WO2000071118A1 - Phospholipase a2-specific inhibiting compounds - Google Patents

Phospholipase a2-specific inhibiting compounds Download PDF

Info

Publication number
WO2000071118A1
WO2000071118A1 PCT/FR2000/001386 FR0001386W WO0071118A1 WO 2000071118 A1 WO2000071118 A1 WO 2000071118A1 FR 0001386 W FR0001386 W FR 0001386W WO 0071118 A1 WO0071118 A1 WO 0071118A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
linear
carbon atoms
branched alkyl
representing
Prior art date
Application number
PCT/FR2000/001386
Other languages
French (fr)
Inventor
Léon ASSOGBA
Françoise HEYMANS
Chang-Zhi Dong
Jean-Jacques Godfroid
Original Assignee
Universite Paris 7 - Denis Diderot
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Universite Paris 7 - Denis Diderot filed Critical Universite Paris 7 - Denis Diderot
Priority to AU47661/00A priority Critical patent/AU4766100A/en
Publication of WO2000071118A1 publication Critical patent/WO2000071118A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to novel phospholipase A2 specific inhibitor compounds, their preparation process, compositions containing them and their use in particular in therapy of inflammatory pathologies.
  • phospholipases A 2 Acting upon the penetration into the body of pathogenic agents or even inflammatory stimuli such as trauma, burning or irradiation, phospholipases A 2 (PL-A 2 ) are enzymes which are involved in many other biological processes and biochemicals including platelet aggregation, digestion of lipids from food and metabolism of membrane phospholipids. The toxicity of venom from snakes, bees Apis melifera and the saurian Heloderma suspectum is linked to the presence of PLA 2 in salivary secretions. These enzymes are also involved in the transduction of signals of cellular origin and in mitotic phenomena.
  • Phospholipases belong to the class of esterases. There are two sub-classes, namely, on the one hand, the phosphodiesterases grouping phospholipases C and D and, on the other hand, the acylhydrolases grouping phospholipases Ai, A 2 and B.
  • the phospholipases A 2 are ubiquitous enzymes higher eukaryotic organisms. They specifically hydrolyze the ester bond in position sn-2 of the L-series phospholipids, releasing on the one hand a fatty acid and a lysophospholipid on the other hand.
  • fatty acid When the fatty acid is arachidonic acid (AA), it is the major precursor of eicosanoids (Prostaglandins, Prostacyclines, Thomboxanes, Leukotrienes, etc.) also called lipid mediators of inflammation.
  • eicosanoids Prostaglandins, Prostacyclines, Thomboxanes, Leukotrienes, etc.
  • lysophospholipid When the lysophospholipid is lyso-PAF, it can give rise to PAF, another important mediator of inflammation.
  • the phospholipases are classified into two groups, namely, on the one hand, extracellular or secreted phospholipases A 2 and, on the other hand, intracellular or cytosolic phospholipases A 2 .
  • the secreted phospholipases A 2 form a homogeneous family of proteins whose molecular weight is between 12 and 18 kDa. These enzymes have a large number of cysteine residues establishing disulfide bridges which give them great resistance to denaturation.
  • pancreatic phospholipases A 2 whose digestive function of phospholipids emulsified by bile juices has been established;
  • - mammalian phospholipases A 2 present in body fluids and secreted by cells involved in inflammation such as platelets, polymorphonuclear leukocytes and macrophages.
  • phospholipases A 2 According to their primary structure, phospholipases A 2 have been classified into three groups:
  • PLA 2 -I group I phospholipases A 2 (PLA 2 -I) having 7 disulfide bridges with a characteristic disulfide bridge between cysteines 11 and 77.
  • This group essentially brings together the PLA 2 of venom from Elapidae and Hydrophiidae and PLA 2 pancreatic mammals;
  • PLA 2 -II group II phospholipases A 2 characterized by a disulfide bridge between cysteines 50 and C-terminal.
  • This group includes PLA 2 from venoms of Crotalidae and Viperidae as well as PLA 2 secreted from non-pancreatic mammals (snpPLA 2 ).
  • snpPLA 2 non-pancreatic mammals
  • a particular segment between the residues 54 and 66 called the Elapidae loop makes it possible to distinguish the two subgroups. As for group I, they have 7 disulfide bridges;
  • PLA -III Group III phospholipases A 2 (PLA -III) have a polypeptide chain of 128 amino acids with 4 to 5 disulfide bridges. This group combines the PLA 2 of the bee venoms Apis melifera, and of the lizard Heloderma suspectum;
  • PLA 2 V and X constitute new groups of secreted PLA 2 .
  • Group II of PLA 2 is of capital importance since it includes secreted non-pancreatic PLA 2 suspected of playing a role in inflammatory pathologies.
  • PLA2snp secreted non-pancreatic PLA2
  • PLA2snp secreted non-pancreatic PLA2
  • Inflammation is a beneficial process for the body, but one that soon escapes metabolic control and therefore leads to severe complications, which are described as inflammatory pathologies.
  • As part of the fight against these pathologies which involve the activity of PLA 2 and more particularly that of secreted non-pancreatic PLA 2 significant efforts in scientific research have for several decades made it possible to identify a number of molecules capable of inhibiting the PLA activity 2 .
  • several natural and synthetic inhibitors acting more or less directly have shown interesting anti-PLA 2 activities .
  • Indirect inhibitors work either by modifying the organization of the phospholipid substrate (local anesthetics, antimalarials, antipsychotics, antibiotics) or by antagonizing the calcium which the enzyme needs to function (bepridil, verapamil).
  • Direct inhibitors act through direct interaction with the enzyme, whether covalent (parabromophenacyl bromide) or not (thielocin Ai ⁇ , phospholipid analogs, synthetic inhibitors).
  • vitamins A and E the antioxidants gossipol, quercetin and nordihydro-guaiaretic acid and other thielocins, ochnaflavone, heparin, colchicine, cinatrines, aristolochic acid, peptides duramycin, cinnamycin, protamine lipocortins, cratapotine) or synthetic products (analogs of natural non-steroidal anti-inflammatory drugs: sulindac, tiaramide, indomethacin antagonists; antomethacin; lipoxygenase or cycloxygenase; diacylpyrroles; benzoylacrylic acid derivatives).
  • natural products vitamins A and E, the antioxidants gossipol, quercetin and nordihydro-guaiaretic acid and other thielocins, ochnaflavone, heparin, colchicine, cinatrines, aristolochic acid, peptides dur
  • these new structures are advantageously specific PLA2snp inhibitor compounds which are completely inactive on pancreatic PLA2.
  • the present invention thus relates to compounds characterized in that they correspond to the general formula
  • R is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 19 carbon atoms, mono- or polyunsaturated, linear or branched hydrocarbon groups having from three to 19 carbon atoms, and groups having the formulas (II), (IV) to (XIV):
  • R ' is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 18 carbon atoms, polyether groups of the same length, polyaryl groups and aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl- B-alkyl, alkyl-B-aryl and aryl-B-aryl for which "aryl” represents an aryl group having from 5 to 10 members, "alkyl” represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms and "B” is chosen from the group consisting of O, S, NH, NR 9 , O-CO, CO- O, NH-CO-0 and O-CO-NH with R 9 representing a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
  • R'i in formula (IV) represents one of the possible meanings of R 'with R' and R'i being identical or different
  • Z is chosen from the group consisting of O, S, Se, (CH2) n with n being an integer between 1 and 6, and NRs where R ⁇ represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;
  • Zi in formula (IV) represents one of the possible meanings of Z with Z and Z ⁇ being identical or different
  • W represents NR7 t with R7 representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • W represents (CR5R6) m with m being an integer having a value ranging from 0 to 6 and with, when m is different from 0, R5 and R6.
  • aryl group in the definition of R ', is meant any aryl compound known to a person skilled in the art, in particular the phenyl, naphthyl, phenylphenyl (or biphenyl) group or else a heterocyclic aryl such as the indolyl group.
  • polyether groups of the same length is meant according to the invention, for the definition of R ′, polyether groups, linear or branched, comprising a total number of C and / or O between 1 and 18.
  • the compounds of formula (I) above are such that X is CR1 R2 with R1 and R2, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or a linear alkenyl group or branched having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) above are such that X is NH or NR 0 , R 0 representing either a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or a linear or branched alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) above are such that Y is CR3R4 with R3 and R4, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
  • R in the compounds of formula (I) above is in particular a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W represents NR7, with R7 representing an atom of hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or W represents (CRsR6) m with m being an integer having a value ranging from 1 to 6, R5 and 6. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
  • R in the compounds of formula (I) above is in particular a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is (CR5R6) m with m being an integer having a value in the range from 1 to 6 and preferably from 1 to 3 and R5 and R6. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 and preferably from 1 to 3 carbon atoms.
  • group R in the compounds of formula (I) above represents a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is
  • NR7 with R7 representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 and preferably from 1 to 3 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) above are such that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where R 'further comprises at least one lateral functional group (that is to say not in the end position) and / or in the end position
  • R is a group of formula chosen from formulas (II) and (IV) to (XIV) above, Z representing NR 8 where R 8 represents an atom of hydrogen or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the compound of formula (I) is such that X cannot represent CR 1 R 2 when Y represents CR 3 R.
  • the compound of formula (I) is such that when R is a group of formula chosen from formulas (II) to (XIV) above, where W is
  • the compounds of formula (I) above are chosen from the group consisting of: a) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / -] -oxadiazol-5-one; b) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one; c) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenethyl) -1, 2,4 [4 / - /] -oxadiazol-5-one; d) 4,5-dihydro-3- ( ⁇ -methyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / - /]
  • R when R is a group of formula chosen from formulas (II) and (IV) to (XIV) above, where W is (CR 5 R 6 ) m with m having the value zero, then R 'is different from d 'a methyl or ethyl group;
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) described above.
  • this preparation process is characterized in that it comprises the steps consisting in: a) either reacting hydroxylamine hydrochloride with a derivative of formula R -CN where R is defined as above to form the corresponding intermediate oxime, then subjecting this oxime to cyclization by reaction with a chlorocarbonate (or chloroformate) followed by heating to a temperature sufficient to obtain practically complete cyclization; b) either reacting a cyanogen halide (preferably cyanogen bromide Br-CN) on a derivative of formula R-NH2 where R is defined as above, to form the corresponding substituted cyanamide R-NH-CN and then subjecting this cyanamide substituted for a cyclization as in a) above (reaction with hydroxylamine hydrochloride then cyclization with a chlorocarbonate followed by heating to a temperature sufficient to obtain practically complete cyclization); c)
  • the starting materials for the above process steps can be prepared according to methods well known to those skilled in the art (see in particular Examples 1 to 7 and 8 to 13 below).
  • the present invention further relates to a composition characterized in that it comprises at least one of the compounds of general formula (I) described above, it being understood that X cannot represent CR ⁇ R 2 when Y represents CR 3 R.
  • this composition also comprises at least one excipient chosen from the group consisting of pharmaceutically acceptable excipients and cosmetically acceptable excipients.
  • the present invention thus relates to a pharmaceutical or cosmetic composition, characterized in that it comprises at least one of the compounds of formula (I) described above and in that it also comprises at least one excipient chosen from group consisting of pharmaceutically acceptable excipients and cosmetically acceptable excipients, it being understood that X cannot represent CR ⁇ when Y represents CR 3 R 4 .
  • the composition according to the invention comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient
  • it is in particular an excipient suitable for administration of the composition by topical route, an excipient suitable for administration of the composition by oral route and / or an excipient suitable for administration of the composition by the parenteral route.
  • the present invention also relates to a compound of general formula (I) as described above, for its use as a therapeutically active principle in a drug, it being understood that X cannot represent CR ⁇ when Y represents CR 3 R.
  • the subject of the invention is the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a composition, drug or cosmetic, intended to inhibit the activity of PLA 2 , in particular group II PLA 2 , and preferably a composition, drug or cosmetic, intended to specifically inhibit the activity of secreted non-pancreatic PLA 2 .
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of inflammation, in particular of chronic inflammation and of acute inflammation, that is to say in particular of inflammatory pathologies in which it turns out to be involved the secreted non-pancreatic PLA2.
  • rheumatoid arthritis septic shock, whether its cause is infection, peritonitis, malaria or even aspirin poisoning, respiratory collapse , hypotension, respiratory distress syndrome, asthma, allergic rhinitis, acute lung injury, asbestosis, ischemia, cardiovascular morbidity, Crohn's disease, ulcerative colitis, intestinal inflammation, cirrhosis, acute pancreatitis, psoriasis and finally cell and tissue damage from cerebral ischemia and schizophrenia.
  • the present invention finally relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of rheumatic disorders.
  • the present invention also relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a cosmetic composition intended for the treatment of inflammation, in particular of inflammation chronic and acute inflammation.
  • PLA 2 Since their participation has been widely discussed in inflammatory phenomena, PLA 2 have been the target of research for biochemists for several years.
  • the phospholipases A2 hydrolyze the ester bond in position sn-2 of the phospholipids and release a fatty acid.
  • the action of the compounds has in particular been evaluated in vitro by the determination of this fatty acid according to the fluorimet method as that of Radvanyi et al. (Anal. Biochem.
  • the main enzymes used in these tests are: - phospholipases A 2 from pig pancreas and beef pancreas (group I) purchased from Sigma in 1 mg packs.
  • PLA 2 -II the basic subunit of the PLA 2 of Crotalus durissus terrificus
  • PLA2 the PLA2 from the venom of Naja naja atra
  • PLA 2 -II recombinant human PLA 2
  • PLA 2 the PLA 2 from rabbit sonicated platelets
  • PLA 2 from bee venom
  • PLA 2 human pancreas PLA 2 -I.
  • palmitoyl-2- (10-pyrenyldecanoyl) -sn-glycero-3-phosphatidyl glycerol acid such as that sold by Interchim in 1 mg packaging was used.
  • the optical density measurements were carried out using single-use plastic microcuvettes such as those sold by Polylabo while the fluorescent substrate assay was carried out using quartz tanks such as cells sold by Hellma-France.
  • the UV measurement tests were carried out using a Kontron Unikon 810 spectrophotometer and the fluorimetric tests were carried out on a Kontron spectrofluorimeter
  • the PLA 2 hydrolyze the ester bond in position sn-2 of the phospholipids and release a fatty acid.
  • a synthetic substrate esterified at this same position with a fluorescent fatty acid for example, palmitoyl-2- (10-pyrenyldecanoyl) -sn-glycero-3-phosphatidyl glycerol, the fluorescence observed is of the eximer type.
  • the enzymatic activity is measured with 1 cm wide polystyrene tanks in which 980 ⁇ l of Tris buffer, 50 mM HCl at pH 7.5, 0.5 M NaCl, EGTA, 1 m M, are sampled, 1 ⁇ M substrate, to which are successively added, with stirring, 10 ⁇ l of 10% BSA, 10 ⁇ l of ethanol or of inhibitor, 10 ⁇ l of enzyme at a given concentration and finally 10 ⁇ l of 1M calcium chloride (the calcium is necessary for PLA activity 2 )
  • the enzymatic activity results in a curve whose slope at the origin makes it possible to calculate the initial speed of the reaction If S 0 is the slope of the curve in the absence of calcium (control ), S the slope of the curve in the presence of calcium, V the volume in ⁇ l of the substrate solution and F max the maximum fluorescence signal obtained once the enzymatic reaction has ended, the relationship
  • IC 50 that is to say the inhibitor concentration which reduces the enzymatic activity by half. This value, which can vary depending on the nature of the enzyme used, reflects the effectiveness of the inhibitor.
  • PLA 2 from groups I and II was studied using the dilution method of the preincubated enzyme-inhibitor aliquot.
  • the enzyme is incubated for 5 minutes with the inhibitor at the concentration which induces 70% inhibition (this concentration being variable with the inhibitors). Aliquots are then taken and the enzymatic activity is measured, either in tanks containing the inhibitor at different concentrations, or in a tank which is devoid of it.
  • the dilution made in the second tank must fully restore the initial enzymatic activity; - if the inhibitor is fixed covalently, the dilution made in the second tank must not cause its inhibiting potential to vary.
  • the activity measured in this tank must be identical to that of the dosage practiced routinely and should correspond to 70% inhibition.
  • Example 1 The specificity of the compound of Example 1 for group II enzymes was verified for human group II enzymes and other mammals. Thus the compound of Example 1 was found to inhibitor of human recombinant PLA2 with 50 Cl 3 microM and the PLA 2 of rabbit platelets with an IC 50 of 2 .mu.M. On the other hand, it is inactive on PLA2 secreted from group I, whether from pancreas from pork, beef or human or from Naja naja atra venom.
  • UV spectrophotometric assay is a technique described by Reynolds et al in the article Reynolds, LJ; Hughes, LL & Dennis, EA Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A 2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometry Assay Suitable for Microtiterplate Reader. Anal. Biochem. 1992, 204, 190-197.
  • This test was adapted to the use of a new and original thiophospholipid probe synthesized in laboratory and the development of this last test required many trial and error). Based on this spectrophotometric test.
  • Example 1 also inhibits PLA2 from venom of Crotalus durissus terrificus (PLA2-II) with an IC 50 of 0.1 ⁇ M and recombinant human PLA 2 with an IC 50 of 0.4 ⁇ M. No activity was noted however on the PLA 2 of Naja naja, human pancreas, pig pancreas and beef pancreas which belong to group I.
  • Example 1 In vivo studies have made it possible to show that the compound of Example 1 according to the invention is as active as indometacin (reference anti-inflammatory) on carrageenan edema on the rat's paw.
  • Example 1 On the other hand, cytotoxicity tests carried out on pig kidney cells (LLC-PK 1 line ) have shown that the inhibitor of Example 1 according to the invention has a very low nephrotoxic potential. This compound of Example 1 also proves to be particularly interesting in view of its very discreet effects on the production of NO 'radicals by mouse peritoneal macrophages (line RAW 264.7).
  • Example 9 Preparation of 4,5-dihvdro-3- (4- (5-indol-1'-ylpentyloxy) benzyl) - 1, 2.4 [4H1-oxadiazol-5-one
  • 11.1 Preparation of 14-bromotétradécan-1-ol It is carried out with a continuous extraction system.
  • flask A In flask A are introduced 10 g of 1,14-dihydroxytetradecane, 50 ml of heptane and 240 ml of hydrobromic acid at 42% and in flask B, 50 ml of heptane.
  • the flask A is then heated to 90 ° C and the flask B to boil the heptane for 18 h.
  • the organic phase is diluted with 150 ml of ether to dissolve the precipitate in heptane cooled to room temperature. This solution is then cooled to -20 ° C to give 3.4 g (34%) of the starting diol in crystalline form.
  • the reaction mixture is diluted with 100 ml of ether and 150 ml of ethyl acetate, then washed with a solution of NaHCO 3 (10%), with water and with water saturated with NaCl. After drying over MgSO 4 and evaporation of the solvents, 8.2 g of a yellowish oil are obtained and chromatographed on a column of silica gel, resulting in the production of 7.5 g of a colorless liquid. Yield: 97%.
  • Rf 0.50 (ether / petroleum ether, 3: 7, v / v).
  • step 1.1 of Example 1 According to the same protocol as for step 1.1 of Example 1 and from 6.0 g of 2- (14-bromotetradecyloxy) pyrane and 2.22 g of 4-hydroxyphenylacetonitrile, after purification on a gel column, silica (ether / petroleum ether, 1:19, then 1: 9, v / v), 4.15 g of a white solid.
  • step 1.3 of Example 1 The same protocol as for step 1.3 of Example 1, but starting from 1.4 g of (4- (14-pyran-2'-yloxytetradecyloxy) phenyl) acetamidoxime, is used to synthesize this compound. 1.80 g of crude product are obtained which is used for the next step without purification.
  • the bromine derivative (3 g) obtained is stirred with sodium cyanide (0.44 g) in 50 ml of DMF for 18 h. The solvent is removed under vacuum and the residue taken up in dichloromethane. After washing with water and drying over MgSO 4 , 3.2 g of crude product are obtained which are purified on a column of silica gel to give 0.40 g of product containing little impurity. Yield: 12%. Rf: 0.45 (ether / petroleum ether, 1: 4, v / v).
  • the intermediate oxime is obtained with a yield of 30% then the final product, in the form of white crystals, with a yield of 18% after purification on a column of silica gel ( AcOEt / CH 2 CI 2 , 2:98, v / v), then recrystallization (CH 2 CI 2 / petroleum ether, 1: 6, v / v). Melting point: 111.8 ° C

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention concerns novel phospholipase A2 specific inhibiting compounds of general formula (I). Said novel compounds are capable of acting on PLA2 and are advantageously PLA2snp-specific inhibiting compounds completely inactive towards pancreatic PLA2. The invention also concerns a method for preparing said novel compounds, compositions containing them and their use in particular for treating inflammatory pathologies and in cosmetics.

