WO2003027092A1

WO2003027092A1 - Method for the separation of diastereomeric 1,3-diol acetals

Info

Publication number: WO2003027092A1
Application number: PCT/DE2002/002798
Authority: WO
Inventors: Silke Bode; Michael Wolberg; Michael Müller
Original assignee: Forschungszentrum Jülich GmbH
Priority date: 2001-09-04
Filing date: 2002-07-31
Publication date: 2003-04-03

Abstract

The separation of diastereomeric 1,3-diols, or the corresponding 1,3-diol acetals, or syn- and anti 1,3-diols of general formula (I) or (II), is conventionally only achieved with high technical complexity and loss of desired product. By means of the inventive method for the separation of diastereomeric 1,3-diol acetals in which a partial hydrolysis of the mixture of said compounds is carried out, it is thus possible to separate the above from each other with high product yield and thus provide a simplified method for the provision of starting materials for the synthesis of, for example, syn- and anti configurations of 3,5-dihydroxycarboxylates.

Description

B e s c h r e i b u n g Description

Verfahren zur Trennung diastereomerer 1, 3-Diol-AcetaleProcess for the separation of diastereomeric 1,3-diol acetals

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von diastereomeren 1 , 3 -Diol -Acetalen .The invention relates to a process for the separation of diastereomeric 1,3-diol acetals.

Syn- und anti-konfigurierte 1,3-Diole, wie zum Beispiel 3 , 5-Dihydroxycarboxylate, und die entsprechenden ace- talgeschützten Verbindungen sind pharmakologisch bedeutsame Wirkstoffe bzw. Vorläuferverbindungen. So werden beispielsweise syn-konfigurierte 3 , 5-Dihydroxy- carboxylate zur Senkung des Blutcholesterinspiegels oder zur Behandlung von Arteriosklerose bzw. als Inter- mediate in der Synthese dieser und anderer Wirkstoffe eingesetzt. Die anti -konfigurierten 3 , 5-Dihydroxy- carboxylate sind weitaus weniger wirksam und dürfen in Formulierungen dieser Wirkstoffe nicht enthalten sein. Bei der Synthese von syn-3 , 5 -Dihydroxycarboxylaten und anderen syn- 1 , 3-Diolen bzw. den entsprechenden acetal- geschützten Verbindungen fallen diese in der Regel als Gemisch mit ihren anti -konfigurierten Diastereomeren an. Diese Mischungen sind aufgrund der sehr ähnlichen Eigenschaften von Diastereomeren oftmals nicht durch Destillation oder Chromatographie im geforderten Maße zu trennen. Eine Trennung durch Kristallisation ist ebenfalls oftmals nicht möglich, da 1,3-Diole bzw. 3,5- Dihydroxycarboxylate häufig nicht kristallin sind.Syn- and anti-configured 1,3-diols, such as 3, 5-dihydroxycarboxylates, and the corresponding acetal-protected compounds are pharmacologically important active substances or precursor compounds. For example, syn-configured 3, 5-dihydroxycarboxylates are used to lower blood cholesterol levels or to treat arteriosclerosis or as intermediates in the synthesis of these and other active ingredients. The anti-configured 3, 5-dihydroxycarboxylates are far less effective and must not be contained in formulations of these active ingredients. In the synthesis of syn-3, 5 -dihydroxycarboxylates and other syn-1, 3-diols or the corresponding acetal-protected compounds, these are generally obtained as a mixture with their anti-configured diastereomers. Due to the very similar properties of diastereomers, these mixtures can often not be separated to the required extent by distillation or chromatography. Separation by crystallization is also often not possible, since 1,3-diols or 3,5-dihydroxycarboxylates are often not crystalline.

Nach dem Stand der Technik [K. Pihlaja, Ann . Univers . Turkuensis Ser. AI 1961 , 114 ( Chem . Abstr. 1968, 69,According to the state of the art [K. Pihlaja, Ann. Univers. Turkuensis Ser. AI 1961, 114 (Chem. Abstr. 1968, 69,

76439v) ] sind kinetische Parameter für eine saure Hydrolyse von 1, 3 -Diol -Acetalen und deren Methyl-Derivaten bekannt. Für die syn- und die anti-Diastereomere, welche unabhängig voneinander untersucht wurden, wurde eine unterschiedliche Hydrolysegeschwindigkeit beschrieben.76439v)] are kinetic parameters for acid hydrolysis of 1,3-diol acetals and their methyl derivatives known. A different hydrolysis rate was described for the syn and anti diastereomers, which were examined independently of one another.

Die direkte Trennung eines Gemisches aus syn- und anti - konfigurierten 1,3-Diolen durch Kristallisation, Destillation oder Chromatographieverfahren ist nur mit sehr hohem Aufwand oder sehr häufig auch gar nicht mög- lieh (Y. Tamaru et al . , J. Org. Chem. 1987, 52, 4062; T. Trieselmann, Dissertation, Universität Marburg, 1999; M. E. Jung, 0. Kretschik, J. Org. Chem. 1998, 63 , 2975) .The direct separation of a mixture of syn- and anti-configured 1,3-diols by crystallization, distillation or chromatography is only possible with great effort or very often not at all (Y. Tamaru et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 4062; T. Trieselmann, dissertation, University of Marburg, 1999; ME Jung, 0. Kretschik, J. Org. Chem. 1998, 63, 2975).

Die nach dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung sowie zur Trennung von syn- und anti - konfigurierten 1,3-Diolen und deren Derivaten, wie z. B. die Destillation nach Derivatisierung haben den Nachteil, daß mehrere Arbeitsschritte erforderlich sind, um zu dem gewünschten Produkt zu gelangen, was mit einer erniedrigten Ausbeute einhergeht (J. G. Prit- chard et al . , J^". Org. Chem . 1963, 28 , 1545; K. Pihlaja et al . , Acta Chem. Scand. 1969, 23 , 2299).The methods known from the prior art for the production and for the separation of syn- and anti-configured 1,3-diols and their derivatives, such as. B. the distillation after derivatization have the disadvantage that several steps are required to arrive at the desired product, which is accompanied by a reduced yield (JG Prichard et al., J ^" . Org. Chem. 1963, 28, 1545; K. Pihlaja et al., Acta Chem. Scand. 1969, 23, 2299).

Es ist daher Aufgabe der Erfindung ein Verfahren zu schaffen mit dem es möglich ist, aus einem Gemisch, bestehend aus Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II),It is therefore an object of the invention to provide a process by which it is possible to use a mixture consisting of compounds of the general formula (I) or (II)

(I) :ID mit R und R¹ Komponenten aus der Gruppe Alkyl, Cycloal- kyl, Aryl und Aralkyl und mit R² und R³ Komponenten aus der Gruppe R bzw. R¹ sowie Wasserstoff und Alkyloxy, eine Trennung in die Einzelverbindungen nach der allgemeinen Formel (I) und (II) durchzuführen. Die Formeln (I) bzw. (II) umfassen hier nicht nur Verbindungen nach der abgebildeten absoluten Konfiguration, sondern auch relative Konfigurationen, d. h. das Verfahren umfaßt sowohl die Trennung racemischer als auch nicht racemi- scher, insbesondere enantiomerenreiner Verbindungen nach Formel (I) bzw. (II) .(I): ID with R and R ¹ components from the group alkyl, cycloalkyl, aryl and aralkyl and with R ² and R ³ components from the groups R and R ¹ as well as hydrogen and alkyloxy, a separation into the individual compounds according to the general formula (I ) and (II). The formulas (I) and (II) here include not only compounds according to the absolute configuration shown, but also relative configurations, ie the process comprises both the separation of racemic and non-racemic, in particular enantiomerically pure, compounds of formula (I) or . (II).

Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Synthese von 3 , 5-Dihydroxycarboxylaten und deren Derivaten zur Verfügung zu stellen, die als Edukte für die Synthese von Pharmawirkstoffen eingesetzt werden können. Die Arbeitsschritte der bekannten Arbeitsmethoden zur Trennung von syn- und anti-konfigu- rierten Acetalen von 3 , 5-Dihydroxycarboxylaten und Herstellung von syn- und anti-konfigurierten 3, 5-Dihydroxycarboxylaten sollen reduziert werden, um beispielsweise durch Umgehung aufwendiger chromatographischer Prozeduren Lösungsmittel einzusparen, die Pro- duktausbeute zu erhöhen und eine schnelle Synthese di- astereomerenreiner 3 , 5-Dihydroxycarboxylate und Trennung von syn- und anti-konfigurierten 3 , 5-Dihydroxy- carboxylaten bzw. der entsprechenden Acetale zu erreichen.Furthermore, it is an object of the invention to provide an improved process for the synthesis of 3, 5-dihydroxycarboxylates and their derivatives, which can be used as starting materials for the synthesis of active pharmaceutical ingredients. The working steps of the known working methods for the separation of syn- and anti-configured acetals from 3, 5-dihydroxycarboxylates and the production of syn- and anti-configured 3, 5-dihydroxycarboxylates are to be reduced in order to save solvents, for example, by avoiding complex chromatographic procedures to increase the product yield and to achieve a fast synthesis of diastereomerically pure 3, 5-dihydroxycarboxylates and separation of syn- and anti-configured 3, 5-dihydroxycarboxylates or the corresponding acetals.

Die bisher und im Folgenden verwendeten Begriffe " syn" und "anti" werden nach der Definition von S. Masamune et al . {Angew. Chem . 1980, 92, 573) verwendet. Demnach werden zwei Substituenten (hier: Oxy-Substituenten) auf der gleichen Seite der Hauptkohlenstoffkette (hier: R^R¹) , die in ihrer Zickzack-Anordnung betrachtet wird als "syn-ständig" bezeichnet, während solche, die auf gegenüberliegenden Seiten der Hauptkohlenstoffkette positioniert sind, als "anti-ständig" bezeichnet werden. Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) sind somit syn-konfiguriert und Verbindungen nach Formel (II) anti-konfiguriert .The terms "syn" and "anti" used up to now and in the following are defined by S. Masamune et al. {Angew. Chem. 1980, 92, 573). Therefore two substituents (here: oxy substituents) on the same side of the main carbon chain (here: R ^ R ¹ ), which is considered in their zigzag arrangement, are referred to as "syn-permanent", while those on opposite sides of the main carbon chain are positioned as "anti-permanent". Compounds according to the general formula (I) are thus syn-configured and compounds according to formula (II) are anti-configured.

Ausgehend vom Oberbegriff des Anspruchs 1 wird die Aufgabe erfindungsgemäß gelöst mit den im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Merkmalen.Starting from the preamble of claim 1, the object is achieved according to the invention with the features specified in the characterizing part of claim 1.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Trennung von diastereomeren 1 , 3 -Diol-Acetalen ist es nunmehr möglich, aus einem Gemisch dieser Verbindungen das gewünschte syn- oder anti-Produkt zu isolieren und zu synthetisieren.With the method according to the invention for the separation of diastereomeric 1,3-diol acetals, it is now possible to isolate and synthesize the desired syn or anti product from a mixture of these compounds.

Vorteilhafte Weiterbildungen sind in den Unteransprü- chen angegeben .Advantageous further developments are specified in the subclaims.

Die erfindungsgemäße Ausgestaltung des Verfahrens gemäß Anspruch 1, in dem ein Gemisch umfassend Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II) mit R und R¹ Komponenten aus der Gruppe Alkyl und Cycloalkyl, die gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und/oder einfach oder mehrfach mit Heteroatomen substituiert sein können, sowie Komponenten aus der Gruppe Aryl und Aralkyl umfaßt, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit Alkylsubstituenten oder Hete- roatom-haltigen Substituenten substituiert sein können und/oder Heteroatome im aromatischen Ringsystem enthalten können, und R² und R³ Komponenten aus der Gruppe R bzw. R¹, sowie Wasserstoff und Alkoxy, partiell hydro- lysiert wird, bewirkt daß dieses Gemisch gegenüber her- kömmlichen Arbeitsmethoden wie Chromatographie einfacher und mit verbesserter Produktausbeute getrennt werden kann.The inventive embodiment of the method according to claim 1, in which a mixture comprising compounds of the general formula (I) or (II) with R and R ¹ components from the group alkyl and cycloalkyl, which can be saturated or mono- or polyunsaturated and / or can be mono- or polysubstituted with heteroatoms, and includes components from the group aryl and aralkyl which can be unsubstituted or monosubstituted or polysubstituted with alkyl substituents or heteroatom-containing substituents and / or heteroatoms can be contained in the aromatic ring system, and R ² and R ³ components from the groups R and R ¹ , as well as hydrogen and alkoxy, are partially hydrolyzed, which means that this mixture is simpler and easier than conventional working methods such as chromatography can be separated with improved product yield.

1, 3-Diol-Acetale nach der allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) ( syn- und anti-1 , 3-Diol-Acetale) nehmen in Abhän- gigkeit von der relativen Konfiguration der Carbinol- Kohlenstoffatome unterschiedliche Vorzugskonformationen ein. Aus den Konformationsunterschieden ergibt sich eine unterschiedliche Reaktivität und Stabilität dieser Verbindungen. Bei der erfindungsgemäßen partiel- len Hydrolyse eines Gemisches aus diastereomeren Verbindungen der Formeln (I) und (II) reagieren bevorzugt die anti - 1 , 3-Diol-Acetale (Formel II) zu den entsprechenden anti- 1 , 3-Diolen ab, so daß das Diastereomeren- gemisch in ein Gemisch nichtdiastereomerer Verbindungen überführt wird. Da sich zwei nichtdiastereomere Verbindungen für gewöhnlich in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie zum Beispiel der Polarität oder dem Siedepunkt, erheblich stärker unterscheiden als zwei diastereomere Verbindungen, ist das nach dem erfin- dungsgemäßen Verfahren zugängliche Substanzgemisch aus syn- 1 , 3 -Diol -Acetal und anti-1 , 3-Diol einfacher zu trennen als das zugrundeliegende Diastereomerengemisch aus syn- (Formel I) und anti - 1 , 3 -Diol -Acetal (Formel II) .1,3-diol acetals according to the general formulas (I) and (II) (syn- and anti-1,3-diol acetals) assume different preferred conformations depending on the relative configuration of the carbinol carbon atoms. The differences in conformation result in a different reactivity and stability of these compounds. In the partial hydrolysis according to the invention of a mixture of diastereomeric compounds of the formulas (I) and (II), the anti-1,3-diol acetals (formula II) preferably react to give the corresponding anti-1,3-diols that the diastereomer mixture is converted into a mixture of non-diastereomeric compounds. Since two non-diastereomeric compounds usually differ considerably more in their physicochemical properties, such as, for example, the polarity or the boiling point, than two diastereomeric compounds, the substance mixture of syn-1,3-diol which is accessible by the process according to the invention is Acetal and anti-1,3-diol are easier to separate than the underlying diastereomer mixture of syn- (formula I) and anti-1,3-diol acetal (formula II).

Die Trennung eines Gemisches aus diastereomeren 1,3-The separation of a mixture of diastereomeric 1,3-

Diol -Acetalen der allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) nach dem hier beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren erfordert gegenüber sonst verwendeten Methoden weniger Arbeitsschritte und weniger aufwendige Trennmethoden, wodurch Produktverluste vermindert werden und weiterhin die Lösungsmittelmenge und die Menge anderer benötigter Ausgangsverbindungen und Reagenzien reduziert werden kann. Durch dieses Verfahren wird außerdem ein besonders produktschonendes Trennverfahren ermöglicht, da weder mit aggressiven Chemikalien noch mit mechanisch oder thermisch schädigenden Methoden gearbeitet wird. Weiterhin kommt es nicht zur Bildung von Nebenprodukten, welche die Produktreinheit beeinflussen. Die Bezeichnung „Gemisch" soll hier so definiert werden, daß die Verbindungen nach den allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) in unterschiedlichen Konzentrationen in einer Lösung vorliegen können. Das Verhältnis der Konzentration der Verbindungen nach den allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) hat dabei für den Trennprozeß keine Wirkung.Diol acetals of the general formulas (I) and (II) according to the method according to the invention described here requires fewer work steps and less expensive separation methods compared to methods used otherwise, as a result of which product losses are reduced and the amount of solvent and the amount of other required starting compounds and reagents can also be reduced. This process also enables a particularly gentle product separation process, since neither aggressive chemicals nor mechanically or thermally damaging methods are used. Furthermore, there are no by-products that affect product purity. The term “mixture” is to be defined here so that the compounds of the general formulas (I) or (II) can be present in different concentrations in a solution. The ratio of the concentration of the compounds of the general formulas (I) or (II) has no effect on the separation process.

Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren bei- spielhaft beschrieben werden.The method according to the invention is to be described below by way of example.

Zur Trennung eines Gemisches umfassend Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. (II)For separating a mixture comprising compounds of the general formula (I) or (II)

wird eine Hydrolyse durchgeführt. Dabei umfassen R und R¹ Komponenten aus der Gruppe Alkyl und Cycloalkyl, die gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl , Propyl , iso- Propyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl , iso-Pentyl, neo- Pentyl, Hexyl, Vinyl , Allyl, Propenyl-, Butenyl-, iso- Butenyl, Ethinyl , Propinyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl,hydrolysis is carried out. R and R ¹ include components from the group consisting of alkyl and cycloalkyl, which can be saturated or mono- or polyunsaturated, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, vinyl, allyl, propenyl, butenyl, iso-butenyl, ethynyl, propynyl, cyclopentyl, cyclohexyl,

Cyclohexenyl und /oder einfach oder mehrfach mit Hete- roatomen aus der Gruppe Si, N, P, 0, S, F, Cl, Br oder I substituiert sein können, wie beispielsweise Chlormethyl, Hydroxymethyl , Benzyloxymethyl , (tert-Butyl - oxycarbonyl) -methyl, (Trialkylsilyl) -vinyl oder (Trial- kylsilyl) -ethinyl . R und R¹ können ebenfalls Komponenten aus der Gruppe Aryl oder Aralkyl umfassen, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit einer Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylfunktion oder einem Hete- roatom-haltigen Substituenten substituiert sein können und/oder Heteroatome, wie beispielsweise N, P, 0, oder S im aromatischen Ringsystem enthalten können. Die Aryl-, Aralkyreste können beispielsweise die Reste Phe- nyl , p-Tolyl, Benzyl , p-Methoxyphenyl , p-Chlorphenyl , Naphthyl, Furanyl , oder Pyridinyl sein. R² und R³ sind Komponenten aus der Gruppe R und R¹ sowie Wasserstoff und Alkoxy, wie z. B. Methoxy oder Ethoxy. Die Alkyl- reste für R, R¹, R² und R³ können sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste umfassen sowie in einer oder mehreren Positionen in Form einerCyclohexenyl and / or can be substituted one or more times with heteroatoms from the group Si, N, P, 0, S, F, Cl, Br or I, such as, for example, chloromethyl, hydroxymethyl, benzyloxymethyl, (tert-butyloxycarbonyl) -methyl, (trialkylsilyl) -vinyl or (trialkylsilyl) -ethinyl. R and R ¹ can also include components from the group aryl or aralkyl, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted by an alkyl, cycloalkyl or aralkyl function or a heteroatom-containing substituent and / or heteroatoms, such as N, P, 0, or S may contain in the aromatic ring system. The aryl and aralkyl radicals can be, for example, phenyl, p-tolyl, benzyl, p-methoxyphenyl, p-chlorophenyl, naphthyl, furanyl or pyridinyl. R ² and R ³ are components from the group R and R ¹ and hydrogen and alkoxy, such as. B. methoxy or ethoxy. The alkyl radicals for R, R ¹ , R ² and R ³ can comprise both straight-chain and branched hydrocarbon radicals as well as in one or more positions in the form of a

C-C Doppel- oder Dreifachbindung ungesättigt vorliegen. Weiterhin ist es möglich, daß R und R¹ bzw. R² und R³ einem gemeinsamen Ringsystem angehören. Die Cycloalkylreste in R, R¹, R² und R³ können ringförmige Kohlenwas- serstoffketten, die aus 3 bis 20 Kohlenwasserstoffato- men bestehen und die eine C-C Doppel- oder Dreifachbindung enthalten, umfassen. Alkyl- und Cycloalkylreste in R, R¹, R² und R³ können ein- oder mehrfach mit Ester-, Carbonsäure-, Oxy- oder Halogenfunktion substituiert sein.CC double or triple bond are unsaturated. It is also possible that R and R ¹ or R ² and R ³ belong to a common ring system. The cycloalkyl radicals in R, R ¹ , R ² and R ³ can comprise ring-shaped hydrocarbon chains which consist of 3 to 20 hydrocarbon atoms and which contain a CC double or triple bond. Alkyl and cycloalkyl radicals in R, R ¹ , R ² and R ³ can be reacted one or more times with ester, Carboxylic acid, oxy or halogen function may be substituted.

Zur Hydrolyse können Brönstedt oder Lewis Säuren eingesetzt werden. Brönstedt Säuren (Protonen-Donatoren) können beispielsweise HCl , NH₄ ⁺ oder H₂S0 sein. LewisBrönstedt or Lewis acids can be used for the hydrolysis. Brönstedt acids (proton donors) can be, for example, HCl, NH ₄ ⁺ or H ₂ S0. Lewis

Säuren (Elektronenpaar-Akzeptoren) können beispielsweise BF₃, A1C1₃, SiF₄, SnCl₄, FeCl₃ oder PF₅ sein. Als geeignet haben sich Carbonsäuren und Mineralsäuren erwiesen. Besonders geeignet sind Chlorwasserstoff-säure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure .Acids (electron pair acceptors) can be, for example, BF ₃ , A1C1 ₃ , SiF ₄ , SnCl ₄ , FeCl ₃ or PF ₅ . Carboxylic acids and mineral acids have proven to be suitable. Hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid are particularly suitable.

In Wasser schwer lösliche Verbindungen können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren dadurch getrennt werden, daß sie zunächst in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden und anschließend hydrolysiert werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Alkane, Halogenal- kane, Carbonsäureester und deren Derivate, ungesättigte und aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Ether, Alkohole, Sulfoxide und Sulfone eingesetzt werden. Mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel haben da- bei den Vorteil, daß der für die Hydrolyse benötigteCompounds which are sparingly soluble in water can be separated using the process according to the invention by first dissolving them in an organic solvent and then hydrolyzing them. Examples of solvents which can be used are alkanes, haloalkanes, carboxylic esters and their derivatives, unsaturated and aromatic hydrocarbons, nitriles, ethers, alcohols, sulfoxides and sulfones. Water-immiscible solvents have the advantage that they are required for the hydrolysis

Katalysator nach der Reaktion leicht durch Extraktion mit Wasser entfernt und so vom Produkt abgetrennt werden kann. Als vorteilhaft haben sich weiterhin leicht flüchtige Lösungsmittel erwiesen, wie z. B. Dichlor- methan, da die Abtrennung des Lösungsmittels bei milden Bedingungen (niedrige Temperatur, einfache Recyclierung des Lösungsmittels) möglich ist.After the reaction, the catalyst can easily be removed by extraction with water and can thus be separated from the product. Highly volatile solvents, such as. B. dichloromethane, since the solvent can be separated under mild conditions (low temperature, simple recycling of the solvent).

Die Hydrolyse kann durch Neutralisation des Katalysators oder Extraktion des Produkts oder destillative Entfernung des Lösungsmittels beendet werden. Die Neutralisation des Katalysators kann durch Zugabe von Metallcarbonaten, Metallhydrogencarbonaten, Metall- hydroxiden oder stickstoffhaltigen Basen wie z. B. Ammoniak, Alkylaminen, aromatischen Stickstoffheterozyk- len erfolgen. Die Entfernung des Lösungsmittels kann durch Destillation erfolgen, die Extraktion des Produkts kann z. B. mit Hilfe von Adsorber-Harzen durchgeführt werden.The hydrolysis can be terminated by neutralizing the catalyst or extracting the product or removing the solvent by distillation. The Neutralization of the catalyst can be done by adding metal carbonates, metal hydrogen carbonates, metal hydroxides or nitrogenous bases such as. B. ammonia, alkylamines, aromatic nitrogen heterocycles. The removal of the solvent can be done by distillation, the extraction of the product can, for. B. with the aid of adsorber resins.

Die Trennung der hydrolysierten Verbindung von der nicht-hydrolysierten Verbindung ist durch Einsatz einfacher physikalisch-chemischer Methoden, wie z. B. Destillation, Kristallisation, Extraktion oder Verteilungschromatographie möglich. Der Einsatz dieser Trenn- verfahren wird erst durch die Nutzung der erfindungsgemäßen partiellen selektiven Hydrolyse möglich. Durch die Hydrolyse werden Produkte (Diol und Acetonid) erzeugt, die sich wesentlich stärker in ihren physikalisch-chemischen Eigenschaften unterscheiden als bei- spielsweise syn- und anti - Diol oder syn- und anti- Acetonid.The separation of the hydrolyzed compound from the non-hydrolyzed compound can be achieved using simple physico-chemical methods, such as. B. distillation, crystallization, extraction or distribution chromatography possible. The use of these separation processes is only possible through the use of the partial selective hydrolysis according to the invention. The hydrolysis produces products (diol and acetonide) which differ considerably more in their physicochemical properties than, for example, syn- and anti-diol or syn- and anti-acetonide.

In einer vorteilhaften Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, in der das Verfahren kontinuierlich durchgeführt wird, wird eine Erhöhung der Produktausbeute möglich. Dadurch, daß die Produkte kontinuierlich aus dem Gleichgewicht entfernt werden, z. B. durch Destillation, wird das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite der Produktbildung verschoben und damit eine höhere Ausbeute erzielt. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die gezielte Synthese stereoisomerenreiner oder stereoisomerenange- reicherter 1,3-Diole bzw. 1,3 -Diol Acetale und deren Derivate, die für die Folgechemie eingesetzt werden können. So ist es beispielsweise möglich syn-konfi- gurierte 3 , 5-Dihydroxycarboxylate zu synthetisieren, die zur Senkung des Blutcholesterinspiegels oder zur Behandlung von Arteriosklerose bzw. als Intermediate in der Synthese dieser und anderer Wirkstoffe eingesetzt werden können. Anti - konfigurierte Verbindungen dürfen in diesen Wirkstoffen nicht enthalten sein.In an advantageous embodiment of the process according to the invention, in which the process is carried out continuously, an increase in the product yield becomes possible. By continuously removing the products from equilibrium, e.g. B. by distillation, the reaction equilibrium is shifted to the side of product formation and thus a higher yield is achieved. The process according to the invention enables the targeted synthesis of stereoisomerically pure or stereoisomerically enriched 1,3-diols or 1,3-diol acetals and their derivatives, which can be used for the subsequent chemistry. For example, it is possible to synthesize syn-configured 3, 5-dihydroxycarboxylates that can be used to lower blood cholesterol or to treat arteriosclerosis or as intermediates in the synthesis of these and other active ingredients. Anti-configured compounds must not be contained in these active substances.

Beispiele :Examples:

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren beschrieben, mit dem ein Gemisch aus einem syn-konfi- gurierten und einem anti-konfigurierten 3 , 5-Dihydroxy- carboxylat nach Formel (III) bzw. (IV) durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Acetale nach Formel (VII) bzw. (VIII) in die einzelnen syn- und anti- konfigurierten Verbindungen getrennt werden kann. R habe hier die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) bzw. (II) undThe process according to the invention is described below with which a mixture of a syn-configured and an anti-configured 3,5-dihydroxycarboxylate according to formula (III) or (IV) by partial hydrolysis of the corresponding acetals according to formula ( VII) or (VIII) can be separated into the individual syn and anti-configured connections. R here has the same meaning as in formula (I) or (II) and

R⁴ habe hier die gleiche Bedeutung wie R bzw. R¹ in Formel (I) bzw. (II) und zusätzlich Wasserstoff.R ⁴ here has the same meaning as R or R ¹ in formula (I) or (II) and additionally hydrogen.

Ein Diastereomerengemisch aus syn- und anti-3 , 5-Dihy- droxycarboxylaten der Formel (III) und (IV) wird nach bekannten chemischen Arbeitsmethoden (Klausener, A. ; (1991) Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) , 4. Aufl. (Hrsg. H. Hagemann, D. Klamann) Bd. E 14a/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York; 1-783) als Acetal geschützt, das heißt in ein entsprechendes Di- astereomerengemisch der Acetale der Formel (VII) und (VIII) überführt. Dazu wird das Gemisch aus (III) und (IV) mit einem Keton (V) oder einem Acetal (VI) sowie einer katalytischen Menge Säure behandelt (Reaktion A) . Die Reste R² und R³ haben hier die gleiche Bedeutung wie in den allgemeinen Formeln (I) und (II) und R⁵ und R⁶ die gleiche Bedeutung wie R bzw. R¹ in den allgemeinen Formeln (I) und (II) . Bevorzugt werden hierfür Ace- ton oder 2 , 2-Dimethoxypropan benutzt und als Katalysator eine Sulfonsäure, wie z. B. Camphersulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure .A diastereomer mixture of syn- and anti-3,5-dihydroxycarboxylates of the formula (III) and (IV) is prepared according to known chemical working methods (Klausener, A.; (1991) Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), 4. Ed. (Ed. H. Hagemann, D. Klamann) Vol. E 14a / l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York; 1-783) protected as acetal, that is, in a corresponding mixture of diastereomers of the acetals of the formula ( VII) and (VIII) transferred. For this purpose, the mixture of (III) and (IV) is treated with a ketone (V) or an acetal (VI) and a catalytic amount of acid (reaction A). The radicals R ² and R ³ here have the same meaning as in the general formulas (I) and (II) and R ⁵ and R ^{6 have} the same meaning as R and R ¹ in the general formulas (I) and (II) , Acetone or 2,2-dimethoxypropane are preferably used for this purpose and a sulfonic acid, such as. B. camphorsulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.

(V) (VI)(V) (VI)

(VIII)(VIII)

Das Diastereomerengemisch der syn- (Formel VII) und an - ti-konfigurierten (Formel VIII) Acetale wird mittels einer katalytischen Menge einer Säure in Anwesenheit von Wasser und einem organischen Lösungsmittel behandelt, womit die partielle Abspaltung der soeben eingeführten Acetalschutzgruppe eingeleitet wird (Reaktion B) . Als Säure können Mineralsäuren oder organische Säuren verwendet werden, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder jede andere Säure, welche eine Abspaltung der Acetalschutzgruppen bewirken kann, zum Beispiel Eisen (III) chlorid. Chlorwasserstoffsäure ist bevorzugt. Als organisches Lösungs- mittel kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, welches die in die Reaktion eingesetzten Acetale zu lösen vermag, wie z.B. Alkane, Halogenalkane, Carbonsäuren und deren Derivate (z.B. Ester und Amide), ungesättigte und aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrile, Ether, Al- kohole, Sulfoxide, und Sulfone. Dichlormethan ist bevorzugt. Die Reaktion wird analytisch verfolgt, z. B. mittels Gaschromatographie (GC) ; Hochleistungsflüssig- keitschromatographie (HPLC) oder Dünnschichtchromatographie (DC) . Sobald das anti-konfigurierte Acetal der Formel (VIII) nicht mehr nachweisbar ist oder deutlich dezimiert ist, wird die Reaktion durch Neutralisation oder Anwendung einer anderen geeigneten Methode zum Entfernen der als Katalysator eingesetzten Säure abgebrochen. Besonders geeignet hierfür ist die Zugabe von Basen, wie z. B. Metallcarbonaten, Metallhydrogen- carbonaten, Metallhydroxiden oder stickstoffhaltigen Basen, wie z.B. Ammoniak, Alkylamine oder aromatische Stickstoffheterozyklen. Die Reaktion kann weiterhin durch Abdestillieren des organischen Lösungsmittels - bevorzugt durchgeführt im Vakuum - abgebrochen werden.

The diastereomer mixture of the syn (formula VII) and anti-configured (formula VIII) acetals is treated with a catalytic amount of an acid in the presence of water and an organic solvent, thus initiating the partial cleavage of the acetal protecting group just introduced (reaction B ). Mineral acids or organic acids, such as e.g. B. hydrochloric acid, Sulfuric acid, trifluoroacetic acid or any other acid which can cause the acetal protecting groups to be split off, for example iron (III) chloride. Hydrochloric acid is preferred. Any solvent which is able to dissolve the acetals used in the reaction, such as, for example, alkanes, haloalkanes, carboxylic acids and their derivatives (for example esters and amides), unsaturated and aromatic hydrocarbons, nitriles, ethers, aluminum, can be used as the organic solvent. alcohols, sulfoxides, and sulfones. Dichloromethane is preferred. The reaction is followed analytically, e.g. B. by means of gas chromatography (GC); High performance liquid chromatography (HPLC) or thin layer chromatography (DC). As soon as the anti-configured acetal of formula (VIII) is no longer detectable or has been significantly decimated, the reaction is terminated by neutralization or by using another suitable method for removing the acid used as catalyst. The addition of bases, such as, for. B. metal carbonates, metal bicarbonates, metal hydroxides or nitrogenous bases, such as ammonia, alkylamines or aromatic nitrogen heterocycles. The reaction can also be stopped by distilling off the organic solvent - preferably carried out in vacuo.

(VII) (VII)(VII) (VII)

+ *- ++ * - +

(VIII)(VIII)

Das so erhaltene Gemisch aus anti-konfiguriertem 3,5- Dihydroxycarboxylat (Formel IV) und nicht abreagiertem syn-konfigurierten Acetal (Formel VII), wird anschließend durch bekannte physikalisch-chemische Methoden getrennt (Reaktion C) , wie z.B. Destillation, Kristallisation, Extraktion oder Verteilungschromatographie.The mixture of anti-configured 3,5-dihydroxycarboxylate (formula IV) and unreacted syn-configured acetal (formula VII) thus obtained is then separated by known physicochemical methods (reaction C), such as e.g. Distillation, crystallization, extraction or distribution chromatography.

(IV) (IV)

Das syn-konfigurierte Acetal (Formel VII) kann durch Abspaltung der Acetalschutzgruppe in das syn-konfigu- rierte 3 , 5-Dihydroxycarboxylat (Formel III) umgewandelt werden (Reaktion D) . Die Abspaltung der AcetalSchutz- gruppe kann durch bekannte chemische Arbeitsmethoden, z.B. Hydrolyse in Anwesenheit von Säuren, durchgeführt werden (siehe z.B. H. Jendralla et al . , ^". Med . Chem. 1991, 34 , 2962-2983) .The syn-configured acetal (formula VII) can be split off into the syn-configu- rated 3, 5-dihydroxycarboxylate (formula III) can be converted (reaction D). The acetal protective group can be split off by known chemical working methods, for example hydrolysis in the presence of acids (see, for example, H. Jendralla et al., ^" . Med. Chem. 1991, 34, 2962-2983).

R²R³ R ² R ³

V 0 0 O OH OH OV 0 0 O OH OH O

_RA^A--A_0R4 ^{" ^} R^-^-^OR⁴ _R A ^ A - A _0R4 ^{"^} R ^ - ^ - ^ OR ⁴

(VII) (III)(VII) (III)

Ausführungsbeispiele :Examples:

Das im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 1 verwendete Diastereomerengemisch A kann durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden δ-Hydroxy-ß-ketoesters erhalten werden, wie beschrieben in M. Wolberg et al . , Angew. Chem . 2000, 112, 4476. Vorteilhafterweise kann ein nichtkris- tallisierender Mutterlaugen-Rückstand aus der dort be- schriebenen Synthese des 3 , 5-Dihydroxycarboxylats syn- (3R, 5S) -6-Chlor-3 , 5-dihydroxyhexansäure- tert-butylester (ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH₂C1 und R⁴ = C(CH₃)₃) eingesetzt werden.The diastereomer mixture A used in Example 1 below can be obtained by borohydride reduction of the corresponding δ-hydroxy-ß-keto ester, as described in M. Wolberg et al. , Appl. Chem. 2000, 112, 4476. Advantageously, a non-crystallizing mother liquor residue from the synthesis described there of the 3, 5-dihydroxycarboxylate syn- (3R, 5S) -6-chloro-3, 5-dihydroxyhexanoic acid tert-butyl ester ( a mixture of the compounds of the formulas (III) and (IV) with R = CH ₂ C1 and R ⁴ = C (CH ₃ ) ₃ ) are used.

Beispiel 1:Example 1:

Trennung eines Gemisches der diastereomeren 3,5-Dihy- droxycarboxylate syn- (3R, 5S) - 6-Chlor-3 , 5-dihydroxy- hexansäure - tert -butyl es ter und anti - (3S, 5S) - 6-Chlor- 3 , 5-dihydroxyhexansäure- tert-butylester (Diastereomerengemisch A, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH₂C1 , R⁴ = C(CH₃)₃).Separation of a mixture of the diastereomeric 3,5-dihydroxycarboxylates syn- (3R, 5S) - 6-chloro-3, 5-dihydroxy- hexanoic acid - tert-butyl ester and anti - (3S, 5S) - 6-chloro-3, 5-dihydroxyhexanoic acid tert-butyl ester (mixture of diastereomers A, a mixture of the compounds of the formulas (III) and (IV) with R = CH ₂ C1, R ⁴ = C (CH ₃ ) ₃ ).

Eine Lösung des Diastereomerengemisches A (34.5 g, 123 mmol, Reinheit 85%, Diastereomerenverhältnis syn/ anti = 9:1, ee ( syn) und ee(anti) > 99.5 %) in Aceton/2,2- Dimethoxypropan (210 mL , 50:50 v/v) wird mit (+) -Cam- phersulfonsäure (0.5 g, 2.2 mmol) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtige Komponenten werden anschließend im Vakuum entfernt, und das resultierende Öl wird in Dichlormethan gelöst (0.7 L) . Die Lösung wird mit verdünnter (2 molL^-1) Salzsäure (3.2 mL) ver- setzt und bei 20°C intensiv gerührt. Nach 3 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaHC0₃-Lösung (70 L) abgebrochen, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser (200 mL) gewaschen, über MgS0₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat / iso-Hexan (120 mL,A solution of the diastereomer mixture A (34.5 g, 123 mmol, purity 85%, diastereomer ratio syn / anti = 9: 1, ee (syn) and ee (anti)> 99.5%) in acetone / 2,2-dimethoxypropane (210 mL, 50:50 v / v) is mixed with (+) camphorsulfonic acid (0.5 g, 2.2 mmol) and stirred for 2 h at room temperature. Volatile components are then removed in vacuo and the resulting oil is dissolved in dichloromethane (0.7 L). The solution is mixed with dilute (2 molL ^-1 ) hydrochloric acid (3.2 mL) and stirred intensively at 20 ° C. After 3 h, the reaction is stopped by adding saturated NaHC0 ₃ solution (70 L) and the phases are separated. The organic phase is washed with water (200 mL), dried over MgS0 ₄ and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate / iso-hexane (120 mL,

10:90 v/v) aufgenommen und durch eine Schicht Kieselgel (10 cm 0, 0.38 kg Si0₂) filtriert. Das Acetal syn- (3R, 5S) - 6-Chlor-3, 5- (isopropylidendioxy) -hexansäure- tert-butylester (eine Verbindung der Formel (VII) mit R = CH₂C1, R⁴ = C(CH₃)₃ und R₂ = R₃ = CH₃) wird als schwach gelbes Öl erhalten. Ausbeute: 23.2 g (67%; bezogen auf eingesetztes syn-Diastereomer ca. 75%). Diastereomerenverhältnis syn/ anti = 221:1 (GC-MS-Analyse, Kapillarsäule "HP-5MS" (Hewlett-Packard), 120°C) . [α] _D ²⁵ = +3.1 (c = 1.3, CHC1₃) , ee > 99.5 % (GC-Analyse, Kapillarsäule "FS-Cyclodex beta-l/P" (CS GmbH) , 135°C) . ^XH-NMR (300 MHz, CDCl₃, 20°C) : δ = 1.24 (m, 1 H, H-4) , 1.39 (s, 3 H, CH₃) , 1.45 (s, 9 H, C(CH₃)₃) überlagert mit 1.46 (s, 3 H, CH₃) , 1.76 (dt, J = 12.6, 2.5 Hz, 1 H, H-4) , 2.33 (dd, J^" = 15.2, 6.1 Hz, 1 H, H-2) , 2.45 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1 H, H-2) , 3.40 (dd, J = 11.0,10:90 v / v) and filtered through a layer of silica gel (10 cm 0, 0.38 kg Si0 ₂ ). The acetal syn- (3R, 5S) - 6-chloro-3, 5- (isopropylidendioxy) hexanoic acid tert-butyl ester (a compound of formula (VII) with R = CH ₂ C1, R ⁴ = C (CH ₃ ) ₃ and R ₂ = R ₃ = CH ₃ ) is obtained as a pale yellow oil. Yield: 23.2 g (67%; based on the syn diastereomer used, about 75%). Diastereomeric ratio syn / anti = 221: 1 (GC-MS analysis, capillary column "HP-5MS" (Hewlett-Packard), 120 ° C). [α] _D ²⁵ = +3.1 (c = 1.3, CHC1 ₃ ), ee> 99.5% (GC analysis, capillary column "FS-Cyclodex beta-l / P" (CS GmbH), 135 ° C). ^X H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ , 20 ° C): δ = 1.24 (m, 1 H, H-4), 1.39 (s, 3 H, CH ₃ ), 1.45 (s, 9 H, C ( CH ₃ ) ₃ ) overlaid with 1.46 (s, 3 H, CH ₃ ), 1.76 (dt, J = 12.6, 2.5 Hz, 1 H, H-4), 2.33 (dd, J ^" = 15.2, 6.1 Hz, 1 H, H-2), 2.45 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1 H, H-2), 3.40 (dd, J = 11.0,

5.8 Hz, 1 H, H-6) , 3.51 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H, H- 6) , 4.06 (m, 1 H, H-5) , 4.28 (m, 1 H, H-3) .5.8 Hz, 1 H, H-6), 3.51 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H, H- 6), 4.06 (m, 1 H, H-5), 4.28 (m, 1 H, H- 3).

¹³C-NMR (75.5 MHz, CDCl₃, 20°C) : δ = 19.7 (CH₃) , 28.1 (C(CH₃)₃) , 29.8 (CH₃) , 33.9, 42.5, 47.1 (C-4, C-2, C-6) , 65.9, 69.2 (C-3, C-5) , 80.7 (C(CH₃)₃) , 99.2 (C(CH₃)₂) , ¹³ C-NMR (75.5 MHz, CDCl ₃ , 20 ° C): δ = 19.7 (CH ₃ ), 28.1 (C (CH ₃ ) ₃ ), 29.8 (CH ₃ ), 33.9, 42.5, 47.1 (C-4, C-2, C-6), 65.9, 69.2 (C-3, C-5), 80.7 (C (CH ₃ ) ₃ ), 99.2 (C (CH ₃ ) ₂ ),

170.0 (C-l) .170.0 (C-1).

HRMS (EI, 70 eV) : berechnet für [M - CH₃] ⁺ : 263.1050, gefunden: 263.1037.HRMS (EI, 70 eV): calculated for [M - CH ₃ ] ⁺ : 263.1050, found: 263.1037.

Das im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 2 verwendete Diastereomerengemisch B kann durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden δ-Hydroxy-ß-ketoesters und anschließende Acetalisierung mit 2 , 2-Dimethoxypropan erhalten werden, wie beschrieben in M. Wolberg et al . , Angrew. Chem. 2000, 112, 4476.The diastereomer mixture B used in Example 2 below can be obtained by borohydride reduction of the corresponding δ-hydroxy-β-keto ester and subsequent acetalization with 2,2-dimethoxypropane, as described in M. Wolberg et al. , Angrew. Chem. 2000, 112, 4476.

Beispiel 2 :Example 2:

Trennung eines Gemisches der diastereomeren Acetale syn-6-Chlor-3 , 5- (isopropylidendioxy) -hexansäure -tert- butylester und anti-6 -Chlor -3 , 5- (isopropylidendioxy) - hexansäure- tert-butyl es ter (Diastereomerengemisch B, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) mit R = CH₂C1, R⁴ = C(CH₃)₃ und R₂ = R₃ = CH₃) . Eine Lösung des Diastereomerengemisches B (26.4 g, 94.7 mmol, Diastereomerenverhältnis syn/ anti = 5.7:1) in Dichlormethan (475 mL) wird mit verdünnter (2 molL^-1) Salzsäure versetzt (2.4 mL, 4.8 mmol) und bei 20°C intensiv gerührt. Nach 4 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaHC0₃-Lösung (40 mL) abgebrochen, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über MgS0₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt . Durch Flashchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat / iso-Hexan 33:67 v/v, Säule 6 cm 0,Separation of a mixture of the diastereomeric acetals syn-6-chloro-3, 5- (isopropylidendioxy) hexanoic acid tert-butyl ester and anti-6-chlorine -3, 5- (isopropylidendioxy) hexanoic acid tert-butyl ester (diastereomer mixture B , a mixture of the compounds of the formulas (VII) and (VIII) with R = CH ₂ C1, R ⁴ = C (CH ₃ ) ₃ and R ₂ = R ₃ = CH ₃ ). A solution of the diastereomer mixture B (26.4 g, 94.7 mmol, diastereomer ratio syn / anti = 5.7: 1) in dichloromethane (475 mL) is mixed with dilute (2 molL ^-1 ) hydrochloric acid (2.4 mL, 4.8 mmol) and at 20 ° C intensely stirred. After 4 h the reaction is stopped by adding saturated NaHC0 ₃ solution (40 mL) and the phases are separated. The organic phase is dried over MgS0 ₄ and concentrated in vacuo. By flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / iso-hexane 33:67 v / v, column 6 cm 0,

0.27 kg Kieselgel) wird analysenreines Acetal syn- 6- Chlor-3 , 5- (isopropylidendioxy) -hexansäure - tert- butylester (eine Verbindung der Formel (VII) mit R = CH₂C1, R⁴ = C(CH₃)₃ und R₂ = R₃ = CH₃) als schwach gelbes Öl erhalten. Ausbeute: 20.2 g (76%; 90% bezogen auf eingesetztes syn-Diastereomer) . Diastereomerenverhältnis syn/ anti = 83:1 (GC-MS-Analyse) . Durch fortgesetzte Elution wird der polarere entschützte 3 , 5-Dihydroxyester syn/ anti -6 -Chlor -3 , 5-dihydroxy- hexansäure- tert-butyl es ter (ein nahezu äguimolares Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH₂C1 und R⁴ = C(CH₃)₃) als schwach gelbes, langsam erstarrendes Öl erhalten. Ausbeute: 3.0 g (13%). Diastereomerenverhältnis syn/ anti = ca. . 1:1.0.27 kg of silica gel) is analytically pure acetal syn-6-chloro-3, 5- (isopropylidendioxy) hexanoic acid - tert-butyl ester (a compound of the formula (VII) with R = CH ₂ C1, R ⁴ = C (CH ₃ ) ₃ and R ₂ = R ₃ = CH ₃ ) obtained as a pale yellow oil. Yield: 20.2 g (76%; 90% based on the syn diastereomer used). Diastereomer ratio syn / anti = 83: 1 (GC-MS analysis). Through continued elution, the more polar deprotected 3,5-dihydroxyester syn / anti -6-chlorine -3,5-dihydroxy-hexanoic acid tert-butyl ester (an almost equimolar mixture of the compounds of the formulas (III) and (IV) with R = CH ₂ C1 and R ⁴ = C (CH ₃ ) ₃ ) as a pale yellow, slowly solidifying oil. Yield: 3.0 g (13%). Diastereomeric ratio syn / anti = approx. 1: 1.

Das im nachfolgenden Ausführungsbeispiel 3 verwendete Diastereomerengemisch C kann durch Borhydrid-Reduktion des entsprechenden δ-Hydroxy-ß-ketoesters erhalten werden, wie beschrieben in G. Beck et al . , Synthesis 1995, 1014. Beispiel 3 :The diastereomer mixture C used in Example 3 below can be obtained by borohydride reduction of the corresponding δ-hydroxy-β-keto ester, as described in G. Beck et al. , Synthesis 1995, 1014. Example 3:

Trennung eines Gemisches der diastereomeren 3,5-Dihy- droxycarboxylate syn- 6 -Benzyloxy- 3 , 5 -dihydroxyhexan- säure- tert-butylester und anti - 6 -Benzyloxy -3 , 5 -dihy- droxyhexansäure- tert-butylester (Diastereomerengemisch C, ein Gemisch der Verbindungen der Formeln (III) und (IV) mit R = CH₂0CH₂Ph und R⁴ = C(CH₃)₃) .Separation of a mixture of the diastereomeric 3,5-dihydroxycarboxylates syn-6-benzyloxy-3, 5-dihydroxyhexanoic acid, tert-butyl ester and anti-6-benzyloxy -3, 5-dihydroxyhexanoic acid, tert-butyl ester (mixture of diastereomers C , a mixture of the compounds of the formulas (III) and (IV) with R = CH ₂ 0CH ₂ Ph and R ⁴ = C (CH ₃ ) ₃ ).

Eine Lösung des Diastereomerengemisches C (200 mg, 644 μmol, Diastereomerenverhältnis syn/ anti = 7.3:1) in 2 , 2-Dimethoxypropan (3.0 mL) wird mit einer katalytischen Menge Camphersulfonsäure versetzt und 17 h bei 20°C gerührt. Flüchtige Komponenten werden anschließend im Vakuum entfernt, der verbleibende Rückstand in Dichlormethan (15 mL) gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure (340 μmol, 170 μL, 2 M) versetzt. Das Gemisch wird bei 20°C intensiv gerührt. Nach 2 h wird die Reaktion durch Zugabe von gesättigter NaHC0₃-Lösung (20 mL) abgebrochen, und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird über MgS0₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt . Flashchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat / iso-Hexane 33:67 v/v) ergibt Acetal syn- 6-Benzy-loxy-3 , 5- (isopropylidendioxy) -hexansäure - tert- buty-lester (eine Verbindung der Formel (VII) mit R = CH₂OCH₂Ph, R⁴ = C(CH₃)₃ und R₂ = R₃ = CH₃) als schwach gelbes Öl. Ausbeute: 173 mg (77%; 88% bezogen auf eingesetztes syn-Diastereomer) . Diastereomerenverhältnis syn/ anti > 400:1 (GC-MS-Analyse) .A solution of the diastereomer mixture C (200 mg, 644 μmol, diastereomer ratio syn / anti = 7.3: 1) in 2,2-dimethoxypropane (3.0 mL) is mixed with a catalytic amount of camphorsulfonic acid and stirred at 20 ° C. for 17 h. Volatile components are then removed in vacuo, the remaining residue is dissolved in dichloromethane (15 mL) and the solution is mixed with dilute hydrochloric acid (340 μmol, 170 μL, 2 M). The mixture is stirred vigorously at 20 ° C. After 2 h the reaction is stopped by adding saturated NaHC0 ₃ solution (20 mL) and the phases are separated. The organic phase is dried over MgS0 ₄ and concentrated in vacuo. Flash chromatography on silica gel (ethyl acetate / iso-hexanes 33:67 v / v) gives acetal syn-6-benzyloxy-3, 5- (isopropylidenedioxy) hexanoic acid - tert-butyl ester (a compound of the formula (VII) with R = CH ₂ OCH ₂ Ph, R ⁴ = C (CH ₃ ) ₃ and R ₂ = R ₃ = CH ₃ ) as a pale yellow oil. Yield: 173 mg (77%; 88% based on the syn diastereomer used). Diastereomer ratio syn / anti> 400: 1 (GC-MS analysis).

^-NMR (300 MHz, CDC1₃, 20°C) : δ = 1.25 (m, 1 H, H-4), 1.39 (s, 3 H, CH ) , 1.44 (s, 9 H, C(CH₃)₃), 1.47 (s, 3 H, CH₃) , 1.61 (dt, J^" = 12.4, 2.5 Hz, 1 H, H-4), 2.30 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1 H, H-2) , 2.43 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1 H, H-2) , 3.39 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1 H, H- 6) , 3.51 (dd, J^" = 10.0, 5.8 Hz, 1 H, H-6) , 4.13 (m, 1 H, H-5) , 4.30 (m, 1 H, H-3) , 4.53 (d, J^" = 12.2 Hz, 1 H aus OCH₂Ph) , 4.60 (d, J = 12.2 Hz, 1 H aus OCH₂Ph) ,^ -NMR (300 MHz, CDC1 ₃ , 20 ° C): δ = 1.25 (m, 1 H, H-4), 1.39 (s, 3 H, CH), 1.44 (s, 9 H, C (CH ₃ ) ₃ ), 1.47 (s, 3 H, CH ₃ ), 1.61 (dt, J ^" = 12.4, 2.5 Hz, 1 H, H-4), 2.30 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1 H, H-2), 2.43 (dd, J = 15.2, 7.1 Hz, 1 H, H-2), 3.39 (dd, J = 10.0, 4.7 Hz, 1 H , H- 6), 3.51 (dd, J ^" = 10.0, 5.8 Hz, 1 H, H-6), 4.13 (m, 1 H, H-5), 4.30 (m, 1 H, H-3), 4.53 (d, J ^" = 12.2 Hz, 1 H from OCH ₂ Ph), 4.60 (d, J = 12.2 Hz, 1 H from OCH ₂ Ph),

7.25-7.39 (m, 5 H, Ar) .7.25-7.39 (m, 5H, Ar).

¹³C-NMR (75.5 MHz, CDCl₃, 20°C) : δ = 19.7 (CH₃) , 28.1 (C(CH₃)₃) , 30.1 (CH₃) , 33.3, 42.8, (C-4, C-2) , 66.0, 68.5 (C-3, C-5) , 73.5, 73.6 (C-6, OCH₂Ph) , 80.8 ¹³ C-NMR (75.5 MHz, CDCl ₃ , 20 ° C): δ = 19.7 (CH ₃ ), 28.1 (C (CH ₃ ) ₃ ), 30.1 (CH ₃ ), 33.3, 42.8, (C-4, C -2), 66.0, 68.5 (C-3, C-5), 73.5, 73.6 (C-6, OCH ₂ Ph), 80.8

(C(CH₃)₃) , 99.0 (C(CH₃)₂) , 127.8, 127.9, 128.5 (Ar-C_p) , 138.3 (Ar-C_q) , 170.0 (C-l) . (C (CH ₃ ) ₃ ), 99.0 (C (CH ₃ ) ₂ ), 127.8, 127.9, 128.5 (Ar-C _p ), 138.3 (Ar-C _q ), 170.0 (Cl).

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e Patent claims

1. Verfahren zur Trennung eines Gemisches umfassend Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) bzw. Formel (II) ,1. Process for separating a mixture comprising compounds of the general formula (I) or formula (II),

mit R und R¹ Komponenten aus der Gruppe Alkyl, Cyc- loalkyl , die gesättigt oder einfach oder mehrfach ungesättigt sein können und/oder einfach oder mehrfach mit Heteroatomen substituiert sein können, sowie ebenfalls Komponenten aus der Gruppe Aryl, Aralkyl, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sind und/oder Heteroatome im aro- matischen Ringsystem enthalten können und R², R³ with R and R ¹ components from the group alkyl, cycloalkyl, which can be saturated or mono- or polyunsaturated and / or mono- or polysubstituted with heteroatoms, as well as components from the group aryl, aralkyl, which are unsubstituted or simple or are multiply substituted and / or can contain heteroatoms in the aromatic ring system and R ² , R ³

Komponenten aus der Gruppe R und R¹ sowie Wasserstoff und Alkoxy, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Gemisch hydrolysiert wird.Components from the group R and R ¹ and hydrogen and alkoxy, characterized in that this mixture is hydrolyzed.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste für R, R¹, R² und R³ sowohl ge- radkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoff- reste umfassen. 2. The method according to claim 1, characterized in that the alkyl radicals for R, R ¹ , R ² and R ³ comprise both straight-chain and branched hydrocarbon radicals.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste für R, R¹, R² und R³ in einer oder mehreren Positionen in Form einer C-C Doppel - bindung oder Dreifachbindung ungesättigt vorliegen.3. The method according to any one of claims 1 to 2, characterized in that the alkyl radicals for R, R ¹ , R ² and R ^{3 are present} in one or more positions in the form of a CC double bond or triple bond unsaturated.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R und R¹ bzw. R² und R³ einem gemeinsamen Ringsystem angehören.4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R and R ¹ or R ² and R ³ belong to a common ring system.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Cycloalkylrest in R, R¹, R² und R³ ringförmige Kohlenwasserstoffketten, die aus 3 bis 20 Kohlenwasserstoffatomen bestehen und die auch eine C-C Doppel oder Dreifachbindung enthalten, umfaßt.5. The method according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the cycloalkyl radical in R, R ¹ , R ² and R ³ comprises annular hydrocarbon chains which consist of 3 to 20 hydrocarbon atoms and which also contain a CC double or triple bond.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- bzw. Cycloalkylreste für R, R¹, R² und R³ die Reste Methyl, Ethyl , Propyl , iso-Propyl, Butyl-, tert.-Butyl, Pentyl , iso-Pentyl, neo-6. The method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the alkyl or cycloalkyl radicals for R, R ¹ , R ² and R ^{3 are} the radicals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.- Butyl, pentyl, isopentyl, neo-

Pentyl , Hexyl , Vinyl, Allyl, Propenyl-, Butenyl-, iso-Butenyl, Ethinyl, Propinyl , Cyclopentyl, Cyclo- hexyl und Cyclohexenyl umfassen.Pentyl, hexyl, vinyl, allyl, propenyl, butenyl, isobutyl, ethynyl, propynyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cyclohexenyl.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylreste für R, R¹, R² und R³ die Reste Chlormethyl, Hydroxymethyl , Benzyloxymethyl, (tert- Butyloxycarbonyl) -methyl, (Trialkylsilyl) vinyl , (Trialkylsilyl) ethinyl umfassen. 7. The method according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the alkyl radicals for R, R ¹ , R ² and R ^3, the radicals chloromethyl, hydroxymethyl, benzyloxymethyl, (tert-butyloxycarbonyl) methyl, (trialkylsilyl) vinyl, ( Trialkylsilyl) ethynyl include.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- bzw. Cycloalkylreste ein- oder mehrfach mit Ester-, Carbonsäure-, Oxy- oder Halogen- funktion substituiert sind.8. The method according to any one of claims 1 to 7, characterized in that the alkyl or cycloalkyl radicals are substituted one or more times with ester, carboxylic acid, oxy or halogen function.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- bzw. Cycloalkylreste ein- oder mehrfach mit den Heteroatomen Si, N, P, O, S, F, Cl, Br oder I substituiert sind.9. The method according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the alkyl or cycloalkyl radicals are substituted one or more times with the heteroatoms Si, N, P, O, S, F, Cl, Br or I.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkoxygruppe in R² und R³ Methoxy und Ethoxy umfaßt .10. The method according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the alkoxy group in R ² and R ³ comprises methoxy and ethoxy.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Aryl-, Aralkylreste in R, R¹, R² und R³ ein- oder mehrfach mit einer Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylfunktion oder einem Heteroatom-haltigen Sub- stituenten substituiert sind.11. The method according to any one of claims 1 to 10, characterized in that the aryl, aralkyl radicals in R, R ¹ , R ² and R ³ one or more times with an alkyl, cycloalkyl or aralkyl function or a heteroatom-containing sub - are substituted.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das aromatische Ringsystem der Aryl-, Aralkylreste ein- oder mehrfach mit den Heteroatomen N, P, O oder S substituiert ist.12. The method according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the aromatic ring system of the aryl, aralkyl radicals is substituted one or more times with the heteroatoms N, P, O or S.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Aryl-, Aralkylreste die Reste Phenyl , p-Tolyl, Benzyl, p-Methoxyphenyl, p-Chlorphenyl , Naphthyl , Furanyl oder Pyridinyl umfassen.13. The method according to any one of claims 1 to 12, characterized in that the aryl, aralkyl radicals are phenyl, include p-tolyl, benzyl, p-methoxyphenyl, p-chlorophenyl, naphthyl, furanyl or pyridinyl.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß zur Hydrolyse eine Brönstedt oder eine Lewis14. The method according to any one of claims 1 to 13, characterized in that a Brönstedt or a Lewis for hydrolysis

Säure eingesetzt wird.Acid is used.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Carbonsäuren und Mineralsäuren eingesetzt wer- den.15. The method according to any one of claims 1 to 14, characterized in that carboxylic acids and mineral acids are used.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt wird.16. The method according to any one of claims 1 to 15, characterized in that hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid is used.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.17. The method according to any one of claims 1 to 16, characterized in that the hydrolysis is carried out in the presence of an organic solvent.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Lösungsmittel Alkane, Halogenal - kane, Carbonsäureester und deren Derivate, ungesättigte und aromatische Kohlenwasserstoffe , Nitrile, Ether, Alkohole, Sulfoxide oder Sulfone eingesetzt werden. 18. The method according to any one of claims 1 to 17, characterized in that alkanes, haloalkanes, carboxylic acid esters and their derivatives, unsaturated and aromatic hydrocarbons, nitriles, ethers, alcohols, sulfoxides or sulfones are used as organic solvents.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß Dichlormethan eingesetzt wird.19. The method according to any one of claims 1 to 18, characterized in that dichloromethane is used.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse durch Neutralisation des Katalysators, Extraktion des Produkts oder destillative Entfernung des Lösungsmittels beendet wird.20. The method according to any one of claims 1 to 19, characterized in that the hydrolysis is terminated by neutralization of the catalyst, extraction of the product or removal of the solvent by distillation.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Neutralisation durch Zugabe von Ammmoniak, Alkylaminen, aromatischen Stickstoffheterozyklen, Metallcarbonaten, Metallhydrogencarbonaten, Metall - hydroxiden oder stickstoffhaltigen Basen durchge- führt wird.21. The method according to any one of claims 1 to 20, characterized in that the neutralization is carried out by adding ammonia, alkylamines, aromatic nitrogen heterocycles, metal carbonates, metal hydrogen carbonates, metal hydroxides or nitrogen-containing bases.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung des Produkts eine Extraktion oder eine destillative Abtrennung des Lösungsmit- tels umfaßt.22. The method according to any one of claims 1 to 21, characterized in that the isolation of the product comprises an extraction or a distillative separation of the solvent.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die hydrolysierte Verbindung von der nicht hydrolysierten Verbindung durch physikalisch- chemische Methoden getrennt wird.23. The method according to any one of claims 1 to 22, characterized in that the hydrolyzed compound is separated from the non-hydrolyzed compound by physico-chemical methods.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Destillation, Kristallisation, Extraktion oder Verteilungschromatographie durchgeführt wird.24. The method according to any one of claims 1 to 23, characterized in that a distillation, crystallization, extraction or distribution chromatography is performed.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß es kontinuierlich durchgeführt wird.25. The method according to any one of claims 1 to 24, characterized in that it is carried out continuously.

26. Verfahren zur Synthese von Produkten für die Folge- Chemie, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 25 durchgeführt wird . 26. A method for the synthesis of products for subsequent chemistry, characterized in that a method according to one of claims 1 to 25 is carried out.