WO2003059886A1 - Derive de sulfonamide d'acyle - Google Patents

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WO2003059886A1
WO2003059886A1 PCT/JP2003/000099 JP0300099W WO03059886A1 WO 2003059886 A1 WO2003059886 A1 WO 2003059886A1 JP 0300099 W JP0300099 W JP 0300099W WO 03059886 A1 WO03059886 A1 WO 03059886A1
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Nobuyasu Suzuki
Yukio Nihei
Hidehiro Ichinose
Toshihiro Hatanaka
Katsumi Maezono
Koji Ohsumi
Nobuo Kondo
Takashi Yamamoto
Eiji Nakanishi
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Ajinomoto Co.,Inc.
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Definitions

  • the present invention relates to an acylsulfonamide derivative, and more particularly, to a novel acylsulfonamide derivative having acetyl CoA car boxylase (hereinafter sometimes abbreviated as ACC) inhibitory activity and a pharmaceutical composition containing the derivative. .
  • ACC acetyl CoA car boxylase
  • Exercise therapy and diet are the basis of obesity treatment.However, due to various factors such as conflict with fundamental human needs, work time, and increased stress, it is enormous to achieve the set goals. With difficulty. Surgical treatments such as gastric reduction and gastric bypass may be indicated for patients with extreme obesity.However, obese patients often have infections, fat melting and other wound complications during laparotomy. At present, it is lossy and painful. Therefore, a doctor who can safely and easily supplement dietary exercise There is a need for a combination of drugs. Pharmaceuticals currently used as anti-obesity drugs include central appetite suppressants such as mazindol and sibutramine, and orlist inhibitors, which are lipase inhibitors.
  • Cerebral agonists may cause serious side effects such as locomotion, constipation, stomach discomfort, and sometimes hallucinations and visual hallucinations.
  • Vascular side effects have been observed.
  • the effects of these antiobesity drugs are moderate at doses that do not produce side effects, the safety of long-term use has not yet been established, and their beneficial effects on insulin resistance, which is closely related to obesity, are not significant. At present, it is rarely recognized.
  • PPAR peroxisome proliferator-related receptor
  • biguanides show a hypoglycemic effect and a amelioration of hyperlipidemia, mainly in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus, in addition to improving insulin resistance.
  • the therapeutic effect of the drug alone is not sufficient, and it is apparent that in addition to gastrointestinal symptoms such as upper abdominal discomfort, nausea and diarrhea, it also has life-threatening side effects such as lactate acidosis.
  • PPAR cancer agonists improve insulin resistance, hyperglycemia, hyperlipidemia and hypertension in non-insulin-dependent diabetic patients, similar to biguanides, but have side effects
  • ACC is an enzyme that catalyzes the synthesis of Malonyl CoA from Acetyl CoA, and is the rate-limiting enzyme in the synthesis of long-chain fatty acids. It is also known that Malonyl CoA itself synthesized from Acetyl CoA by ACC negatively controls Carnitine acy ransferase involved in the consumption of free long-chain fatty acids as an energy source. Furthermore, activation of fatty acid synthesis in visceral adipose tissue is thought to involve ACC activation.
  • drugs that inhibit ACC are not suitable for long-chain fatty acids and Treats obesity and obesity-induced hyperlipidemia and a variety of diseases based on insulin resistance by reducing existing adipose tissue, as well as inhibiting new synthesis of triglycerides and triglycerides It has potential as a drug and prophylactic. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide obesity and obesity-induced hyperlipidemia, fatty liver and various diseases based on insulin resistance (impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetes) It is an object of the present invention to provide a novel compound having ACC activity inhibition that is effective for treating retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, and arterial sclerosis. It is a further object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing the compound.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve such a problem, and as a result, have found that an excellent ACC inhibitory activity is recognized in an acylsulfonamide derivative having a novel skeleton represented by the following general formula (I). This led to the completion of the present invention. Therefore, the present invention provides a pharmaceutical composition containing a novel acylsulfonamide derivative as an active ingredient, particularly an ACC activity inhibitor and a therapeutic pharmaceutical composition using the same.
  • Substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl group substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl group, substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyl group, substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, substituted Or an unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted amino group, It is represented by a substituted or unsubstituted C1-C20 alkoxyl group, a substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyloxy group, a substituted or unsubstituted C2-C20 alkynyloxy group, or R 2-0—.
  • R 2 is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, and R8 may be the same or different
  • R 3, R 4, R 5, and R 6 each represent a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, Or an unsubstituted C2-C12 alkynyl group, or a substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxyl group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, An unsubstituted C1 to C6 alkylthio group, nitro group, halogen atom, or cyano group,
  • R.7 and R.8 are each a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, or substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxyl group, hydrogen atom, hydroxyl group, mercapto group, substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, substituted or unsubstituted C1-C6 An alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group, a carbonyl group, a thiocarbonyl group, a substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxycarbonyl group,
  • Ring A is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted aromatic complex ring group, an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl group, a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group,
  • Ring B is A substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, the number of substituted or unsubstituted ring members is
  • X is represented by any of the above general formulas (2), (3), (4), and R 19;
  • R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15s R16, R17, R18 in the general formulas (2), (3) and (4) are the same or different.
  • It includes a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group excluding a pyridine ring, a furan ring, and a thiophene ring, a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, and an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl group.
  • a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkynyl group, or a substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxyl group A hydrogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1-C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group.
  • R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15, R 16, HI 7, and R 18 in (4) above may be covalently bonded to form a ring structure.
  • the present invention provides an ACC activity inhibitor and a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned acetyl sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also relates to obesity, hyperlipidemia, fatty liver, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications, hypertension, and the above-mentioned acyl sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a drug for preventing and / or treating arteriosclerosis or a hypoglycemic agent is provided.
  • the present invention also provides an obesity, a hyperlipidemia, comprising the above-mentioned acyl sulfonamide derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one or two of the following Group A drugs as active ingredients: Fatty liver, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications, hypertension, arteriosclerosis A prophylactic and / or therapeutic agent or a hypoglycemic agent.
  • the “C 1 -C 12 alkyl group” may be linear, branched or cyclic, and may be methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methyl Propyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, cyclobutyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, cyclopentyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl 4-methylpentyl, 1-methylbutyl, 2-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, cyclohexyl, n-heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 5-methylhexyl, 4,4-dimethylpentyl, 1-Provirbutyl, 2-ethylpentyl, cyclohexylmethyl, 1,1-getylprop
  • alkyl group having 1 to 9 carbon atoms is preferable.
  • These alkyl groups may be further substituted with various substituents.
  • substituents include a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine, and fluorine, a silyl group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a thiol group, a trichloromethyl group, and a trifluoromethyl group.
  • phenyl, naphthyl, and the like and aromatic heterocyclic groups such as phenyl, phenyl, and pyridyl.
  • aromatic hydrocarbons and aromatic heterocyclic groups further include the halogen atom, the halogenated alkyl group, the halogenated alkoxy group, the alkyl group, the alkoxy group, the thiol group, the nitro group, the alkylamino group, and the amino group. It can also have a substituent such as a group, a cyano group or a hydroxyl group.
  • C 1 -C 20 alkyl group may be linear, branched or cyclic.
  • These alkyl groups may be further substituted with various substituents. Examples of the substituent include the same substituents as those described above for the “C 1 to C 12 alkyl group”.
  • alkenyl group such as C 2 to C 20 and C 2 to C 12, alkynyl group, alkoxy group, and alkylthio group
  • alkenyl group, alkynyl group and alkoxyl group may be further substituted with various substituents. Examples of the substituent include the same substituents as those described above for the C1 to C12 alkyl group substituent.
  • alkenyl, alkyninole, alkoxyl and alkylthio groups The following are listed.
  • alkenyl groups include 1-methyl-1-propenyl, 1-hexenyl, ethenyl, 4,4-dimethyl-1-pentenyl, decenyl, icosenyl and the like.
  • alkynyl groups 1-propynyl, 2-propynyl, 1,3-hexanyldiynyl, 2-hexynyl, icosatrilinyl and the like.
  • alkoxy groups methoxy, ethoxy, n-hexyloxy, 3-methylbutoxy, icosyloxy, nonadesoxy and the like.
  • alkylthio groups methylthio, ethylthio, 2-methyl-2-propylthio, 3-methylbutylthio, n-hexylthio and the like.
  • substituted amino group includes a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted alkynyl group as described herein for a nitrogen atom.
  • substituted amino group examples include methylamino, ethylamino, propylamino, acetylamino, 2-propenylanino, 1-piperazinyl, morpholino, thiomorpholino, p-hydroazepinyl, phenylamino, naphthylamino, pyridylamino, pyramino, phenylamino, and phenylamino. 1-pyrrolidinyl, 3-butenylamino and the like.
  • substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group means a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon group which may have one or more various substituents in a ring.
  • a danihydro group such as phenyl, methylphenyl, dimethylphenyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, fluorophenyl, dinitrophenyl, trif Examples thereof include fluoromethylphenyl, dimethylaminophenyl, mercaptophenyl, sodium naphthyl, and naphthyl group.
  • substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group means a 4-membered ring, a 5-membered ring containing at least one heteroatom such as a nitrogen atom, a sulfur atom, an oxygen atom, and a phosphorus atom as a constituent atom. ⁇ , a 6-membered ring, a 7-membered ring, an 8-membered ring or a 9-membered ring, which may be condensed with a benzene ring, and further having one or more various substituents on the ring
  • Ring A is an aromatic hydrocarbon group substituted at the 1,2- or 1,3-position, an aromatic heterocyclic group substituted at the 1,2- or 1,3-position, 1,2-position
  • an alkenyl group having a substituent at the 1,3 position or a cyclic alkyl group having a substituent at the 1,1,1,2 or 1,3 position is preferred.
  • an acylsulfonamide derivative in which ring A is a substituted or unsubstituted phenyl group.
  • a halogen atom is preferable, and particularly, ring A is preferably an unsubstituted phenyl group.
  • ring B is a ring as shown in the following (5).
  • ring B in the general formula (1) is preferably a group represented by a substituted or unsubstituted heterocyclic ring having 4 to 9 ring members, particularly a heterocyclic ring having 5 ring members.
  • a group represented by a thiazole ring or an oxaziazole ring is preferable.
  • R9 to R18 are preferably a halogen atom or a nitrogen atom-substituted alkyl group of CI to C12 or a halogen atom-substituted C1-C12 alkoxyl group, particularly a fluorine atom or a fluorine atom-substituted C1-C12. Or a fluorine atom-substituted C1-C12 alkoxyl group.
  • Ring C is a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group excluding a pyridine ring, a furan ring or a thiophene ring, a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, an unsubstituted or substituted cyclic alkenyl group.
  • an aromatic heterocyclic group that is a 5- to 6-membered ring is preferred.
  • R19 is represented by R19, wherein R19 is preferably a halogen atom or a halogen atom-substituted C1-C12 alkyl group, and particularly preferably a fluorine atom or a fluorine atom-substituted C1-C12 alkyl group. It is also preferable that R19 is an alkyl group substituted with a phenyl group having a halogen atom or a halogen atom-substituted alkyl group, particularly a pendyl group having a halogen atom or a C1-C3 alkyl group substituted with a nitrogen atom.
  • R7 and R8 are R3, R4, R5, and R6 in the general formula (1) or R9, R10, R11, R12, and R13 in the general formulas (2), (3), and (4). , R 14, R 15, R 16, R 17, and R 18 to form a ring structure by covalent bonding.
  • a ring structure that is, a ring structure containing ring B and group X in which R7 and R8 of ring B are combined with R12 and R13 of formula (2), the following are preferable. can give.
  • R 11 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a halogen atom-substituted Cl-C12 alkyl group or a halogen atom-substituted CI-C12 alkoxyl group, particularly a fluorine atom or a fluorine atom-substituted C1 It is preferably an alkyl group of -C12 or a fluorine atom-substituted C1-C12 alkoxyl group.
  • R 7 and R 8 each represent a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, Unsubstituted C2-C12 alkynyl group, or substituted or unsubstituted Substituted C1-C12 alkoxyl group, hydrogen atom, hydroxyl group, mercapto group, substituted or unsubstituted C1-C12 substituted amino group, substituted or unsubstituted C1-C6 alkylthio group, nitro group, halogen atom Or a cyano group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
  • R 1 is a substituted or unsubstituted C1-C20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C20 alkenyl group, a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a substituted or unsubstituted C1-C20 alkoxyl
  • the group is preferably a substituted or unsubstituted C2 to C20 alkenyloxy group, particularly preferably a substituted or unsubstituted C1 to C10 alkyl group.
