WO2002017913A1 - Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque - Google Patents

Compositions medicinales utilisees dans la prevention ou le traitement de l'insuffisance cardiaque Download PDF

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Bai-Ching Lee
Shen-Fang Su
Chia-Ling Hsiao
Chia-Wei Chu
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to an HMG-CoA reductase inhibitor selected from the group consisting of pravastatin, simpastatin, lovastatin, pitapastatin and ZD-4522, and an angiotensin II receptor antagonist, further comprising calcium.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating heart failure or for preventing the onset or recurrence of ischemic coronary heart disease, which may contain a channel blocker.
  • the present invention comprises an HMG_CoA reductase inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist selected from the group consisting of pravastatin, simpastatin, lovastatin, pitapastatin and ZD-4522.
  • angiotensin II receptor antagonist selected from the group consisting of pravastatin, simpastatin, lovastatin, pitapastatin and ZD-4522.
  • Calcium channel blockers are also well-known as antihypertensive drugs. Yes, many drugs are commercially available (eg, US Pat. No. 3,485,847, US Pat. No. 3,985,758, US Pat. No. 4,572, 9 0 9 etc.).
  • an object of the present invention is to provide an HMG-CoA reductase inhibitor selected from the group consisting of pravastatin, simpastatin, lovastatin, pitapastatin and ZD-4522, an angiotensin II receptor antagonist and Naru, more calcium It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition which may contain a channel blocker, for preventing or treating heart failure or for preventing the onset or recurrence of ischemic coronary heart disease.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating heart failure or for preventing the onset or recurrence of ischemic coronary heart disease comprises as an active ingredient pravastatin, simvastatin, lovastatin, pitapastatin and ZD-4. It consists of an HMG-CoA reductase inhibitor selected from the group consisting of 522 and an angiotensin II receptor antagonist, and may further contain a calcium channel blocker.
  • ZD-4522 (rospastatin) is described in JP-A-5-178841, U.S. Pat. No. 5,260,440 and the like, and its chemical name is (+) — (3R, 5).
  • Mono-heptanoic acid, and ZD-4522 (rospastatin) of the present invention includes its ratatone ring-closed form or a pharmaceutically acceptable salt thereof (sodium salt, calcium salt, etc.).
  • Angiotensin II receptor antagonist which is one of the active ingredients in the pharmaceutical composition of the present invention, is typically exemplified by, for example, US Pat. No. 5,138,069, International Publication No. No. 9 1/14679, EP Publication No. 433,983, U.S. Pat.No. 5,354,766, U.S. Pat. No. 5,196,444, U.S. Pat. 5, 618, 599, EP Publication No. 502, 314, etc.
  • 'Valsartan (CGP-48933) is described in JP-A-4-1235149, EP-A-433983, etc., and its chemical name is (S) -N-valeryl-N- [2, _ (1 H-tetrazonole-5-yl) bihue-norre-4-ylmethinole] phosphorus, and the valsartan of the present invention includes a pharmacologically acceptable ester thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Candesartan (TCV-116) is described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-364171, U.S. Patent No. 5,196,444, etc., and its chemical name is 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy).
  • the candesartan of the present invention is Carboxylic acid derivatives, pharmaceutically acceptable esters of the carboxylic acid derivatives (TCV-116, etc.) or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • Olmesartan (CS-866) is described in JP-A-5-78328, U.S. Patent No. 5,616, .599, and the like, and its chemical name is (5-methyl-2-oxo).
  • Diphdipine is described in U.S. Pat. No. 3,485,847 and the like, and its chemical name is 2,6-dimethinolee 3,5-dimethoxycarbonyl-14- (2-ditrophenyl)-. It is 1,4-dihydropyridine, and the diphedipine of the present invention includes pharmacologically acceptable salts thereof (hydrochloride and the like).
  • Ucardipine is described in U.S. Pat. No. 3,985,758, Japanese Patent Application Laid-Open No. 49-10882, and its chemical name is 2,6-dimethyl-3-.
  • Amlodipine is described in U.S. Pat. No. 4,572,909, JP-A-58-167,569, and the like, and its chemical name is 2- (2-aminoethoxy).
  • amlodipine of the present invention is It includes pharmacologically acceptable salts (hydrochloride, etc.).
  • Azelnidipine is described in U.S. Pat. No. 4,772,596, Japanese Unexamined Patent Publication No.
  • azelnidipine of the present invention includes pharmacologically acceptable salts thereof (hydrochloride and the like).
  • Merdipine is described in U.S. Pat. No. 4,892,875, Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-201756, and the chemical name is 2,6-dimethyl monomethacrylate.
  • one or more drugs selected from the group of HMG-CoA reductase inhibitors consisting of pravastatin, simpastatin, lovastatin, pitapastatin and ZD-4522, and an angiotensin II receptor antagonist were selected.
  • One or more drugs are used in combination.
  • one or more drugs selected from calcium channel blockers are used in combination.
  • Preferred embodiments of the pharmaceutical composition of the present invention include:
  • HMG-Co A reductase inhibitor is plastatin, simpastatin, pitapastatin or ZD-4522;
  • HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, simpastatin or ZD-4522;
  • HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin or simpastatin
  • angiotensin II receptor antagonist is a biphenyltetrazole compound or a biphenylcarboxylic acid compound
  • angiotensin II receptor antagonist is a biphenyl-tetrazole compound
  • angiotensin II receptor antagonist is oral sultan, irbesartan, valsartan, kyndesartan, olmesartan or telmisartan;
  • angiotensin II receptor antagonist is oral sultan, irbesartan, valsartan, candesartan or olmesartan
  • a pharmaceutical composition wherein the active ingredient angiotensin II receptor antagonist is oral sultan, candesartan or olmesartan
  • angio II receptor antagonist is olmesartan
  • a pharmaceutical composition wherein the active ingredient rocker is difludipine, dicardipine, amlodipine, azeldipine or manidipine,
  • a pharmaceutical composition wherein the calcium channel blocker of the active ingredient is dicardipine, amlodipine or azedinipin, or
  • a pharmaceutical composition wherein the calcium channel blocker of the active ingredient is amlodipine or azeledipin
  • the active ingredient HMG_Co ⁇ reductase inhibitor is selected from the group consisting of (1) -1 (4), and the angiotensin II receptor antagonist of the active ingredient is selected from the group consisting of (5) 1-1 (1 2).
  • Pharmaceutical compositions obtained by selecting from the group and arbitrarily combining them are also suitable, and examples thereof include the following.
  • the active ingredient HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, simpastatin, pitapastatin or ZD-4522, and the active ingredient angiotensin II receptor antagonist is a biphenyltetrazole compound A pharmaceutical composition, wherein the calcium channel blocker of the active ingredient that may further contain is -swedipin, dicardipine, amlodipine, azelnidipine or happine;
  • the active ingredient HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, simpastatin or ZD-4522, and the active ingredient angiotensin II receptor antagonist is a biphenyltetrazole compound A pharmaceutical composition, wherein the active ingredient power blocker which may be further contained is difludipine, ekadipine, amlodipine, azelnidipine or mayudipine;
  • the active ingredient HMG-Co direductase inhibitor is pravastatin, simpastatin, pitapastatin or ZD-4522, and the active ingredient angiotensin II receptor antagonist is oral sultan, irbesartan
  • a pharmaceutical composition wherein valsartan, candesartan, olmesartan or telmisartan, and the calcium channel blocker of the active ingredient which may be further contained is difludipine, dicardipine, amlodipine, azelnidipine or manidipine;
  • the active ingredient HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, simpastatin or ZD-4522, and the active ingredient angiotensin II receptor antagonist is oral sultan,
  • a pharmaceutical composition which is irbesartan, valsartan, kyndesartan or olmesartan, and which is an active ingredient that may further contain calcium channel blocker, diphedipine, ecardipine, amlodipine, azeledipin or maedipin;
  • the HMG-CoA reductase inhibitor of the active ingredient is pravastatin or simpastatin
  • the angiotensin II receptor antagonist of the active ingredient is rosanolethane, candesartan or olmesartan.
  • Pharmaceutical composition wherein the lucidum chanenole blocker is dicardipine, amlodipine or azenorenidipine,
  • the active ingredient HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, and the active ingredient angiotensin II receptor antagonist is oral sultan or olmesartan.
  • the active ingredient HMG-CoA reductase inhibitor is pravastatin, and the active ingredient angiotensin II receptor antagonist is olmesartan, and may further contain! /
  • a pharmaceutical composition wherein the ingredient calcium channel blocker is amlodipine X is azelnidipine.
  • compositions that may contain channel blockers have an excellent inhibitory effect on left ventricular hypertrophy and low toxicity, and thus are useful for preventing or treating heart failure in warm-blooded animals (particularly humans). It is useful as a pharmaceutical composition for preventing the onset or recurrence of ischemic coronary heart disease.
  • a specific HMG_CoA reductase inhibitor such as pravastatin and an angiotensin II receptor antagonist are combined, and further, if necessary, a cultivation channel locker is combined.
  • a specific HMG_CoA reductase inhibitor such as pravastatin and an angiotensin II receptor antagonist are combined, and further, if necessary, a cultivation channel locker is combined.
  • they exhibit superior effects as compared to a single agent and a combination agent containing no specific HMG-CoA reductase inhibitor such as pravastatin. Such effects are not necessarily required even if the drugs of each line are not present in the body at the same time.
  • the effect is exhibited even when each systemic drug does not have a certain level of blood concentration at the same time.
  • the drugs of each line used in the present invention when taken up into the living body and reach the receptor, act to insert a "switch" in the living body, and thus, are administered. Even though the blood concentration no longer appears to have an effect over time, the “switch” is already in place, and one of the lineage's For preventing the onset or recurrence of ischemic coronary heart disease. In this state, when a drug of the other system is administered, it is administered first in addition to the preventive or therapeutic effect of the drug on heart failure or onset or relapse of ischemic coronary heart disease.
  • each line of the drug can be administered simultaneously, and therefore, certain HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin and angiotensin II receptor antagonists, If necessary, the composition can be administered in the form of a combination preparation containing a calcium channel blocker.
  • each single drug or a single drug and another combination drug can be administered simultaneously.
  • each single drug or a single drug and another combination drug should be administered one after another at appropriate intervals.
  • each class of drug can be prepared alone and in separate unit dosage forms or as a mixture in physically one unit dosage form.
  • Powerful unit dosage forms can be, for example, powders, granules, tablets, capsules and the like, which can be prepared by conventional formulation techniques.
  • excipients include, for example, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch, dextose Starch derivatives such as phosphorus; Cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Raviagom; Dextran; Organic excipients such as pullulan: and light silicic anhydride, synthetic aluminum silicate, calcium silicate Silicate derivatives such as magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; carbonates such as calcium carbonate; and additives selected from inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate.
  • excipients include, for example, lactose, sucrose, glucose, sugar derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch, dextose Starch derivatives such as phosphorus; Cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Ravia
  • the excipient may be used alone or in combination of two or more, and is preferably a sugar derivative, particularly preferably lactose.
  • the lubricant include metal salts of stearic acid such as stearic acid, calcium stearate, and magnesium stearate; talc; colloidal silica; boxers such as veegum and gay; boric acid; adipic acid; Glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; fatty acid sodium salt; radium sulfate such as sodium peryl sulfate, magnesium peryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid and silicic acid hydrate;
  • the lubricant selected from the above starch derivatives can be used alone or in combination of two or more, and is preferably a metal stearate, particularly preferably magnesium stearate.
  • binder for example, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and a binder selected from the same compounds as the above-mentioned excipients alone or in combination of two or more These may be used in combination, preferably hydroxypropylcellulose.
  • disintegrant examples include cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, and internally crosslinked carboxymethylsenorelose sodium; carboxymethinostarch, carboxymethylstarch sodium, and crosslinked Chemically modified starch such as polybienopyrrolidone 'A single or two or more disintegrants selected from celluloses Can be used in combination, and is preferably a cellulose derivative, particularly preferably low-substituted hydroxypropylcellulose.
  • stabilizers for example, paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenol and cresol
  • Phenols; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid can be used alone or in combination of two or more.
  • Flavoring agents for example, commonly used sweeteners, Additives such as acidulants and flavors
  • diluents may be added.
  • the dosage and the administration ratio of the specific HMG-CoA reductase inhibitor such as pravastatin used in the present invention, the rhodiotensin II receptor antagonist, and the potent channel blocker are determined by the activity of each drug. It can vary greatly depending on various conditions such as the patient's symptoms, age, and weight. For example, taking angiotensin II receptor antagonist as an example, oral and olmesartan have different in vivo activities in hypertensive rats. Can differ by an order of magnitude or more.
  • certain HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin are more effective for preventing or treating cardiac failure or for ischemic disease than the dose of antihyperlipidemic drug, which is the primary use.
  • the dose may be lower, and the superior effect of combination with angiotensin II receptor antagonist and combination with calcium blocker Depending on their dosage, they can be further reduced.
  • the dose (mg dose / day) of the antihyperlipidemic and antihypertensive drugs, which are their primary uses is about 5-1. Lower than 0 111 and 0.1-200 mg, about 180 mg (preferably 10- 40 mg) and 0.05, respectively. -10 Omg (preferably 10-40 mg).
  • HMG_CoA reductase inhibitors such as pravastatin, angiotensin II receptor antagonists and Z or calcium channel blockers used in the present invention can vary widely.
  • Their doses can be about 1-80 mg, 0.05_100 mg and —0.1-10 mg, respectively.
  • the dose ratio of each of these strains may also vary significantly.
  • certain HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin, angiotensin II receptor antagonists and Z or calcium
  • the dose ratio of the channel blocker can be in the range of 1: 500: 500 to 500: 1: 1, by weight, respectively.
  • the specific HMG-CoA reductase inhibitor such as pravastatin, angiotensin II receptor antagonist and Z or calcium channel blocker used in the present invention may be administered once or several times a day, respectively. It is administered at the same time or separately at different times.
  • Mean blood pressure of three measurements is 95-1 15 mmHg (DBP) in diastole, systole 40 patients with 160-20 OmmHg (SBP) and total plasma cholesterol level of 24 Omg / d1 or more were divided into two groups of 20 patients, and the 1st_I group (mean age of patients) The height and weight were 61 years, 166 cm and 65 kg, respectively, and the gender ratio was 14Z6.), Group II (the average age, height and weight of patients were respectively , 64 years old, 164 cm and 64 kg, and the gender ratio was 14/6.) The first and second subjects were 20 patients with blood pressure in the above range and plasma cholesterol levels in the normal range.
  • Group III mean age, height and weight of the patients were 62 years, 165 cm and 66 kg, respectively, and the gender ratio was 15 to 5). Furthermore, in order to obtain a normal standard value of the left ventricle size, 10 healthy subjects having normotensive pressure (> 140/9 OmmHg) and showing normal plasma total cholesterol At were collected in a control group (mean of patients). The age, height and weight were 60 years, 168 cm and 70 kg, respectively, and the gender ratio was 7Z3.)
  • Pravastatin (1 Omg), rosanoretan (5 Omg), and amlodipine (5 mg) were administered to patients in group I once at a time for 6 months, and patients in groups 1 to II were given a diet instead of pravastatin Oral sultan (5 Omg) and amlodipine (5 mg) were given to patients in group 11-II once a day for 6 months while receiving therapy.
  • the left ventricular weight (LV ma ss, g) and left ventricular weight index (LV mass Index) of these patients were calculated using Doppler color flow mapping using two-dimensional echocardiography (Hewlett-Packard, Sonos 2000).
  • the left ventricular diastolic diameter (LV end-diastolicdimension: EDD), ventricular septum thickness (VS) and the thickness of the ventricular back wall (PW) were measured by the method. Calculated according to the following equation.
  • LV ma ss (g) 0.80 x ⁇ 1.04 x
  • LV ma ss Index LV ma ss / body surface area (g / m 2 )
  • Table 1 shows the values of the obtained left ventricular weight index (LV ma ss Index).
  • the left ventricular weight index (LV mass Index) of the control group was 83 ⁇ 10 gZm 2 .
  • the regression rate of LV mass after treatment compared to before treatment was 24% regression in group 1.-I (pravastatin, oral sultan and amlodipine), respectively.
  • the groups (dietary, oral sultan and amlodipine treatment) had 13% regression
  • the groups III and III oral sultan and amlodipine treatment
  • the groups 1-1 (1 (Pupravastatin, oral sultan and amlodipine treatment groups) showed excellent LV ma ss regression.
  • Example 1 As in Example 1, the pravastatin 1 Omg and oral sultan 5 Omg treatment group and the pravastatin 10 mg and olmesartan 5 mg treatment group show excellent LV max regression.
  • Example 2 In addition, in a system using a rat pressure-loaded left ventricular hypertrophy model, when pravastatin and olmesartan or simpastatin and olmesartan are administered in combination, an excellent effect of suppressing left ventricular hypertrophy can be obtained. , Example 2
  • mice Male Wistar rats weighing 250-300 g (blood cholesterol levels were normal) were used, fed a normal sodium diet containing 0.32% by weight of sodium from before the test, and had free access to drinking water. The animals were housed 5 per cage and housed in a room maintained on a standard light-dark cycle under stable temperature ( 22 ⁇ 1 ° C) and humidity. Transesophageal echocardiography was performed 24 hours after ligation of the left anterior descending coronary artery (where ⁇ is Day O), and animals were randomly assigned to the following four groups of 10 animals: Control group (solvent-administered group), Group 2—I (pravastatin administration group: 5 mg / kg / day in drinking water), Group 2—II
  • CS-866 administration group 2 mg / kg / day
  • Group II-III group pravastatin + CS-866 combination group: ⁇ 5 mg / kg / day ⁇ 2 mg / kg / day
  • ligation of the left anterior descending coronary artery was performed as follows: Rats were anesthetized with intraperitoneal administration of ketamine (90 mg / kg). After anesthesia, the rats were ventilated with air through a 14-gauge polyethylene catheter with a small animal ventilator (Model 683, Harvard Apparatus, Boston, Mass.). Under the left thoracotomy, the heart was exposed, and the anterior descending branch was ligated with a 6-0 silk thread between the pulmonary artery bifurcation and the left atrium. The muscle and skin were stitched together and the chest closed. In the normal group rats, the operation of extracting the thread after passing the thread through the coronary artery was performed, and the other operations were the same as above. Drug administration was performed for 4 weeks from the day of grouping. (Measurement of ventricular cells in the area adjacent to infarction)
  • the heart was excised, kept at 37 ° C, and perfused at a constant flow rate of 8 ml / min by a modified Langendorff 'method. Cardiomyocytes and non-cardiomyocytes were enzymatically separated using collagenase according to the method described previously (Stewart et al., 1994).
  • the perfusate contained 138 countries ol NaCl, 4.7 mmol KC1, 1.5 t ol CaCl 2 , 1.2 mmol MgCl 2 , 10.0 mmol pudose, 10.0 mmol pyruvate, 5 mmol HEPES, 20 Acids containing U / 1 insulin Klebs-Henseleit buffer (pH 7.4), which had been aerated, was used. After 5 minutes of perfusion and equilibration, the perfusate was replaced with Ca 2+ -free Kreps-Henseleit solution and perfused for another 5 minutes.
  • the left ventricle including the ventricular septum was collected, 70 mmol glutamate, 25 mmol KC1, 10 mmol K 2 HP0 4, 10 mmol Shuu acid, 10 mmol taurine, 11 mmol Pudou sugar, 2 mmol Pinorebin acid, 2 mmol ATP, 2 mmol creatine phosphate, 10 mmol HEPES, 5 mmol M g Cl 2 containing oxygen aerated kraft - Purure (Kraft- Brule) minced in buffer (pH 7, 2).
  • the obtained cell dispersion was passed through a filter to remove a tissue mass.
  • the size of ventricular cells in the area adjacent to the infarction was traced and measured under a phase-contrast microscope. Table 2 shows the obtained values of the size of the ventricular cells in the region adjacent to the infarction.
  • the size of ventricular cells in the area adjacent to the infarction in the heart after treatment was reduced by 760. ⁇ 2 in the second group: [group (pravastatin administration group), respectively, compared to before treatment.
  • group 2-1 I olmesartan-administered group
  • group 2-1 II In the group (pravastatin and olmesartan-administered group), 1370 Myuiotaita is 2 regression was shown the inhibitory effect of the 2-1 II group (pravastatin and olmesartan-administered group) was excellent. That is, when olmesartan and pravastatin were administered, the cell size was significantly reduced compared to the case where each drug was administered alone, and the cell size was reduced more than the normal group.
  • Pravastatin sodium salt 10 0 mg
  • the powder of the above formulation is mixed and tableted with a tableting machine to give tablets of 20 O mg (

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Description

明細書 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
技術分野 ·
本発明は、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ピタパスタチン及 び Z D— 4 5 2 2からなる群から選択される HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤 とァンジォテンシン I I受容体拮抗剤とからなり、更にカルチウムチャンネルプロ ッカーを含有してもよい、心不全の予防若しくは治療のため又は虚血性冠動脈心疾 患の発症若しくは再発の予防のための医薬組成物に関する。
また、 本発明は、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ピタパスタ チン及ぴ Z D— 4 5 2 2からなる群から選択される HMG _ C o Aリダクターゼ 阻害剤とアンジォテンシン I I受容体拮抗剤とからなり、更にカルチウムチャンネ ルプロッカーを含有してもよい医薬組成物の薬理的に有効な量を温血動物（特に、 人） に投与することにより、心不全を予防若しくは治療する方法又は虚血性冠動脈 心疾患の発症若しくは再発を予防する方法に関する。 技術背景
プラバスタチン等の HMG— C o A還元酵素阻害剤は、抗高脂血症剤としてよく 知られた薬剤であり、 市販もされている （例えば、 米国特許第 4， 3 4 6 , 2 2 7 号、 米国特許第 4， 4 4 4， 7 8 4号公報、 米国特許第 4， 2 3 1 , 9 3 8号公報、 米国特許第 5， 8 5 6 , 3 3 6号公報、 米国特許第 5， 2 6 0 , 4 4 0号公報等）。 アンジォテンシン I I受容体拮抗剤は、血圧降下剤としてよく知られた薬剤であ り、 多くの薬剤が市販されている （例えば、 米国特許第 5 , 1 3 8， 0 6 9号、 米 国特許第 5， 1 9 6， 4 4 4号、 米国特許第 5， 6 1 6 , 5 9 9号等)。
又、カルシウムチャンネルブロッカーも、血圧降下剤としてよく知られた薬剤で あり、 多くの薬剤が市販されている （例えば、 米国特許第 3， 4 8 5 , 8 4 7号、 米国特許第 3， 9 8 5， 7 5 8号、 米国特許第 4， 5 7 2 , 9 0 9号等)。
これらの薬剤を組合せた薬剤としては、アンジォテンシン I I受容体拮抗剤と H MG - C o A還元酵素阻害作用を有するピリジン誘導体とを組合せてなる医薬（特 に、 循環器系疾患、 特開平 9— 3 2 3 9 4 0号公報）、 アンジォテンシン I I受容 体拮抗剤と HM0 - C o A還元酵素阻害剤からなる医薬組成物（特に、抗動脈硬化 剤、 特開平 1 0— 8 1 6 3 3号公報）、 アムロジピンとアト口パスタチンとからな る医薬組成物（特に、心疾患の危険因子抑制剤、国際公開 9 9 / 1 1 2 5 9号公報)、 アト口パスタチンと血圧降下剤からなる医薬組成物（特に、心疾患の危険因子抑制 剤、 国際公開 9 9 / 1 1 2 6 0号公報）、 アムロジピンとスタチン類とからなる医 華組成物 （特に、 心疾患の危険因子抑制剤、 国際公開 9 9 / 1 1 2 6 3号公報） 等 が知られているが、プラバスタチン等の特定の HMG— C o A還元酵素阻害剤とァ ンジォテンシン I I受容体拮抗剤とからなる心不全の予防若しくは治療のための 又は虚血性冠動脈心疾患の発症若しくは再発の予防のための医薬組成物は知られ ていない。 発明の開示
本発明者等は、 HMG— C o A還元酵素阻害剤、アンジォテンシン I I受容体拮 抗剤及ぴ Z又はカルシウムチヤンネルプロッカーからなる医薬,钽成物について、長 年に亘り鋭意研究を行つた結果、特定の薬剤からなる医薬組成物が優れた左心室肥 大抑制効果を有し、心不全の予防若しくは治療のための又は虚血性冠動脈心疾患の 発症若しくは再発の予防のための医薬組成物として有用であることを見出し、本発 明を完成した。
従って、 本発明の目的は、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ピ タパスタチン及び Z D— 4 5 2 2からなる群から選択される HMG— C o Aリダ クターゼ阻害剤とァンジォテンシン I I受容体拮抗剤と力 らなり、更にカルシゥム チャンネルプロッカーを含有してもよい、心不全の予防若しくは治療のための又は 虚血性冠動脈心疾患の発症若しくは再発の予防のための医薬組成物を提供するこ とである。
また、 本宪明の他の目的は、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 口パスタチン、 ピタパスタチン及び Z D— 4 5 2 2からなる群から選択される HMG— C ο ,Αリ ダクターゼ阻害剤とァンジォテンシン I I受容体拮抗剤とからなり、更にカルシゥ ムチヤンネルブロッカーを含有してもよい医薬組成物の薬理的に有効な量を温血 動物 （特に、 人） に投与することにより、 心不全を予防若しくは治療する方法又は 虚血性冠動脈心疾患の発症荐しくは再発を予防する方法を提供することである。 本発明の心不全の予防若しくは治療のための又は虚血性冠動脈心疾患の発症若 しくは再発の予防のための医薬組成物は、 有効成分として、 プラバスタチン、 シン バスタチン、 ロバスタチン、 ピタパスタチン及び Z D— 4 5 2 2からなる群から選 択される HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤とアンジォテンシン I I受容体拮抗 剤とからなり、 更にカルシウムチャンネルブロッカーを含有してもよい。 本発明の医薬糸且成物における有効成分の一つであるプラバスタチン、シンパスタ チン、 ロバスタチン、 ピタパスタチン及び Z D—4 5 2 2からなる'群から選択され る HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤は、 好適には、 プラバスタチン、 シンパスタ チン、 ピタパスタチン又は Z D— 4 5 2 2であり、 更に好適には、 プラバスタチン、 シンパスタチン又は Z D— 4 5 2 2であり、 より好適には、 プラバスタチン又はシ ンパスタチンであり、 最も好適には、 プラバスタチンである。 以下に、 HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤の平面構造式を示す。
Figure imgf000005_0001
プラパスタチン シンパスタチン
Figure imgf000005_0002
Z D-4522
ロバスタチン (ロス;^'スタチン）
Figure imgf000005_0003
ピタパスタチン ブラパスタチンは、 特開昭 57— 2240号公報、 米国特許第 4， 346， 22 7号公報きに記載され、 その化学名は、 . （+) — (3 R, 5 R) 一 3， 5—ジヒ ド 口キシ一 7— [(I S, 2 S， 6 S, 8 S, 8 a R) _ 6—ヒ ドロキシ一 2—メチ ル一 8— [(S) — 2—メチルブチリルォキシ] 一 1， 2， 6， 7， ，8， 8 a—へ キサヒドロー 1一ナフチル] ヘプタン酸であり、 本努明のプラバスタチンは、 その ラタトン閉環体又はその薬理上許容される塩（プラバスタチンナトリウム塩等） を 包含する。 シンパスタチンは、 特開昭 56— 1 22375号公報、米国特許第 4， 444，
784号公報等に記載され、 その化学名は、 （+ ) ― (1 S， 3 R， 7 S, 8 S，
8 a R) - 1 , 2, 3， 7, 8， 8 a一へキサヒ ドロー 3， 7—ジメチルー 8 _ [ 2 - [(2 R, 4 R) ーテトラヒドロー 4—ヒドロキシー 6—ォキソ一 2H—ピラン ― 2—ィル] ェチル] 一 1一ナフチル] 2， 2一ジメチルプチレートであり、 本 発明の口パスタチンは、そのラクトン開環体又はラタトン開環体の薬理上許容され る塩 （ナトリウム塩等） を包含する。 ロバスタチンは、 特開昭 57— 1 63374号公報、 米国特許第 4， 23 1, 9 38号公報等に記載され、 その化学名は、 （+) _ (1 S， 3 R， 7 S, 8 S, 8 a R) - 1 , 2， 3, 7, 8， 8 a—へキサヒ ドロ一3， 7—ジメチルー 8— [2 一 [(2 R, 4 R) —テトラヒドロ一 4ーヒドロキシー 6—ォキソ一2H—ピラン 一 2—ィル] ェチル] — 1—ナフチル] (S) _ 2—メチルブチレートであり、 本発明の口パスタチンは、そのラクトン開環体又はラクトン開環体の薬理上許容さ れる塩 （ナトリウム塩等） を包含する。 ' ピタパスタチンは、 特開平 1 _ 279866号公報、 米国特許第 5， 856, 3 36号公報等に記載され、 その化学名は、 （3 R, 5 S, 6 E) _7— [2—シク 口プロピノレー 4一 （4—フノレオロフェニノレ） 一3—キノリグレ] 一 3， 5—ジヒ ドロ キシー 6—ヘプタン酸であり、本発明のピタパスタチンは、そのラクトン閉環体又 はその薬理上許容される塩 （カルシウム塩等） を包含する。
ZD— 4522 (ロスパスタチン) は、 特開平 5— 1 78841号公報、米国特 許第 5， 260, 440号公報等に記載され、 その化学名は、 （+ ) — (3 R, 5 S) - 7- [4一 （4一フルオロフェ -ル） 一6—イソプロピル一 2— (N—メチ ル一 N—メタンスルホニルァミノ） ピリジン一 5—ィル] _3， 5—ジヒ ドロキシ - 6 (E) 一ヘプタン酸であり、 本発明の ZD—4 5 22 (ロスパスタチン） は、 そのラタトン閉環体又はその薬理上許容される塩（ナトリゥム塩、カルシウム塩等） を包含する。， 本発明の医薬組成物における有効成分の一つであるアンジォテンシン I I受容 体拮抗剤は、 代表的なものとして、 例えば、 米国特許第 5， 1 3 8， 06 9号公報、 国際公開第 9 1/1 46 79号公報、 E P公開第 43 3， 9 8 3号公報、米国特許 第 5， 3 54， 76 6号公報、 米国特許第 5， 1 9 6， 444号公報、 米国特許第 5, 6 1 6， 5 9 9号公報、 EP公開第 50 2, 3 1 4号公報等に記載されている ビフエ-ルテトラゾール化合物又はビフエ二ルカルポン酸化合物であり、好適には、 ビフエ二ルテトラゾール化合物であり、 更に好適には、 口サルタン、 ィルベサルタ ン、 バルサルタン、 カンデサルタン、 オルメサルタン又はテルミサルタンであり、 より好適には、 口サルタン、 ィルベサルタン、 バルサルタン、 力ンデサルタン又は オルメサルタンであり、 更により好適には、 口サルタン、 カンデサルタン又はオル メサルタンであり、 更に好適には、 口サルタン又はオルメサルタンであり、最も好 適には、 オルメサルタンである。 以下に、アンジォテンシン I I受容体拮抗剤の代表的なものの平面構造式を示す。
Figure imgf000008_0001
口サルタン ィルベサルタン
Figure imgf000008_0002
' ルサルタン カンデサルタン
Figure imgf000008_0003
オルメサルタン テルミサルタン
口サルタン （DU Ρ - 753) は、 特開昭 63— 23868号公報、米国特許第 5, 138, 069号公報等に記載され、 その化学名は、 2—プチルー 4一クロ口 - 1 - [2， 一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） ビフエエルー 4- — 1 H—イミダゾールー 5 _メタノールであり'、本発明の口サルタンは、 その薬理 上許容される塩 （口サルタン ·カリウム塩等） を包含する。 ィルベサルタン （S R—47436) は、 特表平 4— 506222号公報、 国際 公開 91Z14679号公報等に記載され、 その化学名は、 2— N—ブチル—4— スピロシクロペンタン一 1— [2， 一 （1 H—テトラゾーノレ一 5—ィノレ） ビフエ二 ル一4一ィルメチル] — 2—ィミダゾリンー 5—オンであり、本発明のィルベサル タンは、 その薬理上許容される塩を包含する。
'バルサルタン （CGP— 48933) は、 特開平 4一 23 5149号公報、 EP 公開第 433983号公報等に記載され、 その化学名は、 （S) — N—バレリル一 N— [2， _ (1 H—テトラゾーノレ一 5—ィル） ビフエ-ノレ一 4—ィルメチノレ] リンであり、本発明のバルサルタンは、その薬理上許容されるエステル又はその薬 理±許容される塩を包含する。 カンデサルタン （TCV— 1 1 6) は、 特開平 4— 3641 71号公幸 、 米国特 許第 5， 1 96, 444号公報等に記載され、 その化学名は、 1— (シクロへキシ ルォキシカルボ二ルォキシ） ェチル 2—エトキシ一 1一 [ 2， 一 (1 H—テトラ ゾーメレー 5—ィノレ） ビフエ二ルー 4—ィルメチノレ] 一 1 H—べンズィミダゾ一ノレ一 7—カルボキシレートであり、本発明のカンデサルタンは、 そのカルボン酸誘導体、 カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル （TCV— 1 16等）又はその薬理 上許容される塩を包含する。 オルメサルタン （C S— 866 ) は、 特開平 5— 78328号公報、 米国特許第 5， 616, .599号公報等に記載され、 その化学名は、 （5—メチルー 2—ォキ ソ一 1， 3—ジォキソレン _ 4 _ィル） メチル 4一 （1ーヒ ドロキシ一 1ーメチ ルェチル） 一 2—プロピル一 1 _ [ 2， _ ( 1 H—テトラゾールー 5 _ィル） ビフ ヱ-ルー 4一ィルメチル]ィミダゾールー 5—カルボキシレートであり、本発明の オルメサルタンは、そのカルボン酸誘導体、カルボン酸誘導体の薬理上許容される エステル （じ3— 8 6 6等） 又はその薬理上許容される塩を包含する。 テルミサルタン （B I B R— 2 7 7 ) は、 特開平 4— 3 4 6 9 7 8号公報、 米国 特許第 5， 5 9 1， 7 6 2号公報、 E P公開第 5 0 2， 3 1 4号公報等に記載され、 その化学名は、 4， - [ [ 2— n—プロピル一 4 _メチル一 6— ( 1—メチルベン ズィミダゾールー 2—ィル) 一べンズィミダゾールー 1 -ィル] メチル] -ビフエ エルー 2—カルボキシレートであり、本発明のテルミサルタンは、そのカルボン酸 誘導体、 カルボン酸誘導体の薬理上許容されるエステル （B I B R— 2 7 7等.） 又 はその薬理上許容される塩を包含する。 本発明の医薬組成物における有効成分の一つであるカルシウムチヤンネルプ口 ッカ一は、 代表的なものとして、 例えば、 米国特許第 3， 4 8 5 , 8 4 7号公報、 米国特許第 3 , 9 8 5， 7 5 8号公報、 米国特許第 4， 5 7 2 , 9 0 9号公報、 米 国特許第 4， 7 7 2 , 5 9 6号公報、 米国特許第 4， 8 9 2 , 8 7 5号公報等に記 載されている-フエジピン、 ユカルジピン、 アムロジピン、 ァゼルニジピン又はマ -ジピンであり、 好適には、 二カルジピン、 アムロジピン又はァゼル-ジピンであ り、 特に好適には、 アムロジピン又はァゼルニジピンである。 以下に、 カルシウムチャンネルブロッカーの代表的なものの平面構造式を示す。
Figure imgf000011_0001
二フエジピン 二カルジピン
Figure imgf000011_0002
アムロジピン ァゼルニジピン
Figure imgf000011_0003
マニジピン
二フヱジピンは、 米国特許第 3， 4 8 5， 8 4 7号公報等に記載され、 その化学 名は、 2， 6—ジメチノレー 3， 5—ジメトキシカルボニル一 4— ( 2—二トロフエ ニル） ー1， 4—ジヒドロピリジンであり、 本発明の二フエジピンは、 その薬理上 許容される塩 （塩酸塩等） を包含する。 ユカルジピンは、 米国特許第 3， 9 8 5， 7 5 8号公報、 特開昭 4 9 - 1 0 8 0 8 2号公報等に記載され、 その化学名は、 2， 6—ジメチル一 3— [ 2— (Ν—ベ ンジル一Ν—メチルァミノ） エトキシカルボニル] _ 5—メ トキシカルボ二ルー 4 ― ( 3 _エトロフエ-ル） ー1， 4—ジヒドロピリジンであり、 本発明の-力 ジ ピンは、 その薬理上許容される塩 （塩酸塩等） を包含する。 アムロジピンは、 米国特許第 4， 5 7 2 , 9 0 9号公報、 特開昭 5 8— 1 6 7 ,5 6 9号公報等に記載され、 その化学名は、 2— ( 2—アミノエトキシメチル） 一 4 - ( 2—クロ口フエ-ノレ） _ 3 _エトキシ力/レポ-ノレ一 5—メ トキシカノレポ-ノレ一 6—メチル一1， 4—ジヒ ドロピリジンであり、 本発明のアムロジピンは、 その薬 理上許容される塩 （塩酸塩等） を包含する。 ァゼルニジピンは、 米国特許第 4， 7 7 2 , 5 9 6号公報、 特開昭 6 3— 2 5 3 0 8 2号公報等に記載され、 その化学名は、 2—ァミノ _ 3— （1—ジフエ-ルメ チノレー 3—ァゼチジエノレオキシカノレボェノレ）一 5—ィソプロポキシ力ルポ-ノレ一 6 —メチルー 4一 （3—-トロフエ-ル） 一1， 4—ジヒ ドロピリジンであり、 本発 明のァゼルニジピンは、 その薬理上許容される塩 （塩酸塩等） を包含する。 マ-ジピンは、 米国特許第 4， 8 9 2 , 8 7 5号公報、 特開昭 5 8— 2 0 1 7 6 5号公報等に記載され、 その化学名は、 2， 6—ジメチル一 3 _ [ 2— （4—ジフ, ェニルメチルー 1ーピペラジエル)ェトキシカノレポ-ノレ] 一 5—メ トキシカノレポ- ル一4一 （3—ニトロフエ-ル） - 1 , 4—ジヒドロピリジンであり、 本発明のマ ェジピンは、 その薬理上許容される塩 （塩酸塩等） を包含する。 又、 上記化合物が不斉炭素を有する場合は、 本発明の、特定の HMG— C o A還 元酵素阻害剤、アンジォテンシン I I受容体拮抗剤、及び/又はカルシウムチャン ネルブロッカーは、光学異性体及びそれらの異性体の混合物をも包含する。更に、 上記化合物の水和物も包含する。 本突明において、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ピタパスタ チン及び ZD— 4522からなる HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤群から選択 された 1種又は 2種以上の薬剤とァンジォテンシン I I受容体拮抗剤から選択さ れた 1種又は 2種以上の薬剤が組合されて使用される。 更に、上記 HMG— CoA リダクターゼ阻害剤群から選択された 1種又は 2種以上の薬剤とアンジォテンシ ン I I受容体拮抗剤から選択された 1種又は 2種以上の薬剤との組合せに加えて、 必要に応じて、カルシウムチヤンネルプロッカーから選択された 1種又は 2種以上 の薬剤が組合されて使用される。 本発明の医薬組成物の好適な態様は、
(1) HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラ スタチン、 シンパスタチン、 ピタパスタチン又は ZD— 4522である医薬 IS成物、
(2) HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シンパスタチン又 は ZD— 4522である医薬組成物、
(3) HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン又はシンパスタチン である医薬組成物、
(4) HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチンである医薬糸且成物、
(5) 有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤が、 ビフヱ二ルテトラゾール 化合物又はビフエエルカルボン酸化合物である医薬組成物、
( 6 ) 有効成分のァンジォテンシン I I受容体拮抗剤が、 ビフエ -ルテトラゾール 化合物である医薬組成物、
(7) 有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤が、 口サルタン、 ィルベサル タン、 バルサルタン、 力ンデサルタン、 オルメサルタン又はテルミサルタンである 医薬組成物、
(8) 有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤が、 口サルタン、 ィルベサル タン、 バルサルタン、 カンデサルタン又はオルメサルタンである医薬組成物、 (9) 有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤が、 口サルタン、 カンデサル タン又はオルメサルタンである医薬組成物、
(10)有効成分のアンジォ I I受容体拮抗剤が、 ロサノレタン又はォ /レメ サルタンである医薬組成物、
(1 1)有効成分のアンジォ I I受容体拮抗剤が、 ロサ タンである医薬 組成物、
(1 2)有効成分のアンジォ I I受容体拮抗剤が、オルメサルタンである 医薬組成物、 -
(1 3) 有効成 'ロッカーが、 二フエジピン、 二カルジ ピン、 アムロジピン、 ァゼル-ジピン又はマニジピンである医薬組成物、
(14) 有効成分のカルシウムチャンネルブロッカーが、 二カルジピン、 アムロジ ピン又はァゼ 二ジピンである医薬組成物又は
(1 5)有効成分のカルシウムチャンネルブロッカーが、アムロジピン又はァゼル ェジピンである医薬組成物
をあげることができる。
又、 有効成分の HMG_Co Αリダクターゼ阻害剤を （1) 一 （4) からなる群 から選択し、 有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤を (5) 一 (1 2) か らなる群から選択して、これらを任意に組合せて得られる医薬組成物及びこれらの 医薬組成物に、更に含有してもよレ、有効成分のカルチウムチャンネルブロッカーを (1 3) 一 (1 5) からなる群から選択し、 これらを任意に組合せて得られる医薬 組成物も好適であり、 例えば、 以下のものをあげることができる。
(1 6) 有効成分の HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シン パスタチン、 ピタパスタチン又は ZD— 4522であり、有効成分のアンジォテン シン I I受容体拮抗剤が、 ビフエエルテトラゾール化合物であり、更に含有しても よい有効成分のカルシウムチャンネルブロッカーが、 -スェジピン、二カルジピン、 アムロジピン、 ァゼルニジピン又はマ-ジピンである医薬組成物、 ( 1 7 ) 有効成分の HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シン パスタチン又は Z D— 4 5 2 2であり、有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮 抗剤が、 ビフエ-ルテトラゾール化合物であり、更に含有してもよい有効成分の力 ンゥムチャンネノレブロッカーが、 二フエジピン、 ェカ ジピン、 アムロジピン、 ァゼルニジピン又はマユジピンである医薬組成物、
( 1 8 ) 有効成分の HMG— C o Αリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シン パスタチン、 ピタパスタチン又は Z D— 4 5 2 2であり、有効成分のアンジォテン シン I I受容体拮抗剤が、 口サルタン、 ィルベサルタン、 バルサルタン、 カンデサ ルタン、オルメサルタン又はテルミサルタンであり、更に含有してもよい有効成分 のカルシウムチャンネルブロッカーが、 二フエジピン、 二カルジピン、 アムロジピ ン、 ァゼルニジピン又はマニジピンである医薬組成物、
( 1 9 ) 有効成分の HMG— C o Aリダクタ一ゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シン パスタチン又は Z D— 4 5 2 2であり、有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮 抗剤が、 口サルタン、 ィルベサルタン、 バルサルタン、 力ンデサルタン又はオルメ サルタンであり、更に含有してもよい有効成分のカルシウムチヤンネルプロッカー 力 二フエジピン、 ェカルジピン、 アムロジピン、 ァゼルェジピン又はマエジピン である医薬組成物、
( 2 0 )有効成分の HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン又はシ ンパスタチンであり、有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤が、 ロサノレタ ン、 カンデサルタン又はオルメサルタンであり、更に含有してもよい有効成分の力 ルシゥムチャンネノレブロッカーが、 二カルジピン、アムロジピン又はァゼノレニジピ ンである医薬組成物、
( 2 1 )有効成分の HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチンであり、 有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤が、口サルタン又はオルメサルタン であり、更に含有してもよい有効成分のカルシウムチャンネルブロッカー力 アム 口ジピン又はァゼルェジピンである医薬組成物、又は , ( 2 2 )有効成分の HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチンであり、 有効成分のアンジォテンシン I I受容体拮抗剤が、オルメサルタンであり、更に含 有してもよ!/、有効成分のカルシゥムチヤンネルブロッカーが、アムロジピン Xはァ ゼルニジピンである医薬組成物。
発明の効果
本発明のプラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、'ピタパスタチン及び Z D— 4 5 2 2からなる群から選択される HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤と アンジォテンシン I I受容体拮抗剤とからなり、更にカルシウムチヤンネルブ口ッ カーを含有してもよい医薬組成物は、優れた左心室肥大抑制効果を有し、毒性も弱 いため、 温血動物 （特に、 人） に対する心不全の予防若しくは治療のための又は虚 血性冠動脈心疾患の発症若しくは再発の予防のための医薬組成物として有用であ る。
産業上の利用可能性
本発明によれば、プラバスタチン等の特定の HMG _ C o Aリダクターゼ阻害剤 とアンジォテンシン I I受容体拮抗剤が組合せられ、 更に、 必要に応じて、 カルチ ゥムチヤンネルプロッカーが組合せられて、使用されることにより各々単剤及ぴプ ラバスタチン等の特定の HMG—C o Aリダクターゼ阻害剤を含まない併用剤と 比べ、 優れた効果を示す。 このような効果は、 必ずしも、各系統の薬剤が同時に体 内に存在しなくてももたらされる。
即ち、各系統薬剤が同時にある程度以上の血中濃度を有さなくても効果を示すの である。 推測によれば、 本発明に使用される各系統の薬剤は、 共に、 生体内に取り 込まれて受容体に到達すれば、 生体内の 「スィッチ」 を入れる作用を果たし、 従つ て、投与後の経過時間につれてもはやその血中濃度では作用を示さないように見え ても、 実際は 「スィッチ」 はすでに入っており、 一方の系統の物質が有する心不全 の予防若しくは治療効果又は虚血性冠動脈心疾患の発症若しくは再発の予防効果 が奏される。 この状態において、他方の系統の薬剤が投与されると、その薬剤が有 する心不全の予防若しくは治療効果又は虚血性冠動脈心疾患の発症若しくは再^' の予防効果に加えて、先に投与された薬剤の効^:が合さり、優れた効果が得られる。 無論、 臨床上は、 各系統の薬剤が同時に投与されることが便宜であり、 それ故、 プ ラバスタチン等の特定の HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤とアンジォテンシン I I受容体拮抗剤、 更に、 必要に応じて、 カルシウムチャンネルブロッカーが加え られた配合剤の形態で投与することができる。製剤'技術上、各薬剤を物理的に同時 に混合することが好ましくない場合等は、それぞれの単剤又はある単剤と他の合剤 を同時に投与することもできる。 また、前述のとおり、各系統の薬剤は同時に投与 しなくても優れた効果を奏するので、それぞれの単剤又はある単剤と他の合剤を適 当な間隔を置いて相前後して投与することもできる。かかる各系統の薬剤によりも たらされる優れた効果が達成されるのに許容され最大限の各系統薬剤の投与間隔 は、 臨床上又は動物実験により確認することができる。 本発明において使用きれるプラバスタチン等の特定の HMG— C o Aリダクタ ーゼ阻害剤、アンジォテンシン I I受容体拮抗剤及ぴカルシウムチャンネルプロッ カーは、一般的に経口ルートである。従って、各系統の薬剤は、それぞれ単独で別々 の単位投与形態に、又は混合して物理的に 1個の単位投与形態に調製することがで きる。 力かる単位投与形態は、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等であり 得、 通常の製剤技術により調製することができる。
これらの製剤は、 必要に応じて、 賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯 味矯臭剤、 希釈剤等の添加剤等を用いて周知の方法で製造することができる。 賦形剤としては、 例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マン-トール、 ソルビトールの ような糖誘導体； トウモ コシデンプン、 バレイショデンプン、 澱粉、 デキスト リンのような澱粉誘導体；結晶セル口ースのようなセル口ース誘導体；了ラビアゴ ム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、 軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸 塩誘導体；燐酸水素カルシゥ Λのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩； 硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤から選択される賦形剤を単独又 は 2以上のものを組み合わせて使用することができ、好適には、糖誘導体であり、 特に好適には乳糖である。 滑沢剤としては、 例えば、 ステアリン酸、 ステア ン酸カルシウム、 ステアリン 酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク ；コロイドシリカ；ビーガム、 ゲイ蠟のようなヮックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような硫酸塩； グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； D Lロイシン；脂肪酸ナトリウム塩； ラゥリル硫酸ナトリゥム、 ラゥリル硫酸マグネシウムのようなラゥリル硫酸塩；無 水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及ぴ、 上記澱粉誘導体から'選択される滑沢剤 を単独又は 2以上のものを組み合わせて使用することができ、好適には、 ステアリ ン酸金属塩であり、 特に好適にはステアリン酸マグネシウムである。 結合剤としては、 例えば、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピル メチルセルロース、 ポリビエルピロリ ドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同 様の化合物から選択される結合剤を単独又は 2以上のものを組み合わせて使用す ることができ、 好適には、 ヒドロキシプロピルセルロースである。 崩壌剤としては、 例えば、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 カルボキシ メチルセルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルボキシ メチルセノレロースナトリゥムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチノレスター チ、 カルボキシメチ スターチナトリウム、架橋ポリビエノレピロリ ドンのような化 学修飾されたデンプン 'セルロース類から選択される崩壌剤を単独又は 2以上のも のを組み合わせて使用することができ、好適には、セルロース誘導体であり、特に 好適には、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。 更に必要に応じて、 安定剤 （例えば、メチルパラベン、 プロピルパラベンのよう なパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、 フエ ニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム；フエノール、 クレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、 ソルビン 酸から選択されるものを単独又は 2以上のものを組み合わせて使用することがで きる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等）、 希釈 剤等の添加剤を配合してもよい。 本発明において使用されるプラバスタチン等の特定の HMG— C o Aリダクタ ーゼ阻害剤、了ンジォテンシン I I受容体拮抗剤及び力ルシゥムチャンネルプロッ カーの投与量と投与比率は、 個々の薬剤の活性、 患者の症状、 年齢、体重等の種々 の条件により大幅に変化し得る。例えば、アンジォテンシン I I受容体拮抗剤に例 をとると、 口サルタンとオルメサルタンとでは、 高血圧ラットを用いたイン.ビボ ( i n v i v o ) の活性は異なるので、 これら 2薬剤の投与量は理論的には 1桁 かそれ以上異なり得る。又、プラバスタチン等の特定の HMG— C o Aリダクタ一 ゼ阻害剤は、本来的な用途である抗高脂血症剤としての用量よりも、本発明の心不 全の予防若しくは治療又は虚血性冠動脈心疾患の発症若しくは再発の予防の用途 の場合はそれらの用量は低めになり得、又、アンジォテンシン I I受容体拮抗剤と の併用、更にカルシウムブロッカーを組合せた 3剤併用による優れた効果によって、 それらの用量は更に低下し得る。例えば、ブラパスタチンとオルメサルタンを本 明の目的で使用する場合は、その本来的な用途である抗高脂血症剤及び血圧降下剤 としての用量（m g薬量/日） である約 5— 1 0 0 111 §及び0 . 1— 2 0 0 m gと 比べて低く、 それぞれ約 1一 8 0 m g (好適には、 1 0— 4 0 m g ) 及び 0 . 0 5 - 10 Omg (好適には、 10— 40m g) であり得る。
上述のとおり、本発明において使用されるプラバスタチン等の特定の HMG_ C o Aリダクターゼ阻害剤、ァンジォテンシン I I受容体拮抗剤及び Z又はカルシゥ ムチャンネルブロッカーの用量は大幅に変わり得る力 一般的に言って、それらの 用量は （m g薬量 Z日） は、 それぞれ、 約 1一 80mg、 0. 05_100mg及 ぴ 0. 1— 10 Omgであり得る。
これら各系統の薬剤の投与量の比率も、 また、大幅に変わり得る力 一般的に言 つて、プラバスタチン等の特定の HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤、アンジォテ ンシン I I受容体拮抗剤及ぴ Z又はカルシウムチャンネルプロッカーの投与量比 率は、 重量率で、 それぞれ、 1 : 500 : 500ないし 500 : 1 : 1の範囲内で あり得る。
本発明において使用されるプラバスタチン等の特定の HMG— C o Aリダクタ ーゼ阻害剤、アンジォテンシン I I受容体拮抗剤及び Z又はカルシウムチヤンネル ブロッカーは、 それぞれ上記投与量を 1日 1回、 または数回に分割して、 それぞれ を同時に、 又は時間を異にして、 別々に、 投与される。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例、 製剤例を示し、 本発明を更に詳細に説明する力 本発明の範囲 はこれらに限定するものではない。
実施例 1
左心室肥大抑制効果
3回の測定の平均血圧が、 拡張期にて 95-1 1 5mmHg (DBP)、 収縮期 にて 160— 20 OmmHg (SBP) であり、 かつ血漿中総コレステロール値が 24 Omg/d 1以上である患者 40名を 20名ずつ 2群に分け、第 1 _ I群（患 者の平均年齢、 身長及び体重は、 それぞれ、 61歳、 166 cm及び 65 k gであ り、 男女比は、 14Z6であった。）、 第 1一 I I群 （患者の平均年齢、 身長及ぴ体 重は、 それぞれ、 64歳、 164 cm及び 64 k gであり、 男女比は、 14/6で あった。） とし、 上記範囲の血圧を示し、 血漿中総コレステロール値が正常範囲で ある患者 20名を第 1一 I I I群 （患者の平均年齢、 身長及び体重は、それぞれ、 62歳、 1 65 cm及ぴ 66 k gであり、 男女比は、 1 5ダ5であった。） とした。 更に、左心室サイズの正常標準値を得るべく、正常血圧（〉 140/9 OmmHg) であり、かつ正常な血漿総コレステロ一 A tを示す健常人 10名をコント口一ル群 (患者の平均年齢、 身長及ぴ体重は、 それぞれ、 60歳、 1 68 c m及ぴ 7 O k g であり、 男女比は、 7Z3であった。） として選択した。
プラバスタチン （1 Omg)、 ロサノレタン （5 Omg) 及びアムロジピン （5m g) を第 1一 I群の患者に 1 1回、 6ヶ月併用投与し、第 1— I I群の患者には プラバスタチン投与に代わり食餌療法を施しつつ、 口サルタン （5 Omg)及びァ ムロジピン （5mg) を第 1一 I I群の患者に 1曰 1回、 6ヶ月併用投与し、 更に、 口サルタン (5 Omg) 及びアムロジピン （5mg) を第 1— I I I群の患者に 1 01回、'， 6ヶ月併用投与した。
これら患者の左心室重量 （LV ma s s、 g) 及ぴ左心室重量指標 （LV m a s s I n d e x) は、 2次元心ェコカージォグラフィ （ヒューレットパッカー ド、 ソノス 2000型） を用いドップラーカラーフローマッピング法にて、 左心室拡張期直径 (L V e n d— d i a s t o l i c d i m e n s i o n： E DD)、 心室隔壁の み (v e n t r i c u l a r s e p t um t h i c k n e s s : VS)及ぴ心室背部壁面の厚み（p o t e r i o r wa l l t h i c k n e s s ： PW) の各パラメーターを測定し、 以下の式に従って、 算出した。 L V ma s s (g) =0. 80 x { 1. 04 x
[(EDD + VS + PW) 3— EDD3]} +0. 6
L V ma s s I n d e x = LV ma s s /体表面積 ( g / m 2) 得られた左心室重量指標 （LV ma s s I n d e x) の値を表 1に示す。 尚、 コントロール群の左心室重量指標 （LV ma s s I n d e x) は、 83 ± 10 gZm2であった。
【表 1】 群 左心室重量指標 （LV ma s s I n d e x) g/m2
治療前 治療後
第 1— 1群 143土 1 2 107土 1 3
第 1— I I群 142± 1 8 1 22 ± 1 1
第 1— 群 142 ± 18 1 22 ± 1 1
本結果より、 治療前に比べた治療後の L V ma s s退縮度は、 それぞれ、 第 1. — I群 (プラバスタチン、 口サルタン及びアムロジピン治療群） では、 24%退縮 であり、 第 1— 1 I群 （食餌療法、 口サルタン及ぴアムロジピン治療群） では、 1 3%退縮であり、 第 1一 I I I群 （口サルタン及びアムロジピン治療群） では、 1 3%退縮であり、 第 1— 1群 （ププラバスタチン、 口サルタン及びアムロジピン治 療群） が優れた LV ma s s 退縮度を示した。
実施例 1と同様にして、プラバスタチン 1 Omg及び口サルタン 5 Omg治療群 及ぴプラバスタチン 1 0 mg及びオルメサルタン 5m g治療群は優れた LV m a s s 退縮度を示す。
又、 ラット圧負荷左心室肥大モデルを用いる系において、 プラバスタチン及ぴォ ルメサルタン又はシンパスタチン及びオルメサルタンを組合せて投与すると、優れ た左心室肥大抑制効果が得られる。 ， 実施例 2
梗塞隣接領域の心室細胞の肥大抑制効果
(モデルの作成)
体重 250〜300 gの雄性ウィスター系ラット （血中コレステロール値は正常） を 使用し、 試験前より 0. 32wt%のナトリウムを含有する正常ナトリウム食を与え、 飲水は自由に摂取させた。 動物は 1ケージに 5匹を入れ、 安定な気温 （22± 1°C) と湿度の下、標準的な明暗サイクルで管理した部屋で飼育した。左冠動脈前下行枝 の結紮手術の 24時間後 （この Θを Day Oとする） に経食道的心エコーを施行し、 1 群 10匹からなる次の 4群に動物を無作為に振り分けた：コントロール群 （溶媒投 与群）、 第 2— I群 （プラバスタチン投与群：飲水中 5 mg/kg/day)、 第 2— I I群
(CS- 866投与群： 2 mg/kg/day)、第 2— I I I群（プラバスタチン +CS- 866併用群： ^ 5 mg/kg/day ^ 2 mg/kg/day) 0
即ち、左冠動脈前下行枝の結紮手術は以下のように行なわれた：ラットはケタミン (90 mg/kg) の腹腔内投与により麻酔した。 麻酔後、 ラットは 14ゲージのポリエ チレンカテーテルを介し、 小動物用人工呼吸器 (Model 683, Harvard Apparatus, Boston, MA) により空気を人工呼吸した。 左開胸下、 心臓を露出,させ、 肺動脈分岐 と左心房の間で前下行枝を 6-0の絹糸にて結紮した。筋肉と皮膚をそれぞれ縫い合 わせ閉胸した。正常群ラットでは、糸を冠動脈に通した後に抜き取る操作を行った 、その他は上と同じ操作を施した。薬剤の投与は群分けの日から 4週間実施した。 (梗塞隣接領域の心室細胞の測定）
ラットにへパリンをした後、 心臓を摘出し、 37°Cで保温し、改変ランゲンドルフ '法にて 8 ml/minの一定流量で灌流した。 心筋細胞と非心筋細胞は、 既報に記述し た方法 （Stewartら， 1994) に従い、 コラゲナーゼを用い酵素的に分離した。 灌流 液には、 138国 ol NaCl、 4· 7 mmol KC1、 1. 5腿 ol CaCl2、 1. 2 mmol MgCl2、 10. 0 mmol プドウ糖、 10. 0 mmolピルビン酸、 5 mmol HEPES、 20 U/1ィンスリンを含有する酸 素通気したクレプス-ヘンゼライ.ト (Krebs-Henseleit) 緩衝液 （pH 7. 4) を使用し た。 5分間灌流し平衡化させた後、灌流液を Ca2+非含有のクレプス-ヘンゼライト液 に交換し、 さらに 5分間灌流した。 そこで、 灌流液に 1 mg/mlのコラゲナーゼ - B (Boehringer Mannheim Corp. , Indianapolis, IN, USA) を添加した。 コラゲナー ゼでの灌流を 10から 15分行つた後、心臓から力-ユーレをはずし、未消化の梗塞 部位を除去した。 心室中隔を含む左心室を回収し、 70 mmolグルタミン酸、 25 mmol KC1、 10 mmol K2HP04、 10 mmolシュゥ酸、 10 mmolタウリン、 11 mmolプドウ糖、 2 mmol ピノレビン酸、 2 mmol ATP、 2 mmol クレアチンリン酸、 10 mmol HEPES、 5 mmol MgCl2を含有する酸素通気したクラフト-プルレ （Kraft- Brule) 緩衝液 （pH 7, 2) の中で細かく切り刻んだ。得られた細胞分散液は、組織塊を除去するためにフィル ターを通した。梗塞隣接領域の心室細胞の大きさを位相差顕微鏡下でトレースし測 定した。 得られた梗塞隣接領域の心室細胞の大きさの値を表 2に示す。
【表 2】
梗塞隣接領域の心室細胞の大きさ（μ ηι2) 正常群 2 7 3 7
コント口.一ノレ群 3 8 1 2
第 2— I群 3 0 5 3
第 2— I I群 2 9 4 0
第 2—— I I I群 2 4 4 2
本結果より、治療前に比べた治療後の心臓内の梗塞隣接領域の心室細胞の大きさ を、 それぞれ、 第 2—： [群 （プラバスタチン投与群） では、 7 6 0. μ πι2退縮させ、 第 2— 1 I群 （オルメサルタン投与群） では、 8 7 2 μ πι2退縮させ、 第 2— 1 I I 群 （プラバスタチン及びオルメサルタン投与群） では、 1370 μιη2退縮させ、 第 2- 1 I I群 （プラバスタチン及びオルメサルタン投与群） が優れた抑制効果を示 した。 即ち、 オルメサルタンとプラバスタチンを投与した場合、各々の薬剤を単剤 投与した場合よりも有意に細胞の大きさを退縮させたことに加え、正常群よりも細 胞の大きさを退縮させた。
製剤例 1 口サノレタン 50. 0 m g
プラバスタチンナトリゥム塩 10 , 0 mg
アムロジピン 5 , 0 mg
乳糖 08. 0 m g
トゥモロコシデンプン 25 0 m g
ステアリン酸マグネシウム 2 0 m g
200 mg
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 1錠 2ひ Omgの錠剤とす る。 製剤例 2
錠剤
口サノレタン 50. Omg
プラバスタチンナトリゥム塩 10. Omg
乳糖 13. Omg
トゥモロコシデンプン 25. Omg
ステアリン酸マグネシウム ― 2. Omg
200 mg 上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 1錠 2 0 0 m gの錠剤とする ( 製剤例 3
オルメサノレタン 5 0 m g
プラバスタチンナトリウム塩 1 0 0 m g
乳糖 1 5 8 0 m g
トゥモロコシデンプン 2 5 0 m g
ステアリン酸マグネシウム 2_ 0 m g—
2 0 0 m g
上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、 錠 2 0 O m gの錠剤とする (

Claims

請求の範囲
1. プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ピタパスタチン及び ZD— 4522からなる群から選択される HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤とアンジ ォテンシン I I受容体拮抗剤とからなり、更にカルシウムチャンネルブロッカーを 含有してもよい、' 心不全の予防又は治療のための医薬組成物。
2. HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 ン、 ピ タパスタチン又は ZD— 4522である請求項 1記載の医薬組成物。
3. HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シンパスタチン又は ZD-4522である請求項 1記載の医薬糸且成物。
4. HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン又はシンバスタチンで ある請求項 1記載の医薬組成物。
5. HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチンである請求項 1記載の 医薬組成物。
6. プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ピタパスタチン及び ZD— 4522からなる群から選択される HMG— C o A'リダクターゼ阻害剤とアンジ 才テンシン I I受容体拮抗剤とからなり、更にカルシウムチヤンネルブロッカーを 含有してもよい、虚血性冠動脈心疾患の発症若しくは再発の予防のための医薬組成 物。
7. HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ピ タパスタチン又は ZD— 4522である請求項 6記載の医薬組成物。
8. HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シンパスタチン又は ZD-4522である請求項 6記載の医薬組成物。
9. HMG一 C o Aリダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン又はシンパスタチンで ある請求項 6記載の医薬組成物。
10. HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチンである請求項 6記載 の医薬組成物。
1 1 · プラバスタチン、 シンパスタチン、 口パスタチン、 ピタバスタチン及び ZD -4522からなる群から選択される HMG—Co Aリダクターゼ阻害剤とアン ジォテンシン I I受容体拮抗剤とからなり、更にカルチウムチャンネルブロッカー を含有してもよい医薬組成物の薬理的に有効な量を温血動物に投与することによ る、 心不全を予防若しくは治療する方法。
1 2. HMG-C o Aリダクタ一ゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ピタパスタチン又は ZD— 4522である請求項 1 1記載の方法。
13. HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シンパスタチン又 は Z D— 4522である請求項 1 1記載の方法。
14. HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラ
である請求項 1 1記載の方法。
1 5. HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチンである請求項 1 1記 載の方法。
1 6. プラバスタチン、 シンパスタチン、 ロバスタチン、 ピタパスタチン及ぴ ZD -4522からなる群から選択される HM0— Co Aリダクターゼ阻害剤とアン ジォテンシン I I受容体拮抗剤とからなり、更にカルチウムチャンネルブロッカー を含有してもよい医薬組成物の薬理的に有効な量を温血動物に投与することによ る、 虚血性冠動脈心疾患の発症若しくは再宪を予防する方法。
1 7. HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチン、 シンパスタチン、 ピタパスタチン又は ZD— 4522である請求項 1 6記載の方法。
18. HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、
は ZD— 4522である請求項 1 6記載の方法
1 9. HMG— C o Aリダクターゼ阻害剤が、 バスタチン である請求項 1.6記載の方法。
20. HMG— Co Aリダクターゼ阻害剤が、 プラバスタチンである請求項 1 6記 載の方法。
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CA002420844A CA2420844A1 (en) 2000-08-30 2001-08-29 Medicinal compositions for preventing or treating heart failure
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003086466A1 (fr) * 2002-04-12 2003-10-23 Kowa Company, Ltd. Nouveaux promoteurs de l'expression de la thrombomoduline
EP1386608A1 (en) * 2001-04-19 2004-02-04 Kowa Co., Ltd. Remedial agent for glomerular disease
WO2004062729A1 (de) * 2003-01-16 2004-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische kombination zur prophylaxe oder therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen krankheiten
WO2004075893A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of cardiac and/or renal failure using a calcium channel blocker and an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin ii receptor blocker
WO2004062557A3 (de) * 2003-01-16 2004-09-16 Boehringer Ingelheim Int Pharmazeutische kombination aus telmisartan und atorvastatinph zur prophylaxe oder therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen krankheiten
US20080176910A1 (en) * 2003-01-31 2008-07-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Methods for prevention and treatment of arteriosclerosis and restenosis

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040198789A1 (en) * 2003-02-28 2004-10-07 Recordati Ireland Limited Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations
GB0322552D0 (en) * 2003-09-26 2003-10-29 Astrazeneca Uk Ltd Therapeutic treatment
AU2008201290B2 (en) * 2003-09-26 2010-12-09 Astrazeneca Uk Limited Therapeutic treatment
WO2005084648A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising candesartan cilexetil
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2006110882A2 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Psivida Inc. Hmgcoa reductase inhibitor codrugs and uses thereof
KR101319122B1 (ko) 2005-05-13 2013-10-23 노파르티스 아게 약물 저항성 암을 치료하는 방법
KR20130135994A (ko) * 2005-06-27 2013-12-11 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 안지오텐신 ⅱ 수용체 길항제 및 칼슘 채널 차단제를 함유한 약학 제제
WO2007051007A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Novartis Ag Combination of antihypertensives with cholesterol-lowering agent
KR100742432B1 (ko) 2005-12-27 2007-07-24 한미약품 주식회사 암로디핀 캠실레이트 및 심바스타틴을 포함하는 복합제제,및 이의 제조방법
CN101415425B (zh) 2006-03-29 2014-11-26 兴和株式会社 甘油三酯降低剂和高胰岛素血症改善剂
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型
KR101247583B1 (ko) 2006-12-08 2013-03-26 한미사이언스 주식회사 암로디핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염, 및 로자탄또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 약제학적조성물
MX2007008440A (es) * 2007-07-11 2009-02-18 Senosiain S A De C V Lab Composicion farmaceutica combinada.
CN102292085B (zh) * 2009-01-23 2017-01-18 韩美科学株式会社 包含氨氯地平和氯沙坦的固体药物组合物及其制备方法
EP2931357A4 (en) * 2012-12-17 2016-08-31 Cormatrix Cardiovascular Inc DEVICE, SYSTEM AND METHOD FOR INTRA-MYOCARDIAL AGENT DELIVERY
KR101910901B1 (ko) * 2013-11-29 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약제학적 복합 제제
CZ2015687A3 (cs) 2015-10-02 2017-04-12 Zentiva, K.S. Farmaceutická kompozice obsahující kombinaci kandesartanu, amlodipinu a hydrochlorthiazidu

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995026188A1 (en) * 1994-03-29 1995-10-05 Merck & Co., Inc. Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles
WO1997037688A2 (en) * 1996-04-05 1997-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin ii and antagonistic activity
JPH1081633A (ja) * 1996-07-16 1998-03-31 Sankyo Co Ltd 医薬組成物
WO1999011259A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Pfizer Inc. Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin
WO1999011260A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
WO1999011263A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3985758A (en) * 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
US3985847A (en) * 1974-09-23 1976-10-12 The Dow Chemical Company Method for the extrusion of foam shapes
US4231938A (en) * 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) * 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
DK161312C (da) * 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
ATE50987T1 (de) * 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4772596A (en) * 1986-10-09 1988-09-20 Sankyo Company Limited Dihydropyridine derivatives, their preparation and their use
JP2569746B2 (ja) * 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
IE920540A1 (en) * 1991-02-21 1992-08-26 Sankyo Co 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use
IL102183A (en) * 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
JP2648897B2 (ja) * 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
JPH11315034A (ja) * 1998-03-04 1999-11-16 Takeda Chem Ind Ltd アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物の徐放性製剤、その製造法および用途
DE60028928T2 (de) * 1999-01-26 2007-01-04 Novartis Ag Verwendung von angiotensin ii rezeptorantagonisten zur behandlung von akutem myokardischen infarkt

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995026188A1 (en) * 1994-03-29 1995-10-05 Merck & Co., Inc. Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles
WO1997037688A2 (en) * 1996-04-05 1997-10-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin ii and antagonistic activity
JPH1081633A (ja) * 1996-07-16 1998-03-31 Sankyo Co Ltd 医薬組成物
WO1999011259A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Pfizer Inc. Therapeutic combinations comprising amlodipin and atorvastatin
WO1999011260A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Pfizer Inc. Combination therapy comprising atorvastatin and an antihypertensive agent
WO1999011263A1 (en) * 1997-08-29 1999-03-11 Pfizer Products Inc. Combination therapy comprising amlodipine and a statin compound
WO2001015674A2 (en) * 1999-08-30 2001-03-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1314425A4 *

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504415B2 (en) 2001-04-19 2009-03-17 Kowa Co., Ltd. Therapeutic agent for glomerular disease
EP1386608A1 (en) * 2001-04-19 2004-02-04 Kowa Co., Ltd. Remedial agent for glomerular disease
EP1386608A4 (en) * 2001-04-19 2005-02-09 Kowa Co MEANS FOR THE TREATMENT OF GLOMERULOPATHY
WO2003086466A1 (fr) * 2002-04-12 2003-10-23 Kowa Company, Ltd. Nouveaux promoteurs de l'expression de la thrombomoduline
WO2004062729A1 (de) * 2003-01-16 2004-07-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische kombination zur prophylaxe oder therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen krankheiten
AU2004204352B2 (en) * 2003-01-16 2009-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of telmisartan and atorvastatin for the prophylaxis or treatment of cardiovascular, cardiopulmonary, pulmonary or renal diseases
WO2004062557A3 (de) * 2003-01-16 2004-09-16 Boehringer Ingelheim Int Pharmazeutische kombination aus telmisartan und atorvastatinph zur prophylaxe oder therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen krankheiten
EP1818056A1 (de) * 2003-01-16 2007-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmazeutische Kombination zur Prophylaxe oder Therapie von kardiovaskulären, kardiopulmonalen, pulmonalen oder renalen Krankheiten
EA009886B1 (ru) * 2003-01-16 2008-04-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтическая комбинация для профилактики или терапевтического лечения сердечно-сосудистых, сердечно-легочных, легочных или почечных заболеваний
EA009874B1 (ru) * 2003-01-16 2008-04-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Фармацевтическая комбинация из телмисартана и аторвастатина для профилактики или терапевтического лечения сердечно-сосудистых, сердечно-легочных, легочных или почечных заболеваний
US20080176910A1 (en) * 2003-01-31 2008-07-24 Daiichi Sankyo Company, Limited Methods for prevention and treatment of arteriosclerosis and restenosis
US20080214626A1 (en) * 2003-01-31 2008-09-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Methods for prevention and treatment of diseases causes by hypertension
WO2004075893A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Diakron Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of cardiac and/or renal failure using a calcium channel blocker and an angiotensin converting enzyme inhibitor or an angiotensin ii receptor blocker

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