WO2001041702A2 - Thiosalicylate de zinc, compositions dermatologiques le contenant, en particulier sous la forme d'un dispositif autoadhesif ainsi que le procede de preparation de ce dernier - Google Patents

Thiosalicylate de zinc, compositions dermatologiques le contenant, en particulier sous la forme d'un dispositif autoadhesif ainsi que le procede de preparation de ce dernier Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to zinc thiosalicylate in the micronized state, its use as a dermo-cosmetic product useful in the treatment of acne and / or seborrheic dermatitis, alone or in synergistic association with other active ingredients such as retinal and imidazole derivatives, as well as its particular presentation in the form of a patch.
  • Zinc plays an important role in the biology of metallo-enzymes, protein synthesis, hormone metabolism and immunological phenomena. An experimental deficit hinders cell division and differentiation. Zinc is therefore involved in the renewal of all new tissue (Clinical, biochemical, and pharmacological role of zinc - A. S. Prasad - Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1979-20, 393-426).
  • the skin and the integuments contain 20% of the overall zinc content; in particular, it plays a role in the keratinization processes.
  • Enteropathic acrodermatitis an inherited zinc deficiency, is characterized by the early appearance of skin lesions associated with alopecia and scarring disorders.
  • the first zinc-based compound used locally was zinc oxide, as an insulating and healing protector.
  • - 1 hyperkeratinization of the follicle with hyperplasia of the granular layer and hypertrophy of the stratum corneum.
  • Several factors are incriminated, in particular changes in the composition of sebum (increased levels of squalene, deficit in linoleic acid, etc.); colonization by microorganisms (including Propionibacterium acnes), which is a consequence of comedogenesis; - inflammation, where P. acnes is widely involved: it has in particular a lipase capable of hydrolyzing the triglycerides of sebum into irritating fatty acids. By producing chemotactic factors and triggering immunological reactions, it thus propagates the inflammation with rupture of the follicular wall.
  • isotretinoin has transformed the prognosis of large nodulocystic acne, and antiandrogens that of severe female acne with hyperandrogenism, local treatment is still indicated in the vast majority of acne, sometimes accompanied by brief antibiotic therapy by general way.
  • Adapalene belongs to the 2nd generation retinoids.
  • the molecule has a fairly specific affinity for the RAR- ⁇ retinoic acid receptor (expressed in the terminal keratinocyte) and does not bind to the carrier protein CRABP, which would improve its intracellular bioavailability. When applied locally, it is as effective as the 1st generation retinoids on retentional lesions; it seems to be more effective early on inflammatory lesions than the reference retinoids (tretinoin and isotretinoin). These molecules are contraindicated in pregnant women, due to their teratogenic potential. . Benzoyl peroxide:
  • Micronized zinc thiosalicylate meets the formula
  • zinc thisalicylate has an average particle size of between 1 and 20 ⁇ m and preferably between 2 and 5 ⁇ m.
  • the particle size dispersion profile extends from 0.3 to 6 ⁇ m.
  • the invention also extends to dermatological compositions intended for the treatment of acne and / or seborrheic dermatitis, characterized in that they comprise an excipient allowing its topical application as well as an active principle comprising zinc thiosalicylate micronise previously defined.
  • composition according to the invention can also incorporate an active principle comprising a combination of micronized zinc thiosalicylate with retinal, preferably in an amount of approximately 0.05% by weight of retinal and about 4% by weight of micronized zinc thiosalicylate.
  • compositions according to the invention can also incorporate, as active principle, a combination of micronized zinc thiosalicylate with an antifungal chosen from imidazole derivatives in particular clotrimazole, zinc pyrithione, cyclopirox and selenium sulfide.
  • these dermatological compositions can be in the form of a treating gel, a light emulsion, a hydro-alcoholic gel, a treating cream, a treating shampoo, a hair mask or an aerosol.
  • the production process described below is only one example of the manufacture of micronized zinc thiosalicylate, and does not limit how it is obtained.
  • the micronization of zinc thiosalicylate can advantageously be carried out by a technique using an air jet micronizer, for example an ALPINE 200 AS® reference device (diameter: 200 mm).
  • an air jet micronizer for example an ALPINE 200 AS® reference device (diameter: 200 mm).
  • Air flow 180 m 3 / h
  • Micronized zinc thiosalicylate has properties that allow it to act on all the components of acne, while having excellent skin tolerance.
  • Zinc thiosalicylate micronized at 4% demonstrates statistically significant comedolytic activity.
  • mice (S iss males; 18 and 20 g) were used.
  • the preparations containing the active ingredients are applied (50 ⁇ l) to the 2 faces of the auricular pavilion of the two ears. After massage and 30 min contact, the ears are wiped then rinsed with distilled water. 30 mm later, 25 ⁇ l of a solution of arachido ic acid (2 mg; dissolved in acetone) are deposited in the right ear and 25 ⁇ l of acetone (solvent) on the left ear.
  • the animals are euthanized.
  • a disc (diameter 6 mm; Biopsy-punch) is taken from each ear and immediately weighed. The edema was quantified by the difference between the ear weights (right ear weight - left ear weight).
  • Zinc thiosalicylate micronise inhibits 5 ⁇ -reductase, enzyme catalyzing the hydroxylation of testosterone to 5 ⁇ -dihydrotestosterone, metabolite with strong androgenic power which regulates in particular the metabolism of the sebaceous gland. This activity has been demonstrated in vitro on normal human dermal fibroblasts in single-layer culture, using radiolabelled testosterone as substrate. In the presence of micronized zinc thiosalicylate at 2 ⁇ g / ml, a 19% inhibition of the activity of 5 ⁇ -reductase is observed.
  • Anti-microbial activity :
  • EPR Electronic Paramagnetic Resonance
  • Micronized zinc thiosalicylate is therefore a prime candidate for the treatment of acne, given that, unlike the other active anti-acne active principles, it has activity on all the main components of acne and this without side effects. Its toxicological profile, carried out at a dilution of 5%, indeed shows:
  • This first aspect of the present invention is illustrated below by a number of examples of the formulation of micronized zinc t thiosalicylate.
  • Retinaldehyde 0.01g to 0.5g
  • Retinaldehyde 0.01g to 0.5g
  • Retinaldehyde 0.01g to 0.5g
  • Fluid oil (silicone, mineral or natural) lg to 20g
  • transdermal device or patch based on micronized zmc thiosalicylate previously described, in particular an adhesive matrix device comprising a support, a protector and an active self-adhesive matrix.
  • transdermal devices are pharmaceutical forms which allow the percutaneous administration of certain active principles, more particularly in the context of chronic pathologies or even as a preventive measure. These devices have been marketed in priority in the medical field, and more particularly in the fields of hormonology, smoking cessation and prophylactic treatment of angina.
  • WO 98/42303 is known, a cosmetic product in the form of adhesive strips to be applied to previously moistened skin and preferably containing keratolytic active ingredients.
  • This preparation uses either polymers of the N - vinylpyrrolidone type or even copolymers of N vinylpyrrolidone - vinylacetate or N vinylpyrrolidone - ethylacrylate / butylacrylate / methylmethacrylate N terpolymers, or anionic polymers of the poly methyl vinyl ether / maleic anhydride type. In both cases, these are not self-adhesive products and consequently prior moistening of the skin is necessary, which constitutes a drawback to the use of the product.
