WO2001000189A2 - Combination of mtp inhibitors and active agents that influence the metabolism and use thereof in medicaments - Google Patents

Combination of mtp inhibitors and active agents that influence the metabolism and use thereof in medicaments Download PDF

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WO2001000189A2
WO2001000189A2 PCT/EP2000/005575 EP0005575W WO0100189A2 WO 2001000189 A2 WO2001000189 A2 WO 2001000189A2 EP 0005575 W EP0005575 W EP 0005575W WO 0100189 A2 WO0100189 A2 WO 0100189A2
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WO
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carbon atoms
chain
straight
branched alkyl
phenyl
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PCT/EP2000/005575
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WO2001000189A3 (en
Inventor
Rudi Grützmann
Ulrich Müller
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to the use of a combination of at least one selected MTP inhibitor (component A) and metabolism-influencing
  • Active ingredients for combating diseases, medicaments containing this combination and their preparation.
  • the present invention relates to the use of a combination of at least one MTP inhibitor as component A of the general formula (AI)
  • R ° is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R3 and R ⁇ together with the double bond connecting them form a phenyl ring or a 4- to 8-membered cycloalkene or oxocycloalkene radical,
  • Rl / R ⁇ and R- / R4 optionally up to 3 times the same or different by halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or are substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • D represents hydrogen, cycloalkyl having 4 to 12 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms,
  • E represents the -CO or -CS group
  • L represents an oxygen or sulfur atom or represents a group of the formula -NR 9 ,
  • R 9 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 6 Carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy or phenyl,
  • R5 represents phenyl or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
  • cycles are optionally up to 3 times the same or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted is substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, and or the cycles optionally by a group of the formula -OR ⁇ or -NR! 1R12 are substituted,
  • RIO is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms
  • RU or Rl2 are the same or different and are phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • Rl3 and Rl4 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms
  • R represents hydrogen, carboxy or straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 5 carbon atoms
  • Rl5 is phenyl which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
  • Rl6 denotes hydrogen, benzyl, triphenylmethyl or straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms,
  • R ' represents hydrogen or
  • Q represents a nitrogen atom or the -CH group
  • T represents a group of the formula -SO2 or -CO or an oxygen or sulfur atom
  • V represents an oxygen or sulfur atom
  • R- ⁇ R O , R7 and R ° are the same or different and
  • R 9 trifluoromethyl, benzyl or a 5- to 7-membered, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heter atoms from the
  • Row S, N and / or O means, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, phenyl, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, or a group of the formula -S (O) a -R ⁇ means
  • a represents a number 0, 1 or 2
  • RIO means straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may optionally be replaced by straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms.
  • D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • Z represents an oxygen or sulfur atom
  • Rl stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, or stands for phenyl which may optionally be identical or different up to 2 times through halogen, nitro, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or Alkoxy is each substituted with up to 4 carbon atoms,
  • R ⁇ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 3
  • R3 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R4 represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH2O-CO- R 1 1 ,
  • RU is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • T represents a nitrogen atom or the -CH group
  • R6, R ?, R10 and R11 are the same or different and
  • R ⁇ , R8 and R 9 are the same or different and
  • R ⁇ can also mean benzyl
  • E and L are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • Rl stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, or for phenyl, which may optionally be identical or different up to 2 times through halogen, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 4 carbon atoms is substituted,
  • R2 for hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 3
  • R ⁇ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms,
  • R ⁇ represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH2O-CO- R 1 ,
  • R12 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
  • R ⁇ , R ⁇ , R ⁇ and R ⁇ are the same or different and
  • cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted by halogen, hydroxy or aryl having 6 to 10 carbon atoms.
  • T, V, X and Y are the same or different and represent an oxygen or sulfur atom
  • R5 and R8 are the same or different and
  • Hydrogen, halogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or by a 5- to 6-membered, aromatic, optionally benzo-condensed heterocycle are substituted by up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, the cycles in turn being identical or different up to 3 times by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or by phenyl, benzyl, halogen, hydroxy, carboxyl or by straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, can be substituted, or
  • a number means 0 or 1
  • R 9 and RIO are the same or different and
  • D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
  • Rl represents hydrogen or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may be by cycloalkyl having 3 to 6
  • Carbon atoms, phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic Heterocycle are substituted with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or represents phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems optionally up to 3 times the same or different by halogen,
  • Rl 1 and Rl2 have the meaning given above of R 9 and R ⁇ and are the same or different with this,
  • L represents an oxygen or sulfur atom
  • R 2 for mercapto, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or for the group of the formula
  • R 13 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 14 represents hydrogen, phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O
  • Rl5 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy
  • A, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms , which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms.
  • R1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represent phenyl, which is optionally substituted by Halogen or trifluoromethyl is substituted, or Rl and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring
  • R3 represents phenyl, which is optionally up to 3 times identical or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 Koh is substituted, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or is optionally substituted by a group of the formula -OR ⁇ or -NR ⁇ R6,
  • R ⁇ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms
  • R5 or R6 are identical or different and represent phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or mean straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally replaced by a group of the formula -
  • NR 7 R 8 is substituted
  • R7 and R 8 are the same or different and
  • Hydrogen or straight-chain or branched acyl with up to 8 carbon atoms mean
  • A, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • Rl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represent phenyl, which is optionally substituted by Halogen or trifluoromethyl is substituted, or
  • Rl and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring and
  • R3 stands for phenyl, which is optionally up to 3 times identical or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and or is optionally substituted by a group of the formula -OR ⁇ or -NR ⁇ R ⁇ .
  • R4 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms
  • R 7 and R 8 are the same or different and
  • component B optionally in an isomeric form and their salts with active ingredients of component B from the group CETP inhibitors, antidiabetic agents, with the exception of glucosidase and amylase inhibitors, anti-obesity agents, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and thyromimetics, HMG-CoA inhibitors
  • Reductase gene expression Reductase gene expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, blood flow-promoting agents, platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and angiotensin II receptor antagonists,
  • cardiovascular diseases especially cardiovascular diseases, preferably those cardiovascular diseases that are associated with metabolic diseases or deficits, such as Disorders of fat metabolism or carbohydrate metabolism, e.g. Diabetes.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing them
  • the compounds of the general formula (AI) are of great interest as combination partners of component A, and the compounds of Examples 1 to 11 below, in particular those, are also of particular importance
  • physiologically acceptable salts of the MTP inhibitors listed above are, for example, salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid are particularly preferred.
  • seric acid sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the MTP inhibitors listed above can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Sodium, potassium, magnesium or calcium salts and also ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, ethanolamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the MTP inhibitors and active ingredients of component B according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • CETP-In ibitoren are mentioned for example in EP-A 818 197, EP 818 448, WO 98/34 895, WO 99/14 215, WO 99/14 174 or in WO 99/15 504, the content of which is hereby incorporated by reference .
  • the other active ingredients of component B according to the invention are also known from the literature. Examples include:
  • Antidiabetics that do not inhibit glucosidase or amylase are in particular sulfonylureas, such as glibenclamide, repaglinide or glimepiride, insulin, insulin-sensitizing agents, such as thiazolidinediones, troglitazones, rosiglitazones, pioglitazones, metformin and proglycosyn.
  • sulfonylureas such as glibenclamide, repaglinide or glimepiride
  • insulin insulin-sensitizing agents, such as thiazolidinediones, troglitazones, rosiglitazones, pioglitazones, metformin and proglycosyn.
  • Antioxidants are to be understood in particular as probucol.
  • Nitrogen mustard derivatives such as Cyclophosphamides, trofosfamides, ifosfamides, melphalan, chlorambucil, dacarbazines; N-nitrosourea derivatives such as e.g. Cannustin, lomustine, nimustine; aziridines; cisplatin; busulfan; Antimetabolites, preferably folic acid antagonists such as e.g. Methotrexate and aminopterin, pyrimidine analogs such as e.g. Fluorouracil, purine analogues such as e.g. Azathioprine, mercaptopurine;
  • Mitosis inhibitors such as Colchicine, podophyllotoxin, vinblastine, vincristine, vindesine and cytostatic antibiotics such as actinomycin, anthracycline, aclarubicin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, bleomycin, as well as hormones and hormone antagonists that inhibit the growth of cancer cells.
  • Calcium antagonists are to be understood in particular to mean: nifedipine, nitrendipine, nimodipine, nisoldipine, nicardipine, barnidipine, felodipine, lacidipine, nilvadipine, flunarizine, isradipine, amlodipine, lercanidipine, verapamil, gallopamil, filtinil, diltiazem,.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Beta blockers such as
  • Dextrothyroxine is an example of thyroid hormones or thyroid mimetics.
  • Pentoxifylline, naftidrofuryl and buflomedil may be mentioned as examples of agents which promote circulation.
  • Platelet aggregation inhibitors may be mentioned in particular: ticlopidine, cilostazol, xemilofiban, PGI2 analogs, aspirin, xemilofiban, tirofiban, roxifiban, sibrafiban, lamifiban, xemilofiban, fradafiban, sibrafiban, lefradafiban.
  • Heparin is an example of an anticoagulant.
  • angiotensin II receptor antagonists saralasin, valsartan and losartan.
  • Preferred MTP inhibitors are the compounds listed in the following table:
  • MTP inhibitors are the compounds listed in the table below.
  • the combinations according to the invention show a broad and varied spectrum of action.
  • tumors such as hematological tumors, solid tumors, metastatic tumors, leukaemias such as acute and chronic myolic leukemia, acute and chronic lymphatic leukemia, lymphogranulomatosis (Hodgkin's disease) and non-Hodgkin lymphomas.
  • leukaemias such as acute and chronic myolic leukemia, acute and chronic lymphatic leukemia, lymphogranulomatosis (Hodgkin's disease) and non-Hodgkin lymphomas.
  • diseases which are influenced or caused by more than one risk factor, such as, for example, arteriosclerosis, diseases of the coronary arteries, in particular the arterial coronary arteries, elevated semipipids, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and an increase in semicholesterol as well as the serum triglycerides combined with increased VLDL (very low density lipoprotein) or LDL (low density lipoprotein) and / or increase in chylomicrons, eg chylomicronemia in plasma and syndrome X.
  • VLDL very low density lipoprotein
  • LDL low density lipoprotein
  • the combinations according to the invention are furthermore suitable for the treatment of secondary hypercholesterolemias and secondary hypertriglyceridemias, which e.g. are associated with apolipoprotein E polymorphism (e.g. apolipoprotein phenotype
  • E 4/4 or E 3/4 obesity, chylomicronemia and chylomicronemia syndrome, renal insufficiency, chronic renal insufficiency, nephrotic syndrome, type II diabetes mellitus and with hepatomas and plasma cytomas.
  • dyslipidemia which occurs in diabetics but also in patients who do not suffer from diabetes.
  • LDL low density lipoprotein
  • Vitamins preferably all fat-soluble ones, in particular vitamins A and E, may be mentioned as an example. These vitamins or other components can be added individually or together.
  • Another example of an additional component is acetylsalicylic acid.
  • Hypercholesterolemia but especially a mixed hyperlipidemia understood become, that is, a disease state with increased cholesterol (LDL and total cholesterol) and increased triglyceride levels. This may be associated with a decrease in plasma HDL (high density lipoprotein) cholesterol or a disturbed HDL-C / LDL-C ratio.
  • LDL low density lipoprotein
  • the combinations according to the invention are also particularly suitable for the treatment of dyslipidemia in diabetics or insulin resistance and IGT.
  • the combinations according to the invention are furthermore particularly suitable for the prophylaxis and treatment of
  • the combinations according to the invention are surprisingly well tolerated, although there are indications of adverse effects in the literature, such as e.g. Warnings about combinations with lipid-lowering drugs.
  • the combinations according to the invention are preferably used in human medicine, but are also suitable for veterinary medicine, in particular for the treatment of mammals.
  • the combinations according to the invention can be administered parenterally or, preferably, orally.
  • the active ingredients of components A and B can be converted into the customary formulations in a known manner, which can be liquid or solid formulations. Examples are tablets, coated tablets, pills, capsules, granules, aerosols, simpe, emulsions, suspensions, juices.
  • Fixed combinations are also suitable as a further formulation variant for the combinations according to the invention.
  • “Fixed combination” is to be understood here to mean medicinal forms in which the two components are present together in a fixed quantitative ratio.
  • Such fixed combinations can be implemented, for example, as oral solutions, but are preferably solid oral medicinal preparations, for example capsules or tablets.
  • the combinations according to the invention are dosed up to 3 times a day; preference is given to those combinations which permit one daily application.
  • the combinations according to the invention preferably contain 0.01 to 20 mg / kg, in particular 0.1 to 5 mg / kg of active ingredient of component A and 0.001 to 30 mg / kg, in particular 0.005 to 10 mg / kg of active ingredient of component B, in each case based on kg Body weight of the patient when administered orally.
  • the active ingredients of components A and B are particularly suitable for being formulated in a fixed combination in the form of a fixed oral dosage form.
  • Combinations therefore offer the highest possible patient compliance and thus decisively improve the safety and reliability of a therapy.
  • the drug release can be controlled by combining the two components A and B and modifying the composition or functionality. For example, by delaying the release of active ingredient (retardation) of a component, the above-mentioned temporal decoupling of the onset of action can also be achieved in fixed combinations.
  • the solid oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard procedures.
  • Ingredients are those that are pharmaceutically accepted and are physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose), sugar (e.g. lactose), sugar alcohols (e.g. mannitol, sorbitol), inorganic fillers (e.g. calcium phosphates), binders ( For example, polyvinylpyrrolidone, gelatin, starch and cellulose derivatives), and all other auxiliaries which are used for the production of pharmaceutical formulations of the desired Properties are required, e.g. lubricants (magnesium stearate), e.g. disintegrants (e.g.
  • cross-linked polyvinylpyrrolidone sodium carboxymethyl cellulose
  • wetting agents e.g. sodium lauryl sulfate
  • retardants e.g. cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives
  • stabilizers e.g. flavors, e.g. Color pigments.
  • Liquid formulations are also produced by standard methods with pharmaceutically customary auxiliaries and contain the active ingredient or the two active ingredients either dissolved or suspended. Typical application volumes of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml.
  • auxiliaries in these liquid formulations are: solvents (e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides), solubilizers (e.g. glycerol, glycol derivatives), wetting agents (e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate) ), as well as other auxiliary substances that are required for the production of pharmaceutical formulations of the desired properties, eg viscosity increasing agents, e.g. pH corrections, e.g. Sweeteners and flavors, e.g. Antioxidants, e.g. Stabilizers, e.g. Preservative.
  • solvents e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides
  • the main components of the capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose.

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Abstract

The invention relates to the use of a combination of at least one selected MTP inhibitor (component A) and active agents that influence the metabolism (component B) for treating diseases, to medicaments containing this combination and to the production thereof.

Description

Kombination von MTP-Inhibitoren und stoffwechselbeeinflussenden Wirkstoffen und ihre Verwendung in ArzneimittelnCombination of MTP inhibitors and metabolic substances and their use in drugs
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination aus mindestens einem ausgewählten MTP-Inhibitor (Komponente A) und stoffwechselbeeinflussendenThe invention relates to the use of a combination of at least one selected MTP inhibitor (component A) and metabolism-influencing
Wirkstoffen (Komponente B) zur Bekämpfung von Erkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.Active ingredients (component B) for combating diseases, medicaments containing this combination and their preparation.
Die Verbindungen der Komponente A sind bereits als ApoB-Sekretionsinhibitoren in den Publikationen EP 705 831, EP 779 279, EP 779 276, EP 802 198 undThe compounds of component A have already been described as ApoB secretion inhibitors in publications EP 705 831, EP 779 279, EP 779 276, EP 802 198 and
EP 799 828 beschrieben. Es findet sich jedoch kein Hinweis auf eine Kombination mit den erfmdungsgemäßen Wirkstoffen der Komponente B.EP 799 828. However, there is no indication of a combination with the active ingredients of component B according to the invention.
Aus PCT WO 98/31366 und WO 98/03069 sind Kombinationen von MTP- Inhibitoren mit anderen Cholesterol-senkenden Verbindungen bekannt. Die dort konkret genannten MTP-Inhibitoren unterscheiden sich jedoch eindeutig in ihrer chemischen Struktur von den ausgewählten MTP-Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung beansprucht werden.Combinations of MTP inhibitors with other cholesterol-lowering compounds are known from PCT WO 98/31366 and WO 98/03069. However, the chemical structure of the MTP inhibitors specifically mentioned there clearly differs from the selected MTP inhibitors which are claimed in the present invention.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Kombination mindestens eines MTP-Inhibitors als Komponente A der allgemeinen Formel (AI)The present invention relates to the use of a combination of at least one MTP inhibitor as component A of the general formula (AI)
Figure imgf000002_0001
in welcher
Figure imgf000002_0001
in which
Ri und R.2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der Formel
Figure imgf000003_0001
R i and R.2, including the double bond connecting them, together form a phenyl or pyridyl ring or a ring of the formula
Figure imgf000003_0001
0 bilden, woπnForm 0 where
R° Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R ° is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R3 und R^ unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken- Rest bilden,R3 and R ^ together with the double bond connecting them form a phenyl ring or a 4- to 8-membered cycloalkene or oxocycloalkene radical,
wobei alle unter Rl/R^ und R- /R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carb- oxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,where all ring systems listed under Rl / R ^ and R- / R4 optionally up to 3 times the same or different by halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or are substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,D represents hydrogen, cycloalkyl having 4 to 12 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,E represents the -CO or -CS group,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für eine Gruppe der Formel -NR9 steht,L represents an oxygen or sulfur atom or represents a group of the formula -NR 9 ,
worinwherein
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,R 9 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 6 Carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy or phenyl,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder unge- sättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,R5 represents phenyl or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR^ oder -NR! 1R12 substituiert sind,where the cycles are optionally up to 3 times the same or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted is substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, and or the cycles optionally by a group of the formula -OR ^ or -NR! 1R12 are substituted,
worinwherein
RIO Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,RIO is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms,
RU bzw. Rl2 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutenRU or Rl2 are the same or different and are phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR^R14 substituiert ist,or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by a group of the formula -NR ^ R14,
worin Rl3 und Rl4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,wherein Rl3 and Rl4 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms,
R" für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht,R "represents hydrogen, carboxy or straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 5 carbon atoms,
oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formelor represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, optionally by hydroxyl or by a group of the formula
-O-CO-R15 substituiert ist,-O-CO-R 15 is substituted,
worinwherein
Rl5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,Rl5 is phenyl which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms,
oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eineor straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 22 carbon atoms, which may be replaced by a
Gruppe der Formel -OR^0" substituiert sind,Group of the formula -OR ^ 0 "are substituted,
worinwherein
Rl6 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,Rl6 denotes hydrogen, benzyl, triphenylmethyl or straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms,
R ' für Wasserstoff steht oderR 'represents hydrogen or
R" und R^ gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen, oder der allgemeinen Formel (A2)R "and R ^ together represent the group of the formula = O, or the general formula (A2)
Figure imgf000006_0001
in welcher
Figure imgf000006_0001
in which
A für einen Rest der FormelA for a residue of the formula
Figure imgf000006_0002
steht,
Figure imgf000006_0002
stands,
woπnembedded image in which
L und M gleich oder verschieden sind undL and M are the same or different and
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,Hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxyl, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydroxy, phenyl or straight-chain or are branched alkyl, alkoxycarbonyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,Q represents a nitrogen atom or the -CH group,
T eine Gruppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,T represents a group of the formula -SO2 or -CO or an oxygen or sulfur atom,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,V represents an oxygen or sulfur atom,
R-\ RO, R7 und R° gleich oder verschieden sind undR- \ R O , R7 and R ° are the same or different and
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,Is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, benzyl or phenyl, which are optionally substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteratomen aus derR 9 trifluoromethyl, benzyl or a 5- to 7-membered, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3 heter atoms from the
Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -S(O)a-R^ bedeutet,Row S, N and / or O means, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, phenyl, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, or a group of the formula -S (O) a -R ^ means
worinwherein
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,a represents a number 0, 1 or 2,
RIO geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen oder durch Aryl oder Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,RIO means straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may optionally be replaced by straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms. Substance atoms or are substituted by aryl or aroyl each having up to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted up to 2 times the same or different by halogen, trifluoromethyl or by straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms, or aryl with 6 to 10 Is carbon atoms which is optionally substituted by halogen, hydroxyl, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,Z represents an oxygen or sulfur atom,
Rl für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,Rl stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, or stands for phenyl which may optionally be identical or different up to 2 times through halogen, nitro, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or Alkoxy is each substituted with up to 4 carbon atoms,
R^ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3R ^ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 3
Kohlenstoffatomen steht,Carbon atoms,
R3 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,R3 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R1 1 steht,R4 represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH2O-CO- R 1 1 ,
woπnembedded image in which
RU Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,RU is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
oder der allgemeinen Formel (A3)or the general formula (A3)
Figure imgf000009_0001
in welcher
Figure imgf000009_0001
in which
D für einen Rest der FormelD for a residue of the formula
Figure imgf000009_0002
steht, woπn T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,
Figure imgf000009_0002
stands where T represents a nitrogen atom or the -CH group,
R6, R?, R10 uncj R11 gleich oder verschieden sind undR6, R ?, R10 and R11 are the same or different and
Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,Is hydrogen, trifluoromethyl, halogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
R^, R8 und R9 gleich oder verschieden sind undR ^, R8 and R 9 are the same or different and
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,Is hydrogen, cycloalkyl with 3 to 6 carbon atoms, phenyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl with up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen,
oder im Fall, dass T für ein Stickstoffatom steht, R^ auch Benzyl bedeuten kann,or in the case that T represents a nitrogen atom, R ^ can also mean benzyl,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,E and L are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
Rl für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,Rl stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, or for phenyl, which may optionally be identical or different up to 2 times through halogen, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 4 carbon atoms is substituted,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3R2 for hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 3
Kohlenstoffatomen steht, R^ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,Carbon atoms, R ^ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms,
R^ für Wasserstoff oder für eine Gruppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO- R1 steht,R ^ represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH2O-CO- R 1 ,
woπnembedded image in which
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,R12 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
oder der allgemeinen Formel (A4)or the general formula (A4)
Figure imgf000011_0001
in welcher
Figure imgf000011_0001
in which
A für einen Rest der Formel
Figure imgf000012_0001
steht,A for a residue of the formula
Figure imgf000012_0001
stands,
woπnembedded image in which
R^, R^, R^ und R^ gleich oder verschieden sind undR ^, R ^, R ^ and R ^ are the same or different and
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind.Are hydrogen, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted by halogen, hydroxy or aryl having 6 to 10 carbon atoms.
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,T, V, X and Y are the same or different and represent an oxygen or sulfur atom,
R5 und R8 gleich oder verschieden sind undR5 and R8 are the same or different and
Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oderHydrogen, halogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or by a 5- to 6-membered, aromatic, optionally benzo-condensed heterocycle are substituted by up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, the cycles in turn being identical or different up to 3 times by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or by phenyl, benzyl, halogen, hydroxy, carboxyl or by straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, can be substituted, or
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensiertenAryl having 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic, optionally benzo-fused
Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6Heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally up to 3 times the same or different by halogen, phenyl, trifluoromethyl, hydroxy, carboxyl or by straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl with each up to 6
Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)a-NR9R10substituiert sind,Carbon atoms or are substituted by a group of the formula - (CO) a -NR 9 R 10 ,
woπnembedded image in which
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,a number means 0 or 1,
R9 und RIO gleich oder verschieden sind undR 9 and RIO are the same or different and
Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweig- tes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,Is hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
Rl für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6Rl represents hydrogen or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may be by cycloalkyl having 3 to 6
Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ring- Systeme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen,Carbon atoms, phenyl or by a 5- to 6-membered aromatic Heterocycle are substituted with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or represents phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems optionally up to 3 times the same or different by halogen,
Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formel -NRl 1R*2 substituiert sind,Phenyl, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, hydroxyl or are substituted by a group of the formula -NRl 1R * 2 ,
worinwherein
Rl 1 und Rl2 die oben angegebene Bedeutung von R9 und R^ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,Rl 1 and Rl2 have the meaning given above of R 9 and R ^ and are the same or different with this,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,L represents an oxygen or sulfur atom,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gruppe der FormelR 2 for mercapto, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or for the group of the formula
11
RR
-NR13 ^ - ,15 steht,-NR 13 ^ -, 15 stands,
woπnembedded image in which
Rl3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R 13 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
Rl4 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, Rl5 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,R 14 represents hydrogen, phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, Rl5 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy,
oder der allgemeinen Formel (A5)or the general formula (A5)
Figure imgf000015_0001
in welcher
Figure imgf000015_0001
in which
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann.A, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms , which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms.
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oder Rl und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bildenR1 and R 2 are identical or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represent phenyl, which is optionally substituted by Halogen or trifluoromethyl is substituted, or Rl and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring
undand
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff- atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR^ oder -NR^R6 substituiert ist,R3 represents phenyl, which is optionally up to 3 times identical or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 Koh is substituted, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or is optionally substituted by a group of the formula -OR ^ or -NR ^ R6,
worinwherein
R^ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,R ^ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms,
R5 bzw. R6 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -R5 or R6 are identical or different and represent phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or mean straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally replaced by a group of the formula -
NR7R8 substituiert ist,NR 7 R 8 is substituted,
worinwherein
R7 und R8 gleich oder verschieden sind undR7 and R 8 are the same or different and
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,Hydrogen or straight-chain or branched acyl with up to 8 carbon atoms mean
oder der allgemeinen Formel (A6)or the general formula (A6)
Figure imgf000017_0001
in welcher
Figure imgf000017_0001
in which
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,A, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
Rl und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oderRl and R 2 are the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represent phenyl, which is optionally substituted by Halogen or trifluoromethyl is substituted, or
Rl und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden undRl and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring and
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoff- atomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und oder gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR^ oder -NR^RÖ substituiert ist.R3 stands for phenyl, which is optionally up to 3 times identical or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and or is optionally substituted by a group of the formula -OR ^ or -NR ^ RÖ.
woπnembedded image in which
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,R4 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms,
R-> bzw. R" gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel - NR7R8 substituiert ist,R- > or R "are the same or different and represent phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or mean straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which may be replaced by a group of the formula - NR 7 R 8 is substituted,
woπnembedded image in which
R7 und R8 gleich oder verschieden sind undR 7 and R 8 are the same or different and
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,Is hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze mit Wirkstoffen der Komponente B aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Anti- diabetika, mit Ausnahme von Glucosidase- und Amylase-Hemmern, Mittel gegen Fettsucht, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkenden Mitteln, Thyroidhormonen und Thyromimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-optionally in an isomeric form and their salts with active ingredients of component B from the group CETP inhibitors, antidiabetic agents, with the exception of glucosidase and amylase inhibitors, anti-obesity agents, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyroid hormones and thyromimetics, HMG-CoA inhibitors
Reduktase Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfordernden Mitteln, Thrombozytenaggregationshemmem, Antikoagulantien und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten,Reductase gene expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, blood flow-promoting agents, platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and angiotensin II receptor antagonists,
bei der Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen, insbesondere Herzkreislauferkrankungen, vorzugsweise solchen Herzkreislauferkrankungen, die mit metabo- lischen Erkrankungen oder Defiziten assoziiert sind, wie z.B. Störungen des Fettstoffwechsels oder des Kohlehydratstoffwechsels, wie z.B. Diabetes.in the prophylaxis and treatment of diseases, especially cardiovascular diseases, preferably those cardiovascular diseases that are associated with metabolic diseases or deficits, such as Disorders of fat metabolism or carbohydrate metabolism, e.g. Diabetes.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend dieseThe invention further relates to pharmaceutical preparations containing them
Kombinationen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.Combinations of components A and B and their manufacture.
Als Kombinationspartner der Komponente A sind von großem Interesse die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel (AI), ebenfalls von besonderer Bedeutung sind die Verbindungen der nachfolgenden Beispiele 1 bis 1 19, insbesondere dieThe compounds of the general formula (AI) are of great interest as combination partners of component A, and the compounds of Examples 1 to 11 below, in particular those, are also of particular importance
Verbindungen der Beispiele 92 bis 119, ganz besonders die Verbindungen der Beispiele 48 und 80, (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-ρyrido[2,3-b]indol-9- ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(lR)-hydroxy-l-phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 48) und (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-ρyrimido[l,2-a]indol-10-ylmethyl)-phenyl]- N-(2-(lR)-hydroxy-l-phenyl-ethyl)-acetamid (Beispiel 80).Compounds of Examples 92 to 119, very particularly the compounds of Examples 48 and 80, (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl ) -phenyl] -N- (2- (IR) -hydroxy-l-phenyl-ethyl) -acetamide (Example 48) and (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-ρyrimido [l, 2-a] indol-10-ylmethyl) phenyl] - N- (2- (IR) -hydroxy-l-phenyl-ethyl) -acetamide (Example 80).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung der physiologisch unbedenklichen Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren beansprucht. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind z.B. Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwas- serstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.In the context of the present invention, the use of the physiologically acceptable salts of the MTP inhibitors listed above is also claimed. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention are, for example, salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. For example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid are particularly preferred. seric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der oben aufgeführten MTP-Inhibitoren können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.Physiologically acceptable salts of the MTP inhibitors listed above can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group. For example, particular preference is given to Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, ethanolamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, Ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
Die erfindungsgemäßen MTP-Inhibitoren und Wirkstoffe der Komponente B können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enan- tiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The MTP inhibitors and active ingredients of component B according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or which do not behave like image and mirror image (diastereomers). The invention relates to both the enantiomers and diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
Die Kombinationen der ausgewählten MTP-Inhibitoren gemäß den allgemeinen Formeln (AI) - (A6) als Komponente A und den Wirkstoffen der Komponente (B) ist neu.The combinations of the selected MTP inhibitors according to the general formulas (AI) - (A6) as component A and the active compounds of component (B) is new.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere sind sie geeignet zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, die mit Stoffwechselstörungen assoziiert sind. CETP-In ibitoren sind z.B. in EP-A 818 197, EP 818 448, WO 98/34 895, WO 99/14 215, WO 99/14 174 oder in WO 99/15 504 genannt, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Auch die übrigen erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Komponente B sind literaturbekannt. Beispielhaft seien genannt:It has now been found that the combinations according to the invention have unexpected valuable pharmacological properties, in particular they are suitable for the prophylaxis and treatment of diseases of the cardiovascular system which are associated with metabolic disorders. CETP-In ibitoren are mentioned for example in EP-A 818 197, EP 818 448, WO 98/34 895, WO 99/14 215, WO 99/14 174 or in WO 99/15 504, the content of which is hereby incorporated by reference , The other active ingredients of component B according to the invention are also known from the literature. Examples include:
Antidiabetika, die nicht Glucosidase oder Amylase hemmen, sind insbesondere Sulfonylharnstoffe, wie Glibenclamid, Repaglinid oder Glimepirid, Insulin, Insulin- sensitizing agents, wie Thiazolidinedione, Troglitazone, Rosiglitazone, Pioglitazone, Metformin und Proglycosyn.Antidiabetics that do not inhibit glucosidase or amylase are in particular sulfonylureas, such as glibenclamide, repaglinide or glimepiride, insulin, insulin-sensitizing agents, such as thiazolidinediones, troglitazones, rosiglitazones, pioglitazones, metformin and proglycosyn.
Unter Antioxidantien soll insbesondere Probucol verstanden werden.Antioxidants are to be understood in particular as probucol.
Als Mittel gegen Fettsucht seien vorzugsweise genannt: Sibutramin oder Orlistat.As a remedy for obesity may be mentioned: Sibutramine or Orlistat.
Unter Cytostatika sollen insbesondere verstanden werden: Alkylanzien, bevorzugtCytostatics are to be understood in particular: alkylating agents, preferred
Stickstofflost-Derivate wie z.B. Cyclophosphamide, Trofosfamide, Ifosfamide, Melphalan, Chlorambucil, Dacarbazine; N-Nitrosoharnstoff-Derivate wie z.B. Cannustin, Lomustin, Nimustin; Aziridine; Cisplatin; Busulfan; Antimetabolite, bevorzugt Folsäureantagonisten wie z.B. Methotrexat und Aminopterin, Pyrimidin- analoga wie z.B. Fluorouracil, Purinanaloga wie z.B. Azathioprin, Mercaptopurin;Nitrogen mustard derivatives such as Cyclophosphamides, trofosfamides, ifosfamides, melphalan, chlorambucil, dacarbazines; N-nitrosourea derivatives such as e.g. Cannustin, lomustine, nimustine; aziridines; cisplatin; busulfan; Antimetabolites, preferably folic acid antagonists such as e.g. Methotrexate and aminopterin, pyrimidine analogs such as e.g. Fluorouracil, purine analogues such as e.g. Azathioprine, mercaptopurine;
Mitosehemmstoffe wie z.B. Colchicin, Podophyllotoxin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Zytostatische Antibiotika wie Actinomycin, Anthracycline, Aclarubicin, Daunorubicin, Doxorubicin, Epirubicin, Bleomycin, sowie Hormone und Hormonantagonisten, die das Wachstum von Krebszellen hemmen.Mitosis inhibitors such as Colchicine, podophyllotoxin, vinblastine, vincristine, vindesine and cytostatic antibiotics such as actinomycin, anthracycline, aclarubicin, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, bleomycin, as well as hormones and hormone antagonists that inhibit the growth of cancer cells.
Unter Calciumantagonisten sollen insbesondere verstanden werden: Nifedipine, Nitrendipine, Nimodipine, Nisoldipine, Nicardipine, Barnidipine, Felodipine, Lacidipine, Nilvadipine, Flunarizine, Isradipine, Amlodipine, Lercanidipine, Verapamil, Gallopamil, Diltiazem, Fendilin, Clentiazem.Calcium antagonists are to be understood in particular to mean: nifedipine, nitrendipine, nimodipine, nisoldipine, nicardipine, barnidipine, felodipine, lacidipine, nilvadipine, flunarizine, isradipine, amlodipine, lercanidipine, verapamil, gallopamil, filtinil, diltiazem,.
Unter Blutdrucksenkenden Mitteln sollen insbesondere verstanden werden: ACE- Hemmer, (ACE = angiotensin-converting-enzyme), wie z.B. Captopril, Enalapril, Quinapril, Rampiril, Lisinopril, Cilazapril, Imidapril, Trandolapril, Perindopril, Idrapril, Benazepril; Beta-Blocker wie z.B. Propranolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metopyrolol, Betaxolol, Atenolol, Acebutolol, Metipranolol, Nadolol, Pindolol, Mepindolol, Carteolol, Carazolol, Timolol, Sotalol, Toliprolol.Blood pressure lowering agents are to be understood in particular: ACE Inhibitors (ACE = angiotensin converting enzyme), such as captopril, enalapril, quinapril, rampiril, lisinopril, cilazapril, imidapril, trandolapril, perindopril, idrapril, benazepril; Beta blockers such as propranolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metopyrolol, betaxolol, atenolol, acebutolol, metipranolol, nadolol, pindolol, mepindolol, carteolol, carazolol, timolol, sotalol, tolol.
Als Beispiel für Thyroidhormone bzw. Thyroidmimetika sei Dextrothyroxin aufgeführt.Dextrothyroxine is an example of thyroid hormones or thyroid mimetics.
Als Beispiele für durchblutungsfordemde Mittel seien Pentoxifyllin, Naftidrofuryl und Buflomedil genannt.Pentoxifylline, naftidrofuryl and buflomedil may be mentioned as examples of agents which promote circulation.
Als Thrombozytenaggregationshemmer seien insbesondere genannt: Ticlopidine, Cilostazol, Xemilofiban, PGI2-Analoga, Aspirin, Xemilofiban, Tirofiban, Roxifiban, Sibrafiban, Lamifiban, Xemilofiban, Fradafiban, Sibrafiban, Lefradafiban.Platelet aggregation inhibitors may be mentioned in particular: ticlopidine, cilostazol, xemilofiban, PGI2 analogs, aspirin, xemilofiban, tirofiban, roxifiban, sibrafiban, lamifiban, xemilofiban, fradafiban, sibrafiban, lefradafiban.
Als Beispiel für eine Antikoagulans sei Heparin genannt.Heparin is an example of an anticoagulant.
Als Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten seien insbesondere genannt: Saralasin, Valsartan und Losartan.The following may be mentioned in particular as angiotensin II receptor antagonists: saralasin, valsartan and losartan.
Bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen: Preferred MTP inhibitors are the compounds listed in the following table:
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Besonders bevorzugte MTP-Inhibitoren sind die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen
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Particularly preferred MTP inhibitors are the compounds listed in the table below
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Bsp.
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E.g.
Struktur NameStructure name
Nr.No.
2-[4-(2,4-Dimethyl- pyrimido [ 1 ,2-a] indo 1-10-2- [4- (2,4-dimethylpyrimido [1, 2-a] indo 1-10-
95 ylmethyl)-phenyl]-5-methyl- hexanoic acid (2-hydroxy-l- phenyl-ethyl)-amide95 ylmethyl) phenyl] -5-methyl-hexanoic acid (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl) -amide
2-[4-(2,4-Dimethyl- pyrimidof 1 ,2-a]indol- 10-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrimidof 1, 2-a] indole-10-
96 ylmethyl)-phenyl]-4-methyl- pentanoic acid (2-hydroxy-l- phenyl-ethyl)-amide96 ylmethyl) phenyl] -4-methyl-pentanoic acid (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl) -amide
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2-Cycloheptyl-2-[4-(2,4- dimethyl-pyrimido[ 1 ,2-a]indol-2-cycloheptyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indole-
97 10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2- hydroxy- 1 -phenyl-ethyl)- acetamide97 10-ylmethyl) phenyl] -N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl) acetamide
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Bsp.
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E.g.
Struktur NameStructure name
Nr.No.
2-Cyclopentyl-2-[4-(2-ethyl-3,4- dimethyl-pyrimido[ 1 ,2-a]indol-2-Cyclopentyl-2- [4- (2-ethyl-3,4-dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indole-
107 10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2- hydroxy- 1 -phenyl-ethyl)- acetamide107 10-ylmethyl) phenyl] -N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl) acetamide
2-Cyclopentyl-N-(2-hydroxy- 1 - phenyl-ethyl)-2-[4-(8-methoxy-2-Cyclopentyl-N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl) -2- [4- (8-methoxy-
108 2,4-dimethyl-pyrimido [ 1 ,2- ajindol- 10-ylmethyl)-phenyl]- acetamide
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108 2,4-dimethyl-pyrimido [1,2-ajindol-10-ylmethyl) phenyl] acetamide
Figure imgf000056_0001
3-Cyclopentyl-2-[4-(2,4- dimethyl-pyrimido[ 1 ,2-a]indol-3-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrimido [1, 2-a] indole-
109 10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2- hydroxy- 1 -phenyl-ethyl)- propionamide109 10-ylmethyl) phenyl] -N- (2-hydroxy-1-phenyl-ethyl) propionamide
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Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen ein breites und vielseitiges Wirkungsspektrum. Sie können z.B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, pri- märem und sekundärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstömngen, Stömngen der Mikrozirkulation, Proliferation glatter Muskelzellen, Fettstoffwechselstömngen mit erhöhter Konzentration von Lipo- proteinen im Se m und eventuell einer Verschiebung der Lipoproteinanteile, erhöhten Semmlipiden, Hyperlipoproteinämien, Hypercholesterinämie, Hypertri- glyzeridämie, Erhöhung sowohl des Semmcholesterins als auch der Serumtrigly- ceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, Insulinresistenz, IGT (impaired glucose tolerance), Diabetes, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= type 2 diabetes), Hyper- glykämie, Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fettspeicherkrankheiten, Phyto- sterolämie, Bluthochdruck, Osteoporose, Fettsucht, Syndrom X (= metabolisches Syndrom), Thrombose, Pankreatitis, Obstipation, Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebralen Durchblutungsstömngen, Apoplexie, transitorische ischämische Attacken (TIA) und Ohnmacht. Weiterhin können sie eingesetzt werden gegen Tumore wie hämatologische Tumore, solide Tumore, metastasierende Tumore, Leukämien wie akute und chronische myolische Leukämie, akute und chronische lymphatische Leukämie, Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin) und Non-Hodgkin-Lymphome.The combinations according to the invention show a broad and varied spectrum of action. You can e.g. are used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, stroke, angina, diseases of the coronary arteries of the heart, in particular the arterial coronary arteries, heart failure, primary and secondary myocardial infarction, pathological changes in the vascular wall, blood flow, currents of the microcirculation, muscle, proliferation, Fat metabolism flows with an increased concentration of lipoproteins in the sem and possibly a shift in the lipoprotein proportions, increased semilipids, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, an increase in both semicholesterol and serum triglycerides combined with increased VLDL (very low density lipoprotein) and Increase in plasma chylomicrons, insulin resistance, IGT (impaired glucose tolerance), diabetes, non-insulin-dependent diabetes mellitus (= type 2 diabetes), hyperglycaemia, metabolic disorders such as lipid metabolism disorders, deficiency acid lipase, storage diseases, especially fat storage diseases, phyto-sterolaemia, high blood pressure, osteoporosis, obesity, syndrome X (= metabolic syndrome), thrombosis, pancreatitis, constipation, functional disorders of the brain, cerebrovascular insufficiency, cerebral blood flow (apoplexia, attack) ) and fainting. They can also be used against tumors such as hematological tumors, solid tumors, metastatic tumors, leukaemias such as acute and chronic myolic leukemia, acute and chronic lymphatic leukemia, lymphogranulomatosis (Hodgkin's disease) and non-Hodgkin lymphomas.
Von besonderem Interesse ist die Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflusst bzw. verursacht sind wie z.B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Semmlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertrigly- zeridämie, Erhöhung sowohl des Semmcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) bzw. LDL (low density lipoprotein) und/oder Erhöhung der Chylomikronen z.B. Chylomikronämie im Plasma und Syndrom X.Of particular interest is the treatment and prophylaxis of diseases which are influenced or caused by more than one risk factor, such as, for example, arteriosclerosis, diseases of the coronary arteries, in particular the arterial coronary arteries, elevated semipipids, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and an increase in semicholesterol as well as the serum triglycerides combined with increased VLDL (very low density lipoprotein) or LDL (low density lipoprotein) and / or increase in chylomicrons, eg chylomicronemia in plasma and syndrome X.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von sekundären Hypercholesterinämien und sekundären Hypertriglyceridämien, die z.B. assoziert sind mit Apolipoprotein E-Polymorphismus (z.B. Apolipoprotein-PhänotypThe combinations according to the invention are furthermore suitable for the treatment of secondary hypercholesterolemias and secondary hypertriglyceridemias, which e.g. are associated with apolipoprotein E polymorphism (e.g. apolipoprotein phenotype
E 4/4 oder E 3/4), Adipositas, Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom, Niereninsuffizienz, chronischer Niereninsuffizienz, Nephrotischem Syndrom, Diabetes mellitus Typ II sowie mit Hepatomen und Plasmazytomen.E 4/4 or E 3/4), obesity, chylomicronemia and chylomicronemia syndrome, renal insufficiency, chronic renal insufficiency, nephrotic syndrome, type II diabetes mellitus and with hepatomas and plasma cytomas.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Komponenten A und B, insbesondere die spezielle Kombination von (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3- b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(lR)-hydroxy-l-phenyl-ethyl)-acetamid mit Wirkstoffen der Komponente B, erweisen sich als überraschend vorteilhaft bei der Behandlung von coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Stömng der Hirn- leistung, Apoplex, Durchblutungsstömngen und Stömngen des Fettstoffwechsels.The combinations of components A and B according to the invention, in particular the special combination of (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) phenyl ] -N- (2- (IR) -hydroxy-l-phenyl-ethyl) -acetamide with active ingredients of component B, have been found to be surprisingly advantageous in the treatment of coronary heart diseases, heart failure, impaired brain performance, apoplexy, blood flow and flows of fat metabolism.
Als Beispiel seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird bei der Wirkung ein nicht zu erwartender synergistischer Effekt, beispielsweise bei der Senkung der LDL (Low Density Lipo- protein)-Spiegel beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.An example is dyslipidemia, which occurs in diabetics but also in patients who do not suffer from diabetes. When the combinations according to the invention are used, an unexpected synergistic effect is observed, for example when the LDL (low density lipoprotein) levels are reduced. The amounts of components A and B used can thus be reduced compared to monotherapy.
Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination von MTP-Inhibitoren und Wirkstoffen der Komponente B durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiel seien Vitamine, vorzugsweise alle fettlöslichen, insbesondere die Vitamine A und E genannt. Diese Vitamine oder andere Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt erden. Als weiteres Beispiel für eine zusätzliche Komponente sei Acetylsalicylsäure genannt.It may be appropriate to supplement the combination of MTP inhibitors and active ingredients of component B according to the invention by adding one or more further components. Vitamins, preferably all fat-soluble ones, in particular vitamins A and E, may be mentioned as an example. These vitamins or other components can be added individually or together. Another example of an additional component is acetylsalicylic acid.
Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eineUnder "dyslipidemia" here either hypertriglyceridemia or
Hypercholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d.h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamtcholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.Hypercholesterolemia, but especially a mixed hyperlipidemia understood become, that is, a disease state with increased cholesterol (LDL and total cholesterol) and increased triglyceride levels. This may be associated with a decrease in plasma HDL (high density lipoprotein) cholesterol or a disturbed HDL-C / LDL-C ratio.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen eignen sich insbesondere auch zur Behandlung von Dyslipidämien bei Diabetikern bzw. Insulinresistenz und IGT.The combinations according to the invention are also particularly suitable for the treatment of dyslipidemia in diabetics or insulin resistance and IGT.
Aufgmnd ihrer Wirkung auf die Semmlipidspiegel eignen sich die erfindungs- gemäßen Kombinationen weiterhin besonders zur Prophylaxe und Behandlung vonThe combinations according to the invention are furthermore particularly suitable for the prophylaxis and treatment of
Arteriosklerose.Arteriosclerosis.
Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen durch eine überraschend gute Verträglichkeit aus, obwohl in der Literatur Hinweise auf nachteilige Wirkungen zu finden sind, wie z.B. Warnungen vor Kombinationen mit Lipid- senkern.Furthermore, the combinations according to the invention are surprisingly well tolerated, although there are indications of adverse effects in the literature, such as e.g. Warnings about combinations with lipid-lowering drugs.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behand- lung von Säugetieren.The combinations according to the invention are preferably used in human medicine, but are also suitable for veterinary medicine, in particular for the treatment of mammals.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.The combinations according to the invention can be administered parenterally or, preferably, orally.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Simpe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.The active ingredients of components A and B can be converted into the customary formulations in a known manner, which can be liquid or solid formulations. Examples are tablets, coated tablets, pills, capsules, granules, aerosols, simpe, emulsions, suspensions, juices.
Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigenSince the combinations according to the invention are well tolerated and already in low
Dosiemngen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Eπeichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Daπeichung bietet es sich an, die Formulierungen der beidenDosage quantities are effective, the most varied formulation variants realize. On the one hand, there is the possibility of formulating the individual components separately. In this case, the two individual components A and B do not necessarily have to be taken at the same time; rather, taking them at different times can be advantageous for calibrating optimal effects. With such a separate dam, it is advisable to use the formulations of the two
Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren.Individual components, for example tablets or capsules, can be combined simultaneously in a suitable primary packaging.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eigenen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z.B. Kapseln oder Tabletten.Fixed combinations are also suitable as a further formulation variant for the combinations according to the invention. “Fixed combination” is to be understood here to mean medicinal forms in which the two components are present together in a fixed quantitative ratio. Such fixed combinations can be implemented, for example, as oral solutions, but are preferably solid oral medicinal preparations, for example capsules or tablets.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine lx tägliche Applikation erlauben.The combinations according to the invention are dosed up to 3 times a day; preference is given to those combinations which permit one daily application.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen enthalten vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg, insbesondere 0,1 bis 5 mg/kg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,001 bis 30 mg/kg, insbesondere 0,005 bis 10 mg/kg Wirkstoff der Komponente B jeweils bezogen auf kg Körpergewicht des Patienten bei oraler Applikation.The combinations according to the invention preferably contain 0.01 to 20 mg / kg, in particular 0.1 to 5 mg / kg of active ingredient of component A and 0.001 to 30 mg / kg, in particular 0.005 to 10 mg / kg of active ingredient of component B, in each case based on kg Body weight of the patient when administered orally.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge- nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.It may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the body weight or the type of application route, on the individual behavior towards the medication, the type of its formulation and the time or interval at which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities it may be advisable to distribute them in several single doses throughout the day.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden.The active ingredients of components A and B are particularly suitable for being formulated in a fixed combination in the form of a fixed oral dosage form.
Es ist allgemein bekannt, dass die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Daπeichungs- formen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixenIt is generally known that the reliability of intake (compliance) in patients is crucially dependent on the factors number of dosage forms per time of intake and size and weight of the (fixed oral) dosage form. Therefore, the number of different medicines to be taken separately should be as low as possible (advantage of a fixed one
Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Darreichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixenCombination), as well as the size and weight of a fixed oral dosage form as small as possible with full therapeutic potency, in order to make the intake as comfortable as possible for the patient. This enables fixed combinations in the form of solid oral pharmaceutical formulations to be implemented with a minimal size and minimal weight. The fixed according to the invention
Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.Combinations therefore offer the highest possible patient compliance and thus decisively improve the safety and reliability of a therapy.
Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität lässt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.The drug release can be controlled by combining the two components A and B and modifying the composition or functionality. For example, by delaying the release of active ingredient (retardation) of a component, the above-mentioned temporal decoupling of the onset of action can also be achieved in fixed combinations.
Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu- losederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), Zuckeralkohole (z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Binde- mittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Sprengmittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardiemngsmittel (z.B. Cellulose- derivate, Polyacrylsäurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z .B. Farbpig- mente.The solid oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard procedures. Ingredients are those that are pharmaceutically accepted and are physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose), sugar (e.g. lactose), sugar alcohols (e.g. mannitol, sorbitol), inorganic fillers (e.g. calcium phosphates), binders ( For example, polyvinylpyrrolidone, gelatin, starch and cellulose derivatives), and all other auxiliaries which are used for the production of pharmaceutical formulations of the desired Properties are required, e.g. lubricants (magnesium stearate), e.g. disintegrants (e.g. cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose), e.g. wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate), e.g. retardants (e.g. cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), e.g. stabilizers, e.g. flavors, e.g. Color pigments.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen- Schäften benötigt werden, z.B. viskositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korri- genzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.Liquid formulations are also produced by standard methods with pharmaceutically customary auxiliaries and contain the active ingredient or the two active ingredients either dissolved or suspended. Typical application volumes of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml.Examples of auxiliaries in these liquid formulations are: solvents (e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides), solubilizers (e.g. glycerol, glycol derivatives), wetting agents (e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate) ), as well as other auxiliary substances that are required for the production of pharmaceutical formulations of the desired properties, eg viscosity increasing agents, e.g. pH corrections, e.g. Sweeteners and flavors, e.g. Antioxidants, e.g. Stabilizers, e.g. Preservative.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.The main components of the capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispielsweise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994. Pharmaceutical auxiliaries as are known to the person skilled in the art are also described, for example, in the following manual: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verwendung einer Kombination aus mindestens einem MTP-Inhibitor als1. Use of a combination of at least one MTP inhibitor as
Komponente A der allgemeinen Formel (AI)Component A of the general formula (AI)
Figure imgf000067_0001
in welcher
Figure imgf000067_0001
in which
Rl und R2 unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder einen Ring der FormelRl and R 2 together with the double bond connecting them together form a phenyl or pyridyl ring or a ring of the formula
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0002
O bilden, woπnForm O where
R8 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,R8 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R3 und R^ unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken-Rest bilden,R3 and R ^ together with the double bond connecting them form a phenyl ring or a 4- to 8-membered cycloalkene or oxocycloalkene radical,
wobei alle unter R R2 und R^/R4 aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Koh- lenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,where all ring systems listed under RR 2 and R ^ / R4 optionally up to 3 times the same or different by halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 6 carbon atoms. are atoms or substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which in turn can be substituted by hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
D für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht,D represents hydrogen, cycloalkyl having 4 to 12 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 12 carbon atoms,
E für die -CO- oder -CS-Gruppe steht,E represents the -CO or -CS group,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder für eine Gmppe derL stands for an oxygen or sulfur atom or for a group of
Formel -NR9 steht,Formula -NR 9 stands,
worinwherein
R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,R 9 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy or phenyl,
R5 für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht,R5 represents phenyl or a 5- to 7-membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,where the cycles are optionally up to 3 times the same or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched Alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms,
und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gmppe der Formel - OR10 oder -NR1 R12 substituiert sind,and / or the cycles are optionally substituted by a group of the formula --OR 10 or -NR 1 R 12 ,
woπnembedded image in which
R10 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,R10 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms,
RU bzw. Rl2 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine G ppe der Formel -NR^R14 substituiert ist,RU or Rl 2 are the same or different and represent phenyl, hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by a group of the formula -NR ^ R14 .
