JP2005521696A - 有効成分ブデソニドのための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
a)場合によりコア上に担持されていてよい、結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する内側層、
b)腸液可溶性であるか、または徐放性のポリマー被覆剤を含有する中間層、
c)胃液耐性外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層
を有し、これらの層が公知法でその他の薬学的に常用の助剤を含有していてよい医薬組成物において、結合剤が酸性基を有するポリマーまたはコポリマーであり、中間層および外側層なしに、内側層の組成物が結合された有効成分を、USP XXIIIモノグラフ<711>“溶解”による放出テストにおいて、装置2(パドル)を用いて、リン酸塩緩衝液、pH7.5中で回転数100回/分で、30分後に80%より多くまで放出することを特徴とする、医薬組成物に関する。
Description
本発明は有効成分ブデソニドのための医薬組成物に関する。
Loeberg,Rは“Research and Clinical Forums, Vol. 15(5), p 92-96 (1993), Budesonid Formulierungen zur oralen Therapie der "Inflammatory Bowel Desase(IBD)”中に記載している。その中には、詳細には決められていない非水溶性の“律速ポリマー”中に薄いブデソニド層を有する糖コアおよびEUDRAGIT(R) L 100-55からなる被覆から構成されたブデソニドペレットが記載されている。このペレットは本来の薬剤形であるゼラチンカプセル中に充填されていてよい。
有効成分ブデソニドを含有する医薬組成物において、問題は有効成分の僅かな溶解性である。溶解性の改善のための1つの方法はWO95/08323による水溶性助剤を有するブデソニドの組成物である。
a)場合によりコア上に担持されていてよい、結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する内側層、
b)腸液可溶性であるか、または徐放性のポリマー被覆剤を含有する中間層、
c)胃液耐性外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層
を有し、これらの層が公知法でその他の薬学的に常用の助剤を含有していてよい医薬組成物において、結合剤が酸性基を有するポリマーまたはコポリマーであり、中間層および外側層なしに、内側層の組成物が結合された有効成分を、USP XXIIIモノグラフ<711>“溶解”による放出テストにおいて、装置2(パドル)を用いて、リン酸塩緩衝液、pH7.5中で回転数100回/分で、30分後に80%より多くまで放出することを特徴とする、医薬組成物により解決する。
実質的に
a)場合によりコア上に担持されていてよい、結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する内側層、
b)腸液可溶性であるか、または徐放性のポリマー被覆剤を含有する中間層、
c)胃液耐性外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層
を含有し、これらの層が公知法でその他の薬学的に常用の助剤を含有していてよい本発明による医薬組成物は、結合剤が酸性基を有するポリマーまたはコポリマーであり、中間層および外側層なしに、内側層の組成物が結合された有効成分を、USP XXIIIモノグラフ<711>“溶解”による放出テストにおいて、装置2(パドル)を用いて、リン酸塩緩衝液、pH7.5中で回転数100回/分で、30分後に80%より多くまで放出することを特徴とする。
場合によりコア上に担持されていてよい内側層は、酸性基を有するポリマー結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する。
本発明の意味において、結合した有効成分との組合せにおいて、USP XXIIIモノグラフ<711>“溶解”による放出テストにおいて、装置2(パドル)を用いて、ペプシンの添加なしの、モノグラフ“腸管液、類似、TS”によるリン酸塩緩衝液、pH7.5中で回転数100回/分で、30分後に、結合したブデソニドの80%より多くまでを放出することに導く、医薬に適用可能な、酸性基を有するポリマー結合剤の全てが好適である。このことは酸性基を有するポリマー結合剤とブデソニドとが、ブデソニドの溶解性を上昇させる相互作用を行う場合にのみ可能である。その際、溶解性上昇の正確な分子機構は知られていない。ただ、酸性基が重要な役割を果たしていると思われる。
メタクリル酸またはアクリル酸、有利にメタクリル酸20〜34、有利に25〜33、特に有利に28〜32質量%、
メチルアクリレート20〜69、有利に35〜65、特に有利に35〜55質量%、および場合により
エチルアクリレート0〜40、有利に5〜35、特に有利に15〜35質量%
のラジカル重合単位から構成されているが、但しISO11357−2、第3.3.3項による、このコポリマーのガラス温度は最高でも60℃、有利に40〜60℃、特に有利に45〜55℃である。
中間層は、実質的に腸液溶解性または徐放性ポリマー被覆剤からなる。
例えば、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルのラジカル重合単位40〜100質量%およびアルキル基にアニオン基を有する(メタ)アクリレート−モノマーを含有しないかまたはこれを60質量%まで含有する(メタ)アクリレートモノマーが好適である。
中間層に徐放性ポリマー被覆剤を使用するのが有利である。
層b)の有利な実施形は、ポリマー混合物である。特に、比較的僅かな透過性を有するポリマータイプ、EUDRAGIT(R)RS30Dおよび、EUDRAGIT(R)NE30Dは薄い層厚においても治療に不所望な有効成分放出の強い徐放に作用する。この理由から、層b)のために、高い透過性を有するEUDRAGIT(R)RLまたはEUDRAGIT(R)RLおよびEUDRAGIT(R)RSからの混合物、例えば9:1〜1:9の比での混合物を使用するのが有利である。孔形成性の添加物、例えばNaCl、サッカロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)を有するポリマータイプEUDRAGIT(R)NEも、特に好適である。
個々の場合において有効成分放出を制御するために、その他のポリマーを添加することが有利なこともある。しかしながら、混合物中でのその他のポリマーの割合は(メタ)アクリレート−コポリマーに対して、20質量%より多くない、有利には最高でも10質量%、特に0〜5質量%である。
外側層c)は胃液耐性の外側外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層であってよい。この外側層は胃中でのブデソニドの早期の放出を阻止する課題を有する。
胃液耐性の外側外被はカプセルであってよい。カプセルは実質的にゼラチンからなるか、またはヒドロキシプロピルセルロースからなり、かつ特に胃液耐性被覆を備えているのが有利である。
組成物は充填されたカプセルの代わりに、例えば錠剤中のペレットの形で存在していてもよい。
本発明において、選択的に使用されるコアは、粒度範囲が10〜3000μm、有利に100〜1000μmである、有効成分不含のペレットまたはミニ錠剤である。このペレットは有利にサッカロース、ラクトースまたはセルロースからなり、粉末積層法または湿式押出法および引き続く球状化(Spheronisation)、最後に乾燥により製造することができる。サッカロースペレットを使用するのが有利である。
層b)および層c)の製造は製薬学的に常用の方法、有利には噴霧塗布で実施する。しかしながら、層b)および層c)を溶融処理法により、層a)におけるように、担持することも可能である。例えば、有効成分含有シートを製造し、コアをその中にパックするか、またはこの層を溶融状態で噴霧塗布により担持することができる。
WO01/68058に類似の実施形が有利である。これにより、胃の中ではほぼ完全に有効成分を放出せず、腸の中で、特に大腸領域の直前でまたは大腸領域ではじめて、均質でかつ長時間維持される有効成分の放出が可能となるブデソニド−薬剤形が製造される。この有効成分放出の方法は、USPによる放出テストにおいてpH1.2において2時間および引き続くpH7.0への緩衝域の変更で、含有される有効成分がテスト開始2.0時間後までの時間範囲で5%未満およびテスト開始後8時間の時点までで30〜80%まで放出されるという、要求を満たすことが必要である。
WO01/68058により、中間層b)をラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル85〜98質量%およびアルキル基中に四級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレートモノマー15〜2質量%からなるコポリマーまたはコポリマーの混合物から構成される。
USPによる放出テストにおいてpH1.2において2時間および引き続くpH7.0への緩衝域の変更で、含有される有効成分をテスト開始2.0時間後までの時間範囲で5%未満およびテスト開始後8時間の時点までで30〜80%まで放出する薬剤形の製造のために、外側層c)はラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステル75〜95質量%およびアルキル基にアニオン基を有する(メタ)アクリレート−モノマー5〜60質量%からなるコポリマーから構成される。潰瘍性大腸炎の治療のためには外側被覆がタイプEUDRAGIT(R)FSであるのがよい。すでに小腸の領域から発症するクローン病の治療のためには、外側被覆がタイプEUDRAGIT(R)Lであるのがよい。同様に好適であるのは、メタクリル酸および/またはアクリル酸20〜34質量%、メチルアクリレート20〜69質量%およびエチルアクリレート0〜40質量%および場合により他の重合可能なビニル系のモノマー0〜10質量%からなるアニオン性(メタ)アクリレートコポリマーが好適であるが、但しISO11357−2、第3.3.3項により、このコポリマーのガラス温度は最高でも60℃である(メタクリル酸の含量が中程度であるEUDRAGIT(R)のタイプ)。
層a)、b)およびc)は公知法で更に薬学的に常用の助剤を含有していてよい。
乾燥剤は次の特性を有している:これは大きな比表面積を有しており、化学的に不活性であり、良好な流動性であり、かつ微細な粉末である。この特性のために、官能基として極性のコモノマーを含有するポリマーの粘着性を低下させる。
離型剤の例は、脂肪酸のエステルまたは脂肪酸アミド、脂肪族、長鎖カルボン酸、脂肪アルコール並びにそのエステル、モンタンワックスまたはパラフィンワックスおよび金属石鹸であり、特にグリセリンモノステアレート、ステアリルアルコール、グリセリンベヘン酸エステル、セチルアルコール、パルミチン酸、カナウバワックス、蜜ろう等を挙げることができる。通常の量の割合は、コポリマーに対して0.05質量%〜5質量%、有利に0.1〜3質量%の範囲である。
例えば、安定化剤、染料、抗酸化剤、湿潤剤、顔料、光沢剤等を挙げることができる。これらは特に加工助剤として使用され、かつ確実で再現性のある製法並びに良好な長期貯蔵安定性を達成することができる。その他の薬学的に常用の助剤は、コポリマーに対して0.001質量%〜30質量%、有利に0.1〜10質量%の量であってよい。
可塑剤として好適な物質は一般に、分子量100〜20000の間にあり、分子中に1つ以上の親水性基、例えばヒドロキシ基、エステル基またはアミノ基を含有する。シトレート、フタレート、セバケート、ひまし油が好適である。好適な可塑剤の例は、クエン酸アルキルエステル、プロピレングリコール、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、サッカロースエステル、ソルビタンエステル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチルおよびポリエチレングリコール4000〜20000である。有利な可塑剤は、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、セバシン酸ジブチルおよびセバシン酸ジエチルである。使用量は、フィルム形成性ポリマーに対して1〜60質量%、有利に2〜20質量%である。
その他の有利な実施形は、次に記載の多粒子薬剤形である。
ペレット形Aは内側ポリマー被覆および外側ポリマー被覆を有する。
内側ポリマー被覆はpH−非依存性の連続的な有効成分放出を可能にする。有効成分放出パターンは、USPによる放出テスト(USP23、方法2)において、pH6.8で2時間後に、有効成分の約40〜70%、有利に40〜60%および4時間後に有効成分の60〜100%、有利に80〜100%が放出されるという、要求を満たすことが必要である。このことは小腸中での平均滞留時間が約4時間であるということから導かれている。
外側ポリマー被覆は約pH5.5を上回るpHではじめて迅速に溶解する、胃液耐性の被覆である。こうして、この被覆は胃中での有効成分放出を著しく阻止する、すなわちUSP23により最高でも10%、有利に5%だけであるべきである。小腸中への移行の際に外側ポリマー被覆は迅速に溶解し、この時点から放出特性は内側ポリマー被覆により決定される。外側ポリマー被覆が薄すぎる場合には、すでに胃の中で多すぎる有効成分が放出される。外側ポリマー被覆が厚すぎる場合には、これは小腸中での直ぐの有効成分放出が阻止される。好適な層厚は例えば15〜150μm、有利に例えば20〜60μmである。0.8〜1.25mmの直径を有する、内側ポリマー被覆を有するコアの質量に対して、一般に8〜40質量%、有利に10〜25質量%の範囲のポリマー担持(乾燥物質に関して)が好適である。
