WO2000071526A1 - Tetramides d'un complexe de gadolinium et application en imagerie medicale - Google Patents
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- WO2000071526A1 WO2000071526A1 PCT/FR2000/001382 FR0001382W WO0071526A1 WO 2000071526 A1 WO2000071526 A1 WO 2000071526A1 FR 0001382 W FR0001382 W FR 0001382W WO 0071526 A1 WO0071526 A1 WO 0071526A1
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- 0 [*-]C(CCC(O)=O)N(CCN(CCN(CC1)C(CCC(O)=O)C(O)=O)C([*-])CCC(O)=O)CCN1C(CCC(O)=O)C(O)=O Chemical compound [*-]C(CCC(O)=O)N(CCN(CCN(CC1)C(CCC(O)=O)C(O)=O)C([*-])CCC(O)=O)CCN1C(CCC(O)=O)C(O)=O 0.000 description 1
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
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- A61K49/0438—Organic X-ray contrast-enhancing agent comprising an iodinated group or an iodine atom, e.g. iopamidol
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Definitions
- the present invention relates to tetramides, derived from the pair of RRRR / SSSS enantiomers of the tetra- ( ⁇ -carboxyethyi) gadoterate represented by the formulas
- R is a bulky hydrophilic group with a molecular mass greater than 200 have a longitudinal relaxivity ⁇ markedly greater than that of chelates not carrying the bulky side group (CH 2 ) 2 CONHR and can be used as contrast agents in diagnostic imaging by magnetic resonance.
- WO97 / 01359 relates to the products of formula II in which R is a group of formula
- the relaxivity r- of a gadoiinium chelate is a complex function of different factors, more or less independent, including the electronic correlation, rotation correlation and water exchange times, factors which depend in particular of the spatial structure of the chelating agent around the paramagnetic cation, so that 2 stereoisomers can have significantly different relaxivities.
- R represents a phenyl or (C 1 -C 8 ) alkyl group, substituted or interrupted by one or more groups chosen from phenyl, alkyl, oxy, amino or amido groups, substituted or not by alkyl, the phenyl groups being able to be substituted by OH, Br, CI, i, (C 1 -C 8 ) alkyl,
- R 1 is H, (C r C 3 ) alkyl or (C 2 -C 8 ) mono- or polyhydroxyalkyl and R 2 is (C 2 -C 8 ) mono- or polyhydroxyalkyl, or else R 1 is H and R 2 is a formula group
- R'- ,, R ' 2 taking any of the meanings given for R- ,, R 2 , excluding A, it being understood that -CO-NR ⁇ or - CO-NR '-, R' 2 have at least two hydroxyl groups, and those in which R is a group
- Z ' is a bond, O, S, NQ, CH 2 , CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ or CO-NQ-CH 2 -CONQ
- Z "is CO-NQ, NQ-CO or CO-NQ-CH 2 -CO-NQ, NQ-CO-CH 2 -NQ-CO with Q is H or a group (CC 4 ) alkyl, optionally hydroxylated
- R * ,, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 independently of one another, are chosen from H, Br, Cl, I, CO-NQ T Q S OR N (Q ⁇ ) -CO- Q 2 and Q, and Q 2 , identical or different, are chosen from (C 2 -C 6 ) alkyl groups, optionally hydroxylated, optionally interrupted by an oxygen atom, so that Q 2 and Q 2 comprise both of them from 4 to 10 OH groups, it being understood that at least 1, and at most 2 groups R 1 f R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , are amide groups.
- racemic compounds of the invention can be prepared by a method known per se, by the action of the amine RNH 2 on the pair of enantiomeric octaacid complexes of formula I, in aqueous solution, with an agent activating the carboxylic functions, in the conventional conditions of peptide condensations, as described in the previously cited patents, for mixtures of isomers.
- the present invention relates to a method comprising the steps consisting in:
- the invention also relates to the compositions for nuclear magnetic resonance medical imaging which comprise the racemic compounds of the invention associated with the usual vehicles and additives.
- the doses at which these contrast agents will be administered depend on their magnetic efficacy, their biodistribution, their route of administration, as well as the size of the subject, the organ to be observed and the nature of the pathology.
- the unit concentration will be between 0.5 and 5 mM for adults, presented in aqueous solution.
- the isolated products are characterized by their retention times (t r ) in high performance liquid chromatography (HPLC). Their molecular weights were determined by mass spectrometry (electrospray).
- Gadolinium acid chelate [1, 4,7,10-tetraazacyclododecane] 1, 4,7,10-tetra (2-glutaric) (mixture of the 6 diastereoisomers).
- the sought product is purified by chromatography on silica, eluting with methylene chloride, optionally in admixture with acetone.
- 500 ml of cationic exchange resin in weak acid form are introduced into the cooled solution to neutralize, then after separation of the solid phase, 500 ml of anionic exchange resin in the form of a strong base.
- the resin is separated and introduced into 500 ml of aqueous solution and 6N acetic acid; the final product, passed into solution, is isolated in the form of a powder by evaporation under vacuum of the solvent.
- gadolinium oxide in 30 ml of a solution at a pH of 5.5 to 6 g of 2 g of the preceding octaacid, 0.47 g of gadolinium oxide is introduced and the mixture is kept at 80 ° C for 3 hours, during which the pH is adjusted if necessary.
- the medium is filtered and concentrated to one third and then poured into 100 ml of ethanol.
- the precipitate formed can be purified by treatment with a weak basic resin before further precipitation in ethanol.
- gadolinium chloride the mixture of 6.5 g of octaacid and 3.5 g of GdCI 3 , 6 H 2 O in 130 ml of pH 6.5 is added to the pH 6.5 by adding aqueous NaOH (1N). water, and it is brought to 60 ° C. for 2 hours during which the pH is maintained at 6.5 by adding a total of 21 ml of 1N aqueous NaOH. After a few hours at room temperature, the mixture is concentrated to 25 ml and the final product is precipitated in 250 ml of C 2 H 5 OH before purifying it.
- the solution After returning to room temperature, the solution is poured into 100 ml of ethanol and the precipitate formed is isolated and then dissolved in 100 ml of water to obtain a solution which is subjected to tangential ultrafiltration on a polyethersulfone membrane, the threshold of which cutoff is 1 Kdalton, in a Minisette® cell sold by Filtron® USA.
- the acid can also be suspended in toluene with tricaprylylmethylammonium chloride as catalyst.
- a solution of 1.4 equivalents of hydrazine hydrate in 6 ml of water is introduced into the above phthalimide solution at 70 ° C. After 2 hours of stirring at 90 ° C, the cooled mixture is poured into 125 ml of ethanol. 9 g of precipitate are isolated from which the phthalylhydrazide is separated by precipitation from an aqueous solution at pH 2, before ultrafiltration at pH 6 on a polyamide membrane to remove low-mass impurities. The final hydrochloride is then isolated by lyophilization. Yield 50% from acid chloride.
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Abstract
Composé racémique de la paire d'énantiomères de formule (III) dans laquelle R représente un groupe alkyle ou un groupe phényle éventuellement substitué.
Description
TETRAMIDES D ' UN COMPLEXE DE GADOLINIUM ET APPLICATION EN IMAGERIE MEDICALE
La présente invention concerne les tétramides, dérivés de la paire d'énantiomères RRRR/SSSS du tétra-(α-carboxyéthyi)gadotérate représenté par les formules
WO97/01359 concerne les produits de formule II dans laquelle R est un groupe de formule
On sait que la relaxivité r-, d'un chelate de gadoiinium est une fonction complexe de différents facteurs, plus ou moins indépendants, dont les temps de corrélation électronique, de corrélation de rotation et d'échange d'eau, facteurs qui dépendent notamment de la structure spatiale de l'agent chelateur autour du cation paramagnétique, de telle sorte que 2 stéréoisomères peuvent avoir des relaxivités sensiblement différentes.
Par ailleurs, la reproductibiiité, en termes d'efficacité et de toxicité entre lots de fabrication successifs, des caractéristiques spécifiques d'un produit pharmaceutique, est impérative et peut être difficile à assurer en présence de nombreux stéréoisomères du fait de leurs différences sensibles de réactivité chimique et de propriétés physiques.
Il était donc souhaitable de trouver un procédé qui permette, au stade industriel dans des conditions économiques acceptables, d'obtenir un mélange de stéréoisomères des amides de formule II en proportions parfaitement définies, et donc d'isoler avec de bons rendements un des composés racémiques possibles débarrassé des autres stéréoisomères et présentant une relaxivité r1 intéressante dans la gamme des champs actuellement utilisés en clinique, à savoir entre 0,5 et 1 ,5 Tesla.
Les composés racémiques selon l'invention sont représentés par les formules III
(CrCs)alkylèneoxy, NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy, COORx,Rx et Ry étant (C
C8)alkyle ou H et les groupes alkyle, linéaires ou ramifiés ou cycliques, pouvant être hydroxylés, ainsi que les sels de ces acides avec des bases minérales ou organiques, telles que
NaOH, KOH, N-méthylglucamine, tris-hydroxyméthyiaminométhane, lysine ou diéthanol- aminé.
Parmi ceux-ci on préfère les composés dans lesquels R est un groupe de formule
X étant tel que défini ci-dessus et R'-,, R'2 prenant l'une quelconque des significations données pour R-,, R2, à l'exclusion de A, étant entendu que -CO-NR^ ou -CO-NR'-,R'2 comportent au moins deux groupes hydroxylés, et ceux dans lesquels R est un groupe
Z' est une liaison, O, S, NQ, CH2, CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ ou CO-NQ-CH2-CONQ
Z" est CO-NQ, NQ-CO ou CO-NQ-CH2-CO-NQ, NQ-CO-CH2-NQ-CO avec Q est H ou un groupe (C C4)alkyl, éventuellement hydroxylé
R*,, R2, R3, R4, R5, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi H, Br, Cl, I, CO-NQTQS OU N(Qι)-CO-Q2 et Q, et Q2, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes (C2-C6)alkyl, éventuellement hydroxylés, éventuellement interrompus par un atome d'oxygène, de telle sorte que Q^ et Q2 comportent à eux deux de 4 à 10 groupes OH, étant entendu qu'au moins 1 , et au plus 2 groupes R1 f R2, R3, R4, R5, sont des groupes amides.
Les composés racémiques de l'invention peuvent être préparés par une méthode connue en soi, par action de l'aminé RNH2 sur la paire de complexes des octaacides énantiomères de formule I, en solution aqueuse, avec un agent activant les fonctions carboxyliques, dans les conditions classiques des condensations peptidiques, comme décrit dans les brevets précédemment cités, pour les mélanges- d'isomères.
Certains des isomères de l'acide 1 ,4,7,10-(tétraazacyclododécane) 1 ,4,7,10-tétra(2-glutarique) obtenus par hydrolyse des esters éthyliques correspondants séparés par chromatographie liquide sur silice et cristallisation dans l'eau, ont été décrits par Judith A.K. Howard et Coll. dans Chem. Commun. 1381-1382 (1998).
On a maintenant trouvé un procédé industrialisable qui permet d'obtenir à partir du mélange des stéréoisomères du complexe de gadoiinium de cet octaacide, résultant de la substitution par une méthode classique des atomes d'azote du 1 ,4,7,10-(tétraazacyclododécaπe), la paire d'énantiomères RRRR/SSSS. Il consiste à effectuer l'isomérisation par un simple chauffage en solution aqueuse, à pH acide, de préférence entre 2 et 4,5 et mieux entre 2,5 et 3,5 et à une température supérieure à 70°C, de préférence à 90°C et. mieux au reflux de la solution, pendant le temps nécessaire pour obtenir le composé racémique de l'invention soit de quelques heures à quelques jours , notamment 35 à 45 heures à l'ébullition vers pH 3.
Le mélange des stéréoisomères de départ peut être obtenu par action du composé de formule R'OOC-CHX-(CH2)2-COOR' dans lequel R' = H ou (CrC3)alkyle et X représente un groupe partant dans une substitution nucléophile notamment un atome d'halogène, de préférence le brome, ou un groupe sulfonate ou tosylate ou triflate, réaction suivie de l'hydrolyse des fonctions esters, notamment par action d'un carbonate ou hydroxyde alcalin en milieu alcoolique, hydroaicoolique ou aqueux.
L'homme du métier choisira lors d'essais préalables la concentration de la solution, le pH, la température et la durée du chauffage pour réaliser une isomérisation totale, sans décomposition notable, notamment en fonction du produit et de la quantité traitée.
Il est surprenant que dans ces conditions le chelate ne soit pas décomplexé et que la décomposition du ligand soit négligeable et qu'en outre, la paire d'énantiomères finalement isolée comprennent moins de 15% des 3 paires formées à l'issue de la synthèse classique, qui consiste à hydrolyser en milieu basique le produit obtenu par réaction du 2-bromoglutarate d'éthyle sur l'hétérocycle puis à effectuer sa complexation par action de GdCI3 ou Gd2O3.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé comprenant les étapes consistant :
1 - à maintenir, à une température supérieure à 70° C, une solution aqueuse de pH compris entre 2 et 4,5, pendant quelques heures à quelques jours, du mélange des stéréoisomères du complexe de gadolinium de l'acide 1,4,7,10-
(tetraazacyclododécane)1 ,4,7,10-tetra-(2-glutarique) de façon à obtenir le mélange racémique d'octaacides de formule :
Le mélange de départ des stéréoisomères du complexe de gadolinium de l'acide 1 ,4,7,10-(tétraazcyclododécane)-1 ,4,7,10-tetra(2-glutarique) de formule :
peut être simplement obtenu par mise en oeuvre d'un procédé comprenant les étapes consistant à :
- faire réagir du 1,4,7,10-tétraazacyciododécaπe avec un composé de formule R'OOC-CHX(CH2)2-COOR' dans lequel R' est un atome d'hydrogène ou (C C3)alkyle et X représente un groupe partant ;
- hydroiyser la fonction ester du composé résultant lorsque R' est différent de H, de façon conventionnelle ; et
- complexer le composé ainsi obtenu avec l'ion gadolinium.
A titre de groupe partant utilisable, on peut citer les groupes sulfonate, tosylate et triflate.
L'invention concerne aussi les compositions pour imagerie médicale par résonance magnétique nucléaire qui comprennent les composés racémiques de l'invention associés aux véhicules et additifs usuels. Les doses auxquelles ces produits de contraste seront administrés, dépendent de leur efficacité magnétique, de leur biodistribution, de leur voie d'administration, comme de la taille du sujet, de l'organe à observer et de la nature de la pathologie. Pour une administration intravasculaire, la concentration unitaire sera comprise entre 0,5 et 5 mM pour l'adulte, présenté en solution aqueuse.
Dans ce qui suit, on décrit des exemples de préparation des composés de l'invention.
Les produits isolés sont caractérisés par leurs temps de rétention (tr) en chromatographie liquide haute performance (HPLC). Leurs masses moléculaires ont été déterminées par spectrométrie de masse (électrospray).
Exemple 1.
Composé de formule II dans lequel
A. Chelate de gadolinium de l'acide [1 ,4,7,10-tétraazacyclo- dodécane] 1 ,4,7,10-tétra(2-glutarique) (mélange des 6 diastéréoisomères).
1.- Dans une solution de 25 g de 1 ,4,7,10-tétraazacyciododécane dans 280 ml d'acétonitrile, on introduit 30 g de carbonate de sodium puis 78 g de 2- bromoglutarate d'éthyle, préparé par exemple comme décrit dans Acta Chim. Acad. Sci. Hung 41(3) 331-6 (1964); le milieu est porté à sa température de reflux une journée au cours de laquelle on rajoute par deux fois 78 g du dérivé brome avec 30 g de carbonate de sodium. On filtre le précipité après refroidissement et on lave la phase organique avec de l'eau avant de l'extraire par une solution aqueuse diluée d'acide chiorhydrique. On extrait ensuite la phase aqueuse amenée vers pH 3-4 avec du toluène.
Le produit cherché est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène, éventuellement en mélange avec de l'acétone.
2.- Hydrolyse des fonctions ester:
On introduit 46 g de l'octaester en solution dans 52 ml l'éthaπol and 350 ml d'eau dans lesquels on a ajouté 50 g de NaOH, en perles.
Après deux jours sous agitation à 80°C, on introduit dans la solution refroidie 500 ml de résine échangeuse cationique sous forme acide faible pour neutraliser puis après séparation de la phase solide, 500 ml de résine échangeuse anionique sous forme de base forte. La résine est séparée et introduite dans 500 ml de solution aqueuse et d'acide acétique 6N; le produit final, passé en solution, est isolé sous forme d'une poudre par évaporation sous vide du solvant.
HPLC: colonne 25 cm x 4,6 mm de silica gel Nucleosil® C18 - 100-5 μm.
Eluant: H2SO4 aqueux (0,1%) pendant 10 minutes puis avec 0 à 10% (VV) de
CH3CN en 10 minutes: d = 1 ml/min; T = 25°C; tr = 5,4; 8,7; 10,2; 14 minutes (isomères) (CH3COOH - tr = 4,5 minutes).
3.- Compiexation:
Par l'oxyde de gadolinium: dans 30 mi d'une solution à un pH de 5,5 à 6 g de 2 g de l'octaacide précédent, on introduit 0,47 g d'oxyde de gadolinium et on maintient le mélange à 80°C pendant 3 heures, au cours desquelles on ajuste le pH si nécessaire. Le milieu est filtré et concentré au tiers puis versé dans 100 ml d'éthanol. Le précipité formé peut être purifié par traitement avec une résine basique faible avant une autre précipitation dans l'éthanol.
Par le chlorure de gadolinium: on amène à pH 6,5 par addition de NaOH aqueux (1N), le mélange de 6,5 g de l'octaacide et 3,5 g de GdCI3, 6 H2O dans 130 ml d'eau, et on le porte à 60°C durant 2 heures au cours desquelles le pH est maintenu à 6,5 par addition au total de 21 mi de NaOH aqueux 1 N. Après quelques heures à température ambiante, on concentre jusqu'à 25 ml et on précipite le produit final dans 250 ml de C2H5OH avant de le purifier. HPLC: colonne Symetry® - RP 18 - 5 μm de 25 cm x 4 mm (Waters®) détecteur UV à 200 nm phase mobile: H2SO4 aqueux 0,037 N avec gradient de CH3CN (de 0% à 20% en 60 minutes); débit 1 ml/minute
paire d'isomères (a) (30%)* tr = 28-32 minutes paire d'isomères (b) (65%)* tr = 32-36 minutes paire d'isomères (c) (5%)* tr = 37-41 minutes * pourcentage dans le mélange exprimé en rapport des surfaces sous la courbe.
B. Isomérisation du mélange précédent:
On acidifie par addition de HCI (1 N) jusqu'à pH 3 une solution de 10 g du mélange précédent dans 100 ml d'eau à Pébullition. Après 42 heures d'agitation à cette température, la solution est concentrée sous pression réduite jusqu'à un volume de 10 ml et laissée revenir à température ambiante. On isoie par filtration 6 g de produit final précipité qui contient une trace d'isomères (b). Il peut être purifié par recristallisation dans l'eau.
Si l'on chauffe à 80°C seulement, il reste encore 30% de la paire (b) après 150 heures de chauffage et 10% après 400 heures.
C. Amidification:
On dissout dans 8 ml d'eau 0,46 g de la paire d'isomères obtenue précédemment et 2 g du N,N,-[bis(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]2,4,6-tribromo 5-glyciiamino isophtalimide (composé lld de WO 97/01359) et on verse dans le milieu une solution aqueuse de NaOH 6N jusqu'à pH 6 avant d'introduire, à 40°C, 0,48 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)3-éthylcarbodiimide. Le milieu est maintenu pendant 2 heures à 40°C, sous agitation, en introduisant, de temps en temps, une solution aqueuse de HCI N pour que le pH ne dépasse pas 7.
Après retour à température ambiante, la solution est versée dans 100 ml d'éthanol et le précipité formé est isolé puis dissous dans 100 ml d'eau pour obtenir une solution qui est soumise à une ultrafiltration tangentielle sur une membrane de polyethersulfone, dont le seuil de coupure est 1 Kdalton, dans une cellule Minisette® commercialisée par Filtron® USA.
Après lyophilisation, on isole 1 ,5 g du produit final sous forme de poudre blanche.
HPLC: colonne Symetry® - RP 18 - 5 μm de 25 cm x 4 mm (Waters®) détecteur UV à 230 nm
phase mobile: H2SO4 aqueux 0,037 N avec CH3CN, gradient de 99/1 à 90/10 (V/V) en 25 minutes, débit 1 ml/minute), tr = 16 à 20 minutes (plusieurs pics). Exemple 2.
Composé de formule il dans lequel
(amino-acetamido)benzamido]benzoylglycylamino)isophtalamide.
(a) Acide 4-[4-nitrobenzamido]benzoïque: Peu à peu, on introduit 100 g de chlorure d'acide 4-nitrobenzoïque dans
74 g d'acide 4-aminobenzoïque et 360 ml de diméthylacétamide, en maintenant la température à moins de 25°C. Après 24 heures d'agitation, on ajoute à 10°C, 500 ml de chlorure de méthylène, pour précipiter le produit cherché. Après lavage à l'eau et séchage, on isole 145 g de produit.
(b) Acide 4-[4-aminobenzamido]benzoïque: On soumet une suspension de 136 g d'acide précédent dans 1 ,8 litre d'eau dans laquelle on a ajouté 240 mi de solution aqueuse de NaOH 1 N et 14 g de palladium sur charbon (10%) à une pression d'hydrogène de 0,6 MPa pendant 4 heures. Le pH de la suspension finale est alors amené vers 10 avant filtration sur Celite® pour éliminer le catalyseur. Le précipité formé lors de l'acidification du filtrat jusqu'à pH 5,3 est isolé et séché. p = 106 g; F > 260°C.
(c) Acide 4-[4-(phtalimidoacétamido)benzamido]benzoïque: On introduit dans une solution de 90 g d'acide phtalimidoacétique dans
400 ml de diméthylacétamide à 10°C, 32 ml de chlorure de thionyle goutte à goutte puis, après 3 heures d'agitation, 105 g de l'aminoacide précédemment obtenu à une température inférieure à 20°C. Après 12 heures d'agitation, le milieu est versé dans 4 litres d'eau et le précipité isolé lavé à l'eau chaude. Poids après séchage: 176 g; F > 260°C.
(d) Chlorure de l'acide précédent: On introduit 2,5 mi de chiorure de thionyle dans 10 g de l'acide en suspension dans 50 ml de dioxane, et 1 mi de diméthylformamide et on maintient le mélange sous agitation à 50°C pendant 5 heures. Après addition d'un volume d'éther diisopropylique, on isole 10 g de précipité.
On peut aussi mettre l'acide en suspension dans le toluène avec du chiorure de tricaprylylméthylammonium comme catalyseur.
(e) N,N'-bis(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl) 2,4,6-tribromo 5-(4-[4- (phtalimidoacétamido)benzamido]benzoylglycylamino)isophtalamide:
Une solution de 2,25 g de chlorure d'acide avec 5 g de N,N'-bis(2,3,4,5,6- pentahydroxyhexyl)2,4,6-tribromo 5-(glycylamino)isophtalamide et 0,7 ml de triéthylamine dans 25 ml de N-méthylpyrrolidone est maintenue 12 heures sous agitation; on sépare alors le précipité de (C2H5)3N, HCI par filtration. (f) Hydrazinolyse:
On introduit une solution de 1 ,4 équivalent d'hydrate d'hydrazine dans 6 ml d'eau dans la solution précédente de phtalimide à 70°C. Après 2 heures d'agitation à 90°C, le mélange refroidi est versé dans 125 ml d'éthanol. On isole 9 g de précipité d'où le phtalylhydrazide est séparé par précipitation d'une solution aqueuse à pH 2, avant une ultrafiitration à pH 6 sur membrane de polyamide pour éliminer les impuretés de faible masse. Le chlorhydrate final est ensuite isolé par lyophilisation. Rendement 50% à partir du chlorure d'acide.
HPLC: colonne 25 cm x 4 mm Lichrospher® 100 A - C18 - 5 μm (Merck - DE). Eiuant: CH3COOH dans H2O (pH 3,3) et CH3CN (90/10 (V/V); débit 1 ml/min; tr = 22-24-27 minutes (3 pics).
B. On dissout dans 12,4 ml d'eau, 0,28 g du complexe obtenu à l'étape (B) de l'exemple précédent et 2 g du chlorhydrate obtenu à l'étape précédente (A) , et on amène le pH de la solution à 6 par addition de NaOH aqueux N avant d'ajouter 10 ml d'une solution dans le dioxane de 0,2 g de chlorhydrate de 1-
(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,024 g d'hydroxybenzotriazole.
La solution est alors agitée pendant 4 heures à température ambiante en maintenant son pH vers 6, avant d'être versée dans 100 ml d'éthanol. Le précipité formé est dissous dans 100 ml d'eau et la solution ultrafiltrée sur une membrane de polyethersulfone de seuil de coupure 30 Kdaitons. Après élimination du solvant, on obtient 1 ,3 g du produit cherché sous forme d'une poudre blanche.
HPLC: colonne 25 cm x 6 mm Zorbax® - 300 5B - C18 - 5 μm (Hewlett Packard) détecteur UV 290 nm éluant: CH3COONH4 aqueux (0,005 M) avec un gradient de CH3CN (90/10 à 82/18) (V/V en 60 minutes); débit 1 ml/min; tr = 30 à 40 minutes (plusieurs pics).
Claims
1. Composé racémique de formule
(CrC8)alkylèneoxy, NO2, NRxRy, NRxCORy, CONRxRy, COORχι Rx et Ry étant (C C8)alkyle ou H et les groupes alkyle, linéaires ou ramifiés ou cycliques, pouvant être hydroxylés, ainsi que les sels de ces acides avec une base minérale ou organique, physiologiquement acceptable.
2. Composé racémique selon la revendication 1, pour lequel R est un groupe de formule
X est Br ou I; R-, est H, (C*,-C3)alkyle ou (C2-C8)mono- ou polyhydroxyalkyle et R2 est
(C2-C8)mono- ou polyhydroxyalkyle, ou bien R-, est H et R2 est un groupe de formule 
X étant tel que défini ci-dessus et R1.,, R'2 prenant l'une quelconque des significations données pour R*,, R2, à l'exclusion de A, étant entendu que -CO-NR1R2 ou -CO-NR'ιR'2 comportent au moins deux groupes hydroxyies, et ses sels avec une base minérale ou organique physiologiquement acceptable.
3. Composé racémique selon la revendication 1 , pour lequel R est un groupe de formule
Z' est une liaison, O, S, NQ, CH2î CO, CO-NQ, NQ-CO, NQ-CO-NQ ou
CO-NQ-CH2-CONQ
Z" est CO-NQ, NQ-CO ou CO-NQ-CH2-CO-NQ, NQ-CO-CH2-NQ-CO avec Q est H ou un groupe (C^C alkyl, éventuellement hydroxylé R*ι, R2, R3l R4, R5, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis parmi H, Br, Cl, I,
CO-NQ1Q2 ou N(Qι)-CO-Q2 et Q-i et Q2, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes (C2-C6)alkyl, éventuellement hydroxylés, éventuellement interrompus par un atome d'oxygène, de telle sorte que Q1 et Q comportent à eux deux de 4 à 10 groupes OH, étant entendu qu'au moins 1 , et au plus 2 groupes R-,, R2, R3, R4l R5, sont des groupes amides.
4. Composé racémique selon la revendication 3 dans lequel R est un groupe de formule 
5. Procédé de préparation d'un composé racémique selon l'une des revendications 1 à 4 qui consiste:
1- à maintenir, à une température supérieure à 70°C , une solution aqueuse de pH compris entre 2 et 4,5, pendant quelques heures à quelques jours, du mélange des stéréoisomères du complexe de gadolinium de I' acide 1,4,7,10- (tetraazacyciododécane)1,4,7,10-tetra-(2-glutarique) - de façon à obtenir le mélange racémique d'octaacides de formule
2- à faire réagir sur ce mélange l'aminé RNH2, R étant défini comme dans les revendications 1 à 4, avec un agent activant de la fonction acide.
6. Procédé selon la revendication 5 dans lequel on maintient à sa température d'ébullition la solution d'octaacide complexée pendant 35 à 45 heures à pH 3.
7. Produit de contraste pour imagerie médicale caractérisé en ce qu'il comprend un composé racémique seion l'une des revendications 1 à 4 avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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