woπnembedded image in which
R1^ und Rl4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,R 1 ^ and Rl4 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms,
für Wasserstoff, Carboxy oder für geradkettiges oder verzweigtesfor hydrogen, carboxy or for straight-chain or branched
Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder durch eine Gmppe der Formel -O-CO-R1 ^ substituiert ist,Alkoxycarbonyl with up to 5 carbon atoms, or stands for straight-chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl or by a group of the formula -O-CO-R 1 ^,
worin Rl5 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy oder durch
Figure imgf000070_0001
oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstof atoineii substituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gmppe der Formel -OR^0" substituiert sind,wherein Rl5 means phenyl, optionally up to 3 times the same or different by halogen, hydroxy or by
Figure imgf000070_0001
or branched alkyl is substituted with up to 5 carbon atoms, or denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl each with up to 22 carbon atoms, which are optionally substituted by a group of the formula -OR ^ 0 " ,
worinwherein
R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,R16 denotes hydrogen, benzyl, triphenylmethyl or straight-chain or branched acyl with up to 6 carbon atoms,
R^ für Wasserstoff steht oderR ^ stands for hydrogen or
R" und R ' gemeinsam für die Gruppe der Formel =O stehen,R "and R 'together represent the group of the formula = O,
oder der allgemeinen Formel (A2)or the general formula (A2)
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0002
in welcherin which
A für einen Rest der Formel
Figure imgf000071_0001
A for a residue of the formula
Figure imgf000071_0001
steht,stands,
woπnembedded image in which
L und M gleich oder verschieden sind undL and M are the same or different and
Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,Are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxyl, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, hydroxy, phenyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxycarbonyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
Q ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet,Q represents a nitrogen atom or the -CH group,
T eine Gmppe der Formel -SO2 oder -CO oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,T represents a group of the formula -SO2 or -CO or an oxygen or sulfur atom,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, R->, R , R' und Rö gleich oder verschieden sind undV represents an oxygen or sulfur atom, R->, R, R 'and R ö are the same or different and
Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu ϋ Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Phenyl bedeuten, die gegebe- nenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,Is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to ϋ carbon atoms, benzyl or phenyl, which are optionally substituted by halogen or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R9 Trifluormethyl, Benzyl oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gege- benenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3R 9 trifluoromethyl, benzyl or a 5- to 7-membered, optionally benzocondensed heterocycle with up to 3
Heteratomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen substituiert ist, oder eine Gmppe der Formel -S(O)a-R^ bedeutet,Heteratoms from the series S, N and / or O means, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each having up to 4 carbon atoms, or one Gmppe of the formula -S (O) a -R ^ means
woπnembedded image in which
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,a represents a number 0, 1 or 2,
RIO geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Aryl oderRIO means straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which may be by straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms or by aryl or
Aroyl mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen sub- stituiert ist,Aroyl are each substituted with up to 10 carbon atoms, which in turn can be substituted up to 2 times the same or different by halogen, trifluoromethyl or by straight-chain or branched acyl having up to 5 carbon atoms, or Aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, hydroxyl, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,Z represents an oxygen or sulfur atom,
Rl für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen- stoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen substituiert ist,Rl stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, or for phenyl which is optionally identical or different up to 2 times through halogen, nitro, cyano, hydroxy, straight-chain or branched Alkyl or alkoxy is substituted with up to 4 carbon atoms,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
R^ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5R ^ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 5
Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,Represents carbon atoms, or stands for cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, or for phenyl or for a 5- to 7-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which optionally represents up to 3- several times the same or different by halogen, nitro, phenyl, hydroxy or by straight-chain or mixed branched alkyl or alkoxy with up to 6 carbon atoms are substituted,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gmppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R11 steht,R4 represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH2O-CO-R 1 1,
woπnembedded image in which
Rl Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,R1 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxyl, cyano or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
oder der allgemeinen Formel (A3)or the general formula (A3)
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in welcherin which
D für einen Rest der FormelD for a residue of the formula
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steht. worin
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stands. wherein
T ein Stickstoffatom oder die -CH-Gruppe bedeutet, R°, R7, RIO und R11 gleich oder verschieden sind undT represents a nitrogen atom or the -CH group, R °, R7, RIO and R11 are the same or different and
Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder geradkettigc.: Xe verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen bedeuten,Hydrogen, trifluoromethyl, halogen or straight-chain: Xe is branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
R5, R8 und R9 gleich oder verschieden sind undR5, R8 and R 9 are the same or different and
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,Hydrogen, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms,
Phenyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtesPhenyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,Is alkyl with up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen,
oder im Fall, dass T für ein Stickstoffatom steht, R^ auch Benzyl bedeuten kann,or in the case that T represents a nitrogen atom, R ^ can also mean benzyl,
E und L gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,E and L are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
Rl für Cycloalkyl mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,Rl stands for cycloalkyl with 3 to 10 carbon atoms or for straight-chain or branched alkyl with 1 to 10 carbon atoms, or for phenyl, which may optionally be identical or different up to 2 times through halogen, cyano, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy up to 4 carbon atoms is substituted,
R2 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3R 2 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 3
Kohlenstoffatomen steht, R^ für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, oder für Phenyl oder für einen 5- bis 7-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Phenyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,Carbon atoms, R ^ represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or phenyl or a 5- to 7-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, nitro, phenyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy having up to 6 carbon atoms,
R4 für Wasserstoff oder für eine Gmppe der Formel -CH2-OH oder CH2O-CO-R12 steht,R4 represents hydrogen or a group of the formula -CH2-OH or CH 2 O-CO-R 12 ,
woπnembedded image in which
R12 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,R 12 is hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms or phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by halogen, hydroxy, cyano or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms,
oder der allgemeinen Formel (A4)or the general formula (A4)
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
in welcherin which
für einen Rest der Formel
Figure imgf000077_0001
steht.for a rest of the formula
Figure imgf000077_0001
stands.
woπnembedded image in which
R-% R4, RD und R' gleich oder verschieden sind undR-% R4, R D and R 'are the same or different and
Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind,Is hydrogen, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or aryl having 6 to 10 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted by halogen, hydroxy or aryl having 6 to 10 carbon atoms,
T, V, X und Y gleich oder verschieden sind und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,T, V, X and Y are the same or different and represent an oxygen or sulfur atom,
R-> und R° gleich oder verschieden sind undR-> and R ° are the same or different and
Wasserstoff, Halogen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wobei die Cyclen ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, oder durch Phenyl, Benzyl, Halogen, Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oderHydrogen, halogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or by a 5- to 6-membered, aromatic, optionally benzo-condensed heterocycle are substituted by up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or by aryl having 6 to 10 carbon atoms, the cycles in turn being identical or different up to 3 times by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, or by phenyl, benzyl, halogen, hydroxy, carboxyl or by straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, or
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 7- gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl,Aryl having 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered aromatic, optionally benzo-fused heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, which are optionally up to 3 times the same or different by halogen, phenyl , Trifluoromethyl,
Hydroxy, Carboxyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gmppe der Formel -(CO)a-NR9R10substituiert sind,Hydroxy, carboxyl or by straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by a group of the formula - (CO) a -NR 9 R 10 ,
worinwherein
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,a represents a number 0 or 1,
R9 und RIO gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,R 9 and RIO are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl or acyl each having up to 5 carbon atoms,
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen,D and E are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxyl, carboxyl or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms,
R' für Wasserstoff oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch einen 5- bis (>• gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, oder für Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocylcus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Phenyl, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy oder durch eine Gmppe der Formel -NR^R12 substituiert sind,R 'represents hydrogen or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl, each having up to 8 carbon atoms, which may be by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl or by a 5- to (> • membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O are substituted, or represents phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O, the ring systems optionally being up to 3 times the same or different by halogen , Phenyl, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms, hydroxyl or are substituted by a group of the formula -NR ^ R 12 ,
woπnembedded image in which
Rl 1 und R* die oben angegebene Bedeutung von R9 und R1^ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,Rl 1 and R * have the meaning given above of R 9 and R 1 ^ and are the same or different with this,
L für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht,L represents an oxygen or sulfur atom,
R2 für Mercapto, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder für die Gmppe der FormelR 2 for mercapto, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 8 carbon atoms or for the group of the formula
11
RR
-NR13' H ' 15-NR 13 'H ' 15
R steht,R stands
worin Rl3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,wherein R 13 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R*4 Wasserstoff, Phenyl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet,R * 4 denotes hydrogen, phenyl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N and / or O,
R15 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,R15 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy,
oder der allgemeinen Formel (A5)or the general formula (A5)
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0001
in welcherin which
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,A, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oderR 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represent phenyl which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl, or
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bildenR 1 and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring
undand
R^ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gmppe der Formel -OR^ oder - NR5R6 substituiert ist,R ^ is phenyl, which is optionally substituted up to 3 times identically or differently by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which is optionally substituted by hydroxyl, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or is optionally substituted by a group of the formula -OR ^ or - NR 5 R 6 ,
woπnembedded image in which
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,R4 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms,
R5 bzw. R^ gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gmppe der Formel -NT< R8 substituiert ist,R5 or R ^ are the same or different and phenyl, hydrogen or are straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or are straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by a group of the formula -NT <R8,
worinwherein
R? und R8 gleich oder verschieden sind undR? and R8 are the same or different and
Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,Is hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms,
oder der allgemeinen Formel (A6)or the general formula (A6)
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
in welcherin which
A, D, E, G, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoff- atomen substituiert ist, oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist, oderA, D, E, G, L and M are the same or different and represent hydrogen, halogen, trifluoromethyl, carboxy, hydroxy, straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which in turn can be substituted by hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, R and R 2 are identical or different and represent hydrogen, cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represent phenyl, which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl, or
R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bildenR 1 and R 2 together with the carbon atom form a 4-8 membered cycloalkyl ring
undand
R^ für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder ver- schieden durch Nitro, Carboxy, Halogen, Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder gegebenenfalls durch eine Gmppe der Formel -OR^ oder -NR5R6 substituiert ist,R ^ stands for phenyl, which is optionally up to 3 times the same or different by nitro, carboxy, halogen, cyano or by straight-chain or branched alkenyl or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms or by straight-chain or branched alkyl having up to 6 Carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, carboxy or by straight-chain or branched alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, and / or is optionally substituted by a group of the formula -OR ^ or -NR 5 R 6 ,
worinwherein
R4 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,R4 is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms,
R5 bzw. R" gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch eine Gmppe der Formel -NR?R8 substituiert ist,R5 or R "are the same or different and are phenyl, hydrogen or mean straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, or mean straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by a group of the formula -NR? R8,
woπnembedded image in which
R^ und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,R ^ and R8 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms,
gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salzeoptionally in an isomeric form and their salts
mit Wirkstoffen der Komponente B aus der Gmppe CETP-Inhibitoren,with active ingredients of component B from the GMP CETP inhibitors,
Antidiabetica mit Ausnahme von Glucosidase- und Amylase-Hemmem, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagomsten, Blutdmcksenkenden Mitteln, Mitteln gegen Fettsucht, Thyroidhormonen und Thyromimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase Genexpression, Squalensynthese- Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfordernden Mitteln, Thrombozytenaggregationshemmem, Antikoagulantien und Angiotensin-II- Rezeptorantagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.Antidiabetics with the exception of glucosidase and amylase inhibitors, antioxidants, cytostatics, calcium antagomes, antihypertensive agents, anti-obesity agents, thyroid hormones and thyromimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase gene expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitory agents, ACAT inhibiting agents, ACAT inhibiting agents Anticoagulants and angiotensin II receptor antagonists for the manufacture of medicaments for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
2. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von2. Use of a combination according to claim 1 for the production of
Arzneimitteln zur Bekämpfung und/oder Prophylaxe von Herzkreislauferkrankungen, die mit metabolischen Erkrankungen oder Defiziten assoziiert sind.Medicines to control and / or prevent cardiovascular diseases associated with metabolic diseases or deficits.
3. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 2 zur Bekämpfung von3. Use of a combination according to claim 2 for combating
Arteriosklerose, Erkrankungen der Herzkranzgefäße, erhöhten Semmlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie und Mischformen, die mit erhöhtem VLDL bzw. LDL und oder erhöhten Chylomikronen kombiniert sind sowie von Syndrom X und von Tumoren, Leukämien, Morbus Hodgekin und von Non-Hodgekin-Lymphomen.Arteriosclerosis, diseases of the coronary arteries, elevated semipipids, Hypercholesterolaemia, hypertriglyceridaemia and mixed forms, which are combined with increased VLDL or LDL and or increased chylomicrons as well as from syndrome X and from tumors, leukemias, Hodgekin disease and non-Hodgekin lymphoma.
4. Verwendung einer Kombination gemäß Anspruch 2 zur Bekämpfung von sekundären Hypercholesterinämien und sekundären Hypertriglyceridämien, die gegebenenfalls assoziert sind mit Apoliprotein E-Polymorphismus, Adipositas, Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom, Nieren- suffizienz, chronischer Nierensuffizienz, Nephrotischem Syndrom, Diabetes mellitus Typ II sowie mit Hepatomen und Plasmazytomen4. Use of a combination according to claim 2 for combating secondary hypercholesterolemia and secondary hypertriglyceridemia, which are optionally associated with apoliprotein E polymorphism, obesity, chylomicronemia and chylomicronemia syndrome, kidney sufficiency, chronic kidney failure, nephrotic syndrome, and diabetes mellitus type with hepatomas and plasma cytomas
5. Verwendung einer Kombination gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Komponente (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (AI) enthält.5. Use of a combination according to claims 1 to 3, characterized in that it contains as component (A) a compound of the general formula (AI).
6. Verwendung einer Kombination gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Komponente (A) eine Verbindung der Beispiele 1 - 119 enthält.6. Use of a combination according to claims 1 to 3, characterized in that it contains as component (A) a compound of Examples 1-119.
7. Verwendung einer Kombination gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Komponente (A) eine Verbindung der Beispiele 92 - 119 enthält.7. Use of a combination according to claims 1 to 3, characterized in that it contains as component (A) a compound of Examples 92-119.
8. Verwendung einer Kombination gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Komponente (A) eine Verbindung der Beispiele 48 oder 80 enthält.8. Use of a combination according to claims 1 to 3, characterized in that it contains as component (A) a compound of Examples 48 or 80.
9. Arzneimittel enthaltend eine Kombination aus einem MTP-Inhibitor als Komponente (A) und einen Wirkstoff der Komponente (B) gemäß Anspruch9. Medicament containing a combination of an MTP inhibitor as component (A) and an active ingredient of component (B) according to claim
1 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten. 1 and optionally one or more other suitable components.
10. Arzneimittel gemäß Anspmch 9 dadurch gekennzeichnet, dass es eine Kombination aus den MTP-Inhibitoren die Wirkstoffe (2S)-2-Cyclopentyl-2- [4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(lR)-hydroxy- l-phenyl-ethyl)-acetamid oder (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl- pyrimido[ 1 ,2-a]indol- 10-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-( 1 R)-hydroxy- 1 -phenyl- ethyl)-acetamid und einem Wirkstoff der Komponente B enthält.10. Medicament according to Anspmch 9, characterized in that it is a combination of the MTP inhibitors, the active substances (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrido [2,3-b] indole- 9-ylmethyl) phenyl] -N- (2- (IR) -hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide or (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyrimido [ 1, 2-a] indol-10-ylmethyl) -phenyl] -N- (2- (1 R) -hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide and an active ingredient of component B.
11. Arzneimittel gemäß Anspmch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es als Kompo- nente A die Verbindung (2S)-2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyridol[2,3- b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-(lR)-hydroxy-l-phenyl-ethyl)-acetamid enthält.11. Medicament according to claim 9, characterized in that it contains as component A the compound (2S) -2-cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-pyridol [2,3- b] indole-9 -ylmethyl) -phenyl] -N- (2- (IR) -hydroxy-1-phenyl-ethyl) -acetamide contains.
12. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspmch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Trägerstoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeignete Applikationsform überführt. 12. A process for the preparation of medicaments according to Anspmch 9, characterized in that components A and B are converted into a suitable application form with auxiliaries and excipients and, if appropriate, with further components.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072532A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
EP1367058A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Tetrahydropyran derivatives
US7432392B2 (en) 2003-08-29 2008-10-07 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medical use thereof
US8101774B2 (en) 2004-10-18 2012-01-24 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medicinal use thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007143164A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 San Diego State University Research Foundation Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998023593A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
WO1998050028A1 (en) * 1997-05-01 1998-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Mtp inhibitors and fat soluble vitamin therapeutic combinations to lower serum lipid levels

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998023593A1 (en) * 1996-11-27 1998-06-04 Pfizer Inc. Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
WO1998050028A1 (en) * 1997-05-01 1998-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Mtp inhibitors and fat soluble vitamin therapeutic combinations to lower serum lipid levels

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003072532A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-04 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
AU2003211617B2 (en) * 2002-02-28 2006-02-02 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
KR100717098B1 (en) * 2002-02-28 2007-05-10 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ester compound and medicinal use thereof
AU2003211617C1 (en) * 2002-02-28 2008-03-06 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
US7625948B2 (en) 2002-02-28 2009-12-01 Japan Tobacco Inc. Ester compound and medicinal use thereof
SG165154A1 (en) * 2002-02-28 2010-10-28 Japan Tobacco Inc Ester compound and medical use thereof
EP1367058A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-03 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Tetrahydropyran derivatives
US7432392B2 (en) 2003-08-29 2008-10-07 Japan Tobacco Inc. Ester derivatives and medical use thereof
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