WO2003076423A1 - Method for preparing 6,7-dihydroxycoumarin-3-carboxy compound - Google Patents

Method for preparing 6,7-dihydroxycoumarin-3-carboxy compound Download PDF

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WO2003076423A1
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dihydroxycoumarin
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carboxy
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Inventor
Masashi Shirai
Toshio Furuya
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound, and more specifically, from a 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound.
  • the present invention relates to a method for producing 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound via an intermediate of romethylenedioxycoumarin-3—caproloxy compound as an intermediate.
  • the 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound obtained by the method of the present invention includes a novel compound, for example, 3_ethoxycarbone-6,7-dihydroxycoumarin.
  • EP-62328 describes the use of 6,7-dihydroxycoumarin-13-hydroxypropyl compound as a modifier for penicillin or cephalosporin antibiotics.
  • WO0202548 discloses that 6,7-dihydroxycoumarin-13-potassium lipoxy compound is used as an intermediate for the synthesis of a potent techol-1-O-methyltransferase inhibitor. .
  • the present invention provides a high yield of 6,7-dioxycoumarin-3-carboxy compound by a simple reaction using a 6,7-methylenedioxycoumarin-l-carboxy compound as a starting material compound. It seeks to provide a method of manufacturing.
  • Another object of the present invention is to provide a method for industrially producing a 6,7-dioxycoumarin-13-carboxy compound with high efficiency.
  • the present invention is intended to provide a novel 6,7-dioxycoumarin-13-carboxy compound, that is, 3-ethoxycarbinol-6,7-dihydroxoximarin.
  • the method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-3-pyroxy compound according to the present invention comprises:
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the chlorinated compound used in the step (A) may be used.
  • the product is selected from lin trichloride, lin pentachloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride and ditoxyl chloride.
  • the amount of the chlorinated compound used is 6,7-methylenedioxycoumarin-13—
  • the amount is preferably 0.05 to 10 mol per 1 mol of the carboxy compound.
  • the amount of the molecular hydrogen used in the step (A) is 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxylation.
  • the amount is preferably 1 to 50 mol per 1 mol of the compound.
  • the reaction in the step (A) may be carried out in a reaction solvent.
  • the reaction in the step (A) is preferably carried out at a temperature of 25 to 150 ° C.
  • the hydrolysis reaction in the step (B) is carried out by the 6,7-methylenedioxycoumarin-13 in the step (A). It is preferred that the reaction be performed in the presence of 1 to 50 g of water per 1 g of the lipoxy compound used.
  • the alcoholysis reaction in the step (B) is carried out in the presence of an alkyl alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • the amount is the amount of 6,7-methylenedione in the step (A). It is preferable that the amount be 1 to 50 g per 1 g of the amount of the xicummarin-3-carboxy compound used.
  • the hydrolysis reaction and / or alcoholysis reaction in the step (B) may be performed at a temperature of 5 to 100 ° C. Is preferred.
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the alkyl group represented by R is preferably one having 1 to 4 carbon atoms, and a methyl group, More preferably, it is selected from an ethyl group, a propyl group, and a butyl group.
  • An alkyl group containing three or more carbon atoms may be any isomer.
  • R in the general formula (1) preferably represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • the 6,7-methylenedioxycoumarin 13-oxyl oxy compound represented by the formula (1) can be prepared by a known method, for example, Bull, Chem, Soc, Jp., 35, 1321-1323 (1962 ) Can be synthesized by the method described in (1). An example is shown in Reference Example 1 below.
  • the chlorine compound used in step (A) of the method of the present invention includes, for example, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride, And nitrous acid chloride, and preferably used are phosphorus trichloride and phosphorus pentachloride. These chlorine compounds may be used alone or in combination of two or more.
  • the chlorine compound is effective for accelerating the chlorination reaction of the 6,7-methylenedioxycoumarin-13-capilloxy compound and stabilizing the resulting compound.
  • the amount of the chlorine compound used in step (A) of the method of the present invention is preferably 0.05 to 10 mol, and more preferably 1 mol, of the 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound. Is from 0.1 to 10 mol. If the amount of the chlorine compound used is less than 0.05 mol, the effect of accelerating the chlorination reaction and the effect of stabilizing the product may be insufficient.If the amount exceeds 10 mol, the obtained product and chlorine Separation from the compound can be difficult.
  • the amount of molecular chlorine used in the step (A) of the method of the present invention is preferably 1 to 50 mol based on 1 monole of 6,7-methylenedioxytamarin 13-canolepoxy conjugate. More preferably, it is 1 to 10 mol. If the amount of molecular chlorine used is less than 1 mol, the yield of the target intermediate compound may be insufficient, and if it exceeds 50 mol, chlorination of the solvent may proceed. However, other side reactions may proceed.
  • Step (A) of the method of the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent in order to improve the working efficiency.
  • a solvent used at this time is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and is itself a solvent which is not easily chlorinated.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene; Happogenized aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene; n-hexane, n-heptane, n-octane, n-decane, cyclohexane, Aliphatic hydrocarbons such as cloheptane and cyclooctane; halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane; dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane Ethers; carboxylate esters such as ethyl acetate and butyl acetate; preferably, aromatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, and carboxylic esters; more preferably, Aromatic hydrocarbons and carboxylic esters are used. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring property of the obtained reaction solution, but is preferably based on 1 g of 6,7-methylenedioxycoumarin-13-force lipoxy compound. Is 1 to 50 ml, more preferably 2 to 20 ml. If the amount of the solvent used is less than 1 ml, the effect of using the solvent may be insufficient, and if it exceeds 50 ml, the reaction rate may be significantly reduced, which may cause practical problems.
  • step (A) of the present invention for example, a 6,7-methylenedioxycoumarin-3-pyroxy compound, a chlorine compound and, if necessary, a solvent are mixed and the mixture is contained.
  • chlorine gas which may be diluted with a non-reactive gas such as an inert gas
  • the reactors are brought into contact with each other with stirring while the reaction system is stirred.
  • the operation is performed by the operation described above.
  • the reaction temperature in step (A) is preferably 25 to: L50 ° C, more preferably 25 to: LOO ° C.
  • reaction temperature is higher than 100 ° C, a side reaction proceeds and the selectivity of the target compound becomes insufficient.
  • a reaction solvent is used in the step (A) of the present invention, a solvent solution containing a 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-3-pyroxy compound as a product is obtained.
  • the solution is usually subjected to the next step (B) immediately or as it is after being concentrated.
  • the resulting 6,7-chloromethylene dioxycoumarin-13-hydroxyloxy compound may be converted to a general compound by, for example, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, distillation, and / or column chromatography. This may be subjected to the following step (B) after isolation by a suitable separation and purification method.
  • the 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-3-carboxy compound is subjected to a hydrolysis reaction and / or an alcoholysis reaction to give 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy. Produce compound.
  • hydrolysis and / or alcoholysis performed in the step (B) of the present invention generally used hydrolysis and / or alcoholysis methods, conditions and apparatuses can be used.
  • the hydrolysis is performed under acidic conditions including an acid and water.
  • the reaction solution obtained in step (A) (a solution containing a 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-3-carboxy compound as a main product, which may be concentrated) is used as it is. In this case, it is not necessary to add a new acid, but only water.
  • the amount of water used in the step (B) is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but 1 g of the 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound used in the step ( ⁇ ). Is preferably 1 to 50 g, and more preferably 2 to 20 g. If the amount of water used is less than 1 g, the desired hydrolysis may not be sufficiently performed, and if it exceeds 50 g, the obtained product is separated from the reaction system. It can be difficult.
  • the alcohol is preferably an aliphatic saturated alcohol having 1 to 4, preferably 1 to 3 carbon atoms, for example, methyl alcohol.
  • Ethyl alcohol, n-propyl alcohol, iso-propyl alcohol, n-butyl alcohol, iso-butyl alcohol and the like are used, and preferably, methyl alcohol, ethyl alcohol, pure propyl alcohol or isopropyl alcohol are used.
  • Alcohol is used. When the number of carbon atoms in the alcohol used in the Al Korishisu reaction may this four, and the product obtained, sometimes force s separation from the alcohol becomes difficult.
