WO2001077082A1 - Naphthalene derivatives - Google Patents

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WO2001077082A1
WO2001077082A1 PCT/JP2000/002278 JP0002278W WO0177082A1 WO 2001077082 A1 WO2001077082 A1 WO 2001077082A1 JP 0002278 W JP0002278 W JP 0002278W WO 0177082 A1 WO0177082 A1 WO 0177082A1
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WO
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methyl
naphthyl
group
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/002278
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hiroshi Ashizawa
Hiroyuki Uchiyama
Atsushi Midorikawa
Hiroyuki Kawamura
Original Assignee
Torii Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Torii Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Torii Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU36737/00A priority Critical patent/AU3673700A/en
Publication of WO2001077082A1 publication Critical patent/WO2001077082A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to a naphthalene derivative having a fibrinolysis-promoting action and useful as a thrombolytic agent and an antithrombotic agent.
  • the blood coagulation system acts as a defense mechanism to prevent bleeding, and forms a hemostatic thrombus at the damaged site.
  • the fibrinolytic system that dissolves thrombus formed in blood vessels and keeps blood flow.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • plasminolysis As a plasminogen activator (PA) other than t-PA, perokinase-type plasminogen activator (u-PA) is known to be present in blood vessels. Dissolution of this thrombus must occur at the appropriate time. If the thrombus dissolves too early, it causes bleeding, and if it is too late, the thrombus increases, resulting in narrowing or occlusion of blood vessels.
  • PA plasminogen activator
  • u-PA perokinase-type plasminogen activator
  • the homeostasis of the living body is maintained by this delicate balance between the coagulation system and the fibrinolysis system.
  • this delicate balance is lost and the coagulation system leans, it becomes easily thrombotic and produces thrombi.
  • the blood clot narrows or blocks the blood vessel, The underlying tissue causes severe ischemic damage, such as myocardial infarction, stroke, angina, pulmonary embolism, and disseminated intravascular coagulation (DIC).
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • thrombolytic therapy Fabrinolytic therapy
  • the thrombolytic agents used in this fibrinolytic therapy include in vivo substances such as perokinase (UK) and t-PA, bacterial cell producing substances such as streptokinase (SK) and staphylokinase (SAK), and their genes. Recombinants and the like are known.
  • thrombolytic drugs are all protein preparations, they have a short half-life in blood, are rapidly metabolized in the liver, and have thrombus in the body due to the presence of inhibitors in the body.
  • large dose administration is required. In clinical practice, it has been reported that the higher the dose, the higher the reperfusion rate.
  • a transient large-volume administration of a thrombolytic agent significantly enhances the thrombolytic activity systemically, resulting in thromboembolic sites. Is expected to be opened, but serious side effects of bleeding are observed.
  • the embolization site is temporarily opened by administration of these thrombolytic agents, reocclusion tends to occur easily, which is a major problem.
  • the method of administration used for treatment is intravenous systemic administration or intracoronary administration, and since it is directly administered into blood vessels, there is a problem that long-term administration requires a large burden on patients. . Therefore, development of orally administrable thrombolytic agents based on a new mechanism of action is desired.
  • this compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position substituent on the naphthalene ring and the 5-position substituent on the pyrimidin ring.
  • Dot Patent No. 1974484339 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
  • this compound is different from that of the compound of the present invention in the 1-position substituent of the naphthalene ring.
  • JP-A-9-1202749 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
  • this compound differs from that of the present invention in the 5-position substituent on the pyrimidine ring.
  • JP-A-9-140595 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
  • JP-A-9-171578 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
  • this compound is different from that of the compound of the present invention in the 5-position substituent on the pyrimidine ring as in the above (6).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-110837 Japanese Patent No. 7511133, U.S. Pat.
  • This compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group of the naphthalene ring and the 5-position substituent of the pyridine ring.
  • JP-A-7-150142 discloses the following compound as a liquid crystal composition:
  • this compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group of the naphthalene ring.
  • this compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group on the naphthalene ring and the 5-position substituent on the pyrimidine ring.
  • JP-A-6-122648 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
  • this compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group of the naphthalene ring and the 5-position alkoxy group of the pyrimidine ring.
  • JP-A-6-228057 discloses the following compounds
  • JP-A-6-25102 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
  • the compound differs from the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group of the naphthalene ring and the 5-position alkoxy group of the pyrimidine ring.
  • JP-A-6-25060 discloses the following compounds
  • JP-A-60-146877 discloses a general formula
  • the compound is different from that of the compound of the present invention in the 5-position substituent on the pyrimidine ring.
  • WO 951 9358 (Patent No. 739341) Is the following compound as a herbicide
  • An object of the present invention is to provide an antithrombotic agent and a thrombolytic agent which have a fibrinolysis promoting action and can be orally administered.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that the following naphthalene derivatives have an excellent fibrinolysis-promoting action and are extremely useful as antithrombotic agents and thrombolytic agents. That is, the present invention provides a compound represented by the following [1] to [27], a salt compound thereof, a solvate thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, an antithrombotic agent, a thrombolytic agent and It relates to a fibrinolysis accelerator.
  • a naphthalene compound represented by the following general formula (1) substituted with a pyrimidyl group or a 1-methyl-hydantoyl group, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 a is
  • R 1 b represents a C 9 alkyl group
  • R 1 c and Rld are the same or different
  • Ring A is a pyrimidyl group or a 1-methyluhydantoin group represented by the following general formulas a to c:
  • iii a mono- or dihydroxy-substituted Ci- 6 alkyl group, or a C- 6 alkyl group substituted with a 6-alkoxy group (the alkoxy group is substituted with a Ci-6 alkoxy group-substituted Ci-6 alkoxy group; may be), iv) Futaruimi de group, morpholino groups, C E _ 9 alkyl group substituted with a heterocyclic group selected from pyridyl group, and a piperidino group,
  • R z 3 and R z 4 are the same or different
  • R 10 represents an oxygen atom or one NH—
  • R 1 1 is, C ⁇ substituted with CJ- 6 alkoxycarbonyl group - means an alkyl group.
  • C — means a 6 alkyl group
  • d. means an amidino group
  • R 9 represents a C i-e alkyl group which may be amino-substituted.
  • R1 is a hydroxyl group or a hydroxyl group or Ci—eAk—R1a
  • R2 is a hydrogen atom
  • R5 is a methyl group
  • R6 is a hydroxyl group or a hydroxyl group or 1—O—C—e
  • R 1 is a hydroxyl group or —O—C— 6 Ak—R 1a
  • R2 is a hydrogen atom
  • R 7 is a hydroxyl group, an amino group or one O—C— 6 Ak—R z 1 9.
  • CJ _ 6 Ak, R 1 a and R z 1 is Ru der agree with that in the item [1].
  • R 1 is a hydroxyl group or - O-C ⁇ - 6 AK- first [1 2] naphthalene compound according to claim is R 1 a, a salt thereof, or a solvate.
  • the ring A1 is a pyrimidine ring A1-1 represented by the following general formula (10),
  • R 1 is a hydroxyl group or a O-C ⁇ - 6 AK- a R 1 a
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 5 is a methyl group
  • R6 is hydroxyl or - O-C ⁇ - 6 AK- first
  • naphthalene compound according to claim which is Rz 1, a salt thereof, or a solvate.
  • the compound is 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methylpyrimidine-14-ol, methyl 2- (6-hydroxy-11-naphthyl) -16-methyl-4_pyrimidinyl
  • the naphthalene compound according to item [16] which is xyacetate or 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 and Ry are both hydrogen atoms, R 1 is a hydroxyl group or 1 O—di— 6 Ak—R 1a, and R z is a hydroxyl group or —O—C— 6 A k _ R [18]
  • R 1 Gar O- Ji ⁇ - 6 AK- R 1 a (C ⁇ - means of 6 A k and R 1 a are as defined above) and, R2 is a hydrogen atom, a [21] The naphthalene compound according to the above, a salt thereof or a solvate thereof.
  • the compound is 1-methyl-1-methoxycarbonylmethyl-5- (6-methoxycarbonylmethoxy-2-naphthylmethylene) hydantoin or 1-methyl-13-methoxycarbonylmethyl-5_ (6-methyl
  • the naphthalene compound according to item [22] which is toxinylcarbonyl-2- (2-naphthylmethylene) hydantoin_2- ⁇ T mid, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the naphthalene compound according to any one of [1] to [23], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “rCi-e alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group. , Sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, and hexyl group. Preferably, it is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • “Ci- 9 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 9 carbon atoms.
  • C 2 6 alkenyl group means a straight-chain or branched alkenyl group having a carbon number of 2 to 6 having one double bond, specifically, Piniren group, Ariru group, 2- Mechirubi Examples include a diene group and a butyr group. Preferably, it is a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • alkoxy group "means a straight or branched an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, main butoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, iso epoxy group, butoxy group, isobutoxy Groups, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, and hexoxy group.
  • Preferred is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be linear or branched.
  • C ⁇ 6 alkoxycarbonyl group means a alkoxycarbonyl two Le group having a straight-chain or branched C ⁇ _ 6 alkoxy groups above-described carbon number 1 to 6, specifically, main Toxoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbo And a tert-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentoxycarpoxy group, a hexoxycarpoxyl group, and the like.
  • it is an alkoxycarbonyl group having a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Ak — 6 alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylene, ethylene, propylene, isopropyl Examples include a propylene group, a butylene group, an isobutylene group, a sec-butylene group, a tert-butylene group, a pentylene group, and a hexylene group. Preferably, it is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
  • amino group substituted C i - 6 alkyl group a mono- or current events 1 - 6 alkylamino substituted Ji ⁇ - 6 alkyl group
  • 1 to 3 preferably one amino group, mono C j- 6 alkyl substituted with 6 alkylamino group - amino group or a di C ⁇
  • C-6 alkyl group and the substitution position of these amino groups with respect to the alkyl group may be arbitrary. Examples include an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group, a 3-aminopropyl group, a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group and the like.
  • C i _ 6 alkyl group substituted by a carboxy group preferably intended to mean a single force Rubokishi C i-e alkyl group substituted with a group, substituted carboxyl groups to the alkyl group
  • the position is arbitrary.
  • a carboxymethyl group, a 2-carboxyethyl group, a 3-carboxypropyl group and the like can be mentioned.
  • Ci- 6 alkyl group refers to a C1-ealkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with one or two hydroxy groups. For example, a 2-hydroxyhydroxyl group And 2,3-dihydroxypropyl group.
  • C is C i _ 6 alkyl group was substituted with 6 alkoxy group
  • C E such as the - C ⁇ of 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group 1 to 6 - a 6 alkyl group, for example, A methoxymethyl group and a 2-methoxyl group.
  • C ⁇ - 6 alkoxycarbonyl group substituted C ⁇ - 6 alkyl group and, C-mentioned upper Symbol of C i-6 alkoxy carbon atoms substituted with a carbonyl group 1 to 6 - be a 6 alkyl group For example, a methoxycarbonylmethyl group.
  • the "Futaruimi de group, morpholino group, a pyridyl group or CI_ 9 alkyl group substituted with a piperidino group” is a linear or branched C i-9 alkyl group substituted by these heterocyclic rings, more specifically Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an octyl group, a nonanyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a t-butyl group and the like.
  • the "one N (R z 3) C ⁇ _ 6 alkyl group substituted with (R z 4)", as defined above - N (R z 3) carbon atoms substituted with (R z 4) It is a straight-chain or branched Ci-e alkyl group of 1 to 6, and examples thereof include an aminomethyl group and a dimethylaminoethyl group.
  • the “Ci- 6 alkyl group substituted by one CO_N (Rz 3) (Rz 4)” also has 1 to 6 carbon atoms substituted by one CO—N (Rz 3) (Rz 4). Is a linear or branched C i-6 alkyl group.
  • C ⁇ -6 alkoxycarbonyl-substituted C ⁇ - 6 alkylcarbonyl group is the above-mentioned C - C is substituted with 6 alkoxycarbonyl group - a 6 alkylcarbonyl group, e.g., 2- (2- Methoxycarbonyl) ethoxycarbonyl group and the like.
  • the “C- 6 alkoxycarbonyloxy group” is an alkoxycarbonyloxy group having a C- 6 alkoxy group such as a methoxycarbonyloxy group.
  • C 2 - 6 Arukeniruokishi group is meant Arukeniruokishi group having a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having one double bond, specifically, Ariruokishi And the like.
  • amino protecting group is a substituent for protecting an amino group, and is a commonly used protecting group.
  • a t-butoxycarbonyl group called Boc
  • And benzyloxycarbonyl group is a substituent for protecting an amino group.
  • R 1 examples include a hydroxyl group, a carboxy group, one O-C! _ 6 Ak-R 1 a, and -CO-N (R 1 c) (R 1 d), which are particularly preferable. More specifically, a hydroxyl group is 1 O— 6 Ak—R la, and a particularly preferred example of R la is a carboxy group, —COORlb.
  • R2 is a hydrogen atom.
  • Preferred as ring A is ring A1, and particularly preferred is ring A1-1.
  • Preferred substituents Rx, Ry and Rz of the pyrimidyl group are listed below.
  • Rx is an alkyl group, particularly a methyl group
  • Ry is preferably a hydrogen atom, a carboxy group, an amidino group, or the like.
  • R z is a hydroxyl group, an amino group, or 1 O—. ⁇ - 6 Ak- R zl, but and the like, in particular rather preferably has a hydroxyl group, one O-C - a 6 Ak- R z 1.
  • R zl examples include a carboxy group, one COORz 2 and one N (R z 3) (R z 4).
  • R1, R2, Rx, Ry, and Rz in the present invention are not necessarily limited to the substituents exemplified above, and various other preferable substituents are present. What can be done will be clear from the description of various examples and test examples in the specification of the present application. This will be easily understood by those skilled in the art.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention more specifically, the compounds represented by the formulas (2), (3), (7), (8), (9), (11), (12) and (13) ) Can be converted to a pharmacologically acceptable salt, if necessary, or the resulting salt can be converted to a free base or a free acid. Further, those compounds may be solvates. Salts include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and amino acid addition salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, phosphate, sulfate, etc., and organic acid salts such as acetate, citrate, methanesulfonate, etc., and metal salts such as sodium salt And alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts and the like, aluminum salts and the like, ammonium salts such as ammonium salts, and morpholine as organic amine salt addition salts.
  • Addition salts such as piperidine; and amino acid addition salts include addition salts such as glycine and lysine. I can do it. Examples of the solvates include hydrates.
  • tautomers of the pyrimidine derivative and any tautomers are the compounds of the present invention.
  • the position of ring A in formula (1) is not particularly limited, and may be any of positions 5 to 8, but is preferably position 6.
  • R 15 represents a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group or a cyano group
  • Ri 6 represents a hydrogen atom, a lower alkoxyalkenyl group or a lower alkyl group which may have a substituent.
  • R17 represents a lower alkyl group
  • R18 and R20 may be the same or different, and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino group or a hydroxyl group
  • R19 is a hydrogen atom A lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group which may have a substituent
  • R 1 and R 2 are as described above.
  • a general synthesis method of a pyrimidine derivative a pyrimidine synthesis method of P inner [GW Kenner, Sir A. To dd, "Py rimidine and Its Derivatives, in RC
  • j3-diketone derivative and The pyrimidine derivative can be produced by conducting the substituted amidine derivative in the presence or absence of a suitable base in a solvent or without solvent at room temperature to 150 ° C.
  • a suitable base in a solvent or without solvent at room temperature to 150 ° C.
  • the [3-diketone] to be used there can be used] 3-ketoaldehyde,] 3-dialdehyde, ⁇ -ketoester, —dicarboxylic acid or an equivalent thereof.
  • the compound represented by the formula (16) can be produced by reacting with a substituted) 3-diketone equivalent represented by the formula (14) in the presence of a base.
  • a substituted) 3-diketone equivalent represented by the formula (14) for example, when 6-amidino-12-naphthol is used as the compound represented by the formula (15) and ethyl acetoacetate is used as the compound represented by the formula (14), the compound represented by the formula (16) is 6-Hydroxy-12-naphthyl) 1-methylpyrimidin-4-ol is obtained.
  • the obtained 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-4-ol is interchangeable with 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1 3H-6-methylpyrimidin-4-one.
  • the pyrimidine derivative described in the present invention shows both tautomers unless otherwise specified.
  • the base referred to herein is an inorganic base such as sodium, alkoxyalkali metal (for example, sodium methoxide), potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide or the like, or an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • the base described in the present invention is the same as described above unless otherwise specified.
  • a pyrimidine derivative represented by the formula (16) can be synthesized.
  • the functional groups represented by Rl, R2, Rl8, Rl9 and R20 are It can be converted to other functional groups by known methods.
  • a hydroxyl group is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride in an appropriate solvent or without a solvent in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride in an appropriate solvent or without a solvent in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine.
  • a base such as triethylamine or pyridine.
  • it can be converted to a substituted or unsubstituted lower alkoxy group by reacting with a substituted or unsubstituted
  • the compound can be converted to a hydroxysulfonyloxy group by reacting with an io-N, N-dimethylformamide complex in an appropriate solvent.
  • the cyano group is determined by the Pinner method [R. Roger, D. Nei 1 son, Chem. Rev. 61, 179 (1961)]. ] Can be converted to an amidino group.
  • the alkoxycarbonyl group can be converted into a carboxyl group by reacting with an appropriate base, for example, a base such as sodium hydroxide or hydroxylated lime in an appropriate solvent.
  • the carboxyl group can be formed in an appropriate solvent in the presence or absence of additives such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt), p-ditrophenol, and triethylamine.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • p-ditrophenol p-ditrophenol
  • triethylamine triethylamine
  • 1- (3-dimethylaminopropyl) _ 3 _ethylcarposimid 'hydrochloride (WS C ⁇ HC 1), N, N, -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), benzotriazole
  • condensing agents such as 1-yloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafenoleo-phosphate (BOP reagent), 2-iodine-1-methyl-pyridinium, diphenylphosphoryl azide and amino derivatives
  • BOP reagent 1-yloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafenoleo-phosphate
  • 2-iodine-1-methyl-pyridinium diphenylphosphoryl azide and amino derivatives
  • the substituted or unsubstituted amino group can be converted to the corresponding amide compound by reacting with a condensing agent and a carboxylic acid derivative in a suitable
  • the above conversion can also be performed on a compound represented by the formula (15), which is a precursor of the pyrimidine derivative (formula (16)).
  • a compound represented by the formula (15) which is a precursor of the pyrimidine derivative (formula (16)).
  • Each functional group may be protected with an appropriate protecting group in advance. Methods for introducing and removing protecting groups commonly used in synthetic organic chemistry are described in, for example, T.W.
  • R4 represents a hydroxyl group or one OCH2COO—R14 (R14 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group))
  • the compounds represented by the formulas (19) and (22) are both naphthoic acid derivatives
  • the compounds represented by the formulas (19) and (22) can also be produced by using the Pinner method.
  • the compound represented by the formula (19) or (22) can be converted into various pyrimidine derivatives by the method shown in scheme A.
  • R 22 represents a halogen or a trifluoromethanesulfonyloxy group
  • R 23 and R 24 are the same or different and each represents hydrogen, cyano, Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group or lower alkoxycarbonyl group
  • the compound represented by the formula (25) can be produced by carrying out a Heck reaction using the method described in Chickester, 1995.
  • 6-cyano-12-naphthyl trifluoromethanesulfonate is used as the compound represented by the formula (23) and methyl acrylate is used as the compound represented by the formula (24)
  • methyl 3 is used as the compound represented by the formula (25).
  • 6-Cyanol 2-naphthyl) Atarilate is obtained.
  • the compound represented by the formula (25) will have an alkenylcarboxylic acid having 4 or 5 carbon atoms, respectively.
  • a 6-cyanonaphthalene derivative into which an alkyl ester has been introduced can be produced.
  • the obtained compound represented by the formula (24) can be converted into various pyrimidine derivatives after converting a cyano group into an amidino group by the methods shown in schemes A and B.
  • the above method is an example, and other known methods can be used.
  • R 25 is a substituted or unsubstituted lower alkyl.
  • R22 is as defined above
  • R23 and R24 are as defined above in formula (27), wherein R23 and R24 are as defined above.
  • a compound represented by the formula (27) can be produced by using the same synthesis method as the compound represented by the formula (25). For example, using the 6-promo-2-naphthol derivative as the compound represented by the formula (26) and acrylonitrile as the compound represented by the formula (24), the Heck reaction is used to obtain the compound represented by the formula (27).
  • the thus obtained compound (27) in which R 23 or R 24 is a cyano group can be converted into various pyrimidine derivatives after converting the cyano group into an amidino group by the above-mentioned P inner method.
  • R23 or R24 is a substituent other than a cyano group
  • the substituent is converted to a cyano group by a known method and then amidinated, or a carboxy group or a carboxy group.
  • the desired pyrimidine derivative can be easily obtained by converting it to a rubamoyl group and then amidinating it according to the scheme B method.
  • R 25 when R 25 is a hydrogen atom, the ability to protect the hydroxyl group with the protecting group described in Scheme A, in an appropriate solvent in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridin, or in the presence of lithium carbonate or carbonate
  • an organic base such as triethylamine or pyridin
  • lithium carbonate or carbonate After reacting with a substituted lower alkyl halide in the presence of an inorganic base such as sodium to give an etherified compound, a Heck reaction can also be used.
  • an organic base such as triethylamine or pyridin
  • lithium carbonate or carbonate After reacting with a substituted lower alkyl halide in the presence of an inorganic base such as sodium to give an etherified compound, a Heck reaction can also be used.
  • the above method is an example, and other equivalent known methods can also be used.
  • R 26 represents a lower alkyl group having a substituent
  • Ri i is as described above
  • Rl 0 is As described above
  • a suitable solvent for example, a solvent such as DMF, methanol, ethanol, dimethylsulfoxide, and ethyl acetate, or a mixed solvent
  • a suitable base is dissolved. Heating in the presence gives the compound of formula (30).
  • 1-methylhydantoin is used as the compound represented by the formula (29)
  • 5- (6-hydroxy-2-naphthylmethylene) -11-methylhydantoin is obtained as the compound represented by the formula (30). .
  • Equation (31) a substituted alkyl halide in an organic solvent such as DMF or acetone in the presence of a suitable base, thereby introducing a compound having an alkyl group having a substituent at the corresponding R11 and R26.
  • Equation (31) can be produced.
  • 1-methyl-13-methoxycarbonylmethyl 5- (6-methoxycarbonylmethyl-12-naphthylmethylene) hydantoin (Formula (31)) Is obtained.
  • the above method is an example, and other known methods can be used.
  • compositions containing a naphthalene derivative represented by the general formula (1) and a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, which are produced as described above, are usually administered to a mammal (including a human patient) in the form of tablets, It can be administered as an oral preparation such as capsules, powders, fine granules and syrups, a rectal preparation, or an injection. Further, the compound of the present invention can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with another therapeutic agent. Although they may be administered alone, they are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be manufactured by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives.
  • Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or the like, or may be presented as a dry syrup prepared with water or other suitable solvent before use. good. Said solutions may contain conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers. When administered rectally, it can be administered as a suppository.
  • Suppositories are based on suitable substances such as cocoa butter, lauric fat, macrogol, grease mouth gelatin, witetbsol, sodium stearate or a mixture thereof, and may contain emulsifiers, suspending agents if necessary. Preservatives can be added. Injectables are soluble or dissolution aids such as distilled water for injection, physiological saline, 5% vudose sugar solution, propylene dalicol, etc., which can constitute aqueous or ready-to-use dosage forms, pH adjusters, etc. Formulation components such as tonicity agents and stabilizers are used. Specific examples of the excipient and the like used in the above composition are shown below.
  • Excipients calcium hydrogen phosphate, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium silicate, calcium carbonate, magnesium carbonate, light silicic anhydride, silicate anhydride, Avicel, various types Starch, dextrin, carboxymethyl starch (CMS), lactose, etc.
  • Ethylcellulose EC
  • carboxymethylcellulose Na CMC-Na
  • low-substituted hydroxypropylcellulose L-HPC
  • HPMC hydroxypropyl propylmethylcellulose
  • MC methylcellulose
  • Droxypropyl cellulose HPC
  • various starches dextrin, sodium alginate, gelatin, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (P VP) etc.
  • Disintegrators synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, CMC—Ca, CMC, Avicel, L—HPC, HPMC, MC, various starches, CMS, hydroxypropyl starch (CPS), etc.
  • Anti-solidification agent Light caustic anhydride, synthetic aluminum silicate, etc.
  • Lubricants synthetic aluminum silicate, carboxylic anhydride, talc, Avicel, etc.
  • Flavoring agents mannitol, citrate, sodium citrate, sugar, etc.
  • Emulsifiers gelatin, cunic acid, sodium citrate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, macrogol (PEG), propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, phospholipids, etc.
  • Stabilizers sodium bisulfite, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene dalycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, phosphorus' Lipids and the like.
  • Absorption promoters polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene dalicol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, medium chain fatty acid triglycerides, etc.
  • Dissolution aids ethanol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene propylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, etc.
  • Suspending agent CMC—Na, HPMC, MC, HPC, sodium alginate, gelatin, propylene glycol, lauryl sulfate Na, etc.
  • Coating agents EC, magnesium silicate, tanolek, titanium oxide, calcium carbonate, triacetin, carboxymethylethylcellulose (CMEC), senorelose phthalate acetate (CAP), HPMC, hydroxypropyl methylcellulose phthalate ( HPMCP), MC, HPC, sodium alginate, polyvier acetate Rugetylaminoacetate, polyacrylic acid Na, copolymers of various acrylic acid or methacrylic acid derivatives, polyglycolic acid Na, and the like.
  • CMEC carboxymethylethylcellulose
  • CAP senorelose phthalate acetate
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • HPC hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • sodium alginate polyvier acetate Rugetylaminoacetate
  • polyacrylic acid Na copolymers of various acrylic acid or methacrylic acid derivatives, polyglycolic acid Na, and the like.
  • Colorant titanium oxide, tar dye, caramel, etc.
  • the dosage of the compound of the present invention when administered to humans varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient.In general, in the case of an adult, oral administration or rectal administration is performed in an amount of about 1 mg to 100 mg Omg per day. 0 to 50 Omg / person day. These values are merely examples, and the dose may be adjusted appropriately according to various conditions such as the patient's symptoms.
  • reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with a 5% aqueous solution of ethyl acetate.
  • the ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in a 0.01 N aqueous hydrochloric acid solution and freeze-dried to obtain Compound 5.
  • Methyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidi-2-oxyacetate (Compound 12) (2.8 g) was dissolved in methanol (20 ml), and 1N water was added. An aqueous sodium oxide solution (42 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. I got 14.
  • 6-amidino-l-hydroxyl-l-naphthyl acetoamide hydrochloride (1.6 g) and ethyl acetoacetate (920 mg) synthesized according to the method of T. Na kayama et al. was added to a solution of sodium metal (430 mg) in anhydrous methanol (40 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After adding purified water to the reaction solution, the mixture was neutralized with a dilute hydrochloric acid aqueous solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 21.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (chloroform-form-methanol) to obtain Compound 22. .
  • Echinole 2-(1-canolebamoinolemethinole _ 2-hydroxy-1-naphthinole) 1-6-methyl-14-pyrimidinyloxy acetate (Compound 23) (25 Omg) in methanol ( The resulting solution was dissolved in 5 ml), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.9 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was acidified with a 5% aqueous solution of citric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 24.
  • Example 27 The 1N hydrochloric acid washing solution obtained in Example 27 was allowed to stand under ice cooling, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 28.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous citric acid.
  • the ethyl acetate layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by a silica gel column (chloroform) to obtain t-butyl N-t_butoxycarbonyl-N- ⁇ 2- [2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxy] ethyl ⁇ aminoacetate (1. Og) was obtained.
  • Methyl 2- (6-methoxycarbonylmethoxy-2-naphthyl) 16-methyl 41-pyrimidinyl oxyacetate (Compound 13) (512 mg) was dissolved in methanol (10 ml), and 1 A normal aqueous sodium hydroxide solution (6.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, neutralized with hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 33.
  • Ethyl 4_ [2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -16-methyl-4-pyrimidininoleoxy] butylate (Compound 34) (80 mg) dissolved in methanol (5 ml) and 1N under ice-cooling An aqueous solution of sodium hydroxide (11 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was neutralized with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water to obtain Compound 36 as a yellow solid.
  • 6-Methyl-2- (2-naphthyl) pyrimidin-4-ol (Compound 42) (236 mg) was dissolved in DMF (5 ml), anhydrous potassium carbonate (415 mg) and methyl bromide acetate (184 mg) were added, and the mixture was added at room temperature. For 5 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 43.
  • Methyl 6-methyl-2- (2-naphthyl) -14-pyrimidinyloxyacetate (compound 43) (24 mg) was dissolved in methanol (5 ml), and 1N water was added. An aqueous sodium oxide solution (2.3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous citric acid solution. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 44.
  • 6-Methyl-1- (2-naphthyl) pyrimidin-1-ol (compound 42) (236 mg) was dissolved in DMF (5 ml), and anhydrous potassium carbonate (415 mg) and N- (t-butoxycarbonyl) were dissolved.
  • 2-Chloramine chloride (270 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 7 hours.
  • the reaction solution was distributed between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by a silica gel column (hexane monoethyl acetate).
  • 1N hydrochloric acid / monoacetic acid solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then solidified by adding ether to obtain Compound 45.
  • 6-Cyan-2-naphthol (10 g) was dissolved in pyridine (50 ml), trifluoromethanesulfonic anhydride (11.6 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature overnight. .
  • the reaction solution was partitioned with ether-purified water, the ether layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (hexane-ethyl acetate) to give 6-cyano-2-naphthyl.
  • Trifluoromethanesulfonate was obtained as a white solid.
  • 6-cyano 2-naphthyl trifluoromethanesulfonate (3 g) was dissolved in DMF (30 ml), and methyl acrylate (1.3 ml), dichlorobis (triphenylinolephosphine) palladium (14 Omg), And triethylamine (6.2 ml) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 6 hours.
  • the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to give methyl (2E) -3- (6-cyano-1-naphthyl). I got the propenate.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of citric acid, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and purified water, and then concentrated under reduced pressure.
  • the precipitated white solid was collected by filtration, dissolved in DMF (3 ml), added with 4N hydrochloric acid-dioxane solution (12 ml), and stirred at room temperature for 6 hours.
  • Ether was added to the reaction solution, and the resulting yellow oily substance was washed with ether and acetone, and the precipitated yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 49.
  • Methyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidi
  • DMF dioxoacetate
  • N— (t-butoxycarbonyl) -3—propylpropylamine 250 mg
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of citric acid, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and purified water.
  • the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (hexane monoethyl acetate).
  • the obtained white solid was dissolved in methanol (5 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the precipitated white solid was collected by filtration, washed with purified water, then dissolved in 4N hydrochloric acid-dioxane solution (2 ml), and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ether to obtain Compound 50.
  • the reaction solution was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous solution of formic acid, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and purified water, and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in ethanol (5 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (14 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • Ethanol and purified water were added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • the obtained solid was dissolved in 4N hydrochloric acid-dioxane solution (12 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. Ether and acetone were added to the reaction solution, and the precipitated yellow solid was washed with acetone to obtain Compound 51.
  • the residue was dissolved in anhydrous methanol (30 ml), ethyl acetate (351 mg) was added, and the mixture was refluxed for 4 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was neutralized by adding a 10% aqueous solution of citric acid, and the precipitated white solid was collected by filtration.
  • the obtained solid was dissolved in methanol (2 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (5.4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the reaction solution was neutralized with a 10% aqueous solution of citric acid, and the precipitated solid was collected by filtration to give 2-hydroxy-1-6- (4-hydroxy-16-methyl-1-pyrimidinyl) -1-naphthylacetic acid.
  • Hexyl) -1- (6-hydroxy-12-naphthyl) -6-methylpyrimidin-1-ol (11 Omg) was obtained as a white solid.
  • the obtained 5- (6-aminohexyl) 1-2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -6-methylpyrimidin-4-ol (ll Omg) and potassium carbonate anhydride (33 mg) were added to DMF (2m l), t-butyl bromide acetate (0.04 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and purified water.
  • Triethylene glycol monomethyl ether (0.8 ml) was dissolved in pyridine (2 ml), methanesulfonic acid chloride (0.39 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was distributed with ethyl acetate-dilute hydrochloric acid aqueous solution, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and purified water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2- [2- ( 2-Methoxyxetoxy) ethoxy] ethyl methanesulfonate was prepared.
  • reaction solution was distributed with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column (chloroform-ethanol) to give Compound 59. Obtained.
  • Chloromethyl bivalate (0.07 ml) was added to a DMF (lm l) solution of cesium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (200 mg). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (hexane-ethyl acetate). 64 was obtained as a colorless oil.
  • Example 65 Preparation of N, N-dimethylaminocarbonylmethyl 2_ (6-hydroxy-l-naphthyl) -l- 6-methyl-4-pyrimigeroxyacetate (Compound 65) Cesium 2- (6-hydroxyl To a solution of 2-naphthyl) 6-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (200 mg) in DMF (lm l) was added N, N-dimethylacetamide bromide (0.09 ml). Stirred at room temperature for 2 hours. Purified water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with chloroform and hexane to obtain Compound 65.
  • (+) — 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-14-methyl methanesulfonate was obtained.
  • the obtained (S)-(+)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methylmethanesulfonate (210 mg) was converted to cesium 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -16-methinole 4
  • the mixture was added to a solution of 1-pyrimidinyl oxyacetate (400 mg) in DMF (2 ml) and stirred for 2 hours.
  • methyl 6- (2-pyrimidyl) _2-naphthyloxyacetate 24 mg was suspended in ethanol (5 ml), and 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 ml) was added. Stirred for minutes. The reaction solution was neutralized with dilute hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure. Compound 68 was obtained by adding purified water to the residue and collecting the precipitated solid by filtration.
  • Example 70 the yellow oily substance (2- ⁇ 2- [6- (2-acetoxethoxytoxy) -12-naphthyl] -12-naphthyl] —6-methyl-14-pyrimi obtained lastly with compound 70 Dinyloxyethyl acetate (10 Omg) was dissolved in methanol (1 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (1. Oml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized with a 4N hydrochloric acid-dioxane solution, purified water was added and the mixture was stirred, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 71.
  • Toluene (6000 ml) was added to dimethyl 2,6-naphthalenedicarboxylate (201 g), and dissolved by heating.
  • a solution of potassium hydroxide (46 g) in methanol (920 ml) was added.
  • the mixture was stirred at ° C for 1 hour.
  • the reaction solution was returned to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with toluene and purified water.
  • the obtained solid was dissolved by heating in purified water (4000 ml), concentrated hydrochloric acid was added, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with acetone to obtain 6-methoxycarbonyl-12-naphthoic acid.
  • 6-methoxycarbonyl-2-naphthoic acid 136 g was dissolved in toluene (82 Oml), and thionyl chloride (84.5 g) and DMF (0.1 ml) were added. Heated to reflux. After cooling the reaction solution, a 28% aqueous ammonia solution (110 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Purified water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with toluene to obtain methyl 6-forcerubamoyl-12-naphthalate as a white solid.
  • reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is washed with ether and acetone, dissolved in methanol (1900 ml) under ice-cooling, ammonia gas is passed under ice-cooling until saturation, and the stopper is sealed. And stirred at room temperature for 6 days.
  • purified water 300 ml
  • concentrated hydrochloric acid 280 ml
  • the chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (form-form-methanol).
  • the obtained product was dissolved in acetone (100 ml), concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) was added, and the precipitated pale yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 74.
  • reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is partitioned with ethyl acetate-purified water, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then concentrated on a silica gel column (black The residue was purified by tert-butyl 5-ethoxycarbonyl-1- (6-hydroxy-12-naphthyl) -141-pyrimigeroxyacetic acid as a white solid.
  • the obtained product was suspended in purified water (30 ml), sodium hydroxide (500 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was filtered, the filtrate was neutralized with acetic acid. The precipitated solid was collected by filtration, dissolved in acetone (30 ml), concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added, and the precipitated yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 76.
  • Example 81 Preparation of ethyl 4- (2-aminoethoxy) -2- (6-hydroxy-1-2-naphthyl) —5-pyrimidinecarboxylate dihydrochloride (Compound 81) ethyl 4- (2_t-butoxycarbonylaminoethoxy) To a solution of 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -5-pyrimidine carboxylate (compound 77) (28 Omg), a 4N hydrochloric acid-dioxane solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 81.

Abstract

Naphthalene derivatives represented by the general formula (1), which exhibit an excellent fibrinolysis accelerating effect and are useful as orally administrable antithrombotic or thrombolytic drugs wherein R1 is hydrogen, halogeno, hydroxyl, carboxyl, -OSO3H, -O-C1-6 Ak-R1a, C2-6 alkenyl substituted with C1-6 alkoxycarbonyl, or -CO-N(R1c)(R1d); R2 is hydrogen, halogeno, or -C1-6 Ak-CO-N(R1c)(R1d); and A is a group having a pyrimidine or 1-methylhydantoin ring as represented by the general formula (a), (b) or (c).

Description

明 細 書 ナ フ タ レ ン 誘 導 体 関連出願との関係  Description Naphthalene Inductor Relationship with related applications
本国際出願は、 指定国であるアメリカ合衆国においては、 国際出願 P C TZ J This international application is filed in the United States as a designated country.
P 9 9 / 0 2 9 3 8 (国際出願日 ： 1 9 9 9年 6月 2日） の一部継続出願として 出願する。 この国際出願 P C TZ J P 9 9 / 0 2 9 3 8は、 日本国特許出願平成 1 0年特許願第 3 3 1 7 4 6号 （出願日 ： 1 9 9 8年 1 1月 2 0日） に基づいて パリ条約による優先権を主張するものである。 Apply as a continuation-in-part application of P 9/0 2 9 3 8 (International filing date: June 2, 1999). This international application PC TZ JP 99/0 2 9 38 is a Japanese patent application Heisei 10 Patent Application No. 3 3 1 7 4 6 (filing date: January 1998 1 January 20) Claim priority based on the Paris Convention.
技術分野 Technical field
本発明は、 線溶促進作用を有し、 血栓溶解剤、 抗血栓剤として有用なナフタレ ン誘導体に関する。  The present invention relates to a naphthalene derivative having a fibrinolysis-promoting action and useful as a thrombolytic agent and an antithrombotic agent.
背景技術 Background art
生体では、 血管壁が損傷されると、 出血を防ぐための防御機構として血液凝固 系が働き、 その損傷部位に止血血栓を形成する。 これに対し、 血管内に生じた血 栓を溶解し、 血流を保つ働きをする線溶系も存在する。 血管内で血栓が生じると、 その虚血刺激などによって、 血管内皮細胞が組織プラスミノーゲンァクチベータ ( t - P A) を産生し分泌する。 t— P Aは、 血中に存在する非活性型であるプ ラスミノーゲンを、 血栓上で、 活性型であるプラスミンに変換する。 生じたプラ スミンは、 酵素作用を発現し、 血栓の構成成分であるフイブリンを分解すること によって、 血栓溶解が進行する。 この一連の反応を線溶という。 また、 t— P A 以外のプラスミノーゲンァクチベータ （P A) として、 ゥロキナーゼ型プラスミ ノーゲンァクチベータ （u— P A) も血管内に存在することが知られている。 この血栓の溶解は、 適切な時期に生じなければならない。 血栓の溶解が早すぎ れば出血を、 遅すぎれば血栓の増大から血管の狭窄あるいは閉塞を起こす。 通常、 この凝固系と線溶系の微妙なバランスによって、 生体の恒常性は保たれている。 しかし、 この微妙なバランスが崩れ、 凝固系に傾くと易血栓性に陥り、 血栓を生 じる。 さらにこの血栓によって血管が狭窄あるいは閉塞すると、 その血管の支配 下の組織は虚血性の重篤な障害、 例えば、 心筋梗塞、 脳卒中、 狭心症、 肺塞栓症、 播種性血管内凝固 （D I C ) 等を引き起こす。 In the living body, when the blood vessel wall is damaged, the blood coagulation system acts as a defense mechanism to prevent bleeding, and forms a hemostatic thrombus at the damaged site. On the other hand, there is also a fibrinolytic system that dissolves thrombus formed in blood vessels and keeps blood flow. When a thrombus occurs in a blood vessel, the vascular endothelial cells produce and secrete tissue plasminogen activator (t-PA) due to the stimulation of ischemia. t-PA converts the inactive form of plasmaminogen in the blood to the active form of plasmin on the thrombus. The resulting plasmin exerts an enzymatic action and degrades fibrin, a component of the thrombus, thereby promoting thrombolysis. This series of reactions is called fibrinolysis. In addition, as a plasminogen activator (PA) other than t-PA, perokinase-type plasminogen activator (u-PA) is known to be present in blood vessels. Dissolution of this thrombus must occur at the appropriate time. If the thrombus dissolves too early, it causes bleeding, and if it is too late, the thrombus increases, resulting in narrowing or occlusion of blood vessels. Normally, the homeostasis of the living body is maintained by this delicate balance between the coagulation system and the fibrinolysis system. However, when this delicate balance is lost and the coagulation system leans, it becomes easily thrombotic and produces thrombi. In addition, when the blood clot narrows or blocks the blood vessel, The underlying tissue causes severe ischemic damage, such as myocardial infarction, stroke, angina, pulmonary embolism, and disseminated intravascular coagulation (DIC).
現在、 血栓を溶解させるために、 P A類を投与する療法、 すなわち血栓溶解療 法 （線溶療法） 1 広く実施されている。 この線溶療法に使用される血栓溶解剤 として、 ゥロキナーゼ （U K) 、 t—P Aなどの生体内物質、 ストレプトキナー ゼ （S K) 、 スタフイロキナーゼ （S A K) などの菌体産生物質およびそれらの 遺伝子組換え体等が知られている。  At present, therapies to administer PAs to dissolve thrombus, that is, thrombolytic therapy (fibrinolytic therapy) 1 are widely practiced. The thrombolytic agents used in this fibrinolytic therapy include in vivo substances such as perokinase (UK) and t-PA, bacterial cell producing substances such as streptokinase (SK) and staphylokinase (SAK), and their genes. Recombinants and the like are known.
し力 し、 これら既存の血栓溶解薬はすべて蛋白製剤であるため、 血中半減期が 短く、 速やかに肝臓で代謝され、 かつ、 生体内に阻害因子が存在するため、 血栓 の生じている局所において血栓溶解作用を発現させるためには大量投与を必要と する。 臨床において、 投与量が多いほど再灌流率が高いことが報告されているが、 このような血栓溶解剤の一過性の大量投与は、 全身的に血栓溶解活性を著しく高 め、 血栓塞栓部位を開通させることが期待される一方、 副作用として重篤な出血 症状が認められる。 また、 これらの血栓溶解剤の投与により一時的に塞栓部位を 開通させても、 再閉塞を生じ易いことが大きな問題となっている。 さらに、 治療 に用いる場合の投与法が静脈内全身投与法若しくは冠動脈内投与法であり、 血管 内への直接投与であることから、 長期投与する場合には患者の負担が大きいとい う問題もある。 そのため、 新たな作用機序に基づく、 経口投与可能な血栓溶解剤 の開発が望まれている。  However, since these existing thrombolytic drugs are all protein preparations, they have a short half-life in blood, are rapidly metabolized in the liver, and have thrombus in the body due to the presence of inhibitors in the body. In order to exert a thrombolytic effect, large dose administration is required. In clinical practice, it has been reported that the higher the dose, the higher the reperfusion rate. However, such a transient large-volume administration of a thrombolytic agent significantly enhances the thrombolytic activity systemically, resulting in thromboembolic sites. Is expected to be opened, but serious side effects of bleeding are observed. Further, even if the embolization site is temporarily opened by administration of these thrombolytic agents, reocclusion tends to occur easily, which is a major problem. Furthermore, the method of administration used for treatment is intravenous systemic administration or intracoronary administration, and since it is directly administered into blood vessels, there is a problem that long-term administration requires a large burden on patients. . Therefore, development of orally administrable thrombolytic agents based on a new mechanism of action is desired.
—方、 化学構造の観点からすると、 下記のごとき 2— ( 2—ナフチル） ピリミ ジン化合物が知られている。 しかしながら、 これら公知化合物は、 いずれも液晶 組成物または農薬や医薬の中間体に関するものであって、 本願発明を教示するも のではない。 以下、 これら公知化合物について述べる。  From the viewpoint of chemical structure, the following 2- (2-naphthyl) pyrimidine compounds are known. However, these known compounds are all related to liquid crystal compositions or intermediates of agricultural chemicals and pharmaceuticals, and do not teach the present invention. Hereinafter, these known compounds will be described.
( 1 ) 特開平 1 1— 1 5 2 4 7 2号公報には、 液晶化合物として一般式  (1) Japanese Patent Application Laid-Open No. H11-152527 discloses a liquid crystal compound of the general formula
R一 (Y 一 X 〉 12 12 R-one (Y-one X) 12 12
， ,
Figure imgf000004_0001
(Y )rR で表される化合物、 特に下記化合物
Figure imgf000005_0001
が記載されている。 し力 し、 該化合物は、 ナフタレン環の 2位置換基が本願発明 化合物のそれと異なる。
Figure imgf000004_0001
Compound represented by (Y) r R, in particular, the following compound
Figure imgf000005_0001
Is described. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position substituent on the naphthalene ring.
( 2 ) 特開平 1 1一 1 4 0 0 5 9号公報には、 同じく液晶組成物として下記化 合物  (2) Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-140,559 discloses that the following compound is also used as a liquid crystal composition.
Figure imgf000005_0002
が記載されている。 しかし、 該化合物は、 ナフタレン環の 2位置換基とピリミジ ン環の 5位置換基が本願発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000005_0002
Is described. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position substituent on the naphthalene ring and the 5-position substituent on the pyrimidin ring.
( 3 ) ドィッ特許第 1 9 7 4 8 4 3 9号明細書には、 液晶組成物として下記化 合物  (3) Dot Patent No. 1974484339 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
Figure imgf000005_0003
が記載されている。 しかし、 該化合物はナフタレン環の 1位置換基が本願発明化 合物のそれと異なる。
Figure imgf000005_0003
Is described. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 1-position substituent of the naphthalene ring.
( 4 ) 特開平 1 0— 1 0 9 9 7 8号公報には、 一般式  (4) Japanese Patent Application Laid-Open No. H10-109978 discloses a general formula
Figure imgf000005_0004
で表される化合物、 特に下記化合物
Figure imgf000005_0004
A compound represented by
Figure imgf000006_0001
が液晶糸且成物として、 また
Figure imgf000006_0001
Is a liquid crystal material,
Figure imgf000006_0002
がその中間体として記載されている。 しかし、 該化合物はピリミジン環の 4位ァ ルコキシ基が本願発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000006_0002
Is described as its intermediate. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 4-position alkoxy group of the pyrimidine ring.
(5) 特開平 9一 202749号公報には、 液晶組成物として下記化合物  (5) JP-A-9-1202749 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
Figure imgf000006_0003
が記載されている。 しかし、 該化合物はピリミジン環の 5位置換基が本願発明の それと異なる。
Figure imgf000006_0003
Is described. However, this compound differs from that of the present invention in the 5-position substituent on the pyrimidine ring.
( 6 ) 特開平 9一 40595号公報には、 液晶組成物として下記化合物  (6) JP-A-9-140595 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
Iゝ (CH,)eMe I ゝ (CH,) e Me
が記載されている。 しかし、 該化合物はピリミジン環の 5位置換基が本願発明化 合物のそれと異なる。 (7) 特開平 9一 71 578号公報には、 液晶組成物として下記化合物 Is described. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 5-position substituent on the pyrimidine ring. (7) JP-A-9-171578 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
Figure imgf000007_0001
が記載されている。 し力 し、 該化合物は上記 （6) と同様、 ピリミジン環の 5位 置換基が本願発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000007_0001
Is described. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 5-position substituent on the pyrimidine ring as in the above (6).
(8) 特開平 9— 1 10837号公報 （ョ一口ツバ特許第 751 1 33号明細 書、 米国特許第 5770108号明細書には、 一般式  (8) Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-110837 (Japanese Patent No. 7511133, U.S. Pat.
R1 - (Y1). - (A、-X，)R 1- (Y 1 ).-(A, -X,)
Figure imgf000007_0002
で表される化合物、 特に下記化合物
Figure imgf000007_0002
A compound represented by
Figure imgf000007_0003
が液晶組成物として記載されている。 しカゝし、 該化合物はピリミジン環の 5位ァ ルコキシカルボニル基が本願発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000007_0003
Is described as a liquid crystal composition. However, this compound differs from that of the compound of the present invention in the 5-position alkoxycarbonyl group of the pyrimidine ring.
(9) 特開平 7— 233109号公報には、  (9) JP-A-7-233109 discloses that
Figure imgf000007_0004
等の化合物が液晶用材料や農薬、 医薬等の中間体として記載されている。 しかし、 該化合物はナフタレン環の 2位アルコキシ基及びピリ ジン環の 5位置換基が本 願発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000007_0004
And the like are described as intermediates for liquid crystal materials, agricultural chemicals, pharmaceuticals and the like. But, This compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group of the naphthalene ring and the 5-position substituent of the pyridine ring.
(10) 特開平 7— 2067 1 5号公報には、  (10) JP-A-7-206715 discloses that
Me(CH，）40 Me(CH2) Me (CH,) 4 0 Me (CH 2 )
Br
Figure imgf000008_0001
(CH,)eMe 等の化合物が液晶用化合物や農薬、 医薬等の中間体として記載されている。 し力 し、 該化合物はピリミジン環の 5位置換基が本願発明化合物のそれと異なる。 (1 1) 特開平 7— 1 18241号公報には、 下記化合物 B r
Figure imgf000008_0001
Compounds such as (CH,) e Me are described as compounds for liquid crystals and intermediates for agricultural chemicals and pharmaceuticals. However, the compound differs from the compound of the present invention in the 5-position substituent on the pyrimidine ring. (11) JP-A-7-118241 discloses the following compounds
Figure imgf000008_0002
が液晶用材料や農薬、 医薬等の中間体として記載されている。 しかし、 該化合物 はピリミジン環の 5位置換基が本願発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000008_0002
Are described as intermediates for liquid crystal materials, agricultural chemicals, pharmaceuticals, and the like. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 5-position substituent on the pyrimidine ring.
(1 2) 特開平 7— 1 50142号公報 （米国特許第 5695683号明細書、 米国特許第 5779935号明細書） には、 液晶組成物として下記化合物  (1 2) JP-A-7-150142 (US Pat. No. 5,695,683, US Pat. No. 5,779,935) discloses the following compound as a liquid crystal composition:
Figure imgf000008_0003
が記載されている。 し力 し、 該化合物はナフタレン環の 2位アルコキシ基が本願 発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000008_0003
Is described. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group of the naphthalene ring.
(1 3) 特表平 8— 501 1 07号公報 （国際公開 WO 9410105号明 細書、 ョ一口ツバ特許第 665825号明細書、 米国特許第 5550236号明 細書） には、 液晶化合物として下記化合物 (1 3) Japanese Patent Application Publication No. 8-501107 (International Publication WO 9410105, Japanese Patent No. 665825, U.S. Pat.No. 5,550,236) The following compounds as liquid crystal compounds
Figure imgf000009_0001
が記載されている。 し力 し、 該化合物はナフタレン環の 2位アルコキシ基および ピリミジン環の 5位置換基が本願発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000009_0001
Is described. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group on the naphthalene ring and the 5-position substituent on the pyrimidine ring.
(14) 特開平 6— 122648号公報には、 液晶組成物として下記化合物  (14) JP-A-6-122648 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
が記載されている。 し力 し、 該化合物はナフタレン環の 2位アルコキシ基および ピリミジン環の 5位アルコキシ基が本願発明化合物のそれと異なる。 Is described. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group of the naphthalene ring and the 5-position alkoxy group of the pyrimidine ring.
(15) 特開平 6— 228057号公報には、 下記化合物  (15) JP-A-6-228057 discloses the following compounds
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
が液晶組成物として記載されており、 また、 特表平 8— 504761号公報Is described as a liquid crystal composition, and JP-A-8-504761
(WO 94101 53、 EP 665837) には、 該化合物が液晶、 医薬品、 化粧品、 殺菌剤、 除草剤、 殺虫剤、 染料、 洗剤およびポリマー類の合成における 中間体として有用である旨記載されている。 しかし、 該化合物はナフタレン環の 2位アルコキシ基およびピリミジン環の 5位アルコキシ基が本願発明化合物のそ れと異なる。 (WO 9410153, EP 665837) states that the compounds are useful as intermediates in the synthesis of liquid crystals, pharmaceuticals, cosmetics, fungicides, herbicides, insecticides, dyes, detergents and polymers. However, this compound is different from the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group of the naphthalene ring and the 5-position alkoxy group of the pyrimidine ring.
(16) 特開平 6— 25 102号公報には、 液晶組成物として下記化合物
Figure imgf000010_0001
(16) JP-A-6-25102 discloses that the following compound is used as a liquid crystal composition.
Figure imgf000010_0001
が記載されている。 し力 >し、 該化合物はナフタレン環の 2位アルコキシ基おょぴ ピリミジン環の 5位アルコキシ基が本願発明化合物のそれと異なる。 Is described. The compound differs from the compound of the present invention in the 2-position alkoxy group of the naphthalene ring and the 5-position alkoxy group of the pyrimidine ring.
(1 7) 特開平 6— 25060号公報には、 下記化合物  (17) JP-A-6-25060 discloses the following compounds
Figure imgf000010_0002
„Me が液晶組成物の中間体として記載されている。 し力 し、 該化合物はピリミジン環 の 5位アルコキシ基が本願発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000010_0002
„Me is described as an intermediate of the liquid crystal composition, and the compound is different from that of the compound of the present invention in the 5-position alkoxy group of the pyrimidine ring.
(18) 特開昭 60— 146877号公報には、 一般式  (18) JP-A-60-146877 discloses a general formula
Figure imgf000010_0003
で表される化合物、 特に
Figure imgf000010_0003
Compounds represented by
Figure imgf000010_0004
が液晶組成物として有用である旨が記載されている。 し力 し、 該化合物はピリミ ジン環の 5位置換基が本願発明化合物のそれと異なる。
Figure imgf000010_0004
Is useful as a liquid crystal composition. However, the compound is different from that of the compound of the present invention in the 5-position substituent on the pyrimidine ring.
(1 9) WO 951 9358号 （ョ一口ッパ特許第 739341号明細書） に は、 除草剤として下記化合物 (1 9) WO 951 9358 (Patent No. 739341) Is the following compound as a herbicide
Figure imgf000011_0001
が記載されている。 しかし、 該化合物はピリミジン環の 4位置換基が本願発明化 合物のそれと異なる。
Figure imgf000011_0001
Is described. However, this compound is different from that of the compound of the present invention in the 4-position substituent on the pyrimidine ring.
( 2 0 ) 特開昭 5 9— 5 1 6 9号公報には、  (20) Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-516
Figure imgf000011_0002
等の化合物が除草剤の毒性から保護するための組成物として有用である旨が記載 されている。 しかし、 該化合物はピリミジン環の 4位， 6位置換基が本願発明化 合物のそれと異なる。
Figure imgf000011_0002
It is described that such compounds are useful as compositions for protecting against the toxicity of herbicides. However, this compound is different from the compound of the present invention in the substituents at the 4- and 6-positions of the pyrimidine ring.
発明の開示 Disclosure of the invention
本発明の目的は、 線溶促進作用を有し、 経口投与可能な抗血栓剤、 血栓溶解剤 を提供することにある。  An object of the present invention is to provide an antithrombotic agent and a thrombolytic agent which have a fibrinolysis promoting action and can be orally administered.
本発明者等は、 上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、 下記ナフタレン誘導 体が優れた線溶促進作用を有し、 抗血栓剤、 血栓溶解剤として極めて有用である ことを見出した。 すなわち、 本発明は、 下記 [ 1 ] 乃至 [ 2 7 ] に示す化合物お よびそれらの塩化合物並びにそれらの溶媒和物、 並びにそれらを有効成分とする 医薬組成物、 抗血栓剤、 血栓溶解剤および線溶促進剤に関するものである。  The present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that the following naphthalene derivatives have an excellent fibrinolysis-promoting action and are extremely useful as antithrombotic agents and thrombolytic agents. That is, the present invention provides a compound represented by the following [1] to [27], a salt compound thereof, a solvate thereof, a pharmaceutical composition containing them as an active ingredient, an antithrombotic agent, a thrombolytic agent and It relates to a fibrinolysis accelerator.
[ 1 ] ピリミジル基または 1ーメチルーヒダントイル基で置換された下記一般 式 （1 ) で表されるナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000012_0001
[1] A naphthalene compound represented by the following general formula (1) substituted with a pyrimidyl group or a 1-methyl-hydantoyl group, a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000012_0001
{式中、 {Where,
(1) Rlは、  (1) Rl is
a. 水素原子、  a. hydrogen atom,
b . ハロゲン原子、  b. a halogen atom,
c. 水酸基、  c. hydroxyl group,
d. カルボキシ基、  d. carboxy group,
e . 一 OS03H e. One OS0 3 H
f . -O-C J _6 Ak -R 1 a f .-OC J _ 6 Ak -R 1 a
(ここで C 6 Akは C 6アルキレン基を意味し、 (Where C 6 Ak means a C 6 alkylene group,
R 1 aは、  R 1 a is
i) 水素原子、  i) hydrogen atom,
ii) 水酸基、  ii) hydroxyl group,
iii) カルボキシ基、  iii) a carboxy group,
iv) 一 COOR 1 b  iv) One COOR 1 b
V) — O (CO) R 1 b  V) — O (CO) R 1 b
vi) -N (R 1 c) (Ri d) , または  vi) -N (R 1 c) (Rid), or
vii) 一 CO— N (R l c) (R i d) を意味し、  vii) one CO—N (Rlc) (Rid)
R 1 bは C 9アルキル基を意味し、 R 1 b represents a C 9 alkyl group,
R 1 cおよび Rl dは、 それぞれ同一または異なって  R 1 c and Rld are the same or different
i ) 水素原子、  i) hydrogen atom,
ii) キノレ基、  ii) quinole group,
iii) ァミノ置換 C 6アルキル基、 または、 モノまたはジ C ルキルァミノ置換 C！ _ 6アルキル基、 iii) Amino-substituted C 6 alkyl groups, or mono- or di-C-alkylamino-substituted C! _ 6 alkyl group,
iv) カルボキシ基で置換された C i— 6アルキル基、 v) C — 6アルコキシカルボニル基、 または iv) a C i-6 alkyl group substituted with a carboxy group, v) C- 6 alkoxycarbonyl group, or
vi) C i— 6アルコキシカルボニル基で置換された C i— 6アルキル基 を意味する。 ） vi) means a Ci- 6 alkyl group substituted with a Ci- 6 alkoxycarbonyl group. )
g. C丄_6アルコキシカルボニル基で置換された C 2— 6アルケニル基、 ま たは g. C 2 — 6 alkenyl group substituted by C 丄 _ 6 alkoxycarbonyl group, or
h. -CO-N (R 1 c) (R i d) ,  h.-CO-N (R 1 c) (R i d),
(R 1 cおよび R 1 dの意味は、 上記と同じ）  (The meanings of R 1 c and R 1 d are the same as above.)
を意味し、  Means
(2) R2は、  (2) R2 is
a . 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. ハロゲン原子、 または  b. a halogen atom, or
c . -C J _6 Ak -CO-N (R l c) (R i d) c .-CJ _ 6 Ak -CO-N (R lc) (R id)
(C丄— 6Ak、 R 1 cおよび R 1 dの意味は、 上記と同じ） (C丄- 6 Ak, meanings of R 1 c and R 1 d is as defined above)
を意味し、  Means
(3) 環 Aは、 下記 a乃至 cの一般式で示されるピリミジル基または 1—メチ ルーヒダントイン基  (3) Ring A is a pyrimidyl group or a 1-methyluhydantoin group represented by the following general formulas a to c:
a . (環 A 1 )  a. (ring A 1)
Figure imgf000013_0001
b. (環 A 2) ^^
Figure imgf000013_0001
b. (ring A 2) ^^
c. (環 A 3)
Figure imgf000014_0001
を意味し、 c. (ring A 3)
Figure imgf000014_0001
Means
(ここで Rxは、  (Where Rx is
a. 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. 水酸基、 または  b. hydroxyl group, or
c . G — 6Τノレキノレ基 c. G — 6 Τ ノ レ キ ノ レ 基
を意味し、  Means
Ryは、  Ry
a. 水素原子、  a. hydrogen atom,
b . カルボキシ基、  b. carboxy group,
c ァミノ基で置換された — 6アルキル基、 d . C i— 6アルコキシカルボニル基、 c-amino group substituted with a camino group, d.Ci- 6 alkoxycarbonyl group,
e . 水酸基、  e. hydroxyl group,
f . シァノ基、 または  f. Syano group, or
g. アミジノ基  g. Amidino group
を意味し、  Means
R zは、 R z is
a · 水素原子、  a · hydrogen atom,
b. 水酸基、  b. hydroxyl group,
c . ハロゲン原子、  c. a halogen atom,
d. アミノ基、  d. amino group,
e . 一〇一 Cj— 6Ak— R z l、 e. One hundred one Cj— 6 Ak—R zl,
(ここで C i— 6 Akは C i— 6アルキレン基を意味し、 R z 1は、 (Where C i- 6 Ak means a C i- 6 alkylene group, and R z 1 is
i ) 水素原子、  i) hydrogen atom,
ϋ) 水酸基、 iii) フヱニル基、 または C _6アルコキシカルボニル基で置換されても よいフリル基、 ϋ) hydroxyl group, iii) Fuweniru group or C _ 6 alkoxycarbonyl optionally furyl group which may be substituted with a group,,
iv) カルボキシ基、  iv) carboxy group,
v) -COOR z 2、  v) -COOR z 2,
vi) 一 O (CO) R z 2、  vi) One O (CO) R z 2,
vii) -N (R z 3) (R z 4) 、 または  vii) -N (R z 3) (R z 4), or
vi) -CO-N (R z 3) (R z 4) を意味し、  vi) means -CO-N (R z 3) (R z 4),
R z 2は、 R z 2 is
i ) C !_9 T レキノレ基、 i) C! _ 9 T Rekinore group,
ii) ベンジル基、  ii) benzyl group,
iii) モノまたはジヒ ドロキシ置換 C i— 6アルキル基、 または — 6アル コキシ基で置換された C — 6アルキル基 （該アルコキシ基は C i— 6 アルコキシ基置換 C i— 6アルコキシ基で置換されてもよい） 、 iv) フタルイミ ド基、 モルホリノ基、 ピリジル基およびピペリジノ基から 選ばれる複素環基で置換された Cェ_ 9アルキル基、 iii) a mono- or dihydroxy-substituted Ci- 6 alkyl group, or a C- 6 alkyl group substituted with a 6-alkoxy group (the alkoxy group is substituted with a Ci-6 alkoxy group-substituted Ci-6 alkoxy group; may be), iv) Futaruimi de group, morpholino groups, C E _ 9 alkyl group substituted with a heterocyclic group selected from pyridyl group, and a piperidino group,
V ) — N (R z 3) (R z 4) で置換された C丄 — 9アルキル基、 vi) -CO-N ( (R z 3) (R z 4) で置換された C — 9アルキル基、 を意味し、 V) — C 丄 — 9 alkyl group substituted with N (R z 3) (R z 4), vi) -CO-N (C — 9 alkyl substituted with (R z 3) (R z 4) Group means
R z 3および R z 4は、 それぞれ同一または異なって  R z 3 and R z 4 are the same or different
i) 水素原子、  i) hydrogen atom,
ii) — 6ァノレキノレ基、  ii) — 6-anolequinole group,
iii) ァミノ置換 C — 6アルキル基、 または、 モノまたはジ C — 6アルキ ルァミノ置換 C！ _ 6アルキル基、 iii) Amino substituted C- 6 alkyl group or mono or di C- 6 alkylamino substituted C! _ 6 alkyl group,
iv) カルボキシ基で置換された C — 6アルキル基、  iv) C-6 alkyl group substituted by a carboxy group,
V ) C丄— 6アルコキシカルボニル基、 V) C丄- 6 alkoxycarbonyl group,
vi) C丄—6アルコキシカルボニル基で置換された C丄 — 6ァノレキノレ基、 vii) C丄— 6アルコキシカルボニル置換 C丄—6アルキルカルボニル基、 vi) C 2— 6 ァノレケニノレ基、 vi) C丄- 6 alkoxy C丄substituted with a carbonyl group - 6 Anorekinore group, vii) C丄- 6 alkoxycarbonyl-substituted C丄-6 alkylcarbonyl group, vi) C 2 - 6 Anorekeninore group,
ix) 2—イミダゾリニル基、 または x) ァミノ保護基 ix) 2-imidazolinyl group, or x) Amino protecting group
を意味する。 ）  Means )
f . C i— eアルコキシカルボニルォキシ基、  f.C i—e alkoxycarbonyloxy group,
g. -O-CO-N (R z 3) (R z 4) 、  g.-O-CO-N (R z 3) (R z 4),
(R z 3および R z 4の意味は、 上記と同じ。 ）  (The meaning of R z 3 and R z 4 is the same as above.)
h. C i— 6アルコキシカルボニル基で置換された C 2— 6アルケニル基、 ま たは . h C i-6 alkoxy C 2 is substituted with a carbonyl group - 6 alkenyl group, or is
i . C 2— 6アルケニノレオキシ基 i. C 2 — 6 alkynoleoxy group
を意味し、  Means
R 10は、 酸素原子または一 NH—を意味し、  R 10 represents an oxygen atom or one NH—,
R 1 1は、 C J— 6アルコキシカルボニル基で置換された C丄— 6アルキル基を 意味する。 } R 1 1 is, C丄substituted with CJ- 6 alkoxycarbonyl group - means an alkyl group. }
[2] 環 Aが、 上記環 A 1で表わされるピリミジル基である下記一般式 （2) で表わされる第 [1] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和 物。  [2] The naphthalene compound according to item [1], wherein the ring A is a pyrimidyl group represented by the ring A1, represented by the following general formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000016_0001
(上記一般式 （2) において、 R l， R 2, Rx， R yおよび R zの意味は上記 と同じ。 ）
Figure imgf000016_0001
(In the general formula (2), the meanings of Rl, R2, Rx, Ry, and Rz are the same as described above.)
[3] 環 A 1がナフタレン環の 6位に結合している下記一般式 （3) で表わさ れる第 [2] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  [3] The naphthalene compound according to [2], wherein the ring A 1 is bonded to the 6-position of the naphthalene ring, represented by the following general formula (3), a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
(上記一般式 （3) において、 R l， R 2, Rx, Ryおよび R zの意味は上記 と同じ。 ） (In the general formula (3), the meanings of Rl, R2, Rx, Ry and Rz are as described above. Same as. )
[4] 環 Al力 下記一般式 （4) 乃至 （6) からなる群から選ばれるピリ ジル基である第 [2] 項又は第 [3] 項記載のナフタレン化合物、 その塩または それらの溶媒和物。  [4] Ring Al force The naphthalene compound according to item [2] or [3], which is a pyridyl group selected from the group consisting of the following general formulas (4) to (6), a salt thereof, or a solvate thereof. object.
Figure imgf000017_0001
(5)環 Aト 2 (6)環 Aト 3
Figure imgf000017_0001
(5) Ring A to 2 (6) Ring A to 3
[上記一般式 （4) 乃至 （6) において、 [In the above general formulas (4) to (6),
R5は、  R5 is
a. 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. 水酸基、 または  b. hydroxyl group, or
c . C — 6アルキル基を意味し、 c. C — means a 6 alkyl group,
R 6は、  R 6 is
a. 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. 水酸基、  b. hydroxyl group,
c - ノヽロゲン原子、  c-nodogen atom,
d. アミノ基、  d. amino group,
e . -O-Cト 6Ak— Rz 1、 e. -OC to 6 Ak—Rz 1,
(ここで、 一 O— — 6Ak— R z 1は、 第 [1] 項におけるそれと同 意である。 ） (Here, one O— — 6 Ak—R z 1 is synonymous with that in paragraph [1].)
f . C丄—6ァノレコキシカルボニルォキシ基、 . f C丄- 6 § Bruno record alkoxycarbonyl O alkoxy group,
g. -O-CO-N (R z 3) (R z 4) 、  g.-O-CO-N (R z 3) (R z 4),
(ここで、 R z 3および R z 4は、 第 [ 1 ] 項におけるそれと同意であ る。 ）  (Where R z 3 and R z 4 are the same as in section [1].)
h. C丄 — 6アルコキシカルボニルォキシ基で置換された C 2— 6アルケニル 基、 または . h C丄- 6 alkoxycarbonyl O alkoxy C 2 is substituted with a group - 6 alkenyl group or,
i . C 2— 6アルケニルォキシ基、 を意味し、 . i C 2 - 6 Arukeniruokishi group, Means
R 7は、  R 7 is
a. 水酸基、  a. hydroxyl group,
b. アミノ基、 または  b. amino group, or
c . — O— C丄— 6Ak— R z 1を意味し、 c. — O— C 丄 — 6 Ak—R z 1
(ここで、 一 O—じ 丄— 6Ak— R z lは、 第 [1] 項におけるそれと同 意である。 ） (Here, one O- Ji丄- 6 Ak- R zl are same agreed in the item [1].)
R 8は、  R 8 is
a. カ^/ボキシ基、  a. Ka ^ / boxy group,
b . C丄—6—アルコキシカルボニル基、 . b C丄- 6 - alkoxycarbonyl group,
c . シァノ基、 または  c. a cyano group, or
d. アミジノ基を意味し、  d. means an amidino group,
R 9は、 ァミノ置換されてもよい C i— eアルキル基を意味する。  R 9 represents a C i-e alkyl group which may be amino-substituted.
(一般式 （6) 中における一 O— C丄— 6 Ak— R z 1は、 第 [1] 項にお けるそれと同意である。 ） ] ] - (an O-C丄in the general formula (6) 6 Ak- R z 1 is your Keru agree with it to the item [1].)
[5] 環 Aが、 環 A 1— 1である、 下記一般式 （7) で表わされる第 [4] 項 記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  [5] The naphthalene compound according to item [4], wherein the ring A is a ring A1-1, represented by the following general formula (7), a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
(上記一般式 （7) において、 R l、 R 2、 R 5および R 6の意味は上記と同 じ。 ) (In the general formula (7), the meanings of R1, R2, R5 and R6 are the same as described above.)
[6] 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルピリミジン一 4— オール、 6—ァミノ一 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） ピリミジン _ 4一 オール、 6— [4一 （2—アミノエトキシ） 一6—メチル一2—ピリミジニル] — 2—ナフトール '塩酸塩、 6— [4 - (2 -N, N—ジメチルアミノエトキ シ） —6—メチルー 2—ピリミジニル] — 2—ナフトール'塩酸塩、 2 -N, N —ジメチル一 {2— [6— (2— N， N—ジメチルアミノエトキシ） 一 2_ナフ チル] —6—メチルピリミジニルー 4一ォキシ } ェチルァミン '二塩酸塩、 6 - [4— (3—ァミノプロポキシ） 一6—メチル一2—ピリミジニル] —2—ナフ トール '塩酸塩、 6— [6—メチル一4— (3— N—メチルァミノプロポキシ） —2—ピリ ミジニル] — 2—ナフトール '塩酸塩、 6— [4— (6—ァミノへキ シルォキシ） ― 6—メチル一 2—ピリ ミジニル] — 2—ナフトール ·塩酸塩、 6 - [4— (2-N, N—ジェチルアミノエトキシ） 一6—メチル一2—ピリ ミジ ニル] — 2—ナフトール '塩酸塩、 6— [4— (2 -N, N—ジベンジルァミノ エトキシ） 一6—メチル一2—ピリ ミジニル] 一 2—ナフトール '塩酸塩、 メチ ル 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジニルォ キシァセタート、 メチル 2— (6—メ トキシカルボニルメ トキシ一 2—ナフチ ノレ） 一6—メチル一4—ピリ ミジニルォキシァセタート、 2_ (6—ヒ ドロキシ —2—ナフチル） 一 6—メチルー 4一ピリ ミジニルォキシ酢酸、 ナトリウム 2 一 （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニルォキシァ セタート、 カリウム 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4 一ピリ ミジェルォキシァセタート、 2— （6—スルホ _ 2—ナフチル） 一6—メ チル— 4一ピリ ミジニルォキシ酢酸、 6— {4- [2— （2—イミダゾリニルァ ミノ） エトキシ] —6—メチルー 2 _ピリ ミジニル} _ 2—ナフトール '塩酸塩、 6— [4— (2-N, N—ジァリルアミノエトキシ） 一 6—メチルー 2—ピリ ミ ジニル] — 2—ナフトール '塩酸塩、 ェチル 5— [2— (6—ヒ ドロキシ— 2 —ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリ ミジニルォキシメチル] —2—フランカル ボキシラート、 2—ヒ ドロキシ一 6— (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジニル） 一 1—ナフチルァセトアミ ド、 6_ [4— (2 -N, N—ジメチルァ ミノ） エトキシ一 6—メチル一2—ピリミジニル] —2—ヒ ドロキシ一 1—ナフ チルァセトアミ ド、 ェチル 2— ( 1—力ルバモイルメチル _ 2—ヒ ドロキシ— 6—ナフチル） 一6—メチル _ 4一ピリ ミジニルォキシァセタート、 2— (1— 力ルバモイノレメチノレ一 2—ヒ ドロキシー 6—ナフチル） 一 6—メチル一4一ピリ ミジニルォキシ酢酸、 6— （4—ァリルォキシ一 6—メチル— 2—ピリ ミジニ ノレ） 一 2—ナフトール、 6— (4—ペンジノレオキシー 6 _メチル一 2—ピリ ミジ ニル） 一2—ナフトール、 N， N—ジメチルー [2— （6—ヒドロキシ一 2—ナ フチル） 一 6 _メチル一4—ピリミジニルォキシ] ァセトアミ ド、 N， N—ジメ チル一 [2— (6 -N, N—ジメチルァミノカルボニルメ トキシ一 2—ナフチ ル） —6—メチル一4—ピリミジェルォキシ] ァセトアミ ド、 6— [4— （2— t一ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一 6 _メチル一 2—ピリミジニル] ― 2—ヒ ドロキシ一 1—ナフチルァセトアミ ド、 6— [4— (2—アミノエトキ シ） 一 6—メチルー 2—ピリミジェル] — 2—ヒ ドロキシ一 1—ナフチルァセト アミ ド '塩酸塩、 ェチル 3— {2— [2— (6—ヒ ドロキシ— 2—ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジェルォキシ] ェチル }ァミノ一 3 _ォキソプロピオ ナート、 N— { 2 - [2— (6—ヒ ドロキシ一 2_ナフチル） 一 6—メチル一4 —ピリミジニルォキシ] ェチル } ァミノ酢酸 '塩酸塩、 2_ (6—カルボキシメ トキシー 2—ナフチル） — 6—メチル一 4一ピリミジニルォキシ酢酸、 ェチノレ 4— [2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニノレ ォキシ] ブチラート、 ェチル 4— { 2 - [6— (3—エトキシカルボニルプロ ポキシ） 一2—ナフチル]—6—メチル一4—ピリミジニルォキシ}プチラート、 4- [2- (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジニル ォキシ] ブタン酸、 4— {2— [6 - (3—カルボキシプロポキシ） 一2—ナフ チル]一 6—メチル一4—ピリミジニルォキシ}ブタン酸、 2— （6—ヒドロキシ —2—ナフチル） ピリミジン一 4， 6—ジオール、 メチル 6—ヒドロキシ一 2 - (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一4一ピリミジニルォキシァセタート、 メ チル 6—ヒ ドロキシ一 2— （6—メ トキシカルボニルメ トキシ一 2 _ナフチ ノレ） 一 4—ピリミジェルォキシァセタート、 2_ (6—クロロー 2—ナフチル） —6—メチルピリミジン— 4—オール、 6—メチル一2— (2—ナフチル） ピリ ミジン一 4一オール、 メチル 6—メチノレ一2— (2—ナフチル） 一4一ピリミ ジニルォキシァセタート、 6—メチル一2— (2—ナフチル） 一4—ピリミジニ ルォキシ酢酸、 2— [6—メチル一2— (2—ナフチル） _4一ピリミジニルォ キシ] ェチルアミン ·塩酸塩、 メチル [2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチ ノレ） 一 6—メチル一4—ピリミジニルォキシ] カルボキシラート、 ェチル 6— [2 - (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチル _ 4一ピリミジニルォキ シ] へキサナート、 メチル （2 E) — 3— [6— (4—ヒ ドロキシー 6—メチ ルー 2—ピリミジニル） —2—ナフチル] プロペナート、 N— (2—アミノエチ ル） ― [2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニ ルォキシァセトアミド '塩酸塩、 2- [6- (3—ァミノプロボキシ） 一2—ナ フチル] 一 6—メチル _4—ピリミジニルォキシ酢酸'塩酸塩、 2— { 6 - [N - (2—アミノエチル） ァミノカルボニルメ トキシ] —2—ナフチル } 一 6—メ チル _ 4一ピリミジニルォキシ酢酸'塩酸塩、 2 - { 1 - [N- (2—アミノエ チル） ァミノカルボニルメチル] — 2—ヒ ドロキシ一 6—ナフチル } —6—メチ ル一 4—ピリミジニルォキシ酢酸 ·塩酸塩、 2— ( 6—ヒ ドロキシ一 5—ョード —2—ナフチル） 一6—メチルー 4 _ピリミジニルォキシ酢酸、 ベンジル 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチルー 4—ピリミジニルォキシァセ タート、 ノナニル 2— （6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチル一4一 ピリミジニルォキシァセタート、 メ トキシメチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2— ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニルォキシァセタート、 2— [2— (2 ーメ トキシェトキシ） エトキシ] ェチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチ ル） 一 6—メチルー 4—ピリミジニルォキシァセタート、 2—フタルイミ ドエチ ノレ 2— （6—ヒ ドロキシ一 2 _ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジニルォ キシァセタート、 2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル 2— (6—ヒ ドロキ シ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一 2—ピリミジニルォキシァセタート、 2—モ ルホリノェチル 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピ リミジ二ルォキシァセタート、 2—ピリジルメチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2 —ナフチル） _ 6—メチルー 4 _ピリミジェルォキシァセタート、 2—ピベリジ ノエチル 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4一ピリミジ 二ルォキシァセタート、 ビバロイルォキシメチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2— ナフチル） 一6—メチルー 4_ピリミジニルォキシァセタート、 N， N—ジメチ ルァミノカルボニルメチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2 _ナフチル） 一6—メチ ルー 4—ピリミジニルォキシァセタート、 2—ヒ ドロキシェチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチノレ一 4一ピリミジニルォキシァセタート、 (S) 一 （ + ) — 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル 2— （6—ヒ ドロキシ一 2— ナフチル） _ 6—メチルー 4一ピリミジニルォキシァセタート、 6— (2—ピリ ミジニル） — 2—ナフチルォキシ酢酸、 2— (6—クロ口 _ 2—ナフチル） 一6 —メチル _ 4—ピリミジニルォキシ酢酸、 2— [2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナ フチル） 一6—メチルー 4—ピリミジニルォキシ] ェチル ァセタート、 2— {2- [6- (2—ヒドロキシエトキシ） 一 2 _ナフチル] —6—メチル一4一 ピリミジニルォキシ}エタノール、 2— [2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチ ノレ） 一 6—メチルー 4一ピリミジニルォキシ] エタノール、 6— (4—ヒドロキ シ— 6—メチル一 2—ピリ ミジニル） _ 2—ナフトェ酸 '塩酸塩、 N— 2— (Ν' ， Ν， ージメチルァミノ） ェチル 6— （4 _クロ口一 6—メチノレ一 2— ピリミジニル） — 2—ナフトェ酸アミ ド '二塩酸塩、 6— (4—メチルー 2—ピ リミジニル） — 2—ナフトェ酸 ·塩酸塩、 ェチル 3— [6— (4—ヒドロキシ 一 6—メチル— 2—ピリミジェル） — 2—ナフチルカルボニル] ァミノプロピオ ナート '塩酸塩、 3— [6— (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一 2—ピリミジニ ル） — 2—ナフチルカルボニル] ァミノプロピオン酸および Ν— 2— (Ν' ， N' —ジメチルァミノ） ェチル 6— （4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジニル） 一 2—ナフトェ酸アミ ド '二塩酸塩からなる群から選ばれる第 [5] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 [6] 2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-methylpyrimidine-1-ol, 6-amino-2- (6-hydroxy-1-naphthyl) pyrimidine_4-1ol, 6— [4 1- (2-aminoethoxy) 1-6-methyl-1-pyrimidinyl] — 2-naphthol 'hydrochloride, 6- [4- (2-N, N-dimethylaminoethoxy))-6-methyl-2-pyrimidinyl] — 2-Naphthol 'hydrochloride, 2-N, N —Dimethyl-1- {6— (2-N, N-dimethylaminoethoxy) -1-2_naphthyl] —6-methylpyrimidinyl-4-ethoxy} ethylamine —dihydrochloride, 6- [4— (3— 6-Methyl-1-pyrimidinyl] —2-naphthol 'hydrochloride, 6— [6-Methyl-14- (3-N-methylaminopropoxy) —2-pyrimidinyl] — 2— Naphthol 'hydrochloride, 6- [4- (6-aminohexyloxy)-6-methyl-l-pyrimidinyl]-2-naphthol hydrochloride, 6- [4- (2-N, N-ethyl Aminoethoxy) 1-6-methyl-1-pyrimidinyl] — 2-naphthol 'hydrochloride, 6— [4- (2-N, N-dibenzylamino ethoxy) 16-methyl-1-pyrimidinyl] 1 2— Naphthol 'hydrochloride, methyl 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxy Tat, Methyl 2- (6-Methoxycarbonylmethoxy-1-2-naphthinole) 1-6-Methyl-14-pyrimidinyloxyacetate, 2_ (6-Hydroxy—2-naphthyl) -16-Methyl- 4-Pyrimidinyloxyacetic acid, sodium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyloxy acetate, potassium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 16-methyl-4 1-pyrimidyloxyacetate, 2- (6-sulfo_2-naphthyl) 1-6-methyl-4,1-pyrimidinyloxyacetic acid, 6— {4- [2- (2-imidazolinylamino) ethoxy] — 6-Methyl-2-pyrimidinyl} _2-Naphthol 'hydrochloride, 6- [4- (2-N, N-diallylaminoethoxy) -1-6-methyl-2-pyrimidinyl] -2-naphthol' hydrochloric acid Salt, ethyl 5— [2— (6— — 2 —Naphthyl) 1 6-methyl-14-pyrimidinyloxymethyl] —2—furancarboxylate, 2-hydroxy-1 6— (4-hydroxy-1 6-methyl-1-pyrimidinyl) 1 1— Naphthyl acetoamide, 6_ [4- (2-N, N-dimethylamino) ethoxy-1 6-methyl-12-pyrimidinyl] -2-hydroxy-1 1-naphthyl acetoamide, ethyl 2- (1-dirubamoylmethyl _ 2 -Hydroxy-6-naphthyl) 1-6 -methyl _ 4 -Pyrimidinyloxyacetate, 2-(1-Hydroxy 6-naphthyl) 1-6 -methyl 14-Pyrimidinyloxyacetic acid, 6- (4-aryloxy-6-methyl-2-pyrimidinole) 1-2-naphthol, 6- (4-Pendinoleoxy-6_methyl-12-pyrimidi Nyl) 1,2-naphthol, N, N-dimethyl- [2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxy] acetoamide, N, N-dimethyl-1- [2— ( 6-N, N-Dimethylaminocarbonylmethoxy-2-naphthyl) -6-methyl-14-pyrimigeroxy] acetoamide, 6- [4- (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) one 6_Methyl-1-pyrimidinyl] ― 2-hydroxy-1-naphthylacetamide, 6- [4- (2-aminoethoxy) -1-6-methyl-2-pyrimidel] — 2-hydroxy-1-naphthylacetate Amid 'hydrochloride, ethyl 3- (2- [2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimigeroxy] ethyl) amino-3_oxopropionate, N— { 2-[2— (6-hydroxy-1 2_naphthyl) -1-6-methyl-1 4—Pyrimidinyloxy] ethyl} aminoacetic acid hydrochloride, 2_ (6-carboxymethoxy-2-naphthyl) —6-methyl-1-41-pyrimidinyloxyacetic acid, ethinole 4-—2- (6-hydroxy-1-2- Naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinoleoxy] butyrate, ethyl 4- {2- [6- (3-ethoxycarbonylpropoxy) 1-2-naphthyl] -6-methyl-14-pyrimidinyloxy} butylate, 4 -[2- (6-Hydroxy-12-naphthyl) -1 6-methyl-14-pyrimidinyloxy] butanoic acid, 4- {2- (6- (3-carboxypropoxy) 1-2-naphthyl] -16-methyl 1,4-pyrimidinyloxy} butanoic acid, 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) pyrimidine-1,4,6-diol, methyl 6-hydroxy-12- (6-hydroxy-12-naphthyl) Xyacetate 6-Hydroxy-1-2- (6-Methoxycarbonyl-methoxy-2-naphthine) 1-4-Pyrimigeloxyacetate, 2_ (6-Chloro-2-naphthyl) -6-Methylpyrimidine — 4-ol, 6-methyl-1- (2-naphthyl) pyrimidin-1-ol, methyl 6-methynole-1- (2-naphthyl) -14-pyrimidinyloxyacetate, 6-methyl-1 2- (2-naphthyl) 1-4-pyrimidinyloxyacetic acid, 2- [6-methyl-1- (2-naphthyl) _- 4-pyrimidinyloxy] ethylamine hydrochloride, methyl [2- (6-hydroxy-1-2) 6-Methyl-14-pyrimidinyloxy] carboxylate, ethyl 6- [2- (6-Hydroxy-2-naphthyl) -16-methyl_4-pyrimidinyloxy [Hexaneate], methyl (2 E) — 3-—6— (4-hydroxy 6—methyl 2-pyrimidinyl) —2-naphthyl] propenate, N— (2-aminoethyl) — [2— (6 —Hydroxy-2-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetamide 'hydrochloride, 2- [6- (3-aminopropoxy) -12-naphthyl] -16-methyl_4-pyrimidinyloxyacetic acid 'Hydrochloride, 2- {6-[N- (2-aminoethyl) aminocarbonylmethoxy]-2-naphthyl} -1-6-methyl-4-4-pyrimidinyloxyacetic acid' hydrochloride, 2- {1- [N- (2-aminoethyl) aminocarbonylmethyl] — 2-hydroxy-6-naphthyl} —6-methyl-1-4-pyrimidinyloxyacetic acid hydrochloride, 2- (6-hydroxy-5— 2- (naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid, benzyl 2- (6 Hydroxy-2-naphthyl) 1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate, nonanyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate, methoxymethyl 2- ( 6-Hydroxy-1-2-naphthyl) 1-6-Methyl-14-pyrimidinyloxyacetate, 2- [2- (2-Methoxyxethoxy) ethoxy] ethyl 2- (6-Hydroxy-1-2-naphthyl) 1-6-Methyl-4-pyrimidinyloxyacetate, 2-phthalimidinoethyl 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 1-6-Methyl-14-pyrimidinyloxyacetate, 2- (N, N-dimethylamino) 2-ethyl (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methyl-1-pyrimidinyloxyacetate, 2-morpholinoletyl 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl Cyl 4-pyrimidinyl oxyacetate, 2-pyridylmethyl 2- (6-hydroxy-1-2-naphthyl) _ 6-methyl-4 _pyrimidyl oxyacetate, 2-piberidinoethyl 2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) 1-6-Methyl-14-pyrimidi-2-oxyacetate, Bivaloyloxymethyl 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 16-Methyl-4_pyrimidinyloxy Acetate, N, N-Dimethylaminocarbonylmethyl 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 16-Methyl 4-pyrimidinyloxyacetate, 2-Hydroxyshetyl 2- (6-Hydroxy 1-2-naphthyl) 1-6-methynole-1 4-pyrimidinyloxyacetate, (S) -1-(+) — 2,3-dihydroxypropyl 2 -— (6-hydroxy-1-2— Naphthyl) _ 6-Methyl-4 monopyrimidinyl oxyacetate, 6- (2-Pyrimidinyl)-2-Naphthyloxyacetic acid, 2- (6-Crosin _ 2 -Naphthyl) 16-Methyl -4- 4-Pyrimidinyl Xyacetic acid, 2- [2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-methyl-4-pyrimidinyloxy] ethyl acetate, 2- {2- [6- (2-hydroxyethoxy) 1-2-naphthyl ] —6-Methyl-14-pyrimidinyloxy} ethanol, 2- [2- (6-Hydroxy-12-naphthynole) -1-6-methyl-4-1-pyrimidinyloxy] ethanol, 6— (4-hydroxy) 6-Methyl-1-pyrimidinyl) _ 2-Naphthoic acid 'hydrochloride, N- 2- (2', Ν, -dimethylamino) ethyl 6- (4 _chloro-1-6-methinole-1-pyrimidinyl) — 2— Naphthoic acid amide 'dihydrochloride, 6- (4-methyl-2-pi Limidinyl) — 2-naphthoic acid · hydrochloride, ethyl 3-[6- (4-hydroxy- 1 -methyl-2-pyrimidyl) — 2-naphthylcarbonyl] aminopropionate 'hydrochloride, 3-[6-(4- Hydroxy-6-methyl-1-pyrimidinyl) — 2-naphthylcarbonyl] aminopropionic acid and Ν-2-((Ν ', N'-dimethylamino) ethyl 6- (4-hydroxy-6-methyl-12) —Naphthalene compound, salt or solvate thereof according to item [5], which is selected from the group consisting of —pyrimidinyl) -1-naphthoic acid amide ′ dihydrochloride.
[7] 2— （6—ヒドロキシー 2—ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジニ ルォキシ酢酸、 ナトリウム 2— （6—ヒ ドロキシ一 2 _ナフチル） —6—メチ ル— 4—ピリミジニルォキシァセタートおよびカリウム 2— （6—ヒドロキシ —2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニルォキシァセタートからなる群 力 ^選ばれる、 第 [6] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒 和物。  [7] 2- (6-Hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxyacetic acid, sodium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) —6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetator And potassium 2— (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-1-pyrimidinyloxyacetate Solvate.
[8] R1が水酸基または一〇— Ci— eAk— R 1 aであり、 R 2が水素原 子であり、 R 5がメチル基であり、 かつ、 R6が水酸基または一 O— C — e [8] R1 is a hydroxyl group or a hydroxyl group or Ci—eAk—R1a, R2 is a hydrogen atom, R5 is a methyl group, and R6 is a hydroxyl group or a hydroxyl group or 1—O—C—e
Ak-R z 1である第 [5] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの 溶媒和物。 The naphthalene compound according to item [5], which is Ak-Rz1, a salt thereof or a solvate thereof.
(C！ _6 Ak , R 1 aおよび R z 1は、 第 [ 1 ] 項におけるそれと同意であ る。 ） [9] 環 Aが、 環 A 1— 2である、 下記一般式 （8) で表わされる第 [4] 項 記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 (C! _ 6 Ak, R 1 a and R z 1 is Ru der agree with that in the item [1].) [9] The naphthalene compound according to item [4], wherein the ring A is a ring A1-2, represented by the following general formula (8), a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
(上記一般式 （8) において、 R l、 R2、 R 7および R 8の意味は上記と同 じ。 ） (In the above general formula (8), the meanings of R1, R2, R7 and R8 are the same as above.)
[10] R 1が水酸基または— O— C — 6Ak— R 1 aであり、 R2が水素 原子であり、 かつ、 R 7が水酸基、 アミノ基または一 O— C — 6 Ak— R z 1 である第 [9] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 (C J _6 Ak, R 1 aおよび R z 1は、 第 [1] 項におけるそれと同意であ る。 ） [10] R 1 is a hydroxyl group or —O—C— 6 Ak—R 1a, R2 is a hydrogen atom, and R 7 is a hydroxyl group, an amino group or one O—C— 6 Ak—R z 1 9. The naphthalene compound according to item [9], a salt thereof or a solvate thereof. (CJ _ 6 Ak, R 1 a and R z 1 is Ru der agree with that in the item [1].)
[1 1] ェチル 4—ヒ ドロキシ一 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボキシラート、 4— t—ブトキシカルボニルメ トキシ一 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 5 _ピリミジンカルボン酸、 ェチル 4— (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一2— (6—ヒドロキシ一 2— ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボキシラート、 ェチル 4— (2—アミノエト キシ） 一2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボキシラ ート '二塩酸塩、 4— (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） — 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボン酸、 4— (2—ァ ミノエトキシ） 一 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一5—ピリミジンカル ボン酸 '二塩酸塩、 ェチル 4ーメ トキシ一 2— (6—メ トキシー 2—ナフチ ル） 一 5—ピリミジンカルボキシラート、 4ーメ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 2—ナフチル） — 5—ピリミジンカルボン酸、 ェチル 4ーァミノ— 2— (6— ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボキシラート、 4ーヒドロキ シ一 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボ二トリル、 2— （6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一4—ヒドロキシ一 5—ピリ ΐ ボキシアミジン '塩酸塩、 4—ァミノ一 2 _ (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） — 5—ピリミジンカルボン酸、 6— (4—ァミノ一 5—カルボキシー 2—ピリミ ジニル） — 2—ナフチルォキシ酢酸、 ェチル 5—エトキシカルボ二ルー 2— (6—エトキシカルボニルメ トキシ一 2—ナフチル） —4—ピリミジニルォキシ ァセタート、 5—カルボキシ一 2— (6—カルボキシメ トキシ一 2—ナフチル） —4一ピリミジニルォキシ酢酸、 ェチル 2— (6—ヒ ドロキシー 2 _ナフチ ル） —4—メ トキシ一 5—ピリミジンカルボキシラートおよび 2— (6—ヒ ドロ キシ一 2—ナフチル） —4—メ トキシー 5—ピリミジンカルボン酸からなる群か ら選ばれる第 [9] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 [1 1] Ethyl 4-hydroxy-1- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-pyrimidine carboxylate, 4-t-butoxycarbonylmethoxy-1--2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1- 5-pyrimidinecarboxylic acid, ethyl 4- (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) 1-2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1-pyrimidine carboxylate, ethyl 4- (2-aminoethoxy) 1-2 (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-5-pyrimidinecarboxylate 'dihydrochloride, 4- (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) — 2 -— (6-Hydroxy-2-naphthyl) -1-5- Pyrimidine carboxylic acid, 4- (2-amino ethoxy) 1-2 (6-hydroxy 1-2-naphthyl) 5-pyrimidine carboxylic acid 'dihydrochloride, ethyl 4-methoxy-12- (6-methoxy) 2— Naphthyl) 1 -Pyrimidine carboxylate, 4-methoxy-12- (6-Methoxy-12-naphthyl)-5-Pyrimidinecarboxylic acid, ethyl 4-amino-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl) 1 5-pyrimidine carboxylate, 4-hydroxy-1- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1,5-pyrimidinecarbonitrile, 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 1-4-hydroxy-5-pyri Boxyamidine 'hydrochloride, 4-amino-12- (6-hydroxy-12-naphthyl) — 5-pyrimidinecarboxylic acid, 6- (4-amino-1-5-carboxy-2-pyrimidinyl) —2-naphthyloxyacetic acid, ethyl 5 —Ethoxycarbonyl 2 -— (6-ethoxycarbonylmethoxy-2-naphthyl) —4-pyrimidinyloxyacetate, 5-carboxy-12- (6-carboxymethoxy1-2-naphthyl) —4-pyrimidinyloxy Acetic acid, ethyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) —4-methoxy-1-5-pyrimidinecarboxylate and 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) —4-methoxy-5-pyrimidinecarboxylic acid Item 9. The naphthalene compound according to item [9], selected from the group consisting of: a salt thereof, or a solvate thereof.
[1 2] 環 Aが、 環 A 1 _ 3である、 下記一般式 （9) で表わされる第 [4] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  [12] The naphthalene compound according to the item [4], wherein the ring A is a ring A 1-3, represented by the following general formula (9), a salt thereof, or a solvate thereof.
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(上記一般式 （9) において、 R l、 R2、 R9、 C J— 6 Akおよび R z 1の 意味は上記と同じ。 ） (In the general formula (9), R l, R2 , R9, CJ- 6 meaning of Ak and R z 1 are as defined above.)
[1 3] R 1が水酸基または— O— C丄— 6 Ak— R 1 aである第 [1 2] 項 記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 [1 3] R 1 is a hydroxyl group or - O-C丄- 6 AK- first [1 2] naphthalene compound according to claim is R 1 a, a salt thereof, or a solvate.
(Ci— 6Akおよび Rl aは、 第 [1] 項におけるそれと同意である。 ） (Ci- 6 Ak and Rla are synonymous with those in paragraph [1].)
[14] ナフタレン化合物が、 5_ (6—ァミノへキシル） 一2— （6—ヒ ド ロキシ一 2—ナフチル） ― 6—メチルー 4 _ピリミジニルォキシ酢酸である第 [12] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  [14] The naphthalene compound according to [12], wherein the naphthalene compound is 5_ (6-aminohexyl) 1-2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid , Its salts or their solvates.
[15] 環 A1が、 下記一般式 （10) で表わされるピリミジン環 A1— 1で あり、  [15] The ring A1 is a pyrimidine ring A1-1 represented by the following general formula (10),
(10) 環 A1—'(10) Ring A1 '
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(上記一般式 （10) において、 R5および R6の意味は上記と同じ。 ） かつ、 該環 A 1— 1がナフタレン環の 5位に結合した下記一般式 （1 1) で表わ される第 [1] 項又は第 [2] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれら の溶媒和物。
Figure imgf000024_0002
(In the above general formula (10), the meanings of R5 and R6 are the same as described above.) In addition, a compound represented by the following general formula (11) in which the ring A1-1 is bonded to the 5-position of the naphthalene ring The naphthalene compound according to item [1] or [2], a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000025_0001
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(上記一般式 （1 1) において、 R l、 R2、 R 5および R 6の意味は上記と同 じ。 ） (In the above general formula (11), the meanings of R1, R2, R5 and R6 are the same as above.)
[1 6] R 1が水酸基または一O— C丄— 6 Ak— R 1 aであり、 R 2が水素 原子であり、 R 5がメチル基であり、 かつ、 R6が水酸基または— O— C丄— 6 Ak— Rz 1である第 [1 5] 項記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれら の溶媒和物。 [1 6] R 1 is a hydroxyl group or a O-C丄- 6 AK- a R 1 a, R 2 is a hydrogen atom, R 5 is a methyl group, and, R6 is hydroxyl or - O-C丄- 6 AK- first [1 5] naphthalene compound according to claim which is Rz 1, a salt thereof, or a solvate.
(C !_6Ak, R 1 aおよび R z 1は、 第 [1] 項におけるそれと同意であ る。 ） (C! _ 6 Ak, R 1a and R z 1 are the same as in [1].)
[1 7] 化合物が、 2— （6—ヒ ドロキシ— 1—ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4一オール、 メチル 2— (6—ヒドロキシ一 1一ナフチル） 一6—メ チルー 4_ピリミジニルォキシァセタートまたは 2— (6—ヒ ドロキシ一 1—ナ フチル） —6—メチル—4—ピリミジニルォキシ酢酸である第 [16] 項記載の ナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  [17] The compound is 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methylpyrimidine-14-ol, methyl 2- (6-hydroxy-11-naphthyl) -16-methyl-4_pyrimidinyl The naphthalene compound according to item [16], which is xyacetate or 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid, a salt thereof, or a solvate thereof.
[18] 環 Aが環 A2である、 下記一般式 （1 2) で表わされる第 [1] 項記 載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  [18] The naphthalene compound according to item [1], wherein ring A is ring A2, represented by the following general formula (12), a salt thereof, or a solvate thereof.
(12)(12)
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(上記一般式 （1 2) において、 R l、 R2、 Rx、 Ryおよび Rzの意味は上 記と同じ。 ）
Figure imgf000025_0002
(In the above general formula (12), the meanings of Rl, R2, Rx, Ry, and Rz are the same as described above.)
[1 9] R 2および Ryがともに水素原子であり、 R 1が水酸基または一 O— じ丄— 6Ak—R 1 aであり、 R zが水酸基または— O— C — 6 A k _ R z 1で あり、 かつ Rxがメチル基である第 [18] 項記載のナフタレン化合物、 その塩 またはそれらの溶媒和物。 [1 9] R 2 and Ry are both hydrogen atoms, R 1 is a hydroxyl group or 1 O—di— 6 Ak—R 1a, and R z is a hydroxyl group or —O—C— 6 A k _ R [18] The naphthalene compound according to [18], wherein z 1 is and Rx is a methyl group, a salt thereof, or a solvate thereof.
(C J _6 Ak, R 1 aおよび R z 1は、 第 [1] 項におけるそれと同意であ る。 ） (CJ _ 6 Ak, R 1 a and R z 1 is Ru der agree with that in the item [1].)
[20] 化合物が 6— [2— （4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリミジニ ル） ェチル] 一 2—ナフチルォキシ酢酸である第 [19] 項記載のナフタレン化 合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  [20] The naphthalene compound according to [19], wherein the compound is 6- [2- (4-hydroxy-16-methyl-12-pyrimidinyl) ethyl] -12-naphthyloxyacetic acid, a salt thereof, or a salt thereof Solvate of
[21] 環 Aが環 A 3である、 一般式 （1 3) で表わされる第 [1] 項記載の ナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  [21] The naphthalene compound according to item [1], wherein ring A is ring A3, represented by formula (13), a salt thereof, or a solvate thereof.
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(上記一般式 （1 3) において、 R l、 R2、 R 10および R 1 1の意味は上記 と同じ。 ）
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(In the general formula (13), the meanings of R1, R2, R10 and R11 are the same as described above.)
[22] R 1がー O—じ丄— 6Ak— R 1 a (C丄— 6 A kおよび R 1 aの意味 は上記と同じ） であり、 R2が水素原子である、 第 [21] 項記載のナフタレン 化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 [22] R 1 Gar O- Ji丄- 6 AK- R 1 a (C丄- means of 6 A k and R 1 a are as defined above) and, R2 is a hydrogen atom, a [21] The naphthalene compound according to the above, a salt thereof or a solvate thereof.
[23] 化合物が、 1—メチル一3—メ トキシカルボニルメチル—5— (6— メ トキシカルボニルメ トキシー 2—ナフチルメチレン） ヒダントインまたは 1— メチル一3—メ トキシカルボ二ルメチルー 5 _ (6—メ トキシカルボニルメ トキ シ一 2—ナフチルメチレン） ヒダントイン _ 2—^ Tミ ドである第 [22] 項記載 のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 [24] 第 [1] 項乃至第 [23] 項のいずれか 1項に記載のナフタレン化合 物、 その塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。 [23] The compound is 1-methyl-1-methoxycarbonylmethyl-5- (6-methoxycarbonylmethoxy-2-naphthylmethylene) hydantoin or 1-methyl-13-methoxycarbonylmethyl-5_ (6-methyl [22] The naphthalene compound according to item [22], which is toxinylcarbonyl-2- (2-naphthylmethylene) hydantoin_2- ^ T mid, a salt thereof, or a solvate thereof. [24] A pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the naphthalene compound according to any one of [1] to [23], a salt thereof, or a solvate thereof.
[25] 前記医薬組成物が血栓溶解剤である第 [24] 項に記載の医薬組成物。  [25] The pharmaceutical composition according to the item [24], wherein the pharmaceutical composition is a thrombolytic agent.
[26] 前記医薬組成物が線溶促進剤である第 [24] 項に記載の医薬組成物。  [26] The pharmaceutical composition according to the item [24], wherein the pharmaceutical composition is a fibrinolysis promoter.
[27] 前記医薬組成物が抗血栓剤である第 [24] 項に記載の医薬組成物。 なお、 実施例で示される化合物 2、 化合物 1 3、 化合物 1 4、 化合物 2 3、 化 合物 34、 化合物 41、 化合物 42、 化合物 43、 化合物 70、 化合物 78、 ィ匕 合物 8 2、 化合物 84、 化合物 9 3、 化合物 9 7等は、 それ自体が抗血栓剤とし て有用であるのみならず、 中間体としても有用である。  [27] The pharmaceutical composition according to the item [24], wherein the pharmaceutical composition is an antithrombotic agent. Compound 2, compound 13, compound 14, compound 23, compound 34, compound 41, compound 42, compound 43, compound 70, compound 78, compound 78, and compound 82, compounds shown in the examples. 84, Compound 93, Compound 97, etc. are not only useful as antithrombotics themselves, but also as intermediates.
本願明細書において 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子 又はヨウ素原子を意味する。  In the specification of the present application, “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
rCi-eアルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐状のアルキル基 を意味し、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プ チル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t _ブチル基、 ペンチル基、 及びへキシル基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数 1乃至 4の直鎖ま たは分岐してもよいアルキル基である。 同様に 「Ci— 9アルキル基」 は、 炭素 数 1乃至 9の直鎖又は分岐状のアルキル基を意味する。 The “rCi-e alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group. , Sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, and hexyl group. Preferably, it is a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Similarly, “Ci- 9 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 9 carbon atoms.
「C 2— 6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1つ有する炭素数 2乃至 6の直鎖 又は分岐状のアルケニル基を意味し、 具体的には、 ピニレン基、 ァリル基、 2— メチルビ二レン基、 ブテュル基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数 2 乃至 4の直鎖または分岐してもよいアルケニル基である。 The - "C 2 6 alkenyl group" means a straight-chain or branched alkenyl group having a carbon number of 2 to 6 having one double bond, specifically, Piniren group, Ariru group, 2- Mechirubi Examples include a diene group and a butyr group. Preferably, it is a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms.
— 6アルコキシ基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐状のアルコキ シ基を意味し、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロ ポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブト キシ基、 ペントキシ基、 及びへキソキシ基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数 1乃至 4の直鎖または分岐してもよいアルコキシ基である。 - 6 alkoxy group "means a straight or branched an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, main butoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, iso epoxy group, butoxy group, isobutoxy Groups, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, and hexoxy group. Preferred is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may be linear or branched.
「C丄— 6アルコキシカルボニル基」 とは、 上記の如き炭素数 1乃至 6の直鎖 又は分岐状の C丄 _ 6アルコキシ基を有するアルコキシカルボ二ル基を意味し、 具体的には、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボ ニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 プトキシカルボニル基、 イソプトキシカ ノレボニル基、 s e c —プトキシカルボニル基、 t e r t —プトキシカルボニル基、 ペントキシカルポ二ル基、 及びへキソキシカルポ二ル基等を挙げることができる。 好ましくは、 炭素数 1乃至 4の直鎖または分岐してもよいアルコキシ基を有する アルコキシカルボニル基である。 The - "C丄6 alkoxycarbonyl group" means a alkoxycarbonyl two Le group having a straight-chain or branched C丄_ 6 alkoxy groups above-described carbon number 1 to 6, specifically, main Toxoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbo And a tert-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentoxycarpoxy group, a hexoxycarpoxyl group, and the like. Preferably, it is an alkoxycarbonyl group having a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
r c — 6 A kで示される — 6アルキレン基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖 又は分岐状のアルキレン基を意味し、 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 プ ロピレン基、 イソプロピレン基、 ブチレン基、 イソブチレン基、 s e c—ブチレ ン基、 t e r t—ブチレン基、 ペンチレン基、 及びへキシレン基等を挙げること ができる。 好ましくは、 炭素数 1乃至 4の直鎖または分岐してもよいアルキレン 基である。 rc — 6 Ak — 6 alkylene group ”means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylene, ethylene, propylene, isopropyl Examples include a propylene group, a butylene group, an isobutylene group, a sec-butylene group, a tert-butylene group, a pentylene group, and a hexylene group. Preferably, it is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms.
「ァミノ基置換 C i — 6アルキル基、 モノまたはジじ1— 6アルキルアミノ置換 じ丄— 6アルキル基」 とは、 1乃至 3個、 好ましくは 1個のアミノ基、 モノ C j— 6アルキルアミノ基またはジ C 丄 — 6アルキルアミノ基で置換された "Amino group substituted C i - 6 alkyl group, a mono- or current events 1 - 6 alkylamino substituted Ji丄- 6 alkyl group" and, 1 to 3, preferably one amino group, mono C j- 6 alkyl substituted with 6 alkylamino group - amino group or a di C丄
C — 6アルキル基を意味するものであり、 該アルキル基に対するこれらァミノ 基の置換位置は任意でよい。 例えば、 アミノメチル基、 2 —アミノエチル基、 3 —ァミノプロピル基、 メチルァミノメチル基、 ジメチルァミノメチル基等を挙げ ることができる。 It means a C-6 alkyl group, and the substitution position of these amino groups with respect to the alkyl group may be arbitrary. Examples include an aminomethyl group, a 2-aminoethyl group, a 3-aminopropyl group, a methylaminomethyl group, a dimethylaminomethyl group and the like.
「カルボキシ基で置換された C i _ 6アルキル基」 とは、 好ましくは 1個の力 ルボキシ基で置換された C i— eアルキル基を意味するものであり、 該アルキル 基に対するカルボキシ基の置換位置は任意でよレ、。 例えば、 カルボキシメチル基、 2—カルボキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基等を挙げることができる。 The "C i _ 6 alkyl group substituted by a carboxy group", preferably intended to mean a single force Rubokishi C i-e alkyl group substituted with a group, substituted carboxyl groups to the alkyl group The position is arbitrary. For example, a carboxymethyl group, a 2-carboxyethyl group, a 3-carboxypropyl group and the like can be mentioned.
「モノまたはジヒ ドロキシ置換 C i— 6アルキル基」 とは、 1つまたは 2つの ヒ ドロキシ基で置換された炭素数 1乃至 6の C i— eアルキル基であり、 例えば、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 2 ， 3—ジヒ ドロキシプロピル基等を挙げることがで さる。 "Mono- or dihydroxy-substituted Ci- 6 alkyl group" refers to a C1-ealkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted with one or two hydroxy groups. For example, a 2-hydroxyhydroxyl group And 2,3-dihydroxypropyl group.
「C — 6アルコキシ基で置換された C i _ 6アルキル基」 とは、 上記の如き Cェ— 6アルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 6の C 丄— 6アルキル基であり、 例えば、 メ トキシメチル基、 2—メ トキシェチル基である。 「C丄— 6アルコキシカルボニル基で置換された C丄— 6アルキル基」 とは、 上 記の如き C i— 6アルコキシカルボニル基で置換された炭素数 1乃至 6の C — 6 アルキル基であり、 例えば、 メ トキシカルボニルメチル基である。 The - "C is C i _ 6 alkyl group was substituted with 6 alkoxy group", C E, such as the - C丄of 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group 1 to 6 - a 6 alkyl group, for example, A methoxymethyl group and a 2-methoxyl group. "C丄- 6 alkoxycarbonyl group substituted C丄- 6 alkyl group" and, C-mentioned upper Symbol of C i-6 alkoxy carbon atoms substituted with a carbonyl group 1 to 6 - be a 6 alkyl group For example, a methoxycarbonylmethyl group.
「C丄— 6アルコキシ基置換 C — 6アルコキシ基」 とは、 上記の如き C — 6 アルコキシ基で置換された炭素数 1乃至 6の Ci— 6アルコキシ基であり、 例え ば、 2—メ トキシェトキシ基である。 The "6 alkoxy C丄- - 6 alkoxy-substituted C", above-mentioned C - a CI- 6 alkoxy group having 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group 1 to 6, For example, 2- main Tokishetokishi Group.
「フタルイミ ド基、 モルホリノ基、 ピリジル基またはピペリジノ基で置換され た Ci_9アルキル基」 とは、 これら複素環で置換された直鎖または分岐状の C i— 9アルキル基であり、 より具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ォクチル基、 ノナニル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 t_ブチル基等を例 示することができる。 The "Futaruimi de group, morpholino group, a pyridyl group or CI_ 9 alkyl group substituted with a piperidino group" is a linear or branched C i-9 alkyl group substituted by these heterocyclic rings, more specifically Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an octyl group, a nonanyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a t-butyl group and the like.
「一 N (R z 3) (R z 4) で置換された C丄 _ 6アルキル基」 とは、 上記に 定義される— N (R z 3) (R z 4) で置換された炭素数 1乃至 6の直鎖または 分岐状の Ci— eアルキル基であり、 例えば、 アミノメチル基、 ジメチルァミノ ェチル基等を挙げることができる。 「一 CO_N (Rz 3) (Rz 4) で置換さ れた Ci— 6アルキル基」 も同様に、 一 CO— N (R z 3) (R z 4) で置換さ れた炭素数 1乃至 6の直鎖または分岐状の C i— 6アルキル基を意味するもので ある。 The "one N (R z 3) C丄_ 6 alkyl group substituted with (R z 4)", as defined above - N (R z 3) carbon atoms substituted with (R z 4) It is a straight-chain or branched Ci-e alkyl group of 1 to 6, and examples thereof include an aminomethyl group and a dimethylaminoethyl group. Similarly, the “Ci- 6 alkyl group substituted by one CO_N (Rz 3) (Rz 4)” also has 1 to 6 carbon atoms substituted by one CO—N (Rz 3) (Rz 4). Is a linear or branched C i-6 alkyl group.
「C丄—6アルコキシカルボニル基置換 C丄— 6アルキルカルボニル基」 とは、 上記の如き C — 6アルコキシカルボニル基で置換された C ― 6アルキルカルボ ニル基であり、 例えば、 2— （2—メ トキシカルボニル） エトキシカルボニル基 等を挙げることができる。 "C丄-6 alkoxycarbonyl-substituted C丄- 6 alkylcarbonyl group" is the above-mentioned C - C is substituted with 6 alkoxycarbonyl group - a 6 alkylcarbonyl group, e.g., 2- (2- Methoxycarbonyl) ethoxycarbonyl group and the like.
「Cェ— 6アルコキシカルボニルォキシ基」 とは、 メ トキシカルボニルォキシ 基の如き C丄—6アルコキシ基を有するアルコキシカルボニルォキシ基である。 The “C- 6 alkoxycarbonyloxy group” is an alkoxycarbonyloxy group having a C- 6 alkoxy group such as a methoxycarbonyloxy group.
「C 2— 6アルケニルォキシ基」 とは、 二重結合を 1つ有する炭素数 2乃至 6 の直鎖又は分岐状のアルケニル基を有するアルケニルォキシ基を意味し、 具体的 には、 ァリルォキシ基等を挙げることができる。 "C 2 - 6 Arukeniruokishi group" is meant Arukeniruokishi group having a straight-chain or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms having one double bond, specifically, Ariruokishi And the like.
「アミノ保護基」 とは、 アミノ基を保護するための置換基であり、 通常に用い られる保護基である。 例えば、 B o cと称される t一ブトキシカルボニル基、 ベ ンジルォキシカルボ二ル基等を挙げることができる。 An “amino protecting group” is a substituent for protecting an amino group, and is a commonly used protecting group. For example, a t-butoxycarbonyl group called Boc, And benzyloxycarbonyl group.
また、 R 1として好ましいものを例示するなら、 水酸基、 カルボキシ基、 一 O -C !_6 Ak-R 1 a、 -CO-N (R 1 c) (R 1 d) であり、 特に好まし くは、 水酸基、 一 O—じ 丄— 6Ak— R l aであり、 さらに R l aとして特に好 ましいものを例示すれば、 カルボキシ基、 — COORl bである。 Preferred examples of R 1 include a hydroxyl group, a carboxy group, one O-C! _ 6 Ak-R 1 a, and -CO-N (R 1 c) (R 1 d), which are particularly preferable. More specifically, a hydroxyl group is 1 O— 6 Ak—R la, and a particularly preferred example of R la is a carboxy group, —COORlb.
R2として特に好ましいのは、 水素原子である。 環 Aとして好ましいのは環 A 1であり、 特に好ましくは環 A 1— 1である。 ピリミジル基の置換基 Rx、 Ry および R zとして好ましいものを列挙するなら、 Rxについては、 アルキル基、 特にメチル基であり、 Ryとして好ましいものは、 水素原子、 カルボキシ基、 ァ ミジノ基等であり、 特に好ましくは水素原子である。 R zとしては、 水酸基、 了 ミノ基、 一 O—。丄— 6Ak— R z l、 等を挙げることができるが、 特に好まし くは水酸基、 一 O— C — 6 Ak— R z 1である。 また、 R z lとして好ましい のは、 カルボキシ基、 一 COORz 2、 一 N (R z 3) (R z 4) 等を挙げるこ とができる。 し力 し、 本発明における R l、 R2、 Rx、 Ry、 R z等の置換基 は、 必ずしも上記例示の置換基に限定されるものではなく、 他にも様々な好まし い置換基が存在し得ることは、 本願明細書の各種実施例や試験例の記載から明ら かであろう。 また、 このことは当業者なら容易に理解し得ることであろう。 本発明の前記式 （1) で表わされる化合物、 より詳しくは式 （2) ， (3) , (7) ， (8) ， (9) , (1 1) ， (1 2) 及び （1 3) で表わされる化合物 は、 必要に応じて薬理学的に許容し得る塩に変換することも、 あるいは生成した 塩から遊離塩基あるいは遊離酸に変換することもできる。 さらにそれらの化合物 を溶媒和物とすることもできる。 塩としては、 薬理学的に許容し得る酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 アミノ酸付加塩が挙げられる。 具体的 には酸付加塩としては塩酸塩、 リン酸塩、 硫酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 クェン 酸塩、 メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、 金属塩としてはナトリウム 塩、 カリウム塩等のアルカリ金属、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩等が挙げられ、 アンモニゥム塩としてはアンモニゥ ム等の塩が挙げられ、 有機アミン塩付加塩としてはモルホリン、 ピぺリジン等の 付加塩が挙げられ、 アミノ酸付加塩としては、 グリシン、 リジン等の付加塩が挙 げられる。 溶媒和物としては、 水和物等が挙げられる。 ピリミジン誘導体には互 変異性体が存在するが、 いずれの互変異性体も本発明化合物である。 また、 式 (1) における環 Aの位置については特に制限はなく、 5〜 8位のいずれの位置 でもよいが、 好ましくは 6位である。 Particularly preferred as R2 is a hydrogen atom. Preferred as ring A is ring A1, and particularly preferred is ring A1-1. Preferred substituents Rx, Ry and Rz of the pyrimidyl group are listed below.Rx is an alkyl group, particularly a methyl group, and Ry is preferably a hydrogen atom, a carboxy group, an amidino group, or the like. And particularly preferably a hydrogen atom. R z is a hydroxyl group, an amino group, or 1 O—.丄- 6 Ak- R zl, but and the like, in particular rather preferably has a hydroxyl group, one O-C - a 6 Ak- R z 1. Preferred examples of R zl include a carboxy group, one COORz 2 and one N (R z 3) (R z 4). However, the substituents such as R1, R2, Rx, Ry, and Rz in the present invention are not necessarily limited to the substituents exemplified above, and various other preferable substituents are present. What can be done will be clear from the description of various examples and test examples in the specification of the present application. This will be easily understood by those skilled in the art. The compound represented by the formula (1) of the present invention, more specifically, the compounds represented by the formulas (2), (3), (7), (8), (9), (11), (12) and (13) ) Can be converted to a pharmacologically acceptable salt, if necessary, or the resulting salt can be converted to a free base or a free acid. Further, those compounds may be solvates. Salts include pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and amino acid addition salts. Specifically, acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, phosphate, sulfate, etc., and organic acid salts such as acetate, citrate, methanesulfonate, etc., and metal salts such as sodium salt And alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts and the like, aluminum salts and the like, ammonium salts such as ammonium salts, and morpholine as organic amine salt addition salts. Addition salts such as piperidine; and amino acid addition salts include addition salts such as glycine and lysine. I can do it. Examples of the solvates include hydrates. There are tautomers of the pyrimidine derivative, and any tautomers are the compounds of the present invention. The position of ring A in formula (1) is not particularly limited, and may be any of positions 5 to 8, but is preferably position 6.
本発明の前記式 （1) で表わされる化合物は、 いずれも公知の方法により合成 することができる。  Any of the compounds represented by the above formula (1) of the present invention can be synthesized by a known method.
以下に本発明の前記式 （1) で表される化合物及びその製造の為の中間体の代 表的な製法の一例を示すが、 これに限られる訳ではない。  Hereinafter, examples of typical methods for producing the compound represented by the formula (1) of the present invention and intermediates for producing the compound are shown, but the present invention is not limited thereto.
1. [2- (6—アルコキシ _ 2 _ナフチル） ピリ ミジン誘導体 [式 （16) ] の 製法]  1. [Preparation of 2- (6-alkoxy_2_naphthyl) pyrimidine derivative [Formula (16)]]
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(式 （14) 中、 R 1 5は低級アルコキシカルボニル基、 低級ァシル基またはシ ァノ基を表わし、 Ri 6は水素原子、 低級アルコキシアルケニル基または置換基 を有していても良い低級アルキル基を表わし、 R17は低級アルキル基を表わし、 式 （16) 中、 Rl 8および R20は同じかまたは異なってもよく、 水素原子、 低級アルキル基、 アミノ基または水酸基を表わし、 R 1 9は水素原子、 置換基を 有していても良い低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基またはシァノ基 を表わし、 (In the formula (14), R 15 represents a lower alkoxycarbonyl group, a lower acyl group or a cyano group, and Ri 6 represents a hydrogen atom, a lower alkoxyalkenyl group or a lower alkyl group which may have a substituent. Wherein R17 represents a lower alkyl group, and in the formula (16), R18 and R20 may be the same or different, and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino group or a hydroxyl group, and R19 is a hydrogen atom A lower alkyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group which may have a substituent,
式 （1 5) および式 （16) 中、 R 1および R 2は前記の通りである） ピリミジン誘導体の一般的な合成法として、 P i n n e rのピリミジン合成法 [G. W. K e n n e r , S i r A. To d d, " Py r i m i d i n e a n d I t s De r i v a t i v e s ， i n R. C.  In the formulas (15) and (16), R 1 and R 2 are as described above. As a general synthesis method of a pyrimidine derivative, a pyrimidine synthesis method of P inner [GW Kenner, Sir A. To dd, "Py rimidine and Its Derivatives, in RC
E l d e r f i e 1 d , He t e r o c y c 1 i c C omp o un d, Vo l . 6， 234. (1 957) ] が知られている。 すなわち、 j3—ジケトン誘導体と 置換アミジン誘導体を適当な塩基の存在下あるいは非存在下、 溶媒中あるいは無 溶媒で室温から 1 50°Cで行なうことにより、 ピリミジン誘導体が製造できる。 用いられる ]3—ジケトンとしては、 ]3—ケトアルデヒド、 ]3—ジアルデヒ ド、 β —ケトエステル、 —ジカルボン酸あるいはそれらの等価体が用いられる。 これ ら i3—ジケトン置換基の官能基の種類を選択することによってピリミジンの 4位 (6位） および 5位に水素、 置換もしくは非置換のアルキル基、 水酸基、 ァミノ 基またはシァノ基などが導入されたピリミジン誘導体を製造することができる。 スキーム Aに従い、 2 _アミジノ一 6—ナフトール誘導体 （式 （1 5) ) およ びその無機酸塩あるいは有機酸塩を、 適当な溶媒、 例えば無水メタノール、 無水 エタノールあるいはァセトニトリルなどに溶解し、 適当な塩基の存在下、 式 （1 4) で表わされる置換 )3—ジケトン等価体と反応させることによって、 式 （1 6) で表わされる化合物を製造することができる。 例えば、 式 （1 5) で表わさ れる化合物として 6—アミジノ一 2—ナフトール、 式 （14) で表わされる化合 物としてァセト酢酸ェチルを用いると、 式 （16) で表わされる化合物である 2 一 (6—ヒ ドロキシ一2—ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オールが得 られる。 得られた 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチルピリミジ ンー 4—オールは、 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 3H— 6—メチル ピリミジン— 4—オンと互変異性の関係にあり、 両化合物は等価である。 本発明 において記載するピリミジン誘導体は、 特にことわらない限り互変異性体の両方 を示す。 6, 234. (1957)] are known. That is, j3-diketone derivative and The pyrimidine derivative can be produced by conducting the substituted amidine derivative in the presence or absence of a suitable base in a solvent or without solvent at room temperature to 150 ° C. As the [3-diketone] to be used, there can be used] 3-ketoaldehyde,] 3-dialdehyde, β-ketoester, —dicarboxylic acid or an equivalent thereof. By selecting the type of functional group of these i3-diketone substituents, hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group, a hydroxyl group, an amino group or a cyano group is introduced into the 4-position (6-position) and 5-position of pyrimidine. Pyrimidine derivatives can be produced. According to Scheme A, the 2-amidino-6-naphthol derivative (Formula (15)) and its inorganic or organic acid salt are dissolved in a suitable solvent, for example, anhydrous methanol, anhydrous ethanol, or acetonitrile, and the like. The compound represented by the formula (16) can be produced by reacting with a substituted) 3-diketone equivalent represented by the formula (14) in the presence of a base. For example, when 6-amidino-12-naphthol is used as the compound represented by the formula (15) and ethyl acetoacetate is used as the compound represented by the formula (14), the compound represented by the formula (16) is 6-Hydroxy-12-naphthyl) 1-methylpyrimidin-4-ol is obtained. The obtained 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-4-ol is interchangeable with 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1 3H-6-methylpyrimidin-4-one. There is a variability relationship, and both compounds are equivalent. The pyrimidine derivative described in the present invention shows both tautomers unless otherwise specified.
ここでいう塩基とは、 ナトリウム、 アルコキシアルカリ金属 （例えばナトリウ ムメ トキシド） あるいは炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウムなど の無機塩基あるいはトリェチルァミン、 ピリジンなどの有機塩基である。 本発明 において記載する塩基は、 特にことわりのない限りこれと同様である。  The base referred to herein is an inorganic base such as sodium, alkoxyalkali metal (for example, sodium methoxide), potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide or the like, or an organic base such as triethylamine or pyridine. The base described in the present invention is the same as described above unless otherwise specified.
式 （14) で表わされる化合物の代りにマロンアルデヒ ドのァセタール保護体 を用いて、 T i a n s h e n g Wa n gらの方法 [S y n t h.  Using the protected acetal of malon aldehyde in place of the compound represented by the formula (14), the method of Ti ansh en ng Wa ng et al. [Synth.
C ommu n. ， 252 1 ( 1997 ) . ] により、 式 （ 16 ) で表わされるピ リミジン誘導体を合成することができる。 Commun., 2521 (1997).], A pyrimidine derivative represented by the formula (16) can be synthesized.
式 （1 6) 中、 Rl、 R2、 Rl 8、 Rl 9および R20で示される官能基は、 既知の方法により他の官能基に変換することができる。 例えば水酸基は、 適当な 溶媒中あるいは無溶媒で、 トリェチルァミン、 ピリジンなどの塩基存在下もしく は非存在下、 塩化チォニル、 塩化ホスホリル、 五塩化リン、 三塩化リンなどのハ ロゲン化剤と反応させクロル基に変換できる。 あるいは、 適当な溶媒中で、 塩基 存在下、 置換もしくは非置換のハロゲン化低級アルキルと反応させることにより 置換もしくは非置換の低級アルコキシ基に変換できる。 あるいは、 適当な溶媒中 で三酸化ィォゥ · N， N—ジメチルホルムアミ ド錯塩と反応させることによりヒ ドロキシスルホニルォキシ基に変換できる。 シァノ基は P i nn e r法 [R. Ro g e r, D. N e i 1 s o n, Ch em. R e v. 6 1， 1 79 (1 96 1) 。 ] を用いることによりアミジノ基に変換できる。 アルコキシカルボニル基 は適当な溶媒中、 適当な塩基、 例えば水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどの 塩基と反応させることによりカルボキシル基に変換できる。 カルボキシル基は、 適当な溶媒中、 4ージメチルァミノピリジン （DMAP) 、 1—ヒ ドロキシベン ゾトリアゾールー水和物 （HOB t) 、 p—二トロフエノール、 トリェチルアミ ンなどの添加剤存在下もしくは非存在下、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） _ 3 _ェチルカルポジイミ ド '塩酸塩 (WS C · HC 1 ) 、 N, N， —ジシクロ へキシルカルボジイミ ド （DCC) 、 ベンゾトリアゾール一 1ーィルーォキシ一 トリス一 （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフノレオ口ホスフェート （BO P試薬） 、 ヨウ化 2 _クロ口一 1—メチルピリジニゥム、 ジフエ二ルホスホリ ルアジドなどの縮合剤およびアミノ誘導体と反応させることにより、 対応するァ ミ ド化合物に変換できる。 置換もしくは非置換のアミノ基は、 適当な溶媒中、 上 記の添加剤存在下もしくは非存在下、 上記の縮合剤およびカルボン酸誘導体と反 応させることにより、 対応するアミ ド化合物に変換できる。 In the formula (16), the functional groups represented by Rl, R2, Rl8, Rl9 and R20 are It can be converted to other functional groups by known methods. For example, a hydroxyl group is reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride in an appropriate solvent or without a solvent in the presence or absence of a base such as triethylamine or pyridine. Can be converted to chloro group. Alternatively, it can be converted to a substituted or unsubstituted lower alkoxy group by reacting with a substituted or unsubstituted lower alkyl halide in a suitable solvent in the presence of a base. Alternatively, the compound can be converted to a hydroxysulfonyloxy group by reacting with an io-N, N-dimethylformamide complex in an appropriate solvent. The cyano group is determined by the Pinner method [R. Roger, D. Nei 1 son, Chem. Rev. 61, 179 (1961)]. ] Can be converted to an amidino group. The alkoxycarbonyl group can be converted into a carboxyl group by reacting with an appropriate base, for example, a base such as sodium hydroxide or hydroxylated lime in an appropriate solvent. The carboxyl group can be formed in an appropriate solvent in the presence or absence of additives such as 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt), p-ditrophenol, and triethylamine. , 1- (3-dimethylaminopropyl) _ 3 _ethylcarposimid 'hydrochloride (WS C · HC 1), N, N, -dicyclohexylcarbodiimide (DCC), benzotriazole By reacting with condensing agents such as 1-yloxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafenoleo-phosphate (BOP reagent), 2-iodine-1-methyl-pyridinium, diphenylphosphoryl azide and amino derivatives Can be converted to the corresponding amide compound. The substituted or unsubstituted amino group can be converted to the corresponding amide compound by reacting with a condensing agent and a carboxylic acid derivative in a suitable solvent in the presence or absence of the above-mentioned additive.
上記の変換は、 ピリミジン誘導体 （式 （1 6) ) の前駆物質である式 （1 5) で表わされる化合物に対して行うことも可能であり、 その場合は、 目的の化合物 を得るために、 あらかじめそれぞれの官能基を適当な保護基で保護してもよい。 有機合成化学で常用される保護基の導入および脱離法は、 例えば、 T. W. The above conversion can also be performed on a compound represented by the formula (15), which is a precursor of the pyrimidine derivative (formula (16)). In that case, in order to obtain the target compound, Each functional group may be protected with an appropriate protecting group in advance. Methods for introducing and removing protecting groups commonly used in synthetic organic chemistry are described in, for example, T.W.
r e e n, P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s, 2 n d E d. ， J o h n Wi l e y & S o n s, 1 991. に記載の方法がある。 上記の方法は例であり、 その他同等の既知の方 法を用いることもできる。 reen, P rotective G roupsin Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1 991. The above method is an example, and other equivalent known methods can be used.
2. [6—アミジノ一2—ナフトェ酸誘導体 （式 （1 9) ) および 1 _アミジノ一 6—ナフトール誘導体 （式 （22) ) の製法]  2. [Preparation of 6-amidino-12-naphthoic acid derivative (Formula (19)) and 1-amidino-6-naphthol derivative (Formula (22)]]
以下、 一般式 （1) で示される 2— （2—ナフチル） ビリミジン誘導体を製造 する為の原材料としての 2—アミジノナフタレン化合物の製造方法について説明 する。 スキーム B  Hereinafter, a method for producing a 2-amidinonaphthalene compound as a raw material for producing the 2- (2-naphthyl) virimidine derivative represented by the general formula (1) will be described. Scheme B
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(上記スキーム B中、 R21は低級アルコキシ基、 水酸基またはハロゲン原子を 表わす） スキーム C (In the above scheme B, R21 represents a lower alkoxy group, a hydroxyl group or a halogen atom.) Scheme C
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
(上記スキーム C中、 R4は水酸基または一 OCH2COO— Rl4 (R14は水素 原子または低級アルキル基を表わす） を表わす） (In the above scheme C, R4 represents a hydroxyl group or one OCH2COO—R14 (R14 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group))
式 （1 9) および式 （22) で表わされる化合物は、 共にナフトェ酸誘導体 The compounds represented by the formulas (19) and (22) are both naphthoic acid derivatives
(式 （1 7) および式 （20) で表わされる化合物） を出発原料に用いて、 同一 の合成法により製造できる。 すなわち、 ナフトェ酸誘導体 （式 （1 7) および式(Compounds represented by Formula (17) and Formula (20)) can be produced by the same synthesis method using starting materials. That is, naphthoic acid derivative (formula (17) and formula
(20) で表わされる化合物） を適当な溶媒中あるいは無溶媒で塩化チォニルな どのハロゲン化剤で酸ハロゲン化物としたのち、 アンモニアを反応させナフトェ 酸アミ ド誘導体 （式 （1 8) および式 （21) で表わされる化合物） とし、 次に Me e r we i nfe [R. F. B o r c h, Te t r a h e d r o n Compound (20)) in an appropriate solvent or without solvent with a halogenating agent such as thionyl chloride to form an acid halide, and then react with ammonia to give naphtha. The acid amide derivatives (compounds represented by formulas (18) and (21)) were used, followed by Meerweinfe [RF Borch, Te trahedron
L e t t. , 6 1 (1 968) . ] により、 力ルバモイル基をアルコキシカルボ ンィミ ドリル基へ変換させたのち、 アンモニアを反応させることによりアミジン 誘導体 （式 （1 9) および式 （22) で表わされる化合物） を製造することがで きる。 あるいは、 式 （18) および式 （21) で表わされる化合物に、 塩化チォ ニルなどを用いて力ルバモイル基をシァノ基に変換したのち、 上述の Lett., 61 (1968).] Converts the carbamoyl group to an alkoxycarbonimidyl group, and then reacts with ammonia to form an amidine derivative (formula (19) and formula (22)). A compound represented by the formula (1). Alternatively, a compound represented by the formula (18) and the formula (21) is converted into a cyano group by using a thionyl chloride or the like,
P i n n e r法を用いても式 （19) および式 （22) で表わされる化合物を製 造することができる。 式 （1 9) または式 （22) で表わされる化合物は、 スキ ーム Aで示した方法により各種ピリミジン誘導体に変換できる。 The compounds represented by the formulas (19) and (22) can also be produced by using the Pinner method. The compound represented by the formula (19) or (22) can be converted into various pyrimidine derivatives by the method shown in scheme A.
上記の方法は例であり、 その他同等の既知の方法を用いることもできる。  The above method is an example and other equivalent known methods can be used.
3. [6位に置換アルケニル基を有する 2—シァノナフタレン誘導体 （式 （2 5) ) の製法] 3. [Preparation of 2-Cyanonaphthalene Derivative Having Substituted Alkenyl Group at 6-Position (Formula (25))]
2—アミジノナフタレン化合物を製造する為の原材料としての 2—  2- as a raw material for producing amidinonaphthalene compounds
タレン誘導体の製造方法について述べる。 A method for producing a taren derivative will be described.
スキーム D Scheme D
R23  R23
R24 R24
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Figure imgf000035_0001
(式 （23) 中、 R 22はハロゲンあるいはトリフルォロメタンスルホ二ルォキ シ基などを表わし、 式 （24) および式 （25) 中、 R 23および R 24は同一 または異なって、 水素、 シァノ、 置換もしくは非置換の低級アルキル基または低 級アルコキシカルボ二ル基を表わす） (In the formula (23), R 22 represents a halogen or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and in the formulas (24) and (25), R 23 and R 24 are the same or different and each represents hydrogen, cyano, Represents a substituted or unsubstituted lower alkyl group or lower alkoxycarbonyl group)
式 （23) およぴ式 （24) で表わされる化合物を用いて、 R. F. He c k, P a l l a d i um Re a g e n t s i n O r g a n i c S y n t h e s i s. " , Ac a d em i c P r e s s New Yo r k, 1 985. あるいは、 J. T s u j i , "P a l l a d i um Using the compounds represented by the formulas (23) and (24), RF Heck, Palladium um Reagents in Organic Synthesi s. ", Ac ad emic Press New York, 1 985. Alternatively, J. T suji," P alladi um
Re a g e n t s a n d C a t a l y s t s. " , Wi l e y, Re a g e n t s a n d C a t a l y s t s. ", Wi l e y,
Ch i c h e s t e r, 1995. に記載の方法を用いて H e c k反応を行うこ とにより、 式 （25) で表わされる化合物を製造することができる。 例えば、 式 (23) で表わされる化合物として 6 _シァノ一2—ナフチル トリフルォロメ タンスルホネート、 式 （24) で表わされる化合物としてアクリル酸メチルを用 いた場合、 式 （25) で表わされる化合物としてメチル 3— (6—シァノー 2 一ナフチル） アタリラートが得られる。 また、 式 （24) で表わされる化合物に 3—ブテン酸アルキルエステルあるいは 4一ペンテン酸アルキルエステルを用い れば、 式 （25) で表わされる化合物として、 炭素数がそれぞれ 4あるいは 5の アルケニルカルボン酸アルキルエステルが導入された 6—シァノナフタレン誘導 体を製造することができる。 得られた式 （24) で表わされる化合物は、 スキー ム Aおよび Bに示した方法により、 シァノ基をアミジノ基に変換したのち、 各種 ピリミジン誘導体に変換することができる。 The compound represented by the formula (25) can be produced by carrying out a Heck reaction using the method described in Chickester, 1995. For example, when 6-cyano-12-naphthyl trifluoromethanesulfonate is used as the compound represented by the formula (23) and methyl acrylate is used as the compound represented by the formula (24), methyl 3 is used as the compound represented by the formula (25). — (6-Cyanol 2-naphthyl) Atarilate is obtained. Further, if an alkyl ester of 3-butenoic acid or an alkyl ester of 4-pentenoic acid is used for the compound represented by the formula (24), the compound represented by the formula (25) will have an alkenylcarboxylic acid having 4 or 5 carbon atoms, respectively. A 6-cyanonaphthalene derivative into which an alkyl ester has been introduced can be produced. The obtained compound represented by the formula (24) can be converted into various pyrimidine derivatives after converting a cyano group into an amidino group by the methods shown in schemes A and B.
上記の方法は例であり、 その他の既知の方法を用いることもできる。  The above method is an example, and other known methods can be used.
4. [6位に置換アルケニル基を有する 2—ナフトール誘導体 （式 （27) ) の製 法] 4. [Method for producing 2-naphthol derivative having substituted alkenyl group at 6-position (Formula (27))]
2—アミジノナフタレン化合物を製造する為の原材料としての 2—ナフトール 誘導体の製造方法について述べる。  A method for producing a 2-naphthol derivative as a raw material for producing a 2-amidinonaphthalene compound will be described.
スキーム E Scheme E
R23 R24
Figure imgf000036_0001
式 (26) R23 R24
Figure imgf000036_0001
Equation (26)
(式 （26) および式 （27) 中、 R 25は、 置換もしくは非置換の低級アルキ ル基、 低級ァシル基またはァリールアルキル基を表わし、 式 （26) 中、 R22 は前記の通りであり、 式 （27) 中、 R 23および R 24は前記の通りである） 式 （26) で表わされる化合物および式 （24) で表わされる化合物を用いて、 式 （25) で表わされる化合物と同様の合成法を用いることにより、 式 （27) で表わされる化合物を製造することができる。 例えば、 式 （26) で表わされる 化合物として 6—プロモー 2—ナフトール誘導体、 式 （24) で表わされる化合 物としてァクリロニトリルを用いて、 前記の He c k反応を用いることにより、 式 （27) で表わされる 6 _ (2—シァノエテニル） 一 2—ナフトール誘導体が 得られる。 式 （24) で表わされる化合物としてァリルシアニドを用いれば、 炭 素数が 4のシァノアルケニル基が導入された式 （27) で表わされる 2—ナフト ール誘導体が製造できる。 目的とする炭素数に対応するアルケニル二トリル化合 物が無レ、場合は、 スキーム Bに示した方法によつてアルケニルカルボン酸から対 応するアルケニル二トリルへ誘導できる。 このようにして得られた R 23または R 24がシァノ基である化合物 （27) は、 前記 P i n n e r法によって該シァ ノ基をアミジノ基に変換した後、 各種ピリミジン誘導体への変換が可能である。 また、 R23または R24がシァノ基以外の置換基である場合には、 該置換基を 公知の方法によって、 シァノ基に変換した後にこれをアミジノ化することによつ て、 あるいは、 カルボキシ基または力ルバモイル基に変換した後にこれをスキー ム B法に従ってアミジノ化することによって、 容易に所望のピリミジン誘導体と することができる。 式 （26) 中、 R 25が水素原子の場合、 水酸基をスキーム Aに記載した保護基で保護する力、 適当な溶媒中で、 トリェチルァミン、 ピリジ ンなどの有機塩基存在下あるいは炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥムなどの無機塩基 存在下、 置換の低級アルキルハロゲン化物と作用させエーテルィ匕合物としたのち に、 He c k反応を用いることもできる。 上記の方法は例であり、 その他同等の 既知の方法を用いることもできる。 (In the formulas (26) and (27), R 25 is a substituted or unsubstituted lower alkyl. Wherein R22 is as defined above, and R23 and R24 are as defined above in formula (27), wherein R23 and R24 are as defined above. Using the compound represented by the formula (24) and the compound represented by the formula (24), a compound represented by the formula (27) can be produced by using the same synthesis method as the compound represented by the formula (25). For example, using the 6-promo-2-naphthol derivative as the compound represented by the formula (26) and acrylonitrile as the compound represented by the formula (24), the Heck reaction is used to obtain the compound represented by the formula (27). 6_ (2-cyanoethenyl) -12-naphthol derivative is obtained. When allylicyanide is used as the compound represented by the formula (24), a 2-naphthol derivative represented by the formula (27) into which a cyanoalkenyl group having 4 carbon atoms is introduced can be produced. When there is no alkenyl nitrile compound corresponding to the target number of carbon atoms, the alkenyl carboxylic acid can be converted to the corresponding alkenyl nitrile by the method shown in Scheme B. The thus obtained compound (27) in which R 23 or R 24 is a cyano group can be converted into various pyrimidine derivatives after converting the cyano group into an amidino group by the above-mentioned P inner method. . When R23 or R24 is a substituent other than a cyano group, the substituent is converted to a cyano group by a known method and then amidinated, or a carboxy group or a carboxy group. The desired pyrimidine derivative can be easily obtained by converting it to a rubamoyl group and then amidinating it according to the scheme B method. In the formula (26), when R 25 is a hydrogen atom, the ability to protect the hydroxyl group with the protecting group described in Scheme A, in an appropriate solvent in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridin, or in the presence of lithium carbonate or carbonate After reacting with a substituted lower alkyl halide in the presence of an inorganic base such as sodium to give an etherified compound, a Heck reaction can also be used. The above method is an example, and other equivalent known methods can also be used.
5. [ナフチルメチレンヒダントイン誘導体 （式 （31) ) の製法]  5. [Preparation of naphthylmethylenehydantoin derivative (Formula (31))]
前記一般式 （1 3) で表わされるナフチルメチレンヒダントイン誘導体の具体 的製造方法の一例を以下に示す。 スキーム F An example of a specific method for producing the naphthylmethylenehydantoin derivative represented by the general formula (13) is shown below. Scheme F
CH,  CH,
RIO  RIO
Figure imgf000038_0001
式 （ 28 ) 式 （ 30 )
Figure imgf000038_0001
Equation (28) Equation (30)
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
式 （ 3 1 )  Equation (31)
(式 （3 1) 中、 R 26は置換基を有する低級アルキル基を表わし、 Ri iは前 記の通りであり、 式 （29) 、 式 （30) および式 （31) 中、 Rl 0は前記の 通りである） (In the formula (31), R 26 represents a lower alkyl group having a substituent, Ri i is as described above, and in the formulas (29), (30) and (31), Rl 0 is As described above)
式 （28) およぴ式 （29) で表わされる化合物を適当な溶媒、 例えば、 DM F、 メタノール、 エタノール、 ジメチルスルホキシド、 酢酸ェチルなどの溶媒ま たは混合溶媒に溶解したのち、 適当な塩基存在下で加熱することにより式 （3 0) で表わされる化合物が得られる。 例えば、 式 （29) で表わされる化合物と して 1—メチルヒダントインを用いると、 式 （30) で表わされる化合物として 5— （6—ヒ ドロキシー 2—ナフチルメチレン） 一 1—メチルヒダントインが得 られる。 得られた化合物は DMF、 アセトンなどの有機溶媒中、 適当な塩基存在 下、 置換のハロゲン化アルキルと反応させることにより、 対応する Rl lおよび R 26に置換基を有するアルキル基が導入された化合物 （式 （3 1) ) を製造す ることができる。 例えば、 置換のハロゲン化アルキルに臭化酢酸メチルを当量用 いると、 1—メチル一 3—メ トキシカルボニルメチル 5— (6—メ トキシカル ボニルメ トキシ一 2—ナフチルメチレン） ヒダントイン （式 （31) ) が得られ る。 上記の方法は例であり、 その他の既知の方法を用いることもできる。 このようにして製造される一般式 （1 ) で表わされるナフタレン誘導体および その塩化合物あるいはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬は、 通常、 哺乳類 (ヒ ト患者を含む） に対し、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 シロップ剤等の 経口投与剤、 直腸投与剤、 あるいは注射剤として投与することができる。 また、 本発明化合物は 1個の治療剤として、 あるいは他の治療剤との混合物として投与 することができる。 それらは単体で投与しても良いが、 一般的には医薬組成物の 形態で投与する。 それらの製剤は薬理学的、 製剤学的に許容し得る添加物を加え、 常法により製造することができる。 すなわち、 経口剤には、 通常の賦形剤、 滑沢 剤、 結合剤、 崩壊剤、 湿潤剤、 コーティング剤等の添加剤を用いることができる。 経口用液剤は、 水性または油性懸濁液、 溶液、 乳濁液、 シロップ、 エリキシル等 の形態であっても良く、 あるいは使用前水または他の適当な溶媒で調製するドラ ィシロップとして供されても良い。 前記の液剤は、 懸濁化剤、 香料、 希釈剤ある いは乳化剤のような通常の添加剤を含有できる。 直腸内投与する場合は、 坐剤と して投与することができる。 坐剤は、 カカオ脂、 ラウリン脂、 マクロゴール、 グ リセ口ゼラチン、 ウイテツブゾール、 ステアリン酸ナトリウムまたはそれらの混 合物など、 適当な物質を基剤とし、 必要に応じて乳化剤、 懸濁化剤、 保存剤等を 加えることができる。 注射剤は、 水性あるいは用時溶解型剤形を構成し得る注射 用蒸留水、 生理食塩水、 5 %ブドゥ糖溶液、 プロピレンダリコール等の溶解剤な いし溶解補助剤、 p H調節剤、 等張化剤、 安定化剤等の製剤成分が使用される。 上記組成物で用いられる賦形剤等の具体例を以下に挙げる。 After dissolving the compounds represented by the formulas (28) and (29) in a suitable solvent, for example, a solvent such as DMF, methanol, ethanol, dimethylsulfoxide, and ethyl acetate, or a mixed solvent, a suitable base is dissolved. Heating in the presence gives the compound of formula (30). For example, when 1-methylhydantoin is used as the compound represented by the formula (29), 5- (6-hydroxy-2-naphthylmethylene) -11-methylhydantoin is obtained as the compound represented by the formula (30). . The resulting compound is reacted with a substituted alkyl halide in an organic solvent such as DMF or acetone in the presence of a suitable base, thereby introducing a compound having an alkyl group having a substituent at the corresponding R11 and R26. (Equation (31)) can be produced. For example, when an equivalent of methyl bromide acetate is used for the substituted alkyl halide, 1-methyl-13-methoxycarbonylmethyl 5- (6-methoxycarbonylmethyl-12-naphthylmethylene) hydantoin (Formula (31)) Is obtained. The above method is an example, and other known methods can be used. Pharmaceuticals containing a naphthalene derivative represented by the general formula (1) and a salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient, which are produced as described above, are usually administered to a mammal (including a human patient) in the form of tablets, It can be administered as an oral preparation such as capsules, powders, fine granules and syrups, a rectal preparation, or an injection. Further, the compound of the present invention can be administered as one therapeutic agent or as a mixture with another therapeutic agent. Although they may be administered alone, they are generally administered in the form of a pharmaceutical composition. These preparations can be manufactured by a conventional method by adding pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives. That is, for the oral preparation, additives such as ordinary excipients, lubricants, binders, disintegrants, wetting agents, and coating agents can be used. Oral solutions may be in the form of aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or the like, or may be presented as a dry syrup prepared with water or other suitable solvent before use. good. Said solutions may contain conventional additives such as suspending agents, fragrances, diluents or emulsifiers. When administered rectally, it can be administered as a suppository. Suppositories are based on suitable substances such as cocoa butter, lauric fat, macrogol, grease mouth gelatin, witetbsol, sodium stearate or a mixture thereof, and may contain emulsifiers, suspending agents if necessary. Preservatives can be added. Injectables are soluble or dissolution aids such as distilled water for injection, physiological saline, 5% vudose sugar solution, propylene dalicol, etc., which can constitute aqueous or ready-to-use dosage forms, pH adjusters, etc. Formulation components such as tonicity agents and stabilizers are used. Specific examples of the excipient and the like used in the above composition are shown below.
賦形剤： リン酸水素カルシウム、 合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム、 水酸化アルミニウム .マグネシウム、 ケィ酸マグネシウム、 炭 酸カルシウム、 炭酸マグネシウム、 軽質無水ケィ酸、 無水ケィ酸、 アビセル、 各 種デンプン、 デキストリン、 カルボキシメチルスターチ （C M S ) 、 乳糖等。 結合剤：ェチルセルロース （E C ) 、 カルボキシメチルセルロース N a ( CM C - N a ) 、 低置換ヒ ドロキシプロピルセルロース （L— H P C) 、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロース （H P M C ) 、 メチルセルロース （MC ) 、 ヒ ドロキシ プロピルセルロース （H P C) 、 各種デンプン、 デキストリン、 アルギン酸ナト リウム、 ゼラチン、 ポリ ビエルアルコール （P V A) 、 ポリ ビニルピロリ ドン (P VP) 等。 Excipients: calcium hydrogen phosphate, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate, aluminum hydroxide, magnesium hydroxide, magnesium silicate, calcium carbonate, magnesium carbonate, light silicic anhydride, silicate anhydride, Avicel, various types Starch, dextrin, carboxymethyl starch (CMS), lactose, etc. Binders: Ethylcellulose (EC), carboxymethylcellulose Na (CMC-Na), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), hydroxypropyl propylmethylcellulose (HPMC), methylcellulose (MC), Droxypropyl cellulose (HPC), various starches, dextrin, sodium alginate, gelatin, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (P VP) etc.
崩壊剤：合成ケィ酸アルミニウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 CMC — C a、 CMC, アビセル、 L— HPC、 HPMC、 MC、 各種デンプン、 CM S、 ヒ ドロキシプロピルスターチ （CPS) 等。 Disintegrators: synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate, CMC—Ca, CMC, Avicel, L—HPC, HPMC, MC, various starches, CMS, hydroxypropyl starch (CPS), etc.
固化防止剤：軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アルミニウム等。 Anti-solidification agent: Light caustic anhydride, synthetic aluminum silicate, etc.
滑沢剤：合成ケィ酸アルミニウム、 無水ケィ酸、 タルク、 アビセル等。 Lubricants: synthetic aluminum silicate, carboxylic anhydride, talc, Avicel, etc.
矯味剤：マンニトール、 クェン酸、 クェン酸 Na、 砂糖等。 Flavoring agents: mannitol, citrate, sodium citrate, sugar, etc.
乳化剤：ゼラチン、 クェン酸、 クェン酸 Na、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 マクロゴール （PEG) 、 プロピレングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシェ チレンポリオキシプロピレングリコール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 Na、 リン脂質等。 Emulsifiers: gelatin, cunic acid, sodium citrate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, macrogol (PEG), propylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, phospholipids, etc.
安定化剤：亜硫酸水素ナトリウム、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、 プロピレンダリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ ングリコール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然'合成シク ロデキストリン、 リン脂質等。 Stabilizers: sodium bisulfite, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene dalycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, phosphorus' Lipids and the like.
吸収促進剤：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、 プロピレンダリコール 脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、 プロピ レングリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然'合成シクロデキス トリン、 中鎖 脂肪酸トリグリセリ ド等。 Absorption promoters: polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene dalicol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, medium chain fatty acid triglycerides, etc.
溶解補助剤：エタノール、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 PEG、 プロピレ ングリコール脂肪酸エステル、 ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンダリコ ール、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a、 各種天然'合成シクロデキス トリン等。 Dissolution aids: ethanol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, PEG, propylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene polyoxypropylene propylene glycol, propylene glycol, lauryl sulfate Na, various natural 'synthetic cyclodextrins, etc.
懸濁化剤： CMC— Na、 HPMC、 MC、 HPC、 アルギン酸ナトリウム、 ゼ ラチン、 プロピレングリコール、 ラウリル硫酸 N a等。 Suspending agent: CMC—Na, HPMC, MC, HPC, sodium alginate, gelatin, propylene glycol, lauryl sulfate Na, etc.
被覆剤： EC、 ケィ酸マグネシウム、 タノレク、 酸化チタン、 炭酸カルシウム、 ト リアセチン、 カルボキシメチルェチルセルロース （CMEC) 、 酢酸フタル酸セ ノレロース （CAP) 、 H PMC, ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレー ト （HPMCP) 、 MC、 HPC、 アルギン酸ナトリウム、 ポリビエルァセター ルジェチルァミノアセテート、 ポリアクリル酸 N a、 各種アクリル酸あるいはメ タクリル酸誘導体のコポリマ一、 ポリグリコール酸 N a等。 Coating agents: EC, magnesium silicate, tanolek, titanium oxide, calcium carbonate, triacetin, carboxymethylethylcellulose (CMEC), senorelose phthalate acetate (CAP), HPMC, hydroxypropyl methylcellulose phthalate ( HPMCP), MC, HPC, sodium alginate, polyvier acetate Rugetylaminoacetate, polyacrylic acid Na, copolymers of various acrylic acid or methacrylic acid derivatives, polyglycolic acid Na, and the like.
着色剤：酸化チタン、 タール色素、 カラメル等。 Colorant: titanium oxide, tar dye, caramel, etc.
本発明化合物をヒ トに投与する場合の投与量は、 患者の年齢、 症状等により異 なるが、 通常成人の場合、 経口剤あるいは直腸内投与剤で lmg〜l 00 Omg Z人 日程度、 注射剤で 0. ：!〜 50 Omg/人 日程度である。 し力、し、 これ らの数値はあくまでも例示であり、 投与量は患者の症状等種々の条件によって適 宜増減される。  The dosage of the compound of the present invention when administered to humans varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient.In general, in the case of an adult, oral administration or rectal administration is performed in an amount of about 1 mg to 100 mg Omg per day. 0 to 50 Omg / person day. These values are merely examples, and the dose may be adjusted appropriately according to various conditions such as the patient's symptoms.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの例によつ て限定されるものではない。  Next, the present invention will be described specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
実施例 1 Example 1
2 - (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) の製造  Preparation of 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1)
金属ナトリウム （1. 8 g) を無水メタノール （100m l) に溶解してナト リゥムメ トキシドのメタノール溶液を調製したのち、 2—アミジノー 6—ナフト —ル ·メタンスルホン酸塩 （10 g) およびァセト酢酸ェチル （5m l) を加え、 室温で一昼夜攪拌した。 反応液を 1規定塩酸水溶液で中和したのち、 エタノール (200m l) を加えて 10分間攪拌し、 析出した固体をろ取し、 化合物 1を得 た。  After dissolving sodium metal (1.8 g) in anhydrous methanol (100 ml) to prepare a methanol solution of sodium methoxide, 2-amidinol 6-naphthoyl methanesulfonate (10 g) and acetate acetate After adding ethyl (5 ml), the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction solution was neutralized with a 1 N aqueous hydrochloric acid solution, ethanol (200 ml) was added, and the mixture was stirred for 10 minutes. The precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 1.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.30 (3H， s)、 6.19 (1H， s)、 7.16-7.20 (2H, m)、 7.79 (1H, d， J=8.6Hz)、  δ = 2.30 (3H, s), 6.19 (1H, s), 7.16-7.20 (2H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.6Hz),
7.89 (1H， d, J=8.9Hz)、 8.12 (1H， dd， J=l.7, 8.9Hz)、 8.64 (1H, s) FABMS (m/z) ： 253 (M+ l) +  7.89 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.12 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.64 (1H, s) FABMS (m / z): 253 (M + l) +
実施例 2 Example 2
ェチル 4ーヒ ドロキシ— 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一5—ピリ ミジンカルボキシラート （化合物 2) の製造  Production of ethyl 4-hydroxy-2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1,5-pyrimidinecarboxylate (Compound 2)
金属ナトリウム （897mg) を無水エタノール （50m l) に溶解してナト リゥムエトキシドのエタノール溶液を調製したのち、 2—アミジノ一 6—ナフト ール .メタンスルホン酸塩 （5 g) およびエトキシメチレンマロン酸ジェチル (3. 9 m l ) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を 1規定塩酸水溶液で中 和したのち、 エタノール （2 00m l ) を加えて 1 0分間攪拌し、 析出した固体 をろ取し、 化合物 2を得た。 After dissolving sodium metal (897 mg) in absolute ethanol (50 ml) to prepare an ethanol solution of sodium methoxide, 2-amidino-6-naphtho- Methanesulfonate (5 g) and ethoxymethylenemalonate getyl (3.9 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction solution was neutralized with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, ethanol (200 ml) was added, the mixture was stirred for 10 minutes, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 2.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1.30 (3Η, t, J=6.9Hz)、 4.27 (2H， dd， J=6.9， 14.2Hz)、 7.10—7.33 (2H， m)、 δ = 1.30 (3Η, t, J = 6.9Hz), 4.27 (2H, dd, J = 6.9, 14.2Hz), 7.10-7.33 (2H, m),
7.82 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.93 (1H, d, J=9.9Hz)、 8.14 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、7.82 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.9Hz), 8.14 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz),
8.66 (1H, s)、 8.75 (1H， s)、 10.23 (1H, s)、 13.12 (1H, br) 8.66 (1H, s), 8.75 (1H, s), 10.23 (1H, s), 13.12 (1H, br)
F ABMS (m/ z ) : 3 1 1 (M+ 1 ) 十。  F ABMS (m / z): 3 1 1 (M + 1) tens.
実施例 3 Example 3
6—ァミノ一 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） ピリ ミジン一 4—オール (化合物 3) の製造  Preparation of 6-amino-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) pyrimidin-4-ol (Compound 3)
金属ナトリウム （7 3 0mg) を無水メタノール （7 0m l ) に溶解してナト リゥムメ トキシドのメタノール溶液を調製したのち、 2—アミジノ一 6—ナフト 一ル'メタンスルホン酸塩 （2. 8 g) およぴシァノ酢酸ェチル （1. 2 g) を 加え、 室温で一昼夜攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラ ム （クロ口ホルム一メタノール—酢酸） で精製して、 化合物 3を得た。  After dissolving sodium metal (730 mg) in anhydrous methanol (70 ml) to prepare a methanol solution of sodium methoxide, 2-amidino-16-naphthyl'methanesulfonate (2.8 g) Ethyl cyanoacetate (1.2 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified with a silica gel column (chloroform-mono-methanol-acetic acid) to obtain Compound 3.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =5.20 (1H, d， J=l.3Hz)、 7.23-7.27 (2H， m)、 7.85 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.94 (1H, d， J=8.9Hz)、 8.14 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.66 (1H, s) δ = 5.20 (1H, d, J = 1.3Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.14 ( 1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.66 (1H, s)
F ABMS (m ） : 2 54 (M+ 1 ) + F ABMS (m): 2 54 (M + 1) +
実施例 4 Example 4
6— [4 - (2—アミノエトキシ） 一6—メチルー 2—ピリミジニル] — 2— ナフトール ·塩酸塩 （化合物 4) の製造  Preparation of 6- [4- (2-Aminoethoxy) -1-6-methyl-2-pyrimidinyl] — 2-naphthol hydrochloride (Compound 4)
2 - (6—ヒ ドロキシ _ 2—ナフチル） 一 6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1 ) (4 g) を DMF (2 0m l ) に溶解し、 無水炭酸カリウム （2. 9 g) 、 ョゥ化カリウム （1 3 3m g) 、 および N_ ( t一ブトキシカルボ二 ル） 一 2—塩ィ匕ェチルァミン （2. 8 g) を加えて 8 0°Cで 7時間攪拌した。 反 応液を減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） で精製し、 2 一 { 6 - [2 - (N— t—ブトキシカルボニルァミノ） エトキシ] —2—ナフチ ノレ } — 6—メチルピリミジン一 4—オールを得た。 得られた生成物を DMF (6 m l) に溶解し、 4規定塩酸—ジォキサン溶液 （30m l ) を加えて室温で 4時 間攪拌した。 反応液にエーテル （300m l ) およびアセトン （300m l) を 加えて、 析出した固体をろ取して、 化合物 4を得た。 2-(6-Hydroxy_2-naphthyl) -16-methylpyrimidin-14-ol (Compound 1) (4 g) was dissolved in DMF (20 ml), anhydrous potassium carbonate (2.9 g), Potassium iodide (133 mg) and N_ (t-butoxycarbon) -12-chlorodiethylamine (2.8 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 7 hours. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column (cloth form). 1- {6- [2- (N-t-butoxycarbonylamino) ethoxy] —2-naphthinol} —6-methylpyrimidin-1-ol was obtained. The obtained product was dissolved in DMF (6 ml), 4N hydrochloric acid-dioxane solution (30 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Ether (300 ml) and acetone (300 ml) were added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 4.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/T S) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TS):
δ =2.57 (3Η, s)、 3.31-3.35 (2Η, m)、 4.78 (2H, t, J=5.3Hz) , 6.85 (1H, s)、  δ = 2.57 (3Η, s), 3.31-3.35 (2Η, m), 4.78 (2H, t, J = 5.3Hz), 6.85 (1H, s),
7.20 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz)、 7.23(1H, d, J=2.0Hz)、 7.82 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.98 (1H， d, J=8.6Hz)、 8.37 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.89 (1H, s) FABMS (m/z) : 296 (M+ 1 ) +  7.20 (1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.37 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.89 (1H, s) FABMS (m / z): 296 (M + 1) +
実施例 5 Example 5
6 - [4— (2— N， N—ジメチルアミノエトキシ） 一6—メチル一2—ピリ ミジニル] —2—ナフトール ·塩酸塩 （化合物 5) の製造  Preparation of 6- [4- (2-N, N-dimethylaminoethoxy) -1-6-methyl-1-pyrimidinyl] -2-naphthol hydrochloride (Compound 5)
2 - (6—ヒ ドロキシ一 2 _ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (50 Omg) および無水炭酸カリウム （41 Omg) を DMF (10m l) に懸濁し、 室温下で 2—クロ口— N， N—ジメチルェチルァミン · 塩酸塩 (25 Omg) およびトリェチルァミン （0. 25m l) の DMF (3 m l) 溶液を滴下したのち、 ヨウ化カリウム （10mg) を加え、 80°Cで 8時 間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 残留物を酢酸ェチ ルー 5%クェン酸水溶液で分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 残留物を 0. 01規定塩酸 水溶液に溶解後、 凍結乾燥して、 化合物 5を得た。  2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -16-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (50 Omg) and anhydrous potassium carbonate (41 Omg) are suspended in DMF (10 ml), and the suspension is added at room temperature. 2-D-N-N, N-dimethylethylamine hydrochloride (25 Omg) and triethylamine (0.25 ml) in DMF (3 ml) were added dropwise, and potassium iodide (10 mg) was added. The mixture was stirred at 80 ° C for 8 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with a 5% aqueous solution of ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in a 0.01 N aqueous hydrochloric acid solution and freeze-dried to obtain Compound 5.
1H -醒 R(DMS0-d6/TMS) ：  1H-Awake R (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.28 (6H， s)、 2.47 (3H, s)、 2.69 (2H, t, J=5.9Hz)、 4.59 (2H, t, J=5.9Hz)、  δ = 2.28 (6H, s), 2.47 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.9Hz),
6.70 (1H, s)、 7.11-7.20 (2H, m)、 7.77 (1H, d, J=8.6Hz)、  6.70 (1H, s), 7.11-7.20 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.6Hz),
7.94 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.37 (1H, dd, J=l.7， 8.6Hz)、 8.82 (1H, s)、  7.94 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.37 (1H, dd, J = 1.7, 8.6Hz), 8.82 (1H, s),
9.99 (1H, brs)  9.99 (1H, brs)
FABMS (m/ z ) ： 324 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 324 (M + 1) +
実施例 6 2 -N, N—ジメチル一 { 2— [6— (2 -N, N—ジメチルアミノエトキ シ） 一2—ナフチル] 一 6—メチルピリ ミジニル—4—ォキシ } ェチルアミン ' 二塩酸塩 （化合物 6) の製造 Example 6 2-N, N-dimethyl-1- {2- [6- (2-N, N-dimethylaminoethoxy) 1-2-naphthyl] -1-6-methylpyrimidinyl-4-ethoxy} ethylamine 'dihydrochloride (Compound 6) Manufacturing of
2 - (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルピリミジン一 4—オール (化合物 1) (500mg) および無水炭酸カリウム （1. 4 g) を DMF (1 Om l) に懸濁し、 室温下で 2—クロ口一N， N—ジメチルェチルァミン '塩酸 塩 （856mg) およびトリェチルァミン （0. 83m l) の DMF (3m l) 溶液を滴下したのち、 ヨウ化カリウム （10mg) を加え、 80°Cで 4時間攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分 配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物を 0. 01規定塩酸水溶液に溶解後、 凍結乾燥して、 化合物 6を得た。  2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (500 mg) and anhydrous potassium carbonate (1.4 g) are suspended in DMF (1 Oml), and the mixture is suspended at room temperature. Below, a solution of N, N-dimethylethylamine hydrochloride (856 mg) and triethylamine (0.83 ml) in DMF (3 ml) was added dropwise, and potassium iodide (10 mg) was added. The mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous citric acid. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a 0.01 N aqueous hydrochloric acid solution and freeze-dried to obtain Compound 6.
1H -匪 R(DMS0- d6,D20/TMS) ：  1H-Marauder R (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =2.24 (6Η, s)、 2.25 (6H， s)、 2.45 (3H， s)、 2.67-2.74 (4H, m)、  δ = 2.24 (6Η, s), 2.25 (6H, s), 2.45 (3H, s), 2.67-2.74 (4H, m),
4.20 (2H， t, J=5.9Hz)、 4.59 (2H, t, J=5.9Hz)、 6.71 (1H, s)、  4.20 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.59 (2H, t, J = 5.9Hz), 6.71 (1H, s),
7.21 (1H， dd, J=2.3, 6.6Hz)、 7.40 (1H， d， J=2.3Hz)、 7.90 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.97 (1H， d, J=8.3Hz)、 8.44 (1H, dd, J=l.7, 8.3Hz)、 8.87 (1H, s)  7.21 (1H, dd, J = 2.3, 6.6Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.44 (1H, dd, J = l.7, 8.3Hz), 8.87 (1H, s)
FABMS (m/z) : 395 ( + 1) +  FABMS (m / z): 395 (+1) +
実施例 7 Example 7
6— [4— (3—ァミノプロボキシ） ー6—メチル一2—ピリミジェル] 一 2 一ナフ トール ·塩酸塩 （化合物 7) の製造  6- [4- (3-Aminopropoxy) -6-methyl-12-pyrimidel] Production of 121-naphthol hydrochloride (Compound 7)
2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (500mg) および無水炭酸カリウム （41 0mg) を DMF (10m l ) に懸濁し、 室温下で N— （ t—ブトキシカルボニル） 一 3—塩化プ 口ピルアミン （345mg) の DMF (3m l) 溶液を滴下したのち、 ヨウ化力 リウム （l Omg) を加え、 80°Cで 1 9時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮 し、 残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配した。 酢酸ェチル層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリ 力ゲルカラム （クロ口ホルム） で精製した。 得られた黄色油状物質に 1規定塩酸 一酢酸溶液 （1 5m l) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液にエーテルを加 えて析出した黄色固体をろ取し、 化合物 7を得た。 2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (500 mg) and anhydrous potassium carbonate (410 mg) were suspended in DMF (10 ml), and N — (T-Butoxycarbonyl) -1,3-chloropropylamine (345 mg) in DMF (3 ml) was added dropwise, and then potassium iodide (l Omg) was added, followed by stirring at 80 ° C. for 19 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous citric acid. The ethyl acetate layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified using a silica gel column (cloth form). 1N hydrochloric acid to the obtained yellow oil A monoacetic acid solution (15 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 7.
1H-NMR (DMS O - d 6, D 20/TMS) ：  1H-NMR (DMS O-d 6, D 20 / TMS):
δ =2.12-2.22 (2Η, m)、 2.58 (3H, s)、 3.00 (2H， t, J=7.3Hz)、  δ = 2.12-2.22 (2Η, m), 2.58 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 7.3Hz),
4.66 (2H, t, J=6.3Hz)、 6.90 (1H, s)、 7.19-7.25 (2H， m)、  4.66 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.90 (1H, s), 7.19-7.25 (2H, m),
7.83 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.99 (1H， d， J=8.9Hz)、  7.83 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.37 (1H， dd, J=l.7， 8.9Hz)、 8.92 (1H, s)  8.37 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.92 (1H, s)
FABMS (m/z) : 310 (M+ 1) +  FABMS (m / z): 310 (M + 1) +
実施例 8 Example 8
6— [6_メチル一4_ (3—N—メチルァミノプロポキシ） 一 2—ピリ ミジ ニル] —2—ナフトール '塩酸塩 （化合物 8) の製造  Preparation of 6- [6_Methyl-14_ (3-N-methylaminopropoxy) -1-pyrimidinyl] —2-naphthol 'hydrochloride (Compound 8)
2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6 _メチルピリミジン一 4—オール (化合物 1) (500mg) および無水炭酸カリウム （547mg) を DMF (10m l) に懸濁し、 室温下で N— ( t—ブトキシカルボニル） —N—メチル —3—塩化プロピルアミン （370mg) の DMF (3m l) 溶液を滴下したの ち、 ヨウ化カリウム （10mg) を加え、 80°Cで 8時間攪拌した。 反応液を減 圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配した。 酢酸ェチ ル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した のち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） で精製した。 得られた褐色油状物質に 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （3. 5m l ) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反 応液にエーテルを加え、 析出した固体をろ取して、 化合物 8を得た。  2- (6-Hydroxy-1-2-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-14-ol (Compound 1) (500 mg) and anhydrous potassium carbonate (547 mg) are suspended in DMF (10 ml). After a solution of (t-butoxycarbonyl) -N-methyl-3-propylpropyl chloride (370 mg) in DMF (3 ml) was added dropwise, potassium iodide (10 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of citric acid. The ethyl acetate layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (form: chloroform). To the obtained brown oil was added 4N hydrochloric acid-dioxane solution (3.5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 8.
1H -匪 R(DMS0- d6，D20/TMS) ：  1H-Marauder R (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =2.14-2.19 (2Η, m)、 2.55 (3H， s)、 2.58 (3H, s)、 3.09 (2H, t, J=7.3Hz)、 4.64 (2H, t, J=6.3Hz)、 6.84 (1H, s)、 7.17-7.22 (2H, m)、  δ = 2.14-2.19 (2Η, m), 2.55 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.64 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.84 (1H, s), 7.17-7.22 (2H, m),
7.82(1H, d, J=8.9Hz)、 7.98(1H, d, J=8.9Hz),  7.82 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.37 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.89 (1H, s)。  8.37 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.89 (1H, s).
FABMS (m/z) : 324 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 324 (M + 1) +
実施例 9 Example 9
6- [4- (6—ァミノへキシルォキシ） 一 6—メチル一 2—ピリ ミジニル] 一 2—ナフトール .塩酸塩 （化合物 9) の製造 6- [4- (6-aminohexyloxy) -1-6-methyl-1-2-pyrimidinyl] Preparation of 1-Naphthol .hydrochloride (Compound 9)
2 - (6—ヒ ドロキシ一 2 _ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4一オール (化合物 1) (1 g) および無水炭酸カリウム （828mg) を DMF (15 m l) に懸濁し、 室温下で N— ( t—ブトキシカルボニル） 一 6—臭化へキシル ァミン （1. 1 g) の DMF (5 m 1 ) 溶液を滴下したのち、 ヨウ化カリウム (2 Omg) を加え、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残留物を酢酸ェチルー 5 %クェン酸水溶液で分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル） で精製し、 無色油状物質を得た。 得られ た油状物質に 4規定塩酸—ジォキサン溶液 （20m l) を加え、 室温でー晚攪拌 した。 反応液にエーテルを加え、 析出した固体をろ取して化合物 9を得た。  2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (1 g) and anhydrous potassium carbonate (828 mg) are suspended in DMF (15 ml), and suspended at room temperature. — A solution of (t-butoxycarbonyl) -1-6-hexylamine bromide (1.1 g) in DMF (5 m 1) was added dropwise, and potassium iodide (2 Omg) was added. Stirred. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of citric acid. The ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (hexane monoethyl acetate) to give a colorless oil. A 4N hydrochloric acid-dioxane solution (20 ml) was added to the obtained oil, and the mixture was stirred at room temperature. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 9.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
6=1.43-1.44 (4H, m) ,1.56-1.66 (2H, m) ,1.79-1.84 (2H, m)、 2.58 (3H, s)、 2.79 (2H， t, J=7.3Hz)、 4.57 (2H, t, J=6.3Hz)、 6.91 (1H， s)、 7.20- 7.24(3H，m)、7.85(lH，d， J=8.9Hz)、7.98 (1H, d, J=8.9Hz) , 6 = 1.43-1.44 (4H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 1.79-1.84 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.79 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.57 ( 2H, t, J = 6.3Hz), 6.91 (1H, s), 7.20-7.24 (3H, m), 7.85 (lH, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.32 (1H, dd, J=l.7， 8.6Hz), 8.87 (1H， s) 8.32 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.87 (1H, s)
FABMS (m/z) ： 352 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 352 (M + 1) +
実施例 10 Example 10
6— [4— （2— N， N—ジェチルアミノエトキシ） 一6—メチル一2—ピリ ミジニル] _ 2—ナフトール ·塩酸塩 （化合物 10) の製造  Preparation of 6- [4- (2-N, N-Jetylaminoethoxy) -1-6-methyl-1-pyrimidinyl] _ 2-naphthol hydrochloride (Compound 10)
2 - (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (756mg) および無水炭酸カリウム （62 1mg) を DMF (10m l) に懸濁し、 室温下で 2—クロ口—N， N—ジェチルェチルァミン ' 塩酸塩 （464mg) の DMF (3ml) 溶液を滴下したのち、 ヨウ化カリウム (2 Omg) を加え、 80°Cで 4時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下 で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール） で精製した。 得られた淡黄色油状物質をアセトンに溶解し、 少量の塩酸を滴下し、 エーテルよ り固化させて、 化合物 10を得た。  2- (6-Hydroxy-1-2-naphthyl) -1-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (756 mg) and anhydrous potassium carbonate (62 1 mg) are suspended in DMF (10 ml), and suspended at room temperature. A solution of N, N-Jetethylethylamine hydrochloride (464 mg) in DMF (3 ml) was added dropwise, and potassium iodide (2 Omg) was added, followed by stirring at 80 ° C for 4 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and then purified using a silica gel column (form-form-methanol). The obtained pale yellow oil was dissolved in acetone, a small amount of hydrochloric acid was added dropwise, and the mixture was solidified from ether to obtain Compound 10.
1H-隱（DMSO- d6/TMS) ： δ =1.29 (6H， t, J=6.9Hz)、 2.54 (3H， s)、 3.21-3.26 (4H, m)、 3.57-3.59 (2H， m)、 4.94—4.96 (2H, m)、 6.84 (IH, s)、 7.18-7.22 (2H， m)、 7.80 (IH, d, J=8.9Hz)、 7.97 (IH, d, J=8.9Hz)、 8.39 (1H， d， J=8.9Hz)、 8· 91 (1H， s)、 1H-Oki (DMSO-d6 / TMS): δ = 1.29 (6H, t, J = 6.9Hz), 2.54 (3H, s), 3.21-3.26 (4H, m), 3.57-3.59 (2H, m), 4.94—4.96 (2H, m), 6.84 ( IH, s), 7.18-7.22 (2H, m), 7.80 (IH, d, J = 8.9Hz), 7.97 (IH, d, J = 8.9Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.9Hz), 8 · 91 (1H, s),
11.00(1H, brs)  11.00 (1H, brs)
F ABMS (m/z) ： 352 (M+ l) +  F ABMS (m / z): 352 (M + l) +
実施例 1 1 Example 1 1
6 - [4— (2 -N, N—ジベンジルアミノエトキシ） 一6—メチル一2—ピ リミジニル] 一 2—ナフトール ·塩酸塩 （化合物 1 1 ) の製造  Preparation of 6- [4- (2-N, N-dibenzylaminoethoxy) -1-6-methyl-1-pyrimidinyl] -1-naphthol hydrochloride (Compound 11)
2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (756mg) および無水炭酸カリウム （62 1 mg) を DMF (10m l) に懸濁し、 室温下で 2—クロ口— N， N—ジベンジルェチルァミン •塩酸塩 （799mg) の DMF (3m l) 溶液を滴下したのち、 ヨウ化力リウ ム （20mg) を加え、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧 下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） で精製した。 得られた褐 色油状物質をアセトンに溶解し、 少量の塩酸を滴下し、 エーテルより固化させて、 化合物 1 1を得た。  2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (756 mg) and anhydrous potassium carbonate (62 1 mg) were suspended in DMF (10 ml) and allowed to stand at room temperature. 2-Mouth—N, N-dibenzylethylamine • Hydrochloride (799 mg) in DMF (3 ml) was added dropwise, and then potassium iodide (20 mg) was added. Stirred. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (cloth form). The obtained brown oil was dissolved in acetone, a small amount of hydrochloric acid was added dropwise, and the mixture was solidified from ether to obtain Compound 11.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.56 (3Η, s)、 3.51 (2Η, m)、 4.47 (4H, s)、 4.93 (2H, m)、 6.84 (IH, s)、 7.20-7.25 (2H, m)、 7.42-7.45 (6H, m)、 7.76-7.82 (5H, m)、  δ = 2.56 (3Η, s), 3.51 (2Η, m), 4.47 (4H, s), 4.93 (2H, m), 6.84 (IH, s), 7.20-7.25 (2H, m), 7.42-7.45 ( 6H, m), 7.76-7.82 (5H, m),
7.97 (IH, d, J=8.6Hz)、 8.31 (1H， d, J=8.6Hz)、 8· 91 (IH, s)、 7.97 (IH, d, J = 8.6Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.6Hz), 891 (IH, s),
11.93(1H, brs) 11.93 (1H, brs)
F ABMS (m/z) : 476 (M+ l) +  F ABMS (m / z): 476 (M + l) +
実施例 1 2 Example 1 2
メチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリ ミジ 二ルォキシァセタート （化合物 12) の製造  Preparation of methyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (Compound 12)
2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (1. 5 g) および無水炭酸カリウム （1. 2 g) を DMF (30 m l) に懸濁し、 室温下で臭化酢酸メチル （0. 55m l ) を加え二昼夜攪拌し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー精製水で分配したのち、 酢 酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 化合物 12を得た。 2- (6-Hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (1.5 g) and anhydrous potassium carbonate (1.2 g) were suspended in DMF (30 ml). At room temperature, methyl bromide acetate (0.55 ml) was added, and the mixture was stirred for two days and night. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and purified water. The acid ethyl layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified on a silica gel column (form-methanol in methanol) to give Compound 12.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.51 (3Η, s)、 3.74 (3Η, s)、 5.10 (2H， s)、 6.84 (1H， s)、  δ = 2.51 (3Η, s), 3.74 (3Η, s), 5.10 (2H, s), 6.84 (1H, s),
7.15 (1H, dd， J=2.3, 8.6Hz)、 7.18 (1H， s)、 7.78 (1H, d, J=8.6Hz)、 7.15 (1H, dd, J = 2.3, 8.6Hz), 7.18 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.6Hz),
7.91 (1H， d， J=8.6Hz)、8.28 (1H, dd， J=l.6, 8.6Hz)、8.74 (1H, s)、 10.02 (1H, s) 7.91 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.28 (1H, dd, J = 1.6, 8.6Hz), 8.74 (1H, s), 10.02 (1H, s)
FABMS (m/z) : 325 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 325 (M + 1) +
実施例 1 3 Example 13
メチル 2— (6—メ トキシカルボニルメ トキシ一 2—ナフチル） 一6—メチ ル一 4—ピリミジニルォキシァセタート （化合物 1 3) の製造  Production of methyl 2- (6-methoxycarbonylmethoxy-2-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (Compound 13)
2 - (6—ヒ ドロキシ _ 2—ナフチル） 一 6 _メチルピリミジン一 4—オール (化合物 1) (1. 5 g) および無水炭酸カリウム （2. 4 g) を DMF (30 m l) に懸濁し、 室温下で臭化酢酸メチル （1. 10m l ) を加え二昼夜攪拌し た。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー精製水で分配したのち、 酢 酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物をシリ 力ゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール） で精製し、 化合物 1 3を得た。  2- (6-Hydroxy_2-naphthyl) -16-methylpyrimidin-14-ol (Compound 1) (1.5 g) and anhydrous potassium carbonate (2.4 g) were suspended in DMF (30 ml). At room temperature, methyl bromide acetate (1.10 ml) was added, and the mixture was stirred for two days and night. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and purified water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (form-form-methanol in a mouth) to obtain Compound 13.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ=2.51 (3Η, s)、 3.74 (6H， s)、 4.97 (2H, s)、5.12 (2H, s)、 6.86 (1H, s)、  δ = 2.51 (3Η, s), 3.74 (6H, s), 4.97 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.86 (1H, s),
7.29 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.36 (1H， s)、 7.90 (1H， d, J=8.9Hz)、 7.29 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.36 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.01 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.35 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.80 (1H, s) FABMS (m/z) ： 397 (M+ l) + 8.01 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.80 (1H, s) FABMS (m / z): 397 (M + l) +
実施例 14 Example 14
2— (6—ヒ ドロキシ _ 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニルォキ シ酢酸 （化合物 14) の製造  Preparation of 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-methyl-14-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 14)
メチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジ 二ルォキシァセタート （化合物 12) (2. 8 g) をメタノール （20m l ) に 溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （42m l ) を加え、 室温で一昼夜攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 塩酸で中和し、 析出した固体をろ取し、 化合物 14を得た。 Methyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidi-2-oxyacetate (Compound 12) (2.8 g) was dissolved in methanol (20 ml), and 1N water was added. An aqueous sodium oxide solution (42 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, neutralized with hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. I got 14.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.55 (3Η, s)、 5.06 (2Η, s)、 6.91 (1H， s)、 7.18-7.22 (2H, m)、  δ = 2.55 (3Η, s), 5.06 (2Η, s), 6.91 (1H, s), 7.18-7.22 (2H, m),
7.79 (1H, d， J=8.6Hz)、 7.92 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.31 (1H， dd, J=l.3, 8.6Hz)、 8.84(1H, s)  7.79 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.31 (1H, dd, J = l.3, 8.6Hz), 8.84 (1H, s)
F ABMS (m/z) : 31 1 (M+ 1) +  F ABMS (m / z): 31 1 (M + 1) +
実施例 1 5 Example 15
ナトリウム 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリ ミジニルォキシァセタート （化合物 1 5) の製造  Preparation of Sodium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (Compound 15)
2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一4一ピリミジェルォキ シ酢酸 （化合物 14) (1 2. 4 g) を室温下で 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (38m l) に溶解した。 反応液をろ過後、 ろ液を凍結乾燥し、 化合物 1 5を得 た。 さらにこれを水溶液中で再結晶することにより、 該化合物の 2水和物を得た。 本化合物が該化合物の 2水和物である事は、 熱分析により、 1 20°Cに吸熱ピー クを認めた事、 それに対応して、 2 H20の重量減少を認めた事より確認した。 2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -16-methyl-14-pirimigeloxyacetic acid (Compound 14) (12.4 g) was dissolved in a 1N aqueous sodium hydroxide solution (38 ml) at room temperature. After the reaction solution was filtered, the filtrate was freeze-dried to obtain Compound 15. This was further recrystallized in an aqueous solution to obtain a dihydrate of the compound. It present compound is dihydrate of the compound by thermal analysis, it was observed endothermic peak in 1 20 ° C, and correspondingly, confirmation from that showed weight loss of 2 H 2 0 did.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.44 (3Η, s)、 4.68 (2Η, s)、 6.61 (1H, s)、 7.10-7.15 (2H, m)、  δ = 2.44 (3Η, s), 4.68 (2Η, s), 6.61 (1H, s), 7.10-7.15 (2H, m),
7.62 (1H， d, J=8.9Hz)、 7.80 (1H， d, J=8.9Hz)、 8.28 (1H， d, J=8.6Hz)、 7.62 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.72(1H, s)、11.84(lH, br) 8.72 (1H, s), 11.84 (lH, br)
F ABMS (m/z) : 33 1 (M— 1) 一  F ABMS (m / z): 33 1 (M— 1)
実施例 16 Example 16
カリウム 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミ ジニルォキシァセタート （化合物 1 6) の製造  Preparation of potassium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (compound 16)
2— （6—ヒドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリミジニルォキ シ酢酸 （化合物 14) (4 g) をエタノール （48m l) に加温して溶解した後、 水酸化カリウム （720mg) の水 （5m l ) 溶液を加えて攪拌し、 析出した固 体をろ取してエタノール （12m l) で洗浄し、 化合物 16を得た。  2- (6-Hydroxy-2-naphthyl) 16-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 14) (4 g) is dissolved in ethanol (48 ml) by heating, and then potassium hydroxide (720 mg) A solution of water (5 ml) was added and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol (12 ml) to obtain Compound 16.
1H -匪 R(DMS0- d6/TMS) ：  1H-Marauder R (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.44 (3H， s)、 4.68 (2H, s)、 6.61 (1H， s)、 7.11-7.16 (2H, m)、 7.58 (1H， d, J=8.6Hz)、 7.76 (1H， d， J=8.9Hz)、 8.26 (1H, dd， J=l.7, 8.9Hz)、δ = 2.44 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.11-7.16 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.26 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz),
8.71(1H, s)、12.55 (1H, br) 8.71 (1H, s), 12.55 (1H, br)
FABMS (m/z) ： 347 (M— 1 ) ―  FABMS (m / z): 347 (M-1)-
実施例 1 7 Example 17
2— (6—スルホ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリ ミジニルォキシ酢 酸 （化合物 1 7 ) の製造  Preparation of 2- (6-sulfo-1-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 17)
2— (6—ヒ ドロキシ _ 2—ナフチル） 一6—メチル _ 4一ピリ ミジニルォキ シ酢酸 （化合物 14) (5 g) を DMF—ピリジン （1 : 1) 混合溶媒 （60 m l ) に溶解し、 三酸化ィォゥ . DMF錯塩 (9. 9 g) を加えて室温で 4日間 攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 氷冷下で 1 0%アンモニア水溶液 (100m l) を加えて凍結乾燥した。 残留物にメタノール （400m l) を加 えて室温で 30分間攪拌したのち、 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残留物をエーテル （400m l) で洗浄したのち、 メタノール （200m l) お よびエーテル （200m l ) でさらに 4回洗浄して、 化合物 1 7を得た。  2- (6-Hydroxy_2-naphthyl) -1-6-methyl-4-4-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 14) (5 g) was dissolved in a DMF-pyridine (1: 1) mixed solvent (60 ml). Trioxide. DMF complex salt (9.9 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 10% aqueous ammonia solution (100 ml) was added thereto under ice-cooling, followed by freeze-drying. After methanol (400 ml) was added to the residue and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ether (400 ml) and then further four times with methanol (200 ml) and ether (200 ml) to obtain compound 17.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.48 (3H， s)、 4.71 (2H, s)、 6.69 (1H, s)、 7.40 (1H， dd, J=2.0， 8.9Hz)、  δ = 2.48 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 2.0, 8.9Hz),
7.71 (1H， d， J=2.0Hz)、 7.89 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.98 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.71 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.40 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.84 (1H, s) 8.40 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.84 (1H, s)
FABMS (m/z) : 391 (M+ 1) +  FABMS (m / z): 391 (M + 1) +
実施例 18 Example 18
6— {4- [2 - (2—イミダゾリニルァミノ） エトキシ] 一 6—メチル一2 一ピリミジニル} 一 2—ナフトール .塩酸塩 （化合物 1 8) の製造  Preparation of 6- {4- [2- (2-imidazolinylamino) ethoxy] -1-6-methyl-1-pyrimidinyl} -1-naphthol.hydrochloride (compound 18)
6 - [4— (2—アミノエトキシ） 一6—メチルー 2—ピリミジェル] —2— ナフドール ·塩酸塩 （化合物 4) (20 Omg) をピリジン （5m l) に溶解し、 2— ( 2—イミダゾリニル） スルホン酸 （ 1 1 7 m g ) の水 （1 Om l) 溶液を 加え、 室温で二昼夜攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 氷冷下で残留物 に精製水 （10m l) を加えて 1時間攪拌した。 反応液をろ過したのち、 ろ液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l) を加え、 氷冷下で 1時間攪拌した。 析出した固体をろ取し、 少量のメタノールに溶解し、 塩酸 （0. 3m l) および アセトン （70m l) を加えて一昼夜攪拌した。 析出した黄色固体をろ取したの ち、 アセトンで洗浄して、 化合物 1 8を得た。 6- [4- (2-Aminoethoxy) -1-6-methyl-2-pyrimidel] —2-naphdole hydrochloride (Compound 4) (20 mg) is dissolved in pyridine (5 ml), and 2- (2-imidazolinyl) is dissolved. ) A solution of sulfonic acid (117 mg) in water (1 Oml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for two days and night. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, purified water (10 ml) was added to the residue under ice cooling, followed by stirring for 1 hour. After the reaction solution was filtered, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (50 ml) was added to the filtrate, and the mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, dissolved in a small amount of methanol, and added with hydrochloric acid (0.3 ml) and Acetone (70 ml) was added and the mixture was stirred overnight. The precipitated yellow solid was collected by filtration and washed with acetone to obtain Compound 18.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.57 (3Η, s)、 3.57 (4Η, s)、 3.69—3.72 (2H, m)、 4.68 (2H, t， J=5.0Hz)、  δ = 2.57 (3Η, s), 3.57 (4Η, s), 3.69-3.72 (2H, m), 4.68 (2H, t, J = 5.0Hz),
6.84 (1H， s)、 7.19-7.23 (2H， m)、 7.81 (1H, d, J=8.6Hz)、  6.84 (1H, s), 7.19-7.23 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.6Hz),
7.96 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.37 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、  7.96 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.37 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz),
8.67 (1H, t, J=5.6Hz)、 8.91 (1H， s)  8.67 (1H, t, J = 5.6Hz), 8.91 (1H, s)
FABMS (m/z) ： 364 (M+ l) +  FABMS (m / z): 364 (M + l) +
実施例 1 9 Example 19
6— [4— (2— N， N—ジァリルアミノエトキシ） 一6—メチル一2—ピリ ミジニル] _ 2 _ナフトール.塩酸塩 （化合物 19) の製造  Preparation of 6— [4 -— (2-N, N-diallylaminoethoxy) -1-6-methyl-2-pyrimidinyl] _ 2 _naphthol.hydrochloride (Compound 19)
6— [4— (2—アミノエトキシ） 一 6—メチル一 2—ピリ ミジニル] —2— ナフトール ·塩酸塩 （化合物 4) (33 Omg) の DMF (5m l ) 溶液にトリ ェチルァミン （0. 28m l) および臭化ァリル （0. 26  6— [4- (2-Aminoethoxy) -1-6-methyl-1-pyrimidinyl] -2-naphthol · hydrochloride (Compound 4) (33 Omg) in DMF (5ml) solution was added to triethylamine (0.28m). l) and aryl bromide (0.26
m l ) を加え、 60°Cで 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を酢 酸ェチルー 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 酢酸ェチル層を飽和食塩 水で洗浄後、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した のち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール） で精製した。 得られた無 色油状物質を、 少量の塩酸存在下でエーテルより固化させて、 化合物 1 9を得た。 ml) and stirred at 60 ° C for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and 5% aqueous sodium hydrogen carbonate. After washing the ethyl acetate layer with saturated saline, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified through a silica gel column (form-form-methanol). The obtained colorless oil was solidified from ether in the presence of a small amount of hydrochloric acid to obtain Compound 19.
1H -匪 R(DMS0- d6/TMS) ：  1H-Marauder R (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.54 (3Η, s)、 3.58 (2H, m)、 3.88-3.91 (4H， m)、 4.97 (2H, m)、  δ = 2.54 (3Η, s), 3.58 (2H, m), 3.88-3.91 (4H, m), 4.97 (2H, m),
5.53-5.64 (4H, m)、 6.00-6.15 (2H， m)、 6.85 (1H， s)、 7.16-7.20 (2H, m)、 5.53-5.64 (4H, m), 6.00-6.15 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.16-7.20 (2H, m),
7.80 (1H, d， J=8.6Hz)、 7.96 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.83 (1H, d, J=8.6Hz)、7.80 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.88(1H, s)、11.04(lH， brs) 8.88 (1H, s), 11.04 (lH, brs)
FABMS (m/z) : 376 (M+ l) +  FABMS (m / z): 376 (M + l) +
実施例 20 Example 20
ェチル 5— [2— （6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピ リ ミジニルォキシメチル] 一 2—フランカルボキシラート （化合物 20) の製造 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (500mg) および無水炭酸カリウム （4 1 0mg) を DMF (10m l) に懸濁し、 室温下でェチル 5—塩化メチル _ 2—フランカルボキ シラート （360mg) の DMF (3m l) 溶液を滴下したのち、 ヨウ化力リウ ム （10mg) を加え、 80°Cで 8時間攪拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧 下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配した。 酢酸ェチル 層を飽和食塩水で洗浄後、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール） で精製した。 得られた生成物をエーテルより固化させ、 化合物 20を得た。 Preparation of 5- (2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxymethyl) -12-furancarboxylate (compound 20) 2- (6-hydroxy-1-ethyl) 2-naphthyl) 1-6-methylpyrimidine 1- 4-ol (Compound 1) (500 mg) and anhydrous potassium carbonate (410 mg) were suspended in DMF (10 ml), and a solution of ethyl 5-methyl chloride_2-furancarboxylate (360 mg) in DMF (3 ml) was added at room temperature. Was added dropwise, and lithium iodide (10 mg) was added, followed by stirring at 80 ° C for 8 hours. After filtering the reaction solution, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of citric acid. After washing the ethyl acetate layer with saturated saline, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (clo-form-methanol). The obtained product was solidified from ether to obtain Compound 20.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ=1.28(3Η, t，J=7.3Hz)、 2.49 (3H，s)、 4.29 (2H,dd,J=7.3， 14.2Hz)、 δ = 1.28 (3Η, t, J = 7.3Hz), 2.49 (3H, s), 4.29 (2H, dd, J = 7.3, 14.2Hz),
5.65 (2H， s)、 6.78 (1H, s)、 6.85 (1H， d, J=3.3Hz)、 7.14-7.20 (2H, m)、5.65 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.14-7.20 (2H, m),
7.30 (1H, d, J=3.3Hz)、 7.79 (1H， d， J=8.9Hz)、 7.98 (1H, d， J=8.9Hz)、7.30 (1H, d, J = 3.3Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.42 (1H， dd, J=l.7， 8.9Hz)、 8.87 (1H, s) 8.42 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.87 (1H, s)
FABMS (m/z) : 405 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 405 (M + 1) +
実施例 21 Example 21
2—ヒ ドロキシ一 6— (4—ヒ ドロキシー 6—メチル一2—ピリ ミジニル） 一 1—ナフチルァセトアミ ド （化合物 21) の製造  Production of 2-hydroxy-1-6- (4-hydroxy-6-methyl-1-pyrimidinyl) -1-naphthylacetamide (Compound 21)
T. Na k a y amaらの方法 （WO 962091 7) に従い合成した、 6—アミジノ一 2—ヒ ドロキシ一 1—ナフチルァセトアミ ド ·塩酸塩 （1. 6 g) およびァセト酢酸ェチル （920mg) を、 金属ナトリウム （430mg) の無水メタノール （40m l) 溶液に加えて、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に 精製水を加えたのち、 希塩酸水溶液で中和し、 析出した固体をろ取して、 化合物 21を得た。  6-amidino-l-hydroxyl-l-naphthyl acetoamide hydrochloride (1.6 g) and ethyl acetoacetate (920 mg) synthesized according to the method of T. Na kayama et al. Was added to a solution of sodium metal (430 mg) in anhydrous methanol (40 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After adding purified water to the reaction solution, the mixture was neutralized with a dilute hydrochloric acid aqueous solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 21.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.39 (3H， s)、 3.95 (2H, s)、 6.27 (1H， s)、 7.10 (1H, br)、  δ = 2.39 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.10 (1H, br),
7.36 (1H， d， J=8.6Hz)、 7.49 (1H， br)、 7.90 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.36 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.49 (1H, br), 7.90 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.03 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.22 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.73 (1H, s) 8.03 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.73 (1H, s)
FABMS (m/z) : 3 10 (M+ 1) +  FABMS (m / z): 3 10 (M + 1) +
実施例 22 6 - [4- (2— N， N—ジメチルァミノ） エトキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジニル] — 2—ヒ ドロキシ— 1—ナフチルァセトアミ ド （化合物 22) の製造 2—ヒ ドロキシ一 6— (4—ヒドロキシ一 6—メチル一2—ピリミジニル） 一 1一ナフチルァセトアミ ド （化合物 21) (50 Omg) を DMF (25m l ) に溶解し、 60%水素化ナトリウム （60mg) を加え、 室温で 30分間攪拌し たのち、 2—クロロー N， N—ジメチルェチルァミン '塩酸塩 （233mg) を 加え、 80°Cで 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー精製水で分配し、 酢酸ェ チル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラ ム （クロ口ホルム一メタノール） で精製して、 化合物 22を得た。 Example 22 Preparation of 6- [4- (2-N, N-dimethylamino) ethoxy-6-methyl-1-pyrimidinyl] —2-hydroxy-1-naphthylacetoamide (Compound 22) 2-hydroxy-1 6 — (4-Hydroxy-6-methyl-1-pyrimidinyl) -11-naphthylacetamide (Compound 21) (50 Omg) is dissolved in DMF (25 ml) and 60% sodium hydride (60 mg) is added. After stirring at room temperature for 30 minutes, 2-chloro-N, N-dimethylethylamine 'hydrochloride (233 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 8 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (chloroform-form-methanol) to obtain Compound 22. .
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =2.26 (6Η, s)、 2.48 (3Η, s)、 2· 71 (2Η, t， J=5.6Hz)、 3.87 (2H, s)、  δ = 2.26 (6Η, s), 2.48 (3Η, s), 2.71 (2Η, t, J = 5.6Hz), 3.87 (2H, s),
4.59 (2H, t, J=5.6Hz)、 6.69 (1H， s)、 7.25 (1H, d， J=8.9Hz)、 4.59 (2H, t, J = 5.6Hz), 6.69 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.9Hz),
7.88 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.95 (1H， d， J=8.9Hz)、 8.40 (1H, d， J=8.9Hz)、7.88 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.82 (1H, s) 8.82 (1H, s)
F ABMS (mZ z ) : 381 (M+ 1 ) +  F ABMS (mZ z): 381 (M + 1) +
実施例 23 Example 23
ェチル 2— ( 1—カノレバモイノレメチノレー 2—ヒ ドロキシ _ 6—ナフチノレ） ― 6—メチル—4—ピリミジニルォキシァセタート （化合物 23) の製造  Preparation of ethyl 2- (1-canolebamoinolemethinolate 2-hydroxy-6-naphthinole)-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 23)
2—ヒ ドロキシー 6— (4—ヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピリ ミジニル） 一 1—ナフチルァセトアミ ド （化合物 21) (1. 5 g) を DMF (4 Om 1 ) に 溶解し、 無水炭酸カリウム （2 g) および臭化酢酸ェチル （808mg) を加え、 室温で一昼夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー精製水で分配し、 酢酸ェチル層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ 口ホルム一メタノール） で精製して、 化合物 23を得た。  2-Hydroxy 6- (4-hydroxy-16-methyl-2-pyrimidinyl) -11-naphthyl acetoamide (Compound 21) (1.5 g) was dissolved in DMF (4 Om 1) and dried. Potassium carbonate (2 g) and ethyl bromide acetate (808 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (closed form-methanol) to obtain Compound 23.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ=1.19 (3H， t, J=6.9Hz)、 2.51 (3H， s)、 3.86 (2H, s)、  δ = 1.19 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.51 (3H, s), 3.86 (2H, s),
4.19 (2H， dd, J=6.9, 14.8Hz)、 5.07 (2H, s)、 6.84 (1H, s)、  4.19 (2H, dd, J = 6.9, 14.8Hz), 5.07 (2H, s), 6.84 (1H, s),
7.24 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.83(1H, d, J=8.9Hz)、 7.94 (1H， d, J=8.9Hz)、 , 8.32 (lH,dd， J=1.7,8.9Hz)、8.76(1H, s)、10.15(lH，br) FABMS (mZz) ： 3 9 6 (M+ 1 ) + 7.24 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.9Hz),, 8.32 (lH, dd, J = 1.7,8.9Hz) , 8.76 (1H, s), 10.15 (lH, br) FABMS (mZz): 39 6 (M + 1) +
実施例 24 Example 24
2— ( 1—力ルバモイルメチルー 2—ヒ ドロキシ一 6—ナフチル） _ 6—メチ ルー 4一ピリ ミジニルォキシ酢酸 （化合物 24 ) の製造  Preparation of 2- (1-Rivalmoylmethyl-2-hydroxy-1 6-naphthyl) _ 6-methyl 4-1-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 24)
ェチノレ 2 - ( 1一カノレバモイノレメチノレ _ 2—ヒ ドロキシ一 6—ナフチノレ） 一 6—メチル一4一ピリ ミジニルォキシァセタート （化合物 2 3) (2 5 Omg) をメタノール （5m l ) に溶解し、 1規定水酸ィヒナトリウム水溶液 （1. 9 m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を 5 %クェン酸水溶液で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル抽出液を無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下で濃縮し、 化合物 24を得た。  Echinole 2-(1-canolebamoinolemethinole _ 2-hydroxy-1-naphthinole) 1-6-methyl-14-pyrimidinyloxy acetate (Compound 23) (25 Omg) in methanol ( The resulting solution was dissolved in 5 ml), a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.9 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was acidified with a 5% aqueous solution of citric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 24.
1H-醒 R(DMS0- d6,D20/TMS) ：  1H-Awake R (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =2.50 (3Η, s)、 3.87 (2H, s)、 5.00 (2H, s)、 6.80 (1H， s)、  δ = 2.50 (3Η, s), 3.87 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.80 (1H, s),
7.25 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.85 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.94 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.25 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.34 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.78 (1H, d, J=l.7Hz) 8.34 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.78 (1H, d, J = l.7Hz)
FABMS (m/z) : 3 6 8 (M+ l ) +  FABMS (m / z): 3 6 8 (M + l) +
実施例 2 5 Example 2 5
6— (4—ァリルォキシ— 6 _メチル _ 2—ピリ ミジニル） 一 2—ナフトール (化合物 2 5) の製造  Preparation of 6- (4-aryloxy-6-methyl_2-pyrimidinyl) -1-2-naphthol (compound 25)
2 - (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチルピリ ミジン一 4一オール (化合物 1 ) (2 g) を DMF (2 0m l ) に溶解したのち、 無水炭酸カリウム (3. 3 g) および臭化ァリル （9 6 Omg) を加え、 室温で一昼夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー精製水で分配したのち、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム （へキサン—酢酸ェ チル） で精製し、 化合物 2 5を得た。  2-(6-Hydroxy-l-naphthyl) -l-6-methylpyrimidin-l-l-ol (Compound 1) (2 g) is dissolved in DMF (20 ml), and anhydrous potassium carbonate (3.3 g) And aryl bromide (96 Omg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After partitioning the reaction solution between ethyl acetate and purified water, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by a silica gel column (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 25.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ :1.48 (3Η, s)、 5.05 (2Η, d, J=5.3Hz)、 5.31 (1H, dd, J=l.7, 10.2Hz)、  δ: 1.48 (3Η, s), 5.05 (2Η, d, J = 5.3Hz), 5.31 (1H, dd, J = l.7, 10.2Hz),
5.48(1H, dd, J=l.7, 17.2Hz)、6.15 (1H, m)、6.72 (1H, s)、  5.48 (1H, dd, J = 1.7, 17.2Hz), 6.15 (1H, m), 6.72 (1H, s),
7.12-7.16 (2H, m)、 7.78 (1H， d, J=8.9Hz)、 7.95 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.38 (1H， dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.83 (1H, s)、 9.99 (1H， br) FABMS (m/z) ： 293 (M+ l) + 7.12-7.16 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.38 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.83 (1H, s), 9.99 (1H, br) FABMS (m / z): 293 (M + l) +
実施例 26 Example 26
6 - (4 _ベンジルォキシ一 6—メチル一 2—ピリミジニル） —2—ナフトー ル （化合物 26) の製造  Preparation of 6- (4-benzyloxy-6-methyl-1-pyrimidinyl) -2-naphthol (Compound 26)
2— (6—ヒ ドロキシー 2 _ナフチル） 一 6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (500mg) および無水炭酸カリウム （1. 4 g) を DMF (1 Om l ) に溶解し、 室温下で臭化べンジル （342mg) を滴下したのち、 ヨウ 化カリウム （10mg) を加え、 80°Cで 4時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃 縮し、 残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 減圧下で濃縮し、 シ リカゲルカラム （クロ口ホルム） で精製して、 化合物 26を得た。  2- (6-Hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (500 mg) and anhydrous potassium carbonate (1.4 g) are dissolved in DMF (1 Oml), and the mixture is stirred at room temperature. After adding benzyl chloride (342 mg) dropwise with, potassium iodide (10 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of citric acid. The ethyl acetate layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by a silica gel column (clonal form) to obtain Compound 26.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.55 (3H， s)、 5.64 (2H, s)、 6.90 (1H, s)、 7.18—7.22 (2H, m)、  δ = 2.55 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.18-7.22 (2H, m),
7.36-7.57 (5H， m)、 7.82 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.97 (1H， d, J=8.9Hz)、 8.38 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.90 (1H, s)  7.36-7.57 (5H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.38 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.90 (1H, s)
FABMS (m/z) : 343 (M+ l) +  FABMS (m / z): 343 (M + l) +
実施例 27 Example 27
N, N—ジメチルー [2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一 4—ピリミジニルォキシ] ァセトアミ ド （化合物 27) の製造  Production of N, N-dimethyl [2- (6-hydroxy-1-2-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxy] acetamide (Compound 27)
2 - (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） _ 6—メチルピリミジン一 4—オール (化合物 1) (500mg) および無水炭酸カリウム （4 1 0mg) を DMF (10m l )に懸濁し、 室温下で臭化 N, N—ジメチルァセトアミ ド （330 mg) を加え、 80°Cで 4時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 クロ 口ホルム一精製水で分配した。 クロロホルム層を 1規定塩酸水溶液で洗浄したの ち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物をメタノールよ り固化させて、 化合物 27を得た。  2-(6-Hydroxy-1-naphthyl) _6-methylpyrimidin-14-ol (Compound 1) (500 mg) and anhydrous potassium carbonate (410 mg) were suspended in DMF (10 ml), and the suspension was added at room temperature. N, N-Dimethylacetamide bromide (330 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, it was partitioned with purified form-water and purified water. The chloroform layer was washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was solidified from methanol to give compound 27.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ :1.59 (3H， s)、 2.89 (3H, s)、 3.13 (3H， s)、 5· 31 (2H， s)、 6.98 (1H， s)、  δ: 1.59 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.13 (3H, s), 5 · 31 (2H, s), 6.98 (1H, s),
7.20-7.23 (2H, m)、 7.82 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.92 (1H， d, J=8.6Hz)、 8.26 (1H， dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.81 (1H， s) 7.20-7.23 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.26 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.81 (1H, s)
F ABMS (m/ z) ： 3 3 8 (M+ 1 ) +  F ABMS (m / z): 3 3 8 (M + 1) +
実施例 2 8 Example 2 8
N, N—ジメチル一 [2— (6— N， N—ジメチルァミノカルボニルメ トキシ — 2—ナフチル） 一 6—メチル— 4—ピリミジニルォキシ] ァセトアミ ド（化合 物 2 8 )の製造  Production of N, N-dimethyl-1- [2- (6-N, N-dimethylaminocarbonylmethoxy--2-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxy] acetamide (Compound 28)
実施例 2 7で得られた 1規定塩酸洗浄液を氷冷下で静置し、 析出した固体をろ 取して化合物 2 8を得た。  The 1N hydrochloric acid washing solution obtained in Example 27 was allowed to stand under ice cooling, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 28.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
6 =2.49 (3Η, s)、 3.08 (12H， s)、 4.91 (2H， s)、 5.18 (2H， s)、 6.72 (1H, s)、  6 = 2.49 (3Η, s), 3.08 (12H, s), 4.91 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.72 (1H, s),
7.26 (1H, dd, J=2.6， 8.9Hz)、 7.33 (1H, d， J=2.6Hz)、 7.84 (1H, d， J=8.6Hz)、 7.94 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.35 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.76 (1H, s) F ABMS (m/z) ： 4 2 3 (M+ 1 ) +  7.26 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.35 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.76 (1H, s) F ABMS (m / z): 4 2 3 (M + 1) +
実施例 2 9 Example 2 9
6 - [4— (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一 6—メチル一 2 一ピリ ミジニル] — 2—ヒ ドロキシ— 1—ナフチルァセトアミ ド （化合物 2 9) の製造  Preparation of 6- [4- (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) -1-6-methyl-1- 2-pyrimidinyl] — 2-hydroxy-1-naphthylacetoamide (Compound 29)
2—ヒドロキシ一 6— （4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一 2—ピリミジニル） 一 1—ナフチルァセトアミ ド （化合物 2 1 ) (2 g) を DMF (5 0m l ) に溶解 したのち、 無水炭酸カリウム （2. 7 g) および N_ ( t—ブトキシカルボ二 ル） 一 2—塩化工チルァミン （1. 4 g) を加え、 5 0°Cで 3日間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルー精製水で分配し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール） で 精製して、 化合物 2 9を得た。  2-Hydroxy-6- (4-hydroxy-16-methyl-1-pyrimidinyl) -11-naphthylacetoamide (Compound 21) (2 g) was dissolved in DMF (50 ml), and then anhydrous. Potassium carbonate (2.7 g) and N_ (t-butoxycarbon) -12-chloride tilamine (1.4 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 3 days. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (form-form-methanol) to obtain Compound 29. .
lH-NMR(DMS0-d6, D2O/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D2O / TMS):
6=1.38 (9H, s)、 2.48 (3H, s)、 3.41-3, 43 (2H, m)、 3.88 (2H， s)、  6 = 1.38 (9H, s), 2.48 (3H, s), 3.41-3, 43 (2H, m), 3.88 (2H, s),
4.50 (2H, t, J=5.6Hz)、 6.68 (1H, s)、 7.25 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.93 (2H, t, J=9.9Hz)、 8.41 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.85 (1H, s)  4.50 (2H, t, J = 5.6Hz), 6.68 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.93 (2H, t, J = 9.9Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.85 (1H, s)
F ABMS (m/ z ) : 4 5 3 (M+ 1 ) + 実施例 30 F ABMS (m / z): 4 5 3 (M + 1) + Example 30
6- [4- (2—アミノエトキシ） 一 6—メチル一 2—ピリミジニル] —2— ヒ ドロキシ— 1—ナフチルァセトアミ ド ·塩酸塩 （化合物 30) の製造  Preparation of 6- [4- (2-Aminoethoxy) -1-6-methyl-1-2-pyrimidinyl] -2-hydroxy-1-naphthylacetamide hydrochloride (Compound 30)
6- [4- (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一 6—メチル一2 一ピリミジェル] —2—ヒ ドロキシー 1一ナフチルァセトアミ ド （化合物 29) (30 Omg) に 1規定塩酸—酢酸溶液 （4. 5m l) を加え、 室温で 1. 5時 間攪拌した。 反応液にエーテルを加え、 析出した固体をろ取して、 化合物 30を 得た。  6- [4- (2-t-Butoxycarbonylaminoethoxy) -1-6-methyl-1-pyrimidyl] -2-hydroxy-1-naphthylacetoamide (Compound 29) (30 Omg) in 1N hydrochloric acid-acetic acid The solution (4.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 30.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =2.61 (3H， s)、 3.34-3.37 (2H, m)、 3.89 (2H, s)、 4.82 (2H, t, J=5. OHz)、 δ = 2.61 (3H, s), 3.34-3.37 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.82 (2H, t, J = 5.OHz),
6.93 (1H, s)、 7.36 (1H， d, J=8.9Hz)、 7.93 (1H, d, J=8.9Hz)、6.93 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.00 (1H, d， J=8.9Hz)、8.39 (1H, dd， J=l.7, 8.9Hz)、8· 92 (1H, d, J=l.3Hz) FABMS (m/z) ： 353 (M+ 1 ) + 8.00 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.39 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8 · 92 (1H, d, J = l.3Hz) FABMS (m / z): 353 (M + 1) +
実施例 31 Example 31
ェチル 3— {2— [2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリミジニルォキシ] ェチル }アミノー 3 _ォキソプロピオナート （化合物 31 ) の製造  Ethyl 3- {2- [2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxy] ethyl} Amino-3 oxopropionate (Compound 31)
6 - [4一 （2—アミノエトキシ） 一 6—メチル一 2—ピリミジニル] —2— ナフトール ·塩酸塩 （化合物 4) (80 Omg) およびマロン酸モノェチル （3 9 Omg) のピリジン （ 1 Om 1 ) 溶液に、 DCC (60 Omg) を加え、 室温 で一晚攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 シリカゲル力 ラム （クロ口ホルム一メタノール） で精製した。 生成物をエーテルより固化させ て、 化合物 31を得た。  6- [4- (2-aminoethoxy) -1-6-methyl-1-pyrimidinyl] -2-naphthol · hydrochloride (Compound 4) (80 Omg) and pyridine (1 Om 1) of monoethyl malonate (39 Omg) ) DCC (60 Omg) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for a while. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column (chloroform-form-methanol). The product was solidified from ether to give compound 31.
lH-NMR(DMS0-d6/T S) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TS):
δ =1.15 (3Η, t， J=6.9Hz)、 2.54 (3H, s)、 3.25 (2H, s)、  δ = 1.15 (3Η, t, J = 6.9Hz), 2.54 (3H, s), 3.25 (2H, s),
3.56 (2H, dd, J=5.9， 10.6Hz)、 4.05 (2H, dd， J=6.9， 14.2Hz)、 3.56 (2H, dd, J = 5.9, 10.6Hz), 4.05 (2H, dd, J = 6.9, 14.2Hz),
4.57 (2H, t， J=5.6Hz)、 6.82 (1H, s)、 7.16 (1H， d, J=2.3Hz)、4.57 (2H, t, J = 5.6Hz), 6.82 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 2.3Hz),
7.20(1H, d, J=2.3Hz)、 7.81 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.97 (1H, d, J=8.9Hz)、7.20 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.37 (1H， dd, J=l.7, 7.3Hz)、 8.45 (1H， t, J=5.3Hz)、 8.90 (1H， s) FABMS (m/ z ) : 4 1 0 (M+ 1 ) + 8.37 (1H, dd, J = 1.7, 7.3Hz), 8.45 (1H, t, J = 5.3Hz), 8.90 (1H, s) FABMS (m / z): 4 10 (M + 1) +
実施例 3 2 Example 3 2
N- { 2 - [2 - (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチルー 4一ピリ ミジニルォキシ] ェチル } ァミノ酢酸 ·塩酸塩 （化合物 3 2) の製造  N- {2- [2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxy] ethyl] Production of Aminoacetic Acid Hydrochloride (Compound 32)
2—塩化工チルァミン ·塩酸塩 （2. 3 g) をクロ口ホルム （1 0m l ) に懸 濁し、 氷冷下でトリェチルァミン （3. l m l ) および臭化酢酸 t一ブチル （2. 7m l ) を滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をクロ口ホルム一精製水で分 配し、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で濃縮し、 t一 ブチル N— （2—塩化工チル） アミノアセタート （2. 4 g) を得た。 得られ た前記化合物をクロ口ホルムに溶解後、 二炭酸ジ— t _ブチル （2. 4 g) を滴 下し、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルに 溶解し、 精製水で洗浄した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 媒を減圧下で濃縮して、 t _ブチル N— （t—ブトキシカルボニル） 一 N_ (2—塩化工チル） アミノアセタート （3. 1 g) を得た。 得られた t—ブチル N- ( t一ブトキシカルボニル） —N— (2—塩化工チル） アミノアセタート ( 1. 2 g) を、 2— （6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一 6—メチルピリミジ ンー 4一オール （化合物 1 ) ( 1. 0 g) および無水炭酸カリウム （8 8 3 mg) の DMF ( 1 0m l ) 懸濁液に加え、 8 0 °Cで 8時間攪拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配した。 酢酸ェ チル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 減圧下で 濃縮し、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） で精製して、 t一ブチル N— t _ ブトキシカルボニル一 N— { 2 - [2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6 —メチル一 4—ピリミジニルォキシ] ェチル } アミノアセタート （1. O g) を 得た。 さらに得られた t—ブチル N_ t —ブトキシカルボ二ルー N— { 2 - [2— (6—ヒ ドロキシ _ 2—ナフチル） 一 6—メチル一 4—ピリミジニルォキ シ] ェチル } アミノアセタート （9 9 0 m g) を 4規定塩酸—ジォキサン溶液 Suspension of 2-chlorothiolamine hydrochloride (2.3 g) in chloroform (10 ml), and triethylamine (3.1 ml) and t-butyl bromide acetate (2.7 ml) under ice cooling. Was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with purified form-water and purified water, and the form-form layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and treated with t-butyl N- (2-ethyl chloride) aminoacetate (2. 4 g) was obtained. After the obtained compound was dissolved in chloroform, di-t-butyl dicarbonate (2.4 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, and washed with purified water. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure, and t_butyl N— (t-butoxycarbonyl) -1-N_ (2-ethyl chloride) aminoacetate (3.1 g) I got The obtained t-butyl N- (t-butoxycarbonyl) -N- (2-ethyl chloride) aminoacetate (1.2 g) was converted to 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -16-methylpyrimidi The suspension was added to a suspension of D-monool (Compound 1) (1.0 g) and anhydrous potassium carbonate (883 mg) in DMF (10 ml), and the mixture was stirred at 80 ° C for 8 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous citric acid. The ethyl acetate layer was washed with a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by a silica gel column (chloroform) to obtain t-butyl N-t_butoxycarbonyl-N- {2- [2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxy] ethyl} aminoacetate (1. Og) was obtained. Further obtained t-butyl N_t—butoxycarbonyl N— {2- [2- (6-hydroxy_2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxy] ethyl} aminoacetate ( 990 mg) in 4N hydrochloric acid-dioxane solution
(2. 4 m l ) に溶解し、 室温で 5時間攪拌した。 析出した粗生成物をろ取し、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール一酢酸） で精製して、 化合物 3 2 を得た。 lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ： (2.4 ml) and stirred at room temperature for 5 hours. The precipitated crude product was collected by filtration, and purified by a silica gel column (form-form-methanol-acetic acid) to obtain Compound 32. lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.52 (3H， s)、 3.48 (2H， m)、 3.96 (2H， m)、 4.87 (2H, m)、 6.77 (1H， s)、 7.18-7.23 (2H, m)、 7.77 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.96-7.98 (2H, m)、 8.39 (1H， dd, J=l.7， 8.9Hz)、 8.89 (1H, s)、 9.76 (1H, brs)  δ = 2.52 (3H, s), 3.48 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.87 (2H, m), 6.77 (1H, s), 7.18-7.23 (2H, m), 7.77 (1H, m d, J = 8.9Hz), 7.96-7.98 (2H, m), 8.39 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.89 (1H, s), 9.76 (1H, brs)
FABMS (m/z) ： 354 (M+ 1) 十。  FABMS (m / z): 354 (M + 1)
実施例 33 Example 33
2 - (6—カルボキシメ トキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリ ミジ ニルォキシ酢酸 （化合物 33) の製造  Preparation of 2- (6-carboxymethoxy-1-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 33)
メチル 2— （6—メ トキシカルボニルメ トキシー 2—ナフチル） 一6—メチ ルー 4一ピリミジニルォキシァセタート （化合物 1 3) (51 2mg) をメタノ ール （10m l) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （6. 5m l) を加 え、 室温で一昼夜攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 塩酸で中和し、 析 出した固体をろ取して、 化合物 33を得た。  Methyl 2- (6-methoxycarbonylmethoxy-2-naphthyl) 16-methyl 41-pyrimidinyl oxyacetate (Compound 13) (512 mg) was dissolved in methanol (10 ml), and 1 A normal aqueous sodium hydroxide solution (6.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, neutralized with hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 33.
1H-醒 R(DMS0-d6/TMS) ：  1H-Awake R (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.52 (3Η, s)、 4.86 (2H, s)、 5.04 (2H, s)、 6.86 (1H， s)、  δ = 2.52 (3Η, s), 4.86 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.86 (1H, s),
7.28 (1H, dd, J=2.6, 8.9Hz)、 7.35 (1H, d, J=2.3Hz)、 7.91 (1H, d， J=8.6Hz)、 7.28 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.01 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.38 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.86 (1H, s) FABMS (m/z) ： 369 (M+ l) + 8.01 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.38 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.86 (1H, s) FABMS (m / z): 369 (M + l) +
実施例 34 Example 34
ェチル 4— [2 - (6—ヒ ドロキシ一 2 _ナフチル） 一6—メチル一4—ピ リミジニルォキシ] プチラート （化合物 34) の製造  Preparation of ethyl 4- [2- (6-hydroxy-1-2-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxy] butylate (Compound 34)
2 - (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一 6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (1. 5 g) および無水炭酸カリウム （1. 2 g) の DMF (10 m 1 ) 溶液に室温で 4—臭化ブタン酸ェチル （ 0. 86m l ) を加え二昼夜攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー精製水で分配した。 酢酸 ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲル カラム （クロ口ホルム） で精製し化合物 34を得た。  2- (6-Hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (1.5 g) and anhydrous potassium carbonate (1.2 g) in DMF (10 m 1) solution at room temperature Then, 4-ethyl butyrate (0.86 ml) was added, and the mixture was stirred for two days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and purified water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by a silica gel column (chloroform) to obtain Compound 34.
1H- NMR(DMS0- d6/TMS) ：  1H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1.17 (3H， t， J=7.3Hz)、 2.01-2.11 (2H， m)、 2.42-2.52 (5H, m)、 4.07 (2H， dd, J=7.3, 14.2Hz)、 4.52 (2H, t， J=6.6Hz)、 6.67 (1H, s)、 δ = 1.17 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.01-2.11 (2H, m), 2.42-2.52 (5H, m), 4.07 (2H, dd, J = 7.3, 14.2Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.67 (1H, s),
7.12-7.18 (2H， m)、 7.78 (1H， d, J=8.6Hz)、 7.79 (1H, d, J=8.6Hz)、  7.12-7.18 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.37 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.83 (1H, s)、 10.00 (1H, s)  8.37 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.83 (1H, s), 10.00 (1H, s)
FABMS (m/z) : 367 (M+ 1) +  FABMS (m / z): 367 (M + 1) +
実施例 35 Example 35
ェチル 4— {2— [6— （3—エトキシカルボニルプロポキシ） 一2—ナフ チル ]一 6—メチル—4一ピリ ミジニルォキシ}プチラート （化合物 35) の製造 2 - (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチルピリミジン一 4—オール (化合物 1) (1. 5 g) および無水炭酸カリウム （2. 4 g) の DMF (10 m l ) 溶液に室温で 4一臭化ブタン酸ェチル （ 1. 72m l) を加え二昼夜攪拌 した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー精製水で分配した。 酢酸 ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 .シリカゲル カラム （クロ口ホルム） で精製し、 化合物 35を得た。  Preparation of ethyl 4- (2- [6- (3-ethoxycarbonylpropoxy) -12-naphthyl] -16-methyl-4-pyrimidinyloxy} butylate (compound 35) 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) A solution of 6-methylpyrimidin-4-ol (Compound 1) (1.5 g) and anhydrous potassium carbonate (2.4 g) in DMF (10 ml) was added at room temperature to ethyl 4-bromobutyrate (1.72m). l) was added and stirred for two days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and purified water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (chloroform) to obtain Compound 35.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ=1.12-1.23 (6Η, m) 2.01-2.11 (4H, m)、2.48— 2.54(7H, m)、  δ = 1.12-1.23 (6Η, m) 2.01-2.11 (4H, m), 2.48—2.54 (7H, m),
4.03-4.18 (6H, m)、 4.53 (2H, t, J=6.3Hz)、 6.70 (1H， s)、  4.03-4.18 (6H, m), 4.53 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.70 (1H, s),
7.20 (1H, dd, J=2.6， 8.9Hz)、 7.37 (1H， s)、  7.20 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.37 (1H, s),
7.89 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.01 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.43 (1H, dd, J=l.7， 8.9Hz)、 7.89 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.43 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz),
8.86 (1H, s) 8.86 (1H, s)
FABMS (m/z) : 481 (M+ l) +  FABMS (m / z): 481 (M + l) +
実施例 36 Example 36
4- [2- (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニ ルォキシ] ブタン酸 （化合物 36) の製造  Production of 4- [2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxy] butanoic acid (Compound 36)
ェチル 4_ [2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチルー 4ーピ リ ミジニノレオキシ] プチラート （化合物 34) (80 Omg) をメタノール （5 m 1 ) に溶解し、 氷冷下で 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （1 1m l) を滴下し た。 室温で一昼夜攪拌後、 1規定塩酸水溶液で中和し、 析出した固体をろ取し、 精製水で洗浄して、 化合物 36を黄色固体として得た。  Ethyl 4_ [2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -16-methyl-4-pyrimidininoleoxy] butylate (Compound 34) (80 mg) dissolved in methanol (5 ml) and 1N under ice-cooling An aqueous solution of sodium hydroxide (11 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 24 hours, the mixture was neutralized with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water to obtain Compound 36 as a yellow solid.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ： δ =2.00-2.10 (2H, m)、 2.45 (2H， t， J=7.3Hz)、 2.59 (3H， s)、 4.59 (2H, t, J=6.6Hz)、 6.91 (1H， s)、 7.19-7.23 (2H， m)、 lH-NMR (DMS0-d6 / TMS): δ = 2.00-2.10 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.59 (3H, s), 4.59 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.91 (1H, s), 7.19 -7.23 (2H, m),
7.83 (IH, d, J=8.6Hz)、 7.97 (IH, d, J=8.6Hz)、  7.83 (IH, d, J = 8.6Hz), 7.97 (IH, d, J = 8.6Hz),
8.35 (1H， dd, J=l.7， 8.9Hz)、 8.93 (IH, s)  8.35 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.93 (IH, s)
FABMS (m/z) : 339 (M+ l) +  FABMS (m / z): 339 (M + l) +
実施例 37 Example 37
4— { 2 - [6— (3—カルボキシプロポキシ） 一 2—ナフチル ]一 6—メチ ル— 4—ピリミジニルォキシ }ブタン酸 （化合物 37 ) の製造  Production of 4- {2- [6- (3-carboxypropoxy) -12-naphthyl] -16-methyl-4-pyrimidinyloxy} butanoic acid (Compound 37)
ェチル 4— { 2 - [6— (3 _エトキシカルボニルプロボキシ） —2—ナフ チル ]ー6—メチル一4—ピリミジニルォキシ}プチラート （化合物 35) (36 5mg) をメタノール （5ml) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （7· 6m l) 加え、 実施例 36と同様に処理して、 化合物 37を得た。  Ethyl 4- {2- [6- (3_ethoxycarbonylpropoxy) -2-naphthyl] -6-methyl-14-pyrimidinyloxy} butylate (Compound 35) (365 mg) dissolved in methanol (5ml) Then, 1N aqueous sodium hydroxide solution (7.6 ml) was added, and the mixture was treated in the same manner as in Example 36 to obtain Compound 37.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1.98-2.09 (4Η, m)、 2.41—2.56 (7H, m)、 4.15 (2H, t, J=6.6Hz)、  δ = 1.98-2.09 (4Η, m), 2.41-2.56 (7H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.6Hz),
4.52 (2H, t, J=6.6Hz)、 6.71 (IH, s)、 7.21 (IH, dd, J=2.3, 8.9Hz)、  4.52 (2H, t, J = 6.6Hz), 6.71 (IH, s), 7.21 (IH, dd, J = 2.3, 8.9Hz),
7.38 (IH, d, J=2.3Hz)、 7.89 (IH, d， J=8.9Hz)、 8.02 (IH, d, J=9.2Hz)、 7.38 (IH, d, J = 2.3Hz), 7.89 (IH, d, J = 8.9Hz), 8.02 (IH, d, J = 9.2Hz),
8.44 (1H， dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.87 (1H， d, J=l.0Hz)、 12.19 (2H, s) 8.44 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.87 (1H, d, J = l.0Hz), 12.19 (2H, s)
FABMS (m/z) : 425 (M+ l) +  FABMS (m / z): 425 (M + l) +
実施例 38 Example 38
2- (6—ヒドロキシ _ 2_ナフチル） ピリミジン一 4， 6—ジオール （化合 物 38 ) の製造  Production of 2- (6-hydroxy_2_naphthyl) pyrimidine-1,4,6-diol (compound 38)
金属ナトリウム （1. 8 g) を無水エタノール （50m l) に溶解してナトリ ゥムェトキシドのエタノール溶液を調製したのち、 2—アミジノ一 6—ナフトー ル.メタンスルホン酸塩 （10 g) およびマロン酸ジェチル （5. 9m l ) を加 え、 室温で一昼夜攪拌した。 反応液を塩酸で中和したのち、 精製水 （500 m l) を加えて析出した固体をろ取し、 化合物 38を得た。  Dissolve sodium metal (1.8 g) in anhydrous ethanol (50 ml) to prepare ethanol solution of sodium methoxide, and then add 2-amidino-16-naphthol. Methanesulfonate (10 g) and getyl malonate. (5.9 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After the reaction solution was neutralized with hydrochloric acid, purified water (500 ml) was added, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 38.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =5· 34 (1H， s)、 7.18-7.27 (2H, m)、 7.79 (IH, d, J=8.9Hz)、  δ = 5.34 (1H, s), 7.18-7.27 (2H, m), 7.79 (IH, d, J = 8.9Hz),
7.88 (1H， d, J=9.2Hz)、 8.10 (1H， d， J=8.9Hz)、 8.64 (IH, s)、 11· 23 (IH, br) FABMS (m/z) ： 255 ( + 1) + 7.88 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.64 (IH, s), 11 · 23 (IH, br) FABMS (m / z): 255 (+1) +
実施例 39 Example 39
メチル 6—ヒ ドロキシー 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一4一ピリ ミジニルォキシァセタート （化合物 39) の製造  Preparation of methyl 6-hydroxy-2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -14-pyrimidinyloxyacetate (Compound 39)
2 - (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） ピリミジン一 4， 6—ジオール （化合 物 38) (1. 0 g) および無水炭酸カリウム （869mg) の DMF (5 m 1 ) 溶液に室温下で臭化酢酸メチル （ 0. 31m l) を加え、 80°Cで 1時間 攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 残留物を酢酸ェチル 一 0. 01規定塩酸水溶液で分配した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルムーメタノ一 ル） で精製して、 化合物 39を得た。  2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) pyrimidine-1,4-diol (Compound 38) (1.0 g) and anhydrous potassium carbonate (869 mg) in a DMF (5 ml) solution at room temperature were smelled. Methyl acetate (0.31 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate-0.01 N aqueous hydrochloric acid. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (formaldehyde methanol) to obtain Compound 39.
1H-匪 R(DMS0- d6/TMS) ：  1H-band R (DMS0-d6 / TMS):
δ =3.73 (3Η, s)、 5· 01 (2Η, s)、 5.72 (1Η, brs)、 7.16 (1H, d， J=2.3Hz)、  δ = 3.73 (3Η, s), 5 · 01 (2Η, s), 5.72 (1Η, brs), 7.16 (1H, d, J = 2.3Hz),
7.20 (1H, s)、 7.80 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.86 (1H, d, J=9.6Hz)、 8.08 (1H， d， J=8.9Hz)、 8.65 (1H, s)、 10.16 (1H, brs)、 12.58 (1H, br) 7.20 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.6Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.65 (1H, s), 10.16 (1H, brs), 12.58 (1H, br)
FABMS (m/z) ： 327 (M+ l) + FABMS (m / z): 327 (M + l) +
実施例 40 Example 40
メチル 6—ヒ ドロキシ一 2— (6—メ トキシカルボニノレメ トキシ一 2—ナフ チル） —4一ピリ ミジニルォキシァセタート （化合物 40) の製造  Preparation of methyl 6-hydroxy-1- (6-methoxycarboninolemethoxy-1-naphthyl) —4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 40)
2- (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） ピリ ミジン一 4, 6—ジオール （化合 物 38) (1. 0 g) および無水炭酸カリウム （1. 74 g) の DMF (5 m 1 ) 溶液に室温下で臭化酢酸メチル （ 0. 62m l) を加え、 80°Cで 1時間 攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 残留物を酢酸ェチル 一 0. 01規定塩酸水溶液で分配した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタノー ル） で精製して、 化合物 40を得た。  2- (6-Hydroxy-l-naphthyl) pyrimidine-l, 6-di-diol (Compound 38) (1.0 g) and anhydrous potassium carbonate (1.74 g) in a DMF (5 ml) solution At room temperature, methyl bromide acetate (0.62 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate-0.01 N aqueous hydrochloric acid. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by a silica gel column (chloroform-formanol) to obtain Compound 40.
1H-匪 R(DMS0- d6/TMS) ：  1H-band R (DMS0-d6 / TMS):
δ =3.74 (6Η, s)、 5.10 (4H, s)、 6.42 (1H, s)、 7.15 (1H, d, J=2.3Hz)、 7.18 (1H， s)、 7.79 (1H， d， J=8.6Hz)、 7.86 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.17 (1H， dd, J=l.7, 8.6Hz)、8.64 (1H， s)、 10.08 (1H， s) FABMS (m/z) ： 399 (M+ 1 ) + δ = 3.74 (6Η, s), 5.10 (4H, s), 6.42 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.18 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.17 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.64 (1H, s), 10.08 (1H, s) FABMS (m / z): 399 (M + 1) +
実施例 41 Example 41
2 - (6 _クロ口一 2 _ナフチル） 一 6—メチルピリミジン一 4一オール （ィ匕 合物 41) の製造  Manufacture of 2- (6-methyl-1-naphthyl) -1-6-methylpyrimidine-41-ol
2— （6—ヒドロキシ _ 2—ナフチル） 一6—メチルピリミジン一 4—オール (化合物 1) (2 g) をピリジン （30m l) に溶解し、 無水酢酸 （2. 2 m l) を加えて室温で 5時間攪拌した。 析出した固体をろ取し、 精製水およびへ キサンで洗浄して、 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4— ピリミジニノレ ァセタートを得た。 得られた 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチ ル） 一 6—メチル一4—ピリミジニル ァセタート （2. 0 g) にォキシ塩ィ匕リ ン （5m l) を加え、 1時間加熱還流した。 室温に冷却後、 反応液に精製水を加 え、 氷冷下で 1時間攪拌した。 析出した固体をろ取後、 乾燥して、 2— （6—ク ロロ— 2—ナフチル） —6—メチル—4一ピリミジェル ァセタートを得た。 得 られた 2— （6—クロ口一 2 _ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリミジニル ァセタート （1. 5 g) をメタノール （1 Om 1 ) に溶解し、 無水炭酸カリゥム (2. 0 g) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 反応液をろ過したのち、 ろ液に 希塩酸水溶液を加えて中和し、 析出した固体をろ取して、 化合物 41を得た。  2- (6-Hydroxy_2-naphthyl) -16-methylpyrimidin-4-ol (Compound 1) (2 g) is dissolved in pyridine (30 ml), acetic anhydride (2.2 ml) is added, and the solution For 5 hours. The precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water and hexane to give 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-4-pyrimidinoleate. To the obtained 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyl acetate (2.0 g) was added oxychlorideline (5 ml), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. . After cooling to room temperature, purified water was added to the reaction solution, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and dried to obtain 2- (6-chloro-2-naphthyl) -6-methyl-4 -pyrimigelacetate. The obtained 2- (6-methyl-1-naphthyl) 16-methyl-4-pyrimidinyl acetate (1.5 g) was dissolved in methanol (1 Om 1), and anhydrous potassium carbonate (2.0 g) was added. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. After the reaction solution was filtered, the filtrate was neutralized by adding a dilute aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 41.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.57 (3Η, s)、 7.13—7.18 (2Η, m)、 7.51 (1H， s)、 7.80 (1H， d， J=8.9Hz)、 δ = 2.57 (3Η, s), 7.13-7.18 (2Η, m), 7.51 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.00 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.32 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.82 (1H, s)、 8.00 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.32 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.82 (1H, s),
10.08 (1H, s)  10.08 (1H, s)
FABMS (m/z) : 271 (M+ 1) +  FABMS (m / z): 271 (M + 1) +
実施例 42 Example 42
6—メチルー 2— （2—ナフチル） ピリミジン一 4—オール （化合物 42) の  6-methyl-2- (2-naphthyl) pyrimidin-4-ol (compound 42)
2 - (6—クロ口 _ 2—ナフチル） 一6—メチルピリミジン— 4一オール （化 合物 41) (1. 1 g) をエタノール （20m l) に溶解し、 10%パラジウム 活性炭 （150mg) を加え、 水素気流下室温で 6時間攪拌した。 パラジウム活 性炭をろ去後、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残留物を酢酸ェチルー精製水で分配し、 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄したのち、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧 下で濃縮して、 化合物 42を得た。 2-(6-Mouth _ 2-naphthyl) 1-methylpyrimidine- 4-ol (Compound 41) (1.1 g) is dissolved in ethanol (20 ml), and 10% palladium on activated carbon (150 mg) Was added and stirred at room temperature for 6 hours under a hydrogen stream. Palladium activity After removing the charcoal by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 42.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2· 57 (3Η, s)、 7.15 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz)、 7.19 (1H, d， J=l.9Hz)、 δ = 2.557 (3Η, s), 7.15 (1H, dd, J = 2.3, 8.6Hz), 7.19 (1H, d, J = l.9Hz),
7.29 (1H, d, J=5.0Hz)、 7.79 (1H， d， J=8.6Hz)、 7.96 (1H, d, J=8.9Hz)、7.29 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.41 (1H, dd, J=1.7, 8.9Hz)、 8.75 (1H， d, J=4.9Hz)、 8.87 (1H, s)、 8.41 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.87 (1H, s),
9.98 (1H, s)  9.98 (1H, s)
FABMS (m/z) ： 237 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 237 (M + 1) +
実施例 43 Example 43
メチル 6—メチル _ 2— (2—ナフチル） 一4—ピリミジニルォキシァセタ 一ト （化合物 43) の製造  Preparation of methyl 6-methyl -2- (2-naphthyl) -14-pyrimidinyloxyacetate (compound 43)
6—メチルー 2— (2—ナフチル） ピリミジン一 4—オール （化合物 42) (236mg) を DMF (5m l) に溶解し、 無水炭酸カリウム （415mg) および臭化酢酸メチル （184mg) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルー精製水で分配し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥したの ち、 減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル） で 精製して、 化合物 43を得た。  6-Methyl-2- (2-naphthyl) pyrimidin-4-ol (Compound 42) (236 mg) was dissolved in DMF (5 ml), anhydrous potassium carbonate (415 mg) and methyl bromide acetate (184 mg) were added, and the mixture was added at room temperature. For 5 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified with a silica gel column (hexane-ethyl acetate) to obtain Compound 43.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.58 (3Η, s)、 3.75 (3H， s)、 4.98 (2H， s)、 7.28 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz)、  δ = 2.58 (3Η, s), 3.75 (3H, s), 4.98 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz),
7.31 (1H， d, J=5.0Hz)、 7.37 (1H, d, J=2.3Hz)、 7.91 (1H, d， J=8.6Hz)、 7.31 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.06 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.48 (1H， dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.77 (1H， d, J=5.0Hz)、 8.93 (lH，s) 8.06 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.48 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.93 (lH, s)
FABMS (m/z) ： 309 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 309 (M + 1) +
実施例 44 Example 44
6—メチルー 2— (2—ナフチル） —4—ピリミジニルォキシ酢酸 （化合物 4 4) の製造  Preparation of 6-methyl-2- (2-naphthyl) -4-pyrimidinyloxyacetic acid (compound 44)
メチル 6—メチルー 2— （2—ナフチル） 一 4一ピリミジニルォキシァセタ ート （化合物 43) (24 Omg) をメタノール （5m l ) に溶解し、 1規定水 酸化ナトリウム水溶液 （2. 3m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を 減圧下で濃縮したのち、 残留物を酢酸ェチル— 5%クェン酸水溶液で分配した。 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥したのち、 減圧下で溶媒を濃縮して、 化合物 44を得た。 Methyl 6-methyl-2- (2-naphthyl) -14-pyrimidinyloxyacetate (compound 43) (24 mg) was dissolved in methanol (5 ml), and 1N water was added. An aqueous sodium oxide solution (2.3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous citric acid solution. After the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain Compound 44.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.57 (3H， s)、 4.85 (2H， s)、 7.26 (1H， dd, J=2.6, 8.9Hz)、  δ = 2.57 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.26 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz),
7.32 (1H, d, J=5.0Hz)、 7.34 (1H, d, J=2.6Hz)、 7.91 (1H， d, J=8.9Hz)、 7.32 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.05 (1H, d, J=9.2Hz)、 8.47 (1H, dd, J=l.7， 8.6Hz)、 8.77 (1H, d， J=5.0Hz)、 8.92 (1H, s)、13.11 (1H, br) 8.05 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.47 (1H, dd, J = 1.7, 8.6Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.92 (1H, s), 13.11 (1H , br)
F ABMS (m/z) : 295 (M+ 1 ) +  F ABMS (m / z): 295 (M + 1) +
実施例 45 Example 45
2— [6 _メチル—2— （2—ナフチル） 一 4一ピリ ミジニルォキシ] ェチル ァミン ·塩酸塩 （化合物 45 ) の製造  Preparation of 2- [6-methyl-2- (2-naphthyl) -1-4-pyrimidinyloxy] ethylamine hydrochloride (Compound 45)
6—メチル一 2— (2—ナフチル） ピリ ミジン一 4一オール （化合物 42) (236mg) を DMF (5m l ) に溶解し、 無水炭酸力リウム （41 5mg) および N— （ t—ブトキシカルボニル） 一 2—塩化工チルァミン （270mg) を加え、 80 °Cで 7時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル―精製水で分配し、 酢酸 ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下で濃縮し、 シリカゲルカラム (へキサン一酢酸ェチル） で精製した。 得られた生成物に 1規定塩酸一酢酸溶液 (2m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌したのち、 エーテルを加えて固化させて、 化合物 45を得た。  6-Methyl-1- (2-naphthyl) pyrimidin-1-ol (compound 42) (236 mg) was dissolved in DMF (5 ml), and anhydrous potassium carbonate (415 mg) and N- (t-butoxycarbonyl) were dissolved. 1) 2-Chloramine chloride (270 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 7 hours. The reaction solution was distributed between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified by a silica gel column (hexane monoethyl acetate). To the obtained product was added 1N hydrochloric acid / monoacetic acid solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then solidified by adding ether to obtain Compound 45.
1H-画（DMS0- d6/TMS) ：  1H-picture (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.60 (3Η, s)、 3.30-3.34 (2Η, m)、 4.38 (2H, d, J=5. OHz)、  δ = 2.60 (3Η, s), 3.30-3.34 (2Η, m), 4.38 (2H, d, J = 5.OHz),
7.31 (1H, dd, 1=2.6， 8.9Hz)、 7.38 (1H， d, J=5.3Hz)、 7.46 (1H, d, J=2.3Hz)、 7.97 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.08 (1H， d, J=8.9Hz)、 8.47 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 7.31 (1H, dd, 1 = 2.6, 8.9Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.3Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.47 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz),
8.79 (1H, d, J=5.3Hz)、8.92(lH， s) 8.79 (1H, d, J = 5.3Hz), 8.92 (lH, s)
F ABMS (m/z) : 280 (M+ 1 ) +  F ABMS (m / z): 280 (M + 1) +
実施例 46 Example 46
メチル [2_ (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリ ミ ジニルォキシ] カルボキシラート （化合物 46) の製造 Methyl [2_ (6-hydroxy-1 2-naphthyl) 1-6-methyl-4 Preparation of Dinyloxy] Carboxylate (Compound 46)
2— （6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (1. 5 g) を DMF (30m l ) に溶解し、 無水炭酸カリウム (2. 9 g) およびクロロギ酸メチル （0. 92m l) を加え、 室温で一昼夜攪 拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物をクロ口ホルム一精製水で分配した。 クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、 減圧下で濃縮した。 残留物を酢酸ェチルーへキサンで洗浄し、 析出した固体をろ 取して、 化合物 46を得た。  2- (6-Hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (1.5 g) was dissolved in DMF (30 ml), and anhydrous potassium carbonate (2.9 g) and Methyl chloroformate (0.92 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between purified form and purified water. The chloroform layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate-hexane, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 46.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
6 =2.33 (3Η, s)、 3.90 (3Η, s)、 6.28 (1H, s)、 7.53 (1H, dd， J=2.3, 8.9Hz)、 6 = 2.33 (3Η, s), 3.90 (3Η, s), 6.28 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz),
7.88 (1H， d, J=2.3Hz)、 8.05 (1H， d, J=8.9Hz)、8.13 (1H, d, J=9.2Hz)、7.88 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.13 (1H, d, J = 9.2Hz),
8.26 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、8.80 (1H, s)、 12.64 (1H, br) F ABMS (m/z) : 31 1 (M+ 1) + 8.26 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.80 (1H, s), 12.64 (1H, br) F ABMS (m / z): 31 1 (M + 1) +
実施例 47 Example 47
ェチル 6— [2_ (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピ リ ミジニルォキシ] へキサナ一ト （化合物 47) の製造  Preparation of ethyl 6- [2_ (6-hydroxy-1-2-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxy] hexanatate (compound 47)
2 - (6—ヒ ドロキシー 2 _ナフチル） 一6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 1) (l g) および無水炭酸カリウム （869mg) の DMF (5 m l) 溶液に室温下で 6—臭化へキサン酸ェチル （890mg) を加え、 80°C で 1時間攪拌した。 反応液をろ過したのち、 減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチ ルー 0. 01規定塩酸水溶液で分配した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥム で乾燥後し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） で精製 して、 化合物 47を得た。  To a solution of 2-(6-hydroxy-2-naphthyl) -1-methylpyrimidin-1-ol (Compound 1) (lg) and anhydrous potassium carbonate (869 mg) in DMF (5 ml) at room temperature to 6-bromination Ethyl xanate (890 mg) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. After filtration, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate 0.01N aqueous hydrochloric acid. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (clonal form) to obtain Compound 47.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1.16 (3H， t， J=6.9Hz)、 1.42-1.57 (2H， m)、 1.60-1.68 (2H, m)、 δ = 1.16 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.42-1.57 (2H, m), 1.60-1.68 (2H, m),
1.75-1.86 (2H, ra)、 2.33 (2H, t, J=7.3Hz)、 2.52 (3H, s)、 1.75-1.86 (2H, ra), 2.33 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.52 (3H, s),
4.04 (2H, dd, J-6.9, 14.2Hz)、 4.52 (2H, t, J=6.3Hz)、 6.80 (1H, s)、 7.15 (1H， d, J=2.3Hz)、 7.19 (1H， d, J=2.3Hz)、 7.80 (1H, d, J=8.6Hz)、 7.96 (1H， d， J=8.6Hz)、 8.34 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.84 (1H, s) F ABMS (m/ z ) : 395 (M+ 1) + 4.04 (2H, dd, J-6.9, 14.2Hz), 4.52 (2H, t, J = 6.3Hz), 6.80 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.19 (1H, d , J = 2.3Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.34 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.84 (1H , s) F ABMS (m / z): 395 (M + 1) +
実施例 48 Example 48
メチル （2E) —3— [6— (4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピリミジ ニル） 一 2—ナフチル] プロペナート （化合物 48) の製造  Production of methyl (2E) —3 -— [6- (4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) -1-2-naphthyl] propenate (compound 48)
6—シァノ一2—ナフトール （10 g) をピリジン （50m l) に溶解し、 0 °Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物 （1 1. 6m l) を加えたのち、 室温 で一晩攪拌した。 反応液をエーテル一精製水で分配し、 エーテル層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥して、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （へキサン一 酢酸ェチル） で精製し、 6—シァノ一2—ナフチル トリフルォロメタンスルホ ネートを白色固体として得た。 得られた 6—シァノー 2 _ナフチル トリフルォ ロメタンスルホネート （3 g) を DMF (30m l ) に溶解し、 アクリル酸メチ ル （1. 3m l) 、 ジクロロビス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （14 Omg) 、 およびトリェチルァミン （6. 2m l ) を加えて 90 °Cで 6時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルー精製水で分配して、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 乾燥してメチル （2 E) - 3 - (6—シァノ一 2 _ナフチル） プロペナートを得た。 得られたメチル （2E) - 3 - (6—シァノ一 2—ナフチル） プロペナート （2. 0 g) をメタノール (250m l) に溶解し、 0°Cで塩酸ガスを 1. 5時間通じたのち、 密栓をして 室温で一晩攪拌した。 反応液にエーテルを加えて、 析出した固体をろ取したのち、 得られた固体をメタノール （70m l) に溶解し、 0°Cでアンモニアガスを飽和 するまで通じたのち、 密栓をして室温で 3日間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮 したのち、 残留物をメタノールに溶かしてろ過した。 ろ液を濃縮後、 シリカゲル カラム （クロ口ホルム一メタノール一酢酸） で精製し、 メチル （2E) —3— 6-Cyan-2-naphthol (10 g) was dissolved in pyridine (50 ml), trifluoromethanesulfonic anhydride (11.6 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature overnight. . The reaction solution was partitioned with ether-purified water, the ether layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (hexane-ethyl acetate) to give 6-cyano-2-naphthyl. Trifluoromethanesulfonate was obtained as a white solid. The obtained 6-cyano 2-naphthyl trifluoromethanesulfonate (3 g) was dissolved in DMF (30 ml), and methyl acrylate (1.3 ml), dichlorobis (triphenylinolephosphine) palladium (14 Omg), And triethylamine (6.2 ml) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 6 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and purified water, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and dried to give methyl (2E) -3- (6-cyano-1-naphthyl). I got the propenate. The obtained methyl (2E) -3- (6-cyano-2-naphthyl) propenate (2.0 g) was dissolved in methanol (250 ml), and hydrochloric acid gas was passed through at 0 ° C for 1.5 hours. The mixture was stoppered and stirred overnight at room temperature. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration.The obtained solid was dissolved in methanol (70 ml), and ammonia gas was saturated at 0 ° C until the gas became saturated. For 3 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol and filtered. After concentrating the filtrate, it was purified by silica gel column (form-form-methanol-acetic acid), and methyl (2E) —3—
(6 _アミジノ— 2—ナフチル） プロペナート '酢酸塩を得た。 ナトリウム （2 1 Omg) のメタノール （50m l) 溶液にメチル （2E) —3— (6—アミ ジノ— 2—ナフチル） プロペナート '酢酸塩 (97 Omg) およぴァセト酢酸ェ チル （0. 47m l) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液を 1規定塩酸水溶液 で中和し、 析出した固体をろ取した。 得られた固体をシリカゲルカラム （クロ口 ホルム一メタノール） で精製して、 化合物 48を得た。 1H -丽 R(CDC13/TMS) ： (6_amidino-2-naphthyl) propenate 'acetate was obtained. To a solution of sodium (21 mg) in methanol (50 ml) was added methyl (2E) -3- (6-amidino-2-naphthyl) propenate'acetate (97 Omg) and ethyl acetate acetate (0.47 ml). l) was added and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was neutralized with a 1N aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The solid thus obtained was purified by a silica gel column (form-form-methanol in chloroform) to obtain Compound 48. 1H-丽 R (CDC13 / TMS):
δ =2.44 (3H， s)、 3.85 (3H， s)、 6.35 (1H, s)、 6.60 (1H, d, J=15.8Hz)、  δ = 2.44 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.35 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 15.8Hz),
7.74 (1H, d, J=8.6Hz)、 7.86 (1H, d, J=15.8Hz)、 7.96-8.02 (3H, m)、 7.74 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.96-8.02 (3H, m),
8.28 (1H， dd， J=l.7, 8.6Hz)、 8.75 (1H, s) 8.28 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.75 (1H, s)
F ABMS (m/z) : 321 (M+ 1 ) +  F ABMS (m / z): 321 (M + 1) +
実施例 49 Example 49
N- (2—アミノエチル） 一 [2— (6—ヒドロキシー 2—ナフチル） 一6— メチル—4—ピリ ミジニルォキシァセトアミ ド ·塩酸塩 （化合物 49) の製造 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4一ピリミジニルォキ シ酢酸 （化合物 14) (93 Omg) を DMFに溶解し、 N— (t—ブトキシカ ルボニル） エチレンジァミン （481mg) 、 1— (3—ジメチルァミノプロピ ノレ） _ 3—ェチルカルボジイミ ド '塩酸塩 （575mg) 、 および N—ヒ ドロキ シベンゾトリアゾールー水和物 （46 Omg) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液ならびに精製水で洗浄したのち、 減圧下で濃縮した。 析出した 白色固体をろ取したのち、 DMF (3m l ) に溶解し、 4規定塩酸一ジォキサン 溶液 （1 2m l) を加えて室温で 6時間攪拌した。 反応液にエーテルを加えて生 じた黄色油状物質をエーテルおよびアセトンで洗浄し、 析出した黄色固体をろ取 して、 化合物 49を得た。  Preparation of N- (2-aminoethyl) -1- [2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetamide hydrochloride (Compound 49) 2- (6- Hydroxy-2-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 14) (93 Omg) was dissolved in DMF, and N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine (481 mg), 1- (3 —Dimethylaminopropinole) —3-ethylcarbodiimide ′ hydrochloride (575 mg) and N-hydroxybenzotriazole hydrate (46 Omg) were added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of citric acid, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and purified water, and then concentrated under reduced pressure. The precipitated white solid was collected by filtration, dissolved in DMF (3 ml), added with 4N hydrochloric acid-dioxane solution (12 ml), and stirred at room temperature for 6 hours. Ether was added to the reaction solution, and the resulting yellow oily substance was washed with ether and acetone, and the precipitated yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 49.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.52 (3Η, s)、 2.84-2.90 (2H， m)、 3.37-3.44 (2H, m)、 4.96 (2H, s)、  δ = 2.52 (3Η, s), 2.84-2.90 (2H, m), 3.37-3.44 (2H, m), 4.96 (2H, s),
6.84 (1H, s)、 7.14-7.19 (2H, m)、 7.78 (1H, d, J=8.6Hz)、  6.84 (1H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6Hz),
7.96 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.03 (2H, br)、 8.34 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、  7.96 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.03 (2H, br), 8.34 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz),
8.61 (1H, t, J=5.6Hz)、 8.83 (1H， s)  8.61 (1H, t, J = 5.6Hz), 8.83 (1H, s)
F ABMS (m/z) : 353 (M+ l) +  F ABMS (m / z): 353 (M + l) +
実施例 50 Example 50
2- [6- (3—ァミノプロボキシ） 一 2—ナフチル] —6—メチル一4ーピ リミジニルォキシ酢酸 ·塩酸塩 （化合物 50) の製造  Preparation of 2- [6- (3-aminopropoxy) -1-2-naphthyl] —6-methyl-1-pyrimidinyloxyacetic acid hydrochloride (Compound 50)
メチル 2— (6—ヒドロキシー 2—ナフチル） 一 6—メチル一4 _ピリ ミジ 二ルォキシァセタート （化合物 1 2) (324mg) および無水炭酸カリウム (20 Omg) の DMF (5m l) 溶液に N— ( t—ブトキシカルボニル） —3 —塩化プロピルァミン （ 250 m g ) を加えて 80°Cで 8時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液ならびに精製水で洗浄した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥム で乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル） で精製した。 得られた白色固体をメタノール （5m l) に溶解し、 4規定水酸化 ナトリウム水溶液 （10m l) を加えて 2時間攪拌した。 析出した白色固体をろ 取して精製水で洗浄したのち、 引き続き 4規定塩酸—ジォキサン溶液 （2m l) に溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液にエーテルを加えて析出した固体をろ 取したのち、 エーテルで洗浄して、 化合物 50を得た。 Methyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidi To a solution of dioxoacetate (Compound 12) (324 mg) and anhydrous potassium carbonate (20 Omg) in DMF (5 ml) was added N— (t-butoxycarbonyl) -3—propylpropylamine (250 mg). The mixture was stirred at 80 ° C for 8 hours. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a 5% aqueous solution of citric acid, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and purified water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (hexane monoethyl acetate). The obtained white solid was dissolved in methanol (5 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred for 2 hours. The precipitated white solid was collected by filtration, washed with purified water, then dissolved in 4N hydrochloric acid-dioxane solution (2 ml), and stirred at room temperature for 3 hours. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with ether to obtain Compound 50.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.09—2.19 (2H， m)、 2.53 (3H, s)、 2.97-3.01 (2H， m)、  δ = 2.09-2.19 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.97-3.01 (2H, m),
4.22-4.27 (2H， t, J=5.9Hz)、 5.04 (2H， s)、 6.86 (1H, s)、  4.22-4.27 (2H, t, J = 5.9Hz), 5.04 (2H, s), 6.86 (1H, s),
7.25 (1H, dd， J=2.6, 8.9Hz)、 7.41 (1H, d, J=2.3Hz)、 7.91 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.25 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.00 (1H， d, J=9.2Hz)、 8.24 (2H, br)、 8.38 (1H, dd， J=l.7, 8.6Hz)、 8.85(1H， d, J=l.3Hz) 8.00 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.24 (2H, br), 8.38 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.85 (1H, d, J = l.3Hz)
F ABMS (m/z) ： 368 (M+ 1 ) +  F ABMS (m / z): 368 (M + 1) +
実施例 51 Example 51
2- { 6 - [N— (2—アミノエチル） ァミノカルボニルメ トキシ] —2—ナ フチル } —6—メチル—4—ピリ ミジニルォキシ酢酸.塩酸塩 （化合物 5 1) の 製造  2- {6- [N- (2-aminoethyl) aminocarbonylmethoxy] -2-naphthyl} —6-Methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid. Preparation of hydrochloride (Compound 51)
メチル 2_ (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリ ミジ 二ルォキシァセタート （化合物 1 2) (9 72mg) および無水炭酸カリウム (49 Omg) の DMF (7m l ) 溶液に臭化酢酸 t—ブチル （0. 53m l ) を加えて室温でー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配 し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液ならびに精製水で洗浄したの ち、 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （1 2m l ) に溶解して、 室温で 3時間攪拌し た。 反応液にエーテルを加えて析出した淡黄色固体をろ取し、 乾燥したのち、 DMF (7m l ) に溶解し、 N— ( t—ブトキシカルボニル） エチレンジァミン (46 1 mg) 、 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィ ミ ド ·塩酸塩 （ 552 m g ) 、 および N—ヒ ドロキシベンゾトリアゾールー水和 物 （44 1 mg) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー 5%タエ ン酸水溶液で分配し、 酢酸ェチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ならびに精 製水で洗浄したのち、 減圧下で濃縮した。 残留物をエタノール （5m l ) に溶解 し、 4規定水酸化ナトリゥム水溶液 （1 4m l ) を加えて 3時間攪拌した。 反応 液にエタノールおよび精製水を加えて、 析出した固体をろ取し、 得られた固体を 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （1 2m l ) に溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 反 応液にエーテルおよびアセトンを加え、 析出した黄色固体をアセトンで洗浄して、 化合物 5 1を得た。 DMF (7 ml) solution of methyl 2_ (6-hydroxy-1-2-naphthyl) 16-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 12) (972 mg) and anhydrous potassium carbonate (49 Omg) To this was added t-butyl acetate bromide (0.53 ml) and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous citric acid, the ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and purified water, and dissolved in 4N hydrochloric acid-dioxane solution (12 ml). The mixture was stirred for 3 hours. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated pale yellow solid was collected by filtration, dried, and Dissolved in DMF (7 ml), N- (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine (46 1 mg), 1- (3-dimethylaminopropyl) -1-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (552 mg), and N —Hydroxybenzotriazole monohydrate (441 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous solution of formic acid, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and purified water, and then concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (5 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (14 ml) was added, and the mixture was stirred for 3 hours. Ethanol and purified water were added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in 4N hydrochloric acid-dioxane solution (12 ml) and stirred at room temperature for 3 hours. Ether and acetone were added to the reaction solution, and the precipitated yellow solid was washed with acetone to obtain Compound 51.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.52 (3Η, s)、 2.89—2.94 (2H， m)、 3.42—3.48 (2H, m)、 4.68 (2H, s)、 5.04 (2H, s)、 6.87 (1H， s)、 7.37 (1H, dd， J=2.3, 8.9Hz)、 7.42 (1H, s)、 7.92 (1H, d， J=8.6Hz)、 8.03 (1H, d， J=8.9Hz)、 8.14 (2H, br)、 δ = 2.52 (3Η, s), 2.89—2.94 (2H, m), 3.42—3.48 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.37 ( 1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 7.42 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.14 (2H, br),
8.39 (1H, d， J=9.9Hz)、 8.54 (1H, t, J=5.3Hz)、 8.86 (1H, s) 8.39 (1H, d, J = 9.9Hz), 8.54 (1H, t, J = 5.3Hz), 8.86 (1H, s)
FABMS (m/z) : 4 1 1 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 4 1 1 (M + 1) +
実施例 52 Example 52
2— { 1 - [N- (2—アミノエチル） ァミノカルボニルメチル] —2—ヒ ド 口キシー 6—ナフチル } — 6—メチル— 4—ピリ ミジニルォキシ酢酸 '塩酸塩 (化合物 5 2) の製造  2 -— {1- [N- (2-aminoethyl) aminocarbonylmethyl] —2-Hydroxy 6-naphthyl} — 6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid 'Hydrochloride (Compound 52)
T. Na k a y amaらの方法 （WO 96 209 1 7 ) に従い合成した、 メチル 6—アミジノー 2—ヒ ドロキシー 1一ナフチルァセタート ·メタンスノレ ホン酸塩 （70 Omg) およびナトリゥムメ トキシド （20 Omg) を無水メタ ノール （30m l ) に溶解し、 ァセト酢酸ェチル （35 1 mg) を加えて、 4時 間加熱還流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物に 1 0%クェン酸水溶液を加 えて中和し、 析出した白色固体をろ取した。 得られた固体をメタノール （2 m l ) に溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 （5. 4m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を 1 0%クェン酸水溶液で中和して、 析出した固体 をろ取し、 2—ヒ ドロキシ一 6— (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジ ニル） — 1—ナフチル酢酸を得た。 得られた 2—ヒ ドロキシ _6_ (4—ヒ ドロ キシ— 6—メチルー 2—ピリミジニル） — 1—ナフチル酢酸 （300mg) およ び N— ( t—ブトキシカルボニル） エチレンジァミン （1 7 1mg) を DMF (5m l) に溶解し、 ベンゾトリアゾール一 1一ィル一ォキシ一トリス （ジメチ ノレアミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （469mg) および N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 22m l) を加え、 室温で一昼夜攪拌し た。 反応液を 5%クェン酸水溶液で中和して、 析出した固体をろ取し、 {N— [2 - ( t一ブトキシカルボニルァミノ） ェチル] —2—ヒ ドロキシ一 6— (4 ーヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジニル） 一 1—ナフチル } ァセトアミ ド (274mg) を白色固体として得た。 得られた {N— [2- (t一ブトキシカ ルボニルァミノ） ェチル] —2—ヒ ドロキシ一 6— (4—ヒ ドロキシ一 6—メチ ル— 2—ピリミジニル） 一 1—ナフチル } ァセトアミ ド （270mg) および無 水炭酸カリウム （81mg) を DMF (3m l) に懸濁し、 室温下で臭化酢酸 t —プチル （0. 09m l ) を加え、 一昼夜攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー精製水で分配し、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで 乾燥したのち、 減圧下で濃縮した。 残留物に 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （4. 8ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にエーテルを加え、 析出した固 体をろ取して、 化合物 52を得た。 Methyl 6-amidino 2-hydroxyl-1-naphthyl acetate methansnolefonate (70 Omg) and sodium methoxide (20 Omg) synthesized according to the method of T. Nakayama et al. The residue was dissolved in anhydrous methanol (30 ml), ethyl acetate (351 mg) was added, and the mixture was refluxed for 4 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was neutralized by adding a 10% aqueous solution of citric acid, and the precipitated white solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in methanol (2 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (5.4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was neutralized with a 10% aqueous solution of citric acid, and the precipitated solid Was collected by filtration to give 2-hydroxy-1-6- (4-hydroxy-16-methyl-1-pyrimidinyl) -1-naphthylacetic acid. The obtained 2-hydroxy_6_ (4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) —1-naphthylacetic acid (300 mg) and N— (t-butoxycarbonyl) ethylenediamine (171 mg) were converted to DMF ( 5ml) and add benzotriazole-111-yloxy-tris (dimethylaminoamino) phosphonium hexafluorophosphate (469mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.22ml). The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was neutralized with a 5% aqueous solution of citric acid, and the precipitated solid was collected by filtration. {N— [2- (t-Butoxycarbonylamino) ethyl] —2-hydroxy-1-6 -— (4-hydroxy Droxy-16-methyl-1-pyrimidinyl) -11-naphthyl} acetoamide (274 mg) was obtained as a white solid. Obtained {N- [2- (t-butoxycarbonylamino) ethyl] —2-hydroxy-1-6- (4-hydroxy-16-methyl-2-pyrimidinyl) -11-naphthyl} acetamide (270 mg) And anhydrous potassium carbonate (81 mg) were suspended in DMF (3 ml), t-butyl acetate bromide (0.09 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was partitioned with ethyl acetate-purified water, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. To the residue was added a 4N hydrochloric acid-dioxane solution (4.8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 52.
1H-隱 R(DMS0- d6/TMS) ：  1H-Oki R (DMS0-d6 / TMS):
δ :1.52 (3H， s)、 2.85-2.87 (2H, m)、 3.28-3.37 (2H, m)、 3.93 (2H, s)、  δ: 1.52 (3H, s), 2.85-2.87 (2H, m), 3.28-3.37 (2H, m), 3.93 (2H, s),
5.02 (2H, s)、 6.84 (1H， s)、 7.29 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.84 (1H, d， J=8.9Hz)、 5.02 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.9Hz),
7.95 (1H， d， J=9.2Hz)、 8.33 (1H， dd, J=l.7, 8.9Hz)、 7.95 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.33 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz),
8.78 (1H, d, J=1.7Hz)  8.78 (1H, d, J = 1.7Hz)
FABMS (m/z) : 41 1 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 41 1 (M + 1) +
実施例 53 Example 53
5— (6—ァミノへキシル） 一2— (6—ヒ ドロキシ _ 2 _ナフチル） 一 6— メチルー 4一ピリミジニルォキシ酢酸 ·塩酸塩 （化合物 53 ) の製造  Preparation of 5- (6-aminohexyl) -1- (6-hydroxy_2-naphthyl) -1-6-methyl-4-1-pyrimidinyloxyacetic acid hydrochloride (Compound 53)
ァセト酢酸ェチル （41 0mg) を DMF (6m l) に溶解し、 60%水素化 ナトリウム （400mg) を氷冷下で加えて 30分間攪拌後、 N_ (t—ブトキ シカルボニル） —6—臭化へキシルァミン （580mg) を加えて室温で一晚攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルー 10%クェン酸水溶液で分配し、 酢酸ェチル層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下で濃縮して褐色油状物質 （500mg) を得た。 ナトリゥムメ トキシド （324mg) をメタノール （20m l) に溶解 し、 2 _アミジノ一 6—ナフトール · メタンスルホン酸塩 （564mg) および 先に得た油状物質 （500mg) を加え、 80°Cで 25時間攪拌した。 反応液を 減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー 5%クェン酸水溶液で分配した。 酢酸ェ チル層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および精製水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルムーメ タノール） で精製して、 5_ (6—ァミノへキシル） 一2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） — 6—メチルピリ ミジン一 4—オール （1 1 Omg) を白色固体 として得た。 得られた 5— (6—ァミノへキシル） 一2— (6—ヒ ドロキシ一 2 —ナフチル） —6—メチルピリミジン— 4—オール （l l Omg) および無水炭 酸カリウム （33mg) を DMF (2m l) に懸濁し、 室温下で臭化酢酸 tーブ チル （0. 04m l) を加え、 一昼夜攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留 物を酢酸ェチルー精製水で分配した。 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （へキサン—酢酸ェチル） で精 製し、 t—ブチル 5— (6—ァミノへキシル） 一2— (6—ヒドロキシ一 2— ナフチル） 一 6—メチルー 4—ピリミジニルォキシァセタートを無色油状物質と して得た。 得られた油状物質 （64mg) に、 4規定塩酸一ジォキサン溶液 （3 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にエーテルを加え、 析出した固体 をろ取して、 化合物 53を得た。 Dissolve ethyl acetate in acetate (410 mg) in DMF (6 ml) and hydrogenate 60% Sodium (400 mg) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Then, N_ (t-butoxycarbonyl) -6-hexylamine bromide (580 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for one hour. The reaction solution was partitioned with ethyl acetate-aqueous 10% citrate solution, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a brown oil (500 mg). Dissolve sodium methoxide (324 mg) in methanol (20 ml), add 2-amidino-16-naphthol methanesulfonate (564 mg) and the oily substance (500 mg) obtained above, and stir at 80 ° C for 25 hours. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with ethyl acetate-5% aqueous citric acid. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and purified water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (formaldehyde methanol) to give 5_ (6-amino). Hexyl) -1- (6-hydroxy-12-naphthyl) -6-methylpyrimidin-1-ol (11 Omg) was obtained as a white solid. The obtained 5- (6-aminohexyl) 1-2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -6-methylpyrimidin-4-ol (ll Omg) and potassium carbonate anhydride (33 mg) were added to DMF (2m l), t-butyl bromide acetate (0.04 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and purified water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, purified on a silica gel column (hexane-ethyl acetate), and treated with t-butyl 5- (6-aminohexyl) 1-2- (6 —Hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate was obtained as a colorless oil. To the obtained oil (64 mg) was added 4N hydrochloric acid-dioxane solution (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 53.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ=1.39- 1.60(8H，m)、2.60— 2.77(7H，m)、5.08(2H，s)、7.15-7.19(2H,m)、 δ = 1.39-1.60 (8H, m), 2.60-2.77 (7H, m), 5.08 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m),
7.78 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.89 (1H, d， J=8.9Hz)、 8.08 (2H, br)、 8.28(lH,d, J=8.9Hz)、8.79 (1H, s) 7.78 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.08 (2H, br), 8.28 (lH, d, J = 8.9Hz), 8.79 (1H, s)
FABMS (m/z) : 410 (M+ l) +  FABMS (m / z): 410 (M + l) +
実施例 54 2 - (6—ヒドロキシー 5—ョード一2—ナフチル） 一6—メチル一4一ピリ ミジニルォキシ酢酸 （化合物 54) の製造 Example 54 Preparation of 2- (6-hydroxy-5-iod-1-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 54)
ナトリウム 2— (6—ヒドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリ ミジニルォキシァセタート （化合物 1 5) (33mg) を酢酸 （2m l) に溶解 し、 ヨウ素 （103mg) を加えて 70°Cで 6時間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮したのち、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 不溶物をろ去し、 ろ液を 10%クェン酸水溶液で酸性としたのち、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮して、 化合物 54を黄色 固体として得た。  Sodium 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (Compound 15) (33 mg) is dissolved in acetic acid (2 ml), and iodine (103 mg) is added. And stirred at 70 ° C for 6 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the residue, the insoluble material was removed by filtration, the filtrate was acidified with a 10% aqueous solution of citric acid, and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain Compound 54 as a yellow solid.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.47 (3Η, s)、 4.95 (2Η, s)、 6.75 (1H, s)、 7· 31 (1H， d, J=7.6Hz)、  δ = 2.47 (3Η, s), 4.95 (2Η, s), 6.75 (1H, s), 731 (1H, d, J = 7.6Hz),
7.91 (1H， d, J=8.9Hz)、 7.98 (1H， d， J=8.9Hz)、 8.40 (1H, d, J=8.9Hz)、  7.91 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.74(1H, s)  8.74 (1H, s)
FABMS (mZz) : 437 (M+ l) +  FABMS (mZz): 437 (M + l) +
実施例 55 Example 55
ベンジル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミ ジニルォキシァセタート （化合物 55) の製造  Preparation of Benzyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 55)
2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニルォキ シ酢酸 （化合物 14) (6. 2 g) のメタノール （300m l) 溶液に、 室温下 で炭酸セシウム （3. 3 g) の水 （300m l) 溶液を加え、 溶解したのち、 減 圧下で溶媒を留去し、 残留物を乾燥し、 得られたセシウム 2— (6—ヒドロキ シ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリミジェルォキシァセタート （140 mg) の DMF (lm l ) 溶液に臭化べンジル （0. 04m l) を加えて室温で 30分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液およびへキサンを加 えて攪拌し、 析出した固体をろ取した。 得られた固体を精製水およびへキサンで 洗浄して、 化合物 55を白色固体として得た。  2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 14) (6.2 g) in methanol (300 ml) was added at room temperature to cesium carbonate (3 3 g) in water (300 ml) was added and dissolved, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dried, and the obtained cesium 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1 Benzyl bromide (0.04 ml) was added to a DMF (lm 1) solution of 6-methyl-4-pyrimigeroxyacetate (140 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and hexane were added to the reaction solution, and the mixture was stirred, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with purified water and hexane to obtain Compound 55 as a white solid.
1H-丽 R(CDCl3/TMS) ：  1H- 丽 R (CDCl3 / TMS):
δ =2.55 (3H， s)、 5.09 (2H, s)、 5.24 (2H， s)、 6.62 (1H, s)、  δ = 2.55 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.62 (1H, s),
7.10 (1H， dd, J=2.6, 8.9Hz)、 7.15 (1H， d, J=2.6Hz)、 7.23-7.32 (6H, m)、 7.66 (1H, d, J=8.6Hz)、 7.79 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.36 (1H, dd， J=l.7, 8.6Hz)、7.10 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.23-7.32 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.36 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz),
8.78 (1H, s) 8.78 (1H, s)
F ABMS (m/z) : 401 (M+ 1 ) +  F ABMS (m / z): 401 (M + 1) +
実施例 56 Example 56
ノナニノレ 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミ ジニルォキシァセタート （化合物 56) の製造  Preparation of nonaninole 2- (6-hydroxy-1-2-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (Compound 56)
セシウム 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミ ジニルォキシァセタート （300mg) の DMF (2m l) 溶液に 1—臭化ノナ ン （0. 14m l ) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （へキサン—酢酸ェチル） で 精製し、 化合物 56を白色固体として得た。  1-Nonane bromide (0.14 ml) in DMF (2 ml) solution of cesium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (300 mg) Was added and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column (hexane-ethyl acetate) to give Compound 56 as white Obtained as a solid.
1H-NMR(CDC13/TMS) ：  1H-NMR (CDC13 / TMS):
δ =0.86 (3Η, t, J=6.9Hz)、 1.16 (12H, m)、 1.58-1.64 (2H, m)、 2.56 (3H, s)、 4.19 (2H, t, J=6.6Hz)、 5.03 (2H, s)、 6.62 (1H, s)、  δ = 0.86 (3Η, t, J = 6.9Hz), 1.16 (12H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 2.56 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 6.6Hz), 5.03 (2H, s), 6.62 (1H, s),
7.12 (1H, dd, J=2.6， 8.9Hz)、 7.17 (1H, d， J=2.3Hz)、 7.72 (1H， d， J=8.6Hz)、 7.88 (1H, d， J=8.9Hz)、 8.40 (1H, dd, J=l.7， 8.6Hz)、 8.83 (1H, s) F ABMS (m/z) : 437 (M+ 1 ) +  7.12 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.40 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.83 (1H, s) F ABMS (m / z): 437 (M + 1) +
実施例 57 Example 57
メ トキシメチル 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4— ピリミジニルォキシァセタート （化合物 57) の製造  Preparation of methoxymethyl 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (Compound 57)
セシウム 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリミ ジニルォキシァセタート （300mg) の DMF (2m l) 溶液に塩化メ トキシ メタン （ 0. 06m l ) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （へキサン一酢酸ェチ ル） で精製して、 化合物 57を白色固体として得た。  To a solution of cesium 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -16-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate (300 mg) in DMF (2 ml) was added methoxymethane chloride (0.06 ml). Stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified with a silica gel column (hexane monoethyl acetate). Compound 57 was obtained as a white solid.
1H -画 R(CDCl3/TMS) ：  1H-Image R (CDCl3 / TMS):
6 =2.56 (3H, s)、 3.38 (3H, s)、 5.08 (2H, s)、 5.36 (2H, s)、 6.64 (1H, s)、 7.12 (1H, dd, J=2.6， 8.9Hz)、 7.16 (1H, d, J=2.6Hz)、 6 = 2.56 (3H, s), 3.38 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.36 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.6Hz),
7.71 (1H, d, J=8.6Hz)、 7.88 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.40 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.83(1H， s)  7.71 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.40 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.83 (1H, s)
FABMS (m/z) ： 355 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 355 (M + 1) +
実施例 58 Example 58
2— [2— （2—メ トキシェトキシ） ェトキシ] ェチル 2— (6—ヒ ドロキ シ一 2—ナフチル） — 6—メチルー 4一ピリ ミジニルォキシァセタート （化合物 58 ) の製造  Preparation of 2- (2- (2-methoxyethoxy) ethoxy) ethyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) — 6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 58)
トリエチレングリコールモノメチルエーテル （0. 8m l ) をピリジン （2 m l) に溶解し、 0°Cで塩化メタンスルホン酸 （0. 39m l) を加えて 2時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー希塩酸水溶液で分配し、 酢酸ェチル層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液および精製水で洗浄ののち、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下で濃縮して、 2— [2- (2—メ トキシェトキシ） エトキシ] ェチ ル メタンスルホネートを調製した。 得られた、 2— [2— (2—メ トキシエト キシ） エトキシ] ェチル メタンスルホネート （1 20mg) をセシウム 2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一 6—メチルー 4—ピリ ミジニルォキシァセ タート （200mg) の DMF (2m l ) 溶液に加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム (クロ口ホルム一エタノール） で精製して、 化合物 58を無色油状物質として得 た。  Triethylene glycol monomethyl ether (0.8 ml) was dissolved in pyridine (2 ml), methanesulfonic acid chloride (0.39 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was distributed with ethyl acetate-dilute hydrochloric acid aqueous solution, and the ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and purified water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2- [2- ( 2-Methoxyxetoxy) ethoxy] ethyl methanesulfonate was prepared. The obtained 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl methanesulfonate (120 mg) was converted to cesium 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -16-methyl-4-pyrimidinyloxy. The solution was added to a solution of the acetate (200 mg) in DMF (2 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column (form-form ethanol) to give compound 58. Obtained as a colorless oil.
1H-圖 R(CDCl3/TMS) ：  1H-Figure R (CDCl3 / TMS):
δ =1 · 57 (3H， s)、 2.55 (3H, s)、 3· 52—3· 79 (8H， m)、 4.34-4.40 (4H, m)、 5.07 (2H， s)、 6.62 (1H, s)、 7.13 (1H, dd, J=2.6, 8.6Hz)、  δ = 1 · 57 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3 52-3 · 79 (8H, m), 4.34-4.40 (4H, m), 5.07 (2H, s), 6.62 (1H , s), 7.13 (1H, dd, J = 2.6, 8.6Hz),
7.17 (1H, d, J=2.0Hz)、 7.72 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.89 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.17 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.40 (1H, dd, J=l.7， 8.9Hz)、8.82 (1H， s) 8.40 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.82 (1H, s)
FABMS (m/z) : 457 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 457 (M + 1) +
実施例 59 Example 59
2—フタルイミ ドエチル 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチ ル— 4一ピリミジニルォキシァセタート （化合物 59 ) の製造 セシウム 2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチル一4一ピリミ ジニルォキシァセタート （200mg) の DMF (lm l ) 溶液に N— (2—塩 化工チル） フタルイミ ド （105mg) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口 ホルム—エタノール） で精製して、 化合物 59を得た。 2-phthalimidethyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -6-meth Preparation of 4- (4-pyrimidinyloxyacetate) (Compound 59) DMF (lm l) of cesium 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (200 mg) )) N- (2-chlorinated chill) phthalimid (105 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was distributed with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column (chloroform-ethanol) to give Compound 59. Obtained.
1H-NMR(CDC13/TMS) ：  1H-NMR (CDC13 / TMS):
δ =2.53 (3Η, s)、 3.99 (2Η, t, J-5. OHz)、 4.47 (2H, t, J=5.0Hz)、 5.02 (2H, s)、  δ = 2.53 (3Η, s), 3.99 (2Η, t, J-5.OHz), 4.47 (2H, t, J = 5.0Hz), 5.02 (2H, s),
6.58 (1H, s)、 7.11 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz)、 7.15 (1H, d, J=2.3Hz)、  6.58 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 2.3, 8.6Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.3Hz),
7.64-7.76 (5H, m)、 7.86 (1H, d， J=8.9Hz)、 8.33 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 7.64-7.76 (5H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.33 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz),
8.74 (1H, s) 8.74 (1H, s)
FABMS (m/z) : 484 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 484 (M + 1) +
実施例 60 Example 60
2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチ ノレ） _ 6—メチル— 2—ピリミジニルォキシァセタート （化合物 60) の製造 セシウム 2— (6—ヒ ドロキシ一 2 _ナフチル） 一6—メチル一4—ピリ ミ ジニルォキシァセタート （200mg) の DMF (2m l) 溶液に塩化 2—ジメ チルァミノエタン （54mg) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物をクロ口ホルムで抽出し、 抽出液 を減圧下で濃縮し、 溶媒を留去して、 化合物 60を白色固体として得た。  Preparation of 2- (N, N-dimethylamino) ethyl 2- (6-hydroxy-2-naphthinole) _ 6-methyl-2-pyrimidinyloxyacetate (Compound 60) Cesium 2- (6-hydroxy) (2-Naphthyl) 2-dimethyl-2-aminoethane chloride (54 mg) was added to a DMF (2 ml) solution of 1-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was distributed with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with chloroform and the extract was concentrated under reduced pressure, and the solvent was distilled off to obtain Compound 60 as a white solid.
1H-薩 R(CDCl3/TMS) ：  1H-Satsu R (CDCl3 / TMS):
6 =2.28 (6H， s)、 2.54 (3H， s)、 2.65 (2H, t, J=5.6Hz)、 4.35 (2H, t， J=5.6Hz)、  6 = 2.28 (6H, s), 2.54 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 5.6Hz), 4.35 (2H, t, J = 5.6Hz),
5.02 (2H, s)、 6.60 (1H, s)、 7.04-7.08 (2H, m)、 7.61 (1H, d, J=8.6Hz)、 5.02 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.04-7.08 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.6Hz),
7.80 (1H, d, J=8.3Hz)、 8.31 (1H， dd, J=l.6, 8.6Hz)、 8.74 (1H， s) 7.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.31 (1H, dd, J = 1.6, 8.6Hz), 8.74 (1H, s)
FABMS (m/z) : 382 (M+ l) +  FABMS (m / z): 382 (M + l) +
実施例 61 Example 61
2—モノレホリノェチル 2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一6—メチル 一 4_ピリミジニルォキシァセタート （化合物 61) の製造 2—monoreholinoethyl 2— (6-hydroxy 2-naphthyl) 1-methyl Preparation of 4-pyrimidinyl oxyacetate (Compound 61)
セシウム 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミ ジニルォキシァセタート （300mg) の DMF (2m l) 溶液に 4一 （2—塩 化工チル） モルホリン （1 1 2mg) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロロホ ルムーエタノール） で精製して、 化合物 61を得た。  Cesium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (300 mg) in DMF (2 ml) solution was mixed with 4- (2-chlorinated tyl) morpholine (1 12 mg) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column (chloroform ethanol) to give Compound 61. Obtained.
1H -賺 (CDC13/TMS) ：  1H-original (CDC13 / TMS):
δ =2.39 (4Η, t, J=4.6Hz)、 2.56 (3H, s)、 2.62 (2H， t, J=5.6Hz)、  δ = 2.39 (4Η, t, J = 4.6Hz), 2.56 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 5.6Hz),
3.61 (4H， t, J=4.6Hz)、 4.34 (2H， t, J=5.6Hz)、 5.04 (2H， s)、 6.61 (1H, s)、 3.61 (4H, t, J = 4.6Hz), 4.34 (2H, t, J = 5.6Hz), 5.04 (2H, s), 6.61 (1H, s),
7.10 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz) , 7.12 (1H, d, J=l.3Hz)、 7.68 (1H, d, J=8.9Hz)、7.10 (1H, dd, J = 2.3, 8.6Hz), 7.12 (1H, d, J = l.3Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.9Hz),
7.85 (1H， d， J=8.6Hz)、 8.37 (1H， dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.80 (1H, s) 7.85 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.37 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.80 (1H, s)
FABMS (m/z) : 424 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 424 (M + 1) +
実施例 62 Example 62
2—ピリジルメチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチルー 4—ピリミジニルォキシァセタート （化合物 62) の製造  Preparation of 2-pyridylmethyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 62)
セシウム 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリ ミ ジニルォキシァセタート （1 50mg) の DMF (lm l ) 溶液に塩化 2—ピコ リン （47mg) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一エタノール） で精製して、 化合物 62を得た。  To a solution of cesium 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (150 mg) in DMF (lm 1) was added 2-picolin chloride (47 mg). And stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (Cloform-form-ethanol). I got 62.
1H-腿 (CDC13/TMS) ：  1H-thigh (CDC13 / TMS):
δ =2.55 (3Η, s)、 5.14 (2Η, s)、 5.36 (2H, s)、 6.63 (1H, s)、 7.01-7.15 (3H， m)、  δ = 2.55 (3Η, s), 5.14 (2Η, s), 5.36 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.01-7.15 (3H, m),
7.23-7.39 (2H, m)、 7.65 (1H, d， J=8.6Hz)、 7.80 (1H, d， J=8.6Hz)、  7.23-7.39 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.35 (1H， dd, J=l.7, 8.6Hz)、8.51 (1H, d， J=5.0Hz)、 8.77 (1H, s)  8.35 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.77 (1H, s)
FABMS (m/z) : 402 (M+ l) +  FABMS (m / z): 402 (M + l) +
実施例 63 Example 63
2—ピペリジノエチル 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル —4一ピリミジニルォキシァセタート （化合物 63) の製造 2-piperidinoethyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl Production of 4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 63)
セシウム 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリ ミ ジニルォキシァセタート （200mg) の DMF (2m l) 溶液に 1— (2—塩 化工チル） ピぺリジン （74mg) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 酢酸ェチル層を精製水で洗 浄したのち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮して、 化合物 63を 無色油状物質として得た。  Cesium 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) 16-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate (200mg) in DMF (2ml) solution 1- (2-chlorinated tyl) piperidine (74 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the ethyl acetate layer was washed with purified water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 63 as a colorless oily substance. .
1H-應 R(CDCl3/TMS) ：  1H-R (CDCl3 / TMS):
δ =1.37-1.41 (2Η, m)、 1.50-1.58 (4H, m)、 2.37-2.40 (4H, m)、 2.54 (3H, s)、  δ = 1.37-1.41 (2Η, m), 1.50-1.58 (4H, m), 2.37-2.40 (4H, m), 2.54 (3H, s),
2.64 (2H, t, J=5.9Hz)、 4.35 (2H， t, J=5.9Hz)、 4.98 (2H， s)、 6.59 (1H， s)、 2.64 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.35 (2H, t, J = 5.9Hz), 4.98 (2H, s), 6.59 (1H, s),
7.06-7.10 (2H， m)、 7.64 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.83 (1H, d, J=8.6Hz)、 7.06-7.10 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.33 (1H, dd， J=l.7, 8.6Hz)、8.76 (1H, d, J=l.0Hz)  8.33 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.76 (1H, d, J = l.0Hz)
FABMS (m/z) : 422 ( + 1 ) +  FABMS (m / z): 422 (+1) +
実施例 64 Example 64
ビバロイルォキシメチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチ ルー 4 _ピリミジニルォキシァセタート （化合物 64) の製造  Preparation of Bivaloyloxymethyl 2- (6-hydroxy-1-2-naphthyl) -1-6-methyl 4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 64)
セシウム 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリ ミ. ジニルォキシァセタート （200mg) の DMF (lm l ) 溶液にクロロメチル ビバレート （0. 07m l) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （へキサン—酢酸 ェチル） で精製して、 化合物 64を無色油状物質として得た。  Chloromethyl bivalate (0.07 ml) was added to a DMF (lm l) solution of cesium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (200 mg). In addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (hexane-ethyl acetate). 64 was obtained as a colorless oil.
1H-NMR(CDC13/TMS) ：  1H-NMR (CDC13 / TMS):
δ =1.12 (9Η, s)、 2.56 (3Η, s)、 5.10 (2H, s)、 5.85 (2H, s)、 6.63 (1H， s)、 7.12 (1H, dd, J=2.6, 8.9Hz) , 7.16(1H, d， J=2.0Hz)、  δ = 1.12 (9Η, s), 2.56 (3Η, s), 5.10 (2H, s), 5.85 (2H, s), 6.63 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz) , 7.16 (1H, d, J = 2.0Hz),
7.71 (1H， d, J=8.6Hz)、 7.89 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.39 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 7.71 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.39 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz),
8.81(1H， s) 8.81 (1H, s)
FABMS (m ） : 425 (M+ 1 ) +  FABMS (m): 425 (M + 1) +
実施例 65 N, N—ジメチルァミノカルボニルメチル 2_ (6—ヒドロキシ一 2—ナフ チル） 一 6—メチル—4—ピリミジェルォキシァセタート （化合物 65) の製造 セシウム 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリ ミ ジニルォキシァセタート （200mg) の DMF (lm l) 溶液に臭化 N， N- ジメチルァセトアミ ド （0. 09m l) を加えて室温で 2時間攪拌した。 反応液 に精製水を加え、 析出した固体をろ取したのち、 クロ口ホルムおよびへキサンで 洗浄して、 化合物 65を得た。 Example 65 Preparation of N, N-dimethylaminocarbonylmethyl 2_ (6-hydroxy-l-naphthyl) -l- 6-methyl-4-pyrimigeroxyacetate (Compound 65) Cesium 2- (6-hydroxyl To a solution of 2-naphthyl) 6-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (200 mg) in DMF (lm l) was added N, N-dimethylacetamide bromide (0.09 ml). Stirred at room temperature for 2 hours. Purified water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with chloroform and hexane to obtain Compound 65.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.50 (3Η, s)、 2.83 (3Η, s)、 2.89 (3H, s)、 4.93 (2H, s)、  δ = 2.50 (3Η, s), 2.83 (3Η, s), 2.89 (3H, s), 4.93 (2H, s),
5.21 (2H, s)、 6.84 (1H, s)、 7.12 (1H, dd, J=2.3， 8.6Hz) ,  5.21 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 2.3, 8.6Hz),
7.16 (1H, d, J=2.3Hz)、 7.75 (1H， d, J=8.9Hz)、 7.99 (1H, d, J=8.6Hz)、  7.16 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.32 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.82 (1H, s)、 9.97 (1H, s)  8.32 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.82 (1H, s), 9.97 (1H, s)
FABMS (m/z) ： 396 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 396 (M + 1) +
実施例 66 Example 66
2—ヒ ドロキシェチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチノレ —4—ピリミジニルォキシァセタート （化合物 66) の製造  Preparation of 2-Hydroxyshetyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methynole-4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 66)
エチレングリコールモノべンジルエーテル （1. 4m l ) をピリジン （2 m l ) に溶解し、 0°Cで塩化メタンスルホン酸 （0. 85m l) を加えて、 2時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカ ゲルカラム （へキサン—酢酸ェチル） で精製して、 2 _ベンジルォキシェチル メタンスルホネートを調製した。 得られた、 2—べンジルォキシェチル メタ ンスルホネート （230mg) をセシウム 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチ ル） 一6—メチル一4—ピリミジニルォキシァセタート （400mg) の DMF (2m l ) 溶液に加えて 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル—飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液で分配したのち、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物に 10%パラジウム活性炭 （200mg) を加え、 ェ タノール （8m l) 溶液として水素気流下で 2時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （へキサン—酢酸ェチル） で精 製して、 化合物 66を得た。 Ethylene glycol monobenzyl ether (1.4 ml) was dissolved in pyridine (2 ml), methanesulfonic acid chloride (0.85 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (hexane-ethyl acetate) to give 2-benzyl. Oxityl methanesulfonate was prepared. The obtained 2-benzyloxyshethyl methanesulfonate (230 mg) was treated with cesium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate (400 mg). The mixture was added to a DMF (2 ml) solution and stirred for 8 hours. After partitioning the reaction solution with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added 10% palladium activated carbon (200 mg), and the mixture was stirred as a solution of ethanol (8 ml) under a hydrogen stream for 2 hours. The reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and then purified using a silica gel column (hexane-ethyl acetate). The compound 66 was obtained.
1H-NMR(CDC13/TMS) ：  1H-NMR (CDC13 / TMS):
δ =2.56 (3H， s)、 3.80-3.84 (2H, m)、 4.34 (2H, t, J=4.6Hz)、 5.08 (2H, s)、  δ = 2.56 (3H, s), 3.80-3.84 (2H, m), 4.34 (2H, t, J = 4.6Hz), 5.08 (2H, s),
6.64 (1H, s)、 7.10—7.16 (2H, m)、 7.73 (1H, d， J=8.6Hz)、  6.64 (1H, s), 7.10-7.16 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.6Hz),
7.90 (1H, d, J=8.9Hz) ,8.41 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz) ,8.83 (1H, s)  7.90 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.41 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.83 (1H, s)
FABMS (mZz) ： 355 (M+ 1 ) +  FABMS (mZz): 355 (M + 1) +
実施例 67 Example 67
(S) - ( + ) -2, 3—ジヒドロキシプロピル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2 一ナフチル） — 6—メチルー 4_ピリミジニルォキシァセタート （化合物 67) の製造  Preparation of (S)-(+)-2,3-dihydroxypropyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) — 6-methyl-4_pyrimidinyloxyacetate (Compound 67)
(S) - ( + ) -2, 2—ジメチル一 1， 3—ジォキソラン一 4—メタノール (1. 2m l ) をピリジン （2m l ) に溶解し、 0 °Cで塩化メタンスルホン酸 (0. 85m l) を加えて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で分配して、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （へキサン—酢酸ェチル） で精製し、 (S) - ( + ) — 2， 2—ジメチルー 1, 3—ジォキソラン一4—メチル メタ ンスルホネートを得た。 得られた、 （S) - ( + ) -2, 2—ジメチル一 1， 3 —ジォキソラン一 4—メチル メタンスルホネート （210mg) をセシウム 2— (6—ヒ ドロキシー 2 _ナフチル） 一6—メチノレ一 4一ピリミジニルォキシ ァセタート （400mg) の DMF (2m l) 溶液に加えて 2時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配したのち、 酢酸ェチル 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物をエタノール (8m l) に溶解し、 60°Cで 4時間攪拌後、 反応液を減圧下で濃縮し、 シリカ ゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル） で精製して、 化合物 67を白色固体として 得た。  (S)-(+)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-14-methanol (1.2 ml) was dissolved in pyridine (2 ml), and methanesulfonic acid chloride (0. 85 ml) was added and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction solution was partitioned with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (hexane-ethyl acetate). (+) — 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-14-methyl methanesulfonate was obtained. The obtained (S)-(+)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methylmethanesulfonate (210 mg) was converted to cesium 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -16-methinole 4 The mixture was added to a solution of 1-pyrimidinyl oxyacetate (400 mg) in DMF (2 ml) and stirred for 2 hours. After partitioning the reaction solution with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethanol (8 ml), stirred at 60 ° C for 4 hours, concentrated under reduced pressure, and purified on a silica gel column (hexane ethyl acetate) to give compound 67 as a white solid. Obtained.
1H-隱（CD30D/TMS) ：  1H-Oki (CD30D / TMS):
δ =2.53 (3Η, s)、 3.51-3.53 (2H， m)、 3.86 (1H, m)、  δ = 2.53 (3Η, s), 3.51-3.53 (2H, m), 3.86 (1H, m),
4.20(1H, dd, J=6.3， 11.2Hz)、4.29 (1H, dd, J=4.6, 11.2Hz)、5.10 (2H, s)、 6.71 (1H， s)、 7.09-7.13 (2H, m)、 7.70 (1H， d， J=8.9Hz)、 7.86 (1H, d， J=8.6Hz)、8.31 (1H, dd, J=l.6, 8.9Hz)、8.74 (1H, s) 4.20 (1H, dd, J = 6.3, 11.2Hz), 4.29 (1H, dd, J = 4.6, 11.2Hz), 5.10 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.09-7.13 (2H, m) , 7.70 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.31 (1H, dd, J = 1.6, 8.9Hz), 8.74 (1H, s)
F ABMS (m/z) ： 385 (M+ 1 ) +  F ABMS (m / z): 385 (M + 1) +
実施例 68 Example 68
6— (2 _ピリミジニル） _ 2—ナフチルォキシ酢酸 （化合物 68) の製造 2—アミジノ一 6—ナフトール ' メタンスルホン酸塩 （282mg) 、 1， 1， 3， 3—テトラメ トキシプロパン （2m l) 、 およびァセトニ ト リノレ （2m l) を封管中で、 140°Cで 1時間加熱した。 反応液をクロロホルム一飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で分配して、 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （へキサン—酢酸ェチル） で精製して、 6 - (2—ピリミジニル） 一2—ナフトールを得た。 得られた 6— (2—ピリミ ジニル） 一 2—ナフトール （25mg) を DMF (2m l ) に溶解し、 無水炭酸 カリウム （46mg) および臭化酢酸メチル （0. 01m l) を加えて室温で 1 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した のち、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 残留物をへキサンおよびエタノールで洗浄して、 メチル 6— (2—ピリミジェ ル） 一2—ナフチルォキシァセタートを得た。 得られたメチル 6— (2—ピリ ミジェル） _ 2—ナフチルォキシァセタート （24mg) をエタノール （5 m l ) に懸濁し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 2m l) を加えて 20分 間攪拌した。 反応液を希塩酸で中和後、 減圧下で濃縮した。 残留物に精製水を加 えて析出した固体をろ取して、 化合物 68を得た。  Preparation of 6- (2-pyrimidinyl) -2-naphthyloxyacetic acid (Compound 68) 2-Amidino-6-naphthol 'methanesulfonate (282 mg), 1,1,3,3-tetramethoxypropane (2 ml), And acetonitrile (2 ml) were heated in a sealed tube at 140 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was partitioned with chloroform / saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the pore-form layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (hexane-ethyl acetate). (2-Pyrimidinyl) 1-2-naphthol was obtained. The obtained 6- (2-pyrimidinyl) -12-naphthol (25 mg) was dissolved in DMF (2 ml), and anhydrous potassium carbonate (46 mg) and methyl bromide acetate (0.01 ml) were added. Stir for 1 hour. After partitioning the reaction mixture with ethyl acetate-saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue is washed with hexane and ethanol to give methyl 6- (2 —Pirimigel) 12-Naphthoxy acetate was obtained. The obtained methyl 6- (2-pyrimidyl) _2-naphthyloxyacetate (24 mg) was suspended in ethanol (5 ml), and 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 ml) was added. Stirred for minutes. The reaction solution was neutralized with dilute hydrochloric acid and then concentrated under reduced pressure. Compound 68 was obtained by adding purified water to the residue and collecting the precipitated solid by filtration.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4.85 (2Η, s)、 7.27 (1H, dd, J=2.6, 8.9Hz)、 7.35 (1H， d， J=2.6Hz)、 δ = 4.85 (2Η, s), 7.27 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.6Hz),
7.45 (1H， t, J=5.0Hz)、 7.92 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.06 (1H, d, J=8.9Hz)、7.45 (1H, t, J = 5.0Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.46 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.93-8.94 (3H， m)、 13.09 (1H, br) F ABMS (m/z) : 281 (M+ 1) + 8.46 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.93-8.94 (3H, m), 13.09 (1H, br) F ABMS (m / z): 281 (M + 1) +
実施例 69 Example 69
2— (6—クロ口一 2—ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジニルォキシ酢 酸 （化合物 69) の製造  Preparation of 2- (6-chloro-1--2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 69)
2— (6—クロロー 2—ナフチル） 一 6—メチルピリミジン一 4—オール （ィ匕 合物 41) (79 Omg) および無水炭酸カリウム （800mg) を DMF (5 m l ) に懸濁し、 室温下で臭化酢酸 t一ブチル （0. 84m l) を加えてー晚攪 拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を酢酸ェチルー精製水で分配した。 酢 酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。 残留物をへキ サンで洗浄して、 t—ブチル 6— (4—クロ口 _6—メチルピリミジニル） 一 2—ナフチルォキシァセタート （80 Omg) を得た。 得られた t一ブチル 6 一 （4一クロロー 6 _メチルピリミジニル） 一 2—ナフチルォキシァセタート2- (6-chloro-2-naphthyl) -1-6-methylpyrimidine-1- 4-ol Compound 41) (79 Omg) and anhydrous potassium carbonate (800 mg) were suspended in DMF (5 ml), t-butyl bromide acetate (0.84 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred under reduced pressure. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and purified water. The ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with hexane to obtain t-butyl 6- (4-chloro- mouth-6-methylpyrimidinyl) -12-naphthyloxyacetate (80 Omg). The obtained t-butyl 6- (4-chloro-6-methylpyrimidinyl) 1-2-naphthyloxyacetate
(35 Omg) をトリフルォロ酢酸 （3m l) に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液にエーテル一へキサン （1 : 1) の混合溶液 （300m l ) を加えて 1時 間攪拌し、 析出した固体をろ取して、 化合物 69を白色固体として得た。 (35 Omg) was dissolved in trifluoroacetic acid (3 ml) and stirred at room temperature for 2 hours. A mixed solution (300 ml) of ether-hexane (1: 1) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 69 as a white solid.
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
6 =2.58 (3Η, s)、 4.84 (2Η, s)、 7.27 (1H, dd, J=2.3， 8.9Hz)、 7.34 (1H, s)、  6 = 2.58 (3Η, s), 4.84 (2Η, s), 7.27 (1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 7.34 (1H, s),
7.53 (1H, s)、 7.92 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.08 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.53 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.39 (1H， d, J=8.9Hz)、 8.87 (1H, s)、 13.07 (1H， br) 8.39 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.87 (1H, s), 13.07 (1H, br)
FABMS (m/z) : 329 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 329 (M + 1) +
実施例 70 Example 70
2— [2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリミジニ ルォキシ] ェチル ァセタート （化合物 70) の製造  Production of 2- [2- (6-hydroxy-1-2-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxy] ethyl acetate (Compound 70)
2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルピリミジン一 4—オール (化合物 1) (1. 1 g) および無水炭酸カリウム （89 Omg) を DMF (1 Om l ) に懸濁し、 室温下で 2—ブロモェチル ァセタート （0. 48m l ) を 加え、 80°Cで 1 8時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したの ち、 残留物を酢酸ェチルー精製水で分配した。 酢酸ェチル層を精製水および 5% クェン酸水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したの ち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール） で精製して、 2— [2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一 6—メチル—4一ピリミジニルォキシ] ェ チル ァセタート （化合物 70) および 2— {2— [6 - (2—ァセトキシエト キシ） 一 2—ナフチル] _ 6—メチル—4—ピリミジニルォキシ} ェチル ァセ タート （黄色油状物質） を得た。 1H-NMR(CDC13/TMS) ： 2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-6-pyrimidin-1-ol (Compound 1) (1.1 g) and anhydrous potassium carbonate (89 Omg) were suspended in DMF (1 Oml). At room temperature, 2-bromoethyl acetate (0.48 ml) was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 18 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and purified water. The ethyl acetate layer was washed with purified water and a 5% aqueous solution of citric acid, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified using a silica gel column (form-form-methanol in methanol). (6-Hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-4-1-pyrimidinyloxy] ethyl acetate (compound 70) and 2- {2— [6- (2-acetoethoxyethoxy) -12-naphthyl] _6— Methyl-4-pyrimidinyloxy} ethyl acetate (yellow oil) was obtained. 1H-NMR (CDC13 / TMS):
δ =2.09 (3H， s)、 2.54 (3H, s)、 4.49—4· 52 (2H, m)、 4.75—4.78 (2H, m)、 δ = 2.09 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.49—4.52 (2H, m), 4.75—4.78 (2H, m),
6.52 (1H， s)、 7.12-7.17 (2H， m)、 7.71 (1H, d， J=8.6Hz)、 6.52 (1H, s), 7.12-7.17 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.6Hz),
7.86 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.41 (1H, s)、 8.50 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.85 (1H, s) FABMS (m/ z ) : 3 3 9 (M+ l) +  7.86 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.41 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.85 (1H, s) FABMS (m / z): 339 (M + l ) +
実施例 7 1 Example 7 1
2 - { 2 - [6— (2—ヒドロキシエトキシ） 一 2—ナフチル] — 6—メチル — 4—ピリミジニルォキシ}エタノール （化合物 7 1 ) の製造  Preparation of 2- {2- [6- (2-hydroxyethoxy) -1-2-naphthyl] — 6-methyl-4-pyrimidinyloxy} ethanol (Compound 71)
実施例 7 0で、 化合物 7 0と一緒に最後に得られた黄色油状物質 （2— { 2 - [6— (2—ァセトキシェトキシ） 一 2—ナフチル] — 6—メチル一 4—ピリミ ジニルォキシ } ェチル ァセタート） （ 1 0 Omg) をメタノール （ 1 m 1 ) に 溶解し、 4規定水酸化ナトリウム水溶液 （1. Om l ) を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 反応液を 4規定塩酸一ジォキサン溶液で中和後、 精製水を加えて攪拌し、 析出した固体をろ取して、 化合物 7 1を得た。 In Example 70, the yellow oily substance (2- {2- [6- (2-acetoxethoxytoxy) -12-naphthyl] -12-naphthyl] —6-methyl-14-pyrimi obtained lastly with compound 70 Dinyloxyethyl acetate (10 Omg) was dissolved in methanol (1 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (1. Oml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized with a 4N hydrochloric acid-dioxane solution, purified water was added and the mixture was stirred, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 71.
1H-NMR (DMS0-d6/TMS) ：  1H-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.49 (3Η, s)、 3.79-3.81 (4Η, m)、 4.15 (2H, t, J=5. OHz)、  δ = 2.49 (3Η, s), 3.79-3.81 (4Η, m), 4.15 (2H, t, J = 5.OHz),
4.52 (2H， t, J=5. OHz)、 4.91-4.93 (2H, m)、 6.71 (1H, s)、  4.52 (2H, t, J = 5. OHz), 4.91-4.93 (2H, m), 6.71 (1H, s),
7.22 (1H, dd， J=2.3, 8.9Hz)、 7.38 (1H, d, J=2.3Hz)、 7.89 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.22 (1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.01 (1H， d, J=8.9Hz)、 8.43 (1H, dd, J=l.7， 8.9Hz)、 8.86 (1H, s) FABMS (m/ z) : 34 1 (M+ 1 ) + 8.01 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.86 (1H, s) FABMS (m / z): 34 1 (M + 1) +
実施例 7 2 Example 7 2
2— [2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一 4—ピリミジニ ルォキシ] エタノール （化合物 7 2) の製造  Production of 2- [2- (6- (hydroxy-1-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxy] ethanol (Compound 72)
2 - [2 - (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一 4—ピリミジニ ルォキシ] ェチル ァセタート （化合物 7 0) (4 8 Omg) をメタノール （3 m l ) に溶解し、 室温下で 4規定水酸化ナトリウム水溶液 （2. 8m l ) を滴下 した。 室温で 3 0分間攪拌後、 4規定塩酸一ジォキサン溶液で中和し、 析出した 固体をろ取して、 化合物 7 2を得た。  2- [2- (6-Hydroxy-1-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxy] ethyl acetate (Compound 70) (48 Omg) was dissolved in methanol (3 ml), and the solution was stirred at room temperature. A 4N aqueous sodium hydroxide solution (2.8 ml) was added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was neutralized with a 4N hydrochloric acid-dioxane solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 72.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ： δ =2.47 (3H, s)、 3.76-3.82 (2H, m)、 4.51 (2H, t, J=5.0Hz)、 4.90 (1H, t， J=5.6Hz)、 6.69 (1H, s)、 7.10-7.17 (2H, m)、 lH-NMR (DMS0-d6 / TMS): δ = 2.47 (3H, s), 3.76-3.82 (2H, m), 4.51 (2H, t, J = 5.0Hz), 4.90 (1H, t, J = 5.6Hz), 6.69 (1H, s), 7.10 -7.17 (2H, m),
7.76 (1H， d， J=8.6Hz)、 7.94 (1H, d, J=8.6Hz)、  7.76 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.36 (1H, dd, J=l.3， 8.6Hz)、8.81 (1H， s)、 9.96 (1H， br)  8.36 (1H, dd, J = l.3, 8.6Hz), 8.81 (1H, s), 9.96 (1H, br)
FABMS (m/z) : 297 (M+ 1) +  FABMS (m / z): 297 (M + 1) +
実施例 73 Example 73
6 - (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル _2—ピリミジニル） 一2—ナフトェ酸 ' 塩酸塩 （化合物 73) の製造  Preparation of 6- (4-hydroxy-1-6-methyl-2-pyrimidinyl) -1-naphthoic acid hydrochloride (Compound 73)
ジメチル 2， 6—ナフタレンジカルボキシラート （20 1 g) にトルエン (6000m l) を加え、 加温して溶解し、 水酸化カリウム （46 g) のメタノ ール （920m l) 溶液を加え、 75°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温に戻し て、 析出した固体をろ取し、 トルエンおよび精製水で洗浄した。 得られた固体を 精製水 （4000m l ) に加温して溶解し、 濃塩酸を加えて析出した固体をろ取 し、 アセトンで洗浄して、 6—メ トキシカルボニル一 2—ナフトェ酸を得た。 得 られた 6—メ トキシカルボニル— 2—ナフトェ酸 （1 36 g) をトルエン （82 Om l) に溶解し、 塩化チォニル （84. 5 g) および DMF (0. 1m l) を 加え、 2時間加熱還流した。 反応液を冷却したのち、 28%アンモニア水溶液 (1 10m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に精製水を加え、 析出し た固体をろ取し、 トルエンで洗浄して、 メチル 6—力ルバモイル一 2—ナフタ ートを白色固体として得た。  Toluene (6000 ml) was added to dimethyl 2,6-naphthalenedicarboxylate (201 g), and dissolved by heating. A solution of potassium hydroxide (46 g) in methanol (920 ml) was added. The mixture was stirred at ° C for 1 hour. The reaction solution was returned to room temperature, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with toluene and purified water. The obtained solid was dissolved by heating in purified water (4000 ml), concentrated hydrochloric acid was added, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with acetone to obtain 6-methoxycarbonyl-12-naphthoic acid. Was. The obtained 6-methoxycarbonyl-2-naphthoic acid (136 g) was dissolved in toluene (82 Oml), and thionyl chloride (84.5 g) and DMF (0.1 ml) were added. Heated to reflux. After cooling the reaction solution, a 28% aqueous ammonia solution (110 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Purified water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with toluene to obtain methyl 6-forcerubamoyl-12-naphthalate as a white solid.
得られたメチル 6—力ルバモイル一 2—ナフタート （1 30 g) のエタノー ノレ （1 300m l ) 溶液に水酸化ナトリウム （45. 4 g) の水溶液 （70 m l) を加え、 1時間加熱環流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留物を精製水 と、 塩化メチレン一メタノール混合 （4 : 1) 溶媒で分配した。 水層に濃塩酸を 加え、 析出した固体をろ取し、 アセトンで洗浄して、 6—力ルバモイル— 2—ナ フトェ酸を白色固体として得た。 得られた、 6—力ルバモイル _ 2—ナフトェ酸 (40 g) の塩化チォニル （200m l) 溶液に DMF (0. 2ml) を加えて、 4. 5時間加熱環流した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残留物をへキサンお よびイソプロピルエーテルで洗浄して、 6—シァノ一 2—ナフトイル クロリ ド を白黄色固体として得た。 An aqueous solution (70 ml) of sodium hydroxide (45.4 g) was added to an ethanol (1300 ml) solution of the obtained methyl 6-butyrubamoyl-1-naphthalate (130 g), and the mixture was heated under reflux for 1 hour. . The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between purified water and a mixed solvent of methylene chloride and methanol (4: 1). Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with acetone to obtain 6-force rubamoyl-2-naphthoic acid as a white solid. DMF (0.2 ml) was added to the obtained solution of 6-force rubamoyl_2-naphthoic acid (40 g) in thionyl chloride (200 ml), and the mixture was heated under reflux for 4.5 hours. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the residue is washed with hexane and isopropyl ether to give 6-cyano-12-naphthoyl chloride. Was obtained as a white-yellow solid.
得られた 6 _シァノ一2—ナフトイル クロリ ド （40 g) のメタノール （60 Om l ) 溶液を室温で 3日間撹拌し、 析出した白色固体をろ取して、 メチル 6 —シァノ- 2-ナフタートを得た。 得られたメチル 6—シァノ -2-ナフタート (32 g) をメタノール （1600m l) に溶解し、 氷冷下で飽和するまで塩化 水素ガスを通じたのち密栓をして、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、 残留物をエーテルおよびアセトンで洗浄したのち、 氷冷下で、 メタノー ル （1 900ml) に溶解し、 氷冷下で飽和するまでアンモニアガスを通じたの ち、 密栓をして室温で 6日間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残留物 に精製水 （300ml) および濃塩酸 （280m l) を加えて、 3時間加熱還流 した。 反応液を冷却したのち、 析出した固体をろ取し、 アセトンで洗浄して、 6 一アミジノ— 2—ナフトェ酸 '塩酸塩を得た。 A solution of 6-cyano-2-naphthoyl chloride (40 g) in methanol (60 Oml) was stirred at room temperature for 3 days, and the precipitated white solid was collected by filtration to give methyl 6-cyano-2-naphthate. I got The obtained methyl 6-cyano-2-naphthate (32 g) was dissolved in methanol (1600 ml), hydrogen chloride gas was passed until saturation under ice-cooling, the solution was sealed, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. . The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is washed with ether and acetone, dissolved in methanol (1900 ml) under ice-cooling, ammonia gas is passed under ice-cooling until saturation, and the stopper is sealed. And stirred at room temperature for 6 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, purified water (300 ml) and concentrated hydrochloric acid (280 ml) were added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. After cooling the reaction solution, the precipitated solid was collected by filtration and washed with acetone to obtain 6-amidino-2-naphthoic acid'hydrochloride.
得られた 6 _アミジノ一2—ナフトェ酸 '塩酸塩 （3. 2 g) のメタノール （1 50m l ) 溶液にナトリゥムメ トキシド （2. 7 g) およびァセト酢酸ェチル (2. 4 g) を加え、 50°Cで 6日間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下 で濃縮したのち、 残留物を精製水 （500m l) に溶解し、 酸性になるまで濃塩 酸を加えた。 析出した固体をろ取し、 精製水、 メタノール、 およびアセトンで洗 浄して、 化合物 73を白色固体として得た。 To a solution of 6-amidino-1-naphthoic acid ′ hydrochloride (3.2 g) in methanol (150 ml) was added sodium methoxide (2.7 g) and ethyl acetate acetate (2.4 g). The mixture was stirred at 50 ° C for 6 days. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in purified water (500 ml), and concentrated hydrochloric acid was added until the solution became acidic. The precipitated solid was collected by filtration, and washed with purified water, methanol, and acetone to obtain Compound 73 as a white solid.
1H-刚 R(DMS0-d6/TMS) ：  1H- 刚 R (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.45 (3Η, s)、 6.53 (1H, s)、 8.07—8.19 (2H, m)、 8.28 (2H, s)、 8.69 (1H, s)、 δ = 2.45 (3Η, s), 6.53 (1H, s), 8.07-8.19 (2H, m), 8.28 (2H, s), 8.69 (1H, s),
8.87(1H， s) 8.87 (1H, s)
F ABMS (m/z) : 281 (M+ 1) +  F ABMS (m / z): 281 (M + 1) +
実施例 74 Example 74
N— 2— （Ν' ， N' ージメチルァミノ） ェチル 6— (4—クロ口一 6—メ チル— 2—ピリミジニル） 一 2—ナフトェ酸ァミ ド ·二塩酸塩 （化合物 74) の  N— 2— (Ν ', N'-dimethylamino) ethyl 6- (4-chloro-1-6-methyl-2-pyrimidinyl) -1-aminonaphthoic acid amide dihydrochloride (Compound 74)
6 - (4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピリミジニル） 一2—ナフトェ酸' 塩酸塩 （化合物 73) (40 Omg) の塩化チォニル （5m l ) 溶液に DM F (0. 05m l) を加え、 3時間加熱環流した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残留 物にエーテル （30m l) を加えて、 析出した固体をろ取した。 得られた固体を、 N, N—ジメチルエチレンジァミン （1 90mg) のピリジン （10m l) 溶液 に加えて、 1時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 残 留物をクロ口ホルム—精製水で分配した。 クロロホルム層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタノ ール） で精製した。 得られた生成物をアセトン （100m l) に溶解したのち、 濃塩酸 （0. 5m l) を加え、 析出した淡黄色固体をろ取して、 化合物 74を得 た。 To a solution of 6- (4-hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) -1-naphthoic acid 'hydrochloride (Compound 73) (40 Omg) in thionyl chloride (5 ml) was added DMF (0.05 ml). The mixture was heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure Ether (30 ml) was added to the product, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was added to a solution of N, N-dimethylethylenediamine (190 mg) in pyridine (10 ml) and stirred for 1 hour. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between chloroform and purified water. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified on a silica gel column (form-form-methanol). The obtained product was dissolved in acetone (100 ml), concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) was added, and the precipitated pale yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 74.
1H-NMR (DMS0-d6, D20/TMS) ：  1H-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =2.51 (3Η, s)、 2.90 (6Η, s)、 3.39 (2H, t， J=5.6Hz)、 3.75 (2H, t, J=5.6Hz)、 δ = 2.51 (3Η, s), 2.90 (6Η, s), 3.39 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.6Hz),
6.64 (1H, s)、 8.13-8.28 (4H, m)、 8.70 (1H, s)、 8.93 (1H, s) 6.64 (1H, s), 8.13-8.28 (4H, m), 8.70 (1H, s), 8.93 (1H, s)
F ABMS (m/z) ： 369 (M+ 1 ) +  F ABMS (m / z): 369 (M + 1) +
実施例 75 Example 75
4一 t—ブトキシカルボニルメ トキシ一 2— (6—ヒ ドロキシ _ 2 _ナフチ ル） —5—ピリミジンカルボン酸 （化合物 75) の製造  Preparation of 4-t-butoxycarbonylmethoxy-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid (compound 75)
ェチル 4ーヒ ドロキシ一 2— (6—ヒ ドロキシ _ 2—ナフチル） 一5—ピリ ミジンカルボキシラート （化合物 2) (3. 1 g) の DMF (1 00ml ) 溶液 に無水炭酸カリウム （2. 1 g) およびヨウ化カリウム （166mg) を加え、 室温で 1時間撹拌したのち、 臭化酢酸 t _ブチル （2 g) を加え、 6時間撹拌し た。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 残留物を酢酸ェチルー精製 水で分配し、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した のち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） で精製して、 t—ブチル 5—ェトキ シカルボニル一 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一4一ピリ ミジェルォキ シァセタートを白色固体として得た。  Ethyl 4-hydroxy-1- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1,5-pyrimidinecarboxylate (Compound 2) (3.1 g) in anhydrous DMF (100 ml) was added to anhydrous potassium carbonate (2.1). g) and potassium iodide (166 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, t_butyl bromide acetate (2 g) was added, and the mixture was stirred for 6 hours. The reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is partitioned with ethyl acetate-purified water, the ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then concentrated on a silica gel column (black The residue was purified by tert-butyl 5-ethoxycarbonyl-1- (6-hydroxy-12-naphthyl) -141-pyrimigeroxyacetic acid as a white solid.
得られた t—ブチル 5—エトキシカルボニル一 2— (6—ヒ ドロキシー 2— ナフチル） 一 4—ピリミジニルォキシァセタート （1. 5 g) のエタノール （3 5m l) 溶液に 2規定水酸化力リゥム水溶液 （6m l) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 反応液を希塩酸水溶液で中和し、 析出した固体をろ取したのち、 シリカ ゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール一酢酸） で精製して、 化合物 75を白色 固体として得た。 The resulting t-butyl 5-ethoxycarbonyl-12- (6-hydroxy-2-naphthyl) -14-pyrimidinyloxyacetate (1.5 g) was subjected to 2N hydroxylation in a solution of ethanol (35 ml) in ethanol (35 ml). An aqueous solution of potassium hydroxide (6 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was neutralized with a dilute aqueous hydrochloric acid solution, and the precipitated solid was collected by filtration and purified with a silica gel column (form-form-methanol-acetic acid) to give compound 75 in white. Obtained as a solid.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =1.40 (9Η, s)、 5.07 (2H, s)、 7.19—7.24 (2H, m)、 7.83 (1H， d, J=8.9Hz)、  δ = 1.40 (9Η, s), 5.07 (2H, s), 7.19-7.24 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.9Hz),
7.94 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.36 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.86 (1H， s)、 9.08 (1H, s) FABMS (m/z) : 397 (M+ 1 ) +  7.94 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.86 (1H, s), 9.08 (1H, s) FABMS (m / z): 397 (M + 1) +
実施例 76 Example 76
6 - (4一メチル _ 2—ピリミジニル） —2—ナフトェ酸 ·塩酸塩 （化合物 7 6) の製造  Preparation of 6- (4-Methyl_2-pyrimidinyl) -2-naphthoic acid hydrochloride (Compound 76)
6 - (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリミジニル） 一2—ナフトェ酸' 塩酸塩 （化合物 73) (2. 9 g) の塩化チォニル （35m l ) 溶液に DM F (0. 05m l) を加え、 6時間加熱環流した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残留物をメタノール （200m l) に溶解し、 5%パラジウム活性炭 （500 mg) を加えて、 水素気流下で 1昼夜攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下 で濃縮したのち、 残留物をシリカゲルカラム （クロ口ホルム） で精製した。 得ら れた生成物を精製水 （30m l) に懸濁し、 水酸化ナトリウム （500mg) を 加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液をろ過したのち、 ろ液を酢酸で中和した。 析出した固体をろ取したのち、 アセトン （30m l ) に溶解し、 濃塩酸 （1 m l) を加えて析出した黄色固体をろ取して、 化合物 76を得た。  To a solution of 6- (4-hydroxy-1-6-methyl-1-pyrimidinyl) -1-naphthoic acid 'hydrochloride (Compound 73) (2.9 g) in thionyl chloride (35 ml) was added DM F (0.05 ml). ) Was added, and the mixture was refluxed under heating for 6 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (200 ml), 5% palladium on activated carbon (500 mg) was added, and the mixture was stirred for one day and night under a hydrogen stream. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by a silica gel column (clonal form). The obtained product was suspended in purified water (30 ml), sodium hydroxide (500 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was filtered, the filtrate was neutralized with acetic acid. The precipitated solid was collected by filtration, dissolved in acetone (30 ml), concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added, and the precipitated yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 76.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.61 (3H， s)、 7.40 (1H, d, J=5.0Hz)、 8.02 (1H， dd， J=l.3, 8.6Hz)、  δ = 2.61 (3H, s), 7.40 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.02 (1H, dd, J = l.3, 8.6Hz),
8.19-8.25 (2H， m)、 8.58 (1H， dd, J=l.3, 8.6Hz)、 8.65 (1H, s)、 8.19-8.25 (2H, m), 8.58 (1H, dd, J = l.3, 8.6Hz), 8.65 (1H, s),
8.82(1H, d, J=5.3Hz)、9.04 (1H, s) 8.82 (1H, d, J = 5.3Hz), 9.04 (1H, s)
FABMS (m/ z ) ： 265 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 265 (M + 1) +
実施例 77 Example 77
ェチル 4— (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一5—ピリミジンカルボキシラート （化合物 77) の ェチル 4—ヒ ドロキシ一 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一5—ピリ ミジンカルボキシラート （化合物 2) (3. 1 g) を DMF (100m l) に溶 解し、 無水炭酸力リゥム （2. 1 g) およぴョゥ化カリウム （166mg) を加 え、 室温で 1時間撹拌したのち、 N— ( t—ブトキシカルボニル） _2_クロ口 ェチルァミン （3. 6 g) を加えて 100°Cで 1 5時間撹拌した。 反応液をろ過 し、 ろ液に精製水 （300m l) を加えて析出した固体をろ取したのち、 シリカ ゲルカラム （クロ口ホルム） で精製して、 化合物 77を得た。 Ethyl 4- (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) 1-2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 5-ethylpyrimidinecarboxylate (Compound 77) ethyl 4-hydroxy-6- (6-hydroxy) Dissolve 2-g-naphthyl) 1-5-pyrimidine carboxylate (Compound 2) (3.1 g) in DMF (100 ml) Then, anhydrous carbon dioxide (2.1 g) and potassium iodide (166 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, N- (t-butoxycarbonyl) _2_chloroethylamine (3 . 6 g) and stirred at 100 ° C. for 15 hours. The reaction solution was filtered, purified water (300 ml) was added to the filtrate, and the precipitated solid was collected by filtration and purified by a silica gel column (clonal form) to obtain Compound 77.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ=1.34 (3Η, t, J=7.3Ηζ)、 1.38 (9Η, s)、 3.46 (2Η, dd, J=5.6, 11.6Hz)、  δ = 1.34 (3Η, t, J = 7.3Ηζ), 1.38 (9Η, s), 3.46 (2Η, dd, J = 5.6, 11.6Hz),
4.31 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz)、 4.64 (2H, t, J=5.6Hz)、 6.99 (1H, br)、  4.31 (2H, dd, J = 7.3, 14.2Hz), 4.64 (2H, t, J = 5.6Hz), 6.99 (1H, br),
7.14-7.20 (2H, m)、 7.80 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.01 (1H， d, J=8.9Hz)、  7.14-7.20 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.32 (1H， s)、 8.39 (1H， dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.96 (1H, s)、 9.02 (1H, s) 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.96 (1H, s), 9.02 (1H, s)
F ABMS (m/z) : 454 (M+ 1 ) + F ABMS (m / z): 454 (M + 1) +
実施例 78 Example 78
ェチル 3— [6— （4ーヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジニル） 一2 —ナフチルカルボニル] ァミノプロピオナート '塩酸塩 （化合物 78) の製造 6— （4—ヒ ドロキシー 6 _メチル一 2 _ピリミジニル） 一2—ナフトェ酸 ' 塩酸塩 （化合物 73) (71 Omg) をピリジン一精製水 （9 ： 1) の混合溶媒 (60m l ) に溶解し、 3—ァラニンェチルエステル '塩酸塩 （39 Omg) お よび DCC (1. 1 g) を加えて、 室温で 1晚撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液 を減圧下で濃縮したのち、 残留物にアセトン （40ml) およびエーテル （80 m l ) を加えて析出した固体をろ取し、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタ ノール） で精製した。 得られた生成物をアセトン （80m l) に溶解したのち、 濃塩酸 （1m l) を加えて析出した白色固体をろ取して、 化合物 78を得た。  Ethyl 3- [6- (4-Hydroxy-1-6-methyl-12-pyrimidinyl) -12-naphthylcarbonyl] aminopropionate 'Preparation of hydrochloride (compound 78) 6- (4-Hydroxy-6 _ Methyl 2-pyrimidinyl) 2-naphthoic acid 'hydrochloride (Compound 73) (71 Omg) is dissolved in a mixed solvent (60 ml) of pyridine-purified water (9: 1), and 3-alanineethyl ester 'Hydrochloride (39 Omg) and DCC (1.1 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 晚. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Acetone (40 ml) and ether (80 ml) were added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and purified on a silica gel column (chloroform-formanol). Was purified. The obtained product was dissolved in acetone (80 ml), concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added, and the precipitated white solid was collected by filtration to obtain Compound 78.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =1.14 (3Η, t, J=7.3Hz)、 2.41 (3H， s)、 2.60 (2H， t, J=6.9Hz)、  δ = 1.14 (3Η, t, J = 7.3Hz), 2.41 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 6.9Hz),
3.53 (2H, t, J=6.9Hz)、 4.04 (2H， dd, J=7.3， 14.2Hz)、 6.52 (1H, s)、  3.53 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.04 (2H, dd, J = 7.3, 14.2Hz), 6.52 (1H, s),
7.99 (1H, dd, J=l.7， 8.6Hz)、 8.11-8.20 (3H, m)、 8.47 (1H, s)、 8.72 (1H, s) F ABMS (m/z) ： 380 (M+ 1 ) +  7.99 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.11-8.20 (3H, m), 8.47 (1H, s), 8.72 (1H, s) F ABMS (m / z): 380 (M + 1 ) +
実施例 79 Example 79
3- [6- (4—ヒ ドロキシ一 6—メチルー 2—ピリ ミジニル） 一2—ナフチ ルカルボニル] ァミノプロピオン酸 （化合物 79 ) の製造 3- [6- (4-hydroxy-1 6-methyl-2-pyrimidinyl) 1-2-naphthy Production of Aminopropionic Acid (Compound 79)
ェチル 3— [6— (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジニル） 一2 —ナフチルカルボニルァミノ] プロピオナート ·塩酸塩 （化合物 78) (408 mg) を精製水 （1 5m l ) に懸濁し、 室温下で 2規定水酸化ナトリウム水溶液 (2. 5m l ) を加えて、 30分間撹拌した。 反応液を酢酸で中和したのち、 析 出した白色固体をろ取して、 化合物 79を得た。  Ethyl 3- [6- (4-hydroxy-6-methyl-1-pyrimidinyl) -12-naphthylcarbonylamino] propionate hydrochloride (Compound 78) (408 mg) in purified water (15 mL) The mixture was suspended, a 2N aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. After neutralizing the reaction solution with acetic acid, the precipitated white solid was collected by filtration to obtain Compound 79.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =2.35 (3Η, s)、 2.61 (2Η, t, J=6.9Hz)、 3.56 (3H， t, J=6.9Hz)、 6.30 (1H, s)、 8.00 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.13—8.26 (3H, m)、 8.48 (1H, s)、 8.74 (1H， s) FABMS (m/z) : 352 (M+ 1 ) +  δ = 2.35 (3Η, s), 2.61 (2Η, t, J = 6.9Hz), 3.56 (3H, t, J = 6.9Hz), 6.30 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.6Hz) ), 8.13—8.26 (3H, m), 8.48 (1H, s), 8.74 (1H, s) FABMS (m / z): 352 (M + 1) +
実施例 80 Example 80
N— 2— (Ν' ， Ν' —ジメチルァミノ） ェチル 6— (4—ヒ ドロキシ一 6 一メチル— 2 _ピリミジニル） — 2—ナフトェ酸アミ ド '二塩酸塩 （化合物 8 N— 2— (Ν ', Ν'—dimethylamino) ethyl 6— (4-hydroxy-1-methyl-2-pyrimidinyl) —2-naphthoic acid amide dihydrochloride (compound 8
0) の製造 0) manufacture
6 - (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジニル） 一2—ナフトェ酸' 塩酸塩 （化合物 73) (26 Omg) をピリジン一精製水 （9 ： 1) の混合溶媒 ( 13m l) に溶解し、 N， N—ジメチルエチレンジァミン '二塩酸塩 （1 50 mg) および DC C (40 Omg) を加えて、 室温で 1晚撹拌した。 反応液をろ 過したのち、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残留物にアセトン （25m l) およびェ 一テル （50m l ) を加えて析出した固体をろ取し、 シリカゲルカラムカラム (2—ブタノン一水—ぎ酸） で精製した。 得られた生成物をアセトン （100m 6- (4-Hydroxy-1-6-methyl-1-pyrimidinyl) -1-naphthoic acid 'hydrochloride (Compound 73) (26 Omg) in pyridine-purified water (9: 1) mixed solvent (13ml) And N, N-dimethylethylenediamine 'dihydrochloride (150 mg) and DCC (40 Omg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 晚. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure. Acetone (25 ml) and ether (50 ml) were added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and purified with a silica gel column (2-butanone-monoaqueous-formic acid). The resulting product is treated with acetone (100m
1) に溶解したのち、 濃塩酸 （1m l) を加え、 析出した淡黄色固体をろ取して、 化合物 80を得た。 After dissolving in 1), concentrated hydrochloric acid (1 ml) was added, and the precipitated pale yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 80.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =2.39 (3Η, s)、 2.84 (6H, s)、 3.32 (2H, t, J=5.6Hz)、 3.69 (3H， t, J=5.6Hz)、 δ = 2.39 (3Η, s), 2.84 (6H, s), 3.32 (2H, t, J = 5.6Hz), 3.69 (3H, t, J = 5.6Hz),
6.46 (1H, s)、 8.15-8.27 (4H, m)、 8.61 (1H， d, J=5.6Hz)、 6.46 (1H, s), 8.15-8.27 (4H, m), 8.61 (1H, d, J = 5.6Hz),
8.74(1H， d, J=5.6Hz)  8.74 (1H, d, J = 5.6Hz)
FABMS (m/z) : 351 (M+ 1) +  FABMS (m / z): 351 (M + 1) +
実施例 81 ェチル 4_ (2—アミノエトキシ） ー 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチ ル） — 5—ピリ ミジンカルボキシラート ·二塩酸塩 （化合物 81 ) の製造 ェチル 4— (2_ t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） — 5—ピリ ミジンカルボキシラート （化合物 77) (28 Omg) に 4規定塩酸—ジォキサン溶液 （5m l) を加え、 室温で 3時間 撹拌した。 析出した黄色固体をろ取して、 化合物 81を得た。 Example 81 Preparation of ethyl 4- (2-aminoethoxy) -2- (6-hydroxy-1-2-naphthyl) —5-pyrimidinecarboxylate dihydrochloride (Compound 81) ethyl 4- (2_t-butoxycarbonylaminoethoxy) To a solution of 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -5-pyrimidine carboxylate (compound 77) (28 Omg), a 4N hydrochloric acid-dioxane solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated yellow solid was collected by filtration to obtain Compound 81.
lH-NMR(DMS0-d6, D20/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =1.29 (3Η, t， J=6.9Hz)、 3.32 (2H， m)、 4.27 (2H， dd， J=6.9, 14.2Hz)、  δ = 1.29 (3Η, t, J = 6.9Hz), 3.32 (2H, m), 4.27 (2H, dd, J = 6.9, 14.2Hz),
4.83 (2H, m)、 7.12-7.18 (2H, m)、 7.76 (1H， d, J=8.9Hz)、  4.83 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.9Hz),
7.95 (1H， d， J=8.9Hz)、 8.33 (1H, d， J=8.9Hz)、 8.87 (1H, s)、 8.98 (1H, s) 7.95 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.87 (1H, s), 8.98 (1H, s)
FABMS (m/z) : 354 (M+ 1 ) + FABMS (m / z): 354 (M + 1) +
実施例 82 Example 82
4— (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一2— (6—ヒ ドロキシ 一 2—ナフチル） 一 5—ピリ ミジンカルボン酸 （化合物 82) の製造  Preparation of 4- (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) -1- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1-5-pyrimidinecarboxylic acid (Compound 82)
ェチル 4_ (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一2— (6—ヒ ドロキシ一2—ナフチル） — 5—ピリ ミジンカルボキシラート （化合物 7 7) (907mg) のエタノール （20m l ) 溶液に 2規定水酸化カリウム水溶液 (4m l) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を酢酸で中和し、 活性炭 （1 0 Omg) を加えて均一に攪拌したのち、 不溶物をろ去し、 ろ液に精製水 （25 Om l ) を加えて 1時間撹拌した。 析出した固体をろ取し、 精製水で洗浄して、 化合物 82を得た。  Ethyl 4_ (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) 1-2- (6-hydroxy-12-naphthyl) —5-pyrimidine carboxylate (Compound 77) 2N in ethanol (20 ml) solution of (907 mg) An aqueous potassium hydroxide solution (4 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was neutralized with acetic acid, activated carbon (10 Omg) was added thereto, and the mixture was stirred uniformly. After that, insolubles were removed by filtration, purified water (25 Oml) was added to the filtrate, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water to obtain Compound 82.
lH-NMR(DMS0-d6, D2O/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6, D2O / TMS):
δ =1.30 (9Η, s)、 3.41 (2Η, t， J=5.6Hz) ,4.61 (2H, t， J=5.6Hz)、  δ = 1.30 (9Η, s), 3.41 (2Η, t, J = 5.6Hz), 4.61 (2H, t, J = 5.6Hz),
7.13 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.17(1H, s)、 7.76 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.96 (1H， d, J=8.9Hz)、 8.35 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.90 (1H， s)、 7.13 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.17 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.90 (1H, s),
8.96(1H, d, J=2.6Hz) 8.96 (1H, d, J = 2.6Hz)
FABMS (m/z) : 426 (M+ 1 ) +  FABMS (m / z): 426 (M + 1) +
実施例 83 Example 83
4— (2—アミノエトキシ） 一2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一5— ピリミジンカルボン酸 ·二塩酸塩 （化合物 83) の製造 4— (2-aminoethoxy) 1— 2— (6—hydroxy 1—2—naphthyl) 1— Production of pyrimidinecarboxylic acid dihydrochloride (Compound 83)
4— (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一 2— （6—ヒ ドロキシ — 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボン酸 （化合物 8 2) (3 8 3mg) に 4規定塩酸—ジォキサン溶液 （7m l ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 析出し た固体をろ取したのち、 アセトンで洗浄して、 化合物 8 3を得た。  4- (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) -1-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -5-pyrimidinecarboxylic acid (compound 82) (388.3 mg) in 4N hydrochloric acid-dioxane solution (7 m l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The precipitated solid was collected by filtration and washed with acetone to obtain Compound 83.
1H -匪 R(DMS0-d6,D20/TMS) ：  1H-Marauder R (DMS0-d6, D20 / TMS):
δ =3.33 (2Η, t, J=5.0Hz)、 4.86 (2H, t, J=5.0Hz)、 7.13-7.19 (2H, m)、 δ = 3.33 (2Η, t, J = 5.0Hz), 4.86 (2H, t, J = 5.0Hz), 7.13-7.19 (2H, m),
7.77 (1H， d, J=8.9Hz)、 7.96 (1H, d， J=8.9Hz)、8.31 (1H， d， J=8.9Hz)、7.77 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.65 (1H, d, J=2.0Hz)、8.90 (1H, s)、9.01 (1H, d, J=l.3Hz) FABMS (m/z) : 3 2 6 (M+ 1) + 8.65 (1H, d, J = 2.0Hz), 8.90 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = l.3Hz) FABMS (m / z): 3 2 6 (M + 1) +
実施例 84 Example 84
ェチル 4—メ トキシ— 2— (6—メ トキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジ ンカルボキシラート （化合物 8 4) の製造  Preparation of ethyl 4-methoxy-2- (6-methoxy-1-naphthyl) -1,5-pyrimidinecarboxylate (compound 84)
ェチル 4—ヒ ドロキシ一 2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一 5—ピリ ミジンカルボキシラート （化合物 2) (3. 1 g) を DMF (1 00m l ) に溶 解し、 無水炭酸カリウム （4. 2 g) を加え室温で 1時間撹拌したのち、 ヨウ化 メチル （3. 1 g) を加えて 2 0時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下 で濃縮したのち、 残留物をクロ口ホルム一精製水で分配した。 クロ口ホルム層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （ト ルェン一クロ口ホルム） で精製して、 化合物 84を白色固体として得た。  Ethyl 4-hydroxy-1- (6-hydroxy-2-naphthyl) -15-pyrimidinecarboxylate (Compound 2) (3.1 g) was dissolved in DMF (100 ml), and anhydrous potassium carbonate ( After adding 4.2 g) and stirring at room temperature for 1 hour, methyl iodide (3.1 g) was added and the mixture was stirred for 20 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned with purified form-form purified water. The port-form layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (tren-form-form) to obtain Compound 84 as a white solid.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
6=1.33 (3H, t, J=6.9Hz)、 3.92 (3H, s)、 4.19 (3H， s)、 4.31-4.34 (2H， m)、  6 = 1.33 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.92 (3H, s), 4.19 (3H, s), 4.31-4.34 (2H, m),
7.24 (1H, d, J=8.6Hz)、 7.41 (1H, s)、 7.94 (1H, d, J=8.6Hz)、 7.24 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.41 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.6Hz),
8.04 (1H， d, J=8.6Hz)、 8.47 (1H, d, J=8.6Hz)、 8.97 (1H, s)、 9.02 (1H, s) FABMS (m/ z ) : 3 3 9 (M+ l) + 8.04 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.97 (1H, s), 9.02 (1H, s) FABMS (m / z): 339 (M + l ) +
実施例 8 5 Example 8 5
4—メ トキシー 2— (6—メ トキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボ ン酸 （化合物 8 5 ) の製造  Preparation of 4-Methoxy 2- (6-Methoxy-1-naphthyl) -15-pyrimidinecarbonic acid (Compound 85)
ェチル 4—メ トキシ一 2— （6—メ トキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジ ンカルボキシラート （化合物 84) (248mg) のエタノール （8m l ) 溶液 に 2規定水酸化カリウム水溶液 （2m l ) を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反 応液を希塩酸水溶液で中和したのち、 精製水 （50m l ) を加えて 30分間撹拌 した。 析出した固体をろ取し、 精製水およびエタノールで洗浄して、 化合物 85 を得た。 Ethyl 4-Methoxy-1 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -1 5-Pyrimidi To a solution of carboxylate (compound 84) (248 mg) in ethanol (8 ml) was added a 2N aqueous potassium hydroxide solution (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. After the reaction solution was neutralized with a dilute aqueous hydrochloric acid solution, purified water (50 ml) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water and ethanol to obtain Compound 85.
1H-匪 R(DMS0- d6/TMS) ：  1H-band R (DMS0-d6 / TMS):
δ =3.93 (3H， s)、 4.18 (3H, s)、 7.24 (1H, dd， J=2.6， 8.9Hz)、  δ = 3.93 (3H, s), 4.18 (3H, s), 7.24 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz),
7.40 (1H， d， J=2.3Hz)、 7.94 (1H， d， J=8.9Hz)、 8.04 (1H， d, J=8.9Hz)、 7.40 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.47 (1H, dd, J=l.3, 8.6Hz)、 8.97 (1H， s)、 9.03 (1H， s)、 13.24 (1H, br) F ABMS (m/z) : 3 1 1 (M+ 1) + 8.47 (1H, dd, J = l.3, 8.6Hz), 8.97 (1H, s), 9.03 (1H, s), 13.24 (1H, br) F ABMS (m / z): 3 1 1 (M + 1 ) +
実施例 86 Example 86
ェチル 4一アミノー 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリ ミジ ンカルボキシラート （化合物 8 6) の製造  Preparation of ethyl 4-amino-2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1,5-pyrimidine carboxylate (compound 86)
2—アミジノ一 6—ナフト一ル · メタンスルホン酸塩 （1 4. 1 g) のェタノ —ル （200m l ) 溶液にエトキシメチレンシァノ酢酸ェチル （9. 7 g) およ びナトリウム メ トキシド （ 5. 9 g ) を加えて室温で 20時間撹拌した。 析出 した固体をろ取し、 エタノールで洗浄したのち、 精製水 （200m l ) および濃 塩酸 （1 m l ) を加えて室温で 30分間撹拌した。 析出した固体をろ取し、 精製 水およびメタノールで洗浄して、 化合物 86を白色固体として得た。  To a solution of 2-amidino-6-naphthanol methanesulfonate (14.1 g) in ethanol (200 ml) was added ethoxymethylene cyanoacetate (9.7 g) and sodium methoxide (9.7 g). 5.9 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol, purified water (200 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water and methanol to obtain Compound 86 as a white solid.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ=1.34(3Η, t, J=7.3Hz)、4.33 (2H, dd, J=7.3, 14.2Hz)、7.12—7.18 (2H, m)、 δ = 1.34 (3Η, t, J = 7.3Hz), 4.33 (2H, dd, J = 7.3, 14.2Hz), 7.12-7.18 (2H, m),
7.58 (1H, br)、 7.77 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.92 (1H, d, J=8.9Hz)、 8.02 (1H, br)、7.58 (1H, br), 7.77 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.02 (1H, br),
8.35 (1H， dd, J=2.0, 8.9Hz)、 8.84(1H, s)、 8.88 (1H, s)、 10.02 (1H， s) F ABMS (m/ z ) : 3 1 0 (M+ 1) + 8.35 (1H, dd, J = 2.0, 8.9Hz), 8.84 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.02 (1H, s) F ABMS (m / z): 3 1 0 (M + 1) +
実施例 8 7 Example 8 7
4—ヒ ドロキシ一 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリ ミジン力 ルポ二トリル （化合物 8 7) の製造  4-hydroxy-1- (6-hydroxy-1-naphthyl) -5-pyrimidine power Production of lupotunitrile (compound 87)
2—アミジノー 6—ナフトール · メタンスルホン酸塩 (1 4. 1 g) のェタノ —ル （200m l ) 溶液にエトキシメチレンシァノ酢酸ェチル （9. 7 g) およ びナトリウム メ トキシド （5. 9 g) を加えて室温で 20時間撹拌した。 析出 した固体 （化合物 86) をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 残留物に水 (300m l) および濃塩酸 （6m l) を加えて 30分間撹拌した。 析出した固 体をろ取し、 エタノールで洗浄したのち、 DMF (100m l) に溶解し、 活性 炭 （10 g) を加えて均一に攪拌した。 反応液をろ過したのち、 ろ液にエーテル (1500m l ) を加え、 室温で 3日間撹拌した。 析出した固体をろ取したのち、 メタノール （1 00m l) に溶解し、 濃塩酸 （0. 5m l ) を加えて室温で 20 時間撹拌した。 析出した固体をろ取したのち、 メタノールで洗浄して、 化合物 8 7を得た。 To a solution of 2-amidino 6-naphthol methanesulfonate (14.1 g) in ethanol (200 ml) was added ethoxymethylene cyanoacetate (9.7 g) and ethanol. And sodium methoxide (5.9 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The precipitated solid (compound 86) was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. To the residue were added water (300 ml) and concentrated hydrochloric acid (6 ml), and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration, washed with ethanol, dissolved in DMF (100 ml), added with activated carbon (10 g), and stirred uniformly. After the reaction solution was filtered, ether (1500 ml) was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. After the precipitated solid was collected by filtration, the solid was dissolved in methanol (100 ml), concentrated hydrochloric acid (0.5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol to obtain Compound 87.
lH-N R(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NR (DMS0-d6 / TMS):
δ =7.18-7.21 (2Η, m)、 7.82 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.92 (1H， d， J=8.9 Hz)、 8.12 (1H， dd, J=2.0, 8.9Hz)、 8.74 (2H， s)、 10.29 (1H, s)、 13.58 (1H, br) FABMS (m/z) : 264 (M+ l) +  δ = 7.18-7.21 (2Η, m), 7.82 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.12 (1H, dd, J = 2.0, 8.9Hz), 8.74 (2H, s), 10.29 (1H, s), 13.58 (1H, br) FABMS (m / z): 264 (M + l) +
実施例 88 Example 88
2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一4ーヒ ドロキシ一 5—ピリ ミジン力 ルポキシァミジン ·塩酸塩 （化合物 88 ) の製造  2- (6-Hydroxy-1-2-naphthyl) 1-4-Hydroxy-1-5-pyrimidine power Production of lipoxymidine hydrochloride (Compound 88)
2— (6—ヒ ドロキシ一2—ナフチル） 一4—ヒ ドロキシ一 5—ピリ ミジン力 ノレボニトリル （化合物 87) (790mg) をメタノール （100m l) に溶解 し、 氷冷下で塩化水素ガスを飽和するまで通じたのち、 密栓をして室温で 2日間 撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残留物をメタノール （50m l) に 溶解し、 氷冷下でアンモニアガスを飽和するまで通じた後、 密栓をして 3日間攪 拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残留物に 10%塩酸水溶液を加え、 析 出した固体をろ取したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム一メタノール一酢 酸） で精製した。 得られた生成物に 10%塩酸水溶液を加え、 析出した固体をろ 取したのち、 アセトンで洗浄して、 化合物 88を黄色固体として得た。  2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) 1-4-Hydroxy-1-5-pyrimidine Power Dissolve norebonitrile (Compound 87) (790 mg) in methanol (100 mL) and saturate hydrogen chloride gas under ice-cooling Then, the mixture was sealed and stirred at room temperature for 2 days. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, the residue was dissolved in methanol (50 ml), and ammonia gas was saturated under ice cooling until the gas was saturated. Then, the mixture was sealed and stirred for 3 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, a 10% aqueous solution of hydrochloric acid was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and purified with a silica gel column (form: form-methanol-monoacetic acid). A 10% aqueous hydrochloric acid solution was added to the obtained product, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with acetone to obtain Compound 88 as a yellow solid.
1H -匪 R(DMS0- d6/TMS) ：  1H-Marauder R (DMS0-d6 / TMS):
δ =7.21-7.24 (2Η, m)、 7.85 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.95 (1H, d， J=8.9Hz)、 8.17 (1H, dd, J=2.0, 8.9Hz)、 8.82 (1H, s)、 9.04 (3H, s)、 9.51 (2H, br)、 10.41(1H, br) F ABMS (m/z) : 281 (M+ 1) + δ = 7.21-7.24 (2Η, m), 7.85 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.17 (1H, dd, J = 2.0, 8.9Hz), 8.82 (1H, s), 9.04 (3H, s), 9.51 (2H, br), 10.41 (1H, br) F ABMS (m / z): 281 (M + 1) +
実施例 89 Example 89
4ーァミノ一 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一5—ピリミジンカルボ ン酸 （化合物 89) の製造  Preparation of 4-amino-12- (6-hydroxy-12-naphthyl) -15-pyrimidinecarboxylic acid (Compound 89)
ェチル 4—ァミノ一 2— （6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一5—ピリミジ ンカルボキシラート （化合物 86) (329mg) のメタノール （10m l) 溶 液に 2規定水酸化力リゥム水溶液 （5m l) を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残留物を希塩酸水溶液で中和し、 析出した固体 をろ取したのち、 精製水で洗浄して、 化合物 89を得た。  Ethyl 4-amino-12- (6-hydroxy-12-naphthyl) -15-pyrimidine carboxylate (Compound 86) (329 mg) in methanol (10 ml) solution 2N hydroxide aqueous solution (5 ml) Was added and stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was neutralized with a dilute hydrochloric acid aqueous solution, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water to obtain Compound 89.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =7.20-7.23 (2Η, m)、 7.80 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.89 (1H, d， J=8.9Hz)、  δ = 7.20-7.23 (2Η, m), 7.80 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.30 (1H, dd, J=1.7, 8.9Hz)、 8.77 (1H, s)、 8.89 (1H, s)  8.30 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.77 (1H, s), 8.89 (1H, s)
F ABMS (mZz) ： 282 (M+ l) +  F ABMS (mZz): 282 (M + l) +
実施例 90 Example 90
6 - (4—ァミノ一 5—カルボキシ— 2—ピリミジニル） 一2—ナフチルォキ シ酢酸 （化合物 90) の製造  Preparation of 6- (4-amino-1-5-carboxy-2-pyrimidinyl) -1-naphthyloxyacetic acid (Compound 90)
ェチル 4—ァミノ一 2— (6—ヒドロキシ一 2 _ナフチル） 一5—ピリミジ ンカルボキシラート （化合物 86) (1. 6 g) を DMF (100m l) に溶解 し、 無水炭酸カリウム （1. 5 g) およびヨウ化カリウム （83mg) を加え、 室温で 30分間攪拌した後、 臭化酢酸メチル （ 841 m g ) を加えて 20時間攪 拌した。 反応液をろ過し、 ろ液に精製水 （500m l ) を加えて 1時間攪拌し、 析出した固体をろ取したのち、 シリカゲルカラム （へキサン一クロ口ホルム） で 精製して、 メチル 6— (4—ァミノ一 5—エトキシカルボニル一 2—ピリミジ ニル一2—ナフチルォキシァセタートを白色固体として得た。 得られたメチル 6— （4—アミノー 5—エトキシカルボ二ルー 2—ピリミジニル） —2—ナフチ ルォキシァセタート （381 mg) のメタノール （10m l ) 溶液に 2規定水酸 化カリウム水溶液 （4m l) を加え、 室温で 3日間撹拌した。 反応液を減圧下で 濃縮したのち、 残留物を希塩酸で中和し、 析出した固体をろ取したのち、 精製水 で洗浄して、 化合物 90を得た。 lH-NMR(DMS0-d6/T S) ： Ethyl 4-amino-12- (6-hydroxy-12-naphthyl) -15-pyrimidine carboxylate (compound 86) (1.6 g) was dissolved in DMF (100 ml), and anhydrous potassium carbonate (1.5 g) and potassium iodide (83 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, methyl bromide acetate (841 mg) was added, and the mixture was stirred for 20 hours. The reaction solution was filtered, purified water (500 ml) was added to the filtrate, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, and purified by a silica gel column (hexane monochloroform) to give methyl 6- (4-Amino-5-ethoxycarbonyl-12-pyrimidinyl-2-naphthyloxyacetate was obtained as a white solid. The obtained methyl 6- (4-amino-5-ethoxycarbonyl-2-pyrimidinyl) To a solution of —2-naphthyloxyacetate (381 mg) in methanol (10 ml) was added a 2N aqueous solution of potassium hydroxide (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. Thereafter, the residue was neutralized with dilute hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water to obtain Compound 90. lH-NMR (DMS0-d6 / TS):
δ =3.44 (2H, br)、 4.87 (2H, s)、 7.82 (1H, dd, J=2.3, 8.9Hz)、  δ = 3.44 (2H, br), 4.87 (2H, s), 7.82 (1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz),
7.35 (1H, d, J=2.3Hz)、 7.86-8.04 (4H, m)、 8.43 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、 7.35 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.86-8.04 (4H, m), 8.43 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz),
8.89(1H, s)、8.91(lH， s) 8.89 (1H, s), 8.91 (lH, s)
F ABMS (m/z) ： 340 (M+ l) +  F ABMS (m / z): 340 (M + l) +
実施例 91 Example 91
ェチル 5—エトキシカルボニノレー 2 _ (6—エトキシカルボニルメ トキシ一 2—ナフチル） —4—ピリミジニルォキシァセタート （化合物 91) の製造 ェチル 4—ヒドロキシー 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一5—ピリ ミジンカルボキシラート （化合物 2) (3. 1 g) を DMF (100m l ) に溶 解し、 無水炭酸力リゥム （4. 2 g) およびヨウ化力リウム （1 66mg) を加 え、 室温で 1時間攪拌したのち、 臭化酢酸ェチル （3. 7 g) を加えて 20時間 撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 残留物をクロ口ホル ム一精製水で分配した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧 下で濃縮した。 残留物にへキサン （200m l) を加え、 析出した固体をろ取し たのち、 メタノールで洗浄して、 化合物 91を得た。  Preparation of Ethyl 5-ethoxycarbonylinole 2 _ (6-ethoxycarbonylmethoxy-l-naphthyl) -4-pyrimidinyloxyacetate (Compound 91) Ethyl 4-hydroxy-2- (6-hydroxyl 2-) Naphthyl) 5-pyrimidinecarboxylate (Compound 2) (3.1 g) was dissolved in DMF (100 ml), and anhydrous carbon dioxide (4.2 g) and potassium iodide (166 mg) were added. In addition, after stirring at room temperature for 1 hour, ethyl bromoacetate (3.7 g) was added and the mixture was stirred for 20 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between purified water and purified water. The black-mouthed form layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Hexane (200 ml) was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol to obtain Compound 91.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1.18—1.27 (6Η, m)、 1.35 (3H, t， J=6.9Hz)、 4.17-4.26 (4H, m)、  δ = 1.18-1.27 (6Η, m), 1.35 (3H, t, J = 6.9Hz), 4.17-4.26 (4H, m),
4.35 (2H， dd, J=6.9, 14.2Hz)、 4.96 (2H, s)、 5.21 (2H, s)、  4.35 (2H, dd, J = 6.9, 14.2Hz), 4.96 (2H, s), 5.21 (2H, s),
7.31(lH，dd, J=2.3，8.9Hz)、7.39 (1H, d, J=2.3Hz),  7.31 (lH, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3Hz),
7.92 (1H, d, J=8.9Hz)、8.01 (1H, d, J=8.9Hz)、8.34 (1H, dd, J=l.3, 8.9Hz)、 7.92 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.34 (1H, dd, J = l.3, 8.9Hz),
8.88(1H, s)、9.10 (1H, s) 8.88 (1H, s), 9.10 (1H, s)
F ABMS (m/z) : 483 (M+ l) +  F ABMS (m / z): 483 (M + l) +
実施例 92 Example 92
5—カルボキシー 2— (6—カルボキシメ トキシ一 2—ナフチル） 一4—ピリ ミジニルォキシ酢酸 （化合物 92) の製造  Preparation of 5-carboxy-2- (6-carboxymethoxy-1-naphthyl) -14-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 92)
ェチル 5—エトキシカルボ二ルー 2— (6—エトキシカルボニルメ トキシ一 2—ナフチル） — 4—ピリミジェルォキシァセタート （化合物 9 1) (2. 4 g) のメタノール （140m l) 溶液に 2規定水酸化カリウム水溶液 （25 m l) を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液に活性炭 （2 g) を加えて均一 に攪拌したのち、 ろ過した。 ろ液を濃塩酸で中和し、 室温で 1時間撹拌したのち、 析出した固体をろ取し、 精製水で洗浄して、 化合物 92を黄色固体として得た。 Ethyl 5-ethoxycarbonyl 2- (6-ethoxycarbonylmethoxy-2-naphthyl) — 4-pyrimigeroxyacetate (Compound 91) (2.4 ml) in methanol (140 ml) 2N potassium hydroxide aqueous solution (25 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. Activated carbon (2 g) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred uniformly, followed by filtration. After the filtrate was neutralized with concentrated hydrochloric acid and stirred at room temperature for 1 hour, the precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water to obtain Compound 92 as a yellow solid.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4.79 (2Η, s)、 5.07 (2Η, s)、 7.27 (1H， dd, J=2.6, 8.9Hz)、  δ = 4.79 (2Η, s), 5.07 (2Η, s), 7.27 (1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz),
7.34 (1H， d, J=2.6Hz)、 7.88 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.99 (1H， d， J=8.9Hz)、 7.34 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.39 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、8.89 (1H, s)、8.99 (1H, s) 8.39 (1H, dd, J = l.7, 8.9Hz), 8.89 (1H, s), 8.99 (1H, s)
FABMS (m/ z ) : 397 (M— 1 ) 一 FABMS (m / z): 397 (M-1)
実施例 93 Example 93
ェチル 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一4—メ トキシ一 5—ピリ ミ ジンカルボキシラート （化合物 93) の製造  Preparation of methyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -14-methoxy-5-pyrimidinecarboxylate (Compound 93)
ェチル 4—ヒ ドロキシ一 2— （6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一5—ピリ ミジンカルボキシラート （化合物 2) (3. 1 g) を DMF (100m l) に溶 解し、 無水炭酸カリウム （1. 7 g) を加え室温で 1時間撹拌したのち、 ヨウ化 メチル （1. 4 g) を加えて 20時間撹拌した。 反応液をろ過したのち、 ろ液に 精製水 （400m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 析出した固体をろ取した のち、 シリカゲルカラム （へキサン一クロ口ホルム） で精製して、 化合物 93を 白色固体として得た。  Ethyl 4-hydroxy-1- (6-hydroxy-2-naphthyl) -15-pyrimidinecarboxylate (Compound 2) (3.1 g) was dissolved in DMF (100 ml), and anhydrous potassium carbonate (1 After adding 0.7 g) and stirring at room temperature for 1 hour, methyl iodide (1.4 g) was added and the mixture was stirred for 20 hours. After the reaction solution was filtered, purified water (400 ml) was added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After the precipitated solid was collected by filtration, the residue was purified by a silica gel column (hexane monochloroform) to obtain Compound 93 as a white solid.
lH-N R(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NR (DMS0-d6 / TMS):
δ =1.33 (3H， t， J=6.9Hz)、 4.17 (3H， s)、 4.31 (2H, dd, J=6.9， 14.2Hz)、 δ = 1.33 (3H, t, J = 6.9Hz), 4.17 (3H, s), 4.31 (2H, dd, J = 6.9, 14.2Hz),
7.15-7.20 (2H, m)、 7.81 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.98 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.15-7.20 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.9Hz),
8.39 (1H, dd, J-l.7， 8.9Hz)、 8.92 (1H, s)、 9.00 (1H, s)、 10.13 (1H, s) FABMS (m/z) ： 325 (M+ 1 ) +  8.39 (1H, dd, J-l.7, 8.9Hz), 8.92 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.13 (1H, s) FABMS (m / z): 325 (M + 1) +
実施例 94 Example 94
2 - (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 4—メ トキシー 5—ピリ ミジンカル ボン酸 （化合物 94) の製造  Preparation of 2- (6-hydroxy-1-2-naphthyl) -1-4-methoxy-5-pyrimidinecarbonic acid (Compound 94)
ェチル 2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一4—メ トキシー 5—ピリ ミ ジンカルボキシラート （化合物 93) (649mg) のメタノール （20m l ) 溶液に 2規定水酸化カリウム水溶液 （8m l) を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残留物を希塩酸で中和し、 析出した固体をろ取 したのち、 精製水で洗浄して、 化合物 94を黄色固体として得た。 Ethyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -14-methoxy-5-pyrimidinecarboxylate (Compound 93) (649 mg) in methanol (20 ml) was treated with 2N aqueous potassium hydroxide (8 ml). The mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was neutralized with dilute hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water to obtain Compound 94 as a yellow solid.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =4.18 (3H， s)、 7.16-7.21 (2H, m)、 7.82 (1H， d, J=8.9Hz)、  δ = 4.18 (3H, s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.9Hz),
7.99 (1H， d, J=8.9Hz)、8.42 (1H, dd, J=l.7, 8.9Hz)、 8.94 (1H， s)、 7.99 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.42 (1H, dd, J = 1.7, 8.9Hz), 8.94 (1H, s),
9.03 (1H, s) 9.03 (1H, s)
F ABMS (M/z) : 297 (M+ l) +  F ABMS (M / z): 297 (M + l) +
実施例 95 Example 95
2— (6—ヒ ドロキシ一 1—ナフチル） 一 6—メチルピリミジン一 4—オール (化合物 95) の合成  Synthesis of 2- (6-hydroxy-1-1-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-4-ol (Compound 95)
6—ァセトキシ一 1—ナフタレンカルボン酸 (5. 1 g) を酢酸ェチノレ （10 Om l) に懸濁し、 5塩ィヒりん （23 g) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応 液を減圧下で濃縮し、 残留物にエーテル （400m l) を加え、 氷冷下で 5分間 アンモニアガスを通じたのち、 密栓して室温で 30分間攪拌した。 析出した固体 をろ取し、 精製水およびエーテルで洗浄して、 1—力ルバモイル— 6—ナフチル ァセタートを白色固体として得た。 得られた 1—力ルバモイル一 6—ナフチル ァセタート （3 g) を塩化メチレン （1 5m l ) に溶解し、 窒素気流下でトリ ェチルォキソ二ゥムテトラフルォロボレート （2. 9 g) を加え、 室温でー晚攪 拌した。 析出した固体をろ去し、 ろ液を減圧下で濃縮した。 残留物を無水メタノ —ル （30m l) に溶解し、 氷冷下で 20分間アンモニアガスを通じたのち、 密 栓をして室温で攪拌した。 2時間後、 反応液を再度、 冷却し、 20分間アンモニ ァガスを通じたのち、 密栓をして 2時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮し、 残 留物をエーテルで洗浄したのち、 少量のメタノールに溶解した。 エーテル （50 Om l ) を加えたのち、 濃塩酸を加え、 析出した固体をろ取して、 1一アミジノ — 6—ナフトール ·塩酸塩を褐色固体として得た。 金属ナトリウム （140 mg) のメタノール （70m l) 溶液を調製し、 1 _アミジノ一 6—ナフトール '塩酸塩 (50 Omg) およぴァセト酢酸ェチル （0. 35m l ) を加え、 室温 で一晩攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 残留物を 1規 定塩酸水溶液および精製水で洗浄し、 ろ取して、 化合物 95を褐色固体として得 た。 6-Acetoxy-11-naphthalenecarboxylic acid (5.1 g) was suspended in ethynole acetate (10 Oml), pentane salt (23 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ether (400 ml) was added to the residue, ammonia gas was passed through under ice cooling for 5 minutes, and the mixture was sealed and stirred at room temperature for 30 minutes. The precipitated solid was collected by filtration and washed with purified water and ether to give 1-potassium rubamoyl-6-naphthyl acetate as a white solid. The obtained 1-potassium rubamoyl-6-naphthyl acetate (3 g) was dissolved in methylene chloride (15 ml), and triethyloxodinotetrafluoroborate (2.9 g) was added under a nitrogen stream. The mixture was stirred at room temperature. The precipitated solid was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in anhydrous methanol (30 ml), ammonia gas was passed under ice cooling for 20 minutes, and the mixture was capped and stirred at room temperature. Two hours later, the reaction solution was cooled again, and after passing ammonia gas for 20 minutes, the mixture was sealed and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with ether and dissolved in a small amount of methanol. After adding ether (50 Oml), concentrated hydrochloric acid was added, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 1-amidino-6-naphthol hydrochloride as a brown solid. Prepare a solution of sodium metal (140 mg) in methanol (70 ml), add 1-amidino-16-naphthol 'hydrochloride (50 Omg) and ethyl acetate-acetate (0.35 ml), and overnight at room temperature. Stirred. The reaction solution is filtered, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is washed with 1N aqueous hydrochloric acid and purified water, and collected by filtration to obtain Compound 95 as a brown solid. Was.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.12 (3H， s)、 5.78 (1H， s)、 7.07-7.11 (2H， m)、 7.34 (1H, t, J=7.6Hz)、  δ = 2.12 (3H, s), 5.78 (1H, s), 7.07-7.11 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 7.6Hz),
7.48 (1H, d, J=6.3Hz)、 7.59 (1H, d， J=7.6Hz)、 8.40 (1H, d, J=9.2Hz) FABMS (m/z) ： 253 (M+ 1 ) +  7.48 (1H, d, J = 6.3Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.40 (1H, d, J = 9.2Hz) FABMS (m / z): 253 (M + 1) +
実施例 96 Example 96
6— [2— (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル _ 2—ピリミジニル） ェチル] _2 一ナフチルォキシ酢酸 （化合物 96) の製造  Preparation of 6- [2- (4-hydroxy-1-6-methyl-2-pyrimidinyl) ethyl] _2-naphthyloxyacetic acid (Compound 96)
6—プロモー 2 _ナフトール （22. 3 g) および無水炭酸カリゥム （1 7. 9 g) の DMF (20 Om 1 ) 溶液に臭化酢酸メチル （ 1 1. 4ml ) を加えて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮したのち、 残留物に精製水 （1000 m l) を加え、 析出した白色固体をろ取して、 メチル 6—ブロモ一2—ナフチ ルォキシァセタートを得た。 得られた、 メチル 6—ブロモー 2—ナフチルォキ シァセタート （5. 0 g) を DMF (1 7m l ) に溶解し、 アクリロニトリル (1. 3m l ) 、 酢酸パラジウム （4mg) 、 トリー o—トリルホスフィン （1 Omg) 、 および酢酸ナトリウム （1. 7 g) を加えて 1 30°Cで 1 2時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルー希塩酸水溶液で分配し、 酢酸ェチル層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム —メタノール） で精製して、 白色固体を得た。 得られた、 メチル 6— （2—シ ァノエテニル） _ 2—ナフチルォキシァセタート （90 Omg) を酢酸ェチル (10m l) に溶解し、 10%パラジウム活性炭 （9 Omg) を加えて、 水素気 流下で 3日間攪拌した。 反応液をろ過したのち、 ろ液を減圧下で濃縮してシリカ ゲルカラム （へキサン一酢酸ェチル） で精製して、 白色固体を得た。 得られたメ チル 6— （2—シァノエチル） — 2—ナフチルォキシァセタート （650 mg) をメタノール （10m l) に溶解し、 室温下で塩酸ガスを飽和するまで通 じたのち、 密栓をして 2日間攪拌した。 反応液にエーテルを加え、 析出固体をろ 取した。 得られた固体をメタノール （1 0m l) に溶解し、 室温下でアンモニア ガスを飽和するまで通じたのち、 密栓をして 4日間攪拌した。 反応液を減圧下で 濃縮し、 残留物にエーテルを加えて析出した固体をろ取して、 白色固体を得た。 ナトリゥムメ トキシド （87mg) のメタノール （10m l ) 溶液に、 ここで得 られたメチル 6_ (2—アミジノエチル） 一 2—ナフチルォキシァセタート ' 塩酸塩 （31 Omg) にァセト酢酸ェチル （0. 16m l ) を加え、 室温で 24 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー 1規定塩酸水溶液で分配し、 酢酸ェチル層 を精製水および飽和食塩水で洗浄したのち、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減 圧下で濃縮して、 化合物 96を得た。 Methyl bromide acetate (11.4 ml) was added to a DMF (20 Om 1) solution of 6-promo 2-naphthol (22.3 g) and anhydrous potassium carbonate (17.9 g), and the mixture was stirred for 1 hour. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, purified water (1000 ml) was added to the residue, and the precipitated white solid was collected by filtration to obtain methyl 6-bromo-12-naphthyloxyacetate. The obtained methyl 6-bromo-2-naphthyloxyacetate (5.0 g) was dissolved in DMF (17 ml), and acrylonitrile (1.3 ml), palladium acetate (4 mg), and tree o-tolylphosphine (1 Omg) and sodium acetate (1.7 g) were added, and the mixture was stirred at 130 ° C for 12 hours. The reaction solution was distributed between ethyl acetate and dilute aqueous hydrochloric acid, and the ethyl acetate layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (chloroform-methanol) to obtain a white solid. The obtained methyl 6- (2-cyanoethenyl) _2-naphthyloxyacetate (90 Omg) is dissolved in ethyl acetate (10 ml), 10% palladium on activated carbon (9 Omg) is added, and hydrogen is added. The mixture was stirred under a stream of air for 3 days. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by a silica gel column (hexane monoethyl acetate) to obtain a white solid. The obtained methyl 6- (2-cyanoethyl) -2-naphthyloxyacetate (650 mg) was dissolved in methanol (10 ml), and hydrogen chloride gas was saturated at room temperature at room temperature. And stirred for 2 days. Ether was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was dissolved in methanol (10 ml), and ammonia gas was passed at room temperature until the gas was saturated. Then, the mixture was sealed and stirred for 4 days. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, ether was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain a white solid. To a solution of sodium methoxide (87 mg) in methanol (10 ml) was added methyl 6_ (2-amidinoethyl) -12-naphthyloxyacetate 'hydrochloride (31 Omg) and ethyl acetate (0. 16 ml) and stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was partitioned with ethyl acetate-1N aqueous hydrochloric acid, and the ethyl acetate layer was washed with purified water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 96.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.17 (3Η, s)、 2.86 (2Η, dd， J=6.3, 9.6Hz)、 3.09 (2H, dd, J=6.3, 9.6Hz)、 4.54 (2H， s)、 6.03 (1H, s)、 7.22-7.28 (2H, m)、 7.37 (1H, m)、 7.67- 7.81(3H，m)、12.32(1H, br)  δ = 2.17 (3Η, s), 2.86 (2Η, dd, J = 6.3, 9.6Hz), 3.09 (2H, dd, J = 6.3, 9.6Hz), 4.54 (2H, s), 6.03 (1H, s) , 7.22-7.28 (2H, m), 7.37 (1H, m), 7.67-7.81 (3H, m), 12.32 (1H, br)
FABMS (m/z) ： 339 (m+ 1) +  FABMS (m / z): 339 (m + 1) +
実施例 97 Example 97
メチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 1—ナフチル） 一 6—メチル _4_ピリ ミジ 二ルォキシァセタート （化合物 97) の製造  Preparation of methyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methyl_4_pyrimidi-dioxyacetate (Compound 97)
2 - (6—ヒ ドロキシ一 1—ナフチル） 一 6—メチルピリ ミジン一 4—オール (化合物 95) (1. 5 g) および無水炭酸カリウム （1. 3 g) を DMF (1 Om l) に懸濁し、 室温下で臭化酢酸メチル （0. 48m l) を加え、 40°Cで 2時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 シリカゲル力 ラム （クロ口ホルム一メタノール）で精製して、 化合物 97を淡褐色固体として 得た。  2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-1-ol (Compound 95) (1.5 g) and anhydrous potassium carbonate (1.3 g) are suspended in DMF (1 Oml). The mixture became cloudy, and methyl bromide acetate (0.48 ml) was added at room temperature, followed by stirring at 40 ° C for 2 hours. The reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and then purified by silica gel column (chloroform-form-methanol) to obtain Compound 97 as a pale brown solid.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
δ =2.55 (3Η, s)、 3· 71 (3Η, s)、 5.07 (2H, s)、 7.06 (1H, s)、  δ = 2.55 (3Η, s), 371 (3Η, s), 5.07 (2H, s), 7.06 (1H, s),
7.11 (1H， dd, J=2.3， 9.2Hz)、 7.22 (1H, d， J=2.3Hz)、 7.51 (1H, t, J=7.6Hz)、 7.75 (1H, d, J=7.6Hz)、 7.86 (1H， d， J=8.3Hz)、 8.33 (1H, d, J=9.2Hz) FABMS (m ） ： 325 (m+ 1) +  7.11 (1H, dd, J = 2.3, 9.2Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.33 (1H, d, J = 9.2Hz) FABMS (m): 325 (m + 1) +
実施例 98 Example 98
2— (6—ヒ ドロキシ _ 1—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリミジニルォキ シ酢酸 （化合物 98) の製造  Preparation of 2- (6-hydroxy_1-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid (Compound 98)
メチル 2— （6—ヒ ドロキシー 1—ナフチル） 一6—メチル一4一ピリ ミジ 二ルォキシァセタート （94mg) をメタノール （2m l ) に溶解し、 4規定水 酸化ナトリウム水溶液 （3m l) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧 下で濃縮後、 希塩酸を加えて中和し、 析出した固体をろ取して、 化合物 98を得 た。 Methyl 2- (6-hydroxy 1-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidi Nyloxyacetate (94 mg) was dissolved in methanol (2 ml), 4N aqueous sodium hydroxide solution (3 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, neutralized with dilute hydrochloric acid, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain Compound 98.
lH-NMR(DMS0-d6/TMS) ：  lH-NMR (DMS0-d6 / TMS):
6 =2.49 (3Η, s)、 4.93 (2Η, s)、 6.90 (1H, s)、 7.11 (1H， dd, J-2.3, 9.2Hz)、  6 = 2.49 (3Η, s), 4.93 (2Η, s), 6.90 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J-2.3, 9.2Hz),
7.18 (1H, s)、 7.46 (1H, t, J=7.6Hz)、 7.75 (1H， d, J=7.0Hz)、 7.18 (1H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.6Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.0Hz),
7.80 (1H, d, J=7.6Hz)、 8.51 (1H， d、 J=9.2Hz)、 9.77 (1H， s) 7.80 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.51 (1H, d, J = 9.2Hz), 9.77 (1H, s)
F ABMS (m/z) : 31 1 (m+ 1 ) +  F ABMS (m / z): 31 1 (m + 1) +
実施例 99 Example 99
1—メチルー 3—メ トキシカルボニルメチル一 5— (6—メ トキシカルボニル メ トキシ一 2—ナフチルメチレン） ヒダントイン （化合物 99) の製造  Production of 1-methyl-3-methoxycarbonylmethyl-5- (6-methoxycarbonylmethoxy-2-naphthylmethylene) hydantoin (Compound 99)
6—ヒ ドロキシ一 2—ナフトアルデヒ ド （1. 2 g) および 1—メチルヒダン トイン （800mg) をエタノール （40ml) に溶解し、 ピぺリジン （1. 5 m l) を加えてー晚加熱還流した。 反応液を冷却したのち、 析出した固体をろ取 して、 黄橙色固体を得た。 得られた固体および無水炭酸カリウム （540mg) を DMF (20m l ) に懸濁し、 臭化酢酸メチル （480mg) を加えて室温で 1晚撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 残留物をクロ口 ホルム—精製水で分配した。 クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で濃縮後、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） で精製して、 化合物 99を 得た。  6-Hydroxy-1-naphthaldehyde (1.2 g) and 1-methylhydantoin (800 mg) were dissolved in ethanol (40 ml), piperidine (1.5 ml) was added, and the mixture was heated under reflux. After cooling the reaction solution, the precipitated solid was collected by filtration to obtain a yellow-orange solid. The obtained solid and anhydrous potassium carbonate (540 mg) were suspended in DMF (20 ml), and methyl bromide acetate (480 mg) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was partitioned between chloroform and purified water. The chloroform layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (form: chloroform) to obtain Compound 99.
1H-NMR(CDC13/TMS) ：  1H-NMR (CDC13 / TMS):
δ =3.30 (3Η, s)、 3.78 (3H， s)、 3.84 (3H, s)、 4.39 (2H， s)、 4.77 (2H, s)、 6.42 (1H, s)、 7.06 (1H， d, J=2.6Hz)、 7.23 (1H， dd, J=2.6， 9.2Hz)、  δ = 3.30 (3Η, s), 3.78 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.39 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.42 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.23 (1H, dd, J = 2.6, 9.2Hz),
7.70 (1H, d, J=8.6Hz)、 7.80 (1H, d, J=9.2Hz)、 8.05 (1H, dd, J=l.7, 8.6Hz)、 7.70 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.05 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz),
8.33 (1H, s) 8.33 (1H, s)
F ABMS (m/z) : 41 3 (M+ 1) +  F ABMS (m / z): 41 3 (M + 1) +
実施例 100 Example 100
1—メチルー 3—メ トキシカルボ二ルメチルー 5— （6—メ トキシカルボニル メ トキシ一 2—ナフチルメチレン） ヒダントイン一 2—ィミ ド （化合物 1 00) の製造 、 1-methyl-3-methoxycarbonylmethyl-5- (6-methoxycarbonyl Preparation of methoxy-2-naphthylmethylene) hydantoin-2-imide (Compound 100)
6—ヒ ドロキシ一 2—ナフトアルデヒ ド （2 g) およびクレアチニン （1. 3 g) をメタノール （60m l ) に溶解し、 ピぺリジン （2. 3m l ) を加えて一 晚加熱還流した。 反応液を冷却したのち、 析出した固体をろ取し、 エタノールで 洗浄した。 得られた固体および無水炭酸カリウム （l g) を DMF (3 5m l ) に懸濁し、 臭化酢酸メチル （900mg) を加えて室温で 1晚撹拌した。 反応液 をろ過し、 ろ液を減圧下で濃縮したのち、 シリカゲルカラム （クロ口ホルム） で 精製して、 化合物 1 00を得た。  6-Hydroxy-1-naphthaldehyde (2 g) and creatinine (1.3 g) were dissolved in methanol (60 ml), piperidine (2.3 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for one hour. After cooling the reaction solution, the precipitated solid was collected by filtration and washed with ethanol. The obtained solid and anhydrous potassium carbonate (lg) were suspended in DMF (35 ml), and methyl bromide acetate (900 mg) was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure, and then purified by a silica gel column (clonal form) to obtain Compound 100.
1H-NMR(CDC13/TMS) ：  1H-NMR (CDC13 / TMS):
δ =3.25 (3Η, s)、 3.78 (3Η, s)、 3.83 (3H， s)、 4.47 (2H, s)、 4.76 (2H, s)、 δ = 3.25 (3Η, s), 3.78 (3Η, s), 3.83 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.76 (2H, s),
6.23 (1H, s)、 7.05 (1H, d, J=2.3Hz)、 7.21 (1H, dd, J=2.6, 9.2Hz)、 6.23 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.6, 9.2Hz),
7.68 (1H, d， J=8.9Hz)、 7.78 (1H, d, J=8.9Hz)、 7.98 (1H， dd, J=l.7, 8.6Hz)、 8.24 (lH，s)  7.68 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, dd, J = l.7, 8.6Hz), 8.24 (lH, s)
FABMS (m/z) : 4 1 2 (M+ l) +  FABMS (m / z): 4 1 2 (M + l) +
以上の実施例で得られた化合物を表 1に示す。 Table 1 shows the compounds obtained in the above Examples.
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
001 001
8Z.∑Z0/00df/X3d Z80Z.Z./10 OAV
Figure imgf000103_0001
8Z.∑Z0 / 00df / X3d Z80Z.Z./10 OAV
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ΐθΐΐθΐ
.ZZ0/00df/X3d Ζ80../Ϊ0 OAV
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.ZZ0 / 00df / X3d Ζ80 ../ Ϊ0 OAV
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ZOlZOl
LZZO/OOdt/Ud Z OLUIO OAV LZZO / OOdt / Ud Z OLUIO OAV
Figure imgf000105_0001
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Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0001
SLZZO/OOdT/lDd Z80LL/W OAV
Figure imgf000107_0001
SLZZO / OOdT / lDd Z80LL / W OAV
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SOT LZZO/OOdt/Ud Z OLUIO OAV
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SOT LZZO / OOdt / Ud Z OLUIO OAV
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901901
LZZO/OOdt/Ud Z OLUIO OAV 00 LZZO / OOdt / Ud Z OLUIO OAV 00
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
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801801
LZZO/OOdt/Ud Z OLUIO OAV
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LZZO / OOdt / Ud Z OLUIO OAV
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601601
LZZO/OOdt/Ud Z OLUIO OAV
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LZZO / OOdt / Ud Z OLUIO OAV
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OilOil
LZZ0/00d£/lDd Z OLUIO OAV
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LZZ0 / 00d £ / lDd Z OLUIO OAV
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IIILZZO/OOdt/Ud Z OLUIO OAV
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製剤処方例 1 (錠剤） IIILZZO / OOdt / Ud Z OLUIO OAV
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Formulation example 1 (tablets)
本発明化合物 10. 0 g  Compound of the present invention 10.0 g
乳糖 9 · 0 g  Lactose9g
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 2. O g  Hydroxypropinoresenolerose 2.O g
結晶セルロース 7. 7 g  Microcrystalline cellulose 7.7 g
ステアリン酸マグネシウム 0. 3 g  0.3 g of magnesium stearate
タルク 1. O g  Talc 1. O g
以上を常法により、 本発明化合物 10 Omgを含有する錠剤とする ( According to a conventional method, the above is used as a tablet containing 10 Omg of the compound of the present invention (
製剤処方例 2 (注射剤） Formulation example 2 (injection)
本発明化合物 1 m g  1 mg of the compound of the present invention
5%ブドウ糖注射液 2ml  5% glucose injection 2ml
以上を常法により注射剤とする。 The above is taken as an injection by a conventional method.
製剤処方例 3 (坐剤） Formulation example 3 (suppository)
本発明化合物 0 m g  Compound of the present invention 0 mg
カカオ脂  Cocoa butter
以上を常法により坐剤とする。 The above is used as a suppository in a conventional manner.
本発明化合物は線溶促進作用を有し、 優れた血栓溶解作用を発現するため、 血 栓に関連して起こる疾患に有効である。 すなわち、 静脈血栓症、 心筋梗塞症、 肺 塞栓症、 脳梗塞症、 心房細動における心房血栓、 播種性血管内凝固 （D I C) 、 糖尿病合併症などの種々の血栓症、 緩徐に進行する脳血栓症、 血管手術および血 液体外循環に伴う血栓 ·塞栓の治療並びに血流障害の改善、 経皮的経管冠動脈形 成術 （PTCA) 後の再狭窄若しくは再閉塞の予防または治療、 慢性動脈閉塞症 に伴う諸症状の改善、 虚血性脳血管障害に伴う血栓 ·塞栓の治療等、 血栓 '塞栓 症全般の治療薬として、 単独で血栓溶解剤、 抗血栓剤として、 あるいは他の血栓 溶解剤等の血栓症治療剤と併用することができる。  The compound of the present invention has a fibrinolysis-promoting action and exhibits an excellent thrombolytic action, and is therefore effective for diseases caused by thrombus. Various types of thrombosis such as venous thrombosis, myocardial infarction, pulmonary embolism, cerebral infarction, atrial thrombus in atrial fibrillation, disseminated intravascular coagulation (DIC), diabetic complications, and slowly progressing cerebral thrombosis , Treatment of thrombus and embolism associated with vascular surgery and extracorporeal blood circulation and improvement of blood flow obstruction, Prevention or treatment of restenosis or reocclusion after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), chronic arterial occlusion Treatment of thrombosis and embolism associated with ischemic cerebrovascular disorders, as a therapeutic agent for thromboembolism in general, as a thrombolytic agent, antithrombotic agent alone, or as a thrombolytic agent It can be used in combination with a therapeutic agent for thrombosis.
本発明化合物が線溶促進作用を有し、 優れた血栓溶解作用を発現するため、 血 栓に関連しておこる疾患に有効であることは、 以下の実験例によつて証明された。  The following experimental examples proved that the compound of the present invention has a fibrinolysis-promoting action and exhibits an excellent thrombolytic action, and is effective for diseases caused by thrombus.
(1) プラスミン形成促進活性の測定  (1) Measurement of plasmin formation promoting activity
本発明化合物を、 1 X 10_2Mになるようにジメチルスルホキシド （DMS O) に溶解し、 この調製液を 0. 15 M塩化ナトリウムを含む 2 OmMリン酸緩 衝液（pH 7. 4)で 1. 2 X 10-3 Mに希釈し、 本発明化合物溶液を調製す る。 グルタミン酸タイプ一ヒトプラスミノーゲン （終濃度 0. Ι μΜ) 、 ヒ ト組 換え t— Ρ Α (終濃度 50 M) および本発明化合物溶液 （終濃度 300 μ M) をそれぞれ 96穴マイクロ 'タイタープレートに 50 1ずつ添加し、 37°Cで 1時間インキュベートする。 その後、 プラスミンの基質である合成基質溶液 （S -2251, 2mM) をそれぞれの各ゥエルに 50 μ 1ずつ添加し、 添加直後に 405 nmの吸光度 （A 1 ) を測定する。 その後、 37 °Cで再び 15分間インキ ュペートし、 405 nmの吸光度 （A2) を測定する。 得られる吸光度 （A 1お よび A 2) の差を求め、 コントロール （対照） に対する比を求めることによりプ ラスミン形成促進活性を求めることができる。 その結果、 本発明化合物が優れた プラスミン形成促進作用を有することが明らかとなった。 結果を表 2に示す。 表 2 The present compound, 1 X 10_ 2 dimethylsulfoxide such that M sulfoxide (DMS Was dissolved in O), 1. diluted 2 X 10- 3 M in 2 Omm phosphate buffer solution containing the prepared solution 0. 15 M sodium chloride (pH 7. 4), to prepare the present compound solution You. Glutamate-type human plasminogen (final concentration: 0,1 μΙ), human recombinant t-Ρ (final concentration: 50 M), and the compound solution of the present invention (final concentration: 300 μM) were each contained in a 96-well micro 'titer plate. And incubate at 37 ° C for 1 hour. Then, add 50 μl of a synthetic substrate solution (S-2251, 2 mM), which is a plasmin substrate, to each well, and measure the absorbance (A 1) at 405 nm immediately after the addition. Then, incubate again at 37 ° C for 15 minutes, and measure the absorbance (A2) at 405 nm. The difference between the obtained absorbances (A1 and A2) is determined, and the ratio to the control (control) can be determined to determine the plasmin formation promoting activity. As a result, it was revealed that the compound of the present invention has an excellent plasmin formation promoting action. Table 2 shows the results. Table 2
化 合 物 プラスミン形成促進作用  Compound Plasmin formation promoting action
なし （対照） 1  None (control) 1
2 1. 55  2 1.55
5 1. 42  5 1.42
6 1. 28  6 1.28
8 1. 58  8 1.58
1 1 1. 3  1 1 1. 3
1 3 1. 21  1 3 1.21
14 1. 42  14 1.42
1 5 1. 33  1 5 1.33
1 7 1. 3  1 7 1. 3
1 9 1. 25  1 9 1.25
22 1. 43  22 1.43
23 1. 31  23 1.31
26 1. 4  26 1. 4
31 1. 24  31 1.24
33 1. 26  33 1.26
34 1. 83  34 1.83
36 1. 34  36 1.34
37 1. 51  37 1.51
39 1. 65  39 1.65
40 1. 26  40 1.26
41 1. 32 表 2 (つづき） 41 1.32 Table 2 (continued)
42 1. 49 42 1.49
43 1. 2543 1.25
44 1. 4344 1.43
45 1. 5845 1.58
49 1. 4849 1.48
50 1. 2950 1.29
51 1. 351 1.3
52 1. 4652 1.46
54 1. 954 1.9
56 1. 3456 1.34
57 1. 3657 1.36
60 1. 5460 1.54
61 1. 4661 1.46
65 1. 8265 1.82
66 1. 5666 1.56
67 1. 7467 1.74
68 1. 4768 1.47
69 1. 7769 1.77
70 1. 370 1.3
71 1. 6371 1.63
74 1. 874 1.8
75 1. 5875 1.58
76 1. 476 1.4
78 1. 378 1.3
79 1. 4979 1.49
80 1. 5180 1.51
81 1. 3681 1.36
82 1. 6482 1.64
84 2. 0484 2.04
85 1. 3985 1.39
87 1. 2587 1.25
92 1. 392 1.3
93 1. 593 1.5
94 1. 394 1.3
96 1. 5896 1.58
97 1. 3997 1.39
98 1. 4798 1. 47
99 1. 7299 1.72
100 1. 4 (2) 経口投与によるマウス肺血栓致死モデルに対する致死改善効果 100 1. 4 (2) Effect of oral administration on improving lethality in mouse lung thrombosis lethal model
実験には d d Y系雄性マウス 6週齢を用いて行った。 本発明化合物を 1 m g k g (10m l) になるように蒸留水に懸濁し、 4時間絶食させたマウスに経口 投与した。 病態対照群には、 蒸留水を経口投与した。 投与 6時間後にトロンビン (1 OU/m 1 ) を尾静脈より lm 1投与して血栓を誘発し、 翌日生死を確認し、 生存率を求めた。 結果を表 3に示す。  The experiment was performed using d d Y male mice 6 weeks old. The compound of the present invention was suspended in distilled water to a concentration of 1 mgkg (10 ml) and orally administered to mice fasted for 4 hours. Distilled water was orally administered to the disease control group. Six hours after the administration, thrombin (1 OU / m 1) was administered by lm 1 from the tail vein to induce thrombus, and the next day, survival and death were determined, and the survival rate was determined. Table 3 shows the results.
表 3 Table 3
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
( 3 ) 静脈内投与によるマウス肺血栓致死モデルに対する致死改善効果 (3) Effect of intravenous administration on lethality in mouse lung thrombotic lethal model
実験には d dY系雄性マウス 6週齢を用いて行った。 本発明化合物を 0. 1 mg/k g (10m l ) 〖こなるように 5 %グルコース溶液に溶解し、 4時間絶食 させたマウスの左尾静脈より投与した。 病態対照群には、 5%グルコース溶液を 同様に投与した。 投与 1 5分後にトロンビン （1 OUZm l ) を右尾静脈より 1 m l投与して血栓を誘発し、 翌日生死を確認し、 生存率を求めた。 結果を表 4に 示す。  The experiment was performed using d dY male mice 6 weeks old. The compound of the present invention was dissolved in a 5% glucose solution to a concentration of 0.1 mg / kg (10 ml), and administered through the left tail vein of a mouse fasted for 4 hours. The disease control group was similarly administered a 5% glucose solution. Fifteen minutes after the administration, thrombin (1 OUZml) was administered at 1 ml from the right tail vein to induce thrombus. Table 4 shows the results.
表 4  Table 4
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0002
(4) 経口投与によるラット静脈血栓モデルにおける血栓溶解効果 このモデルは、 麻酔下でラットの類静脈を結紮し、 結紮部位に血栓を生じさせ る血栓モデルである。 本モデルは、 類静脈を狭窄し、 狭窄部位に血栓を生じさせ、 血栓溶解剤である t _PAや UKの有効性を証明するために使用されているモデ ルを一部改変して作製した （参考文献： We s s l e r S t a n f o r d, e t a 1. , J . A p p 1. P h y s i o l , 14 (6) ; 943— 946 (1 959) ) 。 実験には、 SD系雄性ラットを用いた。 麻酔 （エーテルにて吸 入麻酔） 下でラットの類静脈を露出した後、 縫合糸にて血液を滞留させた状態で 結紮した。 血液滞留部位にトロンビン 500単位 Zm 1 30 1を注入し、 血 液滞留部位にトロンビン血栓を生じさせた。 トロンビン注入 2分後に結紮部位を 開放し、 頸部を縫合した。 トロンビン注入の 30分後に正向反射の回復を確認後、 6 - (4ーヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジニル） 一 2 _ナフチルォキシ 酢酸 （本発明化合物 14) 1 OmgZk gを経口投与した。 (4) Oral administration of thrombolysis in rat venous thrombotic model This model is a thrombus model in which a vein of a rat is ligated under anesthesia and a thrombus is formed at the ligated site. This model was created by partially modifying the model used to prove the effectiveness of the thrombolytic agents, t_PA and UK, by narrowing the venous veins and causing thrombus to form at the site of stenosis ( References: Wessler Stanford, eta 1., J. App 1. Physiol, 14 (6); 943-946 (1959)). In the experiment, SD male rats were used. After exposing the venous vein of the rat under anesthesia (inhalation anesthesia with ether), it was ligated while retaining blood with a suture. Thrombin 500 units Zm 1301 was injected into the blood retention site to form a thrombin thrombus at the blood retention site. Two minutes after the injection of thrombin, the ligated site was opened and the neck was sutured. After confirming the recovery of the righting reflex 30 minutes after the thrombin injection, 6- (4-hydroxy-16-methyl-1-pyrimidinyl) -12-naphthyloxyacetic acid (the present compound 14) 1 OmgZkg was orally administered. .
本発明化合物投与 3時間後にエーテル麻酔下で、 血栓を作製した頸静脈を摘出 した。 摘出血管内に残存する血栓を生理食塩液にて洗浄した後、 B i o— Ra d 社、 DC— p r o t e i n a s s a y法を用いて、 残存血栓蛋白量を測定した。 その結果、 本発明化合物投与により残存血栓蛋白量が大幅に減少し、 本発明化合 物の血栓溶解効果が証明された。  Three hours after administration of the compound of the present invention, the jugular vein in which a thrombus was formed was removed under ether anesthesia. After the thrombus remaining in the isolated blood vessel was washed with a physiological saline solution, the amount of residual thrombus protein was measured using the Bio-Rad Company, DC-proteasasay method. As a result, administration of the compound of the present invention significantly reduced the amount of residual thrombus protein, proving the thrombolytic effect of the compound of the present invention.
(5) 経口投与によるハムスタ一頰袋を用いた動脈血栓モデルにおける有効性 麻酔下でハムスターの頰袋を露出させ、 顕微鏡下、 電気および ADP刺激によ り微小血管內でおこる血栓形成時間およびその血栓の消失までの時間を計測する モデルである。 本モデルは、 血小板凝集を伴う動脈血栓モデルで、 抗血小板剤等 の有効性の評価に用いられている。  (5) Efficacy in an arterial thrombosis model using a hamster bag by oral administration The hamster bag was exposed under anesthesia, and the time of thrombus formation in microvessels caused by microscopic, electrical and ADP stimulation and its This model measures the time until the thrombus disappears. This model is an arterial thrombus model with platelet aggregation, and is used to evaluate the efficacy of antiplatelet agents.
実験にはゴールデンハムスターを用いた。 6— （4—ヒドロキシ一 6—メチル —2—ピリミジニル） —2—ナフチルォキシ酢酸 1 OmgZk gを経口投与し た。 陽性対照としてチクロビジン 1 0 OmgZk gを同様に経口投与した。 チク 口ビジンは市販されている抗血小板剤で、 ADPによる血小板凝集を抑制するこ と力報告されてレヽる (Yoshiharu Takiguchi et al. , Thrombosis and  Golden hamsters were used in the experiments. 6- (4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) -2-naphthyloxyacetic acid 1 OmgZkg was orally administered. As a positive control, ticlovidine 10 OmgZkg was orally administered in the same manner. Chikuguchi-vidin is a commercially available antiplatelet agent that has been reported to inhibit ADP-induced platelet aggregation (Yoshiharu Takiguchi et al., Thrombosis and
Haematostasis. , 1992, 68(4)， 460-463(1992)) 。 Haematostasis., 1992, 68 (4), 460-463 (1992)).
投与 1. 5時間後に麻酔下で、 頰袋を露出させた。 顕微鏡下、 微小動脈に電気 刺激を与え、 ADPを動脈内に放出させて、 微小動脈内におこる血栓形成時間お よびその血栓の消失までの時間を計測した。 Administration 1. Five hours later, the 頰 bag was exposed under anesthesia. Under a microscope, electricity to micro arteries Upon stimulation, ADP was released into the arteries, and the time required for thrombus formation in the microarteries and the time until the thrombus disappeared was measured.
その結果、 本発明化合物投与動物の微小動脈内に形成された血栓は、 陽性対照 群よりも速やかに消失し、 本発明化合物の有効性が証明された。  As a result, the thrombus formed in the microartery of the animal to which the compound of the present invention was administered disappeared more rapidly than the positive control group, demonstrating the effectiveness of the compound of the present invention.
(6) 125 I-フイブリンプレートを用いたフイブリン溶解活性亢進作用 (6) Enhancement of fibrinolytic activity using 125 I-fibrin plate
6— （4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリミジニル） 一 2 _ナフチルォキ シ酢酸をジメチルスルホキシド （DMSO) に溶解した後、 0. 1 5M塩化ナト リウムを含む 2 OmMリン酸緩衝液 （pH7. 4) で Ι μΜに希釈した。 Τ. I n o u eら (Thrombosis and Haemostasis, 79(3), 591-596， 1998) の方法に 準じて、 フイブリンクロットを作製した。 すなわち、 125ョード化フイブリノゲ ン （ 1 m g/m 1 ) を 96穴マイクロタイタープレートの各ゥエルに 100 μ 1 ずつ添加し、 乾燥させた後、 トロンビン （0. 5単位 Zm l ) を各ゥヱルに 10 ずつ添加し、 37 °Cで 3時間インキュベートし、 フイブリンクロットを作 製した。  6- (4-Hydroxy-1-6-methyl-1-pyrimidinyl) 12-naphthyloxyacetic acid is dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO), and then dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO). 2 OmM phosphate buffer containing 0.15M sodium chloride (pH 7 4. Diluted to ΙμΜ with 4). Τ. A fibrin clot was prepared according to the method of Inoue et al. (Thrombosis and Haemostasis, 79 (3), 591-596, 1998). That is, 100 μl of 125 iodinated fibrinogen (1 mg / m 1) was added to each well of a 96-well microtiter plate, and after drying, thrombin (0.5 unit Zml) was added to each well in 10 wells. , And incubated at 37 ° C for 3 hours to prepare a fibrin clot.
このフイブリンクロットを 20 mMリン酸緩衝液で洗浄後、 グルタミン酸タイ ブーヒ トプラスミノーゲン （終濃度 1 μ g/m l) 、 天然型 t一 PA (終濃度 1 単位 Zm l) をそれぞれのゥエルに 50 μ 1ずつ添加した。 ここに、 あらかじめ 調製しておいた 1 /ζΜ 6 - (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリミジニ ノレ） 一 2—ナフチルォキシ酢酸溶液を 100 μ 1添加し、 37。じで 1時間ィンキ ュペートした後、 ゥエル中の溶液及び溶液回収後のゥエルのそれぞれの放射能活 性をガンマ一カウンターで測定した。 フイブリン溶解活性として、 溶液とゥエル の放射能活性の和に対する溶液の放射能活性の比率を求めた。 コントロール （天 然型 t—ΡΑ及びグルタミン酸タイプ-プラスミノーゲン） に対する、 本発明化 合物添加系のフイブリン溶解活性の比を求めることにより、 本発明化合物のフィ ブリン溶解活性亢進作用を求めることができる。 その結果、 本発明化合物はコン トロール 1に対し 1. 4と、 優れたフイブリン溶解活性亢進作用を示した。 (7) 6 - (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリミジニル） 一 2—ナフチル ォキシ酢酸を 1 25、 250および 500mg/k gの用量で SD系ラットに 1 4日間反復経口投与したところ、 本発明化合物投与に起因した異常は認められな かった。 After washing the fibrin clot with 20 mM phosphate buffer, add 50 μl of Thai buche glutamate to plasminogen (final concentration 1 μg / ml) and natural t-PA (final concentration 1 unit Zml) to each well. Each μl was added. Here, 100 μl of a previously prepared 1 / ζΜ 6- (4-hydroxy-16-methyl-12-pyrimidinole) -12-naphthyloxyacetic acid solution was added, and 37. After incubating for 1 hour, the radioactivity of each of the solution in the well and the well after the solution was recovered was measured with a gamma counter. The ratio of the radioactivity of the solution to the sum of the radioactivity of the solution and the well was determined as the fibrinolytic activity. By determining the ratio of the fibrinolytic activity of the compound-added system of the present invention to the control (natural t-ΡΑ and glutamic acid-type plasminogen), the effect of the compound of the present invention on fibrinolytic activity can be determined. it can. As a result, the compound of the present invention exhibited an excellent fibrinolytic activity-enhancing effect of 1.4 against Control 1. (7) Repeated oral administration of 6- (4-hydroxy-6-methyl-1-pyrimidinyl) -12-naphthyloxyacetic acid to SD rats at 125, 250 and 500 mg / kg for 14 days showed that No abnormality was observed due to the administration of the compound of the present invention. won.
産業上の利用の可能性 Industrial applicability
本発明により、 線溶促進作用を有し、 かつ経口投与可能な抗血栓剤、 血栓溶解 剤が提供される。  According to the present invention, there are provided an antithrombotic agent and a thrombolytic agent which have a fibrinolysis promoting action and can be orally administered.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. ピリミジル基または 1—メチル—ヒダントイル基で置換された下記一般式 (1) で表されるナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 1. A naphthalene compound represented by the following general formula (1) substituted with a pyrimidyl group or a 1-methyl-hydantoyl group, a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
{式中、 {Where,
( 1 ) R 1は、  (1) R1 is
a . 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. ハロゲン原子、  b. halogen atom,
c . 水酸基、  c. hydroxyl group,
d. カルボキシ基、  d. carboxy group,
e . 一 OS03H、 e. one OS0 3 H,
f . -O-C !_6 Ak-R 1 a、 f. -OC! _ 6 Ak-R 1 a,
(ここで C i— 6 Akは C丄 — 6アルキレン基を意味し、 (Where C i-6 Ak is C丄- means 6 alkylene group,
R 1 aは、  R 1 a is
i) 水素原子、  i) hydrogen atom,
ϋ) 水酸基、  ϋ) hydroxyl group,
iii) カルボキシ基、  iii) a carboxy group,
iv) —COOR 1 b、  iv) —COOR 1 b,
v) — O (CO) Ri b,  v) — O (CO) Ri b,
vi) -N (R 1 c) (R i d) , または  vi) -N (R 1 c) (R i d), or
vii) 一 CO— N (Rl c) (R i d) を意味し、  vii) one CO—N (Rlc) (Rid),
R 1 bは C丄 — 9アルキル基を意味し、 R 1 b is C丄- means 9 alkyl group,
R l cおよび R l dは、 それぞれ同一または異なって  R lc and R ld are the same or different
i) 水素原子、  i) hydrogen atom,
ii) Cj— 6ァノレキノレ基、 iii) ァミノ置換 C 1—6アルキル基、 または、 モノまたはジじ — 6ァ ルキルァミノ置換 C！ _ 6アルキル基、 ii) Cj— 6- anolequinole group, iii) Amino substituted C 1-6 alkyl group or mono- or di-substituted 6- alkylamino substituted C! _ 6 alkyl group,
iv) カルボキシ基で置換された C i— 6アルキル基、  iv) a C i-6 alkyl group substituted with a carboxy group,
V) C丄 — 6アルコキシカルボニル基、 または V) C 丄 — 6 alkoxycarbonyl group, or
vi) C丄 — 6アルコキシカルボニル基で置換された C i— 6アルキル基 を意味する。 ） vi) C丄- 6 alkoxycarbonyl group means a substituted C i-6 alkyl group. )
g. C i— 6アルコキシカルボニル基で置換された C 2— 6アルケニル基、 ま たは . g C i-6 alkoxy C 2 is substituted with a carbonyl group - 6 alkenyl group, or is
h. — CO— N (R 1 c) (R i d) ,  h. — CO— N (R 1 c) (R i d),
(R 1 cおよび R 1 dの意味は、 上記と同じ）  (The meanings of R 1 c and R 1 d are the same as above.)
を意味し、  Means
(2) R2は、  (2) R2 is
a. 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. ハロゲン原子、 または  b. a halogen atom, or
c . -C！ _6 Ak -CO-N (Rl c) (R i d) c. -C! _ 6 Ak -CO-N (Rl c) (R id)
(じ 丄 — 6Ak、 R 1 cおよび R 1 dの意味は、 上記と同じ） (The meaning of じ — 6 Ak, R 1 c and R 1 d is the same as above.)
を意味し、  Means
(3) 環 Aは、 下記 a乃至 cの一般式で示されるピリミジル基または 1—メチ ルーヒダントイン基  (3) Ring A is a pyrimidyl group or a 1-methyluhydantoin group represented by the following general formulas a to c:
a. (環 A1)  a. (ring A1)
Figure imgf000123_0001
b. (環 A 2)
Figure imgf000123_0001
b. (ring A 2)
Figure imgf000123_0002
c. (環 A 3)
Figure imgf000123_0002
c. (ring A 3)
0 R" を意味し、 0 R "
(ここで R xは、  (Where R x is
a. 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. 水酸基、 または  b. hydroxyl group, or
C . C !_6アルキル基 C. C! _ 6 alkyl group
を意味し、  Means
Ryは、  Ry
a . 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. カルボキシ基、  b. carboxy group,
c ァミノ基で置換された C i— 6アルキル基、 d. C i— 6アルコキシカルボニル基、 a Ci- 6 alkyl group substituted with a camino group, d. Ci- 6 alkoxycarbonyl group,
e. 水酸基、  e. hydroxyl group,
f . シァノ基、 または  f. Syano group, or
g. アミジノ基  g. Amidino group
を意味し、  Means
R zは、  R z is
a . 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. 水酸基、  b. hydroxyl group,
c . ハロゲン原子、  c. a halogen atom,
d. アミノ基、  d. amino group,
e . -O-C 6Ak— R z 1 e. -OC 6 Ak— R z 1
(ここで C 6Akは C 6アルキレン基を意味し、(Where C 6 Ak means a C 6 alkylene group,
R z 1は、 R z 1 is
i ) 水素原子、 ϋ) 水酸基、 i) hydrogen atom, ϋ) hydroxyl group,
iii) フエ二ル基、 または C — 6アルコキシカルボニル基で置換されても よいフリル基、 iii) a furyl group which may be substituted with a phenyl group or a C- 6 alkoxycarbonyl group,
iv) カルボキシ基、  iv) carboxy group,
V ) -COOR z 2、  V) -COOR z 2,
一 O (CO) R z 2、  One O (CO) R z 2,
vii) — N (R z 3) (R z 4) 、 または  vii) — N (R z 3) (R z 4), or
vi) -CO-N (R z 3) (R z 4) を意味し、  vi) means -CO-N (R z 3) (R z 4),
R z 2は、 R z 2 is
i ) じ 丄— 9 ノレキノレ基、 i) di- 9 quinolene group,
ϋ ) ベンジノレ基、  ϋ) Benzinole group,
iii) モノまたはジヒ ドロキシ置換 C i— 6アルキル基、 または — 6アル コキシ基で置換された C i— eアルキル基 （該アルコキシ基は C — 6 アルコキシ基置換 C i— eアルコキシ基で置換されてもよい） 、 iv) フタルイミ ド基、 モルホリノ基、 ピリジル基およびピペリジノ基から 選ばれる複素環基で置換された Cェ—9アルキル基、 iii) a C i-6 alkyl group substituted with a mono- or dihydroxy-substituted C i-6 alkyl group or — 6 alkoxy group (the alkoxy group is substituted with a C 6 alkoxy group-substituted C i-e alkoxy group) Iv) a Ce-9 alkyl group substituted with a heterocyclic group selected from a phthalimid group, a morpholino group, a pyridyl group and a piperidino group;
V ) — N (R z 3) (R z 4) で置換された C丄— 9アルキル基、 vi) -CO-N ( (R z 3) (R z 4) で置換された C丄— 9アルキル基、 を意味し、 V) - N (R z 3 ) (R z 4) with substituted C丄- 9 alkyl group, vi) -CO-N (( R z 3) (C丄substituted with R z 4) - 9 An alkyl group,
R z 3および R z 4は、 それぞれ同一または異なって R z 3 and R z 4 are the same or different
i) 水素原子、  i) hydrogen atom,
ϋ) じ — 6了ノレキノレ基、 ϋ) J — 6 or more
iii) ァミノ置換 C — 6アルキル基、 または、 モノまたはジじ丄— 6アルキ ルァミノ置換 C！ _ 6アルキル基、 iii) Amino-substituted C- 6 alkyl group or mono- or di-- 6- alkylamino substituted C! _ 6 alkyl group,
iv) カルボキシ基で置換された Cェ—eアルキル基、  iv) a C-e alkyl group substituted with a carboxy group,
V ) C丄ー6アルコキシ力ノレボニル基、 V) C- 6 alkoxy alkoxy group
vi) C丄— 6アルコキシカルボニル基で置換された C — 6アルキル基、 vii) C丄—6アルコキシカルボニル置換 C i— 6アルキルカルボニル基、 viii) Cり— 6アルケニノレ基、 ix) 2—イミダゾリニル基、 または vi) C丄- 6 alkoxy C is substituted with a carbonyl group - 6 alkyl group, vii) C丄-6 alkoxycarbonyl-substituted C i-6 alkyl group, viii) C Ri - 6 Arukeninore group, ix) 2-imidazolinyl group, or
X ) ァミノ保護基  X) Amino protecting group
を意味する。 ）  Means )
f . C丄—6アルコキシカルボニルォキシ基、 . f C丄- 6 alkoxycarbonyl O alkoxy group,
g. -O-CO-N (R z 3) (R z 4) 、  g.-O-CO-N (R z 3) (R z 4),
(R z 3および R z 4の意味は、 上記と同じ。 ）  (The meaning of R z 3 and R z 4 is the same as above.)
h. Ci— 6アルコキシカルボニル基で置換された C 2— 6アルケニル基、 ま たは . h CI- 6 alkoxy C is substituted with a carbonyl group 2 - 6 alkenyl group, or is
C 2— 6アルケニルォキシ基 C 2 — 6 alkenyloxy group
を意味し、  Means
R10は、 酸素原子または— NH—を意味し、  R10 represents an oxygen atom or —NH—,
R 1 1は、 C丄— 6アルコキシカルボニル基で置換された C i— 6アルキル基を 意味する。 } R 1 1 is, C丄- means 6 alkoxycarbonyl C i-6 alkyl group substituted with a group. }
2. 環 Aが、 上記環 A 1で表わされるピリミジル基である下記一般式 （ 2 ) で 表わされる請求項 1記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  2. The naphthalene compound according to claim 1, wherein the ring A is a pyrimidyl group represented by the ring A1, represented by the following general formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000126_0001
(上記一般式 （2) において、 R l， R 2, Rx， R yおよび R zの意味は上記 と同じ。 ）
Figure imgf000126_0001
(In the general formula (2), the meanings of Rl, R2, Rx, Ry, and Rz are the same as described above.)
3. 環 A 1がナフタレン環の 6位に結合している下記一般式 （3) で表わされ る請求項 2記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  3. The naphthalene compound according to claim 2, which is represented by the following general formula (3) wherein ring A 1 is bonded to the 6-position of the naphthalene ring, a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0002
(上記一般式 （3) において、 R l， R2, Rx， Ryおよび R zの意味は上記 と同じ。 ） (In the above general formula (3), the meanings of Rl, R2, Rx, Ry and Rz are as described above. Same as. )
4. 環 Al力 下記一般式 （4) 乃至 （6) 力 なる群から選ばれるピリミジ ル基である請求項 2又は請求項 3記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれら の溶媒和物。  4. The naphthalene compound according to claim 2, which is a pyrimidyl group selected from the group consisting of the following general formulas (4) to (6), a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
[上記一般式 （4) 乃至 （6) において、 [In the above general formulas (4) to (6),
R 5は、  R 5 is
a . 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. 水酸基、 または  b. hydroxyl group, or
c . C i— 6アルキル基を意味し、 c. Ci— means a 6 alkyl group,
R 6は、  R 6 is
a . 水素原子、  a. hydrogen atom,
b. 水酸基、  b. hydroxyl group,
c . ロゲン原子、  c. Logen atom,
d. アミノ基、  d. amino group,
e . — O— C — fi Ak— R z 1 e. — O— C — fi Ak— R z 1
(ここで、 一 O— C _6 Ak _R z 1は、 請求項 1におけるそれと同意 である。 ） (Here, one O—C — 6 Ak — R z 1 is the same as that in claim 1.)
f . C —6アルコキシカルボニルォキシ基、  f. C—6 alkoxycarbonyloxy group,
g. -O-CO-N (R z 3) (R z 4)  g.-O-CO-N (R z 3) (R z 4)
(ここで、 2 3ぉょび!^ 24は、 請求項 1におけるそれと同意であ る。 ）  (Here, 23 ぉ! ^ 24 is the same as that in claim 1.)
h. C i—6アルコキシカルボニルォキシ基で置換された C 2— 6ァルケニル 基、 または h. C 2 — 6 alkenyl group substituted by Ci- 6 alkoxycarbonyloxy group, or
に C 2_6アルケニルォキシ基、 を意味し、 A C 2 _ 6 alkenyloxy group, Means
R 7は、  R 7 is
a . 水酸基、  a. hydroxyl group,
b. アミノ基、 または  b. amino group, or
c. —O— C — 6 Ak— R z 1を意味し、 c. —O— C — 6 Ak—R z means 1,
(ここで、 一 O— Ci— 6Ak— R z 1は、 請求項 1におけるそれと同意 である。 ） (Here, one O- Ci- 6 Ak- R z 1 is that the agreement in claim 1.)
R8は、  R8 is
a . 力ノレボキシ基、  a. Power noreoxy group,
b . C — 6—アルコキシカルボニル基、 b. C- 6 -alkoxycarbonyl group,
c . シァノ基、 または  c. a cyano group, or
d. アミジノ基を意味し、  d. means an amidino group,
R 9は、 ァミノ置換されてもよい C i— 6アルキル基を意味する。  R 9 represents a C i-6 alkyl group which may be amino-substituted.
(—般式 （6) 中における一 O— C — R z 1は、 請求項 1におけ るそれと同意である。 ） ]  (—O—C—R z 1 in the general formula (6) is the same as that in claim 1.)
5. 環 Aが、 環 A1— 1である、 下記一般式 （7) で表わされる請求項 4記載 のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  5. The naphthalene compound according to claim 4, wherein ring A is ring A1-1, represented by the following general formula (7), a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0001
(上記一般式 （7) において、 R l、 R2、 R 5および R 6の意味は上記と同 じ。 ) (In the above general formula (7), the meanings of R1, R2, R5 and R6 are the same as described above.)
6. 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 6 _メチルピリミジン一 4—ォ ール、 6—ァミノ一 2— （6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） ピリミジン一 4ーォ ール、 6— [4— (2—アミノエトキシ） 一 6—メチル一 2—ピリミジニル] 一 2—ナフトール .塩酸塩、 6— [4— (2 -N, N—ジメチルアミノエトキシ） 一 6—メチル— 2—ピリミジニル] — 2—ナフトール '塩酸塩、 2— N， N—ジ メチル一 {2— [6— (2 -N, N—ジメチルアミノエトキシ） 一 2—ナフチ ル] — 6—メチルピリ ミジニル— 4—ォキシ } ェチルァミン '二塩酸塩、 6— 6.2 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methylpyrimidine-14-ol, 6-amino-12- (6-hydroxy-12-naphthyl) pyrimidine-14-ol, 6- [4- (2-aminoethoxy) -1-6-methyl-1-pyrimidinyl] -12-naphthol.hydrochloride, 6- [4- (2-N, N-dimethylaminoethoxy) -16-methyl-2-pyrimidinyl ] — 2-Naphthol 'hydrochloride, 2-N, N-di Methyl-1- {6- [6- (2-N, N-dimethylaminoethoxy) -1-2-naphthyl] —6-methylpyrimidinyl-4-ethoxy} ethylamine Dihydrochloride, 6—
[4— (3—ァミノプロボキシ） 一6—メチル一2—ピリ ミジニル] —2—ナフ トール '塩酸塩、 6- [6—メチル _4_ (3—N—メチルァミノプロポキシ） —2—ピリ ミジニル] — 2—ナフトール '塩酸塩、 6_ [4— (6—ァミノへキ シルォキシ） — 6—メチル— 2—ピリ ミジニル] — 2—ナフトール '塩酸塩、 6 - [4一 (2-N, N—ジェチルアミノエトキシ） 一 6—メチル一 2—ピリ ミジ ニル] 一 2—ナフトール .塩酸塩、 6— [4— (2 -N, N—ジベンジルァミノ エトキシ） _ 6—メチル— 2—ピリ ミジニル] — 2—ナフトール '塩酸塩、 メチ ル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチノレ） 一6—メチル一4—ピリ ミジニルォ キシァセタート、 メチル 2_ (6—メ トキシカルボニルメ トキシ一 2—ナフチ ル） 一6—メチル一4—ピリ ミジェルォキシァセタート、 2_ (6—ヒ ドロキシ —2—ナフチル） —6—メチル—4—ピリ ミジニルォキシ酢酸、 ナトリウム 2 - (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジェルォキシァ セタート、 カリウム 2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一 6_メチル一 4 一ピリ ミジニルォキシァセタート、 2— (6—スルホ一 2—ナフチル） 一6—メ チル— 4 _ピリミジニルォキシ酢酸、 6— { 4— [ 2— （ 2—イミダゾリニルァ ミノ） エトキシ] —6—メチル—2—ピリミジニル} — 2—ナフトール ·塩酸塩、 6 - [4一 (2-N, N—ジァリルアミノエトキシ） 一6—メチル一2—ピリ ミ ジニル] 一 2—ナフトール '塩酸塩、 ェチル 5— [2— (6—ヒ ドロキシ— 2 —ナフチル） 一6—メチル一4一ピリ ミジニルォキシメチル] —2—フランカル ボキシラート、 2—ヒ ドロキシ一 6— (4—ヒ ドロキシー 6—メチルー 2—ピリ ミジニル） _丄—ナフチルァセトアミ ド、 6— [4- (2 -N, N—ジメチルァ ミノ） エトキシ— 6—メチルー 2—ピリ ミジニル] —2—ヒ ドロキシ一 1一ナフ チノレアセトアミ ド、 ェチル 2_ (1—力ルバモイルメチル一 2—ヒ ドロキシ一 6 _ナフチル） —6—メチル一4一ピリ ミジニルォキシァセタート、 2_ (1— カノレバモイルメチル一 2—ヒ ドロキシ _ 6—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリ ミジニルォキシ酢酸、 6_ (4—ァリルォキシ一 6—メチル _ 2—ピリ ミジニ ル） 一2—ナフトール、 6— (4—ベンジルォキシ一 6—メチル—2—ピリ ミジ ニル） 一2—ナフトール、 N， N—ジメチル一 [2_ (6—ヒドロキシ一 2—ナ フチル） 一6—メチル一4—ピリミジニルォキシ] ァセトアミ ド、 N， N—ジメ チル一 [2— (6 -N, N—ジメチルァミノカルボニルメ トキシ一 2 _ナフチ ル） —6—メチルー 4一ピリミジニルォキシ] ァセトアミ ド、 6— [4— (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） _ 6—メチル _ 2—ピリミジニル] ― 2—ヒ ドロキシ一 1—ナフチルァセトアミ ド、 6— [4— (2—アミノエトキ シ） 一 6—メチル一 2 _ピリミジニル] — 2—ヒ ドロキシ一 1一ナフチルァセト アミ ド '塩酸塩、 ェチル 3_{2— [2— (6—ヒ ドロキシ— 2—ナフチル） 一 6—メチル _ 4 _ピリミジニルォキシ] ェチル }ァミノ一 3—ォキソプロピオ ナート、 N— { 2 - [2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4 —ピリミジニルォキシ] ェチル } ァミノ酢酸 .塩酸塩、 2— (6—カルボキシメ トキシ— 2—ナフチル） 一 6—メチル—4—ピリミジニルォキシ酢酸、 ェチル 4- [2- (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニル ォキシ] ブチラート、 ェチル 4— {2— [6— (3—エトキシカルボニルプロ ポキシ） 一 2—ナフチル] _ 6 _メチル一4—ピリミジニルォキシ}プチラート、 4— [2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニル ォキシ] ブタン酸、 4— {2— [6— (3—カルボキシプロボキシ） 一2—ナフ チル]一 6—メチル一4—ピリミジニルォキシ}ブタン酸、 2— (6—ヒドロキシ 一 2—ナフチル） ピリミジン一 4， 6—ジオール、 メチノレ 6—ヒドロキシ一 2 - (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一4—ピリミジニルォキシァセタート、 メ チル 6—ヒ ドロキシ一 2— (6—メ トキシカルボニルメ トキシ一 2—ナフチ ノレ） 一4—ピリミジニルォキシァセタート、 2— (6—クロ口一 2—ナフチル） —6—メチルピリミジン一 4—オール、 6 _メチル一2— (2—ナフチル） ピリ ミジン一 4—オール、 メチル 6—メチルー 2 _ (2—ナフチル） 一 4—ピリミ ジニルォキシァセタート、 6—メチル一2— (2—ナフチル） —4—ピリミジニ ルォキシ酢酸、 2— [6—メチル—2— (2—ナフチル） —4—ピリミジニルォ キシ] ェチルァミン .塩酸塩、 メチル [2— (6—ヒ ドロキシ— 2—ナフチ ノレ） —6—メチルー 4一ピリミジニルォキシ] カルボキシラート、 ェチル 6— [2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一 4一ピリミジニルォキ シ] へキサナ一ト、 メチル （2 E) — 3— [6— (4—ヒ ドロキシ一 6—メチ ル一 2—ピリミジニル） _2—ナフチル] プロペナ一ト、 N— （2—アミノエチ ル） ― [2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 6—メチル一 4—ピリミジニ ルォキシァセトアミ ド ·塩酸塩、 2- [6- (3—ァミノプロボキシ） 一2—ナ フチル] —6—メチル—4—ピリミジニルォキシ酢酸.塩酸塩、 2_ { 6 - [N[4- (3-Aminopropoxy) 1-6-methyl-1-pyrimidinyl] —2-naphthol 'hydrochloride, 6- [6-Methyl_4_ (3-N-methylaminopropoxy) —2-pyrimidinyl] — 2-Naphthol 'hydrochloride, 6_ [4— (6-aminohexyloxy) — 6-methyl— 2-pyrimidinyl] — 2-Naphthol' hydrochloride, 6-[4- (2-N, N— 1-6-Methyl-2-pyrimidinyl] 1-Naphthol .hydrochloride, 6- [4- (2-N, N-dibenzylaminoethoxy) _ 6-methyl-2-pyrimidinyl] — 2-Naphthol 'hydrochloride, methyl 2- (6-hydroxy-12-naphthinole) 16-methyl-14-pyrimidinyloxy acetate, methyl 2_ (6-methoxycarbonylmethoxy-2-naphthyl) -16 —Methyl-1-pyri-migeloxyacetate, 2_ (6—hydroxy —2-na Tyl) -6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid, sodium 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimigeroxyacetate, potassium 2- (6-hydroxy2 —Naphthyl) 1-6_methyl-14 4-pyrimidinyloxyacetate, 2- (6-sulfo-1-2-naphthyl) 1-6-methyl—4_pyrimidinyloxyacetic acid, 6— {4— [2 — (2-imidazolinylamino) ethoxy] —6-methyl-2-pyrimidinyl} — 2-naphthol · hydrochloride, 6- [4- (2-N, N-diallylaminoethoxy) 16-methyl-12 —Pyrimidinyl] -1-2-naphthol 'hydrochloride, ethyl 5-—2 -— (6-hydroxy-2—naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxymethyl] —2-furancarboxylate, 2 —Hydroxy-6- (4-hydroxy-6-methyl-2-pyri) Midinyl) _ 丄 -naphthyl acetoamide, 6- [4- (2-N, N-dimethylamino) ethoxy-6-methyl-2-pyrimidinyl] -2-hydroxy-1-naphthinoleacetamide, ethyl 2_ (1-hydroxylbamoylmethyl-1-hydroxy-6-naphthyl) -6-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate, 2_ (1-canolebamoylmethyl-1-2-hydroxyhydroxy-6-naphthyl) -1 6-Methyl-1-pyrimidinyloxyacetic acid, 6_ (4-aryloxy-6-methyl_2-pyrimidinyl) 1-2-naphthol, 6— (4-benzyloxy-1-6-methyl-2-pyrimidi) Nyl) 1-2-naphthol, N, N-dimethyl-1- [2_ (6-hydroxy-12-naphthyl) -16-methyl-14-pyrimidinyloxy] acetoamide, N, N-dimethyl-1- [2— ( 6-N, N-dimethylaminocarbonylmethoxy-2-naphthyl) —6-methyl-4-1-pyrimidinyloxy] acetoamide, 6— [4- (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) _6-methyl _ 2-pyrimidinyl] ― 2-hydroxy-1-naphthylacetamide, 6- [4- (2-aminoethoxy) -1-6-methyl-2-pyrimidinyl] — 2-hydroxy-11-naphthylacetamide 'Hydrochloride, ethyl 3_ {2— [2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl _ 4 _pyrimidinyloxy] ethyl] amino-3-oxopropionate, N— {2-[2— (6-Hydroxy-2-naphthyl) 1-Methyl-4-pyri Midinyloxy] ethyl} aminoacetic acid .hydrochloride, 2- (6-carboxymethoxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid, ethyl 4- [2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 6-Methyl-14-pyrimidinyloxy] butyrate, ethyl 4- {2- (6- (3-ethoxycarbonylpropoxy) -12-naphthyl] _6_methyl-14-pyrimidinyloxy} butyrate, 4- [ 2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methyl-1-pyrimidinyloxy] butanoic acid, 4- {2- (6- (3-carboxypropoxy) -12-naphthyl] -1-6-methyl-1- 4-pyrimidinyloxy} butanoic acid, 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) pyrimidine-1,4,6-diol, methinole 6-hydroxy-12- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1,4-pyrimidinyloxy Acetate, methyl 6-Hydroxy-1-2- (6-Methoxycarbonylmethoxy-2-Naphthinole) 1-4-Pyrimidinyloxyacetate, 2- (6-Chloro-1-naphthyl) -6-Methylpyrimidine-1 4 —All, 6 _methyl-1-2- (2-naphthyl) pyrimidin-4-ol, methyl 6-methyl-2 _ (2-naphthyl) -14-pyrimidinyloxyacetate, 6-methyl1-2— ( 2-naphthyl) —4-pyrimidinyloxyacetic acid, 2- [6-methyl-2- (2-naphthyl) —4-pyrimidinyloxy] ethylamine.Hydrochloride, methyl [2- (6-hydroxy-2-naphthyl) Nore) —6-Methyl-4-1-pyrimidinyloxy] carboxylate, ethyl 6— [2- (6-Hydroxy-1-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxy Hexanath, methyl (2E) — 3— [6— (4-hydroxy-16-methyl-12-pyrimidinyl) _2—naphthyl] propenate, N— (2-aminoethyl) — [2- (6-Hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxyacetamide hydrochloride, 2- [6- (3-Aminopropoxy) 1-2-naphthyl] —6-methyl —4—Pyrimidinyloxyacetic acid; hydrochloride, 2_ {6-[N
― (2—アミノエチル） ァミノカルボニルメ トキシ] —2—ナフチル } _6—メ チル—4—ピリミジニルォキシ酢酸 .塩酸塩、 2— {1 _ [N— (2—アミノエ チル） ァミノカルボニルメチル] — 2—ヒ ドロキシ一 6—ナフチル } —6—メチ ル一 4—ピリミジニルォキシ酢酸 '塩酸塩、 2— (6—ヒドロキシ一 5—ョード ー2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピリミジニルォキシ酢酸、 ベンジノレ 2 - (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） _ 6 _メチル一4—ピリミジェルォキシァセ タート、 ノナニル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4— ピリミジニルォキシァセタート、 メ トキシメチル 2— (6—ヒドロキシー 2— ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジニルォキシァセタート、 2— [2 - (2 —メ トキシェトキシ） エトキシ] ェチル 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチ ル） 一6—メチル一4—ピリミジニノレオキシァセタート、 2—フタルイミ ドエチ ノレ 2_ (6—ヒドロキシ一 2 _ナフチノレ） 一 6—メチルー 4—ピリミジニルォ キシァセタート、 2— (N, N—ジメチルァミノ） ェチル 2— （6—ヒ ドロキ シ一 2—ナフチル） 一 6—メチル _ 2—ピリミジェルォキシァセタート、 2—モ ルホリノェチル 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチル一4—ピ リミジ二ルォキシァセタート、 2—ピリジルメチル 2— （6—ヒ ドロキシー 2 一ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジニルォキシァセタート、 2—ピペリジ ノエチル 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4一ピリミジ 二ルォキシァセタート、 ビバロイルォキシメチル 2— (6—ヒドロキシ一 2 _ ナフチル） 一 6—メチル一4—ピリミジェルォキシァセタート、 N， N_ジメチ ルァミノカルボニルメチル 2— (6—ヒ ドロキシー 2—ナフチル） 一 6—メチ ル一4一ピリミジニルォキシァセタート、 2—ヒ ドロキシェチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一6—メチルー 4—ピリミジニルォキシァセタート、 (S) 一 （ + ) —2， 3—ジヒ ドロキシプロピル 2— （6—ヒドロキシー 2— ナフチル） 一 6—メチル _ 4一ピリミジニルォキシァセタート、 6— (2—ピリ ミジニル） 一 2—ナフチルォキシ酢酸、 2— （6—クロ口 _ 2—ナフチル） 一 6 —メチル一 4—ピリミジニルォキシ酢酸、 2— [2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナ フチル） _ 6—メチル一 4一ピリミジニルォキシ] ェチル ァセタート、 2— {2- [6- (2—ヒ ドロキシエトキシ） 一2—ナフチル] —6—メチル一4— ピリミジニルォキシ}エタノール、 2— [2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチ ル） 一 6—メチル一4—ピリミジニルォキシ] エタノール、 6— （4—ヒ ドロキ シ— 6—メチル— 2—ピリ ミジニル） — 2—ナフトェ酸 '塩酸塩、 N— 2— (Ν' ， Ν， ージメチノレアミノ） ェチル 6 - (4 _クロ口一 6—メチノレ一 2— ピリミジニル） _ 2—ナフトェ酸アミ ド ·二塩酸塩、 6— (4—メチル _ 2—ピ リミジニル） 一 2 _ナフトェ酸'塩酸塩、 ェチル 3— [6— (4—ヒドロキシ —6—メチル一2—ピリミジニル） — 2—ナフチルカルボニル] ァミノプロピオ ナート '塩酸塩、 3— [6— (4—ヒドロキシ一 6 _メチル一2—ピリミジニ ノレ） 一 2—ナフチルカルボニル] ァミノプロピオン酸および Ν— 2— (Ν' ， N' —ジメチルァミノ） ェチル 6— (4—ヒ ドロキシ一 6—メチル一2—ピリ ミジニル） —2—ナフトェ酸アミ ド ·二塩酸塩からなる群から選ばれる請求項 5 記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 ― (2-aminoethyl) aminocarbonyl methoxy] —2-naphthyl} _6-methyl- 4 —pyrimidinyloxyacetic acid.hydrochloride, 2 — {1 _ [N— (2-aminoethyl) aminocarbonyl Methyl] — 2-Hydroxy-1-6-naphthyl} —6-Methyl-1-4-pyrimidinyloxyacetic acid 'hydrochloride, 2- (6-Hydroxy-15-odo-2-naphthyl) -16-Methyl-14— Pyrimidinyloxyacetic acid, benzinole 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) _ 6 _methyl-14-pyrimigeloxyacetate, nonanyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) 1-methyl 14-Pyrimidinyloxyacetate, methoxymethyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) 1-6-Methyl-14-pyrimidinyloxyacetate, 2- [2- (2-Methoxyxetoxy) ethoxy] ethyl 2— (6—hydroxy 2-naphthyl) 6-methyl-14-pyrimidinoleoxyacetate, 2-phthalimidinoethyl 2_ (6-hydroxy-12-naphthinole) 1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate, 2- (N, N-Dimethylamino) ethyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-2-pyrimigeroxyacetate, 2-morpholinoethyl 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) 16-Methyl-14-pyrimidinyloxyacetate, 2-pyridylmethyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) 1-6-methyl-14-pyrimidinyloxyacetate, 2-piperidinoethyl 2 — (6-Hydroxy-1-2-naphthyl) 1-6-methyl-4-1-pyrimidioxyloxyacetate, bivaloyloxymethyl 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) 1-6-methyl-14-pyrimigel Xyacetate, N, N-dimethylaminocarbonylmethyl 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyl oxyacetate, 2-hydroxylethyl 2- (6-hydroxy1-2 —Naphthyl) 1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate, (S) -1-(+) — 2,3-dihydroxypropyl 2 -— (6-hydroxy-2-— Naphthyl) 1-6-methyl_4-monopyrimidinyl oxyacetate, 6- (2-pyrimidinyl) 1-2-naphthyloxyacetic acid, 2- (6-cyclomouth_2-naphthyl) 16-methyl-14-pyrimidinyl Oxyacetic acid, 2- [2- (6-hydroxy-1-naphthyl) _6-methyl-14-pyrimidinyloxy] ethyl acetate, 2- {2- [6- (2-hydroxyethoxy) 12-naphthyl] —6-methyl-14-pyrimidinyloxy} ethanol, 2- [2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1-6-methyl-14-pyrimidinyloxy] ethanol, 6— ( 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl) 2-Naphthoic acid 'Hydrochloride, N-2-((Ν', Ν, dimethinoleamino)) ethyl 6-(4 _ Methinole 2-pyrimidinyl) _2-naphthoic acid amide dihydrochloride, 6- (4-methyl_2- Limidinyl) mono-naphthoic acid'hydrochloride, ethyl 3- [6- (4-hydroxy-6-methyl-1-pyrimidinyl) -2-naphthylcarbonyl] aminopropionate hydrochloride, 3- [6 -— (4— Hydroxy-6-methyl-12-pyrimidinol) -2-naphthylcarbonyl] aminopropionic acid and Ν-2-((Ν ', N'-dimethylamino) ethyl 6- (4-hydroxy-1-6-methyl-12-) The naphthalene compound according to claim 5, selected from the group consisting of pyrimidinyl) -2-naphthoic acid amide dihydrochloride, a salt thereof, or a solvate thereof.
7. 2 - (6—ヒ ドロキシ _ 2 _ナフチル） 一6—メチノレ一 4—ピリミジニル ォキシ酢酸、 ナトリウム 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） —6—メチル —4—ピリミジニルォキシァセタートおよびカリウム 2— (6—ヒ ドロキシー 2 _ナフチル） 一 6—メチルー 4—ピリミジニルォキシァセタートからなる群か ら選ばれる、 請求項 6記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  7.2 2- (6-Hydroxy_2-naphthyl) 16-Methynole-1-pyrimidinyloxyacetic acid, sodium 2- (6-Hydroxy-1-2-naphthyl) -6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetator 7. The naphthalene compound according to claim 6, which is selected from the group consisting of potassium and potassium 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetate, a salt thereof, or a solvate thereof. .
8. 尺 1が水酸基または—0—じ1—6八 — 1^ 1 &でぁり、 R 2が水素原子 であり、 R 5がメチル基であり、 かつ、 R 6が水酸基または— O— C丄— 6 Ak — R z 1である請求項 5記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和 物。 8. scale 1 hydroxyl group, or -0- Ji 1 - 6 eight - 1 ^ 1 & Deari, R 2 is hydrogen atom, R 5 is a methyl group, and, R 6 is a hydroxyl group or - O- C丄- 6 Ak - naphthalene compound of claim 5 wherein the R z 1, a salt thereof, or a solvate thereof.
(C！ _ 6 A k , R l aおよび R z lは、 請求項 1におけるそれと同意であ る。 ） (C! _ 6 A k, R la and R zl are Ru it consent der in claim 1.)
9. 環 Aが、 環 A 1—2である、 下記一般式 （8) で表わされる請求項 4記載 のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 9. The ring A is a ring A1-2 represented by the following general formula (8). Or a salt or solvate thereof.
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001
(上記一般式 （8) において、 R l、 R2、 R 7および R 8の意味は上記と同 じ。 ） (In the above general formula (8), the meanings of R1, R2, R7 and R8 are the same as above.)
10. R 1が水酸基または— O— Ci— 6Ak— R 1 aであり、 R 2が水素原子 であり、 かつ、 R7が水酸基、 アミノ基または一 O— C丄— 6 Ak— R z 1であ る請求項 9記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 10. R 1 is a hydroxyl group or — O— Ci— 6 Ak—R 1 a, R 2 is a hydrogen atom, and R7 is a hydroxyl group, an amino group or one O—C 丄 — 6 Ak—R z 1 10. The naphthalene compound according to claim 9, which is a salt thereof, or a solvate thereof.
(C — 6 A k、 R 1 aおよび R z 1は、 請求項 1におけるそれと同意であ る。 ） (C - 6 A k, R 1 a and R z 1 is Ru it consent der in claim 1.)
11. ェチル 4—ヒドロキシ一 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 5— ピリミジンカルボキシラート、 4— t—ブトキシカルボニルメ トキシ一 2— (6 11.Ethyl 4-hydroxy-12- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1-pyrimidinecarboxylate, 4-t-butoxycarbonylmethoxy-2- (6
—ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボン酸、 ェチル 4一 （2 — t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） 一 2— (6—ヒドロキシ一 2—ナフ チル） — 5—ピリミジンカルボキシラート、 ェチル 4— (2—アミノエトキ シ） 一2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボキシラー ト '二塩酸塩、 4— (2— t—ブトキシカルボニルアミノエトキシ） _2_ (6 —ヒドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボン酸、 4— (2—ァミノ エトキシ） 一2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボン 酸 ·二塩酸塩、 ェチル 4ーメ トキシ一 2— (6—メ トキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボキシラート、 4—メ トキシ一2— (6—メ トキシ一 2—ナ フチル） 一 5—ピリミジンカルボン酸、 ェチル 4—アミノー 2— (6—ヒ ドロ キシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボキシラート、 4—ヒドロキシ一 2 一 （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 5—ピリミジンカルボ二トリル、 2— (6—ヒ ドロキシー 2 _ナフチル） 一4—ヒ ドロキシ一 5—ピリミジンカルボキ シアミジン .塩酸塩、 4—ァミノ一 2— （6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） 一 5 —ピリミジンカルボン酸、 6— (4—ァミノ一 5—カルボキシ一 2—ピリミジニ ノレ） 一 2—ナフチルォキシ酢酸、 ェチル 5 _エトキシカルボニル— 2— (6— エトキシカルボニルメ トキシ— 2—ナフチル） 一4—ピリミジニルォキシァセタ ート、 5—カルボキシ一 2— (6—カルボキシメ トキシ一 2—ナフチル） 一 4一 ピリミジニルォキシ酢酸、 ェチノレ 2— (6—ヒ ドロキシ一 2—ナフチル） _4 ーメ トキシ一 5—ピリミジンカルボキシラートおよび 2 _ (6—ヒドロキシー 2 —ナフチル） 一4—メ トキシ— 5—ピリミジンカルボン酸からなる群から選ばれ る請求項 9記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 —Hydroxy-1-naphthyl) -1-5-pyrimidinecarboxylic acid, ethyl 4- (2—t-butoxycarbonylaminoethoxy) 1-2— (6-hydroxy-12-naphthyl) —5-pyrimidinecarboxylate, ethyl-4— (2-aminoethoxy) 1-2- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1-5-pyrimidinecarboxylate 'dihydrochloride, 4- (2-t-butoxycarbonylaminoethoxy) _2_ (6-hydroxy-1 2 —Naphthyl) -1-5-pyrimidinecarboxylic acid, 4- (2-aminoethoxy) 1-2— (6-hydroxy-1-2-naphthyl) -1-5-pyrimidinecarboxylic acid dihydrochloride, ethyl 4-methoxy-1 2— (6-Methoxy-2-naphthyl) -1-5-pyrimidine carboxylate, 4-methoxy-12- (6-Methoxy-12-naphthyl) -1-5-pyrimidinecarboxylic acid, ethyl 4-amidoー 2— (6-Hydroxy-1-2-naphthyl) -1-5-pyrimidine carboxylate, 4-hydroxy-12- (6-hydroxy-12-naphthyl) -1-5-pyrimidine carbonitrile, 2- (6— Hydroxy-2-naphthyl) 14-hydroxy-5-pyrimidinecarboxamidine hydrochloride, 4-amino-1 2- (6-hydroxy1-2-naphthyl) -1 5 —Pyrimidinecarboxylic acid, 6— (4-Amino-5-carboxy-12-pyrimidinole) -12-naphthyloxyacetic acid, ethyl 5 _ethoxycarbonyl—2— (6-ethoxycarbonylmethoxy-2-naphthyl) 14— Pyrimidinyloxyacetate, 5-carboxy-12- (6-carboxymethoxy-12-naphthyl) -14-Pyrimidinyloxyacetic acid, ethinole 2- (6-hydroxy-12-naphthyl) _4- 4-methoxy 10. The naphthalene compound, salt or solvate thereof according to claim 9, wherein the naphthalene compound is selected from the group consisting of 5-pyrimidine carboxylate and 2_ (6-hydroxy-2-naphthyl) -14-methoxy-5-pyrimidinecarboxylic acid. object.
12. 環 Aが、 環 A 1 _ 3である、 下記一般式 （9) で表わされる請求項 4記載 のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  12. The naphthalene compound according to claim 4, wherein ring A is ring A1_3, represented by the following general formula (9), a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001
(上記一般式 （9) において、 R 1、 R 2、 R 9、 C — 6 Akおよび R z 1の 意味は上記と同じ。 ） (In the general formula (9), R 1, R 2, R 9, C - means of 6 Ak and R z 1 are as defined above.)
13. R 1が水酸基または— O— C丄— 6Ak— R 1 aである請求項 1 2記載の ナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 13. R 1 is a hydroxyl group or - O-C丄- 6 Ak- R 1 a is a claim 1 2 naphthalene compounds described, a salt thereof, or a solvate.
(C — 6Akおよび R 1 aは、 請求項 1におけるそれと同意である。 ） (C - 6 Ak and R 1 a is same meaning as that in claim 1.)
14. ナフタレン化合物が、 5— (6—ァミノへキシル） 一2— （6—ヒ ドロキ シー 2—ナフチル） 一6—メチルー 4一ピリミジニルォキシ酢酸である請求項 1 2記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  14. The naphthalene compound according to claim 12, wherein the naphthalene compound is 5- (6-aminohexyl) 1-2- (6-hydroxy-2-naphthyl) -6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid. Salts or solvates thereof.
15. 環 A1が、 下記一般式 （10) で表わされるピリミジン環 A1— 1であり、  15. Ring A1 is a pyrimidine ring A1-1 represented by the following general formula (10),
(10) 環 A1— 1(10) Ring A1— 1
Figure imgf000134_0002
(上記一般式 （10) において、 R5および R6の意味は上記と同じ。 ） かつ、 該環 A1— 1がナフタレン環の 5位に結合した下記一般式 （1 1) で表わ される請求項 1又は請求項 2記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶 媒和物。
Figure imgf000134_0002
(In the general formula (10), the meanings of R5 and R6 are the same as described above.) And the ring A1-1 is bonded to the 5-position of the naphthalene ring, and is represented by the following general formula (11). 3. The naphthalene compound according to claim 1 or 2, a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
(上記一般式 （1 1) において、 Rl、 R2、 R5および R6の意味は上記と同 じ。 ） (In the general formula (11), the meanings of Rl, R2, R5 and R6 are the same as described above.)
16. R 1が水酸基または— O— C丄— 6 Ak— R 1 aであり、 R 2が水素原子 であり、 R 5がメチル基であり、 かつ、 R 6が水酸基または— O— C i_6 Ak 一 Rz 1である請求項 15記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒 和物。 16. R 1 is a hydroxyl group or - O-C丄- 6 AK- a R 1 a, R 2 is a hydrogen atom, R 5 is a methyl group, and, R 6 is a hydroxyl group or - O-C i_ 16. The naphthalene compound according to claim 15, which is 6 Ak-Rz 1, a salt thereof, or a solvate thereof.
(C J _ 6 A k , R l aおよび R z lは、 請求項 1におけるそれと同意であ る。 ） (CJ _ 6 A k, R la and R zl are Ru it consent der in claim 1.)
17. 化合物が、 2— (6—ヒ ドロキシ一 1 _ナフチル） 一 6—メチルピリ ミジ ン一 4一オール、 メチル 2— (6—ヒ ドロキシ一 1—ナフチル） 一6—メチル —4一ピリミジニルォキシァセタートまたは 2_ (6—ヒドロキシ一 1—ナフチ ル） —6—メチルー 4一ピリミジニルォキシ酢酸である請求項 1 6記載のナフタ レン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  17. The compound is 2- (6-hydroxy-1-naphthyl) -1-6-methylpyrimidin-14-ol, methyl 2- (6-hydroxy-1-1-naphthyl) -1-6-methyl-4-pyrimidinylo 17. The naphthalene compound according to claim 16, which is xyacetate or 2_ (6-hydroxy-1-naphthyl) -6-methyl-4-pyrimidinyloxyacetic acid, a salt thereof, or a solvate thereof.
18. 環 Aが環 A2である、 下記一般式 （1 2) で表わされる請求項 1記載のナ フタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  18. The naphthalene compound according to claim 1, wherein ring A is ring A2, represented by the following general formula (12), a salt thereof, or a solvate thereof.
(12)(12)
Figure imgf000135_0002
(上記一般式 （1 2) において、 R l、 R2、 Rx、 尺7ぉょぴ1 2の意味は上 記と同じ。 ）
Figure imgf000135_0002
(In the above general formula (12), the meanings of Rl, R2, Rx, and shaku 12 are the same as described above.)
19. R2および Ryがともに水素原子であり、 R 1が水酸基または— O— C i — 6Ak— R l aであり、 2が水酸基または_0—じ1—6 1^— 1^ 2 1であり、 かつ Rxがメチル基である請求項 18記載のナフタレン化合物、 その塩またはそ れらの溶媒和物。 19. R2 and Ry are both hydrogen atoms, R 1 is a hydroxyl group or —O—C i — 6 Ak—R la, 2 is a hydroxyl group or _0—di 1 — 6 1 ^ —1 ^ 21 19. The naphthalene compound according to claim 18, wherein Rx is a methyl group, a salt thereof, or a solvate thereof.
(C !_6 Ak, R 1 aおよび R z 1は、 請求項 1におけるそれと同意であ る。 ） (C! _ 6 Ak, R 1 a and R z 1 are the same as those in claim 1.)
20. 化合物が 6— [2 - (4—ヒドロキシ一 6—メチルー 2—ピリミジニル） ェチル] —2—ナフチルォキシ酢酸である請求項 1 9記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  20. The naphthalene compound, salt or solvate thereof according to claim 19, wherein the compound is 6- [2- (4-hydroxy-1-6-methyl-2-pyrimidinyl) ethyl] -2-naphthyloxyacetic acid.
21. 環 Aが環 A3である、 一般式 （1 3) で表わされる請求項 1記載のナフタ レン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  21. The naphthalene compound according to claim 1, wherein ring A is ring A3, represented by the general formula (13), a salt thereof, or a solvate thereof.
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0001
(上記一般式 （1 3) において、 Rl、 R2、 R 10および R 1 1の意味は上記 と同じ。 ） (In the general formula (13), the meanings of Rl, R2, R10 and R11 are the same as described above.)
22. R 1が _0— C丄— 6 Ak— R 1 a (C丄— 6 A kおよび R 1 aの意味は上 記と同じ） であり、 R2が水素原子である、 請求項 21記載のナフタレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。 22. R 1 is _0- C丄- 6 AK- R 1 a (C丄- means of 6 A k and R 1 a is a top Symbol same) and, R2 is a hydrogen atom, according to claim 21, wherein Naphthalene compounds, their salts or their solvates.
23. 化合物が、 1—メチル一 3—メ トキシカルボニルメチル _ 5— (6—メ ト キシカルボニルメ トキシー 2—ナフチルメチレン） ヒダントインまたは 1—メチ ル一3—メ トキシカルボニルメチル一 5— (6—メ トキシカルボニルメ トキシー 2—ナフチルメチレン） ヒダントイン一 2 Γミ ドである請求項 22記載のナフ タレン化合物、 その塩またはそれらの溶媒和物。  23. If the compound is 1-methyl-1-3-methoxycarbonylmethyl_5— (6-methoxycarbonylmethoxy-2-naphthylmethylene) hydantoin or 1-methyl-3-methoxycarbonylmethyl 5- (6 23. The naphthalene compound, a salt thereof, or a solvate thereof according to claim 22, which is -methoxycarbonylmethoxy-2-naphthylmethylene) hydantoin-12-mide.
24. 請求項 1乃至請求項 23のいずれか 1項に記載のナフタレン化合物、 その 塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有してなる医薬組成物。24. The naphthalene compound according to any one of claims 1 to 23, A pharmaceutical composition comprising a salt or a solvate thereof as an active ingredient.
25. 前記医薬組成物が血栓溶解剤である請求項 2 4に記載の医薬組成物。25. The pharmaceutical composition according to claim 24, wherein the pharmaceutical composition is a thrombolytic agent.
26. 前記医薬組成物が線溶促進剤である請求項 2 4に記載の医薬糸且成物。26. The pharmaceutical composition according to claim 24, wherein the pharmaceutical composition is a fibrinolysis promoter.
27. 前記医薬組成物が抗血栓剤である請求項 2 4に記載の医薬組成物。 27. The pharmaceutical composition according to claim 24, wherein the pharmaceutical composition is an antithrombotic agent.
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