WO2001019805A1 - Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof - Google Patents

Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2001019805A1
WO2001019805A1 PCT/JP2000/006140 JP0006140W WO0119805A1 WO 2001019805 A1 WO2001019805 A1 WO 2001019805A1 JP 0006140 W JP0006140 W JP 0006140W WO 0119805 A1 WO0119805 A1 WO 0119805A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
atom
compound
derivative
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/006140
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Taihei Yamane
Original Assignee
Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries, Ltd. filed Critical Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority to AU68758/00A priority Critical patent/AU6875800A/en
Publication of WO2001019805A1 publication Critical patent/WO2001019805A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound useful as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals and a method for producing the same.
  • A is an optionally substituted aromatic group
  • X is a chlorine atom or a bromine atom
  • Y is a sulfur atom or an oxygen atom
  • R and R ' are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group. Or a cycloalkyl group, and R and R 'may combine to form a ring.
  • compounds represented by the formula (I) those in which Y is a sulfur atom (hereinafter referred to as compound (II-1)) are compounds useful as intermediates in the synthesis of pharmaceuticals, and have an anticancer effect in WO97 / 00249.
  • JP-A-62-178590, pp. 15-22 discloses a method for producing compound (II-1) by the following method. That is, (1) Bromine of keto-butyric acid ester is reacted with the derived keto-i3-bromobutyric acid ethyl ester and thiobenzamide, leading to 2-phenylthiazole substituted with an ethoxycarbonyl group at the 4-position and a methyl group at the 5-position. 2 This is subjected to a reduction reaction with lithium aluminum hydride or the like, and 3 A halogenation reaction with thionyl bromide or the like is performed to obtain the compound. is there.
  • the raw material a-ketobutylate ethyl ester in (1) can be obtained from Helvetica Chimica Acta, Vol. 33, p. 725 (1950;) or Journal of American Chemical Society, 76 Volume, p. 5796 (1954).
  • Compound (I) in which Y is an oxygen atom (hereinafter, referred to as compound (II-2)) is also a compound useful as a synthetic intermediate of a drug, and is also useful in the Journal of Medicinal Chemistry (Journal of Medicinal Chemistry), Vol. 39, p. 237 (1996), USP5468762, USP5532256, describe a pharmaceutical (eg, a therapeutic agent for diabetes, etc.) using the compound (II-2) and a method for producing the same.
  • a pharmaceutical eg, a therapeutic agent for diabetes, etc.
  • a method of reacting and synthesizing 4-bromomethyl-5-methyl-2-phenyloxazole is described, but several steps are required to synthesize 5-methyl-4-methylene-2-phenyl-4,5 dihydrooxazole.
  • the yield is low (45% from the starting material), and it is not suitable for industrial production because it undergoes an unstable terminal alkyne compound as an intermediate.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, unexpectedly reacting the compound (I) or a salt thereof with an N-cycloamide amide derivative or an N-bromoamide derivative.
  • Compound (II) can be synthesized in as few steps and with high yield, and it is highly safe, and a method for industrially producing compound (II) has been found.
  • the present inventors have found that the novel compound represented by) is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals such as oxazolidinedione derivatives having hypoglycemic and blood lipid lowering effects, and completed the present invention.
  • Y is a sulfur atom or an oxygen atom
  • A is an optionally substituted aromatic group
  • R and R ′ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group; ' May combine to form a ring.
  • the compound or a salt thereof is reacted with an N-clo ⁇ amide derivative or an N-bromoamide derivative.
  • ⁇ represents a sulfur atom or an oxygen atom; ⁇ represents an aromatic group which may be substituted; R and R ′ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group; ' May combine to form a ring. And a salt thereof with an N-cloamide amide derivative or an N-bromoamide derivative to obtain a compound of the formula (II)
  • Za represents a divalent C ⁇ aliphatic hydrocarbon group
  • L and M each represent a hydrogen atom or may be bonded to each other to form a bond.
  • the compound is reacted with a compound represented by the formula:
  • Examples of the aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” represented by ⁇ A represented by ⁇ A with respect to the compound represented by or a salt thereof include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic hydrocarbon group include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (e.g., an aryl group and the like), such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Among them, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable, and phenyl is particularly preferable.
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 3,4 monooxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl
  • the aromatic group may have 1 to 5, preferably 1 to 3, substitution groups at substitutable positions.
  • substituents include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic-aliphatic hydrocarbon group, and an aromatic heterocyclic group.
  • aliphatic hydrocarbon group examples include linear or branched aliphatic carbon hydrocarbon radical, for example C i _ 1 5 alkyl group, c 2 _ 1 5 alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms, c 2 - 1 5 alkynyl group, C 3 —i 5 alkenyl group and the like.
  • alkyl group examples include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Examples include ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • alkyl group having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl
  • Examples include ethy
  • alkynyl group examples include an alkynyl group having 2 to 2 carbon atoms such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.
  • alkadienyl group examples include an alkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms, such as butadienyl, 1,3-pentenyl, 1,4-pentadienyl, and 1,5-hexadienyl.
  • alkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms such as butadienyl, 1,3-pentenyl, 1,4-pentadienyl, and 1,5-hexadienyl.
  • the alicyclic hydrocarbon group includes a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon having 3 to 12 carbon atoms.
  • Hydrogen group for example c 3 _ 1 2 cycloalkyl group, c 3 - 1 2 cycloalkenyl group, c 5 - i 2 cycloalkadienyl group and the like.
  • cycloalkyl group examples include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctel, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [ 2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, and the like.
  • cycloalkenyl group examples include a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene- 1 fyl, 3-cyclohexene-1-yl and the like.
  • cycloalkadienyl group examples include cycloalkadienyl groups having 5 to 10 carbon atoms, for example, 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-11-yl. And 2,5-cyclohexadiene-1-yl.
  • aromatic hydrocarbon group examples include those similar to the aromatic hydrocarbon group exemplified as the ⁇ aromatic hydrocarbon group '' in the ⁇ optionally substituted aromatic group '' represented by A. No.
  • an “aromatic hydrocarbon group” as a substituent of the “optionally substituted aromatic group” represented by A preferably a phenyl group, a naphthyl group
  • an aliphatic hydrocarbon group substituted with 1 to 3 identical or different aromatic hydrocarbon groups selected from phenyl groups for example, the “optionally substituted aromatic group represented by A” And the like as the "aliphatic hydrocarbon group” as a substituent of the "group”
  • aromatic monoaliphatic hydrocarbon group examples include an aromatic monoaliphatic hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms, such as benzyl, phenylethyl, ⁇ Methylbenzyl, trityl Benzhydryl, cinnamyl, styryl, naphthyl propylenyl, anthryl propylenyl, naphthylethenyl, anthryl ethenyl, 4-phenylphenyl, 4-naphthyl butadenyl, 4-anthrylbutenyl, 4-phenylbutynyl, 4-naphthylbutyl Nil, 4 Examples include butyryltin, 3-phenylpropynyl, 3-naphthylpropynyl, 3-anthrylpropynyl, 2-phenylethynyl, 2-naphthynylethynyl, 2-anthrylethyny
  • aromatic heterocyclic group examples include those similar to the aromatic heterocyclic group exemplified as the ⁇ aromatic heterocyclic group '' in the ⁇ optionally substituted aromatic group '' represented by A. No.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include those in which all or some of the double bonds of the aromatic monocyclic heterocyclic group represented by A are saturated, and preferable examples thereof include, for example, oxylanil, Azetidinyl, oxetanyl, cesinyl, 1-pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomolphorinyl, 1-piperazinyl, 1-hexamethyleneiminyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, oxazolidin-1-3-yl , Thiazolidine-1 -yl, imidazolidine-1- ⁇ -yl, 2-oxoimidazolidin-1 -yl, 2,4-dioxoimidazolidin-3-yl, 2,4 zio Oxygen atoms and sulfur atoms other than carbon atoms as ring-constituting atoms such as ring
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine, among which fluorine and chlorine are preferred.
  • Examples of the optionally substituted amino group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and a cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms.
  • substituted amino group examples include, for example, methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, dipropylamino, butylamino, dibutylamino, diarylamino, cyclohexylamino, and aceamino.
  • Examples of the optionally substituted acyl group include an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, specifically, a formyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and a carbon atom having 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl group, alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, carbon number? To 19 aralkyl groups, 6 to 12 carbon atoms, or an aryl group or an aromatic heterocyclic group (eg, the same as the aromatic heterocyclic group represented by A, preferably chenyl, furyl, pyridyl) And a carbonyl group.
  • aralkyl groups 6 to 12 carbon atoms, or an aryl group or an aromatic heterocyclic group (eg, the same as the aromatic heterocyclic group represented by A, preferably chenyl, furyl, pyridyl
  • Preferred examples of the acryl group include, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, hepnoyl, octanoyl, cyclobutane carbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptane carbonyl Crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl, benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl and the like.
  • the acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • substituents include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • examples include an alkoxy group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group, an amino group, and the like.
  • the substituted hydroxy group includes, for example, an optionally substituted alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an alkenyloxy group, a cycloalkenyloxy group, an aralkyloxy group, Examples include an acyloxy group, an aryloxy group and a heteroaryloxy group.
  • alkoxy group examples include an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, and neopentyloxy. , Hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy and the like.
  • cycloalkyloxy group include a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • alkenyloxy group examples include an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, such as aryloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, and 3-hexenyloxy.
  • cycloalkenyloxy group examples include a cycloalkenyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclo-pentene-11-yloxy, 3-cyclopentene-1-yloxy, 2-cyclohexene-11. Yloxy, 3-cyclohexene-1-yloxy and the like.
  • aralkyloxy group examples include an aralkyloxy group having 7 to 19 carbon atoms, such as benzyloxy, phenylethyloxy, ⁇ -methylbenzyloxy, triteroxy, benzhydryloxy, and the like, preferably phenyl-C. And 4- alkyloxy.
  • acyloxy group examples include an alkoxy group having 1 to 13 carbon atoms, and more preferably an alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, etc.) and the like.
  • alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms
  • aryloxy group examples include an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenoxy and naphthyloxy.
  • heteroaryl of the heteroaryloxy group examples include those similar to the aromatic heterocyclic group represented by the above ⁇ .
  • Preferred examples of the heteroaryloxy group include 2-pyridyloxy and 3-pyridyloxy. Besides, 2-imidazolyloxy, 1,2,4-triazole-5-yloxy and the like can be mentioned.
  • the alkoxy group, cycloalkyloxy group, alkenyloxy group, cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group, aryloxy group and heteroaryloxy group each have 1 to 2 substituents at substitutable positions.
  • a substituent may be, for example, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples of the substituted thiol group include an optionally substituted alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, cycloalkenylthio, aralkylthio, acrylsil, arylthio, and heteroaryl. Thio and the like.
  • alkylthio group examples include an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, Isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio and the like.
  • alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, Isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexy
  • cycloalkylthio group examples include a cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
  • alkenylthio group examples include an alkenylthio group having 2 to 10 carbon atoms, such as arylthio, crotylthio, 2-pentenylthio, and 3-hexenylthio.
  • cycloalkenylthio group examples include a cycloalkenylthio group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopentene-11-ylthio, 3-cyclopentene-11-ylthio, 2-cyclohexene- Examples include 1-ylthio and 3-cyclohexene-1 ⁇ -fluoro.
  • Ararukiruchio group Ararukiruchio group having a carbon number of 7 to 9, for example base Njiruchio, phenylene Ruechiruchio, shed one methylbenzylthio, Torichi Lucio, benzhydryl Lucio etc., preferably, phenyl - 4 alkylthio or the like No.
  • acylthio group examples include an acylthio group having 1 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanolthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.).
  • arylthio group examples include an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio and naphthylthio.
  • the heteroaryl of the heteroarylthio group includes the same as the aromatic heterocyclic group represented by A, and preferable examples of the heteroarylthio group include 2-pyridylthio, 3-pyridylthio and the like. 2-imidazolylthio, 1,2,4-triazo-1-yl 5-ylthio and the like.
  • the alkylthio group, the cycloalkylthio group, the alkenylthio group, the cycloalkenylthio group, the aralkylthio group, the acylthio group, the arylthio group and the heteroarylthio group have one or two substituents at substitutable positions.
  • substituents include the aforementioned alkoxy group, cycloalkyloxy group, alkenyloxy group, cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group, aryloxy group and heteroaryloxy group. And the same substituents as mentioned above.
  • the esterified hydroxyl group may be a group represented by the formula: —COOR 3 (where R 3 is an optionally substituted hydrocarbon group or a substituted And an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxylproponyl, butoxycarbonyl, etc.), and a carbon number of 2 to 5 carbon atoms. 8 to: 10 aralkyloxycarbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), 1 to 2 carbon atoms which may be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. And a luponyl group (eg, phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc.).
  • R 3 is an optionally substituted hydrocarbon group or a substituted
  • an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms e.g., methoxycarbonyl, eth
  • the amidated carboxyl group is represented by the formula: —CO NiR ⁇ iR 2 ) (wherein R 1 and R 2 are the same or different, and represent a hydrogen atom, And R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring together with an adjacent nitrogen atom.) Groups.
  • the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 R 2 and R 3 is an aliphatic hydrocarbon group exemplified as a substituent in the aromatic group represented by A.
  • alicyclic hydrocarbon groups, aromatic hydrocarbon groups and aromatic monoaliphatic hydrocarbon groups may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the ring formed by R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom by bonding to each other among the non-aromatic heterocyclic groups exemplified as the substituent for the aromatic group represented by A, at least one nitrogen atom Including those that may contain oxygen atoms (eg, piperazino, piperidino, morpholino, thiomoriforno, etc.) No.
  • the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R 1 R 2 and R 3 includes an aromatic heterocyclic group exemplified as an aromatic group represented by A, and a 'non-aromatic heterocyclic group'. And the like.
  • the heterocyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, such as a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), Examples thereof include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. '
  • the substituent of the aromatic group represented by A is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic monoaliphatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group.
  • substituents include, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (e.g., phenyl, naphthyl, etc.), an aromatic heterocyclic group (e.g., phenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl) , Thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (e.g., tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piberidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), aralkyl groups having 7 to 19 carbon atoms, amino groups, having 1 to 4 carbon atoms Amino groups, amidino groups, for example, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group
  • A is preferably an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, and more preferably phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. A is particularly preferably phenyl.
  • R and R ' are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group, or R and R' combine to form a ring with an adjacent carbon atom. May be.
  • alkyl group and the cycloalkyl group include those similar to the alkyl group and the cycloalkyl group exemplified as the ⁇ aliphatic hydrocarbon group '' in the substituent of the aromatic group represented by A.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms are preferable.
  • R and R ′ are bonded to each other to form a ring with adjacent carbon atoms, for example, a cycloalkane having 3 to 8 carbon atoms (eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane, Heptane, cyclooctane, etc.).
  • a cycloalkane having 3 to 8 carbon atoms eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane, Heptane, cyclooctane, etc.
  • R and R ' are preferably
  • R or R ' is a hydrogen atom
  • R and R ' may be the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group, and R and R, may combine to form a ring;
  • R and R ' are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group;
  • Compound (I) in which Y is a sulfur atom can be obtained by a method known per se, for example, BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE , Vol. 12, p. 4523 (1967), or a similar method thereof.
  • Compound (I) wherein Y is an oxygen atom (hereinafter referred to as compound (1-2))
  • compound (1-2) is an oxygen atom
  • compound (II) or a salt thereof can be obtained by reacting compound (I) or a salt thereof with an N-chloroamide derivative or an N-bromoamide derivative.
  • the equivalent ratio of the compound (I) [compound (1-1), compound (1-2)] and the N-chloroamide derivative or N-bromoamide derivative used in the reaction is usually 2: 1 to 1: 2.
  • Compound (I) [Compound (1-1), compound (1-3 ⁇ 4) or compound (II) may be a suitable salt with an inorganic acid or an organic acid. When the compound has an acidic group, it may be a suitable salt with an inorganic base or an organic base.
  • Suitable examples of salts with inorganic or organic acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, Examples include salts with malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
  • the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • salts of organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine. And the like.
  • the N-clomouth amide derivative or N is directly introduced into the reaction system without neutralization.
  • Promomide derivative may be added, or N-chloro Mouth amide derivatives or N-bromoamide derivatives may be added.
  • the base used for neutralization is not particularly limited, but hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, and calcium hydroxide; potassium hydride, sodium hydride, hydrogenation Metal hydrides such as lithium and calcium hydride; metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide; metal alkoxides such as sodium, potassium and lithium methoxide, ethoxide and tert-butoxide; triethylamine, trimethylamine, pyridine
  • Organic bases such as n-butyllithium, methyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, phenyllithium, and alkylmetals such as lithium diisopropylamide; preferably triethylamine, trimethylamine, Organic base such as pyridine
  • the amount of these bases varies depending on the type of the base, the solvent used, and the reaction temperature.
  • the amount is usually 0.5 to 2 equivalents (50 to 200 mol%) with respect to the compound (I), and is preferable. Is from 1 to 1.3 equivalents (100 to 130 mol%).
  • extraction and washing may be performed about 1 to 5 times with, for example, water / organic solvent (eg, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, etc.), or in one step without such treatment. You may go.
  • the amount of these acids to be used varies depending on the kind of the acid, the solvent used and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 2 equivalents (50 to 200 mol%), preferably 1 to 2 based on compound (I). : 1.3 equivalents (100 to 130 mol%).
  • extraction and washing may be performed about 1 to 5 times with, for example, water / organic solvent (eg, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, etc.). It may be performed in stages.
  • the N-cycloamide derivative or the N-bromoamide derivative is substituted with one or two optionally substituted acyl groups and a chlorine atom or a bromine atom. It means a derivative having a structure containing a substituted amino group, and the optionally substituted acyl group is defined by the following definitions. Further, the acyl groups may be bonded to each other to form a cyclic amide derivative or imide derivative together with an adjacent nitrogen atom.
  • N-chloroamide derivative or N-bromoamide derivative for example, N-chloroamide derivative or N-bromoamide derivative
  • N-chloroamide derivative or N-bromoamide derivative also include a compound obtained by condensing two identical or different compounds (VI).
  • acyl group in the optionally substituted acyl group examples include formyl and optionally substituted hydrocarbon groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl).
  • cycloalkenyl group ethynyl, 1-propynyl, 2_propynyl, 1-butynyl, 2-butenyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2- Alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, and 1-octynyl; carbons such as benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, and naphthylethyl An aralkyl group having the number of 7 to 19; an aryl group having a carbon number of 6 to 12 such as phenyl and naphthyl, or an aromatic heterocyclic group (eg, the same as the aromatic complex
  • acyl group those having 1 to 13 carbon atoms are preferable, and preferable examples thereof include, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, and cyclobutane-potionyl. Cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptane-potassium, crotonyl, 2-cyclohexene-potassium, benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl and the like.
  • the Ashiru group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, substituents such as this, for example, C ⁇ - 6 alkyl group, an alkoxy group, a halo gen atom (e.g. , Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, C- 6 haloalkyl group, 6 haloalkoxy group, hydroxy group, amino group and the like.
  • substituents such as this, for example, C ⁇ - 6 alkyl group, an alkoxy group, a halo gen atom (e.g. , Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, C- 6 haloalkyl group, 6 haloalkoxy group, hydroxy group, amino group and the like.
  • a halo gen atom e.g. , Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • nitro group e.g
  • examples of the divalent hydrocarbon group represented by tau zeta 2 and zeta 3 for example, "aromatic group” possess the "optionally substituted aromatic group” represented by ⁇ described above
  • aromatic group possess the "optionally substituted aromatic group” represented by ⁇ described above
  • aliphatic hydrocarbon group”, “alicyclic hydrocarbon group”, “aromatic hydrocarbon group” and “aromatic monoaliphatic hydrocarbon group” exemplified as the substituents which may be substituted Examples include a group formed by removing one hydrogen atom. Among them, a linear or branched alkylene having 2 to 4 carbon atoms (eg, —CH 2 —CH 2 —,
  • Cycloalkenylene having 3 to 6 carbon atoms eg, 1,2-cyclohexylene
  • phenylene eg, o-phenylene
  • N-chloro amide derivative examples include N-chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-1,5,5-dimethylhydantoin, N-chloroacetamide, N-chlorofuramide, N-chloromaleimide and the like. More preferred is N-chlorosuccinimide.
  • N-bromoamide derivative examples include N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, N-bromoacetamide, N-bromophthalimide, N-bromomaleimide and the like. More preferred is N-bromosuccinimide.