ペレット形Bは、USP(USP23、方法2)による放出テストにおいてpH6.8で2時間後に有効成分の10%以下、有利に5%以下、および4時間後に20%以下、有利に10%以下を放出する。pH7.2においては3時間後に有効成分の約40〜60質量%および60時間後に約80〜100質量%を放出する。
本発明による医薬組成物は潰瘍性大腸炎、クローン病および/またはその他のブデソニドで治療することのできる胃腸管の炎症性の疾患を治療するために使用することができる。
投与単位(ペレット)あたりのブデソニド、有利に微粉化ブデソニドの含量は、例えば0.5〜30mg、有利に1〜10mgであってよい。投与単位、ペレット含有カプセルまたはペレットから打錠した錠剤は、例えばペレット100〜1000、有利に150〜750個を有していてよい。
ブデソニドの放出テストは、USP XXIIIモノグラフ<711>“溶解”に従って、装置2(パドル)を用いて、ペプシンの添加なしの、モノグラフ“腸管液、類似、TS”によるリン酸塩緩衝液、pH7.5中で、または精製した水中で、回転数100回/分で、パドルの回転数100/分で、溶剤500mlを用いて実施する。測定あたり、試料400mgを秤量する。検出をPP18カラム、10cm(Phenomenex)および246nmにおけるUV−検出器を用いるHPLCにより、実施する。
装置:ポンプ(Pumpe)L7000100(Fa. Merck-Hitachi, Darmstadt, Deutschland)、
オートサンプラー(Autosampler)L7000200(Fa. Merck-Hitachi, Darmstadt, Deutschland)UV/VIS検出器(Detktor)L4250(Fa. Merck-Hitachi, Darmstadt, Deutschland)。
注入体積は100μl、流速1ml/分である。保持時間は平均して2.5分である。テストの最後にペレットを撹拌装置(Ultra Turrax)を用いて10分間均質にする。含量は計算値において100%値となる。媒体あたり3〜6テストを実施した。
有効成分は記載した条件下にインビトロで次に記載のように溶解する:
ブデソニド6g、タルク5gおよびクエン酸トリエチル1gをホモジナイザー(Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland)を用いて精製水65中に分散し、プロペラ撹拌装置(Propellerrueher)を用いて穏やかな撹拌下にEUDRAGIT(R)L30D−55 33gと混合する。この噴霧懸濁液を流動層装置STREA1(Fa. Aeromatic, Budendorf, Schweiz)中で撹拌下にサッカロースペレット0.8・1.0mm(Fa. Werner, Tornesch, Deutschland)500g上に噴霧する。実験を次のデータにより記載する:
ブデソニド36g、タルク60gおよびクエン酸トリエチル12gをホモジナイザー(Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland)を用いて精製水632中に分散し、プロペラ撹拌装置(Propellerrueher)を用いて穏やかな撹拌下にEUDRAGIT(R)L30D−55 33gと混合する。この噴霧懸濁液を流動層装置WSG5(Fa. Glatt AG, Binzen, Deutschland)中で撹拌下にサッカロースペレット0.8・1.0mm(Fa. Werner, Tornesch, Deutschland)6000g上に噴霧する。実験を次のデータにより記載する:
噴霧懸濁液1(層b))の製造:
タルク8.75gおよびセバシン酸ジブチル7gをホモジナイザー(Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland)を用いて精製水156.3g中に分散し、プロペラ撹拌装置(Propellerrueher)を用いて穏やかな撹拌下にEUDRAGIT(R)RS30D 26.3gおよびEUDRAGIT(R)RL30D 8.8gからなる混合物と混合する。
グリセリンモノステアレート1.3g、クエン酸トリエチル1.3gおよびポリソルベート80 0.5gをホモジナイザー(Ultra Turrax, Fa. Jahnke & Kunkel, Deutschland)を用いて精製水156.3g中に分散し、プロペラ撹拌装置(Propellerrueher)を用いて緩い撹拌下にEUDRAGIT(R)FS30D 87.5gと混合する。
Claims (16)
- 医薬組成物において、実質的に
a)場合によりコア上に担持されていてよい、結合剤中に結合された、有効成分ブデソニドを含有する内側層、
b)腸液可溶性であるか、または徐放性のポリマー被覆剤を含有する中間層、
c)胃液耐性外被または胃液耐性被覆剤を含有する外側層
を有し、これらの層が公知法でその他の薬学的に常用の助剤を含有していてよい医薬組成物において、結合剤が酸性基を有するポリマーまたはコポリマーであり、中間層および外側層なしに、内側層の組成物が結合された有効成分を、USP XXIIIモノグラフ<711>“溶解”による放出テストにおいて、装置2(パドル)を用いて、リン酸塩緩衝液、pH7.5中で回転数100回/分で、30分後に80%より多くまで放出することを特徴とする、医薬組成物。 - ポリマー結合剤は、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルのラジカル重合単位40〜95質量%およびアルキル基にアニオン基を有する(メタ)アクリレート−モノマー5〜60質量%を含有する(メタ)アクリレートコポリマーである、請求項1記載の医薬組成物。
- ポリマー結合剤がビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマーである、請求項1または2記載の医薬組成物。
- 中間層が、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルのラジカル重合単位40〜100質量%およびアルキル基にアニオン基を有する(メタ)アクリレート−モノマーを含有しないかまたは60質量%まで含有する(メタ)アクリレートコポリマーである、請求項1から3までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- 中間層が、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルのラジカル重合単位85〜98質量%およびアルキル基に四級アンモニウム基を有する(メタ)アクリレート−モノマー15〜2質量%を含有する(メタ)アクリレートコポリマーである、請求項1から3までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- 外側胃液耐性被覆剤が、アクリル酸またはメタクリル酸のC1〜C4−アルキルエステルのラジカル重合単位40〜100質量%およびアルキル基にアニオン基を有する(メタ)アクリレート−モノマー5〜60質量%を含有する(メタ)アクリレートコポリマーである、請求項1から5までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- 外側の胃液耐性外被がカプセルである、請求項1から5までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- カプセルが実質的にゼラチンから、またはヒドロキシプロピルセルロースからなる、請求項6記載の医薬組成物。
- カプセルが胃液耐性被覆を備えている、請求項6または7記載の医薬組成物。
- 有効成分をペレットまたは顆粒の形で含有する、請求項6から8までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- 少なくとも2種の異なるペレットタイプを含有し、その際1種のペレットタイプは有効成分を主に小腸のpH−範囲で放出し、他方のペレットタイプは主に大腸のpH−範囲で放出する、小腸および大腸でブデソニドを非常に均質に放出する多粒子薬剤形である、請求項1から10までのいずれか1項記載の医薬組成物。
- ペレットが請求項6から10までのいずれか1項記載のカプセル中に封入されている、請求項11記載の医薬組成物。
- ペレットが錠剤単位のために常用の助剤と一緒に打錠された錠剤の形で存在する、請求項11記載の医薬組成物。
- 請求項1から13までのいずれか1項記載の医薬組成物の製法において、場合によりコア上に担持されており、ブデソニドが酸性基を有するポリマー結合剤中に結合している内側層a)を最初に公知法で噴霧塗布または溶融処理により形成し、引き続き中間層b)および外側層c)を公知法で噴霧塗布または溶融処理により担持することを特徴とする、医薬組成物の製法。
- 請求項2に記載の結合剤を分散液の形で使用し、コア上にブデソニド含有(メタ)アクリレートコポリマー分散液を水性噴霧することにより、水の蒸発によるブデソニドの結合下に、内側層a)を生じさせる、請求項14記載の医薬組成物の製法。
- 潰瘍性大腸炎、クローン病および/またはその他のブデソニドで治療することのできる胃腸管の疾患を治療するための薬剤形としての、請求項1から13までのいずれか1項記載の医薬組成物の使用。
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