  • WO 98/42303 preferentially describes the use of vitamin C.
  • WO 97/48387 is also known, a cosmetic product in the form of adhesive pellets based on self-adhesive synthetic polymers, intended for the local treatment of acne and containing at least two active substances chosen from at least two families of active principles from a list of keratolytic, anti-irritant, antiseptic, antimicrobial, hormone and agonist hormone products.
  • This preparation allows the silmutaneous application of several active ingredients whose clinical activities complement each other in the case of the treatment of acne.
  • this involves combining salicylic acid as a keratolytic agent, bisabolol as an anti-irritant agent and triclosan as an antiseptic agent.
  • EP 0 598 606 describes a thermoplastic and extrudable polymer composition, based on water-soluble polymers derived from carboxylic acid or its cellulose derivatives, indicated in the treatment of acne or that of pigmentary spots via the presence of salicylic acid or antibiotics.
  • compositions of the emulsion or cream type for example based salicylic acid, either topical compositions based on zinc erythromycin (EP 0 001 871), or hormonal transdermal devices claiming antiandrogenic activity (EP 0 563 813).
  • EP 0 870 498 a cosmetic or dermo-pharmaceutical patch is specifically adapted to the controlled administration of liposoluble active principles endowed with nutritive and / or repairing properties of the skin, conveyed by silicone adhesive matrices.
  • the applicant wished to combine the use of the original micronized zinc thiosalicylate by its antiseptic, anti-inflammatory and keratolytic properties with the use of a technology other than that of water-soluble polymers and thus avoiding the use of prior to moistening the skin.
  • the present invention therefore proposes the production of self-adhesive matrix devices for the administration of micronized zinc thiosalicylate which do not have the aforementioned drawbacks and which exhibit excellent skin tolerance.
  • a self-adhesive device for the local administration of micronized zinc thiosalicylate comprising a support, a protective film and an active self-adhesive matrix (MAAA) characterized by:
  • a manufacturing process is also recommended for the preparation of said matrix system.
  • transdermal said method characterized in that it comprises the succession of following stages; a) preparing a premix of active principle in the co-solvents of the adhesive or in an additional manufacturing solvent, in order to obtain either a solution or an emulsion; b) add to the premix a) the necessary quantities of solubilizers and promoters; c) depositing the mixture directly b) on a support film preferably of the silicone paper type, so as to obtain a layer of thickness between 50 and 100 g / m 2 (expressed in dry weight); d) drying the coating thus obtained in order to evaporate the manufacturing solvents and allowing the crosslinking of the copolymer, by progressive drying at a temperature between 50 ° C.
  • MAAA polymethyl methacrylate
  • This acrylic copolymer (for example DURO-TAK® 387-2516 from the company National Starch & Chemical) is a self-crosslinked "ready-to-use" adhesive available in the form of an organic solution with a theoretical density close to 0.90 g / cm 3 , relative viscosity between 3.1 and 4.2 and average viscosity on Brookfield (at 25 ° C, 12 rpm, mobile no.3) between 2,700 and 6,000 mPa. s. b) or an acrylic copolymer of low to medium molecular weight, with acid functionality characterized by the presence by the presence of 2 basic monomers such as butylacrylate and butylmethacrylate.
  • This acrylic copolymer (for example ACRYSOL 56® from the company ROHM & HAAS) is a non-self-crosslinked adhesive available in the form of an aqueous emulsion with a solids content of between 54% and 58%.
  • a second manufacturing adjuvant polymer is necessary in order to increase the viscosity of the mixture; as a general rule, a polyacrylic acid and for example ACRYSOL 33® from the company ROHM & HAAS previously diluted makes it possible to give the mixture before coating the ideal properties to facilitate coating, that is to say an average viscosity over Brookfield (at 25 ° C, 12 rpm, mobile no.3) between 3,000 and 5,000 mPa.s.
  • the high proportion of styrene (44%) in this copolymer gives it its elasto eric properties, the highlighting of which calls for a flow test (melt flow index) according to ASTM D1238 standards.
  • tackifying resin compatible with SIS in this case it is hydrogenated aliphatic resins and for example ECR-179G® resin from EXXON Chemical.
  • the handling of these mixtures by those skilled in the art involves the use of plasticizers of the polybutene type and for example PARAPOL 950® from the company EXXON Chemical and liquid paraffin.
  • solubilizers and / or emulsifiers capable either of facilitating the dissolution of the active principle in the co-solvents of the adhesives, or of stabilizing the dispersion of the active ingredient in these same solvents. Mention may preferably be made of polyethylene glycols and their derivatives, for example the combination of PEG 12 and CREMOPHOR RH 40® from the company BASF.
  • excipients of formulation more particularly intended to favor the permeation of the active principle, one can quote the use of alcohols, glycols, polyglycols, amides of the pyrrolidone type and derivatives, of surfactants of the nonionic type, of polysorbates , alkyl ethers, aryl ethers, poloxamers, saturated or unsaturated fatty acids, with carbon chain between C 5 and C 30 , fatty alcohols, polyglycolysed glycerides alone or mixed, glycols esters of propylene glycol or polyglycerol, polyol fatty acid esters, alkyl glyceryl ether, propylene glycol, glycerin, polyoxyethylene glycerol, polyglycerol, sorbitan, polyoxyethylene sorbitan, polyoxyethylene castor oil, alkyl ether, sugar esters, collagen derivatives, terpene essential oils, m-diethyltoluamide type compounds,
  • the support which protects the adhesive matrix may be any support generally used in the formulation of transdermal devices, occlusive and inert with respect to the constituents of the matrix.
  • any support generally used for example, polyethylene, polypropylene, polyester films, multilayer complexes consisting of previous materials associated for example with thin layers of aluminum, associations of copolymers of vinyl acetate and ethylene in the form films or foam.
  • a polyester support film or a multilayer complex of the low density polyethylene and polyvinylidene chloride type will be used.
  • the protector which constitutes the disposable part of the adhesive device before application is generally a product having good cutting properties, inert with respect to components of the matrix; one of the most frequently used products is paper, polyester, polyvinyl chloride.
  • a siliconized paper film which can be cut beforehand in order to facilitate its removal before application to the comedo.
  • the final device will be packaged by a bag type waterproof protection using complex polyethylene-aluminum films, or blister type.
  • EXAMPLE 9 By mixing micronized zinc thiosalicylate in the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising:
  • Example 10 By mixing micronized zinc thiosalicylate in the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising:
  • Example 11 By mixing micronized zinc thiosalicylate in the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising:
  • Micronized zinc thiosalicylate 2.57 mg (equivalent to 5% w / w)
  • Example 12 By mixing micronized zinc thisalicylate in the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising:
  • the thiosalicylate is in the form of a 20% suspension.
  • Example 13 By mixing micronized zinc thiosalicylate in the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising:
  • Micronized zinc thiosalicylate 2.52 mg (equivalent to 5% w / w)
  • Example 14 By mixing micronized zinc thiosalicylate in the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising:
  • Example 15 identical to Example 10, with the presence of thermal water from Avène or thermal water from Cauterets or chelates containing the minerals of these waters.
  • Example 16 identical to Example 12, with the presence of thermal water from Avène or thermal water from Cauterets.