  • This reaction may be performed in the presence of a radical initiator.
  • Radical initiators include heat, benzoyl peroxide, azobis compounds (eg, 2,2'-azobis (2,4-valeronitrile), 2,2'-azobis (2-methylbutyronitrile), azobisiso Valeronitrile, 2,2'-azobisisobutyronitrile and the like.
  • Peracid Benzoyl and azobis compounds are used in an amount of 0.1 to 100 ° / N-cloamide or N-bromoamide derivative. (w / w), preferably 0.1 to 10% (w / w).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction.
  • alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, and denatured alcohol
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • Ethers such as mono-ter, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, anisol, tetrahydrofuran, and dioxane
  • nitriles such as propionitryl and acetonitrile
  • aromatic hydrocarbons such as benzene; dichloromethane
  • Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and benzene
  • esters such as ethyl acetate
  • N N-dimethylformamide, acetoamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetoamide, 1-methyl-2-amine Pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc.
  • Solvents are preferably solvents other than halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, for example, ketones such as acetone and methylethyl ketone; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile; Esters: Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the solvent is more preferably a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone; an ether such as tetrahydrofuran or dioxane; a nitrile such as acetonitrile; or an ester such as ethyl acetate.
  • nitriles are preferred, and acetonitrile is most preferred.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio.
  • the amount of the solvent to be used is generally 1- to 100-fold (vZw), preferably 1- to 20-fold (vZw), relative to compound (I).
  • the reaction temperature varies depending on the type of the base and the solvent used, but may be in the range of 1 to 78 ° C to the boiling point of the solvent (for example, ⁇ 78 ° C to 100 ° C), preferably 0 ° C to the boiling point of the solvent. Range (eg, 0 to 100 ° C).
  • the reaction time is generally 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours.
  • the compound ( ⁇ ⁇ ) can be isolated from the reaction mixture by, for example, mixing with the reaction solvent used and a solvent having low solubility of the compound ( ⁇ ). It may be crystallized by adding it to the compound and then isolated.
  • the reaction solvent is a solvent that does not mix with water
  • the reaction mixture may contain water / organic solvent (eg, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, etc.) After extraction and washing about 1 to 5 times, the solvent may be removed, for example, by concentration under reduced pressure.
  • the compound (II) may be used for the next reaction after isolation, or may be used for the next reaction as a reaction mixture without isolation. Further, the solution obtained by extracting and washing the reaction mixture may be used for the next reaction as it is or after being appropriately concentrated under reduced pressure.
  • the compound (II) can be purified by a method known per se, such as recrystallization and purification using silica gel column chromatography.
  • Za represents a divalent Ci- 7 aliphatic hydrocarbon group
  • L and M each represent a hydrogen atom or may be bonded to each other to form a bond.
  • A is preferably _ 4 alkylene, more preferably - (CH 2) 2 _.
  • L and M may each represent a hydrogen atom or combine with each other to form a bond.
  • L and M are preferably a hydrogen atom.
  • compound (IV) As the salt of the compound represented by the formula (IV) (hereinafter referred to as compound (IV)) and the compound represented by the formula (V) (hereinafter referred to as compound (V)), a salt of the compound (I) And the salts with the inorganic acids, organic acids, inorganic bases and organic bases exemplified above.
  • the reaction of compound (II) or a salt thereof with compound (IV) or a salt thereof is carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate; amines such as pyridine, triethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline; potassium hydride, sodium hydride, and the like.
  • the solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane; ketones such as acetone and 2-butanone; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide. And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane
  • ketones such as acetone and 2-butanone
  • amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide.
  • the reaction temperature is usually from 150 ° C. to 150 ° C., preferably from ⁇ 10 t: to 100.
  • the reaction time is usually 0.5 hour to 30 hours.
  • Compound (V) or a salt thereof obtained by this reaction can be purified by a method known per se, such as recrystallization or purification using silica gel column chromatography.
  • the compound (V) or a salt thereof thus obtained has an excellent pharmaceutical effect (eg, a blood glucose and blood lipid lowering effect).
  • a blood glucose and blood lipid lowering effect e.g, a blood glucose and blood lipid lowering effect.
  • the method described in EP-A-612, 743, etc. was used. Can be used.
  • room temperature means about 20 to about 30.
  • solvent ratio As used herein, room temperature means about 20 to about 30.
  • the mixture was dried under vacuum at 40 for 2 hours to obtain 2.45 g (yield: 82.7%) of a target substance as a yellowish white solid.
  • the crystals were heated in 17.2 ml of acetonitrile while hot (40-5 ( ⁇ dissolved and allowed to cool). 17.2 ml of water was added dropwise, and the mixture was aged for 1 hour under ice-cooling. After drying under vacuum at 40 ° C for 2 hours, 2.31 g (yield: 78.0%) of the desired product was obtained as yellow crystals.
  • the present invention relates to intermediates of pharmaceuticals such as oxazolidinedione derivatives (for example, compounds represented by the formula (V)) having a blood glucose and blood lipid lowering action disclosed in EP-A-612, 743 and the like.
  • oxazolidinedione derivatives for example, compounds represented by the formula (V)
  • This is an industrially advantageous production method in which a heterocyclic compound useful as a compound can be obtained in a small number of steps in a high yield as compared with a known production method.
  • the compounds represented by the formula (III) are novel novel compounds useful as synthetic intermediates of pharmaceuticals such as oxazolidinedione derivatives having blood glucose and blood lipid lowering effects. Compound.

Abstract

An industrially advantageous process for the preparation of compounds of general formula (II) (wherein X is chloro or bromo; and the other symbols are each as defined above or salts thereof, characterized by reacting a compound of general formula (I) (wherein Y is sulfur or oxygen; A is an optionally substituted aromatic group; and R and R' are each independently hydrogen, alkyl, or cycloalkyl, or alternatively R and R' may be united to form a ring) or a salt thereof with an N-chloroamide derivative or an N-bromoamide derivative.

Description

明 細 書 複素環化合物およびその製法 技術分野  Description Heterocyclic compound and method for producing the same
本発明は医薬品の合成中間体として有用な複素環化合物およびその製法に関 する。 背景技術  The present invention relates to a heterocyclic compound useful as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals and a method for producing the same. Background art
式 (II)  Formula (II)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
[式中、 Aは置換されていてもよい芳香族基を； Xは塩素原子または臭素原子 を； Yは硫黄原子または酸素原子を； Rおよび R'は同一または異なって水素原 子、 アルキル基またはシクロアルキル基を示し、 Rおよび R'は結合して環を形 成していてもよい。 ] で表される化合物のうち、 Yが硫黄原子のもの （以後、 化合物 (II-1)と記載する。 ） は医薬品の合成中間体として有用な化合物であり、 WO97/00249に抗癌作用を有する複素環化合物およびその製造法（化合物 (Π-1) を原料として使用する製造法） が、 また特開平 9-194467に血糖および血中脂質 低下作用を有するォキサゾリジンジオン誘導体およびその製造法 （化合物 (Π-1) を原料として使用する製造法） が開示されている。  [In the formula, A is an optionally substituted aromatic group; X is a chlorine atom or a bromine atom; Y is a sulfur atom or an oxygen atom; R and R 'are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group. Or a cycloalkyl group, and R and R 'may combine to form a ring. Among the compounds represented by the formula (I), those in which Y is a sulfur atom (hereinafter referred to as compound (II-1)) are compounds useful as intermediates in the synthesis of pharmaceuticals, and have an anticancer effect in WO97 / 00249. Having a heterocyclic compound having an action of lowering blood glucose and blood lipid, and a process for producing the same, which are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-194467. A method (a production method using compound (II-1) as a raw material) is disclosed.
一方、特開昭 62-178590、 15〜22頁には化合物 (II-1)の以下の方法による製造 法が開示されている。 即ち、 ①ひーケトブチル酸ェチルエステルをブロモ化し 導かれるひーケト—i3—ブロモブチル酸ェチルエステルとチォベンズアミドを 反応させ、 4位にエトキシカルボニル基、 5位にメチル基の置換した 2—フエ二 ルチアゾールに導き、 ②これを水素化リチウムアルミニウム等による還元反応 に付し、 ③臭化チォニル等によるハロゲン化反応を行い該化合物を得る方法で ある。 なお、 ①における原料の a—ケトブチル酸ェチルエステルは、 ヘルヴェ ティカ キミ力 ァクタ （Helvetica Chimica Acta) 、 33巻、 725頁 （1950年；） またはジャーナル ォブ アメリカン ケミカル ソサイエティー（Journal of American Chemical Society) 、 76巻、 5796頁 (1954年)等に記載の方法で得 ることが出来る。 On the other hand, JP-A-62-178590, pp. 15-22, discloses a method for producing compound (II-1) by the following method. That is, (1) Bromine of keto-butyric acid ester is reacted with the derived keto-i3-bromobutyric acid ethyl ester and thiobenzamide, leading to 2-phenylthiazole substituted with an ethoxycarbonyl group at the 4-position and a methyl group at the 5-position. ② This is subjected to a reduction reaction with lithium aluminum hydride or the like, and ③ A halogenation reaction with thionyl bromide or the like is performed to obtain the compound. is there. The raw material a-ketobutylate ethyl ester in (1) can be obtained from Helvetica Chimica Acta, Vol. 33, p. 725 (1950;) or Journal of American Chemical Society, 76 Volume, p. 5796 (1954).
しかしながら、 上記の方法は工程数が長くなる （ひ—ケトブチル酸から出発 し全 5工程からなる） ため、 操作が煩雑であり効率的な製造法とは言い難い。 また、 4位にメチル基を有するチアゾール環のハロゲン化剤を用いたモノハロ ゲン化については、 ジャーナル ォブ ヘテロサイクリック ケミストリー (Journal of Heterocyclic Chemistry) 、 26巻、 709頁 （1989年） に、 4—メ チルー 5—ァセチルチアゾールの 4位メチル基のブロム化についての記載がなさ れている。 また、 ョ一口ビアン ジャーナル ォブ オーガニック ケミスト リー （European Journal of Organic Chemistry) 、 593頁 （1998年） には、 4 , 5—ジメチルチアゾールの N—ブロモこはく酸イミドを用いた選択的ブロ モ化についての記載が見られるが、 1.1当量の N—ブロモこはく酸イミドを用い た場合、 5位のメチル基に選択的にモノブロモ化が起きることが報告されている。 さらに、インタ一ナショナル ジャーナル ォブ ケミストリー（International Journal of Chemistry) 、 6巻、 73〜77頁には、 4,5—ジメチル— 2—フエニル チアゾールを含むチアゾ一ル類の N—ブロモこはく酸イミド、 N—クロ口こはく 酸イミドを用いた四塩化炭素中での光ラジカル反応による 5位のメチル基の選 択的モノハロゲン化反応が報告されているが、 式 (I)で表される化合物 （以後化 合物 (I)と記載する） の 4位メチル基への選択的高収率なモノハロゲン化反応は 知られていなかった。  However, the above-mentioned method requires a long number of steps (starting from hexaketobutyric acid and consists of a total of 5 steps), so that the operation is complicated and cannot be said to be an efficient production method. Monohalogenation using a halogenating agent for a thiazole ring having a methyl group at the 4-position is described in Journal of Heterocyclic Chemistry, 26, 709 (1989). A description is given of bromination of the methyl group at the 4-position of —methyl-5-acetylthiazole. Also, European Journal of Organic Chemistry, p. 593 (1998), describes the selective bromination of 4,5-dimethylthiazole with N-bromosuccinimide. However, it has been reported that when 1.1 equivalents of N-bromosuccinimide are used, monobromination occurs selectively at the methyl group at the 5-position. In addition, the International Journal of Chemistry, Volume 6, pages 73-77, describes thiazole N-bromosuccinimides, including 4,5-dimethyl-2-phenylthiazole, A selective monohalogenation reaction of the methyl group at the 5-position by a photoradical reaction in carbon tetrachloride using N-chloro succinimide has been reported, but the compound represented by the formula (I) ( (Hereinafter referred to as compound (I)) to the methyl group at the 4-position in a high yield was not known.
また、化合物 (I)において Yが酸素原子のもの（以後、化合物 (Π-2)と記載する。 ) は同じく医薬品の合成中間体として有用な化合物であり、 ジャーナル ォブ メディシナル ケミストリ一 （Journal of Medicinal Chemistry) 、 39巻、 237 頁 (1996年)、 USP5468762, USP5532256にこの化合物 (Π-2)を用いた医薬品 (例：糖尿病治療薬など） およびその製造法が記載されている。 これらに記載 の該化合物の製造法は、 ① 2,3—ブタンジオン一 2—ォキシムとべンズアルデヒ ドとの反応により、 4,5—ジメチル— 2—フエニルォキサゾール N—ォキサイド 体を合成し、 ②これをォキシ塩化リン等と反応することにより該化合物を得る 方法であった。 この製造法においては中間体の N—オキサイド体が加熱、 摩擦、 衝撃等により発火し爆発する危険性を有するため、 工業的なスケールの製造に おいては安全性に問題があつた。 Compound (I) in which Y is an oxygen atom (hereinafter, referred to as compound (II-2)) is also a compound useful as a synthetic intermediate of a drug, and is also useful in the Journal of Medicinal Chemistry (Journal of Medicinal Chemistry), Vol. 39, p. 237 (1996), USP5468762, USP5532256, describe a pharmaceutical (eg, a therapeutic agent for diabetes, etc.) using the compound (II-2) and a method for producing the same. The production methods of the compounds described in these are as follows: (1) 2,3-butanedione-12-oxime and Benzaldehyde In this method, a 4,5-dimethyl-2-phenyloxazole N-oxide was synthesized by reacting with a compound such as phosphorus oxychloride to obtain the compound. In this production method, the intermediate N-oxide had a risk of igniting and exploding due to heating, friction, impact, etc., so there was a problem in the safety of industrial scale production.
4位にメチル基を有するォキサゾール環の N—クロ口アミド誘導体または N —プロモアミド誘導体を用いたモノハロゲン化については、 カナディアン ジ ヤーナル ォブ ケミストリー (Canadian Journal of Chemistry) 、 56巻、 638頁 （1978年） および、 53巻、 3144頁 （1975年） に 4—メチル—5—ァセ チルォキサゾールの N—ブロモこはく酸イミドによる 4位のメチル基のブロム 化についての記載がなされている。 また、 ジャーナル ォブ オーガニック ケミストリ一 （Journal of Organic Chemistry) 、 44卷、 2323頁 （1979年） には、 5—メチル—4—メチレン一 2—フエ二ルー 4,5—ジヒドロォキサゾ一ルを 臭素と反応させ、 4ーブロモメチルー 5—メチルー 2—フエ二ルォキサゾールを合 成する方法が記載されているが、 5—メチル—4—メチレン— 2—フエニル— 4，5 ージヒドロォキサゾールの合成に数工程かかり収率も低い （原料から 45%) う え、 中間体として不安定な末端アルキン化合物を経るため、 工業的製造法には 適さない。  For monohalogenation of an N-cycloamide derivative or N-bromoamide derivative of an oxazole ring having a methyl group at the 4-position, see Canadian Journal of Chemistry, Vol. 56, p. 638 (1978 Years) and 53, 3144 (1975) describe bromination of the 4-position methyl group of 4-methyl-5-acetyloxazole with N-bromosuccinimide. Also, Journal of Organic Chemistry, Vol. 44, pp. 2323 (1979) states that 5-methyl-4-methylene-12-phenyl-2,5-dihydrooxazole is converted to bromine. A method of reacting and synthesizing 4-bromomethyl-5-methyl-2-phenyloxazole is described, but several steps are required to synthesize 5-methyl-4-methylene-2-phenyl-4,5 dihydrooxazole. The yield is low (45% from the starting material), and it is not suitable for industrial production because it undergoes an unstable terminal alkyne compound as an intermediate.
さらに、 2—フエ二ルー 4 , 5—ジメチルォキサゾールの臭素を用いた 4位 メチル基のブロモ化反応が、 リービックス アナ一レン デァ ヒエミー  In addition, the bromination reaction of the 4-position methyl group using bromine of 2-phenyl-4,5-dimethyloxazole was carried out by Levix Anallen der Chemie.
(Liebigs Annalen der Chemie) 、 626巻、 83頁 （1959)に記載されている力 数ステップを経る方法で、 しかも収率が 33%と低く、 工業的製造法としては満 足できるものではない。 このように、 4,5—ジメチルォキサゾールの 4位メチル 基への選択的高収率なモノハロゲン化反応は知られていなかった。 従って、 該 化合物を、 より少ない工程数でなお且つ高収率で合成でき、 操作的にも優れて いる新規な製造法の開発が渴望されていた。  (Liebigs Annalen der Chemie), vol. 626, p. 83 (1959), a method involving power steps and a low yield of 33%, which is not satisfactory as an industrial production method. Thus, a selective high-yield monohalogenation reaction of 4,5-dimethyloxazole to the 4-position methyl group was not known. Therefore, the development of a novel production method which can synthesize the compound in a small number of steps and in a high yield and has excellent operability has been desired.
また、 化合物 (Π-1)において Xが塩素である化合物については、 WO97/00249 に記載されている既知化合物であるが、 Xが臭素である化合物については、 ま つたく報告されていない。 発明の開示 Further, the compound (X-1) in which X is chlorine is a known compound described in WO97 / 00249, but the compound in which X is bromine is not reported at all. Disclosure of the invention
本発明者らは、 上記の問題を解決すべく、 鋭意検討を行った結果、 化合物 (I) またはその塩と N—クロ口アミド誘導体または N—ブロモアミド誘導体とを反 応させることにより、 予想外にも少ない工程かつ高収率で化合物 (Π)を合成でき、 しかも安全性が高く、 化合物 (II)を工業的に有利に製造できる方法を見い出し、 また、 この製造法により得られる式 (ΙΠ)で表される新規化合物は、血糖および血 中脂質低下作用を有するォキサゾリジンジオン誘導体などの医薬品の合成中間 体として有用であることを見い出し、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, unexpectedly reacting the compound (I) or a salt thereof with an N-cycloamide amide derivative or an N-bromoamide derivative. Compound (II) can be synthesized in as few steps and with high yield, and it is highly safe, and a method for industrially producing compound (II) has been found. The present inventors have found that the novel compound represented by) is useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals such as oxazolidinedione derivatives having hypoglycemic and blood lipid lowering effects, and completed the present invention.
すなわち、 本発明は  That is, the present invention
( 1 ) 式 ）  ( 1 set )
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
[式中、 Yは硫黄原子または酸素原子を； Aは置換されていてもよい芳香族基 を； Rおよび R'は同一または異なって水素原子、 アルキル基またはシクロアル キル基を示し、 Rおよび R'は結合して環を形成していてもよい。 ] で表される 化合物またはその塩と N—クロ□アミド誘導体または N—ブロモアミド誘導体 とを反応させることを特徴とする、 式 (Π)  Wherein Y is a sulfur atom or an oxygen atom; A is an optionally substituted aromatic group; R and R ′ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group; 'May combine to form a ring. Wherein the compound or a salt thereof is reacted with an N-clo □ amide derivative or an N-bromoamide derivative.