Description

COMPOSES INHIBITEURS SPECIFIQUES DE LA PHOSPHOLIPASE A2 PHOSPHOLIPASE A2 SPECIFIC INHIBITOR COMPOUNDS
La présente invention concerne de nouveaux composés inhibiteurs spécifiques de la phospholipase A2 , leur procédé de préparation, des compositions les contenant et leur utilisation notamment en thérapie de pathologies inflammatoires.The present invention relates to novel phospholipase A2 specific inhibitor compounds, their preparation process, compositions containing them and their use in particular in therapy of inflammatory pathologies.
Agissant suite à la pénétration dans l'organisme d'agents pathogènes ou encore à des stimuli inflammatoires tels que traumatisme, brûlure ou irradiation, les phospholipases A2 (PL-A2) sont des enzymes qui sont impliqués dans beaucoup d'autres processus biologiques et biochimiques englobant l'agrégation plaquettaire, la digestion des lipides d'origine alimentaire et le métabolisme des phospholipides membranaires. La toxicité des venins de serpents, d'abeille Apis melifera et du saurien Heloderma suspectum est liée à la présence de PLA2 dans les sécrétions salivaires. Ces enzymes sont également impliqués dans la transduction de signaux d'origine cellulaire et dans les phénomènes mitotiques.Acting upon the penetration into the body of pathogenic agents or even inflammatory stimuli such as trauma, burning or irradiation, phospholipases A 2 (PL-A 2 ) are enzymes which are involved in many other biological processes and biochemicals including platelet aggregation, digestion of lipids from food and metabolism of membrane phospholipids. The toxicity of venom from snakes, bees Apis melifera and the saurian Heloderma suspectum is linked to the presence of PLA 2 in salivary secretions. These enzymes are also involved in the transduction of signals of cellular origin and in mitotic phenomena.
Les phospholipases appartiennent à la classe des estérases. On y distingue deux sous-classes à savoir, d'une part, les phosphodiestérases regroupant les phospholipases C et D et, d'autre part, les acylhydrolases rassemblant les phospholipases Ai, A2 et B. Les phospholipases A2 sont des enzymes ubiquitaires des organismes eucaryotes supérieurs. Elles hydrolysent de manière spécifique la liaison ester en position sn-2 des phospholipides de la série L, libérant d'une part un acide gras et un lysophospholipide d'autre part.Phospholipases belong to the class of esterases. There are two sub-classes, namely, on the one hand, the phosphodiesterases grouping phospholipases C and D and, on the other hand, the acylhydrolases grouping phospholipases Ai, A 2 and B. The phospholipases A 2 are ubiquitous enzymes higher eukaryotic organisms. They specifically hydrolyze the ester bond in position sn-2 of the L-series phospholipids, releasing on the one hand a fatty acid and a lysophospholipid on the other hand.
Quand l'acide gras est l'acide arachidonique (AA), celui-ci est le précurseur majeur des eicosanoïdes (Prostaglandines, Prostacyclines, Thomboxanes, Leucotriènes, etc) encore appelés médiateurs lipidiques de l'inflammation. Quand le lysophospholipide est le lyso-PAF, il peut donner naissance au PAF, autre médiateur important de l'inflammation.When the fatty acid is arachidonic acid (AA), it is the major precursor of eicosanoids (Prostaglandins, Prostacyclines, Thomboxanes, Leukotrienes, etc.) also called lipid mediators of inflammation. When the lysophospholipid is lyso-PAF, it can give rise to PAF, another important mediator of inflammation.
La diversité des enzymes dans cette superfamille, leur implication dans nombre de pathologies et surtout leur présence en abondance dans les foyers inflammatoires font aujourd'hui de ces protéines, l'objet d'attentions particulières et, depuis quelques décennies, la cible de plusieurs organismes de recherche. Les phospholipases sont classées en deux groupes à savoir, d'une part, les phospholipases A2 extracellulaires ou sécrétées et, d'autre part, les phospholipases A2 intracellulaires ou cytosoliques.The diversity of enzymes in this superfamily, their involvement in a number of pathologies and especially their abundance in inflammatory foci make these proteins the object of special attention and, for several decades, the target of several organisms of research. The phospholipases are classified into two groups, namely, on the one hand, extracellular or secreted phospholipases A 2 and, on the other hand, intracellular or cytosolic phospholipases A 2 .
Les phospholipases A2 sécrétées forment une famille homogène de protéines dont le poids moléculaire est compris entre 12 et 18 kDa. Ces enzymes possèdent un grand nombre de résidus cystéine établissant des ponts disulfure qui leur confèrent une grande résistance à la dénaturation.The secreted phospholipases A 2 form a homogeneous family of proteins whose molecular weight is between 12 and 18 kDa. These enzymes have a large number of cysteine residues establishing disulfide bridges which give them great resistance to denaturation.
Une centaine d'entre elles a été séquencée. Elles sont toutes formées d'une seule chaîne polypeptidique d'environ 120 acides aminés précédée d'une séquence signal de 20 acides aminés nécessaires à l'excrétion. Même si des différences de séquences peuvent être observées au sein de la structure primaire des PLA2, 21 acides aminés et notamment 10 cystéines sont fortement conservés.A hundred of them have been sequenced. They are all formed from a single polypeptide chain of approximately 120 amino acids preceded by a signal sequence of 20 amino acids necessary for excretion. Even if sequence differences can be observed within the primary structure of PLA 2 , 21 amino acids and in particular 10 cysteines are highly conserved.
Suivant leur origine, on distingue :Depending on their origin, there are:
- les phospholipases A2 pancréatiques dont la fonction digestive des phospholipides émulsifiés par les sucs biliaires a été établie;- pancreatic phospholipases A 2 whose digestive function of phospholipids emulsified by bile juices has been established;
- les phospholipases A2 de venins d'insectes et de reptiles connues pour leur rôle dans la digestion des proies. La toxicité (neurotoxicité, myotoxicité, cardiotoxicité) de certaines d'entre elles a été établie;- phospholipases A 2 from venoms of insects and reptiles known for their role in the digestion of prey. The toxicity (neurotoxicity, myotoxicity, cardiotoxicity) of some of them has been established;
- les phospholipases A2 de mammifères présentes dans les fluides corporels et sécrétées par les cellules intervenant dans l'inflammation telles que les plaquettes, les leucocytes polymorphonucléaires et les macrophages.- mammalian phospholipases A 2 present in body fluids and secreted by cells involved in inflammation such as platelets, polymorphonuclear leukocytes and macrophages.
Selon leur structure primaire les phospholipases A2 ont été classées en trois groupes :According to their primary structure, phospholipases A 2 have been classified into three groups:
- les phospholipases A2 de groupe I (PLA2-I) possédant 7 ponts disulfure avec un pont disulfure caractéristique entre les cystéines 11 et 77. Ce groupe rassemble essentiellement les PLA2 de venin d'Elapidae et d'Hydrophiidae et les PLA2 pancréatiques de mammifères;- group I phospholipases A 2 (PLA 2 -I) having 7 disulfide bridges with a characteristic disulfide bridge between cysteines 11 and 77. This group essentially brings together the PLA 2 of venom from Elapidae and Hydrophiidae and PLA 2 pancreatic mammals;
- les phospholipases A2 de groupe II (PLA2-II) caractérisées par un pont disulfure entre les cystéines 50 et C-terminale. Ce groupe englobe les PLA2 de venins de Crotalidae et de Viperidae ainsi que les PLA2 sécrétées non pancréatiques de mammifères (snpPLA2). Un segment particulier entre les résidus 54 et 66 appelé boucle d'Elapidae permet de distinguer les deux sous-groupes. Comme pour le groupe I, elles possèdent 7 ponts disulfure;- group II phospholipases A 2 (PLA 2 -II) characterized by a disulfide bridge between cysteines 50 and C-terminal. This group includes PLA 2 from venoms of Crotalidae and Viperidae as well as PLA 2 secreted from non-pancreatic mammals (snpPLA 2 ). A particular segment between the residues 54 and 66 called the Elapidae loop makes it possible to distinguish the two subgroups. As for group I, they have 7 disulfide bridges;
- les phospholipases A2 de groupe III (PLA -III) possèdent une chaîne polypeptidique de 128 acides aminés avec 4 à 5 ponts disulfure. Ce groupe réunit les PLA2 des venins d'abeille Apis melifera, et du lézard Heloderma suspectum;- Group III phospholipases A 2 (PLA -III) have a polypeptide chain of 128 amino acids with 4 to 5 disulfide bridges. This group combines the PLA 2 of the bee venoms Apis melifera, and of the lizard Heloderma suspectum;
- plus récemment, d'autres groupes de PLA2 ont été décrits. Chez l'homme, les PLA2 V et X constituent de nouveaux groupes de PLA2 sécrétées.- more recently, other groups of PLA 2 have been described. In humans, PLA 2 V and X constitute new groups of secreted PLA 2 .
Le groupe II des PLA2 revêt une importance capitale puisqu'il englobe la PLA2 sécrétée non pancréatique soupçonnée de jouer un rôle dans les pathologies inflammatoires.Group II of PLA 2 is of capital importance since it includes secreted non-pancreatic PLA 2 suspected of playing a role in inflammatory pathologies.
En particulier, la PLA2 sécrétée non pancréatique (PLA2snp) joue un rôle primordial dans la propagation et l'amplification de l'inflammation. Dans de nombreux états pathologiques, il existe en effet une corrélation entre le niveau de PLA2snp circulante et la sévérité de la maladie. C'est le cas dans le choc septique, que sa cause en soit une infection, une péritonite, la malaria ou même une intoxication à l'aspirine où le taux élevé de cet enzyme contribue au collapsus respiratoire, à l'hypotension, au syndrome de détresse respiratoire et à la mortalité. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la PLA2snp s'accumule dans le cartilage, la matrice articulaire et extraarticulaire, les chondrocytes et le fluide synovial, et le niveau de cet enzyme dans la circulation est en rapport avec la taille et le nombre d'articulations enflammées. Au niveau des voies respiratoires et du poumon, elle est impliquée dans l'asthme, la rhinite allergique, la lésion aiguë du poumon, le syndrome de détresse respiratoire et l'asbestose. Dans le système cardiovasculaire, elle est activée durant l'ischémie et joue un rôle dans le dépôt de lipoprotéines de haute densité dans l'athérosclérose et dans la morbidité cardiovasculaire. Dans le tractus gastrointestinal, on la retrouve en concentration élevée dans la maladie de Crohn, les colites ulcératives et les inflammations intestinales ainsi que dans la cirrhose et la pancréatite aiguë. Dans le psoriasis, on observe un accroissement de son activité au niveau des lésions de la peau. Enfin, dans le cerveau, elle serait impliquée dans les lésions cellulaires et tissulaires de l'ischémie cérébrale et de la schizophrénie. L'inflammation est un processus bénéfique pour l'organisme mais qui cependant a tôt fait d'échapper au contrôle du métabolisme et donc de déboucher sur des complications sévères qualifiées de pathologies inflammatoires. Dans le cadre de la lutte contre ces pathologies qui impliquent l'activité des PLA2 et plus particulièrement celle des PLA2 sécrétées non pancréatiques, des efforts importants de la recherche scientifique ont permis depuis plusieurs décennies de recenser nombre de molécules capables d'inhiber l'activité des PLA2. Ainsi, plusieurs inhibiteurs naturels et synthétiques agissant de façon plus ou moins directe ont montré des activités anti-PLA2 intéressantes.In particular, secreted non-pancreatic PLA2 (PLA2snp) plays a key role in the propagation and amplification of inflammation. In many disease states, there is indeed a correlation between the level of circulating PLA2snp and the severity of the disease. This is the case in septic shock, whether its cause is an infection, peritonitis, malaria or even intoxication with aspirin where the high level of this enzyme contributes to respiratory collapse, hypotension, syndrome respiratory distress and mortality. In rheumatoid arthritis, PLA2snp accumulates in cartilage, joint and extraarticular matrix, chondrocytes and synovial fluid, and the level of this enzyme in the circulation is related to the size and number of inflamed joints. In the respiratory tract and the lung, it is involved in asthma, allergic rhinitis, acute lung injury, respiratory distress syndrome and asbestosis. In the cardiovascular system, it is activated during ischemia and plays a role in the deposition of high density lipoproteins in atherosclerosis and in cardiovascular morbidity. It is found in the gastrointestinal tract in high concentrations in Crohn's disease, ulcerative colitis and intestinal inflammation, as well as in cirrhosis and acute pancreatitis. In psoriasis, there is an increase in its activity at the level of skin lesions. Finally, in the brain, it is implicated in cellular and tissue lesions of cerebral ischemia and schizophrenia. Inflammation is a beneficial process for the body, but one that soon escapes metabolic control and therefore leads to severe complications, which are described as inflammatory pathologies. As part of the fight against these pathologies which involve the activity of PLA 2 and more particularly that of secreted non-pancreatic PLA 2 , significant efforts in scientific research have for several decades made it possible to identify a number of molecules capable of inhibiting the PLA activity 2 . Thus, several natural and synthetic inhibitors acting more or less directly have shown interesting anti-PLA 2 activities .
Les inhibiteurs indirects agissent soit en modifiant l'organisation du substrat phospholipidique (anesthésiques locaux, antimalariaux, antipsychotiques, antibiotiques) soit en antagonisant le calcium dont l'enzyme a besoin pour fonctionner (bepridil, verapamil). Les inhibiteurs directs agissent par le biais d'une interaction directe avec l'enzyme, qu'elle soit covalente (bromure de parabromophénacyle) ou non (thiélocine Aiβ, analogues phospholipidiques, inhibiteurs synthétiques).Indirect inhibitors work either by modifying the organization of the phospholipid substrate (local anesthetics, antimalarials, antipsychotics, antibiotics) or by antagonizing the calcium which the enzyme needs to function (bepridil, verapamil). Direct inhibitors act through direct interaction with the enzyme, whether covalent (parabromophenacyl bromide) or not (thielocin Aiβ, phospholipid analogs, synthetic inhibitors).
Parmi les produits déjà connus en tant qu'inhibiteurs de l'activité des PLA2 certains ont montré des propriétés intéressantes en antagonisant cet enzyme, tels que des produits naturels (vitamines A et E, les antioxydants gossipol, quercetine et acide nordihydro-guaiarétique et autres thiélocines, ochnaflavone, héparine, colchicine, cinatrines, acide aristolochique, les peptides duramycine, cinnamycine, protamine lipocortines, cratapotine) ou des produits synthétiques (analogues de produits naturels antiinflammatoires non stéroïdiens classiques : sulindac, tiaramide, indométhacine; antagonistes des leucotriènes; antagonistes de lipoxygénase ou de cycloxygenase; diacylpyrroles; dérivés de l'acide benzoylacrylique).Among the products already known as inhibitors of PLA 2 activity, some have shown interesting properties in antagonizing this enzyme, such as natural products (vitamins A and E, the antioxidants gossipol, quercetin and nordihydro-guaiaretic acid and other thielocins, ochnaflavone, heparin, colchicine, cinatrines, aristolochic acid, peptides duramycin, cinnamycin, protamine lipocortins, cratapotine) or synthetic products (analogs of natural non-steroidal anti-inflammatory drugs: sulindac, tiaramide, indomethacin antagonists; antomethacin; lipoxygenase or cycloxygenase; diacylpyrroles; benzoylacrylic acid derivatives).
Cependant, la majorité de ces produits déjà connus ne sont pas spécifiques de la PLA2snp de groupe II mais inhibent aussi la PLA2 pancréatique de groupe I. Certains même ne sont pas spécifiques des PLA2 mais agissent aussi sur d'autres phospholipases, les PLC et D, ou d'autres enzymes tels que cycloxygenase, lipoxygénase etc. On a maintenant trouvé de manière tout à fait surprenante et inattendue, compte tenu en particulier de la grande diversité des structures susceptibles d'agir sur les PLA2, que certaines nouvelles structures, avantageusement beaucoup plus simples, permettent d'obtenir un degré d'activité inhibitrice des PLA2 au moins égal sinon supérieur. En outre, ces nouveaux composés peuvent présenter une spécificité jusqu'à 100% sur les enzymes de groupe II.However, the majority of these already known products are not specific for group II PLA2snp but also inhibit pancreatic group I PLA2. Some even are not specific for PLA2 but also act on other phospholipases, PLC and D , or other enzymes such as cycloxygenase, lipoxygenase etc. We have now found, quite surprisingly and unexpectedly, taking into account in particular the great diversity of the structures likely to act on the PLA 2 , that certain new structures, advantageously much simpler, make it possible to obtain a degree of PLA 2 inhibitory activity at least equal if not greater. In addition, these new compounds can have specificity up to 100% on group II enzymes.
En particulier, ces nouvelles structures sont avantageusement des composés inhibiteurs spécifiques de la PLA2snp totalement inactifs sur la PLA2 pancréatique. La présente invention a ainsi pour objet des composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule généraleIn particular, these new structures are advantageously specific PLA2snp inhibitor compounds which are completely inactive on pancreatic PLA2. The present invention thus relates to compounds characterized in that they correspond to the general formula
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :in which :
X est choisi dans le groupe constitué par O, S, NH, NR0 et CR1 R2 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CRrR2' avec Rr et R2' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou Ri et R2 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;X is chosen from the group consisting of O, S, NH, NR 0 and CR1 R2, R 0 representing either a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, Ri and R2 forming together, with the carbon atom of the heterocycle, C = CRrR2 'with Rr and R2', identical or different, representing a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aromatic ring or heterocycle, or R 1 and R 2, identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a linear or branched alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms;
Y est choisi dans le groupe constitué par C=0, C=S, S=O et CR3R4 t R3 et R4 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CR3'R4' avec R3' et R4' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;Y is chosen from the group consisting of C = 0, C = S, S = O and CR3R4 t R3 and R4 forming together, with the carbon atom of the heterocycle, C = CR3'R4 'with R3' and R4 ', identical or different, representing a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aromatic ring or heterocycle, or R3 and R4, identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms;
R est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 19 atomes de carbone, les groupes hydrocarbonés mono- ou polyinsaturés, linéaires ou ramifiés, ayant de trois à 19 atomes de carbone, et les groupes ayant pour formules (II) , (IV) à (XIV) :R is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 19 carbon atoms, mono- or polyunsaturated, linear or branched hydrocarbon groups having from three to 19 carbon atoms, and groups having the formulas (II), (IV) to (XIV):
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
HH
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0003
Z R'
Figure imgf000009_0001
ZR '
Figure imgf000009_0001
R'R '
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
HH
dans lesquelles formules (II) et (IV) à (XIV)in which formulas (II) and (IV) to (XIV)
R' est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, les groupes polyéther de même longueur, les groupes polyaryle et les groupes aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl-B-alkyl, alkyl-B-aryl et aryl-B-aryl pour lesquels "aryl" représente un groupe aryle ayant de 5 à 10 chaînons, "alkyl" représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone et "B" est choisi dans le groupe constitué par O , S , NH , NR9 , O-CO , CO- O , NH-CO-0 et O-CO-NH avec R9 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;R 'is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 18 carbon atoms, polyether groups of the same length, polyaryl groups and aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl- B-alkyl, alkyl-B-aryl and aryl-B-aryl for which "aryl" represents an aryl group having from 5 to 10 members, "alkyl" represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms and "B" is chosen from the group consisting of O, S, NH, NR 9 , O-CO, CO- O, NH-CO-0 and O-CO-NH with R 9 representing a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
R'i dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de R' avec R' et R'i étant identiques ou différents,R'i in formula (IV) represents one of the possible meanings of R 'with R' and R'i being identical or different,
Z est choisi dans le groupe constitué par O, S, Se, (CH2)n avec n étant un nombre entier compris entre 1 et 6, et NRs où Rδ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone;Z is chosen from the group consisting of O, S, Se, (CH2) n with n being an integer between 1 and 6, and NRs where Rδ represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;
Zi dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de Z avec Z et Z\ étant identiques ou différents, W représente NR7 t avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 0 à 6 et avec , lorsque m est différent de 0, R5 et R6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,Zi in formula (IV) represents one of the possible meanings of Z with Z and Z \ being identical or different, W represents NR7 t with R7 representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or W represents (CR5R6) m with m being an integer having a value ranging from 0 to 6 and with, when m is different from 0, R5 and R6. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms,
Par "groupe aryle" dans la définition de R', on entend tout composé aryle connu de l'homme du métier, en particulier le groupe phényle, naphtyle, phényl- phényle (ou biphényle) ou encore un aryle hétérocyclique tel que le groupe indolyle. Par "groupes polyéther de même longueur", on entend selon l'invention, pour la définition de R' , des groupes polyéther, linéaires ou ramifiés, comprenant un nombre de C et/ou O total compris entre 1 et 18.By "aryl group" in the definition of R ', is meant any aryl compound known to a person skilled in the art, in particular the phenyl, naphthyl, phenylphenyl (or biphenyl) group or else a heterocyclic aryl such as the indolyl group. . By “polyether groups of the same length” is meant according to the invention, for the definition of R ′, polyether groups, linear or branched, comprising a total number of C and / or O between 1 and 18.
De préférence, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que X est O ou S, avec Y est C=0 ou S=0 lorsque X est O et Y est C=O lorsque X est S. De préférence également, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que X est CR1 R2 avec Ri et R2 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.Preferably, the compounds of formula (I) above are such that X is O or S, with Y is C = 0 or S = 0 when X is O and Y is C = O when X is S. Preferably also, the compounds of formula (I) above are such that X is CR1 R2 with R1 and R2, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or a linear alkenyl group or branched having 1 to 3 carbon atoms.
De préférence également, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que X est NH ou NR0 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.Also preferably, the compounds of formula (I) above are such that X is NH or NR 0 , R 0 representing either a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or a linear or branched alkenyl group having 1 to 3 carbon atoms.
De préférence encore, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que Y est CR3R4 avec R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.More preferably, the compounds of formula (I) above are such that Y is CR3R4 with R3 and R4, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
Le groupe R dans les composés de la formule (I) ci-dessus est en particulier un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W représente NR7 , avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CRsR6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 6, R5 et 6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.The group R in the compounds of formula (I) above is in particular a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W represents NR7, with R7 representing an atom of hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or W represents (CRsR6) m with m being an integer having a value ranging from 1 to 6, R5 and 6. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
Le groupe R dans les composés de la formule (I) ci-dessus est en particulier un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W est (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 3 et R5 et R6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone.The group R in the compounds of formula (I) above is in particular a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is (CR5R6) m with m being an integer having a value in the range from 1 to 6 and preferably from 1 to 3 and R5 and R6. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 and preferably from 1 to 3 carbon atoms.
Par ailleurs, le groupe R dans les composés de la formule (I) ci-dessus représente un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W estFurthermore, the group R in the compounds of formula (I) above represents a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is
NR7 avec R7 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 3 atomes de carbone.NR7 with R7 representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 and preferably from 1 to 3 carbon atoms.
Selon un mode de réalisation particulier de la présente invention, les composés de la formule (I) ci-dessus sont tels que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où R' comporte en outre au moins un groupe fonctionnel latéral (c'est-à-dire non en position terminale) et/ou en position terminaleAccording to a particular embodiment of the present invention, the compounds of formula (I) above are such that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where R 'further comprises at least one lateral functional group (that is to say not in the end position) and / or in the end position
(c'est à dire à l'extrémité de R' opposée à celle en liaison avec Z) choisi dans le groupe constitué par les groupes fonctionnels alcool, thiol, acide carboxylique, aminé, amide et les sels de ceux-ci. En particulier, le composé de formule (I) est tel que R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, Z représentant NR8 où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.(ie at the end of R ′ opposite to that in connection with Z) chosen from the group consisting of the functional groups alcohol, thiol, carboxylic acid, amino, amide and the salts thereof. In particular, the compound of formula (I) is such that R is a group of formula chosen from formulas (II) and (IV) to (XIV) above, Z representing NR 8 where R 8 represents an atom of hydrogen or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
En particulier, le composé de formule (I) est tel que X ne peut représenter CR1R2 lorsque Y représente CR3R .In particular, the compound of formula (I) is such that X cannot represent CR 1 R 2 when Y represents CR 3 R.
En particulier encore, le composé de formule (I) est tel que lorsque R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) à (XIV) ci-dessus, où W estStill more particularly, the compound of formula (I) is such that when R is a group of formula chosen from formulas (II) to (XIV) above, where W is
(CR5R6)m avec m ayant la valeur zéro, alors R' est différent d'un groupe méthyle ou éthyle. Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux de la présente invention les composés de la formule (I) ci-dessus sont choisis dans le groupe constitué par : a) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/- ]-oxadiazol-5-one; b) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one; c) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4[4/-/ ]-oxadiazol-5- one; d) la 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-(CR 5 R 6 ) m with m having the value zero, then R 'is different from a methyl or ethyl group. According to a particularly advantageous embodiment of the present invention, the compounds of formula (I) above are chosen from the group consisting of: a) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / -] -oxadiazol-5-one; b) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one; c) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenethyl) -1, 2,4 [4 / - /] -oxadiazol-5-one; d) 4,5-dihydro-3- (α-methyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-
5-one; e) la 4,5-dihydro-3-(α,α-diméthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one; f) la 2,3-dihydro-2-oxo-4-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,3,5[3/-//- oxathiadiazole; g) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-thiadiazol-5-one; h) la 4,5-dihydro-3-(4-(5-indol-1 '-ylpentyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol- 5-one ; i) la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one ; j) la 4,5-dihydro-3-(4-(14-hydroxytétradécyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one ; k) la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one ; et5-one; e) 4,5-dihydro-3- (α, α-dimethyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4H] - oxadiazol-5-one; f) 2,3-dihydro-2-oxo-4- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,3,5 [3 / - // - oxathiadiazole; g) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4H] -thiadiazol-5-one; h) 4,5-dihydro-3- (4- (5-indol-1 '-ylpentyloxy) benzyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one; i) 4,5-dihydro-3- (2-methoxy-4-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4H] - oxadiazol-5-one; j) 4,5-dihydro-3- (4- (14-hydroxytetradecyloxy) benzyl) -1, 2,4 [4H] - oxadiazol-5-one; k) 4,5-dihydro-3- (4-dodecyloxynaphthyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one; and
I) la 4,5-dihydro-3-(4-diheptylaminobenzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one. La présente invention a tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus, étant entendu que :I) 4,5-dihydro-3- (4-diheptylaminobenzyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one. A very particular subject of the present invention is the compounds of formula (I) as described above, it being understood that:
- lorsque X est O, S, NH ou NCH3, et Y est C=O alors R est différent du groupe éthyle;- when X is O, S, NH or NCH 3 , and Y is C = O then R is different from the ethyl group;
- lorsque R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, où W est (CR5R6)m avec m ayant la valeur zéro, alors R' est différent d'un groupe méthyle ou éthyle;- when R is a group of formula chosen from formulas (II) and (IV) to (XIV) above, where W is (CR 5 R 6 ) m with m having the value zero, then R 'is different from d 'a methyl or ethyl group;
- X ne peut représenter CRτR2 lorsque Y représente CR3R ;- X cannot represent CRτR 2 when Y represents CR 3 R;
- lorsque X est O et Y est S=0 alors R est différent d'un groupe alkyle en C3- C5 linéaire; - lorsque X est O et Y est C=O, alors R est différent du groupe méthyle ou du groupe butyle linéaire;- when X is O and Y is S = 0 then R is different from a linear C 3 - C 5 alkyl group; - when X is O and Y is C = O, then R is different from the methyl group or the linear butyl group;
- lorsque X est S et Y est C=O alors R est différent du groupe méthyle; - lorsque X est NH et Y est C=O alors R est différent du groupe 2- C2H5OC6H4NH .- when X is S and Y is C = O then R is different from the methyl group; - when X is NH and Y is C = O then R is different from the group 2- C 2 H 5 OC 6 H 4 NH.
Bien entendu, l'homme du métier comprendra à la lecture de la formule générale (I) ci-dessus que les formes tautomères éventuelles des composés respectifs font partie intégrante de la présente invention. On peut citer tout particulièrement les formes tautomères alcool (iminol) dans le cas des dérivés de 1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-ones.Of course, those skilled in the art will understand from reading the general formula (I) above that the possible tautomeric forms of the respective compounds are an integral part of the present invention. Mention may very particularly be made of the alcohol (iminol) tautomeric forms in the case of derivatives of 1,2,4 [4H] -oxadiazol-5-ones.
La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) décrits ci-dessus. D'une manière générale, comme cela est illustré par les exemples ci- après, ce procédé de préparation est caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant : a) soit à faire réagir du chlorhydrate d'hydroxylamine sur un dérivé de formule R-CN où R est défini comme précédemment pour former l'oxime intermédiaire correspondant, puis à soumettre cet oxime à une cyclisation par réaction avec un chlorocarbonate (ou chloroformiate) suivie d'un chauffage à une température suffisante pour obtenir une cyclisation pratiquement complète; b) soit à faire réagir un halogénure de cyanogène (de préférence du bromure de cyanogène Br-CN) sur un dérivé de formule R-NH2 où R est défini comme précédemment, pour former le cyanamide substitué correspondant R-NH-CN puis à soumettre ce cyanamide substitué à une cyclisation comme dans a) ci-dessus (réaction avec du chlorhydrate d'hydroxylamine puis cyclisation avec un chlorocarbonate suivie d'un chauffage à une température suffisante pour obtenir une cyclisation pratiquement complète); c) soit à faire réagir un tri(alkyl en CrC4)aluminium (de préférence du triméthylaluminium) et de l'éthylène diamine sur un dérivé de formule R-C02Et où R est défini comme précédemment.The present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (I) described above. In general, as illustrated by the examples below, this preparation process is characterized in that it comprises the steps consisting in: a) either reacting hydroxylamine hydrochloride with a derivative of formula R -CN where R is defined as above to form the corresponding intermediate oxime, then subjecting this oxime to cyclization by reaction with a chlorocarbonate (or chloroformate) followed by heating to a temperature sufficient to obtain practically complete cyclization; b) either reacting a cyanogen halide (preferably cyanogen bromide Br-CN) on a derivative of formula R-NH2 where R is defined as above, to form the corresponding substituted cyanamide R-NH-CN and then subjecting this cyanamide substituted for a cyclization as in a) above (reaction with hydroxylamine hydrochloride then cyclization with a chlorocarbonate followed by heating to a temperature sufficient to obtain practically complete cyclization); c) or reacting a tri (C 1 -C 4 alkyl) aluminum (preferably trimethylaluminum) and ethylene diamine on a derivative of formula R-C02Et where R is defined as above.
Les produits de départ pour les étapes de procédé ci-dessus peuvent être préparés selon des méthodes bien connues de l'homme du métier (voir en particulier les exemples 1 à 7 et 8 à 13 ci-après).The starting materials for the above process steps can be prepared according to methods well known to those skilled in the art (see in particular Examples 1 to 7 and 8 to 13 below).
La présente invention a en outre pour objet une composition caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule générale (I) décrits ci-dessus étant entendu que X ne peut représenter CRιR2 lorsque Y représente CR3R .The present invention further relates to a composition characterized in that it comprises at least one of the compounds of general formula (I) described above, it being understood that X cannot represent CRιR 2 when Y represents CR 3 R.
Plus particulièrement, cette composition comprend en outre au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients pharmaceutiquement acceptables et les excipients cosmétiquement acceptables.More particularly, this composition also comprises at least one excipient chosen from the group consisting of pharmaceutically acceptable excipients and cosmetically acceptable excipients.
La présente invention a ainsi pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des composés de formule (I) décrits ci-dessus et en ce qu'elle comprend en outre au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients pharmaceutiquement acceptables et les excipients cosmétiquement acceptables, étant entendu que X ne peut représenter CR^ lorsque Y représente CR3R4 .The present invention thus relates to a pharmaceutical or cosmetic composition, characterized in that it comprises at least one of the compounds of formula (I) described above and in that it also comprises at least one excipient chosen from group consisting of pharmaceutically acceptable excipients and cosmetically acceptable excipients, it being understood that X cannot represent CR ^ when Y represents CR 3 R 4 .
Lorsque la composition selon l'invention comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable, il s'agit en particulier d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie topique, d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie orale et/ou d'un excipient approprié pour une administration de la composition par voie parentérale. Enfin, faisant en particulier référence à l'étude d'activité biologique ci- après, la présente invention a encore pour objet un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation en tant que principe thérapeutiquement actif dans un médicament, étant entendu que X ne peut représenter CR^ lorsque Y représente CR3R . Plus particulièrement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'une composition, médicament ou cosmétique, destinée à inhiber l'activité des PLA2 , en particulier des PLA2 de groupe II, et de préférence d'une composition, médicament ou cosmétique, destinée à inhiber spécifiquement l'activité des PLA2 sécrétées non pancréatiques.When the composition according to the invention comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient, it is in particular an excipient suitable for administration of the composition by topical route, an excipient suitable for administration of the composition by oral route and / or an excipient suitable for administration of the composition by the parenteral route. Finally, with particular reference to the study of biological activity below, the present invention also relates to a compound of general formula (I) as described above, for its use as a therapeutically active principle in a drug, it being understood that X cannot represent CR ^ when Y represents CR 3 R. More particularly, the subject of the invention is the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a composition, drug or cosmetic, intended to inhibit the activity of PLA 2 , in particular group II PLA 2 , and preferably a composition, drug or cosmetic, intended to specifically inhibit the activity of secreted non-pancreatic PLA 2 .
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'inflammation, notamment de l'inflammation chronique et de l'inflammation aiguë, c'est à dire en particulier des pathologies inflammatoires dans lesquelles s'avère être impliquée la PLA2 sécrétée non pancréatique. II s'agit donc tout particulièrement des pathologies inflammatoires mentionnées ci-dessus, à savoir la polyarthrite rhumatoïde, le choc septique, que sa cause en soit une infection, une péritonite, la malaria ou même une intoxication à l'aspirine, le collapsus respiratoire, l'hypotension, le syndrome de détresse respiratoire, l'asthme, la rhinite allergique, la lésion aiguë du poumon, l'asbestose, l'ischémie, la morbidité cardiovasculaire, la maladie de Crohn, les colites ulcératives, les inflammations intestinales, la cirrhose, la pancréatite aiguë, le psoriasis et enfin les lésions cellulaires et tissulaires de l'ischémie cérébrale et de la schizophrénie.The present invention also relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of inflammation, in particular of chronic inflammation and of acute inflammation, that is to say in particular of inflammatory pathologies in which it turns out to be involved the secreted non-pancreatic PLA2. It is therefore very particularly the inflammatory pathologies mentioned above, namely rheumatoid arthritis, septic shock, whether its cause is infection, peritonitis, malaria or even aspirin poisoning, respiratory collapse , hypotension, respiratory distress syndrome, asthma, allergic rhinitis, acute lung injury, asbestosis, ischemia, cardiovascular morbidity, Crohn's disease, ulcerative colitis, intestinal inflammation, cirrhosis, acute pancreatitis, psoriasis and finally cell and tissue damage from cerebral ischemia and schizophrenia.
La présente invention a enfin pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles rhumatismaux.The present invention finally relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of rheumatic disorders.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) telle que décrite ci-dessus, pour la préparation d'une composition cosmétique destinée au traitement de l'inflammation, notamment de l'inflammation chronique et de l'inflammation aiguë.The present invention also relates to the use of at least one compound of general formula (I) as described above, for the preparation of a cosmetic composition intended for the treatment of inflammation, in particular of inflammation chronic and acute inflammation.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention et ne doivent en aucun cas être interprétés comme pouvant en limiter la portée.The following examples are intended to illustrate the present invention and should in no way be interpreted as being capable of limiting its scope.
Exemple 1 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(4'-tétradécyloxybenzv0-1 ,2,4r4/-/1- oxadiazol-5-oneExample 1: Preparation of 4,5-dihvdro-3- (4'-tetradecyloxybenzv0-1, 2,4r4 / - / 1- oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = R6 = H, Z = O)(compound of formula (I) in which X = O, Y = C = O, R = 4-tetradecyloxybenzyl, i.e. n = 14, m = 1, R5 = R6 = H, Z = O)
1.1 - Préparation du 4-tétradécyloxyphénylacétonitrile1.1 - Preparation of 4-tetradecyloxyphenylacetonitrile
Dans un ballon de 250 ml, 6 g (45,1 mmoles) de 4-hydroxyphénylacétonitrile sont dissous dans 30 ml d'éthanol absolu. La solution est refroidie dans la glace et 1 ,9 g (47,3 mmoles) de soude en pastilles dissous dans 20 ml d'éthanol est additionné goutte à goutte. Le mélange est agité pendant 15 minutes puis l'éthanol est éliminé sous pression réduite. Au résidu repris dans 50 ml de diméthylformamide (DMF), on ajoute goutte à goutte 14,1 ml (47,3 mmoles) de 1-bromotétradécane et le mélange est agité à température ambiante pendant 48 h. Après dilution avec 200 ml d'eau, le produit est extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées à l'eau salée et séchées sur MgSθ4. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient 17,11 g de produit brut et une chromatographie sur colonne de gel de silice utilisant 20% de dichlorométhane dans l'éther (éther de pétrole) comme éluant permet de récupérer 7,09 g de cristaux blancs. Rendement : 48 %. Point de fusion : 64°C. Rf = 0,75 (MeOH/CH2Cl2, 5:95, v/v).In a 250 ml flask, 6 g (45.1 mmol) of 4-hydroxyphenylacetonitrile are dissolved in 30 ml of absolute ethanol. The solution is cooled in ice and 1.9 g (47.3 mmol) of sodium hydroxide pellets dissolved in 20 ml of ethanol are added dropwise. The mixture is stirred for 15 minutes then the ethanol is removed under reduced pressure. To the residue taken up in 50 ml of dimethylformamide (DMF), 14.1 ml (47.3 mmol) of 1-bromotetradecane are added dropwise and the mixture is stirred at room temperature for 48 h. After dilution with 200 ml of water, the product is extracted with 200 ml of ethyl acetate and 100 ml of dichloromethane. The organic phases are washed with salt water and dried over MgSθ4. After filtration and evaporation of the solvents, 17.11 g of crude product are obtained and chromatography on a column of silica gel using 20% dichloromethane in ether (petroleum ether) as eluent makes it possible to recover 7.09 g of crystals whites. Yield: 48%. Melting point: 64 ° C. Rf = 0.75 (MeOH / CH2Cl2, 5:95, v / v).
1.2 - Préparation du 4-tétradécyloxyphénylacétamidoxime Dans un ballon de 500 ml, on mélange 10 g (30,4 mmoles) de 4- tétradécyloxyphénylacétonitrile, 22 g (157,5 mmoles) de K2CO3, 10,94 g (157,5 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 250 ml d'éthanol absolu. Le mélange est chauffé à reflux pendant 18 h sous agitation magnétique. La solution est filtrée à chaud et les sels sont rincés à l'éthanol chaud. L'oxime cristallise rapidement en refroidissant. Après filtration et lavage à l'éthanol froid, on obtient 6,5 g de cristaux blancs. Rendement : 59%. Point de fusion : 102°C. Rf : 0,2 (MeOH/CH2Cl2, 5:95, v/v).1.2 - Preparation of 4-tetradecyloxyphenylacetamidoxime In a 500 ml flask, 10 g (30.4 mmol) of 4-tetradecyloxyphenylacetonitrile, 22 g (157.5 mmol) of K2CO3, 10.94 g (157.5 mmol) are mixed of hydroxylamine hydrochloride and 250 ml of absolute ethanol. The mixture is heated at reflux for 18 h with magnetic stirring. The solution is filtered hot and the salts are rinsed with hot ethanol. Oxime crystallizes quickly as it cools. After filtration and washing with cold ethanol, 6.5 g of white crystals are obtained. Yield: 59%. Melting point: 102 ° C. Rf: 0.2 (MeOH / CH2Cl2, 5:95, v / v).
1.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)- 1 ,2,4[4/-/ ]-oxadiazol-5-one1.3 - Preparation of 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxybenzyl) - 1, 2,4 [4 / - /] -oxadiazol-5-one
Dans un ballon rodé de 100 ml refroidi dans la glace, on introduit 6,5 g (18 mmoles) de 4-tétradécyloxyphénylacétamidoxime, 1 ,5 ml (19,7 mmoles) de pyridine et 50 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte 3,52 ml (18 mmoles) de chloroformate de 2-éthylhexyle. Après 45 min d'agitation magnétique à 0°C, puis 45 min à température ambiante, le mélange est dilué à l'eau (200 ml) et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau saturée en chlorure de sodium, séchée sur MgSθ4, filtrée et évaporée. Le résidu est repris dans 80 ml de xylène et chauffé à reflux (120°C) pendant 2 h sous agitation magnétique. Le xylène est évaporé à la pompe à palette et la purification du produit sur colonne de gel de silice éluée au dichlorométhane permet d'obtenir 4,9 g du composé terminal. Rendement : 70%. Point de fusion : 121 °C. Rf : 0,58 (MeOH/CH2Cl2, 5:95, v/v).6.5 g (18 mmol) of 4-tetradecyloxyphenylacetamidoxime, 1.5 ml (19.7 mmol) of pyridine and 50 ml of DMF are introduced into a 100 ml ice-cold flask cooled in ice. 3.52 ml (18 mmol) of 2-ethylhexyl chloroformate is added dropwise. After 45 min of magnetic stirring at 0 ° C, then 45 min at room temperature, the mixture is diluted with water (200 ml) and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water saturated with sodium chloride, dried over MgSθ4, filtered and evaporated. The residue is taken up in 80 ml of xylene and heated at reflux (120 ° C) for 2 h with magnetic stirring. The xylene is evaporated with a vane pump and the purification of the product on a column of silica gel eluted with dichloromethane makes it possible to obtain 4.9 g of the terminal compound. Yield: 70%. Melting point: 121 ° C. Rf: 0.58 (MeOH / CH2Cl2, 5:95, v / v).
IR (KBr) : 3371 (N-H), 1726 (C=0), 1599, 1515 (C=C), 1460 (C=N) cm"1. RMN 1 H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7 (d, 2H, H aromatiques), 6,81 (d, 2H, H aromatiques), 3,86 (t, 2H, CH2O), 3,73 (s, 2H, PhCH2), 1 ,70 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,28 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3).IR (KBr): 3371 (NH), 1726 (C = 0), 1599, 1515 (C = C), 1460 (C = N) cm " 1. 1 H NMR (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 7 (d, 2H, aromatic H), 6.81 (d, 2H, aromatic H), 3.86 (t, 2H, CH2O), 3.73 (s, 2H, PhCH2), 1.70 (m, 2H, CH2-CO), 1.28 (broad s, 22H, CH2), 0.81 (t, 3H, CH3).
Exemple 2 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4f4 -1- oxadiazol-5-oneExample 2: Preparation of 4,5-dihvdro-3- (4'-tetradecyloxyphenyl) -1, 2,4f4 -1- oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O et Y = C=O, R = 4- tétradécyloxyphényle, soit n = 14, m = 0, Z = O)(compound of formula (I) in which X = O and Y = C = O, R = 4-tetradecyloxyphenyl, i.e. n = 14, m = 0, Z = O)
2.1 - Préparation du 4-tétradécyloxybenzonitrile2.1 - Preparation of 4-tetradecyloxybenzonitrile
Dans un erlenmeyer de 500 ml refroidi dans de la glace, on suspend 20 g (0,5 mole) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile de paraffine) dans 100 ml de diméthylformamide (DMF). Le mélange est agité 5 min à 0°C puis 59,5 g (0,5 mole) de 4-cyanophénol dissous dans 100 ml de DMF sont ajoutés goutte à goutte à 4°C. Lorsque le dégagement d'hydrogène s'arrête, on ajoute goutte à goutte et à température ambiante, 139 g (0,5 mole) de bromure de tétradécane et le mélange est agité pendant 7 h à la même température. Le DMF est évaporé et le résidu, repris à l'éther est lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, évaporée pour donner 139,5 g du nitrile qui cristallise dans l'hexane sous forme de cristaux blancs. Rendement : 95%. Point de fusion : 54,8°C.In a 500 ml Erlenmeyer flask cooled in ice, 20 g (0.5 mol) of sodium hydride (60% in paraffin oil) are suspended in 100 ml of dimethylformamide (DMF). The mixture is stirred for 5 min at 0 ° C. and then 59.5 g (0.5 mole) of 4-cyanophenol dissolved in 100 ml of DMF are added dropwise at 4 ° C. When the evolution of hydrogen stops, 139 g (0.5 mole) of tetradecane bromide are added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for 7 h at the same temperature. The DMF is evaporated and the residue, taken up in ether, is washed with water. The organic phase is dried over MgSO4, filtered and evaporated to give 139.5 g of nitrile which crystallizes from hexane in the form of white crystals. Yield: 95%. Melting point: 54.8 ° C.
2.2 - Préparation de la 4-tétradécyloxybenzamidoxime2.2 - Preparation of 4-tetradecyloxybenzamidoxime
Elle s'effectue comme dans l'étape 1.2 de l'exemple 1. A partir de 30 g (95,2 mmoles) de 4-tétradécyloxybenzonitrile, 65,6 g (475,2 mmoles) de K2CO3, 33 gIt is carried out as in step 1.2 of Example 1. From 30 g (95.2 mmol) of 4-tetradecyloxybenzonitrile, 65.6 g (475.2 mmol) of K2CO3, 33 g
(475,2 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 300 ml d'éthanol absolu, on obtient 25,1 g de cristaux blancs de l'oxime. Rendement : 76%. Point de fusion : 110°C.(475.2 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 300 ml of absolute ethanol, we obtains 25.1 g of white crystals of oxime. Yield: 76%. Melting point: 110 ° C.
2.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4 [ΛH\- oxadiazol-5-one2.3 - Preparation of 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenyl) -1, 2,4 [ΛH \ - oxadiazol-5-one
Elle s'effectue comme dans l'étape 1.3 de l'exemple 1. A partir de 0,5 g (1 ,44 mmoles) de 4-tétradécyloxybenzamidoxime, on obtient 0,27 g du composé titre. Rendement : 50%. Point de fusion : 151 °C.It is carried out as in step 1.3 of Example 1. From 0.5 g (1.44 mmol) of 4-tetradecyloxybenzamidoxime, 0.27 g of the title compound is obtained. Yield: 50%. Melting point: 151 ° C.
IR (KBr) : 3080 (O-H), forme tautomère, 1730 (C=0), 1616, 1525 (C=C), 1469 (C=N) cnr1.IR (KBr): 3080 (OH), tautomeric form, 1730 (C = 0), 1616, 1525 (C = C), 1469 (C = N) cnr 1 .
RMN 1 H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,72 (d, 2H, H aromatiques), 7,00 (d, 2H, H aromatiques), 4,00 (t, 2H, CH2O), 1 ,71 (quintuplet qt, 2H, CH2-C-O), 1 ,23 (large s, 22H, CH2), 0,82 (t, 3H, CH3).1 H NMR (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 7.72 (d, 2H, aromatic H), 7.00 (d, 2H, aromatic H), 4.00 (t, 2H, CH2O), 1 , 71 (quintuplet qt, 2H, CH2-CO), 1.23 (broad s, 22H, CH2), 0.82 (t, 3H, CH3).
Exemple 3 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4f4/-/ 1- oxadiazol-5-oneExample 3 Preparation of 4,5-dihvdro-3- (4'-tetradecyloxyphenethyl) -1, 2,4f4 / - / 1- oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O et Y = C=O, R = 4- tétradécyloxyphénéthyle, soit n = 14, m = 2, R5 = RQ = H, Z = O)(compound of formula (I) in which X = O and Y = C = O, R = 4-tetradecyloxyphenethyl, i.e. n = 14, m = 2, R5 = RQ = H, Z = O)
3.1 - Préparation du 3-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile Dans un ballon de 250 ml, on dissous 29,4 g (0,2 mole) de 3-(4'- hydroxyphényl)propionitrile dans 10 ml d'éthanol absolu à 0°C. Une solution 8,8 g (0,2 mole) de soude dans l'éthanol (100 ml) est ajoutée goutte à goutte. Le solvant est alors chassé sous vide et le culot repris dans 30 ml de diméthylformamide (DMF). Le DMF est éliminé à la pompe à palette et le résidu repris à nouveau dans 200 ml de DMF pour donner une solution à laquelle sont ajoutés goutte à goutte 62,4 ml (0,2 mole) de 1-bromotétradécane. Après 48 h d'agitation à température ambiante, un traitement identique à celui décrit dans la préparation du 2-(4'- tétradécyloxyphényl)acétonitrile, étape 1.1 de l'exemple 1 , permet d'obtenir 64,23 g de 3-(4'-tétradécyloxyphényl)propionithle sous forme d'un solide blanc. Rendement : 93,5%. Point de fusion : 58,6-60, 5°C.3.1 - Preparation of 3- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionitrile In a 250 ml flask, 29.4 g (0.2 mole) of 3- (4'-hydroxyphenyl) propionitrile are dissolved in 10 ml of absolute ethanol at 0 ° C. An 8.8 g (0.2 mole) solution of sodium hydroxide in ethanol (100 ml) is added dropwise. The solvent is then removed under vacuum and the pellet taken up in 30 ml of dimethylformamide (DMF). The DMF is removed with a vane pump and the residue taken up again in 200 ml of DMF to give a solution to which 62.4 ml (0.2 mol) of 1-bromotetradecane are added dropwise. After 48 h of stirring at room temperature, a treatment identical to that described in the preparation of 2- (4'-tetradecyloxyphenyl) acetonitrile, step 1.1 of Example 1, makes it possible to obtain 64.23 g of 3- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionithl as a white solid. Yield: 93.5%. Melting point: 58.6-60.5 ° C.
3.2 - Préparation de la 3-(4'-tétradécyloxyphényl)propionamidoxime En suivant le même protocole que pour l'étape 1.2 de l'exemple 1 mais à partir de 30 g (87,4 mmoles) de 3-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile, 66,4 g (480,60 mmoles) de K2CO3, 30,3 g (437 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 500 ml d'éthanol absolu, on obtient 21 ,21 g de cristaux blancs de l'oxime titre. Rendement : 65%. Point de fusion : 106,2-107, 9°C.3.2 - Preparation of 3- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionamidoxime Following the same protocol as for step 1.2 of Example 1 but from 30 g (87.4 mmol) of 3- (4'-tetradecyloxyphenyl ) propionitrile, 66.4 g (480.60 mmol) of K2CO3, 30.3 g (437 mmol) of hydroxylamine hydrochloride and 500 ml of absolute ethanol, 21.21 g of white oxime crystals are obtained title. Yield: 65%. Melting point: 106.2-107.9 ° C.
3.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4[4/- ]- oxadiazol-5-one3.3 - Preparation of 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenethyl) -1, 2,4 [4 / -] - oxadiazol-5-one
En suivant le même protocole que celui décrit dans l'étape 1.3 de l'exemple 1 , mais à partir de 3,76 g (10 mmoles) de 3-(4'-tétradécyloxyphényl) propionamidoxime, 1 ,7 ml (21 mmoles) de pyridine et 1 ,16 ml (10 mmoles) de chloroformate de phényle, on obtient 1 ,3 g du composé titre. Rendement : 47%. Point de fusion : 101 ,6-Following the same protocol as that described in step 1.3 of Example 1, but starting from 3.76 g (10 mmol) of 3- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionamidoxime, 1.7 ml (21 mmol) of pyridine and 1.16 ml (10 mmol) of phenyl chloroformate, 1.3 g of the title compound are obtained. Yield: 47%. Melting point: 101, 6-
102,5°C.102.5 ° C.
IR (KBr) : 3136, 3068 (N-H), 2916, 2850 (C-H), 1764 (C=0), 1609, 1514 (C=C), 1471 (C=N), 1242 (C-0) cm-1.IR (KBr): 3136, 3068 (NH), 2916, 2850 (CH), 1764 (C = 0), 1609, 1514 (C = C), 1471 (C = N), 1242 (C-0) cm- 1.
RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,01 (d, J = 8,6Hz, 2H, H aromatiques), 6,79 (d, 2H, H aromatiques), 3,85 (t, 2H, CH2O), 2,82 (m, 4H, Ph(CH2)2)- 1 ,70 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,20 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3). 1 H NMR (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H, aromatic H), 6.79 (d, 2H, aromatic H), 3.85 (t, 2H, CH2O), 2.82 (m, 4H, Ph (CH2) 2) - 1.70 (m, 2H, CH2-CO), 1.20 (broad s, 22H, CH2), 0.81 (t , 3H, CH3).
Exemple 4 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)- 1 ,2,4f4H1-oxadiazol-5-oneExample 4 Preparation of 4,5-dihvdro-3- (α-methyl-4'-tetradecyloxybenzyl) - 1, 2,4f4H1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = α-méthyl-4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = Me, R6 = H, Z = O)(compound of formula (I) in which X = O, Y = C = O, R = α-methyl-4-tetradecyloxybenzyl, i.e. n = 14, m = 1, R5 = Me, R6 = H, Z = O)
4.1 - Préparation du 2-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile Dans un ballon de 250 ml, on dissout 3,9 g (10 mmoles) de 4- tétradécyloxyphénylacétonitrile préparé selon le protocole décrit étape 1.1 de l'exemple 1 dans 50 ml de DMF à 0°C. A cette solution est ajoutée une suspension de 0,4 g (10 mmoles) d'hydrure de sodium (60% dans l'huile de paraffine) dans 10 ml de DMF. Le mélange est laissé se rechauffer à la température ambiante et l'agitation poursuivie durant 30 min. A la suspension est alors ajouté 0,63 ml (10 mmoles) d'iodométhane goutte à goutte. L'agitation est maintenue 3h à la température ambiante puis le solvant concentré sous vide à la moitié de son volume. Après dilution avec 50 ml d'eau et deux extractions à l'éther (100 et 50 ml), les phases organiques regroupées sont lavées avec HCI 1 N (25 ml), l'eau (2 fois 25 ml), l'eau salée puis séchées (MgS04). La filtration et l'évaporation du solvant conduisent à l'obtention de 3,55 g d'un solide orangé qui est chromatographié sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange dichlorométhane/éther de pétrole (5:95, v/v) pour donner, dans un premier temps, 0,81 g de 2-méthyl-2-(4'- tétradécyloxyphényl)propionitrile, correspondant à la disubstitution du produit de départ, sous forme d'un solide blanc. Rendement : 23%. Point de fusion : 38,5- 40,2°C. On élue ensuite 0,52 g de 2-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitήle sous forme d'un solide jaunâtre. Rendement : 15%. Point de fusion : 35,1-36,8°C.4.1 - Preparation of 2- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionitrile In a 250 ml flask, 3.9 g (10 mmol) of 4-tetradecyloxyphenylacetonitrile prepared according to the protocol described in step 1.1 of Example 1 are dissolved in 50 ml of DMF at 0 ° C. To this solution is added a suspension of 0.4 g (10 mmol) of sodium hydride (60% in paraffin oil) in 10 ml of DMF. The mixture is allowed to warm to ambient temperature and the stirring is continued for 30 min. 0.63 ml (10 mmol) of iodomethane is then added dropwise to the suspension. Stirring is continued for 3 hours at room temperature and then the solvent concentrated under vacuum to half its volume. After dilution with 50 ml of water and two extractions with ether (100 and 50 ml), the combined organic phases are washed with 1 N HCl (25 ml), water (2 times 25 ml), water salted and then dried (MgS04). Filtration and evaporation of the solvent result in 3.55 g of an orange solid which is chromatographed on a column of silica gel eluted with a dichloromethane / petroleum ether mixture (5:95, v / v) to give, initially, 0.81 g of 2-methyl-2- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionitrile, corresponding to the disubstitution of the starting product, in the form of a white solid. Yield: 23%. Melting point: 38.5-40.2 ° C. Then eluted 0.52 g of 2- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionitήle in the form of a yellowish solid. Yield: 15%. Melting point: 35.1-36.8 ° C.
4.2 - Préparation du 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-4.2 - Preparation of 4,5-dihydro-3- (α-methyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -
1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one1,2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one
En suivant le même protocole que dans l'étape 1.2 de l'exemple 1 , mais à partir de 0,41 g (1,2 mmoles) de 2-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile, 0,91 g (6,6 mmoles) de K2CO3, 0,43 g (6,2 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 10 ml d'éthanol absolu, on obtient 0,2 g (44%) de 2-(4'- tétradécyloxyphényl)propionamidoxime. Le traitement de 147 mg (0,39 mmoles) de cet oxime par 0,05 ml (0,62 mmoles) de pyridine et 0,06 ml (0,46 mmoles) de chloroformate de phényle selon le procédé décrit dans l'étape 1.3 de l'exemple 1 , et une chromatographié sur colonne de gel de silice utilisant un mélange dichlorométhane/éther de pétrole (80:20, v/v) comme éluant, permettent d'obtenir 69,2 mg de 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5- one. Rendement : 44%. Point de fusion : 93,3-94,5°C. IR (KBr) : 3431 (N-H), 3195 (O-H), forme tautomère, 2917, 2850 (C-H), 1759, 1747 (C=O), 1611 , 1513 (C=C), 1474 (C=N), 1248 (C-O) cm-1.Following the same protocol as in step 1.2 of Example 1, but using 0.41 g (1.2 mmol) of 2- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionitrile, 0.91 g (6.6 mmol) of K2CO3, 0.43 g (6.2 mmol) of hydroxylamine hydrochloride in 10 ml of absolute ethanol, 0.2 g (44%) of 2- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionamidoxime is obtained. Treatment of 147 mg (0.39 mmol) of this oxime with 0.05 ml (0.62 mmol) of pyridine and 0.06 ml (0.46 mmol) of phenyl chloroformate according to the method described in step 1.3 of Example 1, and chromatographed on a column of silica gel using a dichloromethane / petroleum ether mixture (80:20, v / v) as eluent, make it possible to obtain 69.2 mg of 4,5-dihydro -3- (α-methyl-4'-tetradecyloxybenzyl-1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one. Yield: 44%. Melting point: 93.3-94.5 ° C. IR (KBr): 3431 (NH), 3195 (OH), tautomeric form, 2917, 2850 (CH), 1759, 1747 (C = O), 1611, 1513 (C = C), 1474 (C = N), 1248 (CO) cm-1.
RMN H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,11 (d, 2H, H aromatiques), 6,82 (d, 2H, H aromatiques), 3,87 (m, 3H, CH2O et PhCH), 1 ,68 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,54 (d, 3H, CH3), 1 ,19 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3).1 H NMR (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 7.11 (d, 2H, aromatic H), 6.82 (d, 2H, aromatic H), 3.87 (m, 3H, CH2O and PhCH), 1.68 (m, 2H, CH2-CO), 1.54 (d, 3H, CH3), 1.19 (broad s, 22H, CH2), 0.81 (t, 3H, CH3).
Exemple 5 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(α,α-diméthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-Example 5: Preparation of 4,5-dihvdro-3- (α, α-dimethyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -
1 ,2,4f4/-/1-oxadiazol-5-one (composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=0, R = α,α-diméthyl-4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = R6 = Me, Z = O)1, 2,4f4 / - / 1-oxadiazol-5-one (compound of formula (I) in which X = O, Y = C = 0, R = α, α-dimethyl-4-tetradecyloxybenzyl, i.e. n = 14 , m = 1, R5 = R6 = Me, Z = O)
Les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais en partant de 0,5 g (1 ,4 mmoles) de 2-méthyl-2-(4'-tétradécyloxyphényl)propionitrile obtenu dans l'étape 4.1 de l'exemple 4, conduisent à l'oxime intermédiaire avec un rendement de 87% puis au produit terminal (PMS 1099) avec un rendement de 73% après purification sur colonne de gel de silice utilisant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyleSteps 1.2 and 1.3 described in Example 1, but starting from 0.5 g (1.4 mmol) of 2-methyl-2- (4'-tetradecyloxyphenyl) propionitrile obtained in step 4.1 of the example 4, lead to the intermediate oxime with a yield of 87% then to the terminal product (PMS 1099) with a yield of 73% after purification on a column of silica gel using a dichloromethane / ethyl acetate mixture
(90:10, v/v) comme éluant. Point de fusion : 86-87°C.(90:10, v / v) as eluent. Melting point: 86-87 ° C.
IR (KBr) : 3098 (O-H), 2918, 2850 (C-H), 1772, 1744 (C=0), 1609, 1513 (C=C), 1474 (C=N), 1251 (C-O) cm"1.IR (KBr): 3098 (OH), 2918, 2850 (CH), 1772, 1744 (C = 0), 1609, 1513 (C = C), 1474 (C = N), 1251 (CO) cm "1 .
RMN 1 H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,16 (d, 2H, H aromatiques), 6,80 (d, 2H, H aromatiques), 3,85 (t, 2H, CH2O ), 1 ,69 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,59 (s, 6H, CH3), 1 ,19 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3).1 H NMR (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 7.16 (d, 2H, aromatic H), 6.80 (d, 2H, aromatic H), 3.85 (t, 2H, CH2O), 1 , 69 (m, 2H, CH2-CO), 1.59 (s, 6H, CH3), 1.19 (broad s, 22H, CH2), 0.81 (t, 3H, CH3).
Exemple 6 : Préparation de la 2,3-dihvdro-2-oxo-4-(4'-tétradécyloxybenzyl)- 1 ,2.3,5r3H/-oxathiadiazoleExample 6 Preparation of 2,3-dihvdro-2-oxo-4- (4'-tetradecyloxybenzyl) - 1,2,3,5r3H / -oxathiadiazole
(composé de formule (I) dans laquelle X = O et Y = S=O, R = 4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = RQ = H, Z = O)(compound of formula (I) in which X = O and Y = S = O, R = 4-tetradecyloxybenzyl, i.e. n = 14, m = 1, R5 = RQ = H, Z = O)
A une solution de 2 g (5,5 mmoles) de 4-tétradécyloxyphénylacétamidoxime préparé selon le protocole décrit dans les étapes 1.1 et 1.2 de l'exemple 1 , dans 0,8 g (10 mmoles) de pyridine et 100 ml de tétrahydrofuranne refroidie dans la glace, est ajouté goutte à goutte, 0,7 g (5,9 mmoles) de chlorure de thionyle dissous dans 20 ml de dichlorométhane. Le mélange est agité et chauffé à 40°C pendant 1 h. Le solvant est ensuite éliminé sous vide et le résidu repris par le dichlorométhane est lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur MgSθ4 puis filtrée et évaporée et le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice éluée par un mélange éther de pétrole/dichlorométhane (40:60, v/v) pour conduire à 0,32 g de 2,3-dihydro-2-oxo-4- (4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,3,5[3/-//-oxathiadiazole qui cristallise à 0°C dans 50 ml d'un mélange dichlorométhane/éther (1 :10, v/v). Rendement : 15%. Point de fusion : 91 °C.To a solution of 2 g (5.5 mmol) of 4-tetradecyloxyphenylacetamidoxime prepared according to the protocol described in steps 1.1 and 1.2 of Example 1, in 0.8 g (10 mmol) of pyridine and 100 ml of ice-cold tetrahydrofuran is added dropwise, 0.7 g (5.9 mmol) of thionyl chloride dissolved in 20 ml of dichloromethane. The mixture is stirred and heated at 40 ° C for 1 h. The solvent is then removed under vacuum and the residue taken up in dichloromethane is washed with water. The organic phase is dried over MgSθ4 then filtered and evaporated and the residue chromatographed on a column of silica gel eluted with a petroleum ether / dichloromethane mixture (40:60, v / v) to yield 0.32 g of 2.3 -dihydro-2-oxo-4- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,3,5 [3 / - // - oxathiadiazole which crystallizes at 0 ° C in 50 ml of a dichloromethane / ether mixture (1: 10, v / v). Yield: 15%. Melting point: 91 ° C.
IR (KBr) : 3214 (N-H), 1606 (C=C), 1377 (S=O) cm"1.IR (KBr): 3214 (NH), 1606 (C = C), 1377 (S = O) cm " 1 .
RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,14 (d, 2H, H aromatiques), 6,84 (d, 2H, H aromatiques), 3,87 (t, 2H, CH2O, 3,79 (s, 2H, PhCH2), 1 ,63 (qt, 2H, CH2-C- O), 1 ,18 (large s, 22H, CH2), 0,80 (t, 3H, CH3). 1 H NMR (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 7.14 (d, 2H, aromatic H), 6.84 (d, 2H, aromatic H), 3.87 (t, 2H, CH2O, 3, 79 (s, 2H, PhCH2), 1.63 (qt, 2H, CH2-C- O), 1.18 (broad s, 22H, CH2), 0.80 (t, 3H, CH3).
Exemple 7 : Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4r4/-/1- thiadiazol-5-oneExample 7: Preparation of 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4r4 / - / 1- thiadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = S, Y = C=O, R = 4- tétradécyloxybenzyle, soit n = 14, m = 1 , R5 = R6 = H, Z = O)(compound of formula (I) in which X = S, Y = C = O, R = 4-tetradecyloxybenzyl, i.e. n = 14, m = 1, R5 = R6 = H, Z = O)
A une solution à 0°C de 2 g (5,5 mmoles) de 4- tétradécyloxyphénylacétamidoxime préparé selon le protocole décrit dans les étapes 1.1 et 1.2 de l'exemple 1 , dans 50 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre, est ajouté goutte à goutte 1 ,2 g (6,1 mmoles) de 1 ,1-thiocarbonyldiimidazole (TCDI, 90%) dissous dans 15 ml de THF anhydre. Le mélange est agité pendant 2 h à température ambiante et sous atmosphère d'argon. Il est ensuite versé sur une suspension de 25 g de silice dans 300 ml d'un mélange de méthanol/dichlorométhane (1 :5, v/v). Après agitation 24 h à température ambiante, la silice est filtrée et rincée 3 fois avec le même mélange de solvants. Le filtrat est évaporé à sec et donne 2,9 g d'une huile brune qui est chromatographiee sur colonne de gel de silice éluée par un mélange méthanol/dichlorométhane (0,5:99,5, v/v). On obtient, après recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole (12:60, v/v), 0,37 g du composé titre. Rendement : 17%. Point de fusion : 108-109°C.To a solution at 0 ° C of 2 g (5.5 mmol) of 4-tetradecyloxyphenylacetamidoxime prepared according to the protocol described in steps 1.1 and 1.2 of Example 1, in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF), is added dropwise 1.2 g (6.1 mmol) of 1, 1-thiocarbonyldiimidazole (TCDI, 90%) dissolved in 15 ml of anhydrous THF. The mixture is stirred for 2 h at room temperature and under an argon atmosphere. It is then poured onto a suspension of 25 g of silica in 300 ml of a methanol / dichloromethane mixture (1: 5, v / v). After stirring for 24 h at room temperature, the silica is filtered and rinsed 3 times with the same mixture of solvents. The filtrate is evaporated to dryness and gives 2.9 g of a brown oil which is chromatographed on a column of silica gel eluted with a methanol / dichloromethane mixture (0.5: 99.5, v / v). After recrystallization from an ethyl acetate / petroleum ether mixture (12:60, v / v), 0.37 g of the title compound is obtained. Yield: 17%. Melting point: 108-109 ° C.
IR (KBr) : 3434 (N-H), 2919, 2850 (C-H), 1655 (C=0), 1610, 1511 (C=C), 1475 (C=N), 1244 (C-O) cm"1.IR (KBr): 3434 (NH), 2919, 2850 (CH), 1655 (C = 0), 1610, 1511 (C = C), 1475 (C = N), 1244 (CO) cm "1 .
RMN 1 H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,10 (d, 2H, H aromatiques) 6,82 (d, 2H, H aromatiques), 3,89 (t, 2H, CH2O ), 3,85 (s, 2H, PhCH2), 1 ,66 (m, 2H, CH2-C-O), 1 ,19 (large s, 22H, CH2), 0,81 (t, 3H, CH3). 1 H NMR (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm: 7.10 (d, 2H, aromatic H) 6.82 (d, 2H, aromatic H), 3.89 (t, 2H, CH2O), 3, 85 (s, 2H, PhCH2), 1.66 (m, 2H, CH2-CO), 1.19 (broad s, 22H, CH2), 0.81 (t, 3H, CH3).
Exemple 8 : Etude de l'activité biologiqueExample 8 Study of the biological activity
8.1) Généralités8.1) General
Depuis que leur participation a été largement évoquée dans les phénomènes inflammatoires, les PLA2 sont depuis quelques années, la cible de recherche des biochimistes.Since their participation has been widely discussed in inflammatory phenomena, PLA 2 have been the target of research for biochemists for several years.
In vitro, plusieurs méthodes permettent d'apprécier l'activité anti-PLA2 , notamment la technique de marquage au tritium ou au carbone 14 des substrats phospholipidiques, la technique du pH stat, la mesure indirecte de l'activité PLA2 via l'agrégation plaquettaire, le dosage de l'activité PLA2 par hémolyse, le dosage de l'activité PLA2 sur des phospholipides en monocouches, la spectrofluorimétrie, et la spectrophotométrie UV.In vitro, several methods make it possible to assess the anti-PLA 2 activity , in particular the technique of tritium or carbon 14 labeling of phospholipid substrates, the technique of pH stat, the indirect measurement of PLA 2 activity via platelet aggregation, assay of PLA 2 activity by hemolysis, assay of PLA 2 activity on phospholipids in monolayers, spectrofluorimetry, and UV spectrophotometry.
Cependant certaines de ces techniques de dosage de l'activité PLA2 présentent, nonobstant un intérêt certain, des inconvénients qui peuvent parfois limiter leur utilisation. En particulier, ces méthodes impliquent parfois une complexité et sont pour la plupart peu sensibles. Deux méthodes très complémentaires leur ont été préférées, à savoir le dosage fluorimétrique de l'activité PLA2 et le dosage spectrophotométrique UV, qui seront explicitées plus en détail ci-aprèsHowever, some of these techniques for assaying PLA 2 activity have, notwithstanding certain interest, drawbacks which can sometimes limit their use. In particular, these methods sometimes involve complexity and are for the most part insensitive. Two very complementary methods were preferred to them, namely the fluorimetric assay of the PLA 2 activity and the spectrophotometric UV assay, which will be explained in more detail below.
Pour l'essentiel, les phospholipases A2 hydrolysent la liaison ester en position sn-2 des phospholipides et libèrent un acide gras. L'action des composés a en particulier été évaluée in vitro par le dosage de cet acide gras selon la méthode fluorimét que de Radvanyi et coll. (Anal. Biochem.Essentially, the phospholipases A2 hydrolyze the ester bond in position sn-2 of the phospholipids and release a fatty acid. The action of the compounds has in particular been evaluated in vitro by the determination of this fatty acid according to the fluorimet method as that of Radvanyi et al. (Anal. Biochem.
1989, 177, 103-109), en utilisant un substrat fluorescent: l'acide palmitoyl-2-(10- pyrényldécanoyl)-sn-glycéro-3-phosphatidyl glycérol. Ce dosage fluoriméthque est utilisé en routine depuis sa mise au point par Radvanyi et al.1989, 177, 103-109), using a fluorescent substrate: palmitoyl-2- (10-pyrenyldecanoyl) -sn-glycero-3-phosphatidyl glycerol acid. This fluorimetric assay has been used routinely since its development by Radvanyi et al.
8.2) Matériel et méthodes8.2) Materials and methods
8.2.1 ) Matériel8.2.1) Material
Les principales enzymes utilisées dans ces tests sont: - les phospholipases A2 de pancréas de porc et de pancréas de bœuf (groupe I) achetées chez Sigma en conditionnement de 1 mg.The main enzymes used in these tests are: - phospholipases A 2 from pig pancreas and beef pancreas (group I) purchased from Sigma in 1 mg packs.
- la sous-unité basique de la PLA2 de Crotalus durissus terrificus (PLA2-II), la PLA2 du venin de Naja naja atra (PLA2-I), la PLA2 recombinante humaine (PLA2-II), la PLA2 de plaquettes soniquées de lapin (PLA2-II) et la PLA2 du venin d'abeille (PLA2- III); et- the basic subunit of the PLA 2 of Crotalus durissus terrificus (PLA 2 -II), the PLA2 from the venom of Naja naja atra (PLA 2 -I), recombinant human PLA 2 (PLA 2 -II), the PLA 2 from rabbit sonicated platelets (PLA 2 -II) and PLA 2 from bee venom (PLA 2 - III); and
- la PLA2 de pancréas humain (PLA2-I).- PLA 2 human pancreas (PLA 2 -I).
Comme substrat fluorescent, on a utilisé l'acide palmitoyl-2-(10- pyrényldécanoyl)-sn-glycéro-3-phosphatidyl glycérol tel que celui commercialisé par Interchim en conditionnement de 1 mg. Les mesures de densité optique ont été réalisées au moyen de microcuves plastiques à usage unique telles que celles commercialisées par Polylabo alors que le dosage du substrat fluorescent a été réalisé au moyen de cuves en quartz telles que cells commercialisée par Hellma-France. Les tests de mesure en UV ont été réalisés au moyen d'un spectrophotomètre Unikon 810 Kontron et les tests fluorimétriques ont été faits sur un spectrofluorimètre KontronAs fluorescent substrate, palmitoyl-2- (10-pyrenyldecanoyl) -sn-glycero-3-phosphatidyl glycerol acid such as that sold by Interchim in 1 mg packaging was used. The optical density measurements were carried out using single-use plastic microcuvettes such as those sold by Polylabo while the fluorescent substrate assay was carried out using quartz tanks such as cells sold by Hellma-France. The UV measurement tests were carried out using a Kontron Unikon 810 spectrophotometer and the fluorimetric tests were carried out on a Kontron spectrofluorimeter
8.2.2) Dosage fluoriméthque de l'activité PLA2 (substrat vésiculaire)8.2.2) Fluorimetric determination of PLA 2 activity (vesicular substrate)
Les PLA2 hydrolysent la liaison ester en position sn-2 des phospholipides et libèrent un acide gras. Lorsqu'on utilise un substrat synthétique estérifié à cette même position par un acide gras fluorescent, par exemple, l'acide palmitoyl-2-(10- pyrényldécanoyl)-sn-glycéro-3-phosphatidyl glycérol, la fluorescence observée est de type eximère (émission faible à 490 nanomètres : émission aux alentours de 490 nm et très faible à 398 nm) lorsque le substrat est sous forme agrégée Après hydrolyse enzymatique, la fluorescence émise par l'acide gras libère (acide pyrényl décanoique) en présence de SAB (Sérum Albumine Bovine, telle que celle commercialisée par Sigma) est exaltée (émission forte à 380 et à 398 nanomètres) Le principe du dosage repose sur la mesure de cette différence de fluorescence qui est mise à profit pour étudier la cinétique d'apparition de l'acide gras libéré dans le temps, autrement dit, l'activité PLA2 Cette technique est très sensible et utilise un substrat sous forme vésiculaireThe PLA 2 hydrolyze the ester bond in position sn-2 of the phospholipids and release a fatty acid. When using a synthetic substrate esterified at this same position with a fluorescent fatty acid, for example, palmitoyl-2- (10-pyrenyldecanoyl) -sn-glycero-3-phosphatidyl glycerol, the fluorescence observed is of the eximer type. (weak emission at 490 nanometers: emission around 490 nm and very weak at 398 nm) when the substrate is in aggregated form After enzymatic hydrolysis, the fluorescence emitted by the fatty acid releases (pyrenyl decanoic acid) in the presence of SAB (Bovine Serum Albumin, such as that marketed by Sigma) is exalted (strong emission at 380 and 398 nanometers) The principle of the assay is based on the measurement of this difference in fluorescence which is used to study the kinetics of appearance of the fatty acid released over time, in other words, PLA 2 activity This technique is very sensitive and uses a substrate in vesicular form
La mesure de l'activité enzymatique est réalisée avec des cuves en polystyrène de 1 cm de largeur dans lesquelles on échantillonne 980 μl de tampon Tris, HCI 50 mM à pH 7,5 , NaCI 0,5 M, EGTA, 1 m M, substrat 1 μM, auxquels sont ajoutés successivement, sous agitation, 10 μl de SAB a 10%, 10 μl d'éthanol ou d'inhibiteur, 10 μl d'enzyme à une concentration donnée et enfin 10 μl de chlorure de calcium 1M (le calcium est nécessaire à l'activité PLA2) L'activité enzymatique se traduit par une courbe dont la pente à l'origine permet de calculer la vitesse initiale de la réaction Si S0 est la pente de la courbe en absence de calcium (témoin), S la pente de la courbe en présence de calcium, V le volume en μl de la solution de substrat et Fmax le signal de fluorescence maximale obtenue une fois la réaction enzymatique à son terme, la relationThe enzymatic activity is measured with 1 cm wide polystyrene tanks in which 980 μl of Tris buffer, 50 mM HCl at pH 7.5, 0.5 M NaCl, EGTA, 1 m M, are sampled, 1 μM substrate, to which are successively added, with stirring, 10 μl of 10% BSA, 10 μl of ethanol or of inhibitor, 10 μl of enzyme at a given concentration and finally 10 μl of 1M calcium chloride (the calcium is necessary for PLA activity 2 ) The enzymatic activity results in a curve whose slope at the origin makes it possible to calculate the initial speed of the reaction If S 0 is the slope of the curve in the absence of calcium (control ), S the slope of the curve in the presence of calcium, V the volume in μl of the substrate solution and F max the maximum fluorescence signal obtained once the enzymatic reaction has ended, the relationship
2 1 Q-4 χ (S-S0) x V Fmax 2 1 Q - 4 χ (SS 0 ) x V Fmax
permet de calculer l'activité enzymatique (A) en μmoles d'acide gras libéré par minute L'activité résiduelle en présence d'inhibiteur est alors évaluée par le rapport des pentes obtenues en absence et en présence d'inhibiteur (S-S0) en présence d'inhibiteur .nn calculates the enzymatic activity (A) in μmoles of fatty acid released per minute The residual activity in the presence of inhibitor is then evaluated by the ratio of the slopes obtained in the absence and in the presence of inhibitor (SS 0 ) in the presence of an inhibitor. nn
% Activité résiduelle = x 100% Residual activity = x 100
(S-S0) en absence d'inhibiteur(SS 0 ) in the absence of inhibitor
Les valeurs obtenues reportées en fonction de la concentration de l'inhibiteur utilisé permettent de déterminer sur une échelle semi-logarithmique la valeur de laThe values obtained reported as a function of the concentration of the inhibitor used make it possible to determine on a semi-logarithmic scale the value of the
CI50, c'est-à-dire la concentration d'inhibiteur qui fait baisser l'activité enzymatique de moitié. Cette valeur qui peut varier suivant la nature de l'enzyme utilisé reflète l'efficacité de l'inhibiteur.IC 50 , that is to say the inhibitor concentration which reduces the enzymatic activity by half. This value, which can vary depending on the nature of the enzyme used, reflects the effectiveness of the inhibitor.
Plus cette valeur de la CI50 est faible, meilleure est l'activité inhibitrice du composé.The lower this IC 50 value, the better the inhibitory activity of the compound.
Ce test, bien qu'aisé, peut se prêter à quelques artefacts. Ainsi, est-il recommandé de vérifier l'absence d'une fluorescence spontanée de l'inhibiteur et la nature vésiculaire du substrat. Cette vérification a été faite en mesurant la fluorescence après une heure, après addition de concentrations différentes des composés. La constance du signal de fluorescence à ces différentes concentrations d'inhibiteurs élimine la possibilité d'artefact dans l'inhibition. Par ailleurs, les bonnes conditions de mesure de l'activité enzymatique exigent une saturation de l'enzyme. Pour ce faire, toutes les mesures ont été réalisées dans les conditions suivantes (les concentrations données sont des concentrations finales) :This test, although easy, can lend itself to a few artifacts. It is therefore recommended to check the absence of spontaneous fluorescence of the inhibitor and the vesicular nature of the substrate. This verification was made by measuring the fluorescence after one hour, after adding different concentrations of the compounds. The consistency of the fluorescence signal at these different inhibitor concentrations eliminates the possibility of artifact in the inhibition. Furthermore, good conditions for measuring the enzyme activity require saturation of the enzyme. To do this, all the measurements were carried out under the following conditions (the concentrations given are final concentrations):
- concentration en substrat : 10"6M; - concentration de la PLA2 de pancréas de porc : 5 μg / ml (3,57.10"7M);- substrate concentration: 10 "6 M; - concentration of pig pancreas PLA 2 : 5 μg / ml (3.57.10 " 7 M);
- concentration de la PLA2 Naja naja atra : 25 ng / ml (10"9M);- concentration of PLA 2 Naja naja atra: 25 ng / ml (10 "9 M);
- concentration de la PLA2 de plaquettes de lapin : 2.105 cellules / μl;- concentration of PLA 2 in rabbit platelets: 2.10 5 cells / μl;
- concentration de la PLA2 recombinante humaine : 40 ng / ml (2.10"9M);- concentration of recombinant human PLA 2 : 40 ng / ml (2.10 "9 M);
- concentration de la PLA2 du venin de Crotalus durissus terrificus : 90 ng / ml (6.10~9M);- concentration of the PLA 2 of the venom of Crotalus durissus terrificus: 90 ng / ml (6.10 ~ 9 M);
- concentration de la PLA2 du venin d'abeille :1 μg / ml (7,1.10"8M).- concentration of PLA 2 in bee venom: 1 μg / ml (7.1.10 "8 M).
8.2.3) Réversibilité par Fluorimétrie Même si cette exigence n'est pas exhaustive, il est souhaitable de disposer de composés qui inhibent l'activité enzymatique de façon réversible, la finalité étant l'utilisation des inhibiteurs en thérapeutique. La réversibilité des inhibiteurs sur des8.2.3) Reversibility by Fluorimetry Even if this requirement is not exhaustive, it is desirable to have compounds which inhibit the enzymatic activity in a reversible manner, the purpose being the use of the inhibitors in therapy. The reversibility of the inhibitors on
PLA2 de groupes I et II a été étudiée en utilisant la méthode de dilution de l'aliquote enzyme-inhibiteur préincubé.PLA 2 from groups I and II was studied using the dilution method of the preincubated enzyme-inhibitor aliquot.
Pour ce faire, l'enzyme est incubé pendant 5 minutes avec l'inhibiteur à la concentration qui induit 70% d'inhibition (cette concentration étant variable avec les inhibiteurs). Des parties aliquotes sont ensuite prélevées et l'activité enzymatique est mesurée, soit dans des cuves contenant l'inhibiteur à différentes concentrations, soit dans une cuve qui en est dépourvue.To do this, the enzyme is incubated for 5 minutes with the inhibitor at the concentration which induces 70% inhibition (this concentration being variable with the inhibitors). Aliquots are then taken and the enzymatic activity is measured, either in tanks containing the inhibitor at different concentrations, or in a tank which is devoid of it.
Deux cas sont alors possibles:Two cases are then possible:
- si l'inhibiteur se fixe de manière réversible sur le site actif de l'enzyme alors la dilution faite dans la deuxième cuve doit restaurer intégralement l'activité enzymatique initiale; - si l'inhibiteur se fixe de manière covalente, la dilution pratiquée dans la deuxième cuve ne doit pas faire varier son potentiel inhibiteur. En clair, l'activité mesurée dans cette cuve doit être identique à celle du dosage pratiqué en routine et devrait correspondre à 70% d'inhibition.- if the inhibitor binds reversibly to the active site of the enzyme then the dilution made in the second tank must fully restore the initial enzymatic activity; - if the inhibitor is fixed covalently, the dilution made in the second tank must not cause its inhibiting potential to vary. Clearly, the activity measured in this tank must be identical to that of the dosage practiced routinely and should correspond to 70% inhibition.
8.3. Résultats8.3. Results
8.3.1. Activité inhibitrice8.3.1. Inhibitory activity
Les résultats sont regroupés dans le Tableau 1 ci-après qui indique les significations respectives de n et A dans la formule (III) de la molécule testée suivante :The results are collated in Table 1 below which indicates the respective meanings of n and A in formula (III) of the following tested molecule:
Figure imgf000028_0001
00
Figure imgf000028_0001
00
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Tableau 1 : Activité sur les PLA2 des trois groupes (test fluorimétrique)Table 1: Activity on the PLA2 of the three groups (fluorimetric test)
* (enzyme non purifié) * (unpurified enzyme)
Une vue globale de ces résultats permet de constater une sélectivité très nette pour les phospholipases A2 sécrétées de groupe II : les composés actifs et sélectifs sont totalement inactifs pour les enzymes de groupe I et III.An overall view of these results makes it possible to note a very clear selectivity for the secreted phospholipases A 2 of group II: the active and selective compounds are completely inactive for the enzymes of group I and III.
Il est à noter que non seulement cette sélectivité existe mais que le niveau d'activité est très important avec une Cl50 du composé de l'exemple 1 selon l'invention de 2 μM sur la PLA2 de lysat de plaquettes de lapin.It should be noted that not only does this selectivity exist but that the level of activity is very high with an IC 50 of the compound of Example 1 according to the invention of 2 μM on the PLA2 of rabbit platelet lysate.
On peut constater en outre que le remplacement de l'hydrogène mobile du Composé de l'exemple 1 selon l'invention par un méthyle dans le composé C1 de comparaison abolit totalement l'activité de ce dernier. Cette inactivité du composé C1 de comparaison illustre clairement l'importance de la fonction NH dans la structure des composés selon l'invention.It can also be seen that the replacement of the mobile hydrogen of the Compound of Example 1 according to the invention with a methyl in the comparison compound C1 completely abolishes the activity of the latter. This inactivity of the comparison compound C1 clearly illustrates the importance of the NH function in the structure of the compounds according to the invention.
Par ailleurs, le remplacement du cycle 1 ,2,4-oxadiazol-5-one du composé de l'exemple 2 selon l'invention par la 1 ,3,4-oxadiazol-2-one dans le composé de comparaison C2, ce qui revient à la simple interversion des éléments O et NH, se traduit également par la perte totale de l'activité inhibitrice.Furthermore, the replacement of the 1,2,4-oxadiazol-5-one ring of the compound of Example 2 according to the invention with the 1,3,4-oxadiazol-2-one in the comparison compound C2, this which amounts to the simple reversal of the elements O and NH, also results in the total loss of the inhibitory activity.
La spécificité du composé de l'exemple 1 pour les enzymes de groupe II a été vérifiée pour les enzymes de groupe II humains et d'autres mammifères. C'est ainsi que ce composé de l'exemple 1 s'est révélé inhibiteur de la PLA2 recombinante humaine avec une Cl50 de 3 μM et de la PLA2 de plaquettes de lapin avec une CI50 de 2 μM. En revanche, il est inactif sur les PLA2 sécrétées de groupe I, qu'elles soient de pancréas de porc, de bœuf ou humain ou de venin de Naja naja atra.The specificity of the compound of Example 1 for group II enzymes was verified for human group II enzymes and other mammals. Thus the compound of Example 1 was found to inhibitor of human recombinant PLA2 with 50 Cl 3 microM and the PLA 2 of rabbit platelets with an IC 50 of 2 .mu.M. On the other hand, it is inactive on PLA2 secreted from group I, whether from pancreas from pork, beef or human or from Naja naja atra venom.
Cette spécificité a été également observée avec un test mettant en oeuvre la spectrophotométrie UV (le dosage spectrophotométrique UV est une technique décrite par Reynolds et al dans l'article Reynolds, L.J.; Hughes, L.L. & Dennis, E.A. Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotométrie Assay Suitable for Microtiterplate Reader. Anal. Biochem. 1992, 204, 190-197. Ce test a été adapté à l'utilisation d'une sonde thiophospholipidique nouvelle et originale synthétisée au laboratoire et la mise au point de ce dernier test a nécessité de nombreux tâtonnements). D'après ce test spectrophotométrique. Il ressort des résultats que le composé de l'exemple 1 selon l'invention inhibe aussi la PLA2 de venin de Crotalus durissus terrificus (PLA2-II) avec une CI50 de 0,1 μM et la PLA2 recombinante humaine avec une Cl50 de 0,4 μM. Aucune activité n'a été notée cependant sur les PLA2 de Naja naja, de pancréas humain, de pancréas de porc et de pancréas de bœuf qui appartiennent au groupe I.This specificity was also observed with a test using UV spectrophotometry (UV spectrophotometric assay is a technique described by Reynolds et al in the article Reynolds, LJ; Hughes, LL & Dennis, EA Analysis of Human Synovial Fluid Phospholipase A 2 on Short Chain Phosphatidylcholine-Mixed Micelles: Development of a Spectrophotometry Assay Suitable for Microtiterplate Reader. Anal. Biochem. 1992, 204, 190-197. This test was adapted to the use of a new and original thiophospholipid probe synthesized in laboratory and the development of this last test required many trial and error). Based on this spectrophotometric test. It appears from the results that the compound of Example 1 according to the invention also inhibits PLA2 from venom of Crotalus durissus terrificus (PLA2-II) with an IC 50 of 0.1 μM and recombinant human PLA 2 with an IC 50 of 0.4 μM. No activity was noted however on the PLA 2 of Naja naja, human pancreas, pig pancreas and beef pancreas which belong to group I.
8.3.2) Réversibilité de l'inhibition8.3.2) Reversibility of inhibition
La réversibilité du composé de l'exemple 1 sur la PLA2 recombinante humaine (groupe II) a été étudiée en utilisant la méthode de dilution de l'aliquote enzyme-inhibiteur préincubé (voir paragraphe 8.2.3) ci-dessus). Les résultats obtenus avec le composé de l'exemple 1 expriment une restauration totale de l'activité PLA2 montrant ainsi la réversibilité de l'inhibition. Cette restauration totale de l'activité enzymatique a pu également être vérifiée lors du test par dosage spectrophotométrique UV mentionné ci-dessus.The reversibility of the compound of Example 1 on recombinant human PLA 2 (group II) was studied using the dilution method of the preincubated enzyme-inhibitor aliquot (see paragraph 8.2.3) above). The results obtained with the compound of Example 1 express a total restoration of the PLA 2 activity, thus showing the reversibility of the inhibition. This total restoration of the enzymatic activity could also be verified during the test by UV spectrophotometric assay mentioned above.
8.3.3) Autres résultats - Toxicité8.3.3) Other results - Toxicity
Des études in vivo ont permis de montrer que le composé de l'exemple 1 selon l'invention est aussi actif que l'indométacine (anti-inflammatoire de référence) sur l'œdème à la carragénine sur la patte de rat.In vivo studies have made it possible to show that the compound of Example 1 according to the invention is as active as indometacin (reference anti-inflammatory) on carrageenan edema on the rat's paw.
D'autre part, des tests de cytotoxicité effectués sur des cellules rénales de porc (lignée LLC-PK1) ont montré que l'inhibiteur de l'exemple 1 selon l'invention a un très faible potentiel néphrotoxique. Ce composé de l'exemple 1 se révèle aussi particulièrement intéressant au regard de ses effets très discrets sur la production de radicaux NO' par les macrophages péritonéaux de souris (lignée RAW 264.7).On the other hand, cytotoxicity tests carried out on pig kidney cells (LLC-PK 1 line ) have shown that the inhibitor of Example 1 according to the invention has a very low nephrotoxic potential. This compound of Example 1 also proves to be particularly interesting in view of its very discreet effects on the production of NO 'radicals by mouse peritoneal macrophages (line RAW 264.7).
Enfin des études réalisées sur des lysats cellulaires de macrophages alvéolaires de cobaye montrent que le composé de l'exemple 1 selon l'invention utilisé à 10 μM, inhibe entièrement l'activité des sPLA2 Ces enzymes libèrent en effet après hydrolyse des phospholipides du surfactant pulmonaire, des lysophospholipides responsables de pathologies graves au niveau du système respiratoire. Ces résultats suggèrent donc tout particulièrement une utilisation en thérapeutique pulmonaire. Exemple 9 : Préparation de la 4,5-dihvdro-3-(4-(5-indol-1'-ylpentyloxy)benzyl)- 1 ,2,4[4H1-oxadiazol-5-oneFinally, studies carried out on cellular lysates of guinea pig alveolar macrophages show that the compound of Example 1 according to the invention used at 10 μM, completely inhibits the activity of sPLA 2 These enzymes indeed release after hydrolysis of the phospholipids from the surfactant pulmonary, lysophospholipids responsible for serious pathologies in the respiratory system. These results therefore particularly suggest a use in pulmonary therapy. Example 9 Preparation of 4,5-dihvdro-3- (4- (5-indol-1'-ylpentyloxy) benzyl) - 1, 2.4 [4H1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4-(5-indol-1'- ylpentyloxy)benzyl)(compound of formula (I) in which X = O, Y = C = O, R = 4- (5-indol-1'-ylpentyloxy) benzyl)
9.1 - Préparation du 1-(5-bromopenty!)indole9.1 - Preparation of 1- (5-bromopenty!) Indole
Dans un erlenmeyer de 500 mL, 35 mL de 1 ,5-dibromopentane, 10 g d'indole et 4,8 g de potasse sont mélangés dans 75 mL de DMF et agités à température ambiante pendant 3 jours. Le mélange est dilué à l'eau et extrait avec de l'éther. Les phases éthérées sont lavées à l'eau, l'eau salée et séchées sur MgS0 . Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 53 g d'une huile jaune. Une chromatographié sur colonne de gel de silice (éther de pétrole, puis éther/éther de pétrole, 5:95, v/v) permet de récupérer 16 g de produit pur sous forme d'une huile jaune. Rendement : 70 %. Rf = 0,45 (éther/éther de pétrole, 15:85, v/v).In a 500 mL Erlenmeyer flask, 35 mL of 1,5-dibromopentane, 10 g of indole and 4.8 g of potassium hydroxide are mixed in 75 mL of DMF and stirred at room temperature for 3 days. The mixture is diluted with water and extracted with ether. The ethereal phases are washed with water, brine and dried over MgSO. After filtration and evaporation of the solvent, 53 g of a yellow oil are obtained. Chromatographed on a column of silica gel (petroleum ether, then ether / petroleum ether, 5:95, v / v) makes it possible to recover 16 g of pure product in the form of a yellow oil. Yield: 70%. Rf = 0.45 (ether / petroleum ether, 15:85, v / v).
9.2 - Préparation du 1-(5-(4-cyanométhylphényloxy)pentyl)indole En suivant le même protocole que celui de l'étape 1.1 de l'exemple 1 , mais à partir de 1 ,9 g de 4-hydroxyphénylacétonithle et 4,5 g du 1-(5- bromopentyl)indole, on obtient après purification sur colonne de gel de silice (éther/éther de pétrole, 1 :9, v/v), 3,3 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement : 75 %. Rf = 0,30 (éther/éther de pétrole, 1 :1 , v/v).9.2 - Preparation of 1- (5- (4-cyanomethylphenyloxy) pentyl) indole Following the same protocol as that of step 1.1 of Example 1, but using 1.9 g of 4-hydroxyphenylacetonithle and 4, 5 g of 1- (5-bromopentyl) indole, after purification on a column of silica gel (ether / petroleum ether, 1: 9, v / v), 3.3 g of product are obtained in the form of an oil colorless. Yield: 75%. Rf = 0.30 (ether / petroleum ether, 1: 1, v / v).
9.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-(5-indol-1'-ylpentyloxy)benzyl)- 1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one9.3 - Preparation of 4,5-dihydro-3- (4- (5-indol-1'-ylpentyloxy) benzyl) - 1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one
Elle suit les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais à partir de 2,5 g de 1-(5-(4-cyanométhylphényloxy)pentyl)indole, l'oxime intermédiaire est obtenu avec un rendement quantitatif puis le produit terminal, sous forme d'une huile jaune, avec un rendement de 34 % après purification sur colonne de gel de silice (dichlorométhane, puis acétate d'éthyle/dichlorométhane, 2:98, v/v). IR : 3193 (N-H), 1777 (C=0), 1611 (C=C benzénique), 1512 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 7,56 (d, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,10 (m, 6H), 6,76 (d, 2H), 6,41 (d, 1 H) pour les H aromatiques, 4,07 (t, 2H, CH2N), 3,82 (t, 2H, CH2O), 3,70 (s, 2H, PhCH2), 1 ,73 (m, 4H, CH2-C-O et CH2-C-N), 1 ,41 (m, 2H, CH2 central).It follows steps 1.2 and 1.3 described in Example 1, but starting from 2.5 g of 1- (5- (4-cyanomethylphenyloxy) pentyl) indole, the intermediate oxime is obtained with a quantitative yield and then the product terminal, in the form of a yellow oil, with a yield of 34% after purification on a column of silica gel (dichloromethane, then ethyl acetate / dichloromethane, 2:98, v / v). IR: 3193 (NH), 1777 (C = 0), 1611 (C = C benzene), 1512 (C = N). 1 H NMR (200 MHz, CDCI 3 , HMDS) δ ppm: 7.56 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.10 (m, 6H), 6.76 (d, 2H), 6.41 (d, 1H) for aromatic Hs, 4.07 (t, 2H, CH 2 N), 3.82 (t, 2H, CH 2 O), 3.70 (s, 2H , PhCH 2 ), 1.73 (m, 4H, CH 2 -CO and CH 2 -CN), 1.41 (m, 2H, central CH 2 ).
Exemple 10 : Préparation de la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4- tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4f4H1-oxadiazol-5-oneExample 10 Preparation of 4,5-dihydro-3- (2-methoxy-4-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4f4H1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=0, R = 2-méthoxy-4- tétradécyloxybenzyl)(compound of formula (I) in which X = O, Y = C = 0, R = 2-methoxy-4-tetradecyloxybenzyl)
10.1 - Préparation du (4-hydroxy-2-méthoxyphényl)acétonitrile Dans un ballon de 100 mL surmonté d'un réfrigérant, 10 g d'alcool 4-hydroxy- 2-méthoxybenzylique et 3,5 g de cyanure de sodium sont chauffés dans 50 mL de DMF à 90 ± 10°C sous agitation magnétique pendant 24 h. Après l'ajout de 5 mL de soude à 20 % dans le ballon, le solvant est chassé sous vide à la pompe à palette. Le résidu repris dans l'eau est acidifié avec 30 mL d'acide acétique sous la protection d'un piège à NaOH et extrait avec de l'éther. Les phases éthérées sont lavées à l'eau, l'eau salée et séchées sur MgSO4. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 9,36 g d'un produit huileux qui est chromatographié sur colonne de gel de silice (éther de pétrole, puis éther/éther de pétrole, 3:7, v/v) conduisant à l'obtention de 5,75 g du produit pur sous forme d'un solide incolore. Rendement : 55 %. Rf = 0,55 (AcOEt/CH2CI2, 1 :9, v/v). Point de fusion : 58°C.10.1 - Preparation of (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) acetonitrile In a 100 ml flask topped with a condenser, 10 g of 4-hydroxy-2-methoxybenzyl alcohol and 3.5 g of sodium cyanide are heated in 50 mL of DMF at 90 ± 10 ° C with magnetic stirring for 24 h. After adding 5 mL of 20% sodium hydroxide to the flask, the solvent is removed under vacuum using a vane pump. The residue taken up in water is acidified with 30 ml of acetic acid under the protection of a NaOH trap and extracted with ether. The ethereal phases are washed with water, brine and dried over MgSO 4 . After filtration and evaporation of the solvent, 9.36 g of an oily product are obtained which is chromatographed on a column of silica gel (petroleum ether, then ether / petroleum ether, 3: 7, v / v) leading to 1 'obtaining 5.75 g of the pure product in the form of a colorless solid. Yield: 55%. Rf = 0.55 (AcOEt / CH 2 CI 2 , 1: 9, v / v). Melting point: 58 ° C.
10.2 - Préparation du (2-méthoxy-4-tétradécyloxyphényl)acétonitrile10.2 - Preparation of (2-methoxy-4-tetradecyloxyphenyl) acetonitrile
Selon le même protocole que pour l'étape 1.1 de l'exemple 1 et à partir de 2,5 g de (4-hydroxy-2-méthoxyphényl)acétonitrile et 4,25 g de 1- bromotétradécane, on obtient après purification sur colonne de gel de silice (éther/éther de pétrole, 5:95, v/v), 2,3 g du produit sous forme d'un solide blanc. Rendement : 42 %. Rf = 0,20 (éther/éther de pétrole, 3:7, v/v). Point de fusion : 58°C. 10.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4- tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-oneAccording to the same protocol as for step 1.1 of Example 1 and from 2.5 g of (4-hydroxy-2-methoxyphenyl) acetonitrile and 4.25 g of 1-bromotetradecane, after column purification is obtained silica gel (ether / petroleum ether, 5:95, v / v), 2.3 g of the product in the form of a white solid. Yield: 42%. Rf = 0.20 (ether / petroleum ether, 3: 7, v / v). Melting point: 58 ° C. 10.3 - Preparation of 4,5-dihydro-3- (2-methoxy-4-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one
Elle suit les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais à partir de 2,2 g du (2-méthoxy-4-tétradécyloxyphényl)acétonitrile, l'oxime intermédiaire est obtenu avec un rendement de 71 % puis le produit terminal, sous forme des cristaux laineux et ocres, avec un rendement de 44 % après purification sur colonne de gel de silice (AcOEt/CH2CI2, 2:98, v/v) et puis une recristallisation (AcOEt/hexane). Point de fusion : 104,2°C.It follows steps 1.2 and 1.3 described in Example 1, but starting with 2.2 g of (2-methoxy-4-tetradecyloxyphenyl) acetonitrile, the intermediate oxime is obtained with a yield of 71% then the terminal product , in the form of woolly and ocher crystals, with a yield of 44% after purification on a column of silica gel (AcOEt / CH 2 CI 2 , 2:98, v / v) and then recrystallization (AcOEt / hexane). Melting point: 104.2 ° C.
IR (KBr) : 3217 (N-H), 1762 (C=0), 1589 (C=C aromatique), 1520 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 6,70 (s, 2H, H aromatiques), 6,66 (s, 1 H, H aromatique), 3,88 (t, 2H, CH20), 3,78 (s, 3H, 0-CH3), 3,70 (s, 2H, PhCH2), 1 ,74 (m, 2H, CH2-C-0), 1 ,19 (m, 22 H, (CH2)n), 0,81 (t, 3H, , C-CH3).IR (KBr): 3217 (NH), 1762 (C = 0), 1589 (C = aromatic C), 1520 (C = N). 1 H NMR (200 MHz, CDCI 3 , HMDS) δ ppm: 6.70 (s, 2H, aromatic H), 6.66 (s, 1 H, aromatic H), 3.88 (t, 2H, CH 2 0), 3.78 (s, 3H, 0-CH 3 ), 3.70 (s, 2H, PhCH 2 ), 1.74 (m, 2H, CH 2 -C-0), 1.19 (m , 22H, (CH 2 ) n), 0.81 (t, 3H,, C-CH 3 ).
Exemple 11 : Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-(14- hvdroxytétradécyloxy)benzyl)-1 ,2.4[4/-/1-oxadiazol-5-oneExample 11: Preparation of 4,5-dihydro-3- (4- (14- hvdroxytetradecyloxy) benzyl) -1, 2.4 [4 / - / 1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4-(14- hydroxytétradécyloxy)benzyl)(compound of formula (I) in which X = O, Y = C = O, R = 4- (14-hydroxytetradecyloxy) benzyl)
11.1 - Préparation du 14-bromotétradécan-1-ol Elle est effectuée avec un système d'extraction continue. Dans le ballon A sont introduits 10 g de 1 ,14-dihydroxytétradécane, 50 mL d'heptane et 240 mL d'acide bromhydrique à 42 % et dans le ballon B, 50 mL d'heptane. Le ballon A est ensuite chauffé à 90°C et le ballon B à l'ébullition de l'heptane pendant 18 h. La phase organique est diluée avec 150 mL d'éther pour dissoudre le précipité dans l'heptane refroidi à la température ambiante. Cette solution est ensuite refroidie à -20°C pour donner 3,4 g (34 %) du diol de départ sous forme cristalline. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu jaune (7,86 g) chromatographié sur gel de silice (CH2CI2/éther de pétrole, 1 :1 , v/v), puis recristallisé (heptane) conduit à l'obtention de 6,64 g de cristaux blancs. Rendement : 52 %. Rf = 0,23 (MeOH/CH2CI2, 3:97, v/v). Point de fusion : 42,0- 43,4°C. 11.2 - Préparation du 2-(14-bromotétradécyloxy)pyrane Le 14-bromotétradécan-1-ol (6 g) est dissout dans 80 mL d'éther anhydre dans un erlenmeyer de 250 mL refroidi à 0°C et surmonté d'un réfrigérant muni d'une garde à CaCI2. A cette solution sont ajoutés successivement 2 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et 2,2 mL de 3,4-dihydro-2H-pyrane goutte à goutte. La solution est agitée à 0°C pendant 2 h, à la température ambiante pendant une nuit, puis chauffée au reflux pendant 39 h. Le mélange réactionnel est dilué avec 100 mL d'éther et 150 mL d'acétate d'éthyle, puis lavé avec une solution de NaHC03 (10 %), à l'eau et à l'eau saturée de NaCI. Après séchage sur MgSO4 et evaporation des solvants, 8,2 g d'une huile jaunâtre sont obtenus et chromatographiés sur colonne de gel de silice, aboutissant à l'obtention de 7,5 g d'un liquide incolore. Rendement : 97 %. Rf = 0,50 (éther/éther de pétrole, 3:7, v/v).11.1 - Preparation of 14-bromotétradécan-1-ol It is carried out with a continuous extraction system. In flask A are introduced 10 g of 1,14-dihydroxytetradecane, 50 ml of heptane and 240 ml of hydrobromic acid at 42% and in flask B, 50 ml of heptane. The flask A is then heated to 90 ° C and the flask B to boil the heptane for 18 h. The organic phase is diluted with 150 ml of ether to dissolve the precipitate in heptane cooled to room temperature. This solution is then cooled to -20 ° C to give 3.4 g (34%) of the starting diol in crystalline form. The filtrate is evaporated to dryness and the yellow residue (7.86 g) chromatographed on silica gel (CH 2 CI 2 / petroleum ether, 1: 1, v / v), then recrystallized (heptane) leads to obtaining 6.64 g of white crystals. Yield: 52%. Rf = 0.23 (MeOH / CH 2 CI 2 , 3:97, v / v). Melting point: 42.0-43.4 ° C. 11.2 - Preparation of 2- (14-bromotetradecyloxy) pyrane 14-bromotetradecan-1-ol (6 g) is dissolved in 80 mL of anhydrous ether in a 250 mL Erlenmeyer flask cooled to 0 ° C and topped with a condenser equipped with a CaCI guard 2 . To this solution are successively added 2 drops of concentrated hydrochloric acid and 2.2 ml of 3,4-dihydro-2H-pyrane drop by drop. The solution is stirred at 0 ° C for 2 h, at room temperature overnight, then heated at reflux for 39 h. The reaction mixture is diluted with 100 ml of ether and 150 ml of ethyl acetate, then washed with a solution of NaHCO 3 (10%), with water and with water saturated with NaCl. After drying over MgSO 4 and evaporation of the solvents, 8.2 g of a yellowish oil are obtained and chromatographed on a column of silica gel, resulting in the production of 7.5 g of a colorless liquid. Yield: 97%. Rf = 0.50 (ether / petroleum ether, 3: 7, v / v).
11.3 - Préparation du (4-(14-pyran-2'- yloxytétradécyloxy)phényi)acétonitrile11.3 - Preparation of (4- (14-pyran-2'- yloxytetradecyloxy) phenyi) acetonitrile
Selon le même protocole que pour l'étape 1.1 de l'exemple 1 et à partir de 6,0 g de 2-(14-bromotétradécyloxy)pyrane et 2,22 g de 4- hydroxyphénylacétonitrile, on obtient après purification sur colonne de gel de silice (éther/éther de pétrole, 1 :19, puis 1 :9, v/v), 4,15 g d'un solide blanc.According to the same protocol as for step 1.1 of Example 1 and from 6.0 g of 2- (14-bromotetradecyloxy) pyrane and 2.22 g of 4-hydroxyphenylacetonitrile, after purification on a gel column, silica (ether / petroleum ether, 1:19, then 1: 9, v / v), 4.15 g of a white solid.
Rendement : 61 %. Rf = 0,25 (éther/éther de pétrole, 3:7, v/v). Point de fusion :Yield: 61%. Rf = 0.25 (ether / petroleum ether, 3: 7, v / v). Fusion point :
46,0-47,0°C.46.0-47.0 ° C.
11.4 - Préparation du (4-(14-pyran-2'- yloxytétradécyloxy)phényl)acétamidoxime11.4 - Preparation of (4- (14-pyran-2'- yloxytetradecyloxy) phenyl) acetamidoxime
Cet acétamidoxime est obtenu selon le protocole décrit pour l'étape 1.2 de l'exemple 1 en partant de 2,8 g du (4-(14-pyran-2'- yloxytétradécyloxy)phényl)acétonitrile avec un rendement de 57 % après purification sur colonne de gel de silice (MeOH/CH2CI2, 2:98, v/v). Rf = 0,16 (MeOH/CH2CI2, 5:95, v/v). Point de fusion : 89,0-90,2°C. 11.5 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-(14-pyran-2'- yloxytétradécyloxy)phényl)-1 ,2,4[4/- ]-oxadiazol-5-oneThis acetamidoxime is obtained according to the protocol described for step 1.2 of Example 1, starting from 2.8 g of (4- (14-pyran-2'- yloxytetradecyloxy) phenyl) acetonitrile with a yield of 57% after purification. on a silica gel column (MeOH / CH 2 CI 2 , 2:98, v / v). Rf = 0.16 (MeOH / CH 2 CI 2 , 5:95, v / v). Melting point: 89.0-90.2 ° C. 11.5 - Preparation of 4,5-dihydro-3- (4- (14-pyran-2'- yloxytetradecyloxy) phenyl) -1, 2,4 [4 / -] -oxadiazol-5-one
Le même protocole que pour l'étape 1.3 de l'exemple 1 , mais en partant de 1 ,4 g de (4-(14-pyran-2'-yloxytétradécyloxy)phényl)acétamidoxime, est utilisé pour synthétiser ce composé. On obtient 1 ,80 g de produit brut qui est utilisé pour l'étape suivante sans purification.The same protocol as for step 1.3 of Example 1, but starting from 1.4 g of (4- (14-pyran-2'-yloxytetradecyloxy) phenyl) acetamidoxime, is used to synthesize this compound. 1.80 g of crude product are obtained which is used for the next step without purification.
11.6 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-(14-hydroxytétradécyloxy)phényl)- 1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one Le produit brut obtenu à l'étape 11.5 est chauffé à 55°C dans 30 mL d'éthanol en présence de 76 mg d'APTS pendant une nuit. Après evaporation du solvant, une chromatographié sur colonne de gel de silice (MeOH/CH2CI2, 1 :99, v/v), puis une recristallisation (CHCI3) permettent d'obtenir 0,82 g de cristaux blancs. Rendement : 66 %. Point de fusion : 129,0-129, 5°C. IR (KBr) : 3362 (O-H, N-H), 1839 (C=O), 1600 (C=C arom), 1517 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3+CD3OD, HMDS) δ ppm : 7,12 (dt, 2H, H aromatiques), 6,82 (dt, 2H, H aromatiques), 3,89 (t, 2H, CH2OPh), 3,72 (s, 2H, CH2Ph), 3,49 (t, 2H, CH2OH), 1 ,71 (m, 2H, CH2-C-OPh), 1 ,47 (m, 2H, CH2-C- OH), 1 ,21 (m, 20H, (CH2)10).11.6 - Preparation of 4,5-dihydro-3- (4- (14-hydroxytetradecyloxy) phenyl) - 1,2,4 [4H] -oxadiazol-5-one The crude product obtained in step 11.5 is heated to 55 ° C in 30 mL of ethanol in the presence of 76 mg of APTS overnight. After evaporation of the solvent, chromatography on a silica gel column (MeOH / CH 2 CI 2, 1: 99, v / v), then recrystallization (CHCl 3 ) make it possible to obtain 0.82 g of white crystals. Yield: 66%. Melting point: 129.0-129.5 ° C. IR (KBr): 3362 (OH, NH), 1839 (C = O), 1600 (C = C arom), 1517 (C = N). 1 H NMR (200 MHz, CDCI 3 + CD 3 OD, HMDS) δ ppm: 7.12 (dt, 2H, aromatic H), 6.82 (dt, 2H, aromatic H), 3.89 (t, 2H , CH 2 OPh), 3.72 (s, 2H, CH 2 Ph), 3.49 (t, 2H, CH 2 OH), 1.71 (m, 2H, CH 2 -C-OPh), 1, 47 (m, 2H, CH 2 -C- OH), 1, 21 (m, 20H, (CH 2 ) 10 ).
Exemple 12 : Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)- 1 ,2,4f4H1-oxadiazol-5-oneExample 12 Preparation of 4,5-dihydro-3- (4-dodecyloxynaphthyl) - 1,2,4f4H1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4- dodécyloxynaphthyl)(compound of formula (I) in which X = O, Y = C = O, R = 4-dodecyloxynaphthyl)
12.1 - Préparation du 1-dodécyloxynaphtalène12.1 - Preparation of 1-dodecyloxynaphthalene
La dodécylation du 1-naphthol est réalisée en suivant le même protocole que celui de l'étape 1.1 de l'exemple 1 , mais à partir de 8 g de 1-naphthol et 14,8 mL de 1-bromododécane. On obtient après recristallisation à -20°C (MeOH/CH2CI2, 1 :1 , v/v) 12,10 g d'un liquide rose. Rendement : 69 %. Rf = 0,60 (éther/éther de pétrole, 5:95, v/v). 12.2 - Préparation du (4-dodécyloxynaphthyl)acétonitrile Dans un erlenmeyer de 100 mL refroidi à 0°C sont introduits le paraformaldéhyde (0,35 g), le 1-dodécyloxynaphtalène (3,00 g) et l'acide bromhydrique à 30 % dans l'acide acétique glacial (45 mL). Au bout de 2,5 h d'agitation à 0°C, le milieu réactionnel est versé sur un mélange éther/glace et l'ensemble agité pendant 1 h. Après décantation, lavages basiques (2 x 20 mL de soude à 20 %), puis à l'eau jusqu'à neutralité et séchage sur MgSO4, on obtient 3 g de 1-bromométhyl-4-dodécyloxynaphtalène qui sont utilisés dans l'étape suivante sans purification.The dodecylation of 1-naphthol is carried out by following the same protocol as that of step 1.1 of Example 1, but using 8 g of 1-naphthol and 14.8 ml of 1-bromododecane. After recrystallization at -20 ° C (MeOH / CH 2 CI 2 , 1: 1, v / v) 12.10 g of a pink liquid are obtained. Yield: 69%. Rf = 0.60 (ether / petroleum ether, 5:95, v / v). 12.2 - Preparation of (4-dodecyloxynaphthyl) acetonitrile Paraformaldehyde (0.35 g), 1-dodecyloxynaphthalene (3.00 g) and 30% hydrobromic acid are introduced into a 100 ml Erlenmeyer flask cooled to 0 ° C in glacial acetic acid (45 mL). After 2.5 h of stirring at 0 ° C, the reaction mixture is poured onto an ether / ice mixture and the whole stirred for 1 h. After decantation, basic washes (2 x 20 mL of 20% sodium hydroxide), then with water until neutral and drying over MgSO 4 , 3 g of 1-bromomethyl-4-dodecyloxynaphthalene are obtained which are used in the next step without purification.
Le dérivé brome (3 g) obtenu est agité avec le cyanure de sodium (0,44 g) dans 50 mL de DMF pendant 18 h. Le solvant est chassé sous vide et le résidu repris dans du dichlorométhane. Après lavage à l'eau et séchage sur MgSO4, on obtient 3,2 g de produit brut qui sont purifiés sur colonne de gel de silice pour donner 0,40 g de produit contenant peu d'impureté. Rendement : 12 %. Rf : 0,45 (éther/éther de pétrole, 1 :4, v/v).The bromine derivative (3 g) obtained is stirred with sodium cyanide (0.44 g) in 50 ml of DMF for 18 h. The solvent is removed under vacuum and the residue taken up in dichloromethane. After washing with water and drying over MgSO 4 , 3.2 g of crude product are obtained which are purified on a column of silica gel to give 0.40 g of product containing little impurity. Yield: 12%. Rf: 0.45 (ether / petroleum ether, 1: 4, v / v).
12.3 - Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)- 1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one Elle suit les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais à partir de12.3 - Preparation of 4,5-dihydro-3- (4-dodecyloxynaphthyl) - 1,2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one It follows steps 1.2 and 1.3 described in example 1, but from
0,4 g du (4-dodécyloxynaphthyl)acétonithle, l'oxime intermédiaire est obtenu avec un rendement de 30 % puis le produit terminal, sous forme de cristaux blancs, avec un rendement de 18 % après purification sur colonne de gel de silice (AcOEt/CH2CI2, 2:98, v/v), puis une recristallisation (CH2CI2/éther de pétrole, 1 :6, v/v). Point de fusion : 111 ,8°C0.4 g of (4-dodecyloxynaphthyl) acetonithle, the intermediate oxime is obtained with a yield of 30% then the final product, in the form of white crystals, with a yield of 18% after purification on a column of silica gel ( AcOEt / CH 2 CI 2 , 2:98, v / v), then recrystallization (CH 2 CI 2 / petroleum ether, 1: 6, v / v). Melting point: 111.8 ° C
IR (KBr) : 3150 (N-H), 1769 (C=0), 1589 (C=C aromatique), 1512 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 9,31 (s large, 1 H, NH), 8,27 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1 H), 7,46 (m, 2H), 7,23 (d, 1 H), 6,86 (d, 1 H) pour les H aromatiques, 4,12 (s, 2H, NaphCH2), 4,04 (t, 2H, CH2O), 1 ,85 (m, 2H, CH2-C- O), 1 ,20 (m, 18H, (CH2)9), 0,81 (t, 3H, , CH3). Exemple 13 : Préparation de la 4l5-dihvdro-3-(4-diheptylaminobenzyl)- 1 ,2,4f4/-/1-oxadiazol-5-oneIR (KBr): 3150 (NH), 1769 (C = 0), 1589 (C = aromatic C), 1512 (C = N). 1 H NMR (200 MHz, CDCI 3 , HMDS) δ ppm: 9.31 (broad s, 1 H, NH), 8.27 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1 H), 7.46 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.86 (d, 1H) for aromatic H, 4.12 (s, 2H, NaphCH 2 ), 4.04 (t, 2H, CH 2 O), 1.85 (m, 2H, CH 2 -C- O), 1.20 (m, 18H, (CH 2 ) 9 ), 0.81 (t, 3H,, CH 3 ). Example 13 Preparation of 4 l 5-dihvdro-3- (4-diheptylaminobenzyl) - 1, 2,4f4 / - / 1-oxadiazol-5-one
(composé de formule (I) dans laquelle X = O, Y = C=O, R = 4- diheptylaminobenzyl)(compound of formula (I) in which X = O, Y = C = O, R = 4-diheptylaminobenzyl)
13.1 - Préparation du (4-diheptylaminophényl)acétonitrile chlorhydrate A une solution de 4-cyanométhylaπiline (2,0 g) dans 70 mL d'acétonitrile sont ajoutés K2C03 (6,3 g) et du 1-bromoheptane (4,8 mL). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux sous agitation magnétique pendant 3 semaines. Le solvant est chassé sous vide et le résidu repris dans 200 mL d'éther est lavé à l'eau, et à l'eau saturée de NaCI. Après séchage sur MgS0 et evaporation du solvant, on obtient, après purification sur colonne de gel de silice (CH2CI2/éther de pétrole, 1 :4, v/v) et chlorhydratation, 1 ,0 g d'un sel blanc. Rendement : 18 %. Rf = 0,25 pour l'aminé (CH2CI2/éther de pétrole, 1 :4, v/v). Point de fusion : 95,2°C.13.1 - Preparation of (4-diheptylaminophenyl) acetonitrile hydrochloride To a solution of 4-cyanomethylaπiline (2.0 g) in 70 mL of acetonitrile are added K 2 C0 3 (6.3 g) and 1-bromoheptane (4, 8 mL). The reaction mixture is heated to reflux with magnetic stirring for 3 weeks. The solvent is removed in vacuo and the residue taken up in 200 ml of ether is washed with water and with water saturated with NaCl. After drying over MgSO and evaporation of the solvent, there is obtained, after purification on a column of silica gel (CH 2 CI 2 / petroleum ether, 1: 4, v / v) and hydrochlorination, 1.0 g of a white salt . Yield: 18%. Rf = 0.25 for the amine (CH 2 CI 2 / petroleum ether, 1: 4, v / v). Melting point: 95.2 ° C.
13.2 -Préparation de la 4,5-dihydro-3-(4-diheptylaminobenzyl)- 1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one13.2 -Preparation of 4,5-dihydro-3- (4-diheptylaminobenzyl) - 1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one
Elle suit les étapes 1.2 et 1.3 décrites dans l'exemple 1 , mais à partir de 1 ,0 g de 4-diheptylaminophénylacétonitrile chlorhydrate, l'oxime intermédiaire est obtenu avec un rendement quantitatif, puis le produit terminal, sous forme de cristaux blancs, avec un rendement de 47 % après purification sur colonne de gel de silice (AcOEt CH2CI2, 2:98, v/v). Point de fusion du produit chlorhydrate recristallisé (MeOH/éther, 1 :10, v/v) : 120,8°C IR (KBr) : 3436 (N-H), 2467 (C=C aromatique), 1771 (C=0), 1509 (C=N). RMN 1H (200 MHz, CDCI3, HMDS) δ ppm : 12,7 (s large, 1 H, NH), 11 ,9 (s large, 1 H, NH), 7,71 (s large, 2H, H aromatiques), 7,62 (s large, 2H, H aromatiques), 3,98 (s, 2H, PhCH2), 3,43 (s large, 2H, CH2N), 3,20 (s large, 2H, CH2N), 1 ,73 (s large, 4H, (CH2-C)2N), 1 ,08 (s large, 16H, (CH2)β), 0,75 (t, 6H, 2CH3). It follows steps 1.2 and 1.3 described in example 1, but starting from 1.0 g of 4-diheptylaminophenylacetonitrile hydrochloride, the intermediate oxime is obtained with a quantitative yield, then the terminal product, in the form of white crystals, with a yield of 47% after purification on a column of silica gel (AcOEt CH 2 CI 2 , 2:98, v / v). Melting point of the recrystallized hydrochloride product (MeOH / ether, 1: 10, v / v): 120.8 ° C IR (KBr): 3436 (NH), 2467 (C = aromatic C), 1771 (C = 0) , 1509 (C = N). 1 H NMR (200 MHz, CDCI 3 , HMDS) δ ppm: 12.7 (wide s, 1 H, NH), 11.9 (wide s, 1 H, NH), 7.71 (wide s, 2H, Aromatic H), 7.62 (broad s, 2H, aromatic H), 3.98 (s, 2H, PhCH 2 ), 3.43 (broad s, 2H, CH 2 N), 3.20 (broad s, 2H, CH 2 N), 1.73 (s broad, 4H, (CH 2 -C) 2 N), 1.08 (s broad, 16H, (CH 2 ) β), 0.75 (t, 6H, 2CH 3 ).

Claims

Revendications claims
1. Utilisation d'au moins un composé répondant à la formule générale1. Use of at least one compound corresponding to the general formula
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
dans laquelle :in which :
X est choisi dans le groupe constitué par O, S, NH, NR0 et CR1 R2 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CRi'R2' avec R11 et R2' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou Ri et R2 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;X is chosen from the group consisting of O, S, NH, NR 0 and CR1 R2, R 0 representing either a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, Ri and R2 forming together, with the carbon atom of the heterocycle, C = CRi'R2 'with R1 1 and R2', identical or different, representing a hydrogen atom, a linear alkyl group or branched having from 1 to 6 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aromatic ring or heterocycle, or R 1 and R 2, identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 atoms carbon or a linear or branched alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms;
Y est choisi dans le groupe constitué par C=O, C=S, S=O et CR3R4 , R3 et R4 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CR3'R4' avec R3' et R- ' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;Y is chosen from the group consisting of C = O, C = S, S = O and CR3R4, R3 and R4 forming together, with the carbon atom of the heterocycle, C = CR3'R4 'with R3' and R - ', identical or different, representing a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aromatic ring or heterocycle, or R3 and R4, identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms;
R est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 19 atomes de carbone, les groupes hydrocarbonés mono- ou polyinsaturés, linéaires ou ramifiés, ayant de trois à 19 atomes de carbone, et les groupes ayant pour formules (II) , (IV) à (XIV) :R is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 19 carbon atoms, mono- or hydrocarbon groups polyunsaturated, linear or branched, having from three to 19 carbon atoms, and the groups having the formulas (II), (IV) to (XIV):
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0004
Figure imgf000041_0001
H
Figure imgf000040_0004
Figure imgf000041_0001
H
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
ZZ
R'R '
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000041_0003
10 R'10 R '
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000042_0003
Figure imgf000042_0004
Figure imgf000042_0004
Figure imgf000042_0005
Figure imgf000042_0005
H dans lesquelles formules (II) et (IV) à (XIV)H in which formulas (II) and (IV) to (XIV)
R' est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, les groupes polyéther de même longueur, les groupes polyaryle et les groupes aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl-B-alkyl, alkyl-B-aryl et aryl-B-aryl pour lesquels "aryl" représente un groupe aryle ayant de 5 à 10 chaînons, "alkyl" représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone et "B" est choisi dans le groupe constitué par O , S , NH , NR9 , O-CO , CO- O , NH-CO-0 et O-CO-NH avec R9 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ,R 'is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 18 carbon atoms, polyether groups of the same length, polyaryl groups and aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl- B-alkyl, alkyl-B-aryl and aryl-B-aryl for which "aryl" represents an aryl group having from 5 to 10 members, "alkyl" represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms and "B" is chosen from the group consisting of O, S, NH, NR 9 , O-CO, CO- O, NH-CO-0 and O-CO-NH with R 9 representing a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R'i dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de R' avec R' et R'i étant identiques ou différents,R'i in formula (IV) represents one of the possible meanings of R 'with R' and R'i being identical or different,
Z est choisi dans le groupe constitué par O, S, Se, (CH2)n avec n étant un nombre entier compris entre 1 et 6, et NRδ où Rδ représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone,Z is chosen from the group consisting of O, S, Se, (CH2) n with n being an integer between 1 and 6, and NRδ where Rδ represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 with 10 carbon atoms,
Z-i dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de Z avec Z et Zi étant identiques ou différents,Z-i in formula (IV) represents one of the possible meanings of Z with Z and Zi being identical or different,
W représente NR7 t avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 0 à 6 et avec , lorsque m est différent de 0, R5 et R6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,W represents NR7 t with R7 representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or W represents (CR5R6) m with m being an integer having a value ranging from 0 to 6 and with, when m is different from 0, R5 and R6. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms,
y compris les formes tautomères de ce composé, pour la préparation d'une composition destinée à inhiber l'activité des PLA2 including tautomeric forms of this compound, for the preparation of a composition intended to inhibit the activity of PLA 2
2. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que X est O ou S, avec Y est C=O ou S=0 lorsque X est O et Y est C=O lorsque X est S.2. Use according to claim 1, characterized in that said compound of formula (I) is such that X is O or S, with Y is C = O or S = 0 when X is O and Y is C = O when X is S.
3. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que X est CR1 R2 avec R-| et R2 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.3. Use according to claim 1, characterized in that said compound of formula (I) is such that X is CR1 R2 with R- | and R2, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or a linear or branched alkenyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
4. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que X est NH ou NR0 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.4. Use according to claim 1, characterized in that said compound of formula (I) is such that X is NH or NR 0 , R 0 representing either a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or a group linear or branched alkenyl having 1 to 3 carbon atoms.
5. Utilisation selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que Y est CR3R4 avec R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone. 5. Use according to claim 1, characterized in that said compound of formula (I) is such that Y is CR3R4 with R3 and R4, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
6 . Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W représente NR7 _ avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CRsR6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 6, R5 et Rδ . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,6. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that said compound of formula (I) is such that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W represents NR7 _ with R7 representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or W represents (CRsR6) m with m being an integer having a value ranging in the range going from 1 at 6, R5 and Rδ. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms,
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W est (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 3 et R5 et R6 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.7. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that said compound of formula (I) is such that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is (CR5R6) m with m being an integer having a value ranging from 1 to 3 and R5 e t R6, identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où W est NR7 avec R7 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.8. Use according to any one of claims 1 to 6, characterized in that said compound of formula (I) is such that R is a group of one of formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is NR7 with R7 representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus où R' comporte en outre au moins un groupe fonctionnel latéral et/ou en position terminale choisi dans le groupe constitué par les groupes fonctionnels alcool, thiol, acide carboxylique, aminé, amide et les sels de ceux-ci.9. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that said compound of formula (I) is such that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where R ′ further comprises at least one lateral and / or terminal functional group chosen from the group consisting of the alcohol, thiol, carboxylic acid, amino, amide functional groups and the salts thereof.
10. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, Z représentant NR8 où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.10. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that said compound of formula (I) is such that R is a group of formula chosen from formulas (II) and (IV) to (XIV) above , Z representing NR 8 where R 8 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que X ne peut représenter CRιR lorsque Y représente CR3R .11. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that said compound of formula (I) is such that X cannot represent CRιR when Y represents CR 3 R.
12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est tel que lorsque R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) à (XIV) ci-dessus, où W est (CR5R6)m avec m ayant la valeur zéro, alors R' est différent d'un groupe méthyle ou éthyle.12. Use according to any one of the preceding claims, characterized in that said compound of formula (I) is such that when R is a group of formula chosen from formulas (II) to (XIV) above, where W is (CR 5 R 6 ) m with m having the value zero, then R 'is different from a methyl or ethyl group.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 , 2, 6 et 7, caractérisée en ce que ledit composé de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par : a) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one; b) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one; c) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4[4/-/ ]-oxadiazol-5- one; d) la 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol- 5-one; e) la 4,5-dihydro-3-(α,α-diméthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]- oxadiazol-5-one; f) la 2,3-dihydro-2-oxo-4-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,3,5[3H/- oxathiadiazole; g) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-thiadiazol-5-one; h) la 4,5-dihydro-3-(4-(5-indol-1 '-ylpentyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol- 5-one ; i) la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one ; j) la 4,5-dihydro-3-(4-(14-hydroxytétradécyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4/-/]- oxadiazol-5-one ; k) la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one ; et13. Use according to any one of claims 1, 2, 6 and 7, characterized in that said compound of formula (I) is chosen from the group consisting of: a) 4,5-dihydro-3- (4 '-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one; b) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one; c) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenethyl) -1, 2,4 [4 / - /] -oxadiazol-5-one; d) 4,5-dihydro-3- (α-methyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one; e) 4,5-dihydro-3- (α, α-dimethyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one; f) 2,3-dihydro-2-oxo-4- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,3,5 [3H / - oxathiadiazole; g) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4H] -thiadiazol-5-one; h) 4,5-dihydro-3- (4- (5-indol-1 '-ylpentyloxy) benzyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one; i) 4,5-dihydro-3- (2-methoxy-4-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4H] - oxadiazol-5-one; j) 4,5-dihydro-3- (4- (14-hydroxytetradecyloxy) benzyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one; k) 4,5-dihydro-3- (4-dodecyloxynaphthyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one; and
I) la 4,5-dihydro-3-(4-diheptylaminobenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one. I) 4,5-dihydro-3- (4-diheptylaminobenzyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one.
14. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'une composition destinée à inhiber l'activité des PLA2 de groupe II. 14. Use according to any one of claims 1 to 13, for the preparation of a composition intended to inhibit the activity of PLA 2 group II.
15. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'une composition destinée à inhiber spécifiquement l'activité des PLA2 sécrétées non pancréatiques.15. Use according to any one of claims 1 to 13, for the preparation of a composition intended to specifically inhibit the activity of non-pancreatic secreted PLA 2 .
16. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'inflammation. 16. Use according to any one of claims 1 to 13, for the preparation of a composition intended for the treatment of inflammation.
17. Utilisation selon la revendication 16, pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'inflammation chronique.17. Use according to claim 16, for the preparation of a composition intended for the treatment of chronic inflammation.
18. Utilisation selon la revendication 16, pour la préparation d'une composition destinée au traitement de l'inflammation aiguë.18. Use according to claim 16, for the preparation of a composition intended for the treatment of acute inflammation.
19. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la composition est un médicament.19. Use according to any one of claims 1 to 18, characterized in that the composition is a medicament.
20. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la composition est un médicament destiné au traitement d'au moins une pathologie choisie dans le groupe constitué par la polyarthrite rhumatoïde, le choc septique, le collapsus respiratoire, l'hypotension, le syndrome de détresse respiratoire, l'asthme, la rhinite allergique, la lésion aiguë du poumon, l'asbestose, l'ischémie, la morbidité cardiovasculaire, la maladie de Crohn, les colites ulcératives, les inflammations intestinales, la cirrhose, la pancreatite aiguë, le psoriasis et les lésions cellulaires et tissulaires de l'ischémie cérébrale et de la schizophrénie.20. Use according to any one of claims 1 to 18, characterized in that the composition is a medicament intended for the treatment of at least one pathology chosen from the group consisting of rheumatoid arthritis, septic shock, respiratory collapse, hypotension, respiratory distress syndrome, asthma, allergic rhinitis, acute lung injury, asbestosis, ischemia, cardiovascular morbidity, Crohn's disease, ulcerative colitis, intestinal inflammation, cirrhosis, acute pancreatitis, psoriasis and cell and tissue damage from cerebral ischemia and schizophrenia.
21. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la composition est un médicament destiné au traitement des troubles rhumatismaux.21. Use according to any one of claims 1 to 18, characterized in that the composition is a medicament intended for the treatment of rheumatic disorders.
22. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce que la composition est une composition cosmétique.22. Use according to any one of claims 1 to 18, characterized in that the composition is a cosmetic composition.
23. Procédé de préparation d'un composé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant : a) soit à faire réagir du chlorhydrate d'hydroxylamine sur un dérivé de formule R-CN où R est défini comme précédemment pour former l'oxime intermédiaire correspondant, puis à soumettre cet oxime à une cyclisation par réaction avec un chlorocarbonate (ou chloroformiate) suivie d'un chauffage à une température suffisante pour obtenir une cyclisation pratiquement complète; b) soit à faire réagir un halogénure de cyanogène sur un dérivé de formule R-NH2 où R est défini comme précédemment, pour former le cyanamide substitué correspondant R-NH-CN puis à soumettre ce cyanamide substitué à l'étape a) ci-dessus; c) soit à faire réagir un tri(alkyl en Cι-C )aluminium et de l'éthyiène diamine sur un dérivé de formule R-C02Et où R est défini comme précédemment.23. A method of preparing a compound as defined in any one of claims 1 to 13, characterized in that it comprises the steps consisting: a) either of reacting hydroxylamine hydrochloride with a derivative of formula R-CN where R is defined as above to form the corresponding intermediate oxime, then subjecting this oxime to cyclization by reaction with a chlorocarbonate (or chloroformate) followed by heating to a temperature sufficient to obtain practically complete cyclization; b) either reacting a cyanogen halide on a derivative of formula R-NH2 where R is defined as above, to form the corresponding substituted cyanamide R-NH-CN and then subjecting this substituted cyanamide to step a) ci- above; c) or reacting a tri (Cι-C alkyl) aluminum and ethylenediamine on a derivative of formula R-C02Et where R is defined as above.
24. Composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13 et en ce qu'elle comprend en outre au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par les excipients pharmaceutiquement acceptables et les excipients cosmétiquement acceptables, étant entendu que X ne peut représenter CRιR2 lorsque Y représente CR3R4 . 24. Pharmaceutical or cosmetic composition, characterized in that it comprises at least one compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 13 and in that it also comprises at least one selected excipient in the group consisting of pharmaceutically acceptable excipients and cosmetically acceptable excipients, it being understood that X cannot represent CRιR 2 when Y represents CR 3 R 4 .
25. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable approprié pour une administration de la composition par voie topique.25. Composition according to Claim 24, characterized in that it comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient suitable for administration of the composition by the topical route.
26. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable approprié pour une administration de la composition par voie orale.26. Composition according to claim 24, characterized in that it comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient suitable for administration of the composition by the oral route.
27. Composition selon la revendication 24, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable approprié pour une administration de la composition par voie parentérale. 27. Composition according to Claim 24, characterized in that it comprises at least one pharmaceutically acceptable excipient suitable for administration of the composition by the parenteral route.
28. Composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour son utilisation en tant que principe thérapeutiquement actif dans un médicament, étant entendu que X ne peut représenter CRιR2 lorsque Y représente CR3R .28. Compound of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 13, for its use as a therapeutically active principle in a medicament, it being understood that X cannot represent CRιR 2 when Y represents CR 3 R .
29. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale29. Compounds characterized in that they correspond to the general formula
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
dans laquelle :in which :
X est choisi dans le groupe constitué par O, S, NH, NR0 et CR R2 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, Ri et R2 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CRi'R2' avec Ry et R2' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou Ri et R2 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone; Y est choisi dans le groupe constitué par C=O, C=S, S=O et CR3R4 R3 et R4 formant ensemble, avec l'atome de carbone de l'hétérocycle, C=CR3'R4' avec R31 et R4' , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un cycle ou hétérocycle aromatique substitué ou non substitué, ou R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone;X is chosen from the group consisting of O, S, NH, NR 0 and CR R2, R 0 representing either a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or a linear or branched alkenyl group having from 1 to 6 carbon atoms, Ri and R2 forming together, with the carbon atom of the heterocycle, C = CRi'R2 'with Ry and R2', identical or different, representing a hydrogen atom, a linear alkyl group or branched having from 1 to 6 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aromatic ring or heterocycle, or R 1 and R 2, identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a linear or branched alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms; Y is chosen from the group consisting of C = O, C = S, S = O and CR3R4 R3 and R4 forming together, with the carbon atom of the heterocycle, C = CR3'R4 'with R3 1 and R4' , identical or different, representing a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms or a substituted or unsubstituted aromatic ring or heterocycle, or R3 and R4, identical or different, representing a d atom hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms;
R est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 19 atomes de carbone, les groupes hydrocarbonés mono- ou polyinsaturés, linéaires ou ramifiés, ayant de trois à 19 atomes de carbone, et les groupes ayant pour formules (II) et (IV) à (XIV) :R is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 19 carbon atoms, mono- or polyunsaturated, linear or branched hydrocarbon groups having from three to 19 carbon atoms, and groups having the formulas (II) and (IV) to (XIV):
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
H
Figure imgf000050_0003
H
Figure imgf000050_0004
Z R'
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000050_0004
ZR '
Figure imgf000051_0001
R'R '
(X)(X)
WW
HH
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
HH
dans lesquelles formules (II) et (IV) à (XIV) :in which formulas (II) and (IV) to (XIV):
R' est choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyle linéaires ou ramifiés, ayant de 1 à 18 atomes de carbone, les groupes polyéther de même longueur, les groupes polyaryle et les groupes aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl-B-alkyl, alkyl-B-aryl et aryl-B-aryl pour lesquels "aryl" représente un groupe aryle ayant de 5 à 10 chaînons, "alkyl" représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone et "B" est choisi dans le groupe constitué par O , S , NH , NR9 , O-CO , CO- O , NH-CO-O et O-CO-NH avec R9 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ;R 'is chosen from the group consisting of linear or branched alkyl groups having from 1 to 18 carbon atoms, polyether groups of the same length, polyaryl groups and aryl-alkyl, aryl-B-alkyl, alkyl- B-alkyl, alkyl-B-aryl and aryl-B-aryl for which "aryl" represents an aryl group having from 5 to 10 members, "alkyl" represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 10 carbon atoms and "B" is chosen from the group consisting of O, S, NH, NR 9 , O-CO, CO- O, NH-CO-O and O-CO-NH with R 9 representing a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms;
R'i dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de R' avec R' et R'i étant identiques ou différents,R'i in formula (IV) represents one of the possible meanings of R 'with R' and R'i being identical or different,
Z est choisi dans le groupe constitué par O, S, Se, (CH2)n avec n étant un nombre entier compris entre 1 et 6, et NRβ où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 10 atomes de carbone;Z is chosen from the group consisting of O, S, Se, (CH2) n with n being an integer between 1 and 6, and NRβ where R8 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms;
Zi dans la formule (IV) représente l'une des significations possibles de Z avec Z et Zi étant identiques ou différents, W représente NR7 ? avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 0 à 6 et avec, lorsque m est différent de 0, R5 et R6 > identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone,Zi in formula (IV) represents one of the possible meanings of Z with Z and Zi being identical or different, W represents NR7 ? with R7 representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or W represents (CR5R6) m with m being an integer having a value ranging from 0 to 6 and with, when m is different from 0, R5 and R6 > identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms,
y compris les formes tautomères de ces composés, étant entendu que :including the tautomeric forms of these compounds, it being understood that:
- lorsque X est O, S, NH ou NCH3, et Y est C=0 alors R est différent du groupe éthyle;- when X is O, S, NH or NCH 3 , and Y is C = 0 then R is different from the ethyl group;
- lorsque R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, où W est (CR5R6)m avec m ayant la valeur zéro, alors R' est différent d'un groupe méthyle ou éthyle;- when R is a group of formula chosen from formulas (II) and (IV) to (XIV) above, where W is (CR 5 R 6 ) m with m having the value zero, then R 'is different from d 'a methyl or ethyl group;
- X ne peut représenter CR^ lorsque Y représente CR3R4 ;- X cannot represent CR ^ when Y represents CR 3 R 4 ;
- lorsque X est O et Y est S=O alors R est différent d'un groupe alkyle en C3- C5 linéaire;- when X is O and Y is S = O then R is different from a linear C 3 - C 5 alkyl group;
- lorsque X est O et Y est C=0, alors R est différent du groupe méthyle ou du groupe butyle linéaire;- when X is O and Y is C = 0, then R is different from the methyl group or the linear butyl group;
- lorsque X est S et Y est C=0 alors R est différent du groupe méthyle;- when X is S and Y is C = 0 then R is different from the methyl group;
- lorsque X est NH et Y est C=O alors R est différent du groupe 2- C2H5OC6H4NH .- when X is NH and Y is C = O then R is different from the group 2- C 2 H 5 OC 6 H 4 NH.
30. Composés selon la revendication 29, caractérisés en ce que X est O ou S, avec Y est C=O ou S=O lorsque X est O et Y est C=O lorsque X est S.30. Compounds according to claim 29, characterized in that X is O or S, with Y is C = O or S = O when X is O and Y is C = O when X is S.
31. Composés selon la revendication 29, caractérisés en ce que X est CR1 R2 avec R et R2 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone. 31. Compounds according to claim 29, characterized in that X is CR1 R2 with R and R2, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms or a linear or branched alkenyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
32. Composés selon la revendication 29, caractérisés en ce que X est NH ou32. Compounds according to claim 29, characterized in that X is NH or
NR0 , R0 représentant soit un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone soit un groupe alkényle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.NR 0 , R 0 representing either a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 atoms of carbon is a linear or branched alkenyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
33. Composés selon la revendication 29, caractérisés en ce que Y est CR3R4 avec R3 et R4 , identiques ou différents, représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.33. Compounds according to claim 29, characterized in that Y is CR3R4 with R3 and R4, identical or different, representing a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
34. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 33, caractérisés en ce que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci- dessus où W représente NR7 _ avec R7 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou W représente (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 6, R5 et R6 > identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.34. Compounds according to any one of claims 29 to 33, characterized in that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W represents NR7 _ with R7 representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, or W represents (CR5R6) m with m being an integer having a value ranging from 1 to 6, R5 and R6 > identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
35. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 34, caractérisés en ce que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci- dessus où W est (CR5R6)m avec m étant un nombre entier ayant une valeur comprise dans la gamme allant de 1 à 3 et R5 et R6 . identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone. 35. Compounds according to any one of claims 29 to 34, characterized in that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is (CR5R6) m with m being an integer having a value ranging from 1 to 3 and R5 and R6. identical or different, representing a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having from 1 to 3 carbon atoms.
36. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 34, caractérisés en ce que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci- dessus où W est NR7 avec R7 représentant un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone.36. Compounds according to any one of claims 29 to 34, characterized in that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where W is NR7 with R7 representing a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
37. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 36, caractérisés en ce que R est un groupe de l'une des formules (II) et (IV) à (XIV) ci- dessus où R' comporte en outre au moins un groupe fonctionnel latéral et/ou en position terminale choisi dans le groupe constitué par les groupes fonctionnels alcool, thiol, acide carboxylique, aminé, amide et les sels de ceux-ci.37. Compounds according to any one of claims 29 to 36, characterized in that R is a group of one of the formulas (II) and (IV) to (XIV) above where R 'further comprises at least a lateral and / or terminal functional group chosen from the group consisting of alcohol, thiol, carboxylic acid, amino, amide functional groups and the salts thereof.
38. Composés selon l'une quelconque des revendications 29 à 37, caractérisés en ce que R est un groupe de formule choisie parmi les formules (II) et (IV) à (XIV) ci-dessus, Z représentant NR8 où R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone.38. Compounds according to any one of claims 29 to 37, characterized in that R is a group of formula chosen from formulas (II) and (IV) to (XIV) above, Z representing NR 8 where R 8 represents an atom hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms.
39. Composés selon l'une quelconque des revendications 29, 30, 34 et 35, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par : a) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one; b) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphényl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one; c) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxyphénéthyl)-1 ,2,4[4/- ]-oxadiazol-5- one; d) la 4,5-dihydro-3-(α-méthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol- 5-one; e) la 4,5-dihydro-3-(α,α-diméthyl-4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one; f) la 2,3-dihydro-2-oxo-4-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,3,5[3H/- oxathiadiazole; g) la 4,5-dihydro-3-(4'-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4H]-thiadiazol-5-one; h) la 4,5-dihydro-3-(4-(5-indol-1'-ylpentyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol- 5-one ; i) la 4,5-dihydro-3-(2-méthoxy-4-tétradécyloxybenzyl)-1 ,2,4[4/-/]- oxadiazol-5-one ; j) la 4,5-dihydro-3-(4-(14-hydroxytétradécyloxy)benzyl)-1 ,2,4[4H]- oxadiazol-5-one ; k) la 4,5-dihydro-3-(4-dodécyloxynaphthyl)-1 ,2,4[4/-/]-oxadiazol-5-one ; et I) la 4,5-dihydro-3-(4-diheptylaminobenzyl)-1 ,2,4[4H]-oxadiazol-5-one. 39. Compounds according to any one of claims 29, 30, 34 and 35, characterized in that they are chosen from the group consisting of: a) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxybenzyl) - 1,2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one; b) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one; c) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxyphenethyl) -1, 2,4 [4 / -] -oxadiazol-5-one; d) 4,5-dihydro-3- (α-methyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one; e) 4,5-dihydro-3- (α, α-dimethyl-4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4H] - oxadiazol-5-one; f) 2,3-dihydro-2-oxo-4- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,3,5 [3H / - oxathiadiazole; g) 4,5-dihydro-3- (4'-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4H] -thiadiazol-5-one; h) 4,5-dihydro-3- (4- (5-indol-1'-ylpentyloxy) benzyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one; i) 4,5-dihydro-3- (2-methoxy-4-tetradecyloxybenzyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one; j) 4,5-dihydro-3- (4- (14-hydroxytetradecyloxy) benzyl) -1, 2,4 [4H] - oxadiazol-5-one; k) 4,5-dihydro-3- (4-dodecyloxynaphthyl) -1, 2,4 [4 / - /] - oxadiazol-5-one; and I) 4,5-dihydro-3- (4-diheptylaminobenzyl) -1, 2,4 [4H] -oxadiazol-5-one.
PCT/FR2000/001386 1999-05-19 2000-05-19 Phospholipase a2-specific inhibiting compounds WO2000071118A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU47661/00A AU4766100A (en) 1999-05-19 2000-05-19 Phospholipase a2-specific inhibiting compounds

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR99/06366 1999-05-19
FR9906366A FR2793791B1 (en) 1999-05-19 1999-05-19 NOVEL INHIBITOR COMPOUNDS SPECIFIC TO A2 PHOSPHOLIPASES

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000071118A1 true WO2000071118A1 (en) 2000-11-30

Family

ID=9545771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2000/001386 WO2000071118A1 (en) 1999-05-19 2000-05-19 Phospholipase a2-specific inhibiting compounds

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU4766100A (en)
FR (1) FR2793791B1 (en)
WO (1) WO2000071118A1 (en)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003048139A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-12 Yang Ji Chemical Company Ltd. Novel inhibitor compounds specific of secreted non-pancreatic human a2 phospholipase of group ii
WO2003105900A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of secretory phospholipase a2 group iia
US7521473B2 (en) 2004-02-25 2009-04-21 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
EP2431029A2 (en) 2002-06-07 2012-03-21 Kieran Francis Scott Method of inhibiting prostate cancer cell proliferation
US8884034B2 (en) 2009-07-08 2014-11-11 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9676754B2 (en) 2012-12-20 2017-06-13 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9776976B2 (en) 2013-09-06 2017-10-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9925174B2 (en) 2002-03-07 2018-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol acid ethyl ester and the salts thereof
US10246466B2 (en) 2014-01-24 2019-04-02 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
US10316044B2 (en) 2015-07-02 2019-06-11 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005368A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Zeneca Limited Thia- and oxadiazole derivatives and their use as fungicides or insecticides
EP0675114A1 (en) * 1993-10-15 1995-10-04 Shionogi & Co., Ltd. Oxazolinone derivative having intracellular phospholipase a 2? inhibitor activity
WO1996013264A1 (en) * 1994-11-01 1996-05-09 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
WO1998024756A1 (en) * 1996-12-03 1998-06-11 Eli Lilly And Company Phenyl acetamides as spla2 inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995005368A1 (en) * 1993-08-13 1995-02-23 Zeneca Limited Thia- and oxadiazole derivatives and their use as fungicides or insecticides
EP0675114A1 (en) * 1993-10-15 1995-10-04 Shionogi & Co., Ltd. Oxazolinone derivative having intracellular phospholipase a 2? inhibitor activity
WO1996013264A1 (en) * 1994-11-01 1996-05-09 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
WO1998024756A1 (en) * 1996-12-03 1998-06-11 Eli Lilly And Company Phenyl acetamides as spla2 inhibitors

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BABU G ET AL: "Heterocycles from N-ethoxycarbonylthioamides and dinucleophilic reagents. 1. Dihydro-1,2,4-triazolones and 1,2,4-oxadiazolones", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 41, no. 20, 1 October 1976 (1976-10-01), pages 3233 - 7, XP002129714 *
CHEM. BER., vol. 90, 1957, pages 182, 184, 186 *
DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut für Literatur der organischen Chemie; XP002129724 *
DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut für Literatur der organischen Chemie; XP002129725 *
DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut für Literatur der organischen Chemie; XP002146754 *
DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut für Literatur der organischen Chemie; XP002146755 *
DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut für Literatur der organischen Chemie; XP002146756 *
ELLINGBOE J W ET AL: "Antihyperglycemic activity of novel naphthalenyl 3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 17, 20 August 1993 (1993-08-20), pages 2485 - 93, XP002146753 *
ELLINGBOE J W ET AL: "Antihyperglycemic activity of novel substituted 3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 35, no. 7, 3 April 1992 (1992-04-03), pages 1176 - 83, XP002146752 *
HELV. CHIM. ACTA, vol. 63, no. 4, 1980, pages 841 - 59 *
IZV. AKAD. NAUK. ARM. SSR KHIM. NAUKI, vol. 10, 1957, pages 357, 359, 360 *
J. CHIN. CHEM. SOC. (TAIPEI), vol. 43, no. 1, 1996, pages 83 - 94 *
J. HETEROCYCL. CHEM., vol. 17, 1980, pages 673-8 *
KUMAMOTO T ET AL: "Effect of 2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-thiones and thiosemicarbazones on iodide uptake by the mouse thyroid: the relationship between their structure and anti-thyroid activity", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 38, no. 9, September 1990 (1990-09-01), pages 2595 - 6, XP002146751 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833261A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-13 Yang Ji Chemical Company Ltd NEW COMPOUNDS SPECIFIC INHIBITORS OF HUMAN NON-PANCREATIC SECRETED PHOSPHOLIPASE A2 OF GROUP II
WO2003048139A1 (en) * 2001-12-06 2003-06-12 Yang Ji Chemical Company Ltd. Novel inhibitor compounds specific of secreted non-pancreatic human a2 phospholipase of group ii
US9925174B2 (en) 2002-03-07 2018-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonyl-amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1 H-benzimidazol acid ethyl ester and the salts thereof
EP2431029A2 (en) 2002-06-07 2012-03-21 Kieran Francis Scott Method of inhibiting prostate cancer cell proliferation
WO2003105900A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Regulation of secretory phospholipase a2 group iia
US7521473B2 (en) 2004-02-25 2009-04-21 Wyeth Inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B
US9782382B2 (en) 2009-07-08 2017-10-10 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US8884034B2 (en) 2009-07-08 2014-11-11 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US9434718B2 (en) 2009-07-08 2016-09-06 Dermira (Canada), Inc. TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9676754B2 (en) 2012-12-20 2017-06-13 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US10568871B2 (en) 2012-12-20 2020-02-25 Tempest Therapeutics, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US11666557B2 (en) 2012-12-20 2023-06-06 Tempest Therapeutics, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US9776976B2 (en) 2013-09-06 2017-10-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
US10246466B2 (en) 2014-01-24 2019-04-02 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
US10618912B2 (en) 2014-01-24 2020-04-14 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
US10316044B2 (en) 2015-07-02 2019-06-11 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases

Also Published As

Publication number Publication date
FR2793791B1 (en) 2002-01-25
AU4766100A (en) 2000-12-12
FR2793791A1 (en) 2000-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0318377B1 (en) Enantiomeric derivatives of amino acids, process for their preparation and their pharmaceutical applications
EP1709027B1 (en) Hydrazide type compounds and the use thereof in pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular diseases
FR2694004A1 (en) 3- (Hydroxybenzylidenyl) -indolin-2-ones and 3- (hydroxybenzylidenyl) -indolin-2-thiones, methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them.
LU82087A1 (en) N-BENZYLIMIDAZOLES SELECTIVE THROMBOXANNESYNTHETASE INHIBITORS, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
WO2000071118A1 (en) Phospholipase a2-specific inhibiting compounds
WO1995019960A1 (en) Monoamine oxidase b inhibitors, processes for their preparation and use thereof
FR2833261A1 (en) NEW COMPOUNDS SPECIFIC INHIBITORS OF HUMAN NON-PANCREATIC SECRETED PHOSPHOLIPASE A2 OF GROUP II
LU86569A1 (en) INHIBITOR COMPOUNDS FOR ANGIOTENSIN CONVERSION ENZYME
LU84660A1 (en) NEW CLASS OF 1-METHYL-5-P-TOLUOYLPYRROLE, 2-ACETIC ACID AMIDES
EP0624575A1 (en) Substituted indoles and pharmaceutical compositions containing them
EP0452204B1 (en) 3-Aminochromane derivatives, procedure for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0005658A1 (en) Peptide derivatives analogue to encephalines, process for their preparation and their therapeutical application
EP0533827B1 (en) Novel oxazole derivatives, a preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same
FR2559151A1 (en) ARGININE DERIVATIVES AND ADDITIONAL SALTS OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE CORRESPONDING ACIDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
EP0094283B1 (en) Sustained-release theophyllin drug formulation
EP0238401B1 (en) Sulfon amides derived from diaryl methanes, processes for their preparation and pharmaceutical preparation containing them
EP0119896B1 (en) 5-amino-1,2-dithiol-3-one derivatives, their preparation and medicinal compositions containing them
EP2953947A1 (en) 3,5-diarylazaindoles as dyrk1a protein inhibitors for the treatment of cognitive deficiences associated with down's syndrome and with alzheimer's disease
CH658786A5 (en) DRUGS THAT CONTAIN ALPHA- (N-PYRROLYL) -ACIDS OR THEIR SALTS OR ESTERS.
CA2601025C (en) Novel derivatives of phosphinic amino acids, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
EP0098204A1 (en) Therapeutical compositions containing N-substituted hydrazones, and N-substituted hydrazones
EP0275221B1 (en) N-(1h-indol-4-yl) benzamide derivatives, their salts and their use as medicines, and composition containing them
CA2015626A1 (en) Benzothiazolinonic derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
CA1068270A (en) 2,4-diamino-5-bromo-6-chloro pyrimidines, process of making them and pharmaceutical applications
LU84142A1 (en) 2-METHOXYPHENYL ESTERS OF N-SUBSTITUTED AMINO ACIDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP