WO2001083452A1 - Novel tricyclic compounds - Google Patents

Novel tricyclic compounds

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WO2001083452A1
WO2001083452A1 PCT/JP2001/003576 JP0103576W WO0183452A1 WO 2001083452 A1 WO2001083452 A1 WO 2001083452A1 JP 0103576 W JP0103576 W JP 0103576W WO 0183452 A1 WO0183452 A1 WO 0183452A1
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group
atom
compound
carbon atoms
general formula
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PCT/JP2001/003576
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Japanese (ja)
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Shunichi Ikuta
Shiro Miyoshi
Kohei Ogawa
Original Assignee
Asahi Kasei Kabushiki Kaisha
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    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound useful as a preventive and therapeutic drug for diabetes, obesity, hyperlipidemia, digestive system diseases, depression, and dysuria.
  • Adrenergic receptors are classified into] 31, ⁇ 2, and] 33; stimulation of / 31 increases the number of beats, and stimulation of 82 induces relaxation of smooth muscle tissue, and blood pressure.
  • ⁇ 3 is thought to promote adipocyte lipolysis and increase thermogenesis. Therefore, it has been shown that; 33 agonists are useful as preventive and therapeutic agents for diabetes, obesity, and hyperlipidemia (Nature, Vol. 309, ppl63-165, 1984, Int. Obes. Relat. Metab. Disord., Vol. 20, ppl91-199, 1996, Drug Development Research, Vol. 32, pp69-76, 1994, J. Clin. Invest., Vol. 101, pp2387-2393, 1998).
  • this compound is a compound that acts on the heart, and differs from the compound of the present invention in that it has a different structure and a stronger effect on the heart. Further, as a compound having a blocking action, ie, a blood pressure lowering action, the following structural formulas described in JP-A-55-53262 and JP-A-58-41860
  • German Patent DE2651572 is known as a compound having a vasodilator action.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom
  • R 2 represents NH S 0 2 R : Or SO 2 NR 4 R 4 ′
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group or NR 4 R 4 ′
  • R 4 and R 4 ′ may be the same or different, and each is independently Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • X represents NH, oxygen atom, sulfur atom or methylene group.
  • Y represents NR 5 , a sulfur atom, a methylene group or a bond.
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Z is HH (two hydrogen atoms) or an oxygen atom when Y is NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group), and Y is NR 5 (R 5 is an acyl group or an alkoxycarbonyl group) ,
  • a sulfur atom, a methylene group or a bond indicates HH.
  • G is a halogen atom, G 1 OG NG 2 COG 2 , NG 3 G 4 , NG 2 S0 2 R 3 , CO 2 G 2 , CONG 3 G 4 , SO 2 NG 3 G 4 , SG 2 , cyano group or nitro group Is shown.
  • G 1 represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • G 2 , G 3 and G 4 are the same and Each independently represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the benzyl group, the phenyl group and the alkyl group each have one or more halogen atoms. It may be substituted by an atom.
  • G 3 and G 4 may form a saturated heterocyclic ring having 3 to 7 carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are bonded, even if one of the methylene groups is replaced with an oxygen atom, a sulfur atom or NH. Good. Or a salt thereof.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched saturated hydrocarbon group containing 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, i-Propyl, n-butyl, i-butynole, s-butyl, t-butynole, n-pentyl, i-pentynole, neopentynole, n-hexyl, etc.
  • an acyl group having 1 to 6 carbon atoms means a carbonyl group bonded to a hydrogen atom or a linear or branched saturated hydrocarbon group containing 1 to 5 carbon atoms. Specifically, it means formyl, acetyl, propionyl, butanol, pentanoyl, hexanoyl and the like.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom; Nitrogen, chlorine and bromine are mentioned as preferred examples.
  • the substitution position of R 1 on the benzene ring is not particularly limited, but is preferably an ortho position or a para position with respect to the aminoethanol side chain, and particularly preferably the substitution position is the para position (2 position). .
  • R 2 is NHS0 2 R 3 or S0 2 NR 4 R 4, indicates, R 3 represents ⁇ alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group or NR 4 R 4 ', 1 4 Oyobi 1 4 'may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • X represents NH, oxygen atom, sulfur atom or methylene group.
  • Y represents NR 5 , a sulfur atom, a methylene group or a bond, preferably NH.
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Specific examples of the alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl., Ethoxycarbonyl, n-propoxycanoleboninole, i-propoxycanoleboninole, n-butoxycanoleboninole, sec-butoxynol / reponinole. , T-butoxycarbonyl, n-pentoxycarboe and the like.
  • Z is HH or oxygen atom when Y is NR 5 (hydrogen atom or alkyl group), and when Y is NR 5 (R 5 is acyl group or alkoxycarbonyl group), sulfur atom, methylene group or bond.
  • Y is at R 5 or a sulfur atom, preferably a combination Z is HH, Y is NH, and the combination Z is HH is particularly preferred.
  • G is a halogen atom, G 1 OG NG 2 COG 2 , NG 3 G 4 , NG 2 S ⁇ 2 R 3 , C 0 2 G 2 , CONG 3 G 4 , SO 2 NG 3 G 4 , SG 2 , cyano group or nitro Represents a group.
  • G 1 represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • G 2 , G 3 and G 4 are the same and Each independently represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and these benzyl, phenyl, and alkyl groups each have one or more halogen atoms. It may be substituted by an atom.
  • G 3 and G 4 may form a saturated heterocyclic ring having 3 to 7 carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached, in which one methylene group has been replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or NH. Is also good.
  • Specific examples of NG 3 G 4 include NH 2 , NHMe, NHEt, NMe 2 , NEt 2 , pyrrolidinyl, piberidinyl, piperazur, homopiperazinyl, morphonyl and the like.
  • the position of the substituent G is not particularly limited, but when X is NH, the position 6 or 7 is preferable.
  • * is an asymmetric carbon, and exists as an enantiomer of either the R configuration or the S configuration. Any optically pure isomer as well as mixtures of the two isomers in any ratio are included within the scope of the invention.
  • the preferred configuration of the asymmetric carbon * is the R configuration.
  • X represents ⁇ , an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group
  • ⁇ represents NR 5 , a sulfur atom, a methylene group or a bond
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 carbon atom, 6 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group having 2 carbon atoms to 6 carbon atoms.
  • Z is HH or an oxygen atom when Y is NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group); Y is NR 5 (R 5 is an acryl or alkoxycarbonyl group), a sulfur atom, a methylene group or a bond.
  • W represents a hydrogen atom or an amino-protecting group
  • G represents a halogen atom
  • G 1 represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • G 2 , G 3 and G 4 may be the same.
  • G 3 and G 4 may also form a saturated heterocyclic ring having 3 to 7 carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are bonded, in which one methylene group has been replaced by an oxygen atom, sulfur atom or NH. Is also good.
  • R 1 ′ represents a hydrogen atom, OR 6 or a halogen atom, and R 6 represents protection of a hydroxyl group.
  • L 2 represents a leaving group.
  • R 2 ′ represents NW 2 S 0 2 R 3 or S 0 2 NR 4 R 4 ′, W 2 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group, and
  • R 3 , R 4 and R 4 ′ each represent Has the same meaning as To the aminoketone (one CO—CH 2 —NW_).
  • the resulting amino ketone is reduced to aminoanolecol (one CHOH—CH 2 —NW—).
  • the target compound represented by I) is obtained.
  • Chlorine atom Examples of leaving groups L 2, such as a bromine atom or an iodine atom.
  • W and W 2 are a protecting group for an amino group, the protecting group is not particularly limited as long as it is a protecting group used in ordinary organic synthesis. Preferred examples include a benzyl group and a benzyl group having a substituent. .
  • the protecting group R 6 for the hydroxyl group when R 1 ′ is ⁇ R 6 is not limited as long as it is a substance used for ordinary organic synthesis, but preferred examples include a benzyl group and a benzyl group having a substituent. Is mentioned.
  • the amount of the compound represented by the general formula ( ⁇ ) used in the first step is from equimolar to 5 times the molar amount of the compound represented by the general formula (III).
  • a base may be added to neutralize the acid generated by the reaction, and in this case, the base used is an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or the like, Examples include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate and sodium hydroxide.
  • the compound represented by the general formula (II) can be used even in the form of a salt, in which case the base exemplified above must be added without fail.
  • solvents used in the reaction include methanol, lower alcohols such as ethanol and isopropyl alcohol, methylene chloride, chloroform, chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and dimethylformamide. And dimethylsulfoxide, and preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 130 ° C. and the boiling point of the selected solvent, preferably at 0 ° C. (at a temperature between 30 ° C. and 10 minutes.
  • the aminoketone generated in the first step can be used in the second step of the reduction reaction without being taken out of the reaction mixture, but after extraction and purification as necessary, It may be subjected to a reduction reaction.
  • the reducing agent to be used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and poran.
  • the solvent used for the reaction include lower anocols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like, and preferably, ethanol and dimethylformamide.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 130 ° C.
  • the reaction conditions usually used for removing the protecting groups used are used, but the benzyl group or the benzyl group having a substituent is used as the protecting group.
  • it can be removed by hydrogenation using palladium activated carbon as a catalyst. Since the compound represented by the general formula (I) has an asymmetric carbon represented by *, it can be obtained as a racemic mixture by the above method.
  • the racemic mixture can be separated into two optically active substances by forming an addition salt with an optically active acid such as camphor sulfonic acid or mandelic acid, and then performing fractional crystallization. Separation can also be performed using a commercially available optically active column.
  • optically active acid such as camphor sulfonic acid or mandelic acid
  • an optically active substance can be obtained by carrying out asymmetric reduction together with a hydrogen supply compound in the presence of an asymmetric reduction catalyst in accordance with the method described in WO05088287.
  • L 2 represents a leaving group
  • R 7 represents a hydroxyl-protecting group.
  • R 1 'and R 2 ' are Each has the same meaning as above. * Means an asymmetric carbon atom.
  • To the amino ether one CHOR 7 — CH 2 — NHW—).
  • deprotection of the hydroxyl-protecting group R 7 and, if necessary, deprotection of the hydroxyl-protecting group R 6 , and if W and W 2 are not hydrogen atoms but amino-protecting groups, this is the case.
  • the target compound represented by the general formula (I) is obtained.
  • Examples of leaving groups L 2 is chlorine atom, bromine atom or iodine atom and the like, if these are iodine atoms are particularly preferred.
  • W, W 2 and the hydroxyl-protecting group R 6 are as described in the above-mentioned Production Method A.
  • the hydroxyl-protecting group R 6 when R 1 ′ is OR 6 is also as described in the above-mentioned Production Method A.
  • the other protecting group R 7 for the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is a protecting group used in ordinary organic synthesis. Examples of the protecting group that can be easily and selectively deprotected include a trialkylsilyl group and an alkoxy group.
  • Alkyl groups, acyl groups and the like are exemplified as preferred examples. Further, a preferable example is a triethylsilyl group.
  • a written document for example, TW Greene, PGM Wuts, et al., Protective Groupsin Organic Synthesis
  • Thesis "Wiley—Interscience Science”
  • TDMS t_butyldimethylsilinole
  • alcohol is added to an alcohol in the presence of an acid scavenger.
  • Examples include the reaction of a silylating agent such as t-butyldimethyl silane or t-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, etc.
  • the amount of the silylating agent added is usually 1 to alcohol.
  • the reaction is usually preferably carried out in an inert medium, such as dichloromethane or tetrahydrogen.
  • Preferred examples include N, N-dimethylformamide, such as drofuran, acetonitrinole, pyridine, etc.
  • the amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 5 ml per lg of alcohol.
  • the acid scavenger examples include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like, and a preferable example is imidazole.
  • the amount of The amount is usually about 1 to 3 moles relative to the alcohol. This reaction is usually carried out preferably at a temperature of from 120 to 80 ° C., particularly preferably from 0 ° C. to room temperature, for example, preferably from 1 to 5 hours.
  • the amount of the compound represented by the general formula (II) to be used is equimolar to 1.5-fold the molar amount of the compound represented by the general formula (IV).
  • a base may be added to neutralize the acid generated by the reaction, and examples of the base used in this case include triethylamine, diisopropylethylamine and the like. Further, the compound represented by the general formula (II) can be used even in the form of a salt, in which case the base exemplified above is always added.
  • the solvent used in the reaction include dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like, and preferably dimethylformamide.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 90 ° C., preferably at 60 ° C., for between 10 minutes and 24 hours.
  • Removal of the protecting group R 7 for the hydroxyl group and, if necessary, other protecting groups are performed, and reaction conditions generally used for removing the protecting group used at that time can be used. If triethylsilyl group are used as R 7 may be, for example, tetra-Petit Ruan monitor ⁇ beam fluoride as this removal.
  • the production method of the optically active substance may be fractional crystallization as an addition salt with an optically active acid, or resolution using a commercially available optically active column.
  • an optically active substance represented by the general formula (IV) produced according to the method described in WO97253111 and WO0104092.
  • An optically active compound of the general formula (I) can be produced.
  • the compound represented by the general formula (III) is known and can be synthesized, for example, by the method described in Japanese Patent Laid-Open Publication No. 9-249623 or J. Med. Chem., Vol. 10, p462, 1966. .
  • the compound represented by the general formula (IV) is known, and can be synthesized, for example, by the method described in Japanese Patent Laid-Open Publication No. 9-1249623.
  • the compound represented by the general formula (V) is known, and can be synthesized, for example, by the method described in WO 0104092.
  • the compound represented by the general formula (II) is characteristic as an important intermediate for the synthesis of the compound represented by the general formula (I).
  • the method for producing the compound represented by the general formula (II) is exemplified below.
  • w 1 represents a protecting group for an amino group. Is reacted in the presence of a reducing agent. Then the protective group W 1 of the amino group is deprotected as the second step. Finally, the desired product can be obtained by reprotecting this amino group with another protecting group w, if necessary. Even if W is a hydrogen atom, that is, an amino group is free, it can be subjected to the next reaction.
  • Protecting group W 1 of Amino group is not limited as long as it is used in conventional organic synthesis, base Nji Ruo carboxymethyl carbonylation Le group Preferred examples include benzyl O alkoxycarbonyl group having a substituent, t one butoxycarbonyl And the like.
  • the selection of W is as described in the production method A of the general formula (I).
  • the amount of the compound represented by the general formula (VII) used in the first step is from equimolar to 1.5 times the molar amount of the compound represented by the general formula (VI).
  • the reducing agent to be used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, lithium cyanoborohydride and the like.
  • the solvent used in the reaction include lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, acetic acid, methylene chloride, chloroform, chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, and tetrahydrofuran.
  • reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between -30 ° C and the boiling point of the selected solvent, preferably at a temperature between ⁇ ° C and 30 ° C, for 10 minutes to Take place between 24 hours.
  • the reaction conditions conventionally used for the removal of the protecting group in use is used, benzyl O propoxycarbonyl - group, benzylidene having substituent
  • a carbonyl group when used as a protecting group, it can be removed, for example, by hydrogenation using palladium on activated carbon as a catalyst.
  • a t-butoxycarbonyl group when used, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid can be used. And the like.
  • ⁇ represents an oxygen atom
  • L 1 represents a leaving group
  • W 1 has the same meaning as described above.
  • the protective group W 1 of the amino group is deprotected as the second step.
  • the amino group is re-protected with another protecting group W to obtain the desired product.
  • W is a hydrogen atom, that is, an amino group is in a free state, it can be subjected to the next reaction (production of general formula (I)).
  • the protecting group W 1 for the amino group is not limited as long as it is a protecting group used in ordinary organic synthesis.
  • Preferred examples thereof include a benzyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group having a substituent, and t-butoxycarbonyl. Groups and the like.
  • W is as described in the production method of the general formula (I).
  • the amount of the compound represented by the general formula (VIII) used in the first step is 1 mole to 2 times the molar amount of the compound represented by the general formula (VI). If L 1 is a hydroxyl group the reaction is carried out in the presence of a condensing agent in the first step.
  • a condensing agent usually used in the synthesis of peptides and the like can be used, and examples thereof include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, and water-soluble carbodiimide.
  • the solvent for the condensation reaction include chlorinated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like.
  • dimethylformamide or tetrahydrofuran is used.
  • the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 130 ° C and the boiling point of the selected solvent, preferably at a temperature between 0 ° C and 30 ° C for 10 minutes. Done between ⁇ 24 hours.
  • the leaving group L 1 may be a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a 2,5-dioxopyrrolidine-11-yloxy group (—OSu group). Is unnecessary, and the reaction is carried out by adding a base instead. Removal of the protecting group W 1 of Amino groups in the second step is the manufacturing method described above As described in a.
  • Z represents HH
  • W 1 represents a hydrogen atom
  • L 1 represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • the hydrochloride or hydrobromide of the compound of the formula (1) is reacted to obtain the desired compound.
  • the amount of the compound represented by the general formula (VIII) to be used is equimolar to 1.5-fold the molar amount of the compound represented by the general formula (VI).
  • the reaction is usually performed in the presence of a base.
  • the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and sodium hydroxide.
  • Examples of the solvent used for the reaction include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, acetic acid, chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, acetic acid, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and dimethylform. Amides, dimethyl sulfoxide and the like are used alone or in a mixture of a plurality of solvents, and a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol is preferable.
  • Reaction temperature and anti The reaction time is not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 130 ° C. and the boiling point of the selected solvent, preferably at a temperature between 0 ° C. and 30 ° C., for 10 minutes to 24 hours. Done between.
  • the raw material aryl ketone, aqueous ammonium sulfide solution (yellow, sulfur content 6 to 7.5%) and sulfur powder are suspended in 1,4-dioxane, and sealed in a sealed tube at 160 ° C for 1 hour. Reaction conditions such as heating and stirring for 0 hour can be exemplified.
  • the dehydration reaction in the second step is performed by a known method, for example, Harrison and Harrison, ompendium of Organic Synthesis Methods, Vol. 1, pp464-465, Richard et al., C. Anadian. J. Res. Sec. B, Vol. 28, pp. 443-452, 1950, can be carried out in accordance with the method shown or a method analogous thereto.
  • heating in phosphoryl chloride at 100 ° C. for 10 to 30 minutes can be exemplified.
  • the reducing agent used in the reduction reaction in the third step include borane, lithium aluminum hydride, hydrogen-Raney-nickel catalyst, and the like. Specific examples include conditions such as a reaction in a borane-tetrahydrofuran solution at room temperature for 12 to 24 hours.
  • R 5 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms other than a hydrogen atom
  • the compound of the general formula (VI) having a tricyclic group can be produced by the following method. That is, the general formula (VI)
  • Y denotes a NR 5, G, X and R 5 that each have a same meaning as described above.
  • the amino group of the compound represented by the general formula (VI) in which Y is NH can be obtained by a known method, for example, a method described in the literature (Cheng et al., J. Org. Chem., Vol. 56, p2436, 1991). by the method described in), it can be converted to thiols groups through Jiazoniumu salt, an S- CS- OC 2 H 5 group.
  • the substituent G is other than a hydrogen atom, that is, G is a halogen atom, G 1 OG NG 2 C ⁇ G 2 , NG 3 G 4 , NG 2 SO 2 R 3 , C ⁇ 2
  • G is a halogen atom
  • the above-mentioned G is a hydrogen atom
  • the object can be achieved by applying a method for synthesizing the compound represented by the general formula (VI) or other known synthetic methods.
  • the substituent represented by G is selected for the substituent represented by G.
  • the substituent is protected by an appropriate protecting group.
  • the reaction of each step is performed with G ', and then this G' is deprotected and converted to G to obtain the desired compound.
  • the reaction of each step is performed in the state of another substituent G ′ ′ that can be finally converted to the desired substituent G, and then G ′ and are converted to G.
  • the desired compound is obtained.
  • G and R 8 each have the same meaning as described above.
  • X represents NH.
  • R 8 represents a commonly used protecting group for an amino group, preferably an acetyl group.
  • the leaving group L 3 is exemplified by a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the compounds of the general formulas (XIII) and (XIV) or the compounds of the general formulas (XVII) and (XVIII) can be obtained by obtaining a commercial product or by adding a protecting group to the commercial product. Or can be synthesized according to known literature.
  • the Suzuki reaction has been published in magazines (Norio Takaura, Akira Suzuki, Journal of Synthetic Organic Chemistry, vol. 46, p. 848 (1988); Yuki Gosei Kagaku Kyoukaishi, vol. 46, 848 (1988)). Described method or literature (CW
  • the compound of the general formula (XVI) can be synthesized by applying the method described in the literature (J.I.G. Cadogan et al., J. Chem. Soc., 1965,4831). That is, the general formula
  • the carpazole derivative of I) can be obtained.
  • the phosphite used is preferably triethyl phosphite, and the amount used is, for example, 2 to 10 equivalents, and more preferably 2 to 4 equivalents.
  • the reaction temperature is, for example, from 80 ° C. to 180 ° C., and more preferably, from 130 ° C. to 170 ° C.
  • the reaction time is, for example, 1 hour to 24 hours, preferably 3 to 10 hours.
  • R 8 is selectively deprotected according to a conventional method to obtain a compound represented by the general formula (VI).
  • a substituent that could cause a side reaction under the reaction conditions used in the production process was selected for the substituent represented by G, the substituent was protected by an appropriate protecting group.
  • the reaction of each step is performed in the state G ', and then the G' is deprotected and converted to G to obtain the desired compound.
  • the reaction of each step is performed in the state of another substituent G ′ ′ which can be finally converted to the desired substituent G, and then this G ′ ′ is converted to G.
  • the desired compound is obtained.
  • the thus-obtained compound of the present invention and the respective starting compounds and intermediates can be isolated and purified according to a conventional method such as extraction, crystallization, distillation, chromatography and recrystallization.
  • the salt of the compound of the general formula (I) in the present invention includes known salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citrate, Includes maleate, tartrate, fumarate, dalconate, methanesulfonate, or addition salts with optically active acids such as camphorsulfonic, mandelic, and substituted mandelic acids
  • pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
  • the compound of the general formula (I) When the compound of the general formula (I) is converted to a salt thereof, the compound of the general formula (I) is dissolved in an alcohol such as methanol or ethanol, and an equivalent or several-fold amount of an acid component is added. Can be obtained.
  • the acid component used is pharmaceutically acceptable, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citric acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, dalconic acid, methanesulfonic acid, etc.
  • Mineral acids or organic acids can be mentioned.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful as medicaments without toxicity, and have, for example, a 33 receptor agonistic activity. It can be used as a drug for treatment and prevention.
  • jS 3 receptor Related diseases are a general term for diseases that can be ameliorated by agonistic activity mediated by this receptor, and include, for example, diabetes, obesity, hyperlipidemia, and digestive diseases (preferably abnormal gastrointestinal motility or ulcers). , Depression, dysuria.
  • the compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be obtained by a synthetic method or may be formed as a result of metabolism in a living body. Having. Therefore, it is also useful to use a compound that produces the compound of the present invention as a result of metabolism in a living body as a medicine.
  • a pharmaceutically acceptable carrier In producing the medicament of the present invention, it is preferable to add a pharmaceutically acceptable carrier, if necessary, to an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof to form a pharmaceutical composition.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders such as carboxymethyl cellulose, disintegrants, lubricants, additives and the like.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is administered to humans, it can be orally administered in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, solutions, syrups and the like. In addition, parenteral administration such as injections is also possible.
  • the dosage varies depending on the age, weight, and degree of symptoms of the patient, but generally 0.01 to 200 mg of Omg is administered once or several times a day for an adult.
  • the administration period is generally daily for several weeks to several months. Both the daily dose and the administration period can be increased or decreased depending on the symptoms of the patient.
  • the measurement was performed using a JMS-AX500 type mass spectrometer manufactured by JEOL Ltd. of Japan or a JMS-SX102 type mass spectrometer manufactured by the same company.
  • the matrix used was m-butene benzyl alcohol.
  • a Platoon-LC mass spectrometer manufactured by Micromass (UK) electromass (ESI) method was used for ionization) was used.
  • the liquid chromatograph used was a device manufactured by GILS0N of France.
  • As a separation column Mightysil RP-18 GP50-4.6 (product number 25468-96) manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd. of Japan was used. The elution conditions are described below.
  • Solution B diacetonitrile, containing 0.1% ( ⁇ / ⁇ ) acetic acid
  • solution B was a 5-100% (v / v) linear gradient.
  • the elution time was shown in minutes.
  • the measurement was performed using a Gemini-300 type nuclear magnetic resonance apparatus manufactured by Varian, USA. Tetramethylsilane was used as the internal standard. Chemical shifts were expressed as ⁇ values (ppm).
  • the division pattern is abbreviated as in the following example. s: double line, d: double line, t: triple line, quartet: quadruple line, quintet: quintet, m: multiple line, dd: double double line, dt: double triple line, brs: Wide single line.
  • a TLC plate (Silica Genole 60 F 254 , product number 1, 05715) manufactured by Merck, Germany was used. Compounds were detected by irradiating the developed TLC plate with ultraviolet light having a wavelength of 254 nm.
  • Solution 8 acetonitrile, 0.1% ( ⁇ / ⁇ ) containing trifluoroacetic acid Solution B maintained at 5% (v / v) from 0 to 1 minute
  • Solution B was purified by 50-100% linear Dallagent porous polystyrene beads using a CHP20P resin manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation of Japan using a mixed solvent (acetonitrile / water, 5% (v / v ) Acetic acid) eluted the desired product.
  • 2-Aminocarpazole 600 mg was suspended in water (5 ml), and concentrated hydrochloric acid (576 ml) was added.
  • methylene chloride 50 ml was added, the organic layer was separated, washed with water (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate (5 g).
  • Example 2 The compound (200 mg) obtained in Example 2 was dissolved in a mixture of THF and methanol (2: 1) (17 ml), and 10% palladium on activated carbon (50 mg) was added. Stirred for hours. After adding DMF (10 ml) and stirring, palladium activated carbon was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to the residue to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (12 lmg) as colorless crystals.
  • 2-Aminocarbazonole (synthesized by the method described in the literature (Kyziol et al., Tetrahedron, Vol. 36, pp. 3017-3019, 1980) (500 mg) was dissolved in anhydrous THF (5 ml) and stirred. , Nt-butoxycarbonylglycine (528 mg) was added, followed by diisopropylcarbodiimide (472 ⁇ l). After stirring at room temperature for 15 minutes, ethanol (50 ml) was added.
  • the deposited precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain a crude product (5.4 g) of N- (3-acetyl-5-ditrophenyl) methanesulfonamide. The whole amount was dissolved in ethanol (40 ml), and zinc dust (20 g) was added. After addition of concentrated hydrochloric acid (2 ml), the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was filtered, ethyl acetate (100 ml) was added to the filtrate, and the mixture was washed three times with water (100 ml).
  • N-methyl- [2-benzyloxy-5-bromoacetyl] benzenesulfonamide (20 mg), the compound (39 mg) obtained in Example 6 and triethylamine (28 ⁇ l) synthesized according to the method described in WO 9725311 were used. It was added to DMF (lml) and stirred at room temperature for 1 hour. Then, a solution of sodium borohydride (9.5 mg) in ethanol (lml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed twice with dilute aqueous ammonia (2.5% (w / v), lml) and dried under reduced pressure.
  • Step B (R) _N— [5-[2— [2— (9H-carpazol-1-2-inoleamino) ethynoleamino] —1-hydrodoxetyl] —2-cycloethylphenyl] methansulfonamide Synthesis of hydrochloride
  • the compound (198.7 mg) obtained in the above step A was dissolved in THF (5 ml), and tetra-n-butylammonium fluoride (1 M concentrated) was added thereto. THF solution, 0.77 ml) and acetic acid (77.5 ⁇ l) were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed twice with aqueous sodium bicarbonate and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 41 Step B was repeated in the same manner as in Example 41, except that the compound (606.3 mg) obtained in Step A was used instead of the compound (198.7 mg) obtained in Step A, to give the title compound (215. 2 mg).
  • Step A (R) —N-Methylenone [5-—2- [2- (9H-carpazol-2-ylamino) ethylamino] —1-triethylsilyloxyxetyl] —2-benzyloxylbenzene Synthesis of mid
  • Example 41 In Step A, substitute for (R) -N- [5- (2-hydroxy-1-triethylsilylloxicetinole) -12-chlorophenyl] methansnolefonamide (236 mg) , (R) -N-methyl- [5- (2-node_1-triethylsilinoleoxyethyl) -1-2-benzyloxy] benzenesnolephonamide (323.8 mg) (93. Omg).
  • Step B (R) — N-methinole [5- [2-] [2- (9H-carpazole-2_ylamino) ethylamino] 1-hydroxyloxetyl] 12-benzyloxy] benzenesulfonamide hydrochloride Synthesis of
  • Example 41 Step B, the compound obtained in Example 41, Step A (198.7 The title compound (183.2 mg) was obtained in the same manner except that the compound (223. Omg) obtained in the above step A was used instead of (mg).
  • the compound (183.2 mg) obtained in the above step B was dissolved in methanol (10 ml), and 10% palladium carbon (41.4 mg) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 6 hours.
  • the reaction solution was diluted with THF, and 10% palladium carbon was filtered off and washed with a mixed solvent of methanol and THF.
  • the washing solution and the filtrate were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in methanol and converted into a hydrochloride with 1N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This was suspended in ethyl acetate, collected by filtration, and dried under reduced pressure to give the title compound (36.lmg).
  • Step A Synthesis of N-ethoxycanoleponinole N- [2- (benzyloxycarbinoleamino) ethyl] -N- (9H-carbazol-2-yl) amine
  • Compound of Example 2 1.04 g was dissolved in acetonitrile (10 ml), and thereto was added ethylethyl chloroformate (2 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline.
  • the organic layer was dried and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step B Synthesis of N-ethoxycarbonyl-N- (2-aminoethyl) -1-N- (9H-carbazol-2-yl) amine
  • Step C Synthesis of N-methyl-N- (2-aminoethyl) -1-N- (9H-carpazo-nor-2--1-inole) amine
  • the compound (331 mg) obtained in the above step B was dissolved in dehydrated THF (25 ml), and a solution of lithium aluminum hydride (161 mg) and aluminum chloride (197 mg) in dehydrated THF (25 ml) was added at 0 ° C for 10 minutes. The mixture was added over minutes and stirred at room temperature for 50 minutes. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, 5% aqueous ammonia was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried to obtain the title compound (189 mg).
  • Step D (R) — N— [3-—2- [2 -— [N- (9 H—carpazol-2-yl) -1-N_methylamino] ethyl] amino-1—triethylsilyloxy Synthesis of [ethyl] phenyl] methanesulfonamide
  • Example 44 Compound (322 mg) obtained in step ⁇ was treated with acetone (6 m 1) (R) — N— [3- (2-dodecyl-1-triethylsilyloxyxethyl) phenyl] methanesulfonamide (543 mg) and diisopropylethyl (307 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 21.5 hours.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step B (R) — N— [3-—2- [2 -— [N- (9 H—carpazol-2-yl) 1-N-ethoxycarbonylamino] ethyl] amino-1—hydroxethyl Synthesis of phenyl] methanesulfonamide
  • Step B Synthesis of 7-methoxy-2-acetylamino-19H-carpazole
  • the compound (2.674 g) obtained in the above step A was added to triethyl phosphite (35 ml), and the mixture was added at 160 ° C. Stir for 75 hours. After the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and further cooled with ice. 7.5% aqueous hydrogen peroxide (75 ml) was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the precipitated crystals were separated by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (959 mg ).
  • Step C Synthesis of 7-Methoxy-12-amino-9H-caprolupazole hydrochloride Dissolve the compound (369 mg) obtained in Step B above in methanol (25 ml), add 1N aqueous hydrochloric acid, and add 80 ° C. Stirred at C for 2 days. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off at 40 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (369 mg).
  • the compound (369 mg) obtained in the above step C was suspended in THF (3.5 ml), and diisopropylethylamine ⁇ (558 ⁇ l) was added. Under ice-cooling, cloacetyl lochloride (136 ⁇ l) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 3 hours and 40 minutes. After the reaction was completed, water (14 ml) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were washed with methanol to give the title compound (330 mg).
  • Step E Synthesis of N- (7-Methoxy-9H-carpazol-2-yl) 2- (benzinoleamino) acetamide
  • the compound (330 mg) obtained in the above step D was suspended in a mixed solvent of THF (10 ml) and chloroform (10 ml), benzylamine (1.0 ml) was added, and the mixture was heated at 100 ° C and the solvent was distilled off. Then, the reaction was continued for 3 hours. After completion of the reaction, water (5 ml) and diisopropyl ether (3 ml) were added, and the crystals were collected by filtration. Drying under reduced pressure at 40 ° C gave the title compound (347mg).
  • Step F () 1 N— (7-Methoxy 9 H—Carpazol-2-yl) 2-[ ⁇ '1-Venzinole 1 N' ⁇ [2-[3— ( ⁇ , '—benzyl- ⁇ Synthesis of 1,2-methylsulfonylamino) phenyl] -12-hydroxyhexyl] acetoamide
  • 2-butanol (10 ml) 2-butanol (10 ml)
  • the compound (477 mg) obtained in the above step G was dissolved in a mixed solvent of ethanol (70 ml) and THF (70 ml), and 20% hydroxide Radium carbon (450 mg) was added. After replacing the argon with hydrogen gas, the mixture was stirred at 70 ° C for 4 hours. The reaction solution was filtered to remove 20% palladium hydroxide carbon, and then washed with a mixed solvent of hot methanol and hot THF. The washing solution and the filtrate were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then a 10% alcoholic hydrochloric acid solution (4 ml) was added to the residue. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (162 mg).
  • Step F Synthesis of N- (7-benzyloxy 9H-carpazol-2-yl) 2-(benzylamino) acetamide
  • Step G (R) —N— (7-benzyloxy-1 9H—carpazol-2-yl) 2 -— [ ⁇ '—benzylyl N '— [2— [3— ( ⁇ ', 1-benzyl-N ', Synthesis of [2-methylsulfonylamino) phenyl] -l-2-hydroxyoxethyl] acetoamide
  • Step H (R) — 2— [N '—benzyl-1-N, 1- [2 -— (7-benzyloxy 9 H—caprolupazol-2-ylamino) ethyl] amino] 1-1— [3-(N Synthesis of N-methylsulfonylamino) phenyl] ethanol
  • Step H the compound (330 mg) obtained in Step H above was dissolved in a mixed solvent of ethanol (70 ml) and THF (70 ml), and 20% palladium hydroxide carbon (300 mg) was added thereto. The same reaction as in H was performed to obtain the title compound (190 mg).
  • Step B Synthesis of 4,1-acetylamino-4-1-benzylamino_2-2-nitrobiphenyl
  • step A The compound (1.0 g) obtained in the above step A was dissolved in toluene (60 ml), and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (116 mg, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added to a 2 M aqueous potassium carbonate solution. (3.3 ml). Further, 4′-one (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-12-yl) acetanilide (1.72 g, product of Anoledritz) and ethanol (10 ml) were added, and Example The same reaction as in step A of 46 was carried out to obtain the title compound (1.2 g).
  • Step C Synthesis of 4, -acetylamino-41- (N-benzyl-1-N-methylsulfonyl) amino-2-nitrobiphenyl
  • Step D Synthesis of 7- (N-benzyl N-methylsulfonyl) amino-2-acetylamino-9H-carpazole
  • step C The compound (2.0 g) obtained in the above step C was added to triethyl phosphite (12 ml), and the same reaction as in step B of Example 46 was carried out to obtain the title compound (222 mg).
  • Step F Synthesis of N- [7- ( ⁇ '-benzyl-1-N, monomethylsulfonyl) amino-9H-potassyl-2-yl] 2-chloroacetoamide
  • step E The compound (452 mg) obtained in the above step E was suspended in THF (8 ml). Diisopropylethylamine (470 ⁇ l) was added. Chloroacetyl chloride (131 ⁇ l) was added under ice-cooling, and the same reaction as in step D of Example 46 was performed to obtain the title compound (242 mg).
  • Step G Synthesis of N— [7— ( ⁇ '-benzylil''methylsulfonyl) amino-9H-carpazol-2-yl] 2- (benzylamino) acetamide
  • step F The compound (242 mg) obtained in the above step F was suspended in THF (10 ml), benzylamine (1.0 ml) was added thereto, and the same reaction as in step E of Example 46 was carried out to obtain the title compound (224 mg).
  • THF 10 ml
  • benzylamine 1.0 ml
  • Step H (R) — N— [7- ( ⁇ '-benzyl-N'-methylsulfonylamino) -1-9H-force-pazono-le-2-yl] 2- [ ⁇ '-one-benzyl-N ', One
  • step I Under an argon atmosphere, the compound (120 mg) obtained in the above step I was dissolved in a mixed solvent of ethanol (30 ml) and THF (30 ml), and 20% hydroxide Radium carbon (120 mg) was added, and the same reaction as in step H of Example 46 was carried out to obtain the title compound (46 mg).
  • the human / 33 agonistic activity was determined using CHO (Chinese hamster ovary) cells transfected with the human] 33 gene inserted into pcDNA3 (invitrogen). Human] The S3 gene was first isolated from human adipose tissue with the 83 primers (Krief et al., J. Clin. Invest, vol. 91, p344_349 (1993)). A human ⁇ 3 fragment was obtained by PCR using cDNA (manufactured by Clontech), and this was used as a probe to obtain a full-length human 33 gene from a human genomic library (manufactured by Clonetech). The cells were re-populated with 10% fetal serum,
  • the cells were cultured in a ham F-12 medium containing 400 ⁇ g / m 1 dienictin (Gibco BRL), 100 U / m 1 ⁇ nisilin, and 100 ⁇ g / m 1 streptomycin.
  • the cells were placed in a 6-well plate at 5 ⁇ 10 5 and cultured for 24 hours, and then left for 2 hours in serum-free Ham F-12 medium.
  • Table 1 shows the relative activity (%) to isoproterenol of 11 compounds among the examples. Isoproterenol was purchased from RBI (ResearchBiochimimica1sInternatlional). From the results in Table 4, it was found that these compounds have human ⁇ 3 activity.
  • a heart was excised from a male guinea pig weighing 180 to 250 g, a right atrial specimen was prepared, and set in an organ bath containing Krebs solution aerated with 5% C02Z95% 02 mixed gas. .
  • Automated performance was measured using an isometric transformer user (Nihon Kohden TB-6111T) connected to a polygraph (Nihon Kohden MR-60000).
  • the compounds of the Examples did not affect the motility of the right atrium specimens 1 0- 6 M. Therefore, These compounds were expected to be selective, have very little increase in heart rate, and have few side effects.
  • the compounds of the present invention can be tested for anti-obesity and anti-diabetic effects using transgenic mice according to the following procedure.
  • the epididymal white adipose tissue and the like can be obtained from this transgenic mouse according to the method of Rodbell (J. Biol. Chem., Vol. Collect the cells, use Krebs-Ringer buffer solution containing 4% serum albumin to bring the cell concentration to 2 x 10 5 cells Zm 1, and dispense 300 ⁇ l each into an Eppendorf tube. Add 3001 of the medium in which the compound is dissolved to this tube, and incubate at 37 with shaking for 1 hour. The stimulation is stopped by cooling on ice, and after centrifugation, the fat cells are removed with an aspirator, and the free glycerol is quantified with F-kit glycerol (Boehringer-Mannheim).
  • a test compound dissolved in 10% hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (Aldrich) is orally administered to a transgenic mouse fasted for 4 hours at a dose of 0.1 ml per 10 g body weight. Blood is collected from the fundus venous plexus at 0 minutes, 30 minutes, 1 hour, and 2 hours.
  • transgous mice fasted overnight were intraperitoneally administered with Ug / kg of dulose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) and dissolved in 10% hydroxypropyl-10-cyclodextrin (Aldrich).
  • the test subject's ligature was added at 0.
  • Blood is collected from the fundus venous plexus at 0, 30, 60, 1 and 2 hours.
  • the serum glucose concentration in the sample is measured by using a glucose test B test (Co) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
  • the lipolytic effect was determined by adding a test conjugate dissolved in 10% hydroxy pill-cyclodextrin (Aldrich) to a transgenic mouse fasted for 4 hours at a dose of 0.1 lm 1 per 10 g body weight. Administer orally. Blood is collected from the fundus venous plexus at 0 minutes, 30 minutes, 1 hour, and 2 hours. Using the serum obtained from the above sample, the amount of free fatty acids in the sample is measured using NEFA HA Test Co. (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Thermogenesis is measured using the 0XYMAX system (Columbus) according to the method of Largis II (Drug Development Research, vol. 32, pp. 69-76, 1994).
  • This device calculates the heat production from the oxygen consumption and the carbon dioxide production by power source calculation. After administration of the drug, measure for 120 minutes (15 points), and convert the average value for the following 9 minutes (10 points) into body weight to obtain the heat production value.
  • body weight, blood glucose, and insulin levels can be followed over time, as in Largis et al. (Drug Development Research, vol. 32, pp. 69-76, 1994). Then, the weight of fat can be measured and slices can be prepared for microscopic observation.
  • the expression level of UCP-1 can be tested by the method of Nagase et al. (J. Clin. Invest., Vol. 97, pp. 2898-2904, 1996).
  • the compound of the present invention is a novel compound and has a strong activity of stimulating human; 83 adrenergic receptor. Therefore, it is useful as a medicament used for treatment and prevention of jS 3 adrenergic receptor-related diseases such as diabetic drugs, obesity drugs, hyperlipidemic drugs, and dysuria.

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Abstract

Compounds of the general formula (I) or salts thereof, (wherein R1 is hydrogen, hydroxyl, or halogeno; R2 is methylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, or the like; X is NH, oxygen, sulfur, or methylene; Y is NH, sulfur, or the like; Z is HH (two hydrogen atoms), oxygen, or the like; and G is hydrogen, methoxy, hydroxyl, methylsulfonylamino, benzyloxy, or the like). The compounds are useful as preventive and therapeutic drugs for diabetes, obesity, hyperlipidemia, digestive diseases, depression, and urinary disturbances.

Description

新規 3環性化合物 技術分野  New tricyclic compounds Technical field
本発明は、 糖尿病、 肥満、 高脂血症、 消化器系疾患、 うつ病、 排尿障害の予防 治療薬として有用な、 新規化合物に関するものである。 背景技術  The present invention relates to a novel compound useful as a preventive and therapeutic drug for diabetes, obesity, hyperlipidemia, digestive system diseases, depression, and dysuria. Background art
]3アドレナリンレセプターは、 ]3 1、 β 2、 ]3 3に分類され、 /3 1の刺激は、 拍動数の増加、 ]8 2の刺激は、 平滑筋組織の弛緩を誘起し、 血圧を低下させ、 β 3は、 脂肪細胞の脂肪分解を促進させ、 熱産生を上昇させると考えられている。 従って、 ；3 3作動薬が、 糖尿病、 肥満、 高脂血症の予防、 治療薬として有用であ ることが示されている （Nature , Vol. 309, ppl63- 165， 1984、 Int. J. Obes. R elat. Metab. Disord. , Vol. 20, ppl91-199, 1996、 Drug Development Researc h, Vol. 32, pp69-76, 1994、 J. Clin. Invest. , Vol. 101 , pp2387 - 2393， 1998) 。 また、 最近になって、 排尿筋において j8 3アドレナリンレセプターが発現し、 β 3作動薬で排尿筋が弛緩することが示された（J. Urinol. , Vol. 161 , pp680_685， 1999、 J. Pharmacol. Exp. Ther. , Vol. 288, ppl367- 1373， 1999) 。  ] 3 Adrenergic receptors are classified into] 31, β2, and] 33; stimulation of / 31 increases the number of beats, and stimulation of 82 induces relaxation of smooth muscle tissue, and blood pressure. Β 3 is thought to promote adipocyte lipolysis and increase thermogenesis. Therefore, it has been shown that; 33 agonists are useful as preventive and therapeutic agents for diabetes, obesity, and hyperlipidemia (Nature, Vol. 309, ppl63-165, 1984, Int. Obes. Relat. Metab. Disord., Vol. 20, ppl91-199, 1996, Drug Development Research, Vol. 32, pp69-76, 1994, J. Clin. Invest., Vol. 101, pp2387-2393, 1998). Recently, it has been shown that the j8 3 adrenergic receptor is expressed in the detrusor muscle and the β 3 agonist relaxes the detrusor muscle (J. Urinol., Vol. 161, pp680_685, 1999, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 288, ppl367-1373, 1999).
β 3作動活性を有する化合物はいくつか知られているが、 医薬品としての有用 性を考えた場合は、 選択性の高いすなわち 3 1 , ]3 2刺激活性の低い化合物が特 に求められている。 なぜなら先に述べたように 1， ）8 2刺激活性を併せ持つ化 合物は、 心拍数増加や血圧低下などの副作用を引き起こすからである。  Several compounds having β3 agonist activity are known, but in view of their usefulness as pharmaceuticals, compounds with high selectivity, that is, compounds with low 3 1,] 32 stimulating activity, are particularly required. . This is because, as mentioned earlier, compounds having both 1,2) stimulatory activities cause side effects such as increased heart rate and decreased blood pressure.
従来 3 3に関係する化合物として、 E P 0 2 3 3 8 5や文献 （ドラッダス ォ プ ザ フューチャー（Drugs of the future)、 1 9 9 1年、 1 6卷、 7 9 7頁） に記載された下記の構造式
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を有する化合物 （BRL 37344) 、 また EP 0455006や文献 （ジャー ナル ォブ メディシナノレ ケミストリー （J. Med. Chem.)、 1992年、 35 卷、 3081頁） に記載された下記の構造式 Conventionally, compounds related to 33 have been described in EP 0 233 385 and literature (Drugs of the future, 1991, Vol. 16, pp. 797). The following structural formula
Figure imgf000004_0001
(BRL 37344), and the following structural formula described in EP 0455006 and literature (Journal of Medicinanole Chemistry (J. Med. Chem.), 1992, Vol. 35, pp. 3081)
Figure imgf000004_0002
を有する化合物 （CL 316, 243) 、 または W〇 9429290に記載され た下記の構造式
Figure imgf000004_0002
(CL 316, 243), or the following structural formula described in W 式 9429290
Figure imgf000004_0003
を有する化合物、 また EP 0659737には種々の化合物が記載されているが、 たとえば、 その明細書実施例 1には下記の構造式 S02CH3 了 OCH,
Figure imgf000004_0003
Various compounds are described in EP 0659737. For example, in the specification Example 1, the following structural formula S0 2 CH 3 end OCH,
OCH3 を有する化合物が例示されている。 しかしながら、 これらは本発明の化合物と明 らかに構造を異にするものである。 Compounds having OCH 3 are illustrated. However, these obviously differ in structure from the compounds of the present invention.
また、 心拍数増加作用、 心筋収縮力増強作用および抗肥満作用がある化合物と して、 EP 171702に記載の下記の構造式  Further, as a compound having a heart rate increasing effect, a cardiac muscle contraction enhancing effect and an anti-obesity effect, the following structural formula described in EP 171702
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を有する化合物が知られているが、 この化合物は心臓へ作用する化合物であり、 本発明化合物とは構造が異なり、 かつ心臓への作用が強レ、という点で異なる。 さらに、 ひ、 ]3遮断作用、 即ち血圧降下作用を有する化合物として、 特開昭 5 5— 53262号、 特開昭 58— 41860号に記載された下記の構造式
Figure imgf000005_0001
Is known, but this compound is a compound that acts on the heart, and differs from the compound of the present invention in that it has a different structure and a stronger effect on the heart. Further, as a compound having a blocking action, ie, a blood pressure lowering action, the following structural formulas described in JP-A-55-53262 and JP-A-58-41860
Figure imgf000005_0002
を有する化合物が知られ、 また、 血管拡張作用を有する化合物として、 ドイツ特 許 DE2651572に記載された下記の構造式
Figure imgf000005_0002
The compound having the following structural formula described in German Patent DE2651572 is known as a compound having a vasodilator action.
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を有する化合物があるが、 本発明化合物と構造および用途が相違するものである 本発明者らは、 先に優れた β 3活性を有する化合物を発明し、 WO 9 7 2 5 3 1 1に、 例えば下記構造式
Figure imgf000006_0001
The compounds having the structure and uses of the present invention are different from those of the present invention.The present inventors have previously invented a compound having an excellent β3 activity, and described in WO97255311, For example, the following structural formula
Figure imgf000006_0002
を有する化合物を開示したが、 本発明の化合物とは構造を異にする。 発明の開示
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Is disclosed, but the structure is different from the compound of the present invention. Disclosure of the invention
糖尿病、 肥満症、 高脂血症、 排尿障害等の治療および予防に用いられる、 新規 かつ有用な j3 3選択的作動薬の発見が切望されてきた。  There is an urgent need to find new and useful j33 selective agonists for use in the treatment and prevention of diabetes, obesity, hyperlipidemia, dysuria and the like.
本発明者らは、 かかる課題を解決するため鋭意検討を進めた結果、 下記の一般 式 （I) で示される新規な化合物が、 選択的な ;3 3作動活性を示すことを発見し、 本発明を完成するに至った。  The present inventors have conducted intensive studies to solve such problems, and as a result, have discovered that a novel compound represented by the following general formula (I) exhibits selective; 33 agonistic activity. The invention has been completed.
すなわち、 本発明は、 一般式 （I)  That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
Figure imgf000006_0003
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[式中、 R 1は水素原子、 水酸基またはハロゲン原子を示し、 R 2は NH S 02 R : または SO2NR4R4' を示す。 ただし、 R 3は炭素数 1から 6のアルキル基、 ベ ンジル基、 フエニル基または NR4R4' を示し、 R4および R4' は同一であって も異なっていてもよく、 各々独立に、 水素原子または炭素数 1から 6のアルキル 基を示す。 Xは NH、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示す。 Yは NR5、 硫黄原子、 メチレン基または結合を示す。 R5は水素原子、 炭素数 1から 6のァ ルキル基、 炭素数 1から 6のァシル基または炭素数 2から 6のアルコキシカルボ 二ル基を示す。 Zは、 Yが NR5 (R 5が水素原子またはアルキル基） の場合は H H (2個の水素原子） または酸素原子を、 Yが NR5 (R 5がァシル基またはアル コキシカルボニル基） 、 硫黄原子、 メチレン基または結合の場合は HHを示す。 Gはハロゲン原子、 G1 OG NG2COG2、 NG3G4、 NG2S02R3、 C O2G2、 CONG3G4、 SO2NG3G4、 SG2、 シァノ基またはニトロ基を示 す。 ただし、 G1は、 水素原子、 ベンジル基、 フエニル基、 炭素数 1から 6のァ ルキル基または炭素数 1から 6のァシル基を意味し、 G2、 G3および G4は同一 であっても異なっていてもよく、 各々独立に、 水素原子、 ベンジル基、 フエニル 基または炭素数 1から 6のアルキル基を意味し、 これらべンジル基、 フエニル基 およびアルキル基は 1個以上のハ口ゲン原子で置換されていてもよい。 また G 3 および G4はそれらが結合する窒素原子とともに炭素数 3から 7の飽和へテロ環 を形成しても良く、 その中のメチレン基一つが酸素原子、 硫黄原子または NHで 置き換わっていてもよい。 ]で示される化合物またはその塩に関するものである。 本明細書においては特に断らない限り、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素 原子、 臭素原子あるいはヨウ素原子を示す。 また、 炭素数 1から 6のアルキル基 とは、 1力 ら 6個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味し、 具体的にはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i—プロピル、 n—ブチル、 iーブ チノレ、 s—ブチル、 t—ブチノレ、 n一ペンチル、 i一ペンチノレ、 ネオペンチノレ、 n—へキシル等を意味する。 また、 炭素数 1から 6のァシル基とは、 水素原子ま たは 1から 5個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基と結合した カルボ二ル基を意味し、 具体的にはホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブタノ ィル、 ペンタノィル、 へキサノィル等を意味する。 [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom, and R 2 represents NH S 0 2 R : Or SO 2 NR 4 R 4 ′. However, R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group or NR 4 R 4 ′, and R 4 and R 4 ′ may be the same or different, and each is independently Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. X represents NH, oxygen atom, sulfur atom or methylene group. Y represents NR 5 , a sulfur atom, a methylene group or a bond. R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms. Z is HH (two hydrogen atoms) or an oxygen atom when Y is NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group), and Y is NR 5 (R 5 is an acyl group or an alkoxycarbonyl group) , A sulfur atom, a methylene group or a bond indicates HH. G is a halogen atom, G 1 OG NG 2 COG 2 , NG 3 G 4 , NG 2 S0 2 R 3 , CO 2 G 2 , CONG 3 G 4 , SO 2 NG 3 G 4 , SG 2 , cyano group or nitro group Is shown. G 1 represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, and G 2 , G 3 and G 4 are the same and Each independently represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the benzyl group, the phenyl group and the alkyl group each have one or more halogen atoms. It may be substituted by an atom. G 3 and G 4 may form a saturated heterocyclic ring having 3 to 7 carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are bonded, even if one of the methylene groups is replaced with an oxygen atom, a sulfur atom or NH. Good. Or a salt thereof. In the present specification, unless otherwise specified, the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Further, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched saturated hydrocarbon group containing 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, i-Propyl, n-butyl, i-butynole, s-butyl, t-butynole, n-pentyl, i-pentynole, neopentynole, n-hexyl, etc. Further, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms means a carbonyl group bonded to a hydrogen atom or a linear or branched saturated hydrocarbon group containing 1 to 5 carbon atoms. Specifically, it means formyl, acetyl, propionyl, butanol, pentanoyl, hexanoyl and the like.
R1は水素原子、 水酸基またはハロゲン原子を示すが、 水素原子、 水酸基、 フ ッ素原子、 塩素原子および臭素原子が好ましい例として举げられる。 ベンゼン環 上の R1の置換位置は特に限定されないが、 アミノエタノール側鎖に対しオルト 位またはパラ位である位置が好ましく、 このうち置換位置がパラ位 （2位） であ る場合が特に好ましい。 R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom; Nitrogen, chlorine and bromine are mentioned as preferred examples. The substitution position of R 1 on the benzene ring is not particularly limited, but is preferably an ortho position or a para position with respect to the aminoethanol side chain, and particularly preferably the substitution position is the para position (2 position). .
R2は NHS02R3または S02NR4R4， を示し、 R3は炭素数 1から 6のァ ルキル基、 ベンジル基、 フエニル基または NR 4 R4' を示し、 1 4ぉょび1 4' は 同一であっても異なっていてもよく、 各々独立に、 水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を示す。 このうち、 R2の特に好ましい例としては NHS02CH 3、 S〇2NHCH3あるいは NHS02N (CH3) 2が挙げられる。 R 2 is NHS0 2 R 3 or S0 2 NR 4 R 4, indicates, R 3 represents § alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, a benzyl group, a phenyl group or NR 4 R 4 ', 1 4 Oyobi 1 4 'may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Of these, particularly preferred NHS0 examples 2 CH 3 of R 2, S_〇 2 NHCH 3 or NHS0 2 N (CH 3) 2 and the like.
Xは NH、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示す。  X represents NH, oxygen atom, sulfur atom or methylene group.
Yは NR5、 硫黄原子、 メチレン基または結合を示し、 好ましくは NHを示す。 R 5は水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のァシル基また は炭素数 2から 6のアルコキシカルボ二ル基を示す。 具体的にアルコキシカルボ -ル基を例示すると、 メ トキシカルボ二ル.、 エトキシカルボニル、 n—プロポキ シカノレボニノレ、 i—プロポキシカノレポ二ノレ、 n—ブトキシカノレボニノレ、 sec-ブト キシ力/レポ二ノレ、 tーブトキシカルボニル、 n—ペントキシカルボエルなどが挙 げられる。 Y represents NR 5 , a sulfur atom, a methylene group or a bond, preferably NH. R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms. Specific examples of the alkoxycarbonyl group include methoxycarbonyl., Ethoxycarbonyl, n-propoxycanoleboninole, i-propoxycanoleboninole, n-butoxycanoleboninole, sec-butoxynol / reponinole. , T-butoxycarbonyl, n-pentoxycarboe and the like.
Zは、 Yが NR5 (水素原子またはアルキル基） の場合は HHまたは酸素原子 を、 Yが NR5 (R 5がァシル基またはアルコキシカルボニル基） 、 硫黄原子、 メ チレン基または結合の場合は HHを意味する。 このうち、 Yが R5または硫黄原 子で、 Zが HHである組み合わせが好ましく、 Yが NHであり、 Zが HHである 組み合わせが特に好ましい。 Z is HH or oxygen atom when Y is NR 5 (hydrogen atom or alkyl group), and when Y is NR 5 (R 5 is acyl group or alkoxycarbonyl group), sulfur atom, methylene group or bond. Means HH. Among, Y is at R 5 or a sulfur atom, preferably a combination Z is HH, Y is NH, and the combination Z is HH is particularly preferred.
Gはハロゲン原子、 G1 OG NG2COG2、 NG3G4、 NG2S〇2R3、 C02G2、 CONG3G4、 SO2NG3G4、 SG2、 シァノ基またはニトロ基を 示す。 ただし、 G1は、 水素原子、 ベンジル基、 フエニル基、 炭素数 1から 6の アルキル基または炭素数 1から 6のァシル基を意味し、 G2、 G3および G4は同 一であっても異なっていてもよく、 各々独立に、 水素原子、 ベンジル基、 フエ二 ル基または炭素数 1から 6のアルキル基を意味し、 これらべンジル基、 フエニル 甚およびアルキル基は 1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。 また G 3および G 4はそれらが結合する窒素原子とともに炭素数 3カゝら 7の飽和へテ口 環を形成しても良く、 その中のメチレン基一つが酸素原子、 硫黄原子または NH で置き換わっていてもよい。 NG3G4の具体例を例示すると、 NH2、 NHMe, NHEt、 NMe2、 NEt2、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 ピぺラジュル、 ホモピペラジニル、 モルホニルなどが例示される。 置換基 Gの位置は特に限定されないが、 Xが NH である場合は 6位あるいは 7位が好ましい。 G is a halogen atom, G 1 OG NG 2 COG 2 , NG 3 G 4 , NG 2 S〇 2 R 3 , C 0 2 G 2 , CONG 3 G 4 , SO 2 NG 3 G 4 , SG 2 , cyano group or nitro Represents a group. G 1 represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, and G 2 , G 3 and G 4 are the same and Each independently represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and these benzyl, phenyl, and alkyl groups each have one or more halogen atoms. It may be substituted by an atom. Also G 3 and G 4 may form a saturated heterocyclic ring having 3 to 7 carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are attached, in which one methylene group has been replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or NH. Is also good. Specific examples of NG 3 G 4 include NH 2 , NHMe, NHEt, NMe 2 , NEt 2 , pyrrolidinyl, piberidinyl, piperazur, homopiperazinyl, morphonyl and the like. The position of the substituent G is not particularly limited, but when X is NH, the position 6 or 7 is preferable.
上記の一般式（I) において *は不斉炭素であり、 R配置または S配置いずれか の鏡像異性体として存在する。 光学的に純粋ないずれかの異性体のみならず、 任 意の比率の 2つの異性体の混合物も本発明の範囲内に包含される。 薬理活性の発 現という点からは、 不斉炭素 *の好ましい配置は、 R配置である。  In the above formula (I), * is an asymmetric carbon, and exists as an enantiomer of either the R configuration or the S configuration. Any optically pure isomer as well as mixtures of the two isomers in any ratio are included within the scope of the invention. In terms of pharmacological activity, the preferred configuration of the asymmetric carbon * is the R configuration.
さらに、 一般式 （I) で示される本発明の化合物で、 具体的な化合物としては、 N— [3 - [2 - [2— ( 9 H—カルバゾールー 2 ίルチオ) ェチノレアミノ] — 1—ヒ ドロキシェチノレ] フエ二ノレ] メタンスノレホンアミ ド、  Further, specific examples of the compound of the present invention represented by the general formula (I) include N- [3- [2- [2- (9H-carbazol-2-dithio) ethynoleamino] -1-hydroxechinole ] Feninore] Methane Snorrehonamide,
Ν— [5 - [2 - [2 - (9Η—カルパゾールー 2—ィルチオ） ェチノレアミノ] _ 1—ヒ ドロキシェチノレ] 一 2—クロ口フエ二ノレ] メタンスノレホンアミ ド、 Ν— [5 - [2— [2 - ( 9 Η—カルバゾールー 2—ィルチオ) ェチルァミノ] — 1ーヒ ドロキシェチノレ] _ 2—フノレオロフェニノレ] メタンスノレホンアミ ド、 Ν— [3 - [2 - [2 - ( 9 Η—カルパゾール一 2—ィルァミノ） ェチノレアミノ] — 1ーヒ ドロキシェチノレ] フエ二ノレ] メタンスノレホンアミ ド、 Ν— [5-[2-[2-(9Η-Carpazol-2-ylthio) ethynoleamino] _ 1 -Hydroxishetinole] 1 -2-Chloro-Feninole] Methanesnolehonamide, Ν— [5-[2— [2--(9Η-carbazol-2-ylthio) ethylamino] — 1-hydroxy-doxetinole] _ 2-funolelofeninole] Methanesnoreon amide, Ν— [3--[2--[2--(9 Η— Carbazol-2-ylamino) ethynoleamino] — 1-hydroquinone] feninole] methansnolehonamide,
Ν- [5— [2— [2— （9 Η—カルパゾール一 2 _ィルァミノ） ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチノレ] 一 2—クロ口フエ二ノレ] メタンスノレホンアミ ド、 Ν— [5— [2— [2- (9Η—力ルパゾール _ 2—ィルァミノ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチノレ] _ 2—フノレオロフェニノレ] メタンスノレホンアミ ド、 Ν—メチル— [5— [2 - [2— (9 Η—カルパゾール— 2—ィルァミノ） ェチ ルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] —2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンアミ ド、、 Ν- [5— [2— [2— (9Η-carpazole-1_2_ylamino) ethylamino] 1—1-hydroxyxetinore] 1—2-cloth feninole] Methanesnolehonamide, Ν— [5— [ 2— [2- (9Η-Lupazole _ 2—Illamino) ethylamino] 1 1-Hydroxishechnole _ 2—Funoleolopheninole] Methanesnolehonamide, 5-methyl— [5— [2-[2 — (9-carpazole—2-ylamino) ethylamino—1-1-hydroxyxethyl] —2-hydroxy] benzenesulfonamide,
Ν— [3 - [2— [2— [Ν' —メチルー Ν， 一 ( 9 Η—力ルバゾール一 2—ィ ル） ァミノ] ェチルァミノ] —1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホ ンアミ ド、 N— [3- [2- [2- (7—メ トキシ一 9H—カルパゾールー 2—ィルァミノ） ェチノレアミノ] — 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド、 N— [3— [2 - [2— (7—ヒ ドロキシ一 9H—力ルバゾール一2—ィルアミ ノ） ェチルァミノ] —1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド、 N— [3— [2— [2— (7—メチルスルホ -ルァミノ _ 9H—カルパゾールー 2 _ィルァミノ） ェチルァミノ] _1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンス ルホンアミド、 Ν— [3-[2— [2— [Ν'—Methyl-Ν, 1- (9Η-L-rubazol-1-2-yl) amino] ethylamino] —1-hydroxyshetyl] phenyl] methanesulfonamide, N— [3- [2- [2- (7-Methoxy-9H-carpazol-2-ylamino) ethynoleamino] —1-Hydroxityl] phenyl] methanesulfonamide, N— [3— [2— [2— (7-Hydroxy-l9H-l-l-bazol-l-ylamino) ethylamino] —1-Hydroxityl] phenyl] methanesulfonamide, N— [3— [2— [2— (7-methylsulfo-lamino_9H —Carpazole-2 _ilamino) ethylamino] _1-hydroxylethyl] phenyl] methanesulfonamide,
N— [5 - [2 - [2 - (7—メ トキシ— 9 H—カルパゾール一 2—ィルァミノ） ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチノレ] ー2—クロ口フエ二ノレ] メタンスノレホ ンアミ ド、  N— [5— [2— [2— (7—Methoxy—9H—carpazole-12-ylamino) ethynoleamino] —1—Hydroxishechinole—2—cloth feninole] Methanetholehonamide,
N— [5— [2 - [2— (7—ヒ ドロキシ一9H—カルパゾール一 2—ィルアミ ノ） ェチルァミノ] —1ーヒ ドロキシェチル] —2—クロ口フエニル] メタンス ルホンアミ ド、  N— [5— [2— [2— (7—Hydroxy-19H—Carpazol-1-ylamino) ethylamino] —1-Hydroxityl] —2-Clo-phenyl) methanesulfonamide,
N— [3 - [2 - [2 - (7—メチルスルホニルアミノ一 9 H—カルパゾールー 2—ィルァミノ） ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチノレ] —2—クロ口フエ二 ル] メタンスルホンアミ ド、  N— [3- [2- [2- (7-Methylsulfonylamino-l9H-carpazol-2-ylamino) ethynoleamino] -l-l-hydroxyloxetinole] —2-chlorophene methanesulfonamide,
N- [5 - [2- [2- (7—メ トキシ一 9H—カルパゾール一 2—/ Tノレアミノ） ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチノレ] — 2—フノレオロフェニノレ] メタンスノレ ホンアミ ド、  N- [5-[2- [2- (7-Methoxy-1 9H-carpazole-1 2- / T-noramino) ethynoleamino] 1-1-Droxochetinole] — 2--Funoleolopheninole
N— [5 - [2— [2 - (7—ヒ ドロキシ一 9H—カルパゾール一 2—ィルァミ ノ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル ] 一 2—フルオロフェニル] メタン スノレホンアミ ド、  N— [5— [2— [2— (7—Hydroxy-1-9H—Carpazole-12—ylamino) ethylamino] —1-1—Hydroxityl] -1-2-Fluorophenyl] methane snorehonamide,
N- [3— [2 - [2- (7—メチルスルホニルアミノー 9H—カルパゾールー 2—ィルァミノ） ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチノレ] 一 2—フルオロフェ ニル] メタンスルホンアミ ドが挙げられ、 これらのラセミ体およびその光学異性 体が例示される。  N- [3-—2- [2- (7-Methylsulfonylamino-9H-carpazole-2-ylamino) ethynoleamino] -1-hydrodroxyshetinole-12-fluorophenyl] methanesulfonamide; And its optical isomers are exemplified.
次に、 一般式 （I) で示される化合物の製造方法について例示する。  Next, a method for producing the compound represented by the general formula (I) will be exemplified.
(製法 A) W09725311および WO 0058287に記載の方法に準じて、 あるいは改良することによって製造することができる。 すなわち、 第一工程とし て、 一般式 (II) (Production method A) It can be produced according to the method described in W09725311 and WO0058287 or by improvement. That is, the first step And the general formula (II)
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[式中、 Xは ΝΗ、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示し、 Υは NR5、 硫 黄原子、 メチレン基または結合を示す。 R5は水素原子、 炭素数 1から 6のアル キル基、 炭素数 1力、ら 6のァシル基または炭素数 2カゝら 6のアルコキシカルボ二 ル基を示す。 Zは、 Yが NR5 (R 5が水素原子またはアルキル基） の場合は HH または酸素原子を、 Yが NR5 (R 5がァシル基またはアルコキシカルポニル基） 、 硫黄原子、 メチレン基または結合の場合は HHを示す。 Wは水素原子またはアミ ノ基の保護基を示し、 Gはハロゲン原子、 G OG NG2COG2、 NG3G4、 NG2SO2R3、 C02G2、 CONG3G4、 SO2NG3G4、 SG2、 シァノ基ま たはニトロ基を示す。 ただし、 G1は、 水素原子、 ベンジル基、 フヱニル基、 炭 素数 1から 6のアルキル基または炭素数 1から 6のァシル基を意味し、 G2、 G3 および G4は同一であっても異なっていてもよく、 各々独立に、 水素原子、 ベン ジル基、 フヱニル基または炭素数 1から 6のアルキル基を意味し、 これらべンジ ル基、 フエニル基およびアルキル基は 1個以上のハロゲン原子で置換されていて もよい。 また G 3および G 4はそれらが結合する窒素原子とともに炭素数 3から 7 の飽和へテロ環を形成しても良く、 その中のメチレン基一つが酸素原子、 硫黄原 子または NHで置き換わっていてもよい。]で示される化合物と WO 972531 1および WO 0058287に記載の一般式 （III) [In the formula, X represents ΝΗ, an oxygen atom, a sulfur atom or a methylene group, and Υ represents NR 5 , a sulfur atom, a methylene group or a bond. R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 carbon atom, 6 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group having 2 carbon atoms to 6 carbon atoms. Z is HH or an oxygen atom when Y is NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group); Y is NR 5 (R 5 is an acryl or alkoxycarbonyl group), a sulfur atom, a methylene group or a bond. In the case, HH is indicated. W represents a hydrogen atom or an amino-protecting group; G represents a halogen atom; G OG NG 2 COG 2 , NG 3 G 4 , NG 2 SO 2 R 3 , C 0 2 G 2 , CONG 3 G 4 , SO 2 NG 3 G 4 , SG 2 , cyano group or nitro group. G 1 represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, and G 2 , G 3 and G 4 may be the same. May be different and each independently represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the benzyl group, the phenyl group and the alkyl group each have one or more halogen atoms. May be replaced by G 3 and G 4 may also form a saturated heterocyclic ring having 3 to 7 carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are bonded, in which one methylene group has been replaced by an oxygen atom, sulfur atom or NH. Is also good. And a compound represented by the general formula (III) described in WO 9725311 and WO 0058287.
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[式中、 R1' は水素原子、 OR6またはハロゲン原子を示し、 R6は水酸基の保護 基を示す。 L 2は、 脱離基を意味する。 R 2' は NW2 S 02 R 3または S 02NR 4 R 4' を示し、 W2は水素原子またはァミノ基の保護基を示し、 R 3， R 4および R 4' は、 それぞれ前記と同じ意味を示す。 ]で示される化合物とを反応させ、 アミ ノケトン （一 C O— C H 2— NW_) とする。 第二工程として、 得られたァミノ ケトンを還元しアミノアノレコール （一 C H O H—C H 2— NW— ) とする。 最後 に、 必要に応じベンゼン環上の水酸基の保護基 R 6の脱保護、 Wおよび W2が水素 原子でなくァミノ基の保護基である場合はこれの脱保護を行うことにより、 一般 式 （I) で示される目的化合物が得られる。 脱離基 L 2の例としては塩素原子、 臭 素原子またはヨウ素原子などが挙げられる。 Wおよび W2がァミノ基の保護基で ある場合は通常の有機合成に用いられる保護基であれば限定されないが、 好まし い例としてはべンジル基、 置換基を有するベンジル基などが挙げられる。 R 1 ' が〇R 6である場合の水酸基の保護基 R 6についても通常の有機合成に用いられ る物であれば限定されないが、 好ましい例としてはべンジル基、 置換基を有する ベンジル基などが挙げられる。 [Wherein, R 1 ′ represents a hydrogen atom, OR 6 or a halogen atom, and R 6 represents protection of a hydroxyl group. Represents a group. L 2 represents a leaving group. R 2 ′ represents NW 2 S 0 2 R 3 or S 0 2 NR 4 R 4 ′, W 2 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group, and R 3 , R 4 and R 4 ′ each represent Has the same meaning as To the aminoketone (one CO—CH 2 —NW_). In the second step, the resulting amino ketone is reduced to aminoanolecol (one CHOH—CH 2 —NW—). Finally, if necessary, deprotection of the protecting group R 6 for the hydroxyl group on the benzene ring, and deprotection of W and W 2 when the W and W 2 are not a hydrogen atom but an amino group are performed. The target compound represented by I) is obtained. Chlorine atom Examples of leaving groups L 2, such as a bromine atom or an iodine atom. When W and W 2 are a protecting group for an amino group, the protecting group is not particularly limited as long as it is a protecting group used in ordinary organic synthesis. Preferred examples include a benzyl group and a benzyl group having a substituent. . The protecting group R 6 for the hydroxyl group when R 1 ′ is 〇R 6 is not limited as long as it is a substance used for ordinary organic synthesis, but preferred examples include a benzyl group and a benzyl group having a substituent. Is mentioned.
第一工程において使われる一般式 （Π) で示される化合物の使用量は、 一般式 (III) で示される化合物に対して等モル〜 5倍モルである。反応により生成する 酸を中和するために塩基を添加してもよく、 その際用いられる塩基としては、 ト リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 あるい は、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水酸化ナトリゥム等の無機塩基などが 例として挙げられる。 また一般式 （II) で示される化合物は塩の状態であっても 用いることができ、 その際は先に例示した塩基の添加を必ず行う。 反応に用いら れる溶媒の例としては、 メタノ一ノレ、 エタノール、 イソプロピルアルコール等の 低級アルコール、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロエタン等の塩 素化炭化水素、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シドなどが挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミ ドが挙げられる。 反応温度 および反応時間は特に限定されないが、 反応は、 一 3 0 °Cから選択した溶媒の沸 点の間の温度、 好ましくは 0 ° (〜 3 0 °Cの間の温度で、 1 0分〜 2 4時間の間で 行われる。 第一工程で生じたアミノケトンは反応混合物から取り出すことなく第 二工程である還元反応に用いることができるが、 必要に応じ抽出、 精製した後に 還元反応に供してもよい。 使用される還元剤としては、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナトリウム、 ポラン等が例示される。 反応に用いられる溶媒 の例としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール等の低級ァノレ コール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドな どが挙げられ、 好ましくはエタノール、 ジメチルホルムアミ ドが挙げられる。 反 応温度および反応時間は特に限定されないが、 反応は、 一 3 0 °Cから選択した溶 媒の沸点の間の温度、 好ましくは 0 °C〜 3 0 °Cの間の温度で、 1 0分〜 2 4時間 の間で行わ;^る。 最終工程としてアミノ基および水酸基の保護基の除去が必要な 場合は、 使用している保護基の除去に通常使用される反応条件が用いられるが、 ベンジル基、 置換基を有するベンジル基が保護基として用いられている場合は、 例えばパラジゥム活性炭を触媒とした水素添加により除去することができる。 一般式（I) で示される化合物は *で示した不斉炭素を有するため、上述の方法 ではラセミ混合物として得られる。 ラセミ混合物を樟脳スルホン酸やマンデル酸 などの光学活性な酸との付加塩とした後、 分別結晶化することにより 2種の光学 活性体に分離することができる。 また、 市販の光学活性カラムを用いても分離す ることができる。 The amount of the compound represented by the general formula (Π) used in the first step is from equimolar to 5 times the molar amount of the compound represented by the general formula (III). A base may be added to neutralize the acid generated by the reaction, and in this case, the base used is an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or the like, Examples include inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate and sodium hydroxide. Further, the compound represented by the general formula (II) can be used even in the form of a salt, in which case the base exemplified above must be added without fail. Examples of solvents used in the reaction include methanol, lower alcohols such as ethanol and isopropyl alcohol, methylene chloride, chloroform, chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and dimethylformamide. And dimethylsulfoxide, and preferably dimethylformamide. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 130 ° C. and the boiling point of the selected solvent, preferably at 0 ° C. (at a temperature between 30 ° C. and 10 minutes. The aminoketone generated in the first step can be used in the second step of the reduction reaction without being taken out of the reaction mixture, but after extraction and purification as necessary, It may be subjected to a reduction reaction. Examples of the reducing agent to be used include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, and poran. Examples of the solvent used for the reaction include lower anocols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and the like, and preferably, ethanol and dimethylformamide. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 130 ° C. and the boiling point of the selected solvent, preferably at a temperature between 0 ° C. and 30 ° C. It takes between minutes and 24 hours. When it is necessary to remove the amino and hydroxyl protecting groups as the final step, the reaction conditions usually used for removing the protecting groups used are used, but the benzyl group or the benzyl group having a substituent is used as the protecting group. When used as, for example, it can be removed by hydrogenation using palladium activated carbon as a catalyst. Since the compound represented by the general formula (I) has an asymmetric carbon represented by *, it can be obtained as a racemic mixture by the above method. The racemic mixture can be separated into two optically active substances by forming an addition salt with an optically active acid such as camphor sulfonic acid or mandelic acid, and then performing fractional crystallization. Separation can also be performed using a commercially available optically active column.
さらに、 上記第二工程において、 WO 0 0 5 8 2 8 7に記載の方法に準じて、 不斉還元の触媒の存在下、 水素供給化合物と共に不斉還元を行うことによっても 光学活性体が得られる。  Further, in the second step, an optically active substance can be obtained by carrying out asymmetric reduction together with a hydrogen supply compound in the presence of an asymmetric reduction catalyst in accordance with the method described in WO05088287. Can be
(製法 B ) WO 9 7 2 5 3 1 1および WO 0 1 0 4 0 9 2に記載の方法に準じて、 一般式（I) で示される化合物は、 以下に示す別の方法でも製造できる。すなわち、 第一工程として、 一般式 （Π) で示される化合物と一般式 （IV)  (Production Method B) The compound represented by the general formula (I) can be produced by another method shown below according to the methods described in WO97253111 and WO0104092. That is, as the first step, the compound represented by the general formula (Π) and the compound represented by the general formula (IV)
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[式中、 L 2は脱離基を示し、 R 7は水酸基の保護基を示す。 R 1 ' および R 2' は それぞれ前記と同じ意味を示す。 *は不斉炭素原子を意味する。 ] で示される化 合物とを反応させアミノエ一テル （一 CHOR7— CH2— NHW— ) とする。 次 いで第二工程として、 水酸基の保護基 R 7の脱保護、 必要に応じ水酸基の保護基 R 6の脱保護、 Wおよび W2が水素原子でなくァミノ基の保護基である場合はこれ の脱保護を行い、 一般式 （I) で示される目的化合物が得られる。 [Wherein, L 2 represents a leaving group, and R 7 represents a hydroxyl-protecting group. R 1 'and R 2 ' are Each has the same meaning as above. * Means an asymmetric carbon atom. To the amino ether (one CHOR 7 — CH 2 — NHW—). Next, as a second step, deprotection of the hydroxyl-protecting group R 7 , and, if necessary, deprotection of the hydroxyl-protecting group R 6 , and if W and W 2 are not hydrogen atoms but amino-protecting groups, this is the case. After deprotection, the target compound represented by the general formula (I) is obtained.
脱離基 L 2の例としては塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子などが挙げられ、 このうちヨウ素原子である場合が特に好ましい。 W、 W2および水酸基の保護基 R6については前述の製法 Aに記載した通りである。 R1' が OR6である場合の 水酸基の保護基 R 6についても前述の製法 Aに記載した通りである。 もう一つの 水酸基の保護基 R 7についても通常の有機合成に用いられる保護基であれば特に 限定されないが、 例えば通常容易にかつ選択的に脱保護できる保護基として、 ト リアルキルシリル基、 アルコキシアルキル基、 ァシル基等が好ましい例として例 示される。 さらに、 好ましい例としてはトリエチルシリル基が挙げられる。 これ らの水酸基の保護基の導入、 脱保護に際しては、 成書 （例えば、 グリーン (T. W. Gr e e n e) 、 ウッツ （P. G. M. Wu t s ) ら、 プロテクティブ グ ループス ィン オーガニック シンセシス (P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c s yn t h e s i s, "W i l e y— I n t e r s c i e n c e Pu b l i c a t i o n) ) に記載されている公知の方法が用い られるが、 例えば t _ブチルジメチルシリノレ （TBDMS) 基の導入においては、 酸捕捉剤の存在下、 アルコールに t—ブチルジメチルク口口シランまたは t—ブ チルジメチルシリルトリフルォロメタンスルホナート等のシリル化剤を作用させ る例が例示される。 シリル化剤の添加量は、 アルコールに対して、 通常 1乃至 1. 5倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常不活性媒体中で行われることが好 ましい。 不活†生媒体としては、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニ トリノレ、 ピリジン等が挙げられ、 N， N—ジメチルホルムアミ ドが好ましい例と して例示される。 不活性媒体の使用量としては、 アルコール l gあたり、 1乃至 5m l程度が例示される。 酸捕捉剤としては、 トリェチルァミン、 N， N—ジィ ソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン等が挙げ られ、 ィミダゾールが好ましい例として例示される。 この酸捕捉剤の添加量は、 アルコールに対して、 通常 1乃至 3倍モル程度が例示される。 この反応は、 通常、 一 2 0〜 8 0 °C、 特に、 0 °C〜室温程度で実施することが好ましく、 例えば、 1 乃至 5時間反応させることが好ましい。 Examples of leaving groups L 2 is chlorine atom, bromine atom or iodine atom and the like, if these are iodine atoms are particularly preferred. W, W 2 and the hydroxyl-protecting group R 6 are as described in the above-mentioned Production Method A. The hydroxyl-protecting group R 6 when R 1 ′ is OR 6 is also as described in the above-mentioned Production Method A. The other protecting group R 7 for the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is a protecting group used in ordinary organic synthesis. Examples of the protecting group that can be easily and selectively deprotected include a trialkylsilyl group and an alkoxy group. Alkyl groups, acyl groups and the like are exemplified as preferred examples. Further, a preferable example is a triethylsilyl group. When introducing or deprotecting these hydroxyl-protecting groups, a written document (for example, TW Greene, PGM Wuts, et al., Protective Groupsin Organic Synthesis) was used. Thesis, "Wiley—Interscience Science") is used.For example, in the case of the introduction of t_butyldimethylsilinole (TBDMS) group, alcohol is added to an alcohol in the presence of an acid scavenger. Examples include the reaction of a silylating agent such as t-butyldimethyl silane or t-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate, etc. The amount of the silylating agent added is usually 1 to alcohol. The reaction is usually preferably carried out in an inert medium, such as dichloromethane or tetrahydrogen. Preferred examples include N, N-dimethylformamide, such as drofuran, acetonitrinole, pyridine, etc. The amount of the inert medium used is, for example, about 1 to 5 ml per lg of alcohol. Examples of the acid scavenger include triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine and the like, and a preferable example is imidazole. The amount of The amount is usually about 1 to 3 moles relative to the alcohol. This reaction is usually carried out preferably at a temperature of from 120 to 80 ° C., particularly preferably from 0 ° C. to room temperature, for example, preferably from 1 to 5 hours.
一般式 （Π) で示される化合物の使用量は、 一般式 （IV) で示される化合物に 対して等モル〜 1 . 5倍モルである。 反応により生成する酸を中和するために塩 基を添カ卩してもよく、 その際用いられる塩基としては、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミンなどが例として挙げられる。 また一般式 （I I) で示され る化合物は塩の状態であっても用いることができ、 その際は先に例示した塩基の 添加を必ず行う。 反応に用いられる溶媒の例としては、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、 好ましくはジメ チルホルムアミドが挙げられる。 反応温度および反応時間は特に限定されないが、 反応は、 0 °C〜9 0 °Cの間の温度、 好ましくは 6 0 °Cにおいて、 1 0分〜 2 4時 間の間で行われる。 水酸基の保護基 R 7の除去、 および必要に応じその他の保護 基の除去が行われるが、 その際使用している保護基の除去に通常使用される反応 条件が用いることができる。 R 7としてトリエチルシリル基が用いられている場 合は、 これの除去として例えばテトラプチルアンモニゥムフロリ ドを用いること ができる。 光学活性体の製法としては、 製法 Aで述べたと同様、 光学活性な酸と の付加塩としての分別結晶化あるいは市販の光学活性カラムによる分割などが拳 げられる。 さらに、 例えば WO 9 7 2 5 3 1 1および WO 0 1 0 4 0 9 2に記 载されている方法に準じて製造した一般式 （IV) で示される光学活性体を用いる ことによつても、 一般式（ I )の光学活性な化合物が製造できる。 The amount of the compound represented by the general formula (II) to be used is equimolar to 1.5-fold the molar amount of the compound represented by the general formula (IV). A base may be added to neutralize the acid generated by the reaction, and examples of the base used in this case include triethylamine, diisopropylethylamine and the like. Further, the compound represented by the general formula (II) can be used even in the form of a salt, in which case the base exemplified above is always added. Examples of the solvent used in the reaction include dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide and the like, and preferably dimethylformamide. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and 90 ° C., preferably at 60 ° C., for between 10 minutes and 24 hours. Removal of the protecting group R 7 for the hydroxyl group and, if necessary, other protecting groups are performed, and reaction conditions generally used for removing the protecting group used at that time can be used. If triethylsilyl group are used as R 7 may be, for example, tetra-Petit Ruan monitor © beam fluoride as this removal. As described in Production Method A, the production method of the optically active substance may be fractional crystallization as an addition salt with an optically active acid, or resolution using a commercially available optically active column. Furthermore, for example, by using an optically active substance represented by the general formula (IV) produced according to the method described in WO97253111 and WO0104092. An optically active compound of the general formula (I) can be produced.
(製法 C) 一般式（I) で示される化合物は、 WO O 1 0 4 0 9 2に記載された方 法に準じて、 以下に示す別の方法でも製造できる。 すなわち、 第一工程として、 一般式 （Π) で示される化合物と一般式 （V)
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(Production Method C) The compound represented by the general formula (I) can also be produced by another method shown below, according to the method described in WOO14092. That is, as the first step, the compound represented by the general formula (Π) and the compound represented by the general formula (V)
Figure imgf000016_0001
[式中、 R1' 、 R2' および *はそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される 化合物とを反応させァミノアルコール （一CHOH_CH2— NW—） とする。 以降の保護基の脱保護工程は製法 Bで述べた方法に準じれば良い。 [Wherein, R 1 ′, R 2 ′ and * each have the same meaning as described above. ] To give an amino alcohol (one CHOH_CH 2 —NW—). The subsequent protective group deprotection step may be in accordance with the method described in Production Method B.
一般式 （III) で示される化合物は公知であり、例えば日本国公開特許公報、特 開平 9— 249623、あるいは J. Med. Chem. , Vol.10, p462 ，1966に記載の方 法により合成できる。  The compound represented by the general formula (III) is known and can be synthesized, for example, by the method described in Japanese Patent Laid-Open Publication No. 9-249623 or J. Med. Chem., Vol. 10, p462, 1966. .
一般式 （IV) で示される化合物は公知であり、 例えば日本国公開特許公報、 特 開平 9一 249623に記載の方法により合成できる。  The compound represented by the general formula (IV) is known, and can be synthesized, for example, by the method described in Japanese Patent Laid-Open Publication No. 9-1249623.
一般式（V) で示される化合物は公知であり、例えば WO 0104092に記载 の方法により合成できる。  The compound represented by the general formula (V) is known, and can be synthesized, for example, by the method described in WO 0104092.
一方、 一般式 （II) で示される化合物は、 一般式 （I) で示される化合物合成の 重要な中間体として特徴的である。 一般式 （Π) で示される化合物の製造法を以 下に例示する。  On the other hand, the compound represented by the general formula (II) is characteristic as an important intermediate for the synthesis of the compound represented by the general formula (I). The method for producing the compound represented by the general formula (II) is exemplified below.
(製法 a) Yが NR5であり且つ Zが HHである一般式 （II) で示される化合物 は以下に示した方法により製造できる。すなわち、第一工程として、一般式（VI) (Production Method a) The compound represented by the general formula (II) wherein Y is NR 5 and Z is HH can be produced by the following method. That is, as the first step, the general formula (VI)
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[式中、 Yは NR5を示し、 R5は水素原子を示し、 Xおよび Gはそれぞれ前記と 同じ意味を有する。 ] で示される化合物と、 一般式 （VII) [Wherein, Y represents NR 5 , R 5 represents a hydrogen atom, and X and G each have the same meaning as described above. And a compound represented by the general formula (VII)
W 1 W 1
(νπ)  (νπ)
HN CHO [式中、 w1はァミノ基の保護基を意味する。 ] で示される化合物を還元剤の存 在下で反応させる。 次いで第二工程としてアミノ基の保護基 W1を脱保護する。 最後に必要に応じこのァミノ基を別の保護基である wにて保護し直すことにより 目的物が得られる。 Wが水素原子、すなわちァミノ基がフリーの状態であっても 次の反応に供することができる。 ァミノ基の保護基 W 1は通常の有機合成に用い られる物であれば限定されないが、 好ましい例としてはべンジルォキシカルボ二 ル基、 置換基を有するベンジルォキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基 などが挙げられる。 Wの選択については一般式 （I) の製法 Aで述べた通りであ る。第一工程で用いられる一般式（VI I) で示される化合物の使用量は、一般式（V I) で示される化合物に対して等モル〜 1 . 5倍モルである。使用される還元剤の 例としては、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素リチウムなどが挙げられ る。 反応に用いられる溶媒の例としては、 メタノール、 エタノール、 イソプロピ ルアルコール等の低級アルコール、 酢酸、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2 ージクロロェタン等の塩素化炭化水素、 テトラヒ ドロフランなどが挙げられ、 好 ましくはテトラヒ ドロフランが挙げられる。 反応温度および反応時間は特に限定 されないが、 反応は、 _ 3 0 °Cから選択した溶媒の沸点の間の温度、 好ましくは ◦ °C〜3 0 °Cの間の温度で、 1 0分〜 2 4時間の間で行われる。 第二工程におけ るァミノ基の保護基 W1の除去は、 使用している保護基の除去に通常使用される 反応条件が用いられるが、 ベンジルォキシカルボ-ル基、 置換基を有するベンジ ルォキシカルボニル基が保護基として用いられている場合は、 例えばパラジウム 活性炭を触媒とした水素添加により除去することができ、 t一ブトキシカルボ二 ル基が用いられている場合は、 トリフルォロ酢酸や塩酸等の酸が用いられる。 HN CHO [Wherein, w 1 represents a protecting group for an amino group. Is reacted in the presence of a reducing agent. Then the protective group W 1 of the amino group is deprotected as the second step. Finally, the desired product can be obtained by reprotecting this amino group with another protecting group w, if necessary. Even if W is a hydrogen atom, that is, an amino group is free, it can be subjected to the next reaction. Protecting group W 1 of Amino group is not limited as long as it is used in conventional organic synthesis, base Nji Ruo carboxymethyl carbonylation Le group Preferred examples include benzyl O alkoxycarbonyl group having a substituent, t one butoxycarbonyl And the like. The selection of W is as described in the production method A of the general formula (I). The amount of the compound represented by the general formula (VII) used in the first step is from equimolar to 1.5 times the molar amount of the compound represented by the general formula (VI). Examples of the reducing agent to be used include sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, lithium cyanoborohydride and the like. Examples of the solvent used in the reaction include lower alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, acetic acid, methylene chloride, chloroform, chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, and tetrahydrofuran. Preferable is tetrahydrofuran. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between -30 ° C and the boiling point of the selected solvent, preferably at a temperature between ◦ ° C and 30 ° C, for 10 minutes to Take place between 24 hours. Removal of the protecting group W 1 of Amino groups that put in the second step, the reaction conditions conventionally used for the removal of the protecting group in use is used, benzyl O propoxycarbonyl - group, benzylidene having substituent When a carbonyl group is used as a protecting group, it can be removed, for example, by hydrogenation using palladium on activated carbon as a catalyst.When a t-butoxycarbonyl group is used, trifluoroacetic acid or hydrochloric acid can be used. And the like.
(製法 b ) Yが N R 5であり且つ Zが酸素原子である一般式 （I I) で示される化 合物は以下の方法により製造することができる。 第一工程として、 一般式 （VI) (Production Method b) The compound represented by the general formula (II) wherein Y is NR 5 and Z is an oxygen atom can be produced by the following method. In the first step, the general formula (VI)
Figure imgf000017_0001
[式中、 Yは NR 5を意味し、 R 5は水素原子を示し、 Xよび Gはそれぞれ前記と 同じ意味を有する。 ] で示される化合物と、 一般式 （VII I)
Figure imgf000017_0001
[Wherein, Y represents NR 5 , R 5 represents a hydrogen atom, and X and G have the same meanings as described above. And a compound represented by the general formula (VII I)
W1 Z W 1 Z
H . 1 - (νιπ) H. 1-( νιπ )
[式中、 Ζは酸素原子を示し、 L 1は脱離基を示し、 W1は前記と同じ意味を有す る。 ] で示される化合物を反応させアミド結合を生成せしめる。 次いで第二工程 としてアミノ基の保護基 W1を脱保護する。 最後に必要に応じこのアミノ基を別 の保護基である Wにて保護し直すことにより目的物が得られる。 Wが水素原子、 すなわちァミノ基がフリーの状態であっても次の反応 （一般式（I) の製造） に供 することができる。 ァミノ基の保護基 W1は通常の有機合成に用いられる保護基 であれば限定されないが、 好ましい例としてはべンジルォキシカルボニル基、 置 換基を有するベンジルォキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基などが挙 げられる。 Wは一般式（I) の製法で述べた通りである。 第一工程で用いられる 一般式 （VIII) で示される化合物の使用量は、 一般式 （VI) で示される化合物に 対して等モル〜 2倍モルである。 L 1が水酸基である場合は第一工程において縮 合剤の存在下で反応が行われる。 ここで用いられる縮合剤は通常べプチド合成等 で用いられる縮合剤が使用でき、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 ジイソプロ ピルカルポジィミド、 水溶性カルボジィミド等が例として挙げられる。 縮合反応 における溶媒としては、 塩ィヒメチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン 等の塩素化炭化水素、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシドなどが挙げられ、 好ましくはジメチルホルムアミドまたはテトラヒド 口フランが挙げられる。 反応温度および反応時間は特に限定されないが、 反応は、 一 3 0 °Cから選択した溶媒の沸点の間の温度、 好ましくは 0 °C〜 3 0 °Cの間の温 度で、 1 0分〜 2 4時間の間で行われる。 脱離基 L 1は塩素原子、 臭素原子また はヨウ素原子や 2， 5—ジォキソピロリジン一 1 _ィルォキシ基 （—O S u基） であってもよく、 その場合は縮合剤の添カ卩は不要であり、 代わりに塩基を添加し て反応を実施する。 第二工程におけるァミノ基の保護基 W1の除去は上記の製法 aで述べた通りである。 [Wherein, Ζ represents an oxygen atom, L 1 represents a leaving group, and W 1 has the same meaning as described above. To form an amide bond. Then the protective group W 1 of the amino group is deprotected as the second step. Finally, if necessary, the amino group is re-protected with another protecting group W to obtain the desired product. Even when W is a hydrogen atom, that is, an amino group is in a free state, it can be subjected to the next reaction (production of general formula (I)). The protecting group W 1 for the amino group is not limited as long as it is a protecting group used in ordinary organic synthesis. Preferred examples thereof include a benzyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group having a substituent, and t-butoxycarbonyl. Groups and the like. W is as described in the production method of the general formula (I). The amount of the compound represented by the general formula (VIII) used in the first step is 1 mole to 2 times the molar amount of the compound represented by the general formula (VI). If L 1 is a hydroxyl group the reaction is carried out in the presence of a condensing agent in the first step. As the condensing agent used here, a condensing agent usually used in the synthesis of peptides and the like can be used, and examples thereof include dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, and water-soluble carbodiimide. Examples of the solvent for the condensation reaction include chlorinated hydrocarbons such as dimethylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and the like, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and the like. Preferably, dimethylformamide or tetrahydrofuran is used. No. The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 130 ° C and the boiling point of the selected solvent, preferably at a temperature between 0 ° C and 30 ° C for 10 minutes. Done between ~ 24 hours. The leaving group L 1 may be a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, or a 2,5-dioxopyrrolidine-11-yloxy group (—OSu group). Is unnecessary, and the reaction is carried out by adding a base instead. Removal of the protecting group W 1 of Amino groups in the second step is the manufacturing method described above As described in a.
また、 製法 bの変法として一般式 (VIII)の代わりに、 L 2— CH 2 C (= Z ) ― L 1 ( Zは酸素原子を示し、 L 1および L 2はそれぞれ前記に示した脱離基であ る。 ) の化合物とを反応せしめ、 さらに WNH 2と反応させて一般式（I I )の化合 物を製造することができる。 In addition, as a modification of the production method b, instead of the general formula (VIII), L 2 —CH 2 C (= Z) —L 1 (Z represents an oxygen atom, and L 1 and L 2 represent the dehydration shown above, respectively. group der Ru. a compound reacted in), it can be further reacted with WNH 2 the preparation of compounds of the general formula (II) with.
(製法 c ) Yが硫黄原子で、 Zが HHであり且つ Wが水素原子である一般式（I I) で示される化合物は以下の方法により製造することができる。 一般式 （VI)
Figure imgf000019_0001
(Production method c) The compound represented by the general formula (II) wherein Y is a sulfur atom, Z is HH and W is a hydrogen atom can be produced by the following method. General formula (VI)
Figure imgf000019_0001
[式中、 Yは硫黄原子を意味し、 Xおよび Gはそれぞれ前記と同じ意味を有す る。 ] で示される化合物と、 一般式 （VIII) [Wherein, Y represents a sulfur atom, and X and G each have the same meaning as described above. And a compound represented by the general formula (VIII)
WW
HN (VIII) HN (VIII)
[式中、 Zは HHを示し、 W1は水素原子を示し、 L 1は塩素原子または臭素原子 を意味する。 ] で示される化合物の塩酸塩または臭化水素酸塩を反応させること により、 目的化合物が得られる。 一般式 （VII I) で示される化合物の使用量は、 一般式 （VI) で示される化合物に対して等モル〜 1 . 5倍モルである。 反応は通 常塩基の存在下で行われる。 塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピル ェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 あるいは、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナト リウム、 水酸ィヒナトリウム等の無機塩基などが例として挙げられる。 反応に用い られる溶媒としては例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロピノレアルコール 等の低級アルコール、 酢酸、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェ タン等の塩素化炭化水素、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルスルホキシドなどが単独であるいは複数溶媒の混合状態で用いられ、 好ましく はテトラヒ ドロフランとメタノールの混合溶媒が挙げられる。 反応温度および反 応時間は特に限定されないが、 反応は、 一 3 0 °Cから選択した溶媒の沸点の間の 温度、 好ましくは 0 °C〜 3 0 °Cの間の温度で、 1 0分〜 2 4時間の間で行われる。 [Wherein, Z represents HH, W 1 represents a hydrogen atom, and L 1 represents a chlorine atom or a bromine atom. And the hydrochloride or hydrobromide of the compound of the formula (1) is reacted to obtain the desired compound. The amount of the compound represented by the general formula (VIII) to be used is equimolar to 1.5-fold the molar amount of the compound represented by the general formula (VI). The reaction is usually performed in the presence of a base. Examples of the base include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate and sodium hydroxide. Examples of the solvent used for the reaction include lower alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, acetic acid, chlorinated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, acetic acid, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, and dimethylform. Amides, dimethyl sulfoxide and the like are used alone or in a mixture of a plurality of solvents, and a mixed solvent of tetrahydrofuran and methanol is preferable. Reaction temperature and anti The reaction time is not particularly limited, but the reaction is carried out at a temperature between 130 ° C. and the boiling point of the selected solvent, preferably at a temperature between 0 ° C. and 30 ° C., for 10 minutes to 24 hours. Done between.
(製法 d ) Yが結合であり且つ Zが HHである一般式 （I I) で示される化合物は 以下の方法により製造できる。 すなわち、 第一工程として、 一般式 （IX)  (Production Method d) The compound represented by the general formula (II) wherein Y is a bond and Z is HH can be produced by the following method. That is, as the first step, the general formula (IX)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
[式中、 Xおよび Gはそれぞれ前記と同じ意味を有する。 ] で示される化合物を W illgerodt-Kindler反応により、 一般式 (X) [Wherein, X and G each have the same meaning as described above. The compound represented by the general formula (X) by Willgerodt-Kindler reaction
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
[式中、 Xおよび Gはそれぞれ前記と同じ意味を示す。 ]で示されるアミ ド中間 体に変換する。 次いで第二工程として脱水反応によりこのアミド基 （一 C ONH 2) を二トリル基 （—C N) とする。 第三工程として還元反応により二トリル基[Wherein, X and G each have the same meaning as described above. To the amide intermediate represented by Next, as a second step, the amide group (one CONH 2 ) is converted into a nitrile group (—CN) by a dehydration reaction. As the third step, nitrile group
(- C N) を一級アミン （一 C H 2 NH 2) に変換する。 最後に必要に応じ一級ァ ミノ基を Wにて保護すること.により一般式 （I I) で示される目的物が得られる。 Wが水素原子、すなわちァミノ基がフリ一の状態であっても次の反応（一般式（I) の製造） に供することができる。 第一工程における Willgerodt転位反応は公知文 献 (Carmack , Organic Reactions , Vol. 3, pp83 - 107、 Gilman and Avakian, J. Am. Chem. So ， Vol. 68 , pp2104 - 2105, 1946)に示された方法もしくはそれらに 準じた方法に従って実施できる。 具体的には、 原料ァリルケトン、 硫化アンモニ ゥム水溶液 （黄色、 硫黄含量 6〜 7 . 5 %) および硫黄粉末を 1 , 4ージォキサ ン中に懸濁し、 封管中で 1 6 0 °Cで 1 0時間加熱攪拌する、 といった反応条件が 例示できる。 第二工程の脱水反応は公知の方法、 例えば Harrison and Harrison, し ompendium of Organic Synthesis Methods , Vol. 1 , pp464 - 465、 Richardら、 C anadian. J. Res. Sec.B, Vol.28, pp443-452, 1950、に示された方法もしくはそ れらに準じた方法に従って実施できる。 具体的条件として、 塩化ホスホリル中 1 00°Cで 10〜30分間加熱、 が例示できる。 第三工程の還元反応に用いられる 還元剤の例としては、 ボラン、 水素化アルミニウムリチウム、 水素ーラネーニッ ケル触媒、 等が挙げられる。 具体例として、 ボラン 'テトラヒドロフラン溶液中、 室温で 12~24時間反応、 といった条件が挙げられる。 (-CN) is converted to a primary amine (one CH 2 NH 2 ). Finally, if necessary, the primary amino group is protected with W to obtain the target compound represented by the general formula (II). Even when W is a hydrogen atom, that is, the amino group is free, it can be subjected to the next reaction (production of general formula (I)). The Willgerodt rearrangement reaction in the first step is shown in the well-known literature (Carmack, Organic Reactions, Vol. 3, pp83-107, Gilman and Avakian, J. Am. Chem. So, Vol. 68, pp2104-2105, 1946). It can be carried out according to the method described above or a method analogous thereto. Specifically, the raw material aryl ketone, aqueous ammonium sulfide solution (yellow, sulfur content 6 to 7.5%) and sulfur powder are suspended in 1,4-dioxane, and sealed in a sealed tube at 160 ° C for 1 hour. Reaction conditions such as heating and stirring for 0 hour can be exemplified. The dehydration reaction in the second step is performed by a known method, for example, Harrison and Harrison, ompendium of Organic Synthesis Methods, Vol. 1, pp464-465, Richard et al., C. Anadian. J. Res. Sec. B, Vol. 28, pp. 443-452, 1950, can be carried out in accordance with the method shown or a method analogous thereto. As specific conditions, heating in phosphoryl chloride at 100 ° C. for 10 to 30 minutes can be exemplified. Examples of the reducing agent used in the reduction reaction in the third step include borane, lithium aluminum hydride, hydrogen-Raney-nickel catalyst, and the like. Specific examples include conditions such as a reaction in a borane-tetrahydrofuran solution at room temperature for 12 to 24 hours.
(製法 e) Yが CH2であり且つ Zが HHである一般式 （Π) で示される化合物 は以下の方法により製造できる。 すなわち、 第一工程として、 一般式 （XI) (Production Method e) The compound represented by the general formula (Π) wherein Y is CH 2 and Z is HH can be produced by the following method. That is, as the first step, the general formula (XI)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
[式中、 Xおよび Gはそれぞれ前記と同じ意味を有する。 ] で示される化合物を W illgerodt-Kindler反応により、 一般式 (XII) [Wherein, X and G each have the same meaning as described above. The compound represented by the general formula (XII) by the Willgerodt-Kindler reaction
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
[式中、 Xおよび Gはそれぞれ前記と同じ意味を有する。 ] で示されるアミ ド中 間体に変換する。 次いで第二工程として脱水反応によりこのアミ ド基 （一 CON H2) を二トリル基 （一 CN) とする。 第三工程として還元反応により二トリル 基 （_CN) を一級アミン （一 CH2NH2) に変換する。 最後に必要に応じ一級 アミノ基を Wにて保護することにより一般式 （II) で示される目的物が得られる。 Wが水素原子、すなわちァミノ基がフリ一の状態であっても次の反応（一般式（I) の製造） に供することができる。 各工程の詳細については上の製法 dに記載した 通りである。 [Wherein, X and G each have the same meaning as described above. ] To the amide intermediate. Next, as a second step, the amide group (one CON H 2 ) is converted into a nitrile group (one CN) by a dehydration reaction. In the third step, nitrile group (_CN) is converted to primary amine (one CH 2 NH 2 ) by reduction reaction. Finally, if necessary, the primary amino group is protected with W to obtain the target compound represented by the general formula (II). Even when W is a hydrogen atom, that is, the amino group is free, it can be subjected to the next reaction (production of general formula (I)). Details of each step are as described in Production Method d above.
上記製法 a〜 eにおいて、 R 5が水素原子以外の炭素数 1から 6のアルキル基、 炭素数 1から 6のァシル基または炭素数 2〜 6のアルコキシカルボニル基である 場合は、 R5が水素原子すなわち上記の Y = NHである化合物を原料として用い、 アミノ基を公知の方法に従いアルキル化またはアミ ド化することにより合成でき る。 In the above production methods a to e, R 5 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms other than a hydrogen atom, In the case of a C 1-6 acyl group or a C 2-6 alkoxycarbonyl group, a compound in which R 5 is a hydrogen atom, that is, the above-mentioned Y = NH is used as a raw material, and an amino group is alkylated according to a known method. It can be synthesized by conversion or amidation.
次に、 3環性基の一般式 （VI) の化合物は、 以下に示す方法により製造するこ とができる。 すなわち、 一般式 (VI)  Next, the compound of the general formula (VI) having a tricyclic group can be produced by the following method. That is, the general formula (VI)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
[式中、 Yは NR5を意味し、 G、 Xおよび R5はそれぞれ前記と同じ意味を有す る。 ] で示される化合物は、 文献 （X = NH， Y = NH ; Kyziolら Tetrahedro n, Vol.36, p3017, 1980) に記載の方法、 文献 （X =〇， Y = NH ;Vossら J.[In the formula, Y denotes a NR 5, G, X and R 5 that each have a same meaning as described above. The compound represented by the formula (X = NH, Y = NH; Kyziol et al., Tetrahedron, Vol. 36, p3017, 1980) can be obtained by the method described in the literature (X = 〇, Y = NH; Voss et al.
Pract. Chem. , Vol.340, p430, 1998)に記載の方法、文献 (X=S, Y = NH； Brownら J. Am. Chem. So ， Vol.70, P1748, 1948) に記載の方法、文献（X = CH2, Y = NH ;Bavinら Org. Synth. , Vol40, p5， 1960) に記載の方法ある いはそれらに準じて製造することができる。 Pract. Chem., Vol. 340, p430, 1998) and literature (X = S, Y = NH; Brown et al., J. Am. Chem. So, Vol. 70, P. 1748, 1948). It can be produced according to the method described in the literature (X = CH 2 , Y = NH; Bavin et al., Org. Synth., Vol. 40, p5, 1960) or according to them.
次に、 Yが硫黄原子で、 Gが水素原子である一般式 （VI) (Xは前記と同じ意 味を有する。 ） の化合物は、 文献 （X = O； Janczewskiら Rocz. Chem. , Vol.4 7, p449, 1973) に記載の方法、 文献（X=S ； Duttaら J. Indian Chem. Soc.， Next, a compound of the general formula (VI) wherein Y is a sulfur atom and G is a hydrogen atom (X has the same meaning as described above) is described in the literature (X = O; Janczewski et al., Rocz. Chem., Vol. .4 7, p449, 1973), literature (X = S; Dutta et al., J. Indian Chem. Soc.,
Vol.33, p410, 1956)に記載の方法あるいはそれらに準じて製造することができ る。 Vol.33, p410, 1956) or can be produced according to them.
また別の方法として、 前記の Yが NHである一般式 （VI) で示される化合物の アミノ基を公知の方法、 例えば文献 （Chengら、 J. Org. Chem. , Vol.56, p2436, 1991) に記載の方法にて、 ジァゾニゥム塩、 一 S— CS— OC2H5基を経てチ オール基に変換することができる。 As another method, the amino group of the compound represented by the general formula (VI) in which Y is NH can be obtained by a known method, for example, a method described in the literature (Cheng et al., J. Org. Chem., Vol. 56, p2436, 1991). by the method described in), it can be converted to thiols groups through Jiazoniumu salt, an S- CS- OC 2 H 5 group.
また、 一般式 （IX) (Gは水素原子を示す。 ） の化合物は、 文献 （X = NH； M anchandら Heterocycles, Vol.39, pp833- 845， 1994) に記載の方法、'文献 (X =〇；Keumiら Chem. Lett. , ρρ1285- 1288， 1988)に記載の方法、文献（X = S ； Campaigne b J. Heterocycl Chem. , Vol.6, p517， 1969)に記載の方法あるいは それらに準じて製造することができる。 Further, the compound represented by the general formula (IX) (G represents a hydrogen atom) is described in the literature (X = NH; Manchand et al., Heterocycles, Vol.39, pp833-845, 1994); = 〇; a method described in Keumi et al. Chem. Lett., Ρ1285-1288, 1988), a literature (X = S; Campaigne b J. Heterocycl Chem., Vol. 6, p 517, 1969) or can be produced according to them.
さらに、 一般式 （XI) (Gは水素原子を示す。 ) の化合物は、 文献（X = NH； Schmittら Bull. Soc. Chim. Fr.， pl470, 1957) 、 文献 （X = CH2 ; Keumi ら Chem. Lett. , ppl285-1288, 1988) 、 文献 （X=S ； Bobergら Phosphrus Sulfer Silicon Relat. Elem. , Vol.72, No.1-4， PP13 - 32， 1992) に記載の方法 あるいはそれらに準じて製造することができる。 Further, the compound represented by the general formula (XI) (G represents a hydrogen atom) is described in the literature (X = NH; Schmitt et al. Bull. Soc. Chim. Fr., pl470, 1957) and the literature (X = CH 2 ; Keumi Chem. Lett., Ppl285-1288, 1988) and the literature (X = S; Boberg et al., Phosphrus Sulfer Silicon Relat. Elem., Vol. 72, No. 1-4, PP 13-32, 1992). Alternatively, they can be produced according to them.
一般式 (VI)において、 置換基 Gが水素原子以外である場合、 すなわち Gがハロ ゲン原子、 G1 OG NG2C〇G2、 NG3G4、 NG2SO2R3、 C〇2G2、 CONG3G4、 S02NG3G\ SG2、シァノ基またはニトロ基である化合物（G L G4はそれぞれ前記と同じ意味を有する。 ） の製造については、 上述の Gが水 素原子である場合の一般式 （VI) で示される化合物の合成法あるいはその他の公 知の合成法を応用することにより目的が達成できる。 この際 Gで示される置換基 について、 製造の過程で使われる反応条件下で、 副反応を起こす恐れのある置換 基が選択された場合は、 その置換基を適切な保護基により保護をした状態 G' で 各段階の反応を行い、 その後この G' を脱保護し Gに変換すれば目的の化合物が 得られる。 また保護基を利用する以外にも、 最終的に所望の置換基 Gに変換可能 な別の置換基 G' ' の状態で各段階の反応を行い、 その後この G' ， を Gに変換 すれば目的の化合物が得られる。 In the general formula (VI), when the substituent G is other than a hydrogen atom, that is, G is a halogen atom, G 1 OG NG 2 C〇G 2 , NG 3 G 4 , NG 2 SO 2 R 3 , C〇 2 For the production of G 2 , CONG 3 G 4 , S 0 2 NG 3 G \ SG 2 , a compound having a cyano group or a nitro group (GLG 4 has the same meaning as described above), the above-mentioned G is a hydrogen atom In this case, the object can be achieved by applying a method for synthesizing the compound represented by the general formula (VI) or other known synthetic methods. At this time, if a substituent that may cause a side reaction under the reaction conditions used in the production process is selected for the substituent represented by G, the substituent is protected by an appropriate protecting group. The reaction of each step is performed with G ', and then this G' is deprotected and converted to G to obtain the desired compound. In addition to using a protecting group, the reaction of each step is performed in the state of another substituent G ′ ′ that can be finally converted to the desired substituent G, and then G ′ and are converted to G. The desired compound is obtained.
さらに、 Xが NHである一般式 (VI)の化合物は以下に示すような別法でも合成 できる。 すなわち、 一般式 （XIII)  Further, the compound of the general formula (VI) in which X is NH can be synthesized by another method as shown below. That is, the general formula (XIII)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
[式中、 Gは前記と同じ意味を示す。 Bはホウ素原子を示す。 ] で示される化合 物 （ホウ酸エステルでもよい。 ） と、 一般式 （XIV)
Figure imgf000024_0001
Wherein G has the same meaning as described above. B represents a boron atom. And a compound represented by the general formula (XIV):
Figure imgf000024_0001
[式中、 R 8はァミノ基の保護基を示し、 L 3は脱離基を示す。 ] で示される化合 物とを鈴木反応によるカップリングを行い、 一般式 （XV) [Wherein, R 8 represents a protecting group for an amino group, and L 3 represents a leaving group. ] And the compound represented by the general formula (XV)
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
[式中、 Gおよび R 8は、 それぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物 を生成せしめ、 更に還元的に閉環反応することにより、 一般式 （XVI) [Wherein, G and R 8 each have the same meaning as described above. Is produced by the compound represented by the general formula (XVI)
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0003
[式中、 Gおよび R 8は、 それぞれ前記と同じ意味を示す。 Xは、 NHを示す。 ] で示される化合物が得られ、 引き続き R 8を脱保護することにより、 一般式 （VI) の化合物 （Yが NH) が得られる。 R 8は通常用いられるァミノ基の保護基を示 し、 好ましくはァシル基が例示される。 脱離基 L 3は、 塩素原子、 臭素原子また はヨウ素原子等が例示される。 [Wherein, G and R 8 each have the same meaning as described above. X represents NH. And the deprotection of R 8 to give a compound of the general formula (VI) (Y is NH). R 8 represents a commonly used protecting group for an amino group, preferably an acetyl group. The leaving group L 3 is exemplified by a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
さらに、 類似の別法として、 一般式 （XVII)  Further, as a similar alternative, the general formula (XVII)
Figure imgf000024_0004
[式中、 R 8は前記と同じ意味を示し、 Bはホウ素原子を示す。 ] で示されるィ匕 合物 （ホウ酸エステルでもよい。 ） と、 一般式 （XVII I)
Figure imgf000024_0004
[Wherein, R 8 has the same meaning as described above, and B represents a boron atom. And a compound represented by the general formula (XVII I):
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
[式中、 L 3は脱離基を示し、 Gは前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物 を鈴木反応によるカップリングを行い、 一般式 （XIX) Wherein L 3 represents a leaving group, and G has the same meaning as described above. The compound represented by the general formula (XIX)
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
[式中、 Gおよび R 8は、 それぞれ前記と同じ意味を示す。 ] で示される化合物 を生成せしめ、 更に還元的に閉環反応することにより、一般式（XVI) の化合物が 得られ、 引き続き R 8を脱保護することにより、 一般式 （VI) の化合物 （Yが N H) が得られる。 [Wherein, G and R 8 each have the same meaning as described above. And a reductive ring-closure reaction to give a compound of the general formula (XVI). Subsequently, by deprotecting R 8 , a compound of the general formula (VI) NH).
一般式 （XIII) と一般式 （XIV) の化合物あるいは一般式 （XVII) と一般式 （X VII I) の化合物は、 市販品を入手するかあるいは市販品に保護基を付加すること により得られる、 もしくは公知文献に従って合成できる。 鈴木反応は、 雑誌 （宫 浦憲夫、 鈴木章， 有機合成化学協会誌、 4 6卷、 8 4 8頁 （1 9 8 8 ) ； Yuki Go sei Kagaku Kyoukaishi , vol.46, 848(1988))に記載の方法あるいは文献（C. W. The compounds of the general formulas (XIII) and (XIV) or the compounds of the general formulas (XVII) and (XVIII) can be obtained by obtaining a commercial product or by adding a protecting group to the commercial product. Or can be synthesized according to known literature. The Suzuki reaction has been published in magazines (Norio Takaura, Akira Suzuki, Journal of Synthetic Organic Chemistry, vol. 46, p. 848 (1988); Yuki Gosei Kagaku Kyoukaishi, vol. 46, 848 (1988)). Described method or literature (CW
Holzapfel et al， Heterocycles , vol. 48, No. 8， 1513-18(1998)) に記載の方 法に準じて実施すればよい。 Holzapfel et al, Heterocycles, vol. 48, No. 8, 1513-18 (1998)) may be used.
一般式 （XVI) の化合物は、 文献 （J. I. G. Cadogan et al， J. Chem. Soc.，1 965,4831) に記載の方法を応用して、 合成することができる。 すなわち、 一般式 The compound of the general formula (XVI) can be synthesized by applying the method described in the literature (J.I.G. Cadogan et al., J. Chem. Soc., 1965,4831). That is, the general formula
(XV) または一般式（XIX) の化合物をトリアルキルフォスフアイトあるいはトリ フエニルフォスフアイトの存在下加熱して、.還元的に閉環反応を行い、一般式（X I) のカルパゾール誘導体を得ることできる。 使用するフォスファイトとしては、 トリェチルフォスフアイトが好ましく、 使用する量としては 2〜1 0当量が例示 され、 2〜4当量用いることがより好ましい。 反応温度は、 8 0 °Cから 1 8 0 °C が例示され、 より好ましくは 1 3 0 °Cから 1 7 0 °Cが例示される。 反応時間は 1 時間から 2 4時間が例示され、 好ましくは 3から 1 0時間が例示される。 その後、 常法に従って、 選択的に R 8を脱保護することにより一般式 （VI) で示されるィ匕 合物が得られる。 この際 Gで示される置換基について、 製造の過程で使われる反 応条件下で、 副反応を起こす恐れのある置換基が選択された場合は、 その置換基 を適切な保護基により保護をした状態 G' で各段階の反応を行い、その後この G' を脱保護し Gに変換すれば目的の化合物が得られる。 また保護基を利用する以外 にも、 最終的に所望の置換基 Gに変換可能な別の置換基 G' ' の状態で各段階の 反応を行い、 その後この G' ' を Gに変換すれば目的の化合物が得られる。 (XV) or a compound of the general formula (XIX) is heated in the presence of a trialkyl phosphite or a triphenyl phosphite to perform a reductive ring-closure reaction to obtain a compound of the general formula (X The carpazole derivative of I) can be obtained. The phosphite used is preferably triethyl phosphite, and the amount used is, for example, 2 to 10 equivalents, and more preferably 2 to 4 equivalents. The reaction temperature is, for example, from 80 ° C. to 180 ° C., and more preferably, from 130 ° C. to 170 ° C. The reaction time is, for example, 1 hour to 24 hours, preferably 3 to 10 hours. Thereafter, R 8 is selectively deprotected according to a conventional method to obtain a compound represented by the general formula (VI). At this time, if a substituent that could cause a side reaction under the reaction conditions used in the production process was selected for the substituent represented by G, the substituent was protected by an appropriate protecting group. The reaction of each step is performed in the state G ', and then the G' is deprotected and converted to G to obtain the desired compound. In addition to using a protecting group, the reaction of each step is performed in the state of another substituent G ′ ′ which can be finally converted to the desired substituent G, and then this G ′ ′ is converted to G. The desired compound is obtained.
このようにして得られる本発明化合物およびそれぞれの原料化合物、 中間体は 抽出、 晶出、 蒸留、 クロマトグラフィーおよび再結晶などの常法に従って単離精 製することができる。  The thus-obtained compound of the present invention and the respective starting compounds and intermediates can be isolated and purified according to a conventional method such as extraction, crystallization, distillation, chromatography and recrystallization.
本発明における一般式（I) の化合物の塩には、 公知の塩が挙げられ、 例えば塩 酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リン酸二水素塩、 クェン酸塩、 マレ イン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン酸塩、 メタンスルホン酸塩や、 ある いは樟脳スルホン酸、 マンデル酸、 置換マンデル酸のような光学的に活性な酸と の付加塩が含まれるが、 医薬的に許容される塩が特に好ましい。  The salt of the compound of the general formula (I) in the present invention includes known salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citrate, Includes maleate, tartrate, fumarate, dalconate, methanesulfonate, or addition salts with optically active acids such as camphorsulfonic, mandelic, and substituted mandelic acids However, pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
一般式 （I) の化合物からその塩となす場合には、 一般式 （I) の化合物をメタ ノール、 エタノールなどのアルコール類に溶解し、 当量もしくは数倍量の酸成分 を加えることにより、 それらの酸付加塩を得ることができる。 用いられる酸成分 としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硫酸水素、 リン酸二水素、 クェン酸、 マレ イン酸、 酒石酸、 フマル酸、 ダルコン酸、 メタンスルホン酸などの医薬的に許容 される鉱酸または有機酸を挙げることができる。  When the compound of the general formula (I) is converted to a salt thereof, the compound of the general formula (I) is dissolved in an alcohol such as methanol or ethanol, and an equivalent or several-fold amount of an acid component is added. Can be obtained. The acid component used is pharmaceutically acceptable, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, hydrogen sulfate, dihydrogen phosphate, citric acid, maleic acid, tartaric acid, fumaric acid, dalconic acid, methanesulfonic acid, etc. Mineral acids or organic acids can be mentioned.
本発明における化合物およびその薬学的に許容される塩は、 毒性が認められず医 薬として有用であって、 例えば、 ]3 3受容体作動活性を有することから、 ]3 3受 容体関連疾患の治療および予防に用いられる医薬として利用できる。 jS 3受容体 関連疾患は、 本受容体により媒介される作動活性により改善され得る疾患の総称 であり、 例えば、 糖尿病、 肥満、 高脂血症、 消化器系疾患 （好ましくは消化器系 の異常運動または潰瘍） 、 鬱病、 排尿障害が挙げられる。 The compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful as medicaments without toxicity, and have, for example, a 33 receptor agonistic activity. It can be used as a drug for treatment and prevention. jS 3 receptor Related diseases are a general term for diseases that can be ameliorated by agonistic activity mediated by this receptor, and include, for example, diabetes, obesity, hyperlipidemia, and digestive diseases (preferably abnormal gastrointestinal motility or ulcers). , Depression, dysuria.
本発明における化合物およびその薬学的に許容される塩は合成的手法により得ら れたものであっても、 生体内で代謝を受けた結果生成した場合でも同様に ]3 3受 容体作動活生を有する。 従って、 生体内での代謝の結果、 本発明の化合物が生成 するような化合物を医薬として用いることも有用である。 The compound and the pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be obtained by a synthetic method or may be formed as a result of metabolism in a living body. Having. Therefore, it is also useful to use a compound that produces the compound of the present invention as a result of metabolism in a living body as a medicine.
本発明の医薬を製造するに当たっては、有効量の一般式（I) で示される化合物 またはその塩に、 必要により薬学的に許容される担体を添加して、 医薬組成物と なすことが好ましい。 薬学的に許容される担体としては、 賦形剤、 カルボキシメ チルセルロースなどの結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 添加剤などが例示される。 本発明化合物をヒトに投与する際は、 錠剤、 粉末、 顆粒、 カプセル、 糖衣錠、 液剤、 シロップ剤等の形で経口投与することができる。 その他に注射剤等の非経 口投与も可能である。 その投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状の度合いによって も変わるが、 一般には成人 1日あたり、 0 . 0 1〜2 0 0 O m gを 1回または数 回に分けて投与される。 投与期間は、 数週間〜数ケ月の連日投与が一般的である 力 患者の症状により、 1日投与量、 投与期間ともに増減することができる。 本明細書は、 本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2 0 0 0年 1 3 0 4 2 5号の明細書および/または図面に記载される内容を包合する。 発明を実施するための最良の形態  In producing the medicament of the present invention, it is preferable to add a pharmaceutically acceptable carrier, if necessary, to an effective amount of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof to form a pharmaceutical composition. Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, binders such as carboxymethyl cellulose, disintegrants, lubricants, additives and the like. When the compound of the present invention is administered to humans, it can be orally administered in the form of tablets, powders, granules, capsules, dragees, solutions, syrups and the like. In addition, parenteral administration such as injections is also possible. The dosage varies depending on the age, weight, and degree of symptoms of the patient, but generally 0.01 to 200 mg of Omg is administered once or several times a day for an adult. The administration period is generally daily for several weeks to several months. Both the daily dose and the administration period can be increased or decreased depending on the symptoms of the patient. This description incorporates the contents described in the description and / or drawings of Japanese Patent Application No. 20001304425, which is a priority document of the present application. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実施例、 参考例および試験例により本発明を具体的に説明するが、 これ らは本発明の範囲を限定するものではない。  Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, Reference Examples, and Test Examples, but these do not limit the scope of the present invention.
以下の実施例、 参考例において、 種々の分析は下記のようにして行った。 In the following Examples and Reference Examples, various analyzes were performed as follows.
( 1 ) 高速原子衝撃質量スぺク トル （F A B— M S ) (1) Fast atom bombardment mass spectrum (FAB—MS)
日本国日本電子株式会社製 JMS- AX500型質量分析装置または同社製 JMS- SX102型 質量分析装置を用いて測定した。 マトリックスは m—二ト口べンジルアルコール を使用した。 (2) 液体クロマトグラフ質量分析スペク トル （LC一 MS) The measurement was performed using a JMS-AX500 type mass spectrometer manufactured by JEOL Ltd. of Japan or a JMS-SX102 type mass spectrometer manufactured by the same company. The matrix used was m-butene benzyl alcohol. (2) Liquid chromatograph mass spectrometry (LC-MS)
質量分析装置として、イギリス国 Micromass社製 Platoon- LC型質量分析装置（ィ オン化はエレク トロスプレー （ES I) 法を使用） を用いた。 液体クロマト装置 はフランス国 GILS0N社製の装置を使用した。 分離カラムは、 日本国関東化学株式 会社製 Mightysil RP-18 GP 50-4.6 (製品番号 25468- 96) を用いた。 溶出条件を 以下に記す。  As a mass spectrometer, a Platoon-LC mass spectrometer manufactured by Micromass (UK) (electrospray (ESI) method was used for ionization) was used. The liquid chromatograph used was a device manufactured by GILS0N of France. As a separation column, Mightysil RP-18 GP50-4.6 (product number 25468-96) manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd. of Japan was used. The elution conditions are described below.
流速； 2 m 1 /分  Flow rate: 2 m 1 / min
溶媒；八液=水、 0. 1%(ν/ν)酢酸含有  Solvent: Eight liquids = water, containing 0.1% (ν / ν) acetic acid
B液二ァセトニトリル、 0. 1%(ν/ν)酢酸含有  Solution B diacetonitrile, containing 0.1% (ν / ν) acetic acid
0分から 5分まで B液を 5〜 100 %(v/v)直線グラジェント 溶出時間を分で示した。  From 0 minutes to 5 minutes, solution B was a 5-100% (v / v) linear gradient. The elution time was shown in minutes.
(3) プロ トン核磁気共鳴 — NMR) スぺク トル  (3) Proton nuclear magnetic resonance (NMR) spectrum
米国 Varian社製 Gemini-300型核磁気共鳴装置を用いて測定した。 内部標準はテ トラメチルシランを用いた。 ケミカルシフトは δ値 （p pm) で示した。 なお、 ***パターンは以下の例のように略表記した。 s ：—重線、 d ：二重線、 t ：三 重線、 q u a r t e t ：四重線、 q u i n t e t ：五重線、 m：多重線、 d d ： 二重二重線、 d t ：二重三重線、 b r s ：広幅一重線。  The measurement was performed using a Gemini-300 type nuclear magnetic resonance apparatus manufactured by Varian, USA. Tetramethylsilane was used as the internal standard. Chemical shifts were expressed as δ values (ppm). The division pattern is abbreviated as in the following example. s: double line, d: double line, t: triple line, quartet: quadruple line, quintet: quintet, m: multiple line, dd: double double line, dt: double triple line, brs: Wide single line.
(4) 薄層クロマトグラフィー （TLC)  (4) Thin layer chromatography (TLC)
ドィッ国 Merck社製 T L Cプレート （シリカゲノレ 60 F 254、製品番号 1 , 0571 5)を用いた。展開後の TLCプレートを波長 254 nmの紫外線を照射すること により化合物の検出を行った。 A TLC plate (Silica Genole 60 F 254 , product number 1, 05715) manufactured by Merck, Germany was used. Compounds were detected by irradiating the developed TLC plate with ultraviolet light having a wavelength of 254 nm.
(5) 分取液体クロマトグラフィー  (5) Preparative liquid chromatography
シリカゲル力ラムカラムによる精製は、ドィッ国 Merck社製シリ力ゲル 60を用 い、 混合溶媒 （n—へキサン Z酢酸ェチルあるいはクロ口ホルム/メタノール） で目的物を溶出した。  Purification using a silica gel column was carried out using a silica gel 60 manufactured by Merck Co., Ltd., and the target product was eluted with a mixed solvent (n-hexane Z ethyl acetate or chloroform / methanol).
逆相カラムによる精製は、 日本国 YMC社製カラム （YMC CombiPrep 0DS-A CC AAS05-0520WT) を用い、 水—ァセトニトリル （0. 1%(ν/ν)酢酸含有） グラジェ ント溶出により目的物を溶出した。 以下に詳細な溶出条件を示す。  For purification using a reversed-phase column, eluting a water-acetonitrile (containing 0.1% (ν / ν) acetic acid) gradient with a water-acetonitrile (YMC CombiPrep 0DS-ACC AAS05-0520WT) column from Japan Eluted. The detailed elution conditions are shown below.
流速； 20ml /分 溶媒； 液=水、 0. 1 %(v/v)トリフルォロ酢酸含有 Flow rate: 20ml / min Solvent; liquid = water, containing 0.1% (v / v) trifluoroacetic acid
8液=ァセトニトリル、 0. 1%(ν/ν)トリフルォロ酢酸含有 0分から 1分まで B液を 5%(v/v)に保持  Solution 8 = acetonitrile, 0.1% (ν / ν) containing trifluoroacetic acid Solution B maintained at 5% (v / v) from 0 to 1 minute
1分から 11分まで B液を 5〜 50 %直線ダラジェント  From 1 minute to 11 minutes, add 5% to 50% linear solution D
11分から 16分まで B液を 50〜 100 %直線ダラジェント 多孔質ポリスチレンビーズ力ラムによる精製は、 日本国三菱化学社製 C H P 2 0P樹脂を用い、混合溶媒（ァセトニトリル/水、 5%(v/v)酢酸含有） で目的物 を溶出した。  From 11 minutes to 16 minutes Solution B was purified by 50-100% linear Dallagent porous polystyrene beads using a CHP20P resin manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation of Japan using a mixed solvent (acetonitrile / water, 5% (v / v ) Acetic acid) eluted the desired product.
以下の実施例において、 次のような略語を用いる。  In the following examples, the following abbreviations are used.
DM SO； ジメチルスルホキシド DM SO; dimethyl sulfoxide
THF ；テトラヒ ドロフラン THF; tetrahydrofuran
DMF ； ジメチルホルムアミ ド DMF; dimethylformamide
実施例または参考例中で合成法および引用文献を記述しない中間体については、 以下に合成法の記載されている文献とともに列挙する。  Intermediates in the Examples or Reference Examples for which synthesis methods and references are not described are listed below together with references in which synthesis methods are described.
2—ァミノカルパゾーノレ (Kyziolら、 Tetrahedron, Vol.36, pp3017-3019, 19 80)  2-Aminocarpazonole (Kyziol et al., Tetrahedron, Vol. 36, pp3017-3019, 1980)
N— (3—ブロモアセチルフエニル) メタンスノレホンァミ ド (Lars enら、 J. M ed. Chem. , Vol.9, pp88- 97， 1966)  N— (3-Bromoacetylphenyl) methanesnorehonamide (Lars en et al., J. Med. Chem., Vol. 9, pp. 88-97, 1966)
2—ペンジノレオキシ一 5—ブロモアセチノレ一 N—メチノレベンゼンスノレホンァミ ド （日本国公開特許公報、 特開平 9— 249623)  2-Penzinoleoxy-5-bromoacetinol N-methinolebenzenesnolefonamide (Japanese Patent Laid-Open Publication, JP-A-9-249623)
N— (5—ブロモアセチルー 2—クロ口フエニル） メタンスルホンアミ ド （日 本国公開特許、 特開平 9一 249623)  N- (5-bromoacetyl-2-chlorophenyl) methanesulfonamide (Japanese patent, JP-A-9-1249623)
2一 (9 H—カルパゾ一ルー 2—ィル) ェチルァミン （Richardら、 Can. J. R es. Sect. B， Vol.28, PP443-452, 1950) 21- (9H-carpazo-l- 2-yl) ethylamine (Richard et al., Can. J. Res. Sect. B, Vol.28, PP 443-452, 1950)
N- (3—ブロモアセチルー 4一フルオロフェニル) メタンスルホンァミ ド (W 091/12236)  N- (3-bromoacetyl-4 monofluorophenyl) methanesulfonamide (W 091/12236)
〔参考例 1〕 (Reference Example 1)
ジチォ炭酸 0—ェチルエステル S— (9H—カルパゾールー 2—ィル）エステ ルの合成 Dithiocarbonate 0-ethyl ester S- (9H-carpazole-2-yl) esthetic Synthesis
2—ァミノカルパゾール （600mg) を水 （5m l) に懸濁し、 濃塩酸 （5 76 i l) を加えた。 氷冷下攪拌しながら亜硝酸ナトリウム （250mg) の水 溶液 （3m l) を滴下し、 次いで室温にした後、 ェチルキサントゲン酸カリウム (633mg) の水溶液 （1. 5ml) をゆっくり滴下した。 室温にて 20分間 攪拌した後、 塩化メチレン （50m l) を加え有機層を分離後、 水 （50m l ) にて洗浄し、 無水硫酸ナトリウム （5 g) で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 ) にて精製し、 無色結晶状の標記化合物 （470mg) を得た。  2-Aminocarpazole (600 mg) was suspended in water (5 ml), and concentrated hydrochloric acid (576 ml) was added. An aqueous solution (3 ml) of sodium nitrite (250 mg) was added dropwise with stirring under ice-cooling, and the mixture was cooled to room temperature, and an aqueous solution (1.5 ml) of potassium ethylethylxanthate (633 mg) was slowly added dropwise. After stirring at room temperature for 20 minutes, methylene chloride (50 ml) was added, the organic layer was separated, washed with water (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate (5 g). The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1) to obtain the title compound (470 mg) as colorless crystals.
XH-NMR (DMSO - d6) ； 8 (p pm) 1 1. 51 (1 H, s) ， 8. 23 (1H， d， J =8. 1) ， 8. 19 (1H， d， J =7. 2) , 7. 67 (1H， m) , 7. 54 ( 1 H, d, J =8. 1) ， 7. 46 (1H， d t, J = 1. 2, 7. 2) , 7. 29 (1 H, d d, J = 1. 8， 7. 8) ， 7. 22 (1H， d t, J = 1. 8, 7. 4) , 4. 63 (2H， q u a r t e t, J = 7. 2) , 1. 24 (3H， t， J = 7. 2) X H-NMR (DMSO-d 6 ); 8 (p pm) 1 1.51 (1 H, s), 8.23 (1 H, d, J = 8.1), 8.19 (1 H, d, J = 7.2), 7.67 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.1), 7.46 (1H, dt, J = 1.2, 7.2) , 7.29 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.22 (1H, dt, J = 1.8, 7.4), 4.63 (2H, quartet, J = 7.2), 1.24 (3H, t, J = 7.2)
TL C (n一へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) R f = 0. 41  TL C (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) R f = 0.41
LC— MS :溶出時間 5. 2分、 m/z = 286 (M— H) 一  LC-MS: elution time 5.2 min, m / z = 286 (M-H)
〔参考例 2〕 (Reference Example 2)
9 H—カルパゾールー 2一ィルチオールの合成  Synthesis of 9H-carpazole-21-ylthiol
参考例 1で取得した化合物 （ 1. 22 g ) を無水 T H F (20ml) に溶かし、 攪拌しながら、 THF (5ml) に懸濁した水素化リチウムアルミニウム （16 lmg) をゆつくり加えた。 室温で 40分間攪拌した後、 THF (3m l) に懸 濁した水素化リチウムアルミニウム （80mg) を追カ卩した。 50分後、 減圧下 溶媒を留去し、 酢酸ェチル （50ml) をゆっくり加えた。 次いで攪拌しながら、 水 （50m l) を加え、 液性が酸性になるまで濃塩酸を注意深く加えた。 有機層 を分離し、 無水硫酸ナトリウム （5 g) で乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1〜 5 : 1) にて精製し、 無色結晶状の標記化合物 （583mg) を得た。 一 NMR (DMSO - d6) ； δ (p pm) 11. 20 (1H， s) ， 8.The compound (1.22 g) obtained in Reference Example 1 was dissolved in anhydrous THF (20 ml), and lithium aluminum hydride (16 lmg) suspended in THF (5 ml) was slowly added with stirring. After stirring at room temperature for 40 minutes, lithium aluminum hydride (80 mg) suspended in THF (3 ml) was added. After 50 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate (50 ml) was slowly added. Then, with stirring, water (50 ml) was added, and concentrated hydrochloric acid was carefully added until the solution became acidic. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate (5 g), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 9: 1 to 5: 1) to give the title compound (583 mg) as colorless crystals. One NMR (DMSO - d 6); δ (p pm) 11. 20 (1H, s), 8.
04 (1H, d, J =8. 1) , 7. 97 (1H, d, J =8. 1) ， 7. 44 (1H， d, J = 8. 1) , 7. 41 (1H, d, J = 1. 5) ， 7. 35 (104 (1H, d, J = 8.1), 7.97 (1H, d, J = 8.1), 7.44 (1H, d, J = 8.1), 7.41 (1H, d , J = 1.5), 7.35 (1
H， d t， J = 1. 2， 8. 4) ， 7. 13 (1H, t， J = 6. 6) ， 7. 0H, d t, J = 1.2, 8.4), 7.13 (1H, t, J = 6.6), 7.0
5 (1H， d d, J = 1. 5， 8. 1) ， 5. 48 (1 H, b s) 5 (1H, d d, J = 1.5, 8. 1), 5.48 (1 H, b s)
TL C (n—へキサン：酢酸ェチル- 4 ： 1) R f =0. 36  TL C (n-hexane: ethyl acetate-4: 1) R f = 0.36
FAB-MS, m/z = 199 (M+)  FAB-MS, m / z = 199 (M +)
〔実施例 1〕 (Example 1)
2 - ( 9 H—力ルバゾール— 2—ィルチオ） ェチルァミン酢酸塩の合成  Synthesis of 2- (9H-Lybazole-2-ylthio) ethylamine acetate
参考例 2で取得した化合物 （670mg) を THF—メタノール混液 （1 ： 1) (20ml) に懸濁し、 攪拌しながら 2—プロモェチルァミン臭化水素酸塩 （ 6 89mg) 、 次いで炭酸水素ナトリウム （847mg) を加えた。 室温で 2時間 攪拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に水を加え沈殿物を濾収し、 水で洗つ た。 ァセトニトリル：水 = 5 ： 95 (5 %酢酸 (v/v)含有） で平衡化した C H P 2 0 Pカラムの上部に沈殿を添加し、 ァセトニトリル：水 =5 ： 95 (5%酢酸( /v)含有） でカラムを洗浄した。 次いでァセトニトリル：水 = 3 ： 7 (5%酢酸0 /v)含有） により目的物を溶出した。減圧下溶媒を留去し、無色結晶状の標記化合 物 （ 581 m g ) を得た。  The compound (670 mg) obtained in Reference Example 2 was suspended in a THF-methanol mixed solution (1: 1) (20 ml), and 2-bromoethylamine hydrobromide (689 mg) was stirred with stirring, followed by hydrogen carbonate. Sodium (847 mg) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and washed with water. Acetonitrile: water = 5: 95 (containing 5% acetic acid (v / v)) The precipitate was added to the top of the CHP 20 P column equilibrated with, and acetonitrile: water = 5: 95 (5% acetic acid (/ v)). Column). Then, the desired product was eluted with acetonitrile: water = 3: 7 (containing 5% acetic acid 0 / v). The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (581 mg) as colorless crystals.
一 NMR (DMS O- d 6) ； 5 (p pm) 11. 28 (1 H, s) , 8. 09〜 8. 04 (2Η, m) , 7. 49〜 7. 47 (2H， m) , 7. 37 (1 H, d t , J = 1. 2, 8. 1) ， 7. 18-7. 15 (2H， m) , 4. 50 (3H， b s) ， 3. 09 (2H, d d, J = 6. 6, 7. 8) , 2. 82 (2 H, d d, J = 6. 6, 7. 5) , 1. 87 (3H, s) 1 NMR (DMS O-d 6 ); 5 (p pm) 11.28 (1 H, s), 8.09 to 8.04 (2Η, m), 7.49 to 7.47 (2H, m) , 7.37 (1 H, dt, J = 1.2, 8. 1), 7.18-7.15 (2H, m), 4.50 (3H, bs), 3.09 (2H, dd , J = 6.6, 7.8), 2.82 (2 H, dd, J = 6.6, 7.5), 1.87 (3H, s)
LC一 MS :溶出時間 2. 2分、 mZz^Z A S (M+H) +  LC-MS: elution time 2.2 minutes, mZz ^ Z AS (M + H) +
〔実施例 2〕 (Example 2)
[2— (9 H—力ルパゾール一 2—ィルァミノ） ェチル] カルパミン酸べンジル エステルの合成 N— (2—ヒ ドロキシェチル） カルパミン酸べンジルエステル （2. 41 g) を文献 (Hamadaら、 J. Org. Chem.， Vol.52, ρρ1252-55, 1987) に記載の方法に より Ν— （2—ォキソェチル） 力ルバミン酸べンジルエステルに変換し、 抽出、 濃縮操作後、 精製せずただちに無水 THF (40m l) で溶解した。 この溶液に 2—ァミノカルパゾール（文献（Kyziolら、 Tetrahedron, Vol.36, pp3017 - 3019， 1980) に記載の方法により合成。 ） （1. 50 g) の無水 THF (40ml) 溶 液を加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応液を氷冷し水素化トリァセトキシホウ 素ナトリウム （3. 49 g) を加え、 次いで酢酸 （471 μ 1) を加えた。 室温 に昇温して 3時間攪拌した後、 氷水 （100m l) を加えた。 沈殿物を濾収し水 で洗い、次いでエタノールで洗い、減圧下乾燥して、無色結晶状の標記化合物（ 1. 86 g ) を得た。 [2 -— (9H-L-pyrazole-1-2-ylamino) ethyl] Synthesis of Benzyl Carpamic Acid N- (2-Hydroxityl) carbamic acid benzyl ester (2.41 g) was prepared by the method described in the literature (Hamada et al., J. Org. Chem., Vol. 52, ρ1252-55, 1987). The product was converted to benzyl ester of rubamic acid, extracted and concentrated, and immediately dissolved in anhydrous THF (40 ml) without purification. To this solution was added a solution of 2-aminocarbazole (1.50 g) in anhydrous THF (40 ml) (synthesized by the method described in the literature (Kyziol et al., Tetrahedron, Vol. 36, pp 3017-3019, 1980)). The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction solution was ice-cooled, sodium triacetoxyborohydride (3.49 g) was added, and then acetic acid (471 μl) was added. After warming to room temperature and stirring for 3 hours, ice water (100 ml) was added. The precipitate was collected by filtration, washed with water, then with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (1.86 g) as colorless crystals.
iH— NMR (DMSO-d6) ； δ (p pm) 10. 77 (1 H, s) ， 7. 80 (1H, d， J = 7. 5) , 7. 73 (1H， d, J =8. 1) ， 7. 39 〜7. 28 (7H， m) ， 7. 16 (1H, d t， J = l. 2， 7. 5) ， 7. 01 (1H, d t , J = 1. 2, 7. 5) ， 6. 54 (1H, m) , 6. 48 (1 H， d d， J = 1. 8, 8. 1) ， 5. 75 (1H, t , J =5. 1) ， 5. 0 5 (2H， s) ， 3. 26〜3. 16 (4H, m) iH—NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 10.77 (1 H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.5), 7.73 (1H, d, J = 8.1), 7.39 to 7.28 (7H, m), 7.16 (1H, dt, J = l.2, 7.5), 7.01 (1H, dt, J = 1.2) , 7.5), 6.54 (1H, m), 6.48 (1H, dd, J = 1.8, 8. 1), 5.75 (1H, t, J = 5.1), 5.05 (2H, s), 3.26 to 3.16 (4H, m)
TLC (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) R f =0. 38  TLC (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) R f = 0.38
LC— MS :溶出時間 4. 3分、 m/z = 360 (M+H) +  LC—MS: elution time 4.3 min, m / z = 360 (M + H) +
〔実施例 3〕 (Example 3)
N— ( 9 H—力ルパゾール一 2 _ィル） エチレンジァミンの合成  Synthesis of N- (9H-L-pyrazole-l-yl) ethylenediamine
実施例 2で取得した化合物 （200mg) を THF—メタノ一ル混液（2 : 1) (17ml) に溶かし、 10%パラジウム活性炭 （50mg) を添加し、 大気圧 の水素ガス存在下で 3. 5時間攪拌した。 DMF (10ml) を加え攪拌した後、 パラジウム活性炭を濾別した。 減圧下溶媒を留去し残渣に水を加え結晶を析出さ せた。 結晶を濾取し、 水で洗い、 減圧下乾燥して、 無色結晶状の標記化合物 (1 2 lmg) を得た。  The compound (200 mg) obtained in Example 2 was dissolved in a mixture of THF and methanol (2: 1) (17 ml), and 10% palladium on activated carbon (50 mg) was added. Stirred for hours. After adding DMF (10 ml) and stirring, palladium activated carbon was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to the residue to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound (12 lmg) as colorless crystals.
^-NM (DMSO- d 6) ； δ (p p m) 10. 74 (1H, s) ， 7. 81 (1H， d， J = 7. 2) ， 7. 72 (1H， d, J = 9. 0) , 7. 29 (1 H, d, 1 = 7. 8) ， 7. 15 (1H， d t , J = 1. 5， 7. 5) ， 7. 01 (1H, d t, J = 1. 2, 7. 4) ， 6. 52〜6. 49 (2H， m) , 5. 70 (lH， m) , 3. 08 (2H， q u a r t e t, J = 6. 0) , 2. 79 (2H, t , J = 6. 0) ^ -NM (DMSO- d 6); δ (ppm) 10. 74 (1H, s), 7. 81 (1H, d, J = 7.2), 7.72 (1H, d, J = 9.0), 7.29 (1H, d, 1 = 7.8), 7.15 (1H, dt, J = 1.5, 7.5), 7.01 (1H, dt, J = 1.2, 7.4), 6.52 to 6.49 (2H, m), 5.70 (lH , M), 3.08 (2H, quartet, J = 6.0), 2.79 (2H, t, J = 6.0)
LC—MS :溶出時間 2. 0分、 mZz Z Z e (M+H) +  LC-MS: elution time 2.0 min, mZz ZZe (M + H) +
〔実施例 4〕 (Example 4)
(9 H—力ルバゾールー 2—ィルカルバモイル) メチルカルパミン酸 t一プチ ルエステルの合成  Synthesis of t-butyl (9H-caproluvazole-2-ylcarbamoyl) methylcarbamate
2—ァミノカルバゾーノレ (文献 （Kyziolら、 Tetrahedron, Vol.36, pp3017 - 30 19， 1980) に記載の方法により合成。 ） （500mg) を無水. THF (5ml ) に溶かし、 攪拌しながら、 N— t—ブトキシカルボニルグリシン （528mg) を加え、 次いでジイソプロピルカルボジィミド （472 μ 1 ) を加えた。 室温に て 15分間攪拌した後、 エタノール （50m l) を加えた。 沈殿物を濾取しエタ ノールで洗い、 減圧下乾燥して、 無色結晶状の標記化合物 （912mg) を得た iH— NMR (DMSO- d6) ； δ (p pm) 1 1. 19 (1 H, s) , 10. 01 (1H, s) ， 8. 02〜7. 98 (3H， m) ， 7. 41 (1H, d， J =8. 1) , 7. 31 (1H， d t， J = 1. 2， 7. 2) 7. 20 (1 H, d d, J = 1. 8， 8. 4) ， 7. 12 (1H， d t , J = . 2, 7. 8 z) 7. 07 (1H, m) , 3. 77 (2H， d, J = 6. 0) 1. 41 (9H, s) 2-Aminocarbazonole (synthesized by the method described in the literature (Kyziol et al., Tetrahedron, Vol. 36, pp. 3017-3019, 1980)) (500 mg) was dissolved in anhydrous THF (5 ml) and stirred. , Nt-butoxycarbonylglycine (528 mg) was added, followed by diisopropylcarbodiimide (472 μl). After stirring at room temperature for 15 minutes, ethanol (50 ml) was added. The precipitate was collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure to give the title compound (912 mg) as colorless crystals iH-NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.19 (1 H, s), 10.01 (1H, s), 8.02 to 7.98 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.1), 7.31 (1H, dt, J = 1.2, 7.2) 7.20 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.12 (1H, dt, J = .2, 7.8z) 7. 07 (1H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.0) 1.41 (9H, s)
TLC (n—へキサン：酢酸 チル = 1 ： 1) R f = 0. 32  TLC (n-hexane: acetyl acetate = 1: 1) R f = 0.32
LC—MS :溶出時間 3. 8分、 m/z = 340 (M+H) +  LC-MS: elution time 3.8 min, m / z = 340 (M + H) +
〔実施例 5〕 (Example 5)
N- (9 H—カルパゾール一 2—ィル） 2—アミノアセトアミ ド塩酸塩の合成 実施例 4で取得した化合物 （685mg) を THF (10m l) に懸濁し、 攪 拌しながら濃塩酸 (5ml) およびメタノール （5m l) を加えた。 室温で 2. 5時間攪拌した後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に水を加え沈殿物を濾取し、 水 で洗った。 減圧下乾燥し、 無色結晶状の標記化合物 （499mg) を得た。 Synthesis of N- (9H-carpazol-2-yl) 2-aminoacetamide hydrochloride The compound (685 mg) obtained in Example 4 was suspended in THF (10 ml), and concentrated hydrochloric acid was added with stirring. 5 ml) and methanol (5 ml) were added. At room temperature 2. After stirring for 5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Water was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration and washed with water. Drying under reduced pressure gave the title compound (499 mg) as colorless crystals.
:H-NMR (DMSO- d6) ； δ (p m) 11. 32 (1H, s) , 10. 79 (1H, s) ， 8. 28 (3H， b s) , 8. 05〜8. 01 (3H， m) ， 7. 44 (1H, d， J =8. 4) ， 7. 34 (1 H, d t , J = 1. 2, 7. 4) , 7. 28 (1 H, d d, J = 1. 8， 8. 4) ， 7. 13 ( 1 H， d t , J = 1. 1， 7. 4) , 3. 84 (2H, b s) : H-NMR (DMSO-d 6 ); δ (pm) 11.32 (1H, s), 10.79 (1H, s), 8.28 (3H, bs), 8.05-8.01 ( 3H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.4), 7.34 (1H, dt, J = 1.2, 7.4), 7.28 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.13 (1H, dt, J = 1.1, 7.4), 3.84 (2H, bs)
LC— MS :溶出時間 1. 9分、 m/z = 240 (M+H) + LC—MS: elution time 1.9 min, m / z = 240 (M + H) +
〔参考例 3〕 (Reference Example 3)
3一 ( 9 H—力ルバゾール— 2 _ィル) プロパンアミ ドの合成  Synthesis of 3- (9H-caproluvazole-2-yl) propanamide
1 - (9 H—カルパゾールー 2—ィル） プロパン一 1—オン (文献 (Schuraitt ら、 Bull. Soc. Chim. Fr. ,pl470, 1957) に記載の方法により合成。 ） （5. 0 g) 、 硫黄粉末 （2. 5 g) 、 硫化アンモニゥム水溶液'黄色 （硫黄含量 6. 5 〜7. 5%(w/v)) (25m 1 ) およびジォキサン （20m 1 ) をステンレススチ ール製シールドチューブ内に密閉し、 165°Cで 10時間加熱攪拌した。 反応混 合物を減圧下乾固し、 残渣を THF、 二硫化炭素、 水一メタノール （1 ： 1) 、 エタノールで順次洗浄した。 減圧下乾燥し、 無色結晶状の標記化合物 （4. 37 g) を得た。  1- (9H-carpazol-2-yl) propan-1-one (synthesized by the method described in the literature (Schuraitt et al., Bull. Soc. Chim. Fr., pl470, 1957).) (5.0 g) , Sulfur powder (2.5 g), aqueous ammonium sulfide solution (yellow (sulfur content 6.5 to 7.5% (w / v)) (25m1) and dioxane (20m1) in stainless steel shield tube Then, the mixture was heated and stirred at 165 ° C for 10 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was washed sequentially with THF, carbon disulfide, water-methanol (1: 1), and ethanol. The crystals were dried under reduced pressure to give the title compound as colorless crystals (4.37 g).
XH-NMR (DMSO- d 6) ； δ (p pm) 11. 13 (1 H， s) ， 8. X H-NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.13 (1 H, s), 8.
04 (1H， d, J = 7. 8) ， 7. 98 ( 1 H， d, J = 8. 1) ， 7. 44 (1H, d, J = 7. 8) , 7. 33 (1H, d t , J = 1. 2， 7. 2) ， 7.04 (1H, d, J = 7.8), 7.98 (1H, d, J = 8.1), 7.44 (1H, d, J = 7.8), 7.33 (1H, dt, J = 1.2, 7.2), 7.
29 (2H, m) , 7. 12 ( 1 H, d t , J = 1. 2， 7. 4) , 7. 01 (1 H, d d, J = 1. 2, 7. 8) ， 6. 77 (1H, b s) , 2. 96 (1H， t， J = 7. 7) , 2. 43 (1H, t , J = 7. 7) 29 (2H, m), 7.12 (1H, dt, J = 1.2, 7.4), 7.01 (1H, dd, J = 1.2, 7.8), 6.77 (1H, bs), 2.96 (1H, t, J = 7.7), 2.43 (1H, t, J = 7.7)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 27  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.27
LC— MS :溶出時間 3. 2分、 m/z = 239 (M+H) + LC—MS: elution time 3.2 min, m / z = 239 (M + H) +
〔参考例 4〕 3— ( 9 H—力ルバゾール一 2 _ィル) プロピオ二トリルの合成 (Reference Example 4) Synthesis of 3- (9H-caproluvazole-1-yl) propionitrile
参考例 3で取得した化合物 （3. 0 g) を塩化ホスホリル （30ml) に懸濁 し、 100°Cにて 15分間攪拌した。 減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1〜2 ： 1) にて精製 し、 無色結晶状の標記化合物 （1. 94) gを得た。The compound (3.0 g) obtained in Reference Example 3 was suspended in phosphoryl chloride (30 ml) and stirred at 100 ° C for 15 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography ( n- hexane: ethyl acetate = 4: 1-2: 1) to obtain the title compound (1.94 g) as colorless crystals. Was.
— NMR (DMSO- d 6) ； δ (p pm) 11. 23 ( 1 H, s) ， 8. 09〜8. 02 (2H, m) , 7. 46 (1 H, d， J = 8. 4) , 7. 39 (1 H， m) ， 7. 36 (1H， m) ， 7. 14 (1 H, d t , J = 1. 2, 7. 4) ， 7. 09 (1H, d d, J = 1. 5, 8. 1) ， 3. 04 (2H, t， J =6. 9) , 2. 89 (2H， t， J = 6. 9) — NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.23 (1 H, s), 8.09 to 8.02 (2H, m), 7.46 (1 H, d, J = 8. 4), 7.39 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.14 (1H, dt, J = 1.2, 7.4), 7.09 (1H, dd, J = 1.5, 8. 1), 3.04 (2H, t, J = 6.9), 2.89 (2H, t, J = 6.9)
TLC (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) R f =0. 27  TLC (n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) R f = 0.27
LC— MS :溶出時間 3. 9分、 mZz = 219 (M— H) 一  LC-MS: elution time 3.9 min, mZz = 219 (M-H)
〔実施例 6〕 (Example 6)
3- (9 H—力ルバゾールー 2 _ィル） プロピルアミン塩酸塩の合成  Synthesis of 3- (9H-capillyl-2-yl) propylamine hydrochloride
参考例 4で取得した化合物 （1. 0 g) にアルゴン雰囲気下で、 BH3 (1M 濃度 THF溶液、 9. lm l) を加えた。 室温で 20時間攪拌した後、 BH3溶 液（9. lml) を追加しさらに 3時間攪拌した。 1規定塩酸水溶液（20ml) を注意深く加え 2時間室温で攪拌した。 反応混合物を減圧下乾固し、 残渣を水、 次いで少量のェタノールで洗浄した。減圧下乾燥し、無色結晶状の標記化合物（ 8 97 m g) を得た。 To the compound (1.0 g) obtained in Reference Example 4 was added BH 3 (1 M concentration in THF solution, 9. lml) under an argon atmosphere. After stirring at room temperature for 20 hours, a BH 3 solution (9.1 ml) was added, and the mixture was further stirred for 3 hours. A 1N aqueous hydrochloric acid solution (20 ml) was carefully added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and the residue was washed with water and then a small amount of ethanol. Drying under reduced pressure gave the title compound (897 mg) as colorless crystals.
^-NMR (DMSO-d6) ； δ (p pm) 11. 23 (1H， s) ， 8. 06 (1H， d, J =7. 8) , 8. 02 (1H, d， J = 7. 8) , 7. 99 (3H， b s) , 7. 46 (1H, d, J =8, 1) ， 7. 35 (1H， d t , J =0. 9， 7. 2) ， 7. 31 (1H， b s) ， 7. 13 (1H， d t , J = 0. 9， 7. 4) ， 7. 02 (1H, d d, J = 1. 5, 8. 1) ， 2. 81 (4 H， t, J =7. 5) , 1. 95 (2H, qu i n t e t, J = 7. 5) ^ -NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.23 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 7.8), 8.02 (1H, d, J = 7) .8), 7.99 (3H, bs), 7.46 (1H, d, J = 8, 1), 7.35 (1H, dt, J = 0.9, 7.2), 7.31 (1H, bs), 7.13 (1H, dt, J = 0.9, 7.4), 7.02 (1H, dd, J = 1.5, 8.1), 2.81 (4H , T, J = 7.5), 1.95 (2H, qu intet, J = 7.5)
LC— MS :溶出時間 2. 2分、 m/z = 225 (M+H) + 〔参考例 5〕 LC—MS: elution time 2.2 minutes, m / z = 225 (M + H) + (Reference Example 5)
N— (3—ァセチノレ _ 4一クロ口フエ二ノレ） メタンスルホンアミ ドの合成  Synthesis of N- (3-acetinole _ 4-monoethylen) methanesulfonamide
1— (5—ァミノ一 2—クロ口フエニル） エタノン （文献（Radziejewskiら、 H eterocycles, Vol.26, ppl227- 1238， 1987) に記載の方法により合成。 ) (41 lmg) をトルエン （5ml) に溶かし、 ピリジン （235 ^ 1) および塩化メ タンスルホ二ノレ （225 μ 1) を加え、 室温にて 50分間攪拌した。 反応液に水 1- (5-Amino-1-cyclophenyl) ethanone (synthesized by the method described in the literature (Radziejewski et al., Heterocycles, Vol. 26, ppl227-1238, 1987).) (41 lmg) in toluene (5 ml) Then, pyridine (235 ^ 1) and methanesulfoninole chloride (225 µl) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. Water in the reaction solution
(50ml) を加え酢酸ェチル （50ml) で抽出した。 有機層を 1規定塩酸水 溶液 （50m l) 、 飽和食塩水 (50ml) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム(50 ml) and extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution (50 ml) and saturated saline (50 ml), and then dried over anhydrous sodium sulfate.
(5 g) で乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 無色結晶状の標記化合物 （595m g) を得た。(5 g). The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (595 mg) as colorless crystals.
— NMR (CDC 13) ； δ (p pm) 7. 43-7. 33 (3H, m) ， 7. 10 (1 H, b s) ， 3. 05 (3H， s) ， 2. 67 (3H, s) TL C (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) R f = 0. 31 - NMR (CDC 1 3); . Δ (p pm) 7. 43-7 33 (3H, m), 7. 10 (1 H, bs), 3. 05 (3H, s), 2. 67 (3H , s) TL C (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) R f = 0.31
LC-MS ：溶出時間 3. 1分、 mZz = 246 (M-H) ―  LC-MS: elution time 3.1 minutes, mZz = 246 (M-H) ―
〔参考例 6〕 (Reference Example 6)
N— (3—ブロモアセチル一 4 _クロ口フエニル) メタンスルホンアミ ドの合成 参考例 5で取得した化合物 （300mg) をジォキサン （5m l) に溶かし、 氷冷下臭素 （77 μ 1) を滴下した。 室温にて 1時間攪拌した後、 減圧下溶媒を 留去し、 残渣を水一エタノール混合溶液 （1 ： 1) にて洗浄した。 減圧下乾燥し 無色結晶状の標記化合物 （312mg) を得た。 Synthesis of N- (3-bromoacetyl-14-chlorophenyl) methanesulfonamide The compound (300 mg) obtained in Reference Example 5 was dissolved in dioxane (5 ml), and bromine (77 μ1) was added dropwise under ice cooling. did. After stirring at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with a mixed solution of water and ethanol (1: 1). Drying under reduced pressure gave the title compound (312 mg) as colorless crystals.
— NMR (CDC 13) ； δ (p pm) 7. 46〜7. 36 (3H, m) ， - NMR (CDC 1 3); . Δ (p pm) 7. 46~7 36 (3H, m),
6. 90 (1H， b s) , 4. 52 (2H, s) , 3. 07 (3H， s) 6.90 (1H, bs), 4.52 (2H, s), 3.07 (3H, s)
TL C (n一へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) R f =0. 31  TLC (n-hexane: ethyl acetate = 4: 1) R f = 0.31
LC-MS ：溶出時間 3. 5分、 mZz = 324 (M-H) -  LC-MS: elution time 3.5 min, mZz = 324 (M-H)-
〔参考例 7〕 (Reference Example 7)
N— （3—ァセチノレ _ 5—ァミノフエニル） メタンスルホンアミ ドの合成  Synthesis of N- (3-acetinole-5-aminophenyl) methanesulfonamide
3—アミノー 5—二トロべンゾフエノン （文献 （Berendら、 J. Prakt. Chem.， Vol.69, p471, 1904) に記載の方法により合成。 ） （4 g) をピリジン （40m 1 ) に溶解し 50°Cに保った。 塩化メタンスルホニル （1. 9m l) を加え 2時 間攪拌し、 さらに塩化メタンスルホニル （ 1. 7m l) を加え 50でで 2時間攪 拌した。 反応液を室温まで冷却し、 水 （'200m l) に注いだ。 析出した沈殿を 濾取し、 減圧下乾燥し N— (3—ァセチル _ 5—二トロフエニル） メタンスルホ ンアミ ドの粗精製物 （5. 4 g) を得た。 この全量をエタノール （40m l) に 溶解し、 亜鉛末 （20 g) を加えた。 さらに濃塩酸 （2m l) を加えたのち、 4 時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 濾液に酢酸ェチル （100ml) を加え、 水 （100m l) で 3回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホノレ ム：メタノール =95 ： 5) にて精製し、 標記化合物 （3. 9 g) を得た。 3-Amino-5-nitrobenzophenone (Berend et al., J. Prakt. Chem., Vol.69, p471, 1904). ) (4 g) was dissolved in pyridine (40 ml) and kept at 50 ° C. Methanesulfonyl chloride (1.9 ml) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. Methanesulfonyl chloride (1.7 ml) was further added, and the mixture was stirred at 50 for 2 hours. The reaction was cooled to room temperature and poured into water ('200 ml). The deposited precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain a crude product (5.4 g) of N- (3-acetyl-5-ditrophenyl) methanesulfonamide. The whole amount was dissolved in ethanol (40 ml), and zinc dust (20 g) was added. After addition of concentrated hydrochloric acid (2 ml), the mixture was heated under reflux for 4 hours. The reaction solution was filtered, ethyl acetate (100 ml) was added to the filtrate, and the mixture was washed three times with water (100 ml). The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chlorophorone: methanol = 95: 5) to obtain the title compound (3.9 g). Was.
^-NMR (DMSO— d6) ； δ (p pm) 8. 27 (1 H, b r s) , 6. 96 (1 H, m) , 6. 93 (1H， m) , 6. 71 ( 1 H, m) ^ -NMR (DMSO—d 6 ); δ (p pm) 8.27 (1 H, brs), 6.96 (1 H, m), 6.93 (1 H, m), 6.71 (1 H , m)
TL C (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 ： 1) R f =0. 55  TLC (cloth form: methanol = 10: 1) R f = 0.55
FAB-MS, m/ z = 229 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 229 (M + H) +
〔参考例 8〕 (Reference Example 8)
N— (3—ァセチル一 5—クロ口フエニル） メタンスルホンァミ ドの合成  Synthesis of N- (3-acetyl-5-chlorophenyl) methanesulfonamide
濃硫酸 （3. 5 ml) に亜硝酸ナトリウム （0. 34 g) を 3回に分けて加え た。 添加が終了した溶液を 70°Cで 10分間攪拌し亜硝酸ナトリゥムを完全に溶 解した。 室温に戻した後、 参考例 7で取得した化合物 （l g) を酢酸 （8ml) に懸濁した溶液を、氷冷下でゆつくり加えた。 30分間室温で放置した後、 40°C で 30分間攪拌し、 喑紅色のジァゾ二ゥム塩溶液とした。 塩化第一銅 (0. 95 g) を濃塩酸 (10ml) に溶解した溶液に、 室温下で、 先程のジァゾ二ゥム塩 溶液をゆっく り加えた。 発泡が終わった後、 80°Cで 30分間攪拌した。 室温に 戻した後に水 （60m l) を加え、 酢酸ェチル （100m l) にて抽出した。 酢 酸ェチル層を水 （100ml) で 3回洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した 後に減圧下で溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール = 98 : 2) にて精製し、淡褐色粉末状の標記化合物（3 5 Omg) を得た。 Sodium nitrite (0.34 g) was added to concentrated sulfuric acid (3.5 ml) in three portions. The solution after the addition was stirred at 70 ° C. for 10 minutes to completely dissolve sodium nitrite. After returning to room temperature, a solution of the compound (lg) obtained in Reference Example 7 suspended in acetic acid (8 ml) was slowly added thereto under ice-cooling. After standing at room temperature for 30 minutes, the mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes to obtain a reddish diazonium salt solution. To a solution of cuprous chloride (0.95 g) in concentrated hydrochloric acid (10 ml), the above diazodium salt solution was slowly added at room temperature. After the foaming was completed, the mixture was stirred at 80 ° C for 30 minutes. After returning to room temperature, water (60 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml). The ethyl acetate layer was washed three times with water (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 98: 2) to give the title compound (3 5 Omg).
XH-NMR (DMSO - d6) ； δ (p pm) 7. 72 (1H、 m) , 7. 6 8 (1H， m) ， 7. 55 (1H, m) ， 3. 13 (3H， s) ， 2. 61 (3 H, s) X H-NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 7.72 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.55 (1H, m), 3.13 (3H, s), 2.61 (3 H, s)
TLC (クロロホノレム：メタノール =10 ： 1) R f = 0. 60  TLC (chlorophonolem: methanol = 10: 1) R f = 0.60
FAB-MS, m/z = 249 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 249 (M + H) +
〔参考例 9〕 (Reference Example 9)
N- (3—ァセチ Λ^— 5—ブロモフエ二ノレ） メタンスルホンアミ ドの合成  Synthesis of N- (3-acetyl 5-^-bromopheninole) methanesulfonamide
参考例 7で取得した化合物 （l g) を原料として用い、 参考例 8と同様の操作 で調製した。 ただし、 操作中塩化第一銅の替わりに臭化第一銅 （1. 5 g) を、 濃塩酸の替わりに臭化水素酸を使用した。 後処理も同様にして無色結晶状の標記 化合物 （ 350 m g ) を得た。  Using the compound (lg) obtained in Reference Example 7 as a raw material, it was prepared in the same manner as in Reference Example 8. However, during the operation, cuprous bromide (1.5 g) was used instead of cuprous chloride, and hydrobromic acid was used instead of concentrated hydrochloric acid. Post-treatment was carried out in the same manner to obtain the title compound (350 mg) as colorless crystals.
ー NMR (DMSO- d6) ； δ (p pm) 10. 21 (1 Η, b r ) , 7. 83 (lH， m) , 7. 73 (1H, m) ， 7. 60 (1H, m) , 3. 08 (3 H, s) , 2. 57 (3H, s) Chromatography NMR (DMSO- d 6); δ (p pm) 10. 21 (1 Η, br), 7. 83 (lH, m), 7. 73 (1H, m), 7. 60 (1H, m) , 3.08 (3 H, s), 2.57 (3H, s)
TLC (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 10 ： 1 ) f = 0. 86  TLC (cloth form: methanol = 10: 1) f = 0.86
FAB-MS, m/z = 293 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 293 (M + H) +
〔参考例 10〕 (Reference Example 10)
N— （3—ブロモアセチノレ _ 5—クロ口フエニル） メタンスノレホンァミ ドの合成 参考例 8で取得した化合物 （50 Omg) をジォキサン （10ml) に溶解し、 50°Cに保った。 臭素 （0. 11ml) を加え、 30分間攪拌した後に水 （50 ml) と酢酸ェチル （50ml) を加え抽出した。 酢酸ェチル層を水 （50ml) で 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) に より精製し、 無色結晶状の標記化合物 （60 Omg) を得た。 Synthesis of N- (3-bromoacetinole-5-chlorophenyl) methansnorehonamide The compound (50 Omg) obtained in Reference Example 8 was dissolved in dioxane (10 ml) and kept at 50 ° C. After adding bromine (0.11 ml) and stirring for 30 minutes, water (50 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added for extraction. The ethyl acetate layer was washed twice with water (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 2) to give the title compound (60 Omg) as colorless crystals.
— NMR (DMSO— d 6) ； δ (p pm) 10. 29 (1H， b r) ， 7. 80 (lH， m) ， 7. 70 (1H, m) ， 7. 50 (1H, m) ， 4. 92 (2 H, s) , 3. 80 (3H， s) — NMR (DMSO— d 6 ); δ (p pm) 10.29 (1H, br), 7.80 (lH, m), 7.70 (1H, m), 7.50 (1H, m), 4.92 (2 H, s), 3.80 (3H, s)
TLC (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) R f = 0. 85  TLC (n—hexane: ethyl acetate = 1: 1) R f = 0.85
FAB-MS, m/z = 328 (M+H) + FAB-MS, m / z = 328 (M + H) +
〔参考例 1 1〕 (Reference Example 11)
N— （3—プロモアセチノレ _ 5—ブロモフエ二ノレ） メタンスルホンアミ ドの合成 参考例 9で取得した化合物 （650mg) を出発原料として用い、 参考例 10 と同様の操作で調製し、 淡褐色粉末状の標記化合物 （510mg) を得た。  Synthesis of N- (3-promorecetinole-5-bromopheninole) methanesulfonamide Using the compound (650 mg) obtained in Reference Example 9 as a starting material, it was prepared in the same manner as in Reference Example 10 to give a light brown powder. The title compound (510 mg) was obtained.
iH— NMR (DMSO- d 6) ； 8 (p p m) 10. 26 (1 H, b r) ， 7. 91 (1H, m) , 7. 75 (1H, m) , 7. 63 ( 1 H, m) ， 4. 91 (2 H, s) ， 3. 09 (3H， s) iH—NMR (DMSO-d 6 ); 8 (ppm) 10.26 (1 H, br), 7.91 (1H, m), 7.75 (1H, m), 7.63 (1 H, m) ), 4.91 (2H, s), 3.09 (3H, s)
TLC ( n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) R f =0. 75  TLC (n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) R f = 0.75
FAB-MS, m/z = 372 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 372 (M + H) +
〔実施例 7〕 (Example 7)
N— [3— [2 - [2 - ( 9 H—カルパゾールー 2—ィルチオ） ェチルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ドトリフルォロ酢酸塩 の合成  Synthesis of N— [3 -— [2- [2- (9H-carpazol-2-ylthio) ethylamino] 1-1-hydroxyxethyl] phenyl] methanesulfonamide trifluoroacetate
N- (3—ブロモアセチルフエニル） メタンスルホンアミ ド （15mg) 、 実 施例 1で取得した化合物 （45mg) およびトリェチルァミン （28 μ 1) を D MF (lm l) に加え、 室温で 1時間攪拌した。 次いで水素化ホウ素ナトリウム (9. 5mg) のエタノール （lm l ) 溶液を加え、 室温で 5時間攪拌した。 減 圧下溶媒を留去し、 残渣を希アンモニア水 （2. 5%(w/v)、 lml) で 2回洗浄 し、 減圧下乾固した。 逆相カラムにより精製し、 無色結晶状の標記化合物 （1. 7mg) を得た。 N- (3- bromoacetyl-phenylalanine) methanesulfonamide Ami de (15 mg), the compound obtained in real Example 1 a (45 mg) and Toryechiruamin (28 mu 1) is added to D MF (lm l), 1 hour at room temperature Stirred. Next, a solution of sodium borohydride (9.5 mg) in ethanol (lm 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed twice with dilute aqueous ammonia (2.5% (w / v), lml) and evaporated to dryness under reduced pressure. Purification by a reverse phase column gave the title compound (1.7 mg) as colorless crystals.
LC一 MS :溶出時間 2. 47分、 mZz = 456 (M+H) +  LC-MS: elution time 2.47 min, mZz = 456 (M + H) +
実施例 7と同様な方法を用い、 表 1一 1から表 1一 6記載の化合物 （実施例 8 〜36) を合成した。 表 1 一 1 Using the same method as in Example 7, the compounds described in Tables 11 to 16 (Examples 8 to 36) were synthesized. Table 11
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表 1 -2 Table 1-2
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表 1 -3 Table 1-3
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表 1—4 Table 1-4
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表 1 -5 Table 1-5
to to
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表 1 -6 Table 1-6
CO CO
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〔実施例 37〕 (Example 37)
N—メチルー [5— [2— [3 - ( 9 H—力ルパゾール _ 2—ィル) プロピルァ ミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] —2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスルホンアミ ドト リフルォロ酢酸塩の合成  Synthesis of N-methyl- [5-—2- [3- [9-H-Lupazol_2-yl) propylamino] -1-1-hydroxyxethyl] -2-hydroxy-benzenesulfonamide trifluoroacetate
WO 9725311に記載の方法に従って合成した N—メチルー [2—べンジ ルォキシ _ 5—プロモアセチル] ベンゼンスルホンアミ ド （20mg) 、 実施例 6で取得した化合物 （39mg) およびトリェチルァミン （28 μ 1) を DMF (lml) に加え、 室温で 1時間攪拌した。 次いで水素化ホウ素ナトリウム （9. 5mg) のエタノール (lml) 溶液を加え、 室温で 5時間攪拌した。 減圧下溶 媒を留去し、 残渣を希アンモニア水 （2. 5%(w/v)、 lm l) で 2回洗浄し、 減 圧下乾固した。 逆相カラムにより精製し、 無色結晶状の N—メチル— [5— [2 ― [3— （9H—カルパゾールー 2—ィル） プロピルァミノ] —1ーヒ ドロキシ ェチル]—2—ベンジルォキシ]ベンゼンスルホンアミ ドトリフルォロ酢酸塩（1 0. 5mg) を得た。 この化合物を DMF (0. 4ml ) に溶かし、 10%パラ ジゥム活性炭 （ 10 m g ) を加え、 大気圧の水素ガス存在下で 3時間攪拌した。 パラジウム活性炭を濾別した後、 減圧下溶媒を留去し、 無色シラップ状の標記化 合物 （9. 3mg) を得た。  N-methyl- [2-benzyloxy-5-bromoacetyl] benzenesulfonamide (20 mg), the compound (39 mg) obtained in Example 6 and triethylamine (28 μl) synthesized according to the method described in WO 9725311 were used. It was added to DMF (lml) and stirred at room temperature for 1 hour. Then, a solution of sodium borohydride (9.5 mg) in ethanol (lml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed twice with dilute aqueous ammonia (2.5% (w / v), lml) and dried under reduced pressure. Purified by reverse phase column, colorless crystalline N-methyl- [5- [2- (3- (9H-carpazol-2-yl) propylamino] -1-hydroxyethyl] -2-benzyloxy] benzenesulfonamido Dotrifluoroacetate (10.5 mg) was obtained. This compound was dissolved in DMF (0.4 ml), 10% palladium activated carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred for 3 hours in the presence of hydrogen gas at atmospheric pressure. After filtering off the palladium activated carbon, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (9.3 mg) as a colorless syrup.
LC— MS :溶出時間 2. 41分、
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δ Α (Μ+Η) + LC—MS: elution time 2.41 minutes,
Figure imgf000046_0001
δ Α (Μ + Η) +
実施例 37と同様な方法を用い、 表 2記載の化合物 （実施例 38〜40) を合 成した。  Using the same method as in Example 37, compounds shown in Table 2 (Examples 38 to 40) were synthesized.
(以下余白） (Hereinafter the margin)
an an
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〔実施例 41〕 (Example 41)
(R) 一 N〜 [5— [2 - [2 - (9H—力ルバゾール _ 2—ィルァミノ） ェチ ノレアミノ] 〜 1ーヒ ドロキシェチル] —2—クロ口フエ二ノレ] メタンスノレホンァ ミ ド塩酸塩の合成  (R) 1 N ~ [5-[2-[2-(9H-force rubazol _ 2-ilamino) ethinoleamino]-1-hydroxetyl]-2-black mouth feninole Synthesis of hydrochloride
(工程 A) ： (R) -N- [5— [2- [2— (9 H—力ルバゾールー 2—ィノレ ァミノ） ェチノレアミノ] 一 1— トリェチルシリルォキシェチル] —2—クロロフ ェニル] メタンスルホンアミ ドの合成  (Step A): (R) -N- [5- [2- [2- (9H-Luvazol-2-inoleamino) ethylenamino] -1- 1-triethylsilyloxexetyl] -2-chlorophenyl] Synthesis of methanesulfonamide
ァセトニトリル （5m l) に実施例 3で取得した化合物 （145mg) および WO 9725311に記載の方法に従って合成した （R) — N— [5- (2—ョ 一ドー 1ー ト リエチノレシリノレオキシェチノレ） 一 2—クロ口フエ二ノレ] メタンスノレ ホンアミド （236mg) を溶解し、 炭酸力リウム （92. 5mg) を加え、 1 5時間加熱還流した。 反応溶液を濾過し、 不溶物を酢酸ェチルで洗浄した。 濾液 を減圧留去後シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 標記化合物 （27. 3mg) を得た。 Compound (145 mg) obtained in Example 3 in acetonitrile (5 ml) and (R) —N— [5- (2-thio-1-dotrietinoresilinoleoxy) synthesized according to the method described in WO 9725311 (Echinole) 12-chloro-mouth feninole] Methanesnolehonamide (236 mg) was dissolved, and potassium carbonate (92.5 mg) was added, followed by heating under reflux for 15 hours. The reaction solution was filtered, and the insolubles were washed with ethyl acetate. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (black-mouthed form) to obtain the title compound (27.3 mg).
— NMR (CDC 13) ； δ (p pm) 7. 93 (1 H, s) ， 7. 88 (1 H， d, J = 7. 2) , 7. 79 (1H， d, J = 8. 3) , 7. 64 (1H, d， J =2. 0) , 7. 37 (1H， d， J = 8. 3) ， 7. 34〜7. 23 (2 H, m) ， 7. 18〜7. 12 (2H, m) ， 6. 56 (1 H, d， J = 2. 0) , 6. 51 (1H， d d, J =8. 3， 2. 0) ， 4. 81 (1H, m) , 3. 2 4 (1H， m) , 2. 94〜2. 74 (2H， m) ， 2. 91 (3H， s) ， 2. 79 (2H， m) , 0. 87 (9H, t , J = 7. 7) ， 0. 54 (6H, q, J =7. 7) - NMR (CDC 1 3); δ (p pm) 7. 93 (1 H, s), 7. 88 (1 H, d, J = 7. 2), 7. 79 (1H, d, J = 8 .3), 7.64 (1H, d, J = 2.0), 7.37 (1H, d, J = 8.3), 7.34 to 7.23 (2H, m), 7. 18 to 7.12 (2H, m), 6.56 (1H, d, J = 2.0), 6.51 (1H, dd, J = 8.3, 2.0), 4.81 ( 1H, m), 3.24 (1H, m), 2.94 to 2.74 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.79 (2H, m), 0.87 ( 9H, t, J = 7.7), 0.54 (6H, q, J = 7.7)
TLC (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 5 ： 1 ) R f = 0. 50  TLC (cloth mouth: methanol = 5: 1) R f = 0.50
FAB-MS, m/ z = 587 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 587 (M + H) +
(工程 B) ： (R) _N— [5 - [2— [2— (9 H—カルパゾ一ル一 2—ィノレ ァミノ） ェチノレアミノ] —1ーヒ ドロキシェチル] —2—クロ口フエニル] メタ ンスルホンアミ ド塩酸塩の合成  (Step B): (R) _N— [5-[2— [2— (9H-carpazol-1-2-inoleamino) ethynoleamino] —1-hydrodoxetyl] —2-cycloethylphenyl] methansulfonamide Synthesis of hydrochloride
アルゴン雰囲気下、 THF (5ml) に上記工程 Aで取得した化合物 （198· 7mg) を溶解し、 これにテトラ一 n—プチルアンモニゥムフルオリ ド （1M濃 度 THF溶液， 0. 77ml) および酢酸 （77. 5 μ 1 ) を加えた。 この反応 溶液を室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して残渣を酢酸ェチルと重曹水 で分液した。 有機層を重曹水で 2回、 次に食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホノレム〜ク口口ホノレム ： メタノ——ノレ = 5 ： 1〜クロ口ホノレム ： メタノ一ノレ ： 2 8%アンモニア水 =5 : 1 : 0. 1) で精製し、 標記化合物のフリー体 （94m g) を得た。 これをメタノールに溶解し、 メタノール性塩酸を加えて溶媒を留去 した。 残渣を酢酸ェチルに懸濁して濾取し、 減圧下乾燥して標記化合物 （99. 6mg) を得た。 Under an argon atmosphere, the compound (198.7 mg) obtained in the above step A was dissolved in THF (5 ml), and tetra-n-butylammonium fluoride (1 M concentrated) was added thereto. THF solution, 0.77 ml) and acetic acid (77.5 μl) were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed twice with aqueous sodium bicarbonate and then with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Purified by silica gel column chromatography (black mouth honolem to black mouth honolem: methano-nore = 5: 1 to black mouth honolem: methanolic: 28% ammonia water = 5: 1: 0.1) A free compound (94 mg) was obtained. This was dissolved in methanol, and methanolic hydrochloric acid was added to distill off the solvent. The residue was suspended in ethyl acetate, collected by filtration, and dried under reduced pressure to obtain the title compound (99.6 mg).
^-NMR (DMSO— d6) ； δ (p p m) 11. 29 ( 1 H， s) , 9. 60〜9. 00 (2H, b r ) ， 9. 52 (1 H, s) , 8. 01 (2H, m) ， 7. 52 (2H， m) ， 7. 42 (1 H, d, J = 7. 9) , '7. 30 (2H, m) , 7. 19 (1H， s) ， 7. 11 (1H, m) ， 6. 95 (1H， d, J =7. 9) ， 4. 30-5. 40 (2H， b r ) ， 5. 04 (1H， d, J = 8. 1) , 3. 65 (2H, m) , 3. 30〜 2. 80 (2H, m) , 3. 05 (3 H, s) ^ -NMR (DMSO- d 6); . Δ (ppm) 11. 29 (1 H, s), 9. 60~9 00 (2H, br), 9. 52 (1 H, s), 8. 01 (2H, m), 7.52 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.9), '7.30 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.11 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.9), 4.30-5.40 (2H, br), 5.04 (1H, d, J = 8.1) ), 3.65 (2H, m), 3.30 to 2.80 (2H, m), 3.05 (3 H, s)
TL C (クロ口ホルム ： メタノール： 28 %アンモニア水 = 5 : 1 : 0. 1) R f = 0. 67  TL C (cloth form: methanol: 28% ammonia water = 5: 1: 0.1) R f = 0.67
FAB-MS, m/z = 473 (M+H) + FAB-MS, m / z = 473 (M + H) +
〔実施例 42〕 (Example 42)
(R) — N— [3— [2- [2 - (9H—力ルバゾール一2—ィルァミノ） ェチ ルァミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩の 合成  (R) — N— [3 -— [2- [2- [9-Hydrazole-1-ylamino) ethylamino] 1-1—Hydroxityl] phenyl] Synthesis of methanesulfonamide hydrochloride
(工程 A) ： (R) 一 N— [3— [2— [2- (9 H—力ルパゾール—2—ィル ァミノ） ェチルァミノ] 一 1—トリェチルシリルォキシェチル] フエニル] メタ ンスノレホンアミ ドの合成  (Step A): (R) 1 N— [3— [2— [2- (9H—L-pyrazole-2-ylamino) ethylamino] 1-1—Triethylsilyloxyxetyl] phenyl] methanthrenehonami Compound
メタノール （15ml) に実施例 41工程 Aに従い合成した化合物 （1307 mg) を溶解し、 10%パラジウム炭素 （188. 6mg) を加えた。 この反応 溶液を水素雰囲気下室温で 22時間撹拌した。 反応液から 10%パラジウム炭素 を濾別し、 メタノールで洗浄した。 洗浄液と濾液を合わせ、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （ク口口ホルム〜ク口ロホノレム ： メ タノール =5 ： 1) で精製し、 標記化合物 （831. 5mg) を得た。 The compound (1307 mg) synthesized according to Step A of Example 41 was dissolved in methanol (15 ml), and 10% palladium on carbon (188.6 mg) was added. This reaction The solution was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 22 hours. From the reaction solution, 10% palladium carbon was filtered off and washed with methanol. The washing solution and the filtrate were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (Kokuguchi-form to Kuguchi- lohonorem: methanol = 5: 1) to obtain the title compound (831.5 mg).
ー NMR (CDC 13) ； δ (p pm) 8. 06 (1H， s) ， 7. 88 (1 H, d， J =7. 5) , 7. 78 (1H, d, J = 8. 3) ， 7. 31〜7. 2 2 (3H， m) ， 7. 17〜7. 10 (4H, m) ， 6. 50 (2H, m) ， 4. 78 (1 H, m) ， 3. 21 (2H, m) , 2. 89 (3H, s) , 2. 90〜 2. 70 (2H， m) , 2. 78 (2H, m) ， 0. 84 (9H， q, J = 7. 7) , 0. 53 (6H, t， J = 7. 7) Chromatography NMR (CDC 1 3); δ (p pm) 8. 06 (1H, s), 7. 88 (. 1 H, d, J = 7 5), 7. 78 (1H, d, J = 8. 3), 7.31 to 7.22 (3H, m), 7.17 to 7.10 (4H, m), 6.50 (2H, m), 4.78 (1H, m), 3 21 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.90 to 2.70 (2H, m), 2.78 (2H, m), 0.84 (9H, q, J = 7 .7), 0.53 (6H, t, J = 7.7)
TLC (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 5 : 1) R f =0. 40  TLC (cloth form: methanol = 5: 1) R f = 0.40
FAB-MS, m z = 553 (M+H) +  FAB-MS, m z = 553 (M + H) +
(工程 B) ： (R) -N- [3— [2 - [2— （9 H—カルパゾ一ル— 2—ィル ァミノ） ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエ二ノレ] メタンスノレホンァ ミド塩酸塩の合成  (Process B): (R) -N- [3- [2- [2- (9H-carpazoyl-2-ylamino) etinoleamino] 1-1H-droxityil] feninole Synthesis of amide hydrochloride
実施例 41工程 Bにおいて、 実施例 41工程 Aで取得した化合物 （198. 7 mg) の替わりに上記工程 Aで取得した化合物 （606. 3mg) を用いる以外 は同様に行い、 標記化合物 （215. 2mg) を得た。  Example 41 Step B was repeated in the same manner as in Example 41, except that the compound (606.3 mg) obtained in Step A was used instead of the compound (198.7 mg) obtained in Step A, to give the title compound (215. 2 mg).
iH— NMR (DMSO-d6) ； δ (p pm) 10. 85 (1 H, s ) , 9. 85 (1 H, s) , 9. 50〜8. 60 (2H， b r ) , 7. 85 (1 H, d, J = 7. 7) ， 7. 79 (1 H, d， J = 8. 5) ， 7. 38〜7. 28 (3H， m) ， 7. 22〜7. 10 (3H， m) ， 7. 03 (1H, t， J =7. 4) ， 6. 61 (1H， s) ， 6. 56 (1H， d d, J = 1. 9, 7. 4) , 6. 2 6 (1H, d， J =3. 0) , 6. 40〜5. 80 ( 1 H， b r) ， 5. 00 (1 H， d， J = 10. 4) , 3. 50 (2H, m) ， 3. 22 (3H， m) , 3. 03 (1H， m) , 3. 00 (3H， s) iH—NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 10.85 (1 H, s), 9.85 (1 H, s), 9.50 to 8.60 (2H, br), 7. 85 (1 H, d, J = 7.7), 7.79 (1 H, d, J = 8.5), 7.38 to 7.28 (3H, m), 7.22 to 7.10 (3H, m), 7.03 (1H, t, J = 7.4), 6.61 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J = 1.9, 7.4), 6 . 26 (1H, d, J = 3.0), 6.40 to 5.80 (1H, br), 5.00 (1H, d, J = 10.4), 3.50 (2H , m), 3.22 (3H, m), 3.03 (1H, m), 3.00 (3H, s)
TLC (クロ口ホルム ： メタノール： 28%アンモニア水 =5 : 1 : 0. 1) R f =0. 27  TLC (cloth form: methanol: 28% aqueous ammonia = 5: 1: 0.1) R f = 0.27
FAB-MS, m/z=439 (M+H) + 〔実施例 43〕 FAB-MS, m / z = 439 (M + H) + (Example 43)
(R) — N—メチル一 [5— [2 - [2- (9H—力ルバゾールー 2—ィルアミ ノ） ェチルァミノ] —1—ヒドロキシェチル] —2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスノレ ホンアミド塩酸塩の合成  (R) -N-methyl-1- [5- [2- [9-Hydrazole-2-ylamino] ethylamino] -1-hydroxyethyl] -2-hydroxyhydroxybenzenesulfonamide hydrochloride
(工程 A) ： (R) —N—メチノレ一 [5— [2- [2— （9H—カルパゾールー 2 _ィルァミノ） ェチルァミノ] — 1ートリエチルシリルォキシェチル] —2— ベンジルォキシ] ベンゼンスルホンァミ ドの合成  (Step A): (R) —N-Methylenone [5-—2- [2- (9H-carpazol-2-ylamino) ethylamino] —1-triethylsilyloxyxetyl] —2-benzyloxylbenzene Synthesis of mid
実施例 41工程 Aにおいて、 （R) -N- [5— (2—ョードー 1一トリェチ ルシリルォキシェチノレ） 一2—クロ口フエニル] メタンスノレホンアミ ド (236 mg) の替わりに、 （R) —N—メチルー [5— (2—ョード _ 1 _トリェチル シリノレオキシェチル） 一 2—ベンジルォキシ] ベンゼンスノレホンアミ ド (323. 8mg) を用いる以外は同様に行い、 標記化合物 （93. Omg) を得た。  Example 41 In Step A, substitute for (R) -N- [5- (2-hydroxy-1-triethylsilylloxicetinole) -12-chlorophenyl] methansnolefonamide (236 mg) , (R) -N-methyl- [5- (2-node_1-triethylsilinoleoxyethyl) -1-2-benzyloxy] benzenesnolephonamide (323.8 mg) (93. Omg).
一 NMR (CDC 13) ； δ (p pm) 8. 02 (1 H, s) ， 7. 95 (1 H, d, J = 2. 2) ， 7. 88 (1H， d, J =7. 4) ， 7. 79 (1H， d， J = 8. 8) ， 7. 50 (1 H, d d, J = 2. 2, 8. 5) , 7. 48〜 7. 36 (5H, m) ， 7. 31 (1H， d, J = 7. 4) ， 7. 25 (1H， d t , J = 1. 1， 6. 9) ， 7. 14 (1H, d t， J = 1. 1， 6. 9) ， 7. 00 (1 H, d, J = 8. 5) ， 6. 56〜6. 51 (2H, m) , 5. 1 5 (2H， s) ， 4. 81 (1 H, m) , 4. 67 (1 H, t , J = 5. 5) ， 3. 24 (2H, t , J = 5. 5) ， 2. 92 (2H， t， J = 5. 5) , 2. 87〜2. 74 (2H, m) ， 2. 48 (3H， d, J =5. 5) ， 0. 86 (9 H， t， J = 7. 7) , 0. 52 (6H, q u a r t e t, J = 7. 7) One NMR (CDC 1 3); δ (p pm) 8. 02 (1 H, s), 7. 95 (1 H, d, J = 2. 2), 7. 88 (1H, d, J = 7 .4), 7.79 (1H, d, J = 8.8), 7.50 (1H, dd, J = 2.2, 8.5), 7.48 to 7.36 (5H, m ), 7.31 (1H, d, J = 7.4), 7.25 (1H, dt, J = 1.1, 6.9), 7.14 (1H, dt, J = 1.1, 6.9), 7.00 (1 H, d, J = 8.5), 6.56 to 6.51 (2H, m), 5.15 (2H, s), 4.81 (1 H , m), 4.67 (1 H, t, J = 5.5), 3.24 (2H, t, J = 5.5), 2.92 (2H, t, J = 5.5), 2.87 to 2.74 (2H, m), 2.48 (3H, d, J = 5.5), 0.86 (9H, t, J = 7.7), 0.52 (6H, quartet, J = 7.7)
TLC (クロロホルム： メタノール =9 ： 1) R f =0. 34  TLC (chloroform: methanol = 9: 1) R f = 0.34
FAB-MS, m/z = 659 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 659 (M + H) +
(工程 B) ： (R) — N—メチノレ一 [5 - [2— [2— ( 9 H—カルパゾールー 2_ィルァミノ） ェチルァミノ] 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ベンジルォキ シ] ベンゼンスルホンアミ ド塩酸塩の合成  (Step B): (R) — N-methinole [5- [2-] [2- (9H-carpazole-2_ylamino) ethylamino] 1-hydroxyloxetyl] 12-benzyloxy] benzenesulfonamide hydrochloride Synthesis of
実施例 41工程 Bにおいて、 実施例 41工程 Aで取得した化合物 （198. 7 mg) の替わりに、 上記工程 Aで取得した化合物 （223. Omg) を用いる以 外は同様に行い、 標記化合物 （183. 2mg) を得た。In Example 41, Step B, the compound obtained in Example 41, Step A (198.7 The title compound (183.2 mg) was obtained in the same manner except that the compound (223. Omg) obtained in the above step A was used instead of (mg).
— NMR (DMSO- d 6) ； δ (p pm) 10. 74 (1 H, s ) , 7. 82 (1H, d， 1 = 7. 4) , 7. 76 (1H， d, ] =2. 2) ， 7. 72 (1H， d, J = 8. 2) , 7. 54〜7. 44 (3H， m) ， 7. 40〜7. 26 (4H， m) , 7. 18〜7. 1 1 (2H, m) ， 7. 04〜6. 94 (2 H， m) ， 6. 50 (2H, m) ， 5. 67 (1H, b r) , 5. 47 (1 H, b r) , 5. 32 (2H， s) , 4. 65 (1H, m) ， 3. 18 (2H, m) , 2. 84 (2H, t , J = 5. 8) , 2. 73 (2H， m) ， 2. 42 (3H， d, 1 =4. 7) — NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 10.74 (1 H, s), 7.82 (1 H, d, 1 = 7.4), 7.76 (1 H, d,] = 2 2), 7.72 (1H, d, J = 8.2), 7.54 to 7.44 (3H, m), 7.40 to 7.26 (4H, m), 7.18 to 7 .1 1 (2H, m), 7.04 to 6.94 (2H, m), 6.50 (2H, m), 5.67 (1H, br), 5.47 (1H, br) , 5.32 (2H, s), 4.65 (1H, m), 3.18 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 5.8), 2.73 (2H, m ), 2.42 (3H, d, 1 = 4.7)
TLC (ク口口ホルム ： メタノール = 5 ： 1) R f = 0. 45  TLC (form: methanol = 5: 1) R f = 0.45
FAB-MS, m/z = 545 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 545 (M + H) +
(工程 C) ： (R) 一 N—メチル一 [5_ [2 - [2— （9H—カルパゾールー 2 fルァミノ） ェチルァミノ] —1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスノレホンアミ ド塩酸塩の合成  (Step C): (R) 1-N-methyl-1- [5_ [2-(2- (9H-carpazole-2f-lamino) ethyl] amino] —1-Hydroxityl] -12-Hydroxy] benzenesnoreonamide hydrochloride Synthesis of
メタノール （10m l) に上記工程 Bで取得した化合物 （183. 2mg) を 溶解し、 10 %パラジゥム炭素 （41. 4mg) を加えた。 この反応溶液を水素 雰囲気下室温で 6時間撹拌した。 反応液を THFで希釈し、 10%パラジウム炭 素を濾別後、 メタノール— THF混合溶媒で洗浄した。 洗浄液と濾液を合わせ、 溶媒を減圧留去した。 残渣をメタノールに溶解し、 1規定塩酸で塩酸塩とし、 溶 媒を減圧留去した。 これを酢酸ェチルに懸濁し、 濾取し、 減圧乾燥することで標 記化合物 （36. lmg) を得た。 The compound (183.2 mg) obtained in the above step B was dissolved in methanol (10 ml), and 10% palladium carbon (41.4 mg) was added. The reaction solution was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 6 hours. The reaction solution was diluted with THF, and 10% palladium carbon was filtered off and washed with a mixed solvent of methanol and THF. The washing solution and the filtrate were combined, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in methanol and converted into a hydrochloride with 1N hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. This was suspended in ethyl acetate, collected by filtration, and dried under reduced pressure to give the title compound (36.lmg).
— NMR (DMSO-d6) ； δ (p pm) 11. 02 (1 H, s) ， 10. 87 (1H, s) ， 9. 40〜8. 60 (2H, b r ) , 7. 92 (1 H, d， 1 =7. 7) ， 7. 91 (1H, d， J =8. 2) ， 7. 70 (1H, d, J = 2. 2) , 7. 46 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 2) ， 7. 37 (1H， d， J =8. 2) , 7. 24 (1H， t, J =7. 7) , 7. 10〜7. 03 (2H， m) , 6. 86 (2H， m) , 6. 72 (1H, d， J = 7. 7) ， 6. 40〜 5. 00 (2H, b r) ， 4. 97 (1H， d, J =8. 0) ， 3. 56 (2H, m) , 3. 27 (3H， m) , 3. 06 (1H， t， J = 10. 4) ， 2. 39 (3H， s) — NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.02 (1 H, s), 10.87 (1 H, s), 9.40 to 8.60 (2H, br), 7.92 ( 1H, d, 1 = 7.7), 7.91 (1H, d, J = 8.2), 7.70 (1H, d, J = 2.2), 7.46 (1H, dd, J = 2. 2, 8.2), 7.37 (1H, d, J = 8.2), 7.24 (1H, t, J = 7.7), 7.10 to 7.03 (2H , M), 6.86 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.7), 6.40 to 5.00 (2H, br), 4.97 (1H, d, J = 8.0), 3.56 (2H, m), 3.27 (3H, m), 3.06 (1H, t, J = 10.4), 2.39 (3H, s)
TLC (クロ口ホルム ： メタノール： 28%アンモニア水 =5 : 1 : 0. 1) f =0. 15  TLC (cloth mouth: methanol: 28% aqueous ammonia = 5: 1: 0.1) f = 0.15
FAB-MS, m/ z = 455 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 455 (M + H) +
〔実施例 44〕 (Example 44)
(R) _N— [3— [2— [2— [N— （ 9 H—力ルバゾール _ 2—ィル） _N —メチルァミノ] ェチル] アミノー 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンス ルホンアミ ドの合成  (R) _N— [3— [2— [2— [N— (9 H—Rybazole_2—yl) _N —Methylamino] ethyl] amino-1-hydroxitytyl] phenyl] Methanesulfonamide
(工程 A) ： N—ェトキシカノレポニノレー N— [2 - (ベンジルォキシカルボ二ノレ ァミノ） ェチル] -N- ( 9 H—カルパゾールー 2—ィル） アミンの合成 実施例 2の化合物 （1. 04 g) をァセトニトリル （10ml) に溶かし、 こ れにクロロギ酸ェチル （2ml) を加え 2時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥し溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1〜1 ： 1) で精製し標記化合物 （1. 25 g) を得た。  (Step A): Synthesis of N-ethoxycanoleponinole N- [2- (benzyloxycarbinoleamino) ethyl] -N- (9H-carbazol-2-yl) amine Compound of Example 2 ( 1.04 g) was dissolved in acetonitrile (10 ml), and thereto was added ethylethyl chloroformate (2 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 3: 1 to 1: 1) to obtain the title compound (1.25 g).
^-NMR (DMS O- d 6) ； δ (p pm) 1. 12 (3H, t , J = 6. 6) , 3. 20 (2H, q u a r t e t, J = 6. 3) ， 3. 74 (2H， t, J = 6. 6) ， 4. 05 (2H， qu a r t e t, J = 6. 0) , 4. 96 (2 H, s) ， 7. 06 (1H, d d, J = 1. 9, 8. 5) ， 7. 13〜7. 50^ -NMR (DMS O- d 6 ); δ (p pm) 1.12 (3H, t, J = 6.6), 3.20 (2H, quartet, J = 6.3), 3.74 ( 2H, t, J = 6.6), 4.05 (2H, quartet, J = 6.0), 4.96 (2H, s), 7.06 (1H, dd, J = 1.9) , 8.5), 7.13 to 7.50
(1 OH, m) ， 8. 05 (1H， d， J = 8. 2) , 8. 10 (1H, d, J =7. 7) , 11. 30 (1H， s) (1 OH, m), 8.05 (1H, d, J = 8.2), 8.10 (1H, d, J = 7.7), 11.30 (1H, s)
(工程 B) ： N—エトキシカルボニル— N— （2—アミノエチル） 一 N— (9H 一カルパゾールー 2 _ィル） アミンの合成  (Step B): Synthesis of N-ethoxycarbonyl-N- (2-aminoethyl) -1-N- (9H-carbazol-2-yl) amine
上記工程 Aで取得した化合物 （1. 25 g) を THF (22. 5ml) および メタノール （22. 5ml) の混合溶媒に溶かし、 これに 10%パラジウムカー ボン粉末 （127mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 14. 5時間撹拌した。 反 応液を濾過し、 濾液の溶媒を減圧下に留去し標記化合物 （944. 2mg) を得 た。 The compound (1.25 g) obtained in Step A above was dissolved in a mixed solvent of THF (22.5 ml) and methanol (22.5 ml), and 10% palladium carbon powder (127 mg) was added thereto. Stirred at room temperature for 14.5 hours. The reaction solution was filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (944.2 mg). Was.
^-NMR (DMSO— d6) ； δ (p pm) 1. 12 (3H, t, J = 7. 1) ， 1. 73 (2H, b r) ， 2. 67 (2H, t， J = 7. 1) , 3. 66 (2H, t , J = 7. 1) , 4. 05 (2H, q u a r t e t, J =7. 1) ， 7. 04 (1H, d d， J = 1. 6, 8. 2) ， 7. 16 (1H， t , J =7. 1) , 7. 34〜7. 50 (3H, m) ， 8. 05〜8. 10 (2H, m) ， 1 1. 28 (1 H, s) ^ -NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 1.12 (3H, t, J = 7.1), 1.73 (2H, br), 2.67 (2H, t, J = 7 1), 3.66 (2H, t, J = 7.1), 4.05 (2H, quartet, J = 7.1), 7.04 (1H, dd, J = 1.6, 8. 2), 7.16 (1H, t, J = 7.1), 7.34 to 7.50 (3H, m), 8.05 to 8.10 (2H, m), 11.28 (1 H, s)
(工程 C) ： N—メチル— N— (2—アミノエチル） 一 N— (9 H—カルパゾー ノレ一 2—ィノレ) アミンの合成  (Step C): Synthesis of N-methyl-N- (2-aminoethyl) -1-N- (9H-carpazo-nor-2--1-inole) amine
上記工程 Bで取得した化合物 （331mg) を脱水 THF (25ml) に溶か し、 水素化リチウムアルミニウム （161mg) および塩ィ匕アルミニウム （19 7mg) の脱水 THF溶液 （25ml) を 0 °Cで 10分かけて加え、 室温で 50 分間撹拌した。 反応液の溶媒を減圧下留去し、 残渣に 5%アンモニア水を加えク ロロホルムで抽出した。 有機層を水洗し乾燥して標記化合物 （189mg) を得 た。  The compound (331 mg) obtained in the above step B was dissolved in dehydrated THF (25 ml), and a solution of lithium aluminum hydride (161 mg) and aluminum chloride (197 mg) in dehydrated THF (25 ml) was added at 0 ° C for 10 minutes. The mixture was added over minutes and stirred at room temperature for 50 minutes. The solvent of the reaction solution was distilled off under reduced pressure, 5% aqueous ammonia was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and dried to obtain the title compound (189 mg).
—画 R (DMSO— d6) ； δ (p pm) 1. 48 (2H, b r) , 2. 75 (2H， t , J = 7. 1) ， 2. 98 (3H， s) ， 3. 37 (2H, t， J = 7. 1) , 6. 62〜 6. 69 (2H， m) ， 7. 03 (1H， t , J = 7. 1) , 7. 18 (1H， t , J = 7. 1) ， 7. 30〜 7. 33 (1H， m) ， 7. 80〜7. 87 (2H, m) ， 10. 77 (1 H, b r ) . —Paint R (DMSO— d 6 ); δ (p pm) 1.48 (2H, br), 2.75 (2H, t, J = 7.1), 2.98 (3H, s), 3. 37 (2H, t, J = 7.1), 6.62 to 6.69 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 7.1), 7.18 (1H, t, J = 7. 1), 7.30 to 7.33 (1H, m), 7.80 to 7.87 (2H, m), 10.77 (1H, br).
(工程 D) ： (R) — N— [3— [2- [2— [N- ( 9 H—カルパゾールー 2 —ィル) 一 N_メチルアミノ] ェチル] ァミノ一 1—トリェチルシリルォキシェ チル] フエニル] メタンスルホンアミ ドの合成  (Step D): (R) — N— [3-—2- [2 -— [N- (9 H—carpazol-2-yl) -1-N_methylamino] ethyl] amino-1—triethylsilyloxy Synthesis of [ethyl] phenyl] methanesulfonamide
上記工程 Cで取得した化合物 （125mg) をァセトニトリル （6m l) に溶 かし、 WO9725311に記載の方法に準じて合成した（R) — N— [3— (2 一ョード _ 1 _トリェチルシリルォキシェチル) フエニル] メタンスルホンアミ ド (285mg) 及びジイソプロピルェチルアミン （162 m g) を加え、 21. 5時間加熱還流した。 反応液を濃縮後残渣を PTLC (クロ口ホルム：メタノー ル =10 ： 1) で精製し標記化合物 （12 Omg) を得た。 ^-NMR (DMSO-d6) ； δ (p pm) 0. 41〜0. 50 (6H， m) ， 0. 79 (9H， t， J = 7. 7) ， 2. 60〜2. 82 (4H, m) , 2. 9 3 (3H， s) ， 2. 95 (3H， s) ， 3. 42〜3. 48 (2H, m) , 4. 50〜 4. 56 (1 H, m) , 6. 62〜 6. 69 (2H, m) , 7. 00-7. 10 (4H， m) ， 7. 14〜7. 34 (4H， m) ， 7. 80〜7. 87 (2 H， m) ， 9. 70 (1H， b r ) , 10. 77 (1 H, s) The compound (125 mg) obtained in the above step C was dissolved in acetonitrile (6 ml) and synthesized according to the method described in WO9725311. (R) —N— [3- (2-Iodido_1-triethylsilyl) [Oxyshetyl) phenyl] methanesulfonamide (285 mg) and diisopropylethylamine (162 mg) were added, and the mixture was heated under reflux for 21.5 hours. After concentrating the reaction solution, the residue was purified by PTLC (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (12 Omg). ^ -NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 0.41 to 0.50 (6H, m), 0.79 (9H, t, J = 7.7), 2.60 to 2.82 (4H, m), 2.93 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.42 to 3.48 (2H, m), 4.50 to 4.56 (1H, m ), 6.62 to 6.69 (2H, m), 7.00 to 7.10 (4H, m), 7.14 to 7.34 (4H, m), 7.80 to 7.87 (2 H, m), 9.70 (1H, br), 10.77 (1 H, s)
(工程 E) ： (R) — N— [3— [2— [2 - [N- ( 9 H—カルバゾール— 2 —ィル） 一 N—メチルァミノ] ェチル] アミノー 1ーヒ ドロキシェチル] フエ二 ル] メタンスルホンアミ ドの合成  (Step E): (R) — N— [3-—2-—2- [N- (9H-carbazol-2-yl) -N-methylamino] ethyl] amino-1-hydrodoxetyl] phenyl ] Synthesis of methanesulfonamide
上記工程 Dで取得した化合物 （115mg) を THF (2m l ) に溶かし、 こ れにテトラー n—プチルアンモニゥムフルオリ ド （1M濃度 THF溶液、 405 μ 1) 及び酢酸 （24. 4mg) を加え、 室温で 22時間撹拌した。 反応液を酢 酸ェチルで希釈し水および飽和食塩水で洗浄後乾燥し減圧下に溶媒を留去した。 残渣を PTLC (クロ口ホルム ： メタノール： 25%アンモニア水 = 90 : 9 : 1) で 2回精製し標記化合物 （10. Omg) を得た。 The compound (115 mg) obtained in the above step D was dissolved in THF (2 ml), and tetra-n-butylammonium fluoride (1 M concentration in THF solution, 405 μl) and acetic acid (24.4 mg) were added. The mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified twice by PTLC (form: methanol: 25% aqueous ammonia = 90: 9: 1) to obtain the title compound (10. Omg).
— NMR (DMSO- d 6) ' · δ (p pm) 2. 70〜3. 00 (1 OH, m) , 3. 45— 3. 55 (2H, m) , 4. 60〜4. 66 (1H， m) , 5. 43 (1H， b r) ， 6. 63〜 6. 70 (2H, m) , 7. 00〜 7. 34 (8 H， m) ， 7. 81〜7. 88 (2H， m) , 9. 68 (1 H, b r ) , 10. 78 (1H， s) — NMR (DMSO- d 6 ) '· δ (p pm) 2.70-3.00 (1 OH, m), 3.45— 3.55 (2H, m), 4.60-4.66 ( 1H, m), 5.43 (1H, br), 6.63 to 6.70 (2H, m), 7.00 to 7.34 (8H, m), 7.81 to 7.88 (2H , M), 9.68 (1 H, br), 10.78 (1H, s)
〔実施例 45〕 (Example 45)
(R) — N— [3— [2- [2— [N— ( 9 H—カルパゾールー 2—ィル） — N 一エトキシカ ボニルァミノ] ェチル] ァミノ一 1—ヒ ドロキシェチル] フエ二 ル] メタンスルホンアミ ドの合成  (R) — N— [3— [2- [2-—N— (9 H—carpazol-2-yl) — N-ethoxyethoxybonylamino] ethyl] amino-1 1-hydroxyoxyl] phenyl] methanesulfonamido Compound
(工程 Α) ： (R) — Ν— [3— [2- [2- [Ν- ( 9 Η—カルパゾールー 2 —ィル） 一Ν—エトキシカルボニルァミノ] ェチル] アミノー 1—トリェチルシ リルォキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ドの合成  (Process Α): (R) — Ν— [3— [2- [2- [Ν- (9-carbazol-2-yl) mono-ethoxycarbonylamino] ethyl] amino-1-triethylsilylloxityl] phenyl ] Synthesis of methanesulfonamide
実施例 44工程 Βで取得した化合物（ 322 m g ) をァセトニトリノレ （ 6 m 1 ) に溶かし、 W09725311に記載の方法に準じて合成した （R) — N— [3 一 (2—ョードー 1一トリェチルシリルォキシェチル) フエニル] メタンスルホ ンアミ ド （543mg)及びジィソプロピルェチルァミン （307mg) を加え、 21. 5時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し水および飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1、 次いでクロロホルム ： メタノ 一ル= 100 ： 0〜95 ： 5) 、 さらに PTLC (クロロホルム： メタノール = 9 : 1) で精製し標記化合物 （145mg) を得た。Example 44 Compound (322 mg) obtained in step Β was treated with acetone (6 m 1) (R) — N— [3- (2-dodecyl-1-triethylsilyloxyxethyl) phenyl] methanesulfonamide (543 mg) and diisopropylethyl (307 mg) was added, and the mixture was heated under reflux for 21.5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1, then chloroform: methanol = 100: 0-95: 5), and further purified by PTLC (chloroform: methanol = 9: 1) to give the title compound. (145 mg).
— NMR (DMSO- d6) δ (p pm) 0. 40〜0. 49 (6H, m) , 0. 79 (9H, t , J =8. 0) , 1. 12 (3H， t， J =6. 9) ， 2. 52-2. 74 (4H， m) , 2. 93 (3H, s ) , 3. 68〜3. 84 (2 H, m) , 4. 05 (2H, qu a r t e t, J = 7. 1) ， 4. 66〜4. 7 0 (1 H, m) ， 6. 93〜 7. 50 (9H， m) , 8. 05〜 8. 11 (2H， m) ， 9. 72 (1 H, b r ) , 11. 26 (1 H, b r) . — NMR (DMSO-d 6 ) δ (p pm) 0.40 to 0.49 (6H, m), 0.79 (9H, t, J = 8.0), 1.12 (3H, t, J = 6.9), 2.52-2.74 (4H, m), 2.93 (3H, s), 3.68 to 3.84 (2H, m), 4.05 (2H, qu artet , J = 7.1), 4.66 to 4.70 (1 H, m), 6.93 to 7.50 (9H, m), 8.05 to 8.11 (2H, m), 9 72 (1 H, br), 11.26 (1 H, br).
(工程 B) ： (R) — N— [3— [2 - [2— [N- ( 9 H—カルパゾールー 2 —ィル） 一N—エトキシカルボニルァミノ] ェチル] アミノー 1—ヒ ドロキシェ チル] フエニル] メタンスルホンァミ ドの合成  (Step B): (R) — N— [3-—2- [2 -— [N- (9 H—carpazol-2-yl) 1-N-ethoxycarbonylamino] ethyl] amino-1—hydroxethyl Synthesis of phenyl] methanesulfonamide
上記工程 Aで取得した化合物 （145mg) 力 ら実施例 44工程 Eと同様に反 応 ·処理し標記化合物 （74. 4mg) を得た。 The title compound (74.4 mg) was obtained by reacting and treating the compound (145 mg) obtained in the above step A in the same manner as in Example 44, step E.
— NMR (DMS 0- d 6) ； δ (p pm) 1. 12 (3H, t， J = 7. 1) ， 2. 56〜2. 62 (2H， m) ， 2. 66〜2. 75 (2H, m) ， 2. 94 (3H， s ) ， 3. 71〜3. 79 (2H, m) ， 4. 05 (2H， u a r t e t , J = 7. 4) ， 4. 51〜 4. 58 (1H, m) , 5. 26〜 5. 3 3 (1H, m) ， 6. 99〜7. 09 (3H， m) ， 7. 13-7. 25 (3H, m) ， 7. 34〜7. 42 (2H, m) ， 7. 48 (1H, d, J = 8. 0) ， 8. 02〜 8. 12 (2H， m) , 9. 66 (1H， b r) ， 11. 26 ( 1 H, s) — NMR (DMS 0- d 6 ); δ (p pm) 1.12 (3H, t, J = 7.1), 2.56 to 2.62 (2H, m), 2.66 to 2.75 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.71 to 3.79 (2H, m), 4.05 (2H, uartet, J = 7.4), 4.51 to 4.58 (1H, m), 5.26 to 5.33 (1H, m), 6.99 to 7.09 (3H, m), 7.13 to 7.25 (3H, m), 7.34 to 7.42 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0), 8.02 to 8.12 (2H, m), 9.66 (1H, br), 11.26 ( 1 H, s)
〔実施例 46〕 (R) 一 N— [3- [2- [2- (7—メ トキシ一 9H—カルバゾールー 2—ィ ノレアミノ） ェチノレアミノ] — 1—ヒ ドロキシェチノレ] フエ二 メタンスノレホン アミド塩酸塩の合成 (Example 46) (R) -N- [3- [2- [2- (7-Methoxy-9H-carbazol-2-inoleamino) ethynoleamino] — 1-Hydroxyshetinole] phene Synthesis of methanesnoreon amide hydrochloride
(工程 Α) : 4' —ァセチルアミノー 4—メ トキシ一 2—ニトロビフエ二ノレの合 成  (Process Α): Synthesis of 4'-acetylamino-4- 4-methoxy-2-nitrobiphenyl
トルエン （60m l) に 2—プロモー 5—メ トキシニトロベンゼン （3. 0 g) を溶かし、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0) (600mg、 東京化成社製） と 2 Mに調製した炭酸カリウム水溶液 （8. 6m l ) を加えた。 さらに、 4' ― (4, 4， 5， 5—テトラメチル一 1， 3， 2_ジォキサボロラ ン一 2—ィル） ァセトァニリ ド （5. 3 g、 アルドリツチ社製） とエタノール（1 Om l) を加え、 90°Cで 16時間撹拌した。 反応液を室温まで冷まし、 さらに 氷冷した。 30%過酸化水素水 （10m l) をゆっくり滴下し、 室温に戻した後 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 濾液をジイソプロピルエーテルで抽出 した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 （2. 6 74 g) を得た。  Dissolve 2-promo 5-methoxynitrobenzene (3.0 g) in toluene (60 ml), add tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (600 mg, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) and a 2M aqueous potassium carbonate solution (8 6 ml) was added. In addition, 4 '-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2_dioxaborolan-12-yl) acetanilide (5.3 g, Aldrich) and ethanol (1 Oml) And stirred at 90 ° C. for 16 hours. The reaction was cooled to room temperature and further ice-cooled. 30% aqueous hydrogen peroxide (10 ml) was slowly added dropwise, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, and the filtrate was extracted with diisopropyl ether. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (2.674 g).
XH-NMR (DMSO— d6) ； δ (p pm) 10. 05 (1 H, b r s) ， 7. 62 (2H， d, J = 8. 5) ， 7. 51 (1H， d， J = 2. 8) , 7. 45 (1H， d， J = 8. 5) ， 7. 31 (1H， d d, 1 = 2. 8， 8. 5) ， 7. 12 (2H, d, J = 8. 5) ， 3. 87 (3H， s) ， 2. 06 (3H, s) X H-NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 10.05 (1 H, brs), 7.62 (2 H, d, J = 8.5), 7.51 (1 H, d, J = 2.8), 7.45 (1H, d, J = 8.5), 7.31 (1H, dd, 1 = 2.8, 8.5), 7.12 (2H, d, J = 8.5), 3.87 (3H, s), 2.06 (3H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 52  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.52
FAB-MS, m/z = 287 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 287 (M + H) +
(工程 B) ： 7—メ トキシー 2—ァセチルァミノ一 9 H—カルパゾールの合成 亜リン酸トリェチル （35m l) に上記工程 Aで取得した化合物 （ 2. 674 g) を加え、 160°Cで 7. 75時間攪拌した。 反応後、 室温まで冷やし、 さら に氷冷した。 7. 5%過酸化水素水 （75m l) をゆっくり滴下した。 滴下後、 析出した結晶をろ別し、 減圧下乾燥して標記化合物 （959mg) を得た。 (Step B): Synthesis of 7-methoxy-2-acetylamino-19H-carpazole The compound (2.674 g) obtained in the above step A was added to triethyl phosphite (35 ml), and the mixture was added at 160 ° C. Stir for 75 hours. After the reaction, the mixture was cooled to room temperature, and further cooled with ice. 7.5% aqueous hydrogen peroxide (75 ml) was slowly added dropwise. After the dropwise addition, the precipitated crystals were separated by filtration and dried under reduced pressure to obtain the title compound (959 mg ).
'H-NMR (DMSO— d6) ； δ (p pm) 1 1. 03 (1Η， s) ， 9. 96 (1Η， s) , 7. 98 ( 1 Η， b r s) , 7. 85 (1Η， d， J =8. 5) ， 7. 84 (1H, d， J = 8. 5) ， 7. 11〜7. 14 ( 1 H, m) ， 6. 91 (1H， d, J = 2. 2) , 6. 73 (1H, d d, J = 2. 2， 8. 5) ， 3. 82 (3H, s) ， 2. 07 (3H， s) 'H-NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 1 1.03 (1Η, s), 9.96 (1Η, s), 7.98 (1Η, brs), 7.85 (1Η) , D, J = 8. 5), 7.84 (1H, d, J = 8.5), 7.11 to 7.14 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 2.2), 6.73 (1H, dd, J = 2.2, 8.5), 3.82 (3H, s), 2.07 (3H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f =0. 37  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.37
FAB-MS, m/ z = 255 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 255 (M + H) +
(工程 C) : 7—メ トキシ一 2—ァミノ一 9H—力ルパゾール塩酸塩の合成 上記工程 Bで取得した化合物 （369mg) をメタノール （25ml) に溶か し、 1N塩酸水溶液を加え、 80°Cで 2日間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減圧 下 40 °Cで留去し、 標記化合物 （ 369 m g ) を得た。 (Step C): Synthesis of 7-Methoxy-12-amino-9H-caprolupazole hydrochloride Dissolve the compound (369 mg) obtained in Step B above in methanol (25 ml), add 1N aqueous hydrochloric acid, and add 80 ° C. Stirred at C for 2 days. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off at 40 ° C. under reduced pressure to obtain the title compound (369 mg).
— NMR (DMS O- d 6) ； δ (p m) 11. 38 (1 H, s) , 10. 02 (2H， b r s) , 8. 06 (1 H, d， J = 8. 2) , 7. 98 (1H， d， J = 8. 5) ， 7. 42 (1H， d, J = 1. 6) , 7. 07〜 7. 04 (1 H, m) ， 7. 00 (1H， d， J = 2. 2) ， 6. 83〜6. 79 (1H， m) ， 3. 85 (3H, s) — NMR (DMS O- d 6 ); δ (pm) 11.38 (1 H, s), 10.02 (2H, brs), 8.06 (1 H, d, J = 8.2), 7 98 (1H, d, J = 8.5), 7.42 (1H, d, J = 1.6), 7.07 to 7.04 (1H, m), 7.00 (1H, d , J = 2.2), 6.83 to 6.79 (1H, m), 3.85 (3H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 63 (フリー体）  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.63 (free form)
FAB-MS, m/z = 213 (M+H) + FAB-MS, m / z = 213 (M + H) +
(工程 D) ： N— （7—メトキシー 9 H—力ルバゾール一2—ィル) 2—クロ ロアセトアミドの合成  (Step D): Synthesis of N- (7-methoxy-9H-caproluvazole-1-yl) 2-chloroacetamide
上記工程 Cで取得した化合物 （369mg) を THF (3. 5ml) に懸濁さ せ、 ジイソプロピルェチルアミン · （558 μ 1 ) を加えた。 氷冷下ク口ロアセチ ルクロリ ド （136 μ 1) を加え、 室温まで昇温し、 3時間 40分間撹拌した。 反応終了後、 水 （14m l) を加え、 析出した結晶を濾取した。 得られた粗結晶 をメタノールで洗い標記化合物 （ 330 m g ) を得た。  The compound (369 mg) obtained in the above step C was suspended in THF (3.5 ml), and diisopropylethylamine · (558 μl) was added. Under ice-cooling, cloacetyl lochloride (136 μl) was added, and the mixture was heated to room temperature and stirred for 3 hours and 40 minutes. After the reaction was completed, water (14 ml) was added, and the precipitated crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were washed with methanol to give the title compound (330 mg).
'H-NMR (DMSO- d 6) ； δ (p pm) 11. 11 (1 H, b r s) , 10. 36 (1H， s) , 7. 97 (1 H, d, J = 1. 1) , 7. 90 (1H， d, J = 8. 5) , 7. 88 (1 H, d, J =8. 5) ， 7. 18〜 7. 14 (1 H， m) ， 6. 93 (1H, d， J = 1. 9) ， 6. Ί Ί〜ら. 73 (1H， m) , 4. 29 (2H， s) ， 3. 83 (3H, s) 'H-NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.11 (1 H, brs), 10.36 (1H, s), 7.97 (1 H, d, J = 1.1) , 7.90 (1H, d, J = 8.5), 7.88 (1H, d, J = 8.5), 7.18 to 7.14 (1H, m), 6.93 ( 1H, d, J = 1.9), 6. Ί Ί ~ et al. 73 (1H, m), 4.29 (2H, s), 3.83 (3H, s)
TLC (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) R f =0. 36 FAB-MS, m/z = 289 (M+H) + TLC (hexane: ethyl acetate = 1: 1) R f = 0.36 FAB-MS, m / z = 289 (M + H) +
(工程 E) ： N— (7—メ トキシ一 9 H—カルパゾールー 2—ィル) 2— (ベ ンジノレアミノ) ァセトアミ ドの合成  (Step E): Synthesis of N- (7-Methoxy-9H-carpazol-2-yl) 2- (benzinoleamino) acetamide
THF (10m l) とクロ口ホルム （10ml) の混合溶媒に上記工程 Dで取 得した化合物 （330mg) を懸濁させ、 ベンジルァミン （1. 0ml) を加え 100°Cで加熱し溶媒を留去し、そのまま 3時間反応させた。反応終了後、水（5 m l) とジイソプロピルエーテル （3m l) を加え、 結晶を濾取した。 減圧下、 40°Cで乾燥させ標記化合物 （347mg) を得た。  The compound (330 mg) obtained in the above step D was suspended in a mixed solvent of THF (10 ml) and chloroform (10 ml), benzylamine (1.0 ml) was added, and the mixture was heated at 100 ° C and the solvent was distilled off. Then, the reaction was continued for 3 hours. After completion of the reaction, water (5 ml) and diisopropyl ether (3 ml) were added, and the crystals were collected by filtration. Drying under reduced pressure at 40 ° C gave the title compound (347mg).
:H-NMR (DMS〇— d6) ； δ (p m) 11. 06 (1 Η, b r s) ， 9. 87 (1Η, s) , 8. 00 ( 1 H， s) , 7. 87 (2H， d， J = 8. 5) ， 7. 41〜7. 23 (5H, m) , 7. 19〜7. 15 ( 1 H, m) , 6. 92 (1H, d, J =2. 2) ， 6. 74 ( 1 H， d d, J = 1. 9, 8. 5) ， 3. 83 (3H， s) , 3. 78 (2H, s ) : H-NMR (DMS〇—d 6 ); δ (pm) 11.06 (1Η, brs), 9.87 (1Η, s), 8.00 (1H, s), 7.87 (2H , D, J = 8.5), 7.41 to 7.23 (5H, m), 7.19 to 7.15 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.2) ), 6.74 (1H, dd, J = 1.9, 8.5), 3.83 (3H, s), 3.78 (2H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 13  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.13
FAB-MS, m/z = 360 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 360 (M + H) +
(工程 F) ： ( ) 一 N— (7—メ トキシ一 9 H—カルパゾールー 2—ィル] 2 - [Ν' 一べンジノレ一 N' ― [2 - [3— (Ν， ' —ベンジルー Ν, ， 一メチ ルスルホニルァミノ） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシェチル] ァセトアミ ドの合成 2—ブタノール （10m l) に上記工程 Eで取得した化合物 （297mg) を 溶解させ、 WOO 104092に記載の方法に従って合成した（R) — 1— [3 - (N—ベンジル一 N—メチルスルホニルアミノ) フエニル] 才キシラン (504 mg) を加え 100°Cで 33時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を留去し、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 （538mg) を得た。  (Step F): () 1 N— (7-Methoxy 9 H—Carpazol-2-yl) 2-[Ν '1-Venzinole 1 N' ― [2-[3— (Ν, '—benzyl-Ν Synthesis of 1,2-methylsulfonylamino) phenyl] -12-hydroxyhexyl] acetoamide The compound (297 mg) obtained in Step E above was dissolved in 2-butanol (10 ml), and the method described in WOO 104092 was followed. The synthesized (R) — 1- [3- (N-benzyl-N-methylsulfonylamino) phenyl] xylan (504 mg) was added, and the mixture was stirred for 33 hours at 100 ° C. After the reaction was completed, the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1 to ethyl acetate) to obtain the title compound (538 mg).
XH-NMR (DMSO- d 6) ； δ (p pm) 11. 06 (1H, s) ， 10. 08 (1H， s) , 8. 10〜 8. 00 ( 1 H, m) , 7. 89 (2H, d, J =8. 8) ， 7. 41〜 7. 13 (15H， m) , 6. 92 (1H, d， 1=2. 2) ， 6. 77〜 6. 73 (1H, m) , 5. 92〜 5. 91 ( 1 H, m) ， 4. 85〜4. 83 (1H， m) ， 4. 81 (2H， s) ， 3. 83 (3H, s) ， 3. 97〜3. 72 (2H， m) , 3. 41〜3. 19 (2H， m) , 3. 06 (3H， s) ，2. 65〜2. 62 (2H， m) X H-NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.06 (1H, s), 10.08 (1H, s), 8.10 to 8.00 (1 H, m), 7. 89 (2H, d, J = 8.8), 7.41 to 7.13 (15H, m), 6.92 (1H, d, 1 = 2.2), 6.77 to 6.73 (1H , m), 5.92 to 5.91 (1H, m), 4.85 to 4.83 (1H, m), 4.81 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.97-3.72 (2H, m), 3.41-3.19 (2H, m), 3.06 (3H, s), 2.65-2.62 (2H, m)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 72  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.72
FAB-MS, m/ z = 663 (M + H) + FAB-MS, m / z = 663 (M + H) +
(工程 G) ： (R) —2— [N' —べンジノレ一 N' ― [2 - (7—メ トキシー 9 H—カルパゾールー 2—ィルァミノ） ェチル] ァミノ] 一 1— [3— （N—ベン ジル一N—メチルスノレホニルァミノ） フエニル] エタノールの合成  (Process G): (R) —2— [N'—Venzinole N '— [2- (7-Methoxy 9 H—carpazole-2-ylamino) ethyl] amino] 1 1— [3— (N— Synthesis of benzyl-1-N-methylsnolephonylamino) phenyl] ethanol
上記工程 Fで取得した化合物 （538mg) を THF (10m l) に溶解させ、 これに BH3 (2Mジメチルスルフイ ド一 THF溶液） （3m l) を加え 90°C で 3. 5時間撹拌した。 反応終了後、 10%炭酸ナトリウム水溶液 （5m l) を 加え、 クロロホノレムで抽出した。 乾燥後、 溶媒留去し得られた粗精製物をシリカ ゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = Γ： 1〜へキサン：酢 酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、 標記化合物 （477mg) を得た。 The compound (538 mg) obtained in the above step F was dissolved in THF (10 ml), and BH 3 (2 M dimethylsulfide-THF solution) (3 ml) was added thereto, followed by stirring at 90 ° C. for 3.5 hours. . After completion of the reaction, a 10% aqueous sodium carbonate solution (5 ml) was added, and the mixture was extracted with chlorophonolem. After drying, the crude product obtained by evaporating the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = Γ: 1 to hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give the title compound (477 mg) I got
^-NMR (DMSO— d6) ； δ (p pm) 10. 60 (1H, s) ， 7. 68 (1H， d， J =8. 5) , 7. 61 (1 H, d, J =8. 2) , 7. 32 〜7. 15 (14H, m) ， 6. 84〜6. 83 (1H, m) ， 6. 64 (1H， d d, J =2. 2， 8. 5) ， 6. 46〜 6. 44 (1 H, m) ， 6. 41〜 6.^ -NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 10.60 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.5), 7.61 (1 H, d, J = 8.2), 7.32 to 7.15 (14H, m), 6.84 to 6.83 (1H, m), 6.64 (1H, dd, J = 2.2, 8.5), 6.46 to 6.44 (1 H, m), 6.41 to 6.
38 (1 H, m) , 5. 32〜5. 28 (1H, m) ， 5. 24-5. 23 (1 H, m) , 4. 81 (2H, s) ， 4. 70〜4. 64 (1H， m) , 3. 7938 (1 H, m), 5.32 to 5.28 (1 H, m), 5.24 to 5.23 (1 H, m), 4.81 (2H, s), 4.70 to 4. 64 (1H, m), 3.79
(3H, s) , 3. 70 (2H， s) , 3. 07〜3. 05 (2H， m) , 3.(3H, s), 3.70 (2H, s), 3.07 to 3.05 (2H, m), 3.
04 (3H, s) ,2. 75〜2. 68 (2H, m) ， 2. 63〜2. 57 (2H， m) 04 (3H, s), 2.75 to 2.68 (2H, m), 2.63 to 2.57 (2H, m)
TLC (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) R f = 0. 20  TLC (hexane: ethyl acetate = 1: 1) R f = 0.20
FAB-MS, m/z = 649 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 649 (M + H) +
(工程 H) ： (R) 一 N— [3— [2- [2- (7—メ トキシ一 9 H—カルパゾ ール一 2—ィルァミノ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メ タンスルホンァミ ド塩酸塩の合成  (Process H): (R) 1 N— [3— [2- [2- (7—Methoxy 9 H—Carpasol 1—2-ylamino) ethylamino] 1-1—Hydroxityl] phenyl] methansulfonamide Synthesis of hydrochloride
アルゴン雰囲気下、 エタノール （70m l) と THF (70m l) の混合溶媒 に上記工程 Gで取得した化合物 （477mg) を溶解し、 これに 20%水酸化パ ラジウム炭素 （450mg) を加えた。 アルゴンを水素ガスで置換後に 70°Cで 4時間撹拌した。 反応液をろ過して 20%水酸化パラジウム炭素をろ別後、 熱メ タノールと熱 THF混合溶媒で洗浄した。 洗浄液とろ液を合わせ、 溶媒を減圧留 去した後、 残渣に 10%アルコール性塩酸溶液 （4m l) を加えた。 減圧下溶媒 を留去し、 標記化合物 （162mg) を得た。Under an argon atmosphere, the compound (477 mg) obtained in the above step G was dissolved in a mixed solvent of ethanol (70 ml) and THF (70 ml), and 20% hydroxide Radium carbon (450 mg) was added. After replacing the argon with hydrogen gas, the mixture was stirred at 70 ° C for 4 hours. The reaction solution was filtered to remove 20% palladium hydroxide carbon, and then washed with a mixed solvent of hot methanol and hot THF. The washing solution and the filtrate were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure, and then a 10% alcoholic hydrochloric acid solution (4 ml) was added to the residue. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (162 mg).
— NMR (DMSO- d 6) ； δ (p pm) 10. 76 (1H， s) , 9. 84 (1 H, s) ， 9. 30〜8. 70 ( 1 H， m) ， 7. 72 (2H, t， J =8. 0) ， 7. 37— 7. 30 (2H, m) ， 7. 16〜7. 11 (2H, m) ，— NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 10.76 (1H, s), 9.84 (1 H, s), 9.30 to 8.70 (1 H, m), 7.72 (2H, t, J = 8.0), 7.37—7.30 (2H, m), 7.16 to 7.11 (2H, m),
6. 87〜 6. 53 (4H, m) ， 6. 26 ( 1 H, b r s) , 5. 00〜 4. 95 (1H， m) ， 3. 80 (3H， s) , 3. 52〜3. 46 (2H, m) ， 3. 26〜3. 20 (3H， m) , 3. 07〜2. 96 (4H， m) 6.87 to 6.53 (4H, m), 6.26 (1H, brs), 5.00 to 4.95 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.52 to 3 46 (2H, m), 3.26 to 3.20 (3H, m), 3.07 to 2.96 (4H, m)
TLC (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 2 ： 1) R f =0. 24  TLC (cloth form: methanol = 2: 1) R f = 0.24
FAB-MS, m/ z = 467 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 467 (M + H) +
〔実施例 47] [Example 47]
(R) 一 N— [3 - [2— [2 - (7—ヒ ドロキシー 9H—カルパゾール一 2— ィルアミノ） ェチルアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホ ンァミド塩酸塩の合成  (R) Synthesis of N- [3-[2-[2- (7-Hydroxy-9H-Carpazole-12-ylamino) ethylamino] -11-Hydroxityl] phenyl] methanesulfonamide hydrochloride
(工程 A) ： 5—ベンジルォキシー 2—ブロモニトロベンゼンの合成  (Step A): Synthesis of 5-benzyloxy-2-bromonitrobenzene
アセトン （50m l) に 2—ブロモ一5—ヒ ドロキシニトロベンゼン （10 g) を溶かし、 炭酸カリウム （32 g) とベンジルブロミ ド （1 lm 1 ) を加え 3時 間攪拌した。 反応後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =19 ： 1) で精製し標記化合物 （13· 5 8 g) を得た。  2-Bromo-5-hydroxynitrobenzene (10 g) was dissolved in acetone (50 ml), potassium carbonate (32 g) and benzyl bromide (1 lm 1) were added, and the mixture was stirred for 3 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 19: 1) to obtain the title compound (13.58 g).
XH-NM (DMSO-d6) ； δ (p pm) 7. 79 (1H， d， J =9. 1) ， 7. 74 (1H, d, J =3. 0) ， 7. 48〜7. 35 (5H， m) , X H-NM (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 7.79 (1H, d, J = 9.1), 7.74 (1H, d, J = 3.0), 7.48 to 7.35 (5H, m),
7. 28 (1H， d d, J =3. 0, 9. 1) ， 5. 20 (2H, s) 7.28 (1H, d d, J = 3.0, 9.1), 5.20 (2H, s)
TLC (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) R f =0. 38  TLC (hexane: ethyl acetate = 9: 1) R f = 0.38
FAB-MS, m/ z = 309 (M+H) + (工程 B) : 4' —ァセチルアミノー 4—ベンジルォキシ一 2—ニトロビフエ二 ルの合成 FAB-MS, m / z = 309 (M + H) + (Step B): Synthesis of 4'-Acetylamino-4-benzyloxy-2-nitrobiphenyl
上記工程 Aで取得した化合物 （3. 16 g) とテトラキストリフエニルホスフ インパラジウム （0) (340mg、 東京化成社製） と 2Mに調製した炭酸カリ ゥム水溶液 （10ml) と 4' - (4， 4， 5, 5—テトラメチルー 1， 3， 2 一ジォキサボロラン一2—ィル） ァセトァユリ ド （3. 9 g、 ァノレドリツチ社製） を、 実施例 46工程 Aと同様の反応を行い、 標記化合物 （3. 53 g) を得た。  The compound (3.16 g) obtained in Step A above, tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (340 mg, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), and a 2M aqueous solution of potassium carbonate (10 ml) were mixed with 4 '-(4 , 4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-12-yl) acetoylide (3.9 g, manufactured by Anorredrich Co.) was reacted in the same manner as in Example 46, step A, to give the title compound ( 3.53 g) were obtained.
^-NMR (DMSO— d6) : 10. 05 (1 H, s) , 7. 63— 7. 6 1 (3H， m) ， 7. 50〜 7. 36 (7H, m) ， 7. 21 (2H, d， J =^ -NMR (DMSO-d 6 ): 10.05 (1 H, s), 7.63—7.6 1 (3H, m), 7.50 to 7.36 (7H, m), 7.21 (2H, d, J =
8 · 5) ， 5. 24 (2H, s) ， 2. 06 (3 H, s ) 8 · 5), 5.24 (2H, s), 2.06 (3 H, s)
TLC (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) R f = 0. 08  TLC (hexane: ethyl acetate = 3: 1) R f = 0.08
FAB-MS, m/z = 363 (M+H) + FAB-MS, m / z = 363 (M + H) +
(工程 C) ： 7一ベンジルォキシー 2—ァセチルァミノ一 9 H—カルパゾールの 合成  (Step C): Synthesis of 7-benzyloxy-2-acetylamino-19H-carpazole
上記工程 Bで取得した化合物 （2. 0 g) と亜リン酸トリェチル （4ml) を 実施例 46工程 Bと同様の条件で反応させ。 檫記化合物 （1. 27 g) を得た。  The compound (2.0 g) obtained in the above step B and triethyl phosphite (4 ml) were reacted under the same conditions as in step B of Example 46. The title compound (1.27 g) was obtained.
iH— NMR (DMSO-d6) ； δ (p pm) 11. 04 (1 H, s) , 9.iH—NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.04 (1 H, s), 9.
97 (1H， s) ， 7. 97 (1H， b r s) , 7. 88〜 7. 84 (2H, m) , 7. 51〜 7. 33 (5H， m) , 7. 15〜 7. 11 (1H， m) , 6. 9997 (1H, s), 7.97 (1H, brs), 7.88 to 7.84 (2H, m), 7.51 to 7.33 (5H, m), 7.15 to 7.11 ( 1H, m), 6.99
(1 H, d, J = 1. 9) , 6. 83〜6. 80 (1H, m) ， 5. 18 (2H， s) , 2. 07 (3H, s) (1 H, d, J = 1.9), 6.83 to 6.80 (1H, m), 5.18 (2H, s), 2.07 (3H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 42  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.42
FAB-MS, m/z = 331 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 331 (M + H) +
(工程 D) ： 7—ベンジルォキシー 2—ァミノ— 9H—力ルパゾール塩酸塩の合 成  (Step D): Synthesis of 7-benzyloxy-2-amino-9H-pyrazole hydrochloride
上記工程 Cで取得した化合物 （500mg) を実施例 46工程 Cと同様の条件 で反応させ、 標記化合物 （366mg) を得た。  The compound (500 mg) obtained in the above Step C was reacted under the same conditions as in Step C of Example 46 to obtain the title compound (366 mg).
— NMR (DMSO- d 6) ； δ (p p m) 11. 41 (1 H, s) ， 10.— NMR (DMSO-d 6 ); δ (ppm) 11. 41 (1 H, s), 10.
10 (2H， b r s) ， 8. 07 (1H, d， J = 8. 2) ， 8. 00 (1 H, d, J = 8. 5) , 7. 5 2〜7. 32 (5H， m) ， 7. 09〜7. 0 5 (2 H, m) ， 6. 8 9 (1 H, d d, 1 = 2. 2， 8. 5) ， 5. 2 1 (2H, s)10 (2H, brs), 8.07 (1H, d, J = 8.2), 8.00 (1H, d, J = 8.5), 7.5 2 to 7.32 (5H, m), 7.09 to 7.05 (2 H, m), 6.89 (1 H, dd, 1 = 2.2, 8.5), 5.2 1 (2H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 7 2 (フリー体） TLC (Ethyl acetate) R f = 0.72 (free form)
FAB-MS, m/ z = 28 9 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 28 9 (M + H) +
(工程 E) ： N- (7—ベンジルォキシ一 9 H—カルパゾールー 2—ィル） 2 一クロ口ァセトアミ ドの合成  (Step E): Synthesis of N- (7-benzyloxy-1 9H-carpazol-2-yl) 2 monochloroacetamide
上記工程 Dで取得した化合物 （36 6mg) と THF (6m l ) とジイソプロ ピルェチルァミン （470 μ 1 ) とクロ口ァセチルクロリ ド （ 1 3 1 μ 1 ) を実 施例 46工程 Dと同様の条件で反応させ、 標記化合物 （3 89mg) を得た。  Compound (366 mg) obtained in step D above, THF (6 ml), diisopropylethylamine (470 μl), and acetyl acetyl chloride (131 μl) were reacted under the same conditions as in step D in Example 46. This gave the title compound (389 mg).
一 NMR (DMSO— d6) ； δ (p m) 1 1. 1 2 (1 H, s) ， 1 0. 3 5 (1 H, s ) ， 7. 9 6〜7. 8 8 (2H， m) ， 7. 5 1〜7. 3 3 (6 H, m) , 7. 0 1 (1 H, d， 1 =2. 2) ， 6. 8 3 (1 H， d d, J = 2.NMR (DMSO-d 6 ); δ (pm) 11.12 (1 H, s), 10.35 (1 H, s), 7.96 to 7.88 (2H, m ), 7.5 1 to 7.33 (6 H, m), 7.01 (1 H, d, 1 = 2.2), 6.83 (1 H, dd, J = 2.
2, 8. 5) ， 5. 1 9 (2H, s) ， 4. 28 (2H， s) 2, 8.5), 5.19 (2H, s), 4.28 (2H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 43  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.43
FAB-MS, m/z = 36 5 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 36 5 (M + H) +
(工程 F) ： N- (7 _ベンジルォキシー 9 H—カルパゾールー 2 _ィル) 2 - (ベンジルァミノ) ァセトアミ ドの合成  (Step F): Synthesis of N- (7-benzyloxy 9H-carpazol-2-yl) 2-(benzylamino) acetamide
THF (1 0m l ) とクロ口ホルム （1 0m l) の混合溶媒に上記工程 Eで取 得した化合物 （38 9mg) を懸濁させ、 ベンジルァミン （1. 0m l ) を、 実 施例 46工程 Eと同様の条件で反応させ、 標記化合物 （3 1 5mg) を得た。  The compound (389 mg) obtained in Step E above was suspended in a mixed solvent of THF (10 ml) and chloroform (10 ml), and benzylamine (1.0 ml) was added to Example 46. The reaction was carried out under the same conditions as for E to give the title compound (315 mg).
一 NMR (DMSO- d 6) ； δ (p pm) 1 1. 08 (1 H， s) , 9. 8 8 (1H, s ) ， 7. 99〜7. 98 (1 H, m) ， 7. 9 0〜7. 8 0 (1 H, m) , 7. 5 1〜 7. 1 6 (1 2H, m) ， 7. 00 (1 H, d， ] = 2. 2) ， 6. 8 2 (1 H， d d, 1 = 2. 2， 8. 5) ， 5. 1 4 (2H， s) ，1 NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 1 1.08 (1 H, s), 9.88 (1 H, s), 7.99 to 7.98 (1 H, m), 7 90 to 7.80 (1 H, m), 7.5 1 to 7.16 (12 H, m), 7.00 (1 H, d,] = 2.2), 6.8 2 (1H, dd, 1 = 2.2, 8.5), 5.14 (2H, s),
3. 7 7 (2H, s) 3. 7 7 (2H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 1 8  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.18
FAB-MS, m/z = 43 6 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 43 6 (M + H) +
(工程 G) ： (R) —N— （7—ベンジルォキシ一 9 H—カルパゾールー 2—ィ ル] 2— [Ν' —べンジルー N' ― [2— [3— (Ν' ， 一ベンジル一 N' ， ーメチルスルホニルァミノ） フエニル] 一 2—ヒ ドロキシェチル] ァセトアミ ド の合成 (Step G): (R) —N— (7-benzyloxy-1 9H—carpazol-2-yl) 2 -— [Ν'—benzylyl N '— [2— [3— (Ν', 1-benzyl-N ', Synthesis of [2-methylsulfonylamino) phenyl] -l-2-hydroxyoxethyl] acetoamide
2—ブタノーノレ （15ml) に上記工程 Fで取得した化合物 （315mg) を 溶解させ、 WOO 104092に記載の方法に従って合成した（R) — 1— [3- (N—べンジルー N—メチルスルホ -ルァミノ） フエニル] 才キシラン (437 mg) を加え実施例 46工程 Eと同様の条件で反応させ、 標記化合物 （667m g) を得た。  The compound (315 mg) obtained in the above step F was dissolved in 2-butanol (15 ml) and synthesized according to the method described in WOO 104092. (R) — 1- [3- (N-benzyl-N-methylsulfo-lamino) [Phenyl] xylan (437 mg) was added and reacted under the same conditions as in Step E of Example 46 to obtain the title compound (667 mg).
^-NMR (DMSO- d6) ； δ (p pm) 11. 07 (1H， s) ， 10.^ -NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.07 (1H, s), 10.
07 (1 H, s) ， 8. 00〜7. 98 (1H， m) ， 7. 89 (1 H, d, J = 8. 2) ， 7. 51〜7. 14 (21 H, m) ， 7. 02〜7. 00 (1H， m) ， 6. 85〜6. 82 (1H， m) , 5. 91〜5. 90 (1H, m) , 5. 19 (2H， s ) ， 4. 86〜4. 81 (3H, m) , 3. 97〜3. 72 (2 H, m) , 3. 41〜3. 18 (5H， m) 07 (1 H, s), 8.00 to 7.98 (1H, m), 7.89 (1 H, d, J = 8.2), 7.51 to 7.14 (21 H, m) , 7.02 to 7.00 (1H, m), 6.85 to 6.82 (1H, m), 5.91 to 5.90 (1H, m), 5.19 (2H, s), 4 86-4.81 (3H, m), 3.97-3.72 (2 H, m), 3.41-3.18 (5H, m)
TL C (酢酸ェチル） R f = 0. 81  TL C (Ethyl acetate) R f = 0.81
FAB-MS, m/z = 739 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 739 (M + H) +
(工程 H) ： (R) — 2— [N' —ベンジル一 N， 一 [2— (7—ベンジルォキ シー 9 H—力ルパゾール一 2—ィルアミノ） ェチル] ァミノ] 一 1— [3 - (N 一べンジルー N—メチルスルホニルァミノ） フエニル] エタノールの合成  (Step H): (R) — 2— [N '—benzyl-1-N, 1- [2 -— (7-benzyloxy 9 H—caprolupazol-2-ylamino) ethyl] amino] 1-1— [3-(N Synthesis of N-methylsulfonylamino) phenyl] ethanol
上記工程 Gで取得した化合物 （667mg) を THF (10ml) に溶解させ、 これに BH3 ( 2 Mジメチルスルフィ ド一 THF溶液) (2m l) を加え、 実施 例 46工程 Gと同様の条件反応させ、 標記化合物 （450mg) を得た。 The compound (667 mg) obtained in Step G above was dissolved in THF (10 ml), and BH 3 (2 M dimethylsulfide-THF solution) (2 ml) was added thereto. The conditions were the same as in Example 46, Step G. The reaction was performed to obtain the title compound (450 mg).
^-NMR (CDC 13) ： 7. 93 (1 H, s) ， 7. 75〜7. 72 (1 H, m) , 7. 68 (1H， d, J =8. 2) ， 7. 47〜6. 83 (21 H, m) , 6. 48〜 6. 44 (1H， m) , 6. 41〜 6. 40 (1H, m) , 5. ^ -NMR (CDC 1 3): . 7. 93 (1 H, s), 7. 75~7 72 (1 H, m), 7. 68 (. 1H, d, J = 8 2), 7. 47 to 6.83 (21 H, m), 6.48 to 6.44 (1H, m), 6.41 to 6.40 (1H, m), 5.
08 (2H, s) ， 4. 75 (2H, s) ， 4. 62〜4. 58 (1H， m) ， 3. 86〜3. 52 (2H， m) ， 3. 21〜3. 12 (2H, m) ， 2. 8308 (2H, s), 4.75 (2H, s), 4.62 to 4.58 (1H, m), 3.86 to 3.52 (2H, m), 3.21 to 3.12 ( 2H, m), 2.83
(3H, s) ， 2. 68〜2. 63 (2H, m) , 2. 55〜2. 48 (2H, m) (3H, s), 2.68 to 2.63 (2H, m), 2.55 to 2.48 (2H, m)
TLC (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) R f = 0. 40 FAB-MS, m/z = 725 (M+H) + TLC (hexane: ethyl acetate = 1: 2) R f = 0.40 FAB-MS, m / z = 725 (M + H) +
(工程 I) ： (R) — N— [3— [2 - [2 - (7—ヒ ドロキシー 9H—力ルパ ゾール一2—ィルァミノ） ェチルァミノ] —1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァミ ド塩酸塩の合成  (Process I): (R) — N— [3— [2— [2— (7—Hydroxy 9H—Hydrazole-1—2-ylamino) ethylamino] —1—Hydroxitytyl] phenyl] methanesulfonamide Synthesis of hydrochloride
アルゴン雰囲気下、 エタノール （70ml) と THF (70m l) の混合溶媒 に上記工程 Hで取得した化合物 （330mg) を溶解し、 これに 20%水酸化パ ラジウム炭素 （300mg) を加え実施例 46工程 Hと同様に反応させ、 標記化 合物 （ 190 m g ) を得た。  In an argon atmosphere, the compound (330 mg) obtained in Step H above was dissolved in a mixed solvent of ethanol (70 ml) and THF (70 ml), and 20% palladium hydroxide carbon (300 mg) was added thereto. The same reaction as in H was performed to obtain the title compound (190 mg).
^-NM (DMS〇— d6) ； δ (p pm) 10. 97 (1 Η, b r s) ， 9. 84 (1Η， s) ， 9. 20 (2H, b r s) ， 8. 34〜8. 33 (1 H, m) ， 7. 84 (1H, d， J =8. 5) ， 7. 76 (1H, d, J = 8. 2) , 7. 40〜7. 30 (2H, m) ， 7. 17〜7. 11 (2H, m) , 6. 90 〜6. 84 (1 H, m) ， 6. 80〜6. 79 (1H， m) , 6. 62〜6. 5 8 (1 H, m) , 4. 99〜4. 96 (1H， m) ， 3. 66〜3. 58 (2H, m) , 3. 36-3. 30 (2H, m) ， 3. 26〜3. 04 (2H, m) ， 3. 00 (3H, s ) ^ -NM (DMS〇— d 6 ); δ (p pm) 10.97 (1Η, brs), 9.84 (1Η, s), 9.20 (2H, brs), 8.34-8. 33 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.5), 7.76 (1H, d, J = 8.2), 7.40 to 7.30 (2H, m) , 7.17 to 7.11 (2H, m), 6.90 to 6.84 (1H, m), 6.80 to 6.79 (1H, m), 6.62 to 6.58 ( 1 H, m), 4.99 to 4.96 (1H, m), 3.66 to 3.58 (2H, m), 3.36-3.30 (2H, m), 3.26 to 3 .04 (2H, m), 3.00 (3H, s)
TL C (クロ口ホルム ： メタノ一ル= 1 ： 1) R f = 0. 24  TLC (cloth form: methanol = 1: 1) R f = 0.24
FAB-MS, m/z = 455 (M+H) + FAB-MS, m / z = 455 (M + H) +
〔実施例 48〕 (Example 48)
(R) — N_ [3 - [2— [2 - (7—メチルスルホニルァミノ一 9H—カルパ ゾール一 2 _イノレアミノ） ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンァミド塩酸塩の合成  (R) — Synthesis of N_ [3- [2 -— [2- (7-Methylsulfonylamino-9H-carbazole-12_inoleamino) ethynoleamino] 1-1-hydroxyloxethyl] phenyl] methanesulfonamide hydrochloride
(工程 A) ： 5—ベンジルァミノ一2—ブロモニトロベンゼンの合成  (Step A): Synthesis of 5-benzylamino-1-bromonitrobenzene
アセトン （50ml) に 5—アミノー 2—プロモニトロベンゼン （5. 0 g) を溶かし、 炭酸カリウム （16 g) とべンジルプロミド （5. 5ml) を加え 4 0°Cで 2日間撹拌した。 反応終了後濾過し、 濾液を減圧下溶媒を留去した。 得ら た粗精製物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル二 19 : 1) で精製し、 標記化合物 （4. 06 g) を得た。 ^-NMR (DMSO-d6) ； 7. 47 (1H, d， J = 8 8) , 7. 3 6〜7. 24 (5H， m) , 6. 79 (1H， d d, ] = 2. Ί 8. 8) , 4 32 (2H, d, J = 6. 0) 5-Amino-2-bromonitrobenzene (5.0 g) was dissolved in acetone (50 ml), and potassium carbonate (16 g) and benzylpromide (5.5 ml) were added, followed by stirring at 40 ° C for 2 days. After completion of the reaction, the mixture was filtered, and the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 19: 1) to give the title compound (4.06 g). ^ -NMR (DMSO-d 6 ); 7.47 (1H, d, J = 88), 7.36 to 7.24 (5H, m), 6.79 (1H, dd,] = 2. Ί 8.8), 4 32 (2H, d, J = 6.0)
TLC (へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1) R f = 0. 24  TLC (hexane: ethyl acetate = 19: 1) R f = 0.24
FAB-MS, m/z = 308 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 308 (M + H) +
(工程 B) : 4， 一ァセチノレアミノー 4一ベンジルァミノ _ 2—二トロビフエ- ルの合成 ·  (Step B): Synthesis of 4,1-acetylamino-4-1-benzylamino_2-2-nitrobiphenyl
トルエン （60m l) に上記工程 Aで取得した化合物 （1. 0 g) を溶かし、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (0) ( 1 16 m g、 東京化成社 製） と 2 Mに調製した炭酸カリウム水溶液を （3. 3 ml) 加えた。 さらに 4' 一 （4， 4, 5, 5—テトラメチルー 1， 3, 2—ジォキサボロラン一 2—ィル） ァセトァニリ ド （1. 72 g、 ァノレドリツチ社製） とエタノール （10m l) を 加え、 実施例 46工程 Aと同様の反応を行い、 標記化合物 （1. 2 g) を得た。  The compound (1.0 g) obtained in the above step A was dissolved in toluene (60 ml), and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) (116 mg, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added to a 2 M aqueous potassium carbonate solution. (3.3 ml). Further, 4′-one (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-12-yl) acetanilide (1.72 g, product of Anoledritz) and ethanol (10 ml) were added, and Example The same reaction as in step A of 46 was carried out to obtain the title compound (1.2 g).
^-NM (DMSO- d 6) ； δ (p pm) 9. 99 ( 1 H, s) ， 7. 5 6 (2H， d, J = 8. 5) ， 7. 39-7. 25 (5H, m) , 7. 20〜7. 10 (2H, m) , 7. 10〜 6. 93 (2H, m) ， 6. 90〜6. 87 (1 H， m) ， 4. 36 (2H, d， J =5. 8) ， 2. 04 (3H， s) ^ -NM (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 9.99 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.5), 7.39-7.25 (5H , m), 7.20 to 7.10 (2H, m), 7.10 to 6.93 (2H, m), 6.90 to 6.87 (1 H, m), 4.36 (2H, m) d, J = 5.8), 2.04 (3H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f - 0. 74  TLC (Ethyl acetate) R f-0.74
FAB-MS, m/z = 362 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 362 (M + H) +
(工程 C) : 4， ーァセチルアミノー 4一 （N—ベンジル一 N—メチルスルホニ ル） アミノー 2—二トロビフエエルの合成  (Step C): Synthesis of 4, -acetylamino-41- (N-benzyl-1-N-methylsulfonyl) amino-2-nitrobiphenyl
ピリジン （5m l) に上記工程 Bで取得した化合物 （500mg) を溶解させ、 0°Cでメタンスルホユルクロリ ド （161 1 ) を加え、 室温で 18時間攪拌し た。 反応終了後、 減圧下溶媒を留去し標記化合物 （373mg) を得た。  The compound (500 mg) obtained in the above step B was dissolved in pyridine (5 ml), methanesulfuryl chloride (161 1) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (373 mg).
'H-NM (DMSO-d6) 0. 08 (1H, s) , 8 03 (1H, d， J =2. 2) ， 7. 72 (1 H, d d, J = 2. 2, 8. 5) 7. 62 (2 H, d, J =8. 8) ， 7. 50 (1H， d， J = 8. 5) , 7 33-7. 2 1 (7H, m) ， 4. 99 (2H， s) ， 3. 21 (3H， s) 2. 06 (3 H， s) TLC (酢酸ェチル） R ί = 0. 34 'H-NM (DMSO-d 6 ) 0.08 (1H, s), 803 (1H, d, J = 2.2), 7.72 (1 H, dd, J = 2.2, 8. 5) 7.62 (2H, d, J = 8.8), 7.50 (1H, d, J = 8.5), 733-7.21 (7H, m), 4.99 ( 2H, s), 3.21 (3H, s) 2.06 (3H, s) TLC (Ethyl acetate) R ί = 0.34
FAB-MS, m/ z = 440 (M+H) + FAB-MS, m / z = 440 (M + H) +
(工程 D) ： 7— （N—べンジルー N—メチルスルホニル） アミノー 2—ァセチ ルアミノー 9 H—カルパゾールの合成  (Step D): Synthesis of 7- (N-benzyl N-methylsulfonyl) amino-2-acetylamino-9H-carpazole
亜リン酸トリェチル （12ml) に上記工程 Cで取得した化合物 （2. 0 g) を加え、 実施例 46工程 Bと同様の反応を行い、 標記化合物 （222mg) を得 た。 The compound (2.0 g) obtained in the above step C was added to triethyl phosphite (12 ml), and the same reaction as in step B of Example 46 was carried out to obtain the title compound (222 mg).
— NMR (DMSO- d6) ； δ (p pm) 1 1. 65 (1H， b r s) , 10. 70〜： L 0. 20 (2H, m) ， 8. 18 (1 H, d, J = 8. 5) , 8. 10 (1 H, d， J = 8. 2) , 7. 56〜7. 55 (1 H, m) ， 7. 45〜 7. 44 (1 H, m) ， 7. 30〜7. 13 (7H， m)， 4. 95 (2H, s)， 3. 14 (3H, s) — NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 1 1.65 (1H, brs), 10.70-: L 0.20 (2H, m), 8.18 (1 H, d, J = 8.5), 8.10 (1 H, d, J = 8.2), 7.56 to 7.55 (1 H, m), 7.45 to 7.44 (1 H, m), 7 30 to 7.13 (7H, m), 4.95 (2H, s), 3.14 (3H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 42  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.42
FAB-MS, m/ z = 402 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 402 (M + H) +
(工程 E) ： 7 - (N—ベンジル一 N—メチルスルホニル） ァミノ— 2—ァミノ _ 9 H—力ルパゾール塩酸塩の合成  (Step E): Synthesis of 7- (N-benzyl-N-methylsulfonyl) amino-2-amino-9H-potassium hydrochloride
上記工程 Dで取得した化合物 （222mg) をメタノーノレ （10m l) に溶か し、 1N塩酸水溶液を加え、 80°Cで 17時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を減 圧下 40 °Cで留去し、 標記化合物 （452mg) を得た。  The compound (222 mg) obtained in the above step D was dissolved in methanol (10 ml), a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 17 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off at 40 ° C under reduced pressure to obtain the title compound (452 mg).
^-NMR (DMSO-d6) ； δ (p pm) 1 1. 65 ( 1 H, b r s) , 10. 70〜10. 20 (2H, m) ， 8. 18 ( 1 H， d， J = 8. 5) , 8. 10 (1H, d, J = 8. 2) ， 7. 56〜7. 55 (1H， m) ， 7. 45〜 7. 44 (1 H, m) ， 7. 30〜7. 13 (7H, m) , 4. 95 (2H， s) ， 3. 14 (3H, s) ^ -NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 1 1.65 (1 H, brs), 10.70 to 10.20 (2 H, m), 8.18 (1 H, d, J = 8.5), 8.10 (1H, d, J = 8.2), 7.56 to 7.55 (1H, m), 7.45 to 7.44 (1H, m), 7.30 Up to 7.13 (7H, m), 4.95 (2H, s), 3.14 (3H, s)
TLC (酢酸ェチル） ； f = 0. 62  TLC (Ethyl acetate); f = 0.62
FAB-MS, m/ z = 366 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 366 (M + H) +
(工程 F) ： N— [7 - (Ν' —べンジル一 N， 一メチルスルホニル） アミノー 9 H—力ルパゾール一 2—ィル] 2—クロロァセトアミ ドの合成  (Step F): Synthesis of N- [7- (Ν'-benzyl-1-N, monomethylsulfonyl) amino-9H-potassyl-2-yl] 2-chloroacetoamide
上記工程 Eで取得した化合物 （452mg) を THF (8m l) に懸濁させ、 ジイソプロピルェチルァミン (470 μ 1 ) を加えた。 氷冷下クロロァセチルク ロリ ド （131 μ 1) を加え、 実施例 46工程 Dと同様の反応を行い、 標記化合 物 （ 242 m g ) を得た。 The compound (452 mg) obtained in the above step E was suspended in THF (8 ml). Diisopropylethylamine (470 μl) was added. Chloroacetyl chloride (131 μl) was added under ice-cooling, and the same reaction as in step D of Example 46 was performed to obtain the title compound (242 mg).
^-NMR (DMSO- d6) ； δ (p pm) 11. 26 (1H， s) ， 10. 42 (1H, s) ， 8. 00 (1H， m) ， 7. 99 (1 H, d， J = 8. 5) ， 7. 96 (1H, d, J =8. 2) , 7. 34-7. 17 (8H, m) , 4. 9 3 (2H, s) , 4. 28 (2H， s) , 3. 12 (3H， s ) ^ -NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 11.26 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.00 (1H, m), 7.99 (1 H, d) , J = 8.5), 7.96 (1H, d, J = 8.2), 7.34-7.17 (8H, m), 4.93 (2H, s), 4.28 ( 2H, s), 3.12 (3H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 74  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.74
FAB-MS, m/z = 442 (M+H) + FAB-MS, m / z = 442 (M + H) +
(工程 G) ： N— [7— (Ν' —べンジルー N' —メチルスルホニル） ァミノ一 9 H—カルパゾール一2—ィル] 2— (ベンジルァミノ） ァセトアミ ドの合成 (Step G): Synthesis of N— [7— (Ν'-benzylil''methylsulfonyl) amino-9H-carpazol-2-yl] 2- (benzylamino) acetamide
THF (10ml) に上記工程 Fで取得した化合物 （242mg) を懸濁させ、 これにベンジルァミン （1. 0ml) を加え、 実施例 46工程 Eと同様の反応を 行い、 標記化合物 （224mg) を得た。 The compound (242 mg) obtained in the above step F was suspended in THF (10 ml), benzylamine (1.0 ml) was added thereto, and the same reaction as in step E of Example 46 was carried out to obtain the title compound (224 mg). Was.
XH-NMR (DMSO-d6) : 11. 21 (1 H, s) ， 9. 93 (1 H, s) ， 8. 10〜 8. 06 (1H, m) ， 7. 95 (1H, d， J = 8. 2) , 7. 40〜 7. 16 (14 H, m) ， 4. 92 (2H， s ) , 3. 77 (2Η, s) ， 3. 12 (3H, s) X H-NMR (DMSO-d 6 ): 11.21 (1 H, s), 9.93 (1 H, s), 8.10 to 8.06 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.2), 7.40 to 7.16 (14H, m), 4.92 (2H, s), 3.77 (2Η, s), 3.12 (3H, s)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 15  TLC (Ethyl acetate) R f = 0.15
FAB-MS, m/z = 513 (M+H) + FAB-MS, m / z = 513 (M + H) +
(工程 H) ： (R) — N— [7 - (Ν' —ベンジル一 N' —メチルスルホニルァ ミノ） 一 9 H—力ノレパゾーノレ一 2—ィル] 2- [Ν' ' 一べンジルー N' ， 一 (Step H): (R) — N— [7- (Ν'-benzyl-N'-methylsulfonylamino) -1-9H-force-pazono-le-2-yl] 2- [Ν'-one-benzyl-N ', One
[2— [3— (Ν' ' ， 一ベンジル一 N' ， ' ーメチルスルホニルァミノ） フエ ニル] — 2—ヒ ドロキシェチル] ァセトアミ ドの合成 [2— [3— (Ν '', 1-benzyl-N ',' -methylsulfonylamino) phenyl] — Synthesis of 2-hydroxyhexyl] acetoamide
2—ブタノール （7ml) に上記工程 Gで取得した化合物 （224mg) を懸 濁させ、 WO 0104092に記載の方法に従って合成した（R) - 1 - [ 3 - (N 一ベンジル一 N—メチノレスノレホニノレアミノ） フエ二ノレ] ォキシラン （267mg) を加え、 実施例 46工程 Fと同様の反応を行い、 標記化合物 （207mg) を得 た。 aH-NMR (CDC 13) ； δ (p pm) 9. 77 (1 H, b r s) , 8. 6 9〜8. 66 (1 H, m) ， 8. 08〜 8. 07 ( 1 H, m) , 7. 94〜 7. 90 (2H, m) , 7. 49〜7. 14 (22 H, m) ， 5. 01〜4. 85 (5The compound (224 mg) obtained in the above step G was suspended in 2-butanol (7 ml) and synthesized according to the method described in WO 0104092. (R) -1- [3-(N-benzyl-N-methinoles) To this was added the same reaction as in Example F, Step F, to give the title compound (207 mg). a H-NMR (CDC 1 3 );. δ (p pm) 9. 77 (1 H, brs), 8. 6 9~8 66 (1 H, m), 8. 08~ 8. 07 (1 H , m), 7.94 to 7.90 (2H, m), 7.49 to 7.14 (22 H, m), 5.01 to 4.85 (5
H, m) , 4. 00〜3, 77 (2H, m) , 3. 54〜 3. 34 (2H, m) .. 3. 09 (3H, s) ， 2. 98 (3H, s) 2. 85〜 2. 75 (2H, m)H, m), 4.00 to 3, 77 (2H, m), 3.54 to 3.34 (2H, m) .. 3.09 (3H, s), 2.98 (3H, s) 2 85 ~ 2.75 (2H, m)
TLC (酢酸ェチル） R f = 0. 68 TLC (Ethyl acetate) R f = 0.68
FAB-MS, m/z = 817 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 817 (M + H) +
(工程 I) ： (R) — 2— [Ν' —べンジルー N' [2- [7- (N， ' 一べ ンジル一 N' ' ーメチルスルホニル) ァミノ一 9 H—カルバゾールー 2—イノレア ミノ] ェチノレ] ァミノ] — 1一 [3— （N—ペンジノレー N—メチルスルホニルァ ミノ） フエニル] エタノールの合成  (Process I): (R) — 2— [Ν'—benzyl-N '[2- [7- (N,' benzyl-1 N ''-methylsulfonyl) amino-9H-carbazol-2-inoleamino ] Etinole] Amino] — Synthesis of 1- [3— (N-Penzinole N-methylsulfonylamino) phenyl] ethanol
上記工程 Hで取得した化合物 （207mg) を THF (10m l) に溶解させ、 これに BH3 (2Mジメチルスルフイ ド— THF溶液） （1m l) を加え、 実施 例 46工程 Gと同様の反応を行い、 標記化合物 （120mg) を得た。The compound (207 mg) obtained in Step H above was dissolved in THF (10 ml), and BH 3 (2 M dimethylsulfide-THF solution) (1 ml) was added thereto. The reaction was carried out in the same manner as in Step G of Example 46. Was performed to obtain the title compound (120 mg).
— NMR (CDC 13) ； δ (p pm) 8. 01 (1 H, b r s) ， 7. 7 8 (1 H, d， J = 8. 2) ， 7. 72 (1 H, d, J = 8. 2) ， 7. 38〜 7. 11 (22H, m) 7. 02 (1H, d d, J = 1. 4, 8. 0) ， 6. 6 4 (1 H, s ) ， 4. 90 (2H, s) ， 4. 79 (2H， s ) ， 4. 65〜4. 60 (1H， m) ， 3. 88 (1H， d， J = 13. 6) , 3. 58 (1H, d， J = 13. 6) , 3. 28〜3. 21 (1 H, m) 2. 97 (3H, s) ， 2 89 (3H， s) , 2. 95〜2. 75 (2H, m) ， 2. 71〜2. 53 (2 H, m) - NMR (CDC 1 3); δ (p pm) 8. 01 (1 H, brs), 7. 7 8 (1 H, d, J = 8. 2), 7. 72 (1 H, d, J = 8.2), 7.38 to 7.11 (22H, m) 7.02 (1H, dd, J = 1.4, 8.0), 6.64 (1H, s), 4. 90 (2H, s), 4.79 (2H, s), 4.65 to 4.60 (1H, m), 3.88 (1H, d, J = 13.6), 3.58 (1H, s) d, J = 13.6), 3.28 to 3.21 (1 H, m) 2.97 (3H, s), 289 (3H, s), 2.95 to 2.75 (2H, m ), 2.71 to 2.53 (2 H, m)
TLC (へキサン：酢酸ェチル） R f = 0. 19  TLC (hexane: ethyl acetate) R f = 0.19
FAB-MS, m/ z = 803 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 803 (M + H) +
(工程 J) ： (R) 一 N— [3- [2- [2 - (7 メチルスルホニルァミノ一 9H—カルパゾール一 2—ィルアミノ） ェチルアミノ] 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド塩酸塩の合成  (Step J): (R) i-N- [3- [2- [2- (7-methylsulfonylamino-l9H-carpazol-l-ylamino) ethylamino] 1-hydroxyxethyl] phenyl] methanesulfonamide hydrochloride Synthesis of
アルゴン雰囲気下、 エタノール （30m l) と THF (30m l) の混合溶媒 に上記工程 Iで取得した化合物 （ 120 m g ) を溶解し、 これに 20 %水酸化パ ラジウム炭素 （120mg) を加え、 実施例 46工程 Hと同様の反応を行い、 標 記化合物 （46mg) を得た。Under an argon atmosphere, the compound (120 mg) obtained in the above step I was dissolved in a mixed solvent of ethanol (30 ml) and THF (30 ml), and 20% hydroxide Radium carbon (120 mg) was added, and the same reaction as in step H of Example 46 was carried out to obtain the title compound (46 mg).
— NMR (DMSO - d6) ； δ (p pm) 10. 95 (1H, b r s) ， 9. 20〜 8. 80 (1H， m) , 7. 83〜 7. 77 (1H, m) , 7. 41 〜7. 27 (4H， m) ， 7. 16〜7. 11 (3H， m) ， 6. 97〜6. 9 3 (1 H, m) ， 6. 64〜6. 61 (1H, m) , 4. 97 ( 1 H, d， J = 8. 0) ， 3. 52〜3. 37 (2H, m) ， 3. 28〜3. 17 (2H, m) , 3. 02〜 2. 94 (8H, m) — NMR (DMSO-d 6 ); δ (p pm) 10.95 (1H, brs), 9.20 to 8.80 (1H, m), 7.83 to 7.77 (1H, m), 7 41 to 7.27 (4H, m), 7.16 to 7.11 (3H, m), 6.97 to 6.93 (1H, m), 6.64 to 6.61 (1H, m m), 4.97 (1H, d, J = 8.0), 3.52 to 3.37 (2H, m), 3.28 to 3.17 (2H, m), 3.02 to 2 . 94 (8H, m)
TL C (クロ口ホルム： メタノ一ル= 1 : 1) R f = 0. 18  TL C (cloth form: methanol = 1: 1) R f = 0.18
FAB-MS, m/z = 532 (M+H) +  FAB-MS, m / z = 532 (M + H) +
また、 WO 9725311および WO 0104092に記載の中間体を用い、 本明細書に記載の操作を行うことにより、 表 3に示す他の本発明化合物も製造す ることができる。  Further, by using the intermediates described in WO 9725311 and WO 0104092 and performing the operations described in this specification, other compounds of the present invention shown in Table 3 can also be produced.
(以下余白） (Hereinafter the margin)
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0001
ASCO/lOdf/13d 〔試験例 1〕
Figure imgf000071_0001
ASCO / lOdf / 13d (Test Example 1)
ヒ 卜 β 3作動活性 Human β3 agonist activity
ヒ ト /3 3作動活性は、 ヒ ト ]3 3遺伝子を p c DNA 3 ( i n v i t r o g e n) に挿入したものをトランスフエクトした CHO (チャイニーズハムスター卵 巣） 細胞を用いて行った。 ヒ ト ] S 3遺伝子は、 まず! 8 3のプライマー （K r i e f ら、 J . C l i n. I n v e s t , v o l . 9 1 , p 3 44 _ 349 (1 9 9 3) ) でヒ ト脂肪組織 c DNA (クローンテック社製) を用い P CRによりヒ ト β 3断片を得、 これをプローブとしてヒトゲノミックライブラリー （クローンテ ック社製） より全長のヒ ト 3 3遺伝子を得た。 この細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清、 The human / 33 agonistic activity was determined using CHO (Chinese hamster ovary) cells transfected with the human] 33 gene inserted into pcDNA3 (invitrogen). Human] The S3 gene was first isolated from human adipose tissue with the 83 primers (Krief et al., J. Clin. Invest, vol. 91, p344_349 (1993)). A human β3 fragment was obtained by PCR using cDNA (manufactured by Clontech), and this was used as a probe to obtain a full-length human 33 gene from a human genomic library (manufactured by Clonetech). The cells were re-populated with 10% fetal serum,
40 0 μ g/m 1ジエネチシン （G i b c o BRL) 、 1 0 0 U/m 1ぺニシリ ン、 1 0 0 ^ g/m 1ス トレプトマイシンを含むハム F— 1 2培地で培養した。 この細胞を 6穴プレートに 5 X 1 05入れ、 2 4時間培養後、 無血清のハム F— 1 2培地で 2時間放置した。 化合物を最初 DM S Oで溶かした後、 1 mMィソプ チルメチルキサンチン、 1 mMァスコルビン酸を含むハム F— 1 2で 1 0— 6 Mに 希釈し、 細胞に加えた。 3 0分培養後、 培地を抜き取り、 I N N a OHを 0.The cells were cultured in a ham F-12 medium containing 400 μg / m 1 dienictin (Gibco BRL), 100 U / m 1 ぺ nisilin, and 100 ^ g / m 1 streptomycin. The cells were placed in a 6-well plate at 5 × 10 5 and cultured for 24 hours, and then left for 2 hours in serum-free Ham F-12 medium. Was dissolved compounds in the first DM SO, 1 mM Isopu chill methylxanthine, diluted 1 0- 6 M in Ham F- 1 2 containing 1 mM Asukorubin acid was added to the cells. After culturing for 30 minutes, remove the medium and remove INN a OH.
5 m l加え、 2 0分放置した。 1 N 酢酸を 0. 5 m 1加え、 撹拌後遠心をし、 c AMP E I Aキット （ケィマン社製） で c AMPの定量を行った。 実施例のう ち 1 1化合物については、 表 1にイソプロテレノールに対する相対活性 (%) を 示した。 イソプロテレノールは、 RB I (R e s e a r c h B i o c h i m i c a 1 s I n t e r n a t i o n a l )社より購入した。表 4の結果より、 これ らの化合物にヒト β 3活性があることがわかった。 5 ml was added and left for 20 minutes. 0.5 ml of 1 N acetic acid was added, followed by centrifugation after stirring, and quantification of cAMP using a cAMP EIA kit (Kayman). Table 1 shows the relative activity (%) to isoproterenol of 11 compounds among the examples. Isoproterenol was purchased from RBI (ResearchBiochimimica1sInternatlional). From the results in Table 4, it was found that these compounds have human β3 activity.
〔試験例 2〕 (Test Example 2)
心臓に対する作用 Effects on the heart
体重 1 8 0〜 2 5 0 gの雄性モルモッ卜から心臓を摘出し、 右心房標本を作製 し、 5 % C 02 Z 9 5 % 02混合ガスで通気したクレブス液の入った器官浴槽に セットした。 自動能は、 ポリグラフ （日本光電 MR— 6 0 0 0) に接続した等 尺性トランスヂユーザー （日本光電 TB— 6 1 1 T) を用いて測定した。 実施 例の化合物は、 1 0— 6 Mで右心房標本の自動能に影響を与えなかった。 従って、 これらの化合物は、 選択的であり、 心拍数を上昇させることが極めて少なく、 副 作用が少ないことが期待された。 A heart was excised from a male guinea pig weighing 180 to 250 g, a right atrial specimen was prepared, and set in an organ bath containing Krebs solution aerated with 5% C02Z95% 02 mixed gas. . Automated performance was measured using an isometric transformer user (Nihon Kohden TB-6111T) connected to a polygraph (Nihon Kohden MR-60000). The compounds of the Examples, did not affect the motility of the right atrium specimens 1 0- 6 M. Therefore, These compounds were expected to be selective, have very little increase in heart rate, and have few side effects.
〔試験例 3〕 ' [Test Example 3] ''
ヒ ト jS 3を発現するトランスジヱニックマウスでの薬理効果 Pharmacological effects in transgenic mice expressing human jS3
/3 3は、 種特異性があり (Strosbergら、 Trends Pharmacol. Sci. , vol. 17,ρρ 373 - 381， 1996。 Strosbergら、 Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. , vol. 37, pp42 1-450 , 1997)、 正常マウスゃラットを使って薬理試験を行うよりヒト ]3 3を発現 するトランスジヱニックマウスでの薬理試験を行う方がより効率的である。 Ito らは、 マウス ]3 3をノックアウトしたマウスにヒト ]3 3遺伝子を導入し、 褐色脂 肪にヒト ]8 3が発現するリプレイスメントマウスを作製した (Itoら Diabetes， / 33 3 is species-specific (Strosberg et al., Trends Pharmacol. Sci., Vol. 17, ρ373-381, 1996. Strosberg et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., Vol. 37, pp42 1- 450, 1997). It is more efficient to conduct a pharmacological test in transgenic mice expressing human] 33 than to perform a pharmacological test using normal mice and rats. Ito et al. Produced a replacement mouse in which the human] 33 gene was introduced into a mouse in which mouse] 33 was knocked out, and human] 83 was expressed in brown fat (Ito et al., Diabetes,
Vol. 47 , ppl464-1471 , 1998) 。 本発明の化合物は、 トランスジエニックマウス を使って、 以下の手順に従って、 抗肥満作用、 抗糖尿病作用について試験するこ とができる。 Vol. 47, ppl464-1471, 1998). The compounds of the present invention can be tested for anti-obesity and anti-diabetic effects using transgenic mice according to the following procedure.
試験管內で脂肪分解作用を調べる場合は、 Rodbellの方法（J. Biol. Chem.， vol. 239, pp375- 380， 1964) に従って、 このトランスジヱニックマウスより副睾丸白 色脂肪組織などを採取し、 4 %ゥシ血清アルブミンを含むクレブスーリンガー緩 衝液を用いて、 細胞濃度を 2 X 1 0 5 細胞 Zm 1にし、 エツペンドルフチューブ に 3 0 0 μ 1ずつ分注する。 このチューブに化合物を溶かした培地を 3 0 0 1 ずつ加え、 震とうしながら 3 7でで 1時間保温する。 氷冷により刺激を停止し、 遠心後、 脂肪細胞ををァスピレーターで除去し、 遊離グリセロールを F—キット グリセロール (ベーリンガ一 ·マンハイム) で定量する。 When examining the lipolytic effect in a test tube, the epididymal white adipose tissue and the like can be obtained from this transgenic mouse according to the method of Rodbell (J. Biol. Chem., Vol. Collect the cells, use Krebs-Ringer buffer solution containing 4% serum albumin to bring the cell concentration to 2 x 10 5 cells Zm 1, and dispense 300 μl each into an Eppendorf tube. Add 3001 of the medium in which the compound is dissolved to this tube, and incubate at 37 with shaking for 1 hour. The stimulation is stopped by cooling on ice, and after centrifugation, the fat cells are removed with an aspirator, and the free glycerol is quantified with F-kit glycerol (Boehringer-Mannheim).
血糖低下作用は、 4時間絶食したトランスジエニックマウスに 10%ヒドロキシ プロピル— β—サイクロデキストリン（アルドリツチ）に溶解した被験化合物を、 体重 1 0 g当たり 0 . 1 m lの用量で経口投与する。 0分、 30分、 1時間、 2時間 後に眼底静脈叢より採血する。  For the hypoglycemic effect, a test compound dissolved in 10% hydroxypropyl-β-cyclodextrin (Aldrich) is orally administered to a transgenic mouse fasted for 4 hours at a dose of 0.1 ml per 10 g body weight. Blood is collected from the fundus venous plexus at 0 minutes, 30 minutes, 1 hour, and 2 hours.
糖負荷試験の場合は、一晩絶食したトランスジエニックマウスにダルコース（和 光純薬社製） U g / k gを腹腔内投与し、 10%ヒドロキシプロピル一 0—サイク ロデキストリン （アルドリツチ） に溶解した被験ィ匕合物を、体重 1 0 g当たり 0 . l m lの用量で経口投与する。 0分、 30分、 60分、 1時間、 2時間後に眼底静脈叢 より採血する。 血糖値は、 グルコーステス ト Bテストヮコ一（和光純薬） を用いて 該試料中の血清グルコース濃度の測定をする。 [血糖低下 (％) = (A - B ) / (A 一 C) X 1 0 0 但し、 A：糖負荷時のグルコース濃度、 B ：薬物投与時のダル コース濃度、 C ：正常時のグルコース濃度である。 ] インスリンは、 インスリン 測定キット （EIA、森永生科学研究所） を用い、 マウスインスリンを標準として測 定する。 In the case of a glucose tolerance test, transgous mice fasted overnight were intraperitoneally administered with Ug / kg of dulose (manufactured by Wako Pure Chemical Industries) and dissolved in 10% hydroxypropyl-10-cyclodextrin (Aldrich). The test subject's ligature was added at 0. Administer orally in a dose of lml. Blood is collected from the fundus venous plexus at 0, 30, 60, 1 and 2 hours. For the blood glucose level, the serum glucose concentration in the sample is measured by using a glucose test B test (Co) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). [Hypoglycemic decrease (%) = (A-B) / (A-C) X 100 where A: glucose concentration during glucose load, B: glucose concentration during drug administration, C: glucose concentration during normal It is. Insulin is measured using mouse insulin as a standard using an insulin measurement kit (EIA, Morinaga Institute of Science).
脂肪分解作用は、 4時間絶食したトランスジヱニックマウスに 10%ヒドロキシプ 口ピル一 —サイクロデキストリン （アルドリツチ） に溶解した被験ィ匕合物を、 体重 1 0 g当たり 0 . l m 1の用量で経口投与する。 0分、 30分、 1時間、 2時間 後に眼底静脈叢より採血する。 上記試料から得た血清につき、 N E F A H Aテ ストヮコー （和光純薬社製） を用いて、 該試料中の遊離脂肪酸量を測定する。 熱産生は、 Largis ¾ (Drug Development Research, vol. 32, pp69 - 76， 1994) の方法に従い、 0XYMAXシステム （コロンパス社） を用いて測定する。 この装置は、 酸素消費量および二酸化炭素生成量から力口リ一計算により、 熱産生量を求める ものである。薬物投与後、 1 2 0分間（1 5ポイント）測定し、後ろの 9◦分（1 0ポイント） の平均値を体重で換算して熱産生の値とする。 連投試験を行う場合 は、 1日 1回、 1日 2回等を選択できる。 投与期間も 1週間、 2週間またはそれ 以上を選択できる。 連投試験においては、 Largisら （Drug Development Researc h, vol. 32， pp69- 76， 1994) のように体重、血糖値、インスリン値を経時的に追う ことも可能であるし、 投与終了後、 解剖して脂肪重量を測定し、 また切片を作製 して、 顕微鏡観察をすることもできる。 また、 Nagaseらの方法（J. Clin. Invest.， vol. 97 , pp2898-2904, 1996) により UCP-1の発現量を試験できる。  The lipolytic effect was determined by adding a test conjugate dissolved in 10% hydroxy pill-cyclodextrin (Aldrich) to a transgenic mouse fasted for 4 hours at a dose of 0.1 lm 1 per 10 g body weight. Administer orally. Blood is collected from the fundus venous plexus at 0 minutes, 30 minutes, 1 hour, and 2 hours. Using the serum obtained from the above sample, the amount of free fatty acids in the sample is measured using NEFA HA Test Co. (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Thermogenesis is measured using the 0XYMAX system (Columbus) according to the method of Largis II (Drug Development Research, vol. 32, pp. 69-76, 1994). This device calculates the heat production from the oxygen consumption and the carbon dioxide production by power source calculation. After administration of the drug, measure for 120 minutes (15 points), and convert the average value for the following 9 minutes (10 points) into body weight to obtain the heat production value. When performing a continuous throw test, you can select once a day, twice a day, etc. The administration period can be selected for one week, two weeks or longer. In the continuous injection test, body weight, blood glucose, and insulin levels can be followed over time, as in Largis et al. (Drug Development Research, vol. 32, pp. 69-76, 1994). Then, the weight of fat can be measured and slices can be prepared for microscopic observation. The expression level of UCP-1 can be tested by the method of Nagase et al. (J. Clin. Invest., Vol. 97, pp. 2898-2904, 1996).
〔試験例 4〕 実施例 7、 2 5の各化合物は 6週齢の雄性 d d yマウス （日本チヤ一ルスリパ —社製） に 1 0 O m g / k g経口投与し、 8匹中全例に死亡例は認められず、 他 の化合物も同様であって、 本発明の化合物が毒性の低いことが示された。 表 4 化合物 E D 5 0 ( nM) 内活性 * (%) 実施例 2 5化合物 2 . 0 8 1 [Test Example 4] Each compound of Examples 7 and 25 was orally administered to a 6-week-old male ddy mouse (manufactured by Nippon Chillers Lipa, Inc.) at 100 mg / kg, and all of the 8 animals died. Was not observed, and the same was applied to other compounds, indicating that the compound of the present invention had low toxicity. Table 4 Compound ED 5 0 (nM) in the active * (%) Example 2 5 Compound 2.0 8 1
実施例 2 6化合物 1 . 7 8 9  Example 2 6 Compound 1.7 8 9
実施例 3 9化合物 1 8 7 8  Example 3 9 Compound 1 8 7 8
実施例 4 1化合物 5 2 8 7  Example 4 1 Compound 5 2 8 7
実施例 4 2化合物 0 5 0 8 5  Example 4 2 Compound 0 5 0 8 5
実施例 4 3化合物 3 9 6  Example 4 3 compound 3 9 6
実施例 4 6化合物 0 4 6 6 9  Example 4 6 Compound 0 4 6 6 9
実施例 4 7化合物 0 8 8 7 7  Example 4 7 Compound 0 8 8 7 7
実施例 4 8化合物 0 4 4 1 4  Example 4 8 Compound 0 4 4 1 4
*イソプロテレノールに対する相対活性 (%) * Relative activity to isoproterenol (%)
本明細書で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願をそのまま参考として本 明細書に取り入れるものとする。 産業上の利用可能性 All publications, patents, and patent applications cited in this specification are incorporated herein by reference in their entirety. Industrial applicability
本発明化合物は新規な化合物であり、 かつヒ ト ; 8 3アドレナリン受容体刺激活 性が強い。 よって、 糖尿病薬、 肥満薬、 高脂血症薬、 排尿障害等の jS 3アドレナ リン受容体関連疾患の治療および予防に用いられる医薬として有用である。  The compound of the present invention is a novel compound and has a strong activity of stimulating human; 83 adrenergic receptor. Therefore, it is useful as a medicament used for treatment and prevention of jS 3 adrenergic receptor-related diseases such as diabetic drugs, obesity drugs, hyperlipidemic drugs, and dysuria.

Claims

請求の範囲  The scope of the claims
一般式 （I)  General formula (I)
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
[式中、 R1は水素原子、 水酸基またはハロゲン原子を示し、 R^tNHSO R3 または SO。NR4R4' を示す。 ただし、 R 3は炭素数 1から 6のアルキル基、 ぺ ンジル基、 フヱニル基または NR4R4' を示し、 R4および R4' は同一であって も異なっていてもよく、 各々独立に、 水素原子または炭素数 1から 6のアルキル 基を示す。 Xは NH、 酸素原子、 硫黄原子またはメチレン基を示す。 Yは NR5、 硫黄原子、 メチレン基または結合を示す。 R 5は水素原子、 炭素数 1から 6のァ ルキル基、 炭素数 1から 6のァシル基または炭素数 2から 6のアルコキシカルボ 二ル基を示す。 Zは、 Yが NR5 (R 5が水素原子またはアルキル基） の場合は H H (2個の水素原子） または酸素原子を、 Yが NR5 (R5がァシル基またはアル コキシカルボニル基） 、 硫黄原子、 メチレン基または結合の場合は HHを示す。 Gはハロゲン原子、 G1 OG1, NG2COG2、 NG3G4、 NG2SO2R3、 C 02G2、 C〇NG3G4、 SO2NG3G4、 SG2、 シァノ基またはニトロ基を示 す。 ただし、 G1は、 水素原子、 ベンジル基、 フエニル基、 炭素数 1から 6のァ ルキル基または炭素数 1から 6のァシル基を意味し、 G2、 G3および G4は同一 であっても異なっていてもよく、 各々独立に、 水素原子、 ベンジル基、 フエニル 基または炭素数 1から 6のアルキル基を意味し、 これらべンジル基、 フエニル基 およびアルキル基は 1個以上のハ口ゲン原子で置換されていてもよい。 また G 3 および G 4はそれらが結合する窒素原子とともに炭素数 3カゝら 7の飽和へテ口環 を形成しても良く、 その中のメチレン基一つが酸素原子、 硫黄原子または NHで 置き換わっていてもよい。 ]で示される化合物またはその塩。 [Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a halogen atom, and R ^ tNHSO R 3 or SO. NR 4 R 4 ′. However, R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an benzyl group, a phenyl group or NR 4 R 4 ′, and R 4 and R 4 ′ may be the same or different and each is independently Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. X represents NH, oxygen atom, sulfur atom or methylene group. Y represents NR 5 , a sulfur atom, a methylene group or a bond. R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms. Z is HH (two hydrogen atoms) or an oxygen atom when Y is NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or an alkyl group), and Y is NR 5 (R 5 is an acyl group or an alkoxycarbonyl group) , A sulfur atom, a methylene group or a bond indicates HH. G is a halogen atom, G 1 OG 1 , NG 2 COG 2 , NG 3 G 4 , NG 2 SO 2 R 3 , C 0 2 G 2 , C〇NG 3 G 4 , SO 2 NG 3 G 4 , SG 2 , Indicates a cyano group or a nitro group. G 1 represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, and G 2 , G 3 and G 4 are the same and Each independently represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the benzyl group, the phenyl group and the alkyl group each have one or more halogen atoms. It may be substituted by an atom. G 3 and G 4 may form a saturated heterocyclic ring having 3 to 7 carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are bonded, in which one methylene group is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or NH. May be. Or a salt thereof.
2. 一般式 （I)
Figure imgf000077_0001
2. General formula (I)
Figure imgf000077_0001
[式中、 R1は水素原子、 水酸基またはハロゲン原子を示し、 R^ NHS02R3 または S〇2NR4R4' を示す。 ただし、 R3は炭素数 1から 6のアルキル基また は NR4R4，を示し、 R4および R4'は同一であっても異なっていてもよく、各々 独立に、 水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を示す。 Xは NH、 酸素原 子、 硫黄原子またはメチレン基を示す。 Yは NR5、 硫黄原子、 メチレン基また は結合を示す。 R5は水素原子、 炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 1か ら 6のァシル基を示す。 Zは、 Yが NR5 (R 5が水素原子またはアルキル基） の 場合は HH (2個の水素原子） または酸素原子を、 Yが NR5 (R 5がァシル基） 、 硫黄原子、 メチレン基または結合の場合は HHを示す。 Gはハロゲン原子、 G1 OG\ NG2COG2、 NG3G4、 NG2SO2R3、 CO2G2、 CONG3G4、 S〇2NG3G4、 SG2、 シァノ基またはニトロ基を示す。 ただし、 G1は、 水素 原子、 ベンジル基、 フヱニル基、 炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 1か ら 6のァシル基を意味し、 G2、 G3および G4は同一であっても異なっていても よく、 各々独立に、 水素原子、 ベンジル基、 フヱニル基または炭素数 1から 6の アルキル基を意味し、 これらべンジル墓、 フヱニル基およびアルキル基は 1個以 上のハ口ゲン原子で置換されていてもよい。 また G 3および G 4はそれらが結合す る窒素原子とともに炭素数 3から 7の飽和へテロ環を形成しても良く、 その中の メチレン基一つが酸素原子、 硫黄原子または NHで置き換わっていてもよい。 ] で示される化合物またはその塩。 [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a halogen atom, and represents R ^ NHSO 2 R 3 or S〇 2 NR 4 R 4 '. However, R 3 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or NR 4 R 4 , and R 4 and R 4 ′ may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom or a carbon atom. Represents an alkyl group of 1 to 6. X represents NH, oxygen atom, sulfur atom or methylene group. Y represents NR 5 , a sulfur atom, a methylene group or a bond. R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms. Z is HH (two hydrogen atoms) or oxygen atom when Y is NR 5 (R 5 is hydrogen atom or alkyl group), Y is NR 5 (R 5 is acyl group), sulfur atom, methylene group Or HH for binding G is a halogen atom, G 1 OG \ NG 2 COG 2 , NG 3 G 4 , NG 2 SO 2 R 3 , CO 2 G 2 , CONG 3 G 4 , S〇 2 NG 3 G 4 , SG 2 , a cyano group or Indicates a nitro group. However, G 1 represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, and G 2 , G 3 and G 4 are the same. Each independently represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the benzyl tomb, the phenyl group and the alkyl group each have one or more groups. It may be substituted with a gen atom. G 3 and G 4 may also form a saturated heterocyclic ring having 3 to 7 carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are bonded, in which one methylene group has been replaced by an oxygen atom, a sulfur atom or NH. Is also good. ] The compound shown by these, or its salt.
3. 一般式 （I) において、 R1の置換位置がァミノアルコール側鎖に対してパ ラ位 （2位） である請求項 1または 2に記載の化合物またはその塩。 3. The compound or a salt thereof according to claim 1 or 2, wherein in the general formula (I), the substitution position of R 1 is para (2) with respect to the amino chain.
4. 一般式 （I) において、 Yが NR 5または硫黄原子で、 Zが HHである請求 項 1〜 3のいずれかに記載の化合物またはその塩。 4. In the general formula (I), Y is at NR 5 or sulfur atom, a compound or salt thereof according to any one of claims. 1 to 3 Z is HH.
5. —般式（I) において、 Xが NHである請求項 1〜4に記載の化合物または その塩。 5. The compound or a salt thereof according to any one of claims 1 to 4, wherein in the general formula (I), X is NH.
6. 化合物が、  6. The compound is
N— [3 - [2- [2- ( 9 H—力ルバゾールー 2—ィルチオ） ェチルァミノ] — 1—ヒ ドロキシェチノレ] フエ二 Λ^] メタンス ホンアミ ド、  N— [3-[2- [2- (9H—Lybazol-2-ylthio) ethylamino] —1—Hydroxishetinole] FénΛ] ^] Methaneshonamide,
Ν- [5— [2— [2 - ( 9 Η—カルパゾールー 2—ィルチオ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチノレ] 一 2—クロ口フエ二ノレ] メタンスノレホンアミ ド、 Ν- [5— [2— [2— (9-carpazol-2-ylthio) ethylamino] 1—1H-droxichetinole] 1—2—Chlorofeninole]
Ν— [5— [2- [2- ( 9 Η—カルパゾールー 2—ィルチオ) ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] 一 2—フノレオロフェニノレ] メタンスルホンァミ ド、 Ν— [3— [2— [2— (9Η—カルバゾールー 2—ィルァミノ） ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエ二ノレ] メタンスルホンアミ ド、 Ν— [5— [2- [2- (9-carbazol-2-ylthio) ethynoleamino] -1-hydrodroxyshethyl] -1-2-Fenoleolopheninole] Methanesulfonamide, Ν— [3-—2 — [2 -— (9Η-carbazol-2-ylamino) ethynoleamino] 1-l-hydroxyloxethyl] feninole] methanesulfonamide,
Ν— [5— [2- [2 - (9 Η—カルバゾールー 2—ィルァミノ） ェチノレアミノ] — 1ーヒ ドロキシェチノレ] — 2—クロ口フエ二ノレ] メタンスノレホンアミ ド、 Ν— [5— [2- [2- (9-carbazole-2-ylamino) ethynoleamino] —1-Hydroxechinole] —2-cloth feninole methanesnolehonamide,
Ν— [5 - [2— [2 - (9 Η—力ルバゾールー 2—ィルアミノ） ェチノレアミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチノレ] 一 2—フノレオロフェニノレ] メタンスノレホンァミ ド、 Ν—メチルー [5— [2 - [2 - (9 Η—力ルバゾール—2—ィルアミノ） ェチ ルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチノレ] 一 2—ヒ ドロキシ] ベンゼンスノレホンアミ ド、、 Ν— [5-[2— [2-(9 Η-Luvazol-2-ylamino) ethynoleamino] 1 1-Hydroxyshetinole] 1 2-Funolelofeninole] Methanesnolehonamide, Ν-methyl- [5 — [2-[2-(9Η-Luvazol-2-ylamino) ethylamino] 1-1Hydroxichetinole] 1-2-Hydroxy] benzenesnoreonamide,
Ν— [3— [2 - [2 - [Ν' —メチノレー Ν， 一 (9Η—カルパゾール一 2—ィ ノレ）ァミノ] ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエ二ノレ] メタンスルホン アミ ド、  Ν— [3 -— [2- [2-[Ν'-methinole] Ν, 1- (9Η-carpazole-1-2-ino) amino] ethynoleamino] 1-1-hydroxoxetyl] feninole] methanesulfone amide,
Ν— [3— [2- [2— (7—メ トキシー 9Η—カルパゾールー 2—ィルァミノ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド、 Ν— [3— [2 - [2— (7—ヒ ドロキシ一 9Η—カルパゾール一 2—ィルアミ ノ） ェチノレアミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンスルホンアミ ド、 Ν— [3 - [2- [2 - (7—メチルスルホニルァミノ— 9 Η—カルパゾールー 2—ィルァミノ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] フエニル] メタンス ルホンアミ ド、  Ν— [3— [2- [2 -— (7-Methoxy 9Η—carpazole-2-ylamino) ethylamino] 1-1H-droxicetyl] phenyl] methanesulfonamide, Ν— [3-—2— [2— ( 7-Hydroxy-1-9-carbazol-2-ylamino) ethynoleamino] 1-1-Hydroxityl] phenyl] methanesulfonamide, Ν— [3- [2- [2- (7-methylsulfonylamino—9 9) —Carpazol-2-ylamino) ethylamino] 1-1Hdroxicetyl] phenyl] methanesulfonamide,
Ν- [5- [2- [2- (7 -メ トキシー 9 Η—カルパゾールー 2—ィルァミノ) ェチルアミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチル] 一 2—クロ口フエニル] メタンスルホ ンァミ ド、 Ν- [5- [2- [2- (7-Methoxy 9 Η-carpazole-2-ylamino) 1-Hydroxyshetyl] -1-2-chlorophenyl] methanesulfonamide,
N— [5— [2- [2 - (7—ヒ ドロキシ一 9 H—力ルバゾール一 2—ィルアミ ノ） ェチノレアミノ] — 1—ヒ ドロキシェチノレ] 一 2—クロ口フエ二ノレ] メタンス ルホンアミ ド、  N— [5— [2- [2-(7-Hydroxy-1-9H—Hydrazole-1—2-Alumino) ethynoleamino] —1-Hydroxyshetinole] 1-2-Hydroxyfeninole] Methanesulfonamide,
N— [3— [2— [2 - (7—メチルスルホニルアミノー 9 H—カルパゾールー 2ーィルアミノ） ェチルァミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] —2—クロ口フエ二 ル] メタンスルホンァミ ド、  N— [3— [2 -— [2- (7-Methylsulfonylamino-9H-carpazol-2-ylamino) ethylamino] -1-hydroxydroxicetyl] —2-chlorophenol] methanesulfonamide,
N— [5— [2 - [2 - (7—メ トキシー 9H—力ルパゾール一 2—ィルァミノ） ェチルアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチル] ― 2 _フルオロフェニノレ] メタンスノレ ホンアミ ド、  N— [5— [2— [2 -— (7—Methoxy 9H—L-pyrazole-1—2-ylamino) ethylamino] —1—Hydroxityl] —2 _fluoropheninole]
N— [5— [2— [2 - (7—ヒ ドロキシー 9H—力ルパゾール一 2—ィルアミ ノ） ェチノレアミノ] 一 1—ヒ ドロキシェチノレ] - 2—フルオロフェニル] メタン スノレホンアミ ド、  N— [5— [2— [2— (7—Hydroxy 9H—Hydroxyl-2-ylamino) ethynoleamino] 1-1—Hydroxyshetinole] —2-Fluorophenyl] methane snorehonamide,
N— [3 - [2 - [2 - (7—メチルスルホニルアミノー 9H—力ルバゾール— 2—イノレアミノ） ェチノレアミノ] 一 1ーヒ ドロキシェチノレ] 一 2—フノレオロフェ 二ノレ] メタンスノレホンァミ ド、  N— [3- [2-] [2- (7-Methylsulfonylamino-9H—Luvazole—2-inoleamino) ethynoleamino]
からなる群より選ばれたラセミ体およびその光学異性体である請求項 5に記載の 化合物またはその塩。 6. The compound according to claim 5, which is a racemate selected from the group consisting of and optical isomers thereof, or a salt thereof.
7. 一般式 （II)  7. General formula (II)
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
[式中、 Xは NH、 酸素原子または硫黄原子を示し、 Yは NR5または硫黄原子を 示す。 R5は水素原子または炭素数 1から 6のアルキル基を示す。 Zは、 Yが N R5の場合は HHまたは酸素原子を、 Yが硫黄原子の場合は HHを示す。 Wは水 素原子またはァミノ基の保護基を示し、 Gはハロゲン原子、 G 、 OG NG2 COG2, NG3G4、 NG2S02R3、 C02G2、 CONG3G4、 S02NG3G SG2、 シァノ基またはニトロ基を示す。 ただし、 G1は、 水素原子、 'ベンジ ル基、 フエニル基、 炭素数 1から 6のアルキル基または炭素数 1から 6のァシル 基を意味し、 G2、 G3および G4は同一であっても異なっていてもよく、 各々独 立に、 水素原子、 ベンジル基、 フエニル基または炭素数 1から 6のアルキル基を 意味し、 これらべンジル基、 ブェニル基およびアルキル基は 1個以上のハロゲン 原子で置換されていてもよい。 また G 3および G 4はそれらが結合する窒素原子と ともに炭素数 3力、ら 7の飽和へテ口環を形成しても良く、 その中のメチレン基ー つが酸素原子、硫黄原子または NHで置き換わっていてもよい。 ]で示される化合 物またはその塩。 [Wherein, X represents NH, an oxygen atom or a sulfur atom, Y represents an NR 5 or sulfur atom. R 5 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Z is, Y is a HH or oxygen atom in the case of NR 5, when Y is a sulfur atom shows a HH. W represents a hydrogen atom or an amino protecting group, G represents a halogen atom, G, OG NG 2 COG 2 , NG 3 G 4 , NG 2 S0 2 R 3 , C 0 2 G 2 , CONG 3 G 4 , S 0 2 NG 3 G SG 2 represents a cyano group or a nitro group. Here, G 1 represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 1 to 6 carbon atoms, and G 2 , G 3 and G 4 are the same. Each independently represents a hydrogen atom, a benzyl group, a phenyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the benzyl group, the phenyl group and the alkyl group each represent one or more halogen atoms. It may be substituted by an atom. G 3 and G 4 may also form a saturated ring having 3 carbon atoms and 7 carbon atoms together with the nitrogen atom to which they are bonded, wherein the methylene group in which one is an oxygen atom, a sulfur atom or NH is It may be replaced. Or a salt thereof.
8. 一般式（II) において、 Xが NHである請求項 7に記載の化合物またはその 塩。  8. The compound or a salt thereof according to claim 7, wherein in the general formula (II), X is NH.
9. 化合物が、  9. The compound is
2 - ( 9 H—力ルパゾ一ル一 2—ィルチオ） ェチルァミン、 [2 - (9H—力ノレ パゾール— 2—ィルァミノ） ェチル] カルパミン酸べンジルエステル、 N- (9 H—カノレバゾーノレ一 2—ィノレ) エチレンジァミン、 (9 H—カルパゾール一 2— ィルカルバモイル） メチルカルバミン酸 t—ブチノレエステノレ、 N— (9H—力 ルバゾールー 2—ィル) 2 _ベンジルアミノアセトアミ ド、 N— (9H—カル パゾールー 2—ィノレ) 2—アミノアセトアミ ド、 N- (7—メ トキシ一 9 H— カルパゾーノレ一 2 fル） 2—べンジルアミノアセトアミ ド、 N— (7—ベン ジルォキシー 9 H—カルパゾール一 2—ィル） 2一べンジルアミノアセトアミ ド、 N— [7— （Ν' —ベンジルー Ν， ーメチルスルホニル) ァミノ一 9 Η—力 ルパゾ一ルー 2—ィル] 2一ベンジルァミノァセトアミ ド、 Ν- 2一アミノエ チルー Ν— ( 9 Η—カルパゾールー 2 _ィル）― Ν—メチルァミンからなる群よ り選ばれた化合物である請求項 7または請求項 8に記載の化合物またはその塩。  2-(9 H-Power L-1-ylthio) ethylamine, [2-(9 H-Power oleazole-2-ylamino) ethyl] Benzyl carpamic acid ester, N-(9 H-Canolevazolone 1-2-Inole) Ethylenediamine, (9H-carbazol-1-ylcarbamoyl) methylcarbamic acid t-butynoleestenole, N- (9H-force rubazol-2-yl) 2 _benzylaminoacetamide, N— (9H-carbazol-2 —Inole) 2—Aminoacetamide, N- (7—Methoxy 9 H—Carpazonole 2 f) 2—Benzylaminoacetamide, N— (7—Benzyloxy 9 H—Carpazole 1 2 —Yl) 2-Benzylaminoacetamide, N— [7— (—'- benzyl-Ν, -methylsulfonyl) amino-1 9-force Rupazo-1-ru 2-yl] 2-benzylamino Cetamide, Ν-2 Aminoe Chiru Ν- (9 Η- Karupazoru 2 _ I Le) - Ν- compound or salt thereof according to claim 7 or claim 8 which is a compound Ri that selected by the group consisting of Mechiruamin.
10. 請求項 1に記載の化合物またはその塩を有効成分とし、 該有効成分と医 薬上許容される担体とを含有する医薬組成物である医薬。  10. A pharmaceutical, which is a pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient, and the active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
11. 医薬が糖尿病、 肥満、 高脂血症、 消化器系疾患、 うつ病または排尿障害 のいずれかの治療または予防剤である請求項 10に記載の医薬。  11. The medicament according to claim 10, wherein the medicament is a therapeutic or preventive agent for any of diabetes, obesity, hyperlipidemia, digestive system disease, depression, or dysuria.
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