  • the alkyl group may include a hetero atom such as a zeo atom in the main chain, and may be a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • R5 and R6 each represent a substituted or unsubstituted C1-C12 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2-C12 alkenyl group, or a substituted or unsubstituted C1-C12 alkoxyl group, a hydrogen atom, It is preferably a hydroxyl group, a mercapto group, a substituted or unsubstituted C1 to C12 substituted amino group, a substituted or unsubstituted C1 to C6 alkylthio group, a nitro group, a halogen atom, or a cyano group. It is preferably a child.
  • Examples of the substituent in the substituted alkyl group or the like defined in R 1 to R 18 include a carboxyl group, a hydroxyl group, a halogen atom, a fluoromethyl group, a perfluoromethyl group, a fluoromethoxy group, a perfluoromethoxy group, and the like. can give.
  • the pharmaceutically acceptable salts include sodium salts and potassium salts.
  • preferred compounds include, for example, The following compounds can be given ⁇
  • the acylsulfonamide derivative of the general formula (1) can be synthesized, for example, by a production method represented by the following chemical formula.
  • HI, R5, R6, R7, R8, A, B and X are as defined above, and J is a normal ester protecting group used in the synthesis reaction, for example, a methyl group D, E are fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, N-hydroxysuccinimide, etc. 41-2 trophenoxy or penfluorofluorophenoxy; )
  • Step 1 is a step of producing an amide compound (8) by condensing an amine (6) with a carbonyl compound (7).
  • (7) is an acid chloride
  • a method in which an appropriate base is present to condense with an amine (6), or when (7) is a carboxylic acid, p-toluenesulfonic acid chloride examples thereof include a method in which an acid anhydride is formed with ethyl carbonate, viva-mouth yl chloride, or the like, and a suitable base is present to condense with the amine (6).
  • reaction temperature and reaction time are not specifically limited depending on the type of the compound, etc., but are not less than 0.1 at a temperature of about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent used.
  • the amount of the condensing agent used is preferably approximately 1.2 times the equivalent of the carbonyl compound (7).
  • alkaline metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkaline metal hydroxides such as sodium hydroxide and hydroxide rim
  • Metal carbonates such as sodium bicarbonate and sodium bicarbonate
  • metal salts such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide and potassium tert-butoxide
  • Organic bases or inorganic bases such as trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine
  • pyridines such as pyridine, dimethylaminopyridine, bicholine and lutidine can be mentioned.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 times the equivalent of the carboxylic acid conjugate.
  • the reaction can be carried out in an inert solvent.
  • solvents include, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF) and dioxane; and aromatics such as benzene, toluene and xylene.
  • Hydrocarbons hydrocarbons such as cyclopentane and cyclohexane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, trichloromethane, and chloroform; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; Esters: N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like, or a mixture of these with water.
  • Step 2 (STEP2) is a step of acylating a sulfonamide group in the amide compound (8).
  • E is a fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, or N-hydroxysuccinimid group.
  • the same base as in the above step 1 can be used.
  • the amount is preferably 1 to 10 equivalents based on the carboxylic acid conjugate.
  • reaction temperature and the reaction time are not specifically limited depending on the type of the compound, etc., and the reaction is carried out for about 0.1 to 25 hours at a temperature of about 0 ° C. to about the boiling point of the solvent used.
  • the target compound can be obtained with high yield.
  • the reaction can be performed in an inert solvent.
  • inert solvent examples include the same solvents as in Step 1.
  • acylsulfonamide derivatives represented by the general formula (I) include those in the form of various salts, hydrates and solvates, particularly those in a pharmaceutically acceptable form.
  • the present invention relates to obesity and obesity-induced hyperlipidemia and various diseases based on insulin resistance, which comprise the compound represented by the general formula (I) (abnormal glucose tolerance, diabetes Remedies for diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, arteriosclerosis).
  • the present invention relates to hyperlipidemia induced by obesity and Tsurumaba and various diseases based on insulin resistance (impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, $ It is a drug and treatment for the prevention, treatment, and prevention of progression of karyopathic retinopathy, diabetic macroangiopathy, hypertension, and arteriosclerosis.
  • the compound represented by the general formula (I) and another pharmaceutical agent may be combined as a mixed preparation or as two preparations containing each component separately. Some are included in the present invention.
  • the drug which can be used in combination with the compound represented by the general formula (I) include insulin, for example, insulin analogues such as lip mouth, glargine, etc., for example, insulin such as glibenclamide, tolpumid, glibizide, glimepiride, etc.
  • Surin secretagogues e.g., fast-acting insulin secretagogues such as nateglinide, repaglinide, e.g.
  • alpha-glycosidase inhibitors e.g., acarbose, voglibose, miglitol, e.g. biguanides, e.g., metholmin, fenformin, e.g., mouth Insulin resistance, such as PP-gammaagonist and PPAR-gammaantagonist, of thiazolidine skeleton such as diglyuzone, pioglisun, and troglisun, or non-thiazolidine skeleton such as GI-262570, JTT-501, and YM-440 Improver, e.g.
  • PPM-alpha agonists such as clofibrate, SGLT inhibitors such as T-1095, GLP-1 receptor antagonists, hypoglycemic agents such as DPP-IV inhibitors, e.g. Aldose reductase inhibitors, such as Fidares and Generes, and diabetic neuropathy drugs such as mecobalamin and mexitylene, for example, pravasu, simbas, fluvas, cerivas, and atorbas HG-CoA reductase inhibitors such as Yutin, Itabasu Yutin, and antioxidants such as lipoic acid and probucol, such as calcium antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin II receptor antagonists Antihypertensives such as orlister, sibutramine, etc.
  • DPP-IV inhibitors e.g. Aldose reductase inhibitors, such as Fidares and Generes
  • diabetic neuropathy drugs such as mecobalamin and mex
  • the actual preferred mode of administration, order and intervals will depend on the particular drug formulation used, the time of onset of the effect, and the condition of the individual patient being treated (weight, body fat percentage, body mass index, blood biochemical index, etc.). It can be selected as appropriate using conventional techniques, and in view of the information provided herein. That is, more preferably, the compound represented by the general formula (I) is orally administered in an effective amount, for example, usually 1 to 10 mg per day in 1 to 3 divided doses.
  • the two drugs can be administered simultaneously or at different times.
  • Each drug is preferably administered up to three times a day, and treatment can be repeated as long as no contraindications associated with continuous dosing are observed and until the goals set in individual patients are achieved.
  • the medicament containing the general formula (I) can be prepared into various dosage forms, for example, oral administration preparations such as tablets, capsules, granules, powders, troches and solutions. These formulations can be prepared by a method known per se.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention may be used in combination with excipients such as starch, mannitol and lactose; binders such as carboxymethylcellulose sodium and hydroxypropylcellulose; Tablets, capsules, granules, powders, troches, etc. by formulating appropriate disintegrants; lubricants such as talc and magnesium stearate; and fluidity improvers such as light caffeic anhydride. can do.
  • the medicament of the present invention can be prepared as an injection.
  • This formulation may be dispersed or dissolved in a water carrier such as physiological saline in advance with a surfactant or a dispersant, or may be dispersed or dissolved as needed. It may be in the form of a crystalline preparation for injection or a lyophilized preparation so that it can be dissolved. above A pH adjusting agent or a stabilizer may be added to the water carrier as an optional component.
  • the dose and route of administration of such an injection are not particularly limited, and the safe and necessary amount is administered at a time or by infusion, for example, intravenously, intraarterially, subcutaneously or intraperitoneally according to the disease state and the characteristics of the patient. can do.
  • each component or a plurality of components can be contained in one or more appropriate preparations.
  • it can be prepared into various forms of pharmaceutical preparations known or to be developed in the future, for example, oral administration preparations, injections, etc., but in preparation, known or later developed methods Can be appropriately adopted.
  • the obtained resin was added with a 1: 1 solution of THF: water and 4: 1 water. Was added, and 10 ml of dithiophosphoric acid ⁇ , 0-getyl ester was further added, followed by stirring at 80 ° C. for 12 hours. The solvent was removed, and the resin was washed twice with 30 ml of NMP. After removing the solvent, the resin was washed three times with 30 ml each of dichloromethane, NMP and dichloromethane in that order, and the resin was further dried.
  • Example Compound 1 465 mg (1.13 mol) of the obtained sulfonamide was dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, and 216 mg (1.77 mol) of 4.4-dimethylaminoviridine and 0.148 ml (1.06 mol) of n-hexanoyl chloride were added. The mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes. After completion of the reaction, the mixture was diluted with 25 ml of ethyl acetate, washed sequentially with 2N-HC1 aqueous solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by recrystallization to obtain 432 mg (yield 79%) of Example Compound 1.
  • Example Compound 2 (566 mg, yield 83%).
  • Example Compound 8617 (yield 67%).
  • Pharmacological test example 1 Measurement of ACC inhibitory activity
  • the male SD rats were fasted for 2 days, then a high sucrose diet (component) was given for 2 days, the inferior vena cava was incised under ether anesthesia, blood was exsanguinated, and the liver was immediately removed.
  • Ice-cold buffer A 225 mM mannitol, 75 mM sucrose ⁇ 10 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.05 mM EDTA ⁇ 5 mM potassium citrate, 2.5 mM MgC12, 10 mg / L pepstatin A, 10 mg / L leupeptin, 1 mM PMSF
  • a 9-fold amount of buffer A was added to the liver weight, and the mixture was centrifuged at 1000 g for 10 minutes. The supernatant was collected, and further centrifuged at 17,000 g for 10 minutes.
  • Ammonium sulfate was added to the obtained supernatant so as to be 35% saturated, stirred for 45 minutes, and then centrifuged at 17,000 g for 10 minutes.
  • Buffer B 100 mM Tris-HCl (pH 7.5), 500 mM NaCl, 1 mM EDTA ⁇ 0.1 mM DTT ⁇ 10% glycerol 10 mg / L pepstatin A, 10 mg / L leupeptin, 0.5 mM (PMSF) was added and dissolved, followed by centrifugation at 4000 g for 20 minutes.
  • the supernatant was dialyzed against buffer C (100 mM Tris-HCl (pH 7.5), 500 mM NaCK 1 mM EDTA, 0.1 mM DTT, 5% glycerol).
  • the dialyzed supernatant was filtered through a 5 ⁇ M filter, applied to a monomeric avidin sepharose column, washed with buffer B, and eluted with AC B with buffer B containing 2 mM d-biotin. .
  • reaction solution 1 To reaction solution 1, add 250 ⁇ 1 of reaction solution 2 (40 mM Tris-HCl (pH 7.5) Tri2 mM DTT ⁇ 8 mM ATP, 0.5 mM acetyl CoA) containing [14C] -NaHC03, and After heating for 10 minutes, 1N HC1 was added at 100 1001 to stop the reaction. Centrifugal evaporator-After removing the water in the reaction solution at 1 hour, adding 1 ml of scintillation to dissolve the solid components, and measuring the radioactivity of 14C with a liquid scintillation counter. The ACC inhibitory activity of each compound was calculated from the following formula, and the concentration (IC50) at which 50% inhibition was obtained was determined. The results are shown in Table 1. Table 1-2 shows the results of evaluating the ACC inhibitory concentration at a compound concentration of 1 ⁇ M.
  • reaction solution 1 Before mixing reaction solution 1 and reaction solution 2, add IN.HG1 100 ⁇ 1 to reaction solution 1 in advance.
  • Pharmacological test example 2 Anti-obesity effect, hyperlipidemia improvement effect, hypoglycemic effect and glucose tolerance improvement effect in diabetes model KK-Ay mice
  • mice Male KK-Ay mice were divided into groups with regard to blood glucose and plasma triglyceride levels so that there was no difference between the groups. Compounds produced in the above Example 58.3-; 175 mg / kg twice daily for 4 days Gavage was administered by gavage. As a control, KK-Ay mice received vehicle alone. Plasma triglyceride, blood glucose and body weight were measured on the last day of administration under food intake. After an overnight fast after the end of the administration, an oral glucose tolerance test (gavage of 2 g / kg glucose by oral gavage and blood glucose measurement over time until 180 minutes after administration) was performed. The sugar ability was evaluated.
  • the anti-obesity effect was evaluated by determining the relative body weight at the end of administration as a percentage, with the body weight on the first day of administration being 100% (Table 2).
  • Table 3 For the effect of improving hyperlipidemia and the effect of lowering blood glucose, the rate of reduction after the end of administration was determined and evaluated according to the following formula (Table 3: ⁇ Lipidemia improving effect, Table 4: Hypoglycemic effect). ).
