WO2001041789A1

WO2001041789A1 - Rheumatism remedy containing tetrapeptide derivative as active ingredient

Info

Publication number: WO2001041789A1
Application number: PCT/JP2000/008614
Authority: WO
Inventors: Minoru Sasano; Hiroyuki Aono; Tetsuya Kobayashi; Motohiro Kobayashi
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co., Ltd.; Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
Priority date: 1999-12-07
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2001-06-14
Also published as: AU1730701A

Abstract

A rheumatism remedy containing a tetrapeptide derivative having a new pharmacological effect. The rheumatism remedy contains a compound represented by formula [I] or a salt thereof as the active ingredient. [R1, R2, R3, and R4 each represents hydrogen, alkyl, or aralkyl; Q represents a group represented by [III] or -A2-R7; A1 represents a direct bond or a group represented by [IV]; Y represents hydrogen or -COR6; R5 represents hydrogen, alkyl, or aralkyl; R6 represents OH, alkoxy, aralkyloxy, or a group represented by [V] (R8 and R9 are the same or different and each represents hydrogen, alkyl, phenyl, or a four- to seven-membered heterocycle containing one or two atoms selected among sulfur, oxygen, and nitrogen atoms or R8 and R9 may be bonded to each other to form a four- to seven-membered heterocycle in cooperation with the nitrogen); A2 represents a direct bond or alkylene; and R7 represents cycloalkyl, aryl, or indolyl.

Description

明細書テトラべプチド誘導体を有効成分とするリゥマチ治療薬技術分野 Description Remedies for rheumatism containing a tetrabeptide derivative as an active ingredient

本発明はテトラべプチド誘導体を有効成分とするリゥマチ治療薬に関するものである。背景従来 The present invention relates to a therapeutic agent for rheumatism comprising a tetrabeptide derivative as an active ingredient. Background

リウマチは、関節滑膜を病変の主座とする難治性の慢性炎症性疾患であるが、その発症原因については不明なところも多く、また症状もさまざまである。このリウマチの病態の特徴の 1つとして、滑膜の異常増殖およびそれに引き続く軟骨や骨の破壊がみられる。リゥマチの治療は主として薬物療法によるが、その薬物として古くからステロイド剤ゃ非ステロイド系抗炎症剤（N S A I D s ) がリゥマチを治癒する目的で用いられてきた。さらに、近年になってリウマチ患者には自己抗体産生を初めとする全身性の免疫異常が認められることがわかり、免疫抑制剤、免疫調節剤（D M A R D s ) なども用いられている。 Rheumatism is an intractable chronic inflammatory disease with the joint synovium at the center of the disease, but the causes of its development are largely unknown and its symptoms vary. One of the hallmarks of the pathology of rheumatism is abnormal synovial proliferation and subsequent cartilage and bone destruction. The treatment of rheumatism is mainly by pharmacotherapy, but steroids and non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have long been used for the purpose of curing rheumatism. Furthermore, in recent years, it has been found that rheumatic patients have systemic immune abnormalities including autoantibody production, and immunosuppressants and immunomodulators (DMARDs) have also been used.

一方、本発明の有効成分であるテトラべプチド誘導体（一般式 [ 1 ] ) は、抗腫瘍作用を有し、急性骨髄白血病、急性リンパ球白血病、慢性黒色腫、肺の腺癌、神経芽腫、肺の小細胞癌、胸部癌、結腸癌、卵巣癌、膀胱癌などの治療に有用であることが、日本特許第 2 6 1 8 5 9 7号に開示されている。 On the other hand, the tetraptide derivative (general formula [1]), which is an active ingredient of the present invention, has an antitumor effect, and provides acute myeloid leukemia, acute lymphocyte leukemia, chronic melanoma, lung adenocarcinoma, Japanese Patent No. 2,618,597 discloses that it is useful for treating neuroblastoma, small cell carcinoma of the lung, breast cancer, colon cancer, ovarian cancer, bladder cancer, and the like.

しかしながら、リウマチ治療薬としての治療効果に関する報告は全くなされていない。この抗癌剤として有用なテトラべプチド誘導体について、新たな薬理効果を見出すことは非常に興味のある課題である。発明の開示 However, there have been no reports on the therapeutic effect as a therapeutic agent for rheumatism. New tetrapeptide derivatives useful as anticancer drugs Finding pharmacological effects is a very interesting issue. Disclosure of the invention

本発明者等は、テトラべプチド誘導体の新たな薬理効果を見出すために、リウマチの治療におけるテトラペプチド誘導体の薬理効果を鋭意研究した。 The present inventors have intensively studied the pharmacological effects of tetrapeptide derivatives in the treatment of rheumatism in order to find new pharmacological effects of tetrabeptide derivatives.

リゥマチに対する薬理効果を動物モデルを用いて評価検討する方法は、種々報告されており、例えば、コラーゲン誘発関節炎モデルを用いる方法（Nature, 283 ， 666-668 (1980)、 Clin. Immunol. I fflmunopatho l . 86 (3) , 280-289 (1998) ) 、アジュバント関節炎モデルを用いる方法（Ann. Rheum. Dis. , 15 379-380 (1956) 、 Bri t. J. Ρ harmacol.， 21, 127-136 (1963) ) 等がある。 Various methods have been reported for evaluating and evaluating pharmacological effects on rheumatism using animal models. For example, a method using a collagen-induced arthritis model (Nature, 283, 666-668 (1980), Clin. Immunol. Ifflmunopatho) 86 (3), 280-289 (1998)), a method using an adjuvant arthritis model (Ann. Rheum. Dis., 15 379-380 (1956), Brit. J. Ρ harmacol., 21, 127). -136 (1963)).

そこで、本発明では、これらの動物モデルを用いる方法によりリゥマチに対する薬理効果を評価検討した。詳細な試験方法および結果は、後述の実施例（薬理試験の項）で説明するが、本化合物は、当該モデルで顕著な抑制効果および治療効果を示した。 Therefore, in the present invention, pharmacological effects on rheumatism were evaluated and examined by a method using these animal models. Detailed test methods and results will be described in Examples (Pharmacological Tests) described later. The present compound showed remarkable inhibitory and therapeutic effects in this model.

