WO2002012221A1 - Method for optical resolution of (±)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylcoumarone-2-carboxylic acid - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for resolving (6-)-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid.
- the optically active 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-l-monocarboxylic acid obtained by the present invention is useful as a synthetic intermediate for an optically active vitamin E derivative [for example, Herbe et al. Chika Kimi Power Acta (He1Vetica Chimica Acta), 64 volumes, see page 1158 (1992) L Background technology
- the method of synthesizing optically active 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid is as follows: 1 (Sat) _6-hydroxy 2,2,5,7,8-tetramethylchromane A method for asymmetric hydrolysis of 2-carboxylic acid esters using enzymes (see US Pat. No. 5,348,973), a method for converting an optically active acylproline derivative into a halolacton [Chemistry Letters (See Chemistry Letters), p. 465 (1989)], 3 A method of reacting an organotitanium compound with an optically active pyruvate (European Patent No. 0173314) And Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61-66028) are known.
- the method (2) has a problem that the operation of isolating and purifying the target substance after the asymmetric hydrolysis and the operation of separating and removing the enzyme are complicated. In the method, it is difficult to easily obtain an optically active substance or an organic titanium compound as a starting material. Therefore, These methods are not industrially advantageous for producing optically active 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid.
- (Sat) 1-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromano and -2 mono-rubric acid can be optically resolved by using an optically active ⁇ -phenylethylamine (US Patent No.
- optically active ⁇ -benzyl- ⁇ ; -phenylethylamine acts on (sat) 16-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman1 / 2-carboxylic acid in tetrahydrofuran. Then, after distilling off the solvent, crystallization is carried out with a mixed solvent of ethanol and getyl ether.Therefore, different solvents are used for the reaction and crystallization, and the operation is complicated. . In the latter case, there is a problem that an expensive optically active amine is used, although the separation efficiency is high.
- an object of the present invention is to provide a simple and efficient method for resolving (sat) 1-6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid to obtain optically active 6-hydroxy-2,2 It is an object of the present invention to provide a method for obtaining 5,7,8-tetramethylchroman-l-carboxylic acid with high optical purity. Disclosure of the invention
- the present invention relates to (Sat) 1-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid [hereinafter sometimes abbreviated as (Sat) monochromancarboxylic acid].
- (Sat) monochromancarboxylic acid By reacting optically active a-phenylethylamine in a solvent consisting of propanol and / or methyl isobutyl ketone, and cooling the resulting reaction mixture, (+)-or (1-) 16-hydroxy-2, 5, 7, 8 —tetramethylchroman-1 2 (Sat) monochromancarboxylic acid characterized in that crystals of a diastereomer salt corresponding to monobasic rubonic acid [hereinafter, this may be abbreviated as (+)-or (-) monochromancarboxylic acid] are deposited. This is an optical resolution method of (+)-or (-) monochromancarboxylic acid.
- the diastereomer salt is further separated, treated with a basic metal compound, and the obtained (+)-or (1-)-chroman force is reacted with an acid on the metal salt of rubonic acid to obtain the diastereomer salt.
- (+) — Or (1) Includes the optical resolution method described above to obtain chromancarboxylic acids.
- the present invention further encompasses the above-mentioned optical resolution method in which the diastereomer salt is separated and treated with an acid to obtain the (+)-or (1) monochromancarboxylic acid.
- an optically active ⁇ -phenylethylamine is used as a resolving agent.
- the amount of the optically active polyphenylethylamine used is not particularly limited. However, from the viewpoint that (Chroma) monochromancarboxylic acid can be efficiently separated with high purity, Is preferably in the range of 0.3 to 1.5 equivalents, more preferably in the range of 0.4 to 1.0 equivalents.
- 2-propanol and / or methyl isobutyl ketone are used as a reaction solvent and a crystallization solvent.
- the amount of the solvent used varies depending on the type of the solvent, the crystallization temperature, etc., but is preferably in the range of 1 to 100 times by weight, more preferably in the range of 2 to 10 times by weight, based on (sat) -chromancarboxylic acid. It is good.
- the present invention is implemented, for example, by the following method.
- (Earth) One chroman carboxylic acid, optically active ⁇ -phenylethylamine and a solvent are mixed and dissolved by heating if necessary, then the reaction mixture is cooled and (+) — or (I) -Chroman carboxylic acid and ⁇ -phenylethylamino
- the salt is made supersaturated, and a sparingly soluble diastereomer salt is precipitated and separated.
- methods for separating diastereomeric salts methods such as filtration and centrifugation are used.
- the reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is preferably in the range of 0 to 150 ° C, more preferably in the range of 20 to 100 ° C.
- the crystallization temperature varies depending on the amount of the solvent used, the type of the solvent, the reaction temperature and the like, but is preferably in the range of 150 to 50 ° C, more preferably in the range of 130 to 30 ° C.
- the resulting diastereomer salt is treated with an aqueous solution of a basic metal compound such as sodium hydroxide, hydroxylic acid, sodium methoxide, etc. to give (+)-or (-)-phenylphenylamine And (+)-or (+)-a metal salt of chromancarboxylic acid, and the mixture is extracted with an organic solvent such as hexane, toluene, ethyl acetate, methylene chloride, and the like. Or (1) Recover 1-phenylethylamine.
- a basic metal compound such as sodium hydroxide, hydroxylic acid, sodium methoxide, etc.
- an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and mono-toluenesulfonic acid is allowed to act on the aqueous layer containing the metal salt of (-)-or (+)-chromancarboxylic acid.
- an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and mono-toluenesulfonic acid is allowed to act on the aqueous layer containing the metal salt of (-)-or (+)-chromancarboxylic acid.
- Precipitate chromancarboxylic acid Precipitate chromancarboxylic acid.
- the diastereomer salt is first treated with the above-mentioned acid to precipitate (+)-or (-1) monochromancarboxylic acid, and then (1-)-or (+)-hyphenyl.
- the above-mentioned basic metal compound is allowed to act on the aqueous layer containing the ethylamine salt to release optically active ⁇ -phenylethylamine, and an organic solvent is added to the mixture to extract the optically active ⁇ -phenylethylamine.
- the phenylethylamine may be recovered.
- (Sat) monochromancarboxylic acid used as a raw material in the present invention is, for example, a reaction of 4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenol with formaldehydes and methyl acrylate in the presence of secondary amine and acid. Then, the compound can be easily and inexpensively synthesized by hydrolysis (see US Pat. No. 5,495,026 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-9738). No. 0).
- (+ )-A monophenylethylamine salt was obtained.
- (+)-chromancarboxylic acid or (-) monochromancarboxylic acid having high optical purity can be obtained by simply and efficiently subjecting (earth) -chromancarboxylic acid to optical resolution.
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Abstract
A method for optical resolution of (±)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylcoumarone-2-carboxylic acid into (+)- and (-)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylcoumarone-2-carboxylic acids, characterized by reacting (±)-6-hydroxy-2,5,7,8- tetramethylcoumarone-2-carboxylic acid with optically active α-phenylethylamine in a solvent consisting of 2-propanol and/or methyl isobutyl ketone and cooling the obtained reaction mixture to deposit crystals of a diastereomeric salt corresponding to (+)- or (-)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylcoumarone-2-carboxylic acid.
Description
明 細 書 Specification
(士) 一 6—ヒドロキシ一 2， 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2 一力ルボン酸の光学分割法 技術分野 (Ph.D.) 1-6-Hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-one optical resolution method of rubonic acid
本発明は、 （士） 一 6—ヒドロキシ— 2， 5， 7 , 8—テトラメチルク ロマン一 2—力ルボン酸の光学分割法に関する。 本発明により得られる 光学活性な 6—ヒドロキシー 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン一 2一力ルボン酸は、 光学活性なビタミン E誘導体の合成中間体として有 用である [例えば、ヘルべチカ ·キミ力 'ァクタ（H e 1 V e t i c a C h i m i c a A c t a)、 64卷、 1 1 5 8ページ（ 1 9 8 1年）参照 L 背景技術 The present invention relates to a method for resolving (6-)-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid. The optically active 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-l-monocarboxylic acid obtained by the present invention is useful as a synthetic intermediate for an optically active vitamin E derivative [for example, Herbe et al. Chika Kimi Power Acta (He1Vetica Chimica Acta), 64 volumes, see page 1158 (1992) L Background technology
従来、 光学活性な 6—ヒドロキシー 2 , 5， 7 , 8—テトラメチルク ロマン一 2—力ルボン酸の合成方法としては、 ① （土） _ 6—ヒドロキ シー 2， 5, 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸エステル を酵素を用いて不斉加水分解する方法 （米国特許第 5 348 9 7 3号明 細書参照）、②光学活性なァシルプロリン誘導体をハロラク トン化する方 法 [ケミストリー · レターズ （C h em i s t r y L e t t e r s )、 46 5ページ （ 1 9 8 9年） 参照]、 ③有機チタン化合物と光学活性なピ ルビン酸エステルを反応させる方法 （ヨーロッパ特許第 0 1 7 3 1 42 号明細書および特開昭 6 1 - 6 0 6 2 8号公報参照） が知られている。 Conventionally, the method of synthesizing optically active 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid is as follows: ① (Sat) _6-hydroxy 2,2,5,7,8-tetramethylchromane A method for asymmetric hydrolysis of 2-carboxylic acid esters using enzymes (see US Pat. No. 5,348,973), a method for converting an optically active acylproline derivative into a halolacton [Chemistry Letters (See Chemistry Letters), p. 465 (1989)], ③ A method of reacting an organotitanium compound with an optically active pyruvate (European Patent No. 0173314) And Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 61-66028) are known.
