WO2003041687A2 - Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant - Google Patents

Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant Download PDF

Info

Publication number
WO2003041687A2
WO2003041687A2 PCT/FR2002/003922 FR0203922W WO03041687A2 WO 2003041687 A2 WO2003041687 A2 WO 2003041687A2 FR 0203922 W FR0203922 W FR 0203922W WO 03041687 A2 WO03041687 A2 WO 03041687A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
solutions
solution
new process
argon
process according
Prior art date
Application number
PCT/FR2002/003922
Other languages
English (en)
Other versions
WO2003041687A3 (fr
Inventor
Bernard Dinnequin
Original Assignee
Laboratoire Aguettant
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoire Aguettant filed Critical Laboratoire Aguettant
Priority to US10/495,841 priority Critical patent/US7199269B2/en
Priority to EP02803055A priority patent/EP1443902A2/fr
Publication of WO2003041687A2 publication Critical patent/WO2003041687A2/fr
Publication of WO2003041687A3 publication Critical patent/WO2003041687A3/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the present invention relates to the field of therapeutic chemistry and more particularly to the field of pharmacotechnology.
  • It relates more specifically to a process for producing stabilized solutions containing as active principle at least one phenolic substance characterized in that one proceeds to the deoxygenation of the solutions of phenolic substance by a lighter inert gas and in that the dead volumes of the tanks and the production pipes are deoxygenated before and after filling the products with a dense inert gas to obtain stabilized solutions of phenolic substance.
  • the method is characterized by the fact that all the operations are carried out with permanently deoxygenated water by bubbling with an inert gas, by the fact that the temperature of the water and of the solution is preferably maintained between 8 ° C and 10 ° C in order to avoid re-oxygenation and in that the pH of the solution during manufacture is adjusted above 3.0 and below 5.0.
  • antioxidant agent and in particular the addition of sulfites, complexing agent and / or anti-radical stabilizing agent as is usual in the preparations of the prior art, is not no longer needed.
  • Analysis of the solutions shows the absence of degradation product.
  • this process makes it possible to carry out sterilization by sterilizing double filtration at ordinary temperature or below room temperature, without having to use a sterilization or tyndallization process using heat.
  • the method according to the invention therefore has the advantage of not requiring the use of antioxidant, complexing agent, preservative or buffer solution and of allowing sterilization at low temperature. In this way the risks of oxidation of the molecules are considerably reduced.
  • easily oxidizable phenolic substances is meant in particular the catechoiamine derivatives, that is to say aromatic compounds optionally substituted on the ring by one or more hydroxyls and carrying an ⁇ -hydroxylated or ketone aliphatic chain and a terminal amino group, substituted or unsubstituted.
  • catechoiamines include adrenaline, noradrenaline, isosuproxin, isoprenaline, dobutamine, dopamine, dimetofrine, dipivefrin, ephedrine, ibopamine, metaraminol, octopamine, phenyl propanolamine, phenyl propyl methylamine, pholedrine, propyl hexedrine, pseudoephedrine, adrenalone, amidephrine, metaproterenoi, paracetamol or propacetamol.
  • a phenomenon of racemization the racemization of solutions of adrenaline or noradrenaline for example is a known phenomenon linked mainly to pH and temperature. It results in the formation of a dextrorotatory isomer with little pharmacological activity.
  • the racemization reaction can be significant at pH below 3.0. It is accelerated by raising the temperature. It is slowed down by keeping the solution at low temperature.
  • the dosages indicate that if the water for injectable solution contains about 0.1 ppm of dissolved oxygen, the oxygen content in the solution before filtration and the residual oxygen content in the primary packaging are often well below the value of 2 ppm.
  • the process for manufacturing stable solutions of phenolic substances comprises the following steps:
  • Nitrogen or any other inert gas is used for degassing PPi water, the solution during manufacture and during sterilizing double filtration, when the solution is transferred to the transfer tank and for degas the solution when filling the ampoules.
  • nitrogen is meant pure gas or any inert gas mixture where nitrogen is present.
  • Argon or any other dense inert gas is used for the deoxygenation of the manufacturing tanks and for their coating (manufacturing and transfer tanks), as well as for the deoxygenation of the empty ampoules or vials and the inerting of the residual volume of the ampoules full or full vials.
  • Argon is understood to mean any gas or gaseous mixture containing argon alone or in mixture with another noble gas more dense than air.
  • the inerting of the solutions in the bottles or ampoules is essential and avoids the oxidation of the catecholamine salt leading to the appearance of the degradation products which are investigated during the control of the finished product.