これらの結果は、本化合物が、リウマチ治療薬として非常に有用であることを明らかに示すものである。また、本発明によるリウマチ治療薬は、リウマチの治療だけでなく、その予防にも好適に使用することができる。本発明は、下記一般式 [ 1 ] で表される化合物またはその塩類 (以下、本化合物とする）を有効成分とするリゥマチ治療薬を提供するものである。 These results clearly show that this compound is very useful as a therapeutic agent for rheumatism. Further, the therapeutic agent for rheumatism according to the present invention can be suitably used not only for the treatment of rheumatism but also for its prevention. The present invention provides a therapeutic agent for rheumatism comprising a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof (hereinafter, referred to as the present compound) as an active ingredient.

[式中、 R 、 R₂ 、 R₃ および R₄ は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基またはァラルキル基を示し、

[Wherein, R, R ₂ , R ₃ and R ₄ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group;

Qは

または一 Α₂ — R₇ を示し、では直接結合または Q is

Or Α ₂ — R ₇ , where is a direct bond or

I I

— CH- — CH-

を示し、 Yは水素原子または— C O R₆ を示し、 R₅ は水素原子、低級アルキル基又はァラルキル基を示し、 R₆ はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または

Y represents a hydrogen atom or —COR ₆ , R ₅ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, and R ₆ represents a hydroxy group, a lower alkoxy group, an aralkyl group or

(ここで、 R₈ および R₉ は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基、フユニル基または硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含む 4〜7員の複素環式基を示すか、或いは R₈ と R₉ はそれらが結合する窒素原子と一緒になつてさらに硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい 4〜 7員の複素環式環を形成していてもよい）を示し、 A₂ は直接結合または低級アルキレン基を示し、 R? はシクロアルキル基、ァリール基またはインドリル基を示す。 ] (Where R ₈ and R ₉ are the same or different and each include a hydrogen atom, a lower alkyl group, a fuunyl group or one or two hetero atoms selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom 4 to 7 R ₈ and R ₉ together with the nitrogen atom to which they are attached, further comprise one heteroatom selected from sulfur, oxygen and nitrogen. May form a 4- to 7-membered heterocyclic ring), A ₂ represents a direct bond or a lower alkylene group, and R? Represents a cycloalkyl group, an aryl group or an indolyl group. Show. ]

上記で規定した基をさらに詳しく説明すると、低級アルキルとは、メチル、ェチル、 n —プロピル、イソプロピル、 n —ブチル、イソプチル、 sec —プチル、 tert—プチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 n—へキシル、イソへキシル等の 1 ~ 6個の炭素原子を有する直鎮または分枝のアルキル基を示し、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、 n —プロボキシ、イソプロボキシ、 n —ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n —ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ等の 1〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基を示し、低級アルキレンとはメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ェチルェチレン、 1 , 2—ジメチルエチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン等の 1〜 6個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基を示し、ァリールとは、フヱニル、 2—フルオロフヱニル、トリル、 2—ヒドロキシフヱニル、ナフチル等の所望によりハロゲン原子、低級アルキル基またはヒドロキシ基で置換されていてもよい芳香族炭化水素基を示し、ァラルキルとは、ベンジル、フエネチル等のァリール低級アルキル基を示し、ァラルキルォキシとはべンジルォキシ、フエネチルォキン等のァリール低級アルコキシ基を示し、シク口アルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク口へキシル、シク口へプチル等の 3〜 7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示し、複素環式基とは、ァゼチジニル基、フリル基、チェニル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ァゼピニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ォキサゾリル基、ピリミニジル基、ピリダニジル基等の硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含む 4〜 7員の複素環式基を示し、複素環式環とは、ァゼチジノ環、ピロリジノ環、ピペリジノ環、 1 —パーヒドロアゼピニル環、ピペラジノ環、モルホリノ環、チォモルホリノ環等の 1個の窒素原子と硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含む 4〜 7員の複素環式環を示す。 To further explain the groups defined above, lower alkyl is 1 to 6 carbons such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, etc. A straight or branched alkyl group having an elemental atom. Lower alkoxy refers to methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy. Represents a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, 1,2- Linear or branched alkyls having 1 to 6 carbon atoms, such as dimethylethylene, pentamethylene, hexamethylene, etc. And aryl means an aromatic hydrocarbon group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a hydroxy group such as phenyl, 2-fluorophenyl, tolyl, 2-hydroxyphenyl and naphthyl. And aralkyl represents an aryl lower alkyl group such as benzyl and phenethyl; aralkyloxy represents an aryl lower alkoxy group such as benzyloxy and phenethyloquine; A cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as hexyl or cyclohexyl, and a heterocyclic group includes azetidinyl, furyl, chenyl, pyridyl, piperidinyl, Azepinyl group, thiazolyl group, imidazolyl group, oxo A 4- to 7-membered heterocyclic group containing one or two hetero atoms selected from a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom such as a zolyl group, a pyrimidinyl group, and a pyridanidyl group; Is selected from one nitrogen atom, sulfur atom, oxygen atom and nitrogen atom such as azetidino ring, pyrrolidino ring, piperidino ring, 1-perhydroazepinyl ring, piperazino ring, morpholino ring, thiomorpholino ring, etc. Represents a 4- to 7-membered heterocyclic ring containing two heteroatoms You.

本化合物の好ましい例として、上記一般式 [1] において、 R₇ がァリ一ル基を示す化合物およびその塩類が挙げられる。 Preferred examples of the present compound include compounds in which R ₇ represents an aryl group in the above general formula [1] and salts thereof.

本化合物のより好ましい例として、上記一般式 [1] において、 Ri 、 R₂ 、 R₃ および R₄ が同一または異なり、それぞれ低級ァルキル基を示す化合物およびその塩類が挙げられる。 As more preferred examples of the present compound, compounds represented by the above general formula [1], wherein Ri, R ₂ , R ₃ and R ₄ are the same or different and each represent a lower alkyl group, and salts thereof.

本化合物の特に好ましい具体例として下記のものが挙げられる。下記式 [2] で示される N² ― (N, N—ジメチル一 L—バリル）一 N— [ ( 1 S, 2 R) 一 2—メトキシー 4一 [ ( 2 S ) - 2 - [ ( 1 R, 2 R) — 1—メトキシー 2—メチル一 3—ォキソ一 3— [ (2—フヱニルェチル）ァミノ] プロピル] —1一ピロリジニル] 一 1一 [ (S) — 1—メチルプロピル] ― 4一ォキソプチル] — N —メチル一 L—バリナミドまたはその塩類。 Particularly preferred specific examples of the present compound include the following. N ² — (N, N—dimethyl-1-L—valyl) —N — [(1S, 2R) —2-methoxy 41 — ((2S) —2 — [() represented by the following formula [2] 1 R, 2 R) — 1-Methoxy 2- 3-Methoxy 3- 3- 3- [(2-phenylethyl) amino] propyl] — 1-Pyrrolidinyl] 1-1-1 [(S) — 1-Methylpropyl] — [4-oxobutyl] -N-methyl-l-valinamide or its salts.

上記の塩類とは、医薬として許容される塩類であれば特に制限はなく、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。

The above-mentioned salts are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, and include, for example, hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, p-toluenesulfonate and the like.

本化合物には光学異性体が存在し、また場合によってはジァステレオ異性体が存在するが、これらを有効成分とするものも本発明に含まれる。さらに、本化合物は溶媒和物、例えば水和物の形態をとつていてもよい。 The present compound has optical isomers, and in some cases, diastereoisomers, and those containing these as an active ingredient are also included in the present invention. Further, the present compounds may be in the form of a solvate, for example, a hydrate.

本発明を実施するための製剤としては、特別な技術は必要でなく、汎用されている技術を用いて製剤を調製すればよい。剤形としては、注射剤、局所注入剤、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、塗布剤等が挙げられ、通常、その投与は全身投与または局所投与によってなされる。 No special technique is required for the preparation for carrying out the present invention, and the preparation may be prepared using a widely used technique. Dosage forms include injections, topical injections, tablets, capsules, powders, granules, coatings, etc. Usually, the administration is performed by systemic administration or local administration.

注射剤、局所注入剤等の液剤は、注射用精製水、生理食塩水、リンゲル液、植物油等の溶剤、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等の溶解補助剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ァスコルビン酸ナトリウム、ェチレンジァミン四酢酸等の安定化剤、カルボキシメチルセルロースナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、ポリソルべ一ト 8 0等の懸濁化剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、レシチン等の乳化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリゥム等の緩衝剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、塩酸プロ力イン、ベンジルアルコール、クロロブタノール等の無痛化剤、パラォキシ安息香酸エステル等の保存剤を必要に応じて使用し、調製することができる。 Liquid preparations such as injections and topical injections include purified water for injection, physiological saline, Ringer's solution, solvents such as vegetable oil, solubilizers such as ethanol, propylene glycol, and glycerin, sodium pyrosulfite, Stabilizers such as sodium bisulfite, sodium ascorbate, ethylenediamine tetraacetic acid, etc .; suspending agents such as sodium carboxymethylcellulose, aluminum monostearate, polysorbate 80, etc .; Emulsifiers such as castor oil and lecithin, buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate, isotonic agents such as sodium chloride and glucose, pro-acid hydrochloride, benzyl alcohol, chlorobutanol It can be prepared by using a soothing agent such as, for example, and a preservative such as paraoxybenzoate as needed.

錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の固形剤は、乳糖、結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコ一ティング剤を必要に応じて使用し、調製することができる。 Solid preparations such as tablets, capsules, powders, and granules include lactose, bulking agents such as crystalline cellulose and starch, lubricants such as magnesium stearate, talc, hydroxypropyl cellulose, and polyvinylpyrrolidone. Etc., disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, etc., and coating agents such as hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, silicon resin, etc. Can be.

参考までにその製剤例を後述の実施例（製剤例の項）に記載する力無論その製剤例は本発明の範囲を限定するものではない。 The formulation examples are described in the following Examples (formulation examples) for reference. Naturally, the formulation examples do not limit the scope of the present invention.

医薬品は、その有効性及び副作用発現の状況を観ながら、投与量、投与回数を適宜選択して投与される。医薬品においては副作用は切り離せない問題である力、その副作用の発現をコントロールしながら投与することも重要である。 Pharmaceuticals are administered by appropriately selecting the dose and frequency of administration while observing the efficacy and the state of occurrence of side effects. In pharmaceuticals, it is also important to administer drugs while controlling the occurrence of side effects, which is an inseparable problem.

本化合物は抗腫瘍剤として知られているが、一般に抗腫瘍剤として用いられる薬物では副作用が強く発現するので、ヒ卜に適用する場合、その投与量は慎重に決めなければならない。動物とヒトでは代謝等も異なり、動物実験での使用量から直接ヒ卜に対する投与量を推定することは通常困難で、その適切な投与量は臨床試験に基づき決定される。また、投与量は投与経路によっても大きく左右される。無論、それらの投与量は症状、年令等によっても適宜増減が必要となる。 Although this compound is known as an antitumor agent, it is generally applied to humans because drugs commonly used as antitumor agents have strong side effects. If so, its dosage must be carefully determined. Since metabolism is different between animals and humans, it is usually difficult to directly estimate the dose to humans from the amount used in animal experiments, and the appropriate dose is determined based on clinical trials. The dose also depends greatly on the route of administration. Needless to say, these dosages need to be adjusted appropriately depending on symptoms, age, etc.

そこで、本化合物の投与量について、静脈注射投与による臨床試験により鋭意研究した結果、成人男子（体重約 6 O k g) での 1回の投与当たり 1 m gを超えるとリゥマチ治療剤として許容される副作用としては、適切でないことが分かり、副作用の発現が少ないか、ほとんど認められない 0. 0 1 m g 1 m gが適切で、有効量も考慮して、より好ましくは 0. 0 8 m g 0. 8 m gであることを見 iijし Therefore, as a result of intensive studies on the dose of this compound by intravenous injection in clinical studies, it has been found that a dose of more than 1 mg per dose in adult males (body weight of about 6 O kg) is acceptable as a therapeutic agent for rheumatism. As an adverse effect, it was found to be inappropriate, with little or no side effects occurring.0.0 1 mg 1 mg is appropriate, and considering the effective dose, more preferably 0.08 mg 0 Iij to see that it is 8 mg

静脈注射投与では、薬物を直接血流内に投与する為、低い投与量が選択されるが、経口投与では、静脈注射に比べて高い投与量を選択することができ、その投与量は成人男子 1回当たり 0. l m g 1 O m gが適切で、有効量も考慮して、より好ましくは 0. 8 m g 8 m gある。その他、経皮投与や局所注入投与も可能であるが、その場合の投与量は静脈注射投与や経口投与の量を参考にして適宜選択される。 For intravenous injection, a lower dose is selected because the drug is administered directly into the bloodstream, but for oral administration, a higher dose can be selected as compared to intravenous injection, and the dose is adult 0.1 mg / Omg per boy is appropriate, and considering the effective amount, more preferably 0.8 mg / mg. In addition, transdermal administration and local injection administration are also possible. In such a case, the dose is appropriately selected with reference to the amount of intravenous injection or oral administration.

投与回数は、静脈注射の場合通常 1ヶ月に 1回〜数回投与するが、経口投与の場合は、さらに回数を増加することもできる。 The frequency of administration is usually once to several times a month in the case of intravenous injection, but can be increased in the case of oral administration.

これらの投与量、投与回数は患者の症状、年令等に応じて適宜増減でさな ₀ These dosages, frequency of administration is a is an appropriate increase decreased depending on the condition of the patient, age, etc. ₀

以下に、実施例として薬理試験および製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。図面の簡単な説明 Hereinafter, pharmacological tests and preparation examples are shown as examples, but these examples are for better understanding of the present invention and do not limit the scope of the present invention. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

図 1は、マウスのタイプ Πコラーゲン誘発関節炎における関節炎発症率の経日推移を示すグラフである。図中、 ▲は被験化合物（1 500 ^ gZk g) 投与群の結果を、 △は被験化合物（500 g /k g) 投与群の結果を、はコントロール群の結果を示す。また、この結果は、 5 — 1 0例の平均値である。 FIG. 1 is a graph showing the time course of the incidence of arthritis in type Π collagen-induced arthritis in mice. In the figure, ▲ indicates the results of the test compound (1500 ^ gZkg) administration group, △ indicates the results of the test compound (500 g / kg) administration group, and indicates the result of the control group. The result is the average of 5-10 cases.

図 2は、マウスのタイプ Πコラ一ゲン誘発関節炎における関節炎スコアの経日変化を示すグラフである。図中、 ▲は被験化合物（1 5 0 0 β g/ g) 投与群の結果を、 △は被験化合物（5 0 0 g /k g) 投与群の結果を、 ·はコント口一ル群の結果を示す。また、この結果は、 5 — 1 0例の平均値である。 FIG. 2 is a graph showing the day-to-day change of the arthritis score in mouse type II collagen-induced arthritis. In the figure, ▲ indicates the results of the test compound (1500 β g / g) administration group, Δ indicates the results of the test compound (500 g / kg) administration group, and · indicates the results of the control group. The results are shown. The result is the average of 5-10 cases.

図 3は、マウスのタイプ Πコラーゲン誘発関節炎における骨破壊スコアを示すグラフである。図中、 Aは被験化合物（1 5 0 0 g /k g) 投与群の結果を、 Bは被験化合物（500 /z gZk g) 投与群の結果を、 Cはコントロール群の結果を示す。また、この結果は、 5— 10例の平均値である。 FIG. 3 is a graph showing bone destruction scores in mouse type I collagen-induced arthritis. In the figure, A shows the results of the test compound (1500 g / kg) administration group, B shows the results of the test compound (500 / z gZkg) administration group, and C shows the results of the control group. . The results are the average of 5-10 cases.

図 4は、ラッ卜のアジュバント誘発関節炎における左肢の容積の経日推移を示すグラフである。 □は被験化合物（1 5 0 / g/k g) 投与群の結果を、誊は被験化合物（5 0 g/k g) 投与群の結果を、〇はコントロール群の結果を示す。また、この結果は、 7 — 8 例の平均値である。 FIG. 4 is a graph showing the time course of left limb volume in rat adjuvant-induced arthritis. □ indicates the results of the test compound (150 / g / kg) administration group, 誊 indicates the results of the test compound (50 g / kg) administration group, and 〇 indicates the result of the control group. This result is the average of 7 to 8 cases.

図 5は、ラットのアジュバント誘発関節炎における骨破壊スコァを示すグラフである。 Aは被験化合物（1 5 0 gZk g) 投与群の結果を、 Bは被験化合物（5 0 gZk g) 投与群の結果を、 C はコントロール群の結果を示す。また、この結果は、 7 — 8例の平均値である。 FIG. 5 is a graph showing bone destruction scores in rat adjuvant-induced arthritis. A shows the results of the test compound (150 gZkg) administration group, B shows the results of the test compound (50 gZkg) administration group, and C shows the results of the control group. This result is the average of 7 to 8 cases.

図 6は、ラットタイプ 2コラーゲン関節炎における後肢の肢容積増加率の経日推移を示すグラフである。図中、 □は被験化合物（5 0 β g/k g 投与群の結果を、 ·はコントロール群の結果を示す。また、この結果は 7 — 8例の平均値である。 FIG. 6 is a graph showing the time course of the limb volume increase rate of hind limbs in rat type 2 collagen arthritis. In the figure, □ indicates the test compound (5 The results of the 0 β g / kg administration group and the results of the control group are shown by ·. The results are the average of 7-8 cases.

図 7は、ラットタイプ 2コラーゲン関節炎における後肢の指関節における破壤関節数を示すグラフである。図中、 Aは被験化合物 ( 5 0 g /k g) 投与群の結果を、 Bは被験化合物（1 5 gZ k g) 投与群の結果を、 Cはコントロール群の結果を示す。また、この結果は 1 6例の平均値である。発明を実施するための最良の形態 FIG. 7 is a graph showing the number of fractured joints in the finger joints of the hind limbs in rat type 2 collagen arthritis. In the figure, A shows the results of the test compound (50 g / kg) administration group, B shows the results of the test compound (15 gZkg) administration group, and C shows the results of the control group. This result is the average of 16 cases. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

[薬理試験] [Pharmacological test]

1 ) タイプ Πコラーゲン誘発関節炎に対する作用 1) Effect on type Π collagen-induced arthritis

タイプ Πコラーゲン誘発関節炎モデルは薬物のリゥマチに対する効果を評価する動物モデルとして汎用されている（Nature, 283 , 666-668 (1980)) 。そこで、このモデルを用い本化合物の薬理効果を評価検討した。 The type II collagen-induced arthritis model is widely used as an animal model to evaluate the effect of drugs on rheumatism (Nature, 283, 666-668 (1980)). Therefore, the pharmacological effect of this compound was evaluated and examined using this model.

(実験方法） (experimental method)

ゥシ関節軟骨由来タイプ Πコラーゲンの 0. 0 5 N酢酸溶液（4 m g/m 1 ) と等量のフ口インド完全ァジュバントを混合してエマルジョンを調製した（最終濃度： 2 m gZm 1 ) 。ゥ Type derived from articular cartilage Π Emulsion was prepared by mixing a 0.05 N acetic acid solution of collagen (4 mg / m 1) with an equal amount of incomplete adjuvant (final concentration: 2 mg gZm 1).

1次感作として、このェマルジヨンを D B AZ 1系マウス（雄、 7週齢、体重約 1 8〜 2 2 g) 尾根部皮内に 1 0 0 ^ 1 (タイプ Π コラーゲンとして 2 0 0 // gZマウスに相当）投与した。 1次感作から 2 1日後、再びこのェマルジョンをマウス尾根部皮内に 1 0 0 1投与した（2次感作）。 As a primary sensitization, this emulsion was administered to DB AZ1 mice (male, 7 weeks old, weighing about 18 to 22 g) 100 ^ 1 (200 / / gZ mouse). Twenty-one days after the first sensitization, this emulsion was again administered intradermally to the base of the ridge of mice (second sensitization).

体重 1 k g当たり 1 0 m 1 の投与量になるよう調製した被験化合物溶液（被験化合物は乳酸緩衝液に溶解）を、 1次感作の当日より、 1週間に 1回、静脈内投与した。 A test compound solution (test compound dissolved in lactate buffer) prepared to give a dose of 10 ml / kg body weight was administered intravenously once a week from the day of primary sensitization. .

コントロールとして被験化合物を含まない基剤のみを上記と同様にして投与した。 Only the base containing no test compound as a control is the same as above. Was administered.

関節炎発症の判定については、紅斑を伴った関節部位の腫脹が認められた時点で関節炎発症とした。また、関節炎の程度は、以下に示す評価基準にしたがって 1肢ずつスコァ付けを行い、各個体の 4 肢の合計点を関節炎スコアとし、これを用いて評価した。 Arthritis was determined when swelling of the joint site with erythema was observed. In addition, the degree of arthritis was scored one by one according to the following evaluation criteria, and the total score of the four limbs of each individual was used as an arthritis score, and evaluated using this score.

[関節炎の程度の評価基準] [Evaluation criteria for degree of arthritis]

•変化なし 0 • No change 0

•肢の指関節が 1本のみ腫脹 ·紅斑 1• Only one finger joint of the limb swells. • Erythema 1

•肢の指関節が 2本以上または肢首の関節等の腫脹 ·紅斑 ·· 2 '肢全体の腫脹 '紅斑 3Swelling of two or more limb finger joints or limb joints etc.Erythema 2 'Swelling of entire limb' Erythema 3

•骨変形を伴う強い腫脹と紅斑 4 さらに、 2次感作後、 40日目に 4肢関節の X線写真を撮影し、同写真を顕微鏡下で観察した。骨破壊の程度は、この観察に基づき、以下に示す評価基準にしたがって 1肢ずつスコア付けを行い、各個体の 4肢の合計点を骨破壌スコアとし、これを用いて評価した。 • Strong swelling and erythema with bone deformation 4 Furthermore, on the 40th day after the second sensitization, an X-ray photograph of the limb joint was taken, and the photograph was observed under a microscope. Based on this observation, the degree of bone destruction was scored one limb at a time according to the following evaluation criteria, and the total score of the four limbs of each individual was used as a bone breakout score, and evaluated using this score.

[骨破壊の程度の評価基準] [Evaluation criteria for the degree of bone destruction]

•変化なし 0 • No change 0

• 1指のみに骨破壊が認められる 1 · 2指以上に骨破壊が認められる 2• Only one finger has bone destruction 1 · Two or more fingers have bone destruction 2

•肢全般に骨破壊が認められる 3 • Bone destruction is observed in all limbs 3

(結果） (Result)

実験結果の例として、被験化合物（500 g/k gおよび 15 00 /z gZk g) を投与した場合の関節炎発生率を図 1に、関節炎スコアの変化を図 2に、骨破壊スコアを図 3に示した。 As an example of the experimental results, Fig. 1 shows the arthritis incidence, Fig. 2 shows the change in arthritis score, and Fig. 3 shows the bone destruction score when the test compounds (500 g / kg and 1500 / z gZkg) were administered. Indicated.

被験化合物として N² - (N, N—ジメチル _L—バリル） — N 一 [ (1 S, 2 R) — 2—メトキシー 4— [ (2 S) - 2 - [ (1 R 2 R) — 1—メトキシ一 2—メチル一 3—ォキソ一 3— [ (2 —フエニルェチル）ァミノ] プロピル] 一 1一ピロリジニル] 一 1 - [ (S) — 1—メチルプロピル] —4一ォキソプチル] 一 N—メチル— L一バリナミドを用いた（以下の試験においても同様）。また、比較対照のため、コントロール群の結果も図 1、図 2および図 3に併せて示した。 Test compounds N ^2- (N, N-dimethyl_L-valyl) — N-one [(1 S, 2 R) — 2- methoxy 4-— [(2 S)-2-[(1 R 2 R) — 1-Methoxy-1-2-Methoxy-3-oxo-3 -— [(2-Phenylethyl) amino] propyl] -11-Pyrrolidinyl] 1-1-[(S) —1-Methyl [Propyl] -4-oxobutyl] -N-methyl-L-valinamide was used (the same applies to the following tests). For comparison, the results for the control group are also shown in Figs. 1, 2 and 3.

まず、図 1および図 2に示したように、コントロール群において 2次感作後 3日目より関節炎の発症が認められ、 2次感作後 7日目において全例での関節炎発症が認められた。その後、 2次感作後 4 0日目までその関節炎症状は進行し続けた。 First, as shown in Figs. 1 and 2, arthritis began to develop in the control group on day 3 after secondary sensitization, and arthritis occurred in all cases on day 7 after secondary sensitization. Was done. Thereafter, the arthritic condition continued to progress until day 40 after the second sensitization.

この関節炎発症に対して、被験化合物（500 g/k g) 投与群では、関節炎の発症開始日は、コントロール群とは大差はないものの、その発症率は、 80%であり、コントロール群より発症を抑制した。また、被験化合物（ 1 500 / g/k g) 投与群においては、 8日目まで関節炎の発症は認められず、関節炎発症の遅延効果が見られた。また、その発症率は 4 0 %であり、コントロール群に比べより顕著に発症が抑制された。また、被験化合物はいずれの投与群においてもコントロール群と比較し、関節炎スコアを大幅に改 α しフ In the group receiving the test compound (500 g / kg), the onset date of arthritis was not much different from that of the control group, but the incidence was 80%. The onset was further suppressed. In the group administered with the test compound (1500 / g / kg), no onset of arthritis was observed until the eighth day, and an effect of delaying the onset of arthritis was observed. The incidence was 40%, and the incidence was more remarkably suppressed than in the control group. In addition, the test compound significantly improved the arthritis score in any of the administration groups compared to the control group.

次に、骨破壊抑制効果を図 3に示したが、被験化合物（500 g/k gおよび 1 50 O ^ gZk g) の投与群では、いずれもコントロール群と比較して顕著な骨破壊抑制効果が認められた。 Next, the bone destruction inhibitory effect is shown in Fig. 3, and the test compound (500 g / kg and 150 O ^ gZkg) administration group showed a marked bone destruction inhibitory effect as compared to the control group. Was observed.

上記の結果から、被験化合物はタイプ Πコラーゲンにて誘発した関節炎モデルにおいて、その発生率、関節炎スコアおよび骨破壌を顕著に抑制することが認められた。 From the above results, it was confirmed that the test compound significantly inhibited the incidence, arthritis score and bone fracture in the arthritis model induced by type I collagen.

2) アジュバント誘発関節炎に対する作用 2) Effects on adjuvant-induced arthritis

ァジュバント誘発関節炎モデルは薬物の関節炎に対する効果を評価する動物モデルとして汎用されている。そこで、このモデルを用い本化合物の薬理効果を評価検討した（Ann. Rheum. Dis. , 15 379 -380 (1956) 、 Brit. J. Pharmacol. , 21, 127-136(1963)) 。 The adjuvant-induced arthritis model evaluates the effect of drugs on arthritis. It is widely used as an animal model to be valued. Therefore, using this model, the pharmacological effect of the present compound was evaluated and examined (Ann. Rheum. Dis., 15379-380 (1956), Brit. J. Pharmacol., 21, 127-136 (1963)).

(実験方法） (experimental method)

Mycobacterium butyricum (了ジュノン卜）の流動ノ、。ラフィン懸濁液（ 0. 6 m g / 1 0 0 1 ) をラット（雄、 9週齢、体重約 2 6 0〜 2 8 0 g) の左後肢足踱皮下に注入し関節炎を惹起した。体重 1 0 0 g当たり 0. 1 m l の投与量になるよう調製した被験化合物溶液（被験化合物は乳酸緩衝液に溶解）をアジュバント注入の当日より、 1週間に 2回、静脈内投与した。 The flow of Mycobacterium butyricum. Raffin suspension (0.6 mg / 1001) was injected subcutaneously into the left hind leg of a rat (male, 9 weeks old, weighing about 260-280 g) to induce arthritis. . A test compound solution (test compound dissolved in lactate buffer) prepared to give a dose of 0.1 ml per 100 g of body weight, intravenously twice a week from the day of adjuvant injection did.

コントロールとして被験化合物を含まない基剤のみを上記と同様にして投与した。 As a control, only a vehicle containing no test compound was administered in the same manner as described above.

(結果）アジュバント注入肢である左後肢に浮腫が観察され関節炎が惹起されると、惹起数日後、アジュバント非注入肢である右後肢にも浮腫が観察され、肢容積が増大する。そこで、本化合物（5 0 β g/k gおよび 1 5 0 gZk g) を投与した場合の右後肢容積を図 4に、また、骨破壊スコアを図 5に示した。 (Results) When edema is observed in the left hind limb, which is an adjuvant-injected limb, and arthritis is induced, edema is also observed in the right hind limb, which is not an adjuvant-injected limb, and the limb volume increases several days after the induction. Thus, the right hind limb volume when the present compound (50 βg / kg and 150 gZkg) was administered is shown in FIG. 4, and the bone destruction score is shown in FIG.

さらに比較対照のため、コントロール群の結果も図 4および図 5に併せて示した。 For comparison, the results of the control group are also shown in FIGS. 4 and 5.

図 4に示したように、アジュバント注入により引き起こされた右後肢の浮腫は 1 7日目にほぼ定常状態になった。被験化合物（5 0 〃 gZk gおよび 1 5 0 β g/k g 投与群では、いずれもこの浮腫が顕著に抑制された。また、右後肢における骨破壊抑制効果を図 5に示したが、被験化合物（S O ^ gZk gまたは l S O i/ gZk g) 投与群のいずれにおいてもコントロール群と比較して顕著な骨破壊抑制効果が認められた。 As shown in Figure 4, edema of the right hind limb caused by adjuvant injection was nearly steady on day 17. In the test compound (50 mg gZkg and 150 βg / kg groups, the edema was significantly suppressed. In addition, the effect of suppressing bone destruction in the right hind limb was shown in FIG. In any of the groups administered with the compound (SO ^ gZkg or lSOi / gZkg), a remarkable inhibitory effect on bone destruction was observed as compared with the control group.

3) タイプ 2コラーゲン誘発関節炎に対する治療効果タイプ 2コラーゲン誘発関節炎モデル（Clin. Immunol. Immunop athol. 86 (33,280-289(1998) ) を用いて本化合物の治療効果を評価検討した。尚、この治療効果の指標として、肢容積増加率および滑膜増殖の程度を示す病理スコアを用いた。 3) Therapeutic effect on type 2 collagen-induced arthritis 86 (33,280-289 (1998)) was used to evaluate the therapeutic effect of this compound using a type 2 collagen-induced arthritis model (Clin. Immunol. Immunop athol. 86. The limb volume increase rate was used as an index of this therapeutic effect. And a pathology score indicating the degree of synovial proliferation was used.

(実験方法） (experimental method)

ゥシ関節軟骨由来タイプ 2コラーゲンの 0. 0 5 N酢酸溶液（2 m g/m 1 ) と等量のフロインド不完全アジュバントを混合してェマルジョンを調製した（最終濃度： 1 m gZm 1 ) 。ゥ An emulsion was prepared by mixing a 0.05 N acetic acid solution (2 mg / m 1) of type 2 collagen derived from articular cartilage and an equal amount of Freund's incomplete adjuvant (final concentration: 1 mgZm 1). .

感作として、このェマルジヨンを L e w i s系ラット（雌、 6週齢、体重約 1 3 0〜 1 6 0 g ) 背部皮内の 5 ケ所に各 1 0 0 1 (タイプ 2コラーゲンとして 50 0 gZラッ卜に相当）投与した。体重 1 0 0 gあたり 0. 1 m l の投与量となるよう調製した被験化合物溶液（被験化合物は乳酸緩衝液に溶解）を感作 12日後より、 1週間に 2回、静脈内投与した。 As a sensitizer, this emulsion was added to Lewis rats (female, 6 weeks old, weighing about 130 to 160 g) at 5 places in the back skin, each of which was 1001 (500 as type 2 collagen). gZ rat) was administered. A test compound solution (test compound dissolved in lactate buffer) prepared so as to give a dose of 0.1 ml per 100 g body weight was intravenously administered twice a week from 12 days after sensitization.

滑膜増殖の程度は以下に示す評価基準（病理スコア）にしたがつて、各個体の後肢 2肢を各肢ごとに病理スコア付けした。 The degree of synovial proliferation was evaluated according to the evaluation criteria (pathological score) shown below, and the hind limbs of each individual were pathologically scored for each limb.

[ 滑膜増殖の程度の評価基準] [Evaluation criteria for degree of synovial proliferation]

病理スコア Pathology score

•変化なし 0• No change 0

•少数の関節における弱い破壊 1• Weak destruction in a small number of joints 1

•少数の関節における中等度の破壊 2• Moderate destruction in a small number of joints 2

•多数の関節における中等度あるいは強い破壌 3 ·全ての関節における強い破壊 4 • Moderate or severe rupture in many joints 3 • Strong destruction in all joints 4

(結果） (Result)

感作 1 2日後に、ラット後肢において関節炎が惹起され、肢容積増加率の上昇が見られた。その後、感作 2 8日後までその関節炎症状は進行し続けた。そこで本化合物（50 gZk g) を投与した場合の後肢の肢容積増加率を図 6に、また、滑膜増殖の程度を示す病理スコアを表 1に示した。さらに比較対照のため、コントロール群の結果も図 6および表 1に併せて示した。 1 to 2 days after sensitization, arthritis is induced in the hind limb of the rat, and limb volume There was an increase in the rate of increase. Thereafter, the state of joint inflammation continued to progress until 28 days after sensitization. Thus, the rate of increase in hind limb volume when the compound (50 gZkg) was administered is shown in FIG. 6, and the pathological score indicating the degree of synovial proliferation is shown in Table 1. For comparison, the results of the control group are also shown in FIG. 6 and Table 1.

図 6に示したように、被験化合物（50 g/k g) 投与群では、肢容積増加率の上昇が抑制された。また、表 1に示すように病理組織学的検討において、被験化合物（5 0 g/k g) 投与群では滑膜増殖抑制効果が認められた。

As shown in FIG. 6, in the test compound (50 g / kg) administration group, the increase in the limb volume increase rate was suppressed. In addition, as shown in Table 1, in the histopathological examination, a synovial growth inhibitory effect was observed in the group administered with the test compound (50 g / kg).

4) タイプ 2コラーゲン誘発関節炎における骨破壊に対する作用タイプ 2コラーゲン誘発関節炎モデルを用いて本化合物の骨破壊に対する治療効果を検討した。 4) Effect on bone destruction in type 2 collagen-induced arthritis The therapeutic effect of this compound on bone destruction was examined using a type 2 collagen-induced arthritis model.

(実験方法） (experimental method)

ゥシ関節軟骨由来タイプ 2コラーゲンの 0. 0 5 N酢酸溶液（2 m g/m 1 ) と等量のフロインド不完全ァジュバントを混合してェマルジョンを調製した（最終濃度 lmgZm 1 ) 。 (4) An emulsion was prepared by mixing a 0.05 N acetic acid solution (2 mg / m 1) of type 2 collagen derived from articular cartilage with an equal amount of Freund's incomplete adjuvant (final concentration lmgZm 1).

感作として、このェマルジヨンを L e w i s系ラット（雌、 6週齢、体重約 1 3 0〜 1 6 0 g) 背部皮内の 5 ケ所に各 1 0 0 1 (タイプ 2コラーゲンとして 500 ラッ卜に相当）投与した。体重 1 0 0 gあたり 0. 1 m lの投与量となるよう調製した被験化合物溶液（被験化合物は乳酸緩衝液に溶解）を感作 22日後より、 1週間に 2回、静脈内投与した。 As a sensitizer, this emulsion was added to Lewis rats (female, 6 weeks old). Age, body weight: about 130 to 160 g) 1001 (equivalent to 500 lats as type 2 collagen) was administered to five places in the back skin. A test compound solution (test compound dissolved in lactate buffer) prepared so as to give a dose of 0.1 ml per 100 g body weight was intravenously administered twice a week from 22 days after sensitization.

骨破壊は、後肢の指関節における破壊関節数をカウントした。 (結果） For bone destruction, the number of destructed joints in the hind limb finger joints was counted. (Result)

図 7に示したように、被験化合物（1 5および 5 0 /z gZk g) 投与群では、いずれもコントロール群と比較して、本モデルにおいても、顕著な骨破壊抑制効果が認められた。 As shown in FIG. 7, the test compound (15 and 50 / z gZkg) -administered groups showed a significant bone destruction inhibitory effect in this model as compared to the control group. Admitted.

[製剤例] [Formulation example]

1) 注射剤（1 0 Offll中の成分量） 1) Injection (the amount of ingredients in 10 Offll)

本化合物 0. 0 2 g The present compound 0.02 g

ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 0. 2 g Polyoxetylene hardened castor oil 0.2 g

生理食塩水 Saline

水酸化ナトリウム Sodium hydroxide

乳酸上記、本化合物およびその他の添加物の量を適宜調製することより、所望の濃度の注射剤を調製することができる。 Lactic acid An injection having a desired concentration can be prepared by appropriately adjusting the amounts of the above compound and other additives.

2 ) カプセル剤（ 1カプセル当りの成分量） 2) Capsule (Amount of ingredient per capsule)

本化合物 0. 1 5 m g 乳糖 1 4 9. 8 5 m g 0.15 mg lactose 1 49.8 5 mg

5 上記、本化合物およびその他の添加物の量を混合比を適宜変更することにより、所望の配合量のカプセル剤を調製することができる。前述の薬理試験の結果から、本化合物はリゥマチの治療に非常に有用であることが見出された。産業上の利用可能性 Five By appropriately changing the mixing ratio of the above compound and other additives, a capsule having a desired blending amount can be prepared. From the results of the aforementioned pharmacological tests, it was found that this compound is very useful for treating rheumatism. Industrial applicability

本発明はテトラべプチド誘導体を有効成分とするリゥマチ治療薬に関するものである。 The present invention relates to a therapeutic agent for rheumatism comprising a tetrabeptide derivative as an active ingredient.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1. 下記一般式 [1] で表される化合物またはその塩類を有効成分とするリゥマチ治療薬。 1. A therapeutic agent for rheumatism comprising a compound represented by the following general formula [1] or a salt thereof as an active ingredient.

[式中、、 R₂ 、 R₃ およ C R—びは同一もしくは異なり、それ

[Wherein,, R ₂ , R ₃ and CR are the same or different,

H H

ぞれ水素原子、低級アルキル基またはァラルキル基を示し、 Qは

または一 A R₇ を示し、では直接結合または Each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, and Q represents

Or show an AR _7, a direct bond or

を示し、 Yは水素原子または— C 0 R₆ を示し、 R₅ は水素原子、低級アルキル基又はァラルキル基を示し、 Rらはヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ァラルキルォキシ基または

Y represents a hydrogen atom or —C 0 R ₆ , R ₅ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, and R and the like represent a hydroxy group, a lower alkoxy group, an aralkyl group or

(ここで、 R_s および R₉ は同一もしくは異なり、それぞれ水素原子、低級アルキル基、フエニル基または硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1または 2個のへテロ原子を含む 4〜 7員の複素環式基を示すか、或いは、 R₈ と R₉ はそれらが結合する窒素原子と一緒になってさらに硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれる 1個のへテロ原子を含んでいてもよい 4〜 7員の複素環式環を形成していてもよい）を示し、 A₂ は直接結合または低級アルキレン基を示し、 R 7 はシクロアルキル基、ァリール基またはインドリル基を示す。 ] (Where R _s and R ₉ are the same or different, and A 4- to 7-membered heterocyclic group containing 1 or 2 heteroatoms selected from a substituent, a lower alkyl group, a phenyl group or a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom, or R ₈ and R ₉ Together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocyclic ring which may further contain one heteroatom selected from sulfur, oxygen and nitrogen A ₂ represents a direct bond or a lower alkylene group, and R 7 represents a cycloalkyl group, an aryl group or an indolyl group. ]

2. R₇ がァリール基を示す請求項 1記載のリウマチ治療 2. The rheumatic treatment according to claim 1, wherein R ₇ represents an aryl group.

3. 、 R₂ 、 R₃ および R₄ が同一または異なり、それぞれ低級アルキル基を示す請求項 1記載のリゥマチ治療薬。 3. The therapeutic agent for rheumatism according to claim 1, wherein R, R ₂ , R ₃ and R ₄ are the same or different and each represent a lower alkyl group.

4. N ² - ( N， N—ジメチル一 Lーノくリル）一 N— [ (1 S, 2 R) — 2—メ卜キシー 4— [ (2 S) _2— [ (1 R，4. N ^2- (N, N—dimethyl-1 L-no-krill) 1 N— [(1 S, 2 R) — 2—Methoxy 4— [(2 S) _2— [(1 R ,

2 R) — 1ーメトキシ一 2—メチル一 3—ォキソ一 3 _ [ (2—フェニルェチル）ァミノ ] プロピル] — 1 —ピロリジニル] 一 1 一 [ (S) — 1—メチルプロピル] — 4一才キソブチル] —N—メチルー Lーバリナミドまたはその塩類を有効成分とする請求項 1 のリゥマチ治療薬。 2 R) — 1-Methoxy-1 2-methyl-3-oxo-1 3 _ [(2-phenylethyl) amino] propyl] — 1 —Pyrrolidinyl] 1 1 1 [(S) — 1— Methylpropyl] —4 year old oxobutyl] —N-methyl L-valinamide or a salt thereof as an active ingredient, the therapeutic agent for rheumatism according to claim 1.

5. 静脈注射投与または経口投与することを特徴とする請求項 1のリウマチ治療薬。 5. The therapeutic agent for rheumatism according to claim 1, which is administered by intravenous injection or oral administration.

6. 1回当たりの投与量が 0. 0 1 m g〜 l m gである請求項 5の静脈注射投与によるリゥマチ治療薬。 6. The therapeutic agent for rheumatism by intravenous injection according to claim 5, wherein the dose per time is 0.01 mg to 1 mg.

7. 1回当たりの投与量が 0. lmg〜： L Omgである請求項 5の経口投与によるリゥマチ治療薬。 7. A therapeutic agent for rheumatism by oral administration according to claim 5, wherein the dose per dose is 0.1 mg to: L Omg.

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