WO2003000269A2 - Neue verwendung für pde 10a-inhibitoren - Google Patents

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Marcus Bauser
Nils Burkhardt
Dietmar Flubacher
Arno Friedl
Irene Gerlach
Volker Hinz
Reinhard Jork
Paul Naab
Thorsten-Oliver Repp
Karl-Heinz Schlemmer
Jürgen Stoltefuss
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Definitions

  • the invention relates to the use of PDE IOA inhibitors for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of neurodegenerative disorders
  • Phosphodiesterases play an important role in regulating the concentrations of cGMP and cAMP. So far, 11 phosphodiesterase isoenzyme groups are known (PDE 1-7: Beavo et al. Mol. Pharmacol. 1994, 399-405; PDE 8-10: Soderling and Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174- 179; PDE 11: Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 3702-3707).
  • the PDE 10A hydrolyzes both cAMP and cGMP. Transcribed PDE 10A was identified primarily in the putamen and caudate nucleus regions of the brain, as well as in thyroid and testicular tissues. Compared to normal tissue, the PDE IOA mRNA is also increasingly expressed in certain tumor tissues, such as tissues of breast, liver, colon and lung tumors.
  • Parkinson's syndrome is a chronic, progressive disease of the central nervous system. It is caused by the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra, which produce and release the neurotransmitter dopamine. The resulting reduction in dopaminergic neurotransmission leads to massive dysfunctions in the extrapyramidal system of motion control. These disorders affect not only the basal ganglia but also other closely linked brain areas.
  • Parkinson's syndrome idiopathic or primary Parkinson's syndrome, symptomatic or secondary Parkinson's syndrome as well as special forms of Parkinson's syndrome such as Parkinson's dementia-ALS complex or Parkinson's plus syndrome (Pschyrembel Klinisches Dictionary, 257th edition, de Gruyter; Berlin, 1994; p.1153, keyword
  • WO 01/29199 discloses a cyclic nucleotide phosphodiesterase, designated 22045 and homologous to PDE 10A. According to WO 01/29199, modulators can be used to determine the concentration or activity of this PDE Diseases are examined. Brain diseases, including Parkinsonism, are listed under a variety of diseases (p.19, Z.32).
  • WO 01/24781 suggests the treatment of neuronal dysfunctions, such as, for example, Huntington's disease, by upregulating PDE
  • PDE 10A activity before Another treatable neuronal disease is called Parkinson's disease.
  • Another treatable neuronal disease is called Parkinson's disease.
  • the upregulation of PDE 10A activity corresponds to the opposite of PDE 10A inhibition.
  • the present invention therefore relates to the use of PDE IOA inhibitors for the production of a medicament for the treatment and / or neurodegenerative diseases, in particular of Parkinson's syndrome, in particular of idiopathic Parkinson's syndrome.
  • Preferred PDE 10A inhibitors are those which inhibit PDE 10A with an IC 50 of less than 1 ⁇ M, preferably less than 0.1 ⁇ M, in the test given below.
  • the PDE IOA inhibitors according to the invention are preferably also selective towards other PDEs, particularly preferably towards PDE IC, 2A, 3B, 4B, 5A and 7B.
  • Very particularly preferred compounds of the invention inhibit PDE 10A at least stronger than the other PDEs by a factor of 10, ie the IC 50 - value is for PDE 10A by at least a factor of 10 lower than the value recorded for the other PDEs IC 5 o value.
  • the IC 50 values for the PDEs are measured according to the conditions specified below. PDE IOA inhibitors with the property profile described above can be identified with these assays.
  • PDE 10A (WO 01/29199, Fig. 1A) is recombinantly expressed in full length in Sf9 insect cells (Invitrogen, Carlsbad, CA) using the Bac-to-Bac TM baculovirus expression system from Life Technologies (Gaithersburg, MD). 48 hours after
  • the cells are harvested and in 20 mL (per IL culture) lysis buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 raM MgCl 2 , 1.5 raM EDTA, 10% glycerol plus 20 ⁇ L protease inhibitor cocktail set III [ CalBiochem, La Jolla, CA USA]) suspended.
  • the cells are treated with ultrasound at 4 ° C. for 1 minute and then centrifuged for 30 minutes at 4 ° C. at 10,000 rpm.
  • test substances are dissolved in 100% DMSO and serially diluted. Typically, dilution series from 200 ⁇ M to 1.6 ⁇ M are prepared (resulting final concentrations in
  • Test 4 ⁇ M to 0.032 ⁇ M). 2 ⁇ L of the diluted substance solutions are placed in the wells of microtiter plates (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA). Then 50 ⁇ L of a dilution of the PDE10A preparation described above are added. The dilution of the PDE IO preparation is chosen such that less than 70% of the substrate is converted during the later incubation (typical dilution: 1: 10000; dilution buffer: 50 mM Tris / HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl 2 , 1.7 mM EDTA , 0.2% BSA). The substrate, [5 ', 8- 3 H] -cAMP (.
  • the enzyme reaction is finally started.
  • the test batches are incubated for 60 min at room temperature and the reaction is stopped by adding 25 ⁇ L of a suspension with 18 mg / ml Yttrium ScintiUation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.).
  • the microtiter plates are sealed with a film and left to stand for 60 min at room temperature.
  • the plates are then measured in a Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA) for 30 s per well.
  • IC 50 values are determined on the basis of the graphical plot of the substance concentration against the percentage inhibition.
  • Example 1 inhibited under these conditions PDE 10A with an IC 5 o value of
  • the in vitro effect of test substances on recombinant PDE 3B, PDE 4B, and PDE 7B is determined according to the test protocol described above for PDE 10A.
  • the protocol is adapted as follows: With PDE IC, additional Calmodulin 10 "7 M and CaCl 2 3mM are added to the reaction mixture.
  • PDE 2A is added by adding cGMP 1 ⁇ M stimulated and tested with a BSA concentration of 0.01%.
  • PDE 5A is used as a substrate [8- 3 H] -cGMP (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ).
  • Example 1 inhibits the PDE IC, 2A, 3B, 4B, 5A and 7B with IC 50 values of 2 ⁇ M,>10 ⁇ M,> 4 ⁇ M, 2.5 ⁇ M, 10 ⁇ M and 3.8 ⁇ M.
  • 6-Hydroxydopamine (6-OH-DA) lesion in the rat
  • the clinical picture of Parkinson's syndrome can be simulated to a large extent by injecting the neurotoxin 6-OH-DA intracerebrally into rats.
  • Pargyline 50 mg / kg ip
  • Desmethylimipramine HC1 25 mg / kg ip
  • the lesion of the nigrostriatal neurotransmission is then performed under anesthesia by giving the test animals a single stereotactic injection of 8 ⁇ g 6-OH-DA.
  • the coordinates of the injection according to König and Klippel are: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, -2.7 mm ventral.
  • the animals were treated with test substance one day after the operation until the end of the experiment 28 days after the operation.
  • Staircase test (motor skills test of the front extremity): Barneoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837-848.
  • Example 1 improved the motor skills of the front extremities in the staircase test in a dose range of 0.3 to 3.0 mg / kg bid p.o.
  • the other test parameters namely balance test and tensile force measurement, were also positively influenced.
  • MPTP l-methyl-4-phenyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridine
  • MPTP is a neurotoxin that causes the degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra characteristic of Parkinson syndrome in humans and animals and the motor symptoms typical of Parkinsonism.
  • mice were given 3 mg / kg MPTP i.p. on 3 consecutive days. applied (method modified according to Bezard E. et al., Kinetics of nigral degeneration in a chronic model of MPTP-treated mice, Neurosci. Lett. 1997, 234, 47-50).
  • the experimental animals then show a reduced number of dopaminergic neurons in the substantia nigra pars compacta.
  • dopaminergic neurons are made immunohistochemically visible as cells that contain the enzyme tyrosine hydroxylase, which is essential in dopamine metabolism, and finally quantified using a computer program (Nelson EL et al., Midbrain dopaminergic neurons in the mouse: Computer assisted mapping, J. Comp. Neurol. 1996, 369, 361-371).
  • the active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. However, it can also be done by inhalation through the mouth or nose, for example with the aid of a spray, or topically via the
  • N-acetyl-alanine (4.92 g, 37.5 mmol), 9.10 ml pyridine and 150 mg DMAP are dissolved in 200 ml THF and the solution is brought to a boil.
  • 8.6 ml (10.5 g, 75 mmol) of ethyl oxalyl chloride are added dropwise at the boiling point, and after the addition has ended, the mixture is stirred at the boiling point for a further 3 h.
  • the reaction mixture is poured onto 600 ml of ice water, extracted with ethyl acetate (4 x 150 ml), the combined organic phases are saturated with 200 ml. Washed NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The material obtained is further reacted without delay in ethanol.
  • 3,4-Dimethoxybenzenecarboximidamide hydrochloride (5.42 g, 25 mmol) is placed in 100 ml of ethanol. 1.34 ml of hydrazine hydrate (1.34 g, 27.5 mmol) are added and the mixture is stirred at 45 ° C. for 3 h. After this time, ethyl 3- (acetylamino) -2-oxobutanoate in 50 ml of ethanol is added and the reaction mixture is stirred for 6 hours at 80 ° C. bath temperature and then for 12 hours at room temperature. The mixture is concentrated and the residue is purified by flash chromatography (mobile phase gradient dichloromethane / methanol 40: 1 to 20: 1).

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von PDE 10A-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere des Parkinson-Syndroms.

Description

Neue Verwendung für PDE lOA-Inhibitoren
Die Erfindung betrifft die Verwendung von PDE lOA-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen
Erkrankungen, insbesondere des Parkinson-Syndroms.
Die cyclischen Nucleotide cGMP und cAMP gehören zu den wichtigsten intrazellulären Botenstoffen. Bei der Regulation der Konzentrationen von cGMP und cAMP spielen Phosphodiesterasen (PDEs) eine wesentliche Rolle. Bisher sind 11 Phospho- diesterase-Isoenzymgruppen bekannt (PDE 1 - 7: Beavo et al. Mol. Pharmacol. 1994, 399-405; PDE 8- 10: Soderling und Beavo Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179; PDE 11 : Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2000, 97, 3702- 3707).
Die PDE 10A hydrolysiert sowohl cAMP als auch cGMP. Transkribierte PDE 10A wurde vor allem in den Putamen- und Caudate Nucleus-Regionen des Gehirns sowie in Schilddrüsen- und Hodengewebe identifiziert. Im Vergleich zu normalem Gewebe wird die PDE lOA-mRNA außerdem verstärkt in bestimmten Tumorgeweben, wie beispielsweise in Geweben von Brust-, Leber-, Colon- und Lungentumoren expri- miert.
Das Parkinson-Syndrom ist eine chronische, progressive Erkrankung des zentralen Nervensystems. Sie wird verursacht durch die Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, welche den Neurotransmitter Dopamin produzieren und freisetzen. Die daraus resultierende Verringerung der dopaminergen Neurotrans- mission fuhrt zu massiven Dysfunktionen des extrapyramidalen Systems der Bewegungskontrolle. Diese Störungen betreffen nicht nur die Basalganglien sondern auch andere eng verknüpfte Gehirnareale. Mehrere Formen des Parkinson-Syndroms werden unterschieden: das idiopathische oder primäre Parkinson-Syndrom, das symptomatische oder sekundäre Parkinson- Syndrom sowie Sonderformen des Parkinson-Syndroms wie beispielsweise der Parkinson-Demenz-ALS-Komplex oder das Parkinson-plus-Syndrom (Pschyrembel Klinisches Wörterbuch, 257.Aufl., de Gruyter; Berlin, 1994; S.1153, Stichwort
, Parkinson-Syndrom').
Die Ätiologie des idiopathischen Parkinson-Syndroms ist immer noch weitgehend unbekannt. Zunehmende Evidenzen deuten jedoch darauf hin, dass der Zelltod dopaminerger Neurone der Substantia nigra durch Apoptose in Folge mitochondrialer
Fehlfunktionen zustande kommt. Neben genetischen Störungen, werden auch erhöhte Glutamatspiegel und/oder eine defiziente Versorgung mit neurotrophen Faktoren als Ursache für die mitochondrialen Fehlfunktionen diskutiert.
Die derzeit klinisch verwendeten Therapeutika für das Parkinson-Syndrom verfolgen in der Mehrzahl einen rein symptomatischen Ansatz. Ziel dieser Therapien ist entweder die direkte Substitution des fehlenden Dopamins durch ein Dopaminvor- läufermolekül (L-DOPA), das im Körper zu Dopamin metabolisiert wird, oder aber die Stimulation defizitärer dopaminerger Neurotransmissionsprozesse mittels Ago- nisten an Dopaminrezeptoren oder durch Verminderung des Dopaminabbaus (MAO-
Inhibitoren, COMT-Inhibitoren). Alle derzeitigen Therapien sind jedoch durch starke Nebenwirkungen (z.B. Dyskinesien, Psychosen, Schlafstörungen) oder langfristigen Wirkungsverlust gekennzeichnet.
Über einen nicht näher spezifizierten Zusammenhang zwischen PDE 10A und juvenilem Parkinsonismus hat bereits Fujishige (J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438- 18445) spekuliert.
Aus der WO 01/29199 ist eine als 22045 bezeichnete, zu PDE 10A homologe, cyclische Nucleotid-Phosphodiesterase bekannt. Gemäß der WO 01/29199 können mit Modulatoren der Konzentration oder Aktivität dieser PDE bestimmte Erkrankungen untersucht werden. Unter einer Vielzahl von Krankheiten sind Gehirnerkrankungen, u.a. auch Parkinsonismus, aufgelistet (S.19, Z.32).
Die WO 01/24781 (S.33) schlägt die Behandlung von neuronalen Dysfunktionen, wie beispielsweise der Huntingtonschen Krankheit, durch Hochregulierung der PDE
10A- Aktivität vor. Als weitere behandelbare, neuronale Erkrankung wird u.a. die Parkinsonsche Krankheit genannt. Pharmakologisch entspricht jedoch die Hochregulierung der PDE 10A- Aktivität dem Gegenteil einer PDE lOA-Inhibition.
Unerwarteterweise wirken aber gerade selektive PDE lOA-Inhibitoren in Tiermodellen für neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere das Parkinson- Syndrom.
Außerdem wird zum ersten Mal gezeigt, dass selektive PDE lOA-Inhibitoren in Tier- modellen für das Parkinson-Syndrom wirken.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Verwendung von PDE lOA-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder von neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere des Parkinson-Syndroms, insbesondere des idiopathischen Parkinson-Syndroms.
Dabei werden solche PDE lOA-Inhibitoren bevorzugt, welche im unten angegebenen Test PDE 10A mit einem IC50 von weniger als 1 μM, bevorzugt weniger als 0,1 μM inhibieren.
Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen PDE lOA-Inhibitoren auch selektiv gegenüber anderen PDEs, besonders bevorzugt gegenüber PDE IC, 2A, 3B, 4B, 5A und 7B. Ganz besonders bevorzugt hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen PDE 10A mindestens um den Faktor 10 stärker als die anderen PDEs, d.h. der IC50- Wert liegt für PDE 10A um mindestens den Faktor 10 niedriger als der für die anderen PDEs gemessene IC5o-Wert. Die Messungen der IC50- Werte für die PDEs erfolgt nach den unten angegebenen Bedingungen. PDE lOA-Inhibitoren mit dem oben beschriebenen Eigenschaftsprofil können mit diesen Assays identifiziert werden.
Inhibition der PDE 10A
PDE 10A (WO 01/29199, Fig.lA) wird in Sf9 Insektenzellen (Invitrogen, Carlsbad, CA) mit Hilfe des Bac-to-Bac™ Baculovirus Expressionssystems von Life Tech- nologies (Gaithersburg, MD) rekombinant in voller Länge exprimiert. 48 h nach der
Infektion werden die Zellen geerntet und in 20 mL (pro IL Kultur) Lysispuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 50 mM NaCl, 1 raM MgCl2, 1.5 raM EDTA, 10 % Glycerin plus 20 μL Protease Inhibitor Cocktail Set III [CalBiochem, La Jolla, CA USA]) suspendiert. Die Zellen werden bei 4°C für 1 Minute mit Ultraschall be- handelt und anschließend für 30 Minuten bei 4°C mit 10000 Upm zentrifugiert. Der
Überstand (PDE lOA-Präparat) wird gesammelt und bei -20°C aufbewahrt.
Die Testsubstanzen werden zur Bestimmung ihrer in vitro Wirkung an PDE 10A in 100 % DMSO aufgelöst und seriell verdünnt. Typischerweise werden Verdünnungs- reihen von 200 μM bis 1.6 μM hergestellt (resultierende Endkonzentrationen im
Test: 4 μM bis 0.032 μM). Jeweils 2 μL der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von Mikrotiterplatten (Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA) vorgelegt. Anschließend werden 50 μL einer Verdünnung des oben beschriebenen PDE10A Präparates hinzugefugt. Die Verdünnung des PDE lOA-Präparates wird so gewählt, dass während der späteren Inkubation weniger als 70 % des Substrates umgesetzt wird (typische Verdünnung: 1: 10000; Verdünnungspuffer: 50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA, 0.2 % BSA). Das Substrat, [5',8-3H]-cAMP (1 μCi/μL; Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) wird 1 :2000 mit Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EDTA) auf eine Konzentration von 0.0005 μCi/μL verdünnt. Durch Zugabe von 50 μL
(0.025 μCi) des verdünnten Substrates wird die Enzymreaktion schließlich gestartet. Die Testansätze werden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion durch Zugabe von 25 μL einer Suspension mit 18 mg/mL Yttrium ScintiUation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ.) gestoppt. Die Mikrotiterplatten werden mit einer Folie versiegelt und für 60 min bei Raum- temperatur stehengelassen. Anschließend werden die Platten für 30 s pro Vertiefung in einem Microbeta Szintillationzähler (Wallac Inc., Atlanta, GA) vermessen. IC50- Werte werden anhand der graphischen Auftragung der Substanzkonzentration gegen die prozentuale Inhibition bestimmt.
Beispiel 1 inhibiert unter diesen Bedingungen PDE 10A mit einem IC5o-Wert von
35nM.
Inhibition der PDEs 1 - 5 und 7
Rekombinante PDE IC (GenBank/EMBL Accession Number: NM_005020), PDE
2A (Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95), PDE 3B (Miki et al. Genomics 1996 36, 476-485), PDE 4B (Böiger et al. Mol. Cell. Biol. 1993 13, 6558-6571), PDE 5A (GenBank/EMBL Accession Number: AJ004865) und PDE 7B (Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 2000 97, 472-476) werden mit Hilfe des pFASTBAC Baculovirus Expressionssystems (GibcoBRL) in Sf9 Zellen exprimiert.
Die in vitro Wirkung von Testsubstanzen an rekombinanter PDE 3B, PDE 4B, und PDE 7B wird nach dem oben für PDE 10A beschriebenen Testprotokoll bestimmt. Für die Bestimmung einer entsprechenden Wirkung an rekombinanter PDE IC, PDE2A und PDE5A wird das Protokoll wie folgt angepasst: Bei PDE IC werden zusätzlich Calmodulin 10"7 M und CaCl2 3mM zum Reaktionsansatz gegeben. PDE 2A wird im Test durch Zugabe von cGMP 1 μM stimuliert und mit einer BSA Konzentration von 0,01 % getestet. Für PDE 5A wird als Substrat [8-3H]-cGMP (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) eingesetzt. Beispiel 1 inhibiert die PDE IC, 2A, 3B, 4B, 5A und 7B mit IC50- Werten von 2μM, >10μM, >4μM, 2,5μM, lOμM bzw. 3,8μM.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung des Parkinson- Syndroms kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
6-Hydroxydopamine (6-OH-DA)-Läsion an der Ratte
Das Krankheitsbild des Parkinson-Syndroms kann zu großen Teilen simuliert werden, indem Ratten das Neurotoxin 6-OH-DA intracerebral injiziert wird.
30 Minuten vor der Läsion wird den Tieren Pargyline (50 mg/kg i.p.) und Desmethylimipramine HC1 (25 mg/kg i.p.) verabreicht, um den Metabolismus von 6- Hydroxydopamin zu unterbinden, bzw. um die Aufnahme von 6-Hydroxydopamin in noradrenerge Strukturen zu verhindern. Unter Narkose erfolgt dann die Läsion der nigrostriatalen Neurotransmission indem die Versuchstieren eine einmalige stereotaktische Injektion von 8 μg 6-OH-DA erhalten. Die Koordinaten der Injektion lauten nach König und Klippel: 2.4 mm anterior, 1.49 mm lateral, -2.7 mm ventral. In der Verum-Gruppe wurden die Tiere einen Tag nach der Operation bis zum Versuchsende 28 Tage nach der Operation mit Testsubstanz behandelt.
Die motorischen Ausfälle der läsionierten Ratten wurden mit den folgenden Tests wie in der jeweiligen Literatur beschrieben quantifiziert:
a) Staircase Test (Motorik-Test der Vorderextremität): Barneoud et al: Effects of complete and partial lesions of the dopaminergic mesotelencephalic system on skilled forelimb use in the rat. Neuroscience 1995, 67, 837 - 848.
b) Accelerating Rotarod Test (Balancier-Test): Spooren et al.: Effects of the prototypical mGlu5 receptor antagonist 2-methyl-6-(phenylethynyl)-pyridine on rotarod, locomotor activity and rotational responses in unilateral 6-OHDA- lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 2000, 406, 403 - 410. c) Zugkraftmessung der Vorderextremitäten: Dunnet et al.: A laterised grip strength test to evaluate unilateral nigrostriatal lesions in rats. Neurosci. Leu. 1998, 246", 1 - 4.
Beispiel 1 verbesserte die Motorik der Vorderextremitäten im Staircase-Test in einem Dosisbereich von 0,3 bis 3,0 mg/kg bid p.o. In einem vergleichbaren Dosisbereich wurden auch die anderen Versuchparameter, nämlich Balanciertest und Zugkraftmessung, positiv beeinflusst.
MPTP-Maus - Modell
Die neuroprotektive in vivo- Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in einem Mausmodell für das Parkinson-Syndrom, dem sogenannten MPTP-Modell gezeigt. MPTP (=l-Methyl-4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin) ist ein Neurotoxin, das bei Menschen und Tieren die für das Parkinson-Syndrom charakteristische Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra und die Parkinsonismustypischen Motorsymptome verursacht.
Den Mäusen wurde an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, je 4mg/kg MPTP i.p. appli- ziert (Methode modifiziert nach Bezard E. et al., Kinetics of nigral degeneration in a chronic model of MPTP-treated mice, Neurosci. Lett. 1997, 234, 47-50). Die Versuchstiere zeigen danach eine verringerte Anzahl dopaminerger Neurone in der Substantia nigra pars compacta.
Durch eine histologische Untersuchung am zehnten Tag nach MPTP-Injektion wird das Ausmaß der Zellschädigung quantifiziert. Dopaminerge Neurone werden dazu immunhistochemisch sichtbar gemacht als Zellen, die das im Dopamin-Stoffwechsel essentielle Enzym Tyrosinhydroxylase enthalten und schliesslich mit Hilfe eines Computerprogrammes quantitativ erfasst (Nelson E.L. et al., Midbrain dopaminergic neurons in the mouse: Computer assisted mapping, J. Comp. Neurol. 1996, 369, 361-371).
Mäuse, die ab dem ersten Tag der MPTP-Intoxikation über 10 Tage hinweg Beispiel 1 in einer Dosis von 3 mg/kg bid p.o. erhielten, besaßen signifikant mehr dopaminerge Neurone in der Substantia nigra pars compacta als Kontrolltiere, die nur MPTP erhalten hatten.
Die Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überfuhrt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder paren- teral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhalation über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays erfolgen, oder topisch über die
Haut.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
2-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-5 ,7-dimethyl-4-(3 ,4,5-trimethoxyphenoxy)imidazo [5 , 1 -fj- [l,2,4]triazin (Beispiel 1) wurde wie folgt hergestellt:
a) 3, 4-Dimethoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000011_0001
21,4 g (400 mmol) Ammoniumchlorid werden in einem Dreihalskolben mit Thermometer, Kühler, Tropftrichter und mechanischen Rührer unter Argonatmosphäre in 200 ml wasserfreiem Toluol suspendiert und auf 0°C gekühlt. 400 mmol Trimethyl- aluminium (200 ml 2 M Lösung in Hexan) werden zugetropft, und der Ansatz wird bei Raumtemperatur gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wird (ca. 1,5 h). Eine Lösung von 33,6 g (200 mmol) 3,4-Dimethoxybenzonitril in 100 ml trockenem Toluol wird zugetropft und die Reaktionsmischung 18 h bei 80°C gerührt.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung bei -10°C tropfenweise mit 60 ml Methanol versetzt und im Anschluss 90 min bei RT kräftig gerührt. Der Ansatz wird abgesaugt und der Rückstand mit Methanol (5 x 200 ml) gewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand mit Methanol/Diethylethergemisch und Diethylether gewaschen und der erhaltene Feststoff (Ausbeute: 28,2 g) getrocknet. Die Waschphasen werden eingeengt, in Ethanol aufgenommen und mit Aktiv-Kohle entfärbt. Die Aktiv-Kohle wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Diethylether versetzt und abgesaugt. Man erhält weitere 11,2 g Produkt.
Gesamtausbeute 92 % d. Th.
Η-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.47-7.53 (m, 1H). b) Ethyl 3-(acetylamino)-2-oxobutanoat
Figure imgf000012_0001
N-Acetyl- Alanin (4,92 g, 37, 5 mmol), 9,10 ml Pyridin und 150 mg DMAP werden in 200 ml THF gelöst und die Lösung zum Sieden gebracht. In der Siedehitze werden 8,6 ml (10,5 g, 75 mmol) Ethyloxalylchlorid zugetropft, nach beendeter Zugabe wird für weitere 3 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktions- mischung auf 600 ml Eiswasser gegeben, mit Essigsäureethylester (4 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wird ohne Verzögerung in Ethanol gelöst weiter umgesetzt.
c) N-{l-[3-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4, 5-dihydro-l, 2, 4-triazin-6-yl] ethyl} - acetamid
Figure imgf000012_0002
3,4-Dimethoxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid (5,42 g, 25 mmol) wird in 100 ml Ethanol vorgelegt. 1,34 ml Hydrazinhydrat (1,34 g, 27,5 mmol) werden zugegeben und der Ansatz 3 h bei 45°C gerührt. Nach dieser Zeit wird Ethyl 3-(acetyl- amino)-2-oxobutanoat in 50 ml Ethanol zugegeben und die Reaktionsmischung 6 h bei 80°C Badtemperatur, anschließend 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird eingeengt und der Rückstand fiash-chromatographisch (Laufmittelgradient Dichlormethan/Methanol 40:1 bis 20:1) gereinigt.
Ausbeute: 2,85 g (35 % d. Th.), amorpher Feststoff. Fp.: 218°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (d, 3H), 1.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.00 (quint, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.59-7.77 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 13.93 (s, 1H).
d) 2-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-5, 7-dimethylimidazo[5, 1 -f][l, 2, 4]triazin-4(3H)-on
Figure imgf000013_0001
N-{l-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid (2,60 g, 8,13 mmol) wird in 100 ml 1,2-Dichlorethan vorgelegt und die Lösung mit
0,19 ml (2,04 mmol) Phosphorylchlorid versetzt. Der Ansatz wird 24 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt der Rückstand mit Wasser (2 x 50 ml) und Diethylether (50 ml) gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1 ,90 g (77 % d. Th.) 1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ = 2.55 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 7.13 (d, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.64-7.71 (m, 1H).
e) 2-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-5, 7-dimethyl-4-(lH-l, 2, 4-triazol-l -yl)imidazo[5, 1- f][l,2,4]triazin
Figure imgf000014_0001
0,53 ml (879 mg, 5,67 mmol) Phosphorylchlorid werden unter Argon zu einer Lösung von 568 mg (1,89 mmol) N-{l-[3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-oxo-4,5-di- hydro-l,2,4-triazin-6-yl]ethyl}acetamid in 80 ml trockenem Pyridin bei 0°C zugetropft und der Ansatz für 20 min gerührt. Anschließend wird bei 0°C eine Lösung von 3,33 g (47 mmol) 1,2,4-Triazol in 80 ml trockenem Pyridin zugegeben und der Ansatz nach beendeter Zugabe bei RT für 16 h gerührt. Die dunkelrote Reaktions- mischung wird eingeengt, der Rückstand mit 150 ml Eiswasser versetzt, und die
Mischung mit Dichlormethan extrahiert (3 x 100 ml). Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird fiash-chromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlor- methan/Methanol 40:1). Man erhält 238 mg (36 % d. Th.) an Produkt.
MS (ESI): 352 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 2.81 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.00 (q, 1H), 8.26 (s, 1H), 9.36 (s, 1H). Fp.: 220°C f) 2-(3, 4-Dimethoxyphenyl)-5, 7-dimethyl-4-(3, 4, 5-trimethoxyphenoxy)imidazo[5, 1- f]-[l, 2, 4]triazin
Figure imgf000015_0001
Eine Lösung von 208 mg (1,85 mmol) Kalium tert.-Butylat, 682 mg (3,70 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenol und 650 mg (1,85 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,7- dimethyl-4-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)imidazo[5,l-fJ[l,2,4]triazin in 120 ml Pyridin werden für 16 h in der Siedehitze gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen. Man wäscht mit 2 N Salzsäure (3 x 50 ml) und ges. Natriumchlorid-Lsg. (50 ml), trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man reinigt zunächst fiash-chromatographisch (Laufmittelgradient Dichlormethan-Dichlormethan / Metha- nol 20: 1), anschließend durch HPLC, und trocknet in Hochvakuum.
Ausbeute: 525 mg (61 % d. Th.)
Fp.: 184°C;
MS (DCI): 467 [M+H]+;
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.61 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 9H), 6.84 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.59-7.68 (m, 2H).

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von PDE lOA-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die neurodegenerative Erkrankung das Parkinson-Syndrom ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der PDE lOA-Inhibitor einen IC5o-Wert von weniger als 1 μM hat.
4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei der PDE lOA-Inhibitor einen IC50- Wert von weniger als 1 OOnM hat.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der PDE 10A-
Inhibitor selektiv gegenüber anderen Phosphodiesterasen ist.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der PDE 10A- Inhibitor selektiv gegenüber PDE IC, 2A, 3B, 4B, 5A und 7B ist.
7. Verwendung nach Anspruch 5 oder 6, wobei der PDE lOA-Inhibitor um mindestens den Faktor 10 potenter die PDE 10A als die anderen Phosphodiesterasen inhibiert.
8. Verwendung von PDE lOA-Inhibitoren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe des idiopathischen Parkinson-Syndroms.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004005290A1 (de) * 2002-07-08 2004-01-15 Bayer Healthcare Ag Substituierte imidazotriazine
WO2006072828A2 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors
JP2009513494A (ja) * 2003-06-30 2009-04-02 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ１０阻害剤としてのピロロジヒドロイソキノリン
US8338420B1 (en) 2002-12-04 2012-12-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Treatment of Parkinson's disease and enhancement of dopamine signal using PDE 10 inhibitor

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10230604A1 (de) * 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Imidazotriazine

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0457671A2 (de) * 1990-05-14 1991-11-21 FIDIA S.p.A. Dipyridamid zur Behandlung von Krankheiten des zentralen oder peripheren Nervensystems
WO1995019173A1 (en) * 1994-01-14 1995-07-20 EGIS Gyógyszergyár Rt. Pharmaceutical compositions
WO2001024781A2 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Novaneuron Inc. Gene necessary for striatal function, uses thereof, and compounds for modulating same
EP1250923A2 (de) * 2001-04-20 2002-10-23 Pfizer Products Inc. Verwendung von selektiven PDE10-Hemmern zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0457671A2 (de) * 1990-05-14 1991-11-21 FIDIA S.p.A. Dipyridamid zur Behandlung von Krankheiten des zentralen oder peripheren Nervensystems
WO1995019173A1 (en) * 1994-01-14 1995-07-20 EGIS Gyógyszergyár Rt. Pharmaceutical compositions
WO2001024781A2 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Novaneuron Inc. Gene necessary for striatal function, uses thereof, and compounds for modulating same
EP1250923A2 (de) * 2001-04-20 2002-10-23 Pfizer Products Inc. Verwendung von selektiven PDE10-Hemmern zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE BIOSIS [Online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; 2000 SEEGER T F ET AL: "PDE10A mRNA in situ hybridization mapping in the rodent brain: apparent co-localization with dopaminoceptive neurons." Database accession no. PREV200100096813 XP002219920 & SOCIETY FOR NEUROSCIENCE ABSTRACTS, Bd. 26, Nr. 1-2, 2000, Seiten Abstract No.-345.10, 30th Annual Meeting of the Society of Neuroscience;New Orleans, LA, USA; November 04-09, 2000 ISSN: 0190-5295 *
KOTOMI FUJISHIGE ET AL: "Cloning and Characterization of a Novel Human Phosphodiesterase that hydrolyses both cAMP and cGMP (PDE10A)" JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY. (MICROFILMS), AMERICAN SOCIETY OF BIOLOGICAL CHEMISTS, BALTIMORE, MD, US, Bd. 274, Nr. 26, 25. Juni 1999 (1999-06-25), Seiten 18438-18445, XP002197149 *
LOUGHNEY K ET AL: "Isolation and characterization of PDE10A, a novel human 3', 5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase" GENE, ELSEVIER BIOMEDICAL PRESS. AMSTERDAM, NL, Bd. 234, Nr. 1, 24. Juni 1999 (1999-06-24), Seiten 109-117, XP004176895 ISSN: 0378-1119 *
MONTOLIU CARMINA ET AL: "Role of cyclic GMP in glutamate neurotoxicity in primary cultures of cerebellar neurons." NEUROPHARMACOLOGY, Bd. 38, Nr. 12, Dezember 1999 (1999-12), Seiten 1883-1891, XP002219921 ISSN: 0028-3908 *
SODERLING ET AL: "Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family: PDE10A" PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF USA, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE. WASHINGTON, US, Bd. 96, 8. Juni 1999 (1999-06-08), Seiten 7071-7076, XP002139277 ISSN: 0027-8424 *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004005290A1 (de) * 2002-07-08 2004-01-15 Bayer Healthcare Ag Substituierte imidazotriazine
US7202243B2 (en) 2002-07-08 2007-04-10 Bayer Healthcare Ag Substituted imidazotriazines
US8338420B1 (en) 2002-12-04 2012-12-25 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Treatment of Parkinson's disease and enhancement of dopamine signal using PDE 10 inhibitor
JP2009513494A (ja) * 2003-06-30 2009-04-02 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｐｄｅ１０阻害剤としてのピロロジヒドロイソキノリン
WO2006072828A2 (en) * 2005-01-07 2006-07-13 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors
WO2006072828A3 (en) * 2005-01-07 2006-11-09 Pfizer Prod Inc Heteroaromatic quinoline compounds and their use as pde10 inhibitors
US7429665B2 (en) 2005-01-07 2008-09-30 Pfizer Inc Heteroaromatic quinoline compounds
KR100896380B1 (ko) * 2005-01-07 2009-05-08 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 헤테로방향족 퀴놀린 화합물 및 ｐｄｅ10 저해제로서의그의 용도
EA012211B1 (ru) * 2005-01-07 2009-08-28 Пфайзер Продактс Инк. Гетероароматические соединения хинолинов и их применение в качестве ингибиторов pde10
AP2362A (en) * 2005-01-07 2012-02-08 Pfizer Prod Inc Heteroaromatic quinoline compounds and their use as PDE10 inhibitors.
AU2005323794B2 (en) * 2005-01-07 2012-07-19 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline compounds and their use as PDE10 inhibitors
NO340476B1 (no) * 2005-01-07 2017-05-02 Pfizer Prod Inc Heteroaromatiske quinolinforbindelser, og anvendelse av disse som inhibitorer av PDE10

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