  • the amount of the alcohol used in the alcoholysis reaction is 1 to 50 g with respect to 1 g of the 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound used in the step (A). Preferably, it is more preferably 2 to 20 g. If the amount of alcohol used is less than lg, the alcoholysis reaction may not be sufficiently performed, and if it exceeds 50 g, it may be difficult to separate the obtained product from the reaction system. There is.
  • step (B) of the method of the present invention is not limited.
  • Step (B) can also be carried out in an atmosphere composed of one or more gases having no reactivity with the reaction system, for example, an inert gas (such as argon gas) and a nitrogen gas.
  • an inert gas such as argon gas
  • a nitrogen gas such as argon gas
  • the 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-13-carboxyl compound obtained in the step (A) or a solvent solution containing the same (which may be concentrated) is mixed with water and water.
  • Z or an alcohol may be mixed (an acid may be added if necessary), and the reaction may be carried out with stirring, if necessary.
  • the reaction temperature at that time is preferably 5 to: LOO ° C, more preferably 25 to 70 ° C.
  • step (B) the final product, 6,7-dihydroxycoumarin-1-3-carboxy compound, is filtered, concentrated, crystallized, recrystallized, distilled, and purified by Z or column chromatography. It is isolated and purified by the general method described in
  • 3-Methoxycarboxy 6,7-methylenedioxycoumarin is a novel compound identified by the following physical property values.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 10 g of water was added thereto, and the obtained reaction solution was heated to 50 ° C again and further subjected to a hydrolysis reaction for 3 hours. After cooling to room temperature, crystals precipitated. The crystals were filtered, washed with water, and dried at 50 ° C under reduced pressure. 899 mg of 3-methoxycanoleponyl-1, 7-dihydroxycoumarin was obtained as yellow crystals (isolated yield: 94%).
  • the obtained reaction solution was cooled to room temperature, 10 g of water was added thereto, and the obtained reaction solution was heated to 50 ° C. again, and further subjected to a hydrolysis reaction for 0.5 hour.
  • 3-Methoxycanoleponinole 6,7-chloromethylenedioxycycline is a novel compound identified by the following physical properties.
  • Example 6 Synthesis of 3-methoxycarbonyl-1,6,7-dihydroxycoumarin using alcoholysis reaction
  • the resulting reaction solution was cooled to room temperature, 10 ml of methyl alcohol was added thereto, and the temperature of the reaction solution was raised to 50 ° C again, and the reaction was performed for 3 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature, and dimethylformamide (10 ml) was added thereto to form a homogeneous solution.
  • the solution was quantified by an absolute calibration curve method using a high-performance liquid chromatograph. It was confirmed that the reaction solution contained 894 mg of 3-methoxycarbonyl-6,7-dihydroxycoumarin (yield: 94%).
  • the process of the present invention uses a 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound as a starting material, and can produce a 6,7-dihydroxycoumarin_3_carboxy compound in a high yield by a simple process. It can be manufactured industrially advantageously.

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Abstract

A method for preparing 6,7-dihyfroxycoumarin-3- carboxy compound having formula (3), wherein R is H or an alkyl group, being useful as an intermediate of a medicine or the like, which comprises reacting 6,7-methylenedioxycoumarin-3-carboxy compound having formula (1) with molecular chlorine in the presence of a chlorine-containing compound (such as PCl3 and PCl5) to form 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-3-carboxy compound having formula (2), and subjecting the 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-3-carboxy compound to a hydrolysis reaction or alcoholysis reaction.

Description

明 細 書  Specification
6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 —カルボキシ化合物の製造方法 技術分野 Method for producing 6,7-dihydroxycoumarin-1 3-carboxy compound
本発明は、 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 —カルボキシ化合 物の製造方法に関するものであり、 更に詳しく述べるならば 6， 7 ーメチレンジォキシクマリ ン一 3 —カルボキシ化合物から、 6， 7 ーク 口 ロメチレンジォキシクマリ ンー 3 —力ルポキシ化合物を中間 体と して経由して、 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 —カルボキ シ化合物を製造する方法に関するものである。  The present invention relates to a method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound, and more specifically, from a 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound. The present invention relates to a method for producing 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound via an intermediate of romethylenedioxycoumarin-3—caproloxy compound as an intermediate.
本発明方法によ り得られる 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 — カルボキシ化合物は、 新規化合物、 例えば、 3 _エ トキシカルボ二 ル一 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ンを包含する。  The 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound obtained by the method of the present invention includes a novel compound, for example, 3_ethoxycarbone-6,7-dihydroxycoumarin.
6， 7 —ジヒ ドロキシーカルボキシ化合物は、 医薬品の合成中間 体と して重要な化合物である。 背景技術  6,7-Dihydroxycarboxy compounds are important as intermediates in the synthesis of pharmaceuticals. Background art
EP-62328には 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 —力ルポキシ化 合物を、 ぺニシリ ン系又はセフ ァ ロ スポリ ン系抗生物質の修飾剤と して用いるこ とが記載されている。  EP-62328 describes the use of 6,7-dihydroxycoumarin-13-hydroxypropyl compound as a modifier for penicillin or cephalosporin antibiotics.
また、 W0 0202548には、 6 , 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 —力 ルポキシ化合物を、 力テコール一 O—メチルトランスファーゼ阻害 活性剤の合成のための中間体と して用いることが開示されている。  In addition, WO0202548 discloses that 6,7-dihydroxycoumarin-13-potassium lipoxy compound is used as an intermediate for the synthesis of a potent techol-1-O-methyltransferase inhibitor. .
W0 0202548によれば、 1 , 2， 4 一 ト リ ヒ ドロキシベンゼンとシ ァノ酢酸エステルから得られる 6， 7 —ジヒ ドロキシー 2—ィ ミ ノ 一 2 H—ク 口 メ ンー 3 —力ルボン酸ェチルエステルを、 塩酸で処理 する事によ り 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン一 3—力ルボン酸が得 られている。 また、 Chem. Be r .， M , 423頁、 1901によれば、 1， 2， 4 一 ト リ ヒ ドロ キシベンゼンとマロ ン酸ジェチルカ、ら 6， 7 - ジヒ ドロキシクマリ ンー 3—カルボン酸ェチルエステルが得られて いる。 これらの先行技術において、 いずれも 1， 2， 4 — ト リ ヒ ド ロキシベンゼンを原料として用いているが、 この原料化合物は、 ェ 業的に大量に入手することは困難でありまた、 この化合物は、 反応 に関与し得る水酸基を複数有するため、 副反応が生ずるなど問題が めった。 According to W0 0202548, 6,7-dihydroxy-2-imimino-2H-mouth 3 obtained from 1,2,4-trihydroxybenzene and cyanoacetate Treatment of acid ethyl ester with hydrochloric acid As a result, 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxylic acid was obtained. According to Chem. Ber., M, p. 423, p. 1901, 1,2,4-trihydroxybenzene and getylka malonate, and 6,7-dihydroxycoumarin-3-carboxylic acid ethyl ester were obtained. It has been done. In all of these prior arts, 1,2,4-trihydroxybenzene is used as a raw material. However, it is difficult to obtain this raw material compound industrially in large quantities. Has a plurality of hydroxyl groups that can participate in the reaction, so that problems such as side reactions occur.
また、 Bul l , Chem , So c , Jp. , 35 , 1321〜1323頁 （1962) には、 6 , 7ーメチレンジォキシクマリ ンー 3—力ルポキシ化合物の製造 方法が記載されているが、 この 6 , 7—メチレンジォキシクマ リ ン 一 3—カルポキシ化合物を出発原料化合物と して用いて 6， 7ージ ヒ ドロキシクマリ ン一 3 _カルポキシ化合物を製造する方法は、 本 発明前には全く知られていなかった。 発明の開示  Further, Bull, Chem, Soc, Jp., 35, pp. 1321-1323 (1962) describes a method for producing a 6,7-methylenedioxycoumarin-3-potoxy compound. Before the present invention, a method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound by using this 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound as a starting material compound was described. Not known at all. Disclosure of the invention
本発明は、 6 , 7—メチレンジォキシクマ リ ン一 3 _カルボキシ 化合物を出発原料化合物と して用い、 簡便な反応操作により 6， 7 —ジォキシクマリ ンー 3—カルボキシ化合物を、 高収率をもって製 造する方法を提供しよ う とするものである。  The present invention provides a high yield of 6,7-dioxycoumarin-3-carboxy compound by a simple reaction using a 6,7-methylenedioxycoumarin-l-carboxy compound as a starting material compound. It seeks to provide a method of manufacturing.
