WO2003066565A1 - Deuterated biphenyl derivatives - Google Patents

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Turicum Drug Development Ag
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Definitions

  • the invention relates to deuterated biphenyl derivatives and deuterated precursors for the preparation of these compounds.
  • Deuterated biphenyl derivatives are important intermediates for the synthesis of drugs, in particular the so-called “- sartans", which can be used, for example, for the treatment of circulatory disorders, high blood pressure and heart diseases.
  • the Ullmann reaction can be used to produce symmetrically and asymmetrically substituted biphenyls.
  • halogen aryl compounds preferably iodine compounds, are used in the presence of copper at high
  • the object of the present invention is therefore to provide deuterated biphenyl derivatives which can be used in particular in the manufacture of deuterated medicaments.
  • R 1 is independently of one another H or D
  • R 2 is C-C3-al yl or Ci-Cs-alkyl substituted by one or more halogen atoms, hydroxy groups, sulfhydroxy groups, phosphate groups or sulfate groups, which can be partially or completely deuterated
  • R 3 is a carboxyl or deuterated carboxyl group, a carbamide or deuterated carbamide group, a cyano group, an oxazoline group, a tetrazole group, a deuterated tetrazole group, a substituted tetrazole group, N- (trimethylstannyl) pyrazole group, a deuterated N- (trimethylstannyl) ) pyrazole group, a pyrazole group, a deuterated pyrazole group or a pyrazole group substituted with a triphenylmethyl group or with a deuterated triphenylmethyl group, these groups in turn being substituted by one or more C 1 -C 3 -alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups, sulfhydroxy groups, phosphate groups or sulfate groups -Ca-alkyl, which can be partially or completely deuterated and wherein at least one of the radicals R 1 to
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a carbamide group or a deuterated carbamide group are particularly preferred.
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is an N- (trimethylstannyl) pyrazole group are particularly preferred.
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a pyrazole group or a deuterated pyrazole group are advantageous.
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a pyrazole group which is substituted by a triphenylmethyl group are particularly advantageous.
  • Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independent of one another H or D, R 2 is a bromideideuteromethyl group are particularly advantageous and R 3 represents a pyrazole group substituted by a triphenylmethyl group.
  • the object of the invention is achieved by the provision of
  • the deuterated acid chloride is generated and this is reacted with 2-amino-2-methyl-l-propanol to give the deuterated 4,4-dimethyl-2- (2-methoxyphenyl) oxazoline.
  • This oxazoline is further processed with deuterated 4-methylphenyl-Grignard reagent, obtained from deuterated 4-bromotoluene, to give deuterated 2- (4'-methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazoline.
  • deuterated 4'-methyl-2-biphenylcarboxylic acid is obtained from this by heating in deuterium chloride solution.
  • the deuterated 4'-methyl-2-biphenylcarboxylic acid is converted to deuterated 4'-methyl-2-biphenylnitrile via the acid amide which is obtained from the acid chloride with ammonium hydroxide solution.
  • Methyl 2-biphenyl nitrile with trimethyltin azide obtained N-trimethylstannyl-5- (4'-methylbiphenyl-2-yl) etrazole.
  • the tetrazole group is subsequently protected by reaction with trityl chloride and the deuterated N-triphenylmethyl-5- (4'-methylbiphenyl-2-yl) tetrazole obtained is converted into the deuterated (bromomethyl) biphenyl derivative with N-bromosuccinimide.
  • the product is prepared by dissolving 33 g of N-trimethylstannyl-5- (dll-4 '- methylbiphenyl-2-yl) tetrazole in a mixture of toluene and tetrahydrofuran and so long dry deuterium chloride at room temperature through the solution is blown until a clear solution is obtained.
  • the product crystallizes out of the solution and is obtained

Abstract

The invention relates to deuterated biphenyl derivatives and deuterated precursors for the production of said compounds. Deuterated biphenyl derivatives are important intermediate products in the synthesis of medicaments which can, for example, be used in the treatment of circulatory disturbances, high blood pressure and heart diseases. .

Description

Deuterierte Biphenylderivate Deuterated biphenyl derivatives
Die Erfindung betrifft deuterierte Biphenylderivate sowie deuterierte Vorstufen zur Herstellung dieser Verbindungen.The invention relates to deuterated biphenyl derivatives and deuterated precursors for the preparation of these compounds.
Deuterierte Biphenylderivate sind wichtige Zwischenstufen für die Synthese von Arzneimitteln, insbesondere der so- genannten ,,-sartane", die beispielsweise zur Behandlung von Durchblutungsstörungen, Bluthochdruck und Herzkrankheiten eingesetzt werden können.Deuterated biphenyl derivatives are important intermediates for the synthesis of drugs, in particular the so-called "- sartans", which can be used, for example, for the treatment of circulatory disorders, high blood pressure and heart diseases.
Es sind verschiedene Verfahren zur Herstellung von Biphe- nylderivaten bekannt.Various processes for the preparation of biphenyl derivatives are known.