しかしながら、 上記①の方法は、 不斉加水分解後の目的物の単離 ·精 製操作および酵素の分離除去操作が煩雑であるという問題点を有してお り、 また、 上記②および③の方法では、 出発物質である光学活性体や有 機チタン化合物を容易に入手することが困難である。 したがって、 いず
れの方法も、 光学活性な 6—ヒドロキシー 2 , 5 , 7， 8—テトラメチ ルクロマン一 2—力ルボン酸の工業的に有利な製造方法とは言い難い。 一方、 （土） 一 6—ヒドロキシー 2 , 5， 7 , 8—テトラメチルクロマ ノ、 ー 2一力ルボン酸を光学分割する方法としては、 光学活性な α—フエ ニルェチルァミンを使用する方法 （米国特許第 3 9 4 7 4 7 3号明細書 および特開昭 5 9— 1 4 4 7 8 0号公報参照） および光学活性な Ν—ベ ンジル— ο;—フエニルェチルァミンを使用する方法 （特開平 1 1 一 8 0 1 4 9号公報参照） が知られている。 しかしながら、 前者の場合は、 テ トラヒドロフラン中で （土） 一 6 —ヒドロキシ一 2 , 5， 7 , 8—テト ラメチルクロマン一 · 2—力ルボン酸に光学活性な α -フエニルェチルァ ミンを作用させ、 溶媒を留去した後、 エタノールージェチルエーテル混 合溶媒で結晶化を行っており、反応および結晶化に異なる溶媒を使用し、 また、 操作が煩雑であるという問題点を有している。 また、 後者の場合 は、 分割効率は高いものの、 高価な光学活性アミンを使用するという問 題点を有している。 However, the method (2) has a problem that the operation of isolating and purifying the target substance after the asymmetric hydrolysis and the operation of separating and removing the enzyme are complicated. In the method, it is difficult to easily obtain an optically active substance or an organic titanium compound as a starting material. Therefore, These methods are not industrially advantageous for producing optically active 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid. On the other hand, (Sat) 1-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchromano and -2 mono-rubric acid can be optically resolved by using an optically active α-phenylethylamine (US Patent No. 39474743 and JP-A-59-144780) and a method using optically active 光学 -benzyl-ο; -phenylethylamine. (See Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-18049). However, in the former case, optically active α-phenylethylamine acts on (sat) 16-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman1 / 2-carboxylic acid in tetrahydrofuran. Then, after distilling off the solvent, crystallization is carried out with a mixed solvent of ethanol and getyl ether.Therefore, different solvents are used for the reaction and crystallization, and the operation is complicated. . In the latter case, there is a problem that an expensive optically active amine is used, although the separation efficiency is high.
しかして、 本発明の目的は、 （土） 一 6 —ヒドロキシ一 2 , 5 , 7， 8 —テトラメチルクロマン— 2—力ルボン酸を簡便かつ効率よく分割し、 光学活性な 6—ヒドロキシー 2， 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2一力ルボン酸を光学純度よく得る方法を提供することにある。 発明の開示 Accordingly, an object of the present invention is to provide a simple and efficient method for resolving (sat) 1-6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid to obtain optically active 6-hydroxy-2,2 It is an object of the present invention to provide a method for obtaining 5,7,8-tetramethylchroman-l-carboxylic acid with high optical purity. Disclosure of the invention
本発明は、 （土） 一 6—ヒドロキシ一 2， 5 , 7 , 8—テトラメチルク ロマン一 2—カルボン酸 [以下、 これを （土） 一クロマンカルボン酸と 略称することがある] に、 2—プロパノールおよび/またはメチルイソ プチルケトンからなる溶媒中で光学活性な a—フエニルェチルアミンを 作用させ、 得られる反応混合液を冷却することにより、 （+ ) —または (一） 一 6 —ヒドロキシー 2， 5 , 7 , 8 —テトラメチルクロマン一 2
一力ルボン酸 [以下、 これを （+ ) —または （一） 一クロマンカルボン 酸と略称することがある] に対応するジァステレオマー塩の結晶を析出 させることを特徴とする （土） 一クロマンカルボン酸の （+ ) —または (一） 一クロマンカルボン酸への光学分割法である。 The present invention relates to (Sat) 1-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid [hereinafter sometimes abbreviated as (Sat) monochromancarboxylic acid]. By reacting optically active a-phenylethylamine in a solvent consisting of propanol and / or methyl isobutyl ketone, and cooling the resulting reaction mixture, (+)-or (1-) 16-hydroxy-2, 5, 7, 8 —tetramethylchroman-1 2 (Sat) monochromancarboxylic acid characterized in that crystals of a diastereomer salt corresponding to monobasic rubonic acid [hereinafter, this may be abbreviated as (+)-or (-) monochromancarboxylic acid] are deposited. This is an optical resolution method of (+)-or (-) monochromancarboxylic acid.
そして、 本発明は、 さらに上記のジァステレオマー塩を分離して、 塩 基性金属化合物で処理し、 得られる （+ ) —または （一） —クロマン力 ルボン酸の金属塩に酸を作用させ、 得られる （+ ) —または （一） ーク ロマンカルボン酸を取得する上記の光学分割法を包含する。 In the present invention, the diastereomer salt is further separated, treated with a basic metal compound, and the obtained (+)-or (1-)-chroman force is reacted with an acid on the metal salt of rubonic acid to obtain the diastereomer salt. (+) — Or (1) Includes the optical resolution method described above to obtain chromancarboxylic acids.
また本発明は、 さらに上記のジァステレオマー塩を分離して、 酸で処 理し、 得られる （+ ) —または （一） 一クロマンカルボン酸を取得す-る 上記の光学分割法をも包含する。 発明を実施するための形態 The present invention further encompasses the above-mentioned optical resolution method in which the diastereomer salt is separated and treated with an acid to obtain the (+)-or (1) monochromancarboxylic acid. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明では、 分割剤として光学活性な α—フエニルェチルァミンが使 用される。 光学活性なひ—フエニルェチルァミンの使用量は特に限定さ れないが、 （士） 一クロマンカルボン酸を効率よく、 かつ高純度で分割し 得る観点から、 （士） —クロマンカルボン酸に対して 0 . 3〜 1 . 5当量 の範囲が好ましく、 0 . 4〜 1 . 0当量の範囲がより好ましい。 In the present invention, an optically active α-phenylethylamine is used as a resolving agent. The amount of the optically active polyphenylethylamine used is not particularly limited. However, from the viewpoint that (Chroma) monochromancarboxylic acid can be efficiently separated with high purity, Is preferably in the range of 0.3 to 1.5 equivalents, more preferably in the range of 0.4 to 1.0 equivalents.
本発明では、 反応溶媒および結晶化溶媒として 2—プロパノールおよ び/またはメチルイソプチルケトンを用いる。 溶媒の使用量は、 溶媒の 種類、 晶析温度などにより異なるが、 （土）—クロマンカルボン酸に対し て 1〜 1 0 0重量倍の範囲が好ましく、 2〜 1 0重量倍の範囲がより好 ましい。 In the present invention, 2-propanol and / or methyl isobutyl ketone are used as a reaction solvent and a crystallization solvent. The amount of the solvent used varies depending on the type of the solvent, the crystallization temperature, etc., but is preferably in the range of 1 to 100 times by weight, more preferably in the range of 2 to 10 times by weight, based on (sat) -chromancarboxylic acid. It is good.
本発明は、例えば次のような方法で実施される。 （土） 一クロマンカル ボン酸、 光学活性な α—フエニルェチルァミンおよび溶媒を混合し、 必 要に応じて加熱溶解した後、 反応混合液を冷却して （+ ) —または （一） ークロマンカルボン酸と α一フエニルェチルアミ
塩を過飽和な状態とし、 難溶性のジァステレオマー塩を析出させ、 これ を分離する。 ジァステレオマー塩の分離方法としては、 濾過、 遠心分離 などの方法が用いられる。 The present invention is implemented, for example, by the following method. (Earth) One chroman carboxylic acid, optically active α-phenylethylamine and a solvent are mixed and dissolved by heating if necessary, then the reaction mixture is cooled and (+) — or (I) -Chroman carboxylic acid and α -phenylethylamino The salt is made supersaturated, and a sparingly soluble diastereomer salt is precipitated and separated. As a method for separating diastereomeric salts, methods such as filtration and centrifugation are used.
反応温度は、 用いる溶媒の種類によって異なるが、 0〜 1 5 0 °Cの範 囲が好ましく、 2 0〜 1 0 0 °Cの範囲がより好ましい。 晶析温度は、 溶 媒の使用量、 溶媒の種類、 反応温度などによって異なるが、 一 5 0 ~ 5 0 °Cの範囲が好ましく、 一 3 0〜 3 0 °Cの範囲がより好ましい。 The reaction temperature varies depending on the type of the solvent used, but is preferably in the range of 0 to 150 ° C, more preferably in the range of 20 to 100 ° C. The crystallization temperature varies depending on the amount of the solvent used, the type of the solvent, the reaction temperature and the like, but is preferably in the range of 150 to 50 ° C, more preferably in the range of 130 to 30 ° C.
得られたジァステレオマー塩を、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力 リゥム、 ナトリゥムメトキシドなどの塩基性金属化合物の水溶液で処理 して、 （+ ) —または （一） - -フエニルェチルアミンと (一） 一また は （+ ) —クロマンカルボン酸の金属塩とし、 この混合液に、 例えばへ キサン、 トルエン、 酢酸ェチル、 塩化メチレンなどの有機溶媒を加えて 抽出することにより ( + ) 一または （一） 一 —フエニルェチルアミン を回収する。 次いで、 （―） —または （+ ) —クロマンカルボン酸の金属 塩を含む水層に、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 一トルエンスルホン酸 などの酸を作用させて （一） 一または （+ ) —クロマンカルボン酸を析 出させる。 なお、 かかる操作は、 ジァステレオマー塩を、 まず上記の酸 で処理して （+ ) —または （一） 一クロマンカルボン酸を析出させ、 次 いで、 （一） —または （+ ) —ひ—フエニルェチルァミンの塩を含む水層 に上記の塩基性金属化合物を作用させて光学活性な α—フエニルェチル アミンを遊離させ、 この混合液に有機溶媒を加えて抽出することにより 光学活性な 0；—フエニルェチルァミンを回収してもよい。 The resulting diastereomer salt is treated with an aqueous solution of a basic metal compound such as sodium hydroxide, hydroxylic acid, sodium methoxide, etc. to give (+)-or (-)-phenylphenylamine And (+)-or (+)-a metal salt of chromancarboxylic acid, and the mixture is extracted with an organic solvent such as hexane, toluene, ethyl acetate, methylene chloride, and the like. Or (1) Recover 1-phenylethylamine. Then, an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and mono-toluenesulfonic acid is allowed to act on the aqueous layer containing the metal salt of (-)-or (+)-chromancarboxylic acid. —Precipitate chromancarboxylic acid. In this operation, the diastereomer salt is first treated with the above-mentioned acid to precipitate (+)-or (-1) monochromancarboxylic acid, and then (1-)-or (+)-hyphenyl. The above-mentioned basic metal compound is allowed to act on the aqueous layer containing the ethylamine salt to release optically active α-phenylethylamine, and an organic solvent is added to the mixture to extract the optically active α-phenylethylamine. —The phenylethylamine may be recovered.
本発明で原料として使用する （土） 一クロマンカルボン酸は、 例えば 4ーァセトキシ— 2， 3 , 5 —トリメチルフエノールを 2級ァミンおよ び酸の存在下にホルムアルデヒド類およびメ夕クリル酸エステルと反応 させた後、 加水分解することにより、 容易にかつ安価に合成することが できる （米国特許第 5 4 9 5 0 2 6号明細書および特開平 7— 9 7 3 8
0号公報参照）。 実施例 (Sat) monochromancarboxylic acid used as a raw material in the present invention is, for example, a reaction of 4-acetoxy-2,3,5-trimethylphenol with formaldehydes and methyl acrylate in the presence of secondary amine and acid. Then, the compound can be easily and inexpensively synthesized by hydrolysis (see US Pat. No. 5,495,026 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-9738). No. 0). Example
以下、 本発明を実施例などにより具体的に説明するが、 本発明はそれ により何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples and the like, but the present invention is not limited thereto.
《実施例 1》 << Example 1 >>
(土) — 6—ヒドロキシ一 2, 5， 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸 5. 0 0 g (2 0. 0 mm o 1 ) に 2—プロパノール 1 (Earth) — 6-Hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-1-carboxylic acid 5.0 g (20.0 mm o 1) in 2-propanol 1
6 gを加えて 7 0°Cで加熱溶解させ、 （+ )— ひ一フエニルェチルァミン 1. 2 1 g ( 1 0. 0 mmo 1 )· を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 次 いで、 反応混合液を 3 °Cまでゆっく りと冷却し、 結晶を析出させた。 析 出した結晶を濾過することにより、 2. 1 2 g ( 5. 7 2mmo l ) のAdd 6 g, dissolve by heating at 70 ° C, add (+)-1.2 g (10.0 mmo 1) · of (1) -phenylethylamine, and stir at the same temperature for 1 hour . Next, the reaction mixture was slowly cooled to 3 ° C. to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered to obtain 2.12 g (5.72 mmol).
(-) — 6—ヒドロキシ一 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン _ 2 一力ルボン酸 ·.（ + ) — α—フエニルェチルァミン塩を得た。 この （一） 一 6—ヒドロキシ一 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン一 2—カル ボン酸 ·（ + ) - a一フエニルェチルァミン塩に 1規定水酸化ナトリウム 水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出を行った。 次に、 水層に 1規定塩酸を 加え、 析出した結晶を濾過することにより、 （一） 一 6—ヒドロキシー 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン— 2—力ルボン酸 1. 43 g (5.(-) — 6-Hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman — 2 Rubinic acid ·. (+) — Α-phenylethylamine was obtained. To this (1) -6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carbonic acid · (+)-a-phenylethylamine solution, add 1N aqueous sodium hydroxide solution, Extraction was performed with ethyl acetate. Next, 1N hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the precipitated crystals were filtered. (1) 1-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-43-carboxylic acid 1.43 g ( Five.
7 2 mmo 1 ) を得た。 仕込み （士） — 6—ヒドロキシ— 2 , 5 , 7，7 2 mmo 1) was obtained. Preparation (person) — 6-Hydroxy—2, 5, 7,
8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸中の （一） _ 6—ヒドロキ シー 2, 5， 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸に対する 収率は 5 7. 2 %であった。 また、 得られた （一） — 6—ヒドロキシ— 2, 5， 7， 8—テトラメチルクロマン— 2—力ルボン酸の光学純度は、 液体クロマトグラフ分析で 94. 0 % e eであった。 The yield based on (1) _6-hydroxy 2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid in 8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid was 57.2%. The optical purity of the obtained (1-)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid was 94.0% e e by liquid chromatography.
《実施例 2》 << Example 2 >>
(士） — 6—ヒドロキシ一 2, 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン一
2—力ルボン酸 2. 0 0 g ( 8. O O mmo l ) に 2—プロパノ一ル 1 0 gを加えて 7 0 °Cで加熱溶解させ、 （一）— α—フエニルェチルアミン 0. 4 8 4 g (4. O O mmo l ) を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 次いで、 反応混合液を一 2 0°Cまでゆっく りと冷却し、 結晶を析出させ た。 析出した結晶を濾過することにより、 0. 4 4 8 g ( 1. 2 4mm o 1 ) の （+ ) — 6—ヒドロキシー 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルクロ マン _ 2—力ルボン酸 '（一） 一 α—フエニルェチルァミン塩を得た。 こ の （+ ) — 6—ヒドロキシ— 2， 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸 ·（一） 一 a—フエニルェチルァミン塩に 1規定水酸化ナ トリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出を行った。 次に、 水層に 1規 定塩酸を加え、 析出した結晶を濾過することにより、 （+ ) — 6—ヒドロ キシー 2， 5， 7 , 8 —テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸 0. 3 1 0 g ( 1. 2 4 mm o 1 ) を得た。 仕込み （士） 一 6—ヒドロキシ— 2 , 5， 7 , 8 —テトラメチルクロマン一 2—力ルポン酸中の （+ ) — 6—ヒドロキシ一 2， 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルポ ン酸に対する収率は 3 1. 0 %であった。 また、 得られた （+ ) — 6 — ヒドロキシ— 2 , 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン _ 2—力ルボン酸 の光学純度は、 液体クロマトグラフ分析で 7 7. 0 % e eであった。 《実施例 3》 (S) — 6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-1 2-propanolic acid 2.0 g (8.0 mmol) was added to 2-propanol 10 g and dissolved by heating at 70 ° C. (1) α-phenylethylamine 0 . 484 g (4. 00 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Next, the reaction mixture was slowly cooled to 120 ° C. to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered to obtain 0.448 g (1.24 mmo 1) of (+) — 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman — 2—pyruvic acid (1) One α-phenylethylamine salt was obtained. This (+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid · (1-)-1-a-phenylethylamine solution was treated with 1N aqueous sodium hydroxide solution. In addition, extraction was performed with ethyl acetate. Next, 1N hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the precipitated crystals were filtered to obtain (+)-6-hydroxy 2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid 0.31 0 g (1.24 mmo 1) was obtained. Preparation (P) 1-Hydroxy-2,5,7,8-Tetramethylchroman-12-(+)-6-Hydroxy-1,2,5,7,8-Tetramethylchroman-1-2- The yield based on caprolonic acid was 31.0%. Further, the optical purity of the obtained (+)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman_2-carboxylic acid was 77.0% ee by liquid chromatography analysis. << Example 3 >>
(土） _ 6—ヒドロキシ _ 2， 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸 5. 0 0 g ( 2 0. 0 mm o 1 ) にメチルイソプチルケ トン 1 7 gを加えて 7 0 °Cで加熱溶解させ、 （+ )— α—フエニルェチル ァミン 1. 2 1 g ( 1 0. O mmo l ) を加え、 同温度で 1時間攪拌し た。 次いで、 反応混合液を一 2 0 °Cまでゆっく りと冷却し、 結晶を析出 させた。 析出した結晶を濾過することにより、 2. 2 3 g ( 6. 0 0 m mo l ) の （一） _ 6 —ヒドロキシ一 2， 5 , 7 , 8—テトラメチルク ロマン一 2—カルボン酸 ·（ + ) - 一フエニルェチルアミン塩を得た。 ら
この （一） 一 6—ヒドロキシ一 2， 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン 一 2 _カルボン酸'（+ ) — α—フエニルェチルァミン塩に 1規定水酸化 ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出を行った。 次に、 水層に 1 規定塩酸を加え、 析出した結晶を濾過することにより、 （―） — 6—ヒド 口キシー 2， 5， 7， 8—テ卜ラメチルクロマン— 2—力ルボン酸 1. 5 0 g ( 6. 0 0 mmo 1 ) を得た。 仕込み （土） — 6—ヒドロキシ— 2， 5， 7, 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸中の （一） 一 6—ヒドロキシー 2, 5, 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボ ン酸に対する収率は 6 0. 0 %であった。 また得られた （一） — 6—ヒ ドロキシー 2， 5， 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸の 光学純度は、 液体クロマトグラフ分析で 9 0. 0 % e eであった。 (Earth) _ 6-Hydroxy _ 2,5,7,8-Tetramethylchroman-12-Carubonic acid 5.00 g (20.0 mmo 1) and 17 g of methyl isobutyl ketone The mixture was heated and dissolved at 70 ° C., and (+)-α-phenylethylamine (1.11 g, 10.0 mmol) was added thereto, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. Next, the reaction mixture was slowly cooled to 120 ° C. to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered to obtain 2.23 g (6.0 mmol) of (1-)-6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-1-carboxylic acid. (+ )-A monophenylethylamine salt was obtained. La To this (1) 16-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid '(+)-α-phenylethylamine solution, add 1N aqueous sodium hydroxide solution and add acetic acid. Extraction was carried out with ethyl. Next, 1N hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the precipitated crystals were filtered to obtain (-)-6-hydroxymethyl 2,5,7,8-tetramethylchroman-2-hydrofuronic acid 1 50 g (6.00 mmo 1) were obtained. Preparation (Earth) — 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-1-carboxylic acid (I) -6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carbon The yield based on the acid was 60.0%. The optical purity of the obtained (1) -6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid was 90.0% ee by liquid chromatography.
《比較例 1》 << Comparative Example 1 >>
(土） 一 6—ヒドロキシ一 2, 5, 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—カルポン酸 2. 0 00 g (8. 0 0mmo l )、 (-) 一 α—フエ二 ルェチルアミン 1. 2 mL (9. 3 1 mm o 1 )、 テ卜ラヒドロフラン 4 0m 1 を混合し、室温で 1時間攪拌した。撹拌後、反応混合液を— 5 0 °C まで冷却したが、 結晶は析出しなかった。 産業上の利用可能性 (Earth) 1-6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carponic acid 2.00 g (8.00 mmol), (-)-1-alpha-phenylethylamine 1.2 mL (9.31 mmo 1) and 40 ml of tetrahydrofuran were mixed and stirred at room temperature for 1 hour. After stirring, the reaction mixture was cooled to −50 ° C., but no crystals were precipitated. Industrial applicability
本発明によれば、 （土）—クロマンカルボン酸を簡便にかつ効率よく光 学分割して、 光学純度の高い （+ ) —クロマンカルボン酸または （一） 一クロマンカルボン酸を得ることができる。 According to the present invention, (+)-chromancarboxylic acid or (-) monochromancarboxylic acid having high optical purity can be obtained by simply and efficiently subjecting (earth) -chromancarboxylic acid to optical resolution.
y
y
Claims
1. (土） 一 6—ヒドロキシ一 2， 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸に、 2—プロパノールおよび/またはメチルイソブチル ケトンからなる溶媒中で光学活性な 一フエニルェチルァミンを作用さ せ、 得られる反応混合液を冷却することにより、 （+ ) —または （一） 一 6—ヒドロキシ— 2, 5， 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボ ン酸に対応するジァステレオマー塩の結晶を析出させることを特徴とす る （土） 一 6—ヒドロキシー 2 , 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸の （+ ) —または （一） — 6—ヒドロキシー 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸への光学分割法。 1. (Sat) optically active monophenylethyl in a solvent consisting of 1-6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid, 2-propanol and / or methyl isobutyl ketone The reaction mixture obtained is allowed to react with the amine, and the resulting reaction mixture is cooled to obtain (+)-or (1-)-16-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid (Sat) 1-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-1-(-)-or (1-)-6-hydroxy-rubonic acid characterized by the precipitation of diastereomeric salt crystals Optical resolution method for hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-1-carboxylic acid.
2. さらに、 （+ ) —または （一） 一 6—ヒドロキシー 2， 5， 7 , 8— テトラメチルクロマン— 2一力ルボン酸に対応するジァステレオマー塩 を分離して、 塩基性金属化合物で処理し、 得られる （+ ) —または （一） 一 6—ヒドロキシ一 2 , 5 , 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—カル ボン酸の金属塩に酸を作用させ、 得られる （+ ) —または （一） — 6— ヒドロキシ— 2 , 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2一力ルボン酸 を取得する請求の範囲第 1項記載の光学分割法。 2. Separate the diastereomeric salt corresponding to (+)-or (-)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2 rubonic acid and treat with a basic metal compound. (+) — Or (-) obtained by reacting an acid on the metal salt of 1-6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid, obtained (+) — or ( 1) The optical resolution method according to claim 1, wherein 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-l-monocarboxylic acid is obtained.
3. さらに、 （+ ) —または （一） ー 6—ヒドロキシー 2 , 5， 7 , 8 - テトラメチルクロマン— 2—力ルボン酸に対応するジァステレオマ一塩 を分離して、 酸で処理し、 得られる （+ ) —または （一） — 6—ヒドロ キシ— 2， 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸を取得 する請求の範囲第 1項記載の光学分割法。 3. In addition, the diastereomer monosalt corresponding to (+)-or (1-)-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid is separated, treated with acid, and The optical resolution method according to claim 1, wherein (+) — or (I) — 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid is obtained.
4. 光学活性な a;—フエニルェチルァミンの使用量が （土） — 6—ヒド 口キシ— 2, 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2—カルボン酸に対 して 0. 3〜 1. 5当量の範囲である請求の範囲第 1項記載の光学分割 法。 d
4. When the amount of optically active a; -phenylethylamine used is (Sat) — 6-Hydroxoxy — 2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid. 2. The optical resolution method according to claim 1, which is in a range of 3 to 1.5 equivalents. d
5. 光学活性な α—フエニルェチルァミンの使用量が （土） 一 6—ヒド 口キシ— 2， 5, 7 , 8—テトラメチルクロマン一 2 _カルボン酸に対 して 0. 4〜 1. 0当量の範囲である請求の範囲第 1項記載の光学分割 法。 5. The amount of optically active α-phenylethylamine used is (Sat) 1.6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-12-carboxylic acid 0.4 2. The optical resolution method according to claim 1, wherein the optical resolution is in the range of 1.1.0 equivalent.
6. 溶媒の使用量が （士） 一 6—ヒドロキシー 2， 5, 7 , 8—テトラ メチルクロマン— 2—カルポン酸に対して 1〜 1 0 0重量倍の範囲であ る請求の範囲第 1項記載の光学分割法。 6. Claim 1 wherein the amount of the solvent used is in the range of 1 to 100 times the weight of (6-)-2-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carbonic acid. Optical resolution method described in the item.
7. 溶媒の使用量が （士） — 6—ヒドロキシ— 2, 5， 7， 8—テトラ メチルクロマン— 2—力ルポン酸に対して 2〜 1 0重量倍の範囲である 請求の範囲第 1項記載の光学分割法。 7. The amount of the solvent used is in the range of 2 to 10 times the weight of (6-)-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-force ruponic acid. Optical resolution method described in the item.
8. 反応温度が 0〜 1 5 0 °Cの範囲である請求の範囲第 1項記載の光学 分割法。 8. The optical resolution method according to claim 1, wherein the reaction temperature is in a range of 0 to 150 ° C.
9. 反応温度が 2 0〜 1 0 0 °Cの範囲である請求の範囲第 1項記載の光 学分割法。 9. The optical resolution method according to claim 1, wherein the reaction temperature is in a range of 20 to 100 ° C.
1 0. 晶析温度が— 5 0〜 5 0 °Cの範囲である請求の範囲第 1項記載の 光学分割法。 10. The optical resolution method according to claim 1, wherein the crystallization temperature is in the range of −50 to 50 ° C.
1 1. 晶析温度が一 30〜 3 0 °Cの範囲である請求の範囲第 1項記載の 光学分割法。
1 1. The optical resolution method according to claim 1, wherein the crystallization temperature is in a range of 130 to 30 ° C.
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