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
[式中、 Xは塩素原子または臭素原子を；その他の記号は前記と同意義を示す。] で表される化合物またはその塩の製造法；  [Wherein X represents a chlorine atom or a bromine atom; other symbols have the same meanings as described above. ] A method for producing a compound represented by the formula or a salt thereof;
( 2 ) Aの芳香族基が芳香族炭化水素基である前記 （1 ) 記載の製造法；  (2) The production method according to the above (1), wherein the aromatic group of A is an aromatic hydrocarbon group;
( 3 ) 芳香族炭化水素基がフエニル基である前記 （2 ) 記載の製造法；  (3) The method according to (2), wherein the aromatic hydrocarbon group is a phenyl group;
( 4 ) Aがフエニル基である前記 （1 ) 記載の製造法； (5) Rまたは R'のいずれかが水素原子である前記 （1) 記載の製造法；(4) The production method according to the above (1), wherein A is a phenyl group; (5) The production method according to the above (1), wherein either R or R 'is a hydrogen atom;
(6) Rおよび R'が同一または異なつて水素原子またはアルキル基であるか、 または Rおよび R'が結合して環を形成していてもよい前記（1)記載の製造法；(6) The production method according to the above (1), wherein R and R ′ are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group, or R and R ′ may combine to form a ring;
(7) Rおよび R'が同一または異なって水素原子、 アルキル基またはシクロア ルキル基である前記 （1) 記載の製造法； (7) The production method according to the above (1), wherein R and R 'are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group;
( 8 ) Rおよび R'が同一または異なって水素原子または炭素数 1〜 4のアルキ ル基である前記 （ 1 ) 記載の製造法；  (8) The production method according to the above (1), wherein R and R 'are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
(9) Rおよび R'が共に水素原子である前記 （1) 記載の製造法；  (9) The production method according to the above (1), wherein R and R ′ are both hydrogen atoms;
(10)光ラジカル反応を用いないことを特徴とする前記 （1)記載の製造法； (1 1) 四塩化炭素以外の溶媒を用いることを特徴とする前記 （1) 記載の製 造法；  (10) The production method according to (1), wherein a photoradical reaction is not used; (11) a production method according to (1), wherein a solvent other than carbon tetrachloride is used;
(12) ケトン類、 エーテル類、 二トリル類、 エステル類、 アミド類またはこ れらの混合物を溶媒として用いることを特徵とする前記 （1) 記載の製造法； (12) The production method according to (1), wherein a ketone, ether, nitrile, ester, amide or a mixture thereof is used as a solvent;
(13) N—クロ口アミド誘導体が、 N—クロ口こはく酸イミドである前記（1) 記載の製造法； (13) The production method according to (1), wherein the N-chloro amide derivative is N-chloro succinimide;
(14) N—ブロモアミド誘導体が、 N—ブロモこはく酸イミドである前記（1) 記載の製造法；  (14) The production method according to the above (1), wherein the N-bromoamide derivative is N-bromosuccinimide;
(15) Yが硫黄原子である前記 （1) 記載の製造法；  (15) The production method according to the above (1), wherein Y is a sulfur atom;
(16) 式 (I)  (16) Equation (I)
''
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
[式中、 Υは硫黄原子または酸素原子を； Αは置換されていてもよい芳香族基 を； Rおよび R'は同一または異なって水素原子、 アルキル基またはシクロアル キル基を示し、 Rおよび R'は結合して環を形成していてもよい。 ] で表される 化合物またはその塩と N—クロ口アミド誘導体または N—ブロモアミド誘導体 とを反応させて、 式 (II)
Figure imgf000008_0001
[Wherein, Υ represents a sulfur atom or an oxygen atom; Α represents an aromatic group which may be substituted; R and R ′ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group; 'May combine to form a ring. And a salt thereof with an N-cloamide amide derivative or an N-bromoamide derivative to obtain a compound of the formula (II)
Figure imgf000008_0001
[式中、 Xは塩素原子または臭素原子を；その他の記号は前記と同意義を示す。] で表される化合物またはその塩を製造し、 これを式 （IV)  [Wherein X represents a chlorine atom or a bromine atom; other symbols have the same meanings as described above. ] Or a salt thereof, which is represented by the formula (IV)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
[式中、 Z aは 2価の C ^ ?脂肪族炭化水素基を示し、 Lおよび Mはそれぞれ水 素原子を示すかまたは互いに結合して結合手を形成していてもよい。 ] で表さ れる化合物またはその塩と反応させることを特徵とする、 式（V)  [In the formula, Za represents a divalent C ^ aliphatic hydrocarbon group, and L and M each represent a hydrogen atom or may be bonded to each other to form a bond. Wherein the compound is reacted with a compound represented by the formula:
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0003
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製造 法；  [The symbols in the formula are as defined above. ] A method for producing a compound represented by the formula
( 1 7 ) 式 (III)  (17) Formula (III)
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000008_0004
で示される化合物またはその塩；などに関する < Aで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 における芳香族基としては、 芳香族炭化水素基、 芳香族複素環基などが挙げられる。 芳香族炭化水素基の好適な例としては、 炭素数 6〜14の芳香族炭化水素基 (例、 ァリール (aryl)基等)、 例えばフエニル、 ナフチル、 アントリル、 フエナントリル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二リルなどが挙げられ、 なかでもフエニル、 1一ナフ チル、 2—ナフチルなどが好ましく、 とりわけフエニルが好ましい。 Examples of the aromatic group in the “optionally substituted aromatic group” represented by <A represented by <A with respect to the compound represented by or a salt thereof include an aromatic hydrocarbon group and an aromatic heterocyclic group. Preferable examples of the aromatic hydrocarbon group include an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms (e.g., an aryl group and the like), such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl and the like. Among them, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable, and phenyl is particularly preferable.
芳香族複素環基の好適な例としては、 例えばフリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリ ル、 ピラゾリル、 1，2，3—ォキサジァゾリル、 1,2,4—ォキサジァゾリル、 1,3,4 一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1，2,3—チアジアゾリル、 1,2,4—チアジアゾ リル、 1,3,4—チアジアゾリル、 1,2,3—卜リアゾリル、 1，2,4—卜リアゾリル、 テ トラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ピラジニル、 トリアジ ニルなどの、 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素 原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5〜8員、好ましくは 5な いし 6員の芳香族単環式複素環基;例えばベンゾフラニル、ィソベンゾフラニル、 ベンゾ [b]チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズ イミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾ リル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリル、 キナゾリル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバソリル、 α 一カルボ二リル、 /3—カルボ二リル、 ァ—力ルポ二リル、 ァクリジニル、 フエ ノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チア ントレニル、 フエナトリジニル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 [1,2-b]ピリダジニル、 ピラゾ口 [l，5-a]ピリジル、 イミダゾ [l，2-a]ピリジル、 イミ ダゾ [l'5-a]ピリジル、 ィミダゾ [1,2-a]ピリダジニル、 ィミダゾ [1,2-a]ピリミジニ ル、 1,2,4-トリァゾロ [4，3-a]ピリジル、 1,2,4 -トリァゾロ [4，3-b]ピリダジニル などの、 環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子 から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 5個含有し、 5ないし 6員環で構成される 2 環性または 3環性の芳香族縮合複素環基などが挙げられる。  Preferable examples of the aromatic heterocyclic group include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 3,4 monooxadiazolyl, furazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl A 5- to 8-membered member containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring constituent atoms, such as tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl; Preferably a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group; for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thenyl Indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, prinyl, pteridinyl, carbazolinyl / 3-Carbodilyl, erupirinilil, acridinil, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenatrizinyl, phenatrolinyl, indolizinyl, pyro [1,2-b] pyridazinyl , Pyrazo mouth [l, 5-a] pyridyl, imidazo [l, 2-a] pyridyl, imidazo [l'5-a] pyridyl, imidazo [1,2-a] pyridazinyl, imidazo [1,2-a ] Pyrimidinyl, 1,2,4-triazolo [4,3-a] It contains 1 to 5 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms as ring constituent atoms other than carbon atoms, such as lysyl and 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl; And a bicyclic or tricyclic fused aromatic heterocyclic group composed of a 6-membered ring.
前記芳香族基は、 それぞれ置換可能な位置に 1~5個、 好ましくは 1〜3個置 換基を有していてもよい。 該置換基としては、 例えば脂肪族炭化水素基、 脂環 式炭化水素基、 芳香族炭化水素基、 芳香族 -脂肪族炭化水素基、 芳香族複素環 基、 非芳香族複素環基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 置換されていてもよいアミ ノ基、 置換されていてもよいァシル基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されていてもよいチオール基、 エステル化もしくはアミド化されていても よいカルボキシル基などが挙げられる。 The aromatic group may have 1 to 5, preferably 1 to 3, substitution groups at substitutable positions. Examples of the substituent include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic-aliphatic hydrocarbon group, and an aromatic heterocyclic group. Group, non-aromatic heterocyclic group, halogen atom, nitro group, optionally substituted amino group, optionally substituted acyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted thiol And carboxyl groups which may be esterified or amidated.
脂肪族炭化水素基としては、 炭素数 1〜15の直鎖状または分枝状の脂肪族炭 化水素基、 例えば C i _ 1 5アルキル基、 c 2_1 5アルケニル基、 c 2— 1 5アルキニ ル基、 C 3— i 5アル力ジェニル基等が挙げられる。 Examples of the aliphatic hydrocarbon group include linear or branched aliphatic carbon hydrocarbon radical, for example C i _ 1 5 alkyl group, c 2 _ 1 5 alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms, c 2 - 1 5 alkynyl group, C 3 —i 5 alkenyl group and the like.
前記アルキル基の好適な例としては、 炭素数 1〜： 10のアルキル基、 例えばメ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1一ェチルプロピル、 へキシ ル、 イソへキシル、 1,1ージメチルブチル、 2，2—ジメチルブチル、 3,3—ジメチ ルブチル、 2—ェチルプチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどが挙げ られる。  Preferred examples of the alkyl group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, Examples include ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
前記アルケニル基の好適な例としては、 炭素数 2〜： 10のアルケニル基、 例え ばェテニル、 1—プロぺニル、 2_プロぺニル （ァリル =allyl) 、 2—メチル— 1 —プロべニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3— ブテニル、 2—メチルー 1ーブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4—メチル—3—ペンテニル、 1—へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニ ル、 1一へプテニル、 1ーォクテニルなどが挙げられる。  Preferred examples of the alkenyl group include an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2_propenyl (aryl = allyl), 2-methyl-1-probenyl , 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 11-heptenyl, 1-octenyl and the like.
前記アルキニル基の好適な例としては炭素数 2〜： L0のアルキニル基、 例えば ェチニル、 1一プロピエル、 2—プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 3—ブ チニル、 1一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4一ペンチニル、 1 一へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4—へキシニル、 5—へキシニ ル、 1—へプチニル、 1—ォクチニルなどが挙げられる。  Preferred examples of the alkynyl group include an alkynyl group having 2 to 2 carbon atoms such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.
前記アルカジエニル基の好適な例としては、 炭素数 4〜1 0のアルカジエ二 ル基、 例えばブタジェニル、 1， 3—ペン夕ジェニル、 1， 4一ペンタジェ二 ル、 1， 5 —へキサジェニルなどが挙げられる。  Preferable examples of the alkadienyl group include an alkadienyl group having 4 to 10 carbon atoms, such as butadienyl, 1,3-pentenyl, 1,4-pentadienyl, and 1,5-hexadienyl. Can be
脂環式炭化水素基としては、 炭素数 3〜12の飽和または不飽和の脂環式炭化 水素基、 例えば c 3 _ 1 2シクロアルキル基、 c 3— 1 2シクロアルケニル基、 c 5— i 2シクロアルカジエニル基等が挙げられる。 The alicyclic hydrocarbon group includes a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon having 3 to 12 carbon atoms. Hydrogen group, for example c 3 _ 1 2 cycloalkyl group, c 3 - 1 2 cycloalkenyl group, c 5 - i 2 cycloalkadienyl group and the like.
前記シクロアルキル基の好適な例としては、 炭素数 3〜： 10のシクロアルキル 基、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクテル、 ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、 ビシクロ [2.2.2] ォクチル、 ビシクロ [3.2.1]ォクチル、 ビシクロ [3.2.2]ノニル、 ビシクロ [3.3.1] ノニル、 ビシクロ [4.2.1]ノニル、 ビシクロ [4.3.1]デシルなどが挙げられる。  Preferable examples of the cycloalkyl group include a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctel, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [ 2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl, and the like.
前記シクロアルケニル基の好適な例としては、 炭素数 3〜： 10のシクロアルケ ニル基、 例えば 2—シクローペンテンー1一ィル、 3—シクロペンテン一 1一^ Γル、 2—シクロへキセン— 1 fル、 3—シクロへキセン一 1—ィルなどが挙げられる。 前記シクロアルカジエニル基の好適な例としては、 炭素数 5〜： 10のシクロア ルカジエニル基、 例えば 2,4—シクロペン夕ジェン一 1—ィル、 2,4—シクロへキ サジェン— 1一ィル、 2,5—シクロへキサジェンー 1—ィルなどが挙げられる。 芳香族炭化水素基の好適な例としては、 前記 Aで示される 「置換されていて もよい芳香族基」 における 「芳香族炭化水素基」 として例示された芳香族炭化 水素基と同様のものが挙げられる。  Preferable examples of the cycloalkenyl group include a cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene- 1 fyl, 3-cyclohexene-1-yl and the like. Preferable examples of the cycloalkadienyl group include cycloalkadienyl groups having 5 to 10 carbon atoms, for example, 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexadiene-11-yl. And 2,5-cyclohexadiene-1-yl. Preferable examples of the aromatic hydrocarbon group include those similar to the aromatic hydrocarbon group exemplified as the `` aromatic hydrocarbon group '' in the `` optionally substituted aromatic group '' represented by A. No.
芳香族—脂肪族炭化水素基としては、 前記 Aで示される 「置換されていても よい芳香族基」 の置換基としての 「芳香族炭化水素基」 （好ましくは、 フエ二 ル基、 ナフチル基、 さらに好ましくはフエニル基） から選ばれた同一または異 なった芳香族炭化水素基 1 ~ 3個で置換された脂肪族炭化水素基 （例、 前記 A で示される 「置換されていてもよい芳香族基」 の置換基としての 「脂肪族炭化 水素基」 と同様のものなど、 好ましくは、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基など、 さらに好ましくは炭素数 1〜 4のアルキル基など） などが挙げられるが、 芳香族一脂肪族炭化水素基の好適な例としては、 炭素数 7〜1 9の芳香族一脂肪族炭化水素基、 例えばベンジル、 フエニルェチル、 α 一メチルベンジル、 トリチル、 ベンズヒドリル、 シンナミル、 スチリル、 ナフ チルプロピレニル、 アンスリルプロピレニル、 ナフチルェテニル、 アンスリル ェテニル、 4一フエニルブ夕ジェニル、 4一ナフチルブタジェニル、 4一アン スリルブ夕ジェニル、 4一フエ二ルブチニル、 4—ナフチルプチニル、 4ーァ ンスリルブチニル、 3—フエニルプロビニル、 3—ナフチルプロピニル、 3— アンスリルプロピニル、 2—フエ二ルェチニル、 2—ナフチニルェチニル、 2 —アンスリルェチニルなどが挙げられる。 As the aromatic-aliphatic hydrocarbon group, an “aromatic hydrocarbon group” as a substituent of the “optionally substituted aromatic group” represented by A (preferably a phenyl group, a naphthyl group) And more preferably an aliphatic hydrocarbon group substituted with 1 to 3 identical or different aromatic hydrocarbon groups selected from phenyl groups (for example, the “optionally substituted aromatic group represented by A” And the like as the "aliphatic hydrocarbon group" as a substituent of the "group", preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 6 carbon atoms. Preferred examples of the aromatic monoaliphatic hydrocarbon group include an aromatic monoaliphatic hydrocarbon group having 7 to 19 carbon atoms, such as benzyl, phenylethyl, α Methylbenzyl, trityl Benzhydryl, cinnamyl, styryl, naphthyl propylenyl, anthryl propylenyl, naphthylethenyl, anthryl ethenyl, 4-phenylphenyl, 4-naphthyl butadenyl, 4-anthrylbutenyl, 4-phenylbutynyl, 4-naphthylbutyl Nil, 4 Examples include butyryltin, 3-phenylpropynyl, 3-naphthylpropynyl, 3-anthrylpropynyl, 2-phenylethynyl, 2-naphthynylethynyl, 2-anthrylethynyl and the like.
芳香族複素環基の好適な例としては、 前記 Aで示される 「置換されていても よい芳香族基」 における 「芳香族複素環基」 として例示された芳香族複素環基 と同様のものが挙げられる。  Preferred examples of the aromatic heterocyclic group include those similar to the aromatic heterocyclic group exemplified as the `` aromatic heterocyclic group '' in the `` optionally substituted aromatic group '' represented by A. No.
非芳香族複素環基としては、 前記 Aで示される芳香族単環式複素環基の二重 結合の全部または一部が飽和したものなどが挙げられ、 その好適な例としては、 例えばォキシラニル、 ァゼチジニル、 ォキセタニル、 チェ夕ニル、 1—ピロリ ジニル、 テトラヒドロフリル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チォモ ルホリニル、 1—ピペラジニル、 1一へキサメチレンイミニル、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ォキサゾリジン一 3—ィル、 チアゾリジン一 3 —ィル、 イミダゾリジン一 3—^ Γル、 2—ォキソイミダゾリジン一 1—ィル、 2 , 4—ジォキソイミダゾリジン一 3—ィル、 2， 4ージォキソォキサゾリジ ン一 3—ィル、 2 , 4—ジォキソチアゾリジン一 3—ィルなどの環構成原子と して炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原 子を 1ないし 4個含有する 5〜8員、好ましくは 5ないし 6員の非芳香族複素環 基が挙げられる。  Examples of the non-aromatic heterocyclic group include those in which all or some of the double bonds of the aromatic monocyclic heterocyclic group represented by A are saturated, and preferable examples thereof include, for example, oxylanil, Azetidinyl, oxetanyl, cesinyl, 1-pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomolphorinyl, 1-piperazinyl, 1-hexamethyleneiminyl, piperidino, morpholino, thiomorpholino, oxazolidin-1-3-yl , Thiazolidine-1 -yl, imidazolidine-1-^-yl, 2-oxoimidazolidin-1 -yl, 2,4-dioxoimidazolidin-3-yl, 2,4 zio Oxygen atoms and sulfur atoms other than carbon atoms as ring-constituting atoms such as oxoxazolidin-13-yl and 2,4-dioxothiazolidine-13-yl And a 5- to 8-membered, preferably 5- to 6-membered, non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms and nitrogen atoms.
ハロゲン原子の例としては、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素などが挙げら れ、 なかでもフッ素および塩素が好ましい。  Examples of the halogen atom include fluorine, chlorine, bromine and iodine, among which fluorine and chlorine are preferred.
置換されていてもよいアミノ基としては、例えば炭素数 1〜： 10のアルキル基、 炭素数 3〜： 10のシクロアルキル基、 炭素数 2〜： 10のアルケニル基、 炭素数 3〜 10のシクロアルケニル基、 炭素数 2〜1 0のアルキニル基、 炭素数 7〜1 9の ァラルキル基、 炭素数 1〜： 10のァシル基 (例、 ホルミル基、 炭素数 2〜10のアル カノィル基、炭素数？〜 13のァリールカルボニル基等)または炭素数 6〜： 12のァ リール基等でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基などが挙げられる。 置換されたァミノ基の具体例としては、 例えばメチルァミノ、 ジメチルアミ ノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジプロピルアミノ、 ブ チルァミノ、 ジブチルァミノ、 ジァリルアミノ、 シクロへキシルァミノ、 ァセ チルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 フエニルァミノ、 N—メ チルー N—フエニルァミノ等が挙げられる。 Examples of the optionally substituted amino group include an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, and a cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms. Alkenyl group, alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, aralkyl group having 7 to 19 carbon atoms, acyl group having 1 to 10 carbon atoms (eg, formyl group, alkanol group having 2 to 10 carbon atoms, carbon number Or an aryl group which may be mono- or di-substituted by an aryl group having 6 to 12 carbon atoms. Specific examples of the substituted amino group include, for example, methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, dipropylamino, butylamino, dibutylamino, diarylamino, cyclohexylamino, and aceamino. Tilamino, propionylamino, benzoylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino and the like.
置換されていてもよいァシル基におけるァシル基としては、 炭素数 1〜： 13の ァシル基、 具体的にはホルミル基の他、 例えば炭素数 1〜： 10のアルキル基、 炭 素数 3〜： 10のシクロアルキル基、 炭素数 2〜： 10のアルケニル基、 炭素数 3〜： 10 のシクロアルケニル基、 炭素数 2〜1 0のアルキニル基、 炭素数？〜 1 9のァ ラルキル基、 炭素数 6〜： 12のァリール基または芳香族複素環基 (例、 Aで示され る芳香族複素環基と同様のものなど、 好ましくは、 チェニル、 フリル、 ピリジ ルなど)とカルボニル基が結合した基などが挙げられる。  Examples of the optionally substituted acyl group include an acyl group having 1 to 13 carbon atoms, specifically, a formyl group, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and a carbon atom having 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl group, alkenyl group having 2 to 10 carbon atoms, cycloalkenyl group having 3 to 10 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 10 carbon atoms, carbon number? To 19 aralkyl groups, 6 to 12 carbon atoms, or an aryl group or an aromatic heterocyclic group (eg, the same as the aromatic heterocyclic group represented by A, preferably chenyl, furyl, pyridyl) And a carbonyl group.
ァシル基の好適な例としては、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプ夕 ノィル、 ォクタノィル、 シクロブタン力ルポニル、 シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボニル、 シクロヘプタン力ルポニル、 クロトニル、 2—シク 口へキセンカルボニル、 ベンゾィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィルなどが 挙げられる。  Preferred examples of the acryl group include, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, hexanoyl, hepnoyl, octanoyl, cyclobutane carbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptane carbonyl Crotonyl, 2-cyclohexenecarbonyl, benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl and the like.
前記ァシル基は、 置換可能な位置に 1〜3個の置換基を有していてもよく、 こ のような置換基としては、 例えば炭素数 1〜3のアルキル基、 炭素数 1〜3のァ ルコキシ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 ニトロ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基等が挙げられる。  The acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Examples include an alkoxy group, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a hydroxy group, an amino group, and the like.
置換されていてもよいヒドロキシ基において、 置換されたヒドロキシ基とし ては、 例えばそれぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、 シクロアルキルォ キシ基、 アルケニルォキシ基、 シクロアルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ 基、 ァシルォキシ基、 ァリールォキシ基およびへテロアリールォキシ基等が挙 げられる。  In the optionally substituted hydroxy group, the substituted hydroxy group includes, for example, an optionally substituted alkoxy group, a cycloalkyloxy group, an alkenyloxy group, a cycloalkenyloxy group, an aralkyloxy group, Examples include an acyloxy group, an aryloxy group and a heteroaryloxy group.
アルコキシ基の好適な例としては、 炭素数 1〜： 10のアルコキシ基、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキシ、 ネオペン チルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ォクチルォキシ、 ノニルォキ シなどが挙げられる。 シクロアルキルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 3〜10のシクロアルキ ルォキシ基、 例えば、 シクロブチルォキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへ キシルォキシなどが挙げられる。 Preferred examples of the alkoxy group include an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, and neopentyloxy. , Hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy and the like. Preferable examples of the cycloalkyloxy group include a cycloalkyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
アルケニルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 2〜10のアルケニルォキシ 基、 例としては、 ァリルォキシ、 クロチルォキシ、 2—ペンテニルォキシ、 3— へキセニルォキシなどが挙げられる。  Preferable examples of the alkenyloxy group include an alkenyloxy group having 2 to 10 carbon atoms, such as aryloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, and 3-hexenyloxy.
シクロアルケニルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 3〜： 10のシクロアル ケニルォキシ基、例えば 2—シクロ—ペンテン一 1一ィルォキシ、 3—シクロペン デンー 1—ィルォキシ、 2—シクロへキセン一 1一ィルォキシ、 3—シクロへキセ ン— 1ーィルォキシなどが挙げられる。  Preferable examples of the cycloalkenyloxy group include a cycloalkenyloxy group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclo-pentene-11-yloxy, 3-cyclopentene-1-yloxy, 2-cyclohexene-11. Yloxy, 3-cyclohexene-1-yloxy and the like.
ァラルキルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 7〜1 9のァラルキルォキ シ基、 例えばベンジルォキシ、 フエニルェチルォキシ、 α—メチルベンジルォ キシ、 トリテルオキシ、 ベンズヒドリルォキシ等、 好ましくはフエニル— C卜 4アルキルォキシ等が挙げられる。 Preferred examples of the aralkyloxy group include an aralkyloxy group having 7 to 19 carbon atoms, such as benzyloxy, phenylethyloxy, α-methylbenzyloxy, triteroxy, benzhydryloxy, and the like, preferably phenyl-C. And 4- alkyloxy.
ァシルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 1〜： 13のァシルォキシ基、 さら に好ましくは炭素数 2〜4のアルカノィルォキシ (例、 ァセチルォキシ、 プロピ ォニルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシなど)等が挙げられる。 ァリールォキシ基の好適な例としては、 炭素数 6〜： 14のァリールォキシ基、 例えばフエノキシ、 ナフチルォキシ等が挙げられる。  Preferable examples of the acyloxy group include an alkoxy group having 1 to 13 carbon atoms, and more preferably an alkanoyloxy group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, etc.) and the like. Is mentioned. Preferable examples of the aryloxy group include an aryloxy group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenoxy and naphthyloxy.
ヘテロァリールォキシ基のへテロアリールとしては、 前記 Αで示される芳香 族複素環基と同様のものが挙げられ、 ヘテロァリ一ルォキシ基の好適な例とし ては、 2—ピリジルォキシ、 3—ピリジルォキシなどの他に 2—イミダゾリルォキ シ、 1,2,4—トリアゾールー 5—ィルォキシ等が挙げられる。  Examples of the heteroaryl of the heteroaryloxy group include those similar to the aromatic heterocyclic group represented by the above Α. Preferred examples of the heteroaryloxy group include 2-pyridyloxy and 3-pyridyloxy. Besides, 2-imidazolyloxy, 1,2,4-triazole-5-yloxy and the like can be mentioned.
前記アルコキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 アルケニルォキシ基、 シクロ アルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァリールォキシ 基およびへテロアリールォキシ基は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基 を有していてもよく、 このような置換基としては、 例えばハロゲン原子 (例、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 炭素数 1〜4の直鎖または分枝状の炭化水素 基 (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec- ブチル、 tert-ブチル、 ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル、 2—メチル— 1—プロぺニル、 2—メチル— 2—プロぺニル、 1—ブテニル、 2—ブテニル、 3 ーブテニル、 ェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 1—ブチニル、 2—ブ チニル、 3—プチニルなど)、 炭素数 6〜14の芳香族炭化水素基 (例、 フエニル、 ナフチルなど)、 芳香族複素環基 （例、 前記 Aで示される芳香族複素環基と同様 のものなど、 好ましくは、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキサゾリル、 イソ ォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 1,2，3 一ォキサジァゾリル、 1，2，4—ォキサジァゾリル、 1,3,4—ォキサジァゾリル、 フ ラザニル、 1,2,3—チアジアゾリル、 1,2,4—チアジアゾリル、 1,3,4—チアジアゾ リル、 1,2,3—トリァゾリル、 1,2,4—トリァゾリル、 テ卜ラゾリル、 ピリジル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 ピラジニル、 トリアジニル、 ベンゾフラニル、 イソベンゾフラニル、 ベンゾ [b]チェニル、 インドリル、 イソインドリル、 1H— インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリル、 キナゾリル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 プリニル、 プテリジニル、 カルバソリル、 α—力ルポ二リル、 ）3—力ルポ二リル、 γ—カルボ二リル、 ァ クリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジニル、 フエナジニル、 フエノキ サチイニル、 チアントレニル、 インドリジニル、 ピロ口 [1,2-b]ピリダジニル、 ピラゾロ [1,5-a]ピリジル、 ィミダゾ [l，2-a]ピリジル、 ィミダゾ [1,5-a]ピリジル、 イミダゾ [l，2-b]ピリダジニル、 ィミダゾ [l，2-a]ピリミジニル、 1,2,4-トリアゾ 口 [4，3-a]ピリジル、 1,2,4—トリァゾロ [4,3-b]ピリダジニルなど） が挙げられる。 置換されたァリールォキシ基の具体例としては、例えば 4ークロロフエノキシ、 2—メトキシフエノキシ等が挙げられる。 The alkoxy group, cycloalkyloxy group, alkenyloxy group, cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group, aryloxy group and heteroaryloxy group each have 1 to 2 substituents at substitutable positions. Such a substituent may be, for example, a halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms. (E.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec- Butyl, tert-butyl, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl , Ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, etc., C6-C14 aromatic hydrocarbon group (eg, phenyl, naphthyl, etc.), aromatic heterocycle Groups (e.g., those similar to the aromatic heterocyclic group represented by A above, preferably furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3 monooxazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadizazolyl, flazanil, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3 —Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo [b] Chenyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H—Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzo Oxazolyl, benzothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, prenyl, pteridinyl, carbazolyl, α-potanolyl,) 3-potanolyl, γ —Carbonilyl, acridinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, fenoxasatiinyl, thianthrenyl, indolizinyl, pyrro [1,2-b] pyridazinyl, pyrazolo [1,5-a] pyri Jill, imidazo [l, 2-a] pyridyl, imidazo [1,5-a] pyridyl, imidazo [l, 2-b] pyridazinyl, imidazo [l, 2-a] pyrimidinyl, 1,2,4-triazo [4,3-a] pyridyl, 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl and the like. Specific examples of the substituted aryloxy group include, for example, 4-chlorophenoxy, 2-methoxyphenoxy and the like.
置換されていてもよいチオール基において、 置換されたチオール基としては、 例えばそれぞれ置換されていてもよいアルキルチオ、 シクロアルキルチオ、 ァ ルケ二ルチオ、 シクロアルケ二ルチオ、 ァラルキルチオ、 ァシルチオ、 ァリー ルチオ、 ヘテロァリールチオなどが挙げられる。  In the optionally substituted thiol group, examples of the substituted thiol group include an optionally substituted alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, cycloalkenylthio, aralkylthio, acrylsil, arylthio, and heteroaryl. Thio and the like.
アルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 1〜10のアルキルチオ基、 例え ばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 プチルチオ、 イソブチルチオ、 sec-ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 ペンチルチオ、 イソペンチ ルチオ、 ネオペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ォクチルチオ、 ノ 二ルチオ等が挙げられる。 Preferable examples of the alkylthio group include an alkylthio group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, Isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio and the like.
シクロアルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 3〜10のシクロアルキル チォ基、 例えばシクロプチルチオ、 シクロペンチルチオ、 シクロへキシルチオ 等が挙げられる。  Preferable examples of the cycloalkylthio group include a cycloalkylthio group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio and the like.
アルケニルチオ基の好適な例としては、 炭素数 2〜： 10のァルケ二ルチオ基、 例えば、 ァリルチオ、 クロチルチオ、 2—ペンテ二ルチオ、 3—へキセニルチオ などが挙げられる。  Preferable examples of the alkenylthio group include an alkenylthio group having 2 to 10 carbon atoms, such as arylthio, crotylthio, 2-pentenylthio, and 3-hexenylthio.
シクロアルケ二ルチオ基の好適な例としては、 炭素数 3〜： 10のシクロアルケ 二ルチオ基、例えば 2—シクローペンテン一 1—ィルチオ、 3—シクロペンテン一 1一^ fルチオ、 2—シクロへキセン— 1ーィルチオ、 3—シクロへキセン一 1一^ fル チォなどが挙げられる。  Preferable examples of the cycloalkenylthio group include a cycloalkenylthio group having 3 to 10 carbon atoms, for example, 2-cyclopentene-11-ylthio, 3-cyclopentene-11-ylthio, 2-cyclohexene- Examples include 1-ylthio and 3-cyclohexene-1 ^^-fluoro.
ァラルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 7〜1 9のァラルキルチオ基、 例えばべンジルチオ、 フエ二ルェチルチオ、 ひ一メチルベンジルチオ、 トリチ ルチオ、 ベンズヒドリルチオ等、 好ましくは、 フエニル— 4アルキルチオ等 が挙げられる。 Preferable examples of Ararukiruchio group, Ararukiruchio group having a carbon number of 7 to 9, for example base Njiruchio, phenylene Ruechiruchio, shed one methylbenzylthio, Torichi Lucio, benzhydryl Lucio etc., preferably, phenyl - 4 alkylthio or the like No.
ァシルチオ基の好適な例としては、 炭素数 1〜13のァシルチオ基、 さらに好 ましくは炭素数 2〜4のアルカノィルチオ基 (例、 ァセチルチオ、 プロピオニル チォ、 ブチリルチオ、 イソブチリルチオなど)等が挙げられる。  Preferable examples of the acylthio group include an acylthio group having 1 to 13 carbon atoms, more preferably an alkanolthio group having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, etc.).
ァリールチオ基の好適な例としては、 炭素数 6~14のァリールチオ基、 例え ばフエ二ルチオ、 ナフチルチオ等が挙げられる。  Preferable examples of the arylthio group include an arylthio group having 6 to 14 carbon atoms, such as phenylthio and naphthylthio.
ヘテロァリ一ルチオ基のへテロァリールとしては、 前記 Aで示される芳香族 複素環基と同様のものが挙げられ、 ヘテロァリ一ルチオ基の好適な例としては、 2—ピリジルチオ、 3—ピリジルチオなどの他に 2—イミダゾリルチオ、 1,2,4— トリアゾ一ルー 5—ィルチオ等が挙げられる。  The heteroaryl of the heteroarylthio group includes the same as the aromatic heterocyclic group represented by A, and preferable examples of the heteroarylthio group include 2-pyridylthio, 3-pyridylthio and the like. 2-imidazolylthio, 1,2,4-triazo-1-yl 5-ylthio and the like.
前記アルキルチオ基、 シクロアルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 シクロア ルケ二ルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァシルチオ基、 ァリールチオ基およびへ テロァリ一ルチオ基は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を有していて もよく、 このような置換基としては、 前記アルコキシ基、 シクロアルキルォキ シ基、 アルケニルォキシ基、 シグロアルケニルォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァシルォキシ基、 ァリ一ルォキシ基およびへテロァリ一ルォキシ基の置換基と 同様のものが挙げられる。 The alkylthio group, the cycloalkylthio group, the alkenylthio group, the cycloalkenylthio group, the aralkylthio group, the acylthio group, the arylthio group and the heteroarylthio group have one or two substituents at substitutable positions. hand Examples of such a substituent include the aforementioned alkoxy group, cycloalkyloxy group, alkenyloxy group, cycloalkenyloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group, aryloxy group and heteroaryloxy group. And the same substituents as mentioned above.
エステル化されていてもよい力ルポキシル基において、 エステル化された力 ルポキシル基としては、 式： — C O O R 3 (式中、 R 3は、 置換されていてもよ い炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。 ） で表される基が 挙げられ、 例えば炭素数 2〜5のアルコキシカルボニル基 (例、 メ .トキシカルポ ニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニルなど)、 炭素数 8〜： 10のァラルキルォキシカルボニル基 (例、 ベンジルォキシカルボニル など)、 1ないし 2個の炭素数 1〜3のアルキル基で置換されていてもよい炭素数 マ〜 15のァリールォキシ力ルポニル基 (例、 フエノキシカルボニル、 p—トリルォ キシカルポニルなど)等が挙げられる。 In the optionally esterified hydroxyl group, the esterified hydroxyl group may be a group represented by the formula: —COOR 3 (where R 3 is an optionally substituted hydrocarbon group or a substituted And an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxylproponyl, butoxycarbonyl, etc.), and a carbon number of 2 to 5 carbon atoms. 8 to: 10 aralkyloxycarbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), 1 to 2 carbon atoms which may be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. And a luponyl group (eg, phenoxycarbonyl, p-tolyloxycarbonyl, etc.).
アミド化されていてもよいカルボキシル基において、 アミド化されたカルボ キシル基としては、 式:— C O NiR ^iR 2) (式中、 R 1および R 2は同一または異 なって、 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基または置換されていても よい複素環基を示す。 また、 R 1および R 2は互いに結合して隣接する窒素原子 とともに環を形成していてもよい。 ）で表される基が挙げられる。 In the carboxyl group which may be amidated, the amidated carboxyl group is represented by the formula: —CO NiR ^ iR 2 ) (wherein R 1 and R 2 are the same or different, and represent a hydrogen atom, And R 1 and R 2 may be bonded to each other to form a ring together with an adjacent nitrogen atom.) Groups.
ここで、 R 1 R 2および R 3で示される置換されていてもよい炭化水素基にお ける炭化水素基としては、 Aで示される芳香族基における置換基として例示し た脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素基、 芳香族炭化水素基および芳香族一脂 肪族炭化水素基などが挙げられる。 該炭化水素基は、 置換可能な位置に 1〜3個 の置換基を有していてもよく、 このような置換基としては、 例えばハロゲン原 子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 ：!〜 4のアルコキシ基などが挙げられる。 Here, the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 R 2 and R 3 is an aliphatic hydrocarbon group exemplified as a substituent in the aromatic group represented by A. And alicyclic hydrocarbon groups, aromatic hydrocarbon groups and aromatic monoaliphatic hydrocarbon groups. The hydrocarbon group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.). And an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
また、 R 1および R 2が互いに結合して隣接する窒素原子とともに形成する環 としては、 Aで示される芳香族基における置換基として例示した非芳香族複素 環基のうち、 窒素原子を少なくとも 1個含み、 酸素原子を含んでいてもよいも のなど （例、 ピペラジノ、 ピペリジノ、 モルホリノ、 チォモリホルノなど） が 挙げられる。 Further, as the ring formed by R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom by bonding to each other, among the non-aromatic heterocyclic groups exemplified as the substituent for the aromatic group represented by A, at least one nitrogen atom Including those that may contain oxygen atoms (eg, piperazino, piperidino, morpholino, thiomoriforno, etc.) No.
一方、 R 1 R 2および R 3で示される置換されていてもよい複素環基における 複素環基としては、 Aで示される芳香族基として例示した芳香族複素環基、'非 芳香族複素環基などが挙げられる。 該複素環基は、 置換可能な位置に 1〜3個の 置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えばハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など)、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4の アルコキシ基などが挙げられる。 ' On the other hand, the heterocyclic group in the optionally substituted heterocyclic group represented by R 1 R 2 and R 3 includes an aromatic heterocyclic group exemplified as an aromatic group represented by A, and a 'non-aromatic heterocyclic group'. And the like. The heterocyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, such as a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), Examples thereof include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. '
Aで示される芳香族基における置換基が脂肪族炭化水素基、 脂環式炭化水素 基、 芳香族炭化水素基、 芳香族一脂肪族炭化水素基、 芳香族複素環基または非 芳香族複素環基であるときは、 さらにそれぞれ適当な置換基を 1個以上、 好ま しくは 1〜3個有していてもよく、 このような置換基としては、 例えば炭素数 1 〜6のアルキル基、 炭素数 2〜6のアルケニル基、 炭素数 3〜7のシクロアルキ ル基、 炭素数 6〜14のァリール基 (例、 フエニル、 ナフチルなど)、 芳香族複素環 基 (例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキサゾリル、 チアゾリルなど)、 非芳香 族複素環基 (例、 テトラヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピベリジ ノ、 ピロリジニル、 ピペラジニルなど)、 炭素数 7〜19のァラルキル基、 ァミノ 基、 炭素数 1〜4のアルキル基、 ホルミル基あるいは炭素数 2〜8のァシル基 (例、 アルカノィル基など)でモノあるいはジ置換されたァミノ基、 アミジノ基、 ホル ミル基、 炭素数 2〜8のァシル基 (例、 アルカノィル基など)、 力ルバモイル基、 炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換された力ルバモイル基、 スルフ ァモイル基、 炭素数 1〜4のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモ ィル基、 カルボキシル基、 炭素数 2〜8のアルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ 基、 炭素数 1〜6のアルコキシ基、 炭素数 2〜5のアルケニルォキシ基、 炭素数 3〜7のシクロアルキルォキシ基、 炭素数 7〜： 19のァラルキルォキシ基、 炭素数 6〜： 14のァリールォキシ基 (例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシなど)、 チォー ル基、 炭素数 1〜6のアルキルチオ基、 炭素数 2〜 6のアルケニル基、 炭素数 3 〜 7のシクロアルキル基、 炭素数 7〜9のァラルキルチオ基、 炭素数 6〜： 14のァ リールチオ基 (例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオなど)、 スルホ基、 シァノ基、 ァ ジド基、 ニトロ基、 ニトロソ基、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素)などが挙げられる。 The substituent of the aromatic group represented by A is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an aromatic monoaliphatic hydrocarbon group, an aromatic heterocyclic group or a non-aromatic heterocyclic group. When it is a group, it may further have one or more suitable substituents, preferably one to three, and such substituents include, for example, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, An alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms (e.g., phenyl, naphthyl, etc.), an aromatic heterocyclic group (e.g., phenyl, furyl, pyridyl, oxazolyl) , Thiazolyl, etc.), non-aromatic heterocyclic groups (e.g., tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piberidino, pyrrolidinyl, piperazinyl, etc.), aralkyl groups having 7 to 19 carbon atoms, amino groups, having 1 to 4 carbon atoms Amino groups, amidino groups, formyl groups, mono- or di-substituted alkyl groups, formyl groups or alkenyl groups having 2 to 8 carbon atoms (e.g., alkanoyl groups), alkyl groups having 2 to 8 carbon atoms (e.g., alkanols) Group, etc.), a sulfamoyl group, a sulfamoyl group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a sulfamoyl group, a sulfamoyl group mono- or di-substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. A carboxyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, a cycloalkyloxy group having 3 to 7 carbon atoms, carbon Number 7 to: 19 aralkyloxy group, 6 to 14 carbon atoms: aryloxy group (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.), thiol group, alkylthio with 1 to 6 carbon atoms Group, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, aralkylthio group having 7 to 9 carbon atoms, arylthio group having 6 to 14 carbon atoms (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.) , Sulfo, cyano, azide, nitro, nitroso, halogen (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine) Element) and the like.
化合物 (I)のうち、 Aは、 好ましくは置換されていてもよい芳香族炭化水素基 であり、 さらに好ましくは、 フエニル、 1—ナフチル、 2 _ナフチルである。 A は、 特に好ましくはフエニルである。  In the compound (I), A is preferably an optionally substituted aromatic hydrocarbon group, and more preferably phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. A is particularly preferably phenyl.
化合物 (I)のうち、 Rおよび R'は同一または異なって水素原子、 アルキル基ま たはシクロアルキル基を示すか、 または Rおよび R'は結合して隣接する炭素原 子と共に環を形成していてもよい。  In compound (I), R and R 'are the same or different and each represent a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group, or R and R' combine to form a ring with an adjacent carbon atom. May be.
アルキル基およびシクロアルキル基の具体例としては、 前記 Aで示される芳 香族基の置換基における 「脂肪族炭化水素基」 として例示されたアルキル基お よびシクロアルキル基と同様のものが挙げられるが、 それぞれ炭素数 1〜6の アルキル基および炭素数 3〜 6のシクロアルキル基が好ましい。  Specific examples of the alkyl group and the cycloalkyl group include those similar to the alkyl group and the cycloalkyl group exemplified as the `` aliphatic hydrocarbon group '' in the substituent of the aromatic group represented by A. However, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms are preferable.
また、 上記式中、 Rおよび R 'は互いに結合して、 隣接する炭素原子とともに 環、 例えば炭素数 3〜 8のシクロアルカン （例、 シクロプロパン、 シクロブ夕 ン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタンなど） を形成していてもよい。  In the above formula, R and R ′ are bonded to each other to form a ring with adjacent carbon atoms, for example, a cycloalkane having 3 to 8 carbon atoms (eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane, Heptane, cyclooctane, etc.).
Rおよび R'は好ましくは、  R and R 'are preferably
① Rまたは R'のいずれかが水素原子である；  ① either R or R 'is a hydrogen atom;
② Rおよび R'が同一または異なって水素原子またはアルキル基であり、 Rおよ び R，は結合して環を形成していてもよい；  (2) R and R 'may be the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group, and R and R, may combine to form a ring;
③ Rおよび R'は同一または異なって水素原子、 アルキル基またはシクロアルキ ル基である； R and R 'are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group;
のいずれかの場合であり、 さらに好ましくは、 同一または異なって水素原子ま たは炭素数 1〜4のアルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど） であり、 最も好ましくは、 共に水素原子である。 And more preferably the same or different and is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), most preferably both hydrogen atoms is there.
化合物 (I)のうち、 Yが硫黄原子のもの （以後化合物 (1-1)と記載する） は自体 公知の方法、 例えばブルタン デ ラ ソシエティ キミ一ク ド フランス (BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE) 、 12巻、 4523 頁 （1967年） 等に記載の方法もしくはそれらの類似の方法により製造すること が出来る。 また、 化合物 (I)のうち、 Yが酸素原子のもの （以後化合物 (1-2)と記 載する） は自体公知の方法、 例えばインディアン ジャーナル ォブ ケミス トリ一 (Indian Journal of Chemistry) 、 20B巻、 322頁 (1981年) またはテ トラへドロン レターズ （Tetrahedron Letters) 、 23巻、 3831頁 （1982年） 等に記載の方法もしくはそれらの類似の方法により製造することが出来る。 本発明においては、 化合物 （ I ) またはその塩と N—クロロアミド誘導体ま たは N—ブロモアミド誘導体とを反応させることにより、 化合物 (II)またはその 塩を得ることができる。 Compound (I) in which Y is a sulfur atom (hereinafter referred to as compound (1-1)) can be obtained by a method known per se, for example, BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE , Vol. 12, p. 4523 (1967), or a similar method thereof. Compound (I) wherein Y is an oxygen atom (hereinafter referred to as compound (1-2)) ) Are known per se, for example, Indian Journal of Chemistry, 20B, 322 (1981) or Tetrahedron Letters, 23, 3831 ( 1982) or a method similar thereto. In the present invention, compound (II) or a salt thereof can be obtained by reacting compound (I) or a salt thereof with an N-chloroamide derivative or an N-bromoamide derivative.
反応に用いる化合物 （I ) [化合物 (1-1)、 化合物 (1-2)] と N—クロロアミド誘 導体または N—プロモアミド誘導体の当量比は、 通常 2対 1〜1対 2である。好 ましくは 1対 1〜： 1.3である。 すなわち、 N—クロロアミド誘導体または N—ブ 口モアミド誘導体は、 化合物 （I ) に対し、 通常 5 0〜2 0 0モル％、 好まし くは 1 0 0〜 1 3 0モル％用いられる。  The equivalent ratio of the compound (I) [compound (1-1), compound (1-2)] and the N-chloroamide derivative or N-bromoamide derivative used in the reaction is usually 2: 1 to 1: 2. Preferably 1 to 1: 1.3. That is, the N-chloroamide derivative or N-butyramide derivative is generally used in an amount of 50 to 200 mol%, preferably 100 to 130 mol%, based on the compound (I).
化合物 （I ) [化合物 (1-1)、 化合物 (1-¾] または化合物 (II)は無機酸または有 機酸との好適な塩であつてもよく、 さらに置換基 Aが力ルポキシル基等の酸性 基を有する場合は無機塩基または有機塩基との好適な塩であってもよい。  Compound (I) [Compound (1-1), compound (1-¾) or compound (II) may be a suitable salt with an inorganic acid or an organic acid. When the compound has an acidic group, it may be a suitable salt with an inorganic base or an organic base.
無機酸または有機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。  Suitable examples of salts with inorganic or organic acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, Examples include salts with malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.
無機塩基との塩の好適な例としては、 例えばナトリウム塩、 カリウム塩など のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩； ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。  Preferable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt, ammonium salt and the like.
有機塩基の塩の好適な例としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエ 夕ノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N'—ジベンジルエチレンジァ ミンなどとの塩が挙げられる。  Preferred examples of salts of organic bases include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine. And the like.
上記で示した化合物 (1-1)、化合物 (1-2)の無機酸または有機酸との塩を反応に付 す場合、 中和せず反応系内に直接 N—クロ口アミド誘導体または N—プロモア ミド誘導体を添加してもよいし、 反応系内に塩基を添加し中和した後 N—クロ 口アミド誘導体または N—ブロモアミド誘導体を添加してもよい。 中和に用い る塩基としては特に限定はないが、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化リチウム、 水酸化カルシウム等の水酸化物；水素化カリウム、 水素化ナ卜リ ゥム、 水素化リチウム、 水素化カルシウム等の金属水素化物； リチウムアミド、 ナトリウムアミド、 カリウムアミド等の金属アミド；ナトリウム、 カリウム、 リチウムのメトキサイド、 ェトキサイド、 tert-ブトキサイド等の金属アルコキ サイド； トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 ピリジン等の有機.塩基； n-ブ チルリチウム、 メチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリチウム、 フ ェニルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド等のアルキル金属等であり、 好ましくはトリエチルァミン、 トリメチルァミン、 ピリジン等の有機塩基であ る。 これらの塩基の使用量は塩基の種類、 使用する溶媒、 反応温度によって異 なる力^ 化合物 (I)に対し、 通常 0.5〜2当量 （5 0〜2 0 0モル％) であり、 好 ましくは 1〜： 1.3当量 （1 0 0〜1 3 0モル％) である。 なお、 この場合は中和 後、 例えば水/有機溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 トルエン、 塩化メチレン等） で 1〜 5回程度抽出洗浄を行ってもよいし、このような処理なしに 1段階で行つ てもよい。 When the salt of the compound (1-1) or compound (1-2) shown above with an inorganic or organic acid is subjected to the reaction, the N-clomouth amide derivative or N is directly introduced into the reaction system without neutralization. —Promomide derivative may be added, or N-chloro Mouth amide derivatives or N-bromoamide derivatives may be added. The base used for neutralization is not particularly limited, but hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, and calcium hydroxide; potassium hydride, sodium hydride, hydrogenation Metal hydrides such as lithium and calcium hydride; metal amides such as lithium amide, sodium amide and potassium amide; metal alkoxides such as sodium, potassium and lithium methoxide, ethoxide and tert-butoxide; triethylamine, trimethylamine, pyridine Organic bases such as n-butyllithium, methyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, phenyllithium, and alkylmetals such as lithium diisopropylamide; preferably triethylamine, trimethylamine, Organic base such as pyridine The amount of these bases varies depending on the type of the base, the solvent used, and the reaction temperature. The amount is usually 0.5 to 2 equivalents (50 to 200 mol%) with respect to the compound (I), and is preferable. Is from 1 to 1.3 equivalents (100 to 130 mol%). In this case, after neutralization, extraction and washing may be performed about 1 to 5 times with, for example, water / organic solvent (eg, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, etc.), or in one step without such treatment. You may go.
—方、 上記で示した化合物 （I ) [化合物 (1-1)、 化合物 (1-2)] の無機塩基また は有機塩基との塩を反応に付す場合は、 中和せず反応系内に直接 N—クロロア ミド誘導体または N—ブロモアミド誘導体を添加してもよいし、 反応系内に酸 を添加し中和した後 N _クロ口アミド誘導体または N—ブロモアミド誘導体を 添加してもよい。 中和に用いる酸としては特に限定はないが、 前記無機酸また は有機酸などが挙げられる。 これらの酸の使用量は酸の種類、 使用する溶媒、 反応温度によって異なるが、 化合物 (I)に対し、 通常 0.5〜2当量 （5 0〜2 0 0 モル％) であり、 好ましくは 1〜： 1.3当量 （1 0 0〜 1 3 0モル％) である。 な お、 この場合は中和後、 例えば水/有機溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 トルエン、 塩化メチレン等）で 1〜5回程度抽出洗浄を行ってもよいし、 このような処理な しに 1段階で行ってもよい。  On the other hand, when a salt of the compound (I) [compound (1-1), compound (1-2)] shown above with an inorganic base or an organic base is subjected to the reaction, the reaction is carried out without neutralization in the reaction system. An N-chloroamide derivative or an N-bromoamide derivative may be directly added to the reaction system, or an N-cloamide amide derivative or an N-bromoamide derivative may be added after an acid is added to the reaction system for neutralization. The acid used for neutralization is not particularly limited, and examples thereof include the above-mentioned inorganic acids and organic acids. The amount of these acids to be used varies depending on the kind of the acid, the solvent used and the reaction temperature, but is usually 0.5 to 2 equivalents (50 to 200 mol%), preferably 1 to 2 based on compound (I). : 1.3 equivalents (100 to 130 mol%). In this case, after neutralization, extraction and washing may be performed about 1 to 5 times with, for example, water / organic solvent (eg, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, etc.). It may be performed in stages.
本発明における N—クロ口アミド誘導体または N—ブロモアミド誘導体は、 1〜 2個の置換されていてもよいァシル基および塩素原子または臭素原子で置 換されているアミノ基を含む構成を有する誘導体を意味し、 置換されていても よいァシル基は以下の定義で示される。 また、 ァシル基同士は結合して、 隣接 する窒素原子とともに環状のアミド誘導体またはイミド誘導体を形成していて もよい。 In the present invention, the N-cycloamide derivative or the N-bromoamide derivative is substituted with one or two optionally substituted acyl groups and a chlorine atom or a bromine atom. It means a derivative having a structure containing a substituted amino group, and the optionally substituted acyl group is defined by the following definitions. Further, the acyl groups may be bonded to each other to form a cyclic amide derivative or imide derivative together with an adjacent nitrogen atom.
N—クロロアミド誘導体または N—プロモアミド誘導体としては、 例えば式  As the N-chloroamide derivative or N-bromoamide derivative, for example,
C0R4 C0R 4
X— N 5 (V l) X—N 5 ( V l )
[式中、 Xは塩素原子または臭素原子を； C O R 4は置換されていてもよいァシ ル基を； R 5は水素原子または C O R 6 ( C O R 6は C O R 4と同意義） を示し、 R 4と R 5とは環を形成していてもよい] で表される化合物が挙げられる。 また、 N—クロロアミド誘導体または N—プロモアミド誘導体としては、 同一または 異なる 2種の化合物 （VI) が縮合することによって得られる化合物なども挙げ られる。 Wherein X represents a chlorine atom or a bromine atom; COR 4 represents an optionally substituted acyl group; R 5 represents a hydrogen atom or COR 6 (where COR 6 is the same as COR 4 ); 4 and R 5 may form a ring]. Examples of the N-chloroamide derivative or N-bromoamide derivative also include a compound obtained by condensing two identical or different compounds (VI).
置換されていてもよいァシル基におけるァシル基としては、 具体的にはホル ミルの他、 置換されていてもよい炭化水素基 （例えばメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1 _ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1,1—ジメチルブチル、 2,2—ジメチルブチル、 3,3—ジメチルブチル、 2—ェチル プチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの炭素数 1〜 1 0のアルキ ル基； シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シ クロへプチル、 シクロォクチル、 ビシクロ [2.2.1]ヘプチル、 ビシクロ [2.2.2]ォク チル、 ビシクロ [3.2.1]ォクチル、 ビシクロ [3.2.2]ノニル、 ビシクロ [3.3.1]ノニル、 ビシクロ [4.2.1]ノニル、ビシクロ [4.3.1]デシルなどの炭素数 3〜 1 0のシクロア ルキル基；ェテニル、 1—プロぺニル、 2—プロぺニル （ァリル =allyl) 、 2—メ チル— 1一プロぺニル、 2—メチルー 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニ ル、 3—ブテニル、 2—メチル—1—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニル、 1ーぺ ンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4—メチル—3—ぺ ンテニル、 1一へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5 —へキセニル、 1一へプテニル、 1ーォクテニルなどの炭素数 2〜 1 0のァルケ ニル基； 2—シクローペンテン一 1一ィル、 3—シクロペンテン—1—ィル、 2—シ クロへキセン— 1一ィル、 3—シクロへキセン一 1ーィルなどの炭素数 3〜 1 0の シクロアルケニル基；ェチニル、 1一プロピニル、 2_プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチェル、 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4—ペンチニル、 1一へキシニル、 2—へキシニル、 3—へキシニル、 4一へキシニ ル、 5—へキシニル、 1—へプチニル、 1ーォクチニルなどの炭素数 2〜 1 0のァ ルキニル基；ベンジル、 フエニルェチル、 ナフチルメチル、 ナフチルェチルな どの炭素数 7〜 1 9のァラルキル基； フエニル、 ナフチルなどの炭素数 6〜1 2のァリール基など） または芳香族複素環基 （例、 前記 Aで示される芳香族複 素環基と同様なものなど、 好ましくは、 チェニル、 フリル、 ピリジルなど） と 力ルポニル基が結合した基などが挙げられる。 Examples of the acyl group in the optionally substituted acyl group include formyl and optionally substituted hydrocarbon groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl). , Tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, C1-C10 alkyl groups such as octyl, nonyl and decyl; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] Octyl, Bicyclo [3.2.1] Octyl, Bicyclo [3.2.2] Nonyl, Bicyclo [3.3.1] Nonyl, Bicyclo [4.2 .1] Nonyl, bicyclo [4.3.1] Cycloalkyl groups having 3 to 10 carbon atoms such as decyl; ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), 2-methyl-1 1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, etc. Arke with carbon number of 2 to 10 Nyl group; carbon number 3-1 such as 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-1-yl, 2-cyclohexene-11-yl, 3-cyclohexene-11-yl, etc. 0 cycloalkenyl group; ethynyl, 1-propynyl, 2_propynyl, 1-butynyl, 2-butenyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2- Alkynyl groups having 2 to 10 carbon atoms, such as hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, and 1-octynyl; carbons such as benzyl, phenylethyl, naphthylmethyl, and naphthylethyl An aralkyl group having the number of 7 to 19; an aryl group having a carbon number of 6 to 12 such as phenyl and naphthyl, or an aromatic heterocyclic group (eg, the same as the aromatic complex ring group represented by A) Preferably, thienyl, furyl, and a group pyridyl etc.) and the force Ruponiru group is bonded and the like.
ァシル基としては、 炭素数 1〜1 3のものが好ましく、 その好適な例として は、 例えばァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 ィ ソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル、 シク ロブタン力ルポニル、 シクロペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボニル、 シクロヘプタン力ルポニル、 クロトニル、 2—シクロへキセン力ルポニル、 ベ ンゾィル、 ニコチノィル、 イソニコチノィルなどが挙げられる。  As the acyl group, those having 1 to 13 carbon atoms are preferable, and preferable examples thereof include, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, vivaloyl, hexanoyl, heptanyl, octanoyl, and cyclobutane-potionyl. Cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptane-potassium, crotonyl, 2-cyclohexene-potassium, benzoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl and the like.
該ァシル基は、 置換可能な位置に 1〜3個の置換基を有していてもよく、 こ のような置換基としては、 例えば C^— 6アルキル基、 アルコキシ基、 ハロ ゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ニトロ基、 C — 6ハロアル キル基、 6ハロアルコキシ基、 ヒドロキシ基、 アミノ基などが挙げられる。 また、 ァシル基同士が結合して、 隣接する窒素原子とともに環状のアミド誘 導体またはイミド誘導体を形成する場合における本発明の N—クロ口アミド誘 導体または N—プロモアミド誘導'体としては、 例えば、 次のような構造を有す るものなどが挙げられる。 The Ashiru group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions, substituents such as this, for example, C ^ - 6 alkyl group, an alkoxy group, a halo gen atom (e.g. , Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, C- 6 haloalkyl group, 6 haloalkoxy group, hydroxy group, amino group and the like. Further, when the acyl groups are bonded to each other to form a cyclic amide derivative or imide derivative together with an adjacent nitrogen atom, examples of the N-chloroamide amide derivative or N-bromoamide derivative of the present invention include: Those having the following structure are listed.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
[式中、 Xおよび X'はそれぞれ塩素原子または臭素原子、 Z Z 2および Z 3は それぞれ 2価の炭化水素基を示す。 ] [In the formula, X and X 'each represent a chlorine atom or a bromine atom, and ZZ 2 and Z 3 each represent a divalent hydrocarbon group. ]
上記式中、 τ ζ 2および ζ 3で示される 2価の炭化水素基としては、 例えば、 前記した Αで示される 「置換されていてもよい芳香族基」 の 「芳香族基」 が有 していてもよい置換基として例示された 「脂肪族炭化水素基」 、 「脂環式炭化 水素基」 、 「芳香族炭化水素基」 および 「芳香族一脂肪族炭化水素基」 からそ れぞれ水素原子を 1個取り除いて形成される基などが挙げられるが、 中でも、 直鎖状または分枝状の炭素数 2〜4のアルキレン （例： — CH2— CH2—， 一In the above formula, examples of the divalent hydrocarbon group represented by tau zeta 2 and zeta 3, for example, "aromatic group" possess the "optionally substituted aromatic group" represented by Α described above Each of the “aliphatic hydrocarbon group”, “alicyclic hydrocarbon group”, “aromatic hydrocarbon group” and “aromatic monoaliphatic hydrocarbon group” exemplified as the substituents which may be substituted Examples include a group formed by removing one hydrogen atom. Among them, a linear or branched alkylene having 2 to 4 carbon atoms (eg, —CH 2 —CH 2 —,
CH,-CH?- CH C (CH3) (CH,) —など） 、 炭素数 2〜4のァ ルケ二レン （例：—CH=CH—， 一 CH=CH— CH2—など） 、 炭素数 3〜 6のシクロアルケ二レン （例： 1， 2—シクロへキシレンなど） 、 フエ二レン (例： o—フエ二レン） などが好ましい。 CH, -CH ? -CH C (CH 3 ) (CH,) —, etc.), alkenylene with 2 to 4 carbon atoms (eg, —CH = CH—, one CH = CH—CH 2 —, etc.), Cycloalkenylene having 3 to 6 carbon atoms (eg, 1,2-cyclohexylene), phenylene (eg, o-phenylene) and the like are preferable.
N—クロ口アミド誘導体としては、 好ましくは N—クロロコハク酸イミド、 1, 3—ジクロロ一 5, 5—ジメチルヒダントイン、 N—クロロアセトアミド、 N—クロロフ夕ルイミド、 N—クロロマレイミド等が挙げられる。 さらに好まし くは N—クロロコハク酸イミドである。  Preferred examples of the N-chloro amide derivative include N-chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-1,5,5-dimethylhydantoin, N-chloroacetamide, N-chlorofuramide, N-chloromaleimide and the like. More preferred is N-chlorosuccinimide.
N—ブロモアミド誘導体としては、 好ましくは N—プロモコハク酸イミド、 1, 3—ジブロモ— 5, 5—ジメチルヒダントイン、 N—ブロモアセトアミド、 N—ブロモフタルイミド、 N—ブロモマレイミド等が挙げられる。 さらに好まし くは N—ブロモコハク酸ィミドである。  Preferred examples of the N-bromoamide derivative include N-bromosuccinimide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin, N-bromoacetamide, N-bromophthalimide, N-bromomaleimide and the like. More preferred is N-bromosuccinimide.
本反応はラジカル開始剤存在下で行つてもよい。 ラジカル開始剤としては、 熱、 過酸化べンゾィル、 ァゾビス系化合物 （例えば、 2,2'—ァゾビス （2,4—バ レロニトリル） 、 2，2'—ァゾビス （2—メチルブチロニトリル） 、 ァゾビスイソ バレロ二トリル、 2,2'—ァゾビスイソプチロニトリル等） 等が挙げられる。 過酸 化べンゾィル、 ァゾビス系化合物の使用量としては N _クロ口アミド誘導体ま たは N—プロモアミド誘導体に対し 0.1〜100°/。 (w/w) であり、 好ましくは 0.1〜： 10% (w/w) である。 しかし、 光ラジカル反応でない反応が好ましい。 使用される溶媒は、 反応に影響がなければ特に限定はない力 例えばメチル アルコール、 エチルアルコール、 変性アルコール等のアルコール類；アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド 類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、 ァニソ一ル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； プロピオニト リル、 ァセトニトリル等の二トリル類；ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジク ロロメタン、 クロ口ホルム、 1,2-ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン等のハロゲン 化炭化水素類；酢酸ェチル等のエステル類； N，N-ジメチルホルムアミド、 ァセ トアミド、 Ν,Ν-ジメチルァセトアミド、 1-メチル -2-ピロリドン、 1,3-ジメチル- 2-イミダゾリジノン等のアミド類；水等が挙げられる。 溶媒は、 好ましくは四塩 化炭素などのハロゲン化炭化水素以外の溶媒、 例えばアセトン、 メチルェチル ケトン等のケトン類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；ァセ トニトリル等の二トリル類；酢酸ェチル等のエステル類； Ν,Ν-ジメチルホルム アミド等のアミド類である。 溶媒は、 さらに好ましくは、 アセトン、 メチルェ チルケトン等のケトン類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類； ァセトニトリル等の二トリル類；酢酸ェチル等のエステル類である。 とりわけ、 二トリル類が好ましく、 ァセトニトリルが最も好ましい。 これらの溶媒は、 一 種のみで用いても二種以上を適当な割合で混合して用いてもよい。 溶媒の使用 量は、 化合物 （I ) に対し、 通常 1ないし 1 0 0倍 （v Zw) 、 好ましくは 1 ないし 2 0倍 （v Zw) である。 This reaction may be performed in the presence of a radical initiator. Radical initiators include heat, benzoyl peroxide, azobis compounds (eg, 2,2'-azobis (2,4-valeronitrile), 2,2'-azobis (2-methylbutyronitrile), azobisiso Valeronitrile, 2,2'-azobisisobutyronitrile and the like. Peracid Benzoyl and azobis compounds are used in an amount of 0.1 to 100 ° / N-cloamide or N-bromoamide derivative. (w / w), preferably 0.1 to 10% (w / w). However, reactions that are not photoradical reactions are preferred. The solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction. For example, alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol, and denatured alcohol; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Ethers such as mono-ter, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, anisol, tetrahydrofuran, and dioxane; nitriles such as propionitryl and acetonitrile; aromatic hydrocarbons such as benzene; dichloromethane; Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane and benzene; esters such as ethyl acetate; N, N-dimethylformamide, acetoamide, Ν, Ν-dimethylacetoamide, 1-methyl-2-amine Pyrrolidone, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, etc. Amides; water and the like. Solvents are preferably solvents other than halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, for example, ketones such as acetone and methylethyl ketone; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; nitriles such as acetonitrile; Esters: Amides such as Ν, Ν-dimethylformamide. The solvent is more preferably a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone; an ether such as tetrahydrofuran or dioxane; a nitrile such as acetonitrile; or an ester such as ethyl acetate. In particular, nitriles are preferred, and acetonitrile is most preferred. These solvents may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio. The amount of the solvent to be used is generally 1- to 100-fold (vZw), preferably 1- to 20-fold (vZw), relative to compound (I).
反応温度は塩基の種類や使用する溶媒によって異なるが、 一 78°Cから溶媒沸 点の範囲 （例えば—78°Cないし 100°C) で行えばよく、 好ましくは 0°Cから溶媒 の沸点の範囲 （例えば 0 ないし 100°C) である。  The reaction temperature varies depending on the type of the base and the solvent used, but may be in the range of 1 to 78 ° C to the boiling point of the solvent (for example, −78 ° C to 100 ° C), preferably 0 ° C to the boiling point of the solvent. Range (eg, 0 to 100 ° C).
反応時間は、 通常 0 . 5時間〜 2 4時間、 好ましくは 1時間〜 8時間である。 反応終了後、 化合物 (Π)の反応混合物からの単離方法としては、 例えば使用し た反応溶媒と混合することが出来、 且つ化合物 (Π)の溶解度が低い溶媒を反応混 合物に添加することで結晶化しこれを単離してもよいし、 反応溶媒が水と混合 しない溶媒の場合であれば反応混合物に水/有機溶媒 （例えば、 酢酸ェチル、 トルエン、 塩化メチレン等） を加え、 1〜 5回程度抽出洗浄した後溶媒を、 例え ば減圧濃縮などにより除去してもよい。 The reaction time is generally 0.5 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 8 hours. After completion of the reaction, the compound (単 離) can be isolated from the reaction mixture by, for example, mixing with the reaction solvent used and a solvent having low solubility of the compound (Π). It may be crystallized by adding it to the compound and then isolated. If the reaction solvent is a solvent that does not mix with water, the reaction mixture may contain water / organic solvent (eg, ethyl acetate, toluene, methylene chloride, etc.) After extraction and washing about 1 to 5 times, the solvent may be removed, for example, by concentration under reduced pressure.
反応終了後、 化合物 (Π)は、 単離した後に次の反応に用いてもよいし、 単離せ ずに反応混合物として次の反応に用いてもよい。 さらに、 反応混合物を抽出洗 浄して得られる溶液をそのまま、 あるいは適宜減圧濃縮した後に次の反応に用 いてもよい。  After completion of the reaction, the compound (II) may be used for the next reaction after isolation, or may be used for the next reaction as a reaction mixture without isolation. Further, the solution obtained by extracting and washing the reaction mixture may be used for the next reaction as it is or after being appropriately concentrated under reduced pressure.
化合物 (II)の精製は、 再結晶、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた 精製等自体公知の方法で行うことが出来る。  The compound (II) can be purified by a method known per se, such as recrystallization and purification using silica gel column chromatography.
このようにして得られる化合物 (II)またはその塩は、 式 （IV) 0  Compound (II) or a salt thereof thus obtained is represented by the formula (IV) 0
(I )
Figure imgf000026_0001
(I)
Figure imgf000026_0001
[式中、 Z aは 2価の Ci— 7脂肪族炭化水素基を示し、 Lおよび Mはそれぞれ水 素原子を示すかまたは互いに結合して結合手を形成していてもよい。 ] で表さ れる化合物またはその塩と反応させることによって、 式（V) [In the formula, Za represents a divalent Ci- 7 aliphatic hydrocarbon group, and L and M each represent a hydrogen atom or may be bonded to each other to form a bond. By reacting with a compound of the formula (V)
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩を製造 することができる。  [The symbols in the formula are as defined above. ] Or a salt thereof can be produced.
Z aで示される 2価の 脂肪族炭化水素基は、直鎖状または分枝状のいず れでもよく、 また飽和または不飽和のいずれでもよい。 その具体例としては、 例えば一 CH2—， -CH (CH3) ―, 一 (CH2) 2— , -CH (C2H5) 一， - (CH,) 3-, 一 (CH2) 4一， 一 (CH2) 5-, 一 (CH2) 6—， - (C H2) 7—などの飽和のもの （例、 アルキレン） 、 例えば一 CH=CH— , — CThe divalent aliphatic hydrocarbon group represented by Za may be linear or branched, and may be saturated or unsaturated. Specific examples thereof include, for example, one CH 2 —, -CH (CH 3 ) —, one (CH 2 ) 2 —, -CH (C 2 H 5 ) one,-(CH,) 3- , one (CH 2 ) 4 One, one (CH 2 ) 5- , one (CH 2 ) 6 —,-(C H 2 ) 7 — such as saturated (eg, alkylene), eg, one CH = CH—, — C
(CH3) =CH-, — CH=CH— CH2— , — C (C2H5) =CH— , — C H2-CH=CH-CH2-, 一 CH2 - CH2— CH = CH— CH2_， 一 CH = CH— CH=CH - CH2— , -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH2 一などの不飽和のもの （例、 アルケニレン、 アルカジエ二レン、 アル力卜リエ 二レン） が挙げられる。 Aは、 好ましくは _4アルキレン、 さらに好ましくは - (CH2) 2_である。 (CH 3 ) = CH-, — CH = CH— CH 2 —, — C (C 2 H 5 ) = CH—, — CH 2 -CH = CH-CH 2- , one CH 2 -CH 2 — CH = CH—CH 2 _, one CH = CH—CH = CH-CH 2 —, -CH = CH-CH = CH-CH = CH-CH 2 Unsaturated (eg, alkenylene, alkadienerene, Al Rytri Nylene). A is preferably _ 4 alkylene, more preferably - (CH 2) 2 _.
Lおよび Mは、 それぞれ水素原子を示すかまたは互いに結合して結合手を形 成していてもよい。 Lおよび Mは、 好ましくは水素原子である。  L and M may each represent a hydrogen atom or combine with each other to form a bond. L and M are preferably a hydrogen atom.
式 （IV) で表される化合物 （以後化合物 （IV) と記載する） および式 (V) で表される化合物 （以後化合物 （V) と記載する） の塩としては、 化合物 （I) の塩として例示した無機酸、 有機酸、 無機塩基、 有機塩基との塩が挙げられる。 化合物 (Π)またはその塩と化合物 （IV) またはその塩との反応は、 塩基の存在 下、 適当な溶媒中で行われる。  As the salt of the compound represented by the formula (IV) (hereinafter referred to as compound (IV)) and the compound represented by the formula (V) (hereinafter referred to as compound (V)), a salt of the compound (I) And the salts with the inorganic acids, organic acids, inorganic bases and organic bases exemplified above. The reaction of compound (II) or a salt thereof with compound (IV) or a salt thereof is carried out in a suitable solvent in the presence of a base.
塩基としては、 例えば水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩； ピリジン、 トリェチルァミン、 Ν,Ν- ジメチルァニリン等のアミン類；水素化カリウム、 水素化ナトリウム等の金属 水素化物；ナトリウムエトキシド、 ナトリウムメトキシド、 カリウム t-ブトキ シド等のアルカリ金属アルコキサイド等が挙げられる。 これら塩基の使用量は、 化合物 (IV)に対し、 好ましくは 100〜500モル％である。  Examples of the base include alkali metal salts such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate; amines such as pyridine, triethylamine, Ν, Ν-dimethylaniline; potassium hydride, sodium hydride, and the like. Metal hydrides; alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, sodium methoxide, and potassium t-butoxide; The amount of these bases to be used is preferably 100 to 500 mol% based on compound (IV).
溶媒としては、例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類； ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン等のエーテル類；ァセト ン、 2—ブタノン等のケトン類； Ν,Ν-ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジ メチルスルホキシド等のスルホキシド類；クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 1,2- ジクロロエタン、 1,1,2,2-テトラクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類などが 挙げられる。 これらの溶媒は、 一種のみで用いても二種以上を適当な割合で混 合して用いてもよい。  Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxyethane; ketones such as acetone and 2-butanone; amides such as Ν, Ν-dimethylformamide. And sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane and 1,1,2,2-tetrachloroethane. These solvents may be used alone or as a mixture of two or more at an appropriate ratio.
反応温度は、 通常一 50°C〜1 50°C、 好ましくは— 10t：〜 100 であ る。 反応時間は、 通常 0 . 5時間〜 3 0時間である。 The reaction temperature is usually from 150 ° C. to 150 ° C., preferably from −10 t: to 100. The reaction time is usually 0.5 hour to 30 hours.
本反応により得られる化合物 (V)またはその塩は、 再結晶、 シリカゲルカラム クロマトグラフィ一を用いた精製等、 自体公知の方法により精製することがで きる。 かくして得られた化合物 (V)またはその塩は、 優れた医薬作用 （例、 血糖 および血中脂質低下作用） を有しており、例えば EP-A-612, 743などに記載され た方法にしたがつて用いることができる。  Compound (V) or a salt thereof obtained by this reaction can be purified by a method known per se, such as recrystallization or purification using silica gel column chromatography. The compound (V) or a salt thereof thus obtained has an excellent pharmaceutical effect (eg, a blood glucose and blood lipid lowering effect). For example, the method described in EP-A-612, 743, etc. was used. Can be used.
なお、 上記反応に用いられる化合物 （IV) またはその塩は、 自体公知の方法 により製造することができる。 発明を実施するための最良の形態  Compound (IV) or a salt thereof used in the above reaction can be produced by a method known per se. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下に参考例、 実施例を挙げて説明するが、 本発明はこれらに限定されるも のではない。  Hereinafter, reference examples and examples will be described, but the present invention is not limited to these examples.
本明細書中、 室温は約 2 0ないし約 3 0 を意味する。 また、 混合溶媒につ いて溶媒比を示す場合、 容積比を示す。 実施例  As used herein, room temperature means about 20 to about 30. When the solvent ratio is indicated for the mixed solvent, the volume ratio is indicated. Example
参考例 1 Reference example 1
4,5—ジメチルー 2—フエ二ルー 1,3—ォキサゾール塩酸塩  4,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-oxazole hydrochloride
安息香酸 16.9g、 3—ヒドロキシ— 2—ブ夕ノン 14.6g、 1 —ェチル— 3— ( 3 ージメチルァミノプロピル） —カルポジイミド塩酸塩 31.8g、 4—ジメチルアミ ノビリジン 1.7gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミド 200mlに溶解し 10時間、 室 温で撹拌した後室温で 2日間放置した。 酢酸ェチル 400ml、 水 200mlで抽出 を行い、 有機層を飽和食塩水 lOOmiで 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 減圧濃縮し黄色オイルを得た。 酢酸 300mlに溶解し酢酸アンモニ ゥム 47.3gを添加、 10時間還流した。減圧濃縮し酢酸ェチル 200ml、水 200ml で抽出を行い、 有機層を飽和重曹水 100mlで 3回、 飽和食塩水 100mlで 1回 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して得られた、 赤褐 色オイルに 5N塩酸エタノール溶液を添加し撹拌、 晶出した。 ジイソプロピルァ ルコール 200mlを添加し氷冷下 1時間熟成し濾取した。結晶をジィソプロピル アルコール 50mlで洗浄した。 40 :で 3時間真空乾燥し、 目的物を白色結晶と して 16.8g (収率 57.8%) 得た。 16.9 g of benzoic acid, 14.6 g of 3-hydroxy-2-butanone, 31.8 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride and 1.7 g of 4-dimethylaminoviridine リ ジ ン, Ν-dimethyl It was dissolved in 200 ml of formamide, stirred at room temperature for 10 hours, and left at room temperature for 2 days. The mixture was extracted with 400 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The organic layer was washed twice with 100 ml of a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. It was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow oil. The residue was dissolved in 300 ml of acetic acid, 47.3 g of ammonium acetate was added, and the mixture was refluxed for 10 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water, and the organic layer was washed three times with 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and once with 100 ml of saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. A 5N hydrochloric acid ethanol solution was added to the reddish brown oil obtained by concentration under reduced pressure, and the mixture was stirred and crystallized. 200 ml of diisopropyl alcohol was added, the mixture was aged for 1 hour under ice cooling, and collected by filtration. Disopropyl crystals Washed with 50 ml of alcohol. After vacuum drying at 40: 3 for 3 hours, 16.8 g (yield: 57.8%) of the desired product was obtained as white crystals.
• m.p. 169〜： 171°C  • m.p. 169 ~: 171 ° C
• 1H-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • 1H-nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ppm： 2.47(3H,s), 2.48(3H,s), 7.58〜7.71(3H，m), 8.45〜8.48(2H，m) 実施例 1  δ ppm: 2.47 (3H, s), 2.48 (3H, s), 7.58-7.71 (3H, m), 8.45-8.48 (2H, m) Example 1
4- (クロロメチル） —5—メチルー 2—フエ二ルー 1,3—ォキサゾ一ル  4- (chloromethyl) -5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole
4,5—ジメチルー 2—フエ二ルー 1,3—ォキサゾール塩酸塩 5.0gをァセトニト リル 50mlに溶解し室温でトリェチルァミン 2.41gを滴下、 55でで 2時間攪拌 した。 室温に放冷し N—クロ口こはく酸イミド 3.18gを添加、 55 で 2時間攪 拌した。反応溶液に室温で水 50mlを滴下し晶出した。氷冷下 1時間熟成し、濾 取、 水 10mlで洗浄した。 50 、 2時間真空乾燥し、 目的物を黄白色固体 3.51g (収率 71.0%) で得た。  5.0 g of 4,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-oxazole hydrochloride was dissolved in 50 ml of acetonitrile, 2.41 g of triethylamine was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at 55 for 2 hours. After cooling to room temperature, 3.18 g of N-chloro succinimide was added, and the mixture was stirred at 55 for 2 hours. 50 ml of water was added dropwise to the reaction solution at room temperature for crystallization. The mixture was aged for 1 hour under ice cooling, collected by filtration, and washed with 10 ml of water. After vacuum drying for 50 hours and 2 hours, the desired product was obtained as 3.51 g (yield 71.0%) of a yellowish white solid.
. m.p. 81〜83  .m.p. 81-83
· 1H-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) · 1H-Nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.43(3H,s), 4.56(2H,s), 7.43~7.45(3H,m), 7,99〜8.02(2H,m)  δ: 2.43 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.43 ~ 7.45 (3H, m), 7,99 ~ 8.02 (2H, m)
実施例 2 Example 2
4一 （ブロモメチル） —5—メチル—2—フエ二ルー 1,3—ォキサゾ一ル  4- (bromomethyl) -5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole
4,5—ジメチル—2—フエ二ルー 1，3—ォキサゾール塩酸塩 1.12gをァセトニ トリル 11mlに溶解し、 室温で N-ブロモこはく酸イミド 1.38gを添加、 室温で 一晩攪拌した。 反応溶液に室温で純水 11mlを滴下し晶出した。 濾取し、 純水 5mlで洗浄した。 5CTCで、 5時間真空乾燥し、 目的物を黄白色固体 1.05g (収率 64.1%) で得た。  1.12 g of 4,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-oxazole hydrochloride was dissolved in 11 ml of acetonitrile, and 1.38 g of N-bromosuccinimide was added at room temperature, followed by stirring at room temperature overnight. 11 ml of pure water was added dropwise to the reaction solution at room temperature for crystallization. The crystals were collected by filtration and washed with 5 ml of pure water. The residue was vacuum-dried at 5 CTC for 5 hours to obtain 1.05 g (yield 64.1%) of a target substance as a yellowish white solid.
• m.p. 105〜107°C  • m.p. 105-107 ° C
· iH-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) · IH- nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.46(3H,s), 4.45(2H,s), 7.43〜7.45(3H，m), 7.99〜8.02(2H,m) δ: 2.46 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.43 ~ 7.45 (3H, m), 7.99 ~ 8.02 (2H, m)
参考例 2 Reference example 2
4，5—ジメチル— 2—フエ二ルー 1,3—チアゾ一ル塩酸塩  4,5-Dimethyl-2-phenyl 1,3-thiazol monohydrochloride
チォベンズアミド lOO.Ogおよび 3—クロロー 2—ブ夕ノン 155.3gをジイソ プロピルアルコール 500mlに溶解し 10時間 還流した。 そのまま外温 110°Cで 常圧蒸留を行い、 薄黄色液体 420mlを留去した。 ジイソプロピルアルコール 200mlを追加し 30°Cまで冷却後、ジィソプロピルエーテル 300mlを滴下した。 氷冷下 1時間熟成し結晶を濾過後、冷却したジィソプロピルェ一テル 50mlと ジイソプロピルアルコール 50mlの混合溶液で洗浄した。 50でで 3時間真空乾 燥し、 目的物を白色結晶として 148.2g (収率 90.1%) 得た。 Thiobenzamide lOO.Og and 155.3 g of 3-chloro-2-butane non-iso It was dissolved in 500 ml of propyl alcohol and refluxed for 10 hours. Normal pressure distillation was carried out at an external temperature of 110 ° C., and 420 ml of a pale yellow liquid was distilled off. After adding 200 ml of diisopropyl alcohol and cooling to 30 ° C., 300 ml of diisopropyl ether was added dropwise. After aging for 1 hour under ice cooling and filtering the crystals, the crystals were washed with a cooled mixed solution of 50 ml of diisopropyl ester and 50 ml of diisopropyl alcohol. The residue was vacuum-dried at 50 for 3 hours to obtain 148.2 g (yield 90.1%) of the desired product as white crystals.
• m.p. 178〜： 180  • m.p. 178 ~: 180
• 1H-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • 1H-nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.49(3H,s), 2.73(3H,s), 7.55〜7.62(3H,m)， 8.33(2H,dd，J=6Hz,26Hz) 実施例 3  δ: 2.49 (3H, s), 2.73 (3H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 8.33 (2H, dd, J = 6Hz, 26Hz)
4一 （クロロメチル） 一 5—メチルー 2—フエニル— 1,3—チアゾ一ル  4- (Chloromethyl) -1-5-Methyl-2-phenyl-1,3-thiazole
4,5—ジメチル— 2—フエニル— 1，3—チアゾール塩酸塩 3.0gをァセトニトリ ル 30mlに溶解し、 室温でトリェチルァミン 1.34gを滴下、 内温 55^で 2時間 攪拌した。 室温に放冷し N—クロ口こはく酸イミド 1.95gを添加、 内温 55でで 2時間攪拌した。 反応溶液に室温で水 30mlを滴下し晶出した。 氷冷下 1時間熟 成し、 濾取、 水 I ァセトニトリル （1/1) 5mlで洗浄した。 40でで、 2時間真空 乾燥し、 目的物を黄白色固体 2.45g (収率 82.7%) 得た。 結晶をァセトニトリル 17.2mlに熱時 （40〜5(ΤΟ 溶解し放冷晶出した。 水 17.2ml滴下し、 氷冷下 1 時間熟成後濾取、 ァセトニトリル /水 （1/1) 5mlで洗浄後、 40°C、 2時間真空 乾燥し、 目的物を黄色結晶として 2.31g (収率 78.0%) 得た。  3.0 g of 4,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-thiazole hydrochloride was dissolved in 30 ml of acetonitrile, 1.34 g of triethylamine was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred at an internal temperature of 55 ^ for 2 hours. After cooling to room temperature, 1.95 g of N-chloro succinimide was added, and the mixture was stirred at an internal temperature of 55 for 2 hours. 30 ml of water was added dropwise to the reaction solution at room temperature to crystallize. The mixture was aged for 1 hour under ice cooling, filtered, and washed with 5 ml of water-I-acetonitrile (1/1). The mixture was dried under vacuum at 40 for 2 hours to obtain 2.45 g (yield: 82.7%) of a target substance as a yellowish white solid. The crystals were heated in 17.2 ml of acetonitrile while hot (40-5 (ΤΟ dissolved and allowed to cool). 17.2 ml of water was added dropwise, and the mixture was aged for 1 hour under ice-cooling. After drying under vacuum at 40 ° C for 2 hours, 2.31 g (yield: 78.0%) of the desired product was obtained as yellow crystals.
- m.p. 86〜88  -m.p. 86-88
• iH-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • iH- nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.53(3H,s), 4.72(2H,s), 7.39〜7.44(3H，m), 7.87〜7.90(2H,m) δ: 2.53 (3H, s), 4.72 (2H, s), 7.39 ~ 7.44 (3H, m), 7.87 ~ 7.90 (2H, m)
実施例 4 Example 4
4— (ブロモメチル） 一 5—メチルー 2—フエ二ルー 1，3—チアゾール 4- (bromomethyl) -1-5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazole
4,5—ジメチルー 2—フエ二ルー 1,3—チアゾ一ル塩酸塩 5.0gを酢酸ェチル 25ml, 水 10mlに懸濁し室温でトリェチルァミン 2.7gを添加分液し、 有機層 を飽和食塩水 25mlで 2回洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮 して、うす黄色液体を得た。 ァセトニトリル 50mlに溶解し N—ブロモこはく酸 イミド 4.7g、 2,2'—ァゾビス （イソプチロニトリル） 0.36gを氷冷下添加し、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に室温で水 50mlを滴下し晶出した。 氷冷下 1 時間熟成し、 濾取、 水 25mlで洗浄した。 50 で、 2時間真空乾燥し、 黄色固体 を得た。固体をァセトニトリル 40mlに熱時（50〜60°C)溶解し、放冷、水 40ml を滴下し晶出した。 氷冷下 1時間熟成し濾取、 水 25mlで洗浄後、 50Τλ 2時間 真空乾燥し、 目的物を微黄色結晶として 3.5g (収率 58%) 得た。 5.0 g of 4,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-thiazol hydrochloride was suspended in 25 ml of ethyl acetate and 10 ml of water, and 2.7 g of triethylamine was added and separated at room temperature. The organic layer was separated with 25 ml of saturated saline. After washing twice, it was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a light yellow liquid. N-bromosuccinic acid dissolved in 50 ml of acetonitrile 4.7 g of imide and 0.36 g of 2,2′-azobis (isobutyronitrile) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 50 ml of water was added dropwise to the reaction solution at room temperature for crystallization. The mixture was aged for 1 hour under ice cooling, filtered, and washed with 25 ml of water. Vacuum dried at 50 for 2 hours to give a yellow solid. The solid was dissolved in 40 ml of acetonitrile while hot (50 to 60 ° C.), allowed to cool, and crystallized by dropwise addition of 40 ml of water. The mixture was aged for 1 hour under ice cooling, collected by filtration, washed with 25 ml of water, and dried in vacuo at 50Τλ for 2 hours to obtain 3.5 g (yield: 58%) of the desired product as pale yellow crystals.
• m.p. 90〜92  • m.p. 90-92
• 1H-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • 1H-nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.49(3H,s), 4.62(2H,s), 7.40〜7.44(3H,m)， 7.86〜7.89(2H,m,J=5Hz) 参考例 3  δ: 2.49 (3H, s), 4.62 (2H, s), 7.40 to 7.44 (3H, m), 7.86 to 7.89 (2H, m, J = 5Hz) Reference example 3
2 - [4一 （tert—ブチル） フエニル] _ 4,5—ジメチル— 1,3—チアゾ一ル塩酸塩 4_tert—ブチルチオべンズアミド 2.0gおよび 3—クロロー 2—ブ夕ノン 2.2g をジイソプロピルアルコール 10mlに溶解し、 24時間還流した。 放冷し、 晶出 後、 ジイソプロピルエーテル 15mlを滴下し、 氷冷下 1時間熟成し、 結晶を濾 過後、 ジイソプロピルエーテル 5mlで洗浄した。 40でで 5時間真空乾燥し、 目的物を白色結晶として 2.2g (収率 76.8%) 得た。  2-[4- (tert-butyl) phenyl] _ 4,5-dimethyl-1,3-thiazol hydrochloride 2.0 g of 4-tert-butylthiobenzamide and 2.2 g of 3-chloro-2-butenonone in 10 ml of diisopropyl alcohol And refluxed for 24 hours. After allowing to cool and crystallize, 15 ml of diisopropyl ether was added dropwise, the mixture was aged for 1 hour under ice cooling, and the crystals were filtered off and washed with 5 ml of diisopropyl ether. After vacuum drying at 40 for 5 hours, 2.2 g (yield: 76.8%) of the desired product was obtained as white crystals.
• m.p. 98〜100°C  • m.p. 98-100 ° C
• iH-核磁気共鳴スぺクトリレ (CDC13、 300MHz) • iH- nuclear magnetic resonance scan Bae Kutorire (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 1.34(9H,s), 2.47(3H,s), 2.72(3H,s), 7.59(2H,d,J=8.2Hz),  δ: 1.34 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.72 (3H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.2Hz),
8.25(2H;d,J=8.2Hz) 8.25 (2H ; d, J = 8.2Hz)
実施例 5 Example 5
2— [4- (tert—ブチル） フエニル] —4— (クロロメチル） —5—メチル一1,3 —チアゾール  2 -— [4- (tert-butyl) phenyl] —4- (chloromethyl) -5-methyl-1,3-thiazole
2— [4 - (tert—ブチル） フエニル] 一 4,5—ジメチルー 1,3—チアゾール塩酸 塩 0.5gをァセトニトリル 5mlに縣濁し、室温でトリエチルァミン 0.24gを添 加し、 55°Cで 2時間攪拌後、 25°Cで N—クロ口こはく酸イミド 0.24gを添加、 55°Cで 2時間攪拌した。 反応溶液に室温で水 5mlを滴下し晶出した。 氷冷下 1 時間熟成し、 濾取、 水 2mlで洗浄した。 40°Cで、 3時間真空乾燥し、 目的物を 微黄色結晶として 0.39g (収率 78%) 得た。 • m.p. 71〜73で 2- [4- (tert-butyl) phenyl] -1,4,5-dimethyl-1,3-thiazole hydrochloride (0.5 g) is suspended in acetonitrile (5 ml), and triethylamine (0.24 g) is added at room temperature. After stirring for 2 hours, 0.24 g of N-chlorosuccinimide was added at 25 ° C, and the mixture was stirred at 55 ° C for 2 hours. 5 ml of water was added dropwise to the reaction solution at room temperature for crystallization. The mixture was aged for 1 hour under ice cooling, filtered, and washed with 2 ml of water. After vacuum drying at 40 ° C. for 3 hours, 0.39 g (yield 78%) of the desired product was obtained as slightly yellow crystals. • mp 71-73
- iH-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) - IH- NMR scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 1.34(9H,s), 2.51(3H,s), 4.71(2H,s), 7.43(2H,dd,J=7Hz,2Hz),  δ: 1.34 (9H, s), 2.51 (3H, s), 4.71 (2H, s), 7.43 (2H, dd, J = 7Hz, 2Hz),
7.80(2H, ,dd,J=7Hz,2Hz) 7.80 (2H,, dd, J = 7Hz, 2Hz)
実施例 6 Example 6
2— [4- (tert—ブチル） フエニル] —4— (ブロモメチル） 一 5—メチル— 1，3 一チアゾール  2- [4- (tert-butyl) phenyl] -4- (bromomethyl) -1-5-methyl-1,3-thiazole
2— [4 - (tert—プチル） フエニル] —4,5—ジメチルー 1,3—チアゾール塩酸 塩 l.Ogを酢酸ェチル 5ml、 水 5mlに懸濁し、 室温でトリェチルァミン 0.4g を添加分液し、有機層を飽和食塩水 10mlで 2回洗浄した後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し減圧濃縮して，うす黄色液体を得た。ァセトニトリル 10mlに溶解し、 N—ブロモこはく酸イミド 0.76gを氷冷下で添加し、室温で 2時間攪拌した。反 応溶液に室温で水 10mlを滴下し晶出した。 氷冷下 1時間熟成し、 濾取、 水 5ml で洗浄した。 40 ：、 4時間真空乾燥し、 目的物を微黄色結晶として 0.75g (収率 65%) 得た。  2- [4- (tert-butyl) phenyl] -4,5-dimethyl-1,3-thiazole hydrochloride l.Og is suspended in 5 ml of ethyl acetate and 5 ml of water, and 0.4 g of triethylamine is added and separated at room temperature. The organic layer was washed twice with 10 ml of saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a light yellow liquid. After dissolving in 10 ml of acetonitrile, 0.76 g of N-bromosuccinimide was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 10 ml of water was added dropwise to the reaction solution at room temperature to crystallize. The mixture was aged for 1 hour under ice cooling, filtered, and washed with 5 ml of water. 40: vacuum dried for 4 hours to obtain 0.75 g (yield: 65%) of the desired product as pale yellow crystals.
• m.p. 84〜86  • m.p. 84-86
• Ή-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • Ή- nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 1.34(9H,s), 2.48(3H,s)， 4.61(2H,s), 7.43(2H,dd,J=7Hz,2Hz),  δ: 1.34 (9H, s), 2.48 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.43 (2H, dd, J = 7Hz, 2Hz),
7.80(2H, ,dd,J=7Hz，2Hz) 7.80 (2H,, dd, J = 7Hz, 2Hz)
参考例 4 Reference example 4
2— [4- (メトキシ） フエニル] —4,5—ジメチル— 1,3—チアゾ一ル塩酸塩 2- [4- (methoxy) phenyl] -4,5-dimethyl-1,3-thiazol monohydrochloride
4ーメトキシチォベンズアミド l.Ogおよび 3—クロ口一 2—ブ夕ノン 1.27gを ジイソプロピルアルコール 10mlに溶解し、 1週間室温で攪拌し、 さらに 50で で 6時間攪拌した。反応混合物にジィソプロピルエーテル 10ml滴下し晶出し、 氷冷下 1時間熟成、 結晶を濾過後、 ジイソプロピルエーテル 3mlで洗浄した。 40T:で 12時間真空乾燥し、 目的物を白色結晶として 1.3g (収率 85%) 得た。4-Methoxythiobenzamide l.Og and 1.27 g of 3-chloro-1-butanone were dissolved in 10 ml of diisopropyl alcohol, stirred at room temperature for one week, and further stirred at 50 at 6 hours. The reaction mixture was crystallized by dropping 10 ml of diisopropyl ether, crystallized under ice cooling for 1 hour, filtered and washed with 3 ml of diisopropyl ether. After vacuum drying at 40T: for 12 hours, 1.3 g (yield: 85%) of the desired product was obtained as white crystals.
• m.p. 170〜172°C • m.p. 170-172 ° C
• Ή-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • Ή- nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.44(3H,s), 2.68(3H,s), 3.89(3H,s), 7.05(2H，d,J=9Hz), 8.29(2H,d,J=9Hz) 実施例 7 δ: 2.44 (3H, s), 2.68 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.05 (2H, d, J = 9Hz), 8.29 (2H, d, J = 9Hz) Example 7
2 - [4— (メトキシ） フエニル] 一 4— (クロロメチル） 一5—メチルー 1,3—チ ァゾール  2- [4- (methoxy) phenyl] 1-4- (chloromethyl) 5-methyl-1,3-thiazole
2 - [4^ (メトキシ） フエニル] —4,5—ジメチルー 1,3—チアゾール塩酸塩 0.5gをァセトニトリル 5mlに懸濁し、 室温でトリェチルァミン 0.2gを添加し 50 で 2時間攪拌後、 25でで N—クロ口こはく酸イミド 0.26gを添加、 55 で 2時間攪拌した。 反応溶液に室温で水 5mlを滴下し晶出した。 氷冷下 1時間熟 成し、 濾取、 水 2mlで洗浄した。 40 ：、 5時間真空乾燥し、 目的物を微黄色結 晶として 0.29g (収率 58%) 得た。  2-[4 ^ (Methoxy) phenyl] —4,5-dimethyl-1,3-thiazole hydrochloride (0.5 g) is suspended in acetonitrile (5 ml), triethylamine (0.2 g) is added at room temperature, and the mixture is stirred at 50 for 2 hours, and then at 25 0.26 g of N-chloro succinimide was added, and the mixture was stirred at 55 for 2 hours. 5 ml of water was added dropwise to the reaction solution at room temperature for crystallization. The mixture was aged for 1 hour under ice cooling, collected by filtration, and washed with 2 ml of water. 40: Vacuum dried for 5 hours to obtain 0.29 g (yield 58%) of the desired product as pale yellow crystals.
· m.p. 83〜85"C  · M.p. 83-85 "C
• iH-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • iH- nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.50(3H,s), 3.85(3H,s), 4.70(2H,s), 6.93(2H,d,J=9Hz), 7.82(2H,d,J=9Hz) 参考例 5  δ: 2.50 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.93 (2H, d, J = 9Hz), 7.82 (2H, d, J = 9Hz) Reference example 5
2— [4- (クロ口） フエニル] 一 4,5—ジメチル— 1,3—チアゾール塩酸塩  2- [4- (clo) phenyl] 1,4,5-dimethyl-1,3-thiazole hydrochloride
4一クロロチォベンズアミド 2.0gおよび 3 _クロ口一 2—ブタノン 2.48gをジ イソプロピルアルコール 10mlに溶解し 17時間還流した。 放冷し晶出後、 反応 混合物にジィソプロピルエーテル 15mlを滴下し、氷冷下 1時間熟成、結晶を濾 過後、 ジイソプロピルエーテル 5mlで洗浄した。 40でで 4時間真空乾燥し、 目的物を白色結晶として 2.45g (収率 69%) 得た。  2.0 g of 4-chlorothiobenzamide and 2.48 g of 3-chloro-1-butanone were dissolved in 10 ml of diisopropyl alcohol and refluxed for 17 hours. After cooling to allow crystallization, 15 ml of diisopropyl ether was added dropwise to the reaction mixture, the mixture was aged for 1 hour under ice cooling, and the crystals were filtered off and washed with 5 ml of diisopropyl ether. After vacuum drying at 40 for 4 hours, 2.45 g (yield 69%) of the desired product was obtained as white crystals.
· m.p. 156〜： 158  · M.p. 156 ~: 158
• 1H-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • 1H-nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.49(3H,s), 2.72(3H,s)， 7.54(2H,dd,J=7Hz,2Hz), 8.29(2H,dd,J=7Hz,2Hz) 実施例 8 δ: 2.49 (3H, s), 2.72 (3H, s), 7.54 (2H, dd, J = 7Hz, 2Hz), 8.29 (2H, dd, J = 7Hz, 2Hz) Example 8
2— [4 _ (クロ口） フエニル] —4— (クロロメチル） 一5—メチル— 1,3—チア ゾール 2 — [4 _ (chloro) phenyl) —4— (chloromethyl) 1-5-methyl-1,3-thiazole
2 - [4- (クロ口）フエニル]ー4，5—ジメチルー 1，3—チアゾール塩酸塩 0.5g をァセトニトリル 5mlに懸濁し、室温でトリェチルァミン 0.19gを添加し、 60°C で 2時間攪拌後、 25°Cで N—クロ口こはく酸イミド 0.26gを添カロ、 60°Cで 2時 間攪拌した。反応溶液に室温で水 5mlを滴下し晶出した。氷冷下 1時間熟成し、 濾取、 水 2mlで洗浄した。 40t：、 4時間真空乾燥し、 目的物を微黄色結晶とし て 0.36g (収率 73%) 得た。 2-[4- (Cross mouth) phenyl] -4,5-dimethyl-1,3-thiazole hydrochloride (0.5 g) is suspended in acetonitrile (5 ml), triethylamine (0.19 g) is added at room temperature, and the mixture is stirred at 60 ° C for 2 hours. At 25 ° C, 0.26 g of N-chloro oral succinimide was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. 5 ml of water was added dropwise to the reaction solution at room temperature for crystallization. Aged for 1 hour under ice cooling, The crystals were collected by filtration and washed with 2 ml of water. 40t: Vacuum dried for 4 hours to obtain 0.36 g (yield 73%) of the desired product as pale yellow crystals.
• m.p. 75〜77 :  • m.p. 75-77:
• iH-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • iH- nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
6 ： 2.52(3H，s), 4.70(2H，s), 7.39(2H,dd，J=9Hz，2Hz), 7.82(2H，dd，J=9Hz，2Hz) 参考例 6  6: 2.52 (3H, s), 4.70 (2H, s), 7.39 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz), 7.82 (2H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz) Reference example 6
2- [2- (クロ口） フエニル] —4,5—ジメチル— 1,3—チアゾ一ル塩酸塩  2- [2- (black) phenyl] —4,5-dimethyl-1,3-thiazol monohydrochloride
2—クロロチォベンズアミド 2.0gおよび 3—クロロー 2—ブ夕ノン 2.48gをジ イソプロピルアルコール 10mlに溶解し 10時間還流した。 放冷し晶出後、 反応 混合物にジィソプロピルエーテル 10mlを滴下し、氷冷下 1時間熟成、結晶を濾 過後、 ジイソプロピルエーテル 2mlで洗浄した。 40 で 4時間真空乾燥し、 目的物を白色結晶として 2.4g (収率 79%) 得た。  2.0 g of 2-chlorothiobenzamide and 2.48 g of 3-chloro-2-butanone were dissolved in 10 ml of diisopropyl alcohol and refluxed for 10 hours. After allowing to cool and crystallize, 10 ml of diisopropyl ether was added dropwise to the reaction mixture, aged for 1 hour under ice cooling, and the crystals were filtered off and washed with 2 ml of diisopropyl ether. After vacuum drying at 40 for 4 hours, 2.4 g (yield 79%) of the desired product was obtained as white crystals.
• m.p. 167~169 :  • m.p. 167 ~ 169:
• iH-核磁気共鳴スぺクトリレ (CDC13、 300MHz) • iH- nuclear magnetic resonance scan Bae Kutorire (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.53(3H,s), 2.78(3H,s)， 7.50〜7.62(3H,m)， 8.86(2H,d,J=7Hz)  δ: 2.53 (3H, s), 2.78 (3H, s), 7.50 to 7.62 (3H, m), 8.86 (2H, d, J = 7Hz)
実施例 9 . Embodiment 9.
2- [2— （クロ口） フエニル] 一 4— (クロロメチル） 一 5—メチル— 1，3—チア ゾール  2- [2- (phenyl) phenyl] 1-4- (chloromethyl) -5-methyl-1,3-thiazole
2— [2—（クロ口）フエニル]ー4，5—ジメチルー 1,3—チアゾ一ル塩酸塩 0.5g をァセトニトリル 5mlに懸濁し、室温でトリェチルァミン 0.19gを添加し 60 : で 2時間攪拌後、 25 で N—クロ口こはく酸イミド 0.26gを添加、 60でで 2時 間攪拌した。反応溶液に室温で水 5mlを滴下し晶出した。氷冷下 1時間熟成し、 濾取、 水 2mlで洗浄した。 40で、 4時間真空乾燥し、 目的物を微黄色結晶とし て 0.43g (収率 87%) 得た。  0.5 g of 2- [2- (phenyl) phenyl] -4,5-dimethyl-1,3-thiazoyl hydrochloride is suspended in 5 ml of acetonitrile, 0.19 g of triethylamine is added at room temperature, and the mixture is stirred at 60: for 2 hours. Then, 0.26 g of N-chlorosuccinimide was added at 25, and the mixture was stirred at 60 at 2 hours. 5 ml of water was added dropwise to the reaction solution at room temperature for crystallization. The mixture was aged for 1 hour under ice cooling, filtered, and washed with 2 ml of water. After vacuum drying at 40 for 4 hours, 0.43 g (yield 87%) of the desired product was obtained as pale yellow crystals.
· m.p. 139〜141°C  M.p. 139-141 ° C
• Ή-核磁気共鳴スぺクトル (CDC13、 300MHz) • Ή- nuclear magnetic resonance scan Bae spectrum (CDC1 3, 300MHz)
δ ： 2.56(3H,s), 4.75(2H,s), 7.27〜7.38(3H,m)， 8.18〜8.21(2H，m) δ: 2.56 (3H, s), 4.75 (2H, s), 7.27 to 7.38 (3H, m), 8.18 to 8.21 (2H, m)
実施例 1 0 Example 10
5 - [ 5— [ 4— ( 5—メチルー 2 —フエ二ルー 4一ォキサゾリルメトキシ） フエニル] ペンチル] 一 2， 4—ォキサゾリジンジオン 5-[5-[4-(5-Methyl-2-phenyl- 4-oxazolylmethoxy) Phenyl] pentyl] 1,2,4-oxazolidinedione
5— [ 5— （4ーヒドロキシフエニル） ペンチル] 一 2 , 4—ォキサゾリジ ンジオン （0.9g) の N , N—ジメチルホルムアミド （40ml) 溶液に油性水素 化ナトリウム （60%、 0.28g) を加え、 室温で 1 5分間かきまぜた。 ついで、 4 —クロロメチル— 5—メチルー 2—フエニルォキサゾール （0.85g) を加え、 7 0でで 2時間かきまぜた。 反応混合物を水に注いで 2N HC1で酸性化後、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 水洗、 乾燥 （MgS04) 後、 溶媒を留去し た。 残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー クロ口ホルム （1 : 5、 v / v ) で溶出する部分より、 目的物 （0.86g、 58 %) を得た。 ジクロロメタン一イソプロピルエーテルから再結晶した。 無色プリズ ム晶。 m.p. 120〜121で 5- [5- (4-Hydroxyphenyl) pentyl] To a solution of 1,2,4-oxazolidinedione (0.9 g) in N, N-dimethylformamide (40 ml) was added oily sodium hydride (60%, 0.28 g). Stir at room temperature for 15 minutes. Then, 4-chloromethyl-5-methyl-2-phenyloxazole (0.85 g) was added, and the mixture was stirred at 70 for 2 hours. The reaction mixture was poured into water, acidified with 2N HCl, and extracted with ethyl acetate. Acetate Echiru layer was washed with water, dried (M g S0 4), the solvent was distilled off. The residual oil was subjected to silica gel column chromatography, and the desired product (0.86 g, 58%) was obtained from the fraction eluted with ethyl acetate-chloroform (1: 5, v / v). Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. Colorless prism crystals. mp 120-121
実施例 1 1 Example 1 1
5— [ 3— [ 4— ( 5—メチル— 2—フエニル— 4—チアゾリルメトキシ） フ ェニル] プロピル] 一 2 , 4—ォキサゾリジンジオン  5— [3— [4— (5-Methyl-2-phenyl—4-thiazolylmethoxy) phenyl] propyl] 1,2,4-oxazolidinedione
実施例 1 0と同様にして、 目的物を得た。 収率 71 %。 ジクロロメタン一イソ プロピルエーテルから再結晶した。 m.p. 104〜105で  The desired product was obtained in the same manner as in Example 10. Yield 71%. Recrystallized from dichloromethane-isopropyl ether. m.p. 104-105
実施例 1 2 Example 1 2
4一 （クロロメチル） —5—メチル—2—フエ二ルー 1,3—チアゾール  4- (Chloromethyl) -5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazole
4，5—ジメチル— 2—フエニル— 1,3—チアゾール塩酸塩 50.0gをァセトニトリ ル 250mlに懸濁し、 ピリジン 17.5gを 25 で滴下した。 得られる溶液に 25で で N—クロ口こはく酸イミド 29.6gを添加し、 同温度で 3時間攪拌した。 反応 液に、 攪拌下 1 0 %食塩水 375ml、 およびトルエン 250rnlを添加し、 静置した 後、 水層を分離した。 トルエン層に攪拌下 1 %炭酸カリウム水溶液 250mlを添 加し、 静置した後、 水層を分離した。 トルエン層を減圧濃縮し、 濃縮物に Ν,Ν- ジメチルホルムアミド 250mlを加えて攪拌溶解し、 目的物 43.3g (収率 87.2%) を黄色の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド溶液として得た。  50.0 g of 4,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-thiazole hydrochloride was suspended in 250 ml of acetonitrile, and 17.5 g of pyridine was added dropwise with 25 drops. To the resulting solution was added 29.6 g of N-chlorosuccinimide at 25 with stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. To the reaction solution, 375 ml of 10% saline and 250 rnl of toluene were added with stirring, and the mixture was allowed to stand, and then the aqueous layer was separated. 250 ml of a 1% aqueous potassium carbonate solution was added to the toluene layer with stirring, and the mixture was allowed to stand, and then the aqueous layer was separated. The toluene layer was concentrated under reduced pressure, 250 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was added to the concentrate, and the mixture was stirred and dissolved to obtain 43.3 g (yield: 87.2%) of the target product as a yellow Ν, Ν-dimethylformamide solution.
実施例 1 3 Example 13
4一 （クロロメチル） 一 5—メチル—2—フエニル— 1,3—チアゾール  4- (chloromethyl) -1-5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazole
4，5—ジメチルー 2—フエ二ルー 1,3—チアゾール塩酸塩 5.00gをァセトニトリ ル 25mlに懸濁し、 25°Cでピリジン 1.75gを滴下した。 得られる溶液に 25でで N—クロ口こはく酸イミド 2.96gを添加し、 同温度で 3.5時間攪拌した。反応液 に、 25 で水 25mlを滴下し、 結晶を析出させた。 晶出液を氷冷下 1時間攪拌 し、濾過した。得られる残さを水 I ァセトニトリル（1/1) 10mlで 浄後、 40t: で 1時間真空乾燥し、 目的物を黄白色固体 4.25g (収率 85.8%) として得た。 この固体をァセトニトリル 29.8mlに熱時（40〜50°C)溶解後、 室温まで冷却 し、 結晶を析出させた。 晶出液に水 29.8mlを滴下し、 氷冷下 1時間攪拌後、 濾 過した。 得られる残さをァセトニトリル /水 （1/1) 10mlで洗浄後、 40°Cで 2 時間真空乾燥し、 目的物 4.00g (収率 80.7%) を黄白色結晶として得た。 産業上の利用可能性 5.00 g of 4,5-dimethyl-2-phenyl-1,3-thiazole hydrochloride in acetonitrile And pyridine (1.75 g) was added dropwise at 25 ° C. To the resulting solution was added 2.96 g of N-chlorosuccinimide at 25, and the mixture was stirred at the same temperature for 3.5 hours. 25 ml of water was added dropwise to the reaction solution with 25 to precipitate crystals. The crystallized solution was stirred for 1 hour under ice cooling and filtered. The obtained residue was washed with 10 ml of water I acetonitrile (1/1), and dried under vacuum at 40 t: for 1 hour to obtain 4.25 g (yield: 85.8%) of the target product as a yellowish white solid. After dissolving this solid in 29.8 ml of acetonitrile while heating (40 to 50 ° C), the solid was cooled to room temperature to precipitate crystals. 29.8 ml of water was added dropwise to the crystallized solution, and the mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour and filtered. The obtained residue was washed with 10 ml of acetonitrile / water (1/1), and dried under vacuum at 40 ° C. for 2 hours to obtain 4.00 g (yield: 80.7%) of a target product as yellowish white crystals. Industrial applicability
本発明は、例えば EP-A-612, 743などに開示された血糖および血中脂質低下作 用を有するォキサゾリジンジオン誘導体 （例えば式 （V) で表される化合物） 等の医薬品の中間体として有用な複素環化合物が、 公知の製造法と比較して少 ない工程で高収率で得ることができる工業的に有利な製造法である。 また、 こ の製造法で製造される化合物のうち式 (III)で表される化合物は血糖および血中 脂質低下作用を有するォキサゾリジンジォン誘導体などの医薬品の合成中間体 として有用な新規化合物である。  The present invention relates to intermediates of pharmaceuticals such as oxazolidinedione derivatives (for example, compounds represented by the formula (V)) having a blood glucose and blood lipid lowering action disclosed in EP-A-612, 743 and the like. This is an industrially advantageous production method in which a heterocyclic compound useful as a compound can be obtained in a small number of steps in a high yield as compared with a known production method. Among the compounds produced by this production method, the compounds represented by the formula (III) are novel novel compounds useful as synthetic intermediates of pharmaceuticals such as oxazolidinedione derivatives having blood glucose and blood lipid lowering effects. Compound.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1 . 式 (I) 1. Formula (I)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
[式中、 Yは硫黄原子または酸素原子を； Aは置換されていてもよい芳香族基 を； Rおよび R'は同一または異なって水素原子、 アルキル基またはシクロアル キル基を示し、 Rおよび R'は結合して環を形成していてもよい。 ] で表される 化合物またはその塩と N—クロ口アミド誘導体または N—ブロモアミド誘導体 とを反応させることを特徴とする、 式 (II)  Wherein Y is a sulfur atom or an oxygen atom; A is an optionally substituted aromatic group; R and R ′ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group; 'May combine to form a ring. Wherein the compound represented by the formula (II) or a salt thereof is reacted with an N-chloroamide amide derivative or an N-bromoamide derivative.
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
[式中、 Xは塩素原子または臭素原子を；その他の記号は前記と同意義を示す。] で表される化合物またはその塩の製造法。  [Wherein X represents a chlorine atom or a bromine atom; other symbols have the same meanings as described above. ] The manufacturing method of the compound represented by these, or its salt.
2 . Aの芳香族基が芳香族炭化水素基である請求項 1記載の製造法。  2. The production method according to claim 1, wherein the aromatic group of A is an aromatic hydrocarbon group.
3 . 芳香族炭化水素基がフェニル基である請求項 2記載の製造法。  3. The method according to claim 2, wherein the aromatic hydrocarbon group is a phenyl group.
4 . Aがフエニル基である請求項 1記載の製造法。 4. The method according to claim 1, wherein A is a phenyl group.
5 . Rまたは R'のいずれかが水素原子である請求項 1記載の製造法。  5. The method according to claim 1, wherein either R or R 'is a hydrogen atom.
6 . Rおよび R'が同一または異なって水素原子またはアルキル基であるか、 ま たは Rおよび R'が結合して環を形成していてもよい請求項 1記載の製造法。  6. The production method according to claim 1, wherein R and R 'are the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group, or R and R' may combine to form a ring.
7 . Rおよび R'が同一または異なって水素原子、 アルキル基またはシクロアル キル基である請求項 1記載の製造法。  7. The method according to claim 1, wherein R and R 'are the same or different and each is a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group.
8 . Rおよび R'が同一または異なって水素原子または炭素数 1〜 4のアルキル 基である請求項 1記載の製造法。  8. The method according to claim 1, wherein R and R 'are the same or different and each is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
9 . Rおよび R'が共に水素原子である請求項 1記載の製造法。 9. The method according to claim 1, wherein R and R 'are both hydrogen atoms.
1 0 . 光ラジカル反応を用いないことを特徴とする請求項 1記載の製造法。 10. The method according to claim 1, wherein a photoradical reaction is not used.
1 1 . 四塩化炭素以外の溶媒を用いることを特徴とする請求項 1記載の製造法。 11. The method according to claim 1, wherein a solvent other than carbon tetrachloride is used.
1 2 . ケトン類、 エーテル類、 二トリル類、 エステル類、 アミド類またはこれ らの混合物を溶媒として用いることを特徴とする請求項 1記載の製造法。 12. The production method according to claim 1, wherein ketones, ethers, nitriles, esters, amides or a mixture thereof are used as a solvent.
1 3 . N—クロロアミド誘導体が、 N—クロ口こはく酸イミドである請求項 1 記載の製造法。  13. The method according to claim 1, wherein the N-chloroamide derivative is N-chloro succinimide.
1 4 . N—プロモアミド誘導体が、 N—ブロモこはく酸イミドである請求項 1 記載の製造法。  14. The method according to claim 1, wherein the N-bromoamide derivative is N-bromosuccinimide.
1 5 . Yが硫黄原子である請求項 1記載の製造法。  15. The method according to claim 1, wherein Y is a sulfur atom.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
[式中、 Yは硫黄原子または酸素原子を； Aは置換されていてもよい芳香族基 を； Rおよび R'は同一または異なって水素原子、 アルキル基またはシクロアル キル基を示し、 Rおよび R'は結合して環を形成していてもよい。 ] で表される 化合物またはその塩と N—クロ口アミド誘導体または N—ブロモアミド誘導体 とを反応させて、 式 (II)  Wherein Y is a sulfur atom or an oxygen atom; A is an optionally substituted aromatic group; R and R ′ are the same or different and represent a hydrogen atom, an alkyl group or a cycloalkyl group; 'May combine to form a ring. And a salt thereof with an N-cloamide amide derivative or an N-bromoamide derivative to obtain a compound of the formula (II)
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0002
[式中、 Xは塩素原子または臭素原子を；その他の記号は前記と同意義を示す。] で表される化合物またはその塩を製造し、 これを式 （IV)  [Wherein X represents a chlorine atom or a bromine atom; other symbols have the same meanings as described above. ] Or a salt thereof, which is represented by the formula (IV)
(I V)
Figure imgf000038_0003
[式中、 Z aは 2価の C i _ 7脂肪族炭化水素基を示し、 Lおよび Mはそれぞれ水 素原子を示すかまたは互いに結合して結合手を形成していてもよい。 ] で表さ れる化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、 式（V) (IV)
Figure imgf000038_0003
Wherein, Z a is a divalent C i _ 7 aliphatic hydrocarbon group, L and M may each form a bond or bonded to each other showing the water atom. ] The compound represented by the formula (V):
(V)(V)
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表される化合物またはその塩の製造 法。 [The symbols in the formula are as defined above. ] Or a salt thereof.
1 7 . 式 (III)  1 7. Formula (III)
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
で示される化合物またはその塩。 Or a salt thereof.
PCT/JP2000/006140 1999-09-10 2000-09-08 Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof WO2001019805A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU68758/00A AU6875800A (en) 1999-09-10 2000-09-08 Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25754099 1999-09-10
JP11/257540 1999-09-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001019805A1 true WO2001019805A1 (en) 2001-03-22

Family

ID=17307711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/006140 WO2001019805A1 (en) 1999-09-10 2000-09-08 Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU6875800A (en)
WO (1) WO2001019805A1 (en)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7122555B2 (en) 2003-06-20 2006-10-17 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
US7718666B2 (en) 2003-06-20 2010-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62178590A (en) * 1986-01-30 1987-08-05 Toyama Chem Co Ltd Novel thiazole derivative and salt thereof
US5468762A (en) * 1994-05-18 1995-11-21 American Home Products Corporation Azolidinediones as antihyperglycemic agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62178590A (en) * 1986-01-30 1987-08-05 Toyama Chem Co Ltd Novel thiazole derivative and salt thereof
US5468762A (en) * 1994-05-18 1995-11-21 American Home Products Corporation Azolidinediones as antihyperglycemic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HING-KWOK HUNG ET AL.: "The total synthesis of 4-deoxy-D,L-daunosamine", CAN. J. CHEM., vol. 56, 1978, pages 638 - 644, XP002934384 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7314884B2 (en) 2001-10-26 2008-01-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7803819B2 (en) 2001-10-26 2010-09-28 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
US7122555B2 (en) 2003-06-20 2006-10-17 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
US7718666B2 (en) 2003-06-20 2010-05-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU6875800A (en) 2001-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3328720B2 (en) 2,4-oxazolidinedione derivative, process for producing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
ES2248107T3 (en) BENCILIDEN-TIAZOLIDINDIONAS AND ANALOGS AND ITS USE IN THE TREATMENT OF DIABETES.
RU2129553C1 (en) Derivatives of thiazolidinedione, their synthesis and pharmaceutical composition
US20060148858A1 (en) 1, 2-Azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JPH0570626B2 (en)
WO2009081970A1 (en) Process for production of heterocycle-substituted pyridine derivative
EP0643050A1 (en) Oxazolidinedione derivatives and their use as hypoglycemic agent
KR20050056908A (en) Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-n,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
WO2001019805A1 (en) Heterocyclic compounds and process for the preparation thereof
JP5167242B2 (en) Process for producing heterocyclic derivatives
JP2012514630A5 (en)
JPH044312B2 (en)
JP2005035933A (en) Method for producing nitrogen-containing condensed heterocyclic compound
JP2001151763A (en) Heterocyclic compound and method for producing the same
WO2001032608A1 (en) Process for the preparation of oxyiminoalkanoic acid derivatives
JP4307262B2 (en) Preparation of 4- (8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo- (5,6) -cyclohepta (1,2b) -pyridine-11-ylidene) -1-piperidinecarboxylic acid ethyl ester (loratadine) Method
CN106279144B (en) Method for preparing pioglitazone impurity C by one-pot method
JP3762607B2 (en) 2,4-oxazolidinedione derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same
JP3466273B2 (en) Tetrazole derivative, method for producing the same, and medicament comprising the same
JPS6257635B2 (en)
JP3300869B2 (en) 2,4-oxazolidinedione derivative, process for producing the same, and pharmaceutical composition comprising the same
JPH04217664A (en) Process for producing fluoromethyl-substituted peperidine carbothioates
JP3722855B2 (en) 2,4-oxazolidinedione derivative and pharmaceutical comprising the same
JP3880108B2 (en) 2,4-oxazolidinedione derivative, process for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same
JP3869531B2 (en) Production method of biphenyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CN CR CU CZ DM DZ EE GD GE HR HU ID IL IN IS JP KG KR KZ LC LK LR LT LV MA MD MG MK MN MX MZ NO NZ PL RO RU SG SI SK TJ TM TR TT UA US UZ VN YU ZA

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase