WO2001032173A1 - Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors - Google Patents

Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors Download PDF

Info

Publication number
WO2001032173A1
WO2001032173A1 PCT/JP2000/007572 JP0007572W WO0132173A1 WO 2001032173 A1 WO2001032173 A1 WO 2001032173A1 JP 0007572 W JP0007572 W JP 0007572W WO 0132173 A1 WO0132173 A1 WO 0132173A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
lower alkyl
dihydro
benzoyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/007572
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Jun-Ichi Shishikura
Hiroshi Inami
Hidetaka Kaku
Rie Tsutsumi
Hiroshi Yamashita
Kazushige Ohno
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU79613/00A priority Critical patent/AU7961300A/en
Publication of WO2001032173A1 publication Critical patent/WO2001032173A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to a kainate neurotoxicity inhibitor comprising, as an active ingredient, an acyl-nitrogen-containing 5-membered heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a 1-acyl-2-pyrazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Excitatory amino acids such as L-glutamic acid or s-aspartic acid
  • Excitatory amino acids are known to be central nervous system transmitters. It is said that excessive excitement of nerve cells by these excitatory amino acids causes neurodegenerative diseases such as epilepsy, Huntington's disease, Parkinson's disease, Alheimer's disease or senile dementia. It is also said that cerebral ischemia, anoxia, convulsions, diabetes, hypoglycemia, etc. cause similar neurodegeneration, resulting in nervous and motor dysfunction (Nature, 326, 701 (1987) Neuropharmacology, 26, 731 (1987); Science, 226, 850 (1984); Trends. Neurosci "11, 465 (1988); J. Neurochem., 48, 543 (1987)).
  • drugs that can regulate the abnormal action of these excitatory amino acids include neurodegenerative diseases such as epilepsy, Huntington's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or senile dementia, or cerebral ischemia, oxygen deficiency, convulsions, It has been considered to be effective for neurodegenerative diseases caused by diabetes or hypoglycemia, as well as mental and motor dysfunction caused by those neurodegenerative diseases (Science, 247, 571 (1990); Neuron, 5, 61 (990); J. Neurochem., 60, 1171 (1993); Stroke, 23, 861 (1922), etc.).
  • neurodegenerative diseases such as epilepsy, Huntington's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or senile dementia, or cerebral ischemia, oxygen deficiency, convulsions.
  • Excitatory amino acids thought to be involved in the above-mentioned neurodegenerative diseases exert their effects via specific receptors located at postsynaptic or presynaptic sites.
  • stimulable amino acid receptors are classified into three groups based on electrophysiological and neurobiochemical evidence.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor
  • L-glutamic acid and L-aspartic acid activate the above receptors 1), 2) and 3), and transmit excitement.
  • NMDA, AMPA, or kainic acid which are agonists of excitatory amino acid receptors, are applied to synovial cells.
  • NBQX 6-nitro-17-sulfamoylpenza [f] quinoxaline
  • Cyclothiazide was found as a drug that inhibits this desensitization ( ⁇ Neurosci., 13,3904 (1993)). It has been reported that this drug enhances neuronal cell death caused by AMPA ( ⁇ Neurochem). ., GQ, 1171 (1993)).
  • GYKI 52466 (Neurosci. Lett., 125, 5 (1993)), which was known to exhibit non-competitive antagonism of the AMPA / kaidinate receptor response, showed that cyclothiazide-induced desensitization It has been reported to antagonize inhibition (Neuron, 1 £, 51 (1993)). In addition, this drug has been reported to be effective in experimental animal models of cerebral ischemia (Stroke, 23, 861 (1922)).
  • pyridothiazine derivatives are known in addition to GYKI52466 (WO97 / 17970).
  • the present inventors have diligently searched for a compound having a non-competitive antagonism to the AMPA receptor response.
  • the acyl-nitrogen-containing 5-membered heterocyclic derivative represented by the following formula (I) has an excellent non-competitive antagonism against AMPA receptor response, and has a strong inhibitory effect on kainic acid neuronal toxicity.
  • a compound having a convulsive effect and a compound represented by the following formula (II) among the compounds represented by the formula (I) are novel compounds, and are useful as pharmaceuticals, particularly as inhibitors of kainic acid neurotoxicity.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention relates to a kainate neurotoxicity inhibitor comprising, as an active ingredient, an acyl-nitrogen-containing 5-membered heterocyclic derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X and Y same or different C, CH or N
  • n 0 or 1
  • RR 3 and R 4 the same or different, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, hydrocarbon ring, heterocycle, aryl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl Group
  • R 2 hydrogen atom or lower alkyl group which may be substituted
  • R 5 and R 6 the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted or absent
  • R 3 and R 5 or R 6 or R 4 and R 6 may be combined to form an optionally substituted cycloalkane, cycloalkene, heterocycloalkane or heterocycloalkene.
  • the kainate nervous cell cytotoxicity inhibitor of the present invention is preferably a pharmacocytic acid cytotoxicity inhibitor which is a neuroprotective agent, and particularly preferably a phylinate neurocytotoxicity which is a therapeutic agent for epilepsy. Is an inhibitor.
  • the present invention relates to a 1-acyl-2-pyrazoline derivative represented by the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • n 0 or 1
  • R 1 optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, hydrocarbon ring, Heterocycle, aryl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl
  • R 3 and R 4 one of them is a pyridyl or virazyl group which may be substituted, and the other is a lower alkyl, a lower alkenyl, a hydrocarbon ring, a heterocycle, an aryl lower alkyl, a heteroaryl lower alkyl which may be substituted.
  • R 3 and R 5 or R 6 may be combined to form an optionally substituted cycloalkane, cycloalkene, heterocycloalkane or heterocycloalkene, wherein R 4 is Represents an optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, hydrocarbon ring, heterocyclic ring, aryl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl group)
  • the compound (II) of the present invention is preferably the compound (II) of the present invention wherein n is 0 and A is an oxygen atom, and more preferably the compound of the present invention (R 5 and R 6 are hydrogen atoms) II), and more preferably, R 1 is an optionally substituted aryl or heteroaryl group, and one of R 3 and R 4 is an optionally substituted pyridyl or virazyl group, respectively. And the other is a compound (II) of the present invention, which is an optionally substituted aryl or heteroaryl group. More preferably, R 1 is an optionally substituted phenyl, pyridyl or virazyl group.
  • R 3 and R 4 is an optionally substituted pyridyl group, and the other is an optionally substituted phenyl, pyridyl or virazyl group, respectively.
  • the substituents of R 1 R 3 and R 4 are the same or different, and are a hydrogen atom, an halogen atom, a hydroxyl group, a methylenedioxy group, an amino group or a hydroxyl group, an amino group, a dimethylamino group And a lower alkyl, a lower alkoxy, a mono- or di-lower alkylamino, a heterocycloalkyl or a heterocycloalkenyl group, each of which may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of
  • the compound of the present invention (II), which is Preferred is the compound (II) of the present invention, wherein the substituents of RR 3 and R 4 are the same or different and are a lower alky
  • a lower alkyl group j is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl or isohexyl group, etc. And preferably a methyl, ethyl, propyl, tert-butyl or benzyl group, and particularly preferably a methyl or ethyl group.
  • Examples of the “low-handed alkenyl group” include vinyl, 1-proenyl, aryl, iso-probenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-buten-1-yl, and 2-methyl-1 1-probenyl, 3-buten-1-yl, 2-methyl-2-probenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 4-hexenyl or 5-hexenyl group and the like, and preferably a vinyl or aryl group.
  • Cycloalkyl group means a 1 to 3 ring aliphatic hydrocarbon ring group having 3 to 14 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Kikuchi Kuchiru, Bishik Kuchichikuchiru, Bicyclono Benzyl, bicyclodecanyl, tricycloundecanyl, tricyclododecanyl or tricyclotridecanyl group, and preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
  • cycloalkenyl group means an aliphatic hydrocarbon ring group in which one to three arbitrary single bonds of the above cycloalkyl group have become a double bond, such as cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclo Examples include xenyl, cycloheptenyl and cyclohexenyl groups, and preferably a cyclopentenyl or cyclohexenyl group.
  • aryl group means a 1 to 3 ring aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl, biphenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl group. And preferably a phenyl or naphthyl group.
  • the “hydrocarbon ring group” means the above-mentioned cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl group or a condensed ring group thereof, and in addition to the above, as a condensed ring group, for example, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl or And an acenaphthenyl group.
  • the hydrogen ring group is preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl or naphthyl group, particularly preferably a phenyl group.
  • Heterocycloalkyl group refers to the above cycloalkyl group in which any one or two carbon atoms have been replaced with one or two hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • Means for example, pyrrolidyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrophenyl, piperidyl, piperazyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrorotiniviranil, morpholinyl, thiomorpholinyl, diazavicic octyl, thiazabicyclononyl or thiazabicyclodeca And a pyrrolidyl, piperidyl, tetrahydroviranyl or morpholinyl group.
  • Heterocycloalkenyl group refers to the above cycloalkenyl group in which any one or two carbon atoms are replaced with one or two hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • Heteroaryl group refers to a 1 to 3 ring system having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms, each having 1 to 4 heteroatoms, each having 1 to 4 atoms.
  • Aromatic heterocyclic group means, for example, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, thixazolyl, isoxazolyl, lyxadiazolyl, chenyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, virazyl, triliadil Benzoyl, indolyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, quinoxalyl, flopyridyl, chenobiridyl, pyrrolipid pyridyl, naphthyridinyl, carbazolyl, carbolinyl or
  • Heterocyclic group means the above-mentioned heterocycloalkyl, heterocycloazorecenyl or heteroaryl group or a box-ring group thereof, and in addition to the above, as a conjugating ring group, for example, dihydrofuro Pyridyl, dihydrochenobidyl, dihydropyropyridyl pyridyl, tetrahydronaphthyridinyl, dihydronaphthyridinyl, chromenyl group and the like.
  • the heterocyclic group is preferably a pyrrolidyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, tetrahydropyridyl, pyrrolyl, pyridyl, virazyl, chenyl, furyl or indolyl group, more preferably a pyridyl or virazyl group. And particularly preferably a pyridyl group.
  • Aryl lower alkyl group means the above lower alkyl group substituted by the above aryl group, and is preferably a benzyl group.
  • Heteroaryl lower alkyl group means the above lower alkylyl group substituted by the above heteroaryl group, and is preferably a pyridylmethyl group.
  • Aryl lower alkenyl group means the above lower alkyl group substituted by the above aryl group, and is preferably a styryl or cinnamoyl group.
  • Heteroaryl lower alkenyl group means the lower alkenyl group substituted by the heteroaryl group, and is preferably a pyridylvinyl group.
  • “Cycloalkane” is a ⁇ to 3 ring aliphatic hydrocarbon having 3 to 14 carbon atoms Means an elementary ring, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclooctane, bicyclononane, bicyclodecane, tricycloundecane, tricyclododecane or tricyclotridecane; Preferably, it is cyclopentane or cyclohexane.
  • “Cycloalkene” means an aliphatic hydrocarbon ring in which one to three arbitrary single bonds of the above cycloalkane have become a double bond, for example, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene or cyclohexene. Examples include cyclopentene, and preferably cyclopentene or cyclohexene.
  • Heterocycloalkane refers to any of the above cycloalkanes in which any one or two carbon atoms have been replaced with one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrotifenphen, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, tetrahydropiran pyran, morpholine or thiomorpholine, and the like are preferable, and pyrrolidine, piperidine, Tetrahydropyran or morpholine.
  • Heterocycloalkene refers to any of the above cycloalkenes in which any one or two carbon atoms have been replaced with one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Examples thereof include pyrroline, dihydrofuran, dihydrothiophene, tetrahydropyridine, dihydropyran, dihydrothianepyran and dihydropyridine, and preferably tetrahydropyridine.
  • optionally substituted means that the compound may be substituted with 1 to 4 substituents, for example, 1 to 8 substituents.
  • substituents include a halogen atom, a hydroxyl group, and a methylenedioxy group.
  • 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a group, an amino group, a carboxyl group, a cyano group, a hydroxy group or a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, and a halogen atom.
  • et is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, methylenedi old alkoxy group, an amino group or a hydroxyl
  • Lower alkyl, lower alkoxy, mono- or di-lower alkylamino, heterocycloalkyl each of which may be substituted with one or two substituents ⁇ or two selected from the group consisting of a group, an amino group, a dimethylamino group and a getylamino group.
  • a heterocycloalkenyl group particularly preferably a lower alkyl group which may be substituted with
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the “lower alkoxy group” means an oxy group substituted by the lower alkyl group, and is preferably a methoxy or ethoxy group.
  • the "mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group substituted with one or two lower alkyl groups, and is preferably a getylamino or dimethylamino group.
  • “Lower alkanoyl group” means a carboxy group substituted by a hydrogen atom or the above-mentioned low-alkyl group, and is preferably an acetyl group.
  • aroyl group means a carboxy group substituted by the above aryl group, and is preferably a benzoylyl group.
  • lower alkanoyl group means a hydroxyl group substituted by the lower alkanoyl group, and is preferably an acetoxy group.
  • the “aroyl group” means an oxy group substituted by the above-mentioned aryl group, and is preferably a benzoyl group.
  • lower alkanoylamino means an amino group substituted by the above lower alkanoyl group, and is preferably an acetylamino group.
  • the “aroylamino group” means an amino group substituted by the above-mentioned arylo group, and is preferably a benzoylamino group.
  • lower alkoxycarbonyl group means a substituted carboxy group substituted by the above lower alkyl group, and is preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • Aryl carbonyl group means a carbonyl group substituted by the above aryl group, and is preferably a phenoxycarbonylyl group.
  • the compound of the present invention (I is an optical isomer (optically active substance, Diastereomers) or geometric isomers. Therefore, the compound (II) of the present invention includes a mixture of these optical isomers or geometric isomers and an isolated one. Further, the compound (I, II) of the present invention can form an acid addition salt or a salt with a base.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propyl succinic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium or aluminum, methylamine And salts with organic bases such as ethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, lysine and ordithine.
  • organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propyl
  • the compound (I, II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can form a hydrate, a solvate of ethanol or the like, or a crystalline polymorph.
  • the compound (I) of the present invention includes a compound which is metabolized in vivo to be converted into the compound (I, II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so-called open drug. Included. Examples of the group that forms a prodrug of the compound of the present invention (II) include the group described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), and Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. Groups described in Molecular Design 163-198 are exemplified.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent.
  • the typical production method is shown below.
  • the compound (I, II) of the present invention can be produced by subjecting the starting materials (III) and (IV) to thermal cyclization.
  • reaction solvent an organic solvent that does not participate in the present reaction, such as ethanol, THF, DMF, and DMSO, can be used.
  • an organic acid such as acetic acid or tosylic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid may be added. This reaction can be carried out at room temperature to a temperature under reflux with heating.
  • L represents a hydroxyl group, a halogen atom, a mesyl group, a methoxy group, A leaving group such as a xy group or a triacetyl roacetoxy group
  • the compound (II) of the present invention can be prepared by using hydrazine as a raw material in the same manner as in the first production method or a known method ( ⁇ Am. Chem. Soc, 74, 4506 (1952); Tetrahedoron Lett., 39, 2941 (1998) J. Chem. Soc, Chem. Commun., 188 (1982); J. Org. Chem., 56, 3058 (1991); Tetrahedoron Lett., 35, 1635 (1994)). ) Can be produced by acylation.
  • acylation reaction ordinary acylation conditions can be used.
  • solvent an organic solvent that does not participate in the present reaction, such as methylene chloride, benzene, pyridine, THF or DMSO, can be used.
  • a base can be added.
  • an organic base such as triethylamine and pyridine and an inorganic base such as potassium carbonate can be used.
  • the conjugate of the present invention thus produced is isolated as it is or as a salt thereof.
  • the salt of the compound of the present invention can be produced by subjecting the compound to a conventional salt-forming reaction.
  • the compound (II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a hydrate, It is isolated and purified as its solvate or polymorphic substance. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, continuous filtration, recrystallization, or various types of chromatography.
  • optical isomers can be stereochemically selected by selecting an appropriate raw material or by a racemic resolution method of a racemic compound (for example, a method of leading to a diastereomer salt with a general optically active acid and performing optical resolution). Can lead to a pure isomer.
  • the compound of the present invention has a non-competitive antagonistic effect on the AMPA receptor response, and has a strong inhibitory effect on kainic acid neurotoxicity and an inhibitory effect on electroconvulsive seizures in male mice. Therefore, the compound of the present invention is based on these effects, and neurodegenerative diseases such as epilepsy, Huntington's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or senile dementia, or cerebral ischemia, oxygen deficiency, convulsions, diabetes or hypoglycemic nerve It is useful for preventing or treating degenerative diseases and further mental and motor dysfunctions caused by such neurodegenerative diseases, and is particularly useful for treating epilepsy.
  • neurodegenerative diseases such as epilepsy, Huntington's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or senile dementia, or cerebral ischemia, oxygen deficiency, convulsions, diabetes or hypoglycemic nerve
  • the inhibitory effect of the compound of the present invention on cytosolic acid neuron toxicity and the inhibitory effect on electroconvulsions in male mice were confirmed as follows.
  • the effect of the compound of the present invention on kainate neuronal toxicity was examined using a rat fetal hippocampal neuronal cell primary culture system.
  • the hippocampus was excised from the rat brain on day 18-20 of the embryo and treated with papain and DNase I to disperse the cells.
  • 1 floating cells at M EM containing 0% serum, pre-poly - l - were seeded at a concentration of 4 X 1 0 5 ce II / cm 2 to play on Bok of 48we I i treated with lysine, 24 hours Thereafter, the medium was replaced with a serum-free medium.
  • Medium exchange The test was performed twice a week. Cells cultured for 6 days or more were subjected to the following experiment.
  • the cytotoxicity was expressed as the activity of lactate dehydrogenase released into the culture medium by cell death.
  • a control obtained by allowing neurons to act on a serum-free medium containing 300 kainic acids for 24 hours, the neurons were allowed to act on a serum-free medium containing each compound and 30 ⁇ 30 kainic acid for 24 hours.
  • IC 5 the inhibitory effect of each compound on neuronal death. was evaluated.
  • test compound was orally administered to male mice, and 60 minutes later, electrostimulation (50 mA, 0.2 s, 50 Hz) was given through the cornea, and the presence or absence of tonic flexion cramps, tonic extension cramps, clonic cramps, and death Observed. Evaluation of anti-up shock convulsive action as an index the presence or absence of the expression of tonic extension spasm, ED 5 based on probit Bok method. Values were calculated.
  • the pharmaceutical composition containing one or more of the compound (1, II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can contain a pharmaceutically acceptable carrier, Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc., using carriers and excipients and other additives that are usually used in formulation It is prepared orally (including sublingual administration) or parenterally.
  • the clinical dose of the compound of the present invention (I, II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human may be determined in consideration of the patient's condition, body weight, age, sex, administration route, etc. It is determined as appropriate depending on the case, but it is usually 1 mg to 100 mg per adult per day, preferably in the range of 5 mg to 20 mg per day, divided from once to several times a day. ⁇ Administered orally or intravenously once to several times a day in the range of 1 mg to 50 mg / day for an adult, or 1 hour to 2 hours / day It is administered intravenously for a period of 4 hours. Of course, as described above, the dosage varies under various conditions, so that a smaller amount than the above dosage may be sufficient.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, pudose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, Polyvinyl pyrrolidone is mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may be formulated according to conventional methods, with additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium starch glycolate, and lac!
  • tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or a gastric or enteric film.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents, for example, Contains purified water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, wetting agents, auxiliary agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions examples include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as crude oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may further include additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents. good. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce a sterile solid composition which is dissolved in sterile water or a sterile injection solvent before use.
  • Example 3 3- (1-benzoyl-1,4,5-dihydro-5-phenyl-1-H-virazol-3-yl) pyridine
  • Example 4 3- (1-benzyl-4,5-dihydro-3-phenyl-1H-villazol-5-yl) pyridine
  • 4,5-Dihydro-3,5-diphenyl-1H-pyrazole-1-carboxanilide 0.90 g of DMF2OmI was added to a solution of 0.1 lg (60%) of sodium hydride under ice-cooling. The THF 2 ml suspension was added and stirred. After 10 minutes, 0.41 g of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with AcOEt and water, and the organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 30 4,5-dihydro-1,3,5-diphenyl-1 4'-methoxy-1H-pyrazol-l-l-carboxanilide
  • Example 1 1: 4,5-dihydro-3,5-diphenyl-1 4'-methoxy-1-N-meth Chill-1H-pyrazole-1—carboxanilide
  • 3,5-Diphenyl 1H-1,2,4-triazole2 In 1 mg of 1,2-dichloroethane (4 ml) solution, add 0.37 ml of pyridine and 0.3 ml of benzoyl chloride. 6 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extract layer is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution in that order, and dried over magnesium sulfate. Was.
  • the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.
  • the extracted layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution in that order, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 268 mg of 4-benzoyl-2,5-diphenyl-1,4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol.
  • a mixture of 3.179 g of ammonium acetate, 10 ml of acetic acid, 953 mg of 1,3-diphenylpropanetrione, and 0.82 ml of benzaldehyde was stirred at 65 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, 1 OmI of ethyl ether and 1 OmI of 1 N hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was poured into iced water, neutralized with potassium carbonate, extracted with ethyl acetate, and the extracted layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride, and dried over magnesium sulfate.