  • Plasma triglyceride (or blood glucose) reduction rate (%) ⁇ 1-a / b ⁇ x 100a: Plasma triglyceride concentration in compound-administered group (or whole blood glucose: Plasma triglyceride concentration in control group (or whole blood) (Medium glucose concentration) Regarding the body weight glucose tolerance improving effect, the blood glucose AUC was calculated from the blood glucose transition curve up to 180 minutes after glucose administration, and then evaluated using the AAUC as an index. Table 5 shows the results.
  • ⁇ AUC (average AUC of control group)-(average AUC of compound administration group) Table 1 ACC inhibitory activity
  • Example 9 Compound 0.76 Table 1-2 ACC inhibitory activity (compound concentration 1 M) Example No. ACC Inhibition (%) Example No. ACC Inhibition (%)
  • Example 6 Compound 175 432.2
  • the acylsulfonamide derivative of the present invention is based on obesity and hyperlipidemia induced by obesity, fatty liver and insulin resistance by a different mechanism from conventional anti-obesity drugs and insulin resistance improving drugs.

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Description

ァシルスルホンアミ ド誘導体 発明の背景
本発明は、 ァシルスルホンアミド誘導体に係わり、 詳細には、 acetyl CoA car boxylase (以下、 ACC略記する場合もある） 阻害活性を有する新規なァシルスル ホンアミド誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物に関する。 .
近年、 肥満は、 動脈硬化性疾患、 特に冠動脈疾患の主要なリスクファクターで あることが明らかとなってきた。 すなわち、 肥満個体では、 蓄積された内臓脂肪 から、 脂肪酸や TNF-ひ等の種々の因子が放出され、 これらが骨格筋、 肝臓および 脂肪組織におけるィンスリン抵抗性を惹起するとともに、 肝臓における中性脂肪 の合成を促進し、 高脂血症をもたらすことが報告されている。更に、 インスリン 抵抗性によって代償的に上昇した血中のインスリンは、 耐糖能異常、 更には糖尿 病を引き起こすだけではなく、 腎臓における Naイオンの再吸収亢進や交感神経の 活性化を介して、 末梢血管抵抗を上昇させ、 最終的に高血圧状態を形成する。肥 満によってもたらされた高脂血症、 糖尿病および高血圧は、 脳血管障害や冠動脈 疾患などの動脈硬化症に基づく血管障害を惹起し、 生命予後に深刻な影響を与え るものと考えられている。
肥満治療の基本は運動療法と食事療法であるが、 人間の根源的な欲求との対立 、 労働時間との兼ね合い、 ストレスの増加など様々な要因から、 設定した目標を 達成することには多大の困難が伴う。 極度の肥満患者には胃縮小術、 胃バイパス 術などの外科治療が適応されることがあるが、 肥満者は開腹手術をすると感染、 脂肪融解などの創合併症をしばしば起こし、 多大な時間の喪失、 苦痛を伴うのが 現状である。従って、 安全かつ簡便に食事'運動療法を補完することのできる医 薬品の併用が必要とされている。 現在、 抗肥満薬として使用されている医薬品と して、 マジンドール、 シブトラミンなどの中枢性食欲抑制剤と、 脬リパーゼ阻害 剤であるオルリス夕ヅ トが挙げられる。 中枢作働性の薬剤では、 ロ渴、 便秘、 胃 不快感、 時には幻聴 ·幻視など重篤な副作用が出現することがあり、 また、 オル リス夕ットでは、 下痢、 失禁、 放屁などの消化管における副作用が認められてい る。 概ね、 これらの抗肥満薬については、 副作用の出現しない投与量では効果は 緩やかであり、 長期にわたる使用の安全性は未だ確立されておらず、 肥満に深く 関わるィンスリン抵抗性などに対する有益な作用はほとんど認められていないの が現状である。
インスリン抵抗性に関しては、 ビグアナィ ド剤ゃペルォキシゾーム増殖関連レ セプ夕一 （以下、 P P ARと略する） ガンマのァゴニストを使用した治療が広く 行われている。 ビグアナイド剤に関しては、 主に非インスリン依存性糖尿病患者 に対して、 インスリン抵抗性の改善に加え、 血糖降下作用や高脂血症改善作用を 示すことが報告されている。 しかしながら、 その単独での治療効果は不十分であ り、 また、 上腹部不快感、 嘔気、 下痢などの消化器症状に加え、 乳酸ァシドーシ ス等の生命の危険を伴う副作用を示すことが明らかとなっている。 P P ARガン マァゴニストに関しては、 ビグアナイド剤と同じく、 非インスリン依存性糖尿病 患者のインスリン抵抗性、 高血糖、 高脂血症および高血圧を改善するが、 副作用
(肥満、 劇症肝炎） の点で、 未だ満足できるものとは言い難い。
ACCは、 Acetyl CoAより、 Malonyl CoAの合成を触媒する酵素であり、 長鎖脂肪 酸の合成における律速酵素である。 また、 ACCにより、 Acetyl CoAから合成され た Malonyl CoA自体は、 遊離長鎖脂肪酸のエネルギー源としての消費に関与する C arnitine acy ransferaseを負に制御していることが知られている。 更に、 内臓 脂肪組織における脂肪酸合成の活性化には、 ACCの活性化が関与しているものと 考えられている。従って、 ACCを阻害する薬剤は、 生体内における長鎖脂肪酸お よび中性脂肪の新たな合成を抑制するだけではなく、 既存の脂肪組織を減少させ ることにより、 肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにィンスリ ン抵抗性に基づく様々な疾患の治療薬および予防薬としての可能性を有する。 発明の開示
本発明の目的は、 肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、 脂肪肝なら びにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患 （耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性末梢 神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症、 高血圧、 動脈硬 化症） の治療に有効な ACC活性阻害を有する新規ィ匕合物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、 該ィ匕合物を含有する医薬組成物を提供することであ る。
本発明者らは、 はかかる課題を解決するために、 鋭意検討した結果、 下記一般 式 （I ) で表される新規骨格を有するァシルスルホンアミド誘導体に優れた ACC 阻害活性が認められることを見出し、 本発明を完成するに至った。 従って、 本発 明は、 新規なァシルスルホンアミド誘導体を有効成分とする医薬組成物、 特に AC C活性阻害剤およびそれを用いた治療用医薬組成物を提供する。
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1は、
置換もしくは無置換の C1〜C20のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニル基、 置換もしくは無置 換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳香族複素環基、 置換アミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C20のアルコキシル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20 のアルケニルォキシ基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニルォキシ基ま たは R 2—0—で表される基 （式中、 ： R 2は置換もしくは無置換の芳香族炭化水 素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基であり） 、
Yは、 - CR3=CR4-、 -N=CR3-もしくは- CR3=N-で表される基または石黄原子もしく は酸素原子であり、
一般式 （1 ) 中、 R l、 R 2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8はそれぞれ 同じでも異なってもよく、
R 3、 R 4、 R 5、 R 6は、 それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基 、 置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12の アルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もし くは無置換の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置 換もしくは無置換の C1〜C12の置換ァミノ基、 置換もしくは無置換の C1~C6のァ ルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基であり、
R .7、 R 8は、 それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もし くは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル 基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしくは無置換 の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換もしくは 無置換の C1〜C12の置換ァミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ 基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基、 カルボニル基、 チォカルボニル 基、 置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシカルボニル基であり、
環 Aは、 置換または無置換の芳香族炭化水素基、 置換または無置換の芳香族複 素環基、 無置換または置換の環状アルケニル基、 置換または無置換の環状アルキ ル基であり、
環 Bは、 置換もしくは無置換の芳香族炭ィ匕水素基、 置換もしくは無置換である環の員数が
4から 9の複素環、 無置換または置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環 状アルケニル基を含み、
Xは、 上記一般式 （2) 、 （3) 、 （4) 、 R 19のいずれかで表され、
(2)
Figure imgf000007_0001
(3)
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
(一般式 （2) 、 （3) 、 （4) 中の R9、 R 10、 R 1 1、 R 12、 R 13、 R 14、 R 15s R 16、 R 17, R 18は、 それぞれ同じでも異なってもよく 、 それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の Cl〜 C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、 置換もしくは 無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコ キシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換もしくは無置換の C1〜C12の 置換アミノ基、 置換もしくは無置換の (^〜(6のアルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロ ゲン原子、 またはシァノ基であり、 Zは- CR9=CR10-、 - N=CR9-もしくは- CR9=N-で表される基または硫黄原子もしく は酸素原子であり、
Qは- CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、 環 Cは、
ピリジン環、 フラン環、 チォフェン環をのぞいた置換または無置換の芳香族複素 環基、 置換もしくは無置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環状アルケニ ル基を含む。 ）
R 19は、
置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2~C12のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしく は無置換の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換 もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアル キルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基である。
尚、 ¾7と1 8は、 R3、 R4、 R5、 R 6あるいは一般式 （2)、 （3)、
(4) 中の R 9、 R10、 Rl l、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 HI 7、 R 18のいずれかと共有結合して、 環構造をとるものも含む。 ） 本発明は、 上記ァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩 を有効成分とする ACC活性阻害剤及び医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記ァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され る塩を有効成分とする肥満症、 高脂血症、 脂肪肝、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病 性合併症、 高血圧、 動脈硬化症の予防および/または治療薬又は血糖降下剤を提 供する。
本発明は、 又、 上記ァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容され る塩と、 下記 A群の薬剤の ヽずれか一つまたは二つとを有効成分とする肥満症、 高脂血症、 脂肪肝、 耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 高血圧、 動脈硬化症 の予防および/または治療薬又は血糖降下剤を提供する。
A：インスリン、 スルホニルゥレア剤、 アルファ-グリコシダ一ゼ阻害剤、 ビグァ ナイ ド剤、 PPM-ガンマァゴニスト、 PPM-ガンマアン夕ゴニスト、 PPAR-アルフ ァァゴ二スト、 SGLT阻害剤、 GLP-1受容体アン夕ゴニスト、 DPP- IV阻害剤、 アル ドース還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤、 ベ一夕遮断薬、 ひ 1遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ —食。 発明を実施するための最良の形態
本発明のァシルスルホンアミド誘導体について更に詳細に説明する。
本明細書中にいては、 「C 1〜C 1 2のアルキル基」 としては、 直鎖状、 分岐 鎖または環状のいずれでもよく、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 n—プチル、 2 一メチルプロピル、 1一メチルプロピル、 1 , 1—ジメチルェチル、 シクロプチ ル、 n—ペンチル、 1—メチルブチル、 2—メチルブチル、 3—メチルプチル、 シクロペンチル、 2 , 2—ジメチルプロビル、 n—へキシル、 1一メチルペンチ ル、 4ーメチルペンチル、 1ーェチルブチル、 2—ェチルブチル、 3 , 3ージメ チルブチル、 シクロへキシル、 n へプチル、 1—メチルへキシル、 2—メチル へキシル、 5ーメチルへキシル、 4， 4一ジメチルペンチル、 1一プロビルプチ ル、 2—ェチルペンチル、 シクロへキシルメチル、 1， 1—ジェチルプロピル、 シクロへプチル、 n—ォクチル、 1ーメチルォクチル、 6—メチルヘプチル、 1 ーェチルへキシル、 2—ェチルへキシル、 2—へキシルェチル、 5 , 5—ジメチ ルへキシル、 シクロォクチル、 n—ノニル、 1ーメチルォクチル、 7—メチルォ クチル、 6 , 6—ジメチルヘプチル、 n—デシル、 1—メチルノニル、 8—メチ ルノニル、 7 , 7—ジメチルォクチル、 n—ゥンデ力シル、 1—メチルデシル、 1—メチルデシル、 9—メチルデシル、 8， 8—ジメチルノニル、 n—ドデシル 、 1—メチルゥンデシル、 1 0—メチルゥンデシル、 5—メチルゥンデシル、 9 ， 9ージメチルデシル等を例示することができる。 これらのうち炭素数 1〜9の アルキル基が好ましい。 また、 これらのアルキル基には更に種々の置換基で置換 されていてもよい。 そのような置換基としては、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 フッ素等 のハロゲン原子、 シリル基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 水酸基、 アルコキ シ基、 チオール基、 トリクロロメチル基、 トリフルォロメチル基、 フエニル、 ナ フチル基、 の等の芳香族炭化水素基、 チェニル、 フリル、 ピリジル基等の芳香族 複素環基を例示することができる。 また、 これらの芳香族炭化水素および芳香族 複素環基には、 さらに前記ハロゲン原子、 ハロゲン化アルキル基、 ハロゲン化ァ ルコキシ基、 アルキル基、 アルコキシ基、 チオール基、 ニトロ基、 アルキルアミ ノ基、 アミノ基、 シァノ基、 水酸基等の置換基を有することもできる。
また、 「 C 1〜 C 2 0のアルキル基」 としては、 直鎖状、 分岐鎖または環状の いずれでもよく、 上記したような例示に加え、 ドデシル、 テトラデシル、 ペン夕 デシル、 へキサデシル、 ペン夕デシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル等 を例示することができ、 これらのアルキル基には、 更に種々の置換基が置換され ていてもよい。 この置換基としては、 前記の 「C 1〜C 1 2のアルキル基」 への 置換基と同一の置換基を挙げることができる。
また、 「C 2〜C 2 0、 C 2〜C 1 2等のアルケニル基、 アルキニル基、 アル コシキル基、 アルキルチオ基」 としては、 直鎖状環状、 分岐鎖状のいずれでもよ く、 アルキル基の場合と同様に例示でき、 これらアルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシル基には、 更に種々の置換基が置換されていてもよい。 この置換基と しては、 前記の C 1から C 1 2へのアルキル基置換基と同一の置換基を挙げるこ とができる。
アルケニル基、 アルキニノレ基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基の例としては 、 次のものがあげられる。
アルケニル基の例： 1—メチル一 1—プロぺニル、 1—へキセニル、 ェテニル、 4 , 4—ジメチルー 1 —ペンテニル、 デセニル、 ィコセニル等があげられる。 アルキニル基の例： 1—プロピニル、 2—プロピニル、 1 , 3—へキサニルジィ ニル、 2—へキシニル、 ィコサトリィニル等。
アルコキシ基の例：メトキシ、 エトキシ、 n—へキシルォキシ、 3—メチルブト キシ、 ィコシルォキシ、 ノナデシォキシ等。
アルキルチオ基の例：メチルチオ、 ェチルチオ、 2—メチル 2—プロピルチオ、 3—メチルブチルチオ、 n—へキシルチオ等。
また、 「置換アミノ基」 としては、 窒素原子に本明細書において示す置換ある いは無置換のアルキル基、 置換もしくは無置換のアルケニル基、 置換もしくは無 置換のアルケニル基、 置換もしくは無置換のアルキニル基、 置換もしくは無置換 の芳香族炭化水素基、 または置換もしくは無置換の芳香族複素環基が 1ないし 2 置換した基であり、 さらにこれらアルキル、 アルケニル基は結合する窒素原子と 一体となり、 5 , 6 , 7員の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を含んでもよい 複素環を形成することもできる。 この置換アミノ基としては、 例えば、 メチルァ ミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミノ、 ジェチルァミノ、 2—プロぺニルァニノ 、 1ーピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリソ、 パ一ヒドロアゼピニル、 フ ヱンニルァミノ、 ナフチルァミノ、 ピリジルァミノ、 フリルァミノ、 チェニルァ ミノ、 ピペリジノ、 1 —ピロリジニル、 3―ブテニルァミノ等をあげることがで きる。
• また、 「置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基」 とは、 単環式または多環式 であり、 さらに環状に 1個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭ィ匕水 素基をいい、 たとえばフエニル、 メチルフエニル、 ジメチルフエニル、 メトキシ フエニル、 ジメ トキシフエ二ル、 フルオロフェニル、 ジニトロフエニル、 トリフ ルォロメチルフエニル、 ジメチルァミノフエニル、 メルカプトフエニル、 ひ一ナ フチル、 ?—ナフチル基等を挙げることができる。
また、 「置換もしくは無置換の芳香族複素環基」 とは、 構成原子として窒素原 子、 硫黄原子、 酸素原子、 リン原子等のへテロ原子を少なくとも 1個以上含む、 4員環、 5員璟、 6員環、 7員環、 8員環または 9員環の基であり、 これらは、 ベンゼン環と縮合していてもよく、 さらに環上に 1個以上の種々の置換基を有し ていてもいい、 例えば、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 インドリル、 キノリル、 イソキノリル、 ペンゾフラニル、 ベンゾチェニル、 イミダゾリル、 ベンズイミダ ゾリル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 ピラゾリル、 ピリミジル、 ピラジニル、 ホ モピペラジニル、 イソォキサゾリル、 イソインドリル、 ピロリル等を挙げること ができる。
本発明が提供する前記一般式 （1 ) で表されるァシルスルホンアミ ド誘導体に おいて、
環 Aは、 1 , 2位または、 1 , 3位を置換位置とする芳香族炭化水素基、 1 , 2 位または、 1， 3位を置換位置とする芳香族複素璟基， 1 , 2位または、 1 , 3 位を置換位置とするアルケニル基、 または 1 , 1位、 1， 2位または、 1 , 3位 を置換基とする環状アルキル基のいずれかが好まし.い。 · また、 環 Aが置換または無置換のフヱニル基であるァシルスルホンアミ ド誘導 体も好ましい。 置換のフエニル基における置換基としては、 ハロゲン原子が好ま しいが、 特に環 Aが無置換のフェニル基であるのが好ましい。
環 Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換である環の員数が 4から 9の複素環、 無置換または置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環 状アルケニル基を含む。 例えば、 環 Bは、 以下の （5) に示すような環があげら れる。
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
これらのうち、 一般式 （1) の中の環 Bは、 環の員数が 4から 9の置換もしく は無置換である複素環で示される基が好ましく、 特に環の員数が 5の複素環で示 される基、 更にはチアゾール環もしくはォキサジァゾ一ル環で示される基が好ま しい。
Xは、 一般式 （2)、 （3) 、 (4) のいずれかで示される基が好ましく、 特 に一般式 （2) で示される基が好ましい。 更に一般式 （2) の場合は、 Zが- CR9 =CH10-で示される基が好ましい。 ここで特に R9及び R10が水素原子であるのが好 ましい。
R9-R18が、 ハロゲン原子またはノヽ口ゲン原子置換 CI〜C12のアルキル基また は、 ハロゲン原子置換 C1〜C12のアルコキシル基であるのが好ましく、 特にフヅ 素原子または、 フッ素原子置換 C1〜C12のアルキル基または、 フッ素原子置換 C1 〜C12のアルコキシル基であるのが好ましい。
環 Cは、 ピリジン環、 フラン環、 チォフェン環を除いた置換もしくは無置換の 芳香族複素璟基、 置換も，しくは無置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環 状アルケニル基である。 これらのうち、 5〜6員環である芳香族複素璟基が好ま しい。
又、 一般式 （1) 中の が、 R19で表され、 R19がハロゲン原子またはハロゲ ン原子置換 C1〜C12のアルキル基が好ましく、 特にフッ素原子またはフッ素原子 置換 C1~C12のアルキル基が好ましい。 また、 R19がハロゲン原子またはハロゲン 原子置換アルキル基を有するフエニル基で置換されたアルキル基、 特にハロゲン 原子またはノヽ口ゲン原子置換 C1〜C3アルキル基有するペンジル基であるのも好ま しい。
また、 R7と R8は、 一般式 （1) 中の R3、 R4、 R5、 R6あるいは一般 式 （2) 、 （3) 、 （4) 中の R9、 R 10、 R 11、 R 12、 R 13、 R 14 、 R 15、 R 16、 R 17、 R 18のいずれかと共有結合して、 環構造をとるも のも含む。 このような環構造、 つまり、 環 Bの R7及び R8が式 （2) の R 12 及び R 13と合体した、 環 Bと基 Xを含む環構造としては、 下記のものが好まし いものとしてあげられる。
Figure imgf000014_0001
(式中、 R 11としては、 水素原子、 ハロゲン原子またはハロゲン原子置換 Cl〜 C12のアルキル基または、 ハロゲン原子置換 CI〜C12のアルコキシル基であるのが 好ましく、 特にフッ素原子または、 フッ素原子置換 C1〜C12のアルキル基または 、 フッ素原子置換 C1〜C12のアルコキシル基であるのが好ましい。 ）
また、 R 7と R 8は、 それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭ィ匕水素基、 置換 もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のァルケ ニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしくは無 置換の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換もし くは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキル チォ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基であるのが好ましく、 特に共 に水素原子であるのが好ましい。
( 1 ) 式中の Yは、 - CR3=CR4-、 硫黄原子または酸素原子で示されるいずれか の基が好ましく、 特に- CR3=CM-が好ましい。 ここで特に R 3及び R 4が水素原子 であるのが好ましい。
R 1は、 置換もしくは無置換の C1~C20のアルキル基、 置換もしくは無置換の C 2〜C20のアルケニル基、 置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは 無置換の C1〜C20のアルコキシル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルケニル ォキシ基が好ましく、 特に置換もしくは無置換の C1〜C10のアルキル基が好まし い。 ここで、 アルキル基は、 主鎖中にィォゥ原子のようなヘテロ原子を含んでい てもよく、 炭素数 3〜 6の環状アルキル基であってもよい。
R 5及び R 6としては、 それぞれ置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基 、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、 または置換もしくは無置換の C 1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換もしくは無置 換の C1~C12の置換ァミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基であるのが好ましく、 特に共に水素原 子であるのが好ましい。
上記 R 1 ~R 1 8に規定の置換アルキル基などにおける置換基としては、 カル ボキシル基、 ヒドロキシル基、 ハロゲン原子、 フルォロメチル基、 パ一フルォロ メチル基、 フルォロメトキシ基、 パーフルォロメトキシ基などがあげられる。 又、 本発明において、 その医薬的に許容される塩としては、 ナトリウム塩や力 リウム塩などがあげられる。
上記一般式 （1 ) で示される化合物のうち、 好ましい化合物として例えば、 以 下の化合物をあげることができる <
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0003
4 前記一般式 （1)のァシルスルホンアミ ド誘導体は、 例えば下記に化学式で示 す製造方法によつて合成することができる。
STEP1
Figure imgf000017_0001
(6) (7)
Figure imgf000017_0002
(式中の HI、 R5、 R6、 ： R7、 R8, A、 Bおよび Xは、 前記定義のとお りであり、 Jは、 合成反応に用いる通常のエステル保護基であり、 例えば、 メチ ル基、 ェチル基、 ベンジル基、 ァリル基等であり、 D、 Eは、 フッ素、 塩素、 臭 素、 水酸基、 N—ヒドロキシスクシンイミド基。 4一二トロフエノキシ基または ペン夕フルオロフエノキシ基等である。 ）
工程 1 (STEP1)では、 ァミン （6) とカルボニル化合物 (7) を縮合さ せて、 アミ ド化合物 (8) を製造する行程である。 例えば （7)が、 酸クロリ ド の場合は、 適当な塩基を存在させアミン （6) と縮合する方法、 或いは （7) が カルボン酸である場合は、 p—トルエンスルホン酸クロリ ド、 クロ口炭酸ェチル 、 ビバ口イルクロリ ド等で酸無水物とし、 適当な塩基を存在させアミン （6) と 縮合する方法等が挙げられる。
また反応には、 ァミン （6) と、 カルボニル化合物 (7) をほぼ当モル量用い ることが好ましい。 反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定 されないが、 ほぼ 0°C乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、 0. 1ない
5 し 2 5時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることがで きる。 また、 縮合剤の使用量は、 カルボニル化合物 ( 7 ) に対してほぼ 1 . 2倍 当量添加させるのが好ましい。
使用する塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアル 力リ金属水素化物；水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リ金属水酸ィ匕 物；炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸水素力リゥム等のアル力リ金属炭酸水素化物；ナトリゥムメトキシド 、 ナトリウムエトキシド、 カリウムメトキシド、 カリウム第三ブトキシド等のァ ルカリ金属アルコキシド； トリメチルァミン、 トリェチルァミン等のトリアルキ ルァミン；ピリジン、 ジメチルァミノピリジン、 ビコリン、 ルチジン等のピリジ ン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。 その塩基の使用量は - 、 カルボン酸ィ匕合物に対して 1〜1 0倍当量使用することが好ましい。
本工程は、 不活性溶媒中で反応を行うことができる、 そのような溶媒とは、 例 えばジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン （T H F ) 、 ジォキサン等のエーテ ル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、 シ クロへキサン等の炭化水素；ジクロルメタン、 ジクロルェタン、 トリクロ口エタ ン、.クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素；ァセトニトリル、 プロピオ二トリル 等の二トリル類；酢酸ェチル等のエステル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等、 或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。 工程 2 ( S T E P2) は、 アミ ド化合物 ( 8 ) 中のスルホンアミ ド基へのァシル 化行程である。
本工程で使用する R 1—C O— Eで示されるァシル化合物において、 Eは、 フヅ 素、 塩素、 臭素、 水酸基、 N—ヒドロキシスクシンイミ ド基。 4—ニトロフエノ キシ基またはペン夕フルオロフエノキシ基等である。
使用する塩基としては前記の工程 1と同じ塩基を用いることができ、 その使用 量はカルボン酸ィ匕合物に対して 1〜 1 0当量使用することが好ましい。
反応には、 （8 ) で示されるスルホンアミ ド化合物と、 11 1ー0 0— £で示さ れるァシル化合物をほぼ当モル量用いることが好ましい。 ま fこ、 反応温度並びに 反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、 ほぼ 0 °C乃至使用する 溶媒の沸点程度の温度条件下に、 0 . 1乃至 2 5時間程度反応させることにより 収率良く目的とする化合物を得ることができる。
反応は不活性溶媒中で行うことができる。 この不活性溶媒としては工程 1と同 じ溶媒を挙げることができる。
前記したすべての工程において、 必要に応じて、 通常行われている精製手段、 例えば濾過、 デカンテ一シヨン、 抽出、 洗浄、 溶媒留去、 カラム又は薄層クロマ トグラフィ一、 再結晶、 蒸留等に付すことにより単離精製することができる。 一般式 （I ) で示されるァシルスルホンアミド誘導体には、 これらの各種の塩 、 水和物や溶媒和物の形態にあるもの、 特に医薬的に許容される形態にあるもの を含む。
本発明は、 一般式 （I ) で示される化合物を含むことを特徴とする肥満症およ び肥満によって誘発される高脂血症ならびにィンスリン抵抗性に基づく様々な疾 患 （耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性末梢神経障害、.糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜 症、 糖尿病性大血管症、 高血圧、 動脈硬化症） の治療薬、 或いはその治療法であ る。 更に、 本発明は、 肥満症および月巴満によって誘発される高脂血症ならびにィ ンスリン抵抗性に基づく様々な疾患 （耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性末梢神経障 害、 糖尿病性腎症、 $唐尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症、 高血圧、 動脈硬化症） の予防、 治療、 進展防止を目的とする薬剤及び治療法である。
また、 一般式 （I ) で示される化合物と他の医薬、 例えば抗糖尿病薬や血糖降 下剤が、 混合された製剤として、 或いはそれぞれの成分を別個に含む 2種の製剤 として組み合わされた形態にあるものも本発明に含まれる。 一般式 （I ) で示される化合物と組み合わせて用いることのできる薬剤しては 、 例えばインスリン、 例えばリスプ口、 glargineなどのインスリンアナログ、 例 えばグリベンクラミド、 トルプ夕ミ ド、 グリビザイド、 グリメピリ ドなどのイン スリン分泌促進剤、 例えばナテグリ二ド、 レパグリニドなどの速効性ィンスリン 分泌促進剤、 例えばァカルボース、 ボグリボース、 ミグリ トールなどのアルファ -グリコシダ一ゼ阻害剤、 例えばメトオルミン、 フェンフオルミンなどのビグァ ナイ ド剤、 例えば口ジグリ夕ゾン、 ピオグリ夕ゾン、 トログリ夕ゾンなどのチア ゾリジン骨格あるいは GI-262570、 JTT- 501、 YM-440などの非チアゾリジン骨格の PP -ガンマァゴニストおよび PPAR-ガンマアン夕ゴニストなどのィンスリン抵抗 性改善剤、 例えばクロフイブラートなどの PPM-アルファァゴニスト、 例えば T- 1 095などの SGLT阻害剤、 GLP- 1受容体ァン夕ゴニスト、 DPP-IV阻害剤などの血糖降 下剤、 例えばェパルレス夕ット、 フィダレス夕ヅト、 ゼネレス夕ットなどのアル ドース還元酵素阻害剤、 例えばメコバラミン、 メキシチレンなどの糖尿病性神経 障害治療薬、 例えばプラバス夕チン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チン、 セリバ ス夕チン、 アトルバス夕チン、 イタバス夕チンなどの H G- CoA還元酵素阻害剤、 例えばリポ酸、 プロブコールなどの抗酸ィヒ剤、 例えばカルシウム拮抗薬、 アンジ ォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシン II受容体拮抗剤、 ベー夕遮断薬、 1遮断薬、 利尿剤などの降圧剤、 例えばオルリス夕ヅ ト、 シブトラミンなどの 抗肥満薬、 例えばォプティファーストなどの低エネルギー食などがある。 食事療 法、 運動療法も含め、 例示していない既存の医薬及び開発 '基礎研究中の医薬な ども、 上記の医薬品と同様に肥満症および肥満によつて誘発される高脂血症なら びにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患 （耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性末梢 神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症、 高脂血症、 高血 圧、 動脈硬化症） の治療を目的として一般式 （ェ） で示される化合物と併用され る場合は本発明に含まれる。 一般式 （I ) で示される化合物を含有する医薬をヒトに投与する場合、 年齢お よび対'象疾患の症状等により異なるが、 1製剤あたりでは、 好ましくは一般式 （ I ) の化合物 0.01〜： 1000 mg程度を含有することができる。 実際に好ましい投与 方法、 順序及び間隔は、 使用される個々の薬剤の製剤、 薬効発現時間、 処置され る個々の患者の状態 （体重、 体脂肪率、 ボディマスインデックス、 血液生化学指 標など） によって、 慣用技術を駆使して、 及び本明細書に記載の情報を考慮して 適宜選択され得る。 すなわち、 より好ましくは、 一般式 （I ) で表される化合物 は、 その有効量、 例えば、 通常 1日に 1 ~ 1 0 Omgを 1〜3回に分け、 経口投与 するのが好ましい。
一般式 （ェ） と他剤の併用にあたっては、 両者を同時に投与することもでき、 また時を異にして投与することもできる。 それぞれの薬剤について 1日 3回まで の投与が好ましく、 連続投与に伴う禁忌症が認められない限り、 また個々の患者 において設定される目標が得られるまで治療を繰り返すことができる。
一般式 （I ) を含有する医薬は、 種々の剤型、 例えば錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤、 トローチ剤、 液剤等の経口投与製剤とすることができる。 これらの製 剤化は、 それ自体公知の方法によって行い得る。例えば、 本発明の前記一般式 （ I ) の化合物をデンプン、 マンニトール、 乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセ ルロースナトリゥム、 ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セル口一 ス、 カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；タルク、 ステアリン酸マグネシゥ ム等の潤滑剤；軽質無水ケィ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方する ことにより、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤等を製造することが できる。 また、 本発明の医薬は、 注射剤とすることもできる。 この製剤化は、 例 えば、 界面活性剤や分散剤等によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に分散また は可溶ィ匕しておいてもよいし、 あるいはまた、 必要時にその都度分散または可溶 化し得るように注射用結晶製剤または凍結乾燥製剤としておいてもよい。 上記の 水担体には、 pH調整剤や安定化剤を任意成分として添カ卩してもよい。 かかる注射 剤の投与量および投与経路は特に限定されず、 病状や患者の特性に合わせて、 静 脈内、 動脈内、 皮下または腹腔内に安全かつ必要な量を、 一気にまたは点滴等に より投与することができる。
一般式 （I ) と他剤の併用にあたっては、 有効成分を全て同一製剤に含める必 要はなく、 各成分について、 或いは複数成分について、 適切な一又は複数の製剤 中に含めることができる。 その場合、 公知の又は将来開発される様々な医薬製剤 の形態、 例えば、 経口投与製剤、 注射剤などに調製することができるが、 調製に あたっては、 公知の又は^^来開発される方法を適宜採用することができる。
次に、 実施例により本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれらの実施 例により何ら限定されるものではない。 以下に、 合成実施例と薬理試験実施例を 記す。
合成実施例 1〜 7 (構造を下記に示す化合物の合成例）
Figure imgf000022_0001
議 No. R9 R10 R11 R12 R13 MS(ESI)(MH+)
1 -H -H -OCF3 -H - H 618
2 -H -H -CF3 -H - H 602
3 - H -H -H -H -H 534
4 -H -CF3 -H -CF3 -H 670
5 -H -H -F -H -H 552
6 -F - H - F - H -H 570
7 -H -H -OCH3 -H -H 564 実施例 1
合成実施例 1の合成中間体であるチアゾール環を持つ下記に示す安息香酸誘導 体の合成
Figure imgf000023_0001
Wangレジン （ 0. 91 mmol/g) 2. 0 gを NM Pに懸濁させ室温で 3時間放置 した。 余分な溶媒を除き、 そこに、 NMP30ml、 4—シァノ安息香酸 1. 6 g、 ピリジン 1. 45ml、 2, 6—ジクロロべンゾイルクロリ ド 1. 56m 1を加え、 室温で 20時間撹拌した。 溶媒を除きさらに樹脂を NMP 30mlで 2回洗浄した。 溶媒を除いた後、 ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンの順 で、 それぞれ 30mlずつ用いて、 3回ずつ洗浄し、 さらにレジンを乾燥させた 続いて、 得られた樹脂に、 THF ：水ニ 4 ： 1液を 50ml加え、 さらに、 ジ チォホスフォリックアシッド 〇， 0—ジェチルエステル 10 mlを加え、 80 °Cで 12時間撹拌した。 溶媒を除き、 樹脂を NMP30mlで 2回洗浄した。 溶 媒を除いた後、 ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンの順で、 それぞれ 30 mlずつ用いて、 3回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
続いて、 得られたチォアミ ドレジンに、 NMPを 50ml加え、 さらに、 4— (トリフルォロメトキシ） フエナンシルブロマイ ド 2. 5 gをカロえ、 80°Cで 1 2時間撹拌した。 溶媒を除きさらに樹脂を NMP 30mlで 2回洗浄した。 溶媒 を除いた後、 ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンの順で、 それぞれ 30m 1ずつ用いて、 3回ずつ洗浄し、 さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに 、 1 0 0 %トリフルォロ酢酸 5 0 m lを加え、 1時間放置後、 反応液とレジンを ろ別し、 反応液を、 減圧下濃縮して合成実施例 1の合成中間体であるチアゾ一ル 環を持つ安息香酸誘導体 0 . 9 3 gを得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下で、 得られた安息香酸誘導体 563mg(1.54腿 ol )に対 しチォニルクロライド 2mlを加え 60°Cで 3時間攪拌後、 チォニルクロライドを減圧 下留去した。 残留物を塩化メチレン 3mlに溶解し、 これを 2-ajiiinobenzenesulfona mide265mg( 1.54腿 ol)の 5mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で 18時間攪拌後、 ピ リジンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N- HC 1水溶液及び飽 和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残 留物を再結晶により精製し、 スルホンアミド化合物 498mg (収率 62% )を得た。 続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたスルホンアミド 465mg(1.13腦 ol)をテト ラヒドロフラン 25mlに溶解し、 4.4-ジメチルアミノビリジン 216mg( 1.77腿 ol )と n-hexanoyl chloride0.148ml(1.06雇 ol)を加え 60°Cで 30分攪拌した。 反応終了 後、 酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N- HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、 実施例化合物 1 432mg (収率 79% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ：
0.78 ( 3H5 t, J二 7.2Hz ) , 1.07-1.19( 4H， m ), 1.37-1.46( 2H, m ), 2.24( 2H, t, J=7.2 ), 7.41-7.46 ( 1H， m )， 7.45-7.5K 2H， m )， 7.75-7.8K 1H , m ), 7.95-7.98( 1H, m ), 8.11-8.24( 6H， m ), 8.38-8.41 ( 1H， m ), 8 •38( 1H, s )， 10.50( 1H, s )
MS(ESI ) m/z ： 618 ( MH+ )
実施例 2
アルゴン雰囲気下で、 実施例 1と同様に合成して得た対応するカルボン酸 603m g(1.73醒 olに対しチォニルクロライド 2mlを加え 70°Cで 3時間攪拌後、 チォニルク 口ライドを減圧下留去した。 残留物を塩ィ匕メチレン 3mlに溶解し、 これを 2- amino benzene- 3111 11&1^(16297飑（1.73腿01)の5]111ピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で 3 時間攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N-HC 1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。残留物を再結晶により精製し、 スルホンアミド化合物 571mg (収率 66 % )を得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたスルホンアミド化合物 571mg(1.13雇 ol ) をテトラヒドロフラン 25mlに溶解し、 4.4-ジメチルァミノピリジン277]^(2.27腿 ol )と n-hexanoyl chloride0.19ml(1.36蘭 ol )を加え 60°Cで 30分攪拌した。 反応 終了後、 酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N-HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製 し、 実施例化合物 2 566mg (収率 83% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.78 ( 3H, t， J二 7.2Hz ) , 1.09-1.19( 4Η, m ), 1.39-1. 44( 2H, m ), 2.24( 2H， t， J=7. Z )， 7.41-7.46 ( 1H, m )， 7.61-7.8K 1H， m ), 7.86-7.89( 2H, m )， 7.95-7.98( 1H， m ), 8.13-8.15( 1H， m. )， 8.25- 8.33( 2H, m ), 8.39-8.43( 1H, m ), 8.54( 1H， s ), 10.51( 1H, s ) MS(ESI ) m/z ： 602 ( H+ )
実施例 3
アルゴン雰囲気下で、 実施例 1と同様に合成して得た対応するカルボン酸 535m g(1.90讓 ol )に対しチォニルクロライド 2mlを加え 60°Cで 3時間攪袢後、 チォニル クロライドを減圧下留去した。残留物を塩ィ匕メチレン 3mlに溶解し、 これを 2- ami nobenzene-sulfonajnide327mg( 1.90顧 ol )の 5mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で 3時間攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N-HC 1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残留物を再結晶により精製し、 スルホンアミド化合物 607nig (収率 73 % )を得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたスルホンアミド化合物 500mg(1.15腿 ol) をテトラヒドロフラン 25mlに溶解し、 4.4-ジメチルァミノピリジン 281mg(2.30腿 ol)と n- hexanoyl chloride0.192ml(1.38雇 ol)を加え 60°Cで 1時間攪拌した。 反 応終了後、 酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N-HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を再結晶により精 製し、 実施例化合物 3 420mg (収率 68%)を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.78 ( 3H3 t， J=7.2Hz ) , 1.09- 1.19( 4H， m )， 1.35-1. 44( 2H, m ), 2.18- 2.26( 2H， m ), 7.33-7.55 ( 4H, ,m ), 7.75-7.8K 1H, m
), 7.91-7.99( 2H , m ), 8.03-8.4K 7H, m )， 10.50( 1H， s )
MS(ESI) m/z ： 534 ( MH+ )
実施例 4
アルゴン雰囲気下で、 ·実施例 1と同様に合成して得た対応するカルボン酸 777m g(1.86腿 ol )に対しチォニルクロライド 2mlを加え 70°Cで 3時間攪拌後、 チォニル クロライドを減圧下留去した。 残留物を塩化メチレン 3mlに溶解し、.これを 2- ami nobenzene- sulfonamide320mg( 1.86雇 ol )の 5mlピリジン溶液に 0。Cで滴下、 室温で 3時間攪拌後、 ビリジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N - HC 1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。 残留物を再結晶により精製し、 スルホンアミド化合物 472m (収率 44 % )を得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたスルホンアミド化合物 457mg(0.800顧 ol) をテトラヒドロフラン 25mlに溶解し、 4.4-ジメチルァミノピリジン 195mg(1.60雇 ol)と n-hexanoyl chloride0.134ml(0.960雇 ol)を加え 60°Cで 1時間攪拌した。 反 応終了後、 酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N- HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を再結晶により精 製し、 実施例化合物 4 402m (収率 75% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.78 ( 3H, t, J=6.9Hz ) , 1.09-1.19( 4Η, m ), 1.39-1. 44( 2H, m ), 2.23( 2H， t， J=7.5 ), 7.39-7.44 ( 1H, m ), 7.74-7.79( 1H, m ), 7.94-7.96( lH，m ) , 8.13- 8.16( 3H, m ), 8.29-8.31( 2H, m ), 8.40- 8.43( 1H, m )， 8.75-8.82( 1H， m )， 10.59( 1H, s )
MS(ESI ) m/z ： 670 ( MH+ )
実施例 5
アルゴン雰囲気下で、 実施例 1と同様に合成して得た対応するカルボン酸 554m g( 1.85腿 ol )に対しチォニルクロライド 2mlを加え 70°Cで 3時間攪拌後、 チォニル クロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン 6mlに溶解し、 これを 2-ami nobenzene-sulfonamide319mg( 1.85腿 ol )の 10mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温 で 2時間攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 N- HC 1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残留物を再結晶により精製し、 スルホンアミド化合物 375m (収率 45% )を得た。
続いて、 'アルゴン雰囲気下、 得られたスルホンアミド化合物 370mg(0.819雇 ol) をテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、 4.4-ジメチルアミノビリジン 199mg(1.63顧 ol )と n- hexanoyl chloride0.137ml(0.979画 ol )を加え 60°Cで 2時間攪拌した。 反 応終了後、 酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N-HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を再結晶により精 製し、 実施例化合物 5 303mg (収率 67% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.78 ( 3H, t, J=6.9Hz ) ， 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1. 44( 2H5 m ), 2.23( 2H, t， J=7.5 )， 7.31-7.45 ( 3H， m )， 7.75-7.80( 1H， m )， 7.94-7.98( lH，m ), 8.11-8.29( 7H, m ), 8.39-8.42( 1H, m )， 10.5 2( 1H, s )
MS(ESI) m/z ： 552( MH+ )
実施例 6
アルゴン雰囲気下で、 実施例 1と同様に合成して得た対応するカルボン酸 810m g(2.55腿 ol)に対しチォニルクロライド 5mlを加え 60°Cで 3時間攪拌後、 チォニル クロライドを減圧下留去した。 残留物を塩化メチレン 6mlに溶解し、 これを 2- ami nobenzene-sulf onamide439mg(2.55画 ol )の 10mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温 で 2時間攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N- HC 1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残留物を再結晶により精製し、 スルホンアミド化合物 702m (収率 58% )を得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたスルホンアミド化合物 700mg(1.48腿 ol) をテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、 4.4-ジメチルアミノビリジン 362mg(2.96聽 ol)と n- hexanoyl chloride0.247ml(1.77顧 ol)を加え 60°Cで 3時間攪拌した。 反 応終了後、 酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N-HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を再結晶により精 製し、 実施例化合物 6 402mg (収率 48%)を得た。
1H-N R ( DMS0 ) ： 0.78 ( 3H5 t, J=7.2Hz ) ， 1.09-1.19( 4H, m ), 1.39-1. 44( 2H, m )， 2.23( 2H, t, J=7.5 )， 7.24-7.48 ( 3H， m ), 7.75-7.80( 1H, m )， 7.95-7.97( lH，m )， 8.11- 8.41( H， m )， 10.51( 1H， s )
MS(ESI) m/z ： 571 ( MH+ )
実施例 7
アルゴン雰囲気下で、 実施例 1と同様に合成して得た対応するカルボン酸 1217 mg(3.91蘭 ol)に対しチォニルクロライド 3mlを加え 60°Cで 1時間攪拌後、 チォニル クロライドを減圧下留去した。残留物を塩化メチレン 12mlに溶解し、 これを 2-am inobenzene- sulfonamide673mg( 3.91顧 ol)の 20mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温 で 14時間攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N -HC 1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を 減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、 スルホンアミド化合物 883mg (収 率 49% )を得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたスルホンアミ ド化合物 880mg( 1.89画 ol ) をテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 4.4-ジメチルアミノビリジン 462mg(3.78腿 ol )と n- hexanoyl chloride0.317ml(2.27腿 ol )を加え 60°Cで 6時間攪拌した。 反 応終了後、 酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N- HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留物を PTLCにより精製 し、 実施例化合物 7 280mg (収率 26% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.76 ( 3H3 t, J二 7.5Hz ) , 1.07-1.17( 4Η, m ), 1.34-1. 42 ( 2Η, m )5 2.19( 2Η, t, J=7.2 ), 3.81( 3H, s ), 7.02-7.05 ( 2H, m ), 7.35-7.41 ( 1H, m ), 7.70-7.78( lH, m ), 7.91-8.01 ( 3H, m )， 8.07- 8.12( 3H, m ), 8.20- 8.22( 2H, m )， 8.37- 8.40( 1H， m ), 10.57( 1H， s ) MS(ESI ) m/z ： 564( MH+ )
合成実施例 8〜 9 (構造を下記に示す化合物の合成例）
Figure imgf000029_0001
Entry No. R9 mo mi R12 R13 MS(ESI)(MH+)
8 - H ■CF3 -H -H -H 587
9 -H -H -CF3 -H - H 587 実施例 8
合成実施例 8の合成中間体であるォキサジァゾ一ル環を持つ下記に示す安息香 酸誘導体の合成
Figure imgf000030_0001
Wangレジン （0. 91顧 ol/g) 4. 0 gを NMPに懸濁させ室温で 3時間放置 した。 余分な溶媒を除き、 そこに、 NMP60ml、 4—シァノ安息香酸 3. 2 g、' ピリジン 2. 9ml、 2, 6—ジクロ口べンゾイルクロリド 3. 12ml を加え、 室温で 20時間撹拌した。 溶媒を除きさらに樹脂を NMP 60mlで 2 回洗浄した。 溶媒を除いた後、 ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンの順で 、 それぞれ 60mlずつ用いて、 3回ずつ洗浄し、 さらにレジンを乾燥させた。 続いて、 得られた樹脂に、 エタノールを 30ml加え、 さらに、 炭酸カリウム 10g、 ヒドロキシルァミン、 1塩酸塩 10 gを加え、 .70°Cで 12時間撹拌し た。 溶媒を除き、 樹脂を NMP 30mlで 2回洗浄した。 溶媒を除いた後、 ジク ロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンの順で、 それぞれ 30mlずつ用いて、 3 回ずつ洗浄しさらにレジンを乾燥させた。
続いて、 得られたヒドロキシアミジンレジンに、 NMPを50ml加ぇ、 さら に、 3—トリフルォロメチルベンゾイルクロリド 5mlを加え、 30°Cで 12時 間撹拌した。 溶媒を除きさらに樹脂を NMP 30mlで 2回洗浄した。 溶媒を除 いた後、 ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンの順で、 それぞれ 3 O m lず つ用いて、 3回ずつ洗浄し、 さらにレジンを乾燥させた。 得られたレジンに、 N MPを 2 O m l加え、 さらに、 ジメチルァミノピリジン 5 gを加え、 9 9 °Cで 5 時間撹拌した。 溶媒を除きさらに樹脂を NM P 3 O m lで 2回洗浄した。 溶媒を 除いた後、 ジクロロメタン、 NMP、 ジクロロメタンの順で、 それぞれ 3 O m l ずつ用いて、 3回ずつ洗浄し、 さらにレジンを乾燥させた。得られたレジンに、 1 0 0 %トリフルォロ酢酸 5 O m lをカロえ、 1時間放置後、 反応液とレジンをろ 別し、 反応液を、 減圧下濃縮して合成実施例 1の合成中間体であるォキサジァゾ 一ル環を持つ安息香酸誘導体 0 . 6 1 6 gを得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下で、 得られた安息香酸誘導体 615mg( 1.84腿 ol)に対 しチォニルクロライド 2mlを加え 60°Cで 20時間攪拌後、 チォニルクロライドを減 圧下留去した。 残留物を塩化メチレン 6mlに溶解し、 これを 2- aminobenzenesulfo najnide319mg( 1.84醒 ol )の 10mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で 18時間攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N- HC 1水溶液及び 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を再結晶により精製し、 スルホンアミド化合物 767mg (収率 85% )を得た o
続いて、 アルゴン雰囲気下、 1で製造したクル一ドのァリ一ルスルフォンアミ ド 767mg( 1.57蘭 ol )をテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 4.4-ジメチルァミノピ リジン 384mg(3.14画 ol )と n- hexanoyl chlorideO.263ml (1.88讓 ol )を加え 60°Cで 20時間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N- HC1水溶液及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。残留 物を再結晶により精製し、 実施例化合物 8 617 (収率 67% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.76 ( 3H, t, J=7.5Hz ) , 1.07- 1.17( 4Η, m )， 1.38-1. 42( 2H， m ), 2.22( 2H， t, J=7.2 )， 7.40-7.45 ( 1H, m ), 7.74-7.79( 1H3 m 7.88-7.96( 2H, m ), 8.09-8.52( 8H, m )， 10.50( 1H, s ) MS(ESI) m/z ： 587( MH+ )
実施例 9
アルゴン雰囲気下で、 実施例 8と同様に合成して得た対応するカルボン酸 453m g(1.36腿 ol)に対しチォニルクロライド 3mlを加え 60°Cで 3時間攪拌後、 チォニル クロライドを減圧下留去した。残留物を塩ィ匕メチレン 6mlに溶解し、 これを 2- ami nobenzenesulfonamide233mg( 1.36腿 ol )の 10mlピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で 16時間攪拌後、 ピリジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N - H C 1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残留物は精製を行なわず次工程で用いた。
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたスルホンアミド化合物をテトラヒドロフ ラン 20mlに溶解し、 4.4-ジメチルァミノピリジン 332mg(2.72腿 ol)と n- hexanoyl chloride0.152ml( 1.09薦 ol)を加え 50°Cで 4時間攪拌した。 反応終了後、 酢酸ェ チル 25mlで希釈、 2N-HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を PTLCにより精製し、 実施例化合物 9 284m (収率 36%,2steps)を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.78 ( 3H5 t, J=7.2Hz ) , 1.08-1.19( 4H， m )， 1.36-1. 46 ( 2H3 m ), 2.19( 2H， t, J=7.5 ), 7.38-7.43 ( 1H, m ), 7.72-7.77( 1H， m ), 7.93-7.96( lH，m ), 8.06- 8.08( 2H, m )5 8.20-8.33( 4H, m )， 8.36- 8.39( 1H， m ), 8.42-8.45( 2H, m )， 10.68( 1H， s )
MS(ESI) m/z ： 587 ( MH+ ) 実施例 1 0 (構造を下記に示す化合物の合成例）
Figure imgf000033_0001
アルゴン雰囲気下で、 実施例 1と同様に合成して得た対応するカルボン酸 300m g(1.03腿 ol )に対しチォニルクロライド 2mlを加え 60°Cで 22時間攪拌後、 チォニル クロライドを減圧下留去した。残留物を塩ィ匕メチレン 6mlに溶解し、 これを 2-ami
Figure imgf000033_0002
03腿01 )の101111ピリジン溶液に 0°Cで滴下、 室温で
8時間攪袢後、 ピリジンを減圧下留去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 2N-HC 1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧 下留去した。残留物を再結晶により精製し、 スルホンアミド化合物 398m (収率 90 % )を得た。
続いて、 アルゴン雰囲気下、 得られたスルホンアミド化合物 398mg(0.9.31薩 ol )をテトラヒドロフラン 20mlに溶解し、 4.4-ジメチルァミノピリジン 227mg( 1.86m mol)と n-hexanoyl chloride0.156ml( 1.12腿 ol)を加え 60°Cで 6時間攪拌した。 反 応終了後、 酢酸ェチル 25mlで希釈、 2N- HC1水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を再結晶により精 製し、 実施例化合物 1 0 409m (収率 84% )を得た。
1H-NMR ( DMS0 ) ： 0.78 ( 3H, t, J=7.2Hz ) ， 1.07-1.21( 4H, m )， 1.36-1. 46 ( 2H, m ), 2.23( 2H, t， J=7.8 ), 7.41-7.64 ( 1H， m )， 7.75-7.8K 1H， m )， 7.95-7.98( lH， m )， 8.11-8.23( 4H, m )， 8.36-8.39( 1H, m )， 8. 67( 1H, s ), 10.51( 1H， s ) MS(ESI ) m/z ： 526 ( MH+ )
実施例 1 1〜3 8
合成実施例 1と同様な合成手法により、 それぞれ対応するカルボン酸と酸ク口 リドを用い、 化合物 1 1〜3 8を得た。得られた化合物の M Sデ一夕を下記の表 に示す。 実施例 No MS(ESI)(MH+ ) 実施例 No. MS(ESI)(MH+
11 588 25 587
12 559 26 586
13 634 27 620
14 564 28 630
15 546 29 604
16 552 30 600
17 603 31 618
18 552 32 602
19 542 33 671
20 728 34 733
21 670 35 603
22 586 36 665
23 585 37 602
24 509 38 664
又、 得られた化合物の構造式を次に示す。
Figure imgf000035_0001
【実施例 1 9】
Figure imgf000035_0002
【実施例 2 1】
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
【実施例 2 5】
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
薬理試験例 1 ： ACC阻害活性の測定
1. ACCの精製
雄性 SD系ラヅトを 2日間絶食後、 高ショ糖食 （成分） を 2日間与え、 エーテル 麻酔下に下大静脈を切開し、 放血した後、 速やかに肝臓を取り出した。氷冷した 緩衝液 A (225 mM mannitol、 75 mM sucroseヽ 10 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 0.05 m M EDTAヽ 5 mM potassium citrate、 2.5 mM MgC12、 10 mg/L pepstatin A、 10 mg /L leupeptin, 1 mM PMSF) 中で、 ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズし た。肝重量に対して、 9倍量の緩衝液 Aを加え、 1000 gで 1 0分間遠心分離した 後、 上清を採取し、 更に、 17000 gにて 1 0分間遠心分離した。
得られた上清に、 35%飽和となるよう硫酸アンモニゥムを加え、 4 5分間撹拌 した後、 17000 gにて 1 0分間遠心分離した。 得られた沈殿に緩衝液 B (100 mM T ris-HCl (pH 7.5)、 500 mM NaCl、 1 mM EDTAヽ 0.1 mM DTTヽ 10% glycerol 10 m g/L pepstatin A、 10 mg/L leupeptin、 0.5 mM PMSF) を加え、 溶解した後、 400 00 gにて 2 0分間遠心分離した。 上清を緩衝液 C (100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 5 00 mM NaCK 1 mM EDTA. 0.1 mM DTT、 5% glycerol) に対してー晚透析した。 透析した上清を 5 〃Mのフィル夕一で濾過した後、 monomeric avidin sepharos eカラムにアプライし、 緩衝液 Bで洗浄した後、 2 mM d-biotinを含む緩衝液 Bで AC Cを溶出した。
2. ACC阻害活性の測定 前記実施例で製造した化合物をそれぞれ DMSOに溶解し、 ガラスバイアルに入れ 、 ACCを含む 250 〃1の反応液 1 (40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 40 mM MgC12、 40 m M sodium citrate, 2 mM DTT) を加え、 恒温槽にて 3 7 °Cで 3 0分間加温した後 、 氷冷した。 反応液 1に、 [14C]- NaHC03を含む 250 〃1の反応液 2 (40 mM Tris- HCl (pH 7.5)ヽ 2 mM DTTヽ 8 mM ATP、 0.5 mM acetyl CoA) を加え、 3 7でで 1 0分間加温した後、 1N HC1を 100 〃1添加し、 反応を停止させた。遠心エバポレ —夕一にて反応液中の水分を除去した後、 シンチレ一夕一を加え、 固体成分を溶 解し、 液体シンチレ一シヨンカウンタ一にて 14Cの放射能を測定した。 各化合物 の ACC阻害活性を、 以下の式より算出し、 50%阻害が得られる濃度 (IC50) を求め た。 その結果を表 1に示す。 また、 化合物濃度 1〃Mでの A C C阻害濃度で評価 した結果を表 1—2に示す。
ACC阻害率 （％) 二 {1 - ( a-c)/(b-c) } X 100
a：被験薬添加時の放射能
b：被験薬非添加時の放射能
c：ブランク氺
*反 液 1と反応液 2を混合する前に、 あらかじめ反応液 1に IN. HG1 100 〃 1を 加えたもの
薬理試験例 2 ：糖尿病モデル KK- Ayマウスにおける抗肥満作用、 高脂血症改善効 果、 血糖降下作用および耐糖能改善効果
雄性 KK- Ayマウスを血糖値および血漿中トリグリセライド値について、 群間で 差がでないように群分けを行い、 前記実施例で製造した化合物 58.3〜； 175 mg/kg を 1日に 2回 4日間強制経口投与した。 対照として KK-Ayマウスに賦形剤のみを 投与した。 投与最終日に摂食下にて血漿中トリグリセライド、 血糖および体重を 測定した。 更に、 投与終了後に一晩絶食した後、 経口糖負荷試験 （2 g/kgのグル コースを強制経口投与し、 投与 180分後まで、 経時的に血糖を測定） を行い、 耐 糖能を評価した。 抗肥満作用については、 投与初日の体重を 100%として、 投与終 了日の相対体重を百分率で求め、 評価した （表 2 ) 。 また、 高脂血症改善効果お よび血糖降下作用については、 以下の式に従い、 投与終了後の低下率を求め、 評 価した （表 3 ：髙脂血症改善効果、 表 4 ：血糖降下作用） 。
血漿中トリグリセライド （または血糖）低下率 （％) = {1-a/b} X 100 a：化合物投与群の血漿中トリグリセライド濃度 （または全血中グルコース ：対照群の血漿中トリグリセライド濃度 （または全血中グルコース濃度） 体重耐糖能改善効果については、 グルコース投与 180分後までの血糖推移曲線 から血糖の AUCを算出した後、 AAUCを指標に評価した。 尚、 AAUCは、 以下の式 より算出した。 その結果を表 5に示す。
△AUC = (対照群の AUCの平均値） - （化合物投与群の AUCの平均値） 表 1 ACC阻害活性
化合物名 ACC阻害活性
( IC50, uM)
実施例 2化合物 0.53
実施例 1化合物 0.39
実施例 3化合物 0.48
実施例 4化合物 0.29
実施例 5化合物 0.66
実施例 6化合物 0.43
実施例 9化合物 0.76 表 1一 2 A C C阻害活性 （化合物濃度 1 M) 実施例 No. ACC Inhibition (%) 実施例 No. ACC Inhibition (%)
11 43 25 20
12 32 26 29
13 8 27 33
14 44 28 91
15 67 29 94
16 21 30 63
17 14 31 22
18 27 32 63
19 9 33 74
20 19 34 99
21 72 35 63
22 14 36 99
23 31 37 56
24 13 38 99
表 2 抗肥満作用
化合物名 投与量 相対体重
(mg/kg) (%)
実施例 2化合物 175 94.2
実施例 1化合物 175 93.5
実施例 4化合物 87.5 81.3
実施例 6化合物 175 91.1
表 3 高脂血症改善効果
1 uロ十ク J 皿 rfrr Μ §¾ nψb k I 1リ1ンf ]リ)でフづ k、
/I
I 平 /o ) 実施例 2化合物 175 67.4
実施例 1化合物 175 66.9
実施例 4化合物 87.5 59.0
実施例 6化合物 175 61.0
表 4 血糖降下作用
化合物名 血糖
(mg/kg) 低下率 （％) 実施例 2化合物 175 33.6
実施例 1化合物 175 36. 1
実施例 4化合物 87.5 80.6
実施例 6化合物 175 48.2 .
表 5 耐糖能改善効果 化合物名 投与量 耐糖能改善効果
(mg/kg) (△AUC, mg/dl/180 min) 実施例 2化合物 175 495.4
実施例 1化合物 175 521. 1
実施例 4化合物 87.5 520.5
実施例 6化合物 175 432.2 本発明のァシルスルホンアミド誘導体は、 従来の抗肥満薬およびインスリン抵 抗性改善薬とは異なるメカニズムで、 肥満症および肥満によって誘発される高脂 血症、 脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づくと考えられる耐糖能異常、 $唐尿 病、 糖尿病性合併症 （糖尿病性末梢神経障害、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 糖尿病性大血管症など） 、 高血圧および動脈硬化症の治療が可能であり、 これら 疾患の治療薬として極めて有用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （1 ) で示されるァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩。
Figure imgf000044_0001
(式中、 R 1は、
置換もしくは無置換の C1〜C20のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニル基、 置換もしくは無置 換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の芳香族複素環基、 置換アミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C20のアルコキシル基、 置換もしくは無置換の C2〜C20 のアルケニルォキシ基、 置換もしくは無置換の C2〜C20のアルキニルォキシ基ま たは R 2— 0—で表ざれる基 （式中、 R 2は置換もしくは無置換の芳香族炭化水 素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基であり） 、
Yは、 - CR3=CM -、 - N=CR3 -もしくは- CR3=N-で表される基または硫黄原子もしく は酸素原子であり、
一般式 （1 ) 中、 R l、 R2、 R 3、 R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 R 8はそれぞれ 同じでも異なってもよく、
R 3、 R 4、 R 5、 R 6は、 それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基 、 置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12の アルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もし くは無置換の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置 換もしくは無置換の C1〜C12の置換アミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のァ ルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基であり、
R 7 R 8は、 それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしく は無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基 、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしくは無置換の C 1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換もしくは無置 換の C1〜C12の置換ァミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基、 カルボニル基、 チォカルボニル基、 置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコキシカルボニル基であり、
環 Aは、 置換または無置換の芳香族炭ィ匕水素基、 置換または無置換の芳香族複 素環基、 無置換または置換の環状アルケニル基、 置換または無置換の環状アルキ ル基であり、
環 Bは、
置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換である環の員数が 4から 9の複素環、 無置換または置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環 状アルケニル基を含み、
Xは、 上記一般式 （2 ) 、 （3 ) 、 （4 ) 、 R 1 9のいずれかで表され、
Figure imgf000045_0001
1
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
(一般式 （2 ) 、 （3 ) 、 （4 ) 中の R 9、 R 1 0、 R 1 1、 R 1 2、 R 1 3、 R 1 4 , R 1 5、 R 1 6、 R 1 7、 R 1 8は、 それぞれ同じでも異なってもよく 、 それぞれ置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは無置換の Cl〜 C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルケニル基、 置換もしくは 無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしくは無置換の C1〜C12のアルコ キシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換もしくは無置換の C1〜C12の 置換アミノ基、 置換もしくは無置換の (^〜( 6のアルキルチオ基、 ニトロ基、 ハロ ゲン原子、 またはシァノ基であり、
Zは - CR9=CM0-、 - N=CR9-もしくは- CR9=N-で表される基または硫黄原子もしく は酸素原子であり、
Qは- CR9=N-で表される基または硫黄原子もしくは酸素原子であり、 環 Cは、
ピリジン環、 フラン環、 チォフェン環をのぞいた置換または無置換の芳香族複素 環基、 置換もしくは無置換の環状アルキル基、 無置換または置換の環状アルケニ ル基を含む。 ）
R 1 9は、
置換もしくは無置換の C1〜C12のアルキル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のァ ルケニル基、 置換もしくは無置換の C2〜C12のアルキニル基、 または置換もしく は無置換の C1〜C12のアルコキシル基、 水素原子、 水酸基、 メルカプト基、 置換 もしくは無置換の C1〜C12の置換ァミノ基、 置換もしくは無置換の C1〜C6のアル キルチオ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 またはシァノ基である。
尚、 R7と R8は、 R3、 R4、 R5、 ： R6あるいは一般式 （2)、 (3)、 (4) 中の R9、 R10、 Rl l、 R12、 R13、 R14、 R 15, R16、 R17、 R 18のいずれかと共有結合して、 環構造をとるものも含む。 ）
2. 環 Aが、 1, 2位または、 1, 3位を置換位置とする芳香族炭ィ匕水素基、 1 , 2位または、 1， 3位を置換位置とする芳香族複素環基、 1, 2位または、 1 ， 3位を置換位置とする環状アルケニル基、 または 1， 1位、 1， 2位または、
1 , 3位を置換基とする環状アルキル基で示される請求項 1記載のァシルスルホ ンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
3. 環 Aが置換または無置換のフェニル基である請求項 1記載のァシルスルホン アミ ド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4. 一般式 （1) 中の Xが、 一般式 （2) で示される請求項 2又は 3記載のァシ ルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
5. 一般式 （1) 中の Xが、 一般式 （2)で示され、 （2)式中の Zが- CR9=CR1 0 -で示される請求項 3記載のァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許 容しうる塩。
6. 一般式 （1) 中の Xが、 一般式 （2) で示され、 （2)式中の Zが- CR9=CR1 0-で示さ、 （ 1 )式中の Yが- CR3=CR4-または硫黄原子もしくは酸素原子で示さ れる請求項 3記載のァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる
7. 一般式 （ 1 ) の中の環 Bが、 置換もしくは無置換である環の員数が 4から 9 の複素環で示される請求項 A記載のァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩。
8. 一般式 （ 1 ) の中の環 Bが、 置換もしくは無置換である環の員数が 5の複素 環で示される請求項 7記載のァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許 谷しつる塩。
9. 一般式 （ 1 ) の中の環 Bが、 チアゾール璟もしくはォキサジァゾール環で示 される請求項 8記載のァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しう る塩。
10. R9〜R18が、 ハロゲン原子、 ハロゲン原子置換 C1〜C12のアルキル基又は ハロゲン原子置換 C1〜C12のアルコキシル基である請求項 1〜 9のいずれか 1項 記載のァシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
11. 一般式 （1 ) 中の Xが、 R 1 9で表され、 R19がハロゲン原子又はハロゲン 原子置換 C1〜C12のアルキル基である請求項 1〜 3のいずれか 1項記載のァシル スルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
12. 請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩を有効成分とする ACC活性阻害剤。
13. 請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩を有効成分とする肥満症の予防および/または治療薬
14. 請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩を有効成分とする高脂血症の予防および/または治療 薬。
15. 請求項 1〜 1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩を有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療薬 ο
16. 請求項 1〜 1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミ ド誘導体または その医薬的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤。
17. 請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩を有効成分とする耐糖能異常、 糖尿病の予防および/ または治療薬。
18. 請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩を有効成分とする糖尿病性合併症の予防および/また は治療薬。
19. 請求項 1〜 1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩を有効成分とする高血圧および動脈硬ィ匕症の予防およ び/または治療薬。
20. 請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩と、 下記 A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有 効成分とする肥満症、 高脂血症、 脂肪肝の予防および/または治療薬。
A：インスリン、 スルホニルゥレァ剤、 アルファ-グリコシダーゼ阻害剤、 ビグァ ナイ ド剤、 PPAR-ガンマァゴニスト、 PPAR-ガンマアン夕ゴニスト、 PPAE-アルフ ァァゴ二スト、 SGLT阻害剤、 GLP- 1受容体アン夕ゴニスト、 DPP- IV阻害剤、 アル ド一ス還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤、 ベ一夕遮断薬、 ひ 1遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ 一食。
21. 請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩と、 下記 A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有 効成分とする耐糖能異常、 糖尿病、 糖尿病性合併症の予防および/または治療薬
A：インスリン、 スルホニルウレァ剤、 アルファ-グリコシダ一ゼ阻害剤、 ビグァ ナイド剤、 PPAR-ガンマァゴニスト、 PPM-ガンマアン夕ゴニスト、 PPAR-アルフ ァァゴ二スト、 SGLT阻害剤、 GLP- 1受容体アン夕ゴニスト、 DPP-IV阻害剤、 アル ド一ス還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 HMG-CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤、 ペータ遮断薬、 ひ 1遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ 一食。
22. 請求項 1〜 1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミド誘導体または その医薬的に許容される塩と、 下記 A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有 効成分とする高血圧、 動脈硬化症の予防および/または治療薬。
A：インスリン、 スルホニルゥレァ剤、 アルファ -グリコシダーゼ阻害剤、 ビグァ ナイド剤、 PPAR-ガンマァゴニスト、 PPAR-ガンマアン夕ゴニスト、 PPAR-アルフ ァァゴ二スト、 SGLT阻害剤、 GLP- 1受容体アン夕ゴニスト、 DPP-IV阻害剤、 アル ドース還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 HMG- CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤、 ベ一夕遮断薬、 ひ 1遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ —食。
23. 請求項 l〜 .l 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミ ド誘導体または その医薬的に許容される塩と、 下記 A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有 効成分とする血糖降下剤。
A：インスリン、 スルホニルゥレア剤、 アルファ-グリコシダ一ゼ阻害剤、 ビグァ ナイド剤、 PPM-ガンマァゴニスト、 PPM-ガンマアン夕ゴニスト、 PPAR-アルフ ァァゴ二スト、 SGLTP且害剤、 GLP-1受容体アン夕ゴニスト、 DPP-IVP且害剤、 アル ドース還元酵素阻害剤、 糖尿病性神経障害治療薬、 MG-CoA還元酵素阻害剤、 抗 酸化剤、 カルシウム拮抗藥、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 アンジォテンシ ン II受容体拮抗剤、 ベー夕遮断薬、 α ΐ遮断薬、 利尿剤、 抗肥満薬、 低エネルギ
24. 請求項 1〜 1 1のいずれか 1項記載のァシルスルホンアミ ド誘導体または その医薬的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
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Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
EP1797072A2 (en) * 2004-09-17 2007-06-20 Exelixis, Inc. Pyrazole kinase modulators and methods of use
WO2008088688A1 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Substituted spirochromanone derivatives as acc inhibitors
WO2008088692A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Spirochromanon derivatives
JP2008545767A (ja) * 2005-06-08 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
WO2009003998A2 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
EP2189458A1 (en) 2008-10-30 2010-05-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl amide compound as an acetyl coenzyme A carboxylase inhibitor
US8034806B2 (en) 2007-11-02 2011-10-11 Vanderbilt University Bicyclic mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US8198308B2 (en) 2006-07-07 2012-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
US8524730B2 (en) 2008-07-04 2013-09-03 Msd K.K. Spirochromanone carboxylic acids
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
US8778929B2 (en) 2008-09-29 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted heteroaryl inhibitors of B-RAF
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US8865703B2 (en) 2010-03-26 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridyltriazoles
US8889665B2 (en) 2007-07-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
WO2015036892A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Pfizer Inc. Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris
JP2016006100A (ja) * 2010-04-27 2016-01-14 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
US9290507B2 (en) 2010-03-26 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-RAF kinase inhibitors
US20170247340A1 (en) * 2014-10-14 2017-08-31 La Jolla Institute Of Allergy & Immunology Inhibitors of Low Molecular Weight Protein Tyrosine Phosphatase and Uses Thereof
US10011594B2 (en) 2015-06-03 2018-07-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7223791B2 (en) * 2001-06-26 2007-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Function regulator for retinoid relative receptor
JP5222561B2 (ja) * 2005-10-07 2013-06-26 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物
CN103554095A (zh) * 2006-02-15 2014-02-05 Abbvie公司 新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
JP2009526868A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 アボット・ラボラトリーズ 新規なアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害薬およびこれらの糖尿病、肥満および代謝症候群における使用
US20070219258A1 (en) * 2006-02-15 2007-09-20 Keyes Robert F Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome
HUE037661T2 (hu) 2007-08-13 2018-09-28 Monsanto Technology Llc Készítmények és eljárások nematódák irtására
CA2729212C (en) * 2008-06-24 2014-04-01 Irm Llc Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11171848A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc 芳香族アミド誘導体
WO2002002101A1 (fr) * 2000-07-05 2002-01-10 Ajinomoto Co., Inc. Composes hypoglycemiques

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11171848A (ja) * 1997-09-26 1999-06-29 Fujirebio Inc 芳香族アミド誘導体
WO2002002101A1 (fr) * 2000-07-05 2002-01-10 Ajinomoto Co., Inc. Composes hypoglycemiques

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7402696B2 (en) 2004-04-16 2008-07-22 Ajinomoto Co., Inc. Benzene compounds
WO2005108370A1 (ja) * 2004-04-16 2005-11-17 Ajinomoto Co., Inc. ベンゼン化合物
EP1797072A2 (en) * 2004-09-17 2007-06-20 Exelixis, Inc. Pyrazole kinase modulators and methods of use
EP1797072A4 (en) * 2004-09-17 2009-09-09 Exelixis Inc PYRAZOLKINASE MODULATORS AND USE METHOD
US8710038B2 (en) * 2004-09-17 2014-04-29 Exelixis, Inc. Pyrazole kinase modulators and methods of use
JP2008545767A (ja) * 2005-06-08 2008-12-18 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびｓｉｐ受容体リガンドとしてのそれらの使用
US8198308B2 (en) 2006-07-07 2012-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
WO2008088688A1 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Substituted spirochromanone derivatives as acc inhibitors
WO2008088692A2 (en) 2007-01-12 2008-07-24 Merck & Co., Inc. Spirochromanon derivatives
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US8889665B2 (en) 2007-07-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
WO2009003998A3 (en) * 2007-07-02 2009-02-26 Boehringer Ingelheim Int Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
WO2009003998A2 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds based on 5-membered heterocycles
US8034806B2 (en) 2007-11-02 2011-10-11 Vanderbilt University Bicyclic mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US8524730B2 (en) 2008-07-04 2013-09-03 Msd K.K. Spirochromanone carboxylic acids
US8778929B2 (en) 2008-09-29 2014-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted heteroaryl inhibitors of B-RAF
EP2189458A1 (en) 2008-10-30 2010-05-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Aryl amide compound as an acetyl coenzyme A carboxylase inhibitor
US9290507B2 (en) 2010-03-26 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-RAF kinase inhibitors
US8865703B2 (en) 2010-03-26 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridyltriazoles
JP2016006100A (ja) * 2010-04-27 2016-01-14 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2015036892A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Pfizer Inc. Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris
US20170247340A1 (en) * 2014-10-14 2017-08-31 La Jolla Institute Of Allergy & Immunology Inhibitors of Low Molecular Weight Protein Tyrosine Phosphatase and Uses Thereof
US10011594B2 (en) 2015-06-03 2018-07-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists
US10336739B2 (en) 2015-06-03 2019-07-02 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one APJ agonists
US11926616B2 (en) 2018-03-08 2024-03-12 Incyte Corporation Aminopyrazine diol compounds as PI3K-γ inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

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