So kann die Ullmann-Reaktion zur Herstellung symmetrisch und unsymmetrisch substituierter Biphenyle verwendet werden. Hierfür werden Halogenarylverbindungen, bevorzugt Iod-Verbindungen, in Anwesenheit von Kupfer bei hohenThe Ullmann reaction can be used to produce symmetrically and asymmetrically substituted biphenyls. For this, halogen aryl compounds, preferably iodine compounds, are used in the presence of copper at high
Temperaturen miteinander zur Reaktion gebracht. Einen Ü- berblick über Verfahren zur Ausbildung von Aryl-Aryl- Bindungen gibt der Übersichtsartikel „Modern Methods Of Aryl-Aryl Bond Formation" von M. Sainsbury [Tetrahedron, 36, 3327-3359 (1980) ] .Temperatures reacted with each other. The review article "Modern Methods Of Aryl-Aryl Bond Formation" by M. Sainsbury [Tetrahedron, 36, 3327-3359 (1980)] provides an overview of methods for forming aryl-aryl bonds.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es also, deuterierte Biphenylderivate bereitzustellen, die insbesondere bei der Herstellung deuterierter Arzneimittel verwendet werden können.The object of the present invention is therefore to provide deuterated biphenyl derivatives which can be used in particular in the manufacture of deuterated medicaments.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung von deuterierten Biphenylderivaten der allgemeinen Formel I : The object is achieved according to the invention by providing deuterated biphenyl derivatives of the general formula I:
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
Formel IFormula I.
worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Cι-C3-Al yl oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxygruppen, Sulfhydroxygruppen, Phosphatgruppen oder Sulfatgruppen substituiertes Ci-Cs-Alkyl, das teilweise oder vollständig deuteriert sein kann, bedeutetwherein R 1 is independently of one another H or D, R 2 is C-C3-al yl or Ci-Cs-alkyl substituted by one or more halogen atoms, hydroxy groups, sulfhydroxy groups, phosphate groups or sulfate groups, which can be partially or completely deuterated
R3 eine Carboxyl- oder deuterierte Carboxylgruppe, eine Carbamid- oder deuterierte Carbamidgruppe, eine Cya- nogruppe, eine Oxazolingruppe, eine Tetrazolgruppe, eine deuterierte Tetrazolgruppe, eine substituierte Tetra- zolgruppe, N- (Trimethylstannyl) pyrazolgruppe, eine deuterierte N- (Trimethylstannyl)pyrazolgruppe, eine Pyra- zolgruppe, eine deuterierte Pyrazolgruppe oder eine mit einer Triphenylmethylgruppe oder mit einer deuterierten Triphenylmethylgruppe substituierte Pyrazolgruppe ist, wobei diese Gruppen ihrerseits mit einem oder mehreren Cι-C3-Alkylgruppen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, Sulfhydroxygruppen, Phosphatgruppen oder Sulfatgruppen substituiertes Ci-Ca-Alkyl, das teilweise oder vollständig deuteriert sein kann und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 Deuterium ist oder Deuterium enthält. Erfindungsgemäß weiterhin bevorzugt sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideutero- methyl ist und R3 eine Carboxyl- oder deuterierte Carbo- xylgruppe bedeutet.R 3 is a carboxyl or deuterated carboxyl group, a carbamide or deuterated carbamide group, a cyano group, an oxazoline group, a tetrazole group, a deuterated tetrazole group, a substituted tetrazole group, N- (trimethylstannyl) pyrazole group, a deuterated N- (trimethylstannyl) ) pyrazole group, a pyrazole group, a deuterated pyrazole group or a pyrazole group substituted with a triphenylmethyl group or with a deuterated triphenylmethyl group, these groups in turn being substituted by one or more C 1 -C 3 -alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups, sulfhydroxy groups, phosphate groups or sulfate groups -Ca-alkyl, which can be partially or completely deuterated and wherein at least one of the radicals R 1 to R 3 is deuterium or contains deuterium. Also preferred according to the invention are deuterated biphenyl derivatives of the general formula I, in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a carboxyl or deuterated carboxyl group.
Insbesondere bevorzugt sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Carba- midgruppe oder eine deuterierte Carbamidgruppe bedeutet.Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a carbamide group or a deuterated carbamide group are particularly preferred.
Besonders bevorzugt sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine N- (Trimethylstannyl) pyrazolgruppe bedeutet.Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is an N- (trimethylstannyl) pyrazole group are particularly preferred.
Vorteilhaft sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Pyrazolgruppe o- der eine deuterierte Pyrazolgruppe bedeutet.Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a pyrazole group or a deuterated pyrazole group are advantageous.
Besonders vorteilhaft sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Pyra- zolgruppe bedeutet, die durch eine Triphenylmethylgruppe substituiert ist.Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a pyrazole group which is substituted by a triphenylmethyl group are particularly advantageous.
Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig vonein- ander H oder D ist, R2 eine Bromdideuteromethylgruppe ist und R3 eine Pyrazolgruppe bedeutet, die durch eine Triphenylmethylgruppe substituiert ist.Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I in which R 1 is independent of one another H or D, R 2 is a bromideideuteromethyl group are particularly advantageous and R 3 represents a pyrazole group substituted by a triphenylmethyl group.
Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch die Bereit- Stellung vonThe object of the invention is achieved by the provision of
dl2-4' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure,dl2-4 'methyl-2-biphenylcarboxylic acid,
4 ' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäure,4'-trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carboxylic acid,
2 ' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure,2 ', 3', 5 ', 6' -Tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) -2- biphenylcarboxylic acid,
3,4,5, β-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure,3,4,5, β-tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) -2- biphenylcarboxylic acid,
dl2-4' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure-tert-butylester,dl2-4 'methyl-2-biphenylcarboxylic acid tert-butyl ester,
4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäure-tert- butylester,4'-trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl ester,
2 ' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure-tert-butylester,2 ', 3', 5 ', 6' -tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) -2-biphenylcarboxylic acid tert-butyl ester,
3,4, 5, β-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure-tert-butylester,3,4, 5, β-tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) -2-biphenylcarboxylic acid tert-butyl ester,
4 ' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäureamid,4'-trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carboxamide,
2 ' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäureamid, 3,4,5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäureamid,2 ', 3', 5 ', 6' -Tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) -2- biphenylcarboxamide, 3,4,5,6-tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) -2- biphenylcarboxamide,
dll-4' -Methyl-2-biphenylnitril,dll-4 'methyl-2-biphenylnitrile,
2 ' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylnitril,2 ', 3', 5 ', 6' -Tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) -2- biphenylnitrile,
3,4,5, β-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylnitril,3,4,5, β-tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) -2- biphenylnitrile,
N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' -methylbiphenyl-2- yl) tetrazol,N-trimethylstannyl-5- (dll-4'-methylbiphenyl-2-yl) tetrazole,
N-Trimethylstannyl-5- [2 r , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol,N-trimethylstannyl-5- [2 r , 3 ', 5', 6 '-tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazole,
N-Trimethylstannyl-5- [3,4,5, β-tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol,N-trimethylstannyl-5- [3,4,5, β-tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazole,
5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -lD-tetrazol,5- (dll-4 '-methylbiphenyl-2-yl) -ID-tetrazole,
5- [2' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -lD-tetrazol,5- [2 ', 3', 5 ', 6' -tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -ID-tetrazole,
5- [3, 4, 5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2- yl] -lD-tetrazol,5- [3, 4, 5, 6-tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -ID-tetrazole,
5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -lH-tetrazol, 5- [2' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -lH-tetrazol,5- (dll-4 '-methylbiphenyl-2-yl) -lH-tetrazole, 5- [2 ', 3', 5 ', 6' -tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -lH-tetrazole,
5- [3, 4, 5, β-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2- yl] -lH-tetrazol,5- [3, 4, 5, β-tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -lH-tetrazole,
N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' -methylbiphenyl-2-yl) tetrazol,N-triphenylmethyl-5- (dll-4'-methylbiphenyl-2-yl) tetrazole,
N-Triphenylmethyl-5- [2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol,N-triphenylmethyl-5- [2 ', 3', 5 ', 6' -tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazole,
N-Triphenylmethyl-5- [3,4,5, β-tetradeutero- ' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol,N-triphenylmethyl-5- [3,4,5, β-tetradeutero- '- (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazole,
N-Triphenylmethyl-5- [dlO-4' - (brommethyl) biphenyl-2- yl] tetrazol,N-triphenylmethyl-5- [dlO-4 '- (bromomethyl) biphenyl-2-yl] tetrazole,
N-Triphenylmethyl-5- [4' - (bromdideuteromethyl) - 2' , 3' , 5' , 6' -tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazol,N-triphenylmethyl-5- [4 '- (bromideideuteromethyl) - 2', 3 ', 5', 6 '-tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazole,
N-Triphenylmethyl-5- [4' - (bromdideuteromethyl) -3,4,5,6- tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazol,N-triphenylmethyl-5- [4 '- (bromideideuteromethyl) -3,4,5,6-tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazole,
4, 4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d4-phenyl) oxazolin,4,4-dimethyl-2- (2-methoxy-d4-phenyl) oxazoline,
2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazolin,2- (dll-4 '-methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazoline,
2- [2' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' -2- [2 ', 3', 5 ', 6' -Tetradeutero-4 '-
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -4, 4-dimethyloxazolin sowie 2- [3, 4, 5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2- yl] -4, 4-dimethyloxazolin.(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -4, 4-dimethyloxazoline and 2- [3, 4, 5, 6-Tetradeutero-4 '- (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -4, 4-dimethyloxazoline.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Biphenylderivate wird das Verfahren von A. I. Meyers und E. D. Mihelich [J. Am. Chem. Soc, 97, 7383 (1975)], das auch in EP 733366 beschrieben wird, auf die Herstellung der deu- terierten Verbindungen adaptiert, unter Verwendung von deuterierten Edukten mit einem Deuterierungsgrad über 98%.To prepare the biphenyl derivatives according to the invention, the method of A.I. Meyers and E.D. Mihelich [J. At the. Chem. Soc, 97, 7383 (1975)], which is also described in EP 733366, is adapted to the preparation of the interpreted compounds using deuterated starting materials with a degree of deuteration above 98%.
Ausgehend von deuterierter Methoxybenzoesäure wird das deuterierte Säurechlorid erzeugt und dieses mit 2-Amino- 2-methyl-l-propanol zum deuterierten 4, 4-Dimethyl-2- (2- methoxyphenyl) oxazolin umgesetzt.Starting from deuterated methoxybenzoic acid, the deuterated acid chloride is generated and this is reacted with 2-amino-2-methyl-l-propanol to give the deuterated 4,4-dimethyl-2- (2-methoxyphenyl) oxazoline.
Dieses Oxazolin wird mit deuteriertem 4-Methylphenyl- Grignardreagenz, erhalten aus deuteriertem 4-Bromtoluol, zu deuteriertem 2- (4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4- dimethyloxazolin weiterverarbeitet. Aus diesem wird durch Erhitzen in Deuteriumchloridlösung die deuterierte 4'- Methyl-2-biphenylcarbonsäure erhalten.This oxazoline is further processed with deuterated 4-methylphenyl-Grignard reagent, obtained from deuterated 4-bromotoluene, to give deuterated 2- (4'-methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazoline. The deuterated 4'-methyl-2-biphenylcarboxylic acid is obtained from this by heating in deuterium chloride solution.
Die deuterierte 4' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure wird über das Säureamid, das mit Ammoniumhydroxidlösung aus dem Säurechlorid erhalten wird, zu deuteriertem 4' -Methyl-2- biphenylnitril umgesetzt.The deuterated 4'-methyl-2-biphenylcarboxylic acid is converted to deuterated 4'-methyl-2-biphenylnitrile via the acid amide which is obtained from the acid chloride with ammonium hydroxide solution.
Analog zu EP 291969 wird nun aus dem deuterierten 4'-Analogous to EP 291969, the deuterated 4'-
Methyl-2-biphenylnitril mit Trimethylzinnazid das deute- rierte N-Trimethylstannyl-5- (4' -methylbiphenyl-2- yl) etrazol erhalten.Methyl 2-biphenyl nitrile with trimethyltin azide obtained N-trimethylstannyl-5- (4'-methylbiphenyl-2-yl) etrazole.
In Abwandlung der bekannten Vorschrift wird dieses mit Deuteriumchlorid in das deuterierte 5- (4' -Methylbiphenyl- 2-yl) tetrazol überführt.In a modification of the known regulation, this is converted into the deuterated 5- (4 '-methylbiphenyl-2-yl) tetrazole using deuterium chloride.
Die Tetrazolgruppe wird nachfolgend durch Umsetzung mit Tritylchlorid geschützt und das erhaltene deuterierte N- Triphenylmethyl-5- (4' -methylbiphenyl-2-yl) tetrazol mit N- Bromsuccinimid in das deuterierte (Brommethyl) biphenylderivat überführt .The tetrazole group is subsequently protected by reaction with trityl chloride and the deuterated N-triphenylmethyl-5- (4'-methylbiphenyl-2-yl) tetrazole obtained is converted into the deuterated (bromomethyl) biphenyl derivative with N-bromosuccinimide.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:The following examples illustrate the invention:
Beispiel 1example 1
Herstellung von 2-Methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoylchlorid 15,7 g 2-Methoxy-d5-benzoesäure werden in an sich bekannter Weise mit Thionylchlorid zur Reaktion gebracht. Dazu wird die deuterierte 2-Methoxybenzoesäure tropfenweise mit 25 ml Thionylchlorid versetzt, das Reaktionsgemisch für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Das Reaktionsprodukt wird durch Vakuumdestillation isoliert. Es werden 14,85 g 2-Methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoylchlorid als farblose Flüssigkeit erhalten. Sdp.: 127-128.°C (8 torr) Ausbeute: 85% berechnet : C: 55,03 %; H: 6,35 % gefunden: C: 55,00 %; H: 6,37 % Beispiel 2Preparation of 2-methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoyl chloride 15.7 g of 2-methoxy-d5-benzoic acid are reacted with thionyl chloride in a manner known per se. To this end, the deuterated 2-methoxybenzoic acid is added dropwise with 25 ml of thionyl chloride, the reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature and then the excess thionyl chloride is distilled off. The reaction product is isolated by vacuum distillation. 14.85 g of 2-methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoyl chloride are obtained as a colorless liquid. Bp: 127-128 ° C (8 torr) Yield: 85% calculated: C: 55.03%; H: 6.35% found: C: 55.00%; H: 6.37% Example 2
Herstellung von 4, 4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d4- phenyl) oxazolinPreparation of 4, 4-dimethyl-2- (2-methoxy-d4-phenyl) oxazoline
Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise. 17 g 2-Amino-2-methyl-l-propanol werden in Dichlormethan gelöst und die eisgekühlte Lösung mit einer Lösung von 14,75 g 2-Methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoylchlorid in Dichlor- methan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Eiskühlung entfernt und der Reaktionsansatz bei Raumtemperatur noch für 3 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird entfernt und der entstandene Feststoff wird mit Wasser versetzt und abfiltriert. Der isolierte Feststoff wird nach dem Trocknen wiederum mit Thionylchlorid versetzt und man erhält nach der Aufarbeitung 13,9 g 4,4- Dimethyl-2- (2-methoxy-d4-phenyl) oxazolin. Ausbeute: 79% Schmelzpunkt: 71-74 °C berechnet:The production takes place in a manner known per se. 17 g of 2-amino-2-methyl-l-propanol are dissolved in dichloromethane and the ice-cooled solution is added dropwise to a solution of 14.75 g of 2-methoxy-3, 4, 5, 6-d4-benzoyl chloride in dichloromethane , After the addition has ended, the ice cooling is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature for a further 3 hours. The solvent is removed and the resulting solid is mixed with water and filtered off. After drying, the isolated solid is again mixed with thionyl chloride and 13.9 g of 4,4-dimethyl-2- (2-methoxy-d4-phenyl) oxazoline are obtained after working up. Yield: 79% Melting point: 71-74 ° C calculated:
C: 68,87 %; H: 9,15 %; N: 6,69 % gefunden:C: 68.87%; H: 9.15%; N: 6.69% found:
C: 68,91 %; H: 9,13 %; N: 6,67 %C: 68.91%; H: 9.13%; N: 6.67%
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 3,68 (3H, s) ; 3,92 (2H, s) ; 1,26 (6H, s) . X H NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 3.68 (3H, s); 3.92 (2H, s); 1.26 (6H, s).
Beispiel 3Example 3
Herstellung von 2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4- dimethyloxazolinPreparation of 2- (dll-4 '-methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazoline
Aus 10 g d7-4-Bromtoluol wird in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Magnesium in wasserfreiem Tetrahydro- furan das d7-4-Methylphenyl-Grignardreagenz hergestellt. Dieses wird zu 5,3 g 4, 4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d4- phenyl) oxazolin in wasserfreiem Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Nach der Aufarbeitung werden 5,7 g 2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazolin als farblose Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 81% berechnet: C: 78,21 %; H: 10,93 %; N: 5,07 % gefunden:10 g of d7-4-bromotoluene are reacted in a manner known per se by reaction with magnesium in anhydrous tetrahydro- furan produced the d7-4-methylphenyl-Grignard reagent. This is added to 5.3 g of 4,4-dimethyl-2- (2-methoxy-d4-phenyl) oxazoline in anhydrous tetrahydrofuran and the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After working up, 5.7 g of 2- (dll-4 '-methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazoline are obtained as a colorless liquid. Yield: 81% calculated: C: 78.21%; H: 10.93%; N: 5.07% found:
C : 78 , 23 % ; H : 10 , 90 % ; N : 5 , 06 % XH-NMR ( 200 MHz , CDC13) : δ 3 , 93 ( 2H, s ) ; 1 , 25 ( 3H, s ) .C: 78.23%; H: 10, 90%; N: 5.06% X H NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 3.93 (2H, s); 1.25 (3H, s).
Beispiel 4 :Example 4:
Herstellung von dl2-4' -Methyl-2-biphenylcarbonsäurePreparation of dl2-4 'methyl-2-biphenylcarboxylic acid
In Abwandlung der Literaturvorschrift werden 6 gIn a modification of the literature regulation, 6 g
2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazolin in Deuteriumchloridlösung für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsprodukt setzt sich ölig an der Oberfläche ab und verfestigt sich nach Abkühlen der Reaktionslösung. Nach der Aufarbeitung werden 3,7 g dl2-4'- Methyl-2-biphenylcarbonsäure als farbloser Feststoff er- halten.2- (dll-4 '-methylbiphenyl-2-yl) -4, 4-dimethyloxazoline in deuterium chloride solution heated to reflux for 15 hours. The reaction product is oily on the surface and solidifies after the reaction solution has cooled. After working up, 3.7 g of dl2-4'-methyl-2-biphenylcarboxylic acid are obtained as a colorless solid.
Ausbeute: 76% Schmelzpunkt: 139-141 °C berechnet : C: 74, 96 %; H: 10,77 % gefunden:Yield: 76% Melting point: 139-141 ° C calculated: C: 74.96%; H: 10.77% found:
C: 74,98 %; H: 10,74 % 13C-NMR ( 75 MHz, CDC13) : δ 173 , 5 ; 142 , 9; 138 ; 136, 5; 133 , 2 (t) ; 130, 3 (t) ; 129, 8 (t) ; 129, 2 ; 127 , 6 (t) ; 127 (t) ; 127 , 6 (t) ; 19 , 4 ( sept) .C: 74.98%; H: 10.74% 13 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ): δ 173.5; 142, 9; 138; 136, 5; 133, 2 (t); 130, 3 (t); 129.8 (t); 129, 2; 127, 6 (t); 127 (t); 127, 6 (t); 19, 4 (sept).
Beispiel 5Example 5
Herstellung von 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2- carbonsäureamidPreparation of 4'-trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carboxamide
In an sich bekannter Weise werden 8 g dl2-4' -Methyl-2- biphenylcarbonsäure mit 10 Äquivalenten Thionylchlorid gemischt, für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend das Thionylchlorid aus dem Reaktionsansatz entfernt. Das entstandene Säurechlorid wird zu einer Ammoniumhydroxidlösung gegeben und der entstandene Fest- stoff aufgearbeitet.In a manner known per se, 8 g of dl2-4 'methyl-2-biphenylcarboxylic acid are mixed with 10 equivalents of thionyl chloride, heated to reflux for 2 hours and then the thionyl chloride is removed from the reaction mixture. The acid chloride formed is added to an ammonium hydroxide solution and the solid formed is worked up.
Es werden 5,9 g 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2- carbonsäurea id in Form eines weißen Feststoffs erhalten. Ausbeute: 74% Schmelzpunkt: 125-128 °C berechnet:5.9 g of 4'-trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carboxylic acid id are obtained in the form of a white solid. Yield: 74% Melting point: 125-128 ° C calculated:
C: 75,63 %; H: 10,87 %; N: 6,30 % gefunden:C: 75.63%; H: 10.87%; N: 6.30% found:
C: 75,64 %; H: 10,86 %; N: 6,27 %C: 75.64%; H: 10.86%; N: 6.27%
Beispiel 6Example 6
Herstellung von dll-4' -Methyl-2-biphenylnitrilPreparation of dll-4 'methyl-2-biphenylnitrile
6,5 g 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäureamid werden in an sich bekannter Weise mit 10 Äquivalenten Thionylchlorid umgesetzt. Nach Entfernen des Thionylchlo- rids wird der Ansatz mit Hexan versetzt und man erhält 4,7 g dll-4' -Methyl-2-biphenylnitril als weißen Feststoff.6.5 g of 4'-trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carboxamide are reacted in a manner known per se with 10 equivalents of thionyl chloride. After the thionyl chloride has been removed, hexane is added to the mixture, and this is obtained 4.7 g of dll-4 'methyl-2-biphenyl nitrile as a white solid.
Ausbeute: 78% Schmelzpunkt: 43-46 °C. berechnet :Yield: 78% melting point: 43-46 ° C. calculated:
C: 82,30 %; H: 10,84 %; N: 6,86 % gefunden:C: 82.30%; H: 10.84%; N: 6.86% found:
C: 82,35 %; H: 10,82 %; N: 6,83 %C: 82.35%; H: 10.82%; N: 6.83%
13C-NMR (75 MHz, CDC13) : δ: 144,7; 138,1; 137,2; 133 (t) ; 132,1 (t); 129,9 (t) ; 128,5 (t) ; 127,8 (t) , 127,1 (t) , 13 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ): δ: 144.7; 138.1; 137.2; 133 (t); 132.1 (t); 129.9 (t); 128.5 (t); 127.8 (t), 127.1 (t),
115,9; 19,5 (sept) .115.9; 19.5 (sept).
Beispiel 7 Herstellung von N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazolExample 7 Preparation of N-Trimethylstannyl-5- (dll-4 '- methylbiphenyl-2-yl) tetrazole
In an sich bekannter Weise werden 20,4 g dll-4' -Methyl-2- biphenylnitril mit 24,6 g Trimethylzinnazid in Toluol beiIn a manner known per se, 20.4 g of dll-4 '-methyl-2-biphenylnitrile with 24.6 g of trimethyltin azide in toluene
Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsge- misch wird anschließend für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Es werden 32 gBrought to reaction at room temperature. The reaction mixture is then heated to reflux for 24 hours and then cooled to room temperature. There will be 32 g
Produkt als weißer Feststoff isoliert.Product isolated as a white solid.
Ausbeute: 75%Yield: 75%
Schmelzpunkt: 263 °C (Zersetzung) berechnet:Melting point: 263 ° C (decomposition) calculated:
C: 50,73 %; H: 8,27 %; N: 13,15 % gefunden:C: 50.73%; H: 8.27%; N: 13.15% found:
C: 50,71 %; H: 8,24 %; N: 13,18 %C: 50.71%; H: 8.24%; N: 13.18%
^•H-NMR (200 MHz, d6-DMSO) : δ 0,39 (9H) Beispiel 8^ • H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): δ 0.39 (9H) Example 8
Herstellung von 5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -1D- tetrazolPreparation of 5- (dll-4 'methylbiphenyl-2-yl) -1D tetrazole
Unter Abwandlung der Literaturvorschrift wird das Produkt hergestellt, indem 33 g N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol in einem Gemisch aus Toluol und Tetrahydrofuran gelöst werden und so lange trockenes Deuteriumchlorid bei Raumtemperatur durch die Lösung geblasen wird, bis eine klare Lösung entsteht. Das Produkt kristallisiert aus der Lösung aus und man erhält nachModifying the literature specification, the product is prepared by dissolving 33 g of N-trimethylstannyl-5- (dll-4 '- methylbiphenyl-2-yl) tetrazole in a mixture of toluene and tetrahydrofuran and so long dry deuterium chloride at room temperature through the solution is blown until a clear solution is obtained. The product crystallizes out of the solution and is obtained
Umkristallisation 16,8 g 5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) - lD-tetrazol. Ausbeute: 82% Schmelzpunkt: 148-151 °C berechnet:Recrystallization 16.8 g of 5- (dll-4 '-methylbiphenyl-2-yl) - ID-tetrazole. Yield: 82% Melting point: 148-151 ° C calculated:
C: 68,14 %; H: 10,67 %; N: 21,19 % gefunden:C: 68.14%; H: 10.67%; N: 21.19% found:
C: 68,18 %; H: 10,65 %; N: 21,17 %C: 68.18%; H: 10.65%; N: 21.17%
Beispiel 9Example 9
Herstellung von N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazolPreparation of N-triphenylmethyl-5- (dll-4 '- methylbiphenyl-2-yl) tetrazole
In an sich bekannter Weise werden 19,8 g 5- (dll-4' - Methylbiphenyl-2-yl) -lD-tetrazol in Dichlormethan mit 25 g Tritylchlorid unter Zusatz von Triethylamin bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur gekühlt. Es wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Man erhält nach Umkristallisation 28,8 g Produkt . Ausbeute: 75%In a manner known per se, 19.8 g of 5- (dll-4 '- methylbiphenyl-2-yl) ID-tetrazole in dichloromethane are reacted with 25 g of trityl chloride with the addition of triethylamine at room temperature. The reaction mixture is heated to reflux for 2 hours and then cooled to room temperature. It is washed with water, the organic phase is dried and the solvent is removed in vacuo. After recrystallization, 28.8 g of product are obtained. Yield: 75%
Schmelzpunkt: 162-166 °CMelting point: 162-166 ° C
^•H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 6,8-8,1 (15 H, m) berechnet:^ • H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 6.8-8.1 (15 H, m) calculated:
C: 80,75 %; H: 8,17 %; N: 11,08 % gefunden:C: 80.75%; H: 8.17%; N: 11.08% found:
C: 80,78 %; H: 8,15 %; N: 11,07 %C: 80.78%; H: 8.15%; N: 11.07%
Beispiel 10Example 10
Herstellung von N-Triphenylmethyl-5- [dl0-4' - (brommethyl) biphenyl-2-yl] tetrazolPreparation of N-triphenylmethyl-5- [dl0-4 '- (bromomethyl) biphenyl-2-yl] tetrazole
Die Umsetzung von 31,8 g N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' - methylbiphenyl-2-yl) tetrazol mit N-Bromsuccinimid erfolgt in an sich bekannter Weise, indem das Edukt in Tetrachlorkohlenstoff gelöst wird und bei Raumtemperatur mit 11,5 g N-Bromsuccinimid und 1,1 g Dibenzoylperoxid versetzt wird. Der Reaktionsansatz wird für 3 Stunden zum Sieden erhitzt, anschließend auf 40 °C gekühlt und filt- riert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt, mit I- sopropylether versetzt und man erhält 27 g Produkt. Ausbeute: 74% Schmelzpunkt: 134-137 °C berechnet: C: 69,97 %; H: 6,73 %; N: 9,60 % gefunden:The reaction of 31.8 g of N-triphenylmethyl-5- (dll-4 '- methylbiphenyl-2-yl) tetrazole with N-bromosuccinimide is carried out in a manner known per se by dissolving the starting material in carbon tetrachloride and at room temperature with 11. 5 g of N-bromosuccinimide and 1.1 g of dibenzoyl peroxide are added. The reaction mixture is heated to boiling for 3 hours, then cooled to 40 ° C. and filtered. The filtrate is evaporated to dryness, mixed with isopropyl ether and 27 g of product are obtained. Yield: 74% Melting point: 134-137 ° C calculated: C: 69.97%; H: 6.73%; N: 9.60% found:
C : 69, 93 % ; H : 6, 75 % ; N : 9, 58 % XH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ 6, 4-7 , 9 ( 15 H, ) C: 69.93%; H: 6.75%; N: 9.58% X H-NMR (200 MHz, CDC1 3 ): δ 6.4-7.9 (15 H,)

Claims

Patentansprüche Patent claims
1. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I1. Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Formel IFormula I
worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Cι-C3-Alkyl oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxygruppen, Sulfhydroxygruppen, Phosphatgruppen oder Sulfatgruppen substituiertes C1-C3- Alkyl, das teilweise oder vollständig deuteriert sein kann, bedeutetin which R 1 is independently H or D, R 2 is Cι-C3-alkyl or C1-C3-alkyl substituted with one or more halogen atoms, hydroxy groups, sulfhydroxy groups, phosphate groups or sulfate groups, which can be partially or completely deuterated
R3 eine Carboxyl- oder deuterierte Carboxylgruppe, eine Carbamid- oder deuterierte Carbamidgruppe, eine Cyanogruppe, eine Oxazolingruppe, eine Tetrazolgrup- pe, eine deuterierte Tetrazolgruppe, eine substituierte Tetrazolgruppe, N- (Trimethylstannyl) pyrazolgruppe, eine deuterierte N- (Trimethylstannyl) - pyrazolgruppe, eine Pyrazolgruppe, eine deuterierte Pyrazolgruppe oder eine mit einer Triphenyl- methylgruppe oder mit einer deuterierten Triphenylmethylgruppe substituierte Pyrazolgruppe ist, wobei diese Gruppen ihrerseits mit einem oder mehreren Ci- C3-Alkylgruppen, Halogenatomen, Hydroxygruppen, Sulfhydroxygruppen, Phosphatgruppen oder Sulfatgruppen substituiertes Ci-Cs-Alkyl, das teilweise oder vollständig deuteriert sein kann und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 Deuterium ist oder Deuterium enthält .R 3 is a carboxyl or deuterated carboxyl group, a carbamide or deuterated carbamide group, a cyano group, an oxazoline group, a tetrazole group, a deuterated tetrazole group, a substituted tetrazole group, N-(trimethylstannyl)pyrazole group, a deuterated N-(trimethylstannyl) - pyrazole group, a pyrazole group, a deuterated pyrazole group or a pyrazole group substituted with a triphenylmethyl group or with a deuterated triphenylmethyl group, where these groups in turn are Ci-Cs-alkyl substituted with one or more Ci-C3-alkyl groups, halogen atoms, hydroxy groups, sulfhydroxy groups, phosphate groups or sulfate groups, which may be partially or completely deuterated and where at least one of the radicals R 1 to R 3 is deuterium or Contains deuterium.
2. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen For- mel I, worin2. Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I, wherein
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Carboxyl- oder deuterierte Carboxylgruppe bedeutet .R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is a carboxyl or deuterated carboxyl group.
3. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin3. Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I, wherein
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Carbamidgruppe oder eine deuterierte Carbamidgruppe bedeutet.R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 represents a carbamide group or a deuterated carbamide group.
4. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin4. Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I, wherein
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine N- (Trimethylstannyl) pyrazolgruppe bedeutet. R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 is an N-(trimethylstannyl)pyrazole group.
5. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin5. Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I, wherein
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Pyrazolgruppe oder eine deuterierte Pyrazolgruppe bedeutet .R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 represents a pyrazole group or a deuterated pyrazole group.
6. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 Trideuteromethyl ist und R3 eine Pyrazolgruppe bedeutet, die durch eine Triphenylmethylgruppe substituiert ist.6. Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I, in which R 1 is independently H or D, R 2 is trideuteromethyl and R 3 represents a pyrazole group which is substituted by a triphenylmethyl group.
7. Deuterierte Biphenylderivate der allgemeinen Formel I, worin7. Deuterated biphenyl derivatives of the general formula I, wherein
R1 unabhängig voneinander H oder D ist, R2 eine Bromdideuteromethylgruppe ist und R3 eine Pyrazolgruppe bedeutet, die durch eine Triphenylmethylgruppe substituiert ist.R 1 is independently H or D, R 2 is a bromodideuteromethyl group and R 3 is a pyrazole group substituted by a triphenylmethyl group.
8. dl2-4 ' -Methyl-2-biphenylcarbonsäure8. dl2-4 '-methyl-2-biphenylcarboxylic acid
9. 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäure9. 4'-Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carboxylic acid
10. 2' ,3', 5', 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure 10. 2',3', 5', 6'-Tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)-2-biphenylcarboxylic acid
11. 3,4,5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- bipheny1carbonsäure11. 3,4,5, 6-Tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)-2-bipheny1carboxylic acid
12. dl2-4' -Methyl-2-biphenylcarbonsaure-tert-butylester12. dl2-4'-Methyl-2-biphenylcarboxylic acid tert-butyl ester
13. 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäure-tert- butylester13. 4'-Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl ester
14. 2' ,3' ,5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsaure-tert-butylester14. 2',3',5',6'-Tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)-2-biphenylcarboxylic acid tert-butyl ester
15. 3,4,5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäure-tert-butylester15. 3,4,5, 6-Tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)-2-biphenylcarboxylic acid tert-butyl ester
16. 4' -Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carbonsäureamid16. 4'-Trideuteromethyl-d8-biphenyl-2-carboxamide
17. 2' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäureamid17. 2' , 3' , 5' , 6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2-biphenylcarboxamide
18. 3, 4, 5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylcarbonsäureamid18. 3, 4, 5, 6-Tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)-2-biphenylcarboxamide
19. dll- ' -Methyl-2-biphenylnitril19. dll-'-Methyl-2-biphenylnitrile
20. 2' ,3' ,5' ,6' -Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) -2- biphenylnitril20. 2',3',5',6'-Tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)-2-biphenylnitrile
21. 3,4,5,6-Tetradeutero-4 ' - (trideuteromethyl) -2- biphenylnitril 21. 3,4,5,6-Tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)-2-biphenylnitrile
22. N-Trimethylstannyl-5- (dll-4' -methylbiphenyl-2- yl) tetrazol22. N-Trimethylstannyl-5-(dll-4'-methylbiphenyl-2-yl)tetrazole
23. N-Trimethylstannyl-5- [2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol23. N-Trimethylstannyl-5-[2', 3', 5', 6'-tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl]tetrazole
24. N-Trimethylstannyl-5- [3,4,5, 6-tetradeutero-4' -24. N-Trimethylstannyl-5-[3,4,5, 6-tetradeutero-4'-
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl] tetrazole
25. 5- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -lD-tetrazol25. 5-(dll-4'-methylbiphenyl-2-yl)-ld-tetrazole
26. 5- [2 ',3', 5', 6' -Tetradeutero-4 ' -26. 5-[2',3',5',6'-Tetradeutero-4'-
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -lD-tetrazol(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl]-LD-tetrazole
27. 5- [3,4,5, 6-Tetradeutero-4' -27. 5- [3,4,5, 6-Tetradeutero-4' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -1D-tetrazol(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl]-1D-tetrazole
28. 5- (dll-4'-Methylbiphenyl-2-yl) -lH-tetrazol28. 5-(dll-4'-methylbiphenyl-2-yl)-lH-tetrazole
29. 5- [2' ,3' ,5' ,6' -Tetradeutero-4'-29. 5- [2' ,3' ,5' ,6' -Tetradeutero-4'-
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -1H-tetrazol(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl]-1H-tetrazole
30. 5- [3,4,5, 6-Tetradeutero-4' -30. 5- [3,4,5, 6-Tetradeutero-4' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -1H-tetrazol(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl]-1H-tetrazole
31. N-Triphenylmethyl-5- (dll-4' -methylbiphenyl-2- yl) tetrazol 31. N-Triphenylmethyl-5-(dll-4'-methylbiphenyl-2-yl)tetrazole
32. N-Triphenylmethyl-5- [2' ,3' ,5' , 6' -tetradeutero-4' -32. N-Triphenylmethyl-5-[2',3',5',6'-tetradeutero-4'-
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl] tetrazole
33. N-Triphenylmethyl-5- [3,4,5, 6-tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] tetrazol33. N-Triphenylmethyl-5-[3,4,5,6-tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl]tetrazole
3 . N-Triphenylmethyl-5- [dl0-4' - (brommethyl) biphenyl-2- yl] tetrazol3. N-Triphenylmethyl-5-[dl0-4'-(bromomethyl)biphenyl-2-yl]tetrazole
35. N-Triphenylmethyl-5- [4' - (bromdideuteromethyl) - 2 ' , 3' , 5' , 6' -tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazol35. N-Triphenylmethyl-5-[4'-(bromodideuteromethyl)-2', 3', 5', 6'-tetradeuterobiphenyl-2-yl]tetrazole
36. N-Triphenylmethyl-5- [4' - (bromdideuteromethyl) - 3,4,5, 6-tetradeuterobiphenyl-2-yl] tetrazol36. N-Triphenylmethyl-5-[4'-(bromodideuteromethyl)-3,4,5,6-tetradeuterobiphenyl-2-yl]tetrazole
37. 4,4-Dimethyl-2- (2-methoxy-d -phenyl) oxazolin37. 4,4-Dimethyl-2-(2-methoxy-d-phenyl)oxazoline
38. 2- (dll-4' -Methylbiphenyl-2-yl) -4, -dimethyloxazolin38. 2-(dll-4'-Methylbiphenyl-2-yl)-4,-dimethyloxazoline
39. 2- [2' ,3' ,5' , 6' -Tetradeutero-4' -39. 2- [2' ,3' ,5' , 6' -Tetradeutero-4' -
(trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -4,4- dimethyloxazolin(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl] -4,4-dimethyloxazoline
40. 2- [3,4, 5, 6-Tetradeutero-4' - (trideuteromethyl) biphenyl-2-yl] -4,4- dimethyloxazolin 40. 2-[3,4, 5, 6-Tetradeutero-4'-(trideuteromethyl)biphenyl-2-yl]-4,4-dimethyloxazoline
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