Abstract

Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors containing as the active ingredient acyl-nitrogen-containing 5-membered heterocycle derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof; and 1-acyl-2-pyrazoline derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Description

明 細 書  Specification
カイ二ン酸神経細胞毒性阻害剤 技術分野  Caynic acid neurotoxicity inhibitor Technical field
本発明は、ァシル—含窒素 5員へテロ環誘導体又は製薬学的に許容されるその塩 を有効成分とするカイニン酸神経細胞毒性阻害剤に関する。  The present invention relates to a kainate neurotoxicity inhibitor comprising, as an active ingredient, an acyl-nitrogen-containing 5-membered heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
さらに本発明は、 1ーァシルー 2—ピラゾリン誘導体又は製薬学的に許容される その塩に関する。 背景技術  Further, the present invention relates to a 1-acyl-2-pyrazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Background art
L -グルタミン酸又はしーァスパラギン酸等の興奮性アミノ酸は、中枢神経系の 伝達物質であることが知られている。これらの興奮性アミノ酸により神経細胞が過 剰に興奮することで、 てんかん、 ハンチングトン舞踏病、 パーキンソン氏病、 アル ッハイマー病又は老人性痴呆症等の神経変性疾患が起きると言われている。また、 脳虚血、 酸素欠乏、 痙攣、 糖尿病又は低血糖等によっても同様な神経変性が起こり、 結果として神経及び運動機能の不全症等につながると言われている （Nature, 326, 701 (1987); Neuropharmacology, 26, 731 (1987); Science, 226, 850 (1984); Trends. Neurosci" 11, 465 (1988); J. Neurochem., 48, 543 (1987)等） 。  Excitatory amino acids, such as L-glutamic acid or s-aspartic acid, are known to be central nervous system transmitters. It is said that excessive excitement of nerve cells by these excitatory amino acids causes neurodegenerative diseases such as epilepsy, Huntington's disease, Parkinson's disease, Alheimer's disease or senile dementia. It is also said that cerebral ischemia, anoxia, convulsions, diabetes, hypoglycemia, etc. cause similar neurodegeneration, resulting in nervous and motor dysfunction (Nature, 326, 701 (1987) Neuropharmacology, 26, 731 (1987); Science, 226, 850 (1984); Trends. Neurosci "11, 465 (1988); J. Neurochem., 48, 543 (1987)).
そこで、 これらの興奮性アミノ酸の異常な働きを調整できる薬物は、てんかん、 ハンチングトン舞踏病、パーキンソン氏病、 アルツハイマー病若しくは老人性痴呆 症等の神経変性疾患又は脳虚血、 酸素欠乏、痙攣、 糖尿病若しくは低血糖による神 経変性疾患、さらにそれらの神経変性疾患が原因となる精神及び運動機能の不全症 等に有効であると考えられてきている （Science, 247, 571 (1990); Neuron, 5, 61 ( 990); J. Neurochem., 60, 1 171 (1993); Stroke, 23, 861 (1922)等） 。  Therefore, drugs that can regulate the abnormal action of these excitatory amino acids include neurodegenerative diseases such as epilepsy, Huntington's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or senile dementia, or cerebral ischemia, oxygen deficiency, convulsions, It has been considered to be effective for neurodegenerative diseases caused by diabetes or hypoglycemia, as well as mental and motor dysfunction caused by those neurodegenerative diseases (Science, 247, 571 (1990); Neuron, 5, 61 (990); J. Neurochem., 60, 1171 (1993); Stroke, 23, 861 (1922), etc.).
上記の神経変性疾患に関係すると考えられている興奮性アミノ酸は、シナプス後 部又はシナプス前部に存在する特異的受容体を介して作用を発現する。この様な興 奮性ァミノ酸受容体は、現在のところ電気生理学的及び神経生化学的証拠に基づい て、 次の三つのグループに分類されている。  Excitatory amino acids thought to be involved in the above-mentioned neurodegenerative diseases exert their effects via specific receptors located at postsynaptic or presynaptic sites. At present, such stimulable amino acid receptors are classified into three groups based on electrophysiological and neurobiochemical evidence.
1 ) N M D A ( N—メチルー D—ァスパラギン酸） 受容体 2) n o n— NMDA受容体 1) NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor 2) non— NMDA receptor
a) AM PA (2—アミノー 3— （ 3—ヒドロキシ一 5—メチルー 4  a) AM PA (2-amino-3- (3-hydroxy-1-5-methyl-4
—イソキサゾール） プォピオン酸） カイニン酸受容体  —Isoxazole) Popionic acid) Kainate receptor
b) カイニン酸受容体  b) Kainate receptor
3 ) 代謝調節型グルタミン酸受容体  3) Metabotropic glutamate receptor
L一グルタミン酸及び Lーァスパラギン酸は上記 1 ) 、 2)及び 3) の受容体を 活性化し、 興奮を伝達する。  L-glutamic acid and L-aspartic acid activate the above receptors 1), 2) and 3), and transmit excitement.
また、興奮性アミノ酸受容体のァゴニス卜である NMDA、 AM PA又はカイ二 ン酸の過剰量を神轻細胞に作用させると細胞死が起こる。  In addition, cell death occurs when excessive amounts of NMDA, AMPA, or kainic acid, which are agonists of excitatory amino acid receptors, are applied to synovial cells.
—方、 AMPAZカイニン酸受容体の選択的桔抗薬である N BQX (6—ニトロ 一 7—スルファモイルペンゾ [f ] キノキサリン）が脳虚血の実験動物モデルで有 効であると報告されている （Science, 2 Z， 571 (1990)) 。  On the other hand, NBQX (6-nitro-17-sulfamoylpenza [f] quinoxaline), a selective antagonist of the AMPAZ kainate receptor, was reported to be effective in experimental animal models of cerebral ischemia (Science, 2Z, 571 (1990)).
通常 AM PAZカイニン酸受容体は、非常に早い脱感作を受けることが報告され ている （Proc. Natl. Sci. USA, §5,2834 (1988)) 。 この作用により、 神経細胞はグ ルタミン酸による過剰興奮から保護されていると考えられている （Neuron, 5, 61 (1990)) 。  It has been reported that the AM PAZ kainate receptor normally undergoes very rapid desensitization (Proc. Natl. Sci. USA, §5,2834 (1988)). This effect is thought to protect neurons from glutamate overexcitation (Neuron, 5, 61 (1990)).
この脱感作を阻害する薬剤として、 シクロチアジドが見いだされ （丄 Neurosci., 13,3904(1993)) . この薬剤により、 A M P Aによる神経細胞死が増強されること が報告されている （丄 Neurochem.，gQ， 1171 (1993)) 。  Cyclothiazide was found as a drug that inhibits this desensitization (丄 Neurosci., 13,3904 (1993)). It has been reported that this drug enhances neuronal cell death caused by AMPA (丄 Neurochem). ., GQ, 1171 (1993)).
一方、 AMPA/カイ二ン酸受容体応答に非競合的な拮抗作用を示すことが知ら れていた G Y K I 52466 (Neurosci. Lett., 125, 5 (1993)) が、 シクロチアジド による脱感作の阻害に拮抗すると報告されている （Neuron, 1£， 51 (1993)) 。 さら にこの薬剤は、脳虚血の実験動物モデルで有効であると報告されている（Stroke, 23, 861 (1922)) 。  On the other hand, GYKI 52466 (Neurosci. Lett., 125, 5 (1993)), which was known to exhibit non-competitive antagonism of the AMPA / kaidinate receptor response, showed that cyclothiazide-induced desensitization It has been reported to antagonize inhibition (Neuron, 1 £, 51 (1993)). In addition, this drug has been reported to be effective in experimental animal models of cerebral ischemia (Stroke, 23, 861 (1922)).
このような AM PA/カイ二ン酸受容体応答に対し非競合的な拮抗作用を有す る化合物としては、 GYK I 52466以外に、 ピリドチアジン誘導体が知られて いる (WO97/17970) 。  As such compounds having a non-competitive antagonistic effect on the AMPA / kaidinate receptor response, pyridothiazine derivatives are known in addition to GYKI52466 (WO97 / 17970).
現在、興奮性アミノ酸の異常な働きを直接調節できる抗てんかん薬は無く、カル マゼピン等のナ卜リウ厶チヤンネル阻害剤又はバルプロ酸等の G A B A神経系の 賦活剤等が広く臨床に使用されている。 しかしながら、 これらの抗てんかん薬は未 だ不十分でぁリ、特に単剤で強力で幅広い抗てんかんスぺク卜ラムを有し且つ低副 作用の抗てんかん剤が求められている。 Currently, there are no antiepileptic drugs that can directly regulate the abnormal action of excitatory amino acids, and there are no sodium channel inhibitors such as carmazepine or GABA nervous system such as valproic acid. Activators and the like are widely used clinically. However, these antiepileptic drugs are still inadequate, and there is a need for antiepileptic drugs which have a strong, widespread antiepileptic spectrum and have low side effects, particularly when used alone.
即ち、これらの問題を解決できる可能性のある新規かつ選択的な機序を有する新 しい抗てんかん薬が求められている。  That is, there is a need for new antiepileptic drugs having a new and selective mechanism that may solve these problems.
一方、ピラゾリン環にァシル基も含め置換基を 3つ以上有する 1 —ァシル— 2— ピラゾリン誘導体に関する報告が、 幾つか知られている （Chem. Ind.， 73 (1984); Arch. Pharm., 323, 31 1 (1990); Indian J. Chem., 115 (1985); Rev. Roum. Chim., 40, 59 (1995);丄 Chim. Phys.， §4， 1649 (1967)等） 。 しかしながら、 それらの報告は抗 菌剤、抗真菌剤又は抗炎症剤に着目したもののみであり、興奮性アミノ酸特にカイ ニン酸神経細胞毒性阻害に関する記載はない。 発明の開示  On the other hand, some reports on 1-acyl-2-pyrazoline derivatives having at least three substituents including an acyl group in the pyrazoline ring are known (Chem. Ind., 73 (1984); Arch. Pharm., 323, 311 (1990); Indian J. Chem., 115 (1985); Rev. Roum. Chim., 40, 59 (1995); Chim. Phys., §4, 1649 (1967), etc.). However, those reports focus only on antibacterial agents, antifungal agents, or anti-inflammatory agents, and do not describe excitatory amino acids, in particular, inhibition of kainic acid neurotoxicity. Disclosure of the invention
本発明者らは、 A M P A受容体応答に非競合的な拮抗作用を有する化合物の探索 を鋭意行ってきた。 その結果、 下記式（ I )で示されるァシル—含窒素 5員へテロ 環誘導体が、優れた A M P A受容体応答に対する非競合的な拮抗作用を有し、強い カイニン酸神経細胞毒性阻害作用及び抗痙攣作用を有すること及び式（ I )で示さ れる化合物の中で、 後述の式（ I I ) で示される化合物が新規化合物であり、 医薬 特にカイニン酸神経細胞毒性阻害剤として有用であることを見いだし本発明を完 成した。  The present inventors have diligently searched for a compound having a non-competitive antagonism to the AMPA receptor response. As a result, the acyl-nitrogen-containing 5-membered heterocyclic derivative represented by the following formula (I) has an excellent non-competitive antagonism against AMPA receptor response, and has a strong inhibitory effect on kainic acid neuronal toxicity. It has been found that a compound having a convulsive effect and a compound represented by the following formula (II) among the compounds represented by the formula (I) are novel compounds, and are useful as pharmaceuticals, particularly as inhibitors of kainic acid neurotoxicity. The present invention has been completed.
即ち、 本発明は下記式（ I )で示されるァシルー含窒素 5員へテロ環誘導体又は 製薬学的に許容されるその塩を有効成分とするカイニン酸神経細胞毒性阻害剤に 関する。
Figure imgf000004_0001
That is, the present invention relates to a kainate neurotoxicity inhibitor comprising, as an active ingredient, an acyl-nitrogen-containing 5-membered heterocyclic derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000004_0001
R3 / R4  R3 / R4
R5 R I6 R 5 RI 6
(式中の記号は以下の意味を示す A： O又は S (The symbols in the formula have the following meanings A: O or S
X及び Y：同一又は異なって C、 C H又は N  X and Y: same or different C, CH or N
Z : C、 C H、 N、 O又は S Z: C, C H, N, O or S
n ： 0又は 1 n: 0 or 1
― ：単結合又は 2重結合  ―: Single bond or double bond
R R 3及び R 4：同一又は異なって、 それぞれ置換されていても良い低級アルキ ル、 低級アルケニル、 炭化水素環、 ヘテロ環、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリ ール低級アルキル、ァリール低級アルケニル又はへテロアリール低級アルケニル基 R 2：水素原子又は置換されていても良い低級アルキル基 RR 3 and R 4 : the same or different, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, hydrocarbon ring, heterocycle, aryl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl Group R 2 : hydrogen atom or lower alkyl group which may be substituted
R 5及び R 6：同一又は異なって、 水素原子、 置換されていても良い低級アルキル 基又は存在しない R 5 and R 6 : the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted or absent
但し、 R 3と R 5若しくは R 6又は R 4と R 6は一体となって、 それぞれ置換されてい ても良いシクロアルカン、 シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はへテロシク ロアルケンを形成しても良い） However, R 3 and R 5 or R 6 or R 4 and R 6 may be combined to form an optionally substituted cycloalkane, cycloalkene, heterocycloalkane or heterocycloalkene.
本発明カイニン酸神経細胞毒性阻害剤は、好ましくは、神経細胞保護剤である力 ィニン酸神轻細胞毒性阻害剤であり、特に好ましくは、てんかんの治療剤である力 ィ二ン酸神経細胞毒性阻害剤である。  The kainate nervous cell cytotoxicity inhibitor of the present invention is preferably a pharmacocytic acid cytotoxicity inhibitor which is a neuroprotective agent, and particularly preferably a phylinate neurocytotoxicity which is a therapeutic agent for epilepsy. Is an inhibitor.
さらに本発明は、 下記式（ I I )で示される 1一ァシル— 2—ピラゾリン誘導体 又は製薬学的に許容されるその塩に関する。  Further, the present invention relates to a 1-acyl-2-pyrazoline derivative represented by the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
( II )
Figure imgf000005_0001
(II)
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は以下の意味を示す  (The symbols in the formula have the following meanings
A： 0又は S A: 0 or S
n ： 0又は 1 n: 0 or 1
R 1：それぞれ置換されていても良い低級アルキル、低級アルケニル、炭化水素環、 ヘテロ環、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリール低級アルキル、 ァリール低級ァ ルケニル又はへテロアリール低級アルケニル基 R 1 : optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, hydrocarbon ring, Heterocycle, aryl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl
R 2、 5及び[¾ 6：同一又は異なって水素原子又は置換されていても良い低級アル キル基 R 2 , 5 and [¾ 6 : identical or different, hydrogen atoms or optionally substituted lower alkyl groups
R 3及び R 4：一方はそれぞれ置換されていても良いピリジル又はビラジル基を、 他方はそれぞれ置換されていても良い低級アルキル、低級アルケニル、炭化水素環、 ヘテロ環、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリール低級アルキル、 ァリール低級ァ ルケニル又はへテロァリール低級アルケニル基 R 3 and R 4 : one of them is a pyridyl or virazyl group which may be substituted, and the other is a lower alkyl, a lower alkenyl, a hydrocarbon ring, a heterocycle, an aryl lower alkyl, a heteroaryl lower alkyl which may be substituted. , Aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl
但し、 R 3と R 5若しくは R 6は一体となって、 それぞれ置換されていても良いシク ロアルカン、 シクロアルケン、 ヘテロシクロアルカン又はへテロシクロアルケンを 形成しても良く、 この時 R 4は、 それぞれ置換されていても良い低級アルキル、 低 級ァルケニル、 炭化水素環、 ヘテロ環、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリール低 級アルキル、 ァリール低級アルケニル又はへテロアリール低級アルケニル基を示 す） However, R 3 and R 5 or R 6 may be combined to form an optionally substituted cycloalkane, cycloalkene, heterocycloalkane or heterocycloalkene, wherein R 4 is Represents an optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, hydrocarbon ring, heterocyclic ring, aryl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl group)
本発明化合物（ I I ) は、 好ましくは、 nが 0であり且つ Aが酸素原子である本 発明化合物 （ I I ) であり、 さらに好ましくは、 R 5及び R 6が水素原子である本 発明化合物 （ I I ) であり、 さらに好ましくは、 R 1がそれぞれ置換されていても 良いァリール又はへテロアリール基であり且つ R 3及び R 4の一方は、 それぞれ置 換されていても良いピリジル又はビラジル基であり、他方はそれぞれ置換されてい ても良いァリール又はへテロアリール基である本発明化合物（ I I )であり、 さら に好ましくは、 R 1がそれぞれ置換されていても良いフエニル、 ピリジル又はビラ ジル基であり且つ R 3及び R 4の一方は、 置換されていても良いピリジル基であり、 他方はそれぞれ置換されていても良いフエニル、ピリジル又はビラジル基である本 発明化合物 （ I I ) であり、 さらに好ましくは、 R 1 R 3及び R 4の置換基が同一 又は異なって、 水素原子、 八ロゲン原子、 水酸基、 メチレンジ才キシ基、 アミノ基 又は水酸基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基及びジェチルァミノ基からなる群より選 ばれる 1乃至 2種の置換基 1乃至 2個でそれぞれ置換されていても良い低級アル キル、 低級アルコキシ、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ、 ヘテロシクロアルキ ル若しくはヘテロシクロアルケニル基である本発明化合物（ I I )であり、 さらに 好ましくは、 R R 3及び R 4の置換基が同一又は異なって、 水素原子又は水酸基 で S換されていても良い低級アルキル基である本発明化合物（ I I )であり、 特に 好ましくは、 3— ( 1 —ベンゾィル—4， 5—ジヒドロー 5—フエ二ルー 1 H—ピ ラゾールー 3—ィル） ピリジン、 4一 （1 一ベンゾィル—4， 5 -ジヒドロ— 5— フエ二ルー 1 H—ピラゾ—ルー 3—ィル） ピリジン、 [ 6— ( 1 —べンゾィルー 3 一フエ二ルー 4、 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 5—ィル） — 2—ピリジル] メタノール、 （一） 一 3— （1 —ベンゾィル一 4， 5—ジヒドロ一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン若しくは （+ ) — 3— ( 1—べンゾィルー 4， 5—ジヒドロ— 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾール— 3 _ィル） ピリジン又は製 薬学的に許容されるその塩である。 The compound (II) of the present invention is preferably the compound (II) of the present invention wherein n is 0 and A is an oxygen atom, and more preferably the compound of the present invention (R 5 and R 6 are hydrogen atoms) II), and more preferably, R 1 is an optionally substituted aryl or heteroaryl group, and one of R 3 and R 4 is an optionally substituted pyridyl or virazyl group, respectively. And the other is a compound (II) of the present invention, which is an optionally substituted aryl or heteroaryl group. More preferably, R 1 is an optionally substituted phenyl, pyridyl or virazyl group. And one of R 3 and R 4 is an optionally substituted pyridyl group, and the other is an optionally substituted phenyl, pyridyl or virazyl group, respectively. (II), and more preferably, the substituents of R 1 R 3 and R 4 are the same or different, and are a hydrogen atom, an halogen atom, a hydroxyl group, a methylenedioxy group, an amino group or a hydroxyl group, an amino group, a dimethylamino group And a lower alkyl, a lower alkoxy, a mono- or di-lower alkylamino, a heterocycloalkyl or a heterocycloalkenyl group, each of which may be substituted with one or two substituents selected from the group consisting of The compound of the present invention (II), which is Preferred is the compound (II) of the present invention, wherein the substituents of RR 3 and R 4 are the same or different and are a lower alkyl group which may be S-substituted with a hydrogen atom or a hydroxyl group, and particularly preferably 3- ( 1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl 1 H-pyrazol-3-yl pyridine, 4- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl 1 H-pyrazol- 3- (yl) pyridine, [6- (1—benzyl-3,3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-yl) —2-pyridyl] methanol, (1-) 1-3- (1— Benzyl-1,4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazole-3-yl) pyridine or (+) — 3- (1-benzyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazole — 3 _yl) Pyridine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
以下、 上記式 （ I、 I I ) について詳述する。  Hereinafter, the above formulas (I, II) will be described in detail.
―で示される単結合又は 2重結合の 2重結合の個数は 0乃至 2であリ、 且つ 2重結合は K接しない。  The number of double bonds in the single bond or double bond represented by-is 0 to 2, and the double bond is not K-contacted.
本明細書の式の定義において、特に新わらない限り 「低級」なる用語は炭素原子 数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。  In the definition of formulas herein, the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
