WO2002059104A1 - Rustmicin-derivate - Google Patents

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WO2002059104A1
WO2002059104A1 PCT/EP2002/000617 EP0200617W WO02059104A1 WO 2002059104 A1 WO2002059104 A1 WO 2002059104A1 EP 0200617 W EP0200617 W EP 0200617W WO 02059104 A1 WO02059104 A1 WO 02059104A1
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WO
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compounds
rustmicin
formula
radicals
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2002/000617
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Gypser
Ingo Rose
Eberhard Ammermann
Siegfried Strathmann
Gisela Lorenz
Reinhard Stierl
John-Bryan Speakman
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/22—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom rings with more than six members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to new rustmicin derivatives, as well as agrochemical and pharmaceutical compositions with fungicidal activity, which contain these rustmicin derivatives.
  • the polyketides include the compounds galbonolide A (rustmicin) and galbonolide B are known (J. Antibiotics 1985, 38: 1807 and J. Antibiotics 1985, 39: 1760).
  • the compounds show fungicidal activity against various pathogens in the human field (Candida species, Fusarium, Rhodotorula) and agricultural areas, here in particular Botrytis cinerea and Puccinia graminis.
  • JP 60-6197 (Meji Seika) describes the fermentation of rustmicin and galbonolide B from Micromomospora chalcea and their use against rust fungi (Puccinia graminis) on wheat.
  • DE 3632168 (Ciba Geigy) describes the fermentation of rustmicin and galbonolide B from Streptomyces galbus and its use as a fungicide against gray mold (Botrytis cinerea).
  • DE 3632168 also describes the compounds derivatized on the two hydroxyl groups as esters, ethers or salts.
  • Neorustmicin A is described in Annais of the Y Academy of Sciences 1988, 544: 128 with the structure shown in Fig. 1. In J. Antibiotics 1985, 38: 1810 the structure for Neorustmicin A was however postulated by Galbonolide B. In the present application the nomenclature used in CAS is used (see Fig. 1).
  • Neorustmicine B, C and D are given in Fig. 2.
  • GB 2324300 (Merck & Co. Inc.) describes two further derivatives obtained from rustmicin or neorustmicin A by bio-transformation (see Fig. 3) and their preparation (see also J. Antibiotics 1998, 51: 837) ,
  • the problem on which the present invention is based was to provide new macrolides which have increased stability in comparison with the known, not sufficiently stable macrolides.
  • the new rustmicin derivatives Surprisingly, by means of suitable chemical modification, it was possible to significantly increase the stability of the rustmicin derivatives according to the invention, without this being associated with a loss of the fungicidal action. Compared to the known (unstable) rustmicin derivatives, the compounds according to the invention even show an improvement in the fungicidal activity. The improvement is based on the one hand on a broader effect against various pathogenic fungi, and on the other hand also in an increased effectiveness (lower application rates).
  • the present invention accordingly relates to rustmicin derivatives of the formula I.
  • R 2 -CH 2 -OR 6 , CH 2 -SR 6 or CH 2 ;
  • R 5 is hydrogen, -CC 6 alkyl or optionally substituted
  • Phenyl radical may be unsubstituted or substituted;
  • R 8 is hydrogen, Ci-C ß alkyl; Phenyl-Ci-C ⁇ - alkyl, the
  • Phenyl radical may be unsubstituted or substituted
  • R 1 is hydrogen
  • R 3 is not C 1 -C 6 -alkyl or C ⁇ -C 6 -alkoxy.
  • the aforementioned dislaimer excludes the compounds galbonolide A and galbonolide B described in the prior art (see FIG. 1) and the compounds described in US Pat. No. 5,948,770 (see FIG.).
  • radicals each have the meanings given below, alone or in combination with one another.
  • Ci-Cg-alkyl for a straight-chain or branched alkyl radical with 1-6 C atoms such as e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, 1-methyl-ethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl, especially for ethyl;
  • Phenyl for a phenyl radical which is unsubstituted or can be substituted one or more times.
  • the substituents are arbitrary and can be ortho, eta or para; such as halogen atoms, Ci-Cg-alkyl, halogen-Ci-C ⁇ - alkyl, C ⁇ -C 5 alkoxy, Cx-Ce-haloalkoxy, C ⁇ -C 6 alkylthio, Ci-Cg-alkylsulfonyl, Ci-Cg-haloalkylsulfonyl as mentioned above; C ⁇ -C 6 haloalkyl for a Ci-Cg-alkyl radical as mentioned above, which is partially or completely substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, such as trichloromethyl, trifluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2nd -Bromethyl, 2,2-difluoro
  • Ci-C ⁇ alkoxy for a straight-chain or branched Ci-Cg alkoxy radical such as methoxy, ethoxy, n-propoxy
  • Ci-Cg alkoxy radical as mentioned above, which is substituted one or more times by fluorine, chlorine or bromine, for example trifluoromethoxy;
  • the compounds of the formula I can also be present in the form of their agriculturally and / or pharmaceutically acceptable salts, the type of salt generally not being important.
  • the salts of those cations or the acid addition salts of those acids whose cations or anions do not adversely affect the fungicidal activity of the compounds I are suitable.
  • alkali metals preferably lithium, sodium and potassium
  • alkaline earth metals preferably calcium and magnesium
  • transition metals preferably manganese, copper, zinc and iron, and ammonium
  • one to four hydrogen atoms pass through if desired -C-C 4 alkyl, hydroxy-C ⁇ -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -AI- koxy-C ⁇ -C 4 -alkyl, hydroxy-C ⁇ -C 4 -alkoxy-C ⁇ -C 4 alkyl, phenyl or may be replaced by benzyl, preferably ammonium, dimethylammonium, diisopropylammonium, tetramethylammonium, tetrabutylammonium, 2- (2-hydroxy-eth-l-oxy) eth-l-yl-ammonium, di (2-hydroxy-eth -l-yl) ammonium, trimethylbenzyl, preferably ammonium, dimethylammonium, diisopropy
  • Anions of acid addition salts which can be used in agriculture are primarily chloride, bro id, fluoride, hydrogen sulfate, sulfate, dihydrogen phosphate, hydrogen phosphate, nitrate, hydrogen carbonate, carbonate, hexafluorosilicate, hexafluorophosphate, benzoate and the anions of C 1 -C 4 -alkanoic acids, preferably Formate, acetate, propionate and butyrate.
  • Possible pharmaceutically usable cations are, in particular, ions of the alkali metals, preferably sodium and potassium, and of the alkaline earth metals, preferably calcium and magnesium.
  • compositions of usable acid addition salts are, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or bisulfate, phosphate or hydrogen phosphate, acetate, lactate, citrate or hydrogen citrate, tastrat or bi-tartar, succinate, maleate, fumarate, gluconate, Saccharate, benzoate, methyl sulfonate, ethyl sulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and pamoates (e.g. 1, 1 '-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate).
  • fungicidal active ingredients IA - IE are preferred as fungicidal active ingredients IA - IE:
  • IA 4 in particular the compounds IA 4.1 to IA 4.289, which differ from the compounds IA 1.1 to IA 1.289 (Table 1) in that R 7 is iC 3 H.
  • IA 6 in particular the compounds IA 6.1 to IA 6.289, which differ from the compounds IA 1.1 to IA 1.289 (Table 1) in that R 7 stands for iC 4 Hg.
  • IA in particular the compounds IA 8.1 to IA 8.289, which differ from the compounds IA 1.1 to IA 1.289 (Table 1) in that R 7 is tC 4 H 9 .
  • IA 9 in particular the compounds IA 9.1 to IA 9.289, which differ from the compounds IA 1.1 to IA 1.289 (Table 1) in that R 7 is nC 5 Hn.
  • IB 6 in particular the compounds IB 6.1 to IB 6.289, which differ from the compounds IB 1.1 to IB 1.289 (Table 2) in that R 7 is iC 4 Hg.
  • IC 1 in particular the compounds IC 1.1 to IC 1.289 (Table 3):
  • IC 4 in particular the compounds IC 4.1 to IC 4.289, which differ from the compounds IC 1.1 to IC 1.289 (Table 3) in that R 8 is iC 3 H.
  • IC 9 in particular the compounds IC 9.1 to IC 9.289, which differ from the compounds IC 1.1 to IC 1.289 (Table 3) in that R 8 stands for nCsHn.
  • the compounds of the formula IE are particularly preferred (corresponds to formula I, where the radicals R 2 , R 3 and R 4 have the following meanings: R 2 -CH 2 -OR 6 , R 3 OCH 3 or CH 3 , R 4 OH)
  • the synthesis of the compounds according to the invention is carried out analogously to the synthesis described from rustmicin or galbonolide B, which is described in J. Antibiotics 1998, 51: 829. or Ann. N. Y: Acad. Be. 1988, 544: 128, described fermentation processes are accessible.
  • the synthesis strategy was designed in such a way that the methods used for the derivatization of the individual parts of the molecule can also be used for the synthesis of more highly derivatized compounds.
  • a multi-stage reaction sequence is carried out for the substances of type VII: after protecting the two alcoholic hydroxyl groups as triethylsilyl ether (TES) (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 156), the exoeyclic double bond is selectively hydroborated and then oxidized to alcohol ( J. Am Chem. Soc. 1988, 110, 1963).
  • TES triethylsilyl ether
  • the TES groups are split off with, for example, 2% HF in aprotic solvent such as B. Acetonitrile leads in the final step to the derivatives of type VII (Tetrahedron Lett. 1985, 26, 5239).
  • Type VIII derivatives are obtained after acid-catalyzed cleavage of the enol ether function to give the ketone (previously described in Annais of the NY Academy of Sciences 1988, 544: 128) and subsequent reaction of the keto function with hydroxylamines to give oxime ether VIII (analogously to Heterocycles 1990, 31: 2121-2124 ) (Sequence B).
  • keto function already present in rustmicin or galbonolide B can also be converted into the oxime ether by reaction with hydroxylamine hydrochloride and subsequent alkylation: sequence D leads to the derivatives of type X.
  • Sequence D converts the compounds VII into the final stages IV.
  • Type V compounds are obtained by converting the enol ether function to IX using sequence B.
  • triply derivatized representatives Ia and Ib can be synthesized from the compounds of types II to V, II being expediently used as the starting product.
  • the primary hydroxyl group can be selectively at the end by standard methods to the corresponding ester or sulfonic acid ester are transferred ⁇ Protective Groups in Organic Synthesis, 2 nd ed., Wiley S Sons Inc., NY, 1991).
  • the compounds according to the invention are distinguished by better stability in comparison with the rustmicin derivatives known from the prior art.
  • a useful stability criterion is the investigation of the half-life under standard conditions (aqueous solution at pH 7). This half-life is an indication of the general stability of the rustmicin derivatives, although higher stability of the rustmicin derivatives can be achieved under changed conditions (e.g. shifting the pH optimum). For example, while rustmicin has a half-life of 80 minutes under standard conditions, the compounds according to the invention are distinguished by an increased half-life of at least 100 minutes.
  • the compounds I are distinguished by an outstanding action against a broad spectrum of phytopathogenic fungi, in particular from the class of the Ascomycetes, Deuteromycetes,
  • Phycomycetes and Basidiomycetes are systemic effective and can therefore also be used as leaf and soil fungicides.
  • the plants are sprayed or dusted with the active ingredients or the seeds of the plants are treated with the active ingredients.
  • the formulations are prepared in a known manner, for example by extending the active ingredient with solvents and / or carriers, if desired using emulsifiers and dispersants, where in the case of water ' other diluents are also used as auxiliary solvents can.
  • auxiliaries solvents such as aromatics (e.g. xylene), chlorinated aromatics (e.g. chlorobenzenes), paraffins (e.g. petroleum fractions), alcohols (e.g. methanol, butanol), ketones (e.g. cyclohexanone), amines (e.g.
  • Carriers such as natural rock powder (eg kaolins, clays, talc, chalk) and synthetic rock powder (eg highly disperse silica, silicates); Emulsifiers such as nonionic and anionic emulsifiers (eg polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates) and dispersants such as lignin sulfite waste liquors and methyl cellulose.
  • Carriers such as natural rock powder (eg kaolins, clays, talc, chalk) and synthetic rock powder (eg highly disperse silica, silicates)
  • Emulsifiers such as nonionic and anionic emulsifiers (eg polyoxyethylene fatty alcohol ethers, alkyl sulfonates and aryl sulfonates) and dispersants such as lignin sulfite waste liquors and methyl cellulose.
  • alkali, alkaline earth, ammonium salts of aromatic sulfonic acids e.g. Lignin, phenol, naphthalene and dibutylnaphthalenesulfonic acid, as well as of fatty acids, alkyl and alkylarylsulfonates, alkyl, lauryl ether and fatty alcohol sulfates, and salts of sulfated hexa-, hepta- and octadecanols, as well as fatty alcohol glycol ethers, condensation products of sulfonated naphthalene and its derivatives with formaldehyde, condensation products of naphthalene or naphthalenesulfonic acids with phenol and formaldehyde, polyoxyethylene octylphenol ether, ethoxylated iso-octyl, octyl or nonylphenol, alkylphenol, tributylphenyl polyg
  • Powders, materials for broadcasting and dusts can be prepared by mixing or grinding the active substances together with a solid carrier.
  • Granules for example coating granules, impregnating granules and homogeneous granules, can be prepared by binding the active ingredients to solid carriers.
  • Solid carriers are mineral soils such as silica gel, silicas, silica gels, silicates, talc, kaolin, limestone, lime, chalk, bolus, loess, clay, dolomite, diatomaceous earth, calcium and magnesium sulfate, magnesium oxide, ground plastics, fertilizers, such as Ammonium sulfate, ammonium phosphate, ammonium nitrate, ureas and vegetable products, such as grain flour, tree bark, wood and nutshell flour, cellulose powder or other solid carriers.
  • mineral soils such as silica gel, silicas, silica gels, silicates, talc, kaolin, limestone, lime, chalk, bolus, loess, clay, dolomite, diatomaceous earth, calcium and magnesium sulfate, magnesium oxide, ground plastics, fertilizers, such as Ammonium sulfate, ammonium phosphate, ammonium nitrate, ureas and vegetable products,
  • a stable aqueous dispersion of 40 parts by weight of a compound I according to the invention, 10 parts by weight of the sodium salt of a phenolsulfonic acid-urea-formaldehyde condensate, 2 parts by weight of silica gel and 48 parts by weight of water can be further diluted;
  • IX- a stable oily dispersion of 20 parts by weight of a compound I according to the invention, 2 parts by weight of the calcium salt of dodecylbenzenesulfonic acid, 8 parts by weight of fatty alcohol polyglycol ether, 20 parts by weight of the sodium salt of a phenolsulfonic acid-urea-formaldehyde con- densates and 50 parts by weight of a paraffinic mineral oil.
  • the compounds I are of particular importance for combating a large number of fungi on various crop plants, such as wheat, rye, barley, oats, rice, corn, lawn, cotton,
  • Soy, coffee, sugar cane, wine, fruit and ornamental plants and vegetables such as cucumber, beans and squash, as well as on the seeds of these plants.
  • the compounds are used by treating the fungi or the seeds, plants, materials' to be protected from fungal attack or the soil with a fungicidally active amount of the active compounds. It is used before or after the infection of the materials, plants or seeds by the fungi.
  • the new compounds are particularly suitable for combating the following plant diseases: Erysiphe graminis (powdery mildew) in cereals, Erysiphe cichoracearum and Sphaerotheca fuliginea on pumpkin plants, Podosphaera leucotricha on apples, Uncinula necator on vines, Puccinia cotton and ceronia species and Rhonia species Lawn, Ustilago species on cereals and sugar cane, Venturia inaequalis (scab) on apples, Helminthosporium Species on cereals, Septoria nodorum on wheat, Botrytis cinerea (gray mold) on strawberries, vines, ornamental plants and vegetables, Cercospora arachidicola on peanuts, Pseudocercosporella herpotrichoides on wheat, barley, Pyricularia oryzae on rice, Phytophthora infestans on potatoes and tomatoes and tomatoes, Verticillium species on various plants, Plasmopara
  • the fungicidal compositions generally contain between 0.1 and 95, preferably between 0.5 and 90% by weight of active ingredient.
  • the application rates are between 0.025 and 2, preferably 0.1 to 1 kg of active ingredient per ha.
  • active compound 0.001 to 50, preferably 0.01 to 10 g per kg of seed are generally required.
  • agents according to the invention can also be present in the use form as fungicides together with other active ingredients, e.g. with herbicides, insecticides, growth regulators, fungicides or even with fertilizers.
  • Sulfur, dithiocarbamates and their derivatives such as ferridimethyldithiocarbamate, zinc dimethyldithiocarbamate, zinc ethylenebisdithiocarbamate, manganese ethylene bisdithiocarbamate, manganese-zinc-ethylenediamine-bis-dithiocarbamate, tetramethylthiaminodi- nitro-ethylenedi- disulfide (ethylenedi- naphthyl- disulfide), dithiocarbamate), ammonia complex of zinc (N, N'-propylene-bis-dithiocarbamate), zinc (N, N'-propylene-bis-dithiocarbamate), N, N'-polypropylene-bis- (thiocarbamoyl ) disulfide;
  • Nitroderivate such as dinitro- (1-methylheptyl) phenylerotonate, 2-sec-butyl-4, 6-dinitrophenyl-3, 3-dimethylacrylate, 2-sec-butyl-4, 6-dinitrophenyl-iso-propyl carbonate, 5- Nitro-iso-phthalic acid di-iso-propyl ester;
  • heterocyclic substances such as 2-heptadecyl-2-imidazoline acetate, 2,4-dichloro-6- (o-chloroanilino) -s-triazine, 0, 0-diethyl-phthalimidophosphonothioate, 5-amino-l- [bis - (dimethyl- amino) -phosphinyl] -3-phenyl-l, 2, 4-triazole, 2, 3-dicyano-l, 4-di-thioanthraquinone, 2-thio-l, 3-dithiolo [, 5-b] quinoxaline, 1 - (Butyl-carbamoyl) -2-benzimidazole-carbamic acid methyl ester, 2-methoxycarbonylamino-benzimidazole, 2- (furyl- (2)) -benzimidazole, 2- (thiazolyl- (4)) -benzimidazole, N- (1, 1, 2, 2-tetrachloroe
  • fungicides such as dodecylguanidine acetate
  • Strobilurins such as methyl-E-methoximino- [a- (o-tolyloxy) -o-tolyl] acetate, methyl-E-2- ⁇ 2- [6- (2-cyanophenoxy) pyridimin-4-yloxy] phenyl ⁇ -3-methoxyacrylate, methyl-E-methoximino- [a- (2,5-dimethyl-loxy) -o-tolyl] cetamide,
  • Anilino-pyrimidines such as N- (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) aniline, N- [4-methyl-6- (1-propynyl) pyrimidin-2-yl] aniline, N- (4-methyl-6- cyclopropyl-pyrimidin-2-yl) aniline,
  • Phenylpyrroles such as 4- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-yl) pyrrole-3-carbonitrile,
  • Cinnamic acid such as 3- (4-chlorophenyl) -3- (3, 4-dimethoxyphenyl) acrylic morpholide.
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary high pressure, myocardial infarction, angina pectoris, arrhythmia, acute / chronic kidney failure, chronic heart failure, renal failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma Atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, restenosis after angioplasty and by-pass surgery, benign prostate hyperplasia, cirrhosis of the liver, erectile dysfunction, ischemic and intoxication-caused
  • the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally (subcutaneously, intavenously, intramuscularly, intraperotonally) in the usual way. It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application. As a rule, the daily dose of active substance is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary pharmaceutical application forms, solid or liquid, e.g. as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, coated tablets, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al.: Pharmaceutical Technology, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991).
  • the administration forms obtained in this way normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • rustmicin 1 equivalent of rustmicin is dissolved in methanol and 10 vol% & dil. Aqueous hydrochloric acid is added. The mixture is left to stir at room temperature for 24 h. For working up, it is first diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with sodium hydrogen carbonate and water. After evaporation of the solvent, the ketone is obtained as a crude product, which is used in the next step without further purification.
  • ketone is dissolved in methanol and three equivalents of hydroxylamine hydrochloride are added. Allow to stir overnight. For working up, it is first diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with sodium hydrogen carbonate and water. After evaporation of the solvent, the ketone is obtained as a crude product, which is used in the next step without further purification.
  • the oxime is dissolved in DMF and potassium carbonate is added as the base. The mixture is heated to 60 ° C. and then a solution of free equivalents of n-butyl chloride in DMF is added dropwise. The mixture is stirred at this temperature for 24 h.
  • rustmicin is dissolved in methanol and three equivalents of hydroxylamine hydrochloride are added. Allow to stir overnight. For working up, it is first diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with sodium hydrogen carbonate and water. After evaporation of the solvent, the ketone is obtained as a crude product, which can be passed into the next one without further purification Stage is used.
  • the oxi is dissolved in DMF and potassium carbonate is added as the base. The mixture is heated to 60 ° C. and then a solution of three equivalents of n-propyl chloride in DMF is added dropwise. The mixture is stirred at this temperature for 24 h. For working up, it is first diluted with water and then extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with dil. Hydrochloric acid, sodium hydrogen carbonate and water.
  • the reaction can also be carried out analogously with Galbonolide B.
  • the oxime is dissolved in DMF and potassium carbonate is added as the base.
  • the mixture is heated to 60 ° C. and then a solution of three equivalents of n-butyl chloride in DMF is added dropwise.
  • the mixture is stirred at this temperature for 24 h.
  • it is first diluted with water and then extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with dil. Hydrochloric acid, sodium hydrogen carbonate and water. After evaporation of the solvent, III is obtained as a crude product, which is purified by chromatography.

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Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Rustmicin-Derivate der Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R1 Wasserstoff oder -C(=O)R?5; R2 -CH¿2-OR6, -CH2-SR6 oder =CH¿2?; R?3 OCH¿3, CH3 oder NHOR7; R4 OH, =0 oder =NOR8; R5 Wasserstoff, C¿1?-C6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl; R?6¿ Wasserstoff oder die Gruppe -C(=0)R5; R7 Wasserstoff, C¿1?-C6-Alkyl; Phenyl -C1-C6-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann; R?8¿ Wasserstoff, C¿1?-C6-Alkyl; Phenyl=C1-C6-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann. Die Erfindung betrifft ferner agrochemische oder pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend eine fungizid wirksame Menge einer Verbindung der Formel I.

Description

Rustmicin-Deπvate
Beschreibung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Rustmicin- Derivate, sowie agrochemische und pharmazeutische Zusammensetzungen mit fungizider Wirkung, die diese Rustmicin-Derivate enthalten.
Aus dem Stand der Technik sind aus der Gruppe der Polyketide u.a. die Verbindungen Galbonolide A (Rustmicin) und Galbonolide B bekannt (J. Antibiotics 1985, 38: 1807 und J. Antibiotics 1985, 39: 1760) .
Abb. 1:
Figure imgf000002_0001
Galbonolide A Galbonolide B Galbonolide C Rustmicin Neorustmicin A
Die Verbindungen zeigen fungizide Wirkung gegen verschiedene Pa- thogene im Humanbereich (Candida-Arten, Fusarium, Rhodotorula) und Agrobereich, hier insbesondere Botrytis cinerea und Puccinia graminis. In JP 60-6197 (Meji Seika) wird die Fermentierung von Rustmicin und Galbonolide B aus Micromomospora chalcea und der Einsatz gegen Rostpilze { Puccinia graminis) an Weizen beschrieben. In DE 3632168 (Ciba Geigy) wird die Fermentierung von Rustmicin und Galbonolide B aus Streptomyces galbus und der Einsatz als Fungizid gegen Grauschimmel (Botrytis cinerea) beschrieben. In DE 3632168 werden auch die an den beiden Hydroxygruppen als Ester, Ether oder Salz derivatisierten Verbindungen beschrieben.
Im Umfeld der oben genannten Verbindungen existieren weitere Derivate, die sogenannten Neorustmicine. Neorustmicin A wird in Annais of the Y Academy of Sciences 1988, 544: 128 mit der in Abb. 1 dargestellten Struktur beschrieben. In J. Antibiotics 1985, 38: 1810 wurde allerdings für Neorustmicin A die Struktur von Galbonolide B postuliert. In der vorliegenden Anmeldung wird die in CAS verwendete Nomenklatur benutzt (siehe Abb. 1) .
Die Strukturen der Neorustmicine B, C und D sind in Abb. 2 ange- geben .
Abb. 2:
Figure imgf000003_0001
Neorustmicin B Neorustmicin C Neorustmicin D
In GB 2324300 (Merck & Co. Inc.) werden zwei weitere durch Bio- transformation aus Rustmicin bzw. Neorustmicin A gewonnene Derivate (s. Abb. 3) und ihre Herstellung beschrieben (siehe hierzu auch J. Antibiotics 1998, 51: 837) .
Abb. 3:
Figure imgf000003_0002
In US 5,948,770 (Merck, S&D) werden weitere Derivate beschrieben, die sich strukturell insbesondere durch längere Alkyl bzw. Alkoxyreste unterscheiden. Daneben kann der Makrocyclus auch über einen Lactam anstelle eines actonringes geschlossen sein (Abb. 4) . Abb .
Figure imgf000004_0001
In zwei weiteren Publikationen wird beschrieben, daß Rustmicin und die daraus abgeleiteten Derivate ihre biologische Wirkung durch Inhibierung des Enzyms Inositolphosphorylceramid-Synthase entfalten (J. Antibiotics 1998, 51: 837; J. Biol. Chem. 1998, 273: 14942) .
Es ist ferner literaturbekannt (Annais of the NY Acade y of Sciences 1988, 544: 128), daß Rustmicin und seine Derivate che- misch nicht stabil sind (s. Abb. 5).
Abb. 5
Figure imgf000004_0002
2-epi-Rustmicin
Unter Einfluss von wässrigen Säuren wird die Enolether-Funktiona- lität zum Keton gespalten. Unter wasserfreien Bedingungen findet eine Cyclisierung zum Furan statt. Basen wie Pyridin sorgen für eine Epimerisierung des C2-Atoms, Bedingungen wie Kaliumcarbonat/ Methanol spalten den Macrolactonring und führen innerhalb von zwei Minuten zur Bildung eines ä-Valerolactons, das keinerlei fungizide Wirkung mehr zeigt. In J. Biol. Chem. 1998, 273: 14942 wird festgestellt, dass die Halbwertszeit von Rustmicin in neutraler Losung 80 min beträgt. Die höchste Stabilität ist bei pH 5.5 anzutreffen. Im Hinblick auf die geringe Stabilität dieser Makrolide ist deren Anwendung als Wirkstoffe in der agrochemischen oder pharmazeutischen Industrie für die Herstellung von agrochemischen Zusammensetzungen oder von Arzneimitteln nicht geeignet.
Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem war es, neue Makrolide zur Verfügung zu stellen, die eine erhöhte Stabi- lität im Vergleich zu den bekannten, nicht hinreichend stabilen Makroliden aufweisen.
Dieses Problem wurde durch die neuen Rustmicin-Derivate gelöst. Überraschenderweise konnte durch geeignete chemische Modifizie- rung erreicht werden, daß die Stabilität der erfindungsgemäßen Rustmicin-Derivate deutlich gesteigert werden konnte, ohne daß dies mit einem Verlust der fungiziden Wirkung einhergeht. Im Vergleich zu den bekannten (instabilen) Rustmicin-Derivaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen sogar eine Verbesserung der fungiziden Wirkung. Die Verbesserung beruht einerseits auf einer breiteren Wirkung gegenüber verschiedenen pathogenen Pilzen, andererseits auch in einer erhöhten Wirksamkeit (geringere Aufwandmengen) .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge Rustmicin- Derivate der Formel I
wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R1 Wasserstoff oder -C(=0)R5 ; R2 -CH2-OR6, CH2-SR6 oder =CH2; R3 -OCH3, -CH3 oder -NHOR7 ; R4 OH, =0 oder =NOR8 ; R5 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes
Phenyl ; R5 Wasserstoff oder die Gruppe -C(=0)R5 ; R7 Wasserstoff, Ci-Cδ-Alkyl; Phenyl-Ci-Cδ-alkyl , wobei der
Phenylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann; R8 Wasserstoff, Ci-Cß-Alkyl; Phenyl-Ci-Cδ-alkyl, wobei der
Phenylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann;
sowie deren landwirtschaftlich und/oder pharmazeutisch brauchbare Salze oder Tautomere,
mit Ausnahme solcher Verbindungen, in denen, für den Fall, daß R1 Wasserstoff, R2 die Gruppe =CH und R4 die Gruppe =0 darstellt, R3 nicht Cι-C6-Alkyl oder Cχ-C6-Alkoxy bedeutet .
Durch den vorgenannten Dislaimer werden die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen Galbonolide A und Galbonolide B (vgl. Abb. 1) und die in US 5,948,770 beschriebenen Verbindungen (vgl. Abb . ) ausgenommen .
Bei der Definition der Substituenten R1 - R8 stehen die angegebenen Begriffe als Sammelbegriff für eine Gruppe von Verbindungen.
Die Reste haben jeweils alleine oder in Kombination miteinander die nachstehend genannten Bedeutungen.
Insbesondere stehen:
Halogen für Fluor, Chlor oder Brom;
- Ci-Cg-Alkyl für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methyl- ethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl , 2-Methylpropyl oder 1, 1-Dimethylethyl, insbesondere für Ethyl;
- Phenyl für einen Phenylrest, der unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach substituiert sein kann. Die Substituenten sind beliebig und können ortho-, eta- oder para-ständig sein; wie z.B. Halogenatome, Ci-Cg-Alkyl, Halogen-Ci-Cδ-alkyl , Cι-C5-Alkoxy, Cx-Ce-Halogenalkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Ci-Cg-Alkylsulfonyl, Ci-Cg-Halogenalkylsulfonyl, wie vorstehend genannt; Cχ-C6-Halogenalkyl für einen Ci-Cg-Alkylrest wie vorstehend genannt, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder Iod substituiert ist, wie z.B. Trichlormethyl , Trifluor ethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2-Bromethyl, 2,2-Difluorethyl, 2 , 2 , 2-Trifluorethyl , 2 , 2 , 2-Trichlorethyl, 2-Fluorpropyl, 3-Fluorpropyl, 2-Chlorpropyl oder 3-Chlor- propyl, insbesondere für 2-Fluorethyl oder 2-Chlorethyl;
Ci-Cδ-Alkoxy für einen geradkettigen oder verzweigten Ci-Cg-Alkoxyrest, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy,
1-Methylethoxy, n-Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dirnethylethoxy, insbesondere für Methoxy oder Ethoxy;
- Halogen-Cχ-C6-alkoxy für einen Ci-Cg-Alkoxyrest wie vorstehend genannt, der durch Fluor, Chlor oder Brom ein- oder mehrfach substituiert ist, z.B. Trifluormethoxy;
Cι-C6-Alkylthio für ein Schwefelatom, das durch einen Ci-Cg-Alkylrest wie vorstehend genannt substituiert ist;
Ci-Cß-Alkylsulfonyl für eine Sulfonylgruppe, die durch einen C]_-C6-Alkylrest wie vorstehend genannt substituiert ist;
- Halogen-Ci-Cδ-alkylsulfonyl für einen C]_-Cg-Alkylsulfonylrest wie vorstehend genannt, der durch Fluor, Chlor oder Brom ein- oder mehrfach substituiert ist.
Die Verbindiungen der Formel I können auch in Form ihrer land- wirtschaf lich und/oder pharmazheutisch brauchbaren Salze vorliegen, wobei es in der Regel nicht auf die Art des Salzes ankommt. Im Allgemeinen kommen die Salze derjenigen Kationen oder die Säureadditionssalze derjenigen Säuren in Betracht, deren Kationen beziehungsweise Anionen die fungizide Wirkung der Verbindungen I nicht negativ beeinträchtigen.
Es kommen als landwirtschaftlich brauchbare Kationen insbesondere Ionen der Alkalimetalle, vorzugsweise Lithium, Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle, vorzugsweise Calcium und Magnesium, und der Ubergangsmetalle, vorzugsweise Mangan, Kupfer, Zink und Eisen, sowie Ammonium, wobei hier gewünschtenfalls ein bis vier Wasserstoffatome durch Cι-C4-Alkyl, Hydroxy-Cχ-C4-alkyl, C1-C4-AI- koxy-Cι-C4-alkyl , Hydroxy-Cι-C4-alkoxy-Cι-C4-alkyl, Phenyl oder Benzyl ersetzt sein können, vorzugsweise Ammonium, Dimethyl- ammonium, Diisopropylammonium, Tetramethylammonium, Tetrabutyl- a monium, 2- (2-Hydroxy-eth-l-oxy) eth-l-yl-ammonium, Di (2-hydroxy- eth-l-yl) ammonium, Trimethylbenzylammonium, des weiteren, Phosp- honiumionen, Sulfoniumionen, vorzugsweise Tri (C].-C4-alkyl) sul- fonium und Sulfoxoniu ionen, vorzugsweise Tri (Cι-C4-alkyl) sulf- oxonium, in Betracht.
Landwirtschaftlich brauchbare Anionen von brauchbaren Säureadditionssalzen sind in erster Linie Chlorid, Bro id, Fluorid, Hydrogensulfat, Sulfat, Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Nitrat, Hydrogencarbonat, Carbonat, Hexafluorosilikat, Hexa- fluorophosphat, Benzoat sowie die Anionen von Cι-C4-Alkansäuren, vorzugsweise Formiat, Acetat, Propionat und Butyrat .
Es kommen als pharmazeutisch brauchbare Kationen insbesondere Ionen der Alkalimetalle, vorzugsweise Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, vorzugsweise Calcium und Magnesium, in Be- tracht.
Pharmazeutisch brauchbare Anionen von brauchbaren Säureadditions- salzen sind beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Hydrogenphosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder Hydrogencitrat, Tastrat oder Bi-Ta- trat, Succinat, Maleat, Fumarat, Gluconat, Saccharat, Benzoat, Methylsulfonat, Ethylsulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat und Pamoate (z.B. 1, 1 '-Methylen-bis- (2-hydroxy-3-naphthoat) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I können auch in ihren entsprechenden tauto eren Formen vorliegen, die ebenfalls von der allgemeinen Formel I umfaßt werden und Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Für den Fall, daß zum Beispiel R3 die Gruppe -NHOR7 bedeutet, können Verbindungen I auch in der folgenden Form vorliegen:
Figure imgf000008_0001
Folgende Verbindungen I und Definitionen der Reste R1 - R8 kommen im Sinne der vorliegenden Erfindung bevorzugt alleine oder jeweils in Kombination miteinander oder im Zusammenhang mit den in den Ansprüchen oder sonst in der vorliegenden allgemeinen Be- Schreibung der vorliegenden Erfindung genannten Bedeutungen der verschiedenen Reste bzw. deren genannten bevorzugten Bedeutungen in Frage:
1. Verbindungen I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 -CH2-OR6; R3 =N0R7 ; R4 =0 (vgl. Formel I A) .
2. Verbindungen I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 =CH2; R3 =NOR7; R4 =N0R8 (vgl. Formel I B) .
3. Verbindungen I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 -CH2- OR6; R3 OCH3 oder CH3 ; R4 =N0R8 (vgl. Formel I C).
4. Verbindungen I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 =CH2; R3 =NOR7 ; R4 OH (vgl. Formel I D) .
5. Verbindungen I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 -CH2-OR6; R30CH3 oder CH3 ; R4 OH (vgl. Formel I E) .
6. Verbindungen I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 -CH2- OR6; R3 OCH3 oder CH3 ; R4 =0 (vgl. Formel I F) .
7. Verbindungen I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 =CH2; R3 =N0R7; R4 =0 (vgl. Formel I G) .
8. Verbindungen I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 =CH2; R3 0CH3 oder CH3 ; R4 OH (vgl. Formel I H) .
9. Verbindungen I, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 =CH2; R3 0CH3 oder CH3 ; R4 =N0R8 (vgl. Formel I J) .
Im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen bevorzugt folgende Verbindungen als fungizide Wirkstoffe IA - IE in Frage:
Figure imgf000010_0001
ID IE
Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind folgende Verbindungen der Formel IF - IJ:
Figure imgf000010_0002
IF IG
Figure imgf000010_0003
IJ
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 1 (entspricht Formel I A mit R7=CH3)
Figure imgf000011_0001
10 I A 1
insbesondere die Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) :
Tabelle 1
15
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000014_0003
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 2,
Figure imgf000014_0001
I A 2
insbesondere die Verbindungen I A 2.1 bis I A 2.289, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) dadurch unter- scheiden, daß R7 für C2H5 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 3,
Figure imgf000014_0002
I A 3
insbesondere die Verbindungen I A 3.1 bis I A 3.289, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) dadurch unterscheiden, daß R7 für nC3H steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 4,
Figure imgf000015_0001
I A 4 insbesondere die Verbindungen I A 4.1 bis I A 4.289, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) dadurch unterscheiden, daß R7 für iC3H steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 5,
Figure imgf000015_0002
I A 5
insbesondere die Verbindungen I A 5.1 bis I A 5.289, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) dadurch unterscheiden, daß R7 für nC4Hg steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 6,
Figure imgf000016_0001
I A 6 insbesondere die Verbindungen I A 6.1 bis I A 6.289, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) dadurch unter- scheiden, daß R7 für iC4Hg steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 7,
Figure imgf000016_0002
I A 7
insbesondere die Verbindungen I A 7.1 bis I A 7.289, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) dadurch unterscheiden, daß R7 für SC4H9 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 8,
Figure imgf000016_0003
I A insbesondere die Verbindungen I A 8.1 bis I A 8.289, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) dadurch unterscheiden, daß R7 für tC4H9 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 9,
Figure imgf000017_0001
I A 9 insbesondere die Verbindungen I A 9.1 bis I A 9.289, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) dadurch unter- scheiden, daß R7 für nC5Hn steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I A 10,
Figure imgf000017_0002
I A 10
insbesondere die Verbindungen I A 10.1 bis I A 10.289, die sich von den Verbindungen I A 1.1 bis I A 1.289 (Tabelle 1) dadurch unterscheiden, daß R7 für nC6Hι3 steht.
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 1 (entspricht Formel I B mit R7=CH3)
Figure imgf000018_0001
I B 1
insbesondere die Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) :
Tabelle 2
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0004
Figure imgf000021_0003
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 2,
Figure imgf000021_0001
I B 2
insbesondere die Verbindungen I B 2.1 bis I B 2.289, die sich von den Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R7 für CHs steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 3,
Figure imgf000021_0002
I B 3
insbesondere die Verbindungen I B 3.1 bis I B 3.289, die sich von den Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R7 für nC3H7 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 4,
Figure imgf000022_0001
I B 4
insbesondere die Verbindungen I B 4.1 bis I B 4.289, die sich von den Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R7 für iCH steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 5,
Figure imgf000022_0002
I B 5
insbesondere die Verbindungen I B 5.1 bis I B 5.289, die sich von den Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) dadurch unter¬ scheiden, daß R7 für nC4H9 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 6,
Figure imgf000022_0003
I B 6 insbesondere die Verbindungen I B 6.1 bis I B 6.289, die sich von den Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R7 für iC4Hg steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 7,
Figure imgf000023_0001
I B 7
insbesondere die Verbindungen I B 7.1 bis I B 7.289, die sich von den Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) dadurch unter- scheiden, daß R7 für sCH9 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 8,
Figure imgf000023_0002
I B
insbesondere die Verbindungen I B 8.1 bis I B 8.289, die sich von den Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R7 für tC4H9 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 9,
Figure imgf000024_0001
I B 9
insbesondere die Verbindungen I B 9.1 bis I B 9.289, die sich von den Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R7 für nCsHn steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I B 10,
Figure imgf000024_0002
I B 10
insbesondere die Verbindungen I B 10.1 bis I B 10.289, die sich von den Verbindungen I B 1.1 bis I B 1.289 (Tabelle 2) dadurch unterscheiden, daß R7 für nCgH]_3 steht.
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 1 (entspricht Formel I C mit R8=CH3)
Figure imgf000024_0003
I C 1 insbesondere die Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) :
Tabelle 3
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 2,
Figure imgf000028_0001
I C 2
insbesondere die Verbindungen I C 2.1 bis I C 2.289, die sich von den Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) dadurch unter- scheiden, daß R8 für C2H5 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 3,
Figure imgf000028_0002
I C 3
insbesondere die Verbindungen I C 3.1 bis I C 3.289, die sich von den Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) dadurch unterscheiden, daß R8 für nC3H7 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 4,
Figure imgf000028_0003
I C 4 insbesondere die Verbindungen I C 4.1 bis I C 4.289, die sich von den Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) dadurch unterscheiden, daß R8 für iC3H steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 5,
Figure imgf000029_0001
I C 5
insbesondere die Verbindungen I C 5.1 bis I C 5.289, die sich von den Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) dadurch unter- scheiden, daß R8 für nC4H9 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 6,
Figure imgf000029_0002
I C 6
insbesondere die Verbindungen I C 6.1 bis I C 6.289, die sich von den Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) dadurch unterscheiden, daß R8 für iC4H9 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 7,
Figure imgf000030_0001
I C 7
insbesondere die Verbindungen I C 7.1 bis I C 7.289, die sich von den Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) dadurch unter- scheiden, daß R8 für ΞC4H9 steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 8,
Figure imgf000030_0002
I C 8
insbesondere die Verbindungen I C 8.1 bis I C 8.289, die sich von den Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) dadurch unterscheiden, daß R8 für tC4Hg steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 9,
Figure imgf000030_0003
I C 9 insbesondere die Verbindungen I C 9.1 bis I C 9.289, die sich von den Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) dadurch unterscheiden, daß R8 für nCsHn steht.
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I C 10,
Figure imgf000031_0001
I C 10
insbesondere die Verbindungen I C 10.1 bis I C 10.289, die sich von den Verbindungen I C 1.1 bis I C 1.289 (Tabelle 3) dadurch unterscheiden, daß R8 für nCHι3 steht.
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I D (entspricht Formel I, wobei die Reste R2, R3 und R4 folgende Bedeutungen haben: R2 =CH2 , R3 =N0R7, R4 OH)
Figure imgf000031_0002
I D
insbesondere die Verbindungen I D 1 bis I D 170 (Tabelle 4) :
Tabelle 4
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000031_0004
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I G
Figure imgf000033_0001
I G
insbesondere die Verbindungen I G 1 bis I G 170, die sich von den Verbindungen I D 1 bis I D 170 (Tabelle 4) dadurch unterscheiden, daß R4 für =0 steht.
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I E (entspricht Formel I, wobei die Reste R2, R3 und R4 folgende Bedeutungen haben: R2 -CH2-OR6, R3 OCH3 oder CH3 , R4 OH)
Figure imgf000034_0001
I E
insbesondere die Verbindungen I E 1 bis I E 289 (Tabelle 5;
Tabelle 5
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000037_0004
Figure imgf000037_0003
Ebenso bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I F ,
Figure imgf000037_0001
I F
insbesondere die Verbindungen I F 1 bis I F 289, die sich von den Verbindungen I D 1 bis I D 289 (Tabelle 5) dadurch unterscheiden, daß R4 für =0 steht.
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I H (entspricht Formel I, wobei die Reste R2, R3 und R4 folgende Bedeutungen haben: R2 =CH2 , R3 OCH3 oder CH3 , R4 OH)
Figure imgf000037_0002
I H
insbesondere die Verbindungen I H 1 bis I H 17 (Tabelle 6) : Tabelle 6
Figure imgf000038_0002
Außerordentlich bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I J (entspricht Formel I, wobei die Reste R2, R3 und R4 folgende Bedeutungen haben: R2 =CH2 , R3 0CH3 oder CH3 , R4 =N0R8)
Figure imgf000038_0001
I J
insbesondere die Verbindungen I J 1 bis I J 170 (Tabelle 7 )
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000038_0004
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Die Synthese der erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt analog der beschriebenen Synthese aus Rustmicin bzw. Galbonolide B, die über die in J. Antibiotics 1998, 51: 829. bzw. Ann. N. Y: Acad. Sei. 1988, 544: 128, beschriebenen Fermentierungsverfahren zugänglich sind. Die Synthesestrategie wurde dahingehend konzipiert, dass die für die Derivatisierung der einzelnen Molekülteile verwendeten Methoden sich auch für die Synthese höher derivatisierter Verbindungen nutzen lassen.
So sind die einfach derivatisierten Rustmicin-Analoga über folgende ReaktionsSequenzen zugänglich:
Für die Substanzen des Typs VII wird eine mehrstufige Reaktionssequenz durchlaufen: Nach Schutz der beiden alkoholischen Hydroxylgruppen als Triethylsilylether (TES) (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979, 156) wird selektiv die exoeyclische Doppelbindung hydroboriert und anschließend zum Alkohol oxidiert (J. Am Chem. Soc. 1988, 110,1963). Die entstandene Hydroxylgruppe kann nun durch Standardmethoden in die entsprechenden Ester oder Sulfon- säureester überführt werden (Protective Groups in Organic Synthe- sis, 2nd ed., iley & Sons Inc., NY, 1991), z.B. durch Umsetzung mit einem Säurechlorid wie R6C0C1 oder einem Sulfonsäurechlorid wie R6S02C1 unter Baseneinfluß (z.B. DIPEA = Diisopropylethyla in = Hünig-Base) . Die Abspaltung der TES-Gruppen z.B. mit 2 % HF in aprotischem Lösungsmittel wie z . B . Acetonitril , führt im ab- schliessenden Schritt zu den Derivaten des Typs VII (Tetrahedron Lett . 1985 , 26 , 5239 ) .
OCH3 oder CH3
Figure imgf000041_0001
VII
Sequenz A
Derivate des Typs VIII erhält man nach säurekatalysierter Spaltung der Enoletherfunktion zum Keton (vorbeschrieben in Annais of the NY Academy of Sciences 1988, 544: 128) und anschliessende Umsetzung der Ketofunktion mit Hydroxylaminen zum Oximether VIII (analog zu Heterocycles 1990, 31: 2121-2124) (Sequenz B) .
Figure imgf000041_0002
Sequenz B
Die Umsetzung von Rustmicin bzw. Galbonolide B mit mindestens drei Äquivalenten Lithiu (tris (sec .butyl) ) borhydrid führt zu den Derivaten des Typs IX (Tetrahedron Lett. 1987, 28: 35) (Sequenz C) .
Figure imgf000041_0003
Die in Rustmicin bzw. Galbonolide B schon vorhandene Ketofunktion kann ebenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid und anschliessende Alkylierung in den Oximether überführt werden: Sequenz D führt zu den Derivaten des Typs X.
Figure imgf000042_0001
Sequenz D
Ausgehend von diesen einfach derivatisierten Rustmicinen werden die zweifach modifizierten Vertreter II bis VI auf folgendem Wege synthetisiert:
Ausgehend von Strukturen des Typs VII erfolgt die Synthese der Oximetherderivate II durch Anwendung der Sequenz B.
Sequenz B
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
VII
Über denselben Reaktionsweg gelangt man ausgehend von X zu den Verbindungen des Typs III . Sequenz B
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0001
III
Sequenz D überführt die Verbindungen VII in d die Endstufen IV .
Figure imgf000043_0003
VII IV
Zu den Verbindungen des Typs V gelangt man durch die Umwandlung der Enoletherfunktion in IX durch Anwendung von Sequenz B.
Figure imgf000043_0004
IX V
Aus den Verbindungen des Typs II bis V lassen sich schliesslich die dreifach derivatisierten Vertreter la und Ib synthetisieren, wobei zweckmässigerweise jeweils II als Ausgangsprodukt verwendet wird. Anwendung von Sequenz C führt zu la, die Anwendung von Se- quenz D ergibt Ib.
Figure imgf000044_0001
lb
In allen oben beschriebenen Verbindungen I bis X kann die primäre Hydroxylgruppe am Ende durch Standardmethoden selektiv in die entsprechenden Ester oder Sulfonsäureester überführt werden { Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed. , Wiley S- Sons Inc. , NY, 1991) .
Die erfiridungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine bessere Stabilität aus im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Rustmicin-Derivaten. Als ein zweckmäßiges Stabilitätskriterium ist die Untersuchung der Halbwertszeit unter Standardbedingungen (wässrige Lösung bei pH 7) geeignet. Diese Halbwerts- zeit ist ein Indiz für die generelle Stabilität der Rustmicin- Derivate, wobei unter geänderten Bedingungen (z.B. Verschiebung des pH-Optimums) durchaus höhere Stabilitäten der Rustmicin- Derivate erzielt werden können. Während beispielsweise Rustmicin unter Standardbedingungen eine Halbwertszeit von 80 Min. auf- weist, zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine erhöhte Halbwertszeit von mindestens 100 Min. aus.
Die Verbindungen I zeichnen sich durch eine hervorragende Wirkung gegen ein breites Spektrum von pflanzenpathogenen Pilzen, ins- besondere aus der Klasse der Ascomyceten, Deuteromyceten,
Phycomyceten und Basidiomyceten, aus. Sie sind z.T. systemisch wirksam und können daher auch als Blatt- und Bodenfungizide eingesetzt werden.
Normalerweise werden die Pflanzen mit den Wirkstoffen besprüht oder bestäubt oder die Samen der Pflanzen mit den Wirkstoffen behandelt .
Die Formulierungen (fungiziden Mittel) werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Verstrecken des Wirkstoffs mit Lösungs- mitteln und/oder Trägerstoffen, gewünschtenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und Dispergiermitteln, wobei im Falle von Wasser 'als Verdünnungsmittel auch andere organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe kommen dafür im wesentlichen in Betracht: Lösungsmittel wie Aro- maten (z.B. Xylol), chlorierte Aromaten (z.B. Chlorbenzole), Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Alkohole (z.B. Methanol, Butanol) , Ketone (z.B. Cyclohexanon) , Amine (z.B. Ethanolamin, Dirnethylformamid) und Wasser; Trägerstoffe wie natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide) und syn- thetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate) ; Emulgiermittel wie nichtionogene und anionische Emulgato- ren (z.B. Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate und Arylsulfonate) und Dispergiermittel wie Ligninsulfitablaugen und Methylcellulose .
Als oberflächenaktive Stoffe kommen die Alkali-, Erdalkali-, Ammoniumsalze von aromatischen Sulfonsäuren, z.B. Lignin-, Phenol-, Naphthalin- und Dibutylnaphthalinsulfonsäure, sowie von Fettsäuren, Alkyl- und Alkylarylsulfonaten, Alkyl-, Laurylether- und Fettalkoholsulfaten, sowie Salze sulfatierter Hexa-, Hepta- und Octadecanolen, sowie von Fettalkoholglykolether, Kondensationsprodukte von sulfoniertem Naphthalin und seiner Derivate mit Formaldehyd, Kondensationsprodukte des Naphthalins bzw. der Naphthalinsulfonsäuren mit Phenol und Formaldehyd, Polyoxy- ethylenoctylphenolether, ethoxyliertes iso-Octyl-, Octyl- oder Nonylphenol, Alkylphenol-, Tributylphenylpolyglykolether , Alkyl- arylpolyetheralkohole, iso-Tridecylalkohol, Fettalkoholethyleno- xid-Kondensate, ethoxyliertes Rizinusöl, Polyoxyethylenalkylether oder Polyoxypropylen, Laurylalkoholpolyglykoletheracetat, Sorbit- ester, Lignin-Sulfitablaugen oder Methylcellulose in Betracht.
Pulver-, Streu- und Stäubemittel können durch Mischen oder gemeinsames Vermählen der wirksamen Substanzen mit einem festen Trägerstoff hergestellt werden. Granulate, z.B. U hüllungs-, Imprägnierungs- und Homogengranulate können durch Bindung der Wirkstoffe an feste Trägerstoffe hergestellt werden. Feste Trägerstoffe sind Mineralerden wie Silica- gel, Kieselsäuren, Kieselgele, Silikate, Talkum, Kaolin, Kalk- stein, Kalk, Kreide, Bolus, Löß, Ton, Dolomit, Diatomeenerde, Calciu - und Magnesiumsulfat, Magnesiumoxid, gemahlene Kunststoffe, Düngemittel, wie Ammoniumsulfat, Ammoniumphosphat, Ammoniumnitrat, Harnstoffe und pflanzliche Produkte, wie Getreidemehl, Baumrinden-, Holz- und Nußschalenmehl, Cellulose- pulver oder andere feste Trägerstoffe.
Beispiele für solche Zubereitungen sind:
I. eine Lösung aus 90 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I und 10 Gew. -Teilen N-Methyl-2-pyrrolidon, die zur Anwendung in Form kleinster Tropfen geeignet ist;
II. eine Mischung aus 10 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 70 Gew. -Teilen Xylol, 10 Gew. -Teilen des Anlagerungsproduktes von 8 bis 10 Mol Ethylenoxid an 1 Mol Ölsäure-N-monoethanolamid, 5 Gew. -Teilen Calcium- salz der Dodecylbenzolsulfonsäure, 5 Gew. -Teilen des Anlagerungsproduktes von 40 Mol Ethylenoxid an 1 Mol Ricinusöl; durch feines Verteilen der Lösung in Wasser erhält man eine Dispersion.
III. eine wäßrige Dispersion aus 10 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 40 Gew. -Teilen Cyclo- hexanon, 30 Gew. -Teilen iso-Butanol, 20 Gew. -Teilen des Anlagerungsproduktes von 40 mol Ethylenoxid an 1 mol Ricinusöl ;
IV. eine wäßrige Dispersion aus 10 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 25 Gew. -Teilen Cyclo- hexanol, 55 Gew. -Teilen einer Mineralölfraktion vom Siedepunkt 210 bis 280°C und 10 Gew. -Teilen des Anlagerungsproduktes von 40 mol Ethylenoxid an 1 mol Ricinusöl;
V. eine in einer Hammermühle ver ahlene Mischung aus
80 Gew. -Teilen, vorzugsweise einer festen erfindungsgemäßen Verbindung I, 3 Gew. -Teilen des Natriumsalzes der Di-iso-butylnaphthalin-2-sulfonsäure, 10 Gew. -Teilen des Natriumsalzes einer Ligninsulfonsäure aus einer Sulfitablauge und 7- Gew. -Teilen pulverförmigem Kieselsäuregel; durch feines Verteilen der Mischung in Wasser erhält man eine Spritzbrühe;
VI. eine innige Mischung aus 3 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I und 97 Gew. -Teilen feinteiligem Kao- lin; dieses Stäubemittel enthält 3 Gew.-% Wirkstoff;
VII. eine innige Mischung aus 30 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 62 Gew. -Teilen pulverförmigem Kieselsäuregel und 8 Gew. -Teilen Paraffinöl, das auf die
Oberfläche dieses Ki•eselsäuregels gesprüht wurde; di•ese Aufbereitung gibt dem Wirkstoff eine gute Haftfähigkeit;
VIII. eine stabile wäßrige Dispersion aus 40 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 10 Gew. -Teilen des Natriumsalzes eines Phenolsulfonsäure-Harnstoff-Form- aldehyd-Kondensates , 2 Gew. -Teilen Kieselgel und 48 Gew.- Teilen Wasser, die weiter verdünnt werden kann;
IX- eine stabile ölige Dispersion aus 20 Gew. -Teilen einer erfindungsgemäßen Verbindung I, 2 Gew. -Teilen des Calciumsalzes der Dodecylbenzolsulfonsäure, 8 Gew. -Teilen Fettalkoholpolyglykolether, 20 Gew. -Teilen des Natriumsalzes eines Phenolsulfonsäure-Harnstoff-Formaldehyd-Kon- densates und 50 Gew. -Teilen eines paraffinischen Mineralöls.
Besondere Bedeutung haben die Verbindungen I für die Bekämpfung einer Vielzahl von Pilzen an verschiedenen Kulturpflanzen wie Weizen, Roggen, Gerste, Hafer, Reis, Mais, Rasen, Baumwolle,
Soja, Kaffee, Zuckerrohr, Wein, Obst- und Zierpflanzen und Gemüsepflanzen wie Gurken, Bohnen und Kürbisgewächsen, sowie an den Samen dieser Pflanzen.
Die Verbindungen werden angewendet, indem man die Pilze oder die vor Pilzbefall zu schützenden Saatgüter, Pflanzen, Materialien 'oder den Erdboden mit einer fungizid wirksamen Menge der Wirkstoffe behandelt. Die Anwendung erfolgt vor oder nach der Infektion der Materialien, Pflanzen oder Samen durch die Pilze.
Speziell eignen sich die neuen Verbindungen zur Bekämpfung folgender Pflanzenkrankheiten: Erysiphe graminis (echter Mehltau) in Getreide, Erysiphe cichoracearum und Sphaerotheca fuliginea an Kürbisgewächsen, Podosphaera leucotricha an Äpfeln, Uncinula necator an Reben, Puccinia-Arten an Getreide, Rhizoctonia-Arten an Baumwolle und Rasen, Ustilago-Arten an Getreide und Zuckerrohr, Venturia inaequalis (Schorf) an Äpfeln, Helminthosporium- Arten an Getreide, Septoria nodorum an Weizen, Botrytis cinerea (Grauschimmel) an Erdbeeren, Reben, Zierpflanzen und Gemüse, Cercospora arachidicola an Erdnüssen, Pseudocercosporella herpotrichoides an Weizen, Gerste, Pyricularia oryzae an Reis, Phytophthora infestans an Kartoffeln und Tomaten, Fusarium- und Verticillium-Arten an verschiedenen Pflanzen, Plasmopara viticola an Reben, Alternaria-Arten an Gemüse und Obst.
Die fungiziden Mittel enthalten im allgemeinen zwischen 0,1 und 95, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 Gew.-% Wirkstoff.
Die Aufwandmengen liegen je nach Art des gewünschten Effektes zwischen 0,025 und 2, vorzugsweise 0,1 bis 1 kg Wirkstoff pro ha.
Bei der Saatgutbehandlung werden im allgemeinen Wirkstoffmengen von 0,001 bis 50, vorzugsweise 0,01 bis 10 g je Kilogramm Saatgut benötigt .
Die erfindungsgemäßen Mittel können in der Anwendungsform als Fungizide auch zusammen mit anderen Wirkstoffen vorliegen, z.B. mit Herbiziden, Insektiziden, Wachstumsregulatoren, Fungiziden oder auch mit Düngemitteln.
Beim Vermischen mit Fungiziden erhält man dabei in vielen Fällen eine Vergrößerung des fungiziden WirkungsSpektrums .
Die folgende Liste von Fungiziden, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen gemeinsam angewendet werden können, soll die Kombinationsmöglichkeiten erläutern, nicht aber einschränken:
Schwefel, Dithiocarbamate und deren Derivate, wie Ferridimethyl- dithiocarba at, Zinkdimethyldithiocarbamat, Zinkethylenbisdithio- carbamat, Manganethylenbisdithiocarbamat , Mangan-Zink-ethylendia- min-bis-dithiocarbamat, Tetramethylthiuramdisulfide, Ammoniak- Komplex von Zink- (N,N-ethylen-bis-dithiocarbamat) , Ammoniak-Komplex von Zink- (N,N'-propylen-bis-dithiocarbamat) , Zink-(N,N'- propylen-bis-dithiocarbamat) , N,N'-Polypropylen-bis- (thio- carbamoyl) -disulfid;
Nitroderivate, wie Dinitro- (1-methylheptyl) -phenylerotonat, 2-sec.-Butyl-4, 6-dinitrophenyl-3 , 3-dimethylacrylat , 2-sec- Butyl-4, 6-dinitrophenyl-iso-propylcarbonat, 5-Nitro-iso-phthal- säure-di-iso-propylester;
heterocyclische Substanzen, wie 2-Heptadecyl-2-imidazolin-acetat, 2 , 4-Dichlor-6- (o-chloranilino) -s-triazin, 0, 0-Diethyl-phthalimi- dophosphonothioat, 5-Amino-l- [bis- (dimethyl- amino) -phosphinyl] -3-phenyl-l, 2, 4-triazol, 2 , 3-Dicyano-l, 4-di- thioanthrachinon, 2-Thio-l, 3-dithiolo [ , 5-b] chinoxalin, 1- (Butyl- carbamoyl) -2-benzimidazol-carbaminsäuremethylester, 2-Methoxycar- bonylamino-benzimidazol, 2-(Furyl-(2) ) -benzimidazol, 2- (Thiazolyl- (4) ) -benzimidazol, N- (1, 1, 2 , 2-Tetrachlorethyl- thio) -tetrahydrophthalimid, N-Trichlormethylthio-tetrahydrophtha- limid, N-Trichlormethylthio-phthalimid, N-Dichlorfluormethylt- hio-N' ,N' -dimethyl-N-phenyl-schwefelsäurediamid, 5 -Ethoxy- 3- tri - chlormethyl-1, 2 , 3-thiadiazol, 2-Rhodanmethylthiobenzthiazol, 1, 4-Dichlor-2 , 5-dimethoxybenzol, 4- (2-Chlorphenyl- hydrazono) -3-methyl-5-isoxazolon, Pyridin-2-thion-l-oxid, 8-Hydroxychinolin bzw. dessen Kupfersalz, 2 , 3-Dihydro-5-carbox- anilido-6-methyl-l , 4-oxathiin, 2 , 3-Dihydro-5-carbox- anilido-6-methyl-l, 4-oxathiin-4 , 4-dioxid, 2-Methyl-5, 6-di- hydro-4H-pyran-3-carbonsaure-anilid, 2-Methyl-furan-3-carbon- säureanilid, 2, 5-Dimethyl-furan-3-carbonsäureanilid, 2,4, 5-Trime- thyl-furan-3-carbonsäureanilid, 2 , 5-Dimethyl-furan-3-carbonsäure- cyclohexylamid, N-Cyclohexyl-N-methoxy-2 , 5-dimethyl-fu- ran-3-carbonsäureamid, 2-Methyl-benzoesäure-anilid, 2-Iod-benzoe- säure-anilid, N-Formyl-N-morpholin-2 , 2 , 2-trichlorethylacetal , Piperazin-1, 4-diylbis- (1- (2,2, 2 -tri chlor- ethyl) -formamid, 1- (3, -Dichloranilino) -l-formylamino-2 , 2 , 2-trichlorethan, 2 , 6-Di- methyl-N-tridecyl-morpholin bzw. dessen Salze, 2 , 6-Dimethyl-N-cy- clododecyl-morpholin bzw. dessen Salze, N- [3- (p-tert .-Butylphe- nyl) -2-methylpropyl] -cis-2 , 6-dimethylmorpholin, N- [3- (p-tert .-Bu- tylphenyl) -2-methylpropyl] -piperidin, 1- [2- (2 , 4-Dichlor- phenyl)-4-ethyl-l,3-dioxolan-2-yl-ethyl]-lH-l,2,4-triazol 1- [2- (2 , 4-Dichlorphenyl) -4-n-propyl-l, 3-dioxolan-2-yl- ethyl]-lH-l,2, 4-triazol, N- (n-Propyl) -N- (2,4, 6-trichlorphenoxye- thyl)-N'-imidazol-yl-harnstoff , 1- (4-Chlorphen- oxy) -3 , 3-dimethyl-l- (1H-1 , 2 , 4-triazol-l-yl) -2-butanon, (2-Chlor- phenyl) - (4-chlorphenyl) -5-pyrimidin-methanol, 5-Butyl-2-dimethyl- amino-4-hydroxy-6-methyl-pyrimidin, Bis- (p-chlorphenyl) -3-pyri- dinmethanol, 1, 2-Bis- (3-ethoxycarbonyl-2-thioureido) -benzol, 1, 2-Bis- (3-methoxycarbonyl-2-thioureido) -benzol, [2- (4-Chlor- phenyl) ethyl] - (1, 1-dimethylethyl) -1H-1, 2 , 4-triazol-l-ethanol, 1- [3- (2-Chlorphenyl) -1- (4-f luorphenyl) oxiran-2-yl-me- thyl] -1H-1, 2 , 4-triazol, sowie
verschiedene Fungizide, wie Dodecylguanidinacetat ,
3- [3- (3 , 5-Dimethyl-2-oxycyclohexyl) -2-hydroxyethyl] glutarimid, Hexachlorbenzol, DL-Methyl-N- (2 , 6 -dimethyl -phenyl) -N-fu- royl ( 2 ) -alaninat , DL-N- ( 2 , 6-Dimethyl -phenyl ) -N- ( 2 ' -methoxyace- tyl) -alanin- ethylester, N- (2 , 6-Dimethylphenyl) -N-chloracetyl- D, L-2-aminobutyrolacton, DL-N- (2 , 6-Dimethylphenyl) -N- (phenylace- tyl) -alaninmethylester, 5-Methyl-5-vinyl-3- (3 , 5-dichlor- phenyl) -2 , 4-dioxo-l, 3-oxazolidin, 3- [ (3 , 5-Dichlor- phenyl) -5-methyl-5-methoxymethyl-l, 3-oxazolidin-2 , 4-dion,
3- (3 , 5-Dichlorphenyl) -1-iso-propylcarbamoylhydantoin,
N- (3 , 5-Dichlorphenyl) -1, 2-dimethylcyclopropan-l , 2-dicarbonsäure- imid, 2-Cyano- [N- (ethylaminocarbonyl) -2-methoximino] -acetamid,
1- [2- (2 , -Dichlorphenyl) -pentyl] -1H-1 , 2 , 4-triazol , 2 , 4-Diflu- or-a- (1H-1, 2 , 4-triazolyl-l-methyl) -benzhydrylalkohol,
N- (3-Chlor-2 , 6-dinitro-4-trifluormethyl-phenyl) -5-trifluor- methyl-3-chlor-2-aminopyridin, 1- ( (bis- (4-Fluorphenyl) - ethylsi- lyl) - ethyl ) -1H-1 , 2 , 4-triazol ,
Strobilurine wie Methyl-E-methoximino- [a- (o-tolyloxy) -o-tolyl] - acetat, Methyl-E-2-{2- [6- (2-cyanophenoxy) pyridimin-4-yloxy] - phenyl} -3-methoxyacrylat, Methyl-E-methoximino- [a- (2 , 5-dimethy- loxy) -o-tolyl] cetamid,
Anilino-Pyrimidine wie N- (4, 6-dimethylpyrimidin-2-yl) anilin, N- [4-methyl-6- (1-propinyl) pyrimidin-2-yl] anilin, N- (4-methyl- 6-cyclopropyl-pyrimidin-2-yl) anilin,
Phenylpyrrole wie 4- (2 , 2-difluor-1 , 3-benzodioxol-4-yl) -pyrrol- 3-carbonitril ,
Zimtsäurea ide wie 3- (4-chlorphenyl) -3- (3 , 4-dimethoxyphenyl) - acrylsäuremorpholid.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmo- nalem Hochdruck, Myocardinfarkt, Angina Pectoris, Arrythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endo- toxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravas- kulärer Koagulation, Restenose nach Angioplastie und by-pass Operation, benigne Prostata-Hyperplasie, Leberzirrhose, Errektions- Störungen, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes
Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum me- senchymaler Tumoren, Kontrastmitteln-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, insbesondere akute Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intavenös, intramuskulär, intraperoto- neal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patentien- ten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tägliche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körper- gewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenisehen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettenspreng itteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag, Stuttgart, 1991) . Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert :
Beispiel 1
Figure imgf000051_0001
Rustmicin
1 Äquivalent Rustmicin wird in Methanol gelöst und 10 Vol%& verd. wässrige Salzsäure zugegeben. Man lässt 24 h bei Raumtemperatur nachrühren. Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Keton als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
Figure imgf000052_0001
VIII
Ein Äquivalent des Ketons wird in Methanol gelöst und drei Äquivalente Hydroxylaminhydrochlorid werden zugegeben. Man lässt über Nacht nachrühren. Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser ver- dünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Keton als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. Das Oxim wird in DMF gelöst und Kalium- carbonat als Base zugegeben. Man erhitzt auf 60 °C und tropft dann eine Lösung von frei Äquivalenten n-Butylchlorid in DMF zu. Es wird 24 h bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit verd. Salzsäure, mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man VIII als Rohprodukt, das chromatographisch aufgereinigt wird.
Beispiel 2
Figure imgf000052_0002
Ein Äquivalent Rustmicin wird in Methanol gelöst und drei Äquivalente Hydroxylaminhydrochlorid werden zugegeben. Man lässt über Nacht nachrühren. Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organi- sehen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Keton als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird. Das Oxi wird in DMF gelöst und Kalium- carbonat als Base zugegeben. Man erhitzt auf 60 °C und tropft dann eine Lösung von drei Äquivalenten n-Propylchlorid in DMF zu. Es wird 24 h bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit verd. Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man X als Rohpro- dukt, das chromatographisch aufgereinigt wird.
Die Reaktion lässt sich analog auch mit Galbonolide B durchführen .
Beispiel 3
Figure imgf000053_0001
X III
Ein Äquivalent X wird in Methanol gelöst und drei Äquivalente Hydroxylaminhydrochlorid werden zugegeben. Man lässt über Nacht nachrühren .
Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mehrfach mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man das Oxim als Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt wird.
Das Oxim wird in DMF gelöst und Kaliumcarbonat als Base zugegeben. Man erhitzt auf 60 °C und tropft dann eine Lösung von drei Äquivalenten n-Butylchlorid in DMF zu. Es wird 24 h bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird zunächst mit Wasser verdünnt und dann mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit verd. Salzsäure, Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels erhält man III als Rohprodukt, das chromatographisch aufgereinigt wird.

Claims

Patentansprüche
1. Rustmicin-Derivate der Formel I
Figure imgf000054_0001
wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
R1 Wasserstoff oder -C(=0)R5 ;
R2 -CH2-OR5, -CH2-SR5 oder =CH2 ; R3 0CH3, CH3 oder NHOR7;
R4 OH, =0 oder =N0R8 ;
R5 Wasserstoff, Cχ-C6-Alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl;
R6 Wasserstoff oder die Gruppe -C(=0)R5 ; R7 Wasserstoff, Cι-C6-Alkyl; Phenyl-Cι-C6-alkyl , wobei der Phenylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann;
R8 Wasserstoff, Ci-Cg-Alkyl ; Phenyl-Ci-Cg-alkyl, wobei der Phenylrest unsubstituiert oder substituiert sein kann;
sowie deren landwirtschaftlich und/oder pharmazeutisch brauchbare Salze und Tautomere,
mit Ausnahme solcher Verbindungen, in denen, für den Fall , daß R1 Wasserstoff , R2 die Gruppe =CH2 und R4 die Gruppe =0 darstellt , R3 nicht Cι-C6~Alkyl oder Ci-Ce-Alkoxy bedeutet .
Rustmicin-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
R2 -CH2-0R6; R3 NHOR7 ; R4 =0.
3. Rustmicin-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: R2 =CH2 ; R3 NHOR7 ; R4 =NOR8.
5 4. Rustmicin-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
R2 -CH2-OR6; R3 OCH3 oder CH3; 0 R4 =NOR8.
5. Rustmicin-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
5 R2 =CH2; R3 NHOR7 ; R4 OH.
6. Rustmicin-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende 0 Bedeutungen haben:
R2 -CH2-OR6;
R3 OCH3 oder CH3 ;
R4 OH. 5
7. Rustmicin-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
R2 -CH2-OR6 ; 0 R3 OCH3 oder CH3 ;
R4 =0 .
8. Rustmicin-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben: 5
R2 =CH2 ; R3 NHOR7 ; R4 =0.
® 9. Rustmicin-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
R2 =CH2 ;
R3 0CH3 oder CH3 ; 5 R4 OH .
10. Rustmicin-Derivate gemäß Anspruch 1, wobei die Reste folgende Bedeutungen haben:
R2 =CH2 ; R3 0CH3 oder CH3 ; R4 =N0R8.
11. Agrochemische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
12. Verfahren zur Bekämpfung von Schadpilzen bei Pflanzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Schadpilze, deren Lebensraum oder die von ihnen freizuhaltenden Pflanzen, Flächen, Materialien oder Räume mit einer fungizid wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 oder einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 11 behandelt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoffe mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 10.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimykotischer Wirkung.
15. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 als Fungizid oder einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 11 als agrochemische Zusammensetzung mit fungizider Wirkung .
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