WO2001070687A1 - Indoles for treating diseases that can be treated using thyroid hormones - Google Patents

Indoles for treating diseases that can be treated using thyroid hormones Download PDF

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WO2001070687A1
WO2001070687A1 PCT/EP2001/003144 EP0103144W WO0170687A1 WO 2001070687 A1 WO2001070687 A1 WO 2001070687A1 EP 0103144 W EP0103144 W EP 0103144W WO 0170687 A1 WO0170687 A1 WO 0170687A1
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hydrogen
different
mmol
cycloalkyl
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PCT/EP2001/003144
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Helmut Haning
Gunter Schmidt
Josef Pernerstorfer
Carsten Schmeck
Ulrich Müller
Hilmar Bischoff
Verena Vöhringer
Peter Reinemer
Heiner Apeler
Delf Schmidt
Willi Jonghaus
Christiane Faeste
Martin Zoche
Markus Hauswald
Michael Woltering
Axel Kretschmer
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Definitions

  • the invention relates to new indole derivatives, processes for their preparation and their use in pharmaceuticals.
  • EP-A-580 550 describes oxamic acid derivatives which have cholesterol-lowering properties in mammals.
  • the reduction in plasma cholesterol, in particular LDL cholesterol, is emphasized as a pharmacological property.
  • Cholesterol-lowering effects are also described in EP-A-188 351 for certain diphenyl ethers with thyroid hormone-like effects which clearly differ in chemical structure from the compounds according to the invention.
  • WO 99/50268 discloses substituted indolalkane carboxylic acids which are suitable for the treatment of chronic complications caused by diabetes mellitus.
  • WO 95/20588 discloses indole derivatives which act as 5-HT r agonists.
  • WO 98/11895 discloses the use of 5-HT-agonists for the treatment of
  • US-A-5 468 899 relates to bicyclic aryl compounds with selective properties as LTB4 antagonists.
  • EP-A 377 450 discloses substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives which act as 5-lipoxygenase inhibitors.
  • JP-A 07145 147 discloses testosterone-5-alpha-reductase inhibitors derived from benzoic acid, which can be used to treat prostate cancer and certain hair loss disorders.
  • GB-A-2 253 848 describes di-ortho-substituted phenyl-indole in the phenyl part
  • Described ethers with herbicidal activity which can be used as crop protection agents. Thyromimetic effects have so far not been known for these ortho-substituted indoles.
  • the object of the invention is to provide new compounds with improved, in particular pharmaceutical, effects.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, (C j -Cg) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, at least one is not equal to hydrogen for both substituents and is in the ortho position to the bridge bond,
  • R 3 for a head group with optionally derivatized carboxyl radical preferably of the formula
  • A represents CH 2 , O, S, CO or NR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 6 ) alkyl or (C 3 -Cg) cycloalkyl or for the group - (CH) n - ( CO) m is -O- (C r C 4 ) -alkyl,
  • n stands for a number from 0 to 3
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR ⁇ R 12 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) -
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, nitro, (-C-C4) alkyl, or the rest of the formula NR 18 R 19 , where R 18 and R 19 are those for R 10 have the meaning given and can be identical or different with this substituent,
  • R 6 represents halogen or has the meaning given for R 8 and is identical or different with this substituent or for the rest
  • R 20 and R 21 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) -
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen or an acyl group, the physiological
  • Conditions can be split off to form an NH function, preferably represents hydrogen or acetyl,
  • a 5- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic optionally benzo-fused heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, i.e. a heterocycle which can contain one or more double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom.
  • Examples include: tetrahydrofur-2-yl, tetrahydrofur-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolin-1-yl, piperidin-1-yl, piperididine 3-yl, 1,2-dihydropyridin-l-yl, 1,4-dihydropyridin-l-yl, piperazin-1-yl, morpholine-l-yl, azepin-1-yl, 1,4-diazepine l-yl, furan-yl, pyrrol-yl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrimidinonyl, pyridazinonyl.
  • pyridyl pyrimidyl
  • pyridazinyl pyrimidinonyl
  • pyridazinonyl pyridazinonyl and thiophenyl.
  • Derivatized carboxyl radicals in the definition of the substituent R 3 preferably mean groups which can be broken down in the sense of a prodrug to give the carboxylic acid or its salts, for example and preferably halides, anhydrides, esters and / or amides.
  • alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having preferably 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkyl radical is preferred with 1 to 3 to carbon atoms.
  • the following may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • aryl stands for an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention represents a cycloalkyl group with preferably 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemic fora, like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids.
  • Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfon are preferred onic acid, toluenesulfonic acid or
  • Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as, for example, metal or ammonium salts.
  • bases such as, for example, metal or ammonium salts.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine,
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example magnesium or calcium salts
  • ammonium salts which are derived
  • Ethylenediamine or 2-phenylethylamine Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 is in the para position to the bridge bond
  • A represents CH 2 .
  • n 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR n R 12 , (C r C 6 ) - alkyl, (C 3 -C 8 ) -
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 ) -alkyl,
  • R 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
  • R 20 and R 21 together represent oxygen, or are each identical or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or the radical -NR 15 R 16 stand and
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl . where at least one of the two substituents is not hydrogen and is in the ortho position to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are in the ortho position,
  • A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 is in the para position to the bridge bond
  • A stands for O
  • n 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR U R 12 , (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 cycloalkyl, (Cg-C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic Cs- Cio-membered heterocycle having up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, Nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) -
  • Cycloalkyl, O-CO-R 13 , -CO-OR * 4 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOOR 17 are substituted, where R 10 , RU, R * 2 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (Cj-C) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn may be by amino or (-C-C4) ⁇ Alko y are substituted, R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 alkyl,
  • R 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
  • R 20 and R 2 1 together represent oxygen, or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, (-C-C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy or the radical -NR 15 Rl 6 stand and
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
  • Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 is in the para position to the bridge bond
  • A represents NR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C 3 -C 7 cycloalkyl,
  • n 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 1 °, NRüR 2 , (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C 5 -C ⁇ o-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and
  • Heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy, (C 3 - C 8 > cycloalkyl, O-CO-R 13 , -CO-OR 14 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOOR 17 are substituted, where R 1 °, RU, R n , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R l?
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or
  • R 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
  • R 20 and R 2 together represent oxygen, or are in each case identical or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or the radical -NR 15 Rl 6 and
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
  • Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not hydrogen and is in the ortho position to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are in the ortho position, for a head group with optionally derivatized carboxyl radical, preferably of the formula
  • A represents CH 2 , O or NR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or for the group - (CH 2 ) n -
  • n the number 0 or 1
  • n 1 or 2
  • R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NRURI 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (Cg-C j o ⁇ aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5 is a 10-membered heterocycle having up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxyl, Cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C r C 4 ) alkoxyphenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O-CO -R 3 , -CO-OR 14 , -CO-
  • NR15R16 ? -NHCORl 7 or -NHCOOR 17 are substituted, where Rl °, RU, R ! 2 , R, Rl 4 , R 5 , R16 and R i7 are the same or different and are each hydrogen, benzyl, (-Cg ⁇ alkyl or ( C 3 -Cg) - cycloalkyl, which in turn are optionally mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, hydroxy, amino, -CO-O (C r C 4 ) -alkyl, -NH-CO- O (C 1 -C 4 ) -alkyl, -O-CO- (C r C 4 ) -alkyl, imidazolyl, hydroxyphenyl or (Cj-C) - alkoxy are substituted,
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 ) -alkyl,
  • R 6 represents chlorine, fluorine, bromine or has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
  • R 20 and R 2i together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group, or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxyl, (C j -C) - alkoxy or the radical -NR i5 R 16 and
  • R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents oxygen or CH 2
  • Rl and R 2 are the same or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , vinyl or cyclopropyl, where both substituents are in the ortho position to the bridge bond,
  • R 3 stands for the group - ⁇ R 9 - (CO) m -R 8 in the para position to the bridge bond, where
  • R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • R 8 stands for (-C f -alkyl, pyridyl, OR ° or NRl R,
  • R 1 °, RU and R 12 are hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • R 4 and R 5 represent hydrogen, methyl, fluorine or chlorine
  • R 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, NR Ü Rl 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C5-C ⁇ o-membered heterocycle having up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, Hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (-CC 4 ) - alkyl, (Ci
  • R 20 and R 1 together represent oxygen, or are each identical or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C1-C4) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or the radical -NRl 5 Rl 6 and
  • R 22 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , N Ü R 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C5-C ⁇ o-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and
  • Heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 - C 8 cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NRl 5 Rl 6 or -NHCOORI 7 are substituted, where Rio, Rll, Rl 2 , Rl3 R14 ⁇ R 15 5 R 16 and R 17 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (-C ⁇ C4) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (C1-C4) alkoxy,
  • R 7 represents hydrogen
  • Rl and R 2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , ninyl or cyclopropyl, both substituents being in the ortho position to the bridge bond,
  • R 3 stands for the group -O- (CH) n -CO-R 8 in the para position to the bridge bond, where
  • R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • n 1
  • R 8 represents (dC ⁇ alkyl, pyridyl, ORl ° or ⁇ Rl R 2 ,
  • Rio, RU and R ⁇ 2 are hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C6) -cycloalkyl,
  • R 4 and R 5 represent hydrogen, methyl, fluorine or chlorine
  • R 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, N Ü R 2 , (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-C ⁇ 0 ) aryl, or for a saturated , unsaturated or aromatic C 5 -hedral heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the S, O and / or ⁇ series, the aforementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being distinguished by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, ⁇ itro, amino, CF 3 , (C1-C4) - alkyl, (Cj- C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , - CO-O-Rl 4 , -CO- ⁇ R15R16 or -NHCOORl 7 are substituted, where Rl °, Rl 1 ,
  • R 20 and R 21 together represent oxygen, or are each the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (-C-C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or the radical -NRl 5 Rl 6 and
  • R 22 for hydrogen, hydroxy, ORl °, NR Ü R 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (Cg-Cio aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C5- C ⁇ stands ⁇ -gtiedrigen heterocycle having up to three identical or different hetero atoms from the series S, O and / or N, where the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally same by one, two or three or! various substituents from the group halogen, hydroxy,
  • Cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOORI 7 are substituted, where Rl °, RU, R ⁇ 2 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and Rl 7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (Cj C) -alkyl or (C 3 -Cg) -cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (CC 4 ) -alkoxy,
  • R 7 represents hydrogen
  • Z represents CH 2 or in particular oxygen
  • Rl and R 2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , ninyl or cyclopropyl, both substituents being in the ortho position to the bridge bond,
  • R 3 for the group -O- (CH 2 ) n -CO-R 8 or preferably for the group ⁇ R 9 - (CH) n - (CO) m -R 8 , each of which is in the para position to the bridge bond,
  • Cycloalkyl, -CO-CO-O- (-C-C 4 ) alkyl or in particular hydrogen, means
  • n represents the number 1 or in particular 2,
  • n the number 1 or 0,
  • R 8 for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl or n-hexyl, thiophenyl, pyridyl or for the groups -CH 2 -O- benzyl, ORI ° or ⁇ R 1 ! R ! 2
  • Rio stands for hydrogen, or straight-chain or branched alkyl with up to 7 carbon atoms optionally substituted by hydroxy, where R n and R 12 are identical or different and represent hydrogen,
  • R 4 and R 5 represent methyl, fluorine or chlorine or in particular hydrogen
  • R 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, R Ü R 2 , methyl ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl, (C 3 -C6) cycloalkyl, (Cg-C ⁇ o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) -Cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NRl 5
  • R 22 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , R.HR! 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-C 1 o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three the same or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and
  • Heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 - C 8 ) - Cycloalkyl, O-CO-R 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NR 15 Rl 6 or -NHCOORl 7 are substituted, where R 10 , RU, R 12 , Rl 3 , R i4 , R i5 , R 6 and Rl 7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (C - C) alkyl or (C 3 -C6) cycloalkyl, which in turn may be substituted by amino or (Cj-C 4 ) - A_koxy are substituted,
  • R 7 represents hydrogen
  • radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals.
  • Ner compounds of the formula (I) in which Z represents oxygen are particularly preferred.
  • ⁇ H-CO-CO-R 8 is in the para position to the bridge bond and R 8 has the meanings given for a group which can be degraded in the sense of a prodrug to carboxylic acid or its salts.
  • Neritatien of formula (I) in which Rl and R 2 are both arranged in the meta position to each other and in particular both in the ortho position to Z and for chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyclopropyl and in particular
  • inventive compounds of the general formula (I) can be prepared by reacting reactive indole derivatives of the general formula (II) with reactive phenyl derivatives of the general formula (III)
  • R 3 ' has the meaning given for R 3 or represents ⁇ O 2 , NH 2 or NPG,
  • PG stands for a protective group
  • X and Y each represent groups of opposite reactivity, where, for example, X can be an electrophilic radical which reacts with a nucleophilic Y substituent and vice versa
  • Z ' has the meaning given for Z or represents CHOH
  • Coupling catalysts such as Pd and / or Cu compounds may be mentioned as examples of catalysts.
  • indoles of the general formula (II) which can be used according to the invention are known or can be prepared by known methods (compare, for example, Oza i et al., Heterocycles, 1999, 51, pp. 727-731, Harvey et al., J. Chem. Soc 1959, 473;
  • phenyl derivatives of the general formula (III) are also known or can be prepared by known methods (compare, for example, EP 580 550 A).
  • the reaction of the starting compounds (II) with (HI) generally takes place under normal pressure. However, it can also be carried out under increased or reduced pressure.
  • the reaction can be carried out in a temperature range from -100 ° C to 200 ° C, preferably between -78 ° C and 150 ° C in the presence of inert solvents.
  • inert solvents dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformnamide (DMF), tetrahydofuran (THF), diethyl ether etc.
  • intermediates of the formulas (IN) or (IN ') may also be formed in the reaction of (II) and (III), in which, for example, the substituent R 3 is an ⁇ itro group or Z is a CHOH group, which can then be reduced with or without isolation of these intermediates to the corresponding amino groups or methylene groups by customary methods and can then be reacted further using customary methods with carboxylic acids or carboxylic acid derivatives such as esters, anhydrides or halides to give amide compounds in the formula (I) ,
  • Rl, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above for formula (I),
  • Z ' has the meaning given for Z or represents CHOH
  • R 3 has the meaning given for R 3 or stands for ⁇ O 2 , NH 2 or NPG, where PG stands for a protective group (protective group),
  • R 3 ' represents NH 2
  • Rl and R 2 represent (Ci-C ⁇ alkyl
  • R 4 and R 5 stand for H and R 6 stands for C 3 -C 6 cycloalkyl substituted with amino
  • R 7 does not represent hydrogen.
  • Protective groups (PG) in the present application are understood to mean groups in starting, intermediate and / or end products which protect functional groups present, such as carboxyl, amino or hydroxyl groups, and those in preparative organic chemistry are common. The groups protected in this way can then be converted into free functional groups in a simple manner under known conditions.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile drugs.
  • they can be used for all indications that can be treated with natural thyroid hormones, such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer.
  • Arteriosclerosis, hypercholesterolemia and dyslipidemia can preferably be treated with the compounds of formula (I) according to the invention.
  • obesity and heart failure can be treated and a postprandial reduction in triglycerides can be achieved.
  • the compounds are also suitable for the treatment of certain respiratory diseases, in particular pulmonary emphysema and for the medicinal promotion of pulmonary maturation.
  • the compounds are also suitable for the treatment of Alzheimer's disease.
  • the Neritatien are also suitable for the treatment of osteoporosis, cardiac arrhythmias, hypothyroidisms and skin diseases.
  • the Neritatien are also suitable for the treatment of pain, in particular for the treatment of migraines.
  • the Neritatien can also be used to promote and regenerate hair growth and to treat diabetes.
  • the active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of the pharmaceutical industry.
  • the inventive compounds show an improved spectrum of action. They are preferably characterized by great specificity, good tolerance and fewer side effects, especially in the cardiovascular area.
  • the activity of the compounds according to the invention can e.g. Check in vitro using the known T 3 promoter assay cell test described below:
  • the test is carried out with a stably transfected, human HepG2 hepatocarcinoma cell which expresses a luciferase gene under the control of a thyroid hormone-regulated promoter.
  • the vector used for the transfection carries a minimal thymidine kinase promoter with a thyroid hormone responsive element (TRE) which consists of two inverted palindromes of 12 bp each and an 8 bp spacer in front of the luciferase gene.
  • TRE thyroid hormone responsive element
  • the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine, sodium pyruvate, non-essential amino acids, insulin, selenium and transfine.
  • the cultures are grown for 48 hours at 37 ° C. and 10% CO 2 atmosphere.
  • serial dilutions of test substance or reference compound (T3, T4) and costimulator retinoic acid are added to the test cultures and these are incubated for a further 48 or 72 hours as before. Each substance concentration is tested in four replicates.
  • T3 or other substances the cells are then lysed by adding a buffer containing triton and luciferin and immediately measured luminometrically. The EC50 values of each connection are calculated (see Table 1). Table 1
  • the substances that are to be tested for their serum cholesterol-lowering effect in vivo are administered orally to male mice with a body weight between 25 and 35 g.
  • the substances are administered orally once a day for 7 days.
  • the test substances are, for example, in a solution made from Solutol HS 15 +
  • the dissolved substances are applied in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as a control group. Before the first substance application, blood is taken from each mouse to determine the serum cholesterol by puncturing the retroorbital venous plexus (normal value). The animals are then given the test substance for the first time using a pharyngeal tube.
  • the effect of the test substances on the serum cholesterol concentration is determined by subtracting the cholesterol value of the 1st blood sample (previous value) from the cholesterol value of the 2nd blood sample (after treatment). The differences of all cholesterol values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
  • Substances that reduce the serum cholesterol of the treated animals statistically significantly (p ⁇ 0.05) by at least 10% compared to that of the control group are considered to be pharmacologically active.
  • NMRI mice for example, whether-ob mice, Wistar rats or fa, fa sugar rats can be used as test animals for this test.
  • the cholesterol-lowering effect of the Neritatien invention can also be checked on normocholesterolemic dogs by oral administration of the test substances for 5-7 days.
  • HN2 hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel
  • mRNA of the "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated" cation channel (HCN2) in rat hearts was carried out by real-time PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994) , This was done after
  • RNA was isolated using RNaesy columns (Qiagen), digested with DNase and then rewritten into cDNA (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Gibco).
  • the HCN2 mRNA determination was carried out on an ABI Prism 7700 device (from Applied Biosystems). The sequence of the "forward" and "reverse” primers was: 5'-
  • This assay can also be carried out in an analogous manner with mouse hearts.
  • sequence of the "forward” and “reverse” primer in this case was 5'-CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3 'and 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-3', that of the fluorescent sample 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG-TAMRA-3.
  • all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. orally, parenterally, inhalatively, nasally, sub-lingually, rectally or externally, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally.
  • parenteral administration intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot.
  • Oral application is very particularly preferred.
  • the active ingredients can be administered alone or in the form of preparations.
  • Preparations suitable for oral administration include tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions.
  • the active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved.
  • the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight.
  • the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, ie the active ingredient should be in Amounts are available which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
  • auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g.
  • Ethanol, glycerin Ethanol, glycerin
  • glycols e.g. polyethylene glycol
  • solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates)
  • sugar e.g. milk sugar
  • emulsifiers e.g. polyvinylpyrrolidone
  • lubricants e.g. magnesium sulfate
  • tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like.
  • Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
  • doses of 0.001 to 5 mg kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg body weight, are preferably administered per 24 hours.
  • the new active ingredients can be used alone and, if necessary, in combination with other active ingredients, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetic agents,
  • the combined ethyl acetate extracts are washed twice with Washed brine, dried with sodium sulfate and concentrated to an oil.
  • the oily residue is dissolved in 4 ml of cyclohexane / ethyl acetate (9: 1), applied to 200 ml of dry SiO 2 and then eluted with cyclohexane in gradient mode with the addition of ethyl acetate.
  • the crude product is dissolved in about 50 ml of toluene, applied to about 200 ml of dry silica gel and eluted first with 490 ml of toluene, 10 ml of ethyl acetate mixture and then with 480 ml of toluene and 20 ml of ethyl acetate mixture.
  • the eluate is evaporated down, dissolved with a little dichloromethane and concentrated again, with crystallization sometimes starting.
  • the crude product is purified by chromatography on silica gel using toluene / ethyl acetate (9.5: 0.5).
  • Example XVI The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example XVI from 70.0 mg (0.19 mmol) of nitro compound of Example XIX with 0.21 g (0.93 mmol) of tin (II) chloride dihydrate at 40 ° C. for 2 hours and 1 hour at 55 ° C.
  • the crude product (60.6 mg) is on a YMC polyamine II column with tert-butyl methyl ether / methanol (97.5: 2.5) at a flow of 20 ml / min. Chromatograph.
  • Example XXI Nitro compound of Example XXI hydrogenated with 80 mg of 10% palladium on activated carbon in 30 ml of ethanol for 2 days. Then the hydrogenation solution is suctioned off over 15 ml of silica gel, rinsed with ethanol and i. Vak. concentrated. After the concentrate has been dissolved in 20 ml of toluene, it is purified by chromatography on 250 ml of silica gel with toluene with the addition of ethyl acetate.
  • Example XXIV The following compounds (Examples XXIV and XXV) are prepared in analogy to the procedure of Example XXIII:
  • Example XXTV Example XXTV
  • Example XXVI produced: Example XXVII
  • Example XXXIV to XL are prepared in analogy to the procedure of Example XXXIII:
  • Example XLIII 150 mg (0.24 mmol) of nitro compound from Example XLIII are based on the instructions of Example XXXIII with 150 mg of palladium / activated carbon (10%) in
  • Solvent in vacuo is obtained by stirring the residue in diethyl ether 441 mg (70%) of 3-cyclohexylcarbonyl-5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) - 1H-indoles.
  • the crude product is purified by chromatography on 200 ml of cheese gel, with toluene with the addition of ethyl acetate using the gradient method (490 ml of toluene / 10 ml of ethyl acetate to 400 ml of toluene / 100 ml of ethyl acetate mixture).
  • the preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 4 from 128.7 mg (0.3 mmol) of 4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-dibromo- ⁇ henylamine and 55.9 mg ( 0.41 mmol) ethyl oxalate chloride in the presence of 0.05 ml (0.36 mmol) triethylamine.
  • the crude product is reprecipitated from 20 ml of toluene by adding cyclohexane, stirred in an ultrasound bath, suction filtered, washed on the suction filter with cyclohexane and dried in a high vacuum.
  • the preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 11 from 80 mg (0.19 mmol) phenylamine derivative from Example XVI, 30 mg (0.25 mmol) n-hexanoyl chloride and 0.03 ml (0.21 mmol) triethylamine in 10 ml dichloromethane.
  • the reaction solution is poured into saturated NH 4 C1 and NaHCO 3 solution, extracted three times with ethyl acetate, the organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated down i. Vak. distilled off.
  • Example 4 The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 4 from 62.2 mg (0.2 mmol) indole derivative from Example XVIII and 36.0 mg (0.26 mmol) ethyl oxalate chloride in the presence of 0.03 ml (0.21 mmol) triethylamine.
  • the product is crystallized with diisopropyl ether.
  • Example 4 Following the instructions of Example 4, 40 mg (0.13 mmol) of indole derivative of Example XV with 30 mg (0.19 mmol) of oxalic acid ethyl ester chloride in the presence of 0.02 ml (0.15 mmol) of triethylamine implemented in 8 ml dichloromethane. After isolation and chromatography of the crude product, 8.1 mg are obtained
  • Example 4 Following the instructions of Example 4, 254.3 mg (0.51 mmol) of indole derivative of Example XXII are mixed with 93.1 mg (0.68 mmol) of oxalic acid ethyl ester chloride in the presence of 0.08 ml (0.56 mmol) of trieethylamine in 35 ml of dichloromethane in 2.5 hours.
  • the crude product was purified on about 80 ml of silica gel using toluene / acetonitrile (isocratic, 9: 1).
  • Washed saline After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is dissolved in a little toluene and chromatographed over silica gel using toluene / ethyl acetate (20: 1).
  • Example 27 The following compounds (Examples 27 to 40) are prepared in analogy to the procedure of Example 26: Example 27

Abstract

The invention relates to novel indole derivatives, to methods for the production thereof and to their use in medicaments.

Description

INDOLE ZUR BEHANDLUNG VON KRANKHEITEN INDOLE FOR TREATING DISEASES
DIE MIT SCHILDDRÜSENHORMONENTHOSE WITH THYROID HORMONES
BEHANDELN WERDEN KÖNNENCAN BE TREATED
Die Erfindung betrifft neue Indolderivate, Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Nerwendung in Arzneimitteln.The invention relates to new indole derivatives, processes for their preparation and their use in pharmaceuticals.
In der EP-A-580 550 werden Oxamsäurederivate beschrieben, die cholesterolsen- kende Eigenschaften in Säugetieren besitzen. Als pharmakologische Eigenschaft wird die Reduktion von Plasma-Cholesterol, insbesondere von LDL-Cholesterol her- vorgehoben. Cholesterol-senkende Wirkungen werden auch in der EP-A-188 351 beschrieben für bestimmte Diphenylether mit Thyroid-Hormon-ähnlichen Wirkungen, die sich in ihrer chemischen Struktur eindeutig von den erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden.EP-A-580 550 describes oxamic acid derivatives which have cholesterol-lowering properties in mammals. The reduction in plasma cholesterol, in particular LDL cholesterol, is emphasized as a pharmacological property. Cholesterol-lowering effects are also described in EP-A-188 351 for certain diphenyl ethers with thyroid hormone-like effects which clearly differ in chemical structure from the compounds according to the invention.
Indole, die in 5-Position über ein Brückenglied mit einem substituierten Phenylring verbunden sind, sind bekannt (WO 94/14770; EP-A-674 619 AI oder WO 94/26737). Für diese 5 -substituierten Indole sind keine Thyroid-Hormon-artigen Eigenschaften beschrieben.Indoles which are connected in the 5-position via a bridge member to a substituted phenyl ring are known (WO 94/14770; EP-A-674 619 AI or WO 94/26737). No thyroid hormone-like properties have been described for these 5 -substituted indoles.
WO 99/50268 offenbart substituierte Indolalkancarbonsäuren, die sich für die Behandlung chronischer durch Diabetes mellitus verursachter Komplikationen eignen.WO 99/50268 discloses substituted indolalkane carboxylic acids which are suitable for the treatment of chronic complications caused by diabetes mellitus.
WO 95/20588 offenbart Indolderivate mit Wirkung als 5-HTrAgonisten.WO 95/20588 discloses indole derivatives which act as 5-HT r agonists.
WO 98/11895 offenbart die Nerwendung von 5-HTι-Agonisten zur Behandlung vonWO 98/11895 discloses the use of 5-HT-agonists for the treatment of
Migräne; als geeignete Wirkstoffe werden auch Indolderivate angegeben. In WO 98/06402 wird für dieselben Strukturen die Nerwendung zur Behandlung von Erkältung oder Rhinitis beschrieben. EP-A-639 573 offenbart benzokondensierte 5-Ringheterocyclen sowie ihre Nerwendung in Medikamenten und Diagnostika. Die offenbarten Verbindungen sind Inhibitoren des zellulären Natrium-Protonen- Antiporters.Migraine; Indole derivatives are also indicated as suitable active ingredients. WO 98/06402 describes the use of the same structures for the treatment of the common cold or rhinitis. EP-A-639 573 discloses benzo-fused 5-ring heterocycles and their use in medicines and diagnostics. The compounds disclosed are inhibitors of the cellular sodium proton antiporter.
US-A-5 468 899 betrifft bicyclische Arylverbindungen mit selektiven Eigenschaften als LTB4-Antagonisten.US-A-5 468 899 relates to bicyclic aryl compounds with selective properties as LTB4 antagonists.
EP-A 377 450 offenbart substituierte Indol-, Benzofuran- und Benzothiophen-Deri- vate mit Wirkung als 5-Lipoxygenase-Inhibitoren.EP-A 377 450 discloses substituted indole, benzofuran and benzothiophene derivatives which act as 5-lipoxygenase inhibitors.
JP-A 07145 147 offenbart von der Benzoesäure abgeleitete Testosteron-5-alpha- Reduktase-Inhibitoren, die zur Behandlung von Prostatakrebs und bestimmten Haarausfallerkrankungen eingesetzt werden können.JP-A 07145 147 discloses testosterone-5-alpha-reductase inhibitors derived from benzoic acid, which can be used to treat prostate cancer and certain hair loss disorders.
In der GB-A-2 253 848 werden im Phenylteil di-ortho-substituierte Phenyl-Indol-GB-A-2 253 848 describes di-ortho-substituted phenyl-indole in the phenyl part
Ether mit herbizider Wirkung beschrieben, die als Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden können. Thyromimetische Wirkungen sind für diese ortho-substituierten Indole bisher nicht bekannt geworden.Described ethers with herbicidal activity, which can be used as crop protection agents. Thyromimetic effects have so far not been known for these ortho-substituted indoles.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit verbesserten, insbesondere pharmazeutischen Wirkungen.The object of the invention is to provide new compounds with improved, in particular pharmaceutical, effects.
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I),It has now been found that compounds of the general formula (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
Figure imgf000003_0001
in which
für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cj-Cg)- Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho- Stellung zur Brückenbindung steht,represents O, S, CH 2 , CHF or CF 2 , R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, (C j -Cg) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, at least one is not equal to hydrogen for both substituents and is in the ortho position to the bridge bond,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise der FormelR 3 for a head group with optionally derivatized carboxyl radical, preferably of the formula
A-(CH2)n-(CO)m-R8. worinA- (CH 2 ) n - (CO) m -R8 . wherein
A für CH2, O, S, CO oder für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC6)- Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH )n- (CO)m-O-(CrC4)-Alkyl steht,A represents CH 2 , O, S, CO or NR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 6 ) alkyl or (C 3 -Cg) cycloalkyl or for the group - (CH) n - ( CO) m is -O- (C r C 4 ) -alkyl,
n für eine Zahl von 0 bis 3 steht,n stands for a number from 0 to 3,
m für 1 oder 2 steht,m represents 1 or 2,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRπR12, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR π R 12 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) -
Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus derCycloalkyl, (C6-Cιo) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned radicals optionally by one, two or three identical or different substituents from the
Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Ci-Cg)- Alkyl, gegebenenfalls durch R23 substituiertes (CrC6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, -OCO-R13, -CO-O-R^, -CO-NR15R16, -NHCOR17oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R23 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (CrC6)-Alkyl. (CrC6)- Alkoxy oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)- Alkoxy, -CO-O(C1-C4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, -O-CO-(Cr C4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,Group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF3, (Ci-Cg) alkyl, optionally substituted by R 23 (C r C6) alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -OCO-R 13 , -CO-OR ^, -CO-NR 15 R 16 , -NHCOR 17 or -NHCOOR 17 are substituted, where R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 23 are the same or different and each is hydrogen, phenyl, benzyl, (C r C 6 ) alkyl. (C r C 6 ) - Alkoxy or (C 3 -Cg) cycloalkyl, which in turn are optionally mono- or polysubstituted by halogen, hydroxy, amino, (C1-C4) alkoxy, -CO-O (C 1 -C 4 ) alkyl, -NH- CO-O (C r C 4 ) -alkyl, -O-CO- (C r C4) -alkyl, a heterocycle or phenyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (Cι-C4)-Alkyl, oder den Rest der Formel NR18R19 stehen, wobei R18 und R19 die für R10 angegebene Bedeutung haben und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein können,R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, nitro, (-C-C4) alkyl, or the rest of the formula NR 18 R 19 , where R 18 and R 19 are those for R 10 have the meaning given and can be identical or different with this substituent,
R6 für Halogen steht oder die für R8 angebene Bedeutung hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den RestR 6 represents halogen or has the meaning given for R 8 and is identical or different with this substituent or for the rest
Figure imgf000005_0001
steht, worin
Figure imgf000005_0001
stands in what
R20 und R21 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-R 20 and R 21 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) -
Alkoxy oder den Rest -NR15R16 stehen undAlkoxy or the radical -NR 15 R 16 and
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it,
R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischenR 7 represents hydrogen or an acyl group, the physiological
Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,Conditions can be split off to form an NH function, preferably represents hydrogen or acetyl,
und deren Salze, vorzugsweise die Verbindungen die im Phenyl-Teil mono-, insbesondere di- substituiert, und bevorzugt in 2-, 4- und 6-Position substituiert sirid und einen Substituenten in 3-Position im Indolring besitzenand their salts, preferably the compounds which are mono-, in particular di-substituted in the phenyl part, and preferably substituted in the 2-, 4- and 6-position, and have a substituent in the 3-position in the indole ring
eine pharmakologische Wirkung zeigen und als Arzneimittel oder zur Herstellung von Arzneimittel-Formulierungen verwendet werden können.show a pharmacological effect and can be used as pharmaceuticals or for the production of pharmaceutical formulations.
Als Heterocyclen in der Definition von R8 bzw. von R6 seien vorzugsweise genannt:The following may preferably be mentioned as heterocycles in the definition of R 8 or R 6 :
Ein 5- bis 8-gliedriger gesättigter, teilweise ungesättigter oder aromatischer gegebenenfalls benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, d.h. ein Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperi- din-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-l-yl, 1,4-Dihydropyridin-l-yl, Piperazin-1-yl, Morpho- lin-l-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-l-yl, Furan-yl, Pyrrol-yl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl.A 5- to 8-membered saturated, partially unsaturated or aromatic optionally benzo-fused heterocycle with up to 4 heteroatoms from the series S, N and / or O, i.e. a heterocycle which can contain one or more double bonds and which is linked via a ring carbon atom or a ring nitrogen atom. Examples include: tetrahydrofur-2-yl, tetrahydrofur-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, pyrrolidin-3-yl, pyrrolin-1-yl, piperidin-1-yl, piperididine 3-yl, 1,2-dihydropyridin-l-yl, 1,4-dihydropyridin-l-yl, piperazin-1-yl, morpholine-l-yl, azepin-1-yl, 1,4-diazepine l-yl, furan-yl, pyrrol-yl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrimidinonyl, pyridazinonyl.
Bevorzugt sind aus dieser Liste: Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Pyrimidinonyl, Pyridazinonyl und Thiophenyl.From this list, preferred are: pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrimidinonyl, pyridazinonyl and thiophenyl.
Derivatisierte Carboxylreste in der Definition des Substituenten R3 bedeuten vor- zugsweise Gruppen die im Sinne eines Prodrug zur Carbonsäure oder deren Salze abgebaut werden können wie beispielhaft und vorzugsweise Halogenide, Anhydride, Ester und/oder Amide.Derivatized carboxyl radicals in the definition of the substituent R 3 preferably mean groups which can be broken down in the sense of a prodrug to give the carboxylic acid or its salts, for example and preferably halides, anhydrides, esters and / or amides.
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 15, 1 bis 12, 1 bis 10, 1 bis 8, 1 bis 6, 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 zu Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.In the context of the invention, alkyl represents a straight-chain or branched alkyl radical having preferably 1 to 15, 1 to 12, 1 to 10, 1 to 8, 1 to 6, 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. A straight-chain or branched alkyl radical is preferred with 1 to 3 to carbon atoms. The following may be mentioned by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.In the context of the invention, aryl stands for an aromatic radical having preferably 6 to 10 carbon atoms. Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 bis 8, 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.Cycloalkyl in the context of the invention represents a cycloalkyl group with preferably 3 to 8, 3 to 7 or 3 to 6 carbon atoms. Examples and preferably mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n- P entoxy und n-Hexoxy .In the context of the invention, alkoxy preferably represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. A straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is preferred. Examples and preferably mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor oder Brom.Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine or bromine are preferred.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemforaien lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.Depending on the substitution pattern, the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image diastereomers). The invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. The racemic fora, like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfasst. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.Furthermore, certain compounds can exist in tautomeric forms. This is known to those skilled in the art and such compounds are also within the scope of the invention. The compounds according to the invention can also be present as salts. Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbonoder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumar- säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulf onsäure, Toluolsulfonsäure oderPhysiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or sulfonic acids such as acetic acid, propionic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfon are preferred onic acid, toluenesulfonic acid or
Naphthalindisulfonsäure .Naphthalenedisulfonic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Basen sein, wie beispielsweise Metall- oder Ammoniumsalze. Bevorzugte Beispiele sind Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Magnesium- oder Calciumsalze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Di- bzw. Tri- ethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin, Methylpiperidin, Arginin, Lysin,Physiologically acceptable salts can also be salts of the compounds according to the invention with bases, such as, for example, metal or ammonium salts. Preferred examples are alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example magnesium or calcium salts), and also ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as, for example, ethylamine, di- or triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine, methylpiperidine, arginine, lysine,
Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Solvate, insbesondere in Form ihrer Hydrate vorliegen.The compounds according to the invention can also be present in the form of their solvates, in particular in the form of their hydrates.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),Compounds of the general formula (I) are preferred
in welcherin which
für O, CH2 oder CF2 steht, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,represents O, CH 2 or CF 2 , R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
(CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,(C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not equal to hydrogen and is ortho to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are in the ortho position,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der FormelR 3 for a head group with optionally derivatized carboxyl radical, preferably for a group of the formula
A-(CH2)n-(CO)m-R8, in para-Position zur Brückenbindung steht,A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 , is in the para position to the bridge bond,
woπnembedded image in which
A für CH2 steht,A represents CH 2 ,
n für 0 oder 1 steht,n represents 0 or 1,
m für 1 oder 2 steht,m represents 1 or 2,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRnR12, (CrC6)- Alkyl, (C3-C8)-R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR n R 12 , (C r C 6 ) - alkyl, (C 3 -C 8 ) -
Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Cs-Cjo-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, A ino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15R16 oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei RIO, Rll, Rl , Rl , RI4. Rl5, Rl6 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, ( - C4)-Alkyl oder (C -C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,Cycloalkyl, (C6-Cιo) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic Cs-Cjo-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy, (C 3 - C 8 ) - Cycloalkyl, O-CO-R 13 , -CO-OR 14 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOOR 17 are substituted, where RIO, Rll, Rl, Rl, RI 4th Rl5, Rl6 and R17 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (- C 4 ) -alkyl or (C -C 6 ) -cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (C 1 -C 4 ) -alkoxy,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (CrC4)-Alkyl stehen,R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 ) -alkyl,
R6 die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den RestR 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
steht,
Figure imgf000010_0001
in welchemstands,
Figure imgf000010_0001
in which
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy oder den Rest -NR15R16 stehen undR 20 and R 21 together represent oxygen, or are each identical or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or the radical -NR 15 R 16 stand and
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),Compounds of the general formula (I) are preferred
in welcherin which
Z für O, CH2 oder CF2 steht,Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl . where at least one of the two substituents is not hydrogen and is in the ortho position to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are in the ortho position,
für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formelfor a head group with optionally derivatized carboxyl radical, preferably for a group of the formula
A-(CH2)n-(CO)m-R8, in para-Position zur Brückenbindung steht,A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 , is in the para position to the bridge bond,
worinwherein
A für O steht,A stands for O,
n für 0 oder 1 steht,n represents 0 or 1,
m für 1 oder 2 steht,m represents 1 or 2,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRUR12, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8 Cycloalkyl, (Cg-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Cs-Cio-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (C3-C8)-R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR U R 12 , (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 cycloalkyl, (Cg-Cιo) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic Cs- Cio-membered heterocycle having up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, Nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) -
Cycloalkyl, O-CO-R13, -CO-O-R*4, -CO-NR15R16 oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R10, RU, R*2, R13, R14, R15, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cj- C )-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenen- falls durch Amino oder (Cι-C4)~Alko y substituiert sind, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (CrC4 Alkyl stehen,Cycloalkyl, O-CO-R 13 , -CO-OR * 4 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOOR 17 are substituted, where R 10 , RU, R * 2 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (Cj-C) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn may be by amino or (-C-C4) ~ Alko y are substituted, R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 alkyl,
R6 die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Sub- stituenten gleich oder verschieden ist oder für den RestR 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
steht,
Figure imgf000012_0001
in welchemstands,
Figure imgf000012_0001
in which
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy oder den Rest -NR15Rl6 stehen undR 20 and R 2 1 together represent oxygen, or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, (-C-C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy or the radical -NR 15 Rl 6 stand and
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),Compounds of the general formula (I) are preferred
in welcherin which
Z für O, CH2 oder CF2 steht,Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
(CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen, R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel(C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not equal to hydrogen and is ortho to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are in the ortho position, R 3 for a head group with optionally derivatized carboxyl radical, preferably for a group of the formula
A-(CH2)n-(CO)m-R8, in para-Position zur Brückenbindung steht,A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 , is in the para position to the bridge bond,
worinwherein
A für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC4)- Alkyl oder (C3-C7 Cycloalkyl bedeutet,A represents NR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C 3 -C 7 cycloalkyl,
n für 0 oder 1 steht,n represents 0 or 1,
m für 1 oder 2 steht,m represents 1 or 2,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRüR 2, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιo-griedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste undR 8 for hydrogen, hydroxy, OR 1 °, NRüR 2 , (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -Cιo) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C 5 -Cιo-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and
Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8> Cycloalkyl, O-CO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15Rl6 oder -NHCOORl7 substituiert sind, wobei Rl°, RU, Rn, R13, R14, R15, R16 und Rl? gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (C^- C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sind,Heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy, (C 3 - C 8 > cycloalkyl, O-CO-R 13 , -CO-OR 14 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOOR 17 are substituted, where R 1 °, RU, R n , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and R l? Are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (C ^ - C 4 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn may optionally be replaced by amino or (-C-C 4 ) Alkoxy are substituted,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oderR 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or
(Cι-C4)-Alkyl stehen, R6 die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den Rest(C 1 -C 4 ) -alkyl, R 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
steht,
Figure imgf000014_0001
in welchemstands,
Figure imgf000014_0001
in which
R20 und R2 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NR15Rl6 stehen undR 20 and R 2 together represent oxygen, or are in each case identical or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or the radical -NR 15 Rl 6 and
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),Compounds of the general formula (I) are preferred
in welcherin which
Z für O, CH2 oder CF2 steht,Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen, für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise der FormelRl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, where at least one of the two substituents is not hydrogen and is in the ortho position to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are in the ortho position, for a head group with optionally derivatized carboxyl radical, preferably of the formula
A-(CH2)n-(CO)m-R8 die vorzugsweise in para-Position zur Brückenbindung steht,A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 which is preferably in the para position to the bridge bond,
woπnembedded image in which
A für CH2, O oder für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH2)n-A represents CH 2 , O or NR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or for the group - (CH 2 ) n -
(CO)m-O-(CrC4)-Alkyl steht,(CO) m -O- (C r C 4 ) -alkyl,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,n represents the number 0 or 1,
m für die Zahl 1 oder 2 steht,m represents the number 1 or 2,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRURI2, (CrC8)- Alkyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, (Cg-Cjo^Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (CrC4)- Alkoxyphenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -O-CO-R 3, -CO-O-R14, -CO-R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NRURI 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (Cg-C j o ^ aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5 is a 10-membered heterocycle having up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxyl, Cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C r C 4 ) alkoxyphenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O-CO -R 3 , -CO-OR 14 , -CO-
NR15R16 ? -NHCORl7oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei Rl°, RU, R!2, R , Rl4, R 5, R16 und Ri7 gleich oder verscliieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, ( -Cg^Alkyl oder (C3-Cg)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, -CO-O(CrC4)-Alkyl, -NH-CO- O(Cι-C4)-Alkyl, -O-CO-(CrC4)-Alkyl, Imidazolyl, Hydroxyphenyl oder (Cj-C )- Alkoxy substituiert sind,NR15R16 ? -NHCORl 7 or -NHCOOR 17 are substituted, where Rl °, RU, R ! 2 , R, Rl 4 , R 5 , R16 and R i7 are the same or different and are each hydrogen, benzyl, (-Cg ^ alkyl or ( C 3 -Cg) - cycloalkyl, which in turn are optionally mono- or polysubstituted by fluorine, chlorine, hydroxy, amino, -CO-O (C r C 4 ) -alkyl, -NH-CO- O (C 1 -C 4 ) -alkyl, -O-CO- (C r C 4 ) -alkyl, imidazolyl, hydroxyphenyl or (Cj-C) - alkoxy are substituted,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (CrC4)-Alkyl stehen,R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C r C 4 ) -alkyl,
R6 für Chlor, Fluor, Brom steht oder die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den RestR 6 represents chlorine, fluorine, bromine or has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
steht,
Figure imgf000016_0001
in welchemstands,
Figure imgf000016_0001
in which
R20 und R2i gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,
Figure imgf000016_0002
(Cj-C )- Alkoxy oder den Rest -NRi5R16 stehen undR 20 and R 2i together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group, or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxyl,
Figure imgf000016_0002
(C j -C) - alkoxy or the radical -NR i5 R 16 and
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcherOf particular importance are compounds of the general formula (I) in which
Z für Sauerstoff oder CH2 steht, Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Vinyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,Z represents oxygen or CH 2 , Rl and R 2 are the same or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , vinyl or cyclopropyl, where both substituents are in the ortho position to the bridge bond,
R3 für die Gruppe -ΝR9-(CO)m-R8 in para-Position zur Brückenbindung steht, wobeiR 3 stands for the group -ΝR 9 - (CO) m -R 8 in the para position to the bridge bond, where
R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
m für 2 steht,m represents 2,
R8 für ( -Cf -Alkyl, Pyridyl, OR ° oder NRl R steht,R 8 stands for (-C f -alkyl, pyridyl, OR ° or NRl R,
wobei Rl°, RU und R12 Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,where R 1 °, RU and R 12 are hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor stehen,R 4 and R 5 represent hydrogen, methyl, fluorine or chlorine,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRÜRl2, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cyclo- alkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιo-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cι-C4)- Alkyl, (Ci-R 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, NR Ü Rl 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-Cιo) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C5-Cιo-membered heterocycle having up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, Hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (-CC 4 ) - alkyl, (Ci
C4)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NR15R16 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rio, RU, Rl2, Rl , Rl4, Rl5. Rl6 und Rl"7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cι-C4)-Alkoxy substituiert sind, oder für den RestC 4 ) -alkoxy, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NR15R16 or -NHCOORI 7 , where Rio, RU, Rl 2 , Rl, Rl 4 , Rl5. Rl6 and Rl "7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 3 -C 6) cycloalkyl, which in turn may be substituted by amino or (C 1 -C 4 ) alkoxy are, or for the rest
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
in welchemin which
R20 und R 1 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)- Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen undR 20 and R 1 together represent oxygen, or are each identical or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C1-C4) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy or the radical -NRl 5 Rl 6 and
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, N ÜR 2, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιo-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste undR 22 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , N Ü R 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-Cιo) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C5-Cιo-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and
Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8 Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rio, Rll, Rl2, Rl3 R14} R155 R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι~ C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,Heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 - C 8 cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NRl 5 Rl 6 or -NHCOORI 7 are substituted, where Rio, Rll, Rl 2 , Rl3 R14 } R 15 5 R 16 and R 17 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (-C ~ C4) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (C1-C4) alkoxy,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
Von besonderer Bedeutung sind Nerbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Z für Sauerstoff oder CH2 steht,Of particular importance are compounds of the general formula (I) in which Z represents oxygen or CH 2 ,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Ninyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,Rl and R 2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , ninyl or cyclopropyl, both substituents being in the ortho position to the bridge bond,
R3 für die Gruppe -O-(CH )n-CO-R8 in para-Position zur Brückenbindung steht, wobeiR 3 stands for the group -O- (CH) n -CO-R 8 in the para position to the bridge bond, where
R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
n für 1 steht,n stands for 1,
R8 für (d-C^-Alkyl, Pyridyl, ORl° oder ΝRl R 2 steht,R 8 represents (dC ^ alkyl, pyridyl, ORl ° or ΝRl R 2 ,
wobei Rio, RU und Rϊ2 Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,where Rio, RU and R ϊ2 are hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C6) -cycloalkyl,
R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor stehen,R 4 and R 5 represent hydrogen, methyl, fluorine or chlorine,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, N ÜR 2, (C1-C4)- Alkyl, (C3-C6)-Cyclo- alkyl, (C6-Cι0)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιo- hedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder Ν steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Νitro, Amino, CF3, (C1-C4)- Alkyl, (Cj- C4)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-ΝR15R16 oder -NHCOORl7 substituiert sind, wobei Rl°, Rl 1, Rl , Ri3, R14, R15, R16 und RI7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C-[-C4)- Alkoxy substituiert sind,R 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, N Ü R 2 , (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-Cι 0 ) aryl, or for a saturated , unsaturated or aromatic C 5 -hedral heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the S, O and / or Ν series, the aforementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being distinguished by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, Νitro, amino, CF 3 , (C1-C4) - alkyl, (Cj- C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , - CO-O-Rl 4 , -CO-ΝR15R16 or -NHCOORl 7 are substituted, where Rl °, Rl 1 , Rl, R i3 , R 14 , R 15 , R 16 and RI 7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (-C-C 4 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (C- [ -C 4 ) - alkoxy,
oder für den Restor for the rest
in welchemin which
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen undR 20 and R 21 together represent oxygen, or are each the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (-C-C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or the radical -NRl 5 Rl 6 and
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRÜR 2, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (Cg-Cio Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen C5-Cιυ-gtiedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy,R 22 for hydrogen, hydroxy, ORl °, NR Ü R 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (Cg-Cio aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic C5- Cι stands υ -gtiedrigen heterocycle having up to three identical or different hetero atoms from the series S, O and / or N, where the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally same by one, two or three or! various substituents from the group halogen, hydroxy,
Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8 Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NR15R16 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rl°, RU, RΪ2, R13, R14, R15, R16 und Rl7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cj- C )-Alkyl oder (C3-Cg)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C C4)- Alkoxy substituiert sind,Cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NR 15 R 16 or -NHCOORI 7 are substituted, where Rl °, RU, R Ϊ2 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and Rl 7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (Cj C) -alkyl or (C 3 -Cg) -cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (CC 4 ) -alkoxy,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze. Non besonderer Bedeutung sind Nerbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcherand their salts. Of particular importance are compounds of the general formula (I) in which
Z für CH2 oder insbesondere für Sauerstoff steht,Z represents CH 2 or in particular oxygen,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Ninyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,Rl and R 2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , ninyl or cyclopropyl, both substituents being in the ortho position to the bridge bond,
R3 für die Gruppe -O-(CH2)n-CO-R8 oder vorzugsweise für die Gruppe ΝR9- (CH )n-(CO)m-R8, die jeweils in para-Position zur Brückenbindung steht, wobeiR 3 for the group -O- (CH 2 ) n -CO-R 8 or preferably for the group ΝR 9 - (CH) n - (CO) m -R 8 , each of which is in the para position to the bridge bond, where
R9 -CH2-CO-O-(C1-C4)-Alkyl substituiertes (CrC4)-Alkyl, (C3-C7)-R 9 -CH 2 -CO-O- (C 1 -C 4 ) alkyl substituted (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) -
Cycloalkyl, -CO-CO-O-(Cι-C4)-Alkyl oder insbesondere Wasserstoff, bedeutet,Cycloalkyl, -CO-CO-O- (-C-C 4 ) alkyl or in particular hydrogen, means
m für die Zahl 1 oder insbesondere 2 steht,m represents the number 1 or in particular 2,
n für die Zahl 1 oder 0 steht,n represents the number 1 or 0,
R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl oder n-Hexyl, Thiophenyl, Pyridyl oder für die Gruppen -CH2-O- Benzyl, ORl° oder ΝR1 !R!2 steht,R 8 for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl or n-hexyl, thiophenyl, pyridyl or for the groups -CH 2 -O- benzyl, ORI ° or ΝR 1 ! R ! 2
wobei Rio für Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlen- sotffatomen steht, wobei Rn und R12 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,where Rio stands for hydrogen, or straight-chain or branched alkyl with up to 7 carbon atoms optionally substituted by hydroxy, where R n and R 12 are identical or different and represent hydrogen,
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy, n- Hexoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, wobei Alkyl seinerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach gleich oder verschieden durch Hydroxy, -CO-O(Cι-C4)- Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, Lnidazolyl und/oder Hydroxyphenyl substituiert ist,Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, where alkyl in turn may be one or more identical or different by hydroxy, -CO-O (-CC 4 ) - alkyl, -NH-CO-O (C r C 4 ) alkyl, Lnidazolyl and / or hydroxyphenyl is substituted,
R4 und R5 für Methyl, Fluor oder Chlor oder insbesondere Wasserstoff, stehen,R 4 and R 5 represent methyl, fluorine or chlorine or in particular hydrogen,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, RÜR 2, Methyl Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n-Pentyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cg-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedri- gen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (C3-C8)-Cyclo- alkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rio, RU, Rl2, Rl3, Rl4, Rl5, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cj-C4)-Alkyl oder (C3- Cö)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cj- C4)-Alkoxy substituiert sind,R 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, R Ü R 2 , methyl ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl, (C 3 -C6) cycloalkyl, (Cg-Cιo) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) -Cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NRl 5 Rl6 or -NHCOORI 7 are substituted, whereby Rio, RU, Rl 2 , Rl 3 , Rl 4 , Rl5 , R16 and R17 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (C j -C 4 ) alkyl or (C 3 - Cö) cycloalkyl, which in turn may optionally be amino or (Cj-C 4 ) alkoxy are substituted,
oder für den Restor for the rest
steht,
Figure imgf000022_0001
in welchem R20 und R2Ϊ gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (Cι-C4)- Alkyl, (C^-C4)- Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen undstands,
Figure imgf000022_0001
in which R 20 and R 2Ϊ together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group, or are in each case identical or different and for hydrogen, halogen, hydroxy, (-C-C 4 ) - alkyl, (C ^ -C 4 ) - Alkoxy or the radical -NRl 5 Rl 6 and
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, R.HR!2, (CrC4)- Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (C6-C1o)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste undR 22 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , R.HR! 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C6-C 1 o) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three the same or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and
Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-R 3, -CO-O-Rl4, -CO-NR15Rl6 oder -NHCOORl7 substituiert sind, wobei R10, RU, R12, Rl3, Ri4, Ri5, R 6 und Rl7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (C - C )-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cj-C4)-A_koxy substituiert sind,Heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 - C 8 ) - Cycloalkyl, O-CO-R 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NR 15 Rl 6 or -NHCOORl 7 are substituted, where R 10 , RU, R 12 , Rl 3 , R i4 , R i5 , R 6 and Rl 7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (C - C) alkyl or (C 3 -C6) cycloalkyl, which in turn may be substituted by amino or (Cj-C 4 ) - A_koxy are substituted,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reste- definitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.The general definitions given above or those specified in preferred ranges apply both to the end products of the formula (I) and correspondingly to the starting materials or intermediates required in each case for the preparation.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I), in welcher Z für Sauerstoff steht.The radical definitions specified in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced by radical definitions of other combinations, regardless of the respectively specified combinations of the radicals. Ner compounds of the formula (I) in which Z represents oxygen are particularly preferred.
Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I) in welcher R3 für die GruppeNer compounds of the formula (I) in which R 3 is particularly preferred for the group
ΝH-CO-CO-R8 in para-Position zur Brückenbindung steht und R8 die angegebenen Bedeutungen für eine Gruppe steht die im Sinne einer Prodrug zur Carbonsäure oder deren Salze abgebaut werden kann.ΝH-CO-CO-R 8 is in the para position to the bridge bond and R 8 has the meanings given for a group which can be degraded in the sense of a prodrug to carboxylic acid or its salts.
Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I) in welcher R4, R5 und R7 fürNer compounds of the formula (I) in which R 4 , R 5 and R 7 are particularly preferred
Wasserstoff stehen.Stand hydrogen.
Besonders bevorzugt sind Nerbindungen der Formel (I) in welcher Rl und R2 beide in meta-Position zueinander und insbesondere beide in ortho-Position zu Z angeordnet sind und für Chlor, Brom, Trifluormethyl, Cyclopropyl und insbesondereParticularly preferred are Nerbindungen of formula (I) in which Rl and R 2 are both arranged in the meta position to each other and in particular both in the ortho position to Z and for chlorine, bromine, trifluoromethyl, cyclopropyl and in particular
Methyl stehen.Stand methyl.
Beispielhaft und vorzugsweise seinen die nachfolgenden Einzelverbindungen genannt:The following individual compounds are mentioned by way of example and preferably:
Nerbindungen der Formel 1, in der X1 die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat (* bedeutet in der Tabelle die Nerknüpfungsstelle)Ner compounds of the formula 1 in which X 1 has the meanings given in table 1 (* in the table means the point of attachment)
Figure imgf000024_0001
Tabellel
Figure imgf000024_0001
Sheetl
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Einzelverbindungen der Formel 2, in denen Xl jeweils die in Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen hat und X2 an Stelle von Methyl aus der Formel 1 für jede der Einzelverbindungen 1 bis 68 jeweils die in der Tabelle 2 angegebenen Bedeutungen für X2 hat:Individual compounds of the formula 2 in which X 1 each has the meanings given in Table 1 and X 2 instead of methyl from the formula 1 for each of the individual compounds 1 to 68 has the meanings given in Table 2 for X 2 :
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
Tabelle 2Table 2
Figure imgf000028_0001
Einzelverbindungen der Formel 3, in denen X1 und X2 jeweil die in Tabelle 1 und 2 angegebenen Bedeutungen haben und X3 an Stelle von Methyl aus der Formel 2 für jede der Einzelverbindung 1 bis 2788 jeweils die in der Tabelle 3 angegebenen Be- deutungen für X haben
Figure imgf000028_0001
Individual compounds of the formula 3 in which X 1 and X 2 each have the meanings given in Tables 1 and 2 and X 3 instead of methyl from the formula 2 for each of the individual compounds 1 to 2788 in each case the meanings given in Table 3 for X have
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Tabelle 3Table 3
Figure imgf000029_0002
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Einzelverbindungen der Formel 4, in denen X1, X2 und X3 jeweils die in Tabellen 1, 2, und 3 angegebenen Bedeutungen haben und X4 an Stelle von Methyl aus der Formel 3 für jede der Einzelverbindungen 1 - 114 308 jeweils die in der Tabelle 4 angegebenen Bedeutungen für X4 habenIndividual compounds of the formula 4 in which X 1 , X 2 and X 3 each have the meanings given in Tables 1, 2 and 3 and X 4 instead of methyl from the formula 3 for each of the individual compounds 1 - 114 308 in each case in of Table 4 have meanings for X 4
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Tabelle 4
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Table 4
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Die erfindungsgemäßen Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man reaktive Indol-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reak- tiven Phenylderivaten der allgemeinen Formel (III)The inventive compounds of the general formula (I) can be prepared by reacting reactive indole derivatives of the general formula (II) with reactive phenyl derivatives of the general formula (III)
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(II) (III) (IN)(II) (III) (IN)
wobei die Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben undwherein the substituents Rl, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given above and
R3' die für R3 angegebene Bedeutung hat oder für ΝO2, NH2 oder NPG steht,R 3 'has the meaning given for R 3 or represents ΝO 2 , NH 2 or NPG,
wobei PG für eine Schutzgruppe steht, X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen, wobei z.B. X ein elektrophiler Rest sein kann, der mit einem nucleophilen Y-Substituenten reagiert und vice versa,where PG stands for a protective group, X and Y each represent groups of opposite reactivity, where, for example, X can be an electrophilic radical which reacts with a nucleophilic Y substituent and vice versa,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht,Z 'has the meaning given for Z or represents CHOH,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV), oder direkt zu Nerbindungen der Formel (I) umsetzt.if appropriate in the presence of inert solvents and catalysts and if appropriate with isolation of the intermediates of the general formula (IV), or directly to Nerbindungen of formula (I).
Als Katalysatoren seien beispielhaft Kupplungskatalysatoren wie Pd- und/oder Cu- Nerbindungen genannt.Coupling catalysts such as Pd and / or Cu compounds may be mentioned as examples of catalysts.
Beispielhaft für die reaktiven Gruppen X bzw. Y seien genannt: Halogen, Hydroxy,The following may be mentioned as examples of the reactive groups X and Y: halogen, hydroxy,
CH2Br, Mercapto, CHO, Li, MgHal, Sn- oder Borderivate.CH 2 Br, Mercapto, CHO, Li, MgHal, Sn or boron derivatives.
Die erfindungsgemäß einsetzbaren Indole der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vergleiche z.B. Oza i et al., Heterocycles, 1999, 51, S. 727-731, Harvey et al., J. Chem. Soc. 1959, 473;The indoles of the general formula (II) which can be used according to the invention are known or can be prepared by known methods (compare, for example, Oza i et al., Heterocycles, 1999, 51, pp. 727-731, Harvey et al., J. Chem. Soc 1959, 473;
Quadbeck et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiolog. Chem. 297 (1954) 229; Chen et al., J. Org. Chem. 59 (1994), 3738).Quadbeck et al., Hoppe-Seyler's Z. Physiolog. Chem. 297 (1954) 229; Chen et al., J. Org. Chem. 59 (1994), 3738).
Die Phenyl-Derivate der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls bekannt oder kön- nen nach bekannten Methoden hergestellt werden (vergleiche z.B. EP 580 550 A).The phenyl derivatives of the general formula (III) are also known or can be prepared by known methods (compare, for example, EP 580 550 A).
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen (II) mit (HI) verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Sie kann aber auch unter erhöhtem oder reduziertem Druck durchgeführt werden. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -100°C bis 200°C, vorzugsweise zwischen -78°C und 150°C in Gegenwart von inerten Lösunngsmitteln durchgeführt werden. Als inerte Lösungsmittel seien vorzugsweise genannt: Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylforrnamid (DMF), Tetrahydofuran (THF), Diethylether etc.The reaction of the starting compounds (II) with (HI) generally takes place under normal pressure. However, it can also be carried out under increased or reduced pressure. The reaction can be carried out in a temperature range from -100 ° C to 200 ° C, preferably between -78 ° C and 150 ° C in the presence of inert solvents. The following may be mentioned as inert solvents: dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformnamide (DMF), tetrahydofuran (THF), diethyl ether etc.
Je nach spezifischem Substituentenmuster können bei der Umsetzung von (II) und (III) auch Zwischenprodukte der Formeln (IN) oder (IN') entstehen, in denen z.B. der Substituent R3 für eine Νitrogruppe steht oder Z für eine CHOH-Gruppe steht, die dann mit oder ohne Isolierung dieser Zwischenstufen zu den entsprechenden Amino- gruppen bzw. Methylengrupen nach üblichen Methoden reduziert und anschließend nach üblichen Methoden mit Carbonsäuren oder Carbonsäure-Dervaten wie Estern, Anhydriden oder Halogeniden zu Amidverbindungen in der Formel (I) weiter umgesetzt werden können.Depending on the specific substituent pattern, intermediates of the formulas (IN) or (IN ') may also be formed in the reaction of (II) and (III), in which, for example, the substituent R 3 is an Νitro group or Z is a CHOH group, which can then be reduced with or without isolation of these intermediates to the corresponding amino groups or methylene groups by customary methods and can then be reacted further using customary methods with carboxylic acids or carboxylic acid derivatives such as esters, anhydrides or halides to give amide compounds in the formula (I) ,
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden: The method according to the invention can be illustrated by the following formula schemes:
Nerfahrensvariante (A)Nerfahr Variant (A)
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(IV") (I)(IV ") (I)
Nerfahrensvariante (B)Nerating variant (B)
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Je nach Bedeutung der Substituenten Rl, R2, R4, R5, R6, R7 kann es sinnvoll oder erforderlich sein, diese auf einzelnen Nerfahrensstufen im angegebenen Bedeutungsumfang zu variieren. Die bei der Umsetzung von (II) und (III) auftretenden Norstufen bzw. Zwischenprodukte der Formel (IN) die im vorstehenden Formelschema mit (TV) und (IN") gekennzeichnet sind, sind neu. Gegenstand dieserAnmeldung sind daher auch Nerbindungen der allgemeinen Formel (IN)Depending on the meaning of the substituents R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , it may be expedient or necessary to vary them at individual levels of the process within the stated scope. The nor stages or intermediates of the formula (IN) which occur in the reaction of (II) and (III) and which are identified in the above formula scheme with (TV) and (IN ") are new. This application therefore also relates to compounds of the general formula (IN)
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in welcher
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in which
Rl, R2, R4, R5, R6 und R7 die oben für Formel (I) angegebene Bedeutung haben,Rl, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given above for formula (I),
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht, undZ 'has the meaning given for Z or represents CHOH, and
R3' die für R3 angegebene Bedeutung hat oder für ΝO2, NH2 oder NPG steht, wobei PG für eine Schutzgruppe (Protective Group) steht,R 3 'has the meaning given for R 3 or stands for ΝO 2 , NH 2 or NPG, where PG stands for a protective group (protective group),
mit der Maßgabe, dass wenn Z' für CH2 steht, R3' nicht für NO2 steht,with the proviso that when Z 'is CH 2 , R 3 ' is not NO 2 ,
und dass wennand that if
Z' für CH2 steht,Z 'represents CH 2 ,
R3' für NH2 steht,R 3 'represents NH 2 ,
Rl und R2 für (Ci-C^-Alkyl stehen,Rl and R 2 represent (Ci-C ^ alkyl,
R4 und R5 für H stehen und R6 für C3-C6-Cycloalkyl substituiert mit Amino steht,R 4 and R 5 stand for H and R 6 stands for C 3 -C 6 cycloalkyl substituted with amino,
R7 nicht für Wasserstoff steht. Unter Schutzgruppen (Protective Groups; PG) werden in der vorliegenden Anmeldung solche Gruppen in Ausgangs-, Zwischen- und/oder Endprodukten verstanden, die anwesende funktioneile Gruppen wie z.B. Carboxyl-, Amino- oder Hydroxy- gruppen schützen und die in der präparativen organischen Chemie üblich sind. Die so geschützten Gruppen können dann in einfacher Weise unter bekannten Bedingungen in freie funktioneile Gruppen umgewandelt werden.R 7 does not represent hydrogen. Protective groups (PG) in the present application are understood to mean groups in starting, intermediate and / or end products which protect functional groups present, such as carboxyl, amino or hydroxyl groups, and those in preparative organic chemistry are common. The groups protected in this way can then be converted into free functional groups in a simple manner under known conditions.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zeigen ein überraschendes und wertvolles pharmakologisches Wirkungsspektrum und lassen sich daher als vielsei- tige Medikamente einsetzen. Insbesondere lassen sie sich bei allen Indikationen einsetzen, die mit natürlichen Schilddrüsenhormonen behandelt werden können, wie beispielhaft und vorzugsweise Depression, Kropf oder Schilddrüsenkrebs. Bevorzugt lassen sich mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) Arteriosklerose, Hypercholesterolämie und Dyslipidämie behandeln. Darüber hinaus lassen sich auch Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) und Herzinsuffiziens behandeln und eine postprandiale Senkung der Triglyceride erreichen.The compounds of the formula (I) according to the invention have a surprising and valuable spectrum of pharmacological activity and can therefore be used as versatile drugs. In particular, they can be used for all indications that can be treated with natural thyroid hormones, such as, for example and preferably, depression, goiter or thyroid cancer. Arteriosclerosis, hypercholesterolemia and dyslipidemia can preferably be treated with the compounds of formula (I) according to the invention. In addition, obesity and heart failure can be treated and a postprandial reduction in triglycerides can be achieved.
Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Atemwegserkrankungen und zwar insbesondere von Lungenemphysem und zur medikamentösen För- derung der Lungenreifung.The compounds are also suitable for the treatment of certain respiratory diseases, in particular pulmonary emphysema and for the medicinal promotion of pulmonary maturation.
Die Verbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit.The compounds are also suitable for the treatment of Alzheimer's disease.
Die Nerbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Osteoporose, Herzrhythmusstörungen, Hypothyroidismen und Hauterkrankungen.The Nerbindungen are also suitable for the treatment of osteoporosis, cardiac arrhythmias, hypothyroidisms and skin diseases.
Die Nerbindungen eignen sich weiterhin zur Behandlung von Schmerzen, wie insbesondere zur Behandlung von Migräne. Außerdem lassen sich die Nerbindungen auch zu Förderung und Regeneration des Haarwachstums und zur Behandlung von Diabetes einsetzen.The Nerbindungen are also suitable for the treatment of pain, in particular for the treatment of migraines. The Nerbindungen can also be used to promote and regenerate hair growth and to treat diabetes.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Schilddrüsenhormonpräparaten zeigen die erfindungsgemäßen Nerbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus.The active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of the pharmaceutical industry. In comparison to the known and previously used thyroid hormone preparations, the inventive compounds show an improved spectrum of action. They are preferably characterized by great specificity, good tolerance and fewer side effects, especially in the cardiovascular area.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich z.B. in- vitro durch den bekannten und im folgenden beschriebenen T 3 Promoter Assay- Zelltest prüfen:The activity of the compounds according to the invention can e.g. Check in vitro using the known T 3 promoter assay cell test described below:
Der Test wird mit einer stabil transfizierten, humanen HepG2 Hepatocarcinomzelle duchgeführt, die ein Luciferase-Gen unter der Kontrolle eines Thyroidhor- mon-regulierten Promoters exprimiert. Der zur Transfektion verwendete Vektor trägt vor dem Luciferase-Gen einen minimalen Thymidin-Kinase-Promoter mit einem Thyroidhormon - responsiven Element (TRE) das aus zwei invertierten Palindromen von je 12 Bp und einem 8Bp Spacer besteht.The test is carried out with a stably transfected, human HepG2 hepatocarcinoma cell which expresses a luciferase gene under the control of a thyroid hormone-regulated promoter. The vector used for the transfection carries a minimal thymidine kinase promoter with a thyroid hormone responsive element (TRE) which consists of two inverted palindromes of 12 bp each and an 8 bp spacer in front of the luciferase gene.
Zum Test werden die Zellkulturen in 96 well-Platten ausgesät in Eagle's Minimal Essential Medium mit folgenden Zusätzen: Glutamin, Tricine, Natriumpyruvat, nicht-essentielle Aminosäuren, Insulin, Selen und Transfeπin. Bei 37°C und 10 % CO2- Atmosphäre werden die Kulturen 48 Stunden angezüchtet. Dann werden serielle Verdünnungen von Testsubstanz oder Referenzverbindung (T3, T4) und Kostimula- tor Retinolsäure zu den Testkulturen gegeben und diese für weitere 48 oder 72 Stunden wie zuvor inkubiert. Jede Substanzkonzentration wird in vier Replikaten getestet. Zur Bestimmung der durch T3 oder andere Substanzen induzierten Luciferase werden die Zellen anschließend durch Zugabe eines Triton- und Luciferin-haltigen Puffers lysiert und sofort luminometrisch gemessen. Die EC50- Werte jeder Verbindung werden berechnet (siehe Tabelle 1). Tabelle 1For the test, the cell cultures are sown in 96-well plates in Eagle's Minimal Essential Medium with the following additives: glutamine, tricine, sodium pyruvate, non-essential amino acids, insulin, selenium and transfine. The cultures are grown for 48 hours at 37 ° C. and 10% CO 2 atmosphere. Then serial dilutions of test substance or reference compound (T3, T4) and costimulator retinoic acid are added to the test cultures and these are incubated for a further 48 or 72 hours as before. Each substance concentration is tested in four replicates. To determine the luciferase induced by T3 or other substances, the cells are then lysed by adding a buffer containing triton and luciferin and immediately measured luminometrically. The EC50 values of each connection are calculated (see Table 1). Table 1
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Auch in dem in folgenden beschriebenen in- vivo Test zeigen die erfindungsgemäßen Nerbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften:In the in vivo test described in the following, too, the inventive compounds show surprisingly advantageous properties:
Testbeschreibung zur Auffindung von pharmakologisch wirksamen Substanzen:Test description for the detection of pharmacologically active substances:
Die Substanzen, die auf ihre serumcholesterinsenkende Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht zwischen 25 und 35 g oral verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Nersuchsbeginn in Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 7-10, eingeteilt. Während des gesamten Versuches steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 7 Tage lang oral verabreicht. Zu diesem Zwecke werden die Testsubstanzen beispielsweise in einer Lösung aus Solutol HS 15 +The substances that are to be tested for their serum cholesterol-lowering effect in vivo are administered orally to male mice with a body weight between 25 and 35 g. The animals are divided into groups with the same number of animals, usually n = 7-10, one day before the start of the test. During the entire experiment, drinking water and feed are available to the animals ad libitum. The substances are administered orally once a day for 7 days. For this purpose, the test substances are, for example, in a solution made from Solutol HS 15 +
Ethanol + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 1 + 1 + 8 oder in einer Lösung aus Solutol HS 15 + Kochsalzlösung (0,9 %) im Verhältnis 2 + 8 gelöst. Die Applikation der gelösten Substanzen erfolgt in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht mit einer Schlundsonde. Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber nur das Lösungsmittel (10 ml/kg Körpergewicht) ohne Testsubstanz erhalten. Vor der ersten Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung des Serum- cholesterins Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Nor- wert). Anschließend wird den Tieren mit einer Schlundsonde die Testsubstanz zum ersten Mal verabreicht. 24 Stunden nach der letzten Substanzapplikation, (am 8. Tag nach Behandlungsbeginn), wird jedem Tier zur Bestimmung des Serumcholesterins erneut Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen. Die Blutproben werden zentrifugiert und nach Gewinnung des Serums wird das Cholesterin photometrisch mit einem EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Νetheler & Hinz GmbH, Hamburg) bestimmt. Die Bestimmung erfolgt mit einem handelsüblichen Enzymtest (Boehringer Mannheim, Mannheim).Dissolved ethanol + saline (0.9%) in a 1 + 1 + 8 ratio or in a solution of Solutol HS 15 + saline (0.9%) in a 2 + 8 ratio. The dissolved substances are applied in a volume of 10 ml / kg body weight with a gavage. Animals that are treated in the same way but only receive the solvent (10 ml / kg body weight) without test substance serve as a control group. Before the first substance application, blood is taken from each mouse to determine the serum cholesterol by puncturing the retroorbital venous plexus (normal value). The animals are then given the test substance for the first time using a pharyngeal tube. 24 hours after the last substance application, (on the 8th day after the start of treatment), blood is again taken from each animal for the determination of the serum cholesterol by puncturing the retroorbital venous plexus. The blood samples are centrifuged and after the serum has been obtained, the cholesterol is determined photometrically using an EPOS Analyzer 5050 (Eppendorf-Gerätebau, Νetheler & Hinz GmbH, Hamburg). The determination is carried out using a commercially available enzyme test (Boehringer Mannheim, Mannheim).
Die Wirkung der Testsubstanzen auf die Serumcholesterin-Konzentration wird durch Subtraktion des Cholesterinwertes der 1. Blutentnahme (Vorwert) von dem Choleste- rinwert der 2. Blutentnahme (nach Behandlung) bestimmt. Es werden die Differenzen aller Cholesterinwerte einer Gruppe gemittelt und mit dem Mittelwert der Differenzen der Kontrollgruppe verglichen.The effect of the test substances on the serum cholesterol concentration is determined by subtracting the cholesterol value of the 1st blood sample (previous value) from the cholesterol value of the 2nd blood sample (after treatment). The differences of all cholesterol values in a group are averaged and compared with the mean value of the differences in the control group.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianten auf Homogenität.Statistical evaluation is carried out using Student's t-test after checking the variants for homogeneity.
Substanzen, die das Serumcholesterin der behandelten Tiere, verglichen mit dem der Kontrollgruppe, statistisch signifikant (p < 0,05) um mindestens 10 % erniedrigen, werden als pharmakologisch wirksam angesehen.Substances that reduce the serum cholesterol of the treated animals statistically significantly (p <0.05) by at least 10% compared to that of the control group are considered to be pharmacologically active.
Am Nersuchsende werden die Tiere gewogen und nach der Blutentnahme getötet. Zur Überprüfung auf potentielle cardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Substanzeinfluß werden die Herzen entnommen und gewogen. Ein Effekt auf das Herz-Kreislaufsystem kann durch eine signifikante Zunahme des Herzgewichtes festgestellt werden. Als weiterer Parameter für die Substanzwirkung kann eine Körpergewichtsänderung herangezogen werden. In analoger Weise können z.B. NMRI-Mäuse, ob-ob-Mäuse, Wistar-Ratten oder fa,fa-Zuckerratten als Versuchstiere für diesen Test Nerwendung finden.At the end of the test, the animals are weighed and killed after the blood is drawn. To check for potential cardiovascular side effects under the influence of the substance, the hearts are removed and weighed. An effect on the cardiovascular system can be determined by a significant increase in heart weight. A change in body weight can be used as a further parameter for the substance effect. In an analogous manner, NMRI mice, for example, whether-ob mice, Wistar rats or fa, fa sugar rats can be used as test animals for this test.
Ein weiterer in vivo-Test, in dem die erfindungsgemäßen Nerbindungen überraschend vorteilhafte Eigenschaften zeigen, ist das Tiermodell der Cholesterin- gefütterten Ratte [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].Another in vivo test in which the inventive compounds show surprisingly advantageous properties is the animal model of the cholesterol-fed rat [A. Taylor et al., Molecular Pharmacology 52, 542-547 (1997); Z. Stephan et al., Atherosclerosis 126, 53-63 (1996)].
Weiterhin kann die cholesterinsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Nerbindungen auch an normocholesterolämischen Hunden durch orale Gabe der Testsubstanzen für 5-7 Tage überprüft werden.Furthermore, the cholesterol-lowering effect of the Nerbindungen invention can also be checked on normocholesterolemic dogs by oral administration of the test substances for 5-7 days.
Zur weiteren Untersuchung potentieller cardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Substanzeinfluß kann unter anderem die Bestimmung der Expression der mRNA desFor further investigation of potential cardiovascular side effects under the influence of substances, the determination of the expression of the mRNA of the
"HCN2" -Ionenkanals ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated Channel") in Maus- oder Ratten-Herzen herangezogen werden [vgl. auch: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:"HCN2" ion channels ("hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel") are used in mouse or rat hearts [cf. also: Trost et al., Endocrinology 141 (9), 3057-3064 (2000); Gloss et al., Endocrinology 142 (2), 544-550 (2001); Pachuki et al., Circulation Research 85, 498-503 (1999)]:
HCN2-Assay:HCN2 assay:
Die Quantifizierung der mRNA des "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated"-Kationenkanals (HCN2) in Ratten-Herzen erfolgte mittels Echtzeit-PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994). Hierzu wurde nachThe mRNA of the "hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated" cation channel (HCN2) in rat hearts was carried out by real-time PCR (TaqMan-PCR; Heid et al., Genome Res. 6 (10), 986-994) , This was done after
Präparation der Herzen die Gesamt-RNA mittels RNaesy-Säulen (Fa. Qiagen) isoliert, mit DNase verdaut und anschließend in cDNA umgeschrieben (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Fa. Gibco). Die HCN2-mRNA-Be- stimmung erfolgte auf einem ABI Prism 7700 Gerät (Fa. Applied Biosystems). Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete: 5'-Preparation of the hearts, the total RNA was isolated using RNaesy columns (Qiagen), digested with DNase and then rewritten into cDNA (SUPERSCRIPT-II RT cDNA synthesis kit, Gibco). The HCN2 mRNA determination was carried out on an ABI Prism 7700 device (from Applied Biosystems). The sequence of the "forward" and "reverse" primers was: 5'-
GGGAATCGACTCCGAGGTC-3' bzw. 5'-GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC- TAMRA-3. Während der Polymerasekettenreaktion wird durch die 5c-Exonuklea- seaktivtät der Taq-Polymerase der Fluoreszenzfarbstoff FAM abgespalten und dadurch das vorher gequenchte Fluoreszenzsignal erhalten. Als sog. "treshold cyle" (Ct-Wert) wurde die Zyklenzahl aufgezeichnet, bei dem die Fluoreszenzintensität 10GGGAATCGACTCCGAGGTC-3 'or 5'-GATCTTGGTGAAACGCACGA-3', that of the fluorescent sample 5'-6FAM-ACAAGACGGCCCGTGCACTACGC-TAMRA-3. During the polymerase chain reaction, the 5 c -exonuclease activity of the Taq polymerase cleaves off the fluorescent dye FAM and thereby the previously quenched fluorescence signal is obtained. The number of cycles at which the fluorescence intensity was 10th was recorded as the so-called "threshold cycle" (Ct value)
Standardabweichungen über der Hintergrund-Fluoreszenz lag. Die hierdurch berechnete relative Expression der HCN2-mRNA wurde anschließend auf die Expression des ribosomalen Proteins L32 normiert.Standard deviations were above the background fluorescence. The relative expression of the HCN2 mRNA calculated in this way was then normalized to the expression of the ribosomal protein L32.
Auf analoge Weise kann dieser Assay auch mit Mäuse-Herzen durchgeführt werden.This assay can also be carried out in an analogous manner with mouse hearts.
Die Sequenz des "forward"- und "reverse"-Primers lautete in diesem Falle 5'- CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3' bzw. 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG- 3', die der fluoreszierenden Probe 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG- TAMRA-3.The sequence of the "forward" and "reverse" primer in this case was 5'-CGAGGTGCTGGAGGAATACC-3 'and 5'-CTAGCCGGTCAATAGCCACAG-3', that of the fluorescent sample 5'-6FAM-CATGATGCGGCGTGCCTTTGAG-TAMRA-3.
Für die Applikation der Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht, d.h. also oral, parenteral, inhalativ, nasal, sub- lingual, rektal oder äußerlich wie z.B. transdermal, insbesondere bevorzugt oral oder parenteral. Bei der parenteralen Applikation sind insbesondere intravenöse, intra- muskuläre, subkutane Applikation zu nennen, z.B. als subkutanes Depot. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation.For the application of the compounds of the general formula (I), all customary application forms come into consideration, i.e. i.e. orally, parenterally, inhalatively, nasally, sub-lingually, rectally or externally, e.g. transdermally, particularly preferably orally or parenterally. In parenteral administration, intravenous, intramuscular, subcutaneous administration should be mentioned in particular, e.g. as a subcutaneous depot. Oral application is very particularly preferred.
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Zubereitungen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich als Zubereitungen u.a. Tabletten, Kap- sein, Pellets, Dragees, Pillen, Granulate, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Hierbei muss der Wirkstoff in einer solchen Menge vorliegen, dass eine therapeutische Wirkung erzielt wird. Im allgemeinen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-%, vorliegen. Insbesondere sollte die Konzentration des Wirkstoffs 0,5 - 90 Gew.-% betragen, d.h. der Wirkstoff sollte in Mengen vorliegen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.The active ingredients can be administered alone or in the form of preparations. Preparations suitable for oral administration include tablets, capsules, pellets, dragees, pills, granules, solid and liquid aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions. The active ingredient must be present in such an amount that a therapeutic effect is achieved. In general, the active ingredient can be present in a concentration of 0.1 to 100% by weight, in particular 0.5 to 90% by weight, preferably 5 to 80% by weight. In particular, the concentration of the active ingredient should be 0.5-90% by weight, ie the active ingredient should be in Amounts are available which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
Zu diesem Zweck können die Wirkstoffe in an sich bekannter Weise in die üblichen Zubereitungen überführt werden. Dies geschieht unter Nerwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.For this purpose, the active ingredients can be converted into the customary preparations in a manner known per se. This is done using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel wie z.B. Paraffine, pflanzliche Öle (z.B. Sesamöl), Alkohole (z.B.Examples of auxiliary substances are: water, non-toxic organic solvents such as e.g. Paraffins, vegetable oils (e.g. sesame oil), alcohols (e.g.
Ethanol, Glycerin), Glykole (z.B. Polyethylenglykol), feste Trägerstoffe wie natürliche oder synthetische Gesteinsmehle (z.B. Talkum oder Silikate), Zucker (z.B. Milchzucker), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumsulfat).Ethanol, glycerin), glycols (e.g. polyethylene glycol), solid carriers such as natural or synthetic rock flour (e.g. talc or silicates), sugar (e.g. milk sugar), emulsifiers, dispersants (e.g. polyvinylpyrrolidone) and lubricants (e.g. magnesium sulfate).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Νatriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Wässrige Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.In the case of oral administration, tablets can of course also contain additives such as sodium citrate together with additives such as starch, gelatin and the like. Aqueous preparations for oral administration can also be mixed with flavor enhancers or colorants.
Bei oraler Applikation werden vorzugsweise Dosierungen von 0,001 bis 5 mg kg, vorzugsweise 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden appliziert.In the case of oral administration, doses of 0.001 to 5 mg kg, preferably 0.005 to 3 mg / kg body weight, are preferably administered per 24 hours.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit ande- ren Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika,The new active ingredients can be used alone and, if necessary, in combination with other active ingredients, preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetic agents,
Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyroidhormone, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfordernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptor-antagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Mii- bitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase-Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.Antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA reductase gene expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, anticoagulant agents, antiplatelet agents, anticoagulant antagonists, anti-platelet agents Receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP-Mii- bittern, fibrates, niacin, anorectics, lipase inhibitors and PPAR agonists can be administered.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung exemplarisch erläu- tern ohne beschränkende Wirkung auf den Schutzbereich. The following exemplary embodiments are intended to illustrate the invention by way of example without restricting the scope of protection.
Ausführungsbeispiele (Ausgangsverbindungen)Exemplary embodiments (output connections)
Beispiel IExample I
5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -lH-indole
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
3 g (22,5 mmol) 5-Hydroxyindol werden mit 6,61 g (22,5 mmol) 2,6-Bistrifluor- methyl-4-nitrochlorbenzol und 3,43 g Kaliumcarbonat (24,8 mmol) in 250 ml DMSO gelöst und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Man verdünnt mit Wasser und Ethylecetat, extrahiert die organische Phase 3 mal mit Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographische Reinigung (Toluol/Cyclohexan = 1:1) ergibt 4,98 g (56 %) 5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoro- methyl)phenoxy]- 1 H-indol.3 g (22.5 mmol) of 5-hydroxyindole are mixed with 6.61 g (22.5 mmol) of 2,6-bistrifluoromethyl-4-nitrochlorobenzene and 3.43 g of potassium carbonate (24.8 mmol) in 250 ml of DMSO dissolved and stirred at 80 ° C for 3 hours. It is diluted with water and ethyl acetate, the organic phase is extracted 3 times with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. Chromatographic purification (toluene / cyclohexane = 1: 1) gives 4.98 g (56%) of 5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] - 1 H-indole.
200 MHz iH-NMR (DMSO-d6): 6,32, m, 1H; 6,80, dd, 1H; 6,88, m 1H; 7,36, m 2H; 8,86, s, 2H; 11.15, s, lH.200 MHz iH NMR (DMSO-d6): 6.32, m, 1H; 6.80, dd, 1H; 6.88, m 1H; 7.36, m 2H; 8.86, s, 2H; 11.15, s, lH.
Beispiel IIExample II
4- [ 1 H-indol-5 -yloxy)-3 , 5 -bis(trifluoromethyl)anilin4- [1 H-indole-5-yloxy) -3, 5-bis (trifluoromethyl) aniline
Figure imgf000048_0002
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2 g (5,1 mmol) 5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]lH-indol werden in 250 ml Ethylacetat gelöst und mit 200 mg Pd/Kohle (10 %) bei 4 bar hydriert. Man saugt über Kieselgur ab, entfernt das Lösungsmittel im Nakuum und erhält 1,84 g (99 %) 4-[lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin.2 g (5.1 mmol) of 5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] 1H-indole are dissolved in 250 ml of ethyl acetate and hydrogenated with 200 mg of Pd / carbon (10%) at 4 bar. you sucks off through diatomaceous earth, removes the solvent in vacuo and receives 1.84 g (99%) of 4- [lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline.
200 MHz iH-ΝMR (DMSO-d6): 6,00, s, 2H; 6,30, s, 1H; 6,66, m 2H; 7,22, s, 2H; 7,28, m, 2H; l 1.00, s, lH.200 MHz iH-ΝMR (DMSO-d6): 6.00, s, 2H; 6.30, s, 1H; 6.66, m 2H; 7.22, s, 2H; 7.28, m, 2H; l 1.00, s, lH.
Beispiel IIIExample III
5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-lH-indol5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -lH-indole
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
2,3 g (17,27 mmol) 5-Hydroxyindol werden mit 3,21 g (17,27 mmol) 2,4-Dimethyl- 3-chlornitrobenzol und 11,26 g Cäsiumcarbonat (34,55 mmol) in 200 ml DMSO gelöst und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdünnt mit Wasser und Ethylacetat, extrahiert die organische Phase 3 mal mit Νatriumchloridlösung, trocknet über Νatriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Man erhält 2,63 g (54 %) 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-lH-indol.2.3 g (17.27 mmol) of 5-hydroxyindole are mixed with 3.21 g (17.27 mmol) of 2,4-dimethyl-3-chloronitrobenzene and 11.26 g of cesium carbonate (34.55 mmol) in 200 ml of DMSO dissolved and stirred for 12 hours at room temperature. The mixture is diluted with water and ethyl acetate, the organic phase is extracted 3 times with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. 2.63 g (54%) of 5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -lH-indole are obtained.
200 MHz iH-ΝMR (DMSO-d6): 6,30, m, 1H; 6,72, m, 2H; 7,32, m 2H; 8,12, s 2H; ll,09, s, 1H.200 MHz iH-ΝMR (DMSO-d6): 6.30, m, 1H; 6.72, m, 2H; 7.32, m 2H; 8.12, s 2H; ll, 09, s, 1H.
Beispiel INExample IN
4-( 1 H-indol-5 -yloxy)-3 ,5 -dimethy lanilin4- (1 H -indole-5-yloxy) -3,5-dimethyl laniline
Figure imgf000049_0002
2,61 g (9,25 mmol) 5-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)lH-indol werden in 100 ml Ethylacetat mit 261 mg Pd auf Kohle (10 %) 2 Stunden bei 3 bar hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Man erhält 2,33 g (99 %) 4-[lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethylanilin. Rf = 0,49 (Toluol/Ethylacetat = 4:1)
Figure imgf000049_0002
2.61 g (9.25 mmol) of 5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) lH-indole are hydrogenated in 100 ml of ethyl acetate with 261 mg of Pd on carbon (10%) for 2 hours at 3 bar. It is filtered through diatomaceous earth and the solvent is removed in vacuo. 2.33 g (99%) of 4- [1H-indol-5-yloxy) -3,5-dimethylaniline are obtained. Rf = 0.49 (toluene / ethyl acetate = 4: 1)
Beispiel VExample V
5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-methyl-lH-indol5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -3-methyl-lH-indole
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
440 mmg (3 mmol) 3-Methyl-lH-indol-5-ol, 567 mg (3 mmol) 2,6-Dimethyl-4- nitrochlorbenzol und 460 mg (3,3 mmol) Kaliumcarbonat werden in 15 ml DMSO gelöst 48 Stunden bei 125°C gerührt. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan und 3 mal mit Ethylacetat, trocknet die vereinigten, organischen Phasen über Νatriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Chromatographische Reinigung ergibt 333 mg (37 %) 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3- methyl-lH-indol.440 mmg (3 mmol) of 3-methyl-1H-indol-5-ol, 567 mg (3 mmol) of 2,6-dimethyl-4-nitrochlorobenzene and 460 mg (3.3 mmol) of potassium carbonate are dissolved in 15 ml of DMSO 48 Stirred at 125 ° C for hours. It is diluted with water, extracted with dichloromethane and 3 times with ethyl acetate, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. Chromatographic purification gives 333 mg (37%) of 5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -3-methyl-1H-indole.
400 MHz !H-ΝMR (DMSO-d6): 2,12, s, 3H; 2,20, s, 6H; 6.68, m, 2H; 7,11, m, 1H; 7,29, d, 1H; 8,12, s 2H; 10,73, s, 1H. Beispiel VI400 MHz! H-ΝMR (DMSO-d6): 2.12, s, 3H; 2.20, s, 6H; 6.68, m, 2H; 7.11, m, 1H; 7.29, d, 1H; 8.12, s 2H; 10.73, s, 1H. Example VI
3 ,5 -Dimethyl-4- ["3 -methyl- 1 H-indol-5 -yl)oxy] anilin3,5-dimethyl-4- [ " 3-methyl-1 H-indol-5-yl) oxy] aniline
Figure imgf000051_0001
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510 mg (1,72 mmol), 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-methyl-lH-indol werden mit 510 mg Pd/C (10 %) in 150 ml Ethylacetat 2 Stunden bei 3 bar Wasserstoff hydriert. Man verdünnt mit THF, filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Man erhält 458 mg (99 %) 3,5-Dimethyl-4-[(3-methyl-lH-indol- 5 -yl)oxy] anilin.510 mg (1.72 mmol), 5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -3-methyl-1H-indole are mixed with 510 mg Pd / C (10%) in 150 ml ethyl acetate for 2 hours at 3 bar Hydrogen hydrogenates. It is diluted with THF, filtered through diatomaceous earth and the solvent is removed in vacuo. 458 mg (99%) of 3,5-dimethyl-4 - [(3-methyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline are obtained.
200 MHz iH-ΝMR (DMSO-d6): 1,92, s, 6H; 2,10, s, 3H; 4.81, s, 2H; 6,32, s, 2H; 6,60, m, 2H; 7,05, s, 1H; 7,21, d, 1H; 10,59, s, 1H.200 MHz iH-ΝMR (DMSO-d6): 1.92, s, 6H; 2.10, s, 3H; 4.81, s, 2H; 6.32, s, 2H; 6.60, m, 2H; 7.05, s, 1H; 7.21, d, 1H; 10.59, s, 1H.
Beispiel NilExample Nile
3-Isopropyl-5-(4-nitro-2,6-bistrifluoro-methyl-phenoxy)-lH-indol3-isopropyl-5- (4-nitro-2,6-bistrifluoro-methyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
346,0 mg (1,97 mmol) 5-Hydroxy-3-isopropyl-indol werden in 4 ml Dimethylsulfoxid gelöst, 300,18 mg (2,17 mmol) Kaliumcarbonat fest eingetragen und danach 579,63 mg (1,97 mmol) 2,6-Bis-trifluoraιethyl-4-nitro-chlorbenzol innerhalb einer Stunde langsam hinzugefügt. Unmittelbar danach wird der Ansatz in 20 ml Wasser und 30 ml Essigester verteilt; die Essigesterphase abgetrennt und noch dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigester-Extrakte werden zweimal mit Koch- Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zu einem Öl eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 4 ml Cyclohexan/Essigester (9:1) gelöst, auf 200 ml trockenes Siθ2 aufgetragen und anschließend mit Cyclohexan in Gradientenmodus unter Zusatz von Essigester eluiert.346.0 mg (1.97 mmol) of 5-hydroxy-3-isopropyl-indole are dissolved in 4 ml of dimethyl sulfoxide, 300.18 mg (2.17 mmol) of potassium carbonate are solidly added and then 579.63 mg (1.97 mmol ) 2,6-Bis-trifluoraιethyl-4-nitro-chlorobenzene slowly added within one hour. Immediately afterwards, the mixture is distributed in 20 ml of water and 30 ml of ethyl acetate; the ethyl acetate phase is separated off and extracted three more times with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed twice with Washed brine, dried with sodium sulfate and concentrated to an oil. The oily residue is dissolved in 4 ml of cyclohexane / ethyl acetate (9: 1), applied to 200 ml of dry SiO 2 and then eluted with cyclohexane in gradient mode with the addition of ethyl acetate.
Ausbeute: 6,48 mg (75,8 %)Yield: 6.48 mg (75.8%)
Rf 0,23 (Cyclohexan:Essigester = 9:1)Rf 0.23 (cyclohexane: ethyl acetate = 9: 1)
HPLC: rt (%) = 5,28 (98,9); 1 %ige HClO AcetonitrilHPLC: rt (%) = 5.28 (98.9); 1% HClO acetonitrile
Beispiel VIIIExample VIII
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
648,0 mg (1,5 mmol) 3-Isoρropyl-5-(4-nitro-2,6-bistrifluoro-methyl-phenoxy)-lH- indol werden in 14 g Ethanol p.a. gelöst, mit 210 mg Palladium auf Aktivkohle (5 %ig) versetzt und 42 Stunden bei hydrostatischem Wasserstoff-Druck hydriert. Der Palladium-Katalysator wird über Siθ2 abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wird in ca. 50 ml Toluol gelöst, auf ca. 200 ml trockenes Kieselgel aufgetragen und zunächst mit 490 ml Toluol 10 ml Essig- ester-Gemisch und anschließend mit 480 ml Toluol 20 ml Essigester-Gemisch eluiert. Das Eluat wird eingeengt, mit wenig Dichlormethan gelöst und wieder eingeengt, wobei teilweise Kristallisation einsetzt.648.0 mg (1.5 mmol) of 3-isoropropyl-5- (4-nitro-2,6-bistrifluoromethylphenoxy) -lH-indole are dissolved in 14 g of ethanol p.a. dissolved, mixed with 210 mg palladium on activated carbon (5%) and hydrogenated at hydrostatic hydrogen pressure for 42 hours. The palladium catalyst is suctioned off over SiO 2, washed with ethanol and concentrated to an oil. The crude product is dissolved in about 50 ml of toluene, applied to about 200 ml of dry silica gel and eluted first with 490 ml of toluene, 10 ml of ethyl acetate mixture and then with 480 ml of toluene and 20 ml of ethyl acetate mixture. The eluate is evaporated down, dissolved with a little dichloromethane and concentrated again, with crystallization sometimes starting.
Ausbeute: 467 mg (76,9 %)Yield: 467 mg (76.9%)
Rf 0,43 (ToluohEssigester = 9:1)Rf 0.43 (toluene-ethyl acetate = 9: 1)
HPLC: rt (%) = 4,86 (99,36);HPLC: rt (%) = 4.86 (99.36);
1 %ige HClθ4/Acetonitril Beispiel IX1% HClO4 / acetonitrile Example IX
3-(4-Fluorobenzyl)-5-r4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy1-lH-indol3- (4-fluorobenzyl) -5-r4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy1-lH-indole
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
100 mg (0.41 mmol) 3-(4-Fluorobenzyl)-lΗ-indol-5-ol werden in 5 ml DMSO gelöst, bei Raumtemperatur mit 63 mg (0.46 mmol) Kaliumcarbonat und dann mit 121 mg (0.41 mmol) 2-Chlor-5-nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol versetzt. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf ges. Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, 3mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen lmal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Cyclohexan/Ethylactat=10:l) gereinigt. Man erhält 140 mg (62 %) 3-(4-Fluorobenzyl)-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)- phenoxy] - 1 H-indol .100 mg (0.41 mmol) 3- (4-fluorobenzyl) -lΗ-indol-5-ol are dissolved in 5 ml DMSO, at room temperature with 63 mg (0.46 mmol) potassium carbonate and then with 121 mg (0.41 mmol) 2-chlorine -5-nitro-l, 3-bis (trifluoromethyl) benzene added. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature. The approach is based on sat. Given ammonium chloride solution, extracted 3 times with ethyl acetate, the combined organic phases once with sat. Washed NaCl solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 10: 1). 140 mg (62%) of 3- (4-fluorobenzyl) -5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -1 H-indole are obtained.
300MΗz 1H-NMR (CDC13): 3.95, s, 2H; 6.46, d, 1H; 6.87, m, 5H; 7.10, m, 2H; 7.96, s, breit, 1H; 8.80, s, 2H. 300MΗz 1H NMR (CDC1 3 ): 3.95, s, 2H; 6.46, d, 1H; 6.87, m, 5H; 7.10, m, 2H; 7.96, s, broad, 1H; 8.80, s, 2H.
Beispiel XExample X
4-([3-(4-Fluorobenzyl)-lH-indol-5-ylloxyl-3,5-bis(trifluoromethvDanilin4 - ([3- (4-fluorobenzyl) -lH-indol-5-ylloxyl-3,5-bis (trifluoromethvDanilin
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
331 mg (1.57 mmol) Zinndichloriddihydrat werden zu 5 ml konz. ΗC1 gegeben und auf ca. 50°C erhitzt. Dann werden 122 mg (0.245 mmol) 3-(4-Fluorobenzyl)-5-[4- nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol auf einmal hinzugegeben. Die Suspension wird über Nacht auf ca. 70°C erhitzt. Anschließend lässt man auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben, mit IN NaOΗ alkalisch gestellt, 2 mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereingten organischen Phasen 1 mal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, einrotiert und im Vakuum getrocknet.331 mg (1.57 mmol) of tin dichloride dihydrate are concentrated to 5 ml. Given ΗC1 and heated to approx. 50 ° C. Then 122 mg (0.245 mmol) of 3- (4-fluorobenzyl) -5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -IH-indole are added all at once. The suspension is heated to about 70 ° C. overnight. Then allowed to cool to room temperature. The mixture is poured into water, made alkaline with IN NaOΗ, extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases once with sat. Washed NaCl solution, dried, evaporated and dried in vacuo.
300MΗz 1H-NMR (CDC13): 3.95, s, 2H; 4.00, s, breit, 2H; 6.45, d, IH; 6.84, m, 4H; 7.12, m, 6H; 7.88, s, breit,lH.300MΗz 1H NMR (CDC1 3 ): 3.95, s, 2H; 4.00, s, broad, 2H; 6.45, d, IH; 6.84, m, 4H; 7.12, m, 6H; 7.88, s, broad, lH.
Beispiel XIExample XI
5-(2,6-Dibromo-4-mtrophenoxy')-3-r4-fluorobenzv -lH-indol5- (2,6-Dibromo-4-mtrophenoxy ' ) -3-r4-fluorobenzv-1H-indole
Figure imgf000054_0002
100 mg (0.41 mmol) 3-(4-Fluorobenzyl)-lH-indol-5-ol werden in 5 ml DMSO gelöst, bei Raumtemperatur mit 63 mg (0.46 mmol) Kaliumcarbonat und dann mit 124 mg (0.41 mmol) 2-Fluor-5-nitro-l,3-dibrombenzol versetzt. Man rührt 5 h bei Raumtemperatur. Der Ansatz wird auf ges. Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, 3 mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen 1 mal mit ges.
Figure imgf000054_0002
100 mg (0.41 mmol) of 3- (4-fluorobenzyl) -IH-indol-5-ol are dissolved in 5 ml of DMSO, at room temperature with 63 mg (0.46 mmol) of potassium carbonate and then with 124 mg (0.41 mmol) of 2-fluorine -5-nitro-l, 3-dibromobenzene added. The mixture is stirred for 5 hours at room temperature. The approach is based on sat. Given ammonium chloride solution, extracted 3 times with ethyl acetate, the combined organic phases 1 time with sat.
NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie (Cyclohexan/Ethylactat=10:l) gereinigt. Man erhält 142 mg (62 %) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-(4-fluorobenzyl)-lH-indol.Washed NaCl solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is purified by chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 10: 1). 142 mg (62%) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3- (4-fluorobenzyl) -IH-indole are obtained.
300MΗz 1H-NMR (CDC13): 4.02,s, 2H; 6.60, d,lH; 6.93, m, 4H; 7.18, m, 2H; 7.35, d, IH; 8.02, s, breit, IH; 8.53, s, 2H.300MΗz 1H NMR (CDC1 3 ): 4.02, s, 2H; 6.60, d, lH; 6.93, m, 4H; 7.18, m, 2H; 7.35, d, IH; 8.02, s, broad, IH; 8.53, s, 2H.
Beispiel XIIExample XII
3,5-Dibromo-4--, 3-(4-fluorobenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy} anilin3,5-dibromo-4--, 3- (4-fluorobenzyl) -lH-indol-5-yl] oxy} aniline
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0001
320 mg (1.42 mmol) Zinndichloriddihydrat werden zu 5 ml konz. ΗC1 gegeben und auf ca. 50°C erhitzt. Dann werden 123 mg (0.245 mmol) 5-(2,6-Dibromo-4-nitro- phenoxy)-3-(4-fluorobenzyl)-lH-indol auf einmal hinzugegeben. Die Suspension wird über Nacht auf ca. 70°C erhitzt. Anschließend lässt man auf Raumtemperatur abkühlen. Der Ansatz wird auf Wasser gegeben, mit IN NaOΗ alkalisch gestellt, 2 mal mit Ethylacetat extrahiert, die vereingten organischen Phasen 1 mal mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, einrotiert und im Vakuum getrocknet. 300MHz 1H-NMR (CDC13): 3.71, s, breit, 2H; 3.92, s, 2H; 6.62, d, IH; 6.89, m, 6H; 7.18, m, 3H; 7.87, s, breit, IH.320 mg (1.42 mmol) of tin dichloride dihydrate are concentrated to 5 ml. Given ΗC1 and heated to approx. 50 ° C. Then 123 mg (0.245 mmol) of 5- (2,6-dibromo-4-nitro-phenoxy) -3- (4-fluorobenzyl) -IH-indole are added all at once. The suspension is heated to about 70 ° C. overnight. Then allowed to cool to room temperature. The mixture is poured into water, made alkaline with IN NaOΗ, extracted twice with ethyl acetate, the combined organic phases once with sat. Washed NaCl solution, dried, evaporated and dried in vacuo. 300MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 3.71, s, broad, 2H; 3.92, s, 2H; 6.62, d, IH; 6.89, m, 6H; 7.18, m, 3H; 7.87, s, broad, IH.
Beispiel XIII tert-Butyl-4-[ { 1 -|"tert-butyl(dimethv silyl]-3 -isopropyl- lH-indol-5-yll (hydroxy)- methyl]-3,5-dimethylρhenylcarbamatExample XIII tert-butyl-4- [{1 - | " tert-butyl (dimethv silyl] -3-isopropyl-1H-indol-5-yll (hydroxy) methyl" -3,5-dimethyl-phenyl carbamate
Figure imgf000056_0001
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0,87 ml Methyllithium (1.6M in Diethylether, 1.39 mmol) werden in 1 ml Ether vorgelegt und mit 400 mg (1.33 mmol) tert-Butyl 4-bromo-3,5-dimethylphenyl- carbamat (gelöst in 0.53 ml Ether) bei -78 °C versetzt. Man rührt 20 min. 0.94 ml tert.-Butyllithium (1.7M in Pentan, 1.59 mmol) werden langsam zugeben und die Reaktionsmischung 30 min bei -78 °C gerührt. Dann wird eine Lösung aus 321 mg (1.07 mmol) l-[tert-Butyl(dimethyl)silyl]-3-isopropyl-lΗ-indole-5-carbaldehyd in 0.5 ml Ether zugetropft und 1,75 h bei -78°C nachgerührt. Man entfernt das Kältebad und gibt NH C1-Lösung zu. Man gießt auf Diethylether und wäscht mit gesättigter NaCl-Lösung. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan Ethylacetat) ergibt 46 mg (13 %) tert-Butyl 4-[{l-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3-isoρropyl-lH-indol-5-yl}(hydroxy)- methyl]-3 ,5-dimethylphenylcarbamat.0.87 ml of methyl lithium (1.6M in diethyl ether, 1.39 mmol) are placed in 1 ml of ether and 400 mg (1.33 mmol) of tert-butyl 4-bromo-3,5-dimethylphenylcarbamate (dissolved in 0.53 ml of ether) are added -78 ° C. The mixture is stirred for 20 min. 0.94 ml of tert-butyllithium (1.7M in pentane, 1.59 mmol) are slowly added and the reaction mixture is stirred at -78 ° C. for 30 min. Then a solution of 321 mg (1.07 mmol) of l- [tert-butyl (dimethyl) silyl] -3-isopropyl-lΗ-indole-5-carbaldehyde in 0.5 ml of ether is added dropwise and the mixture is stirred at -78 ° C. for 1.75 h , The cooling bath is removed and NH C1 solution is added. It is poured onto diethyl ether and washed with saturated NaCl solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. Chromatographic purification (cyclohexane ethyl acetate) gives 46 mg (13%) tert-butyl 4 - [{l- [tert-butyl (dimethyl) silyl] -3-isoropropyl-lH-indol-5-yl} (hydroxy) - methyl] -3,5-dimethylphenyl carbamate.
R = 0.38 (Cyclohexan/Ethylacetat=3:l) Beispiel XIVR = 0.38 (cyclohexane / ethyl acetate = 3: 1) Example XIV
4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yDmethyl]-3-5-dimethylamlin4 - [(3-isopropyl-lH-indol-5-yDmethyl] -3-5-dimethylamlin
Figure imgf000057_0001
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Eine Lösung von 41 mg (0.078 mmol) tert-Butyl-4-[{l-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-3- isopropyl-lH-indol-5-yl}(hydroxy)methyl]-3,5-dimethylphenylcarbamat in 1 ml Dichlormethan wird bei 0°C innerhalb von 30 min zu einer Lösung von 55 mg (0.47 mmol) Triethylsilan und 1 mg Trimethylsilyltriflat in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Es wird 30 min bei 0°C und 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf NaΗCO3-Lösung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Natriumsulfat und rotiert ein. Das erhaltene Rohprodukt wird über Nacht in 10 ml 10 %ige Trifluores- sigsäure in Dichlormethan gerührt. Man neutralisiert mit NaHCO3-Lösung, trocknet die organische Phase und rotiert ein. Man erhält 11 mg 4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5- yl)methyl] -3,5 -dimethylanilin.A solution of 41 mg (0.078 mmol) of tert-butyl-4 - [{l- [tert-butyl (dimethyl) silyl] -3-isopropyl-1H-indol-5-yl} (hydroxy) methyl] -3.5 dimethylphenyl carbamate in 1 ml dichloromethane is added dropwise at 0 ° C. over 30 minutes to a solution of 55 mg (0.47 mmol) triethylsilane and 1 mg trimethylsilyl triflate in 5 ml dichloromethane. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 min and at room temperature for 60 min. It is poured onto NaΗCO3 solution, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate and rotated in. The crude product obtained is stirred overnight in 10 ml of 10% trifluoroacetic acid in dichloromethane. It is neutralized with NaHCO3 solution, the organic phase is dried and rotated in. 11 mg of 4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) methyl] -3,5-dimethylaniline are obtained.
300MΗz 1H-NMR (CDC13): 1.30, d, 6H; 2.26, s, 6H; 3.11, hept, IH; 4.12, s, 2H; 5.71, s, breit, 2H; 6.66, dd, IH; 6.92, s, IH; 7.02, s, 2H; 7.20, m, 2H; 7.78, s, breit, IH.300MΗz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.30, d, 6H; 2.26, s, 6H; 3.11, hept, IH; 4.12, s, 2H; 5.71, s, broad, 2H; 6.66, dd, IH; 6.92, s, IH; 7.02, s, 2H; 7.20, m, 2H; 7.78, s, broad, IH.
Beispiel XVExample XV
3-Isoproρyl-5-(4-nitro-2,6-dibrom-phenoxy)-lH-indol3-Isoproρyl-5- (4-nitro-2,6-dibromo-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0002
546,7 mg (3,12 mmol) 5-Hydroxy-3isopropyl-indol werden in Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels VII in Dimethylsulfoxid mit 932,5 mg (3,12 mmol) 2,6- Dibrom-4-nitro-fluorbenzol und 474,3 mg (3,43 mmol) Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur innerhalb von 3 Stunden umgesetzt. Die chromatographische Reinigung des Rohprodukts erfolgt mit Cyclohexan/Essigester (von 9,5 : 0,5 bis 9:1).546.7 mg (3.12 mmol) of 5-hydroxy-3-isopropyl-indole are based on the procedure of Example VII in dimethyl sulfoxide with 932.5 mg (3.12 mmol) of 2,6- Dibromo-4-nitro-fluorobenzene and 474.3 mg (3.43 mmol) of potassium carbonate were reacted at room temperature within 3 hours. The crude product is purified chromatographically using cyclohexane / ethyl acetate (from 9.5: 0.5 to 9: 1).
Ausbeute: 1056,6 mg (73,3 %)Yield: 1056.6 mg (73.3%)
Rf: 0,47 (Cyclohexan : Essigester = 8:2) MS (EI): 454 ([M+H]+, 44 %)Rf: 0.47 (cyclohexane: ethyl acetate = 8: 2) MS (EI): 454 ([M + H] + , 44%)
NMR (300 MHz, CDd3): 5=1,3 (d, 6H); 3,09 (quin, IH); 6,77 (dd, IH); 6,95 (d, IH); 7,0 (d, IH); 7,28 (d, IH); 7,89 (breites s, IH); 8,51 (s, 2H) ppm.NMR (300 MHz, CDd 3 ): 5 = 1.3 (d, 6H); 3.09 (quin, IH); 6.77 (dd, IH); 6.95 (d, IH); 7.0 (d, IH); 7.28 (d, IH); 7.89 (broad s, IH); 8.51 (s, 2H) ppm.
Beispiel XVIExample XVI
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dibrom-phenylamin4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dibromo-phenylamine
Figure imgf000058_0001
Zu einer Lösung von 0,51 g (1,13 mmol) Indolderivat aus Beispiel XV in 10 ml Di- methylformamid und 1,0 ml Wasser gibt man 1,32 g (5,67 mmol) Zinn (IΙ)-chlorid Dihydrat und rührt 3 Stunden bei 50°C. Anschließend wird die Reaktionslösung nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lö- sung und 50 ml Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und viermal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung geschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt. Der Rückstand wird an Kieselgel mittels Toluol Essigester (9:1) durch Chromatographie gereinigt.
Figure imgf000058_0001
To a solution of 0.51 g (1.13 mmol) of indole derivative from Example XV in 10 ml of dimethylformamide and 1.0 ml of water is added 1.32 g (5.67 mmol) of tin (IΙ) chloride and dihydrate stir for 3 hours at 50 ° C. After cooling to room temperature, the reaction solution is then mixed with 50 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 50 ml of ammonium chloride solution and extracted four times with ethyl acetate. The organic phases are combined, shaken once with brine, dried over sodium sulfate and the solvent i. Vak. away. The residue is purified on silica gel using toluene ethyl acetate (9: 1) by chromatography.
Ausbeute: 0,346 g (69,6 %)Yield: 0.346 g (69.6%)
Rf: 0,58 (Toluol : Essigester = 8:2) MS (ESI): 425 ([M+H]+, 100 %) NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ=l,21 (d, 6H); 2,97 (quin, IH); 5,55 (breites s, 2H); 6,61 (dd, IH); 6,71 (d, IH); 6,9 (s, 2H); 7,04 (d, IH); 7,22 (d, IH); 10,68 (s, IH) ppm.Rf: 0.58 (toluene: ethyl acetate = 8: 2) MS (ESI): 425 ([M + H] + , 100%) NMR (300 MHz, d 6 -DMSO): δ = 1.21 (d, 6H); 2.97 (quin, IH); 5.55 (broad s, 2H); 6.61 (dd, IH); 6.71 (d, IH); 6.9 (s, 2H); 7.04 (d, IH); 7.22 (d, IH); 10.68 (s, IH) ppm.
Beispiel XVIIExample XVII
3-Isopropyl-5-(4-nitro-2,6-divinyl-phenoxy)-lH-indol3-isopropyl-5- (4-nitro-2,6-divinyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000059_0001
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500 mg (1,10 mmol) Indol-derivat aus Beispiel XV werden in 33 ml Toluol gelöst, 1745,7 mg (5,51 mmol) Tributyl-vinyl-stannan und 508,9 mg (0,44 mmol) Tetrakis - (triphenylphosphin) - palladium hinzugegeben. Die Lösung wird unter Argon 20500 mg (1.10 mmol) of the indole derivative from Example XV are dissolved in 33 ml of toluene, 1745.7 mg (5.51 mmol) of tributyl vinyl stannane and 508.9 mg (0.44 mmol) of tetrakis - ( triphenylphosphine) - palladium added. The solution is made under argon 20
Stunden lang unter Rückfluss gekocht; danach wird abgekühlt und die Reaktionslösung auf 200 ml trockenes Kieselgel aufgetragen. Es wird mit 1000 ml Toluol, 500 ml Toluol/Essigester (9:1) eluiert und die gewünschten Fraktionen i. Vak. eingeengt.Cooked under reflux for hours; the mixture is then cooled and the reaction solution is applied to 200 ml of dry silica gel. It is eluted with 1000 ml of toluene, 500 ml of toluene / ethyl acetate (9: 1) and the desired fractions i. Vak. concentrated.
Ausbeute: 321,4 mg (80,9 %)Yield: 321.4 mg (80.9%)
Rf: 0,65 (Toluol : Essigester = 9:1)Rf: 0.65 (toluene: ethyl acetate = 9: 1)
MS (EI): 348 ([M]+, 64 %)MS (EI): 348 ([M] + , 64%)
NMR (300 MHz, CDCI3): δ=l,27 (d, 6H); 3,02 (quin, IH); 5,32 (d, 2H); 5,86 (d,NMR (300 MHz, CDCI 3 ): δ = 1.27 (d, 6H); 3.02 (quin, IH); 5.32 (d, 2H); 5.86 (d,
2H); 6,73 (dd, IH); 6,83-6,91 (m, 3H); 6,95 (d, IH); 7,24 (s, IH); 7,82 (breites s, IH); 8,41 (s, 2H) ppm. Beis iel XVIII2H); 6.73 (dd, IH); 6.83-6.91 (m, 3H); 6.95 (d, IH); 7.24 (s, IH); 7.82 (broad s, IH); 8.41 (s, 2H) ppm. Example XVIII
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-divinyl-phenylamin4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-divinyl-phenylamine
Figure imgf000060_0001
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels XVI werden 100 mg (0,29 mmol)
Figure imgf000060_0001
Following the instructions of Example XVI, 100 mg (0.29 mmol)
Nitroverbindung aus Beispiel XVII in 2 ml DMF und 0,2 ml Wasser mit 323,8 mg (1,44 mmol) Zinn (IΙ)-chlorid Dihydrat über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.Nitro compound from Example XVII in 2 ml DMF and 0.2 ml water with 323.8 mg (1.44 mmol) tin (IΙ) chloride dihydrate stirred overnight at room temperature.
Die Reinigung des Rohproduktes erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (9,5 : 0,5).The crude product is purified by chromatography on silica gel using toluene / ethyl acetate (9.5: 0.5).
Ausbeute: 70,6 mg (77,2 %)Yield: 70.6 mg (77.2%)
Rf: 0,38 (Toluol : Essigester = 9:1)Rf: 0.38 (toluene: ethyl acetate = 9: 1)
MS (ESI): 319 ([M+H]+, 100 %)MS (ESI): 319 ([M + H] + , 100%)
NMR (200 MHz, CDCI3): δ=l,27 (d, 6H); 3,04 (quin, IH); 3,67 (breites s, 2H); 5,11 (dd, 2H); 5,65 (dd, 2H); 6,72-6,91 (mm, 5H); 6,90 (s, 2H); 7,2 (d, IH); 7,75 (breites s, IH) ppm.NMR (200 MHz, CDCI 3 ): δ = 1.27 (d, 6H); 3.04 (quin, IH); 3.67 (broad s, 2H); 5.11 (dd, 2H); 5.65 (dd, 2H); 6.72-6.91 (mm, 5H); 6.90 (s, 2H); 7.2 (d, IH); 7.75 (broad s, IH) ppm.
Beispiel XIXExample XIX
3-Isopropyl-5-(4-nitro-2,6-dicyclopropyl-phenoxy)-lH-indol3-isopropyl-5- (4-nitro-2,6-dicyclopropyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000060_0002
102,2 mg (0,29 mmol) Divinyl-derivat aus Beispiel XVII werden unter Argon (nicht Argonstrom) mit 30 ml (30,0 mmol) Diazomethan-Diethylether-Lösung (hergestellt aus Diazald) bei 0°C versetzt. Nach Anstieg auf Raumtemperatur läßt man den Ansatz 2 Tage stehen und anschließend vertreibt man Diazomethan im Argonstrom. Der verbliebene Rückstand wird in 30 ml Xylol gelöst und 2,5 Stunden unter Rückfluss
Figure imgf000060_0002
102.2 mg (0.29 mmol) of divinyl derivative from Example XVII are mixed with 30 ml (30.0 mmol) of diazomethane-diethyl ether solution (prepared from diazald) at 0 ° C. under argon (not argon flow). After rising to room temperature, the mixture is left to stand for 2 days and then diazomethane is expelled in a stream of argon. The remaining residue is dissolved in 30 ml of xylene and refluxed for 2.5 hours
(Badtemperatur: 160°C) gekocht. Nach Aufkonzentrieren der Xylol-lösung wird der Rückstand in Toluol gelöst und auf 100 ml trockenes Kieselgel aufgetragen. Man eluiert mit 500 ml Toluol und engt bis zur Trockene ein.(Bath temperature: 160 ° C) cooked. After concentrating the xylene solution, the residue is dissolved in toluene and applied to 100 ml of dry silica gel. It is eluted with 500 ml of toluene and concentrated to dryness.
Ausbeute: 70,8 mg (64,1 %)Yield: 70.8 mg (64.1%)
MS (DCI): 394 ([M+NH4]+, 100 %) HPLC: rt (%) = 5,64 (93, 1 %)MS (DCI): 394 ([M + NH 4 ] + , 100%) HPLC: rt (%) = 5.64 (93, 1%)
0,01 mol. H3PO_ι/Aceto__itril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) - Fluss 0,75 ml/Min, 210 nm.0.01 mol. H 3 PO_ι / Aceto__itril Kromasil column C18 (60 x 2 mm) - flow 0.75 ml / min, 210 nm.
Beispiel XXExample XX
4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dicyclopropyl-phenylamin4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dicyclopropyl-phenylamine
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XVI aus 70,0 mg (0,19 mmol) Nitroverbindung des Beispiels XIX mit 0,21 g (0,93 mmol) Zinn (II)- chlorid Dihydrat 2 Stunden lang bei 40°C und 1 Stunde bei 55°C. Das Rohprodukt (60,6 mg) wird an einer YMC-Polyamin Il-Säule mit tert.-Butyl-methyl- ether/Methanol (97,5 : 2,5) bei einem Fluss von 20 ml/Min. chromatographiert.The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example XVI from 70.0 mg (0.19 mmol) of nitro compound of Example XIX with 0.21 g (0.93 mmol) of tin (II) chloride dihydrate at 40 ° C. for 2 hours and 1 hour at 55 ° C. The crude product (60.6 mg) is on a YMC polyamine II column with tert-butyl methyl ether / methanol (97.5: 2.5) at a flow of 20 ml / min. Chromatograph.
Ausbeute: 45,0 mg (69,1 %) MS (ESI): 347 ([M+H]+, 100 %) HPLC: rt (%) = 4,76 (99,7 %) tert.-Butylmethylether/Methanol (95 :5)Yield: 45.0 mg (69.1%) MS (ESI): 347 ([M + H] + , 100%) HPLC: rt (%) = 4.76 (99.7%) tert-butyl methyl ether / methanol (95: 5)
YMC-Polyamin Il-Säule 5μm (250 x 4 mm), 210 nmYMC polyamine Il column 5μm (250 x 4 mm), 210 nm
Fluss 1 ml/Min.Flow 1 ml / min.
Beispiel XXIExample XXI
3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-ethyl)-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)- lH-indol3- (2-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl) -5- (4-nitro-2,6-bis-trifluoromethyl-phenoxy) - 1H-indole
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels VII aus 643, 7 mg (1,7 mmol) l,3-Bis-(2- tert.-butoxycarbonyl)-3-aminoethyl-5-hydroxy-indolin und 499,3 mg (1,7 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol in 6 ml Dimethyl- sulfoxid in Gegenwart von 258,6 mg (1,87 mmol) Kaliumcarbonat, wobei Rearoma- tisierung des Indolms unter Abspaltung der tert.-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe am Indolstickstoff stattfindet.The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example VII from 643.7 mg (1.7 mmol) l, 3-bis (2-tert-butoxycarbonyl) -3-aminoethyl-5-hydroxyindoline and 499.3 mg (1.7 mmol) of 2,6-bis-trifluoromethyl-4-nitro-chlorobenzene in 6 ml of dimethyl sulfoxide in the presence of 258.6 mg (1.87 mmol) of potassium carbonate, rearomatization of the indole with elimination of the tert .-Butoxycarbonyl protecting group takes place on the indole nitrogen.
Ausbeute: 410,5 mg (44,6 %) MS (DCI): 551 ([M+NH4]+, 100 %)Yield: 410.5 mg (44.6%) MS (DCI): 551 ([M + NH 4 ] + , 100%)
Rf: 0,64 (ToluokEssigester = 8:2) HPLC: rt (%) = 5,17 (98,6 %)Rf: 0.64 (Toluok ethyl acetate = 8: 2) HPLC: rt (%) = 5.17 (98.6%)
1 %-ige HCIO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss 0,75 ml Min, 210 nm. Beispiel XXII1% HCIO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60 x 2 mm) flow 0.75 ml min, 210 nm. Example XXII
3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-ethyl)-5-(4-amino-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)- lH-indol3- (2-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl) -5- (4-amino-2,6-bis-trifluoromethyl-phenoxy) - 1H-indole
Figure imgf000063_0001
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels VIII werden 396,2 mg (0,74 mmol)
Figure imgf000063_0001
Following the instructions of Example VIII, 396.2 mg (0.74 mmol)
Nitroverbindung des Beispiels XXI mit 80 mg 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle in 30 ml Ethanol 2 Tage mit Wasserstoff hydriert. Danach wird die Hydrierlösung über 15 ml Kieselgel abgesaugt, mit Ethanol nachgespült und i. Vak. konzentriert. Nach Auflösen des Konzentrates in 20 ml Toluol erfolgt die Reinigung durch Chromatographie am 250 ml Kieselgel mit Toluol unter Zusatz von Essigester.Nitro compound of Example XXI hydrogenated with 80 mg of 10% palladium on activated carbon in 30 ml of ethanol for 2 days. Then the hydrogenation solution is suctioned off over 15 ml of silica gel, rinsed with ethanol and i. Vak. concentrated. After the concentrate has been dissolved in 20 ml of toluene, it is purified by chromatography on 250 ml of silica gel with toluene with the addition of ethyl acetate.
Ausbeute: 371 mg (97,6 %)Yield: 371 mg (97.6%)
Rf: 0,28 (Toluol : Essigester = 8:2)Rf: 0.28 (toluene: ethyl acetate = 8: 2)
MS (ESI): 387 ([M+H]+, 100 %)MS (ESI): 387 ([M + H] + , 100%)
NMR (300 MHz, CDCI3): 5=1,43 (s, 9H); 2,82 (t, 2H); 3,38 (m, 2H); 4,0 (breites s, 2H); 4,56 (breites s, IH); 6,75 (dd, IH); 6,8 (d, IH); 7,0 (d, IH); 7,15 (s, 2H); 7,22 (d, lH); 7,9 (s, lH) ppm. NMR (300 MHz, CDCI 3 ): 5 = 1.43 (s, 9H); 2.82 (t, 2H); 3.38 (m. 2H); 4.0 (broad s, 2H); 4.56 (broad s, IH); 6.75 (dd, IH); 6.8 (d, IH); 7.0 (d, IH); 7.15 (s. 2H); 7.22 (d, 1H); 7.9 (s, 1H) ppm.
Beispiel XXIIIExample XXIII
3-Isopropyl-5-(4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy)-lH-indol3-isopropyl-5- (4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000064_0001
11,44 g (58,76 mmol) 5-Hydroxy-3-isopropyl-indol werden in 350 ml DMSO gelöst,
Figure imgf000064_0001
11.44 g (58.76 mmol) 5-hydroxy-3-isopropyl-indole are dissolved in 350 ml DMSO,
8,93 g (64,63 mmol) Kaliumcarbonat fest eingetragen und anschließend 9,94 g (58,76 mmol) 3,5-Dimethyl-4-fluornitrobenzol hinzugegeben. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei 100°C unter Argon gerührt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt, 100 ml Ethylacetat und 600 ml H O hinzugefügt; nach Phasentrennung wird Ethylacetat abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt.8.93 g (64.63 mmol) of potassium carbonate are firmly added and then 9.94 g (58.76 mmol) of 3,5-dimethyl-4-fluoronitrobenzene are added. The reaction solution is stirred for 2 hours at 100 ° C. under argon. The mixture is then cooled to room temperature, 100 ml of ethyl acetate and 600 ml of H O are added; after phase separation, ethyl acetate is separated off and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are washed twice with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels Cyclo- hexan/Ethy lacetat (10:1) gereinigt.The residue is purified by chromatography on silica gel using cyclohexane / ethyl acetate (10: 1).
Ausbeute: 11,96 g (62,8 %)Yield: 11.96 g (62.8%)
MS (DCI): 342 ([M+NH4]+, 100 %)MS (DCI): 342 ([M + NH 4 ] + , 100%)
Rf = 0,26 (Cyclohexan : Ethylacetat = 8:2)R f = 0.26 (cyclohexane: ethyl acetate = 8: 2)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,28 (d, 6H); 2,24 (s, 6H); 3,05 (quin, IH), 6,72 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,99 (d, IH), 7,27 (d, IH); 7,87 (s, IH), 8,03 (s, 2H).300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.28 (d, 6H); 2.24 (s, 6H); 3.05 (quin, IH), 6.72 (dd, IH); 6.84 (d, IH); 6.99 (d, IH), 7.27 (d, IH); 7.87 (s, IH), 8.03 (s, 2H).
Die folgenden Verbindungen (Beispiele XXIV und XXV) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXIII hergestellt: Beispiel XXTVThe following compounds (Examples XXIV and XXV) are prepared in analogy to the procedure of Example XXIII: Example XXTV
3-sec-Butyl-5-(4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy)-lH-indol3-sec-butyl-5- (4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
Reaktanden:reactants:
5 g (26,42 mmol) 5-Hydroxy-3-sec-butyl-indol5 g (26.42 mmol) 5-hydroxy-3-sec-butyl-indole
8,94 g (52,84 mmol) 3,5-Dimethyl-4-fluornitrobenzol8.94 g (52.84 mmol) of 3,5-dimethyl-4-fluoronitrobenzene
4,02 g (29,06 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml DMSO4.02 g (29.06 mmol) potassium carbonate in 60 ml DMSO
Ausbeute: 2,27 g (22,7 %)Yield: 2.27 g (22.7%)
MS (LC-Methode, ES+): 339 ([M+H]+, 100 %)MS (LC method, ES + ): 339 ([M + H] + , 100%)
Rf = 0,43 (Cyclohexan: Ethylacetat = 8:2)R f = 0.43 (cyclohexane: ethyl acetate = 8: 2)
HPLC rt = 5,80 (89,2 %)HPLC rt = 5.80 (89.2%)
0,01 mol HaPO Acetonitril Kromasil C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min, 210 nm0.01 mol HaPO acetonitrile Kromasil C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min, 210 nm
Beispiel XXVExample XXV
3-Isobutyl-5-(4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy)-lH-indol3-isobutyl-5- (4-nitro-2,6-dimethyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
Reaktanden:reactants:
5 g (22,84 mmol) 5-Hydroxy-3-Isobutyl-indol 3,86 g (22,84 mmol) 3,5-Dimethyl-4-fluornitrobenzol 3,47 g (25,12 mmol) Kaliumcarbonat in 100 ml DMSO5 g (22.84 mmol) 5-hydroxy-3-isobutyl-indole 3.86 g (22.84 mmol) of 3,5-dimethyl-4-fluoronitrobenzene 3.47 g (25.12 mmol) of potassium carbonate in 100 ml of DMSO
Ausbeute: 4 g (51,7 %)Yield: 4 g (51.7%)
Rf = 0,28 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)R f = 0.28 (toluene: ethyl acetate = 9: 1)
Beispiel XXVIExample XXVI
3-Isobutyl-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol3-isobutyl-5- (4-nitro-2,6-bis-trifluoromethyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000066_0001
2,0 g (10,57 mmol) 5-Hydroxy-3-isobutyl-indol werden in 20 ml DMSO gelöst, 1,61 g (11,62 mmol) Kaliumcarbonat fest eingetragen und danach 2,79 g (9,50 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol portionsweise eingetragen. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz mit Wasser und Ethylacetat verdünnt, die Ethylacetat-Phase abgetrenmt und die wässrige Phase noch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mittels Cylcohexan/Ethylacetat (9:1) gereinigt.2.0 g (10.57 mmol) of 5-hydroxy-3-isobutyl-indole are dissolved in 20 ml of DMSO, 1.61 g (11.62 mmol) of potassium carbonate are added and then 2.79 g (9.50 mmol ) 2,6-bis-trifluoromethyl-4-nitro-chlorobenzene added in portions. After stirring for 30 min at room temperature, the mixture is diluted with water and ethyl acetate, the ethyl acetate phase is separated off and the aqueous phase is extracted three more times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator. The residue is purified by chromatography on silica gel using cyclohexane / ethyl acetate (9: 1).
Ausbeute: 0,583 g (12,4 %)Yield: 0.583 g (12.4%)
Rf = 0,76 (Toluol : Ethylacetat = 4:1)R f = 0.76 (toluene: ethyl acetate = 4: 1)
Die folgenden Verbindungen (Beispiele XXVII bis XXXI) werden in Analogie zurThe following compounds (Examples XXVII to XXXI) are used in analogy to
Vorschrift des Beispiels XXVI hergestellt: Beispiel XXVIIExample XXVI produced: Example XXVII
3-sec-Butyl-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol3-sec-butyl-5- (4-nitro-2,6-bis-trifluoromethyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0001
Reaktanden: 2,09 g (8,9 mmol) 5-Hydroxy-3-sec-butyl-indolReactants: 2.09 g (8.9 mmol) 5-hydroxy-3-sec-butyl-indole
1,3 g (4,45 mmol) 2,6-Bis-trifluoπnethyl-4-nitro-chlorbenzol 1,35 g (9,79 mmol) Kaliumcarbonat in 20 ml DMSO1.3 g (4.45 mmol) of 2,6-bis-trifluoromethyl-4-nitro-chlorobenzene 1.35 g (9.79 mmol) of potassium carbonate in 20 ml of DMSO
Ausbeute: 1,38 g (80,2 %)Yield: 1.38 g (80.2%)
Rf = 0,4 (Cyclohexan : Ethylacetat = 4:1) MS (EI): 446 (M+, 30 %) HPLC: rt = 5,54 (80,2 %)R f = 0.4 (cyclohexane: ethyl acetate = 4: 1) MS (EI): 446 (M + , 30%) HPLC: rt = 5.54 (80.2%)
0,01 mol H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C 18 (60x2 mm)0.01 mol H 3 PO 4 / acetonitrile Kromasil column C 18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml; 210 nmFlow: 0.75 ml; 210 nm
Beispiel XXVIIIExample XXVIII
3-(4-Fluorphenyl-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol3- (4-fluorophenyl-5- (4-nitro-2,6-bis-trifluoromethyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000067_0002
Reaktanden:
Figure imgf000067_0002
reactants:
250 mg (1,10 mmol) 5-Hydroxy-3-(4-fluorphenyl)-indol 320 mg (1,20 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol 170 mg (1,21 mmol) Kaliumcarbonat in 6 ml DMSO250 mg (1.10 mmol) 5-hydroxy-3- (4-fluorophenyl) indole 320 mg (1.20 mmol) 2,6-bis-trifluoromethyl-4-nitro-chlorobenzene 170 mg (1.21 mmol) Potassium carbonate in 6 ml DMSO
Ausbeute: 135 mg (25,3 %)Yield: 135 mg (25.3%)
MS (EI): 484 ([M+], 100 %)MS (EI): 484 ([M + ], 100%)
Rf = 0,27 (Cyclohexan/Ethylacetat = 8:2) HPLC rt = 5,24 (93,6 %)R f = 0.27 (cyclohexane / ethyl acetate = 8: 2) HPLC rt = 5.24 (93.6%)
0,5 % HCLO4 Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm0.5% HCLO 4 acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm
Beispiel XXIXExample XXIX
3-Methyl-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol3-methyl-5- (4-nitro-2,6-bis-trifluoromethyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
Reaktanden: 960 mg (6,51 mmol) 5-Hydroxy-3-methyl-indolReactants: 960 mg (6.51 mmol) 5-hydroxy-3-methyl-indole
1,91 g (6,51 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol 990 mg (7,17 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml DMSO1.91 g (6.51 mmol) of 2,6-bis-trifluoromethyl-4-nitro-chlorobenzene 990 mg (7.17 mmol) of potassium carbonate in 15 ml of DMSO
Ausbeute: 554 mg (20,6 %)Yield: 554 mg (20.6%)
MS (LC-Methode, ES"): 403 fl -BT, 100 %) HPLC rt = 4,99 (97,9 %)MS (LC method, ES " ): 403 fl -BT, 100%) HPLC rt = 4.99 (97.9%)
0,01 mol HsPO Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Rf = 0,25 (Cyclohexan : Ethylacetat = 8:2)0.01 mol HsPO acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm R f = 0.25 (cyclohexane: ethyl acetate = 8: 2)
Beispiel XXXExample XXX
3-(Methoxycarbonylmethyl)-5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol3- (methoxycarbonylmethyl) -5- (4-nitro-2,6-bis-trifluoromethyl-phenoxy) -lH-indole
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
Reaktanden:reactants:
1,00 g (4,87 mmol) 5-Hydroxy-3-(methoxy-carbonylmethyl)-indol1.00 g (4.87 mmol) 5-hydroxy-3- (methoxycarbonylmethyl) indole
0,715 g (2,43 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol0.715 g (2.43 mmol) of 2,6-bis-trifluoromethyl-4-nitro-chlorobenzene
0,74 g (5,36 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml DMSO0.74 g (5.36 mmol) potassium carbonate in 10 ml DMSO
Ausbeute: 1,18 g (50,7 %)Yield: 1.18 g (50.7%)
MS (EI): 462 ([M]+, 49 %)MS (EI): 462 ([M] + , 49%)
HPLC rt = 4,87 (97,1 %)HPLC rt = 4.87 (97.1%)
0,01 mol H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C 18 (60x2 mm)0.01 mol H 3 PO 4 / acetonitrile Kromasil column C 18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Beispiel XXXIFlow: 0.75 ml / min .; 210 nm Example XXXI
2-Acetylamino-3-f5-(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol-3-yl]- propionsäuremethylester (DL)Methyl 2-acetylamino-3-f5- (4-nitro-2,6-bis-trifluoromethylphenoxy) -lH-indol-3-yl] - propionate (DL)
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0001
Reaktanden:reactants:
0,5 g (1,81 mmol) DL-N-Acetyl-5-hydroxy-tryptophan-methylester0.5 g (1.81 mmol) DL-N-acetyl-5-hydroxy-tryptophan methyl ester
0,265 g (0,903 mmol) 2,6-Bis-trifluormethyl-4-nitro-chlorbenzol0.265 g (0.903 mmol) of 2,6-bis-trifluoromethyl-4-nitro-chlorobenzene
0,28 g (1,99 mmol) Kaliumcarbonat in 9 ml DMSO0.28 g (1.99 mmol) potassium carbonate in 9 ml DMSO
Ausbeute: 0,25 g (22,7 %) MS (ESI): 534 ([M+H]+, 35 %) HPLC rt = 4,56 (87,4 %)Yield: 0.25 g (22.7%) MS (ESI): 534 ([M + H] + , 35%) HPLC rt = 4.56 (87.4%)
0,5 %ige HClO4/Acetonitril0.5% HClO 4 / acetonitrile
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)Kromasil column C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min., 210 nm Flow: 0.75 ml / min., 210 nm
Beispiel XXXIIExample XXXII
2-Acetylamino-3-f5-(4-nitro-2,6-dibrom-phenoxy)-lH-indol-3-yl]-ρropionsäure- methylester (DL)2-acetylamino-3-f5- (4-nitro-2,6-dibromo-phenoxy) -lH-indol-3-yl] -propionic acid methyl ester (DL)
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
Reaktanden:reactants:
1,00 g (3,60 mmol) DL-N-Acetyl-5-hydroxy-tryptophan-methylester1.00 g (3.60 mmol) DL-N-acetyl-5-hydroxy-tryptophan methyl ester
1,08 g (3,60 mmol) 2-Fluor-5-nitro-l,3-dibrombenzol1.08 g (3.60 mmol) 2-fluoro-5-nitro-l, 3-dibromobenzene
0,55 g (3,96 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml DMSO0.55 g (3.96 mmol) potassium carbonate in 30 ml DMSO
Ausbeute: 1,7 g (76 %)Yield: 1.7 g (76%)
MS (LC-Methode, ES ): 556 ([M+H]+, 100 %)MS (LC method, ES): 556 ([M + H] + , 100%)
R = 0,63 (Dichloπnethan/Methanol = 9:1)R = 0.63 (dichloromethane / methanol = 9: 1)
300 MHz 1H-NMR (CDC13) : 1,96 (s, 3H); 3,22 (d, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,9 (sext, IH);300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.96 (s, 3H); 3.22 (d. 2H); 3.69 (s, 3H); 4.9 (sext, IH);
5,96 (d, IH); 6,74 (dd, IH); 6,88 (d, IH); 7,01 (d, IH); 7,29 (d, IH); 8,15 (breites s, IH); 8,53 (s, 2H).5.96 (d, IH); 6.74 (dd, IH); 6.88 (d, IH); 7.01 (d, IH); 7.29 (d, IH); 8.15 (broad s, IH); 8.53 (s, 2H).
Beispiel XXXIII 4-(3 -Isobutyl- 1 H-indol-5 -yloxy)-3 ,5 -dimethyl-phenylaminExample XXXIII 4- (3-isobutyl-1 H-indole-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenylamine
Figure imgf000071_0002
4,0 g (11,82 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXV werden in 80 ml Methanol/Ethanol (1:1) gelöst, mit 210 mg Palladium auf Aktivkohle (10 %ig) versetzt und über Nacht bei 3 bar mit Wasserstoff hydriert. Der Palladium-Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt, mit Ethanol nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
Figure imgf000071_0002
4.0 g (11.82 mmol) of nitro compound from Example XXV are dissolved in 80 ml of methanol / ethanol (1: 1), mixed with 210 mg of palladium on activated carbon (10%) and hydrogenated at 3 bar with hydrogen overnight. The palladium catalyst is suctioned off over kieselguhr, washed with ethanol and concentrated in vacuo. The raw product is directly implemented further.
Ausbeute: 0,151 g (78,4 %) MS (DCI): 309 ([M+H]+, 100 %) Rf = 0,32 (Toluol : Acetonitril = 9:1)Yield: 0.151 g (78.4%) MS (DCI): 309 ([M + H] + , 100%) R f = 0.32 (toluene: acetonitrile = 9: 1)
HPLC rt = 3,86 (95,9 %)HPLC rt = 3.86 (95.9%)
0,01 mol HsPOJAcetonitril0.01 mol HsPOJ acetonitrile
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)Kromasil column C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nmFlow: 0.75 ml / min .; 210 nm
Die folgenden Verbindungen (Beispiele XXXIV bis XL) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels XXXIII hergestellt:The following compounds (Examples XXXIV to XL) are prepared in analogy to the procedure of Example XXXIII:
Beispiel XXXIV 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenylaminExample XXXIV 4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-dimethylphenylamine
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0001
Reaktanden:reactants:
11,95 g (36,85 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXIII 550 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig)11.95 g (36.85 mmol) nitro compound from Example XXIII 550 mg palladium / activated carbon (10%)
500 ml Methanol/Ethanol-Gemisch 3 bar, Wasserstoff Ausbeute: 10,75 g (97,9 %)500 ml methanol / ethanol mixture 3 bar, hydrogen Yield: 10.75 g (97.9%)
MS (DCI): 295 ([M+H]+, 100 %)MS (DCI): 295 ([M + H] + , 100%)
Rf = 0,36 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) HPLC rt = 4,15 (98,9 %)R f = 0.36 (toluene: ethyl acetate = 9: 1) HPLC rt = 4.15 (98.9%)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm0.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm
Beispiel XXXVExample XXXV
4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenylamin4- (3-sec-butyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenylamine
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
Reaktanden:reactants:
1,67 g (4,935 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXIV1.67 g (4.935 mmol) of nitro compound from Example XXIV
167 mg Palladium/Aktivkohle (10 %) in 395 ml Ethanol167 mg palladium / activated carbon (10%) in 395 ml ethanol
3 bar, Wasserstoff3 bar, hydrogen
Ausbeute: 1,522 (100 %)Yield: 1.522 (100%)
MS (ESI): 309 ([M+H]+, 47 %)MS (ESI): 309 ([M + H] + , 47%)
HPLC rt = 4,26 (86,5 %)HPLC rt = 4.26 (86.5%)
0,5 %ige HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C 18 (60x2 mm)0.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C 18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml; 210 nm Beispiel XXXVIFlow: 0.75 ml; 210 nm Example XXXVI
4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin4- (3-isobutyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
Reaktanden:reactants:
0,583 g (1,31 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXVI0.583 g (1.31 mmol) of nitro compound from Example XXVI
58 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig) in 100 ml Methanol58 mg palladium / activated carbon (10%) in 100 ml methanol
3 bar, Wasserstoff3 bar, hydrogen
Ausbeute: 543 mg (99,9 %)Yield: 543 mg (99.9%)
Rf = 0,58 (Toluol : Ethylacetat = 4:1)R f = 0.58 (toluene: ethyl acetate = 4: 1)
Beispiel XXXVIIExample XXXVII
4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin4- (3-sec-butyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
Reaktanden: 1,08 g (2,42 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXVIIReactants: 1.08 g (2.42 mmol) nitro compound from Example XXVII
101 mg Palladium/Aktivkohe (10 %ig) in 36 ml Ethanol p.a. 3 bar, Wasserstoff101 mg palladium / Aktivkohe (10%) in 36 ml ethanol pa 3 bar, hydrogen
Ausbeute: 0,869 g (89,5 %) MS (ESI): 417 ([M+H]+, 100 %) HPLC rt = 5,08 (89,5 %)Yield: 0.869 g (89.5%) MS (ESI): 417 ([M + H] + , 100%) HPLC rt = 5.08 (89.5%)
0,5 % HClO4/Acetonitril0.5% HClO 4 / acetonitrile
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)Kromasil column C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nmFlow: 0.75 ml / min .; 210 nm
Beispiel XXXVIIIExample XXXVIII
4- -(4-Fluorphenyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin4- - (4-fluorophenyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
Reaktanden:reactants:
100 mg (0,206 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXVIII100 mg (0.206 mmol) nitro compound from Example XXVIII
100 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig) in 10 ml Ethanol100 mg palladium / activated carbon (10%) in 10 ml ethanol
3 bar, Wasserstoff Ausbeute: 38,8 mg (39,6 %)3 bar, hydrogen Yield: 38.8 mg (39.6%)
MS (ESI): 455 ([M+H]+, 100 %)MS (ESI): 455 ([M + H] + , 100%)
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 4,07 (breites s, 2H); 6,78 (dd, IH); 7,04 - 7,16 (m, 5H);200 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 4.07 (broad s, 2H); 6.78 (dd, IH); 7.04 - 7.16 (m, 5H);
7,25 - 7,31 (m, 2H); 7,45 - 7,51 (m, 2H); 8,12 (breites s, IH). Beispiel XXXIX7.25 - 7.31 (m, 2H); 7.45 - 7.51 (m, 2H); 8.12 (broad s, IH). Example XXXIX
4-(3-Methyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin4- (3-methyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
Reaktanden:reactants:
0,55 g (1,37 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXIX0.55 g (1.37 mmol) of nitro compound from Example XXIX
350 mg Palladium Aktivkohle (10 %) in 100 ml Methanol350 mg palladium activated carbon (10%) in 100 ml methanol
3 bar, Wasserstoff3 bar, hydrogen
Ausbeute: 0,341 g (66,4 %)Yield: 0.341 g (66.4%)
MS (ES): 374 ([M]+, 100 %)MS (ES): 374 ([M] + , 100%)
Rf = 0,69 (Toluol : Ethylacetat = 1:1)R f = 0.69 (toluene: ethyl acetate = 1: 1)
Beispiel XLExample XL
4-[(3-Methoxycarbonylmethyl)-lH-indol-5-yloxy1-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin4 - [(3-methoxycarbonylmethyl) -IH-indol-5-yloxy1-3,5-bis-trifluoromethylphenylamine
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0002
Reaktanden:reactants:
0,55 g (1,05 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXX 50 mg Palladium/Aktivkohle (10 %) in 20 ml Methanol 3 bar, Wasserstoff Ausbeute: 0,436 g (94,8 %) MS (ESI): 433 ([M+H]+, 15 %)0.55 g (1.05 mmol) nitro compound from Example XXX 50 mg palladium / activated carbon (10%) in 20 ml methanol 3 bar, hydrogen Yield: 0.436 g (94.8%) MS (ESI): 433 ([M + H] + , 15%)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 3,62 (s, 3H); 3,67 (s, 2H); 4,0 (s, 2H); 6,79 (m, 2H); 7,13 (s, 3H); 7,22 (d, IH); 7,95 (breites s, IH).300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 3.62 (s, 3H); 3.67 (s, 2H); 4.0 (s, 2H); 6.79 (m. 2H); 7.13 (s. 3H); 7.22 (d, IH); 7.95 (broad s, IH).
Beispiel XLIExample XLI
2-Acetylamino-3-[5-(4-amino-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)-lH-indol-3-yll- propionsäure-methylester (DL)2-Acetylamino-3- [5- (4-amino-2,6-bis-trifluoromethyl-phenoxy) -lH-indol-3-yll-propionic acid methyl ester (DL)
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
Reaktanden:reactants:
250 mg (0,41 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXXI250 mg (0.41 mmol) of nitro compound from Example XXXI
120 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig) in 100 ml Methanol120 mg palladium / activated carbon (10%) in 100 ml methanol
3 bar, Wasserstoff3 bar, hydrogen
Ausbeute: 228,6 mg (94,4 %)Yield: 228.6 mg (94.4%)
MS (DCI): 521 ([M+NH4f, 100 %)MS (DCI): 521 ([M + NH 4 f, 100%)
Rf = 0,1 (Toluol : Ethylacetat = 1 :2)R f = 0.1 (toluene: ethyl acetate = 1: 2)
HPLC rt = 4,18 (84,7 %)HPLC rt = 4.18 (84.7%)
0,5 % HClO Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Beispiel XLII0.5% HClO acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm Example XLII
2-Acetylamino-3-[5-(4-amino-2,6-dibrom-phenoxy)-lH-indol-3-yll-propionsäure- methylester (DL)2-Acetylamino-3- [5- (4-amino-2,6-dibromo-phenoxy) -lH-indol-3-yll-propionic acid methyl ester (DL)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
Zu einer Lösung von 0,868 g (1,563 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XXXII in 16 ml Dimethylformamid und 1,6 ml Wasser gibt man 1,764 g (7,817 mmol) Zinn- II-chlorid Dihydrat und rührt 2 Stunden bei 50°C. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, filtriert und im Nakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mittels Toluol/Ethylacetat (20:1) durch Chromatographie gereinigt.To a solution of 0.868 g (1.563 mmol) of nitro compound from Example XXXII in 16 ml of dimethylformamide and 1.6 ml of water is added 1.764 g (7.817 mmol) of tin (II) chloride dihydrate and stirred for 2 hours at 50 ° C. The reaction solution is then mixed with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and 50 ml of ammonium chloride solution and extracted four times with ethyl acetate. The organic phases are combined, filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified on silica gel using toluene / ethyl acetate (20: 1) by chromatography.
Ausbeute: 0,697 g (84,9 %)Yield: 0.697 g (84.9%)
MS (LC-Methode, ES+): 526 ([M+H]+, 100 %)MS (LC method, ES + ): 526 ([M + H] + , 100%)
Rf = 0,81 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)R f = 0.81 (toluene: ethyl acetate = 9: 1)
Beispiel XLIIIExample XLIII
3 -Cyclobutancarbonyl-5 -(4-nitro-2,6-bis-trifluormethyl-phenoxy)- 1 H-indol3-Cyclobutanecarbonyl-5 - (4-nitro-2,6-bis-trifluoromethyl-phenoxy) - 1 H-indole
Figure imgf000078_0002
Zu 550 mg (1,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel I gelöst in 7 ml Dichlormethan gibt man unter Argon 380 mg (2,8 mmol) Zinkchlorid und 0,47 ml (1,43 mmol) Ethylmagnesiumbromid (3 molar in Ether) hinzu. Nach 1 Stunde Rühren bei Raum- temperatur gibt man 0,2 ml (1,77 mmol) Cyclobutancarbonylchlorid hinzu und rührt
Figure imgf000078_0002
380 mg (2.8 mmol) of zinc chloride and 0.47 ml (1.43 mmol) of ethyl magnesium bromide (3 molar in ether) are added to 550 mg (1.4 mmol) of the compound from Example I dissolved in 7 ml of dichloromethane under argon. added. After stirring for 1 hour at room temperature, 0.2 ml (1.77 mmol) of cyclobutane carbonyl chloride is added and the mixture is stirred
1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Nach Zugabe von 80 mg (0,61 mmol) Aluminiumchlorid läßt man die Reaktionslösung bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Danach wird der Ansatz mit Dichlormethan verdünnt und 1 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 10 ml Wasser hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die chromatographische Reinigung des Rohproduktes erfolgt an Kieselgel mittels Toluol/Ethylacetat (9:1).1 hour at room temperature after. After addition of 80 mg (0.61 mmol) of aluminum chloride, the reaction solution is left to stir at room temperature overnight. The mixture is then diluted with dichloromethane and 1 ml of saturated ammonium chloride solution and 10 ml of water are added. The organic phase is separated off, washed with sodium hydrogen carbonate solution and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified chromatographically on silica gel using toluene / ethyl acetate (9: 1).
Ausbeute: 283,8 mg (32,2 %)Yield: 283.8 mg (32.2%)
MS (ESI)): 473 ([M+H]+, 100 %) Rf = 0,24 (Toluol : Ethylacetat = 2:1)MS (ESI)): 473 ([M + H] + , 100%) R f = 0.24 (toluene: ethyl acetate = 2: 1)
Beispiel XLIV 4-(3-Cyclobutylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylaminExample XLIV 4- (3-cyclobutylmethyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
150 mg (0,24 mmol) Nitroverbindung aus Beispiel XLIII werden in Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels XXXIII mit 150 mg Palladium/Aktivkohle (10 %ig) in150 mg (0.24 mmol) of nitro compound from Example XLIII are based on the instructions of Example XXXIII with 150 mg of palladium / activated carbon (10%) in
Wasserstoff- Atmosphäre bei 3 bar 8 Tage lang hydriert. Ausbeute: 69,2 mg (63 %)Hydrogen atmosphere hydrogenated at 3 bar for 8 days. Yield: 69.2 mg (63%)
MS (ESI): 429 ([M+H]+, 100 %)MS (ESI): 429 ([M + H] + , 100%)
HPLC rt = 5,04 (93,1 %) 0,5 % HClO AcetonitrilHPLC rt = 5.04 (93.1%) 0.5% HClO acetonitrile
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nmKromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm
Beispiel XLV 5 -(2, 6-Dibrom-4-nitror-henoxy - 1 H-indolExample XLV 5 - (2, 6-dibromo-4-nitror-henoxy - 1 H-indole
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
8,00 g (26,77 mmol) l,3-Dibrom-2-fluor-5-nitrobenzol werden in 100 ml DMSO ge- löst. Bei Raumtemperatur werden 4,069 g (29,44 mmol) Kaliumcarbonat und 3,674 g8.00 g (26.77 mmol) l, 3-dibromo-2-fluoro-5-nitrobenzene are dissolved in 100 ml DMSO. At room temperature, 4.069 g (29.44 mmol) of potassium carbonate and 3.674 g
(26,77 mmol) 5-Ηydroxyindol zugegeben. Man rührt 3 h bei Raumtemperatur, versetzt das Reaktionsgemisch mit 50 ml ges. Ammoniumchlorid-Lsg und extrahiert die organische Phase zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit ges. Natriumchlorid-Lsg. Gewaschen und über Natriumsulfat ge- trocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Verrühren des Rückstandes(26.77 mmol) 5-hydroxyindole added. The mixture is stirred for 3 h at room temperature, 50 ml of sat. Ammonium chloride solution and the organic phase extracted twice with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed once with sat. Sodium chloride soln. Washed and dried over sodium sulfate and freed from solvent in vacuo. Mix the residue
(Cyclohexan/Diethylether/Dichlormethan 3:3:1) ergibt 7,9 g (72 %) des 5-(2,6-Di- brom-4-nitrophenoxy)-lH-indols als gelben Feststoff.(Cyclohexane / diethyl ether / dichloromethane 3: 3: 1) gives 7.9 g (72%) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -IH-indole as a yellow solid.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 6.31, m, 1Η; 6.79, , 2Η; 7.37, m, IH; 7.39, d, IH; 8.63, s, 2H; 11.12, s, breit, IH. Beispiel XLVI300 MΗz 1H NMR (DMSO): 6.31, m, 1Η; 6.79, .2Η; 7.37, m, IH; 7.39, d, IH; 8.63, s, 2H; 11.12, s, broad, IH. Example XLVI
3-Cyclohexylcarbonyl-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxyVlH-indol3-cyclohexylcarbonyl-5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxyVlH-indole
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
Zu einer Suspension von 324 mg (2,43 mmol) Aluminiumtrichlorid in 10 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 178 mg (1,21 mmol) Cyclohexansäurechlorid in 5 ml Dichlormethan bei 0°C zugetropft. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wird bei 0°C eine Lösung von 500 mg (1,21 mmol) des 5-(2,6-Dibrom-4- nitrophenoxy)-lH-indols in 8 ml Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann 8h auf 50°C erhitzt und unter weiterer Zugabe von 178 mg (1,21 mmol) Cyclohexansäurechlorid über Nacht auf 50°C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch auf Eis/2N Salzsäure gegeben, die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung desA solution of 178 mg (1.21 mmol) of cyclohexanoic acid chloride in 5 ml of dichloromethane is added dropwise at 0 ° C. to a suspension of 324 mg (2.43 mmol) of aluminum trichloride in 10 ml of dichloromethane. The mixture is stirred for 1 h at room temperature, then a solution of 500 mg (1.21 mmol) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -IH-indole in 8 ml of dichloromethane is added dropwise at 0.degree. The reaction mixture is stirred at room temperature overnight, then heated to 50 ° C. for 8 hours and heated to 50 ° C. overnight with the further addition of 178 mg (1.21 mmol) of cyclohexanoic acid chloride. The mixture is then poured onto ice / 2N hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane and the combined organic extracts are dried over sodium sulfate. After removing the
Lösungsmittels im Vakuum erhält man durch Verrühren des Rückstandes in Diethylether 441 mg (70 %) des 3-Cyclohexylcarbonyl-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)- lH-indoles.Solvent in vacuo is obtained by stirring the residue in diethyl ether 441 mg (70%) of 3-cyclohexylcarbonyl-5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) - 1H-indoles.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.37, m, 5Η; 1.71, m, 5H; 3.12, m, IH; 6.95, dd, IH;200 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.37, m, 5Η; 1.71, m, 5H; 3.12, m, IH; 6.95, dd, IH;
7.44, dd, IH; 7.47, d, IH; 8.38, d, IH; 8.67, s, 2H; 12.00, d, breit, IH. Beispiel XLVII7.44, dd, IH; 7.47, d, IH; 8.38, d, IH; 8.67, s, 2H; 12.00, d, broad, IH. Example XLVII
5 -(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3 -isopropylcarbonyl- 1 H-indol5 - (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-isopropylcarbonyl-1 H-indole
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
In analoger Weise erhält man aus 500 mg (1,21 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitro- phenoxy)-lH-indol, 129 mg (1,21 mmol) Isobuttersäurechlorid und 324 mg (2,43 mmol) Aluminiumtrichlorid nach Verrühren des Rohproduktes in Diisopropyl- ether/Dichlormethan 5:1 276 mg (47 %) des 3-Isopropylcarbonyl-5-(2,6-dibrom-4- nitrophenoxy)- 1 H-indols.In an analogous manner, 5- (2,6-dibromo-4-nitro-phenoxy) -IH-indole, 129 mg (1.21 mmol) of isobutyric acid chloride and 324 mg (2.43 mmol) aluminum trichloride after stirring the crude product in diisopropyl ether / dichloromethane 5: 1 276 mg (47%) of 3-isopropylcarbonyl-5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) - 1 H-indole.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.07, d, 6Η; 3.40, sept, IH; 6.97, dd, IH; 7.46, dd, IH; 7.49, d, IH; 8.39, d, IH; 8.67, s, 2H; 12.01, d, breit, IH.300 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.07, d, 6Η; 3.40, sept, IH; 6.97, dd, IH; 7.46, dd, IH; 7.49, d, IH; 8.39, d, IH; 8.67, s, 2H; 12.01, d, broad, IH.
Beispiel XLVIIIExample XLVIII
3-rN-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl -5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol3-RN-benzyl-N-isopropylaminomethyl -5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -IH-indole
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0002
Zu einer Lösung von 300 mg (0,73 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol und 119,5 mg (0,80 mmol) N-Benzyl-N-isopropylamin in 2 ml 1,4-Dioxan und 0,4 ml Essigsäure werden bei Raumtemperatur 63 μl (0,80 mmol) einer 35 %igen Formaldehyd-Lsg. gegeben. Das Gemisch wird 45 min gerührt, anschließend wird mit Wasser versetzt und mit Kaliumcarbonat pH 11 eingestellt. Die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung des Rückstandes an Kiesegel 60 (Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 - 2:1) erhält man 286 mg (69 %) des 3-(N-Benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-5-(2,6-dibrom- 4-nitrophenoxy)l- lH-indols.To a solution of 300 mg (0.73 mmol) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -IH-indole and 119.5 mg (0.80 mmol) of N-benzyl-N-isopropylamine in 2 ml 1,4-dioxane and 0.4 ml of acetic acid at room temperature 63 ul (0.80 mmol) of a 35% formaldehyde solution. given. The mixture is stirred for 45 min, then water is added and the pH is adjusted to 11 using potassium carbonate. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, the combined organic extracts are dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. Purification of the residue on silica gel 60 (cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 - 2: 1) gives 286 mg (69%) of 3- (N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) -5- (2,6-dibromo - 4-nitrophenoxy) l-1H-indols.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, d, 6Η; 2.74, sept, IH; 3.40, s, 2H; 3.50, s, 2H;200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, d, 6Η; 2.74, sept, IH; 3.40, s, 2H; 3.50, s, 2H;
6.88, s, IH; 6.91, dd, IH; 7.16, m, 6H; 7.34, d, IH; 8.72, s, 2H; 10.85, d, breit, IH.6.88, s, IH; 6.91, dd, IH; 7.16, m, 6H; 7.34, d, IH; 8.72, s, 2H; 10.85, d, broad, IH.
Beispiel ILExample IL
3-(N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl')-5-(2.6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol3- (N-Benzyl-N-ethylaminomethyl ' ) -5- (2.6-dibromo-4-nitrophenoxy) -lH-indole
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
In analoger Weise erhält man durch die Reaktion von 350 mg (0,85 mmol) 5-(2,6-Di- brom-4-nitrophenoxy)-lH-indol mit 126,3 mg (0,93 mmol) N-Benzyl-N-ethylamin und 74 μl (0,93 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 2 ml 1,4-Dioxan und 0,4 mlIn an analogous manner, the reaction of 350 mg (0.85 mmol) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -IH-indole with 126.3 mg (0.93 mmol) of N-benzyl -N-ethylamine and 74 μl (0.93 mmol) 35% formaldehyde solution. in 2 ml of 1,4-dioxane and 0.4 ml
Essigsäure 272 mg (57 %) 3-(N-Benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-5-(2,6-dibrom-4- nitrophenoxy)!- 1 H-indol.Acetic acid 272 mg (57%) 3- (N-benzyl-N-ethylaminomethyl) -5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy)! - 1 H-indole.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, t, 3Η; 2.30, q, 2H; 3.40, s, 2H; 3.52, s, 2H; 6.86, dd, IH; 6.89, s, IH; 7.20, m, 6H; 7.33, d, IH; 8.71, s, 2H; 10.92, d, breit, IH. Beispiel L200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, t, 3Η; 2.30, q, 2H; 3.40, s, 2H; 3.52, s, 2H; 6.86, dd, IH; 6.89, s, IH; 7.20, m, 6H; 7.33, d, IH; 8.71, s, 2H; 10.92, d, broad, IH. Example L
5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxyVlH-indol5- (4-amino-2,6-dibromphenoxyVlH-indole
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
3,25 g (7,89 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol werden in 35 ml DMF und 8 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 8,90 g (39,44 mmol) Zinn(II)-chlorid-Dihydrat in 8 ml konz. ΗC1 zugetropft, wobei sich die Reaktionslösung auf 50°C erwärmt. Nach Zugabe wird das Gemisch weitere3.25 g (7.89 mmol) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -IH-indole are dissolved in 35 ml of DMF and 8 ml of water. A solution of 8.90 g (39.44 mmol) of tin (II) chloride dihydrate in 8 ml of conc. ΗC1 added dropwise, the reaction solution heating to 50 ° C. After the addition, the mixture becomes more
4 h gerührt, anschließend mit 45 %iger Natronlauge auf pH 12 eingestellt, mit 10 ml Wasser versetzt und die wässrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird aus Diethylether kristallisiert, die Mutterlauge wird nochmals chromatographisch gereinigt (KieselgelStirred for 4 h, then adjusted to pH 12 with 45% sodium hydroxide solution, mixed with 10 ml of water and the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The residue obtained is crystallized from diethyl ether and the mother liquor is purified again by chromatography (silica gel
60, Cyclohexan/Essigester 3:1). Man erhält insgesamt 2,53 g (84 %) des 5-(4-Amino- 2,6-dibromphenoxy)-lH-indols als weißen Feststoff.60, cyclohexane / ethyl acetate 3: 1). A total of 2.53 g (84%) of 5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -IH-indole is obtained as a white solid.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 5.57, s, breit, 2Η; 6.30, m, IH; 6.68, m, IH; 6.70, dd, IH; 6.90, s, 2H; 7.30, m, 2H; 10.98, s, breit, IH.300 MΗz 1H NMR (DMSO): 5.57, s, broad, 2Η; 6.30, m, IH; 6.68, m, IH; 6.70, dd, IH; 6.90, s, 2H; 7.30, m, 2H; 10.98, s, broad, IH.
Beispiel LIExample LI
5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy -3-cyclohexylcarbonyl-lH-indol5- (4-Amino-2,6-dibromophenoxy -3-cyclohexylcarbonyl-1H-indole
Figure imgf000084_0002
Zu einer Lösung von 300 mg (0,575 mmol) 3-Cyclohexylcarbonyl-5-(2,6-dibrom-4- nitrophenoxy)-lH-indol in 25 ml Ethanol wird bei 50°C eine Lösung von 600 mg (3,447 mmol) Natriumdithionit in 15 ml Wasser zugetropft. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt, nochmals mit 200 mg (1,15 mmol)
Figure imgf000084_0002
A solution of 600 mg (3.447 mmol) of sodium dithionite is added to a solution of 300 mg (0.575 mmol) of 3-cyclohexylcarbonyl-5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -IH-indole in 25 ml of ethanol at 50 ° C. added dropwise in 15 ml of water. When the addition is complete, the mixture is heated under reflux for 3 h, again with 200 mg (1.15 mmol)
Natriumdithionit in 5 ml Wasser versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung werden die festen Rückstände abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und mit Dichlormethan und wenig Methanol aufgenommen. Die organische Phase wird lx mit ges. NaΗCO3-Lsg. gewaschen, die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Reinigung des Rohproduktes an Kieselgel 60 (Cyclohexan/Ethylacetat 5:2) erhält man 70 mg (25 %) des 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-cyclohexylcarbonyl-lH-indols.Sodium dithionite in 5 ml of water and heated under reflux overnight. After cooling, the solid residues are filtered off, the filtrate is concentrated in vacuo and taken up in dichloromethane and a little methanol. The organic phase is washed with sat. NaΗCO 3 solution. washed, the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, the combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. Purification of the crude product on silica gel 60 (cyclohexane / ethyl acetate 5: 2) gives 70 mg (25%) of 5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -3-cyclohexylcarbonyl-1H-indole.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.35, m, 5Η; 1.72, m, 5H; 3.13, m, IH; 5.10, s, breit,200 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.35, m, 5Η; 1.72, m, 5H; 3.13, m, IH; 5.10, s, wide,
2H; 6.87, dd, IH; 6.90, s, 2H; 7.36, d, IH; 7.39, d, IH; 8.31, s, IH; 11.89, s, breit, IH.2H; 6.87, dd, IH; 6.90, s, 2H; 7.36, d, IH; 7.39, d, IH; 8.31, s, IH; 11.89, s, broad, IH.
Beispiel LII 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy -3-isopropylcarbonyl-lH-indolExample LII 5- (4-Amino-2,6-dibromophenoxy -3-isopropylcarbonyl-1H-indole
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
Zu einer Lösung von 276 mg (0,572 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-iso- propylcarbonyl-lH-indol in 30 ml DMF/Wasser (5:1) werden 646 mg (2,86 mmol) Zinn(II)chlorid-dihydrat zugegeben und die Reaktionsmischung 2 h bei 50°C gerührt.To a solution of 276 mg (0.572 mmol) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-isopropylcarbonyl-lH-indole in 30 ml of DMF / water (5: 1) are added 646 mg (2, 86 mmol) of tin (II) chloride dihydrate are added and the reaction mixture is stirred at 50 ° C. for 2 h.
Anschließend wird das Gemisch auf ges. NaΗCO3-Lsg. gegeben, die wässrige Phase 3x mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man durch Reinigung des Rückstandes an Kieselgel 60 (Cyclohexan/Ethylacetat 5:2) 142 mg (55 %) des 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-isopropylcarbonyl-lH-indols.Then the mixture is sat. NaΗCO 3 solution. given, the aqueous phase extracted 3 times with ethyl acetate and the combined organic extracts dried over sodium sulfate. After removing the solvent in vacuo, Purification of the residue on silica gel 60 (cyclohexane / ethyl acetate 5: 2) 142 mg (55%) of 5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -3-isopropylcarbonyl-1H-indole.
400 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.08, d, 6Η; 3.39, sept., IH; 5.58, s, breit, 2H; 6.87, dd, IH; 6.92, s, 2H; 7.40, m, 2H; 8.30, d, IH; 11.87, d, breit, IH.400 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.08, d, 6Η; 3.39, sept., IH; 5.58, s, broad, 2H; 6.87, dd, IH; 6.92, s, 2H; 7.40, m, 2H; 8.30, d, IH; 11.87, d, broad, IH.
Beispiel LHIExample LHI
5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy -3-(N-benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-lH-indol5- (4-Amino-2,6-dibromophenoxy -3- (N-benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -IH-indole
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0001
Analog erhielt man durch Reaktion von 285 mg (0,497 mmol) 3-(N-Benzyl-N-iso- propyl-aminomethyl)-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol mit 561 mgAnalogously, reaction of 285 mg (0.497 mmol) of 3- (N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) -5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -IH-indole with 561 mg
(2,49 mmol) Zinn(II)chlorid-dihydrat in 1,8 ml DMF und 0,2 ml Wasser nach 3 h bei 50°C und Aufarbeitung mit ges. ΝaΗCO3-Lsg. 148 mg (55 %) des 5-(4-Amino-2,6- dibromphenoxy)- 3-(N-benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)- lH-indols.(2.49 mmol) tin (II) chloride dihydrate in 1.8 ml DMF and 0.2 ml water after 3 h at 50 ° C and working up with sat. ΝaΗCO 3 solution. 148 mg (55%) of 5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -IH-indole.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.91, d, 6Η; 2.77, sept., IH; 3.42, s, 2H; 3.48, s, 2H; 5.54, s, breit, 2H; 6.80, dd, IH; 6.96, d, IH; 6.97, s, 2H; 7.20, m, 7H; 10.69, d, breit, IH. Beispiel LIV300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.91, d, 6Η; 2.77, sept., IH; 3.42, s, 2H; 3.48, s, 2H; 5.54, s, broad, 2H; 6.80, dd, IH; 6.96, d, IH; 6.97, s, 2H; 7.20, m, 7H; 10.69, d, broad, IH. Example LIV
5-(,4-Amino-2,6-dibromρhenoxy)-3-(N-benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-lH-indol5- ( , 4-Amino-2,6-dibromophenoxy) -3- (N-benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -IH-indole
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
Analog erhielt man durch Reaktion von 250 mg (0,447 mmol) 3-(N-Benzyl-N-ethyl- aminomethyl)-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol mit 504 mg (2,24 mmol) Zinn(II)chlorid-dihydrat in 1,8 ml DMF und 0,2 ml Wasser nach 21/2 h bei 50°C und Aufarbeitung mit ges. ΝaΗCO3-Lsg. 205 mg (86 %) des 5-(4-Amino-2,6-dibrom- phenoxy)-3 -(N-benzyl-N-ethyl-aminomethy 1)- 1 H-indols .Analogously, reaction of 250 mg (0.447 mmol) of 3- (N-benzyl-N-ethylaminomethyl) -5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -IH-indole with 504 mg (2.24 mmol) of tin (II) chloride dihydrate in 1.8 ml DMF and 0.2 ml of water after 2 1/2 hours at 50 ° C and workup with sat. ΝaΗCO 3 solution. 205 mg (86%) of the 5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -3 - (N-benzyl-N-ethyl-aminomethy 1) - 1 H-indole.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.92, t, 3Η; 2.29, q, 2H; 3.40, s, 2H; 3.49, s, 2H; 5.57, s, breit, 2H; 6.78, dd, IH; 6.94, d, IH; 6.97, s, 2H; 7.22, m, 7H; 10.78, d, breit, IH.200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.92, t, 3Η; 2.29, q, 2H; 3.40, s, 2H; 3.49, s, 2H; 5.57, s, broad, 2H; 6.78, dd, IH; 6.94, d, IH; 6.97, s, 2H; 7.22, m, 7H; 10.78, d, broad, IH.
Beispiel LVExample LV
4-Benzyloxyphenylhydrazinhydrochlorid4-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0002
40g (0,2mol) 4-Benzyloxyanilin werden in 400ml Wasser supendiert und bei 0°C mit 1600 ml konz. HCl versetzt.16,6g (0,24mol) Natriumnitrit werden, gelöst in 100 ml Wasser, zugetropft. Man rührt 3h kräftig bei 0-5°C. Die dunkle Lösung wird auf -10°C gekühlt und vorsichtig mit 113g (0,5mol) Zinnchloriddihydrat in 50 ml konz. HCl tropfenweise versetzt. Man rührt eine Stunde bei dieser Temperatur, saugt den violetten Feststoff ab, wäscht mit Ether und trocknet im Vakuum. Das Produkt (51,6 g) wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.40 g (0.2 mol) of 4-benzyloxyaniline are suspended in 400 ml of water and concentrated at 0 ° C. with 1600 ml. HCl added. 16.6 g (0.24 mol) of sodium nitrite, dissolved in 100 ml of water, are added dropwise. The mixture is stirred vigorously at 0-5 ° C. for 3 hours. The dark solution is cooled to -10 ° C. and carefully concentrated with 113 g (0.5 mol) of tin chloride dihydrate in 50 ml. HCl added dropwise. The mixture is stirred for one hour at this temperature, the suction violet solid, washed with ether and dried in vacuo. The product (51.6 g) is used without further purification.
Beispiel INI 5-Benzyloxy-3-isoproρylindolExample INI 5-benzyloxy-3-isoproρylindol
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
51,6g (0,2mol) 4-Benzyloxyphenylhydrazinhydrochlorid werden in 800 ml Methanol mit 2 Tropfen konz. Schwefelsäure und 17,7 g (0,2 mol) 3-Methylbutyraldehyd 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Ethylacetat digeriert. Die organische Lösung wird mit ges. ΝaHCO3 Lösung und ges. NaCl Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat=20: bis 10:1) ergibt 38,5 g (57 %, 81 % Reinheit) 5-Benzyloxy-3-isoρropylindol.51.6 g (0.2 mol) of 4-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride are concentrated in 800 ml of methanol with 2 drops. Sulfuric acid and 17.7 g (0.2 mol) of 3-methylbutyraldehyde heated under reflux for 3 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is digested with ethyl acetate. The organic solution is saturated with sat. ΝaHCO 3 solution and sat. Washed NaCl solution, dried and the solvent removed in vacuo. Chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 20: to 10: 1) gives 38.5 g (57%, 81% purity) of 5-benzyloxy-3-isoρropylindol.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.32, d, 6H; 3.13, hept, IH; 5.11, s, 2H; 6.91, m, 2H;300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.32, d, 6H; 3.13, hept, IH; 5.11, s, 2H; 6.91, m, 2H;
7.35, m, 7H; 7.76, s, breit, IH.7.35, m, 7H; 7.76, s, broad, IH.
Beispiel LVIIExample LVII
5 -B enzyloxy-3 -hexy lindol5 -B enzyloxy-3 -hexylindole
Figure imgf000088_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von lg (4mmol) 4-Benzyloxyphenylhydra- zinhydrochlorid und 511 mg (4 mmol) Octanal 1,21 g (81 %, 82 % Reinheit) 5- Benzyloxy-3-hexylindol. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Figure imgf000088_0002
Analogously, 1.21 g (81%, 82% purity) of 5-benzyloxy-3-hexylindole are obtained starting from 1 g (4 mmol) of 4-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride and 511 mg (4 mmol) of octanal. The product is used without further cleaning.
Beispiel LVIIIExample LVIII
5-Benzyloxy-3-cyclohexylmethylindol5-Benzyloxy-3-cyclohexylmethylindol
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,5 g (6 mmol) 4-Benzyloxyphenyl- hydrazinhydrochlorid und 839 mg (6 mmol) 3-Cyclohexylpropionaldehyd 1,45 g (76 %) 5-Benzyloxy-3-hexylindol.In an analogous manner, 1.45 g (76%) of 5-benzyloxy-3-hexylindole are obtained from 1.5 g (6 mmol) of 4-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride and 839 mg (6 mmol) of 3-cyclohexylpropionaldehyde.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.29, m, 6H; 1.65, m, 5H; 2.56, d, 2H; 5.11, s, 2H;300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.29, m, 6H; 1.65, m, 5H; 2.56, d, 2H; 5.11, s, 2H;
6.93, m, 2H; 7.37, m, 7H; 7.81, s, breit, IH.6.93, m, 2H; 7.37, m, 7H; 7.81, s, broad, IH.
Beispiel LIXExample LIX
5 -B enzyloxy-3 -pentylindol5 -B enzyloxy-3-pentylindole
Figure imgf000089_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,5 g (6 mmol) 4-Benzyloxy- phenylhydrazinhydrochlorid und 683 mg (6 mmol) Heptanal 1,58 g (Rohausbeute) 5- B enzy loxy-3 -pentylindol.
Figure imgf000089_0002
Analogously, 1.58 g (6 mmol) of 4-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride and 683 mg (6 mmol) of heptanal give 1.58 g (crude yield) of 5-benzyloxy-3-pentylindole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.95, m, 3H; 1.30, m, 2H; 1.55, , 4H; 2.69, t, 2H; 5.11, s, 2H; 6.93, m, 2H; 7.38, m, 7H; 7.79, s, breit, IH.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.95, m, 3H; 1.30, m, 2H; 1.55, .4H; 2.69, t, 2H; 5.11, s, 2H; 6.93, m, 2H; 7.38, m, 7H; 7.79, s, broad, IH.
Beispiel LXExample LX
5-Benzyloxy-3-butylindol5-Benzyloxy-3-butylindole
Figure imgf000090_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,5 g (6 mmol) 4-Benzyloxyphenyl- hydrazinhydrochlorid und 599 mg (6 mmol) Hexanal 1,36 g (Rohausbeute) 5- Benzyloxy-3-butylindol. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung eingesetzt.
Figure imgf000090_0001
In an analogous manner, starting from 1.5 g (6 mmol) of 4-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride and 599 mg (6 mmol) of hexanal, 1.36 g (crude yield) of 5-benzyloxy-3-butylindole are obtained. The product is used without further cleaning.
Beispiel LXIExample LXI
5 -B enzy loxy-3 -propylindol5 -B enzy loxy-3-propylindol
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 5 g (19,9 mmol) 4-Benzyloxyphenyl- hydrazinhydrochlorid und 1,72 g (19,9 mmol) Pentanal 1,1 g (20 %) 5-Benzyloxy-3- propylindol.In an analogous manner, starting from 5 g (19.9 mmol) of 4-benzyloxyphenylhydrazine hydrochloride and 1.72 g (19.9 mmol) of pentanal, 1.1 g (20%) of 5-benzyloxy-3-propylindole are obtained.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.00, t, 3H; 1.71, m, 2H; 2.69, t, 2H; 5.12, s, 2H; 6.95, m, 2H; 7.35, m, 7H; 7.80, s, breit, IH. Beispiel LXII300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.00, t, 3H; 1.71, m, 2H; 2.69, t, 2H; 5.12, s, 2H; 6.95, m, 2H; 7.35, m, 7H; 7.80, s, broad, IH. Example LXII
5 -Hy droxy-3 -hexy lindol5 -Hydroxy-3 -hexylindole
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
1,39 g (3,63 mmol) 5-Benzyloxy-3-hexylindol werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 140 mg Pd auf Kohle (10 %) über Nacht bei Atmosphärendruck hydriert. Die Reaktionsmischung wird über Celite filtriert, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch (Cyclohexan/Ethylacetat = 10:1) gereinigt. Man erhält 223 mg (27 %) 5-Hydroxy-3-hexylindol.1.39 g (3.63 mmol) of 5-benzyloxy-3-hexylindole are dissolved in 50 ml of methanol and hydrogenated with 140 mg of Pd on carbon (10%) overnight at atmospheric pressure. The reaction mixture is filtered through Celite, the solvent is removed in vacuo and the residue is purified by chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 10: 1). 223 mg (27%) of 5-hydroxy-3-hexylindole are obtained.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.89, m, 5H; 1.29, m, 4H; 1.68, m, 2H; 2.67, t, 2H; 4.42, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.95, m, 2H; 7.20, d, IH; 7.77, s, breit, IH.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.89, m, 5H; 1.29, m, 4H; 1.68, m, 2H; 2.67, t, 2H; 4.42, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.95, m, 2H; 7.20, d, IH; 7.77, s, broad, IH.
Beispiel LXIIIExample LXIII
5-Hydroxy-3-cyclohexylmethylindol5-hydroxy-3-cyclohexylmethylindol
Figure imgf000091_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,45 g (4,54 mmol) 5-Benzyloxy-3- cyclohexylmethylindol 344 mg (32 %) 5-Hydroxy-3-cyclohexylmethylindol.
Figure imgf000091_0002
In an analogous manner, starting from 1.45 g (4.54 mmol) of 5-benzyloxy-3-cyclohexylmethylindole, 344 mg (32%) of 5-hydroxy-3-cyclohexylmethylindole are obtained.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.96, m, 5H; 1.19,m, 4H; 1.71, m, H; 2.56, d, 2H; 4.40, s, IH; 6.72, dd, IH; 6.96, dd, IH; 7.21, d, IH; 7.77, s, breit, IH.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.96, m, 5H; 1.19, m, 4H; 1.71, m, H; 2.56, d, 2H; 4.40, s, IH; 6.72, dd, IH; 6.96, dd, IH; 7.21, d, IH; 7.77, s, broad, IH.
Beispiel LXIVExample LXIV
5-Hydroxy-3-pentylindol5-hydroxy-3-pentylindol
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,57 g (5,35 mmol) 5-Benzyloxy-3- pentylindol in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 10 ml Ether 241 mg (19 %)Analogously, starting from 1.57 g (5.35 mmol) of 5-benzyloxy-3-pentylindole in a mixture of 20 ml of methanol and 10 ml of ether, 241 mg (19%)
5-Hydroxy-3-pentylindol5-hydroxy-3-pentylindol
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.90, m, 5H; 1.36, m, 2H; 1.68, m, 2H; 2.68, t, 2H;300 MHz 1H NMR (CDCI 3 ): 0.90, m, 5H; 1.36, m, 2H; 1.68, m, 2H; 2.68, t, 2H;
4.48, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.98, dd, IH; 7.20, d, IH; 7.75, s, breit, IH.4.48, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.98, dd, IH; 7.20, d, IH; 7.75, s, broad, IH.
Beispiel LXVExample LXV
5 -Hydroxy-3 -butylindol5-hydroxy-3-butylindole
Figure imgf000092_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,35 g (4,83 mmol) 5-Benzyloxy-3- butylindol in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Ether 273 mg (19 %) 5- Hydroxy-3 -buty lylindol.
Figure imgf000092_0002
In an analogous manner, starting from 1.35 g (4.83 mmol) of 5-benzyloxy-3-butylindole in a mixture of 20 ml of methanol and 20 ml of ether, 273 mg (19%) of 5-hydroxy-3-butylol are obtained.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.93, t, 3H; 1.41, m, 2H; 1.68, , 2H; 2.68, t, 2H; 4.43, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.97, dd, IH; 7.20, d, IH; 7.75, s, breit, IH.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.93, t, 3H; 1.41, m, 2H; 1.68, .2H; 2.68, t, 2H; 4.43, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.97, dd, IH; 7.20, d, IH; 7.75, s, broad, IH.
Beispiel LXVIExample LXVI
5-Hydroxy-3 -propylindol5-hydroxy-3-propylindole
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,08 g (4,07 mmol) 5-Benzyloxy-3- propylindol 565 mg (79 %) 5-Hydroxy-3-propylindol.In an analogous manner, starting from 1.08 g (4.07 mmol) of 5-benzyloxy-3-propylindole, 565 mg (79%) of 5-hydroxy-3-propylindole are obtained.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.99, t, 3H; 1.70, sext., 2H; 2.65, t, 2H; 4.42, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.99, dd, IH; 7.20, d, IH; 7.77, s, breit, IH.300 MHz 1H NMR (CDCI 3 ): 0.99, t, 3H; 1.70, sext., 2H; 2.65, t, 2H; 4.42, s, IH; 6.75, dd, IH; 6.99, dd, IH; 7.20, d, IH; 7.77, s, broad, IH.
Beispiel LXVIIExample LXVII
5-(2,6-Dimethyl-4-mtrophenoxy)-3-propyl-lH-indol5- (2,6-dimethyl-4-mtrophenoxy) -3-propyl-lH-indole
Figure imgf000093_0002
116 mg (0,66 mmol) 5 -Hydroxy-3 -propylindol werden in 4 ml DMSO gelöst. Bei
Figure imgf000093_0002
116 mg (0.66 mmol) of 5-hydroxy-3-propylindol are dissolved in 4 ml of DMSO. at
Raumtemperatur werden 100 mg (0,73 mmol) Kaliumcarbonat und 112 mg (0,66 mmol) 2-Fluor-l,3-dimethyl-5-nitrobenzol zugegeben. Man rührt 3h bei Raum- temperatur und 2h bei 110°C. Die Reaktionsmischung wird auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lsg. gegeben, 3x mit EE extrahiert, die vereingten organischen Phasen werden 3x mit ges.NaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat = 10:1). Man erhält 173 mg (78 %) 5-(2,6-Dimethyl-4-nitrophenoxy)-3-propyl-lH-indol.100 mg (0.73 mmol) of potassium carbonate and 112 mg (0.66 mmol) of 2-fluoro-1,3-dimethyl-5-nitrobenzene are added at room temperature. You stir 3h at room temperature and 2h at 110 ° C. The reaction mixture is saturated with ammonium chloride solution. given, extracted 3 times with EA, the combined organic phases are washed 3 times with saturated NaCl solution. washed, dried and evaporated. The residue is purified by chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 10: 1). 173 mg (78%) of 5- (2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy) -3-propyl-1H-indole are obtained.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.91, t, 3H; 1.70, sext., 2H; 2.27, s, 6H; 2.58, t, 2H; 6.77, m, 2H; 6.90, m, IH; 7.26, dd, IH; 7.87, s, breit, IH; 8.02, s, 2H.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.91, t, 3H; 1.70, sext., 2H; 2.27, s, 6H; 2.58, t, 2H; 6.77, m, 2H; 6.90, m, IH; 7.26, dd, IH; 7.87, s, broad, IH; 8.02, s, 2H.
Beispiel LXVIIIExample LXVIII
5 -[4-Nitro-2, 6-bis(trifluormethyl)phenoxy1 -3 -propyl- 1 H-indol5 - [4-Nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy1 -3-propyl-1 H-indole
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 120 mg (0,68 mmol) 5-Hydroxy-3- propylindol, 104 mg (0,75 mmol) Kaliumcarbonat und 201 mg 2-Chlor-5-nitro-l,3- bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 301 mg (98 %) 5-[4-Nitro-2,6- bis(trifluoromethyl)phenoxy]-3-propyl-lH-indol.Analogously, starting from 120 mg (0.68 mmol) of 5-hydroxy-3-propylindole, 104 mg (0.75 mmol) of potassium carbonate and 201 mg of 2-chloro-5-nitro-l, 3- bis (trifluoromethyl ) benzene at room temperature 301 mg (98%) 5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -3-propyl-1H-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.95, t, 3H; 1.64, sext, 2H; 2.59, t, 2H; 6.72, dd, IH;300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.95, t, 3H; 1.64, sext, 2H; 2.59, t, 2H; 6.72, dd, IH;
6.83, d, IH; 7.00, d, IH; 7.27, d, IH; 7.90, s, breit, IH; 8.82, s, 2H. Beispiel LXIX6.83, d, IH; 7.00, d, IH; 7.27, d, IH; 7.90, s, broad, IH; 8.82, s, 2H. Example LXIX
5 -(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3 -propyl- lH-indol5 - (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-propyl-1H-indole
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 100 mg (0,57 mmol) 5-Hydroxy-3- propylindol, 87 mg (0,63 mmol) Kaliumcarbonat und 171 mg (0,57 mmol) 2-Fluor- 5-nitro-l,3-dibrombenzol 247 g (71 %) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-propyl- lH-indol.Analogously, starting from 100 mg (0.57 mmol) of 5-hydroxy-3-propylindole, 87 mg (0.63 mmol) of potassium carbonate and 171 mg (0.57 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-l , 3-dibromobenzene 247 g (71%) 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-propyl-1H-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.98, t, 3H; 1.68, sext., 2H; 2.62, t, 2H; 6.78, dd, IH; 6.89, d, IH; 7.01, m, IH; 7.29, dd, IH; 7.92, s, breit, IH; 8.52, s, 2H.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.98, t, 3H; 1.68, sext., 2H; 2.62, t, 2H; 6.78, dd, IH; 6.89, d, IH; 7.01, m, IH; 7.29, dd, IH; 7.92, s, broad, IH; 8.52, s, 2H.
Beispiel LXXExample LXX
5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-methyl-lH-indol5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-methyl-lH-indole
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 1,26 g (8,56 mmol) 5-Hydroxy-3- methylindol, 1,3 g (9,4 mmol) Kaliumcarbonat und 2,56 g (8,56 mmol) 2-Fluor-5- nitro-l,3-dibrombenzol 2,81 g (75 %) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-methyl- lH-indol.Analogously, starting from 1.26 g (8.56 mmol) of 5-hydroxy-3-methylindole, 1.3 g (9.4 mmol) of potassium carbonate and 2.56 g (8.56 mmol) of 2-fluorine -5-nitro-l, 3-dibromobenzene 2.81 g (75%) 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-methyl-lH-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 2.23, s, 3H; 6.82, m, 2H; 7.00, m, IH; 7.28, dd, IH; 7.88, s, breit, IH; 8.53, s, 2H. Beispiel LXXI300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 2.23, s, 3H; 6.82, m, 2H; 7.00, m, IH; 7.28, dd, IH; 7.88, s, broad, IH; 8.53, s, 2H. Example LXXI
3 -Butyl-5 -(2, 6-dibrom-4-nitrophenoxy)- 1 H-indol3-butyl-5 - (2, 6-dibromo-4-nitrophenoxy) - 1 H-indole
Figure imgf000096_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 130 mg (0,44 mmol) 5-Hydroxy-3- butylindol, 66 mg (0,48 mmol) Kaliumcarbonat und 131 mg (0,44 mmol) 2-Fluor-5- nitro-l,3-dibrombenzol 141 mg (66 %) 3-Butyl-5-(2,6-dibromo-4-nitrophenoxy)-lH- indol.
Figure imgf000096_0001
Analogously, 130 mg (0.44 mmol) of 5-hydroxy-3-butylindole, 66 mg (0.48 mmol) of potassium carbonate and 131 mg (0.44 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-l are obtained , 3-dibromobenzene 141 mg (66%) 3-butyl-5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -lH-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.93, t, 3H; 1.38, m, 2H; 1.63, m, 2H; 2.63, t, 2H; 6.77, dd, IH; 6.90, d, IH; 7.02, m, IH; 7.28, d, IH; 7.89, s, breit, IH; 8.51, s, 2H.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.93, t, 3H; 1.38, m, 2H; 1.63, m, 2H; 2.63, t, 2H; 6.77, dd, IH; 6.90, d, IH; 7.02, m, IH; 7.28, d, IH; 7.89, s, broad, IH; 8.51, s, 2H.
Beispiel LXXIIExample LXXII
3 -Butyl-5- [4-ni tro-2, 6-bis(trifluormethyl)phenoxy] - 1 H-indol3-butyl-5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -1 H-indole
In analoger Weise erhält man ausgehend von 130 mg (0,44 mmol, Reinheit 64 %) 5- Hydroxy-3-butylindol, 67 mg (0,48 mmol) Kaliumcarbonat und 129 mg (0,44 mmol) 2-Chlor-5-nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 126 mg (57 %) 3-Butyl-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.90, t, 3H; 1.35, m, 2H; 1.60, m, 2H; 2.62, t, 2H; 6.71, dd, IH; 6.83, d, IH; 7.00, m, IH; 7.24, d, IH; 7.89, s, breit, IH; 8.82, s, 2H.In an analogous manner, starting from 130 mg (0.44 mmol, purity 64%), 5-hydroxy-3-butylindole, 67 mg (0.48 mmol) potassium carbonate and 129 mg (0.44 mmol) 2-chloro-5 are obtained -nitro-1,3-bis (trifluoromethyl) benzene at room temperature 126 mg (57%) 3-butyl-5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -lH-indole. 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.90, t, 3H; 1.35, m, 2H; 1.60, m, 2H; 2.62, t, 2H; 6.71, dd, IH; 6.83, d, IH; 7.00, m, IH; 7.24, d, IH; 7.89, s, broad, IH; 8.82, s, 2H.
Beispiel LXXIIIExample LXXIII
5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxyl-3-pentyl-lH-indol5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxyl-3-pentyl-lH-indole
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 110 mg (0,54 mmol, Reinheit 64 %) 5- Hydroxy-3-pentylindol, 82 mg (0,59 mmol) Kaliumcarbonat und 159 mg (0,54 mmol) 2-Chlor-5-nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 91 mg (34 %) 3-Butyl-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol.Analogously, starting from 110 mg (0.54 mmol, purity 64%), 5-hydroxy-3-pentylindole, 82 mg (0.59 mmol) potassium carbonate and 159 mg (0.54 mmol) 2-chloro-5 are obtained -nitro-l, 3-bis (trifluoromethyl) benzene at room temperature 91 mg (34%) 3-butyl-5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -lH-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.87, t, 3H; 1.31, m, 4H; 1.62, m, 2H; 2.61, t, 2H; 6.73, dd, IH; 6.82, d, IH; 7.00, m, IH; 7.25, d, IH; 7.91, s, breit, IH; 8.82, s, 2H. 300 MHz 1H NMR (CDCI 3 ): 0.87, t, 3H; 1.31, m, 4H; 1.62, m, 2H; 2.61, t, 2H; 6.73, dd, IH; 6.82, d, IH; 7.00, m, IH; 7.25, d, IH; 7.91, s, broad, IH; 8.82, s, 2H.
Beispiel LXXIVExample LXXIV
5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-pentyl-lH-indol5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-pentyl-lH-indole
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 110 mg (0,54 mmol) 5-Hydroxy-3- pentylindol, 82 mg (0,59 mmol) Kaliumcarbonat und 162 mg (0,54 mmol) 2-Fluor-5- nitro-l,3-dibrombenzol 72 mg (22 %) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-pentyl-lH- indol.In an analogous manner, starting from 110 mg (0.54 mmol) of 5-hydroxy-3-pentylindole, 82 mg (0.59 mmol) of potassium carbonate and 162 mg (0.54 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-l , 3-dibromobenzene 72 mg (22%) 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-pentyl-1H-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, t, 3H; 1.30, m, 4H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 6.77, dd, IH; 6.88, d, IH; 7.01, m, IH; 7.29, d, IH; 7.89, s, breit, IH; 8.52, s, 2H.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.88, t, 3H; 1.30, m, 4H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 6.77, dd, IH; 6.88, d, IH; 7.01, m, IH; 7.29, d, IH; 7.89, s, broad, IH; 8.52, s, 2H.
Beispiel LXXVExample LXXV
3-(Cyclohexylmethyl)-5-r4-nitro-2,6-bis(trifluonnethyl)phenoxy]-lH-indol3- (cyclohexylmethyl) -5-r4-nitro-2,6-bis (trifluonnethyl) phenoxy] -lH-indole
Figure imgf000098_0002
Figure imgf000098_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 170 mg (0,74 mmol) 5-Hydroxy-3- cyclohexylmethylindol, 113 mg (0,82 mmol) Kaliumcarbonat und 217 mg (0,74 mmol) 2-Chlor-5-nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 319 mg (84 %) 3-(Cyclohexylmethyl)-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]- lH-indol.Analogously, starting from 170 mg (0.74 mmol) of 5-hydroxy-3-cyclohexylmethylindole, 113 mg (0.82 mmol) of potassium carbonate and 217 mg (0.74 mmol) of 2-chloro-5-nitro-l , 3-bis (trifluoromethyl) benzene at room temperature 319 mg (84%) 3- (cyclohexylmethyl) -5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] - 1H-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.89, m, 2H; 1.19, m, 4H; 1.65, m, 5H; 2.50, d, 2H; 6.71, dd, IH; 6.83, d, IH; 6.98, m, IH; 7.23, d, IH; 7.92, s, breit, IH; 8.82, s, 2H.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.89, m, 2H; 1.19, m, 4H; 1.65, m, 5H; 2.50, d, 2H; 6.71, dd, IH; 6.83, d, IH; 6.98, m, IH; 7.23, d, IH; 7.92, s, broad, IH; 8.82, s, 2H.
Beispiel LXXVIExample LXXVI
3-(Cyclohexylmethyl)-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol3- (cyclohexylmethyl) -5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -lH-indole
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 165 mg (0,72 mmol) 5-Hydroxy-3- cyclohexylmethylindol, 109 mg (0,79 mmol) Kaliumcarbonat und 215 mg (0,72 mmol) 2-Fluor-5-nitro-l,3-dibrombenzol 281 mg (69 %) 3-(Cyclohexyl- methyl)-5-(2,6-dibromo-4-nitrophenoxy)-lH-indol.Analogously, starting from 165 mg (0.72 mmol) of 5-hydroxy-3-cyclohexylmethylindole, 109 mg (0.79 mmol) of potassium carbonate and 215 mg (0.72 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-l , 3-dibromobenzene 281 mg (69%) 3- (cyclohexylmethyl) -5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -lH-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, m, 2H; 1.18, m, 4H; 1.65, m, 5H; 2.52, d, 2H; 6.75, dd, IH; 6.91, d, IH; 7.25, d, IH; 7.91, s, breit, IH; 8.51, s, 2H. 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.92, m, 2H; 1.18, m, 4H; 1.65, m, 5H; 2.52, d, 2H; 6.75, dd, IH; 6.91, d, IH; 7.25, d, IH; 7.91, s, broad, IH; 8.51, s, 2H.
Beispiel LXXVIIExample LXXVII
3-Hexyl-5-|"4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxy]-lH-indol3-hexyl-5 | " 4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -lH-indole
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 97 mg (0,4 5mmol) 5-Hydroxy-3- hexylindol, 68 mg (0,49 mmol) Kaliumcarbonat und 131 mg (0,45 mmol) 2-Chlor-5- nitro-l,3-bis(trifluoromethyl)benzol bei Raumtemperatur 121 mg (57 %) 3-Hexyl-5- [4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)ρhenoxy]-lH-indol.Analogously, starting from 97 mg (0.4 5 mmol) of 5-hydroxy-3-hexylindole, 68 mg (0.49 mmol) of potassium carbonate and 131 mg (0.45 mmol) of 2-chloro-5-nitro-l , 3-bis (trifluoromethyl) benzene at room temperature 121 mg (57%) 3-hexyl-5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) ρhenoxy] -IH-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.89, m, 5H; 1.25, m, 4H; 1.62, m, 2H; 2.60, t, 2H; 6.73, dd, IH; 6.84, d, IH; 7.00, m, IH; 7.25, d, IH; 7.90, s, breit, IH; 8.82, s, 2H.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.89, m, 5H; 1.25, m, 4H; 1.62, m, 2H; 2.60, t, 2H; 6.73, dd, IH; 6.84, d, IH; 7.00, m, IH; 7.25, d, IH; 7.90, s, broad, IH; 8.82, s, 2H.
Beispiel LXXVIII 5 -(2 ,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3 -hexyl- lH-indolExample LXXVIII 5 - (2, 6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3 -hexyl-1H-indole
Figure imgf000100_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 97 mg (0,45 mmol) 5-Hydroxy-3- hexylindol, 68 mg (0,49 mmol) Kaliumcarbonat und 133 mg (0,45 mmol) 2-Fluor-5- nitro-l,3-dibrombenzol 108 mg (49 %) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-hexyl-lH- indol.
Figure imgf000100_0002
Analogously, starting from 97 mg (0.45 mmol) of 5-hydroxy-3-hexylindole, 68 mg (0.49 mmol) of potassium carbonate and 133 mg (0.45 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-l , 3-dibromobenzene 108 mg (49%) 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-hexyl-lH-indole.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, m, 5H; 1.29, m, 4H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 6.79, d„ IH; 6.89, d, IH; 7.00, , IH; 7.28, d, IH; 7.90, s, breit, IH; 8.52, s, 2H.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.88, m, 5H; 1.29, m, 4H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 6.79, d "IH; 6.89, d, IH; 7.00, IH; 7.28, d, IH; 7.90, s, broad, IH; 8.52, s, 2H.
Beispiel LXXIX {5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxyl-lH-indol-3-yl)(phenyl)methanonExample LXXIX {5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxyl-1H-indol-3-yl) (phenyl) methanone
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0001
200 mg (0,4 mmol) 3-Benzyl-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxy]-lH-indol werden in 3 ml eines Gemisches THF/Wasser (10:1) gelöst und bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 182 mg (0,8 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4- benzochinon in 2 ml THF versetzt. Man rührt 1 h bei Raumtemperatur, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verrührt den Rückstand mit Dichlormethan. Man saugt ab und trocknet den Feststoff. Man erhält 165 mg (80 %) {5-[4-Nitro-2,6- bis(trifluormethyl)phenoxy]-lH-indol-3-yl} (phenyl)methanon.200 mg (0.4 mmol) 3-benzyl-5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -lH-indole are dissolved in 3 ml of a mixture THF / water (10: 1) and at A solution of 182 mg (0.8 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l, 4-benzoquinone in 2 ml of THF was added dropwise to room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 1 h, the solvent is removed in vacuo and the residue is stirred with dichloromethane. It is suctioned off and the solid is dried. 165 mg (80%) of {5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -lH-indol-3-yl} (phenyl) methanone are obtained.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 7.03, , IH; 7.13, m, 2H; 7.42, d, IH; 7.52, d, IH; 7.69, d, IH; 7.80, dd, 2H; 8.68, s, breit, IH; 8.83, s, 2H. Beispiel LXXX300 MHz 1H NMR (CDCI 3 ): 7.03,, IH; 7.13, m, 2H; 7.42, d, IH; 7.52, d, IH; 7.69, d, IH; 7.80, dd, 2H; 8.68, s, broad, IH; 8.83, s, 2H. Example LXXX
3,5-Dibrom-4-r(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin3,5-dibromo-4-r (3-hexyl-lH-indol-5-yl) oxy] aniline
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
102 mg (0,21 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-hexyl-lH-indol werden in einer Lösung aus 278 mg (1,2 mmol) Zinnchloriddihydrat in 2 ml komz. HCl gelöst und die Lösung wird für 60min auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser, stellt mit IN NaOH alkalisch und extrahiert 3 mal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 68 mg (51 %; 72 % Reinheit) 3,5-Dibrom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)- oxy]anilin, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.102 mg (0.21 mmol) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-hexyl-lH-indole are combined in a solution of 278 mg (1.2 mmol) of tin chloride dihydrate in 2 ml. HCl dissolved and the solution is heated to 70 ° C for 60min. After cooling, the mixture is poured onto water, made alkaline with IN NaOH and extracted 3 times with ether. The combined organic phases are dried and the solvent is removed in vacuo. 68 mg (51%; 72% purity) of 3,5-dibromo-4 - [(3-hexyl-1H-indol-5-yl) - oxy] aniline are obtained, which is used without further purification.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.98, m, 5H; 1.29, m, 4H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 3.71, s, breit, 2H; 6.80, m, IH; 6.92, m, 3H; 7.23, d, IH; 7.80, s, breit, IH. 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.98, m, 5H; 1.29, m, 4H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 3.71, s, broad, 2H; 6.80, m, IH; 6.92, m, 3H; 7.23, d, IH; 7.80, s, broad, IH.
Beispiel LXXXIExample LXXXI
3,5-Dibrom-4- { 3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy} anilin3,5-dibromo-4- {3- (cyclohexylmethyl) -IH-indol-5-yl] oxy} aniline
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 265 mg (0,52 mmol) 3-(Cyclohexyl- methyl)-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-l H-indol und 706 mg (3,13 mmol) Zinn- chloriddihydrat unter Zusatz von Ethanol 193 mg (53 %) 3,5-Dibromo-4-{[3-(cyclo- hexylmethyl)-lH-mdol-5-yl]oxy} anilin.Analogously, starting from 265 mg (0.52 mmol) of 3- (cyclohexylmethyl) -5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -l H-indole and 706 mg (3.13 mmol) Tin chloride dihydrate with the addition of ethanol 193 mg (53%) 3,5-dibromo-4 - {[3- (cyclohexylmethyl) -lH-mdol-5-yl] oxy} aniline.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.90, m; 1.88, m; 1.68, m; 2.52, d, 2H; 3.71, s, breit,300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.90, m; 1.88, m; 1.68, m; 2.52, d, 2H; 3.71, s, wide,
2H; 6.78, dd, IH; 6.92, m, 3H; 7.22, d, IH; 7.80, s, breit, IH.2H; 6.78, dd, IH; 6.92, m, 3H; 7.22, d, IH; 7.80, s, broad, IH.
Beispiel LXXXIIExample LXXXII
4-{["3-(Cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)anilin4 - {[ " 3- (Cyclohexylmethyl) -IH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0002
300 mg (0,62 mmol) 3-(Cyclohexylmethyl)-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)- phenoxy]-l H-indol werden in 30 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 30 mg Palladium auf Kohle (10 %) über Nacht hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Man erhält 258 mg (66 %) 4-{[3-(Cyclo- hexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, m; 1.13, m; 1.67, M; 2.50, d, 2H; 3.99, s, breit, 2H; 6.71, dd, IH; 6.90, m, IH; 7.16, s, 2H; 7.70, d, IH; 7.80, s, breit, IH.300 mg (0.62 mmol) of 3- (cyclohexylmethyl) -5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -1 H-indole are dissolved in 30 ml of methanol at atmospheric pressure with 30 mg of palladium on carbon (10%) hydrogenated overnight. It is filtered through diatomaceous earth and the solvent is removed in vacuo. 258 mg (66%) of 4 - {[3- (cyclohexylmethyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline are obtained. 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.92, m; 1.13, m; 1.67, M; 2.50, d, 2H; 3.99, s, broad, 2H; 6.71, dd, IH; 6.90, m, IH; 7.16, s, 2H; 7.70, d, IH; 7.80, s, broad, IH.
Beispiel LXXXIII 3,5-Dibrom-4- (3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilinExample LXXXIII 3,5-dibromo-4- (3-pentyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
65 mg (0,11 mmol) 5-(2,6-Dibromo-4-nitrophenoxy)-3-pentyl-l H-indol werden in einer Lösung aus 146 mg (0,65 mmol) Zinnchloriddihydrat in 2 ml konz. HCl und 2 ml Ethanol gelöst und die Lösung wird für 60min auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser, stellt mit IN NaOH alkalisch und extrahiert 3 mal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1) ergibt 35mg (69 %) 3,5-Dibromo-4-[(3-pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin.65 mg (0.11 mmol) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-pentyl-1 H-indole are concentrated in a solution of 146 mg (0.65 mmol) of tin chloride dihydrate in 2 ml. HCl and 2 ml ethanol dissolved and the solution is heated to 70 ° C for 60min. After cooling, the mixture is poured onto water, made alkaline with IN NaOH and extracted 3 times with ether. The combined organic phases are dried and the solvent is removed in vacuo. Chromatographic purification (cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1) gives 35 mg (69%) 3,5-dibromo-4 - [(3-pentyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.89, m; 1.32, m; 1.68, M; 2.63, t, 2H; 3.70, s, breit,300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.89, m; 1.32, m; 1.68, M; 2.63, t, 2H; 3.70, s, wide,
2H; 6.80, dd, IH; 6.93, m, 3H; 7.23, d, IH; 7.80, s, breit, IH.2H; 6.80, dd, IH; 6.93, m, 3H; 7.23, d, IH; 7.80, s, broad, IH.
Beispiel LXXXIVExample LXXXIV
4-[(3-Pentyl-lH-indol-5-yl)oxyl-3,5-bis(trifluormethyl)anilin,4 - [(3-pentyl-lH-indol-5-yl) oxy-3,5-bis (trifluoromethyl) aniline,
Figure imgf000104_0002
72 mg (0,16 mmol) 5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-3-pentyl-lH-indol werden in 10 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 7 mg Palladium auf Kohle (10 %) über Nacht hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1) ergibt 46 mg (66 %) 4-[(3-Pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluor-methyl)anilin.
Figure imgf000104_0002
72 mg (0.16 mmol) of 5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -3-pentyl-1H-indole are dissolved in 10 ml of methanol at atmospheric pressure with 7 mg of palladium on carbon (10%) hydrated overnight. It is filtered through diatomaceous earth and the solvent is removed in vacuo. Chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1) gives 46 mg (66%) of 4 - [(3-pentyl-lH-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, m, 5H; 1.29, m; 1.69, m; 2.60, t, 2H; 4.00, s, breit, 2H; 6.71, dd, IH; 6.80, m, IH; 6.92, m, IH; 7.16, s, 2H; 7.20, d, IH; 7.77, s, breit, IH.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.88, m, 5H; 1.29, m; 1.69, m; 2.60, t, 2H; 4.00, s, broad, 2H; 6.71, dd, IH; 6.80, m, IH; 6.92, m, IH; 7.16, s, 2H; 7.20, d, IH; 7.77, s, broad, IH.
Beispiel LXXXVExample LXXXV
3,5-Dibrom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy1anilin3,5-dibromo-4 - [(3-butyl-lH-indol-5-yl) oxy1anilin
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001
119 mg (0,25 mmol) 3-Butyl-5-(2,6-dibrom-4-nitrophenoxy)-lH-indol werden in 4 ml konz. HCl, 2 ml Ethanol und 2 ml THF mit 343 mg (1,52 mmol) Zinn- chloriddihydrat 60min auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser, stellt mit IN NaOH alkalisch und extrahiert 3 mal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.119 mg (0.25 mmol) 3-butyl-5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -lH-indole are concentrated in 4 ml. HCl, 2 ml ethanol and 2 ml THF with 343 mg (1.52 mmol) tin chloride dihydrate heated to 70 ° C for 60 min. After cooling, the mixture is poured onto water, made alkaline with IN NaOH and extracted 3 times with ether. The combined organic phases are dried and the solvent is removed in vacuo.
Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat = 10:1) ergibt 78 mg (61 %, 86 % Reinheit) 3,5-Dibromo-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]anüin.Chromatographic purification (cyclohexane / ethyl acetate = 10: 1) gives 78 mg (61%, 86% purity) 3,5-dibromo-4 - [(3-butyl-lH-indol-5-yl) oxy] anüin.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, m; 1.38, m; 1.70, ; 2.63, t, 2H; 6.80, dd, IH; 6.92, m, 4H; 7.22, d, IH; 7.80, s, breit, IH. Beispiel LXXXVI300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.92, m; 1.38, m; 1.70,; 2.63, t, 2H; 6.80, dd, IH; 6.92, m, 4H; 7.22, d, IH; 7.80, s, broad, IH. Example LXXXVI
4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxyl-3,5-bis(trifluormethyl)anilin4 - [(3-butyl-lH-indol-5-yl) oxy-3,5-bis (trifluoromethyl) aniline
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0001
104 mg (0,23 mmol) 3-Butyl-5-[4-nitro-2,6-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-lH-indol werden in 10 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 10mg Palladium auf Kohle104 mg (0.23 mmol) of 3-butyl-5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -IH-indole are dissolved in 10 ml of methanol at atmospheric pressure with 10 mg of palladium on carbon
(10 %) über Nacht hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographie (Cyclohexan Ethylacetat = 10:1) ergibt 50 mg (49 %) 4-[(3-Butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin.(10%) hydrogenated overnight. It is filtered through diatomaceous earth and the solvent is removed in vacuo. Chromatography (cyclohexane ethyl acetate = 10: 1) gives 50 mg (49%) 4 - [(3-butyl-lH-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.91, t, 3H; 1.37, m, 2H; 1.62, m, 2H; 2.62, t, 2H; 3.98, s, breit, 2H; 6.71, dd, IH; 6.81, d, IH; 6.95, m, IH; 7.28, s, 2H; 7.21, d, IH; 7.79, s, breit, IH.300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.91, t, 3H; 1.37, m, 2H; 1.62, m, 2H; 2.62, t, 2H; 3.98, s, broad, 2H; 6.71, dd, IH; 6.81, d, IH; 6.95, m, IH; 7.28, s, 2H; 7.21, d, IH; 7.79, s, broad, IH.
Beispiel LXXXVIIExample LXXXVII
4-[(3-Propyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin4 - [(3-propyl-lH-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0002
290 mg (0,67 mmol) 5-[4-Nitro-2,6-bis(trifluormethyl)phenoxy]-3-propyl-lH-indol werden in 30 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit 30 mg Palladium auf Kohle (10 %) über Nacht hydriert. Man filtriert über Kieselgur und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 5:1) ergibt 77 mg (28 %) 4-[(3-Proρyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)anilin. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0,95, t, 3H; 1.66, sext., 2H; 2.61, t, 2H; 6.76, dd, IH; 6.86, m, IH; 6.98, m, IH; 7.28, m; 7.86, s, breit, IH.290 mg (0.67 mmol) of 5- [4-nitro-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -3-propyl-1H-indole are dissolved in 30 ml of methanol at atmospheric pressure with 30 mg of palladium on carbon (10%) hydrated overnight. It is filtered through diatomaceous earth and the solvent is removed in vacuo. Chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1) gives 77 mg (28%) of 4 - [(3-propyl-lH-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline. 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.95, t, 3H; 1.66, sext., 2H; 2.61, t, 2H; 6.76, dd, IH; 6.86, m, IH; 6.98, m, IH; 7.28, m; 7.86, s, broad, IH.
Beispiel LXXXVIIIExample LXXXVIII
3,5-Dibrom-4-[(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxylanilin3,5-dibromo-4 - [(3-propyl-lH-indol-5-yl) oxylanilin
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
240 mg (0,53 mmol) 5-(2,6-Dibrom-4-nitrophenoxy)-3-propyl-lH-indol werden mit 716 mg (3,17 mmol) Zinnchloriddihydrat gelöst in 8 ml konz. HCl versetzt. Man gibt Ethanol zu bis zum Erreichen einer klaren Lösung und erhitzt 60 min auf 70°C. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser, stellt mit IN NaOH alkalisch und extrahiert 3 mal mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat = 10:1) ergibt 215 mg (96 %) 3,5-Dibrom-4-[(3-propyl-lH-indol- 5 -yl)oxy] anilin.240 mg (0.53 mmol) of 5- (2,6-dibromo-4-nitrophenoxy) -3-propyl-1H-indole are dissolved with 716 mg (3.17 mmol) of tin chloride dihydrate in 8 ml of conc. HCl added. Ethanol is added until a clear solution is reached and the mixture is heated at 70 ° C. for 60 min. After cooling, the mixture is poured onto water, made alkaline with IN NaOH and extracted 3 times with ether. The combined organic phases are dried and the solvent is removed in vacuo. Chromatographic purification (cyclohexane / ethyl acetate = 10: 1) gives 215 mg (96%) 3,5-dibromo-4 - [(3-propyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.97, t, 3H; 1.67, sext., 2H; 2.62, t, 2H; 3.71, s, breit, 2H; 6.79, dd, IH; 6.92, m, 4H; 7.23, d, IH; 7.81, s, breit, IH. 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.97, t, 3H; 1.67, sext., 2H; 2.62, t, 2H; 3.71, s, broad, 2H; 6.79, dd, IH; 6.92, m, 4H; 7.23, d, IH; 7.81, s, broad, IH.
Ausführungsbeispieleembodiments
Beispiel 1example 1
Ethyl 2-[4-(lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetatEthyl 2- [4- (1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) anilino] -2-oxoacetate
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Figure imgf000108_0001
200 mg (0,56 mmol) 4-(lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin werden mit 1,05 g (7,22 mmol) Diethyloxalat in 10 ml Toluol über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, die organische Phase über200 mg (0.56 mmol) of 4- (1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline are refluxed with 1.05 g (7.22 mmol) of diethyl oxalate in 10 ml of toluene overnight heated. The reaction mixture is diluted with water, the organic phase over
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 158 mg (62 %) Ethyl 2-[4-(lH-indol-5- yloxy)-3,5-bis-(trifluoromethyl)anilino]-2-oxoacetat.Dried sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. After chromatographic purification, 158 mg (62%) of ethyl 2- [4- (1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) anilino] -2-oxoacetate are obtained.
200 MHz iH-NMR (DMSO-d6): l,3r, t, 3H: 4,36, quart, 2H; 6,30 s, IH: 6,71, m,200 MHz iH NMR (DMSO-d6): 1, 3r, t, 3H: 4.36, quart, 2H; 6.30 s, IH: 6.71, m,
2H; 7,30, m, 2H; 8,61, s, 2H; 11,05, s, IH; 11,42, s, IH.2H; 7.30, m, 2H; 8.61, s, 2H; 11.05, s, IH; 11.42, s, IH.
Beispiel 2Example 2
Ethyl 2- \4-( 1 H-indol-5 -yloxy)-3 , 5 -dimethylanilinol-2-oxoacetatEthyl 2- \ 4- (1 H -indole-5-yloxy) -3,5-dimethylanilinol-2-oxoacetate
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0002
840 mg (3,33 mmol) 4-(lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethylanilin werden mit 6,32 g (43,3 mmol) Diethyloxalat in 60 ml Toluol über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird einer chromatographischen Reinigung unterworfen (Toluol/Ethylacetat = 4:1). Man erhält 890 mg (76 %) Ethyl 2-[4-(lH-indol-5- yloxy)-3,5-bis-dimethylanilino]-2-oxoacetat.840 mg (3.33 mmol) of 4- (1H-indol-5-yloxy) -3,5-dimethylaniline are refluxed overnight with 6.32 g (43.3 mmol) of diethyl oxalate in 60 ml of toluene. The The reaction mixture is subjected to chromatographic purification (toluene / ethyl acetate = 4: 1). 890 mg (76%) of ethyl 2- [4- (1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-dimethylanilino] -2-oxoacetate are obtained.
400 MHz Η-NMR (DMSO-d6): 1,33, t, 3H: 2,08, s, 6H; 4,31, quart, 2H; 6,26, m, IH; 6,63, m, IH; 6,71, dd, IH; 7,30, m, 2H; 7,51, s, 2H; 10,62, s, IH; 10,95, s, IH.400 MHz Η NMR (DMSO-d6): 1.33, t, 3H: 2.08, s, 6H; 4.31, quart, 2H; 6.26, m, IH; 6.63, m, IH; 6.71, dd, IH; 7.30, m, 2H; 7.51, s, 2H; 10.62, s, IH; 10.95, s, IH.
Beispiel 3Example 3
Ethyl-2- {3.5 -dimethyl-4-[3 -methyl- 1 H-indol-5 -vDoxy] anilino) -2-oxoacetatEthyl 2- {3.5 -dimethyl-4- [3 -methyl-1H-indole-5-vDoxy] anilino) -2-oxoacetate
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
72 mg (0,72 mmol) 3,5-Dimethyl-4-[(3-methyl-lΗ-indol-5-yl)oxy]anilin werden mit 513 mg (3,5 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 5 ml Toluol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Chromatographische Reinigung (Toluol/Ethylacetat = 9:1 -Ethylacetat) ergibt 97 mg (99 %) Ethyl-2-{3,5-dimethyl-4-[(3-methyl-lH-indol-5-yl)oxy]- anilino} -2-oxoacetat.72 mg (0.72 mmol) of 3,5-dimethyl-4 - [(3-methyl-lΗ-indol-5-yl) oxy] aniline are mixed with 513 mg (3.5 mmol) of oxalic acid ethyl chloride in 5 ml of toluene overnight stirred at room temperature. Chromatographic purification (toluene / ethyl acetate = 9: 1 ethyl acetate) gives 97 mg (99%) ethyl-2- {3,5-dimethyl-4 - [(3-methyl-lH-indol-5-yl) oxy] - anilino} -2-oxoacetate.
200 MΗz Η-NMR (DMSO-d6): 1,33, t, 3Η: 2,08, s, 6H; 2,11 s, 3H: 4,31, quart, 2H; 6,62, s, 2H; 7,08, m, IH; 7,25, dd, IH; 7,52, s, 2H; 10,66, s, IH; 10,70, s, IH. 200 MΗz Η NMR (DMSO-d6): 1.33, t, 3Η: 2.08, s, 6H; 2.11 s, 3H: 4.31, quart, 2H; 6.62, s, 2H; 7.08, m, IH; 7.25, dd, IH; 7.52, s, 2H; 10.66, s, IH; 10.70, s, IH.
Beispiel 4Example 4
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl1oxamidsäure- ethylesterN- [4- (3-Isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenyl1oxamic acid ethyl ester
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0001
457 mg (1,14 mmol) 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin werden in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit 0,2 ml (1,43 mmol) Tri- ethylamin versetzt und unter Argon mit 210 mg (1,53 mmol) Oxalsäureethylester- chlorid - gelöst in 50 ml Dichlormethan - innerhalb von 1 Stunde bei Raumtemperatur tropfenweise umgesetzt. Nach 3 Stunden wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 100 ml Pufferlösung (pH = 7,0) abgebrochen, die Dichlormethanschicht abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein graues Pulver zurückbleibt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an 200 ml Kaeselgel, mit Toluol unter Zugabe von Essigester im Gradientenverfahren (490 ml Toluol/10 ml Essigester bis 400 ml Toluol/100 ml Essigestergemisch) gereinigt.457 mg (1.14 mmol) of 4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenylamine are dissolved in 100 ml of dichloromethane, with 0.2 ml (1.43 mmol ) Added triethylamine and reacted dropwise under argon with 210 mg (1.53 mmol) ethyl oxalate chloride - dissolved in 50 ml dichloromethane - within 1 hour at room temperature. After 3 hours, the reaction solution is stopped by adding 100 ml of buffer solution (pH = 7.0), the dichloromethane layer is separated off and the aqueous layer is extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated, leaving a gray powder. The crude product is purified by chromatography on 200 ml of cheese gel, with toluene with the addition of ethyl acetate using the gradient method (490 ml of toluene / 10 ml of ethyl acetate to 400 ml of toluene / 100 ml of ethyl acetate mixture).
Ausbeute: 492,5 mg (81,4 %)Yield: 492.5 mg (81.4%)
Rf. 0,36 (ToluohEssigester = 9:1)Rf. 0.36 (ToluohEssigester = 9: 1)
HPLC: rt (%) = 5,16 (94,28) Beispiel 5HPLC: rt (%) = 5.16 (94.28) Example 5
N-r4-(3-Ethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]oχamidsäure- ethylesterN-r4- (3-ethyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] oamide acid ethyl ester
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels 4 werden 326,7 mg (0,84 mmol) 4-(3- Ethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenylamin mit 235,0 mgFollowing the procedure of Example 4, 326.7 mg (0.84 mmol) of 4- (3-ethyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenylamine with 235.0 mg
(1,72 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in Gegenwart von 0,13 ml (0,93 mmol) Tri- ethylamin und 40 ml Dichlormethan umgesetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei(1.72 mmol) ethyl oxalate chloride in the presence of 0.13 ml (0.93 mmol) triethylamine and 40 ml dichloromethane. After stirring for 3 hours
Raumtemperatur werden nochmals 80 mg (0,59 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid - gelöst in 50 ml Dichlormethan - innerhalb von 15 Minuten zugetropft.A further 80 mg (0.59 mmol) of ethyl oxalate chloride - dissolved in 50 ml of dichloromethane - are added dropwise at room temperature within 15 minutes.
Nach Addition des Säurechlorids erfolgt gemäß Vorschrift aus Beispiel 4 die Isolierung und Chromtographie des Produktes.After addition of the acid chloride, the isolation and chromography of the product is carried out in accordance with the instructions from Example 4.
Ausbeute: 345,6 mg (94,2 %)Yield: 345.6 mg (94.2%)
Rf 0,38 (ToluokEssigester = 9:1)Rf 0.38 (Toluok ethyl acetate = 9: 1)
HPLC: rt (%) = 4,98 (94,2) 1 %ige HClOyAcetonitril HPLC: rt (%) = 4.98 (94.2) 1% HClOyacetonitrile
Beispiel 6Example 6
Ethyl- { F4- 1 [3 -(4-fluorobenzyl - 1 H-indol-5 -yl] oxy) -3,5 -bisfirifluoromethyPphenyl ]amino} (oxo)acetatEthyl {F4-1 [3 - (4-fluorobenzyl-1H-indole-5-yl] oxy) -3,5-bisfirifluoromethyphenyl] amino} (oxo) acetate
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0001
106 mg (0.12 mmol) 4-{[3-(4-Fluorobenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluoro- methyl)anilin und 13 mg (0.13 mmol) Triethylamin werden zusammen in 1.3 ml Dichlormethan vorgelegt. Man tropft 22 mg (0.16 mmol) Oxalsäureesterchlorid zu und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit ges. NaΗCθ3-Lsg. versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase noch 1 mal mit gesättigter NaCl- Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Durch chromatographische Reinigung (Toluol/Acetonitril) erhält man 33 mg (40 %) Ethyl-{[4-{[3-(4-fluorobenzyl)-lH- indol-5-yl]oxy} -3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]amino} (oxo)acetat.106 mg (0.12 mmol) of 4 - {[3- (4-fluorobenzyl) -lH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline and 13 mg (0.13 mmol) of triethylamine are combined submitted in 1.3 ml dichloromethane. 22 mg (0.16 mmol) of oxalic acid ester chloride are added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture is saturated with. NaΗCθ 3 solution. added, the phases separated, the organic phase washed once more with saturated NaCl solution, dried and evaporated. Chromatographic purification (toluene / acetonitrile) gives 33 mg (40%) of ethyl - {[4 - {[3- (4-fluorobenzyl) -lH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl ) phenyl] amino} (oxo) acetate.
300MHz 1H-NMR (CDC13): 1.48, t, 3H; 3.95, s, 2H; 4.48, quart, 2H; 6.42, d, IH;300MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.48, t, 3H; 3.95, s, 2H; 4.48, quart, 2H; 6.42, d, IH;
6.88, m, 4H; 7.12, m, 2H; 7.23, m, IH; 7.90, s, breit, IH; 8.21, s, 2H; 9.10, s, breit, IH. 6.88, m, 4H; 7.12, m, 2H; 7.23, m, IH; 7.90, s, broad, IH; 8.21, s, 2H; 9.10, s, broad, IH.
Beispiel 7Example 7
Ethyl|"(3,5-dibromo-4-{[3-(4-fluorobenzyl -lH-indol-5-yl1oxy>phenyl amino]- (oxo)acetatethyl | " (3,5-dibromo-4 - {[3- (4-fluorobenzyl-1H-indol-5-yl1oxy> phenylamino] - (oxo) acetate
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0001
50 mg (0.10 mmol) 3,5-Dibromo-4-{[3-(4-fluorobenzyl)-lΗ-indol-5-yl]oxy} anilin und 11 mg (0.11 mmol) Triethylamin werden zusammen in 1,3 ml Dichlormethan vorgelegt. Man tropft 19 mg (0.14 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zu und rührt 3 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird mit ges. NaHCO3-Lsg. versetzt, die Phasen getrennt, die organische Phase noch lx mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Durch chromatographische Reinigung (Toluol/Acetonitril) erhält man 34 mg (57 %).50 mg (0.10 mmol) 3,5-dibromo-4 - {[3- (4-fluorobenzyl) -lΗ-indol-5-yl] oxy} aniline and 11 mg (0.11 mmol) triethylamine are combined in 1.3 ml Submitted dichloromethane. 19 mg (0.14 mmol) of ethyl oxalate chloride are added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 3 h. The reaction mixture is saturated with. NaHCO 3 solution. added, the phases separated, the organic phase washed once more with saturated NaCl solution, dried and evaporated. Chromatographic purification (toluene / acetonitrile) gives 34 mg (57%).
300MHz 1H-NMR (CDC13): 1.45, t, 3H; 3.96, s, 2H; 4.45, quart, 2H; 6.57, d, IH; 6.88, m, 4H; 7,17, m, 2H; 7.28, m, IH; 7.90, s, breit, IH; 7.95, s, 2H; 8.87, s, IH.300MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.45, t, 3H; 3.96, s, 2H; 4.45, quart, 2H; 6.57, d, IH; 6.88, m, 4H; 7.17, m, 2H; 7.28, m, IH; 7.90, s, broad, IH; 7.95, s, 2H; 8.87, s, IH.
Beispiel 8Example 8
Ethyl-({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)methyl]-3,5-dimethyl-phenyl-}amino)- (oxo)acetatEthyl - ({4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) methyl] -3,5-dimethyl-phenyl-} amino) - (oxo) acetate
Figure imgf000113_0002
8 mg 4-[(3-Isopropyl-lH-indol-5-yl)methyl]-3,5-dimethylanilin (0.026 mmol) und 5 mg (0.035 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid werden in 1 ml Dichlormethan vorgelegt. 3 mg (0.029 mmol) Tri ethylamin, gelöst in 1 ml Dichlormethan werden innerhalb von ca. 20 min bei 0°C hinzugetropft. Man rührt 4 h bei 0°C. Man verdünnt mit Dichlormethan, extrahiert mit NaΗCθ3- und NaCl-Lösung, trocknet die organische Phase und rotiert ein. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat=7:l) ergibt 10 mg Ethyl-({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)methyl]-3,5-dimethyl-phenyl-)-amino)- (oxo)acetat. Rf (Cyclohexan/Ethylacetat 3:1) = 0.35
Figure imgf000113_0002
8 mg of 4 - [(3-isopropyl-lH-indol-5-yl) methyl] -3,5-dimethylaniline (0.026 mmol) and 5 mg (0.035 mmol) of ethyl oxalate chloride are initially introduced into 1 ml of dichloromethane. 3 mg (0.029 mmol) of triethylamine, dissolved in 1 ml of dichloromethane, are added dropwise at 0 ° C. in the course of about 20 min. The mixture is stirred at 0 ° C. for 4 h. It is diluted with dichloromethane, extracted with NaΗCθ 3 - and NaCl solution, the organic phase is dried and rotated in. Chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 7: 1) gives 10 mg of ethyl - ({4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) methyl] -3,5-dimethylphenyl -) - amino) - ( oxo) acetate. R f (cyclohexane / ethyl acetate 3: 1) = 0.35
Beispiel 9Example 9
N-f4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dibrom-phenyl -oxamidsäure-ethylesterN-F4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dibromophenyl-oxamic acid, ethyl ester
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 128,7 mg (0,3 mmol) 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dibrom-ρhenylamin und 55,9 mg (0,41 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in Gegenwart von 0,05 ml (0,36 mmol) Tri- ethylamin. Das Rohprodukt wird aus 20 ml Toluol durch Zugabe von Cyclohexan umgefällt, im Ultraschallbad verrührt, abgesaugt, auf der Nutsche mit Cyclohexan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet.The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 4 from 128.7 mg (0.3 mmol) of 4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-dibromo-ρhenylamine and 55.9 mg ( 0.41 mmol) ethyl oxalate chloride in the presence of 0.05 ml (0.36 mmol) triethylamine. The crude product is reprecipitated from 20 ml of toluene by adding cyclohexane, stirred in an ultrasound bath, suction filtered, washed on the suction filter with cyclohexane and dried in a high vacuum.
Ausbeute: 156,1 mg (97,6 %) Rf: 0,53 (Toluol : Essigester = 8 :2)Yield: 156.1 mg (97.6%) Rf: 0.53 (toluene: ethyl acetate = 8: 2)
MS (DCI): 525 ([M+H]+, 40 %)MS (DCI): 525 ([M + H] + , 40%)
NMR (300 MHz, CDCI3): 5=1,29 (d, 6H); 1,45 (t, 3H); 3,09 (quin, IH); 4,44 (quart, 2H); 6,78 (dd, IH); 6,96 (dd, 2H); 7,26 (d, IH); 7,83 (s, IH); 7,97 (s, 2H); 8,88 (s, IH) ppm. Beispiel 10NMR (300 MHz, CDCI 3 ): 5 = 1.29 (d, 6H); 1.45 (t, 3H); 3.09 (quin, IH); 4.44 (quart, 2H); 6.78 (dd, IH); 6.96 (dd, 2H); 7.26 (d, IH); 7.83 (s, IH); 7.97 (s, 2H); 8.88 (s, IH) ppm. Example 10
N-F4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dibrom-phenyll-oxamidsäureN-F4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dibromo-phenyll-oxamic acid
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000116_0001
35 mg (0,067 mmol) Oxamidsäure-ethylester aus Beispiel 9 werden unter Argon in 2 ml Dioxan gelöst und 0,9 ml 1 molare Natronlauge zugetropft. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 1 ml 1 molarer Salzsäure und 3 ml NH C1-Lösung unter Zusatz von 40 ml Essigester versetzt, die Essigester- Schicht abgetrennt und wässrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mittels Toluol/Essigester (1:1) und Essigester/Methanol (1:1).35 mg (0.067 mmol) of ethyl oxamic acid from Example 9 are dissolved in 2 ml of dioxane under argon and 0.9 ml of 1 molar sodium hydroxide solution is added dropwise. After 6 hours of stirring at room temperature, the reaction solution is mixed with 1 ml of 1 molar hydrochloric acid and 3 ml of NH C1 solution with the addition of 40 ml of ethyl acetate, the ethyl acetate layer is separated off and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product is purified by chromatography on silica gel using toluene / ethyl acetate (1: 1) and ethyl acetate / methanol (1: 1).
Ausbeute: 21 ,3 mg (64,5 %)Yield: 21.3 mg (64.5%)
MS (ES): 497 ([M+H]+, 100 %) HPLC: rt (%) = 4,43 (100 %)MS (ES): 497 ([M + H] + , 100%) HPLC: rt (%) = 4.43 (100%)
0,01 mol. H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss 0,75 ml/Min, 210 nm. Beispiel 110.01 mol. H 3 PO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60 x 2 mm) flow 0.75 ml / min, 210 nm. Example 11
Pyridin-2-carbonsäurer3,5-dibrom-4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-phenyl]-amidPyridin-2-carbonsäurer3,5-dibromo-4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -phenyl] -amide
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000117_0001
Zu einer Lösung von 110 mg (0,26 mmol) Phenylamin-derivat aus Beispiel XVI in 10 ml Dichormethan werden nacheinander 0,11 ml (0,79 mmol) Triethylamin und 60 mg (0,40 mmol) Picolinoylchlorid Hydrochlorid bei Eiskühlung hinzugefügt. Anschließend wird ohne Kühlung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt, die Reaktionslösung mit 60 ml Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter NH C1- Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Toluol und Toluol/ Acetonitril (25:1) gereinigt.To a solution of 110 mg (0.26 mmol) of phenylamine derivative from Example XVI in 10 ml of dichormethane, 0.11 ml (0.79 mmol) of triethylamine and 60 mg (0.40 mmol) of picolinoyl chloride hydrochloride are added in succession while cooling with ice. The mixture is then stirred for 3 hours at room temperature without cooling, the reaction solution is diluted with 60 ml of dichloromethane and washed with saturated NH C1 solution. After drying over sodium sulfate and removal of the solvent, the residue is purified by column chromatography on silica gel with toluene and toluene / acetonitrile (25: 1).
Ausbeute: 115,2 mg (82,4 %)Yield: 115.2 mg (82.4%)
Rf: 0,67 (Toluol : Acetonitril = 4:1)Rf: 0.67 (toluene: acetonitrile = 4: 1)
MS (DCI): 545 ([M+NH4]+, 52 %)MS (DCI): 545 ([M + NH 4 ] + , 52%)
NMR (200 MHz, CDCI3): 5=1,3 (d, 6H); 3,19 (quin, IH); 6,79 (d, IH); 6,84 (d, IH); 6,95-6,99 (dd, 2H); 7,27 (d, IH); 7,48-7,55 (m, IH); 7,81 (breites s, IH); 7,93 (m, IH); 8,13 (s, 2H); 8,3 (d, IH); 8,51 (m, IH); 10,1 (s, IH) ppm. Beispiel 12NMR (200 MHz, CDCI 3 ): 5 = 1.3 (d, 6H); 3.19 (quin, IH); 6.79 (d, IH); 6.84 (d, IH); 6.95 - 6.99 (dd, 2H); 7.27 (d, IH); 7.48-7.55 (m, IH); 7.81 (broad s, IH); 7.93 (m, IH); 8.13 (s. 2H); 8.3 (d, IH); 8.51 (m, IH); 10.1 (s, IH) ppm. Example 12
Hexansäure[3,5-dibrom-4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-phenyl]-amidHexanoic acid [3,5-dibromo-4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -phenyl] -amide
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 11 aus 80 mg (0,19 mmol) Phenylamin-derivat aus Beispiel XVI, 30 mg (0,25 mmol) n- Hexanoylchlorid und 0,03 ml (0,21 mmol) Triethylamin in 10 ml Dichlormethan. Die Reaktionslösung wird in gesättigter NH4C1- und NaHCO3-Lösung gegeben, drei- mal mit Essigester extrahiert, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert.The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 11 from 80 mg (0.19 mmol) phenylamine derivative from Example XVI, 30 mg (0.25 mmol) n-hexanoyl chloride and 0.03 ml (0.21 mmol) triethylamine in 10 ml dichloromethane. The reaction solution is poured into saturated NH 4 C1 and NaHCO 3 solution, extracted three times with ethyl acetate, the organic phases are dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated down i. Vak. distilled off.
Ausbeute: 80,9 mg (80,3 %) Rf: 0,35 (Toluol : Essigester = 9:1) MS (DCI): 538 ([M+NH4]+, 68 %)Yield: 80.9 mg (80.3%) Rf: 0.35 (toluene: ethyl acetate = 9: 1) MS (DCI): 538 ([M + NH 4 ] + , 68%)
NMR (400 MHz, CDCI3): 5=0,91 (t, 3H); 1,29 (d, 6H); 1,37 (m, 4H); 1,73 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 3,08 (quin, IH); 6,78 (dd, IH); 6,95 (dd, 2H); 7,08 (s, IH); 7,23 (d, IH); 7,8 (s, IH); 7,85 (s, 2H) ppm. NMR (400 MHz, CDCI 3 ): 5 = 0.91 (t, 3H); 1.29 (d, 6H); 1.37 (m, 4H); 1.73 (m, 2H); 2.37 (t, 2H); 3.08 (quin, IH); 6.78 (dd, IH); 6.95 (dd, 2H); 7.08 (s, IH); 7.23 (d, IH); 7.8 (s, IH); 7.85 (s, 2H) ppm.
Beispiel 13Example 13
N-r4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-divinyl-phenyl]-oxamidsäure-ethlyesterN-r4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-divinyl-phenyl] oxamic acid-ethlyester
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000119_0001
Die Herstellung erfolgt in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 4 aus 62,2 mg (0,2 mmol) Indol-derivat aus Beispiel XVIII und 36,0 mg (0,26 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in Gegenwart von 0,03 ml (0,21 mmol) Triethylamin. Das Produkt wird mit Diisopropylether kristallisiert.The preparation is carried out in analogy to the procedure of Example 4 from 62.2 mg (0.2 mmol) indole derivative from Example XVIII and 36.0 mg (0.26 mmol) ethyl oxalate chloride in the presence of 0.03 ml (0.21 mmol) triethylamine. The product is crystallized with diisopropyl ether.
Ausbeute: 57,1 mg (68,2 %)Yield: 57.1 mg (68.2%)
Rf: 0,29 (Toluol : Essigester = 9:1)Rf: 0.29 (toluene: ethyl acetate = 9: 1)
MS (ESI): 441 ([M+Na , 100 %)MS (ESI): 441 ([M + Na, 100%)
NMR (200 MHz, CDCI3): 5=1,27 (d, 6H); l,46(t, 3H); 3,03 (quin, IH); 4,45 (quart,NMR (200 MHz, CDCI 3 ): 5 = 1.27 (d, 6H); 1.46 (t, 3H); 3.03 (quin, IH); 4.45 (fourth,
2H); 5,21 (d, 2H); 5,77 (d, 2H); 6,72 (dd, IH); 6,81 (d, IH); 6,9 (dd, 2H); 7,21 (d, IH); 7,79 (breites s, IH); 7,85 (s, 2H); 8,9 (s, IH) ppm. 2H); 5.21 (d, 2H); 5.77 (d. 2H); 6.72 (dd, IH); 6.81 (d, IH); 6.9 (dd, 2H); 7.21 (d, IH); 7.79 (broad s, IH); 7.85 (s. 2H); 8.9 (s, IH) ppm.
Beispiel 14Example 14
N-r4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dicyclopropyl-phenyl1-oxamidsäure- ethylesterN-r4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dicyclopropyl-phenyl1-oxamic acid, ethyl ester
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0001
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels 4 werden 40 mg (0,13 mmol) Indol- derivat des Beispiels XV mit 30 mg (0,19 mmol) Oxalsäure-ethylesterchlorid in Gegenwart von 0,02 ml (0,15 mmol) Tri ethylamin in 8 ml Dichlormethan umgesetzt. Nach Isolierung und Chromatographie des Rohproduktes erhält man 8,1 mgFollowing the instructions of Example 4, 40 mg (0.13 mmol) of indole derivative of Example XV with 30 mg (0.19 mmol) of oxalic acid ethyl ester chloride in the presence of 0.02 ml (0.15 mmol) of triethylamine implemented in 8 ml dichloromethane. After isolation and chromatography of the crude product, 8.1 mg are obtained
(15,7 %).(15.7%).
MS (ESI): 496 ([M+Na , 96,8 %) Rf: 0,58 (Toluol-.Acetonitril = 8:2) HPLC: rt (%) = 5,24 (96,8 %)MS (ESI): 496 ([M + Na, 96.8%) Rf: 0.58 (toluene-.acetonitrile = 8: 2) HPLC: rt (%) = 5.24 (96.8%)
0,01 mol. H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm) Fluss 0,75 ml Min, 210 nm. 0.01 mol. H 3 PO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60 x 2 mm) flow 0.75 ml min, 210 nm.
Beispiel 15Example 15
N-{ 3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-ethyl)-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis- trifluormethyl-phenylj-oxamidsäure-ethylesterN- {3- (2-tert-Butoxycarbonylamino-ethyl) -IH-indol-5-yloxy] -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylj-oxamic acid, ethyl ester
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0001
In Anlehnung an die Vorschrift des Beispiels 4 werden 254,3 mg (0,51 mmol) Indolderivat des Beispiels XXII mit 93,1 mg (0,68 mmol) Oxalsäureethyl-ester- chlorid in Gegenwart von 0,08 ml (0,56 mmol) Trieethylamin in 35 ml Dichlormethan in 2,5 Stunden umgesetzt. Die Reinigung des Rohproduktes erfolgte an ca. 80 ml Kieselgel mit Toluol/Acetonitril (isokratisch, 9:1).Following the instructions of Example 4, 254.3 mg (0.51 mmol) of indole derivative of Example XXII are mixed with 93.1 mg (0.68 mmol) of oxalic acid ethyl ester chloride in the presence of 0.08 ml (0.56 mmol) of trieethylamine in 35 ml of dichloromethane in 2.5 hours. The crude product was purified on about 80 ml of silica gel using toluene / acetonitrile (isocratic, 9: 1).
Ausbeute: 331,7 mg (100 %) MS (ESI): 604 ([M+H]+, 15 %) Rf: 0,38 (Toluol: Acetonitril = 8:2) HPLC: rt (%) = 4,80 (94,3 %)Yield: 331.7 mg (100%) MS (ESI): 604 ([M + H] + , 15%) Rf: 0.38 (toluene: acetonitrile = 8: 2) HPLC: rt (%) = 4, 80 (94.3%)
1 %-ige HCIO Acetonitril1% HCIO acetonitrile
Kromasil-Säule C18 (60 x 2 mm)Kromasil column C18 (60 x 2 mm)
Fluss 0,75 ml/Min, 210 nm. In Analogie zu den vorstehenden Beispielen werden die folgenden Beispiele hergestellt:Flow 0.75 ml / min, 210 nm. The following examples are prepared in analogy to the examples above:
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Beispiel 26Example 26
N-[4-(sec-Butyl- 1 H-indol-5 -yloxy)-3 ,5 -dimethyl-phenyl] -oxamidsäure-ethy lesterN- [4- (sec-butyl-1H-indole-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester
Figure imgf000123_0002
1,52 g (4,93 mmol) 4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethylphenylamin werden in 200 m Dichlormethan gelöst, unter Rühren bei Raumtemperatur 0,44 ml (5,43 mmol) Pyridin und anschließend 0,75 ml (6,66 mmol) Oxalsäureethylester- chlorid unter Argon zugetropft.
Figure imgf000123_0002
1.52 g (4.93 mmol) of 4- (3-sec-butyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dimethylphenylamine are dissolved in 200 m dichloromethane, while stirring at room temperature 0.44 ml (5th , 43 mmol) pyridine and then 0.75 ml (6.66 mmol) ethyl oxalate chloride added dropwise under argon.
Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird zur Reaktionslösung Puffer von pH = 7 zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung, 1 N-Salzsäure, NaHCθ3-Lösung und zum Schluss nochmals mitAfter stirring for one hour at room temperature, buffer of pH = 7 is added to the reaction solution, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with dichloromethane. The combined organic phases are with saline, 1 N hydrochloric acid, NaHCO 3 solution and finally with
Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösemittel abdestilliert und der Rückstand gelöst in wenig Toluol über Kieselgel mit Toluol Ethylacetat (20:1) chromatographiert.Washed saline. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is dissolved in a little toluene and chromatographed over silica gel using toluene / ethyl acetate (20: 1).
Ausbeute: 1 ,82 g (90,4 %)Yield: 1.82 g (90.4%)
HPLC rt = 5,11 (96,0 %)HPLC rt = 5.11 (96.0%)
0,01 mol H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm MS (ESI): 409 ([M+H]+, 100 %)0.01 mol H 3 PO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm MS (ESI): 409 ([M + H] + , 100%)
Rf = 0,31 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)R f = 0.31 (toluene: ethyl acetate = 9: 1)
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,85 (t, 3H); 1,24 (d, 3H); 1,43 (t, 3H); 1,53 - 1,78 (m, 2H); 2,15 (s, 6H); 2,81 (quart., IH); 4,43 (quart., 2H); 6,72 (dd, IH); 6,86 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,4 (s, 2H); 7,81 (s, IH); 8,8 (s, IH).200 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.85 (t, 3H); 1.24 (d, 3H); 1.43 (t, 3H); 1.53 - 1.78 (m, 2H); 2.15 (s, 6H); 2.81 (quart., IH); 4.43 (quart., 2H); 6.72 (dd, IH); 6.86 (d, IH); 6.93 (d, IH); 7.21 (d, IH); 7.4 (s. 2H); 7.81 (s, IH); 8.8 (s, IH).
Die folgenden Verbindungen (Beispiel 27 bis 40) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 26 hergestellt: Beispiel 27The following compounds (Examples 27 to 40) are prepared in analogy to the procedure of Example 26: Example 27
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxamidsäure-ethylesterN- [4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
Reaktanden:reactants:
12,78 g (43,41 mmol) 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenylamin12.78 g (43.41 mmol) of 4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenylamine
8,0 g (58,6 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid8.0 g (58.6 mmol) of ethyl oxalate chloride
3,86 ml (47,75 mmol) Pyridin in 350 ml Dichlormethan3.86 ml (47.75 mmol) pyridine in 350 ml dichloromethane
Ausbeute: 17,16 g (97,6 %) MS (ESI): 315 ([M+H]+, 100 %) Rf = 0,29 (Toluol : Ethylacetat = 9:1)Yield: 17.16 g (97.6%) MS (ESI): 315 ([M + H] + , 100%) R f = 0.29 (toluene: ethyl acetate = 9: 1)
300 MHz, 1H-NMR (CDC13): 1,26 (d, 6H); 1,43 (t, 3H); 2,17 (s, 6H); 3,06 (quin., IH); 4,42 (quart., 2H); 6,73 (dd, IH); 6,87 (d, IH); 6,94 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,39 (s, 2H); 7,78 (s, IH); 8,78 (s, IH). 300 MHz, 1H NMR (CDC1 3 ): 1.26 (d, 6H); 1.43 (t, 3H); 2.17 (s, 6H); 3.06 (quin., IH); 4.42 (quart., 2H); 6.73 (dd, IH); 6.87 (d, IH); 6.94 (d, IH); 7.21 (d, IH); 7.39 (s. 2H); 7.78 (s, IH); 8.78 (s, IH).
Beispiel 28Example 28
N-[4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxamidsäure-ethylesterN- [4- (3-isobutyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
Reaktanden:reactants:
0,13 g (0,41 mmol) 4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethylphenylamin 0,08 g (0,55 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid 0,04 ml (0,49 mmol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan0.13 g (0.41 mmol) 4- (3-isobutyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dimethylphenylamine 0.08 g (0.55 mmol) ethyl oxalate chloride 0.04 ml (0.49 mmol) pyridine in 10 ml dichloromethane
Ausbeute: 32,2 mg (19,5 %) MS (ESI): 409 ([M+H]+, 12 %) HPLC rt = 5,23 (77,6 %) 0,5 % HClO4/AcetonitrilYield: 32.2 mg (19.5%) MS (ESI): 409 ([M + H] + , 12%) HPLC rt = 5.23 (77.6%) 0.5% HClO 4 / acetonitrile
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)Kromasil column C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml Min.; 210 nm Flow: 0.75 ml min .; 210 nm
Beispiel 29Example 29
N- [4-(3 -Isobutyl- 1 H-indol-5 -yloxy)-3 , 5 -dimethyl-phenyl] -N' -methoxy-N' -methyl- oxalamidN- [4- (3-isobutyl-1H-indole-5-yloxy) -3,5-dimethylphenyl] -N'-methoxy-N '-methyl oxalamide
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
Reaktanden:reactants:
80 mg (0,259 mmol) 4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenylamin80 mg (0.259 mmol) 4- (3-isobutyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenylamine
0,025 ml (0,311 mmol) Pyridin0.025 ml (0.311 mmol) pyridine
59 mg (0,389 mmol) (Methoxy-methylamino)-oxo-acetylchlorid in 6 ml Dichlormethan59 mg (0.389 mmol) (methoxy-methylamino) -oxo-acetyl chloride in 6 ml of dichloromethane
Ausbeute: 85,2 mg (77,6 %)Yield: 85.2 mg (77.6%)
MS (ESI): 424 ([M+H]+, 100 %)MS (ESI): 424 ([M + H] + , 100%)
HPLC: rt = 4,81 (94,6 %)HPLC: rt = 4.81 (94.6%)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm0.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm
Rf : 0,44 (Toluol : Ethylacetat = 8:2) R f : 0.44 (toluene: ethyl acetate = 8: 2)
Beispiel 30Example 30
N- [4-(3-Isobutyl- 1 H-indol-5 -y loxy)-3 ,5-bis-trifluormethyl-phenyl] -oxamidsäure- ethylesterN- [4- (3-isobutyl-1H-indol-5-y loxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0001
Reaktanden:reactants:
0,54 g (1,31 mmol) 4-(3-Isobutyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl- amin0.54 g (1.31 mmol) of 4- (3-isobutyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine
0,24 g (1,76 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid0.24 g (1.76 mmol) ethyl oxalate chloride
0,12 ml (1,44 mmol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan0.12 ml (1.44 mmol) pyridine in 10 ml dichloromethane
Ausbeute: 354 mg (52,5 %) MS (ESI): 517 ([M+H]+, 100 %)Yield: 354 mg (52.5%) MS (ESI): 517 ([M + H] + , 100%)
Rf = 0,34 (Toluol : Acetonitril = 9:1)R f = 0.34 (toluene: acetonitrile = 9: 1)
Beispiel 31Example 31
N-[4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxamidsäure- ethylesterN- [4- (3-sec-Butyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester
Figure imgf000128_0002
Reaktanden:
Figure imgf000128_0002
reactants:
170 mg (0,4 mmol) 4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl- amin 0,062 ml (0,44 mmol) Triethylamin170 mg (0.4 mmol) of 4- (3-sec-butyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine 0.062 ml (0.44 mmol) of triethylamine
0,062 ml (0,54 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 30 ml Dichlormethan0.062 ml (0.54 mmol) ethyl oxalate chloride in 30 ml dichloromethane
Ausbeute: 197,4 mg (93,8 %) Rf = 0,44 (Dichlormethan)Yield: 197.4 mg (93.8%) R f = 0.44 (dichloromethane)
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 0,84 (t, 3H), 1,24 (d, 3H); 1,47 (t, 3H); 1,42 - 1,77 (m, 2H); 2,81 (quart, IH); 4,47 (quart, 2H); 6,72 (dd, IH); 6,83 (d, IH); 6,94 (d, IH); 7,22 (d, IH); 7,83 (s, IH); 8,24 (s, 2H); 9,09 (s, IH). 200 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.84 (t, 3H), 1.24 (d, 3H); 1.47 (t, 3H); 1.42 - 1.77 (m, 2H); 2.81 (quart, IH); 4.47 (quart, 2H); 6.72 (dd, IH); 6.83 (d, IH); 6.94 (d, IH); 7.22 (d, IH); 7.83 (s, IH); 8.24 (s, 2H); 9.09 (s, IH).
Beispiel 32Example 32
N-[4-{3-(4-Fluorphenyl)-lH-indol-5-yloxy}-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]- oxamidsäure-ethylesterN- [4- {3- (4-fluorophenyl) -IH-indol-5-yloxy} -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001
Reaktanden:reactants:
30 mg (0,066 mmol) 4-[3-(4-Fluorphenyl)-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin30 mg (0.066 mmol) of 4- [3- (4-fluorophenyl) -IH-indol-5-yloxy] -3,5-bis-trifluoromethylphenylamine
0,01 ml (0,073 mmol) Pyridin0.01 ml (0.073 mmol) pyridine
0,01 ml (0,09 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 10 ml Dichlormethan0.01 ml (0.09 mmol) ethyl oxalate chloride in 10 ml dichloromethane
Ausbeute: 23,6 mg (62,8 %)Yield: 23.6 mg (62.8%)
MS (LC-Methode, ES4): 572 ([M+NE , 100 %) HPLC: rt = 5,00 (97,4 %)MS (LC method, ES 4 ): 572 ([M + NE, 100%) HPLC: rt = 5.00 (97.4%)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml /Min.; 210 nm Beispiel 330.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm Example 33
N-[4-(3-Methyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethylρhenyl)-oxamidsäure- ethyletserN- [4- (3-Methyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenyl) oxamic acid ethyl ether
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0001
Reaktanden:reactants:
270 mg (0,673 mmol) 4-(3-Methyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl- amin270 mg (0.673 mmol) of 4- (3-methyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine
0,06 ml (0,74 mmol) Pyridin0.06 ml (0.74 mmol) pyridine
0,101 ml (0,91 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 35 ml Dichlormethan0.101 ml (0.91 mmol) ethyl oxalate chloride in 35 ml dichloromethane
Ausbeute: 307,7 mg (93,3 %) MS (DCI): 492 ([M+NH4]+, 100 %)Yield: 307.7 mg (93.3%) MS (DCI): 492 ([M + NH 4 ] + , 100%)
Rf = 0,17 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) HPLC rt = 4,88 (96,7 %)R f = 0.17 (toluene: ethyl acetate = 9: 1) HPLC rt = 4.88 (96.7%)
0,01 mol H3PO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 m/Min.; 210 nm 0.01 mol H 3 PO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 m / min .; 210 nm
Beispiel 34Example 34
4-[N-(3-Cyclobutylmethyl-lH-mdol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]- oxamid-säure-ethylester4- [N- (3-Cyclobutylmethyl-1H-mdol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamide acid ethyl ester
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000132_0001
Reaktanden:reactants:
64 mg (0,15 mmol) 4-(3-Cyclobutylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluor- methyl-phenylamin64 mg (0.15 mmol) of 4- (3-cyclobutylmethyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenylamine
0,013 ml (0,16 mmol) Pyridin0.013 ml (0.16 mmol) pyridine
0,023 ml (0,202 mol) Oxalsäureethylesterchlorid in 16 ml Dichlormethan0.023 ml (0.202 mol) ethyl oxalate chloride in 16 ml dichloromethane
Ausbeute: 68 mg (77,9 %)Yield: 68 mg (77.9%)
MS (ESI): 529 ([M+H]+, 42 %)MS (ESI): 529 ([M + H] + , 42%)
HPLC rt = 5,20 (90,4 %)HPLC rt = 5.20 (90.4%)
0,5 % HClO4/Acetonitril0.5% HClO 4 / acetonitrile
Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)Kromasil column C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Rf = 0,16 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) Flow: 0.75 ml / min .; 210 nm R f = 0.16 (toluene: ethyl acetate = 9: 1)
Beispiel 35Example 35
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-N'-methoxy-N' methoxy-oxalamidN- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenyl] -N'-methoxy-N 'methoxy-oxalamide
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001
Reaktanden:reactants:
100 mg (0,249 mmol) 4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin100 mg (0.249 mmol) of 4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenylamine
0,022 ml (0,273 mmol) Pyridin0.022 ml (0.273 mmol) pyridine
51 mg (0,336 mmol) (Methoxy-methylamino)-oxo-acetylchlorid in 10 ml Dichlormethan51 mg (0.336 mmol) (methoxy-methylamino) -oxo-acetyl chloride in 10 ml of dichloromethane
Ausbeute: 77,5 mg (60,3 %) MS (ESI): 518 ([M+H]+, 100 %)Yield: 77.5 mg (60.3%) MS (ESI): 518 ([M + H] + , 100%)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,27 (d, 6H); 1,5 (s, 3H); 3,05 (quin., IH); 3,84 (s, 3H); 6,73 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,95 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,8 (s, IH); 8,21 (s, 2H); 9,65 (s, IH). 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.27 (d, 6H); 1.5 (s, 3H); 3.05 (quin., IH); 3.84 (s, 3H); 6.73 (dd, IH); 6.84 (d, IH); 6.95 (d, IH); 7.21 (d, IH); 7.8 (s, IH); 8.21 (s, 2H); 9.65 (s, IH).
Beispiel 36Example 36
N-[4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-C-oxo-C- thiophen-2-yl-acetamidN- [4- (3-sec-Butyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -C-oxo-C-thiophene-2-yl-acetamide
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001
Reaktanden:reactants:
100 mg (0,24 mmol) 4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylamin100 mg (0.24 mmol) of 4- (3-sec-butyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenylamine
21 μl (0,264 mmol) Pyridin21 µl (0.264 mmol) pyridine
62,8 mg (0,36 mmol) 2-Thiophenglyoxyloylchlorid in 8 ml Dichlormethan62.8 mg (0.36 mmol) 2-thiophene glyoxyloyl chloride in 8 ml dichloromethane
Ausbeute: 68 mg (51,1 %)Yield: 68 mg (51.1%)
MS (LC-Methode, ES""): 555 ([M+H]+, 100 %)MS (LC method, ES " "): 555 ([M + H] + , 100%)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0,85 (t, 3H); 1,25 (d, 3H); 1,51 - 1,75 (m, 2H); 2,81 (quin., IH); 6,72 (dd, IH); 6,85 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,15 - 7,39 (m, IH); 7,23 (d, IH); 7,81 (s, IH); 7,92 (dd, IH); 8,32 (s, 2H); 8,53 (dd, IH); 9,37 (s, IH). Beispiel 37300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.85 (t, 3H); 1.25 (d. 3H); 1.51 - 1.75 (m, 2H); 2.81 (quin., IH); 6.72 (dd, IH); 6.85 (d, IH); 6.93 (d, IH); 7.15 - 7.39 (m, IH); 7.23 (d, IH); 7.81 (s, IH); 7.92 (dd, IH); 8.32 (s, 2H); 8.53 (dd, IH); 9.37 (s, IH). Example 37
N-[4-(3-Isoρropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-C-oxo-C- thiophen-2-yl-acetamidN- [4- (3-Isoρropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -C-oxo-C-thiophene-2-yl-acetamide
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
Reaktanden:reactants:
100 mg (0,248 mmol) 4-(3-Isopropyl)-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl)- phenylamin100 mg (0.248 mmol) of 4- (3-isopropyl) -IH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl) phenylamine
0,1 ml (1,236 mmol) Pyridin0.1 ml (1.236 mmol) pyridine
86,8 mg (0,497 mmol) 2-Thiophenylglyoxyloyl-chlorid in 5 ml Dichlormethan86.8 mg (0.497 mmol) 2-thiophenylglyoxyloyl chloride in 5 ml dichloromethane
Ausbeute: 69 mg (51,4 %) MS (ESI): 541 ([M+H]+, 100 %)Yield: 69 mg (51.4%) MS (ESI): 541 ([M + H] + , 100%)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,27 (d, 6H); 3,04 (quin., IH); 6,73 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,13 - 7,28 (m, 2H); 7,79 (s, IH); 7,92 (dd, IH); 8,3 (s, 2H); 8,53 (dd, IH); 9,35 (s, IH). 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.27 (d, 6H); 3.04 (quin., IH); 6.73 (dd, IH); 6.84 (d, IH); 6.93 (d, IH); 7.13 - 7.28 (m, 2H); 7.79 (s, IH); 7.92 (dd, IH); 8.3 (s. 2H); 8.53 (dd, IH); 9.35 (s, IH).
Beispiel 38Example 38
N-[4-(3-Methoxycarbonylmethyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]- oxamidsäure-ethylesterN- [4- (3-methoxycarbonylmethyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0001
Reaktanden:reactants:
150 mg (0,347 mmol) 4-(3-Methoxycarbonyl-methyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-trifluor- methyl-phenylamin150 mg (0.347 mmol) of 4- (3-methoxycarbonyl-methyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-trifluoromethyl-phenylamine
0,031 ml (0,382 mol) Pyridin0.031 ml (0.382 mol) pyridine
0,052 ml (0,468 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 10 ml Dichlormethan0.052 ml (0.468 mmol) ethyl oxalate chloride in 10 ml dichloromethane
Ausbeute: 118 mg (63,9 %)Yield: 118 mg (63.9%)
MS (ESI): 532 ([M+H]+, 53 %)MS (ESI): 532 ([M + H] + , 53%)
HPLC rt = 4,75 (87,4 %)HPLC rt = 4.75 (87.4%)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm 0.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm
Beispiel 39Example 39
2-Acetylamino-3-(5-{2,6-bis-trifluormethyl-4-[(l-ethoxycarbonyl-methanoyl)- amino]-phenoxy}-lH-indol-3-yl)-propionsäure-methylester (DL)2-Acetylamino-3- (5- {2,6-bis-trifluoromethyl-4 - [(l-ethoxycarbonyl-methanoyl) - amino] -phenoxy} -lH-indol-3-yl) -propionic acid methyl ester (DL)
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
Reaktanden:reactants:
218 mg (0,368 mmol) 2-Acetylamino-3-[5-(4-amino-2,6-bis-trifluormethyl-phen- oxy)- lH-indol-3-yl]-propionsäuremethylester (DL) 0,033 ml (0,405 mmol) Pyridin218 mg (0.368 mmol) of methyl 2-acetylamino-3- [5- (4-amino-2,6-bis-trifluoromethylphenoxy) - 1H-indol-3-yl] propionate (DL) 0.033 ml (0.405 mmol) pyridine
0,056 ml (0,497 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 15 ml Dichlormethan Ausbeute: 171,9 mg (90,4 %) MS (ESI): 604 ([M+H]+, 30 %) Rf = 0,23 (Toluol : Ethylacetat = 1 :2)0.056 ml (0.497 mmol) oxalic acid ethyl chloride in 15 ml dichloromethane Yield: 171.9 mg (90.4%) MS (ESI): 604 ([M + H] + , 30%) R f = 0.23 (toluene: ethyl acetate = 1: 2)
HPLC rt = 4,42HPLC rt = 4.42
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm Beispiel 400.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm Example 40
2-Acetylamino-3-(5-{2,6-dibrom-4-[(l-ethoxycarbonyl-methanoyl)-amino]- ρhenoxy}-lH-indol-3-yl)-propionsäure-methylester (DL)2-Acetylamino-3- (5- {2,6-dibromo-4 - [(l-ethoxycarbonyl-methanoyl) -amino] - ρhenoxy} -lH-indol-3-yl) -propionic acid methyl ester (DL)
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
Reaktanden:reactants:
219 mg (0,22 mmol) 2-Acetylamino-3-[5-(4-amino-2,6-dibrom-phenoxy)-lH-indol- 3-yl]-ρropionsäuremethylester (DL)219 mg (0.22 mmol) of 2-acetylamino-3- [5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -lH-indol-3-yl] -propionic acid methyl ester (DL)
0,02 ml (0,242 mmol) Pyridin 0,034 ml (0,297 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 10 ml Dichlormethan0.02 ml (0.242 mmol) pyridine 0.034 ml (0.297 mmol) ethyl oxalate chloride in 10 ml dichloromethane
Ausbeute: 100 mg (72,6 %)Yield: 100 mg (72.6%)
MS (ESI): 646 ([M+Na , 72 %) HPLC rt = 4,31 (92,4 %)MS (ESI): 646 ([M + Na, 72%) HPLC rt = 4.31 (92.4%)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm0.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,44 (t, 3H); 1,93 (s, 3H); 3,21 (d, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,45 (quart., 2H); 4,86 - 4,95 (m, IH); 5,93 (d, IH); 6,81 (dd, 2H); 6,99 (d, IH); 7,3 (s und d, 3H); 8,04 (s, IH); 8,9 (s, IH). Beispiel 41200 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.44 (t, 3H); 1.93 (s, 3H); 3.21 (d. 2H); 3.68 (s, 3H); 4.45 (quart., 2H); 4.86 - 4.95 (m, IH); 5.93 (d, IH); 6.81 (dd, 2H); 6.99 (d, IH); 7.3 (s and d, 3H); 8.04 (s, IH); 8.9 (s, IH). Example 41
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxamidsäureN- [4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenyl] oxamic acid
Figure imgf000139_0001
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12,4 g (31,43 mmol) Oxamidsäure-ethylester aus Beispiel 27 werden unter Argon in 1300 ml Dioxan gelöst, 330 ml 1 molare Natronlauge hinzugegeben und ca. 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle auf Edukt). Die Reaktionslösung wird danach mit konzentrierter Salzsäure auf pH 4 angesäuert, mit Natrium- chlorid (Test) gesättigt und mit Ethylacetat viermal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wird die Substanz in Dichlormethan bei 40°C gelöst und durch Zugabe der 10-fachen Menge von Cyclohexan wieder ausgefällt, abgesaugt, mit Cyclohexan gewaschen und über Nacht bei 70°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.12.4 g (31.43 mmol) of oxamic acid ethyl ester from Example 27 are dissolved in 1300 ml of dioxane under argon, 330 ml of 1 molar sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for about 10 minutes at room temperature (TLC control on starting material). The reaction solution is then acidified to pH 4 with concentrated hydrochloric acid, saturated with sodium chloride (test) and extracted four times with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered, concentrated and dried overnight under high vacuum. The substance is then dissolved in dichloromethane at 40 ° C and precipitated again by adding 10 times the amount of cyclohexane, suction filtered, washed with cyclohexane and dried overnight at 70 ° C in a vacuum drying cabinet.
Ausbeute: 11,49 g (99,7 %) MS (ESI): 367 ([M+H]+, 100 %)Yield: 11.49 g (99.7%) MS (ESI): 367 ([M + H] + , 100%)
300 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 1,2 (d, 6H); 2,06 (s, 6H); 6,61 (dd, IH); 6,71 (d,300 MHz 1H NMR (d 6 -DMSO): 1.2 (d, 6H); 2.06 (s, 6H); 6.61 (dd, IH); 6.71 (d,
IH); 7,03 (d, IH); 7,22 (d, IH); 7,53 (s, 2H); 10,43 (s, IH); 10,61 (s, IH). Rf = 0,18 (Dichlormethan/Methanol = 9:1)IH); 7.03 (d, IH); 7.22 (d, IH); 7.53 (s. 2H); 10.43 (s, IH); 10.61 (s, IH). R f = 0.18 (dichloromethane / methanol = 9: 1)
Die folgenden Verbindungen (Beispiel 42 und 43) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 41 hergestellt: Beispiel 42The following compounds (Examples 42 and 43) are prepared in analogy to the procedure of Example 41: Example 42
N-[4-(3 -sec-Butyl- 1 H-indol-5-yloxy)-3 ,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxamidsäureN- [4- (3-sec-butyl-1 H -indol-5-yloxy) -3, 5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid
Figure imgf000140_0001
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Reaktanden:reactants:
90 mg (0,174 mmol) Oxamidsäure-ethylester aus Beispiel 3190 mg (0.174 mmol) ethyl oxamic acid from Example 31
2,15 mg 1 molare Natronlauge und 4,5 ml Dioxan2.15 mg 1 molar sodium hydroxide solution and 4.5 ml dioxane
Ausbeute: 75,8 mg (87,3 %)Yield: 75.8 mg (87.3%)
MS (LC-Methode, ES+): 489 ([M+H]+, 15 %) HPLC rt =4,76 (98,0 %)MS (LC method, ES + ): 489 ([M + H] + , 15%) HPLC rt = 4.76 (98.0%)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml Min.; 210 nm0.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml min .; 210 nm
Rf = 0,16 (Ethylacetat : Methanol = 9:1)R f = 0.16 (ethyl acetate: methanol = 9: 1)
Beispiel 43Example 43
N-[4-(3-sec-Butyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxamidsäureN- [4- (3-sec-butyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenyl] oxamic acid
Figure imgf000140_0002
Reaktanden:
Figure imgf000140_0002
reactants:
17 mg (0,042 mmol) Oxa idsäureethylester aus Beispiel 2617 mg (0.042 mmol) of ethyl oxaidate from Example 26
0,45 ml 1 molare Natronlauge und 1,2 ml Dioxan0.45 ml 1 molar sodium hydroxide solution and 1.2 ml dioxane
Ausbeute: 15,8 mg (100 %)Yield: 15.8 mg (100%)
MS (ES): 403 ([M+Na]+, 84 %)MS (ES): 403 ([M + Na] + , 84%)
300 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 0,79 (t, 3H); 1,18 (d, 3H); 1,45 - 1,65 (m, 2H); 2,03 (s, 6H); 2,7 (quart., IH); 6,6 (dd, IH); 6,7 (d, IH); 7,05 (d, IH); 7,23 (d, IH); 7,55 (s, 2H); 10,37 (s, IH); 10,68 (s, IH).300 MHz 1H NMR (d 6 -DMSO): 0.79 (t, 3H); 1.18 (d, 3H); 1.45 - 1.65 (m, 2H); 2.03 (s, 6H); 2.7 (quart., IH); 6.6 (dd, IH); 6.7 (d, IH); 7.05 (d, IH); 7.23 (d, IH); 7.55 (s. 2H); 10.37 (s, IH); 10.68 (s, IH).
Beispiel 44Example 44
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxamidsäure- methylesterN- [4- (3-Isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid methyl ester
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0001
10 mg N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxamid- säure-ethyleser (Beispiel 4) werden in 10 ml Methanol bei 40C gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Abdestillieren des Lösemittels erhält man quantitativ den Methylester. MS (DCI): 506 ([M+NH4]+, 100 %) Rf = 0,27 (Toluol : Ethylacetat = 9:1) Beispiel 4510 mg of N- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamide acid ethyl ester (Example 4) are dissolved in 10 ml of methanol at 40C and Let stand overnight at room temperature. After distilling off the solvent, the methyl ester is obtained quantitatively. MS (DCI): 506 ([M + NH 4 ] + , 100%) R f = 0.27 (toluene: ethyl acetate = 9: 1) Example 45
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluoπnethyl-ρhenyl]-oxalamidN- [4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoπnethyl-ρhenyl] -oxalamide
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000142_0001
200 mg (0,4 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4) werden in 4 ml Methanol p.a. gelöst und bei -10°C Ammoniak bis zur Sättigung eingeleitet. Nach 4 Tagen stehenlassen bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.200 mg (0.4 mmol) of N- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester (Example 4) in 4 ml of methanol pa dissolved and initiated at -10 ° C ammonia until saturation. After 4 days at room temperature, the solution is concentrated in vacuo and the residue is dried in a high vacuum.
Ausbeute: 185,5 mg (98,4 %) MS (ESI): 474 ([M+H]+, 100 %)Yield: 185.5 mg (98.4%) MS (ESI): 474 ([M + H] + , 100%)
200 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 1,17 (d, 6H); 2,94 (quin., IH); 6,61 (dd, IH); 6,7 (d,200 MHz 1H NMR (d 6 -DMSO): 1.17 (d, 6H); 2.94 (quin., IH); 6.61 (dd, IH); 6.7 (d,
IH); 7,07 (d, IH); 7,23 (d, IH); 8,1 (s, IH); 8,42 (s, IH); 8,7 (s, 2H); 10,72 (d, IH).IH); 7.07 (d, IH); 7.23 (d, IH); 8.1 (s, IH); 8.42 (s, IH); 8.7 (s. 2H); 10.72 (d, IH).
Beispiel 46Example 46
N-Isoρroρyl-N'-[4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]- oxalamidN-Isoρroρyl-N '- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] oxalamide
Figure imgf000142_0002
100 mg (0,2 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4) werden in 3 ml Ethanol p.a. gelöst, auf 0°C gekühlt und unter Argon und Rühren 0,136 ml (1,59 mmol) Isopropylamin hinzugegeben. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur und engt anschließend die Lösung bis zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Cyclohexan verrührt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Figure imgf000142_0002
100 mg (0.2 mmol) of N- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester (Example 4) in 3 ml of ethanol dissolved pa, cooled to 0 ° C and 0.136 ml (1.59 mmol) of isopropylamine added with argon and stirring. The mixture is stirred overnight at room temperature and then the solution is evaporated to dryness. The residue is stirred in cyclohexane, suction filtered and dried in vacuo.
Ausbeute: 85,7 mg (83,5 %)Yield: 85.7 mg (83.5%)
MS (DCI): 533 ([M+NH4]+, 60 %)MS (DCI): 533 ([M + NH 4 ] + , 60%)
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,28 (dd, 12H); 3,05 (quin., IH); 4,12 (m, IH); 6,72 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,94 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,36 (d, IH); 7,8 (s, IH); 8,28 (s, 2H); 9,67 (s, IH).200 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.28 (dd, 12H); 3.05 (quin., IH); 4.12 (m, IH); 6.72 (dd, IH); 6.84 (d, IH); 6.94 (d, IH); 7.21 (d, IH); 7.36 (d, IH); 7.8 (s, IH); 8.28 (s. 2H); 9.67 (s, IH).
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 47 bis 48) werden in Analogie zur Vorschrift des Beispiels 46 hergestellt:The following compounds (Examples 47 to 48) are prepared in analogy to the procedure of Example 46:
Beispiel 47Example 47
N-Cyclopropyl-N'-[4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylj-oxalamidN-Cyclopropyl-N '- [4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenylj-oxalamide
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001
Reaktanden: 100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4) 0,11 ml (1,59 mmmol) Cyclopropylamin in 4 ml Ethanol p.a. Ausbeute: 84,6 mg (82,8 %)Reactants: 100 mg (0.199 mmol) of N- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy] -3,5-bis-trifluoromethylphenyl] oxamic acid ethyl ester (Example 4) 0.11 ml (1 , 59 mmol) cyclopropylamine in 4 ml ethanol pa Yield: 84.6 mg (82.8%)
MS (DCI): 531 ([M+NH4]+, 100 %)MS (DCI): 531 ([M + NH 4 ] + , 100%)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0,7 ( , 2H); 0,91 (m, 2H); 1,27 (d, 6H); 2,88 ( , IH); 3,04 (quin., IH); 6,71 (dd, IH); 6,84 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,21 (d, IH); 7,5 (s, IH); 7,79 (s, IH); 8,24 (s, 2H); 9,55 (s, IH).300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.7 (, 2H); 0.91 (m, 2H); 1.27 (d. 6H); 2.88 (, IH); 3.04 (quin., IH); 6.71 (dd, IH); 6.84 (d, IH); 6.93 (d, IH); 7.21 (d, IH); 7.5 (s, IH); 7.79 (s, IH); 8.24 (s, 2H); 9.55 (s, IH).
Beispiel 48Example 48
N-[4-(3 -Isopropyl- 1 H-indol-5 -yloxy] -3,5 -bis-trifluormethy l-phenyl]-Nc ,N' -dimethyl- oxalamidN- [4- (3-isopropyl-1 H-indole-5-yloxy] -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -N c , N '-dimethyl-oxalamide
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000144_0001
Reaktanden: 100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenylj-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4)Reactants: 100 mg (0.199 mmol) of ethyl N- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenylj-oxamic acid (Example 4)
1,592 ml (1,592 mmol) Dimethylamin als 2,0 molare Lösung in Tetrahydrofuran in 3 ml Ethanol p.a.1.592 ml (1.592 mmol) dimethylamine as a 2.0 molar solution in tetrahydrofuran in 3 ml ethanol p.a.
Ausbeute: 90,7 mg (90,9 %)Yield: 90.7 mg (90.9%)
MS (DCI): 519 ([M+NH4]+, 100 %)MS (DCI): 519 ([M + NH 4 ] + , 100%)
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1,27 (d, 6H); 3,04 (quart., IH); 3,11 (s, 3H); 3,55 (s,300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.27 (d, 6H); 3.04 (quart., IH); 3.11 (s, 3H); 3.55 (s,
3H); 6,71 (dd, IH); 6,85 (d, IH); 6,93 (d, IH); 7,20 (d, IH); 7,79 (s, IH); 8,21 (s,3H); 6.71 (dd, IH); 6.85 (d, IH); 6.93 (d, IH); 7.20 (d, IH); 7.79 (s, IH); 8.21 (s,
2H); 9,65 (s, IH). Beispiel 492H); 9.65 (s, IH). Example 49
N-(2-Hydroxyethyl)-N'-[4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluoπnethyl- phenyl]-oxalamidN- (2-Hydroxyethyl) -N '- [4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenyl] oxalamide
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0001
Reaktanden:reactants:
100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl] -oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4) 0,12 ml (1,99 mmol) 2-Aminoethanol in 4 ml Ethanol p.a.100 mg (0.199 mmol) of N- [4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid ethyl ester (Example 4) 0.12 ml (1, 99 mmol) 2-aminoethanol in 4 ml ethanol pa
Ausbeute: 60 mg (51,6 %)Yield: 60 mg (51.6%)
MS (ESI): 518 ([M+H]+, 100 %)MS (ESI): 518 ([M + H] + , 100%)
300 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 1,19 (d, 6H); 2,95 (quin., IH); 3,17 - 3,34 (m, 2H);300 MHz 1H NMR (d 6 -DMSO): 1.19 (d, 6H); 2.95 (quin., IH); 3.17-3.34 (m, 2H);
3,41 - 3,55 (m, 2H); 4,73 (sext, IH); 6,61 (dd, IH); 6,71 (d, IH); 7,06 (d, IH); 7,23 (d, IH); 8,52 (m, IH); 8,7 (s, 2H); 8,88 (t, IH); 10,7 (d, IH). Rf = 0,12 (Toluol : Ethylacetat = 8:2)3.41 - 3.55 (m, 2H); 4.73 (sext, IH); 6.61 (dd, IH); 6.71 (d, IH); 7.06 (d, IH); 7.23 (d, IH); 8.52 (m, IH); 8.7 (s. 2H); 8.88 (t, IH); 10.7 (d, IH). R f = 0.12 (toluene: ethyl acetate = 8: 2)
Beispiel 50Example 50
N-[N-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-N'-methyl- oxalamidN- [N- (3-Isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -N'-methyl-oxalamide
Figure imgf000145_0002
Reaktanden:
Figure imgf000145_0002
reactants:
100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4)100 mg (0.199 mmol) of ethyl N- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl] -oxamic acid (Example 4)
0,498 ml (0,995 mmol) Methylamin als 2 molare Lösung in Tetrahydrofuran in 3 ml Ethanol p.a.0.498 ml (0.995 mmol) methylamine as a 2 molar solution in tetrahydrofuran in 3 ml ethanol p.a.
Ausbeute: 79,3 mg (81,7 %)Yield: 79.3 mg (81.7%)
MS (LC-Methode, ES+): 488 ([M+H]+, 100 %)MS (LC method, ES + ): 488 ([M + H] + , 100%)
Rf = 0,33 (Toluol : Ethylacetat = 8:2)R f = 0.33 (toluene: ethyl acetate = 8: 2)
300 MHz 1H-NMR (d6-DMSO): 1,18 (d, 6H); 2,75 (d, 3H); 2,97 (quin., IH); 6,61 (dd, IH); 6,71 (d, IH); 7,05 (d, IH); 7,23 (d, IH); 8,7 (s, 2H), 9,0 (s, IH); 10,69 (s, IH); 11,31 (s, IH).300 MHz 1H NMR (d 6 -DMSO): 1.18 (d, 6H); 2.75 (d. 3H); 2.97 (quin., IH); 6.61 (dd, IH); 6.71 (d, IH); 7.05 (d, IH); 7.23 (d, IH); 8.7 (s, 2H), 9.0 (s, IH); 10.69 (s, IH); 11.31 (s, IH).
Beispiel 51Example 51
N-(2-Hydroxy- 1 , 1 -bis-hydroxymethyl-ethyl)-N'-[4-(3-isopropyl- lH-indol-5-yloxy)- 3,5-bis-trifluormethyl-phenyl]-oxalamidN- (2-Hydroxy-1,1-bis-hydroxymethyl-ethyl) -N '- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) -3,5-bis-trifluoromethylphenyl] oxalamide
Figure imgf000146_0001
Figure imgf000146_0001
100 mg (0,199 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4)100 mg (0.199 mmol) of ethyl N- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy] -3,5-bis-trifluoromethylphenyl] oxamate (Example 4)
241 mg (1,99 mmol) Tris-(hydroxymethyl)-methylamin in 4 ml Ethanol und 0,3 ml Wasser241 mg (1.99 mmol) tris (hydroxymethyl) methylamine in 4 ml ethanol and 0.3 ml water
Ausbeute: 30,8 mg (26,8 %)Yield: 30.8 mg (26.8%)
MS (DCI): 594 ([M+NH4f, 64 %)MS (DCI): 594 ([M + NH 4 f, 64%)
Rf = 0,5 (Toluol : Ethylacetat = 1:9) Beispiel 52R f = 0.5 (toluene: ethyl acetate = 1: 9) Example 52
N-(2-Hydroxy-proρyl)-N'-[4-(3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-bis-trifluormethyl- phenyl]-oxalamidN- (2-Hydroxypropyl) -N '- [4- (3-isopropyl-1H-indol-5-yloxy) bis-trifluoromethylphenyl] oxalamide
Figure imgf000147_0001
Figure imgf000147_0001
Reaktanden:reactants:
80 mg (0,159 mmol) N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy]-3,5-bis-trifluormethyl- phenylj-oxamidsäure-ethylester (Beispiel 4)80 mg (0.159 mmol) of N- [4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy] -3,5-bis-trifluoromethylphenylj-oxamic acid ethyl ester (Example 4)
0,123 ml (1,59 mmol) l-Amino-2-propanol in 4 ml Ethanol p.a.0.123 ml (1.59 mmol) l-amino-2-propanol in 4 ml ethanol p.a.
Ausbeute: 36,8 mg (43,5 %)Yield: 36.8 mg (43.5%)
MS (ESI): 532 ([M+Hf , 100 %)MS (ESI): 532 ([M + Hf, 100%)
HPLC rt = 4,78 (100 %)HPLC rt = 4.78 (100%)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm) Fluss: 0,75 ml/Min.; 210 nm 0.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm) flow: 0.75 ml / min .; 210 nm
Beispiel 53Example 53
N-[4-(3-Isopropyl-lH-indol-5-yloxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-oxalamidN- [4- (3-isopropyl-lH-indol-5-yloxy) -3,5-dimethyl-phenyl] oxalamide
Figure imgf000148_0001
Figure imgf000148_0001
Reaktanden:reactants:
100 mg (0,240 mmol) Oxamidsäure-ethylester aus Beispiel 27100 mg (0.240 mmol) ethyl oxamic acid from Example 27
Ammoniak-Zunihr bis zu Sättigung in 10 ml Ethanol p.a.Add ammonia to saturation in 10 ml ethanol p.a.
Ausbeute: 87,7 mg (100 %) MS (ESI): 366 ([M+H]+, 100 %) HPLC rt = 4,58 (100 %)Yield: 87.7 mg (100%) MS (ESI): 366 ([M + H] + , 100%) HPLC rt = 4.58 (100%)
0,5 % HClO4/Acetonitril Kromasil-Säule C18 (60x2 mm)0.5% HClO 4 / acetonitrile Kromasil column C18 (60x2 mm)
Fluss: 0,75 ml/Min., 210 nmFlow: 0.75 ml / min., 210 nm
Beispiel 54Example 54
[(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oχy}ρhenyl amino](oxo)essigsäureethylester[(3,5-Dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oχy} ρhenyl amino] (oxo) ethyl acetate
Figure imgf000148_0002
Figure imgf000148_0002
Zu einer Suspension von 1,67 g (4,37 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-lH- indol und 531 mg (5,25 mmol) Triethylamin in 20 ml Dichlormethan wird unter Eiskühlung eine Lösung von 656 mg (4,81 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 5 ml Dichlormethan zugetropft. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, danach wird die organische Phase lx mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2,13 g (87 %) des [(3,5-Dibrom-4- {[lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylesters in guter Reinheit.A solution is added to a suspension of 1.67 g (4.37 mmol) of 5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -lH-indole and 531 mg (5.25 mmol) of triethylamine in 20 ml of dichloromethane while cooling with ice of 656 mg (4.81 mmol) ethyl oxalate chloride in 5 ml Added dropwise dichloromethane. The mixture is stirred for 30 min at room temperature, then the organic phase is washed once with water and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent in vacuo, 2.13 g (87%) of the [(3,5-dibromo-4- {[lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) acetic acid ethyl ester are obtained in good purity ,
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.33, t, 3Η; 4.33, q, 2H; 6.32, m, IH; 6.71, m, 2H; 6.74, dd, IH; 7.33, m, IH; 7.35, d, IH; 8.22, s, 2H; 11.05, s, breit, IH; 11.10, s, breit, IH.300 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.33, t, 3Η; 4.33, q, 2H; 6.32, m, IH; 6.71, m, 2H; 6.74, dd, IH; 7.33, m, IH; 7.35, d, IH; 8.22, s, 2H; 11.05, s, broad, IH; 11.10, s, broad, IH.
Beispiel 55 (3,5-Dibrom-4-{[3-cyclohexylcarbonyl-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)amino](oxo)- essigsäureethylesterExample 55 (3,5-Dibromo-4 - {[3-cyclohexylcarbonyl-1H-indol-5-yl] oxy) phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate
Figure imgf000149_0001
Zu einer Lösung von 35 mg (0,071 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-cyclo- hexylcarbonyl-1 H-indol und 6,5 mg (0,064 mmol) Triethylamin 4n 2 ml Dichlormethan werden 9,9 mg (0,071 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zugegeben und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 4,9 mg (0,035 mmol) Oxalsäureesterchlorid und 1 mg 4-Dimethylammopyridin zu- gegeben und weitere 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohprodukt wird anschließend über Kieselgel 60 gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 - 1:1), man erhält 25 mg (59 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-cyclohexylcarbonyl)-lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethyl-esters.
Figure imgf000149_0001
A solution of 35 mg (0.071 mmol) of 5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -3-cyclohexylcarbonyl-1 H-indole and 6.5 mg (0.064 mmol) of triethylamine 4n in 2 ml of dichloromethane are 9 , 9 mg (0.071 mmol) of ethyl oxalate chloride are added and the mixture is stirred at room temperature overnight. A further 4.9 mg (0.035 mmol) of oxalic acid ester chloride and 1 mg of 4-dimethylammopyridine are then added and the mixture is stirred at room temperature for a further 12 h. The crude product is then purified over silica gel 60 (cyclohexane / ethyl acetate 3: 1 - 1: 1), 25 mg (59%) of [(3,5-dibromo-4 - {[3- (4-cyclohexylcarbonyl) - 1H-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.33, t, 3Η; 1.35, m, 5H; 1.70, m, 5H; 3.10, m, IH;200 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.33, t, 3Η; 1.35, m, 5H; 1.70, m, 5H; 3.10, m, IH;
4.34, q, 2H; 6.92, dd, IH; 7.37, d, IH; 7.46, d, IH; 7.95, s, IH; 8.25, s, IH; 8.35, s, IH; 11.14, s, breit, IH; 11.95, s, breit, IH. Beispiel 564.34, q, 2H; 6.92, dd, IH; 7.37, d, IH; 7.46, d, IH; 7.95, s, IH; 8.25, s, IH; 8.35, s, IH; 11.14, s, broad, IH; 11.95, s, broad, IH. Example 56
[(3,5-Dibrom-4-{[3-isopropylcarbonyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)- essigsäureethylester[(3,5-Dibromo-4 - {[3-isopropylcarbonyl-lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
Analog werden 40 mg (0.088 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-isopropyl- carbonyl-lH-indol, 8,0 mg (0,080 mmol) Triethylamin, 17,8 mg (0,130 mmol) Oxal- säureethylesterchlorid und 1 mg 4-Dimethylaminopyridin in 2 ml Dichlormethan undAnalogously, 40 mg (0.088 mmol) of 5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -3-isopropylcarbonyl-lH-indole, 8.0 mg (0.080 mmol) of triethylamine, 17.8 mg (0.130 mmol) Oxalic acid ethyl ester chloride and 1 mg 4-dimethylaminopyridine in 2 ml dichloromethane and
3 Tropfen DMF zu 47 mg (96 %) [(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-isopropylcarbonyl)-lH- indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester umgesetzt.3 drops of DMF to 47 mg (96%) [(3,5-dibromo-4 - {[3- (4-isopropylcarbonyl) -lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.08, d, 6Η; 1.35, t, 3H; 3.39, sept., IH; 4.33, q, 2H; 6.92, dd, IH; 7.38, d, IH; 7.45, d, IH; 7.96, s, IH; 8.25, s, IH; 8.35, d, IH; 11.15, s, breit, IH; 11.96, s, breit, IH.200 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.08, d, 6Η; 1.35, t, 3H; 3.39, sept., IH; 4.33, q, 2H; 6.92, dd, IH; 7.38, d, IH; 7.45, d, IH; 7.96, s, IH; 8.25, s, IH; 8.35, d, IH; 11.15, s, broad, IH; 11.96, s, broad, IH.
Beispiel 57Example 57
[(3,5-Dibrom-4- {[3-(N-benzyl-N-isopropylamino)methyl- lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)-amino](oxo)essigsäureethylester[(3,5-Dibromo-4- {[3- (N-benzyl-N-isopropylamino) methyl-1H-indol-5-yl] oxy} phenyl) -amino] (oxo) ethyl acetate
Figure imgf000150_0002
Zu einer Lösung von 119 mg (0,22 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibrornphenoxy)-3-(N- benzyl-N-isopropyl-aminomethyl)-lH-indol und 19,9 mg (0,20 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan werden 31,4 mg (0,23 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid zugegeben und die Mischung 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 ml ges. ΝaΗCO3-Lsg. zugegeben, die wässrige Phase wird 2x mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Durch Reinigung des Rückstandes an Kieselgel 60 (Cyclohexan Ethylacetat 10:1 - 1 :1) erhält man 84,4 mg (60 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-isoproρylamino)methyl-lH-indol-5-yl]- oxy}ρhenyl)amino](oxo)essigsäureetlιylesters.
Figure imgf000150_0002
To a solution of 119 mg (0.22 mmol) of 5- (4-amino-2,6-dibrornphenoxy) -3- (N-benzyl-N-isopropyl-aminomethyl) -IH-indole and 19.9 mg (0 , 20 mmol) triethylamine in 2 ml dichloromethane, 31.4 mg (0.23 mmol) ethyl oxalate chloride are added and the mixture is stirred for 15 min at room temperature. Then 1 ml is sat. ΝaΗCO 3 solution. added, the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, the combined organic extracts are dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. Purification of the residue on silica gel 60 (cyclohexane ethyl acetate 10: 1 - 1: 1) gives 84.4 mg (60%) of [(3,5-dibromo-4 - {[3- (N-benzyl-N- isoproρylamino) methyl-1H-indol-5-yl] - oxy} ρhenyl) amino] (oxo) ethyl acetate.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, d, 6Η; 1.31, t, 2.75, sept., IH; 3.40, s, 2H; 3.49, s, 2H; 4.30, q, 2H; 6.87, dd, IH; 6.91, d, IH; 7.15, , 6H; 7.30, d, IH; 7.96, s, IH; 8.30, s, 2H; 10.74, s, breit, IH; 11.10, s, breit, IH.200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, d, 6Η; 1.31, t, 2.75, sept., IH; 3.40, s, 2H; 3.49, s, 2H; 4.30, q, 2H; 6.87, dd, IH; 6.91, d, IH; 7.15, .6H; 7.30, d, IH; 7.96, s, IH; 8.30, s, 2H; 10.74, s, broad, IH; 11.10, s, broad, IH.
Beispiel 58Example 58
[(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-ethylamino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- amino](oxo)essigsäureethylester[(3,5-Dibromo-4 - {[3- (N-benzyl-N-ethylamino) methyl-1H-indol-5-yl] oxy} phenyl) - amino] (oxo) ethyl acetate
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001
Analog werden aus 183 mg (0,346 mmol) 5-(4-Amino-2,6-dibromphenoxy)-3-(N- benzyl-N-ethyl-aminomethyl)-lH-indol, 31,5 mg (0,311 mmol) Triethylamin und 51,9 mg (0,380 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid in 2 ml Dichlormethan nach zweimaliger Reinigung des Rohproduktes über Kieselgel 60 (Dichlormethan - Dichlor- methan Methanol 10:1) 40 mg (16 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-ethyl- amino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylesters gewonnen.Analogously, from 183 mg (0.346 mmol) of 5- (4-amino-2,6-dibromophenoxy) -3- (N-benzyl-N-ethyl-aminomethyl) -IH-indole, 31.5 mg (0.311 mmol) of triethylamine and 51.9 mg (0.380 mmol) oxalic acid ethyl ester chloride in 2 ml dichloromethane after cleaning the crude product twice over silica gel 60 (dichloromethane - dichloro- methane methanol 10: 1) 40 mg (16%) of [(3,5-dibromo-4 - {[3- (N-benzyl-N-ethylamino) methyl-1H-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) acetic acid ethyl ester.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, t, 3Η; 1.32, t, 3H; 2.28, q, 2H; 3.41, s, 2H; 3.50, s, 2H; 4.32, q, 2H; 6.83, dd, IH; 6.90, d, IH; 7.18, m, 7H; 7.30, d, IH; 8.30, s, 2H; 10.83, d, breit, IH; 11.12, s, breit, IH.300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.88, t, 3Η; 1.32, t, 3H; 2.28, q, 2H; 3.41, s, 2H; 3.50, s, 2H; 4.32, q, 2H; 6.83, dd, IH; 6.90, d, IH; 7.18, m, 7H; 7.30, d, IH; 8.30, s, 2H; 10.83, d, broad, IH; 11.12, s, broad, IH.
Beispiel 59 [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-4-fluorobenzyl-N-cyclopentylamino)methyl-lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylesterExample 59 [(3,5-Dibromo-4 - {[3- (N-4-fluorobenzyl-N-cyclopentylamino) methyl-1H-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) acetic acid ethyl ester
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000152_0001
Zu einer Lösung von 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester und 8,8 mg (0.046 mmol) 4-Fluorobenzyl- cyclopentylamin in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure werden 6 μl (0.069 mmol) 35 %ige Formaldehyd-Lsg. gegeben. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit ΝaΗC03-Lsg. versetzt, die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Reinigung an Kieselgel 60 (Dichlormethan - Dichlormethan/Methanol 10:1) ergibt 10 mg (35 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-4-fluorobenzyl-N-cyclopentyl- amino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylesters. 300 MHz 1H-NMR (DMSO): 1.32, t, 3H; 1.33, m, 4H; 1.48, m, 4H; 2.95, m, IH; 3.43, s, 2H; 3.51, s, 2H; 4.32, q, 2H; 6.82, d, IH; 6.87, dd, IH; 6.99, dd, 2H; 7.11, dd, 2H; 7.21, d, IH; 7.30, d, IH; 8.31, s, 2H; 10.80, d, breit, IH; 11.15, s, breit, IH.To a solution of 20 mg (0.041 mmol) [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} - phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate and 8.8 mg (0.046 mmol) 4-fluorobenzyl-cyclopentylamine in 0.5 ml of dioxane and 0.1 ml of acetic acid, 6 ul (0.069 mmol) of 35% formaldehyde solution. given. The solution is stirred for 1 h at room temperature, with ΝaΗC0 3 solution. are added, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts are freed from the solvent in vacuo. Purification on silica gel 60 (dichloromethane - dichloromethane / methanol 10: 1) gives 10 mg (35%) of [(3,5-dibromo-4 - {[3- (N-4-fluorobenzyl-N-cyclopentylamino) methyl-lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) the ethyl acetate. 300 MHz 1H NMR (DMSO): 1.32, t, 3H; 1.33, m, 4H; 1.48, m, 4H; 2.95, m, IH; 3.43, s, 2H; 3.51, s, 2H; 4.32, q, 2H; 6.82, d, IH; 6.87, dd, IH; 6.99, dd, 2H; 7.11, dd, 2H; 7.21, d, IH; 7.30, d, IH; 8.31, s, 2H; 10.80, d, broad, IH; 11.15, s, broad, IH.
Beispiel 60Example 60
[(3,5-Dibrom-4-([3-(4-morpholinyl)methyl-lH-indol-5-yl]oxy>phenyl^amino](oxo - essigsäureethylester[(3,5-Dibromo-4 - ([3- (4-morpholinyl) methyl-1H-indol-5-yl] oxy> phenyl ^ amino] (oxo-ethyl acetate
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0001
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 4,3 mg (0.050 mmol) Morpholin und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60, Ethylacetat - Dichlormethan/Methanol 5:1) 18 mg (67 %) [(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-morpholinyl)- methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester gewonnen.Analogously, 20 mg (0.041 mmol) of [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate, 4.3 mg (0.050 mmol) Morpholine and 3.6 μl (0.046 mmol) 35% formaldehyde solution. in 0.5 ml dioxane and 0.1 ml acetic acid after chromatographic purification (silica gel 60, ethyl acetate - dichloromethane / methanol 5: 1) 18 mg (67%) [(3,5-dibromo-4 - {[3- (4th -morpholinyl) - methyl-1H-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.32, t, 3Η; 2.28, m, 4H; 3.47, m, 4H; 3.50, s, 2H; 4.33, q, 2H; 6.70, dd, IH; 6.95, d, IH; 7.21, d, IH; 7.29, d, IH; 8.23, s, 2H; 10.88, d, breit, IH; 11.10, s, breit, IH. Beispiel 61 r(3.5-Dibrom-4-(["3-(l-piperidyl methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl amino](oxoV essigsäureethylester300 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.32, t, 3Η; 2.28, m, 4H; 3.47, m, 4H; 3.50, s, 2H; 4.33, q, 2H; 6.70, dd, IH; 6.95, d, IH; 7.21, d, IH; 7.29, d, IH; 8.23, s, 2H; 10.88, d, broad, IH; 11.10, s, broad, IH. Example 61 r (3.5-Dibromo-4 - ([ " 3- (1-piperidylmethyl-1H-indol-5-yl] oxy} phenylamino] (oxoV ethyl acetate
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0001
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 4,2 mg (0.050 mmol) Piperidin und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60, Ethylacetat/Triethyl- amin 20:1) 10 mg (42 %) [(3,5-Dibrom-4-{[(l-piperidyl)methyl-lH-indol-5-yl]- oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester gewonnen.Analogously, 20 mg (0.041 mmol) of [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate, 4.2 mg (0.050 mmol) Piperidine and 3.6 μl (0.046 mmol) 35% formaldehyde solution. in 0.5 ml dioxane and 0.1 ml acetic acid after chromatographic purification (silica gel 60, ethyl acetate / triethylamine 20: 1) 10 mg (42%) [(3,5-dibromo-4 - {[(l-piperidyl ) methyl-1H-indol-5-yl] - oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.32, t, 3Η; 1.35, m, 6H; 2.25, m, 4H; 3.46, s, 2H; 4.33, q, 2H; 6.70, dd, IH; 6.95, d, IH; 7.18, d, IH; 7.27, d, IH; 8.23, s, 2H; 10.83, d, breit, IH; 11.10, s, breit, IH.300 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.32, t, 3Η; 1.35, m, 6H; 2.25, m, 4H; 3.46, s, 2H; 4.33, q, 2H; 6.70, dd, IH; 6.95, d, IH; 7.18, d, IH; 7.27, d, IH; 8.23, s, 2H; 10.83, d, broad, IH; 11.10, s, broad, IH.
Beispiel 62Example 62
[(3 ,5 -Dibrom-4- { [3 -( 1 -pyrrolidinvDmethy 1- 1 H-indol-5- yl]oxy> phenvDamino] (oxo - essigsäure)[(3, 5 -Dibromo-4- {[3 - (1 -pyrrolidinvDmethy 1- 1 H-indol-5- yl] oxy> phenvDamino] (oxo - acetic acid)
Figure imgf000154_0002
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 3,5 mg (0.050 mmol) Pyrrolidin und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel 60, Dichlormethan/Methanol 20:1 + 5 % Triethylamin) und Umkristallisation aus Dichlormethan 5,9 mg (26 %)
Figure imgf000154_0002
Analogously, 20 mg (0.041 mmol) of [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate, 3.5 mg (0.050 mmol) Pyrrolidine and 3.6 μl (0.046 mmol) 35% formaldehyde solution. in 0.5 ml dioxane and 0.1 ml acetic acid after chromatographic purification (silica gel 60, dichloromethane / methanol 20: 1 + 5% triethylamine) and recrystallization from dichloromethane 5.9 mg (26%)
[(3 ,5 -Dibrom-4- { [( 1 -pyrrolidiny l)methy 1- 1 H-indol-5 -yl] oxy }phenyl)amino] (oxo)- essigsäure gewonnen.[(3, 5-Dibromo-4- {[(1-pyrrolidinyl) methy 1- 1 H -indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) acetic acid.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.86, m, 4Η; 3.10, m, 4H; 4.38, m, 2H; 6.71, dd, IH; 7.12, d, IH; 7.37, d, IH; 7.57, d, IH; 8.26, s, 2H; 10.28, s, breit, IH; 10.46, s, breit,300 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.86, m, 4Η; 3.10, m, 4H; 4.38, m, 2H; 6.71, dd, IH; 7.12, d, IH; 7.37, d, IH; 7.57, d, IH; 8.26, s, 2H; 10.28, s, broad, IH; 10.46, s, wide,
IH; 11.40, s, breit, IH.IH; 11.40, s, broad, IH.
Beispiel 63Example 63
["(3 ,5 -Dibrom-4- { [3 -(diethylamino)methyl- 1 H-indol-5 -yl] oxy) phenyDamino] (oxo)- essigsäure[ " (3,5-dibromo-4- {[3 - (diethylamino) methyl-1 H -indol-5-yl] oxy) phenyDamino] (oxo) acetic acid
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 3,6 mg (0.050 mmol) Diethylamin und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach Reinigung über ΗPLC 9,3 mg (42 %) [(3,5-Dibrom-4- {[(diethylamino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäure gewonnen.Analogously, 20 mg (0.041 mmol) of [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate, 3.6 mg (0.050 mmol) Diethylamine and 3.6 μl (0.046 mmol) 35% formaldehyde solution. in 0.5 ml dioxane and 0.1 ml acetic acid after purification via überPLC 9.3 mg (42%) [(3,5-dibromo-4- {[(diethylamino) methyl-lH-indol-5-yl] oxy } phenyl) amino] (oxo) acetic acid.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.20, m, 6Η; 3.00, m, 4H; 4.37, m, 2H; 6.79, dd, IH; 6.96, d, IH; 7.40, d, IH; 7.60, m, IH; 8.28, s, 2H; 9.37, s, breit, IH; 10.46, s, breit,300 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.20, m, 6Η; 3.00, m, 4H; 4.37, m, 2H; 6.79, dd, IH; 6.96, d, IH; 7.40, d, IH; 7.60, m, IH; 8.28, s, 2H; 9.37, s, broad, IH; 10.46, s, wide,
IH; 11.50, s, breit, IH. Beispiel 64 f(3,5-Dibrom-4-{ 3-(diethylamino')methyl-lH-indol-5-ylloxy)phenvDamino1(oxoV essigsäureIH; 11.50, s, broad, IH. Example 64 f (3,5-dibromo-4- {3- (diethylamino ' ) methyl-1H-indol-5-ylloxy) phenvDamino1 (oxoV acetic acid
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0001
In analoger Weise werden aus 20 mg (0,041 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5- yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 5,6 mg (0.050 mmol) 40 %iger Dimethylamin-Lsg. und 3,6 μl (0.046 mmol) 35 %iger Formaldehyd-Lsg. in 0,5 ml Dioxan und 0,1 ml Essigsäure nach Reinigung über ΗPLC 5,7 mg (27 %) [(3,5- Dibrom-4-{[(dimethylamino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essig- säure gewonnen.Analogously, 20 mg (0.041 mmol) of [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate, 5.6 mg (0.050 mmol) 40% dimethylamine solution. and 3.6 ul (0.046 mmol) of 35% formaldehyde solution. in 0.5 ml dioxane and 0.1 ml acetic acid after purification via überPLC 5.7 mg (27%) [(3,5-dibromo-4 - {[(dimethylamino) methyl-lH-indol-5-yl] oxy } phenyl) amino] (oxo) acetic acid.
300 MΗz 1H-NMR (DMSO): 2.65, m, 6Η; 4.30, m, 2H; 6.72, dd, IH; 7.10, d, IH; 7.39, d, IH; 7.55, d, IH; 8.27, s, 2H; 9.92, s, breit, IH; 10.47, s, breit, IH; 11.42, s, breit, IH.300 MΗz 1H NMR (DMSO): 2.65, m, 6Η; 4.30, m, 2H; 6.72, dd, IH; 7.10, d, IH; 7.39, d, IH; 7.55, d, IH; 8.27, s, 2H; 9.92, s, broad, IH; 10.47, s, broad, IH; 11.42, s, broad, IH.
Beispiel 65Example 65
["(3,5-Dibrom-4-{[3-("N-benzyl-N-isopropylamino methyl-lH-indol-5- ylloxy}phenyl)amino](oxo)essigsäure Ηydrochlorid[ " (3,5-Dibromo-4 - {[3- ( " N-benzyl-N-isopropylamino methyl-1H-indol-5-ylloxy} phenyl) amino] (oxo) acetic acid hydrochloride
Figure imgf000156_0002
Eine Lösung von 20 mg (0,031 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester in 1 ml Dioxan wird mit 0,31 ml IN Natronlauge (0,31 mmol) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit IN Salzsäure auf pΗ2 gebracht, die wässrige Phase 3x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 20,2 mg (100 %) [(3,5-Dibrom-4-{[3-(N-benzyl-N-isopropyl- amino)methyl-lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)essigsäure Hydrochlorid.
Figure imgf000156_0002
A solution of 20 mg (0.031 mmol) [(3,5-dibromo-4 - {[3- (N-benzyl-N-isopropylamino) methyl-1H-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (Oxo) acetic acid ethyl ester in 1 ml dioxane is mixed with 0.31 ml IN sodium hydroxide solution (0.31 mmol) and stirred for 1 h at room temperature. The mixture is then brought to pΗ2 with 1N hydrochloric acid, the aqueous phase is extracted 3 times with ethyl acetate, the combined organic extracts are dried over Na 2 SO 4 and the solvent is removed in vacuo. 20.2 mg (100%) of [(3,5-dibromo-4 - {[3- (N-benzyl-N-isopropylamino) methyl-1H-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino are obtained ] (oxo) acetic acid hydrochloride.
200 MHz 1H-ΝMR (DMSO): 1.36, d, 6H; 1.31, t, 3.45, m, IH; 4.18, m, 2H; 4.46, m,200 MHz 1H-ΝMR (DMSO): 1.36, d, 6H; 1.31, t, 3.45, m, IH; 4.18, m, 2H; 4.46, m,
2H; 6.74, d, IH; 6.80, m, IH; 7.50, m, 7H; 8.28, s, 2H; 9.26, s, breit, IH; 10.98, s, breit, IH; 11.52, s, breit, IH.2H; 6.74, d, IH; 6.80, m, IH; 7.50, m, 7H; 8.28, s, 2H; 9.26, s, broad, IH; 10.98, s, broad, IH; 11.52, s, broad, IH.
Beispiel 66 |"(3,5-Dibrom-4-{|'lH-indol-5-yl]oxy|phenyl)amino](oxo -N-(2-hvdroxyethyl - acetamidExample 66 | " (3,5-dibromo-4- {| ' lH-indol-5-yl] oxy | phenyl) amino] (oxo -N- (2-hydroxyethyl-acetamide
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000157_0001
Eine Lösung von 50 mg (0,104 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester und 9,5 mg (0,156 mmol) Aminoethanol in 1 ml TΗF wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Ethylacetat) gereinigt. Man erhält 44,5 mg (86 %) des [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)-N-(2-hydroxyethyl)acetamids. 300 MHz 1H-NMR (DMSO): 3.29, q, 2H; 3.51, q, 2H; 4.76, t, IH; 6.31, t, IH; 6.72, s, IH; 6.73, dd, IH; 7.30, d, IH; 7.33, d, IH; 8.29, s, 2H; 8.85, t, IH; 11.01, m, breit, 2H.A solution of 50 mg (0.104 mmol) of [(3,5-dibromo-4 - {[1H-indol-5-yl] oxy} - phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate and 9.5 mg (0.156 mmol) of aminoethanol in 1 ml TΗF is stirred for 2 h at room temperature. The solvent is then removed in vacuo and the remaining residue is purified on silica gel 60 (ethyl acetate). 44.5 mg (86%) of the [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} - phenyl) amino] (oxo) -N- (2-hydroxyethyl) acetamide are obtained , 300 MHz 1H NMR (DMSO): 3.29, q, 2H; 3.51, q, 2H; 4.76, t, IH; 6.31, t, IH; 6.72, s, IH; 6.73, dd, IH; 7.30, d, IH; 7.33, d, IH; 8.29, s, 2H; 8.85, t, IH; 11.01, m, wide, 2H.
Beispiel 67Example 67
Methyl-N-r(3,5-dibrom-4-(["lH-indol-5-yl]oxy}phenyl amino](oxo acetylglycinatMethyl-No (3,5-dibromo-4 - ([ " 1H-indol-5-yl] oxy} phenyl amino] (oxo acetylglycinate
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000158_0001
Eine Lösung von 50 mg (0,104 mmol) [(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)essigsäureethylester, 19,5 mg (0,156 mmol) Glycinmethylester Ηydrochlorid und 31,5 mg (0,311 mmol) Triethylamin in 1,5 ml TΗF wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 35,5 mg (65 %) des Methyl-N-[(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)amino](oxo)- acetyl-glycinats.A solution of 50 mg (0.104 mmol) of [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} - phenyl) amino] (oxo) ethyl acetate, 19.5 mg (0.156 mmol) of glycine methyl ester Hydrochloride and 31.5 mg (0.311 mmol) triethylamine in 1.5 ml TΗF is heated under reflux for 24 h. The solvent is then removed in vacuo and the remaining residue is purified on silica gel 60 (dichloromethane). 35.5 mg (65%) of the methyl N - [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} phenyl) amino] (oxo) acetyl glycinate are obtained.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 3.69, s, 3Η; 4.00, d, 2H; 6.31, t, IH; 6.72, s, IH; 6.73, dd, IH; 7.30, d, IH; 7.33, d, IH; 8.30, s, 2H; 9.34, t, IH; 11.01, s, breit, IH; 11.06, s, breit, IH. 300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 3.69, s, 3Η; 4.00, d, 2H; 6.31, t, IH; 6.72, s, IH; 6.73, dd, IH; 7.30, d, IH; 7.33, d, IH; 8.30, s, 2H; 9.34, t, IH; 11.01, s, broad, IH; 11.06, s, broad, IH.
Beispiel 68 tert-Butyl-N-|"(3,5-dibrom-4--f[lH-indol-5-yl]oxy)ρhenyl)amino](oxo^acetylglvcinatExample 68 tert-Butyl-N- | " (3,5-dibromo-4 - f [lH-indol-5-yl] oxy) ρhenyl) amino] (oxo ^ acetyl glvcinate
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
Eine Lösung von 50 mg (0,104 mmol) [(3,5-Dibronι-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}phenyl)- amino](oxo)essigsäureethylester, 26,1 mg (0,156 mmol) Glycin-tert-butylester Ηydrochlorid und 31,5 mg (0,311 mmol) Triethylamin in 1,5 ml TΗF wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der ver- bleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 45,6 mgA solution of 50 mg (0.104 mmol) [(3,5-Dibronι-4 - {[1H-indol-5-yl] oxy} phenyl) - amino] (oxo) ethyl acetate, 26.1 mg (0.156 mmol) glycine tert-butyl ester hydrochloride and 31.5 mg (0.311 mmol) triethylamine in 1.5 ml TΗF is heated under reflux for 24 h. The solvent is then removed in vacuo and the remaining residue is purified on silica gel 60 (dichloromethane). 45.6 mg are obtained
(78 %) des tert-Butyl-N-[(3,5-Dibrom-4-{[lH-indol-5-yl]oxy}ρhenyl)amino](oxo)- acetylglycinats.(78%) of the tert-butyl-N - [(3,5-dibromo-4 - {[lH-indol-5-yl] oxy} ρhenyl) amino] (oxo) acetylglycinate.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.43, s, 9Η; 3.87, d, 2H; 6.31, t, IH; 6.72, s, IH; 6.73, dd, IH; 7.30, d, IH; 7.34, d, IH; 8.30, s, 2H; 9.23, t, IH; 11.02, s, breit, IH; 11.07, s, breit, IH.300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.43, s, 9Η; 3.87, d, 2H; 6.31, t, IH; 6.72, s, IH; 6.73, dd, IH; 7.30, d, IH; 7.34, d, IH; 8.30, s, 2H; 9.23, t, IH; 11.02, s, broad, IH; 11.07, s, broad, IH.
Beispiel 69Example 69
Methyl-N-l("4-(r3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bisrtrifluor-methyl)phenyl]- amino) (oxo)acetylglycinatMethyl-Nl ( " 4- (r3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy) -3,5-bistrifluoromethyl) phenyl] amino) (oxo) acetylglycinate
Figure imgf000159_0002
Figure imgf000159_0002
Eine Lösung von 35 mg (0,070 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isoproρyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 17,5 mg (0,139 mmol) Glycinmethy lester Hydrochlorid und 21,1 mg (0,209 mmol) Triethylamin in 1,5 ml THF wird 48 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 36,2 mg (95 %) des Methyl-N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}- 3 ,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino) (oxo)acetylglycinats.A solution of 35 mg (0.070 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo ) acetate, 17.5 mg (0.139 mmol) Glycine methyl ester hydrochloride and 21.1 mg (0.209 mmol) triethylamine in 1.5 ml THF is heated under reflux for 48 h. The solvent is then removed in vacuo and the remaining residue is purified on silica gel 60 (dichloromethane). 36.2 mg (95%) of the methyl N - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] are obtained. amino) (oxo) acetylglycinate.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.19, d, 6Η; 2.97, sept., IH; 3.68, s, 3H; 4.01, d, 2H; 6.62, dd, IH; 6.73, d, IH; 7.08, d, IH; 7.24, d, IH; 8.70, s, 2H; 9.38, t, IH; 10.70, s, breit, IH; 11.40, s, breit, IH.300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.19, d, 6Η; 2.97, sept., IH; 3.68, s, 3H; 4.01, d, 2H; 6.62, dd, IH; 6.73, d, IH; 7.08, d, IH; 7.24, d, IH; 8.70, s, 2H; 9.38, t, IH; 10.70, s, broad, IH; 11.40, s, broad, IH.
Beispiel 70Example 70
N- IT4- lT3-(isopropyD-lH-indol-5-yl]oxy) -3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino) - (oxo)acetylserinmethyl-esterN-IT4-IT3- (isopropyD-1H-indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) - (oxo) acetylserine methyl ester
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0001
Analog werden aus 35 mg (0,070 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 21,7 mg (0,139 mmol) Serinmethy lester Hydrochlorid und 21,1 mg (0,209 mmol) Triethylamin in 1,5 ml THF 35,7 mg (89 %) des N-{t4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl]amino} (oxo)acetylserinmethylesters gewonnen.Analogously, 35 mg (0.070 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo ) acetate, 21.7 mg (0.139 mmol) serine methyl ester hydrochloride and 21.1 mg (0.209 mmol) triethylamine in 1.5 ml THF 35.7 mg (89%) of the N- {t4 - {[3- (isopropyl ) -lH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo) acetylserine methyl ester.
300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.19, d, 6Η; 2.97, sept., IH; 3.69, s, 3H; 3.84, , 2H; 4.50, dt, IH; 5.19, t, IH; 6.62, dd, IH; 6.73, d, IH; 7.08, d, IH; 7.24, d, IH; 8.70, s, 2H; 8.95, d, IH; 10.70, d, breit, IH; 11.43, s, breit, IH. Beispiel 71 tert-Butyl-N-(r4-( 3-(isopropyD-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bisrtrifluor-methyl)phenyl]- amino) (oxo)acetylglycinat300 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.19, d, 6Η; 2.97, sept., IH; 3.69, s, 3H; 3.84, .2H; 4.50, German, IH; 5.19, t, IH; 6.62, dd, IH; 6.73, d, IH; 7.08, d, IH; 7.24, d, IH; 8.70, s, 2H; 8.95, d, IH; 10.70, d, broad, IH; 11.43, s, broad, IH. Example 71 tert-Butyl-N- (r4- (3- (isopropyD-1H-indol-5-yl) oxy) -3,5-bistrifluoromethyl) phenyl] amino) (oxo) acetylglycinate
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0001
Eine Lösung von 100 mg (0,199 mmol) Ethyl- {[4- {[3 -(Isopropyl)- lH-indol-5 - yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)ρhenyl]amino}(oxo)acetat, 66,7 mg (0,398 mmol) Glycin-tert-butylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Nakuum entfernt und der verbleibende Rückstand an Kieselgel 60 (Dichlormethan) gereinigt. Man erhält 115 mg (98 %) des tert-Butyl-N-{[4-{[3- (isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino)(oxo)acetyl- glycinats.A solution of 100 mg (0.199 mmol) of ethyl- {[4- {[3 - (isopropyl) - lH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) ρhenyl] amino} (oxo ) acetate, 66.7 mg (0.398 mmol) glycine tert-butyl ester hydrochloride, 60.3 mg (0.597 mmol) triethylamine and 0.2 mg (0.002 mmol) DMAP in 2 ml THF is heated under reflux for 24 h. The solvent is then removed in vacuo and the remaining residue is purified on silica gel 60 (dichloromethane). 115 mg (98%) of the tert-butyl-N - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] are obtained. amino) (oxo) acetyl glycinate.
400 MΗz 1H-ΝMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.51, s, 9H; 3.06, sept., IH; 4.07, d, 2H;400 MΗz 1H-ΝMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6Η; 1.51, s, 9H; 3.06, sept., IH; 4.07, d. 2H;
6.73, dd, IH; 6.85, d, IH; 6.95, d, IH; 7.22, d, IH; 7.81, s, breit, IH; 7.91, t, IH; 8.26, s, 2H; 9.45, s, breit, IH.6.73, dd, IH; 6.85, d, IH; 6.95, d, IH; 7.22, d, IH; 7.81, s, broad, IH; 7.91, t, IH; 8.26, s, 2H; 9.45, s, broad, IH.
Beispiel 72 N- { ["4- { f 3 -(isopropyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy) -3 , 5 -bis(trifluor-methyl)phenyl] amino) -Example 72 N- {[ " 4- {f 3 - (isopropyl) -1 H -indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) -
(oxo)acetylthreoninmethyl-ester(Oxo) acetylthreoninmethyl ester
Figure imgf000161_0002
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)ρhenyl]amino}(oxo)acetat, 67,5 mg (0,398 mmol) Threoninmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 85 mg (72 %) des N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- mdol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetylthreoninmethyl- esters gewonnen.
Figure imgf000161_0002
Analogously, 100 mg (0.199 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) ρhenyl] amino} (oxo ) acetate, 67.5 mg (0.398 mmol) threonine methyl ester hydrochloride, 60.3 mg (0.597 mmol) triethylamine and 0.2 mg (0.002 mmol) DMAP in 2 ml THF 85 mg (72%) of the N - {[4- {[3- (isopropyl) -1H-mdol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo) acetylthreonine methyl ester.
400 MΗz 1H-ΝMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.29, t, 3H; 1.99, d, IH; 3.07, sept., IH; 3.82, s, 3H; 4.50, dq, IH; 4.60, dd, IH; 6.72, dd, IH; 6.83, d, IH; 6.95, d, IH; 7.22, d, IH; 7.80, s, breit, IH; 8.13, d, breit, IH; 8.28, s, 2H; 9.43, s, breit, IH.400 MΗz 1H-ΝMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6Η; 1.29, t, 3H; 1.99, d, IH; 3.07, sept., IH; 3.82, s, 3H; 4.50, dq, IH; 4.60, dd, IH; 6.72, dd, IH; 6.83, d, IH; 6.95, d, IH; 7.22, d, IH; 7.80, s, broad, IH; 8.13, d, broad, IH; 8.28, s, 2H; 9.43, s, broad, IH.
Beispiel 73Example 73
N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]- amino)(oxo)acetyltyrosinmethyl-esterN - {[4 - {[3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] - amino) (oxo) acetyltyrosine methyl ester
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000162_0001
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 92,2 mg (0,398 mmol) Tyrosinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 122 mg (94 %) des N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetyltyrosinmethyl- esters gewonnen. 200 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6H; 3.05, sept, IH; 3.13, t, 2H; 3.72, s, IH; 3.78, s, 3H; 4.84, dt, IH; 6.72, dd, IH; 6.78, d, 2H; 6.83, d, IH; 6.95, d, IH; 7.02, d, 2H; 7.21, d, IH; 7.81, s, breit, IH; 7.88, d, breit, IH; 8.24, s, 2H; 9.39, s, breit, IH.Analogously, 100 mg (0.199 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo ) acetate, 92.2 mg (0.398 mmol) tyrosine methyl ester hydrochloride, 60.3 mg (0.597 mmol) triethylamine and 0.2 mg (0.002 mmol) DMAP in 2 ml THF 122 mg (94%) of the N - {[4- {[3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo) acetyltyrosine methyl ester. 200 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6H; 3.05, sept, IH; 3.13, t, 2H; 3.72, s, IH; 3.78, s, 3H; 4.84, German, IH; 6.72, dd, IH; 6.78, d, 2H; 6.83, d, IH; 6.95, d, IH; 7.02, d, 2H; 7.21, d, IH; 7.81, s, broad, IH; 7.88, d, broad, IH; 8.24, s, 2H; 9.39, s, broad, IH.
Beispiel 74Example 74
N-{[4-{[3-(isopropyl -lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluor-methyl phenyl]amino)- (oxo)acetylalaninmethyl-esterN - {[4 - {[3- (isopropyl-1H-indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethylphenyl] amino) - (oxo) acetylalanine methyl ester
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000163_0001
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 55,6 mg (0,398 mmol) Tyrosinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 93 mg (84 %) des N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetylalaninmethylesters gewonnen.Analogously, 100 mg (0.199 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo ) acetate, 55.6 mg (0.398 mmol) tyrosine methyl ester hydrochloride, 60.3 mg (0.597 mmol) triethylamine and 0.2 mg (0.002 mmol) DMAP in 2 ml THF 93 mg (84%) of the N - {[4- {[3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo) acetylalanine methyl ester.
300 MΗz 1H-ΝMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.55, d, 3H; 3.05, sept, IH; 3.80, s, 3H; 4.64, dq, IH; 6.72, dd, IH; 6.84, d, IH; 6.94, d, IH; 7.21, d, IH; 7.79, s, breit, IH; 7.97, d, breit, IH; 8.26, s, 2H; 9.43, s, breit, IH. Beispiel 75300 MΗz 1H-ΝMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6Η; 1.55, d, 3H; 3.05, sept, IH; 3.80, s, 3H; 4.64, dq, IH; 6.72, dd, IH; 6.84, d, IH; 6.94, d, IH; 7.21, d, IH; 7.79, s, broad, IH; 7.97, d, broad, IH; 8.26, s, 2H; 9.43, s, broad, IH. Example 75
N-{r4-{f3-(isopronyl -lH-indol-5-yl1oxy)-3,5-bis(trifluor-methyl phenvnamino)- (oxo)acetylleucinmethyl-esterN- {r4- {f3- (isopronyl-1H-indol-5-yl1oxy) -3,5-bis (trifluoromethylphenvnamino) - (oxo) acetylleucine methyl ester
Figure imgf000164_0001
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Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 72,3 mg (0,398 mmol) Leucinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 84 mg (70 %) des N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetylleucinmethylesters gewonnen.Analogously, 100 mg (0.199 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo ) acetate, 72.3 mg (0.398 mmol) leucine methyl ester hydrochloride, 60.3 mg (0.597 mmol triethylamine and 0.2 mg (0.002 mmol) DMAP in 2 ml THF 84 mg (70%) of the N - {[4- { [3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo) acetylleucine methyl ester.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 0.90, t, 6Η; 1.19, d, 6H; 1.62, m, 2H; 1.89, m, IH; 2.95, sept, IH; 3.67, s, 3H; 4.46, m, IH; 6.64, dd, IH; 6.71, d, IH; 7.08, d, IH; 7.25, d, IH; 8.70, s, 2H; 9.42, d, breit, IH; 10.74, d, breit, IH; 11.42, s, breit, IH.200 Mz 1H-ΝMR (DMSO): 0.90, t, 6Η; 1.19, d, 6H; 1.62, m, 2H; 1.89, m, IH; 2.95, sept, IH; 3.67, s, 3H; 4.46, m, IH; 6.64, dd, IH; 6.71, d, IH; 7.08, d, IH; 7.25, d, IH; 8.70, s, 2H; 9.42, d, broad, IH; 10.74, d, broad, IH; 11.42, s, broad, IH.
Beispiel 76Example 76
2-({r4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)ρhenyl]- amino)(oxo acetylamino)-6-tgrt-butoxycarbonylamino-hexansäuremethylester2 - ({r4 - {[3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) ρhenyl] - amino) (oxo acetylamino) -6-tgrt-butoxycarbonylamino-hexanoic acid methyl ester
Figure imgf000164_0002
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 118,1 mg (0,398 mmol) 6-Boc-Lysinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 106 mg (74 %) des 2-({[4-{[3-(isopropyl)- lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]amino}(oxo)acetylamino)-6-tert- butoxycarbonylamino-hexansäuremethylesters gewonnen.
Figure imgf000164_0002
Analogously, 100 mg (0.199 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo ) acetate, 118.1 mg (0.398 mmol) 6-Boc-lysine methyl ester hydrochloride, 60.3 mg (0.597 mmol) triethylamine and 0.2 mg (0.002 mmol) DMAP in 2 ml THF 106 mg (74%) of the 2- ({[4 - {[3- (isopropyl) - lH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo) acetylamino) -6-tert-butoxycarbonylamino-hexanoic acid methyl ester ,
300 MΗz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.40, m, 2H; 1.44, s. 9H; 1.54, m, 2H; 1.85, m, IH; 2.00, m, IH; 3.05, quint, IH; 3.10, q, 2H; 3.79, s, 3H; 4.53, m, IH; 4.63, m, IH; 6.73, dd, IH; 6.85, d, IH; 9.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.81, s, breit, IH; 7.94, d, breit, IH; 8.26, s, 2H; 9.43, s, breit, IH.300 MΗz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6Η; 1.40, m, 2H; 1.44, p. 9H; 1.54, m, 2H; 1.85, m, IH; 2.00, m, IH; 3.05, quint, IH; 3.10, q, 2H; 3.79, s, 3H; 4.53, m, IH; 4.63, m, IH; 6.73, dd, IH; 6.85, d, IH; 9.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.81, s, broad, IH; 7.94, d, broad, IH; 8.26, s, 2H; 9.43, s, broad, IH.
Beispiel 77Example 77
2- { [4- { [3 -(isopropyl)- lH-indol-5 -yl] oxy) -3 ,5 -bis("trifluor-methyl phenyl] amino ) - (oxo)acetylamino-3-(4-imidazolyl)-methylpropionat2- {[4- {[3 - (isopropyl) - lH-indol-5-yl] oxy) -3, 5 -bis ( " trifluoromethylphenyl] amino) - (oxo) acetylamino-3- (4- imidazolyl) -methylpropionate
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000165_0001
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 81,9 mg (0,398 mmol) Histidinmethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 18 mg (14 %) des 2- {[4- {[3 -(isopropyl)- 1H- indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetylamino-3-(4- imidazolyl)-methylpropionates gewonnen. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6H; 3.05, sept., IH; 3.16, dd, IH; 3.30, dd, IH; 3.74, s, 3H; 4.89, ddd, IH; 6.72, dd, IH; 6.84, d, IH; 6.87, s, IH; 6.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.67, s, IH; 7.80, s, breit, IH; 8.27, s, 2H; 9.12, s, breit, IH; 9.43, s, breit, IH.Analogously, 100 mg (0.199 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo ) acetate, 81.9 mg (0.398 mmol) histidine methyl ester hydrochloride, 60.3 mg (0.597 mmol) triethylamine and 0.2 mg (0.002 mmol) DMAP in 2 ml THF 18 mg (14%) of 2- {[4- {[3 - (Isopropyl) - 1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo) acetylamino-3- (4-imidazolyl) methyl propionate. 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6H; 3.05, sept., IH; 3.16, dd, IH; 3.30, dd, IH; 3.74, s, 3H; 4.89, ddd, IH; 6.72, dd, IH; 6.84, d, IH; 6.87, s, IH; 6.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.67, s, IH; 7.80, s, broad, IH; 8.27, s, 2H; 9.12, s, broad, IH; 9.43, s, broad, IH.
Beispiel 78Example 78
2-({["4-{['3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3.5-bisrtrifluormethyl phenyl]- amino)(oxo)acetylamino)-dimethylsuccinat2 - ({[ " 4 - {[ ' 3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy) -3.5-bistrifluoromethylphenyl] - amino) (oxo) acetylamino) dimethylsuccinate
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0001
Analog werden aus 100 mg (0,199 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(Isopropyl)-lH-indol-5- yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetat, 78,6 mg (0,398 mmol) Asparagmsäuredimethylester Hydrochlorid, 60,3 mg (0,597 mmol) Triethylamin und 0,2 mg (0,002 mmol) DMAP in 2 ml THF 37 mg (30 %) des 2-2-({[4-{[3-(iso- propyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]amino}(oxo)acetylamino)- dimethylsuccinates gewonnen.Analogously, 100 mg (0.199 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo ) acetate, 78.6 mg (0.398 mmol) dimethyl aspartic acid hydrochloride, 60.3 mg (0.597 mmol) triethylamine and 0.2 mg (0.002 mmol) DMAP in 2 ml THF 37 mg (30%) of the 2-2 - ({ [4 - {[3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo) acetylamino) dimethyl succinates.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.19, d, 6Η; 2.96, m, 2H; 3.20, m, IH; 3.62, s, 3H; 3.68, s, 3H; 4.85, q, IH; 6.63, dd, IH; 6.72, d, IH; 7.08, d, IH; 7.23, d, IH; 8.70, s, 2H; 9.48, d, breit, IH; 10.73, d, breit, IH; 11.48, s, IH. Beispiel 79 tert-Butyl-{r4-{[3-(isopropylVlH-indol-5-yl]oxy)-3.5-bis(trifluor-methvDphenyl]- amino) (oxo)acetat200 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.19, d, 6Η; 2.96, m, 2H; 3.20, m, IH; 3.62, s, 3H; 3.68, s, 3H; 4.85, q, IH; 6.63, dd, IH; 6.72, d, IH; 7.08, d, IH; 7.23, d, IH; 8.70, s, 2H; 9.48, d, broad, IH; 10.73, d, broad, IH; 11.48, s, IH. Example 79 tert-Butyl- {r4 - {[3- (isopropylVlH-indol-5-yl] oxy) -3.5-bis (trifluoromethydphenyl] amino) (oxo) acetate
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000167_0001
Zu einer Lösung von 100 mg (0,224 mmol) 5-[4-Amino-2,6-bis(trifluormethyl)- phenoxy]-3-isopropyl-lH-indol und 45,3 mg (0,447 mmol) Triethylamin in 2 ml Dichlormethan wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 38,7 mg (0,235 mmol) Oxalsäure-tert-butylesterchlorid in 1 ml Dichlormethan zugegeben und das GemischTo a solution of 100 mg (0.224 mmol) of 5- [4-amino-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -3-isopropyl-1H-indole and 45.3 mg (0.447 mmol) of triethylamine in 2 ml of dichloromethane a solution of 38.7 mg (0.235 mmol) of oxalic acid tert-butyl ester chloride in 1 ml of dichloromethane is added at room temperature and the mixture
5 h gerührt. Durch Reinigung des erhaltenen Rohproduktes an Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat 5:1) erhält man 104 mg (88 %) des tert-Butyl- { [4- { [3 -(isopropyl)- lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)acetates.Stirred for 5 h. Purification of the crude product obtained on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 5: 1) gives 104 mg (88%) of the tert-butyl- {[4- {[3 - (isopropyl) - 1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoro-methyl) phenyl] amino} (oxo) acetate.
400 MΗz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 1.63, s, 9H; 3.05, sept., IH; 6.73, dd, IH;400 MΗz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6Η; 1.63, s, 9H; 3.05, sept., IH; 6.73, dd, IH;
6.84, d, IH; 6.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.80, s, breit, IH; 8.24, s, 2H; 9.08, s, breit, IH. 6.84, d, IH; 6.94, d, IH; 7.22, d, IH; 7.80, s, broad, IH; 8.24, s, 2H; 9.08, s, broad, IH.
Beispiel 80Example 80
3-(2,5-Dimethvnpentyl-{r4-{[3-(,isopropyn-lH-indol-5-vnoxy)-3,5-bisCtrifluor- methyl)phenyl] amino) (oxo)acetat3- (2,5-Dimethvnpentyl- {r4 - {[3- ( , isopropyn-1H-indole-5-vnoxy) -3,5-bistrifluoromethyl) phenyl] amino) (oxo) acetate
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000168_0001
In analoger Weise werden aus 100 mg (0,249 mmol) 5-[4-Ammo-2,6-bis(trifluor- methyl)phenoxy]-3-isopropyl-lH-indol, 45,3 mg (0,497 mmol) Triethylamin und 50,3 mg (0,261 mmol) 3-[(2,5-Dimethyl)pentyl]chloroxalat in 2 ml Dichlormethan durch Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Methylenchlorid 1:1) 120 mg (84 %) des 3-(2,5-Dimethyl)pentyl-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] amino) (oxo)acetates gewonnen.In an analogous manner, 100 mg (0.249 mmol) of 5- [4-ammo-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -3-isopropyl-1H-indole, 45.3 mg (0.497 mmol) of triethylamine and 50 , 3 mg (0.261 mmol) 3 - [(2,5-dimethyl) pentyl] chloro oxalate in 2 ml dichloromethane by purification on silica gel (cyclohexane / methylene chloride 1: 1) 120 mg (84%) of the 3- (2,5- Dimethyl) pentyl - {[4 - {[3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) (oxo) acetate.
200 MΗz 1H-NMR (CDC13): 0.96, dd, 12Η; 1.27, d, 6H; 2.10, oct, 2H; 3.05, sept., 4.79, t, IH; 6.73, dd, IH; 6.82, d, IH; 6.94, d, IH; 7.23, d, IH; 7.81, s, breit, IH;200 MΗz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.96, dd, 12Η; 1.27, d, 6H; 2.10, oct, 2H; 3.05, sept., 4.79, t, IH; 6.73, dd, IH; 6.82, d, IH; 6.94, d, IH; 7.23, d, IH; 7.81, s, broad, IH;
8.29, s, 2H; 9.14, s, breit, IH.8.29, s, 2H; 9.14, s, broad, IH.
Beispiel 81Example 81
2-Propyl- ( [4- { f 3 -(isopropyl)- lH-indol-5-yl] oxy) -3,5 -bis(trifluor-methyl)phenyl] - amino) (oxo)acetat2-Propyl- ([4- {f 3 - (isopropyl) - 1H-indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino (oxo) acetate
Figure imgf000168_0002
In analoger Weise werden aus 100 mg (0,224 mmol) 5-[4-Amino-2,6-bis(trifluor- methyl)phenoxy]-3-isopropyl-lH-indol, 45,3 mg (0,447 mmol) Triethylamin und 35,4 mg (0,235 mmol) Oxalsäureisopropylesterchlorid in 2 ml Dichlormethan durch Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan Ethylacetat 5:1) 10 mg (9 %) des 2-Propyl-{[4- { [3 -(isopropyl)- 1 H-indol-5-yl] oxy) -3,5 -bis(trifluor-methyl)phenyl] amino) (oxo)- acetates gewonnen.
Figure imgf000168_0002
In an analogous manner, 100 mg (0.224 mmol) of 5- [4-amino-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -3-isopropyl-1H-indole, 45.3 mg (0.447 mmol) of triethylamine and 35 , 4 mg (0.235 mmol) oxalic acid isopropyl ester chloride in 2 ml dichloromethane by purification on silica gel (cyclohexane ethyl acetate 5: 1) 10 mg (9%) of 2-propyl - {[4- {[3 - (isopropyl) - 1 H -indole -5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) (oxo) - acetate.
200 MΗz 1H-NMR (DMSO): 1.18, d, 12Η; 1.34, d, 6H; 2.97, sept, IH; 3.05, sept, 5.12, sept, IH; 6.63, dd, IH; 6.72, d, IH; 6.94, d, IH; 7.08, d, IH; 7.26, d, IH; 8.61, s, 2H; 10.74, d, breit, IH; 11.38, s, breit, IH.200 MΗz 1H NMR (DMSO): 1.18, d, 12Η; 1.34, d, 6H; 2.97, sept, IH; 3.05, sept, 5.12, sept, IH; 6.63, dd, IH; 6.72, d, IH; 6.94, d, IH; 7.08, d, IH; 7.26, d, IH; 8.61, s, 2H; 10.74, d, broad, IH; 11.38, s, broad, IH.
Beispiel 82Example 82
2-Benzyloxy-N-{ 4-{['3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl1oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] acetamid2-Benzyloxy-N- {4 - {[ ' 3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl1oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] acetamide
Figure imgf000169_0001
Figure imgf000169_0001
In analoger Weise werden aus 200 mg (0,497 mmol) 5-[4-Amino-2,6-bis(trifluor- methyl)phenoxy]-3-isopropyl-lH-indol, 75,4 mg (0,746 mmol) Triethylamin und 96,4 mg (0,522 mmol) Benzyloxyessigsäurechlorid in 4 ml Dichlormethan durch Reinigung an Kieselgel (Cyclohexan/Methylenchlorid 1:1) 200 mg (73 %) des 2- Benzyloxy-N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)- phenyl]acetamids gewonnen.In an analogous manner, 200 mg (0.497 mmol) of 5- [4-amino-2,6-bis (trifluoromethyl) phenoxy] -3-isopropyl-1H-indole, 75.4 mg (0.746 mmol) of triethylamine and 96 , 4 mg (0.522 mmol) benzyloxyacetic acid chloride in 4 ml dichloromethane by purification on silica gel (cyclohexane / methylene chloride 1: 1) 200 mg (73%) of the 2-benzyloxy-N - {[4 - {[3- (isopropyl) -lH -indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] acetamides.
300 MΗz 1H-ΝMR (CDC13): 1.27, d, 6Η; 3.05, sept., IH; 4.15, s, 2H; 4.70, s, 2H; 6.72, dd, IH; 6.83, d, IH; 6.93, d, IH; 7.21, d, IH; 7.40, m, 5H; 7.79, s, breit, IH;300 MΗz 1H-ΝMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6Η; 3.05, sept., IH; 4.15, s, 2H; 4.70, s, 2H; 6.72, dd, IH; 6.83, d, IH; 6.93, d, IH; 7.21, d, IH; 7.40, m, 5H; 7.79, s, broad, IH;
8.14, s, 2H; 8.50, s, breit, IH. Beispiel 838.14, s, 2H; 8.50, s, broad, IH. Example 83
2-Hvdroxy-N-{r4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] acetamid2-Hvdroxy-N- {r4 - {[3- (isopropyl) -IH-indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] acetamide
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0001
Eine Lösung von 166 mg (0,302 mmol) 2-Benzyloxy-N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH- indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]acetamid in 10 ml Ethanol wird mit Pd/C (10 %) versetzt und über Nacht mit Wasserstoff hydriert. Durch Abfiltrieren des Katalysators über Kieselgur und Entfernen des Lösungsmittels im Nakuum erhält man 130 mg (94 %) des 2-Ηydroxy-N-{[4-{[3-(isopropyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5- bis(trifluor-methyl)phenyl]acetamids.A solution of 166 mg (0.302 mmol) of 2-benzyloxy-N - {[4 - {[3- (isopropyl) -lH-indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] Pd / C (10%) is added to acetamide in 10 ml of ethanol and hydrogenated overnight with hydrogen. By filtering off the catalyst over diatomaceous earth and removing the solvent in vacuo, 130 mg (94%) of the 2-hydroxy-N - {[4 - {[3- (isopropyl) -lH-indol-5-yl] oxy) - 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl] acetamids.
200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.18, d, 6Η; 2.96, sept., IH; 4.08, d, 2H; 5.89, t, IH; 6.62, dd, IH; 6.68, d, IH; 7.06, d, IH; 7.23, d, IH; 8.62, s, 2H; 10.45, s, breit, IH; 10.73, s, breit, IH.200 MΗz 1H-ΝMR (DMSO): 1.18, d, 6Η; 2.96, sept., IH; 4.08, d, 2H; 5.89, t, IH; 6.62, dd, IH; 6.68, d, IH; 7.06, d, IH; 7.23, d, IH; 8.62, s, 2H; 10.45, s, broad, IH; 10.73, s, broad, IH.
Beispiel 84Example 84
[(3,5-Dibrom-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)amino](oxo)essig- säure[(3,5-Dibromo-4 - {[3- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-5-yl] oxy) phenyl) amino] (oxo) acetic acid
Figure imgf000170_0002
20 mg (0,03 mmol) Ethyl-[(3,5-dibrom-4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}- phenyl)amino](oxo)acetat werden in 0,4 ml IN NaOH und 1ml Dioxan 3,5h bei Raumtemperatur gerührt. Man säuert auf pH4 an, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Nakuum. Man erhält 18 mg (93 %) [(3,5-Dibrom-4- {[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)amino](oxo)- essigsäure.
Figure imgf000170_0002
20 mg (0.03 mmol) of ethyl - [(3,5-dibromo-4 - {[3- (4-fluorobenzyl) -IH-indol-5-yl] oxy} - phenyl) amino] (oxo) acetate stirred in 0.4 ml IN NaOH and 1 ml dioxane for 3.5 h at room temperature. The mixture is acidified to pH 4, extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. 18 mg (93%) of [(3,5-dibromo-4- {[3- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-5-yl] oxy) phenyl) amino] (oxo) acetic acid are obtained.
Beispiel 85Example 85
Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)(oxo)acetatEthyl - ({3,5-dibromo-4 - [(3-hexyl-lH-indol-5-yl) oxy] phenyl) amino) (oxo) acetate
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000171_0001
62 mg (0.13 mmol) 3,5-Dibrom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin und 15 mg Triethylamin werden in 2 ml Dichloπnethan gelöst und tropfenweise mit 25 mg (0,18 mmol) Oxalsäureethylesterchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit ges.ΝaHCO -Lsg. geschüttelt, die wässrige Phase wird noch lx mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden lx mit gesNaCl-Lsg. gewaschen, getrocknet und einrotiert. Chromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat = 20:1) ergibt 37mg (50 %) Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-hexyl-lH-indol-5- yl)oxy]phenyl) amino)(oxo)acetat.62 mg (0.13 mmol) 3,5-dibromo-4 - [(3-hexyl-lH-indol-5-yl) oxy] aniline and 15 mg triethylamine are dissolved in 2 ml dichloromethane and added dropwise with 25 mg (0.18 mmol) ethyl oxalate chloride added. The reaction mixture is saturated with sat. AHCO solution. shaken, the aqueous phase is extracted lx with ethyl acetate, the combined organic phases are lx with gesNaCl solution. washed, dried and evaporated. Chromatography (cyclohexane / ethyl acetate = 20: 1) gives 37 mg (50%) of ethyl - ({3,5-dibromo-4 - [(3-hexyl-lH-indol-5-yl) oxy] phenyl) amino) (oxo )acetate.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, m, 5H; 1.30, m, 4H; 1.46, t, 3H; 1.65, m, 2H;300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.88, m, 5H; 1.30, m, 4H; 1.46, t, 3H; 1.65, m, 2H;
2.63, t, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.80, dd, IH; 6.90, d, IH; 6.98, m, IH; 7.26, d, IH; 7.83, s, breit, IH; 7.97, s, 2H; 8.87, s, breit, IH. Beispiel 862.63, t, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.80, dd, IH; 6.90, d, IH; 6.98, m, IH; 7.26, d, IH; 7.83, s, broad, IH; 7.97, s, 2H; 8.87, s, broad, IH. Example 86
Ethyl-[(3,5-dibrom-4-{ 3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)- amino] (oxo)acetatEthyl - [(3,5-dibromo-4- {3- (cyclohexylmethyl) -IH-indol-5-yl] oxy) phenyl) amino] (oxo) acetate
Figure imgf000172_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 122 mg (0.255 mmol) 3,5-Dibrom-4-
Figure imgf000172_0001
Analogously, starting from 122 mg (0.255 mmol) of 3,5-dibromo-4-
{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)anilin 51 mg (35 %) Ethyl-[(3,5-dibrom- 4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)phenyl)amino](oxo)acetat{[3- (cyclohexylmethyl) -IH-indol-5-yl] oxy) aniline 51 mg (35%) ethyl - [(3,5-dibromo-4 - {[3- (cyclohexylmethyl) -IH-indole-5 -yl] oxy) phenyl) amino] (oxo) acetate
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.95, m, 2H; 1.18, m, 4H; 1,45, t, 3H; 1.68, m, 5H; 2.52, d, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.78, dd, IH; 6.92, m, 2H; 7.23, d, IH; 7.86, s, breit,300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.95, m, 2H; 1.18, m, 4H; 1.45, t, 3H; 1.68, m, 5H; 2.52, d, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.78, dd, IH; 6.92, m, 2H; 7.23, d, IH; 7.86, s, wide,
IH; 7.98, s, 2H; 8.88, s, breit, IH.IH; 7.98, s, 2H; 8.88, s, broad, IH.
Beispiel 87Example 87
Ethyl-{|'4-{['3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl]amino) (oxo)acetatEthyl {| ' 4 - {[ ' 3- (cyclohexylmethyl) -IH-indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) (oxo) acetate
Figure imgf000172_0002
Figure imgf000172_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 253 mg (0,55 mmol) 4-{[3-(Cyclo- hexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)anilin 162 mg (48 %) Ethyl- {[4-{[3-(cyclohexylmethyl)-lH-indol-5-yl]oxy)-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- amino) (oxo)acetat. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, m, 2H; 1.18, m, 4H; 1.48, t, 3H; 1.63, m, 5H; 2.50, d, 2H; 4.46, quart, 2H; 6.71, dd, IH; 6.80, d, IH; 6.95, m, IH; 7.19, m, IH; 7.83, s, IH; 8.27, s, 2H; 9.09, s, IH.Analogously, starting from 253 mg (0.55 mmol) of 4 - {[3- (cyclohexylmethyl) -lH-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline 162 mg ( 48%) ethyl {[4 - {[3- (cyclohexylmethyl) -IH-indol-5-yl] oxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) (oxo) acetate. 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.92, m, 2H; 1.18, m, 4H; 1.48, t, 3H; 1.63, m, 5H; 2.50, d, 2H; 4.46, quart, 2H; 6.71, dd, IH; 6.80, d, IH; 6.95, m, IH; 7.19, m, IH; 7.83, s, IH; 8.27, s, 2H; 9.09, s, IH.
Beispiel 88Example 88
Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-ρentyl-lH-indol-5-yl)oxy]ρhenyl)amino)(oxo)acetatEthyl - ({3,5-dibromo-4 - [(3-ρentyl-lH-indol-5-yl) oxy] ρhenyl) amino) (oxo) acetate
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000173_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 25 mg (0,06 mmol) 3,5-Dibrom-4-[(3- pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 30mg (99 %) Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-ρentyl-lH- indol-5-yl)oxy]ρhenyl)amino)(oxo)acetatAnalogously, starting from 25 mg (0.06 mmol) of 3,5-dibromo-4 - [(3-pentyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline 30 mg (99%) of ethyl - ({3 , 5-dibromo-4 - [(3-pentyl-lH-indol-5-yl) oxy] phenyl) amino) (oxo) acetate
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.88, m, 5H; 1.31, m, 4H; 1.45, t, 3H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 4.45, quart., 2H; 6.80, dd, IH; 7.89, d, IH; 6.98, m, IH; 7.23, m; 7.83, s, breit, IH; 7.97, s, 2H; 8.88, s, breit, IH. 300 MHz 1H NMR (CDCI 3 ): 0.88, m, 5H; 1.31, m, 4H; 1.45, t, 3H; 1.65, m, 2H; 2.62, t, 2H; 4.45, quart., 2H; 6.80, dd, IH; 7.89, d, IH; 6.98, m, IH; 7.23, m; 7.83, s, broad, IH; 7.97, s, 2H; 8.88, s, broad, IH.
Beispiel 89Example 89
Ethyl-oxo{r4-[(3-ρentyl-lH-indol-5-yl)oxy1-3,5-bis(trifluormethyl)- phenyl]amino ) acetat,Ethyl oxo {r4 - [(3-pentyl-lH-indol-5-yl) oxy1-3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) acetate,
Figure imgf000174_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 38,8 mg (0,09 mmol) 4-[(3-Pentyl-lH- indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluoromethyl)anilin 32 mg (66 %) Ethyl-oxo{[4-[(3- pentyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino)acetat.
Figure imgf000174_0001
Analogously, starting from 38.8 mg (0.09 mmol) of 4 - [(3-pentyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline 32 mg (66% ) Ethyl oxo {[4 - [(3-pentyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) acetate.
300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.88, m, 5H; 1.31, m, 4H; 1.47, t, 3H; 1.62, , 2H; 2.60, t, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.73, dd, IH; 6.81, d, IH; 6.97, m, IH; 7.22, d, IH;300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.88, m, 5H; 1.31, m, 4H; 1.47, t, 3H; 1.62, .2H; 2.60, t, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.73, dd, IH; 6.81, d, IH; 6.97, m, IH; 7.22, d, IH;
7.81, s, IH; 8.24, s, 2H; 9.11, s, IH.7.81, s, IH; 8.24, s, 2H; 9.11, s, IH.
Beispiel 90Example 90
Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxylphenyl)amino)(oxo)acetatEthyl - ({3,5-dibromo-4 - [(3-butyl-lH-indol-5-yl) oxylphenyl) amino) (oxo) acetate
Figure imgf000174_0002
Figure imgf000174_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 72mg (0,14mmol) 3,5-Dibrom-4-[(3- butyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 68mg (82 %) Ethyl-({3,5-dibrom-4-[(3-butyl-lH- indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)(oxo)acetat. 300 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.92, t, 3H; 1.35, m, 2H; 1.45, t, 3H; 1.63, m, 2H; 2.63, t, 2H; 4.45, quart., 2H; 6.78, dd, IH; 6.91, d, IH; 6.99, m, IH; 7.23, d, IH; 7.83, s, IH; 7.98, s, 2H; 8.86, s, IH.Analogously, starting from 72 mg (0.14 mmol) of 3,5-dibromo-4 - [(3-butyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline 68 mg (82%) of ethyl - ({3.5 -dibromo-4 - [(3-butyl-1H-indol-5-yl) oxy] phenyl) amino) (oxo) acetate. 300 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.92, t, 3H; 1.35, m, 2H; 1.45, t, 3H; 1.63, m, 2H; 2.63, t, 2H; 4.45, quart., 2H; 6.78, dd, IH; 6.91, d, IH; 6.99, m, IH; 7.23, d, IH; 7.83, s, IH; 7.98, s, 2H; 8.86, s, IH.
Beispiel 91Example 91
Ethyl- { 4-r(3-butyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]amino)- (oxo)acetatEthyl {4-r (3-butyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) - (oxo) acetate
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 44 mg (0,11 mmol) 4-[(3-Butyl-lH- indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)anilin 49 mg (77 %) Ethyl- {[4-[(3-butyl-lH- indol-5-yl)oxy]-3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl]-amino}(oxo)acetat.Analogously, 49 mg (77%) of ethyl are obtained starting from 44 mg (0.11 mmol) of 4 - [(3-butyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) aniline - {[4 - [(3-butyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino} (oxo) acetate.
300 MHz 1H-NMR (CDCI3): 0.90, t, 3H; 1.30, m, 2H; 1.47, t, 3H; 1.61, m, 2H; 2.61, t, 2H; 4.48, quart., 2H; 6.72, dd, IH; 6.8, d, IH; 6.97, m, IH; 7.21, m, IH; 7.83, s, IH; 8.28, s, 2H; 9.10, s, IH.300 MHz 1H NMR (CDCI 3 ): 0.90, t, 3H; 1.30, m, 2H; 1.47, t, 3H; 1.61, m, 2H; 2.61, t, 2H; 4.48, quart., 2H; 6.72, dd, IH; 6.8, d, IH; 6.97, m, IH; 7.21, m, IH; 7.83, s, IH; 8.28, s, 2H; 9.10, s, IH.
Beispiel 92Example 92
Ethyl-({3,5-dibromo-4-r(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)(oxo)acetat,Ethyl - ({3,5-dibromo-4-r (3-propyl-lH-indol-5-yl) oxy] phenyl) amino) (oxo) acetate,
Figure imgf000175_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 185 mg (0,44 mmol) 3,5-Dibromo-4- [(3-propyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 114 mg (41 %) Ethyl-({3,5-dibromo-4-[(3- propyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)-(oxo)acetat
Figure imgf000175_0002
Analogously, starting from 185 mg (0.44 mmol) of 3,5-dibromo-4- [(3-propyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline, 114 mg (41%) of ethyl - ({ 3,5-dibromo-4 - [(3-propyl-1H-indol-5-yl) oxy] phenyl) amino) - (oxo) acetate
200 MHz 1H-NMR (CDC13): 0.96, t, 3H; 1.45, t, 3H; 1.67, m, 2H; 2.61, t, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.79, dd, IH; 6.90, d, IH; 6.98, d, IH; 7.20, m, IH; 7.82, s, IH; 7.96, s, 2H; 8.86, s, IH.200 MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.96, t, 3H; 1.45, t, 3H; 1.67, m, 2H; 2.61, t, 2H; 4.46, quart., 2H; 6.79, dd, IH; 6.90, d, IH; 6.98, d, IH; 7.20, m, IH; 7.82, s, IH; 7.96, s, 2H; 8.86, s, IH.
Beispiel 93Example 93
Ethyl-({3,5-dibromo-4-[(3-methyl-lH-indol-5-yl)oxy]ρhenyl)amino)(oxo)acetat,Ethyl - ({3,5-dibromo-4 - [(3-methyl-lH-indol-5-yl) oxy] ρhenyl) amino) (oxo) acetate,
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 650 mg (1,64 mmol) 3,5-dibromo-4- [(3-methyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 520 mg (60 %) Ethyl- ({3,5-dibromo-4-[(3- methyl-lH-indol-5-yl)oxy]phenyl)amino)-(oxo)acetat.Analogously, starting from 650 mg (1.64 mmol) of 3,5-dibromo-4- [(3-methyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline, 520 mg (60%) of ethyl ({ 3,5-dibromo-4 - [(3-methyl-1H-indol-5-yl) oxy] phenyl) amino) - (oxo) acetate.
300MHz 1H-NMR (CDCI3): 1.45, t, 3H; 2.25, s, 3H; 4.45, quart., 2H; 6.82, m, 2H; 6.96, d, IH; 7.26, d, IH; 7.81, s, IH; 7.98, s, 2H; 8.88, s, IH.300MHz 1H NMR (CDCI 3 ): 1.45, t, 3H; 2.25, s, 3H; 4.45, quart., 2H; 6.82, m, 2H; 6.96, d, IH; 7.26, d, IH; 7.81, s, IH; 7.98, s, 2H; 8.88, s, IH.
Beispiel 94 Ethyl-( {3,5-dimethyl-4-f(3-propyl- lH-indol-5-yl)oxy]phenyl) amino)(oxo)acetatExample 94 Ethyl ({3,5-dimethyl-4-f (3-propyl-1H-indol-5-yl) oxy] phenyl) amino) (oxo) acetate
Figure imgf000176_0002
In analoger Weise erhält man ausgehend von 120mg (0,41mmol) 3,5-Dimethyl-4-[(3- propyl-lH-indol-5-yl)oxy]anilin 157mg (97 %) Ethyl-({3,5-dimethyl-4-[(3-propyl- lH-indol-5-yl)oxy]ρhenyl)amino)-(oxo)acetat.
Figure imgf000176_0002
Analogously, starting from 120 mg (0.41 mmol) of 3,5-dimethyl-4 - [(3-propyl-1H-indol-5-yl) oxy] aniline, 157 mg (97%) of ethyl - ({3.5 -dimethyl-4 - [(3-propyl-1H-indol-5-yl) oxy] ρhenyl) amino) - (oxo) acetate.
300MHz 1H-NMR (CDC13): 0.95, t, 3H; 1.43, t, 3H; 1.62, m, 2H; 2.15, s, 6H; 2.59, t,300MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 0.95, t, 3H; 1.43, t, 3H; 1.62, m, 2H; 2.15, s, 6H; 2.59, t,
2H; 4.41, quart., 2H; 6.86, m, 2H; 6.95, d, IH; 7.21, d, IH; 7.40, s, 2H; 7.81, s, IH; 8.81, s, IH.2H; 4.41, quarter, 2H; 6.86, m, 2H; 6.95, d, IH; 7.21, d, IH; 7.40, s, 2H; 7.81, s, IH; 8.81, s, IH.
Beispiel 95 tert-Butyl ({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl)amino)(oxo)- acetatExample 95 tert-Butyl ({4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethylphenyl) amino) (oxo) acetate
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000177_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 200 mg (0,679 mmol) 4-[(3-isopropyl- lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylanilin und 151 mg (0,917 mmol) tert-Butyloxal- säureesterchlorid 188 mg (65 %) tert-Butyl ({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]- 3,5-dimethylphenyl)amino)(oxo)acetat.Analogously, starting from 200 mg (0.679 mmol) of 4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethylaniline and 151 mg (0.917 mmol) of tert-butyloxalic acid ester chloride 188 mg (65%) tert-butyl ({4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethylphenyl) amino) (oxo) acetate.
300MHz 1H-NMR (CDC13): 1.27, d, 6H; 1.61, s, 9H; 2.17, s, 6H; 3.05, m, IH; 6.73, dd, IH; 6.86, d, IH; 6.94, d, IH; 7.21, d, IH; 7.39, s, 2H; 7.78, s, IH; 8.78, s, IH. 300MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6H; 1.61, s, 9H; 2.17, s, 6H; 3.05, m, IH; 6.73, dd, IH; 6.86, d, IH; 6.94, d, IH; 7.21, d, IH; 7.39, s, 2H; 7.78, s, IH; 8.78, s, IH.
Beispiel 96Example 96
Isopropyl ({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-dimethylphenyl)amino)(oxo)- acetatIsopropyl ({4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethylphenyl) amino) (oxo) acetate
Figure imgf000178_0001
In analoger Weise erhält man ausgehend von 200 mg (0,679 mmol) 4-[(3-isopropyl- lH-indol-5-yl)oxy]~3,5-dimethylanilm und 138 (0,917 mmol) Isopropyloxalsäure- esterchlorid 247 mg (89 %) Isopropyl ({4-[(3-isopropyl-lH-indol-5-yl)oxy]-3,5-di- methylphenyl) amino)(oxo)acetat.
Figure imgf000178_0001
In an analogous manner, starting from 200 mg (0.679 mmol) of 4 - [(3-isopropyl-1H-indol-5-yl) oxy] ~ 3,5-dimethylanilm and 138 (0.917 mmol) of isopropyloxalic acid ester chloride, 247 mg (89 %) Isopropyl ({4 - [(3-isopropyl-lH-indol-5-yl) oxy] -3,5-dimethylphenyl) amino) (oxo) acetate.
300MHz 1H-NMR (CDC13):1,27, d, 6H; 1.41, d, 6H; 2.18, s, 6H; 3.05, m, IH; 5.21. m, IH; 6.72, dd, IH; 6.86, d, IH; 6.93, d, IH; 7.21, d, IH; 7.40, s, 2H; 7.79, s, IH; 8.80, s, IH.300MHz 1H NMR (CDC1 3 ): 1.27, d, 6H; 1.41, d, 6H; 2.18, s, 6H; 3.05, m, IH; 5.21. m, IH; 6.72, dd, IH; 6.86, d, IH; 6.93, d, IH; 7.21, d, IH; 7.40, s, 2H; 7.79, s, IH; 8.80, s, IH.
Beispiel 97 2-Hydroxyethyl{|"4-{r3-(4-fluorbenzyl)-lH-mdol-5-ylloxy)-3,5-bis(trifluor- methyl)phenyl] amino ) (oxo)-acetatExample 97 2-Hydroxyethyl {| " 4- {r3- (4-fluorobenzyl) -IH-mdol-5-ylloxy) -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) (oxo) acetate
Figure imgf000178_0002
Figure imgf000178_0002
5 mg Natrium werden unter Argon in Ethandiol gelöst. Man gibt 65 mg (0,11 mmol) Ethyl-{[4-{[3-(4-fluorbenzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]- amino)(oxo)acetat zu, rührt 3h bei Raumtemperatur und gibt die Reaktionsmischung auf Wasser. Man extrahiert mit Dichlormetan, torcknet über Natriumsulfat und ent- fernt das Lösx gsmittel im Nakuum. Chromatographische Reinigung (Cyclohexan/Ethylacetat = 1:1) ergibt 15 mg (22 %) 2-Hydroxyethyl{[4-{[3-(4-fluor- benzyl)-lH-indol-5-yl]oxy}-3,5-bis(trifluor-methyl)phenyl]amino}(oxo)-acetat.5 mg of sodium are dissolved in ethanediol under argon. 65 mg (0.11 mmol) of ethyl - {[4 - {[3- (4-fluorobenzyl) -1H-indol-5-yl] oxy} -3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] amino) are added. (oxo) acetate, stirred for 3 hours at room temperature and poured the reaction mixture into water. It is extracted with dichlorometane, torcknet over sodium sulfate and removes the solvent in a vacuum. Chromatographic purification (cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1) gives 15 mg (22%) 2-hydroxyethyl {[4 - {[3- (4-fluorobenzyl) -lH-indol-5-yl] oxy} -3, 5-bis (trifluoro-methyl) phenyl] amino} (oxo) acetate.
300 MHz 1H-ΝMR (CDC13): 3.95, s, 2H; 4.03, t, 2H; 4.51, t, 2H; 6.41, d, IH; 6.80, dd, IH; 6.90, m, 2H; 7.12, m, 2H; 7.23, , IH; 7.90, s, IH; 8.21, s, 2H; 9.14, s IH.300 MHz 1H-ΝMR (CDC1 3 ): 3.95, s, 2H; 4.03, t, 2H; 4.51, t, 2H; 6.41, d, IH; 6.80, dd, IH; 6.90, m, 2H; 7.12, m, 2H; 7.23, IH; 7.90, s, IH; 8.21, s, 2H; 9.14, s IH.
Die nachfolgenden Beispiele werde nach den in den vorangehenden Beispielen und gemäß der allgemeinen Nerfahrensbeschreibung hergestellt. The following examples are prepared in accordance with the preceding examples and in accordance with the general description of the process.
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Beispiel-Nr.
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Example no.
174174
175175
176176
177177
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000194_0001
178
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
178
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001

Claims

Patentansprücheclaims
Nerbindungen der allgemeinen Formel (I),Compounds of the general formula (I),
Figure imgf000201_0001
in welcher
Figure imgf000201_0001
in which
für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht,represents O, S, CH 2 , CHF or CF 2 ,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cj- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Vinyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,R 1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, halogen, (C j - C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, at least one of the two substituents is not equal to hydrogen and is ortho to the bridge bond,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest,R 3 for a head group with optionally derivatized carboxyl radical,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Νitro, (Cj-C^-Alkyl, oder den Rest der Formel ΝR18R19 stehen, wobei R18 und R19 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (C^-Cg)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy oder (Cß-Cg^Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (CrC4)-Alkoxy, -CO-O(C1-C4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, -O-CO-(C1-C4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, Νitro, (C j -C ^ alkyl, or the rest of the formula ΝR 18 R 19 , where R 18 and R 19 are the same or are different and each represent hydrogen, phenyl, benzyl, (C ^ -Cg) alkyl, (Cι-C6) alkoxy or (Cß-Cg ^ cycloalkyl, which in turn, if necessary, are mono- or polysubstituted by halogen, hydroxy, amino, ( C r C 4 ) alkoxy, -CO-O (C 1 -C 4 ) alkyl, -NH-CO-O (C r C 4 ) alkyl, -O-CO- (C 1 -C4) alkyl , a heterocycle or phenyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
R6 für Halogen steht oder für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRnR12, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-Cι0)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Hetero- cyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cj-Cg)- Alkyl, gegebenenfalls durch R23 substituiertesR 6 represents halogen or represents hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR n R 12 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -Cι 0 ) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered hetero- Cycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned radicals optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF. 3 , (C j -Cg) alkyl, optionally substituted by R 23
(CrC6)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, -OCO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15R16, -NHCOR17oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R1», RU. Rl2, Rl3, Rl s Rl5; R163 R17 und R 23 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (Ci-Cg)- Alkyl, (Cι-Cö)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (CrC4)-Alkoxy, -CO-O(CrC4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)- Alkyl, -O-CO-(Cι-C4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind, oder für den Rest(C r C 6 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -OCO-R 13 , -CO-O-R14, -CO-NR 15 R 16 , -NHCOR 17 or -NHCOOR 17 are substituted, where R 1 », RU. Rl 2 , Rl 3 , Rl s Rl5 ; R 16 3 R 17 and R 23 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (Ci-Cg) - alkyl, (-C-Cö) alkoxy or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which in turn optionally one or more times by halogen, hydroxy, amino, (C r C 4 ) alkoxy, -CO-O (C r C 4 ) alkyl, -NH-CO-O (C r C 4 ) - alkyl, -O -CO- (-C-C 4 ) alkyl, a heterocycle or optionally substituted by halogen or hydroxy substituted phenyl, or for the rest
Figure imgf000202_0001
steht, worin
Figure imgf000202_0001
stands in what
R20 und R21 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder den Rest -NR15R16 stehen undR 20 and R 21 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxyl, (C r C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy or the rest -NR 15 R 16 and
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRnR12, (C1-C8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Hetero- atomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorge- nannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cj-Cg)- Alkyl, gegebenenfalls durch R23 substituiertes (Cj-Cg)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, -OCO-R13, -CO-O-R14, -CO-NR15R16,R 22 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR n R 12 , (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, where the above radicals mentioned optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (Cj-Cg) - alkyl, optionally substituted by R 23 (Cj-Cg) - alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -OCO-R 13 , -CO-OR 14 , -CO-NR 15 R 16 ,
-NHCOR17oder -NHCOOR17 substituiert sind, wobei R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 und R23 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl ste- hen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch-NHCOR 17 or -NHCOOR 17 are substituted, where R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 and R 23 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (C r C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, which in turn may be repeated one or more times
Halogen, Hydroxy, Amino, (CrC4)-Alkoxy, -CO-O(CrC4)- Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, -O-CO-(CrC4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oder Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,Halogen, hydroxy, amino, (C r C 4 ) alkoxy, -CO-O (C r C 4 ) alkyl, -NH-CO-O (C r C 4 ) alkyl, -O-CO- (C r C 4 ) -alkyl, a heterocycle or phenyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,R 7 represents hydrogen or an acyl group which can be split off under physiological conditions to form an NH function, preferably represents hydrogen or acetyl,
und deren Salze.and their salts.
2. Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 12. Nerbindungen of the general formula (I) according to claim 1
Figure imgf000203_0001
in welcher
Figure imgf000203_0001
in which
für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht, Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (CrC6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,represents O, S, CH 2 , CHF or CF 2 , Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, (C r C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, vinyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, at least one of which the two substituents are not equal to hydrogen and are in the ortho position to the bridge bond,
R3 für eine Kopfgruppe der FormelR 3 for a head group of the formula
A-(CH2)n-(CO)m-R8, worinA- (CH 2 ) n - (CO) m -R8, wherein
A für CH2, O, S, CO oder für ΝR9 steht, worin R9 Wasserstoff,
Figure imgf000204_0001
oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH2)n-(CO)m-O-(CrC4)-Alkyl steht,A represents CH 2 , O, S, CO or ΝR 9 , in which R 9 is hydrogen,
Figure imgf000204_0001
or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or represents the group - (CH 2 ) n - (CO) m -O- (C r C 4 ) -alkyl,
n für eine Zahl von 0 bis 3 steht,n stands for a number from 0 to 3,
m für 1 oder 2 steht,m represents 1 or 2,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRÜRl2, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cg-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder Ν steht, wobei die vorgenannten Reste gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenene Substituenten aus der GruppeR8 for hydrogen, hydroxy, ORl °, NR Ü Rl 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (Cg-Cιo) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5 is a 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or Ν, the aforementioned radicals optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group
Halogen, Hydroxy, Cyano, Νitro, Amino, CF3, (Cι-Cg)-Alkyl, gegebenenfalls durch R23 substituiertes (CrC6)- Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, -OCO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-ΝRl5Rl6, -NHCORl7oder -NHCOORl"7 substituiert sind, wobei R10, RU, Rl , Rl3, RI4, R15, Rl6, RI7 und R23 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Amino, (C1-C4)- Alkoxy, -CO-O(Cι~ C4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, -O-CO-(CrC4)-Alkyl, einen Heterocyclus oder gegebenenfalls duch Halogen oderHalogen, hydroxy, cyano, Νitro, amino, CF 3 , (-C-Cg) alkyl, optionally substituted by R 23 (C r C 6 ) - alkoxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -OCO-Rl 3rd , -CO-O-Rl 4 , -CO-ΝRl 5 Rl 6 , -NHCORl 7 or -NHCOORl "7 are substituted, where R 10 , RU, Rl, Rl 3 , RI 4 , R15, Rl6, RI 7 and R 23 are the same or different and each represents hydrogen, phenyl, benzyl, (C r C 6 ) -alkyl, (C r C 6 ) -alkoxy or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, which in turn may be mono- or polysubstituted by halogen, hydroxy, amino, (C1-C4) -alkoxy, -CO-O (-C ~ C 4 ) alkyl, -NH-CO-O (C r C 4 ) alkyl, -O-CO- (C r C 4 ) alkyl, a heterocycle or optionally by halogen or
Hydroxy substituiertes Phenyl substituiert sind,Hydroxy substituted phenyl are substituted,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen,
Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (Cj- )- Alkyl, oder den Rest der Formel NRl8Rl9 stehen, wobei Rl§ und Ri9 die für Rl° angegebenenHydroxy, halogen, cyano, nitro, (Cj-) - alkyl, or the rest of the formula NRl 8 Rl 9 are available, where Rl § and R i9 are those specified for Rl °
Bedeutungen haben und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden sein können,Have meanings and can be identical or different with this substituent,
R6 für Halogen steht oder die für R8 angebene Bedeutung hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den RestR 6 represents halogen or has the meaning given for R 8 and is identical or different with this substituent or for the rest
Figure imgf000205_0001
steht, worin
Figure imgf000205_0001
stands in what
R20 und R2i gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen undR 20 and R 2i together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy or the rest -NRl 5 Rl 6 and
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist, R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it, R 7 represents hydrogen or an acyl group which can be split off under physiological conditions to form an NH function, preferably represents hydrogen or acetyl,
und deren Salze.and their salts.
3. Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1,3. Nerbindungen of the general formula (I) according to claim 1,
in welcherin which
Z für O, CH2 oder CF2 steht,Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor,Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine,
Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C6)-Cyclo- alkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,Bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, ninyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, with at least one of the two substituents not equal to hydrogen and in the ortho position Bridge binding stands,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, der FormelR 3 for a head group with optionally derivatized carboxyl radical, of the formula
A-(CH2)n-(CO)m-R8 steht,A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 ,
worinwherein
A für CH2, O oder für ΝR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC4)-A represents CH 2 , O or ΝR 9 , where R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -
Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet oder für die Gruppe -(CH2)n-(CO)m-O-(CrC4)-Alkyl steht,Is alkyl or (C 3 -C7) cycloalkyl or represents the group - (CH 2 ) n - (CO) m -O- (C r C 4 ) alkyl,
n für die Zahl 0 oder 1 steht,n represents the number 0 or 1,
m für die Zahl 1 oder 2 steht, R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRÜRl2, (CrC8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (Cg-Cio^Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Hetero- cyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, (CrC4)-m represents the number 1 or 2, R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR Ü Rl 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (Cg-Cio ^ aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5 is a 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, Hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C r C 4 ) -
Alkoxyphenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NR15R16, -NHCORI7 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rl°, R , R 2, R13, R14, R15, Rl6 und R17 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-Cg)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Amino, -CO-O(CrC4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)- Alkyl, -O-CO-(CrC )-Alkyl, Imidazolyl, Hydroxyphenyl oder (C]-C )- Alkoxy substituiert sind,Alkoxyphenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NR15R1 6 , -NHCORI 7 or -NHCOORI 7 are substituted, where Rl °, R, R 2 , R 13 , R 14 , R 15 , Rl 6 and R 17 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (-C-Cg) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which in turn, if appropriate single or multiple through fluorine, chlorine, hydroxy, amino, -CO-O (C r C 4 ) -alkyl, -NH-CO-O (C r C 4 ) -alkyl, -O-CO- (C r C) Alkyl, imidazolyl, hydroxyphenyl or (C ] -C) alkoxy are substituted,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C4)-Alkyl stehen,R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (C 1 -C 4 ) alkyl,
R6 für Chlor, Fluor, Brom steht oder die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den RestR 6 represents chlorine, fluorine, bromine or has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
steht,
Figure imgf000207_0001
in welchem R20 und R21 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NR 5Rl6 stehen undstands,
Figure imgf000207_0001
in which R 20 and R 2 1 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group, or are in each case identical or different and for hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) - Alkoxy or the radical -NR 5 Rl6 and
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
4. Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in welcher4. Nerbindungen of general formula (I) according to claim 1, in which
Z für CH2 oder für Sauerstoff steht,Z represents CH 2 or oxygen,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Ninyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,Rl and R 2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , ninyl or cyclopropyl, both substituents being in the ortho position to the bridge bond,
R3 für die Gruppe -O-(CH2)n-CO-R8 oder für die Gruppe ΝR9-(CH2)n- (CO)m-R8, die jeweils in para-Position zur Brückenbindung steht, wobeiR 3 for the group -O- (CH 2 ) n -CO-R 8 or for the group ΝR 9 - (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 , each of which is in the para position to the bridge bond, where
R9 -CH2-CO-O-(CrC4)-Alkyl substituiertes (CrC4)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, -CO-CO-O-(CrC4)-Alkyl oder Wasserstoffbedeutet,R 9 -CH 2 -CO-O- (C r C 4 ) alkyl substituted (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, -CO-CO-O- (C r C 4 ) Means alkyl or hydrogen,
m für die Zahl 1 oder insbesondere 2 steht, n für die Zahl 1 oder 0 steht,m represents the number 1 or in particular 2, n represents the number 1 or 0,
R8 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, n- Pentyl oder n-Hexyl, Thiophenyl, Pyridyl oder für die Gruppen -CH2-O-Benzyl, ORl° oder NR! lR12 steht,R 8 for methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, n-pentyl or n-hexyl, thiophenyl, pyridyl or for the groups -CH 2 -O-benzyl, ORl ° or NR ! l R 12 stands,
wobei Rl° für Wasserstoff, oder gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen steht, wobei Rn und R12 gleich oder verschieden sind und fürwhere R 1 is hydrogen, or straight-chain or branched alkyl optionally substituted by hydroxyl having up to 7 carbon atoms, where R n and R 12 are the same or different and are
Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cycloheptyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy, n-Hexoxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen stehen, wobei Alkyl seinerseits gegebenenfalls einfach oder mehrfach gleich oder verschieden durch Hydroxy, -CO-O(CrC4)-Alkyl, -NH-CO-O(CrC4)-Alkyl, Imidazolyl und/oder Hydroxyphenyl substituiert ist,Hydrogen, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, t-butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, where Alkyl, in turn, is optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, by hydroxy, -CO-O (C r C 4 ) -alkyl, -NH-CO-O (C r C 4 ) -alkyl, imidazolyl and / or hydroxyphenyl,
R4 und R5 für Methyl, Fluor oder Chlor oder Wasserstoff stehen,R 4 and R 5 represent methyl, fluorine or chlorine or hydrogen,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NR Rl2, Methyl Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-, i-, s- oder t-Butyl, (C3-Cö)-Cycloalkyl, (C6-Cιn)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenenR 6 for hydrogen, hydroxy, ORl °, NR Rl 2 , methyl ethyl, n-propyl, isopropyl, n-, i-, s- or t-butyl, (C 3 -Cö) cycloalkyl, (C6-Cιn) Aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different
Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedenenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Cr C4)-Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, ,(C3-C8)-Cycloalkyl, O-CO-R13,Heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4) -alkyl, (C r C 4) - alkoxy, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, O-CO-R 13,
-CO-O-R14, -CO-NR15Rl6 oder -NHCOORl"7 substituiert sind, wobei Rl°, U, Rl2, Rl3, Rl4, Rl5, Rl6 und Ri7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C4)- Alkyl oder (C3-CÖ)- Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cj-C4)- Alkoxy substituiert sind,-CO-OR 14 , -CO-NR 15 Rl 6 or -NHCOORl "7 are substituted, wherein Rl °, U, Rl 2 , Rl 3 , Rl 4 , Rl 5 , Rl 6 and R i7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (Cι-C 4 ) - alkyl or (C 3 -C Ö ) - Are cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (Cj-C 4 ) alkoxy,
oder für den Restor for the rest
Figure imgf000210_0001
in welchem
Figure imgf000210_0001
in which
R20 und R 1 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind eine Carbonylgruppe bilden, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,R 20 and R 1 together with the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group, or are each the same or different and are hydrogen, halogen, hydroxy,
(CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen und(C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or the radical -NRl 5 Rl 6 and
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR , NRÜRl2, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C6-C10)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Hetero- cyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (Ci- )- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)-R 22 for hydrogen, hydroxy, OR, NR Ü Rl 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 6 -C 10 ) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle having up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group Halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (Ci) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy, (C 3 -C 8 ) -
Cycloalkyl, O-CO-R 3, -CO-O-Rl4, -CO-NR 5Rl6 oder -NHCOOR 7 substituiert sind, wobei Rl°, R11, Rl2, Ri3, R14, Rl5, Rl6 und Rl"7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sind,Cycloalkyl, O-CO-R 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NR 5 Rl6 or -NHCOOR 7 are substituted, where Rl °, R 11 , Rl 2 , R i3 , R 14 , Rl 5 , Rl 6 and Rl "7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl stand, which in turn are optionally substituted by amino or (-CC 4 ) - alkoxy,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
Nerbindungen der allgemeinen Formel (I)Compounds of the general formula (I)
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000211_0001
für O, S, CH2, CHF oder CF2 steht,represents O, S, CH 2 , CHF or CF 2 ,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (Cj- C6)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht,Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, (C j - C 6 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, ninyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, at least one is not equal to hydrogen for both substituents and is in the ortho position to the bridge bond,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der FormelR 3 for a head group with optionally derivatized carboxyl radical, preferably for a group of the formula
A-(CH2)n-(CO)m-R8, worinA- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 , wherein
A für CH2, O, S, CO oder für ΝR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet, n für eine Zahl von 0 bis 3 steht,A represents CH 2 , O, S, CO or ΝR 9 , in which R 9 is hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, n stands for a number from 0 to 3,
m für 1 oder 2 steht,m represents 1 or 2,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRÜRl2, (CrC8)- Alkyl,R 8 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR Ü Rl 2 , (C r C 8 ) - alkyl,
(C3-Cg)-Cycloalkyl, (C6-Cιo)-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorge- nannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC6)- Alkyl, (CrC6)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, OCO-Rl3, -CO-O-Rl4, CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rl°, Rl 1, Rl2, Ri3, R ,(C 3 -Cg) cycloalkyl, (C6-Cιo) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N is, the aforementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 6 ) - alkyl, (C r C 6 ) - Alkoxy, (C 3 -C 8 ) - cycloalkyl, OCO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , CO-NRl 5 Rl 6 or -NHCOORI 7 , where Rl °, Rl 1, Rl 2 , R i3 , R,
Rl5, Rl6 und Rl"7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C1-C4)- Alkoxy substituiert sind,Rl 5 , Rl 6 and Rl "7 are the same or different and each represents hydrogen, benzyl, (C r C 6 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which in turn may be substituted by amino or (C1-C4 ) - alkoxy are substituted,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff,R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen,
Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C4)- Alkyl, oder den Rest derHydroxy, halogen, cyano, nitro, (C1-C4) alkyl, or the rest of the
Formel NR18R19 stehen, wobei R18 und R19 die für R10 angegebeneFormula NR 18 R 19 , where R 18 and R 19 are those given for R 10
Bedeutung haben und mit diesem Substituenten gleich oder ver- schieden sein können,Have meaning and can be identical or different with this substituent,
R6 die für R8 angebene Bedeutxmg hat und mit diesem Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den RestR 6 has the meaning given for R 8 and is identical or different with this substituent or for the rest
Figure imgf000212_0001
steht, worin
Figure imgf000212_0001
stands in what
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy oder den Rest -N l5Rl6 stehen undR 20 and R 2 1 together represent oxygen, or are each the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 6 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy or the radical -N l 5 Rl 6 stand and
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it,
R7 für Wasserstoff oder für eine Acylgruppe steht, die unter physiologischen Bedingungen unter Bildung einer NH-Funktion abgespalten werden kann, vorzugsweise für Wasserstoff oder Acetyl steht,R 7 represents hydrogen or an acyl group which can be split off under physiological conditions to form an NH function, preferably represents hydrogen or acetyl,
und deren Salze.and their salts.
6. Nerbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5,6. Nerbindungen of formula (I) according to claim 5,
in welcherin which
Z für O, CH2 oder CF2 steht,Z represents O, CH 2 or CF 2 ,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (CrC4)-Alkyl, CF3, CHF2, CH2F, Ninyl oder (C3-C6)-Cyclo- alkyl stehen, wobei mindestens einer bei beiden Substituenten ungleich Wasserstoff und in ortho-Stellung zur Brückenbindung steht, insbesondere beide Substituenten ungleich Wasserstoff sind und beide in ortho-Stellung stehen,Rl and R 2 are the same or different and are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, (C r C 4 ) alkyl, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, ninyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl where at least one of the two substituents is not hydrogen and is ortho to the bridge bond, in particular both substituents are not hydrogen and both are ortho,
R3 für eine Kopfgruppe mit gegebenenfalls derivatisiertem Carboxylrest, vorzugsweise für eine Gruppe der Formel A-(CH2)n-(CO)m-R8, die in para-Position zur Brückenbindung steht,R 3 for a head group with optionally derivatized carboxyl radical, preferably for a group of the formula A- (CH 2 ) n - (CO) m -R 8 , which is para to the bridge bond,
worinwherein
für CH2, O oder für NR9 steht, worin R9 Wasserstoff, (CrC4)- Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,represents CH 2 , O or NR 9 , where R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl,
n für 0 oder 1 steht,n represents 0 or 1,
m für 1 oder 2 steht,m represents 1 or 2,
R8 für Wasserstoff, Hydroxy, ORl°, NRÜR 2, (CrC6)-Alkyl, (C -C )-Cycloalkyl, (C6-Cj )-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu vier gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebe- nenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedeneR 8 for hydrogen, hydroxy, ORl °, NR Ü R 2 , (C r C 6 ) alkyl, (C -C) cycloalkyl, (C6-Cj) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to four identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being replaced by one, two or three identical or different ones
Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei R10, RÜ, Rl , R!3, R14, Rl5, Ri6 und Rl7 gleich oder verschieden sind und jeweils fürSubstituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy, (C 3 -C 8 ) - cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NRl 5 Rl 6 or -NHCOORI 7 are substituted, where R 10 , R Ü , Rl, R ! 3 , R 14 , Rl 5 , R i6 and Rl 7 are the same or are different and each for
Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (C C4)- Alkoxy substituiert sind,Are hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (CC 4 ) - alkoxy,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Halogen oder (Cι-C )- Alkyl stehen, R6 die für R8 angegebene Bedeutung hat und mit diesem vorstehenden Substituenten gleich oder verschieden ist oder für den RestR 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, halogen or (-CC) alkyl, R 6 has the meaning given for R 8 and is the same or different with the above substituent or for the rest
steht,
Figure imgf000215_0001
in welchemstands,
Figure imgf000215_0001
in which
R20 und R21 gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NRl5Rl6 stehen undR 20 and R 2 1 together represent oxygen, or are each the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or the radical -NRl 5 Rl 6 stand and
R22 die Bedeutung von R8 hat und mit diesem gleich oder verschieden ist,R 22 has the meaning of R 8 and is the same or different with it,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
Nerbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 5, in welcherNerbindungen of formula (I) according to claim 5, in which
Z für Sauerstoff oder CH2 steht,Z represents oxygen or CH 2 ,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Chlor, Brom, CF3, Ninyl oder Cyclopropyl stehen, wobei beide Substituenten in ortho-Stellung zur Brückenbindung stehen,Rl and R 2 are identical or different and represent methyl, ethyl, propyl, isopropyl, chlorine, bromine, CF 3 , ninyl or cyclopropyl, both substituents being in the ortho position to the bridge bond,
R3 für die Gruppe -ΝR9-(CO)m-R8 oder die Gruppe -O-(CH2)n-CO-R8 jeweils in para-Position zur Brückenbindung steht, wobei R9 Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,R 3 for the group -ΝR 9 - (CO) m -R 8 or the group -O- (CH 2 ) n -CO-R 8 is in para position to the bridge bond, where R 9 is hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
m für 2 steht,m represents 2,
n für 1 steht,n stands for 1,
R8 für (Cι-C6)-Alkyl. Pyridyl, ORl° oder NR1 lR12 steht,R 8 for (-C-C 6 ) alkyl . Pyridyl, ORl ° or NR 1 l R 12 ,
wobei Rl°, R und Rl Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)- Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,where R 1 °, R and R 1 are hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) alkyl or (C 3 -C 6) cycloalkyl,
R4 und R5 für Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor stehen,R 4 and R 5 represent hydrogen, methyl, fluorine or chlorine,
R6 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, NRÜRl2, (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, (Cg-C^-Ary-, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gegebenenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano,R 6 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , NR Ü Rl 2 , (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (Cg-C ^ -Ary-, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle having up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the abovementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being substituted by one, two or three identical or different substituents from the group halogen, Hydroxy, cyano,
Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORi7 substituiert sind, wobei Rio, Rü, Rl2, Rl3, Rl4, Rl5, Rl6 und Rl7 gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Benzyl, (Cι-C4)-Alkyl oder (C3-Cö)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cι-C4)- Alkoxy substituiert sind,Nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy, (C 3 -C 8 ) - cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NRl 5 Rl 6 or -NHCOOR i7 are substituted, wherein Rio, Rü, Rl 2 , Rl 3 , Rl 4 , Rl5, Rl6 and Rl 7 are the same or different and each for hydrogen, benzyl, (-C-C 4 ) -Alkyl or (C 3 -Cö) -cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (-C-C 4 ) alkoxy,
oder für den Restor for the rest
Figure imgf000216_0001
in welchem
Figure imgf000216_0001
in which
R20 und R2i gemeinsam für Sauerstoff stehen, oder jeweils gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy,R 20 and R 2i together represent oxygen, or are each the same or different and represent hydrogen, halogen, hydroxyl,
(CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder den Rest -NRi5Rl6 stehen und(C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or the radical -NR i5 Rl 6 and
R22 für Wasserstoff, Hydroxy, OR10, N Rl2, (CrC4)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (C -Cj )-Aryl, oder für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- bis 10-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht, wobei die vorgenannten Kohlenwasserstoffreste und Heterocyclen gege- benenfalls durch ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedeneR 22 for hydrogen, hydroxy, OR 10 , N Rl 2 , (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C6) cycloalkyl, (C -Cj) aryl, or for a saturated, unsaturated or aromatic 5- to 10-membered heterocycle with up to three identical or different heteroatoms from the series S, O and / or N, the aforementioned hydrocarbon radicals and heterocycles optionally being replaced by one, two or three identical or different ones
Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, Nitro, Amino, CF3, (CrC4)- Alkyl, (CrC4)- Alkoxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, O-CO-Rl3, -CO-O-Rl4, -CO-NRl5Rl6 oder -NHCOORI7 substituiert sind, wobei Rl°, Rü, Rl2, Ri3, Rl4, Rl5, Rl6 und Ri7 gleich oder verschieden sind und jeweils fürSubstituents from the group halogen, hydroxy, cyano, nitro, amino, CF 3 , (C r C 4 ) - alkyl, (C r C 4 ) - alkoxy, (C 3 -C 8 ) - cycloalkyl, O-CO-Rl 3 , -CO-O-Rl 4 , -CO-NRl 5 Rl 6 or -NHCOORI 7 are substituted, where Rl °, Rü, Rl 2 , R i3 , Rl 4 , Rl 5 , Rl 6 and R i7 are the same or different are and each for
Wasserstoff, Benzyl, (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl stehen, die ihrerseits gegebenenfalls durch Amino oder (Cj- C4)-Alkoxy substituiert sind,Are hydrogen, benzyl, (C r C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, which in turn are optionally substituted by amino or (C j - C4) -alkoxy,
R7 für Wasserstoff steht,R 7 represents hydrogen,
und deren Salze.and their salts.
8. Nerfahren zur Herstellung von Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktive Indol- Derivate der allgemeinen Formel (II) mit reaktiven Phenyl-Derivaten der allgemeinen Formel (III)8. Ner process for the preparation of Nerbindungen of general formula (I) as defined in claim 1, characterized in that reactive indole Derivatives of the general formula (II) with reactive phenyl derivatives of the general formula (III)
Figure imgf000218_0001
Figure imgf000218_0001
(II) (HI) (IV)(II) (HI) (IV)
wobei die Substituenten Rl, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben undwherein the substituents Rl, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in claim 1 and
R3' die für R3 angegebene Bedeutung hat oder für NO , NH2 oder NPG steht, wobei PG für eine Schutzgruppe steht,R 3 'has the meaning given for R 3 or stands for NO, NH 2 or NPG, where PG stands for a protective group,
X und Y jeweils Gruppen entgegengesetzter Reaktivität darstellen,X and Y each represent groups of opposite reactivity,
Z' die für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht,Z 'has the meaning given for Z or represents CHOH,
gegebenenfalls in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln und Katalysatoren und gegebenenfalls unter Isolierung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IN), oder direkt zu Nerbindungen der Formel (I) umsetzt.if appropriate in the presence of inert solvents and catalysts and if appropriate with isolation of the intermediates of the general formula (IN), or directly to Nerbindungen of formula (I).
9. Nerbindungen der Formel (IN)9. compounds of the formula (IN)
Figure imgf000218_0002
Figure imgf000218_0002
in welcher Rl, R2, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,in which Rl, R 2 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in Claim 1,
Z' die im Anspruch 1 für Z angegebene Bedeutung hat oder für CHOH steht undZ 'has the meaning given for Z in claim 1 or represents CHOH and
R3' die für R3 im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat oder für NO2, NH2 oder NPG steht,R 3 'has the meaning given for R 3 in claim 1 or represents NO 2 , NH 2 or NPG,
mit der Maßgabe, dass wenn Z' für CH2 steht, R3' nicht für NO2 steht,with the proviso that when Z 'is CH 2 , R 3 ' is not NO 2 ,
und dass wennand that if
Z' für CH2 steht,Z 'represents CH 2 ,
R3' für NH2 steht,R 3 'represents NH 2 ,
Rl und R2 für (CrC4)-Alkyl stehen,Rl and R 2 represent (C r C 4 ) alkyl,
R4 und R5 für H stehen und R6 für (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert mit Amino steht,R 4 and R 5 stand for H and R 6 stands for (C 3 -C 6) cycloalkyl substituted with amino,
R7 nicht für Wasserstoff steht.R 7 does not represent hydrogen.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8.10. Medicament containing at least one compound of general formula (I) according to at least one of claims 1 to 8.
11. Nerfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt. 11. A process for the production of medicaments, characterized in that at least one compound of the general formula (I) according to at least one of claims 1 to 8 is converted into a suitable application form with auxiliaries and excipients.
12. Nerwendung der Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Bekämpfung von Krankheiten.12. Use of the compounds of the general formula (I) according to at least one of claims 1 to 8 for combating diseases.
13. Nerwendung von Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß min- destens einem der Ansprüche 1 bis 8 bei der Behandlung und/oder13. Use of Nerbindungen of general formula (I) according to at least one of claims 1 to 8 in the treatment and / or
Prophylaxe von Arteriosklerose und Hypercholesterolämie.Prophylaxis of atherosclerosis and hypercholesterolemia.
14. Nerwendung von Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von ICrankheitsformen, die mit natürlichem14. Use of compounds of the general formula (I) according to at least one of claims 1 to 8 for the manufacture of medicaments for the prophylaxis and / or treatment of disease forms which are natural
Schilddrüsenhormon behandelt werden können.Thyroid hormone can be treated.
15. Nerwendung von Nerbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 14 in Kombination mit anderen Arznei- mittein.15. Use of compounds of the general formula (I) according to at least one of claims 12 to 14 in combination with other medicaments.
16. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie Trägerstoffe, Hilfsstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel. 16. Medicament containing at least one compound of the general formula (I) according to at least one of claims 1 to 8 and carriers, auxiliaries, solvents, vehicles, emulsifiers and / or dispersants.
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