  • Micronized zinc thiosalicylate 9.84 mg (equivalent to 20% w / w) Acrysol 56 36, 5C) mg Acrysol 33 0.20 mg Macrogol 600 P 1.96 mg Cremophor RH40 0.98 mg Thermal water 2.0 mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm 2
  • Example 17 By mixing micronized zinc thiosalicylate into the adhesive, adding the other ingredients, coating, drying and cutting, a composition comprising: micronized zinc thiosalicylate 9.84 mg
  • micronized zinc thiosalicylate patch was determined according to the comedolysis protocol previously described. After induction of comedones by the coaltar, are applied every day for 2 weeks: - a patch with active (s) on the right ear; - a placebo patch on the left ear (two different supports being tested (Durotak and Acrysol)). For the positive reference (0.05% tretinoin emulsion), 0.5 ml of product is applied by massage with a gloved finger on the shorn area of the right ear.
  • a 20% patch of micronized zinc thiosalicylate is equivalent to an applied dose of 4% in the form of an emulsion (1 mg / c 2 ).

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Abstract

La présente invention concerne le thiosalicylate de zinc à l'état micronisé utile en tant que produit dermo-cosmétique en particulier, destiné au traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéique.

Description

THIOSALICYLATE DE ZINC, COMPOSITIONS DERMATOLOGIQUES LE CONTENANT, EN PARTICULIER SOUS LA FORME D'UN DISPOSITIF AUTOADHESIF AINSI QUE LE PROCEDE DE PREPARATION DE CE DERNIER
La présente invention concerne le thiosalicylate de zinc à l'état micronise, son utilisation comme produit dermo-cosmétique utile dans le traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéique, seul ou en association synergique avec d'autres principes actifs tels que le rétinal et les dérivés imidazolés, ainsi que sa présentation particulière sous forme de patch.
Il convient de rappeler que dans l'organisme, le zinc tient une place importante dans la biologie des métallo-enzymes, la synthèse protéique, le métabolisme des hormones et les phénomènes immunologiques . Un déficit expérimental entrave la division et la différenciation cellulaire. Ainsi, le zinc intervient dans le renouvellement de tout nouveau tissu (Clinical, biochemical, and pharmacological rôle of zinc - A. S. Prasad - Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol. -1979-20, 393-426).
La peau et les phanères (Zinc et peau - Dermatologie - 2erae édition -2-1980) renferment 20 % de la teneur globale en zinc ; il y joue notamment un rôle dans les processus de kératinisation. L' acrodermatite entéropathique, carence héréditaire en zinc, se caractérise par l'apparition précoce de lésion cutanées associées à une alopécie et à des troubles de la cicatrisation.
Historiquement, le premier composé à base de zinc utilisé par voie locale fût l'oxyde de zinc, comme protecteur isolant et cicatrisant.
L'efficacité du zinc dans l'acné inflammatoire remonte à 1970 ; différents sels sont utilisés (gluconate, sulfate, etc..) . Il joue également un rôle dans le traitement de la dermite séborrhéique. Au niveau des états pelliculaires, la pyrithione de zinc ou encore 1 'undécylénate de zinc sont des actifs largement employés, agissant notamment par leur composante antimicrobienne . Enfin, par son action sur la prolifération keratinocytaire, le zinc est également intéressant dans le traitement du psoriasis. Concernant la dermatite atopique, l'effet bénéfique du zinc est soulevé, mais n'a pas été démontre de manière formelle à ce jour.
Parmi les brevets récents portant sur de nouveaux dérivés du zinc, on peut citer à titre d'exemple, la demande de Kappa Phar aceuticals (W098/17269) portant sur des sels d'acides linoléiques conjugués pour traiter les désordres cutanés. Lorsque l'on s'intéresse à la physio-pathologie de l'acné, on constate que plusieurs facteurs participent au développement de l'acné qui réalise une follicule comédomenne ("Physiopathologie de l'acné", S. Hilab, BEDC, 1998, 6, 5, 155- 162) . Au sein du follicule pilo-sébacé, il existe une interaction entre ces facteurs qui sont au nombre de 4 :
- la séborrhée, qui est sous dépendance des androgènes, notamment de la testostérone et de sa transformation en dihydrotestostérone par la 5α-réductase . C'est l' isoenzyme de type 1 qui est impliquée dans l'acné, avec des taux d'activité 2 à 20 fois plus élevés que la normale ;
- 1 'hyperkératinisation du follicule, avec hyperplasie de la couche granuleuse et hypertrophie de la couche cornée. Plusieurs facteurs sont incriminés, notamment des modifications dans la composition du sébum (élévation des taux de squalène, déficit en acide linoléique, etc.); la colonisation par des microorganismes (dont Propionibacterium acnés) , qui est une conséquence de la comédogénèse ; - l'inflammation, où P. acnés est largement impliqué : il possède notamment une lipase capable d'hydrolyser les triglycérides du sébum en acides gras irritants. Par la production de facteurs chimiotactiques et le déclenchement de réactions immunologiques, il propage ainsi l'inflammation avec rupture de la paroi folliculaire.
Bien que 1 ' isotrétinoïne ait transformé le pronostic des grandes acnés nodulokystiques , et les anti-androgènes celui des acnés féminines sévères avec hyper-androgénie, le traitement local reste cependant indiqué dans la grande majorité des acnés, parfois accompagné d'une brève antibiothérapie par voie générale .
Les principales molécules du traitement local ("Quoi de neuf dans le traitement de l'acné ?" F. Daniel, B. Dreno, M. Chivot, N. Auffret, Réalités thérapeutiques en Dermato- Vénérologie, n° 57, avril 96. "Actualités des traitements de l'acné. Première partie : traitements locaux" G. Tilles, BEDC, 1994, 2, 7, 312-321) sont représentées par : . Les rétinoïdes :
L'adapalène fait partie des rétinoïdes de 2eme génération. La molécule a une affinité assez spécifique pour le récepteur de l'acide rétinoique RAR-γ (exprimé dans le kératinocyte en phase terminale) et ne se lie pas à la protéine porteuse CRABP, ce qui améliorerait sa biodisponibilité intracellulaire. En application locale, elle est aussi efficace que les rétinoïdes de lere génération sur les lésions rétentionnelles ; elle semble plus précocement efficace sur les lésions inflammatoires que les rétinoïdes de référence (trétinoïne et isotrétinoïne) . Ces molécules restent contre-indiquées chez la femme enceinte, de par leur potentiel tératogène. . Le peroxyde de benzoyle :
Il exerce une activité bactéricide sur P. acnés ; il est peu comédolytique. Il peut entraîner des irritations et présente aussi un risque de photo-sensibilisation. On l'associe volontiers à d'autres molécules : association à 1 ' érythromycine pour empêcher la sélection de nouvelles souches résistantes ; synergie d'action avec la trétinoïne... . L'acide azélaïque : Il est utilisé pour ses propriétés anti-microbiennes. Sa tolérance est meilleure que celle de la trétinoïne ou du peroxyde de bonzoyle, mais son intérêt dans l'acné reste faible.
. Le nicotinamide :
Il est utilisé pour son activité anti-inflammatoire. Cet effet semble être la résultante d'une action sur différents facteurs de l'inflammation (inhibition du chimiotactisme des neutrophiles, inhibition du relargage d'histamine à partir des mastocytes, etc.) . Il n'a aucune action sur la flore bactériologique de l'acné.