本発明はまた 6， 7—ジォキシクマリ ン一 3—カルボキシ化合物 を、 高効率をもって工業的に製造する方法を提供しよ う とするもの である。  Another object of the present invention is to provide a method for industrially producing a 6,7-dioxycoumarin-13-carboxy compound with high efficiency.
さ らに、 本発明は、 新規な 6 , 7—ジォキシクマリ ン一 3—カル ポキシ化合物、 すなわち 3—エトキシカルボ二ルー 6， 7—ジヒ ド 口キシクマリ ンを提供しょう とするものである。 本発明に係る 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ンー 3—力ルポキシ化 合物の製造方法は、 Furthermore, the present invention is intended to provide a novel 6,7-dioxycoumarin-13-carboxy compound, that is, 3-ethoxycarbinol-6,7-dihydroxoximarin. The method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-3-pyroxy compound according to the present invention comprises:
(A) 下記一般式 （ 1 ) ： (A) The following general formula (1):
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
(式 （ 1 ) 中、 Rは、 水素原子又はアルキル基を表す。 ）  (In the formula (1), R represents a hydrogen atom or an alkyl group.)
で表される 6， 7—メチレンジォキシクマリ ン一 3—力ルポキシ化 合物に、 分子状塩素を、 塩素化合物の存在下に反応させて、 下記一 般式 （ 2 ) ：By reacting molecular chlorine in the presence of a chlorine compound with a 6,7-methylenedioxycoumarin-13-capillone compound represented by the following general formula (2):
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
(式 （ 2 ) 中、 Rは、 前記と同義である。 ）  (In the formula (2), R is as defined above.)
で表される 6， 7—ク ロ ロメチレンジォキシクマリ ン一 3—カルボ キシ化合物を調製する工程、 及び Preparing a 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-1,3-carboxy compound represented by the formula:
( B ) 前記 6 , 7 _クロ ロメチレンジォキシクマリ ン一 3 _カル ボキシ化合物を加水分解反応及びノ又はアルコーリ シス反応に供し て、 下記一般式 （ 3 ) ： (B) The above 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-13-carboxy compound is subjected to a hydrolysis reaction and a no or alcoholysis reaction to give the following general formula (3):
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0003
(式 （ 3 ) 中、 Rは、 前記と同義である。 ）  (In the formula (3), R is as defined above.)
で表される 6， 7 -ジヒ ドロキシクマリ ン一 3一カルボキシ化合物 を製造する工程を含むことを特徴とするものである。 And a process for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound represented by the formula:
本発明の 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン— 3—力ルポキシ化合物 の製造方法において、 前記工程 （A) において用いられる塩素化合 物が、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 塩化スルフ リル、 塩化チォニル及 び塩化二 ト 口シルから選ばれるこ とが好ましい。 In the method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-3-potassium lipoxy compound of the present invention, the chlorinated compound used in the step (A) may be used. Preferably, the product is selected from lin trichloride, lin pentachloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride and ditoxyl chloride.
本発明の 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3—カルボキシ化合物 の製造方法において、 前記工程 （A ) において、 用いられる塩素化 合物の量が、 6， 7 —メチレンジォキシクマリ ン一 3 —カルボキシ 化合物 1モルに対し、 0. 05〜10モルであるこ とが好ましい。  In the method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound according to the present invention, in the step (A), the amount of the chlorinated compound used is 6,7-methylenedioxycoumarin-13— The amount is preferably 0.05 to 10 mol per 1 mol of the carboxy compound.
本発明の 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ンー 3 _カルポキシ化合物 の製造方法において、 前記工程 （A ) において用いられる分子状塩 素の量が、 6， 7 —メチレンジォキシクマリ ン一 3 _カルボキシ化 合物 1モルに対して、 1〜 50モルであるこ とが好ま しい。  In the method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-3_carboxy compound according to the present invention, the amount of the molecular hydrogen used in the step (A) is 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxylation. The amount is preferably 1 to 50 mol per 1 mol of the compound.
本発明の 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ンー 3—力ルポキシ化合物 の製造方法において、 前記工程 （A ) の反応が、 反応溶媒中におい て行われてもよ く、 この場合、 その量は、 6， 7 —メチレンジォキ シクマリ ンー 3 一カルボキシ化合物 1 g に対し、 1〜 50mlであるこ とが好ましい。  In the method of the present invention for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-3-potassium lipoxy compound, the reaction in the step (A) may be carried out in a reaction solvent. 7—Methylenedioxamarin-3 The amount is preferably 1 to 50 ml per 1 g of the monocarboxy compound.
本発明の 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3—力ルポキシ化合物 の製造方法において、 前記工程 （A ) の反応が、 25〜150 °Cの温度 において行われるこ とが好ま しい。  In the method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-potassium lipoxy compound of the present invention, the reaction in the step (A) is preferably carried out at a temperature of 25 to 150 ° C.
本発明の 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 —カルボキシ化合物 の製造方法において、 前記工程 （B ) における加水分解反応が、 前 記工程 （A ) における 6， 7 —メチレンジォキシクマリ ン一 3 _力 ルポキシ化合物の使用量 1 gに対して 1〜50 gの水の存在下におい て行われるこ とが好ま しい。  In the method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound according to the present invention, the hydrolysis reaction in the step (B) is carried out by the 6,7-methylenedioxycoumarin-13 in the step (A). It is preferred that the reaction be performed in the presence of 1 to 50 g of water per 1 g of the lipoxy compound used.
本発明の 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ンー 3 _カルボキシ化合物 の製造方法において、 前記工程 （B ) におけるアルコーリ シス反応 が、 1〜 4個の炭素数を有するアルキルアルコールの存在下に行わ れ、 その使用量は、 前記工程 （A ) における 6 , 7—メチレンジォ キシクマリ ン一 3—カルボキシ化合物の使用量 1 gに対して、 1〜 50gであることが好ましい。 In the method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-3_carboxy compound according to the present invention, the alcoholysis reaction in the step (B) is carried out in the presence of an alkyl alcohol having 1 to 4 carbon atoms. The amount is the amount of 6,7-methylenedione in the step (A). It is preferable that the amount be 1 to 50 g per 1 g of the amount of the xicummarin-3-carboxy compound used.
本発明の 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン一 3—力ルポキシ化合物 の製造方法において、 前記工程 （B) における加水分解反応及び/ 又はアルコーリ シス反応が、 5〜： 100 °Cの温度において行われるこ とが好ましい。  In the method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-potassium lipoxy compound of the present invention, the hydrolysis reaction and / or alcoholysis reaction in the step (B) may be performed at a temperature of 5 to 100 ° C. Is preferred.
本発明の新規化合物は、  The novel compounds of the present invention
下記式 （ 5 ) ：
Figure imgf000007_0001
The following equation (5):
Figure imgf000007_0001
(但し、 上記式 （ 5 ) において、 Etは、 ェチル基を表す。 ） によ り表される 3— ェ トキシカルボ二ルー 6， 7—ジヒ ドロキシク マリ ンである。 発明を実施するための最良の形態  (However, in the above formula (5), Et represents an ethyl group.) 3-ethoxyethoxycarbonyl 6,7-dihydroxycoumarin represented by the following formula: BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明方法の工程 （A) においては、 一般式 （ 1 ) の 6， 7—メ チレンジォキシクマリ ン一 3一力ノレポキシ化合物 ：
Figure imgf000007_0002
In the step (A) of the method of the present invention, the 6,7-methylenedioxycoumarin 13-one-force repoxy compound of the general formula (1):
Figure imgf000007_0002
(式 （ 1 ) 中、 Rは、 水素原子又はアルキル基を表す。 ）  (In the formula (1), R represents a hydrogen atom or an alkyl group.)
に、 分子状塩素を、 塩素化合物の存在下において反応させて、 一般 式 （ 2 ) の 6， 7—ク ロ ロメチレンジォキシクマリ ン一 3—カルボ キシ化合物 ：
Figure imgf000008_0001
Then, molecular chlorine is reacted in the presence of a chlorine compound to give a 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-1-3-carboxy compound of the general formula (2):
Figure imgf000008_0001
(式 （ 2 ) 中、 Rは、 前記と同義である。 ）  (In the formula (2), R is as defined above.)
が、 中間体と して調製される。 Is prepared as an intermediate.
次の工程 （B) において、 前記式 （ 2 ) の 6 , 7—クロ ロメチレ ンジォキシクマリ ン— 3—カルボキシ化合物 ：
Figure imgf000008_0002
In the next step (B), the 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-3-carboxy compound of the formula (2):
Figure imgf000008_0002
(式 （ 3 ) 中、 Rは、 前記と同義である。 ）  (In the formula (3), R is as defined above.)
を加水分解反応及び/又はアルコーリ シス反応に供して、 一般式 （ 3 ) の目的 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 _カルボキシ化合物 を製造する。 Is subjected to a hydrolysis reaction and / or an alcoholysis reaction to produce the desired 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound of the general formula (3).
本発明方法の工程 （A) に供される一般式 （ 1 ) の化合物におい て、 Rにより表されるアルキル基は、 1〜 4個の炭素原子を有する ものであることが好ましく、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 及 びブチル基から選ばれることがより好ましい。 3個以上の炭素原子 を含むアルキル基は、 いずれの異性体であってもよい。 本発明方法 において、 一般式 （ 1 ) の Rは、 水素原子、 メチル基、 又はェチル 基を表すことが好ましい。  In the compound of the general formula (1) subjected to step (A) of the method of the present invention, the alkyl group represented by R is preferably one having 1 to 4 carbon atoms, and a methyl group, More preferably, it is selected from an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. An alkyl group containing three or more carbon atoms may be any isomer. In the method of the present invention, R in the general formula (1) preferably represents a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
式 （ 1 ) によ り表される 6， 7—メチレンジォキシクマリ ン一 3 一力ルポキシ化合物は、 既知の方法、 例えば Bull, Chem, Soc, Jp. ， 35, 1321〜1323頁 （1962) に記載の方法によ り合成することがで きる。 その一例を後記参考例 1 に示す。  The 6,7-methylenedioxycoumarin 13-oxyl oxy compound represented by the formula (1) can be prepared by a known method, for example, Bull, Chem, Soc, Jp., 35, 1321-1323 (1962 ) Can be synthesized by the method described in (1). An example is shown in Reference Example 1 below.
本発明方法の工程 （A) において用いられる塩素化合物は、 例え ば、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 塩化スルフ リ ル、 塩化チォニル、 及 び塩化二ト口シルなどから選ぶことができ、 好ましく は三塩化リ ン 、 五塩化リ ンが使用される。 なお、 これらの塩素化合物は、 単独に 用いられてもよく、 又はその二種以上を混合して使用しても良い。 本発明方法の工程 （A ) において、 塩素化合物は、 6， 7 —メ チレ ンジォキシクマリ ン一 3—力ルポキシ化合物の塩素化反応を促進し 、 かつ生成化合物を安定化するために有効である。 The chlorine compound used in step (A) of the method of the present invention includes, for example, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride, And nitrous acid chloride, and preferably used are phosphorus trichloride and phosphorus pentachloride. These chlorine compounds may be used alone or in combination of two or more. In the step (A) of the method of the present invention, the chlorine compound is effective for accelerating the chlorination reaction of the 6,7-methylenedioxycoumarin-13-capilloxy compound and stabilizing the resulting compound.
本発明方法の工程 （A ) における塩素化合物の使用量は、 6， 7 —メチレンジォキシクマリ ン一 3—カルボキシ化合物 1モルに対し て、 好ましく は 0. 05〜10モルであり、 更に好ましく は 0. 1〜10モル である。 塩素化合物の使用量が 0. 05モル未満では塩素化反応の促進 効果及び生成物の安定化効果が不十分になることがあり、 またそれ が 10モルをこえると、 得られる生成物と、 塩素化合物とを分離する ことが困難になることがある。  The amount of the chlorine compound used in step (A) of the method of the present invention is preferably 0.05 to 10 mol, and more preferably 1 mol, of the 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound. Is from 0.1 to 10 mol. If the amount of the chlorine compound used is less than 0.05 mol, the effect of accelerating the chlorination reaction and the effect of stabilizing the product may be insufficient.If the amount exceeds 10 mol, the obtained product and chlorine Separation from the compound can be difficult.
本発明方法の工程 （A ) において使用される分子状塩素の量は、 6， 7 ーメチレンジォキシタマリ ン一 3 —カノレポキシィ匕合物 1 モノレ に対して、 好ましく は 1〜 50モルであり、 更に好ましくは 1〜 10モ ルである。 分子状塩素の使用量が 1モル未満であると、 目的中間体 化合物の生成収率が不十分になることがあり、 またそれが 50モルを こえると、 溶媒の塩素化が進行することがあり、 また他の副反応が 進行することがある。  The amount of molecular chlorine used in the step (A) of the method of the present invention is preferably 1 to 50 mol based on 1 monole of 6,7-methylenedioxytamarin 13-canolepoxy conjugate. More preferably, it is 1 to 10 mol. If the amount of molecular chlorine used is less than 1 mol, the yield of the target intermediate compound may be insufficient, and if it exceeds 50 mol, chlorination of the solvent may proceed. However, other side reactions may proceed.
本発明方法の工程 （A ) は、 その作業効率を向上させるために溶 媒の存在下で行う ことが好ましい。 このとき使用される溶媒の種類 については、 それが反応を阻害せず、 それ自体が塩素化され難い溶 媒である限り特に限定はなく、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 ェチルベンゼン、 t 一ブチルベンゼン等の芳香族炭化水素類 ； クロ ロベンゼン等のハ口ゲン化芳香族炭化水素類 ； n —へキサン 、 n —ヘプタン、 n —オクタン、 n—デカン、 シク 口へキサン、 シ クロヘプタン、 シク ロォクタン等の脂肪族炭化水素類 ； 塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン等のハロゲン化脂 肪族炭化水素類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロ ピルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類 ； 並びに酢酸ェチル 、 酢酸プチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、 好ましく は芳香族炭化水素類、 ハロゲン化脂肪族炭化水素類、 及びカルボン 酸エステル類が用いられ、 更に好ましくは芳香族炭化水素類、 及び カルボン酸エステル類が使用される。 なお、 これらの溶媒は、 単独 種で用いられてもよく、 或はその二種以上を混合して使用してもよ い Step (A) of the method of the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent in order to improve the working efficiency. The type of solvent used at this time is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction and is itself a solvent which is not easily chlorinated.For example, benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, t-butyl, etc. Aromatic hydrocarbons such as benzene; Happogenized aromatic hydrocarbons such as chlorobenzene; n-hexane, n-heptane, n-octane, n-decane, cyclohexane, Aliphatic hydrocarbons such as cloheptane and cyclooctane; halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane; dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane Ethers; carboxylate esters such as ethyl acetate and butyl acetate; preferably, aromatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons, and carboxylic esters; more preferably, Aromatic hydrocarbons and carboxylic esters are used. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
前記溶媒の使用量は、 得られる反応液の均一性や攪拌性に応じて 適宜に調節されるが、 6 , 7—メチレンジォキシクマリ ン一 3—力 ルポキシ化合物 1 gに対して、 好ましく は 1〜50mlであり、 更に好 ましく は 2〜20mlである。 溶媒の使用量が 1 ml未満になると、 溶媒 の使用効果が不十分になることがあり、 それが 50mlをこえる と、 反 応速度が著しく低下して、 実用上不都合を生ずることがある。  The amount of the solvent to be used is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring property of the obtained reaction solution, but is preferably based on 1 g of 6,7-methylenedioxycoumarin-13-force lipoxy compound. Is 1 to 50 ml, more preferably 2 to 20 ml. If the amount of the solvent used is less than 1 ml, the effect of using the solvent may be insufficient, and if it exceeds 50 ml, the reaction rate may be significantly reduced, which may cause practical problems.
本発明の工程 （A ) は、 例えば、 6， 7—メチレンジォキシクマ リ ンー 3—力ルポキシ化合物と、 塩素化合物と及び必要によ り溶媒 とを混合し、 この混合物を収容している反応器中に分子状塩素と し て塩素ガス （不活性ガスなどの非反応性ガスで希釈されていてもよ い） を供給しつつ、 反応系攪拌しながら互に接触させて、 反応させ る等の操作によって行われる。 工程 （A ) の反応温度は、 好ましく は 25〜： L50 °Cであり、 更に好ましく は 25〜： LOO °Cである。 また反応 圧力及び塩素ガスの供給速度には格別の制限はない。 反応温度が 25 °C未満では、 反応速度が遅く、 実用が困難になることがあり、 また それが 100°Cをこえると、 副反応が進行し、 目的化合物の選択率が 不十分になる。 本発明の工程 （A ) において反応溶媒を用いた場合、 生成物と し て 6 ， 7 —ク ロ ロ メチレンジォキシクマリ ンー 3—力ルポキシ化合 物を含む溶媒溶液が得られるが、 本発明においては、 通常、 この溶 液をそのまま直ちに、 又はこれを濃縮した後に次の工程 （B ) に供 する。 しかし、 場合によっては、 生成した 6 ， 7 _クロ ロメチレン ジォキシクマリ ン一 3—力ルポキシ化合物を、 例えば、 濃縮、 晶析 、 濾過、 再結晶、 蒸留、 及び/又はカラムク ロマ トグラフィー等に よる一般的な分離精製方法によってー且単離した後に、 これを次の 工程 （B ) に供してもよい。 In the step (A) of the present invention, for example, a 6,7-methylenedioxycoumarin-3-pyroxy compound, a chlorine compound and, if necessary, a solvent are mixed and the mixture is contained. While supplying chlorine gas (which may be diluted with a non-reactive gas such as an inert gas) as molecular chlorine into the reactor, the reactors are brought into contact with each other with stirring while the reaction system is stirred. The operation is performed by the operation described above. The reaction temperature in step (A) is preferably 25 to: L50 ° C, more preferably 25 to: LOO ° C. There are no particular restrictions on the reaction pressure or the supply rate of chlorine gas. If the reaction temperature is lower than 25 ° C, the reaction rate may be slow and practical use may be difficult. If the reaction temperature is higher than 100 ° C, a side reaction proceeds and the selectivity of the target compound becomes insufficient. When a reaction solvent is used in the step (A) of the present invention, a solvent solution containing a 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-3-pyroxy compound as a product is obtained. In, the solution is usually subjected to the next step (B) immediately or as it is after being concentrated. However, in some cases, the resulting 6,7-chloromethylene dioxycoumarin-13-hydroxyloxy compound may be converted to a general compound by, for example, concentration, crystallization, filtration, recrystallization, distillation, and / or column chromatography. This may be subjected to the following step (B) after isolation by a suitable separation and purification method.
本発明方法の工程 （B ) において、 6 ， 7—クロロメチレンジォ キシクマリ ンー 3—カルポキシ化合物を加水分解反応及び/又はァ ルコーリ シス反応に供して、 6 ， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 _ カルポキシ化合物を製造する。  In the step (B) of the method of the present invention, the 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-3-carboxy compound is subjected to a hydrolysis reaction and / or an alcoholysis reaction to give 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy. Produce compound.
本発明の工程 （B ) において施される加水分解及び/又はアルコ ーリ シスは、 一般的に行われる加水分解及び 又はアルコーリ シス 方法、 条件、 装置を用いることができる。 好ましく は、 加水分解の 場合は酸と水とを含む酸性条件下で行われる。 なお、 工程 （A ) に おいて得られた反応液 （主な生成物と して 6 , 7—クロロメチレン ジォキシクマリ ンー 3—カルボキシ化合物を含む溶液であり、 濃縮 されていてもよい） をそのまま用いる場合には、 新たに酸を添加す る必要はなく、 水のみを加えればよい。  For the hydrolysis and / or alcoholysis performed in the step (B) of the present invention, generally used hydrolysis and / or alcoholysis methods, conditions and apparatuses can be used. Preferably, the hydrolysis is performed under acidic conditions including an acid and water. The reaction solution obtained in step (A) (a solution containing a 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-3-carboxy compound as a main product, which may be concentrated) is used as it is. In this case, it is not necessary to add a new acid, but only water.
前記工程 （B ) における水の使用量は、 反応液の均一性や攪拌性 によ り適宜調節するが、 工程 （Α ) ·で使用した 6 ， 7—メチレンジ ォキシクマリ ン一 3—カルボキシ化合物 1 gに対して、 好ましくは l 〜50 gであり、 更に好ましくは 2 〜20 gである。 水の使用量が、 1 g未満の場合、 所望の加水分解が十分に行われないことがあり、 またそれが 50 gをこえると、 得られる生成物を反応系から分離する ことが困難になることがある。 The amount of water used in the step (B) is appropriately adjusted depending on the uniformity and stirring properties of the reaction solution, but 1 g of the 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound used in the step (Α). Is preferably 1 to 50 g, and more preferably 2 to 20 g. If the amount of water used is less than 1 g, the desired hydrolysis may not be sufficiently performed, and if it exceeds 50 g, the obtained product is separated from the reaction system. It can be difficult.
本発明方法の工程 （B ) において、 アルコーリシス反応が行われ る場合、 アルコールとしては、 1〜4個、 好ましくは 1〜3個の炭 素原子を有する脂肪族飽和アルコール、 例えば、 メ チルアルコール 、 エチルアルコール、 n一プロ ピルアルコール、 イ ソプロ ピルァノレ コ一ル、 n—プチルアルコール、 及びイ ソブチルアルコールなどが 用いられ、 好ましく は、 メ チルアルコール、 エチルアルコール、 プ 口 ピルアルコール又はィ ソプロ ピルアルコールが用いられる。 アル コーリシス反応に用いられるアルコールの炭素原子の数が 4個をこ えると、 得られる生成物と、 アルコールとの分離が困難になること 力 sある。 In the step (B) of the method of the present invention, when an alcoholysis reaction is performed, the alcohol is preferably an aliphatic saturated alcohol having 1 to 4, preferably 1 to 3 carbon atoms, for example, methyl alcohol. , Ethyl alcohol, n-propyl alcohol, iso-propyl alcohol, n-butyl alcohol, iso-butyl alcohol and the like are used, and preferably, methyl alcohol, ethyl alcohol, pure propyl alcohol or isopropyl alcohol are used. Alcohol is used. When the number of carbon atoms in the alcohol used in the Al Korishisu reaction may this four, and the product obtained, sometimes force s separation from the alcohol becomes difficult.
前記アルコーリシス反応に用いられるアルコールの量は、 前記ェ 程 （A ) における 6， 7—メチレンジォキシクマリ ン一 3—カルボ キシ化合物の使用量 1 gに対して、 1〜 50 gであることが好ましく 、 2〜20 gであることがより好ましい。 アルコールの使用量が l g 未満である と、 アルコーリ シス反応が十分に行われないことがあり 、 またそれが 50 gをこえると、 得られる生成物を反応系から分離す ることが困難になることがある。  The amount of the alcohol used in the alcoholysis reaction is 1 to 50 g with respect to 1 g of the 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound used in the step (A). Preferably, it is more preferably 2 to 20 g. If the amount of alcohol used is less than lg, the alcoholysis reaction may not be sufficiently performed, and if it exceeds 50 g, it may be difficult to separate the obtained product from the reaction system. There is.
本発明方法の工程 （B ) の反応圧力には制限はない。 また工程 （ B ) は、 反応系に対して反応性のないガス、 例えば不活性ガス (ァ ルゴンガスなど） 及び窒素ガスなどの 1種以上からなる雰囲気中に おいて実施することもできる。 反応 （B ) において、 工程 （A ) で 得られた 6， 7 _ク ロロメチレンジォキシクマリ ン一 3—カルボキ シ化合物又はこれを含む溶媒溶液 （濃縮されていてもよい） に水及 び Z又はアルコールを混合して （必要ならば酸を添加してもよい） 、 必要によ り、 攪拌しながら反応させればよい。 その際の反応温度 は、 好ましくは 5〜： LOO °Cであり、 更に好ましく は 25〜70°Cである なお、 工程 （B) の終了後、 最終生成物である 6 , 7 —ジヒ ドロ キシクマリ ン一 3—カルボキシ化合物は、 濾過、 濃縮、 晶析、 再結 晶、 蒸留、 及び Z又はカラムクロマ トグラフィー等の一般的な方法 によって単離 ， 精製される。 The reaction pressure in step (B) of the method of the present invention is not limited. Step (B) can also be carried out in an atmosphere composed of one or more gases having no reactivity with the reaction system, for example, an inert gas (such as argon gas) and a nitrogen gas. In the reaction (B), the 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-13-carboxyl compound obtained in the step (A) or a solvent solution containing the same (which may be concentrated) is mixed with water and water. Z or an alcohol may be mixed (an acid may be added if necessary), and the reaction may be carried out with stirring, if necessary. The reaction temperature at that time is preferably 5 to: LOO ° C, more preferably 25 to 70 ° C. After the completion of step (B), the final product, 6,7-dihydroxycoumarin-1-3-carboxy compound, is filtered, concentrated, crystallized, recrystallized, distilled, and purified by Z or column chromatography. It is isolated and purified by the general method described in
実施例 Example
次に、 実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明の範 囲はこれらによ り限定されるものではない。  Next, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the scope of the present invention is not limited by these examples.