  • measurements of residual oxygen dissolved in the solution were carried out and specifications were fixed.
  • argon or other inert gases requires tests to be carried out in order to set the optimal conditions of use, in particular with regard to the inerting of the containers, which constitutes the most important critical point. .
  • noradrenaline solution without preservative 8 mg / 4 ml and 16 mg / 8 ml
  • dopamine hydrochloride solution without preservative at 50 mg and 200 mg in 5 ml.
  • Dobutamine hydrochloride solution at 2.5% (m / v) -250 mg-without preservative in 20 ml etc ...
  • the basic parameters (line speed and argon pressure) were set at the start based on the results obtained.
  • the dissolved oxygen contents are much higher (from 0.75 to 1.87 ppm).
  • the values are in compliance.
  • the rates are lower than normal depending on the duration of the outage. This proves the effectiveness of coating with an inert gas such as argon.
  • the argon pressure on the filler must be set according to the speed of the distributor at 7200 products / hour.
  • the collection tank must be immediately placed under argon after filtration, and maintained under argon pressure throughout the filling.
  • the preservative-free catechoiamine solution keeps perfectly for 12 months at 278 ° C.
  • the solution remains clear and colorless.
  • the pH does not vary.
  • the pH does not vary.
  • the concentration of active ingredient decreases and becomes out of the norm after 9 months of storage.
  • the invention also relates to injectable solutions based on catechoiamines provided that they are prepared according to the process of the invention. They find use in human or animal therapy, in particular as hypertensive and / or analgesic agents.
  • the water for injections is cooled and the dissolved oxygen content is stabilized at a maximum of 0.02 ppm by bubbling nitrogen or another inert gas.
  • the manufacturing tank is deoxidized by coating with argon or another dense inert gas.
  • the solution undergoes a sterilizing double filtration under an atmosphere of argon or another dense inert gas.
  • the solution is filled under double inerting: pre-inerting with nitrogen or any other inert gas and post-inerting with nitrogen or any other dense inert gas, so as to ensure a level of dissolved oxygen in the solution and a rate of residual oxygen in the free volume of the packaging, perfectly defined.
  • the controls were carried out on 5 samples in batches distributed throughout the manufacturing
  • the dissolved oxygen level is perfectly controlled throughout the manufacturing stages; for this, regular measurements are made at different stages.
  • the controls were carried out on 5 samples per batch distributed throughout the 5 manufacturing.
  • the dissolved oxygen level is perfectly controlled throughout the manufacturing stages; for this, regular measurements are made at the different stages.
  • the controls were carried out on 5 samples in batches distributed throughout the 0 manufacturing.
  • Example 2 By operating as in Example 1, starting with 0.25 g of adrenaline hydrochloride, 1,000 ampoules are obtained, each containing 0.25 mg of adrenaline per unit dose.
  • Example 2 By operating as in Example 1, starting with 2.00 g of isoprenaline hydrochloride, 10,000 ampoules are obtained, each containing 0.2 mg of isoprenaline hydrochloride per unit dose.
  • Example 7 Starting from 2.00 g of dopamine hydrochloride by operating as in Example 1, 10,000 ampoules are obtained, each containing 0.2 mg of dopamine hydrochloride per unit dose.
  • Example 7 Starting from 2.00 g of dopamine hydrochloride by operating as in Example 1, 10,000 ampoules are obtained, each containing 0.2 mg of dopamine hydrochloride per unit dose.
  • Example 2 By operating according to the procedure described in Example 1, starting from 2500 g of dobutamine hydrochloride, 10,000 ampoules are obtained, each containing 250 mg of dobutamine per unit dose.
  • Example 2 By operating according to the procedure described in Example 1, starting from 100 g of dipivefrin hydrochloride, 10,000 ampoules are obtained, each containing 0.01 g of dipivefrin per unit dose.
  • Example 2 By operating according to the procedure of Example 1, starting from 5000 g of terbutaline sulfate, 10,000 ampoules are obtained, each containing 0.5 g of terbutaline (sulfate) per unit dose.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particuliírement au domaine de la pharmacotechnie. Elle a plus particuliírement pour objet un nouveau procédé de production de solutions à base de substances phénoliques stabilisés n'incluant pas d'agent anti-oxydant dans lequel on procíde à la désoxygénation des solutions par un gaz inerte d'une part, et à la désoxygénation des volumes morts des cuves, des canalisations de fabrication ainsi qu'à un inertage des ampoules ou flacons contenant le soluté par un gaz inerte rare dense tel que l'argon, en opérant à basse température et à pH ajusté au-dessus de 3,0 et en dessous de 5,0 pour obtenir des solutions stables de substances phénoliques contenant moins de ou au plus 0,02 ppm d'oxygíne dans la solution, que l'on filtre par double filtration stérilisante. Utilisation en thérapeutique humaine ou animale.

Description

PROCEDE DE PRODUCTION DE SOLUTIONS STABLES
DE SUBSTANCES PHENOLIQUES
ET LES SOLUTIONS EN RESULTANT
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement au domaine de la pharmacotechnie.
Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau procédé d'obtention de solutions stables de substances phénoliques, n'incluant pas d'agent anti-oxydant ni de conservateur.
Elle a plus spécifiquement pour objet un procédé de production de solutions stabilisées contenant à titre de principe actif au moins une substance phénolique caractérisée en ce qu'on procède à la désoxygénation des solutions de substance phénolique par un gaz inerte plus léger et en ce qu'on procède à la désoxygénation des volumes morts des cuves, des canalisations de fabrication avant et après remplissage des produits, par un gaz inerte dense, pour obtenir des solutions de substance phénolique stabilisées.
En outre, le procédé se caractérise par le fait que toutes les opérations sont effectuées avec une eau désoxygénée en permanence par barbotage d'un gaz inerte, par le fait que la température de l'eau et de la solution est maintenue de préférence entre 8° C et 10° C afin d'éviter sa ré-oxygénation et en ce que le pH de la solution en cours de fabrication, est ajusté au-dessus de 3,0 et en dessous de 5,0.
On obtient par utilisation du procédé selon l'invention des solutions de substances phénoliques contenant une teneur en oxygène dissout, largement inférieure ou égale à 0,02 ppm.
Dans de telles conditions, l'addition d'agent antioxydant et notamment l'ajout de sulfites, d'agent complexant et/ou d'agent stabilisant anti-radicalaire comme il est usuel dans les préparations de l'art antérieur, n'est plus nécessaire. L'analyse des solutions montre l'absence de produit de dégradation. En outre, ce procédé permet d'effectuer la stérilisation par double filtration stérilisante à température ordinaire ou inférieure à la température ambiante, sans avoir recours à un procédé de stérilisation ou de tyndallisation utilisant la chaleur.
On connaissait déjà des procédés pour réaliser des solutions injectables contenant des substances phénoliques présentant des critères de stabilité suffisants pour permettre la stérilisation de ces solutions par la chaleur et/ou leur conservation pendant des périodes de plusieurs mois.
Dans le brevet français 2.740.338 (Rhône-Poulenc Rorer SA) on a déjà décrit de nouvelles compositions contenant de la dobutamine, exemptes de sulfite, et où l'agent anti-oxydant est l'acide ascorbique ou un de ses dérivés, en quantité suffisante pour préserver la stabilité. Cependant, selon ce brevet, il est nécessaire d'utiliser des quantités importantes d'acide ascorbique ou d'un de ses dérivés, de préférence comprises entre 3,5 et 10 %. L'acide ascorbique n'est pas un agent chimique inoffensif et son utilisation répétée conduit à des états d'excitation sans relation avec la thérapeutique préconisée.
En outre, dans ce document on décrit l'usage d'un gaz inerte comme l'azote. La stabilité après stérilisation à la chaleur n'est pas meilleure.
Dans le brevet européen 187.019 (Eli Lilly) on a décrit la préparation de sels de dobutamine en prenant la précaution d'ajouter au milieu réactionnel un capteur d'hydroxyle sous atmosphère d'azote. Aucune information n'est fournie quant à la stabilité de la solution ni quant au mode de stérilisation.
Le brevet international WO94/13274 (Abbott) décrit des compositions pharmaceutiques contenant une catécholamine et un agent chélatant les ions métalliques, en réglant le pH à des valeurs franchement acides pouvant aller de 1 ,5 à environ 4,0. La stabilité des solutions est assurée par de tels facteurs. En outre, l'espace mort est mesuré et la teneur en oxygène y est ajustée en faisant passer de l'azote. Rien n'est indiqué quant à l'influence de l'oxygène sur la stabilité de ces solutions.
Le brevet international WO98/05314 (Pharmatop) décrit des formulations contenant du paracétamol en solution dans un solvant aqueux additionné d'un agent tampon (pH 4 à 8) et d'un agent capteur de radicaux libres, en prenant soin de faire barboter dans le solvant aqueux un gaz inerte insoluble dans l'eau, de préférence un barbotage d'azote. On constate que la quantité de composés secondaires après autoclavage est augmentée sensiblement mais que l'insufflation d'azote réduit nettement l'apparition d'une coloration rose dans des solutions stérilisées par chauffage à 120° C.
Les essais précédents ont donc été effectués en additionnant la solution de substance phénolique, d'un agent anti-oxydant ou d'un agent anti-radicalaire pour éviter l'oxydation des molécules. En outre, le barbotage d'azote qui y est réalisé, contribue à leur stabilité et permet de chauffer les solutions à 120° C ou plus. Il maintient les solutions dans un état où celles-ci restent incolores. Les documents de l'art antérieur précisent que l'addition d'un agent anti-oxydant ou d'un agent complexant constitue l'élément clef pour protéger les molécules de l'oxydation. L'utilisation du vide pourrait en outre être un facteur favorable selon ces documents.
On peut donc considérer que les procédés utilisés précédemment pour réaliser des solutions injectables de substances phénoliques avaient recours à des techniques compliquées, employant nécessairement un ou plusieurs agents anti-oxydants et surtout utilisant un procédé de stérilisation par chauffage qui augmente encore le risque d'altération des molécules. En effet, l'oxydation de molécules phénoliques survient même avec des doses très faibles d'oxygène présentes dans le milieu et la présence de traces métalliques contribue à accélérer les processus d'oxydation au cours du chauffage pour la stérilisation.
Le procédé selon l'invention comporte donc l'avantage de ne pas requérir l'usage d'agent anti-oxydant, d'agent complexant, d'agent conservateur ni de solution tampon et de permettre la stérilisation à basse température. De cette façon les risques d'oxydation des molécules sont considérablement restreints. Par substances phénoliques facilement oxydables on entend en particulier les dérivés des catéchoiamines, c'est-à-dire des composés aromatiques éventuellement substitués sur le cycle par un ou plusieurs hydroxyles et portant une chaîne aliphatique α-hydroxylée ou cétonique et un groupement aminé terminal, substitué ou non substitué. On pourra citer à titre d'exemple de catéchoiamines l'adrénaline, la noradrénaline, l'isosuproxine, l'isoprénaline, la dobutamine, la dopamine, la dimétofrine, la dipivéfrine, l'éphédrine, l'ibopamine, le métaraminol, l'octopamine, la phényl propanolamine, la phényl propyl méthylamine, la pholédrine, la propyl hexédrine, la pseudo éphédrine, l'adrénalone, l'amidéphrine, le métaprotérénoi, le paracétamol ou le propacétamol.
Ces molécules subissent facilement une oxydation en donnant naissance à des structures quinoniques fortement colorées qui attestent ainsi de la décomposition du principe actif.
Il s'y ajoute les problèmes liés à l'instabilité du principe actif. Les catéchoiamines sont stables sous certaines conditions en solution injectable à condition d'y ajouter des sulfites qui jouent le rôle d'agent anti-oxydant mais il s'y ajoute trois processus réactionnels qui contribuent à dégrader la molécule :
• Un phénomène de racémisation : la racémisation des solutions d'adrénaline ou de noradrénaline par exemple est un phénomène connu lié principalement au pH et à la température. Elle aboutit à la formation d'un isomère dextrogyre présentant peu d'activité pharmacologique. La réaction de racémisation peut être importante à pH inférieur à 3,0. Elle est accélérée par élévation de la température. Elle est freinée par le maintien de la solution à basse température.
« Un phénomène d'oxydation chimique et photochimique conduisant à des produits de dégradation colorés sans que l'absence d'apparition d'une coloration puisse garantir la conservation des principes actifs. Le phénomène de coloration est accéléré par la chaleur. La présence de traces de métaux est susceptible d'exercer une influence sur les phénomènes d'oxydation. Les sulfites limitent considérablement cette oxydation et empêchent la formation de dérivés colorés.
• Une réaction d'addition avec les sulfites : l'effet protecteur est lié principalement à une réaction chimique d'addition sur les catéchoiamines qui aboutit à la formation d'un acide [1-(3,4-dihydro phényl) 2-amino éthane] (ou propane) sulfonique. C'est le cas plus particulier de l'adrénaline ou de la nor-adrénaline. Cette réaction d'addition est accélérée par le chauffage.
Le problème technique à résoudre consistait donc à ne pas utiliser de sulfites en raison de leurs propriétés allergisantes et à supprimer l'emploi de tout agent anti-oxydant et en même temps de ne pas avoir recours à la stérilisation par la chaleur lorsqu'on cherche à réaliser des solutions injectables.
Ce problème a été résolu en protégeant efficacement les solutions de substances phénoliques vis-à-vis de l'oxygène par utilisation d'eau pour solutés injectables, désoxygénée par barbotage d'azote et par inertage des volumes résiduels, des cuves de fabrication, des canalisations et des récipients de fabrication par un gaz inerte dense comme les fréons, l'argon, le xénon, le (36)-krypton ou le néon, en déterminant la concentration résiduelle en oxygène par oxymétrie des autres gaz par chromatographie gazeuse, en maintenant la température en dessous de 25° C pour éviter sa réoxygénation (de préférence de 0° à 20° C), et surtout à environ 20° C et en effectuant sa préparation dans des conditions aseptiques, sous inertage complet à l'aide des gaz inertes cités précédemment, et enfin en remplissant les récipients également à l'aide des gaz inertes cités précédemment.
Dans ces conditions les dosages indiquent que si l'eau pour soluté injectable contient de l'ordre de 0,1 ppm d'oxygène dissout, la teneur en oxygène dans la solution avant filtration et la teneur en oxygène résiduel dans le conditionnement primaire sont souvent largement inférieurs à la valeur de 2 ppm.
La mise en œuvre de ces mesures de protection a permis la fabrication de solutions injectables stables après conservation, pendant une période d'au moins 12 mois. On obtient ainsi une stabilité au moins égale à celle des solutions contenant des sulfites sans les inconvénients liés à ces produits et sans le risque de formations de produits de sulfonation.
Selon un mode d'exécution particulier de l'invention le procédé de fabrication de solutions stables de substances phénoliques comporte les étapes suivantes :
1. dissolution du principe actif et des excipients éventuels comme le chlorure de sodium, dans de l'eau pour préparation stérile préalablement dégazée par barbotage d'azote jusqu'à une teneur résiduelle en oxygène dissout inférieure ou égale à 0,02 ppm et dont les volumes résiduels des cuves de fabrication ont été débarrassés d'oxygène par insufflation d'un gaz inerte dense comme l'argon, le xénon, les fréons... 2. barbotage d'azote dans la solution au cours de la dissolution et nappage de la cuve de dissolution par de l'argon.
3. Ajustement du pH et vérification de l'homogénéité de la solution en évitant toute contamination bactérienne.
4. 1er processus de filtration stérilisante par poussée, à l'aide du gaz inerte, de la solution à travers le filtre stérilisant, tout en maintenant un nappage de la cuve de recueil par un gaz dense comme l'argon.
5. 2eme processus de filtration stérilisante de la solution tout en assurant un nappage par de l'argon de la solution à répartir, sous légère surpression de la surface et des récipients, puis à procéder à la répartition et éventuellement au bouchage des récipients préalablement remplis de gaz inerte.
Le barbotage d'azote et la présence d'un gaz inerte dense comme l'argon, interviennent tout au long des étapes de fabrication. De cette manière, dans le produit fini la teneur limite en oxygène est nettement inférieure à 2 ppm.
L'azote ou tout autre gaz inerte, est utilisé pour le dégazage de l'eau PPi, de la solution en cours de fabrication et au cours de la double filtration stérilisante, au moment du transfert de la solution dans la cuve de transfert et pour dégazer la solution au moment du remplissage des ampoules. Par « azote » on entend le gaz pur ou tout mélange gazeux inerte où l'azote se trouve présent.
L'argon ou tout autre gaz inerte dense est utilisé pour la désoxygénation des cuves de fabrication et pour leur nappage (cuves de fabrication et de transfert), ainsi que pour la désoxygénation des ampoules ou flacons vides et l'inertage du volume résiduel des ampoules pleines ou flacons pleins. On entend par « argon » tout gaz ou mélange gazeux contenant de l'argon seul ou en mélange avec un autre gaz noble plus dense que l'air.
L'inertage des solutions dans les flaconnages ou les ampoules est indispensable et évite l'oxydation du sel de catécholamine conduisant à l'apparition des produits de dégradation dont on effectue la recherche au cours du contrôle du produit fini. Pour valider l'inertage à l'azote et à l'argon ou par tout autre gaz inerte comme ceux cités précédemment, des mesures d'oxygène résiduel dissout dans la solution ont été réalisées et des spécifications ont été fixées.
Ces contrôles en cours de fabrication sont effectués lors de chaque fabrication aux étapes suivantes :
1. Contrôle de l'oxygène résiduel dans l'eau PPi.
Normes : < 0,02 ppm d'oxygène
2. Contrôle de l'oxygène résiduel dans la solution avant filtration
Normes : < 0,02 ppm d'oxygène
3. Contrôle de l'oxygène résiduel dans le récipient par mesure de l'argon, de l'azote et de l'oxygène résiduel
Argon dans l'espace de tête du récipient > 70 %
Azote < 30 %.
Oxygène < 4 % L'analyse en chromatographie en phase gazeuse, des gaz d'inertage utilisés dans ces opérations, montre une pureté complète du gaz et une absence pratiquement totale d'oxygène.
L'utilisation de l'argon ou d'autres gaz inertes, nécessite la réalisation d'essais, afin de fixer les conditions optimales d'utilisation, en particulier au niveau de l'inertage des récipients, qui constitue le point critique le plus important.
Ces essais ont été réalisés dans le cadre du développement galénique sans conservateur ni antioxydant, de solutions à base de catécholamine (Noradrénaline, Adrénaline, Dopamine, Dobutamine, etc..)
- solution de noradrénaline sans conservateur 0,2 % (8 mg/4 ml et 16 mg/8 ml)
- solution d'adrénaline, sans conservateur à 0,025 % et 0,1 % conditionnée en ampoules de 1 ml, 5 ml et 10 ml.
- solution de chlorhydrate de dopamine sans conservateur à 50 mg et 200 mg en 5 ml. solution de chlorhydrate de Dobutamine à 2,5 % (m/v)-250 mg-sans conservateur en 20 ml etc...
Ces essais ont eu pour objectif de déterminer :
- les pressions optimales des gaz inertes à appliquer au niveau des postes d' inertage de la repartisseuse d'ampoules
- la vitesse de la ligne de répartition, scellage, en fonction de la qualité de l'inertage obtenue.
Les paramètres de base (vitesse de la ligne et pression d'argon) ont été fixés au départ en fonction des résultats obtenus.
Les essais ont été effectués au cours de la répartition de 60 litres d'eau PPi ajusté à pH = 3,1 , préparée selon le protocole décrit ci-dessus (taux d'oxygène résiduel < 0,01 ppm) et réparties dans des ampoules de 5 ml.
Description des essais Essai n° 1
Une étude de l'influence de la pression d'argon et de la vitesse de la repartisseuse sur la teneur en 02 dissout dans les produits finis, a été effectuée. Chaque paramètre est modifié de façon indépendante afin de déterminer la valeur optimale.
1. variation de la pression d'argon de 35 mPa/h à 75 mPa/h (3,5 à 7,5 bars) avec une vitesse standard de 7500 flacons/heure
2. variation de la vitesse de la repartisseuse de 5000 à 10 000 flacons/heure avec une pression d'argon fixe.
Essai n° 2
Etude de l'homogénéité dans le temps en retenant les deux paramètres optimaux, puis étude de l'influence des arrêts prolongés (5 et 10 minutes) de la ligne de conditionnement.
1. mesure de la teneur en O2 toutes les 5 minutes pendant 30 minutes 2. mesure de la teneur en 02 après deux arrêts prolongés de 5 à 10 minutes avec suivi à la reprise toute les minutes.
Résultats
1. Influence de pression d'argon au niveau de la remplisseuse
• Paramètres modifiés : variation de la pression d'argon [de 3500 à 7500 mPa/h] avec une vitesse fixe de 7500 produits/heure.
2. Influence de la vitesse de la repartisseuse
• Paramètres modifiés : variation de la vitesse de la repartisseuse de 5760 à 9000 produits/heure. La pression d'argon retenue est fixe pour vérifier s'il est possible de trouver des résultats équivalents à ceux obtenus dans l'essai précédent.
• Plus la vitesse de la ligne de répartition augmente, plus la teneur en oxygène dans les ampoules augmente: 0,62 ppm en moyenne.
En cas d'arrêt des produits situées sur le poste de remplissage, les teneurs en oxygène dissout sont nettement supérieures (de 0,75 à 1 ,87 ppm). Pour les produits situés en position de pré-engazage lors de l'arrêt, les valeurs sont conformes. Pour les produits en position de post-engazage lors des arrêts, les taux sont plus faibles que la normale en fonction de la durée de l'arrêt. Ceci prouve l'efficacité du nappage par un gaz inerte comme l'argon.
3. Conclusion
La pression d'argon sur la remplisseuse doit être fixée en fonction de la vitesse de la repartisseuse à 7200 produits/heure.
Conditions particulières à respecter
• La cuve de recueil doit être immédiatement mise sous argon après filtration, et maintenue sous pression d'argon pendant tout le remplissage.
• En début de remplissage il faut purger très soigneusement la ligne.
» En cas d'arrêt-machine, il est nécessaire de rejeter les produits remplis non bouchés ou vides pré-engazés. Un autre facteur important de dégradation est l'exposition à la lumière. L'expérience a montré la nécessité d'opérer à l'abri de la lumière. Des essais effectués à 25° C en présence de lumière ont montré à partir du 5eme jour la présence d'un précipité coloré et une concentration en impuretés, supérieure à 3 % dont notamment de l'adénochrome. En opérant à 30° C et au-dessus, les résultats sont plus rapidement encore, non conformes et sont en dehors des normes de qualité.
Conclusion
La solution de catéchoiamines sans conservateur se conserve parfaitement pendant 12 mois à 278° C. La solution reste limpide et incolore.
Le pH ne varie pas.
Il n'apparaît pas d'impureté, et le dosage est conforme.
A 25° C en présence de lumière (lumière et à 60 p. cent d'humidité relative), la solution se colore légèrement après 6 mois de conservation, il apparaît des impuretés mais celles-ci restent en deçà des normes fixées.
Le pH ne varie pas.
La concentration en principe actif diminue et devient hors normes après 9 mois de conservation.
L'invention concerne également les solutions injectables à base de catéchoiamines pour autant qu'elles soient préparées selon le procédé de l'invention. Elles trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale notamment comme agents hypertenseurs et/ou antalgiques.
Les exemples qui suivent servent à expliciter l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
Soluté injectable de nor adrénaline à 0,2 % (m/v) soit 8 mg/4 ml.
Formule pour un lot industriel
• Noradrénaline 400,00 g PH = 3 à 5
• Eau ppi QSP 200,0 litres
• Azote QS « Argon QS u
Exemple 2
Dopamine 10 kg
PH = 3 à 5
• Eau ppi QSP 250,0 litres
• Azote QS
• Argon QS
Exemple 3
Dopamine 2,5 kg
PH = 3 à 5
• Eau ppi QSP 250,0 litres
• Azote QS « Argon QS
Les procédés de fabrication et les contrôles effectués sont les suivants :
Etape 0
L'eau pour préparations injectables est refroidie et la teneur en oxygène dissous est stabilisée à 0,02 ppm maximum par barbotage d'azote ou d'un autre gaz inerte.
Etape 1
La cuve de fabrication est désoxygénee par nappage à l'argon ou par un autre gaz inerte dense.
Le principe actif et les excipients sont dissous sous barbotage d'azote ou d'un autre gaz inerte et le pH ajusté entre 3 et 5. Le taux d'oxygène dissout est stabilisé à 0,02 ppm maximum. Etape 2 12
La solution subit une double filtration stérilisante sous atmosphère d'argon ou d'un autre gaz inerte dense.
Etape 3
La solution est remplie sous double inertage : un pré-inertage à l'azote ou par tout autre gaz inerte et un post-inertage à l'azote ou par tout autre gaz inerte dense, de façon à assurer un taux d'oxygène dissous dans la solution et un taux d'oxygène résiduel dans le volume libre du conditionnement, parfaitement défini.
Les résultats obtenus sont les suivants :
Exemple 1 : solutions de Nor-adrénaline
a) oxygène dissous
Le taux d'oxygène dissout est parfaitement maîtrisé tout au long des étapes de fabrication ; pour cela, des mesures régulières sont effectuées, aux différentes étapes. Les résultats obtenus en cours de fabrication sur 2 lots sont reportés dans le tableau ci- dessous :
Figure imgf000013_0001
Les résultats d'oxygène dissout obtenus dans les produits finis sont reportés ci- dessous.
Figure imgf000014_0001
Ils sont détaillés ci-après sur 25 essais par lot.
Figure imgf000014_0002
b) dosage de l'argon, de l'azote et de l'oxygène résiduels
Les résultats des dosages par chromatographie gazeuse d'argon, d'azote et d'oxygène, effectués dans l'espace de tête après remplissage sont détaillés ci-après.
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000015_0001
Les résultats de dosage de l'argon, de l'oxygène et de l'azote résiduels sur 5 prélèvements de produits finis par lot sont mentionnés ci-après.
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
CV = Coefficient de Variation.
c) contrôles en cours de fabrication
Figure imgf000016_0002
d) contrôles du produit fini
Les contrôles ont été réalisés sur 5 prélèvements par lots répartis tout au long de la fabrication
Figure imgf000017_0001
ND = non détecté
Figure imgf000018_0001
ND = non détecté
Exemple 2 Solution de Dopamine à 1 %
a) oxygène dissous
Le taux d'oxygène dissout est parfaitement contrôlé tout au long des étapes de fabrication ; pour cela des mesures régulières sont effectuées à différentes étapes.
Les résultats obtenus en cours de fabrication sur 3 lots sont reportés dans le tableau ci- dessous :
Figure imgf000019_0001
Les résultats d'oxygène dissous obtenus dans les produits finis sont reportés ci- dessous.
Figure imgf000019_0002
Ils sont détaillés ci-après sur 12 essais par lot.
Figure imgf000019_0003
b) Dosage de l'argon, de l'azote et de l'oxygène résiduels
Les résultats des dosages par chromatographie gazeuse d'argon, d'azote et d'oxygène, effectués dans l'espace de tête après remplissage sont détaillés ci-après.
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0003
Les résultats de dosage de l'argon, de l'oxygène et de l'azote résiduels sur 5 prélèvements de produits finis par lot, sont mentionnés ci-après.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
c) contrôles en cours de fabrication
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
d) contrôles du produit fini
Les contrôles ont été réalisés sur 5 prélèvements par lot répartis tout au long de la 5 fabrication.
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Exemple 3 solution injectable de chlorhydrate d'isoprénaline
a) oxygène dissous
Le taux d'oxygène dissout est parfaitement contrôlé tout au long des étapes de fabrication ; pour cela des mesures régulières sont effectuées aux différentes étapes.
Les résultats obtenus en cours de fabrication sur 3 lots sont reportés dans le tableau ci- dessous :
Figure imgf000025_0001
Les résultats d'oxygène dissous obtenus dans les produits finis sont reportés ci- dessous.
Figure imgf000025_0002
Ils sont détaillés ci-après sur 12 essais par lot.
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000026_0001
b) Dosage de l'argon, l'azote et l'oxygène résiduels
Les résultats des dosages par chromatographie gazeuse d'argon, d'azote et d'oxygène, effectués dans l'espace de tête après remplissage sont détaillés ci-après.
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
Les résultats de dosage de l'argon, de l'oxygène et de l'azote résiduels sur 5 prélèvements de produits finis par lot, sont mentionnés ci-après.
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
c) contrôles en cours de fabrication
Figure imgf000028_0002
d^ contrôles du produit fini
Les contrôles ont été réalisés sur 5 prélèvements par lots répartis tout au long de la 0 fabrication.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000030_0001
Exemple 4
Soluté injectable de chlorhydrate d'adrénaline
En opérant comme à l'exemple 1 en partant de 0,25 g de chlorhydrate d'adrénaline on obtient 1 000 ampoules renfermant chacune 0,25 mg d'adrénaline par dose unitaire.
Exemple 5
Soluté injectable de chlorhydrate d'isoprénaline
En opérant comme à l'exemple 1 en partant de 2,00 g de chlorhydrate d'isoprénaline on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 0,2 mg de chlorhydrate d'isoprénaline par dose unitaire.
Exemple 6
Soluté injectable de chlorhydrate de dopamine
En partant de 2,00 g de chlorhydrate de dopamine en opérant comme l'exemple 1 , on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 0,2 mg de chlorhydrate de dopamine par dose unitaire. Exemple 7
Soluté injectable de dobutamine
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, au départ de 2500 g de chlorhydrate de dobutamine, on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 250 mg de dobutamine par dose unitaire.
Exemple 8
Soluté injectable de dipivéfrine
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1, au départ de 100 g de chlorhydrate de dipivéfrine, on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 0,01 g de dipivéfrine par dose unitaire.
Exemple 9
Soluté injectable de terbutaline
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 , au départ de 5000 g de sulfate de terbutaline, on obtient 10 000 ampoules renfermant chacune 0,5 g de terbutaline (sulfate) par dose unitaire.

Claims

REVENDICATIONS
1. Nouveau procédé d'obtention de solutions de substances phénoliques stabilisées, ne contenant pas d'agent anti-oxydant, caractérisé en ce qu'on procède à la désoxygénation de l'eau et des solutions de catéchoiamines par un gaz inerte et à la désoxygénation des volumes morts des cuves et des canalisations de fabrication avant et après remplissage par un gaz rare dense, en ce qu'on opère à basse température, en ce qu'on maintient la valeur du pH en milieu légèrement acide et en ce que finalement on procède à la stérilisation de la solution injectable par une double filtration stérilisante à température ambiante.
2. Nouveau procédé selon la revendication 1 , d'obtention de solutés injectables de catéchoiamines dans lequel le principe actif est dissout dans une eau pour préparation injectable désoxygénee en permanence.
3. Nouveau procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce que la teneur en oxygène de l'eau est inférieure ou égale à 0,02 ppm.
4. Nouveau procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la désoxygénation des volumes morts en cuves et des canalisations est effectuée par barbotage d'un gaz rare dense tel que l'argon.
5. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la température de l'eau et de la solution est maintenue entre 8° et 10° C.
6. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le pH de la solution en cours de fabrication est ajusté à une valeur au dessus de 3,0.
7. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le pH de la solution en cours de fabrication est ajusté à une valeur en dessous de 5,0.
8. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on procède à la stérilisation par filtration sur un filtre de 0,22 pm de porosité.
9. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel la pression d'argon à assurer dans la solution est d'environ 3 bars.
10. Nouveau procédé selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel la pression d'argon pour l'inertage des flacons est de l'ordre de 7,5 bars.
11. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 10, en vue de la production de solutions injectables de nor-adrénaline à 0,2 mg/ml.
12. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 10, en vue de la production de solutions injectables d'adrénaline à 0,025 à 0,1 %.
13. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 10, en vue de la production de solutions injectables de chlorhydrate de dopamine à 50 et à 200 mg.
14. Utilisation du procédé selon l'une des revendications 1 à 10, en vue de la production de solutions injectables de sulfate de dobutamine à 250 mg.
PCT/FR2002/003922 2001-11-15 2002-11-15 Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant WO2003041687A2 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/495,841 US7199269B2 (en) 2001-11-15 2002-11-15 Method for producing stable solutions of phenolic substances and resulting solutions
EP02803055A EP1443902A2 (fr) 2001-11-15 2002-11-15 Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0114796A FR2832063B1 (fr) 2001-11-15 2001-11-15 Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant
FR01/14796 2001-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003041687A2 true WO2003041687A2 (fr) 2003-05-22
WO2003041687A3 WO2003041687A3 (fr) 2004-03-04

Family

ID=8869440

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2002/003922 WO2003041687A2 (fr) 2001-11-15 2002-11-15 Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant

Country Status (4)

Country Link
US (1) US7199269B2 (fr)
EP (1) EP1443902A2 (fr)
FR (1) FR2832063B1 (fr)
WO (1) WO2003041687A2 (fr)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2880807A1 (fr) * 2005-01-19 2006-07-21 Aguettant Sa Lab Composition pharmaceutique injectable
WO2011071400A1 (fr) 2009-12-10 2011-06-16 Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Procédé et composition pour préparation de formulations liquides stables de paracétamol
WO2015173258A1 (fr) * 2014-05-13 2015-11-19 Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Lille (Chru) Solution pharmaceutique comprenant de la dopamine, destinée à être utilisée dans le traitement de la maladie de parkinson
WO2016156147A1 (fr) 2015-03-27 2016-10-06 Grünenthal GmbH Formulation stable pour l'administration parentérale de tapentadol
WO2018055070A1 (fr) 2016-09-23 2018-03-29 Grünenthal GmbH Formulation stable pour l'administration parentérale de tapentadol
WO2020212381A1 (fr) * 2019-04-18 2020-10-22 Crossject Solution pharmaceutique d'adrénaline pour dispositif d'injection
EP3324936B1 (fr) 2015-07-22 2022-09-28 STADA Arzneimittel AG Procédé de préparation d'une solution d'ester de bortezomib
US11547678B2 (en) 2011-03-04 2023-01-10 Gruenenthal Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110207824A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Moly Pharma Formulation of an injectable paracetamol solution, method for preparing and packaging such a solution and device for packaging such a solution
CN103371969A (zh) * 2012-04-17 2013-10-30 上海禾丰制药有限公司 重酒石酸间羟胺注射液及其制剂工艺
UY35988A (es) * 2014-02-27 2015-09-30 Sint Sa Proceso para la producción de una solución inyectable de noradrenalina de baja concentración
EP2990031B1 (fr) 2014-08-28 2019-11-13 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Forme de dosage parentéral de la norépinéphrine
CN104523582A (zh) * 2014-12-16 2015-04-22 成都新恒创药业有限公司 一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺
WO2018140894A1 (fr) 2017-01-30 2018-08-02 Nevakar, Inc Compositions de norépinéphrine et procédés associés
WO2019150381A1 (fr) * 2018-02-01 2019-08-08 Joshi Mahendra R Composition pharmaceutique stable et procédé de production d'une injection de chlorhydrate d'isoprotérénol
US20220117843A1 (en) 2020-10-21 2022-04-21 Sintetica S.A. Ready to use, noradrenaline drip bags, having low subvisible particle counts
CA3198908A1 (fr) * 2020-10-21 2022-04-28 Sintetica S.A. Solutions de noradrenaline injectables stables exemptes d'antioxydants
CN114601791B (zh) * 2020-12-08 2023-09-19 成都倍特药业股份有限公司 一种盐酸米托蒽醌液体制剂及其制备方法
CN112826793A (zh) * 2021-01-25 2021-05-25 石家庄四药有限公司 一种硫酸特布他林注射液及其制备方法
WO2024056749A1 (fr) 2022-09-14 2024-03-21 Inbrain Pharma Solution pharmaceutique injectable comprenant de la dopamine
CN116983259A (zh) * 2023-09-27 2023-11-03 成都瑞尔医药科技有限公司 一种依托泊苷注射液的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809619A1 (fr) * 2000-06-06 2001-12-07 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2809619A1 (fr) * 2000-06-06 2001-12-07 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2880807A1 (fr) * 2005-01-19 2006-07-21 Aguettant Sa Lab Composition pharmaceutique injectable
WO2006077309A1 (fr) * 2005-01-19 2006-07-27 Laboratoire Aguettant Composition pharmaceutique injectable contenant une catecholamine et une hormone peptidique
WO2011071400A1 (fr) 2009-12-10 2011-06-16 Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. Procédé et composition pour préparation de formulations liquides stables de paracétamol
US11547678B2 (en) 2011-03-04 2023-01-10 Gruenenthal Gmbh Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
WO2015173258A1 (fr) * 2014-05-13 2015-11-19 Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Lille (Chru) Solution pharmaceutique comprenant de la dopamine, destinée à être utilisée dans le traitement de la maladie de parkinson
AU2015260953B2 (en) * 2014-05-13 2020-02-27 Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Lille (Chru) Pharmaceutical solution comprising dopamine for use in treating Parkinson's disease
US10105326B2 (en) 2014-05-13 2018-10-23 Centre Hospitalier Regional Et Universitaire De Lille (Chru) Pharmaceutical solution comprising dopamine for use in treating parkinson's disease
EP3453388A1 (fr) * 2014-05-13 2019-03-13 Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille Solution pharmaceutique comprenant du chlorhydrate de la dopamine
EP3479823A1 (fr) 2015-03-27 2019-05-08 Grünenthal GmbH Formulation stable pour l'administration parenterale de tapentadol
US11013701B2 (en) 2015-03-27 2021-05-25 Grünenthal GmbH Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
WO2016156147A1 (fr) 2015-03-27 2016-10-06 Grünenthal GmbH Formulation stable pour l'administration parentérale de tapentadol
EP3324936B1 (fr) 2015-07-22 2022-09-28 STADA Arzneimittel AG Procédé de préparation d'une solution d'ester de bortezomib
WO2018055070A1 (fr) 2016-09-23 2018-03-29 Grünenthal GmbH Formulation stable pour l'administration parentérale de tapentadol
US10898452B2 (en) 2016-09-23 2021-01-26 Gruenenthal Gmbh Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol
WO2020212381A1 (fr) * 2019-04-18 2020-10-22 Crossject Solution pharmaceutique d'adrénaline pour dispositif d'injection
FR3095122A1 (fr) * 2019-04-18 2020-10-23 Crossject Solution pharmaceutique d’adrénaline pour dispositif d’injection
JP2022520898A (ja) * 2019-04-18 2022-04-01 クロスジェクト 注入器用アドレナリン薬液
US11439605B2 (en) 2019-04-18 2022-09-13 Crossject Adrenaline pharmaceutical solution for an injection device

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003041687A3 (fr) 2004-03-04
US7199269B2 (en) 2007-04-03
FR2832063A1 (fr) 2003-05-16
US20050070613A1 (en) 2005-03-31
FR2832063B1 (fr) 2004-08-27
EP1443902A2 (fr) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2003041687A2 (fr) Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant
CA2415403C (fr) Procede d&#39;obtention de formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l&#39;oxydation
EP0858329B1 (fr) Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
TWI673065B (zh) 用於製造穩定低濃度之可注射的去甲腎上腺素溶液之方法
EP0623629B1 (fr) Fractions d&#39;héparine purifiées, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
KR19980702301A (ko) 2-아릴프로피온산의 암모니움알킬염을 함유하는 비경구용 약제학적 조성물
EA034559B1 (ru) Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая пеметрексед
JPH0818981B2 (ja) 水性のポンプスプレー用調剤およびその製造法
EP2482851B1 (fr) Formulation liquide, stable, prete a l&#39;emploi de ketoprofene
FI75991C (fi) Foerfarande foer framstaellning av stabil isotonisk vaetskekomposition, vilken kan anvaendas som oegonmedicinpreparat.
EP2170313A2 (fr) Préparations aqueuses d&#39;acétaminophène pour injection
JP2019019075A (ja) ペメトレキセド含有液状医薬組成物
WO2019150381A1 (fr) Composition pharmaceutique stable et procédé de production d&#39;une injection de chlorhydrate d&#39;isoprotérénol
WO2005077376A1 (fr) Preparation parenterale stable comprenant de la levomepromazine et methode de stabilisation de ladite preparation
EP2489347A1 (fr) Procédé de production de formes injectables de phloroglucinol, et les formes injectables ainsi réalisées
FR2653998A1 (fr) Solution injectable et procede pour la preparer.
JP5013325B2 (ja) 液状組成物
WO2006077309A1 (fr) Composition pharmaceutique injectable contenant une catecholamine et une hormone peptidique
CN114159384B (zh) 一种化学性质稳定的低刺激性酮咯酸氨丁三醇注射液
EP3955893B1 (fr) Solution pharmaceutique d&#39;adrénaline pour dispositif d&#39;injection
CN116251057B (zh) 一种硝酸异山梨酯注射液及其制备方法
US11806320B2 (en) Isoproterenol compositions and methods
CN114286669A (zh) 去甲肾上腺素的输注剂型
CN117838984A (zh) 一种含肾上腺素药液的预灌封装置、组合物及其制备方法
RU2576026C2 (ru) Концентрат лечебного раствора

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): BR CA CN DZ EE IL IN JP KR LT LV MA MK MX NO PL RO RU SI SK TN TR US VN YU

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SK TR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002803055

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10495841

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2002803055

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Country of ref document: JP