WO2001005750A1

WO2001005750A1 - p-TERPHENYL COMPOUNDS BEARING ACYLOXYMETHOXYCARBONYL SIDE CHAINS

Info

Publication number: WO2001005750A1
Application number: PCT/JP2000/004723
Authority: WO
Inventors: Katsutoshi Aono; Teruhisa Ichihashi; Tatsuo Tsuri
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1999-07-19
Filing date: 2000-07-14
Publication date: 2001-01-25
Also published as: AU6015700A

Abstract

Compounds of general formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates of both; and drug compositions containing the compounds, salts or solvates wherein R1 is lower alkyl substituted with a nonionic and hydrophilic group; R?2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, and R13¿ are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, or the like; and R?A and RB¿ are each independently hydrogen or lower alkyl.

Description

明細書ァシルォキシメトキシカルボニル側鎖を有するパラテルフェニル化合物 Description Paraterphenyl compound having an acyloxymethoxycarbonyl side chain

技術分野 Technical field

本発明はプロドラッグとして有用な新規化合物、それを含有する医薬およびその活性体である新規化合物に関する。詳しくは、ァシルォキシメトキシカルボ二ル側鎖を有する新規パラテルフエニル化合物、それを含有する免疫抑制剤および抗アレルギー剤並びにその活性体である新規パラテルフエニル化合物に関する。 The present invention relates to a novel compound useful as a prodrug, a medicament containing the same and a novel compound which is an active form thereof. More specifically, the present invention relates to a novel paraterphenyl compound having an acyloxymethoxycarbonyl side chain, an immunosuppressant and an antiallergic agent containing the same, and a novel paraterphenyl compound which is an active form thereof.

背景技術 Background art

医薬活性物質は結晶性、安定性、水溶性等の物性改善、バイオアベイラビリティ一の改善、薬理作用の持続性向上等を目的として、プロドラッグ化が検討されることが多い。特にアミン化合物については吸収性および安定性を高めるためにプロドラッグ化することが望ましいが、単純なアミド体にすると生体内でアミンに戻ることができず、プロドラッグ化の手法には工夫が必要であるとされている。 Prodrugs of pharmaceutically active substances are often studied for the purpose of improving physical properties such as crystallinity, stability and water solubility, improving bioavailability, and improving pharmacological action. In particular, it is desirable to convert amine compounds into prodrugs in order to increase absorption and stability.However, if a simple amide compound is used, it cannot return to the amine in vivo, so the method of prodrug conversion must be devised. It is said that it is necessary.

WO 9 7 / 3 9 9 9 9および WO 9 8/ 045 0 8中には、パラテルフエニル誘導体が免疫抑制剤および抗アレルギー剤として有効である旨開示されている。特に、 W09 87045 08中ではプロドラッグについても言及されており、具体的にはヒドロキシ体のプロドラッグ化について記載されている。 WO97 / 39999 and WO98 / 45508 disclose that paraterphenyl derivatives are effective as immunosuppressants and antiallergic agents. In particular, W098704508 also mentions prodrugs, and specifically describes the conversion of hydroxy forms into prodrugs.

特開昭 6 0— 2 3 3 5 9、特閧昭 6 1— 1 8 747および WO 9 6 / 1 8 6 0 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 60-23333, Japanese Patent Application No. 61-187747 and WO96 / 1860

5には、第 1級または第 2級ァミンに— C 00 C R ¹ R ²0 C 0 R ³ (R ³ =ァルキル、カルボキシアルキル、ハロアルキル、力ルバミルアルキル等）を置換することによるプロドラッグ化の手法が記載されている。また、特表平 5 - 5 0 3 92 5および S yn t h e s i s (D e c emb e r, 1 9 9 0 , 1 1 5 9 - 1 1 6 6 ) にはプロドラッグの合成のための中間体として R ² S COO CH 2〇 C 〇 R ¹ (化合物 A) および C l C O O CH s O C OR ¹ (化合物 B ) が記載されている。しかし、ここに記載の方法では R ¹がヒドロキシェチルまたはァセチルァミノメチルである化合物 Aからは化合物 Bは合成できないことが明記されている。 5 includes a primary or secondary amamine substituted with —C 00 CR ¹ R ²⁰ C 0 R ³ (R ³ = alkyl, carboxyalkyl, haloalkyl, carbamylalkyl, etc.). A technique for drug conversion is described. In addition, Table 5-5-039392 and Synthesis (December, 199 0, 1159-116) have R as intermediates for the synthesis of prodrugs. ² S COO CH 2〇 C 〇 Describes R ¹ (compound A) and Cl COO CH s OC OR ¹ (compound B). However, it is specified that compound B cannot be synthesized from compound A in which R ¹ is hydroxyxethyl or acetylaminomethyl in the method described herein.

抗炎症作用を有し、オルトテルフエニル骨格を有する化合物が特開昭 6 0— 1 3 7 3 0、 J . Me d . C h em. ( 1 9 9 6 ) 3 9 , 1 846 - 1 85 6および WO 9 6/ 1 0 0 1 2に、ビフェニル骨格を有する化合物が特公昭 43— 1 9 9 3 5、特開昭 6 2— 2 9 4 6 5 0および WO 9 6 / 1 8 6 0 6に記載されている。 Compounds having an anti-inflammatory effect and having an orthoterphenyl skeleton are disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-137330, J. Med. Chem. (1996) 39, 1846-185 Compounds having a biphenyl skeleton are disclosed in Japanese Patent Publication No. 43-19935, Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-294650, and WO 96/18. It is described in 606.

また、パラテルフェニル骨格を有する化合物がケミカル ' アンド ' ファーマシユーティカノレ ' ビューリチン (C h em i c a l & P h a rma c e u t i c a 1 B u l l e t i n, 24 (4) ， 6 1 3 - 6 2 0 ( 1 9 7 6 ) ) 、ザ - ジャーナル · ォブ · アンチバイオチックス（T h e J o u r n a l o f A n t i b i o t i c s , 3 2 ( 6 ) ， 5 5 9 - 5 64 ( 1 9 7 9 ) ) およびァグリカルチュアル 'ノィォロジカル ·ケミストリー（Ag r i c u l t u r a l B i o l o g i c a l C h em i s t r y, 49 ( 3) , 8 6 7 - 868 ( 1 9 8 5 ) ) 等に記載されているが、免疫抑制作用および抗アレルギー作用については全く記載されていない。発明の開示 In addition, the compound having a paraterphenyl skeleton is a chemical “And” Pharmacy Utility Canole ”Bulittin (Chemical & Pharmaceutical 1 Bulletin, 24 (4), 6 13-6 2 0 (1 9 7 6)), The Journal of Antibiotics (32 (6), 55-9-564 (1977)) and Agricultural 'Norological · Chemistry (Agricultural Biological Chemistry, 49 (3), 867-868 (19985)), etc., but no mention of immunosuppressive and antiallergic effects It has not been. Disclosure of the invention

本発明の目的は、免疫抑制作用および/または抗アレルギー作用を有する化合物の新規なプロドラッグを提供することにある。また、その中間体であり、実質的に生体内で活性体として免疫抑制作用および/または抗アレルギ一作用を発現する新規化合物を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel prodrug of a compound having an immunosuppressive effect and / or an antiallergic effect. Another object of the present invention is to provide a novel compound which is an intermediate thereof and which substantially exhibits an immunosuppressive action and / or an anti-allergic action as an active substance in a living body.

本発明は、以下の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである。 [ 1 ] 式（ I ) The present invention provides the following compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. [1] Equation (I)

(式中、 R ¹は 1 または 2の非イオン性かつ親水性の基で置換された低級アルキルであり、 (Wherein R ¹ is lower alkyl substituted by 1 or 2 nonionic and hydrophilic groups,

R 2 , _R 3 ^ _R 4 _R 5 _R 6 _R 7 _R 8^ R 9 ^ _R 1 0 _R 1 1 R 1 2 _¾ よび R ^{1 3}は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルォキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、ニトロ、シァノ、ホルミル、置換基を有していてもよいァミノ、置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイルまたは置換基を有していてもよいへテロ環であり、 _{_{R 2, R 3 ^ R 4}} R 5 R 6 R 7 R 8 ^ R 9 ^ R 1 0 R 1 1 R 1 2 ¾ preliminary R ^{1 3} are each independently hydrogen, arsenate Dorokishi, halogen, carboxy, substituents A lower alkyl which may have a substituent, a lower alkoxy which may have a substituent, a lower alkenyl which may have a substituent, a lower alkenyloxy which may have a substituent, and a substituent A lower alkylthio optionally having a substituent, a lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent, an acyloxy optionally having a substituent, a lower alkylsulfonyl optionally having a substituent, a substituent Lower alkylsulfonyloxy optionally having a substituent, lower alkylsulfonyl optionally having a substituent, nitro, cyano, formyl, amino having an optional substituent, having a substituent You may have to replace Lubamoyl, replace Sulfamoyl or have a is heterocyclic ring which may have a substituent,

R^Aおよび R ^Bは各々独立して水素または低級アルキルである） R ^A and R ^B are each independently hydrogen or lower alkyl)

で示される化合物（以下、化合物（ I ) とする）、 (Hereinafter referred to as compound (I)),

[ 2 ] R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 R ^{1 0}、 R ^{1 1} , R ^{1 2}および R ^{1 3}が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、 [ 1 ] 記載の化合物、 [ 3 ] R ¹がヒドロキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、カルバモィルォキシ、低級アルキル力ルバモイルォキシおよびァシルァミノで置換されていてもよいァシルァミノからなる群から選択される 1 または 2の基で置換された低級アルキルであり、 R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 R ^{1 0}、 R ^{1 1} , R ^{1 2}および R ^{1 3}が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり、 R ⁶が低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、 R ( が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R ⁸が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R ⁹が低級アルキルまたは低級アルコキシであり、 R ^Aが水素またはメチルであり、 R^Bが水素である、 [ 1 ] 記載の化合物、 [2] The method according to [1], wherein R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen, halogen or lower alkoxy. A compound, [3] wherein R ¹ is substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of hydroxy, rubamoyl, lower alkyl rubamoyl, carbamoyloxy, lower alkyl rubamoyloxy, and acylamino which may be substituted with acylamino Was done R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen, halogen or lower alkoxy, and R ⁶ is lower Alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl, R (is hydrogen, hydroxy or lower alkyl, R ⁸ is hydrogen, hydroxy or lower alkyl, R ⁹ is lower alkyl or lower alkoxy, R The compound according to [1], wherein ^A is hydrogen or methyl, and R ^B is hydrogen.

[4] 式（ I I ) ： [4] Equation (II):

(式中、 R ¹ R^Aおよび R^Bは各々 [ 1 ] と同義であり、 R ⁶、 R ⁷、 R ⁸および R ⁹は各々独立して氷素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、 R ^{1 2}および R ^{1 3}は一方が水素であり、他方がハロゲンである） (Wherein, R ¹ R ^A and R ^B each have the same meaning as [1], and R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently chromium, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy or Is lower alkoxycarbonyl, one of R ¹² and R ¹³ is hydrogen and the other is halogen)

で示される化合物（以下、化合物（ I I ) とする）、 (Hereinafter referred to as compound (II)),

[ 5 ] R ¹がヒドロキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、カルバモィルォキシ、低級アルキル力ルバモイルォキシ、ァセチルァミノ、ァセチルアミノエタノィルァミノおよびァセチルァミノプロパノィルァミノからなる群から選択される 1または 2の基で置換された低級アルキルである、 [ 1 ] 、 [2] または [4] のいずれかに記載の化合物、 [5] R ^{1 is} selected from the group consisting of hydroxy, rubamoyl, lower alkyl rubamoyl, carbamoyloxy, lower alkyl rubamoyloxy, acetylamino, acetylaminoenoylamino and acetylaminopropanoylamino. A compound according to any one of [1], [2] or [4], which is lower alkyl substituted with 1 or 2 groups,

[ 6 ] R ⁶が低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルである、 [ 1 ] 、 [2] 、 [4] または [5 ] のいずれかに記載の化合物、 [6] The compound according to any one of [1], [2], [4] or [5], wherein R ⁶ is lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl.

[ 7 ] R ⁷が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである、 [ 1 ]、 [2 ]、 [4] または [ 5 ] のいずれかに記載の化合物、 [ 8 ] R ⁸が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである、 [ 1 ]、 [ 2 ]、 [4] または [5 ] のいずれかに記載の化合物、 [7] The compound according to any one of [1], [2], [4] or [5], wherein R ⁷ is hydrogen, hydroxy or lower alkyl; [8] The compound according to any one of [1], [2], [4] or [5], wherein R ⁸ is hydrogen, hydroxy or lower alkyl;

[ 9 ] R ⁹が低級アルキルまたは低級アルコキシである、 [ 1 ] 、 [2 ] 、 [4] または [5] のいずれかに記載の化合物。 [9] The compound according to any one of [1], [2], [4] or [5], wherein R ⁹ is lower alkyl or lower alkoxy.

別の態様として [ 1 ] 〜 [ 9 ] のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、詳しくは免疫抑制剤または抗アレルギー剤を提供する。さらに、式（ I I I ) ： In another embodiment, a pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, more specifically, an immunosuppressant or an antiallergic agent I will provide a. Further, the formula (I I I):

(式中、 R。、 R ⁷、 R ⁸および R ⁹は各々独立してヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、 R ^{1 2}および R ^{1 3}は一方が水素であり、他方がハロゲンである） (Wherein, R., R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl; R ¹² and R ¹³ are each hydrogen; Is halogen)

で示される化合物（以下、化合物（ I I I ) とする）、 (Hereinafter referred to as compound (III)),

もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供するものである _t さらに別の態様として、本発明は化合物（ I ) または（ I I ) を投与することを特徴とする、免疫反応抑制の方法、アレルギー性疾患の治療方法または予防方法および免疫反応抑制、アレルギー性疾患の治療または予防のための医薬を製造するための化合物（ I ) または（ I I ) の使用を提供する。さらに、化合物（ I I I ) もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、免疫抑制剤または抗アレルギー剤を提供する。図面の簡単な説明 Or for a _t a further aspect there is provided a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof present invention is characterized by administering a compound (I) or (II), immunosuppressive And a method for treating or preventing an allergic disease and suppressing the immune response, and using the compound (I) or (II) for producing a medicament for treating or preventing an allergic disease. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition, an immunosuppressant or an antiallergic agent containing the compound (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

図 1は化合物（ 1— 1 ) またはその親化合物（ I V— 1 ) を投与した場合の血漿中の（ I V— 1 ) の濃度比較の図である。図 2は化合物（ 1— 6 1 ) またはその親化合物（ I V— 3 ) を投与した場合の血漿中の（ I V— 3 ) 濃度比較の図である。 FIG. 1 is a graph comparing the concentration of (IV-1) in plasma when the compound (1-1) or its parent compound (IV-1) is administered. FIG. 2 is a graph comparing the concentration of (IV-3) in plasma when the compound (1-61) or its parent compound (IV-3) is administered.

図 3は化合物（ 1— 9 1 ) またはその親化合物（ I V— 4 ) を投与した場合の血漿中の（ I V— 4) の濃度比較の図である。発明を実施するための最良の形態 FIG. 3 is a graph comparing the concentration of (IV-4) in plasma when the compound (1-91) or its parent compound (IV-4) was administered. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本明細書中において、「低級アルキル」とは、炭素数 1〜 1 0、好ましくは炭素数 1〜8、さらに好ましくは炭素数 1〜 5、最も好ましくは炭素数 1〜 3の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、ェチル、 n—プロピル、ィソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 s e c—プチル、 t e r t—ブチル、 n 一ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、 n—ヘプチル、イソへプチル、 n—ォクチル、イソォクチル、 n—ノニル、 n—デシル等を包含する。最も好ましくはメチルである。 As used herein, the term "lower alkyl" refers to a straight or branched chain having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms, and most preferably 1 to 3 carbon atoms. Includes branched alkyls such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n — Heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n-nonyl, n-decyl and the like. Most preferably, it is methyl.

「炭素数 1〜 5のアルキル」という場合には、直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、具体的にはメチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、イソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルを包含する。 The term “alkyl having 1 to 5 carbon atoms” includes linear or branched alkyl, and specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl Includes butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl and neopentyl.

「炭素数 1 ~ 3のアルキル」という場合には直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、具体的にはメチル、ェチル、 n—プロピルおよびイソプロピルを包含する。 The term "alkyl having 1 to 3 carbon atoms" includes linear or branched alkyl, and specifically includes methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.

「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；ァシル；ァシルォキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；ヒドロキシ、低級アルキルもしくは置換基を有していてもよいァシルで置換されていてもよいァミノ；ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキシ低級ァルコキシ、ァリ一ル低級アルコキシまたは 5員もしくは 6員のへテロ環で置換されていてもよいィミノ；力ルバモイルもしくは低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいヒドラゾノ；低級アルキルもしくはァミノで置換されていてもよい力ルバモイル；低級アルキルで置換されていてもよいチォカルバモイル；低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルキル；低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルケニル；シァノ；ヒドロキシ、低級アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルポニルまたは低級アルコキシで 1以上置換されていてもよいフエニル；低級アルキルで置換されていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい 5員または 6員のへテロ環等が挙げられ、任意の位置が 1以上のこれらの置換基で置換されていてもよい。好ましくは非置換の低級アルキルである。 Examples of the substituent of the “lower alkyl optionally having substituent (s)” include halogen; hydroxy; lower alkoxy optionally substituted by lower alkoxy; acyl; acysiloxy; carboxy; lower alkoxycarbonyl; mercapto; Alkylthio; hydroxy, lower alkyl, or amino which may be substituted with an optionally substituted acyl; hydroxy, lower alkoxy, carboxy lower alkoxy, aryl lower alkoxy or 5- or 6-membered Substituted with a member heterocycle Imino which may be substituted; hydrazono optionally substituted with carbamoyl or lower alkoxycarbonyl; sorbamoyl optionally substituted with lower alkyl or amino; thiomo optionally substituted with lower alkyl Carbamoyl; cycloalkyl optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy; cycloalkenyl optionally substituted by lower alkyl; cyano; one or more of hydroxy, lower alkyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl or lower alkoxy; A phenyl which may be substituted; a 5- or 6-membered hetero ring which may be substituted with a lower alkyl and which may be condensed with a benzene ring; These substituents may be substituted. Preferably it is unsubstituted lower alkyl.

「非イオン性かつ親水性の基」とは、溶液中でイオンに解離せず、かつ親化合物の親油性（疎水性）を低下させて親水性を付与し得る効果のある基を包含する。親水性の基とは、例えば J o u r n a 1 o f Me d i c i n a l C h e m i s t r y, 1 9 7 3， v o l . 1 6， N o . 1 1 , 1 2 0 7— 1 2 1 6または J o u r na l o f Me d i c i n a l C h em i s t r y, 1 9 7 7 , v o l . 2 0 , N o . 2 0， 3 04 - 3 0 6に記載の方法で求めた疎水性置換基定数 Γが負である基、好ましくは 7Γがー 0. 5以下の基を包含する。疎水性置換基定数 7Γは以下の式で求めることができる。 “Nonionic and hydrophilic group” includes a group that does not dissociate into ions in a solution and has an effect of reducing the lipophilicity (hydrophobicity) of a lipophilic compound and imparting hydrophilicity. . The hydrophilic group is, for example, Journa 1 of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16, No. 11, 12 07-12 16 or Journal of Medicine C 20, vol. 20, No. 20, 300-304, a group having a negative constant Γ, preferably 7 ーIncludes 0.5 or less groups. The hydrophobic substituent constant 7Γ can be determined by the following equation.

7T= l o gPx— C 6 H 5 - ^{1 0} g^p b e n z e n e 7T = lo gPx- C 6 H 5 - 1 0 g p benzene

( P X-C 6 H 5は 7Γを求めたい置換基 Xで置換されたベンゼンの水一ォクタノ (P X-C 6 H 5 is the water of benzene substituted with the substituent X

—ル間の分配係数であり、 P b e n z e n _eはベンゼンの水—ォク夕ノール間の分配係数である（ l o gP b _{e n z e n e} = 2. 1 3 ) ) - a partition coefficient between Le, the P benzen _e benzene of water - a partition coefficient between O click evening Nord _{(lo gP b enzene = 2. 1} 3))

好ましい例としては一 OH、 - C 0 N H 2 一 C〇NH CH ₃、一 C 0NH C ₂ H ₅、 - 0 C 0 N H 2 -O C ONH CH 3, - O C ONH C 2 H ₅, 一 ( N H C 0 C R R ' ) mNH C O CH ₃、一 ( N H C 0 C R R ' ) mN H C 0 C ₂ H ₅、 - C S N H 2 , 一 ( 0 C H 2 C H 2 ) nOH、一〇 CH 、一 ( 0 C H ₂ C H 2 ) n 0 C H 3 , 一 C O CH ₃、 - C 0 C ₂ H 5 - 0 C 0 C H 3 , 一 O C 0 C 2 H 5 , 一 NHOH、一 NH C ONH ₂、一 NH C SNH ₂、 ~ N H S 0₂ CH ₃、 - N ( S 02 C H 3 ) 2、 - S 02 H 2 - S 0 C H 3 , - S 0₂ C H ₃、 -O CH ₂ C ONH -O C H ₂ C ON ( C H 3 ) 2、 ~ S 0₂ ( C H 3 ) 2、 - P 0 ( 0 C H 3 ) 2、一 NH C (= S ) N H C ₂ H 5 , — CH = N NH C ONH ₂、一 C H二 NNH C S NH 2、一 C H = N N H S〇 ₂ C H 3、トリアゾリルおよびテトラゾリル（Rおよび R' は各々独立して水素または低級ァルキルであり、 mは 0〜2の整数であり、 nは 1または 2の整数である）等が挙げられ、さらに好ましくは一 OH、一 C〇NH 2、一O CONH 2または一 NH C〇 CH ₃である。 Primary OH Preferred examples, - C 0 NH 2 one C_〇_NH CH _3, one _{_{C 0NH C 2 H 5, -}} 0 C 0 NH 2 -OC ONH CH 3, - OC ONH C 2 H 5, one (NHC 0 CRR ') mNH CO CH ₃ , 1 (NHC 0 CRR') mN HC 0 C ₂ H ₅ ,-CSNH 2, 1 (0 CH 2 CH 2) nOH, 100 CH, 1 (0 CH ₂ CH 2) n 0 CH 3, one CO CH ₃ , -C 0 C ₂ H 5-0 C 0 CH 3, one OC 0 C 2 H 5, one NHOH, one NH C ONH ₂ , one NH C SNH ₂ , ~ NHS 0 ₂ CH ₃ ,-N (S 02 CH 3) 2,-S 02 H 2-S 0 CH 3,-S 0 ₂ CH ₃ , -O CH ₂ C ONH -OCH ₂ C ON (CH 3) 2, ~ S 0 ₂ (CH 3) 2, -P 0 (0 CH 3) 2, 1 NH C (= S) NHC ₂ H 5, — CH = N NH C ONH ₂ , 1 CH 2 NNH CS NH 2 one CH = NNHS_〇 ₂ CH 3, preparative Riazoriru and tetrazolyl (R and R 'are each independently hydrogen or lower § alkyl, m is an integer of 0 to 2, n is 1 or 2 integer And more preferably, 1 OH, 1 C〇NH 2, 1 O CONH 2 or 1 NH C〇CH ₃ .

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素および塩素であり、最も好ましくはフッ素である。 "Halogen" includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferably they are fluorine and chlorine, most preferably fluorine.

「低級アルコキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基としてはハロゲン；ヒド口キシ；ァシルォキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；ァシル；ァシルォキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルチオ；低級アルキルで置換されていてもよいアミノ；低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されていてもよいフエニル；ヘテロ環；ヘテロ環カルボニルォキシ等が挙げられる。好ましくは非置換の低級アルコキシである。 The lower alkyl moiety of “lower alkoxy” is the same as the above “lower alkyl”. Substituents of "lower alkoxy optionally having substituent (s)" include halogen; hydroxy; lower alkoxy optionally substituted by acyloxy; acryl; acryloxy; carboxy; lower alkoxycarbonyl; lower alkylthio; Amino which may be substituted with lower alkyl; phenyl which may be substituted with lower alkyl or lower alkoxy; heterocycle; heterocyclic carbonyloxy. Preferably, it is unsubstituted lower alkoxy.

「低級アルキルチオ」、「低級アルコキシカルボ二ル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホ二ルォキシ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキル力ルバモイル」、「低級アルキル力ルバモイルォキシ jおよび「低級アルキレンジォキシ」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と同様である。 “Lower alkylthio”, “lower alkoxycarbonyl”, “lower alkylsulfonyl”, “lower alkylsulfonyloxy”, “lower alkylsulfinyl”, “lower alkyl power rubamoyl”, “lower alkyl power rubamoyloxy j” and “lower alkyl The lower alkyl part of “lower alkylenedioxy” is the same as the above “lower alkyl”.