参考例 1 ( 3 —メ トキシカルポ二ルー 6 , 7 —メチレンジォキシク マリ ンの合成） Reference Example 1 (3—Synthesis of methoxycarbonyl, 6,7-methylenedioxymarin)
攪拌装置、 温度計、 滴下漏斗及び Dean-Stark装置を備えた内容積 50mlのフラスコに、 窒素雰囲気中において、 ピぺリ ジン 2.56g (30 .06mmol)、 及びシクロへキサン 25mlを入れて混合し、 この混合物中 に、 それを攪拌しながら、 酢酸 1.81 g (30.14mmol)をゆるやかに滴 下した。 さ らに、 この混合物に、 2—ヒ ドロキシー 4 , 5—メチレ ンジォキシベンズアルデヒ ド 5.00 g (30. lOmmol)を添加し、 生成す る水を還流 （70〜80°C) によ り留去しながら 2時間反応させた。 反 応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチル 50g及び氷水 50g を加えて攪拌した。 析出した結晶を濾過によ り分離し、 これを水で 洗浄した後に、 減圧下 50°Cで乾燥して、 黄色結晶と して 3—メ トキ シカノレポ二ルー 6， 7 —メチレンジォキシクマリ ン 0.899 g を得た (単離収率 ： 95%) 。  In a nitrogen atmosphere, 2.56 g (30.06 mmol) of piperidine and 25 ml of cyclohexane were mixed in a 50-ml flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, and Dean-Stark device. 1.81 g (30.14 mmol) of acetic acid was slowly dropped into this mixture while stirring it. Further, to this mixture was added 5.00 g (30.10 mmol) of 2-hydroxy4,5-methylethylenebenzaldehyde, and the resulting water was refluxed (70-80 ° C). The reaction was performed for 2 hours while distilling off. After the completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and 50 g of ethyl acetate and 50 g of ice water were added and stirred. The precipitated crystals were separated by filtration, washed with water, dried at 50 ° C under reduced pressure, and dried as yellow crystals. 3-Methoxyxanoleponyl 6,7-methylenedioxycoumari 0.899 g (isolation yield: 95%) was obtained.
なお、 3 —メ トキシカルボ二ルー 6， 7 ーメチレンジォキシクマ リ ンは、 下記物性値によ り特定される新規な化合物である。  3-Methoxycarboxy 6,7-methylenedioxycoumarin is a novel compound identified by the following physical property values.
^-NMRCCDC^ , δ (ppm)) ； 3.805(3H,s), 6.218(2H，s)、 7.166(lH,s) 、 7.410(lH，s)、 8.691(lH，s) Cト MS(m/e) ； 249(MH+ ) ^ -NMRCCDC ^, δ (ppm)); 3.805 (3H, s), 6.218 (2H, s), 7.166 (lH, s), 7.410 (lH, s), 8.691 (lH, s) C to MS (m / e); 249 (MH + )
元素分析 ； 炭素 57.85%、 水素 3.24% Elemental analysis; carbon 57.85%, hydrogen 3.24%
(理論値（C12H806 ) ； 炭素 58· 07%、 水素 3.25%) (Theoretical value (C 12 H 8 0 6) ; carbon 58 & 07%, 3.25 percent hydrogen)
実施例 1 ( 3 —メ トキシカルボ二ルー 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ンの合成） Example 1 (3—Synthesis of methoxycarbonyl 6,7—dihydroxycoumarin)
攪拌装置、 温度計、 滴下漏斗及びガス導入管を備えた内容積 25ml のフラスコに、 窒素雰囲気において、 参考例 1 と同様な方法で合成 した 3 —メ トキシカルボニル— 6， 7 —メチレンジォキシクマリ ン lOOOmg (4.03mmol) 及びトルエン 10mlを入れて混合し、 この混合物 に、 これを攪拌しながら、 三塩化リ ン 170mg (1.21mmol) をゆるや かに滴下混合した。 更に、 この反応液を 50°Cまで昇温後、 これに塩 素ガスを 3時間かけて 0.4g /時の供給量で供給しながら反応させ た。  In a nitrogen atmosphere, a 25-ml flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, and gas inlet tube was synthesized in the same manner as in Reference Example 1 under the same method as in Reference Example 1. 3-Methoxycarbonyl-6,7-methylenedioxy 170 mg (1.21 mmol) of phosphorus trichloride was gently added dropwise to this mixture while stirring while mixing and adding 100 mg (4.03 mmol) of coumarin and 10 ml of toluene. Further, after the temperature of the reaction solution was raised to 50 ° C., a reaction was performed while supplying chlorine gas thereto at a supply rate of 0.4 g / hour over 3 hours.
この反応液を室温まで冷却し、 これに水水 10gを加え、 得られた 反応液を再び 50°Cまで昇温して、 さ らに 3時間加水分解反応させた 反応終了後、 反応液を室温まで冷却すると結晶が析出したのでこ れを濾過し、 水で洗浄した後に減圧下 50°Cで乾燥した。 黄色結晶と して 3 —メ トキシカノレポニル一 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン 899 mgが得られた （単離収率 ： 94%) 。  The reaction solution was cooled to room temperature, 10 g of water was added thereto, and the obtained reaction solution was heated to 50 ° C again and further subjected to a hydrolysis reaction for 3 hours. After cooling to room temperature, crystals precipitated. The crystals were filtered, washed with water, and dried at 50 ° C under reduced pressure. 899 mg of 3-methoxycanoleponyl-1, 7-dihydroxycoumarin was obtained as yellow crystals (isolated yield: 94%).
実施例 2 ( 3 —ェ トキシカルボニル— 6， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ンの合成） Example 2 (Synthesis of 3-ethoxycarbonyl-6,7-dihydroxycoumarin)
実施例 1 と同様に反応を行った。 但し、 原料と して 3—エ トキシ カルボニル一 6， 7 —メチレンジォキシタマリ ン lOOOmg (3.82mmol ) を用いた。 その結果、 黄色結晶と して 3—エトキシカルボ二ルー 6 , 7—ジヒ ドロキシクマリ ン 904mgが得られた （単離収率 ： 95% ) 。 なお、 3—エ トキシカノレポ二ノレ一 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン は、 下記の物性値により特定される新規な化合物である。 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1. However, 3-ethoxycarbonyl-1, 6,7-methylenedioxytamarin lOOOOmg (3.82 mmol) was used as a raw material. As a result, 904 mg of 3-ethoxycarbonyl 6,7-dihydroxycoumarin was obtained as yellow crystals (isolation yield: 95%). 3-Ethoxycanoleponinole 6,7-dihydroxycoumarin is a novel compound identified by the following physical properties.
'H-NMRCDMSO-dg , δ (ppm)) ； 1.289(3H, t , J=7.08Hz), 4.251(2H,q, J= 7.08Hz)、 6.761(lH，s)、 7.170(lH，s)、 8.547(lH，s)、 8.609(lH,s) 、 9.00〜： 11.00(2H，brs) 'H-NMRCDMSO-dg, δ (ppm)); 1.289 (3H, t, J = 7.08Hz), 4.251 (2H, q, J = 7.08Hz), 6.761 (lH, s), 7.170 (lH, s) , 8.547 (lH, s), 8.609 (lH, s), 9.00-: 11.00 (2H, brs)
CI - MS(m/e) ； 251(MH+ ) CI-MS (m / e); 251 (MH +)
実施例 3 ( 3—力ルポキシ一 6 , 7—ジヒ ドロキシクマリ ンの合成_ ) Example 3 (Synthesis of 3-hydroxypropyl 6,7-dihydroxycoumarin_)
攪拌装置、 温度計、 滴下漏斗及びガス導入管を備えた内容積 25ml のフラスコに、 窒素雰囲気中において、 3—カルボキシー 6， 7 - メチレンジォキシクマリ ン lOOOmg (4.29mmol) 及びトルェン 10mlを 入れて混合し、 この混合物を攪拌しながらこれに三塩化リ ン 1.38 g (10.05mmol)をゆるやかに滴下混合した。 得られた反応液を 50°Cま で昇温後、 反応液中に塩素ガスを 5.5時間かけて 0.4g /時の供給 量で供給しながら反応させた。  A 25-ml flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and gas inlet tube was charged with 3-carboxy-6,7-methylenedioxycoumarin lOOmg (4.29 mmol) and 10 ml of toluene in a nitrogen atmosphere. Then, while stirring the mixture, 1.38 g (10.05 mmol) of phosphorus trichloride was gently added dropwise thereto while stirring. After the temperature of the obtained reaction solution was raised to 50 ° C., the reaction was performed while supplying chlorine gas into the reaction solution at a supply rate of 0.4 g / hour over 5.5 hours.
得られた反応液を室温まで冷却し、 これに水水 10 gを加え、 得ら れた反応液を再び 50°Cまで昇温して、 さらに 0.5時間加水分解反応 させた。  The obtained reaction solution was cooled to room temperature, 10 g of water was added thereto, and the obtained reaction solution was heated to 50 ° C. again, and further subjected to a hydrolysis reaction for 0.5 hour.
反応終了後、 反応液を室温まで冷却したところ結晶が析出したの でこ; Kを濾過し、 水で洗浄した後に減圧下 50°Cで乾燥した。 黄色結 晶と して 3—カルボキシー 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン 980mg力 S 得られた （単離収率 ： 100%) 。  After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature to precipitate crystals. K was filtered, washed with water, and dried at 50 ° C. under reduced pressure. 980 mg of 3-carboxy-6,7-dihydroxycoumarin was obtained as yellow crystals (isolated yield: 100%).
実施例 4 ( 3—メ トキシカルボ-ルー 6 , 7—ク ロ ロメチレンジォ キシクマリ ンの合成） Example 4 (Synthesis of 3-Methoxycarbol-6,7-chloromethylenedioxycoumarin)
攪拌装置、 温度計、 滴下漏斗及びガス導入管を備えた内容積 25ml のフラスコに、 窒素雰囲気中において、 参考例 1 と同様な方法で合 成した 3—メ トキシカルボニノレー 6， 7—メチレンジォキシタマリ ン lOOOmg (4.03mmol) 及びトルエン 10mlを入れて混合し、 この混合 物を、 攪拌しながら、 これに三塩化リ ン 170mg (1.21mmol) をゆる やかに滴下混合した。 得られた反応液を 50°Cまで昇温後、 その中に 塩素ガスを 4時間かけて 0.4g Z時の供給量で供給しながら反応さ せた。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却したところ結晶が析出し たのでこれを濾過し、 トルエン、 n—へキサンの順で洗浄した後に 、 減圧下 25°Cで乾燥した。 黄色結晶として 3—メ トキシカルボニル 一 6， 7—クロ ロメチレンジォキシクマリ ン 762mgが得られた （単 離収率 ： 64%) 。 3-Methoxycarboninole 6,7-methylene synthesized in the same manner as in Reference Example 1 in a nitrogen atmosphere in a 25-ml flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and gas inlet tube. Dioxitamari LOOOOmg (4.03mmol) and 10ml of toluene were added and mixed, and this mixture was slowly added dropwise with stirring to 170mg (1.21mmol) of phosphorus trichloride. After the obtained reaction solution was heated to 50 ° C., it was reacted while supplying chlorine gas therein at a supply amount of 0.4 g Z-hour over 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and crystals were precipitated. The crystals were filtered, washed with toluene and n-hexane in that order, and dried at 25 ° C. under reduced pressure. 762 mg of 3-methoxycarbonyl-16,7-chloromethylenedioxycoumarin was obtained as yellow crystals (isolation yield: 64%).
なお、 3—メ トキシカノレポニノレー 6， 7—クロロメチレンジォキ シクマリ ンは、 下記の物性値により特定される新規な化合物である  3-Methoxycanoleponinole 6,7-chloromethylenedioxycycline is a novel compound identified by the following physical properties.
NMR(CDC13， δ (ppm)) ； 3.962(3H，s)、 7.113(lH，s)、 7.246(lH,s) 、 8.049(lH，s)、 8.544(lH,s) NMR (CDC1 3, δ (ppm )); 3.962 (3H, s), 7.113 (lH, s), 7.246 (lH, s), 8.049 (lH, s), 8.544 (lH, s)
CI-MS(m/e) ； 283(MH+ ) CI-MS (m / e); 283 (MH +)
実施例 5 ( 3—エトキシカルボ二ルー 6， 7—クロ ロメチレンジォ キシクマリ ンの合成） Example 5 (Synthesis of 3-ethoxycarbonyl 6,7-chloromethylenedioxycoumarin)
実施例 4 と同様に反応を行った。 但し、 原料と して 3—エ トキシ 力ルポ二ルー 6， 7—メチレンジォキシクマリ ン lOOOmg (3.82mmol ) を用いた。 その結果、 黄色結晶と して 3—エ トキシカルボ二ルー 6 , 7 _ク ロ ロメチレンジォキシクマリ ン 669mgが得られた （単離 収率 ： 60%) 。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 4. However, 3-ethoxy-6,7-methylenedioxycoumarin lOOOOmg (3.82 mmol) was used as a raw material. As a result, 669 mg of 3-ethoxycarbonyl 6,7_chloromethylenedioxycoumarin was obtained as yellow crystals (isolation yield: 60%).
なお、 3 _エ トキシカノレボニノレー 6 , 7—ク ロロメチレンジォキ シクマリ ンは、 下記の物性値によ り特定される新規な化合物である
Figure imgf000016_0001
4.272(2H,q, J= 7.08Hz)ヽ 6.957(lH，s)、 7.739(lH，s)、 8.547(lH，s)、 8.667(lH,s) 実施例 6 (アルコーリシス反応を用いる 3—メ トキシカルボニル一 6， 7 —ジヒ ドロ キシクマ リ ンの合成） In addition, 3_ethoxycanoleboninole 6,7-chloromethylenedioxycycline is a novel compound identified by the following physical property values.
Figure imgf000016_0001
4.272 (2H, q, J = 7.08Hz) ヽ 6.957 (lH, s), 7.739 (lH, s), 8.547 (lH, s), 8.667 (lH, s) Example 6 (Synthesis of 3-methoxycarbonyl-1,6,7-dihydroxycoumarin using alcoholysis reaction)
攪拌装置、 温度計、 滴下漏斗及びガス導入管を備え、 内容積が 25 mlのフラスコ中に、 窒素雰囲気中において、 参考例 1 と同様な方法 で合成した 3—メ トキシカルボニル一 6， 7ーメチレンジォキシク マ リ ン lOOOmg ( 4. 03mmo l) 、 及びトルエン 10mlを入れて混合し、 こ の混合物を攪拌しながらこれに三塩化リ ン 166mg ( 1. 21mmo l )をゆる やかに滴下混合した。 得られた反応液を 50°Cまで昇温後、 この反応 液中に塩素ガスを 3時間かけて 0. 4 g /時の供給量で供給しながら 反応させた。  3-Methoxycarbonyl-1,6,7-, synthesized in the same manner as in Reference Example 1 in a 25-ml flask equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel and gas inlet tube in a nitrogen atmosphere. Add methylene dioxymaline lOOOOmg (4.003mmol) and toluene 10ml and mix.Slowly add 166mg (1.21mmol) of phosphorus trichloride to this mixture while stirring. The mixture was added dropwise. After the temperature of the obtained reaction solution was raised to 50 ° C., the reaction was performed while supplying chlorine gas at a supply rate of 0.4 g / hour over 3 hours.
得られた反応液を室温まで冷却し、 これにメチルアルコール 10ml を加え、 再び反応液を 50°Cまで昇温して 3時間反応させた。  The resulting reaction solution was cooled to room temperature, 10 ml of methyl alcohol was added thereto, and the temperature of the reaction solution was raised to 50 ° C again, and the reaction was performed for 3 hours.
反応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 これにジメチルホルムァ ミ ド （10ml ) を加えて均一溶液とし、 これを高速液体クロマ トダラ フィ ーを用い、 絶対検量線法で定量したところ、 この反応溶液中に 3 —メ ト キシカルポニル— 6， 7 —ジヒ ドロ キシクマ リ ン 894mg力 含まれていることが確認された （収率 ： 94 % ) 。 産業上の利用可能性  After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, and dimethylformamide (10 ml) was added thereto to form a homogeneous solution. The solution was quantified by an absolute calibration curve method using a high-performance liquid chromatograph. It was confirmed that the reaction solution contained 894 mg of 3-methoxycarbonyl-6,7-dihydroxycoumarin (yield: 94%). Industrial applicability
本発明方法は、 6， 7—メチレンジォキシクマリ ン一 3—カルボ キシ化合物を出発原料として用い、 簡便な工程によって、 6 , 7 - ジヒ ドロキシクマリ ン _ 3 _カルボキシ化合物を高収率をもってェ 業的に有利に製造することができる。  The process of the present invention uses a 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound as a starting material, and can produce a 6,7-dihydroxycoumarin_3_carboxy compound in a high yield by a simple process. It can be manufactured industrially advantageously.

Claims

(A) 下記一般式 （ 1 ) 請 (A) The following general formula (1)
(式 （ 1 ) 中、 Rは、 水素原子又はアルキル基を表す。 ）  (In the formula (1), R represents a hydrogen atom or an alkyl group.)
で表される 6， 7—メチレンジォキシクマリ ンー 3 _力ルボキシ化 合物に、 分子状塩素を、 塩素化合の物の存在下に反応させて、 下記一 般式 （ 2 ) ： 囲
Figure imgf000018_0002
The following general formula (2) is obtained by reacting a molecular chlorine with a 6,7-methylenedioxycoumarin-3_-carboxylic acid compound represented by the following formula in the presence of a chlorinated compound.
Figure imgf000018_0002
(式 （ 2 ) 中、 Rは、 前記と同義である。 ）  (In the formula (2), R is as defined above.)
で表される 6， 7—ク 口 ロメチレンジォキシクマリ ン一 3—カルボ キシ化合物を調製する工程、 及び A step of preparing a 6,7-mouth romethylenedioxycoumarin-1-3-carboxy compound represented by the formula:
( B ) 前記 6， 7—ク ロ ロメチレンジォキシクマリ ン一 3—カル ポキシ化合物を加水分解反応及び/又はアルコーリ シス反応に供し て、 下記一般式 （ 3 ) ：
Figure imgf000018_0003
(B) The 6,7-chloromethylenedioxycoumarin-13-carboxy compound is subjected to a hydrolysis reaction and / or an alcoholysis reaction to obtain the following general formula (3):
Figure imgf000018_0003
(式 （ 3 ) 中、 Rは、 前記と同義である。 ）  (In the formula (3), R is as defined above.)
で表される 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン一 3—力ルポキシ化合物 を製造する工程を含むことを特徴とする、 6， 7—ジヒ ドロキシク マリ ン一 3—カルボキシ化合物の製造方法。 A method for producing a 6,7-dihydroxyl coumarin-1-3-carboxy compound, which comprises the step of producing a 6,7-dihydroxyl coumarin-1-3-potulpoxy compound represented by the following formula:
2. 前記工程 （A) において用いられる塩素化合物が、 三塩化リ ン、 五塩化リ ン、 塩化スルフ リル、 塩化チォニル及び塩化ニ トロシ ルから選ばれる、 請求の範囲第 1項に記載の 6， 7 —ジヒ ドロキシ クマリ ン— 3 -力ルポキシ化合物の製造方法。 2. The chlorine compound used in the step (A) is 2. The method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-3--3-olepoxy compound according to claim 1, wherein the method is selected from the group consisting of pentane, phosphorus pentachloride, sulfuryl chloride, thionyl chloride and nitrosyl chloride.
3 . 前記工程 （A ) において、 用いられる塩素化合物の量が、 6 ， 7 ーメチレンジォキシタマリ ンー 3 一カルボキシ化合物 1 モルに 対し、 0. 05〜10モルである、 請求の範囲第 1項に記載の 6， 7—ジ ヒ ドロキシクマリ ン一 3—カルボキシ化合物の製造方法。  3. The method according to claim 1, wherein in the step (A), the amount of the chlorine compound used is 0.05 to 10 mol based on 1 mol of the 6,7-methylenedioxytamarin-3-monocarboxy compound. 6. The method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound according to the above item.
4 . 前記工程 （A ) において用いられる分子状塩素の量が、 6， 7ーメチレンジォキシクマリ ンー 3 —力ルポキシ化合物 1モルに対 して、 1〜50モルである、 請求の範囲第 1項に記載の 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ン一 3—カルボキシ化合物の製造方法。  4. The amount of the molecular chlorine used in the step (A) is 1 to 50 mol per 1 mol of the 6,7-methylenedioxycoumarin-3—hydroxyl compound. 2. The method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-1-3-carboxy compound according to item 1.
5 . 前記工程 （A ) の反応が、 溶媒中において行われ、 その量が 、 6 , 7 —メチレンジォキシクマリ ン一 3 _カルボキシ化合物 1 g に対し、 1〜50mlである、 請求の範囲第 1項に記载の 6 , 7—ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 一カルボキシ化合物の製造方法。  5. The reaction of the step (A) is performed in a solvent, and the amount thereof is 1 to 50 ml per 1 g of 6,7-methylenedioxycoumarin-13-carboxy compound. A method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound as described in the first item.
6 . 前記工程 （A ) の反応が、 25〜150 °Cの温度において行われ る、 請求の範囲第 1項に記載の 6， 7—ジヒ ドロキシクマリ ンー 3 一カルボキシ化合物の製造方法。  6. The method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-3-monocarboxy compound according to claim 1, wherein the reaction in the step (A) is performed at a temperature of 25 to 150 ° C.
7 . 前記工程 （B ) における加水分解反応が、 前記工程 （A ) に おける 6， 7ーメチレンジォキシクマリ ン— 3 一カルボキシ化合物 の使用量 1 gに対して l〜50 gの水の存在下において行われる、 請 求の範囲第 1項に記載の 6 , 7—ジヒ ドロキシクマリ ンー 3 _カル ボキシ化合物の製造方法。  7. The hydrolysis reaction in the step (B) is caused by the fact that 1 to 50 g of water is used for 1 g of the 6,7-methylenedioxycoumarin-3 monocarboxy compound used in the step (A). The method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-3_carboxy compound according to claim 1, which is performed in the presence of the compound.
8 . 前記工程 （B ) におけるアルコーリ シス反応が、 1〜4個の 炭素数を有するアルキルアルコールの存在下に行われ、 その使用量 が前記工程 （ A ) における 6， 7—メチレンジォキシクマリ ン一 3 一力ルポキシ化合物の使用量 1 gに対して、 l〜50 gである、 請求 の範囲第 7項に記載の 6 ， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 —カルボ キシ化合物の製造方法。 8. The alcoholysis reaction in the step (B) is carried out in the presence of an alkyl alcohol having 1 to 4 carbon atoms, and the amount used is 6,7-methylenedioxycoumarin in the step (A). 1 to 50 g per 1 g of lipoxy compound used 6. A method for producing a 6,7-dihydroxycoumarin-13-carboxy compound according to item 7 of the above item.
9 . 前記工程 （B ) における加水分解反応及び/又はアルコーリ シス反応が、 5〜100 °Cの温度において行われる、 請求の範囲第 1 項に記載の 6 ， 7 —ジヒ ドロキシクマリ ン一 3 —力ルポキシ化合物 の製造方法。  9. The 6,7-dihydroxycoumarin-13-force according to claim 1, wherein the hydrolysis reaction and / or alcoholysis reaction in the step (B) is performed at a temperature of 5 to 100 ° C. A method for producing a lipoxy compound.
10. 下記式 （ 5 ) ：
Figure imgf000020_0001
10. The following equation (5):
Figure imgf000020_0001
(但し、 上記式 （ 5 ) において、 Etは、 ェチル基を表す。 ） によ り表される 3 —エ トキシカルポ二ルー 6 ， 7—ジヒ ドロキシク マリ ン。  (However, in the above formula (5), Et represents an ethyl group.) 3-ethoxyethoxycarbonyl 6,7-dihydroxycoumarin.
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