. Les acides alpha-hydroxylés :
Leur activité est fonction de la concentration, mais aussi de la longeur de la chaîne carbonée et du pH. Ils sont employés dans le traitement de l'acné. Ils diminuent 1 ' hyperkératinisation folliculaire, grâce à leur action de réduction de la cohésion cornéocytaire au niveau de la partie supérieure des follicules pileux. Des associations à d'autres traitements sont rencontrées (complémentarité d'action avec le peroxyde de benzoyle, etc.) .
Les traitements hormonaux locaux ont une efficacité clinique très décevante.
Quant à la question de l'efficacité respective de 1 ' antibiothérapie locale et de 1 ' antibiothérapie générale, elle est souvent contreversée .
Le thiosalicylate de zinc micronise répond à la formule
Figure imgf000005_0001
suivante Il a fait l'objet, dans l'art antérieur, d'un brevet EP 37318 portant sur des dérivés métalliques de l'acide thiobenzoïque, utilisés notamment pour le traitement et la prévention des pellicules. La présente invention vise le thiosalicylate de zinc à l'état micronise utile en tant que produit dermo-cosmétique en particulier, destiné au traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéique .
Selon une autre caractéristique de la présente invention, le thisalicylate de zinc présente une dimension moyenne de particules comprise entre 1 et 20 μm et de préférence entre 2 et 5 μm.
De préférence encore, le profil de dispersion granulométrique s'étend de 0,3 à 6 μm. L'invention s'étend également à des compositions dermatologiques destinées au traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéique, caractérisées en ce qu'elles comportent un excipient permettant son application topique ainsi qu'un principe actif comportant le thiosalicylate de zinc micronise précédemment défini.
Tel que cela sera illustré plus en détails ultérieurement, une telle composition selon l'invention peut également incorporer un principe actif comprenant une association de thiosalicylate de zinc micronise avec du rétinal, de préférence à raison d'environ 0,05 % en poids de rétinal et d'environ 4% en poids de thiosalicylate de zinc micronise.
Les compositions dermatologies selon l'invention peuvent également incorporer à titre de principe actif, une association de thiosalicylate de zinc micronise avec un antifongique choisi parmi les dérivés imidazolés en particulier le clotrimazole, la pyrithione de zinc, le cyclopirox et le sulfure de sélénium.
Selon un premier aspect de l'invention, ces compositions dermatologiques peuvent se présenter sous la forme d'un gel traitant, d'une émulsion légère, d'un gel hydro-alcoolique, d'une crème traitante, d'un shampoing traitant, d'un masque capillaire ou d'un aérosol.
Le procédé d'obtention décrit ci-dessous n'est qu'un des exemples de fabrication du thiosalicylate de zinc micronise, et ne limite en rien la façon de l'obtenir.
Il peut donc être obtenu en faisant réagir de l'acide thiosalicylique dissous dans une solution renfermant de la soude, dans laquelle on ajoute progressivement une solution de sulfate de zinc. Le mélange réactionnel précipite et on récupère le thiosalicylate de zinc formé. Ce dernier peut être purifié de manière à obtenir une poudre titrant à 99 %, poudre qui sera par la suite micronisée conformément à l'invention pour faciliter sa mise en formulation et surtout optimiser l'atteinte de la cible.
L'analyse photographique en microscopie électronique à transmission de biopsies de peau de porc, préalablement traitée par des préparations à base de thiosalicylate de zinc micronise, permet de visualiser la présence de particules :
. au niveau de la couche cornée, dans les cellules desquamantes ; . à l'abouchement de l'orifice pilo-sébacé.
L'examen microscopique de biopsies de peau après application de la préparation, suivie d'un rinçage, confirme l'effet rémanent des particules micronisées.
La micronisation du thiosalicylate de zinc peut être avantageusement réalisée par une technique faisant appel à un microniseur à jets d'air, il s'agit par exemple d'un appareil de référence ALPINE 200 AS® (diamètre : 200 mm) . Les conditions opératoires de micronisation de thiosalicylate de zinc suivantes, avec un tel appareil ALPINE 200 AS® se sont avérées conduire à des résultats parfaitement satisfaisants dans la pratique :
. Pression d'air : 6 bar
. Débit d'air : 180 m3/h
. Débit en produit : 25 à 30 kg/h Le contrôle granulométrique est conduit dans la pratique sur Compteur Coulter Multisizer II ou sur un granulomètre laser Coulter LS 230.
Le thiosalicylate de zinc micronise possède des propriétés qui lui permettent d'agir sur toutes les composantes de l'acné, tout en ayant une excellente tolérance cutanée.
En premier lieu, il exerce ;
. Une action sur 1 'hyperkératinisation ;
Le thiosalicylate de zinc micronise possède un pouvoir comédolytique, objectivé selon la méthode in vivo suivante, dans laquelle les actifs sont véhiculés dans une émulsion Huile dans Eau, seul le pH étant différent : pH ≠ 4 pour l' émulsion à l'acide rétinoique, et pH = 7 pour l' émulsion au thiosalicylate de zinc micronise. Des lapins (Néo-Zélandais ; 2 à 2.2 kg ; n = 5 à 6 par groupe) sont rasés au niveau de la face externe des deux oreilles .
0,5 ml d'une solution à 1% de coaltar est appliqué par massage au doigt ganté sur la zone tondue des oreilles droite et gauche, une fois par jour, pendant cinq jours consécutifs pendant deux semaines { Phase d ' induction des comédons) .
Après induction des comédons, chaque jour, pendant deux semaines consécutives 0,5 ml d'émulsion est appliqué par massage au doigt ganté sur la zone tondue de l'oreille droite. Le lendemain de la dernière application, après euthanasie, un prélèvement de l'oreille (diamètre 8mm ; biopsy-punch) est effectué. Les prélèvements sont placés dans du formol à 10 % en vue de l'étude histologique ; une cotation est effectuée selon l'échelle de FULTON (FULTON J.E. et coll : Cutis 1976, 17, 344- 351) .
L'analyse statistique a été effectuée au moyen d'un test de χ2 par rapport au groupe témoin ou excipient (oreille gauche) . Les résultats sont reportés dans le Tableau 1 ci-après. TABLEAU 1
Figure imgf000009_0001
Le thiosalicylate de zinc micronise a 4% démontre une activité comédolytique statistiquement significative.
Ces travaux ont ete complètes par une étude fonction-dose, qui a confirme que le pouvoir comédolytique du thiosalicylate de zinc était dose-dependant .
Par ailleurs, des travaux antérieurs sur souris Rhmo
(Comedolytic effect of topical retmaldehyde m the Rhmo Mouse
Model - L. Fort-Lacoste, Y. Verscheure, J. Tisne-Versailles,
R. Navarro - Dermatology, 1999, 1, 64, suppl. 1, p. 33-35) avaient permis de démontrer que le retmaldehyde a 0,05 % avait le même niveau d'activité de l'acide ret oique a 0,025 %.
Nous obtenons, en associant le retmaldehyde a 0.05 % et le thiosalicylate de zmc micronise a 4%, le niveau d'activité de l'acide retmoique a 0,05 %, cette association synergique augmentant de manière significative le pouvoir comédolytique du retmaldehyde, comme le montre le Tableau 2 suivant :
TABLEAU 2
Figure imgf000010_0001
Une activité anti-inflammatoire :
Elle a été objectivée, dans un premier temps, in vitro sur la production d'un des médiateurs de l'inflammation, la prostaglandine 6KFlα, induite chez des kératinocytes humains par un stimulant de la cascade de l'acide arachidonique, le ionophore calcique A23187.
Elle a permis de démontrer une activité anti-inflammatoire significative du thisolicylate de zinc micronise, fonction-dose.
Elle a été ensuite confirmée in vivo sur le modèle suivant :
Des lots de 10 souris (S iss mâles ; 18 et 20 g) ont été utilisés .
Les préparations renfermant les principes actifs sont appliquées (50μl) sur les 2 faces du pavillon auriculaire des deux oreilles. Après massage et contact 30 min, les oreilles sont essuyées puis rincées à l'eau distillée. 30 mm plus tard, 25μl d'une solution d'acide arachido ique (2mg ; dissous dans l'acétone) sont déposés au niveau de l'oreille droite et 25μl d'acétone (solvant) sur l'oreille gauche .
60 mm après l'application de l'agent inflammatoire ou de son solvant, les animaux sont euthanasies. Un disque (diamètre 6 mm ; Biopsy-punch) est prélevé sur chaque oreille et aussitôt pesé. L'œdème a été quantifié par la différence entre les poids des oreilles (poids oreille droite - poids oreille gauche) .
Au cours de cette étude, l'activité anti-mflammatoire du clotrimazole, molécule imidazolée antifongique, a été évaluée, seule ou associée au thiosalicylate de zmc micronise, comparativement au kétoconazole, antifongique îmidazolé utilisé comme référence.
Résultats :
Figure imgf000011_0001
Valeur moyenne + E.S.M. (Ecart Standard Moyen)
Si on se place à des doses où le clotnmazole et le thiosalicylate de zinc micronise utilisés seuls ne démontrent pas encore d'activité, on observe déjà l'effet antiinflammatoire en les associant à ces mêmes doses "mfra"-actιves . L'activité est donc potentialisée par l'association de ces deux molécules, qui présente donc un intérêt dans le traitement de la dermite séborrhéique de l'adulte. L'effet anti- inflammatoire de l'association est supérieur à celui du kétoconazole, un des imidazolés de référence dans le traitement de cette pathologie.
Une action sur la séborrhée : Le thiosalicylate de zinc micronise inhibe la 5α- réductase, enzyme catalysant 1 ' hydroxylation de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone, métabolite à fort pouvoir androgénique qui régule en particulier le métabolisme de la glande sébacée. Cette activité a été démontrée in vitro sur des fibroblastes dermiques humains normaux en culture mono-couche, en utilisant de la testostérone radiomarquée comme substrat. En présence de thiosalicylate de zinc micronise à 2μg/ml, on observe une inhibition de 19 % de l'activité de la 5α-réductase . Une activité anti-microbienne :
Le thiosalicylate de zinc micronise a un spectre d'activité anti-microbienne, notamment sur les levures (par exemple sur P. ovale : CMI < 0,65 %) et sur les gram + dont P. acnés : CMI = 0,03 %. Une activité anti-radicalaire :
Cette activité a été objectivée par une technique physicochimique de Résonance Paramagnétique Electronique (RPE) , qui consiste à générer, tout d'abord, le radical hydroxyle par la réaction de Fenton, ce dernier étant ensuite piégé par du DMPO de manière à le rendre stable et à pouvoir le détecter par RPE. Il y a ainsi formation d'un adduit ayant un spectre caractéristique. En présence de thiosalicylate de zinc micronise, l'intensité du signal du spectre est analysée ; à la concentration de 2.10"5 M en thiosalicylate de zinc micronise, on obtient une réduction du signal de 36 %.
Ainsi, le thiosalicylate de zinc micronise est donc un candidat de choix pour le traitement de l'acné, étant donné, qu'à la différence des autres principes actifs anti-acnéïques exploités, il a une activité sur toutes les principales composantes de l'acné et ceci sans effets secondaire. Son profil toxicologique, effectué à la dilution de 5%, montre en effet :
- une excellente tolérance cutanée (classe non irritant - IIP lapin selon méthode JO 21/02/82) ;
- une bonne tolérance oculaire (classé faiblement irritant, 10 lapin selon JO 10/07/92) ; qu'il est non sensibilisant (selon essai de maximalisation chez le cobaye selon Magnusson et Kligman) .
Son domaine d'activité peut être étendu à d'autres dermatoses, telle la dermite séborrhéique, le thiosalicylate de zinc ayant une composante anti-androgène et ayant une action sur le P. ovale.
Ce premier aspect de la présente invention est illustré ci- après par un certain nombre d'exemples de formulation du t thiosalicylate de zinc micronise.
EXEMPLES
Exemple 1 : Gel traitant
Matières premières Quantités
Rétinaldéhyde 0,01g à 0,5g
Thiosalicylate de zinc micronise lg à 10g
Alcool éthylique 3g
Carbomer 2,5g
Hydroxyde de sodium pour pH 6,75g
Phénoxyéthanol ig
Eau purifiée qsp 100 g
Exemple 2 : Emulsion légère
Matières premières Quantités
Rétinaldéhyde 0,01g à 0,5g
Thiosalicylate de zinc micronise lg à 10g Polyéthylène glycol-12 2g
Huile minérale 5g
Alcool éthylique 3g
Polyéthylène glycol-40 4g
Carbomer ig
Acétate de Tocophérol 0,5g
Méthyl paraben 0,15g
Triéthanolamine pour pH 5,5
Acide sorbique 0, 05g
Butylhydroxytoluène 0,02g
Eau purifiée qsp 100 g
Exemple 3 : Gel hydro-alcoolique
Matières premières Quantités
Rétinaldéhyde 0,01g à 0,5g
Thiosalicylate de zinc micronise lg à 10g
Hydroxy propyl cellulose 3g
Alcool éthylique 10g
Eau purifiée qsp 100 g
Exemple 4 : Crème traitante Matières premières Quantités
Thiosalicylate de zinc micronise 0 , 5g à 5g
Clotrimazole ig
Cétéaryl alcohol / Cétéareth-33 6g
Monostéarate de glycérol 2g
Décaméthyl cyclopentasiloxane 4 , 5g
Caprylic-capric triglycéride 9g
Xanthan gu 0 , 1g
Micropearl M100 2g
Parfum 0 , 2g
Eau purifiée qsp 100 g
Conservateurs qs Exemple 5 : Shampoing traitant
Matières premières Quantités
Thiosalicylate de zmc micronise 0, 5g à 5g
Acide salicylique 2g
Ichthyol sodium sulfonate 1,5g
Crotamiton 0,75g
Undécylényl Amido Propyl Bétaine 1,5g
Lauryl Sulfate d'Ammonium (28 %) 3,2g
Lauryl Ether Sulfate de Sodium (28 V, 18g
Stépan TAB 2(STEPAN) 32g
Parfum 0,3g
Hydroxyde de sodium pH 5 - 6
Eau purifiée qsp 100 g
Exemple 6 : Masque capillaire
Matières premières Quantités
Thiosalicylate de zmc micronise lg à 10g
Kaolin 7g
Bentonite 3g
Palmitate de glycol 3g
Sodium Lauryl Ether Sulfate 11g
Sodium Cetearyl Sulfate 0,5g
Alcool cétéarylique 1,5g
Monostearate d'Ethylène Glycol 0,75g
Decylpolyglucoside 1,5g
Pyridinethione de Zinc 0,3g
Parfum 0,2g
Eau purifiée qsp 100 g Exemple 7 : Shampomg traitant
Matières premières Quantités
Thiosalicylate de zmc micronise 0, 5g a 5g
Clotnmazole 2g
Alkylpolyglucoside 1,2g
Alkyl Ether Sulfate Sodique 11g
Lauryl Betaine 3g
Polysorbate 20 10g
Elfacos GT 282 S (AKZO) 1,8g
Stépan TAB 2 (STEPAN) 2,7g
Parfum 0,2g
Eau purifiée qsp 100 g
Exemple 8 : Aérosol poudre utilisation : shampoing sec, antitranspirant ou traitement topique localisé
Matières premières Quantités
Thiosalicylate de zinc micronise lg à 10g
Silice Pyrogénée ou Silicates Naturels 0,1g à 3g
Amidon de mais modifié
Amidon de riz lg à 10g
Huile fluide (silicone, minérale ou naturelle) lg à 20g
Parfum 0,1g
Gaz propulseur, mélange Butane,
Propane, Isobutane qsp 100 g
La présente invention concerne également un dispositif transdermique ou patch, à base de thiosalicylate de zmc micronise précédemment décrit, en particulier un dispositif matriciel adhésif comprenant un support, un protecteur et une matrice auto-adhésive active. On rappellera à ce propos que les dispositifs transdermiques sont des formes pharmaceutiques qui permettent l'administration percutanée de certains principes actifs, plus particulièrement dans le cadre de pathologies chroniques voire à titre préventif. Ces dispositifs ont été commercialisés en priorité dans le domaine médical, et plus particulièrement dans les domaines de 1 ' hormonologie, du sevrage tabagique et du traitement prophyllactique de l'angor.
De manière plus récente et en utilisant les mêmes technologies, d'autres produits ont été commercialisés visant à délivrer localement certains principes actifs, et l'on peut citer par exemple l'acide salicylique dans le traitement des verrues, le menthol et le camphre dans le traitement de douleurs musculaires. On parle dans ce cas de patches adhésifs ou de dispositifs adhésifs afin de distinguer ces formes locales vis- à-vis des formes transdermiques à visée systémique précédemment évoquées .
Enfin, de manière progressive, ces formes galéniques ont été introduites dans le secteur cosmétique, principalement sous la forme de produits antiséborrhéïques, dépigmentants et antirides .
On connaît WO 98/42303, un produit cosmétique sous forme de strips adhésifs à appliquer sur une peau préalablement humidifiée et contenant préférentiellement des principes actifs kératolytiques . Cette préparation utilise soit des polymères du type N - vinylpyrrolidone voire des copolymères de N vinylpyrrolidone - vinylacétate ou des terpolymères N vinylpyrrolidone - éthylacrylate / butylacrylate / méthylméthacrylate, soit des polymères anioniques du type poly méthyl-vinyl-ether / anhydride maléique. Dans les deux cas, il ne s'agit pas de produits auto-adhésifs et en conséquence une humidification préalable de la peau est nécessaire, ce qui constitue un inconvénient à l'utilisation du produit. WO 98/42303 décrit préférentiellement l'emploi de la vitamine C. On connaît aussi WO 97/48387, un produit cosmétique sous forme de pastilles adhésives à base de polymères synthétiques auto-adhésifs, destinées au traitement local de l'acné et contenant au moins deux substances actives choisies dans deux familles au moins de principes actifs parmi une liste de produits kératolytiques, anti-irritants, antiseptiques, antimicrobiens, hormones et hormones agonistes. Cette préparation permet l'application silmutanée de plusieurs principes actifs dont les activités cliniques se complètent dans le cas du traitement de l'acné. De préférence, il s'agit d'associer de l'acide salicylique au titre d'agent kératolytique, du bisabolol au titre d'agent anti-irritant et du triclosan au titre d'agent antiseptique. Le mélange de ces substances dans l'adhésif est facilité par l'emploi d'un agent solubilisant et préférentiellement d'un oélate de sorbitan. Contrairement à WO 98/42303, ces dispositifs adhésifs sont prêts à l'emploi et ne nécessitent pas de préparation préalable de la peau. Cette caractéristique est due à l'emploi d'auto-adhésifs (pressure sensitive adhesive) de types polymères acryliques, silicones, copoblock régulièrement employés dans les technologies des patches.
Enfin, EP 0 598606 décrit une composition polymérique thermoplastique et extrudable, à base de polymères hydrosolubles dérivés de l'acide carboxylique ou de ses dérivés cellulosiques, indiquée dans le traitement de l'acné ou celui des taches pigmentaires via la présence d'acide salicylique ou d' antibiotiques .
D'autres produits revendiquent une activité dans le traitement de l'acné, mais il s'agit soit de compositions topiques de type émulsion ou crème (GB 2 320 432 et WO 94/02176, ou WO 93/07902) par exemple à base d'acide salicylique, soit de compositions topiques à base de zinc erythromycine (EP 0 001 871) , soit de dispositifs transdermiques hormonaux revendiquant une activité antiandrogène (EP 0 563 813) . Dans certains cas, EP 0 870 498, un patch cosmétique ou dermo pharmaceutique est spécifiquement adapté à l'administration contrôlée de principes actifs liposolubles doués de propriétés nutritives et/ou réparatrices de la peau, véhiculés par des matrices adhésives siliconées.
Dans le but d'améliorer ces formulations, la demanderesse a souhaité associer l'utilisation du thiosalicylate de zinc micronise original par ses propriétés antiseptiques, antiinflammatoires et kératolytiques avec l'emploi d'une technologie autre que celle des polymères hydrosolubles et évitant ainsi de recourir à l'humidification préalable de la peau.
La présente invention propose donc la réalisation de dispositifs matriciels auto-adhésifs pour l'administration de thiosalicylate de zinc micronise qui n'ont pas les inconvénients précités et qui présentent une excelleente tolérance cutanée.
Les objectifs précédemment évoqués sont obtenus grâce à une nouvelle formulation de type matricielle contenant le principe actif, une matrice adhesive, et des excipients de formulation. Plus précisément, on préconise selon l'invnetion, un dispositif auto-adhésif pour l'administration locale de thiosalicylate de zinc micronise, ledit système comprenant un support, un film protecteur et une matrice auto-adhésive active (MAAA) caractérisée par :
a) 25 à 95 parties en poids de copolymères constitutifs de MAAA ; b) 2 à 10 parties en poids de solubilisant ; c) 2 à 30 parties en poids de thiosalicylate de zinc micronise ; d) 2 à 10 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d' absorption.
Selon l'invention, on préconise également un procédé de fabrication pour la préparation dudit système matriciel transdermique, ledit procédé caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'étapes suivantes ; a) préparer un prémélange de principe actif dans les cosolvants de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication, afin d'obtenir soit une solution, soit une émulsion ; b) ajouter au prémélange a) les quantités nécessaires de solubilisants et de promoteurs ; c) déposer directement le mélange b) sur un film support de préférence de type papier siliconné, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 100 g/m2 (exprimé en grammage sec) ; d) sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation du copolymère, par séchage progressif à une température comprise entre 50°C et 110°C, et préférentiellement via des modes de séchage différents, et ; e) contrecoller sur l'enduction séchée un film suffisamment occlusif et souple de type polyéthylène. De préférence, on utilisera pour constituer le MAAA l'un des trois composés suivants : a) soit un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, à fonctionnalité alcoolique, caractérisé par la présence de 4 monomères de base comme le 2-éthylhexylacrylate, le glycidylméthacrylate, le 2-hydroxyéthylacrylate et le vinylacétate . Ce copolymère acrylique (par exemple DURO-TAK® 387-2516 de la société National Starch & Chemical) est un adhésif autoréticulé "prêt à l'emploi" disponible sous la forme d'une solution organique de densité théorique proche de 0,90g/cm3, de viscosité relative comprise entre 3,1 et 4,2 et de viscosité moyenne sur Brookfield (à 25°C, 12 trs/min, mobile n° 3) comprise entre 2 700 et 6 000 mPa . s . b) soit un copolymère acrylique de masse moléculaire faible à moyenne, à fonctionnalité acide caractérisé par la présence par la présence de 2 monomères de base comme le butylacrylate et le butylméthacrylate . Ce copolymère acrylique (par exemple ACRYSOL 56® de la société ROHM & HAAS) est un adhésif non autoréticulé disponible sous la forme d'une émulsion aqueuse à teneur en matières solides comprise entre 54 % et 58 % . Dans ce cas, un second polymère adjuvant de fabrication est nécessaire afin d'augmenter la viscosité du mélange ; en règle générale, un acide polyacrylique et par exemple l' ACRYSOL 33® de la société ROHM & HAAS préalablement dilué permet de conférer au mélange avant enduction les propriétés idéales pour faciliter l'enduction, c'est-à-dire une viscosité moyenne sur Brookfield (à 25°C, 12 trs/min, mobile n° 3) comprise entre 3 000 et 5 000 mPa.s. c) soit un copoblock de type élastomère et de préférence appartenant à la famille des styrène-isoprène-styrène (SIS) ; ce copolymère tri block est défini sous le n° CAS 0 25038-32-8 et par exemple peut être du type VECTOR 4411D® de la société DOW / EXXON. La forte proportion de styrène (44 %) dans ce copolymère lui confère ses propriétés élasto ériques dont la mise en évidence fait appel à un test d'écoulement (melt flow index) selon les normes ASTM D1238.
Dans ce type de formulation adhesive, il est nécessaire de rajouter à ce copolymère une résine tackyfiante compatible avec les SIS ; il s'agit dans ce cas de résines aliphatiques hydrogénées et par exemple de la résine ECR - 179G® de EXXON Chemical. La conduite de ces mélanges par l'homme de l'art passe par l'emploi de plastifiants type polybutene et par exemple de PARAPOL 950® de la société EXXON Chemical et de Parrafine liquide. Parmi les adjuvants de la formulation qui conviennent selon l'invention, on peut citer l'emploi de solubilisants et/ou d' emulsionnants, capables soit de faciliter la mise en solution du principe actif dans les cosolvants des adhésifs, soit de stabiliser la dispersion du principe actif dans ces mêmes solvants. On peut citer de préférence les polyéthylène glycols ainsi que leurs produits dérivés et par exemple l'association de PEG 12 et de CREMOPHOR RH 40® de la société BASF.
Parmi les excipients de formulation plus particulièrement destinés à favoriser la perméation du principe actif, on peut citer l'emploi d'alcools, de glycols, de polyglycols, d'amides du type pyrrolidone et dérivés, de surfactants du type non ioniques, de polysorbates, d' alkyléthers, d' aryléthers, de poloxamers, d'acides gras saturés ou insaturés, à chaîne carbonée comprise entre C5 et C30, d'alcools gras, de glycérides polyglycolysés seuls ou mélangés, de glycols esters de propylène glycol ou de polyglycérol, d'esters d'acides gras du type polyol, d' alkylglycéryl éther, de propylène glycol, de glycérine, de polyoxyéthylène glycérol, de polyglycérol, de sorbitan, de polyoxyéthylène sorbitan, de polyoxyéthylène castor oil, d'alkyl éther, d'esters de sucres, de dérivés de collagènes, d'huiles essentielles terpéniques, de composés du type m-diéthyltoluamide, de composés antiprurigineux type crotamiton, de composés type phospholipides, de dérivés de la lécithine, de dérivés de la néo-hespéridine-dihydrochalcone .
Le support qui protège la matrice adhesive pourra être tout support généralement utilisé dans la formulation de dispositifs transdermiques, occlusif et inerte vis à vis des constituants de la matrice. Parmi les produits généralement utilisés, il faut citer les films polyéthylène, polypropylène, polyester, les complexes multicouches constitués de matières précédentes associés par exemple à de fines couches d'aluminium, les associations de copolymères d'acétate de vinyle et d'éthylène sous forme de films ou de mousse. De préférence, on utilisera soit un film support polyester, soit un complexe multicouche de type polyéthylène basse densité et chlorure de polyvinylidène .
Le protecteur qui constitue la partie jetable du dispositif adhésif avant application, est généralement un produit présentant de bonnes propriétés de découpe, inerte vis à vis des composants de la matrice ; il faut citer parmi les produits les plus souvent utilisés, les films papier, polyester, polychlorure de vinyle. De préférence, on utilisera un film papier siliconné qui pourra être préalablement découpé afin de faciliter son retrait avant application sur le comédon.
Le dispositif final sera emballé par une protection étanche de type sachet à l'aide de films complexes polyéthylène- aluminium, soit de type blister.
Les exemples ci-après illustrent cet autre aspect de l'invention, consistant à présenter le thiosalicylate de zinc micronise sous forme de dispositif d'administration transdermique .
Exemple 9 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronise dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant :
Thiosalicylate de zinc micronise 2, 69 mg
(équivalent à 5% p/p)
Duro Tak 387-2516 47 , 21 > mg Macrogol 600 P 2, 14 mg
Crémophor RH40 1, 07 mg
Support Hostaphan MN23 med 10 c 2
Protecteur Polyslik 603/100 DR 1 : 4 10 cm2
Exemple 10 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronise dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant :
Thiosalicylate de zinc micronise 10,17mg (équivalent à 20 % p/p) Duro Tak 387-2516 37,46mg
Macrogol 600 P 2,03 mg
Crémophor RH40 1,02 mg
Support Hostaphan MN23 med 10 cm Protecteur Polyslik 603/100 DR 1 : 4 10 cm' 2 Exemple 11 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronise dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant :
Thiosalicylate de zinc micronise 2,57 mg (équivalent à 5% p/p)
Acrysol 56 45,38mg
Acrysol 33 0,25 mg
Macrogol 600 P 2,06 mg
Crémophor RH40 1,04 mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2
Protecteur Polyslik 603/100 DR 1 : 4 10 cm2
Exemple 12 : On réalise par mélange du thisalicylate de zinc micronise dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant :
Thiosalicylate de zinc micronise 9 , 84 mg
(équivalent à 20 % p/p)
Acrysol 56 36 , 5C ) mg
Acrysol 33 0 , 20 mg Macrogol 600 P 1 , 96 mg
Crémophor RH40 0 , 98 mg
Support Hostaphan MN23 med 10 cm2
Protecteur Polyslik 603/100 DR 1 : 4 10 cm 2
Pour les exemples 11 et 12, le thiosalicylate se présente sous la forme d'une suspension à 20 %.
Exemple 13 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronise dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant :
Thiosalicylate de zinc micronise 2,52 mg (équivalent à 5% p/p)
Vector 4411D ll,10mg
ECR 385 27,75mg Parapol 950 2,77 mg
Paraffine Liquide Légère 3,08 mg Macrogol 600 P 2,01 mg Crémophor RH40 1,0 mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2
Protecteur Polyslik 603/100 DR 1 : 4 10 cm 2
Exemple 14 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronise dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant :
Thiosalicylate de zinc micronise 10,61 . mg
(équivalent à 20 % p/p)
Vector 4411D 9,90 mg
ECR 385 24, 7É S mg Parapol 950 2,48 mg
Paraffine Liquide Légère 2,75 mg
Macrogol 600 P 2,17 mg
Crémophor RH40 1,09 mg
Support Hostaphan MN23 med 10 cm2 Protecteur Polyslik 603/100 DR 1 : 4 10 cm2
Exemple 15 : identique à l'exemple 10, avec présence d'eau thermale d'Avène ou d'eau thermale de Cauterets ou de chelates renfermant les minéraux de ces eaux. Thiosalicylate de zinc micronise 10,67 ' mg
(équivalent à 20 % p/p)
Duro Tak 387-2516 37,46 img
Macrogol 600 P 2,03 mg
Crémophor RH40 1,02 mg Eau thermale 2,0 mg
Support Hostaphan MN23 med 10 cm2
Protecteur Polyslik 603/100 DR 1 : 10 cm2 Exemple 16 : identique à l'exemple 12, avec présence d'eau thermale d'Avène ou d'eau thermale de Cauterets. Thiosalicylate de zinc micronise 9,84 mg (équivalent à 20 % p/p) Acrysol 56 36, 5C ) mg Acrysol 33 0,20 mg Macrogol 600 P 1,96 mg Crémophor RH40 0,98 mg Eau thermale 2,0 mg Support Hostaphan MN23 med 10 cm2
Protecteur Polyslik 603/100 DR 1 : 4 10 _c-™m2
Exemple 17 : On réalise par mélange du thiosalicylate de zinc micronise dans l'adhésif, ajout des autres ingrédients, enduction, séchage et découpe, une composition comprenant : Thiosalicylate de zinc micronise 9,84 mg
(équivalent à 20 % p/p)
Acrysol 56 36,50mg
Acrysol 33 0,20 mg Macrogol 600 P 1,96 mg
Crémophor RH40 0,98 mg
Diéthyltoluamide 2,5 mg
Support Hostaphan MN23 med 10 cm2
Protecteur Polyslik 603/100 DR 1 : 4 10 cm2
L'évaluation de l'intérêt du patch au thiosalicylate de zinc micronise a été déterminée selon le protocole de comedolyse précédemment décrit. Après induction des comédons par le coaltar, sont appliqués chaque jour pendant 2 semaines : - un patch avec actif (s) sur l'oreille droite ; - un patch placebo sur l'oreille gauche (deux supports différents étant testés (Durotak et Acrysol) ) . Pour la référence positive (émulsion à 0,05 % de trétinoïne), 0,5 ml de produit est appliqué par massage au doigt ganté sur la zone tondue de l'oreille droite.
A la fin du traitement, une étude histologique est effectuée avec cotation des comédons selon l'échelle de FULTON.
L'analyse statistique a été effectuée avec un test de χ2 par rapport au groupe Témoin (OG) . Les résultats observés aux différents stades de comédogénese selon la classification de Fulton ont été rassemblés dans le Tableau 3 ci-après :
TABLEAU 3
Figure imgf000028_0001
Ces résultats mettent donc en évidence une activité significative (p < 0,1) du thiosalicylate de zinc micronise à 20 % sur support Acrysol. On note également une tendance favorable pour le support Durotak (renfermant 10 et 30 % de thiosalicylate de zinc micronise) .
Ainsi un patch à 20 % de thiosalicylate de zinc micronise équivaut à une dose appliquée de 4% sous forme d'émulsion (lmg/c 2) .

Claims

REVENDICATIONS
1. Le thiosalicylate de zinc à l'état micronise utile en tant que produit dermo-cosmétique, en particulier de dimension moyenne de particules comprise entre 1 et 20 μm et de préférence entre 2 et 5 μm.
2. Le thiosalicylate de zinc micronise selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il présente un profil de dispersion granulométrique qui s'étend de 0,3 à 6 μm.
3. Composition dermatologique destinée au traitement de l'acné et/ou de la dermite séborrhéique, caractérisée en ce qu'elle comporte un excipient permettant son application topique ainsi qu'un principe actif comportant le thiosalicylate de zinc micronise, selon l'une des revendications 1 et 2.
4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le principe actif comprend une association de thiosalicylate de zinc micronise et de rétinal.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'association de thiosalicylate de zinc micronise et de rétinal comprend environ 0,05 % en poids de rétinal et environ 4% en poids de thiosalicylate de zinc micronise.
6. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le principe actif comprend une association de thiosalicylate de zinc micronise avec un antifongique choisi parmi les dérivés imidazolés en particulier le clotrimazole, la pyrithione zinc, le cyclopirox et le sulfure de sélénium.
7. Composition selon l'une des revendications 3 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel traitant, d'une émulsion légère, d'un gel hydro-alcoolique, d'une crème traitante, d'un shampoing traitant, d'un masque capillaire ou d'un aérosol.
8. Composition selon l'une des revendications 3 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un dispositif auto-adhésif comprenant : - un support ;
- une matrice autoadhésive active incorporant une quantité thérapeutiquement active de thiosalicylate de zinc micronise, et ;
- un film protecteur.
9. Dispositif auto-adhésif selon la revendication 8, caractérisé en ce que la matrice autoadhésive active comprend :
- 25 à 95 parties en poids de copolymères constitutifs de MAAA ; - 2 à 10 parties en poids de solubilisant, et ;
2 à 30 parties en poids de thiosalicylate de zinc micronise ;
- 2 à 10 parties en poids d'un ou plusieurs promoteurs d'absorption.
10. Procédé de préparation d'un dispositif auto-adhésif selon l'une des revendications 8 et 9 caractérisé en ce qu'il comprend la succession d'étapes suivantes ; a) préparer un prémélange de principe actif dans les cosolvants de l'adhésif ou dans un solvant supplémentaire de fabrication, afin d'obtenir soit une solution, soit une émulsion ; b) ajouter au prémélange a) les quantités nécessaires de solubilisants et de promoteurs ; c) déposer directement le mélange b) sur un film support de préférence de type papier siliconne, de façon à obtenir une couche d'épaisseur comprise entre 50 et 100 g/m2 (exprimé en grammage sec) ; d) sécher l'enduction ainsi obtenue afin d'évaporer les solvants de fabrication et permettre la réticulation du copolymère, par séchage progressif à une température comprise entre 50°C et 110°C, et préférentiellement via des modes de séchage différents, et ; e) contrecoller sur l'enduction séchée un film suffisamment occlusif et souple de type polyéthylène.
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