「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」、「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ二ルォキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル」の置換基部分も上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。 "Lower alkylthio optionally having substituent (s)", "lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s)", "lower alkyl sulfo optionally having substituent (s)" The substituent portion of `` honyl '', `` lower alkylsulfonyloxy optionally having substituent (s) '', and `` lower alkylsulfinyl optionally having substituent (s) '' may also have the above `` substituent ''. The same as the substituents of "good lower alkoxy".

「低級アルケニル」とは、炭素数 2〜 1 ◦、好ましくは炭素数 2〜 8、さらに好ましくは炭素数 3 ~ 6の直鎖または分枝状のアルケニルを意味する。具体的にはビニル、プロぺニル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニル、ブ夕ジェニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジェニル、へキセニル、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネニル、デセニル等を包含し、任意の位置に 1以上の二重結合を有する。 The term "lower alkenyl" refers to straight or branched alkenyl having 2 to 1 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 carbon atoms. Specifically, vinyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, butenyl, pentenyl, isopentenyl, pentagenenyl, hexenyl, isohexenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, decenyl, etc. Includes one or more double bonds at any position.

「置換基を有していてもよい低級アルケニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。 1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。 The substituent of "lower alkenyl optionally having substituent (s)" is the same as the substituent of "lower alkoxy optionally having substituent (s)" described above. One or more arbitrary positions may be substituted with these substituents.

「低級アルケニルォキシ」、「低級アルケニルォキシカルボニル」および「低級ァルケ二ルチオ」の低級アルケニル部分は上記「低級アルケニル」と同様である。「置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ」、「置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシカルボニル」および「置換基を有していてもよい低級アルケニルチオ」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。 The lower alkenyl part of “lower alkenyloxy”, “lower alkenyloxycarbonyl” and “lower alkenylthio” is the same as the above “lower alkenyl”. Substituents of "optionally substituted lower alkenyloxy", "optionally substituted lower alkenyloxycarbonyl" and "optionally substituted lower alkenylthio" Is the same as the substituent of the above-mentioned "lower alkoxy optionally having substituent (s)".

「低級アルキニル」とは、炭素数 2〜 1 0、好ましくは炭素数 2〜 8、さらに好ましくは炭素数 3〜 6の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、具体的には、ェチニル、プロピニル（ 2—プロピニル等）、プチニル（ 2—ブチニル等）、ペンチニル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ノニニルおよびデシニル等が挙げられる。これらは任意の位置に 1以上の三重結合を有しており、さらに二重結合を有していてもよい。 “Lower alkynyl” includes straight-chain or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, and specifically includes ethynyl. , Propynyl (such as 2-propynyl), butynyl (such as 2-butynyl), pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl, and decynyl. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond.

「置換基を有していてもよい低級アルキニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様である。「ァシル」とは炭素数 1 ~ 1 0、さらに好ましくは炭素数 1〜 6、最も好ましくは炭素数 1〜 4の直鎖状または分枝状のアルキルカルボニルもしくはァルケ二ルカルボニル、炭素数 4〜 9、好ましくは炭素数 4 ~ 7のシクロアルキルカルボニルおよびァリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピパロイル、へキサノィル、ァクリロイル、プロピオロイル、メ夕クリロイル、クロトノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシルカルボニル、シクロォクチルカルポニルおよびべンゾィル等を包含する。特にァセチルが好ましい。 The substituent of "lower alkynyl optionally having substituent (s)" is the same as the substituent of "lower alkoxy optionally having substituent (s)" described above. The term "acyl" refers to a linear or branched alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and most preferably 1 to 4 carbon atoms. It includes cycloalkylcarbonyl having 4 to 9, preferably 4 to 7 carbon atoms and arylcarbonyl. Specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, piperoyl, hexanoyl, acryloyl, propioloyl, methyl croylyl, crotonyl, cyclopropylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, cyclooctylcarponyl and benzoyl Is included. In particular, acetyl is preferred.

「置換基を有していてもよいァシル」の置換基は上記「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」の置換基と同様であり、さらにシクロアルキルカルボニルおよびァリ一ルカルボニルは低級アルキルを置換基として有していてもよい。 The substituent of "optionally substituted aryl" is the same as the above-mentioned "optionally substituted lower alkoxy" substituent, and cycloalkylcarbonyl and arylcarbonyl are lower. It may have alkyl as a substituent.

「ァシルォキシ」、「ァシルァミノ」のァシル部分も上記「ァシル」と同様であり、「置換基を有していてもよいァシルォキシ J の置換基も上記「置換基を有していてもよいァシル」と同様である。 1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。 The acyl part of “Asiloxy” and “Acylamino” is the same as the above “Acyl”, and the “Asiloxy J optionally having substituent (s)” is the same as the above “Acyl optionally having substituent”. The same is true. One or more arbitrary positions may be substituted with these substituents.

「シクロアルキル」とは炭素数 3〜 6の炭素環であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等を包含する。 “Cycloalkyl” is a carbocyclic ring having 3 to 6 carbon atoms and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.

「置換基を有していてもよいシクロアルキル」の置換基としては低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、力ルポキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、低級アルキレンジォキシ、低級アルコキシで置換されていてもよいィミノ、ァリールまたは 5員もしくは 6員のへテロ環等が挙げられ、 1以上の任意の位置が置換されていてもよい。 The substituent of "cycloalkyl optionally having substituent (s)" is substituted with lower alkyl, halogen, hydroxy, ethoxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy, lower alkylenedioxy, lower alkoxy. And a 5- or 6-membered heterocyclic ring, and one or more arbitrary positions may be substituted.

「シクロアルケニル j とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロへキセニルおよびシクロへキサジェニル等が挙げられる。「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」の置換基は上記「シクロアルキル」の置換基と同様である。 “Cycloalkenyl j” includes those having one or more double bonds at any position in the above cycloalkyl ring, and specifically, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohetero Xenyl and cyclohexagenyl and the like. The substituent of "cycloalkenyl optionally having substituent (s)" is the same as the substituent of "cycloalkyl" described above.

「置換基を有していてもよいァミノ」とは、置換ァミノおよび非置換アミノを包含し、置換基としては、置換基を有していてもよい低級アルキル [ここで置換基とは低級アルコキシ、シクロアルキル、置換基を有していてもよいアミノ（置換基とは低級アルキル、フエニル等）、置換基を有していてもよいァリール（置換基とは低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ二ル）またはへテロ環] ；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；低級アルキル、カルボキシ、ァシル、低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよぃァリール；低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル；低級ァルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル等が挙げられる。 “Amino optionally having a substituent” includes substituted amino and unsubstituted amino, and the substituent is a lower alkyl optionally having a substituent [where the substituent is a lower alkoxy] , Cycloalkyl, optionally substituted amino (substituent is lower alkyl, phenyl, etc.), optionally substituted aryl (substituted is lower alkyl, lower alkoxy, carboxy) Lower alkenyl; lower alkynyl; cycloalkyl; lower alkyl, carboxy, acyl, lower alkoxycarbonyl, which may be substituted; lower alkyl; And lower alkylsulfonyl; lower alkylsulfonyl; and the like.

「置換基を有していてもよいィミノ」とは、置換ィミノおよび非置換イミノを包含し、置換基は上記「置換基を有していてもよいァミノ」と同様である。 The “imino optionally having a substituent” includes a substituted imino and an unsubstituted imino, and the substituent is the same as the above “amino optionally having a substituent”.

「置換基を有していてもよい力ルバモイル」とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等で置換されていてもよい力ルバモイル等を包含する。 The "optionally substituted rubamoyl" includes lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl and the like optionally substituted rubamoyl and the like.

「置換基を有していてもよいスルファモイル」とは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル等で置換されていてもよいスルファモイル等を包含する。 “Sulfamoyl optionally having a substituent” includes sulfamoyl and the like which may be substituted with lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl and the like.

「ァリール」とは、フエニル、ナフチル、アントリル、インデニル、フヱナントリル等を包含し、好ましくはフエニルである。 The term "aryl" includes phenyl, naphthyl, anthryl, indenyl, phenanthryl and the like, and is preferably phenyl.

「置換基を有していてもよいァリール」の置換基としては、ハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンもしくはカルボキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ァリール、ヘテロァリールもしくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルケニル；低級アルキニル；シクロアルキル；低級ァルケニルォキシ；低級アルキニルォキシ；シクロアルコキシ；ァシル，· ァシルォキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルケニルォキシ力ルボ二ル；低級アルキルチオ；低級アルキニルチオ；低級アルキル、シク口アルキル低級アルキル、ヘテロァリール低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、ハロゲンで置換されていてもよいァシル、低級アルコキシ力ルポニルもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ；グァニジノ；ニトロ；低級アルキルスルホニル；ジヒドロキシボラン；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルォキシ；ァリ一ルスルホニル；ァリ一ルスルホニルォキシ；ァリ一ル；または 5員もしくは 6員のへテロ環等が挙げられ、 1以上の任意の位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。好ましくはハロゲン；ヒドロキシ；ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル；ァリ一ルもしくは低級ァルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルケニルォキシ；ァシルォキシ；低級アルキルチオ；低級アルキル、低級アルケニル、ハロゲンで置換されていてもよいァシルもしくは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよぃァミノ；ニトロ；低級アルキルスルホニル；ハ口ゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルォキシ；またはァリ一ルスルホニルォキシである。 Examples of the substituent of the "aryl which may have a substituent (s)" include: halogen; hydroxy; lower alkyl optionally substituted with halogen or carboxy; halogen, aryl, heteroaryl or lower alkoxy substituted with halogen. Lower alkoxy, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, lower alkenyloxy, lower alkynyloxy, cycloalkoxy, acyl, succinoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkenyloxycarbonyl, lower Alkylthio; lower alkynylthio; lower alkyl, lower alkyl Lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, acyl optionally substituted with halogen, lower alkoxyl amino or optionally substituted with lower alkylsulfonyl or lower alkylsulfonyl; guanidino; nitro; lower alkyl Sulfonyl; dihydroxyborane; lower alkylsulfonyloxy optionally substituted with halogen; arylsulfonyl; arylsulfonyloxy; aryl; or a 5- or 6-membered heterocycle. And one or more arbitrary positions may be substituted with these substituents. Preferably a halogen; a hydroxy; a lower alkyl optionally substituted with a halogen; a lower alkoxy optionally substituted with an aryl or a lower alkoxy; a lower alkenyloxy; an acyloxy; a lower alkylthio; Alkyl, lower alkenyl, optionally substituted with halogen or lower alkylsulfonyl, amino or nitro; lower alkylsulfonyl; optionally substituted with lower alkylsulfonyl Xy; or arylsulfonyloxy.

「ァリ一ルスルホニル」および「ァリ一ルスルホニルォキシ」のァリール部分は上記「ァリール」と同様であり、特にフエニルが好ましい。「置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニル」の置換基は上記「置換基を有していてもよいァリール」の置換基と同様であり、特に非置換のものが好ましい。 The aryl moiety of "arylsulfonyl" and "arylsulfonyloxy" is the same as the above "aryl", and phenyl is particularly preferable. The substituent of "arylsulfonyl optionally having substituent (s)" is the same as the substituent of "aryl optionally having substituent (s)", and unsubstituted one is particularly preferable.

「ヘテロ環」とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択されるへテロ原子を環内に "Heterocycle" means a heteroatom arbitrarily selected from 0, S and N in the ring.

1以上有するヘテロ環を意味し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチェニル等の 5〜 6員の芳香族へテロ環や、インドリル、ベンズイミダゾリル、イングゾリル、インドリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フ夕ラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プテリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズォキサゾリル、キサジァゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、 P ベンゾフリル、ベンゾチェ二ル等の縮合芳香族へテロ環、テトラヒドロビラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジル、ジヒドロビラジル、エチレンォキシジニル、ジォキサニル、チイラニル、ォキサチオラニル、ァゼチジニル、チアニル、ピ口リジニル、ィミダゾリジニル、ィミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホニル等の非芳香族へテロ環を包含する。 It means a heterocyclic ring having one or more, and specifically, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxaziazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl, and phenyl. 5- to 6-membered aromatic heterocycles, such as indolyl, benzimidazolyl, ingzolyl, indridinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, furazinyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, pteridinyl, and benzisolone Xazozolyl, Benzoxazolyl, Xadiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzthiazolyl, Benzthiadiazolyl, Condensed aromatic heterocycles such as P-benzofuryl and benzochenil, tetrahydrobiranil, dihydropyridyl, dihydropyridazyl, dihydrobirazil, ethyleneoxydinyl, dioxanyl, thiiranyl, oxathiolanyl, azetidinyl, thianil, pidinidinyl, zidinidinyl, zidinidinyl, zidinidinyl And non-aromatic heterocycles such as pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morphonyl.

「置換基を有していてもよいへテロ環」の置換基としてはハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシまたはァシルォキシで置換されていてもよい低級アルキル；ハロゲン、ァリールまたは 5員もしくは 6員のへテロ環で置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルケニル；低級アルケニルォキシ；低級アルキニル；低級ァルキニルォキシ；ァシルォキシ；カルボキシ；低級アルコキシカルボニル；メルカプト；低級アルキルチオ；低級アルケニルチオ；ハロゲン、置換基を有していてもよい低級アルキル（置換基とはシクロアルキルまたは 5員もしくは 6員のへテロ環）、ハロゲンで置換されていてもよいァシル、低級アルケニル、シクロアルキルもしくは低級アルキルスルホニルでモノまたはジ置換されていてもよいァミノ；低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいィミノ；ニトロ；低級ァルキルスルホニル；ァリール； 5員または 6員のへテロ環；ォキソ；およびォキシド等が挙げられ、 1以上の任意の位置に置換基を有していてもよい。 Examples of the substituent of the "optionally substituted hetero ring" include halogen; hydroxy; lower alkyl optionally substituted by hydroxy or acyloxy; halogen, aryl, or 5- or 6-membered Lower alkoxy which may be substituted with a hetero ring; lower alkenyl; lower alkenyloxy; lower alkynyl; lower alkynyloxy; asiloxy; carboxy; lower alkoxycarbonyl; mercapto; lower alkylthio; lower alkenylthio; Monoalkyl or lower alkyl (substituted with cycloalkyl or a 5- or 6-membered heterocycle), lower-alkenyl, cycloalkyl or lower-alkylsulfonyl optionally substituted with halogen. Di-substituted Amino; optionally substituted by lower alkylsulfonyl; nitro; lower alkylsulfonyl; aryl; 5- or 6-membered heterocycle; oxo; and oxosides. It may have a substituent at any position.

「化合物（ 1 ) 」、「化合物（ I I ) 」または「化合物（ I I I ) 」（以下、本発明化合物とする）の製薬上許容される塩としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸の塩；ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クェン酸、フマール酸、マレイン酸、コハク酸等の有機酸の塩；アンモニゥム、トリメチルアンモニゥム、トリエチルアンモニゥム等の有機塩基の塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩またはカルシウム、マグネシウム等のアル力リ土類金属の塩等を挙げることができる。 Pharmaceutically acceptable salts of “compound (1)”, “compound (II)” or “compound (III)” (hereinafter referred to as the compound of the present invention) include, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, Salts of mineral acids such as hydrofluoric acid and hydrobromic acid; salts of organic acids such as formic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, and succinic acid; ammonium, trimethylammonium And salts of organic bases such as triethylammonium; salts of alkali metals such as sodium and potassium; salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium.

本発明は本発明化合物の溶媒和物も包含し、化合物 1分子に対し任意の数の適当な有機溶媒または水分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。また、本発明化合物（ I ) の全ての立体異性体（例えばアトロブ異性体等）をも包含している。 The present invention also includes solvates of the compound of the present invention, and one molecule of the compound may be coordinated with any number of appropriate organic solvents or water molecules. Preferably, it is a hydrate. Ma In addition, all stereoisomers of the compound (I) of the present invention (for example, atrob isomers) are included.

本発明化合物（ I ) および（ I I ) は、ァミノ置換テルフヱニル化合物のァミノ基に、非ィオン性かつ親水性の基で置換されたァシルォキシアルコキシカルボ二ル基を置換してプロドラッグ化したことに大きな特徴を有する。 The compounds (I) and (II) of the present invention are prodrugs obtained by substituting the amino group of an amino-substituted terphenyl compound with an acyloxyalkoxycarbonyl group substituted with a nonionic and hydrophilic group. It has a great feature in that

例えば、該ァミノ基を単にァシルまたはアルコキシカルボニル等で置換した場合、得られた化合物は安定で生体内において活性体に復元しない。該ァミノ基をアミノアシルまたはカルボキシァシル等で置換した場合、得られた化合物は親油性は低下するが、生体内において活性体に復元しない。 For example, when the amino group is simply substituted with, for example, acyl or alkoxycarbonyl, the obtained compound is stable and does not revert to the active form in vivo. When the amino group is substituted with aminoacyl or carboxyl, the obtained compound has reduced lipophilicity, but does not revert to the active form in vivo.

また、該ァミノ基を、非置換ァシルォキシアルコキシカルボニルで置換した場合は親油性が高く体内に吸収されにくい。カルボキシ、ジアルキルアミノ等のィォン性親水性基で置換されたァシルォキシアルコキシカルボ二ルで該アミノ基を置換した化合物は親水性の改善効果は得られるが、生体内での活性体への復元性が悪い。また、いずれも収率が低い、結晶化しない等の問題も有しているため、工業的に実用化できるものではない。 Further, when the amino group is substituted with an unsubstituted acyloxyalkoxycarbonyl, it has high lipophilicity and is hardly absorbed in the body. Compounds in which the amino group has been substituted with an acyloxyalkoxycarbonyl substituted with an ionic hydrophilic group such as carboxy or dialkylamino have an effect of improving hydrophilicity, but the active substance in vivo Poor resilience to In addition, they all have problems such as low yield and no crystallization, so that they cannot be industrially practically used.

リン酸基、スルホン酸基等のイオン性親水性基で置換されたァシルォキシアルコキシカルボニルで該ァミノ基を置換した化合物は合成が困難であり、工業的利用には適していない。 Compounds in which the amino group has been substituted with an acyloxyalkoxycarbonyl substituted with an ionic hydrophilic group such as a phosphoric acid group or a sulfonic acid group are difficult to synthesize and are not suitable for industrial use.

このように本願発明は、ァミノ置換テルフエニル化合物と非イオン性かつ親水性の基で置換されたァシルォキシアルコキシカルボニル基の組み合わせを特徴とするものである。 Thus, the present invention is characterized by a combination of an amino-substituted terphenyl compound and an acyloxyalkoxycarbonyl group substituted with a nonionic and hydrophilic group.

化合物（ I ) および（ I I ) は全て免疫抑制作用および/または抗アレルギー作用を有する化合物のプロドラッグであるが、その中でも特に以下の化合物が好ましい。 Compounds (I) and (II) are all prodrugs of compounds having an immunosuppressive action and / or an antiallergic action, and among them, the following compounds are particularly preferred.

式（ I ) において、 In equation (I),

1 ) R ¹がー OH、一 C ONH 2、一 C ONH CH ₃、 - CONH C ₂ H ₅ 一 O C〇NH ₂、 - 0 C 0 N H 2 一 O C ONH CH ₃、一 O C ONH C ₂ H ₅、 — NH C〇 CH ₃、一NH C〇 CH ₂ NH C〇 CH ₃、 NH C O CH (Me) N H C 0 C H 3 , 一 NH C O C ₂ H ₅、 — C S NH ₂、一 ( 0 C H ₂ C H ₂ ) n O H、一〇 CH ₃、 - ( 0 C H 2 C H 2 ) n 0 C H ₃ 一 C O CH ₃、 - C 0 C ₂ H ₅、一 O C〇 CH ₃、一 O CO C ₂ H ₅、一 NHOH、一 NH C〇NH ₂、一 NH C SNH ₂、 -NH S 0₂ CH ₃, 一 N ( S 0₂ C H ₃ ) ₂、 ~ S 0₂ H 2、一 S O CH ₃、 - S 02 C H 3 一 O CH ₂ CONH ₂、 -O CH ₂ CON ( C H 3 ) 2、 ~ S 02 N ( C H 3 ) 2、一 P〇 ( 0 C H 3 ) ₂、 — NH C (= S ) N H C 2 H 5 - CH = NNH C ONH ₂, 一 CH = NNH C S NH ₂、一 C H = N N H S 02 C H 3、トリァゾリルおよびテトラゾリル（ nは 1または 2 の整数である）からなる群から選択される 1または 2の基で置換された低級アルキルである（以下、 R ¹が R ¹— 1であるとする）化合物、 1) R ^{1 is} --OH, one C ONH 2, one C ONH CH ₃ ,-CONH C ₂ H ₅ one OC〇NH ₂ ,-0 C 0 NH 2 One OC ONH CH ₃ , One OC ONH C ₂ H ₅ , — NH C〇 CH ₃ , One NH C〇 CH ₂ NH C〇 CH ₃ , NH CO CH (Me) NHC 0 CH 3, one NH COC ₂ H ₅ , — CS NH ₂ , one (0 CH ₂ CH ₂ ) n OH, one CH ₃ ,-(0 CH 2 CH 2) n 0 CH ₃ one CO CH ₃ , - C 0 C ₂ H _5, one OC_〇 CH _3, one O CO C ₂ H _5, one NHOH, one NH C_〇_NH _2, one _{NH C SNH 2, -NH S 0} 2 CH 3, one N (S 0 ₂ CH ₃ ) ₂ , ~ S 0 ₂ H 2, one SO CH ₃ , -S 02 CH 3 one O CH ₂ CONH ₂ , -O CH ₂ CON (CH 3) 2, ~ S 02 N (CH 3) 2, one P〇 (0 CH 3) ₂ , — NH C (= S) NHC 2 H 5-CH = NNH C ONH ₂ , one CH = NNH CS NH ₂ , one CH = NNHS 02 CH 3, triazolyl and A compound which is a lower alkyl substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of tetrazolyl (n is an integer of 1 or 2) (hereinafter, R ¹ is R ¹ — 1),

R ¹がヒドロキシ、力ルバモイル、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、力ルバモイルォキシ、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ、ァセチルァミノ、ァセチルアミノエタノィルァミノおよびァセチルァミノプロパノィルァミノからなる群から選択される 1または 2の基で置換された炭素数 1〜 5のアルキルである（以下、 R ¹が R ¹— 2であるとする）化合物、 R ¹ Gahi Dorokishi force Rubamoiru, methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl, force Rubamoiruokishi, methylcarbamoyl O carboxymethyl, E Ji carbamoyl O carboxymethyl, Asechiruamino, from the group consisting § cetyl amino eth Noi Rua Mino and § cetyl § Mino prop Noiruamino A compound having 1 to 5 carbon atoms and substituted with 1 or 2 selected groups (hereinafter, R ¹ is R ¹ — 2),

R ¹がヒドロキシまたは力ルバモイルで置換された炭素数 1 ~ 3のアルキルである（以下、 R ¹が R ¹— 3であるとする）化合物、 R ¹ Gahi Dorokishi or forces have been Ru alkyl der having 1 to 3 carbon atoms substituted with Rubamoiru (hereinafter, R ¹ is R ¹ - and a 3) compound,

R ¹がヒドロキシメチルまたは力ルバモイルメチルである（以下、！^ ェが！^ ¹ — 4であるとする）化合物、 A compound in which R ¹ is hydroxymethyl or rubamoylmethyl (hereinafter, suppose! ^ Is! ^ ¹ — 4),

R ¹がメチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、力ルバモイルォキシ、メチル力ルバモイルォキシおよびェチルカルバモイルォキシからなる群から選択されるR ¹ is selected from the group consisting of methyl carbamoyl, ethyl carbamoyloxy, methyl rubamoyloxy, methyl methyl carbamoyloxy and ethyl carbamoyloxy

1または 2の基で置換された炭素数 1〜 5のアルキルである（以下、！^ 丄が！^ ¹ 一 5であるとする）化合物、 A compound having 1 to 5 carbon atoms and substituted with 1 or 2 groups (hereinafter,! ^ 丄 is! ^ ^{1 to} 5)

2) R ²、 R ³、 R ⁴および R ⁵が各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい力ルバモイルである（以下、 1 ²~1 ⁵が1 ² R ⁵— 1であるとする）化合物、 2) R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, Carboxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s), acyloxy optionally having substituent (s) , formyl, have a good amino or substituted group which may have a substituent is also good force Rubamoiru (hereinafter, 1 ² to 1 ⁵ 1 ² R ⁵ - and 1) compounds,

