WO2003066562A2 - PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES ω-BROMOALKYLCARBOXYLIQUES - Google Patents

PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES ω-BROMOALKYLCARBOXYLIQUES Download PDF

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WO2003066562A2
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Christophe Ruppin
Philippe Gillet
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Atofina
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of ⁇ -bromoalkylcarboxylic compounds such as 4-bromobutyric acid and their esters, such as ethyl 4-bromobutyrate.
  • the ⁇ -bromoalkylcarboxylic compounds are intermediates for the synthesis of pharmaceutical products recommended, inter alia, for the treatment of cerebral senescence and Alzheimer's disease, and more generally for the synthesis of compounds with nootropic activity.
  • Ethyl 4-bromobutyrate is particularly used in the synthesis of LEVETTRAETAM ((S) - (-) a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide).
  • Shigeru Oae JACS, 78, pages 4030-4032, 1950 directly obtains ethyl 4-bromobutyrate with a yield of 50% from Y-bromobutyronitrile by treating said nitrile with ethanol in the presence of Z SO. In this case, there is underproduction of ammonium sulfate.
  • BSM special drug patent No. 3,901 M
  • the preparation of alkyl 4-bromobutanoates (methyl, butyl, 3-methylbutyl, ethyl) is described by esterification of 4-bromobutyric acid with the corresponding alcohols. in the presence of Br. No yield is indicated.
  • the most commonly used method for obtaining 4- bro alkyl obutyrates consists in esterifying the 4-bromobutyric acid (I) obtained by opening the Y-butyrolactone with HBr according to the reactions:
  • step a) carried out in the absence of solvent, HBr is continuously introduced into a reactor containing a lactone (II) maintained at a temperature above the melting temperature of the reaction medium, then that l the residual HBr is stripped by nitrogen sweeping and the crude ⁇ -bromoalkylcarboxylic acid (I) obtained is degassed by placing under reduced pressure, then that,
  • step b) carried out without adding a catalyst, an esterification solvent is loaded onto the degassed ⁇ -bromoalkylcarboxylic acid obtained in a), then all or part of the alcohol is then loaded ROH in the preceding mixture which is brought to total reflux with stirring, at atmospheric pressure, then which the water formed is drawn off by extractive distillation, while introducing the (optional) alcohol supplement ROH which is used according to a total alcohol / ⁇ -bromoalkylcarboxylic acid (I) molar ratio ranging from 1.5 to 5, and preferably ranging from 2 to 3.5.
  • ROH total alcohol / ⁇ -bromoalkylcarboxylic acid
  • the term “extractive distillation” means the distillation of the water / solvent / alcohol ternary heteroazeotrope ROH, which leads by decantation to an aqueous lower phase drawn off continuously and to an upper organic phase which is recycled to the reaction medium.
  • a rapid evaporation is then carried out, at atmospheric pressure, of the excess alcohol and of the solvent which can advantageously be recycled in a subsequent operation.
  • step a) can optionally be carried out in the presence of a small catalytic amount of water or an aqueous solution of hydrobromic acid.
  • step a) is carried out at a temperature as defined above, which can range from 20 ° C to 100 ° C and, preferably, ranges from 35 ° C to 60 ° C.
  • the HBr is introduced into the lactone (II) used according to a HBr / lactone (II) molar ratio ranging from 1 to 2.5 and preferably ranging from 1.1 to 1, 8.
  • the esterification step b) is carried out at a temperature equal to or lower than 100 ° C. and, preferably, at a temperature ranging from 70 ° C. to 100 ° C.
  • the esterification solvent is chosen from solvents making it possible to lead to a ternary heteroazeotropic with water and the esterification alcohol under the pressure and temperature conditions used in step b).
  • the solvent according to the present invention should be used in an amount such that it can ensure the formation of the ternary heteroazeotrope while allowing the boiling temperature of the reaction medium to be kept below or equal to 100 ° C, at pressure atmospheric.
  • the process of the present invention applies very particularly to the synthesis of ethyl 4-bromobutyrate from ⁇ -butyrolactone.
