % des Wirkstoffs freigesetzt werden. Dies leitet sich von der durchschnittlichen Verweildauer im Dünndarm, die etwa 4 Stunden beträgt ab.
Der innere Polymerüberzug der Pelletform A kann aus einem (Meth)acrylat- Copolymer, aus radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quatemären Ammoniumgruppe im Alkylrest bestehen.
Entsprechende (Meth)acrylat-Copolymere sind z. B. aus EP-A 181 515 oder aus DE-PS 1 617 751 bekannt. Es handelt sich um unabhängig vom pH-Wert lösliche oder quellbare Polymerisate, die für Arzneimittelüberzügen geeignet sind. Als mögliches Herstellungsverfahren ist die Substanzpolymeriation in Gegenwart eines im Monomerengemisch gelösten radikalbildenden Initiators zu nennen. Ebenso kann das Polymerisat auch mittels Lösungs- oder Fällungspolymerisation hergestellt werden. Das Polymerisat kann auf diese Weise in Form eines feinen Pulvers erhalten werden, was bei der Subtanzpolymerisation durch Mahlen, bei Lösungs- und Fällungspolymerisation z. B. durch Sprühtrocknung erreichbar ist.
Das (Meth)acrylat-Copolymer, setzt sich aus 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quatemären Ammoniumgruppe im Alkylrest zusammen.
Bevorzugte C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Butylacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat.
Als (Meth)acrylat Monomer mit quatemären Ammoniumgruppen wird 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid besonders bevorzugt.
Ein weiteres geeignetes (Meth)acrylat-Copolymer kann z. B. aus 85 bis weniger als 93 Gew.-% C1- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder der Methacrylsäure und mehr als 7 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat Monomeren mit einer quatemären Ammoniumgruppe im Alkylrest aufgebaut sein. Derartige (Meth)acrylat- Monomere sind handelsüblich und werden seit langem für retardierende Überzüge verwendet (Typ (EUDRAGIT® RL).
Ein konkret geeignetes Copolymer enthält z. B. 60 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 10 Gew.-% 2-TrimethylammoniumethlymethacryIat-Chlorid (EUDRAGIT® RL).
Die gewünschte Freisetzungscharakteristik kann z. B. durch die Dicke der Überzugsschicht von Polymerüberzügen vom oben beschriebenen „Typ EUDRAGIT® RL" erreicht werden. Diese wird z. B. bei einem 5 bis 15 %-igem Überzug von EUDRAGIT® RL auf wirkstoffhaltigen Kernen mit 0,8 bis 1 ,2 mm Durchmesser erreicht. Die gewünschte Freisetzungscharakteristik kann auch bei anderen Schichtdicken durch Zumischen eines Copolymers, aus 50 - 70 Gew.-% Methylmethacrylat, 20 - 40 Gew.-% Ethylacrylat und 7 - 2 Gew.-% 2-Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein („Typ EUDRAGIT® RS") erreicht werden. Ein konkret geeignetes Copolymer enthält 65 Gew.-% Methylmethacrylat, 30 Gew.-% Ethylacrylat und 5 Gew.-% 2- Trimethylammoniumethylmethacrylat-Chlorid aufgebaut sein (EUDRAGIT® RS). Die Typen EUDRAGIT® RL und RS können z. B. in den Verhältnissen 10 zu 1 bis 1 zu 10 gemischt werden. Bevorzugt sind höhere Anteile des „EUDRAGIT® RL-Typs", z. B. 60 bis 90 Gew.-% in der Mischung.
Der innere Polymerüberzug kann auch aus einem (Meth)acrylat Copolymeren aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat, Ethylcellulose oder Polyvinylacetat bestehen.
Äußerer Polymerüberzug
Der äußere Polymerüberzug ist ein magensaftresistenter Überzug, der sich erst oberhalb von etwa pH 5,5 schnell auflöst. Der Überzug soll somit eine Wirkstofffreisetzung im weitgehend Magen verhindern, d. h. diese soll nach USP 23 höchstens 10, bevorzugt nur 5 % betragen. Beim Übergang in den Dünndarm soll sich der äußere Polymerüberzug rasch auflösen, so daß die Freigabecharakteristik ab diesem Zeitpunkt vom inneren Polymerüberzug bestimmt wird. . Ist der äußere Polymerüberzug zu dünn, wird bereits im Magen zu viel Wirkstoff freigesetzt. Ist der äußere Polymerüberzug zu dick aufgetragen, behindert er die unmittelbare Wirkstofffreisetzung im Dünndarm. Geeignete Schichtdicken liegen z. B. im Bereich von 15 bis 150 μm, bevorzugt z. B. bei 20 bis 60 μm. Bezogen auf das Gewicht des mit dem inneren Polymerüberzug versehenen Kerns mit einem Durchmesser von 0,8 bis 1 ,25 mm, ist in der Regel ein Polymerauftrag (bezogen auf Trockensubstanz) im Bereich von 8 bis 40 Gew.-% , bevorzugt von 10 bis 25 Gew.-% geeignet.
Der magensaftresistente Polymerüberzug der Pelletform A kann aus einem säuregruppenhaltigen (Meth)acrylat-Copolymer, das z. B. Acrylsäure-, bevorzugt jedoch Methacrylsäure-Reste aufweist.
Das (Meth)acrylat-Copolymere besteht zu 40 bis 100, bevorzugt zu 45 bis 99, insbesondere zu 85 bis 95 Gew.-% aus radikalisch polymerisierten Ci- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und kann 0 bis 60, bevorzugt 1 bis 55, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomere mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthalten.
Ci- bis C4-Alkylestem der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.
Geeignet sind z. B. auch neutrale (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® NE), wenn sie in Mischung mit säuregruppenhaltigen (Meth)acrylat-Copolymeren verwendet werden.
Besonders geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew. % Ethylacrylat (Typen EUDRAGIT® L oder EUDRAGIT® L100-55). Geeignet sind im Prinzip auch anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).
Auch geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.- %, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).
Der magensaftresistente Polymerüberzug der Pelletform A kann auch aus Schellack, HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat), CAP (Celluloseacetatpththalat), HPMC-AS (Hydroxypropylmethylcellulose-Acetat- Succinat) oder Polyvinylacetatephthalat bestehen.
In jedem Fall ist jedoch darauf zu achten, daß der Überzug zum Beispiel in Bezug auf Schichtdicke und ggf. Mischung mit anderen Polymeren so eingestellt wird, daß er sich nach Übergang in den Dünndarm zügig auflöst.
Pelletform B
Die Pelletform B setzt bei pH 6,8 im Freisetzungstest nach USP (USP 23, Methode 2) nach 2 Stunden nicht mehr als 10 %, bevorzugt nicht mehr als 5 % und nach 4 Stunden nicht mehr als 20, bevorzugt nicht mehr als 10 % des Wirkstoffs frei. Bei pH 7, 2 werden nach 3 Stunden etwa 40 bis 60 % und nach 60 Stunden etwa 80 bis 100 des Wirkstoffs freigesetzt.
Der Polymerüberzug für die Pelletform B kann ein (Meth)acyrlat-Copolymer sein, das sich aus 60 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierten Ci- bis C4- Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 40 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer Säuregruppe im Alkylrest zusammensetzt. Besonders gut geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere, bestehend aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS).
Ebenso geeignet sind (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).
Verwendungen
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung kann zur Therapie von Colitis UIcerosa, Morbus Crohn und/oder weiteren, insbesondere entzündlichen Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, die mit Budesonid therapiert werden können, verwendet werden.
Gehalt an Budesonid pro Dosiereinheit
Der Gehalt an Budesonid, bevorzugt mikronisiertem Budesonid, pro Dosiereinheit (Pellet) kann z. B. 0,5 bis 30 mg, bevorzugt 1 bis 10 mg betragen. Eine Dosiseinheit, eine Pellet-haltige Kapsel oder eine aus Pellets verpreßte Tablette kann z. B. 100 bis 1000, bevorzugt 150 bis 750 Pellets enthalten.
BEISPIELE
Der Freigabetest für Budesonid erfolgt nach USP XXIII Monographie <711 > „Dissolution" mit Apparat 2 (Paddle) bei einer Drehzahl von 100 / min in Phosphatpuffer pH 7,5 nach Monographie „Intestinal Fluid, Simulated, TS" ohne Zusatz von Pepsin oder in gereinigtem Wasser bei einer Drehzahl des Paddles von 100 / min mit 500 ml Lösungsmedium. Pro Bestimmung wurden 400 mg Probe eingewogen. Die Detektion erfolgte mittlels HPLC mit PP 18 Säule, 10 cm (Phenomenex) und UV Detektion bei 246 nm. Geräte: Pumpe L 7000 100 (Fa. Merck-Hitachi, Darmstadt, Deutschland), Autosampier L 7000 200 (Fa. Merck-Hitachi, Darmstadt, Deutschland) UV/VIS Detktor L 4250 ((Fa. Merck-Hitachi, Darmstadt, Deutschland). Das Injektionsvolumen betrug 100μl, die Flussrate 1 ml/min. Die Retensionszeiten lagen durchschnittlich bei 2,5 min. Am Ende des Test wurden die Pellets mit Hilfe eines Ultra Turrax 10 min. homogenisiert. Der Gehalt ging als 100% Wert in die Berechnung ein. Es wurden 3 bis 6 Tests pro Medium durchgeführt.
Beispiel 1 (nicht erfindungsgemäß): Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit von Budesonid ohne Bindemittel
Der Wirkstoff löst sich unter den angegebenen Bedingungen in vitro folgendermaßen auf:
Figure imgf000032_0001
Beispiel 2 (erfindungsgemäß): Einbettung von Budesonid in ein Bindemittel im Labormaßstab:
6 g Budesonid, 5 g Talkum und 1 g Triethylcitrat werden mit einem Homogemisator (Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland) in 65 gereinigtem Wasser dispergiert und unter leichtem Rühren mit einem Propellerrüher mit 33 g EUDRAGIT® L 30 D-55 gemischt. Diese Sprühsuspension wird unter Rühren in einem Wirbelschichtgerät STREA 1 (Fa. Aeromatic, Bubendorf, Schweiz) auf 500 g Saccharose Pellets, 0,8 . 1,0 mm (Fa. Werner, Tomesch, Deutschland) auf gesprüht. Der Versuch wird durch folgende Daten beschrieben: Lacktrockensubstanz (LTS) [g] 10 Weichmacher bezogen auf LTS 10% Trennmittel bezogen auf LTS 50% Feststoffgehalt Dispersion (m/m) 4,4% LTS bezogen auf die Kernmasse 2%
Uberzugsgerät Strea 1
Pelletsorte Sacch.
Düsendurchmesser [mm] 0,8
Sprühdruck [bar] 0,5
Ansatzgröße [g] 500
Auftragsmenge [g] 110
Vorwärmzeit [min] 5
Sprühzeit [min] 52
Zulufttemperatur [°C] 41
Ablufttemperatur [°C] 30
Sprührate [g/min] 2,1
Nachtrockenzeit [min] 10
Die Pellets setzen den Wirkstoff unter den angegebenen Bedingungen in vitro wie unten beschrieben frei. Am Ende des Test wurden die Pellets mit Hilfe eines Ultra Turrax 10 min. homogenisiert und die Budesonid-Konzentration in der Lösung erneut bestimmt. Der letztere Meßwert ging als 100% Wert (theoretisch möglicher Budesonid-Gehalt in der Lösung) in die Berechnung ein.
Figure imgf000034_0001
Beispiel 3 (erfindungsgemäß): Einbettung von Budesonid in ein Bindemittel im Technikumsmaßstab:
36 g Budesonid, 60 g Talkum und 12 g Triethylcitrat werden mit einem Homogemisator (Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland) in 632 gereinigtem Wasser dispergiert und unter leichtem Rühren mit einem Propellerrüher mit 33 g EUDRAGIT® L 30 D-55 gemischt. Diese Sprühsuspension wird unter Rühren in einem Wirbelschichtgerät WSG 5 ( Fa. Glatt AG, Binzen, Deutschland) auf 6000 g Saccharose Pellets, 0,8 . 1,0 mm (Fa. Werner, Tomesch, Deutschland) auf gesprüht.
Der Versuch wird durch folgende Daten beschrieben:
Lacktrockensubstanz (LTS) [g] 120 Weichmacher bezogen auf LTS 10% Trennmittel bezogen auf LTS 50% Feststoffgehalt Dispersion (m/m) 3,8% LTS bezogen auf die Kernmasse 2%
Uberzugsgerät WSG 5
Pelletsorte Sacch.
Düsendurchmesser [mm] 2,0
Sprühdruck [bar] 2,0
Ansatzgröße [g] 6000
Auftragsmenge [g] 1140
Vorwärmzeit [min] 5
Sprühzeit [min] 57
Zulufttemperatur [°C] 44
Ablufttemperatur [°C] 34
Sprührate [g/min] 20,0
Nachtrockenzeit [min] 10
Die Pellets setzen den Wirkstoff unter den angegebenen Bedingungen in vitro folgendermaßen frei:
Figure imgf000036_0001
Beispiel 4: Weiterverarbeitung von Pelltes gemäß Beispiel 2 durch Aufbringen einer retardierenden Schicht b) und einer magensaftresitenten Schicht c) (Pharmazeutische Formulierung bzw. Arzneiform geeignet zur Therapie von Colitis UIcerosa)
Hersellung der Sprühsuspension 1 (Schicht b)):
8,75 g Talkum und 7 g Dibutylsebakat werden mit einem Homogemisator (Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland) in 156,3 g gereinigtem Wasser dispergiert und unter leichtem Rühren mit einem Propellerrüher mit einer Mischung aus 26,3 g EUDRAGIT® RS 30 D und 8,8 g EUDRAGIT® RL 30 D gemischt.
350 g Pellets aus Beispiel 2 wurden in einem Wirbelschichtgerät STREA 1 (Fa. Aeromatic, Bubendorf, Schweiz) unter folgende Bedingungen überzogen: Lacktrockensubstanz (LTS) [g] 35
Weichmacher bezogen auf LTS 20%
Trennmittel bezogen auf LTS 50%
Feststoffgehalt Dispersion (m/m) 17%
LTS bezogen auf die Kernmasse 10%
Überzugsgerät Strea 1
Pelletsorte Beisp.
2
Düsendurchmesser [mm] 0,8
Sprühdruck [bar] 0,5
Ansatzgröße [g] 350
Auftragsmenge [g] 297,5
Vorwärmzeit [min] 5
Sprühzeit [min] 117
Zulufttemperatur [°C] 40
Ablufttemperatur [°C] 329
Sprührate [g/min] 2,5
Nachtrockenzeit [min] 5
Die überzogenen Kerne werden anschließend auf Horden bei 40°C über 24 Std. im Umluftrockenschrank nachgetrocknet.
Herstellung der Sprühsuspension 2 (Schicht c)):
1 ,3 g Glycerolmonostearat, 1 ,3 g Triethylcitrat und 0,5 g Polysorbat 80 werden mit einem Homogemisator (Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland) in 156,3 g gereinigtem Wasser dispergiert und unter leichtem Rühren mit einem Propellerrüher mit 87,5 g EUDRAGIT® FS 30 D gemischt. 400 g Pellets aus Beispiel 2 mit Retardüberzug aus Sprühsuspension 1 wurden in einem Wirbelschichtgerät STREA 1 (Fa. Aeromatic, Bubendorf, Schweiz) unter folgende Bedingungen überzogen:
Lacktrockensubstanz (LTS) [g] 30
Weichmacher bezogen auf LTS 3%
Trennmittel bezogen auf LTS 5%
Feststoffgehalt Dispersion (m/m) 20%
LTS bezogen auf die Kernmasse 7,5%
Überzugsgerät Strea 1
Pelletsorte Beisp.
2
Düsendurchmesser [mm] 0,8
Sprühdruck [bar] 0,5
Ansatzgröße [g] 400
Auftragsmenge [g] 165
Vorwärmzeit [min] 5
Sprühzeit [min] 54
Zulufttemperatur [°C] 31
Ablufttemperatur [°C] 25
Sprührate [g/min] 3,1
Nachtrockenzeit [min] 5
Die überzogenen Kerne werden anschließend auf Horden bei 40°C über 2 Std. im Umluftrockenschrank nachgetrocknet. Die mit den Schichten b) und c) überzogenen Pellets setzen der Wirkstoff unter den angegebenen Bedingungen in vitro folgendermaßen frei:
Figure imgf000039_0001

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend im wesentlichen
a) eine innere Schicht, die gegebenenfalls auf einen Kern aufgetragen sein kann, mit dem Wirkstoff Budesonid, gebunden in einem Bindemittel
b) eine mittlere Schicht mit einem darmsaftlöslichen oder retardierenden, polymeren Uberzugsmittel,
c) eine äußere magensaftresistente Umhüllung oder eine äußere Schicht mit einem magensaftresistenten Uberzugsmittel
wobei die Schichten in an sich bekannter Weise weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe enthalten können,
dadurch gekennzeichnet, daß
das Bindemittel ein Polymer oder Copolymer mit sauren Gruppen ist und die Formulierung der inneren Schicht ohne mittlere und äußere Schicht den gebundenen Wirkstoff im Freisetzungsversuch nach USP XXIII Monographie <711 > „Dissolution" mit Apparat 2 (Paddle) bei einer Drehzahl von 100 / min in Phosphatpuffer pH 7,5 nach 30 min zu mehr als 80 % freisetzt.
2. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Bindemittel ein (Meth)acrylat- Copolymer ist, welches 40 bis 95 Gew.-% radikalisch polymerisierte Einheiten von Ci- bis C4~Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthält.
3. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das polymere Bindemittel ein Vinylpyrrolidon- Vinylacetat-Copolymer ist.
4. Pharmazeutische Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Schicht ein ein (Meth)acrylat-Copolymer ist, welches 40 bis 100 Gew.-% radikalisch polymerisierte Einheiten von C bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und keine oder bis zu 60 Gew.-% (Meth)acrylat- Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthält.
5. Pharmazeutische Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die mittlere Schicht ein (Meth)acrylat-Copolymer ist, welches 85 bis 98 Gew.-% radikalisch polymerisierten Einheiten von C1- bis C4-Alkylester der Acryl- oder der Methacrylsäure und 15 bis 2 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer quatemären Ammoniumgruppe im Alkylrest enthält.
6. Pharmazeutische Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das äußere magensaftresistente Uberzugsmittel ein (Meth)acrylat-Copolymer ist, welches 40 bis 100 Gew.-% radikalisch polymerisierte Einheiten von C-i- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder der Methacrylsäure und 5 bis zu 60 Gew.-% (Meth)acrylat-Monomeren mit einer anionischen Gruppe im Alkylrest enthält.
7. Pharmazeutische Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die äußere magensaftresistente Umhüllung eine Kapsel ist.
8. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel im wesentlichen aus Gelatine oder aus Hydroxypropycellulose besteht.
9. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapsel mit einem magensaftresistenten Überzug versehen ist.
10. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 6, 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff in Form von Pellets oder Granulaten enthält.
11. Pharmazeutische Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine multipartikuläre Arzneiform mit weitgehend gleichmäßigen Freisetzung von Budesonid im Dünndarm und im Dickdarm handelt, die mindestens zwei verschiedene Pellettypen enthält, wobei ein Pellettyp den Wirkstoff überwiegend im pH-Bereich des Dünndarm und der andere überwiegend im pH-Bereich des Dickdarm freisetzt.
12. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß die Pellets in einer Kapsel nach einem oder mehreren der Ansprüche 6 bis 10 eingeschlossen sind.
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, daß daß die Pellets in Form einer Tablette vorliegen, in der die Pellets zusammen mit üblichen Hilfsstoffen zur Tabletteneinheit verpreßt wurden.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis13, dadurch gekennzeichnet, daß man zunächst eine innere Schicht a) in der Budesonid in einem polymeren Bindemittel mit sauren Gruppen gebunden ist, in an sich bekannter .Weise durch Sprühauftrag oder Schmelzverarbeitung erzeugt, wobei die innere Schicht a) gegebenenfalls auf einen Kern aufgetragen wird, und anschließend die mittlere Schicht b) und die äußere Schicht c) in an sich bekannter Weise durch Sprühauftrag oder Schmelzverarbeitung aufbringt.
15. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bindemittel gemäß Anspruch 2 in Form einer Dispersion einsetzt und die innere Schicht a) durch wäßriges Sprühen einer Budesonid-haltigen (Meth)acrylat- Copolymer-Dispersion auf Kerne unter Bindung des Budesonids nach dem Abdampfen des Wassers erzeugt.
16. Verwendung einer pharmazeutische Formulierung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13 als Arzneiform zur Therapie von Colitis UIcerosa, Morbus Crohn und/oder weiteren Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, die mit Budesonid therapiert werden können.
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