R ²、 R ³、 R ⁴および R ⁵が各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいァミノである（以下、 R ²~R ⁵が R ² R ⁵— 2であるとする）化合物、 R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s) A lower alkoxycarbonyl which may have a substituent, an amino which may have a substituent (hereinafter, R ² to R ⁵ are R ² R ⁵ —2),

R ²、 R ³、 R ⁴および R ⁵が各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルポニルまたはアミノである（以下、 R ²〜R ⁵が R ² R ⁵— 3であるとする）化合物、 R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl or amino (hereinafter, R ^{2 to} R ⁵ are R ² R ⁵ — 3) compound,

R ²、 R ³、 R ⁴および R ⁵が各々独立してが水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである（以下、 R ²~R ⁰が R ² R ⁵— 4であるとする）化合物、 A compound wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are each independently hydrogen, halogen or lower alkoxy (hereinafter, R ² to R ⁰ are R ² R ⁵ — 4);

R ²、 R ³、 R ⁴および R ⁵が全て水素である（以下、 R ²〜R ⁵が R ² R ⁵— 5であるとする）化合物、 A compound wherein R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are all hydrogen (hereinafter, R ^{2 to} R ⁵ are R ² R ⁵ — 5);

3 ) R 6が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい力ルバモイルである（以下、 R ⁶が R ⁶— 1であるとする）化合物、 3) R 6 is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s) A carbonyl, an optionally substituted acyloxy, formyl, an optionally substituted amino or an optionally substituted rubamoyl (hereinafter, R ⁶ is R ⁶ — 1 Compound),

R 6が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいァミノである (以下、 R 6が R 6一 ₂であるとする）化合物、 R ⁶が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルまたはァミノである（以下、 R ⁶が R ⁶— 3であるとする）化合物、 R 6 is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s) or have a substituent is also optionally Amino (hereinafter, R 6 is assumed to be R 6 one ₂₎ compounds, R ⁶ is hydrogen, arsenate Dorokishi, halogen, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy sheet, lower alkoxycarbonyl or Amino (hereinafter, R ⁶ is R ⁶ - 3 Der Rutosuru) compound,

R ⁶が水素、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルである（以下、 R ⁶が R ⁶— 4であるとする）化合物、 A compound wherein R ⁶ is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl (hereinafter, R ⁶ is R ⁶ — 4);

R ⁶が低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルである（以下、 R 6が R 6 一 ₅であるとする）化合物、 R ⁶ is lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl (hereinafter, R 6 is assumed to be R 6 one ₅₎ compounds,

4 ) R ⁷が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい力ルバモイルである（以下、 R ⁷が R ⁷— 1であるとする）化合物、 4) R ⁷ is hydrogen, arsenate Dorokishi, halogen, carboxy, alkyl lower but it may also have a substituent group, an optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkoxy optionally having substituent A carbonyl, an optionally substituted acyloxy, formyl, an optionally substituted amino or an optionally substituted rubamoyl (hereinafter, R ⁷ is R ⁷ — 1 Compound),

R ⁷が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいァミノである (以下、 R 7が R ⁷— 2であるとする）化合物、 R ⁷ is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s) or A compound which is an amino which may have a substituent (hereinafter, R 7 is R ⁷ — 2),

R ⁷が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルまたはァミノである（以下、 R ⁷が R ⁷— 3であるとする）化合物、 R ⁷ is hydrogen, arsenate Dorokishi, halogen, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy sheet, lower alkoxycarbonyl or Amino (hereinafter, R ⁷ is R ⁷ - 3 Der Rutosuru) compound,

R ⁷が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルである（以下、 R ?が R ?— 4であるとする）化合物、 A compound wherein R ⁷ is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl (hereinafter, R? Is R? -4);

R 7が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである（以下、 R ⁷が R ⁷— 5であるとする）化合物、 A compound wherein R 7 is hydrogen, hydroxy or lower alkyl (hereinafter, R ⁷ is R ⁷ — 5);

5 ) R ⁸が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい力ルバモイルである（以下、 R ⁸が R ⁸— 1であるとする）化合物、 5) R ⁸ is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s) Carbonyl, an optionally substituted acyloxy, A formyl, an optionally substituted amino or an optionally substituted compound rubamoyl (hereinafter, R ⁸ is R ⁸ -1),

R ⁸が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいァミノである (以下、 R ⁸が R ⁸— 2であるとする）化合物、 R ⁸ is hydrogen, arsenate Dorokishi, halogen, carboxy, lower alkyl which may have a substituent, a lower alkoxy which may have a substituent group, optionally substituted lower alkoxycarbonyl which may have a substituent or A compound which is an amino which may have a substituent (hereinafter, R ⁸ is R ⁸ — 2),

R ⁸が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルまたはァミノである（以下、 R ⁸が R ⁸— 3であるとする）化合物、 R ⁸ is hydrogen, arsenate Dorokishi, halogen, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy sheet, lower alkoxycarbonyl or Amino (hereinafter, R ⁸ is R ⁸ - 3 Der Rutosuru) compound,

R ⁸が水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルである（以下、 R ⁸が R ⁸— 4であるとする）化合物、 A compound wherein R ⁸ is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxy carbonyl (hereinafter, R ⁸ is R ⁸ — 4);

R ⁸が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである（以下、 R ⁸が R ⁸— 5であるとする）化合物、 A compound wherein R ⁸ is hydrogen, hydroxy or lower alkyl (hereinafter, R ⁸ is R ⁸ — 5);

6 ) R ⁹が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい力ルバモイルである（以下、 R ⁹が R ⁹— 1であるとする）化合物、 6) R ⁹ is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s) A carbonyl, an optionally substituted acyloxy, formyl, an optionally substituted amino or an optionally substituted rubamoyl (hereinafter, R ⁹ is R ⁹ — 1 Compound),

R ⁹が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいァミノである (以下、 R ⁹が R ⁹— 2であるとする）化合物、 R ⁹ is hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s) or A compound which is an amino which may have a substituent (hereinafter, R ⁹ is R ⁹ — 2),

R ⁹が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルまたはァミノである（以下、 R ⁹が R ⁹— 3であるとする）化合物、 R ⁹ is hydrogen, arsenate Dorokishi, halogen, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy sheet, lower alkoxycarbonyl or Amino (hereinafter, R ⁹ is R ⁹ - 3 Der Rutosuru) compound,

R 9が水素、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルである（以下、 R ⁹が R ⁹— 4であるとする）化合物、 R 9 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl A compound (hereinafter, R ⁹ is R ⁹ — 4),

R ⁹が低級アルキルまたは低級アルコキシである（以下、 R ⁹が R ⁹— 5であるとする）化合物、 A compound wherein R ⁹ is lower alkyl or lower alkoxy (hereinafter, R ⁹ is R ⁹ — 5);

7 ) R ^{1 0}、 R ^{1 1} , R ^{1 2}および R ^{1 3}が各々独立して水素、ヒド口キシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボ二ル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、ホルミル、置換基を有していてもよいアミノまたは置換基を有していてもよい力ルバモイルである（以下、 R ^{1 0} 〜R ^{1 3}が R ^{1 0} R ^{1 3}— 1であるとする）化合物、 7) R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl optionally having substituent (s), and substituent (s). Optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted acyloxy, formyl, optionally substituted amino or substituent. A compound that is a compound that may have (hereinafter, R ^{10 to} R ¹³ are R ¹⁰ R ¹³ — 1);

R ^{1 0} , R ^{1 1} , R ^{1 2}および R ^{1 3}が各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいァミノである（以下、 R ^{1 0}〜R ^{1 3}が R ^{1 0} R ^{1 3} 一 2であるとする）化合物、 R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ each independently represent hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl which may have a substituent, or optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyl which may have a substituent group, is optionally Amino optionally having substituent (hereinafter, R ^{¹ 0} ~R ¹ ³ is a R ^{¹ 0} R ¹ ³ one 2 Compound),

R ^{1 0}、 R ^{1 1}、 R ^{1 2}および R ^{1 3}が各々独立して水素、ヒド口キシ、ハ口ゲン、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルまたはァミノである（以下、 R ^{1 0}~R ^{1 3}が R ^{1 0} R ^{1 3}— 3であるとする）ィ匕合物、 R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl or amino ( hereinafter, R ^{¹ 0} ~ R ¹ ³ is R ^{¹ 0} R ¹ ³ - and a 3) I spoon compound,

R ^{1 0}、 R ^{1 1} R ^{1 2}および R ^{1 3}が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである（以下、 R ¹ O R ^{1 3}が R ¹ O R ^{1 3}— 4であるとする）ィ匕合物、 R ¹⁰ , R ¹¹ R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen, halogen or lower alkoxy (hereinafter, R ¹ OR ¹³ is R ¹ OR ¹³ — 4) Compound,

R ¹ ◦および R ^{1 1}が水素であり、 R ^{1 2}および R ^{1 3}の一方が水素であり、他方がハロゲンである（以下、 1 ^{1 0}〜1 ^{1 3}が1 ^{1 0}11^{1 3}— 5でぁるとする）化合物、 R ¹ is ◦ and R ^{1 1} is hydrogen, one of R ^{1 2} and R ^{1 3} is hydrogen, the other person is halogen (hereinafter, 1 ^{1 0-1} ^{1 3} 1 ^{1 0} 11 ^{1 3} - 5) compound,

R ^{1 0}、 R ^{1 1}および R ^{1 2}が水素であり、 R ^{1 3}がハロゲンである（以下、 R ¹ O R ¹ 3が R l 0 _R 1 3一 5であるとする）化合物、 8 )R ^Aおよび R ^Bが各々独立して水素または炭素数 1 ~ 5のアルキルである（以下、 R ^Aおよび R ^Bが R ^AR ^B— 1であるとする）化合物、 A R ^{¹ 0,} R ^{1 1} and R ^{1 2} is hydrogen, R ^{1 3} is halogen (hereinafter, R ¹ OR ¹ 3 is assumed to be _R l 0 R 1 3 one 5) compounds, 8) a compound wherein R ^A and R ^B are each independently hydrogen or alkyl having 1 to 5 carbon atoms (hereinafter, R ^A and R ^B are R ^A R ^B — 1);

R ^Aおよび R ^Bが各々独立して水素または炭素数 1 ~ 3のアルキルである（以下、 R ^Aおよび R ^Bが R ^AR ^B— 2であるとする）化合物、 ^A compound in which R ^A and R ^B are each independently hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms (hereinafter, R ^A and R ^B are R ^A R ^B — 2);

R ^Aおよび R ^Bは一方が水素または炭素数 1〜 3のアルキルであり、他方が水素である（以下、 R ^Aおよび R ^Bが R ^A R B— 3であるとする）化合物、 ^A compound in which one of R ^A and R ^B is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms and the other is hydrogen (hereinafter, R ^A and R ^B are R ^A RB-3);

R Aが水素またはメチルであり、 R Bが水素である（以下、 R Aおよび R Bが R R A is hydrogen or methyl, R B is hydrogen (hereinafter, R A and R B are R

^A R ^B— 4であるとする）化合物、 ^A R ^B — 4) compound,

9 ) R ¹ , R ² ~R 5 _N R 6 R 7、 R 8、 R 9、 R 1 0 ~R 1 3、 R Aおよび R ^Bの組み合わせが以下のものである化合物、 ^{^{9) R 1, R 2 ~}} R 5 N R 6 R 7, R 8, R 9, R 1 0 ~ R 1 3, the combination of RA and R ^B is the following compound,

(R!-2, R²R5-4、 R⁶-l、 R⁷-l、 R⁸-l、 R⁹-l、 R¹⁰R¹³-4、 R^AR^B-2)、 (R! -2, R ² R5-4, R ⁶ -l, R ⁷ -l, R ⁸ -l, R ⁹ -l, R ¹⁰ R ¹³ -4, R ^A R ^B -2),

(R!-2, R²R⁵-4、 R⁶-l、 R⁷-l、 R⁸-l、 R⁹-2、 R¹⁰R¹³-4、 R^AR^B-2)、 (R! -2, R ² R ⁵ -4, R ⁶ -l, R ⁷ -l, R ⁸ -l, R ⁹ -2, R ¹⁰ R ¹³ -4, R ^A R ^B -2),

(R!-2, R²R5-4、 R⁶-l、 R⁷-l、 R⁸-2、 R⁹-l、 R10_R13._4N RARB_₂)、 ^{(R! -2, R 2 R5-4} , R 6 -l, R 7 -l, R 8 -2, R 9 -l, R10 R 13. 4N RARB_ 2),

(R!-2_S R²R5-4, R⁶-l、 R⁷-l、 R⁸-2、 R⁹-2、 R¹⁰R¹³-4、 R^AR^B-2)、 (R! -2 _S R ² R5-4, R ⁶ -l, R ⁷ -l, R ⁸ -2, R ⁹ -2, R ¹⁰ R ¹³ -4, R ^A R ^B -2),

(R!-2, R²R⁵-4、 R⁶-l、 R⁷-2、 R⁸-l、 R⁹-l、 R10_R13.₄^ RARB.₂)、 ^{(R! -2, R 2 R} 5 -4, R 6 -l, R 7 -2, R 8 -l, R 9 -l, R10 R 13. 4 ^ RARB. 2),

(R!-2 R²R5-4、 R⁶-l、 R⁷-2、 R⁸-l、 R⁹-2、 R¹⁰R¹³-4、 R^AR^B-2)、 (R! -2 R ² R5-4, R ⁶ -l, R ⁷ -2, R ⁸ -l, R ⁹ -2, R ¹⁰ R ¹³ -4, R ^A R ^B -2),

(R!-2 R²R5-4、 R⁶-l、 R⁷-2、 R8-2、 R⁹-l、 R10R13.₄ RARB— ₂)、 ^{(R! -2 R 2 R5-4,} R 6 -l, R 7 -2, R8-2, R 9 -l, R10R13. 4 RARB- 2),

(R!-2_X R²R5-4、 R⁶-l, R⁷-2、 R⁸-2、 R⁹-2、 R¹⁰R¹³-4、 R^AR^B-2)、 (R! -2 _X R ² R5-4, R ⁶ -l, R ⁷ -2, R ⁸ -2, R ⁹ -2, R ¹⁰ R ¹³ -4, R ^A R ^B -2),

(R!-2 R²R5-4、 R⁶-2、 R⁷-l、 R⁸-l、 R⁹-l、 R¹⁰R¹³-4、 R^AR^B-2)、 (R! -2 R ² R5-4, R ⁶ -2, R ⁷ -l, R ⁸ -l, R ⁹ -l, R ¹⁰ R ¹³ -4, R ^A R ^B -2),

(R!-2_N R²R5-4、 R6-2、 R⁷-l、 R⁸-l、 R⁹-2、 R¹⁰R¹³-4、 R^AR^B-2)、 (R! -2 _N R ² R5-4, R6-2, R ⁷ -l, R ⁸ -l, R ⁹ -2, R ¹⁰ R ¹³ -4, R ^A R ^B -2),

(R!-2_N R²R5-4、 R⁶-2、 R⁷-l、 R⁸-2、 R⁹-l、 R10_R13.₄ RARB.₂₎、 _{^{(R! -2 N R 2 R5-4}} , R 6 -2, R 7 -l, R 8 -2, R 9 -l, R10 R 13. 4 RARB. 2),

(R!-2, R²R⁵-4、 R⁶-2、 R⁷-l、 R⁸-2、 R⁹-2、 R¹⁰R¹³-4、 R^AR^B-2)、 (R! -2, R ² R ⁵ -4, R ⁶ -2, R ⁷ -l, R ⁸ -2, R ⁹ -2, R ¹⁰ R ¹³ -4, R ^A R ^B -2),

(R!-2, R²R5_4、 R6.₂、 R7.₂、 R8_-1S R9_-1 R10R13—₄、 RARB.₂₎、 ^{(R! -2, R 2 R5_4} , R6. 2, R7. 2, R8 -1S R9 -1 R10R13- 4, RARB. 2),

(R!-2 R²R5_₄、 R6_-2、 R7_-2、 _R8. R9.₂、 _R10_R13.₄ RA_RB.₂)_N ^{_{(R! -2 R 2 R5_ 4}} , R6 -2, R7 -2, R 8. R9. 2, R 10 R 13. 4 RA R B. 2) N

(R!-2, R²R⁵-4、 R⁶-2、 R⁷-2、 R⁸-2、 R⁹-l、 R10_R13_-4S RA_RB.₂)_S (R! -2, R ² R ⁵ -4, R ⁶ -2, R ⁷ -2, R ⁸ -2, R ⁹ -l, R10 _R 13 _-4S RA _R B. ₂ ) _S

(R!-2, R²R5.4、 R6.₂、 R7_-2、 R8_-2 R9_-2、 R10_R13._4N RARB.₂₎、〇 ^{(R! -2, R 2 R5.4} , R6. 2, R7 -2, R8 -2 R9 -2, R10 R 13. 4N RARB. 2), 〇

、 4 RR-B^A , 4 RR-B ^A

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4 Osso/s.- il d - rri Four Osso / s.- il d-rri

i (¾ ί¾ i C¾ (¾ 卜卜卜' ト' 卜' 卜卜' 卜卜卜' 卜卜卜卜卜' 卜' 卜' i (¾ ί¾ i C¾ (¾ 卜卜 '' '' '' '' '¾ ¾' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '

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W09 7/3 9 9 9 9または W〇 9 8/04 5 0 8記載の方法で、まず以下の式（ I V) で示される化合物（以下、化合物（ I V) とする）を製造し、それを以下のスキームで表わされる 2段階の反応に付す。すなわち、化合物（ I V) の 2級ァミノ基をなーハロアルコキシカルボニル化して以下の式（V) で示される中間体化合物（以下、化合物（V) とする）とし、次いで化合物（V) と適当なカルボン酸を適当な条件下で反応させることによって化合物（ I ) を合成すればよい。このようなァシロキシアルキル力ルバメートの合成法は WO 9 6 1 8 6 0 5等に記載の公知の方法に従って行うことができる。 First, a compound represented by the following formula (IV) (hereinafter referred to as compound (IV)) is produced by the method described in W09 7/39999 or W98 / 04 508, and It is subjected to a two-stage reaction represented by the following scheme. That is, the secondary amino group of the compound (IV) is subjected to a haloalkoxycarbonylation to give an intermediate compound represented by the following formula (V) (hereinafter, referred to as compound (V)), and then the compound (V) and an appropriate compound Compound (I) may be synthesized by reacting a carboxylic acid under appropriate conditions. The method for synthesizing such an acyloxyalkyl rubbamate can be carried out according to a known method described in WO9618605 and the like.

(各記号は前記と同義）

(Each symbol is as defined above)

具体的には、まず化合物（ I V) とクロ口ぎ酸ひ一ハロアルキルエステルをジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、酢酸ェチルまたはトルエン等の不活性溶媒中でピリジン、トリエチルアミンまたは N—メチルモルフォリン等の塩基の存在下に 0 °C〜室温で反応させ、化合物（V) を定量的に得る。 Specifically, first, compound (IV) and a monohaloalkyl chloroformate are combined with pyridine, triethylamine, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethyl acetate, or toluene in an inert solvent such as pyridine or triethyl acetate. The reaction is carried out at 0 ° C to room temperature in the presence of a base such as ethylamine or N-methylmorpholine to quantitatively obtain compound (V).

次いで、化合物（V) を N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルフォラン等の溶媒中で、目的とする置換基 R ¹ を有するカルボン酸の塩（例えばアル力リ金属塩、アル力リ土類金属塩、銀塩、水銀塩等）と室温〜加熱下で数時間〜数日間反応させることによって化合物（ I ) が得られる。また、炭酸または炭酸水素のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩等の存存下にフリーのカルボン酸を用いても同様に目的化合物が得られる。本反応を K B rや N a I共存下で行えば化合物（V) の C 1を、より反応性の高い B rや Iで置換した形で行わせることが出来る。 Next, the compound (V) is treated in a solvent such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, or sulfolane with a salt of a carboxylic acid having the desired substituent R ¹ ( The compound (I) can be obtained by reacting it with an alkaline metal salt, an alkaline earth metal salt, a silver salt, a mercury salt, etc.) at room temperature to under heating for several hours to several days. Also, alkali metal salts of carbonic acid or bicarbonate, alkaline earth The target compound can be similarly obtained by using a free carboxylic acid in the presence of a metal salt, a silver salt or the like. If this reaction is performed in the presence of KBr or NaI, C1 of compound (V) can be replaced with more reactive Br or I.

2級アミン類である化合物（ I V) は、 US P 4， 7 6 0 , 0 5 7記載のパラニトロフエニルァシロキシアルキルカーボネート（p— N02 C ₆ H ₄ O COThe compound (IV), which is a secondary amine, is a compound of the formula (4) described in US Pat. No. 4,760,057, which is a para-nitrophenyl acyloxyalkyl carbonate (p—N02 C ₆ H ₄ O CO 2

0 C (R ^A) (R^B) 0 C O R ¹ ) を用いる方法でも化合物（ I ) に変換出来る。さらに他の化合物（ I ) の合成法としては、特開昭 6 1— 1 8 747記載のァシロキシアルキルカルボクロリデート（R i C O O C (R^A) (R^B) 0 C 0 C 1 ) を用いる方法も知られている。 The method using 0 C (R ^A ) (R ^B ) 0 COR ¹ ) can also be converted to compound (I). Still synthesis of other of compound (I), used JP 6 1 1 8 747 described § acyloxyalkyl Cal I Lori Romantic ^{(R i COOC (R A)} (R B) 0 C 0 C 1) Methods are also known.

尚、反応を実施する際に支障となる置換基（例えばァミノ、置換アミノ等）を有する化合物については、その基をあらかじめ低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルォキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニルまたはァラルキルォキシカルボニル等の保護基で保護しておき、適当な段階で保護基を脱離させればよい。 In the case of a compound having a substituent (eg, amino, substituted amino, etc.) which hinders the reaction, the group may be previously substituted with lower alkoxycarbonyl, lower alkenyloxycarbonyl, halogenoalkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl or the like. The protecting group may be removed beforehand at an appropriate stage.

高い経口吸収性を示し、プロドラッグとして有用な化合物（ I ) は生体内で分解され、活性本体である化合物（ I I I ) または（ I V) に変換される。生体内で生成した化合物（ I I I ) または（ I V) は、マイトジェン反応およびノまたはサイトカイン反応を抑制し、強い免疫抑制作用および抗アレルギー作用を示す。具体的には、化合物（ I I I ) または（ I V) は T、 Β両細胞に対する非常に強い増殖抑制作用、 I gE、 I g G等の抗体産生抑制作用を有している。従って、化合物（ I ) は医薬としてヒトを含む動物の免疫抑制または抗アレルギーのために投与することができる。 Compound (I), which exhibits high oral absorption and is useful as a prodrug, is degraded in vivo and converted into the active compound (III) or (IV). The compound (III) or (IV) produced in vivo suppresses the mitogen reaction and the neukine or cytokine reaction, and exhibits strong immunosuppressive and antiallergic effects. Specifically, the compound (III) or (IV) has a very strong growth inhibitory effect on T and human cells, and an inhibitory effect on the production of antibodies such as IgE and IgG. Therefore, compound (I) can be administered as a medicament for immunosuppression or antiallergy in animals including humans.

化合物（ I ) を含有する免疫抑制剤または枋アレルギー剤は、臓器または組織移植に対する拒絶反応および骨髄移植によって起こる移植片対宿主反応、並びに慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、炎症性大腸炎、虚血再灌流における傷害、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー、尊麻疹および乾癬等のアレルギー性疾患の予防または治療に有用である。 Immunosuppressive or fanatic allergic drugs containing compound (I) can be used for rejection of organ or tissue transplantation and graft-versus-host reaction caused by bone marrow transplantation, as well as rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, asthma, inflammatory bowel disease , Ischemia / reperfusion injury, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopy, prurigo and It is useful for preventing or treating allergic diseases such as psoriasis and psoriasis.

化合物（ I ) を含有する免疫抑制剤および/または抗アレルギー剤を投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に経口投与が好ましい。 When administering the immunosuppressant and / or the antiallergic agent containing the compound (I), it can be administered either orally or parenterally. Oral administration may be carried out in a usual dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, solutions, syrups, buccals or sublinguals according to a conventional method. For parenteral administration, any commonly used dosage form, such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, transdermal absorbers, and inhalants, can be suitably administered. In particular, oral administration is preferred.

適当量の化合物（ I ) にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。 An appropriate amount of compound (I) is mixed with various pharmaceutical additives such as excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, diluents, etc., which are suitable for the dosage form. can do. In the case of an injection, the preparation may be prepared by sterilizing with an appropriate carrier.

具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシゥムもしくは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴールもしくはメチルセルロース等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。 Specifically, the excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose, and the binders include methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin or polyvinylpyrrole. Disintegrators such as lidon, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate, etc., and lubricants include talc, magnesium stearate or macrogol. Can be As a suppository base, cocoa butter, macrogol, methyl cellulose or the like can be used. In addition, when preparing a liquid formulation or an emulsion or suspension injection, commonly used solubilizers, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, isotonic agents, etc. are appropriately added. In the case of oral administration, a flavoring agent, a fragrance and the like may be added.

本発明化合物を含有する免疫抑制剤および/または抗アレルギー剤の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常 0 . 0 5 ~ 1 0 0 m g / k g /日であり、好ましくは 0. l〜1 0 m g/k g/日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常 0 . 0 0 5 ~ 1 0 m g/k g/日であり、好ましくは 0. 0 1〜l m g/k g/日の範囲内である。これを 1 日 1 回〜数回に分けて投与すれば良い。 The dose of the immunosuppressant and / or antiallergic agent containing the compound of the present invention is desirably set in consideration of the patient's age, body weight, type and degree of disease, administration route, and the like. When administered, usually 0.05 to 100 mg / kg / day And preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day. In the case of parenteral administration, it varies greatly depending on the administration route, but is usually in the range of 0.05 to 10 mg / kg / day, preferably in the range of 0.01 to 1 mg / kg / day. It may be administered once or several times a day.

以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。実施例中の化合物（ I ) 、（ I V) および（V) の構造式は表 1〜表 1 1 に示す。実施例 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but these Examples do not limit the present invention. The structural formulas of the compounds (I), (IV) and (V) in the examples are shown in Tables 1 to 11. Example

実施例 1 化合物（ I V ) の合成 Example 1 Synthesis of Compound (IV)

(第 1工程）化合物 3の合成 (Step 1) Synthesis of Compound 3

ョ一ドデュレン（化合物 1 ) 2 2 0 g ( 8 4 5 mm o l ) 、 3—フルオロー 4 —ベンジルォキシフエニルホウ酸 2 2 5 0 g ( 1 0 1 4 mm o 1 ) をエチレングリコールジメチルェ一テル 2. 9 Lに溶解し、次いで 2 N苛性ソーダ水溶液 1 , 7 L、 1 0 %パラジウム力一ボン 1 3. 5 gを加えて、窒素雰囲気下 8 0°Cにて 2時間 3 5分攪袢した。反応液を冷却後不溶物を濾過し、水、酢酸ェチルで洗浄した。濾洗液を酢酸ェチルで抽出し、油層を水で洗浄し、乾燥、濃縮して、結晶残渣をメタノールより再結晶することにより、化合物 3 2 7 2 g (収率 9 6 %) を無色結晶として得た。 Example 1 22 g (845 mmol) of 4-durene (compound 1) and 250 g (3-fluoro-4-benzylbenzyl borate) of 3-fluoro-4-benzylboronic acid were added to ethylene glycol dimethyle Dissolve in 2.9 L of 1 ter, then add 1.7 L of 2 N aqueous sodium hydroxide solution and 13.5 g of 10% palladium-carbon solution at 80 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred for 2 hours and 35 minutes. After cooling the reaction solution, the insolubles were filtered and washed with water and ethyl acetate. The filtrate was extracted with ethyl acetate, and the oil layer was washed with water, dried and concentrated, and the crystal residue was recrystallized from methanol to give Compound 272 g (yield 96%) as colorless crystals. As obtained.

化合物 3 Compound 3

iH NMR (CDCls) 6 1.89 (s.6H), 2.25 (s, 6H), 5.19 (s， 2H).6.74-6.79 (m， IH),iH NMR (CDCls) 6 1.89 (s.6H), 2.25 (s, 6H), 5.19 (s, 2H) .6.74-6.79 (m, IH),

6.87 (dd, J = 12.0, 1.8Hz， 1H)， 6.99 (s， 1H)， 7.05 (t, J = 8.6Hz, IH), 7.31-7.44 (m，6.87 (dd, J = 12.0, 1.8Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.6Hz, IH), 7.31-7.44 (m,

3H), 7.48-7.51 (m， 2H) ppm. 3H), 7.48-7.51 (m, 2H) ppm.

(第 2工程）化合物 4の合成 (Step 2) Synthesis of Compound 4

化合物 3 7 5 9 g ( 2 2 7 0 mm o l ) を酢酸 3. 8 Lに溶解し、次いで過ョゥ素酸二水和物 1 1 4 g ( 4 9 9 mm o l ) 、水 7 6 0 mL、ヨウ素 2 5 4 g ( 9 9 9 mm o 1 ) 、濃硫酸 6 8 mLを加え、窒素雰囲気下 7 5 °Cにて 4時間 2 Compound 375 g (2270 mmol) was dissolved in 3.8 L of acetic acid, and then 114 g (499 mmol) of periodic acid dihydrate and 760 water mL, 254 g of iodine (999 mm o 1) and 68 mL of concentrated sulfuric acid, and added at 75 ° C for 4 hours under a nitrogen atmosphere 2

0分撹拌した。室温まで冷却後水を加え、生じた結晶を濾過した。これを酢酸ェチルに溶解し、水、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液、 5 %食塩水で洗浄して乾燥、濃縮した。残渣からへキサンより結晶化を 2回行い、化合物 4 9 2 0 g (収率Stirred for 0 minutes. After cooling to room temperature, water was added, and the resulting crystals were filtered. This was dissolved in ethyl acetate, washed with water, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a 5% saline solution, dried and concentrated. The residue was crystallized twice from hexane to give compound 492 g (yield

8 8 %) を無色結晶として得た。 (88%) as colorless crystals.

化合物 4 Compound 4

iH NMR (CDCls) δ 2.01 (s， 6H)， 2.54 (s, 6H), 5.18 (s, 2H)， 6.71-6.76 (m, IH), 6.84 (dd, J = 11.4， 2.1Hz, IH), 7.05 (t, J = 8.6Hz, 1H)， 7.32-7.44 (m. 3H), 7.47- 7.51 (m, 2H) ppm. iH NMR (CDCls) δ 2.01 (s, 6H), 2.54 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 6.71-6.76 (m, IH), 6.84 (dd, J = 11.4, 2.1Hz, IH), 7.05 (t, J = 8.6Hz, 1H), 7.32-7.44 (m. 3H), 7.47- 7.51 (m, 2H) ppm.

(第 3工程）化合物 6の合成 (Step 3) Synthesis of Compound 6

化合物 4 4 2 6 g ( 9 2 5 mm o l ) 、 4ーァミノフエニルホウ酸 5 1 6 5 g ( 1 2 0 5 mm o 1 ) をエタノール 1 . 2 L、エチレングリコールジメチルェ一テル 4. 4 L、 2 N苛性ソーダ水溶液 1 . 8 6 L中に懸濁し、脱気、窒素置換を行った。同様の反応液をもう 1 ロット調整し、続いて各々のロットにテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム 5 3. 5 g ( 4 6. 3 mm o 1 ：) を加え、再び脱気、窒素置換を行い、 8 0 °Cにて 2時間 3 0分攪拌した。冷却後、酢酸ェチル、水を加え、 2ロットを混合した。酢酸ェチルにて抽出し、抽出液を 5 %クェン酸水溶液、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、 5 %食塩水で洗浄した。次いで、乾燥、濃縮し、生じる不溶物をいつたん濾過し、濾洗液に活性炭を 4 0 g加えて静置した。 2 0分後、活性炭を濾過して、濾液を濃縮し、残渣からへキサンより結晶化を 2回行い、化合物 6 7 3 9 g (収率 9 4 %) を薄黄色結晶として得た _c 化合物 6 Compound 4 424 g (925 mmol) and 4-aminophenyl boric acid 516 g (125 mmol) were combined with ethanol 1.2 L, ethylene glycol dimethyl ether 4. The suspension was suspended in 1.86 L of a 4 L, 2 N aqueous sodium hydroxide solution, and degassed and replaced with nitrogen. Prepare another lot of the same reaction solution, and add 53.5 g (46. 3 mmo 1) of tetrahydrofuran phenylphosphine palladium to each lot. The solution was again degassed and purged with nitrogen, and stirred at 80 ° C for 2 hours and 30 minutes. After cooling, ethyl acetate and water were added, and 2 lots were mixed. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a 5% aqueous citric acid solution, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and a 5% saline solution. Then, the mixture was dried and concentrated, and the resulting insolubles were immediately filtered, and 40 g of activated carbon was added to the filtrate, followed by standing. After 2 0 minutes, activated carbon was filtered, the filtrate was concentrated and twice crystallized from hexane from the residue, _c compound to give compound 6 7 3 9 g (9 4 % yield) as a pale yellow crystal 6

iH NMR (CDCls) δ 1.95 (s, 6H)， 1.97 (s, 6H), 3.96 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.82-6.86 (m, IH), 6.92-6.97 (m, 3H)， 7.07 (t, J = 8.4Hz， IH), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H) ppm. iH NMR (CDCls) δ 1.95 (s, 6H), 1.97 (s, 6H), 3.96 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82-6.86 ( m, IH), 6.92-6.97 (m, 3H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, IH), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H) ppm.

(第 4工程）化合物 Ίの合成 (Step 4) Synthesis of compound Ί

ィ匕合物 6 7 3 9 g ( 1 7 4 0 mm o l ) をトルェン 8 . 9 Lに溶解した。次いで氷冷下にてピリジン 4 2 2 m L ( 5 2 2 0 m m o 1 ) を注加し、無水トリフルォロ酢酸 4 9 2 m L ( 3 4 8 0 mm o 1 ) を 4 0分間で滴下した。その後室温まで昇温させ、窒素雰囲気下にて 1時間 4 0分攪拌した。そして、酢酸ェチル、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、油層を順次 1 N塩酸、水、 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液、水で洗浄後、活性炭 4 5 gおよび硫酸マグネシウムを加えて、 2 0 分静置した。続いて不溶物を濾過し、濾洗液を濃縮して、結晶残渣をへキサンで洗浄し、化合物 7 8 4 0 g (収率 9 3 %) を薄黄色結晶として得た。 6739 g (1740 mm o l) of the compound was dissolved in 8.9 L of toluene. Then, under ice-cooling, pour 422 mL (522 mmo1) of pyridine, and add 492 mL of trifluoroacetic anhydride (34480 mmo1) in 40 minutes. It was dropped. Thereafter, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for 1 hour and 40 minutes. Then, ethyl acetate and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The oil layer was washed successively with 1N hydrochloric acid, water, a 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, and then 45 g of activated carbon and magnesium sulfate were added. It was left still for 20 minutes. Subsequently, insolubles were filtered off, the filtrate was concentrated, and the crystal residue was washed with hexane to obtain Compound 780 g (yield 93%) as pale yellow crystals.

化合物 7 Compound 7

iH NMR (CDCls) δ 1.93 (s, 6H), 1.95 (s, 6H), 5.20 (s, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.6, 1.8， 0.9Hz, IH), 6.93 (dd, J = 11.7, 1.8Hz， 1H)， 7.08 (t, J = 8.6Hz, 1H)， 7.19-7.24 (m, 2H)， 7.32-7.45 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.62-7.68 (m. 2H), 7.90 (s, IH) ppm. iH NMR (CDCls) δ 1.93 (s, 6H), 1.95 (s, 6H), 5.20 (s, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.6, 1.8, 0.9Hz, IH), 6.93 (dd, J = 11.7 , 1.8Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.6Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.32-7.45 (m, 3H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.62-7.68 ( m.2H), 7.90 (s, IH) ppm.

(第 5工程）化合物 8の合成 (Step 5) Synthesis of Compound 8

ィ匕合物 7 2 8 0 g ( 5 4 0 mm o 1 ) を酢酸ェチル 3 . 4 Lに溶解し、次いで水酸化パラジウム力一ボン 5 6 gを加え、 1 0 Lの還元用マ一ゲンにて常圧で水素を添加した。 3 5分振とう後、触媒を濾過して除いた。同様の反応を 3回行って、濾洗液を合わせて濃縮し、結晶残渣をへキサンで洗浄して、化合物 8 6 8 3 g (収率 9 8 %) を無色結晶として得た。 Dissolve 7280 g (540 mm o 1) in 3.4 L of ethyl acetate. Then, 56 g of palladium hydroxide was added thereto, and hydrogen was added thereto at normal pressure using a 10 L reducing gas generator. After shaking for 35 minutes, the catalyst was removed by filtration. The same reaction was performed three times, and the filtrates were combined and concentrated, and the crystal residue was washed with hexane to obtain Compound 8683 g (yield 98%) as colorless crystals.

化合物 8 Compound 8

iH NMR (CDCls) δ 1.93 (s, 6H), 1.96 (s, 6H)， 5.12 (d, J = 4.5Hz, IH), 6.83 (ddd, J = 8.1, 1.8, 1.2Hz, 1H)， 6.91 (dd, J = 11.4, 1.8Hz, IH), 7.07 (dd, J = 9.0, 8.1Hz, IH), 7.22 (d, J = 8.7Hz, 2H)， 7.65 (d, 8.7Hz, 2H), 7.91 (s, IH) ppm. iH NMR (CDCls) δ 1.93 (s, 6H), 1.96 (s, 6H), 5.12 (d, J = 4.5 Hz, IH), 6.83 (ddd, J = 8.1, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 6.91 ( dd, J = 11.4, 1.8Hz, IH), 7.07 (dd, J = 9.0, 8.1Hz, IH), 7.22 (d, J = 8.7Hz, 2H), 7.65 (d, 8.7Hz, 2H), 7.91 ( (s, IH) ppm.

(第 6工程）化合物 9の合成 (Step 6) Synthesis of Compound 9

ィ匕合物 8 6 5 3 g ( 1 5 1 0 mm o 1 ) を N， N-ジメチルホルムアミド 4. 2 Lに加温溶解した。次いで室温にて炭酸力リウム 6 2 6 g ( 4 5 3 0 mm o l ) を投入し、続いて 4一プロモー 2—メチル一 2—ブテン 5 8 5 g ( 3 9 2 6 m m o 1 ) を加えた。窒素雰囲気下室温にて 6時間 2 5分攪拌し、水、酢酸ェチルを加えて抽出した。抽出液を水、希食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮して、残渣をメ夕ノールから再結晶することにより、化合物 9 8 4 3 g (収率 9 8 %) を無色結晶として得た。 8653 g (15010 mmo 1) of the compound was heated and dissolved in 4.2 L of N, N-dimethylformamide. Then, at room temperature, 626 g (445 mmol) of lithium carbonate was added, followed by 48.5 g of 2-promo-2-methyl-1-butene (3956 mmo1). . The mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere for 6 hours and 25 minutes, and extracted by adding water and ethyl acetate. The extract was washed with water and dilute saline, dried and concentrated, and the residue was recrystallized from methanol to give Compound 9443 g (yield 98%) as colorless crystals.

化合物 9 Compound 9

iH NMR (CDCls) δ 1.46 (s, 3H)， 1.73 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1,97 (s, 6H), 4.39 (d, J = 7.5Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.8Hz, 2H), 5.31 (t, J = 7.5Hz, 1H)， 5.58 (t, J = 6.8Hz, IH), 6.85 (ddd, J = 8.4, 2.0, 1.2Hz, IH), 6.91 (dd, J = 12.2, 2.0Hz, IH), 7.05 (t， J = 8.4Hz, IH), 7.18-7.26 (m, 4H) ppm. iH NMR (CDCls) δ 1.46 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1,97 (s, 6H), 4.39 (d, J = 7.5Hz, 2H), 4.65 (d, J = 6.8Hz, 2H), 5.31 (t, J = 7.5Hz, 1H), 5.58 (t, J = 6.8Hz, IH), 6.85 ( ddd, J = 8.4, 2.0, 1.2Hz, IH), 6.91 (dd, J = 12.2, 2.0Hz, IH), 7.05 (t, J = 8.4Hz, IH), 7.18-7.26 (m, 4H) ppm.

(第 7工程）化合物（ I V— 1 ) の合成 (Step 7) Synthesis of Compound (IV-1)

ィ匕合物 9 9 1 6 g ( 1 6 1 0 mm o 1 ) をジォキサン 4. 5 8 Lに溶解し、次いでメタノール 4. 5 8 L、苛性カリ 1 6 0 g/水 1 . 2 1 L水溶液を加え、 6 5 にて 1時間 5分攪拌した。水を加え、析出した結晶を濾過して、酢酸ェチルに溶解し、 5 %食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、エタノールから再結晶することにより、化合物（ I V— 1 ) 6 9 0 g (収率 9 0 %) を無色結晶として得た。化合物（ I V— 1 ) Dissolve 9916 g (1610 mmo 1) in 4.58 L of dioxane, then 4.58 L of methanol, 16.0 g of caustic potassium / 1.21 L of water Was added and the mixture was stirred at 65 for 1 hour and 5 minutes. Water is added, the precipitated crystals are filtered, dissolved in ethyl acetate, washed with 5% saline, dried, concentrated, and recrystallized from ethanol. By this, compound (IV-1) 69 g (90% yield) was obtained as colorless crystals. Compound (IV-1)

M 123-124 °C; Ή NMR (CDCls) δ 1.75 (s， 3H)， 1.78 (s， 3H), 1.78 (s， 3H). 1.82 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.99 (s, 6H), 3.6 (br s, IH), 3.75 (d, J = 6.9Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.8Hz， 2H), 5.40 (t， J = 6.9Hz, IH), 5.57 (t, J = 6.8Hz, IH), 6.70 (d, J = 8.8Hz' 2H), 6.86 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.9Hz, IH), 6.92 (dd, J = 12.0, 2.0Hz, 1H)， 6.97 (d， J = 8.8Hz, 2H), 7.04 (t， J = 8.4Hz, IH) ppm; M 123-124 ° C; Ή NMR (CDCls) δ 1.75 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.78 (s, 3H) .1.82 (s, 3H), 1.96 (s, 6H), 1.99 ( s, 6H), 3.6 (br s, IH), 3.75 (d, J = 6.9Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.8Hz, 2H), 5.40 (t, J = 6.9Hz, IH), 5.57 (t, J = 6.8Hz, IH), 6.70 (d, J = 8.8Hz '2H), 6.86 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.9Hz, IH), 6.92 (dd, J = 12.0, 2.0Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.4Hz, IH) ppm;

IR(KBr): 3440, 3417, 1610, 1518, 1469, 1292, 1259, 1238, 1113, 993， 814 cm.i. IR (KBr): 3440, 3417, 1610, 1518, 1469, 1292, 1259, 1238, 1113, 993, 814 cm.i.

参考例 1 化合物 2の合成 Reference Example 1 Synthesis of Compound 2

1) Mg 1) Mg

2) B(OiPr)₃, BCI₃ 2) B (OiPr) ₃ , BCI ₃

/=\ BnBr, K。COゥ /=v 3) H+ /=\ / = \ BnBr, K. CO ゥ / = v 3) H + / = \

B「" ~OH ―- ^ Br-Q-OBn ― ^ (H。)₂B~^~OBnB "" ~ OH ―- ^ Br-Q-OBn ― ^ (H.) ₂ B ~ ^ ~ OBn

^N ~ ( DMF ^λ ~ THF \ ^N ~ (DMF ^λ ~ THF \

F F F F F F

10 11 2 10 11 2

(第 1工程）化合物 1 1 の合成 (Step 1) Synthesis of Compound 11

4—ブロモー 2 —フルオロフェノール 1 0 5 0 0 g ( 2 6 2 0 mm o l ) を N, N-ジメチルホルムァミド 1 . 1 5 Lに溶解し、室温にて炭酸力リウム 3 9 8 g ( 2 8 8 0 mm o l ) を投入し、次いで臭化べンジル 3 2 7 m L ( 2 7 5 1 m m o 1 ) を滴下した。窒素雰囲気下にて 2 6 で 3時間 2 0分攪拌した。そして、不溶物を濾過した後、濾洗液に酢酸ェチル、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。油層を水、希食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して、残渣からへキサンにて 2回結晶化を行い、化合物 1 1 6 5 7 g (収率 8 9 %) を無色結晶として得た。 Dissolve 1-500 g (246,000 mmol) of 4-bromo-2-fluorophenol in 1.15 L of N, N-dimethylformamide and add 398 g of lithium carbonate at room temperature. (288 mmol), and then benzyl bromide (327 mL) was added dropwise. The mixture was stirred at 26 for 3 hours and 20 minutes in a nitrogen atmosphere. After filtering the insoluble matter, ethyl acetate and water were added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The oil layer was washed with water and diluted saline, dried and concentrated, and the residue was crystallized twice with hexane to obtain Compound 167 g (89% yield) as colorless crystals. .

化合物 1 1 Compound 1 1

iH NMR (CDCls) δ 5.12 (s, 2H), 6.86 (t, J = 8.7Hz, IH), 7.14 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.5Hz， IH), 7.25 (dd, J = 10.5, 2.4Hz, IH), 7.30-7.44 (m, 5H) ppm. iH NMR (CDCls) δ 5.12 (s, 2H), 6.86 (t, J = 8.7Hz, IH), 7.14 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.5Hz, IH), 7.25 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, IH), 7.30-7.44 (m, 5H) ppm.

(第 2工程）化合物 2の合成マグネシウム 5 6. 9 g ( 2 3 40 mmo l ) 、ヨウ素 544mgをテトラヒドロフラン 2 84m L中窒素雰囲気下にて攪拌し、そこに化合物 1 1 6 5 7 g (2 340 mmo l ) のテトラヒドロフラン 1. 5 L溶液を 1時間 1 3分で滴下して、その間内温が 44ー 5 2°Cを保つように加温した。滴下終了後、 5 0°Cの湯浴で 2時間攪拌し、その後室温まで冷却することで、グリニャール試薬を調整した。別の反応容器にて、窒素雰囲気下にて三塩化ホウ素 1. 9 9 M トルエン溶液 47 0 m L ( 9 3 5 mmo l ) とホウ酸トリイソプロピル 43 2 m L ( 1 8 7 0 mm o 1 ) を氷冷下混合し、次いでドライアイス一エタノール浴で冷却して、 — 5 7〜一 3 5 °Cにてテトラヒドロフラン 2 Lを 8分間で滴下した。そして、調整したグリニヤール試薬を— 6 8〜一 6 5 °Cにて 2時間 3 0分で滴下した。滴下後、室温へ昇温し、水を加えて加水分解後、酢酸ェチルを加えて、抽出し、油層を水で洗浄して、乾燥、濃縮した。残渣からイソプロピルエーテルにて 2回再結晶することにより、化合物 2 48 1 g (収率 84 %)を薄黄色結晶として得た。化合物 2 (Step 2) Synthesis of Compound 2 Magnesium (56.9 g, 2340 mmol) and iodine (544 mg) were stirred under a nitrogen atmosphere in tetrahydrofuran (2,84 mL), and the compound 1 1 657 g (2,340 mmol) of tetrahydrofuran (1) was added thereto. A 5 L solution was added dropwise over 1 hour and 13 minutes, and the mixture was heated so that the internal temperature was maintained at 44 to 52 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred in a water bath at 50 ° C for 2 hours, and then cooled to room temperature to prepare a Grignard reagent. In a separate reaction vessel, under a nitrogen atmosphere, boron trichloride 1.99 M toluene solution 470 mL (935 mmol) and triisopropyl borate 432 mL (1870 mm) o 1) was mixed under ice-cooling, then cooled in a dry ice-ethanol bath, and 2 L of tetrahydrofuran was added dropwise at -57 to 135 ° C over 8 minutes. Then, the adjusted Grignard reagent was added dropwise at -68 to 165 ° C for 2 hours and 30 minutes. After the dropwise addition, the temperature was raised to room temperature, water was added for hydrolysis, and ethyl acetate was added for extraction. The oil layer was washed with water, dried and concentrated. The residue was recrystallized twice from isopropyl ether to give Compound 248 g (yield 84%) as pale yellow crystals. Compound 2

iH NMR (CDCla) δ 5.17 (s， 2H), 7.06 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.77-7.85 (m, 2H) ppm. 参考例 2 化合物 5の合成

iH NMR (CDCla) δ 5.17 (s, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.50 (m, 5H), 7.77-7.85 (m, 2H) ppm. Synthesis

12 5 12 5

4—ブロモー N, N—ビス（トリメチルシリル）ァニリン 1 2 6 0 6 g ( 1 9 2 0 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン 3 Lに溶解し、ドライアイス一エタノール浴で冷却して、窒素雰囲気下で一 7 0〜一 6 3°Cにてノルマルブチルリチウム 1. 5 4 Mへキサン溶液 1. 3 2 L ( 2 0 34mmo l ) を 5 3分で滴下した _c 続いて、ホウ酸トリイソプロピル 5 3 2 m L ( 2 3 04 m m o 1 ) を注加し、 1 5分間攪拌の後 2 N塩酸 2. 4 Lを加え、昇温し水冷下 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸ェチル、炭酸水素ナトリウム 2 6 1 g、塩化ナトリウム 4 5 0 gを加えて中和、塩祈し、酢酸ェチルで抽出した。乾燥、濃縮後、残渣からイソプロピルエーテルにて再結晶することにより、化合物 5 1 7 2 g (収率 6 6 %) を桃色結晶として得た。 4-Bromo-N, N-bis (trimethylsilyl) aniline 1266.6 g (19020 mmo1) was dissolved in 3 L of tetrahydrofuran, cooled in a dry ice-ethanol bath, and cooled with nitrogen. Following _c was dropped hexane at one 7 0-1 6 3 ° C to n-butyl lithium 1. 5 4 M solution 1. 3 2 L the (2 0 34mmo l) 5 3 minutes in an atmosphere, Housanto Add 532 ml (2 304 mmo 1) of isopropyl and add 1 After stirring for 5 minutes, 2.4 L of 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was heated and stirred for 1 hour under water cooling. The solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate, 261 g of sodium hydrogencarbonate, and 450 g of sodium chloride were added to neutralize the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After drying and concentration, the residue was recrystallized from isopropyl ether to obtain Compound 5172 g (yield 66%) as pink crystals.