従って、 「低級アルキル基 j として、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 プチル、 イソプチル、 s e c一プチル、 t e r t一プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t一ペンチル、 へキシル又はイソへキシル基 等が挙げられ、 好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 t e r t 一ブチル又はべ ンチル基であり、 特に好ましくは、 メチル又はェチル基である。  Accordingly, "a lower alkyl group j is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl or isohexyl group, etc. And preferably a methyl, ethyl, propyl, tert-butyl or benzyl group, and particularly preferably a methyl or ethyl group.
「低扱アルケニル基」 として、 例えば、 ビニル、 1 一プロべニル、 ァリル、 イソ プロべニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 2—ブテン一 2—ィル、 2—メチル— 1 一プロべニル、 3—ブテン一 2—ィル、 2—メチル— 2—プロべ二 ル、 1 —ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 1 —へ キセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル又は 5—へキセニル 基等が挙げられ、 好ましくは、 ビニル又はァリル基である。  Examples of the “low-handed alkenyl group” include vinyl, 1-proenyl, aryl, iso-probenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-buten-1-yl, and 2-methyl-1 1-probenyl, 3-buten-1-yl, 2-methyl-2-probenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 4-hexenyl or 5-hexenyl group and the like, and preferably a vinyl or aryl group.
「シクロアルキル基」とは炭素原子数が 3乃至 1 4個の 1乃至 3環系脂肪族炭化 水素環基を意味し、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチル、 シク口才クチル、 ビシク口才クチル、 ビシクロノ ニル、 ビシクロデカニル、 卜リシクロウンデカニル、 卜リシクロドデカニル又は卜 リシクロ卜リデカニル基等が挙げられ、 好ましくは、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル又はシクロへキシル基である。 "Cycloalkyl group" means a 1 to 3 ring aliphatic hydrocarbon ring group having 3 to 14 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Kikuchi Kuchiru, Bishik Kuchichikuchiru, Bicyclono Benzyl, bicyclodecanyl, tricycloundecanyl, tricyclododecanyl or tricyclotridecanyl group, and preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group.
Γシクロアルケニル基」 とは、 上記シクロアルキル基の 1乃至 3個の任意の単結 合が 2重結合になった脂肪族炭化水素環基を意味し、 例えば、 シクロブテニル、 シ クロペンテニル、 シクロへキセニル、 シクロヘプテニル又はシク口才クテニル基等 が挙げられ、 好ましくは、 シクロペンテニル又はシクロへキセニル基である。  The term “cycloalkenyl group” means an aliphatic hydrocarbon ring group in which one to three arbitrary single bonds of the above cycloalkyl group have become a double bond, such as cyclobutenyl, cyclopentenyl and cyclo Examples include xenyl, cycloheptenyl and cyclohexenyl groups, and preferably a cyclopentenyl or cyclohexenyl group.
Γァリール基」 とは、炭素原子数が 6乃至 1 4個の 1乃至 3環系芳香族炭化水素 環基を意味し、 例えば、 フエニル、 ビフエニル、 ナフチル、 アン卜リル又はフエナ ン卜リル基等が挙げられ、 好ましくは、 フエニル又はナフチル基である。  The term "aryl group" means a 1 to 3 ring aromatic hydrocarbon ring group having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl, biphenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl group. And preferably a phenyl or naphthyl group.
「炭化水素環基」 とは、 上記シクロアルキル、 シクロアルケニル若しくはァリー ル基又はそれらの縮合環基を意味し、 上記以外に縮合環基として、 例えば、 インダ ニル、 インデニル、テ卜ラヒドロナフチル又はァセナフテニル基等が挙げられる。 炭ィ匕水素環基は、 好ましくは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル、 フエニル又はナフチル基 であり、 特に好ましくは、 フエニル基である。  The “hydrocarbon ring group” means the above-mentioned cycloalkyl, cycloalkenyl or aryl group or a condensed ring group thereof, and in addition to the above, as a condensed ring group, for example, indanyl, indenyl, tetrahydronaphthyl or And an acenaphthenyl group. The hydrogen ring group is preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl or naphthyl group, particularly preferably a phenyl group.
「ヘテロシクロアルキル基」 とは、上記シクロアルキル基の任意の 1乃至 2個の 炭素原子が、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1乃至 2種のへテロ 原子に置換したものを意味し、 例えば、 ピロリジル、 テ卜ラヒドロフラニル、 テ卜 ラヒドロチェニル、 ピペリジル、 ピペラジル、 テ卜ラヒドロビラニル、 テ卜ラヒド ロチ才ビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ジァザビシク口才クチル、 才 キサァザビシクロノニル又はチアァザビシクロデカニル基等が挙げられ、好ましく は、 ピロリジル、 ピペリジル、 テ卜ラヒドロビラニル又はモルホリニル基である。  "Heterocycloalkyl group" refers to the above cycloalkyl group in which any one or two carbon atoms have been replaced with one or two hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Means, for example, pyrrolidyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrophenyl, piperidyl, piperazyl, tetrahydroviranyl, tetrahydrorotiniviranil, morpholinyl, thiomorpholinyl, diazavicic octyl, thiazabicyclononyl or thiazabicyclodeca And a pyrrolidyl, piperidyl, tetrahydroviranyl or morpholinyl group.
「ヘテロシクロアルケニル基」 とは、上記シクロアルケニル基の任意の 1乃至 2 個の炭素原子が、 窒素、 酸素及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1乃至 2種のへ テロ原子に置換したものを意味し、 例えば、 ピロリニル、 ジヒドロフラニル、 ジヒ ドロチェニル、 テ卜ラヒドロピリジル、 ジヒドロビラニル、 ジヒドロチ才ビラニル、 ジヒドロピリジル、 ジァザビシクロォクテニル、 才キサァザビシクロノネニル又は チアァザビシクロデセニル基等が挙げられ、好ましくは、 テ卜ラヒドロピリジル基 である。 "Heterocycloalkenyl group" refers to the above cycloalkenyl group in which any one or two carbon atoms are replaced with one or two hetero atoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Means, for example, pyrrolinyl, dihydrofuranyl, dihydrothienyl, tetrahydropyridyl, dihydroviranyl, dihydrothiylbiranyl, dihydropyridyl, diazabicyclooctenyl, thiazazabicyclononenyl or thiaza A bicyclodecenyl group and the like, preferably a tetrahydropyridyl group It is.
「ヘテロァリール基」 とは、 窒素、 酸素及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1 乃至 2種以上のへテロ原子を 1乃至 4個それぞれ有する、原子数が 5乃至 1 4個の 1乃至 3環系芳香族へテロ環基を意味し、 例えば、 ピロリル、 イミダゾリル、 トリ ァゾリル、 フリル、 才キサゾリル、 イソキサゾリル、 才キサジァゾリル、 チェニル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 チアジアゾリル、 ピリジル、 ピリダジル、 ピリミジ ル、 ビラジル、 卜リアジル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェ二ル、 インドリル、 イソィ ンドリル、 キノリル、 キノキサリル、 フロピリジル、 チェノビリジル、 ピロ口ピリ ジル、 ナフチリジニル、 カルバゾリル、 カルボリニル又はァクリジニル基等が挙げ られ、 好ましくは、 ピロリル、 ピリジル、 ビラジル、 チェニル、 フリル又はインド リル基であり、 さらに好ましくは、 ピリジル又はビラジル基であり、 特に好ましく は、 ピリジル基である。  “Heteroaryl group” refers to a 1 to 3 ring system having 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms, each having 1 to 4 heteroatoms, each having 1 to 4 atoms. Aromatic heterocyclic group means, for example, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, furyl, thixazolyl, isoxazolyl, lyxadiazolyl, chenyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, virazyl, triliadil Benzoyl, indolyl, indolyl, isoindolyl, quinolyl, quinoxalyl, flopyridyl, chenobiridyl, pyrrolipid pyridyl, naphthyridinyl, carbazolyl, carbolinyl or acridinyl group, and preferably pyrrolyl, pyridyl, virazyl, and chelyl. A pyridyl group, more preferably a pyridyl or virazyl group, particularly preferably a pyridyl group.
「ヘテロ環基」 とは、 上記へテロシクロアルキル、 ヘテロシクロァゾレケニル若し くはへテロァリール基又はそれらの箱合環基を意味し、上記以外に接合環基として、 例えば、 ジヒドロフロピリジル、 ジヒドロチェノビリジル、 ジヒドロピロ口ピリジ ル、 テ卜ラヒドロナフチリジニル、 ジヒドロナフチリジニル、 クロメニル基等が挙 げられる。 ヘテロ環基は、 好ましくは、 ピロリジル、 ピペリジル、 テトラヒドロピ ラニル、 モルホリニル、 テ卜ラヒドロピリジル、 ピロリル、 ピリジル、 ビラジル、 チェニル、 フリル又はインドリル基であり、 さらに好ましくは、 ピリジル又はビラ ジル基であり、 特に好ましくは、 ピリジル基である。  "Heterocyclic group" means the above-mentioned heterocycloalkyl, heterocycloazorecenyl or heteroaryl group or a box-ring group thereof, and in addition to the above, as a conjugating ring group, for example, dihydrofuro Pyridyl, dihydrochenobidyl, dihydropyropyridyl pyridyl, tetrahydronaphthyridinyl, dihydronaphthyridinyl, chromenyl group and the like. The heterocyclic group is preferably a pyrrolidyl, piperidyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, tetrahydropyridyl, pyrrolyl, pyridyl, virazyl, chenyl, furyl or indolyl group, more preferably a pyridyl or virazyl group. And particularly preferably a pyridyl group.
「ァリール低級アルキル基」 とは、 上記ァリール基が置換している上記低級アル キル基を意味し、 好ましくは、 ベンジル基である。  “Aryl lower alkyl group” means the above lower alkyl group substituted by the above aryl group, and is preferably a benzyl group.
「ヘテロァリール低級アルキル基」 とは、 上記へテロアリール基が置換している 上記低級アルキリレ基を意味し、 好ましくは、 ピリジルメチル基である。  “Heteroaryl lower alkyl group” means the above lower alkylyl group substituted by the above heteroaryl group, and is preferably a pyridylmethyl group.
「ァリール低級アルケニル基」 とは、 上記ァリール基が置換している上記低級ァ ルケ二ル基を意味し、 好ましくは、 スチリル又はシンナモイル基である。  “Aryl lower alkenyl group” means the above lower alkyl group substituted by the above aryl group, and is preferably a styryl or cinnamoyl group.
「ヘテロァリール低級アルケニル基」 とは、上記へテロアリール基が置換してい る上記低級アルケニル基を意味し、 好ましくは、 ピリジルビニル基である。  “Heteroaryl lower alkenyl group” means the lower alkenyl group substituted by the heteroaryl group, and is preferably a pyridylvinyl group.
「シクロアルカン」とは炭素原子数が 3乃至 1 4個の〗乃至 3環系脂肪族炭化水 素環を意味し、 例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロ へキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 ビシクロオクタン、 ビシクロノナン、 ビシクロデカン、 トリシクロウンデカン、 トリシクロドデカン又は卜リシクロトリ デカン等が挙げられ、 好ましくは、 シクロペンタン又はシクロへキサンである。 "Cycloalkane" is a〗 to 3 ring aliphatic hydrocarbon having 3 to 14 carbon atoms Means an elementary ring, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclooctane, bicyclononane, bicyclodecane, tricycloundecane, tricyclododecane or tricyclotridecane; Preferably, it is cyclopentane or cyclohexane.
「シクロアルケン」 とは、 上記シクロアルカンの 1乃至 3個の任意の単結合が 2 重結合になった脂肪族炭化水素環を意味し、 例えば、 シクロブテン、 シクロペンテ ン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン又はシク口才クテン等が挙げられ、 好ましく は、 シクロペンテン又はシクロへキセンである。  “Cycloalkene” means an aliphatic hydrocarbon ring in which one to three arbitrary single bonds of the above cycloalkane have become a double bond, for example, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene or cyclohexene. Examples include cyclopentene, and preferably cyclopentene or cyclohexene.
「ヘテロシクロアルカン」 とは、上記シクロアルカンの任意の 1乃至 2個の炭素 原子が、 窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1乃至 2種のへテロ原子 に置換したものを意味し、 例えば、 ピロリジン、 テ卜ラヒドロフラン、 テトラヒド ロチ才フェン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 テ卜ラヒドロピラン、 テ卜ラヒドロチ才 ピラン、 モルホリン又はチオモルホリン等が挙げられ、 好ましくは、 ピロリジン、 ピぺリジン、 テトラヒドロピラン又はモルホリンである。  "Heterocycloalkane" refers to any of the above cycloalkanes in which any one or two carbon atoms have been replaced with one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. For example, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrotifenphen, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, tetrahydropiran pyran, morpholine or thiomorpholine, and the like are preferable, and pyrrolidine, piperidine, Tetrahydropyran or morpholine.
「ヘテロシクロアルケン」 とは、上記シクロアルケンの任意の 1乃至 2個の炭素 原子が、 窒素、酸素及び硫黄原子からなる群よリ選ばれる 1乃至 2種のへテロ原子 に置換したものを意味し、 例えば、 ピロリン、 ジヒドロフラン、 ジヒドロチォフエ ン、 テ卜ラヒドロピリジン、 ジヒドロピラン、 ジヒドロチ才ピラン又はジヒドロピ リジン等が挙げられ、 好ましくは、 テ卜ラヒドロピリジンである。  "Heterocycloalkene" refers to any of the above cycloalkenes in which any one or two carbon atoms have been replaced with one or two heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms. Examples thereof include pyrroline, dihydrofuran, dihydrothiophene, tetrahydropyridine, dihydropyran, dihydrothianepyran and dihydropyridine, and preferably tetrahydropyridine.
「置換されていても良い」 とは、 1乃至 4種の置換基 1乃至 8個で置換されてい ても良いことを意味し、 その置換基として、 例えば、 ハロゲン原子、 水酸基、 メチ レンジ才キシ基、 アミノ基、 カルボキシル基、 シァノ基、 二卜口基又は水酸基、 低 級アルコキシ基、 アミノ基、 モノ及びジ低級アルキルアミノ基並びにハロゲン原子 等からなる群より選ばれる 1乃至 3種の置換基 1乃至 3個でそれぞれ置換されて いても良い低級アルキル、低級アルコキシ、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ、 低級アルカノィル、 ァロイル、 低級アルカノィル才キシ、 ァロイル才キシ、 低級ァ ルカノィルァミノ、 ァロイルァミノ、 低級アルコキシカルボニル、 ァリール才キシ カルボニル、ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロシクロアルケニル基等が挙げら れ、 好ましくは、 ハロゲン原子、 水酸基、 メチレンジ才キシ基、 アミノ基又は水酸 基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基及びジェチルァミノ基からなる群より選ばれる 1 乃至 2種の置換基〗乃至 2個でそれぞれ置換されていても良い低級アルキル、低級 アルコキシ、モノ若しくはジ低級アルキルァミノ、ヘテロシクロアルキル若しくは ヘテロシクロアルケニル基であり、特に好ましくは、水酸基で置換されていても良 い低級アルキル基である。 The expression "optionally substituted" means that the compound may be substituted with 1 to 4 substituents, for example, 1 to 8 substituents. Examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, and a methylenedioxy group. 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a group, an amino group, a carboxyl group, a cyano group, a hydroxy group or a hydroxyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, and a halogen atom. Lower alkyl, lower alkoxy, mono- or di-lower alkylamino, lower alkanoyl, lower alkanol, lower alkanoyl, lower alkanoyl, lower alkanoylamino, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, lower alkanol Xy carbonyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl group It is exemplified et is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, methylenedi old alkoxy group, an amino group or a hydroxyl Lower alkyl, lower alkoxy, mono- or di-lower alkylamino, heterocycloalkyl, each of which may be substituted with one or two substituents〗 or two selected from the group consisting of a group, an amino group, a dimethylamino group and a getylamino group. Or a heterocycloalkenyl group, particularly preferably a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group.
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子が 挙げられ、 好ましくは、 フッ素原子又は塩素原子である。  The “halogen atom” includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
「低級アルコキシ基」とは、上記低級アルキル基が置換しているォキシ基を意味 し、 好ましくは、 メトキシ又はエトキシ基である。  The “lower alkoxy group” means an oxy group substituted by the lower alkyl group, and is preferably a methoxy or ethoxy group.
「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」とは、上記低級アルキル基が 1乃至 2 置換しているアミノ基を意味し、好ましくは、 ジェチルァミノ又はジメチルァミノ 基である。  The "mono- or di-lower alkylamino group" means an amino group substituted with one or two lower alkyl groups, and is preferably a getylamino or dimethylamino group.
「低級アルカノィル基」とは、水素原子又は上記低扱アルキル基が置換している カルボ二ル基を意味し、 好ましくは、 ァセチル基である。  “Lower alkanoyl group” means a carboxy group substituted by a hydrogen atom or the above-mentioned low-alkyl group, and is preferably an acetyl group.
Γァロイル基」 とは、 上記ァリール基が置換しているカルボ二ル基を意味し、 好 ましくは、 ベンゾイリレ基である。  The term “aroyl group” means a carboxy group substituted by the above aryl group, and is preferably a benzoylyl group.
「低級アルカノィル才キシ基」とは、上記低級アルカノィル基が置換している才 キシ基を意味し、 好ましくは、 ァセトキシ基である。  The term "lower alkanoyl group" means a hydroxyl group substituted by the lower alkanoyl group, and is preferably an acetoxy group.
「ァロイル才キシ基」とは、上記ァロイル基が置換しているォキシ基を意味し、 好ましくは、 ベンゾィル才キシ基である。  The “aroyl group” means an oxy group substituted by the above-mentioned aryl group, and is preferably a benzoyl group.
「低級アルカノィルァミノ基」とは、上記低級アルカノィル基が置換しているァ ミノ基を意味し、 好ましくは、 ァセチルァミノ基である。  The term "lower alkanoylamino" means an amino group substituted by the above lower alkanoyl group, and is preferably an acetylamino group.
Γァロイルァミノ基」とは、上記ァロイル基が置換しているアミノ基を意味し、 好ましくは、 ベンゾィルァミノ基である。  The “aroylamino group” means an amino group substituted by the above-mentioned arylo group, and is preferably a benzoylamino group.
「低級アルコキシカルボニル基」とは、上記低級アルキル基が置換している才キ シカルボ二ル基を意味し、 好ましくは、 t e r t 一ブトキシカルボニル基である。  The “lower alkoxycarbonyl group” means a substituted carboxy group substituted by the above lower alkyl group, and is preferably a tert-butoxycarbonyl group.
「ァリール才キシカルボニル基」とは、上記ァリール基が置換している才キシ力 ルボニル基を意味し、 好ましくは、 フエノキシカルボニリレ基である。  "Aryl carbonyl group" means a carbonyl group substituted by the above aryl group, and is preferably a phenoxycarbonylyl group.
本発明化合物 （し I は、 置換基の種類によっては光学異性体（光学活性体、 ジァステレオマー等）又は幾何異性体が存在する。従って本発明化合物（し I I ) には、 これらの光学異性体又は幾何異性体の混合物や単離されたものも含まれる。 また、 本発明化合物（ I， I I ) は酸付加塩又は塩基との塩を形成することがで きる。 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸又はリン酸等の無機 酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピ才ン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピクリン酸、 メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム又はアルミニウム等の無機塩基、 メチルアミ ン、 ェチルァミン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノール ァミン、 シクロへキシルァミン、 リジン又はオル二チン等の有機塩基との塩を挙げ ることができる。 さらに、 本発明化合物 （ I， I I ) 又はその製薬学的に許容され るその塩は水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形を形成することができる。 さらに、 本発明化合物 （し I I ) には、 生体内において代謝されて本発明化合 物 （ I， I I )又はその製薬学的に許容される塩に変換される化合物、 いわゆるプ 口ドラックもすベて含まれる。 本発明化合物（し I I ) のプロドラッグを形成す る基としては、 Prog. Med. 5:2157-2161 (1985)に記載されている基や、 広川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7巻分子設計 163〜198に記載されている基が挙げられ る。 The compound of the present invention (I is an optical isomer (optically active substance, Diastereomers) or geometric isomers. Therefore, the compound (II) of the present invention includes a mixture of these optical isomers or geometric isomers and an isolated one. Further, the compound (I, II) of the present invention can form an acid addition salt or a salt with a base. For example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propyl succinic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid or glutamic acid, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium or aluminum, methylamine And salts with organic bases such as ethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, lysine and ordithine. Further, the compound (I, II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can form a hydrate, a solvate of ethanol or the like, or a crystalline polymorph. Further, the compound (I) of the present invention includes a compound which is metabolized in vivo to be converted into the compound (I, II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, so-called open drug. Included. Examples of the group that forms a prodrug of the compound of the present invention (II) include the group described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985), and Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. Groups described in Molecular Design 163-198 are exemplified.
(製造法）  (Manufacturing method)
本発明化合物は、その基本骨格又は置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の 合成法を適用して製造することができる。 以下にその代表的な製法を示す。  The compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent. The typical production method is shown below.
(第一製法）  (First production method)
Figure imgf000012_0001
5及び8 6は、 前記の意味を示す。 ） 本発明化合物 （ I， I I ) は、 原料の （ I I I ) と （ I V) を加熱環化させるこ とで製造することができる。
Figure imgf000012_0001
5 and 8. 6 shows the meaning of the. ) The compound (I, II) of the present invention can be produced by subjecting the starting materials (III) and (IV) to thermal cyclization.
この反応溶媒として、 エタノール、 TH F、 DMF、 DM SO等の本反応に関与 しない有機溶媒を用いることができる。 このさい、酢酸又は卜シル酸等の有機酸又 は塩酸等の無機酸を加えても良い。また本反応は室温から加熱環流下の温度で行う ことができる。  As the reaction solvent, an organic solvent that does not participate in the present reaction, such as ethanol, THF, DMF, and DMSO, can be used. At this time, an organic acid such as acetic acid or tosylic acid or an inorganic acid such as hydrochloric acid may be added. This reaction can be carried out at room temperature to a temperature under reflux with heating.
(第二製法）  (Second manufacturing method)
R3 R 3
R4
Figure imgf000013_0001
R 4
Figure imgf000013_0001
(式中、 に n、 X、 丫、 Z、 R R2， R3， R4， R5及び R6は、 前記の意味 を示す。 Lは水酸基、 ハロゲン原子、 メシル才キシ基、 卜シル才キシ基又は卜リフ ル才ロアセ卜キシ基等の脱離基を示す） (Wherein, n, X, 丫, Z, RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the above-mentioned meanings. L represents a hydroxyl group, a halogen atom, a mesyl group, a methoxy group, A leaving group such as a xy group or a triacetyl roacetoxy group)
本発明化合物（し I I ) は、 ヒドラジンを原料として第一製法と同様な方法又 は公知の方法 （丄 Am. Chem. Soc, 74, 4506 (1952); Tetrahedoron Lett., 39, 2941(1998); J. Chem. Soc, Chem. Commun., 188 (1982); J. Org. Chem., 56, 3058 (1991); Tetrahedoron Lett., 35, 1635 (1994)) により製造することができる （V) を、 ァシル化することで製造することができる。  The compound (II) of the present invention can be prepared by using hydrazine as a raw material in the same manner as in the first production method or a known method (丄 Am. Chem. Soc, 74, 4506 (1952); Tetrahedoron Lett., 39, 2941 (1998) J. Chem. Soc, Chem. Commun., 188 (1982); J. Org. Chem., 56, 3058 (1991); Tetrahedoron Lett., 35, 1635 (1994)). ) Can be produced by acylation.
このァシル化反応は通常のァシル化条件を用いることができる。例えば、溶媒と しては、 塩化メチレン、 ベンゼン、 ピリジン、 TH F又は DM SO等の本反応に関 与しない有機溶媒を用いることができる。 また、必要なら塩基を加えることができ る。 この塩基としては、 卜リエチルァミン、 ピリジン等の有機塩基、 炭酸カリウム 等の無機塩基を用いることができる。  For this acylation reaction, ordinary acylation conditions can be used. For example, as the solvent, an organic solvent that does not participate in the present reaction, such as methylene chloride, benzene, pyridine, THF or DMSO, can be used. If necessary, a base can be added. As the base, an organic base such as triethylamine and pyridine and an inorganic base such as potassium carbonate can be used.
このようにして製造された本発明ィ匕合物は遊離のまま、あるいはその塩として単 離される。 本発明化合物の塩は、 通常の造塩反応を付すことにより製造できる。 また本発明化合物（し I I )又は製薬学的に許容されるその塩は、 その水和物、 その溶媒和物若しくは結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 連過、 再結晶又は各種クロマトグラフィー等の通常の化学操 作を適用して行われる。 The conjugate of the present invention thus produced is isolated as it is or as a salt thereof. The salt of the compound of the present invention can be produced by subjecting the compound to a conventional salt-forming reaction. Further, the compound (II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a hydrate, It is isolated and purified as its solvate or polymorphic substance. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, continuous filtration, recrystallization, or various types of chromatography.
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、 あるいは異性体間の 物理的性質の差を利用して分離することができる。例えば、 光学異性体は、 適当な 原料を選択することにより、 あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、 一般 的な光学活性な酸とのジァステレオマー塩に導き、光学分割する方法等） により立 体化学的に純粋な異性体に導くことができる。  Various isomers can be separated by selecting an appropriate starting compound or by utilizing a difference in physical properties between the isomers. For example, optical isomers can be stereochemically selected by selecting an appropriate raw material or by a racemic resolution method of a racemic compound (for example, a method of leading to a diastereomer salt with a general optically active acid and performing optical resolution). Can lead to a pure isomer.
以下、 実施例に記載されているものの他に、 前述の製造法、 実施例の製造法、 通 常の当業者にとって公知の製造法及びそれらの変法を用い、特別の実験を必要とせ ずに次の化合物を得ることができる。  Hereinafter, in addition to those described in the Examples, the above-described production methods, the production methods of the Examples, the production methods known to those skilled in the art, and modifications thereof are used without any special experiment. The following compounds can be obtained:
3 - ( 1 —ベンゾィルー 4， 5—ジヒドロー 5—ナフタレン一 2—ィルー 1 H—ピ ラゾールー 3—ィル） ピリジン； 2 - ( 1 —ベンゾィルー 4， 5—ジヒドロ— 5— フエニル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル） イミダゾール； 3— （1—ベンゾィルー 4， 5—ジヒドロー 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ—ル— 3—ィル） 卜リアゾール； 2— （ 1—ベンゾィル _ 4， 5—ジヒドロ一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾール— 3 一ィル） 才キサゾール； 3— ( 1 —ベンゾィル—4， 5—ジヒドロ— 5—フエニル — 1 H—ピラゾールー 3—ィル）才キサジァゾール； 3— ( 1—ベンゾィルー 4， 5—ジヒドロー 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル）チアジアゾール； 3 - ( 1 —ベンゾィル— 4， 5—ジヒドロ— 5 -フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3— ィル） ピリダジン； 2— （1 —ベンゾィルー 4， 5—ジヒドロ— 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピリミジン； 2— （1一べンゾィルー 4， 5—ジヒド 口— 5—フエニル— 1 H—ピラゾール— 3—ィル） 卜リアジン； 2— （1—ベンゾ ィルー 4， 5—ジヒドロ— 5—フエニル— 1 H—ピラゾール— 3—ィル）ベンゾフ ラン； 2— （1 一べンゾィルー 4 , 5—ジヒドロー 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾー ルー 3—ィル） ベンゾチ才フェン； 2— （ 1 一べンゾィルー 4， 5—ジヒドロー 5 一フエニル— 1 H—ピラゾールー 3—ィル） キノキサリン； 2— （1 一べンゾイソレ — 4， 5—ジヒドロ— 5—フエニル— 1 H—ピラゾ—ルー 3—ィル） フロ [ 3， 2 — b ] ピリジン； 2— ( 1—ベンゾィルー 4， 5—ジヒドロ— 5—フエ二ルー 1 H —ピラゾールー 3—ィル） チエノ [3， 2— c] ピリジン； 2— ( 1 —ベンゾィル 一 4, 5—ジヒドロー 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピロ口 [2， 3— c] ピリジン； 3— (1 一ベンゾィル -4， 5—ジヒドロ— 5—フエニル一 1 H-ピラゾ—ルー 3—ィル） ピロリジン； 3— ( 1 —ベンゾィル— 4， 5—ジヒド 口— 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3 _ィル） テ卜ラヒドロフラン； 3— （1 —ベンゾィル— 4， 5—ジヒドロ— 5—フエニル— 1 H—ピラゾ—ル— 3—ィル） テ卜ラヒドロチ才フェン； 2— ( 1 —ベンゾィル一 4， 5—ジヒドロー 5—フエ二 ルー 1 H—ピラゾール— 3—ィル） ピぺラジン； 3— （1 一べンゾィルー 4， 5— ジヒドロ一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィル）テ卜ラヒドロピラン； 3 一 （1 -ベンゾィルー 4， 5—ジヒドロ— 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ—ル— 3— ィル） テ卜ラヒドロチォピラン； 2 - (1 —ベンゾィルー 4， 5—ジヒドロ— 5— フエ二ルー 1 H—ピラゾ—ルー 3— ^ Γル） モルホリン； 3— ( 1 —ベンゾィル一4， 5—ジヒドロ一 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル）ジヒドロピリジン； 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-naphthalene-1-yl-1H-pyrazole-3-yl) pyridine; 2- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazole 3- (yl) imidazole; 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) triazole; 2- (1-benzoyl_4,5-dihydro 1-5-phenyl-1H-pyrazole-3-yl) xylazole; 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazole-3-yl) ylxadiazole; 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) thiadiazole; 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazole-3- Le) pyridazine; 2- (1-benzoyl) -4,5-dihydro-5-phenyl 1H-pyrazole-3-yl pyrimidine; 2- (1-benzoyl-4,5-dihydric mouth-5-phenyl-1H-pyrazole-3-yl ) Triazine; 2- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1 H-pyrazole-3-yl) benzofuran; 2- (1 benzoylyl 4,5-dihydro-5-phenyl) Lu 1 H-pyrazol Lu 3-yl) Benzothienephen; 2— (1 Benzoyl 4, 5, dihydro-5-phenyl-1 H-pyrazol-3-yl) Quinoxaline; 2- (1 Benzoisole) 4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazol-3-ylfuro [3,2-b] pyridine; 2- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H —Pyrazole-3-yl) thieno [3,2—c] pyridine; 2— (1—benzoyl-1,4,5-dihydro-5-phenyl-1H—pyrazol-3-yl) c] Pyridine; 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1-H-pyrazol-l-3-yl) pyrrolidine; 3- (1-benzoyl-4,5-dihydric mouth-5- Phenyl 1H-pyrazole-3-yl) tetrahydrofuran; 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) tetrahydrothifenfen 2— (1-benzoyl-1,4-dihydro-5-phenyl 1 H-pyrazole-3-yl) piperazine; 3— (1 benzoyl-4,5-dihydro-1-5-phenyl) 1 H-pyrazol-1-yl) tetrahydropyran; 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-) Fenuru 1 H-Pyrazol-3-yl Tetrahydrothiopyran; 2- (1-Benziru 4,5-dihydro-5-Feuniru 1 H-Pyrazol-3-yl ) Morpholine; 3- (1-benzoyl-1,4,5-dihydro-1-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) dihydropyridine;
[6— （1 —ベンゾィルー 3—フエ二ルー 4、 5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾールー 5—ィル） 一 2—ピリジル] エタノール； 3— （1 一べンゾィルー 4， 5—ジヒド ロー 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） 一 1， 5—ビス （ヒドロキシメ チル） ピリジン； 3— （1 一 （3—フエニルプロパノィル） 一4, 5—ジヒドロ— 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ—ル— 3—ィル） ピリジン； 3— ( 1 — (ピリジン— 2—ィルァセチル） —4， 5—ジヒドロ— 5—フエニル— 1 H—ピラゾ—ルー 3— ィル） ピリジン； 3— （ 1 —スチリル— 4， 5—ジヒドロ— 5—フエ二ルー 1 H— ピラゾ—ルー 3—ィル） ピリジン； 3— （1 一 （3—ピリジン- 2—ィルアクリル） 一 4， 5—ジヒドロ _ 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ一ル一 3—ィル） ピリジン； 1 —ベンゾィルー 3—フエニル _ 8—チア— 1， 2—ジァザスピロ [4. 5] デカー 2—ェン； 1 一べンゾィルー 3—フエ二ルー 1， 2， 7 -卜リアザスピロ [4. 4] ノン一 2—ェン； 1 一べンゾィル— 3—フエニル— 7—才キサー 1， 2—ジァザス ピロ [4. 4] ノン— 2—ェン； 1 —ベンゾィルー 3—フエ二ルー 7—チア一 1 , [6— (1—Benzoyl 3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl) -1-2-pyridyl] ethanol; 3 -— (1 Benzoyl-4,5-dihydro-5-phenol) 2-loo 1 H-pyrazol-3-yl-1-1,5-bis (hydroxymethyl) pyridine; 3- (1-1- (3-phenylpropanoyl) 1-4,5-dihydro-5-phenyl 1 H-pyrazol-3-yl) pyridine; 3- (1— (pyridine-2-ylacetyl) -4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) pyridine; 3- (1 -styryl-4,5-dihydro-5-phenyl 1 H-pyrazol-3-yl) pyridine; 3- (1- (3-pyridine-2-ylacryl) 1-4,5- Dihydro _ 5 -phenyl 1 H-pyrazolyl 13-yl) pyridine; 1-benzoyl 3- phenyl _ 8 Cheer 1,2-Diazaspiro [4.5] Deca 2-ene; 1 Benzoyl 3-Feniru 1,2,7-Triazaspiro [4.4.] Non-one 2-ene; 1 N-zyl-3-phenyl-7-year-old 1,2-diazaspiro [4.4] non-2-ene; 1-benzoyl 3-phenyl 7-thia 1,
2—ジァザスピロ [4. 4] ノン— 2—ェン； 2—べンゾィルー 4一ピリジン— 3 —ィルー 2， 3—ジァザビシクロ [3. 3. 0] ォクタ一 3—ェン； 7—ベンゾィ ル - 9—フエ二ルー 4， 7， 8—卜リアザビシクロ [4. 3. 0]ノン— 8—ェン； 7—ベンゾィル— 9—ピリジン一 3—ィルー 7， 8—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノンー8—ェン； 7—ベンゾィル一 9一ピリジン— 3 -ィルー 4, 7， 8—卜リア ザビシクロ [4. 3. 0] ノン一 8 _ェン； 7—ベンゾィル— 9—ピリジン一 3— ィル— 4—ォキサ _ 7， 8—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノン— 8—ェン； （一） 一 4一 （1 一ベンゾィル— 4， 5—ジヒドロ— 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾ—ル一 3—ィル） ピリジン； （+ ) — 4— （1 —ベンゾィルー 4， 5—ジヒドロー 5—フ ェニルー 1 H—ピラゾール— 3—ィル） ピリジン； （一） ― [6— ( 1 —ベンゾィ ル— 3—フエ二ルー 4、 5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾール— 5—ィル） — 2—ピリ ジル] メタノール； （+ ) — [6— ( 1—べンゾィルー 3—フエニル— 4、 5—ジ ヒドロー 1 H—ピラゾール一 5—ィル） 一 2—ピリジル] メタノール 産業上の利用の可能性 2-Zazaspiro [4.4] non-2-ene; 2-benzoyl-4-pyridine-3 -yl 2,3-diazabicyclo [3.3.0] octa-3-ene; 7-benzoyl- 9-Feneru 4,7,8-Triazabicyclo [4.3.0] non-8-ene; 7-benzoyl-9-pyridine-1 3-yl7,8-diazabicyclo [4.3.0] non-8-ene; 7-benzoyl-19-1-pyridine-3-yl-4,7,8-triazabicyclo [ 4.3.0] Non-one; 7-benzoyl-9-pyridine-13-yl-4-oxa_7,8-diazabicyclo [4.3.0] Non-8-ene; ( 1) 1 4 1 (1 Benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl 1 H-Pyrazol-1 3-yl) Pyridine; (+) — 4— (1 —Benzoyl 4,5-dihydro-) 5- (phenyl-1H-pyrazole-3-yl) pyridine; (1)-[6- (1-benzoyl-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-yl) — 2-pyridyl] methanol; (+) — [6 -— (1-benzoyl-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-5-yl) -1-2-pyridyl] The possibility of use on the ethanol industry
本発明化合物は A M P A受容体応答に非競合的な拮抗作用を有し、強いカイニン 酸神経細胞毒性阻害作用、および雄性マウスを用いた電撃痙攣阻害作用を示した。 従って本発明化合物はこれらの作用に基づく、てんかん、ハンチングトン舞踏病、 パーキンソン氏病、アルツハイマー病若しくは老人性痴呆症等の神経変性疾患又は 脳虚血、 酸素欠乏、 痙攣、 糖尿病若しくは低血糖による神経変性疾患、 さらにそれ らの神経変性疾患が原因となる精神及び運動機能の不全症等の予防又は治療する のに有用であり、 特にてんかんの治療に有用である。  The compound of the present invention has a non-competitive antagonistic effect on the AMPA receptor response, and has a strong inhibitory effect on kainic acid neurotoxicity and an inhibitory effect on electroconvulsive seizures in male mice. Therefore, the compound of the present invention is based on these effects, and neurodegenerative diseases such as epilepsy, Huntington's disease, Parkinson's disease, Alzheimer's disease or senile dementia, or cerebral ischemia, oxygen deficiency, convulsions, diabetes or hypoglycemic nerve It is useful for preventing or treating degenerative diseases and further mental and motor dysfunctions caused by such neurodegenerative diseases, and is particularly useful for treating epilepsy.
本発明化合物の力ィ二ン酸神経細胞毒性阻害作用、および雄性マウスを用いた電 撃痙攣阻害作用は次のようにして確認されたものである。  The inhibitory effect of the compound of the present invention on cytosolic acid neuron toxicity and the inhibitory effect on electroconvulsions in male mice were confirmed as follows.
1 ) カイニン酸神経細胞毒性阻害作用  1) Kainic acid neurotoxicity inhibitory action
本発明化合物のカイニン酸神経細胞毒性に対する作用をラッ卜胎児海馬神経細 胞初代培養系を用いて検討した。  The effect of the compound of the present invention on kainate neuronal toxicity was examined using a rat fetal hippocampal neuronal cell primary culture system.
( 1 ) 培養条件  (1) Culture conditions
胎生 1 8— 20日目のラッ卜脳より海馬を切り出し、パパインと D N a s e I で酵素処理し、 細胞を分散した。 1 0%血清を含む M EMにて細胞を浮遊し、 予め p o l y - l - l y s i n eで処理した 48we I iのプレー卜上に 4 X 1 05 c e I I /c m2の濃度で播種し、 24時間後無血清培地に交換した。 培地交換は、 2回 週の割合で行った。 6日以上培養した細胞を以下の実験に供した。 The hippocampus was excised from the rat brain on day 18-20 of the embryo and treated with papain and DNase I to disperse the cells. 1 floating cells at M EM containing 0% serum, pre-poly - l - were seeded at a concentration of 4 X 1 0 5 ce II / cm 2 to play on Bok of 48we I i treated with lysine, 24 hours Thereafter, the medium was replaced with a serum-free medium. Medium exchange The test was performed twice a week. Cells cultured for 6 days or more were subjected to the following experiment.
(2) カイニン酸神経毒性  (2) Kainic acid neurotoxicity
神絰細胞毒性は、細胞死によリ培養液中に遊離される乳酸脱水素酵素の活性値で 表した。 300 のカイニン酸を含む無血清培地に 24時間神経細胞を作用させ たものを対照として、各化合物とそれぞれ 30 Ο μΜのカイニン酸を含む無血清培 地に 24時間神経細胞を作用させ、カイニン酸による神経細胞死に対する各化合物 の抑制作用を I C5。で評価した。 The cytotoxicity was expressed as the activity of lactate dehydrogenase released into the culture medium by cell death. Using a control obtained by allowing neurons to act on a serum-free medium containing 300 kainic acids for 24 hours, the neurons were allowed to act on a serum-free medium containing each compound and 30 μ 30 kainic acid for 24 hours. IC 5 the inhibitory effect of each compound on neuronal death. Was evaluated.
その結果、これらの化合物は 3 iM以下の濃度でカイニン酸毒性阻害作用を示し た。 表 1 カイ二ン酸神経細胞毒性阻害作用  As a result, these compounds showed a kainate toxicity inhibitory effect at a concentration of 3 iM or less. Table 1 Caynic acid neurotoxicity inhibitory effect
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
2) 雄性マウスにおける電擊痙攣抑制作用 2) Inhibition of electroconvulsions in male mice
雄性マウスに被験化合物経口投与し、その 60分後に、角膜を通じて電擊刺激 (50 mA, 0.2秒， 50 Hz)を与え， 強直性屈曲痙攣、 強直性伸展痙攣， 間代性痙攣および 死亡の有無を観察した。抗最大電撃痙攣作用の評価は強直性伸展痙攣の発現の有無 を指標とし、 プロビッ卜法に基づいて ED5。値を算出した。 The test compound was orally administered to male mice, and 60 minutes later, electrostimulation (50 mA, 0.2 s, 50 Hz) was given through the cornea, and the presence or absence of tonic flexion cramps, tonic extension cramps, clonic cramps, and death Observed. Evaluation of anti-up shock convulsive action as an index the presence or absence of the expression of tonic extension spasm, ED 5 based on probit Bok method. Values were calculated.
その結果、 これらの化合物は、 3 Omg/k g以下の投与量で電撃痙攣抑制作用 を示した。 表 2 雄性マゥスにおける電撃痙攣抑制作用  As a result, these compounds showed an electroconvulsive seizure inhibitory effect at a dose of 3 Omg / kg or less. Table 2 Inhibition of electroconvulsive seizures in male mice
実施例番号 E D50 (mg/k g) Example number ED 50 (mg / kg)
2 1 6. 7  2 1 6. 7
5 1 0. 2 本発明化合物（ 1、 I I )又は製薬学的に許容されるその塩の 1乃至 2種以上を 有効成分として含有する医薬組成物は、製薬学的に許容される担体を含むことがで き、 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 注射剤、 座剤、 軟膏、 貼付剤等に調製 され、 絰ロ的 （舌下投与を含む） 又は非経口的に投与される。 5 1 0.2 The pharmaceutical composition containing one or more of the compound (1, II) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can contain a pharmaceutically acceptable carrier, Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc., using carriers and excipients and other additives that are usually used in formulation It is prepared orally (including sublingual administration) or parenterally.
本発明化合物（ I、 I I )又は製薬学的に許容されるその塩のヒ卜に対する臨床 投与量は適用される患者の症状、 体重、 年令、 性別、 投与ルー卜等を考慮して個々 の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人 1人当たり、 1 日につき 1 m g〜1 0 0 O m g、好ましくは、 5 O m g〜2 0 O m gの範囲で 1 日 1回から数回に分け絰 口投与されるか、又は成人 1人当たり、 1 日につき 1 m g ~ 5 0 O m gの範囲で、 1 日 1回から数回に分け静脈内投与されるか、又は、 1 日〗時間〜 2 4時間の範囲 で静脈内持続投与される。 もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動す るので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もある。  The clinical dose of the compound of the present invention (I, II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human may be determined in consideration of the patient's condition, body weight, age, sex, administration route, etc. It is determined as appropriate depending on the case, but it is usually 1 mg to 100 mg per adult per day, preferably in the range of 5 mg to 20 mg per day, divided from once to several times a day.口 Administered orally or intravenously once to several times a day in the range of 1 mg to 50 mg / day for an adult, or 1 hour to 2 hours / day It is administered intravenously for a period of 4 hours. Of course, as described above, the dosage varies under various conditions, so that a smaller amount than the above dosage may be sufficient.
本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が用 いられる。 このような固体組成物においては、 1つ又はそれ以上の活性物質が、 少 なくとも 1つの不活性な希釈剤、 例えば、 乳糖、 マンニトール、 プドウ糖、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従って、 不活 性な希釈剤以外の添加剤、例えば、 ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤ゃ饑 維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、 ラク！ ^一スのような安定化剤、 ダル タミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していても良い。錠剤又は 丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシ プロピルメチルセル口一スフ夕レー卜などの糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性のフ イルムで被膜しても良い。  As the solid composition for oral administration according to the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such a solid composition, the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, pudose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, Polyvinyl pyrrolidone is mixed with magnesium metasilicate aluminate. The composition may be formulated according to conventional methods, with additives other than inert diluents, for example, lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium starch glycolate, and lac! It may contain a stabilizing agent such as acetic acid and a solubilizing agent such as dartamic acid or aspartic acid. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or a gastric or enteric film.
経口投与のための液体組成物は、 製薬学的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば、 精製水、エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補 助剤、 湿潤剤、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有し ていても良い。 非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば、 注射剤用蒸留水及び 生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば、 プロピレン グリコール、 ポリエチレングリコール、 才リーブ油の様な植物油、 エタノールのよ うなアルコール類、 ポリソルベー卜 80 (商品名） 等がある。 この様な組成物は、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク卜一 ス） 、 可溶化乃至溶解補助剤のような添加剤を含んでも良い。 これらは、 例えば、 バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化され る。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射溶媒 に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態 Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents, for example, Contains purified water and ethanol. The composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizing or solubilizing agents, wetting agents, auxiliary agents such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline. Examples of the water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as crude oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name). Such compositions may further include additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents. good. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used to produce a sterile solid composition which is dissolved in sterile water or a sterile injection solvent before use. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に実施例によリ本発明を詳述するが、本発明は該実施例に限定されるもので はない。  Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples.
実施例 1 Example 1
1 一ベンゾィル—4， 5—ジヒドロ— 3， 5—ジフエ二ルー 1 H—ピラゾール カルコン 2. 08 g (1 Ommo I ) 、 ヒドラジン ' 1水和物 2 m I、 ェタノ一 ル 25m Iの混合物をアルゴン雰囲気下 1時間還流した。反応混合物を冷却後、減 圧溜去し残渣をピリジン 25m I に溶解させ、これに氷冷下べンゾイルクロリド 1. 48 gと TH F〗 Om lの溶液を撹拌下 5分間で滴下した。反応混合物を室温で 1 晚撹拌した後、 減圧溜去し得られた残渣をエタノールから再結晶させ、 1 一べンゾ ィル— 4， 5—ジヒドロ _3， 5—ジフエニル— 1 H—ピラゾール 2. 46 gを得 た。  1 Benzoyl-4,5-dihydro-3,5-diphenyl 1H-pyrazole chalcone 2.08 g (1 Ommo I), hydrazine 'monohydrate 2 ml, ethanolol 25 ml The mixture was refluxed for 1 hour under an argon atmosphere. After cooling the reaction mixture, the residue was dissolved in pyridine (25 ml) under reduced pressure, and a solution of benzoyl chloride (1.48 g) and THF (0.1 ml) was added dropwise thereto under ice cooling over 5 minutes with stirring. After stirring the reaction mixture at room temperature for 1 晚, the residue obtained by evaporation under reduced pressure was recrystallized from ethanol, and 1-benzoyl-4,5-dihydro_3,5-diphenyl-1H-pyrazole 2 46 g were obtained.
融点： 1 65. 5— 1 66. 5°C Melting point: 165.5-166.5 ° C
実施例 1 と同様の方法により、 実施例 2から 1 1 3の化合物を合成した。 In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 2 to 11 were synthesized.
実施例 2 ： 3— （1 一ベンゾィル—4， 5—ジヒドロ一 5—フエニル一 1 H—ビラ ゾ—ルー 3—ィル） ピリジン ·塩酸塩 Example 2: 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1-H-villazol-3-yl) pyridine hydrochloride
実施例 3 ： 3 - ( 1 —ベンゾィル一4， 5—ジヒドロー 5—フエニル一 1 H—ビラ ゾールー 3—ィル） ピリジン 実施例 4 ： 3 - ( 1 一べンゾィルー 4， 5—ジヒドロー 3—フエニル— 1 H—ビラ ゾ—ルー 5—ィル） ピリジン Example 3 3- (1-benzoyl-1,4,5-dihydro-5-phenyl-1-H-virazol-3-yl) pyridine Example 4: 3- (1-benzyl-4,5-dihydro-3-phenyl-1H-villazol-5-yl) pyridine
実施例 5 ： 4 - ( 1 一ベンゾィル一4， 5—ジヒドロ一 5—フエニル一 1 H—ビラ ゾールー 3—ィル） ピリジン Example 5: 4- (1-benzoyl-1,4,5-dihydro-5-phenyl-1-H-virazol-3-yl) pyridine
実施例 6から 1 1 3の化合物は、 後述の表 1乃至 3に示す。 The compounds of Examples 6 to 11 are shown in Tables 1 to 3 below.
実施例 1 1 4 Example 1 1 4
4 - ( 1 一べンゾィルー 3—フエニル— 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 5 —ィル） ピぺリジン · 1. 35塩酸塩 ' 1. 1 5水和物  4- (1-benzoyl-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl) piperidine · 1.35 hydrochloride '1.1 pentahydrate
4 - ( 1 —ベンゾィルー 3—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロ— 1 Η—ピラゾ一ルー 5—ィル）ピぺリジン一 1 —カルボン酸 t e r t—ブチル 433 m gの酢酸ェチ ル （3m I )溶液に 4 N塩酸酢酸ェチル溶液 6m Iを加え、 室温で〗時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈後析出物を吸引濾取し、 酢酸ェチルで洗浄して減圧下乾燥し、 4 一 （1 —ベンゾィルー 3—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 5— ィル） ピぺリジン · 1. 35塩酸塩' 1. 1 5水和物 25 Omgを得た。  4- (1-benzoyl-3-phenyl-4,5-dihydro-1Η-pyrazol-5-yl) piperidine-1 1-tert-butyl carboxylate 433 mg of ethyl acetate (3m I) To the solution was added 6 ml of a 4 N solution of ethyl acetate hydrochloride, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After diluting with ethyl acetate, the precipitate is filtered off with suction, washed with ethyl acetate, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure to give 4- (1-benzoyl-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-yl) pi.ぺ lysine · 1.35 hydrochloride '1.15 hydrate 25 Omg was obtained.
実施例 1 1 5 Example 1 1 5
3 - (1 —ベンゾィル— 3—フエニル— 4， 5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾールー 5 —ィル） — 1 一メチル— 1， 2， 5， 6—テ卜ラヒドロピリジン  3- (1-benzoyl-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-yl) — 1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine
5 - ( 1 —ベンゾィル— 3—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾ一ルー 5—ィル） ー 1， 2, 3， 6—テ卜ラヒドロピリジン— 1 —カルボン酸 t e r t —プチル 432 mgの塩化メチレン（2m l )溶液に氷冷下トリフル才ロ酢酸 1 m Iを加え、 2時間攪拌した。 減圧下濃縮後、 得られた残さを TH F 5m I に溶解さ せ、 氷冷下酢酸 0. 57m l、 ホルマリン 857 mg、 N a B H (OA c) 333 5mgを順次加えた。室温で 3時間攪拌した後減圧下濃縮し、水とクロ口ホルムを 加えてから炭酸カリウムで中和した。 クロ口ホルム層を分離して水で洗浄し、硫酸 ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー (溶出溶媒；クロ口ホルム〜クロ口ホルム：メタノール =96 ： 4) で精製し、 ェ チルエーテル中で粉砕後減圧下乾燥して 3— ( 1 一べンゾィル— 3—フエニル— 4，5- (1-benzoyl-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl 5-yl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine-1 —carboxylic acid tert — To a solution of 432 mg of butyl in methylene chloride (2 ml) was added 1 ml of trifluroacetic acid under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 hours. After concentration under reduced pressure, dissolve the resulting residue in TH F 5 m I, were sequentially added under ice-cooling acetic 0. 57m l, formalin 857 mg, a N a BH (OA c) 3 33 5mg. After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, water and chloroform were added, and then neutralized with potassium carbonate. The form layer was separated, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (elution solvent; black-mouthed form to black-mouthed form: methanol = 96: 4), pulverized in ethyl ether, dried under reduced pressure, and dried under reduced pressure. Phenyl—4,
5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾールー 5—ィル） 一 .1 —メチルー 1， 2， 5， 6—テ 卜ラヒドロピリジンェチルエーテル 273 mgを得た。 実施例 1 1 6 5-Dihydro-1H-pyrazole-5-yl) 1.1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine ethyl ether 273 mg was obtained. Example 1 1 6
2- [1 一べンゾィルー 3— (3—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル] — N， N—ジメチルァニリン  2- [1 Benzoyl 3- (3-pyridyl) 1,4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl 5-yl] — N, N-dimethylaniline
2 - [1 —ベンゾィルー 3- (3—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ一 1 H—ビラ ゾール— 5—ィル] ァニリン 790mgの 1， 2—ジクロロェタン （1 2m I ) 溶 液に、 氷冷下酢酸 1. 37 m I、 ホルマリン 2922mg、 N a B H (OA c) 3 2-[1-Benzoyl 3- (3-pyridyl) 1-4, 5-dihydro- 1H-virazol-5-yl] aniline 790 mg of a solution of 1,2-dichloroethane (12 ml) in ice and cooled with ice Acetic acid 1.37 mI, formalin 2922 mg, NaBH (OAc) 3
2062 mgを順次加えた。室温で 30時間攪袢した後減圧下濃縮し、水とクロ口 ホルムを加えてから炭酸カリウムで中和した。クロ口ホルム層を分離して水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム〜クロ口ホルム：メタノール =99 ： 1 ) で精 製し、 さらにメタノールから再結晶して 2— [1 —ベンゾィル一 3— (3—ピリジ ル） —4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] 一 N, N—ジメチルァニ リン 4 1 7 m gを得た。 2062 mg were added sequentially. After stirring at room temperature for 30 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure, water and chloroform were added, and the mixture was neutralized with potassium carbonate. The foam layer was separated, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; black form to black form: methanol = 99: 1), and recrystallized from methanol to give 2- [1-benzoyl-3- (3-). Pyridyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl] -N, N-dimethylaniline (4 17 mg) was obtained.
実施例 1 1 7 Example 1 1 7
実施例 1 1 6と同様の方法により、 3— [ 1 一べンゾィルー 3— （3—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] —N, N—ジメチルァニリン を得た。  In the same manner as in Example 1 16, 3- [1 Benzoyl 3- (3-pyridyl) -14,5-dihydro-1H-pyrazol-5-yl] -N, N-dimethylaniline was obtained. Was.
実施例 1 1 8 Example 1 1 8
N— [4 - [ 1 一べンゾィルー 3— ( 3—ピリジル） — 4， 5—ジヒドロー 1 H— ピラゾール— 5—ィル] フエニル] ァセ卜アミド  N— [4-[1 Benzoyl 3- (3-pyridyl) — 4,5-dihydro-1 H-pyrazole-5-yl] phenyl] acetamide
4一 [ 1 一べンゾィルー 3— ( 3—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ一 1 H—ビラ ゾール—5—ィル] ァニリン 995mg、 TH F 20m l、 DMF 7m l と卜リエ チルァミン 0. 6 1 m lの氷冷混合物に、 塩化ァセチル 253 mgを加え、 室温で 一晚攪袢した。氷水にあけクロ口ホルムで抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナ卜リウ 厶水溶液、 水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残さを メタノールとクロ口ホルムの混合液から再結晶して N— {4 - [ 1 —ベンゾィルー 4 1 [1 Benzoyl 3-(3-pyridyl) 1, 4, 5-dihydro-1H-virazol-5-yl] aniline 995 mg, 20 ml of THF, 7 ml of DMF and 0.6 ml of triethylamine 253 mg of acetyl chloride was added to 1 ml of the ice-cooled mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was poured into iced water, extracted with a black hole form, and the extracted layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, and dried over magnesium sulfate. After concentrating under reduced pressure, the residue was recrystallized from a mixture of methanol and chloroform to form N- {4-[1-benzoyl-
3 - (3—ピリジル） 一 4, 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] フエ二 ル} ァセ卜アミド 704mgを得た。 704 mg of 3- (3-pyridyl) -1,4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-yl] phenyl} acetoamide was obtained.
実施例〗 1 9 3 - [ 1 —ベンゾィル一 5— (2—ヒドロキシメチルフエニル） —4， 5—ジヒド ロー 1 H—ピラゾールー 3—ィル] ピリジン Example〗 1 9 3-[1 -Benzoyl-5- (2-hydroxymethylphenyl) -4,5-dihydro 1 H-pyrazol-3-yl] pyridine
実施例 1 と同様の方法により合成した 3— （2—ホルミルフエニル） — 1 一 （3 —ピリジル）— 2—プロペン一 1 —オン粗生成物 60 Omgとメタノール 6 Om I 塩化メチレン 1 Om Iの氷冷混合物に水素化ホウ素ナトリウム 1 0 7mgを加え、 室温で一晩攪拌した。 減圧下濃縮後氷水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水 で洗浄して硫酸マグネシゥ厶で乾燥した。減圧下濃縮して残さをシリカゲルカラム クロマ卜グラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール =9 9 ： 1〜96 ： 4) で精製し、 さらにメタノールから再結晶して 3— [ 1 —ベンゾィルー 5— （2—ヒ ドロキシメチルフエニル） 一 4， 5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾール— 3—ィル] ピ リジン 3 74mgを得た。  3- (2-Formylphenyl) -1-1- (3-pyridyl) -2-propen-1-one crude product synthesized by the same method as in Example 1 60 Omg and methanol 6 Om I Methylene chloride 1 Om I ice To the cold mixture was added sodium borohydride (107 mg), and the mixture was stirred at room temperature overnight. After concentration under reduced pressure, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; chromate form: methanol = 99: 1 to 96: 4), and recrystallized from methanol to give 3- [1-benzoyl-5- (2-Hydroxymethylphenyl) 1,4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-yl] pyridine 3 74 mg was obtained.
実施例 1 20 Example 1 20
実施例 1 1 9と同様の方法により、 1 一ベンゾィル— 5— (4—ヒドロキシメチ ルフエニル） — 3—フエ二ルー 4， 5— 1 H—ピラゾールを得た。  In the same manner as in Example 119, 1-benzoyl-5- (4-hydroxymethylphenyl) -3-phenyl-4,5-1H-pyrazole was obtained.
実施例 1 2 1 Example 1 2 1
2 - [ 1 —ベンゾィルー 3— (3—ピリジル） 一4, 5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾ ール— 5—ィル] 一 N， N—ジメチルベンジルァミン  2-[1 -Benzoyl 3- (3-pyridyl) 1,4,5-dihydro-1 H-pyrazol-5-yl] 1 N, N-dimethylbenzylamine
3— [ 1 —ベンゾィルー 5— （2—ヒドロキシメチルフエニル） —4， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾールー 3—ィル] ピリジン 5 8 1 mg、 卜リエチルァミン 0. 3— [1—Benzoyl 5- (2-hydroxymethylphenyl) —4,5-dihydro 1 H—pyrazol-3-yl] pyridine 58 1 mg, triethylamine 0.
3 3m l、塩化メチレン 1 5m Iの氷冷混合物に塩化メタンスルホニル 1 90 m g を加えて同温で 2時間攪拌した後、氷冷したジメチルァミンの 2 M T H F溶液 8 m I に滴下した。 同温で 1 5分間攪拌してから減圧下濃縮し、残さをクロ口ホルムに 溶解させて水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、残さをシリカゲル カラムクロマ卜グラフィー （溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール =9 9 ： 1〜9 2 : 8) で精製して 2— [ 1 —ベンゾィルー 3— （3—ピリジル） —4， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] 一 N， N—ジメチルベンジルァミン 5 2 0 m gを得た。 To an ice-cooled mixture of 33 ml and methylene chloride (15 ml) was added methanesulfonyl chloride (190 mg), the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, and then added dropwise to an ice-cooled 2 M THF solution of dimethylamine (8 ml). After stirring at the same temperature for 15 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform and washed with water. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chloroform: methanol = 99: 1 to 92: 8) to give 2- [1-benzoyl-3- (3 —Pyridyl) —4,5-dihydro 1 H-pyrazole-5-yl] 1 N, N-dimethylbenzylamine 52 mg.
実施例 1 2 2 Example 1 2 2
4 - ( 1 —ベンゾィルー 3—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾール— 5 一ィル） ベンジルァミン 4-(1 —Benziru-3-phenylu-4,5-dihydro-1 H-pyrazole— 5 Ill) Benzylamine
1 一べンゾィルー 5—（4—ヒドロキシメチルフエニル） 一 3—フエニル— 4， 5— 1 H—ピラゾール 760mg、 卜リエチルァミン 0. 33m l、 塩化メチレン 20m lの氷冷混合物に塩化メタンスルホニル 3 1 2mgを加え、同温で 8時間攪 拌した。氷水を加えクロ口ホルムで抽出し、抽出層を水洗して硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを DM F 1 2m lに溶解させ、 アジ化ナトリ ゥ厶 1 58mgを加えて室温で 2日間攪拌した。減圧下濃縮して氷水を加え、酢酸 ェチルとベンゼンの混合液 U : 1 ) で抽出した。 抽出液を水洗後硫酸マグネシゥ 厶で乾燥し、 減圧下濃縮して 5— (4—アジドメチルフエニル） — 1 一ベンゾィル —3—フエ二ルー 4， 5— 1 H—ピラゾールの粗生成物 775 mgを得た。本粗生 成物 77 1 mgの TH F (1 0m l )溶液に卜リフエニルホスフィン 6 1 4mgを 加えて室温で 30分間攪拌した後、水 1 46 μ Iを加えて 4日間攪拌した。減圧下 濃縮して残さを 1 Ν塩酸に溶解させ、ェチルエーテルで洗浄後 3 Ν水酸化ナ卜リウ 厶水溶液でアル力リ化した。析出物を吸引連取して水洗し、減圧下乾燥して 4 _ ( 1 一べンゾィルー 3—フエニル— 4， 5—ジヒドロー 1 Η—ピラゾール— 5 _ィル） ベンジルァミン 586mgを得た。  1 Benzoyl 5- (4-hydroxymethylphenyl) 1-3-phenyl-4,5-1 H-pyrazole 760 mg, triethylamine 0.33 ml, methylene chloride 20 ml ice-cooled mixture of methanesulfonyl chloride 3 1 2 mg was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 8 hours. Ice water was added thereto, and the mixture was extracted with black hole form. The extract layer was washed with water, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF (12 ml), sodium azide (158 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The mixture was concentrated under reduced pressure, ice water was added, and the mixture was extracted with a mixed solution of ethyl acetate and benzene U: 1). The extract is washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a crude product of 5- (4-azidomethylphenyl) -1-1-benzyl-3-phenyl-4,5-1-H-pyrazole. mg was obtained. To a solution of 77 1 mg of the crude product in THF (10 ml) was added 61.4 mg of triphenylphosphine, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then, 146 μI of water was added and the mixture was stirred for 4 days. After concentrating under reduced pressure, the residue was dissolved in 1Ν hydrochloric acid, washed with ethyl ether, and then concentrated with a 3 水溶液 aqueous solution of sodium hydroxide. The precipitate was continuously collected by suction, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 586 mg of 4_ (1-benzoyl-3-phenyl-4,5-dihydro-1 1-pyrazole-5_yl) benzylamine.
実施例 1 23 Example 1 23
4 - (1 一ベンゾィル— 3—フエニル _ 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾール— 5 一ィル） — N， N—ジェチルペンジルァミン  4-(1 Benzoyl-3-phenyl -4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-yl) — N, N-Jetylpenzilamine
1 一べンゾィル— 5 - (4—ホルミルフエニル） 一 3—フエニル— 4, 5— 1 H —ピラゾール 709 mgの塩化メチレン （1 0m l ) 溶液に、 氷冷下酢酸 1. 1 5 m I、 ジェチルァミン 0. 23mし N a BH (OA c) 31 004 m gを順次加 えた。室温で 2日間攪拌した後減圧下濃縮し、残さを 1 N塩酸に溶解させてェチル エーテルで洗浄した。 3 N水酸化ナ卜リゥ厶水溶液でアル力リ化してェチルエーテ ルで抽出し、抽出層を飽和塩化ナ卜リゥ厶水で洗浄、硫酸ナ卜リゥ厶で乾燥した。 減圧下濃縮して得られた残さをシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒； クロ口ホルム〜クロ口ホルム：メタノール =96 : 4) で精製し、 4— ( 1 一ベン ゾィルー 3—フエ二ルー 4, 5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾール— 5—ィル） 一 N， N—ジェチルベンジルァミン 5 1 7mgを得た。 3— (1 —ベンゾィル— 5—ベンジルー 4， 5 -ジヒドロ— 1 H—ピラゾールー 3 —ィル） ピリジン 1 Benzoyl-5- (4-formylphenyl) -1-3-phenyl-4,5-1 H-pyrazole To a solution of 709 mg of methylene chloride (10 ml) in acetic acid 1.15 ml of acetic acid under ice-cooling, getylamine 0.23 m, Na BH (OAc) 3 1 004 mg was sequentially added. After stirring at room temperature for 2 days, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 1 N hydrochloric acid and washed with ethyl ether. The solution was converted to a 3N aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ethyl ether. The extracted layer was washed with saturated sodium chloride water and dried over sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel gel chromatography (elution solvent: black-form to black-form: methanol = 96: 4), and the residue was purified to give 4- (1-benzyl-3-phenyl). Rou 4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-yl) N, N-getylbenzylamine 517 mg was obtained. 3- (1-benzoyl-5-benzyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-yl) pyridine
3—ヒドロキシ一 4—フエニル一 1 ― (3—ピリジル） 一 1 —ブタノン 3 2 5m g、 卜リエチルァミン 0. 2 1 m I、 塩化メチレン 1 3 m Iの氷冷混合物に塩化メ タンスルホニル 1 6 5mgを加え、 同温で 3時間攪拌した。氷水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、抽出層を水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄して硫酸マグネシウム で乾燥した。 これから実施例 1 と同様の方法により、 3— ( 1 —ベンゾィル— 5— ベンジル— 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾール— 3 _ィル） ピリジン 6 Omgを 得た。  3-Hydroxy-1-phenyl-1- (3-pyridyl) -11-butanone 325 mg, triethylamine 0.2 1 mI, methylene chloride 13 mI An ice-cold mixture of methanesulfonyl chloride 16 5 mg was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. Ice water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution in that order, and dried over magnesium sulfate. From this, 6-Omg of 3- (1-benzoyl-5-benzyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-yl) pyridine was obtained in the same manner as in Example 1.
実施例 1 2 5 Example 1 2 5
4一 [1 —ベンゾィルー 3— （3—ピリジル） 一4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾ 一ルー 5—ィル] 一 N—ェチルー N— (2—ヒドロキシェチル） ァニリン  4- [1—Benzoyl 3- (3-pyridyl) 1,4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-5-yl] 1-N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) aniline
実施例 1 と同様の方法により得られた 4一 [1 —ベンゾィル— 3— (3—ピリジ ル） —4, 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾール— 5—ィル] — N— [2 _ ( t e r t ーブチルジメチルシリル才キシ）ェチル] —N—ェチルァニリンの 1 058mgの TH F (20m l ) 溶液に、 氷冷下ふつ化テ卜ラプチルアンモニゥ厶の 1 . OMT H F溶液 3 m Iを加えて同温で 1時間攪拌した後、減圧下濃縮して水を加え酢酸ェ チルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラ 厶クロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒；クロ口ホルム〜クロ口ホルム：メタノール =9 8 ： 2) で精製して 4— [ 1 —ベンゾィル— 3— （3—ピリジル） 一 4， 5—ジヒ ドロー 1 H—ピラゾール— 5—ィル]—N—ェチル—N—（2—ヒドロキシェチル） ァニリン 7 3 5 mgを得た。  4- [1-benzoyl-3- (3-pyridyl) -4,5-dihydro-1H-pyrazole-5-yl] obtained by the same method as in Example 1 —N— [2 _ (tert To a solution of 1058 mg of THF in 20 ml of N-ethyldimethylsilyl-methyl-N-ethylaniline was added 3 ml of a 1. OMT HF solution of tetrabutylammonium fluoride under ice-cooling. After stirring at the same temperature for 1 hour, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluting solvent; black form to black form: methanol = 98: 2) to give 4- [1-benzoyl-3. — (3-Pyridyl) 1-4,5-dihydro 1 H-pyrazole-5-yl] -N-ethyl-N- (2-hydroxyethyl) aniline (735 mg) was obtained.
実施例 1 2 6 Example 1 2 6
(―) — 3— ( 1 —ベンゾィル一 5—フエニル— 4， 5—ジヒドロ一 1 H—ピラゾ ール— 3—ィル） ピリジン  (—) — 3— (1 —benzoyl-5-phenyl—4,5-dihydro-1 H—pyrazol—3-yl) pyridine
1 ) (5 Sまたは 5 R) — 5—フエ二ルー （3—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 1 —カルボン酸 （1 R, 2 S, 5 R) — 2—イソプロピル一 5ーメチルシクロへキシル 3—フエ二ルー 1 一 （ピリジン一 3—ィル） プロべノン 5. 48 g (26. 2m mo I ) 、 ヒドラジン · 1水和物 3. 5m I、 エタノール 4 Om Iの混合物をアル ゴン雰囲気下、 1時間加熱環流した。 反応混合物を冷却後、減圧溜去し残渣をピリ ジン 5 Om lに溶解させ、 これに氷冷下クロロギ酸（―） —メンチル 6. 30 gと TH F 1 Om Iの混合物をを滴下し 2時間反応させた、さらに室温で 1晚撹拌した。 反応混合物を減圧溜去し、得られた残渣を A c 0 E tと水に溶解させた。有機層を 水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナ卜リウ厶で乾燥させて減圧濃縮した。 得られた残渣を、 2—プロパノールより再結晶させて、 （5 Sまたは 5 R) — 5— フエニル— （3—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 1—カルボ ン酸 Π R, 2 S, 5 R) _ 2—イソプロピル一 5—メチルシクロへキシル 3. 04 g (光学純度 99. 6%以上） を得た。 1) (5 S or 5 R) — 5-phenyl (3-pyridyl) -1,4,5-dihydro-1 H-pyrazole-1 —carboxylic acid (1 R, 2 S, 5 R) — 2-isopropyl-1 5 -Methylcyclohexyl 3-phenyi1-1 (pyridine-3-yl) probenone 5.48 g (26.2 mmoI), hydrazine monohydrate 3.5 mI, ethanol 4 OmI Under the atmosphere, the mixture was heated and refluxed for 1 hour. After cooling the reaction mixture, the residue was dissolved in 5 Oml of pyridine, and a mixture of 6.30 g of chloroformic acid (-)-menthyl and THF 1 OmI was added thereto dropwise under ice cooling. The reaction was continued for 1 hour, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in AcOEt and water. The organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from 2-propanol to give (5S or 5R) -5-phenyl- (3-pyridyl) -14,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carbonic acid ΠR, 3.04 g (optical purity of 99.6% or more) of 2S, 5R) _2-isopropyl-1-5-methylcyclohexyl was obtained.
2) (― ) — 3— ( 1 —ベンゾィル— 5—フエ二ルー 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピ ラゾールー 3—ィル） ピリジン  2) (―) — 3— (1 —benzoyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1 H-pyrazole-3-yl) pyridine
上記で得られた、 （5 Sまたは 5 R) — 5—フエ二ルー （3—ピリジル） 一 4， 5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾールー 1一力ルボン酸 （1 R， 2 S， 5 R) - 2 - イソプロピル _ 5―メチルシクロへキシル 2. 84 g (7. Ommo l ) を、 氷冷 下トリフルォロ酢酸 3 Om Iに溶解させた。 この溶液に、 5度以下の温度で濃硫酸 1. 5m lを加わえ、 同温で 1 0分間攪拌しさらに室温で 2時間攪拌した。 反応混 合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を氷水に開け、炭酸水素ナトリウムで弱アル力 リ性とし、 AcOE tで抽出した。 この抽出物を、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 減圧下濃縮した。得られた残渣を、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 0〜3%1^1601"1含有〇^1じ I 3) で精製 し、 2—プロパノールと 2—プロピルエーテルの混合溶媒から再結晶させて、 （一） ― 3— （ 1一べンゾィル— 5—フエニル— 4， 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン 741 mg (光学純度 99. 6 %以上） を得た。 (5S or 5R) -5-Fenil (3-pyridyl) -1,4,5-dihydro-1H-pyrazole-1 monocarboxylic acid (1R, 2S, 5R) obtained above 2.84 g (7. Omol) of 2--2-isopropyl-5-methylcyclohexyl was dissolved in 3 OmI of trifluoroacetic acid under ice cooling. 1.5 ml of concentrated sulfuric acid was added to the solution at a temperature of 5 ° C. or lower, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes, and further stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was opened in ice water, made weakly alkaline with sodium hydrogen carbonate, and extracted with AcOEt. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: 0-3% 1 ^ 1601 "1 containing 〇 ^ 1 Ji I 3) to give recrystallized from a mixed solvent of 2-propanol and 2-propyl ether Thus, 741 mg (optical purity of 99.6% or more) of (1-)-3- (1-benzyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-yl) pyridine was obtained.
実施例 1 27 Example 1 27
クロロギ酸 （+ ) —メンチルを用い、 実施例 1 26と同様の方法により （+ ) — 3 - ( 1 一べンゾィルー 5—フエ二ルー 4， 5―ジヒドロ— 1 H—ピラゾール— 3 一ィル） ピリジン （光学純度 99. 7%以上） を得た。 実施例 1 28 Using (+)-chloroformic acid-menthyl and by the same method as in Example 126, (+)-3-(1-benzyl-5-phenyl-2,4-dihydro-1H-pyrazole-3-yl) ) Pyridine (optical purity 99.7% or more) was obtained. Example 1 28
[6 - ( 1 一べンゾィルー 3—フエ二ルー 4、 5—ジヒドロ— 1 H—ピラゾール一 5—ィル） 一 2—ピリジル] メタノール  [6-(1 Benzoyl 3-Feluru 4, 5-Dihydro-1 H-Pyrazol-15 -yl) 1-2-Pyridyl] methanol
実施例 1 と同様の方法により得られた 2— [1 一べンゾィルー 4、 5—ジヒドロ - 3—フエ二ルー 1 H—ピラゾールー 5—ィル] 一 6— （ t e r t—ブチルジメチ ルシロキシ） メチルピリジン 4. 54 gを、 TH F 30m I に溶解させテトラプチ ルアンモニゥ厶フルオリド （約 70%水溶液） 1 m Iを加え、 室温で 5時間攪拌し た。 反応後、 混合物を濃縮し得られた残渣を CHC I 3と水で抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 残渣を、 シリカゲルクロマトグラフィー （溶出液： 1〜3%M eOH含有CHC I 3) で精 製し、 E t OHより再結晶させて、 [6— (1 —ベンゾィルー 3—フエ二ルー 4、 5—ジヒドロ一 1 H—ピラゾールー 5—ィル） 一 2—ピリジル] メタノール 1. 72- [1-benzyl-4,5-dihydro-3-phenyl-2-H-pyrazol-5-yl] -16- (tert-butyldimethylsiloxy) methylpyridine 4 obtained by the same method as in Example 1. 54 g was dissolved in 30 ml of THF, 1 ml of tetrabutylammonium fluoride (about 70% aqueous solution) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction, the mixture was concentrated, and the obtained residue was extracted with CHC I 3 and water. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (eluent: CHC I 3 containing 1 to 3% MeOH), recrystallized from EtOH to give [6- (1-benzoyl-3-3-phenyl 4,5). —Dihydro-1H-pyrazole-5-yl) -1-2-pyridyl] methanol 1.7
1 gを得た。 1 g was obtained.
実施例 1 29 Example 1 29
4， 5—ジヒドロ一 3, 5—ジフエ二ルー N—メチル— 1 H—ピラゾール— 1 一力 ルボキサニリド  4,5-dihydro-1,3,5-diphenyl N-methyl-1 H-pyrazole-1 ruboxanilide
4， 5—ジヒドロ— 3， 5—ジフエ二ルー 1 H—ピラゾールー 1 一カルボキサニ リド 0. 90 gの DM F 2 Om I溶液に、 氷冷下水素化ナトリウム 0. 1 l g (6 0%) の TH F 2m I懸濁液をくわえ、 攪拌した。 1 0分後、 ヨウ化メチル 0. 4 1 gを加え室温下で 1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を A c OE t と水で抽出し有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。得られた残渣を、 A c 0 E tとへキサンの混合溶媒で再結晶させ、 4, 5—ジヒドロー 3, 5—ジフエニル— N—メチル— 1 H—ピラゾール— 1 —力 ルポキサニリド 0. 53 gを得た。  4,5-Dihydro-3,5-diphenyl-1H-pyrazole-1-carboxanilide 0.90 g of DMF2OmI was added to a solution of 0.1 lg (60%) of sodium hydride under ice-cooling. The THF 2 ml suspension was added and stirred. After 10 minutes, 0.41 g of methyl iodide was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with AcOEt and water, and the organic layer was washed with water and brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized with a mixed solvent of Ac0Et and hexane, and 0.53 g of 4,5-dihydro-3,5-diphenyl-N-methyl-1H-pyrazole-1-force lipoxanilide I got
実施例 1及び実施例 1 29と同様の方法により、 実施例 1 30から 1 33の化合物 を合成した。 The compounds of Examples 130 to 133 were synthesized in the same manner as in Examples 1 and 129.
実施例 1 30 : 4, 5—ジヒドロ一 3, 5—ジフエニル一 4 ' —メトキシー 1 H— ピラゾ—ルー 1 —カルボキサニリド Example 1 30: 4,5-dihydro-1,3,5-diphenyl-1 4'-methoxy-1H-pyrazol-l-l-carboxanilide
実施例 1 3 1 : 4， 5-ジヒドロー 3， 5—ジフエニル一 4 ' ―メ卜キシ一 N-メ チル— 1 H—ピラゾールー 1 —カルボキサニリド Example 1 3 1: 4,5-dihydro-3,5-diphenyl-1 4'-methoxy-1-N-meth Chill-1H-pyrazole-1—carboxanilide
実施例 1 3 2 : 4， 5—ジヒドロ— 3， 5—ジフエニル— 1 H—ピラゾールー 1 — チ才カルボキサニリド Example 13: 2,4,5-dihydro-3,5-diphenyl-1H-pyrazole-1—thin carboxanilide
実施例 1 3 3 : 4， 5—ジヒドロ— 3， 5—ジフエ二ルー 4 ' —クロロー N—メチ ル— 1 H—ピラゾ—ル— 1 一カルボキサニリド Example 13 3: 4,5-dihydro-3,5-diphenyl 4'-chloro-N-methyl-1H-pyrazol-1-carboxanilide
実施例 1 34 Example 1 34
実施例 1及び実施例 1 1 4と同様の方法により、 1 —ベンゾィル— 3—フエニル — 1， 2， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカー 2—ェン · 1 . 5 5塩酸塩を得た。 実施例 1 3 5  1-Benzoyl-3-phenyl-1,2,8-triazaspiro [4.5] deca-2-ene1.55 hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1 and Example 114. . Example 1 3 5
1 一ベンゾィル一 3—フエニル _ 1， 2， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デ力— 2—ェンを用い、 実施例 1 1 6と同様の方法により、 1 —ベンゾィル— 8—メチル — 3—フエ二ルー 1， 2， 8—トリァザスピロ [4. 5] デカ _ 2—ェンを得た。 実施例 1 3 6  1-Benzoyl-3-phenyl-1,2,8-triazaspiro [4.5] dene-2-ene was prepared in the same manner as in Example 1 16 using 1-benzoyl-8-methyl. 3-Feniru 1,2,8-Triazaspiro [4.5] Deca _2 Example 1 3 6
8—ァセチルー 1 —ベンゾィル— 3—フエ二ルー 1， 2， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカー 2—ェン  8—Acetyl-1—Benzoyl—3-Fenil 1,2,8—Triazaspiro [4.5] Deca 2-Yen
1 —ベンゾィル— 3—フエ二ルー 1， 2， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカー 2—ェン— 8—力ルボン酸 t e r t—ブチル 4 〗 9 m gをトリフル才ロ酢酸処 理して減圧下濃縮し、残さを TH F 5m I に溶解させ、 氷冷下ジイソプロピルェチ ルァミン 0. 7 0m l と塩化ァセチル 9 1 mgを加えた。室温で一晩攪拌した後氷 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、抽出層を水、 飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し て硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮後、残さをエタノールから再結晶して 8—ァセチル— 1 一べンゾィルー 3—フエ二ルー 1， 2， 8—卜リアザスピロ [4. 5] デカー 2—ェン 2 87 mgを得た。  1-Benzoyl-3-phenyl-1,2,8-triazaspiro [4.5] decane 2-ene-8-tert-butyl ribonate 4--9 mg of trifluroacetic acid was treated and decompressed. The residue was dissolved in 5 ml of THF, and 0.70 ml of diisopropylethylamine and 91 mg of acetyl chloride were added under ice-cooling. After stirring at room temperature overnight, ice water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extracted layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride in that order, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethanol to give 2-87 mg of 8-acetyl-1 benzoyl-3-phenyl-2,1,2-, 8-triazaspiro [4.5] deca-2-ene .
実施例 1 3 7 Example 1 3 7
1 一ベンゾィル— 3， 5—ジフエ二ルー 1 H— 1， 2， 4—卜リアゾール  1 monobenzoyl-3,5-diphenyl 1H-1,2,4-triazole
3, 5—ジフエ二ルー 1 H— 1， 2, 4—卜リアゾール 2 2 1 mgの 1 , 2—ジ クロロェタン （4 m I ) 溶液に、 ピリジン 0. 3 7 m I と塩化ベンゾィル 0. 3 6 m Iを加え、室温で 5日間攪拌した。反応混合物を氷水にあけて酢酸ェチルで抽出 し、 抽出層を水、 飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し た。 減圧下濃縮後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；クロ 口ホルム：へキサン = 1 : 1 ) で精製し、 1 一べンゾィルー 3， 5—ジフエ二ルー 1 H - 1 , 2， 4—卜リアゾール 1 66mgを得た。 3,5-Diphenyl 1H-1,2,4-triazole2 In 1 mg of 1,2-dichloroethane (4 ml) solution, add 0.37 ml of pyridine and 0.3 ml of benzoyl chloride. 6 ml was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate.The extract layer is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution in that order, and dried over magnesium sulfate. Was. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; black form: hexane = 1: 1), and 1-benzoyl-3,5-diphenyl-2H-1, 2,4- There was obtained 66 mg of triliazole.
実施例 1 38 Example 1 38
1， 4ージフエ二ルー 1 H—イミダゾ一ルー 2—ィル フエニル ケ卜ン  1,4-diphenyl 1 H-imidazolu 2-ru diphenyl ketone
1 ) 4一フエ二ルー 1 H—イミダゾールー 2—ィル フエニル ケ卜ン  1) 4 1 2 1 H-imidazole-2-yl phenyl ketone
臭化フエナシル 20. 00 g、 酢酸 1 2. 0mし エタノール 75m Iの氷冷混 合物に、 アジ化ナトリウム 1 3. 40 gの水 （20m I ) 溶液を加え、 5°Cで 2日 間攪拌した。減圧下濃縮後水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和塩化 ナ卜リゥ厶水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、 2—アジ ドアセ卜フエノンの粗生成物 1 6. 00 gを得た。本粗生成物 4. 1 9 gをフエ二 ルエーテル 380m lに溶解させて 200°Cで 40分間攪拌し、室温に冷却後減圧 下溶媒を留去して 3. 20 gの残さを得た。本残さ 1. 00 gをエタノール、 DM F、水の混合液から再結晶し、 4—フエ二ルー 1 H—イミダゾールー 2—ィル フ ェニル ケ卜ン 595mgを得た。  A solution of 13.40 g of sodium azide in water (20 ml) was added to an ice-cold mixture of phenacyl bromide (20.00 g), acetic acid (12.0 ml) and ethanol (75 ml), and the mixture was added at 5 ° C for 2 days. Stirred. After concentration under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated sodium chloride water. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 16.00 g of a crude product of 2-azidoacetophenone. 4.19 g of this crude product was dissolved in 380 ml of phenyl ether, stirred at 200 ° C. for 40 minutes, cooled to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.20 g of a residue. 1.00 g of this residue was recrystallized from a mixture of ethanol, DMF and water to obtain 595 mg of 4-phenyl 1H-imidazole-2-ylphenyl ketone.
2) 1， 4—ジフエニル— 1 H—イミダゾール— 2—ィル フエニル ケ卜ン 2) 1,4-diphenyl-1H-imidazole-2-ylphenyl ketone
4—フエ二ルー 1 H—イミダゾール— 2—ィル フエニル ケ卜ン 300mg、 フエ二ルポロン酸 305 mg、 酢酸銅 340mg、 ピリジン 1 92mg、 塩化メチ レン 1 8m lの混合物を、室温で 2日間攪拌した。不溶物を濾別して減圧下濃縮し た後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和塩化ナトリウム水で順次 洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、残さをシリカゲルカラムクロ マ卜グラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル：へキサン =5 ： 95) で精製し、 さらに イソプロピルエーテルとクロ口ホルムの混合液から再結晶し、 1， 4—ジフエニル — 1 H—イミダゾール— 2—ィル フエニル ケ卜ン 273 mgを得た。 4-phenyl-2-H-imidazole-2-ylphenyl ketone 300 mg, phenylproponic acid 305 mg, copper acetate 340 mg, pyridine 192 mg, 18 ml of methylene chloride, stirred at room temperature for 2 days did. After filtering off the insoluble matter and concentrating under reduced pressure, water was added and extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution in this order. After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate: hexane = 5: 95), and further recrystallized from a mixed solution of isopropyl ether and chloroform. 273 mg of 1,4-diphenyl-1H-imidazole-2-ylphenyl ketone were obtained.
実施例 1 39 Example 1 39
4—ベンゾィル— 2， 5-ジフエニル— 4， 5—ジヒドロー 1， 3， 4—チアジア ゾール  4-benzoyl-2,5-diphenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole
ベンゼンチオイルヒドラジン 9 1 2 mgのエタノール（8m I )溶液にベンズァ ルデヒド 643mgのエタノール（4m l )溶液を加え、 室温で一晚攪拌した。 析 出物を吸引溏取して少量のエタノールで洗浄し、減圧下乾燥して 2， 5—ジフエ二 ルー 4， 5—ジヒドロー 1， 3， 4ーチアジアゾールの粗生成物 67 Omgを得た。 本粗生成物 300mg、 TH F 5mし トリェチルァミン 0. 20m lの氷冷混合 物に塩化ベンゾィル 1 78mgを加え、室温で一晚攪袢した。反応混合物を氷水に あけて酢酸ェチルで抽出し、 抽出層を水、 飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下濃縮後、 残さを酢酸ェチルから再結晶し、 4— ベンゾィルー 2， 5—ジフエニル一 4， 5—ジヒドロ— 1 , 3， 4ーチアジアゾー ル 268 m gを得た。 To a solution of benzenethioyl hydrazine 912 mg in ethanol (8 ml) was added a solution of 643 mg of benzaldehyde in ethanol (4 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Analysis The product was collected by suction, washed with a small amount of ethanol, and dried under reduced pressure to obtain 67 Omg of a crude product of 2,5-diphenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole. To an ice-cooled mixture of 300 mg of the crude product, 5 mL of THF and 0.20 mL of triethylamine was added 178 mg of benzoyl chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The extracted layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution in that order, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain 268 mg of 4-benzoyl-2,5-diphenyl-1,4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol.
実施例 1 0 Example 10
2， 5—ジフエニル才キサゾール— 4—ィル フエニル ケ卜ン  2,5-diphenylsixazole—4-ylphenylketone
2， 5—ジフエニル才キサゾール 2. 235 g、 TH F 1 5m l、 2， 2， 6， 6—テ卜ラメチルピペリジン 0. 1 7m lの混合物に、 アルゴン雰囲気下一 70°C で s e c—ブチルリチウムの 1. 05 Mシクロへキサン溶液 1 0. 5m lを滴下し た。 一 10°Cで 1時間攪拌後、 同温に冷却した塩化ベンゾィル 2. 93m Iの TH F (25m l )溶液に、 力ニューレを経て 20分かけて滴下し、 0°Cに昇温して 6 時間攪拌した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液 5 Om Iを加えて室温で一晩攪拌後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出層を水、 飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥した。減圧下濃縮後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ェチルエーテル：へキサン = 1 ： 9) で精製し、 さらにメタノールで 洗浄して 2， 5—ジフエ二ル才キサゾールー 4ーィル フエニル ケ卜ン 1 1 0 1 m gを得た。  2. 235 g of 2,5-diphenylhexoxazole, 5 ml of THF, 0.1 ml of 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 0.17 ml in an argon atmosphere at 170 ° C for 1 sec. 10.5 ml of a 1.05 M solution of butyllithium in cyclohexane was added dropwise. After stirring for 1 hour at 10 ° C, the solution was added dropwise to a solution of 2.93mI of THF (25ml), cooled to the same temperature, through a force nebulizer over 20 minutes, and the temperature was raised to 0 ° C. Stirred for 6 hours. A 1 N aqueous sodium hydroxide solution (5 OmI) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight, extracted with ethyl acetate, and the extracted layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl ether: hexane = 1: 9), washed with methanol, and washed with 2,5-diphenyl-2-oxazole-4-ylphenyl ketone 1 101 mg were obtained.
実施例 1 4 1 Example 1 4 1
2， 5—ジフエ二ルー 1 H—イミダゾール— 4ーィル フエニル ケ卜ン  2,5-diphenyl 1H-imidazole-4-ylphenyl ketone
酢酸アンモニゥ厶 3. 1 79 g、 酢酸 1 0m l、 1， 3—ジフエ二ルプロパン卜 リオン 953 m g、 ベンズアルデヒド 0. 82m lの混合物を 65 °Cで 2時間攪拌 した。室温に冷却してェチルエーテル 1 Om Iと 1 N塩酸 1 Om Iを加え、 1時間 攪拌した。氷水にあけて炭酸カリウムで中和した後酢酸ェチルで抽出し、抽出層を 水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃 縮後、 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒；酢酸ェチル：へキ サン = 1 ： 9〜2 ： 8 ) で精製し、 さらにイソプロピルエーテルとクロ口ホルムの 混合液から再結晶して 2， 5—ジフエ二ルー 1 H—イミダゾールー 4ーィル フエ ニル ケトン 1 4 7 m gを得た。 A mixture of 3.179 g of ammonium acetate, 10 ml of acetic acid, 953 mg of 1,3-diphenylpropanetrione, and 0.82 ml of benzaldehyde was stirred at 65 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, 1 OmI of ethyl ether and 1 OmI of 1 N hydrochloric acid were added, and the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was poured into iced water, neutralized with potassium carbonate, extracted with ethyl acetate, and the extracted layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride, and dried over magnesium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl acetate: hexane). Purified by sun = 1: 9-2: 8), and recrystallized from a mixture of isopropyl ether and chloroform to give 2,5-diphenyl-2-H-imidazole-4-ylphenyl ketone (147 mg) Obtained.
実施例で得られた化合物の化学構造式と物理化学的性状を以下の表に示す。  The chemical structural formulas and physicochemical properties of the compounds obtained in the examples are shown in the following table.
表中の記号は以下の意味を示す。  The symbols in the table have the following meanings.
Ex.:実施例番号 Ex .: Example number
mp.：融点 (°C) mp .: Melting point (° C)
NMR：核磁気共鳴スペクトル （特記しない限り CDCI3， TMS内部標準、 <5 ： H z )NMR: Nuclear magnetic resonance spectrum (CDCI 3 , TMS internal standard, <5: Hz unless otherwise specified)
[ ]： m^t度 []: M ^ t degrees
n-Pen： π-ペンチル基 n-Pen: π-pentyl group
n-Pr： π-プロピル基 n-Pr: π-propyl group
t-Bu： tert-プチル基 t-Bu: tert-butyl group
c-Pr :シクロプロピル基 c-Pr: cyclopropyl group
c-Bu：シクロプチル基 c-Bu: cyclobutyl group
c-Hex：シクロへキシル基 c-Hex: cyclohexyl group
Bn：ベンジル基  Bn: benzyl group
Ph：フエニル基  Ph: phenyl group
Py： ピリジル基  Py: pyridyl group
4HPy : 1 、 2、 3、 6—テ卜ラヒドロピリジソレ基  4HPy: 1,2,3,6-tetrahydropyridisole group
Pyra： ピラゾリル基  Pyra: pyrazolyl group
Pyrr： ピロリ レ基  Pyrr: Pyrrole group
Pyrro： ピロリジノレ基  Pyrro: pyrrolidinole group
Mol：モルホリニル基  Mol: morpholinyl group
Pipe： ピペリジル基  Pipe: Piperidyl group
Quin：キノリノレ基  Quin: Quinolinole group
Thie：チェニル基  Thie: Chenyl group
Fur： フリル基  Fur: Ruffle group
Ind：インドリソレ基  Ind: Indolisole group
Thiaz：チアゾリル基 5-(1 ,3B)： 1 , 3 —ベンゾジ才キソールー 5—ィルThiaz: Thiazolyl group 5- (1, 3B): 1, 3 —Benzodixol-5-yl
Bz：ベンゾィル基 Bz: Benzoyl group
Piva： ピバロイリレ基  Piva: Pivaloilyl group
Boc： tert-ブトキシカルボニル Boc: tert-butoxycarbonyl
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
L - L¾ L-L¾
ZLSL0/00df/X3d εζ,χζε/ιο O ZLSL0 / 00df / X3d εζ, χζε / ιο O
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
εε εε
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
ε— ε—
ZLSLO/OOdi/lDd /10 Ο
Figure imgf000035_0001
ZLSLO / OOdi / lDd / 10 Ο
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
CO CO
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
8ε8ε
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
s肇  s hajime
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0003
z-v  z-v
ZLSLOIO0d£/LDd iLiz o OA
Figure imgf000040_0001
ZLSLOIO0d £ / LDd iLiz o OA
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
9拏 9 Halla
ZZ,SZ.0/OOdT/XDd ε,χζε/ιο OAS. ZZ, SZ.0 / OOdT / XDd ε, χζε / ιο OAS.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 . 下記式（ I )で示される誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分と するカイ二ン酸神経細胞毒性阻害剤。
Figure imgf000041_0001
1. A caidonic acid neurotoxicity inhibitor comprising, as an active ingredient, a derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000041_0001
R3 R4  R3 R4
R5 I R 5 I
R6 R 6
(式中の記号は以下の意味を示す  (The symbols in the formula have the following meanings
Α： 0又は S Α: 0 or S
X及び Y ：同一又は異なって C、 C H又は N  X and Y: same or different C, CH or N
Z ： C、 C H、 N、 O又は S Z: C, CH, N, O or S
n ： 0又は 1 n: 0 or 1
― ：単結合又は 2重結合  ―: Single bond or double bond
R 1、 R 3及び R 4：同一又は異なって、 それぞれ置換されていても良い低級アルキ ル、 低級アルケニル、 炭化水素環、 ヘテロ環、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリ ール低級アルキル、ァリール低級アルケニル又はへテロアリール低級アルケニル基 R 2：水素原子又は置換されていても良い低級アルキル基 R 1 , R 3 and R 4 : the same or different, and each optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, hydrocarbon ring, heterocycle, aryl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, aryl lower alkenyl or Teloaryl lower alkenyl group R 2 : hydrogen atom or lower alkyl group which may be substituted
R 5及び R 6：同一又は異なって、 水素原子、 置換されていても良い低級アルキル 基又は存在しない R 5 and R 6 : the same or different, a hydrogen atom, a lower alkyl group which may be substituted or absent
但し、 R 3と R 5若しくは R 6又は R 4と R 6は一体となって、 それぞれ置換されてい ても良いシクロアルカン、 シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はへテロシク ロアルケンを形成しても良い） However, R 3 and R 5 or R 6 or R 4 and R 6 may be combined to form an optionally substituted cycloalkane, cycloalkene, heterocycloalkane or heterocycloalkene.
2 .神経細胞保護剤である請求の範囲第 1項記載のカイニン酸神経細胞毒性阻害剤。  2. The kainate neurotoxicity inhibitor according to claim 1, which is a nerve cell protective agent.
3 .てんかんの治療剤である請求の範囲第 1項記載のカイニン酸神経細胞毒性阻害 剤。  3. The kainate neurotoxicity inhibitor according to claim 1, which is a therapeutic agent for epilepsy.
4 . 下記式（ I I )で示される 1 —ァシルー 2—ピラゾリン誘導体又は製薬学的に 許容されるその塩。
Figure imgf000042_0001
4. A 1-acyl-2-pyrazoline derivative represented by the following formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Figure imgf000042_0001
(式中の記号は以下の意味を示す  (The symbols in the formula have the following meanings
A： 0又は S A: 0 or S
n ： 0又は 1 n: 0 or 1
R 1：それぞれ置換されていても良い低級アルキル、 低級アルケニル、炭ィヒ水素環、 ヘテロ環、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリール低級アルキル、 ァリール低級ァ ルケニル又はへテロアリール低級アルケニル基 R 1 : optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, hydrocarbon ring, heterocycle, aryl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl group
R 2、 R 5 R 6：同一又は異なって水素原子又は置換されていても良い低級アル キル基 R 2 , R 5 R 6 : the same or different hydrogen atoms or optionally substituted lower alkyl groups
R 3及び R 4：—方はそれぞれ置換されていても良いピリジル又はビラジリレ基を、 他方はそれぞれ置換されていても良い低扱アルキル、低級アルケニル、炭化水素環、 ヘテロ環、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリール低級アルキル、 ァリール低級ァ ルケニル又はへテロアリール低級アルケニル基 R 3 and R 4 each represent a pyridyl or biradiryl group which may be substituted, and the other represents a substituted alkyl, a lower alkenyl, a hydrocarbon ring, a heterocyclic ring, an aryl lower alkyl or a heteroaryl, each of which may be substituted. Lower alkyl, aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl
但し、 R 3と R 5若しくは R 6は一体となって、 それぞれ置換されていても良いシク ロアルカン、 シクロアルケン、ヘテロシクロアルカン又はへテロシクロアルケンを 形成しても良く、 この時 R 4は、 それぞれ置換されていても良い低級アルキル、 低 級ァルケニル、 炭化水素環、 ヘテロ環、 ァリール低級アルキル、 ヘテロァリール低 級アルキル、 ァリール低級アルケニル又はへテロアリール低級アルケニル基を示 す） However, R 3 and R 5 or R 6 may be combined to form an optionally substituted cycloalkane, cycloalkene, heterocycloalkane, or heterocycloalkene, wherein R 4 is Represents an optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, hydrocarbon ring, heterocyclic ring, aryl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, aryl lower alkenyl or heteroaryl lower alkenyl group)
5 . nが 0であリ且つ Aが酸素原子である請求の範囲第 4項記載の誘導体又は製薬 学的に許容されるその塩。  5. The derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 4, wherein n is 0 and A is an oxygen atom.
6 . R 5及び R 6が水素原子である請求の範囲第 5項記載の誘導体又は製薬学的に 許容されるその塩。 6. The derivative according to claim 5, wherein R 5 and R 6 are hydrogen atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
7 . R 1がそれぞれ置換されていても良いァリール又はへテロァリール基であリ且 つ R 3及び R 4の一方は、 それぞれ置換されていても良いピリジル又はビラジル基 であリ、他方はそれぞれ置換されていても良いァリール又はへテロアリール基であ る請求の範囲第 6項記載の誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。 7. R 1 is an optionally substituted aryl or heteroaryl group, and 7. The method according to claim 6, wherein one of R 3 and R 4 is an optionally substituted pyridyl or virazyl group, and the other is an optionally substituted aryl or heteroaryl group, respectively. A derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
8 . R 1がそれぞれ置換されていても良いフエニル、 ピリジル又はビラジル基であ り且つ R 3及び R 4の一方は、 置換されていても良いピリジル基であり、 他方はそ れぞれ置換されていても良いフエニル、ピリジル又はビラジル基である請求の範囲 第 7項記載の誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。 8. R 1 is an optionally substituted phenyl, pyridyl, or virazyl group, and one of R 3 and R 4 is an optionally substituted pyridyl group, and the other is each an optionally substituted pyridyl group. 8. The derivative according to claim 7, which is an optionally substituted phenyl, pyridyl or virazyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
9 . R R 3及び R 4の置換基が同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 メチレンジ才キシ基、 アミノ基又は水酸基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基及 びジェチルァミノ基からなる群より選ばれる 1乃至 2種の置換基 1乃至 2個でそ れぞれ置換されていても良い低級アルキル、低級アルコキシ、モノ若しくはジ低級 アルキルアミノ、ヘテロシク口アルキル若しくはへテロシクロアルケニル基である 請求の範囲第 8項記載の誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。 9. The substituents of RR 3 and R 4 are the same or different and are selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen atom, hydroxyl group, methylenedioxy group, amino group or hydroxyl group, amino group, dimethylamino group and getylamino group. A lower alkyl, a lower alkoxy, a mono- or di-lower alkylamino, a heterocyclylalkyl or a heterocycloalkenyl group, each of which may be substituted with one or two substituents. 9. The derivative according to item 8, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 0 . R R 3及び R 4の置換基が同一又は異なって、 水素原子又は水酸基で置換 されていても良 t、低級アルキル基である請求の範囲第 9項記載の誘導体又は製薬 学的に許容されるその塩。 10. The derivative according to claim 9 or a pharmaceutically acceptable compound, wherein the substituents of RR 3 and R 4 are the same or different and may be substituted with a hydrogen atom or a hydroxyl group, and are a lower alkyl group. Be that salt.
1 1 . 3— （1一べンゾィルー 4， 5—ジヒドロー 5—フエ二ルー 1 H—ピラゾー ルー 3—ィル） ピリジン、 4— ( 1一べンゾィルー 4 , 5—ジヒドロー 5—フエ二 ルー 1 H—ピラゾールー 3—ィル） ピリジン、 [ 6— ( 1 —ベンゾィル—3—フエ 二ルー 4、 5—ジヒドロー 1 H—ピラゾールー 5—ィル） 一 2—ピリジル] メタノ ール、 （―） 一 3— ( 1—べンゾィルー 4 , 5—ジヒドロー 5—フエ二ルー 1 H— ピラゾールー 3—ィル） ピリジン若しくは （+ ) —3— （1一べンゾィルー 4， 5 ージヒドロ— 5—フエニル— 1 H—ピラゾール—3—ィル）ピリジンである請求の 範囲第 1 0項記載の誘導体又は製薬学的に許容されるその塩。  1 1.3— (1 Benzoyl 4,5-dihydro-5-Fenrou 1 H—Pyrazol 3-yl) Pyridine, 4— (1 Benzoyl 4,5—Dihydro-5—Feneru 1 H-pyrazole-3-yl) pyridine, [6- (1-benzoyl-3-phenyl-2,4-dihydro-1 H-pyrazol-5-yl) -1-pyridyl] methanol, (-)-1 3- (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H-pyrazol-3-yl) pyridine or (+) —3 -— (1-benzoyl-4,5-dihydro-5-phenyl-1H 10. The derivative according to claim 10, which is —pyrazole-3-yl) pyridine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 2 .請求の範囲第 4項記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的 に許容される担体を含有する医薬組成物。  12. A pharmaceutical composition comprising the derivative according to claim 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
1 3 .請求の範囲第 4項記載の誘導体又はその製薬学的に許容される塩の治療有効 量を患者に投与することを含む、 神経細胞保護方法。  13. A method for protecting a nerve cell, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the derivative according to claim 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
1 4 .カイニン酸神絰細胞毒性阻害剤の製造の為の請求の範囲第 4項記載の誘導体 又はその製薬学的に許容される塩の使用。 14. The derivative according to claim 4 for the manufacture of a kainate acid cytotoxicity inhibitor Or use of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
PCT/JP2000/007572 1999-10-29 2000-10-27 Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors WO2001032173A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU79613/00A AU7961300A (en) 1999-10-29 2000-10-27 Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11/310035 1999-10-29
JP31003599 1999-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001032173A1 true WO2001032173A1 (en) 2001-05-10

Family

ID=18000384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/007572 WO2001032173A1 (en) 1999-10-29 2000-10-27 Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU7961300A (en)
WO (1) WO2001032173A1 (en)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1492487A2 (en) * 2002-03-08 2005-01-05 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2007019933A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Merck Patent Gmbh 1-acyldihydropyrazol derivatives
JP2007522242A (en) * 2004-02-11 2007-08-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Compounds and compositions as LXR modulators
JP2008526909A (en) * 2005-01-14 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Thiazole-4-carboxamide derivatives as mGluR5 antagonists
US7553838B2 (en) 2004-07-01 2009-06-30 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7618971B2 (en) 2004-07-01 2009-11-17 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7718687B2 (en) 2004-07-01 2010-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp., Prodrugs of mitotic kinesin inhibitors
US7795249B2 (en) 2006-12-22 2010-09-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
JP2014520803A (en) * 2011-07-01 2014-08-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Dihydropyrazole
CN105541805A (en) * 2016-03-04 2016-05-04 南京大学 Preparation method and application of indole acetyl pyrazole derivatives
CN105541804A (en) * 2016-03-04 2016-05-04 南京大学 Preparation method and application of indole formylamino-pyrazole derivatives
US9493439B1 (en) * 2014-04-07 2016-11-15 University Of Kentucky Research Foundation Proteasome inhibitors
WO2019236433A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Small molecule inducers of autophagy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0537581A2 (en) * 1991-10-18 1993-04-21 Nihon Bayer Agrochem K.K. Pyrazolines as insecticides
EP0537580A2 (en) * 1991-10-18 1993-04-21 Nihon Bayer Agrochem K.K. Pyrazolines as insecticides
JPH06184114A (en) * 1992-12-18 1994-07-05 Nippon Bayeragrochem Kk Insecticidal pyrazolines
JPH08225535A (en) * 1994-11-15 1996-09-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Indazole derivative

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0537581A2 (en) * 1991-10-18 1993-04-21 Nihon Bayer Agrochem K.K. Pyrazolines as insecticides
EP0537580A2 (en) * 1991-10-18 1993-04-21 Nihon Bayer Agrochem K.K. Pyrazolines as insecticides
JPH06184114A (en) * 1992-12-18 1994-07-05 Nippon Bayeragrochem Kk Insecticidal pyrazolines
JPH08225535A (en) * 1994-11-15 1996-09-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Indazole derivative

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. ATTIA ET AL.: "Azachalcones Part 2. Reaction of 3,3-diazachalcones", PHARMAZIE, vol. 37, no. 8, 1982, pages 551 - 553, XP002936333 *
CIHAT SAFAK ET AL.: "Synthesis of 1-acetyl-3,5-diaryl-2-pyrazoline derivatives and their antimicrobial activities", J. INDIAN CHEM. SOC., vol. 67, no. 7, July 1990 (1990-07-01), pages 571 - 574, XP002936332 *
F.G. WEBER ET AL.: "1-(Thiocarbamoyl)-and 1-carbamoyl-3,5-diaryl-2-pyrazolines", Z. CHEM., vol. 12, no. 4, 1972, pages 132 - 133, XP002936334 *

Cited By (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1492487A4 (en) * 2002-03-08 2006-01-11 Merck & Co Inc Mitotic kinesin inhibitors
EP1492487A2 (en) * 2002-03-08 2005-01-05 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7745639B2 (en) 2002-03-08 2010-06-29 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
AU2009201867B2 (en) * 2004-02-11 2011-12-15 Irm, Llc Compounds and compositions as LXR modulators
US8569345B2 (en) 2004-02-11 2013-10-29 Valentina Molteni Compounds and compositions as LXR modulators
JP2007522242A (en) * 2004-02-11 2007-08-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Compounds and compositions as LXR modulators
AU2009201867B8 (en) * 2004-02-11 2013-05-30 Irm, Llc Compounds and compositions as LXR modulators
AU2009201867C1 (en) * 2004-02-11 2013-05-30 Irm, Llc Compounds and compositions as LXR modulators
AU2009201867A8 (en) * 2004-02-11 2013-05-30 Irm, Llc Compounds and compositions as LXR modulators
US8158662B2 (en) 2004-02-11 2012-04-17 Hamilton Compounds and compositions as LXR modulators
US7718687B2 (en) 2004-07-01 2010-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp., Prodrugs of mitotic kinesin inhibitors
US7618971B2 (en) 2004-07-01 2009-11-17 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7553838B2 (en) 2004-07-01 2009-06-30 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
JP2008526909A (en) * 2005-01-14 2008-07-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Thiazole-4-carboxamide derivatives as mGluR5 antagonists
US7875644B2 (en) 2005-08-16 2011-01-25 Merck Patent Gmbh 1-acyldihydropyrazole derivatives
AU2006281700B2 (en) * 2005-08-16 2012-01-19 Merck Patent Gmbh 1-acyldihydropyrazol derivatives
WO2007019933A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Merck Patent Gmbh 1-acyldihydropyrazol derivatives
US7795249B2 (en) 2006-12-22 2010-09-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
US9775830B2 (en) 2011-07-01 2017-10-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazoles
US9517227B2 (en) 2011-07-01 2016-12-13 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazoles
JP2014520803A (en) * 2011-07-01 2014-08-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Dihydropyrazole
JP2017206537A (en) * 2011-07-01 2017-11-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Dihydropyrazoles
AU2017204191B2 (en) * 2011-07-01 2019-10-31 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazoles, pharmaceutical compositions thereof and their use for the treatment of fertility disorders
US9493439B1 (en) * 2014-04-07 2016-11-15 University Of Kentucky Research Foundation Proteasome inhibitors
CN105541805A (en) * 2016-03-04 2016-05-04 南京大学 Preparation method and application of indole acetyl pyrazole derivatives
CN105541804A (en) * 2016-03-04 2016-05-04 南京大学 Preparation method and application of indole formylamino-pyrazole derivatives
WO2019236433A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Small molecule inducers of autophagy
CN112543632A (en) * 2018-06-04 2021-03-23 德克萨斯州立大学董事会 Small molecule inducers of autophagy
EP3801488A4 (en) * 2018-06-04 2021-07-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Small molecule inducers of autophagy
JP2021527067A (en) * 2018-06-04 2021-10-11 ボード オブ リージェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System Autophagy low molecular weight inducer

Also Published As

Publication number Publication date
AU7961300A (en) 2001-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6579874B2 (en) Substituted azoles
DE69723104T2 (en) PIRIDINE-2-YL-METHYLAMINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCTS
US5750549A (en) Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
US8889702B2 (en) Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
JPH07505648A (en) Azacyclic compounds
WO2004089918A1 (en) Heteroaromatic pentacyclic compound and medicinal use thereof
JP2007519694A (en) P38 kinase inhibitor
JP2013545740A (en) Substituted heteroaromatic carboxamide derivatives and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
JP2005533858A (en) Compound
WO2006085685A1 (en) Pyrazole compound
US20110105459A1 (en) Azetidines and cyclobutanes as histamine h3 receptor antagonists
NO312295B1 (en) Arylalkanoylpyridazines, process for their preparation, pharmaceutical preparations, process for preparation thereof, and use of the compounds for the preparation of the compositions
WO2005012257A1 (en) Indazole derivatives
TW201625601A (en) Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2001032173A1 (en) Kainic acid neurocytotoxicity inhibitors
JP2011153144A (en) Substituted pyrazole compound
JP2013534229A (en) Substituted cyclic carboxamide derivatives and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
AU714701B2 (en) Novel thiophene derivative and pharmaceutical composition thereof
JP4363530B2 (en) Protein kinase inhibitor
JP2009501771A (en) Pyrazole derivatives as CB1 modulators
EP2188277B1 (en) Quinazolinedione chymase inhibitors
JP4833832B2 (en) Pyrazole compounds
US20070185079A1 (en) Therapeutic agents I
WO1994018172A1 (en) Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine
JP2004196678A (en) Pyrazole-based derivative

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2001 534378

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase