WO2003006041A1 - Preventives/remedies for malignant tumor - Google Patents

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WO2003006041A1
WO2003006041A1 PCT/JP2002/007046 JP0207046W WO03006041A1 WO 2003006041 A1 WO2003006041 A1 WO 2003006041A1 JP 0207046 W JP0207046 W JP 0207046W WO 03006041 A1 WO03006041 A1 WO 03006041A1
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WO
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acid
residue
group
agent
malignant tumor
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Application number
PCT/JP2002/007046
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Kenichiro Naito
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for malignant tumors, a bone metastasis inhibitor for malignant tumors, and an agent for alleviating pain caused by malignant tumors, which comprises a cyclic peptide compound having an endothelin antagonistic action.
  • Endothelin is a 21-amino acid vasoconstrictor peptide isolated and identified from the culture supernatant of porcine aortic endothelial cells (Yanagisawa et al.
  • endothelin has at least three isoforms (ET-1, ET-2, ET-3) and two receptors for endothelin, ETA (only involved in vasoconstriction) and ETB (Mainly involved in vasorelaxation) has been reported.
  • Prostate cancer is the second leading cause of death from male cancers in the U.S. and is characterized by severe painful osteoblastic bone metastases in advanced cases. In such cases, bone lesions are regarded as more important targets for treatment than primary lesions because they greatly contribute to the improvement of OL. Bone metastases are also common in breast cancer, and treatment is as important as prostate cancer. Endothelin-1 has long been known to stimulate osteoblasts, but according to Neslon et al. (Nature Medicine, Vol. 1, 944-949, 1995), prostate cancer patients with bone metastases Serum levels were significantly higher and expression was confirmed in prostate cancer cell lines, which were destroyed by prostate cancer-derived endothelin by Chiao et al. (Br. J.
  • Headache is a known side effect of suppressing endoselin, but no effective solution has yet been proposed. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for a clinically useful malignant tumor, comprising a compound having a specific structure having an endothelin receptor antagonistic activity, such as a cyclic peptide compound having an endothelin antagonistic activity, and a bone metastasis inhibitor for a malignant tumor And to provide a relieving agent for pain caused by malignant tumor.
  • a prophylactic / therapeutic agent for a clinically useful malignant tumor comprising a compound having a specific structure having an endothelin receptor antagonistic activity, such as a cyclic peptide compound having an endothelin antagonistic activity, and a bone metastasis inhibitor for a malignant tumor And to provide a relieving agent for pain caused by malignant tumor.
  • the present inventors have proposed a selective inhibitor for bone metastasis such as prostate cancer by a substance having an antagonistic action on type A endothelin receptor (prophylaxis including prolongation of life and pain relief effect).
  • a substance having an antagonistic action on type A endothelin receptor proliferatives including prolongation of life and pain relief effect.
  • compounds with specific structures that have endothelin receptor antagonism, especially excellent antagonism against both ETA and ETB receptors have been surprisingly discovered.
  • the present inventors have found that the present invention is effective as a prophylactic / therapeutic agent for malignant tumors, a bone metastasis inhibitor for malignant tumors, and a relieving agent for pain caused by malignant tumors, and completed the present invention.
  • a prophylactic / therapeutic agent for a malignant tumor comprising a cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • a bone metastasis inhibitor for malignant tumor comprising a cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • a relieving agent for pain caused by a malignant tumor comprising a cyclic peptide compound having an endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof;
  • the agent according to (1) to (3) wherein the malignant tumor is a malignant tumor accompanied by bone metastasis;
  • the cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity is represented by the formula [I] -A——X——Y——
  • X 1 and X 2 each represent a hydrogen atom, an alkyl group, ( ⁇ represents an alkoxy group, a halogen atom or a nitro group, or X 1 and X 2 are combined to form a ring).
  • Y represents aspartic acid, glutamic acid, alanine, proline, leucine or tributophan residue
  • A represents D-glutamic acid, D-aspartic acid, D-cystinic acid, D-homocysteine Acid, D-i3- (5-tetrazolyl) alanine or D-2-amino-4- (5-tetrazolyl) butyric acid residue
  • B is a phenyldaricin, phenylanilanine, each of which may be substituted with a 6-alkyl group 1-Naphthylalanine, 2-Naphthylalanine, 2-Chenylalanine, 2-Chenyldaricin, 3-Chenyldaricin, Proline, 4-Hydroxypropanol, Azetidine-2-carboxylic acid, Piper Gin-2-carboxylic acid, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobut
  • X is tributophan, L- (3-4-phenylpiperazinamide) aspartic acid, L-JS-4- (2-methoxyphenyl) piperazinamide] aspartic acid, LN ( ⁇ 5) -F enyl ⁇ cetyl d'two Chin, L- (N 4 - [indol - 3 - I le] Asechiru) d'two Chin, L-(4-Benjiruokishi) proline, L- (N 5 - base Njiru) glutamine or L - ( ⁇ ( ⁇ )-[indole-3-yl] edil) Asparagine residue; ⁇ is L-asparagineic acid or L-leucine residue; ⁇ is D-aspartic acid residue; B is D-2-Cenyldaricin residue The group according to the above (7), wherein C is L-leucine, L-phenylalanine or L-tributophane residue; and E is
  • a cyclic peptidic compound having endothelin antagonistic activity is represented by the formula
  • Asp (Rl) represents an aspartic acid 0-4-phenylpiperazinamide residue
  • Thg (2) represents a 2-chenyldaricin residue. 4.
  • a method for preventing or treating malignant tumors, inhibiting bone metastasis, or treating malignant tumors which comprises administering to a mammal an effective amount of a cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof. How to relieve pain caused by the tumor;
  • the compound having an endothelin antagonistic activity used in the present invention may be a compound that antagonizes by binding to endothelin or a compound that antagonizes by binding to Z and an endothelin receptor (eg, ETA receptor, ETB receptor, etc.). Either one may be used.
  • the compound having endothelin antagonism used in the present invention may be peptidic or non-peptidic.
  • the cyclic hexapeptide represented by the formula [I] is preferably used. It is described in EP-A-528, 312 and the like that the cyclic hexapeptide represented by the above formula [I] has an excellent antagonistic action on both ETA and ETB receptors.
  • the salt of the “compound having endothelin antagonism” used in the present invention include pharmaceutically acceptable salts, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and an organic compound. Examples thereof include salts with acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
  • Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like. .
  • Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethyla Salts with min, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • the parent amino acid of the ⁇ -amino acid residue represented by X and Y may be any amino acid as long as it is an amino acid, such as alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cystine, glutamine, and the like. Glutamic acid,
  • 2-aminomalonic acid 2-aminoadipic acid, glycine, histidine, i'soloisin, leucine, lysine, ordinine, 2,4-diaminobutyric acid, methionine, phenylalanine, proline, 4-hydroxyproline, tioproline, Azetidine-2-carboxylic acid, pipecolic acid (piperidine-2-carboxylic acid), indoline-2-force rubonic acid, tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, serine, threonine, tributan, 5-methyltributophan, tyrosine, Valine, aloisoleucine, norparin, norleucine, tert-leucine, a-methylleucine, phenyldaricin, 2-aminobutyric acid, cysteinic acid, homocystinic acid, 1_naphthylalanine, 2-naphthylalanine
  • these amino acids have a functional group, for example, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, an imino group, a hydroxyl group, etc., these functional groups may be substituted with a suitable substituent.
  • the substituted hydroxyl group includes, for example, ( ⁇ _ 6 alkanoyloxy
  • phenylene Ruasetokishi 2 - phenylalanine propionylamino Ruo carboxymethyl, 3 _ Fuenirupu port Pioniruokishi, Jifue two Ruasetokishi etc.), aromatic heterocyclic ring - alkyl force Lupo Niruokishi (e.g., India Ichiru - 2 - Iruasetokishi, indole - 3 - Iruaseto xylene, etc.), 6 alkoxy (e.g.
  • C 3 _ 8 cycloalkoxy (For example, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, etc.) , C 6 - 1 2 Ariruokishi (e.g. Fueniruokishi, 4 - methyl phenylalanine O carboxymethyl, etc.), C 7 - 1 5 Ararukiruokishi (e.g. downy Njiruoki shea, Fuenechiruokishi, diphenyl methoxy and the like) and the like.
  • Ariruokishi e.g. Fueniruokishi, 4 - methyl phenylalanine O carboxymethyl, etc.
  • Ararukiruokishi e.g. downy Njiruoki shea, Fuenechiruokishi, diphenyl methoxy and the like
  • amino acid having a substituted hydroxyl group examples include 0-acetylserine, ⁇ -acetylthreonine, 4-acetyloxyproline, ⁇ -benzoylserine, O-benzoylseronine, 4-benzoyloxyproline, ⁇ -Phenylacetylserine, O-phenylacetylthreonine, 4-phenylacetoxyproline, 0-ethylserine, ⁇ -ethylthreonine, 4_ethoxyproline, 0-cyclohexylserine, ⁇ -cyclohexane Xylthreonine, 4-cyclohexyloxyproline, ⁇ -phenylserine, 0-phenylthreonine, 4-phenoxyproline, O-benzylserine, ⁇ -benzylthreonine, 4-benzyloxyproline , O-diphenylmethylserine, 0-dipheny
  • Substituted thiol groups include, for example, alkanoylthio (eg, . Miruchio, Asechiruchio, propionitrile two thio, etc.), C 4 _ 9 alicyclic carbonylation thio (e.g. cyclopentanecarbonitrile two thio, hexane force cyclohexane Lupo two thio, etc.), C 7 - 15 ⁇ Li one Rukarupo two thio (e.g. base Nzoiruchio, 4 Mechirubenzoiru Chio, etc.), (8 _ 16 Ararukirukarubo two thioether (e.g.
  • alkanoylthio eg, . Miruchio, Asechiruchio, propionitrile two thio, etc.
  • C 4 _ 9 alicyclic carbonylation thio e.g. cyclopentanecarbonitrile two thio, hexane force
  • alkylthio e.g. methylthio, Echiruchio, n - pro Piruchio, tert one Puchiruchio etc.
  • C 3 - 8 cycloalkylthio e.g. consequent opening pentylthio, cyclohexylthio cyclohexane, etc.
  • C 6 ⁇ 2 Ariruchio e.g.
  • Ararukiruchio for example base Nji Lucio, Fuenechiruchio, di ⁇ -amino acids having a substituted thiol group
  • Substituted Amino groups such as alkylamino (e.g. N - methylcarbamoyl Ruamino, N- Echiruamino, N- tert Puchiruamino etc.), C 3 _ 8 cycloalkylamino (e.g. N- cyclopentyl Rua Mino, Kishiruamino to N- cyclopropyl etc.), C 6 - 12 Ariruamino (e.g. N- Fueniruamino, N- ⁇ 4-Mechirufue sulfonyl ⁇ amino etc.), C 7 _ 15 Ararukiruamino (e.g.
  • alkylamino e.g. N - methylcarbamoyl Ruamino, N- Echiruamino, N- tert Puchiruamino etc.
  • C 3 _ 8 cycloalkylamino e.g. N- cyclopent
  • aromatic heterocyclic-carpoxamide for example, indole-2-ylcarboxamide) , Indole-3-ylcarboxamide, etc.
  • Substituents in the substituted Imino groups similar to the ⁇ of substituted Amino or amido group described above, respectively, C 6 alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, C 6 _ 12 Ariru, C 7 15 Ararukiru And aromatic heterocyclic-alkyl.
  • amino acid substituted with an amino group examples include N-methylglycine (sarcosine), N-ethylglycine, N-methylleucine, N-ethylethylleucine, N-methylphenylalanine, N-ethylphenylalanine, N ( Q!)-Methyltryptophan, N (hi) -ethyltributophane, N-cyclopentylglycine, N-cyclohexylglycine, N-phenyldaricin, N-phenylleucine, N-benzylglycine, N-benzyl leucine, N (redundant) - benzyl histidine, N (Te) - benzyl Le histidine, New ([pi) - Hue without Le histidine, New () - benzyl O carboxymethyl arsenide Suchijin, N g - benzenesulfonyl arginine, N
  • Substituted force Rupokishiru group for example a force Rubamoiru group (-C0NH 2), C x _ 6 alkyl force Rubamoiru (e.g. methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl, n- propyl force Rubamoiru, tert- Petit carbamoyl, etc.), C 3 8 a cycloalkyl force Rubamoiru (e.g. cyclopentylcarbamoyl, Kishirukaruba Moyle cyclohexane, etc.), C 6 12 Ariru force Rubamoiru (e.g.
  • N 4 - pyridyl piperazine carbonyl N 4 - Furirupi Bae Rajin force Ruponiru, N 4 - Choi piperazine cull Poni Le etc.
  • N 4 -C 6 12 Arirupi prochlorperazine carbonyl (e.g. N 4 - phenyl Perazine force Ruponiru, N 4 - ⁇ 4 - Main Chirufue sulfonyl ⁇ piperidines Rajinkaruponiru etc.), N 4 _C 7 _ 15 Ararukirupi Bae Rajin Karuponiru (e.g.
  • N 4 - benzylpiperazine carbonyl N 4 - Fuenechirupipe Rajin force Ruponiru, N 4 - ⁇ 1, 2-Jifue two Ruechiru ⁇ piperidines Rajinkaruponiru etc.
  • N 4 - ⁇ aromatic heterocycle - alkyl ⁇ piperidines Rajinkaruponiru e.g.
  • N 4 - C 7 _ 15 Ariruashiru piperidines Rajinkaruponiru (e.g. N 4 - benzo I piperazine force Ruponiru, N 4 - ⁇ 4- Mechirubenzoiru ⁇ piperidines Rajinkarubo sulfonyl, etc.),
  • N 4 -C 8 16 Ararukirua sill piperazine Cal Poni Le e.g.
  • Amide Ya Origopepu plastid e.g. dipeptides, tripeptides, tetrapeptides, etc.
  • Amide Ya Origopepu plastid with the ⁇ - amino acids in the group include amides of.
  • the ⁇ -amino acid which is a parent of the ⁇ -amino acid residue represented by X or ⁇ may be any of D-form, L-form and DL-form, and both X- and ⁇ -form are L-forms. Is more preferred.
  • an amino acid residue selected from the group consisting of aspartic acid, glutamic acid, alanine, proline, leucine and tributophan is preferable, and an L-aspartic acid residue is particularly preferable.
  • X is preferably the following formula
  • X 1 and X 2 each represent a hydrogen atom, a C ⁇ 6 alkyl group, a 6 alkoxy group, a halogen atom or a nitro group,
  • x 1 and x 2 may combine to form a ring.
  • alkyl group represented by X 1 or X 2 include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • Alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and the like are preferable, and methyl is particularly preferable.
  • alkoxy group represented by X 1 or X 2 for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like are used, and particularly, methoxy, ethoxy, n-propoxy and the like are used. preferably the (Bok 3 alkoxy group and so on, among which methoxy, the ethoxy are preferred.
  • halogen atom represented by X 1 or X 2 for example, fluorine, chlorine, bromine, which we used iodine, particularly preferably chlorine .
  • G is represented by the formula
  • ring Q for example, a 4- to 7-membered ring (a cyclic hydrocarbon ring, a heterocyclic ring and the like) which may contain about 1 to 3 hetero atoms such as ⁇ , N and S is used.
  • examples of the cyclic hydrocarbon ring include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., for example, cycloprobenyl, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl , 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexyl C3-C8 cycloalkenyl groups such as xenyl, for example, phenyl, 1_ or 2-naphthyl, 1-, 2- or 9-anthryl, 1-1, 2-, 3-, 4- or 9_phenanthryl, A ring derived from an aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as 1-, 2-, 4-, 5- or 6-azulenyl is used.
  • the heterocyclic ring includes, for example, 2- or 3-phenyl, 2- or 3-furyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4- or 5-oxazinyl, 2-, 4- or Is 5-thiazolyl, 3-, 4-mono or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3_, 4- or 5-isothiazolyl, 3- or 5— (1,2,4 monooxadiazolyl), 1,3,4 monooxadiazolyl, 3— or 5— (1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3— 5-membered ring containing one to four heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc.
  • carbon atoms such as triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl Groups, such as 2-, 3- or 4-pyridyl, N-oxid _ 2-, 3- or 4-pyridyl, 21-4, or 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-, 4- or 5-pyrimidinyl, thiomorpholinyl, morpholinyl, oxoimidazinyl, dioxotriazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piraer, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl Oxygen other than carbon atoms such as 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, piperazinyl, triazinyl, oxotriazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, N-oxoxide 3- or 4-pyridazinyl 6-membered
  • G is the formula
  • X 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a ⁇ 6 alkoxy group, a halogen atom or a nitro group.
  • Etc. especially Is preferred. That is, X is most preferably an aspartic acid i3-4-phenylpiperazine amide residue.
  • G includes D-form, L-form and DL-form, and among them, L-form is preferable.
  • the amino acid serving as a parent of the D-acidic- ⁇ -amino acid residue represented by A is, for example, an amino acid having an acidic group such as a carbonyl group, a sulfonyl group or a tetrazolyl group in a side chain. Is mentioned.
  • D-glutamic acid examples thereof include D-glutamic acid, D-aspartic acid, D-cysteinic acid, D-homocysteinic acid, ⁇ - ⁇ - (5-tetrazolyl) alanine, D-2-amino-4- (5- Examples thereof include tetrazolyl) butyric acid, and particularly preferred are D-glutamic acid, D-aspartic acid, and D-cysteinic acid.
  • ⁇ is most preferably a D-aspartic acid residue.
  • examples of the amino acid which is a base of the neutral- ⁇ -amino acid residue represented by B include alanine, valine, norpaline, leucine, isoleucine, aroisoleucine, norleucine, tert-leucine, and a -Methylleucine, phenyldaricin, phenylalanine, 1-naphthylalanine, 2-naphthylalanine, proline, 4-hydroxyproline, azetidine- 2-caproloperic acid, pipecolic acid (piperidine-2-carboxylic acid), 2-che Dilualanine, 2-Chenyldaricin, 3-Cenyldaricin, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclopentane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclohexane- 1-carboxylic acid
  • ⁇ -amino acids such as 2-cyclopentylglycine and 2-cyclohexylglycine.
  • L-form and D-form exist in the above neutral- ⁇ -amino acids, D-form is preferable.
  • These neutral - - is ⁇ - amino groups of the amino acid ⁇ - 6 alkyl group (e.g. methylation, Echiru, n- propyl, ter t -Butyl or the like).
  • Examples of such a para-amino acid include N-methylleucine, N-methylaloloisoleucine, N-methyl-tert-leucine, N-methyl- ⁇ -methylleucine, N-methylphenylenyldaricin, and the like. These are also preferably D-forms.
  • B is preferably phenyldarysin, phenylalanine, 1-naphthylalanine, 2-naphthylalanine, 2-chenylalanine, 2-chenyldalicin, 3-chenyldaricin, 3-chenyldaricin, proline, each optionally substituted with a C- 6 alkyl group.
  • Hydroxyproline azetidine-2-carboxylic acid, piperidine-2-carboxylic acid, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclopentane-1_carboxylic acid
  • D- or L-neutral- ⁇ -amino acid residue selected from the group consisting of acid, 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid and 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid. Of these, a D-neutral-amino acid residue is preferred.
  • examples of the amino acid which is the base of the L-amino acid residue represented by C include glycine, L-alanine, L-valine, L-norparin, L-mouthinine, and L-mouthlet.
  • Commonly known L- ⁇ -amino acids such as L-asparagine, L-glutamine, L-lysine, L-tryptophan, L-arginine, L-tyrosine, L-proline, etc.
  • L-nor mouth isine, and L-tributophan are preferred.
  • C an L-leucine residue is most preferred.
  • the ⁇ -amino group of these L-CK-amino acids may be substituted with a d- 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, tert-butyl, etc.). like this Examples of L- ⁇ -amino acids include LN-methylleucine, LN-methylnorleucine, LN ( ⁇ ) -methyltributophan and the like.
  • examples of the amino acid serving as a parent of the D- ⁇ -amino acid residue having an aromatic ring group represented by ⁇ include a D-amino acid having an aromatic ring group in a side chain. Specific examples thereof include D-tributophane, D-5-methyltributophane, D-phenylalanine, D-tyrosine, D-1-naphthylalanine, D-2-naphthylalanine, D-3-benzochenilalanine, D-4-biphenylalanine, D-pentamethylphenylalanine and the like are exemplified, and D-tributophan and D-5-methyltributanophan are preferred.
  • the amino group of the D- ⁇ -amino acid having an aromatic ring may be substituted with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, tert-butyl, etc.).
  • Indian Ichiru ring amino groups alkyl Toributofan (e.g. methyl, Echiru, n- propyl, tert - butyl, etc.), C 3 _ 8 cycloalkyl (such as cyclopentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene), C 6 _ 12 Ariru (e.g.
  • acyl group such as phenyl acetyl, 2-phenylpropionyl, 3-phenylpropionyl, diphenyl acetyl, etc., and Ci- 6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.).
  • Preferred specific examples of the peptide represented by the formula [I] or a salt thereof are as follows.
  • X is L-form
  • Y is L-form
  • A is a group selected from the group consisting of D-glutamic acid, D-aspartic acid, D-cysteic acid and D-tetrazolylalanine residues
  • B is D-form
  • B Is 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobutane-1-carbonic acid, 1-aminocyclopentane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid and 1_
  • B is D-leucine, D-aroisoleucine, D-tert-leucine, D- ⁇ -methylylleucine, D-phenylglycine, D-2-Chenyldaricin, D-3-Chenyldaricin, D-2-Cyclopentyldaricin,
  • E is D-tributophane or a derivative thereof, D-1-naphthylalanine, D-2-naphthylalanine, D- Benzoche two Ruaranin, D- 4 - Bisufu Eniruaranin and D - a group selected from the group consisting of pentamethyl-phenylene Ruara Nin residues, derivatives of D- Toributofan is, D- N in - methyl tributyl DOO fan, D - a group selected from the ing group from ⁇ cetyl tributyl preparative fan residues - n 1 n - formyl tryptophan and D - n 1 n.
  • A is D-aspartic acid residue
  • X is tributophan, L-() 3- 4-phenylpyrazinamide) aspartic acid, L- [3-4- (2-methoxyphenyl) pirazazineamide] asparagine acid, L-New ([delta]) - phenylalanine ⁇ cetyl d'two Chin, L-(New 4 - [Indian one J Le - 3-I le] Asechiru) d'two Chin, L-(4 one Benjiruokishi) proline, L- (N 5 -benzyl) glutamine or L- (N ( ⁇ 5)-[indole-3-yl] ethyl) asparagine residue; Y is L-leucine, L-aspartic acid or L- O is a residue of O-benzylserine; B is a residue of D-leucine, D- ⁇ -methylleucine, D-2-phenylglycine or D-3-
  • X is tributophan, L-(/ 3-4-phenylpiperazinamide) aspartic acid, L- [ ⁇ -4- (2-methoxyphenyl) piperazinamide] aspartic acid, LN () -phenylacetylol two Chin, L- ( ⁇ 4 - [indol-3-I le] ⁇ cetyl) d'two Chin, L-(4-Benjiruokishi) proline, L- ( ⁇ 5 - benzyl Le) glutamine or L-(New () -[Indole-3-yl] ethyl) asparagine residue; ⁇ is L-aspartic acid or L-leucine residue; ⁇ is D-aspartic acid residue; B is D-2_ chenyldaricin residue; C is L -Leucine, L-phenylalanine or L-tributophan residue; and E is a D-tributophan residue.
  • Asp (Rl) represents an aspartic acid 3-4-1-phenylpiperazinamide residue
  • Thg (2) represents a 2-chenyldaricin residue.
  • the most preferred is a compound represented by the formula: or a salt thereof, wherein the salt is preferably a disodium salt.
  • the compound represented by the formula [I] may be an ester.
  • an alkyl ester having a carbonyl group as a side chain of an ⁇ -amino acid residue or the like is used.
  • Examples of such an alkyl group include alkyl groups such as methyl, ethyl, ⁇ -propyl, iso_propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a prodrug of the compound represented by the formula [I] (cyclic hexapeptide) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) is produced by a reaction with an enzyme, stomach acid or the like under physiological conditions in a living body.
  • Compound that converts to Compound (I) that is, a compound that changes to Compound (I) by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc., or a compound that changes to Compound (I) by hydrolysis, etc. due to stomach acid, etc.
  • prodrug of (I) examples include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylamide, alanylated, pentylaminocarbohydrate).
  • the prodrug of compound (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163-198. It may change to the thing (I).
  • Compound (I) may be a hydrate.
  • the prodrug of the “compound having endothelin antagonistic activity” or a salt thereof used in the present invention includes the same as the prodrug of compound (I).
  • the “compound having endothelin antagonism” used in the present invention may be a hydrate.
  • the peptide compound used in the present invention can be produced by the methods disclosed in the above-mentioned documents or according to those methods. Can be manufactured. Among them, the cyclic hexapeptide [I] (the compound represented by the formula [I]) can be prepared by the method described in EP-A-5 283 12 and JP-A-6-96989 or by the method described in the above. It can be produced according to conventional methods for peptide synthesis.
  • liquid phase synthesis method either the liquid phase synthesis method or the solid phase synthesis method may be used, but the liquid phase synthesis method is sometimes preferred.
  • the means of such peptide synthesis may be in accordance with any known method, for example, M. Bodansky and MA Ondetti, Peptide Synthes is, Interscience X, New York, 1966; FM Finn and L Hofmann, The Proteins, Volume 2, I.
  • Methods such as azide method, chloride method, acid anhydride method, mixed anhydride method, DCC method, active ester method, method using Woodward reagent K, carbonimidazole method, redox method, DCC / H0NB method, Examples include a method using a B0P reagent.
  • the cyclic peptide compound used in the present invention is composed of a raw material having a reactive hydroxyl group corresponding to one of two types of fragments that are bisected at an arbitrary position of the peptide bond, and the other fragment.
  • the starting material having the corresponding reactive amino group was condensed by a conventional means of peptide synthesis, and then the protecting groups for the C-terminal ⁇ -aminopropyl group and the N-terminal ⁇ -amino group of the product were removed simultaneously or stepwise. Thereafter, the two compounds are condensed in a molecule by a known condensation method to obtain a cyclic compound, and when the product has a protecting group, it can be produced by removing the protecting group by a conventional means.
  • the first raw material and the other second raw material are usually an amino acid and / or a peptide fragment, and these are combined to form a desired cyclic peptidic compound or a salt thereof. These are usually straight-chain or branched You.
  • “Reactive lipoxyl group” refers to the lipoxyl group itself or an activated carboxyl group.
  • the term “reactive amino group” refers to an amino group itself or an activated amino group. Usually, one of the two functional groups acting on the condensation is activated. The carbonyl group and amino group which are not involved in the condensation reaction are protected before entering the condensation reaction.
  • Protection and protection of functional groups that should not be involved in the reaction of the raw materials, elimination of the protective groups, activation of the functional groups involved in the reaction, and the like can also be appropriately selected from known groups or known means.
  • Examples of the protecting group for the amino group of the starting material include benzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, tert_amyloxycarbonyl, isoporyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, and 2-methoxybenzyloxycarbonyl.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group include alkyl (eg, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl, 2-adamantyl), benzyl, 4 -Nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-cyclobenzyl, benzhydryl, phenacyl, benzyloxycarbonylhydrazide, tert-butyloxycarponylhydrazide, tritylhydrazide and the like.
  • alkyl eg, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl, 2-adamantyl
  • the hydroxyl group of serine can be protected, for example, by esterification or etherification.
  • Suitable groups for this esterification include, for example, lower aliphatic acyl groups such as acetyl groups, arylaryl groups such as benzoyl groups, and groups derived from carbonic acid such as benzyloxycarponyl groups and ethoxycarbonyl groups.
  • groups suitable for etherification include a benzyl group, a tetrahydrovinyl group, a tert-butyl group, and the like. However, it is not necessary to protect the hydroxyl group of serine.
  • Examples of the protecting group for the phenolic hydroxyl group of tyrosine include benzyl, 2, 6- Examples include dichlorobenzyl, 2-nitrobenzyl, 2-bromobenzyloxycarbonyl, tert-butyl and the like, but need not necessarily be protected.
  • Methionine may be protected in the form of a sulfoxide.
  • the protecting groups for imidazole of histidine include paratoluenesulfonyl, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl, 2,4-dinitrophenyl, benzyloxymethyl, tert-butoxymethyl, Examples include tert-butoxycarbonyl, trityl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, and the like, but need not necessarily be protected.
  • the protecting groups for indole of tryptophan include formyl, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl, 2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl, Examples include 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, diphenylphosphinothioyl oil, etc., but need not be protected.
  • Activated carbonyl groups of the raw materials include, for example, corresponding acid anhydrides, azides, active esters [alcohols (eg, pentachlorophenol, 2,4,5-trichloromouth phenol, 2,4-dinitrophenol) , Cyanomethyl alcohol, paranitrophenol, N-hydroxy-5-norpolene-2,3-dicarboximide, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxybenztriazole) and the like.
  • active esters eg, pentachlorophenol, 2,4,5-trichloromouth phenol, 2,4-dinitrophenol
  • Cyanomethyl alcohol paranitrophenol
  • N-hydroxy-5-norpolene-2,3-dicarboximide N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxybenztriazole
  • the activated amino group of the raw material includes, for example, the corresponding phosphoric amide.
  • the condensation reaction can be performed in the presence of a solvent.
  • the solvent can be appropriately selected from those known to be usable for the peptide condensation reaction. Examples thereof include anhydrous or water-containing dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, chloroform, dioxane, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, N-methylpyrrolidone, or an appropriate mixture thereof.
  • the reaction temperature is appropriately selected from a range known to be usable for peptide bond formation reactions, and is usually appropriately selected from a range of about -20 to about 30.
  • the intramolecular cyclization reaction can be carried out at any position of the peptide by a known method.
  • the terminal hydroxyl-protecting group of the C-terminal amino acid of the protected peptide is eliminated by a known method, and after this is activated by a known method, the terminal ⁇ -amino protecting group of the N-terminal amino acid is removed.
  • the terminal ⁇ -carboxyl protecting group of the C-terminal amino acid and the terminal-amino protecting group of the ⁇ -terminal amino acid of the protected peptide may be simultaneously eliminated, and then cyclized in the molecule by a known condensation reaction. In some cases, it is preferable to carry out the intramolecular ring reaction under high dilution.
  • Examples of the method for removing the protecting group include catalytic reduction in a hydrogen stream in the presence of a catalyst such as Pd black or Pd-carbon, or hydrogen fluoride anhydride, methanesulfonic acid, trifluoromethane sulfone, or the like.
  • Examples include acid treatment with an acid, trifluoroacetic acid or a mixture thereof, and reduction with sodium in liquid ammonia.
  • the elimination reaction by the above-mentioned acid treatment is generally carried out at a temperature of from 120 to 40 ° C, but in the case of the acid treatment, anisole, phenol, thioanisole, methacrylol, paracresol, dimethylsulfide,
  • cationic scavengers such as 1,4-butanedithiol and 1,2-ethanedithiol is effective.
  • the 2,4-dinitrile phenyl group used as the imidazole protecting group for histidine is removed by thiophenol treatment, and the formyl group used as the indole protecting group for tributofan is replaced with the above 1,2-ethane.
  • the thus produced peptide compound is collected by means of separation and purification of the peptide, for example, extraction, distribution, reprecipitation, recrystallization, column chromatography, high performance liquid chromatography, and the like.
  • the peptide compound used in the present invention can be obtained as a metal salt, a salt with a base or a basic compound, an inorganic acid addition salt, an organic acid salt or the like by a method known per se, and particularly pharmacologically Acceptable acid addition salts, such as salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid) or organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid), etc.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid
  • organic acids eg, acetic acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid
  • THF tetrahydrofuran The “compound having an endothelin receptor antagonism” used in the present invention may be a non-peptide compound, for example, a non-peptide compound having an endothelin receptor antagonism shown below. Can be used for the same purpose.
  • the above compound can be produced according to a known method or according to or according to the disclosure of the above-mentioned literature.
  • a compound containing an endothelin antagonistic action is low-toxic and is particularly a mammal, such as a mouse, a rat, It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for malignant tumors in hamsters, rabbits, cats, cats, dogs, dogs, hidges, monkeys, humans, etc .;
  • malignant tumors include, for example, cancers of mammals (eg, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, higgs, monkeys, humans, etc.) (eg, breast cancer, prostate cancer, cancer, gastric cancer, Lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, head and neck cancer (tongue cancer, pharyngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer , Kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer), ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangiomas, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangiomas, vascular line Fibroma, retinal sarcoma, penile cancer, pediatric solid cancer, positron sarcoma, positron sarcoma caused by
  • Formulations containing compounds having endothelin antagonistic activity are caused by prostate cancer bone metastasis inhibitor, breast cancer bone metastasis inhibitor, prostate cancer It is preferably used as an agent for alleviating pain caused by breast cancer or as an agent for alleviating pain caused by breast cancer.
  • a compound having endothelin antagonism in particular, a compound of the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof may be used in combination with another pharmaceutically active ingredient effective for prevention and treatment of malignant tumors including cancer. Good.
  • Such pharmaceutically active ingredients include, for example, various drugs (hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents (BRM), cell growth factors and their receptors) which can be used for the treatment of malignant tumors including cancer. Drugs that inhibit the action). Specifically, drugs with low immunosuppressive effects, such as endocrine therapy drugs (LH-RH agonists and antagonists, sex hormone antagonists, sex hormone synthesis inhibitors, etc.), genes such as tyrosine kinase, which are selective for cancer, etc. Products (EGF receptor, HE
  • tumor antigens or similar tumor cell-derived proteins, partial peptides thereof or fusion proteins containing them (2) these proteins or peptides are encoded and can be expressed in vivo DNA fragments and ribosomes containing the same, and (3) viruses or plasmids containing the DNA fragment.
  • proteins derived from tumor cells that can be used as cancer vaccine therapeutic agents include, for example, melanoma-associated antigens (eg, MAGE-1, MAGE-3, MART_1, gp100, tyrosine kinase, etc.), prostate specific antigen (PSA), HER2 protein, MUC-1 mucin, hCG, gastrin, heat shock protein, human papilloma mouse E7 protein, carcinoembryonic antigen (CEA), mutant R as protein and the like.
  • melanoma-associated antigens eg, MAGE-1, MAGE-3, MART_1, gp100, tyrosine kinase, etc.
  • PSA prostate specific antigen
  • HER2 protein MUC-1 mucin
  • hCG hCG
  • gastrin gastrin
  • heat shock protein human papilloma mouse E7 protein
  • CEA carcinoembryonic antigen
  • the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an excellent anticancer effect even when used as a single agent, but the effect can be further enhanced by using it in combination with other anticancer agents (multiple drugs).
  • Can be Another benefit of the combination is that it reduces the use of each other's drugs, thereby reducing side effects and the quality of life of cancer patients: , Edema, pain reduction, edema suppression, appetite enhancement, weight gain, etc.).
  • concomitant drugs that can be used in combination with the pharmaceutical composition of the present invention are specifically exemplified below.
  • hormone therapeutic agent examples include, for example, phosphestrol, getylstilbestrol, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, aryl estrenol, gestrinone, Mepaltricin, raloxifene, olmeloxifene, repolmeloxifene, antiestrogens (eg, moxifen quenate, toremifene quenate, etc.), pill preparations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RHagonist (eg, Goserelin acetate, buserelin acetate, leuprorelin, etc.), LH-RH gonist, droloxifene, epithosol, ethynyl estradiol sulfonate, aromatas
  • chemotherapeutic agent examples include an alkylating agent, an antimetabolite, an anticancer antibiotic, a plant-derived anticancer agent and the like.
  • alkylating agent examples include nitrogen mustard, nitrite hydrochloride Logenmaster N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, diphosphamide, thiotepa, caprolactone, improsulfan tosylate, busulfan, dimustine hydrochloride, mitopronitol, melphalan, dacarbazine, ramustine, estramus phosphate Sodium tin, triethylene melamine, carmustine, oral mucin, streptozocin, pivobroman, etogluside, carpoplatin, cisplatin, mipoplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altremin, ambamustine, dibrospididium, photemustine, photemustine Lipomustine, temozoumid, treosulfan, trofosfuamide, dinos, chinstimama, carbocon, adze Res
  • antimetabolites include, for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine liposide, thioinosine, methotrexate, enositabine, cytarabine, citarapinokfosufate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluoroperacyl, tegafur, , UFT, doxyfluridine, carmofur, gallocitabine, emitefur, etc.), aminopterin, leukoporin calcium, tabloid, butosin, forinate calcium, lepofluorinate calcium, clad lipin, emitefur, fludarabine, gemushi evening bottle, hydroxycarbamide Pentosin, pyrithroxime, idoxyduridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine and the like.
  • 5-FU drugs eg, fluoroperacyl, tegafur, , UFT, doxyfluridine, carmofur,
  • anticancer antibiotics include actinomycin D, actinomycin (, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, bepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride Epirubicin hydrochloride, neocarzinostatin, mythramycin, sarcomycin, cartinophilin, mitotane, zolubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and the like.
  • plant-derived anticancer agent examples include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, pindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and the like.
  • immunotherapeutic agent examples include, for example, picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony-stimulating factor, granulocyte colony-stimulating factor, erythrocyte boyetin, lymphotoxin, BCG vaccine , Corynebacterium parvum, levamisole, polysaccharide K, procodazole and the like.
  • any substance can be used as long as it promotes cell growth. Peptides of 000 or less, which act at a low concentration by binding to the receptor. Specific examples include (1) EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as EGF (epidermal growth factor).
  • EGF EGF, haledarin (HER2 ligand), etc.
  • Insulin or a substance having substantially the same activity as it eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) _1, IGF-2, etc.
  • FGF fibroblast growth factor
  • FGF-10 Other cells Growth factor
  • erythropoietin erythropoietin
  • IL-2 interleukin-2
  • NGF nerve growth factor
  • ⁇ .PDGF platelet-derived growth factor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the “cell growth factor receptor” may be any receptor as long as it has the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, octaregulin receptor (HER 2), insulin receptor 1, insulin receptor 2,
  • Examples include IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
  • Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor” include Herceptin (HER 2 receptor antibody).
  • Topoisomerase I inhibitors eg, irinotecan, topotecan, etc.
  • topoisomerase II inhibitors eg, sobuzoxane, etc.
  • differentiation inducers eg, retinoids, vitamins D, etc.
  • angiogenesis inhibitors eg, ⁇ -block
  • the timing of administration of the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug are simultaneously administered to the subject to be administered. They may be administered or they may be administered at different times.
  • the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like. .
  • the form of administration of the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a pharmaceutical composition of the present invention and a concomitant drug, and (2) administration of a pharmaceutical composition of the present invention. Simultaneous administration by the same administration route of two preparations obtained by separately preparing a concomitant drug, and (3) two kinds of preparations obtained by separately preparing the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se. It can be.
  • the pharmacologically acceptable carrier that may be used for producing the concomitant drug of the present invention, those similar to those used for the pharmaceutical composition of the present invention can be used.
  • the pharmaceutical composition or the concomitant drug of the present invention may be used, for example, for (1) surgery, (2) gene therapy, (3) vasopressor chemotherapy using angiotensin II, (4) hyperthermia, (5) freezing Before or after therapy, (6) laser ablation, (7) radiation therapy, etc. Alternatively, they can be used before or after a combination of these two or three treatments.
  • treatment with the pharmaceutical composition or the concomitant drug of the present invention, and supportive treatment [(i) antibiotics against concurrent infectious diseases (for example, i3-lactams such as pansporin, macro'-rides such as clarithromycin, etc.) (Ii) administration of caloric infusion to improve nutritional disorders, administration of amino acid preparations and multivitamin preparations, (iii) administration of morphine to relieve pain, (iv) nausea, vomiting, anorexia, diarrhea Administration of drugs that improve side effects such as leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, and (V) drugs to suppress multidrug resistance in cancer , Etc.) can be combined.
  • antibiotics against concurrent infectious diseases for example, i3-lactams such as pansporin, macro'-rides such as clarithromycin, etc.
  • administration of caloric infusion to improve nutritional disorders, administration of amino acid preparations and multivitamin preparations e.
  • the pharmaceutical composition or the concomitant agent of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenous administration (including bolus, infusion, clathrate), subcutaneous It is preferably administered by intramuscular injection (including bolus, infusion, sustained release), transdermal, intratumoral and proximal administration.
  • the time when the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug is administered before the radiation therapy is, for example, about 10 minutes to about 24 hours before the operation or the like.
  • the time when the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug is administered after surgery or the like is, for example, about 10 minutes to about 24 hours after the surgery or the like.
  • the preparation of the present invention containing the compound of the formula [I] or a salt thereof or a prodrug thereof can be administered orally and parenterally.
  • parenteral use for example, injection, inhalation, rectal or topical administration can be used.
  • oral for example, powders, granules, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, pills , Capsules (including soft capsules), syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, etc. CI) or its salts or prodrugs, alone or in admixture with pharmacologically acceptable carriers (adjuvants, excipients, excipients and Z or diluents). it can.
  • endocrine therapy drugs such as LH-RH agonists and antagonists, sex hormone antagonists, sex hormone synthesis inhibitors
  • LH-RH agonists eg, goserelin acetate, LH-RH analogs such as buserelin and leuprorelin
  • a compound having endothelin antagonism preferably a peptidic compound having endothelin antagonism, and more preferably a cyclic peptide having endothelin antagonism
  • a prophylactic / therapeutic agent for a malignant tumor which is characterized by being combined with a compound (characterized in combination); an agent for suppressing bone metastasis of a malignant tumor; an agent for alleviating pain caused by a malignant tumor;
  • the content of the compound of the formula [I] or a salt thereof or a prodrug thereof in the preparation is usually from 0.01 to 100% by weight, preferably from 0.1 to 50% by weight. .
  • compositions can be formulated according to the usual methods.
  • injection administration includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like.
  • injectable preparations for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents.
  • the sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as an aqueous solution.
  • acceptable vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like.
  • sterile, fixed oils may be conventionally employed as a solvent or suspending medium.
  • any non-volatile oil or fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono- or di- or triglycerides.
  • Suppositories for rectal administration consist of the drug and suitable nonirritating excipients, such as cocoa butter-polyethylene glycols, which are solid at room temperature but liquid at intestinal temperature. It can be manufactured in the body by mixing with those that melt in the rectum and release the drug.
  • suitable nonirritating excipients such as cocoa butter-polyethylene glycols, which are solid at room temperature but liquid at intestinal temperature. It can be manufactured in the body by mixing with those that melt in the rectum and release the drug.
  • the active ingredient compound may comprise at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chitosans , Pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides.
  • Such dosage forms may also comprise, as usual, further additives such as inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, parabens, preservatives such as sorbic acid, ascorbic acid And antioxidants such as ⁇ -tocopherol and cysteine, disintegrants, binders, thickeners, buffering agents, sweeteners, flavoring agents, perfume agents and the like. Tablets and pills can additionally be prepared with enteric coating.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which include inert diluents commonly used in the art, such as water. May be.
  • Dosage for a particular patient will depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, and the severity of the condition the patient is treating at the time. , Depending on these and other factors.
  • the compound having endothelin antagonism used in the present invention can also be a sustained-release preparation.
  • a peptidic compound having an endothelin antagonism is advantageous for producing a sustained-release preparation as compared with a non-peptidic compound having an endothelin antagonism. Effects such as maintaining the concentration, reducing the number of doses, and reducing side effects can be expected.
  • the sustained-release preparation of the present invention is obtained by coating a nucleus containing a compound having an endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer, if desired.
  • a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer, if desired.
  • Sustained-release preparations are preferred. For example, once a day Is preferably a sustained-release preparation for oral administration.
  • water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose acetate pionate, and polyvinyl alcohol such as polyvinyl acetate and polyvinyl butylate.
  • esters acrylic acid, methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyxyl methacrylate / cinnamethyl methacrylate Z aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic Acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate Copolymers, especially Eudragit RS-100, RL-100, RS-3 OD, RL-3 OD, RL-PO, RS-PO (Ethyl acrylate; Methyl methacrylate / Methyl methacrylate / Trimethylammonium methacrylate) Acrylic polymers such as Eudragit NE-30D (methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer)
  • the swellable polymer a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable.
  • the swelling polymer has little swelling in an acidic region such as the stomach and has a large swelling in a neutral region such as the small intestine and large intestine.
  • Polymers having acidic dissociative groups are preferred.
  • polycarbophil Carbomer 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, and the like.
  • cross-linked polyacryls such as polycarbophil), calcium polycarbophil (carcium polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodrich), Hibisco-103, 104, 105, 304 (all manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Acid polymers.
  • the coating agent used in the sustained-release preparation may further contain a hydrophilic substance.
  • the hydrophilic substance include polysaccharides which may have a sulfuric acid group such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate; hydroxyalkyl cellulose such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcell mouth-sunatium. Or polysaccharides having a carboxyalkyl group, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylenedaricol and the like.
  • the content of water-insoluble substances in the ⁇ coated agent of sustained release formulation '' is about 30 to about 90%
  • the coating agent may further comprise a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w). ), More preferably from about 5 to about 35% (w / w).
  • the above-mentioned% (w / w) indicates the weight% based on the coating composition obtained by removing the solvent (eg, water, methanol, lower alcohol such as ethanol, etc.) from the coating composition.
  • the sustained-release preparation is prepared by preparing a nucleus containing a drug as exemplified below, and then dissolving the obtained nucleus by heating or dissolving a water-insoluble substance ⁇ a swellable polymer in a solvent or dissolving or dispersing in a solvent. It is manufactured by coating with
  • nucleus containing the drug to be coated with the coating agent is not particularly limited, but is preferably formed into particles such as granules or fine granules.
  • the average particle size is preferably about 150 to 2,000 jm, and more preferably about 50,000 to about 1,400 m.
  • the nucleus can be prepared by a usual production method.
  • a drug is mixed with an appropriate excipient, binder, disintegrant, lubricant, stabilizer and the like, and the mixture is prepared by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, or the like.
  • the drug content of the nucleus is from about 0.5 to about 95% (w / w), preferably from about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably from about 30 to about 70% (w / w). w / w).
  • Excipients contained in the core include, for example, sucrose, lactose, mannitol, darcos Saccharides, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like are used. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred.
  • binder for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, pull nick F68, arabia gum, gelatin, starch and the like are used.
  • Disintegrants include, for example, calcium oxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcell mouth (L-HPC ) Is used.
  • hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred.
  • talc, magnesium stearate and its inorganic salts are used as a lubricant and an anti-agglomeration agent, and polyethylene glycol is used as a lubricant.
  • Acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used as stabilizers.
  • the nucleus can be prepared by spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) onto the inert carrier particles serving as the core of the nucleus, in addition to the above-mentioned production method, It can also be prepared by a tumbling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a small amount of a mixture of this and an excipient, a lubricant, etc. is added.
  • a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) onto the inert carrier particles serving as the core of the nucleus
  • the inert carrier particles for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and the average particle diameter is about 100 m to about 1,500 m. Is preferred.
  • the surface of the nucleus may be coated with a protective agent.
  • the protective agent for example, the above-mentioned hydrophilic substances, water-insoluble substances and the like are used.
  • the protective agent is preferably a polysaccharide having a polyethylene glycol-hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, more preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose.
  • the protective agent may contain, as a stabilizer, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid, and a lubricant such as talc.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid
  • a lubricant such as talc.
  • its coverage is about 1 to about 15% (/ w), preferably about 1 to about 10% (w / w), and Preferably about 2 to about 8% (w / w).
  • the protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray coating the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method. .
  • the sustained-release preparation is obtained by coating the nucleus obtained in the above I with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured.
  • Examples of the method of coating the nucleus with a coating agent solution include a spray coating method. .
  • composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the coating becomes the above-mentioned content.
  • the coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (not including the protective agent), and Preferably it is about 5 to 35% (w / w).
  • the solvent for the coating agent solution water or an organic solvent can be used alone or in a mixture of both.
  • the mixing ratio of water and the organic solvent (water Z organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance. Examples thereof include lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, and n-butyl alcohol; lower alkanones such as acetone; and acetonitrile; Chromate form, methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred.
  • Water and a mixture of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the coating agent.
  • an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, or maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution.
  • the operation in the case of coating by spray coating can be performed by a usual coating method.
  • the coating agent liquid is applied, for example, by a fluidized bed coating method, It can be carried out by spray coating the nucleus by a coating method or the like.
  • talc titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light caffeic anhydride, etc.
  • lubricants glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl quenate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc. May be added as a plasticizer.
  • an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary.
  • the preparation of the present invention containing the compound of the formula [I] or a salt thereof or a prodrug thereof can be used safely with low toxicity, and its daily dose is determined based on the patient's condition, body weight, Depending on the type, administration route, etc., for example, when administered as a bone metastasis inhibitor for adult (60 kg) prostate cancer, the daily dose for oral administration is 30 to 100 mg, preferably 100 mg 1 to 500 mg, daily dose of 1 to 500 mg, 3 to 300 mg, preferably 30 to 200 mg for intravenous injection in 1 or 2 to 4 divided doses Is preferred.
  • a daily dose of 3 to 300 mg, preferably 30 to 20 mg by intravenous injection once or twice or four times a day.
  • ET-1 expressing human prostate cancer cell lines (LNCaP C4-2) and breast cancer cell lines (MCF-7, ZR-75-1) can also be used, but in consideration of reproducibility, etc.
  • the effect of the present compound can be examined according to the method of Neslon et al. (Ulology, Vol. 53, 1063-1069, 1999).
  • a suspension of cells prepared by introducing ET-1 expression vector into human amnion-derived WI SH cells is prepared and transplanted into the lower limbs of anesthetized 416-week-old male nude mice (2X 106 cells / 0.1 mL). After transplantation, the compound or Vehic1e is administered subcutaneously to nude mice, and breeding is continued for 21 days.
  • the preventive / therapeutic agent for malignant tumors, the bone metastasis inhibitor for malignant tumors and the agent for alleviating pain caused by malignant tumors comprising the compound of the formula (I) of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient,
  • the compound of the formula (I) of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient
  • it can be manufactured by the following formula.
  • the following compound 1 shows the compound 1 used in the said test example.
  • Composition 5 mg, 1 Omg, 25 mg, 5 Omg or 5 mg of compound 1 in one vial
  • Lyophilized formulation containing 10 Omg (dissolved in physiological saline for administration).
  • the resulting solution was filled into vials in 2 ml aliquots in a sterile room while paying attention to bacterial contamination.
  • rubber stoppers were half-stoppered, they were transported into a freeze-dryer cabinet and freeze-dried in the usual manner. Forty hours later, the pressure inside the freeze-dryer cabinet was restored by introducing dry air, and all stoppering was performed. Plastic philip off key The mixture was wound into a closed preparation.
  • a compound for injection was prepared using 245 g of compound 1 and 49 L of water for injection.
  • a compound for injection was prepared using 612.5 g of compound 1 and 49 L of water for injection.
  • a compound for injection was prepared using 190 g of compound 1 and 7.6 L of water for injection.
  • a preparation for injection was prepared using 361 g of compound 1 and 7.22 L of water for injection in the same manner as in 1.
  • the compound of the formula [I] or a salt thereof or a prodrug thereof has a prophylactic / therapeutic effect on a malignant tumor, and is also useful for suppressing bone metastasis of a malignant tumor, relieving pain caused by a malignant tumor, and the like. is there.

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Abstract

Preventives/remedies for malignant tumor containing a cyclic peptidic compound having an endothelin antagonism, its salt or a prodrug thereof; bone metastasis inhibitors for malignant tumor containing a cyclic peptidic compound having an endothelin antagonism, its salt or a prodrug thereof; and drugs of relieving pain caused by malignant tumor containing a cyclic peptidic compound having an endothelin antagonism, its salt or a prodrug thereof.

Description

悪性腫瘍の予防治療剤 技術分野  Malignant tumor prophylactic and therapeutic agents
本発明は、 ェンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物を含有してな る悪性腫瘍の予防治療剤、 悪性腫瘍の骨転移抑制剤および悪性腫瘍に起因する疼 痛の緩和剤に関する。 背景技術  The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for malignant tumors, a bone metastasis inhibitor for malignant tumors, and an agent for alleviating pain caused by malignant tumors, which comprises a cyclic peptide compound having an endothelin antagonistic action. Background art
エンドセリン （ET) はブタ大動脈内皮細胞の培養上清から単離され、 同定さ れた 21個のアミノ酸からなる血管収縮性ペプチドである （柳沢ら、 ネイチヤー Endothelin (ET) is a 21-amino acid vasoconstrictor peptide isolated and identified from the culture supernatant of porcine aortic endothelial cells (Yanagisawa et al.
(Nature) 、 332巻、 411— 415頁、 1988年） 。 その後の研究から、 エンドセリンには少なくとも 3つのアイソフォーム (ET— 1， ET- 2, ET —3) が存在し、 エンドセリンの受容体として 2つの受容体 ETA (血管収縮性 のみに関与） 及び ETB (主に血管弛緩性に関与） が存在することが報告されて いる。 (Nature), 332, 411-415, 1988). Subsequent studies have shown that endothelin has at least three isoforms (ET-1, ET-2, ET-3) and two receptors for endothelin, ETA (only involved in vasoconstriction) and ETB (Mainly involved in vasorelaxation) has been reported.
一方、 前立腺癌は米国人男性癌死者数の第二位を占め、 進行症例では激痛を伴 う造骨性の骨転移が特徴となっており、 骨転移の治療は患者の延命だけでなく Q OLの改善にも大きく貢献するため、 このような症例では原発巣以上に骨病巣が 治療対象としては重要視されている。 また、 骨転移は乳癌などにも多く見られ、 その治療は前立腺癌同様に重要である。 ェンドセリンー 1は骨芽細胞を刺激する ことが以前より知られていたが、 Ne l s onら （Na t u r e Me d i c i n e 第 1卷、 944一 949、 1995年） により、 骨転移をもつ前立腺癌患 者の血中濃度が有意に高く、 また前立腺癌細胞株において発現が確認され、 Ch i aoら （B r. J. Can c e r 第 83巻、 360— 365、 2000年） により前立腺癌由来のェンドセリンにより破骨細胞の抑制が起こること、 また前 立腺癌細胞による骨の変化がェンドセリンの中和抗体により抑制されることが報 告され、 ェンドセリンは前立腺癌の骨転移の重要な因子であることが示唆された。 エンドセリンを抑制する方法としては、 文献中にある中和抗体でも可能であるが、 このような方法では生体内のェンドセリン活性をすベて抑制するため、 ェンドセ リン抑制による副作用の問題が予測される。 一方、 前立腺癌患者の骨転移巣で認 められるエンドセリン受容体は A型であることが、 Goh j ら （J. Ur o l 08 、 第165卷、 1033— 1036、 2001年） により報告された。 ェンドセリンの発見以来、 ェンドセリンが原因で引き起こされる疾病の治療剤 の開発を目的として、 ェンドセリン受容体拮抗作用を有する化合物の探索が精力 的に行なわれてきた。 その結果、 エンドセリン受容体拮抗作用を有する化合物と して EP— A— 552489、 EP— A— 528312、 EP—A— 49926 6、 WO 91/13089、 EP— A_436189、 EP—A - 457195、 EP—A— 510526、 WO 92/12991, 特開平 4一 288099、 特 開平 4— 244097、 特開平 4— 261198、 EP—A—496452、 E P— A— 526708、 EP— A— 526642、 EP— A— 510526、 E P-A-460679, WO92/20706 EP—A— 626174、 EPProstate cancer, on the other hand, is the second leading cause of death from male cancers in the U.S. and is characterized by severe painful osteoblastic bone metastases in advanced cases. In such cases, bone lesions are regarded as more important targets for treatment than primary lesions because they greatly contribute to the improvement of OL. Bone metastases are also common in breast cancer, and treatment is as important as prostate cancer. Endothelin-1 has long been known to stimulate osteoblasts, but according to Neslon et al. (Nature Medicine, Vol. 1, 944-949, 1995), prostate cancer patients with bone metastases Serum levels were significantly higher and expression was confirmed in prostate cancer cell lines, which were destroyed by prostate cancer-derived endothelin by Chiao et al. (Br. J. Cancer 83: 360-365, 2000). It is reported that osteocyte suppression occurs and that bone changes caused by prostate cancer cells are suppressed by neutralizing antibodies to endoselin. Endothelin was suggested to be an important factor in bone metastasis of prostate cancer. As a method of suppressing endothelin, a neutralizing antibody in the literature can be used.However, since such a method suppresses all the endothelin activity in the living body, a problem of side effects due to the inhibition of endothelin is expected. . On the other hand, Gohj et al. (J. Urol 08, Vol. 165, 1033-1036, 2001) reported that the endothelin receptor found in bone metastases of prostate cancer patients was type A. Since the discovery of endothelin, the search for compounds having an endothelin receptor antagonism has been energetically conducted with the aim of developing therapeutic agents for diseases caused by endothelin. As a result, EP-A-552489, EP-A- 528312, EP-A-499266, WO91 / 13089, EP-A_436189, EP-A-457195, EP- as compounds having endothelin receptor antagonistic activity A-510526, WO 92/12991, JP-A-4-128080, JP-A-4-244097, JP-A-4-261198, EP-A-496452, EP-A-526708, EP-A-526266, EP-A-510526 , E PA-460679, WO92 / 20706 EP—A—626174, EP
-A- 655463、 EP—A— 714909、 特開平 7— 173161などが 報告されている。 これらに記載されている化合物は、 高血圧治療剤、 心 ·脳循環 疾患治療剤 （例えば心筋梗塞等） 、 腎疾患治療剤、 喘息治療剤、 抗炎症剤、 抗関 節炎剤等として有効であることが示唆されているが、 具体的に癌を含む悪性腫瘍 の予防治療剤として有用であることは記載されていない。 -A-655463, EP-A-714909, and JP-A-7-173161 have been reported. The compounds described therein are effective as a therapeutic agent for hypertension, a therapeutic agent for cardiac and cerebral circulatory diseases (eg, myocardial infarction), a therapeutic agent for renal disease, a therapeutic agent for asthma, an anti-inflammatory agent, an anti-arthritis agent, etc. However, it is not described that it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for malignant tumors including cancer.
また、 エンドセリン受容体拮抗作用を有する化合物の前立腺癌への適用は、 非 ぺプチド性化合物について特開 2001— 64262、 特表 2001— 5062 43、 特表 2000— 517329、 特表 2000— 508326に、 鎖状のぺ プチド性化合物について WO01/00198に開示されているが、 エンドセリ ン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物の前立腺癌を含む悪性腫瘍への適用は 全く知られていない。  In addition, application of a compound having an endothelin receptor antagonistic activity to prostate cancer is described in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 2001-64262, 2001-5050643, 2000-517329, and 2000-508326 for non-peptide compounds. A chain peptide compound is disclosed in WO 01/00198, but application of a cyclic peptide compound having endothelin antagonism to malignant tumors including prostate cancer is not known at all.
ェンドセリンを抑制することによる副作用としては頭痛が知られているが、 未 だ有効な解決策は提案されていないのが現状である。 発明の開示 Headache is a known side effect of suppressing endoselin, but no effective solution has yet been proposed. Disclosure of the invention
本発明は、 ェンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物などのェンド セリン受容体拮抗作用を有する特定構造の化合物を含有する臨床上有用な悪性腫 瘍の予防治療剤、 悪性腫瘍の骨転移抑制剤および悪性腫瘍に起因する疼痛の緩和 剤を提供することを目的とする。  The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for a clinically useful malignant tumor, comprising a compound having a specific structure having an endothelin receptor antagonistic activity, such as a cyclic peptide compound having an endothelin antagonistic activity, and a bone metastasis inhibitor for a malignant tumor And to provide a relieving agent for pain caused by malignant tumor.
本発明者らは、 上記したような事情に鑑み、 A型のエンドセリン受容体に拮抗 作用を有する物質による、 前立腺癌などの骨転移に選択的な抑制薬 （延命、 疼痛 緩和効果なども含む予防治療薬） ならびに悪性腫瘍の予防治療剤について鋭意研 究した結果、 エンドセリン受容体拮抗作用、 特に ETAおよび ETB受容体の両 方に対して優れた拮抗作用を有する特定構造の化合物が、 意外にも悪性腫瘍の予 防治療剤、 悪性腫瘍の骨転移抑制剤および悪性腫瘍に起因する疼痛の緩和剤とし て有効であることを見い出し、 本発明を完成した。  In view of the circumstances described above, the present inventors have proposed a selective inhibitor for bone metastasis such as prostate cancer by a substance having an antagonistic action on type A endothelin receptor (prophylaxis including prolongation of life and pain relief effect). As a result of intensive studies on preventive / therapeutic agents for malignant tumors, compounds with specific structures that have endothelin receptor antagonism, especially excellent antagonism against both ETA and ETB receptors, have been surprisingly discovered. The present inventors have found that the present invention is effective as a prophylactic / therapeutic agent for malignant tumors, a bone metastasis inhibitor for malignant tumors, and a relieving agent for pain caused by malignant tumors, and completed the present invention.
即ち、 本発明は、  That is, the present invention
(1) エンドセリン拮抗作用を有する環状ペプチド性ィ匕合物又はその塩若しくは そのプロドラッグを含有してなる悪性腫瘍の予防治療剤；  (1) a prophylactic / therapeutic agent for a malignant tumor comprising a cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof;
(2) エンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物又はその塩若しくは そのプロドラッグを含有してなる悪性腫瘍の骨転移抑制剤；  (2) a bone metastasis inhibitor for malignant tumor comprising a cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof;
(3) エンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物又はその塩若しくは そのプロドラッグを含有してなる悪性腫瘍に起因する疼痛の緩和剤；  (3) a relieving agent for pain caused by a malignant tumor, comprising a cyclic peptide compound having an endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof;
(4) 悪性腫瘍が骨転移を伴う悪性腫瘍である前記 （1) ないし （3) 記載の 剤；  (4) the agent according to (1) to (3), wherein the malignant tumor is a malignant tumor accompanied by bone metastasis;
(5) 悪性腫瘍が前立腺癌である前記 （1) ないし （3) 記載の剤；  (5) the agent according to (1) to (3), wherein the malignant tumor is prostate cancer;
(6) 悪性腫瘍が乳癌である前記 （1) ないし （3) 記載の剤；  (6) the agent according to (1) to (3), wherein the malignant tumor is breast cancer;
( 7 ) エンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物が式 〔 I〕 一 A—— X—— Y—— B—— C—— E—  (7) The cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity is represented by the formula [I] -A——X——Y——
〔式中、 X及び Yはそれぞれ D -、 L-又は DL-体の α-アミノ酸残基、 Αは D- 酸性 - o; -アミノ酸残基、 Bは D-又は L-中性 - a; -アミノ酸残基、 Cは L -ひ-アミ ノ酸残基、 Eは芳香環基を有する D- -アミノ酸残基を示す〕 で表される環状へ キサペプチドである前記 （1) ないし （3) 記載の剤； (Wherein X and Y are D-, L- or DL-form α-amino acid residues, and Α is D- Acidic-o;-amino acid residue, B is D- or L-neutral-a;-amino acid residue, C is L-para-amino acid residue, E is D--amino acid residue having aromatic ring group The cyclic hexapeptide represented by the formula (1) to (3);
(8) Xが式：  (8) X is the formula:
G  G
I  I
c=o
Figure imgf000005_0001
c = o
Figure imgf000005_0001
〔式中、 Gは式： [Where G is the formula:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
(式中、 X1及び X 2はそれぞれ水素原子、 アルキル基、 （^— 6アルコキシ 基、 ハロゲン原子又はニトロ基を示すか、 X1と X2とが結合して環を形成す る） で表される基を示す〕 で表される基； Yがァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ァラニン、 プロリン、 ロイシン又はトリブトファン残基； Aが D-グルタミン酸、 D -ァスパラギン酸、 D -システィン酸、 D-ホモシスティン酸、 D- i3— (5 -テ トラゾリル） ァラニン又は D- 2-ァミノ- 4- (5 -テトラゾリル） 酪酸残基； B が — 6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよいフエニルダリシン、 フエ二 ルァラニン、 1 -ナフチルァラニン、 2-ナフチルァラニン、 2-チェ二ルァラ二 ン、 2-チェニルダリシン、 3-チェニルダリシン、 プロリン、 4-ヒドロキシプ 口リン、 ァゼチジン- 2 _カルボン酸、 ピぺリジン- 2-カルボン酸、 1-アミノシ クロプロパン- 1-カルボン酸、 1-アミノシクロブタン- 1-カルボン酸、 1-アミ ノシクロペン夕ン- 1 -カルボン酸、 1 -ァミノシク口へキサン- 1 -カルボン酸及 び 1 -アミノシクロヘプタン- 1 -カルボン酸からなる群から選ばれる D -又は L - 中性 - α-アミノ酸残基； Cが α -アミノ基が アルキル基でそれぞれ置換さ れていてもよい L -ロイシン、 L-ノルロイシン又は L -トリブトファン残基；及 び Eが D-トリブトファン、 D- 5 -メチルトリブトファン、 D-フエ二ルァラニン、 D -チロシン、 D- 1 -ナフチルァラニン、 D- 2 -ナフチルァラニン、 D- 3 -ベン ゾチェ二ルァラニン、 D-4-ビフエ二ルァラニン又は D-ペンタメチルフエニル ァラニン残基である前記 （7 ) 記載の剤； (Wherein X 1 and X 2 each represent a hydrogen atom, an alkyl group, (^ represents an alkoxy group, a halogen atom or a nitro group, or X 1 and X 2 are combined to form a ring). Y represents aspartic acid, glutamic acid, alanine, proline, leucine or tributophan residue; A represents D-glutamic acid, D-aspartic acid, D-cystinic acid, D-homocysteine Acid, D-i3- (5-tetrazolyl) alanine or D-2-amino-4- (5-tetrazolyl) butyric acid residue; B is a phenyldaricin, phenylanilanine, each of which may be substituted with a 6-alkyl group 1-Naphthylalanine, 2-Naphthylalanine, 2-Chenylalanine, 2-Chenyldaricin, 3-Chenyldaricin, Proline, 4-Hydroxypropanol, Azetidine-2-carboxylic acid, Piper Gin-2-carboxylic acid, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclopentene-1-carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid D- or L- selected from the group consisting of acid and 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid Neutral-α-amino acid residue; C is an L-leucine, L-norleucine or L-tributophan residue, in which the α-amino group may be substituted with an alkyl group; and E is D-tributophan, D -5-Methyltributophane, D-phenylalanine, D-tyrosine, D-1-naphthylalanine, D-2-naphthylalanine, D-3-benzochelanalanine, D-4-biphenylalanine or D-pentane The agent according to the above (7), which is a methylphenylalanine residue;
( 9 ) Xがトリブトファン、 L- ( 3 -4-フエニルピペラジンアミド） ァスパラ ギン酸、 L - JS-4- ( 2-メトキシフエ二ル） ピぺラジンアミド〕 ァスパラギン 酸、 L-N ( <5 )-フエニルァセチルオル二チン、 L- (N4- 〔インドール- 3 -ィ ル〕 ァセチル） オル二チン、 L- (4-ベンジルォキシ） プロリン、 L- (N 5-ベ ンジル） グルタミン又は L - (Ν(ό)- 〔インドール- 3 -ィル〕 エヂル） ァスパラ ギン残基； Υが L-ァスパラギン酸又は L-ロイシン残基； Αが D-ァスパラギン 酸残基； Bが D- 2 -チェニルダリシン残基； Cが L-ロイシン、 L-フエ二ルァラ ニン又は L -トリブトファン残基；及び Eが D-トリプトファン残基である前記 ( 7 ) 記載の剤； (9) X is tributophan, L- (3-4-phenylpiperazinamide) aspartic acid, L-JS-4- (2-methoxyphenyl) piperazinamide] aspartic acid, LN (<5) -F enyl § cetyl d'two Chin, L- (N 4 - [indol - 3 - I le] Asechiru) d'two Chin, L-(4-Benjiruokishi) proline, L- (N 5 - base Njiru) glutamine or L - ( Ν (ό)-[indole-3-yl] edil) Asparagine residue; Υ is L-asparagineic acid or L-leucine residue; Α is D-aspartic acid residue; B is D-2-Cenyldaricin residue The group according to the above (7), wherein C is L-leucine, L-phenylalanine or L-tributophane residue; and E is D-tryptophan residue;
( 1 0 ) エンドセリン拮抗作用を有する環状ペプチド性化合物が式  (10) A cyclic peptidic compound having endothelin antagonistic activity is represented by the formula
Cyc 10 -D-Asp-As (Rl) -Asp-D-Thg (2) -Leu-D-Trp-]  Cyc 10 -D-Asp-As (Rl) -Asp-D-Thg (2) -Leu-D-Trp-]
〔式中、 Asp(Rl)はァスパラギン酸 0— 4—フエニルピペラジンアミド残基を、 Thg (2)は 2 —チェニルダリシン残基を示す。 〕 で表される環状ペプチド又はその ジナトリウム塩である請求項 1ないし 3記載の剤；  [In the formula, Asp (Rl) represents an aspartic acid 0-4-phenylpiperazinamide residue, and Thg (2) represents a 2-chenyldaricin residue. 4. The agent according to claim 1, which is a cyclic peptide represented by the formula: or a disodium salt thereof;
( 1 1 ) エンドセリン拮抗作用を有する環状ペプチド性化合物又はその塩若しく はそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする悪性腫瘍の 予防治療方法、 骨転移抑制方法、 又は悪性腫瘍に起因する疼痛の緩和方法； (11) A method for preventing or treating malignant tumors, inhibiting bone metastasis, or treating malignant tumors, which comprises administering to a mammal an effective amount of a cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof. How to relieve pain caused by the tumor;
( 1 2 ) 悪性腫瘍の予防治療剤、 骨転移抑制剤、 又は悪性腫瘍に起因する疼痛の 緩和剤を製造するためのェンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物又 はその塩若しくはそのプロドラッグの使用； (12) Cyclic peptide compound having endocerin antagonism, or a salt thereof or a prodrug thereof for producing a preventive / therapeutic agent for malignant tumor, an agent for suppressing bone metastasis, or an agent for alleviating pain caused by malignant tumor Use;
( 1 3 ) エンドセリン拮抗作用を有する化合物又はその塩若しくはそのプロドラ ッグを徐放することを特徴とする悪性腫瘍の予防治療剤、 骨転移抑制剤、 又は悪 性腫瘍に起因する疼痛の緩和剤；などに関する。 本発明で用いられるエンドセリン拮抗作用を有する化合物は、 エンドセリンに 結合することにより拮抗するか、 または Zおよびエンドセリン受容体 （例えば、 ETA受容体、 ETB受容体など） に結合することにより拮抗する化合物のいず れであってもよい。 本発明で用いられるエンドセリン拮抗作用を有する化合物は ペプチド性でも非ペプチド性でもよく、 例えば、 EP— A— 552， 489、 E P-A-499, 266、 EP— A— 552, 489、 WO 91 / 13089、 EP-A-436, 189、 EP-A-457, 195、 J P—A— 28809 9/1992、 EP-A-496, 452、 WO 92/20706, W093/(13) A prophylactic / therapeutic agent for malignant tumors, a bone metastasis inhibitor, or an evil agent characterized by sustained release of a compound having endothelin antagonistic activity or a salt or prodrug thereof. And a pain relieving agent caused by a sexual tumor. The compound having an endothelin antagonistic activity used in the present invention may be a compound that antagonizes by binding to endothelin or a compound that antagonizes by binding to Z and an endothelin receptor (eg, ETA receptor, ETB receptor, etc.). Either one may be used. The compound having endothelin antagonism used in the present invention may be peptidic or non-peptidic. For example, EP-A-552,489, EPA-499,266, EP-A-552,489, WO91 / 13089 , EP-A-436, 189, EP-A-457, 195, JP-A- 28809 9/1992, EP-A-496, 452, WO 92/20706, W093 /
13218、 WO 93/21219, EP—A— 555， 537、 J P— A— 1 78890/1993、 J P— A 279390/1993、 WO 93/177 01、 EP— A— 528， 312、 EP— A— 815, 870、 J P - A— 24 4097/1992、 J P - A - 283600 / 1992、 J P - A— 2611 98/1992、 WO 93 Z 10144などに記載のエンドセリン拮抗作用を有 するペプチド: f生化合物などが好ましく、 なかでも、 EP—A—436, 189、 EP-A-496, 452、 WO 93/17701、 EP— A— 528， 312 などに記載の環状ペプチド性化合物が特に好ましく用いられ、 とりわけ、 前記式 〔I〕 で表される環状へキサペプチドが好ましく用いられる。 前記式 〔I〕 で表 される環状へキサぺプチドが ET Aおよび ETB受容体の両方に対して優れた拮 抗作用を有することが、 EP— A— 528, 312などに記載されている。 本発明で用いられる 「エンドセリン拮抗作用を有する化合物」 の塩としては、 薬学的に許容される塩が挙げられ、 例えば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩等のァ ルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアル力リ土類金属塩；並びに アルミニウム塩、 アンモニゥム塩等が挙げられる。 13218, WO 93/21219, EP—A—555, 537, JP—A—1 78890/1993, JP—A 279390/1993, WO 93/177 01, EP—A—528, 312, EP—A—815 870, JP-A-244097 / 1992, JP-A-283600 / 1992, JP-A-261198 / 1992, WO93Z10144, etc., peptides having endothelin antagonistic activity: f Among them, the cyclic peptide compounds described in EP-A-436, 189, EP-A-496, 452, WO 93/17701, EP-A-528, 312 and the like are particularly preferably used. The cyclic hexapeptide represented by the formula [I] is preferably used. It is described in EP-A-528, 312 and the like that the cyclic hexapeptide represented by the above formula [I] has an excellent antagonistic action on both ETA and ETB receptors. Examples of the salt of the “compound having endothelin antagonism” used in the present invention include pharmaceutically acceptable salts, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, and an organic compound. Examples thereof include salts with acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like. .
有機塩基との塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタ ノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N' —ジベンジルエチレンジアミ ン等との塩が挙げられる。 Preferred examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethyla Salts with min, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like.
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸等との塩が挙げられる。  Preferable examples of salts with inorganic acids include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
有機酸との塩の好適な例としては、 例えばギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フ マール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げ られる。  Preferred examples of salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばアルギニン、 リジン、 オル ニチン等との塩が挙げられる。  Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミン 酸等との塩が挙げられる。  Preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
式 〔I〕 において、 X及び Yで表される α-アミノ酸残基の母体となるアミノ酸 は -アミノ酸ならばどのようなアミノ酸でもよく、 例えばァラニン、 アルギニ ン、 ァスパラギン、 ァスパラギン酸、 システィン、 グルタミン、 グルタミン酸、 In formula (I), the parent amino acid of the α-amino acid residue represented by X and Y may be any amino acid as long as it is an amino acid, such as alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cystine, glutamine, and the like. Glutamic acid,
2 -ァミノマロン酸、 2-アミノアジピン酸、 グリシン、 ヒスチジン、 ィ'ソロイシ ン、 ロイシン、 リジン、 オル二チン、 2, 4-ジァミノ酪酸、 メチォニン、 フエ二 ルァラニン、 プロリン、 4 -ヒドロキシプロリン、 チォプロリン、 ァゼチジン- 2-カルボン酸、 ピペコリン酸（ピペリジン- 2-カルボン酸)、 インドリン- 2 -力 ルボン酸、 テトラヒドロイソキノリン- 3-カルボン酸、 セリン、 スレオニン、 ト リブトフアン、 5-メチルトリブトファン、 チロシン、 バリン、 ァロイソロイシ ン、 ノルパリン、 ノルロイシン、 t e r t-ロイシン、 ァ-メチルロイシン、 フエ ニルダリシン、 2-ァミノ酪酸、 システィン酸、 ホモシスティン酸、 1_ナフチル ァラニン、 2-ナフチルァラニン、 2_チェニルダリシン、 3 -チェニルダリシン、2-aminomalonic acid, 2-aminoadipic acid, glycine, histidine, i'soloisin, leucine, lysine, ordinine, 2,4-diaminobutyric acid, methionine, phenylalanine, proline, 4-hydroxyproline, tioproline, Azetidine-2-carboxylic acid, pipecolic acid (piperidine-2-carboxylic acid), indoline-2-force rubonic acid, tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid, serine, threonine, tributan, 5-methyltributophan, tyrosine, Valine, aloisoleucine, norparin, norleucine, tert-leucine, a-methylleucine, phenyldaricin, 2-aminobutyric acid, cysteinic acid, homocystinic acid, 1_naphthylalanine, 2-naphthylalanine, 2_chenyldaricin, 3-chenyldaricin ,
3-ベンゾチェ二ルァラニン、 4 -ビフエ二ルァラニン、 ペン夕メチルフエニルァ ラニン、 1-アミノシクロプロパン- 1-カルボン酸、 1-アミノシクロブタン- 1 - カルボン酸、 1-アミノシクロペンタン- 1-カルボン酸、 1-アミノシクロへキサ ン- 1 -カルボン酸、 1 -アミノシクロヘプタン- 1 -カルボン酸等が挙げられる。 これらのひ-アミノ酸に官能基、 例えば水酸基、 チオール基、 アミノ基、 イミ ノ基、 力ルポキシル基等がある場合、 これらの官能基は適当な置換基で置換され ていてもよい。 3-benzocenylalanine, 4-biphenylalanine, pentamethylphenylalanine, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclopentane-1-carboxylic acid, 1 -Aminocyclohexa 1-carboxylic acid, 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid and the like. When these amino acids have a functional group, for example, a hydroxyl group, a thiol group, an amino group, an imino group, a hydroxyl group, etc., these functional groups may be substituted with a suitable substituent.
ここにおいて置換された水酸基としては、 例えば (^ _ 6アルカノィルォキシHere, the substituted hydroxyl group includes, for example, (^ _ 6 alkanoyloxy
(例えばホルミルォキシ、 ァセトキシ、 プロピオニルォキシ等） 、 C 4— 9脂環状 カルポニルォキシ （例えばシクロペンタン力ルポニルォキシ、 シクロへキサン力 ルポニルォキシ等) 、 C 7— 1 5ァリールカルポニルォキシ (例えばべンゾィルォ キシ、 4 -メチルベンゾィルォキシ等) 、 C 8 _ 1 6ァラルキルカルボニルォキシ (例えばフエ二ルァセトキシ、 2 -フエニルプロピオニルォキシ、 3 _フエニルプ 口ピオニルォキシ、 ジフエ二ルァセトキシ等） 、 芳香族複素環-アルキル力ルポ ニルォキシ （例えばインド一ル- 2 -ィルァセトキシ、 インドール- 3 -ィルァセト キシ等） 、 6アルコキシ （例えばメトキシ、 エトキシ、 n —プロボキシ、 t e r t 一ブトキシ等) 、 C 3_ 8シクロアルコキシ (例えばシクロペンチルォキシ、 シクロへキシルォキシ等) 、 C 6— 1 2ァリールォキシ (例えばフエニルォキシ、 4 -メチルフエニルォキシ等） 、 C 7— 1 5ァラルキルォキシ （例えばべンジルォキ シ、 フエネチルォキシ、 ジフエニルメトキシ等） 等が挙げられる。 置換された水 酸基を有するひ-アミノ酸としては、 例えば 0-ァセチルセリン、 〇 -ァセチルス レオニン、 4 -ァセトキシプロリン、 〇-ベンゾィルセリン、 O -べンゾィルスレ ォニン、 4 -ベンゾィルォキシプロリン、 〇-フエニルァセチルセリン、 O-フエ ニルァセチルスレオニン、 4-フエ二ルァセトキシプロリン、 0-ェチルセリン、 〇-ェチルスレオニン、 4 _エトキシプロリン、 0-シクロへキシルセリン、 〇-シ クロへキシルスレオニン、 4 -シク口へキシルォキシプロリン、 〇-フエ二ルセリ ン、 0-フエニルスレオニン、 4-フエノキシプロリン、 O-ベンジルセリン、 〇 - ベンジルスレオニン、 4 -べンジルォキシプロリン、 O -ジフエ二ルメチルセリン、 0-ジフエ二ルメチルスレオニン、 4 -ジフエニルメトキシプロリン等が挙げられ る。 (E.g. Horumiruokishi, Asetokishi, propionyl Ruo carboxy, etc.), C 4 - 9 alicyclic Karuponiruokishi (such as cyclopentane force Ruponiruokishi, hexane force Ruponiruokishi like cyclohexane), C 7 - 1 5 § reel Cal Poni Ruo carboxymethyl (e.g. downy Nzoiruo alkoxy, 4 - methylbenzoyl I Ruo carboxy, etc.), _ 1 6 § Lal kill carbonyl C 8 O carboxymethyl (e.g. phenylene Ruasetokishi, 2 - phenylalanine propionylamino Ruo carboxymethyl, 3 _ Fuenirupu port Pioniruokishi, Jifue two Ruasetokishi etc.), aromatic heterocyclic ring - alkyl force Lupo Niruokishi (e.g., India Ichiru - 2 - Iruasetokishi, indole - 3 - Iruaseto xylene, etc.), 6 alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, n - Purobokishi, tert one butoxy, etc.), C 3 _ 8 cycloalkoxy ( (For example, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, etc.) , C 6 - 1 2 Ariruokishi (e.g. Fueniruokishi, 4 - methyl phenylalanine O carboxymethyl, etc.), C 7 - 1 5 Ararukiruokishi (e.g. downy Njiruoki shea, Fuenechiruokishi, diphenyl methoxy and the like) and the like. Examples of the amino acid having a substituted hydroxyl group include 0-acetylserine, 〇-acetylthreonine, 4-acetyloxyproline, 〇-benzoylserine, O-benzoylseronine, 4-benzoyloxyproline, 〇 -Phenylacetylserine, O-phenylacetylthreonine, 4-phenylacetoxyproline, 0-ethylserine, 〇-ethylthreonine, 4_ethoxyproline, 0-cyclohexylserine, 〇-cyclohexane Xylthreonine, 4-cyclohexyloxyproline, 〇-phenylserine, 0-phenylthreonine, 4-phenoxyproline, O-benzylserine, 〇-benzylthreonine, 4-benzyloxyproline , O-diphenylmethylserine, 0-diphenylmethylthreonine, 4-diphenylmethoxyproline and the like.
置換されたチオール基としては、 例えば アルカノィルチオ （例えばホル ミルチオ、 ァセチルチオ、. プロピオ二ルチオ等） 、 C4_9脂環状カルボ二ルチオ (例えばシクロペンタンカルボ二ルチオ、 シクロへキサン力ルポ二ルチオ等） 、 C 7— 15ァリ一ルカルポ二ルチオ (例えばべンゾィルチオ、 4-メチルベンゾィル チォ等） 、 （：8_16ァラルキルカルボ二ルチオ （例えばフエニルァセチルチオ、 2-フエニルプロピオ二ルチオ、 3-フエニルプロピオ二ルチオ、 ジフエ二ルァセ チルチオ等) 、 アルキルチオ (例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 n -プロ ピルチオ、 t e r t一プチルチオ等) 、 C 3— 8シクロアルキルチオ (例えばシク 口ペンチルチオ、 シクロへキシルチオ等） 、 C 6^ 2ァリールチオ （例えばフエ 二ルチオ、 4 -メチルフエ二ルチオ等) 、 C7_15ァラルキルチオ (例えばべンジ ルチオ、 フエネチルチオ、 ジフエ二ルメチルチオ等） 等が挙げられる。 置換され たチオール基を有する α -アミノ酸としては、 例えば S-ァセチルシスティン、 S -ベンゾィルシスティン、 S-フエニルァセチルシスティン、 S -ェチルシステ イン、 S -シクロへキシルシスティン、 S -フエニルシスティン、 S-ベンジルシ スティン等が挙げられる。 ― Substituted thiol groups include, for example, alkanoylthio (eg, . Miruchio, Asechiruchio, propionitrile two thio, etc.), C 4 _ 9 alicyclic carbonylation thio (e.g. cyclopentanecarbonitrile two thio, hexane force cyclohexane Lupo two thio, etc.), C 7 - 15 § Li one Rukarupo two thio (e.g. base Nzoiruchio, 4 Mechirubenzoiru Chio, etc.), (8 _ 16 Ararukirukarubo two thioether (e.g. phenylalanine § cetyl thio, 2-Fuenirupuropio two thio, 3-Fuenirupuropio two thio, Jifue two Ruase Chiruchio etc.), alkylthio (e.g. methylthio, Echiruchio, n - pro Piruchio, tert one Puchiruchio etc.), C 3 - 8 cycloalkylthio (e.g. consequent opening pentylthio, cyclohexylthio cyclohexane, etc.), C 6 ^ 2 Ariruchio (e.g. phenylene thioether, 4 - Mechirufue two thio, etc.), C 7 _ 15 Ararukiruchio (for example base Nji Lucio, Fuenechiruchio, di Α-amino acids having a substituted thiol group include, for example, S-acetyl cysteine, S-benzoyl cysteine, S-phenyl acetyl cysteine, S-ethyl cysteine, and the like. S-cyclohexylcysteine, S-phenylcysteine, S-benzylcysteine, etc. —
置換されたァミノ基としては、 例えば アルキルアミノ （例えば N -メチ ルァミノ、 N-ェチルァミノ、 N- t e r t—プチルァミノ等) 、 C3_8シクロ アルキルアミノ （例えば N-シクロペンチルァミノ、 N-シクロへキシルァミノ 等） 、 C6— 12ァリールァミノ （例えば N-フエニルァミノ、 N- {4-メチルフエ 二ル} アミノ等) 、 C7_15ァラルキルァミノ (例えば N -ベンジルァミノ、 N - フエネチルァミノ、 N- {2-クロ口べンジル } ァミノ、 N- {3-クロ口べンジ ル} ァミノ、 N- {4-クロ口べンジル } ァミノ、 N- {2-メチルベンジル } アミ ノ、 N- {3-メチルベンジル } ァミノ、 N - {4-メチルベンジル } ァミノ、 N - {2-メトキシベンジル } ァミノ、 N- {3-メトキシベンジル } ァミノ、 N- {4 -メトキシベンジル} アミノ等） 、 芳香族複素環- — 6アルキルアミノ （例 えば 2-フリルメチルァミノ、 3-フリルメチルァミノ、 2-チェニルメチルアミ ノ、 3-チェニルメチルァミノ、 インドール- 2-ィルメチルァミノ、 インドール- 3 -ィルメチルァミノ） ；及び置換されたアミド基として、 （^_6脂肪族ァシル アミド (例えばホルムアミド、 ァセトアミド、 プロピオンアミド等） 、 C4— 9脂 環状ァシルアミド （例えばシクロペンタンカルポニルアミド、 シクロへキサン力 ルポニルアミド等） 、 C7 15ァリールァシルアミド (例えばべンズアミド、 4- メチルベンズアミド等） 、 C8 16ァラルキルァシルアミド （例えばフエニルァ セトアミド、 2-フエニルプロピオンアミド、 3-フエニルプロピオンアミド、 ジ フエニルァセトアミド、 1-ナフチルァセ卜アミド、 2 -ナフチルァセトアミド 等） 、 芳香族複素環-カルポキサミド （例えばインドール- 2-ィルカルポキサミ ド、 インドール- 3-ィルカルポキサミド等） 、 芳香族複素環-アルキルカルポキ サミド （例えばインドール- 2-ィルァセトアミド、 インド一ル- 3-ィルァセトァ ミド等） 、 スルホニルアミド （例えばベンゼンスルホニルアミド、 パラトルエン スルホニルアミド、 4-メトキシ- 2， 3， 6_トリメチルベンゼンスルホニルアミ ド等） 等が挙げられる。 Substituted Amino groups, such as alkylamino (e.g. N - methylcarbamoyl Ruamino, N- Echiruamino, N- tert Puchiruamino etc.), C 3 _ 8 cycloalkylamino (e.g. N- cyclopentyl Rua Mino, Kishiruamino to N- cyclopropyl etc.), C 6 - 12 Ariruamino (e.g. N- Fueniruamino, N- {4-Mechirufue sulfonyl} amino etc.), C 7 _ 15 Ararukiruamino (e.g. N - Benjiruamino, N - Fuenechiruamino, N- {2-black port N- {3-methylbenzyl} amino, N- {4-methylbenzyl} amino, N- {2-methylbenzyl} amino, N- {3-methylbenzyl} amino, N- {4-methylbenzyl} amino, N- {2-methoxybenzyl} amino, N- {3-methoxybenzyl} amino, N- {4-methoxybenzyl} amino, etc., aromatic heterocycle-6-alkyl Amino (for example, 2- Furylmethylamino, 3-furylmethylamino, 2-Chenylmethylamino, 3-Chenylmethylamino, Indole-2-ylmethylamino, Indole-3-ylmethylamino, and as a substituted amide group: ^ _ 6 aliphatic Ashiru amides (e.g. formamide, Asetoamido, propionamide), C 4 - 9 fat Cyclic Ashiruamido (such as cyclopentane Cal Poni Le amide, hexane force cyclohexane Ruponiruamido etc.), C 7 15 § reel § sill amides (e.g. downy Nzuamido, 4-methyl-benzamide, etc.), C 8 16 § Lal Kill § sill amides (e.g. Fuenirua acetamide , 2-phenylpropionamide, 3-phenylpropionamide, diphenylacetamide, 1-naphthylacetamide, 2-naphthylacetamide, etc.), aromatic heterocyclic-carpoxamide (for example, indole-2-ylcarboxamide) , Indole-3-ylcarboxamide, etc.), aromatic heterocyclic-alkylcarboxamide (eg, indole-2-ylacetamide, indole-3-ylacetamide, etc.), sulfonylamide (eg, benzenesulfonylamide, P-toluenesulfonylamide, 4- Butoxy - 2, 3, include 6_ trimethylbenzene sulfonyl amino-de, etc.) and the like.
置換されたィミノ基における置換基は、 それぞれ上記した置換されたァミノ基 又はアミド基の脣換基と同様の、 C 6アルキル、 C3_8シクロアルキル、 C6_ 12ァリール、 C7 15ァラルキル、 芳香族複素環- アルキル等が挙げられる。 ァミノ基が置換されたひ-アミノ酸としては、 例えば N-メチルグリシン (サル コシン）、 N -ェチルグリシン、 N-メチルロイシン、 N -ェチルロイシン、 N-メ チルフエ二ルァラニン、 N-ェチルフエ二ルァラニン、 N(Q!)-メチルトリプトフ アン、 N (ひ）-ェチルトリブトファン、 N -シクロペンチルグリシン、 N-シクロ へキシルグリシン、 N-フエニルダリシン、 N-フエニルロイシン、 N-ベンジル グリシン、 N-ベンジルロイシン、 N (冗） -ベンジルヒスチジン、 N (て） -ベンジ ルヒスチジン、 Ν(π)-フエナシルヒスチジン、 Ν ( ) -ベンジルォキシメチルヒ スチジン、 Ng-ベンゼンスルホニルアルギニン、 Ng-パラトルエンスルホニル アルギニン、 Ng- (4-メ卜キシ- 2, 3， 6 -トリメチルベンゼンスルホニル）アル ギニン、 Ν(ε)-ベンゼンスルホ二ルリジン、 Ν(ε)-パラトルエンスルホニルリ ジン、 Ν(ε)-(4-メトキシ- 2， 3， 6-トリメチルベンゼンスルホニル）リジン、 Nin-メチルトリプトファン、 Nin -ェチルトリプトファン、 Nin -ホルミルトリ ブトファン、 Nin -ァセチルトリブトファン、 Ν(ε)-ベンジルリジン、 Ν(ε)- (2 -フリルメチル）リジン、 Ν(ε)- (2-チェニルメチル）リジン、 Ν(ε)- (イン ドール- 3-ィルメチル）リジン、 N ( ε )-フエニルァセチルリジン、 Ν(ε)- ( {2_フリル } ァセチル）リジン、 Ν(ε) -（ {2 -チェ二ル} ァセチル）リジン、 Ν(ε)-( {インドール- 3-ィル } ァセチル）リジン、 Ν(ε) -ベンゾィルリジン、 Ν(ε)- (3-フエニルプロピオニル）リジン、 Ν(δ)-ベンジルオル二チン、 Ν ( δ ) - ( 2 -フリルメチル）オルニチン、 Ν(δ)-(2 -チェニルメチル)オル二チン、Substituents in the substituted Imino groups, similar to the脣換of substituted Amino or amido group described above, respectively, C 6 alkyl, C 3 _ 8 cycloalkyl, C 6 _ 12 Ariru, C 7 15 Ararukiru And aromatic heterocyclic-alkyl. Examples of the amino acid substituted with an amino group include N-methylglycine (sarcosine), N-ethylglycine, N-methylleucine, N-ethylethylleucine, N-methylphenylalanine, N-ethylphenylalanine, N ( Q!)-Methyltryptophan, N (hi) -ethyltributophane, N-cyclopentylglycine, N-cyclohexylglycine, N-phenyldaricin, N-phenylleucine, N-benzylglycine, N-benzyl leucine, N (redundant) - benzyl histidine, N (Te) - benzyl Le histidine, New ([pi) - Hue without Le histidine, New () - benzyl O carboxymethyl arsenide Suchijin, N g - benzenesulfonyl arginine, N g - para toluenesulfonyl arginine, N g - (4-menu Bok carboxy - 2, 3, 6 - trimethylbenzene sulfonyl) arginine, New (epsilon) - benzenesulfonyl two Ruriji , Ε (ε) -paratoluenesulfonyl lysine, Ν (ε)-(4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl) lysine, N in -methyltryptophan, N in -ethyltryptophan, N in -Formyl tributophan, N in -Acetyl tributophan, Ν (ε) -benzyl lysine, Ν (ε)-(2-furylmethyl) lysine, Ν (ε)-(2-Chenylmethyl) lysine, Ν (ε) -(In Dole-3-ylmethyl) lysine, N (ε) -phenylacetyllysine, Ν (ε)-({2_furyl} acetyl) lysine, Ν (ε)-({2-Chenyl} acetyl) lysine , Ν (ε)-({indole-3-yl} acetyl) lysine, Ν (ε) -benzoyllysine, Ν (ε)-(3-phenylpropionyl) lysine, Ν (δ) -benzylorutin, Ν (δ)-(2-furylmethyl) ornithine, Ν (δ)-(2-phenylmethyl) ornithine,
Ν ( <5 ) - (インドール- 3 -ィルメチル)オルニチン、 Ν ( (5 ) -ベンゾィルオル二チン、 Ν ( δ ) -フエニルァセチルオル二チン、 Ν ( <5 ) - ( 3 -フエニルプロピオニル）オル 二チン、 Ν((5)-( {2-メチルフエ二ル} ァセチル）オル二チン、 Ν(<5)- ( {3- メチルフエ二ル} ァセチル)オル二チン、 Ν((5)-( {4-メチルフエ二ル} ァセチ ル）オル二チン、 Ν(δ)-( {2-クロ口フエ二ル} ァセチル）オル二チン、 Ν(δ) - ( {3-クロ口フエ二ル} ァセチル)オル二チン、 Ν(δ)-( {4_クロ口フエ二ル} ァセチル)オル二チン、 Ν(δ)- ( {2 -メトキシフエ二ル} ァセチル)オル二チン、 Ν(δ)-( {3-メトキシフエ二ル} ァセチル）オル二チン、 Ν((5)-( {4-メトキ シフエ二ル} ァセチル）オル二チン、 Ν(δ)-(4-ビフエ二ルァセチル）オルニチ ン、 Ν (ァ） -ベンジル -2, 4-ジァミノ酪酸、 Ν (ァ）_(2-フリルメチル )- 2, 4 - ジァミノ酪酸、 N(r) -（2-チェニルメチル) -2, 4 -ジァミノ酪酸、 N (ァ） -(ィ ンドール- 3-ィルメチル) -2， 4-ジァミノ酪酸、 Ν(τ)-ベンゾィル - 2， 4-ジァ ミノ酪酸、 Ν (ァ） -フエ二ルァセチル- 2， 4-ジァミノ酪酸、 N(r)-(3-フエ二 ルプロピオニル) -2, 4-ジァミノ酪酸、 Ν(τ - (2-フリルァセチル)- 2, 4 -ジ ァミノ酪酸、 N(r)- (2-チェニルァセチル）-2, 4-ジァミノ酪酸、 N (ァ） - ( {インドール- 3-ィル } ァセチル)- 2, 4-ジァミノ酪酸等が挙げられる。 Ν (<5)-(indole-3-ylmethyl) ornithine, Ν ((5) -benzoylorutin, Ν (δ) -phenylacetylorutin, Ν (<5)-(3-phenylpropionyl) ) Orditin, Ν ((5)-({2-methylphenyl) acetyl) orditin, Ν (<5)-({3-methylphenyl) acetyl) orditin, Ν ((5) -({4-Methylphenyl) acetyl) ornitin, Ν (δ)-({2-chlorophenyl} acetyl) ornitine, Ν (δ)-({3-chlorophenyl Le) acetyl) orditin, Ν (δ)-({4_cloth phenyl) acetyl) orditin, Ν (δ)-({2-methoxyphenyl) acetyl) orditin, Ν ( δ)-({3-methoxyphenyl) acetir) orditin, Ν ((5)-({4-methoxyphenyl} acetyl) orditin, Ν (δ)-(4-biphenylacetyl) Ornithine, Ν (ァ) -benzyl-2,4-diaminobutyric acid, Ν (ァ) _ (2-free) )-2,4-Diaminobutyric acid, N (r)-(2-Chenylmethyl) -2,4-diaminobutyric acid, N (a)-(indole-3-ylmethyl) -2,4-diaminobutyric acid, Ν (τ) -benzoyl-2,4-diaminobutyric acid, Ν (α) -phenylacetyl-2,4-diaminobutyric acid, N (r)-(3-phenylpropionyl) -2,4-diamino Butyric acid, Ν (τ- (2-furylacetyl) -2,4-diaminobutyric acid, N (r)-(2-Chenylacetyl) -2,4-diaminobutyric acid, N (a)-({indole-3-y Le} acetyl) -2,4-diaminobutyric acid and the like.
置換された力ルポキシル基としては、 例えば力ルバモイル基 (-C0NH2)、 Cx_6 アルキル力ルバモイル (例えばメチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 n- プロピル力ルバモイル、 t e r t—プチルカルバモイル等） 、 C3 8シクロアル キル力ルバモイル （例えばシクロペンチルカルバモイル、 シクロへキシルカルバ モイル等) 、 C6 12ァリール力ルバモイル (例えばフエ二ルカルバモイル、 {4 メチルフエ二ル} 力ルバモイル等) 、 Cア 5ァラルキル力ルバモイル （例 えばベンジルカルバモイル、 フエネチルカルバモイル、 {1， 2-ジフエ二ルェチ ル} 力ルバモイル等） 、 {芳香族複素環- 6アルキル } 力ルバモイル （例え ば [2- {インドール- 2-ィル } ェチル]力ルバモイル、 [2- {インドール- 3-ィ ル} ェチル]力ルバモイル等） 、 ピペリジノカルポニル、 ピぺラジン力ルポニル、 N 4- C i 6アルキルピペラジンカルポニル （例えば N 4-メチルピぺラジンカルボ ニル、 N 4-ェチルピぺラジンカルボニル等) 、 N4-C3_8シクロアルキルピペラ ジンカルポニル （例えば N4-シクロペンチルピペラジン力ルポニル、 N4 -シク 口へキシルピペラジンカルポニル等） 、 N4- 5ないし 7員異項環ピペラジン力 ルポニル （例えば N4-ピリジルピペラジンカルボニル、 N4 -フリルピぺラジン 力ルポニル、 N4-チェニルピペラジンカルポニル等) 、 N4-C6 12ァリールピ ペラジンカルボニル (例えば N4-フエニルピペラジン力ルポニル、 N4- {4 -メ チルフエ二ル} ピぺラジンカルポニル等） 、 N4_C7_15ァラルキルピぺラジン カルポニル （例えば N4-ベンジルピペラジンカルボニル、 N4 -フエネチルピぺ ラジン力ルポニル、 N4- { 1， 2-ジフエ二ルェチル} ピぺラジンカルポニル 等） 、 N4- {芳香族複素環- アルキル } ピぺラジンカルポニル （例えば N 4 - [2- {インドール- 2-ィル } ェチル]ピぺラジン力ルポニル、 N4-[2- {イン ドール- 3-ィル } ェチル]ピぺラジンカルポニル等） 、 N^C^ 6脂肪族ァシル ピぺラジンカルポニル （例えば N4-ァセチルピペラジン力ルポニル、 N4-プロ ピオニルピペラジンカルポニル等） 、 N4-C4 9脂環状ァシルピペラジンカルボ ニル (例えば N4-シクロペンタン力ルポニルピペラジン力ルポニル、 N4-シク 口へキサン力ルポニルピペラジンカルポニル等） 、 N4- C7_15ァリールァシル ピぺラジンカルポニル （例えば N4-ベンゾィルピペラジン力ルポニル、 N4- {4-メチルベンゾィル } ピぺラジンカルボ二ル等） 、 N4-C8 16ァラルキルァ シルピペラジンカルポニル (例えば N4-フエ二ルァセチルピペラジン力ルポ二 ル、 N4- {2-フエニルプロピオン} ピぺラジン力ルポニル、 N4- {3-フエ二 ルプロピオ二ル} ピぺラジン力ルポニル、 N4-ジフエ二ルァセチルピペラジン カルボ'ニル、 N4- { 1-ナフチルァセチル } ピぺラジン力ルポニル、 N4 - {2- ナフチルァセチル } ピぺラジンカルポニル等） 、 N4- {芳香族複素環-力ルポ二 ル} ピぺラジンカルボニル （例えば N4- {インド一ル -2-ィルカルポ二ル} ピ ペラジン力ルポ二ル、 N4- {インドール- 3-ィルカルポ二ル} ピぺラジンアミ ド等)'、 N4- {芳香族複素環-アルキル力ルポ二ル} ピぺラジンカルポニル （例 えば N4- {インドール- 2-ィルァセチル } ピぺラジンカルボニル、 N4 - (イン ドール- 3-ィルァセチル } ピぺラジンカルポニル等） 、 （^_6アルコキシ力ルポ ニル （例えばメトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 n-プロポキシカルボ ニル等） 、 C 3_8シクロアルキルォキシカルボニル (例えばシク口ペンチルォキ シカルボニル、 シクロへキシルォキシカルボ二ル等） 、 C7 15ァラルキルォキ シカルポニル (例えばベンジルォキシカルポニル、 フエネチルォキシ力ルポニル、 1 -フエニルエトキシカルポニル、 ジフエ二ルメトキシカルポニル等） 等が挙げ られる。 上記した力ルバモイル基の中には α-アミノ酸とのアミドゃオリゴぺプ チド （例えばジペプチド、 トリペプチド、 テトラペプチド等） とのアミドも含ま れる。 Substituted force Rupokishiru group, for example a force Rubamoiru group (-C0NH 2), C x _ 6 alkyl force Rubamoiru (e.g. methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl, n- propyl force Rubamoiru, tert- Petit carbamoyl, etc.), C 3 8 a cycloalkyl force Rubamoiru (e.g. cyclopentylcarbamoyl, Kishirukaruba Moyle cyclohexane, etc.), C 6 12 Ariru force Rubamoiru (e.g. phenylene carbamoyl, {4 Mechirufue sulfonyl} force Rubamoiru etc.), C A 5 Ararukiru force Rubamoiru (eg if benzyl Carbamoyl, phenethylcarbamoyl, {1,2-diphenylech Le} force Rubamoiru etc.), {aromatic heterocycle - 6 alkyl} force Rubamoiru (eg [2- {indol - 2-I le} Echiru] force Rubamoiru, [2- {indol - 3-I le} Echiru] power Rubamoiru etc.), piperidinyloxy rests Lupo sulfonyl, piperidines Rajin force Ruponiru, N 4 - C i 6 alkyl piperazine Cal Poni Le (e.g. N 4 - methylpiperazin Bae Rajinkarubo sulfonyl, N 4 - Echirupi Pera Jin carbonyl, etc.), N 4 -C 3 _ 8 cycloalkyl pin Pera Jinkaruponiru (e.g. N 4 - cyclopentylpiperazine force Ruponiru, N 4 - cyclohexyl piperazine Cal Poni Le like to consequent opening), N 4 - 5 to 7 membered heterocyclic piperazine force Ruponiru (e.g. N 4 - pyridyl piperazine carbonyl, N 4 - Furirupi Bae Rajin force Ruponiru, N 4 - Choi piperazine cull Poni Le etc.), N 4 -C 6 12 Arirupi prochlorperazine carbonyl (e.g. N 4 - phenyl Perazine force Ruponiru, N 4 - {4 - Main Chirufue sulfonyl} piperidines Rajinkaruponiru etc.), N 4 _C 7 _ 15 Ararukirupi Bae Rajin Karuponiru (e.g. N 4 - benzylpiperazine carbonyl, N 4 - Fuenechirupipe Rajin force Ruponiru, N 4 - {1, 2-Jifue two Ruechiru} piperidines Rajinkaruponiru etc.), N 4 - {aromatic heterocycle - alkyl} piperidines Rajinkaruponiru (e.g. N 4 - [2- {indol - 2-I le} Echiru] piperidines Rajin force Ruponiru, N 4 - [2- {in Doll - 3-I le} Echiru] piperidines Rajinkaruponiru etc.), N ^ C ^ 6 aliphatic Ashiru piperidines Rajinkaruponiru (e.g. N 4 - § cetyl piperazine force Ruponiru, N 4 - propionylamino piperazine cull Poni Le etc.), N 4 -C 4 9 alicyclic § sill piperazinecarboxylate sulfonyl (e.g. N 4 - cyclopentane force Lupo piperazine force Ruponiru, N 4 - hexane consequent opening Power Ruponi Piperazine Cal Poni Le etc.), N 4 - C 7 _ 15 Ariruashiru piperidines Rajinkaruponiru (e.g. N 4 - benzo I piperazine force Ruponiru, N 4 - {4- Mechirubenzoiru} piperidines Rajinkarubo sulfonyl, etc.), N 4 -C 8 16 Ararukirua sill piperazine Cal Poni Le (e.g. N 4 - phenylene Rua cetyl piperazine force Lupo two Le, N 4 - {2- phenylpropyl propionamide} piperidines Rajin force Ruponiru, N 4 - {3- phenylene Rupuropio sulfonyl} piperazinyl Rajin force Ruponiru, N 4 - Jifue two Rua cetyl piperazinecarboxylate 'sulfonyl, N 4 - {1- Nafuchiruasechiru} piperidines Rajin force Ruponiru, N 4 - {2- Nafuchiruasechiru} piperidines Rajinkaruponiru etc.), N 4 - {aromatic heterocycle - force Lupo two Le} piperidines La Jin carbonyl (e.g. N 4 - {India Ichiru 2- Irukarupo sulfonyl} Pi Perazine force Lupo sulfonyl, N 4 - {indol - 3 Irukarupo sulfonyl} piperidines Rajin'ami de, etc.) ', N 4 - {aromatic heterocycle - alkyl force Lupo sulfonyl} piperidines Rajinkaruponiru (eg if N 4 - {indol - 2 Iruasechiru} piperidines La Jin carbonyl, N 4 - (in Doll - 3 Iruasechiru} piperidines Rajinkaruponiru etc.), (^ _ 6 alkoxy force Lupo sulfonyl (e.g. methoxy Cal Poni Le, ethoxy Cal Poni le, n- propoxy carboxymethyl sulfonyl, etc.), C 3 _ 8 cycloalkyl O alkoxycarbonyl (e.g. consequent opening Penchiruoki aryloxycarbonyl, cyclohexyl O propoxycarbonyl sulfonyl, etc.), C 7 15 Ararukiruoki Shikaruponiru (e.g. benzyl O carboxymethyl Cal Poni Le, Fuenechiruokishi force Ruponiru, 1 -Phenylethoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, etc.). Amide Ya Origopepu plastid (e.g. dipeptides, tripeptides, tetrapeptides, etc.) with the α- amino acids in the group include amides of.
力ルポキシル基が置換されたひ -アミノ酸としては、 例えば Ν 4-メチルァスパ ラギン、 Ν4-フエ二ルァスパラギン、 Ν4-ベンジルァスパラギン、 Ν4-フエネ チルァスパラギン、 Ν4- (2- {インドール- 3-ィル } ェチル）ァスパラギン、 Ν 5 -メチルグルタミン、 . Ν5-フエニルグルタミン、 Ν5-ベンジルグルタミン、 Ν 5 -フエネチルグルタミン、 Ν5- (2 - {インドール- 3-ィル } ェチル）グルタミン、 ァスパラギン酸 ）3-メチルエステル、 ァスパラギン酸 i3-シクロプロピルエステ ル、 ァスパラギン酸 ）3-ベンジルエステル、 ァスパラギン酸 ）3-フエネチルエス テル、 ァスパラギン酸 ）3- N4-フエニルピペラジンアミド、 ァスパラギン酸 i3 - N4_(2-メチルフエ二ル),ピぺラジンアミド、 ァスパラギン酸 ）3- N4- (3- メチルフエニル）ピぺラジンアミド、 ァスパラギン酸 3- N4-(4-メチルフエ二 ル）ピぺラジンアミド、 ァスパラギン酸 /3-N4- (2-メトキシフエニル）ピペラ ジンアミド、 ァスパラギン酸 /3-N4- (3-メトキシフエエル）ピぺラジンアミド、 ァスパラギン酸 j3- N4-(4-メトキシフエエル）ピぺラジンアミド、 ァスパラギ ン酸 3-N4- (2-クロ口フエニル）ピぺラジンアミド、 ァスパラギン酸 ）3- N4 - (3-クロ口フエニル）ピぺラジンアミド、 ァスパラギン酸 /3- N4- (4-クロロフ ェニル）ピぺラジンアミド、 ァスパラギン酸 j3_N4-(4-ニトロフエニル）ピぺ ラジンアミド、 ァスパラギン酸 /3-N4- (4-フルオロフェニル）ピぺラジンアミ ド、 ァスパラギン酸 3 - N4- (3-トリフルォロメチルフエニル）ピぺラジンアミ ド、 ァスパラギン酸 /3-N4- (2， 3-ジメチルフエニル）ピぺラジンアミド、 ァ スパラギン酸 i3-N4- (2-ピリジル）ピぺラジンアミド、 ァスパ ギン酸 -Ν 4 -（2-ピリミジル）ピぺラジンアミド、 グルタミン酸 ァ-メチルエステル、 ダル 夕ミン酸 ァ-シクロプロピルエステル、 グルタミン酸 ァ-ベンジルエステル、 グ ルタミン酸 ァ-フエネチルエステル等が挙げられる。 Force Rupokishiru group is substituted Tahi - Examples of the amino acid New 4 - Mechiruasupa Ragin, New 4 - phenylene Ruasuparagin, New 4 - benzyl § Supara Gin, New 4 - Fuene Chiruasuparagin, Ν 4 - (2- {indol - 3-I le} Echiru) Asuparagin, New 5 - methyl glutamine, New 5 -. phenylalanine glutamine, New 5 - benzyl glutamate, New 5 - full energy chill glutamine, Ν 5 - (2 - {indol - 3-I le } Echiru) glutamine Asuparagin acid) 3-methyl ester, Asuparagin acid i3- cyclopropyl ester le, Asuparagin acid) 3-benzyl ester, Asuparagin acid) 3 Fuenechiruesu ether, Asuparagin acid) 3 N 4 - phenylalanine piperazineamide , Asuparagin acid i3 - N 4 _ (2- Mechirufue) yl, piperidines Rajin'amido, Asuparagin acid) 3- N 4 - (3- methylphenyl) Pipera N'amido, Asuparagin acid 3- N 4 - (4- Mechirufue two Le) piperidines Rajin'amido, Asuparagin acid / 3-N 4 - (2- methoxyphenyl) Pipera Jin'amido, Asuparagin acid / 3-N 4 - (3- methoxy Fueeru) piperidines Rajin'amido, Asuparagin acid j3- N 4 - (4- methoxy Hue El) piperidines Rajin'amido, Asuparagi phosphate 3-N 4 - (2- black port phenyl) piperidines Rajin'amido, Asuparagin acid) 3- N 4 - (3-black port phenyl) piperidines Rajin'amido, Asuparagin acid / 3-N 4 - (4-chlorophyll Eniru) piperidines Rajin'amido, Asuparagin acid J3_N 4 - (4-nitrophenyl) piperazino Rajin'amido, Asuparagin acid / 3-N 4 - (4- fluorophenyl) piperidines Rajin'ami de, Asuparagin acid 3 - N 4 - (3- triflate Ruo Russia methyl phenylalanine) piperidines Rajin'ami de, Asuparagin acid / 3-N 4 - (2, 3-dimethyl-phenylalanine) piperidines Rajin'amido, § aspartate i3-N 4 - (2-pyridyl) piperidines Rajin'amido, Asupa Gin acid -v 4 - (2-pyrimidyl) piperidines Rajin'amido, glutamic § - Examples include methyl ester, darminic acid a-cyclopropyl ester, glutamic acid a-benzyl ester, glutamic acid a-phenethyl ester and the like.
式 〔I〕 において、 X又は Υで表される α-アミノ酸残基の母体となる《-アミ ノ酸は D体、 L体、 DL体のいずれでもよいが、 X、 Υのいずれも L体がより好 ましい。  In the formula (I), the <<-amino acid which is a parent of the α-amino acid residue represented by X or Υ may be any of D-form, L-form and DL-form, and both X- and Υ-form are L-forms. Is more preferred.
Υとしては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ァラニン、 プロリン、 ロイシン 及びトリブトファンからなる群から選ばれるァミノ酸残基が好ましく、 とりわけ L -ァスパラギン酸残基が好ましい。  As Υ, an amino acid residue selected from the group consisting of aspartic acid, glutamic acid, alanine, proline, leucine and tributophan is preferable, and an L-aspartic acid residue is particularly preferable.
Xとしては、 好ましくは次の式  X is preferably the following formula
G  G
C=0
Figure imgf000015_0001
で表される基を示し、 ここにおいて、 Gは部分構造式 C = 0
Figure imgf000015_0001
Wherein G is a partial structural formula
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
(式中、 X1及び X 2はそれぞれ水素原子、 C ^6アルキル基、 6アルコキシ 基、 ハロゲン原子又はニトロ基を示し、
Figure imgf000016_0001
(In the formula, X 1 and X 2 each represent a hydrogen atom, a C ^ 6 alkyl group, a 6 alkoxy group, a halogen atom or a nitro group,
Figure imgf000016_0001
は x 1及び x2とが結合して環を形成してもよいことを示す。 ） で表される基を 示す。 X 1又は X 2で表される アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i s o—プロピル、 n—ブチル、 i s o—プチル、 t e r t —ブ チル、 n—ペンチル、 n—へキシル等が用いられ、 特にメチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 i s o _プロピル等の アルキル基等が好ましく、 中でもメチルが 好ましい。 X 1又は X 2で表される アルコキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 n—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、 n—へキシル ォキシ等が用いられ、 特にメトキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ等の ( 卜 3アル コキシ基等が好ましく、 中でもメトキシ、 エトキシが好ましい。 X 1又は X 2で 表されるハロゲン原子としては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等が用いら れ、 特に塩素が好ましい。 Indicates that x 1 and x 2 may combine to form a ring. ) Represents a group represented by. Examples of the alkyl group represented by X 1 or X 2 include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. Alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and the like are preferable, and methyl is particularly preferable. As the alkoxy group represented by X 1 or X 2 , for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy and the like are used, and particularly, methoxy, ethoxy, n-propoxy and the like are used. preferably the (Bok 3 alkoxy group and so on, among which methoxy, the ethoxy are preferred. halogen atom represented by X 1 or X 2, for example, fluorine, chlorine, bromine, which we used iodine, particularly preferably chlorine .
X 1と X 2とが結合して環を形成する場合、 Gは、 式 When X 1 and X 2 combine to form a ring, G is represented by the formula
Figure imgf000016_0002
で表される基が好ましい。 環 Qとしては、 例えば〇， N， S等のへテロ原子を 1 ないし 3個程度含んでいてもよい 4ないし 7員環 （環状炭化水素環、 複素環等） 等が用いられる。
Figure imgf000016_0002
The group represented by is preferred. As the ring Q, for example, a 4- to 7-membered ring (a cyclic hydrocarbon ring, a heterocyclic ring and the like) which may contain about 1 to 3 hetero atoms such as 〇, N and S is used.
環 Qの内、 環状炭化水素環としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等の炭素数 3ないし 8のシクロアルキル基、 例 えばシクロプロべニル、 1ーシクロペンテニル、 2—シクロペンテニル、 3—シ クロペンテニル、 1ーシクロへキセニル、 2—シクロへキセニル、 3—シクロへ キセニル等の炭素数 3ないし 8のシクロアルケニル基、 例えばフエニル、 1 _又 は 2—ナフチル、 1—, 2—又は 9—アントリル、 1一， 2—, 3 -, 4—又は 9 _フエナントリル、 1—, 2—， 4 -, 5—又は 6—ァズレニル等の炭素数 6 ないし 1 4のァリ一ル基等から誘導される環などが用いられる。 In the ring Q, examples of the cyclic hydrocarbon ring include a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc., for example, cycloprobenyl, 1-cyclopentenyl, 2-cyclopentenyl , 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexyl C3-C8 cycloalkenyl groups such as xenyl, for example, phenyl, 1_ or 2-naphthyl, 1-, 2- or 9-anthryl, 1-1, 2-, 3-, 4- or 9_phenanthryl, A ring derived from an aryl group having 6 to 14 carbon atoms such as 1-, 2-, 4-, 5- or 6-azulenyl is used.
環 Qの内、 複素環環としては、 例えば 2—又は 3—チェニル、 2—又は 3—フ リル、 2—又は 3—ピロリル、 2—、 4—又は 5—ォキサジニル、 2—、 4一又 は 5—チアゾリル、 3—、 4一又は 5 _ピラゾリル、 2—、 4一又は 5—イミダ ゾリル、 3—、 4一又は 5—イソォキサゾリル、 3 _、 4一又は 5—イソチアゾ リル、 3—又は 5— ( 1 , 2 , 4一ォキサジァゾリル) 、 1 , 3， 4一ォキサジァゾ リル、 3—又は 5— （1， 2 , 4—チアジアゾリル） 、 1， 2， 5—チアジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1 , 2， 4一トリァゾリル、 1 H—又は 2 H—テトラゾ リル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原 子も 1ないし 4個含む 5員環基、 例えば 2—、 3—又は 4—ピリジル、 N—ォキ シド _ 2—、 3—又は 4一ピリジル、 2一、 4一又は 5—ピリミジニル、 N—ォ キシド—2—、 4一又は 5—ピリミジニル、 チオモルホリニル、 モルホリニル、 ォキソイミダジニル、 ジォキソトリアジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ピ ラエル、 チォピラニル、 1 , 4 _ォキサジニル、 1 , 4ーチアジニル、 1， 3 -チ アジニル、 ピペラジニル、 トリアジニル、 ォキソトリアジニル、 3—又は 4—ピ リダジニル、 ピラジニル、 N—ォキシドー 3—又は 4 _ピリダジニル等の炭素原 子以外に酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4 個含む 6員環基、 例えばべンゾフリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 テトラゾロ 〔l , 5— b〕 ピリダジニル、 トリァゾロ 〔4， 5— b〕 ピリダジニル、 ベンゾイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 フタラジニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 インドリジニル、 キノリジニル、 1， 8—ナフ チリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 ジベンゾフラニル、 カルバゾリル、 ァク リジニル、 フエナントリジニル、 クロマニル、 ベンゾォキサジニル、 フエナジ二 ル、 フエノチアジニル、 フエノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原 子、 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 2環性又は 3環性縮 合環基等の炭素原子以外に例えば酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等のへテロ原子 を 1ないし 4個含む 5ないし 8員環基又はその縮合環基等から誘導される環が用 いられる。 Of the ring Q, the heterocyclic ring includes, for example, 2- or 3-phenyl, 2- or 3-furyl, 2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4- or 5-oxazinyl, 2-, 4- or Is 5-thiazolyl, 3-, 4-mono or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3_, 4- or 5-isothiazolyl, 3- or 5— (1,2,4 monooxadiazolyl), 1,3,4 monooxadiazolyl, 3— or 5— (1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3— 5-membered ring containing one to four heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc. in addition to carbon atoms such as triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl Groups, such as 2-, 3- or 4-pyridyl, N-oxid _ 2-, 3- or 4-pyridyl, 21-4, or 5-pyrimidinyl, N-oxide-2-, 4- or 5-pyrimidinyl, thiomorpholinyl, morpholinyl, oxoimidazinyl, dioxotriazinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piraer, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl Oxygen other than carbon atoms such as 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, piperazinyl, triazinyl, oxotriazinyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, N-oxoxide 3- or 4-pyridazinyl 6-membered ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms, etc., such as benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, tetrazolo [l, 5-b] pyridazinyl, triazolo [4 , 5—b] pyridazinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, Phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolizinyl, 1,8-naphthyridinyl, prenyl, pteridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, chromanyl, benzoxazinyl, phenazidinyl, pheno Bicyclic or tricyclic condensates containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur, nitrogen, etc. in addition to carbon atoms such as thiazinyl and phenoxazinyl A 5- to 8-membered ring group containing 1 to 4 hetero atoms such as an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like in addition to the carbon atom in the ring group, or a ring derived from a condensed ring group thereof is used. .
上記したものの中でも、 Gは式  Among the above, G is the formula
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
(X 3は水素原子、 アルキル基、 ^ 6アルコキシ基、 ハロゲン原子又は ニトロ基を示す。 ） で表される基が好ましい。 その具体例を挙げれば、 例えば (X 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a ^ 6 alkoxy group, a halogen atom or a nitro group.). To give a specific example, for example,
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
等であり、 とりわけ
Figure imgf000019_0001
が好ましい。 即ち、 Xとしてはァスパラギン酸 i3— 4—フエニルピペラジンアミ ド残基が最も好ましい。 また、 Gには、 D体、 L体、 DL体のいずれも含まれる が、 中でも L体が好ましい。 Etc., especially
Figure imgf000019_0001
Is preferred. That is, X is most preferably an aspartic acid i3-4-phenylpiperazine amide residue. G includes D-form, L-form and DL-form, and among them, L-form is preferable.
式 〔I〕 において、 Aで表される D-酸性 -α-アミノ酸残基の母体となるアミノ 酸としては、 例えば側鎖に力ルポキシル基、 スルホニル基又はテトラゾリル基の ような酸性基を有するアミノ酸が挙げられる。 その具体例としては、 D-グルタ ミン酸、 D-ァスパラギン酸、 D-システィン酸、 D-ホモシスティン酸、 Ό-β- (5 -テトラゾリル）ァラニン、 D-2-ァミノ- 4- (5-テトラゾリル)酪酸等が挙げ られるが、 特に D-グルタミン酸、 D-ァスパラギン酸、 D -システィン酸が好ま しい。 Αとしては、 D -ァスパラギン酸残基が最も好ましい。  In the formula (I), the amino acid serving as a parent of the D-acidic-α-amino acid residue represented by A is, for example, an amino acid having an acidic group such as a carbonyl group, a sulfonyl group or a tetrazolyl group in a side chain. Is mentioned. Specific examples thereof include D-glutamic acid, D-aspartic acid, D-cysteinic acid, D-homocysteinic acid, Ό-β- (5-tetrazolyl) alanine, D-2-amino-4- (5- Examples thereof include tetrazolyl) butyric acid, and particularly preferred are D-glutamic acid, D-aspartic acid, and D-cysteinic acid. Α is most preferably a D-aspartic acid residue.
式 〔I〕 において、 Bで表される中性- α-アミノ酸残基の母体となるアミノ酸 としては、 例えばァラニン、 バリン、 ノルパリン、 ロイシン、 イソロイシン、 ァ ロイソロイシン、 ノルロイシン、 t e r t-ロイシン、 ァ-メチルロイシン、 フエ ニルダリシン、 フエ二ルァラニン、 1-ナフチルァラニン、 2-ナフチルァラニン、 プロリン、 4-ヒドロキシプロリン、 ァゼチジン- 2-力ルポ,ン酸、 ピペコリン酸 (ピペリジン -2-カルボン酸）、 2-チェ二ルァラニン、 2-チェニルダリシン、 3-チェニルダリシン、 1-アミノシク Πプロパン- 1-カルボン酸、 1-アミノシ クロブタン- 1-カルボン酸、 1-アミノシクロペンタン- 1-カルボン酸、 1-アミ ノシクロへキサン- 1-カルボン酸、 1-アミノシクロヘプタン- 1-カルボン酸、 In the formula (I), examples of the amino acid which is a base of the neutral-α-amino acid residue represented by B include alanine, valine, norpaline, leucine, isoleucine, aroisoleucine, norleucine, tert-leucine, and a -Methylleucine, phenyldaricin, phenylalanine, 1-naphthylalanine, 2-naphthylalanine, proline, 4-hydroxyproline, azetidine- 2-caproloperic acid, pipecolic acid (piperidine-2-carboxylic acid), 2-che Dilualanine, 2-Chenyldaricin, 3-Cenyldaricin, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclopentane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclohexane- 1-carboxylic acid, 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid,
2 -シクロべンチルグリシン、 2 -シクロへキシルグリシン等の α -アミノ酸が挙 げられる。 上記の中性 -α-アミノ酸に L体と D体が存在する場合は D体の方が好 ましい。 中でも、 アルキル基、 C5— 7シクロアルキル基、 （ ？ ァラルキ ル基、 C6_10ァリール基、 C^— 6アルコキシ基又は — 6アルカノィル基で置換 されていてもよい酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1 ないし 4個含む 5又は 6員複素環基を有していてもよい D-中性一 α -アミノ酸残 基が好ましく、 とりわけ D -口イシン、 D-ァロイソロイシン、 D- t e r t-ロイ シン、 D- τ-メチルロイシン、 D-フエニルダリシン、 D- 2-チェ二ルァラニン、 D- 2-チェニルダリシン、 D- 3-チェニルダリシン、 D- 2-シクロペンチルグリ シンがより好ましい。 Bとしては、 D- 2—チェニルグリシン残基が最も好まし レ^ これらの中性 - -アミノ酸の α-アミノ基は ^— 6アルキル基 （例えばメチ ル、 ェチル、 n-プロピル、 t e r t-ブチル等） で置換されていてもよい。 この ようなひ-アミノ酸としては、 例えば N -メチルロイシン、 N -メチルァロイソロ イシン、 N-メチル - t e r t-ロイシン、 N-メチル -ァ-メチルロイシン、 N-メ チルフエニルダリシン等が挙げられ、 これらも D体の方が好ましい。 Α-amino acids such as 2-cyclopentylglycine and 2-cyclohexylglycine. When L-form and D-form exist in the above neutral-α-amino acids, D-form is preferable. Among them, alkyl group, C 5 - 7 cycloalkyl, (Araruki Le group, C 6 _ 10 Ariru group, C ^ -? 6 alkoxy groups or - 6 Arukanoiru good oxygen atom which may be substituted with a group, a sulfur atom and D-neutral α-amino acid residue containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms and optionally having a 5- or 6-membered heterocyclic group Groups are preferred, especially D-mouth isine, D-aroisoleucine, D-tert-leucine, D-τ-methylleucine, D-phenyldaricin, D-2-Chenylalanine, D-2-Chenyldaricin, D -3-Chenyldaricin and D-2-cyclopentylglycine are more preferred. The B, D-2-Choi sulfonyl glycine residue being most preferred Re ^ These neutral - - is α- amino groups of the amino acid ^ - 6 alkyl group (e.g. methylation, Echiru, n- propyl, ter t -Butyl or the like). Examples of such a para-amino acid include N-methylleucine, N-methylaloloisoleucine, N-methyl-tert-leucine, N-methyl-α-methylleucine, N-methylphenylenyldaricin, and the like. These are also preferably D-forms.
Bは好ましくは C — 6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよいフエニルダ リシン、 フエ二ルァラニン、 1 -ナフチルァラニン、 2 -ナフチルァラニン、 2 - チェ二ルァラニン、 2-チェニルダリシン、 3-チェニルダリシン、 プロリン、 4 -ヒドロキシプロリン、 ァゼチジン- 2-カルボン酸、 ピぺリジン- 2-カルボン 酸、 1-アミノシクロプロパン- 1-カルボン酸、 1-アミノシクロブタン- 1-カル ボン酸、 1-アミノシクロペンタン- 1_カルボン酸、 1-アミノシクロへキサン- 1 -力ルボン酸及び 1 -アミノシクロヘプタン - 1 -カルボン酸からなる群から選ば れる D -又は L-中性- α-アミノ酸残基である。 このうち好ましくは D-中性 - - アミノ酸残基である。 B is preferably phenyldarysin, phenylalanine, 1-naphthylalanine, 2-naphthylalanine, 2-chenylalanine, 2-chenyldalicin, 3-chenyldaricin, 3-chenyldaricin, proline, each optionally substituted with a C- 6 alkyl group. Hydroxyproline, azetidine-2-carboxylic acid, piperidine-2-carboxylic acid, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclopentane-1_carboxylic acid D- or L-neutral-α-amino acid residue selected from the group consisting of acid, 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid and 1-aminocycloheptane-1-carboxylic acid. Of these, a D-neutral-amino acid residue is preferred.
式 〔I〕 において、 Cで表される L -ひ-アミノ酸残基の母体となるアミノ酸と しては、 例えばグリシン、 L-ァラニン、 L-バリン、 L-ノルパリン、 L-口イシ ン、 L -イソロイシン、 L- t e r t-ロイシン、 L-ノルロイシン、 L-メチォ二 ン、 L- 2-ァミノ酪酸、 L-セリン、 L-スレォニン、 L-フエ二ルァラニン、 L - ァスパラギン酸、 L-グルタミン酸、 L-ァスパラギン、 L -グルタミン、 L -リジ ン、 L-トリプトファン、 L-アルギニン、 L-チロシン、 L -プロリン等、 通常一 般に知られている L-α-アミノ酸が挙げられ、 特に L-ロイシン、 L-ノル口イシ ン、 L-トリブトファンが好ましい。 Cとしては L -ロイシン残基が最も好ましい。 これらの L- CK-アミノ酸の α-アミノ基は d— 6アルキル基 （例えばメチル、 ェ チル、 n-プロピル、 t e r t-ブチル等） で置換されていてもよい。 このような L -《-アミノ酸としては、 例えば L-N-メチルロイシン、 L- N-メチルノルロイ シン、 L - N ( α ) -メチルトリブトファン等が挙げられる。 In the formula (I), examples of the amino acid which is the base of the L-amino acid residue represented by C include glycine, L-alanine, L-valine, L-norparin, L-mouthinine, and L-mouthlet. -Isoleucine, L-tert-leucine, L-norleucine, L-methionine, L-2-aminobutyric acid, L-serine, L-sleonine, L-phenylalanine, L-aspartic acid, L-glutamic acid, Commonly known L-α-amino acids such as L-asparagine, L-glutamine, L-lysine, L-tryptophan, L-arginine, L-tyrosine, L-proline, etc. Leucine, L-nor mouth isine, and L-tributophan are preferred. As C, an L-leucine residue is most preferred. The α-amino group of these L-CK-amino acids may be substituted with a d- 6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, tert-butyl, etc.). like this Examples of L-<<-amino acids include LN-methylleucine, LN-methylnorleucine, LN (α) -methyltributophan and the like.
式 〔I〕 において、 Εで表される芳香環基を有する D-α-アミノ酸残基の母体 となるアミノ酸としては、 例えば側鎖に芳香環基を有する D-ひ-アミノ酸が挙げ られる。 その具体例としては、 D-トリブトファン、 D- 5-メチルトリブトファ ン、 D-フエ二ルァラニン、 D-チロシン、 D-1-ナフチルァラニン、 D-2-ナフ チルァラニン、 D-3-ベンゾチェ二ルァラニン、 D- 4-ビフエ二ルァラニン、 D -ペンタメチルフエ二ルァラニン等が挙げられ、 D-トリブトファン、 D- 5-メ チルトリブトファンが好ましい。 中でも D-トリブトファンがより好ましい。 こ れらの芳香環を有する D-α-アミノ酸のひ-アミノ基は アルキル基 （例え ばメチル、 ェチル、 n-プロピル、 t e r t-ブチル等） で置換されていてもよく、 また、 D-トリブトファンのインド一ル環のアミノ基は アルキル （例えば メチル、 ェチル、 n-プロピル、 t e r t -ブチル等) 、 C3_8シクロアルキル (例えばシクロペンチル、 シクロへキシル等） 、 C6_12ァリール （例えばフエ ニル、 4-メチルフエニル等） 、 C7_15ァラルキル (例えばベンジル、 フエネチ ル等） 等の炭化水素基や 脂肪族ァシル （好ましくは _6アルカノィル） (例えばホルミル、 ァセチル、 'プロピオニル等） 、 C4— 9脂環状ァシル （好まし くは C5_7シクロアルキル力ルポニル） （例えばシクロペンタン力ルポニル、 シ クロへキサンカルポニル等） 、 C7一 15ァリールァシル (好ましくは C6— 12ァリ 一ルカルポニル） （例えばべンゾィル、 4-メチルベンゾィル等） 、 C8— 16ァラ ルキルァシル (好ましくは C 6— i 2ァリール一 C 2 _ 4アルカノィル） (例えばフ ェニルァセチル、 2-フエニルプロピオニル、 3 _フエニルプロピオニル、 ジフエ ニルァセチル等) 、 Ci— 6アルコキシカルポニル (例えばメトキシカルボニル、 エトキシカルポニル等） 等のァシル基で置換されていてもよい。 このような - アミノ酸としては、 例えば D-N(a)-メチルトリブトファン、 D- N-メチルフエ 二ルァラニン、 D - N-メチルチロシン、 D- Nin-メチルトリプトファン、 D - N ίη-ェチルトリプトファン、 D- Nin -ホルミルトリプトフアン、 D-Nin-ァセチ ルトリブトファン等が挙げられる。 中でも D_Nin-メチルトリブトファン、 D - N 1 n-ホルミルトリブトファン、 D- N 1 n-ァセチルトリブトファンがより好まし い。 Eとしては、 D -トリブトファン残基が最も好ましい。 In the formula [I], examples of the amino acid serving as a parent of the D-α-amino acid residue having an aromatic ring group represented by Ε include a D-amino acid having an aromatic ring group in a side chain. Specific examples thereof include D-tributophane, D-5-methyltributophane, D-phenylalanine, D-tyrosine, D-1-naphthylalanine, D-2-naphthylalanine, D-3-benzochenilalanine, D-4-biphenylalanine, D-pentamethylphenylalanine and the like are exemplified, and D-tributophan and D-5-methyltributanophan are preferred. Among them, D-tributophan is more preferable. The amino group of the D-α-amino acid having an aromatic ring may be substituted with an alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, tert-butyl, etc.). Indian Ichiru ring amino groups alkyl Toributofan (e.g. methyl, Echiru, n- propyl, tert - butyl, etc.), C 3 _ 8 cycloalkyl (such as cyclopentyl, cyclohexyl, etc. cyclohexylene), C 6 _ 12 Ariru (e.g. Hue sulfonyl, 4-methylphenyl, etc.), C 7 _ 15 Ararukiru (e.g. benzyl, hydrocarbon groups and aliphatic Ashiru of Fuenechi Le etc.) and the like (preferably _ 6 Arukanoiru) (e.g. formyl, Asechiru, 'propionyl), C 4 - 9 alicyclic Ashiru (rather preferably the C 5 _ 7 cycloalkyl force Ruponiru) (e.g. cyclopentane force Ruponiru, Kisankaruponiru like to cyclo), C 7 one 15 Ari Ashiru (preferably C 6 - 12 § Li one Rukaruponiru) (e.g. base Nzoiru, 4 Mechirubenzoiru etc.), C 8 - 16 § la Rukiruashiru (preferably C 6 - i 2 Ariru one C 2 _ 4 Arukanoiru) (e.g. full It may be substituted with an acyl group such as phenyl acetyl, 2-phenylpropionyl, 3-phenylpropionyl, diphenyl acetyl, etc., and Ci- 6 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.). Examples of the amino acid DN (a) - - such methyl tributyl preparative fan, D-N-Mechirufue two Ruaranin, D - N-methyl-tyrosine, DN in - methyl tryptophan, DN ίη - E chill tryptophan , DN in - formal Milt script Juan, DN in - Asechi Rutoributofan, and the like. Above all, D_N in -methyltributophan, D- N 1 n - Hol Milt ribs preparative fan, D- N 1 n - § cetyl tributyl DOO fans have more preferable. As E, a D-tributophan residue is most preferred.
式 〔I〕 で表わされるペプチド又はその塩の好ましい具体例は次のようなもの である。  Preferred specific examples of the peptide represented by the formula [I] or a salt thereof are as follows.
Xが L体、 Yが L体、 Aが D-グルタミン酸、 D -ァスパラギン酸、 D-システ ィン酸及び D -テトラゾリルァラニン残基からなる群から選ばれる基、 Bが D体、 Bが 1 -アミノシクロプロパン- 1 -力ルポン酸、 1 -アミノシクロブタン- 1 -カル ボン酸、 1-アミノシクロペンタン- 1-カルボン酸、 1-アミノシクロへキサン - 1 -力ルポン酸及び 1_アミノシクロヘプタン- 1-力ルポン酸残基からなる群から 選ばれる基、 Bが D-ロイシン、 D-ァロイソロイシン、 D- t e r t-ロイシン、 D- τ-メチリレロイシン、 D-フエニルグリシン、 D-2-チェニルダリシン、 D - 3-チェニルダリシン、 D - 2-シクロべンチルダリシン、 D -フエニルァラニン、 D- 2-チェ二ルァラニン、 D-バリン、 D- 2-フリルグリシン及び D- 3-フリル グリシン残基からなる群から選ばれる基、 Cが L-ロイシン、 L-イソロイシン、 L-パリン、 L-ノルロイシン及び芳香族基を有する L-Q!アミノ酸残基からなる 群から選ばれる基、 Eが D-トリブトファン又はその誘導体、 D- 1-ナフチルァ ラニン、 D- 2-ナフチルァラニン、 D-ベンゾチェ二ルァラニン、 D- 4 -ビスフ ェニルァラニン及び D -ペンタメチルフエ二ルァラ二ン残基からなる群から選ば れる基、 D-トリブトファンの誘導体が、 D- Nin -メチルトリブトファン、 D- N 1 n -ホルミルトリプトファン及び D - N 1 n-ァセチルトリブトファン残基からな る群から選ばれる基である。 X is L-form, Y is L-form, A is a group selected from the group consisting of D-glutamic acid, D-aspartic acid, D-cysteic acid and D-tetrazolylalanine residues, B is D-form, B Is 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobutane-1-carbonic acid, 1-aminocyclopentane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid and 1_ A group selected from the group consisting of aminocycloheptane-1-carboxylic acid residues, B is D-leucine, D-aroisoleucine, D-tert-leucine, D-τ-methylylleucine, D-phenylglycine, D-2-Chenyldaricin, D-3-Chenyldaricin, D-2-Cyclopentyldaricin, D-Phenylalanine, D-2-Chenylalanine, D-Valine, D-2-Furylglycine and D-3-Furylglycine residue A group selected from the group consisting of: C is L-leucine, L-iso A group selected from the group consisting of LQ! Amino acid residues having leucine, L-parin, L-norleucine and an aromatic group, E is D-tributophane or a derivative thereof, D-1-naphthylalanine, D-2-naphthylalanine, D- Benzoche two Ruaranin, D- 4 - Bisufu Eniruaranin and D - a group selected from the group consisting of pentamethyl-phenylene Ruara Nin residues, derivatives of D- Toributofan is, D- N in - methyl tributyl DOO fan, D - a group selected from the ing group from § cetyl tributyl preparative fan residues - n 1 n - formyl tryptophan and D - n 1 n.
さらに好ましい具体例は次のようなものである。  Further preferred examples are as follows.
Aが D-ァスパラギン酸残基； Xがトリブトファン、 L- ()3- 4-フエ二ルピぺ ラジンアミド） ァスパラギン酸、 L- 〔3-4-(2-メトキシフエ二ル）ピぺラジン アミド〕 ァスパラギン酸、 L- Ν(δ)-フエニルァセチルオル二チン、 L- (Ν4 - 〔インド一 Jレ- 3-ィル〕 ァセチル）オル二チン、 L- (4一ベンジルォキシ） プロ リン、 L- (N5-ベンジル) グルタミン又は L- (N(<5) - 〔インドール- 3-ィ ル〕 ェチル）ァスパラギン残基； Yが L-ロイシン、 L-ァスパラギン酸又は L- O-ベンジルセリン残基； Bが D-ロイシン、 D -ァ—メチルロイシン、 D-2-チ ェニルグリシン又は D- 3-チェニルダリシン残基； Cが L-ロイシン、 L-フエ二 ルァラニン及び L-トリブトファン残基からなる群から選ばれる基；及び Eが D- トリブトファン残基である。 A is D-aspartic acid residue; X is tributophan, L-() 3- 4-phenylpyrazinamide) aspartic acid, L- [3-4- (2-methoxyphenyl) pirazazineamide] asparagine acid, L-New ([delta]) - phenylalanine § cetyl d'two Chin, L-(New 4 - [Indian one J Le - 3-I le] Asechiru) d'two Chin, L-(4 one Benjiruokishi) proline, L- (N 5 -benzyl) glutamine or L- (N (<5)-[indole-3-yl] ethyl) asparagine residue; Y is L-leucine, L-aspartic acid or L- O is a residue of O-benzylserine; B is a residue of D-leucine, D-α-methylleucine, D-2-phenylglycine or D-3- chenyldaricin; C is L-leucine, L-phenylalanine and L- A group selected from the group consisting of tributofan residues; and E is a D-tributofan residue.
また、 以下のものも好ましい。  The following are also preferred.
Xがトリブトファン、 L- (/3- 4-フエニルピペラジンアミド） ァスパラギン 酸、 L- [β-4- (2 -メトキシフエ二ル） ピぺラジンアミド〕 ァスパラギン酸、 L-N ( ） -フエニルァセチルオル二チン、 L- (Ν4 - 〔インドール -3-ィル〕 ァ セチル） オル二チン、 L- (4-ベンジルォキシ） プロリン、 L- (Ν5-ベンジ ル） グルタミン又は L- (Ν ( ） - 〔インドール- 3-ィル〕 ェチル) ァスパラギン 残基； Υが L-ァスパラギン酸又は L-ロイシン残基； Αが D-ァスパラギン酸残 基； Bが D- 2 _チェニルダリシン残基； Cが L-ロイシン、 L-フエ二ルァラニン 又は L -トリブトファン残基；及び Eが D-トリブトファン残基である。 X is tributophan, L-(/ 3-4-phenylpiperazinamide) aspartic acid, L- [β-4- (2-methoxyphenyl) piperazinamide] aspartic acid, LN () -phenylacetylol two Chin, L- (Ν 4 - [indol-3-I le] § cetyl) d'two Chin, L-(4-Benjiruokishi) proline, L- (Ν 5 - benzyl Le) glutamine or L-(New () -[Indole-3-yl] ethyl) asparagine residue; Υ is L-aspartic acid or L-leucine residue; Α is D-aspartic acid residue; B is D-2_ chenyldaricin residue; C is L -Leucine, L-phenylalanine or L-tributophan residue; and E is a D-tributophan residue.
式 〔I〕 で表される環状へキサペプチド又はその塩としては式  As the cyclic hexapeptide represented by the formula (I) or a salt thereof,
Cyclo [-D-Asp-As (Rl) -Asp-D-Thg (2) -Leu-D-Trp-)  Cyclo (-D-Asp-As (Rl) -Asp-D-Thg (2) -Leu-D-Trp-)
〔式中、 Asp(Rl)はァスパラギン酸 3— 4一フエニルピペラジンアミド残基を、 Thg(2)は 2—チェニルダリシン残基を示す。 〕 で表される化合物又はその塩が最 も好ましく、 その際塩としてはジナトリウム塩が好ましい。 '  [In the formula, Asp (Rl) represents an aspartic acid 3-4-1-phenylpiperazinamide residue, and Thg (2) represents a 2-chenyldaricin residue. The most preferred is a compound represented by the formula: or a salt thereof, wherein the salt is preferably a disodium salt. '
式 〔I〕 で表される化合物はエステルであってもよく、 かかるエステルとして は、 α—アミノ酸残基の側鎖として力ルポキシル基を有する場合のアルキルエス テル等が用いられる。 そのようなアルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 η—プロピル、 i s o_プロピル、 n—ブチル、 i s o—ブチル、 t e r t—ブ チル、 n—ペンチル、 n—へキシル等の アルキル基等が用いられる。  The compound represented by the formula [I] may be an ester. As such an ester, an alkyl ester having a carbonyl group as a side chain of an α-amino acid residue or the like is used. Examples of such an alkyl group include alkyl groups such as methyl, ethyl, η-propyl, iso_propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. Can be
式 〔I〕 で表される化合物 （環状へキサペプチド） またはその塩 〔以下、 化合 物 （I) と称することがある〕 のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で 酵素や胃酸等による反応により化合物 （I) に変換する化合物、 すなわち酵素的 に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I) に変化する化合物、 胃酸等に より加水分解などを起こして化合物 （ I) に変化する化合物をいう。 化合物 ( I ) のプロドラッグとしては、 化合物 （I ) のァミノ基がァシル化、 アルキル 化、 りん酸化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノィル ィ匕、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボ二ル化、 （5—メチルー 2—ォキソ— 1 , 3—ジォキソレン一 4 _ィル) メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t—ブチル化された化 合物など） 、 化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸 化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメ チルァミノメチルカルポニル化された化合物など) 、 あるいは、 化合物 ( I ) の 力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合物 （例えば、 化合物 （I ) の 力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 力ルポキシメチルェ ステルイ匕、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル 化、 Xトキシカルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5 ーメチルー 2—ォキソ— 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合 物など） 等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 ( I ) から製造することができる。 A prodrug of the compound represented by the formula [I] (cyclic hexapeptide) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) is produced by a reaction with an enzyme, stomach acid or the like under physiological conditions in a living body. Compound that converts to Compound (I), that is, a compound that changes to Compound (I) by enzymatic oxidation, reduction, hydrolysis, etc., or a compound that changes to Compound (I) by hydrolysis, etc. due to stomach acid, etc. Say. Compound Examples of the prodrug of (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylamide, alanylated, pentylaminocarbohydrate). Dimethylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-1-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, tert-butylated A compound in which the hydroxyl group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, the hydroxyl group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, etc.) Di-, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethyl-carbonylated compound) or the compound (I) Compounds in which the xyl group is esterified or amidated (for example, the propyloxyl group of compound (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, propyloxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl ester Esterification, X-toxoxycarbonyloxysethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-1-yl) methyl esterification, cyclohexyloxycarbonylethyl esterification, Methylamidated compounds, etc.). These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
また化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 （ I ) に変化するものであってもよい。  The prodrug of compound (I) can be prepared under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163-198. It may change to the thing (I).
また、 化合物 （I ) は水和物であってもよい。  Compound (I) may be a hydrate.
さらに、 本発明で用いられる 「エンドセリン拮抗作用を有する化合物」 または その塩のプロドラッグとしては、 前記化合物 （I ) のプロドラッグと同様なもの などが挙げられる。  Furthermore, the prodrug of the “compound having endothelin antagonistic activity” or a salt thereof used in the present invention includes the same as the prodrug of compound (I).
また、 本発明で用いられる 「エンドセリン拮抗作用を有する化合物」 は水和物 であってもよい。  Further, the “compound having endothelin antagonism” used in the present invention may be a hydrate.
本発明で用いられるぺプチド性化合物は、 上記の文献に開示された方法により 又はそれらの方法に準じて製造することができ、 またペプチド合成の常套手段で 製造しうる。 なかでも、 環状へキサペプチド 〔I〕 （式 〔I〕 で表される化合物） は E P— A—5 2 8 3 1 2および特開平 6— 9 6 8 9号公報記載の方法により又 はその方法に準じて製造することができ、 またペプチド合成の常套手段で製造し うる。 The peptide compound used in the present invention can be produced by the methods disclosed in the above-mentioned documents or according to those methods. Can be manufactured. Among them, the cyclic hexapeptide [I] (the compound represented by the formula [I]) can be prepared by the method described in EP-A-5 283 12 and JP-A-6-96989 or by the method described in the above. It can be produced according to conventional methods for peptide synthesis.
即ち、 液相合成法、 固相合成法のいずれによってもよいが、 液相合成法が好ま しい場合もある。 そのようなペプチド合成の手段は、 任意の公知の方法に従えば よく、 例えば、 M. Bodansky 及び M. A. Ondet t i 著、 ペプチド シンセシス (Pept ide Synthes is)、 インターサイ Xンス、 ニューヨーク、 1966年； F. M. Finn 及び L Hofmann 著、 ザ プロテインズ（The Prote ins) , 第 2巻、 Η. Nenrath, R. L. Hi l l 編集、 アカデミック プレス インク、 ニューヨーク、 1976 年；泉屋信夫他著 「ペプチド合成の基礎と実験」 丸善 (株） 1985年；矢島治明、 榊原俊平他著、 生化学実験講座 1、 日本生化学会編、 東京化学同人 1977年；木 村俊他著、 続生化学実験講座 2、 日本生化学会編、 東京化学同人 1987年；； ί . M. Stewart 及び J. D. Young著、 ソリッド フェイズペプチド シンセシス（Sol i d Phase Pept i de Synthes i s) , ピアス ケミカルカンパ二一、 イリノイ、 1984年等 に記載された方法、 たとえばアジド法、 クロリド法、 酸無水物法、 混酸無水物法、 DCC法、 活性エステル法、 ウッドワード試薬 Kを用いる方法、 カルボ二ルイミダ ゾール法、 酸化還元法、 DCC/H0NB法、 B0P試薬を用いる方法等が挙げられる。  That is, either the liquid phase synthesis method or the solid phase synthesis method may be used, but the liquid phase synthesis method is sometimes preferred. The means of such peptide synthesis may be in accordance with any known method, for example, M. Bodansky and MA Ondetti, Peptide Synthes is, Interscience X, New York, 1966; FM Finn and L Hofmann, The Proteins, Volume 2, I. Nenrath, RL Hill, Academic Press Inc., New York, 1976; Nobuo Izumiya et al., "Basics and Experiments in Peptide Synthesis" Maruzen 1985; Haruaki Yajima, Shunpei Sakakibara et al., Biochemistry Experiments Course 1, edited by The Biochemical Society of Japan, Tokyo Chemistry 1977; Shun Kimura et al., Ed.化学 Tokyo Chemistry Dojin, 1987; ί. M. Stewart and JD Young, Solid Phase Peptide Synthes is, Pierce Chemical Company, Illinois, 1984, etc. Methods, such as azide method, chloride method, acid anhydride method, mixed anhydride method, DCC method, active ester method, method using Woodward reagent K, carbonimidazole method, redox method, DCC / H0NB method, Examples include a method using a B0P reagent.
本発明で用いられる環状べプチド性化合物は、 そのべプチド結合の任意の位置 で 2分される 2種のフラグメントの一方に相当する反応性力ルポキシル基を有す る原料と、 他方のフラグメントに相当する反応性アミノ基を有する原料をべプチ ド合成の常套手段で縮合させ、 ついで生成物の C末端 α -力ルポキシル基及び N 末端 α -ァミノ基の保護基を同時に又は段階的に除去したのちこの両者を公知の 縮合方法により分子内で縮合し環状化合物を得、 さらに生成物が保護基を有する 場合、 その保護基を常套手段で脱離することにより製造しうる。  The cyclic peptide compound used in the present invention is composed of a raw material having a reactive hydroxyl group corresponding to one of two types of fragments that are bisected at an arbitrary position of the peptide bond, and the other fragment. The starting material having the corresponding reactive amino group was condensed by a conventional means of peptide synthesis, and then the protecting groups for the C-terminal α-aminopropyl group and the N-terminal α-amino group of the product were removed simultaneously or stepwise. Thereafter, the two compounds are condensed in a molecule by a known condensation method to obtain a cyclic compound, and when the product has a protecting group, it can be produced by removing the protecting group by a conventional means.
上記第一の原料及び他の第二の原料は通常ァミノ酸及び/又はべプチドフラグ メントであり、 これらは両者を結合させることによって目的とする環状ペプチド 性化合物若しくはそれらの塩を形成する。 これらは通常直鎖若しくは分枝状であ る。 「反応性力ルポキシル基」 とは即ち力ルポキシル基そのもの若しくは活性化 されたカルボキシル基を指す。 また 「反応性アミノ基」 とは即ちアミノ基そのも の若しくは活性化されたアミノ基を指す。 通常は、 上記縮合に作用する 2つの官 能基の内の一方が活性化されている。 該縮合反応に関与しない力ルポキシル基及 びアミノ基は該縮合反応に入る前に保護されている。 The first raw material and the other second raw material are usually an amino acid and / or a peptide fragment, and these are combined to form a desired cyclic peptidic compound or a salt thereof. These are usually straight-chain or branched You. "Reactive lipoxyl group" refers to the lipoxyl group itself or an activated carboxyl group. The term "reactive amino group" refers to an amino group itself or an activated amino group. Usually, one of the two functional groups acting on the condensation is activated. The carbonyl group and amino group which are not involved in the condensation reaction are protected before entering the condensation reaction.
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護及び保護基、 並びにその保護基の 脱離、 反応に関与する官能基の活性化等もまた公知の基あるいは公知の手段から 適宜選択しうる。  Protection and protection of functional groups that should not be involved in the reaction of the raw materials, elimination of the protective groups, activation of the functional groups involved in the reaction, and the like can also be appropriately selected from known groups or known means.
原料のァミノ基の保護基としては、 例えばベンジルォキシカルポニル、 t e r t -ブチルォキシ力ルポニル、 t e r t _アミルォキシカルポニル、 イソポルニル ォキシ力ルポニル、 4 -メトキシベンジルォキシカルポニル、 2 -クロ口べンジル ォキシ力ルポニル、 ァダマンチルォキシカルポニル、 トリフルォロアセチル、 フ タリル、 ホルミル、 2 -ニトロフエニルスルフエニル、 ジフエニルホスフイノチ オイル、 9 _フルォレニルメチルォキシカルポニル等が挙げられる。  Examples of the protecting group for the amino group of the starting material include benzyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, tert_amyloxycarbonyl, isoporyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, and 2-methoxybenzyloxycarbonyl. Luponyl, adamantyl oxycarbonyl, trifluoroacetyl, phthalyl, formyl, 2-nitrophenylsulfenyl, diphenylphosphinothioyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl and the like.
力ルポキシル基の保護基としては、 例えばアルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 t e r t -ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク 口へプチル、 シクロォクチル、 2 -ァダマンチル等のアルキル基）、 ベンジル、 4 -二トロベンジル、 4 -メトキシベンジル、 4 -クロ口ベンジル、 ベンズヒドリ ル、 フエナシル、 ベンジルォキシカルボニルヒドラジド、 t e r t -ブチルォキ シカルポニルヒドラジド、 トリチルヒドラジド等が挙げられる。  Examples of the protecting group for the carbonyl group include alkyl (eg, an alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl, 2-adamantyl), benzyl, 4 -Nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-cyclobenzyl, benzhydryl, phenacyl, benzyloxycarbonylhydrazide, tert-butyloxycarponylhydrazide, tritylhydrazide and the like.
セリンの水酸基は、 例えばエステル化又はエーテル化によって保護することが できる。 このエステル化に適する基としては、 例えばァセチル基等の低級脂肪族 ァシル基、 ベンゾィル基等のァリールァシル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 ェトキシカルボニル基等の炭酸から誘導される基等が挙げられる。 またエーテル 化に適する基としては、 例えばべンジル基、 テトラヒドロビラ二ル基、 t e r t -ブチル基等である。 しかしながら、 セリンの水酸基は必ずしも保護する必要 はない。  The hydroxyl group of serine can be protected, for example, by esterification or etherification. Suitable groups for this esterification include, for example, lower aliphatic acyl groups such as acetyl groups, arylaryl groups such as benzoyl groups, and groups derived from carbonic acid such as benzyloxycarponyl groups and ethoxycarbonyl groups. Examples of groups suitable for etherification include a benzyl group, a tetrahydrovinyl group, a tert-butyl group, and the like. However, it is not necessary to protect the hydroxyl group of serine.
チロシンのフエノール性水酸基の保護基としては、 例えばベンジル、 2 , 6 - ジクロロベンジル、 2-ニトロベンジル、 2-ブロモベンジルォキシカルポニル、 t e r t-ブチル等が挙げられるが、 必ずしも保護する必要はない。 Examples of the protecting group for the phenolic hydroxyl group of tyrosine include benzyl, 2, 6- Examples include dichlorobenzyl, 2-nitrobenzyl, 2-bromobenzyloxycarbonyl, tert-butyl and the like, but need not necessarily be protected.
メチォニンはスルホキシドの形で保護しておいてもよい。  Methionine may be protected in the form of a sulfoxide.
ヒスチジンのイミダゾ一ルの保護基としては、 パラトルエンスルホニル、 4 - メ卜キシ -2， 3, 6-卜リメチルベンゼンスルホニル、 2, 4-ジニトロフエニル、 ベンジルォキシメチル、 t e r t-ブトキシメチル、 t e r t-ブトキシカルポ二 ル、 トリチル、 9-フルォレニルメチルォキシカルポニル等が挙げられるが、 必 ずしも保護する必要はない。  The protecting groups for imidazole of histidine include paratoluenesulfonyl, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl, 2,4-dinitrophenyl, benzyloxymethyl, tert-butoxymethyl, Examples include tert-butoxycarbonyl, trityl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, and the like, but need not necessarily be protected.
トリプトファンのインド一ルの保護基としては、 ホルミル、 2, 4， 6-トリメ チルベンゼンスルホニル、 2, 4, 6-トリメトキシベンゼンスルホニル、 4-メト キシ- 2, 3, 6-トリメチルベンゼンスルホニル、 2， 2， 2-トリクロ口エトキシ カルボニル、 ジフエ二ルホスフイノチオイル等が挙げられるが、 必ずしも保護す る必要はない。  The protecting groups for indole of tryptophan include formyl, 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl, 2,4,6-trimethoxybenzenesulfonyl, 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl, Examples include 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, diphenylphosphinothioyl oil, etc., but need not be protected.
原料の力ルポキシル基の活性化されたものとしては、 例えば対応する酸無水物、 アジド、 活性エステル [アルコール （例えば、 ペンタクロロフエノール、 2， 4， 5 -トリクロ口フエノール、 2, 4-ジニトロフエノール、シァノメチルアルコール、 パラニトロフエノール、 N-ヒドロキシ- 5-ノルポルネン- 2， 3-ジカルポキシィ ミド、 N-ヒドロキシスクシミド、 N-ヒドロキシフタルイミド、 N-ヒドロキシ ベンズトリアゾール） とのエステル] 等が挙げられる。 原料のァミノ基の活性化 されたものとしては、 例えば対応するリン酸アミドが挙げられる。  Activated carbonyl groups of the raw materials include, for example, corresponding acid anhydrides, azides, active esters [alcohols (eg, pentachlorophenol, 2,4,5-trichloromouth phenol, 2,4-dinitrophenol) , Cyanomethyl alcohol, paranitrophenol, N-hydroxy-5-norpolene-2,3-dicarboximide, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimide, N-hydroxybenztriazole) and the like. Can be The activated amino group of the raw material includes, for example, the corresponding phosphoric amide.
縮合反応は溶媒の存在下に行うことができる。 溶媒としては、 ペプチド縮合反 応に使用しうることが知られているものから適宜選択されうる。 例えば無水又は 含水のジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 ピリジン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 酢酸ェチ ル、 N-メチルピロリドンあるいはこれらの適宜の混合物等が挙げられる。  The condensation reaction can be performed in the presence of a solvent. The solvent can be appropriately selected from those known to be usable for the peptide condensation reaction. Examples thereof include anhydrous or water-containing dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, chloroform, dioxane, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetonitrile, ethyl acetate, N-methylpyrrolidone, or an appropriate mixture thereof.
反応温度は、 ぺプチド結合形成反応に使用されうることが知られている範囲か ら適宜選択され、 通常約— 20でないし 30 の範囲から適宜選択される。  The reaction temperature is appropriately selected from a range known to be usable for peptide bond formation reactions, and is usually appropriately selected from a range of about -20 to about 30.
分子内環化反応はべプチドの任意の位置で公知の方法で行なうことができる。 例えば、 まず保護されたペプチドの C末端アミノ酸の末端ひ-力ルポキシル保護 基を公知の方法で脱離し、 ついでこれを公知の方法で活性化したのち N末端アミ ノ酸の末端 α -ァミノ保護基を公知の方法で脱離するとともに分子内で環化する こともできる。 あるいは保護されたペプチドの C末端アミノ酸の末端 α-カルボ キシル保護基及び Ν末端アミノ酸の末端 -アミノ保護基を同時に脱離したのち 公知の縮合反応により分子内で環化してもよい。 また分子内環ィ匕反応は高度希釈 下で行なったほうが好ましい場合もある。 The intramolecular cyclization reaction can be carried out at any position of the peptide by a known method. For example, first, the terminal hydroxyl-protecting group of the C-terminal amino acid of the protected peptide is eliminated by a known method, and after this is activated by a known method, the terminal α-amino protecting group of the N-terminal amino acid is removed. Can be eliminated by a known method and cyclized in the molecule. Alternatively, the terminal α-carboxyl protecting group of the C-terminal amino acid and the terminal-amino protecting group of the Ν-terminal amino acid of the protected peptide may be simultaneously eliminated, and then cyclized in the molecule by a known condensation reaction. In some cases, it is preferable to carry out the intramolecular ring reaction under high dilution.
保護基の脱離方法としては、 例えば P d黒あるいは P d-炭素等の触媒の存在下 での水素気流中での接触還元や、 また、 無水フッ化水素、 メタンスルホン酸、 ト リフルォロメ夕ンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸あるいはこれらの混合液等によ る酸処理や、 また液体アンモニア中ナトリウムによる還元等も挙げられる。  Examples of the method for removing the protecting group include catalytic reduction in a hydrogen stream in the presence of a catalyst such as Pd black or Pd-carbon, or hydrogen fluoride anhydride, methanesulfonic acid, trifluoromethane sulfone, or the like. Examples include acid treatment with an acid, trifluoroacetic acid or a mixture thereof, and reduction with sodium in liquid ammonia.
上記酸処理による脱離反応は、 一般に一 2 0 °Cないし 4 0 °Cの温度で行われる が、 酸処理においては、 ァニソール、 フエノール、 チオアニソ一ル、 メタクレゾ ール、 パラクレゾール、 ジメチルスルフィド、 1， 4 -ブタンジチオール、 1， 2 - エタンジチオールのようなカチオン補足剤の添加が有効である。 また、 ヒスチジ ンのィミダゾ一ル保護基として用いられる 2， 4 -ジニト口フエニル基はチォフエ ノ一ル処理により除去され、 トリブトファンのィンドール保護基として用いられ るホルミル基は上記の 1 , 2 _エタンジチオール、 1 , 4-ブタンジチオール等の存 在下の酸処理による脱保護以外に、 希水酸化ナトリウム、 希アンモニア等による アルカリ処理によっても除去される。  The elimination reaction by the above-mentioned acid treatment is generally carried out at a temperature of from 120 to 40 ° C, but in the case of the acid treatment, anisole, phenol, thioanisole, methacrylol, paracresol, dimethylsulfide, The addition of cationic scavengers such as 1,4-butanedithiol and 1,2-ethanedithiol is effective. In addition, the 2,4-dinitrile phenyl group used as the imidazole protecting group for histidine is removed by thiophenol treatment, and the formyl group used as the indole protecting group for tributofan is replaced with the above 1,2-ethane. In addition to deprotection by acid treatment in the presence of dithiol, 1,4-butanedithiol, etc., it is also removed by alkali treatment with dilute sodium hydroxide, dilute ammonia, etc.
このようにして製造されたべプチド性化合物は反応終了後、 ぺプチドの分離精 製手段、 例えば、 抽出、 分配、 再沈殿、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 高 速液体クロマトグラフィ一等によって採取される。  After completion of the reaction, the thus produced peptide compound is collected by means of separation and purification of the peptide, for example, extraction, distribution, reprecipitation, recrystallization, column chromatography, high performance liquid chromatography, and the like.
本発明で用いられるぺプチド性化合物は自体公知の方法により上記の金属塩、 塩基又は塩基性化合物との塩、 ,無機酸付加塩、 有機酸塩等として得ることができ、 とりわけ薬理学的に許容される酸付加塩、 例えば無機酸 (例えば塩酸、 硫酸、 リ ン酸）あるいは有機酸 (例えば酢酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 酒石酸、 リンゴ酸、 蓚酸、 メタンスルホン酸)等との塩としても得ることができる。 本明細書において、 アミノ酸及びペプチド等を略号で表示する場合、 IUPA C-IUB Commission on Biochemical Nomenclature による略号あるいは当該 分野における慣用略号に基づくものであり、 その例を下記する。 The peptide compound used in the present invention can be obtained as a metal salt, a salt with a base or a basic compound, an inorganic acid addition salt, an organic acid salt or the like by a method known per se, and particularly pharmacologically Acceptable acid addition salts, such as salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid) or organic acids (eg, acetic acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid), etc. Obtainable. In the present specification, when amino acids, peptides, and the like are indicated by abbreviations, they are based on the abbreviations by the IUPA C-IUB Commission on Biochemical Nomenclature or commonly used abbreviations in the art, and examples thereof are described below.
Gly ダリ  Gly Dali
Sar サルコシン (N -メチルグリシン）  Sar Sarcosine (N-methylglycine)
Ala ァラニン  Ala Alanin
Val パリン  Val Palin
Nva  Nva
lie  lie
alle  alle
Nle  Nle
Leu  Leu
N-MeLeu N -メチルロイシン  N-MeLeu N-methylleucine
tLeu t e r t—ロイシン  tLeu t e r t—leucine
r eLeu  r eLeu
Met メチォニン  Met Methionin
Arg アルギニン  Arg Arginine
Arg(Tos) Ng-パラトルエンスルホニルアルギニン Arg (Tos) N g -paratoluenesulfonylarginine
Lys リジン  Lys Lysine
Lys(Mtr) Ν(ε)- (4-メ卜キシ - 2， 3， 6-トリメチルベンゼン スルホニル）リジン  Lys (Mtr) Ν (ε)-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzenesulfonyl) lysine
Orn オル二チン  Orn Ornitin
Orn(COPh) Ν ( δ ) -ベンゾィルオル二チン  Orn (COPh) Ν (δ) -benzoyl ordinine
0rn(C0CH2Ph) Ν ( δ ) -フエニルァセチルオルニチン 0rn (C0CH 2 Ph) Ν (δ) -phenylacetyl ornithine
0rn(C0CH2CH2Ph) Ν ( δ ) - ( 3 -フエニルプロピオニル）オルニチン 0rn(C0CH2-Ind) Ν ( δ ) - ({インドール- 3 -ィル}ァセチル）オルニチ ン 0rn (C0CH 2 CH 2 Ph) Ν (δ)-(3-phenylpropionyl) ornithine 0rn (C0CH 2 -Ind)-(δ)-({indole-3-yl} acetyl) ornithine
His ヒスチジン His (Bom) N (π)-ベンジルォキシメチルヒスチジン His histidine His (Bom) N (π) -benzyloxymethylhistidine
His(Bzl) Ν (て）-ベンジルヒスチジン His (Bzl) Ν (te) -benzylhistidine
Asp ァスパラギン酸 Asp Aspartic acid
Asn(CH2Ph) Ν4-ベンジルァスパラギン Asn (CH 2 Ph) Ν 4 -benzylasparagine
Asn(CH2CH2Ph) Ν4-フエネチルァスパラギン Asn (CH 2 CH 2 Ph) Ν 4 -phenethylasparagine
Asn(CH2CH2-Ind) Ν 4- ( 2 - {インドール- 3 -ィル}ェチル） ァスパラギ ン Asn (CH 2 CH 2 -Ind) Ν 4 - (2 - { indol - 3 - I le} Echiru) Asuparagi down
Asn(Me-CH2CH2P ) Ν4-メチル -Ν4-フエネチルァスパラギン Asn (Me-CH 2 CH 2 P) Ν 4 -methyl -Ν 4 -phenethylasparagine
Asn(CH2CHMePh) Ν4- ({2-フエ二ル}プロピル）ァスパラギン Asn (CH 2 CHMePh) Ν 4 -({2-phenyl} propyl) asparagine
Asp(Rl) ァスパラギン酸 ）3- 4-フエ二レピペラジン アミド Asp (Rl) aspartic acid) 3- 4-phenylepiperazine amide
Asp(R2) ァスパラギン酸 ；3- 4-フエニルピペリジン アミドAsp (R2) aspartic acid; 3-4-phenylpiperidine amide
Asp(R3) ァスパラギン酸 ；8-インドリン アミド Asp (R3) aspartic acid; 8-indoline amide
Asp(R4) ァスパラギン酸 β - 1—ァミノインダン アミド Asp (R4) Aspartic acid β-1-aminoindanamide
Asp(R5) ァスパラギン酸 /3- 1-アミノテトラヒドロナフタレ ン アミド Asp (R5) Aspartic acid / 3-1-aminotetrahydronaphthalene amide
Asp(R6) ァスパラギン酸 ]3- 4-ァセチルピペラジン アミド Asp (R7) ァスパラギン酸 β - 4- (2-クロ口フエニル） ピぺ ラジン アミド  Asp (R6) Aspartic acid] 3- 4-Acetylpiperazine amide Asp (R7) Aspartic acid β-4- (2-chlorophenyl) piperazine amide
Asp(R8) ァスパラギン酸 β~4- (3-クロ口フエニル） ピぺ ラジン アミド  Asp (R8) Aspartic acid β ~ 4- (3-chlorophenyl) piperazine amide
Asp (R9) ァスパラギン酸 i3- 4- (4-クロ口フエニル） ピぺ ラジン アミド  Asp (R9) Aspartic acid i3- 4- (4-chlorophenyl) pirazine amide
Asp (RIO) ァスパラギン酸 ）8-4- (2-メトキシフエ二ル） ピ ペラジン アミド  Asp (RIO) aspartic acid) 8-4- (2-methoxyphenyl) piperazine amide
Asp(Rll) ァスパラギン酸 β-4 - (4-メトキシフエ二ル） ピ ペラジン アミド  Asp (Rll) aspartic acid β-4-(4-methoxyphenyl) piperazine amide
Asp(R12) ァスパラギン酸 β - 4- (2-エトキシフエニル） ピ ペラジン アミド Asp(R13) ァスパラギン酸 i3- 4- (2-フルオロフェニル） ピ ペラジン アミド Asp (R12) Aspartic acid β-4- (2-ethoxyphenyl) piperazine amide Asp (R13) Aspartic acid i3- 4- (2-fluorophenyl) piperazine amide
Asp(R14) ァスパラギン酸 β-4- (4-フルオロフェニル） ピ ペラジン アミド Asp (R14) Aspartic acid β-4- (4-fluorophenyl) piperazine amide
Asp(R15) ァスパラギン酸 β - 4 - (3-トリフルォロメチルフ ェニル) ピぺラジン アミド Asp (R15) Aspartic acid β-4- (3-trifluoromethylphenyl) piperazine amide
Asp( 16) ァスパラギン酸 i3-4- (2-ピリジル) ピぺラジン アミド Asp (16) aspartic acid i3-4- (2-pyridyl) piperazine amide
Glu ダル夕ミン酸 Glu Dalminic acid
Gln(CH2Ph) N 5-ベンジルグルタミン Gln (CH 2 Ph) N 5 -benzylglutamine
Gln(CH2CH2Ph) N5-フエネチルグルタミン Gln (CH 2 CH 2 Ph) N 5 -Phenethylglutamine
Gln(CH2CH2-Ind) N5- (2- {インドール- 3 -ィル}ェチル）ダル夕ミンGln (CH 2 CH 2 -Ind) N 5- (2- {indole-3-yl} ethyl)
Glu(R3) グルタミン酸 ァ -インドリン アミド Glu (R3) glutamic acid-indoline amide
Glu(R4) グルタミン酸 ァ- 1-ァミノインダン アミド Glu (R4) glutamic acid 1-aminoindanamide
Glu( 5) グルタミン酸 ァ - 1_: Glu (5) glutamate-1_:
アミド  Amide
Cys  Cys
Cta Cta
Ser セリン Ser Serine
Ser(Bzl) 0- Thr スレオニン  Ser (Bzl) 0- Thr threonine
Thr(Bzl) 〇-ベンジルスレオニン  Thr (Bzl) 〇-benzylthreonine
Pro プロリン Pro Proline
Tpr チォプロリン Tpr thioproline
Hyp 4 -ヒドロキシプロリン Hyp 4-hydroxyproline
Hyp(Bzl)  Hyp (Bzl)
Azc ァゼチジン- 2 -カルボン酸  Azc azetidine-2-carboxylic acid
Pip ピペコリン酸 （ピペリジン -2-カルボン酸） Phe フエ二ルァラニン Pip pipecolic acid (piperidine-2-carboxylic acid) Phe feniralanin
N-MePhe N-メチルフエ二ルァラニン  N-MePhe N-methylphenylalanine
Tyr チロシン  Tyr tyrosine
Trp  Trp
mTrp 5  mTrp 5
N - MeT卬 Ν(α)-メチルトリプトファン  N-MeT 卬 Ν (α) -methyltryptophan
Tr (Me) Νίη-メチルトリブトファン
Figure imgf000032_0001
Tr (Me) Ν ίη -methyltributophan
Figure imgf000032_0001
P g フエニノ  P g Fuenino
Nal(l) 1 -ナフチルァラニン  Nal (l) 1 -Naphthylalanine
Nal (2) 2-ナフチルァラニン  Nal (2) 2-naphthylalanine
Thi 2 -チェ二ルァラニン  Thi 2 -Chenilaranin
Thg(2) 2 -チェニルダリシン  Thg (2) 2-Chenyldaricin
Thg(3) 3-チェニルダリシン .  Thg (3) 3-Chenyldaricin.
Acpr 1 -アミノシクロプロパン- 1 -カルボン酸 Acpr 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid
Acbu 1 -アミノシクロブタン- 1 -力ルポン酸Acbu 1-aminocyclobutane-1-potassium ruponic acid
Acpe 1 -ァミノシク口ペンタン- 1 -カルボン酸Acpe 1-amino pentane-1-carboxylic acid
Achx 1 -ァミノシク口へキサン- 1 -カルボン酸Achx 1-amino hexane-1-carboxylic acid
Xchp 1 -アミノシク口ヘプタン- 1 -カルボン酸Xchp 1 -aminocycline heptane-1-carboxylic acid
Tic テトラヒドロイソキノリン- 2-カルボン酸Tic Tetrahydroisoquinoline-2-carboxylic acid
Cpg シクロペンチルグリシン Cpg cyclopentylglycine
また本明細書中で常用される保護基及び試薬を下記の略号で表記する。 The protecting groups and reagents commonly used in the present specification are represented by the following abbreviations.
AcOEt 酢酸ェチル  AcOEt ethyl acetate
Boc t e r t-ブトキシカルポニル  Boc t e r t-butoxycarponyl
Bzl  Bzl
BrZ 2 -プロモベンジルォキシカルポニル BrZ 2 -Promobenzyloxycarbonyl
C1Z 2 _クロ口ベンジルォキシカルポニル Tos パラトルエンスルホニル C1Z 2 _ Cloral benzyloxycarponyl Tos p-toluenesulfonyl
For ホルミル  For Holmill
OBzl  OBzl
OPac フエナシルエステル  OPac phenacyl ester
ONB H0NBエステル  ONB H0NB ester
TFA トリフルォロ酢酸  TFA trifluoroacetic acid
TEA トリェチルァミン  TEA Triethylamine
IBCF ィソブチルク口口ホルメ―ト  IBCF Isobutyl mouth opening form
DMF N，N -ジメチルホルムアミド
Figure imgf000033_0001
DMF N, N-dimethylformamide
Figure imgf000033_0001
HONB Ν-ヒドロキシ -5-ノルポルネン- 2, 3 -ジカルポキ シイミド  HONB Ν-hydroxy-5-norpolenene-2,3-dicarboximide
腿 t  Thigh t
DCM ジクロロメタン  DCM dichloromethane
THF テトラヒドロフラン 本発明で用いられる 「エンドセリン受容体拮抗作用を有する化合物」 は非ぺプ チド性の化合物であってもよく、 例えば、 以下に示すエンドセリン受容体拮抗作 用を有する非べプチド性の化合物なども同様な目的で使用することができる。  THF tetrahydrofuran The “compound having an endothelin receptor antagonism” used in the present invention may be a non-peptide compound, for example, a non-peptide compound having an endothelin receptor antagonism shown below. Can be used for the same purpose.
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
(Bo s en t an) ； (Bos en t an);
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
(0 Ζ 96 ο g-as)
Figure imgf000034_0002
(0 Ζ 96 ο g-as)
Figure imgf000034_0002
(z^szi s-as)
Figure imgf000034_0003
(z ^ szi s-as)
Figure imgf000034_0003
88 88
l70.0/Z0df/X3d 0900/£0 OAV (TBC - 11251) ； l70.0 / Z0df / X3d 0900 / £ 0 OAV (TBC-11251);
Cyc l o 〔一 A s p— P r o— Va 1 L e u-T r p-3 Cyc l o [-1 Asp—Pro—Va 1 Leu-Trp-3
(BQ- 123) ；  (BQ-123);
Figure imgf000035_0001
(ABT- 627) ；など
Figure imgf000035_0001
(ABT-627); etc.
上記化合物は、 公知の方法又は上記の文献の開示に従って若しくは準じて製造 することができる。  The above compound can be produced according to a known method or according to or according to the disclosure of the above-mentioned literature.
本発明において、 エンドセリン拮抗作用を有する化合物、 特に式 〔I〕 の化合 物又はその塩若しくはそのプロドラッグ等を含有する製剤は、 低毒性で、 動物と りわけ哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど） に対する悪性腫瘍の予防治療剤、 悪性腫瘍の骨 転移抑制剤および悪性腫瘍に起因する疼痛の緩和剤として有用である。  In the present invention, a compound containing an endothelin antagonistic action, particularly a compound containing the compound of the formula [I] or a salt thereof or a prodrug thereof, is low-toxic and is particularly a mammal, such as a mouse, a rat, It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for malignant tumors in hamsters, rabbits, cats, cats, dogs, dogs, hidges, monkeys, humans, etc .;
悪性腫瘍としては、 例えば、 哺乳動物 （例えば、 マウス、 ラット、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒトなど） の癌 （例、 乳癌、 前立腺 癌、 塍癌、 胃癌、 肺癌、 大腸癌 （結腸癌、 直腸癌、 肛門癌） 、 食道癌、 十二指腸 癌、 頭頸部癌 （舌癌、 咽頭癌） 、 脳腫瘍、 神経鞘腫、 非小細胞肺癌、 肺小細胞癌、 肝臓癌、 腎臓癌、 胆管癌、 子宮癌 (子宮体癌、 子宮頸癌） 、 卵巣癌、 膀胱癌、 皮 膚癌、 血管腫、 悪性リンパ腫、 悪性黒色腫、 甲状腺癌、 骨腫瘍、 血管腫、 血管線 維腫、 網膜肉腫、 陰茎癌、 小児固形癌、 力ポジ肉腫、 A IDSに起因する力ポジ 肉腫、 上顎洞腫瘍、 線維性組織球腫、 平滑筋肉腫、 横紋筋肉腫など） 、 白血病な どの悪性腫瘍などが挙げられるが、 なかでも、 骨転移を伴う悪性腫瘍等が好まし く、 とりわけ、 前立 J3泉癌、 乳癌等が好ましい。 Examples of malignant tumors include, for example, cancers of mammals (eg, mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, higgs, monkeys, humans, etc.) (eg, breast cancer, prostate cancer, cancer, gastric cancer, Lung cancer, colon cancer (colon cancer, rectal cancer, anal cancer), esophageal cancer, duodenal cancer, head and neck cancer (tongue cancer, pharyngeal cancer), brain tumor, schwannoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer , Kidney cancer, bile duct cancer, uterine cancer (uterine body cancer, cervical cancer), ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, hemangiomas, malignant lymphoma, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangiomas, vascular line Fibroma, retinal sarcoma, penile cancer, pediatric solid cancer, positron sarcoma, positron sarcoma caused by AIDS, maxillary sinus tumor, fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, etc.), leukemia Although any malignant tumors can be mentioned, malignant tumors accompanied by bone metastases are preferred, and prostate J3 spring cancer, breast cancer, etc. are particularly preferred.
エンドセリン拮抗作用を有する化合物、 特に式 〔I〕 の化合物又はその塩若し くはそのプロドラッグ等を含有する製剤は、 前立腺癌の骨転移抑制剤、 乳癌の骨 転移抑制剤、 前立腺癌に起因する疼痛の緩和剤、 乳癌に起因する疼痛の緩和剤な どとして好ましく用いられる。  Formulations containing compounds having endothelin antagonistic activity, particularly compounds of formula (I) or salts or prodrugs thereof, are caused by prostate cancer bone metastasis inhibitor, breast cancer bone metastasis inhibitor, prostate cancer It is preferably used as an agent for alleviating pain caused by breast cancer or as an agent for alleviating pain caused by breast cancer.
また、 本発明においてはエンドセリン拮抗作用を有する化合物、 特に式 〔I〕 の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグとともに癌を含む悪性腫瘍の予防 及び治療に有効な他の医薬活性成分を併用してもよい。  Further, in the present invention, a compound having endothelin antagonism, in particular, a compound of the formula (I) or a salt thereof or a prodrug thereof may be used in combination with another pharmaceutically active ingredient effective for prevention and treatment of malignant tumors including cancer. Good.
このような医薬活性成分としては、 例えば癌を含む悪性腫瘍の治療に供するこ とのできる種々の薬剤 （ホルモン療法剤、 化学療法剤、 免疫療法剤 （BRM) 、 細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤など） が挙げられる。 具 体的には、 免疫抑制作用の低い医薬、 例えば、 内分泌療法薬 （LH— RHァゴニ ストおよびアンタゴニスト、 性ホルモンアンタゴニスト、 性ホルモン合成阻害薬 など） 、 癌に選択的なチロシンキナ一ゼなどの遺伝子産物 （EGF受容体、 HE Such pharmaceutically active ingredients include, for example, various drugs (hormonal therapeutic agents, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents (BRM), cell growth factors and their receptors) which can be used for the treatment of malignant tumors including cancer. Drugs that inhibit the action). Specifically, drugs with low immunosuppressive effects, such as endocrine therapy drugs (LH-RH agonists and antagonists, sex hormone antagonists, sex hormone synthesis inhibitors, etc.), genes such as tyrosine kinase, which are selective for cancer, etc. Products (EGF receptor, HE
R 2/e r b - 2、 HER 3Ze r b_ 3、 HER4/e r b - 4、 PDGF受 容体、 VEGF受容体など） を標的とした医薬、 さらには癌ワクチン療法薬など が挙げられる。 R2 / erb-2, HER3Zerb_3, HER4 / erb-4, PDGF receptor, VEGF receptor, etc.), and cancer vaccine therapeutics.
癌ワクチン療法薬としては、 （1) 腫瘍抗原またはそれに類する腫瘍細胞由来 のタンパク質、 その部分ペプチドまたはこれらを含む融合タンパク質、 （2) こ れらタンパク質またはペプチドをコードし、 生体内で発現しうる DNA断片やそ れを含有するリボソーム、 （3) その DNA断片を含むウィルスまたはプラスミ ドなどが挙げられる。  As cancer vaccine therapeutics, (1) tumor antigens or similar tumor cell-derived proteins, partial peptides thereof or fusion proteins containing them, (2) these proteins or peptides are encoded and can be expressed in vivo DNA fragments and ribosomes containing the same, and (3) viruses or plasmids containing the DNA fragment.
癌ワクチン療法薬として用いることのできる腫瘍細胞由来のタンパク質として は、 例えば、 メラノ一マ関連抗原 （例、 MAGE— 1、 MAGE— 3、 MART _1、 gp l 00、 チロシンキナーゼなど） 、 前立腺特異抗原 (PSA) 、 HE R 2タンパク質、 MUC— 1ムチン、 hCG、 ガストリン、 熱ショックタンパク 質、 ヒトパピローママウスの E 7タンパク質、 癌胎児性抗原 (CEA) 、 変異 R a s蛋白などが挙げられる。 Examples of proteins derived from tumor cells that can be used as cancer vaccine therapeutic agents include, for example, melanoma-associated antigens (eg, MAGE-1, MAGE-3, MART_1, gp100, tyrosine kinase, etc.), prostate specific antigen (PSA), HER2 protein, MUC-1 mucin, hCG, gastrin, heat shock protein, human papilloma mouse E7 protein, carcinoembryonic antigen (CEA), mutant R as protein and the like.
このように本発明の医薬組成物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示す が、 さらに他の抗癌剤と併用 （多剤併用） することによって、 その効果をより一 層増強させることができる。 その他、 併用による利点として、 互いの薬剤の使用 量を削減することが可能となり、 これによつて副作用が軽減し、 癌患者のクオリ ティ一 ·ォブ ·ライフ： Qual i ty of Li f e (例えば、 Per formance St as i sや疼痛 の軽減、 浮腫の抑制、 食欲増進、 体重増加など） を改善することにも大きく貢献 することが挙げられる。  As described above, the pharmaceutical composition of the present invention exhibits an excellent anticancer effect even when used as a single agent, but the effect can be further enhanced by using it in combination with other anticancer agents (multiple drugs). Can be. Another benefit of the combination is that it reduces the use of each other's drugs, thereby reducing side effects and the quality of life of cancer patients: , Edema, pain reduction, edema suppression, appetite enhancement, weight gain, etc.).
本発明の医薬組成物に併用し得る併用薬を以下に具体的に例示する。  The concomitant drugs that can be used in combination with the pharmaceutical composition of the present invention are specifically exemplified below.
該 Γホルモン療法剤」 としては、 例えば、 ホスフェストロール、 ジェチルスチ ルベストロール、 クロロトリアニセリン、 酢酸メドロキシプロゲステロン、 酢酸 メゲストロール、 酢酸クロルマジノン、 酢酸シプロテロン、 ダナゾール、 ァリル エストレノール、 ゲストリノン、 メパルトリシン、 ラロキシフェン、 オルメロキ フェン、 レポルメロキシフェン、 抗エストロゲン (例、 クェン酸夕モキシフェン、 クェン酸トレミフェンなど） 、 ピル製剤、 メピチォスタン、 テストロラクトン、 ァミノグルテチイミド、 L H— R Hァゴニスト （例、 酢酸ゴセレリン、 ブセレリ ン、 リュープロレリンなど） 、 L H— R Hアン夕ゴニスト、 ドロロキシフェン、 ェピチォス夕ノール、 スルホン酸ェチニルエストラジオール、 ァロマタ一ゼ阻害 薬 （例、 塩酸フアドロゾール、 アナストロゾール、 レトロゾール、 ェキセメスタ ン、 ポロゾ一ル、 フオルメスタンなど） 、 抗アンドロゲン （例、 フルタミド、 ビ カルタミド、 ニルタミドなど） 、 5 ひ-レダクターゼ阻害薬 （例、 フィナステリ ド、 エブリステリドなど） 、 副腎皮質ホルモン系薬剤 （例、 デキサメタゾン、 プ レドニゾロン、 ベタメ夕ゾン、 トリアムシノロンなど） 、 アンドロゲン合成阻害 薬 （例、 アビラテロンなど） 、 レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬 剤 （例、 リアロゾールなど） などが挙げられる。  Examples of the "hormone therapeutic agent" include, for example, phosphestrol, getylstilbestrol, chlorotrianiserin, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, danazol, aryl estrenol, gestrinone, Mepaltricin, raloxifene, olmeloxifene, repolmeloxifene, antiestrogens (eg, moxifen quenate, toremifene quenate, etc.), pill preparations, mepithiostan, testrolactone, aminoglutethimide, LH-RHagonist (eg, Goserelin acetate, buserelin acetate, leuprorelin, etc.), LH-RH gonist, droloxifene, epithosol, ethynyl estradiol sulfonate, aromatase inhibitor Drugs (eg, huadrozole hydrochloride, anastrozole, letrozole, exemestane, porozol, formestane, etc.), antiandrogens (eg, flutamide, bicalutamide, nilutamide, etc.), 5-hyperreductase inhibitors (eg, finasteride , Everyisteride, etc.), corticosteroids (eg, dexamethasone, prednisolone, betamethasone, triamcinolone, etc.), androgen synthesis inhibitors (eg, abiraterone, etc.), drugs that slow down the metabolism of retinoids and retinoids (eg, riarosol Etc.).
該 「化学療法剤」 としては、 例えばアルキル化剤、 代謝拮抗剤、 抗癌性抗生物 質、 植物由来抗癌剤などが挙げられる。  Examples of the “chemotherapeutic agent” include an alkylating agent, an antimetabolite, an anticancer antibiotic, a plant-derived anticancer agent and the like.
「アルキル化剤」 としては、 例えば、 ナイトロジェンマスタード、 塩酸ナイト ロジェンマスタ一ド一N—ォキシド、 クロラムブチル、 シクロフォスフアミド、 ィホスフアミド、 チォテパ、 力ルポコン、 トシル酸インプロスルファン、 ブスル ファン、 塩酸二ムスチン、 ミトプロニトール、 メルファラン、 ダカルバジン、 ラ 二ムスチン、 リン酸エストラムスチンナトリウム、 トリエチレンメラミン、 カル ムスチン、 口ムスチン、 ス卜レプ卜ゾシン、 ピボブロマン、 ェトグルシド、 カル ポプラチン、 シスブラチン、 ミポプラチン、 ネダプラチン、 ォキサリブラチン、 アルトレ夕ミン、 アンバムスチン、 塩酸ジブロスピジゥム、 フォテムスチン、 プ レドニムスチン、 プミテパ、 リポムスチン、 テモゾ口ミド、 トレォスルファン、 トロフォスフアミド、 ジノス夕チンスチマラマ一、 カルボコン、 アドゼレシン、 システムスチン、 ビゼレシンなどが挙げられる。 Examples of the “alkylating agent” include nitrogen mustard, nitrite hydrochloride Logenmaster N-oxide, chlorambutyl, cyclophosphamide, diphosphamide, thiotepa, caprolactone, improsulfan tosylate, busulfan, dimustine hydrochloride, mitopronitol, melphalan, dacarbazine, ramustine, estramus phosphate Sodium tin, triethylene melamine, carmustine, oral mucin, streptozocin, pivobroman, etogluside, carpoplatin, cisplatin, mipoplatin, nedaplatin, oxaliplatin, altremin, ambamustine, dibrospididium, photemustine, photemustine Lipomustine, temozoumid, treosulfan, trofosfuamide, dinos, chinstimama, carbocon, adze Resin, systemin, viserecin and the like.
「代謝拮抗剤」 としては、 例えば、 メルカプトプリン、 6—メルカプトプリン リポシド、 チォイノシン、 メトトレキサート、 エノシタビン、 シタラビン、 シタ ラピンォクフォスフアート、 塩酸アンシタビン、 5— F U系薬剤 （例、 フルォロ ゥラシル、 テガフール、 U F T、 ドキシフルリジン、 カルモフール、 ガロシタビ ン、 エミテフールなど） 、 アミノプテリン、 ロイコポリンカルシウム、 タブロイ ド、 ブトシン、 フオリネイトカルシウム、 レポフオリネイトカルシウム、 クラド リピン、 エミテフール、 フルダラビン、 ゲムシ夕ビン、 ヒドロキシカルバミド、 ペントス夕チン、 ピリ卜レキシム、 ィドキシゥリジン、 ミ卜グァゾン、 チアゾフ リン、 アンバムスチンなどが挙げられる。  Examples of “antimetabolites” include, for example, mercaptopurine, 6-mercaptopurine liposide, thioinosine, methotrexate, enositabine, cytarabine, citarapinokfosufate, ancitabine hydrochloride, 5-FU drugs (eg, fluoroperacyl, tegafur, , UFT, doxyfluridine, carmofur, gallocitabine, emitefur, etc.), aminopterin, leukoporin calcium, tabloid, butosin, forinate calcium, lepofluorinate calcium, clad lipin, emitefur, fludarabine, gemushi evening bottle, hydroxycarbamide Pentosin, pyrithroxime, idoxyduridine, mitoguazone, thiazofurin, ambamustine and the like.
「抗癌性抗生物質」 としては、 例えば、 ァクチノマイシン D、 ァクチノマイシ ン( 、 マイトマイシン C、 クロモマイシン A 3、 塩酸ブレオマイシン、 硫酸ブレ ォマイシン、 硫酸べプロマイシン、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸アクラルビシン、 塩酸ピラルビシン、 塩酸ェピルビシン、 ネオカルチノスタ チン、 ミスラマイシン、 ザルコマイシン、 カルチノフィリン、 ミトタン、 塩酸ゾ ルビシン、 塩酸ミトキサントロン、 塩酸イダルビシンなどが挙げられる。  Examples of "anticancer antibiotics" include actinomycin D, actinomycin (, mitomycin C, chromomycin A3, bleomycin hydrochloride, bleomycin sulfate, bepromycin sulfate, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride Epirubicin hydrochloride, neocarzinostatin, mythramycin, sarcomycin, cartinophilin, mitotane, zolubicin hydrochloride, mitoxantrone hydrochloride, idarubicin hydrochloride and the like.
「植物由来抗癌剤」 としては、 例えば、 エトポシド、 リン酸エトポシド、 硫酸 ビンブラスチン、 硫酸ビンクリスチン、 硫酸ピンデシン、 テニポシド、 パクリタ キセル、 ドセタクセル、 ビノレルビンなどが挙げられる。 該 「免疫療法剤 (BRM) 」 としては、 例えば、 ピシバニール、 クレスチン、 シゾフィラン、 レンチナン、 ウベニメクス、 インターフェロン、 インターロイキ ン、 マクロファージコロニ一刺激因子、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリス口ボイ ェチン、 リンホトキシン、 BCGワクチン、 コリネバクテリゥムパルブム、 レバ ミゾール、 ポリサッカライド K、 プロコダゾールなどが挙げられる。 Examples of the “plant-derived anticancer agent” include etoposide, etoposide phosphate, vinblastine sulfate, vincristine sulfate, pindesine sulfate, teniposide, paclitaxel, docetaxel, vinorelbine and the like. Examples of the "immunotherapeutic agent (BRM)" include, for example, picibanil, krestin, schizophyllan, lentinan, ubenimex, interferon, interleukin, macrophage colony-stimulating factor, granulocyte colony-stimulating factor, erythrocyte boyetin, lymphotoxin, BCG vaccine , Corynebacterium parvum, levamisole, polysaccharide K, procodazole and the like.
該 「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」 における、 「細 胞増殖因子」 としては、 細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでも よく、 通常、 分子量が 20， 000以下のペプチドで、 受容体との結合により低 濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、 具体的には、 （1) EGF (epidermal growth factor) またはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 EGF、 ハレダリン （HER2リガンド） など〕 、 （2) インシュリンまたはそれと実質 的に同一の活性を有する物質 〔例、 インシュリン、 IGF (insulin-like growth factor) _1、 IGF— 2など〕 、 （3) FGF (fibroblast growth factor) ま たはそれと実質的に同一の活性を有する物質 〔例、 酸性 FGF、 塩基性 FGF、 KGF (keratinocyte growth factor) 、 FGF- 10など〕 、 （4) その他の 細胞増殖因子 〔例、 C S F ( colony stimulating factor) 、 E P O As the “cell growth factor” in the “drug that inhibits the action of cell growth factor and its receptor”, any substance can be used as long as it promotes cell growth. Peptides of 000 or less, which act at a low concentration by binding to the receptor. Specific examples include (1) EGF (epidermal growth factor) or a substance having substantially the same activity as EGF (epidermal growth factor). (Eg, EGF, haledarin (HER2 ligand), etc.), (2) Insulin or a substance having substantially the same activity as it (eg, insulin, IGF (insulin-like growth factor) _1, IGF-2, etc.), ( 3) FGF (fibroblast growth factor) or a substance having substantially the same activity as it (eg, acidic FGF, basic FGF, KGF (keratinocyte growth factor), FGF-10), (4) Other cells Growth factor [Example C S F (colony stimulating factor), E P O
(erythropoietin) 、 I L— 2 ( interleukin-2 ) 、 N G F (nerve growth factor) ゝ. P D G F ( platelet-derived growth factor ) 、 T G F )S(erythropoietin), IL-2 (interleukin-2), NGF (nerve growth factor) ゝ .PDGF (platelet-derived growth factor), TGF) S
(transforming growth factor /3) 、 HGF (hepatocyte growth factor) 、 V EGF (vascular endothelial growth factor) など〕 などが挙げられる。 (transforming growth factor / 3), HGF (hepatocyte growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor) and the like].
該 「細胞増殖因子の受容体」 としては、 上記の細胞増殖因子と結合能を有する 受容体であればいかなるものであってもよく、 具体的には、 EGF受容体、 八レ グリン受容体 （HER 2) 、 インシュリン受容体一 1、 インシュリン受容体— 2、 The “cell growth factor receptor” may be any receptor as long as it has the ability to bind to the above-mentioned cell growth factor. Specifically, EGF receptor, octaregulin receptor ( HER 2), insulin receptor 1, insulin receptor 2,
IGF受容体、 FGF受容体— 1または FGF受容体— 2などが挙げられる。 Examples include IGF receptor, FGF receptor-1 or FGF receptor-2.
該 「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」 としては、 ハーセプチン （HER 2 レセプター抗体） などが挙げられる。  Examples of the “drug that inhibits the action of cell growth factor” include Herceptin (HER 2 receptor antibody).
前記の薬剤の他に、 Lーァスパラギナーゼ、 ァセグラトン、 塩酸プロカルパジ ン、 プロトポルフィリン ·コバルト錯塩、 水銀へマトポルフィリン ·ナトリゥム、 トポイソメラーゼ I阻害薬 （例、 イリノテカン、 トポテカンなど） 、 トポイソメ ラーゼ I I阻害薬 （例えば、 ソブゾキサンなど） 、 分化誘導剤 （例、 レチノイド、 ビタミン D類など） 、 血管新生阻害薬、 α—ブロッカー （例、 塩酸タムスロシン など） 、 癌坊原、 D NA、 レクチン、 糖質、 脂質なども用いることができる。 本発明の医薬組成物と併用薬との併用に際しては、 本発明の医薬組成物と併用 薬の投与時期は限定されず、 本発明の医薬組成物と併用薬とを、 投与対象に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 併用薬の投与量は、 臨床上用いられている投与量に準ずればよく、 投与対象、 投与ルート、 疾患、 組 み合わせ等により適宜選択することができる。 . In addition to the above drugs, L-asparaginase, acegraton, procarpadin hydrochloride, protoporphyrin-cobalt complex, mercury hematoporphyrin-Natrim, Topoisomerase I inhibitors (eg, irinotecan, topotecan, etc.), topoisomerase II inhibitors (eg, sobuzoxane, etc.), differentiation inducers (eg, retinoids, vitamins D, etc.), angiogenesis inhibitors, α-blockers (eg, Tamsulosin hydrochloride, etc.), cancer cells, DNA, lectins, carbohydrates, lipids, etc. can also be used. When the pharmaceutical composition of the present invention is used in combination with the concomitant drug, the timing of administration of the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug are simultaneously administered to the subject to be administered. They may be administered or they may be administered at different times. The dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like. .
本発明の医薬組成物と併用薬の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発 明の医薬組成物と併用薬とが組み合わされていればよい。 このような投与形態と しては、 例えば、 ( 1 ) 本発明の医薬組成物と併用薬とを同時に製剤化して得ら れる単一の製剤の投与、 （2 ) 本発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤化し て得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 （3 ) 本発明の医薬組成物 と併用薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差を おいての投与、 （4) 本発明の医薬組成物と併用薬とを別々に製剤化して得られ る 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5 ) 本発明の医薬組成物と併用 薬とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおい ての投与 （例えば、 本発明の医薬組成物→併用薬の順序での投与、 あるいは逆の 順序での投与） などが挙げられる。 以下、 これらの投与形態をまとめて、 本発明 の併用剤と略記する。  The form of administration of the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Such administration forms include, for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously preparing a pharmaceutical composition of the present invention and a concomitant drug, and (2) administration of a pharmaceutical composition of the present invention. Simultaneous administration by the same administration route of two preparations obtained by separately preparing a concomitant drug, and (3) two kinds of preparations obtained by separately preparing the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug. Administration at the same administration route with a time difference, (4) Simultaneous administration of two formulations obtained by separately formulating the pharmaceutical composition of the present invention and a concomitant drug by different administration routes, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the pharmaceutical composition of the present invention and the concomitant drug at different time points by different administration routes (for example, in the order of the pharmaceutical composition of the present invention → concomitant drug) Administration, or administration in the reverse order). Hereinafter, these administration forms are collectively abbreviated as the concomitant drug of the present invention.
本発明の併用剤は、 毒性が低く、 例えば、 本発明の医薬組成物または （およ び） 上記併用薬を自体公知の方法に従って、 薬理学的に許容される担体と混合し て医薬組成物とすることができる。  The concomitant drug of the present invention has low toxicity. For example, the pharmaceutical composition of the present invention or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se. It can be.
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、 本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。 さらに、 本発明の医薬組成物または併用剤は、 例えば （1 ) 手術、 ( 2 ) 遺伝 子療法、 ( 3 ) アンジォテンシン I Iなどを用いる昇圧化学療法、 （4 ) 温熱療法、 ( 5 ) 凍結療法、 （6 ) レーザー焼灼法、 （7 ) 放射線療法などの前または後、 あるいはこれら 2〜 3種を組み合わせた治療の前または後に使用することができ る。 As the pharmacologically acceptable carrier that may be used for producing the concomitant drug of the present invention, those similar to those used for the pharmaceutical composition of the present invention can be used. Furthermore, the pharmaceutical composition or the concomitant drug of the present invention may be used, for example, for (1) surgery, (2) gene therapy, (3) vasopressor chemotherapy using angiotensin II, (4) hyperthermia, (5) freezing Before or after therapy, (6) laser ablation, (7) radiation therapy, etc. Alternatively, they can be used before or after a combination of these two or three treatments.
この方法によって、 耐性発現の阻止、 無病期 (Disease-Free Survival) の延 長、 癌転移あるいは再発の抑制、 延命などの効果が得られる。  By this method, effects such as prevention of resistance development, extension of disease-free survival, suppression of cancer metastasis or recurrence, and prolongation of life can be obtained.
また、 本発明の医薬組成物または併用剤による治療と、 支持療法 〔（i)各種感 染病の併発に対する抗生物質 （例えば、 パンスポリンなどの i3—ラクタム系、 ク ラリスロマイシンなどのマクロ'ライド系など） の投与、 （i i)栄養障害改善のため の髙カロリー輸液、 アミノ酸製剤、 総合ビタミン剤の投与、 （i i i)疼痛緩和のた めのモルヒネ投与、 （iv)悪心、 嘔吐、 食欲不振、 下痢、 白血球減少、 血小板減少、 ヘモグロビン濃度低下、 脱毛、 肝障害、 腎障害、 D I C、 発熱などのような副作 用を改善する薬剤の投与および (V)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与な ど〕 を組み合わせることもできる。  In addition, treatment with the pharmaceutical composition or the concomitant drug of the present invention, and supportive treatment [(i) antibiotics against concurrent infectious diseases (for example, i3-lactams such as pansporin, macro'-rides such as clarithromycin, etc.) (Ii) administration of caloric infusion to improve nutritional disorders, administration of amino acid preparations and multivitamin preparations, (iii) administration of morphine to relieve pain, (iv) nausea, vomiting, anorexia, diarrhea Administration of drugs that improve side effects such as leukopenia, thrombocytopenia, decreased hemoglobin concentration, hair loss, liver damage, kidney damage, DIC, fever, and (V) drugs to suppress multidrug resistance in cancer , Etc.) can be combined.
前記の処置を施す前または施した後に、 本発明の医薬組成物または併用剤を経 口投与 （徐放性を含む） 、 静脈内投与 （bolus、 infus ion, 包接体を含む） 、 皮 下および筋注 （bolus、 infus ion, 徐放性を含む） 、 経皮、 腫瘍内および近位投 与によつて投与するのが好ましい。  Before or after the above treatment, the pharmaceutical composition or the concomitant agent of the present invention is orally administered (including sustained release), intravenous administration (including bolus, infusion, clathrate), subcutaneous It is preferably administered by intramuscular injection (including bolus, infusion, sustained release), transdermal, intratumoral and proximal administration.
( 1 ) 手術、 ( 2 ) アンジォテンシン I Iなどを用いる昇圧化学療法、 ( 3 ) 遺 伝子療法、 （4) 温熱療法、 （5 ) 凍結療法、 （6 ) レーザー焼灼法、 （7 ) 放 射線療法の前に本発明の医薬組成物または併用剤を投与する場合の時期としては、 例えば、 手術等の前、 約 1 0分〜約 2 4時間以内である。  (1) surgery, (2) pressor chemotherapy using angiotensin II, (3) gene therapy, (4) hyperthermia, (5) cryotherapy, (6) laser ablation, (7) radiotherapy The time when the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug is administered before the radiation therapy is, for example, about 10 minutes to about 24 hours before the operation or the like.
手術等の後に本発明の医薬組成物または併用剤を投与する場合の時期としては、 例えば、 手術等の後、 約 1 0分〜約 2 4時間以内である。  The time when the pharmaceutical composition of the present invention or the concomitant drug is administered after surgery or the like is, for example, about 10 minutes to about 24 hours after the surgery or the like.
例えば式 〔I〕 の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有する本発 明の製剤は、 経口的及び非経口的に投与できる。 非経口的には、 例えば注射投与、 吸入法、 直腸投入あるいは局所投与により用いることができ、 経口的には、 例え ば粉末、 顆粒、 錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 散剤、 ピル剤、 カプセル剤 (ソフトカプセルを含む) 、 シロップ剤、 ェマルジヨン剤、 エリキシ ル剤、 懸濁剤、 溶液剤等として用いることができ、 それらは少なくとも一つの式 CI) の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを単独で、 あるいは薬理学 的に許容される担体 （アジュバンド剤、 賦形剤、 補形剤及び Z又は希釈剤等） と 混合して用いることができる。 For example, the preparation of the present invention containing the compound of the formula [I] or a salt thereof or a prodrug thereof can be administered orally and parenterally. For parenteral use, for example, injection, inhalation, rectal or topical administration can be used. For oral, for example, powders, granules, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, pills , Capsules (including soft capsules), syrups, emulsions, elixirs, suspensions, solutions, etc. CI) or its salts or prodrugs, alone or in admixture with pharmacologically acceptable carriers (adjuvants, excipients, excipients and Z or diluents). it can.
また、 本発明により、 （1 ) 内分泌療法薬 (L H— RHァゴニストおよびアン タゴニスト、 性ホルモンアン夕ゴニスト、 性ホルモン合成阻害薬など） 、 好まし くは、 L H— RHァゴニスト （例、 酢酸ゴセレリン、 ブセレリン、 リュープロレ リンなど） などの L H— RHアナログと （2 ) エンドセリン拮抗作用を有する化 合物、 好ましくは、 エンドセリン拮抗作用を有するペプチド性化合物、 より好ま しくはエンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物とを組み合わせてな る （併用することを特徴とする） 悪性腫瘍の予防治療剤；悪性腫瘍の骨転移抑制 剤；悪性腫瘍に起因する疼痛の緩和剤；などが提供される。  In addition, according to the present invention, (1) endocrine therapy drugs (such as LH-RH agonists and antagonists, sex hormone antagonists, sex hormone synthesis inhibitors), preferably LH-RH agonists (eg, goserelin acetate, LH-RH analogs such as buserelin and leuprorelin) and (2) a compound having endothelin antagonism, preferably a peptidic compound having endothelin antagonism, and more preferably a cyclic peptide having endothelin antagonism Provided are a prophylactic / therapeutic agent for a malignant tumor, which is characterized by being combined with a compound (characterized in combination); an agent for suppressing bone metastasis of a malignant tumor; an agent for alleviating pain caused by a malignant tumor;
本発明において、 製剤中における式 〔I〕 の化合物又はその塩若しくはそのプ ロドラッグの含有割合は、 通常、 0. 0 1ないし 1 0 0重量％、 好ましくは 0. 1 ないし 5 0重量％である。  In the present invention, the content of the compound of the formula [I] or a salt thereof or a prodrug thereof in the preparation is usually from 0.01 to 100% by weight, preferably from 0.1 to 50% by weight. .
医薬用の組成物は通常の方法に従って製剤化することができる。 本明細書にお いて、 注射投与とは、 皮下注射、 静脈内注射、 筋肉内注射、 腹腔内注射あるいは 点滴法等を含むものである。 注射用調剤、 例えば無菌注射用水性懸濁物あるいは 油性懸濁物は、 適当な分散化剤又は湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知ら れた方法で調整されうる。 その無菌注射用調剤は、 また、 例えば水溶液等の非毒 性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌の注射のできる溶 液又は懸濁液であってよい。 使用することのできるベ一ヒクルあるいは溶剤とし て許されるものとしては、 水、 リンゲル液、 等張食塩液等が挙げられる。 さらに、 通常溶剤又は懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。 このためには、 いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、 天然あるいは合成あるいは半合成の脂 肪性油又は脂肪酸、 そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジぁ るいはトリグリセリド類も含められる。  Pharmaceutical compositions can be formulated according to the usual methods. In the present specification, injection administration includes subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, infusion and the like. Injectable preparations, for example, sterile injectable aqueous or oleaginous suspensions may be prepared according to the known art using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a non-toxic parenterally-acceptable diluent or solvent, for example, as an aqueous solution. Examples of acceptable vehicles or solvents that can be used include water, Ringer's solution, isotonic saline and the like. In addition, sterile, fixed oils may be conventionally employed as a solvent or suspending medium. For this, any non-volatile oil or fatty acid can be used, including natural or synthetic or semi-synthetic fatty oils or fatty acids, and natural or synthetic or semi-synthetic mono- or di- or triglycerides.
直腸投与用の座剤は、 その薬物と適当な非刺激性の補形剤、 例えばココアバタ ーゃポリエチレングリコ一ル類といつた常温では固体であるが腸管の温度では液 体で、 直腸内で融解し、 薬物を放出するもの等と混合して製造されることができ る。 Suppositories for rectal administration consist of the drug and suitable nonirritating excipients, such as cocoa butter-polyethylene glycols, which are solid at room temperature but liquid at intestinal temperature. It can be manufactured in the body by mixing with those that melt in the rectum and release the drug.
経口投与用の固形投与剤型としては、 粉剤、 顆粒剤、 錠剤、 ピル剤、 カプセル 剤等の上記したものがあげられる。 そのような剤型において、 活性成分化合物は、 少なくとも一つの添加物、 例えばショ糖、 乳糖、 セルロース糖、 マ二トール、 マ ルチトール、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キ トサン類、 ぺクチン類、 トラガントガム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コラ 一ゲン類、 カゼイン、 アルブミン、 合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド 類と混合することができる。 そのような剤型物はまた、 通常の如く、 さらなる添 加物を含むことができ、 例えば不活性希釈剤、 マグネシウムステアレート等の滑 沢剤、 パラベン類、 ソルビン酸等の保存剤、 ァスコルビン酸、 α—トコフエ口一 ル、 システィン等の抗酸化剤、 崩壊剤、 結合化剤、 増粘剤、 緩衝化剤、 甘味付与 剤、 フレーバー付与剤、 パ一フユ一ム剤等が挙げられる。 錠剤及びピル剤はさら にェンテリックコーティングされて製造されることもできる。 経口投与用の液剤 は、 医薬として許容されるェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 溶液剤等が挙げられ、 それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、 例えば 水を含んでいてよい。  Examples of solid dosage forms for oral administration include those described above such as powders, granules, tablets, pills, and capsules. In such dosage forms, the active ingredient compound may comprise at least one additive such as sucrose, lactose, cellulose sugar, mannitol, maltitol, dextran, starches, agar, alginate, chitins, chitosans , Pectins, tragacanth gums, gum arabic, gelatins, collagens, casein, albumin, synthetic or semi-synthetic polymers or glycerides. Such dosage forms may also comprise, as usual, further additives such as inert diluents, lubricants such as magnesium stearate, parabens, preservatives such as sorbic acid, ascorbic acid And antioxidants such as α-tocopherol and cysteine, disintegrants, binders, thickeners, buffering agents, sweeteners, flavoring agents, perfume agents and the like. Tablets and pills can additionally be prepared with enteric coating. Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, syrups, elixirs, suspensions, solutions and the like, which include inert diluents commonly used in the art, such as water. May be.
ある特定の患者の投与量は、 年令、 体重、 一般的健康状態、 性別、 食事、 投与 時間、 投与方法、 ***速度、 薬物の組み合わせ、 患者のその時に治療を行ってい る病状の程度に応じ、 それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。  Dosage for a particular patient will depend on age, weight, general health, gender, diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, and the severity of the condition the patient is treating at the time. , Depending on these and other factors.
また、 本発明で用いられるエンドセリン拮抗作用を有する化合物は、 徐放性製 剤とすることもできる。 特に、 エンドセリン拮抗作用を有するペプチド性化合物 は、 エンドセリン拮抗作用を有する非ペプチド性化合物と比較すると、 徐放性製 剤を製造するのに有利であり、 徐放性製剤とすることにより、 血中濃度の維持、 投薬回数の低減、 副作用の軽減などの効果が期待できる。  Further, the compound having endothelin antagonism used in the present invention can also be a sustained-release preparation. In particular, a peptidic compound having an endothelin antagonism is advantageous for producing a sustained-release preparation as compared with a non-peptidic compound having an endothelin antagonism. Effects such as maintaining the concentration, reducing the number of doses, and reducing side effects can be expected.
本発明の徐放性製剤は、 ェンドセリン拮抗作用を有する化合物又はその塩若し くはそのプロドラッグを含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマ 一などの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。 例えば、 1日 1回投与型 の経口投与用徐放性製剤が好ましい。 ' 被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、 例えばェチルセルロース、 ブチル セルロースなどのセルロースエーテル類、 セルロースァセテ一ト、 セルロースプ 口ピオネートなどのセルロースエステル類、 ポリビニルアセテート、 ポリビニル プチレートなどのポリビエルエステル類、 アクリル酸 メタクリル酸共重合体、 メチルメタクリレ一ト共重合体、 ェ卜キシェチルメタクリレ一ト /シンナモェチ ルメタクリレート Zアミノアルキルメタクリレート共重合体、 ポリアクリル酸、 ポリメタクリル酸、 メタクリル酸アルキルアミド共重合体、 ポリ （メタクリル酸 メチル） 、 ポリメタクリレート、 ポリメタクリルアミド、 アミノアルキルメタク リレ一ト共重合体、 ポリ （メタクリル酸アンヒドリド） 、 グリシジルメ夕クリレ —ト共重合体、 とりわけオイドラギット RS— 100， RL- 100, RS- 3 OD, RL- 3 OD, RL-PO, RS-PO (アクリル酸ェチル.メタァクリ ル酸メチル ·メタァクリル酸塩化トリメチル ·アンモニゥムェチル共重合体） 、 オイドラギット NE— 30D (メタアクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合 体） などのオイドラギット類 （ローム ·ファーマ社） などのアクリル酸系ポリマ ―、 硬化ヒマシ油 （例、 ラブリーワックス （フロイント産業） など） などの硬化 油、 カルナバワックス、 脂肪酸グリセリンエステル、 パラフィンなどのワックス 類、 ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。 The sustained-release preparation of the present invention is obtained by coating a nucleus containing a compound having an endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof with a coating agent such as a water-insoluble substance or a swellable polymer, if desired. Sustained-release preparations are preferred. For example, once a day Is preferably a sustained-release preparation for oral administration. '' Examples of water-insoluble substances used in the coating agent include cellulose ethers such as ethyl cellulose and butyl cellulose, cellulose esters such as cellulose acetate and cellulose acetate pionate, and polyvinyl alcohol such as polyvinyl acetate and polyvinyl butylate. Esters, acrylic acid, methacrylic acid copolymer, methyl methacrylate copolymer, ethoxyxyl methacrylate / cinnamethyl methacrylate Z aminoalkyl methacrylate copolymer, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, methacrylic Acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, polymethacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic anhydride), glycidyl methacrylate Copolymers, especially Eudragit RS-100, RL-100, RS-3 OD, RL-3 OD, RL-PO, RS-PO (Ethyl acrylate; Methyl methacrylate / Methyl methacrylate / Trimethylammonium methacrylate) Acrylic polymers such as Eudragit NE-30D (methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer) and other acrylic acid polymers such as Eudragit NE-30D (Rohm Pharma Co., Ltd.), hydrogenated castor oil (eg, Lovely Wax (Freund) Industrial)) hardened oils, carnauba wax, fatty acid glycerin esters, waxes such as paraffin, polyglycerin fatty acid esters and the like.
膨潤性ポリマーとしては、 酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリ マ一が好ましく、 胃内の うな酸性領域では膨潤が少なく、 小腸や大腸などの中 性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマ一が好ましい。  As the swellable polymer, a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting pH-dependent swelling is preferable.The swelling polymer has little swelling in an acidic region such as the stomach and has a large swelling in a neutral region such as the small intestine and large intestine. Polymers having acidic dissociative groups are preferred.
このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、 例 えば力一ポマー （Carbomer) 934 P、 940、 941、 974 P、 980、 1 342等、 ポリ力一ポフィル （polycarbophil) 、 カルシウムポリ力ポーフィル (carcium polycarbophil) (前記はいずれも B Fグッドリッチ社製） 、 ハイビ スヮコ一 103、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬 （株） 製） などの 架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。  Examples of such a polymer having an acidic dissociating group and exhibiting a pH-dependent swelling include, for example, polycarbophil (Carbomer) 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342, and the like. cross-linked polyacryls such as polycarbophil), calcium polycarbophil (carcium polycarbophil) (all of which are manufactured by BF Goodrich), Hibisco-103, 104, 105, 304 (all manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Acid polymers.
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。 該親水性物質としては、 例えばプルラン、 デキストリン、 アルギン酸アルカリ 金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルポキシメチルセル口一スナトリゥム などのヒドロキシアルキル基又はカルポキシアルキル基を有する多糖類、 メチル セルロース、 ポリビニルピロリドン、 ポリビエルアルコール、 ポリエチレンダリ コールなどが挙げられる。 The coating agent used in the sustained-release preparation may further contain a hydrophilic substance. Examples of the hydrophilic substance include polysaccharides which may have a sulfuric acid group such as pullulan, dextrin, and alkali metal alginate; hydroxyalkyl cellulose such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and carboxymethylcell mouth-sunatium. Or polysaccharides having a carboxyalkyl group, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylenedaricol and the like.
徐放性製剤の被膜剤'における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % The content of water-insoluble substances in the `` coated agent of sustained release formulation '' is about 30 to about 90%
(w/w) 、 好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 4 0な いし 7 5 % (w/w) 、 膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w) 、 好 ましくは約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。 被膜剤は親水性物質をさらに含んで いてもよく、 その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以下、 好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) で ある。ここで上記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒 （例、 水、 メタノール、 ェタノ一 ル等の低級アルコール等） を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。 (w / w), preferably about 35 to about 80% (w / w), more preferably about 40 to 75% (w / w), the content of the swellable polymer is about 3 to about It is 30% (w / w), preferably about 3 to about 15% (w / w). The coating agent may further comprise a hydrophilic substance, in which case the content of the hydrophilic substance in the coating agent is about 50% (w / w) or less, preferably about 5 to about 40% (w / w). ), More preferably from about 5 to about 35% (w / w). Here, the above-mentioned% (w / w) indicates the weight% based on the coating composition obtained by removing the solvent (eg, water, methanol, lower alcohol such as ethanol, etc.) from the coating composition.
徐放性製剤は、 以下に例示するように薬物を含む核を調製し、 次いで得られた 核を、 水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分 散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。  The sustained-release preparation is prepared by preparing a nucleus containing a drug as exemplified below, and then dissolving the obtained nucleus by heating or dissolving a water-insoluble substance 溶 a swellable polymer in a solvent or dissolving or dispersing in a solvent. It is manufactured by coating with
I . 薬剤を含む核の調製。  I. Preparation of the core containing the drug.
被膜剤で被覆される薬物を含む核 （以下、 単に核と称することがある） の形態 は特に制限されないが、 好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。 核が顆粒又は細粒の場合、 その平均粒子径は、 好ましくは約 1 5 0ないし 2 , 0 0 0 j m、 さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1， 4 0 0 mである。  The form of the nucleus containing the drug to be coated with the coating agent (hereinafter may be simply referred to as nucleus) is not particularly limited, but is preferably formed into particles such as granules or fine granules. When the core is granules or fine particles, the average particle size is preferably about 150 to 2,000 jm, and more preferably about 50,000 to about 1,400 m.
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。 例えば、 薬物に適当な賦 形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 安定化剤等を混合し、 湿式押し出し造粒法、 流 動層造粒法などにより調製する。  The nucleus can be prepared by a usual production method. For example, a drug is mixed with an appropriate excipient, binder, disintegrant, lubricant, stabilizer and the like, and the mixture is prepared by wet extrusion granulation, fluidized bed granulation, or the like.
核の薬物含量は、 約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w) 、 好ましくは約 5 . 0ないし 約 8 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。  The drug content of the nucleus is from about 0.5 to about 95% (w / w), preferably from about 5.0 to about 80% (w / w), more preferably from about 30 to about 70% (w / w). w / w).
核に含まれる賦形剤としては、 例えば白糖、 乳糖、 マンニトール、 ダルコ一ス などの糖類、 澱粉、 結晶セルロース、 リン酸カルシウム、 コーンスターチなどが 用いられる。 中でも、 結晶セルロース、 コーンスターチが好ましい。 Excipients contained in the core include, for example, sucrose, lactose, mannitol, darcos Saccharides, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, corn starch and the like are used. Among them, crystalline cellulose and corn starch are preferred.
結合剤としては、 例えばポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 ポリエチレングリコ一ル、 ポリビニルピロリドン、 プル口ニック F 6 8、 ァ ラビアゴム、 ゼラチン、 澱粉などが用いられる。 崩壊剤としては、 例えば力ルポ キシメチルセルロースカルシウム (ECG505)、 クロスカルメロースナトリゥム (Ac- Di - Sol)、 架橋型ポリビニルピロリドン （クロスポビドン） 、 低置換度ヒドロキ シプロピルセル口一ス （L-HPC) などが用いられる。 中でも、 ヒドロキシプロピ ルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース が好ましい。 滑沢剤、 凝集防止剤としては例えばタルク、 ステアリン酸マグネシ ゥムおよびその無機塩、 また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いら れる。 安定化剤としては酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸な どの酸が用いられる。  As the binder, for example, polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, pull nick F68, arabia gum, gelatin, starch and the like are used. Disintegrants include, for example, calcium oxymethylcellulose calcium (ECG505), croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol), cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted hydroxypropylcell mouth (L-HPC ) Is used. Among them, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone and low-substituted hydroxypropylcellulose are preferred. For example, talc, magnesium stearate and its inorganic salts are used as a lubricant and an anti-agglomeration agent, and polyethylene glycol is used as a lubricant. Acids such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid and maleic acid are used as stabilizers.
核は上記製造法以外にも、 例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、 低級 アルコール （例、 メタノール、 エタノールなど） 等の適当な溶媒に溶解した結合 剤をスプレーしながら、 薬物あるいはこれと賦形剤、 滑沢剤などとの混合物を少 量づっ添加して行なう転動造粒法、 パンコーティング法、 流動層コーティング法 や溶融造粒法によっても調製することができる。 不活性担体粒子としては、 例え ば白糖、 乳糖、 澱粉、 結晶セルロース、 ワックス類で製造されたものが使用でき、 その平均粒子径は約 1 0 0 mないし約 1 , 5 0 0 mであるものが好ましい。 核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、 防護剤で核の表面を被覆して もよい。 防護剤としては、 例えば前記親水性物質や、 水不溶性物質等が用いられ る。 防護剤は、 好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル基又は カルポキシアルキル基を有する多糖類、 より好ましくはヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル口一スが用いられる。 該防護剤には安定 化剤として酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸等の酸や、 タル クなどの滑沢剤を含んでいてもよい。 防護剤を用いる場合、 その被覆量は核に対 して約 1ないし約 1 5 % ( /w) 、 好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) 、 さら に好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。 The nucleus can be prepared by spraying a binder dissolved in a suitable solvent such as water or a lower alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.) onto the inert carrier particles serving as the core of the nucleus, in addition to the above-mentioned production method, It can also be prepared by a tumbling granulation method, a pan coating method, a fluidized bed coating method or a melt granulation method in which a small amount of a mixture of this and an excipient, a lubricant, etc. is added. As the inert carrier particles, for example, those made of sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, and waxes can be used, and the average particle diameter is about 100 m to about 1,500 m. Is preferred. In order to separate the drug contained in the nucleus from the coating agent, the surface of the nucleus may be coated with a protective agent. As the protective agent, for example, the above-mentioned hydrophilic substances, water-insoluble substances and the like are used. The protective agent is preferably a polysaccharide having a polyethylene glycol-hydroxyalkyl group or a carboxyalkyl group, more preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylcellulose. The protective agent may contain, as a stabilizer, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, and maleic acid, and a lubricant such as talc. When a protective agent is used, its coverage is about 1 to about 15% (/ w), preferably about 1 to about 10% (w / w), and Preferably about 2 to about 8% (w / w).
防護剤は通常のコ一ティング法により被覆することができ、 具体的には、 防護 剤を例えば流動層コ一ティング法、 パンコーティング法等により核にスプレーコ 一ティングすることで被覆することができる。  The protective agent can be coated by a usual coating method. Specifically, the protective agent can be coated by spray coating the nucleus by, for example, a fluidized bed coating method or a pan coating method. .
I I. 核の被膜剤による被覆  I I. Coating of core with coating agent
前記 Iで得られた核を、 前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、 および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により 被覆することにより徐放性製剤が製造される。  The sustained-release preparation is obtained by coating the nucleus obtained in the above I with a coating agent solution in which the water-insoluble substance, the pH-dependent swellable polymer, and the hydrophilic substance are dissolved by heating or dissolved or dispersed in a solvent. Manufactured.
核の被膜剤液による被覆方法として、 例えば噴霧コーティングする方法などが 挙げられる。 .  Examples of the method of coating the nucleus with a coating agent solution include a spray coating method. .
被膜剤液中の水不溶性物質、 膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、 被膜 中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。  The composition ratio of the water-insoluble substance, the swellable polymer or the hydrophilic substance in the coating agent solution is appropriately selected so that the content of each component in the coating becomes the above-mentioned content.
被膜剤の被覆量は、 核 （防護剤の被覆量を含まない） に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w) 、 好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w) 、 さらに好ましくは約 5な いし 3 5 % (w/w) である。  The coating amount of the coating agent is about 1 to about 90% (w / w), preferably about 5 to about 50% (w / w) with respect to the core (not including the protective agent), and Preferably it is about 5 to 35% (w / w).
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いる ことができる。 混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比 （水 Z有機溶媒：重量 比） は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、 好ましくは 1ないし 約 3 0 %である。 該有機溶媒としては、 水不溶性物質を溶解するものであれば特 に限定されないが、 例えばメチルアルコール、 エチルアルコール、 イソプロピル アルコール、 n-ブチルアルコール等の低級アルコール、 アセトンなどの低級アル カノン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 メチレンクロライドなどが用いられる。 このうち低級アルコールが好ましく、 エチルアルコール、 イソプロピルアルコー ルが特に好ましい。 水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく 用いられる。 この時、 必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、 クェン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸などの酸を加えてもよい。  As the solvent for the coating agent solution, water or an organic solvent can be used alone or in a mixture of both. The mixing ratio of water and the organic solvent (water Z organic solvent: weight ratio) when using the mixed solution can be changed in the range of 1 to 100%, preferably 1 to about 30%. The organic solvent is not particularly limited as long as it dissolves a water-insoluble substance. Examples thereof include lower alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, and n-butyl alcohol; lower alkanones such as acetone; and acetonitrile; Chromate form, methylene chloride and the like are used. Of these, lower alcohols are preferred, and ethyl alcohol and isopropyl alcohol are particularly preferred. Water and a mixture of water and an organic solvent are preferably used as a solvent for the coating agent. At this time, if necessary, an acid such as tartaric acid, citric acid, succinic acid, fumaric acid, or maleic acid may be added to the coating agent solution for stabilizing the coating agent solution.
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実 施することができ、 具体的には、 被膜剤液を例えば流動層コーティング法、 パン コーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することがで きる。 この時必要であれば、 タルク、 酸化チタン、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸カルシウム、 軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、 グリセリン脂肪 酸エステル、 硬化ヒマシ油、 クェン酸トリエチル、 セチルアルコール、 ステアリ ルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。 The operation in the case of coating by spray coating can be performed by a usual coating method. Specifically, the coating agent liquid is applied, for example, by a fluidized bed coating method, It can be carried out by spray coating the nucleus by a coating method or the like. At this time, if necessary, use talc, titanium oxide, magnesium stearate, calcium stearate, light caffeic anhydride, etc. as lubricants, glycerin fatty acid ester, hydrogenated castor oil, triethyl quenate, cetyl alcohol, stearyl alcohol, etc. May be added as a plasticizer.
被膜剤による被膜後、 必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。 式 〔I〕 の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを含有する本発明の製 剤は、 低毒性で安全に使用することができ、 その 1日の投与量は、 患者の状態や 体重、 化合物の種類、 投与経路等によって異なるが、 例えば、 成人 （6 0 k g) の前立腺癌の骨転移抑制剤として投与する場合、 経口投与では 1日量 3 0ないし 1 0 0 0 m g、 好ましくは 1 0 0ないし 1 0 0 0 m g、 静注では 1日量 1ないし 5 0 0 m g、 3ないし 3 0 0 m g、 好ましくは 3 0ないし 2 0 0 m gを 1日 1回 又は 2ないし 4回に分けて投与するのが好ましい。  After coating with a coating agent, an antistatic agent such as talc may be mixed as necessary. The preparation of the present invention containing the compound of the formula [I] or a salt thereof or a prodrug thereof can be used safely with low toxicity, and its daily dose is determined based on the patient's condition, body weight, Depending on the type, administration route, etc., for example, when administered as a bone metastasis inhibitor for adult (60 kg) prostate cancer, the daily dose for oral administration is 30 to 100 mg, preferably 100 mg 1 to 500 mg, daily dose of 1 to 500 mg, 3 to 300 mg, preferably 30 to 200 mg for intravenous injection in 1 or 2 to 4 divided doses Is preferred.
特に、 静注で 1日量 3ないし 3 0 0 m g、 好ましくは 3 0ないし 2 0 O m gを 1日 1回又は 2ないし 4回に分けて投与するのが好ましい。 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらに限 定されるものではない。  In particular, it is preferable to administer a daily dose of 3 to 300 mg, preferably 30 to 20 mg by intravenous injection once or twice or four times a day. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例 Example
試験例 1 Test example 1
癌の骨転移に対するェンドセリン A及び B受容体拮抗作用を有する化合物 1の 抑制効果  Inhibitory effect of compound 1 having endocerin A and B receptor antagonism on bone metastasis of cancer
化合物 1 ：シクロ 〔D— α—ァスパルチル— 3— 〔 （4—フエ二ルビペラジン — 1一ィル） カルボニル〕 —Lーァラエル— L一《—ァスパルチルー D— 2— ( 2—チェニル） グリシルー L一口イシル— D—トリブトフィル〕 ジナトリウム 塩  Compound 1: Cyclo [D-α-aspartyl-3-3-[(4-phenylbiperazine-1-1yl) carbonyl] -L-arael-L-1 <<-aspartyl-D-2- (2-Chenyl) Glycyl-L — D—Tributofil] Disodium salt
、 cyc lo ύ — a — aspartyl 一 3— 〔 ( 4― phenylpiperaz in一 1 ― yl ) carbonyU — L— alanyl— L— a— aspartyl - D— 2― ( 2― thienyl) glycyl — L— leucyl— D— tryptophyl] disodium salt) , Cyc lo ύ — a — aspartyl one 3— ((4-phenylpiperaz in one 1-yl) carbonyU — L— alanyl— L— a— aspartyl-D— 2-— (2-thienyl) glycyl — L— leucyl— D— tryptophyl] disodium salt)
方法：  Method:
ET-1 を発現しているヒト前立腺癌細胞株 (LNCaP C4-2) 、 乳癌細胞株 （MCF- 7、 ZR-75-1) などを用いても可能であるが、 再現性などを考慮して、 Ne l s on らの方法 （Ur o l ogy, 第 53巻、 1063— 1069、 1999年） に準 じて本化合物の効果を検討することができる。 具体的には、 ヒト羊膜由来 WI SH 細胞に ET— 1の発現ベクターを導入した細胞の懸濁液を作成し、 麻酔し た 4一 6週齢の雄性ヌードマウスの下肢に移植する （2 X 106細胞/ 0. 1 mL) 。 移植後、 化合物または V eh i c 1 eをヌードマウスの皮下に投与し、 21日間飼育を続ける。 ヌードマウスを麻酔下に屠殺後、 下肢を取り出し、 緩衝 ホルマリン液で固定した後、 エタノール （70— 100%) を用いて脱水 （12 日間） 後に、 キシレンで脱脂を行い、 メチルメタクリレートに包埋する。 これの 膝側の脛骨 ·腓骨結合部から足首側の脛骨 ·腓骨結合部にかけて厚さ 300 m の連続切片を作成し、 各切片の高解像度ソフト X線写真を作成し、 顕微鏡下で脛 骨または腓骨周囲の新生骨をカウントし、 veil i c 1 e群に対する抑制率を算 出する。 製剤例  ET-1 expressing human prostate cancer cell lines (LNCaP C4-2) and breast cancer cell lines (MCF-7, ZR-75-1) can also be used, but in consideration of reproducibility, etc. Thus, the effect of the present compound can be examined according to the method of Neslon et al. (Ulology, Vol. 53, 1063-1069, 1999). Specifically, a suspension of cells prepared by introducing ET-1 expression vector into human amnion-derived WI SH cells is prepared and transplanted into the lower limbs of anesthetized 416-week-old male nude mice (2X 106 cells / 0.1 mL). After transplantation, the compound or Vehic1e is administered subcutaneously to nude mice, and breeding is continued for 21 days. Nude mice are sacrificed under anesthesia, the lower limbs are removed, fixed with buffered formalin solution, dehydrated with ethanol (70-100%) (12 days), degreased with xylene, and embedded in methyl methacrylate. . From the tibia on the knee side and fibula junction to the tibia and fibula junction on the ankle side, make a continuous section with a thickness of 300 m, make high-resolution soft X-ray images of each section, and under the microscope, The new bone around the fibula is counted, and the inhibition rate for the veil ic 1e group is calculated. Formulation example
本発明の式 〔I〕 の化合物又はその塩若しくはそのプロドラッグを有効成分と して含有する悪性腫瘍の予防治療剤、 悪性腫瘍の骨転移抑制剤および悪性腫瘍に 起因する疼痛の緩和剤は、. 例えば、 次の様な処方によって製造することが可能で ある。 なお、 以下の化合物 1は上記試験例で用いた化合物 1を示す。  The preventive / therapeutic agent for malignant tumors, the bone metastasis inhibitor for malignant tumors and the agent for alleviating pain caused by malignant tumors, comprising the compound of the formula (I) of the present invention or a salt thereof or a prodrug thereof as an active ingredient, For example, it can be manufactured by the following formula. In addition, the following compound 1 shows the compound 1 used in the said test example.
1. カプセル剤 1. Capsule
(1) 化合物 1 1 Omg  (1) Compound 11 Omg
(2) ラク 1 ス 9 Omg  (2) Easy 9 Omg
(3) 微結晶セルロース 7 Omg  (3) Microcrystalline cellulose 7 Omg
(4) ステアリン酸マグネシウム 1 Omg  (4) Magnesium stearate 1 Omg
1カプセル 18 Omg (1) 、 (2) と （3) 及び （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これに 残りの （4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。 1 capsule 18 Omg After mixing (1), (2) and 1Z2 of (3) and (4), granulate. Add the remaining (4) to this and encapsulate the whole into a gelatin capsule.
2. 錠剤  2. tablets
(1) 化合物 1 1 Omg  (1) Compound 11 Omg
(2) ラク ] ^一ス 35mg  (2) Ease] ^ 35 mg
(3) コーンスターチ 150mg  (3) Cornstarch 150mg
(4) 微結晶セルロース 3 Omg  (4) Microcrystalline cellulose 3 Omg
(5) ステアリン酸マグネシウム 5mg  (5) Magnesium stearate 5mg
1錠 230mg  230mg / tablet
(1) 、 （2) 、 （3) 、 （4) の 2/3及び （5) の 1/2を混和後、 顆粒化 する。 残りの （4) 及び （5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。  After mixing 2/3 of (1), (2), (3) and (4) and 1/2 of (5), granulate. The remaining (4) and (5) are added to the granules and pressed into tablets.
3. 注射剤  3. Injection
(1) 化合物 1 1 Omg  (1) Compound 11 Omg
(2) イノシット 10 Omg  (2) Inosit 10 Omg
(3) ベンジルアルコール 2 Omg  (3) Benzyl alcohol 2 Omg
1アンプル 13 Omg  1 ampoule 13 Omg
(1) 、 (2) 、 (3) を全量 2mlになるように、 注射用蒸留水に溶かし、 ァ ンプルに封入する。 全工程は無菌状態で行う。  Dissolve (1), (2) and (3) in distilled water for injection to make a total volume of 2 ml, and enclose in a sample. All steps are performed under aseptic conditions.
4. 注射剤  4. Injection
組成： 1バイアル中に化合物 1を 5mg、 1 Omg, 25mg、 5 Omg又は Composition: 5 mg, 1 Omg, 25 mg, 5 Omg or 5 mg of compound 1 in one vial
10 Omg含有する凍結乾燥製剤 （生理食塩水に溶解して投与） 。 Lyophilized formulation containing 10 Omg (dissolved in physiological saline for administration).
製法：① （5mg)  Production method: ① (5mg)
化合物 1 122.5 gを注射用水 49 Lに溶解し、 得られた溶液 を除菌フィル夕一 （ミリディスク） でろ過することで、 無菌化する。 無菌室内で菌汚染に注意しながら、 得られた溶液を 2mlずつバイァ ルに充填し、 ゴム栓を半打栓後、 凍結乾燥機庫内に搬入、 通常の方法 で凍結乾燥した。 40時間後に、 乾燥空気の導入による凍結乾燥機庫 内の復圧及び全打栓を行った。 プラスチック製のフィリップオフキヤ ップで巻締め製剤とした。 Dissolve 122.5 g of Compound 1 in 49 L of water for injection and filter the obtained solution through a sterilizing filter (Millidisc) to sterilize it. The resulting solution was filled into vials in 2 ml aliquots in a sterile room while paying attention to bacterial contamination. After rubber stoppers were half-stoppered, they were transported into a freeze-dryer cabinet and freeze-dried in the usual manner. Forty hours later, the pressure inside the freeze-dryer cabinet was restored by introducing dry air, and all stoppering was performed. Plastic philip off key The mixture was wound into a closed preparation.
② （1 Omg)  ② (1 Omg)
①と同様に化合物 1 245 g及び注射用水 49 Lを用い、 注射用 の製剤とした。  As in ①, a compound for injection was prepared using 245 g of compound 1 and 49 L of water for injection.
③ （25mg)  ③ (25mg)
①と同様に化合物 1 612.5 g及び注射用水 49 Lを用い、 注 射用の製剤とした。  As in (1), a compound for injection was prepared using 612.5 g of compound 1 and 49 L of water for injection.
④（5 Omg)  ④ (5 Omg)
①と同様に化合物 1 190 g及び注射用水 7.6 Lを用い、 注射 用の製剤とした。  As in (1), a compound for injection was prepared using 190 g of compound 1 and 7.6 L of water for injection.
⑤ （10 Omg) '  ⑤ (10 Omg) ''
①と同様に化合物 1 361 g及び注射用水 7.22 Lを用い、 注 射用の製剤とした。 産業上の利用可能性  A preparation for injection was prepared using 361 g of compound 1 and 7.22 L of water for injection in the same manner as in ①. Industrial applicability
本発明によると、 式 〔I〕 の化合物又はその塩若しくはぞのプロドラッグが悪 性腫瘍の予防治療効果があり、 悪性腫瘍の骨転移抑制、 悪性腫瘍に起因する疼痛 の緩和等にも有用である。  According to the present invention, the compound of the formula [I] or a salt thereof or a prodrug thereof has a prophylactic / therapeutic effect on a malignant tumor, and is also useful for suppressing bone metastasis of a malignant tumor, relieving pain caused by a malignant tumor, and the like. is there.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
'拮抗作用を有する環状べプチド性化合物又はその塩若しくはそ のプロドラッグを含有してなる悪性腫瘍の予防治療剤。 'A prophylactic / therapeutic agent for a malignant tumor comprising a cyclic peptide compound having an antagonistic activity, a salt thereof, or a prodrug thereof.
2 . エンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物又はその塩若しくはそ のプロドラッグを含有してなる悪性腫瘍の骨転移抑制剤。  2. An agent for inhibiting bone metastasis of a malignant tumor, comprising a cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity, a salt thereof, or a prodrug thereof.
3 . エンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物又はその塩若しくはそ のプロドラッグを含有してなる悪性腫瘍に起因する疼痛の緩和剤。  3. An agent for alleviating pain caused by a malignant tumor, comprising a cyclic peptide compound having an endothelin antagonistic activity, a salt thereof, or a prodrug thereof.
4. 悪性腫瘍が骨転移を伴う悪性腫瘍である請求項 1ないし 3記載の剤。  4. The agent according to claim 1, wherein the malignant tumor is a malignant tumor accompanied by bone metastasis.
5 . 悪性腫瘍が前立腺癌である請求項 1ないし 3記載の剤。  5. The agent according to claim 1, wherein the malignant tumor is prostate cancer.
6 . 悪性腫瘍が乳癌である請求項 1ないし 3記載の剤。  6. The agent according to claim 1, wherein the malignant tumor is breast cancer.
7 . エンドセリン拮抗作用を有する環状ペプチド性化合物が式 〔I〕  7. The cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity is represented by the formula [I]
— A—— X—— Y—— B—— C—— E— — A—— X—— Y—— B—— C—— E—
〔式中、 X及び Yはそれぞれ D -、 L-又は D L-体の at-アミノ酸残基、 Aは D- 酸性- -アミノ酸残基、 Bは D -又は L-中性 - α-アミノ酸残基、 Cは L- α -アミ ノ酸残基、 Εは芳香環基を有する D- α-アミノ酸残基を示す〕 で表される環状へ キサぺプチドである請求項 1ないし 3記載の剤。  Wherein X and Y are D-, L- or D L-form at-amino acid residues, A is a D-acidic-amino acid residue, and B is a D- or L-neutral-α-amino acid. Residue, C represents an L-α-amino acid residue, and Ε represents a D-α-amino acid residue having an aromatic ring group.) Cyclic peptide represented by the formula: Agent.
8 . Xが式： 8. X is the formula:
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
〔式中、 Gは式：
Figure imgf000053_0001
[Where G is the formula:
Figure imgf000053_0001
(式中、 X1及び X 2はそれぞれ水素原子、 （^_6アルキル基、 c^ 6アルコキシ 基、 ハロゲン原子又はニトロ基を示すか、 X1と X2とが結合して環を形成す る） で表される基を示す〕 で表される基； Yがァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ァラニン、 プロリン、 ロイシン又はトリブトファン残基； Aが D-グルタミン酸、 D -ァスパラギン酸、 D -システィン酸、 D-ホモシスティン'酸、 D-]3 - (5-テ トラゾリル） ァラニン又は D- 2-ァミノ- 4_ (5-テトラゾリル） 酪酸残基； B が アルキル基でそれぞれ置換されていてもよいフエニルダリシン、 フエ二 ルァラニン、 1-ナフチルァラニン、 2-ナフチルァラニン、 2-チェ二ルァラ二 ン、 2 -チェニルダリシン、 3-チェニルダリシン、 プロリン、 4-ヒドロキシプ 口リン、 ァゼチジン -2-カルボン酸、 ピぺリジン- 2-カルボン酸、 1-アミノシ クロプロパン -1-カルボン酸、 1-アミノシクロブタン -1-カルボン酸、 1-アミ ノシク口ペン夕ン- 1 -カルボン酸、 1 -ァミノシクロへキサン- 1 -カルボン酸及 び 1 -アミノシクロヘプタン- 1 -力ルポン酸からなる群から選ばれる D -又は L - 中性- α -ァミノ酸残基； Cが α -ァミノ基が C t _ 6アルキル基でそれぞれ置換さ れていてもよい L-ロイシン、 L-ノルロイシン又は L-トリブトファン残基；及 び E力 s'D-トリプトファン、 D- 5 -メチレトリプトファン、 D-フェニ^/ァラニン、 D -チロシン、 D - 1-ナフチルァラニン、 D- 2-ナフチルァラニン、 D - 3-ベン ' ゾチェ二ルァラニン、 D- 4-ビフエ二ルァラニン又は D-ペン夕メチルフエニル ァラニン残基である請求項 7記載の剤。 (Wherein, X 1 and X 2 are each a hydrogen atom, to form a ring and the (^ _ 6 alkyl group, c ^ 6 alkoxy group, or a halogen atom or a nitro group, X 1 and X 2 Y is aspartic acid, glutamic acid, alanine, proline, leucine or tributophan residue; A is D-glutamic acid, D-aspartic acid, D-cystinic acid, D -Homocystin 'acid, D-] 3- (5-Tetrazolyl) alanine or D-2-amino-4_ (5-tetrazolyl) butyric acid residue; phenyldaricin, phenyl, each of which B may be substituted with an alkyl group 2-laranine, 1-naphthylalanine, 2-naphthylalanine, 2-chenylalalanine, 2-chenyldaricin, 3-chenyldaricin, proline, 4-hydroxypropyl, azetidine-2-carboxylic acid, piperidine- 2-carboxylic acid, 1-aminocyclopropane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclobutane-1-carboxylic acid, 1-aminocyclopentene-1-carboxylic acid, 1-aminocyclohexane-1-carboxylic acid及beauty 1 - amino cycloheptane - 1 - force Rupon D selected from the group consisting of acid - or L - neutral - alpha - amino acid residues; C is alpha - amino group each substituted by C t _ 6 alkyl group L-leucine, L-norleucine or L-trybutophane residues which may be substituted; and E-force s'D-tryptophan, D-5-methyltryptophan, D-phenyl ^ / alanine, D-tyrosine, D- 8. The agent according to claim 7, which is a residue of 1-naphthylalanine, D-2-naphthylalanine, D-3-benzo'zochenilananine, D-4-biphenylanilanine or D-pentylmethylphenylalanine.
9. Xがトリプトファン、 L- ( - 4-フエニルピペラジンアミド） ァスパラギ ン酸、 L- 〔)3-4- (2-メトキシフエ二ル） ピぺラジンアミド〕 ァスパラギン酸、 L - N ( <5 )-フェニルァセチルオル二チン、 L- (N4- 〔インドール- 3-ィル〕 ァ セチル） オル二チン、 L- (4-ベンジルォキシ） プロリン、 L- (N5-ベンジ ル） グルタミン又は L - (N ( (5 ) - 〔インドール- 3 -ィル〕 ェチル) ァスパラギン 残基； Yが L-ァスパラギン酸又は L-ロイシン残基； Aが D-ァスパラギン酸残 基； Bが D- 2 _チェニルダリシン残基； Cが L-ロイシン、 L-フエ二ルァラニン 又は L-トリブトファン残基；及び Eが D-トリプトファン残基である請求項 7記 載の剤。 9. X is tryptophan, L-(-4-phenylpiperazinamide) aspartic acid, L-() 3-4- (2-methoxyphenyl) piperazinamide] aspartic acid, L-N (<5) - phenyl § cetyl d'two Chin, L- (N 4 - [indol - 3-I le] § cetyl) d'two Chin, L-(4-Benjiruokishi) proline, L- (N 5 - benzyl G) glutamine or L- (N ((5)-[indole-3-yl] ethyl) asparagine residue; Y is L-aspartic acid or L-leucine residue; A is D-aspartic acid residue; B The agent according to claim 7, wherein is a D-2_chenyldaricin residue; C is an L-leucine, L-phenylalanine or L-tributophan residue; and E is a D-tryptophan residue.
1 0 . エンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物が式  10. A cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity is represented by the formula
Cyc 10 C-D-Asp-As (Rl) -As -D-Thg (2) -Leu-D-Trp-]  Cyc 10 C-D-Asp-As (Rl) -As -D-Thg (2) -Leu-D-Trp-]
〔式中、 Asp (Rl)はァスパラギン酸 /3— 4—フエ二ルビペラジンアミド残基を、 Thg(2)は 2—チェニルダリシン残基を示す。 〕 で表される環状ペプチド又はその ジナトリゥム塩である請求項 1ないし 3記載の剤。  [In the formula, Asp (Rl) represents an aspartic acid / 3-3-4-phenylbiperazinamide residue, and Thg (2) represents a 2-chenyldaricin residue. 4. The agent according to claim 1, which is a cyclic peptide represented by the formula: or a sodium salt thereof.
1 1 . エンドセリン拮抗作用を有する環状ペプチド性化合物又はその塩若しくは そのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする悪性腫瘍の予 防治療方法、 骨転移抑制方法、 又は悪性腫瘍に起因する疼痛の緩和方法。  11. A method for preventing or treating a malignant tumor, a method for suppressing bone metastasis, or a method for treating a malignant tumor, which comprises administering an effective amount of a cyclic peptide compound having an endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof to a mammal. How to relieve pain caused by it.
1 2 . 悪性腫瘍の予防治療剤、 骨転移抑制剤、 又は悪性腫瘍に起因する疼痛の緩 和剤を製造するためのエンドセリン拮抗作用を有する環状べプチド性化合物又は その塩若しくはそのプロドラッグの使用。  12. Use of a cyclic peptide compound having endothelin antagonistic activity, a salt thereof or a prodrug thereof for producing a prophylactic / therapeutic agent for malignant tumor, an agent for suppressing bone metastasis, or an agent for alleviating pain caused by malignant tumor .
1 3 . エンドセリン拮抗作用を有する化合物又はその塩若しくはそのプロドラッ グを徐放することを特徴とする悪性腫瘍の予防治療剤、 骨転移抑制剤、 又は悪性 腫瘍に起因する疼痛の緩和剤。  13. A preventive or therapeutic agent for malignant tumors, a bone metastasis inhibitor, or an agent for alleviating pain caused by malignant tumors, which is characterized by sustained release of a compound having endothelin antagonistic activity or a salt thereof or a prodrug thereof.
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