化合物 5 Compound 5

iH NMR (DMSO-d6)cJ 5.22 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.47 (s, 2H) ppm. 実施例 2 化合物（ I V— 3 ) の合成 iH NMR (DMSO-d6) cJ 5.22 (s, 2H), 6.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 2H) ppm.Example 2 Synthesis of compound (IV-3)

(第 1工程） (First step)

2， 4 , 5— トリメチルフエノール（ 6 8. 0 g、 0. 5 m o l ) の塩化メチレン（ 45 0 m l ) 溶液に、臭素（ 5 2. 8 m l、 1. 0 3 m 0 1 ) の塩化メチレン（ 1 5 0 m l ) 溶液を氷冷下 1時間 2 3分かけて滴下した。滴下終了後、更に 2時間 4 0分攪拌した。炭酸水素ナトリウム（ 1 0 0 g ) 、チォ硫酸ナトリウム五水和物（ 6 0 g ) 及び水（ 1 L ) の混合物に、反応液を激しく攪拌しながら加えた。反応混合物を塩化メチレンで 2回抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後減圧濃縮した。残渣をへキサンから結晶化し化合物（ 1 3 ) ( 1 1 7 g ；収率 8 0 %) を得た。 To a solution of 2,4,5-trimethylphenol (6.80 g, 0.5 mol) in methylene chloride (450 ml) was added bromine (52.8 ml, 1.03 m01). Methyl chloride A ren (150 ml) solution was added dropwise over 1 hour and 23 minutes under ice cooling. After completion of the dropwise addition, the mixture was further stirred for 2 hours and 40 minutes. The reaction solution was added to a mixture of sodium hydrogen carbonate (100 g), sodium thiosulfate pentahydrate (60 g) and water (1 L) with vigorous stirring. The reaction mixture was extracted twice with methylene chloride, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized from hexane to obtain a compound (13) (117 g; yield: 80%).

Mp ： 138-142 °C Mp: 138-142 ° C

(第 2工程） (2nd step)

化合物（ 1 3 ) ( 8 8 . 2 g、 0. 3 m o l ) の DME ( 6 0 0 m l ) _ E t O H ( 3 0 0 m l ) 溶液に、ボロン酸（ 1 4 ) ( 7 3. 8 g、 0. 3 m o l ) および炭酸ナトリウム（ 1 2 7 g、 1 . 2 m o 1 ) の水溶液（ 6 0 0 m l ) を加え、反応液を脱気した。テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（ 1 7. 3 g、 1 5 mm o 1 ) を加え、窒素雰囲気下で 3時間加熱還流した。反応混合物に 4 N塩酸（ 6 0 0 m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮後、得られた残渣をメ夕ノ一ルから結晶化し、化合物（ 1 5.) ( 9 2 . 9 g ；収率 7 5 %) を得た。 Mp： 148-150 。C To a solution of compound (13) (88.2 g, 0.3 mol) in DME (600 ml) _EtOH (300 ml) was added boronic acid (14) (73.8 g). , 0.3 mol) and an aqueous solution (600 ml) of sodium carbonate (127 g, 1.2 mol) were added, and the reaction solution was degassed. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (17.3 g, 15 mmo 1) was added, and the mixture was heated and refluxed for 3 hours under a nitrogen atmosphere. To the reaction mixture was added 4N hydrochloric acid (600 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried and concentrated, and the obtained residue was crystallized from methanol to give the compound (15.) (92. 9 g; yield 75%). Mp: 148-150. C

(第 3工程） (3rd step)

化合物（ 1 5 ) ( 8 3 . 0 ：、 0 . 2 m o l ) の DMF ( 5 0 0 m l ) 溶液に、炭酸カリウム（ 3 0. 4 0. 2 2 m o l ) およびヨウ化メチル（ 1 3. 7 m 1、 0 . 2 2 m o 1 ) を加え、室温で 2 4時間攪拌した。反応混合物に 1 N塩酸 ( 2 2 0 m l ) と水（ 3 0 0 m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮後、得られた残渣をメ夕ノールから結晶化し、化合物（ 1 6 ) ( 7 8 .5 g ; 収率 9 2 %) を得た。 To a solution of compound (15) (83.0 :, 0.2 mol) in DMF (500 ml) was added potassium carbonate (30.40.22 mol) and methyl iodide (13.0). 7 m 1 and 0.22 mo 1) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. To the reaction mixture were added 1N hydrochloric acid (220 ml) and water (300 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried and concentrated, and the obtained residue was crystallized from methanol to obtain a compound (16) (78.5 g; yield 92%). Was.

Mp： 112-114 °C Mp: 112-114 ° C

(第 4工程）化合物（ 1 6 ) ( 7 3. 0 g、 1 7 0 mm o l ) の DME ( 5 0 0 m l ) — E t 〇 H ( 1 0 0 m l ) 溶液に、ボロン酸（ 1 7 ) ( 2 7. 4 g、 2 0 0 mm o 1 ) , 水酸化バリウム 8水和物（ 1 2 6 g、 4 0 0 mm o 1 ) および水（ 1 0 0 m l ) を加え、反応液を脱気した。酢酸パラジウム（ 0. 4 g、 1 . 7 8 mm o l ) を加え、窒素雰囲気下で 1時間加熱還流した後、酢酸パラジウム（ 0. 4 g、 1 . 7 8 mm o 1 ) を追加し更に Ί時間加熱還流した。反応混合物に活性炭（ 1 0 g ) を加え、セライト濾過し、濃縮した。残渣を酢酸ェチル（ 1 L ) で溶解し、水洗後、乾燥、濃縮した。氷冷下、残渣に 4 N塩化水素—酢酸ェチル溶液（ 8 5 m l ) を加え、析出した塩酸塩を濾取した。塩酸塩に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（ 1 7 0 m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮後、メ夕ノールから結晶化し、化合物 ( 1 8 ) ( 4 7. 8 g ；収率 6 4 % ) を得た。 (4th step) To a solution of compound (16) (73.0 g, 170 mmol) in DME (500 ml) -Et〇H (100 ml) was added boronic acid (17) (27. 4 g, 200 mmo 1), barium hydroxide octahydrate (126 g, 400 mmo 1) and water (100 ml) were added, and the reaction solution was degassed. Palladium acetate (0.4 g, 1.78 mmol) was added, and the mixture was heated and refluxed under a nitrogen atmosphere for 1 hour, and then palladium acetate (0.4 g, 1.78 mmol) was added. The mixture was heated under reflux for Ί hour. Activated carbon (10 g) was added to the reaction mixture, which was filtered through celite and concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate (1 L), washed with water, dried and concentrated. Under ice-cooling, a 4 N hydrogen chloride-ethyl acetate solution (85 ml) was added to the residue, and the precipitated hydrochloride was collected by filtration. To the hydrochloride was added a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide (170 ml), and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and saturated saline, dried and concentrated, and then crystallized from methanol to give compound (18) (47.8 g; yield 64%). ).

Mp： 151-153 °C Mp: 151-153 ° C

(第 5工程） (Fifth step)

化合物（ 1 8 ) ( 4 0. 0 g、 9 0. 6 mm o 1 ) の酢酸ェチル（ 3 0 0 m 1 ) 溶液に、氷冷下でピリジン（ 8. 9 m 1、 1 1 0 mm o 1 ) 、続いて無水トリフルォロ酢酸（ 1 4. l m l、 l O O mm o l ) を加え、 2 0分間撹拌した。反応液を塩化ァンモニゥム水溶液、水、炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、乾燥、濃縮し、酢酸ェチル—へキサンから結晶化し、化合物（ 1 9 ) ( 4 7 . 5 g ; 収率 9 8 % ) を得た。 To a solution of compound (18) (40.0 g, 90.6 mmo1) in ethyl acetate (300 ml) was added pyridine (8.9 ml, 110 mm1) under ice-cooling. o 1) and subsequently trifluoroacetic anhydride (14. lml, 100 mmol) were added and stirred for 20 minutes. The reaction mixture was washed successively with an aqueous solution of ammonium chloride, water, an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried, concentrated and crystallized from ethyl acetate-hexane to give the compound (19) (47.5 g; yield). Rate of 98%).

Mp： 167-169 °C Mp: 167-169 ° C

(第 6工程） (Step 6)

化合物（ 1 9 ) ( 4 5. 0 g、 8 3. 7 mm o l ) の T H F ( 3 0 0 m l ) 溶液に 2 0 %水酸化パラジウム一炭素（ 3. 0 g) を加え、水素雰囲気下室温で 3時間攪拌した。触媒を濾別後反応液を濃縮し、酢酸ェチル—へキサンから結晶化して、化合物（ 2 0 ) ( 3 7 . 1 g ；収率 9 9 %) を得た。 Mp： 242-244 °C To a solution of compound (19) (45.0 g, 83.7 mmol) in THF (300 ml) was added 20% palladium hydroxide-carbon (3.0 g), and the mixture was heated to room temperature under a hydrogen atmosphere. For 3 hours. After the catalyst was filtered off, the reaction solution was concentrated and crystallized from ethyl acetate-hexane to obtain a compound (20) (37.1 g; yield: 99%). Mp: 242-244 ° C

(第 7工程） (Step 7)

化合物（ 2 0 ) ( 3 6 . 0 g 8 0. 5 mm o l ) の D MF ( 4 0 0 m l ) 溶液に炭酸力リウム（ 2 5. 0 g、 1 8 1 mm o 1 )を加え、続いて氷冷下臭化プレニル（ 1 9 . 9 m l、 1 7 3 mm o l ) を 5分間で滴下した。室温で 1 8時間撹拌した後、炭酸カリウム（ 5 . 5 g、 4 0 mm o l ) 臭化プレニル（ 4. 6 m l、 4 0 m m o 1 ) を追加し、更に 1時間攪拌した。反応液に 1 N塩酸（ 2 5 0 m l ) と水（ 2 5 0 m l ) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃,縮し化合物（ 2 1 ) の粗生成物を油状物質として得た。このものは精製することなく次の反応に用いた。 To a solution of compound (20) (36.0 g 80.5 mmol) in DMF (400 ml) was added potassium carbonate (25.0 g, 181 mmo1), followed by Then, prenyl bromide (19.9 ml, 173 mmol) was added dropwise over 5 minutes under ice-cooling. After stirring at room temperature for 18 hours, potassium carbonate (5.5 g, 40 mmol) and prenyl bromide (4.6 ml, 40 mmol) were added, and the mixture was further stirred for 1 hour. 1N Hydrochloric acid (250 ml) and water (250 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, dried, concentrated, and reduced to obtain a crude product of the compound (21) as an oily substance. This was used for the next reaction without purification.

(第 8工程） (8th process)

上記で得た化合物（ 2 1 ) の粗生成物を T H F ( 1 0 0 m l ) —メタノール（ 5 0 0 m l ) に溶解し、氷冷下 3 N水酸化力リゥム水溶液（ 8 0 m l ) を加えて 2時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、水、メ夕ノールで洗浄した。得た結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル 1 0 : 1 )で精製後、エタノール（ 2 5 0 m l ) より結晶化して（ I V— 3 ) ( 3 1 . 3 g ；収率 8 0 %) を得た。 The crude product of the compound (21) obtained above was dissolved in THF (100 ml) -methanol (500 ml), and a 3N aqueous hydroxide solution (80 ml) was added under ice cooling. For 2 hours. After the precipitated crystals were collected by filtration, they were washed with water and methanol. The obtained crystals were purified by silica gel chromatography (hexane monoacetate 10: 1) and then crystallized from ethanol (250 ml) (IV-3) (31.3 g; yield: 80). %).

Mp 106-108 °C (EtOH); Mp 106-108 ° C (EtOH);

iH NMR (CDCh) δ 1.74 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)， 1.78 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.988 (s, 3H), 1.992 (s， 3H), 2.03 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.70 (brs, 1H), 3.74 (d, J=6.7Hz, 2H), 4.64 (d, J=7.0Hz， 2H), 5.36-5.42 (m, 1H), 5.54-5.60 (m， 1H), 6.69 (d, J=8.9Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5Hz, 2H), 6.98-7.25 (m，， 3H) ppm; iH NMR (CDCh) δ 1.74 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.988 (s, 3H), 1.992 (s, 3H), 2.03 ( s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.70 (brs, 1H), 3.74 (d, J = 6.7Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.0Hz, 2H), 5.36-5.42 (m, 1H ), 5.54-5.60 (m, 1H), 6.69 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5Hz, 2H), 6.98-7.25 (m ,, 3H) ppm;

IR (nujor): 3438， 2927, 2854, 1612, 1518, 1466, 1292, 991, 816 cm-i; IR (nujor): 3438, 2927, 2854, 1612, 1518, 1466, 1292, 991, 816 cm-i;

Anal. Calcd for C32H38FNO2: C， 78.82; H, 7.85; N, 2.87, F， 3.90. Found: C, 78.92; H, 7.67; N， 2.96, F, 3.82. 参考例 3 [3"-Fluoro-2',3',5^,,6'-tetrametliyl-4"-(3-metliyl-but-2-enyloxy)- [1, l';4', l"]terphenyl-4-yl] -(3-methyl-but-2-enyl)-carbamic acid chloromethyl ester ( V— 1 ) の合成 Anal. Calcd for C32H38FNO2: C, 78.82; H, 7.85; N, 2.87, F, 3.90. Found: C, 78.92; H, 7.67; N, 2.96, F, 3.82. Reference Example 3 [3 "-Fluoro-2 ^{', 3', 5,,} 6'-tetrametliyl-4 "- (3-metliyl-but-2-enyloxy) - Synthesis of [1, l ';4', l "] terphenyl-4-yl]-(3-methyl-but-2-enyl) -carbamic acid chloromethyl ester (V— 1)

実施例 1で得た化合物 I V— 1 (943 mg, 2 mmol)を無水エーテル（40 mL)に溶解して氷冷し、窒素気流中で攪拌下、クロ口ぎ酸クロロメチル（387 mg, 3 mmol) およびトリヱチルァミン（420〃 L , 3 mmol)を順次加え、氷浴から離して更に 4 時間攪拌した。反応液中の析出物をろ去し、水洗し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧留去して化合物 V — 1 (1.05g)を得た。 The compound IV-1 (943 mg, 2 mmol) obtained in Example 1 was dissolved in anhydrous ether (40 mL), cooled with ice, and stirred under a nitrogen stream while stirring chloromethyl chloroformate (387 mg, 3 mmol) and tritylamine (420 L, 3 mmol) were sequentially added, and the mixture was separated from the ice bath and further stirred for 4 hours. The precipitate in the reaction solution was filtered off, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound V-1 (1.05 g).

化合物（V— 1 ) Compound (V-1)

M 103- 104°C M 103- 104 ° C

iH NMR (CDCb): δ H 1.53 (3 H， s), 1.72 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H， s) , 1.94 (6 H， s), 1.97 (6 H, s), 4.33 (2 H, d， J=7.5 Hz), 4.64 (2 H, d, J=6.6 Hz), 5.34 (1 H, bt, J=7.2 Hz), 5.68 (1 H, bt, J=6.9 Hz), 5.81 (2 H, bs), 6.85 (1 H, d, J=8.1 Hz), 6.92 (1 H， dd, J=12 Hz, 2.1 Hz), 7.05 (1H， t, J=8.4 Hz), 7.15 (2 H, d, J=8.6 Hz), 7.26 (2H, bd). iH NMR (CDCb): δ H 1.53 (3 H, s), 1.72 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.94 (6 H, s), 1.97 ( 6H, s), 4.33 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.34 (1 H, bt, J = 7.2 Hz), 5.68 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.81 (2 H, bs), 6.85 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1 H, dd, J = 12 Hz, 2.1 Hz), 7.05 (1H, t , J = 8.4 Hz), 7.15 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, bd).

元素分析計算値 ( C34H39NO3FCI) ： C, 72.39; H, 6.97; N, 2.48; F, 3.37; C1, 6.28. Elemental analysis Calculated value (C34H39NO3FCI): C, 72.39; H, 6.97; N, 2.48; F, 3.37; C1, 6.28.

実測値： C, 72.26; H, 7.14; N, 2.49; F, 3.36; C1, 6.48. 参考^ I 4 [3" -Fluoro-2', 3', 5', 6'-tetrametliyl-4" -(3-metliyl-but-2-enyloxy)- [1, Γ;4', l"]terphenyl-4-yl] -(3-methyl-but-2-enyi)-carbamic acid 1-chloro-ethyl ester ( V - 2 ) の合成 Found: C, 72.26; H, 7.14; N, 2.49; F, 3.36; C1, 6.48. Reference ^ I 4 [3 "-Fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetrametliyl-4"- (3-metliyl-but-2-enyloxy)-[1, Γ; 4 ', l "] terphenyl-4-yl]-(3-methyl-but-2-enyi) -carbamic acid 1-chloro-ethyl ester Synthesis of (V-2)

参考例 3 と同様にして、化合物 I V— 1 (2.36 _g, 5 mmol)をクロ口ぎ酸 1-クロ口ェチル（1.07 g, 7.5 mmol)と反応させて化合物 V— 2 ( 2.87 g) を得た。 Compound IV-1 (2.36 _g , 5 mmol) was reacted with 1-cloethyl ethyl chloroformate (1.07 g, 7.5 mmol) in the same manner as in Reference Example 3 to obtain compound V-2 (2.87 g). Was.

化合物（V— 2 ) Compound (V-2)

iH NMR (CDCls) : δ Η 1.54 (3 H， s), 1.72 (3 Η, s), 1.77 (3 Η, s)， 1.82 (3 Η, s), 1.94 (6 Η, s), 1.95 (3 Η, d, J= 6.0 Hz). 1.97 (6 H, s), 4.32 (2 H， d, J= 7.5 Hz), 4.64 (2 H, d, J= 6.6 Hz), 5.34 (1 H， bt, J= 7.2 Hz), 5.58 (1 H, bt, J= 7.2 Hz), 6.64 (1 H, q， J= 6.0 Hz), 6.85 (1 H, d, J= 8.1 Hz), 6.92 (1 H， dd. J= 12 Hz, 2.1 Hz), 7.05 (1 H, t, J= 8.4 Hz), 7.14 (2 H, d, J= 8.6 Hz), 7.26 (2H, bd). 参考例 5 [3" -Fluoro-6'-methoxy-2', 3', 5'-trimethyl-4 " -(3-methyl-but-2- enyloxy)-[l, 1 ;4', l"]terphenyl-4-yl]-(3-methyl-but-2-enyl)-carbamic acid chloromethyl ester ( V— 3 ) の合成 iH NMR (CDCls): δ Η 1.54 (3 H, s), 1.72 (3 Η, s), 1.77 (3 Η, s), 1.82 (3 Η, s), 1.94 (6 Η, s), 1.95 ( 1.97 (6 H, s), 4.32 (2 H, d, J = 7.5 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.34 (1 H, bt, J = 7.2 Hz), 5.58 (1 H, bt, J = 7.2 Hz), 6.64 (1 H, q, J = 6.0 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1 H, dd. J = 12 Hz, 2.1 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.14 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, bd). Reference Example 5 [3 "-Fluoro-6'-methoxy-2 ', 3', 5'-trimethyl-4"-(3 -methyl-but-2-enyloxy)-[l, 1; 4 ', l "] terphenyl-4-yl]-(3-methyl-but-2-enyl) -carbamic acid chloromethyl ester (V—3) Synthesis

参考例 3 と同様にして、化合物 I V— 2 (900 mg, 1.84 mmol)、クロ口ぎ酸クロロメチル（356 mg， 2.76 mmol)より化合物 V— 3 ( 1.08 g) を得た。 In the same manner as in Reference Example 3, compound V-3 (1.08 g) was obtained from compound IV-2 (900 mg, 1.84 mmol) and chloromethyl chloroformate (356 mg, 2.76 mmol).

化合物（ I V— 2 ) Compound (IV-2)

iH NMR (CDCla, 300 MHz) δ 1.74 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.82 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.75 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 4.64 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 5.37-5.42 (m， IH), 5.54-5.60 (m, IH), 6.71 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 6.85 (dq, J= 8.3, 1.1 Hz, IH), 6.92 (dd, J= 12.0, 1.8 Hz, IH), 7.04 (t, J= 8.6 Hz, IH), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H) ppm; iH NMR (CDCla, 300 MHz) δ 1.74 (s, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.82 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) , 3.32 (s, 3H), 3.75 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 5.37-5.42 (m, IH), 5.54-5.60 (m, IH), 6.71 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.85 (dq, J = 8.3, 1.1 Hz, IH), 6.92 (dd, J = 12.0, 1.8 Hz, IH), 7.04 (t, J = 8.6 Hz, IH ), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ppm;

IR (Nujol) 3437, 1610, 1576, 1518， 1292, 1242, 1115, 991, 814 cm-i; IR (Nujol) 3437, 1610, 1576, 1518, 1292, 1242, 1115, 991, 814 cm-i;

元素分析計算値（C32H38FNO2) ： C, 78.82; H, 7.85; F, 3.90; N， 2.87 Elemental analysis Calculated value (C32H38FNO2): C, 78.82; H, 7.85; F, 3.90; N, 2.87

実測値： C, 78.90; H, 7.92; F, 3.78; N, 3.11. Found: C, 78.90; H, 7.92; F, 3.78; N, 3.11.

化合物（V— 3 ) Compound (V-3)

iH NMR (CDCls): δ H 1.53 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.97 (6 H, s), 2.03 (3 H， s), 3.30 (3 H, s)， 4.33 (2 H, d， J= 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J= 6.9 Hz), 5.34 (1 H， bt, J= 7.2 Hz), 5.57 (1 H， bt, J= 6.9 Hz), 5.81 (2 H, bs), (6.85, 1 H， bd, J= 8.4 Hz), 6.91 (1 H, dd, J= 11.7 Hz, 2.1 Hz), 7.05(1H, t, J= 8.4 Hz), 7.2-7.32 (4 H, m). iH NMR (CDCls): δH 1.53 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.97 (6 H, s), 2.03 ( 3H, s), 3.30 (3H, s), 4.33 (2H, d, J = 7.2Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.9Hz), 5.34 (1H, bt, J = 7.2H) Hz), 5.57 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.81 (2 H, bs), (6.85, 1 H, bd, J = 8.4 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 11.7 Hz, 2.1 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.2-7.32 (4 H, m).

元素分析計算値 ( C34H39NO4FCI) ： C, 70.4; H_; 6.78; N, 2.41; F, 3.28; CI, 6.11. Elemental analysis calculated value (C34H39NO4FCI): C, 70.4; H _; 6.78; N, 2.41; F, 3.28; CI, 6.11.

実測値： C, 69.97; H, 6.78; N, 2.51; F, 3.25; CI, 6.54. 〇 Found: C, 69.97; H, 6.78; N, 2.51; F, 3.25; CI, 6.54. 〇

ΘΘ

y (oo!llrme1i :hl terV y (oo! llrme1i: hl terV

yyy)y pyyH) nlo taxels nlim!inl4l3 iilu--- y〖yy • , , 63 met; llhFootmerthlulu lix2rl --- - ". 卜さ/ oodf/lud -s卜 SO/10. O yyy) y pyyH) nlo taxels nlim! inl4l3 iilu --- y 〖yy •,, 63 met; llhFootmerthlulu lix2rl ----". Oodsa / oodf / lud -s

o o oo

Mp 80-81 °C ; Mp 80-81 ° C;

iH NMR (CDCls) δ 1.73 (s, 3H), 1.78 (s, 6H)， 1.83 (s， 3H)， 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)， 3.71 (d， J = 6.9Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.0 (br s. 1H)， 4.55 (d, J = 6.8Hz, 2H), 5.36 (t, J = 6.9Hz, IH), 5.55 (t， J = 6.8Hz， 1H)， 6.39 (dd, J = 12.3, 2.4Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 8.3, 2.2Hz, 2H), 6.54-6.59 (m， 2H), 7.05-7.13 (m， 4H) ppm; iH NMR (CDCls) δ 1.73 (s, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.83 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.0 (br s.1H), 4.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.36 (t, J = 6.9 Hz, IH), 5.55 (t, J = 6.8 Hz , 1H), 6.39 (dd, J = 12.3, 2.4Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 8.3, 2.2Hz, 2H), 6.54-6.59 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 4H) ppm ;

IR (KBr) : 3410, 1628, 1489, 1302, 1200， 1161， 1136, 1018， 829 cm-¹. IR (KBr): 3410, 1628, 1489, 1302, 1200, 1161, 1136, 1018, 829 cm- ¹ .

化合物（V— 6 ) Compound (V-6)

iH NMR (CDCls) : δ H 1.58 (3 H， s)， 1.73 (3 H， s). 1.78 (3 H, s), 1.83 (3 H， s), 2.13 (3 H, s), 2.18 (3 H, s), 3.77 (3 H, s), 4.31 (2 H, d, J= 6.9 Hz), 4.56 (2 H, d, J= 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.55 (1 H, bt, J= 6.6 Hz), 5.8 (2 H, s), 6.55-6.9 (2 H， m)， 7.21-7.3 (6 H， m). iH NMR (CDCls): δ H 1.58 (3 H, s), 1.73 (3 H, s). 1.78 (3 H, s), 1.83 (3 H, s), 2.13 (3 H, s), 2.18 ( 3H, s), 3.77 (3 H, s), 4.31 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.56 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, J = 6.9) Hz), 5.55 (1 H, bt, J = 6.6 Hz), 5.8 (2 H, s), 6.55-6.9 (2 H, m), 7.21-7.3 (6 H, m).

元素分析計算値 ( C33H34NO4FCI) ： C, 70.39; H， 6.09; N, 2.49; F， 3.37; CI, 6.3. Elemental analysis Calculated value (C33H34NO4FCI): C, 70.39; H, 6.09; N, 2.49; F, 3.37; CI, 6.3.

実測値： C, 69.51; H， 6.47; N， 2.53; F， 3.24; CI, 6.76. 実施例 3 Hydroxy-acetic acid [[3" -fluoro-2', 3', 5', 6'-tetramethyl-4" -(3- methyl-but-2-enyloxy)- [l, l';4, l"]terphenyl-4-yl] -(3-methyl-but-2-enyl)- carbamoyloxy] -methyl ester ( I — 1 ) の合成 Found: C, 69.51; H, 6.47; N, 2.53; F, 3.24; CI, 6.76. Example 3 Hydroxy-acetic acid [[3 "-fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetramethyl -4 "-(3- methyl-but-2-enyloxy)-[l, l '; 4, l"] terphenyl-4-yl]-(3-methyl-but-2-enyl)-carbamoyloxy] -methyl Synthesis of ester (I — 1)

グリコール酸（190 mg， 2.5 mmol), 炭酸力リウム（173 mg， 1.25 mmol) 、 Ν, Ν- ジメチルホルムアミド（5 mL) の懸濁液を室温で 10分間攪拌した。次いで化合物 I V— 1 ( 282 mg, 0.5 mmol ) 臭化カリウム（ 60 mg， 0.5 mmol ) を順次添加して、アルゴン雰囲気中で 20時間激しく攪拌した。反応混合物をエーテル ( 20 mL) で希釈し、固体をろ去し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン一酢酸ェチル（4: 1 1:2) ) により精製して化合物 I 一 1 ( 135 m_g， 45 % ) を得た。化合物（ I 一 1 ) A suspension of glycolic acid (190 mg, 2.5 mmol), potassium carbonate (173 mg, 1.25 mmol) and Ν, Ν-dimethylformamide (5 mL) was stirred at room temperature for 10 minutes. Then, Compound IV-1 (282 mg, 0.5 mmol) potassium bromide (60 mg, 0.5 mmol) was sequentially added, and the mixture was vigorously stirred for 20 hours in an argon atmosphere. The reaction mixture is diluted with ether (20 mL), the solid is filtered off, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Silica gel column chromatography (elution solvent: ethyl hexane monoacetate ( 4: 11: 2)) to obtain Compound I-11 (135 _mg , 45%). Compound (I-I)

Mp 88-90 °C to b o Mp 88-90 ° C to bo

実施例 3 と同様にして、化合物 V— 1 (561 mg, 1 mmoI)、 L-乳酸（450 mg, 5 mmol)より化合物 I 一 3 (163 mg, 27 %) を得た。 Compound 13 (163 mg, 27%) was obtained from compound V-1 (561 mg, 1 mmoI) and L-lactic acid (450 mg, 5 mmol) in the same manner as in Example 3.

化合物（ I 一 3 ) Compound (I-I3)

Mp 104-106 °C Mp 104-106 ° C

iH NMR (CDCls): δ H 1.45 (3 H， d, J= 6.9 Hz), 1.53 (3 H, s)， 1.72 (3 H， s), 1.78 (3 H， s), 1.82 (3 H, s)，1.94 (6 H， s), 1.97 (6 H， s), 2.65 (1 H, bs), 4.29 (1 H， bs), 4.30 (2 H, d， J= 6.9 Hz), 4.64 (2 H, d, J= 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.58 (1 H， bt, J= 6.9 Hz), 5.89 (2 H, d, bs), 6.85 (1 H, d, J= 8.7 Hz), 6.92 (1 H, dd, J= 12 Hz, 2.1 Hz), 6.97 (1 H, q, J= 6 Hz), 7.05 (1 H， t, J= 6.3 Hz), 7.15 (2 H, bs)， 7.23 (2 H， bs. iH NMR (CDCls): δ H 1.45 (3 H, d, J = 6.9 Hz), 1.53 (3 H, s), 1.72 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.94 (6 H, s), 1.97 (6 H, s), 2.65 (1 H, bs), 4.29 (1 H, bs), 4.30 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.64 ( 2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.58 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.89 (2 H, d, bs), 6.85 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1 H, dd, J = 12 Hz, 2.1 Hz), 6.97 (1 H, q, J = 6 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 6.3 Hz) ), 7.15 (2 H, bs), 7.23 (2 H, bs.

元素分析計算値（C₃7H44N0₆F) ： C， 71.94; H, 7.18; N, 2.27. Analysis Calculated _{_{(C 3 7H44N0 6 F):}} C, 71.94; H, 7.18; N, 2.27.

実測値： C, 71.75; H, 7.11; N, 2.43. 実施例 6 2-Hydroxy-2-methyl-propionic acid [[3"-fluoro-2',3',5',6'- tetramethyl-4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l,l';4',l"]terphenyl-4-yl]-(3-metliyl- but-2-enyl)-carbamoyloxy] -methyl ester ( I — 5 ) の合成 Found: C, 71.75; H, 7.11; N, 2.43. Example 6 2-Hydroxy-2-methyl-propionic acid [[3 "-fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetramethyl-4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l, l '; 4', l"] terphenyl-4-yl]-(3-metliyl-but-2-enyl) -carbamoyloxy] -methyl ester Synthesis of (I — 5)

実施例 3 と同様にして、化合物 V— 1 (564 mg, 1 mmol), 2-ヒドロキシィソ酪酸（521 mg, 5 mmol)より化合物 1 — 5 (560 mg, 89 %) を得た。 In the same manner as in Example 3, Compound 1-5 (560 mg, 89%) was obtained from Compound V-1 (564 mg, 1 mmol) and 2-hydroxyisobutyric acid (521 mg, 5 mmol).

化合物（ I 一 5 ) Compound (I-I-5)

Mp 122-123 。C Mp 122-123. C

iH NMR (CDCla): δ H 1.54 (3 H， s), 1.72 (3 H， s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.94 (6 H， s)， 1.96 (6 H， s)， 2.95 (1 H, bs), 4.31 (2 H， d, J= 7.2 Hz), 4.65 (2 H, d, J= 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.58 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.88 (2 H, bs), 6.83 (1 H， d， J= 8.4 Hz), 6.85 (1 H, d, J= 8.1 Hz), 6.92 (1 H， dd, J= 12 Hz, 2.1 Hz), 6.97 (1 H, q, J= 6 Hz), 7.05 (1 H， t, J= 8.4 Hz), 7.15 (2 H， d, J= 7.8 Hz), 7.23 (2 H, bs). 元素分析計算値（C₃8H₄₆N0₆F) ： C, 72.24; H, 7.34; N, 2.22. 実測値： C， 72.31; H, 7.32; N, 2.40. 実施例 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-3-methyl-butylic acid [[3"-fluoro- 2',3',5',6'-tetramethyl-4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l,r;4M"]terphenyl-4-yl]- (3-methyl-b t-2-enyl)-carbamoyloxy]-methyl ester ( I 一 7 ) iH NMR (CDCla): δ H 1.54 (3 H, s), 1.72 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.94 (6 H, s), 1.96 ( 6H, s), 2.95 (1 H, bs), 4.31 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 4.65 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, J = 6.9) Hz), 5.58 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.88 (2 H, bs), 6.83 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1 H, dd, J = 12 Hz, 2.1 Hz), 6.97 (1 H, q, J = 6 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.15 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (2 H, bs) elemental analysis calcd _{_{_{(C 3 8H 46 N0 6 F}}} ):. C, 72.24; H, 7.34; N, 2.22. Found: C, 72.31; H, 7.32; N, 2.40. Example 4-Hydroxy-3-hydroxymethyl-3-methyl-butylic acid [[3 "-fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'- tetramethyl-4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l, r; 4M"] terphenyl-4-yl]-(3-methyl-b t-2-enyl) -carbamoyloxy] -methyl ester (I-1 7)

実施例 3 と同様にして、ィ匕合物 V— 1 (564 mg， 1 mmol)、 2,2-ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸（670 mg, 5 mmol)より化合物 I — 7 (554 mg, 86 %) を得た。 Compound I — 7 (554 mg) was prepared in the same manner as in Example 3 from Compound I V-1 (564 mg, 1 mmol) and 2,2-bis (hydroxymethyl) propionic acid (670 mg, 5 mmol). , 86%).

化合物（ I 一 7 ) Compound (I-I7)

Mp 121-123 °C . Mp 121-123 ° C.

iH NMR (CDCls): δ H 1.11 (3 H, s)， 1.53 (3 H， s)， 1.71 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.94 (6 H, s)， 1.96 (6 H, s)， 2.28 (3 H, s), 3.75 (2 H， d, J= 11.4 Hz), 3.89 (2 H, d, J= 11.4 Hz), 4.29 (2 H, d, J= 7.2 Hz), 4.64 (2 H， d, J= 6.6 Hz), 5.32 (1 H， t, J= 6.9 Hz), 5.58 (1 H， t， J= 6.9 Hz), 5.85 (2 H, bs), 6.85 (1 H, d, J= 8.1 Hz), 6.91 (1 H, dd, J= 12 Hz, 2.1 Hz), 7.05 (1 H, t, J= 8.4 Hz), 7.15 (2 H, d, J= 7.8 Hz), 7.22 (2 H, bs). iH NMR (CDCls): δ H 1.11 (3 H, s), 1.53 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.94 (6 H, s), 1.96 ( 6 H, s), 2.28 (3 H, s), 3.75 (2 H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (2 H, d, J = 11.4 Hz), 4.29 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.32 (1 H, t, J = 6.9 Hz), 5.58 (1 H, t, J = 6.9 Hz), 5.85 (2 H, bs), 6.85 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 12 Hz, 2.1 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.15 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 7.22 (2 H, bs).

元素分析計算値（C₃₉H4₈N0₇F) ： C, 70.78; H, 7.31; N, 2.12. Analysis Calculated _{_{_{(C 39 H4 8 N0 7 F}}} ): C, 70.78; H, 7.31; N, 2.12.

実測値： C， 70.7; H, 7.38; N， 2.15. 実施例 8 Acetylamino-acetic acid [[3"-fluoro-2',3',5',6'-tetramethyl-4"-(3- methyl-b t-2-enyloxy)-[l, l';4', l"]terplienyl-4-yl]-(3-metliyl-but-2-enyl)- carbamoyloxy] -methyl ester ( I — 9 ) Found: C, 70.7; H, 7.38; N, 2.15. Example 8 Acetylamino-acetic acid [[3 "-fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetramethyl-4"-(3-methyl -b t-2-enyloxy)-[l, l '; 4', l "] terplienyl-4-yl]-(3-metliyl-but-2-enyl) -carbamoyloxy] -methyl ester (I — 9)

実施例 3 と同様にして、ィ匕合物 V— 1 (564 mg, 1 mmol)、 N-ァセチルグリシン In the same manner as in Example 3, the compound V-1 (564 mg, 1 mmol), N-acetylglycine

(585 mg， 5 mmol)より化合物 I — 9 (334 mg, 52 %) を得た。 Compound I — 9 (334 mg, 52%) was obtained from (585 mg, 5 mmol).

化合物（ I 一 9 ) Compound (I-I9)

Mp 113-114 °C. iH NMR (CDCls) : δ H 1.58 (3 H， s), 1.72 (3 H， s)， 1.78 (3 H， s), 1.82 (3 H, s)， 1.94 (6 H， s), 1.96 (6 H, s), 2.05 (3 H， s)， 4.11 (2 H, d， J= 5.7 Hz), 4.3 (2 H， d, J= 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J= 6.9 Hz), 5.33 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.58 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.86 (2 H, bs), 5.94 (1 H， bs), 6.85 (1 H, d, J= 8.4 Hz), 6.91 (1 H， dd, J= 12 Hz, 2.1 Hz), 7.02 (1 H， t, J= 8.4 Hz), 7.15 (2 H， d, J= 8.1 Hz), 7.2 (2 H, bs). 元素分析計算値（C38H4₅N₂0₆F) ： C, 70.79; H, 7.03; N, 4.34. Mp 113-114 ° C. iH NMR (CDCls): δ H 1.58 (3 H, s), 1.72 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.94 (6 H, s), 1.96 ( 6 H, s), 2.05 (3 H, s), 4.11 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 4.3 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 5.33 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.58 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.86 (2 H, bs), 5.94 (1 H, bs), 6.85 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 12 Hz, 2.1 Hz), 7.02 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.15 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.2 (2 H, bs) elemental analysis calcd _{_{_{(C38H4 5 N 2 0 6 F}}} ):. C, 70.79; H, 7.03; N, 4.34.

実測値： C, 70.52; H， 7; N, 4.36. 実施例 9 4-Acetylamino-4-carbamoyl-b tyric acid [[3" -fluoro-2', 3', 5', 6'- tetramethyレ 4" -(3-methyl-but-2-enyloxy)- [l, r;4', l"]terphenyl-4-yl] -(3-methyl- but-2-enyl)-carbamoyloxy] -methyl ester ( I — 1 1 ) の合成 Found: C, 70.52; H, 7; N, 4.36. Example 9 4-Acetylamino-4-carbamoyl-butylic acid [[3 "-fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetramethy 4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l, r; 4 ', l"] terphenyl-4-yl]-(3-methyl-but-2-enyl) -carbamoyloxy] -methyl ester Synthesis of (I — 1 1)

実施例 3 と同様にして、化合物 V— 1 (564 mg， 1 mmoI)、 N-ァセチル -L-イソグル夕ミン（376 mg, 2 mmol)より化合物 I 一 1 1 ( 434 mg, 61 % ) を得た。 In the same manner as in Example 3, Compound V-1 (564 mg, 1 mmoI) and Compound I-111 (434 mg, 61%) were obtained from N-acetyl-L-isoglucamine (376 mg, 2 mmol). I got

化合物（ 1— 1 1 ) Compound (1— 1 1)

Mp 132- 133 °C . Mp 132- 133 ° C.

NMR (CDCls): δ H 1.58 (3 H, s)， 1.71 (3 H， s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 2.17 (1 H, m)， 2.49 (1 H, m), 2.63 (1 H, m), 4.3 (2 H， d， J= 6.9 Hz), 4.54 (1 H, m)， 4.64 (2 H, d, J= 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.38 (1 H， bs), 5.58 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.81 (2 H, bs), 6.46 (2 H, bs), 6.85 (1 H， d, J= 8.1 Hz), 6.91 (1 H, dd, J= 12 Hz, 2.1 Hz), 7.05 (1 H, t, J= 8.4 Hz), 7.15 (2 H， d， J= 8.1 Hz), 7.25 (2 H， bs). 元素分析計算値（C₄iH₅₀N₂C F ' 0.4H₂O ) ： C, 68.11 ; H, 7.08; N, 5.81. NMR (CDCls): δ H 1.58 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 2.17 (1 H, m), 2.49 (1 H, m), 2.63 (1 H, m), 4.3 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.54 (1 H, m), 4.64 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.38 (1 H, bs), 5.58 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.81 (2 H, bs), 6.46 (2 H, bs), 6.85 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 12 Hz, 2.1 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.15 (2 H, d, J = 8.1 Hz) ), 7.25 (2 H, bs). Elemental analysis Calculated value (C ₄ iH ₅₀ N ₂ CF '0.4H ₂ O): C, 68.11; H, 7.08; N, 5.81.

実測値： C， 68.07; H， 6.9; N， 5.92. 実施 1¾ 1 0 Hydroxy-acetic acid [[3"-fluoro-6'-methoxy-2^,, 3', 5'-trimethyl-4" - (3-methyl-but-2-enyloxy)- [l, l';4', l"]terphenyl-4-yl] -(3-methyl-but-2-enyl)- carbamoyloxy] -methyl ester ( 1 — 3 1 ) の合成実施例 3 と同様にして、化合物 V— 3 ( 190 m_g, 0.328 mmol ) 、グリコール酸（75 m_g， 0.984 mmol)より化合物 I 一 3 1 ( 130 mg, 64 % ) を得た。 . Found: C, 68.07; H, 6.9 ; N, 5.92 carried 1¾ 1 0 Hydroxy-acetic acid [ [3 "-fluoro-6'-methoxy-2,, 3 ', 5'-trimethyl-4" - ( 3-methyl-but-2-enyloxy)-[l, l ';4', l "] terphenyl-4-yl]-(3-methyl-but-2-enyl)-carbamoyloxy] -methyl ester (1 — 3 1) Synthesis Compound I-3 (130 mg, 64%) was obtained from compound V-3 (190 _mg , 0.328 mmol) and glycolic acid (75 _mg , 0.984 mmol) in the same manner as in Example 3.

化合物（ I 一 3 1 ) Compound (I-31)

Mp 88-90 °C . Mp 88-90 ° C.

iH NMR (CDCls): δ H 1.53 (3 H, s), 1.71 (3 H， s), 1.78 (3 H， s), 1.83 (3 H, s), 1.97 (6 H, s)， 2.05 (6 H, s), 3.3 (3 H, s), 4.23 (2 H， s), 4.31 (2 H， d, J= 6.9 Hz), 4.64 (2 H, d, J= 6.9 Hz), 5.32 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.57 (1 H， bt, J= 6.9 Hz), 5.88 (2 H, bs), 7.05 (1 H, t, J= 8.4 Hz), 7.15-7.31 (4 H, m). iH NMR (CDCls): δ H 1.53 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.83 (3 H, s), 1.97 (6 H, s), 2.05 ( 6 H, s), 3.3 (3 H, s), 4.23 (2 H, s), 4.31 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 5.32 ( 1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.57 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.88 (2 H, bs), 7.05 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.15-7.31 (4 H, m).

元素分析計算値（C₃₆H₄₂N07F ) ： C, 69.9; H, 6.7; N， 2.36; F, 3.01. Analysis Calculated _{_{(C 36 H 42 N07F):}} C, 69.9; H, 6.7; N, 2.36; F, 3.01.

実測値： C, 69.71; H, 6.79; N， 2.39; F, 3.11. 実施例 1 1 Succinamic-acid [[3"-fl oro-6'-methoxy-2',3',5'-trimethyl-4"-(3- methyl-but-2-enyloxy)-[l, l';4', l"]terphenyl-4-yl]-(3-met yl-but-2-enyl)- carbamoyloxy] -methyl ester ( I 一 ¾ 3ノの合成 Found: C, 69.71; H, 6.79; N, 2.39; F, 3.11. Example 11 1 Succinamic-acid [[3 "-fluoro-6'-methoxy-2 ', 3', 5'-trimethyl- 4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l, l '; 4', l"] terphenyl-4-yl]-(3-methyl-but-2-enyl) -carbamoyloxy]- Synthesis of methyl ester (I

実施例 3 と同様にして、化合物 V— 3 ( 203 mg, 0.0.35 mmol ) , スクシナミン酸（205 mg， 0.1.75 mmol)より化合物 I 一 4 3 ( 180 mg, 78 % ) を得た。 Compound I-143 (180 mg, 78%) was obtained from compound V-3 (203 mg, 0.0.35 mmol) and succinamic acid (205 mg, 0.1.75 mmol) in the same manner as in Example 3. .

化合物（ I 一 4 3 ) Compound (I-43)

Mp 141- 143 。C . Mp 141-143. C.

iH NMR (CDCls): δ H 1.53 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.78 (3 H， s), 1.82 (3 H， s), 1.96 (6 H, s)， 2.02 (3 H, s), 2.53 (2 H, m)， 2.75 (2 H， s)， 3.3 (3 H, s), 4.31 (2 H, d， J= 6.9 Hz), 4.64 (2 H， d, J= 7.2 Hz), 5.3 (1 H, b), 5.33 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.58 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.65 (1 H, b)， 5.81 (2 H， bs), 6.84 (1 H， d, J= 8.4 Hz), 6.91 (1 H, dd, J= 11.7, Hz, 1.8 Hz), 7.05 (1 H， t， 8.4 Hz), 7.15-7.3 (4 H, m). iH NMR (CDCls): δ H 1.53 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.96 (6 H, s), 2.02 ( 3H, s), 2.53 (2H, m), 2.75 (2H, s), 3.3 (3H, s), 4.31 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.64 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.3 (1 H, b), 5.33 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.58 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.65 (1 H, b), 5.81 ( 2H, bs), 6.84 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.91 (1H, dd, J = 11.7, Hz, 1.8Hz), 7.05 (1H, t, 8.4Hz), 7.15-7.3 (4 H, m).

元素分析計算値（CssH NsOF) ： C, 69.07; H, 6.86; N， 4.24; F， 2.88. Elemental analysis Calculated (CssH NsOF): C, 69.07; H, 6.86; N, 4.24; F, 2.88.

実測値： C, 68.85; H, 6.91; N, 4.29; F, 2.88. to t Found: C, 68.85; H, 6.91; N, 4.29; F, 2.88. to t

〇 o 〇 o

6.89 (1 H， dd, J= 12 Hz, 1.8 Hz), 7.05 (1 H， t, J= 8.4 Hz), 7.21 (4 H, bs). 6.89 (1 H, dd, J = 12 Hz, 1.8 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.21 (4 H, bs).

元素分析計算値（C₃7H42N0₈F) ： C， 68.61; H, 6.54; , 2.16; F, 2.93. Analysis Calculated _{_{(C 3 7H42N0 8 F):}} C, 68.61; H, 6.54;, 2.16; F, 2.93.

実測値： C, 68.47; H， 6.63; N, 2.17; F, 2.93. Found: C, 68.47; H, 6.63; N, 2.17; F, 2.93.

LSIMS: m/z=648 [M+H]+， 670 [M+Na]⁺. 実施 !11 4 4-[(3-Carbamoylpropionyloxymethylcarbonyl)-(3-methyl-but-2- enyl)-amino]-3"-fluoro-3',5',b -trimethyl-4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)- [1， ;4', r']terphenyレ 2'-carboxylic acid methyl ester ( 1 — 1 0 3 ) の合成実施例 3 と同様にして、化合物 V— 5 (235 mg, 0.386 mmol ) 、スクシナミン酸（226 mg， 1.93 mmol)より化合物 I 一 1 0 3 (197 mg, 74 %) を得た。 LSIMS: m / z = 648 [M + H] +, 670 [M + Na] ⁺ . Implement! 11 4 4-[(3-Carbamoylpropionyloxymethylcarbonyl)-(3-methyl-but-2-enyl) -amino]- 3 "-fluoro-3 ', 5', b -trimethyl-4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[1,; 4 ', r'] terpheny 2'-carboxylic acid methyl ester ( Synthesis of 1-103) In the same manner as in Example 3, Compound I-103 (197 mg, 74 mg) was obtained from compound V-5 (235 mg, 0.386 mmol) and succinamic acid (226 mg, 1.93 mmol). %).

化合物（ 1 — 1 0 3 ) Compound (1 — 10 3)

Mp 103-105 °C. Mp 103-105 ° C.

iH NMR (CDCb): δ H 1.54 (3 H， s), 1.71 (3 H, s), 1.77 (3 H, s)， 1.82 (3 H, s)， 1.97 (3 H, s)， 2 (3 H， s), 2.03 (3 H, s)， 2.53 (2 H， t, J= 6.9 Hz), 2.74 (2 H， t, J= 6.9 Hz), 3.42 (3 H， s), 4.29 (2 H， d， J= 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J= 6.9 Hz), 5.3 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.35 (1 H， bs), 5.57 (1 H， bt, J= 6.9 Hz), 5.75 (1 H, bs), 5.98 (2 H, bs), 6.83 (1 H， bd， J= 5.1 Hz), 6.89 (1 H, dd, J=11.7 Hz, 1.8 Hz), 7.05 (1 H， t, J=8.9 Hz), 7.15-7.45 (4 H, bs). iH NMR (CDCb): δ H 1.54 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.77 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.97 (3 H, s), 2 ( 3H, s), 2.03 (3H, s), 2.53 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.42 (3H, s), 4.29 ( 2 H, d, J = 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 5.3 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.35 (1 H, bs), 5.57 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.75 (1 H, bs), 5.98 (2 H, bs), 6.83 (1 H, bd, J = 5.1 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 11.7 Hz, 1.8 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.9 Hz), 7.15-7.45 (4 H, bs).

元素分析計算値（C39H45N2O8F) ： C， 68.01; H, 6.59; N, 4.07; F， 2.76. Elemental analysis Calculated value (C39H45N2O8F): C, 68.01; H, 6.59; N, 4.07; F, 2.76.

実測値： C， 67.94; H， 6.47; N, 4.11; F, 2.7. Found: C, 67.94; H, 6.47; N, 4.11; F, 2.7.

LSIMS: m/z=689 [M+H]+， 711 [M+Na] ⁺ . 実施！! 1 5 4-[Carbamoyloxyacetoxymethoxycarbonyl-(3-methyl-but-2-enyl)- amino] - 3" -fluoro-3', 5',6'-trimethyl-4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)- [1, l';4', l"]terphenyl-2'-carboxylic acid methyl ester ( 1 — 1 0 5 ) の合成実施例 3 と同様にして、化合物 V— 5 (235 mg, 0.386 mmol) 、力ルバモイ口キシ舴酸（280 mg， 2.31 mmol)より化合物 I — 1 0 5 ( 172 mg, 64 % ) を得た。化合物（ 1— 1 0 5 ) LSIMS: m / z = 689 [M + H] +, 711 [M + Na] ⁺ . ! 15 4- [Carbamoyloxyacetoxymethoxycarbonyl- (3-methyl-but-2-enyl) -amino]-3 "-fluoro-3 ', 5', 6'-trimethyl-4"-(3-methyl-but-2 Synthesis of -enyloxy)-[1, l ';4', l "] terphenyl-2'-carboxylic acid methyl ester (1—105) In the same manner as in Example 3, compound V-5 (235 mg, 0.386 mmol) Compound I—105 (172 mg, 64%) was obtained from xydic acid (280 mg, 2.31 mmol). Compound (1-105)

M 129-132 °C . M 129-132 ° C.

iH NMR (CDCls): δ H 1.54 (3 H, s)， 1.71 (3 H, s), 1.77 (3 H, s)， 1.82 (3 H, s)， 1.97 (3 H， s), 2 (3 H， s)， 3.41 (3 H, s), 4.29 (2 H， d, J= 7.2 Hz), 4.64 (2 H， d, J= 6.9 Hz), iH NMR (CDCls): δ H 1.54 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.77 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.97 (3 H, s), 2 ( 3H, s), 3.41 (3H, s), 4.29 (2H, d, J = 7.2Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.9Hz),

4.65 (2 H， s), 4.82 (2 H, bs), 5.3 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.57 (1 H， bt, J= 6.9 Hz), 5.83 (2 H, bs), 6.83 (1 H， bd, J= 9 Hz), 6.89 (1 H, dd, J= 11.7 Hz, 1.5 Hz), 7.05 (1 4.65 (2 H, s), 4.82 (2 H, bs), 5.3 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.57 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.83 (2 H, bs), 6.83 (1 H, bd, J = 9 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 11.7 Hz, 1.5 Hz), 7.05 (1

H, t, J= 8.7 Hz), 7.15-7.25 (4 H, m). H, t, J = 8.7 Hz), 7.15-7.25 (4 H, m).

元素分析計算値（C₃₈H4₃N₂0₉F) ： C, 66.07; H, 6.27; N, 4.06; F, 2.75. Analysis Calculated _{_{_{(C 38 H4 3 N 2 0}}} 9 F): C, 66.07; H, 6.27; N, 4.06; F, 2.75.

実測値： C, 66.02; H， 6.11; N, 4.1; F, 2.71. Found: C, 66.02; H, 6.11; N, 4.1; F, 2.71.

LSIMS: m/z= 713 [M+Na] ⁺ 実施例 1 6 4-[Acetylaminoacetoxymethoxycarbonyl-(3-methyl-b t-2-enyl)- amino]-3"-fluoro-3',5',6'-trimetliyl-4"-(3-metliyl-but-2-enyloxy)-LSIMS: m / z = 713 [M + Na] ⁺ Example 16 4- [Acetylaminoacetoxymethoxycarbonyl- (3-methyl-bt-2-enyl) -amino] -3 "-fluoro-3 ', 5', 6 '-trimetliyl-4 "-(3-metliyl-but-2-enyloxy)-

[1, 1';4', l"]terplienyl]-2'-carboxylic acid methyl ester ( 1— 9 9 ) の合成 Synthesis of [1, 1 '; 4', l "] terplienyl] -2'-carboxylic acid methyl ester (1-99)

実施例 3 と同様にして、化合物 V— 5 ( 290 mg, 0.476 mmol ) , Ν—ァセチルグリシン（278 mg，2.38 mmol)より化合物 I 一 9 9 ( 262 mg, 80 % ) を得た。化合物（ 1— 9 9 ) Compound I-199 (262 mg, 80%) was obtained from compound V-5 (290 mg, 0.476 mmol) and acetylacetylglycine (278 mg, 2.38 mmol) in the same manner as in Example 3. Compound (1— 9 9)

iH NMR (CDCla): δ Η 1.54 (3 H， s), 1.71 (3 Η, s), 1.77 (3 Η, s), 1.82 (3 Η, s),iH NMR (CDCla): δ Η 1.54 (3 H, s), 1.71 (3 Η, s), 1.77 (3 Η, s), 1.82 (3 Η, s),

I .97 (3 Η' s), 2 (3 Η, s), 2.03 (3 Η, s), 2.05 (3 Η, s), 3.43 (3 Η, s), 4.29 (2 Η, d, J= 6.9 Hz), 4.64 (2 H, d, J= 6.9 Hz), 5.3 (1 H， bt, J= 6.9 Hz), 5.58 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.81 (2 H， bs), 6.05 (1 H, b), 6.83 (1 H, bd, J= 8.4 Hz), 6.89 (1 H, dd, J= 11.7 Hz, 1.8 Hz), 7.05 (1 H， t, J= 8.4 Hz), 7.1-7.3 (4 H， m). I .97 (3 Η 's), 2 (3 Η, s), 2.03 (3 Η, s), 2.05 (3 Η, s), 3.43 (3 Η, s), 4.29 (2 Η, d, J = 6.9 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 5.3 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.58 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.81 (2 H, bs ), 6.05 (1 H, b), 6.83 (1 H, bd, J = 8.4 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 11.7 Hz, 1.8 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.4 Hz) ), 7.1-7.3 (4 H, m).

元素分析計算値（C₃₉H4₅N₂0₈F) _: C, 68.01; H, 6.59; N, 4.07; F, 2.76. Analysis Calculated _{_{_{(C 39 H4 5 N 2 0}}} 8 F): C, 68.01; H, 6.59; N, 4.07; F, 2.76.

実測値： C, 67.76; H, 6.64; N, 4.15; F, 2.77.

Found: C, 67.76; H, 6.64; N, 4.15; F, 2.77.

w ^。 s Sin w ^. s Sin

& &

(H) ¾Hϋ ε( s)( e) H 3αϋ H)τssss.· (H) ¾Hϋ ε (s) (e) H 3αϋ H) τssss.

H)(HfH) s s Hs = Z =Z- Ή (q ¾ ^ ^ H) (HfH) s s Hs = Z = Z- Ή (q ¾ ^ ^

s Z s Z

Hp ¾ Ή s)Hf ΐ i = 0 N N = Hp ¾ Ή s) Hf ΐ i = 0 N N =

() 0〇ϋ SHdM Η.9SS∞ε . 実測値： C, 70.78; H, 7.1; N， 4.44; F.2.89. ' () 0〇ϋ SHdM Η.9SS∞ε. Found: C, 70.78; H, 7.1; N, 4.44; F.2.89.

ESIMS: m/z 667 [M+Na]+, 683 [M+K] ⁺ . 実施例 1 9 2-Acetylaminosuccinanic acid [[3"-fluoro-2',3',5',6'-tetrametliyl- 4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l,l';4',l"]terphenyl-4-yl]-((E)3-methyl-but-2- enyl)-carbamoyloxy] -methyl ester ( 1 — 2 1リ ESIMS: m / z 667 [M + Na] +, 683 [M + K] ⁺ . Example 1 9 2-Acetylaminosuccinanic acid [[3 "-fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetrametliyl- 4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l, l ';4',l"] terphenyl-4-yl]-((E) 3-methyl-but-2-enyl) -carbamoyloxy ] -methyl ester (1 — 2 1 l

実施例 3と同様にして、化合物 ΠΙ-1 (282 mg， 0.5 mmol ) 、 N-ァセチル -L- ァスパラギン（104 mg, 0.6 mmol)より化合物 I — 2 1 (285 mg, 81 %) を得た。 Mp： 82-84°C. Compound I-1 (285 mg, 81%) was obtained from compound 81-1 (282 mg, 0.5 mmol) and N-acetyl-L-asparagine (104 mg, 0.6 mmol) in the same manner as in Example 3. . Mp: 82-84 ° C.

iH-NMR (CDCb): δ Η 1.53 (3 H, s)， 1.72 (3 Η, s), 1.78 (3 Η, s)， 1.83 (3 Η, s), 1.94 (6 Η, s)， 1.96 (6 Η， s), 2.05 (3 Η， s), 2.75 (1 Η, dd, J= 15.9， 4.2 Hz), 2.99 (1 H, dd, J= 15.9, 3 Hz), 4.3 (2 H, d, J= 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J= 6.9 Hz), 4.86(1 H, m), 5.12 (1 H， bt, 7.2 Hz), 5.18 (1 H， b)， 5.58 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.75 (1 H， b), 5.9 (1 H， b), 5.95 (1 H, b), 6.82 (1 H, d, J= 8.6 Hz), 6.85 (1 H, d, J= 9 Hz), 6.91 (1 H, dd, J= 12， 1.8 Hz), 7.05 (1 H， t， J= 8.1 Hz), 7.14 -7.32 (4 H, m). iH-NMR (CDCb): δ Η 1.53 (3 H, s), 1.72 (3 Η, s), 1.78 (3 Η, s), 1.83 (3 Η, s), 1.94 (6 Η, s), 1.96 (6Η, s), 2.05 (3Η, s), 2.75 (1Η, dd, J = 15.9, 4.2 Hz), 2.99 (1H, dd, J = 15.9, 3 Hz), 4.3 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.86 (1 H, m), 5.12 (1 H, bt, 7.2 Hz), 5.18 (1 H, b), 5.58 ( 1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.75 (1 H, b), 5.9 (1 H, b), 5.95 (1 H, b), 6.82 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 6.85 ( 1 H, d, J = 9 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 12, 1.8 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.14 -7.32 (4 H, m).

元素分析計算値（C4。H4₈N₃07F) ： C， 68.45; H, 6.89; N, 5.99; F, 2.71. Analysis Calculated _{_{(C4.H4 8 N 3 07F):}} C, 68.45; H, 6.89; N, 5.99; F, 2.71.

実測値： C, 67.89; H, 6.96; N， 5.98; F, 2.54. Found: C, 67.89; H, 6.96; N, 5.98; F, 2.54.

ESIMS: m/z 724 [M+Na]+, 740 [M+K] + . 実施例 2 0 3-Acetylaminosuccinanic acid [[3"-fluoro-2',3',5',6'-tetramethyl- 4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l,l';4',l"]terphenyl-4-yl]-((E)3-metliyl-but-2- enyl)-carbamoyloxy] -methyl ester ( 1 — 2 2 ) ESIMS: m / z 724 [M + Na] +, 740 [M + K] +. Example 20 3-Acetylaminosuccinanic acid [[3 "-fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetramethyl- 4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l, l '; 4', l"] terphenyl-4-yl]-((E) 3-metliyl-but-2-enyl) -carbamoyloxy ] -methyl ester (1 — 2 2)

実施例 3と同様にして、化合物 ΠΙ-1 (282 mg, 0.5 mmol ) 、 N-ァセチル -L- イソァスパラギン（104 mg, 0.6 mmol)より化合物； [ 一 2 2 (255 mg, 73 %) を得た。 Mp： 67-70°C. In the same manner as in Example 3, compound ΠΙ-1 (282 mg, 0.5 mmol) was obtained from N-acetyl-L-isoasparagine (104 mg, 0.6 mmol) to obtain a compound; [122 (255 mg, 73%)] Was. Mp: 67-70 ° C.

iH-NMR (CDCb): δ Η 1.53 (3 Η, s).1.72 (3 Η, s), 1.78 (3 Η, s)， 1.83 (3 Η, s), 1.94 (6 H， s), 1.96 (6 H, s)， 2.04 (3 H, s)， 2.7 (1 H, dd， J= 16.5, 5.7 Hz), 3.08 (1 H, dd， J= 16.5, 3 Hz), 4.3 (2 H, d, J= 6.3 Hz), 4.64 (2 H, d， J= 6.3 Hz), 4.87 (1 H， m)， 5.32 (1 H， bt, 6.3 Hz), 5.5 (1 H， b), 5.58 (1 H, bt, J= 6.3 Hz), 5.8 (2 H. b)， 6.58 (1 H, b). 6.85 (1 H， d, J= 8.4 Hz), 6.88 (1 H, d, J= 8.7 Hz). 6.91 (1 H, dd, J= 11.4. 1.8 Hz), 7.05 (1 H， t, J= 8.1 Hz), 7.14 -7.32 (4 H, m) . iH-NMR (CDCb): δ Η 1.53 (3 Η, s) 1.72 (3 Η, s), 1.78 (3 Η, s), 1.83 (3 Η, s), 1.94 (6 H, s), 1.96 (6 H, s), 2.04 (3 H, s), 2.7 (1 H, dd, J = 16.5, 5.7 Hz), 3.08 (1 H, dd, J = 16.5, 3 Hz), 4.3 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 4.87 (1 H, m), 5.32 (1 H, bt, 6.3 Hz), 5.5 ( 1H, b), 5.58 (1 H, bt, J = 6.3 Hz), 5.8 (2 H. b), 6.58 (1 H, b). 6.85 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.88 ( 6.91 (1 H, dd, J = 11.4. 1.8 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 7.14 -7.32 (4 H, m).

元素分析計算値 ( C40H48N3O7F ) ： C, 68.45; H, 6.89; N, 5.99; F, 2.71. Elemental analysis Calculated value (C40H48N3O7F): C, 68.45; H, 6.89; N, 5.99; F, 2.71.

実測値： C, 67.92; H, 6.98; N, 5.97; F, 2.6. Found: C, 67.92; H, 6.98; N, 5.97; F, 2.6.

ESIMS: m/z 724 [M+Na]⁺, 740 [M+K]⁺. 実施^ I 2 1 2-Acetylamino-4-carbamoyl-butyric acid [[3" -fluoro-2', 3', 5', 6'- tetramethyl-4" -(3-methyl-but-2-enyloxy)- [l, ;4', l"]terplienyl-4-yl] -((E)3- me thy l-but-2-enyl)-carbamoyloxy] -methyl ester ( 1 — 2 3 ) ESIMS: m / z 724 [M + Na] ⁺ , 740 [M + K] ⁺ . Implementation ^ I 2 1 2-Acetylamino-4-carbamoyl-butyric acid [[3 "-fluoro-2 ', 3', 5 ', 6'-tetramethyl-4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l,;4',l"] terplienyl-4-yl]-((E) 3- me thy l-but -2-enyl) -carbamoyloxy] -methyl ester (1 — 2 3)

実施例 3と同様にして、化合物 ΙΠ- 1 ( 395 mg, 0.7 mmol ) 、 N-ァセチル -L-グルタミン（145 mg， 0.8 mmol)より化合物 I 一 2 3 ( 375 mg, 75 % )を得た。 Mp： 186- 188 . Compound I-123 (375 mg, 75%) was obtained from compound 75-1 (395 mg, 0.7 mmol) and N-acetyl-L-glutamine (145 mg, 0.8 mmol) in the same manner as in Example 3. Was. Mp: 186-188.

iH-NMR (CDCls): δ Η 1.61 (3 H, s)， 1.72 (3 Η, s)， 1.77 (3 Η, s), 1.82 (3 Η, s), 1.93 (6 Η, s), 1.96 (6 Η, s), 2.03 (3 Η, s)， 201-2.41 (4 Η， m), 4.3 (2 Η, d, J= 6.6 Hz), 4.62 (1 H, m)， 4.64 (2 H， d, J= 6.9 Hz), 5.3 (1 H， b), 5.31 (1 H, bt, 6.6 Hz), 5.58 (1 H， bt, J= 6.9 Hz), 5.74 (1 H, b), 5.82 (1 H, b)， 6.15 (1 H, b), 6.49 (1 H, d, J= 7.2 Hz), 6.85 (1 H, d, J= 8.1 Hz), 6.91 (1 H, dd, J= 11.7, 1.8 Hz), 7.05 (1 H, t, J= 8.4 Hz), 7.14 -7.28 (4 H， m) . iH-NMR (CDCls): δ Η 1.61 (3 H, s), 1.72 (3 Η, s), 1.77 (3 Η, s), 1.82 (3 Η, s), 1.93 (6 Η, s), 1.96 (6 Η, s), 2.03 (3 Η, s), 201-2.41 (4), m), 4.3 (2 Η, d, J = 6.6 Hz), 4.62 (1 H, m), 4.64 (2 H , D, J = 6.9 Hz), 5.3 (1 H, b), 5.31 (1 H, bt, 6.6 Hz), 5.58 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.74 (1 H, b), 5.82 (1 H, b), 6.15 (1 H, b), 6.49 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1 H, dd, J = 11.7, 1.8 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.14 -7.28 (4 H, m).

元素分析計算値 ( C41H50N3O7F) ： C， 68.79; H, 7.07; N， 5.87; F, 2.65. Elemental analysis Calculated value (C41H50N3O7F): C, 68.79; H, 7.07; N, 5.87; F, 2.65.

実測値： C, 68.53; H, 7.03; N， 5.95; F, 2.54. Found: C, 68.53; H, 7.03; N, 5.95; F, 2.54.

ESIMS : m/z 738 [M+Na]⁺, 754 [M+K] ⁺ . 実施例 2 2 2-Acetylamino-3-hydroxy-propionic acid [[3" -fluoro-2', 3', 5', 6'- tetramethyl-4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l,l';4',l"]terphenyl-4-yl]-((E)3- methyレ but-2-enyl)-carbamoyloxy]-methyl ester ( 1 — 2 4 ) ESIMS: m / z 738 [M + Na] ⁺ , 754 [M + K] ⁺ . Example 2 2 2-Acetylamino-3-hydroxy-propionic acid [[3 "-fluoro-2 ', 3', 5 ' , 6'- tetramethyl-4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l, l ';4',l"] terphenyl-4-yl]-((E) 3-methyle but-2-enyl) -carbamoyloxy] -methyl ester (1 — 24)

実施例 3 と同様にして、化合物 ΙΠ-1 (282 mg, 0.5 mmol ) 、 N-ァセチル -L- セリン（85 mg， 0.6 mmol)より化合物 I 一 2 4 (198 mg, 59 %) を得た。 Mp： 75-78°C. Compound I-124 (198 mg, 59%) was obtained from compound ΙΠ-1 (282 mg, 0.5 mmol) and N-acetyl-L-serine (85 mg, 0.6 mmol) in the same manner as in Example 3. . Mp: 75-78 ° C.

iH-NMR (CDCls): δ H 1.52 (3 H, s), 1.72 (3 H, s), 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H， s), 1.94 (6 H， s)， 1.96 (6 H, s), 2.08 (3 H， s)， 2.85 (1 H, bs)， 3.87 (1 H, bd, J= 12 Hz), 4.08 (1 H, bd, J= 12 Hz).4.3 (2 H, b), 4.65 (2 H, d， J= 6.9 Hz), 4.73 (1 H， m)， 5.32 (1 H, bt, 6.2 Hz), 5.57 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.7 (1 H， b), 6.09 (1 H， b).6.45 (1 H, d, J= 7.2 Hz), 6.84 (1 H， d, J= 8.4 Hz), 6.92 (1 H, bd, J= 11.4 Hz), 7.05 (1 H, t, J= 8.4 Hz), 7.15 -7.3 (4 H, m). iH-NMR (CDCls): δH 1.52 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.94 (6H, s), 1.96 (6 H, s), 2.08 (3 H, s), 2.85 (1 H, bs), 3.87 (1 H, bd, J = 12 Hz), 4.08 (1 H, bd, J = 12 Hz) .4.3 (2 H, b), 4.65 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 4.73 (1 H, m), 5.32 (1 H, bt, 6.2 Hz), 5.57 (1 H, bt, J = 6.9 Hz ), 5.7 (1 H, b), 6.09 (1 H, b). 6.45 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 6.84 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1 H, bd) , J = 11.4 Hz), 7.05 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.15 -7.3 (4 H, m).

元素分析計算値 (C39H47N2O7F) ： C, 69.42; H, 7.02; N， 4.15; F， 2.82. Elemental analysis Calculated value (C39H47N2O7F): C, 69.42; H, 7.02; N, 4.15; F, 2.82.

実測値： C, 69.24; H, 6.97; N, 4.19; F， 2.71. Found: C, 69.24; H, 6.97; N, 4.19; F, 2.71.

ESIMS: m/z 675 [M+H]+, 697 [M+Na]⁺， 713 [M+K]+. 実施 !! 2 3 (2-Acetylamino-ethanoylamino)-acetic acid [[3"-fluoro-2',3',5',6'- tetramethyl-4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l,l';4',l"]terphenyl-4-yl]-((E)3- me thyl-but-2-enyl) -car bamoyloxy] -methyl ester ( 1 — 2 6 ) ESIMS: m / z 675 [M + H] +, 697 [M + Na] ⁺ , 713 [M + K] +. Implementation !! 2 3 (2-Acetylamino-ethanoylamino) -acetic acid [[3 "-fluoro -2 ', 3', 5 ', 6'-tetramethyl-4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[l, l'; 4 ', l"] terphenyl-4-yl]-( (E) 3- methyl-but-2-enyl) -car bamoyloxy] -methyl ester (1 — 26)

実施例 3と同様にして、化合物 III-l (395 mg, 0.7 mmol ) 、 N-ァセチル-グリシルグリシン（134 mg, 0.8 mmol)より化合物 1 — 2 6 (289 mg, 59 %) を得た。 Mp： 134-135° Compound 1-26 (289 mg, 59%) was obtained from compound III-l (395 mg, 0.7 mmol) and N-acetyl-glycylglycine (134 mg, 0.8 mmol) in the same manner as in Example 3. Mp: 134-135 °

iH-NMR (CDCls): δ H 1.52 (3 H, s)， 1.71 (3 H， s)， 1.78 (3 H, s), 1.82 (3 H, s), 1.94 (6 H， s)， 1.96 (6 H, s)， 2.04 (3 H， s), 3.99 (2 H， d， J= 5.4 Hz), 4.11 (2 H, d， J= 5.1 Hz), 4.3 (2 H, d, J= 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J= 6.9 Hz), 5.32 (1 H, bt, 7.2 Hz), 5.57 (1 H, bt, J= 6.9 Hz), 5.84 (2 H, bs), 6.48 (1 H, b), 6.85 (1 H, bd, J= 6 Hz), 6.86 (1 H, b)， 6.91 (1 H， dd, J= 12, 1.8 Hz), 7.02 (1 H, t， J= 8.7 Hz), 7.12 -7.35 (4 H, m). 元素分析計算値（C4。H₄₈N₃07F) ： C, 68.45; H, 6.89; N， 5.99; F， 2.71. iH-NMR (CDCls): δH 1.52 (3H, s), 1.71 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.82 (3H, s), 1.94 (6H, s), 1.96 (6 H, s), 2.04 (3 H, s), 3.99 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 4.11 (2 H, d, J = 5.1 Hz), 4.3 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 4.64 (2 H, d, J = 6.9 Hz), 5.32 (1 H, bt, 7.2 Hz), 5.57 (1 H, bt, J = 6.9 Hz), 5.84 (2 H, bs), 6.48 (1 H, b), 6.85 (1 H, bd, J = 6 Hz), 6.86 (1 H, b), 6.91 (1 H, dd, J = 12, 1.8 Hz), 7.02 (1 H, t, J = 8.7 Hz), 7.12 -7.35 (4 H, m). Analysis Calculated _{_{(C4.H 48 N 3 07F):}} C, 68.45; H, 6.89; N, 5.99; F, 2.71.

実測値： C， 68.38; H, 6.83; N， 6.06; F, 2.59. Found: C, 68.38; H, 6.83; N, 6.06; F, 2.59.

ESIMS: m/z 724 [M+Na]+, 740 [M+K]+. 実施例 2 4 [2-(2-Acetylamino-propanoy丄 amino)-ethanoylamino]- acetic acid [[3"-fluoro-2',3',5',6'-tetramethyl-4"-(3-methyl-but-2-enyloxy)- [1, 1' ; 4', l"]terphenyl-4-y 1]- ((E) 3-methyl-but-2-enyl)-carbamoyloxy] -methyl ester ( 1 - 2 9 ) ESIMS: m / z 724 [M + Na] +, 740 [M + K] +. Example 2 4 [2- (2-Acetylamino-propanoy 丄 amino) -ethanoylamino] -acetic acid [[3 "-fluoro- 2 ', 3', 5 ', 6'-tetramethyl-4 "-(3-methyl-but-2-enyloxy)-[1, 1'; 4 ', l"] terphenyl-4-y 1]-( (E) 3-methyl-but-2-enyl) -carbamoyloxy] -methyl ester (1-29)

実施例 3と同様にして、化合物 III-l (282 m_g, 0.5mmol ) 、 N-ァセチル -D，L- ァラニルグリシン（109 mg， 0.6 mmol)より化合物 I 一 2 9 (286 mg, 80 %) を得た。 In the same manner as in Example 3, Compound III-l (282 _mg , 0.5 mmol) and N-acetyl-D, L-aralanylglycine (109 mg, 0.6 mmol) were used to obtain Compound I-129 (286 mg, 80%). Was obtained.

iH-NMR (CDCls): δ Η 1.38 (3 Η, d, J= 6.9 Hz), 1.52 (3 H, s), 1.71 (3 H， s), 1.77 (3 H, s)， 1.82 (3 H, s), 1.94 (6 H， s), 1.96 (6 H, s)， 2.02 (3 H, s), 4.08 (2 H, m)， 4.3 (2 H, d, J= 6.6 Hz), 4.56 (1 H， m)， 4.64 (2 H, d, J= 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, 6.6 Hz), 5.57 (1 H， bt, J= 6.6 Hz), 5.83 (2 H， bs), 6.2 (1 H, bd， J= 7.5 Hz), 6.8 (1 H, b), 6.85 (1 H， bd, J= 7.5 Hz), 6.91 (1 H， bd， J= 11.4 Hz), 7.04 (1 H， t, J= 8.4 Hz), 7.12 -7.3 (4 H， m). iH-NMR (CDCls): δ Η 1.38 (3 Η, d, J = 6.9 Hz), 1.52 (3 H, s), 1.71 (3 H, s), 1.77 (3 H, s), 1.82 (3 H , s), 1.94 (6 H, s), 1.96 (6 H, s), 2.02 (3 H, s), 4.08 (2 H, m), 4.3 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 4.56 (1 H, m), 4.64 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 5.32 (1 H, bt, J = 6.6 Hz), 5.57 (1 H, bt, J = 6.6 Hz), 5.83 (2 H, bs ), 6.2 (1 H, bd, J = 7.5 Hz), 6.8 (1 H, b), 6.85 (1 H, bd, J = 7.5 Hz), 6.91 (1 H, bd, J = 11.4 Hz), 7.04 (1 H, t, J = 8.4 Hz), 7.12 -7.3 (4 H, m).

元素分析計算値 (C41H50N3O7F) ： C, 68.79; H, 7.04; N, 5.87; F, 2.65. 実測値： C， 68.38; H, 7.14; N, 5.77; F, 2.55. Elemental analysis calculated value (C41H50N3O7F): C, 68.79; H, 7.04; N, 5.87; F, 2.65. Found: C, 68.38; H, 7.14; N, 5.77; F, 2.55.

ESIMS: m/z 716 [M+H]+， 738 [M+Na]+. ESIMS: m / z 716 [M + H] +, 738 [M + Na] +.

以下同様にして化合物（ I ) 、（ I V) および（V) を合成した。表中の各記号の意味は以下の通りである。 Hereinafter, compounds (I), (IV) and (V) were synthesized in the same manner. The meaning of each symbol in the table is as follows.

Me ：メチル Me: methyl

E t ：ェチル E t: ethyl

A c ：ァセチル A c: acetyl

n P r ： n—プロピル Ψ n Pr: n—propyl Ψ

： J d : J d

£ZZ.fO/OOdf/IDd OSZ-SO/ΪΟ o丛 99 £ ZZ.fO / OOdf / IDd OSZ-SO / ΪΟ o 丛 99

T輋 T 輋

£ tO/OOdr/LDd OSム SO/IO OAV

(Ι-Β) o Rl RA RB-31 CH₂OH H H-32 CH₂OH Me H-33 CH(Me)OH H H-34 CH(Me)OH nPr H-35 C(Me)₂OH H H-36 C(Me)₂OH Et H-37 CH₂CMe(CH₂OH)2 H H-38 CH₂CMe(CH₂OH)2 Me H-39 CH₂NHAc H H-40 CH₂NHAc iPr H-41 CH2CH₂CH(CONH₂)NHAc H H-42 CH₂CH₂CH(CONH2)NHAc Me H-43 CH2CH2CONH2 H H-44 CH2CH9CONH2 Et H-45 CH₂OCONH2 H H-46 CH2OCONH2 iPr H-47 C CH2CONHMe H H-48 CH2CH2CONHEt Et H-49 CHgOCONHMe H H-50 し Jrl 2 (Jし (J JNI Jrl乜 t Me H-51 CH(CH₂CONH₂)NHAc H H-52 CH₂CH(CONH₂)NHAc H H-53 CH(CH₂CH₂CONH2)NHAc H H-54 CH(CH₂OH)NHAc H H-55 CH₂CH(CH₂OH)NHAc H H-56 CH₂NHCOCH₂NHAc H H-57 CH2CH₂NHCOCH₂NHAc H H-58 CH₂CH2NHCOCH₂NHCOEt H H-59 CH₂NHCOCH(Me)NHAc H H-60 CH₂CH₂NHCOCH(Me)NHAc H H

(l-D)£ tO / OOdr / LDd OSM SO / IO OAV

(Ι-Β) o Rl RA RB-31 CH ₂ OH H H-32 CH ₂ OH Me H-33 CH (Me) OH H H-34 CH (Me) OH nPr H-35 C (Me) ₂ OH H H-36 C (Me) ₂ OH Et H-37 CH ₂ CMe (CH ₂ OH) 2 H H-38 CH ₂ CMe (CH ₂ OH) 2 Me H-39 CH ₂ NHAc H H-40 CH ₂ NHAc iPr H-41 CH2CH ₂ CH (CONH ₂ ) NHAc H H-42 CH ₂ CH ₂ CH (CONH2) NHAc Me H-43 CH2CH2CONH2 H H-44 CH2CH9CONH2 Et H-45 CH ₂ OCONH2 H H-46 CH2OCONH2 iPr H-47 C CH2CONHMe H H-48 CH2CH2CONHEt Et H-49 CHgOCONHMe H H-50 then Jrl 2 (J then (J JNI Jrl 乜 t Me H-51 CH (CH ₂ CONH ₂ ) NHAc H H-52 CH ₂ CH (CONH ₂ ) NHAc H H-53 CH ( CH 2 CH 2 CONH2) NHAc H H-54 CH (CH 2 OH) NHAc H H-55 CH 2 CH (CH 2 OH) NHAc H H-56 CH 2 NHCOCH 2 NHAc H H _{_{-57 CH2CH 2 NHCOCH 2 NHAc H H}} -58 CH 2 CH2NHCOCH 2 NHCOEt H H-59 CH 2 NHCOCH (Me) NHAc H H-60 CH 2 CH 2 NHCOCH (Me) NHAc HH

(lD)

^R1 '。メ P

(l-F) ^R1 '. M P

(lF)

No R1 _R6 R 7 _R8 _R9 R13No R1 _R 6 R 7 _R 8 _R 9 R13

1-205 CH CH₂CONHMe OMe H H OMe F1-205 CH CH ₂ CONHMe OMe HH OMe F

1-206 CH₂CH₂CONHMe Me Me Me COOMe F1-206 CH ₂ CH ₂ CONHMe Me Me Me COOMe F

1-207 CH₂CH₂CONHMe Et H H Et H1-207 CH ₂ CH ₂ CONHMe Et HH Et H

1-208 CH CHoCONHMe OEt H H OEt F1-208 CH CHoCONHMe OEt H H OEt F

1-209 CHoCHoCONHMe Me H H COOMe CI1-209 CHoCHoCONHMe Me H H COOMe CI

1-210 CHoCHoCONHMe OMe Et Et OMe F1-210 CHoCHoCONHMe OMe Et Et OMe F

1-21 1 CHoCH C0NHMe Me H Me Me H1-21 1 CHoCH C0NHMe Me H Me Me H

1-212 CHoCHoCONHMe OMe Me Me Me CI1-212 CHoCHoCONHMe OMe Me Me Me CI

1-21 3 CHoCHoCONHMe COOMe Me Me Me CI1-21 3 CHoCHoCONHMe COOMe Me Me Me CI

T-214 CHク CH-?C0NHMe OMe OH H OMe F T-214 CH-CH-? C0NHMe OMe OH H OMe F

CHoCHoCONHMe Me OH Me Me H CHoCHoCONHMe Me OH Me Me H

1-216 CH₂CH₂CONHMe OH Me Me Me F1-216 CH ₂ CH ₂ CONHMe OH Me Me Me F

1-21 7 CH OCONH OMe H H OMe F1-21 7 CH OCONH OMe H H OMe F

1-218 CHoOCONHo Me Me Me COOMe CI1-218 CHoOCONHo Me Me Me COOMe CI

1-21 9 CHoOCONHo Et H H Et H1-21 9 CHoOCONHo Et H H Et H

Τ -220 CH9OCONH9 OEt H H OEt FΤ -220 CH9OCONH9 OEt H H OEt F

1-221 CHoOCONHo Me H H COOMe CI1-221 CHoOCONHo Me H H COOMe CI

Τ . 22 CHoOCONHo OMe Et Et OMe HΤ. 22 CHoOCONHo OMe Et Et OMe H

1-223 CHoOCONHo Me H Me Me F1-223 CHoOCONHo Me H Me Me F

Τ . 4 CHoOCONHo OEt Et Et Et FΤ. 4 CHoOCONHo OEt Et Et Et F

1-225 CHoOCONHo COOMe Me Me Me H1-225 CHoOCONHo COOMe Me Me Me H

1-226 CHoOCONHo OMe OH H OMe CI1-226 CHoOCONHo OMe OH H OMe CI

1-227 CH₂0C0NH₂ Me OH Me Me F1-227 CH ₂ 0C0NH ₂ Me OH Me Me F

1-228 CHoOCONHo OH Me Me Me F1-228 CHoOCONHo OH Me Me Me F

1-229 CH NHAc OMe H H OMe CI1-229 CH NHAc OMe H H OMe CI

1-230 CHoNHAc Me Me Me COOMe H1-230 CHoNHAc Me Me Me COOMe H

1-231 CHoNHAc Et H H Et F1-231 CHoNHAc Et H H Et F

1-232 CHoNHAc OEt H H OEt CI1-232 CHoNHAc OEt H H OEt CI

1-233 CHoNHAc Me H H COOMe H1-233 CHoNHAc Me H H COOMe H

1-234 CH₂NHAc OMe Et Et OMe F1-234 CH ₂ NHAc OMe Et Et OMe F

1-235 CH₂NHAc Me H Me Me F1-235 CH ₂ NHAc Me H Me Me F

1-236 CH₂雇 Ac OMe Me Me Me H1-236 CH ₂ Hi Ac OMe Me Me Me H

1-237 CH₂NHAc COOMe Me Me Me CI1-237 CH ₂ NHAc COOMe Me Me Me CI

1-238 CH₂NHAc OMe OH H OMe F1-238 CH ₂ NHAc OMe OH H OMe F

1-239 CH₂NHAc Me OH Me Me CI1-239 CH ₂ NHAc Me OH Me Me CI

1-240 CH₂NHAc OH Me Me Me H 1 1 1-240 CH ₂ NHAc OH Me Me Me H 1 1

試験例 1 経口吸収性試験

Test Example 1 Oral absorption test

本発明化合物（ I一 1 ) 、（ I一 6 1 ) および（ I— 9 1 ) 並びにそれぞれの親化合物（ I V— 1 ) 、（ I V— 3 ) および（ I V— 4 ) をメノ一の乳鉢で粉碎し、 0. 5 %メチルセルロース水溶液をビークルとし、 1 0mg/m lの濃度の水性サスペンジョンを調製した。 J c 1 ： S D系雄性ラヅト（ 1 0週齢）に各々の化合物を親化合物として 2 0 m g/k gの割合で経口投与した。予めラットの顏静脈に揷入した力ニューレから投与 0. 5、 1、 2、 4、 6、 8、 2 4時間後に 0. 3 m 1採血した。血液は遠心分離して血漿を得た。血漿 0. 1 m lにメタノール/ァセトニトリル混液（ 1 Z 1 (w/w) ) 0. 5 m lを加え、除タンパクした後遠心分離を行い、その上清を H P L C試料とした。各化合物の H P L C 条件を表 1 2に示す。 The compounds (I-11), (I-61) and (I-91) of the present invention and the respective parent compounds (IV-1), (IV-3) and (IV-4) are placed in a mortar The mixture was ground and a 0.5% aqueous solution of methylcellulose was used as a vehicle to prepare an aqueous suspension having a concentration of 10 mg / ml. Jc1: Each compound was orally administered to SD male rats (at 10 weeks of age) as a parent compound at a rate of 20 mg / kg. In advance 0.3 ml of blood was collected 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration from the force neurite inserted into the face vein. Blood was centrifuged to obtain plasma. To 0.1 ml of plasma was added 0.5 ml of a methanol / acetonitrile mixed solution (1Z1 (w / w)). After deproteinization, centrifugation was performed, and the supernatant was used as an HPLC sample. Table 12 shows the HPLC conditions for each compound.

表 1 2 Table 1 2

経口投与後の血漿中濃度推移を図 1〜図 3に、 Cma xおよび AU Cを表 1 3 に示す。 Changes in plasma concentration after oral administration are shown in FIGS. 1 to 3, and Cmax and AUC are shown in Table 13.

表 1 3 Cmax( i g/ml) AUC ( g-hr/ml) Table 13 Cmax (ig / ml) AUC (g-hr / ml)

1-1 5.1 54.5 1-1 5.1 54.5

IV- 1 2.5 33.5 IV- 1 2.5 33.5

1-61 3.4 35.3 1-61 3.4 35.3

IV-3 2.0 20.4 IV-3 2.0 20.4

1-91 1.47 10.7 1-91 1.47 10.7

IV-4 0.31 3.1 IV-4 0.31 3.1

本発明化合物投与ラットの体循環血漿中には本発明化合物は検出されず、親化合物のみ認められた。この時の親化合物の血漿中濃度は親化合物投与ラットのそれと比較して高い血漿中濃度推移を示し、 C m a x、 AU Cが（ I 一 1 ) 、（ I - 6 1 ) はそれぞれの親化合物（ I V— 1 ) 、（ I V— 3 ) と比較して約 2倍、 ( 1 - 9 1 ) は（ I V— 4 ) と比較して 4〜 5倍に上昇した。これらの結果から本発明化合物が高い経口吸収性を有した優れたプロドラッグであることがわかる。製剤例 1 錠剤 The compound of the present invention was not detected in the circulating plasma of the rats to which the compound of the present invention was administered, and only the parent compound was recognized. At this time, the plasma concentration of the parent compound showed a higher change in the plasma concentration than that of the parent compound administration rat, and C max and AU C were (I−11) and (I−61) respectively. The parent compounds (IV-1) and (IV-3) increased about 2 times and (1-91) increased 4 to 5 times as compared to (IV-4). These results indicate that the compound of the present invention is an excellent prodrug having high oral absorbability. Formulation Example 1 Tablet

化合物（ I 一 1 ) 1 5 m g デンプン 1 5 m g 乳糖 1 5 m g 結晶性セルロース 1 9 m g Compound (I-1) 15 mg Starch 15 mg Lactose 15 mg Crystalline cellulose 19 mg

ポリビニルアルコール 3 m g 蒸留水 3 0 m l ステアリン酸カルシウム 3 m g ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とした。 Polyvinyl alcohol 3 mg distilled water 30 ml calcium stearate 3 mg Components other than calcium stearate were uniformly mixed, crushed and granulated, and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate was added and compression molded to obtain tablets.

産業上の利用可能性 Industrial applicability

化合物（ I ) は高い経口吸収性を示し、その中間体であり、活性体である化合物（ I V) は強い免疫抑制作用および/または抗アレルギー作用を示す。従って、本発明化合物は免疫抑制剤および/または抗アレルギー剤として非常に有用である。 Compound (I) exhibits high oral absorbability, its intermediate, and the active compound (IV) exhibits strong immunosuppressive and / or antiallergic effects. Therefore, the compounds of the present invention are very useful as immunosuppressants and / or antiallergic agents.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1. 式（ I ) 1. Formula (I)

(式中、 R ¹は 1または 2の非イオン性かつ親水性の基で置換された低級アルキルであり、

(Wherein R ¹ is lower alkyl substituted with 1 or 2 nonionic and hydrophilic groups,

R 2 _S R 3、 R 4 R 5 R 6、 R 7 R 8、 R 9、 R 1 0、 R 1 1、 R 1 2および R ^{1 3}は各々独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいァシルォキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニル、置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルォキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルスルフィニル、ニトロ、シァノ、ホルミル、置換基を有していてもよいァミノ、置換基を有していてもよい力ルバモイル、置換基を有していてもよいスルファモイルまたは置換基を有していてもよいへテロ環であり、 _{R 2 S R 3, R 4} R 5 R 6, R 7 R 8, R 9, R 1 0, R 1 1, R 1 2 Contact and R ^{1 3} are each independently hydrogen, arsenate Dorokishi, halogen, carboxy A lower alkyl which may have a substituent, a lower alkoxy which may have a substituent, a lower alkenyl which may have a substituent, and a lower alkenyloxy which may have a substituent A lower alkylthio optionally having a substituent, a lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent, an acyloxy optionally having a substituent, a lower alkylsulfonyl optionally having a substituent A lower alkylsulfonyloxy optionally having a substituent, a lower alkylsulfinyl optionally having a substituent, nitro, cyano, formyl, an amino optionally having a substituent, Lubamoy may have a group A sulfamoyl which may have a substituent or a hetero ring which may have a substituent,

R ^Aおよび R ^Bは各々独立して水素または低級アルキルである） R ^A and R ^B are each independently hydrogen or lower alkyl)

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

2. R ²、 R 3、 R 4、 R 5、 R 1 0、 R 1 1、 R 1 2および; R 1 3が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシである、請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 ^{2. R 2, R 3, R} 4, R 5, R 1 0, R 1 1, R 1 2 and; R 1 3 are each independently hydrogen, halogen or lower alkoxy, claim 1, wherein Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.

3. R ¹がヒドロキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、力ルバモイルォキシ、低級アルキル力ルバモイルォキシおよびァシルァミノで置換されていてもよいァシルアミノからなる群から選択される 1または 2の基で置換された低級アルキルであり、 R ²、 R ³、 R ⁴、 R ⁵、 R ^{1 0}、 R ^{1 1} , R ^{1 2}および R ^{1 3}が各々独立して水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであり、 R ⁶が低級ァルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、 R ⁷が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R ⁸が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルであり、 R ⁹が低級アルキルまたは低級アルコキシであり、 R^Aが水素またはメチルであり、 R^Bが水素である、請求の範囲第 1項記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 3. R ¹ is substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of hydroxy, rubamoyl, lower alkyl rubamoyl, rubamoyloxy, lower alkyl rubamoyloxy and acylamino optionally substituted with acylamino. R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ are each independently hydrogen, halogen or lower alkoxy, and R ⁶ is R ⁷ is hydrogen, hydroxy or lower alkyl, R ⁸ is hydrogen, hydroxy or lower alkyl, R ⁹ is lower alkyl or lower alkoxy. And R ^A is hydrogen or methyl, and R ^B is hydrogen, or the pharmaceutically acceptable salt or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1. Solvates thereof.

4. 式（ I I ) ： 4. Equation (II):

(式中、 R ¹ R^Aおよび R^Bは各々請求の範囲第 1項と同義であり、 R ⁶、 R ⁷、 R ⁸および R ⁹は各々独立して水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、 R ^{1 2}および R ^{1 3}は一方が水素であり、他方がハロゲンである） (Wherein, R ¹ R ^A and R ^B have the same meanings as in claim 1, respectively, and R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ each independently represent hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkyl, Oxy or lower alkoxycarbonyl, one of R ¹² and R ¹³ being hydrogen and the other being halogen)

で示される化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

5. R 丄がヒドロキシ、力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、力ルバモイルォキシ、低級アルキル力ルバモイルォキシ、ァセチルァミノ、ァセチルァミノェ夕ノィルァミノおよびァセチルァミノプロパノィルァミノからなる群から選択される 1または 2の基で置換された低級アルキルである、請求の範囲第 1、 2または 4項のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 5. R 1 is selected from the group consisting of hydroxy, rubamoyl, lower alkyl rubamoyl, levamoyloxy, lower alkyl rubamoyloxy, acetylamino, acetylaminoylamino and acetylaminopropanoylamino; The compound according to any one of claims 1, 2 and 4, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a lower alkyl substituted with a group Solvates thereof.

6 . R ⁶が低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルである、請求の範囲第 1、 2、 4または 5項のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 6. The compound according to any one of claims 1, 2, 4 or 5, wherein R ⁶ is lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. object.

7 . R ⁷が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである、請求の範囲第 1、 2、 4または 5項のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 7. The compound according to any one of claims 1, 2, 4 or 5, wherein R ⁷ is hydrogen, hydroxy or lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

8 . R ⁸が水素、ヒドロキシまたは低級アルキルである、請求の範囲第 1、 2、 4または 5項のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 8. The compound according to any one of claims 1, 2, 4 or 5, wherein R ⁸ is hydrogen, hydroxy or lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.

9 . R ⁹が低級アルキルまたは低級アルコキシである、請求の範囲第 1、 2、 4 または 5項のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 9. The compound according to any one of claims 1, 2, 4, or 5, wherein R ⁹ is lower alkyl or lower alkoxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

1 0 . 請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。 10. A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

1 1 . 請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。 11. An immunosuppressant comprising the compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

1 2 . 請求の範囲第 1〜 9項のいずれかに記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー剤。 12. An antiallergic agent containing the compound according to any one of claims 1 to 9, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

1 3 . 式（ I I I ) ： 13 3. Formula (I I I):

(式中、 R ⁶、 R ⁷、 R ⁸および R ⁹は各々独立してヒド口キシ、低級アルキル、低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルであり、 R ^{1 2}および R ^{1 3}は一方が水素であり、他方がハロゲンである） (Wherein, R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently a hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl, and R ¹² and R ¹³ are One is hydrogen and the other is halogen)

で示される化合物もしくは製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。 Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

1 4 . 請求の範囲第 1 3項に記載の化合物もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。 14. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 13 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.