  • the process which is the subject of the present invention makes it possible to obtain ⁇ -bromoalkylcarboxylic acids and their esters, in particular, ethyl or isopropyl, in a very selective manner with high yields, while in particular minimizing underproduction. of alkyl bromides and the retrogradation of ⁇ -bromoalkylcarboxylic acids (or their esters) to their corresponding lactones.
  • esters with heteroazeotropic extraction of water makes it possible to considerably limit the aqueous effluents.
  • the synthesis is carried out in a 1.5 liter glass reactor equipped with mechanical stirring, an introduction of HBr gas, a nitrogen inerting system and a temperature probe and overcome a dual circulation refrigerant (glycol water).
  • the refrigerant outlet (vents) is connected to a water washer to absorb excess HBr.
  • the reactor is heated (or cooled) by means of a thermostatically controlled oil bath.
  • the flow of HBr is regulated via a mass flow meter.
  • the introduction of the HBr gas is started at the bottom of the reactor at a flow rate of 2 mol / h while maintaining the reaction medium at 40 ° C. with stirring.
  • the HBr flow rate is thus maintained at 2 mol / h for 4 h and then is reduced to 1 mol / h.
  • the esterification is carried out in a 1.5 liter glass reactor equipped with mechanical stirring, a liquid supply system by metering pump, a nitrogen inerting system and a temperature probe and surmounted by an adiabatic distillation column of the Oldershaw type with 20 trays.
  • the head of the column is connected to a decanter with a refrigerated double jacket, itself surmounted by a dual circulation refrigerant (glycol water).
  • the mixture After stirring, the mixture is brought to total reflux, and, as soon as a decantation is observed in the decanter at the top of the column, the drawing off of the lower phase is started while recycling the upper organic phase in the reactor and simultaneously, the introduction of the additional ethanol is started via the metering pump at a flow rate of 50 g / h.
  • the temperature of the reaction medium remains between 75 ° C. and 85 ° C. and the temperature at the top of the column between 60 ° C. and 64 ° C.
  • the withdrawn phase represents 545 g and the conversion of 4-bromobutyric acid is greater than 99%.
  • the excess ethanol and the cyclohexane of the reaction mixture are then evaporated at atmospheric pressure and then under reduced pressure (133 mbar) while maintaining a bottom temperature below 100 ° C.
  • the titer of ethyl 4-bromobutyrate in the crude esterification is greater than 96% and the residual contents of 4-bromobutyric acid and butyrolactone are respectively less than 0.5% and 1.5%.
  • the ethyl 4-bromobutyrate is then distilled under reduced pressure to
  • Example 2 An experimental setup similar to that used in Example 1 is used, but with a 250 ml glass reactor. After having inerted the entire assembly with nitrogen, 150 g of ⁇ -valerolactone (1.5 mol) are loaded into the reactor and 16 g of 48.1% aqueous HBr solution. After placing the reaction mixture under stirring at 55 ° C, 211 g of anhydrous HBr are then introduced over 5 h (average flow rate of the order of 0.5 mol / h) while maintaining the reaction temperature at 55 ° C. . At the end of the introduction of HBr, the reaction medium is kept stirring at 55 ° C for an additional 30 min and is then degassed by nitrogen sweeping for 1 h.
  • the azeotrope is then continuously extracted at the top of the column and decanted at
  • the ethyl 5-bromovalerate is then recovered by distillation under reduced pressure (Sample: 78 ° C / 80 ° C under 5 mbar).

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Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation d'acide ω-bromoolkylcarboxyliques et de leurs esters, les ω-bromoalcanoates d'alkyle qui consiste à faire réagir HBr gazeux avec une lactone en absence de solvant à une température supérieure à la température de fusion du milieu réactionnel puis à estérifier l'acide ω-bromoalkylcarboxylique avec un alcool en milieu solvant et sans ajout de catalyseur, de façon à extraire l'eau sous forme d'un héteroazéotrope ternaire eau / solvant / alcool par distillation extractive.

Description

Procédé de préparation de composés ω-bromoalkylcarboxyliques.
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L' invention concerne un procédé de préparation de composés ω- bromoalkylcarboxyliques tels que l'acide 4-bromobutyrique et leurs esters, tels que le 4-bromobutyrate d'éthyle.
Les composés ω-bromoalkylcarboxyliques notamment leurs esters sont des intermédiaires de synthèse de produits pharmaceutiques préconisés entre autres, pour le traitement de la sénescence cérébrale et de la maladie d'Alzheimer, et plus généralement pour la synthèse de composés à activité nootrope. Le 4-bromobutyrate d'éthyle est tout particulièrement utilisé dans la synthèse du LEVETTRAŒTAM ((S)-(-)a-éthyl-2-oxo-l-pyrrolidineacétamide).
De nombreuses méthodes ont été décrites pour obtenir ces composés, lesquelles font le plus souvent appel à la réaction d'un alcool sur un acide ω- bromoalkylcarboxylique pour l'obtention des ω-bromoalcanoates d'alkyles ; les acides étant généralement obtenus par hydrolyse acide d'ω-bromoalkylnitriles, par clivage de lactones avec BBr3, par la réaction de Hunsdiecker ou bien par hydrobromuration de lactones.
Ainsi, edeuilh G. et Coll. (Bull. Société Chim. de France, 3-4, part. 2, pages 850-856, 1975) obtiennent avec un rendement de 65 % l'acide-4- bromobutyrique en chauffant au reflux pendant 18 heures le v-bromobutyronitrile avec de l'acide bromhydrique à 48 %, puis en versant le milieu réactionnel dans de l'eau glacée et en extrayant l'acide avec de l'éther, ladite solution éthérée étant ensuite séchée sur sulfate de sodium, puis après évaporation du solvant, le résidu étant distillé sous pression réduite après évaporation du solvant.
Shigeru Oae (J.A.C.S., 78, pages 4030-4032, 1950) obtient directement le 4-bromobutyrate d'éthyle avec un rendement de 50 % à partir du Y-bromobutyronitrile en traitant ledit nitrile avec de l'éthanol en présence de ZSO . Dans ce cas, il y a sous-production de sulfate d'ammonium. Dans le brevet spécial de médicament (BSM) n° 3 901 M, on décrit la préparation de 4-bromobutanoates d'alkyle (méthyle, butyle, 3-méthylbutyle, éthyle) par estérification de l'acide 4-bromobutyrique avec les alcools correspondants en présence d'HBr. Aucun rendement n'est indiqué.
&.A. Olah et coll. (Synthesis, pages 963-965 ; 1982) obtiennent différents acides ω-bromoalkylcarboxyliques selon la réaction : + œ*a*> Br(CH2)n+2 C(0)OBBr2
Figure imgf000003_0001
^. Br(CH2)n+2 C(0)OH + H3B03
avec n = 1 (butyrolαctone), le rendement est de 98 %, avec n = 2 (vαlérolαctone), le rendement est de 88 %. Avec n = 1, si l'on remplace H2O par CH3OH, on obtient le
4-bromobutyrate de méthyle avec un rendement de 65 %.
Les acides ω-bromoalkylcarboxyliques et leurs esters peuvent être obtenus par la réaction de Hunsdiecker :
Ag+
EtO2C (CH2)n CO2H > EtO2C(CH2)nCO2Ag
brome > EtO2C(CH2)n Br + AgBr + C02 Ainsi, dans le brevet suisse CH 202 417, le 8-bromooctanoate d'éthyle est obtenu avec un rendement de 77 % par rapport au Sel d'argent du monoester méthylique de l'acide azélaïque.
La méthode la plus couramment utilisée pour obtenir les 4- bro obutyrates d'alkyle (III) consiste à estérifier l'acide 4-bromobutyrique (I) obtenu par ouverture de la Y-butyrolactone par HBr selon les réactions :
Figure imgf000003_0002
Br(CH2)3C02H + ROH^: Br(CH2)3C02R + H20 (III)
R représentant un radical hydrocarboné, linéaire ou ramifié ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 4. Ainsi, J.P. Berry et αl. (J. Org. Chem., vol. 37, n° 26, page 4396, 1972) décrivent un procédé de préparation de 4-bromobutyrate d'éthyle qui consiste à porter à reflux pendant 7 heures, un mélange de 500 ml d'éthanol absolu, 81 g d'HBr sec (1 mole) et 42 g de γ-butyrolactone (0,48 mole). Ensuite, ils distillent sous pression réduite et obtiennent 57 g de 4-bromobutyrate d'éthyle soit un rendement de 58 %.
W.A. Reckhow et D.S. Tarbell (J. Amer. Chem. Soc. 74, page 4961,
1952) procèdent d'une façon quelque peu différente mais obtiennent un rendement identique en 4-bromobutyrate d'éthyle. Ils introduisent HBr sec par bullage dans 500 ml d'éthanol absolu jusqu'à ce que 81 g (1 mole) d'HBr ait été absorbé.
A cette solution éthanolique d'HBr, ils ajoutent 43 g (0,5 mole) de
Y-butyro lactone et la solution est portée à reflux au bain-marie pendant 4 heures. L'excès d'éthanol est éliminé et le résidu est distillé sous pression réduite. Ils obtiennent 55 g d'une huile claire incolore présentant un point d'ébullition de 76 - 78°C sous 7 mm de mercure.
L' inconvénient majeur est d'utiliser des quantités importantes d'alcool éthylique qui sert de réactif et de solvant. En outre, les rendements sont faibles. Une autre façon d'obtenir le 4-bromobutyrate d'alkyle, notamment d'éthyle consiste à utiliser la méthode décrite dans la demande de brevet japonaise n° JP-A-52-93713.
Un mélange de 40 g de γ-butyro lactone (0,465 mole), 59 g d'alcool éthylique et 114 g de NaBr est refroidi à 0°C. On ajoute à ce mélange, goutte à goutte, à une température allant de 0 à 5°C, 108 g de H2SO4 concentré, puis le mélange est agité 30 minutes à cette température.
L'agitation est maintenue pendant 6 heures à 25°C - 30°C. Ensuite, on ajoute 300 g d'eau. On obtient une phase huileuse qui est séparée de la phase aqueuse par décantation et qui est distillée pour donner 78 g de 4-bromobutyrate d'éthyle correspondant à un rendement de 85 %.
Si l'on remplace l'éthanol par du méthanol, dans le procédé décrit précédemment, on obtient 68 g de 4-bromobutyrate de méthyle correspondant à un rendement d'environ 75 %.
Toutes ces méthodes présentent de nombreux inconvénients. Elles utilisent des réactifs coûteux, d'accès difficile industriellement, et nécessitant des traitements coûteux des effluents (BBr3, sels d'argent des acides, bromonitriles, H2SO4).
Les rendements et sélectivités sont faibles. Par ailleurs, les méthodes mettant en oeuvre des solutions alcooliques d' HBr produisent fatalement des bromures d'alkyle.
La demanderesse a maintenant trouvé un procédé de préparation d'acides ω-bromoalkylcarboxyliques et de leurs esters, les ω-bromoalcanoates d'alkyle ne présentant pas les inconvénients mentionnés précédemment qui consiste à préparer dans une première étape a) l'acide ω- bromoalkylcarboxylique (I) en faisant réagir le bromure d'hydrogène gazeux - HBr - avec une lactone (II) selon la réaction (1) :
+ HBr Br(CH2)n+2 C02H (1)
Figure imgf000005_0001
(II) (I)
puis dans une seconde étape b) à estérifier l'acide ω-bromoalkylcarboxylique (I) en ω-bromoalcanoate d'alkyle (III) au moyen d'un alcool ROH selon la réaction (2) =
Br(CH2)n+2 CO2H + ROH ^ Br(CH2)n+2 CO2R + H2O (2) (I) (III)
où R représente un radical éthyl, propyl ou isopropyl et n = 1, 2 ou 3 ; ledit procédé étant caractérisé par le fait que,
- dans l'étape a), réalisée en absence de solvant, l'on introduit en continu de l' HBr dans un réacteur contenant une lactone (II) maintenue à une température supérieure à la température de fusion du milieu réactionnel, puis que l'on strippe l'HBr résiduel par balayage à l'azote et que l'on dégaze l'acide ω- bromoalkylcarboxylique brut (I) obtenu par mise sous pression réduite, puis que,
- dans l'étape b), réalisée sans ajout de catalyseur, l'on charge un solvant d'estérification sur l'acide ω-bromoalkylcarboxylique dégazé obtenu en a), puis que l'on charge ensuite tout ou partie de l'alcool ROH dans le mélange précédent que l'on porte à reflux total sous agitation, sous pression atmosphérique, puis que l'on soutire l'eau formée par distillation extractive, tout en introduisant le complément (éventuel) d'alcool ROH qui est utilisé selon un rapport molaire alcool total mis en oeuvre / acide ω-bromoalkylcarboxylique (I), allant de 1,5 à 5, et de préférence, allant de 2 à 3,5. Selon la présente invention, on entend par distillation extractive, la distillation de l' heteroazeotrope ternaire eau /solvant /alcool ROH, lequel conduit par décantation à une phase inférieure aqueuse soutirée en continu et à une phase organique supérieure qui est recyclée dans le milieu réactionnel. Selon la présente invention, on effectue ensuite une évaporation rapide, à pression atmosphérique de l'excès d'alcool et du solvant qui peut être avantageusement recyclé dans une opération ultérieure.
L'ω-bromoalcanoate d'alkyle brut obtenu est chauffé sous pression réduite en vue d'éliminer l'alcool et/ou le solvant résiduel (épuisement). Selon la présente invention, on effectue ensuite une purification par distillation qui consiste en un étêtage puis une distillation flash sous pression réduite à une température telle que la température de pied soit inférieure à la température de dégradation de l'ester (III). Avantageusement, la fraction de tête peut être recyclée, ce qui permet d'améliorer le rendement en ester (III). Selon la présente invention, l'étape a) peut être éventuellement réalisée en présence d'une faible quantité catalytique d'eau ou d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique.
Selon la présente invention, l'étape a) est réalisée à une température telle que définie précédemment, laquelle peut aller de 20°C à 100°C et, de préférence, va de 35°C à 60°C. Dans l'étape a), l' HBr est introduit dans la lactone (II) mise en oeuvre selon un rapport molaire HBr /lactone (II) allant de 1 à 2,5 et de préférence, allant de 1,1 à 1,8.
L'étape b) d'estérification est réalisée à une température égale ou inférieure à 100°C et, de préférence, à une température allant de 70°C à 100°C. Selon la présente invention, le solvant d'estérification est choisi parmi les solvants permettant de conduire à un heteroazeotrope ternaire avec l'eau et l'alcool d'estérification dans les conditions de pression et de température utilisées dans l'étape b).
A titre d' illustration de tels solvants, on citera le cyclohexane, l'heptane, le benzène, le toluène, le chloroforme, le trichloroéthylène. On utilisera tout particulièrement le cyclohexane.
Le solvant, selon la présente invention, devra être utilisé en une quantité telle qu'elle puisse assurer la formation de I ' heteroazeotrope ternaire tout en permettant de maintenir la température d'ébullition du milieu réactionnel inférieure ou égale à 100°C, à pression atmosphérique.
Le procédé de la présente invention s'applique tout particulièrement à la synthèse du 4-bromobutyrate d'éthyle à partir de la γ-butyrolactone. Le procédé qui fait l'objet de la présente invention permet d'obtenir des acides ω-bromoalkylcarboxyliques et leurs esters, notamment, d'éthyle ou d' isopropyle de façon très sélective avec des rendements élevés, tout en minimisant notamment la sous-production de bromures d'alkyle et la rétrogradation des acides ω-bromoalkylcarboxyliques (ou leurs esters) en leurs lactones correspondantes.
L'hydrobromuration directe des lactones avec HBr gaz en absence de solvant selon le procédé de la présente invention permet d'obtenir les acides ω- bromoalkylcarboxyliques avec une très forte productivité et une pureté suffisante pour leur utilisation ultérieure.
La synthèse des esters avec extraction hétéroazéotropique de l'eau permet de limiter considérablement les effluents aqueux.
De plus, l' ester if ication est réalisée sans ajout de catalyseur.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : la) Préparation de l'acide 4-bromobutyrique :
La synthèse est réalisée dans un réacteur en verre de 1,5 litre équipé d'une agitation mécanique, d'une introduction d'HBr gaz, d'un système d' inertage à l'azote et d'une sonde de température et surmonté d'un réfrigérant à double circulation (eau glycolee). La sortie du réfrigérant (évents) est connectée à un laveur à eau pour absorber l'HBr en excès. Le chauffage (ou le refroidissement) du réacteur est assuré au moyen d'un bain d'huile thermostaté. Le débit d'HBr est régulé via un débitmètre massique.
On inerte l'ensemble du montage à l'azote, puis on démarre la circulation d'eau glycolee refroidie à 0°C dans le réfrigérant, on charge 10 moles de γ-butyrolactone dans le réacteur, puis on enclenche l'agitation, on chauffe à
40°C puis on démarre l'introduction de l'HBr gaz en pied de réacteur à un débit de 2 mol/h tout en maintenant le milieu réactionnel à 40 °C sous agitation.
Le débit d' HBr est ainsi maintenu à 2 mol/h pendant 4 h puis est réduit à 1 mol/h.
Après introduction globale de 12,5 moles d'HBr, l' injection d' HBr est arrêtée et le milieu réactionnel est placé sous balayage d'azote à 40 °C pendant 30 min, puis sous une pression de 133 mbar pendant 30 min supplémentaires.
On obtient ainsi 1667 g d'acide 4-bromobutyrique d'une pureté supérieure à 99 % avec une teneur résiduelle en γ-butyro lactone inférieure à 0,5 % (analyses par chromatographie en phase vapeur et par RMN).
Le rendement molaire en acide 4-bromobutyrique par rapport à la Y-butyrolactone mise en oeuvre est ainsi de 98,8 . Cet acide 4-bromobutyrique est soit récupéré et stocké tel quel à température ambiante en vu d'une utilisation ultérieure soit conservé en solution dans le cyclohexane à 30 °C en attente de son estérification. Dans ce dernier cas, en fin de réaction, on coule 340 g de cyclohexane dans le réacteur. lb - Préparation du 4-bro obutyrate d'éthyle
L' estérification est réalisée dans un réacteur en verre de 1,5 litre équipé d'une agitation mécanique, d'un système d'alimentation de liquide par pompe doseuse, d'un système d' inertage à l'azote et d'une sonde de température et surmonté d'une colonne à distiller adiabatique de type Oldershaw de 20 plateaux. La tête de colonne est connectée à un décanteur à double enveloppe réfrigérée, lui-même surmonté d'un réfrigérant à double circulation (eau glycolee).
Après avoir inerte à l'azote l'ensemble de l' installation, on transfert dans le réacteur la moitié du mélange acide 4-bromobutyrique/cyclohexane obtenu précédemment puis on charge 300 g de cyclohexane supplémentaire et 200 g d'éthanol absolu.
Après mise sous agitation, le mélange est porté au reflux total, et, dès que l'on observe une décantation dans le décanteur en tête de colonne, on démarre le soutirage de la phase inférieure tout en recyclant la phase organique supérieure dans le réacteur et simultanément, on démarre l' introduction du complément d'éthanol via la pompe doseuse à un débit de 50 g/h.
Le chauffage et l' introduction d'éthanol sont maintenus ainsi pendant
12 h jusqu'à extraction quasi totale de l'eau formée (fin de décantation).
Pendant toute cette période, la température du milieu réactionnel reste comprise entre 75°C et 85 °C et la température en tête de colonne entre 60°C et 64 °C.
En fin d'extraction, la phase soutirée représente 545 g et la conversion de l'acide 4-bromobutyrique est supérieure à 99 %.
L'éthanol en excès et le cyclohexane du mélange réactionnel sont ensuite évaporés à pression atmosphérique puis sous pression réduite (133 mbar) tout en maintenant une température de pied inférieure à 100 °C. Après concentration, le titre en 4-bromobutyrate d'éthyle du brut d'estérification est supérieure à 96 % et les teneurs résiduelles en acide 4-bromobutyrique et en butyrolactone sont respectivement inférieures à 0,5 % et 1,5 % . Le 4-bromobutyrate d'éthyle est ensuite distillé sous pression réduite à
10 mbar en maintenant une température de pied inférieure à 100 °C. Après avoir extrait une fraction de tête de 116,5 g constituée à 95 % de 4-bromobutyrate d'éthyle et 5 % de γ-butyrolactone (recyclable), on obtient, par distillation flash avec une température de pied de 95°C et une température de tête de 76°C, 727,5 g de 4-bromobutyrate d'éthyle d'une pureté égale à 99,5 %, ce qui correspond à un rendement en 4-bromobutyrate d'éthyle de 75 % par rapport à la γ-butyrolactone mise en oeuvre. Le recyclage des têtes permet avantageusement de porter le rendement à environ 85 %.
EXEMPLE 2 :
2a- Préparation de l'acide 5-bromovalérique
On utilise un montage expérimental analogue à celui mis en oeuvre dans l'exemple la- mais avec un réacteur en verre de 250 ml. Après avoir inerter l'ensemble du montage à l'azote, on charge 150 g de δ-valérolactone (1,5 mol) dans le réacteur et 16 g de solution aqueuse d'HBr à 48,1 %. Après avoir placé le mélange réactionnel sous agitation à 55 °C, on introduit alors 211 g d'HBr anhydre en 5 h (débit moyen de l'ordre de 0,5 mol/h) tout en maintenant la température réactionnelle à 55 °C. En fin d' introduction de l' HBr, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à 55 °C pendant 30 min supplémentaires puis est dégazé par balayage à l'azote pendant 1 h .
La conversion de la δ-valérolactone est a\ors supérieure à 99,5 % et on obtient ainsi 292,2 g d'acide 5-bromovalérique brut contenant environ 7 % d'eau et d' HBr mais d'une pureté organique supérieure à 98 %. Après étêtage de ce brut à 55 °C sous une pression de 20 mmHg, on récupère 270 g d'acide 5- bromovalérique d'une pureté de 98 % correspondant à un rendement molaire de 97,4 % par rapport à la δ-valérolactone initiale. 2b- Préparation du 5-brotnovalérate d'éthyle L' estérification est réalisée avec un montage analogue à celui mis en oeuvre dans l'exemple 1 b. Dans le réacteur, sont chargés successivement 222 g d'acide 5-bromovalérique obtenu précédemment (1,2 mol), 138 g d'éthanol (3 mol) et 200 ml de cyclohexane. Le mélange réactionnel sous agitation est chauffé jusqu'à atteindre le reflux de l'azéotrope ternaire (cyclohexane-éthanol-eau) en tête de la colonne de distillation :
- température de tête de colonne : 66,1-66,7 °C,
- température réactionnelle : 73-78 °C.
L'azéotrope est alors extrait en continu en tête de colonne et décanté à
10 °C. On soutire la phase aqueuse inférieure et la phase organique supérieure est recyclée en continu dans le réacteur via une pompe. Après 2 h d'extraction, la température en tête de colonne augmente ainsi à 75-77 °C pour une température réactionnelle de 94-97 °C. La masse de la phase décantée obtenue est de 135,7 g à 15,4 % d'eau correspondant à une conversion de l'acide 5-bromovalérique de 96,7 %.
Après concentration du milieu réactionnel, le 5-bromovalérate d'éthyle est alors récupéré par distillation sous pression réduite (Echantillon : 78°C / 80°C sous 5 mbar).

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'acides ω-bromoalkylcarboxyliques et de leurs esters, les ω-bromoalcanoates d'alkyle qui consiste à préparer dans une première étape a) l'acide ω-bromoalkylcarboxylique (I) en faisant réagir le bromure d'hydrogène gazeux - HBr - avec une lactone (II) selon la réaction (1) :
Figure imgf000011_0001
(II) (I)
puis dans une seconde étape b) à estérifier l'acide ω-bromoalkylcarboxylique (I) en ω-bromoalcanoate d'alkyle (III) au moyen d'un alcool ROH selon la réaction (2) :
Br(CH2)n+2 CO2H + ROH -» Br(CH2)n+2 C02R + H2O (2) (I) (III)
où R représente un radical éthyl, propyl ou isopropyl et n = 1, 2 ou 3 ; ledit procédé étant caractérisé par le fait que,
- dans l'étape a), réalisée en absence de solvant, l'on introduit en continu de l'HBr dans un réacteur contenant une lactone (II) maintenue à une température supérieure à la température de fusion du milieu réactionnel, puis que l'on strippe l' HBr résiduel par balayage à l'azote et que l'on dégaze l'acide ω-bromoalkylcarboxylique brut (I) obtenu par mise sous pression réduite puis que, - dans l'étape b), réalisée sans ajout de catalyseur, l'on charge un solvant d'estérification sur l'acide ω-bromoalkylcarboxylique dégazé obtenu en a), puis que l'on charge ensuite tout ou partie de l'alcool ROH dans le mélange précédent que l'on porte à reflux total sous agitation, sous pression atmosphérique, puis que l'on soutire l'eau formée par distillation extractive, tout en introduisant le complément (éventuel) d'alcool ROH qui est utilisé selon un rapport molaire alcool total mis en oeuvre / acide ω-bromoalkylcarboxylique, allant de 1,5 à 5 ; et ensuite que l'on effectue une évaporation rapide, à pression atmosphérique de l'excès d'alcool et du solvant qui sont épuisés ensuite sous pression réduite puis que l'on purifie l'ω-bromoalcanoate d'alkyle
(III) par distillation.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ω- bromoalcanoate d'alkyle (III) est soumis à une purification par distillation qui consiste en un étêtage puis une distillation flash sous pression réduite à une température telle que la température de pied soit inférieure à la température de dégradation de l'ω-bromoalcanoate d'alkyle (III).
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'étape a) est réalisée à une température allant de 20°C à 100°C et, de préférence, à une température allant de 35°C à 60°C.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l' HBr gaz est introduit dans la lactone (II) utilisé selon un rapport molaire HBr / lactone (II) allant de 1 à 2,5 et, de préférence, allant de 1,1 à 1,8.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'étape b) d'estérification est réalisée à une température égale ou inférieure à 100°C.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'étape b) d'estérification est réalisée à une température allant de 70°C à 100°C.
7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le solvant d'estérification est choisi parmi les solvants conduisant à un heteroazeotrope ternaire avec l'eau et ROH dans les conditions de pression et de température utilisées dans l'étape b).
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant d'estérification est le cyclohexane, l'heptane, le benzène, le toluène, le chloroforme ou le trichloroéthylène.
9. Procédé selon l'une des revendications 7 ou 8, caractérisé en ce que le solvant d'estérification est le cyclohexane.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que le rapport molaire alcool total mis en œuvre / acide ω-bromoalkyl carboxylique (I) va de 2 à 3,5.
11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que, après avoir chargé le solvant d'estérification, l'on charge une partie de la totalité de l'alcool mis en oeuvre.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que, en outre, l'étape a/ est réalisée en présence d'une faible quantité d'eau ou d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique.
13. Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que dans la formule de la lactone (II), n=l ou 2 et R de l'alcool ROH est un radical éthyle.
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