WO2001066541A1 - Process for the preparation of hydrazine derivatives - Google Patents

Process for the preparation of hydrazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO2001066541A1
WO2001066541A1 PCT/JP2001/001750 JP0101750W WO0166541A1 WO 2001066541 A1 WO2001066541 A1 WO 2001066541A1 JP 0101750 W JP0101750 W JP 0101750W WO 0166541 A1 WO0166541 A1 WO 0166541A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
optionally substituted
formula
represented
hydrocarbon group
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/001750
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hideya Mizufune
Minoru Nakamura
Hiroaki Yamamoto
Shokyo Miki
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority to AU2001241042A priority Critical patent/AU2001241042A1/en
Publication of WO2001066541A1 publication Critical patent/WO2001066541A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a hydrazine derivative by reducing a hydrazone derivative; a method for alkylating a hydrazine derivative; a method for producing a hydrazine derivative by reducing and alkylating a hydrazone derivative; a method for reducing a hydrazine derivative with a carbonyl compound And a method of subjecting a hydrazine derivative to reductive alkylation and a reductive alkylation reaction with a carbonyl compound.
  • Japanese Patent Application No. 2000-17956 discloses various novel anticoagulant FXa inhibitors that are effective for the prevention and treatment of myocardial infarction, cerebral thrombosis, etc .:
  • a conductor is disclosed.
  • One of the methods for producing this acyl hydrazine derivative is described in Japanese Patent Application No. 2000-17956 (W 000/78747), which is a method for producing the acyl hydrazine derivative by reducing the imine moiety. Production methods for alkylating moieties are disclosed.
  • references (b), (c) and (d) describe that various amines are alkylated by a combination of sodium borohydride and a carboxylic acid or by sodium triacyloxyborohydride. Is the alkylation of hydrazine derivatives. No reductive alkylation of the drazone derivative is described.
  • Reference (e) describes a method of alkylating nitrogen substituted with a phenyl group of a phenylhydrazine derivative with a combination of sodium borohydride and a carboxylic acid. It is not described that the nitrogen substituted with the alkylidene group of the obtained nitrogen-hydrazone derivative is reductively alkylated.
  • references ⁇ and (g) describe a method for reductive alkylation of a hydrazine derivative with a carbonyl compound, but the method uses highly toxic sodium cyanoborohydride as a reducing agent. During post-processing, toxic cyan gas is generated, and there is a problem that post-processing waste liquid processing is required.
  • the hydrazine derivative can be safely derived into a hydrazine derivative by using a solid, easy-to-handle amineporan complex as a reducing agent.
  • the hydrazine derivative can be alkylated with a combination of a borohydride complex compound and sulfonic acid or a triacyloxyborohydride complex compound.
  • the hydrazone derivative can be hydrogenated with a hydrogen hydride complex.
  • the nitrogen of the hydrazone can be alkylated simultaneously with the reduction by the combination of the compound and the sulfonic acid or the triacyloxyborohydride complex compound.4)
  • the hydrazine derivative having a substituted 2-substituted nitrogen atom is converted to a carbonyl compound in the presence of a reducing agent. Reacts with to form a 3-substituted hydrazine derivative, 5).
  • aryl (, heteroaryl or alkane) sulfonylchlora It has been found that sulfonamidation with an amide leads to an acylhydrazine derivative useful as an FXa inhibitor, thereby completing the present invention.
  • R 1 R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group.
  • RR 2 , R 3, and R 4 may combine with each other to form a ring] or a salt thereof with a polanamine complex having a melting point of 25 ° C or higher (solid state at room temperature).
  • a polanamine complex of the formula Using a polamine amine complex of the formula)
  • RR 2 , R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group (preferably, One of R 1 and R 2 is not a hydrogen atom, more preferably neither R 1 nor R 2 is a hydrogen atom), and R 1 R 2 , R 3 and R 4 are each other A hydrazone derivative represented by the formula: or a salt thereof, with a trioxyloxyborohydride complex compound, a borohydride complex compound and a compound represented by the formula R 5 '_COOH , R 5 ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted], and a carboxylic acid represented by the formula (II ⁇ ):
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group ( Preferably, one of R 1 and R 2 is not a hydrogen atom, and more preferably, neither R 1 nor R 2 is a hydronizing atom), and RR 2 , R 3 and R 4 are bonded to each other the to hydrazone derivative or a salt thereof may also be 'to form a ring, is reacted with bets Riashirokishi borohydride complex compounds, beauty formula R 5 Oyo borohydride complex compounds' - COOH [wherein , R 5 ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted], and a carboxylic acid represented by the formula (II ⁇ ):
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group,
  • R 5 represents an optionally substituted hydrocarbon group], or a hydrazine derivative thereof or a salt thereof with a reducing agent (preferably , A polyanamine complex having a melting point of 25 ° C. or higher, a triacyloxyborohydride complex compound, or a borohydride complex compound, and a compound represented by the formula R 5 ′ —COOH wherein R 5 ′ may be a hydrogen atom or may be substituted A carboxylic acid of the formula:
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May combine with each other to form a ring].
  • R 3 and R 4 May combine with each other to form a ring.
  • R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group,
  • R 1 and R 2 may combine with each other to form a ring], or a salt thereof, with a triacyloxyborohydride complex compound and a compound of formula (V)
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May combine with each other to form a ring], or a borohydride complex compound represented by the formula: R 5 ′ —COOH [where 5 ′ is a hydrogen atom or substituted A hydrocarbon group which may be represented by the formula: 6
  • each symbol is as defined above, or a salt thereof.
  • R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group
  • R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • 7 represents R 2
  • X 1 may be a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group (preferably a bond or an optionally substituted alkylene group) A group, more preferably, an alkylene group which may be substituted), and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom].
  • R 8 represents a nitrogen-protecting group
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom] and a hydrazine derivative or a salt thereof represented by the formula (V)
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May combine with each other to form a ring] with a carbonyl compound represented by the formula (VI I)
  • R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom] and a hydrazine derivative or a salt thereof represented by the formula (V)
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May be bonded to each other to form a ring], in contrast to the carbonyl compound represented by the formula (VII)
  • R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom] or a salt thereof.
  • R 5 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 8 is a protecting group for a nitrogen atom.
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted T group, and R 3 and R 4 May be bonded to each other to form a ring] with a carbonyl compound represented by the formula (XI)
  • R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom] or a salt thereof.
  • R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom] or a salt thereof, Formula (XIV)
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May combine with each other to form a ring
  • n 1 or 2
  • m 2 or 3
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom] or a salt thereof.
  • the compound represented by the formula (II) or a salt thereof and the compound represented by the formula (III) or (II ⁇ ) or a salt thereof obtained by the above-mentioned production method are useful as a drug such as an FXa inhibitor, It is also useful as other pharmaceuticals, pesticides, foods, cosmetics and chemicals or intermediates thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, among which an optionally substituted acyl group Is preferred.
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 examples include an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, and the like. Formula hydrocarbon groups are preferred.
  • aliphatic chain hydrocarbon group examples include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • alkyl group for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-methylpropyl —Hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, 1-methylheptyl, 1-ethylhexyl, n —Octyl, 1-methylheptyl, nonyl, etc.
  • Examples include an alkyl group (preferably ( ⁇ alkyl or the like)).
  • alkenyl group examples include bier, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propenyl, 2-methyl_1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2- Ethyl 1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2 - to hexenyl Le, the 3-hexenyl, 4 one hexenyl, etc.
  • C 2 _ 6 alkenyl group cyclohexenyl, etc., to 5 and the like.
  • alkynyl group examples include ethynyl, 1-propynyl, 2-propenyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2- to hexynyl, the 3-key Shin Il, 4 one to Kisheru include C 2 _ 6 alkynyl group hexynyl, etc., to 5.
  • the “alicyclic hydrocarbon group” as an example of the hydrocarbon group includes, for example, a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, Shikurookuchiru, c 3 such Shikurono nil - 9 cycloalkyl, and the like.
  • cycloalkenyl group examples include 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-11-yl, 3-cyclohexene-11-yl, 1- cyclobutene one 1 one I le, 1 over sheet Kuropenten -. 1 one I le, 1 Shikuro hexene one 1 one I le, etc.
  • C 3 _ 9 consequent Roarukeniru group such as 1-cycloheptene one 1 Iru the like.
  • cycloalkadienyl group examples include C 4, such as 2,4-cyclopentadiene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-1-yl, and 2,5-cyclohexadiene-1-yl — 6 cycloalkajenyl group and the like.
  • the "Ariru group" as examples of the hydrocarbon group a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenanto Lil, such Asenafuchireniru C 6 - 1 4 Ariru Groups and the like are preferable, and phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are particularly preferable.
  • hydrocarbon group examples include the above-mentioned alicyclic hydrocarbons such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indenyl, dihydrobenzocycloheptenyl, and fluorenyl.
  • alicyclic hydrocarbons such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indenyl, dihydrobenzocycloheptenyl, and fluorenyl.
  • examples thereof include a bi- or tricyclic hydrocarbon group derived from the condensation of two or three identical or different groups (preferably two or more groups) selected from a hydrogen group and an aromatic hydrocarbon group.
  • the heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 includes, for example, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, or the like as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • an aromatic monocyclic heterocyclic group for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic and fused aromatic heterocyclic groups such as 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.
  • Benzoflael benzo [b] chenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2_benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalaragel , Naphthyridinyl, purinyl, buteridinyl, kyrvazolyl, Q!
  • -Kyrupolinil ⁇ -carbolinyl, ercarborinyl, acridinil, phenoxazinyl, phenothiazinyl, fenazinyl, fenoxathiinyl, thianthrenyl, fenatrilinyl, indone [L, 2-b] pyridazinyl, pyrazo opening [l, 5-a] pyridyl, imidazo. [1,
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3- to 8-membered groups such as oxilanyl, azetidinyl, oxeynyl, ceynyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrovinylanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group aliphatic heterocyclic group or the like, or 1,2,3,4-tetrahydroxylyl, 1,2,3 And non-aromatic heterocyclic groups in which some or all of the above-mentioned aromatic monocyclic heterocyclic groups or aromatic condensed heterocyclic groups are saturated, such as 1,4-tetrahydroisoquinolyl. It is.
  • optional substituents may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. May be in conversion.
  • optionally substituted hydrocarbon group and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 may have a O Kiso group, For example, if the R 1 Gabe Nzopiraniru, R 1 Habe Benzo- ⁇ -pyronyl, benzo-T-pyronyl and the like may be formed.
  • Ariru group in the "optionally substituted Ariru group” as the substituent for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, such Asenafuchire sulfonyl (:. 6 - 1 4 Ariru group, etc.
  • substituent of the aryl group include a lower alkoxy group (eg, 6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl). , propyl, etc.
  • lower alkenyl groups e.g. Biel, C etc. Ariru 2 - 6 alkenyl group
  • a lower alkynyl group e.g. Echiniru, C 2 _ 6 alkynyl group propargyl Etc.
  • an optionally substituted amino group an optionally substituted hydroxyl group, a cyano group, Amidino groups and the like may be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 3 substitutable positions.
  • Optionally substituted amino group, “optionally substituted hydroxyl group”, and “optionally substituted amidino group” as substituents of "optionally substituted aryl group"'' May be ⁇ optionally substituted '' as a substituent which the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' and ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 1 may have And the same as the “good amino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, and “optionally substituted amidino group”.
  • the Shikuroa alkyl group in the "optionally substituted cycloalkyl group” as a substituent such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl cyclo, ⁇ 3 of heptyl and the like cyclohexane - mentioned such cycloalkyl groups are Can be
  • examples of the substituent of the cycloalkyl group include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”.
  • the cyclo alkenyl group in the "optionally substituted cycloalkenyl group” as the substituent for example Shikuropuro Bae sulfonyl, cyclobutenyl, Shikuropen thenyl, C 3 of cyclohexenyl etc. cyclohexane - like 6 cycloalkenyl group.
  • substituent of the optionally substituted cycloalkenyl group include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”.
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl , Isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, etc.
  • examples of the substituent of the alkyl group include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”.
  • alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as the substituent examples include, for example, vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propyl, 2-methyl-1-propenyl, -Butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4 one methyl - 3 _ pentenyl, cyclohexenyl 1, cyclohexenyl 2, to 3-hexenyl, 4 one hexenyl, C 2 _ 6 alkenyl groups such as cyclohexenyl can be mentioned, et al are to 5 scratch.
  • substituent of the alkenyl group examples include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted “option
  • alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as a substituent examples include, for example, ethynyl, 1-propenyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentyl two Le, 4 _ pentynyl, 1 one to Kisheru, 2 into single Kisheru, three to the hexynyl, 4 one to hexynyl include C 2 _ 6 alkynyl group hexynyl, etc., to 5.
  • substituent of the alkynyl group examples include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system 1
  • an aromatic monocyclic heterocyclic group for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 2,4-year-old oxadiazolyl, 1,3,4-monoxaziazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-tria 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups such as zolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc.
  • aromatic monocyclic heterocyclic group for example, furyl, phenyl, pyrrolyl
  • non-aromatic heterocyclic group for example, 3- to 8-membered groups such as oxilael, azetidinyl, oxeynyl, cesinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinel, piperazinyl and the like ( (Preferably 5 to 6 members) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) or the like, or 1,2,3,4-tetrahydridoquinolyl, 1,2,3 Fragrance such as 4,4-tetrahydroisoquinolyl
  • Non-aromatic heterocyclic groups in which double bonds of part or all of the aromatic monocyclic heterocyclic group or the aromatic condensed heterocyclic group are saturated are exemplified.
  • the "optionally substituted heterocyclic group optionally” is the substituent that may have as a substituent, a lower alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, etc. ( ⁇ -6 alkyl Le group), lower alkenyl groups (e.g. vinyl, C 2 etc. Ariru - like 6 alkenyl group), a lower alkynyl group (e.g. Echiniru, C 2 of propargyl - like 6 alkynyl group), Ashiru groups (e.g. formyl, Asechiru, propionyl, etc.
  • a lower alkyl group e.g. methyl, Echiru, propyl, etc. ( ⁇ -6 alkyl Le group
  • lower alkenyl groups e.g. vinyl, C 2 etc. Ariru - like 6 alkenyl group
  • a lower alkynyl group e.g. Echiniru, C 2 of propargyl - like 6
  • Optionally substituted amino group as a substituent which the "optionally substituted hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 may have The ⁇ optionally substituted imidoyl group '', ⁇ optionally substituted amidino group '', ⁇ optionally substituted hydroxyl group '' and ⁇ optionally substituted thiol group ''
  • halogen atoms eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • optionally halogenated alkoxy eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trimethoxy
  • 2,2,2-trichloromouth ethoxy, etc. which may be substituted with a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) Pill, heptyl, Isopuchiru, t one heptyl
  • Examples of such a cyclic amino group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperazinyl and position a lower alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t one heptyl, pentyl, a hexyl, etc., to C -! 6 alkyl group), Ararukiru group (for example benzyl, c 7 _ 1 such phenethyl 0 Ararukiru group), Ariru group (e.g.
  • Hue sulfonyl, 1 one naphthyl, C 6 _ 1 such as 2 _ naphthyl 0 Ariru group) 1 may have such Piperajie And a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino such as 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl and the like.
  • the “optionally substituted rubamoyl group” includes unsubstituted rubamoyl groups, N-monosubstituted rubamoyl groups and N, N-disubstituted rubamoyl groups.
  • N-monosubstituted rubamoyl group means a disubstituted group having one substituent on a nitrogen atom, such as a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl). , isobutyl, t-butyl, etc. C WINCH 6 alkyl group hexyl etc. pentyl,), lower alkenyl groups (e.g. vinyl, Ariru, isopropenyl, propenyl, C 2 etc. hexenyl butenyl, pentenyl, to - 6 ⁇ alkenyl group), a cycloalkyl group (e.g.
  • Araruki Le group e.g. benzyl, C y- i Ararukiru group such as phenethyl, preferably phenylene Le -. C i-4 alkyl group, etc.
  • reel alkenyl group e.g., C 8
  • reel alkenyl group preferably represented phenylene Lou C 2 _ 4 alkenyl group
  • the heterocyclic group e.g., the above-described R 1 And the like as the “heterocyclic group” as the substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group”.
  • the lower alkyl group, lower alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, aryl alkenyl group, and heterocyclic group may have a substituent.
  • substituents examples include a hydroxyl group and a substituted an amino group [the amino group optionally has, for example, a lower alkyl group (for instance methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutanol chill, t one heptyl, etc. C WINCH 6 alkyl group hexyl etc. pentyl,), One or more of an acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc., 6-alkanoyl, benzoyl, etc.), a lipoxyl group, a 6-alkoxy monopropylonyl group, etc.
  • a lower alkyl group for instance methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutanol chill, t one heptyl, etc.
  • Halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro group for example, cyano group
  • lower optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • alkyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • Examples of the lower alkyl group include alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like, and particularly, methyl, ethyl and the like. Is preferred.
  • Examples of the lower alkoxy group include C alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy, and particularly methoxy, ethoxy and the like. Are preferred. Further, it is preferable that one or two to three (preferably one or two) of these substituents are the same or different.
  • N, N-disubstituted rubamoyl group means a carbamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is an “N-monosubstituted carbamoyl group” described above. And the other are, for example, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t- heptyl, pentyl, C i-6 alkyl groups hexyl, etc., to such), C 3 - 6 Shikuroaruki Le group (e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, etc.
  • Ararukiru group e.g. Benzyl, phenethyl and the like, preferably a phenyl 4- alkyl group and the like.
  • two substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom.
  • examples of the cyclic aminocarbamoyl group include 1-azetidinylcarbonyl and 1-pyrrolidinylcaprolyl.
  • Ruponiru, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, 1 Piperajiniruka Ruponiru and 4-position a lower alkyl group e.g.
  • substituents of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” and the “optionally substituted sulfamoyl group” include the same substituents as those of the above-mentioned “optionally substituted carbamoyl group”. No.
  • carboxyl group which may be esterified include, in addition to a free carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a 7-reoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group and the like.
  • lower alkoxycarbonyl group examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycapillonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyl And the like.
  • 6- alkoxy mono-propyl groups such as oxycarbonyl and neopentyloxy carbonyl, among which C 3 alkoxy-propyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl are preferable.
  • the " ⁇ reel O carboxymethyl Cal Poni Le group” for example, phenoxy force Ruponiru, 1 one naphthoxycarbonyl, 2 one naphthoquinone C 6 _ 1 Q Ariruokishi such deer Lupo sulfonyl - force Ruponiru group and the like.
  • the " ⁇ Lal Kill O alkoxycarbonyl group” such as benzyl O carboxymethyl Cal Po two Le, Hue phenethyl Ruo carboxymethyl cull Poni Le etc. (3 7 _ 1 4 Ararukiruokishi one carboxymethyl sulfonyl group
  • aryloxycarbonyl group and the “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent.
  • substituents include the above-mentioned N-monosubstituents such as lubamoyl group.
  • the same numbers as those described as the substituents of the aryl group and the aralkyl group as examples of the substituent are used.
  • Examples of the ⁇ sulfonic group derived from sulfonic acid '' as a substituent include those in which the above-mentioned ⁇ N-monosubstituent rubamoyl group '' has one substituent on a nitrogen atom and a sulfonyl bond, and the like.
  • acyl such as C 6 alkylsulfonyl such as methanesulfonyl and ethanesulfonyl is exemplified.
  • Examples of the ⁇ carboxylic acid-derived acyl group '' as a substituent include those in which a hydrogen atom or a substituent having one of the above-mentioned ⁇ N-monosubstituent rubamoyl groups '' on a nitrogen atom is bonded to carbonyl.
  • Preferred examples include ⁇ -ealkanols such as formyl, acetyl, propionyl, and vivaloyl, and acyls such as benzoyl.
  • substitution is hydrocarbon group which may be substituted” represented by R 1
  • heterocyclic ring which may be substituted represented by R 1
  • a "optionally substituted amino group” or an “optionally substituted amino group” (optionally possessed by an “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1) formyl group; "and the like as similar) is a sulfonyl group, Karuponiru group, Chio carbonyl group, a group formed by combining with such Okishikaruponiru group the like Karupokishi Le group.
  • R 1 described above As the substituents of the "optionally substituted hydrocarbons" represented by the formulas, there may be mentioned a “sulfonic group derived from a sulfonic acid", a “carboxylic group derived from a carboxylic acid”, a “carboxyl group which may be esterified” and the like. Or properly, “Ashiru group derived from a carboxylic acid” is more preferable.
  • the “optionally substituted acyl group” represented by R 1 includes a group represented by the formula
  • R 6 represents a optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted double heterocyclic group
  • R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 7 And R 2 or the substituent of X 1 and R 7 may be bonded to each other to form a ring
  • X 1 is a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group ( Preferably an alkylene group which may be substituted)
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 8 represents a protecting group for an amino group
  • R 7 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • the substituents of R 7 and R 2 or X 1 and R 7 are mutually bonded.
  • X 1 may be a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group (preferably an optionally substituted alkylene group).
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom. ], Etc. are also preferably used.
  • R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group, among which a hydrogen atom or a substituted Hydrocarbon groups which may be present are preferred.
  • Examples of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 2 include the same as the aforementioned ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , An optionally substituted C ⁇ 4 lower alkyl group is preferred.
  • the aforementioned R 1 The same as the optionally substituted acyl group j can be mentioned, and among them, the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above Preferred are an sulfonic acid-derived acyl group, a carboxylic acid-derived acyl group, and an optionally esterified hydroxyl group.
  • R 2 is preferably bonded to R 1 to form a ring, and R 1 has the formula
  • R 6 represents a optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted double heterocyclic group
  • R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 7 And R 2 or the substituent of X 1 and R 7 may be bonded to each other to form a ring
  • X 1 is a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group ( Preferably an alkylene group which may be substituted)
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 8 represents a protecting group for an amino group
  • R 7 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • the substituents of R 7 and R 2 or X 1 and R 7 are mutually bonded.
  • X 1 may be a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group (preferably an optionally substituted alkylene group).
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 2 is preferably bonded to a substituent of R 7 or X 1 to form a ring.
  • nitrogen-containing heterocyclic groups include, as atoms (ring atoms) constituting a ring system, one to three (preferably one to two) hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. 5 to 7-membered aromatic heterocyclic group containing at least one (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2), or a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic) Group heterocyclic group).
  • nitrogen-containing aromatic heterocyclic group examples include, for example, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxazinediazole, 1,2,4-oxaziazole.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopidazine, 2,4-thiazolidinedione, 2,4-oxazolidinedione, hydantoin, Examples thereof include 5- to 7-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic groups (aliphatic heterocyclic groups) such as rhodanine, succinimide, maleimide, thiomaleimide and phthalimide.
  • Such a nitrogen-containing heterocyclic group is referred to as a “bivalent nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted” (a divalent group formed by the bonding of R 2 and R 7 ). It may have the same substituent as the substituent which the “heterocyclic group” may have, and a substituent selected from an oxo group and a thioxo group.
  • R 2 and R 7 combine to form a ring, they form an “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group” with one N—X 1 —CD—N—.
  • divalent nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group”, a nitrogen atom other than a carbon atom is used as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • Divalent 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group containing 2 or 3 preferably a divalent 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group composed of a carbon atom and two nitrogen atoms
  • divalent nitrogen-containing heterocyclic groups have an oxo group or a thioxo group on a carbon atom adjacent to the nitrogen atom to which the substituent represented by R 2 is bonded, and have a “divalent 5 to 8
  • a specific example of such a divalent 5- to 8-membered nitrogen-containing cyclic amide group is, for example, 2-oxoimidazolidin-1,1,3-diyl, 2 —Oxoimidazolone-1, 3-diyl, 2-year-old oxopiperazine-1, 4, diyl, 2-oxo-1, 2,3,4, tetrahydropyrazine-1,4, diyl, 2-oxohomopyrazine-1 1 , 4 gil, 5-oxo homopyrazine 1, 4 gil, 2 oxo 1, 4 diazacyclooctane 1, 4 dimethyl, 5 oxo 1, 4-diazacyclooctane 1 1 , 4 gil
  • the substituent of the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group” is, for example, a substituent other than one oxo group or thioxo group.
  • Optionally substituted lower alkoxy group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted thiocal Examples include a bamoyl group and an optionally substituted sulfamoyl group. These optional substituents may be substituted at 1 to 3 (preferably 1 or 2) at substitutable positions.
  • ⁇ substituents of the optionally substituted amino group J include one to two optionally substituted alkyl groups, optionally substituted rubamoyl groups, and optionally substituted A carbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, Examples include a carboxyl group which may be steered, an acyl group derived from a sulfonic acid, an acyl group derived from a carboxylic acid, and the like; "optionally substituted alkyl group”;"optionally substituted rubamoyl” A thiocarbamoyl group which may be substituted, a sulfamoyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group derived from sulfonic acid, and As the ⁇ carboxylic acid-derived acyl group '', the ⁇ optionally substituted alkyl group '' as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group ''
  • Preferred examples of the "optionally substituted amino group" include (1) methylation, Echiru, n- propyl, isopropyl, n one-butyl, isobutyl, sec- butyl Le, lower (C ⁇ 6) alkyl group such as tert- butyl, (2) mono- or di-lower (C preparative 6) alkyl force A substituent selected from ( ⁇ -6 alkanol and (5) benzoyl such as (3) C j- 6 alkylsulfonyl such as (3) methanesulfonyl and ethanesulfonyl, (4) formyl, acetyl, propionyl, and vivaloil; And amino which may have 2 to 2.
  • Examples of the lower alkyl group in the “optionally substituted lower alkyl group” include C alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Particularly preferred are methyl, X tyl and the like.
  • Examples of the substituent include a halogen atom (e.g.
  • Examples of the “optionally substituted lower alkylidene group” include alkylidene such as methylidene and ethylidene.
  • Examples of the substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an amino group, And any of these substituents may be substituted with 1 to 5 at a substitutable position. (Preferably 1 or 2) may be substituted.
  • Examples of the “optionally substituted lower aralkylidene group” include C 6 ⁇ such as benzylidene.
  • the lower alkoxy group in the "optionally substituted lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom" for example methoxy, ethoxy, n- Purobokishi, Isopuropoki shea, n- butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, etc.
  • a halogen atom for example methoxy, ethoxy, n- Purobokishi, Isopuropoki shea, n- butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, etc.
  • tert- butoxy 6 Alkoxy groups and the like are mentioned, and methoxy, ethoxy and the like are particularly preferable.
  • the ⁇ carboxyl group which may be esterified '' is the same as the carboxyl group which may be esterified as a substituent of the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above. Things.
  • the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted mercapto group” as the substituents that the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” may have “hydroxyl group” and “mercapto group”
  • the substituent which the group may have is, for example, a lower alkyl group which may be substituted, an olepoxyl group which may be esterified, an rubamoyl group which may be substituted, and a substituted A thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, a sulfonic acid-derived acyl group, and a carboxylic acid-derived acyl group.
  • lower alkyl group examples include alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
  • substituents which may have a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • an aryl group which may be substituted for example, Rogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl C i _ 6 alkyl group), a lower alkoxy group (e.g.
  • the sulfur atom may be oxidized, and has, for example, a structure represented by S (O) k [k is an integer of 0 to 2]. May be.
  • divalent nitrogen-containing heterocyclic group for example, Z CH) H 2 / m
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • n represents 1 or 2
  • m represents 2 or 3. And the like.
  • n is preferably 1.
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • ⁇ represents 1 or 2 (preferably 1). And the like.
  • divalent nitrogen-containing heterocyclic group examples include 2-oxopiperazine-1,4-diyl and 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine-1,4-diyl. Is most preferred.
  • substituent of X 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring, and a divalent group represented by X 1 —CD—N (R 2 ) — A divalent nitrogen-containing heterocyclic group ".
  • divalent nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group”, a nitrogen atom other than a carbon atom is used as an atom (ring atom) constituting a ring system.
  • 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group containing 1 to 3 preferably a divalent 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group composed of a carbon atom and one nitrogen atom Is mentioned.
  • divalent nitrogen-containing heterocyclic groups have an oxo group or a thioxo group on a carbon atom adjacent to the nitrogen atom to which the substituent represented by R 2 is bonded, and to form a 8-membered nitrogen-containing cyclic amide group "but as the substituent of the" divalent nitrogen-containing heterocyclic group "in such” two optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group ", R 7 and R 2 is bonded to each other to form an “optionally substituted divalent nitrogen-containing complex” And the same substituents as the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” in the “ring group” may have.
  • the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” formed by the substituent of X 1 and R 2 bonded to each other is, for example, a group represented by the formula
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • n ′ represents 0 or 1
  • m ′ represents 2 or 3. And the like.
  • m ′ is preferably 2 and n ′ is preferably 0.
  • 2-pyrrolidone-1,3-diyl is most preferred.
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group; An optionally substituted hydrocarbon group is preferred.
  • optionally substituted hydrocarbon group represented by R 3 and R 4 examples include the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 . Among them, optionally substituted — 4 lower alkyl groups and optionally substituted phenyl groups are preferred.
  • Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 3 and R 4 include the same as the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 .
  • Examples of the ⁇ optionally substituted acyl group '' represented by R 3 and R 4 include the same as the above-mentioned ⁇ optionally substituted acyl group '' represented by R 1 above.
  • hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 and R 4 may have are, for example, (1) an optionally substituted amino group, (2) It may be an imidoyl group which may be substituted or (3) a nitrogen-containing bicyclic group which may be substituted.
  • the cyclic amino group includes For example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and a lower alkyl group at the 4-position (for example, C6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.) ), Ararukiru groups (e.g.
  • benzyl, etc. C 7 ⁇ 0 ⁇ aralkyl groups such as phenethyl), ⁇ Li Ichiru group (e.g. phenyl, 1_ naphthyl, 2-naphthyl C 6 - 1 () ⁇ Li Lumpur group) 3-8 membered or 1 Piperajiniru like have a like (good Mashiku are cited and cyclic Amino 5-6 membered), such cyclic amino group, the above was R 1 It may have the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted hydrocarbon group” shown.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group-substituted amino group” may be replaced with an “optionally substituted diamino group” at the ⁇ -position.
  • the "optionally substituted amino group” as (1) forms an amino group substituted with the "optionally substituted imidoyl group” as (2) described later.
  • Formula 1 N (R ") 1 C (R ') NR"' [wherein, R "represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R"'represents a hydrogen atom, And R ′ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group derived from sulfonic acid, a substituted or unsubstituted hydrocarbon group, or an optionally substituted hydrocarbon group.
  • Optionally substituted amino group, optionally substituted mercapto group or substituted Or an optionally substituted hydroxyl group] are also included in the “optionally substituted amino group”.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ′ ′′, R ′ and R ′′ includes the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 described above.
  • Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R ′′ ′ and R ′ include the “optionally substituted hydrogen urine group” represented by R 1 described above.
  • Examples of the substituent that may be possessed include the same as the ⁇ carboxylic acid-derived acyl group '', and the ⁇ optionally substituted hydroxyl group '' represented by R ′ is represented by R 1 described above.
  • substituents which the "optionally substituted hydrocarbon group” may have include the same as the "optionally substituted hydroxyl group", and the "substituted or substituted” represented by R ' as also an amino group ", the be” replacement represented by the R 1
  • R ' an amino group which may have 1 to 2 amino groups.
  • Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R ′ ′′ include, for example, “carboxy” as a substituent which the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 may have The same as the “acid-derived acyl group” can be mentioned, but the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R 1 is, for example, a group represented by the formula —COOR ′ ′′ ′′, wherein R ′ ′ ′′ ′ is substituted Or a hydrocarbon group which may be esterified, such as a group represented by the following formula:
  • R ′′ ′ examples include, for example, those similar to the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 described above.
  • hydrocarbon group in R '"'" optionally substituted hydrocarbon group "represented by, for example, 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 3 - 6 consequent opening alkyl, C 6 - 10 Ariru, C 6 - i. Aryl- 1-4 alkyl and the like.
  • substituents that the “hydrocarbon group” may have include, for example, the same as the substituents that the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 may have Similar numbers are included.
  • Examples of the group represented by the formula (1) COOR '"' include, among others, an alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycal 6) alkanoyloxy C- 6 alkoxy-carbonyl group (eg, pivaloyloxymethoxycarponyl, 1- (acetoxy) ethoxycarbonyl, acetoxy tert-butoxycarpoel, etc.) _ 6 Alkoxy mono-lponyloxy-Alkoxy mono-lponyl group (eg, ethoxycarponyloxy methoxycarbonyl, etc.), 5- ⁇ - 4 Alkyl-2-oxo-l-oxo-l-oxylene-14-yl-Alkoxy mono-lponyl group (eg, 5-methyl-2-oxodoxolen-4-ylmethoxycarbonyl). '
  • amino group optionally substituted more specifically, for example amino group (preferably, phenyl) C 6 _ 10 ⁇ Li Ichiru group further optionally substituted mode no or G.
  • alkylamino group e.g. Mechiruamino, Echirua amino, benzyl methyl ⁇ amino, Jimechiruamino, Jechiruamino, diisobutyl amino, diisopropyl amine.
  • R represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted (preferably, a hydrogen atom or a lower (C ⁇ ) alkyl group); '' Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted hydrocarbon group, or an carboxylic acid-derived acyl group (preferably, a hydrogen atom or a carboxylic acid-derived acyl group)
  • R ′ is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted mercapto group or an optionally substituted hydroxyl group (preferably, hydrogen atom, a lower (( ⁇ _ 6) alkyl group, an amino group or a mono- or di- lower (C ⁇ ) alkyl amino group),] a group represented
  • R ′ represents an optionally substituted amino group (preferably, amino, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, ethylamino, hydrazino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.)
  • the “optionally substituted imidoyl group” as (2) forms an optionally substituted amidino group.
  • amidino group one or two lower ((: ⁇ alkyl group, a lower (( ⁇ _ 6) Arukanoi group, optionally substituted with like Benzoiru group Good amidino groups (eg, amidino, N-methylamidino, N-ethylamidino, N-propylamidino, N, N'-dimethylamidino, N, N'-jetylamidino, N-methyl-N'-getylamidino, N —Formylamidino, N-acetylamidino, etc.).
  • lower e.g, amidino, N-methylamidino, N-ethylamidino, N-propylamidino, N, N'-dimethylamidino, N, N'-jetylamidino, N-methyl-N'-getylamidino, N —Formylamidino, N-acetylamidino, etc.
  • R ''' is hydrogen, lower alkyl (e.g. methylation, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, C WINCH 6 alkyl group isobutyl), Ashiru groups (e.g. formyl, Acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.
  • lower alkyl e.g. methylation, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, C WINCH 6 alkyl group isobutyl
  • Ashiru groups e.g. formyl, Acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.
  • a hydroxyl group can be mentioned, as preferable examples of R 'are hydrogen, lower alkyl groups (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, etc.
  • An optionally substituted amino group eg, one or two identical or different lower alkyl groups (eg, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) or an acyl group (eg, formyl, Amino group, hydrazino group, 5- or 6-membered cyclic amino group which may be substituted with C 6 alkanol such as acetyl, propionyl, pivaloyl, benzoyl, etc.
  • an optionally substituted amino group eg, one or two identical or different lower alkyl groups (eg, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) or an acyl group (eg, formyl, Amino group, hydrazino group, 5- or 6-membered cyclic amino group which may be substituted with C 6 alkanol
  • a hydroxyl group e.g. methoxy, ethoxy, Purobokishi, isoproterenol epoxy, butoxy, isobutoxy, etc. ( ⁇ _ 6 alkoxy group), a mercapto group, lower alkylthio group (e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio Chio, Puchiruchio, C _ e alkylthio group such Isopuchiruchio) and the like. in the above formulas, is preferably hydrogen.
  • R ′ is preferably hydrogen, a lower alkyl group or an optionally substituted amino group, and particularly preferably a lower alkyl group or an optionally substituted amino group.
  • An amino group is preferable, and an amino group which may be substituted (preferably, an amino group which may be substituted with C 4 alkyl) is particularly preferable.
  • nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” as (3), at least a nitrogen atom other than a carbon atom as an atom (ring atom) constituting a ring system is used.
  • An aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 (preferably 1 to 3) and may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom; And an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include, for example, pyrrolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl (1H-imidazolyl, 1H-imidazolyl-4-yl, etc.) , Pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furzanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3 , 4-Asiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl (1,2,4-1, liazolyl 1-yl, 1,2,4-triazolyl-4-yl, etc.), tetrazolyl And aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups such as pyridyl (2-, 3- or 4-pyridyl), pyridazin
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include partially reduced forms of the above-mentioned “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” (eg, imidazolinyl, tetrahydropyrimidel, etc.), as well as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl ( 2-, 3- or 4-pibelidyl), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl (such as 1-piperazinyl), homopiperazinyl, and the like. Among them, a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group is preferable.
  • the same substituents as those described above for the “heterocyclic group” for R 1 can be used. Further, the nitrogen atom constituting the nitrogen-containing heterocyclic group may be oxidized. Further, the substituents of the “nitrogen-containing heterocyclic group” may be bonded to each other to form a ring (eg, a benzene ring or the like).
  • an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group and the like are preferable, and especially an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group. Are preferred.
  • R 3 and R 4 are preferably bonded to each other to form a ring together with adjacent carbon atoms, and such a cyclic group may be substituted, and is preferably a cyclic group having a substituent.
  • substituent those similar to the aforementioned substituents of R 3 and R 4 are used.
  • cyclic group examples include a monovalent or divalent cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group (preferably a heterocyclic group).
  • hydrocarbon group as the “cyclic group” includes a saturated or unsaturated cyclic monovalent or divalent hydrocarbon group.
  • cyclic saturated hydrocarbon group a cycloalkyl group (e.g., consequent opening, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru, C 3 _ 9 cycloalkyl such cyclononyl, preferably, C 5 - 7 cycloalkyl, more preferably a hexyl etc.) and the like cyclohexane.
  • a cycloalkyl group e.g., consequent opening, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru
  • C 3 _ 9 cycloalkyl such cyclononyl, preferably, C 5 - 7 cycloalkyl, more preferably a hexyl etc.
  • unsaturated cyclic hydrocarbon groups include cycloalkenyl groups (for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-1-ynole, 3- cyclohexene - 1 one I le, 1-cyclobutene one 1-I le, -1-cyclopentene one 1-I le, etc.
  • the aforementioned “saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group” is converted from any carbon atom having a bond to water. A group formed by removing one elementary atom.
  • heterocyclic group as the “cyclic group” includes, as atoms (ring atoms) constituting a ring system, one to three heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. (Preferably 1 or 2) at least 1 (preferably not 1) And more preferably 1 or 2) and a 5- or 6-membered divalent saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • non-aromatic heterocyclic group for example, a 5- to 6-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, etc. And a heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • divalent heterocyclic group as the “cyclic group” include a group formed by adding one bond to any atom having the above-mentioned “non-aromatic heterocyclic group”. Is mentioned.
  • piperidine which may be substituted is preferable.
  • X 2 represents a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted diamino group (preferably a bond), and ⁇ represents an optionally substituted chain hydrocarbon.
  • Z represents (1) an amino group which may be substituted, (2) an imidoyl group which may be substituted, or (3) a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted. Or a group represented by the formula:
  • X 2 represents a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted diamino group (preferably a bond)
  • A represents a cyclic group which may be substituted
  • Z represents (1) an amino group which may be substituted, (2) an imidoyl group which may be substituted, or (3) a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
  • the “chain hydrocarbon group” in the “optionally substituted chain hydrocarbon group” represented by Y the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 Or a divalent or branched chain formed by removing one or two hydrogen atoms from one carbon atom in the "linear or branched (preferably linear) aliphatic hydrocarbon group”
  • an optionally substituted alkylene group e.g., the same as the “optionally substituted alkylene group” represented by X 1 and X 2 described below
  • the formula CH - (CH 2) k -. wherein, k, is an integer of 0-5] a group represented by the Is mentioned.
  • an optionally substituted lower alkyl group such as the same as the above-mentioned “optionally substituted lower alkyl group” as a substituent of the “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group”
  • an optionally substituted rubamoyl group [the above-mentioned “substituted And the like as the “optionally substituted carbamoyl group” as a substituent of the “optionally divalent nitrogen-containing heterocyclic group”, preferably a carbamoyl group, N-mono-lower (( ⁇ _ 6) alkyl force Luba Yl group, N, N
  • Examples of the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by A include a divalent or trivalent cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group (preferably a heterocyclic group).
  • Examples of the “hydrocarbon group” as the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by A include a saturated or unsaturated cyclic divalent or trivalent hydrocarbon group.
  • Examples of the cyclic divalent saturated hydrocarbon group a cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Shikurohepu chill, Shikurookuchiru, C 3, such as cyclononyl - 9 cycloalkyl, preferably ,
  • group e.g., c 5 _ 7 cycloalkylene, preferably 1, such as xylene to 4-cyclopropyl
  • the unsaturated cyclic divalent hydrocarbon group is a cycloalkenyl group (for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-1). one I le, 3-cyclopropyl hexene one 1-I le, 1 Shikurobuten one 1-I le, etc.
  • C 3 _ 6 cycloalkenyl groups such as 1-cyclopentene one 1-I le), cycloalkadienyl groups (e.g. C4-16 cycloalkadienyl groups such as, 2,4-cyclohexene.
  • ⁇ Li Ichiru group e.g., phenyl, C 6, such as naphthyl Le - like 1 0 Ariru group, preferably, any position (preferably such as phenyl), different carbon atoms, more preferably, farthest Removed one hydrogen atom Among them, phenylene are preferred, especially, 1, 4-phenylene is preferred.
  • C 5 _ 7 cycloalkylene preferably xylene to 1, 4 Shikuro
  • phenylene ' preferably, 1, 4 one phenylene, etc.
  • the “saturated or unsaturated cyclic trivalent hydrocarbon group” is as described above.
  • examples of the group include a “saturated or unsaturated cyclic divalent hydrocarbon group” formed by removing one hydrogen atom from any carbon atom having a bond.
  • the “divalent heterocyclic group” as the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by A as the atoms (ring atoms) constituting the ring system, in addition to carbon atoms, oxygen 5 to 6 members containing at least 1 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms And a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • divalent aromatic heterocyclic group examples include, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole 1,2,5-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole, 1,3 5-membered aromatic heterocycles such as, 4-thiadiazole, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, and, for example, pyridine, pyridazine, pyrimidine, 1,2 ,,, It is obtained by removing two hydrogen atoms from two different ring atoms (at least one of which is a carbon atom) such as a 6-membered aromatic heterocycle such as 4-triazine and 1,3,5-triazine. And other di
  • divalent non-aromatic heterocyclic group examples include 5- to 6-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) groups such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, and piperazin.
  • Divalent groups obtained by removing two hydrogen atoms from two different ring atoms (at least one of which is a carbon atom) such as a non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) And the like.
  • the above “divalent non-aromatic heterocyclic group” has a bond Examples include a group formed by adding one bond to a carbon atom.
  • A is preferably phenylene which may be substituted, piperidine which may be substituted and the like.
  • Z is (1) an optionally substituted amino group, (2) And (3) a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted amino group” represented by Z include the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 described above. But the two substituents may combine with the nitrogen atom to form a cyclic amino group.
  • examples of the cyclic amino group include 1-azetidinyl, Pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and a lower alkyl group at the 4-position (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • aralkyl group e.g. benzyl, C 7 such as phenethyl - like 1 D Ararukiru group
  • Ariru group e.g. phenyl, 1 one naphthyl, C 6 2-naphthyl and the like -.
  • E ⁇ Lumpur group 3-8 membered or 1 Piperajiniru like have a like (rather preferably is mentioned and cyclic Amino the 5-6 membered), such cyclic amino group, the above was R 1 It may have the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted hydrocarbon group” shown.
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' as a substituent in the ⁇ amino group substituted by an optionally substituted hydrocarbon group '' represented by Z is ⁇
  • the ⁇ optionally substituted amino group '' represented by Z forms an amino group substituted by the ⁇ optionally substituted imidoyl group '' represented by Z described below.
  • N (R '') — C (R ') N-R''' wherein R '' represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group; '' Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted hydrocarbon group, or an acyl group derived from a carboxylic acid, and R '' represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group.
  • An carboxylic acid-derived acyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted mel group A capto group or an optionally substituted hydroxyl group] are also included in the “optionally substituted amino group” represented by Z.
  • ⁇ carboxylic acid-derived acyl group '' represented by R ′ ′′ ′ for example, as the substituent which the aforementioned ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 may have The same ones as the “carboxylic acid-derived acyl group” can be mentioned, but the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R 1 is, for example, a group represented by the formula COOR ′ ′′ ′′ wherein R ′ ′′ ′′ is substituted And a carboxyl group which may be esterified, such as a group represented by the following formula:
  • Poniru group e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni le, etc. isopropoxyphenyl Cal Poniru
  • ⁇ - 6 alk noisy Ruo Kishi alkoxy Ichiriki Ruponiru group e.g., pivaloyl I Ruo carboxymethyl methoxy Cal Poni le, 1 i (Asetokishi) ethoxycarbonyl, Asetokishi tert-butoxycarbonyl, etc.
  • alkoxy-carbonyl- 1-6- alkoxycarbonyl group eg, ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl, etc.
  • 5-alkyl-1-oxo-dioxolene-4-yl-6-alkoxy —Capillonyl groups eg, 5-methyl-2-oxo-dioxo-l-41-methoxycarbonyl
  • the “optionally substituted amino group” represented by Z may be, for example, an amino group, a C 6 ⁇ 0 aryl group (preferably phenyl), etc.
  • Good mono- or di-lower (peto 6 ) alkylamino groups eg methylamino, ethylamino, benzylmethylamino, dimethylamino, getylamino, diisobutylamino, diisopropylamino, N-ethyl-1-butylamino, benzylmethylamino) Mino, etc.
  • N (R, ')-C (R,) N-R'"
  • R"' is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted (preferably, hydrogen Represents an atom or a lower (C ⁇ e) alkyl group)
  • R '"" represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted hydrocarbon group represents an
  • alkylamino group for example, guanidino group, formimidoylamino group, acetimidoylamino group, etc.
  • 5- to 6-membered cyclic amino group for example, piperidino group, etc.
  • R ′ may be an optionally substituted amino group (preferably amino, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, acetylamino,
  • the “optionally substituted imidoyl group” represented by Z forms an optionally substituted amidino group.
  • Specific examples of such an amidino group which may be substituted include one or two lower (C- 6 ) alkyl groups, lower (C- 6 ) alkanol groups, and benzoyl groups.
  • R ''' is hydrogen, lower alkyl (e.g. methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, C physician 6 alkyl le groups isobutyl), Ashiru groups (e.g. formyl, Asechiru , Propionyl, vivaloyl, etc.
  • lower alkyl e.g. methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, C physician 6 alkyl le groups isobutyl
  • Ashiru groups e.g. formyl, Asechiru , Propionyl, vivaloyl, etc.
  • R ′ are hydrogen, lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.). 6 alkyl groups), an optionally substituted amino group (eg, 1 to 2 identical or different lower alkyl groups (eg, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) or an acyl group (For example, formyl , Acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.
  • lower alkylthio e.g. methylthio, Echiruchio, propylthio, I Sopuropiruchio ,
  • R ′ ′′ ′ hydrogen is preferable.
  • R ′ is preferably hydrogen, a lower alkyl group or an amino group which may be substituted, and among them, a lower alkyl group or an amino group which may be substituted is preferable.
  • An amino group (preferably an amino optionally substituted with C 4 alkyl) is preferred.
  • nitrogen-containing heterocyclic group in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as an atom (ring atom) constituting a ring system is used. (Preferably 1 to 3) aromatic nitrogen-containing cyclic groups which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms and sulfur atoms, and saturated or unsaturated non-aromatics Group-containing nitrogen-containing heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
  • aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include, for example, pyrrolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl (1H-imidazole 111-yl, 1H-imidazo-l 4-yl, etc.), pyrazolyl, 1 , 2,3-oxosaziazolyl, 1,2,4-oxodiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl (1,2,4-triazolyl-111, 1,2,4-triazolyl-4-yl, etc.), tetrazolyl, pyridyl (2-, 3- or 4-pyridyl), pyridazinyl, pyri.midinyl, etc.
  • non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group examples include partially reduced forms of the above-mentioned “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” (eg, imidazolinyl, tetrahydropyrimidel, etc.), as well as, for example, azetidinyl, Mouth V-dinyl, piperidyl (2-, 3- or 4-piperidyl), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl (1-piperazinyl, etc.), homopiperazinyl, etc., among which 5- to 6-membered non-aromatics Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups are preferred.
  • substituents for the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z those similar to the substituents for the “heterocyclic group” represented by R 1 described above are used. Also forms a nitrogen-containing heterocyclic group Nitrogen atoms may be oxidized. Further, the substituents of the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z may combine with each other to form a ring (eg, a benzene ring or the like).
  • Z is preferably a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, and particularly preferably an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5 or R 5 ′ is the same as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above.
  • R 5 is preferably unsubstituted at the ⁇ -position, and a group represented by R 5 ′ —CH 2 — [R 5 ′ is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group That is, it is preferably a group formed by adding a methylene group to R 5 ′.
  • R 5 optionally substituted lower (Ji alkyl group, an optionally substituted lower (c 2 - 4) an alkenyl group is preferable, also optionally substituted lower (C 4) alkyl group such as There further preferred R 5 'is a hydrogen atom, substituted There may lower even.. ( ⁇ - 4) alkyl group, an optionally substituted lower (C 2 - 4) such as an alkenyl group are preferable ,, More preferred are a hydrogen atom and an optionally substituted lower (C ⁇ 4 ) alkyl group.
  • Optionally substituted hydrocarbon group “optionally substituted lower ((: 4 ) alkyl group”) and “optionally substituted lower (C 2 _) represented by R 5 or R 5 ′ 4 )
  • the substituent which the “alkenyl group” may have is a substituent which may be possessed by the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 described above.
  • the same groups as the above groups can be mentioned, and among them, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an optionally esterified carboxyl group and the like are preferably used.
  • R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and among them, an optionally substituted hydrocarbon group is preferable.
  • the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 6 the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 can be mentioned.
  • atom or C 2 - 4 alkenyl which may be Ariru substituted with (. good Mashiku is phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl and the like 6 _ 14 Ariru group) are preferable.
  • ⁇ The ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 6 includes the same as the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 1 described above.
  • the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 7 includes the same as the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above. , which may be inter alia substituted ( ⁇ _ 4 lower alkyl group is preferred in the formula, the "protecting group of the Amino group” represented by R 8, for example, formyl group, C u alkyl -. power Ruponiru group (e.g.
  • C u alkyl chromatography alkylsulfonyl group C ⁇ 6 alkoxy -. group (e.g., methoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert- butyl O butoxycarbonyl group, etc.), 0 6 _ Ararukiruokishi carbonyl group (e.g., base Nji Ruo alkoxycarbonyl group), C 2 _ 6 alkenyl over carbonitrile el groups (e.g.
  • Lil O alkoxycarbonyl, etc. C 6 - 1 0 ⁇ Li one Rukaruponiru group ( In example phenylene Rukaruponiru, naphthylcarbonyl), C 6 _ 1 0 ⁇ reel sulfonyl group (e.g., phenylalanine sulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.), C
  • Ararukiru Ichiriki Ruponiru group e.g. downy Njirukaruponiru etc.
  • C bets 6 alkyl Le group e.g. methyl, etc.
  • C 7 _ 1 8 7 aralkyl group e.g. benzyl, Jifuenirume -. Chill, trityl, full Orenylmethyloxycarbonyl
  • substituents such as a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and a nitro group at a substitutable position.
  • the “protecting group for an amino group” represented by R 8 is preferably a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a fluorenylmethyloxycarbonyl group, a C 6 alkyloxy group.
  • a carbonyl group eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.
  • an aralkyl group eg, benzyl, diphenylmethyl, trityl group, etc.
  • benzyloxycarbonyl group e.g., an aryloxycarbyl group
  • Aralkyl tombs e.g, benzyl, diphenylmethyl, trityl, etc.
  • ⁇ optionally substituted alkylene group '' represented by X 1 and X 2 Definitive as the "alkylene group", for example, methylene, ethylene, propylene, blanking styrene, straight-chain lower (C ⁇ 6) alkylene and the like, such as pentylene, among which methylene, ethylene, etc. ( ⁇ _ 4 alkylene or the like are preferable
  • the substituent of the “alkylene group” include an optionally substituted lower alkyl group [optionally substituted as a substituent of the “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group”.
  • lower alkyl groups for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, etc.
  • 6 alkyl, etc.)] substituted optionally may force be Rubamoiru group, as a substituent of the [pre-marked with "two optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group", " Such conversion is good force Rubamoiru group optionally "and the like, preferably, the force Rubamoi Le group, N- mono-lower (() alkyl force Rubamoiru group, N, N- di-lower (Ji DOO 6) alkyl force Rubamoiru Group, etc.), a cyano group, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydroxyl group, a carboxyl group which may be esterified (the above-mentioned optionally substituted
  • the “optionally substituted imino group” represented by X 1 and X 2 is represented, for example, by the formula —N (R 9 ) —wherein R 9 represents a hydrogen atom or a substituent. R 9 is preferably a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, or the like.
  • the durazone derivative (compound I, VI I) is reacted with a polanamine complex
  • the “poranamine complex having a melting point of 25 ° C. or more” used has a melting point of 25 ° C. or more (preferably, a melting point of 30 ° C. or more)
  • Polamine complex in the solid state at room temperature (15 to 25 ° C) such as porane ⁇ ( 4- alkylamine complex, porane ⁇ dimethylamine complex such as porane ⁇ tributylamine complex, etc.
  • Polan di C w alkylamine complexes etc. Pollan 'trimethylamine Pollen tri alkylamine emissions complexes such as complexes, Pollan-Echirenjiamin complex, borane-dimethyl ⁇ amino pyridine complex, Pollan-4 one-methylmorpholine complex, Pollan-4 monounsaturated Enyl morpholine complexes, porane 2,6-lutidine complexes, among which porane dimethylamine complex, porane '' A trimethylamine complex and a porane tributylamine complex are preferably used, and these polamine amine complexes may be dispersed or dissolved in the reaction solvent.
  • the hydrazine derivative (compound I, VI I) or the hydrazine derivative (compound ⁇ ) is reacted with a “combination of a borohydride complex compound and a carboxylic acid” or a “triacyloxyborohydride complex compound” to form a hydrazine derivative (compound ⁇ ⁇ ).
  • borohydride complex compounds used in the method for producing borohydride, metal borohydride, alkali metal borohydride, alkaline earth metal borohydride, quaternary ammonium borohydride
  • metal borohydride alkali metal borohydride
  • alkaline earth metal borohydride alkaline earth metal borohydride
  • quaternary ammonium borohydride sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, calcium borohydride, barium borohydride, etc., as well as sodium borohydride and alkali (earth) metal salts
  • R 5 ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • R 5 ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted
  • a preferable example is an aliphatic carboxylic acid which may be substituted.
  • alkyl-carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid, C 6 ⁇ .
  • Halogenated C. alkyl alkyl carboxylic acids such as cycloalkyl monoacetic acid, chloroacetic acid, bromoacetic acid, and trifluoroacetic acid. , Halogenated C .
  • Cycloalkyl Ichiriki carboxylic acid wherein single amino acid wherein the nitrogen atom is protected, such as benzyl O alkoxycarbonyl Dali Singh [, as the protective group for the nitrogen atom, the "protecting group for the nitrogen atom" represented by R 8 will be described later And the like)), and optionally substituted aromatic carboxylic acids (eg, benzoic acid, picolinic acid, furan carboxylic acid, etc.).
  • aromatic carboxylic acids eg, benzoic acid, picolinic acid, furan carboxylic acid, etc.
  • aliphatic carboxylic acids which may be substituted Is preferably used.
  • the substituent R 5 ′ in the resulting compound represents methyl and ethyl, respectively.
  • triacyloxyborohydride complex compound a compound obtained by reacting the above borohydride complex compound with 3 equivalents of a carboxylic acid (for example, the same as the above carboxylic acid, preferably an aliphatic carboxylic acid, etc.)
  • carboxylic acid for example, the same as the above carboxylic acid, preferably an aliphatic carboxylic acid, etc.
  • examples thereof include sodium triformyloxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium tribenzoyloxyborohydride, and the like.
  • the substituent R 5 ′ represents methyl and ethyl, respectively.
  • borohydride complex compound When a “combination of a borohydride complex compound and a carboxylic acid” is used as a reducing agent, the borohydride complex compound used and the carboxylic acid react in the reaction system, and a part or all of them react.
  • a “triacyloxyborohydride complex compound” may be formed.
  • a hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XI II, XIV) and a carbonyl compound (compound V) are reacted in the presence of a "reducing agent" to form a hydrazine derivative (compounds III, ⁇ ⁇ ', XI, XI ', XI I , XI I '), the "reducing agent" used is the above-mentioned "poranamine complex having a melting point of 25 ° C or more", "combination of borohydride complex compound and carboxylic acid” or "triacyroxy acid".
  • borohydride complex compounds such as lithium aluminum hydride, trimethoxylithium aluminum hydride, tree tert-butoxylithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, hydrogen Sodium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, triacetoxyborohydride
  • Metal hydride compounds such as lithium, lithium borohydride and lithium triethylborohydride are also preferably used. Further, a catalytic reduction method using a catalyst may be used.
  • Such a catalyst examples include palladium catalysts such as palladium black, palladium carbon, palladium-silica gel, and palladium barium sulfate; platinum catalysts such as platinum oxide, platinum carbon, and platinum black; rhodium catalysts such as rhodium carbon and rhodium alumina; ruthenium oxide
  • palladium catalysts such as palladium black, palladium carbon, palladium-silica gel, and palladium barium sulfate
  • platinum catalysts such as platinum oxide, platinum carbon, and platinum black
  • rhodium catalysts such as rhodium carbon and rhodium alumina
  • ruthenium oxide The reaction is carried out in a hydrogen atmosphere using a ruthenium catalyst such as ruthenium carbon or Raney nickel.
  • the method for deprotection of the ⁇ protecting group for an amino group '' represented by R 8 is a method known per se or a method analogous thereto, for example, a method using an acid, a base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate or the like Are used.
  • a preferred method of “deprotection” is a reduction method which can be performed simultaneously with the reduction of the double bond in the ring of compound VI, VIII, XI, ⁇ .
  • a preferable reduction method is a method of reacting hydrogen or a hydrogen donor (formic acid and a salt thereof, cyclohexene, sodium hypophosphite, saturated hydrazine, etc.) in the presence of a catalyst.
  • the aforementioned “reducing agent” catalyst is used.
  • Particularly preferred is a method in which formic acid or a salt thereof is used as a hydrogen donor. This method does not require a special reactor, and is industrially advantageous.
  • a solvent used is not particularly limited as long as the reaction is not affected. No restrictions.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, getyl ether, diisopropyl ether and tributyl methyl ester Ethers such as ter, tetrahydrofuran, aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol Alcohol, such as phenol, 2-methyl-1-propanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ - Examples include amides such as methylpiperidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, dimethylimidazolidinone
  • the amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times, preferably 5 to 30 times, particularly preferably 5 to 20 times the weight of the hydrazone derivative (compounds I, IV, VII). .
  • the amount of the polanamine complex used is 0.34 to 10 times, preferably 0.5 to 7 times, particularly preferably 0.1 to 10 times the mol of the hydrazone derivative (compound 1, 1 V, VII). It is 5 to 3 times the mole.
  • the reaction with the polanamine complex is preferably performed in the presence of an acid.
  • an acid is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but hydrochloric acid, hydrobromic acid, oxalic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • inorganic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid.
  • the amount of these acids to be used is 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, particularly preferably 2 to 4 moles, per mole of the hydrazone derivative (compounds I, IV, VII).
  • the reaction temperature with the polanamine complex is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 1 to 100 hours. 550 hours, particularly preferably 1-25 hours.
  • a hydrazine derivative (compound I, VI I) or a hydrazine derivative (compound II) is reacted with a combination of a borohydride complex and a carboxylic acid or a triacyloxyborohydride complex to form a hydrazine derivative (compounds ⁇ ,, ⁇ ').
  • the solvent used may be carboxylic acid itself as a raw material, and is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and may be mixed with the same solvent as in Production method 1. .
  • the amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times, preferably 5 to 30 times, more preferably 5 to 50 times the weight of the hydrazone derivative (compounds I and VII) or the hydrazine derivative (compound II). 20 times the weight.
  • the amount of the borohydride complex compound or triacyloxyborohydride complex compound used is 1 to 20 times that of the hydrazone derivative (compound I, VII) or the hydrazine derivative (compound ⁇ ).
  • the molar amount is preferably 1 to 15 times, particularly preferably 1 to 10 times.
  • the amount of the carboxylic acid used is 3 to 200 times, preferably 3 to 150 times, the molar amount of the hydrazone derivative (the compound I or VI I) or the hydrazine derivative (the compound II).
  • the molar amount is twice, particularly preferably 3 to 30 times.
  • the reaction temperature of the borohydride complex compound with the combination of the fatty acid or the triacyloxyborohydride complex compound is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, and particularly preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is generally 1 to 50 hours, preferably 1 to 25 hours, particularly preferably 1 to 10 hours.
  • a hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XI II, XIV) is reacted with a carbonyl compound (compound V) in the presence of a reducing agent to give a hydrazine derivative (compounds III, III', XI, ⁇ ', XI I, ⁇ ⁇ )
  • the solvent used in the method for producing is not particularly limited, as long as it does not affect the reaction, and the same solvent as used in the above-mentioned production method 1 or 2 is used.
  • the amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times by weight, preferably 5 to 30 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight, relative to the hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XIII, XIV). It is twice.
  • the amount of the carbonyl compound (compound V) used is 0.34 to 10 times, preferably 0.5 to 7 times the amount of the hydrazine derivative (compounds IV, IV ′, XIII, XIV). And particularly preferably 0.5 to 3 moles.
  • the amount of the reducing agent such as a polanamine complex used is 0.34 to 10 times, preferably 0.5 to 7 times the amount of the hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XIII, XIV). And particularly preferably 0.5 to 3 moles.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of an acid.
  • an acid is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include hydrochloric acid, hydrobromic acid, oxalic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
  • Inorganic acids and organic acids such as methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid are used.
  • the use of these acids The amount is 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, particularly preferably 1 to 4 moles relative to the hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XIII, XIV).
  • the reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is generally 1 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours. Particularly preferred is 1 to 25 hours.
  • the solvent used is not particularly limited as long as the reaction is not affected.
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile are used.
  • the amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times, preferably 5 to 30 times, particularly preferably 5 to 20 times the weight of the hydrazine derivative (compound VI).
  • the amount of the carbonyl compound (compound V) used is 1 to 10 moles, preferably 1 to 7 moles, and particularly preferably 1 to 3 moles relative to the hydrazine derivative (compound VI).
  • This reaction is preferably performed in the presence of an acid.
  • an acid is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
  • Inorganic acids and organic acids such as methanesulfonic acid, p'-toluenesulfonic acid, acids, propionic acid and trifluoroacetic acid are used.
  • the amount of these acids to be used is 1 to 0 mol, preferably 1 to 5 mol, particularly preferably 1 to 4 mol, per mol of the hydrazone derivative (compound IV).
  • the reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 1 to 40 hours, particularly preferably. 'Is 1-30 hours.
  • the hydrazine derivative (compounds VI, VI II, XI, ⁇ ) is reduced and deprotected with formic acid or a salt thereof, and then a halide such as sulfonyl chloride (compound I »[in the compound of formula IX, Examples of the halogen atom represented include fluorine, chlorine, and bromine, and chlorine is preferably used.)
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Besides the same, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and ketones such as acetone and 2-butaneone are used.
  • the amount of the solvent used in the reduction and deprotection and the subsequent reaction with a halide such as a sulfonyl chloride is 5 to 50 times the weight of the hydrazine derivative (Compound VI, VI II, XI, XI '). It is preferably 5 to 30 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight.
  • the amount of formic acid or a salt thereof used in the reduction and deprotection reactions is 1 to 10 times, preferably 1 to 7 times, the mol of the hydrazine derivative (compounds VI, VI ⁇ , XI, ⁇ ), particularly 1 to 7 times. Preferably it is 1 to 3 moles.
  • the reduction and deprotection reactions are preferably performed in the presence of a catalyst.
  • a catalyst include palladium catalysts such as palladium black, palladium carbon, palladium-silica gel, and barium palladium monosulfate; platinum oxide; platinum carbon;
  • a platinum catalyst such as Rhodium catalyst such as rhodium carbon and rhodium alumina, a ruthenium catalyst such as ruthenium oxide and ruthenium carbon, and Raney nickel are used.
  • the amount of these catalysts used is about 0.0001 to about 2 mol, preferably about 0.001 to about 1 mol, based on the hydrazine derivative (compounds VI, VIII, XI, ⁇ ). Is a mole.
  • the temperature in the reduction and deprotection reactions is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 50 hours, preferably 1 to 25 hours. Hours, particularly preferably 1 to 10 hours.
  • the reaction with a halide such as sulfonyl chloride may be performed in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxy.
  • Metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms such as lithium, tert-butoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, carboxyl-iert-butoxide, for example, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, Inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate, such as triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, Tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, ⁇ -collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine are used.
  • lithium hydroxide potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate
  • Inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate
  • the amount of the base to be used is 1 to 100 times, preferably 1 to 50 times, more preferably 1 to 100 times the mol of the hydrazine derivative (the hydrazine compound ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ '). It is 10-fold molar.
  • the temperature in the reaction with an octogenide such as sulfonyl chloride is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 0 to 50 ° C, and the reaction time is usually It is 1 to 50 hours, preferably 1 to 25 hours, particularly preferably 1 to 10 hours.
  • the starting compounds I, IV, IV, V, VI, IX, and XI II used in the above Production Methods 1 to 5 can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the formula (vr) for compound (vr), the formula
  • n 1 or 2
  • m 2 or 3
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom, and a salt thereof and a halide (compound IX) such as sulfonyl chloride.
  • compound IX a halide
  • n 1 or 2
  • m 2 or 3
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom, and a salt thereof and a halide (compound IX) such as sulfonyl chloride.
  • compound IX such as sulfonyl chloride
  • O-diphenylphosphinyl N-alkylhydroxylamine can be produced by reacting 0-diphenylphosphinic chloride or the like with N-alkylhydroxylamine.
  • the compound When the compound is obtained in a free state by each of the above-mentioned reactions of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when the compound is obtained as a salt, a free form or another salt is obtained according to a conventional method. Can also be converted to
  • Compounds II, III, ⁇ , ⁇ , ⁇ , and ⁇ ⁇ ⁇ thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a method known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. Isolation and purification can be performed by using means such as chromatography.
  • the salts of compounds II, III, ⁇ ′, ⁇ , ⁇ , ⁇ ′ may be prepared by adding a mineral acid or an organic acid to the compounds ⁇ , III, III ′, X, XII, XII ′ according to a method known per se. It can be manufactured by such means.
  • Compounds II, III, ⁇ ′, ⁇ , ⁇ , ⁇ and salts thereof may be hydrates, and both hydrates and non-hydrates are included in the scope of the present invention. It is.
  • the compounds II, III, ⁇ , ⁇ , XII, ⁇ obtained by the production method of the present invention are useful, for example, as pharmaceuticals, agricultural chemicals, foods, cosmetics, chemicals or intermediates thereof.
  • the compound having the group represented by is safe, low-toxic, inhibits FXa, and has an anticoagulant effect.
  • Deep vein thrombosis peripheral vascular disease, adult respiratory distress syndrome, chronic kidney disease (eg, dysuria nephropathy, chronic glomerulonephritis, Ig A nephropathy, etc.), diabetic circulatory disorders, pain, nerves, etc. : Thrombocytopenia due to dialysis, thrombocytopenia during major surgery, arteriosclerosis, cancer metastasis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or pancreatic intravascular coagulation syndrome (DIC) occurring in patients with inflammation and cancer, transplant rejection Various organ failures caused by reaction, organ protection or functional improvement at the time of transplantation, shock or progression of DIC (for example, lung failure, liver failure, renal failure, heart failure)
  • N-benzyloxycarbonyldaricin 100 g, 478 g 1
  • 2,2-diethoxyshetilamine 76.4 g, 574 ol
  • ethyl acetate 800 mL
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride under ice-cooling.
  • Salt 110 g, 574 mmol
  • ethyl acetate 200 mL
  • 1N-hydrochloric acid 500 mL was added to separate the layers, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (500 mL ⁇ 2).
  • reaction solution was transferred to a 300 ml eggplant-shaped flask, and separated by adding water (40 ml), a 2N-sodium hydroxide aqueous solution (200 ml) and tetrahydrofuran (40 ml).
  • the aqueous layer was extracted with tetrahydrofuran / ethyl acetate (1: 1, 40 ml + 20 ml), and the organic layers were combined, washed with city water (100 ml ⁇ 2), and then concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was transferred to a 100-ml eggplant-type corben, and city water (10 ml) and 2N-sodium hydroxide (75 ml) were added to precipitate a solid. After stirring under ice cooling, the crystals were collected by filtration and sprinkled and washed with city water. The crude product was washed with methanol (2.75 ml) under heating and reflux, and the crystals were cooled on ice and collected by filtration, dried at 40 ° C under reduced pressure, and dried under reduced pressure at 40 ° C. Thus, ethyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino ⁇ -2-piperazinone (400 mg) was obtained. (76% yield)
  • a polan-dimethylamine complex (298 mg, 5.06 t ol) was added with stirring under ice-cooling, followed by a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (3.50 ml, 14.2 nether ol). After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction was carried out at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (20 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with city water (20 ml) and 0.25 N hydrochloric acid (20 ml).
  • a polan-dimethylamine complex (5.24 g, 89 mL) was added, and a solution of concentrated hydrochloric acid in methanol-denatured ethanol (1Z3 dilution, lllml, 445 m fflol) was added in 10 minutes. The mixture was stirred for 1 hour. After stirring at room temperature for about 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (800 mL) was extracted with concentrated water (800 mL ⁇ 2).
  • Tetrahydrofuran (iOml) was added to the concentrated residue, and sodium borohydride (1.53 g, 40.4 mol) was added thereto under ice-cooling in a nitrogen stream, and formic acid (10 ml) was further added dropwise.
  • 1N-hydrochloric acid 40 ml
  • ethyl acetate 20 ml
  • 1N-hydrochloric acid 10 ml ⁇ 4
  • the aqueous layers were combined, a 4N-7K aqueous sodium oxide solution (120 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 ml ⁇ 4).
  • the organic layers were combined, washed with city water (100 ml ⁇ 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and dried to give an oil (1.43 g).
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, 50 ml of 1N-hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate (50 ml, 20 ml).
  • the acidic aqueous layer was adjusted to pH 7.0 with a 5N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate (200 ml ⁇ 1 time, 250 ml ⁇ 2 times).
  • the aqueous layer was adjusted to pH 8.7 with a 5N aqueous sodium hydroxide solution, and further extracted with ethyl acetate (150 ml).
  • the ethyl acetate extract layers were combined and washed with water (70 ml ⁇ 3 times).
  • Piperidone form 1_ (4_pyridyl) -4- -piperidone 5.22 g of the above oily residue in 93 ml of dehydrated ethanol in 54 g of ammonium formate L (24.43 awake 01) and 2.33 g of 10% palladium on carbon (containing 50% water) was added thereto, and the mixture was refluxed for 1 hour under a nitrogen stream. The mixture was returned to room temperature and concentrated under reduced pressure.
  • the mixture was concentrated under reduced pressure, 50 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was washed with ethyl acetate (50 ml ⁇ 2 times).
  • the acidic aqueous layer was adjusted to pH 8.0 with 1N-sodium hydroxide.
  • Ethyl acetate extraction was performed (100 ml ⁇ 3 times).
  • the aqueous layer was adjusted to pH 10 with 1H-sodium hydroxide, and further extracted with ethyl acetate (120 ml ⁇ 1).
  • the extracted layers were combined, washed with water (50 ml ⁇ 3 times), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. It was concentrated under reduced pressure to obtain 3.50 g of a pale yellow oil.
  • the oily substance is 4-benziloxycarponyl [1-(4-pyridyl) -4-piberidinylmethylamino] -2, -oxo- 1,2,3,4-tetrahydrovira Jin was confirmed.
  • Table 2 Reaction time and additional raw materials (Table 2)
  • Piperidone 1_ (4-pyridyl) -4-piperidone 3.50 g (7.64 mmol) of the above oil and 93 ml of absolute ethanol were charged, and ammonium formate 1.01 g (16.02 mol) and 10 % Pd-C (50 wet) 1.53g, in a nitrogen stream
  • the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature and removing the catalyst by filtration, the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Tetrahydrofuran (U. 8 ml) was added to the concentrated residue, and sodium borohydride (889 mg, 23.5 t ol) was added while stirring under ice-water cooling in a nitrogen stream, followed by formic acid (11.8 ml). It was dropped in 30 minutes. After stirring for 30 minutes as it was, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours and left overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was added to city water (10 ml) and 4N-sodium hydroxide aqueous solution (60 ml).
  • This oil is 1 H-band R with 4-benzyloxycarbonyl-1- (1- (4-pyridyl) -4-piperidinylmethylamino) -2-oxo--1,2,3,4- It was confirmed to be tetrahydropyrazine.
  • Ethanol, ammonium formate 1.39 g (22.Ommol) and 10% palladium-carbon (containing 50 water) 1.05 g were added to 4.38 g of the above oily residue, and heated under a nitrogen stream for 1 hour and 20 minutes. Refluxed. After returning to room temperature, the catalyst was removed by filtration, washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction was performed for 6 days. After completion of the reaction, water (15 ml) and 4N-sodium hydroxide aqueous solution a5 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted four times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed once with city water, and then concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethanol (3 ml) while heating under reflux, stirred under ice-cooling, and the crystals were collected by filtration, dried at 40 ° C under reduced pressure, and dried under 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1-(2
  • a 100 ml eggplant-shaped flask is charged with 3- (3,4-dimethoxybenzylideneamino) -2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-one (634 mg, 2.14 mmol'l) and acetic acid (8 ml), and a nitrogen gas stream is supplied.
  • sodium triacetoxyborohydride (4.54 g, 21.4 mmol) was slowly added.
  • sodium triacetoxyborohydride (10.2 g, 48.1 ol) and acetic acid (7 ml) were added.
  • a 100 ml eggplant-shaped flask is charged with nitrogen (3,4-methylenedioxybenzylideneamino) homopiperidine (500 mg, 2.03 IMO1), toluene (5 ml) and sodium borohydride (768 mg, 20.3 mmol) in a nitrogen stream.
  • Formic acid (3 ml) was added dropwise while stirring under ice-water cooling. After stirring for 1 hour as it was, the reaction was allowed to proceed at room temperature for 3 days, and sodium borohydride (386 mg, 10.2 rinse) and formic acid (2.5 ml) were added during the reaction.
  • a 1- (3,4-; no) homopiperidine (500 mg, 2.03 bandol) and acetic acid (10 ml) are charged into a 100-ml eggplant-shaped flask, and sodium triacetoxyborohydride (4.30 g) is stirred in a nitrogen stream at room temperature at room temperature. , 20.3 bandits) and reacted for 33.5 hours.
  • city water (20 ml) and 4N-sodium hydroxide aqueous solution (75 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml ⁇ 3).

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

A process for preparing a hydrazine derivative (II) by reducing a hydrazone derivative (I) with a solid amine-borane complex; [wherein R?1, R2, R3 and R4¿ are each hydrogen, an optionally substituted hydrocarbon group, or the like]. This process makes it possible to prepare hydrazine derivatives useful as drugs, agricultural chemicals, foods, cosmetics, or chemical products, or intermediates of them from easily available raw materials by a convergent route in a few steps under safe conditions through easy handling of reagents and wastes, thus being industrially advantageous.

Description

誘導体の製造法 技術分野  Manufacturing method of derivatives
本発明は、 ヒドラゾン誘導体を還元してヒドラジン誘導体を製造する方法； ヒ ドラジン誘導体をアルキル化する方法；ヒドラゾン誘導体を還元 ·アルキル化し てヒドラジン誘導体を製造する方法；ヒドラジン誘導体をカルボニル化合物によ り還元的アルキル化する方法；ヒドラジン誘導体を還元 ·アルキル化およびカル ポニル化合物により還元的アルキル化反応に付す方法；などに関する。 背景技術  The present invention relates to a method for producing a hydrazine derivative by reducing a hydrazone derivative; a method for alkylating a hydrazine derivative; a method for producing a hydrazine derivative by reducing and alkylating a hydrazone derivative; a method for reducing a hydrazine derivative with a carbonyl compound And a method of subjecting a hydrazine derivative to reductive alkylation and a reductive alkylation reaction with a carbonyl compound. Background art
特願 2000- 17956 (WO00/78747) には、 心筋梗塞、 脳血栓症等の予防及び治療に 有効な、 抗血液凝固剤である FXa阻害薬として、 各種の新規：  Japanese Patent Application No. 2000-17956 (WO00 / 78747) discloses various novel anticoagulant FXa inhibitors that are effective for the prevention and treatment of myocardial infarction, cerebral thrombosis, etc .:
導体が開示されている。 - このァシルヒドラジン誘導体の製造法の一つとして、同じく特願 2000-17956 (W 000/78747)に、ァシルヒドラゾン誘導体のィミン部分の還元により製造する方法 が、 またァシルヒドラジン誘導体のァミン部分をアルキル化する製造法が開示さ れている。 A conductor is disclosed. -One of the methods for producing this acyl hydrazine derivative is described in Japanese Patent Application No. 2000-17956 (W 000/78747), which is a method for producing the acyl hydrazine derivative by reducing the imine moiety. Production methods for alkylating moieties are disclosed.
また、 一般にヒドラジン誘導体の合成法として、 対応するヒドラゾン誘導体を 還元する方法がシンセテイツク コミニュケーシヨン（Synth. Commun. ) , 1979 巻， 49頁， 1979年 （文献 (a) ) に開示されている。  In general, as a method for synthesizing a hydrazine derivative, a method for reducing a corresponding hydrazone derivative is disclosed in Synth. Commun., 1979, 49, 1979 (reference (a)).
また、 一般的なァミンのアルキル化反応として、 水素化ホウ素ナトリウムと力 ルボン酸の組み合わせもしくは水素化トリァシロキシホウ素ナトリゥムによりァ ルキル化する方法が、 ケミカル ソサイエティー レビュー（Chem. Soc. Rev. ) , 27巻, 395頁， 1998年（文献 (b) )、 ケムテック（CHEMTECH) , 1996 (12)巻, 26頁， 1996年 （文献（c) ) およびエンサイクロペディア ォブ リエ一ジェンッ フォ ゥ オーガニック シンセシス (Encyc lopedia of Reagents for Organic Synthe s is) , 7卷， 4649ページ， 1995年、 ジョン ウィリー アンド サンズ刊 （文献 (d) ) に開示されている。 As a general alkylation reaction of amines, a method of alkylating with a combination of sodium borohydride and potassium sulfonic acid or sodium trisiloxyborohydride is described in Chemical Society Review (Chem. Soc. Rev.), 27 Volume, p. 395, 1998 (reference (b)), Chemtech, 1996 (12), p. 26, 1996 (reference (c)), and Encyclopedia Obeliergenfo ゥ Organic Synthesis ( Encyc lopedia of Reagents for Organic Synthes is), Vol. 7, p. 4649, 1995, published by John Willie and Sons. (d)).
また、 フエニルヒドラジン誘導体のフエニル基で置換された窒素を、 水素化ホ ゥ素ナトリゥムとカルボン酸の組み合わせによりアルキル化する方法が、 カナデ イアン ジャーナル ォブ ケミストリー（Can. J. 0^111. ) , 7 6巻， 1 1 8 0頁， 1 9 9 8年 （文献 )） に開示されている。  Also, a method of alkylating nitrogen substituted with a phenyl group of a phenylhydrazine derivative by a combination of sodium borohydride and a carboxylic acid is described in Canadian Journal of Chemistry (Can. J. 0 ^ 111.). , Vol. 76, pp. 118, 1989 (literature)).
また、 ヒドラジン誘導体をカルポニル化合物により還元的アルキル化する方法 が、 テトラへドロン レターズ (Tetrahedron LeU. )， 2 6巻， 2 3 2 1頁， 1 9 7 3年 （文献（f) ) 及びジャーナルォブ メディシナル ケミストリー（L Med. C hem. ) , 3 6巻， 1 6 8 9頁， 1 9 9 3年 （文献 (g) ) にそれぞれ開示されている。 特願 2000-17956 (WO0O/78747) に記載のァシルヒドラジン誘導体の製造法では、 対応するァシルヒドラゾン誘導体を還元しているが、 還元剤として毒性の強い水 素化シァノホウ素ナトリゥムゃ腐食性の強い卜リェチルシランと卜リフルォロ酢 酸の系を使用しており、 工業的製造法に適さず、 また、 明細書記載の他の還元剤 では満足な収率が得られないという問題があつた。  Also, a method for reductive alkylation of a hydrazine derivative with a carbonyl compound is described in Tetrahedron LeU., Vol. 26, pp. 232, pp. 1973 (literature (f)) and Journal of Medicinal. Chemistry (L Med. Chem.), 36, pp. 169, 1993 (reference (g)). According to the method for producing an acylhydrazine derivative described in Japanese Patent Application No. 2000-17956 (WO0O / 78747), the corresponding acylhydrazone derivative is reduced, but the highly toxic hydrogenated cyanoboron sodium as a reducing agent is corrosive. However, it uses a system of triethylsilane and trifluoroacetic acid, which are not suitable for industrial production, and has a problem that a satisfactory yield cannot be obtained with other reducing agents described in the specification.
又、 ァシルヒドラジン誘導体の N-アルキル化による製造法では、 各種アルキル ハラィドにより行われる場合、他に反応性基を有する場合には保護基を必要とし、 製造工程が長くなる問題がある。 一方、 脂肪族アルデヒドとギ酸の組み合わせに よる還元的アルキル化による製造法では、 ホルムアルデヒドによるメチル化のみ が開示されており、 使用できるアルデヒドが限定されるという問題点があった。 更に、上記製造法の原料化合物の一つである 1 -ァミノ- 2 -ピペラジノン誘導体 は工業的に入手しにくい 2—ピペラジノンから製造されるという問題点があった。 一方、 他のヒドラジン誘導体の製造法が記載されている上記公知文献において も、対応するヒドラゾン誘導体を還元しているが、文献 ωでは還元剤としてボラ ン ·ピリジン錯体を使用しており、 ポラン ·ピリジン錯体は室温下で液体の物質 であり、 空気中で不安定なため、 不活性ガス雰囲気下で輸送、 貯蔵する必要があ り、 工業的に不利である。  In addition, in the production method by N-alkylation of an acylhydrazine derivative, a protective group is required when the reaction is carried out with various alkyl halides, and when there is another reactive group, there is a problem that the production process becomes long. On the other hand, in the production method by reductive alkylation using a combination of an aliphatic aldehyde and formic acid, only methylation with formaldehyde is disclosed, and there is a problem that aldehydes that can be used are limited. Further, there is a problem that the 1-amino-2-piperazinone derivative, which is one of the starting compounds in the above-mentioned production method, is produced from 2-piperazinone, which is hardly industrially available. On the other hand, the above-mentioned known literature, which describes a method for producing another hydrazine derivative, also reduces the corresponding hydrazone derivative.However, in the literature ω, a borane-pyridine complex is used as a reducing agent, and Pyridine complexes are liquid at room temperature and unstable in the air, so they must be transported and stored under an inert gas atmosphere, which is industrially disadvantageous.
また、文献 (b) ,文献 (c)，文献 (d)には水素化ホウ素ナトリゥムとカルボン酸の組 み合わせもしくはトリァシロキシ水素化ホウ素ナトリウムにより、 各種アミンが アルキル化されることが記載されているが、 ヒドラジン誘導体のアルキル化ゃヒ ドラゾン誘導体の還元的アルキルィヒについては記載されていない。 References (b), (c) and (d) describe that various amines are alkylated by a combination of sodium borohydride and a carboxylic acid or by sodium triacyloxyborohydride. Is the alkylation of hydrazine derivatives. No reductive alkylation of the drazone derivative is described.
文献（e)にはフエニルヒドラジン誘導体のフエニル基で置換された窒素を、水素 化ホウ素ナ卜リゥムとカルボン酸の組み合わせによりアルキル化する方法が記載 されているが、 ヒドラジン誘導体のアルキル基で置換された窒素ゃヒドラゾン誘 導体のアルキリデン基で置換された窒素が還元的にアルキル化されることは記載 されていない。  Reference (e) describes a method of alkylating nitrogen substituted with a phenyl group of a phenylhydrazine derivative with a combination of sodium borohydride and a carboxylic acid. It is not described that the nitrogen substituted with the alkylidene group of the obtained nitrogen-hydrazone derivative is reductively alkylated.
また、文献 ω，文献 (g)にはヒドラジン誘導体をカルポニル化合物により還元的 アルキル化する方法が記載されているが、 還元剤として毒性の強い水素化シァノ ホウ素ナトリウムを使用しており、 反応中および後処理する際に有毒なシアンガ スが発生し、 また、 後処理の廃液処理が必要であるという問題があった。  References ω and (g) describe a method for reductive alkylation of a hydrazine derivative with a carbonyl compound, but the method uses highly toxic sodium cyanoborohydride as a reducing agent. During post-processing, toxic cyan gas is generated, and there is a problem that post-processing waste liquid processing is required.
従って、 FXa阻害薬として有用なァシルヒドラジン誘導体の製造法として、 入 手しやすい原料を用い、 短工程かつ収束的な製造ルートにて、 試薬や廃棄物など の取り扱い容易でかつ安全な条件で実施できる工業的に有利な製造法が求められ ていた。また各種ヒドラジン誘導体を合成できる、新規合成法が求められていた。 発明の開示  Therefore, as a method for producing an acylhydrazine derivative useful as an FXa inhibitor, using readily available raw materials, using short-term, convergent production routes, and carrying out safe and easy handling of reagents and waste There was a need for an industrially advantageous manufacturing method that could be used. In addition, a new synthesis method capable of synthesizing various hydrazine derivatives has been demanded. Disclosure of the invention
本発明者らはこのような状況下、鋭意検討した結果、 予想外にも、 1) .ヒドラゾ ン誘導体を固体で取り扱い容易なァミンポラン錯体を還元剤に用いて安全にヒド ラジン誘導体に誘導できること、 2) . ヒドラジン誘導体を、 水素化ホウ素錯化合 物と力ルポン酸の組み合わせもしくはトリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物によ りヒドラジンの窒素をアルキル化できること、 3) .ヒドラゾン誘導体を、水素化ホ ゥ素錯化合物と力ルポン酸の組み合わせもしくはトリァシロキシ水素化ホウ素錯 化合物により、還元と同時にヒドラゾンの窒素をアルキル化できること、 4) .反応 する窒素原子が 2置換されたヒドラジン誘導体が還元剤の存在下カルポニル化合 物と反応して、 3置換のヒドラジン誘導体になること、 5) .入手容易な N-保護グ リシンから誘導できる 4位の窒素原子が保護された 2 -ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒ ドロピラジンを出発原料とし、 1位をァミノ化した化合物の誘導体またはアルキ ルァミノ化した化合物について、上記 1) . 2) . 3) .または 4) .の反応を行い、還元お よび脱保護後、 ァリール （、 ヘテロァリールまたはアルカン） スルホニルクロラ ィドによりスルホンアミド化すると、 FXa阻害薬として有用なァシルヒドラジン 誘導体に導くことができることを見い出し、 本発明を完成するに至った。 Under these circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and unexpectedly found that 1) .The hydrazine derivative can be safely derived into a hydrazine derivative by using a solid, easy-to-handle amineporan complex as a reducing agent. 2) The hydrazine derivative can be alkylated with a combination of a borohydride complex compound and sulfonic acid or a triacyloxyborohydride complex compound.3) The hydrazone derivative can be hydrogenated with a hydrogen hydride complex. The nitrogen of the hydrazone can be alkylated simultaneously with the reduction by the combination of the compound and the sulfonic acid or the triacyloxyborohydride complex compound.4) The hydrazine derivative having a substituted 2-substituted nitrogen atom is converted to a carbonyl compound in the presence of a reducing agent. Reacts with to form a 3-substituted hydrazine derivative, 5). Starting from 2-oxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrazine, in which the nitrogen atom at the 4-position that can be derived is protected, and starting from a derivative of a compound or an alkylamino compound at the 1-position, the above 1) 2). 3) or 4). After reduction and deprotection, aryl (, heteroaryl or alkane) sulfonylchlora It has been found that sulfonamidation with an amide leads to an acylhydrazine derivative useful as an FXa inhibitor, thereby completing the present invention.
すなわち， 本発明は  That is, the present invention
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1 R2、 R3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基 を示し、 R R2、 R3および R4は互いに結合して環を形成してもよい]で表さ れるヒドラゾン誘導体またはその塩を、 融点が 25 °C以上のポランアミン錯体で 還元する （室温で固体状態のポランアミン錯体を用いて還元する） ことを特徴と [In the formula, R 1 R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group. , RR 2 , R 3, and R 4 may combine with each other to form a ring] or a salt thereof with a polanamine complex having a melting point of 25 ° C or higher (solid state at room temperature). Using a polamine amine complex of the formula)
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
[式中、各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体又はその塩の製造法;Wherein each symbol is as defined above, a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof;
(2) 式 （I I) (2) Equation (II)
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0003
[式中、 R R2、 R 3および R 4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基 (好ましくは、 R1および R2の何れか一方は水素原子でなく、 さらに好ましくは、 R1および R 2は何れも水素原子でない） を示し、 R1 R2、 R 3および R 4は互い に結合して環を形成してもよい]で表されるヒドラゾン誘導体またはその塩を、ト リァシロキシ水素化ホウ素錯化合物と反応させる力 水素化ホウ素錯化合物およ び式 R5'_COOH [式中、 R5'は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す]で表されるカルボン酸と反応させることを特徴とする式 （I I Γ) [In the formula, RR 2 , R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group (preferably, One of R 1 and R 2 is not a hydrogen atom, more preferably neither R 1 nor R 2 is a hydrogen atom), and R 1 R 2 , R 3 and R 4 are each other A hydrazone derivative represented by the formula: or a salt thereof, with a trioxyloxyborohydride complex compound, a borohydride complex compound and a compound represented by the formula R 5 '_COOH , R 5 ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted], and a carboxylic acid represented by the formula (IIΓ):
4Four
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩 の製造法； [Wherein each symbol has the same meaning as described above], a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof;
(3) 式 （I)  (3) Equation (I)
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
[式中、 R1, R2、 R 3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基 (好ましくは、 R1および R2の何れか一方は水素原子でなく、 さらに好ましくは、 R1および R2は何れも水寧原子でない） を示し、 R R2、 R3および R4は互い に結合して環を形成してもよい]で表されるヒドラゾン誘導体またはその塩を、ト リァシロキシ水素化ホウ素錯化合物と反応させるか、 水素化ホウ素錯化合物およ び式 R5'— COOH [式中、 R5'は水素原子または置換されていてもよい炭化水 素基を示す]で表されるカルボン酸と反応させることを特徴とする式 （I I Γ) [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group ( Preferably, one of R 1 and R 2 is not a hydrogen atom, and more preferably, neither R 1 nor R 2 is a hydronizing atom), and RR 2 , R 3 and R 4 are bonded to each other the to hydrazone derivative or a salt thereof may also be 'to form a ring, is reacted with bets Riashirokishi borohydride complex compounds, beauty formula R 5 Oyo borohydride complex compounds' - COOH [wherein , R 5 ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted], and a carboxylic acid represented by the formula (IIΓ):
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
[式中、 各記号は前記と同意義を示す]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩 の製造法； [Wherein each symbol has the same meaning as described above], a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof;
(4) 式 （IV)  (4) Equation (IV)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1および R 2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R[Wherein, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group,
1および R2は互いに結合して環を形成してもよく、 R5は置換されていてもよい 炭化水素基を示す]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩を、還元剤（好まし くは、 融点が 25 °C以上のポランアミン錯体、 トリァシロキシ水素化ホウ素錯化 合物、 または水素化ホウ素錯化合物および式 R5'— COOH [式中、 R5'は水素 原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す〕で表されるカルボン酸）を用 いて、 式 （V) 1 and R 2 may combine with each other to form a ring, and R 5 represents an optionally substituted hydrocarbon group], or a hydrazine derivative thereof or a salt thereof with a reducing agent (preferably , A polyanamine complex having a melting point of 25 ° C. or higher, a triacyloxyborohydride complex compound, or a borohydride complex compound, and a compound represented by the formula R 5 ′ —COOH wherein R 5 ′ may be a hydrogen atom or may be substituted A carboxylic acid of the formula:
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0003
[式中、 R3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R 3および R4は互いに結合して環を形成してもよい]で表されるカルポニル化合物 またはその塩と反応させることを特徴とする式 （I I I) [Wherein, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May combine with each other to form a ring]. Or a salt of the formula (III)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
[式中、各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体又はその塩の製造法;Wherein each symbol is as defined above, a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof;
(5) 式 (IV) (5) Equation (IV)
1  1
R  R
N一 MH 2
Figure imgf000009_0002
N-MH 2
Figure imgf000009_0002
[式中、 R1および R2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R[Wherein, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group,
1および R 2は互いに結合して環を形成してもよい]で表される化合物またはその 塩を、 トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物および式 (V) 1 and R 2 may combine with each other to form a ring], or a salt thereof, with a triacyloxyborohydride complex compound and a compound of formula (V)
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
[式中、 R 3および R 4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R 3および R4は互いに結合して環を形成してもよい]で表されるカルポニル化合物 またはその塩と反応させるか、 水素化ホウ素錯化合物、 式 R5'— COOH [式中、 5'は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表されるカル ボン酸および式 (V) 6 [Wherein, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May combine with each other to form a ring], or a borohydride complex compound represented by the formula: R 5 ′ —COOH [where 5 ′ is a hydrogen atom or substituted A hydrocarbon group which may be represented by the formula: 6
ヽ 、  ヽ,
S  S
一 o One o
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるカルポニル化合物またはその塩と反応 させることを特徴とする式 （I I I ') Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof.
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
[式中、各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体又はその塩の製造法；Wherein each symbol is as defined above, a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof;
(6) 原料化合物として用いる式（I) 、 式（I I) 、 式（I V) あるいは式（I V ) で表される化合物またはその塩において、 R1が式 (6) An expression that is used as the starting compound (I), Formula (II), in the compound represented by formula (IV) or formula (IV), R 1 has the formula
D  D
R ■N——X  R ■ N——X
〔式中、 R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 R7は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 ； 7は R2と結合 して環を形成していてもよく、 X1は結合手、 置換されていてもよいアルキレン 基または置換されていてもよいイミノ基 （好ましくは、 結合手または置換されて いてもよいアルキレン基、 さらに好ましくは、 置換されていてもよいアルキレン 基）を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕で表される基である、上記（1) 〜 （ 5 ) 記載の製造法； [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and 7 represents R 2 And X 1 may be a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group (preferably a bond or an optionally substituted alkylene group) A group, more preferably, an alkylene group which may be substituted), and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.] The method according to any one of (1) to (5) above,
(7) 原料化合物として用いる式 （I) 、 式（I I) 、 式 （I V) あるいは式 （I V ) で表される化合物またはその塩において、 式
Figure imgf000011_0001
で表される基が式 (7) In a compound represented by the formula (I), (II), (IV) or (IV) or a salt thereof used as a starting compound,
Figure imgf000011_0001
Is a group represented by the formula
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である、 上記 (1) 〜 （5) 記載の製造法； [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom]. 1) to (5).
(8) 原料化合物として用いる式 （I) 、 式 （I I) 、 式 （IV) あるいは式 （I V ) で表される化合物またはその塩において、 式  (8) In the compound represented by the formula (I), (II), (IV) or (IV) or a salt thereof used as a starting compound,
Figure imgf000011_0003
で表される基が式
Figure imgf000011_0003
Is a group represented by the formula
Figure imgf000011_0004
Figure imgf000011_0004
〔式中、 R 8は窒素原子の保護基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である、 上記 （1) 〜 （5) 記載の製造法； [Wherein, R 8 represents a nitrogen-protecting group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.] The production method according to any one of (1) to (5) above,
(9) 式 （V I) -
Figure imgf000012_0001
(9) Equation (VI)-
Figure imgf000012_0001
〔式中、 R8は窒素原子の保護基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表されるヒドラジン誘導体またはその塩と式 （V) [Wherein, R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom] and a hydrazine derivative or a salt thereof represented by the formula (V)
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
[式中、 R3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R 3および R4は互いに結合して環を形成してもよい]で表されるカルポニル化合物 またはその塩と反応させて式 （VI I) · [Wherein, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May combine with each other to form a ring] with a carbonyl compound represented by the formula (VI I)
RR
Figure imgf000012_0003
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるヒドラゾン誘導体またはその塩を製造 し、 続いて融点が 25 以上のポランアミン錯体と反応させて式 （VI I I)
Figure imgf000012_0003
[Wherein each symbol is as defined above], to produce a hydrazone derivative or a salt thereof, followed by reacting with a poraneamine complex having a melting point of 25 or more to obtain a compound of the formula (VI II)
Figure imgf000012_0004
Figure imgf000012_0004
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩を製造 し、 さらに、 還元および脱保護後、 式 （I X)
Figure imgf000012_0005
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Wはハロゲン原子を示す〕 で表される化合物またはその塩と反応 させることを特徴とする式 （X) Wherein each symbol is as defined above, to produce a hydrazine derivative or a salt thereof, and further, after reduction and deprotection, a compound of the formula (IX)
Figure imgf000012_0005
[Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom] or a salt thereof. Characteristic expression (X)
Figure imgf000013_0001
[式中、各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体又はその塩の製造法; ( 1 0 ) 式 （V I )
Figure imgf000013_0001
(Wherein each symbol is as defined above), a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof; (10) Formula (VI)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
〔式中、 R 8は窒素原子の保護基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表されるヒドラジン誘導体またはその塩と式 （V) [Wherein, R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom] and a hydrazine derivative or a salt thereof represented by the formula (V)
Figure imgf000013_0003
Figure imgf000013_0003
[式中、 R 3および R 4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R 3および R 4は互いに結合して環を形成してもよい]で表されるカルボニル化合物 またはその塩と反 させて式 （V I I ) [Wherein, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May be bonded to each other to form a ring], in contrast to the carbonyl compound represented by the formula (VII)
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000013_0004
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるヒドラゾン誘導体またはその塩を製造 し、 トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物と反応させるか、 水素化ホウ素錯化合 物および式 R5'— COOH [式中、 R5'は水素原子または置換されていてもよい 炭化水素基を示す]で表されるカルボン酸と反応させて、 式 （Χ Γ) [Where the symbols are as defined above] or a hydrazone derivative represented by the formula: And reacting with a trisiloxyborohydride complex or with a borohydride complex and the formula R 5 ′ —COOH, where R 5 ′ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group. Reacting with the carboxylic acid represented by the formula (Χ Γ)
Figure imgf000014_0001
中、 各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩を製造 し、 さらに還元および脱保護後、 式 （I X)
Figure imgf000014_0001
Wherein each symbol is as defined above) to produce a hydrazine derivative represented by the formula (IX)
R6_0^s^ R6_0 ^ s ^
〔式中、 R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Wはハロゲン原子を示す〕 で表される化合物またはその塩と反応 させることを特徵とする式 (X I ) [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom] or a salt thereof. Special formula (XI)
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩の製造 法； [Wherein each symbol is as defined above], a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof;
(1 1) 式 （X I I I)  (11) Equation (X I I I)
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0003
〔式中、 R5は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R8は窒素原子の保護基 を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表されるヒドラジン誘導体また はその塩を還元剤の存在下、 式 （V) [In the formula, R 5 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and R 8 is a protecting group for a nitrogen atom. And D represents an oxygen atom or a sulfur atom.] In the presence of a reducing agent, a hydrazine derivative represented by the formula (V)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
[式中、 R3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換され Tいてもよいァシル基を示し、 R 3および R 4は互いに結合して環を形成してもよい]で表されるカルポニル化合物 またはその塩と反応させて式 （X I ) [Wherein, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted T group, and R 3 and R 4 May be bonded to each other to form a ring] with a carbonyl compound represented by the formula (XI)
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるヒドラゾン誘導体またはその塩を製造 し、 さらに脱保護および還元後、 式 （I X) .
Figure imgf000015_0003
[Wherein each symbol is as defined above] to produce a hydrazone derivative or a salt thereof, and after deprotection and reduction, obtain a compound of the formula (IX).
Figure imgf000015_0003
〔式中、 R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Wはハロゲン原子を示す〕 で表される化合物またはその塩と反応 させることを特徴とする式 （X I I) [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom] or a salt thereof. Characteristic expression (XII)
Figure imgf000015_0004
Figure imgf000015_0004
ぼ中、各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体又はその塩の製造法；Wherein each symbol is as defined above], a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof;
(12) 式 （V I)
Figure imgf000016_0001
(12) Equation (VI)
Figure imgf000016_0001
〔式中、 R 8は窒素原子の保護基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表されるヒドラジン誘導体またはその塩を還元および脱保護後、 式 （I X)
Figure imgf000016_0002
Wherein R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom. After reducing and deprotecting the hydrazine derivative represented by the formula (IX),
Figure imgf000016_0002
〔式中、 R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Wはハロゲン原子を示す〕 で表される化合物またはその塩と反応 させて、 式 （X I V) [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom] or a salt thereof, Formula (XIV)
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0003
[式中、 各記号は前記と同意義] [Wherein the symbols are as defined above]
で表されるヒドラジン誘導体または塩を製造し、 トリァシロキシ水素化ホウ素錯 化合物および式 (V) To produce a hydrazine derivative or salt represented by the formula:
Figure imgf000016_0004
Figure imgf000016_0004
[式中、 R3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R 3および R4は互いに結合して環を形成してもよい]で表されるカルポニル化合物 またはその塩と反応させるか、 水素化ホウ素錯化合物および式 R5'— COOH [式中、 R5'は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表され るカルボン酸および式 (V) R、
Figure imgf000017_0001
中、 各記号は前記と同意義]で表されるカルボニル化合物またはその塩と反応 させることを特徴とする式 （X I Γ ) [Wherein, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, and R 3 and R 4 May combine with each other to form a ring], or a borohydride complex compound and a compound represented by the formula R 5 ′ —COOH wherein R 5 ′ is a hydrogen atom or A hydrocarbon group which may be substituted] and a carboxylic acid represented by the formula (V) R,
Figure imgf000017_0001
Wherein each symbol is as defined above], or a salt thereof.
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0002
[式中、各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体又はその塩の製造法； Wherein each symbol is as defined above, a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof;
( 1 3 ) 式 (13)
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0003
〔式中、 nは 1又は 2を、 m【 2又は 3を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を 示す〕 で表される化合物またはその塩と式
Figure imgf000017_0004
Wherein n represents 1 or 2, m represents 2 or 3, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
Figure imgf000017_0004
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Wはハロゲン原子を示す〕 で表される化合物またはその塩と反応 させることを特徴とする式 [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom] or a salt thereof. Expression to feature
Figure imgf000017_0005
Figure imgf000017_0005
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の製造法 ( 1 4)塩基の存在下に反応させることを特徴とする前記（1 3 )記載の製造法；Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof. (14) The method according to (13), wherein the reaction is carried out in the presence of a base;
( 1 5 ) nが 1、 mが 2である前記 （1 3 ) 記載の製造法；等に関する。 (15) The method according to (13), wherein n is 1 and m is 2.
前記製造法において得られる式 （I I ) で表される化合物またはその塩および 式 （I I I ) あるいは （I I Γ) で表される化合物またはその塩は、 F X a阻害 剤などの医薬品として有用であり、 また、 その他の医薬品、 農薬、 食品、 化粧品 及び化学品あるいはそれらの中間体としても有用である。  The compound represented by the formula (II) or a salt thereof and the compound represented by the formula (III) or (IIΓ) or a salt thereof obtained by the above-mentioned production method are useful as a drug such as an FXa inhibitor, It is also useful as other pharmaceuticals, pesticides, foods, cosmetics and chemicals or intermediates thereof.
前記式中、 R 1は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 中でも置換され ていてもよいァシル基が好ましい。 ' In the above formula, R 1 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group, among which an optionally substituted acyl group Is preferred. '
R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の炭化水素基としては、 例えば脂肪族鎖式炭化水素基、 脂環式炭化水素基及びァリール基等が挙げられ、 中でも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。 Examples of the hydrocarbon group of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 include an aliphatic chain hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group, and the like. Formula hydrocarbon groups are preferred.
炭化水素基の例としての 「脂肪族鎖式炭化水素基」 としては、 例えばアルキル 基、 アルケニル基、 アルキニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が 挙げられる。  Examples of the “aliphatic chain hydrocarbon group” as an example of the hydrocarbon group include a linear or branched aliphatic hydrocarbon group such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
ここで、 アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプ 口ピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1一メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシ ル、 1 , 1ージメチルブチル、 2 , 2ージメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルプロピル、 2ーェチルブチル、 nヘプチル、 1一メチルヘプチル、 1ーェチルへキシル、 n—ォクチル、 1一メチルヘプチル、 ノニル等の  Here, as the alkyl group, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-methylpropyl —Hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, 2-ethylbutyl, n-heptyl, 1-methylheptyl, 1-ethylhexyl, n —Octyl, 1-methylheptyl, nonyl, etc.
アルキル基 （好ましくは (^ アルキル等） 等が挙げられる。 Examples include an alkyl group (preferably (^ alkyl or the like)).
アルケニル基としては、 例えばビエル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチル ァリル、 1一プロぺニル、 2—メチル _ 1一プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブ テニル、 3—ブテニル、 2—ェチル— 1ーブテニル、 2—メチル—2—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1一ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 4一メチル— 3—ペンテニル、 1一へキセニル、 2—へキセニ ル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニル等の C 2_ 6アルケニル基 等が挙げられる。 アルキニル基としては、 例えばェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピエル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4—ペンチニル、 1一へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキ シニル、 4一へキシェル、 5—へキシニル等の C 2_6アルキニル基が挙げられる。 炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えばシクロアルキ ル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環 式炭化水素基が挙げられる。 Examples of the alkenyl group include bier, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propenyl, 2-methyl_1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2- Ethyl 1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2 - to hexenyl Le, the 3-hexenyl, 4 one hexenyl, etc. C 2 _ 6 alkenyl group cyclohexenyl, etc., to 5 and the like. Examples of the alkynyl group include ethynyl, 1-propynyl, 2-propenyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2- to hexynyl, the 3-key Shin Il, 4 one to Kisheru include C 2 _ 6 alkynyl group hexynyl, etc., to 5. The “alicyclic hydrocarbon group” as an example of the hydrocarbon group includes, for example, a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group.
ここで、 「シクロアルキル基」 としては、例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノ ニル等の c 3— 9シクロアルキル等が挙げられる。 Here, the "cycloalkyl group", for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, Shikurookuchiru, c 3 such Shikurono nil - 9 cycloalkyl, and the like.
「シクロアルケニル基」 としては、 例えば 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3 ーシクロペンテン一 1 _ィル、 2—シクロへキセン— 1一ィル、 3—シクロへキ セン一 1一ィル、 1—シクロブテン一 1一ィル、 1ーシ.クロペンテン— 1一ィル、 1ーシクロへキセン一 1一ィル、 1—シクロヘプテン一 1ーィル等の C 3 _ 9シク ロアルケニル基等が挙げられる。 Examples of the “cycloalkenyl group” include 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-11-yl, 3-cyclohexene-11-yl, 1- cyclobutene one 1 one I le, 1 over sheet Kuropenten -. 1 one I le, 1 Shikuro hexene one 1 one I le, etc. C 3 _ 9 consequent Roarukeniru group such as 1-cycloheptene one 1 Iru the like.
「シクロアルカジエニル基」 としては、例えば 2 , 4—シクロペンタジェンー 1 —ィル、 2 , 4—シクロへキサジェンー 1一^ Γル、 2 , 5—シクロへキサジェンー 1ーィル等の C 4— 6シクロアルカジェニル基等が挙げられる。 Examples of the “cycloalkadienyl group” include C 4, such as 2,4-cyclopentadiene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-1-yl, and 2,5-cyclohexadiene-1-yl — 6 cycloalkajenyl group and the like.
炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式又は縮合多環式芳香 族炭化水素基が挙げられ、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナント リル、 ァセナフチレニル等の C 6— 1 4ァリール基等が好ましく、 中でもフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等が特に好ましい。 The "Ariru group" as examples of the hydrocarbon group, a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenanto Lil, such Asenafuchireniru C 6 - 1 4 Ariru Groups and the like are preferable, and phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are particularly preferable.
また、 炭化水素基の例として、 1 , 2—ジヒドロナフチル、 1 , 2 , 3 , 4—テト ラヒドロナフチル、 インデニル、 ジヒドロべンゾシクロへプテニル、 フルォレニ ルなどのように、 上記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基から選ばれ る同一または異なった 2〜 3個の基 （好ましくは 2種以上の基） の縮合から誘導 される二または三環式炭化水素基などが挙げられる。  Examples of the hydrocarbon group include the above-mentioned alicyclic hydrocarbons such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indenyl, dihydrobenzocycloheptenyl, and fluorenyl. Examples thereof include a bi- or tricyclic hydrocarbon group derived from the condensation of two or three identical or different groups (preferably two or more groups) selected from a hydrogen group and an aromatic hydrocarbon group.
R 1で示される 「置換されていてもよい複素環基」 の複素環基としては、 例え ば環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等か ら選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1 個 （好ましくは 1ないし 4個、 更に好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環 基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。 The heterocyclic group of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 includes, for example, an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, or the like as an atom (ring atom) constituting a ring system. An aromatic heterocyclic group containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from saturated or unsaturated And a non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
「芳香族複素環基」 としては、 芳香族単環式複素環基 （例えばフリル、 チェ二 ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2, 3—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4ーォキサジ ァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリ ル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリア ゾリル、 1 , 2 , 4—トリアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピ リミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等） などの 5ないし 6員の芳香族単環式 複素環基及び芳香族縮合複素環基（例えばべンゾフラエル、イソべンゾフラエル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベ ンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベン ゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1, 2 _ベンゾイソチアゾリル、 1H—べンゾト リアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサ リニル、 フタラジェル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 力ルバゾリ ル、 Q!—力ルポリニル、 β一カルボリニル、 ァーカルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チ アントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔l, 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ口 〔l, 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ.〔1, As the “aromatic heterocyclic group”, an aromatic monocyclic heterocyclic group (for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic and fused aromatic heterocyclic groups such as 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. Benzoflael, benzo [b] chenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzindazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, 1,2_benzoisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalaragel , Naphthyridinyl, purinyl, buteridinyl, kyrvazolyl, Q! -Kyrupolinil, β-carbolinyl, ercarborinyl, acridinil, phenoxazinyl, phenothiazinyl, fenazinyl, fenoxathiinyl, thianthrenyl, fenatrilinyl, indone [L, 2-b] pyridazinyl, pyrazo opening [l, 5-a] pyridyl, imidazo. [1,
2— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— b〕 ピ リダジニル、 イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4,2—a] pyridyl, imidazo [1, 5—a] pyridyl, imidazo [1, 2—b] pyridazinyl, imidazo [1, 2—a] pyrimidinyl, 1, 2, 4-triazolo [4,
3— a〕 ピリジル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— b〕 ピリダジニル等） などの 8〜12員の芳香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族 単環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳 香族単環式複素環基の同一または異なつた複素環 2個が縮合した複素環、 より好 ましくは前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベンゼン環と縮合した 複素環、 とりわけ好ましくはベンゾフラニル、 ベンゾピラニル、 ベンゾ 〔b〕 チ ェニルなど） などが、挙げられる。 「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセ 夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジル、 テ卜ラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル 等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、 あるいは 1， 2 , 3， 4ーテトラヒド ロキ リル、 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香 族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した 非芳香族複素環基などが挙げちれる。 3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, etc.) and an 8- to 12-membered fused aromatic heterocyclic group (preferably, the 5- or 6-membered aromatic unit represented by A heterocyclic ring in which a cyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring, or a heterocyclic ring in which two identical or different heterocyclic rings of the aforementioned 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group are condensed, more preferably Examples of the above-mentioned heterocyclic ring in which the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring, particularly preferably benzofuranyl, benzopyranyl, benzo [b] thienyl, and the like are mentioned. Examples of the "non-aromatic heterocyclic group" include 3- to 8-membered groups such as oxilanyl, azetidinyl, oxeynyl, ceynyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydrovinylanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like. (Preferably 5 to 6 members) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) or the like, or 1,2,3,4-tetrahydroxylyl, 1,2,3 And non-aromatic heterocyclic groups in which some or all of the above-mentioned aromatic monocyclic heterocyclic groups or aromatic condensed heterocyclic groups are saturated, such as 1,4-tetrahydroisoquinolyl. It is.
R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基」 の置換基としては、 例えば置換されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよいアルケニル基、 置換されていてもよいアルキニル基、 置換 されていてもよいァリ一ル基、 置換されていてもよいシクロアルキル基、 置換さ れていてもよいシクロアルケニル基、 置換されていてもよい複素環基、 置換され ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいイミドイル基 (例えば、式一 c (u') = N— U [式中、 Uおよび U ' はそれぞれ水素原子又は置換基を示す （Uは好ま しくは水素原子を示す) ] で表される基など）、 置換されていてもよいアミジノ基 (例えば、 式—C (N T ' T " ) = N - T [式中、 T, T ' および T " はそれぞ れ水素原子又は置換基を示す（Tは好ましくは水素原子を示す)]で表される基な ど）、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、 エステル 化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置 換されていてもよいチォカルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル 基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは塩素、 臭 素等）、 シァノ基、 ニトロ基、 （^-6アルキレンォキシ基 （例えば、 エチレンォキ シ、 プロピレンォキシなど）、 (^ -6アルキレンジォキシ基 （例えば、 メチレンジ ォキシ、 エチレンジォキシなど）、 スルホン酸由来のァシル基、 カルボン酸由来の ァシル基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 (好ましくは 1ないし 3個） 置換していてもよい。 また、 R 1で示される 「置換 されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 は、 ォ キソ基を有していてもよく、 例えば、 R 1がべンゾピラニルである場合、 R 1はべ ンゾ一 α—ピロニル、 ベンゾー T一ピロニルなどを形成していてもよい。 Examples of the substituent of the `` optionally substituted hydrocarbon group '' and the `` optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 1 include an optionally substituted alkyl group and an optionally substituted Alkenyl group, alkynyl group which may be substituted, aryl group which may be substituted, cycloalkyl group which may be substituted, cycloalkenyl group which may be substituted, A good heterocyclic group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted imidoyl group (for example, in the formula, c (u ′) = N—U, wherein U and U ′ are each a hydrogen atom or a substituted An amidino group which may be substituted (for example, a group represented by a group represented by a group (U preferably represents a hydrogen atom)]), for example, a group represented by the formula —C (NT′T ”) = N-T , T, T 'and T "each represent a hydrogen atom or a substituent ( T preferably represents a hydrogen atom))), an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted thiol group, an optionally esterified propyloxyl group, an optionally substituted Carbamoyl group, thiocarbamoyl group which may be substituted, sulfamoyl group which may be substituted, halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.), cyano Group, nitro group, (^ -6 alkyleneoxy group (eg, ethyleneoxy, propyleneoxy, etc.), (^ -6 alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), sulfonic acid-derived acyl group And a carboxylic acid-derived acyl group. These optional substituents may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions. May be in conversion. Further, "optionally substituted hydrocarbon group" and "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 1 may have a O Kiso group, For example, if the R 1 Gabe Nzopiraniru, R 1 Habe Benzo-α-pyronyl, benzo-T-pyronyl and the like may be formed.
置換基としての 「置換されていてもよいァリール基」 におけるァリール基とし ては、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレ ニル等の (：6—1 4ァリール基等が挙げられる。 ここで、 ァリール基の置換基として は、 低級アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ等の 6アル コキシ基等）、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等)、 低級アル キル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル等の (^— 6アルキル基等）、 低級アルケ ニル基（例えばビエル、ァリル等の C 2— 6アルケニル基等）、低級アルキニル基（例 えばェチニル、 プロパルギル等の C 2_6アルキニル基等）、 置換されていてもよい アミノ基、 置換されていてもよい水酸基、 シァノ基、 置換されていてもよいアミ ジノ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置 換していてもよい。 It is a Ariru group in the "optionally substituted Ariru group" as the substituent, for example phenyl, naphthyl, anthryl, Fuenantoriru, such Asenafuchire sulfonyl (:. 6 - 1 4 Ariru group, etc. Here, Examples of the substituent of the aryl group include a lower alkoxy group (eg, 6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl). , propyl, etc. (^ - 6 alkyl group, etc.), lower alkenyl groups (e.g. Biel, C etc. Ariru 2 - 6 alkenyl group), if example a lower alkynyl group (e.g. Echiniru, C 2 _ 6 alkynyl group propargyl Etc.), an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, a cyano group, Amidino groups and the like may be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 3 substitutable positions.
置換基としての 「置換されていてもよいァリール基」 の置換基としての 「置換 されていてもよいアミノ基」、 「置換されていてもよい水酸基」、 および「置換され ていてもよいアミジノ基」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭 化水素基」 および 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基 としての「置換されていてもよいアミノ基」、 「置換されていてもよい水酸基」、お よび 「置換されていてもよいアミジノ基」 と同様なものが挙げられる。 "Optionally substituted amino group", "optionally substituted hydroxyl group", and "optionally substituted amidino group" as substituents of "optionally substituted aryl group"'' May be `` optionally substituted '' as a substituent which the `` optionally substituted hydrocarbon group '' and `` optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 1 may have And the same as the “good amino group”, “optionally substituted hydroxyl group”, and “optionally substituted amidino group”.
置換基としての 「置換されていてもよいシクロアルキル基」 におけるシクロア ルキル基としては、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチル等の〇3— 7シクロアルキル基等が挙げられる。 こ こで、 シクロアルキル基の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァ リール基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。 The Shikuroa alkyl group in the "optionally substituted cycloalkyl group" as a substituent, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl cyclo, 〇 3 of heptyl and the like cyclohexane - mentioned such cycloalkyl groups are Can be Here, examples of the substituent of the cycloalkyl group include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”.
置換基としての 「置換されていてもよいシクロアルケニル基」 におけるシクロ アルケニル基としては、 例えばシクロプロぺニル、 シクロブテニル、 シクロペン テニル、 シクロへキセニル等の C 3— 6シクロアルケニル基等が挙げられる。 ここ で、 置換されていてもよいシクロアルケニル基の置換基としては、 前記した 「置 換されていてもよいアリール基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げ られる。 置換基としての 「置換されていてもよいアルキル基」 におけるアルキル基とし ては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソ ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n _ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチ ル、 1一メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3 , 3ージメチルブチル、 3 , 3—ジメチルプロピル等のThe cyclo alkenyl group in the "optionally substituted cycloalkenyl group" as the substituent, for example Shikuropuro Bae sulfonyl, cyclobutenyl, Shikuropen thenyl, C 3 of cyclohexenyl etc. cyclohexane - like 6 cycloalkenyl group. Here, examples of the substituent of the optionally substituted cycloalkenyl group include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”. Examples of the alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl , Isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, etc.
(3 ^ 6アルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル基の置換基としては、 前記し た 「置換されていてもよいァリ一ル基」 における置換基と同様な数の同様なもの が挙げられる。 (3 ^ 6 alkyl and the like. Here, examples of the substituent of the alkyl group include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”. Can be
置換基としての 「置換されていてもよいアルケニル基」 におけるアルケニル基 としては、 例えばビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2—メチルァリル、 1ープ ロぺニル、 2—メチルー 1一プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3—ブ テニル、 2—ェチルー 1ーブテニル、 2—メチルー 2—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテ ニル、 4一メチル— 3 _ペンテニル、 1—へキセニル、 2—へキセニル、 3—へ キセニル、 4一へキセニル、 5一へキセニル等の C 2 _ 6アルケニル基等が挙げら れる。 ここで、 アルケニル基の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよ ぃァリール基」 における置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。 Examples of the alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as the substituent include, for example, vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methylaryl, 1-propyl, 2-methyl-1-propenyl, -Butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4 one methyl - 3 _ pentenyl, cyclohexenyl 1, cyclohexenyl 2, to 3-hexenyl, 4 one hexenyl, C 2 _ 6 alkenyl groups such as cyclohexenyl can be mentioned, et al are to 5 scratch. Here, examples of the substituent of the alkenyl group include the same number of the same substituents as in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”.
置換基としての 「置換されていてもよいアルキニル基」 におけるアルキニル基 としては、 例えばェチニル、 1一プロピエル、 2—プロピニル、 1ーブチニル、 2一ブチニル、 3—ブチニル、 1一ペンチニル、 2一ペンチニル、 3—ペンチ二 ル、 4 _ペンチニル、 1一へキシェル、 2一へキシェル、 3一へキシニル、 4一 へキシニル、 5—へキシニル等の C 2 _ 6アルキニル基が挙げられる。 ここで、 ァ ルキニル基の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール基」 に おける置換基と同様な数の同様なものが挙げられる。 Examples of the alkynyl group in the “optionally substituted alkynyl group” as a substituent include, for example, ethynyl, 1-propenyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentyl two Le, 4 _ pentynyl, 1 one to Kisheru, 2 into single Kisheru, three to the hexynyl, 4 one to hexynyl include C 2 _ 6 alkynyl group hexynyl, etc., to 5. Here, examples of the substituent of the alkynyl group include the same number of the same substituents as those in the above-mentioned “optionally substituted aryl group”.
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子等から 選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 (好ましくは 1ないし 4個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む芳香族複素環 基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）等が挙げられる。 「芳香族複素環基」 としては、 芳香族単環式複素環基 （例えばフリル、 チェ二 ル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1, 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2, 4—才キサジ ァゾリル、 1, 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2， 3—チアジアゾリ ル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4—チアジアゾリル、 1, 2, 3—トリア ゾリル、 1 , 2， 4ートリアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピ リミジニル、 ピラジニル、 トリアジニル等） などの 5ないし 6員の芳香族単環式 複素環基及び芳香族縮合複素環基 (例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベ ンズインダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 1, 2—べンゾイソォキサゾリル、 ベン ゾチアゾリル、 1, 2一べンゾイソチアゾリル、 1H_ベンゾ卜リアゾリル、 キノ リル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジ ニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 ブテリジニル、 カルバゾリル、 α—カルポリ ニル、 /3—カルボリニル、 τ一カルボリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエ ナトリジエル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔1, 2— b〕 ピリダ ジニル、 ピラゾ口 〔1, 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリジル、 ィ ミダゾ 〔 1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジニル、 ィミダゾ [1, 2 - a] ピリミジニル、 1, 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— a〕 ピリジル、 1, . 2, 4—トリァゾロ 〔4, 3— b〕 ピリダジニル等） などの 8〜12員の芳香族縮 合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基がベン ゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基の 同一または異なつた複素環 2個が縮合した複素環） などが挙げられる。 As the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom, and the like as an atom (ring atom) constituting a ring system 1 An aromatic heterocyclic group containing at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2), a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group ( Aliphatic heterocyclic group) and the like. As the “aromatic heterocyclic group”, an aromatic monocyclic heterocyclic group (for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxaziazolyl, 2,4-year-old oxadiazolyl, 1,3,4-monoxaziazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-tria 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups such as zolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, etc. Benzofuranyl, benzo [b] chenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzoindazolyl , Benzoxazolyl, 1,2-benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, 1,2-benzoisothiazolyl, 1H_benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, Phthalazinyl, naphthyridinyl, prenyl, buteridinyl, carbazolyl, α-carbolinyl, / 3-carbolinyl, τ-carbolinyl, acridinil, phenoxazinyl, phenothiazinyl, fenazinyl, fenoxathiinyl, thianthrenyl, ind. Pyro mouth [1, 2-b] pyridazinyl, pyrazo mouth [1, 5-a] Pyridyl, imidazo [1, 2-a] Pyridyl, imidazo [1, 5-a] Pyridyl, imidazo [1, 2- b] Pyridazinyl, imidazo [1, 2-a] pyrimidiny 8-, 12-membered aromatic condensed heterocyclic groups such as 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl, etc. Preferably, the heterocyclic ring in which the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is condensed with a benzene ring or the same or different heterocyclic ring of the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above. Heterocyclic ring in which two are fused).
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばォキシラエル、 ァゼチジニル、 ォキセ 夕ニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、 チオラニル、 ピペリ ジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリエル、 ピペラジニル 等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）など、 あるいは 1, 2, 3, 4ーテトラヒド 口キノリル、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリルなどのように前記した芳香 族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した 非芳香族複素環基などが挙げられる。 As the “non-aromatic heterocyclic group”, for example, 3- to 8-membered groups such as oxilael, azetidinyl, oxeynyl, cesinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinel, piperazinyl and the like ( (Preferably 5 to 6 members) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) or the like, or 1,2,3,4-tetrahydridoquinolyl, 1,2,3 Fragrance such as 4,4-tetrahydroisoquinolyl Non-aromatic heterocyclic groups in which double bonds of part or all of the aromatic monocyclic heterocyclic group or the aromatic condensed heterocyclic group are saturated are exemplified.
置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい置換基 としては、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル等の (^ー6アルキ ル基等）、 低級アルケニル基 （例えばビニル、 ァリル等の C 2— 6アルケニル基等）、 低級アルキニル基 （例えばェチニル、 プロパルギル等の C 2— 6アルキニル基等）、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の Cト 6ァ ルカノィル、 ベンゾィル等）、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても よい水酸基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは 塩素、臭素等）、置換されていてもよいイミドイル基、置換されていてもよいアミ ジノ基等が挙げられる。 ： . 置換基としての 「置換されていてもよい複素環基」 が有していてもよい 「置換 されていてもよいアミノ基」、 「置換されていてもよい水酸基」、 「置換されていて もよいイミドイル基」、 および「置換されていてもよいアミジノ基」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていてもよ い複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよいアミノ 基」、 「置換されていてもよい水酸基」、 「置換されていてもよいイミドイル基」、 お よび 「置換されていてもよいアミジノ基」 と同様なものが挙げられる。 ， As the "optionally substituted heterocyclic group optionally" is the substituent that may have as a substituent, a lower alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, etc. (^ -6 alkyl Le group), lower alkenyl groups (e.g. vinyl, C 2 etc. Ariru - like 6 alkenyl group), a lower alkynyl group (e.g. Echiniru, C 2 of propargyl - like 6 alkynyl group), Ashiru groups (e.g. formyl, Asechiru, propionyl, etc. Pibaroiru C 6 -alkanol, benzoyl, etc.), an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.), And an optionally substituted amidino group, etc .: As the substituent, "optionally substituted `` Optionally substituted amino group '', `` optionally substituted hydroxyl group '', `` optionally substituted imidoyl group '', and `` optionally substituted Examples of the `` good amidino group '' include `` substituted hydrocarbon '' which is represented by R 1 and `` substituted And an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted imidoyl group, and an optionally substituted amidino group.
R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されていて もよい複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換されていてもよいァ ミノ基」、 「置換されていてもよいイミドイル基」、 「置換されていてもよいアミジ ノ基」、 「置換されていてもよい水酸基」及び「置換されていてもよいチオール基」 における置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） およびハロゲン化されていてもよい アルコキシ （例えばメトキ シ、 エトキシ、 トリフルォロメ卜キシ、 2 , 2 , 2 —トリフルォロエトキシ、 ト リク口ロメトキシ、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシ等） から選ばれた置換基で 置換されていてもよい低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソプチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の 0^ _ 6ァ ルキル基等）、 ァシル基 （C ^アルカノィル （例えばホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ビバロイル等）、 ベンゾィル等）、 ハロゲン化されていてもよい アルコキシ一力ルポニル （例えばメトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 ト リフルォロメトキシカルポニル、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシカルポニル、 トリクロロメトキシカルポニル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルポニル等） 等)、 複素環基 （R 1で示される 「置換されていてもよい複素環基」 .における 「複 素環基」 と同様なもの、 好ましくはピリジル、 さらに好ましくは 4—ピリジルな ど） 等が挙げられるが、 置換基としての 「置換されていてもよいアミノ基」 にお ける 「ァミノ基」 は、 置換されていてもよいイミドイル基 （例えば、 6アル キルイミドイル （例、 ホルミルイミドイル、 ァセチルイミドイルなど)、 6ァ ルコキシイミドイル、 (^— 6アルキルチオイミドイル、 アミジノ等）、 1〜2個の c x _ 6アルキルで置換されていてもよいアミノ基などで置換されていてもよく、 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあ り、 この様な場合の環状アミノ基としては、 例えば 1—ァゼチジニル、 1—ピロ リジニル、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 1ーピペラジニル及び 4 位に低級アルキル基（例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の C！― 6アルキル基等）、 ァラルキル基 (例え ばベンジル、 フエネチル等の c 7_ 1 0ァラルキル基等）、 ァリール基 (例えばフエ ニル、 1 一ナフチル、 2 _ナフチル等の C 6_ 1 0ァリール基等） 等を有していても よい 1ーピペラジエル、 1 _ピロリル、 1 —イミダゾリル等の 3〜8員 （好まし くは 5〜6員） の環状ァミノなどが挙げられる。 "Optionally substituted amino group" as a substituent which the "optionally substituted hydrocarbon group" and "optionally substituted heterocyclic group" represented by R 1 may have The `` optionally substituted imidoyl group '', `` optionally substituted amidino group '', `` optionally substituted hydroxyl group '' and `` optionally substituted thiol group '' For example, halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and optionally halogenated alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trimethoxy) , 2,2,2-trichloromouth ethoxy, etc.) which may be substituted with a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl) Pill, heptyl, Isopuchiru, t one heptyl, such as 0 ^ _ 6 § alkyl group of hexyl such as pentyl, to), Ashiru based on (C ^ Arukanoiru (for example, formyl, Asechiru, professional Pionyl, bivaloyl, etc.), benzoyl, etc.), optionally halogenated alkoxy monopropyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, trifluoromethoxycarbonyl, 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl, trichloromethoxy) Carbonyl, 2,2,2-tricyclomouth ethoxycarbonyl, etc.), and a heterocyclic group (the same as the “cyclic ring group” in the “optionally substituted heterocyclic group” for R 1 ); Preferably pyridyl, more preferably 4-pyridyl, etc., etc., and the “amino group” in the “optionally substituted amino group” as the substituent is an optionally substituted imidoyl group (e.g., 6 Al Kiruimidoiru (eg, formyl imidoyl, § cetyl imidoyl etc.), 6 § Rukokishiimi Yl, (^ - 6 alkylthio imidoyl, amidino, etc.), 1-2 c x _ 6 alkyl may be substituted by such amino group which may be substituted, also the two substituents A cyclic amino group may be formed together with a nitrogen atom. Examples of such a cyclic amino group include 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperazinyl and position a lower alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, t one heptyl, pentyl, a hexyl, etc., to C -! 6 alkyl group), Ararukiru group (for example benzyl, c 7 _ 1 such phenethyl 0 Ararukiru group), Ariru group (e.g. Hue sulfonyl, 1 one naphthyl, C 6 _ 1 such as 2 _ naphthyl 0 Ariru group) 1 may have such Piperajie And a 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) cyclic amino such as 1-pyrrolyl, 1-imidazolyl and the like.
「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイルの 他、 N—モノ置換力ルバモイル基及び N, N—ジ置換力ルバモイル基が挙げられる。  The “optionally substituted rubamoyl group” includes unsubstituted rubamoyl groups, N-monosubstituted rubamoyl groups and N, N-disubstituted rubamoyl groups.
「N—モノ置換力ルバモイル基」 は窒素原子上に 1個の置換基を有する力ルバ モイル基を意味し、 該置換基としては、 例えば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル等の C卜 6アルキル基等）、 低級アルケニル基 （例えばビニル、 ァリル、 イソプロぺニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の C 2— 6ァ ルケニル基等）、 シクロアルキル基（例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル等の C 3— 6シクロアルキル基等）、 ァリ一ル基 （例え ばフエニル、 1 _ナフチル、 2—ナフチル等の C 6— 1 0ァリール基等）、 ァラルキ ル基（例えばベンジル、 フエネチル等の C y— i。ァラルキル基、 好ましくはフエ二 ル— C i— 4アルキル基等）、 ァリールアルケニル基 （例えば、 シンナミル等の C 8 ― 1 0ァリールアルケニル基、 好ましくはフエ二ルー C 2_4アルケニル基等）、 複素 環基 （例えば前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 にお ける置換基としての 「複素環基」 と同様のもの等） 等が挙げられる。 該低級アル キル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ァ リールアルケニル基、 複素環基は置換基を有していてもよく、 その置換基として は、 例えば水酸基、 置換されていてもよいアミノ基 [該ァミノ基は、 例えば低級 アルキル基 （例えぱメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の C卜 6アルキル基等）、 ァシル基 （例 えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の — 6アルカノィル、 ベンゾィル等）、 力ルポキシル基、 — 6—アルコキシ一力ルポニル基等の 1又は"N-monosubstituted rubamoyl group" means a disubstituted group having one substituent on a nitrogen atom, such as a lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl). , isobutyl, t-butyl, etc. C WINCH 6 alkyl group hexyl etc. pentyl,), lower alkenyl groups (e.g. vinyl, Ariru, isopropenyl, propenyl, C 2 etc. hexenyl butenyl, pentenyl, to - 6 § alkenyl group), a cycloalkyl group (e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, C 3 of cyclohexyl etc. cyclohexane - 6 cycloalkyl group), § Li Ichiru group (eg If phenyl, 1 _ naphthyl, 2-C 6 of naphthyl - 1 0 Ariru group), Araruki Le group (e.g. benzyl, C y- i Ararukiru group such as phenethyl, preferably phenylene Le -. C i-4 alkyl group, etc.), § reel alkenyl group (e.g., C 8 of cinnamyl etc. - 1 0 § reel alkenyl group, preferably represented phenylene Lou C 2 _ 4 alkenyl group), in the heterocyclic group (e.g., the above-described R 1 And the like as the “heterocyclic group” as the substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group”). The lower alkyl group, lower alkenyl group, cycloalkyl group, aryl group, aralkyl group, aryl alkenyl group, and heterocyclic group may have a substituent. Examples of the substituent include a hydroxyl group and a substituted an amino group [the amino group optionally has, for example, a lower alkyl group (for instance methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutanol chill, t one heptyl, etc. C WINCH 6 alkyl group hexyl etc. pentyl,), One or more of an acyl group (eg, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, etc., 6-alkanoyl, benzoyl, etc.), a lipoxyl group, a 6-alkoxy monopropylonyl group, etc.
2個を置換基として有していてもよい。]、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 ニトロ基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルキル基、 1ない し 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されてい てもよい低級アルコキシ基等が挙げられる。 該低級アルキル基としては、 例えば メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 sec ーブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル基等が挙げら れ、 特にメチル、 ェチル等が好ましい。 該低級アルコキシ基としてば、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブト キシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等の Cエ アルコキシ基等が挙げられ、 特 にメトキシ、 エトキシ等が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一又は異なつ て 1又は 2ないし 3個 （好ましくは 1又は 2個） 置換しているのが好ましい。 It may have two substituents. ], Halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, cyano group, lower optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Examples thereof include an alkyl group and a lower alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). Examples of the lower alkyl group include alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like, and particularly, methyl, ethyl and the like. Is preferred. Examples of the lower alkoxy group include C alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy, and particularly methoxy, ethoxy and the like. Are preferred. Further, it is preferable that one or two to three (preferably one or two) of these substituents are the same or different.
「N, N—ジ置換力ルバモイル基」 は、窒素原子上に 2個の置換基を有するカル バモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ置換カル バモイル基」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例え ば低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C i— 6アルキル基等）、 C 3— 6シクロァルキ ル基 （例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル 等)、 c 7_1 0ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフエ二 ルー 4アルキル基等） 等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と一 緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノカル バモイル基としては、 例えば 1ーァゼチジニルカルポニル、 1一ピロリジニルカ ルポニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノカルボニル、 1ーピペラジニルカ ルポニル及び 4位に低級アルキル基 (例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 t一プチル、 ペンチル、 へキシル等の C j _ 6アルキル基等）、 ァ ラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等の c 7— i Qァラルキル基等）、 ァリー ル基 （例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の C 6 ^ 0ァリール基等） 等を有していてもよい 1一ピペラジニルカルボニル等の 3〜 8員 （好ましくは 5 〜 6員） の環状アミノ—カルポニルなどが挙げられる。 “N, N-disubstituted rubamoyl group” means a carbamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is an “N-monosubstituted carbamoyl group” described above. And the other are, for example, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t- heptyl, pentyl, C i-6 alkyl groups hexyl, etc., to such), C 3 - 6 Shikuroaruki Le group (e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, etc. cyclopentyl, cyclohexylene), c 7 _ 1 0 Ararukiru group (e.g. Benzyl, phenethyl and the like, preferably a phenyl 4- alkyl group and the like. In addition, two substituents may form a cyclic amino group together with a nitrogen atom. In such a case, examples of the cyclic aminocarbamoyl group include 1-azetidinylcarbonyl and 1-pyrrolidinylcaprolyl. Ruponiru, piperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, 1 Piperajiniruka Ruponiru and 4-position a lower alkyl group (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropoxy port pills, heptyl, t one heptyl, C j _ 6 alkyl groups hexyl etc. pentyl, etc.), § aralkyl group (e.g. benzyl, c such phenethyl 7 - i Q Ararukiru group), Ari Le group (e.g. phenyl, 1 one-naphthyl, have a 2-C 6 ^ 0 Ariru group naphthyl, etc.), etc. 3 to 8-membered (preferably 5 to 6-membered) cyclic amino-carbonyl such as 1-piperazinylcarbonyl .
「置換されていてもよいチォカルバモイル基」 および 「置換されていてもよい スルファモイル基」 の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよい力ルバ モイル基」 の置換基と同様のものが挙げられる。  Examples of the substituents of the “optionally substituted thiocarbamoyl group” and the “optionally substituted sulfamoyl group” include the same substituents as those of the above-mentioned “optionally substituted carbamoyl group”. No.
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては遊離のカルボキシル基の 他、 例えば低級アルコキシカルポニル基、 7リールォキシカルボニル基、 ァラル キルォキシカルボニル基等が挙げられる。  Examples of the carboxyl group which may be esterified include, in addition to a free carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a 7-reoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group and the like.
「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 例えばメトキシカルボニル、 エト キシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 ブトキシ 力ルポニル、イソブトキシカルポニル、 sec—ブトキシカルポニル、 tert—ブトキ シカルボニル、 ペンチルォキシカルポニル、 イソペンチルォキシカルボニル、 ネ オペンチルォキシカルボニル等の 6アルコキシ一力ルポニル基等が挙げられ、 中でもメトキシカルポニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル等の C 3アルコキシ—力ルポニル基等が好ましい。 Examples of the "lower alkoxycarbonyl group" include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycapillonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyl And the like. Examples thereof include 6- alkoxy mono-propyl groups such as oxycarbonyl and neopentyloxy carbonyl, among which C 3 alkoxy-propyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl are preferable.
「ァリールォキシカルポニル基」 としては、 例えばフエノキシ力ルポニル、 1 一ナフトキシカルボニル、 2一ナフトキシカルポニル等の C 6_ 1 Qァリールォキシ —力ルポニル基等が好ましい。 「ァラルキルォキシカルボニル基」 としては、 例えばベンジルォキシカルポ二 ル、フエネチルォキシカルポニル等の (3 7 _ 1 4ァラルキルォキシ一カルボ二ル基等The "§ reel O carboxymethyl Cal Poni Le group", for example, phenoxy force Ruponiru, 1 one naphthoxycarbonyl, 2 one naphthoquinone C 6 _ 1 Q Ariruokishi such deer Lupo sulfonyl - force Ruponiru group and the like. The "§ Lal Kill O alkoxycarbonyl group" such as benzyl O carboxymethyl Cal Po two Le, Hue phenethyl Ruo carboxymethyl cull Poni Le etc. (3 7 _ 1 4 Ararukiruokishi one carboxymethyl sulfonyl group
(好ましくは C 6 ^ 0ァリ一ルー — 4アルコキシ一カルボニルなど) が好ましい。 該 「ァリ一ルォキシカルポニル基」、 「ァラルキルォキシカルボ二ル基」 は置換 基を有していてもよく、 その置換基としては、 前記した N—モノ置換力ルバモイ ル基の置換基の例としてのァリール基、 ァラルキル基の置換基として挙げたもの と同様のものが同様な数用いられる。 (Preferably C 6 ^ 0 aryl-4 alkoxycarbonyl) and the like. The “aryloxycarbonyl group” and the “aralkyloxycarbonyl group” may have a substituent. Examples of the substituent include the above-mentioned N-monosubstituents such as lubamoyl group. The same numbers as those described as the substituents of the aryl group and the aralkyl group as examples of the substituent are used.
置換基としての 「スルホン酸由来のァシル基」 としては、 前記した 「N—モノ 置換力ルバモイル基」 が窒素原子上に 1個有する置換基とスルホニルとが結合し たものなどが挙げられるが、 好ましくは、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル 等の C 6アルキルスルホニル等のァシルが挙げられる。 Examples of the `` sulfonic group derived from sulfonic acid '' as a substituent include those in which the above-mentioned `` N-monosubstituent rubamoyl group '' has one substituent on a nitrogen atom and a sulfonyl bond, and the like. Preferably, acyl such as C 6 alkylsulfonyl such as methanesulfonyl and ethanesulfonyl is exemplified.
置換基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 水素原子又は前記し た「N-モノ置換力ルバモイル基」が窒素原子上に 1個有する置換基とカルポニル とが結合したもの等が挙げられるが、 好ましくはホルミル、 ァセチル、 プロピオ ニル、 ビバロイル等の ^— eアルカノィル、 ベンゾィル等のァシルが挙げられる。  Examples of the `` carboxylic acid-derived acyl group '' as a substituent include those in which a hydrogen atom or a substituent having one of the above-mentioned `` N-monosubstituent rubamoyl groups '' on a nitrogen atom is bonded to carbonyl. Preferred examples include ^ -ealkanols such as formyl, acetyl, propionyl, and vivaloyl, and acyls such as benzoyl.
R 1で示される「置換されていてもよいァシル基」としては、 R 1で示される「置 換されていてもよい炭化水素基」、 R 1で示される 「置換されていてもよい複素環 基」 または 「置換されていてもよいアミノ基」 （R 1で示される 「置換されていて もよい炭化水素基」 が置換基として有していてもよい 「置換されていてもよいァ ミノ基」 と同様なものなど） が、 スルホニル基、 カルポニル基、 チォカルボニル 基、 ォキシカルポニル基などと結合して形成される基；ホルミル基；カルポキシ ル基などが挙げられるが、 なかでも、 前記した R 1で示される 「置換されていて もよい炭化水素荸」 の置換基としての 「スルホン酸由来のァシル基」、 「カルボン 酸由来のァシル基」、 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 などが好ま しく、 「カルボン酸由来のァシル基」 がさらに好ましい。 As "optionally substituted Ashiru group" represented by R 1, "replacement is hydrocarbon group which may be substituted" represented by R 1, "heterocyclic ring which may be substituted represented by R 1 A "optionally substituted amino group" or an "optionally substituted amino group" (optionally possessed by an "optionally substituted hydrocarbon group" for R 1) formyl group; "and the like as similar) is a sulfonyl group, Karuponiru group, Chio carbonyl group, a group formed by combining with such Okishikaruponiru group the like Karupokishi Le group. Among them, R 1 described above As the substituents of the "optionally substituted hydrocarbons" represented by the formulas, there may be mentioned a "sulfonic group derived from a sulfonic acid", a "carboxylic group derived from a carboxylic acid", a "carboxyl group which may be esterified" and the like. Or properly, "Ashiru group derived from a carboxylic acid" is more preferable.
また、 R 1で示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 式
Figure imgf000030_0001
The “optionally substituted acyl group” represented by R 1 includes a group represented by the formula
Figure imgf000030_0001
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 R7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R 7および R 2あるいは X1の置換基および R 7は互いに結合して環を形成してい てもよく、 X1は結合手、 置換されていてもよいアルキレン基または置換されて いてもよいイミノ基（好ましくは、置換されていてもよいアルキレン基） を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す。〕 で表されるァシル基；あるいは式 Wherein, R 6 represents a optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted double heterocyclic group, R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R 7 And R 2 or the substituent of X 1 and R 7 may be bonded to each other to form a ring, and X 1 is a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group ( Preferably an alkylene group which may be substituted), and D represents an oxygen atom or a sulfur atom. An acyl group represented by the formula:
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
〔式中、 R8はァミノ基の保護基を示し、 R7は水素原子または置換されていても よい炭化水素基を示し、 R7および R2あるいは X1の置換基および R7は互いに結 合して環を形成していてもよく、 X1は結合手、 置換されていてもよいアルキレ ン基または置換されていてもよいイミノ基 （好ましくは、 置換されていてもよい アルキレン基） を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す。〕で表されるァシル 基；なども好ましく用いられる。 (In the formula, R 8 represents a protecting group for an amino group, R 7 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and the substituents of R 7 and R 2 or X 1 and R 7 are mutually bonded. X 1 may be a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group (preferably an optionally substituted alkylene group). And D represents an oxygen atom or a sulfur atom. ], Etc. are also preferably used.
前記式中、 R2は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよい複素環基、 または置換されていてもよいァシル基を示し、 中でも水素原 子、 置換されていてもよい炭化水素基が好ましい。 In the above formula, R 2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group, among which a hydrogen atom or a substituted Hydrocarbon groups which may be present are preferred.
R2で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記した R1で 示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられるが、 な かでも置換されていてもよい C^4低級アルキル基が好ましい。 Examples of the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 2 include the same as the aforementioned `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , An optionally substituted C ^ 4 lower alkyl group is preferred.
R2で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記した R1で示 される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられる。 As the “optionally substituted heterocyclic group” for R 2 , the same as the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group” for R 1 can be mentioned.
R2で示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 前記した R1で示 される 「置換されていてもよいァシル基 j と同様のものが挙げられるが、 なかで も、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基とし ての 「スルホン酸由来のァシル基」、 「カルボン酸由来のァシル基」、 「エステル化 されていてもよい力ルポキシル基」 などが好ましい。 As the “optionally substituted acyl group” for R 2 , the aforementioned R 1 The same as the optionally substituted acyl group j can be mentioned, and among them, the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above Preferred are an sulfonic acid-derived acyl group, a carboxylic acid-derived acyl group, and an optionally esterified hydroxyl group.
R 2は R 1と互いに結合して環を形成することが好ましく、 R 1が式 R 2 is preferably bonded to R 1 to form a ring, and R 1 has the formula
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 R 7は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R 7および R 2あるいは X 1の置換基および R 7は互いに結合して環を形成してい てもよく、 X 1は結合手、 置換されていてもよいアルキレン基または置換されて いてもよいイミノ基（好ましくは、置換されていてもよいアルキレン基） を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す。〕 で表されるァシル基；あるいは式 Wherein, R 6 represents a optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted double heterocyclic group, R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, R 7 And R 2 or the substituent of X 1 and R 7 may be bonded to each other to form a ring, and X 1 is a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group ( Preferably an alkylene group which may be substituted), and D represents an oxygen atom or a sulfur atom. An acyl group represented by the formula:
Figure imgf000031_0002
Figure imgf000031_0002
〔式中、 R 8はァミノ基の保護基を示し、 R 7は水素原子または置換されていても よい炭化水素基を示し、 R 7および R 2あるいは X 1の置換基および R7は互いに結 合して環を形成していてもよく、 X 1は結合手、 置換されていてもよいアルキレ ン基または置換されていてもよいイミノ基 （好ましくは、 置換されていてもよい アルキレン基） を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す。〕で表されるァシル 基を示す場合、 R 2は R 7または X 1の置換基と互いに結合して環を形成すること が好ましい。 (In the formula, R 8 represents a protecting group for an amino group, R 7 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted, and the substituents of R 7 and R 2 or X 1 and R 7 are mutually bonded. X 1 may be a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group (preferably an optionally substituted alkylene group). And D represents an oxygen atom or a sulfur atom. R 2 is preferably bonded to a substituent of R 7 or X 1 to form a ring.
前記式中、 R 2および R 1が互いに結合して環を形成する場合、 ぉょび 1 が隣接する窒素原子とともに 「置換されていてもよい含窒素複素環基」 を形成す る。 かかる含窒素複素環基としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素 原子以外に酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3 種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 3個、 さ らに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 7員の芳香族複素環基、 飽和あるい は不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） が挙げられる。 In the above formula, when R 2 and R 1 are combined to form a ring together, that form a "optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group" together with the nitrogen atom to which Oyobi 1 are adjacent. Such nitrogen-containing heterocyclic groups include, as atoms (ring atoms) constituting a ring system, one to three (preferably one to two) hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. 5 to 7-membered aromatic heterocyclic group containing at least one (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2), or a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic) Group heterocyclic group).
「含窒素芳香族複素環基」 としては、 例えばピロール、 ォキサゾール、 イソォ キサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 1, 2, 3一ォキサジァゾ一ル、 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ル、 1, 2, 5—ォキサジァゾ ール、 1, 3， 4一ォキサジァゾール、 1, 2, 3ーチアジアゾール、 1, 2, 4—チ アジアゾ一ル、 1， 2, 5ーチアジアゾール、 1, 3, 4ーチアジアゾール、 1, 2, 3_トリァゾ一ル、 1, 2, 4—トリァゾ一ル等の 5員芳香族複素環、 及び例えば ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 1, 2, 4—トリアジン、 1, 3, 5—トリア ジン等の 6員芳香族複素環等が挙げられる。  Examples of the “nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” include, for example, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxazinediazole, 1,2,4-oxaziazole. 1,2,5-thoxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole, 1,3 5-membered aromatic heterocycles such as 1,4-thiadiazole, 1,2,3_triazole, 1,2,4-triazole, and, for example, pyridine, pyridazine, pyrimidine, 1,2,4-triazine, 1 And 6-membered aromatic heterocycles such as 3,3,5-triazine and the like.
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばピロリジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 2， 4一チアゾリジンジオン、 2,4 一ォキサゾリジンジオン、 ヒダントイン、 ローダニン、 コハク酸イミド、 マレイ ミド、 チオマレイミド、 フタルイミド等の 5〜7員の飽和あるいは不飽和 （好ま しくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） などが挙げられる。  Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include, for example, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine, homopidazine, 2,4-thiazolidinedione, 2,4-oxazolidinedione, hydantoin, Examples thereof include 5- to 7-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocyclic groups (aliphatic heterocyclic groups) such as rhodanine, succinimide, maleimide, thiomaleimide and phthalimide.
かかる含窒素複素環基は、 後述の 「置換されていてもよい二価の含窒素複素環 基」 （R 2および R 7が結合して形成する二価の基） における 「二価の含窒素複素 環基」 が有していてもよい置換基と同様な置換基、 ォキソ基およびチォキソ基か ら選ばれる置換基を有していてもよい。 Such a nitrogen-containing heterocyclic group is referred to as a “bivalent nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted” (a divalent group formed by the bonding of R 2 and R 7 ). It may have the same substituent as the substituent which the “heterocyclic group” may have, and a substituent selected from an oxo group and a thioxo group.
R 2および R 7が結合して環を形成する場^、 一 N— X1— CD— N—とともに、 「置換されていてもよい二価の含窒素複素環基」 を形成する。 When R 2 and R 7 combine to form a ring, they form an “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group” with one N—X 1 —CD—N—.
当該 「置換されていてもよい二価の含窒素複素環基」 における 「二価の含窒素 複素環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素原子以外に窒 素原子を 2または 3個含む二価の 5ないし 8員含窒素複素環基 （好ましくは、 炭 素原子と 2個の窒素原子とから構成される二価の 5ないし 8員含窒素複素環基） などが挙げられる。 これらの 「二価の含窒素複素環基」 は、 R 2で表される置換基が結合する窒素 原子に隣接した炭素原子上にォキソ基またはチォキソ基を有し、「二価の 5ないし 8員含窒素環状アミド基」 を形成するが、 かかる 「二価の 5ないし 8員含窒素環 状アミド基」 の具体例としては、 例えば、 2—ォキソイミダゾリジン一 1， 3— ジィル、 2—ォキソイミダゾロン一 1 , 3—ジィル、 2—才キソピペラジン一 1 , 4ージィル、 2—ォキソ一 1， 2， 3 , 4—テトラヒドロピラジン一 1， 4ージィル、 2—ォキソホモピぺラジン一 1， 4ージィル、 5—ォキソホモピぺラジン一 1 , 4ージィル、 2一ォキソ一 1， 4ージァザシクロオクタン一 1， 4—ジィル、 5 一ォキソ一 1， 4—ジァザシクロオクタン一 1， 4ージィル、 2一ォキソ一 1 , 5—ジァザシクロオクタン一 1 , 5—ジィル、 5 _ォキソ一 2 , 3—デヒドロホモ ピぺラジン一 1， 4ージィル、 3—ォキソ一 1 , 2 , 4—トリァザシクロへキサン 一 1， 4—ジィル、 3—ォキソ一 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロー 1 , 2 , 4—トリア ジイン— 1 , 4ージィル、 6 _ォキソー1， 2 , 4—トリァザシクロへキサン一 1， 4―ジィル等が挙げられる。 As the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” in the “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group”, a nitrogen atom other than a carbon atom is used as an atom (ring atom) constituting a ring system. Divalent 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group containing 2 or 3 (preferably a divalent 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group composed of a carbon atom and two nitrogen atoms) Is mentioned. These “divalent nitrogen-containing heterocyclic groups” have an oxo group or a thioxo group on a carbon atom adjacent to the nitrogen atom to which the substituent represented by R 2 is bonded, and have a “divalent 5 to 8 A specific example of such a divalent 5- to 8-membered nitrogen-containing cyclic amide group is, for example, 2-oxoimidazolidin-1,1,3-diyl, 2 —Oxoimidazolone-1, 3-diyl, 2-year-old oxopiperazine-1, 4, diyl, 2-oxo-1, 2,3,4, tetrahydropyrazine-1,4, diyl, 2-oxohomopyrazine-1 1 , 4 gil, 5-oxo homopyrazine 1, 4 gil, 2 oxo 1, 4 diazacyclooctane 1, 4 dimethyl, 5 oxo 1, 4-diazacyclooctane 1 1 , 4 gil, 2 oxo 1, 5-diazacyclooctane 1, 5-di Yl, 5-oxo-1,2,3-dehydrohomopirazine-1,4-diyl, 3-oxo-1,2,4-triazacyclohexane-1,4-diyl, 3-oxo-1,2,3 , 4-tetrahydro-1,2,4-triadiyne-1,4 diyl and 6-oxo-1,2,4-triazacyclohexane-11,4-diyl.
上記した 「置換されていてもよい二価の含窒素複素環基」 における 「二価の含 窒素複素環基」 の置換基としては、 1つのォキソ基またはチォキソ基以外に、 例 えば置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいメルカプト基、 ハロゲ ン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等)、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい低級アルキル基、 置換さ れていてもよい低級アルキリデン基、 置換されていてもよい低級ァラルキリデン 基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置 換されていてもよい低級アルコキシ基、 エステル化されていてもよいカルポキシ ル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいチォカルバ モイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基等が挙げられ、 これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個 （好ましくは 1ないし 2個） 置換して いてもよい。  The substituent of the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” in the above-mentioned “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group” is, for example, a substituent other than one oxo group or thioxo group. An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted mercapto group, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, an oxo group, an optionally substituted amino group, Optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower alkylidene group, optionally substituted lower aralkylidene group, and 1 to 5 halogen atoms (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) Optionally substituted lower alkoxy group, optionally esterified carboxyl group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted thiocal Examples include a bamoyl group and an optionally substituted sulfamoyl group. These optional substituents may be substituted at 1 to 3 (preferably 1 or 2) at substitutable positions.
ここで、 「置換されていてもよいアミノ基 J の置換基としては、 1 ~ 2個の置換 されていてもよいアルキル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換され ていてもよいチォカルバモイル基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ェ ステル化されていてもよいカルボキシル基、 スルホン酸由来のァシル基、 カルボ ン酸由来のァシル基等が挙げられ、 「置換されていてもよいアルキル基」、 「置換さ れていてもよい力ルバモイル基」、「置換されていてもよいチォカルバモイル基」、 「置換されていてもよいスルファモイル基」、 「エステル化されていてもよいカル ポキシル基」、 「スルホン酸由来のァシル基」 ¾よび「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換 基としての 「置換されていてもよいアルキル基」、 「置換されていてもよい力ルバ モイル基」、 「置換されていてもよいチォカルバモイル基」、 「置換されていてもよ ぃスルファモイル基」、 「エステル化されていてもよいカルボキシル基」、 「スルホ ン酸由来のァシル基」 および 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様のものが挙げ られるが、 「置換されていてもよいアミノ基」 の好ましい例としては、 （1 ) メチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n一ブチル、 イソブチル、 sec—ブチ ル、 tert—ブチル等の低級 （C ^ 6) アルキル基、 （2 ) モノまたはジー低級 （C ト 6) アルキル力ルバモイル基、 （3 ) メタンスルホニル、 エタンスルホニル等の C jー6アルキルスルホニル、 ( 4 ) ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイ ル等の（^— 6アルカノィルおよび （5 ) ベンゾィルから選ばれる置換基を 1〜2 個有していてもよいアミノ等が挙げられる。 Here, `` substituents of the optionally substituted amino group J include one to two optionally substituted alkyl groups, optionally substituted rubamoyl groups, and optionally substituted A carbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, Examples include a carboxyl group which may be steered, an acyl group derived from a sulfonic acid, an acyl group derived from a carboxylic acid, and the like; "optionally substituted alkyl group";"optionally substituted rubamoyl" A thiocarbamoyl group which may be substituted, a sulfamoyl group which may be substituted, a carboxyl group which may be esterified, an acyl group derived from sulfonic acid, and As the `` carboxylic acid-derived acyl group '', the `` optionally substituted alkyl group '' as a substituent of the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above and `` optionally substituted Good carbamoyl group, "optionally substituted thiocarbamoyl group", "optionally substituted sulfamoyl group", "optionally substituted carboyl group" The same groups as those described above for the "sil group", "sulfonic acid-derived acyl group" and "carboxylic acid-derived acyl group" are preferable. Preferred examples of the "optionally substituted amino group" include (1) methylation, Echiru, n- propyl, isopropyl, n one-butyl, isobutyl, sec- butyl Le, lower (C ^ 6) alkyl group such as tert- butyl, (2) mono- or di-lower (C preparative 6) alkyl force A substituent selected from (^ -6 alkanol and (5) benzoyl such as (3) C j- 6 alkylsulfonyl such as (3) methanesulfonyl and ethanesulfonyl, (4) formyl, acetyl, propionyl, and vivaloil; And amino which may have 2 to 2.
「置換されていてもよい低級アルキル基」 における低級アルキル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—プチル、 ter t—ブチル等の C アルキル基等が挙げられ、 特にメチル、 X チル等が好ましい。 その置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等)、 アミノ基、 力ルポキシル基、 水酸基、 C 6— 1 ()ァリール、 C 6_ 1 0ァリ一ルォキシ、 C 6— 1 0ァリール一 — 4アルコキシ等が挙げられ、 これ らの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは 1又は 2個） 置 換していてもよい。 Examples of the lower alkyl group in the “optionally substituted lower alkyl group” include C alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. Particularly preferred are methyl, X tyl and the like. Examples of the substituent include a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine), amino group, forces Rupokishiru group, hydroxyl group, C 6 - 1 () Ariru, C 6 _ 1 0 § Li one Ruokishi, C 6 - 1 0 Ariru one - 4 alkoxy and the like, these optional substituents ranges from 1 to substitutable positions to 5 (preferably 1 or 2) may be in substitution.
「置換されていてもよい低級アルキリデン基」 としては、 例えばメチリデン、 ェチリデン等の アルキリデン等が挙げられ、 その置換基としては、 例えば ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等)、 アミノ基、 力ルポキシル 基、 水酸基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5 個 （好ましくは 1又は 2個） 置換していてもよい。 Examples of the “optionally substituted lower alkylidene group” include alkylidene such as methylidene and ethylidene. Examples of the substituent include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an amino group, And any of these substituents may be substituted with 1 to 5 at a substitutable position. (Preferably 1 or 2) may be substituted.
「置換されていてもよい低級ァラルキリデン基」 としては、 例えばベンジリデ ン等の C 6 ^。ァリ一ルー（^— 4アルキリデン等が挙げられ、 その置換基としては、 例えば八ロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 アミノ基、 カルボ キシル基、 水酸基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1な いし 5個 （好ましくは 1又は 2個） 置換していてもよい。 Examples of the “optionally substituted lower aralkylidene group” include C 6 ^ such as benzylidene. § Li one Roux (^ - 4 alkylidene, and the like, examples of the substituent, for example, eight androgenic atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine), amino group, carboxyl group, hydroxyl group, and the like. These May have 1 to 5 (preferably 1 or 2) substituents at substitutable positions.
「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基」 における低級アル コキシ基としては、 例えばメトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキ シ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等の 6ァ ルコキシ基等が挙げられ、 特にメトキシ、 エトキシ等が好ましい。 The lower alkoxy group in the "optionally substituted lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom", for example methoxy, ethoxy, n- Purobokishi, Isopuropoki shea, n- butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, etc. tert- butoxy 6 Alkoxy groups and the like are mentioned, and methoxy, ethoxy and the like are particularly preferable.
「エステル化されていてもよいカルボキシル基」 としては、 前記した R 1で示 される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としてのエステル化されて いてもよいカルボキシル基と同様のものが挙げられる。 The `` carboxyl group which may be esterified '' is the same as the carboxyl group which may be esterified as a substituent of the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above. Things.
「置換されていてもよい力ルバモイル基」、 「置換されていてもよいチォカルバ モイル基」 および 「置換されていてもよいスルファモイル基」 としては、 前記し た R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としての置換さ れていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいチォカルバモイル基およ び置換されていてもよぃスルファモイル基と同様のものが挙げられる。 "Optionally substituted force Rubamoiru group", the "optionally substituted Chiokaruba carbamoyl group" and "sulfamoyl group which may be substituted", "substituted represented by the R 1 And optionally substituted carbamoyl groups, optionally substituted thiocarbamoyl groups, and optionally substituted sulfamoyl groups as substituents of .
前記 「二価の含窒素複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換され ていてもよい水酸基」 および 「置換されていてもよいメルカプト基」 において、 「水酸基」 および 「メルカプト基」 が有していてもよい置換基としては、 置換さ れていてもよい低級アルキル基、 エステル化されていてもよい力ルポキシル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基、 置換されていてもよいチォカルバモイル 基、 置換されていてもよいスルファモイル基、 スルホン酸由来のァシル基、 カル ボン酸由来のァシル基などが挙げられる。 低級アルキル基としては、 例えばメ チル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 sec—ブ チル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル基等力挙げられ、 該低級アルキル基が有していてもよい置換基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等）、 置換されていてもよいァリ一ル基 [例えば、 ハ ロゲン原子 （例、.フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等)、 低級アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシル等の C i _ 6アルキル基等）、 低級アルコキシ基 (例、 メトキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等の — 6アルコキシ基等） など でそれぞれ置換されていてもよいフエニルまたはナフチル]、置換されていてもよ い水酸基 （例、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 置換基としての置換されていてもよい水酸基と同様のものなど）、置換されていて もよぃチオール基 （例、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」の置換基としての置換されていてもよいチオール基と同様のものなど）、置 換されていてもよいアミノ基 （例、 前記した R 1で示される 「置換されていても よい炭化水素基」 の置換基としての置換されていてもよいアミノ基と同様のもの など）、 エステル化されていてもよいカルボキシル基 （例、 前記した R 1で示され る 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としてのエステル化されていて もよい力ルポキシル基と同様のものなど）などが挙げられる。 また、 「置換されて いてもよいメルカプト基」 において、硫黄原子は酸化されていてもよく、例えば、 S (O) k [ kは 0ないし 2の整数を示す] で表される構造を有していてもよい。 前記した 「二価の含窒素複素環基」 が有していてもよい置換基としての 「置換 されていてもよい水酸基」 および 「置換されていてもよいメルカプト基」 におい て、 「水酸基」 および「メルカプト基」 が有していてもよい置換基としての 「エス テル化されていてもよい力ルポキシル基」、 「置換されていてもよい力ルバモイル 基」、 「置換されていてもよいチォカルバモイル基」、 「置換されていてもよいスル ファモイル基」、 「スルホン酸由来のァシル基」 および 「カルボン酸由来のァシル 基」 としては、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 置換基としての 「エステル化されていてもよい力ルポキシル基」、 「置換されてい てもよい力ルバモイル基」、 「置換されていてもよいチォカルバモイル基」、 「置換 されていてもよいスルファモイル基」、 「スルホン酸由来のァシル基」 および 「力 ルポン酸由来のァシル基」 と同様のものなどが挙げられる。 In the aforementioned “divalent nitrogen-containing heterocyclic group”, the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted mercapto group” as the substituents that the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” may have, “hydroxyl group” and “mercapto group” The substituent which the group may have is, for example, a lower alkyl group which may be substituted, an olepoxyl group which may be esterified, an rubamoyl group which may be substituted, and a substituted A thiocarbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, a sulfonic acid-derived acyl group, and a carboxylic acid-derived acyl group. Examples of the lower alkyl group include alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl. Examples of the substituent which may have a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), an aryl group which may be substituted [for example, Rogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower alkyl group (eg, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl C i _ 6 alkyl group), a lower alkoxy group (e.g. an equal, methoxy, ethoxy, n- Purobokishi, Isopurobokishi, n- butoxy, isobutoxy, sec- butoxy, etc. tert- butoxy - 6 alkoxy group), etc. Phenyl or naphthyl, each of which may be substituted], a hydroxyl group which may be substituted (eg, a substituted or unsubstituted hydrocarbon group represented by R 1) Thiol group (e.g., the same as the above-mentioned hydroxyl group), or a thiol group (e.g., the above-mentioned optionally substituted hydrocarbon represented by R 1) Those similar to the optionally substituted thiol group as the substituent of the original "), replacement is an amino group which may be (for example," optionally substituted represented by the R 1 carbide The same as the optionally substituted amino group as a substituent of the `` hydrogen group ''), the carboxyl group which may be esterified (eg, the `` optionally substituted '' represented by R 1 described above) And the like as the substituent of the "hydrocarbon group" which may be esterified). In the “optionally substituted mercapto group”, the sulfur atom may be oxidized, and has, for example, a structure represented by S (O) k [k is an integer of 0 to 2]. May be. In the aforementioned “divalent nitrogen-containing heterocyclic group”, the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted mercapto group” as the substituents which the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” may have, “hydroxyl group” and "Optionally esterified olepoxyl group", "optionally substituted olevamoyl group", "optionally substituted thiocarbamoyl" as a substituent which the "mercapto group" may have group "," optionally substituted sul Famoiru also be group ", as" sulfonic acid-derived Ashiru group "and" carboxylic acid-derived Ashiru group "is represented by the R 1 'may be substituted hydrocarbon "Hydroxyl group which may be esterified", "Lubamoyl group which may be substituted", "Ciocarbamo which may be substituted" Le group "," optionally substituted sulfamoyl group ", and the like as similar to the" Ashiru group derived from a sulfonic acid "and" Ashiru group derived from force Rupon acid ".
前記した 「二価の含窒素複素環基」 としては、 例えば式 ズ CHク) H2/ m As the above-mentioned “divalent nitrogen-containing heterocyclic group”, for example, Z CH) H 2 / m
〔式中、 Dは酸素原子または硫黄原子を、 nは 1又は 2を、 mは 2又は 3を示す。〕 で表される基等が好ましい。  [In the formula, D represents an oxygen atom or a sulfur atom, n represents 1 or 2, and m represents 2 or 3. And the like.
前記式中、 mとしては 2が好ましく、 nとしては 1が好ましい。 In the above formula, m is preferably 2 and n is preferably 1.
また例えば式  Also, for example, the expression
CH ■2?) ん D CH ■ 2 ? ) D
ノ  No
〔式中、 Dは酸素原子または硫黄原子を、 ηは 1又は 2 (好ましくは 1 )を示す。〕 で表される基等が好ましい。 [In the formula, D represents an oxygen atom or a sulfur atom, and η represents 1 or 2 (preferably 1). And the like.
前記した 「二価の含窒素複素環基」 としては 2—ォキソピペラジン一 1 , 4— ジィル、および 2 --ォキソー 1 ， 2 , 3， 4ーテ卜ラヒドロピラジン一 1 ， 4ージィ ルが最も好ましい。  Examples of the above-mentioned "divalent nitrogen-containing heterocyclic group" include 2-oxopiperazine-1,4-diyl and 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine-1,4-diyl. Is most preferred.
また、 X 1の置換基および R 2は互いに結合して環を形成していてもよく、 一 X 1一 C D— N (R 2)—で表される 2価の基が「置換されていてもよい二価の含窒素 複素環基」 を形成していてもよい。 Further, the substituent of X 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring, and a divalent group represented by X 1 —CD—N (R 2 ) — A divalent nitrogen-containing heterocyclic group ".
当該 「置換されていてもよい二価の含窒素複素環基」 における 「二価の含窒素 複素環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素原子以外に窒 素原子を 1ないし 3個含む二価の 5ないし 8員含窒素複素環基 （好ましくは、 炭 素原子と 1個の窒素原子とから構成される二価の 5ないし 7員含窒素複素環基） などが挙げられる。  As the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” in the “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group”, a nitrogen atom other than a carbon atom is used as an atom (ring atom) constituting a ring system. 5- to 8-membered nitrogen-containing heterocyclic group containing 1 to 3 (preferably a divalent 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group composed of a carbon atom and one nitrogen atom) Is mentioned.
これらの 「二価の含窒素複素環基」 は、 R 2で表される置換基が結合する窒素 原子に隣接した炭素原子上にォキソ基またはチォキソ基を有し、 「二価の 5ない し 8員含窒素環状アミド基」 を形成するが、 かかる 「置換されていてもよい二価 の含窒素複素環基」 における 「二価の含窒素複素環基」 の置換基としては、 R 7 および R 2が互いに結合して形成する 「置換されていてもよい二価の含窒素複素 環基」 における 「二価の含窒素複素環基」 が有していてもよい置換基と同様なも のが挙げられる。 These “divalent nitrogen-containing heterocyclic groups” have an oxo group or a thioxo group on a carbon atom adjacent to the nitrogen atom to which the substituent represented by R 2 is bonded, and to form a 8-membered nitrogen-containing cyclic amide group "but as the substituent of the" divalent nitrogen-containing heterocyclic group "in such" two optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group ", R 7 and R 2 is bonded to each other to form an “optionally substituted divalent nitrogen-containing complex” And the same substituents as the “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” in the “ring group” may have.
X 1の置換基および R 2が互いに結合して形成する 「二価の含窒素複素環基」 と しては、 例えば式 The “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” formed by the substituent of X 1 and R 2 bonded to each other is, for example, a group represented by the formula
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
〔式中、 Dは酸素原子または硫黄原子を、 n ' は 0又は 1を、 m' は 2又は 3を 示す。 〕 で表される基等が好ましい。  [In the formula, D represents an oxygen atom or a sulfur atom, n ′ represents 0 or 1, and m ′ represents 2 or 3. And the like.
前記式中、 m' としては 2が好ましく、 n ' としては 0が好ましい。  In the above formula, m ′ is preferably 2 and n ′ is preferably 0.
前記した 「二価の含窒素複素環基」 としては、 2—ピロリドン一 1， 3—ジィ ルが最も好ましい。  As the above-mentioned "divalent nitrogen-containing heterocyclic group", 2-pyrrolidone-1,3-diyl is most preferred.
前記式中、 R 3および R 4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素 基、 置換されていてもよい複素環基、 または置換されていてもよいァシル基を示 し、 中でも水素または置換されていてもよい炭化水素基が好ましい。 In the above formula, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted acyl group; An optionally substituted hydrocarbon group is preferred.
R 3および R 4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記 した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げら れる。 なかでも置換されていてもよい — 4低級アルキル基および置換されてい てもよいフエニル基が好ましい。 Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 and R 4 include the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 . Among them, optionally substituted — 4 lower alkyl groups and optionally substituted phenyl groups are preferred.
R 3および R 4で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記し た R 1で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられる。 Examples of the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 3 and R 4 include the same as the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 .
R 3および R 4で示される 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 前記し た R 1で示される 「置換されていてもよいァシル基」 と同様のものが挙げられる が、 なかでも、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の 置換基としての「スルホン酸由来のァシル基」、「カルボン酸由来のァシル基」、「ェ ステル化されていてもよい力ルポキシル基」 などが好ましい。 Examples of the `` optionally substituted acyl group '' represented by R 3 and R 4 include the same as the above-mentioned `` optionally substituted acyl group '' represented by R 1 above. A `` sulfonic acid-derived acyl group '', a `` carboxylic acid-derived acyl group '' as a substituent of the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 , or `` esterified And a good hydroxyl group.
R 3および R 4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」 が有していてもよい置換基は、例えば、（1 )置換されていてもよいアミノ基、（2 ) 置換されていてもよいイミドイル基または （3) 置換されていてもよい含窒素複 素環基などであってもよい。 The substituents that the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 3 and R 4 may have are, for example, (1) an optionally substituted amino group, (2) It may be an imidoyl group which may be substituted or (3) a nitrogen-containing bicyclic group which may be substituted.
ここで、 （1) としての 「置換されていてもよいアミノ基」 における置換基とし ては、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置 換されていてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられるが、 2個の置換基が窒 素原子と一緒になつて環状ァミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状 アミノ基としては、 例えば 1ーァゼチジニル、 1—ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 1ーピペラジニル及び 4位に低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t一ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C 6アルキル基等）、 ァラルキル基 （例えばベンジル、 フエネチル等の C 7^ 0ァ ラルキル基等）、 ァリ一ル基（例えばフエニル、 1_ナフチル、 2—ナフチル等の C6— 1()ァリール基等）等を有していてもよい 1ーピペラジニル等の 3〜8員（好 ましくは 5〜6員） の環状ァミノなどが挙げられ、 かかる環状アミノ基は、 前記 した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における置換基と同様 のものを同様な数有していてもよい。 Here, they are in as a substituent in the "optionally substituted amino group optionally substituted", "optionally substituted hydrocarbon group" represented by the R 1 and "substitution as (1) And a substituent may be combined with a nitrogen atom to form a cyclic amino group.In such a case, the cyclic amino group includes For example, 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and a lower alkyl group at the 4-position (for example, C6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.) ), Ararukiru groups (e.g. benzyl, etc. C 7 ^ 0 § aralkyl groups such as phenethyl), § Li Ichiru group (e.g. phenyl, 1_ naphthyl, 2-naphthyl C 6 - 1 () § Li Lumpur group) 3-8 membered or 1 Piperajiniru like have a like (good Mashiku are cited and cyclic Amino 5-6 membered), such cyclic amino group, the above was R 1 It may have the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted hydrocarbon group” shown.
また、 「置換されていてもよい炭化水素基で置換されたァミノ基」における置換 基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 が α位に 「置換されていてもよ ぃィミノ基」 を含む場合、 （1) としての 「置換されていてもよいアミノ基」 は、 後述の （2) としての 「置換されていてもイミドイル基」 で置換されたァミノ基 を形成するが、 例えば、 式一 N (R") 一 C (R') =N-R"' [式中、 R" は 水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R"' は水素原子、 置換 されていてもよい水酸基、 置換されていてもよい炭化水素基又はカルボン酸由来 のァシル基を示し、 R' は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 力ルポ ン酸由来のァシル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいメ ルカプト基又は置換されていてもよい水酸基を示す]で表される基なども、 「置換 されていてもよいアミノ基」 に含まれる。 また、 「置換されていてもよいイミドィ ル基」 において、 R' がメルカプト基又は水酸基を示し、 R''' が水素原子を示 す場合、 該「置換されていてもよいイミドイル基」 はそれぞれ式 一 C (-0) 一 NH2又は一 C (=S) 一 NH2で表される基を示していてもよい。 前記式中、 R'''、 R' および R" で示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」 としては、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられ、 R"' および R' で示される 「カルボン酸由来のァシ ル基」 としては、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい尿化水素基」 が有していてもよい置換基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様のもの が挙げられ、 R' で示される 「置換されていてもよい水酸基」 としては、 前記し た R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換 基としての 「置換されていてもよい水酸基」 と同様のものが挙げられ、 R' で示 される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 前記した R1で示される 「置 換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基としての 「置換され ていてもよいアミノ基」 と同様のもの又は前記した R1で示される 「置換されて いてもよい炭化水素基」 を 1〜2個有していてもよいアミノ基等が挙げられる。 Further, the “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent in the “optionally substituted hydrocarbon group-substituted amino group” may be replaced with an “optionally substituted diamino group” at the α-position. In the case of containing, the "optionally substituted amino group" as (1) forms an amino group substituted with the "optionally substituted imidoyl group" as (2) described later. Formula 1 N (R ") 1 C (R ') = NR"' [wherein, R "represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and R"'represents a hydrogen atom, And R ′ represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an acyl group derived from sulfonic acid, a substituted or unsubstituted hydrocarbon group, or an optionally substituted hydrocarbon group. Optionally substituted amino group, optionally substituted mercapto group or substituted Or an optionally substituted hydroxyl group] are also included in the “optionally substituted amino group”. In the `` optionally substituted imidoyl group '', when R ′ represents a mercapto group or a hydroxyl group and R ″ ′ represents a hydrogen atom, the `` optionally substituted imidoyl group '' is It may represent a group represented by the formula: 1 C (-0) 1 NH 2 or 1 C (= S) 1 NH 2 . In the above formula, the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ′ ″, R ′ and R ″ includes the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 described above. Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R ″ ′ and R ′ include the “optionally substituted hydrogen urine group” represented by R 1 described above. Examples of the substituent that may be possessed include the same as the `` carboxylic acid-derived acyl group '', and the `` optionally substituted hydroxyl group '' represented by R ′ is represented by R 1 described above. Examples of the substituent which the "optionally substituted hydrocarbon group" may have include the same as the "optionally substituted hydroxyl group", and the "substituted or substituted" represented by R ' as also an amino group ", the be" replacement represented by the R 1 The same as the `` optionally substituted amino group '' as the substituent which the `` optional hydrocarbon group '' may have or the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above. Examples thereof include an amino group which may have 1 to 2 amino groups.
R'" で示される 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 例えば、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基 としての 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様のものが挙げられるが、 R1で示 される 「カルボン酸由来のァシル基」 は、 例えば、 式— COOR'"' 〔式中、 R' ' ' 'は置換されていてもよい炭化水素基を示す〕で表される基などのようにエステ ル化されていてもよい力ルポキシル基などでであってもよい。 Examples of the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R ′ ″ include, for example, “carboxy” as a substituent which the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 may have The same as the “acid-derived acyl group” can be mentioned, but the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R 1 is, for example, a group represented by the formula —COOR ′ ″ ″, wherein R ′ ′ ″ ′ is substituted Or a hydrocarbon group which may be esterified, such as a group represented by the following formula:
R' 'で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 前 記した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げ られる。 Examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ″ ′ include, for example, those similar to the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 described above.
R'"'で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 の好ましい例としては、 例えば、 6アルキル、 C2_6アルケニル、 C3— 6シク 口アルキル、 C6— 10ァリール、 C6— i。ァリール一 4アルキルなどが挙げられ る。 該 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基と 同様な数の同様のものが挙げられる。 Preferable examples of the "hydrocarbon group" in R '"'" optionally substituted hydrocarbon group "represented by, for example, 6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 3 - 6 consequent opening alkyl, C 6 - 10 Ariru, C 6 - i. Aryl- 1-4 alkyl and the like. Examples of the substituent that the “hydrocarbon group” may have include, for example, the same as the substituents that the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 may have Similar numbers are included.
式一 COOR'"'で表される基としては、 なかでも、 アルコキシ—カル ポニル基 (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 イソプロボキシカル ポニルなど）、 一 6アルカノィルォキシー C — 6アルコキシ—力ルポニル基（例、 ピバロィルォキシメトキシカルポニル、 1一（ァセトキシ）エトキシカルボニル、 ァセトキシー t er t—ブトキシカルポエルなど）、 Cェ _ 6アルコキシ一力ルポニルォ キシ— アルコキシ一力ルポニル基 （例、 エトキシカルポニルォキシメトキ シカルボニルなど）、 5— ^— 4アルキル一 2—ォキソ一ジォキソレン一 4ーィル — アルコキシ一力ルポニル基 （例、 5—メチルー 2—ォキソージォキソレ ンー 4—ィルメトキシカルボニルなど） などが挙げられる。 ' Examples of the group represented by the formula (1) COOR '"' include, among others, an alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxycal 6) alkanoyloxy C- 6 alkoxy-carbonyl group (eg, pivaloyloxymethoxycarponyl, 1- (acetoxy) ethoxycarbonyl, acetoxy tert-butoxycarpoel, etc.) _ 6 Alkoxy mono-lponyloxy-Alkoxy mono-lponyl group (eg, ethoxycarponyloxy methoxycarbonyl, etc.), 5-^- 4 Alkyl-2-oxo-l-oxo-l-oxylene-14-yl-Alkoxy mono-lponyl group (eg, 5-methyl-2-oxodoxolen-4-ylmethoxycarbonyl). '
「置換されていてもよいアミノ基」 として、 より具体的には、例えばアミノ基、 C6_10ァリ一ル基（好ましくは、 フエニル） 等でさらに置換されていてもよいモ ノー又はジー低級 (Cい 6) アルキルアミノ基 (例えばメチルァミノ、 ェチルァ ミノ、 ベンジルメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジイソブチル ァミノ、 ジイソプロピルアミ.ノ、 N—ェチルー t—プチルァミノ、 ベンジルメチ ルァミノ等）、 式 _N (R") 一 C (R') =N-R"' [式中、 R" は水素原子 又は置換されていてもよい炭化水素基 （好ましくは、 水素原子又は低級 （C^) アルキル基） を示し、 R''' は水素原子、 置換されていてもよい水酸基、 置換さ れていてもよい炭化水素基又はカルボン酸由来のァシル基 （好ましくは、 水素原 子又はカルボン酸由来のァシル基） を示し、 R' は水素原子、 置換されていても よい炭化水素基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいメルカ ブト基又は置換されていてもよい水酸基 （好ましくは、 水素原子、 低級 （(^_6) アルキル基、 アミノ基又はモノー又はジー低級 （C^) アルキルアミノ基） を 示す] で表される基 （例えば、 グァニジノ基、 ホルムイミドイルアミノ基、 ァセ トイミドイルアミノ基など）、 5〜 6員の環状アミノ基（例えば、 ピペリジノ基な ど） 等が用いられる。 As "is an amino group optionally substituted", more specifically, for example amino group (preferably, phenyl) C 6 _ 10 § Li Ichiru group further optionally substituted mode no or G. In such lower (C Medicine 6) alkylamino group (e.g. Mechiruamino, Echirua amino, benzyl methyl § amino, Jimechiruamino, Jechiruamino, diisobutyl amino, diisopropyl amine. Roh, N- Echiru t- Puchiruamino, Benjirumechi Ruamino etc.), formula _N (R " 1) C (R ') = NR "' [wherein, R" represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted (preferably, a hydrogen atom or a lower (C ^) alkyl group); '' Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted hydrocarbon group, or an carboxylic acid-derived acyl group (preferably, a hydrogen atom or a carboxylic acid-derived acyl group) R ′ is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted mercapto group or an optionally substituted hydroxyl group (preferably, hydrogen atom, a lower ((^ _ 6) alkyl group, an amino group or a mono- or di- lower (C ^) alkyl amino group),] a group represented by (e.g., Guanijino group, formimidoyl group, § Se And a 5- to 6-membered cyclic amino group (eg, piperidino group).
(2) としての 「置換されていてもよいイミドイル基」 としては、 例えば、 式 一 C(R' )=N-R"' [式中の記号は前記と同意義を示す]で表される基等が挙 げられる。  Examples of the “optionally substituted imidoyl group” as (2) include, for example, a group represented by the formula: C (R ′) = NR ″ ′ [wherein the symbols have the same meanings as described above], and the like. Are listed.
ここで、 R' が置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 ァミノ、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ヒ ドラジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノなど） を示す 場合、 （2 ) としての 「置換されていてもよいイミドイル基」 は、 置換されていて もよいアミジノ基を形成する。 このような置換されていてもよいアミジノ基の具 体例としては、 1〜2個の低級（(： ^ アルキル基、 低級 （(^_6) アルカノィ ル基、 ベンゾィル基などで置換されていてもよいアミジノ基（例えば、 アミジノ、 N—メチルアミジノ、 N—ェチルアミジノ、 N—プロピルアミジノ、 N, N'—ジ メチルアミジノ、 N, N'ージェチルアミジノ、 N—メチルー N'—ジェチルアミジ ノ、 N—ホルミルアミジノ、 N—ァセチルアミジノ等） などが挙げられる。 Here, R ′ represents an optionally substituted amino group (preferably, amino, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, ethylamino, hydrazino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.) In this case, the “optionally substituted imidoyl group” as (2) forms an optionally substituted amidino group. The tool body Examples of such optionally substituted amidino group, one or two lower ((: ^ alkyl group, a lower ((^ _ 6) Arukanoi group, optionally substituted with like Benzoiru group Good amidino groups (eg, amidino, N-methylamidino, N-ethylamidino, N-propylamidino, N, N'-dimethylamidino, N, N'-jetylamidino, N-methyl-N'-getylamidino, N —Formylamidino, N-acetylamidino, etc.).
上記式中、 R ' ' ' の好まレぃ例としては、 水素、 低級アルキル基 （例えばメチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等の C卜 6アルキル 基）、 ァシル基 （例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等のIn the above formula, as Konomarei examples of R '''is hydrogen, lower alkyl (e.g. methylation, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, C WINCH 6 alkyl group isobutyl), Ashiru groups (e.g. formyl, Acetyl, propionyl, pivaloyl, etc.
― 6アルカノィル；ベンゾィル；例えばメトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 イソプロボキシカルポニル、 ブトキシカルポニル、 イソ ブトキシカルポニル等の < 8アルコキシカルボニル等；例えば、 ベンジルォキ シカルボニル、フエネチルォキシカルボニル等の c 7 _ 。ァラルキルォキシ力ルポ ニル等）、 水酸基などが挙げられ、 R ' の好ましい例としては、 水素、 低級アルキ ル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル等 の（：ト 6アルキル基）、 置換されていてもよいアミノ基 （例えば、 1〜2個の同一 または異なった低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ル、 プチル、 イソブチル等の アルキル基） またはァシル基 （例えばホルミ ル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の C 6アルカノィル、 ベンゾィル 等） で置換されていてもよいアミノ基、 ヒドラジノ基、 5 〜 6員の環状アミノ基- 6 Arukanoiru; Benzoiru; for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni Le, propoxycarbonyl, iso Boki deer Lupo sulfonyl, butoxide deer Lupo sulfonyl, isobutoxide such deer Lupo sulfonyl <8 alkoxycarbonyl and the like; for example, Benjiruoki aryloxycarbonyl, c 7 such as Hue phenethyl Ruo alkoxycarbonyl _. Ararukiruokishi force Lupo sulfonyl, etc.), a hydroxyl group can be mentioned, as preferable examples of R 'are hydrogen, lower alkyl groups (e.g. methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, etc. (: Preparative 6 alkyl group), An optionally substituted amino group (eg, one or two identical or different lower alkyl groups (eg, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) or an acyl group (eg, formyl, Amino group, hydrazino group, 5- or 6-membered cyclic amino group which may be substituted with C 6 alkanol such as acetyl, propionyl, pivaloyl, benzoyl, etc.
(例えば、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 ピペラジノなど） など）、 水酸基、 低級アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ等の（^_6アルコキシ基)、 メルカプト基、 低級 アルキルチオ基 （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピル チォ、 プチルチオ、 ィソプチルチオ等の C _ eアルキルチオ基) 等が挙げられる。 上記式中、 としては、 水素が好ましい。 (E.g., piperidino, thiomorpholino, morpholino, piperazino, etc.), etc.), a hydroxyl group, a lower alkoxy group (e.g. methoxy, ethoxy, Purobokishi, isoproterenol epoxy, butoxy, isobutoxy, etc. (^ _ 6 alkoxy group), a mercapto group, lower alkylthio group (e.g., methylthio, Echiruchio, propylthio, isopropylthio Chio, Puchiruchio, C _ e alkylthio group such Isopuchiruchio) and the like. in the above formulas, is preferably hydrogen.
上記式中、 R ' としては、 水素、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァミノ基が好ましく、 なかでも、 低級アルキル基または置換されていてもよいァ ミノ基が好ましく、 とりわけ、 置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 C ト4アルキルで置換されていてもよいァミノなど） が好ましい。 In the above formula, R ′ is preferably hydrogen, a lower alkyl group or an optionally substituted amino group, and particularly preferably a lower alkyl group or an optionally substituted amino group. An amino group is preferable, and an amino group which may be substituted (preferably, an amino group which may be substituted with C 4 alkyl) is particularly preferable.
(3) としての 「置換されていてもよい含窒素複素環基」 における 「含窒素複 素環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素原子以外に窒素 原子を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 3個） 含み、 さらに酸素原子及び硫 黄原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい芳香族含窒素 複素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族含窒素複素環基 （脂肪族複素環基） が挙げられる。  As the “nitrogen-containing heterocyclic group” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” as (3), at least a nitrogen atom other than a carbon atom as an atom (ring atom) constituting a ring system is used. An aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 (preferably 1 to 3) and may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom and a sulfur atom; And an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
「芳香族含窒素複素環基」 としては、 例えばピロリル、 ォキサゾリル、 イソォ キサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル （1H—イミダゾ一ル 一 1一ィル、 1 H—イミダゾ一ル— 4—ィル等）、 ピラゾリル、 1， 2, 3—ォキサ ジァゾリル、 1, 2, 4—ォキサジァゾリル、 1, 3, 4—ォキサジァゾリル、 フラ ザニル、 1, 2, 3—チアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4ーチ アジアゾリル、 1, 2, 3 -トリァゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル （1, 2, 4— 1、リアゾリルー 1—ィル、 1, 2, 4-トリァゾリル— 4ーィル等）、テトラゾリル、 ピリジル （2—、 3—又は 4一ピリジル）、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラジ ニル、 トリアジニル等の芳香族単環式含窒素複素環基およびその N—ォキシド体 等が挙げられ、 なかでも、 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環基が好ましく、 とりわけ、 イミダゾリル、 ピリジルなどが好ましい。  Examples of the “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” include, for example, pyrrolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl (1H-imidazolyl, 1H-imidazolyl-4-yl, etc.) , Pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furzanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3 , 4-Asiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl (1,2,4-1, liazolyl 1-yl, 1,2,4-triazolyl-4-yl, etc.), tetrazolyl And aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups such as pyridyl (2-, 3- or 4-pyridyl), pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and triazinyl, and N-oxides thereof. 6 member An aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group is preferable, and imidazolyl and pyridyl are particularly preferable.
「非芳香族含窒素複素環基」 としては、 上記した 「芳香族含窒素複素環基」 の 部分還元体 （例、 イミダゾリニル、 テトラヒドロピリミジェルなど） の他、 例え ぱァゼチジニル、 ピロリジニル、 ピペリジル（2—、 3—又は 4ーピベリジル）、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル（1ーピペラジニル等）、 ホモピ ペラジニル等が挙げられ、 なかでも、 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環基 が好ましい。  Examples of the “non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” include partially reduced forms of the above-mentioned “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” (eg, imidazolinyl, tetrahydropyrimidel, etc.), as well as azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl ( 2-, 3- or 4-pibelidyl), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl (such as 1-piperazinyl), homopiperazinyl, and the like. Among them, a 5- to 6-membered non-aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group is preferable.
「含窒素複素環基」 の置換基としては、 前記した R1で示される 「複素環基」 の置換基と同様のものが用いられる。 また、 含窒素複素環基を構成する窒素原子 は、 酸化されていてもよい。 また、 該 「含窒素複素環基」 の置換基同士が結合し て環 （例、 ベンゼン環など） を形成していてもよい。 ( 3 ) としての 「置換されていてもよい含窒素複素環基」 としては、 置換され ていてもよい含窒素複素環基等が好ましく、 とりわけ置換されていてもよい芳香 族含窒素複素環基等が好ましい。 As the substituent for the “nitrogen-containing heterocyclic group”, the same substituents as those described above for the “heterocyclic group” for R 1 can be used. Further, the nitrogen atom constituting the nitrogen-containing heterocyclic group may be oxidized. Further, the substituents of the “nitrogen-containing heterocyclic group” may be bonded to each other to form a ring (eg, a benzene ring or the like). As the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” as (3), an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group and the like are preferable, and especially an optionally substituted aromatic nitrogen-containing heterocyclic group. Are preferred.
前記式中、 R 3および R 4は互いに結合して隣接する炭素原子とともに環を形成 することが好ましく、 かかる環状基は置換されていてもよく、 置換基を有する環 状基であることが好ましい。 該置換基としては、 前記した R 3および R 4の置換基 と同様のものが用いられる。 In the above formula, R 3 and R 4 are preferably bonded to each other to form a ring together with adjacent carbon atoms, and such a cyclic group may be substituted, and is preferably a cyclic group having a substituent. . As the substituent, those similar to the aforementioned substituents of R 3 and R 4 are used.
かかる「環状基」 としては、一価または二価の環状炭化水素基又は複素環基（好 ましくは複素環基） などが挙げられる。  Examples of such a “cyclic group” include a monovalent or divalent cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group (preferably a heterocyclic group).
「環状基」 としての 「炭化水素基」 としては、 飽和または不飽和の環状の一価 または二価の炭化水素基が挙げられる。  The “hydrocarbon group” as the “cyclic group” includes a saturated or unsaturated cyclic monovalent or divalent hydrocarbon group.
ここで、 飽和の環状の炭化水素基としては、 シクロアルキル基 （例えば、 シク 口プロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シクロノニル等の C 3 _ 9シクロアルキル、 好ましくは、 C 5—— 7 シクロアルキル、 さらに好ましくはシクロへキシル等) 等が挙げられる。 Examples of the cyclic saturated hydrocarbon group, a cycloalkyl group (e.g., consequent opening, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl cyclohexane, Shikurookuchiru, C 3 _ 9 cycloalkyl such cyclononyl, preferably, C 5 - 7 cycloalkyl, more preferably a hexyl etc.) and the like cyclohexane.
ここで、 不飽和の環状の炭化水素基としては、 シクロアルケニル基 （例えば、 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3—シクロペンテン一 1—ィル、 2—シクロへ キセン一 1—ィノレ、 3—シクロへキセン— 1一ィル、 1—シクロブテン一 1—ィ ル、 1ーシクロペンテン一 1—ィル等の C 3— 6シクロアルケニル基等）、 シクロア ルカジエニル基 （例えば、 2 , 4—シクロペン夕ジェン一 1—ィル、 2， 4ーシク 口へキサジェンー 1—ィル、 2 , 5—シクロへキサジェン _ 1ーィル等の C 4— 6シ クロアルカジエニル基等）、 ァリール基 (例えば、 フエニル、 ナフチル等の 。ァリール基等、 好ましくは、 フエニル） 等が挙げられる。 Here, unsaturated cyclic hydrocarbon groups include cycloalkenyl groups (for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-1-ynole, 3- cyclohexene - 1 one I le, 1-cyclobutene one 1-I le, -1-cyclopentene one 1-I le, etc. C 3 - 6 cycloalkenyl group, etc.), Shikuroa Rukajieniru group (e.g., 2, 4-Shikuropen evening Jen one 1-I le, 2, 4 Shiku port to Kisajen 1 I le, 2, 5-C 4 such Kisajen _ 1 Iru cyclohexane - 6 cyclo alkadienyl group), Ariru group (e.g., phenyl And aryl groups such as naphthyl, and preferably phenyl).
ここで、「飽和または不飽和の環状の二価の炭化水素基」としては、上記した「飽 '和または不飽和の環状の炭化永素基」 が結合手を有する何れかの炭素原子から水 素原子 1個を取り除いて形成される基などが挙げられる。  Here, as the “saturated or unsaturated cyclic divalent hydrocarbon group”, the aforementioned “saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group” is converted from any carbon atom having a bond to water. A group formed by removing one elementary atom.
「環状基」 としての 「複素環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） と して、 炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ない し 3個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含む 5ないし 6員の二価の飽和あるい は不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられる。 The “heterocyclic group” as the “cyclic group” includes, as atoms (ring atoms) constituting a ring system, one to three heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. (Preferably 1 or 2) at least 1 (preferably not 1) And more preferably 1 or 2) and a 5- or 6-membered divalent saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
「非芳香族複素環基」 としては、 例えばピロリジン、 テトラヒドロフラン、 ピ ペリジン、 テトラヒドロピラン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン等の 5〜 6員の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の非芳香族複素環基 （脂肪族 複素環基） などが挙げられる。  As the “non-aromatic heterocyclic group”, for example, a 5- to 6-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, etc. And a heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
「環状基」 としての 「二価の複素環基」 としては、 上記した 「非芳香族複素環 基」 が結合手を有する何れかの原子に結合手 1個を付加して形成される基などが 挙げられる。  Examples of the “divalent heterocyclic group” as the “cyclic group” include a group formed by adding one bond to any atom having the above-mentioned “non-aromatic heterocyclic group”. Is mentioned.
「環状基」 としては、 置換されていてもよいピぺリジンが好ましい。  As the “cyclic group”, piperidine which may be substituted is preferable.
また、 前記式中、 式  In the above formula,
R3 3 R 3 3
—— CH =C  —— CH = C
\ 4 \。4  \ Four \. Four
R および κ R and κ
で表される基は、 それぞれ、 式 The groups represented by are each represented by the formula
— Υ— X— Ζ および =Υ—  — Υ— X— Ζ and = Υ—
〔式中、 X 2は結合手、 置換されていてもよいアルキレン基または置換されてい てもよぃィミノ基 （好ましくは結合手） を示し、 γは置換されていてもよい鎖状 の炭化水素基を示し、 Zは（1 ) 置換されていてもよいアミノ基、 （2 ) 置換され ていてもよいイミドイル基または （3 ) 置換されていてもよい含窒素複素環基を 示す。〕 で表される基；あるいは、 式
Figure imgf000045_0001
[In the formula, X 2 represents a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted diamino group (preferably a bond), and γ represents an optionally substituted chain hydrocarbon. And Z represents (1) an amino group which may be substituted, (2) an imidoyl group which may be substituted, or (3) a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted. Or a group represented by the formula:
Figure imgf000045_0001
〔式中、 X 2は結合手、 置換されていてもよいアルキレン基または置換されてい てもよぃィミノ基 （好ましくは結合手） を示し、 Aは置換されていてもよい環状 基を示し、 Zは （1 ) 置換されていてもよいアミノ基、 （2 ) 置換されていても よいイミドイル基または （3 ) 置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。 〕 で表される基を形成していてもよい。 [In the formula, X 2 represents a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted diamino group (preferably a bond), A represents a cyclic group which may be substituted, Z represents (1) an amino group which may be substituted, (2) an imidoyl group which may be substituted, or (3) a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted. ] May form a group represented by
前記式中、 Yで示される 「置換されていてもよい鎖状の炭化水素基」 における 「鎖状の炭化水素基」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」 としての 「直鎖状又は分枝鎖状 （好ましくは直鎖状） の脂肪族炭化水素基」 における 1つの炭素原子から 1〜2個の水素原子を取り除いて形成される二価ま たは三価の基などが挙げられ、 より具体的には、 置換されていてもよい ァ ルキレン基 （後述の X 1および X 2で示される 「置換されていてもよいアルキレン 基」 と同様なものなど） 、 任意の炭素原子上に置換基を有していてもよい、 式 = C H - (C H 2) k. - 〔式中、 k， は 0〜5の整数を示す〕 で表される基などが 挙げられる。 In the above formula, as the “chain hydrocarbon group” in the “optionally substituted chain hydrocarbon group” represented by Y, the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 Or a divalent or branched chain formed by removing one or two hydrogen atoms from one carbon atom in the "linear or branched (preferably linear) aliphatic hydrocarbon group" And more specifically, an optionally substituted alkylene group (e.g., the same as the “optionally substituted alkylene group” represented by X 1 and X 2 described below) ), which may have a substituent on any carbon atom, the formula = CH - (CH 2) k -. wherein, k, is an integer of 0-5] a group represented by the Is mentioned.
Yで示される 「置換されていてもよい鎖状の炭化水素基」 としての 「鎖状の炭 化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 置換されていてもよい低級アル キル基 〔前記した 「置換されていてもよい二価の含窒素複素環基」 の置換基とし ての 「置換されていてもよい低級アルキル基」 と同様のものなど、 好ましくは、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブ チル、 イソプチル、 sec—プチル、 ter t—ブチル等の アルキル等） 〕 、 置換 されていてもよい力ルバモイル基、 〔前記した 「置換されていてもよい二価の含 窒素複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 と同 様のものなど、 好ましくは、 力ルバモイル基、 N—モノ低級 （(^ _6) アルキル 力ルバモイル基、 N, N—ジ低級 ( Cト 6) アルキル力ルバモイル基等〕 、 シァノ 基、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 水酸基、 エステル 化されていてもよいカルボキシル基 （前記した R 1で示される 「置換されていて もよい炭化水素基」 の置換基としての 「エステル化されていてもよいカルボキシ ル基」 と同様のものが挙げられる） 等が挙げられ、 これら任意の置換基は置換可 能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。 As the substituent which the “chain hydrocarbon group” as the “optionally substituted chain hydrocarbon group” represented by Y may have, an optionally substituted lower alkyl group A lower alkyl group such as the same as the above-mentioned “optionally substituted lower alkyl group” as a substituent of the “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group” For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, sec-butyl, alkyl such as tert-butyl, etc.)]), an optionally substituted rubamoyl group, [the above-mentioned “substituted And the like as the “optionally substituted carbamoyl group” as a substituent of the “optionally divalent nitrogen-containing heterocyclic group”, preferably a carbamoyl group, N-mono-lower ((^ _ 6) alkyl force Luba Yl group, N, N-di-lower (C Preparative 6) alkyl force Rubamoiru group], Shiano group, a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine), a hydroxyl group, a carboxyl group which may be esterified ( Examples of the substituent of the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 include the same as the “optionally esterified carboxy group”). May have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
また、 Yで示される 「置換されていてもよい鎖状の炭化水素基」 （好ましくは、 置換されていてもよい C ^ 6アルキレン基） における 「鎖状の炭化水素基」 は、 任意のメチレン基がォキソ基で置換され、 カルボ二ル基を形成していてもよく、 その具体例としては、 一 C H 2— C H 2—のメチレン基がォキソ基で置換された式 一 (C = 0) 一 C H 2—で表される基などが挙げられる。 Further, the “chain hydrocarbon group” in the “optionally substituted chain hydrocarbon group” (preferably an optionally substituted C 6 alkylene group) represented by Y is any methylene group is replaced by Okiso group, carbonylation Le group may form a, specific examples thereof, one CH 2 - CH 2 - wherein the methylene group is substituted with Okiso group A group represented by one (C = 0) one CH 2 — and the like.
前記式中、 Aで示される 「置換されていてもよい環状基」 の置換基としては、 前記した 「二価の含窒素複素環基」 の置換基と同様のものが用いられる。  In the above formula, as the substituent for the “optionally substituted cyclic group” represented by A, the same substituents as those for the aforementioned “divalent nitrogen-containing heterocyclic group” can be used.
Aで示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 としては、 二価又 は三価の環状炭化水素基又は複素環基（好ましくは複素環基）などが挙げられる。  Examples of the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by A include a divalent or trivalent cyclic hydrocarbon group or a heterocyclic group (preferably a heterocyclic group).
Aで示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 としての 「炭化水 素基」としては飽和又は不飽和の環状の二価又は三価の炭化水素基が挙げられる。 ここで、飽和の環状の二価の炭化水素基としては、 シクロアルキル基（例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロヘプ チル、 シクロォクチル、 シクロノニル等の C 3— 9シクロアルキル、 好ましくは、Examples of the “hydrocarbon group” as the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by A include a saturated or unsaturated cyclic divalent or trivalent hydrocarbon group. Examples of the cyclic divalent saturated hydrocarbon group, a cycloalkyl group (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Shikurohepu chill, Shikurookuchiru, C 3, such as cyclononyl - 9 cycloalkyl, preferably ,
C 5— 7シクロアルキル、さらに好ましくはシクロへキシル等）等の任意の位置（好 ましくは、 異なる炭素原子、 さらに好ましくは、 最も離れた位置の炭素原子） の 水素原子を 1個取り除いた基 （例えば、 c 5_7シクロアルキレン、 好ましくは、 1， 4—シクロへキシレンなど） が挙げられる。 C 5 - 7 cycloalkyl, more preferably any position hexyl etc.) and the like cyclohexane (good Mashiku is different carbon atoms, more preferably, to remove one of the most distant position hydrogen atom of the carbon atoms) of group (e.g., c 5 _ 7 cycloalkylene, preferably 1, such as xylene to 4-cyclopropyl) may be mentioned.
ここで、 不飽和の環状の二価の炭化水素基としては、 シクロアルケニル基 （例 えば、 2—シクロペンテン— 1一ィル、 3—シクロペンテン一 1一ィル、 2—シ クロへキセン一 1一ィル、 3—シクロへキセン一 1—ィル、 1ーシクロブテン一 1—ィル、 1—シクロペンテン一 1—ィル等の C 3 _ 6シクロアルケニル基等) 、 シクロアルカジエニル基 （例えば、 2 , 4—シク.口ペン夕ジェン— 1 _ィル、 2 , 4—シクロへキサジェンー 1—ィル、 2， 5—シクロへキサジェン— 1ーィル等の C 4一 6シクロアルカジエニル基等） 、 ァリ一ル基 （例えば、 フエニル、 ナフチ ル等の C 6— 1 0ァリール基等、 好ましくは、 フエニル） 等の任意の位置 （好ましく は、 異なる炭素原子、 さらに好ましくは、 最も離れた位置の炭素原子） の水素原 子を 1個取り除いた基が挙げられ、 なかでも、 フエ二レンが好ましく、 とりわけ、 1， 4—フエ二レンが好ましい。 Here, the unsaturated cyclic divalent hydrocarbon group is a cycloalkenyl group (for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-1). one I le, 3-cyclopropyl hexene one 1-I le, 1 Shikurobuten one 1-I le, etc. C 3 _ 6 cycloalkenyl groups such as 1-cyclopentene one 1-I le), cycloalkadienyl groups (e.g. C4-16 cycloalkadienyl groups such as, 2,4-cyclohexene. 1-yl, 2,4-cyclohexadiene 1-yl, 2,5-cyclohexadiene-1-yl etc.), § Li Ichiru group (e.g., phenyl, C 6, such as naphthyl Le - like 1 0 Ariru group, preferably, any position (preferably such as phenyl), different carbon atoms, more preferably, farthest Removed one hydrogen atom Among them, phenylene are preferred, especially, 1, 4-phenylene is preferred.
該 「二価の炭化水素基」 としては、 C 5_7シクロアルキレン （好ましくは、 1， 4ーシクロへキシレンなど） 、 フエ二レン'（好ましくは、 1， 4一フエ二レンな ど） などが好ましい。 As the "divalent hydrocarbon group", C 5 _ 7 cycloalkylene (preferably xylene to 1, 4 Shikuro), phenylene '(preferably, 1, 4 one phenylene, etc.), etc. Is preferred.
ここで、 「飽和または不飽和の環状の三価の炭化水素基」 としては、 上記した 「飽和または不飽和の環状の二価の炭化水素基」 が結合手を有する何れかの炭素 原子から水素原子 1個を取り除いて形成される基などが挙げられる。 Here, the “saturated or unsaturated cyclic trivalent hydrocarbon group” is as described above. Examples of the group include a “saturated or unsaturated cyclic divalent hydrocarbon group” formed by removing one hydrogen atom from any carbon atom having a bond.
Aで示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 としての 「二価の 複素環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素原子以外に酸 素原子、 硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましく は 1ないし 2種） を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 3個、 さらに好ましく は 1ないし 2個） 含む 5ないし 6員の二価の芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽 和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等が挙げられる。  As the “divalent heterocyclic group” as the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by A, as the atoms (ring atoms) constituting the ring system, in addition to carbon atoms, oxygen 5 to 6 members containing at least 1 (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms And a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
「二価の芳香族複素環基」 としては、 例えばフラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 1 , 2 , 3—ォキサジァゾール、 1 , 2 , 4—ォキサジァゾール、 1 , 2 , 5一ォキサジァゾ一ル、 1 , 3 , 4一ォキサジァゾール、 1 , 2 , 3—チアジアゾ ール、 1 , 2， 4—チアジアゾ一ル、 1 , 2 , 5—チアジアゾール、 1 , 3 , 4—チア ジァゾール、 1 , 2 , 3—卜リアゾ一ル、 1 , 2 , 4 -卜リアゾ一ル等の 5員芳香族 複素環、 及び例えばピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 1， 2， ,,4ートリァジン、 1 , 3 , 5—トリアジン等の 6員芳香族複素環等の相違する 2個の環原子 （2個の うち、 少なくとも一つは炭素原子） から 2個の水素原子を除いて得られる二価の 基等が挙げられる。 '  Examples of the “divalent aromatic heterocyclic group” include, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole 1,2,5-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,2,5-thiadiazole, 1,3 5-membered aromatic heterocycles such as, 4-thiadiazole, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, and, for example, pyridine, pyridazine, pyrimidine, 1,2 ,,, It is obtained by removing two hydrogen atoms from two different ring atoms (at least one of which is a carbon atom) such as a 6-membered aromatic heterocycle such as 4-triazine and 1,3,5-triazine. And other divalent groups. '
「二価の非芳香族複素環基」 としては、 例えばピロリジン、 テトラヒドロフラ ン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピラン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピペラジ ン等の 5〜 6員の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂 肪族複素環基） 等の相違する 2個の環原子 （2個のうち、 少なくとも一つは炭素 原子） から 2個の水素原子を除いて得られる二価の基などが挙げられる。  Examples of the “divalent non-aromatic heterocyclic group” include 5- to 6-membered saturated or unsaturated (preferably saturated) groups such as pyrrolidine, tetrahydrofuran, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, and piperazin. Divalent groups obtained by removing two hydrogen atoms from two different ring atoms (at least one of which is a carbon atom) such as a non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) And the like.
Aで示される 「置換されていてもよい環状基」 の 「環状基」 としての 「三価の 複素環基」 としては、 上記した 「二価の非芳香族複素環基」 が結合手を有する炭 素原子に結合手 1個を付加して形成される基などが挙げられる。  As the “trivalent heterocyclic group” as the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by A, the above “divalent non-aromatic heterocyclic group” has a bond Examples include a group formed by adding one bond to a carbon atom.
Aとしては、 置換されていてもよいフエ二レン、 置換されていてもよいピペリ ジンなどが好ましい。  A is preferably phenylene which may be substituted, piperidine which may be substituted and the like.
前記式中、 Zは （1 ) 置換されていてもよいアミノ基、 （2 ) 置換されていて もよいイミドイル基または （3 ) 置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。In the above formula, Z is (1) an optionally substituted amino group, (2) And (3) a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
Zで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 における置換基としては、 前 記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられるが、 2個の置換基が窒素原子と 一緒になつて環状アミノ基を形成する場合もあり、 この様な場合の環状アミノ基 としては、 例えば 1ーァゼチジニル、 1一ピロリジニル、 ピペリジノ、 モルホリ ノ、 1ーピペラジニル及び 4位に低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシル等の（：ト 6アル キル基等) 、 ァラルキル基 (例えばベンジル、 フエネチル等の C 7— 1 Dァラルキル 基等） 、 ァリール基 （例えばフエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の C 6—ェ 。ァリール基等） 等を有していてもよい 1ーピペラジニル等の 3〜 8員 （好まし くは 5〜 6員） の環状ァミノなどが挙げられ、 かかる環状アミノ基は、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における置換基と同様のも のを同様な数有していてもよい。 Examples of the substituent in the “optionally substituted amino group” represented by Z include the “optionally substituted hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R 1 described above. But the two substituents may combine with the nitrogen atom to form a cyclic amino group. In such a case, examples of the cyclic amino group include 1-azetidinyl, Pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, 1-piperazinyl and a lower alkyl group at the 4-position (eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc. (: to 6 alkyl group, etc.), aralkyl group (e.g. benzyl, C 7 such as phenethyl - like 1 D Ararukiru group), Ariru group (e.g. phenyl, 1 one naphthyl, C 6 2-naphthyl and the like -. E § Lumpur group) 3-8 membered or 1 Piperajiniru like have a like (rather preferably is mentioned and cyclic Amino the 5-6 membered), such cyclic amino group, the above was R 1 It may have the same number of the same substituents as those in the “optionally substituted hydrocarbon group” shown.
また、 Zで示される「置換されて.いてもよい炭化水素基で置換されたァミノ基」 における置換基としての 「置換されていてもよい炭化水素基」 がひ位に 「置換さ れていてもよいイミノ基」 を含む場合、 Zで示される 「置換されていてもよいァ ミノ基」 は、 後述の Zで示される 「置換されていてもイミドイル基」 で置換され たアミノ基を形成するが、 例えば、 式一 N (R ' ' ) — C (R ' ) =N - R ' ' ' [式中、 R ' ' は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R ' ' ' は水素原子、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよい炭化水素基又 はカルボン酸由来のァシル基を示し、 R ' は水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基、 カルボン酸由来のァシル基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換さ れていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよい水酸基を示す] で表され る基なども、 Zで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 に含まれる。 また、 「置換されていてもよいイミドイル基」 において、 R ' がメルカプト基又は水酸 基を示し、 R ' ' ' が水素 子を示す場合、 該 「置換されていてもよいイミドィ ル基」 はそれぞれ式 一 C (= 0) — NH2又は— C (= S ) 一 NH2で表される 基を示していてもよい。 前記式中、 R' ' ' R' および R' ' で示される 「置換されていてもよい炭 化水素基」 としては、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素 基」 と同様のものが挙げられ、 R' ， ' および R' で示される 「カルボン酸由来 のァシル基」 としては、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水 素基」 が有していてもよい置換基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様 のものが挙げられ、 R' で示される 「置換されていてもよい水酸基」 としては、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよ い置換基としての「置換されていてもよい水酸基」 と同様のものが挙げられ、 R' で示される 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 前記した R1で示され る 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基としての 「置 換されていてもよいアミノ基」と同様のものあるいは前記した R1で示される「置 換されていてもよい炭化水素基」 を 1 2個有していてもよいアミノ基などが挙 げられる。 In addition, the `` optionally substituted hydrocarbon group '' as a substituent in the `` amino group substituted by an optionally substituted hydrocarbon group '' represented by Z is `` When it contains a `` imino group '', the `` optionally substituted amino group '' represented by Z forms an amino group substituted by the `` optionally substituted imidoyl group '' represented by Z described below. Is, for example, a compound represented by the formula: N (R '') — C (R ') = N-R''' wherein R '' represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group; '' Represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted hydrocarbon group, or an acyl group derived from a carboxylic acid, and R '' represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group. An carboxylic acid-derived acyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted mel group A capto group or an optionally substituted hydroxyl group] are also included in the “optionally substituted amino group” represented by Z. Further, in the “optionally substituted imidoyl group”, when R ′ represents a mercapto group or a hydroxyl group and R ′ ″ ′ represents a hydrogen, the “optionally substituted imidoyl group” is Each may represent a group represented by the formula —C (= 0) —NH 2 or —C (= S) —NH 2 . In the above formula, as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ′ ″ ′ R ′ and R ′ ″, the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the aforementioned R 1 and the like can be mentioned, R ',' and as a 'Ashiru group derived from a carboxylic acid "represented by R' is represented by R 1 described above" optionally substituted hydrocarbon group "is Yes like it can be mentioned as "Ashiru group derived from a carboxylic acid" as the substituent which may have been, as the "optionally substituted hydroxy group" represented by R 'is represented by the R 1 " As the substituent which the (optionally substituted hydrocarbon group) may have, the same as the `` optionally substituted hydroxyl group '' may be mentioned, and the `` optionally substituted hydroxyl group '' represented by R ′ the amino group ", Ru is represented by the R 1 'substituted Good carbide "replacement is a well an amino group" optionally may be "replacement indicated by like or R 1 mentioned above hydrocarbon group as a hydrogen group" optionally has substituent And an amino group which may have 12 or more.
R' ' ' で示される 「カルボン酸由来のァシル基」 としては、 例えば、 前記し た R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換 基としての 「カルボン酸由来のァシル基」 と同様のものが挙げられるが、 R1で 示される 「カルボン酸由来のァシル基」 は、 例えば、 式 COOR'"' 〔式中、 R' " 'は置換されていてもよい炭化水素基を示す〕 で表される基などのようにェ ステル化されていてもよいカルボキシル基などでであってもよい。 As the `` carboxylic acid-derived acyl group '' represented by R ′ ″ ′, for example, as the substituent which the aforementioned `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 may have The same ones as the “carboxylic acid-derived acyl group” can be mentioned, but the “carboxylic acid-derived acyl group” represented by R 1 is, for example, a group represented by the formula COOR ′ ″ ″ wherein R ′ ″ ″ is substituted And a carboxyl group which may be esterified, such as a group represented by the following formula:
R'"'で示される 「置換されていでもよい炭化水素基」 としては、 例えば、 前 記した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げ られる。 As the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R ′ ″ ′, for example, the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 can be mentioned.
R'"'で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 の好ましい例としては、 例えば、 アルキル、 C2_6アルケニル、 C3 6シク 口アルキル、 C 6^。ァリール、 C6 1Qァリール—じェ アルキルなどが挙げられ る。 該 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 が有していてもよい置換基と 同様な数の同様のものが挙げられる。 ' Preferable examples of the "hydrocarbon group" in R '"'" optionally substituted hydrocarbon group "represented by, for example, alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 3 6 consequent opening alkyl, C 6 ^ . Ariru, C 6 1Q Ariru - Ji such as E alkyl Ru mentioned. Examples of the substituent that the “hydrocarbon group” may have include, for example, the same as the substituents that the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 may have Similar numbers are included. '
式ー< 〇0 ''''で表される基としては、 なかでも、 アルコキシ—カル ポニル基 （例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 イソプロポキシカル ポニルなど） 、 ^— 6アルカノィルォキシー アルコキシ一力ルポニル基（例、 ピバロィルォキシメトキシカルポニル、 1一（ァセトキシ）エトキシカルボニル、 ァセトキシー tert—ブトキシカルポニルなど） 、 アルコキシ—カルポニル ォキシ一 - 6アルコキシ一カルボニル基 （例、 エトキシカルボニルォキシメト キシカルボニルなど） 、 5— アルキル一 2—ォキソ一ジォキソレン— 4一 • ィル— — 6アルコキシ—力ルポニル基 （例、 5—メチルー 2—ォキソ一ジォキ ソレン一 4一ィルメトキシカルポニルなど） などが挙げられる。 As the group represented by the formula-<〇0 '''', Poniru group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni le, etc. isopropoxyphenyl Cal Poniru), ^ - 6 alk Noi Ruo Kishi alkoxy Ichiriki Ruponiru group (e.g., pivaloyl I Ruo carboxymethyl methoxy Cal Poni le, 1 i (Asetokishi) ethoxycarbonyl, Asetokishi tert-butoxycarbonyl, etc.), alkoxy-carbonyl- 1-6- alkoxycarbonyl group (eg, ethoxycarbonyloxymethoxycarbonyl, etc.), 5-alkyl-1-oxo-dioxolene-4-yl-6-alkoxy —Capillonyl groups (eg, 5-methyl-2-oxo-dioxo-l-41-methoxycarbonyl) and the like.
Zで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 として、 より具体的には、 例 えばアミノ基、 C 6 ^ 0ァリ一ル基 （好ましくは、 フエニル） 等でさらに置換され ていてもよいモノ—又はジー低級 (〇ト 6) アルキルアミノ基 (例えばメチルァ ミノ、 ェチルァミノ、 ベンジルメチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジイソプチルァミノ、 ジイソプロピルアミノ、 N—ェチル一 t一プチルァミノ、 ベンジルメチルァミノ等) 、 式一 N (R， ' ) 一 C (R， ) =N - R ' ' ， [式 中、 R ' ' は水素原子又は置換されていてもよい炭化水素基 （好ましくは、 水素 原子又は低級 （C ^ e ) アルキル基） を示し、 R ' ' ' は水素原子、 置換されて いてもよい水酸基、 置換されていてもよい炭化水素基スはカルボン酸由来のァシ ル基 （好ましくは、 水素原子又はカルボン酸由来のァシル基） を示し、 R ' は水 素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよいアミノ基、 置 換されていてもよいメルカプト基又は置換されていてもよい水酸基 (好ましくは、 水素原子、 低級 （(： アルキル基、 アミノ基又はモノー又はジー低級 （C ^More specifically, the “optionally substituted amino group” represented by Z may be, for example, an amino group, a C 6 ^ 0 aryl group (preferably phenyl), etc. Good mono- or di-lower (peto 6 ) alkylamino groups (eg methylamino, ethylamino, benzylmethylamino, dimethylamino, getylamino, diisobutylamino, diisopropylamino, N-ethyl-1-butylamino, benzylmethylamino) Mino, etc.), the formula: N (R, ')-C (R,) = N-R'", wherein R"'is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted (preferably, hydrogen Represents an atom or a lower (C ^ e) alkyl group), and R '"" represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted hydrocarbon group represents an carboxylic acid-derived acyl group ( Preferably, hydrogen And R ′ is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted mercapto group or an optionally substituted mercapto group. An optionally substituted hydroxyl group (preferably a hydrogen atom, lower ((: alkyl group, amino group or mono- or di-lower (C ^
6) アルキルアミノ基） を示す] で表される基 （例えば、 グァニジノ基、 ホルム イミドイルアミノ基、 ァセトイミドイルアミノ基など） 、 5〜6員の環状アミノ 基 （例えば、 ピペリジノ基など） 等が用いられる。 6 ) alkylamino group] (for example, guanidino group, formimidoylamino group, acetimidoylamino group, etc.), 5- to 6-membered cyclic amino group (for example, piperidino group, etc.) Are used.
Zで示される 「置換されていてもよいイミドイル基」 としては、 例えば、 式一 C (R ' ) = N - R ' ， ' [式中の記号は前記と同意義を示す] で表される基 等が挙げられる。  Examples of the “optionally substituted imidoyl group” represented by Z include, for example, a compound represented by the formula: C (R ′) = N—R ′, “wherein the symbols have the same meanings as described above. And the like.
ここで、 R ' が置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 ァミノ、 メチル ァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ヒ ドラジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノなど） を示す 場合、 Zで示される 「置換されていてもよいイミドイル基」 は、 置換されていて もよいアミジノ基を形成する。 このような置換されていてもよいアミジノ基の具 体例としては、 1〜2個の低級 （C — 6) アルキル基、 低級 （C — 6) アルカノィ ル基、 ベンゾィル基などで置換されていてもよいアミジノ基' (例えば、 アミジノ、 N—メチルアミジノ、 N—ェチルアミジノ、 N—プロピルアミジノ、 N, N'—ジ メチルアミジノ、 N, N'—ジェチルアミジノ、 N—メチルー N'—ジェチルアミジ ノ、 N _ホルミルアミジノ、 N—ァセチルアミジノ等) などが挙げられる。 Here, R ′ may be an optionally substituted amino group (preferably amino, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, acetylamino, In the case of hydrazino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, etc.), the “optionally substituted imidoyl group” represented by Z forms an optionally substituted amidino group. Specific examples of such an amidino group which may be substituted include one or two lower (C- 6 ) alkyl groups, lower (C- 6 ) alkanol groups, and benzoyl groups. Good amidino groups' (eg, amidino, N-methylamidino, N-ethylamidino, N-propylamidino, N, N'-dimethylamidino, N, N'-getylamidino, N-methyl-N'-getylamidino, N_ Formylamidino, N-acetylamidino, etc.).
上記式中、 R ' ' ' の好ましい例としては、 水素、 低級アルキル基 （例えばメ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル等の Cい 6アルキ ル基） 、 ァシル基 (例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等のIn the above formula, preferred examples of R '''is hydrogen, lower alkyl (e.g. methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, C physician 6 alkyl le groups isobutyl), Ashiru groups (e.g. formyl, Asechiru , Propionyl, vivaloyl, etc.
— 6アルカノィル；ベンゾィル；例えばメトキシカルポニル、 エトキシカルボ ニル、 プロポキシ力ルポニル、 イソプロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニル、 ィソブトキシカルポニル等の C 2— 8アルコキシカルボニル等；例えば、 ベンジル ォキシカルボニル、フエネチルォキシカルポニル等の C 7 _ 1 Qァラルキルォキシ力 ルポニル等） 、 水酸基などが挙げられ、 R ' の好ましい例としては、 水素、 低級 アルキル基 (例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル等の 6アルキル基） 、 置換されていてもよいアミノ基 （例えば、 1〜2 個の同一または異なった低級アルキル基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 ィ ソプロピル、 ブチル、 イソブチル等の アルキル基） またはァシル基 （例え ばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピバロィル等の (^— 6アルカノィル、 ベ ンゾィル等） で置換されていてもよいアミノ基、 ヒドラジノ基、 5〜6員の環状 アミノ基（例えば、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 ピペラジノなど） など） 、 水酸基、 低級アルコキシ基 （例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ等の C^— 6アルコキシ基） 、 メルカプ ト基、 低級アルキルチオ基 （例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ィ ソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソプチルチオ等の (^ _6アルキルチオ基） など が挙げられる。 - 6 Arukanoiru; Benzoiru; e.g. methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl, cycloalkenyl, propoxy force Ruponiru, isopropoxy force Ruponiru, butoxycarbonyl, C 2-8 alkoxycarbonyl, such as I Su Wu Toki deer Lupo sulfonyl and the like; for example, benzyl O alkoxycarbonyl, Fuenechiruo C 7 _ 1 Q aralkyloxyl such as xycarponyl, etc.), a hydroxyl group and the like. Preferred examples of R ′ are hydrogen, lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.). 6 alkyl groups), an optionally substituted amino group (eg, 1 to 2 identical or different lower alkyl groups (eg, alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.) or an acyl group (For example, formyl , Acetyl, propionyl, pivaloyl, etc. (^ -6 alkanol, benzoyl, etc.) optionally substituted amino group, hydrazino group, 5- to 6-membered cyclic amino group (for example, piperidino, thiomorpholino, morpholino, piperazino) etc.), etc.), a hydroxyl group, a lower alkoxy group (e.g. methoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, butoxy, C ^ isobutoxy, etc. - 6 alkoxy group), mercapto bets, lower alkylthio (e.g. methylthio, Echiruchio, propylthio, I Sopuropiruchio , Puchiruchio, (^ _ 6 alkylthio group) such as Isopuchiruchio and the like.
上記式中、 R ' ' ' としては、 水素が好ましい。 ' 上記式中、 R' としては、 水素、 低級アルキル基または置換されていてもよい ァミノ基が好ましく、 なかでも、 低級アルキル基または置換されていてもよいァ ミノ基が好ましく、 とりわけ、 置換されていてもよいアミノ基 （好ましくは、 C ト4アルキルで置換されていてもよいァミノなど） が好ましい。 In the above formula, as R ′ ″ ′, hydrogen is preferable. ' In the above formula, R ′ is preferably hydrogen, a lower alkyl group or an amino group which may be substituted, and among them, a lower alkyl group or an amino group which may be substituted is preferable. An amino group (preferably an amino optionally substituted with C 4 alkyl) is preferred.
Zで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環基」 における 「含窒素複素 環基」 としては、 環系を構成する原子 （環原子） として、 炭素原子以外に窒素原 子を少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 3個） 含み、 さらに酸素原子及び硫黄 原子等から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 3個含んでいてもよい芳香族含窒素複 素環基及び飽和あるいは不飽和の非芳香族含窒素複素環基 （脂肪族複素環基） が 挙げられる。  As the “nitrogen-containing heterocyclic group” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z, at least one nitrogen atom other than a carbon atom as an atom (ring atom) constituting a ring system is used. (Preferably 1 to 3) aromatic nitrogen-containing cyclic groups which may further contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms and sulfur atoms, and saturated or unsaturated non-aromatics Group-containing nitrogen-containing heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group).
「芳香族含窒素複素環基」 としては、 例えばピロリル、 ォキサゾリル、 イソォ キサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル （1H—イミダゾール 一 1一ィル、 1H—イミダゾ一ルー 4—ィル等） 、 ピラゾリル、 1, 2, 3 -ォキ サジァゾリル、 1, 2, 4一ォキサジァゾリル、 1, 3， 4一ォキサジァゾリル、 フ ラザニル、 1, 2 3ーチアジアゾリル、 1, 2, 4—チアジアゾリル、 1, 3, 4- チアジアゾリル、 1, 2, 3—卜リアゾリル、 1, 2, 4—トリァゾリル （1, 2, 4 —トリアゾリルー 1一ィル、 1, 2, 4一トリァゾリル— 4ーィル等) 、 テトラゾ リル、 ピリジル （ 2—、 3—又は 4ーピリジル） 、 ピリダジニル、 ピリ.ミジニル、 ピラジェル、 卜リアジニル等の芳香族単環式含窒素複素環基およびその N—ォキ シド体等が挙げられ、 なかでも、 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環基が好ま しく、 とりわけ、 イミダゾリル、 ピリジルなどが好ましい。  Examples of the “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” include, for example, pyrrolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl (1H-imidazole 111-yl, 1H-imidazo-l 4-yl, etc.), pyrazolyl, 1 , 2,3-oxosaziazolyl, 1,2,4-oxodiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl (1,2,4-triazolyl-111, 1,2,4-triazolyl-4-yl, etc.), tetrazolyl, pyridyl (2-, 3- or 4-pyridyl), pyridazinyl, pyri.midinyl, pyragel, triazinyl, and other aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups and N-oxo derivatives thereof, among which 5 to 6 members are preferred. Lay preferred aromatic monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, among others, imidazolyl, etc. pyridyl are preferred.
「非芳香族含窒素複素環基」 としては、 上記した 「芳香族含窒素複素環基」 の 部分還元体 （例、 イミダゾリニル、 テ卜ラヒドロピリミジェルなど） の他、 例え ばァゼチジニル、 ピ口 Vジニル、 ピぺリジル （2—、 3一又は 4一ピぺリジル） 、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジニル （1ーピペラジニル等） 、 ホモ ピペラジニル等が挙げられ、 なかでも、 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環 基が好ましい。  Examples of the “non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” include partially reduced forms of the above-mentioned “aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” (eg, imidazolinyl, tetrahydropyrimidel, etc.), as well as, for example, azetidinyl, Mouth V-dinyl, piperidyl (2-, 3- or 4-piperidyl), morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl (1-piperazinyl, etc.), homopiperazinyl, etc., among which 5- to 6-membered non-aromatics Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic groups are preferred.
Zで示される 「含窒素複素環基」 の置換基としては、 前記した R1で示される 「複素環基」 の置換基と同様のものが用いられる。 また、 含窒素複素環基を構成 する窒素原子は、酸化されていてもよい。 また、 Zで示される 「含窒素複素環基」 の置換基同士が結合して環 （例、 ベンゼン環など） を形成していてもよい。 As the substituent for the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z, those similar to the substituents for the “heterocyclic group” represented by R 1 described above are used. Also forms a nitrogen-containing heterocyclic group Nitrogen atoms may be oxidized. Further, the substituents of the “nitrogen-containing heterocyclic group” represented by Z may combine with each other to form a ring (eg, a benzene ring or the like).
Zとしては置換されていてもよい含窒素複素環基等が好ましく、 とりわけ置換 されていてもよい芳香族含窒素複素環基等が好ましい。  Z is preferably a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted, and particularly preferably an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted.
前記式中、 R5または R5'で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と しては、 前記した R1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様の ものが挙げられるが、 R5は、 α位が無置換であることが好ましく、 R5'— CH2 —で表される基〔R5'は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す〕、 すなわち、 R5'にメチレン基を付加して形成される基であることが好ましい。 R 5としては、 置換されていてもよい低級 （じ アルキル基、 置換されていても よい低級（c2— 4)アルケニル基などが好ましく、置換されていてもよい低級（C 4) アルキル基などがさらに好ましい。 R5'としては、 水素原子、 置換されて. いてもよい低級 （ ^— 4) アルキル基、 置換されていてもよい低級（C2— 4) アル ケニル基などが好ましく,、 水素原子、' 置換されていてもよい低級 （C^ 4) アル キル基などがさらに好ましい。 ' In the above formula, the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5 or R 5 ′ is the same as the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above. R 5 is preferably unsubstituted at the α-position, and a group represented by R 5 ′ —CH 2 — [R 5 ′ is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group That is, it is preferably a group formed by adding a methylene group to R 5 ′. The R 5, optionally substituted lower (Ji alkyl group, an optionally substituted lower (c 2 - 4) an alkenyl group is preferable, also optionally substituted lower (C 4) alkyl group such as There further preferred R 5 'is a hydrogen atom, substituted There may lower even.. (^ - 4) alkyl group, an optionally substituted lower (C 2 - 4) such as an alkenyl group are preferable ,, More preferred are a hydrogen atom and an optionally substituted lower (C ^ 4 ) alkyl group.
R5または R5'で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」、 「置換されて いてもよい低級 （ (： 4) アルキル基」 および「置換されていてもよい低級 （C2 _4) アルケニル基」 が有していてもよい置換基としては、 前記した R1で示され る 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 が有していても よい置換基と同様のものが挙げられるが、 なかでも、 ハロゲン原子、 置換されて いてもよい水酸基、 置換されていてもよいアミノ基、 エステル化されていてもよ いカルボキシル基などが好ましく用いられる。 “Optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted lower ((: 4 ) alkyl group”) and “optionally substituted lower (C 2 _) represented by R 5 or R 5 ′ 4 ) The substituent which the “alkenyl group” may have is a substituent which may be possessed by the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 described above. The same groups as the above groups can be mentioned, and among them, a halogen atom, an optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an optionally esterified carboxyl group and the like are preferably used.
前記式中、 R6は置換されていてもよい炭化水素基、 または置換されていても よい複素環基を示し、 中でも置換されていてもよい炭化水素基が好ましい。 In the above formula, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and among them, an optionally substituted hydrocarbon group is preferable.
R 6で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前記した R1で 示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げられ、 なかで も、ハロゲン原子または C2— 4アルケニルで置換されていてもよいァリール基（好 ましくは、 フエニル、 1一ナフチル、 2—ナフチル等の。6_14ァリール基等） が 好ましい。 · また、 R 6で示される 「置換されていてもよい複素環基」 としては、 前記した R 1で示される 「置換されていてもよい複素環基」 と同様のものが挙げられ、 な かでも、 ハロゲン原子で置換されていてもよい複素環基 （好ましくは、 ベンゾフ ラニル基、ベンゾピラニル基等、更に好ましくはべンゾピラニル基）が好ましい。 前記式中、 R 7で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 前 記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様のものが挙げ られるが、 なかでも置換されていてもよい（^ _4低級アルキル基が好ましい。 前記式中、 R 8で示される 「ァミノ基の保護基」 としては、 例えば、 ホルミル 基、 C uアルキル—力ルポニル基 (例えばァセチル、 ェチルカルポニル等）、 C uアルキルースルホニル基、 C ^ 6アルコキシ—カルボニル基 (例えばメトキシ カルボニル、 トキシカルボニル、 tert—ブチルォキシカルボニル基等）、 0 6 _！ 。ァラルキルォキシカルボニル基 （例えばべンジルォキシカルボニル基等）、 C 2_ 6アルケニルーカルボエル基 (例えばァリルォキシカルボニル等）、 C 6— 1 0ァリ一 ルカルポニル基 （例えばフエ二ルカルポニル、 ナフチルカルボニル等）、 C 6_ 1 0 ァリールスルホニル基 (例えばフエニルスルホニル、 ナフチルスルホニル等）、 CAs the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 6 , the same as the aforementioned “optionally substituted hydrocarbon group” for R 1 can be mentioned. atom or C 2 - 4 alkenyl which may be Ariru substituted with (. good Mashiku is phenyl, 1 one-naphthyl, 2-naphthyl and the like 6 _ 14 Ariru group) are preferable. · The `` optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 6 includes the same as the `` optionally substituted heterocyclic group '' represented by R 1 described above. And a heterocyclic group which may be substituted with a halogen atom (preferably a benzofuranyl group, a benzopyranyl group or the like, and more preferably a benzopyranyl group). In the above formula, the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 7 includes the same as the `` optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 1 described above. , which may be inter alia substituted (^ _ 4 lower alkyl group is preferred in the formula, the "protecting group of the Amino group" represented by R 8, for example, formyl group, C u alkyl -. power Ruponiru group (e.g. Asechiru, Echirukaruponiru etc.), C u alkyl chromatography alkylsulfonyl group, C ^ 6 alkoxy -. group (e.g., methoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert- butyl O butoxycarbonyl group, etc.), 0 6 _ Ararukiruokishi carbonyl group (e.g., base Nji Ruo alkoxycarbonyl group), C 2 _ 6 alkenyl over carbonitrile el groups (e.g. § Lil O alkoxycarbonyl, etc.), C 6 - 1 0 § Li one Rukaruponiru group ( In example phenylene Rukaruponiru, naphthylcarbonyl), C 6 _ 1 0 § reel sulfonyl group (e.g., phenylalanine sulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.), C
7— 1 Qァラルキル一力ルポニル基 (例えばべンジルカルポニル等）、 C ト 6アルキ ル基 (例えばメチル等）、 C 7 _ 1 87ラルキル基 (例えばベンジル、 ジフエニルメ - チル.、 トリチル、 フルォレニルメチルォキシカルポニル等) 等が用いられる。 こ れらの基は、 置換可能な位置に 1ないし 3個のハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩 素、 臭素等）、 ニトロ基等の置換基を有していてもよい。 7 - 1 Q Ararukiru Ichiriki Ruponiru group (e.g. downy Njirukaruponiru etc.), C bets 6 alkyl Le group (e.g. methyl, etc.), C 7 _ 1 8 7 aralkyl group (e.g. benzyl, Jifuenirume -. Chill, trityl, full Orenylmethyloxycarbonyl) and the like. These groups may have one to three substituents such as a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and a nitro group at a substitutable position.
R 8で示される 「ァミノ基の保護基」 としては、 好ましくは tert—プチルォキ シカルポニル基、 ベンジルォキシカルポニル基、 ァリルォキシカルポニル基、 フ ルォレニルメチルォキシカルボニル基、 C ト 6アルキルォキシ一カルボニル基 (例 えば、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル等）、 ァラルキル基（例えばベン ジル、 ジフエニルメチル、 トリチル基等） であり、 さらに好ましくは、 ベンジル ォキシカルボ二ル基、 ァリルォキシカルボ二ル基、 ァラルキル墓（例えばべンジ ル、 ジフエニルメチル、 トリチル基等） であり、 なかでもベンジルォキシカルポ ニル基、 ベンジル基が好ましい。 The “protecting group for an amino group” represented by R 8 is preferably a tert-butyloxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a fluorenylmethyloxycarbonyl group, a C 6 alkyloxy group. A carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.) or an aralkyl group (eg, benzyl, diphenylmethyl, trityl group, etc.), more preferably a benzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbyl group, Aralkyl tombs (eg, benzyl, diphenylmethyl, trityl, etc.), among which benzyloxycarbonyl and benzyl groups are preferred.
前記式中、 X 1および X 2で示される 「置換されていてもよいアルキレン基」 に おける 「アルキレン基」 としては、 例えばメチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブ チレン、 ペンチレン等の直鎖状低級 （C ^ 6) アルキレン等が挙げられ、 中でも メチレン、 エチレン等の (^ _4アルキレン等が好ましい。 「アルキレン基」 の置換 基としては、 置換されていてもよい低級アルキル基 〔前記した 「置換されていて もよい二価の含窒素複素環基」 の置換基としての 「置換されていてもよい低級ァ ルキル基」 と同様のものなど、 好ましくは、 低級アルキル基 （例えばメチル、 ェ チル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t ert—ブチル等の C i _6アルキル等)〕、置換されていてもよい力ルバモイル基、〔前 記した 「置換されていてもよい二価の含窒素複素環基」 の置換基としての 「置換 されていてもよい力ルバモイル基」 と同様のものなど、 好ましくは、 力ルバモイ ル基、 N—モノ低級 ( ( ) アルキル力ルバモイル基、 N, N—ジ低級 (じト 6) アルキル力ルバモイル基等〕、 シァノ基、 ハロゲン原子（例えばフッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等)、 水酸基、 エステル化されていてもよいカルボキシル基（前記した R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 の置換基としての 「エステ ル化されていてもよい力ルポキシル基」 と同様のものが挙げられる） 等が挙げら れ、 これら任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。 In the above formula, `` optionally substituted alkylene group '' represented by X 1 and X 2 Definitive as the "alkylene group", for example, methylene, ethylene, propylene, blanking styrene, straight-chain lower (C ^ 6) alkylene and the like, such as pentylene, among which methylene, ethylene, etc. (^ _ 4 alkylene or the like are preferable Examples of the substituent of the “alkylene group” include an optionally substituted lower alkyl group [optionally substituted as a substituent of the “optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group”. Preferred are lower alkyl groups (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, etc.). 6 alkyl, etc.)], substituted optionally may force be Rubamoiru group, as a substituent of the [pre-marked with "two optionally substituted divalent nitrogen-containing heterocyclic group", " Such conversion is good force Rubamoiru group optionally "and the like, preferably, the force Rubamoi Le group, N- mono-lower (() alkyl force Rubamoiru group, N, N- di-lower (Ji DOO 6) alkyl force Rubamoiru Group, etc.), a cyano group, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydroxyl group, a carboxyl group which may be esterified (the above-mentioned optionally substituted hydrocarbon represented by R 1 And the like. As the substituent for the group, the same as the “optionally esterified alkoxyl group” can be mentioned), and one or three of these optional substituents are substituted at substitutable positions. It may be.
X 1および X 2で示される 「置換されていてもよいイミノ基」 としては、 例えば、 式— N (R 9)— 〔式中、 R 9は水素原子または置換基を示す〕 で表される基などが 挙げられるが、 R 9としては、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基など が好ましい。 The “optionally substituted imino group” represented by X 1 and X 2 is represented, for example, by the formula —N (R 9 ) —wherein R 9 represents a hydrogen atom or a substituent. R 9 is preferably a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, or the like.
前記式中、 R 9で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 としては、 R 1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 と同様なものが挙げられる。 前記式中、 X 1としてはメチレンが好ましく、 X 2としては結合手が好ましい。 前記式中、 Dは酸素原子または硫黄原子 （好ましくは、 酸素原子） を示す。 上記した各製造法ならびに各製法で用いられる原料 '試薬につ て、 以下に説 明するが、 例えば、 式 （I ) で表される化合物またはその塩を 「化合物 I」 と称 することがあり、 また、 式 （I I ) で表される化合物またはその塩および式 ( I V) で表される化合物またはその塩を 「化合物 I I, IV」 と称することがある。 匕ドラゾン誘導体（化合物 I, VI I)とポランアミン錯体を反応させ、 ヒ 誘導体 (化合物 Π, VI I I)を製造する方法において、 用いられる 「融点が 2 5 °C以 上のポランアミン錯体」 としては、 融点が 2 5 °C以上 （好ましくは融点が 3 0 °C 以上） のポランアミン錯体であり、 常温 （1 5〜2 5 °C) で固体状態のポランァ ミン錯体などが挙げられ、 例えば、 ポラン ·卜ブチルアミン錯体等のポラン ·（ 4アルキルアミン錯体、 ポラン ·ジメチルアミン錯体等のポラン ·ジ Cwアルキル アミン錯体、 ポラン ' トリメチルアミン錯体等のポラン · トリ アルキルアミ ン錯体、 ポラン ·エチレンジァミン錯体、 ボラン ·ジメチルァミノピリジン錯体、 ポラン · 4一メチルモルホリン錯体、 ポラン · 4一フエニルモルホリン錯体、 ポ ラン · 2， 6一ルチジン錯体があげられる。 なかでもポラン ·ジメチルアミン錯 体、 ポラン ' トリメチルアミン錯体、 ポラン ·卜ブチルアミン錯体が好ましく用 いられる。 これらのポランアミン錯体は、 反応溶媒中に分散していても、 溶解し ていてもよい。 In the above formula, as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 9 , the same as the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 1 can be mentioned. In the above formula, X 1 is preferably methylene, and X 2 is preferably a bond. In the above formula, D represents an oxygen atom or a sulfur atom (preferably, an oxygen atom). Each of the above-mentioned production methods and the starting materials used in each of the production methods are described below.For example, the compound represented by the formula (I) or a salt thereof may be referred to as “compound I”. The compound represented by the formula (II) or a salt thereof and the compound represented by the formula (IV) or a salt thereof may be referred to as “compounds II and IV”. The durazone derivative (compound I, VI I) is reacted with a polanamine complex, In the method for producing a derivative (compound I, VI II), the “poranamine complex having a melting point of 25 ° C. or more” used has a melting point of 25 ° C. or more (preferably, a melting point of 30 ° C. or more) Polamine complex in the solid state at room temperature (15 to 25 ° C), such as porane · ( 4- alkylamine complex, porane · dimethylamine complex such as porane · tributylamine complex, etc. Polan di C w alkylamine complexes etc., Pollan 'trimethylamine Pollen tri alkylamine emissions complexes such as complexes, Pollan-Echirenjiamin complex, borane-dimethyl § amino pyridine complex, Pollan-4 one-methylmorpholine complex, Pollan-4 monounsaturated Enyl morpholine complexes, porane 2,6-lutidine complexes, among which porane dimethylamine complex, porane '' A trimethylamine complex and a porane tributylamine complex are preferably used, and these polamine amine complexes may be dispersed or dissolved in the reaction solvent.
ヒドラゾン誘導体 （化合物 I， VI I)またはヒドラジン誘導体 （化合物 Π) と 「水 素化ホウ素錯化合物とカルボン酸の組み合わせ」 または 「トリァシロキシ水素化 ホウ素錯化合物」 とを反応させ、 ヒドラジン誘導体 （化合物 Π Γ , ΧΙ ') を製造 する方法において用いられる 「水素化ホウ素錯化合物」 としては、 水素化ホウ素 金属塩、 水素化ホウ素アルカリ金属塩、 水素化ホウ素アルカリ土類金属塩、 水素 化ホウ素 4級アンモニゥム塩などがあげられ、 例えば水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素カリウム、 水素化ホウ素カルシウム、 水素 化ホウ素バリウムなどの他、 水素化ホウ素ナトリウムとアルカリ （土類） 金属塩 The hydrazine derivative (compound I, VI I) or the hydrazine derivative (compound Π) is reacted with a “combination of a borohydride complex compound and a carboxylic acid” or a “triacyloxyborohydride complex compound” to form a hydrazine derivative (compound Γ Γ). , ΧΙ ') include borohydride complex compounds used in the method for producing borohydride, metal borohydride, alkali metal borohydride, alkaline earth metal borohydride, quaternary ammonium borohydride For example, sodium borohydride, lithium borohydride, potassium borohydride, calcium borohydride, barium borohydride, etc., as well as sodium borohydride and alkali (earth) metal salts
(たとえば塩化リチウム、 塩化カルシウム） との組み合わせなどがあげられる。 また、 「カルボン酸」 としては、 例えば、 化合物 Iまたは I Iに置換基 R 5 '—C Η 2—を導入して化合物 Π Γ を製造し得るものであり、 かつ、 反応が進行しうる ものであれば、 いかなるものでもよく、 例えば、 式 R 5 '— C O OH (式中、 R 5 ' は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す） で表されるカルボン 酸などが挙げられるが、 好適な例としては、 置換されてもよい脂肪族カルボン酸(For example, lithium chloride and calcium chloride). As the "acid", for example, Compound I or a substituent II R 5 '-C Η 2 - are those capable of producing the compound [pi gamma by introducing and intended reaction can proceed Any one may be used as long as it is present, for example, a carboxylic acid represented by the formula R 5 ′ —CO OH (where R 5 ′ represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may be substituted) However, a preferable example is an aliphatic carboxylic acid which may be substituted.
(たとえばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸などのじ ^アルキル—カルボン酸、 C 6 ^。シクロアルキル一力ルボン酸、 クロ口酢酸、 ブロモ酢酸、 トリフルォロ酢酸 などのハロゲン化された C 。アルキル一力ルボン酸、 ハロゲン化された C ェ 。シクロアルキル一力ルボン酸、 ベンジルォキシカルボニルダリシンなどの窒素 原子が保護された 一アミノ酸 〔ここで、 窒素原子の保護基としては、 後述の R 8で示される 「窒素原子の保護基」 と同様なものが用いられる〕 など)、 置換され てもよい芳香族カルボン酸 （例えば安息香酸、 ピコリン酸、 フランカルボン酸な ど） などがあげられ、 なかでも、 置換されてもよい脂肪族カルボン酸が好ましく 用いられる。 ここで、 たとえばギ酸および酢酸がカルボン酸として用いられた場 合には、 得られる化合物 Π Γ において、 置換基 R 5 'はそれぞれメチルおよびェ チルを示す。 (For example, alkyl-carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid, C 6 ^. Halogenated C. alkyl alkyl carboxylic acids such as cycloalkyl monoacetic acid, chloroacetic acid, bromoacetic acid, and trifluoroacetic acid. , Halogenated C . Cycloalkyl Ichiriki carboxylic acid, wherein single amino acid wherein the nitrogen atom is protected, such as benzyl O alkoxycarbonyl Dali Singh [, as the protective group for the nitrogen atom, the "protecting group for the nitrogen atom" represented by R 8 will be described later And the like)), and optionally substituted aromatic carboxylic acids (eg, benzoic acid, picolinic acid, furan carboxylic acid, etc.). Among them, aliphatic carboxylic acids which may be substituted Is preferably used. Here, for example, when formic acid and acetic acid are used as the carboxylic acid, the substituent R 5 ′ in the resulting compound represents methyl and ethyl, respectively.
また、 「トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物」 としては、上記水素化ホウ素錯 化合物と 3当量のカルボン酸 （例えば、 前記カルボン酸と同様なものなど、 好ま しくは脂肪族カルボン酸など） が反応したものであり、 例えば、 水素化トリホル ミルォキシホウ素ナトリウム、 水素化卜リアセトキシホウ素ナトリウム、 水素化 トリベンゾィルォキシホウ素ナトリウム、 などがあげられる。 ここで、 たとえば 水素化トリホルミルォキシホウ素ナトリゥムおよび水素化卜リァセトキシホウ素 ナトリウムが用いられた場合には、 得られる化合物 Ι Π ' において、 置換基 R 5 ' はそれぞれメチルぉよびェチルを示す。 As the “triacyloxyborohydride complex compound”, a compound obtained by reacting the above borohydride complex compound with 3 equivalents of a carboxylic acid (for example, the same as the above carboxylic acid, preferably an aliphatic carboxylic acid, etc.) Examples thereof include sodium triformyloxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium tribenzoyloxyborohydride, and the like. Here, for example, when sodium triformyloxyborohydride and sodium triacetoxyborohydride are used, in the resulting compound は ′, the substituent R 5 ′ represents methyl and ethyl, respectively.
また、 「水素化ホウ素錯化合物とカルボン酸の組み合わせ」を還元剤として用い る場合は、 用いられる水素化ホウ素錯化合物とカルボン酸とが反応系内で反応し て、 それらの一部または全部が 「トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物」 を形成 していてもよい。  When a “combination of a borohydride complex compound and a carboxylic acid” is used as a reducing agent, the borohydride complex compound used and the carboxylic acid react in the reaction system, and a part or all of them react. A “triacyloxyborohydride complex compound” may be formed.
ヒドラジン誘導体 (化合物 IV, IV' , XI I I, XIV)とカルポニル化合物 (化合物 V) を「還元剤」の存在下反応させ、 ヒドラジン誘導体（化合物 I I I, Ι Ι Ι' , XI, XI ' , XI I, XI I' ) を製造する方法において， 用いられる 「還元剤」 としては、 前述の 「融点が 2 5 °C以上のポランアミン錯体」、 「水素化ホウ素錯化合物とカルボン酸 の組み合わせ」 または 「トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物」 が好ましく用い られるが、 水素化リチウムアルミニウム、 水素化トリメトキシリチウムアルミ二 ゥム、 水素化トリー tert—ブトキシリチウムアルミニウム、 水素化アルミニウム ナトリウム、 水素化卜リエトキシアルミニウムナトリウム、 水素化ホウ素ナトリ ゥム、 水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、 水素化トリァセトキシホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化トリェチルホウ素リチウム等の金属水素 錯化合物なども好ましく用いられる。 また触媒を用いた接触還元法を用いてもよ い。 かかる触媒としては、 パラジウムブラック、 パラジウム炭素、 パラジウム一 シリカゲル、 パラジウム一硫酸バリウム等のパラジウム触媒、 酸化白金、 白金炭 素、 白金黒等の白金触媒、 ロジウム炭素、 ロジウムアルミナ等のロジウム触媒、 酸化ルテニウム、 ルテニウム炭素等のルテニウム触媒、 ラネーニッケル等を用い 水素雰囲気下に反応が行われる。 A hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XI II, XIV) and a carbonyl compound (compound V) are reacted in the presence of a "reducing agent" to form a hydrazine derivative (compounds III, Ι Ι', XI, XI ', XI I , XI I '), the "reducing agent" used is the above-mentioned "poranamine complex having a melting point of 25 ° C or more", "combination of borohydride complex compound and carboxylic acid" or "triacyroxy acid". Preferably used are "borohydride complex compounds", such as lithium aluminum hydride, trimethoxylithium aluminum hydride, tree tert-butoxylithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, sodium triethoxyaluminum hydride, hydrogen Sodium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, triacetoxyborohydride Metal hydride compounds such as lithium, lithium borohydride and lithium triethylborohydride are also preferably used. Further, a catalytic reduction method using a catalyst may be used. Examples of such a catalyst include palladium catalysts such as palladium black, palladium carbon, palladium-silica gel, and palladium barium sulfate; platinum catalysts such as platinum oxide, platinum carbon, and platinum black; rhodium catalysts such as rhodium carbon and rhodium alumina; ruthenium oxide The reaction is carried out in a hydrogen atmosphere using a ruthenium catalyst such as ruthenium carbon or Raney nickel.
R 8で示される 「ァミノ基の保護基」 の 「脱保護」 の方法は、 自体公知又はこ れに準じる方法が用いられ、 例えば酸、 塩基、 還元、 紫外光、 酢酸パラジウム等 を使用する方法等が用いられる。 The method for deprotection of the `` protecting group for an amino group '' represented by R 8 is a method known per se or a method analogous thereto, for example, a method using an acid, a base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate or the like Are used.
好ましい 「脱保護」 の方法としては、 化合物 VI, VI I I, XI, ΧΓの環内の二重結合 の還元と同時にできる還元による方法である。 また好ましい還元方法としては、 触媒の存在下、 水素または水素供与体 （ギ酸およびその塩、 シクロへキセン、 次 亜リン酸ナトリウム、 飽水ヒドラジンなど） を反応させる方法であり、 かかる触 媒としては前述の 「還元剤」 の触媒が用いられる。 特に好ましくは、 ギ酸および その塩を水素供与体とする方法であり、 この方法は特殊な反応装置を必要としな いので、 工業的に有利である。  A preferred method of “deprotection” is a reduction method which can be performed simultaneously with the reduction of the double bond in the ring of compound VI, VIII, XI, ΧΓ. A preferable reduction method is a method of reacting hydrogen or a hydrogen donor (formic acid and a salt thereof, cyclohexene, sodium hypophosphite, saturated hydrazine, etc.) in the presence of a catalyst. The aforementioned “reducing agent” catalyst is used. Particularly preferred is a method in which formic acid or a salt thereof is used as a hydrogen donor. This method does not require a special reactor, and is industrially advantageous.
上記した各製造法について、 以下に説明する。  Each of the above manufacturing methods will be described below.
[製造法 1 ]  [Production method 1]
ヒドラゾン誘導体（ィ匕合物 I, VI I)とポランアミン錯体を反応させ、 ヒドラジン 誘導体 (化合物 I I, VI I I)を製造する方法において、 用いられる溶媒としては反応 に影響をおよぼさない限り、 特に制限はない。  In a method for producing a hydrazine derivative (compounds II and VI II) by reacting a hydrazone derivative (a compound I, VI I) with a polanamine complex, a solvent used is not particularly limited as long as the reaction is not affected. No restrictions.
例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類、 へキサン、 ぺ ンタン、 ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸プチルなどのエス テル類、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 卜ブチルメチルェ一テル、 テトラヒドロフランなどのエーテル類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 二塩化工 タンなどの脂肪族ハロゲン炭化水素類、 メタノール、 エタノール、 1-プロパノ ル、 2-プロパノール、 1-ブ夕ノール、 2-ブタノ一ル、 2-メチル -1-プロパノールな どのアルコール类貝、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド、 Ν，Ν-ジメチルァセトアミド、 Ν - メチルピペリドンなどのアミド類、 ジメチルスルホキシド、 へキサメチルホスホ リックアミド、 ジメチルイミダゾリジノン、 水などがあげられ、 中でも上記のァ ルコール類、 エステル類、 芳香族炭化水素類が好ましく、 特にメタノール、 エタ ノール、 2-プロパノール、 酢酸ェチル、 トルエンが好ましい。 For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane, pentane and heptane, esters such as ethyl acetate and butyl acetate, getyl ether, diisopropyl ether and tributyl methyl ester Ethers such as ter, tetrahydrofuran, aliphatic halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dichloroethane; methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol Alcohol, such as phenol, 2-methyl-1-propanol, 类, Ν-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, Ν- Examples include amides such as methylpiperidone, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric amide, dimethylimidazolidinone, water and the like. , 2-propanol, ethyl acetate and toluene are preferred.
本反応における溶媒の使用量は、 ヒドラゾン誘導体 （化合物 I, IV， VI I) に対し て 5〜5 0重量倍、 好ましくは 5〜3 0重量倍、 特に好ましくは 5〜2 0重量倍 である。  The amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times, preferably 5 to 30 times, particularly preferably 5 to 20 times the weight of the hydrazone derivative (compounds I, IV, VII). .
また、 この際のポランアミン錯体の使用量は、 ヒドラゾン誘導体（化合物 1, 1 V, VI I) に対して 0. 34〜10倍モル、 好ましくは 0. 5〜7倍モル、 特に好ましくは 0. 5 〜3倍モルである。  In this case, the amount of the polanamine complex used is 0.34 to 10 times, preferably 0.5 to 7 times, particularly preferably 0.1 to 10 times the mol of the hydrazone derivative (compound 1, 1 V, VII). It is 5 to 3 times the mole.
ポランアミン錯体との反応は酸の存在下行うことが好ましく、 かかる酸として は、 反応が進行する限り特に制限は無いが、 塩酸、 臭化水素酸、 ようか水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸や、 メタンスルホン酸、 p -トルエンスルホン酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸が用いられる。 また、 これ ら酸の使用量は、 ヒドラゾン誘導体（化合物 I, IV, VI I) に対して 1〜10倍モル、 好ましくば 1〜5倍モル、 特に好ましくは 2〜4倍モルである。  The reaction with the polanamine complex is preferably performed in the presence of an acid. Such an acid is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but hydrochloric acid, hydrobromic acid, oxalic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. And inorganic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid. The amount of these acids to be used is 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, particularly preferably 2 to 4 moles, per mole of the hydrazone derivative (compounds I, IV, VII).
ポランアミン錯体との反応温度は、 通常 0〜150°C、 好ましくは 10〜100°C、 特 に好ましくは 10〜50°Cであり、 反応時間は、 通常 1〜 1 0 0時間、 好ましくは 1 〜 5 0時間、 特に好ましくは 1〜 2 5時間である。  The reaction temperature with the polanamine complex is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 1 to 100 hours. 550 hours, particularly preferably 1-25 hours.
[製造法 2 ] [Production method 2]
ヒドラゾン誘導体（化合物 I, VI I)またはヒドラジン誘導体（化合物 I I) と水素 化ホウ素錯化合物とカルボン酸の組み合わせまたはトリァシロキシ水素化ホウ素 錯化合物とを反応させ， ヒドラジン誘導体 （化合物 Π Γ , ΧΙ ') を製造する方法 において、 用いられる溶媒としては原料であるカルボン酸自身を使用できる他、 反応に影響をおよぼさない範囲で特に制限はなく、 前記製造法 1と同じ溶媒と混 合することができる。  A hydrazine derivative (compound I, VI I) or a hydrazine derivative (compound II) is reacted with a combination of a borohydride complex and a carboxylic acid or a triacyloxyborohydride complex to form a hydrazine derivative (compounds Π,, ΧΙ '). In the production method, the solvent used may be carboxylic acid itself as a raw material, and is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and may be mixed with the same solvent as in Production method 1. .
本反応における溶媒の使用量は、'ヒドラゾン誘導体 （化合物 I, VII) またはヒ ドラジン誘導体 （化合物 I I) に対して 5〜5 0重量倍、 好ましくは 5〜3 0重量 倍、 特に好ましくは 5〜2 0重量倍である。 また、 この際の水素化ホウ素錯化合物またはトリァシロキシ水素化ホウ素錯化 合物の使用量は、 ヒドラゾン誘導体（化合物 I, VI I)またはヒドラジン誘導体 （化 合物 Π) に対して 1〜2 0倍モル、 好ましくは 1〜1 5倍モル、 特に好ましくは 1〜1 0倍モルである。 The amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times, preferably 5 to 30 times, more preferably 5 to 50 times the weight of the hydrazone derivative (compounds I and VII) or the hydrazine derivative (compound II). 20 times the weight. In this case, the amount of the borohydride complex compound or triacyloxyborohydride complex compound used is 1 to 20 times that of the hydrazone derivative (compound I, VII) or the hydrazine derivative (compound Π). The molar amount is preferably 1 to 15 times, particularly preferably 1 to 10 times.
また、 この際のカルボン酸の使用量は、 ヒドラゾン誘導体 （ィ匕合物 I, VI I)また はヒドラジン誘導体 （化合物 I I) に対して 3〜2 0 0倍モル、 好ましくは 3〜1 5 0倍モル、 特に好ましくは 3〜 3 0倍モルである。  In this case, the amount of the carboxylic acid used is 3 to 200 times, preferably 3 to 150 times, the molar amount of the hydrazone derivative (the compound I or VI I) or the hydrazine derivative (the compound II). The molar amount is twice, particularly preferably 3 to 30 times.
水素化ホウ素錯ィヒ合物と脂肪酸の組み合わせまたはトリァシロキシ水素化ホウ 素錯化合物との反応温度は、 通常 0〜150° 、 好ましくは 10〜100°C、 特に好まし くは 10〜50°Cであり、 反応時間は、 通常 1〜 5 0時間、 好ましくは 1〜 2 5時間、 特に好ましくは 1〜1 0時間である。  The reaction temperature of the borohydride complex compound with the combination of the fatty acid or the triacyloxyborohydride complex compound is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, and particularly preferably 10 to 50 ° C. The reaction time is generally 1 to 50 hours, preferably 1 to 25 hours, particularly preferably 1 to 10 hours.
[製造法 3 ] [Production method 3]
ヒドラジン誘導体 （化合物 IV, IV' , XI I I, XIV)とカルポニル化合物 (化合物 V) を還元剤の存在下反応させ、 ヒドラジン誘導体（化合物 I I I, I I I' , XI, ΧΙ' , XI I, ΧΙ Γ )を製造する方法において、用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼ さない限り， 特に制限はなく、 前記製造法 1または 2と同じものが用いられる。 本反応における溶媒の使用量は、 ヒドラジン誘導体（化合物 IV， IV' , XI I I， XIV) に対して 5〜 5 0重量倍、 好ましくは 5〜 3 0重量倍、 特に好ましくは 5〜 2 0 重量倍である。  A hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XI II, XIV) is reacted with a carbonyl compound (compound V) in the presence of a reducing agent to give a hydrazine derivative (compounds III, III', XI, ΧΙ ', XI I, ΧΙ Γ) The solvent used in the method for producing is not particularly limited, as long as it does not affect the reaction, and the same solvent as used in the above-mentioned production method 1 or 2 is used. The amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times by weight, preferably 5 to 30 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight, relative to the hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XIII, XIV). It is twice.
また、 この際のカルポニル化合物 （化合物 V) の使用量は、 ヒドラジン誘導体 (化合物 IV, IV' , XI I I, XIV) に対して 0. 34〜10倍モル、 好ましくは 0. 5〜7倍モ ル、 特に好ましくは 0. 5〜3倍モルである。  In this case, the amount of the carbonyl compound (compound V) used is 0.34 to 10 times, preferably 0.5 to 7 times the amount of the hydrazine derivative (compounds IV, IV ′, XIII, XIV). And particularly preferably 0.5 to 3 moles.
また、 この際のポランアミン錯体などの還元剤の使用量は、 ヒドラジン誘導体 (化合物 IV, IV' , XI I I， XIV) に対して 0. 34〜10倍モル、 好ましくは 0. 5〜7倍モ ル、 特に好ましくは 0. 5〜3倍モルである。  In this case, the amount of the reducing agent such as a polanamine complex used is 0.34 to 10 times, preferably 0.5 to 7 times the amount of the hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XIII, XIV). And particularly preferably 0.5 to 3 moles.
また、 この反応は酸の存在下行うことが好ましく、 かかる酸としては、 反応が 進行する限り特に制限は無いが、 塩酸、 臭化水素酸、 ようか水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸や、 メタンスルホン酸、 P-トルエンスルホン酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸が用いられる。 また、 これら酸の使用 量は、 ヒドラジン誘導体 （化合物 IV， IV' , XI I I, XIV) に対して 1〜10倍モル、 好 ましくは 1〜5倍モル、 特に好ましくは 1〜4倍モルである。 This reaction is preferably carried out in the presence of an acid. Such an acid is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include hydrochloric acid, hydrobromic acid, oxalic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. Inorganic acids and organic acids such as methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid and trifluoroacetic acid are used. The use of these acids The amount is 1 to 10 moles, preferably 1 to 5 moles, particularly preferably 1 to 4 moles relative to the hydrazine derivative (compounds IV, IV ', XIII, XIV).
反応温度は、 通常 0〜150°C、 好ましくは 10〜100°C、 特に好ましくは 10〜50°C であり、 反応時間は、 通常 1〜 1 0 0時間、 好ましくは 1〜 5 0時間、 特に好ま しくは 1〜2 5時間である。  The reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is generally 1 to 100 hours, preferably 1 to 50 hours. Particularly preferred is 1 to 25 hours.
[製造法 4] [Production method 4]
ヒドラジン誘導体（化合物 VI)とカルボニル化合物（化合物 V) を反応させ， ヒ ドラゾン誘導体 （化合物 VI I) を製造する方法において， 用いられる溶媒として は反応に影響をおよぼさない限り， 特に制限はなく、 前記製造法 1と同じものの 他、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの二トリル類が用いられる。  In the process of reacting a hydrazine derivative (compound VI) with a carbonyl compound (compound V) to produce a hydrazone derivative (compound VII), the solvent used is not particularly limited as long as the reaction is not affected. In addition to the same as in the above-mentioned Production method 1, nitriles such as acetonitrile and propionitrile are used.
本反応における溶媒の使用量は、 ヒドラジン誘導体 （化合物 VI) に対して 5〜 5 0重量倍、好ましくは 5〜 3 0重量倍、特に好ましくは 5〜 2 0重量倍である。 また、 この際のカルポニル化合物 （化合物 V) の使用量は、 ヒドラジン誘導体 (化合物 VI) に対して 1〜10倍モル、好ましくは 1〜7倍モル、特に好ましくは 1 〜3倍モルである。  The amount of the solvent used in this reaction is 5 to 50 times, preferably 5 to 30 times, particularly preferably 5 to 20 times the weight of the hydrazine derivative (compound VI). In this case, the amount of the carbonyl compound (compound V) used is 1 to 10 moles, preferably 1 to 7 moles, and particularly preferably 1 to 3 moles relative to the hydrazine derivative (compound VI).
また、 この反応は酸の存在下行うことが好ましく、 かかる酸としては、 反応が 進行する限り特に制限は無いが、 塩酸、 臭化水素酸、 よう化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの無機酸や、 メタンスルホン酸、 p' -トルエンスルホン酸、 酸、 プロ ピオン酸、 トリフルォロ酢酸などの有機酸が用いられる。 また、 これら酸の使用 量は、 ヒドラゾン誘導体 （化合物 IV) に対して 1〜 0倍モル、 好ましくは 1〜5 倍モル、 特に好ましくは 1〜4倍モルである。  This reaction is preferably performed in the presence of an acid. Such an acid is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and examples thereof include hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. Inorganic acids and organic acids such as methanesulfonic acid, p'-toluenesulfonic acid, acids, propionic acid and trifluoroacetic acid are used. The amount of these acids to be used is 1 to 0 mol, preferably 1 to 5 mol, particularly preferably 1 to 4 mol, per mol of the hydrazone derivative (compound IV).
反応温度は通常 0〜150°C、 好ましくは 10〜100°C、 特に好ましくは 10〜50°Cで あり、 反応時間は通常 1〜1 0 0時間、 好ましくは 1〜4 0時間、 特に好ましく' は 1〜3 0時間である。  The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 100 hours, preferably 1 to 40 hours, particularly preferably. 'Is 1-30 hours.
[製造法 5 ] [Production method 5]
ヒドラジン誘導体（化合物 VI, VI I I， XI， ΧΓ ) をギ酸もしくはその塩などにより、 還元および脱保護し、 続いてスルホニルクロライドなどのハロゲン化物 （化合物 I» 〔式 I Xで示される化合物において、 Wで表されるハロゲン原子としては、例 えばフッ素、 塩素、 臭素等が挙げられるが、 塩素が好ましく用いられる〕 と反応 させて、 ヒドラジン誘導体 （化合物 X, XI I, XI Γ , XIV) を製造する方法において、 用いられる溶媒としては、 反応に影響をおよぼさない限り， 特に制限はなく、 前 記製造法 1と同じものの他、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリルなどの二卜リル 類、 アセトン、 2—ブ夕ノンなどのケトン類が用いられる。 The hydrazine derivative (compounds VI, VI II, XI, ΧΓ) is reduced and deprotected with formic acid or a salt thereof, and then a halide such as sulfonyl chloride (compound I »[in the compound of formula IX, Examples of the halogen atom represented include fluorine, chlorine, and bromine, and chlorine is preferably used.) In the process for producing the hydrazine derivative (compounds X, XI I, XI ,, XIV), the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. Besides the same, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, and ketones such as acetone and 2-butaneone are used.
還元および脱保護、続くスルホニルクロライドなどのハロゲン化物（化合物 IX) との反応における溶媒の使用量は、 ヒドラジン誘導体（化合物 VI, VI I I, XI, XI ' ) に対して 5〜 5 0重量倍、好ましくは 5〜 3 0重量倍、特に好ましくは 5〜 2 0重量倍である。  The amount of the solvent used in the reduction and deprotection and the subsequent reaction with a halide such as a sulfonyl chloride (Compound IX) is 5 to 50 times the weight of the hydrazine derivative (Compound VI, VI II, XI, XI '). It is preferably 5 to 30 times by weight, particularly preferably 5 to 20 times by weight.
また、 還元および脱保護反応における、 ギ酸もしくはその塩などの使用量は、 ヒドラジン誘導体 （化合物 VI, VI Π, XI, ΧΓ ) に対して 1〜10倍モル、 好ましくは 1〜7倍モル、 特に好ましくは 1〜3倍モルである。  The amount of formic acid or a salt thereof used in the reduction and deprotection reactions is 1 to 10 times, preferably 1 to 7 times, the mol of the hydrazine derivative (compounds VI, VIΠ, XI, ΧΓ), particularly 1 to 7 times. Preferably it is 1 to 3 moles.
また、 還元および脱保護反応は触媒の存在下行うことが好ましく、 かかる触媒 としては、 パラジウムブラック、 パラジウム炭素、 パラジウム—シリカゲル、 パ ラジウム一硫酸バリウム等のパラジウム触媒、 酸化白金、 白金炭素、 白金黒等の 白金触媒、 ロジウム炭素、 ロジウムアルミナ等のロジウム触媒、酸化ルテニウム、 ルテニウム炭素等のルテニウム触媒、 ラネ一ニッケル等が用いられる。 また、 こ れら触媒の使用量は、 ヒドラジン誘導体（化合物 VI， VI I I， XI, Χ )に対して約 0. 0 0 0 1〜約 2モル、 好ましくは約 0. 0 0 1〜約 1モルである。  The reduction and deprotection reactions are preferably performed in the presence of a catalyst. Examples of such a catalyst include palladium catalysts such as palladium black, palladium carbon, palladium-silica gel, and barium palladium monosulfate; platinum oxide; platinum carbon; For example, a platinum catalyst such as Rhodium catalyst such as rhodium carbon and rhodium alumina, a ruthenium catalyst such as ruthenium oxide and ruthenium carbon, and Raney nickel are used. The amount of these catalysts used is about 0.0001 to about 2 mol, preferably about 0.001 to about 1 mol, based on the hydrazine derivative (compounds VI, VIII, XI, Χ). Is a mole.
還元および脱保護反応における温度は通常 0〜150°C、 好ましくは 10〜100°C、 特に好ましくは 10〜50°Cであり、 反応時間は通常 1〜 5 0時間、 好ましくは 1〜 2 5時間、 特に好ましくは 1〜1 0時間である。  The temperature in the reduction and deprotection reactions is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 10 to 50 ° C, and the reaction time is usually 1 to 50 hours, preferably 1 to 25 hours. Hours, particularly preferably 1 to 10 hours.
スルホニルクロライドなどのハロゲン化物 （化合物 IX) との反応は、 塩基の存 在下おこなってもよく、 そのような塩基としては、 例えば水素化カリウム、 水素 化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、 例えばリチウムエトキシド、 リチウム — tert—ブトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カルポキ シル—iert—ブトキシド等の炭素数 1ないし 6の金属アルコキシド類、 例えば水 酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、 例えばトリェチルァミン、 トリ （n— プロピル) アミン、 トリ ( n—プチル) ァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメチルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 τ—コリジン、 N, N—ジ メチルァニリン、 N—メチルピペリジン、 N—メチルピロリジン、 N—メチルモ ルホリン等の 3級ァミンが用いられる。 The reaction with a halide such as sulfonyl chloride (compound IX) may be performed in the presence of a base. Examples of such a base include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxy. Metal alkoxides having 1 to 6 carbon atoms, such as lithium, tert-butoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, carboxyl-iert-butoxide, for example, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, Inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate, such as triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, Tertiary amines such as cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, τ-collidine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine are used.
また、 これら塩基の使用量は、 ヒドラジン誘導体 （ィヒ合物 νι, νπι, χι, χι' ) に 対して 1〜 1 0 0倍モル、 好ましくは 1〜 5 0倍モル、 特に好ましくは 1〜 1 0 倍モルである。  The amount of the base to be used is 1 to 100 times, preferably 1 to 50 times, more preferably 1 to 100 times the mol of the hydrazine derivative (the hydrazine compound νι, νπι, χι, χι '). It is 10-fold molar.
スルホニルクロライドなどの八ロゲン化物（化合物 IX) との反応における温度 は、 通常 0~150°C、 好ましくは 10〜100°C、 特に好ましくは 0〜50°Cであり、 反 応時間は、 通常 1〜5 0時間、 好ましくは 1〜2 5時間、 特に好ましくは 1〜1 0時間である。  The temperature in the reaction with an octogenide such as sulfonyl chloride (compound IX) is usually 0 to 150 ° C, preferably 10 to 100 ° C, particularly preferably 0 to 50 ° C, and the reaction time is usually It is 1 to 50 hours, preferably 1 to 25 hours, particularly preferably 1 to 10 hours.
上述の製造法 1ないし 5において用いられた原料化合物 I, IV, IV , V, VI, IX, XI IIは、 自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。 例えば化合物 （vr) については、 式  The starting compounds I, IV, IV, V, VI, IX, and XI II used in the above Production Methods 1 to 5 can be produced by a method known per se or a method analogous thereto. For example, for compound (vr), the formula
Figure imgf000064_0001
で表される化合物またはその塩のアミド窒素原子を、 例えば o—ジフエニルホス フィニルヒドロキシルァミンなどによってァミノ化することにより製造できる。 また、 式.
Figure imgf000064_0001
Can be produced by aminating the amide nitrogen atom of the compound represented by the formula or a salt thereof with, for example, o-diphenylphosphinylhydroxylamine. Also the formula.
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0002
〔式中、 nは 1又は 2を、 mは 2又は 3を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を 示す〕 で表される化合物またはその塩とスルホニルクロライドなどのハロゲン化 物 （化合物 IX) との反応は、 前記製造法 5に記載された反応と同様な条件で行う ことができるが、 本反応においては、 含窒素複素環上に存在する無置換のァミノ 基 （1級ァミノ基） ではなく、 含窒素複素環上に存在し、 水素原子を有する窒素 原子 （2級ァミノ基） に対して、 選択的なスルホニルアミド化反応が進行する。 また化合物 （XIII) については、 化合物 （VI) と同様に例えば、 0—ジフエ二 ルホスフィニル N-アルキルヒド口キシルアミンなどによつてアルキルアミノ化 することなどにより製造できる。 Wherein n represents 1 or 2, m represents 2 or 3, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom, and a salt thereof and a halide (compound IX) such as sulfonyl chloride. Can be carried out under the same conditions as in the reaction described in the above-mentioned Production Method 5, but in this reaction, the unsubstituted amino group (primary amino group) present on the nitrogen-containing heterocyclic ring is not used. A nitrogen atom present on the nitrogen-containing heterocycle and having a hydrogen atom A selective sulfonylamidation reaction proceeds to the atom (secondary amino group). Compound (XIII) can be produced, for example, by subjecting to alkylamination with 0-diphenylphosphinyl N-alkylhydridoxylamine in the same manner as compound (VI).
かかる O—ジフエニルホスフィニル N-アルキルヒドロキシルァミンは 0—ジ フエニルホスフィニッククロライドなどと N-アルキルヒドロキシルァミンとを 反応させることにより製造できる。  Such O-diphenylphosphinyl N-alkylhydroxylamine can be produced by reacting 0-diphenylphosphinic chloride or the like with N-alkylhydroxylamine.
前記本発明の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に '従って塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離 体又はその他の塩に変換することもできる。  When the compound is obtained in a free state by each of the above-mentioned reactions of the present invention, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when the compound is obtained as a salt, a free form or another salt is obtained according to a conventional method. Can also be converted to
このようにして得られる化合物 II， III, ΙΙΓ,Χ, ΧΠ,ΧΙΓは、反応混合物から自 体公知の手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマ卜グラフ ィ一、 薄層クロマトグラフィー等の手段を用いることによって、 単離、 精製する ことができる。  Compounds II, III, ΙΙΓ, Χ, ΧΠ, and ら れ る thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a method known per se, such as extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and the like. Isolation and purification can be performed by using means such as chromatography.
化合物 II, III， ΙΠ',Χ,ΧΠ,ΧΠ'の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば化 合物 Π, III, III', X, XII, XII'に無機酸又は有機酸を加えることなどによって製 造することができる。  The salts of compounds II, III, ΙΠ ′, Χ, ΧΠ, ΧΠ ′ may be prepared by adding a mineral acid or an organic acid to the compounds Π, III, III ′, X, XII, XII ′ according to a method known per se. It can be manufactured by such means.
化合物 II, III, ΠΓ,Χ,ΧΠ,ΧΙΓに立体異性体が存在しうる場合、 これら偭々の 異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこれらの異性体を個別に製造することもできる。  When compounds II, III, ΠΓ, Χ, ΧΠ, and 立体 may have stereoisomers, each of these respective isomers and mixtures thereof is, of course, included in the scope of the present invention. Can also be produced individually.
また、化合物化合物 II, III, ΙΠ',Χ, ΧΙΙ，ΧΙΓ又はその塩は水和物であってもよ く、 水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。  Compounds II, III, ΙΠ ′, Χ, ΧΙΙ, ΧΙΓ and salts thereof may be hydrates, and both hydrates and non-hydrates are included in the scope of the present invention. It is.
本発明の製造法で得られる化合物 II, III, ΠΓ,Χ, XII, ΧΙΓは、 例えば、 医薬品、 農薬、 食品、 化粧品及び化学品あるいはそれらの中間体として有用である。 なか でも、 化合物 Χ,ΧΠ,ΧΙΓにおいて、 式 CH The compounds II, III, ΠΓ, Χ, XII, 得 obtained by the production method of the present invention are useful, for example, as pharmaceuticals, agricultural chemicals, foods, cosmetics, chemicals or intermediates thereof. In particular, in compounds Χ, ΧΠ, ΧΙΓ, the formula CH
R R
で表される基が、 式 Is a group represented by the formula
— Y— x— z  — Y— x— z
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される基；あるいは、 式
Figure imgf000066_0001
Wherein each symbol is as defined above; or a group represented by the formula:
Figure imgf000066_0001
〔式中、 各記号は前記と同意義を示す〕 で表される基を示す化合物は、 低毒性で 安全であり、 F X aを阻害し、 抗凝固作用を有するので、 動物とりわけ哺乳動物 [Wherein each symbol has the same meaning as described above], the compound having the group represented by is safe, low-toxic, inhibits FXa, and has an anticoagulant effect.
(例えばヒト、 サル、 ネコ、 ブ夕、 ゥマ、 ゥシ、 マウス、 ラット、 モルモット、 ィヌ、 ゥサギ等） に対して、例えば次のような疾患の予防又は治療に有用であり、 中でも心房細動による脳梗塞、 深部静脈血栓症等の予防又は治療に使用すること が好ましい。 (For example, humans, monkeys, cats, cats, horses, pests, mice, rats, guinea pigs, dogs, puppies, etc.), for example, it is useful for the prevention or treatment of the following diseases, It is preferably used for prevention or treatment of cerebral infarction due to fibrillation, deep vein thrombosis and the like.
脳： Brain:
心房細動による脳梗塞、 急性虚血性脳卒中、 急性期脳血栓症、 くも膜下出血後の 脳血管攣縮、 アルッ八イマ一病、 一過性脳虚血発作 （TIA)、 混合痴呆、 脳血管性 心臓： Cerebral infarction due to atrial fibrillation, acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Allahimaima disease, transient ischemic attack (TIA), mixed dementia, cerebrovascular heart :
急性心筋梗塞、 心筋梗塞後遺症、 不安定狭心症、 狭心症、 ステント留置又は P T C A (経皮的冠動脈内血管形成術） 施行及びァテレクトミ一等冠動脈インターべ ンション後の血管再閉塞及び狭窄、 Acute myocardial infarction, sequelae of myocardial infarction, unstable angina pectoris, angina pectoris, stent placement or PTCA (percutaneous intracoronary angioplasty) and revascularization and stenosis after atherectomy primary coronary intervention,
末梢： Peripheral:
深部静脈血栓症、 末梢血管疾患、 成人性呼吸促迫症候群、 慢性腎疾患 （例えば糖 尿病性腎症、 慢性糸球体腎炎、 I g A腎症等）、 糖尿病性の循環障害、 疼痛、 神経 その他： 透析による血小板減少、 大手術時の血小板減少、 動脈硬化、 癌転移、 全身性炎症 反応症候群 （S I R S ) 又は腾炎及び癌患者で発症する汎種性血管内凝固症候群 (D I C)、移植時の拒絶反応、移植時の臓器保護又は機能改善、 ショック又は D I Cの進行によって生じる各種臓器不全 （例えば肺不全、 肝不全、 腎不全、 心不 Deep vein thrombosis, peripheral vascular disease, adult respiratory distress syndrome, chronic kidney disease (eg, dysuria nephropathy, chronic glomerulonephritis, Ig A nephropathy, etc.), diabetic circulatory disorders, pain, nerves, etc. : Thrombocytopenia due to dialysis, thrombocytopenia during major surgery, arteriosclerosis, cancer metastasis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or pancreatic intravascular coagulation syndrome (DIC) occurring in patients with inflammation and cancer, transplant rejection Various organ failures caused by reaction, organ protection or functional improvement at the time of transplantation, shock or progression of DIC (for example, lung failure, liver failure, renal failure, heart failure)
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
次に実施例、参考例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例  Next, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Reference Examples, and Experimental Examples, but the present invention is not limited to these. Example
参考例 1 Reference example 1
0—ジフエニルホスフィニルヒドロキシルァミンの合成  Synthesis of 0-diphenylphosphinylhydroxylamine
NH20H . HC1 n, NH20H. HC1 n ,
Ph2P(0)Cl P 2P(0)ONH2 Ph2P (0) Cl P 2P (0) ONH2
NaOHaq./THF  NaOHaq./THF
2 Lの 4つ口フラスコに氷冷下撹拌しながら水酸化ナトリゥム（39. 2g, 0. 98mo 1)、 巿水（200ml)を仕込んだ。 続いて塩酸ヒドロキシルァミン（80. 5g, 1. 16mo l)、 市水（110ml)、 テトラヒドラフラン（900ml)、 ジフエ二ルホスフィニッククロライ ド（100g， 0. 42mo l)を添加し、 5分間撹拌後析出した固体を濾取した。 この固体を 0. 25N-水酸化ナトリウム（1L)で氷冷下、 30分間撹拌後、 固体を濾取し、 市水（300 ml)で洗浄し、室温下 10時間減圧乾燥して 0-ジフエ二ルホスフィニルヒドロキシ ァミン (57. 2g)を得た（収率 58%) Sodium hydroxide (39.2 g, 0.98 mol) and water (200 ml) were charged into a 2 L four-necked flask with stirring under ice cooling. Subsequently, hydroxylamine hydrochloride (80.5 g, 1.16 mol), city water (110 ml), tetrahydrafuran (900 ml) and diphenylphosphinic chloride (100 g, 0.42 mol) were added. After stirring for 5 minutes, the precipitated solid was collected by filtration. The solid was stirred with 0.25N sodium hydroxide (1 L) under ice-cooling for 30 minutes, and the solid was collected by filtration, washed with city water (300 ml), dried under reduced pressure at room temperature for 10 hours, and dried under reduced pressure. Nylphosphinylhydroxyamine (57.2 g) was obtained (58% yield).
参考例 2 Reference example 2
4 -べンジルォキシカルボニル -2-ォキソ - 1, 2, 3, 4- 1) . 2, 2-ジエトキシェチルァミン、  4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1, 2, 3, 4- 1) .2,2-diethoxyshetilamine,
0 卜ェチル -3 -（3-ジメチルァミノ 0  0 Tolethyl -3--(3-dimethylamino
ΛΝΗ プロピル)カルポジイミド塩酸塩、 Λ ΝΗ propyl) Karupojiimido hydrochloride,
L 2 、NH L 2 , NH
酢酸ェチル  Ethyl acetate
Cbz 2) . p -トルエンスルホン酸 〇 .  P-toluenesulfonic acid-.
2 Lの 4つ口フラスコに N-ベンジルォキシカルボニルダリシン（100g, 478臓 0 1)、 2, 2 -ジエトキシェチルァミン（76. 4g, 574匪 ol)、酢酸ェチル（800mL)を加え、 氷冷下 1-ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩 （110g， 574mmol)および酢酸ェチル（200mL)を添加した。室温下約 3時間撹拌後、 1N-塩酸（5 OOmL)を加えて分液し、さらに水層を酢酸ェチル（500mL X 2)で抽出した。有機層を 合わせ、 飽和食塩水 (400mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、約 1 Lに 減圧濃縮した。濃縮液に p -トルエンスルホン酸 · 1水和物（9. 09g， 48腿 ol)を加 え 70°Cで 2時間反応させた。 反応終了後、 反応液に飽和重曹水.（300mL)を加えて 分液し、 酢酸ェチル（300mL X 2)で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水（300mL X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 約 230mLまで減圧濃縮した。 濃 縮液を氷冷下 1時間撹拌し、析出した結晶をろ取、酢酸ェチル -ジィソプロピルェ —テル （1 : 4)混液（100111 で洗浄した。 減圧乾燥 (約 40°C)し、 4-ベンジルォキシ カルボニル -2-ォキソ -1, 3, 4-テトラヒドロピラジン（57. 6g)を得た（収率 52%)。 参考例 3 N-benzyloxycarbonyldaricin (100 g, 478 g 1) Add 2,2-diethoxyshetilamine (76.4 g, 574 ol) and ethyl acetate (800 mL), and add 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride under ice-cooling. Salt (110 g, 574 mmol) and ethyl acetate (200 mL) were added. After stirring at room temperature for about 3 hours, 1N-hydrochloric acid (500 mL) was added to separate the layers, and the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (500 mL × 2). The organic layers were combined, washed with a saturated saline solution (400 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, and then concentrated under reduced pressure to about 1 L. To the concentrated solution, p-toluenesulfonic acid monohydrate (9.09 g, 48 t ol) was added and reacted at 70 ° C for 2 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (300 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was separated, and extracted with ethyl acetate (300 mL × 2). The organic layers were combined, washed with a saturated saline solution (300 mL × 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to about 230 mL. The concentrated solution was stirred for 1 hour under ice-cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with a mixture of ethyl acetate-diisopropyl ether (1: 4) (washed with 100111) and dried under reduced pressure (about 40 ° C) to give 4-benzyloxy. Carbonyl-2-oxo-1,3,4-tetrahydropyrazine (57.6 g) was obtained (52% yield).
1 -ァミノ- 4-ベンジルォキシカルポニル -2-ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジ ンの合成  Synthesis of 1-Amino-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine
n 1) .水素化ナトリウム、 n n 1) .Sodium hydride, n
η Ν, Ν-ジメチルホルムアミド η Ν, Ν-dimethylformamide
" H 2) . 0—ジフエニルホスフィニル （^NNH。  "H 2). 0—Diphenylphosphinyl (^ NNH.
ヒドロキシルァミン  Hydroxylamine
Cbz' 一 _ 一 _ _ Cbz Cbz 'one _ one _ _ Cbz
300ml 4つ口フラスコに窒素気流下、 4-ベンジルォキシカルポニル -2-ォキソ - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロピラジン（5. 67 & 24. 4腿 ol)、 N， N-ジメチルホルムアミド（13 Oml)を仕込み、 氷冷下撹拌しながら水素化ナトリウム（60% in oi l, 976mg, 24. 4m mol)をゆっくり添加し、 同温度で 25分撹拌後、 室温下で 1時間半反応させた。 0 一ジフエ二ルホスフィニルヒドロキシルァミン（5. 68g, 24. 4腿 01)および N, N-ジ メチルホルムアミド（5. 7ml)を加え、 加熱下 60〜 。 Cで 11時間反応させた。 反応 終了後反応液を減圧濃縮し、 残渣に市水 a30ml)、 飽和重曹水（130ml)を加え、 酢 酸ェチル（130mlX2+65mlX2)で抽出した。有機層を合わせ巿水（390ml)で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にエタノール（7ml)を加えて再 結晶し、 1 -ァミノ -4-ベンジルォキシカルポニル- 2 -ォキソ -1， 2, 3, 4-テトラヒドロ ピラジンの第 1結晶を得た。母液濃縮残渣にエタノール (lml)を加えて再結晶し第 2結晶（201mg)を得た。 （合計収率 6 6%) 4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (5.67 & 24.4 ol), N, N-dimethylformamide (300 ml four-necked flask) under a nitrogen stream Sodium hydride (60% in oil, 976 mg, 24.4 mmol) was added slowly with stirring under ice-cooling, and the mixture was stirred at the same temperature for 25 minutes and reacted at room temperature for 1.5 hours. Was. Add 0-diphenylphosphinylhydroxylamine (5.68 g, 24.4 l 01) and N, N-dimethylformamide (5.7 ml) and heat to 60-. The reaction was performed at C for 11 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, city water (30 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (130 ml) were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (130 ml × 2 + 65 ml × 2). The organic layers were combined, washed with water (390 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ethanol (7 ml) was added to the residue and recrystallized to obtain first crystals of 1-amino-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine. The mother liquor concentrated residue was recrystallized by adding ethanol (lml) and Two crystals (201 mg) were obtained. (Total yield 66%)
(確認） 'Η- NMR(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) 'Η- NMR (CDC1 3, TMS, 300MHz)
δ (ppm)： 4.40 (2H, s), 4.41(2H, br), 5.21 (2H, s), 5.78 (1H, dd, J=26 and 6Hz), 6.33 (1H, dd, J-26 and 6Hz), 7.34 (2H, s) δ (ppm): 4.40 (2H, s), 4.41 (2H, br), 5.21 (2H, s), 5.78 (1H, dd, J = 26 and 6Hz), 6.33 (1H, dd, J-26 and 6Hz) ), 7.34 (2H, s)
参考例 4 Reference example 4
1 -アミノ- 4 -べンジルォキシカルポニル -2 -ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジ ンの合成  Synthesis of 1-amino-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine
1). t ブトキシナトリウム、  1) .t Butoxy sodium,
N，N -ジメチルホルムアミド  N, N-dimethylformamide
2).0—ジフエニルホスフィニル （^NNH。  2) .0—Diphenylphosphinyl (^ NNH.
ヒドロキシルァミン Hydroxylamine
Figure imgf000069_0001
J Cbz ^
Figure imgf000069_0001
J Cbz ^
2 L 4つ口フラスコに窒素気流中、 4-ベンジルォキシカルボニル- 2-ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン（54. lg, 233i iol)、 Ν, Ν -ジメチルホルムアミド（351 m L)を仕込み、氷冷下撹拌しながら卜ブトキシナトリゥム（23.5g, 244mmol), , N-ジメチルホルムアミド（233mL)を加え、 室温下 50分間攪拌を行った。 再び水冷 し、 0—ジフエニルホスフィニルヒドロキシルァミン（57. Og, 244腿 ol)、 N, N-ジメ チルホルムアミド（351 mL)を加え、室温下 15分攪拌した。反応液に巿水（2L)を加 え、 酢酸ェチル（2L+1.5L+1.2LX2)で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和食塩水（1. 2LX2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 濃縮液を氷冷 下約 1時間攪拌し、析出した結晶をろ取、冷エタノール (5mL)でふりかけ洗浄した。 結晶を減圧乾燥（約 40°C)し、 1-ァミノ -4-ベンジルォキシカルボニル- 2-ォキソ -1 , 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン（44.8g)を得た。 （収率 78%) 4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (54.lg, 233iol), Ν, Ν-dimethylformamide (351 m) in a 2 L four-necked flask in a nitrogen stream. L) was added, and while stirring under ice cooling, tobutoxy sodium (23.5 g, 244 mmol) and N-dimethylformamide (233 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 50 minutes. The mixture was cooled again with water, and 0-diphenylphosphinylhydroxylamine (57. Og, 244 tmol) and N, N-dimethylformamide (351 mL) were added, followed by stirring at room temperature for 15 minutes. Water (2 L) was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate (2 L + 1.5 L + 1.2 LX2). The organic layers were combined, washed with a saturated saline solution (1.2 LX2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The concentrated solution was stirred for about 1 hour under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration, sprinkled with cold ethanol (5 mL), and washed. The crystals were dried under reduced pressure (about 40 ° C) to obtain 1-amino-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (44.8 g). (78% yield)
(確認）  (Verification)
Ή -丽 R(CDC13, TMS, 300MHz)は参考例 3の化合物のスペクトルと完全に一致した。 参考例 5 E -丽R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) is in complete agreement with the spectrum of the compound of Reference Example 3. Reference example 5
0—ジフエニルホスフィ二ル- N -メチル-ヒドロキシルァミンの合成
Figure imgf000070_0001
Synthesis of 0-diphenylphosphinyl-N-methyl-hydroxylamine
Figure imgf000070_0001
1Lの 4つ口フラスコに水酸化ナトリウム 41.7g (1. OOmol) と水 300mlを仕込 み、 氷冷下に攪拌しながら N -メチルヒドロキシルアンモニゥムクロリドの粉末 50.0 g (0.58 1)を 5〜10°Cで添加した。市水 100 m 1とテトラヒドロフラン 40 Omlを加え、。 同温で、 ジフエニルホスフォニルクロリド 101.2 g (0.419mol) を 15分で滴下した。 同温で 30分間攪拌した後、 反応を終了した。 テトラヒドロ フラン 400 mlを追加した。 酢酸ェチル抽出 （2 L、 1 LX3回） した。 有機層を 冷却した 0.25 N—水酸化ナトリゥム水溶液で洗浄（1 L X2回）した。 有機層を硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 ろ過し、 ろ液を減圧濃縮して、約 400 mlにした。 氷冷下に 30分間攪拌して、 白色析出物を熟成した後、 ろ取し、少量の酢酸ェチル で洗浄した。一夜風乾した後、 室温で 24時間真空下に乾燥して N メチル -0 ジフ ェニルホスフィエル-ヒドロキシルァミンの白色結晶 84.2 gを得た。 （収率 81. 0%)  41.7 g (1.OOmol) of sodium hydroxide and 300 ml of water are charged into a 1 L four-necked flask, and 50.0 g (0.58 1) of N-methylhydroxylammonium chloride powder is stirred for 5 to 5 under ice-cooling. Added at 10 ° C. 100 ml of city water and 40 Oml of tetrahydrofuran were added. At the same temperature, 101.2 g (0.419 mol) of diphenylphosphonyl chloride was added dropwise over 15 minutes. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the reaction was terminated. 400 ml of tetrahydrofuran was added. Ethyl acetate extraction (2 L, 1 LX 3 times) was performed. The organic layer was washed with a cooled aqueous solution of 0.25 N-sodium hydroxide (1 L × 2 times). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to about 400 ml. The mixture was stirred for 30 minutes under ice cooling to age a white precipitate, which was collected by filtration and washed with a small amount of ethyl acetate. After air-drying overnight, it was dried under vacuum at room temperature for 24 hours to obtain 84.2 g of white crystals of N-methyl-0 diphenylphosphiel-hydroxylamine. (Yield 81.0%)
NMRで構造を確認した。  NMR confirmed the structure.
'H-N R(CDC13, TMS, 300MHz) 'HN R (CDC1 3, TMS , 300MHz)
6 (ppm) ： 2.90 (s, 3H), 6.24(br-s, 1Η), 7· 46〜7.77 (m, 6H), 7.81〜7.89 (5H, m) 参考例 6  6 (ppm): 2.90 (s, 3H), 6.24 (br-s, 1Η), 7.46 to 7.77 (m, 6H), 7.81 to 7.89 (5H, m) Reference example 6
4 -べンジルォキシカルボ二ル- 1-メチルァミノ - 2 -ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒド ロピラジンの製造 α|  Preparation of 4-benzyloxycarbonyl-1-methylamino-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine α |
—一 0 —One
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0002
500mlの 4つ口フラスコに、 4-ベンジルォキシカルポニル- 2-ォキソ - 1, , 3, 4 -テトラヒドロビラジン 11.75g (48.76mmol) と N, N-ジメチルホルムアミド 3.72 g (51.20mmoK 1.05eq) を、 トルエン 150ml中に加え、 1〜4°Cで攪拌しながら、 60%水素化ナトリウム (油性) 2.05g (51.20雇 ol、 1.05eq) を加えた。 40〜45。C で 1.5時間攪拌した。 0-ジフエニルホスフィニルメチルヒドロキシルァミン 13. 30g (53.63廳 ol、 1. leq) を加え、 トルエン 200mlを追加して 90°Cで 40分間反応 した。 室温に戻し、 飽和食塩水 250mlを加え、 酢酸ェチル （250mlXl回、 150ml X2回） で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄した （100mlX2回） 後、 MgS04 乾燥した。 ろ液を減圧濃縮した。 残さをフ'口リジル （Φ 5.75 X 9cm) 処理に附し、 N-へキサン：酢酸ェチル =2: 1〜1 :2で溶出した。 メインに卜メチルァミノ- 2-ォ キソ -4-ベンジルォキシカルポニル- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロビラジンを含有する 2 画分の溶出液を得た。それぞれを濃縮乾固して、得られた白色結晶を乾燥して、 つの画分の 4 -べンジルォキシカルボ二ル- 1-メチルアミノ- 2-ォキソ -1, 2, 3, 4-テ トラヒドロピラジンを得た。 第 1画分 3.85g (HPLC面百値 93.83%)。 第 2画分 8.35g (HPLC面百値 67.05 )0 合計収率 72.3¾ (HPLC面百値補正）。 In a 500 ml four-neck flask, 11.75 g (48.76 mmol) of 4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,4,4-tetrahydrovirazine and 3.72 g of N, N-dimethylformamide (51.20 mmoK 1.05 eq) Was added to 150 ml of toluene, and 2.05 g (51.20 liters, 1.05 eq) of 60% sodium hydride (oil) was added while stirring at 1 to 4 ° C. 40-45. C For 1.5 hours. 13.30 g (53.63 ol, 1. leq) of 0-diphenylphosphinylmethylhydroxylamine was added, and 200 ml of toluene was added, followed by a reaction at 90 ° C for 40 minutes. After returning to room temperature, 250 ml of a saturated saline solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (250 ml × 1 times, 150 ml × 2 times). After the extract was washed with saturated brine (100 ml x 2 times), and MgSO 4 dried. The filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to phlegm lysyl (Φ5.75 × 9 cm) treatment, and eluted with N-hexane: ethyl acetate = 2: 1 to 1: 2. An eluate of two fractions containing mainly trimethylamino-2-oxo-4-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydrovirazine was obtained. Each was concentrated to dryness and the resulting white crystals were dried to give four fractions of 4-benzyloxycarbonyl-1-methylamino-2-oxo-1,2,3,4-te Trahydropyrazine was obtained. First fraction 3.85 g (HPLC area percentage 93.83%). Second fraction 8.35 g (HPLC area percentage 67.05) 0 Total yield 72.3¾ (HPLC area percentage correction).
(HPLC条件：カラム YMC ODS A 302, 150X4.6醒 I. D. , s - 5 , 120人， 溶離液 ァセトニトリル： 0.05Mりん酸二水素カリウム =35:65, 流速 lml/min, uv波長 246 nm. )  (HPLC conditions: column YMC ODS A 302, 150X4.6 Awake ID, s-5, 120 people, eluent acetonitrile: 0.05M potassium dihydrogen phosphate = 35:65, flow rate lml / min, uv wavelength 246 nm.)
(確認） -匪 R(CDC13, TMS, 300MHs) (Check) - negation R (CDC1 3, TMS, 300MHs )
δ (ppm) ： 2.66 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.23 (2H, ), 5.75 (1H, m), 6.37 (1H, m), 7.39 (5H, m).  δ (ppm): 2.66 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.23 (2H,), 5.75 (1H, m), 6.37 (1H, m), 7.39 (5H, m).
参考例 7 Reference Example 7
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -1- [卜 (4-ピリジル) -4-ピぺリジニリデン ァミノ] - 2-ピペラジノンの合成
Figure imgf000071_0001
Synthesis of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- [tri (4-pyridyl) -4-piperidinylideneamino]-2-piperazinone
Figure imgf000071_0001
100mlナス型フラスコに 1 -ァミノ- 4- (6 -クロ口ナフタレン- 2 -スルホニル） -2- ピペラジノン（859mg, 2.53mmol)、 1- (4-ピリジル) -4-ピペリドン（490mg, 2.78腿 o 1)およびエタノール (8.6ml)を加え、 還流下 21.5時間反応後、 減圧濃縮した。 残 渣をエタノール（5ml)で還流下熱時洗浄し、徐冷、氷冷して結晶を濾取した。 40°C 減圧乾燥して 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル)- 1- [1-(4-ピリジル) -4-ピ ぺリジニリデンァミノ]- 2-ピペラジノン（1.07g)を得た（収率 85%)。 1-Amino-4- (6-clonal naphthalene-2-sulfonyl) -2-piperazinone (859mg, 2.53mmol), 1- (4-pyridyl) -4-piperidone (490mg, 2.78 t 1) and ethanol (8.6 ml) were added, and the mixture was reacted under reflux for 21.5 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethanol (5 ml) while heating under reflux, cooled slowly and cooled with ice, and the crystals were collected by filtration. Dry at 40 ° C under reduced pressure to give 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- (1- (4-pyridyl) -4-pi [Ridinylideneamino] -2-piperazinone (1.07 g) was obtained (yield 85%).
(確認) Ή-画 R(CDC13, TMS, 300MHz) d (ppm)： 2.13(2H, t, J=5.8Hz), 2.53 (2H, t, J=5.8Hz), 3.3 (2H, t, J=5.9Hz), 3.4-3.7(6H, m), 3.80 (2H, s), 6.55 (2H, d, J=6.5 Hz), 7.54 (2H, dd, J=8.8 and 1.9Hz), 7.7 (1H, dd, J=8.7 and 1.7Hz), 7.80-7.90 (3H, m), 8.21 (2H, d, J=6.3Hz), 8.30 (1H, s), (Check) E- field R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) d (ppm): 2.13 (2H, t, J = 5.8Hz), 2.53 (2H, t, J = 5.8Hz), 3.3 (2H, t, J = 5.9Hz), 3.4-3.7 (6H, m), 3.80 (2H, s), 6.55 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 8.8 and 1.9Hz), 7.7 ( 1H, dd, J = 8.7 and 1.7Hz), 7.80-7.90 (3H, m), 8.21 (2H, d, J = 6.3Hz), 8.30 (1H, s),
参考例 8 Reference Example 8
4-(6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜メチルァミノ- 2-ピペラジノンの製造  Production of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -trimethylamino-2-piperazinone
1) ぎ酸アンモ-ゥム 10%パラジウム-炭素 /エタノール
Figure imgf000072_0001
、so2ci 10炭酸ナトリゥム水溶液 /鲊酸ェチル 1) Ammonium formate 10% palladium-carbon / ethanol
Figure imgf000072_0001
, So 2 ci 10 sodium carbonate aqueous solution / ethyl acetate
1 -メチルアミノ- 2-ォキソ - 4-ベンジルォキシカルボニル -1, 2, 3, 4-テトラヒドロ ピラジン 2.64g (ダロス重量、 10.0醒 ol相当）にエタノール（50ml)、 ぎ酸アンモニ ゥム 1.26g (20. Ommol) と 10%パラジウム -炭素 （50%含水） 0.66gを加えて、 窒素気流下で 1時間加熱還流した。 室温に戻し、 触媒を濾去し、 エタノールで洗 浄後、 濾洗液を減圧濃縮した。 1-methylamino-2-oxo-4-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazine 2.64 g (Daros weight, equivalent to 10.0 mmol ol) in ethanol (50 ml), ammonium formate 1.26 g (20. Ommol) and 0.66 g of 10% palladium-carbon (containing 50% water) were added, and the mixture was heated and refluxed for 1 hour under a nitrogen stream. After returning to room temperature, the catalyst was removed by filtration, washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
残さに酢酸ェチル 36inl、 トリェチルァミン 1.03g(10. Ommol)および 6-クロ口 ナフタレン- 2-スルホニルクロリド 2.61g (10.0腿 ol) を加えて、 室温で 4.5時 間反応した。 反応液に水 200mlを加えて氷冷後、 白色固体をろ取した。 メタノー ル（20ml)で洗浄後、 40°Cで真空下に乾燥して、 4-(6_クロロナフタレン- 2-スル ホニル )-1 -メチルアミノ- 2 -ピペラジノンの結晶 2.42gを得た。 （収率 72%)。 To the residue were added 36 inl of ethyl acetate, 1.03 g (10. Ommol) of triethylamine and 2.61 g (10.0 mol) of 6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride, and the mixture was reacted at room temperature for 4.5 hours. After adding 200 ml of water to the reaction solution and cooling with ice, a white solid was collected by filtration. After washing with methanol (20 ml), the crystals were dried under vacuum at 40 ° C. to obtain 2.42 g of crystals of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1-methylamino-2-piperazinone. (Yield 72%).
(確認） 'Η-醒 R(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) '.eta. Awakening: R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
6 (ppm)： 2.45 (3H, s), 3.40 (2H), 3.54 (2H, m), 3.76 (2H, s), 7.54 (1H, dd, J=2.0 a nd 8.72Hz), 7.73 (1H, dd, J=l.8 and 8.7Hz), 7.8-7.9(3H, m), 8.30 (1H, s) 参考例 9  6 (ppm): 2.45 (3H, s), 3.40 (2H), 3.54 (2H, m), 3.76 (2H, s), 7.54 (1H, dd, J = 2.0 and 8.72Hz), 7.73 (1H, dd, J = l.8 and 8.7Hz), 7.8-7.9 (3H, m), 8.30 (1H, s) Reference example 9
3- (3, 4-ジメトキシベンジリデンァミノ） 2-チォキソ- 1, 3-チアゾリジン- 4-オン の合成
Figure imgf000072_0002
100mlナス型フラスコに 3-ァミノ r2-チォキソ -1, 3-チアゾリジン- 4-オン（892m g, 6. 02画 ol)、 3, 4 -ジメトキシベンズアルデヒド（1. OOg, 6. 02mmol)およびェ夕ノ ール（10ml)を加え、 室温下 5時間反応後、 氷冷して結晶を濾取した。 室温下減圧 乾燥して 3- (3， 4-ジメトキシベンジリデンァミノ） -2-チォキソ- 1， 3-チアゾリジ ン- 4-オン（L 07g)を得た（収率 94%) Synthesis of 3- (3,4-dimethoxybenzylideneamino) 2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-one
Figure imgf000072_0002
3-Amino r2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-one (892 mg, 6.02 mmol), 3,4-dimethoxybenzaldehyde (1.OOg, 6.02 mmol) and ethanol After the addition of ethanol (10 ml) and the reaction at room temperature for 5 hours, the mixture was cooled on ice and the crystals were collected by filtration. Drying under reduced pressure at room temperature gave 3- (3,4-dimethoxybenzylideneamino) -2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one (L 07 g) (94% yield).
(確認） ^-NMR CDC TMS, 300MHz)  (Confirmation) ^ -NMR CDC TMS, 300MHz)
δ (ppm)： 3. 94 (6H, s) , 4. 06 (2H, s) , 6. 91 (1H, d, J=8. 3Hz) , 7. 29 (1H, dd, J=8. 3 and 1. 9H z) , 7. 57 (1H, d, J=l. 9Hz) δ (ppm): 3.94 (6H, s), 4.06 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8. 3 and 1.9H z), 7.57 (1H, d, J = l.9Hz)
参考例 1 0 Reference example 10
3- (卜フエニル- 1, 3-プロバジェニリデンァミノ）- 2-チォキソ- 1, 3-チアゾリジン- 3- (triphenyl-1,3-propagenylideneamino)-2-thioxo-1,3-thiazolidine-
4-オンの製造
Figure imgf000073_0001
エタノール 4-on production
Figure imgf000073_0001
ethanol
参考例 9と同様に、 1-ァミノ 2-チォキソ- 1, 3-チアゾリジン- 4-オン（892mg, 6.  Similarly to Reference Example 9, 1-amino 2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-one (892 mg, 6.
02讓 o l)と t rans-シンナムアルデヒド（796mg, 6. 02IMO I)から、 3 - [ (3-フエ二ル- 2 -プロぺニリデン）ァミノ] - 2-チォキソ- 1， 3-チアゾリジン- 4-オン（1. 45g)を得た (収率 9 )。 From 2-transyl) and trans-cinnamaldehyde (796 mg, 6.02IMO I) from 3-[(3-phenyl-2-propenylidene) amino] -2-thioxo-1,3-thiazolidine-4 -On (1.45 g) was obtained (yield 9).
(確認） -匪 R (CDC13, TMS, 300MHz) (Check) - negation R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ (ppm)： 4. 32 (2H, s) , 7. 2-7. 3 (2Η, m) , 7. 4-7. 5 (4Η, m) , 7. 7-7. 8 (2Η, m) , 8. 43 (1 Η, d, J=9. 4Hz) , ' δ (ppm): 4.32 (2H, s), 7.2-7.3 (2 (, m), 7.4-7.5 (4Η, m), 7.7-7.8 (2Η, m), 8.43 (1 Η, d, J = 9.4 Hz), '
参考例 1 1 · Reference example 1 1
5-{ [5- (4-ク口口フエニル) -2-フリル]メチレント 3- [ェチル (3-7ェニル -2-プロ ベニレ）ァミノ] - 2-チォキソ- 1, 3-チアゾリジン- 4-オンの製造
Figure imgf000073_0002
5-{[5- (4-c-mouth phenyl) -2-furyl] methyleneto 3- [ethyl (3-7enyl-2-provenyl) amino] -2-thioxo-1,3-thiazolidine-4- On manufacture
Figure imgf000073_0002
35mlナス型フラスコに 3- [ェチル（3-フエニル -2-プロぺニル）ァミノ] -2-チォ キソ- 1, 3-チアゾリジン- 4-オン（実施例 2 3の化合物) (1. 16讓 ol)、 5- (4-クロロフ ェニル）フルフラール（240mg, 1. 16mmol)、 酢酸ナトリウム（3. 8mg, 0. 0464腿 mo 1) およびエタノール (3.4ml)を仕込み、還流下 1.5時間反応させた。反応終了後、 反 応液を冷却して析出した結晶を濾取し、 エタノールで洗浄後、 室温下減圧乾燥し て、 表題の化合物（435mg)を得た（収率 78%) In a 35 ml eggplant-shaped flask, 3- [ethyl (3-phenyl-2-propenyl) amino] -2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-one (the compound of Example 23) (1. ol), 5- (4-chlorophenyl) furfural (240 mg, 1.16 mmol), sodium acetate (3.8 mg, 0.0464 thigh mo 1) And ethanol (3.4 ml) were charged and reacted under reflux for 1.5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethanol, and dried under reduced pressure at room temperature to obtain the title compound (435 mg) (yield 78%).
(確認） 'Η-醒 R(CDCi3, TMS, 300MHz) (Confirmation) 'Η-Awake R (CDCi 3 , TMS, 300MHz)
δ (ppni)： 1.13(2H, t, J =7.2Hz), 3.4-3.7(2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 6.2-6.4(2H, m)， 6.56 (2H, d, J=15.8Hz) , 6.81 (1H, d, J=3.7Hz) , 6.90 (1H, d, J=3.7Hz) , 7.2-7.5 (8H, m), 7.66 (2H, d, J=8.6Hz)  δ (ppni): 1.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.4-3.7 (2H, m), 4.1-4.2 (2H, m), 6.2-6.4 (2H, m), 6.56 (2H, d, J = 15.8Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.7Hz), 6.90 (1H, d, J = 3.7Hz), 7.2-7.5 (8H, m), 7.66 (2H, d, J = 8.6Hz)
MS (EI):(M+)480 MS (EI): (M + ) 480
元素分析値 (C25H21N202SC1) ' Elemental analysis (C 25 H 21 N 2 0 2 SC1) '
理論値 C:62.42, H:4.40, N:5.82 Theoretical C: 62.42, H: 4.40, N: 5.82
実測値 C:62.06， H:4.36, N:5.67 Measured value: C: 62.06, H: 4.36, N: 5.67
参考例 12 Reference Example 12
1 - (3， 4-メチレンジォキシベンジリデンァミノ）ホモピぺリジンの製造
Figure imgf000074_0001
Production of 1- (3,4-methylenedioxybenzylideneamino) homopiperidine
Figure imgf000074_0001
100mlナス型フラスコに卜ァミノホモピぺリジン（1.78g, 15.6mmol)、ピぺロナ ール（2.34g, 15.6腿 ol)およびエタノール（23ml)を加え、 還流下 7.5時間反応させ た。 反応終了後、 析出した結晶を濾取して 1-(3, 4-メチレンジォキシベンジリデ ンァミノ）ホモピぺリジン（2.87g)を得た。 母液から同様に濾取して第 2結晶（149 mg)を得た。  Tamino homopiperidine (1.78 g, 15.6 mmol), piperonal (2.34 g, 15.6 mol) and ethanol (23 ml) were added to a 100 ml eggplant-shaped flask, and the mixture was reacted under reflux for 7.5 hours. After the completion of the reaction, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1- (3,4-methylenedioxybenzylidamino) homopiperidine (2.87 g). The mother liquor was similarly filtered to obtain a second crystal (149 mg).
(確認） NMR(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) NMR (CDC1 3, TMS, 300MHz)
δ ( pm)： 1.6-1.9(8H,m), 3.59 (4H, t, J=5.7Hz), 6.02 (2H, s), 6.8 (1H, d, J=8. OH z), 6.96 (1H, dd, J=8.0 and 1.5Hz), 7.14(1H, s), 7.28 (1H, d, J=l.4Hz)  δ (pm): 1.6-1.9 (8H, m), 3.59 (4H, t, J = 5.7Hz), 6.02 (2H, s), 6.8 (1H, d, J = 8.OH z), 6.96 (1H , dd, J = 8.0 and 1.5Hz), 7.14 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = l.4Hz)
参考例 13 Reference Example 13
l-(3, 4 -メチレンジォキシベンジリデンァミノ）ピぺリジンの製造
Figure imgf000074_0002
参考例 12と同様に、 卜アミノピペリジン（603mg, 6.02minol)とピぺロナール（9 04mg, 6.02mmol)から 1-(3, 4-メチレンジォキシベンジリデンアミノ)ピぺリジン (1. Olg)を得た（収率 72%)。 Production of l- (3,4-methylenedioxybenzylideneamino) piperidine
Figure imgf000074_0002
As in Reference Example 12, 1- (3,4-methylenedioxybenzylideneamino) piperidine (1. Olg) was prepared from triaminopiperidine (603 mg, 6.02 minol) and piperonal (904 mg, 6.02 mmol). Was obtained (yield 72%).
(確認） NMR(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) NMR (CDC1 3, TMS, 300MHz)
δ (ppm)： 1.5-1.8(6H,m), 3.1 (4H, t, J=5.6Hz), 5.97 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8. OH z)， 6.95 (1H, dd, J=8.0 and 1.6Hz), 7.27 (1H, d, J=l.5Hz), 7.50 (1H, s) 参考例 14 δ (ppm): 1.5-1.8 (6H, m), 3.1 (4H, t, J = 5.6Hz), 5.97 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.OHz), 6.95 (1H , dd, J = 8.0 and 1.6Hz), 7.27 (1H, d, J = l.5Hz), 7.50 (1H, s) Reference example 14
卜（3, 4-メチレンジォキシベンジリデンァミノ）ピロリジンの製造
Figure imgf000075_0001
Production of tri (3,4-methylenedioxybenzylideneamino) pyrrolidine
Figure imgf000075_0001
参考例 12と同様に、 卜ァミノピロリジン塩酸塩 (738mg, 6.02mmol)とピぺロナ ール（904mg, 6.02mmol)を反応させ、 中和後、 エタノールで再結晶して卜（3, 4 -メ チレンジォキシベンジリデンァミノ）ピロリジン（1.01 g)を得た (収率 78%)。  As in Reference Example 12, triaminopyrrolidine hydrochloride (738 mg, 6.02 mmol) was reacted with piperonal (904 mg, 6.02 mmol), neutralized, and recrystallized with ethanol to give tri (3,4). -Methylenedioxybenzylideneamino) pyrrolidine (1.01 g) was obtained (78% yield).
(確認） -醒 R(CDC13, TMS, 300MHz) . (Check) - Awakening: R (CDC1 3, TMS, 300MHz ).
δ (ppm)： 1.9-2.0 (4H, m)， 3.33 (4H, t, J=6.6Hz), 5.96 (2H, s)， 6.77 (1H, d， J=8. OH z), 6.91 (1H, dd, J=8.0 and 1.5Hz), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H, d, J=l.5Hz) 参考例 15 δ (ppm): 1.9-2.0 (4H, m), 3.33 (4H, t, J = 6.6Hz), 5.96 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.OHz), 6.91 (1H , dd, J = 8.0 and 1.5Hz), 7.14 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = l.5Hz) Reference example 15
1-(3, 4 -メチレンジォ リンの製造
Figure imgf000075_0002
Production of 1- (3,4-methylenediolin
Figure imgf000075_0002
参考例 12と同様に、 卜ァミノモルホリン（615mg, 6.02匪 ol)とピぺロナ一ル（9 04mg, 6.02顧 ol)を反応させ、 1-(3, 4-メチレンジォキシベンジリデンァミノ）モル ホリン（1.04g)を得た（収率 74%)  In the same manner as in Reference Example 12, triaminomorpholine (615 mg, 6.02 ol) and piperonal (904 mg, 6.02 ol) were reacted to give 1- (3,4-methylenedioxybenzylideneamino). ) Morpholine (1.04 g) was obtained (74% yield).
(確認） 'Η-丽 R(CDC13, TMS, 300MHz ) (Check) '.eta.丽R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ (ppm)： 3.15(4H, t, J-4.8Hz), 3.90 (4H, t, J =4.8Hz), 5.98 (2H, s), 6.80 (1H, d, J =8.0Hz), 6.97 (1H, dd, J-8.0 and 1.5Hz), 7.27 (1H, d, J=l.5Hz), 7.54 (1H, s) 参考例 16 l-(3, 4- ミノ）- 4 -メチルピペラジンの製造
Figure imgf000076_0001
δ (ppm): 3.15 (4H, t, J-4.8Hz), 3.90 (4H, t, J = 4.8Hz), 5.98 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.97 ( 1H, dd, J-8.0 and 1.5Hz), 7.27 (1H, d, J = l.5Hz), 7.54 (1H, s) Reference example 16 Production of l- (3,4-mino) -4-methylpiperazine
Figure imgf000076_0001
参考例 12と同様に、卜ァミノ- 4-メチルビペラジン（693mg, 6.02腿 ol)とピぺロ ナ一ル（904Π1& 6.02腿 ol)を反応させ、 1- (3, 4-メチレンジォキシベンジリデンアミ ノ ) -4-メチルピペラジ (1.19g)を得た（収率 80%)。  In the same manner as in Reference Example 12, triamino-4-methylbiperazine (693 mg, 6.02 thigh ol) was reacted with piperonal (904Π1 & 6.02 thigh ol) to give 1- (3,4-methylenedioxybenzylideneamide). (No) -4-methylpiperazi (1.19 g) was obtained (80% yield).
(確認） -醒 R(CDC13, TMS, 300MHz) ' (Check) - Awakening: R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) '
δ (ppm)： 2.44 (3H, s), 2.70 (4H, t, J=5.0Hz), 3.27 (4H, t, J=5.2Hz), 6.0(2H, s), 6.86 (1H, d, J=8.0Hz), 7.04 (1H, dd， J=8.0 and 1.5Hz), 7.3 (1H, d, J=l.5Hz), 7.57 (1H, s) δ (ppm): 2.44 (3H, s), 2.70 (4H, t, J = 5.0Hz), 3.27 (4H, t, J = 5.2Hz), 6.0 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.0 and 1.5Hz), 7.3 (1H, d, J = l.5Hz), 7.57 (1H, s)
参考例 17 Reference Example 17
ト（2 -ヒドロキシ- 3 -メ ノ）ホモピぺリジンの製造
Figure imgf000076_0002
Of 2- (3-hydroxy-3-amino) homopiperidine
Figure imgf000076_0002
参考例 12と同様に、 卜： 6.02mmol)と o-バニリン (916mg, 6.02羅 ol)を反応させ、 1- (3， 4-; モ ルホリン（1.15g)を得た（収率 77%)。  In the same manner as in Reference Example 12, 6.02 mmol of thiol was reacted with o-vanillin (916 mg, 6.02 mmol) to obtain 1- (3,4-; morpholine (1.15 g) (yield 77%). .
(確認） Ή-麵 R(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) E- noodles R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ ( pm)： 1.6-1.9(8H, m), 3.58 (4H, t, 7Hz), 3.99 (3H, s), 6.7-6.9 (3H, m) , 7. 31 (1H, s), 12.0(1H, s) δ (pm): 1.6-1.9 (8H, m), 3.58 (4H, t, 7Hz), 3.99 (3H, s), 6.7-6.9 (3H, m), 7.31 (1H, s), 12.0 ( 1H, s)
実施例 1 Example 1
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -1- {ェチル [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジ ニル]アミノ}- 2-ピペラジノンの製造
Figure imgf000076_0003
Preparation of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- {ethyl (1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone
Figure imgf000076_0003
100ml 3つ口フラスコに 4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -1 - [1 - (4-ピリ ジル) -4-ピベリジニルァミノ] -2 -ピペラジノン（1. 45g, 2. 90mmol)および酢酸（14. 5ml)を仕込み、 窒素気流中室温下撹拌しながら、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム （6. 15g, 29蘭 ol)をゆっくり加えた（。室温下 9時間撹拌後、一夜放置し (12時間 20分)、 さらに室温下 7時間 20分撹拌した （合計室温下 28時間 40分反 応）。 反応終了後、 反応液を 200mlナス型フラスコに移し、 市水（29ml)を加え、 さらに 1N -水酸化ナトリゥム水溶液（200ml)および水酸化ナトリゥム (3. OOg)を加 えて固体を析出させた。 氷冷下撹拌後結晶を濾取し、 市水 (25ml)でふりかけ洗浄 して粗体を得た。 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1-[1-(4-pyri Jill) -4-piberdinylamino] -2-piperazinone (1.45 g, 2.90 mmol) and acetic acid (14.5 ml), and stirring at room temperature in a nitrogen stream at room temperature, while stirring sodium triacetoxyborohydride ( 6. 15 g, 29 ol ol) was slowly added (9 hours at room temperature, stirred overnight, 12 hours and 20 minutes), and further stirred at room temperature for 7 hours and 20 minutes (total 28 hours and 40 minutes at room temperature) After completion of the reaction, the reaction solution was transferred to a 200-ml eggplant-shaped flask, and city water (29 ml) was added. A 1N aqueous solution of sodium hydroxide (200 ml) and sodium hydroxide (3.OOg) were added to precipitate a solid. After stirring under ice-cooling, the crystals were collected by filtration and sprinkled and washed with city water (25 ml) to obtain a crude product.
この粗体をメタノール (7. 25ml)で加熱還流下洗浄し、徐冷および氷冷下撹拌後、 結晶を濾取し、 メタノールでふりかけ洗浄し、 40°C減圧乾燥して 4- (6-クロロナ フタレン -2-スルホニル) - 1- {ェチル [1- (4-ピリジル) - 4 -ピペリジニル]アミノ } _2 -ピペラジノン（1. 29g)を得た。 （収率 84%)  The crude product was washed with methanol (7.25 ml) under reflux with heating, stirred slowly and cooled with ice, and the crystals were collected by filtration, sprinkled and washed with methanol, and dried under reduced pressure at 40 ° C to give 4- (6- Chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- {ethyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} _2-piperazinone (1.29 g) was obtained. (Yield 84%)
(塩酸塩化工程）  (Hydrochlorination process)
50mlナス型フラスコに 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル)-卜 {ェチル [1 - (4-ピリジル) - 4-ピベリジニル]アミノ卜 2-ピペラジノン（1. 20g, 2. 27腿 ol)、 エタ ノール（12ml)、 4N -塩酸/酢酸ェチル（1. 14ml, . 54腿 ol)を仕込み、 室温下 1時間 20分反応させた。 反応終了後減圧濃縮し、 濃縮残渣にアセトン（12ml)およびエタ ノール（1. 0ml)を加えるとほとんど溶解した。 40分加熱還流後、 室温下放冷し結 晶の析出を確認した。 氷冷下撹拌後、 結晶を濾取し、 アセトンでふりかけ洗浄し た。 40°C20時間減圧乾燥して 4- (6 クロロナフタレン- 2-スルホ二ル) - 1-{ェチル [卜 (4 -ピリジル) -4 -ピペリジニル]アミノ}- 2-ピペラジノン 1塩酸塩 (1. 07g)を 得た。 （収率 92%)  4- (6-Chloronaphthalene-2-sulfonyl) -triethyl [1- (4-pyridyl) -4-piberidinyl] aminotri 2-piperazinone (1.20 g, 2.27 t ol), ethanol (12 ml) and 4N-hydrochloric acid / ethyl acetate (1.14 ml, .54 liter) were reacted at room temperature for 1 hour and 20 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and acetone (12 ml) and ethanol (1.0 ml) were added to the concentrated residue to dissolve almost completely. After heating and refluxing for 40 minutes, the mixture was allowed to cool at room temperature to confirm the precipitation of crystals. After stirring under ice cooling, the crystals were collected by filtration, sprinkled with acetone and washed. After drying under reduced pressure at 40 ° C for 20 hours, 4- (6 chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- (ethyl [tri (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone monohydrochloride (1. 07g) was obtained. (Yield 92%)
(確認） 匪 R(DMS0-d6, TMS, 300MHz) (Confirmation) Marauder R (DMS0-d 6 , TMS, 300MHz)
δ (ppm)： 0. 83 (3H, t, J=7. 1Hz) , 1. 1-1. 3 (2H, m) , 1. 5-2. 0 (2H, m) , 2. 8-2. 9 (1H, m) , 3. 0-3. 3 (3H, m) , 3. 84 (2H, s), 3. 4-3. 6 (4H, m), 4. 05 (2H, q, J=34Hz and 14Hz) , 7. 15 (2H, d, J=7. 5Hz) , 7. 80 (1H, dd, J=8. 8 and 1. 9Hz) , 7. 96 (1H, dd, J=8. 8 and 1. 9H z) , 8. 2-8. 3 (3H, m) , 8. 35 (2H, d, J=7. 5Hz) , 8. 66 (1H, s) , 13. 7 (1H, br)  δ (ppm): 0.83 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.1-1.3 (2H, m), 1.5-2.0 (2H, m), 2. 8- 2.9 (1H, m), 3.0-3.3 (3H, m), 3.84 (2H, s), 3.4-3.6 (4H, m), 4.05 (2H, m q, J = 34Hz and 14Hz), 7.15 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.8 and 1.9Hz), 7.96 (1H, dd) , J = 8.8 and 1.9Hz), 8.2.8.3 (3H, m), 8.35 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.66 (1H, s), 13.7 (1H, br)
元素分析値 (C26H31N503SC12 · 0. 5¾0) Elemental analysis (C 26 H 31 N 5 0 3 SC1 2 · 0. 5¾0)
C: 54. 45, H: 5. 62, N: 12. 21, S : 5. 59, CI : 12. 36 実測値 C:54.77, H:5.54, N:ll.75, S:5.48, CI :12.22 C: 54.45, H: 5.62, N: 12.21, S: 5.59, CI: 12.36 Found: C: 54.77, H: 5.54, N: ll.75, S: 5.48, CI: 12.22
C:54.62, H:5.84, N:ll.79, S:5.49, Cl:12.19  C: 54.62, H: 5.84, N: ll.79, S: 5.49, Cl: 12.19
実施例 2 Example 2
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2 -スルホニル） -1 - {ェチル [1 - (4-ピリジル) -4-ピペリジ ニル]アミノ}  4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1-{ethyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino}
- 2-ピペラジノンの合成
Figure imgf000078_0001
-Synthesis of 2-piperazinone
Figure imgf000078_0001
200mlの 4つ口フラスコに窒素気流中 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル） - 1 - [1- (4-ピリジル) -4 -ピペリジニルァミノ] - 2-ピペラジノン（2.00g, 4.00蘭 ol)、 トルエン（10ml)および水素化ホウ素ナトリゥム （1.51g, 40mmol)を仕込み、氷水冷 下撹拌しながら、 酢酸 (20ml)を 22分で滴下した。 そのまま 30分撹拌後、 室温下 5時間 30分撹拌し、 一夜放置後 （14時間）、 室温下 11時間 30分撹拌した （合計 室温下 31時間反応)。反応終了後、反応液を 300mlナス型フラスコに移し、巿水 (4 0ml)、 2N-水酸化ナトリゥム水溶液（200ml)およびテトラヒドロフラン（40ml)を加 えて分液した。水層をテトラヒドロフラン/酢酸ェチル（1:1, 40ml+20ml)で抽出し、 有機層を合わせて市水（100mlX2)で洗浄後、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール（5m 1)で加熱還流下洗浄し、 氷冷下撹拌後結晶を濾取し、 メタノールでふりかけ洗浄 し、 40°C減圧乾燥して 4- (6-クロ口ナフタレン -2 スルホニル) - 1- {ェチル [卜 (4- ピリジル) -4-ピペリジニル]アミノ}-2-ピペラジノン（1.64g)を得た。 （収率 78%) Ή- NMR(CDC13， TMS, 300MHz) 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl)-1-[1- (4-pyridyl) -4- piperidinylamino]-2-piperazinone (2.00 g, 4.00) in a nitrogen stream in a 200 ml four-necked flask Oral ol), toluene (10 ml) and sodium borohydride (1.51 g, 40 mmol) were charged, and acetic acid (20 ml) was added dropwise with stirring under ice-water cooling over 22 minutes. After stirring for 30 minutes as it was, the mixture was stirred for 5 hours and 30 minutes at room temperature, left overnight (14 hours), and then stirred for 11 hours and 30 minutes at room temperature (total reaction at room temperature for 31 hours). After the completion of the reaction, the reaction solution was transferred to a 300 ml eggplant-shaped flask, and separated by adding water (40 ml), a 2N-sodium hydroxide aqueous solution (200 ml) and tetrahydrofuran (40 ml). The aqueous layer was extracted with tetrahydrofuran / ethyl acetate (1: 1, 40 ml + 20 ml), and the organic layers were combined, washed with city water (100 ml × 2), and then concentrated under reduced pressure. The residue is washed with methanol (5m1) while heating under reflux, stirred under ice-cooling, and the crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with methanol, dried at 40 ° C under reduced pressure, and dried with 4- (6-clomouth naphthalene-2 sulfonyl) -1- {Ethyl [tri (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone (1.64g) was obtained. (78% yield) Ή- NMR (CDC1 3, TMS , 300MHz)
δ (ppm)： 0.97 (3H, t, J=7.1Hz), 1. -1.5 (2H, m), 1.6-2.0(2H,m), 2.7-3.0(2H, m), 3.2-3.5(4H, m), 3.46 (2H, s), 3.6-3.8(2H, m), 3.81 (2H, q, J=28Hz and 17Hz), 6. 59 (2H, d, J=6.4Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.9 and 1.7Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.9 and 1.7H z), 7.90-8.10(3H, m), 8.24 (2H, d, J=6.4Hz), 8.36 (1H, s)  δ (ppm): 0.97 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.-1.5 (2H, m), 1.6-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 3.2-3.5 (4H , m), 3.46 (2H, s), 3.6-3.8 (2H, m), 3.81 (2H, q, J = 28Hz and 17Hz), 6.59 (2H, d, J = 6.4Hz), 7.63 (1H , dd, J = 8.9 and 1.7Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.9 and 1.7Hz), 7.90-8.10 (3H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.4Hz), 8.36 (1H , s)
実施例 3 Example 3
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) - 1- {メチル [1 - (4-ピリジル) -4-ピぺリジ ニル]アミノ } -2-ピペラジノンの製造
Figure imgf000079_0001
Production of 4- (6-cyclonaphthalene-2-sulfonyl) -1- (methyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone
Figure imgf000079_0001
100mlの 3つ口フラスコに窒素気流中 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) - 1- [卜（4-ピリジル ) -4-ピペリジニルァミノ] - 2 -ピペラジノン（l.OOg, 2.00mmol)、 トルエン（20ml)および水素化ホウ素ナトリウム (756mg, 20mmol)を仕込み、氷水冷 下撹拌しながら、 ギ酸（10ml)を 15分で滴下した（内温 10°Cから 29°Cで滴下）。 そ のまま 8分撹拌後、 室温下 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に 4N-水酸化ナ トリゥム（40ml)およびテトラヒドロフラン（40ml)を加えて分液した。 水層をテト ラヒドロフラン/酢酸ェチル（1:1, 20mlX2)で抽出し、 有機層を合わせて市水（100m 1X2)で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をメタノール (7ml)で加熱還流下洗浄し、氷冷 下撹拌後結晶を濾取し、 メタノール（5ml)でふりかけ洗浄し、 40°C減圧乾燥して 4 -（6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル)- 1-{メチル [1- (4-ピリジル) -4-ピペリジニ ル]アミノ}- 2-ピペラジノン（850mg)を得た。 （収率 83 )  4- (6-Chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- (tri (4-pyridyl) -4-piperidinylamino) -2-piperazinone (l.OOg, 2.00) mmol), toluene (20 ml) and sodium borohydride (756 mg, 20 mmol), and formic acid (10 ml) was added dropwise over 15 minutes while stirring under ice-water cooling (internal temperature was dropped from 10 ° C to 29 ° C). . After stirring for 8 minutes, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, 4N-sodium hydroxide (40 ml) and tetrahydrofuran (40 ml) were added to the reaction solution to carry out liquid separation. The aqueous layer was extracted with tetrahydrofuran / ethyl acetate (1: 1, 20 ml × 2), and the combined organic layers were washed with city water (100 × 1 × 2) and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with methanol (7 ml) while heating under reflux, stirred under ice-cooling, and the crystals were collected by filtration, sprinkled and washed with methanol (5 ml), dried at 40 ° C under reduced pressure, and dried under reduced pressure at 4- ° C. -2-sulfonyl) -1- {methyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone (850 mg) was obtained. (Yield 83)
(確認） 醒 R(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) Awakening: R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ (ppm)： 1.2-1.4(2H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.7-3.0(2H,m), 3.3-3. δ (ppm): 1.2-1.4 (2H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.7-3.0 (2H, m), 3.3-3.
9(9H, HI), 6.58 (2H, d, J=5.5Hz), 7.62 (1H, d, J=9.0Hz), 7.81 (1H, d, J=9.0Hz), 7.99 (9H, HI), 6.58 (2H, d, J = 5.5Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.9
0-8.10 (3H, Hi), 8.24 (2H, d, J=5.4Hz), 8.36 (1H, s), 0-8.10 (3H, Hi), 8.24 (2H, d, J = 5.4Hz), 8.36 (1H, s),
元素分析値 (C25H28N503SCI) Elemental analysis (C 25 H 28 N 5 0 3 SCI)
理論値 C:58.41, H:5.49, N:13.62 Theoretical C: 58.41, H: 5.49, N: 13.62
実測値 C:58.22, H:5.52, N:13.46 Found C: 58.22, H: 5.52, N: 13.46
実施例 4 Example 4
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 {ェチル [1 -（4-ピリジル) -4-ピぺリジ ニル]アミノ } -2-ピペラジノンの製造
Figure imgf000079_0002
Preparation of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -triethyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone
Figure imgf000079_0002
35mlナス型フラスコに窒素気流中 4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル)- 1-[1 - (4-ピリジル) -4-ピぺリジニリデンァミノ] -2-ピペラジノン (500mg, 1. OOmmol)、酢 酸（5. Oml)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.12g, 10.0腿 ol)を仕 込み、 室温下 9時間撹拌後、 一夜放置し （13時間 20分)、 室温下 1時間 40分撹 拌した （合計室温下 24時間反応)。 反応終了後、 反応液を 100mlナス型コルべ ンに移し、市水（10ml)、 2N-水酸化ナトリウム（75ml)を加えて固体を析出させた。 氷冷下撹拌後結晶を濾取し、市水でふりかけ洗浄した。 この粗体をメタノール（2. 75ml)で加熱還流下洗浄し、 結晶を氷冷して濾取し、 40°C減圧乾燥して 4- (6-クロ 口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 {ェチル [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジニル]ァミ ノ}-2-ピペラジノン（400mg)を得た。 （収率 76%) In a 35 ml eggplant-shaped flask in a nitrogen stream, 4- (6-clonal naphthylene-2-sulfonyl) -1- [1- (4-pyridyl) -4-pyridinylideneamino] -2-piperazinone (500 mg, 1.000 mmol), acetic acid (5.Oml) and sodium triacetoxyborohydride (2.12 g, 10.0 t ol). After stirring at room temperature for 9 hours, the mixture was allowed to stand overnight (13 hours and 20 minutes), and stirred at room temperature for 1 hour and 40 minutes (total reaction at room temperature for 24 hours). After the completion of the reaction, the reaction solution was transferred to a 100-ml eggplant-type corben, and city water (10 ml) and 2N-sodium hydroxide (75 ml) were added to precipitate a solid. After stirring under ice cooling, the crystals were collected by filtration and sprinkled and washed with city water. The crude product was washed with methanol (2.75 ml) under heating and reflux, and the crystals were cooled on ice and collected by filtration, dried at 40 ° C under reduced pressure, and dried under reduced pressure at 40 ° C. Thus, ethyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone (400 mg) was obtained. (76% yield)
(確認）  (Verification)
'H-NMR (CDC13) TMS, 300MHz)は実施例 2の化合物のスペクトルと完全に一致した。 元素分析値（C26H3。N503SC1 · 0. 5H20) 'H-NMR (CDC13 ) TMS, 300 MHz) was completely consistent with the spectrum of the compound of Example 2. Elemental analysis (C 26 H 3 .N 5 0 3 SC1 · 0. 5H 2 0)
理論値 C : 58. 14, H: 5. 81, : 13. 04 Theoretical value C: 58.14, H: 5.81,: 13.04
実測値 C: 58. 36, H: 5. 86, N: 13. 15 Found: C: 58.36, H: 5.86, N: 13.15
実施例 5 Example 5
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 {メチル [卜（4-ピリジル) - 4-ピぺリジ ニル]アミノ } -2 -ピペラジノンの製造
Figure imgf000080_0001
Production of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -tri {methyl [tri (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone
Figure imgf000080_0001
100mlの 4つ口フラスコに窒素気流中 4- (6 クロ口ナフ夕レン- 2-スルホニル) - 卜 [1- (4-ピリジル) - 4-ピペリジニリデンァミノ] - 2 -ピペラジノン（1. OOg, 2. 01腿 0 1)、 トルエン（20ml)および水素化ホウ素ナトリウム （757mg, 20腿 ol)を仕込み、氷 水冷下撹拌しながら、ギ酸（1 Oml)を 25分で滴下した（内温 5°Cから 11°Cで滴下)。 そのまま 20分撹拌後、 室温下 2時間 40分撹拌した。 反応終了後、 反応液に 4N- 層をテトラヒドロフラン /酢酸ェチル（1 : 1, 40mlX2)で抽出し、有機層を合わせて市 水（100mlX2)で洗浄後、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール (7ml)で加熱還流下洗浄 し、 氷冷下撹拌後結晶を濾取し、 メタノールでふりかけ洗浄し、 40°C減圧乾燥し て 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル) -卜 {メチル [ 1 - (4-ピリジル) -4 -ピぺリ ジニル]ァミノ卜 2-ピペラジノン（820mg)を得た。 （収率 80 ) 腿 R(CDC13, TMS, 300MHz)は実施例 3の化合物のスぺクトルと完全に一致した。 元素分析値 (C25H28N503SC1 · 0.5¾0) In a 100 ml four-necked flask in a nitrogen stream, 4- (6-chloronaphthyl-2-ene-2-sulfonyl) -tri [1- (4-pyridyl) -4-piperidinylideneamino] -2-piperazinone (1. OOg, 2.01 thigh 01), toluene (20 ml) and sodium borohydride (757 mg, 20 thol) were charged, and formic acid (1 Oml) was added dropwise over 25 minutes while stirring under ice-water cooling (inner temperature). Drops at 5 ° C to 11 ° C). After stirring for 20 minutes as it was, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and 40 minutes. After completion of the reaction, the 4N- layer was extracted with tetrahydrofuran / ethyl acetate (1: 1, 40 ml × 2), and the organic layers were combined, washed with city water (100 ml × 2), and concentrated under reduced pressure. The residue is washed with methanol (7 ml) while heating under reflux, stirred under ice-cooling, and the crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with methanol, and dried under reduced pressure at 40 ° C to give 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl). ) -Trimethyl [1-(4-pyridyl) -4-piridinyl] amino 2-piperazinone (820 mg) was obtained. (Yield 80) Thigh R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) is in complete agreement with scan Bae spectrum of the compound of Example 3. Elemental analysis (C 25 H 28 N 5 0 3 SC1 · 0.5¾0)
理論値 C:57.41, H:5.59, N:13.39' Theoretical C: 57.41, H: 5.59, N: 13.39 '
実測値 C:57.55, H:5.33, N:13.56 Obtained C: 57.55, H: 5.33, N: 13.56
実施例 6 Example 6
4 -べンジルォキシカルボニル- 2-ォキソ -1- [1 - (4 ピリジル) -4-ピぺリジニルァミ ノ] - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロピラジンの合成  Synthesis of 4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1- [1- (4-pyridyl) -4-pyridinylamino] -1,2,3,4-tetrahydropyrazine
CC
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
エタノール  Ethanol
100mlナス型フラスコに 1 -ァミノ- 4-ベンジルォキシカルポ二ル- 2 -ォキソ -1, 2, 3， 4-テトラヒドロピラジン（1.00g， 4.04mmol)、 1-(4-ピリジル） - 4-ピペリドン（71 3mg, 4.04腿 ol)、 酢酸（243mg, 4.04画 ol)、 エタノール（20ml)を仕込み、 室温下 2 4時間反応させた。  1-Amino-4-benzyloxycarbon-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (1.00 g, 4.04 mmol), 1- (4-pyridyl) -4- Piperidone (713 mg, 4.04 mol), acetic acid (243 mg, 4.04 mol) and ethanol (20 ml) were charged and reacted at room temperature for 24 hours.
続いて氷冷下撹拌しながらポラン ·ジメチルアミン錯体（298mg, 5.06腿 ol)を加 え、 続いて 4N-塩酸/酢酸ェチル溶液（3.50ml, 14.2匪 ol)を添加した。 同温度で 1 時間撹拌後、 室温下 4時間反応させた。 反応終了後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣 に酢酸ェチル（20ml)を加えて市水（20ml)および 0.25N-塩酸（20ml)にて抽出した。 水層を合わせ、 2N-水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル (40mlX2)で抽出し た。 有機層を合わせ、 飽和食塩水（80mlX2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 4 -べンジルォキシカルポニル- 2-ォキソ-ト [卜 (4-ピリジル) +ピぺリジニルァミ ノ] - 1, 2， 3, 4 -テトラヒドロピラジン （1.16g) を得た。 （収率 70%)  Subsequently, a polan-dimethylamine complex (298 mg, 5.06 t ol) was added with stirring under ice-cooling, followed by a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (3.50 ml, 14.2 nether ol). After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction was carried out at room temperature for 4 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (20 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with city water (20 ml) and 0.25 N hydrochloric acid (20 ml). The aqueous layers were combined, 2N-aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 ml × 2). The organic layers were combined, washed with a saturated saline solution (80 ml × 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 4-benzyloxycarbonyl-2-oxo- [tri (4-pyridyl) + piridinylamino] -1,2,3,4-tetrahydropyrazine (1.16 g) was obtained. (70% yield)
(確認） iH-NMR CDClg, TMS, 300MHz)  (Confirmation) iH-NMR CDClg, TMS, 300MHz)
δ (ppm)： 1.3-1.6(2H, m), 1.8-2.0(2H,m), 2.8-3.1(2H, m), 3.1-3.3(1H, m), 3.7 -4.0(2H,]n), 4.40 (2H, s), 5.12(1H, br), 5.22 (2H, s), 5.72 (1H, dd, 1=29 and 5.1 Hz), 6.30 (1H, dd, J=29 and 5.1Hz), 6.65 (2H, dd, J=5.1 and 1. Hz), 7.38 (2H, s), 8.26 (2H, dd, J=5.1 and 1.4Hz) δ (ppm): 1.3-1.6 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (2H, m), 3.1-3.3 (1H, m), 3.7 -4.0 (2H,] n) , 4.40 (2H, s), 5.12 (1H, br), 5.22 (2H, s), 5.72 (1H, dd, 1 = 29 and 5.1 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 29 and 5.1Hz), 6.65 (2H, dd, J = 5.1 and 1.Hz), 7.38 (2H, s), 8.26 (2H, dd, J = 5.1 and 1.4Hz)
実施例 7 Example 7
4- (6 -クロロナフタレン- 2-スルホニル) - 1- [ト (4-ピリジル) -4 -ピぺリジニルァ ミノ]- 2-ピペラジノンの合成  Synthesis of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1-[[(4-pyridyl) -4-piperidinylamino] -2-piperazinone
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
200mlナス型フラスコ中の 4 -べンジルォキシカルポ二ル- 1- [1-(4-ピリジル) -4 -ピペリジニルアミノ] -2-ォキソ -1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン（実施例 6で製 造したもの、 1.16 & 2.85雇 ol)に窒素気流下、 10パラジウムカーボン（50%含水、 580mg, 0.272mmol), エタノール（23.2ml)およびギ酸アンモニゥム（539mg, 8.54mm ol)を仕込み、 1時間加熱還流下撹拌した。 反応終了後、 触媒を濾去し、 エタノー ルにて洗浄した。 濾洗液を減圧濃縮した。 4-Benzyloxycarbonyl-1- [1- (4-pyridyl) -4-piperidinylamino] -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine in a 200 ml eggplant-shaped flask 1. Palladium carbon (50% water content, 580 mg, 0.272 mmol), ethanol (23.2 ml), and ammonium formate (539 mg, 8.54 mmol) were produced under the nitrogen flow to the product produced in Example 6, 1.16 & 2.85 The resulting mixture was stirred for 1 hour while heating under reflux. After the completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration and washed with ethanol. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
上記濃縮残渣に 10%炭酸ナトリゥム水溶液（11.4ml)および塩ィヒメチレン（11. m 1)を仕込み、 室温下撹拌しながら 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロライド (740mg, 2.83MIO1)を加え、 室温下 2時間反応させた。 反応終了後、 反応液を分液 し、 水層を塩化メチレンで抽出した。  A 10% aqueous solution of sodium carbonate (11.4 ml) and dimethyl chloride (11.m1) were added to the above concentrated residue, and 6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride (740 mg, 2.83 MIO1) was added thereto with stirring at room temperature. The reaction was performed for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was separated, and the aqueous layer was extracted with methylene chloride.
有機層を合わせ市水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 油状濃縮残渣にメタノール (5ml)を加えて結晶化させ、続いて還流下リパルプ洗浄 後、 徐冷、 氷冷して、 結晶を濾取した。 40°C減圧乾燥して 4- (6-クロ口ナフタレ ン -2 -スルホ二ル)- 1-[1- (4-ピリジル) -4 -ピペリジニルァミノ]- 2 -ピペラジノン (854mg)を得た。 （収率 60%) The organic layers were combined, washed with city water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Methanol (5 ml) was added to the oily concentrated residue for crystallization, followed by repulp washing under reflux, followed by slow cooling and ice cooling, and the crystals were collected by filtration. Dry under reduced pressure at 40 ° C to give 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- [1- (4-pyridyl) -4-piiperidinylamino] -2-piperazinone (854mg). Obtained. (60% yield)
(確認） - NMR(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) - NMR (CDC1 3, TMS , 300MHz)
δ ( pm)： 1.3-1.5(2H,m), 1.6-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m) , 3.1-3.3(1H, m), 3.4 5 (2H, t, J=4.9Hz) , 3.60 (2H, t, J=4.9Hz) , 3.7-3.8 (2H, m)， 3.86 (2H, s) , 5.07 (1H, d, J=4.8Hz), 6.61 (2H, dd, J=5.1 and 1.4Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.9 and 2.0Hz), 7. 80 (1H, dd, J=8.9 and 2.0Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.23 (2H, dd, J=5.1 and 1.4Hz), 8.37 (1H, s) 実施例 8 δ (pm): 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (2H, m), 3.1-3.3 (1H, m), 3.4 5 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.9Hz), 3.7-3.8 (2H, m), 3.86 (2H, s), 5.07 (1H, d, J = 4.8Hz), 6.61 (2H, dd, J = 5.1 and 1.4Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.9 and 2.0Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.9 and 2.0Hz), 7.90-8.00 (3H, m), 8.23 (2H , dd, J = 5.1 and 1.4Hz), 8.37 (1H, s) Example 8
4 -（6-クロロナフ夕レン- 2-スルホニル) -卜 [1- (4-ピリジル) -4-ピペリジニル]ァ ミノ- 2-ピペラジノンの製造  Preparation of 4- (6-chloronaphthylene-2-sulfonyl) -tri [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino-2-piperazinone
° 。 [I > 酢酸、 メタノール変性エタノール
Figure imgf000083_0001
°. [I> Acetic acid, methanol-denatured ethanol
Figure imgf000083_0001
2 Lの 4つ口フラスコに 1 -ァミノ- 4-ベンジルォキシカルポニル -2-ォキソ - 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロピラジン（44. Og, 178mmol), 1_(4-ピリジル )_4 ピペリドン（31. 36g, 178匪 ol),メタノール変性エタノール（880mL)，酢酸（10.7g, 178腿 ol)を加え、 室温下 16時間攪拌を行つた。  1-Amino-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazine (44. Og, 178 mmol), 1_ (4-pyridyl) _4 piperidone ( 31. 36 g, 178 ol), methanol-denatured ethanol (880 mL) and acetic acid (10.7 g, 178 ul) were added and stirred at room temperature for 16 hours.
窒素気流中、 氷冷下撹拌しながら、 ポラン ·ジメチルアミン錯体 （5.24g， 89讓 ol)を加え、 濃塩酸のメタノール変性エタノール希釈液（1Z3希釈、 lllml, 445m fflol)を 10分で添加し、そのまま 1時間攪拌した。室温下約 2時間攪拌後、減圧濃 縮を行い、濃縮残渣に酢酸ェチル（800mL)を巿水 (800mLX2)で抽出した。水層を合 わせ 2N-水酸化ナトリゥム水溶液 (220mL)を加え、酢酸ェチル（1.6LX2)で抽出後、 有機層を合わせて、飽和食塩水（1.6LX2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。  In a stream of nitrogen, while stirring under ice-cooling, a polan-dimethylamine complex (5.24 g, 89 mL) was added, and a solution of concentrated hydrochloric acid in methanol-denatured ethanol (1Z3 dilution, lllml, 445 m fflol) was added in 10 minutes. The mixture was stirred for 1 hour. After stirring at room temperature for about 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (800 mL) was extracted with concentrated water (800 mL × 2). The aqueous layers were combined, a 2N aqueous sodium hydroxide solution (220 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (1.6 LX2). The organic layers were combined and washed with saturated saline (1.6 LX2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
窒素気流下、 上記濃縮残渣に， 10 パラジウムカーボン（50%含水、 17.7g, 8.32 腿 ol), ギ酸アンモニゥム（24. Og, 381腿 ol), メタノ一ル変性エタノ一ル（1.4L)を 加えた。還流下 1時間反応させた。反応終了後、触媒をろ去し反応溶媒で洗浄し、 濾洗液を減圧濃縮した。  Under a nitrogen stream, 10 palladium carbon (50% water content, 17.7 g, 8.32 t ol), ammonium formate (24. Og, 381 t ol), methanol-modified ethanol (1.4 L) were added to the above concentrated residue under a nitrogen stream. Was. The reaction was performed under reflux for 1 hour. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, washed with the reaction solvent, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
上記濃縮残渣に、酢酸ェチル (697mL), 10%炭酸ナトリウム水溶液 (697mL), 6-クロ ロナフタレンスルホエルク口ライド（45.2g, 173mmol)を加え、室温下約 2時間攪拌 した。 市水 (697mL)を加え、 氷冷下約 1時間攪拌後、 結晶をろ取し、 市水 (697mL) で洗浄した。 粗結晶をメタノール (573mL)で、 還流下洗浄後、 徐冷、 氷冷し、 結晶 をろ取した。結晶を 40°C減圧乾燥し、 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) - 1 - [1- (4-ピリジル )_4 -ピペリジニルァミノ] - 2 -ピペラジノン（54.3g)を得た（収率 6 l%) a Ethyl acetate (697 mL), 10% aqueous sodium carbonate solution (697 mL), and 6-chloronaphthalene sulfo-ercide (45.2 g, 173 mmol) were added to the above concentrated residue, and the mixture was stirred at room temperature for about 2 hours. City water (697 mL) was added, and the mixture was stirred for about 1 hour under ice-cooling. The crystals were collected by filtration and washed with city water (697 mL). The crude crystals were washed with methanol (573 mL) under reflux, cooled slowly and cooled on ice, and the crystals were collected by filtration. The crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- (1- (4-pyridyl) _4-piperidinylamino) -2-piperazinone (54.3 g). (Yield 6 l%) a
(確認） Ή- NMR (CDC13， TMS, 300MHz)は実施例 7の化合物のスペクトルと完全に 一致した。 (Check) Ή- NMR (CDC1 3, TMS , 300MHz) was completely match the spectrum of the compound of Example 7.
実施例 9 Example 9
4 - (6 -クロロナフタレン -2-スルホニル） -1- [1- (4-ピリジル) -4-ピペリジニル]ァ ミノ- 2-ピペラジノンの製造  Production of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino-2-piperazinone
1).  1).
、 酢酸、 メタノール変性エタノール  , Acetic acid, methanol denatured ethanol
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
2 Lの 4つ口フラスコに卜アミノ- 4-ベンジルォキシカルポニル- 2-ォキソ -1， 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン（5. Og, 20. 2腿 ol)， 1- (4-ピリジル) -4 ピペリドン（3. 56g, 20. 2mmol) ,メタノール変性エタノール（l OOmL) ,酢酸 21g, 20. 2讓 ol)を加え、 室温下 16時間攪拌を行つた。  In a 2-L four-necked flask, triamino-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (5. Og, 20.2 ol), 1- (4-pyridyl) ) -4 Piperidone (3.56 g, 20.2 mmol), methanol-denatured ethanol (100 mL), acetic acid 21 g, 20.2 alcohol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
窒素気流中、 氷冷下撹拌しながら、 ポラン · t -ブチルアミン錯体 （1. 76g, 20. 2匪 ol)を加え、 濃塩酸のメタノール変性エタノール希釈液（1 / 3希釈、 12. 6ml, 50. 5mmol)を 10分で添加し、そのまま 1時間攪拌した。室温下約 2時間攪拌後、 減圧濃縮を行い、濃縮残渣に酢酸ェチル（lOOmL)を巿水（100mL X 2)で抽出した。水 層を合わせ 2N -水酸化ナ リゥム水溶液 （25mL)を加え、酢酸ェチル (200mL X 2)で 抽出後、 有機層を合わせて、 飽和食塩水 (400mL X 2)で洗浄した。 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。  In a nitrogen stream, while stirring under ice-cooling, add a polan-t-butylamine complex (1.76 g, 20.2 ol) and dilute a concentrated methanol solution of concentrated hydrochloric acid in methanol-denatured ethanol (1/3 dilution, 12.6 ml, 50 .5 mmol) was added in 10 minutes, and the mixture was stirred as it was for 1 hour. After stirring at room temperature for about 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (100 mL) was extracted with concentrated water (100 mL × 2). The aqueous layers were combined, a 2N aqueous solution of sodium hydroxide (25 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL × 2). The organic layers were combined, and washed with saturated saline (400 mL × 2). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
窒素気流下、 上記濃縮残渣に， 10 パラジウムカーボン（50%含水、 1. 68g， 0. 789 匪 ol) ,ギ酸アンモニゥム（2. 28g, 36. 2醒 ol) , メ夕ノ一ル変性エタノール（134ml) を加えた。 還流下 1時間反応させた。 反応終了後、 触媒をろ去し反応溶媒で洗浄 し、 濾洗液を減圧濃縮した。  Under a nitrogen stream, add 10 palladium carbon (50% water content, 1.68 g, 0.789 ol), ammonium formate (2.28 g, 36.2 ol), methanol-modified ethanol ( 134 ml) was added. The reaction was performed under reflux for 1 hour. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, washed with a reaction solvent, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
上記濃縮残渣に、 酢酸ェチル（66. lmL) , 10%炭酸ナトリゥム水溶液 (66. lmL) , 6- クロ口ナフ夕レンスルホニルクロライド（4. 30g, 16. 5mmol)を加え、 室温下約 2時 間攪拌した。市水 (66. lmL)を加え、氷冷下約 1時間攪拌後、結晶をろ取し、市水（6 6. lmL)で洗浄した。 粗結晶をメタノール（58. 8mL)で、 還流下洗浄後、 徐冷、 氷冷 し、 結晶をろ取した。.結晶を 40°C減圧乾燥し、 4_ (6_クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ ニル) -1- [1 - (4-ピリジル) -4-ピぺリジニルァミノ]- 2 ピペラジノン（4. 48g)を得 た（収率 4%) To the above concentrated residue was added ethyl acetate (66.mL), 10% aqueous sodium carbonate solution (66.mL), and 6-cloth naphthyl lensulfonyl chloride (4.30 g, 16.5 mmol), and the mixture was added at room temperature for about 2 hours. While stirring. City water (66.mL) was added, and the mixture was stirred for about 1 hour under ice cooling, and the crystals were collected by filtration. 6. lmL). The crude crystals were washed with methanol (58.8 mL) under reflux, cooled slowly and cooled on ice, and the crystals were collected by filtration. The crystals were dried under reduced pressure at 40 ° C, and 4_ (6_chloronaphthylene-2-sulfonyl) -1- [1- (4-pyridyl) -4-pyridinylamino] -2 piperazinone (4.48 g) ) (4% yield)
(確認） 固 R (CDC13, TMS, 300MHz)は実施例 7の化合物のスペクトルと完全に 一致した。 (Check) the solid R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) is in complete agreement with the spectrum of the compound of Example 7.
実施例 1 0 Example 10
4 -（6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) - 1- {メチル [1- (4-ピリジル) -4-ピぺリジ ニル]アミノ}_2 -ピペラジノンの製造  Preparation of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- (methyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} _2-piperazinone
1) .  1).
人  Man
、 ギ酸、 エタノール  , Formic acid, ethanol
：. N
Figure imgf000085_0001
:. N
Figure imgf000085_0001
100mlナス型コルベンに 1 アミノ- 4 -べンジルォキシカルボニル -2 -ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン（1. 00g, 4. 04mmo l) , 1- (4-ピリジル） -4-ピペリドン（78 2mg, 4. 44腿 o l)、 ギ酸（186mg, 4. 04腿 o l)、 エタノール（10ml)を仕込み、 室温下 2 4時間反応させ、 減圧濃縮した。  1 amino-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (1.00 g, 4.004 mmol), 1- (4-pyridyl) -4 -Piperidone (78 2 mg, 4.44 t ol), formic acid (186 mg, 4.04 t ol) and ethanol (10 ml) were charged, reacted at room temperature for 24 hours, and concentrated under reduced pressure.
濃縮残さにテトラヒドロフラン（i Oml)を加え、 窒素気流中、 氷冷下、 水素化ホ ゥ素ナトリウム（1. 53g, 40. 4腿 ol)を添加し、 さらにギ酸（10ml)を滴下した。室温 下 14時間反応後、反応液に 1N-塩酸 (40ml)および酢酸ェチル (20ml)を加えて分液 し， さらに 1N-塩酸（10mlX4)で抽出した。水層を合わせて 4N-7K酸化ナトリゥム水 溶液（120ml)を加え， 酢酸ェチル (40mlX4)で抽出した。 有機層を合わせ、 市水（10 0mlX2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮および乾燥して油状 物 （1. 43g) を得た。  Tetrahydrofuran (iOml) was added to the concentrated residue, and sodium borohydride (1.53 g, 40.4 mol) was added thereto under ice-cooling in a nitrogen stream, and formic acid (10 ml) was further added dropwise. After reacting at room temperature for 14 hours, 1N-hydrochloric acid (40 ml) and ethyl acetate (20 ml) were added to the reaction solution, the layers were separated, and further extracted with 1N-hydrochloric acid (10 ml × 4). The aqueous layers were combined, a 4N-7K aqueous sodium oxide solution (120 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (40 ml × 4). The organic layers were combined, washed with city water (100 ml × 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure and dried to give an oil (1.43 g).
(上記油状物が中間体の 4-ベンジルォキシカルポニル -1- {メチル [1- (4-ピリジ ル) - 4 -ピベリジニルァミノ] }-2 -ォキソ -1， 2, 3, 4 -テトラヒドロビラジンであるこ とを Ή-画 Rで確認した。  (The above oil is an intermediate, 4-benzyloxycarbonyl-1- {methyl [1- (4-pyridyl) -4-piberidinylamino]}-2-oxo-1,2,3,4 -Tetrahydrovirazine was confirmed by R-paint R.
'H-NMR (CDC13, TMS, 300ΜΗζ) δ (ppjn)： 1. 2-1. 5 (2H, ffl), 1. 7-2. 0 (2H, ffl), 2. 8-3. l (2H, m) , 2. 86 (3H, s) , 3. 4-3. 6 (1H, m) , 3. 7-3. 9 (2H, i) , . 2-4. 4 (2H, m) , 5. 20 (2 H, s) , 5. 59 (1H, dd, J=33 and 5. 9Hz) , 6. 27 (1H, dd, J=38 and 6. 1 Hz) , 6. 62 (2H, d d, J=5. 0 and 1. 5Hz) , 8. 23 (2H, dd, J=5. 0 and 1. 5Hz) , 7. 37 (2H, s) 'H-NMR (CDC1 3, TMS, 300ΜΗζ) δ (ppjn):... 1. 2-1 5 (2H, ffl), 1. 7-2 0 (2H, ffl), 2. 8-3 l (2H, m), 2.86 (3H, s), 3.4-3.6 (1H, m), 3.7-3.9 (2H, i), .2-4.4 (2H, m), 5.20 (2 H, s), 5.59 (1H, dd, J = 33 and 5.9Hz), 6.27 (1H, dd, J = 38 and 6.1 Hz), 6.62 (2H, dd, J = 5.0 and 1.5Hz), 8.23 (2H, dd, J = 5.0 and 1.5Hz), 7.37 (2H, s)
100mlナス型コルベン中の上記油状物に窒素気流下、 エタノール（34ml)、 10%パ ラジウムカーボン（50%含水、 850mg, 0. 395讓 ol)、 およびギ酸アンモニゥム（561m g, 8. 89腿 ol)を仕込み、 1時間 30分加熱還流下撹拌した。 反応終了後、 触媒を濾 去し、 エタノ一ルにて洗浄し，濾洗液を減圧濃縮した。  Ethanol (34 ml), 10% palladium carbon (50% water content, 850 mg, 0.395 mL), and ammonium formate (561 mg, 8.89 t ) And stirred under heating and refluxing for 1 hour and 30 minutes. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
上記濃縮残渣に 10%炭酸ナトリウム水溶液（Π., ΐπιΐ)および酢酸ェチル（17. lml) を仕込み、室温下撹拌しながら 6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロライド（1. 05g, 4. 04mmol)を加''え、室温下 1時間 15反応させ,一夜放置した。反応終了後、反 応液に市水（34ml)を加え、 氷冷して結晶を濾取した。 この粗結晶をメタノール（1 2ml)で加熱還流下洗浄し、 徐冷、 氷冷し、 結晶を濾取した。 40°C減圧乾燥して 4- (6 -クロロナフタレン- 2-スルホニル) -1-{メチル [卜 (4-ピリジル) -4-ピペリジニ ル]アミノ}-2-ピペラジノン（i. 37g)を得た。 （収率 66%)  A 10% aqueous solution of sodium carbonate (Π., Ϊ́πιΐ) and ethyl acetate (17.lml) were charged to the above concentrated residue, and 6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride (1.05 g, 4.04 mmol) was added with stirring at room temperature. In addition, the reaction was carried out for 15 hours at room temperature for 1 hour, and left overnight. After the reaction was completed, city water (34 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was cooled on ice and the crystals were collected by filtration. The crude crystals were washed with methanol (12 ml) while heating under reflux, gradually cooled, and cooled with ice, and the crystals were collected by filtration. Dry at 40 ° C under reduced pressure to obtain 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- {methyl [tri (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone (i. 37 g). Was. (Yield 66%)
(確認） - NMR(CDC13, TMS, 300MHz)は実施例 3の化合物のスペクトルと完全に 一致した。 (Check) - NMR (CDC1 3, TMS , 300MHz) is in complete agreement with the spectrum of the compound of Example 3.
元素分析値（C25H28N SC1) Elemental analysis (C 25 H 28 N SC1)
理論値 C: 58. 41, H: 5. 49, N: 13. 62 Theoretical C: 58.41, H: 5.49, N: 13.62
実測値 58. 11, H: 5. 51, N: 13. 46 Found 58.11, H: 5.51, N: 13.46
実施例 1 1 Example 1 1
4- (6 -クロ口ナフ夕レン- 2 -スルホ二ル) - 1-{ェチル [卜 (4-ピリジル) - 4 -ピペリジ ニル]アミノ}- 2 -ピペラジノンの製造  Production of 4- (6-chloronaphthylene-2-sulfonyl) -1- {ethyl (tri (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone
Cbz
Figure imgf000086_0001
Cbz
Figure imgf000086_0001
50mlナス型コルベンに 1-ァミノ- 4-ベンジルォキシカルポニル -2-ォキソ -1, 2, 3, 4 -テトラヒドロピラジン（1. OOg, 4. 04腿 ol)、 1 - (4-ピリジル ) -4-ピペリドン（78 2mgf 4· 44mmol)、 酢酸（243mg， 4. 04mmol)、 エタノール（10ml)を仕込み、 室温下 2 1時間半反応させ、 減圧濃縮した。 1-Amino-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (1. OOg, 4.04 t), 1- (4-pyridyl)- 4-piperidone (78 2mg f 4 · 44mmol) , acetic acid (243mg, 4. 04mmol), were charged ethanol (10 ml), at room temperature for 2 The mixture was reacted for 1.5 hours, and concentrated under reduced pressure.
濃縮残さに酢酸ェチル（10. 5ml)を加え、 窒素気流中、 室温下、 トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリゥム（8. OOg, 37. 7mmo l)を添加し、 室温下 3日間反応させた。 反応終了後、 反応液に巿水を加えて分液し、 さらに 1N-塩酸（20mlX3)で抽出した。 水層を合わせて水酸化ナトリゥム（8. OOg)を加え、酢酸ェチル（20D11X3)で抽出した。 有機層を合わせ、市水（100ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃 縮した。  Ethyl acetate (10.5 ml) was added to the concentrated residue, and sodium triacetoxyborohydride (8.0 OOg, 37.7 mmol) was added in a nitrogen stream at room temperature, followed by a reaction at room temperature for 3 days. After completion of the reaction, water was added to the reaction solution to carry out liquid separation and further extracted with 1N-hydrochloric acid (20 ml × 3). The aqueous layers were combined, sodium hydroxide (8.0 g) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20D11X3). The organic layers were combined, washed with city water (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
100mlナス型コルベン中の濃縮残さに窒素気流下、 10%パラジウムカーボン（50% 含水、 880mg, 0414mmol)、 エタノール（35ml)、 およびギ酸アンモニゥム（561mg, 8. 89腿 o l)を仕込み、 1時間 30分加熱還流下撹拌した。 反応終了後、 触媒を濾去し、 エタノールでふりかけ洗浄し，濾洗液を減圧濃縮した。  10% palladium carbon (50% water-containing, 880 mg, 0414 mmol), ethanol (35 ml), and ammonium formate (561 mg, 8.89 tmol) were charged to the concentrated residue in a 100-ml eggplant-type corben under a nitrogen stream. The mixture was stirred under reflux for 1 minute. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, sprinkled and washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
上記濃縮残渣に 10%炭酸ナトリゥム水溶液（18ml)および酢酸ェチル（18ml)を仕 込み、室温下撹拌しながら 6- CNS〔6-クロロナフタレン- 2-スルホニルクロライド〕 (1. 05g, 4. 04mmo l)を加え、室温下 2. 5時間反応させ,一夜放置した。反応終了後、 反応液に巿水（36ml)を加え、 氷冷して結晶を濾取した。 40°C減圧乾燥して 4- (6_ クロ口ナフタレン -2 -スルホニル) -卜 {ェチル [卜（4 -ピリジル) -4 -ピぺリジニル] アミノ}-2-ピペラジノン（1. 36g)を得た。 （収率 64%)  A 10% aqueous solution of sodium carbonate (18 ml) and ethyl acetate (18 ml) are charged to the above concentrated residue, and 6-CNS [6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride] (1.05 g, 4.04 mmol) is stirred at room temperature while stirring. ) And reacted at room temperature for 2.5 hours and left overnight. After completion of the reaction, water (36 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was cooled on ice and the crystals were collected by filtration. Dry at 40 ° C under reduced pressure to obtain 4- (6_ chloro mouth naphthalene-2-sulfonyl) -triethyl [tri (4-pyridyl) -4-pyridinyl] amino} -2-piperazinone (1.36 g). Was. (64% yield)
(確認） NMR (CDC13, TMS, 300MHz)は実施例 2の化合物のスペクトルと完全に 一致した。 (Check) NMR (CDC1 3, TMS, 300MHz) is in complete agreement with the spectrum of the compound of Example 2.
元素分析値（C26H3。N503SC1) ' Elemental analysis (C 26 H 3 .N 5 0 3 SC1) '
理論値 C : 59. 14, H: 5. 73, N : 13. 26 Theoretical value C: 59.14, H: 5.73, N: 13.26
実測値 . C : 58. 92, H: 5. 70, N: 13. 10 Measured value: C: 58.92, H: 5.70, N: 13.10
実施例 1 2 Example 1 2
ァミノ- 4_ (6 -クロ口ナフ夕レン - 2-スルホニル) -2 -ピペラジノンの製造  Production of amino-4_ (6-chloro-naphthylene-2-sulfonyl) -2-piperazinone
9  9
cbz ΛΝΗ2 cbz ΝΗ ΝΗ2
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
100mlナス型フラスコに窒素気流下、 1-ァミノ- 4-ベンジルォキシカルポニル -2 -ォキソ- 1， 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン（2. 00g, 8. 09腿 o I)、メタノール変性エタ ノール（30ml)、 テトラヒドロフラン（20ml)、 10%パラジウム力一ボン（50含水、 1 90mg, 0. 47腿 ol)およびギ酸アンモニゥム（190mg, 3. 01腿 ol)を仕込み、 1時間 20 分加熱還流下撹拌した。 反応終了後、 触媒を濾去し、 エタノールでふりかけ洗浄 し、 濾洗液を 2分割して減圧濃縮した。 1-Amino-4-benzyloxycarbonyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (2.00 g, 8.00 tI) in a 100 ml eggplant-shaped flask under a nitrogen stream, methanol-modified ethanol Toluene (30 ml), tetrahydrofuran (20 ml), 10% palladium hydroxide (50 hydrate, 190 mg, 0.47 t) and ammonium formate (190 mg, 3.01 t) were heated and refluxed for 1 hour and 20 minutes. It was stirred under. After completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration, sprinkled and washed with ethanol, and the filtrate was concentrated in vacuo by dividing into two portions.
上記濃縮残渣の 1/2分 (4. 04mmo l相当）に 10%炭酸ナトリゥム水溶液 (6. lml)お よび酢酸ェチル（6. lml)を仕込み、室温下撹拌しながら 6 -クロ口ナフ夕レン- 2 -ス ルホエルク口ライド（1. 05g, 4. 04歷 ol)を加え、 室温下 2. 5時間反応後、 一夜放置 した。反応終了後、反応液に市水（13ml)を加え、氷冷して、結晶を濾取した。 40°C 減圧乾燥して卜ァミノ- 4 -（6 -クロロナフ夕レン - 2-スルホニル) - 2-ピペラジノン (859mg)を得た。 （収率 63%)  To a half-minute (equivalent to 4.04 mmol) of the above concentrated residue, 10% aqueous sodium carbonate solution (6.lml) and ethyl acetate (6.lml) were charged, and the mixture was stirred at room temperature with stirring. -2-Suljoelk mouth ride (1.05 g, 4.04 olol) was added, and the mixture was allowed to react at room temperature for 2.5 hours and left overnight. After completion of the reaction, city water (13 ml) was added to the reaction solution, the mixture was cooled on ice, and the crystals were collected by filtration. Drying under reduced pressure at 40 ° C gave triamino-4- (6-chloronaphthylene-2-sulfonyl) -2-piperazinone (859 mg). (63% yield)
上記濃縮残渣の 1/2分 (4. 04腿 ol相当）に巿水 (6. lml)、 トリェチルァミン (409m g, 4. 04mmo l)およびテトラヒドロフラン（6. lml)を仕込み、室温下撹拌しながら 6- クロロナフタレン- 2-スルホニルクロライド（1. 05g, 4. (Mmiiiol)を加え、室温下 1. 5 時間反応後く 一夜放置した。 反応終了後、 反応液に市水 (13ml)を加え、 氷冷して、 結晶を濾取した。 40°C減圧乾燥して卜ァミノ- 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ ニル) -2-ピペラジノン（1. 13g)を得た。 （収率 82%)  Water (6. lml), triethylamine (409 mg, 4.04 mmol) and tetrahydrofuran (6.1 ml) were charged into 1/2 minute (equivalent to 4.04 tmol) of the above concentrated residue, and stirred at room temperature while stirring. 6-Chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride (1.05 g, 4. (Mmiiiol)) was added, the reaction was allowed to stand at room temperature for 1.5 hours, and the mixture was allowed to stand overnight After completion of the reaction, city water (13 ml) was added to the reaction mixture. After cooling on ice, the crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure at 40 ° C. to give triamino-4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -2-piperazinone (1.13 g) (yield). (82%)
(確認） ¾ - NMR (CDC13, TMS, 300MHz) (Check) ¾ - NMR (CDC1 3, TMS, 300MHz)
δ (ppm)： 3. 50 (2H, t, J=4. 5Hz) , 3. 66 (2H, t, J =4. 5Hz) , 3. 88 (2H, s) , 4. 41 (2H, s) , 7. 65 (1H, dd, J =8. 8 and 1. 9Hz) , 7. 84 (1H, dd， J=8. 8 and 1. 9Hz) , 7： 90-8. 10 (3H, m) , δ (ppm): 3.50 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.66 (2H, t, J = 4.5Hz), 3.88 (2H, s), 4.41 (2H, s), 7.65 (1H, dd, J = 8.8 and 1.9 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.8 and 1.9 Hz), 7: 90-8.10 (3H , m),
8. 41 (1H, s) ,  8.41 (1H, s),
元素分析値（CMHI4N303SC1) Elemental analysis (C M H I4 N 3 0 3 SC1)
理論値 C : 49. 49, H: 4. 15, N: 12. 37 Theoretical C: 49.49, H: 4.15, N: 12.37
実測値 C : 49. 72, H: 4. 06, N: 12. 09 Obtained C: 49.72, H: 4.06, N: 12.09
実施例 1 3 Example 13
4 -（6-クロロナフタレン -2-スルホニル) - 1- {ェチル [1- (4-ピリジル) -4-ピペリジ ニル]ァミノ卜 2-ピペラジノンの製造
Figure imgf000089_0001
トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム Preparation of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- (ethyl) [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino 2-piperazinone
Figure imgf000089_0001
Sodium triacetoxyborohydride
25ralナス型コルベンに窒素気流中、 1 -ァミノ- 4- (6 -クロロナフタレン- 2-スル ホニル ) - 2 -ピペラジノン（800mg, 2. 35mmol)、酢酸（8. Oml)および 1- (4-ピリジル) - 4-ピぺリドン（435mg， 2. 47匪 o l)を仕込み、 室温下 4時間撹拌後、 トリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリゥム （4. 98g, 23. 5扁 ol)を添加して 1時間 20分反応させた。 一夜放置し （15時間 30分)、 さらに室温下 8時間 10分撹拌した （合計室温下 24 時間反応)。 反応液に 4N-水酸化ナトリゥム水溶液 (40ml)を加え、 テトラヒドロ フラン/酢酸ェチル（1 : 1， 40ml +20inlX2)で抽出し、有機層を合わせて巿水（100mlX2) で洗浄後、減圧濃縮した。残渣をメタノール (4. 5ml)で還流加熱下洗浄し、徐冷お よび氷冷下撹捽後、 結晶を濾取し、 メタノール (2. 5ml)でふりかけ洗浄した。 40°C 減圧乾燥して 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル) - 1-{ェチル [1- (4-ピリジ ル) - 4-ピペリジニル]アミノ} - 2 -ピペラジノン（835mg)を得た。 （収率 67%) 1-Amino-4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -2-piperazinone (800 mg, 2.35 mmol), acetic acid (8.Oml) and 1- (4- Pyridyl)-4-pyridone (435 mg, 2.47 bandol) was stirred at room temperature for 4 hours, and sodium triacetoxyborohydride (4.98 g, 23.5 mmol) was added for 1 hour 20 Minutes. The mixture was left overnight (15 hours and 30 minutes) and further stirred at room temperature for 8 hours and 10 minutes (total reaction at room temperature for 24 hours). A 4N aqueous solution of sodium hydroxide (40 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with tetrahydrofuran / ethyl acetate (1: 1, 40 ml + 20 inlX2). The organic layers were combined, washed with water (100 mlX2), and concentrated under reduced pressure. . The residue was washed with methanol (4.5 ml) under reflux while heating, stirred under slow cooling and ice cooling, and the crystals were collected by filtration and sprinkled and washed with methanol (2.5 ml). Dry at 40 ° C under reduced pressure to give 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl)-1- {ethyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone (835mg). Obtained. (67% yield)
-顧 R (CDC13, TMS, 300MHz)は実施例 1の化合物のスぺクトルと完全に一致した。 実施例 1 4 ' -顧R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) is in complete agreement with scan Bae spectrum of the compound of Example 1. Example 14 '
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜 {メチル [1 - (4-ピリジル) -4-ピベリジ  4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -trimethyl (1- (4-pyridyl) -4-piberidi
-I- -I-
1) 1 ^ 1) 1 ^
,ボランジメチルアミン錯体  , Borane dimethylamine complex
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0002
200mlの 4つ口フラスコ中、 参考例 6の第 1画分の 1-メチルァミノ- 2-ォキソ- 4 -ベンジルォキシカルポニル- 1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン 3. 85g (ダロス重量、 13. 82匪 o l相当）と 1 - (4-ピリジル) -4-ピペリドン 2. 50g (13. 82mmo l)を脱水エタ ノール 70mlに溶解し、 氷冷下に、 4 N-塩酸/酢酸ェチル 12. 10ml (48. 37雇 o l) を 22〜24°Cで滴下した。 室温に戻し、 15分間攪拌した後、 ポラン'ジメチルアミ ン錯体 276mg (4. 61廳 ol) を加え、 室温で反応を開始した。 HPLCで反応を追跡し ながら、 7時間 45分を要して、 ポラン *ジメチルアミン錯体 1.66g(27.6½mol)、 1 - (4 -ピリジル) -4-ピペリドン 6.25g (34.55腿 ol)および 4N-塩酸/酢酸ェチル 26. 22g(104.76腿 ol)を少量ずつ添加した (表 1)。 合計 22時間反応した。 反応液を減 圧濃縮し、 残さに 1N—塩酸 50mlを加え、 酢酸ェチルで洗浄 (50ml、 20ml)した。 酸性水層を 5N-水酸化ナトリゥム水溶液で pH 7.0に調製した後、酢酸ェチル抽出 した（200ml X 1回、 250ml X2回）。 水層を 5N-水酸化ナトリゥム水溶液で pH 8.7 に調製して、 さらに酢酸ェチル（150ml)抽出した。酢酸ェチル抽出層を併せて水 洗した （70mlX3回)。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧濃縮して、 淡黄色の 油状残さ 5.22g得た。 この油状物は 'H-NMRで 4-ベンジルォキシカルポニル - 1- [卜(4-ピリジル) -4-ピベリジニルメチルァミノ] - 2 -ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒド ロピラジンであることを確認した。 In a 200 ml four-necked flask, 3.85 g of 1-methylamino-2-oxo-4 -benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazine of the first fraction of Reference Example 6 (Daros weight, 13 Dissolve 2.50 g (13.82 mmol) of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone in 70 ml of dehydrated ethanol, and add 4 N-hydrochloric acid / ethyl acetate 12. 10 ml (48.37 ol) were added dropwise at 22-24 ° C. After returning to room temperature and stirring for 15 minutes, 276 mg (4.61 hall) of polan 'dimethylamine complex was added, and the reaction was started at room temperature. Track reactions with HPLC While taking 7 hours and 45 minutes, the polan * dimethylamine complex 1.66 g (27.6 mol), 1- (4-pyridyl) -4-piperidone 6.25 g (34.55 t) and 4N-hydrochloric acid / ethyl acetate 26. 22 g (104.76 t) were added in small portions (Table 1). The reaction was performed for a total of 22 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 50 ml of 1N-hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was washed with ethyl acetate (50 ml, 20 ml). The acidic aqueous layer was adjusted to pH 7.0 with a 5N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate (200 ml × 1 time, 250 ml × 2 times). The aqueous layer was adjusted to pH 8.7 with a 5N aqueous sodium hydroxide solution, and further extracted with ethyl acetate (150 ml). The ethyl acetate extract layers were combined and washed with water (70 ml × 3 times). After drying over anhydrous magnesium sulfate and concentration under reduced pressure, 5.22 g of a pale yellow oily residue was obtained. This oil was analyzed by 'H-NMR for 4-benzyloxycarbonyl-1- [tri (4-pyridyl) -4-piberidinylmethylamino] -2-oxo- 1,2,3,4-tetrahydrido Lopyrazine was confirmed.
'H-NMR(CDC13> TMS, 300MHz) 'H-NMR (CDC13 > TMS, 300MHz)
δ (ppm) ： 1.44〜1.82(4H, ), 2.82 (3H, s)， 2.88 and 3.37 (4H, m), 3.78(1H, br, ), 4.28 (2H, q), 5.18(2H, s), 5.52 (1H, m), 6.19(1H, m), 6.62 and 8.21 (4H, m), 7.35 (5H, s). δ (ppm): 1.44 to 1.82 (4H,), 2.82 (3H, s), 2.88 and 3.37 (4H, m), 3.78 (1H, br,), 4.28 (2H, q), 5.18 (2H, s) , 5.52 (1H, m), 6.19 (1H, m), 6.62 and 8.21 (4H, m), 7.35 (5H, s).
反応時間と副原料の追加状況 （表 1 ) Reaction time and additional raw materials (Table 1)
反応時間 添加物 添加量 mg or ml (腿 ol)  Reaction time Additive Additive amount mg or ml (thigh ol)
0:00， ピペリドン体 2500mg (13.82删 ol)  0:00, piperidone body 2500mg (13.82 删 ol)
4N-HCl/AcOEt 12.10ml (48.37mmol)  4N-HCl / AcOEt 12.10ml (48.37mmol)
276mg (4.61匪 ol) 276mg (4.61 ol)
0:30' BH3-Me2NH 276ing (4.61匪。1)0:30 'BH 3 -Me 2 NH 276ing (4.61 marauder.1)
1:00， BH3-Me2NH 276mg (4.61腿。1)1:00, BH 3 -Me 2 NH 276mg (4.61 thighs)
2:15' ピぺリドン体 1250mg (6.91腦 ol) 2:15 'piperidone 1250mg (6.91 brain ol)
4N-HCl/AcOEt 6.05ml (24.19腿。1) 4N-HCl / AcOEt 6.05ml (24.19 thigh.1)
3:00' B¾-Me2NH , 276ing (4.61腦。1)3:00 'B¾-Me 2 NH, 276ing (4.61 brain.1)
4:00' ピペリドン体 1250mg (6.91mmol) 5:20' ピペリドン体 1250mg (6.91画 1) 4:00 'Piperidone 1250mg (6.91mmol) 5:20 'piperidone 1250mg (6.91 strokes 1)
4N - HCl/AcOEt 6.05ml (24.19讓01) 4N-HCl / AcOEt 6.05ml (24.19
5:50' BH3-Me2NH 276mg (4.61匪 ol)5:50 'BH 3 -Me 2 NH 276mg (4.61 ol)
7:10' BH3-Me2NH 276mg (4.61mmol)7:10 'BH 3 -Me 2 NH 276mg (4.61mmol)
7:45' 4N-HCI/AcOEt 2.02ml (8.02腿。1)7:45 '4N-HCI / AcOEt 2.02ml (8.02 thighs.1)
22:00' 反応終了 22:00 'End of reaction
ピペリドン体： 1_(4_ピリジル)-4- -ピペリドン 上記の油状残さ 5.22 gを脱水エタノール 93 ml中、 ぎ酸アンモニゥム L 54g (24.43醒01) と 10%パラジウム -炭素 （50%含水） 2.33gを加えて、 窒素気流 下で 1時間加熱還流した。 室温に戻し、 減圧濃縮した。  Piperidone form: 1_ (4_pyridyl) -4- -piperidone 5.22 g of the above oily residue in 93 ml of dehydrated ethanol in 54 g of ammonium formate L (24.43 awake 01) and 2.33 g of 10% palladium on carbon (containing 50% water) Was added thereto, and the mixture was refluxed for 1 hour under a nitrogen stream. The mixture was returned to room temperature and concentrated under reduced pressure.
残さに酢酸ェチル 79mlと 10%炭酸ナトリウム水溶液 79mlを加え、 6-クロ口 ナフタレン- 2-スルホニルクロリド 2.90g (11. OOmmol) を追加して、 室温で 1.5 時間反応した。 反応液に水 100mlを加えて氷冷後、 白色固体をろ取した。 冷水で 洗浄 （50mlX2回） 後、 40 °Cで真空下に乾燥して、 4_(6-クロ口ナフ夕レン - 2_ スルホニル) -卜 {メチル [1 - (4-ピリジル) -4-ピベリジニル]アミノ}- 2-ピペラジ ノンの結晶 3.49gを得た。 （収率 49%)。  To the residue were added 79 ml of ethyl acetate and 79 ml of a 10% aqueous sodium carbonate solution, and 2.90 g (11.OO mmol) of 6-chloronaphthalene-2-sulfonyl chloride was added. The mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours. After 100 ml of water was added to the reaction solution and ice-cooled, a white solid was collected by filtration. After washing with cold water (50 ml X 2 times), it is dried under vacuum at 40 ° C, and 4_ (6-chloro-naphthylene-2_sulfonyl) -trimethyl [1- (4-pyridyl) -4-piberidinyl] 3.49 g of crystals of amino} -2-piperazinone were obtained. (Yield 49%).
(確認）  (Verification)
'H-NMR(CDCl3l TMS, 300MHz)は実施例 3の化合物のスペクトルと完全に一致した。 元素分析 （C25H28N503SC1'0.5 0) 'H-NMR (CDCl 31 TMS, 300 MHz) was completely consistent with the spectrum of the compound of Example 3. Elemental analysis (C 25 H 28 N 5 0 3 SC1'0.5 0)
理論値 C； 57.41, H； 5.59, N； 13.39. Theory C; 57.41, H; 5.59, N; 13.39.
実測値 C； 57.98, H； 5.52, N； 13.26. Found C; 57.98, H; 5.52, N; 13.26.
実施例 15 Example 15
4 -（6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) メチル [1 - (4-ピリジル) -4-ピベリジ ニル]アミノ}- 2-ピペラジノンの製造
Figure imgf000092_0001
Production of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) methyl [1- (4-pyridyl) -4-piberidinyl] amino} -2-piperazinone
Figure imgf000092_0001
200mlの 4つ口フラスコ中、 参考例 6の第 2画分の卜メチルァミノ- 2-ォキソ- 4 -ベンジルォキシカルポ二ル- 1, 2, 3, 4 -テトラヒドロピラジン 3.90g (ダロス重量、 lO.Oimol相当）と 卜 (4-ピリジル) -4-ピぺリドン 1.81g (10. Oinniol) を脱水エタ ノール 50mlに溶解した。 水冷下に、 4 N-塩酸/酢酸ェチル 8.75ml (35.0腿 ol) を 25〜27°Cで滴下した。 水浴をはずし、 ポラン 'ジメチルアミン錯体 00mg (3.3 3醒 ol) を加え室温で反応を開始した。 HPLCで反応を追跡しながら、 ポラン'ジメ チルアミン錯体 1.20g (20.0翻 ol)、 1- (4-ピリジル) -4-ピぺリドン 3.62g (30.0 mmol)、 および 4N-塩酸/酢酸ェチル 17.55ml (75.8mmol) を、 9時間 10分を要し て徐々に添加した（表 2)。 23.5時間で反応を終了した。 減圧濃縮し、 1N-塩酸 50 mlを加え、酢酸ェチルで洗浄した（50ml X 2回）。酸性水層を 1N-水酸化ナトリウ ム で pH 8.0に調製した。 酢酸ェチル抽出した （100mlX3回）。 水層を 1H-水酸 化ナトリウムで PH 10に調製して、 更に酢酸ェチル抽出した （120mlXl回)。 抽 出層を併せて水洗した （50mlX3回） 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減 圧濃縮して淡黄色油状物 3.50gを得た。 この油状物は Ή-醒 Rで 4 -べンジルォキ シカルポニル-卜 [1 -（4-ピリジル) -4-ピベリジニルメチルァミノ] -2 -ォキソ一 1, 2， 3, 4 -テトラヒドロビラジンであることを確認した。 表 2 反応時間と副原料の追加状況 （表 2)  In a 200 ml four-necked flask, 3.90 g of trimethylamino-2-oxo-4-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazine of the second fraction of Reference Example 6 (Daros weight, lO Oimol) and 1.81 g (10. Oinniol) of tri (4-pyridyl) -4-pyridone were dissolved in 50 ml of dehydrated ethanol. Under water cooling, 8.75 ml (35.0 tmol) of 4N-hydrochloric acid / ethyl acetate was added dropwise at 25 to 27 ° C. The water bath was removed, and PORAN 'dimethylamine complex (00 mg, 3.3 ol) was added, and the reaction was started at room temperature. While monitoring the reaction by HPLC, 1.20 g (20.0 olol) of polan 'dimethylamine complex, 3.62 g (30.0 mmol) of 1- (4-pyridyl) -4-piperidone, and 17.55 ml of 4N-hydrochloric acid / ethyl acetate (75.8 mmol) was slowly added over 9 hours and 10 minutes (Table 2). The reaction was completed in 23.5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, 50 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was washed with ethyl acetate (50 ml × 2 times). The acidic aqueous layer was adjusted to pH 8.0 with 1N-sodium hydroxide. Ethyl acetate extraction was performed (100 ml × 3 times). The aqueous layer was adjusted to pH 10 with 1H-sodium hydroxide, and further extracted with ethyl acetate (120 ml × 1). The extracted layers were combined, washed with water (50 ml × 3 times), and then dried over anhydrous magnesium sulfate. It was concentrated under reduced pressure to obtain 3.50 g of a pale yellow oil. The oily substance is 4-benziloxycarponyl [1-(4-pyridyl) -4-piberidinylmethylamino] -2, -oxo- 1,2,3,4-tetrahydrovira Jin was confirmed. Table 2 Reaction time and additional raw materials (Table 2)
反応時間 添加物 添カロ量 mg or ml (miol) Reaction time Additives Caloric content mg or ml (miol)
0:00' ピペリドン体 1810mg (10.0讓 ol) 0:00 'piperidone 1810mg (10.0 rol ol)
4N-HCl/AcOEt 8.75ml (17.5顧 ol) 4N-HCl / AcOEt 8.75ml (17.5 ol)
BH3-Me2NH 200mg (3.33画 ol) 0 40' B¾ -Me2NH 200fflg (3. 33腳。1)BH 3 -Me 2 NH 200mg (3.33 ol) 0 40 'B¾ -Me 2 NH 200fflg (3.33 腳 .1)
1 00' BH3-Me2NH 200mg (3. 33腿。1)1 00 'BH 3 -Me 2 NH 200mg (3.33 thighs. 1)
1 15, 4N-HCl/AcOEt 4. 40ml (17. 5麵 ol)1 15, 4N-HCl / AcOEt 4.40ml (17.5 麵 ol)
1 55' BH3-Me2NH 200mg (3. 33匪 ol)1 55 'BH 3 -Me 2 NH 200mg (3.33 ol)
3 45' ピペリドン体 905mg (5. 00匪 ol)3 45 'piperidone 905mg (5.00 bandol ol)
3 50, 4N-HCl/AcOEt 4. 40ml (17. 5mmol)3 50, 4N-HCl / AcOEt 4.40ml (17.5mmol)
3 55' BH3-Me2NH 200mg (3. 33画 1)3 55 'BH 3 -Me 2 NH 200mg (3.33 strokes 1)
5 15' ピペリドン体 905mg (5. 00膽 ol)5 15 'piperidone 905mg (5.00 bun ol)
5 35' BH3-Me2NH 200mg (3. 33議1)5 35 'BH 3 -Me 2 NH 200mg (3.31)
9 10' BH3-Me2NH 200mg (3. 33讓 1)9 10 'BH 3 -Me 2 NH 200mg (3.
23 30' 反応終了 23 30 'Reaction completed
ピペリドン体： 1_ (4-ピリジル) -4-ピぺリドン 上記油状物 3. 50g (7. 64mmol) と無水エタノール 93 mlを仕込み、 ぎ酸アンモ ニゥム 1. 01g (16. 02麵 ol) と 10%Pd-C (50 wet) 1. 53gを加えて、 窒素気流中 Piperidone: 1_ (4-pyridyl) -4-piperidone 3.50 g (7.64 mmol) of the above oil and 93 ml of absolute ethanol were charged, and ammonium formate 1.01 g (16.02 mol) and 10 % Pd-C (50 wet) 1.53g, in a nitrogen stream
1時間加熱還流した。 室温に冷却し、 触媒をろ去した後、 減圧濃縮した。 The mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature and removing the catalyst by filtration, the mixture was concentrated under reduced pressure.
上記油状残渣に酢酸ェチル 50ffllと 10%炭酸ナトリウム水溶液 50ffllを加え、 次いで 6-クロロナフタレンスルホニルクロリド 1. 90g (7. 64匪 ol) を加え、室温 で 1. 5時間激しく攪拌した。 白色析出物のある反応液に水 100mlを加え、 氷冷下 に攪拌した後、 白色析出物をろ取した。 冷水で洗浄 （30Π11 Χ 3回） した後、 40°C で真空下に乾燥して、 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル) - 1-{メチル [1 - (4- ピリジル) -4-ピぺリジニル]アミノ } -2 -ピペラジノンの結晶 2. 61 gを得た（収率 5 1 %) 。  To the above oily residue were added 50ffll of ethyl acetate and 50ffll of 10% aqueous sodium carbonate solution, followed by 1.90 g (7.64 bandol) of 6-chloronaphthalenesulfonyl chloride, and the mixture was vigorously stirred at room temperature for 1.5 hours. 100 ml of water was added to the reaction solution having a white precipitate, and the mixture was stirred under ice cooling, and the white precipitate was collected by filtration. After washing with cold water (30 Π 11 回 3 times), drying under vacuum at 40 ° C., 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1--1- {methyl [1- (4-pyridyl) 2.61 g of 4--4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone crystals were obtained (yield 51%).
(確認）  (Verification)
Ή -画 R(CDC13, TMS, 300MHz)は実施例 3の化合物のスぺクトルと完全に一致した。 元素分析 （C25¾8N503SC1) E - field R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) is in complete agreement with scan Bae spectrum of the compound of Example 3. Elemental analysis (C 25 ¾ 8 N 5 0 3 SC1)
理論値 C； 58. 41, H； 5. 49, N； 13. 62. Theory C; 58. 41, H; 5.49, N; 13. 62.
実測値 C； 58. 20, H ; 5. 44, N ; 13. 41. Found C; 58. 20, H; 5.44, N; 13. 41.
実施例 1 6 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -1- [1- (4-ピリジル) -4-ピペリジニルァ： ノ] -2 -ピペラジノンの合成
Figure imgf000094_0001
Example 16 Synthesis of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyla: no] -2-piperazinone
Figure imgf000094_0001
100mlナス型フラスコに 4- (6-クロ口ナフ夕レン- 2-スルホ二ル) - 1- [1- (4-ピリ ジル) - 4-ピペリジニリデンァミノ ピペラジノン（959mg, 1. 91醒 ol)およびエタ ノール（19ml)を仕込み、 窒素気流中、 氷冷下撹拌しながらポラン ·ジメチルアミ ン錯体（113mg, 1. 91腿 ol)を加え、 続いて 4N -塩酸/酢酸ェチル溶液（1. 3ml, 5. 73 腿 ol)を添加した。 同温度で 30分間撹拌後、 室温下 3時間反応させた。 さらに 4N -塩酸/酢酸ェチル溶液 (0. 25ml， 1. (kmol)を追加し， 3. 5時間反応させた。 反応 終了後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣に齚酸ェチル (10ml)を加えて市水（101111X2) にて抽出した。水層を合わせ、 2N-水酸化ナトリウム水溶液（20ml)を加え、酢酸ェ チル（20mlX3)で抽出した。有機層を合わせ、市水（60ml)で洗浄し、減圧濃縮した。 残渣ををメタノール (4ml)で加熱還流下洗浄し、徐冷、氷冷し、結晶を濾取した。 40°C減圧乾燥して、 4- (6-クロロナフタレン -2-スルホニル) -1- [1 - (4-ピリジル) - 4 -ピペリジニルァミノ] -2 ピペラジノン （789mg) を得た。 （収率 8«)  In a 100 ml eggplant-shaped flask, 4- (6-chloro-naphthylene-2-sulfonyl)-1- [1- (4-pyridyl)-4-piperidinylideneamino piperazinone (959 mg, 1.91 mg ol) and ethanol (19 ml), and add a polan-dimethylamine complex (113 mg, 1.91 liters) under ice-cooling and stirring in a nitrogen stream, followed by a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution (1. 3 ml, 5.73 thigh) was added. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the reaction was carried out at room temperature for 3 hours. Further, a 4N-hydrochloric acid / ethyl acetate solution (0.25 ml, 1. (kmol)) was added and reacted for 3.5 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (10 ml) was added to the residue. In addition, the mixture was extracted with city water (101111X2), the aqueous layers were combined, a 2N aqueous sodium hydroxide solution (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml X3). The residue was washed with methanol (4 ml) while heating under reflux, cooled slowly, cooled on ice, and the crystals were collected by filtration. 2-sulfonyl) -1- [1- (4-pyridyl) -4-piperidinylamino] -2 piperazinone (789 mg) was obtained (yield 8 «).
(確認） Ή- NMR (CDC13, TMS, 300MHz)は実施例 7の化合物のスペクトルと完全に 一致した。 (Check) Ή- NMR (CDC1 3, TMS , 300MHz) was completely match the spectrum of the compound of Example 7.
元素分析値 (C24H26N503SC1) Elemental analysis (C 24 H 26 N 5 0 3 SC1)
理論値 C: 57. 65, H: 5. 24, N: 14. 01 Theoretical C: 57.65, H: 5.24, N: 14.01
実測値 C: 57. 49, H: 5. 24, N: 13. 94 Found: C: 57.49, H: 5.24, N: 13.94
実施例 1 7 Example 17
4- (6-クロ口ナフタレン -2-スルホニル) '-卜 {メチル [1 (4-ピリジル) -4-ピぺリジ ニル]アミノ}-2 -ピペラジノンの製造  Preparation of 4- (6-chloro-naphthalene-2-sulfonyl) '-methyl {1 [4- (pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone
1).  1).
エタノール  Ethanol
； N  ; N
2〉.水素化ホウ素ナトリウム、 ギ酸 2〉 .Sodium borohydride, formic acid
Figure imgf000094_0002
、 テトラヒドロフラン
Figure imgf000094_0002
, Tetrahydrofuran
50ml 3つ口フラスコに 1-ァミノ _4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -2-ピ ペラジノン（800mg, 2. 35mmol)、 1 （4-ピリジル) -4 -ピペリドン（456mg, 2. 59讓 ol) およびエタノール（8ml)を仕込み、 還流下 14. 5時間反応後、 減圧濃縮した。 1-Amino _4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -2-pi Pelazinone (800 mg, 2.35 mmol), 1 (4-pyridyl) -4-piperidone (456 mg, 2.59 benzyl) and ethanol (8 ml) were charged, and the mixture was reacted under reflux for 14.5 hours and concentrated under reduced pressure.
濃縮残渣にテトラヒドロフラン（U. 8ml)を加え、 窒素気流中、 氷水冷下撹拌し ながら、 水素化ホウ素ナトリウム （889mg， 23. 5腿 ol)を添加し、 続いてギ酸（11. 8 ml)を 30分で滴下した。そのまま 30分撹拌後、室温下 4時間撹拌し、一夜放置し た。 反応終了後、 反応液に市水（10ml)および 4N-水酸化ナトリゥム水溶液（60ml)
Figure imgf000095_0001
Tetrahydrofuran (U. 8 ml) was added to the concentrated residue, and sodium borohydride (889 mg, 23.5 t ol) was added while stirring under ice-water cooling in a nitrogen stream, followed by formic acid (11.8 ml). It was dropped in 30 minutes. After stirring for 30 minutes as it was, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours and left overnight. After completion of the reaction, the reaction solution was added to city water (10 ml) and 4N-sodium hydroxide aqueous solution (60 ml).
Figure imgf000095_0001
0mlX2)で洗浄後、 減圧濃縮した。 残渣をメタノール (20ml)で加熱還流下洗浄し、 氷冷下撹拌後結晶を濾取し、 メタノールでふりかけ洗浄し、 40°C減圧乾燥して 4 - (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル）- 1-{メチル [1- (4-ピリジル) -4-ピペリジニ ル]アミノ} 2-ピペラジノン（884mg)を得た。 （収率 73%) After washing with 0 mlX2), the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue is washed with methanol (20 ml) while heating under reflux, stirred under ice-cooling, and the crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with methanol, and dried under reduced pressure at 40 ° C to give 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl). ) -1- {Methyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} 2-piperazinone (884 mg) was obtained. (73% yield)
Ή -顧 R(CDC13, TMS, 300MHz)は実施例 3の化合物のスぺクトルと完全に一致した。 元素分析値 (C25¾8N503SC1) E -顧R (CDC1 3, TMS, 300MHz ) is in complete agreement with scan Bae spectrum of the compound of Example 3. Elemental analysis value (C 25 ¾ 8 N 5 0 3 SC1)
理論値 C : 58. 41, H: 5. 49, N: 13. 62 Theoretical value C: 58.41, H: 5.49, N: 13.62
実測値 C : 58. 33, H: 5. 43, N: 13. 60 Measured value C: 58.33, H: 5.43, N: 13.60
実施例 1 8 Example 18
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜 {メチル [1 - (4 -ピリジル) -4-ピベリジ  4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -trimethyl (1- (4-pyridyl) -4-piberidi
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0002
200mlの 4つ口フラスコ中、 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル） -卜メチル ァミノ- 2 -ピペラジノン 2. 27g (6. 42腿 ol)と卜（4-ピリジル) -4 -ピペリドン 1. 71 g (9. 70画 ol)を酢酸 30nilに溶解し、 窒素気流中室温下、 トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリゥム (2. 12g, 10. 0匪 ol)の酢酸 a 5ml)懸濁液を添加し、 70分間撹拌後、 さらにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム （0. 21g, 0. 99膽 ol)を加えて 70分 間撹拌した。 反応終了後、 反応液に市水 (120ml)および 5N-水酸ィヒナトリウム水溶 液を加えて結晶を析出させた。 氷冷下撹拌後、 結晶を濾取し、 市水洗浄後、 さらにメタノール (lOffll)で洗浄し た。 50°C減圧乾燥して 4- (6-クロロナフタレン -2-スルホニル) - 1_{メチル [1- (4- ピリジル) -4-ピぺリジニル]アミノ } -2-ピペラジノン（3. 04g)を得た。 In a 200 ml four-necked flask, 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -trimethylamino-2-piperazinone 2.27 g (6.42 t) and tri (4-pyridyl) -4-piperidone 1 Dissolve 71 g (9.70 ol) in 30 nil acetic acid and add a suspension of sodium triacetoxyborohydride (2.12 g, 10.0 mol ol) in 5 ml of acetic acid a at room temperature in a nitrogen stream. The mixture was stirred for 70 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride (0.21 g, 0.99 toluene) was added, followed by stirring for 70 minutes. After completion of the reaction, city water (120 ml) and a 5N-hydric sodium hydroxide aqueous solution were added to the reaction solution to precipitate crystals. After stirring under ice-cooling, the crystals were collected by filtration, washed with city water, and further washed with methanol (lOffll). Dry at 50 ° C under reduced pressure to obtain 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1_ {methyl [1- (4-pyridyl) -4-pyridinyl] amino} -2-piperazinone (3.04 g). Obtained.
(収率 92%)  (Yield 92%)
(確認） iH-NMlUCDCls, TMS, 300MHz)は、 実施例 3の化合物のスペクトルと完全 に一致した。  (Confirmation) iH-NMlUCDCls, TMS, 300 MHz) completely matched the spectrum of the compound of Example 3.
元素分析値 (C25H28N503SC1) Elemental analysis value (C 25 H 28 N 5 0 3 SC1)
理論値 C : 58. 41， H: 5. 49, N: 13. 62 Theoretical C: 58.41, H: 5.49, N: 13.62
実測値 C : 58. 27, H: 5. 54, N: 13. 60 Measured value C: 58.27, H: 5.54, N: 13.60
実施例 1 9 Example 19
4- (6_クロロナフタレン- 2-スルホ二ル) - 1-{メチル [1一 (4 -ピリジル) -4-ピベリジ ニル]アミノ } -2-ピペラジノンの製造  Production of 4- (6_chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- {methyl [1-1 (4-pyridyl) -4-piberidinyl] amino} -2-piperazinone
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
3) トリェチルアミン /酢酸ェチル -水  3) Triethylamine / ethyl acetate-water
、S02C1 , S0 2 C1
200mlの 4つ口フラスコ中、 1 -メチルアミノ- 2-ォキソ -4-ベンジルォキシカル ポニル - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジン 13. 96g (ダロス重量、 50. 46腿 ol相当）と 1 -（4-ピリジル) -4-ピペリドン 18. lg(102. 7匪 ol)を酢酸 300mlに溶解し、窒素気流 中室温下、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム （22. 52g, 106. 3腿 ol)の酢酸（2 00ml)懸濁液を添加し、 そのまま 35分間撹拌した。 反応終了後、 反応液に市水 (2 L)および酢酸ェチル（2L)を加えて分液し、有機層を IN-塩酸（300Π11Χ2)で抽出した。 水層を合わせ、 5N-水酸化ナトリゥム水溶液で pH 8. 0に調製した後、酢酸ェチル (2 L)で抽出した。有機層を飽和食塩水（200nii)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧濃縮して、淡黄色の油状残さ （18. 64g)得た。 この油状物は1 H -匪 Rで 4 -ベンジルォキシカルボニル - 1- [1- (4-ピリジル) -4 -ピペリジニルメチルァミノ] -2 -ォキソ - 1, 2, 3, 4-テトラヒドロピラジンであることを確認した。 In a 200 ml four-neck flask, 13.96 g of 1-methylamino-2-oxo-4-benzyloxycarponyl-1,2,3,4-tetrahydropyrazine (weight of Daros, equivalent to 50.46 tmol) 1- (4-Pyridyl) -4-piperidone 18. lg (102.7 marl) was dissolved in 300 ml of acetic acid, and sodium triacetoxyborohydride (22.52 g, 106.3 tol) was dissolved in a nitrogen stream at room temperature. Of acetic acid (200 ml) was added, and the mixture was stirred as it was for 35 minutes. After completion of the reaction, city water (2 L) and ethyl acetate (2 L) were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was extracted with IN-hydrochloric acid (300Π11Π2). The aqueous layers were combined, adjusted to pH 8.0 with a 5N-sodium hydroxide aqueous solution, and extracted with ethyl acetate (2 L). The organic layer was washed with saturated saline (200nii), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow oily residue (18.64 g). This oil is 1 H-band R with 4-benzyloxycarbonyl-1- (1- (4-pyridyl) -4-piperidinylmethylamino) -2-oxo--1,2,3,4- It was confirmed to be tetrahydropyrazine.
Ή - NMR (CDC13， TMS, 300ΜΗζ) δ ( pm) ： 1. 44〜1. 82 (4H, ), 2. 82 (3H, s) , 2. 88 a nd 3. 37 (4H, m) , 3. 78 (1H, br, ) , 4. 28 (2H, q) , 5. 18 (2H, s) , 5. 52 (1H, m) , 6. 19 (1H, m) , 6. 62 and 8. 21 (4H, m) , 7. 35 (5H, s) . . Ή - NMR (CDC1 3, TMS, 300ΜΗζ) δ (pm): 1. 44~1 82 (4H,), 2. 82 (3H, s), 2. 88 a nd 3. 37 (4H, m) , 3.78 (1H, br,), 4.28 (2H, q), 5.18 (2H, s), 5.52 (1H, m), 6. 19 (1H, m), 6.62 and 8.21 (4H, m), 7.35 (5H, s).
上記油状残さ 4. 38 gにェタノ一ル、 ぎ酸アンモニゥム 1. 39g (22. Ommol) と 10%パラジウム -炭素（50含水） 1. 05gを加えて、窒素気流下で 1時間 20分加 熱還流した。 室温に戻し、 触媒を濾去し、 エタノールで洗浄後、 濾洗液を減圧濃 縮した。  Ethanol, ammonium formate 1.39 g (22.Ommol) and 10% palladium-carbon (containing 50 water) 1.05 g were added to 4.38 g of the above oily residue, and heated under a nitrogen stream for 1 hour and 20 minutes. Refluxed. After returning to room temperature, the catalyst was removed by filtration, washed with ethanol, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
残さにテトラヒドロフラン 50ml、 トリェチルァミン 1. 03g(10. 0薩 ol)および 6 -クロロナフ夕レン- 2-スルホニルクロリド 2. 61g (10. 0腿 ol) を加えて、室温で 4. 5時間反応した。 反応液に水 200mlを加えて氷冷後、 白色固体をろ取した。 メ 夕ノール（20ml)で洗浄後、 4 0 °Cで真空下に乾燥して、 4- (6-クロロナフタレン - 2-スルホニル) - 1- {メチル [1 - (4 -ピリジル) -4-ピベリジニル]アミノ}-2-ピペラ ジノンの結晶 3. 71gを得た。 （収率 72 % )。  To the residue were added 50 ml of tetrahydrofuran, 1.03 g (10.0 s) of triethylamine and 2.61 g (10.0 s) of 6-chloronaphthylene-2-sulfonyl chloride, and the mixture was reacted at room temperature for 4.5 hours. After adding 200 ml of water to the reaction solution and cooling with ice, a white solid was collected by filtration. After washing with methanol (20 ml), it was dried under vacuum at 40 ° C to give 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- (methyl [1- (4-pyridyl) -4- 3.71 g of crystals of [piberidinyl] amino} -2-piperazinone were obtained. (Yield 72%).
(確認） 'Η-醒 R (CDC13, TMS, 300MHz)は、 実施例 3の化合物のスペクトルと完全 に一致した。 (Check) '.eta. Awakening: R (CDC1 3, TMS, 300 MHz) was in complete agreement with the spectrum of the compound of Example 3.
実施例 2 0 Example 20
4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) - 1- {プロピル [1 -（4 -ピリジル) -4 -ピぺリ ジニル]アミノ}-2-ピペラジノンの製造
Figure imgf000097_0001
Production of 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1- (propyl [1- (4-pyridyl) -4-piridinyl] amino} -2-piperazinone
Figure imgf000097_0001
100mlの 4頸コルベンに窒素気流中 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホニル) -卜 [卜 (4 -ピリジル) -4-ピベリジニルァミノ] - 2-ピペラジノン（300mg， 0. 60mmol)、. ト ルェン（3ml)および水素化ホウ素ナトリウム（227mg, 6. 00腿 ol)を仕込み、氷水冷下 撹拌しながら、 プロピオン酸 (3ml)を滴下した。そのまま 1時間撹拌後、 室温下 4 日間反応させた。 反応終了後、 反応液に 4N-水酸化ナトリウム水溶液 (15ml)およ び市水（15ml)を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を合わせて市水（100ml X2)で洗浄後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル /n-へキサンで加熱還流下洗浄し、 氷冷下撹捽後結晶を濾取し、 40°C減圧乾燥して 4- (6-クロロナフタレン -2-スルホ ニル) -卜 {プロピル [1 - (4-ピリジル) -4 -ピぺリジニル]アミノ } -2-ピペラジノン（2 68mg)を得た。 （収率 82%) (確認) 'H-NMR(CDCl3l TMS, 300MHz) δ (ppm)： - 0.8-0.9(3H, m)， 1.2-2.1 (6H, m)， · 2.6-2.8 (4H, m) , 3.1-3.5 (5H, m) , 3.5-3.9 (2H, m) , 6.58 (2H, d, J=6.4Hz)， 7.6-7.7 (m，m), 7.7-7.8(m,ra), 7.8-8.0(3H, m), 8.1 - 8.3 (2H， m), 8.36 (1H, s) 実施例 21 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -tri [4- (pyridyl) -4-piberidinylamino] -2-piperazinone (300mg, 0.60mmol) Toluene (3 ml) and sodium borohydride (227 mg, 6.00 mol) were charged, and propionic acid (3 ml) was added dropwise with stirring under ice-water cooling. The mixture was stirred for 1 hour and reacted at room temperature for 4 days. After completion of the reaction, a 4N-sodium hydroxide aqueous solution (15 ml) and city water (15 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with city water (100 ml X2), and then concentrated under reduced pressure. The residue is washed with ethyl acetate / n-hexane under heating and reflux, stirred under ice-cooling, and the crystals are collected by filtration, dried at 40 ° C under reduced pressure, and dried with 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -triol. {Propyl [1- (4-pyridyl) -4-piridinyl] amino} -2-piperazinone (268 mg) was obtained. (82% yield) (Confirmation) 'H-NMR (CDCl 3l TMS, 300MHz) δ (ppm):-0.8-0.9 (3H, m), 1.2-2.1 (6H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.1- 3.5 (5H, m), 3.5-3.9 (2H, m), 6.58 (2H, d, J = 6.4Hz), 7.6-7.7 (m, m), 7.7-7.8 (m, ra), 7.8-8.0 ( 3H, m), 8.1-8.3 (2H, m), 8.36 (1H, s) Example 21
4- (6-クロ口ナフタレン- 2-スルホニル) -卜 {2-メトキシェチル [卜（4-ピリジル) - 4 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -tri (2-methoxyethyl [tri (4-pyridyl) -4
-ピペリジニル]アミノ } -2 -ピペラジノンの製造
Figure imgf000098_0001
-Piperidinyl] amino} -Production of 2-piperazinone
Figure imgf000098_0001
100mlナス型フラスコに窒素気流中 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル)-卜 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -nitro in a 100 ml eggplant-shaped flask
[卜（4-ピリジル) -4 -ピペリジニルァミノ] - 2-ピペラジノン（300mg， 0.60醒 ol)、 ト ルェン（3ml)および水素化ホウ素ナトリゥム （227mg, 6.00匪 ol)を仕込み、 氷水冷 下撹拌しながら、 メトキシ酢酸 (3ml)を添加した。そのまま 1時間撹拌後、室温下[4- (Pyridyl) -4-piperidinylamino]-2-piperazinone (300 mg, 0.60 ol), toluene (3 ml) and sodium borohydride (227 mg, 6.00 ol) were charged under ice-water cooling. With stirring, methoxyacetic acid (3 ml) was added. After stirring for 1 hour as is, at room temperature
6日間反応させた。反応終了後、反応液に巿水 (15ml)および 4N-水酸化ナトリウム 水溶液 a5ml)を加え、 酢酸ェチルで 4回抽出した。 有機層を合わせて市水で 1回 洗浄後、減圧濃縮した。残渣をエタノール (3ml)で加熱還流下洗浄し、氷冷下撹拌 後結晶を濾取し、 40°C減圧乾燥して 4- (6-クロロナフタレン- 2-スルホ二ル)- 1- {2The reaction was performed for 6 days. After completion of the reaction, water (15 ml) and 4N-sodium hydroxide aqueous solution a5 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted four times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed once with city water, and then concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethanol (3 ml) while heating under reflux, stirred under ice-cooling, and the crystals were collected by filtration, dried at 40 ° C under reduced pressure, and dried under 4- (6-chloronaphthalene-2-sulfonyl) -1-(2
-メトキシェチル [1 - (4-ピリジル) -4-ピぺリジニル]アミノ } -2-ピペラジノン（188 mg)を得た。 （収率 56%) -Methoxyethyl [1- (4-pyridyl) -4-piperidinyl] amino} -2-piperazinone (188 mg) was obtained. (56% yield)
(確認) -腿（CDC13, TMS, 300MHz) δ (ppm)： 1.2-1.5 (2H, m), 1.5-1.7(1H, m),(Check) - thigh (CDC1 3, TMS, 300MHz) δ (ppm): 1.2-1.5 (2H, m), 1.5-1.7 (1H, m),
1.7-2.0 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, m) , 3.0-3.2 (1H, m), 3.2-4.0(15H, m), 6.57 (2H, d, J=5.2Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.7 and 1.7Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.7 and 1.7Hz), 7.8-1.7-2.0 (1H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.2-4.0 (15H, m), 6.57 (2H, d, J = 5.2Hz), 7.62 ( 1H, dd, J = 8.7 and 1.7Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7 and 1.7Hz), 7.8-
8.0 (3H, m) , 8.24 (2H, d, J=5.4Hz) , 8.36 (1H, s) 8.0 (3H, m), 8.24 (2H, d, J = 5.4Hz), 8.36 (1H, s)
MS(EI) :(M+)557 MS (EI): (M + ) 557
元素分析値 (C27 2N504SC1) Elemental analysis value (C 27 2 N 5 0 4 SC1)
理論値 C:58.11, H:5.78, N:12.55 Theoretical C: 58.11, H: 5.78, N: 12.55
実測値 C:57.91, H:5.88, N:12.33 Found C: 57.91, H: 5.88, N: 12.33
実施例 22 Example 22
3 - [ェチル（3, 4-ジメトキシベンジル）ァミノ]- 2-チォキソ- 1， 3-チアゾリジン - 4- オンの製造
Figure imgf000099_0001
3-[Ethyl (3,4-dimethoxybenzyl) amino] -2- 2-oxo-1,3-thiazolidine-4- On manufacture
Figure imgf000099_0001
100mlナス型フラスコに 3- (3, 4-ジメトキシベンジリデンァミノ）- 2-チォキソ- 1, 3-チアゾリジン- 4-オン （634mg， 2. 14mmo'l)および酢酸（8ml)を仕込み、窒素気流 中室温下撹拌しながら、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナ卜.リウム （4. 54g, 21. 4mm ol)をゆっくり加えた。 1 0日間反応させ，途中トリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム （10. 2g, 48. 1醒 ol)および酢酸 (7ml)を追加した。 反応終了後、反応液に巿 水（15ml)を加え、 さらに 4N-水酸化ナトリゥム水溶液（50ml) , 2N-水酸化ナトリウ ム水溶液（100ml)および水酸化ナトリゥム（3. 00g)を加えて固体を析出させた。 氷 冷下撹拌後結晶を濾取し、 市水でふりかけ洗浄し、 室温下で減圧乾燥して 3- [ェ チル（3, 4-ジメトキシベンジル）ァミノ] - 2-チォキソ- 1， 3 -チアゾリジン- 4-オン (456mg)を得た。 （収率 64%)  A 100 ml eggplant-shaped flask is charged with 3- (3,4-dimethoxybenzylideneamino) -2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-one (634 mg, 2.14 mmol'l) and acetic acid (8 ml), and a nitrogen gas stream is supplied. With stirring at room temperature at room temperature, sodium triacetoxyborohydride (4.54 g, 21.4 mmol) was slowly added. After reacting for 10 days, sodium triacetoxyborohydride (10.2 g, 48.1 ol) and acetic acid (7 ml) were added. After the reaction was completed, water (15 ml) was added to the reaction solution, and a 4N-sodium hydroxide aqueous solution (50 ml), a 2N-sodium hydroxide aqueous solution (100 ml) and sodium hydroxide (3.00 g) were added, and the solid was added. Was deposited. After stirring under ice-cooling, the crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with city water, and dried under reduced pressure at room temperature to give 3- [ethyl (3,4-dimethoxybenzyl) amino] -2-thioxo-1,3-thiazolidine. -4-one (456 mg) was obtained. (64% yield)
(確認） -NMR(CDCl3, TMS, 300MHz) (Confirmation) -NMR (CDCl 3 , TMS, 300MHz)
δ (ppm)： 1. 07 (3H, t, J=7. 2Hz) , 3. 2-3. 4 (2H, m) , 3. 74 (1H, dd, J=32 and 18Hz) , 3. 84 (2H, s) , 3. 86 (2H, s) , 4. 38 (1H, dd, J=54 and 12Hz) , 6. 74 (1H, d, J=8. 1Hz) , 6. 8 6 (1H, dd, J=8. 1 and 1. 6Hz) , 7. 16 (1H, d, J=l. 7Hz) δ (ppm): 1.07 (3H, t, J = 7.2Hz), 3.2-3.4 (2H, m), 3.74 (1H, dd, J = 32 and 18Hz), 3. 84 (2H, s), 3.86 (2H, s), 4.38 (1H, dd, J = 54 and 12Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.1 and 1.6Hz), 7.16 (1H, d, J = l.7Hz)
実施例 2 3 Example 2 3
3 - [ェチル（3-フエニル- 2 -プロべニル）ァミノ] -2-チォキソ- 1, 3 -チアゾリジン - 4 - オンの製造
Figure imgf000099_0002
Preparation of 3- [ethyl (3-phenyl-2-probenyl) amino] -2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-one
Figure imgf000099_0002
100mlナス型フラスコに 3- [(3-フエニル- 2-プロぺニリデン）ァミノ] - 2-チォキ ソ- 1, 3-チアゾリジン- 4-オン（500mg, 1. 91腿 ol)および酢酸（10ml)を仕込み、 窒素 気流中室温下撹拌しながら、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム （4. 05g, 19. 1扁 ol)をゆっくり加え、 39. 5時間反応させた。 反応終了後、 反応液に市水（70ml) , 水酸化ナトリウム（10g)を加え、 酢酸ェチル（50m 2 )で抽出した。 有機層を合 わせて市水（lOOral)洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮 残さをさらに減圧乾燥して 3- [ェチル（3-フェ二ル- 2 -プ口ベニル）ァミノ] -2-チ ォキソ - 1， 3-チアゾリジン- 4-オン（400mg)を得た。 （収率 72 ) In a 100 ml eggplant-shaped flask, 3-[(3-phenyl-2-propenylidene) amino] -2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-one (500 mg, 1.91 t ol) and acetic acid (10 ml) , Sodium triacetoxyborohydride (4.05 g, 19.1 mmol) was slowly added thereto while stirring at room temperature in a nitrogen stream, and the mixture was reacted for 39.5 hours. After completion of the reaction, city water (70 ml) and sodium hydroxide (10 g) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 m 2). Combine organic layers After washing with city water (lOOral), the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The concentrated residue was further dried under reduced pressure to give 3- [ethyl (3-phenyl-2-butenyl) amino] -2-thioxo-1,3-thiazolidine-4-one (400 mg). (Yield 72)
(確認） - NMR(CDC13， TMS, 300MHz) (Check) - NMR (CDC1 3, TMS , 300MHz)
δ ( pm)： 1.10 (3H, t, ]=7.23Hz), 3.45 (2H, t, J-7.2Hz), 3.77 (2H, dd, J=26.9 and 1 8.1Hz), 4.0-4.2(2H,m), 6.1-6.3 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=15.8Hz), 7.2-7.4(5H,m) MS(FAB):(MH+)293 δ (pm): 1.10 (3H, t,] = 7.23Hz), 3.45 (2H, t, J-7.2Hz), 3.77 (2H, dd, J = 26.9 and 1 8.1Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 6.1-6.3 (1H, m), 6.56 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.2-7.4 (5H, m) MS (FAB) :( MH + ) 293
元素分析値 (C14H16N20S) Elemental analysis (C 14 H 16 N 2 0S )
理論値 C:57.50, H:5.52, N:9.58 Theoretical C: 57.50, H: 5.52, N: 9.58
実測値 C:57.65, H:5.42, N:9.51 Obtained C: 57.65, H: 5.42, N: 9.51
実施例 24 Example 24
1- [メチル（3, 4-メチレンジォキシベンジル）ァミノ]ホモピぺリジン塩酸塩の製造
Figure imgf000100_0001
Preparation of 1- [methyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] homopiperidine hydrochloride
Figure imgf000100_0001
100mlのナス型フラスコに窒素気流中卜（3, 4-メチレンジォキシベンジリデン ァミノ）ホモピぺリジン （500mg, 2.03IMO1)、トルエン（5ml)および水素化ホウ素ナ トリゥム（768mg, 20.3mmol)を仕込み、氷水冷下撹拌しながら、ギ酸（3ml)を滴下し た。 そのまま 1時間撹拌後、 室温下 3日間反応させ、 途中、 水素化ホウ素ナトリ ゥム（386mg, 10.2濯 ol)およびギ酸（2.5ml)を追加した。 反応終了後、 反応液に 4N- 水酸化ナトリゥム水溶液 (35ml)および巿水（20ml)を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出 した。有機層を合わせて市水（15(kl)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。濃縮残さに酢酸ェチル（7.5ral)および 4N-塩酸/酢酸ェチル（1.02ml, A 100 ml eggplant-shaped flask is charged with nitrogen (3,4-methylenedioxybenzylideneamino) homopiperidine (500 mg, 2.03 IMO1), toluene (5 ml) and sodium borohydride (768 mg, 20.3 mmol) in a nitrogen stream. Formic acid (3 ml) was added dropwise while stirring under ice-water cooling. After stirring for 1 hour as it was, the reaction was allowed to proceed at room temperature for 3 days, and sodium borohydride (386 mg, 10.2 rinse) and formic acid (2.5 ml) were added during the reaction. After the reaction was completed, a 4N-sodium hydroxide aqueous solution (35 ml) and water (20 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with city water (15 (kl), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The ethyl acetate (7.5ral) and 4N-hydrochloric acid / ethyl acetate (1.02 ml,
4. O61M10I)を加えて結晶を析出させた。 氷冷下撹拌後結晶を濾取し、 酢酸ェチル でふりかけ洗浄し、室温下で減圧乾燥して 1- [メチル（3, 4 -メチレンジォキシベン ジル）ァミノ]ホモピぺリジン塩酸塩 （496mg)を得た。 （収率 82%) 4. O61M10I) was added to precipitate crystals. After stirring under ice-cooling, the crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with ethyl acetate, dried under reduced pressure at room temperature, and dried with 1- [methyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] homopiperidine hydrochloride (496 mg). ). (82% yield)
(確認） Ή—蘭 R(CDC13， TMS, 300MHz) (Check) E- Ran R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ (ppm)： 1.6-1.寒, m), 2.3-2.4 (2H, br), 2.56 (3H, s), 3.2-3.3 (2H, m), 3.7-3. 9(2H,m), 4.14 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.7-6.9 (3H, m) , 13.6(1H, br) MS (EI)： (M+)262 δ (ppm): 1.6-1. cold, m), 2.3-2.4 (2H, br), 2.56 (3H, s), 3.2-3.3 (2H, m), 3.7-3.9 (2H, m), 4.14 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.7-6.9 (3H, m), 13.6 (1H, br) MS (EI): (M + ) 262
元素分析値 (C16H25N202C1) Elemental analysis (C 16 H 25 N 2 0 2 C1)
理論値 C:60.29， H:7.76, N:9.38 Theoretical value: C: 60.29, H: 7.76, N: 9.38
実測値 C:60.19, H:7.82, N:9.36 Found C: 60.19, H: 7.82, N: 9.36
実施例 25 Example 25
1 - [1-メトキシェチル（3, 4-メチレンジォキシベンジル）ァミノ]ホモピぺリジン塩 酸塩の製造
Figure imgf000101_0001
Preparation of 1- [1-methoxyethyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] homopiperidine hydrochloride
Figure imgf000101_0001
100mlのナス型フラスコに窒素気流中 1-(3, 4-メチレンジォキシベンジリデン ァミノ）ホモピぺリジン （500mg, 2.03mmol)、トルエン（5ml)および水素化ホウ素ナ トリゥム（768mg, 20.3mmol)を仕込み、氷水冷下撹拌しながら、メトキシ酢酸（5ml) を滴下した。そのまま 1時間撹拌後、 室温下 4日間反応させ、 途中、 トルエン（2. 1- (3,4-Methylenedioxybenzylideneamino) homopiperidine (500 mg, 2.03 mmol), toluene (5 ml) and sodium borohydride (768 mg, 20.3 mmol) were placed in a 100 ml eggplant-shaped flask in a nitrogen stream. While charging and stirring under ice-water cooling, methoxyacetic acid (5 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 1 hour and reacted at room temperature for 4 days. Toluene (2.
5ml)を追加した。 反応終了後、 反応液に 4N-水酸化ナトリウム水溶液 (75ml)およ び市水（20ml)を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を合わせて市水洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 濃縮残さに酢酸ェチル (4.5ml) および 4N-塩酸/酢酸ェチル（1.02ml, 4.06mmol)を加えて結晶を析出させた。氷冷 下撹拌後結晶を濾取し、 酢酸ェチルでふりかけ洗浄し、 室温下で減圧乾燥して卜5 ml). After completion of the reaction, a 4N aqueous solution of sodium hydroxide (75 ml) and city water (20 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with city water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (4.5 ml) and 4N-hydrochloric acid / ethyl acetate (1.02 ml, 4.06 mmol) were added to the concentrated residue to precipitate crystals. After stirring under ice-cooling, the crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with ethyl acetate, dried under reduced pressure at room temperature, and dried.
[卜メトキシェチル（3, 4-メチレンジォキシベンジル）ァミノ〕ホモピぺリジン塩酸 塩 （541mg)を得た。 （収率 78%) [Trimethoxyethyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] homopiperidine hydrochloride (541 mg) was obtained. (78% yield)
(確認） 'Η-匿 R(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) '.eta. anonymous R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ (卿)： 1.6—2· 1 (6Η, in), 2.3-2· 4(2H, br), 3.0-3.4(9H, m), 3.6-3.9 (2H, m), 4. δ (Sir): 1.6-221 (6Η, in), 2.3-2-24 (2H, br), 3.0-3.4 (9H, m), 3.6-3.9 (2H, m), 4.
29 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.7-6.9 (3H, m), 13.3(1H, br) 29 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.7-6.9 (3H, m), 13.3 (1H, br)
MS (EI):(M+)306 MS (EI): (M + ) 306
元素分析値 (C16H25N202C1) Elemental analysis (C 16 H 25 N 2 0 2 C1)
理論値 C:59.55, H:7.94, N:8.17 Theoretical C: 59.55, H: 7.94, N: 8.17
実測値 C:59.33， H:7.81, N:8.04 Measured value: C: 59.33, H: 7.81, N: 8.04
実施例 26 1 - [ェチル（3, 4-, '塩酸塩の製造 Example 26 1-[Ethyl (3, 4-, 'Hydrochloride production
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000102_0001
100mlナス型フラスコに 1-(3, 4-; ノ）ホモピ ペリジン （500mg, 2.03匪 ol)および酢酸（10ml)を仕込み、窒素気流中室温下撹拌し ながら、卜リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （4.30g, 20.3匪 ol)をゆつくり加 え、 33.5時間反応させた。 反応終了後、 反応液に市水（20ml), 4N-水酸化ナトリ ゥム水溶液 (75ml)を加え、 酢酸ェチル（50mlX3)で抽出した。有機層を合わせて市 水 (100ml)洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。濃縮残さに酢 酸ェチル（3ml)および 4N -塩酸/酢酸ェチル（1.02ml, .06匪 ol)を加えて結晶を析 出させた。 氷冷下撹拌後結晶を濾取し、 酢酸ェチルでふりかけ洗浄し、 室温下で 減圧乾燥して 1- [ェチル（3, 4-メチレンジォキシベンジル）ァミノ]ホモピベリジ ン塩酸塩 （534mg)を得た。 （収率 84%)  A 1- (3,4-; no) homopiperidine (500 mg, 2.03 bandol) and acetic acid (10 ml) are charged into a 100-ml eggplant-shaped flask, and sodium triacetoxyborohydride (4.30 g) is stirred in a nitrogen stream at room temperature at room temperature. , 20.3 bandits) and reacted for 33.5 hours. After completion of the reaction, city water (20 ml) and 4N-sodium hydroxide aqueous solution (75 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). The organic layers were combined, washed with city water (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the concentrated residue, ethyl acetate (3 ml) and 4N-hydrochloric acid / ethyl acetate (1.02 ml, .06 marl) were added to precipitate crystals. After stirring under ice-cooling, the crystals were collected by filtration, sprinkled and washed with ethyl acetate, and dried under reduced pressure at room temperature to give 1- [ethyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] homopiberidine hydrochloride (534 mg). Obtained. (Yield 84%)
(確認） Ή -丽 R(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) Ή -丽R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ (ppm)： 0.99 (3H, t, J=6.3Hz) , 1.4-1.9 (7H， m) , 2.2-2.4 (1H, br) , 2.9-3.4 (5H, m) , 3.7-3.9 (1H, br), 4.1-4.3 (2H, m), 5.95 (2H, s), 6.7-7.0(2H, m), 7.1-7.4(1H, m), 13.3(1H, br) δ (ppm): 0.99 (3H, t, J = 6.3Hz), 1.4-1.9 (7H, m), 2.2-2.4 (1H, br), 2.9-3.4 (5H, m), 3.7-3.9 (1H, br), 4.1-4.3 (2H, m), 5.95 (2H, s), 6.7-7.0 (2H, m), 7.1-7.4 (1H, m), 13.3 (1H, br)
MS (EI)： (M+)276 MS (EI): (M + ) 276
元素分析値 (C16H25N202C1) Elemental analysis (C 16 H 25 N 2 0 2 C1)
理論値 C:61.43, H:8.05, N:8.95 Theoretical value C: 61.43, H: 8.05, N: 8.95
実測値 C:61.15, H:7.91, :8.74 Obtained C: 61.15, H: 7.91,: 8.74
実施例 27 Example 27
卜 [エヂル (3， 4-メチレンジォキシベンジル）ァミノ]ピぺリジン塩酸塩の製造 Preparation of [Edyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] piperidine hydrochloride
1) . トリァセトキシ水素化ホウ素 )  1). Triacetoxyborohydride
ナトリウム、 酢酸 · n I  Sodium, acetic acidn I
2) .塩酸/酢酸ェチル 2) Hydrochloric acid / ethyl acetate
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000102_0002
実施例 26と同様に 1 - (3， 4 - ン（500mg， 2.15腿 ol)から 1- [ェチル（3, 4-メチレンジォ ペリジン塩酸塩 （583mg)を得た（収率 91%)。 In the same manner as in Example 26, 1- (3,4-one (500 mg, 2.15 tmol) was converted to 1- [ethyl (3,4-methylenediol). Peridine hydrochloride (583 mg) was obtained (yield 91%).
(確認） Ή- NMR(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) Ή- NMR (CDC1 3, TMS , 300MHz)
δ (ρριη)： 1.0-2.1 (8Η, br), 2.60 (1H, br), 2.8-3.2(5H, br), 3.58 (1H, br), 4.18 (2H, br), 5.95 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=7.5Hz), 6.7-7.4 (2H, m) , 13.4(1H, br) MS (EI)： (M+)262 δ (ρριη): 1.0-2.1 (8Η, br), 2.60 (1H, br), 2.8-3.2 (5H, br), 3.58 (1H, br), 4.18 (2H, br), 5.95 (2H, s) , 6.79 (1H, d, J = 7.5Hz), 6.7-7.4 (2H, m), 13.4 (1H, br) MS (EI): (M + ) 262
元素分析値 (C15H23N202CI) Elemental analysis value (C 15 H 23 N 2 0 2 CI)
C:60.29, H:7.76, N:9.38  C: 60.29, H: 7.76, N: 9.38
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000103_0001
実施例 26と同様に 1 - (3, 4-メチレンジォキシベンジリデンァミノ）ピロリジ >(450mg, 2.06匪 ol)から 1 - [ェチル（3， 4-メチレンジォキシベンジル）ァミノ]ピ 口リジン塩酸塩 （453mg)を得た（収率 77%)。  As in Example 26, 1- (3,4-methylenedioxybenzylideneamino) pyrrolidine> (450 mg, 2.06 ol) to 1- [ethyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] pirate Lysine hydrochloride (453 mg) was obtained (yield 77%).
(確認） 'Η-匪 R(CDC13， TMS, 300MHz) (Check) '.eta. negation R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ (ppm)： 1.13(3H, i, J=6.8Hz), 1.8-2.2 (4H, m), 3.10 (3H, i, J=6.9Hz), 3.0-3.5 (2H, br), 3.7-3.9 (1H, br), 4.1 (2H, br), 5.95 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m) , 13.6(1H, br)  δ (ppm): 1.13 (3H, i, J = 6.8Hz), 1.8-2.2 (4H, m), 3.10 (3H, i, J = 6.9Hz), 3.0-3.5 (2H, br), 3.7-3.9 (1H, br), 4.1 (2H, br), 5.95 (2H, s), 6.7-7.0 (3H, m), 13.6 (1H, br)
MS (EI)： (M+) 248 MS (EI): (M + ) 248
元素分析値（C14H21N202C1) Elemental analysis (C 14 H 21 N 2 0 2 C1)
理論値 C:59.05, H:7.43, N:9.84 Theoretical C: 59.05, H: 7.43, N: 9.84
実測値 C:59.03, H:7.28, N:9.79 Obtained C: 59.03, H: 7.28, N: 9.79
実施例 29 Example 29
1 - [ェチル (3, 4-メチレンジォキシべンジル）ァミノ]モルホリン塩酸塩の製造
Figure imgf000103_0002
実施例 26と同様に卜（3, 4 -メチレンジォキシベンジリデンァミノ） モルホリ ン（500mg, 2.13匪 ol)から卜 [ェチル（3, 4-メチレンジォキシベンジル）ァミノ] モ ルホリン塩酸塩 （583mg)を得た（収率 80%)。 Production of 1- [ethyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] morpholine hydrochloride
Figure imgf000103_0002
In the same manner as in Example 26, tri [ethyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] morpholine hydrochloride was obtained from tri (3,4-methylenedioxybenzylideneamino) morpholine (500 mg, 2.13 marl ol). (583 mg) was obtained (80% yield).
(確認） 'Η-匪 R(CDC13, TMS, 300MHz) (Check) '.eta. negation R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ (ppm)： 1.48 (3H, br), 3.0-3.4(2H, br), 3.76 (4H, br), 4.1-4.4 (2H, br), 5.98δ (ppm): 1.48 (3H, br), 3.0-3.4 (2H, br), 3.76 (4H, br), 4.1-4.4 (2H, br), 5.98
(2H, s) , 6.79 (1H, d, J=8.0Hz) ' 7.0-7.3 (2H, m), 13.7 (1H, br) (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.0Hz) '7.0-7.3 (2H, m), 13.7 (1H, br)
MS (EI)： (M+)264 MS (EI): (M + ) 264
元素分析値 (C16H27N202C1) Elemental analysis (C 16 H 27 N 2 0 2 C1)
理論値 C:55.91, H:7.04, N:9.31 Theoretical C: 55.91, H: 7.04, N: 9.31
実測値 C:55.45, H:7.04, N:9.14 Found: C: 55.45, H: 7.04, N: 9.14
実施例 30 Example 30
1 - [ェチル（3, 4-メチレンジォキシベンジル）ァミノ] -4-メチルピペラジン塩酸塩 の製造  Preparation of 1- [ethyl (3,4-methylenedioxybenzyl) amino] -4-methylpiperazine hydrochloride
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
ミノ] -4-メチルピペラジン塩酸塩 （435mg)を得た（収率 67%)。 [Mino] -4-methylpiperazine hydrochloride (435 mg) was obtained (yield 67%).
(確認） 'Η- NMR(CDC13, TMS; 300MHz) (Check) 'Η- NMR (CDC1 3, TMS; 300MHz)
δ (ppm)： 1.24 (3H, br), 2.7-3.0 (7H, m) , 3.1-3.7(6H, m), 3.9 (2H, br), 5.97 (2H, s) , 6.7-7.1 (3H, m) , 13.0(1H, br)  δ (ppm): 1.24 (3H, br), 2.7-3.0 (7H, m), 3.1-3.7 (6H, m), 3.9 (2H, br), 5.97 (2H, s), 6.7-7.1 (3H, br) m), 13.0 (1H, br)
MS (EI)： (M+)277 MS (EI): (M + ) 277
元素分析値（C15H24N302Cl-2.5H20) Elemental analysis (C 15 H 24 N 3 0 2 Cl-2.5H 2 0)
理論値 C:50.20, H:8.15, N:ll.71 Theoretical value C: 50.20, H: 8.15, N: ll.71
実測値 C:50.49, H:8.09, N:ll.68 Obtained C: 50.49, H: 8.09, N: ll.68
実施例 31 Example 31
卜 [ェチル（2-ヒドロキシ- 3-メトキシベンジル）ァミノ] ホモピぺリジン塩酸塩の
Figure imgf000105_0001
[Ethyl (2-hydroxy-3-methoxybenzyl) amino] homopiperidine hydrochloride
Figure imgf000105_0001
実施例 2 6と同様に卜（2-ヒドロキシ- 3 -メ  In the same manner as in Example 26, the compound (2-hydroxy-3-meth-
ペリジン（500mg, 2. 01龍 ol)から 1- [ェチル（2-ヒドロキシ- 3 -メトキシベンジル） ァミノ] ホモピぺリジン塩酸塩 （420mg)を得た（収率 67%)。 1- [Ethyl (2-hydroxy-3-methoxybenzyl) amino] homopiperidine hydrochloride (420 mg) was obtained from peridine (500 mg, 2.01 liter) (67% yield).
(確認） Ή-醒 R (CDC13, TMS, 300MHz) (Check) E- Awakening: R (CDC1 3, TMS, 300MHz )
δ (ppm)： 0. 6-2. 1 (9H, br) , 3. 0-3. 6 (6H, br) , 3. 89 (3H, s) , 4. 3 (2H, br)， 6. 0-7. 8δ (ppm): 0.6-2. 1 (9H, br), 3.0-3.6 (6H, br), 3.89 (3H, s), 4.3 (2H, br), 6 . 0-7. 8
(4H' br) , 12. 9 (1H, br) (4H 'br), 12.9 (1H, br)
MS (EI)： (M+) 258 MS (EI): (M + ) 258
元素分析値 (C16H27N202C1) Elemental analysis (C 16 H 27 N 2 0 2 C1)
理論値 C : 61. 04, H: 8. 64, N: 8. 90 Theoretical value C: 61.04, H: 8.64, N: 8.90
実測値 C : 60. 72, H: 8. 30, N: 8. 79 Measured value: C: 60.72, H: 8.30, N: 8.79
実施例 3 2 Example 3 2
1- [ェチル（3-フエニル- 2 -プロべニル）ァミノ]ホモピぺリジン塩酸塩の製造  Preparation of 1- [Ethyl (3-phenyl-2-probenyl) amino] homopiperidine hydrochloride
1) . トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム、 酢酸  1). Sodium triacetoxyborohydride, acetic acid
2) .塩酸/酢酸ェチル
Figure imgf000105_0002
2) Hydrochloric acid / ethyl acetate
Figure imgf000105_0002
• HC1  • HC1
100mlナス型フラスコに 1-ァミノホモピペリジン（687mg, 6. 02mmol)、 trans - シンナムアルデヒ (796mg, 6. 02mmol)およびエタノール（8ml)を加え、還流下 8時 間反応させた。反応終了後、反応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸 (28ml)を 加え、 窒素気流中室温下撹拌しながら、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （12. 8 g, 60. 2mmol)をゆつくり加え、 38. 5時間反応させた。反応終了後、反応液に市水（5 6ml) , 4N-水酸化ナトリウム水溶液（160ml)を加え、 酢酸ェチルで 3回抽出した。 有機層を合わせて市水（100ml)洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮 した。 濃縮残さに酢酸ェチル（ 1 Omi)および 4N-塩酸/酢酸ェチル（3m 1 )を加えた。 減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチルおよび n - を加えて結晶化させた。 氷冷 下撹拌後結晶を濾取し、 酢酸ェチルでふりかけ洗浄し、 室温下で減圧乾燥して 1 - [ェチル (3-フエニル- 2 -プロべニル）ァミノ]ホモピぺリジン塩酸塩 （1.16g)を得 た。 （収率 65%) 1-Aminohomopiperidine (687 mg, 6.02 mmol), trans-cinnamaldehyde (796 mg, 6.02 mmol) and ethanol (8 ml) were added to a 100 ml eggplant-shaped flask, and the mixture was reacted under reflux for 8 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Acetic acid (28 ml) was added to the residue, and sodium triacetoxyborohydride (12.8 g, 60.2 mmol) was slowly added thereto with stirring in a nitrogen stream at room temperature, followed by a reaction for 38.5 hours. After completion of the reaction, city water (56 ml) and a 4N aqueous solution of sodium hydroxide (160 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with city water (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (1 Omi) and 4N-hydrochloric acid / ethyl acetate (3 ml) were added to the concentrated residue. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized by adding ethyl acetate and n −. Ice cold After stirring under reduced pressure, the crystals are collected by filtration, sprinkled and washed with ethyl acetate, and dried under reduced pressure at room temperature to give 1- [ethyl (3-phenyl-2-probenyl) amino] homopiperidine hydrochloride (1.16 g). Obtained. (65% yield)
(確認） 'H-NMR CDCls, TMS, 300MHz)  (Confirmation) 'H-NMR CDCls, TMS, 300MHz)
δ (ppm)： 1.1-2, 5(11H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 3.6-4.2(2H,m), 6.1-6.8(2H,m), 7. 2 - 7.6(5H, m), 13.1-13.6 (1H, br) δ (ppm): 1.1-2, 5 (11H, m), 3.0-3.5 (4H, m), 3.6-4.2 (2H, m), 6.1-6.8 (2H, m), 7.2-7.6 (5H , m), 13.1-13.6 (1H, br)
MS (EI) :(M+)258 MS (EI): (M + ) 258
元素分析値（C17H27N2C1) Elemental analysis (C 17 H 27 N 2 C1 )
理論値 C:69.25, H:9.23, N:9.50 Theoretical C: 69.25, H: 9.23, N: 9.50
実測値 C:69.06, H:9.18, N:9.42 産業上の利用可能性 Found C: 69.06, H: 9.18, N: 9.42 Industrial applicability
本発明により、 入手しやすい原料を用いることができ、 短工程かつ収束的な製 造ルートにて、試薬や廃棄物などの取り扱い容易でかつ安全な条件で実施できる、 ( 1) ヒドラゾン誘導体を融点が 25 °C以上のァミンポラン錯体で還元してヒド ラジン誘導体を製造する方法； （2) ヒドラジン誘導体を水素化ホウ素錯化合物 とカルボン酸の組み合わせもしくはトリアシロキシ水素化ホウ素錯化合物により アルキル化する方法； (3) ヒドラゾン誘導体を水素化ホウ素錯化合物とカルボ ン酸の組み合わせもしくはトリァシロキシ水素化ホゥ素錯化合物により還元 ·ァ ルキル化してヒドラジン誘導体を製造する方法； （4) 反応する窒素原子が 2置 換されたヒドラジン誘導体を融点が 25°C以上のァミンポラン錯体の存在下に力 ルポニル化合物により還元的アルキル化する方法； （5) ヒドラジン誘導体の 1 級ァミノ基を水素化ホゥ素錯化合物と力ルポン酸の組み合わせもしくはトリァシ ロキシ水素化ホウ素錯化合物による還元 ·アルキル化反応およびカルポニル化合 物による還元的アルキル化反応に付して、 3置換のヒドラジン誘導体を製造する 方法； （6) 含窒素複素環を有し、 該含窒素複素環上に （i) 無置換のアミノ基 (1級アミノ基） を有する窒素原子と （i i) 水素原子を有する窒素原子 （2級 アミノ基） とを有するヒドラジン誘導体の 2級ァミノ基に対して、 選択的にスル ホニルアミド化する方法；などが提供される。  According to the present invention, easily available raw materials can be used, and short-term and convergent production routes can be carried out under easy and safe conditions such as handling of reagents and wastes. A hydrazine derivative by reduction with an amine polan complex at 25 ° C or higher; (2) a method of alkylating a hydrazine derivative with a combination of a borohydride complex compound and a carboxylic acid or a trisiloxyborohydride complex compound; (3) A method for producing a hydrazine derivative by reducing and alkylating a hydrazone derivative with a combination of a borohydride complex compound and carboxylic acid or a trisiloxyborohydride complex compound; (4) Two replacement of the reacting nitrogen atom Hydrazine derivative is converted to hydrazine derivative in the presence of an amamine porane complex with a melting point of 25 ° C or higher. (5) Reduction of primary amino group of hydrazine derivative by combination of borohydride complex compound and sulfonic acid or trisyloxyborohydride complex compound · Alkylation reaction and reductive reaction by carbonyl compound A method for producing a 3-substituted hydrazine derivative by subjecting it to an alkylation reaction; (6) having a nitrogen-containing heterocycle, and (i) an unsubstituted amino group (primary amino group) And (ii) a method for selectively sulfonylamidating a secondary amino group of a hydrazine derivative having a nitrogen atom having a hydrogen atom (secondary amino group).

Claims

請求の範囲 式 （I)  Claims Formula (I)
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
[式中、 R1, R2、 ： 3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基 を示し、 R1 R2、 R3および R4は互いに結合して環を形成してもよい]で表さ れるヒドラゾン誘導体またはその塩を、 融点が 25 °C以上のポランアミン錯体で 還元することを特徴とする式 （I I) [Wherein, R 1 , R 2 ,: 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group; And R 1 R 2 , R 3 and R 4 may combine with each other to form a ring.] The hydrazone derivative represented by the formula or a salt thereof is reduced with a polanamine complex having a melting point of 25 ° C or more. Characteristic formula (II)
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩の製造 法。 [Wherein the symbols are as defined above], or a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof.
2. R1が式 2. R 1 is the formula
Figure imgf000107_0003
Figure imgf000107_0003
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 R7は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R7は R2と結合 して環を形成していてもよく、 X1は結合手、 置換されていてもよいアルキレン 基または置換されていてもよいイミノ基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を 示す〕 で表される基である請求項 1記載の製造法。 [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and R 7 represents R 2 And X 1 represents a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.) The production method according to claim 1, which is a group represented by the formula.
3. 式 3. Expression
Figure imgf000108_0001
で表される基が式
Figure imgf000108_0001
Is a group represented by the formula
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000108_0002
〔式中、 R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項 1記載の製造法。 (Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom). Production method as described.
4. 式 4. Expression
Figure imgf000108_0003
で表される基が式
Figure imgf000108_0003
Is a group represented by the formula
Figure imgf000108_0004
Figure imgf000108_0004
〔式中、 R8は窒素原子の保護基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項 1記載の製造法。 2. The method according to claim 1, wherein R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
5. 式 （I I)
Figure imgf000109_0001
5. Equation (II)
Figure imgf000109_0001
[式中、 R1 R2、 R3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基 を示し、 R R2、 R3および R4は互いに結合して環を形成してもよい]で表さ れるヒドラジン誘導体またはその塩を、 トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物と 反応させるか、 水素化ホウ素錯化合物および式 R5'— COOH [式中、 R5'は水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表されるカルボン酸と 反応させることを特徵とする式 （I I Γ) [In the formula, R 1 R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group. , RR 2 , R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring], or a triacyloxyborohydride complex compound, or a borohydride complex compound; Formula (IIII) characterized by reacting with a carboxylic acid represented by the formula R 5 ′ —COOH, wherein R 5 ′ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000109_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す]で表されるヒ 誘導体またはその塩 の製造法。 [Wherein the symbols have the same meanings as described above].
6. R1が式 6. R 1 is the formula
Figure imgf000109_0003
Figure imgf000109_0003
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 R7は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R7は R2と結合 して環を形成していてもよく、 X1は結合手、 置換されていてもよいアルキレン 基または置換されていてもよいイミノ基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を 示す〕 で表される基である請求項 5記載の製造法。 ' [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and R 7 represents R 2 And X 1 represents a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.) 6. The production method according to claim 5, which is a group represented. '
7. 式 7. Expression
Figure imgf000110_0001
で表される基が式
Figure imgf000110_0001
Is a group represented by the formula
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0002
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項 5記載の製造法。 (Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom). Production method as described.
8. 式 8. Expression
Figure imgf000110_0003
Figure imgf000110_0003
で表される基が式 Is a group represented by the formula
Figure imgf000110_0004
Figure imgf000110_0004
〔式中、 Rsは窒素原子の保護基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項 5記載の製造法。 Wherein, R s represents a protecting group for the nitrogen atom, D is an oxygen atom or a sulfur atom] The process according to claim 5, wherein a group represented by.
9. 9.
式 （.1)
Figure imgf000111_0001
Expression (.1)
Figure imgf000111_0001
[式中、 R1 R2、 R3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭 化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基 を示し、 R R2、 R3および R4は互いに結合して環を形成してもよい]で表さ れるヒドラゾン誘導体またはその塩を、 トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物と 反応させるか、 水素化ホウ素錯化合物および式 R5'— COOH [式中、 R5'は水 素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表されるカルボン酸と 反応させることを特徴とする式 （I I Γ) [In the formula, R 1 R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group. , RR 2 , R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a ring], or a trisiloxyborohydride complex compound, or Reacting with a carboxylic acid represented by the formula R 5 ′ —COOH, wherein R 5 ′ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group.
Figure imgf000111_0002
[式中、 各記号は前記と同意義を示す]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩 の製造法。 '
Figure imgf000111_0002
[Wherein the symbols have the same meanings as described above], a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof. '
10. R1が式 10. R 1 is the formula
Figure imgf000111_0003
Figure imgf000111_0003
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 R7は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R7は R2と結合 して環を形成していてもよく、 X1は結合手、 置換されていてもよいアルキレン 基または置換されていてもよいイミノ基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を 示す〕 で表される基である請求項 9記載の製造法。 [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and R 7 represents R 2 And X 1 represents a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.) 10. The production method according to claim 9, which is a group represented.
11 式 11 expressions
Figure imgf000112_0001
で表される基が式
Figure imgf000112_0001
Is a group represented by the formula
D  D
N- ノ N-
〔式中、 R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項(Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom).
9記載の製造法。 9. The production method according to 9.
12. 式  12. Expression
Figure imgf000112_0002
Figure imgf000112_0002
で表される基が式 Is a group represented by the formula
Figure imgf000112_0003
Figure imgf000112_0003
〔式中、 R 8は窒素原子の保護基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項 9記載の製造法。 10. The method according to claim 9, wherein R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
13. 式 (IV)
Figure imgf000113_0001
13. Equation (IV)
Figure imgf000113_0001
[式中、 R1および R2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R[Wherein, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group,
1および R 2は互いに結合して環を形成してもよく、 R 5は置換されていてもよい 炭化水素基を示す]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩を、 1 and R 2 may combine with each other to form a ring, and R 5 represents an optionally substituted hydrocarbon group.]
(1) 融点が 25 以上のポランアミン錯体の存在下に式 （V)  (1) Formula (V) in the presence of a polanamine complex having a melting point of 25 or more
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000113_0002
[式中、 R3および R4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R[Wherein, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group,
3および R 4は互いに結合して環を形成してもよい]で表されるカルポニル化合物 またはその塩と反応させるか； And R 4 may combine with each other to form a ring] or a salt thereof;
(2) トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物および式 (V)  (2) Trisiloxyborohydride complex compound and formula (V)
Figure imgf000113_0003
Figure imgf000113_0003
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるカルポニル化合物またはその塩と反応 させるか；または Wherein each symbol is as defined above, or with a carbonyl compound represented by the formula:
(3) 水素化ホウ素錯化合物、 式 R5'— COOH [式中、 R5'は水素原子または 置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表されるカルボン酸および式 (V)
Figure imgf000114_0001
(3) a borohydride complex compound, a carboxylic acid represented by the formula R 5 ′ —COOH, wherein R 5 ′ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group, and a compound represented by the formula (V)
Figure imgf000114_0001
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるカルポニル化合物またはその塩と反応 させることを特徴とする式 （I I I) Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof.
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩の製造 法。 [Wherein the symbols are as defined above], or a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof.
14. R1が式 14. R 1 is the formula
Figure imgf000114_0003
Figure imgf000114_0003
〔式中、 R6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 R7は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R7は R2と結合 して環を形成していてもよく、 X1は結合手、 置換されていてもよいアルキレン 基または置換されていてもよいイミノ基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を 示す〕 で表される基である請求項 13記載の製造法。 [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and R 7 represents R 2 And X 1 represents a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.) 14. The production method according to claim 13, which is a group represented.
15. 式  15. Expression
Figure imgf000114_0004
で表される基が式 WO 01/66541 _ PCT/JPOl/01750
Figure imgf000114_0004
Is a group represented by the formula WO 01/66541 _ PCT / JPOl / 01750
113  113
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0001
〔式中、 Rsは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項 13記載の製造法。 (Wherein, R s represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom). Production method as described.
16. 式 16. Expression
Figure imgf000115_0002
で表される基が式
Figure imgf000115_0002
Is a group represented by the formula
Figure imgf000115_0003
Figure imgf000115_0003
〔式中、 R8は窒素原子の保護基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項 13記載の製造法。 14. The production method according to claim 13, wherein R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
17.  17.
式 （IV') Formula (IV ')
Figure imgf000115_0004
Figure imgf000115_0004
[式中、 R1および R2はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R 1および R 2は互いに結合して環を形成してもよい]で表される化合物またはその 塩を、 トリァシロキシ水素化ホウ素錯化合物および式 (V)
Figure imgf000116_0001
Wherein R 1 and R 2 represents a hydrogen atom, an unsubstituted or substituted hydrocarbon group optionally, substituted heterocyclic group or an optionally substituted Ashiru group, R 1 and R 2 May combine with each other to form a ring.
Figure imgf000116_0001
[式中、 R 3および R 4はそれぞれ水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示し、 R[Wherein, R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group or an optionally substituted acyl group,
3および R 4は互いに結合して環を形成してもよい]で表されるカルボ二ルイヒ合物 またはその塩と反応させるか、 水素化ホウ素錯化合物のおよび式 R5' -COO And R 4 may combine with each other to form a ring] or a borohydride complex compound represented by the formula: R 5 '-COO
H [式中、 R5'は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示す]で表さ れるカルボン酸および式 (V) A carboxylic acid represented by H [wherein R 5 ′ represents a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group], and a compound represented by the formula (V)
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000116_0002
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるカルボニル化合物またはその塩と反応 させることを特徴とする式 （I I Γ) Wherein each symbol is as defined above, or a salt thereof.
Figure imgf000116_0003
Figure imgf000116_0003
[式中、 各記号は前記と同意義]で表されるヒドラジン誘導体またはその塩の製造 法。 [Wherein the symbols are as defined above], or a method for producing a hydrazine derivative or a salt thereof.
18. R1が式
Figure imgf000117_0001
18. R 1 is the formula
Figure imgf000117_0001
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 R 7は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R 7は R 2と結合 して環を形成していてもよく、 X 1は結合手、 置換されていてもよいアルキレン 基または置換されていてもよいイミノ基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を 示す〕 で表される基である請求項 1 7記載の製造法。 [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, R 7 represents an optionally substituted hydrocarbon group, and R 7 represents R 2 And X 1 represents a bond, an optionally substituted alkylene group or an optionally substituted imino group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.) 18. The production method according to claim 17, which is a group represented.
1 9 . 式 1 9 Expression
Figure imgf000117_0002
で表される基が式
Figure imgf000117_0002
Is a group represented by the formula
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000117_0003
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項(Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom).
1 7記載の製造法。 17. The production method according to 17.
2 0 . 式  2 0. Expression
1  1
R
Figure imgf000117_0004
で表される基が式
Figure imgf000118_0001
R
Figure imgf000117_0004
Is a group represented by the formula
Figure imgf000118_0001
〔式中、 R 8は窒素原子の保護基を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を示す〕 で表される基である請求項 1 7記載の製造法。 18. The method according to claim 17, wherein R 8 represents a protecting group for a nitrogen atom, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
2 1 . 式 2 1.
Figure imgf000118_0002
Figure imgf000118_0002
〔式中、 ηは 1又は 2を、 mは 2又は 3を示し、 Dは酸素原子または硫黄原子を 示す〕 で表される化合物またはその塩と式  Wherein η represents 1 or 2, m represents 2 or 3, and D represents an oxygen atom or a sulfur atom.
s  s
〔式中、 R 6は置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複 素環基を示し、 Wはハロゲン原子を示す〕 で表される化合物またはその塩とを反 応させることを特徴とする式 [Wherein, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted complex ring group, and W represents a halogen atom.] Or a salt thereof. An expression characterized by
Figure imgf000118_0003
Figure imgf000118_0003
[式中、 各記号は前記と同意義]で表される化合物またはその塩の製造法。  [Wherein the symbols are as defined above] or a method for producing a salt thereof.
2 2 . 塩基の存在下に反応させることを特徴とする請求項 2 1記載の製造法。 22. The method according to claim 21, wherein the reaction is carried out in the presence of a base.
2 3 . nが 1、 が 2である請求項 2 1記載の製造法。 23. The production method according to claim 21, wherein n is 1 and 2 is 2.
PCT/JP2001/001750 2000-03-08 2001-03-07 Process for the preparation of hydrazine derivatives WO2001066541A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2001241042A AU2001241042A1 (en) 2000-03-08 2001-03-07 Process for the preparation of hydrazine derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000068670 2000-03-08
JP2000-68670 2000-03-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001066541A1 true WO2001066541A1 (en) 2001-09-13

Family

ID=18587688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/001750 WO2001066541A1 (en) 2000-03-08 2001-03-07 Process for the preparation of hydrazine derivatives

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU2001241042A1 (en)
WO (1) WO2001066541A1 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002074762A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing sulfone derivative
WO2003042187A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Serin protease inhibitors
WO2007056159A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Redpoint Bio Corporation Hydrazone derivatives and uses thereof
US8193168B2 (en) 2007-02-02 2012-06-05 Redpoint Bio Corporation Use of a TRPM5 inhibitor to regulate insulin and GLP-1 release

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243803A (en) * 1979-07-05 1981-01-06 Bristol-Myers Company Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
EP0180890A2 (en) * 1984-11-05 1986-05-14 Kali-Chemie Pharma GmbH Process for the diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5(2H)-ones
EP0189004A2 (en) * 1984-12-27 1986-07-30 Ciba-Geigy Ag Process for the preparation of 3-substituted indoles and intermediates therefor
WO1996017824A2 (en) * 1994-12-09 1996-06-13 Biomembrane Inst Compounds and methods for monosaccharide analysis
JPH11172131A (en) * 1997-12-12 1999-06-29 Kanto Chem Co Inc Stabilized composition of titanium yellow
JP2000229925A (en) * 1999-02-15 2000-08-22 Sumika Fine Chemicals Co Ltd Production of hydrazine derivative

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243803A (en) * 1979-07-05 1981-01-06 Bristol-Myers Company Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido)-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
EP0180890A2 (en) * 1984-11-05 1986-05-14 Kali-Chemie Pharma GmbH Process for the diastereoselective reduction of 3-amino-1-benzoxepin-5(2H)-ones
EP0189004A2 (en) * 1984-12-27 1986-07-30 Ciba-Geigy Ag Process for the preparation of 3-substituted indoles and intermediates therefor
WO1996017824A2 (en) * 1994-12-09 1996-06-13 Biomembrane Inst Compounds and methods for monosaccharide analysis
JPH11172131A (en) * 1997-12-12 1999-06-29 Kanto Chem Co Inc Stabilized composition of titanium yellow
JP2000229925A (en) * 1999-02-15 2000-08-22 Sumika Fine Chemicals Co Ltd Production of hydrazine derivative

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002074762A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Process for producing sulfone derivative
WO2003042187A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Serin protease inhibitors
WO2007056159A2 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Redpoint Bio Corporation Hydrazone derivatives and uses thereof
WO2007056159A3 (en) * 2005-11-03 2008-10-16 Redpoint Bio Corp Hydrazone derivatives and uses thereof
US8193168B2 (en) 2007-02-02 2012-06-05 Redpoint Bio Corporation Use of a TRPM5 inhibitor to regulate insulin and GLP-1 release

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001241042A1 (en) 2001-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100408564C (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
CN1312136C (en) Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
CA3006469C (en) Metalloenzyme inhibitor compounds
US10851098B2 (en) Azole amides and amines as alpha v integrin inhibitors
US8541579B2 (en) Substituted diketopiperazines as oxytocin antagonists
US20040133008A1 (en) Amide compounds
WO1998027063A1 (en) Aminopyrazole derivatives
JP4805813B2 (en) Aryl-heteroaromatic products, compositions containing them and uses thereof
EA010165B1 (en) Indazole derivatives
WO1999040075A1 (en) Sulfonamide derivatives, process for producing the same and utilization thereof
HRP20000014A2 (en) Triazole compounds and the use thereof as dopamine-d&lt;-&gt;3&lt;p&gt;-ligands
JPH0524151B2 (en)
ES2202453T3 (en) ANTIFUNGIC AGENTS OF TRIAZOL.
EA015529B1 (en) 3-(imidazolyl)pyrazolo[3,4-b]pyridines
CA2987235A1 (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
JP2009503048A (en) MC4R agonists for treating urinary tract dysfunction
JPH06505979A (en) benzofuran derivatives
WO1994021627A1 (en) Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
JPH09509925A (en) Novel tetra-substituted derivatives of indole, processes for their preparation, novel intermediates obtained, their use as pharmaceuticals and pharmaceutical compositions containing them
CA2436176A1 (en) Thrombin inhibitors
JPH08225535A (en) Indazole derivative
WO2001066541A1 (en) Process for the preparation of hydrazine derivatives
JPH08119936A (en) Heterocyclic derivative
JP5118282B2 (en) New derivatives of flavones, methods for their preparation, their use as pharmaceuticals, pharmaceutical compositions and new uses
JP2001322991A (en) Method for manufacturing hydrazine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP