WO2000066124A1 - Preventive or inhibitory agents for hepatopathy - Google Patents

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WO2000066124A1
WO2000066124A1 PCT/JP2000/002813 JP0002813W WO0066124A1 WO 2000066124 A1 WO2000066124 A1 WO 2000066124A1 JP 0002813 W JP0002813 W JP 0002813W WO 0066124 A1 WO0066124 A1 WO 0066124A1
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group
substituent
therapeutic agent
substituted
substituent group
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PCT/JP2000/002813
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Takaichi Shimozato
Hiromi Doi
Tomio Kimura
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Sankyo Company, Limited
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    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for liver injury containing a pyrrole derivative as an active ingredient.
  • pyrrole derivatives which are the active ingredients of the agent for preventing or treating liver damage according to the present invention are known and disclosed in W097 / 5877 and W097 / 5878. However, it is not disclosed that these compounds are effective in preventing or treating liver damage. -
  • the present inventors have conducted extensive studies on the synthesis of pyrrole derivatives and their pharmacological actions over many years. As a result, compounds having two or three aromatic groups on the pyrrole ring are excellent for liver injury. The present inventors have found that they have a prophylactic and therapeutic effect, and have completed the present invention.
  • the present invention
  • R 1 and R 2 represents a heteroaryl group or a heteroaryl group substituted with a group selected from a substituent group, a substituent group 0 and a substituent group ⁇ ;
  • R 3 is a phenyl group; a substituent group ⁇ , a substituent group] 3, and a fuunyl group substituted with a group selected from the substituent group ⁇ ;
  • [Q is an arylene group, a heteroarylene group, an arylene group substituted with a group selected from substituent group / 3 and a group selected from substituent group ⁇ , a substituent group], and a group selected from group 3 and a substituent group ⁇ A substituted heteroarylene group, or a divalent group of a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom,
  • R 4 is a general formula 1 WR 5 , — OWR 5 , — S (O) m WR 5 , 1 N (WR 5 ) R 6 , -SO 2 N (WR 5 ) R 6 , —CON (WR 5 ) R 6 , one COWR 5 or
  • a group having one PO (OR 7 ) (OR 8 )
  • n 0, 1 or 2
  • W represents an alkylene group, a lower alkenylene group, a cycloalkylene group, a cycloalkeneylene group or a lower alkynylene group,
  • R ⁇ R 9 and R 1Q are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and a C 2 to 15 carbon atom
  • R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms Or an aralkyl group. ). ]; Or
  • Het represents a 3- to 8-membered saturated heterocyclic divalent group containing at least one nitrogen atom
  • R 11 is a hydrogen atom; a lower alkyl group; an aralkyl group; a lower alkylsulfonyl group; an arylsulfonyl group; a group selected from Substituent group ⁇ , Substituent group] 3 and Substituent group ⁇
  • D represents a single bond or one C (R 20 ) (R 21 ) (wherein R 2Q and R 21 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkyl group).
  • R 12 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogeno lower alkoxy group,
  • R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • k represents an integer of 0 to 3 (k power; when 2 or 3, a plurality of groups R 12 may be the same or different groups);
  • n 0, 1 or 2.
  • Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom or> NR 22 (where R 22 is a hydrogen atom, 1 to 3 groups selected from at most 15 alkyl groups, alkenyl groups having 2 to 15 carbon atoms, alkynyl groups having 2 to 15 carbon atoms, substituent group 3 and substituent group ⁇ An alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group / 3 and substituent group ⁇ , Or an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent Group / 3 and Substituent Group ⁇ . )
  • R 23 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, 1 to 15 alkynyl groups, a substituent
  • NHCONR c R d (wherein, R e and R d are the same or different, represent a hydrogen atom, 1 to 1 5 alkyl group or Araruki Le group carbon atoms).
  • a halogen atom, a cyano group, NR e R f (where R e and R f are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, a halogeno lower alkyl group or Represents an aralkyl group or, together with the nitrogen atom to which they are attached, forms a heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom.) OR e (wherein R e Is as defined above.) And SR e (wherein, R e is as defined above.) [Substituent group “y”
  • Aryl group, heteroaryl group, and heterocyclyl group (these groups may be substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group i3 and substituent group ⁇ ). Of these, preferably,
  • Preventive or therapeutic agent for hepatic injury comprising a compound having the formula: or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof.
  • a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder containing a compound having the above general formula (I-I), or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof.
  • R 1 is a heteroaryl group or a heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group and substituent group ⁇ ,
  • R 1 is a pyridyl group; a pyrimidinyl group; a pyridyl group substituted with a group selected from a substituent group ⁇ , a substituent group / 3 and a substituent group ⁇ ; or a substituent group; ] 3 and a prophylactic or therapeutic agent for liver injury, which is a pyrimidinyl group substituted with a group selected from the group of substitution groups ⁇ ,
  • R 1 is a pyridyl group or a pyridyl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group
  • R 1 is a 4-pyridyl group or a 4-pyridyl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group / 3 and substituent group ⁇ Agent
  • R 1 is an unsubstituted 4-pyridyl group preventive or therapeutic agent for liver injury, (9) Prevention or prevention of hepatic disorder, which is an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from R 2 aryl group or substituent group ⁇ , substituent group / 3 and substituent group Therapeutic agents,
  • R 2 force Fuyuniru group, or an unsubstituted group group substituent group; prevention or treatment of liver disorders which is Fuyuniru group substituted with 1 to 3 groups selected from 3 and substituent group ⁇ Agent,
  • R 2 force phenyl group, or 1 to 3 of the prevention of liver damage are replacement has been Fuyuniru group or a group of therapeutic agents selected from the following substituent group:
  • a halogen atom a C 4 alkyl group, a diphenyl 4- halogenoalkyl group,
  • Ci—C 4 alkoxy group Ci—C 4 halogenoalkoxy group
  • a prophylactic or therapeutic agent for liver injury which is an R 2 group; a phenyl group, or a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the following substituent groups:
  • Examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a difluoromethoxy group, and a trifluoromethyl group.
  • a prophylactic or therapeutic agent for liver injury which is an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from R 1 aryl group or a substituent group ⁇ , and
  • R 2 force Heteroariru group, or an unsubstituted radical group mentioned preventive or therapeutic agent for hepatic disorders, which are Teroariru group to that is substituted with a substituent group i3 and substituent group "V or we selected the group In the above-mentioned agent for preventing or treating liver injury, more preferably,
  • a preventive or therapeutic agent for R 23 forces hydrogen atom or a C! Hepatopathy which is one C 4 alkyl group, as well as
  • R 23 is a hydrogen atom, a prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders is a methyl group or Echiru group.
  • a prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorder which is a phenyl group substituted with a group selected from the group consisting of R 3 phenyl group or substituent group ⁇ , substituent group 0 and substituent group ⁇ .
  • an agent for preventing or treating liver damage which is a phenyl group substituted with a group selected from the group consisting of R 3 substituent group ⁇ , substituent group / 3 and substituent group ⁇ ;
  • R 3 is a fuunyl group substituted with a group selected from the following substituent groups:
  • R 3 is a fuunyl group substituted with a group selected from the following substituent groups:
  • R 3 Power 4 one (lower alkylthio) Fuyuniru, 4- (lower alkyl sulfide sulfonyl) phenyl, or 4- (lower alkylsulfonyl) preventive or therapeutic agent for hepatic disorders is phenyl
  • preventive or therapeutic agent for liver damage which is a group having the general formula (II)
  • preferred preventive or therapeutic agents for liver damage include:
  • a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder which is Het, azetidul, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinole, thiazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomonorefolinyl;
  • R 11 force a hydrogen atom, a lower alkyl group, or imino prevention of liver damage is a protecting group of the groups or therapeutic agent
  • preventive or therapeutic agent for hepatic disorder wherein R 3 is a group having the general formula (III), preferred preventive or therapeutic agents for hepatic disorder include:
  • R 12 force; a halogen atom, CI- C 4 alkyl group, CI- C 4 halogenoalkyl group, CI- ⁇ alkoxy or C ⁇ - CA halogenoalkoxy prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders is a group,
  • R 12 forces a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders, which are main butoxy group or Jifuruorome preparative alkoxy group,
  • liver injury ( 1) a prophylactic or therapeutic agent for liver injury wherein k is 0, (3 2) R 13 , R 14 , R 15 and R 16 forces; the same or different, a hydrogen atom or An agent for preventing or treating liver injury, which is an alkyl group,
  • R 13 , R ", R 15 and R 16 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group.
  • A is a single bond, an oxygen atom, a carbonyl group, - S 0 2 -,
  • R 17 and R 18 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a C, 1C 4 alkyl group,
  • R 17 and R 18 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a methyl group or an ethyl group,
  • R 19 force hydrogen atom or An agent for preventing or treating liver injury that is an alkyl group
  • R is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
  • R 3 is a preventive or therapeutic agent for hepatic disorders is a group having the formula one Q-R 4
  • Q is an arylene group or a group selected from substituent group 13 and substituent group ⁇ A substituted or substituted arylene group for preventing or treating liver damage,
  • a prophylactic or therapeutic agent for liver injury which is a group having R 4 , general formula — S (O) m WR 5 , and
  • a preventive or therapeutic agent for liver injury wherein Q is a divalent 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom,
  • a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder wherein Q is azetidinzil, pyrrolidinediyl, imidazolidinyl, oxazolidinediyl, thiazolidinediyl, piperidinediyl, piperazinezil, morpholinzil or thiomorpholinzil,
  • a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder wherein Q is azetidinezil, pyrrolidinezil, piperidinezil or pyrazinzil,
  • the cyclic group represents a divalent 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom in the definition of Q,
  • R 4 a is in the definition of R 4, the general formula one WR 5, one S (O) m WR 5,
  • R 4 a force formula one WR 5, prophylactic or therapeutic agent for hepatopathy which is one S (O) m WR 5 or a group having one C OWR 5,
  • R 4 a force formula one WR 5 or prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders is a group having one COWR 5, and
  • R 4 a - general formula prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders is a group having one WR 5 also suitable.
  • preferred preventive or therapeutic agents for liver damage include: (56) A preventive or therapeutic agent for liver damage in which W is an alkylene group, a lower alkenylene group or a lower alkynylene group. ,
  • W is an agent for preventing or treating liver injury wherein the alkylene group is
  • R 5 is an azide group, a nitro group, a thiocyanato group or
  • a group PO (OR 7 ) (OR 8 ) wherein R 7 and R 8 have the same meaning as described above.
  • a prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorder and
  • more preferred agents for preventing or treating liver damage include (64) R 22 , a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or a group of substituents; 3 and substituent groups 1 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from ⁇ A prophylactic or therapeutic agent for liver injury, which is a alkyl group, and
  • Liver disorder comprising administering an effective amount of a compound specified as any one selected from the above (1) to (68), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof.
  • Heteroaryl group in the definition of RR 2 , RR 9 , R 10 and [substituent group ⁇ ]; and “substituent group ⁇ , substituent group
  • Examples include groups such as oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxosaziazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, vilanyl, pyridyl, pyridazininole, pyrimigel, and virazinyl.
  • a sulfur atom, an oxygen atom and / or a nitrogen atom such as furinole, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, vilanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, vilazinyl are substituted by 1 Or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 2 or more.
  • R 1 and R 2 preferably one of a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom and which may further contain one sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom is preferred. And more preferably a monovalent group of a 6-membered aromatic heterocycle containing one or two nitrogen atoms, even more preferably pyridyl or pyrimigel.
  • it is 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl, most preferably 4-pyridyl.
  • heteroaryl group may be condensed with another cyclic group, and examples of such a ring include indolyl, benzofuranyl, benzochel, isoquinolyl, quinolinol (preferably isoquinolyl). Ril, quinolyl).
  • the “substituent group ⁇ , substituent group” 3 and the substituent group “heteroaryl group substituted with a group selected from V” in the definitions of R 1 and R 2 are preferably a substituent group ⁇ , A heteroaryl group substituted with 1 to 3 groups selected from the group group / 3 and the substituent group ⁇ , more preferably the substituent group ⁇ , the substituent group
  • the aryl group in the aryl group substituted with a group selected from 3 and the substituent group "y” is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl. It represents a monovalent group, more preferably phenyl.
  • aryl group is fused with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms.
  • Such groups include, for example, 5-indanyl and the like.
  • aryl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group and substituent group ⁇ is preferably a substituent group ⁇ , a substituent group / Represents an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected from 3 and the substituent group ⁇ , and more preferably selected from the substituent group, the substituent group / 3 and the substituent group ⁇ Is an aryl group substituted with one to three groups.
  • the “arylene group” of the “arylene group” and the “arylene group substituted with a group selected from the substituent group / 3 and the substituent group ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ” in the definition of Q include 6 to 14 carbon atoms. And represents a divalent group of an aromatic hydrocarbon, preferably a divalent group of an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms such as phenylene and naphthylene, and more preferably , 1,4-phenylene, 1,3-phenylene or 1,4-naphthylene, most preferably 1,4-phenylene.
  • the “arylene group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include indane-1,4,7-diyl. it can.
  • the “arylene group substituted with a group selected from the substituent group / 3 and the substituent group ⁇ ” in the definition of Q is preferably 1 to 2 selected from the substituent group 0 and the substituent group ⁇ . And represents an arylene group substituted with one group, more preferably an arylene group substituted with one group selected from Substituent Group 3) and Substituent Group V.
  • heteroarylene group in the “heteroarylene group” and “heteroarylene group substituted with a group selected from the substituent group / 3 and the substituent group ⁇ /” refers to furanylene, chenylene, and pyrrole.
  • Rylene azepinylene, pyrazolylene, imidazolenylene, oxazolenylene, isoxoxolylene, thiazolenylene, isothiazolenylene, 1,2,3-oxoxadiazolylene, triazolinylene, thiadiazolylene, pyrazilenylene, pyrazirene, pyrazirene Sulfur atom like pyrimidinylene, pyrazinylene, oxygen A divalent group of a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 atoms and 1 or 3 nitrogen atoms.
  • it is a divalent group of a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms and Z or nitrogen atoms, more preferably, chenylene, imidazolylene, It is pyridylene or pyragelen, even more preferably, cherenylene, and particularly preferably, 1,3-chenylene.
  • heteroarylene group may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include indole-4,7-diyl and benzothiophene_4,7-diyl. Can be.
  • heteroarylene group substituted with a group selected from the substituent group 3” and the substituent group ⁇ in the definition of Q is preferably selected from the substituent group 0 and the substituent group ⁇ 1
  • a divalent group of a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom includes one nitrogen atom, and further includes a sulfur atom
  • the group QR 4 is preferably represented by the following general formula (IV)
  • the cyclic group represents a “3- to 8-membered saturated heterocyclic divalent group containing at least one nitrogen atom” in the definition of Q).
  • Alkylene group in the definition of W means methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylinoleethylene, pentamethylene, 1,1 dimethylinoleto A straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, such as dimethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, and decamethylene.
  • it is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, 1 to 3 linear or branched alkylene groups, and still more preferably, Methylene, ethylene or trimethylene, particularly preferably methylene or ethylene.
  • the “lower alkenylene group” in the definition of W means a group having 2 to 2 carbon atoms such as vinylene, 1-methylvinylene, propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene and the like. It represents six straight-chain or branched-chain alkenylene groups, preferably a straight-chain or branched-chain alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, more preferably vinylene, It is nylene or butenylene.
  • “Cycloalkylene group” in the definition of W means cyclopropylene, 1,2-cyclobutylene, 1,3-cyclobutylene, 1,2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclobutylene 3 carbon atoms such as hexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 1,2-cycloheptanylene, 1,3-cycloheptanylene, 1,4-cycloheptanylene And preferably 7 to 7 cycloalkylene groups, more preferably a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms, and still more preferably cyclopropylene, 1,3-cyclobutylene, 1,3-cyclopentene Len or 1, 3-cyclohexylene.
  • cycloalkenedylene group in the definition of W means 1,2-cyclopropenylene, 1,3-cyclopropenylene, 1,2-cyclobutenylene, 1,3-cyclobutenylene, 1,4-cyclobutenylene, 1, 2-cyclopentenylene, 1,3-cyclopentenylene, 1,4-cyclopentenylene, 1,5-cyclopentenylene, 3,4-cyclopentenylene, 3,5-cyclopentenylene, 1,2— Cyclohexenylene, 1,3-cyclohexenylene, 1,4-cyclohexenylene, 1,5-cyclohexenylene, 1,6-cyclohexenylene, 3,4-cyclohexenylene, 3,5-cyclo Hexenylene, 3,6-cyclohexenylene, 4,5-cyclohexenylene, 1,2-cycloheptenylene, 1,3-cycloheptenylene, 1,4-cycloheptenylene, 2,3-cyclohexene Put
  • a cycloalkenylene group having 3 to 7 carbon atoms such as tenylene, 3,6-cycloheptenylene and 3,7-cycloheptenylene. It is preferably a cycloalkenylene group having 3 to 6 carbon atoms, and more preferably 1,2-cycloprobenylene, 1,2-cyclobutenylene, 1,3-cyclopentenylene or 1,3-cyclopentenylene. It is xenylene at the mouth.
  • lower alkynylene in the definition of W means a straight-chain or branched alkynylene having 2 to 6 carbons, preferably a straight-chain or branched alkynylene having 2 to 4 carbons. And more preferably ethynylene, propynylene, 1-butynylene or 2-pentinylene, and particularly preferably ethynylene or propynylene.
  • alkyl group having 1 to 15 carbon atoms examples include, for example, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutynole, s-butynole, tert-butynole, n-pentynole, isopentynole, 2-methinolebutynole, neopentynole,
  • Lower alkyl groups (alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms) such as 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl; more preferably, lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms; It is an alkyl group, and more preferably, methyl, ethyl or propyl.
  • alkyl group having 1 to 15 carbon atoms Preferably, it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methyl, ethyl or propyl.
  • R 12 represents a lower alkyl group, it is particularly preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably a methyl group.
  • R 13 , R 14 , R 15 and / or R 16 represent a lower alkyl group, it is particularly preferably a methyl group.
  • a lower alkyl group is indicated, it is particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • R ", RR f, RR b when showing the R e and Z or R d force lower alkyl group, preferably in particular, a methyl group or Echiru group.
  • Alkyl group in the definition of R e , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R ", R 22 , R 23 , R a , R b , R c , R d , R e, and R f Represents a group in which an aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.) is bonded to the above “alkyl group having 1 to 15 carbon atoms” (preferably, the above “lower alkyl group”).
  • aryl group eg, phenyl, naphthyl, etc.
  • Is for example, benzyl, indenylmethylinole, phenanthreninolemethinole, anthraceninolemethinole, ⁇ -naphthinolemethinole, ⁇ -naphthylmethyl, diph: t-ninolemethyl, triphenylenolemethinole, ⁇ -naphthinoleline 9-Anthri-noremetinole, piperonil, 1-funetinore, 2-funetinole, 1-naphthinolechinole, 2-naphthylechinore, 1-funetinolepropinole, 2-fueninole pro Pill, 3-pheninolepropyl, 1-naphthinolepropynole, 2-naphthylpropynole,
  • the aryl moiety of the “aralkyl group” may be substituted with one to three groups selected from the above “substituent group ⁇ ”, “substituent group i3” and “substituent group“ y ”.
  • substituted aralkyl groups are preferably 2-fluorobenzyl, 3-funoleno-benzinole, 4-funenole-benzinole, 2-chlorobenzinole, 3-chlorobenzinole, 4 —Black mouth veninole, 2-bromobenzinole, 3-bromobenzinole, 4-benzole, 3,5-diphnolenobenzole, 2,5-diphneololofenethinole, 2,6-difluorobenzyl , 2,4-diphneolelophenetine, 3,5-dibromobenzyl, 2,5-dibromophenetine, 2,6-dichlorobenzinole, 2,4-d
  • aralkyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group and more preferably an unsubstituted aralkyl group or a halogen atom or a lower alkyl group.
  • Heteroalkyl ⁇ reel alkyl group in the definition of RR 9 and R 1 G, the “heteroaryl group” is the "number 1 to 1 5 alkyl group having a carbon” (preferably, the “lower alkyl group )), And such groups preferably include groups such as furinolemethyl, chenylmethyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, 3-methylpyridinylmethyl and 4-methylpyrimidinylmethyl.
  • R 6 , R 9 and R 1Q are the same as the group described later as “group forming“ derivative ”based on hydroxyl group or mercapto group”.
  • R 11 and “lower alkylsulfonyl group” in the definition of [substituent group ⁇ ], and “lower alkylsulfonylamino group” in the definition of [substituent group ⁇ ] refer to the aforementioned “lower alkylsulfonyl group”.
  • An alkyl group '' is a group in which a sulfonyl is bonded to, preferably, methinoles-noleshoninole, etinolesnoleshoninole, propinoresnoleshoninole, isopropinolesnoleshoninole, butinoresnolesnole Honinore, I Sobutinoresnorenohonore, s-Buchinoreshonorehonore, t—Buchinoreshonorenorinore, 2—Pentinoresnorenohonore, 3-pentylsulfonyl , 2-Methylbutylsulfonyl, 3-methylbutylsulfonyl, 1,1-dimethylpropinolesnolephoninole, 1,2-dimethylpropylsulfonyl, 2 , 2 dimethinolepropinoresnorenolinole, he
  • a sulfonyl group refers to a group in which an aryl group (for example, phenyl, naphthyl, anthracenyl, etc.) is bonded to a sulfonyl, and examples of such a group include phenylsnolephonyl, 1-naphthylsulfonyl, and 2-naphthylsulfoyl. Such groups can be mentioned, and it is preferably phenylsulfonyl.
  • the term “mono-lower alkyl group” in the definition of R 11 refers to a group in which one hydrogen atom of the group is replaced with the above “lower alkyl group”, and is preferably methyl canolebamoyl, Ji carbamoyl, propyl force Rubamoiru shows isopropyl force Rubamoiru, butylcarbamoyl, iso-butylcarbamoyl, s- Buchirukaruno moil, mono one C 6 alkyl, such as t-butylcarbamoyl) force Rubamoiru. More preferably, mono (C, one C 4 alkyl) force Rubamoiru, particularly preferably a methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl or propylcarbamoyl. Carbamoyl.
  • di (lower alkyl) force Rubamoiru group in the definition of R 11 represents two groups in which a hydrogen atom has been replaced by the "lower alkyl group” of the force Rubamoiru group, preferably, dimethylcarbamoyl, GETS It refers to di (C i -C 6 alkyl) -powered rubamoyl, such as tylcarbamoyl, dipropyl-powered rubamoyl. More preferably a di (C i- ⁇ 4 ⁇ alkyl) force Rubamoiru, particularly preferably dimethylcarbamoyl or Jechinore
  • R 11 refers to a group in which one hydrogen atom of a sulfamoyl group has been replaced with the above “lower alkyl group”.
  • One C 4 Anorekiru) ⁇ Mi Nosuruhoniru particularly preferably methyl ⁇ amino sulfonyl, a Echiruami Nosunorehoniru or Puropiruami Nosunorehoninore.
  • the “di (lower alkyl) aminosulfonyl group” in the definition of R 11 represents a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group have been replaced with the above “lower alkyl group”, preferably dimethylaminosulfonyl, Di (C i -C g alkyl) aminosulfonyl such as getylaminosulfonyl and dipropylaminosulfonyl. More preferably, it is di (C i -C 4 alkyl) aminosulfonyl, particularly preferably dimethylaminoaminosulfonyl or getylaminosulfoninole.
  • protecting group for imino group in the definition of R 11 includes, for example, formyl: acetyl, propionyl, butyrinole, isobutylyl, pentanoyl, vivaloyl, nolerinole, isovalerinole, otatanol, noelcarbinole, decylcarbonyl, 3-methinocarbonyl Ninore, 8-Methynolenoninolecanoleboninole, 3 —Ethyloctylcanoleboninole, 3,7-Dimethyloctylcarbonyl, Pendecylcarbonyl, Dodecylcarbinole, Tridecylcarbonyl, Tetradecylcarbonyl , Pentadecylcarbonyl, hexadecylcarbonyl, 1-methylpentadecylcarbonyl, 14-methinolepentadecylcarbon
  • C 5 alkylcarbonyl group “Lower alkoxycarbonyl group” such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyl-carbonyl, butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl: benzyloxycarbonyl Nore, 4-methoxybenzyloxycanoleboninole, 3,4-dimethoxy One to two lower alkoxy or aryl groups with one or two lower radicals, such as n-in-l-oxycanoleboninole, 2-di-tropendino-reoxy-canole-bon-ile, 4-12-troben-ziloxycarbonyl May be substituted “aralkyloxycarbonyl group”; formyloxymethyl, acetooxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, bivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl , Isonox
  • R 12 , R 17 , R 18 , R 20 , R 21 , R 23 and the term “halogen atom” in the definition of [substituted S group / 3] represent a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and are preferred. Represents a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 17 or R 18 represents a halogen atom, it is particularly preferably a fluorine atom.
  • halogeno lower alkyl group in the definition of R 12 , R e and R f is the above “lower lower alkyl group”.
  • Alkyl group represents a group substituted by the above “halogen atom”, and is preferably trifluoromethylinole, trichloromethinole, diphnoleolomethyi-, dichloromethinole, dibromomethyl, fluoromethyl, chloromethinole, bromomethyl, 2,2,2-trichloroethylene.
  • trifluoromethyl trichloromethinole, difluorometinole, fenoleolomethinole, chloromethinole, bromomethinole, 2-phnooleolochinole, and 3-phnolelotinole.
  • Mouth pill such as 4-fluorobutyl It is a nitrogenoalkyl group. Even more preferably, it is trifluoromethylinole, trichloromethinole, diphnoleolomethinole, phneolomethyl, most preferably trifluoromethyl.
  • the “lower alkoxy group” in the definition of R 12 represents a group in which an oxygen atom is bonded to the “lower alkyl group”, and is preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, or s-butoxy. , T-butoxy, pentyloxy,
  • a straight-chain or branched C ⁇ -Ce alkoxy group such as 1,2,2-trimethylpropoxy; More preferably a C i one C 4 alkoxy group, particularly preferably a main butoxy.
  • halogeno lower alkoxy group in the definition of R 12 represents a group in which an oxygen atom is bonded to the above “halogeno lower alkyl group”, and is preferably fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluorenomethoxy, or 2-phenylenoalkyl.
  • Ethoxy, 3-Hunorelov. mouth Straight or branched chains, such as oxy, 4-funoleolobutoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy;
  • ⁇ represents a halogenoalkoxy group. More preferably a ten 4 halogenoalkoxy group, and more preferably more, a Jifuruorome butoxy or preparative Rifuruorome butoxy, particularly preferably a Jifuruorome butoxy.
  • lower alkylsulfinyl group in the definition of [Substituent group ⁇ ] refers to a group in which sulfinyl is bonded to the above “lower alkyl group”, and is preferably methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propinoles Norefininore, Isopropinoresnorefininole, Butinoresnorefininole, Isobutinoresnorefininole, S-Bucinoresnorefineinore, t—Buchinoresnorejuinore, Pentinores Norefininole, 2-pentinoresolefininole, 3-pentinoresolefininole, 2-methylbutylsulfinyl, 3-methylbutinolesulfinyl, 1,1-dimethylpropylsulfinyl, 1,2-dimethylpropyl Sulfinyl, 2,2-dimethino
  • R e and R f together with the nitrogen atom to which they are attached form a “heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom”, which contains one nitrogen atom, and A 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom.
  • heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom which contains one nitrogen atom
  • a 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom.
  • Examples of such a group include morpholinyl, thiomorpholinol, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, Examples include imidazolinyl, pyrazolidinyl, birazolinyl, piperidyl, and piperazinyl.
  • it contains one nitrogen atom, and further contains one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom.
  • heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom may have an oxo group and a thio or oxo group, and such a group may be 2-oxomorpholinyl.
  • groups such as pyrrolidonyl.
  • groups OR e is preferably a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a halogeno-lower alkoxy group, the "lower alkoxy group” and “halo genomic lower alkoxy group”, respectively, The same groups as the groups defined as R 12 are shown.
  • the group SR e in the definition of [Substituent group 3] preferably represents a lower alkylthio group or a halogeno lower alkylthio group.
  • lower alkylthio group refers to a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and is preferably a C 4 alkylthio group, more preferably methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, Butylthio, even more preferably methylthio, ethylthio, propylthio, most preferably methylthio;
  • halogeno lower alkylthio group refers to a group in which the above “halogeno lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and is preferably a C 4 halogenoalkylthio group, more preferably difluoromethylthio, Trifluoromethylthio and 2,2,2-trifluoroethylthio.
  • heterocyclyl group in the definition of the substituent group means that 1 to 3 carbon atoms of a cycloalkyl or cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms are replaced with a sulfur atom, an oxygen atom and / or a nitrogen atom. Represents a non-aromatic heterocyclic group.
  • a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom such as monorefolininole, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolininole, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, and piperazinyl are 1 to 3 times.
  • 5 to 6-membered non-aromatic heterocyclic group more preferably morpholinyl, pyrrolidinyl, piberidi It is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing one nitrogen atom, such as nore and piperazinyl, and which may further contain one oxygen atom or nitrogen atom.
  • heterocyclyl group may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include groups such as chromanyl, indolinyl, and isoindolinyl.
  • R 1 or R 2 represents ⁇ aryl group substituted with a group selected from substituent group i, substituent group i3 and substituent group ⁇ ''
  • the substituent is preferably a halogen atom
  • R 3 represents “a phenyl group substituted with a group selected from substituent group ⁇ , substituent group
  • the number of substituents of the group is preferably One to three.
  • the substituent is preferably a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a group NR e R f (where R e and R f are the same or different.
  • ⁇ Are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group) and a group —so 2 NR a R b (wherein, Ra and R b are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group), and more preferably, a lower alkylthio group.
  • “Pharmacologically acceptable salt” refers to a salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention, which can be converted into a salt, if necessary.
  • Such salts include acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone Acid salts, p—toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and acid addition salts of organic acids: as well as sodium, potassium, lithium Alkali metal salts such as salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, metal salts such as aluminum salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, Glucosamine salt, phenyldaricin alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldalcamine salt, guanidine salt, getylamine salt, Lietylamine
  • the compound (1) of the present invention is solvates (eg, For example, hydrates), and the present invention includes such solvates.
  • derivative refers to a compound represented by the general formula (I) of the present invention, which has a hydroxyl group, a mercapto group, an imino group, and a thio or phosphono group in a molecule thereof.
  • Derivatives can be obtained by protecting with a group that is removed by a chemical method such as electrolysis or photolysis, or by a group that is removed by a biological method such as hydrolysis in a living body. So its derivatives are shown.
  • Whether a compound is a ⁇ derivative '' protected by a ⁇ group removed by a chemical method such as hydrolysis, hydrogenolysis, electrolysis, or photolysis '' can be determined by subjecting the compound to normal hydrolysis, It can be determined by placing it under conditions used for reactions such as hydrogenolysis, electrolysis, and photolysis, and after a certain period of time, examining the reaction phase and detecting the original compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Whether a compound is a “derivative” protected by a “group removed by a biological method such as hydrolysis in a living body” may be determined by, for example, determining whether the compound is a rat or mouse. It can be determined by intravenous injection to various experimental animals, then examining the body fluid of the animal, and detecting the base compound or its pharmacologically acceptable salt.
  • Examples of the group forming a “derivative” based on a hydroxyl group or a mercapto group include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pyrroinole, relinole, isolelinole, octanoinole, nonylcanolebonyl, and desinolene.
  • acyloxy 11 (acyloxy) “lower alkyl group” such as “lower alkyl group” ′; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycanoleboninoleoxymethyl, propyloxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, to the mouth Xyloxy carbonyloxy
  • acyloxy lower alkyl group
  • (Lower alkoxycarboxy) alkyl groups such as (ethoxycarbonyloxy) hexyl; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4 —Methylphenyl) -1-2-oxo-1,3, -dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4—methoxyphenyl) —2-oxo-1,3,3-dioxolen-4-inole] Methynole, [5 — (4-Funoleolophenyl) 1 2 —oxo 1, 3—dioxolene 4 —inole] Mechinore, [5-(4 1-open-mouth feninole) 1 2 —oxo 1 1, 3 —dioxolen 1 4- (yl) methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)
  • the above “aliphatic acyl group” is preferable, and further more preferable.
  • it is a C IQ aliphatic acyl group, most preferably CC 4 aliphatic acyl group.
  • the above-mentioned “carbonyloxyalkyl group” is preferable.
  • the group forming a “derivative” based on a phosphono group is preferably the “halogeno lower alkyl”; 2-hydroxyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4 —Hydroxy “lower alkyl group” such as dihydroxybutyl and 4-hydroxybutyl; “lower aliphatic acyl” such as acetylmethyl; “lower alkyl group”; the “silyl group”; methoxyxetil, 1-ethoxyxetil; 1-Methyl-l-Methoxyxetil, 1- (Isopropoxy) ethyl, 2-Methoxyxyl, 2-Ethoxyl, 1,1-Dimethyl 1-Methoxyxyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n -Lower alkoxy lower alkyl groups such as butoxymethyl and t-butoxymethyl, 2-methoxy Lower alkoxy
  • the compound having the general formula (I) may have an asymmetric center in the molecule, In such a case, optical isomers (R-form and S-form) are present, and the present invention also includes them.
  • Specific examples of the compound that is an active ingredient of the agent for preventing or treating liver damage according to the present invention preferably include compounds as shown in the following table.
  • CD CD-CD-CD Cm ⁇ ⁇ cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm cm
  • POM indicates bivaloyloxymethyl
  • Pr indicates propyl
  • ip r indicates isopropyl
  • Prop indicates propionyl
  • Pyr indicates pyridyl
  • Pyrm represents pyrimidinyl
  • preferred compounds include 1-1, 1-6, 1-17 to 1-19, 1-22, 1-37, 1-42, 1-153, 1- 58, 1–69, 1–74, 1–80, 1–81, 1–85, 1–90, 1–10 1, 1–106, 1 1 1 7 to 1–1 19, 1— 1 22, 1—1 3 7, 1—142, 1—1 53,
  • More preferred compounds include, but are not limited to, 1-1, 1-1-7, 1-22, 1-137, 1-53,
  • the most preferred compounds include
  • Even more preferred compounds are exemplified compound numbers 8 to 27, 8 to 28, 8 to 40, 8 to 41, 8 to 53, 8 to 54, 8 to 79, 8 to 80, 8 — 9 2, 8—93, 8—105, 8—106, 8—131, 8—132, 8—144, 8—145, 8—157, 8—1 5 8,8—1 7 0,8—1 7 1,8—1 8 3,8—1 8 4,8—1 9
  • Particularly preferred compounds are exemplified compound numbers 8-131, 8-13, 8-14, 8-15, 8-15, 8-15, 8-17.
  • 8—1 7 1, 8—2 1 0, 8—2 6 2, 8—54 8, 8—549, 8—5 61, 8—5 62, 8—5 74, 8—5 75, 8-5 887, 8-5 88 8, 13-7, 13-15, 13-20, 13-22 and 13-40 can be mentioned.
  • the most preferred compounds include
  • the compound represented by the general formula (I) may have an R 3 group or a substituent group ⁇ , a substituent group] 3 and a substituent group ⁇
  • Compounds wherein R 3 is a group having the general formula (III) can be prepared by the following AG methods:
  • R 3 is a compound represented by the following formula:
  • the compound that is a group having the general formula 1 Q—R 4 can be produced by the following H to N methods.
  • Method A A method for producing a compound (la) in which Z 1 is> NH, Z 2 is —CH R, and R 3 is a group having the general formula (III)]
  • the first step is a step of subjecting the keto alcohol compound (1) and the benzoyl acetate compound (2) to a condensation reaction in acetic acid in the presence of ammonium acetate to produce a pyrocarboxylic acid ester compound (3). It is carried out according to the method described in the literature (D. Davidson, J. Org. Chem., 3, 361 (1938)).
  • the second step is a step of hydrolyzing or hydrolyzing the pyrocarboxylic acid ester compound (3), followed by a decarboxylation reaction to produce the compound (la).
  • reaction of this step a hydrolysis reaction or a hydrogenolysis reaction using an ordinary acid or alkali commonly used in organic synthetic chemistry is applied, and in the subsequent decarboxylation reaction, decarboxylation by acid, alkali or heat is performed. The reaction is applied.
  • the oxidation reaction is carried out in an inert solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as form, carbon tetrachloride, and dichloroethane; phenolic alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; and esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and ethyl propionate.
  • an inert solvent for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as form, carbon tetrachloride, and dichloroethane; phenolic alcohols such as methanol,
  • Carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; water: or a mixed solvent thereof, preferably a halogenated hydrocarbon (especially methylene chloride, chloroform, dichloroform)
  • Oxidants eg peracetic acid, perbenzoic acid, m- chloroperbenzoic acid such as perbenzoic acid
  • hydrogen peroxide eg peracetic acid, perbenzoic acid, m- chloroperbenzoic acid such as perbenzoic acid
  • hydrogen peroxide eg peracetic acid, perbenzoic acid, m- chloroperbenzoic acid such as perbenzoic acid
  • hydrogen peroxide sodium meta-perchlorate
  • metal peroxide It may be an alkali metal perhalogenate such as sodium periodate or metaperiodic acid rim, preferably peracids or hydrogen peroxide, particularly preferably m-chloroperoxygen.
  • Method B Method for producing compound (Ib) in which A is an oxygen atom or 1 N (R 19 ) of compound (Ia)]
  • a ′ represents an oxygen atom or —N (R 19 ).
  • T represents a leaving group
  • L represents a hydroxyl group
  • T represents one NHR 19 and L represents a leaving group.
  • the term "leaving group" in the definition of T and L generally means a group leaving as a nucleophilic residue, for example, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; trichloromethyloxy; Trihalogenomethinoleoxy groups; lower alkenylsulfonyloxy groups such as methanesolephoninoleoxy and ethanesnolehonyloxy; halogeno groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesnolehoninoleoxy Lower alkyl group; benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfoninoleoxy, p-nitrobenzene benzonolephoninoleoxy, and the like.
  • the third step is a step of subjecting the keto alcohol compound (1) and the benzoyl acetate compound (4) to a condensation reaction in acetic acid in the presence of ammonium acetate to produce a pyrocarboxylic acid ester compound (5), Implemented according to the first step.
  • the fourth step is a step of producing the compound (6) by hydrolyzing or hydrolyzing the pyrocarboxylic acid ester compound (5), followed by a decarboxylation reaction, and is carried out according to the second step.
  • the fifth step is a step of producing a compound (Ib) by closing the ring of the compound (6). a) When L of the compound (6) is a hydroxyl group, a ring-closing reaction can be performed according to the Mitsunobu reaction (DLHughes, Org. React., 42, 335 (1992)).
  • the reagent used in the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it can be used in the Mitsunobu reaction, but is preferably a dithiol such as getyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate.
  • Lower alkyl azodicarboxylates or 1, 1 '-(azodicarbonyl) azo compounds such as azodicarbonyls such as dipiperidine and triarylphosphines such as triphenylphosphine or tri-lower alkylphosphines such as tri-n-butylphosphine.
  • a combination of di-lower alkyl azodicarboxylates and triaryl phosphines and most preferably a combination of getyl azodicarboxylate and trif. It is a combination of enylphosphine.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as carbon form, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and dimethyl ether; dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahi Ethers such as drofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; And amides such as N-methinolei 2-pyrrolidone and hexamethylphosphorotr
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° C. to 50 ° C.
  • reaction time varies depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 12 hours. .
  • L of compound (6) is a leaving group
  • a ring closure reaction is carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
  • Solvents used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; getyl ether, diisopropinoleate Ethers such as toluene, tetrahydrofuran and dioxane; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; methyl acetate and ethyl acetate Esters; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane.
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol
  • getyl ether, diisopropinoleate Ethers such as toluene, tetrahydrofuran and dioxane
  • alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium monobutoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride
  • water Alkali metal hydroxides such as sodium oxide and potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • the compound (5) in which m is 0 is used as a starting material in this step, the compound is equivalent to the cyclic sulfide compound (la ′) by performing a ring-closing reaction according to the above a) or b).
  • a compound in which m is 1 and a compound in which m is 2 can be produced by oxidizing this sulfide group. This oxidation reaction is performed according to the method described in the second step.
  • the sixth step is a step of reducing the 4-position of the pyrrole ring of the compound (la) or compound (lb) of the present invention to produce a compound (Ic) wherein R 2S is a lower alkyl group.
  • This step is carried out according to the method described in the literature (BVG Regorovich et al., Can. J. Chem., 46, 3291 (1968)).
  • the corresponding cyclic sulfoxide compound [the compound in which m is 1 in the general formula (Ic)] It can be produced by oxidation according to the method described in the two steps.
  • the cyclic sulfoxide compound in which m is 1 in the above general formula (Ic) is produced, the corresponding The compound can be produced by oxidizing a cyclic sulfide compound [compound in which m is 0 in the general formula (Ic)] according to the method described in the second step.
  • Method D A method for producing a compound (Id) in which A is — C (R 17 ) (R 18 )-(wherein, R 17 is a hydroxyl group, and R 18 is a hydrogen atom.) ]
  • the seventh step is the step of preparing compound (7).
  • a step of producing a compound (Id) of the present invention by reducing a carbonyl group for example, a metal borohydride such as sodium borohydride or lithium borohydride; aluminum hydride Lithium, aluminum hydride compounds such as lithium triethoxide aluminum; tellurmonium hydride; dibutyl aluminum hydride, organoaluminum hydride reduction such as di (methoxetoxy) aluminum dinadium dihydride Hydride test of chemicals
  • a reduction reaction using a drug or a catalytic reduction with hydrogen can be employed, and the reaction is performed, for example, in J.dale, J.Chem.Soc, 910 (1961) and FGBordwell et al., J.Org.Chem. , 33, 3385 (1968).
  • a compound in which R 18 is a lower alkyl group can be produced by reacting compound (7) with a Grignard reagent.
  • Method E A method for producing a compound (Ie) in which A is one C (R 17 ) (R 18 ) — (wherein, R 17 is a halogen atom and R 18 is a hydrogen atom.) ]
  • the eighth step is a step of preparing the compound (Ie) of the present invention by substituting the hydroxyl group of the compound (8) with a halogen atom.
  • a fluorination reaction with getylaminosulfur trifluoride (DAST); Thionyl, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, triphenylphosphine Z Chlorination reaction with carbon tetrachloride; hydrobromic acid, thionyl bromide, phosphorus tribromide, trifuunylphosphine / tetrabromide A bromination reaction with carbon; or an iodination reaction with hydroiodic acid or phosphorus triiodide can be employed, and the reaction is, for example, WJ Middleton, J. Org. Chem., 40, 575 (1957) and It is performed according to the method detailed in CRNoller & R. Dinsmore, Org. Synth., II, 358 (1943).
  • Method F A method for producing a compound (If) in which A is 1 C (R 17 ) (R 18 ) 1 (wherein R 17 and R 18 represent a halogen atom)]
  • the ninth step is to prepare the compound (7).
  • This is a step of producing a compound (If) of the present invention by gem-dihalogenating a carbonyl group, for example, gem-difluorination reaction with sulfur tetrafluoride or DAST; phosphorus pentachloride, thionyl chloride dimethylform A gem-dip mouth reaction with an amide; a gem-dibromination reaction with boron tribromide; or a gem-jodation reaction with trimethylsilicon iodide can be employed.
  • WJ Middleton J. Org. Chem. , 40, 574 (1975) and MEJung et al., J. Org. Chem., 43, 3698 (1978).
  • Step 10 is a compound (7) ) And a hydroxyamine derivative (9) to produce a compound (Ig) of the present invention, which is carried out by a conventional method (for example, EWBousquet, Org. Synth., II, 313 ( 1947).
  • a compound in which m is 0 when used as a starting material, a compound in which m is 1 and a compound in which m is 2 are obtained by performing an oxidation reaction according to the method described in the second step. Is obtained.
  • Compounds that are starting materials for the above-mentioned Method A and Method B, that is, compound (1 :), compound (2) and compound (4) are known compounds per se or can be converted from known compounds to known methods. It is a compound obtained by treating according to.
  • compound (2) can be produced according to the following method.
  • the process is a process in which a compound (10) is reacted with bromine to introduce a bromine atom into a benzene ring to produce a brominated compound (11).
  • a compound (10) is reacted with bromine to introduce a bromine atom into a benzene ring to produce a brominated compound (11).
  • a compound (10) is reacted with bromine to introduce a bromine atom into a benzene ring to produce a brominated compound (11).
  • a compound (10) is reacted with bromine to introduce a bromine atom into a benzene ring to produce a brominated compound (11).
  • an organometallic compound (12) is produced by reacting the brominated compound (11) with butyllithium or magnesium, and this compound is immediately reacted with carbon dioxide (CO 2 ).
  • the 13th step is a step of oxidizing a sulfur atom of the carboxylic acid compound (13) to obtain> S (O) m to obtain a compound (14), if desired. It is carried out according to.
  • the 14th step is to react the carboxylic acid compound (14) with a magnesium salt of malonic acid monoester in the presence of 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI) and an organic base to obtain a compound. This is the step of manufacturing (2).
  • the solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as carbon form, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; and ethyl ether and diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate Toamide, N-Me Amides such
  • the organic base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.
  • examples thereof include amines such as pendecene, and preferably, triethylamine is used.
  • the reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° to 50 °. It is.
  • the reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 1 hour to 24 days. Time.
  • R 23a represents a group other than a hydrogen atom defined as R 23 .
  • the keto alcohol compound (1) and the benzoyl acetate compound (17) are subjected to a condensation reaction in acetic acid in the presence of ammonium nitrate to produce a pyrocarboxylic acid ester compound (18).
  • This step is performed according to the method described in the literature (D. Davidson, J. Org. Chem., 3, 361 (1938)).
  • the 16th step is another method for producing the compound (18), and the oxime compound (16) and the compound (17) are reacted by heating in sulfuric acid in the presence of zinc dust, This is a step of performing reductive condensation.
  • the first 7 step pyromellitic one Rukarubon acid ester compound (1 8) to hydrolysis or hydrogenolysis followed by decarboxylation, of R 22 and R 23 activity of compounds of the present invention (1 'single A); This is a process for producing a compound ( ⁇ ′-A a) that is a hydrogen atom.
  • This step is carried out according to the method disclosed in W097Z58587 (in particular, SC HEME VI to S CHEME X).
  • R 22 a represents a group other than a hydrogen atom as defined as R 22.
  • the 1-position of the pyrrole ring of the compound (I′—Ac) [the compound (I′-Aa) or the compound (1′—Ab) produced by the above-mentioned Method H] more be modified with 22 a, is a step for preparing a compound of the present invention (1 'single a d).
  • This step for example, the compound (1 'single A c) in the presence of a phase transfer catalyst, the general formula: R 22 a - X (wherein, R 2 2 a shows the same meaning as defined above, X is And a halogen atom.) And carried out according to the method detailed in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 48, Part 1, pages 432-436, John Wiley &Sons".
  • RR 2, R 3, R 22 a and R 24 are as defined above.
  • the keto-alcohol compound (1) and the compound (1 9) are reacted I Midazo Forming a compound in which R 22 is a hydrogen atom in the general formula (I-I B) by forming a monocyclic ring, a method described in detail in WO 93/14081. It is carried out according to.
  • the second 1 step by Rukoto to modification at the 1-position of the imidazole ring of the compound (I -B a) a group R 22 a, compound - a (I B b) a step of producing. This step is performed according to the above “18th step”.
  • Method K a compound in which, in the general formula (I), Z 1 is an oxygen atom and Z 2 is an oxygen atom [ie, a method for producing a compound having the following general formula (I-C)]
  • L ′ represents the above “leaving group” (preferably a halogen atom, particularly preferably It is a bromine atom. ),
  • the second step is a step of producing compound (22) by condensing compound (20) and compound (21) in the presence of a solvent.
  • solvent used examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Non-protonic polar solvents, such as N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide; nitriles, such as acetonitrile; esters, such as methylinoleate acetate and ethylenoleate acetate; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably from room temperature to 10 ° C.
  • the reaction time varies mainly depending on the reaction temperature, the solvent used and the like, but is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours.
  • the compound (22) is subjected to a ring-closing reaction to form an oxazole ring, thereby producing a compound (IC).
  • This step is performed according to the method described in detail in WO95 / 13067.
  • a to K the method for producing a compound in which the central ring is pyrrole, imidazole or oxazole in the general formula (I) has been described. (For example, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, Vol. 37, Vol. 39, Vol. 44 and Vol.
  • R 3 is a group having the general formula —Q—R 4
  • R 4 is a general formula: —S (O) m —W—R 5 (wherein R 5 , m and W have the same meanings as described above.)
  • the “cation” in the definition of (M ”) + includes monovalent metal ions such as potassium ion, sodium ion and silver ion; and quaternary ammonium ions such as ammonium ion and tetrabutylammonium ion. Can be mentioned.
  • compound (23) is reacted with compound (24) in the presence of a solvent, and leaving group L ′ of compound (23) is reacted with (R 5 ) -anion of compound (24).
  • solvent used examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; N, N— Non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; or a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane
  • ethers such as getyl ether, diisoprop
  • the reaction is usually carried out at a temperature of from 120 to 150 ° C, preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time depends mainly on the reaction temperature, the solvent used, etc., but is usually 10 minutes. Between 30 and 48 hours, preferably between 30 minutes and 24 hours.
  • the oxidation reaction is carried out in an inert solvent (for example, aliphatic solvents such as hexane, heptane and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dichloromethane) Halogenated hydrocarbons such as liquid, formaldehyde, carbon tetrachloride and dichloroethane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and ethyl propionate.
  • Carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; water; and a mixed solvent thereof.
  • halogenated hydrocarbons and carboxylic acids Particularly preferred are dichloromethane and chloroform. In the form, dichloroethane or acetic acid.
  • peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid, m-peroxybenzoic acid; hydrogen peroxide; sodium metaperchlorate, sodium metaperiodate, and metaperiodic acid
  • Metal perhalates such as chromium, and are preferably peracids or hydrogen peroxide, and particularly preferably m- chloroperbenzoic acid.
  • sulfide The compound or the sulfoxide compound is allowed to stand at a temperature of 120 ° C. to 150 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ° C.) for 10 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes). To 5 hours).
  • the above oxidation reaction When one oxygen atom is added by the above oxidation reaction, 0.6 to 1.4 equivalents (preferably, 0.8 to 1.2 equivalents) of the oxidizing agent is added to 1 equivalent of the substrate. Is used. Further, the above oxidation reaction is carried out by using a sulfide compound as a substrate and using 1.5 to 3 equivalents (preferably 1.8 to 2.5 equivalents) of an oxidizing agent with respect to 1 equivalent of the substrate. A sulfone compound can be produced.
  • Method M Another method for producing a compound having the general formula (I-A) among the compounds having the general formula (I)]
  • Cyclic groups E, R 1 , R 2 , X, Z 1 and Z 2 are as defined above,
  • R 4 a is a general formula — WR 5 , -S (O) m WR 5 , — S 0 2 N (WR 5 ) R 6 ,
  • a group having one CON (WR 5 ) R 6 , one COWR 5 or —PO (OR 7 ) (OR 8 ) RR 6 , R 7 , R 8 , W and m are as defined above.
  • the compound (29) is reacted with the compound (30) to form a ring E of the compound (29) (this ring corresponds to the cyclic group E). and qualified the nitrogen atom in the group R 4 a, a step general formula (I) R 3 in the you produce the compound is a group having the general formula (IV).
  • an alkylation reaction an acylation reaction, a sulfonylation reaction, or a phosphorylation reaction of a secondary amine, which is widely used in organic synthetic chemistry, can be employed, usually in a solvent, in the presence of a base or Performed in the absence.
  • solvent used examples include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; Nitriles such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane. be able to.
  • ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide
  • Nitriles such as methyl acetate and ethyl acetate
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium-t-butoxide; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; amines such as triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene.
  • Compounds serving as starting materials for the above methods H and J to N namely, compounds (1), (16), (17), (19), (20), (21), (2) 3), (24), (25), (26), (28), (29) and (30) are compounds known per se or from known compounds.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. It is obtained by separating the organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium gel-based florisil.
  • the compound having the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof has an excellent effect in preventing or treating hepatic disorder.
  • the dosage form include tablets, capsules, granules, and powders. Oral administration using a syrup or the like, or parenteral administration using an injection or a suppository can be mentioned. These preparations are manufactured by a known method using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
  • excipients examples include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannite, and sorbite; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch, dextrin, and carboxymethyl starch. Crystal cell mouth, low-substituted hydroxypropylsenorellose, hydroxypropynolemethylcellulose, canoleboxymethylsenorellose, carboxymethinolecellulose canolesum, internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium Such cellulose derivatives; Organic excipients such as dextran; pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate; phosphoric acid phosphate such as lucidum; and calcium carbonate And inorganic excipients such as calcium carbonate and sulfate such as calcium sulfate.
  • sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannite, and sorbite
  • the lubricant examples include metal stearates such as stearate, calcium stearate, and magnesium stearate; talc; colloid sily; waxes such as veegum and gay; boric acid: adipic acid; sodium sulfate Dalicol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-mouth isin; sodium fatty acid salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate; silicic anhydride, like silicic acid hydrate Silicic acids; and the above-mentioned starch derivatives.
  • metal stearates such as stearate, calcium stearate, and magnesium stearate
  • talc colloid sily
  • waxes such as veegum and gay
  • boric acid adipic acid
  • sodium sulfate Dalicol fumaric acid
  • sodium benzoate sodium benzoate
  • DL-mouth isin sodium
  • binder examples include polyvinylpyrrolidone, macrogol and the same compounds as the above-mentioned excipients.
  • disintegrant examples include compounds similar to the above-mentioned excipients and chemically modified starch / cellulose such as croscarmedium sodium, carboxymethyl starch sodium, and cross-linked polybutylpyrrolidone.
  • the stabilizer examples include: paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; anolecols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethynoleanol; phenols such as benzalkonium chloride; phenol and cresol; Thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben
  • anolecols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethynoleanol
  • phenols such as benzalkonium chloride
  • phenol and cresol Thimerosal
  • dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • the amount of the compound having the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof varies depending on symptoms, age, administration method, and the like. 0.1 mg (preferably 0.5 mg) as the lower limit and 200 mg (preferably 500 mg) as the upper limit in one or several divided doses depending on the symptoms It is desirable to administer. In the case of intravenous administration, for adults, the lower limit is 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and the upper limit is 20 Omg (preferably 5 Omg) once or several times a day. And it is desirable to administer according to the symptoms.
  • malonic acid monomethyl ester potassium salt 11.89 g (76.14 mmol), triethylamine 21.23 ml (152.3 mmol) and magnesium chloride 9.66 g (101 .5 mmo1), 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the above solution was added dropwise to the reaction mixture at 0 to 5 C, and after completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature overnight, acidified with 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.

Abstract

Preventive or therapeutic agents for hepatopathy, containing compounds of general formula (I) or pharmacologically acceptable salts or derivatives of the same wherein either of R?1 and R2¿ is optionally substituted heteroaryl and the other is optionally substituted aryl; R3 is H or alkyl; and R4 is optionally substituted phenyl or the like.

Description

明 細 書 肝障害の予防又は抑制剤 [技術分野]  Description Preventive or inhibitor of liver injury [Technical field]
本発明は、 ピロール誘導体を有効成分として含有する肝障害の予防又は治療剤に 関する。  The present invention relates to a preventive or therapeutic agent for liver injury containing a pyrrole derivative as an active ingredient.
[背景技術] [Background technology]
本発明の肝障害の予防又は治療剤の有効成分であるピロール誘導体の一部は公知 であり、 W097/5877及ぴ W097/5878に開示されている。 しかしながら、 これらの 化合物が肝障害の予防又は治療に有効であることは開示されていない。 -  Some of the pyrrole derivatives which are the active ingredients of the agent for preventing or treating liver damage according to the present invention are known and disclosed in W097 / 5877 and W097 / 5878. However, it is not disclosed that these compounds are effective in preventing or treating liver damage. -
[発明の開示] [Disclosure of the Invention]
本発明者らは、 ピロール誘導体の合成とその薬理作用について長年に亘り鋭意研 究を行なった結果、 ピロール環上に 2又は 3個の芳香性の基を有する化合物が、 肝 障害に対して優れた予防作用及び治療作用を有することを見出し、 本発明を完成し た。 本発明は、  The present inventors have conducted extensive studies on the synthesis of pyrrole derivatives and their pharmacological actions over many years. As a result, compounds having two or three aromatic groups on the pyrrole ring are excellent for liver injury. The present inventors have found that they have a prophylactic and therapeutic effect, and have completed the present invention. The present invention
( 1 ) 下記一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を 含有する肝障害の予防又は治療剤に関する ：
Figure imgf000003_0001
(1) A prophylactic or therapeutic agent for liver injury containing a compound having the following general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof:
Figure imgf000003_0001
{式中、  {Where,
R 1及び R2の一方は、 ヘテロァリール基、 又は置換基群ひ、 置換基群 0及び置換 基群 γから選択される基で置換されたへテロァリ一ル基を示し ；他方は、 ァリ一ル 基、 又は置換基群 α、 置換基群 |3及び置換基群 τ /から選択される基で置換されたァ リ一ル基を示し、 One of R 1 and R 2 represents a heteroaryl group or a heteroaryl group substituted with a group selected from a substituent group, a substituent group 0 and a substituent group γ; Le A substituent or an aryl group substituted with a group selected from the group consisting of a substituent group α, a substituent group | 3 and a substituent group τ /
R3は、 フエニル基；置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群 γから選択される基で 置換されたフユニル基； R 3 is a phenyl group; a substituent group α, a substituent group] 3, and a fuunyl group substituted with a group selected from the substituent group γ;
式一 Q— R4を有する基 Formula 1 Group Having Q—R 4
[Qはァリーレン基、 ヘテロァリーレン基、 置換基群 /3及び置換基群 γから選択さ れる基で置換されたァリ一レン基、 置換基群 ]3及び置換基群 Τ から選択される基で 置換されたへテロァリーレン基、 又は少なく とも 1個の窒素原子を含有する 3乃至 8員飽和複素環の 2価の基を示し、  [Q is an arylene group, a heteroarylene group, an arylene group substituted with a group selected from substituent group / 3 and a group selected from substituent group γ, a substituent group], and a group selected from group 3 and a substituent group 置換A substituted heteroarylene group, or a divalent group of a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom,
R4は、 一般式一 WR5、 — OWR5、 — S (O) mWR5、 一 N (WR5) R6、 - S O 2 N (WR5) R6、 —CON (WR5) R6、 一 COWR5又は R 4 is a general formula 1 WR 5 , — OWR 5 , — S (O) m WR 5 , 1 N (WR 5 ) R 6 , -SO 2 N (WR 5 ) R 6 , —CON (WR 5 ) R 6 , one COWR 5 or
一 PO (OR7) (OR8) を有する基 'A group having one PO (OR 7 ) (OR 8 )
(式中、 (Where
mは、 0、 1又は 2を示し、  m represents 0, 1 or 2,
Wは、 アルキレン基、 低級アルケニレン基、 シクロアルキレン基、 シクロアルケ 二レン基又は低級アルキニレン基を示し、  W represents an alkylene group, a lower alkenylene group, a cycloalkylene group, a cycloalkeneylene group or a lower alkynylene group,
R5は、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロソォキシ基、 ニトロキシ基、 チオシアナート 基、 基 PO (OR7) (OR8)、 基 C ( = NOR9) R10又は基 CON (OR9) R10を 示し、 R 5 represents an azide group, a nitro group, a nitrosoxy group, a nitroxy group, a thiocyanate group, a group PO (OR 7 ) (OR 8 ), a group C (= NOR 9 ) R 10 or a group CON (OR 9 ) R 10 ,
R\ R9及び R1Qは、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃 至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個 のアルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリール アルキル基又は保護基を示し、 R \ R 9 and R 1Q are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and a C 2 to 15 carbon atom An alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl alkyl group or a protecting group;
R7及び R8は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5 個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアル キニル基又はァラルキル基を示す。） を示す。] ； 或いは R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms Or an aralkyl group. ). ]; Or
下記一般式 （ I I ) 又は （ I I I ) を有する基 ：
Figure imgf000005_0001
A group having the following general formula (II) or (III):
Figure imgf000005_0001
(il)  (il)
[式中.  (In the formula.
H e tは、 少なく とも 1個の窒素原子を含有する 3乃至 8員飽和複素環の 2価の 基を示し、  Het represents a 3- to 8-membered saturated heterocyclic divalent group containing at least one nitrogen atom,
R11は、 水素原子；低級アルキル基；ァラルキル基；低級アルキルスルホニル基； ァリ一ルスルホニル基； 置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群 γから選択される基 で置換されたァリ一ルスルホニル基； 力ルバモイル基； モノ低級アルキルカルバモ ィル基； ジ （低級アルキル） 力ルバモイル基； スルファモイル基； モノ低級アルキ ルアミノスルホニル基 ； ジ （低級アルキル） アミノスルホニル基 ； 又はイ ミ ノ基の 保護基を示し、 R 11 is a hydrogen atom; a lower alkyl group; an aralkyl group; a lower alkylsulfonyl group; an arylsulfonyl group; a group selected from Substituent group α, Substituent group] 3 and Substituent group γ Arylsulfonyl group; carbamoyl group; mono-lower alkylcarbamoyl group; di (lower alkyl) carbamoyl group; sulfamoyl group; mono-lower alkylaminosulfonyl group; di (lower alkyl) aminosulfonyl group; Represents a protecting group for an imino group,
Αは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 — S O—、 一 S02—、 — C (R17) (R18) 一 （式中、 R17及び R18は、 同一又は異なって、 水素原子、 水 酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。）、 — N (R19) — （式中、 R19は、 水素原子又は低級アルキル基を示す。）、 又は =C = NOR19 (式中、 R19は、 前記 と同意義を示す。） を示し、 The Alpha, a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, - SO-, one S0 2 -, - C (R 17) (R 18) i (wherein, R 17 and R 18 are the same or different , A hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkyl group.), —N (R 19 ) — (wherein, R 19 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), or = C = NOR 19 (wherein, R 19 is. of the same significance as described above) shows a
Dは、 単結合又は一 C (R20) (R21) 一 （式中、 R2Q及び R21は、 同一又は異な つて、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。） を示し、D represents a single bond or one C (R 20 ) (R 21 ) (wherein R 2Q and R 21 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkyl group). ,
R12は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコ キシ基又はハロゲノ低級アルコキシ基を示し、 R 12 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogeno lower alkoxy group,
R13、 R14、 R15及び R16は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を 示し、 R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group;
kは、 0乃至 3の整数を示し （k力；、 2又は 3である場合、 複数個の基 R12は同 一の基であっても、 それぞれ異なる基であってもよい。）、 k represents an integer of 0 to 3 (k power; when 2 or 3, a plurality of groups R 12 may be the same or different groups);
mは、 0、 1又は 2を示す。] を示し、  m represents 0, 1 or 2. ]
Z 1は、 酸素原子、 硫黄原子又は >NR22 (式中、 R22は、 水素原子、 炭素数 1乃 至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個 のアルキニル基、 置換基群 ;3及び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換 された炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 置換基群 /3及び置換基群 δから選択され る 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 又は置換基群 /3及び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個 のアルキニル基を示す。） Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom or> NR 22 (where R 22 is a hydrogen atom, 1 to 3 groups selected from at most 15 alkyl groups, alkenyl groups having 2 to 15 carbon atoms, alkynyl groups having 2 to 15 carbon atoms, substituent group 3 and substituent group δ An alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group / 3 and substituent group δ, Or an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent Group / 3 and Substituent Group δ. )
Ζ 2は、 窒素原子又は = C ( R23) 一 （式中、 R 23は、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個の アルキニル基、 置換基群 /3及び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換さ れた炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 置換基群 ]3及び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 置換基群 /3及び 置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアル キニル基、 ハロゲン原子又はニトロ基を示す。） を示す。 }。 Ζ 2 is a nitrogen atom or = C (R 23 ) 1 (where R 23 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, 1 to 15 alkynyl groups, a substituent group / 3 and a substituent group δ, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group δ, An alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group δ, 1 to 3 groups selected from the substituent group / 3 and the substituent group δ And represents a substituted alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms, a halogen atom or a nitro group.). }.
[置換基群 α ]  [Substituent group α]
低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、基一 S 02N Ra Rb (式 中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアル キル基又はァラルキル基を示す。）、 基— N H C O N Rc R d (式中、 Re及び R dは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基又はァラルキ ル基を示す。）、 低級アルキルスルホニルァミノ基 A lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a group S 0 2 NR a R b (where R a and R b are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or shows the Ararukiru group), group -. NHCONR c R d (wherein, R e and R d are the same or different, represent a hydrogen atom, 1 to 1 5 alkyl group or Araruki Le group carbon atoms). , Lower alkylsulfonylamino group
[置換基群 ]3 ]  [Substituent groups] 3]
ハロゲン原子、 シァノ基、 N Re R f (式中、 Re及び R fは、 同一又は異なって、 そ れぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基又 はァラルキル基を示すか、 或いは、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 少なく とも 1個の窒素原子を含有するへテロシクリル基を形成する。）、 O Re (式中、 Reは、 前記と同意義を示す。） 及び S Re (式中、 Reは、 前記と同意義を示す。） [置換基群" y ] A halogen atom, a cyano group, NR e R f (where R e and R f are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, a halogeno lower alkyl group or Represents an aralkyl group or, together with the nitrogen atom to which they are attached, forms a heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom.) OR e (wherein R e Is as defined above.) And SR e (wherein, R e is as defined above.) [Substituent group “y”
低級アルキル基、 及び上記置換基群 ;3から選択される 1乃至 3個の基で置換され た低級アルキル基 [置換基群 δ ] A lower alkyl group and a lower alkyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the above substituent group; [Substituent group δ]
ァリール基、 ヘテロァリール基、 及びへテロシクリル基 （これらの基は、 置換基 群 i3及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい。）。 これらのうち、 好適には、  Aryl group, heteroaryl group, and heterocyclyl group (these groups may be substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group i3 and substituent group γ). Of these, preferably,
(2) 下記一般式 （ I — Α) 又は （ I 一 Β) : (2) The following general formula (I-Α) or (I-Β) :
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
(Ι-Α) (Ι-Β)  (Ι-Α) (Ι-Β)
を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を含有する肝障害の予防又は 治療剤 Preventive or therapeutic agent for hepatic injury, comprising a compound having the formula: or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof.
を挙げることができる。 Can be mentioned.
(3) 上記一般式 （ I 一 Α) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体 を含有する肝障害の予防又は治療剤 (3) A preventive or therapeutic agent for hepatic disorder containing a compound having the above general formula (I-I), or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof.
において、 好適な肝障害の予防又は治療剤としては、 In, suitable preventive or therapeutic agent for liver injury,
(4) R1が、 ヘテロァリール基、 又は置換基群 α、 置換基群 及び置換基群 γか ら選択される基で置換されたへテロァリール基である肝障害の予防又は治療剤、(4) a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder, wherein R 1 is a heteroaryl group or a heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group α, substituent group and substituent group γ,
(5) R1が、 ピリジル基； ピリ ミジニル基；置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群 Ύから選択される基で置換されたピリジル基； 又は置換基群ひ、 置換基群 ]3及び置 換基群 γから選択される基で置換されたピリ ミジニル基である肝障害の予防又は治 療剤、 (5) R 1 is a pyridyl group; a pyrimidinyl group; a pyridyl group substituted with a group selected from a substituent group α, a substituent group / 3 and a substituent group Ύ; or a substituent group; ] 3 and a prophylactic or therapeutic agent for liver injury, which is a pyrimidinyl group substituted with a group selected from the group of substitution groups γ,
(6) R1が、 ピリジル基、 又は置換基群 α、 置換基群 |3及び置換基群 γから選択さ れる基で置換されたピリジル基である肝障害の予防又は治療剤、 (6) a prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorder, wherein R 1 is a pyridyl group or a pyridyl group substituted with a group selected from substituent group α , substituent group | 3 and substituent group γ,
(7) R1が、 4一ピリジル基、 又は置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群 γから選 択される基で置換された 4一ピリジル基である肝障害の予防又は治療剤、 (7) Prevention or treatment of liver injury in which R 1 is a 4-pyridyl group or a 4-pyridyl group substituted with a group selected from substituent group α, substituent group / 3 and substituent group γ Agent,
(8) R1が、 無置換の 4一ピリジル基である肝障害の予防又は治療剤、 (9) R2力 ァリール基、 又は置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群 から選択さ れる 1乃至 3個の基で置換されたァリ一ル基である肝障害の予防又は治療剤、 (8) R 1 is an unsubstituted 4-pyridyl group preventive or therapeutic agent for liver injury, (9) Prevention or prevention of hepatic disorder, which is an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from R 2 aryl group or substituent group α, substituent group / 3 and substituent group Therapeutic agents,
( 1 0) R2力 フユニル基、 又は置換基群ひ 、 置換基群 ;3及び置換基群 γから選択 される 1乃至 3個の基で置換されたフユニル基である肝障害の予防又は治療剤、(1 0) R 2 force Fuyuniru group, or an unsubstituted group group substituent group; prevention or treatment of liver disorders which is Fuyuniru group substituted with 1 to 3 groups selected from 3 and substituent group γ Agent,
( 1 1 ) R2力 フエニル基、 又は下記置換基群から選択される 1乃至 3個の基で置 換されたフユニル基である肝障害の予防又は治療剤 ： (1 1) R 2 force phenyl group, or 1 to 3 of the prevention of liver damage are replacement has been Fuyuniru group or a group of therapeutic agents selected from the following substituent group:
[置換基群]  [Substituent group]
ハロゲン原子、 一 C4アルキル基、 〇 —じ4ハロゲノアルキル基、 A halogen atom, a C 4 alkyl group, a diphenyl 4- halogenoalkyl group,
Ci— C4アルコキシ基、 Ci— C4ハロゲノアルコキシ基、 Ci—C 4 alkoxy group, Ci—C 4 halogenoalkoxy group,
アルキルチオ基、  Alkylthio group,
及び as well as
( 1 2) R2力；、 フヱニル基、 又は下記置換基群から選択される 1乃至 3個の基で置 換されたフエニル基である肝障害の予防又は治療剤 ： (12) a prophylactic or therapeutic agent for liver injury, which is an R 2 group; a phenyl group, or a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the following substituent groups:
[置換基群]  [Substituent group]
弗素原子、 塩素原子、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメチル基、 を挙げることができる。  Examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a difluoromethoxy group, and a trifluoromethyl group.
( 1 3) 一般式 （ I 一 B) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を 含有する肝障害の予防又は治療剤 (13) A prophylactic or therapeutic agent for liver injury containing a compound having the general formula (I-I-B), or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof
において、 好適な肝障害の予防又は治療剤としては、 In, suitable preventive or therapeutic agent for liver injury,
( 1 4) R1力 ァリール基、 又は置換基群 αから選択される 1乃至 3個の基で置換 されたァリ一ル基である肝障害の予防又は治療剤、 及び (14) a prophylactic or therapeutic agent for liver injury, which is an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from R 1 aryl group or a substituent group α, and
( 1 5) R2力 ヘテロァリール基、 又は置換基群ひ 、 置換基群 i3及び置換基群" Vか ら選択される基で置換されたへテロァリール基である肝障害の予防又は治療剤 を挙げることができる。 上述の肝障害の予防又は治療剤において、 より好適には、 (1 5) R 2 force Heteroariru group, or an unsubstituted radical group mentioned preventive or therapeutic agent for hepatic disorders, which are Teroariru group to that is substituted with a substituent group i3 and substituent group "V or we selected the group In the above-mentioned agent for preventing or treating liver injury, more preferably,
( 1 6) R23力 水素原子又は C!一 C4アルキル基である肝障害の予防又は治療剤、 及び (1 6) a preventive or therapeutic agent for R 23 forces hydrogen atom or a C! Hepatopathy which is one C 4 alkyl group, as well as
( 1 7) R23が、 水素原子、 メチル基又はェチル基である肝障害の予防又は治療剤 である。 (1 7) R 23 is a hydrogen atom, a prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders is a methyl group or Echiru group.
( 1 8) R3力 フユニル基、 又は置換基群 α、 置換基群 0及び置換基群 γから選択 される基で置換されたフエ二ル基である肝障害の予防又は治療剤 (18) A prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorder, which is a phenyl group substituted with a group selected from the group consisting of R 3 phenyl group or substituent group α, substituent group 0 and substituent group γ.
において、 好適な肝障害の予防又は治療剤としては、 In, suitable preventive or therapeutic agent for liver injury,
( 1 9) R3力 置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群 γから選択される基で置換さ れたフヱニル基である肝障害の予防又は治療剤、 (19) an agent for preventing or treating liver damage, which is a phenyl group substituted with a group selected from the group consisting of R 3 substituent group α, substituent group / 3 and substituent group γ;
(20) R3が、 下記置換基群から選択される基で置換されたフユニル基である肝障 害の予防又は治療剤 ： (20) A prophylactic or therapeutic agent for liver disorder in which R 3 is a fuunyl group substituted with a group selected from the following substituent groups:
[置換基群]  [Substituent group]
低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、  Lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group,
低級アルキルスルホニル基、  Lower alkylsulfonyl group,
基一 NReRf (式中、 Re及び Rfは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 Group 1 NR e R f (wherein, R e and R f are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group),
基一 S 02NRaRb (式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 Group S 0 2 NR a R b (where R a and R b are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group),
水酸基、 ニトロ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、  Hydroxyl group, nitro group, lower alkylsulfonylamino group,
(2 1 ) R3が、 下記置換基群から選択される基で置換されたフユニル基である肝障 害の予防又は治療剤 ： (21) A prophylactic or therapeutic agent for liver disorder in which R 3 is a fuunyl group substituted with a group selected from the following substituent groups:
[置換基群]  [Substituent group]
低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、  Lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group,
低級アルキルスルホニル基、  Lower alkylsulfonyl group,
基一 NReRf (式中、 Re及ぴ!^は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 Group 1 NR e R f (wherein, R e and! ^ Are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group),
基— S 02NRaRb (式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 水素原子, 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 及び Group—S 0 2 NR a R b (wherein R a and R b are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group), as well as
(2 2) R3力 4一 （低級アルキルチオ） フユニル、 4— (低級アルキルスルフィ ニル） フエニル、 又は 4— (低級アルキルスルホニル） フエニルである肝障害の予 防又は治療剤 (2 2) R 3 Power 4 one (lower alkylthio) Fuyuniru, 4- (lower alkyl sulfide sulfonyl) phenyl, or 4- (lower alkylsulfonyl) preventive or therapeutic agent for hepatic disorders is phenyl
を挙げることができる。 Can be mentioned.
(2 3) R3力 一般式 （ I I ) を有する基である肝障害の予防又は治療剤 において、 好適な肝障害の予防又は治療剤としては、 (2 3) R 3 force In the preventive or therapeutic agent for liver damage which is a group having the general formula (II), preferred preventive or therapeutic agents for liver damage include:
(24) Het 、 ァゼチジュル、 ピロリジニル、 ィミダゾリジニル、 ォキサゾリジ 二ノレ、 チアゾリ ジニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニル、 モルホリニル又はチォモノレホ リニルである肝障害の予防又は治療剤、  (24) a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder which is Het, azetidul, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinole, thiazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomonorefolinyl;
(2 5) Het力 ァゼチジニル、 ピロ リ ジニル、 ピペリジル又はピペラジニルであ る肝障害の予防又は治療剤、  (25) Het force azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl or piperazinyl for the prevention or treatment of liver injury,
(2 6) R11 力；、 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 低級アルキルスルホ ニル基、 ァリールスルホニル基、 置換基群 αから選択される基で置換されたァリー ルスルホニル基、 又はイミノ基の保護基である肝障害の予防又は治療剤、 及び(2 6) R 11 force; a hydrogen atom, a lower alkyl group, Ararukiru group, a lower alkylsulfonyl group, § reel sulfonyl group, substituted with a group selected from Substituent group α was Ari Rusuruhoniru group, or an imino A preventive or therapeutic agent for liver injury, which is a protecting group for the group, and
(2 7) R11 力；、 水素原子、 低級アルキル基、 又はイ ミノ基の保護基である肝障害 の予防又は治療剤 (2 7) R 11 force; a hydrogen atom, a lower alkyl group, or imino prevention of liver damage is a protecting group of the groups or therapeutic agent
を挙げることができる。 Can be mentioned.
(2 8) R3が、 一般式 （ I I I ) を有する基である肝障害の予防又は治療剤 において、 好適な肝障害の予防又は治療剤としては、 (28) In the preventive or therapeutic agent for hepatic disorder wherein R 3 is a group having the general formula (III), preferred preventive or therapeutic agents for hepatic disorder include:
( 2 9 ) R12 力；、 ハロゲン原子、 Ci— C4 アルキル基、 Ci— C4ハロゲノアルキル 基、 Ci— ^アルコキシ基又は C^— CAハロゲノアルコキシ基である肝障害の予防 又は治療剤、 (2 9) R 12 force; a halogen atom, CI- C 4 alkyl group, CI- C 4 halogenoalkyl group, CI- ^ alkoxy or C ^ - CA halogenoalkoxy prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders is a group,
(3 0) R12力 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシ基又はジフルォロメ ト キシ基である肝障害の予防又は治療剤、 (3 0) R 12 forces a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders, which are main butoxy group or Jifuruorome preparative alkoxy group,
(3 1 ) kが 0である肝障害の予防又は治療剤、 (3 2) R13、 R14、 R15及び R16力；、 同一又は異なって、 水素原子又は
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ァ ルキル基である肝障害の予防又は治療剤、 (3 1) a prophylactic or therapeutic agent for liver injury wherein k is 0, (3 2) R 13 , R 14 , R 15 and R 16 forces; the same or different, a hydrogen atom or
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An agent for preventing or treating liver injury, which is an alkyl group,
(3 3) R13、 R"、 R15及び R16が、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基で ある肝障害の予防又は治療剤、 ' (3 3) A preventive or therapeutic agent for liver damage in which R 13 , R ", R 15 and R 16 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group.
(34) Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 —S O—、 — S〇2—、 — C (R17) (R18) ―、 — N (R19) 一、 又は =C = NOR19である肝障害の予防又 は治療剤、 (34) A is a single bond, an oxygen atom, a carbonyl group, —SO—, —S〇 2 —, — C (R 17 ) (R 18 ) —, — N (R 19 ) one, or = C = NOR A preventive or therapeutic agent for liver injury that is 19 ;
(3 5) Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 — S 02—、 (3 5) A is a single bond, an oxygen atom, a carbonyl group, - S 0 2 -,
— C (R17) (R18) 一、 一 N (R19) ―、 又は =C = N〇R19である肝障害の予防又 は治療剤、 — C (R 17 ) (R 18 ) one, one N (R 19 ) — or = C = N〇R 19 , a prophylactic or therapeutic agent for liver injury,
(3 6). A力 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 ― C (R17) (R18) 一、 一 N (R19) ―、 又は = C = NOR19である肝障害の予防又は治療剤、 (3 6). A force single bond, oxygen atom, carbonyl group, -C (R 17 ) (R 18 ) one, one N (R 19 )-or = C = NOR 19 Prevention or treatment of liver injury Agent,
(3 7) Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 ― C (R17) (R18) 一、 又は = C = N O R 19である肝障害の予防又は治療剤、 (37) A is a single bond, an oxygen atom, a carbonyl group, -C (R 17 ) (R 18 ) one, or = C = NOR 19 , a preventive or therapeutic agent for liver injury,
(3 8) R17及び R18力 、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又 は C ,一 C 4アルキル基である肝障害の予防又は治療剤、 (38) A preventive or therapeutic agent for liver injury, wherein R 17 and R 18 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a C, 1C 4 alkyl group,
(3 9) R17及び R18力 、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 弗素原子、 メチ ル基又はェチル基である肝障害の予防又は治療剤、 (39) A preventive or therapeutic agent for hepatic injury, wherein R 17 and R 18 are the same or different and are a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a methyl group or an ethyl group,
(40) R19力 水素原子又は
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アルキル基である肝障害の予防又は治療剤、 及び (40) R 19 force hydrogen atom or
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An agent for preventing or treating liver injury that is an alkyl group, and
(4 1 ) R が、 水素原子、 メチル基又はェチル基である肝障害の予防又は治療剤 を挙げることができる。  (41) An agent for preventing or treating liver damage wherein R is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
(4 2) R3が、 式一 Q— R4を有する基である肝障害の予防又は治療剤 (4 2) R 3 is a preventive or therapeutic agent for hepatic disorders is a group having the formula one Q-R 4
において、 好適な肝障害の予防又は治療剤としては、 In, suitable preventive or therapeutic agent for liver injury,
(43) Qが、 ァリーレン基、 ヘテロァ リーレン基、 又は置換基群 i3及び置換基群 γか ら選択される基で置換されたァリーレン基である肝障害の予防又は治療剤、  (43) a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder, wherein Q is an arylene group, a heteroarylene group, or an arylene group substituted with a group selected from substituent group i3 and substituent group γ;
(44) Qが、 ァリーレン基、 又は置換基群 13及び置換基群 γから選択される基で 置換されたァリーレン基である肝障害の予防又は治療剤、 (44) Q is an arylene group or a group selected from substituent group 13 and substituent group γ A substituted or substituted arylene group for preventing or treating liver damage,
(4 5 ) Qが、 1， 4 フエ二レン、 又は置換基群 /3及ぴ置換基群 yから選択され る基で置換された 1 , 4—フヱニレンである肝障害の予防又は治療剤、  (45) a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder, wherein Q is 1,4-phenylene or 1,4-phenylene substituted with a group selected from substituent group / 3 and substituent group y;
(4 6 ) R4力 一般式一 WR5、 一 OWR5又は一 S (O) mWR5を有する基である 肝障害の予防又は治療剤、 (4 6) R 4 force General formula 1 WR 5 , 1 OWR 5 or 1 S (O) m WR 5
(4 7 ) R4力 、 一般式— S (O) mWR5を有する基である肝障害の予防又は治療 剤、 及び (47) a prophylactic or therapeutic agent for liver injury, which is a group having R 4 , general formula — S (O) m WR 5 , and
(4 8 ) R4力；、 一般式一 S (〇） mWR5を有する基であり、 mが、 1又は 2であ る肝障害の予防又は治療剤 (4 8) R 4 force; a general formula 1 S (〇) m is a group having WR 5 and m is 1 or 2;
を挙げることができる。 また、 上記 （4 2) の肝障害の予防又は治療剤において、 Can be mentioned. Further, in the agent for preventing or treating hepatic disorder described in (4 2),
(4 9 ) Qが、 少なく とも 1個の窒素原子を含有する 2価の 3乃至 8員飽和複素環 基である肝障害の予防又は治療剤、  (49) A preventive or therapeutic agent for liver injury, wherein Q is a divalent 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom,
( 5 0 ) Qが、 ァゼチジンジィル、 ピロリジンジィル、 イ ミダゾリジンジィル、 ォ キサゾリジンジィル、 チアゾリジンジィル、 ピぺリジンジィル、 ピぺラジンジィル、 モルホリ ンジィル又はチオモルホリ ンジィルである肝障害の予防又は治療剤、 (50) A preventive or therapeutic agent for hepatic disorder wherein Q is azetidinzil, pyrrolidinediyl, imidazolidinyl, oxazolidinediyl, thiazolidinediyl, piperidinediyl, piperazinezil, morpholinzil or thiomorpholinzil,
( 5 1 ) Qが、 ァゼチジンジィル、 ピロリジンジィル、 ピぺリジンジィル又はピぺ ラジンジィルである肝障害の予防又は治療剤、 (51) A preventive or therapeutic agent for hepatic disorder, wherein Q is azetidinezil, pyrrolidinezil, piperidinezil or pyrazinzil,
( 5 2) 基— Q— R4が、 下記一般式 （ I V) :
Figure imgf000012_0001
(5 2) group - Q-R 4 is represented by the following general formula (IV):
Figure imgf000012_0001
{式中、 環式基 ： は、 Qの定義における、 少なく とも 1個の窒素原子を 含有する 2価の 3乃至 8員飽和複素環基を示し、 {Wherein, the cyclic group: represents a divalent 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom in the definition of Q,
R4aは、 R4の定義における、 一般式一 WR5、 一 S (O) mWR5、 R 4 a is in the definition of R 4, the general formula one WR 5, one S (O) m WR 5,
- S O 2 N (WR5) R 一 CON (WR5) R6、 一 COWR5又は -SO 2 N (WR 5 ) R one CON (WR 5 ) R 6 , one COWR 5 or
— P O (O R7) (O R8) を有する基を示す。 } を有する基である肝障害の予防又は治療剤、 — Represents a group having PO (OR 7 ) (OR 8 ). } A preventive or therapeutic agent for liver damage, which is a group having
(5 3) R4a力 一般式一 WR5、 一 S (O) mWR5又は一 C OWR5を有する基で ある肝障害の予防又は治療剤、 (5 3) R 4 a force formula one WR 5, prophylactic or therapeutic agent for hepatopathy which is one S (O) m WR 5 or a group having one C OWR 5,
(54) R4a力 一般式一 WR5又は一 COWR5を有する基である肝障害の予防又 は治療剤、 及び (54) R 4 a force formula one WR 5 or prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders is a group having one COWR 5, and
(5 5) R4a —般式一 WR5を有する基である肝障害の予防又は治療剤 も好適である。 上記 （4 2) 乃至 （5 5) において、 好適な肝障害の予防又は治療剤としては、 (5 6) Wが、 アルキレン基、 低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基である 肝障害の予防又は治療剤、 (5 5) R 4 a - general formula prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders is a group having one WR 5 also suitable. In the above (42) to (55), preferred preventive or therapeutic agents for liver damage include: (56) A preventive or therapeutic agent for liver damage in which W is an alkylene group, a lower alkenylene group or a lower alkynylene group. ,
(5 7) Wが、 アルキレン基である肝障害の予防又は治療剤、  (5 7) W is an agent for preventing or treating liver injury wherein the alkylene group is
(5 8) Wが、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である肝障害 の予防又は治療剤、  (58) a preventive or therapeutic agent for liver injury in which W is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms,
(5 9) Wが、 炭素数 1乃至 3個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である肝障害 の予防又は治療剤、  (59) a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder, wherein W is a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms,
(6 0) Wが、 メチレン、 エチレン又はトリメチレンである肝障害の予防又は治療 剤、  (60) a preventive or therapeutic agent for liver damage, wherein W is methylene, ethylene or trimethylene;
(6 1 ) Wが、 メチレン又はエチレンである肝障害の予防又は治療剤、  (61) a preventive or therapeutic agent for liver damage, wherein W is methylene or ethylene,
(6 2) R5が、 アジド基、 ニトロ基、 チオシアナ一ト基又は (62) R 5 is an azide group, a nitro group, a thiocyanato group or
基 PO (OR7) (OR8) [式中、 R7及び R8は、 前記と同意義を示す。] である肝障 害の予防又は治療剤、 及び A group PO (OR 7 ) (OR 8 ) wherein R 7 and R 8 have the same meaning as described above. A prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorder, and
(6 3) R5が、 アジド基又はニトロ基である肝障害の予防又は治療剤 (6 3) A preventive or therapeutic agent for liver injury in which R 5 is an azide group or a nitro group
を挙げることができる。 上記 （ 1 ) 乃至 （6 3) において、 更に好適な肝障害の予防又は治療剤としては、 (6 4) R22 、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 又は置換基群; 3及 び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 1乃至 1 5個のァ ルキル基である肝障害の予防又は治療剤、 及び Can be mentioned. In the above (1) to (63), more preferred agents for preventing or treating liver damage include (64) R 22 , a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or a group of substituents; 3 and substituent groups 1 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from δ A prophylactic or therapeutic agent for liver injury, which is a alkyl group, and
(6 5) R22が、 水素原子である肝障害の予防又は治療剤 (6 5) A preventive or therapeutic agent for liver damage in which R 22 is a hydrogen atom
を挙げることができる。 Can be mentioned.
( 1 ) において、 特に好適には、 In (1), particularly preferably,
(6 6) 下記から選択される化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を含有す る肝障害の予防又は治療剤 ：  (66) A prophylactic or therapeutic agent for liver damage containing a compound selected from the following, or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof:
' 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （ 1—ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3 - (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  '2-(4-fluorophenyl) 1 5-(1 -oxothiochroman 1-6-yl) 1-3- (pyridin-1-4-yl) 1 1 H-pyrrole,
• 2 - (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 5— ( 1—ォキソチォクロマン一 6—ィ ル） — 3— (ピリ ジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル、  • 2- (3,4-difluorophenyl) -1-5- (1-oxothiochroman-1-yl) —3- (pyridine-4-yl) -1H-pyrrol,
• 2— (3—クロ口フエニル） 一 5— ( 1—ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3 一 （ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール、  • 2— (3-chlorophenyl) 1-5— (1-oxochiochroman-1-6-yl) 1-3-1 (pyridine-1-4-yl) — 1 H-pyrrole,
• 2— （4—フノレオロフェニノレ） 一 5— （ 4—メチノレスノレフィ ニノレフエ二ノレ） 一 3 - (ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール、  • 2— (4-Funoreolofeninole) 1 5— (4—Methinoresnorefininolepheninole) 1 3-(Pyridine-14-yl) — 1 H-pyrrole,
• 2— (4—フノレオロ フェニノレ） 一 5— (4—メチノレスノレホニノレフエ二ノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ、  • 2— (4—Henoreolo phenylinole) 1 5— (4—Methinolesnorrehoninolephene) 1 3— (Pyridine 1 4-1yl) 1 1 H—Pyro 1,
• 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （ピペリ ジン一 4—ィル） 一 3— （ピリ ジ ンー 4—ィル） 一 1 H—ピロール、 及び  • 2- (4-fluorophenyl) -15- (piperidin-4-yl) -13- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole and
- 2— （4一フルオロフェニル） - 5 - ( 1—メチノレビペリ ジン一 4—ィル） 一 3 - (ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール、 並びに、  -2-(4-fluorophenyl)-5-(1-methinoleviperidin-1-yl) 1-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrole, and
(6 7) 下記から選択される化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を含有する肝 障害の予防又は治療剤 ：  (67) A prophylactic or therapeutic agent for liver damage containing a compound selected from the following, or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof:
• 5— [4一 （ 2—アジドエチルスルフィニル） フエ二ノレ] — 2— (4—フノレオ口 フエニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ—ル、  • 5— [4- (2-azidoethylsulfinyl) phenyl) —2- (4-phenylphenol) -13- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrol,
• 2 - (4—フノレオロフェニル） 一 5— [4一 （ 3—二トロプロピルスルフィニル） フエニル] 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 2- (4-Funoleolophenyl) -1-5- (3- (3-nitropropylsulfinyl) phenyl) -13- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole,
• 2— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [4— ( 3—二トロプロピルスルホニル） フエニル] 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、• 2— (4—Funolelofeninole) 1 5— [4— (3—Nitropropylsulfonyl) Phenyl] 1- (pyridin 4-yl) 1 H-pyrrole,
• 2 - (4一フルオロフェニノレ） 一 5— [4— （ 3—ニ トロキシプロピルスルフィ ニル） フエニル] 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、 • 2- (4-fluoropheninole) -1- [4- (3-nitropropylsulfinyl) phenyl] -13- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole,
• 5 - [4— ( 2—ジェチノレホスホノエチルスノレフィニノレ） フエ二ノレ] — 2— (4 一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、 • 5-[4— (2-Jetinolephosphonoethylsnorefininole) pheninole] — 2— (4 monofluorophenyl) 1 3— (pyridin 1-4yl) 1 1 H—pyrrole,
• 5 - [4一 （ 2—ジェチルホスホノエチノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] 一 2— （4一 フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、 '• 5-[4- (2-Getylphosphonoethynoleshonorinole) feninole] 1-2- (4-Fluorophenyl) 1-3- (Pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole, '
• 2 — (4—フルオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） — 5 — [ 4 - ( 2 —チオシアナー トェチノレスノレフイエノレ） フエ二ノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ、 • 2 — (4-Fluoropheninole) 1 3 — (Pyridine 1-41 yl) — 5 — [4-(2 — Thiocyanate Tetchinoresnolejuenore) Feninole] 1 1 H-Pyroone Nore,
• 2— (4—フルオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） ー 5— [4— ( 2 —チオシアナ一 トェチノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ、  • 2— (4-fluoropheninole) 1 3— (pyridin 4-yl) -5— [4— (2—thiocyana thienoresnolehoninole) feninole] 1 1H—pyroone Nore,
• 5— [4— ( 3—アジドプロピノレスルフィ二ノレ） フエ二ノレ] 一 2— （4一フルォ 口フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、  • 5— [4— (3-azidopropinolesulfinole) phenyl) 1 2— (4-fluorene phenyl) 1-3— (pyridin-4-inole) 1 1H—pyrroyl
• 5— [4— ( 3—アジドプロピルスルホニル） フエニル] — 2— (4—フノレオ口 フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール、  • 5— [4— (3-azidopropylsulfonyl) phenyl] —2— (4-funoleophenyl) -1— (pyridin-4-yl) — 1 H—pyrrole,
• 2— （4—フルオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— [4— ( 3 —チオシアナー トプロピノレスノレフイエノレ） フエ二ノレ] — 1 H—ピロ一ル、' • 2— (4-Fluoropheninole) 1 3— (pyridin 4-yl) 1 5— [4— (3—thiocyanatopropinoresnolejuenole) feninole] —1H—pyroone Le, '
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— [4— ( 3 ーチオシアナー トプロピルスノレホニル） フエニル] — 1 H—ピロ一ル、 • 2-(4-fluorophenyl) 1-3-(pyridin-4-yl)-1 5-[4- (3-thiocyanato propylsnolephonyl) phenyl]-1 H-pyrrolyl,
• 5— [4— （ 2—アジドエチルスルホニル） フエニル] 一 2— (4—フルオロフ ェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 5- (4- (2-azidoethylsulfonyl) phenyl) -12- (4-fluorophenyl) -13- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole,
• 5 - [4— (アジドメチノレスノレフィ ニノレ） フエ二ノレ] 一 2— (4—フノレオロフェ ニル） — 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル、  • 5-[4- (Azidomethinoresolerefininole) feninole] 1-2-(4-funolelophenyl)-3-(pyridin-4-yl) 1 H-pyrrol,
• 5— [4一 （アジドメチルスノレホニル） フエニル] — 2— （4—フノレオロフェニ ル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 5— [4- (Azidomethylsnolefonyl) phenyl] —2— (4-Funoleolophenyl) 1-3— (Pyridine-4-yl) 1-1H—Pyrrole,
• 5 - [ 1 一 （ 2—ジェチルホスホノエチル） ピぺリ ジン一 4 _ィル] — 2— (4 一フルオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、 • 5-[1- (2-Jetylphosphonoethyl) piperidin-4-yl] — 2- (4-Fluorophenylinole) 1-3- (Pyridin-4-yl) 1-1H —Pyrrole,
• 2 - (4—フノレオ口フエ二ノレ） 一 5— 「 1 一 （ 2—ニトロェチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、 • 2-(4-phenolic mouth) 1-5-(1-nitroethyl) 4-yl] — 3— (pyridin-4-yl) 1 1H-pyrrol,
• 5 - [ 1— (ジェチルホスホノメチル） ピぺリ ジン一 4—ィノレ] — 2— (4—フ ルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、  • 5-[1-(getylphosphonomethyl) pyridine-4-inole]-2-(4-Fluorophenyl) 13-(Pyridin-14-yl) 1 1 H-Pyrrole ,
• 2— （4—フルオロフェニノレ） 一 5— [ 1— ( 3—ニ トロプロピオニル） ピペリ ジン— 4一ィル] — 3— （ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル、  • 2— (4-Fluoropheninole) 1 5— [1— (3-Nitropropionyl) piperidine—41-yl] —3 -— (pyridin-1-41) —1H-pyrrolyl ,
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1— (ジメチルホスホリル） ピぺリ ジン —4—ィル] — 3— (ピリ ジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール、  • 2- (4-Fluorophenyl) -1-5- (1- (dimethylphosphoryl) piperidine —4-yl) — 3 -— (pyridin-4-yl) — 1 H-pyrrole,
• 2 - (4ーフノレオロフェニノレ） 一 5— [4— (4—ニ ト ロブチノレスルフィ 二ノレ） フエニル] 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 2-(4-Funoleolofeninole) 1 5-[4-(4-Nitrobutinolesulfy 2) Phenyl] 1 3-(Pyridine 1-4-yl) 1 1 H-Pyrrole,
• 2— (3—ク ロ 口 フエ二ノレ） 一 5— [4— ( 3—二トロプロピノレスノレフィ ニノレ） フエニル] 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、 及ぴ  • 2— (3—Cro-mouth feninole) 1 5— [4— (3—2-Tropropinoresnorrefininole) phenyl] 1-3— (Pyridin 1-4-yl) 1 1 H—Pyrrole , And
• 2 - (3， 4—ジフノレオロフェニル） 一 5— [4— ( 3—ニ ト ロプロピノレスノレフ ィニル） フエニル] — 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ、  • 2- (3,4-diphnolerophenyl) -1-5- [4- (3-nitropropinolesnolephenyl) phenyl] —3- (pyridine-4-41) 1-1H-pyrroyl Nore,
を挙げることができる。 Can be mentioned.
上記 （6 7) において、 好適には、  In the above (67), preferably,
(6 8) 下記から選択される化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を含有す る肝障害の予防又は治療剤 ：  (68) A prophylactic or therapeutic agent for liver injury containing a compound selected from the following, or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof:
• 5 - [4一 （ 2—アジドエチルスルフィニル） フエニル] — 2— (4—フルォロ フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 5-[4- (2-azidoethylsulfinyl) phenyl] — 2- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-4-yl) -1H-pyrrole,
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5— [4— (3—ニ トロプロピノレスノレフィニノレ） フエ二ノレ] — 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、  • 2-(4-Fluorophenyl) 1 5— [4- (3-Nitropropinoles norefininole) pheninole] — 3— (Pyridin-14-inole) 1 1 H—Pyro 1
• 2— （4—フノレオロフェニル） 一 5— [4— ( 3—二トロプロピルスルホニル） フエニル] — 3— (ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 2— (4-Funoleolophenyl) -1-5- (4- (3-dipropylpropylsulfonyl) phenyl] —3- (pyridin-4-yl) -1-H-pyrrole,
• 5 - [4一 （ 3—アジドプロピルスルフィニル） フエニル] 一 2— （4—フルォ 口フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル、  • 5-[4- (3-azidopropylsulfinyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -13- (pyridin-4-yl)-1H-pyrrolyl,
• 5 - [4一 （ 3—アジドプロピルスルホニル） フエニル] 一 2— (4—フルォロ フエニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 5-[4- (3-azidopropylsulfonyl) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) -13- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole,
• 5 - [4— ( 2—アジドエチルスルホニル） フエニル] — 2— (4一フルオロフ ェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、 • 5-[4- (2-azidoethylsulfonyl) phenyl]-2- (4-fluoro Enyl) 1-3- (pyridine-4-yl) 1H-pyrrole,
• 5 - [4— (アジドメチルスルフィニル） フエ二ノレ] 一 2— (4—フノレオロフェ 二ノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィ ノレ） 一 1 H—ピロ一ル、  • 5-[4- (Azidomethylsulfinyl) phenyl] 1 2— (4-Funoleolofe 2) 1 3— (Pyridin 4 4-inole) 1 1H-Pyrrol,
- 5— [ 1— ( 2—ジェチルホスホノエチル） ピぺリ ジン一 4 _ィル] — 2— (4 —フノレオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピロール、  -5— [1— (2—Jetylphosphonoethyl) piperidine-1_4] — 2— (4—Funoleolophenyl) 1-3— (Pyridin-4-inole) 1 1H— Pyrrole,
. 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— [ 1— （2—ニ トロェチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、  2— (4-Fluorophenyl) 1 5— [1— (2-nitroethyl) piperidin-4-yl] 1-3— (pyridin-1-4-yl) 1-1H-pyrrol ,
• 5 - [ 1— (ジェチルホスホノメチル） ピぺリ ジン一 4一ィル] — 2— （4—フ ル^ロフエニル） — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル、 及び • 5-[1— (Jetylphosphonomethyl) piperidin-4-yl] — 2 -— (4-fur ^ lophenyl) — 3— (pyridin-4-yl) — 1 H— Pyrrole, and
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— [ 1— ( 3—ニ トロプロピオニル） ピペリ ジン一 4—ィル] 一 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロール、 • 2— (4-Fluorophenyl) -1 5— [1— (3-Nitropropionyl) piperidin-14-yl] 13— (Pyridin-1-4-inole) 1-1H-pyrrole,
である。 更に、 本発明は、 It is. Further, the present invention provides
(6 9) 上記 （ 1 ) 乃至 （6 8) から選択されるいづれか 1つに特定された化合 物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を、 有効量、 投与することからなる、 肝障 害の予防方法又は治療方法、 及び  (69) Liver disorder comprising administering an effective amount of a compound specified as any one selected from the above (1) to (68), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof. A method of preventing or treating, and
(7 0) 肝障害の予防又は治療剤を製造するための、 上記 （ 1 ) 乃至 （6 8) か ら選択されるいづれか 1つに特定された化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導 体の、 有効成分としての使用  (70) The compound specified in any one of the above (1) to (68), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof, for producing a prophylactic or therapeutic agent for liver injury Use of as an active ingredient
も提供する。 上記一般式 （ I ) において、 Also provide. In the above general formula (I),
R R2、 R R9、 R10及び [置換基群 δ ] の定義における、 「ヘテロァリール 基」 ； 及び R1及び R2の定義における、 「置換基群 α、 置換基群 |3及び置換基群 γか ら選択される基で置換されたへテロァリール基」 のへテロァリール基とは、 硫黄原 子、 酸素原子又は Ζ及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳香族複素環の 1価 の基を示し、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロ リル、 ピラゾリル、 イ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1 , 2 , 3—ォキ サジァゾリル、 トリァゾリル、 チアジアゾリル、 ビラニル、 ピリジル、 ピリダジニ ノレ、 ピリ ミジェル、 ビラジニルのような基を挙げることができる。 好適には、 フリ ノレ、 チェニル、 ピロリル、 ピラゾリル、 イミダゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾ リル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ビラニル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリ ミ ジニル、 ビラジニルのような、 硫黄原子、 酸素原子及び 又は窒素原子を 1若しく は 2個含む 5乃至 6員芳香族複素環基である。 “Heteroaryl group” in the definition of RR 2 , RR 9 , R 10 and [substituent group δ]; and “substituent group α, substituent group | 3 and substituent group γ in the definition of R 1 and R 2. The heteroaryl group of the "heteroaryl group substituted with a group selected from the group consisting of a sulfur atom, an oxygen atom or a monovalent monovalent of a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms. Represents a group, for example, furyl, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, Examples include groups such as oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxosaziazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, vilanyl, pyridyl, pyridazininole, pyrimigel, and virazinyl. Preferably, a sulfur atom, an oxygen atom and / or a nitrogen atom such as furinole, chenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, vilanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, vilazinyl are substituted by 1 Or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group containing 2 or more.
R 1及び R 2については、 好適には、 少なく とも 1個の窒素原子を含み、 更に 1個 の硫黄原子、 酸素原子又は窒素原子を含んでいてもよい 5乃至 6員芳香族複素環の 1価の基であり、 更に好適には、 1個又は 2個の窒素原子を含む 6員芳香族複素環 の 1価の基であり、 より更に好適には、 ピリジル又はピリ ミジェルであり、 特に好 適には、 4—ピリジル又は 4—ピリ ミジニルであり、 最も好適には、 4—ピリジル である。 For R 1 and R 2 , preferably one of a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom and which may further contain one sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom is preferred. And more preferably a monovalent group of a 6-membered aromatic heterocycle containing one or two nitrogen atoms, even more preferably pyridyl or pyrimigel. Suitably, it is 4-pyridyl or 4-pyrimidinyl, most preferably 4-pyridyl.
尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 そのよう な環としては、 例えば、 インドリル、 ベンゾフラニル、 ベンゾチェエル、 イソキノ リル、 キノ リ ノレ （好適には、 イソキノ リル、 キノ リル） を挙げることができる。  The “heteroaryl group” may be condensed with another cyclic group, and examples of such a ring include indolyl, benzofuranyl, benzochel, isoquinolyl, quinolinol (preferably isoquinolyl). Ril, quinolyl).
R 1及び R2の定義における 「置換基群 α、 置換基群) 3及び置換基群 "Vから選択さ れる基で置換されたへテロァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α、 置換基群 /3及 び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換されたへテロァリ一ル基を示し、 更に好適には、 置換基群 α、 置換基群 |3及び置換基群 <yから選択される 1乃至 2個 の基で置換されたへテロァリール基である。 The “substituent group α, substituent group” 3 and the substituent group “heteroaryl group substituted with a group selected from V” in the definitions of R 1 and R 2 are preferably a substituent group α, A heteroaryl group substituted with 1 to 3 groups selected from the group group / 3 and the substituent group γ, more preferably the substituent group α, the substituent group | 3 and the substituent A heteroaryl group substituted with one or two groups selected from the group <y;
R '、 R2、 R6、 Rs、 R 10及び [置換基群 δ ] の定義における、 「ァリール基 ；及 ぴ R '及び R2の定義における、 「置換基群 α、置換基群) 3及び置換基群" yから選択さ れる基で置換されたァリール基」 のァリール基とは、 好適には、 フエニル、 ナフチ ルのような、 炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素の 1価の基を示し、 更に好適に は、 フエニルである。 “Aryl group” in the definition of R ′, R 2 , R 6 , R s , R 10 and [Substituent group δ]; and “Substituent group α, substituent group” in the definition of R ′ and R 2 The aryl group in the aryl group substituted with a group selected from 3 and the substituent group "y" is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl. It represents a monovalent group, more preferably phenyl.
尚、 上記 「ァリール基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環して いてもよく、 そのような基としては、 例えば、 5—インダニルなどを挙げることが できる。 The above “aryl group” is fused with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms. Such groups include, for example, 5-indanyl and the like.
R 1及び R2の定義における、 「置換基群 α、置換基群 及び置換基群 γから選択さ れる基で置換されたァリール基」 は、 好適には、 置換基群 α、 置換基群 /3及び置換 基群 γから選択される 1乃至 4個の基で置換されたァリ一ル基を示し、 更に好適に は、 置換基群ひ、 置換基群 /3及び置換基群 γから選択される 1乃至 3個の基で置換 されたァリール基である。 In the definition of R 1 and R 2 , “aryl group substituted with a group selected from substituent group α, substituent group and substituent group γ” is preferably a substituent group α, a substituent group / Represents an aryl group substituted with 1 to 4 groups selected from 3 and the substituent group γ, and more preferably selected from the substituent group, the substituent group / 3 and the substituent group γ Is an aryl group substituted with one to three groups.
Qの定義における 「ァリーレン基」 及び、 「置換基群 /3及び置換基群 Τ から選択さ れる基で置換されたァリーレン基」 の 「ァリ一レン基」 とは、 炭素数 6乃至 1 4個 の芳香族炭化水素の 2価の基を示し、 好適には、 フエ二レン、 ナフチレンのような 炭素数 6乃至 1 0個の芳香族炭化水素の 2価の基であり、 更に好適には、 1 , 4一 フエ二レン、 1， 3—フエ二レン又は 1， 4—ナフチレンであり、 最も好適には、 1 , 4一フエ二レンである。 The “arylene group” of the “arylene group” and the “arylene group substituted with a group selected from the substituent group / 3 and the substituent group に お け る” in the definition of Q include 6 to 14 carbon atoms. And represents a divalent group of an aromatic hydrocarbon, preferably a divalent group of an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms such as phenylene and naphthylene, and more preferably , 1,4-phenylene, 1,3-phenylene or 1,4-naphthylene, most preferably 1,4-phenylene.
尚、 上記 「ァリーレン基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシクロアルキル基と縮環し ていてもよく、 そのような基としては、 例えば、 インダン一 4， 7—ジィルなどを 挙げることができる。  The “arylene group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples of such a group include indane-1,4,7-diyl. it can.
Qの定義における 「置換基群 /3及び置換基群 γから選択される基で置換されたァ リーレン基」 は、 好適には、 置換基群 0及び置換基群 γから選択される 1乃至 2個 の基で置換されたァリ一レン基を示し、 更に好適には、 置換基群 )3及び置換基群 V から選択される 1個の基で置換されたァリ一レン基である。  The “arylene group substituted with a group selected from the substituent group / 3 and the substituent group γ” in the definition of Q is preferably 1 to 2 selected from the substituent group 0 and the substituent group γ. And represents an arylene group substituted with one group, more preferably an arylene group substituted with one group selected from Substituent Group 3) and Substituent Group V.
Qの定義における 「ヘテロァリーレン基」 及び 「置換基群 /3及び置換基群 τ /から 選択される基で置換されたへテロァリーレン基」 のへテロァリーレン基とは、 フラ 二レン、 チェ二レン、 ピロ リ レン、 ァゼピ二レン、 ピラゾリ レン、 ィ ミダゾリ レン、 ォキサゾリ レン、 イソォキサゾリ レン、 チアゾリ レン、 イソチアゾリ レン、 1， 2， 3—ォキサジァゾリ レン、 ト リアゾリ レン、 チアジアゾリ レン、 ビラ二レン、 ピリ ジレン、 ピリダジニレン、 ピリ ミジニレン、 ピラジ二レンのような硫黄原子、 酸素 原子及びノ又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員芳香族複素環の 2価の基を示 す。 好適には、 硫黄原子、 酸素原子及び Z又は窒素原子を 1若しくは 2個含む 5乃 至 6員芳香族複素環の 2価の基であり、 更に好適には、 チェ二レン、 イミダゾリ レ ン、 ピリジレン又はピラジェレンであり、 より更に好適には、 チェ二レンであり、 特に好適には、 1， 3—チェ二レンである。 In the definition of Q, the heteroarylene group in the “heteroarylene group” and “heteroarylene group substituted with a group selected from the substituent group / 3 and the substituent group τ /” refers to furanylene, chenylene, and pyrrole. Rylene, azepinylene, pyrazolylene, imidazolenylene, oxazolenylene, isoxoxolylene, thiazolenylene, isothiazolenylene, 1,2,3-oxoxadiazolylene, triazolinylene, thiadiazolylene, pyrazilenylene, pyrazirene, pyrazirene Sulfur atom like pyrimidinylene, pyrazinylene, oxygen A divalent group of a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 atoms and 1 or 3 nitrogen atoms. Preferably, it is a divalent group of a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing one or two sulfur atoms, oxygen atoms and Z or nitrogen atoms, more preferably, chenylene, imidazolylene, It is pyridylene or pyragelen, even more preferably, cherenylene, and particularly preferably, 1,3-chenylene.
尚、 上記 「ヘテロァリーレン基」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 そのよ うな基としては、 例えば、 インドールー 4 , 7—ジィル、 ベンゾチォフェン _ 4， 7—ジィルなどを挙げることができる。  The "heteroarylene group" may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include indole-4,7-diyl and benzothiophene_4,7-diyl. Can be.
Qの定義における 「置換基群 ]3及び置換基群 γから選択される基で置換されたへ テロアリーレン基」 は、 好適には、 置換基群 0及ぴ置換基群 γから選択される 1乃 至 2個の基で置換されたへテロァリーレン基を示し、 更に好適には、 置換基群 |3及 び置換基群 γから選択される 1個の基で置換されたへテロァリーレン基である。  The “heteroarylene group substituted with a group selected from the substituent group 3” and the substituent group γ in the definition of Q is preferably selected from the substituent group 0 and the substituent group γ 1 A heteroarylene group substituted with two groups, more preferably a heteroarylene group substituted with one group selected from the substituent group | 3 and the substituent group γ.
Q及び 「H e t」 の定義における、 「少なく とも 1個の窒素原子を含有する 3乃至 8員飽和複素環の 2価の基」 とは、 1個の窒素原子を含み、 更に、 硫黄原子、 酸素 原子又は 及び窒素原子を 1乃至 2個含んでいてもよい 3乃至 8員飽和複素環の 2 価の基を示し、 好適には、 1個の窒素原子を含み、 更に、 硫黄原子、 酸素原子又は 窒素原子を 1個含んでいてもよい 3乃至 8員飽和複素環の 2価の基を示し、 そのよ うな基としては、 例えば、 ァゼチジンジィル、 ピロリジンジィル、 イミダゾリジン ジィル、 ォキサゾリジンジィル、 チアゾリジンジィル、 ピぺリジンジィル、 ピペラ ジンジィル、 モルホリンジィル及びチオモルホリンジィルのような基を挙げること ができる。 更に好適には、 1個の窒素原子を含み、 更に、 硫黄原子、 酸素原子又は 窒素原子を 1個含んでいてもよい 4乃至 6員飽和複素環の 2価の基であり、 より更 に好適には、 ァゼチジンジィル、 ピロリジンジィル、 ピぺリジンジィル又はピペラ ジンジィルであり、 特に好適には、 ァゼチ 'ジン一 1 , 3—ジィル、 ピロリジン一 1， 3—ジィル、 ピぺリジン一 1 , 4一ジィル又はピぺラジン一 1， 4— また、 Qが、 「少なく とも 1個の窒素原子を含有する 3乃至 8員飽和複素環の 2価 の基」 を示す場合、 基一 Q R4は、 好適には下記一般式 （ I V )
Figure imgf000021_0001
In the definition of Q and “H et”, “a divalent group of a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom” includes one nitrogen atom, and further includes a sulfur atom, An oxygen atom or a divalent group of a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring which may contain 1 or 2 nitrogen atoms, and preferably contains 1 nitrogen atom, and further contains a sulfur atom, an oxygen atom Or a divalent group of a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring which may contain one nitrogen atom, and examples of such a group include azetidine diyl, pyrrolidine diyl, imidazolidine diyl, oxazolidin diyl, Mention may be made of groups such as thiazolidinediyl, piperidinediyl, piperazindiyl, morpholinediyl and thiomorpholinediyl. More preferably, it is a divalent group of a 4- to 6-membered saturated heterocyclic ring which contains one nitrogen atom and may further contain one sulfur atom, oxygen atom or nitrogen atom. Are azetidinzyl, pyrrolidinediyl, piperidinezil or piperazinzil, and particularly preferably, azetidinzin-1,3-diyl, pyrrolidine-1,3-diyl, pyridin-1,1,4-diyl or Piperazine 1,4— Q is a divalent of a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom. In the case of showing a “group of”, the group QR 4 is preferably represented by the following general formula (IV)
Figure imgf000021_0001
(式中、 環式基： は、 Qの定義における、 「少なく とも 1個の窒素原子を 含有する 3乃至 8員飽和複素環の 2価の基」 を示す。） を有する基である。 (Wherein, the cyclic group: represents a “3- to 8-membered saturated heterocyclic divalent group containing at least one nitrogen atom” in the definition of Q).
Wの定義における 「アルキレン基」 とは、 メチレン、 エチレン、 ト リ メチレン、 プロピレン,、 テ トラメチレン、 1 ーメチルト リ メチレン、 2—メチルト リメチレン、 1 , 1—ジメチノレエチレン、 ペンタメチレン、 1， 1 ージメチノレト リ メチレン、 へ キサメチレン、 ヘプタメチレン、 オタタメチレン、 ノナメチレン、 デカメチレンの ような炭素数 1乃至 1 0個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基を示す。 好適には、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 更に好適には、 1乃 至 3個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基であり、 より更に好適には、 メチレン、 エチレン又はトリメチレンであり、 特に好適には、 メチレン又はエチレンである。 “Alkylene group” in the definition of W means methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, 1,1-dimethylinoleethylene, pentamethylene, 1,1 dimethylinoleto A straight-chain or branched-chain alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, such as dimethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, and decamethylene. Preferably, it is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, 1 to 3 linear or branched alkylene groups, and still more preferably, Methylene, ethylene or trimethylene, particularly preferably methylene or ethylene.
Wの定義における 「低級アルケニレン基」 とは、 ビニレン、 1ーメチルビ二レン、 プロぺニレン、 1—ブテニレン、 2—ブテニレン、 1—ペンテ二レン、 2—ペンテ 二レンなどのような炭素数 2乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レン基を示し、 好適には、 炭素数 2乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖ァルケ二レン基であり、 更に好 適には、 ビニレン、 プロぺニレン又はブテニレンである。  The “lower alkenylene group” in the definition of W means a group having 2 to 2 carbon atoms such as vinylene, 1-methylvinylene, propenylene, 1-butenylene, 2-butenylene, 1-pentenylene, 2-pentenylene and the like. It represents six straight-chain or branched-chain alkenylene groups, preferably a straight-chain or branched-chain alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms, more preferably vinylene, It is nylene or butenylene.
Wの定義における 「シクロアルキレン基」 とは、 シクロプロピレン、 1， 2—シ クロブチレン、 1， 3—シクロフ"チレン、 1 , 2—シクロペンチレン、 1 , 3—シ クロペンチレン、 1 , 2—シクロへキシレン、 1， 3—シクロへキシレン、 1 , 4 —シクロへキシレン、 1 , 2—シクロへプタニレン、 1， 3—シクロへプタニレン、 1， 4ーシク口へプタ二レンのよ うな炭素数 3乃至 7個のシクロアルキレン基を示 しす。 好適には、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルキレン基であり、 更に好適には、 シクロプロピレン、 1， 3—シクロブチレン、 1 , 3 —シクロペンチレン又は 1， 3—シクロへキシレンである。 “Cycloalkylene group” in the definition of W means cyclopropylene, 1,2-cyclobutylene, 1,3-cyclobutylene, 1,2-cyclopentylene, 1,3-cyclopentylene, 1,2-cyclobutylene 3 carbon atoms such as hexylene, 1,3-cyclohexylene, 1,4-cyclohexylene, 1,2-cycloheptanylene, 1,3-cycloheptanylene, 1,4-cycloheptanylene And preferably 7 to 7 cycloalkylene groups, more preferably a cycloalkylene group having 3 to 6 carbon atoms, and still more preferably cyclopropylene, 1,3-cyclobutylene, 1,3-cyclopentene Len or 1, 3-cyclohexylene.
Wの定義における 「シクロアルケ二レン基」 とは、 1 , 2—シクロプロぺニレン、 1， 3—シクロプロぺニレン、 1 , 2—シクロブテニレン、 1， 3—シクロブテニ レン、 1， 4—シクロブテニレン、 1， 2—シクロペンテ二レン、 1， 3—シクロ ペンテ二レン、 1 , 4—シクロペンテ二レン、 1， 5—シクロペンテ二レン、 3， 4ーシクロペンテ二レン、 3, 5—シクロペンテ二レン、 1 , 2—シクロへキセニ レン、 1 , 3—シクロへキセニレン、 1 , 4ーシクロへキセニレン、 1， 5—シク 口へキセニレン、 1 , 6—シクロへキセニレン、 3, 4—シクロへキセニレン、 3， 5—シクロへキセニレン、 3， 6—シクロへキセニレン、 4, 5—シクロへキセニ レン、 1， 2—シクロへプテニレン、 1 , 3—シクロへプテニレン、 1 , 4ーシク 口へプテニレン、 2, 3—シクロへプテニレン、 2, 4—シクロへプテニレン、 3, 4—シクロへフ。テニレン、 3, 6—シクロへプテニレン、 3, 7—シクロへプテニ レンのような炭素数 3乃至 7個のシクロアルケ二レン基を示す。 好適には、 炭素数 3乃至 6個のシクロアルケ二レン基であり、 更に好適には、 1， 2—シクロプロべ 二レン、 1 , 2—シクロブテニレン、 1 , 3—シクロペンテ二レン又は 1， 3—シ ク口へキセニレンである。 The "cycloalkenedylene group" in the definition of W means 1,2-cyclopropenylene, 1,3-cyclopropenylene, 1,2-cyclobutenylene, 1,3-cyclobutenylene, 1,4-cyclobutenylene, 1, 2-cyclopentenylene, 1,3-cyclopentenylene, 1,4-cyclopentenylene, 1,5-cyclopentenylene, 3,4-cyclopentenylene, 3,5-cyclopentenylene, 1,2— Cyclohexenylene, 1,3-cyclohexenylene, 1,4-cyclohexenylene, 1,5-cyclohexenylene, 1,6-cyclohexenylene, 3,4-cyclohexenylene, 3,5-cyclo Hexenylene, 3,6-cyclohexenylene, 4,5-cyclohexenylene, 1,2-cycloheptenylene, 1,3-cycloheptenylene, 1,4-cycloheptenylene, 2,3-cyclohexene Puteni Len, 2,4-cycloheptenylene, 3,4-cyclohene. A cycloalkenylene group having 3 to 7 carbon atoms, such as tenylene, 3,6-cycloheptenylene and 3,7-cycloheptenylene. It is preferably a cycloalkenylene group having 3 to 6 carbon atoms, and more preferably 1,2-cycloprobenylene, 1,2-cyclobutenylene, 1,3-cyclopentenylene or 1,3-cyclopentenylene. It is xenylene at the mouth.
Wの定義における 「低級アルキニレン基」 とは、 炭素数 2乃至 6個の直鎖若しく は分枝鎖アルキニレン基を示し、 好適には、 炭素数 2乃至 4個の直鎖若しくは分枝 鎖アルキニレン基であり、 更に好適には、 ェチニレン、 プロピニレン、 1—ブチニ レン又は 2—プチ二レンであり、 特に好適には、 ェチニレン又はプロピニレンであ る。 The term "lower alkynylene" in the definition of W means a straight-chain or branched alkynylene having 2 to 6 carbons, preferably a straight-chain or branched alkynylene having 2 to 4 carbons. And more preferably ethynylene, propynylene, 1-butynylene or 2-pentinylene, and particularly preferably ethynylene or propynylene.
Rs、 R7、 R8、 R9、 R10、 R22、 R23、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 Re及び Rfの定義に おける 「炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基」、 並びに、 R22及び R23の定義における 「置換基群 0及び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 1 乃至 1 5個のアルキル基」 の炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチノレ、 s—ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 2—メチノレブチノレ、 ネオペンチノレ、R s , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 22 , R 23 , R a , R b , R c , R d , R e, and R f And an “alkyl group having 1 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group 0 and substituent group δ” in the definition of R 22 and R 23. Examples of the alkyl group having 1 to 15 carbon atoms include, for example, Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutynole, s-butynole, tert-butynole, n-pentynole, isopentynole, 2-methinolebutynole, neopentynole,
1 —ェチノレプロピノレ、 n—へキシノレ、 イソへキシノレ、 4—メチノレペンチノレ、 3—メ チルペンチル、 2—メチルペンチル、 1—メチルペンチル、 3 , 3—ジメチルブチ ル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 1 ， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 2 —ェチルブチル、 ヘプチル、 1ーメチノレへキシノレ、 2—メチノレへキシノレ、 3—メチノレへキシノレ、 4ーメチノレへキ シル、 5—メチルへキシル、 1 一プロピルブチル、 4 , ' 4 —ジメチノレペンチノレ、 ォ クチノレ、 1—メチルヘプチル、 2 —メチルヘプチル、 3—メチルヘプチル、 4ーメ チルヘプチル、 5 —メチルヘプチル、 6 —メチルヘプチル、 1—プロピルペンチル、1-ethynolepropynole, n-hexynole, isohexynole, 4-methynolepentinole, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2- Dimethyl butyl, 1,1-dimethyl butyl, 1,2-dimethyl butyl, 1,3-dimethyl butyl, 2,3-dimethyl butyl, 2-ethyl butyl, heptyl, 1-methyl hexinole, 2-methyl hexinole, 3-methinole Xinole, 4-methylinohexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4, '4 -dimethinolepentinole, octynole, 1-methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methyl Tylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl,
2—ェチルへキシル、 5 , 5—ジメチルへキシノレ、 ノニル、 3—メチルォクチル、 4—メチノレオクチル、 5—メチルォクチル、 6—メチノレオクチノレ、 1 一プロピノレへ キシノレ、 2—ェチルヘプチル、 6， 6 —ジメチノレへプチル、 デシノレ、 1—メチノレノ 二ノレ、 3—メチノレノニル、 8—メチルノニル、 3—ェチルォクチノレ、 3 , 7—ジメ チルォクチル、 7 , 7—ジメチノレオクチノレ、 ゥンデシル、 4 , 8—ジメチルノニル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 3 , 7， 1 1— トリメチル ドデシルのような直鎖若しくは分枝鎖アルキルを挙げることができる。 好適には、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ィソプロピノレ、 n—ブチル、 ィソブチノレ、 sーブチノレ、 tert—ブチル、 n—ペンチノレ、 イソペンチノレ、 2—メチノレブチノレ、 ネオペンチノレ、2-Ethylhexyl, 5,5-dimethylhexynole, nonyl, 3-methyloctyl, 4-methinoleoctyl, 5-methyloctyl, 6-methinoleoctynole, 1-propynolehexynole, 2-ethylethylheptyl, 6,6-dimethinole Heptyl, desinole, 1-methinolenone, 3-methinolenonyl, 8-methylnonyl, 3-ethylocinole, 3,7-dimethylooctyl, 7,7-dimethinoleoctinole, pendecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, Examples include straight or branched chain alkyl such as tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl. Preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropinole, n-butyl, isobutinole, s-butynole, tert-butyl, n-pentinole, isopentinole, 2-methinolebutinole, neopentinole,
1 一ェチルプロピノレ、 n—へキシノレ、 イ ソへキシノレ、' 4ーメチノレペンチノレ、 3—メ チルペンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3 ， 3—ジメチルブチ ノレ、 2 , 2—ジメチルブチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 ， 2—ジメチノレブチル、1 1-ethylpropynole, n-hexynole, isohexynole, '4-methynolepentinole, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutynole, 2,2-dimethylbutyl, 1 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethynolebutyl,
1 , 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 2 —ェチルブチルのような低 級アルキル基 （炭素数 1乃至 6個のアルキル基） であり、 更に好適には、 炭素数 1 乃至 4個のアルキル基であり、 より更に好適には、 メチル、 ェチル又はプロピルで ある。 Lower alkyl groups (alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms) such as 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl and 2-ethylbutyl; more preferably, lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms; It is an alkyl group, and more preferably, methyl, ethyl or propyl.
R6、 R 7、 R9、 Ra、 Rb、 Rc、 R d、 Re及び Rfについて、 特に好適には、 メチル 又はェチルである。 R"、 R12、 R13、 R14、 R15、 R16、 R17、 R18、 R19、 R20、 R21、 [置換基群 γ] の定義における 「低級アルキル基」、 並びに、 [置換基群 γ ] の定義における 「置換 基群 13から選択される 1乃至 3個の基で置換された低級アルキル基」 の低級アルキ ル基とは、 炭素数 1乃至 6個の直鎖若しくは分枝鎖アルキルを示し、 そのような基 としては、 「炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基」 として挙げたアルキルのうち、炭素 数 1乃至 6個のものを挙げることができる。 好適には、 炭素数 1乃至 4個のアルキ ル基であり、 更に好適には、 メチル、 ェチル又はプロビルである。 R 6, R 7, R 9 , R a, R b, R c, for R d, R e and R f, in a particularly preferred methyl or Echiru. R ", R 12, R 13 , R 14, R 15, R 16, R 17, R 18, R 19, R 20, R 21, the" lower alkyl group "in the definition of [Substituent group gamma], and, In the definition of [Substituent group γ], the lower alkyl group of “lower alkyl group substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent group 13” refers to a linear or linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It represents a branched-chain alkyl, and examples of such a group include those having 1 to 6 carbon atoms among the alkyl groups mentioned as the “alkyl group having 1 to 15 carbon atoms”. Preferably, it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably, methyl, ethyl or propyl.
R12が低級アルキル基を示す場合、 特に好適にはメチル基又はェチル基であり、 最も好適には、 メチル基である。 When R 12 represents a lower alkyl group, it is particularly preferably a methyl group or an ethyl group, and most preferably a methyl group.
R13、 R14、 R15及び 又は R16が、 低級アルキル基を示す場合、 特に好適には、 メチル基である。 When R 13 , R 14 , R 15 and / or R 16 represent a lower alkyl group, it is particularly preferably a methyl group.
R17、 R18、 R19、 R2Q、 R21及びノ又は置換基群 γ力；、 低級アルキル基を示す場 合、 特に好適には、 メチル基又はェチル基である。 R 17 , R 18 , R 19 , R 2Q , R 21 and a substituent group γ force; When a lower alkyl group is indicated, it is particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
R"、 R Rf、 R Rb、 Re及び Z又は Rd力 低級アルキル基を示す場合、 特 に好適には、 メチル基又はェチル基である。 R ", RR f, RR b , when showing the R e and Z or R d force lower alkyl group, preferably in particular, a methyl group or Echiru group.
R6、 R7、 R8、 R9、 R1Q、 R22及び R23の定義における 「炭素数 2乃至 1 5個の アルケニル基」、 並びに、 R22及び R23の定義における 「置換基群 及び置換基群 δ から選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基」 の炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基としては、 例えば、 ビニル、 2—プロぺニル、 R 6, R 7, R 8 , R 9, R 1Q, the "number 2 to 1 5 alkenyl group having a carbon" in the definition of R 22 and R 23, as well as "substituent group in the definition of R 22 and R 23 And the alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted by 1 to 3 groups selected from 1 and 3 groups selected from the substituent group δ, the alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms is, for example, vinyl, 2- Propanil,
1—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 2—メチノレー 2—プロぺニノレ、 2—ェチノレー 2—プ ロぺニル、 2—ブテニル、 1—メチルー 2—ブテニノレ、 2—メ チノレー 2—ブテニル、1-methinole 1- 2-propeninole, 2-methinolene 2-propeninole, 2-ethinolene 2-propenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-buteninole, 2-methylinolene 2-butenyl,
1ーェチルー 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1一メチル— 3—ブテュル、 2—メチ ノレ一 3—ブテニノレ、 1—ェチノレー 3—ブテニノレ、 2—ペンテ二ノレ、 1—メチノレ一 2 一ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 2—ペンテニル、 3—ペンテ二ノレ、 1ーメチノレー 3— ペンテ二ノレ、 2—メチノレ一 3—ペンテ二ノレ、 4—ペンテ二ノレ、 1—メチノレ一 .4—ぺ ンテニノレ、 2—メチノレー 4—ペンテ二ノレ、 2—へキセニノレ、 3—へキセニノレ、 4一 へキセニノレ、 5—へキセニノレ、 6 プテニノレ、 7—ォクテニノレ、 8 —ノネ二ノレ、 9ーデセニル、 1 0 —ゥンデセニル、 1 1 —ドデセニル、 1 2— トリデセニル、 1 3—テトラデセニル、 1 4—ペンタデセニルのような直鎖又は分枝鎖アルケニル基 を挙げることができ、 好適には、 ビュル、 2—プロぺニル、 1 —メチルー 2—プロ ぺニノレ、 2—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 2—ェチノレ一 2—プロぺニノレ、 2—ブテニ ノレ、 1—メチル一 2—ブテニル、 2—メチノレ一 2—ブテニル、 1 —ェチノレ一 2—ブ テニノレ、 3—ブテニル、 1ーメチノレー 3 —ブテニノレ、 2—メチノレ一 3 —ブテニノレ、 1 ーェチノレー 3 —ブテニノレ、 2 —ペンテ二ノレ、 1 —メチノレ一 2 —ペンテ二ノレ、 2— メチノレー 2 —ペンテ二ノレ、 3—ペンテ二ノレ、 1ーメチノレ一 3 —ペンテ二ノレ、 2—メ チノレー 3 —ペンテ二ノレ、 4 —ペンテ二ノレ、 1ーメチノレー 4 —ペンテ二ノレ、 2—メチ ノレ一 4—ペンテ二ノレ、 2—へキセニノレ、 3 キセニノレ、 4—へキセニノレ、 5 —へ キセニルのような低級アルケニル基であり、 更に好適には、 炭素数 3乃至 5個のァ ルケニル基である。 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3-buturn, 2-methynol-1-butyninole, 1-ethynole 3-buteninole, 2-penteninole, 1-methynole 1 2-penthenole, 2-Methinole 1-Pentenyl, 3-Pentennole, 1-Methinole 3-Pentennole, 2-Methinole 1-Pentennole, 4-Pentennole, 1-Metinole 1.4-Pentennole, 2— Mechinore 4-Penteninore, 2-Hexeninole, 3-Hexeninole, 4-1 Hexeninole, 5-hexeninole, 6 puteninole, 7-octeninole, 8—noneninore, 9-decenyl, 10—undesenyl, 11—dodecenyl, 12—tridecenyl, 13—tetradecenyl, 14—pentadecenyl And straight-chain or branched alkenyl groups. Preferred are butyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propeninole, 2-methinolene 2-propeninole, 2-ethynolene 2-propeninole, 2-buteninole, 1-methyl-1-butenyl, 2-methinole-2-butenyl, 1-ethynole-1-buteninole, 3-butenyl, 1-methinolele 3-buteninole, 2-methinole 3 — Buteninole, 1 Etchinore 3 — Buteninole, 2 — Penteninore, 1 — Mechinore 1 2 — Penteninore, 2 — Methinole 2 — Penteninore, 3 — Penteninole, 1-Mechinore 3—Pentinore, 2-Mechinore 3—Pentinore, 4—Pentinole, 1-Mechinore 4—Pentinole, 2-Mechinore 1—Pentinole, 2-Hexinore, 3 It is a lower alkenyl group such as xeninole, 4-hexeninole and 5-hexenyl, and more preferably an alkenyl group having 3 to 5 carbon atoms.
R s、 R 7 R 8、 R 9、 R l R 22及び R 23の定義における 「炭素数 2乃至 1 5個の アルキニル基」、 並びに、 R 22及び R 23の定義における 「置換基群 /3及び置換基群 δ から選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルキニル基」 の炭素数 2乃至 1 5個のアルキニル基としては、 例えば、 ェチニル、 2 _プロピニ ノレ、 1 一メチル一 2—プロピニノレ、 2—メチノレ一 2 _プロピニノレ、 2—ェチノレ一 2 一プロピニル、 2—ブチニル、 1—メチル— 2—ブチニル、 2—メチルー 2—ブチ 二ノレ、 1ーェチノレ— 2—ブチニル、 3—ブチニル、 1ーメチノレ一 3 —ブチニノレ、 2 ーメチノレ一 3—ブチェル、 1 —ェチノレ一 3 —ブチニノレ、 2—ペンチ二ノレ、 1 —メチ ノレ一 2—ペンチ二ノレ、 2—メチノレー 2—ペンチ二ノレ、 3—ペンチ二ノレ、 1 —メチノレ — 3 —ペンチ二ノレ、 2 —メチノレー 3 —ペンチ二ノレ、 4 一ペンチ二ノレ、 1 —メチノレ一 4 一ペンチ二ノレ、 2—メチノレー 4 —ペンチ二ノレ、 2—へキシニノレ、 3 —へキシニノレ、 4一へキシニノレ、 5—へキシニノレ、 6—へプチ二ノレ、 7—ォクチ二ノレ、 8—ノニニ ノレ、 9 一デシニル、 1 0 -ゥンデシニル、 1 1 -ドデシニル、 1 2 — トリデシ二ノレ、 1 3—テトラデシニル、 1 4—ペンタデシ二ルのような直鎖又は分枝鎖アルキニル 基を挙げることができ、 好適には、 ェチュル、 2—プロピニル、 1ーメチルー 2— プロピニノレ、 2—メチノレー 2—プロピニノレ、 2—ェチノレー 2—プロピニノレ、 2—ブ チニノレ、 1ーメチノレー 2—ブチニノレ、 2—メチノレー 2—ブチニノレ、 1—ェチノレ一 2 ーブチニル、 3 —ブチニノレ、 1 —メチル— 3 —ブチニノレ、 2—メチルー 3 _ブチニ ノレ、 1 —ェチノレ一 3 —ブチニノレ、 2—ペンチ二ノレ、 1 —メチノレー 2 —ペンチ二ノレ、R s , R 7 R 8 , R 9 , R 1 R 22 and R 23 in the definition of “C 2 to C 15 alkynyl group”, and R 22 and R 23 in the definition of “Substituent group / 3 Alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from 1 and 3 groups selected from substituent group δ, for example, ethynyl, 2 _ Propininole, 1-Methyl-1-propyninole, 2-Methinole-2-propyninole, 2-ethynole-1-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-2-butyninole, 1-ethynole — 2-butynyl, 3-butynyl, 1-methinole 1 —butyninole, 2-methinole 1 —bucher, 1—ethinole 1 —butyninole, 2-pentinole, 1 —methinole 2—pentinole, 2— Mechinore 2-pliers, 3-pliers Les, 1—Methinole — 3—Pentinole, 2—Methinole, 3—Pentinole, 4—Pentinole, 1—Methinole, 1—4 Pentinole, 2-Methinole, 4—Pentinole, 2—Hexinole , 3-hexinole, 4-hexinole, 5-hexinole, 6-heptinole, 7-octinole, 8-noninole, 9 -decinyl, 10-indecinyl, 11-dodecinyl, 1 2 — Straight or branched alkynyl such as tridecinole, 13-tetradecinyl, 14-pentadecinyl Examples of the group include, preferably, ethur, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynole, 2-methinole 2-propynole, 2-ethynole 2-propynole, 2-butynole, 1-methynole 2-butynole, 2- Methynole 2-butyninole, 1-ethinole 2-butynyl, 3-butyninole, 1-methyl-3-butyninole, 2-methyl-3_butynole, 1-ethinole-1-butyninole, 2-pentininole, 1-methinole 2 —Peninore,
2 —メチノレ一 2 —ペンチ二ノレ、 3 —ペンチ二ノレ、 1—メチノレー 3 —ペンチ二ノレ、 2 ーメチノレー 3 _ペンチニル、 4 _ペンチニル、 1.ーメチルー 4 —ペンチニル、 2— メチノレ一 4 —ペンチ二ノレ、 2—へキシニノレ、 3—へキシュノレ、 4—へキシニノレ、 5 一へキシニルのような低級アルキニル基であり、 更に好適には、 炭素数 3乃至 5個 のアルキニル基である。 2—Methinole 2—Pentinole, 3—Pentinole, 1—Methinole 3—Pentinole, 2-Methinole 3 _pentynyl, 4 _pentinyl, 1.Methyl-4—pentynyl, 2-Methinole 4—Pentinole And lower alkynyl groups such as 2-hexyninole, 3-hexynole, 4-hexynole, and 5-hexynyl, and more preferably an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms.
R e、 R 7、 R8、 R9、 R 10、 R "、 R22、 R23、 R a、 Rb、 Rc、 R d、 R e及び R fの定 義における 「ァラルキル基」 とは、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチルなど） が前記 「炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基」 （好適には、 前記 「低級アルキル基」） に結合した基を示し、 そのような基としては、 例えば、 ベンジル、 インデニルメチ ノレ、 フエナンスレニノレメチノレ、 アントラセニノレメチノレ、 α —ナフチノレメチノレ、 β — ナフチルメチル、 ジフ： tニノレメチル、 ト リ フエニノレメチノレ、 α —ナフチノレジフエ二 ルメチル、 9 —アンスリ ノレメチノレ、 ピぺロニル、 1 一フエネチノレ、 2—フエネチノレ、 1 一ナフチノレエチノレ、 2—ナフチルェチノレ、 1 一フエ二ノレプロピノレ、 2—フエ二ノレ プロピル、 3—フエ二ノレプロピル、 1 一ナフチノレプロピノレ、 2—ナフチルプロピノレ、"Aralkyl group" in the definition of R e , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R ", R 22 , R 23 , R a , R b , R c , R d , R e, and R f Represents a group in which an aryl group (eg, phenyl, naphthyl, etc.) is bonded to the above “alkyl group having 1 to 15 carbon atoms” (preferably, the above “lower alkyl group”). Is, for example, benzyl, indenylmethylinole, phenanthreninolemethinole, anthraceninolemethinole, α-naphthinolemethinole, β-naphthylmethyl, diph: t-ninolemethyl, triphenylenolemethinole, α-naphthinoleline 9-Anthri-noremetinole, piperonil, 1-funetinore, 2-funetinole, 1-naphthinolechinole, 2-naphthylechinore, 1-funetinolepropinole, 2-fueninole pro Pill, 3-pheninolepropyl, 1-naphthinolepropynole, 2-naphthylpropynole,
3—ナフチノレプロピノレ、 1 一フエニノレブチノレ、 2—フエニノレブチ Λ^、 3—フエ二ノレ ブチル、 4 一フエニノレブチノレ、 1 一ナフチルブチノレ、 2 —ナフチルブチル、 3—ナ フチノレブチノレ、 4—ナフチノレブチノレ、 1 —フエ二ノレペンチノレ、 2—フエ二ノレペンチ ノレ、 3 —フエ二ノレペンチノレ、 4 —フエ二ノレペンチノレ、 5 —フエニノレペンチノレ、 1— ナフチルペンチノレ、 2 —ナフチノレペンチノレ、 3 —ナフチノレペンチノレ、 4 一ナフチノレ ペンチノレ、 5 —ナフチノレペンチノレ、 1 —フエ二ノレへキシノレ、 2 —フエ二ノレへキシノレ、 3 —フエ二ノレへキシノレ、 4 —フエ二ノレへキシノレ、 5 —フエ二ノレへキシノレ、 6—フエ 二ノレへキシノレ、 1 一ナフチノレへキシノレ、 2—ナフチノレへキシノレ、 3—ナフチノレへキ シノレ、 4一ナフチノレへキシル、 5—ナフチルへキシノレ、 6—ナフチルへキシノレを挙 げることができる。 3-Naphtinolepropynole, 1-Pheninolebutinole, 2-PheninolebutyΛ ^, 3-Pheninolebutyl, 4-Pheninolebutinole, 1-Naphthylbutynole, 2-Naphthylbutyl, 3-Naphtinolebutinole, 4- Naphtinolebutinole, 1—Feninolepentinole, 2—Feninolepentinole, 3—Feninolepentinole, 4—Feninolepentinole, 5—Feninolepentinole, 1—Naphthylpentinole, 2—Naphtinolepentinole, 3—Naphtinole pentinole, 4 Naphtinole pentinole, 5—Naphtinole pentinole, 1—Feninole hexinole, 2 —Feninole hexinole, 3—Feninole hexinole, 4—Feninole hexinole , 5-feninole hexinole, 6-feninole hexinole, 1 naphthinole hexinole, 2-naphthinole hexinole Les, key to 3-Nafuchinore Shinore, 4-naphthylhexyl, 5-naphthylhexynole, and 6-naphthylhexynole.
尚、 当該 「ァラルキル基」 のァリール部分は、 前記 「置換基群 α」、 「置換基群 i3」 及び 「置換基群" y」 から選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよく、 その ような置換されたァラルキル基としては、 好適には、 2—フルォロベンジル、 3— フノレオ口べンジノレ、 4—フノレオ口べンジノレ、 2—クロ口べンジノレ、 3—クロ口ベン ジノレ、 4—クロ口べンジノレ、 2—ブロモベンジノレ、 3—ブロモベンジノレ、■ 4—フ"口 モベンジル、 3, 5—ジフノレオ口べンジノレ、 2, 5—ジフノレオロフエネチノレ、 2, 6—ジフルォロベンジル、 2， 4—ジフノレオロフエネチノレ、 3， 5—ジブロモベン ジル、 2， 5—ジブロモフエネチノレ、 2， 6—ジクロロべンジノレ、 2， 4ージクロ 口フエネチノレ、 2, 3， 6— ト リ フノレオ口べンジノレ、 2， 3, 4— ト リ フノレオロフ エネチノレ、 3, 4， 5— ト リ フノレオ口べンジノレ、 2， 5， 6— ト リ フルオロフエネ チル、 2, 4, 6— ト リ フルォ口べンジノレ、 2， 3, 6— ト リブロモフエネチノレ、 2 , 3, 4— ト リブロモベンジル、 3， 4, 5— ト リブロモフエネチノレ、 2, 5， 6— ト'リ クロロべンジノレ、 2, 4， 6— ト リ クロ口フエネチノレ、 1—フノレオ口 一 2 一ナフチノレメチノレ、 2—フルオロー 1一ナフチノレエチル、 3—フノレオ口 一 1—ナフ チノレメチノレ、 1一ク ロ ロー 2—ナフチノレエチノレ、 2—ク ロ ロ ー 1一ナフチノレメチノレ、 3—ブロモ一 1一ナフチノレエチノレ、 3, 8—ジフノレオロー 1一ナフチノレメチノレ、 2, 3—ジフノレオロー 1—ナフチノレエチノレ、 4， 8—ジフノレオロー 1一ナフチノレメチノレ、 5, 6—ジフノレオロー 1一ナフチノレエチノレ、 3， 8—ジクロロ一 1—ナフチノレメチ ノレ、 2, 3—ジクロロ一 1一ナフチノレエチノレ、 4， 8—ジブ口モー 1—ナフチノレメ チノレ、 5 , 6—ジブ口モー 1—ナフチノレエチノレ、 2, 3, 6— ト リ フノレオ口 一 1— ナフチルメチル、 2, 3, 4— ト リ フルオロー 1—ナフチルェチル、 3， 4, 5— ト リ フルオロー 1一ナフチルメチル、 4, 5, 6— ト リ フルオロー 1—ナフチノレエ チノレ、 2， 4, 8— トリ フノレオロー 1 —ナフチノレメチル、 ビス （2—フノレオロフェ ニル） メチノレ、 3—フルオロフェニルフエニルメチル、 ビス （4一フルオロフェニ ノレ） メチノレ、 4—フノレオロフェニノレフエニノレメチノレ、 ビス （2—クロ口 フエ二ノレ） メチノレ、 ビス （3—クロ口フエ二ノレ） メチノレ、 ビス （4一クロ口フエ二ノレ） メチノレ- 4—クロ口フエ二ノレフエニノレメチノレ、 2—ブロモフエ二ノレフエニノレメチノレ、 3—ブ ロモフエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （4一ブロモフエ二ノレ） メチノレ、 ビス （3， 5 ージフルオロフェニノレ） メチル、 ビス （2， 5—ジフノレオロフェニル） メチル、 ビ ス （2, 6—ジフノレオロフェニノレ） メチノレ、 2, 4—ジフノレオロフェニノレフエ二ノレ メチル、 ビス （3， 5—ジブロモフエニル） メチル、 2， 5—ジブロモフエエルフ エニ^^メチノレ、 2, 6—ジクロ ロ フエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （2， 4—ジクロ 口フエニル） メチル、 ビス （2, 3， 6— ト リ フノレオロフェニル） メチノレのよ うな ハロゲン原子で置換されたァラルキル基 ； 2 _メチルベンジル、 3—メチルベンジ ル、 4—メチノレべンジノレ、 2—メチノレフエネチノレ、 4—メチノレフエネチノレ、 2—ェ チルベンジノレ、 3—プロピノレフエネチル、 4ーェチノレべンジル、 2—ブチノレフエネ チル、 3—ペンチルベンジル、 4一ペンチルフエネチノレ、 3， 5—ジメチノレべンジ ル、 2, 5—ジメチノレフエネチノレ、 2, 6—ジメチノレベンジル、 2, 4—ジメチル フエネチル、 3 , 5 _ジブチルベンジル、 2， 5—ジペンチルフエネチル、 2 , 6 ージプロピルベンジル、 2， 4ージプロピルフエネチノレ、 2， 3， 6— ト リ メチノレ ベンジル、 2， 3， 4— ト リ メチルフエネチノレ、 3， 4, 5— ト リ メチルベンジノレ、 2, 4, 6— ト リ メチルベンジル、 2， 5， 6— ト リ メチルフエネチル、 2, 3 , 6— ト リ ブチノレフエネチノレ、 2, 3， 4— ト リペンチノレべンジノレ、 3, 4, 5— ト リブチルフエネチル、 2 , 5, 6— ト リプロピルベンジル、 2, 4， 6— ト リプロ ピノレフエネチノレ、 1—メチル一 2—ナフチルメチル、 2—メチル一 1—ナフチノレエ チル、 3—メチノレー 1—ナフチノレメチノレ、 1—ェチノレ一 2—ナフチルェチル、 2— プロピノレー 1—ナフチ'ノレメチノレ、 3—ブチル一 1一ナフチノレエチル、 3, 8—ジメ チノレー 1—ナフチノレメチノレ、 2， 3—ジメチノレー 1 _ナフチノレエチノレ、 4， 8—ジ メチルー 1一ナフチルメチル、 5， 6—ジメチノレー 1一ナフチルェチル、 3, 8— ジェチノレー 1—ナフチノレメチル、 2, 3—ジプロピノレ一 1 —ナフチノレメチル、 4, 8—ジペンチノレ一 1一ナフチノレエチノレ、 5， 6—ジブチノレ一 1一ナフチノレメチノレ、 2， 3， 6— ト リ メチルー 1—ナフチルメチル、 2， 3， 4一 ト リメチル一 1ーナ フチルェチル、 3, 4， 5— ト リメチル一 1—ナフチノレメチノレ、 4， 5, 6— ト リ メチルー 1—ナフチルメチル、 2, 4， 8— ト リ メチルー 1—ナフチルメチノレ、 ビ ス （2 —メチルフエニル） メチル、 3 —メチルフエ二ノレフエニルメチル、 ビス （4 —メチノレフエ二ノレ） メチノレ、 4—メチノレフエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （ 2—ェチ ノレフエ二ノレ） メチノレ、 ビス （ 3—ェチノレフエ二ノレ） メチノレ、 ビス （ 4ーェチノレフエ ニル） メチノレ、 2 —プロピルフエニルフエニルメチル、 3 —プロピノレフェニノレフエ ニルメチル、 ビス （ 4—プロピノレフェニル） メチル、 ビス （3 ， 5—ジメチノレフエ 二ノレ） メチル、 ビス （ 2， 5—ジメチルフエニル） メチル、 ビス （ 2， 6 —ジメチ ルフエニル） メチノレ、 2 , 4—ジメチルフエエルフェニルメチル、 ビス （ 3 , 5 - ジプロピノレフェニノレ） メチル、 2 , 5 —ジプロピルフエ二ノレフエ二ルメチノレ、 2 , 6 —ジェチノレフエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （ 2， 4 一ジェチノレフエ二ノレ） メチノレ、 ビス （ 2， 3 , 6 — トリ メチルフエニル） メチルのよ うな低級アルキル基で置換さ れたァラルキル基 ； 2 — ト リ フルォロメチルベンジル、 3 — トリ フルォロメチノレフ エネチノレ、 4 一 ト リ フルォロメチルベンジノレ、 2 — ト リ クロロメチルフエネチノレ、 3 —ジクロロメチノレべンジノレ、 4 — ト リ クロロメチノレフエネチノレ、 2 — ト リブロモ メチノレべンジノレ、 3—ジブロモメチノレフエネチノレ、 4 一ジブ口モメチノレべンジノレ、 3 , 5 —ビス ト リ フノレオロメチルフエネチノレ、 2 , 5 —ビス トリ フルォロメチルべ ンジル、 2， 6 —ビス ト リ フルォロメチノレフエネチル、 2 , 4 一ビス ト リ フルォロ メチルベンジル、 3 ， 5 —ピス ト リブロモメチノレフエネチノレ、 2 , 5 —ビスジブ口 モメチノレべンジノレ、 2 , 6 —ビスジクロロメチノレメチノレフエネチノレ、 2 , 4 —ビス ジクロロメチノレべンジノレ、 2， 3， 6 — ト リ ス ト リ フノレオロメチノレフエネチノレ、 2 , 3 , 4 — ト リ ス ト リ フルォロメチルベンジル、 3 , 4， 5 _ ト リ ス ト リ フルォロメ チノレフエネチル、 2 , 5， 6 — ト リス ト リ フルォロメチルベンジノレ、 2 , 4， 6— ト リ ス ト リ フノレオロメチルフエネチル、 2， 3 ， 6 — ト リ ス ト リブ口モメチノレベン ジル、 2 , 3， 4 — ト リスジブ口モメチルフエネチル、 3 ， 4 , 5 — ト リス ト リ ブ ロモメチルベンジル、 2， 5 , 6 — ト リスジクロロメチノレメチノレフエネチノレ、 2， 4， 6 — ト リ スジクロロメチルベンジノレ、 1 一 ト リ フノレオロメチル一 2 —ナフチノレ ェチル、 2 — ト リ フルォロメチルー 1 一ナフチルメチル、 3 — ト リ フノレオロメチノレ 一 1 —ナフチノレエチノレ、 1 一 ト リ クロロメチルー 2—ナフチノレメチノレ、 2—ジクロ ロメチノレー 1 —ナフチノレエチノレ、 3— ト リブロモメチノレー 1 —ナフチ^/レメチノレ、 3 , 8 —ビス ト リ フノレオロメチル一 1 —ナフチルェチノレ、 2 , 3 —ビス ト リ フルォロメ チル一 1 一ナフチノレメチノレ、 4， 8 —ビス ト リ フノレオロメチノレー 1 一ナフチノレエチ ノレ、 5， 6 —ビス ト リ フルォロメチルー 1 —ナフチルメチル、 3 , 8—ピス ト リ ク 口ロメチル一 1 —ナフチノレエチノレ、 2， 3—ビスジクロロメチノレー 1 —ナフチノレメ チル、 4 , 8 —ビスジブ口モメチルー 1 一ナフチルェチノレ、 5， 6 —ピス ト リブ口 モメチルー 1 —ナフチノレメチル、 2， 3 ， 6 — ト リス ト リ フノレオロメチルー 1 —ナ フチルェチル、 2 , 3 , 4 — ト リス ト リ フルォロメチルー 1 一ナフチルメチノレ、 3 , 4 , 5 — ト リ ス ト リ フノレオロメチル一 1 一ナフチノレエチノレ、 4， 5 , 6 — ト リス ト リ フノレオロメチノレー 1 —ナフチノレメチル、 2 , 4 , 8 — ト リス ト リ フルォロメチル — 1 一ナフチルメチノレ、 ビス （4 一 ト リ フルォロメチルフエニル） メチノレ、 4— ト リ フノレオ口メチルフエニルフエニルメチル、 ビス （ 2— ト リ クロロメチルフエニル） メチル、 ビス （ 3— ト リ クロロメチルフエニル） メチノレ、 ビス （4一 ト リ クロロメ チルフエニル） メチル、 2 — ト リブロモメチノレフエ二ノレフエニルメチル、 3 — ト リ ブロモメチルフエニルフエニルメチル、 ビス （ 4— ト リブロモメチノレフエ二ノレ） メ チル、 ビス （ 3 , 5 —ビス ト リ フルォロメチルフエニル） メチル、 ビス （ 2， 5 - ビス ト リ フノレオロメチノレフェニノレ） メチ Λ\ ビス （ 2， 6 —ビス トリ フノレオロメチ ノレフエ二ノレ） メチノレ、 2， 4 —ビス ト リ フルォロメチルフエニルフエ二ルメチノレ、 ビス （3 , 5 —ビス ト リプロモメチルフエニル） メチル、 2 , 5 —ビス ト リブロモ メチルフエニルフエニノレメチル、 2， 6 —ビス ト リ クロロメチノレフェニノレフエ二ノレ メチル、 ビス （ 2 , 4 —ビス トリ クロロメチルフエ二ノレ） メチル、 ビス （ 2， 3 ， 6— ト リス ト リ フルォロメチルフエニル） メチルのよ うなハロゲノ低級アルキル基 で置換されたァラルキル基 ； 2 —メ トキシベンジル、 3—メ トキシベンジル、 4— メ トキシベンジル、 3—メ トキシフエネチル、 2 —エ トキシフエネチル、 3 —プロ ポキシベンジノレ、 4 —エ トキシフエネチノレ、 2—ブトキシべシジノレ、 3 —ペントキ シフエネチル、 4 一ペントキシベンジル、 3 , 5 —ジメ トキシフエネチル、 2 , 5 —ジメ トキシベンジル、 2 ， 6 —ジメ トキシフエネチル、 2， 4ージメ トキシベン ジル、 3 , 5 —ジブトキシフエネチル、 2， 5—ジペントキシベンジル、 2， 6 - ジプロボキシフエネチル、 2， 4ージプロポキシベンジル、 2 , 3 , 6 — ト リ メ ト キシフエネチル、 2, 3， 4ー ト リ メ トキシベンジル、 3 , 4， 5— ト リ メ トキシ フエネチル、 2， 5, 6— ト リ メ トキシベンジル、 2， 4， 6— ト リ メ トキシフエ ネチル、 2， 3， 6— ト リブトキシベンジル、 2, 3， 4— トリペントキシフエネ チル、 3， 4， 5— ト リブトキシベンジル、 2 , 5， 6— ト リプロポキシフエネチ ノレ、 2， 4 , 6 — ト リプロポキシベンジル、 1 —メ トキシー 2—ナフチルメチノレ、 2—メ トキシー 1 一ナフチノレメチル、 3—メ トキシー 1 一ナフチルェチル、 1 ーェ トキシ一 2—ナフチルメチル、 2—プロポキシ一 1 一ナフチルメチル、 3—ブトキ シー 1 —ナフチノレエチル、 3 , 8—ジメ トキシー 1 —ナフチルメチル、 2, 3—ジ メ トキシ一 1 一ナフチルメチル、 4， 8—ジメ トキシー 1 —ナフチルェチノレ、 5， 6ージメ トキシ一 1 一ナフチルメチノレ、 3， 8—ジェ トキシ一 1—ナフチルメチノレ、 2 , 3—ジプロポキシ— 1 一ナフチルェチル、 4, 8—ジペントキシー 1 一ナフチ ルメチル、 5 , 6—ジブトキシー 1 —ナフチルメチル、 2 , 3， 6— ト リメ トキシ _ 1 —ナフチルェチル、 2 , 3， 4— ト リ メ トキシ一 1 一ナフチルメチル、 3 , 4， 5— ト リメ トキシー 1 —ナフチルメチル、 4， 5， 6— ト リメ トキシー 1 一ナフチ ルェチル、 2 , 4， 8— ト リ メ トキシー 1 一ナフチルメチノレ、 ビス （ 2—メ トキシ フエ二ノレ） メチノレ、 3—メ トキシフエ二ノレフエニノレメチ Λ^、 ビス （4ーメ トキシフ ェニノレ） メチノレ、 4—メ トキシフエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （ 2—エ トキシフエ 二ノレ） メチノレ、 ビス （ 3—エ トキシフエニル） メチノレ、 ビス （4—エ トキシフエ二 ル） メチル、 2—プロポキシフエニルフエニノレメチル、 3—プロポキシフエニノレフ ェニルメチル、 ビス （4—プロポキシフエニル） メチル、 ビス （ 3， 5—ジメ トキ シフエニル） メチル、 ビス （ 2, 5—ジメ トキシフエ二ル） メチル、 ビス （ 2, 6 ージメ トキシフエニル） メチル、 2, 4—ジメ トキシフエユルフェ二ルメチノレ、 ビ ス （3， 5—ジプロポキシフエニル） メチル、 2, 5—ジプロポキシフエエルフェ ニ^ ^メチ Λ^、 2， 6—ジエ トキシフエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （ 2 , 4—ジエ ト キシフエニル） メチル、 ビス （ 2， 3， 6— ト リ メ トキシフエニル） メチルのよ う な低級アルコキシ基で置換されたァラルキル基 ； 2—アミ ノフエネチル、 3—アミ ノベンジノレ、 4—アミノフエネチル、 3 , 5—ジァミノベンジル、 2 , 5—ジアミ ノフエネチル、 2， 6—ジァミノベンジル、 2 , 4—ジアミノフエネチル、 2 , 3， 6— ト リアミノベンジル、 2， 3, 4— ト リアミ ノフエネチル、 3， 4， 5 _ト リ ァミノベンジル、 2, 5, 6— ト リアミノフエネチル、 2， 4， 6— ト リアミノべ ンジル、 1一アミ ノー 2—ナフチルメチル、 2—ァミ ノ一 1一ナフチルェチル、 3 ーァミノ一 1—ナフチルメチル、 3， 8—ジァミ ノ一 1一ナフチルメチル、 2, 3 ージァミノ一 1一ナフチノレエチル、 4， 8—ジアミノー 1—ナフチルメチル、 5, 6—ジァミノ一 1—ナフチルメチル、 2, 3， 6— ト リアミノ一 1一ナフチルェチ ル、 2, 3， 4— ト リアミノー 1—ナフチルメチル、 3， 4， 5— ト リアミノ一 1 —ナフチルメチル、 4， 5， 6— ト リアミノー 1—ナフチノレエチノレ、 2， 4, 8 - ト リアミノー 1 _ナフチルメチル、 ビス （2—ァミノフエ二ル） メチル、 3 _アミ ノフエ二ルフエニノレメチル、 ビス （4—ァミノフエ二ノレ） メチル、 4—ァミノフエ ニルフエニルメチル、 ビス （3, 5—ジァミノフエニル） メチル、 ビス （2， 5 - ジァミ ノフエニル） メチル、 ビス （2, 6—ジァミ ノフエニル） メチル、 2, 4— ジァミノフエニルフエニルメチル、 ビス （2， 3, 6— ト リアミノフエニル） メチ ルのようなァミ ノ基で置換されたァラルキル基 ； 2—ニ トロフエネチル、 3—ニ ト 口べンジノレ、 4一二トロべンジノレ、 4—ニトロフエネチノレ、 3， 5—ジニトロベン ジル、 2, 5—ジニトロフエネチル、 2， 6—ジニ トロベンジル、 2， 4—ジニ ト ロフエネチル、 2， 3, 6— ト リニ トロべンジノレ、 2， 3 , 4— ト リニトロフエネ チル、 3， 4， 5— ト リニ トロベンジル、 2, 5, 6— ト リニ トロフエネチル、 2， 4, 6— トリニ トロべンジノレ、 1—ニ トロ一 2—ナフチノレメチノレ、 2—ニ トロ一 1 一ナフチルェチル、 3—ニ トロ一 1—ナフチルメチノレ、 3， 8—ジニ トロー 1ーナ フチルメチル、 2, 3—ジニトロ一 1一ナフチノレエチノレ、 4, 8—ジニトロ一 1一 ナフチルメチル、 5, 6—ジニトロ一 1一ナフチルメチル、 2， 3, 6— ト リニ ト ロ ー 1一ナフチノレエチノレ、 2， 3， 4一 ト リニ トロ一 1 _ナフチルメチル、 3, 4, 5— ト リニトロ一 1一ナフチルメチノレ、 4, 5, 6— ト リニ トロ一 1一ナフチノレエ チル、 2, 4， 8— ト リニ トロ一 1—ナフチルメチル、 ビス （2—ニトロフエ二ノレ） メチノレ、 3—ニ ト ロ フエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （4一二 ト ロ フエ二ノレ） メチノレ、 4—ニ ト ロ フエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （3， 5—ジニ ト ロ フエ二ノレ） メチノレ、 ビス （2， 5—ジニ トロフエニル） メチル、 ビス （2, 6—ジニトロフエニル） メ チル、 2， 4 —ジニ トロフエニルフエニルメチル、 ビス （ 2 , 3 , 6 — ト リニトロ フエニル） メチルのよ うなニ トロ基で置換されたァラルキル基 ； 2—シァノフエネ チノレ、 3—シァノベンジノレ、 4 一シァノベンジ Λ^、 4—シァノベンジノレジフエ二ノレ メチル、 4ーシァノフエネチル、 3， 5—ジシァノベンジル、 2， 5—ジシァノフ エネチル、 2 , 6—ジシァノベンジル、 2 , 4—ジシァノフエネチル、 2， 3， 6 一 ト リシアノベンジル、 2， 3， 4 — ト リ シアノフエネチノレ、 3， 4 , 5 — ト リ シ ァノベンジル、 2， 5 , 6 — ト リシアノフエネチノレ、 2， 4， 6 — ト リシアノベン ジル、 1 ーシァノー 2 —ナフチルメチル、 3 —シァノ _ 1 一ナフチノレメチノレ、 3 , 8 —ジシァノー 1 —ナフチルメチル、 2， 3—ジシァノ一 1 —ナフチルェチル、 4 , 8—ジシァノ一 1 一ナフチルメチル、 5， 6 —ジシァノー 1 —ナフチルメチル、 2， 3， 6 — トリ シアノ一 1 一ナフチルェチル、 2， 3 , 4 — ト リ シアノ一 1 —ナフチ ルメチル、 3 , 4， 5 — ト リ シアノ一 1 一ナフチルメチル、 4 , 5 , 6 — ト リ シア ノー 1—ナフチルェチル、 2 , 4， 8 — ト リ シァノ一 1 —ナフチルメチル、 ビス （ 2 一シァノフエニル） メチノレ、 3—シァノフエユルフェニルメチル、 ビス （4—シァ ノフエニル） メチル、 4 一シァノフエニルフエニルメチル、 ビス （ 3， 5—ジシァ ノフエ二ル） メチル、 ビス （ 2， 5—ジシァノフエニル） メチル、 ビス （ 2， 6 - ジシァノフエニル） メチル、 2 , 4—ジシァノフエエルフェニルメチル、 ビス （ 2 , 3 , 6— ト リ シアノフエニル）メチルのようなシァノ基で置換されたァラルキル基 ； 及び、 2—力ルバモイルベンジル、 3—力ルバモイノレフエネチル、 4一力ルバモイ ノレべンジノレ、 3， 5—ジカルバモイノレフエネチル、 2， 5—ジカルバモイルベンジ ル、 2， 6 —ジカルバモイルフエネチル、 2， 4ージカルバモイルベンジル、 ビス ( 2 —力ルバモイノレフエニル） メチノレ、 3—力ルバモイノレフエ二ノレフエニルメチル、 ビス （4 —カノレノ モイノレフエ二ノレ） メチノレ、 4一力ノレノ モイノレフエ二ノレフエニノレメ チル、 ビス （3， 5 —ジカルバモイルフエニル） メチル、 ビス （ 2 , 5—ジカルバ モイルフエニル） メチル、 ビス （ 2， 6—ジカルバモイルフエニル） メチル、 2， 4 —ジカノレバモイノレフエ二ノレフエニノレメチノレ、 ビス （ 2， 3， 6 — ト リ カノレバモイ ルフュエル） メチルのような力ルバモイル基で置換されたァラルキル基を挙げるこ とができる。 好適には、 無置換のァラルキル基、 又はハロゲン原子、 低級アルキル基若しくは 低級アルコキシ基で置換されたァラルキル基であり、 更に好適には、 無置換のァラ ルキル基又はハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されたァラルキル基であ り、 最も好適には、 無置換のァラルキル基である。 The aryl moiety of the “aralkyl group” may be substituted with one to three groups selected from the above “substituent group α”, “substituent group i3” and “substituent group“ y ”. Often, such substituted aralkyl groups are preferably 2-fluorobenzyl, 3-funoleno-benzinole, 4-funenole-benzinole, 2-chlorobenzinole, 3-chlorobenzinole, 4 —Black mouth veninole, 2-bromobenzinole, 3-bromobenzinole, 4-benzole, 3,5-diphnolenobenzole, 2,5-diphneololofenethinole, 2,6-difluorobenzyl , 2,4-diphneolelophenetine, 3,5-dibromobenzyl, 2,5-dibromophenetine, 2,6-dichlorobenzinole, 2,4-dichlorophene, 2,3,6- Li Funoleo Mouth Benge Nore, 2,3,4—trifnoreolov enechinole, 3,4,5—trifnoleo benzoinole, 2,5,6—trifluorophenethyl, 2,4,6—trifole venezinole, 2,3,6-tribromophenetine, 2,3,4-tribromobenzyl, 3,4,5-tribromophenetine, 2,5,6-trichlorobenzene 2,4,6—Trinet mouth phinetinole, 1—Funoleon mouth, 1-naphthinolemethinole, 2-Fluoro-1-naphthinoleethyl, 3-Funoleo mouth, 1—Naphthinolemethinole, 1-Chlorine 2-naphthinole Echinore, 2-Chloro-1-naphthinolemethinole, 3-Bromo-11-naphthinoleethinole, 3,8-Diphnolelow 1,1-naphthinolemethinole, 2,3-Diphnoleoleno1-Naphthinolechinole , 4,8—Diphnolelow 1 5, 6-Diphnolelow 1-naphthinoleetinole, 3,8-Dichloro-1- 1-naphthinolemethine, 2,3-Dichloro1-1-naphthinolethine, 4,8-Jib mouth 1-naphthinoleetine, 5,, 6-Jib mouth mode 1-Naphthinoleethinole, 2,3,6-Tritrifluoronore mouth 1-Naphthylmethyl, 2,3,4-Trifluoro-1-naphthylethyl, 3,4,5-Trifluoro- 1-naphthylmethyl, 4,5,6-trifluoro-1-naphthinoletinole, 2,4,8-triphneoleol 1-naphthinolemethyl, bis (2-funolelophenyl) methinole, 3-fluorophenylphenylmethyl, bis ( 4-Fluorophenylinole) Mechinore, 4-funoleolopheninolefeninolemethinole, Bis (2-cloth feninole) Methinole, Bis (3-cloth feninole) Methino Les, screw (4 black mouth feninole) Mechinore- 4-Mouth feninolepheninolemethinole, 2-Bromopheninolefeninolemethinole, 3-Bromopheneinolefenenolemethinole, Bis (4-bromopheninole) methinole, Bis (3,5-difluoro) Pheninole) methyl, bis (2,5-diphneololophenyl) methyl, bis (2,6-diphneololophenylin) methinole, 2,4-diphneololophenylinolepheninolemethyl, bis (3 , 5-Dibromophenyl) methyl, 2,5-dibromophenylen ^^ methinole, 2,6-dichloropheninolepheninolemethinole, bis (2,4-dichlorophenyl) methyl, bis (2 Aralkyl groups substituted with halogen atoms, such as, 3,6-triphenylolenophenyl) methinole; 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzenole, 2 Methinolephnetinole, 4-Methinolephnetinole, 2-Ethylbenzinole, 3-Propinolephnetyl, 4-Ethynolebenzil, 2-Buchinolephnetene, 3-Pentylbenzyl, 4-Pentylphenetinele , 3,5-Dimethinolebenzyl, 2,5-Dimethinolephenethylenol, 2,6-Dimethinolebenzyl, 2,4-Dimethylphenethyl, 3,5-Dibutylbenzyl, 2,5-Dipentylphenyl Chill, 2,6-dipropylbenzyl, 2,4-dipropylphenethylenol, 2,3,6—trimethylenolbenzyl, 2,3,4-trimethylphenethylenol, 3,4,5- Trimethylbenzinole, 2,4,6—trimethylbenzyl, 2,5,6—trimethylphenethyl, 2,3,6—Tributynolephenetine, 2,3,4—Tripentinole Benzinole, 3, 4, 5—Tributyl Hue Netyl, 2,5,6-tripropylbenzyl, 2,4,6-tripropinolephenethylenol, 1-methyl-1-naphthylmethyl, 2-methyl-1-naphthinoletyl, 3-methylinole 1- 1-Naphthylethyl, 2-Naphthylethyl, 2-Propinole 1-Naphthyl'-Normethinole, 3-Butyl-11-Naphthinoleethyl, 3,8-Dimethinole 1-Naphthinolemethinole, 2,3-Dimethinole 1 _ Naphthinoletinole, 4,8-Dimethyl-1-naphthylmethyl, 5,6-Dimethinole 1-naphthylethyl, 3,8-Jetinole 1-naphthinolemethyl, 2,3-Dipropynole 1 1-Naphthinolemethyl, 4,8-Dipentinole 1-naphthynoretinole, 5, 6-dibutinole 1-naphthinolemethinole, 2, 3, 6-trimethyl-1-naphthylmethyl, 2, 3, 4 1,1-naphthylethyl, 3,4,5-trimethyl-1-naphthinolemethinole, 4,5,6-trimethyl-1-naphthylmethyl, 2,4,8-trimethyl-1-naphthylmethinole, Bi (2-Methylphenyl) methyl, 3- (Methylphenylenomethyl), Bis (4-Methynolepheninole) Methinole, 4-Methinolephenineolemethinole, Bis (2-ethylenolephenine) Methinole, bis ( 3-Ethynolepheninole Methinole, Bis (4-ethynolephenyl) methinole, 2-Propylphenylphenylmethyl, 3-Propinolefeninolephenylmethyl, Bis (4-propynolephenyl) methyl, Bis (3,5-) Dimethinolephen methyl, bis (2,5-dimethylphenyl) methyl, bis (2,6-dimethylphenyl) methinole, 2,4-dimethylphenylphenylmethyl, bis (3,5-dipropinolephenylinole) Methyl, 2, 5 — dipropyl phenynorefenyl methinole, 2, 6 — getinole Aralkyl group substituted with a lower alkyl group such as ethynolepheninolemethinole, bis (2,4-ethylethynolephenine) methinole, bis (2,3,6—trimethylphenyl) methyl; 2—triphenyl Fluoromethylbenzyl, 3—Trifluoromethinolephinetinole, 41 Trifluoromethylbenzinole, 2—Trichloromethylphenetinole, 3—Dichloromethinolebenzinole, 4—Trichloromethinobenzo Refenetinole, 2 — Tribromo methinolebenenole, 3-Dibromomethinolebenenole, 4 1-dip mouth methinolebenzenole, 3, 5 —Bis tri fenoleolomethylphenetinele, 2, 5 — Bis trifluoromethylbenzyl, 2, 6-bis trifluoromethylinolephenethyl, 2, 4-bis trifluoromethyl benzyl, 3 5—Pistribromomethinolephinetinole, 2, 5—Biszib mouth Momethinolebenzynole, 2, 6—Bisdichloromethinolemethinolephnenote, 2,4—Bisdichloromethinolebenzynole, 2,3, 6 — Tris trifluorene methylenolephnetyl, 2, 3, 4 — Tris trifluoromethyl benzyl, 3, 4, 5 _ Tris trifluoremethinolephenethyl, 2, 5, , 6—tristrifluoromethylbenzinole, 2,4,6—tristrifrenoleolomethylphenethyl, 2,3,6—tristrimole methinolebenzil, 2, 3, 4 — Tris dib mouth Methylphenethyl, 3, 4, 5 — Tris tribromomethylbenzyl, 2, 5, 6 — Tris dichloromethinolemethinolephnetinole, 2, 4, 6 — trisdichloromethylbenzinole, 1 1-Tri-Fnoroleromethyl-1- 2-Naphthinoletyl, 2—Trifluoromethyl- 1-Naphthylmethyl, 3—Tri-Fhenoleolomethinole 1 1—Naphthinolethynole, 1-Trichloromethyl- 2-Naphthinolemethinole, 2 —Diclo lomethinole 1 —Naphtinoletinol, 3— Tribromomethinole 1 —Naphtin ^ / lemethinole, 3, 8—Bis tri-Fnoroleolomethyl-1- 1-Naphthylechinole, 2, 3—Bis-trifluorometyl-1 1-Naphthinolemethinole, 4, 8—Bis tri-Funoleolomethinole 1—Naphthinoleetinolle, 5, 6—Bis Trifluoromethyl-1—naphthylmethyl, 3,8-pistrik Methyl-1-one-naphthinolethinole, 2,3-bisdichloromethinole 1-naphthinolemethyl, 4,8—Biszib mouth-methyl-1,1-naphthylechinole, 5, 6—Pistrib Mouth Methyl 1—Naphthinolemethyl, 2, 3, 6—Tris trifnorolelomethyl 1—Naphthylethyl, 2, 3, 4—Tris trifluormethyl 1-naphthylmethinole, 3, 4 , 5 — Tris trifnoroleolomethyl-1-naphthinoleetinole, 4, 5, 6 — Tris trifnoroleolomethinole 1 — naphthinomethyl, 2, 4, 8 — tris trifluoromethyl — 1-naphthylmethinole, bis (4-trifluoromethylphenyl) methinole, 4-triphenylenomethyl phenylphenylmethyl, bis (4 2- (trichloromethylphenyl) methyl, bis (3-trichloromethylphenyl) methinole, bis (4-trichloromethylphenyl) methyl, 2—tribromomethylinophenylphenylmethyl, 3— Tribromomethylphenylphenylmethyl, bis (4-tribromomethylinophenyl) methyl, bis (3,5-bistrifluoromethylphenyl) methyl, bis (2,5- Bis tri-funoleolomethinolefeninole) Methi Λ \ Bis (2, 6 —bis tri-funorelorometi-noreffeninole) Methynole, 2, 4 — Trifluoromethylphenylphenylmethinole, bis (3,5-bistribromomethylphenyl) methyl, 2,5—bistribromomethylphenylphenylinolemethyl, 2,6-bistrimethyl Halogeno, such as chloromethinolepheninolepheninolemethyl, bis (2,4—bistrichloromethylpheninole) methyl, bis (2,3,6—tristrifluoromethylphenyl) methyl Aralkyl group substituted with a lower alkyl group; 2—methoxybenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3-methoxyphenethyl, 2—ethoxyphenethyl, 3-propoxybenzinole, 4—ethoxypheninole , 2-butoxybesidinole, 3-pentoxyphenethyl, 4-pentoxybenzyl, 3, 5-dimethoxyphenethyl, 2 , 5—Dimethoxybenzyl, 2,6—Dimethoxyphenethyl, 2,4 Dimethoxybenzyl, 3,5—Dibutoxyphenethyl, 2,5-Dipentoxybenzyl, 2,6-Dipropoxyphenethyl, 2,4-dipropoxybenzyl, 2, 3, 6—trimetric Xyphenethyl, 2,3,4-trimethoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxyphenethyl, 2,5,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2,3,6-Tributoxybenzyl, 2,3,4-Tripentoxyphenethyl, 3,4,5-Tributoxybenzyl, 2,5,6-Tripropoxyphenyl, 2, 4, 6—Tripropoxybenzyl, 1—Methoxy 2-naphthylmethyl, 2-Methoxy 1-naphthinolemethyl, 3-Methoxy 1-naphthylethyl, 1-ethoxy-12-naphthylmethyl, 2-propoxy-11-naphthyl Methyl, 3-butoxy 1-naphthinoleethyl, 3,8-dimethoxy 1-naphthylmethyl, 2,3-dimethoxy-1 1-naphthylmethyl, 4,8-dimethoxy 1-naphthylechinole, 5 6-Dimethoxy-1-naphthylmethinole, 3,8-Jetoxy-1-naphthylmethinole, 2,3-Dipropoxy-1-naphthylethyl, 4,8-Dipentoxy-1-naphthylmethyl, 5,6-Dibutoxy-1-naphthylmethyl, 2 , 3,6-trimethoxy_1-naphthylethyl, 2,3,4-trimethoxy1-1-naphthylmethyl, 3,4,5-trimethoxy 1-naphthylmethyl, 4,5,6-tritox Rimethoxy 1 naphthyl letyl, 2,4,8—trimethoxy 1 naphthyl methinole, bis (2-methoxy phenynole) methinole, 3-methoxy phenynole fuenorenole Λ ^, bis (4 meth) Toxipheninole Methinole, 4-Methoxypheninolefeninole Methinole, Bis (2-ethoxytobinole) Methinole, Bis (3-ethoxyphenyl) Methinole, bis (4-ethoxyphenyl) methyl, 2-propoxyphenylphenylmethyl, 3-propoxyphenylphenylmethyl, bis (4-propoxyphenyl) methyl, bis (3,5-dimethylphenyl) Methyl, bis (2,5-dimethoxyphenyl) methyl, bis (2,6-dimethoxyphenyl) methyl, 2,4-dimethoxyphenylphenylmethyl, bis (3,5-dipropoxyphenyl) methyl , 2,5-dipropoxyphenylpheny ^^, 2,6-diethoxyphenylinolepheninolemethinole, bis (2,4-diethoxyphenyl) methyl, bis (2,3,6-to) Aralkyl group substituted with a lower alkoxy group such as methyl; 2-aminophenol, 3-aminobenzinole, 4-amino Nofuenechiru, 3, 5-Jiaminobenjiru, 2, 5-diamine Nofuenechiru, 2, 6-Jiaminobenjiru, 2, 4-diaryl Minofu energy chill, 2, 3, 6-triaminobenzyl, 2,3,4—triaminophenethyl, 3,4,5_triaminobenzyl, 2,5,6-triaminophenethyl, 2,4,6-triaminobenzyl, 1-Amino 2-naphthylmethyl, 2-amino-1-naphthylethyl, 3-amino-1-naphthylmethyl, 3,8-diamino1-1-naphthylmethyl, 2,3 diamino-11-naphthinoleethyl, 4, 8-diamino-1-naphthylmethyl, 5,6-diamino-1-naphthylmethyl, 2,3,6-triamino-11-naphthylethyl, 2,3,4-triamino-1-naphthylmethyl, 3,4, 5—triamino-1—naphthylmethyl, 4,5,6—triamino-1-naphthinolethinole, 2,4,8-triamino-1-naphthylmethyl, bis (2-aminophenyl) methyl, 3 _ Ami Nofenirufueninoreme Bis (4-aminophenyl) methyl, bis (3,5-diaminophenyl) methyl, bis (2,5-diaminophenyl) methyl, bis (2,6-diaminophenyl) methyl Aralkyl groups substituted with an amino group such as methyl, 2,4-diaminophenylphenylmethyl, bis (2,3,6-triaminophenyl) methyl; 2-nitrophenethyl, 3-nitole Benzinole, 4-12-trobenzinole, 4-nitrophenetinole, 3,5-dinitrobenzyl, 2,5-dinitrophenethyl, 2,6-dinitrobenzyl, 2,4-dinitrophenethyl, 2, 3,6—trinitrobenzinole, 2,3,4—trinitrophenethyl, 3,4,5—trinitrobenzyl, 2,5,6—trinitrophenethyl, 2,4,6—trinitroben Ginole, 1-nitro 1-Naphthinolemethinole, 2-nitro 1-naphthylethyl, 3-nitro 1-naphthylmethinole, 3,8-dinitro 1-naphthylmethyl, 2,3-dinitro-1 Naphthinoleetinole, 4,8-dinitro-1-naphthylmethyl, 5,6-dinitro-11-naphthylmethyl, 2,3,6-trinitro-11 naphthinoleetinole, 2,3, 4 1 Trinitro 1 1 naphthylmethyl, 3,4,5—trinitro 1 1 naphthylmethinole, 4, 5, 6—trinitro 1 1 naphthinoleethyl, 2, 4, 8—trinitro 1 —Naphthylmethyl, bis (2-nitropheninole) methinole, 3-nitrofeninolefeninolemethinole, bis (412-trofeninole) methinole, 4-nitrofeninolefeninole Mechinore, bis (3,5-ginitro fueno) ) Mechinore, bis (2, 5-Gini Torofueniru) methyl, bis (2, 6-dinitrophenyl) method Aralkyl groups substituted by nitro groups such as tyl, 2,4-dinitrophenylphenylmethyl, bis (2,3,6—trinitrophenyl) methyl; 2-cyanophenine, 3-cyanobenzinole, Cyanobenzi Λ ^, 4-cyanobenzinoresipheninolemethyl, 4-cyanophenethyl, 3,5-dicyanobenzyl, 2,5-dicyanophenetyl, 2,6-dicyanobenzyl, 2,4-dicyanophene Chill, 2, 3, 6-tricyanobenzyl, 2, 3, 4—tricyanophenetinole, 3, 4, 5—tricyanobenzyl, 2, 5, 6—tricyanophenetinole, 2, 4, 6 — tricyanobenzyl, 1-cyano 2 — naphthylmethyl, 3 — cyano — 1 naphthinolemethinole, 3, 8 — dicyano 1 — naphthylmethyl, 2, 3-dicyano 1 1 — naphthyl Ethyl, 4, 8—dicyan-1-naphthylmethyl, 5, 6—dicyanone 1—naphthylmethyl, 2, 3, 6—tricyano1-1naphthylethyl, 2,3,4—tricyano1-1—naphthylmethyl , 3, 4, 5 — tricyano-1-naphthylmethyl, 4, 5, 6 — tricyano-1-naphthylethyl, 2, 4, 8 — tricyano-1 — naphthylmethyl, bis (2-cyanophenyl) ) Methynole, 3-cyanophenylphenylmethyl, bis (4-cyanophenyl) methyl, 41-cyanophenylphenylmethyl, bis (3,5-dicyanophenyl) methyl, bis (2,5-dicyanophenyl) methyl ) Substituted by a cyano group such as methyl, bis (2,6-dicyanophenyl) methyl, 2,4-dicyanophenylphenylmethyl, bis (2,3,6-tricyanophenyl) methyl A substituted aralkyl group; and 2-force rubamoyl benzyl, 3-force rubamoinolephenethyl, 4 force rubamoyl norebendinole, 3,5-dicarbamoinolephenethyl, 2,5-dicarbamoyl Benzyl, 2, 6-dicarbamoylphenethyl, 2,4-dicarbamoylbenzyl, bis (2-rubamoinolephenyl) methinole, 3-rubamoinolephenynorefenylmethyl, bis (4—canolenomoinolephene Nore) Methynole, 4 Molynole phenol, 2- (2,5-dicarbamoylphenyl) methyl, Bis (2,5-dicarbamoylphenyl) methyl, Bis (2,6-dicarbamoylphenyl) methyl, Bis (2,6-dicarbamoylphenyl) methyl, 2, 4 — Zicanore Bamoy Nole Fe Ninole Feninole Metinole, Bis (2, 3, 6 — Tri Canole Bamoy Ruff Fuel) An aralkyl group substituted with a carbamoyl group such as methyl can be mentioned. It is preferably an unsubstituted aralkyl group or an aralkyl group substituted with a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, and more preferably an unsubstituted aralkyl group or a halogen atom or a lower alkyl group. It is a substituted aralkyl group, most preferably an unsubstituted aralkyl group.
R R 9及び R 1 Gの定義における 「ヘテロァリールアルキル基」 とは、 前記 「へ テロアリール基」 が前記 「炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基」 （好適には、 前記 「低 級アルキル基」） に結合した基を示し、 そのような基としては、 好適には、 フリノレメ チル、 チェニルメチル、 ピリジルメチル、 ピリ ミジニルメチル、 3—メチルピリジ ルメチル及び 4—メチルビリ ミジニルメチルのような基を挙げることができる。 "Heteroalkyl § reel alkyl group" in the definition of RR 9 and R 1 G, the "heteroaryl group" is the "number 1 to 1 5 alkyl group having a carbon" (preferably, the "lower alkyl group )), And such groups preferably include groups such as furinolemethyl, chenylmethyl, pyridylmethyl, pyrimidinylmethyl, 3-methylpyridinylmethyl and 4-methylpyrimidinylmethyl.
R 6、 R 9及び R 1Qの定義における 「保護基」 とは、 「水酸基又はメルカプト基に基 づく 「誘導体」 を形成する基」 として後述する基と同様の基を示す。 The “protecting group” in the definition of R 6 , R 9 and R 1Q is the same as the group described later as “group forming“ derivative ”based on hydroxyl group or mercapto group”.
R 1 1及び [置換基群 α ] の定義における 「低級アルキルスルホニル基」、 並びに、 [置換基群 α ] の定義における 「低級アルキルスルホニルァミノ基」 の低級アルキ ルスルホニルとは、 前記 「低級アルキル基」 にスルホニルが結合した基を示し、 好 適には、 メチノレスノレホニノレ、 ェチノレスノレホニノレ、 プロピノレスノレホニノレ、 イ ソプロピ ノレスノレホニノレ、 ブチノレスノレホニノレ、 イ ソブチノレスノレホニノレ、 s—ブチノレスノレホニノレ、 t —ブチノレスノレホニノレ、 ペンチノレスノレホニノレ、 2 —ペンチノレスノレホニノレ、 3—ペン チルスルホニル、 2—メチルブチルスルホニル、 3—メチルブチルスルホニル、 1 ， 1 —ジメチルプロ ピノレスノレホニノレ、 1 , 2 —ジメチルプロ ピルスルホニル、 2， 2 一ジメチノレプロピノレスノレホニノレ、 へキシノレスノレホニノレ、 2 —へキシノレスノレホニノレ、 3—へキシルスルホニル、 2 —メチルペンチルスルホニル、 3—メチルペンチルス ノレホニノレ、 4ーメチノレペンチノレスノレホニノレ、 1 , 1 ージメチノレブチノレスノレホニノレ、 1 , 2 —ジメチルブチノレスノレホニノレ、 1 ， 3 —ジメチノレブチノレスノレホニノレ、 2， 2 一ジメチルブチルスルホニル、 2 , 3 —ジメチノレブチノレスノレホニノレ、 3， 3—ジメ チルブチルスルホニル、 1 ， 1 , 2— ト リ メチノレプロピルスルホ二ノレ、 1 , 2， 2 ー トリメチルプロピルスルホニルのような直鎖もしくは分枝鎖 C ! _ C 6アルキルス ルホニル基を示す。 更に好適には、 一 C 4アルキルスルホニル基であり、 特に好 適には、 メチルスルホニル基である。 R 11 and “lower alkylsulfonyl group” in the definition of [substituent group α], and “lower alkylsulfonylamino group” in the definition of [substituent group α] refer to the aforementioned “lower alkylsulfonyl group”. An alkyl group '' is a group in which a sulfonyl is bonded to, preferably, methinoles-noleshoninole, etinolesnoleshoninole, propinoresnoleshoninole, isopropinolesnoleshoninole, butinoresnolesnole Honinore, I Sobutinoresnorenohonore, s-Buchinoreshonorehonore, t—Buchinoreshonorenorinore, 2—Pentinoresnorenohonore, 3-pentylsulfonyl , 2-Methylbutylsulfonyl, 3-methylbutylsulfonyl, 1,1-dimethylpropinolesnolephoninole, 1,2-dimethylpropylsulfonyl, 2 , 2 dimethinolepropinoresnorenolinole, hexinolesnolehoninole, 2—hexinolesnoreonhonole, 3-hexylsulfonyl, 2—methylpentylsulfonyl, 3-methylpentylsnorenoninole, 4-methyinole Norepentinoles-norehoninole, 1, 1 Dimethinolebutinoresnolehoninore, 1, 2 —Dimethylbutinoresnolehoninole, 1, 3 —Dimethinolebutinoresolenohonore, 2,2-Dimethylbutyl Sulfonyl, 2,3-Dimethinolevbutinolesnorefoninole, 3,3-Dimethylbutylsulfonyl, 1,1,2-Trimethinolepropylsulfonole, 1,2,2 A linear or branched C! _ C 6 Arukirusu Ruhoniru groups such as over-trimethyl propylsulfonyl. More preferably, it is a C 4 alkylsulfonyl group, particularly preferably a methylsulfonyl group.
R 11 の定義における、 「ァリ一ルスルホニル基」、 及び 「置換基群 α、 置換基群 ]3 及び置換基群 γから選択される基で置換されたァリ一ルスルホニル基」 のァリール スルホニル基とは、 ァリール基 （例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニルな ど） がスルホニルに結合した基を示し、 そのような基としては、 例えば、 フエニル スノレホニル、 1 —ナフチルスルホニル、 2—ナフチルスルホエルのような基を挙げ ることができ、 好適には、 フエニルスルホニルである。 Aryl of the "arylsulfonyl group" and the "arylsulfonyl group substituted with a group selected from the substituent group α, the substituent group 3" and the substituent group γ in the definition of R 11 A sulfonyl group refers to a group in which an aryl group (for example, phenyl, naphthyl, anthracenyl, etc.) is bonded to a sulfonyl, and examples of such a group include phenylsnolephonyl, 1-naphthylsulfonyl, and 2-naphthylsulfoyl. Such groups can be mentioned, and it is preferably phenylsulfonyl.
R 11 の定義における 「モノ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル基 の 1個の水素原子が前記 「低級アルキル基」 で置き換えられた基を示し、 好適には、 メチルカノレバモイル、 ェチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 イソプロピル 力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 イソブチルカルバモイル、 s—ブチルカルノ モイル、 tーブチルカルバモイルのようなモノ 一 C 6アルキル） 力ルバモイル を示す。 更に好適には、 モノ （C ,一 C 4 アルキル） 力ルバモイルであり、 特に好適 には、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル又はプロピ.ルカルバモイルである。 The term “mono-lower alkyl group” in the definition of R 11 refers to a group in which one hydrogen atom of the group is replaced with the above “lower alkyl group”, and is preferably methyl canolebamoyl, Ji carbamoyl, propyl force Rubamoiru shows isopropyl force Rubamoiru, butylcarbamoyl, iso-butylcarbamoyl, s- Buchirukaruno moil, mono one C 6 alkyl, such as t-butylcarbamoyl) force Rubamoiru. More preferably, mono (C, one C 4 alkyl) force Rubamoiru, particularly preferably a methylcarbamoyl, E Ji carbamoyl or propylcarbamoyl. Carbamoyl.
R 11の定義における 「ジ （低級アルキル） 力ルバモイル基」 とは、 力ルバモイル 基の 2個の水素原子が前記 「低級アルキル基」 で置き換えられた基を示し、 好適に は、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイルのよ うなジ （C i— C 6アルキル） 力ルバモイルを示す。 更に好適には、 ジ （C i—〇4ァ ルキル） 力ルバモイルであり、 特に好適には、 ジメチルカルバモイル又はジェチノレ And "di (lower alkyl) force Rubamoiru group" in the definition of R 11 represents two groups in which a hydrogen atom has been replaced by the "lower alkyl group" of the force Rubamoiru group, preferably, dimethylcarbamoyl, GETS It refers to di (C i -C 6 alkyl) -powered rubamoyl, such as tylcarbamoyl, dipropyl-powered rubamoyl. More preferably a di (C i-〇 4 § alkyl) force Rubamoiru, particularly preferably dimethylcarbamoyl or Jechinore
R 11 の定義における 「モノ低級アルキルアミノスルホニル基」 とは、 スルファモ ィル基の 1個の水素原子が前記 「低級アルキル基」 で置き換えられた基を示し、 好 適には、 メチノレアミノスノレホニノレ、 ェチノレアミ ノスノレホニノレ、 プロピノレアミ ノスノレ ホニル、 イソプロピルアミノスルホニル、 ブチノレアミ ノスルホニル、 イソブチノレア ミ ノスノレホニノレ、 s —ブチノレアミノスルホニル、 t —ブチルアミノスルホニノレのよ うなモノ （C i一 C eアルキル） アミ ノスルホニルを示す。 更に好適には、 モノ （C ! 一 C 4ァノレキル） ァミ ノスルホニルであり、 特に好適には、 メチルァミノスルホニル、 ェチルアミ ノスノレホニル又はプロピルアミ ノスノレホニノレである。 The term “mono-lower alkylaminosulfonyl group” in the definition of R 11 refers to a group in which one hydrogen atom of a sulfamoyl group has been replaced with the above “lower alkyl group”. Honinore, Echinoreami Nosnore Honinore, Propinoreami Nosnore Shows a good Unamono (C i one C e alkyl) amino Nosuruhoniru of butylaminosulfonyl Nino les - Honiru, isopropylamino-sulfonyl, Buchinoreami Nosuruhoniru, Isobuchinorea Mi Nosunorehoninore, s - butyl Honoré aminosulfonyl, t. More preferably a mono (C! One C 4 Anorekiru) § Mi Nosuruhoniru, particularly preferably methyl § amino sulfonyl, a Echiruami Nosunorehoniru or Puropiruami Nosunorehoninore.
R 11 の定義における 「ジ （低級アルキル） アミノスルホニル基」 とは、 スルファ モイル基の 2個の水素原子が前記 「低級アルキル基」 で置き換えられた基を示し、 好適には、 ジメチルアミノスルホニル、 ジェチルアミ ノスルホニル、 ジプロピルァ ミノスルホ.ニルのよ うなジ （C i—C gアルキル） アミ ノスルホニルを示す。 更に好 適には、 ジ （C i— C 4アルキル） アミノ スルホニルであり、 特に好適には、 ジメチ ノレアミノスノレホニル又はジェチルァミ ノスルホ二ノレである。 The “di (lower alkyl) aminosulfonyl group” in the definition of R 11 represents a group in which two hydrogen atoms of a sulfamoyl group have been replaced with the above “lower alkyl group”, preferably dimethylaminosulfonyl, Di (C i -C g alkyl) aminosulfonyl such as getylaminosulfonyl and dipropylaminosulfonyl. More preferably, it is di (C i -C 4 alkyl) aminosulfonyl, particularly preferably dimethylaminoaminosulfonyl or getylaminosulfoninole.
R 11 の定義における 「ィミノ基の保護基」 とは、 例えば、 ホルミル： ァセチル、 プロピオニル、 ブチリノレ、 イソブチリ ル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 ノ レリノレ、 イソバレリノレ、 オタタノィル、 ノエルカルボ二ノレ、 デシルカルボニル、 3—メチノレ ノニノレカルボ二ノレ、 8—メチノレノニノレカノレボニノレ、 3 —ェチルォクチルカノレボニノレ、 3， 7—ジメチルォクチルカルボニル、 ゥンデシルカルボニル、 ドデシルカルボ二 ノレ、 ト リデシルカルボニル、 テ トラデシルカルボニル、 ペンタデシルカルボニル、 へキサデシルカルボニル、 1 ーメチルペンタデシルカルボニル、 1 4ーメチノレペン タデシルカルボニル、 1 3， 1 3—ジメチルテ トラデシルカルボニル、 ヘプタデシ ルカルボニル、 1 5—メチルへキサデシルカルボニル、 ォクタデシルカルボ二ノレ、 1 一メチルヘプタデシルカルボニル、 ノナデシノレカルボニル、 アイコシルカルボ二 ノレ、 へナイコシルカルボエルのようなアルキノレカノレボニル基 （好適には、 C !一 C 5 アルキルカルボニル基） ： メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシ力 ルボニル、 ブトキシカルボニル、 s —ブトキシカルボニル、 t —ブトキシカルボ二 ル、 イソブトキシカルボニルのよ うな 「低級アルコキシカルボニル基」 ：ベンジルォ キシカルボ二ノレ、 4ーメ トキシベンジルォキシカノレボニノレ、 3， 4ージメ トキシべ ンジノレォキシカノレボニノレ、 2 —二 トロペンジノレオキシカノレボニ レ、 4 一二トロベン ジルォキシカルボニルのよ うな、 1乃至 2個の低級アルコキシ又は二 ト口基でァリ —ル環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシカルボニル基」；ホルミルォキシ メチル、 ァセ トキシメチル、 ジメチルアミノアセ トキシメチル、 プロピオ二ルォキ シメチル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 バレリルォキシメチ ル、 イソノくレリルォキシメチル、 へキサノイノレオキシメチル、 1 —ホノレミノレオキシ ェチル、 1 —ァセ トキシェチル、 1 一プロピオニルォキシェチル、 1 ーブチリノレオ キシェチノレ、 1 —ビバロイノレォキシェチノレ、 1 一バレリノレオキシェチ^\ 1 一イ ソ バレリノレオキシェチル、 1 —へキサノイノレオキシェチル、 1 ーホノレミノレオキシプロ ピル、 1 ーァセ トキシプロピル、 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1 ーブチリル ォキシプロピノレ、 1 ーピバロイノレオキシプロピノレ、 1 —バレリノレオキシプロピル、 1 一イソバレリルォキシプロピル、 1 —へキサノィルォキシプロピル、 1 —ァセ ト キシブチル、 1 一プロピオニルォキシブチル、 1 ーブチリルォキシブチル、 1 ーピ バロィルォキシブチル、 1 ーァセ トキシペンチノレ、 1 一プロピオニルォキシペンチ ル、 1 —ブチリノレオキシペンチノレ、 1 ーピバロイノレオキシペンチノレ、 1 —ピバロイ ルォキシへキシルのような 1 — (「脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」、 シク 口ペンチノレカノレボニノレオキシメチノレ、 シクロへキシノレカノレボニノレオキシメチノレ、 1 ーシク口ペンチノレカノレボニノレ才キシェチノレ、 1 ーシク口へキシノレカノレボニノレ才キシ ェチノレ、 1 ーシクロペンチルカノレボニノレオキシプロピノレ、 1 ーシクロへキシノレ力ノレ ボニノレオキシプロピノレ、 1 ーシクロペンチノレカノレボニノレオキシブチノレ、 1 —シクロ へキシノレカノレボニルォキシブチノレのよ うな 1 — (「シク ロアノレキノレ」 カルボニル才キ シ） 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのよ うな 1 — (「芳香族ァシル」 ォ キシ） 「低級アルキル基」 等の 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」 ； メ トキシカ ルボニルォキシメチル、 エ トキシカルボニルォキシメチル、 プロポキシカルボニル ォキシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブトキシカルボ二ルォキ シメチル、 イソブトキシカルボ二ルォキシメチノレ、 ペンチルォキシカルボニノレオキ シメチノレ、 へキシノレォキシカノレボニノレオキシメチル、 シクロへキシノレォキシカノレボ ニノレ才キシメチノレ、 シクロへキシノレォキシカノレボニノレ才キシ （シクロへキシノレ） メ チル、 1— (メ トキシカノレポニノレオキシ） ェチル、 1— (エトキシカルボ二ルォキ シ） ェチル、 1 — (プロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （イソプロポキシ カルボニルォキシ） ェチノレ、 1— (ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ィ ソブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （ t 一ブトキシカルボニルォキシ） ェ チル、 1 一 （ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1— (へキシルォキシ力 ノレボニノレオキシ） ェチノレ、 1 - (シクロペンチノレォキシカノレボニノレオキシ） ェチノレ、 1— (シクロペンチルォキシカノレボニルォキシ） プロピノレ、 1 一 （シクロへキシル ォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボ二ルォキ シ） ブチル、 1 — (シクロへキシノレォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 - (シク 口へキシルォキシカノレボニノレオキシ） ェチノレ、 1— (エトキシカノレボニノレオキシ） プロピル、 2 — (メ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 2— （エトキシカルボニル 才キシ) ェチル、 2 - (プロポキシカルボ二.ルォキシ） ェチル、 2— （イソプロボ キシカルボニルォキシ） ェチル、 2— (ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 2 - (イソブトキシカノレボニノレオキシ） ェチノレ、 2 - (ペンチノレォキシカノレボニノレオキ シ） ェチル、 2 - (へキシノレォキシカルボニルォキシ） ェチノレ、 1— (メ トキシカ ルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （プ 口ポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソブトキシカノレ ボニルォキシ） プロピル、 1— (ペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1一 （メ トキシカルボ二ルォキ シ） ブチル、 1 — (エトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1— (プロポキシカルボ ニルォキシ） プチル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （ブ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （イソブトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1— (メ トキシカノレポニノレオキシ） へキシレ、 1— (エトキシカノレボニ ルォキシ） へキシルのような （低級アルコキシカルボニルォキシ） アルキル基； （5 一フエニノレー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ） メチル、 〔5— ( 4— メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4—ィノレ， メチル、 〔5— ( 4ーメ トキシフエ二ル） 一 2 _ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィル〕 メチ ル、 〔5— ( 4—フルオロフェニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィ ル〕 メチル、 〔5— （ 4—クロ口フエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル〕 メチル、 （2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチル、 （5 ーメチルー 2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （5—ェチルー 2—ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （5—プロピル一 2—ォキ ソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 （ 5 —イソプロピル一 2 _ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 （ 5—ブチル一 2 —ォキソ一 1， 3—ジ ォキソレン _ 4一ィル） メチルのようなォキソジォキソレニルメチル基 ； 等の 「力 ルポニルォキシアルキル基」 （好適には、 前記 1 一 （「脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級 アルキル基」、 前記 （低級アルコキシカルボニルォキシ） アルキル基、 前記ォキソジ ォキソレニルメチル基） ： フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタリジル のような 「フタリジル基」 を挙げることができる。 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ビバロイ ルォキシメチル、 メ トキシカルボニルォキシメチル、 エトキシカルボニルォキシメ チル、 プロポキシカルボニルォキシメチル又は （5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3 一ジォキソレン一 4一ィル） メチルであり、 更に好適には、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 ァセトキシメチル、 プロピオニル ォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ピバロィルォキシメチル又は （5—メチノレ — 2—ォキソ一 1， 3 —ジォキソレン一 4—ィノレ） メチルである。 The term "protecting group for imino group" in the definition of R 11 includes, for example, formyl: acetyl, propionyl, butyrinole, isobutylyl, pentanoyl, vivaloyl, nolerinole, isovalerinole, otatanol, noelcarbinole, decylcarbonyl, 3-methinocarbonyl Ninore, 8-Methynolenoninolecanoleboninole, 3 —Ethyloctylcanoleboninole, 3,7-Dimethyloctylcarbonyl, Pendecylcarbonyl, Dodecylcarbinole, Tridecylcarbonyl, Tetradecylcarbonyl , Pentadecylcarbonyl, hexadecylcarbonyl, 1-methylpentadecylcarbonyl, 14-methinolepentadecylcarbonyl, 13,13-dimethyltetradecylcarbonyl, heptadecylcarbonyl, 15-methylhexa Alkynorecanolebonyl groups such as silcarbonyl, octadecylcarboninole, 1-methylheptadecylcarbonyl, nonadecinolecarbonyl, eicosylcarboninole, and henikosylcarboel (preferably C! C 5 alkylcarbonyl group): “Lower alkoxycarbonyl group” such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyl-carbonyl, butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl: benzyloxycarbonyl Nore, 4-methoxybenzyloxycanoleboninole, 3,4-dimethoxy One to two lower alkoxy or aryl groups with one or two lower radicals, such as n-in-l-oxycanoleboninole, 2-di-tropendino-reoxy-canole-bon-ile, 4-12-troben-ziloxycarbonyl May be substituted “aralkyloxycarbonyl group”; formyloxymethyl, acetooxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, bivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl , Isonox relyloxymethyl, hexanoinoleoxymethyl, 1 —honoleminoleoxyethyl, 1 —acetoxityl, 1 propionyloxyxetil, 1 butylinoleoxyxetchinole, 1 —bivaloneoleoxyxetino 、, 1 valerinoleoxyethyl ^ \ 1 バ valerinoleoxyethyl, 1 — キSanoinoroxyethyl, 1-honoleminoleoxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropynole, 1-pivaloneoleoxypropynole, 1-valerinoleoxypropyl, 1-1 Isovaleryloxypropyl, 1—Hexanoyloxypropyl, 1—Acetoxybutyl, 1 Propionyloxybutyl, 1 Butyryloxybutyl, 1—Pivaloyloxybutyl, 1—Acetoxypentinole, 1 1-propionyloxypentyl, 1—butyrinoleoxypentinole, 1-pivaloyleoxypentinole, 1—pivaloyoxyhexyl, etc. 1 — (“aliphatic acyl” oxy) “lower alkyl”, Mouth pentinorecanoleboninoleoxymethinole, cyclohexinolecanoleboni Noreoxymethinole, 1-six-pent pentolecanoleboninole, 1-six-mouth hexinolecanoleboninole, 1-cyclopentyl canoleboninoleoxypropinole, 1-cyclohexinole, boninoleoxypropynole , 1-cyclopentinolecanoleboninoleoxybutynole, 1-like cyclohexinolecanolebonyloxybutynole, 1-("cycloanolequinole", carbonyl group) "lower alkyl group", benzoyloxy 1 such as methyl — (“aromatic acyl” oxy) 11 “(acyloxy)“ lower alkyl ”such as“ lower alkyl ”; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl , Isopropoxycarbonyloxymethyl, Toxicarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethinole, pentyloxycarboninoleoxy cimethinole, hexinoleoxycanoleboninoleoxymethyl, cyclohexinoleoxycanolebon (Cyclohexinole) 1- (Methoxycanoleponinoleoxy) ethyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (Propoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (Isopropoxycarbonyloxy) ethylinyl, 1- (Butoxy Carbonyloxy) ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1— (hexyloxy) Levoninoleoxy) Etinole, 1- (cyclopentynoleoxycanoleboninoleoxy) Etinole, 1— (cyclopentyloxycanolebonyloxy) Propinole, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) propyl, 1 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexynoleoxy) 1- (ethoxycanoleboninoleoxy) propyl, 2- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (ethoxycarbonyl) butyl, 1- (cyclohexyloxycanoleboninoleoxy) ethynole, 1— (ethoxycanoleboninoleoxy) propyl Ethyl, 2- (propoxycarboxy-2-ethoxy) ethyl, 2- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (isobutoxycanoleboninoleoxy) ethynole, 2- (penty) Noleoxycanoleboninoleoxy) Ethyl, 2- (Hexinoleoxycarbonyloxy) ethynole, 1- (Methoxycarbonyloxy) propyl, 1- (Ethoxycarbonyloxy) propyl, 1-1- (Polyoxycarbonyl) 1- (isopropoxycarbonyloxy) propyl, 1- (butoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isobutoxycanolebonyloxy) propyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) propyl, 11- (meth 1- (Ethoxycarbonyloxy) butyl, 1- (Propoxycarbonyloxy) butyl, 1- (Isopropoxycarbonyloxy) butyl, 1- (Butoxycarbonyloxy) butyl, 1- (Butoxycarbonyloxy) butyl (Isobutoxycarbonyloxy) butyl, 1- (methoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (methoxycanoleponinoleoxy) hexyl, 1- (ethoxycanoleboni (Lowoxy) hexyl-like (lower alkoxycarbonyloxy) A kill group; (5 phenylene 2-oxo-1,3-dioxolen-4-inole) methyl, [5- (4-methylphenyl) -12-oxo-1,3,3-dioxolen-14-inole, methyl, [5 — (4-Methoxyethoxy) 1 2 _oxo 1, 3 -Dioxolen 1 4 -yl] Methyl, [5-(4 -Fluorophenyl) 1 2 -oxo 1, 3 -Dioxolen 1 4- Methyl), (5- (4-chlorophenyl) 1-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-propyl-1-oxo) 1,3-Dioxolen-4-yl) methyl, (5-Isopropyl-2-oxo-1,3) -dioxolen-41-methyl, (5-butyl-1-2-oxo-1,3-) Dioxolen _ 4-yl) oxodioxorenylmethyl group such as methyl; A phthaloxyl group (preferably, the above-mentioned 11 (“aliphatic acyl” oxy) “lower alkyl group”, the above-mentioned (lower alkoxycarbonyloxy) alkyl group, the above-mentioned oxodioxolenylmethyl group): phthalidyl And dimethylphthalidyl and dimethoxyphthalidyl. Preferably, formyl, acetyl, propionyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, vivaloyoxymethyl, methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyl Methoxymethyl or (5-methyl-2-oxo-1, 31-dioxolen-14-yl) methyl, more preferably acetyl, propionyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, acetomethyl, propionyloxymethyl, It is butyryloxymethyl, pivaloxyloxymethyl or (5-methinole-2-oxo-11,3-dioxolen-14-inole) methyl.
R 12、 R 17、 R 18、 R20、 R21、 R23及び [置換 S群 /3 ] の定義における 「ハロゲン 原子」 とは、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子を示し、 好適には、 弗素 原子又は塩素原子である。 R 17又は R 18がハロゲン原子を示す場合、 特に好適には、 弗素原子である。 R 12 , R 17 , R 18 , R 20 , R 21 , R 23 and the term “halogen atom” in the definition of [substituted S group / 3] represent a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and are preferred. Represents a fluorine atom or a chlorine atom. When R 17 or R 18 represents a halogen atom, it is particularly preferably a fluorine atom.
R 12、 R e及び R f の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 とは、 前記 「低級 アルキル基」 が前記 「ハロゲン原子」 で置換された基を示し、 好適には、 トリフル ォロメチノレ、 ト リクロロメチノレ、 ジフノレオロメチ Λ -、 ジクロロメチノレ、 ジブロモメ チル、 フルォロメチル、 クロロメチノレ、 ブロモメチル、 2 ， 2 , 2— トリクロロェ チノレ、 2， 2 , 2—トリフノレオロェチノレ、 2—ブロモェチノレ、 2—クロロェチノレ、 2—フノレォロェチル、 2 , 2 —ジブ口モェチノレ、 3 —フノレオ口プロピノレ、 4—フノレ ォロブチルのような直鎖若しくは分枝鎖状の C ,— C sハロゲノアルキル基を示す。 更に好適には、 トリフルォロメチル、 トリクロロメチノレ、 ジフルォロメチノレ、 フノレ ォロメチノレ、 クロロメチノレ、 ブロモメチノレ、 2—フノレオロェチノレ、 3—フノレオロフ。 口ピル、 4 一フルォロブチルのような
Figure imgf000040_0001
ノヽロゲノアルキル基である。 より更 に好適には、 トリフルォロメチノレ、 トリクロロメチノレ、 ジフノレオロメチノレ、 フノレオ ロメチルであり、 最も好適には、 トリ フルォロメチルである。 The “halogeno lower alkyl group” in the definition of R 12 , R e and R f is the above “lower lower alkyl group”. “Alkyl group” represents a group substituted by the above “halogen atom”, and is preferably trifluoromethylinole, trichloromethinole, diphnoleolomethyi-, dichloromethinole, dibromomethyl, fluoromethyl, chloromethinole, bromomethyl, 2,2,2-trichloroethylene. Straight-chain or such as 2, 2, 2, 2-Triphnoreolochinole, 2-bromoethinole, 2-chloroethinole, 2-funoleoloethyl, 2, 2-jibo mouth moetinole, 3-funenole mouth propinole, 4-funolerobutyl branched C, - shows the C s halogenoalkyl group. More preferably, trifluoromethyl, trichloromethinole, difluorometinole, fenoleolomethinole, chloromethinole, bromomethinole, 2-phnooleolochinole, and 3-phnolelotinole. Mouth pill, such as 4-fluorobutyl
Figure imgf000040_0001
It is a nitrogenoalkyl group. Even more preferably, it is trifluoromethylinole, trichloromethinole, diphnoleolomethinole, phneolomethyl, most preferably trifluoromethyl.
R 12の定義における 「低級アルコキシ基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 に酸素 原子が結合した基を示し、 好適には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 s—ブトキシ、 t 一ブトキシ、 ペンチルォキシ、The “lower alkoxy group” in the definition of R 12 represents a group in which an oxygen atom is bonded to the “lower alkyl group”, and is preferably methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, or s-butoxy. , T-butoxy, pentyloxy,
2—ペンチルォキシ、 3—ペンチルォキシ、 2—メチルブトキシ、 3—メチルブト キシ、 1 , 1 —ジメチルプロポキシ、 1 ， 2—ジメチルプロポキシ、 2， 2—ジメ チルプロポキシ、 へキシノレオキシ、 2 キシノレオキシ、 3 キシルォキシ、 2 —メチノレペンチノレオキシ、 3—メチノレペンチノレ才キシ、 4—メチノレペンチノレオキシ、2-pentyloxy, 3-pentyloxy, 2-methylbutoxy, 3-methylbutoxy, 1, 1-dimethylpropoxy, 1,2-dimethylpropoxy, 2,2-dimethylpropoxy, hexinoleoxy, 2-xinoleoxy, 3-xyloxy, 2 —Methinolepentinoleoxy, 3—Methinolepentinoleoxy, 4—Methinolepentinoleoxy,
1 ， 1ージメチルブトキシ、 1 ， 2—ジメチルブトキシ、 1 , 3—ジメチルブトキ シ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 2， 3—ジメチルブトキシ、 3 ， 3—ジメチルブ トキシ、 1 ， 1 , 2—トリメチルプロポキシ、 1 , 2， 2—トリメチルプロポキシ のような直鎖若しくは分枝鎖 C^—C eアルコキシ基を示す。 更に好適には、 C i一 C 4アルコキシ基であり、 特に好適には、 メ トキシである。 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1,1,2-trimethylpropoxy A straight-chain or branched C ^ -Ce alkoxy group such as 1,2,2-trimethylpropoxy; More preferably a C i one C 4 alkoxy group, particularly preferably a main butoxy.
R 12の定義における 「ハロゲノ低級アルコキシ基」 とは、 前記 「ハロゲノ低級ァ ルキル基」 に酸素原子が結合した基を示し、 好適には、 フルォロメ トキシ、 ジフル ォロメ トキシ、 トリフノレオロメ トキシ、 2 —フノレオ口エトキシ、 3—フノレオロフ。口 ポキシ、 4—フノレオロブトキシ、 2—クロ口エ トキシ、 2—ブロモエ トキシのよ う な直鎖若しくは分枝鎖じ，—。^ハロゲノアルコキシ基を示す。 更に好適には、 一〇4ハロゲノアルコキシ基であり、 より更に好適には、 ジフルォロメ トキシ又はト リフルォロメ トキシであり、 特に好適には、 ジフルォロメ トキシである。 The “halogeno lower alkoxy group” in the definition of R 12 represents a group in which an oxygen atom is bonded to the above “halogeno lower alkyl group”, and is preferably fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluorenomethoxy, or 2-phenylenoalkyl. Ethoxy, 3-Hunorelov. mouth Straight or branched chains, such as oxy, 4-funoleolobutoxy, 2-chloroethoxy, 2-bromoethoxy; ^ Represents a halogenoalkoxy group. More preferably a ten 4 halogenoalkoxy group, and more preferably more, a Jifuruorome butoxy or preparative Rifuruorome butoxy, particularly preferably a Jifuruorome butoxy.
[置換基群 α ] の定義における 「低級アルキルスルフィニル基」 とは、 前記 「低 級アルキル基」 にスルフィ ニルが結合した基を示し、 好適には、 メチルスルフィ二 ノレ、 ェチルスルフィ 二ノレ、 プロピノレスノレフィニノレ、 イ ソプロピノレスノレフィニノレ、 ブ チノレスノレフィニノレ、 イ ソブチノレスノレフィニノレ、 s —ブチノレスノレフィ ニノレ、 t —ブチ ノレスノレフイエノレ、 ペンチノレスノレフィニノレ、 2—ペンチノレスノレフイエノレ、 3—ペンチ ノレスノレフィニノレ、 2—メチルブチルスルフィニル、 3 —メチルブチノレスルフィニル、 1 ， 1 ージメチルプロピルスルフィニル、 1 , 2—ジメチルプロピルスルフィニル、 2 ， 2—ジメチノレプロピノレスノレフィニノレ、 へキシノレスノレフイエノレ、 2 —へキシノレス ノレフイ エノレ、 3 —へキシノレスノレフィニノレ、 2 —メチノレペンチノレスノレフィニノレ、 3— メチルペンチルスルフィエル、 4 —メチルペンチルスルフィ二ノレ、 1 ， 1 —ジメチ ノレブチルスルフィニル、 1 ， 2 —ジメチルプチルスノレフィニル、 1 , 3—ジメチノレ ブチルスルフィ ニル、 2 ， 2—ジメチノレブチノレスノレフィニノレ、 2 , 3—ジメチノレブ チルスルフィ エル、 3 , 3 —ジメチルブチルスルフィ エル、 1 , 1 ， 2 — ト リメチ ノレプロピルスルフィエル、 1 , 2 ， 2— ト リメチノレプロピノレスルフィ二ノレのような 直鎖もしくは分枝鎖 C ,一 C e アルキルスルフィ ニル基を示す。 更に好適には、 一 C 4アルキルスルフィニル基であり、 特に好適には、 メチルスルフィニル基である。 The term “lower alkylsulfinyl group” in the definition of [Substituent group α] refers to a group in which sulfinyl is bonded to the above “lower alkyl group”, and is preferably methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propinoles Norefininore, Isopropinoresnorefininole, Butinoresnorefininole, Isobutinoresnorefininole, S-Bucinoresnorefineinore, t—Buchinoresnorejuinore, Pentinores Norefininole, 2-pentinoresolefininole, 3-pentinoresolefininole, 2-methylbutylsulfinyl, 3-methylbutinolesulfinyl, 1,1-dimethylpropylsulfinyl, 1,2-dimethylpropyl Sulfinyl, 2,2-dimethinolepropinoresnorefininole, hexinolesnolejuenole, 2 Hexinoles norefy enole, 3 — Hexinoles norefininole, 2 — Methynopentenoresnorefininole, 3 — Methylpentylsulfiel, 4 — Methylpentylsulfininole, 1, 1 — Dimethylinolebutylsulfinyl, 1,2-Dimethylbutylsnorefinyl, 1,3-Dimethinolebutylsulfinyl, 2,2-Dimethinolevbutinolesnorefininole, 2,3-Dimethinolevbutylsulfenyl, 3,3—Dimethylbutylsulfenyl, 1, 1, 2 - shows DOO Rimechi Honoré propyl sulfide El, 1, 2, 2-preparative Increment Chino repromicin Pinot less sulfide two straight or branched C, such as Honoré, one C e alkyl sulfide group. More preferably, it is a C 4 alkylsulfinyl group, particularly preferably a methylsulfinyl group.
Re及び R fが、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて形成する 「少なく とも 1個の窒素原子を含有するへテロシク リル基」 とは、 窒素原子を 1個含み、 更 に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んでいてもよい 5乃至 7員非芳香族 複素環基を示し、 そのような基としては、 例えば、 モルホリニル、 チオモルホリニ ノレ、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ィミダゾリジニル、 ィミダゾリニル、 ピラゾリジ ニル、 ビラゾリ ニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニルを挙げることができる。 好適には、 窒素原子を 1個含み、 更に、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を 1個含んでいても よい 5乃至 6員非芳香族複素環基であり、 更に好適には、 モルホリニル、 ピロリジ ニル、 ピペリジル、 ピペラジニルである。 尚、 当該 「少なく とも 1個の窒素原子を 含有するへテロシクリル基」 は、 ォキソ基及びノ又はチォキソ基を有していてもよ く、 そのような基としては、 2—ォキソモルホリニル、 ピロリ ドニルのような基を 挙げることができる。 R e and R f together with the nitrogen atom to which they are attached form a “heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom”, which contains one nitrogen atom, and A 5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic group which may contain one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom. Examples of such a group include morpholinyl, thiomorpholinol, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, Examples include imidazolinyl, pyrazolidinyl, birazolinyl, piperidyl, and piperazinyl. Preferably, it contains one nitrogen atom, and further contains one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom. It is preferably a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group, more preferably morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidyl and piperazinyl. The “heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom” may have an oxo group and a thio or oxo group, and such a group may be 2-oxomorpholinyl. And groups such as pyrrolidonyl.
[置換基群 3 ] の定義における、 基 O R eは、 好適には、 水酸基、 低級アルコキシ 基又はハロゲノ低級アルコキシ基を示し、 当該 「低級アルコキシ基」 および 「ハロ ゲノ低級アルコキシ基」 は、 それぞれ、 R 12として定義された基と同様の基を示す。 In the definition of [Substituent Group 3], groups OR e is preferably a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a halogeno-lower alkoxy group, the "lower alkoxy group" and "halo genomic lower alkoxy group", respectively, The same groups as the groups defined as R 12 are shown.
[置換基群 ]3 ] の定義における、 基 S Reは、 好適には、 低級アルキルチオ基又は ハロゲノ低級アルキルチオ基を示す。 The group SR e in the definition of [Substituent group 3] preferably represents a lower alkylthio group or a halogeno lower alkylthio group.
ここで、  here,
「低級アルキルチオ基」 とは、 前記 「低級アルキル基」 が硫黄原子に結合した基 を示し、 好適には、 一 C 4アルキルチオ基であり、 更に好適には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオであり、 より更に好適 には、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオであり、 最も好適には、 メチルチオ であり ； The “lower alkylthio group” refers to a group in which the above “lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and is preferably a C 4 alkylthio group, more preferably methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, Butylthio, even more preferably methylthio, ethylthio, propylthio, most preferably methylthio;
「ハロゲノ低級アルキルチオ基」 とは、 前記 「ハロゲノ低級アルキル基」 が硫黄 原子に結合した基を示し、 好適には、 一 C 4ハロゲノアルキルチオ基であり、 更 に好適には、 ジフルォロメチルチオ、 トリフルォロメチルチオ、 2， 2， 2— ト リ フルォロェチルチオである。 The “halogeno lower alkylthio group” refers to a group in which the above “halogeno lower alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and is preferably a C 4 halogenoalkylthio group, more preferably difluoromethylthio, Trifluoromethylthio and 2,2,2-trifluoroethylthio.
[置換基群 の定義における 「ヘテロシク リル基」 とは、 炭素数 5乃至 7個の シクロアルキル若しくはシクロアルケニル基の 1乃至 3個の炭素原子が、硫黄原子、 酸素原子及び 又は窒素原子で置き換えられている非芳香族複素環基を示す。 好適 には、 モノレホリ ニノレ、 チオモルホリ ニル、 ピロリジニル、 ピロリ ニノレ、 イ ミダゾリ ジニル、 ィミダゾリニル、 ピラゾリジニル、 ピラゾリニル、 ピぺリジル、 ピぺラジ ニルのような硫黄原子、 酸素原子及ぴ 又は窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 6員 非芳香族複素環基であり、 更に好適には、 モルホリニル、 ピロリジニル、 ピベリジ ノレ、 ピペラジニルのような窒素原子を 1個含み、 更に 1個の酸素原子又は窒素原子 を含んでいてもよい 5乃至 6員非芳香族複素環基である。 [The term "heterocyclyl group" in the definition of the substituent group means that 1 to 3 carbon atoms of a cycloalkyl or cycloalkenyl group having 5 to 7 carbon atoms are replaced with a sulfur atom, an oxygen atom and / or a nitrogen atom. Represents a non-aromatic heterocyclic group. Preferably, a sulfur atom, an oxygen atom and a nitrogen atom such as monorefolininole, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, pyrrolininole, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, and piperazinyl are 1 to 3 times. 5 to 6-membered non-aromatic heterocyclic group, more preferably morpholinyl, pyrrolidinyl, piberidi It is a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing one nitrogen atom, such as nore and piperazinyl, and which may further contain one oxygen atom or nitrogen atom.
尚、 上記 「ヘテロシクリル基」 は、 他の環式基と縮環していてもよく、 そのよう な基としては、 例えば、 クロマニル、 インドリニル、 イソインドリニルのような基 を挙げることができる。  The “heterocyclyl group” may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include groups such as chromanyl, indolinyl, and isoindolinyl.
R1又は R2が、 「置換基群ひ、置換基群 i3及び置換基群 γから選択される基で置換 されたァリール基」 を示す場合、 当該置換基は、 好適には、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ 基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲノ低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィ - ル基、 低級アルキルスルホニル基、 基一 NReRf (式中、 Re及び Rfは、 同一若しく は異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 基一 S 02NR aR (式中、 Ra及び Rb は、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級アルキル基又 はァラルキル基を示す。）、 基—NHCONRcRd (式中、 IT及び Rdは、 同一若し くは異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 水酸基、 シ ァノ基及び低級アルキルスルホニルァミノ基からなる群より選択され、 更に好適に は、 ハロゲン原子、 C,— C4アルキノレ基、 C^— C4ハロゲノアルキル基、 一 C4 アルコキシ基、 （^— (34ハロゲノアルコキシ基及び C!— C4アルキルチオ基から選 択され、 最も好適には、 弗素原子、 塩素原子、 ジフルォロメ トキシ基及びトリフル ォロメチル基からなる群より選択される。 When R 1 or R 2 represents `` aryl group substituted with a group selected from substituent group i, substituent group i3 and substituent group γ '', the substituent is preferably a halogen atom, A lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a halogeno lower alkylthio group, a lower alkylsulfuryl group, a lower alkylsulfonyl group, a group NR e R f (wherein , R e and R f are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group.), A group S 0 2 NR a R (wherein Ra and R b are the same or different) Differently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group), a group —NHCONR c R d (wherein IT and R d are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group) Represents a group.), Group is selected from the group consisting of shea § cyano group and a lower alkylsulfonyl § amino group, more preferably a halogen atom, C, - C 4 Arukinore group, C ^ - C 4 halogenoalkyl group, one C 4 alkoxy group, (^ - (34 halogenoalkoxy groups and C -! it is selected from C 4 alkylthio group, and most preferably, fluorine atom, chlorine atom, is selected from the group consisting of Jifuruorome butoxy group and triflic Oromechiru group.
R3が、 「置換基群 α、 置換基群 |3及び置換基群 γから選択される基で置換された フエニル基」 を示す場合、 該基が有する置換基の数は、 好適には、 1乃至 3個であ る。 また、 当該置換基は、 好適には、 低級アルキルチオ基、 低級 Τルキルスルフィ ニル基、 低級アルキルスルホニル基、 基一 NReRf (式中、 Re及び Rfは、 同一若し くは異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 基— so2 NRaRb (式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級アルキル 基又はァラルキル基を示す。）、 水酸基及び低級アルキルスルホニルァミノ基からな る群から選択され、 更に好適には、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニ ル基、 低級アルキルスルホニル基、 基一 N Re Rf (式中、 Re及ぴ!^は、 同一若しく は異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。） 及び基— s o2 N Ra Rb (式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級アルキル 基又はァラルキル基を示す。） からなる群から選択され、 より更に好適には、 低級ァ ルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基及び低級アルキルスルホニル基からな る群から選択される。 ' 一般式一 S ( O ) mW R 5において、 「m」 は、 0、 1又は 2を示し、 好適には 1 又は 2である。 When R 3 represents “a phenyl group substituted with a group selected from substituent group α, substituent group | 3 and substituent group γ”, the number of substituents of the group is preferably One to three. In addition, the substituent is preferably a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a group NR e R f (where R e and R f are the same or different. , A hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group.), A group—so 2 NR a R b (wherein Ra and R b are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group) ), A hydroxyl group and a lower alkylsulfonylamino group, more preferably a lower alkylthio group, a lower alkylsulfinylamino group. NR e R f (where R e and! ^ Are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group) and a group —so 2 NR a R b (wherein, Ra and R b are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group), and more preferably, a lower alkylthio group. Group selected from the group consisting of a lower alkylsulfinyl group and a lower alkylsulfonyl group. In 'formula one S (O) m WR 5, "m" is 0, 1 or 2 indicates, preferably 1 or 2.
「薬理上許容される塩」 とは、 本発明の一般式 （ I ) で示される化合物は、 必要 に応じて、 塩にすることができるので、 その塩を示す。 “Pharmacologically acceptable salt” refers to a salt of the compound represented by the general formula (I) of the present invention, which can be converted into a salt, if necessary.
そのような塩としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸 塩のような鉱酸の酸付加塩； メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼン スルホン酸塩、 p —トルエンスルホン酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸 塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩のような有機酸の酸付加塩： 並びに、 ナトリ ウム塩、 力 リ ウム塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩の ようなアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩； アンモニゥム塩の ような無機塩、 tーォクチルァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 グル コサミン塩、 フエニルダリシンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メ チルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシ クロへキシルァミン塩、 N , N ' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力 イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノ メタン塩のような有機塩等のアミン塩；及ぴ、 グリシン塩、 リジン塩、 アルギニン 塩、 オル二チン塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げ ることができる。  Such salts include acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate; methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfone Acid salts, p—toluenesulfonate, oxalate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and acid addition salts of organic acids: as well as sodium, potassium, lithium Alkali metal salts such as salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, metal salts such as aluminum salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, Glucosamine salt, phenyldaricin alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methyldalcamine salt, guanidine salt, getylamine salt, Lietylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt, black mouth pro-force salt, pro-force salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt Amine salts such as organic salts such as tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) amino methane salt; and glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornitine salts, glutamate salts, and aspartate salts. Such amino acid salts can be mentioned.
なお、 本発明の化合物 （ 1 )、 その薬理上許容される塩及び誘導体は溶媒和物 （例 えば、 水和物） としても存在することができ、 本発明はそのような溶媒和物をも包 含する。 The compound (1) of the present invention, its pharmacologically acceptable salts and derivatives are solvates (eg, For example, hydrates), and the present invention includes such solvates.
「誘導体」 とは、 本発明の一般式 （ I ) で示される化合物がその分子内に水酸基、 メルカプト基、 イミノ基及びノ又はホスホノ基を有する場合、 その基を、 「加水分解、 加水素分解、 電気分解、 光分解等の化学的方法で除去される基」 又は 「生体内にお ける加水分解等の生物学的方法で除去される基」 で保護することにより誘導体とす ることができるので、 その誘導体を示す。  The term "derivative" refers to a compound represented by the general formula (I) of the present invention, which has a hydroxyl group, a mercapto group, an imino group, and a thio or phosphono group in a molecule thereof. Derivatives can be obtained by protecting with a group that is removed by a chemical method such as electrolysis or photolysis, or by a group that is removed by a biological method such as hydrolysis in a living body. So its derivatives are shown.
ある化合物が、 「加水分解、 加水素分解、 電気分解、 光分解等の化学的方法で除去 される基」 で保護された 「誘導体」 であるか否かは、 その化合物を通常の加水分解、 加水素分解、 電気分解、 光分解等の反応に採用される条件下におき、 一定時間後、 その反応相を調べ、 元となる化合物又はその薬理上許容される塩を検出できること により決定できる。  Whether a compound is a `` derivative '' protected by a `` group removed by a chemical method such as hydrolysis, hydrogenolysis, electrolysis, or photolysis '' can be determined by subjecting the compound to normal hydrolysis, It can be determined by placing it under conditions used for reactions such as hydrogenolysis, electrolysis, and photolysis, and after a certain period of time, examining the reaction phase and detecting the original compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
また、 ある化合物が、 「生体内における加水分解等の生物学的方法で除去される 基」 で保護された 「誘導体」 であるか否かは、 例えば、 その化合物をラッ トやマウ スのような実験動物に静脈注射により投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元とな る化合物又はその薬理上許容される塩を検出できることにより決定できる。  Whether a compound is a “derivative” protected by a “group removed by a biological method such as hydrolysis in a living body” may be determined by, for example, determining whether the compound is a rat or mouse. It can be determined by intravenous injection to various experimental animals, then examining the body fluid of the animal, and detecting the base compound or its pharmacologically acceptable salt.
水酸基又はメルカプト基に基づく 「誘導体」 を形成する基としては、 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ペンタノィル、 ピ ロイノレ、 レリノレ、 イソ レリノレ、 ォクタノィノレ、 ノニルカノレボニル、 デシノレ力 ノレボニル、 3—メチルノニルカルボニル、 8—メチルノニルカノレボニル、 3—ェチ ルォクチルカルボニル、 3 , 7—ジメチルォクチルカルボニル、 ゥンデシルカルボ ニル、 ドデシルカルボニル、 ト リデシルカルボニル、 テ トラデシルカルボニル、 ぺ ンタデシルカルボニル、 へキサデシルカルボニル、 1 ーメチルペンタデシルカノレボ 二ノレ、 1 4ーメチルペンタデシルカノレボニル、 1 3 , 1 3 —ジメチノレテ トラデシノレ カルボニル、 ヘプタデシルカルボニル、 1 5 —メチルへキサデシルカルボニル、 ォ クタデシル.カルボニル、 1 —メチルヘプタデシルカルボニル、 ノナデシルカルボ二 ノレ、 アイ コシルカルボニル、 へナイ コ シノレ力ノレボニルのよ うなァノレキルカノレボニノレ 基、 クロロアセチノレ、 ジクロロアセチノレ、 ト リ クロロアセチ ト リ フノレオロアセ チルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、 メ トキシァセチルのような低級ァ ルコキシアルキルカルボニル基、 ァク リ ロイノレ、 プロピオロイル、 メタクリ ロイノレ、 グロ トノィル、 イソクロ トノィル、 （E ) — 2—メチルー 2—ブテノィルのような不 飽和アルキルカルボニル基等の 「脂肪族ァシル基」 （好適には、 炭素数 1乃至 6個の 低級脂肪族ァシル基である。） ；ベンゾィル、 α—ナフ トイル、 /3—ナフ トイルのよ うなァリーノレカノレボニノレ基、 2—ブロモベンゾィノレ、 4一クロ口べンゾィノレのよう なハロゲン化ァリールカルボニル基、 2，：4， 6— トリメチルベンゾィル、 4ー ト ルオイルのような低級ァノレキルィヒアリ 一ルカノレボニル基、 4 —ァニソィルのような 低級アルコキシ化ァリールカルボニル基、 4一二トロべンゾィノレ、 2—ニトロベン ゾィルのようなニトロ化ァリールカルボニル基、 2— (メ トキシカルボニル） ベン ゾィルのような低級アルコキシカルボ二ル化ァリ—ルカルボニル基、 4—フエニル ベンゾィルのようなァリ一ル化ァリ—ルカルボニル基等の 「芳香族ァシル基」；テト ラヒ ドロピラン一 2—ィノレ、 3—ブロモテトラヒ ドロピラン一 2—ィル、 4ーメ ト キシテトラヒ ドロピラン一 4—ィル、 テトラヒ ドロチォピラン一 2—ィル、 4—メ トキシテトラヒ ドロチォピラン一 4—ィルのような 「テトラヒ ドロビラニル又はテ トラヒ ドロチォピラニル基」；テトラヒ ドロフラン一 2—ィル、 テ トラヒ ドロチオフ ラン一 2—ィルのような 「テ トラヒ ドロフラニル又はテ トラヒ ドロチオフラニル 基」 ； トリメチルシリル、 トリェチルシリノレ、 イソプロピルジメチルシリノレ、 tーブ チノレジメチルシリル、 メチノレジイソプロピノレシリル、 メチノレジ一 t —ブチノレシリル、 トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、 ジフエ二ルメチルシ リル、 ジフエニルブチノレシリル、 ジフエニルイソプロピルシリノレ、 フエニルジイソ プロビルシリルのような 1乃至 2個のァリール基で置換されたトリ低級アルキルシ リル基等の 「シリル基」； メ トキシメチル、 1， 1—ジメチル一 1—メ トキシメチル、 エトキシメチル、 プロポキシメチル、 イソプロボキシメチル、 ブトキシメチル、 t —ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、 2—メ トキシエトキシメチル のような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2， 2 , 2— トリクロ口エト キシメチル、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチルのようなハロゲノ低級アルコキシ メチル等の 「アルコキシメチル基」 ； 1 一エトキシェチル、 1 一 （イソプロポキシ） ェチルのような低級アルコキシ化工チル基、 2， 2， 2— トリクロ口ェチルのよう なハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」 ； 前記 「ァラルキル基」 ； メ トキシカル ボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 s — ブトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボエルのような 低級アルコキシカルボニル基、 2， 2， 2—ト リクロ口エトキシカルボニル、 2— トリメチルシリルェトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリ ル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の 「アルコキシカルボニル基」； ビ ニルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニルのような 「アルケニルォキシ力ノレ ボニル基」；ベンジルォキシカルボニル、 4ーメ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4—ジメ トキシペンジノレオキシカノレボニノレ、 2—ニトロべンジノレォキシカノレボ ニル、 4 一二トロべンジルォキシカルボニルのような、 1乃至 2個の低級アルコキ シ又は二ト口基でァリ—ル環が置換されていてもよい 「ァラルキルォキシカルボ二 ル基」 ；ホルミルォキシメチル、 ァセトキシメチル、 ジメチルアミノアセトキシメチ ノレ、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリルォキシメチル、 ピノくロイルォキシメチル、 バレリノレオキシメチル、 イソバレリルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチノレ、 1—ホノレミノレオキシェチノレ、 1ーァセ トキシェチ Λ 1—プロピオニノレオキシェチ ノレ、 1ーブチリノレオキシェチ^\ 1ーピバロイノレオキシェチ 1—バレリノレオキ シェチル、 1 一イソノ レリルォキシェチル、 1 —へキサノィルォキシェチル、 1 一 ホルミルォキシプロピル、 1—ァセトキシプロピル、 1—プロピオニルォキシプロ ピル、 1—ブチリルォキシプロピル、 1 一ビバロイルォキシプロピル、 1—ノくレリ ルォキシプロピル、 1—イソバレリルォキシプロピル、 1 一へキサノィルォキシプ 口ピル、 1 ーァセトキシブチル、 1—プロピオニルォキシブチル、 1ーブチリルォ キシブチル、 1 — ピバロイノレオキシブチノレ、 1 —ァセトキシペンチノレ、 1—プロピ ォニル才キシペンチル、 1ーブチリノレ才キシペンチル、 1ーピバロィルォキシペン チル、 1 一ビバロイルォキシへキシルのような 1— (「脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低 級アルキル基」、 シクロペンチルカルボニルォキシメチル、 シクロへキシノレカノレボニ ノレォキシメチル、 1ーシクロペンチルカルボニルォキシェチル、 1ーシクロへキシ ノレカノレボニノレオキシェチノレ、 1—シクロペンチノレカノレボニノレオキシプロピノレ、 1— シク口へキシノレカノレボニノレオキシプロピル、 1ーシク口ペンチノレカノレボニノレオキシ ブチル、 1—シクロへキシルカルボニルォキシブチルのような 1— (「シクロアノレキ ル」 カルボニルォキシ） 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1 —Examples of the group forming a “derivative” based on a hydroxyl group or a mercapto group include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pyrroinole, relinole, isolelinole, octanoinole, nonylcanolebonyl, and desinolene. Nolebonyl, 3-methylnonylcarbonyl, 8-methylnonylcanolebonyl, 3-ethyloctylcarbonyl, 3,7-dimethyloctylcarbonyl, pentadecylcarbonyl, dodecylcarbonyl, tridecylcarbonyl, tetradecylcarbonyl, ぺPentadecylcarbonyl, hexadecylcarbonyl, 1-methylpentadecylcanolevoninole, 14-methylpentadecylcanolebonyl, 13, 13 —dimethinolete tradecinolecarbonyl, heptadecylcarbonyl, 15 — Tylhexadecylcarbonyl, o-octadecyl.carbonyl, 1-methylheptadecylcarbonyl, nonadecylcarbonyl, aicosylcarbonyl, anorecylcanoleboninole, such as nicoline carbonyl, chloroacetinole, dichloroacetinole, Trichloroacetium Trifunoleoloase Halogenated alkylcarbonyl groups such as tyl, lower alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, acryloylone, propioloyl, methacryloylone, grotonyl, isocrotonyl, and (E) -2-methyl-2-butenyl "Aliphatic acyl group" such as an unsaturated alkylcarbonyl group (preferably a lower aliphatic acyl group having 1 to 6 carbon atoms); benzoyl, α-naphthyl, / 3-naphthyl Such as arylinocarbonyl group, 2-bromobenzoinole, halogenated arylcarbonyl group such as 4-cyclobenzoylene, 2,: 4,6-trimethylbenzoyl, Lower alkoxylated aryl, such as lower alkanoylbonyl group, 4-anisoyl, lower alkoxylated aryl carbonyl 4-nitrobenzoyl group, nitrated arylcarbonyl groups such as 2-nitrobenzoyl, lower alkoxycarbonylated arylcarbonyl groups such as 2- (methoxycarbonyl) benzoyl group, 4- "Aromatic acyl groups" such as aryl carbonyl groups such as phenyl benzoyl; tetrahydropyran-1,2-inole, 3-bromotetrahydropyran-1,2-yl, and 4-methoxytetrahydropyran 1-4 “Tetrahydrodrobilanyl or tetrahidrothiopyranyl groups”, such as —yl, tetrahydrodrothiopyran-1-yl, and 4-methoxytetrahydrodrothiopyran-1-yl; tetrahydrodrofuran-12-yl and tetrahydrodrothiolane 2- A "tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group" such as yl; trimethyl Ryl, triethylsilinole, isopropyldimethylsilinole, t-butynoledimethylsilyl, methinoresylisopropinoresilyl, methinoresyl-t-butynolesilyl, tri-lower alkylsilyl groups such as triisopropylsilyl, diphenylmethylsilyl, “Silyl groups” such as tri-lower alkylsilyl groups substituted by one or two aryl groups such as diphenylbutynoresilyl, diphenylisopropylsilinole, and phenyldiisopropylsilyl; methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-yl —Methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t —Lower alkoxymethyl groups such as butoxymethyl, lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, 2, 2 , "Alkoxymethyl group" such as halogeno-lower alkoxymethyl such as 2-trichloroethoxymethyl and bis (2-chloroethoxy) methyl; 1-ethoxyhexyl, 1- (isopropoxy) A "substituted ethyl group" such as a lower alkoxylated acetyl group such as ethyl; a halogenated acetyl group such as 2,2,2-trichloroethyl; the above-mentioned "aralkyl group"; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, Lower alkoxycarbonyl groups such as butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, isobutoxycarboell, halogen or tri-lower such as 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl An “alkoxycarbonyl group” such as a lower alkoxycarbonyl group substituted with an alkylsilyl group; an “alkenyloxy group” such as vinyloxycarbonyl or aryloxycarbonyl; a benzyloxycarbonyl; Methoxy benzyl One or two lower alkoxy groups, such as oxycarbonyl, 3,4-dimethoxypentinoleoxycanoleboninole, 2-nitrobenzylinoleoxycanolebonyl, and 4-12 trobenzoyloxycarbonyl Or an “aralkyloxycarboxy group” which may have an aryl ring substituted with a thiol group; formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethylenol, propionyloxymethyl, butyrylo Xymethyl, pinocyloxymethyl, valerinoleoxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethinole, 1-honoleminoleoxyetinole, 1-setoxetet Λ 1-propioninoleoxy Chinole, 1-butylinoleoxyeti ^ \ 1-Pivalinoleoxyeti 1-valerinoleoxy Shechil, 1 Isonore 1-hexyloxyl-xyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl, 1 vivaloyloxypropyl, 1 —Noreryloxypropyl, 1—Isovaleryloxypropyl, 1-Hexanoyloxypip Mouth pill, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-Butyroxyloxybutyl, 1 —Pivaloynorreoxybutyi Nore, 1—Acetoxypentinole, 1—Propionyl xylpentyl, 1 Butylinolate xylpentyl, 1—Pivaloyloxypentyl, 1—Vivaloyloxyhexyl 1 — (“aliphatic acyl” oxy) "Lower alkyl group", cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexinorecanolevonino Okishimechiru, -1-cyclopentylcarbonyl O key Chez chill, 1 carboxymethyl to Shikuro Honoré Kano levo Nino les oxy E Chino les, 1-cyclopentyl Honoré Kano levo Nino les oxypropylate Honoré, 1- 1-(“cycloanoloxyl” carbonyloxy) “lower alkyl group” such as hexinolecanoleboninoleoxypropyl, 1-neck pentinolecanolevoninoleoxybutyl, 1-cyclohexylcarbonyloxybutyl , Like benzoyloxymethyl 1 —
(「芳香族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」 等の 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アル キル基」'；メ トキシカルボニルォキシメチル、 エトキシカノレボニノレオキシメチル、 プ 口ポキシカルボニルォキシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、 ブト キシカルボニルォキシメチル、 イソブトキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォ キシカルボニルォキシメチル、 へキシルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロへ キシルォキシカルボニルォキシメチル、シク口へキシルォキシカルボニルォキシ（シ クロへキシ Λ^) メチ Λ^、 1 — (メ トキシカノレポニノレオキシ） ェチノレ、 1 — (ェトキ シカノレポニノレ才キシ） ェチノレ、 1 一 （プロポキシカノレボニノレオキシ） ェチノレ、 1 一(“Aromatic acyl” oxy) 11 (acyloxy) “lower alkyl group” such as “lower alkyl group” ′; methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycanoleboninoleoxymethyl, propyloxycarbonyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, to the mouth Xyloxy carbonyloxy The one
(イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （イソブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1一 （ t 一ブトキシカル ボニルォキシ） ェチル、 1 — (ペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （へ キシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボニル ォキシ） ェチノレ、 1 — (シクロペンチルォキシカルボニノレオキシ） プロピノレ、 1 -(Isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1 — (pentyloxycarbonyloxy) Ethyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethynole, 1 — (cyclopentyloxycarboninoleoxy) propynole, 1-
(シクロへキシノレォキシカノレボニノレオキシ） プロピノレ、 1 — (シクロペンチノレ才キ シカルボニノレオキシ） ブチノレ、 1 — (シクロへキシノレォキシカノレボニルォキシ） ブ チル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （エトキシカ ノレボニルォキシ） プロピノレ、 2— （メ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 2— （ェ トキシカルボニルォキシ） ェチル、 2— (プロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 2 - (イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 2— (ブトキシカルボ二ルォキ シ） ェチル、 2— （イソブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 2— （ペンチルォキ シカルボニルォキシ） ェチル、 2 — (へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (メ トキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イソプロポキシ カルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 —(Cyclohexinoleoxycanoleboninoleoxy) propinole, 1 — (cyclopentinoleoxycarbonylinoleoxy) butynole, 1 — (cyclohexinoleoxycanolebonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyl) Xyloxycarbonyloxyethyl, 1- (ethoxycanolebonyloxy) propynole, 2- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (propoxycarbonyloxy) ethyl, 2 -(Isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 2- (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 2 — (hexyloxy) Carbonyloxy) ethyl, 1 — (methoxycarbonyloxy) propyl, 1 (Ethoxycarbonyl O carboxymethyl) propyl, 1 - (propoxycarbonyl O alkoxy) propyl, 1 i (isopropoxy-carbonyl O carboxymethyl) propyl, 1 i (butoxycarbonyl O alkoxy) propyl, 1 -
(イソブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ペンチルォキシカルボニルォ キシ） プロピル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1— (メ ト キシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一(Isobutoxycarbonyloxy) propyl, 1-pentyloxycarbonyloxy Xy) propyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) butyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) butyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) butyl
(プロポキシカルボニルォキシ） ブチル、 1— (イソプロポキシカルボニルォキシ） ブチル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ） ブチル、 1— (イソブトキシカルボ二 ノレォキシ） ブチノレ、 1— (メ トキシカノレポニノレオキシ） ペンチ Λ -、 1— (エ トキシ カノレボニルォキシ） ペンチノレ、 1— (メ トキシカルボニルォキシ） へキシノレ、 1 一(Propoxycarbonyloxy) butyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) butyl, 1- (butoxycarbonyloxy) butyl, 1- (isobutoxycarbonoleoxy) butynole, 1- (methoxycanoleponinoleoxy) Pliers Λ-, 1— (ethoxy canolebonyloxy) pentino, 1— (methoxycarbonyloxy) hexinole, 1
(エトキシカルボニルォキシ） へキシルのような （低級アルコキシカルボ二ルォキ シ） アルキル基； （5 —フエ二ルー 2—ォキソ一 1 ， 3—ジォキソレン一 4 _ィル） メチル、 〔5— ( 4—メチルフエニル） 一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一 ィル〕 メチル、 〔 5— ( 4 —メ トキシフエニル） ― 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレ ン一 4—ィノレ〕 メチノレ、 〔 5— （ 4 ーフノレオロフェニル） 一 2 —ォキソ一 1 ， 3—ジ ォキソレン一 4—ィノレ〕 メチノレ、 [ 5 - ( 4一クロ口フエ二ノレ） 一 2—ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 —ィル〕 メチル、 （2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソ レン一 4— ィル） メチル、 （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4—ィノレ） メチ ル、 （ 5—ェチル一 2 —ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 （5— プロピル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4 —ィル） メチル、 （5—イソプロ ピル一 2—ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4一ィル） メチル、 （5—ブチル一 2— ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 —ィノレ） メチノレのようなォキソジォキソレニノレ メチル基；等の 「カルボニルォキシアルキル基」 ： フタリジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタリジルのような 「フタリジル基」 ： 「コハク酸のハーフエステル塩残 基 ： 「燐酸エステル塩残基」： 「アミノ酸等のエステル形成残基」：力ルバモイル基： メチノレカノレバモイノレ、 ェチノレカノレノくモイノレ、 プロピノレカノレバモイノレ、 イソプロピノレ カノレバモイル、 ブチルカノレバモイノレ、 イソブチルカノレバモイノレ、 s —ブチルカノレバ モイノレ、 tーブチノレカノレバモイノレ、 ジメチノレカノレバモイノレ、 ジェチノレカノレノ モイノレ、 ジプロピル力ルバモイルのような 「 1乃至 2個の低級アルキル基で置換されたカル バモイル基」 ：及び、 ビバロイルォキシメチルォキシカルボニルのような 「 1— (ァ シルォキシ） アルキルォキシカルボニル基」 を挙げることができる。 エステル型の 誘導体を形成する基としては、 前記 「脂肪族ァシル基」 が好適であり、 より更に好 適には、 一 C IQの脂肪族ァシル基であり、 最も好適には、 C C 4の脂肪族ァシ ル基である。 エーテル型の誘導体を形成する基としては、 前記 Γカルボニルォキシ アルキル基」 が好適である。 (Lower alkoxycarboxy) alkyl groups such as (ethoxycarbonyloxy) hexyl; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4 —Methylphenyl) -1-2-oxo-1,3, -dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4—methoxyphenyl) —2-oxo-1,3,3-dioxolen-4-inole] Methynole, [5 — (4-Funoleolophenyl) 1 2 —oxo 1, 3—dioxolene 4 —inole] Mechinore, [5-(4 1-open-mouth feninole) 1 2 —oxo 1 1, 3 —dioxolen 1 4- (yl) methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-methyl-1-2-oxo-1,3, -dioxolen-1-inole) methyl, (5 —Ethyl 1 2 —Oxo 1, 3—Dioxolen 1 4 ) Methyl, (5-Propyl-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-Isopropyl-12-oxo-1, 3-Dioxolen-41-yl) methyl, (5 —Butyl-1-2-oxo-1, 3-Dioxolen-4—Inole) Oxydioxoreninole methyl group such as methinole; “carbonyloxyalkyl group” such as: phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethoxyphthalidyl “Phthalidyl group”: “half ester salt residue of succinic acid”: “phosphate residue”: “ester forming residue such as amino acid”: carbamoyl group: methinorecanolebamoinole, echinorecanolenomoinole, propi Norekanorebamoinore, Isopropinole Canolebamoyl, Butylcanolebamoinole, Isobutylcanolebamoinole, s-buty "Carbamoyl groups substituted with one or two lower alkyl groups", such as canoleba moinole, t-butinole canolebamoinole, dimethinorecanolebamoinole, jetinorekanoreno moinole, dipropyl-power-lubamoyl: and And "1- (acyloxy) alkyloxycarbonyl groups" such as bivaloyloxymethyloxycarbonyl. As the group forming an ester-type derivative, the above “aliphatic acyl group” is preferable, and further more preferable. Suitably, it is a C IQ aliphatic acyl group, most preferably CC 4 aliphatic acyl group. As the group forming an ether derivative, the above-mentioned “carbonyloxyalkyl group” is preferable.
ィミノ基に基づく 「誘導体」 を形成する基としては、 R 11の定義における 「イ ミ の基の保護 」 と同様の基を挙げることができる。 As a group forming a "derivative" based on Imino group include the same groups as "protecting groups i mi" in the definition of R 11.
ホスホノ基に基づく 「誘導体」 を形成する基としては、 好適には、 前記 「ハロゲ ノ低級アルキル」 ； 2—ヒ ドロキシェチル、 2， 3—ジヒ ドロキシプロピル、 3—ヒ ドロキシプロピル、 3 , 4—ジヒ ドロキシブチル、 4ーヒ ドロキシブチルのような ヒ ドロキシ「低級アルキル基」；ァセチルメチルのような「低級脂肪族ァシル」 一 「低 級アルキル基」 ； 前記 「シリル基」 ； メ トキシェチル、 1—エトキシェチル、 1ーメ チルー 1ーメ トキシェチル、 1 — (イソプロポキシ） ェチル、 2—メ トキシェチル、 2—エトキシェチル、 1， 1 一ジメチルー 1ーメ トキシェチル、 エトキシメチル、 n—プロポキシメチル、 イソプロボキシメチル、 n—ブトキシメチル、 t—ブトキ シメチルのような低級アルコキシ低級アルキル基、 2—メ トキシエトキシメチルの ような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級アルキル基、 フユノキシメチルのよう な 「ァリール」 ォキシ 「低級アルキル基」、 2 , 2 , 2— トリクロ口エトキシメチル、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチルのようなハロゲン化低級アルコキシ低級アルキ ル基等の 「アルコキシ低級アルキル基」 ； メ トキシカルボニルメチルのような 「「低 級アルコキシ」 カルボニル 「低級アルキル基」」 ； シァノメチル、 2—シァノエチル のような 「シァノ Γ低級アルキル基」 ； メチルチオメチル、 ェチルチオメチルのよう な 「「低級アルキル」 チオメチル基」 ； フエ二ルチオメチル、 ナフチルチオメチルの ような 「「ァリール」 チオメチル基」 ； 2—メタンスルホニルェチル、 2— トリフノレ ォロメタンスルホニルェチルのような 「ハロゲンで置換されていてもよい 「低級ァ ノレキノレ」 スルホ二ノレ 「低級アルキル基」」 ； 2—ベンゼンスルホニルェチル、 2— ト ルエンスルホニルェチルのような 「「ァリール」 スルホ二ノレ 「低級アルキル基」」 ；前 記 「 1 一 （ァシルォキシ） 「低級アルキル基」」 ； 前記 「フタ リジル基」 ； 前記 「ァリ —ル基」 ； カルボキシメチルのような 「カルボキシアルキル基 j ；及びフエ二ルァラ ニンのような 「アミノ酸のアミ ド形成残基」 を挙げることができる。 また上記一般式 （ I ) を有する化合物は分子内に不斉中心を有する場合があり、 そのような場合には光学異性体 （R体、 S体） が存在するが、 本発明はそれらをも 包含する。 本発明の肝障害の予防又は治療剤の有効成分である化合物の具体例としては、 好 適には、 以下の表に示すような化合物を挙げることができる。 The group forming a “derivative” based on a phosphono group is preferably the “halogeno lower alkyl”; 2-hydroxyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4 —Hydroxy “lower alkyl group” such as dihydroxybutyl and 4-hydroxybutyl; “lower aliphatic acyl” such as acetylmethyl; “lower alkyl group”; the “silyl group”; methoxyxetil, 1-ethoxyxetil; 1-Methyl-l-Methoxyxetil, 1- (Isopropoxy) ethyl, 2-Methoxyxyl, 2-Ethoxyl, 1,1-Dimethyl 1-Methoxyxyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n -Lower alkoxy lower alkyl groups such as butoxymethyl and t-butoxymethyl, 2-methoxy Lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl group such as toxicoxymethyl, "aryl" oxy "lower alkyl group" such as fuunoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl "Alkoxy lower alkyl group" such as halogenated lower alkoxy lower alkyl group; "" lower alkoxy "carbonyl" lower alkyl group "such as methoxycarbonylmethyl;" cyano Γ lower such as cyanomethyl and 2-cyanoethyl ""Alkylgroup";"loweralkyl" thiomethyl group such as methylthiomethyl and ethylthiomethyl; "aryl" thiomethyl group such as phenylthiomethyl and naphthylthiomethyl; 2-methanesulfonylethyl, 2-trifluorophenol Sulfonyluech "Lower alkylene which may be substituted with halogen""sulfonole""lower alkyl group";"" aryl "sulfonyl such as 2-benzenesulfonylethyl and 2-toluenesulfonylethyl No. "lower alkyl group"; above-mentioned "11- (acyloxy) lower alkyl group"; the above-mentioned "phthalidyl group"; the above-mentioned "aryl group";"carboxyalkyl group j such as carboxymethyl; And amide-forming residues of amino acids, such as phenylalanine. Further, the compound having the general formula (I) may have an asymmetric center in the molecule, In such a case, optical isomers (R-form and S-form) are present, and the present invention also includes them. Specific examples of the compound that is an active ingredient of the agent for preventing or treating liver damage according to the present invention preferably include compounds as shown in the following table.
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化合物
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Compound
R2 R,2k R23 m R13 R14 R15 R16 番 号 R 2 R , 2 k R23 m R 13 R 14 R 15 R No.16
1 -1 h H H H H H 1 -1 h H H H H H H
1-2 Ph H Me H H H1-2 Ph H Me H H H
1-3 Ph H H H Me H1-3 Ph H H H Me H
1-4 Ph H Me H Me H1-4 Ph H Me H Me H
1-5 Ph H Me Me H H1-5 Ph H Me Me H H
1-6 Ph H H H Me Me1-6 Ph H H H Me Me
1-7 Ph H H H Et H1-7 Ph H H H Et H
1-8 Ph H H H Pr H1-8 Ph H H H Pr H
1-9 Ph H H H Bu H1-9 Ph H H H Bu H
1-10 Ph 2-F H H H H H1-10 Ph 2-F H H H H H
1-11 Ph 5-F H H H H H1-11 Ph 5-F H H H H H
1-12 Ph 6-F H H H H H1-12 Ph 6-F H H H H H
1-13 Ph Me H H H H1-13 Ph Me H H H H
1-14 Ph Et H H H H1-14 Ph Et H H H H
1-15 Ph Pr H H H H1-15 Ph Pr H H H H
1-16 Ph Bu H H H H1-16 Ph Bu H H H H
1-17 4-F-Ph H H H H H1-17 4-F-Ph H H H H H
1-18 4-F-Ph H Me H H H1-18 4-F-Ph H Me H H H
1-19 4-F-Ph H H H Me H
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1-19 4-F-Ph HHH Me H
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£9 £ 9
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69 69
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-61 4-Pyrm Ph (CH2)3 N02 H H -61 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 3 N0 2 HH
11
-62 4-Pyrm Ph (CH2)3 ONO H H -62 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 3 ONO HH
11
-63 4-Pyrm Ph (CH2)3 0N02 H H -63 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 3 0N0 2 HH
11
-64 4-Pyrm Ph (CH2)3 SCN H H -64 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 3 SCN HH
11
-65 4-Pyrm Ph (CH2)3 PO(OMe)2 H H -65 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 3 PO (OMe) 2 HH
11
-66 4-Pyr Ph (CH2)4 N3 H H -66 4-Pyr Ph (CH 2 ) 4 N 3 HH
11
-67 4-Pyr Ph (CH2)4 N02 H H -67 4-Pyr Ph (CH 2 ) 4 N0 2 HH
11
-68 4-Pyr Ph (CH2)4 ONO H H -68 4-Pyr Ph (CH 2 ) 4 ONO HH
11
-69 4-Pyr Ph (CH2)4 ON02 H H -69 4-Pyr Ph (CH 2 ) 4 ON0 2 HH
11
-70 4-Pyr Ph (CH2)4 SCN H H -70 4-Pyr Ph (CH 2 ) 4 SCN HH
11
-71 4-Pyr Ph (CH2)4 PO(OMe)2 H H -71 4-Pyr Ph (CH 2 ) 4 PO (OMe) 2 HH
11
-72 4-Pyr Ph (CH2)4 PO(OEt)2 H H -72 4-Pyr Ph (CH 2 ) 4 PO (OEt) 2 HH
11
-73 4-Pyrm Ph (CH2)4 -73 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 4
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11
-75 4-Pyrm Ph (CH2)4 ONO H H -75 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 4 ONO HH
11
-76 4-Pyrm Ph (CH2)4 ON02 H H -76 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 4 ON0 2 HH
11
-77 4-Pyrm Ph (CH2)4 SCN H H -77 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 4 SCN HH
11
-78 4-Pyrm Ph (CH2)4 PO(OMe)2 H H -78 4-Pyrm Ph (CH 2 ) 4 PO (OMe) 2 HH
11
-79 4-Pyr 3-F-Ph CH2 N3 H H -79 4-Pyr 3-F-Ph CH 2 N 3 HH
11
-80 4-Pyr 3-F-Ph CH2 N02 H H -80 4-Pyr 3-F-Ph CH 2 N0 2 HH
11
-81 4-Pyr 3-F-Ph CH2 ONO H H -81 4-Pyr 3-F-Ph CH 2 ONO HH
11
-82 4-Pyr 3-F-Ph CH2 ON02 H H -82 4-Pyr 3-F-Ph CH 2 ON0 2 HH
11
-83 4-Pyr 3-F-Ph CH2 SCN H H -83 4-Pyr 3-F-Ph CH 2 SCN HH
11
-84 4-Pyr 3-F-Ph CH2 PO(OMe)2 H H -84 4-Pyr 3-F-Ph CH 2 PO (OMe) 2 HH
11
-85 4-Pyr 3-F-Ph CH2 PO(OEt)2 H H -85 4-Pyr 3-F-Ph CH 2 PO (OEt) 2 HH
11
-86 4-Pyrm 3-F-Ph CH2 -86 4-Pyrm 3-F-Ph CH 2
1 N3 H H-87 4-Pyrm 3-F-Ph CH2 N02 H H 1 N 3 H H-87 4-Pyrm 3-F-Ph CH 2 N0 2 HH
11
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86 86
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CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV
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CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV
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CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV
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CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV
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CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV
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CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV
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CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV
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CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV
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CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV
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-810 4-Pyr 4-F-Ph C(Me)2CH2 N02 H H -810 4-Pyr 4-F-Ph C (Me) 2 CH 2 N0 2 HH
11
-811 4-Pyr 4-F-Ph CH2C(Me)2 N02 H H-812 4-Pyr 4-F-Ph CH(Me)(CH2)2 N02 H H-813 4-Pyr 4-F-Ph CH2CH (Me)CH2 N02 H H-814 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2CH(Me) N02 H H-815 4-Pyr 4-F-Ph C(Me)2(CHz)2 N02 H H-81 6 4-Pyr 4-F-Ph CH2C(Me)2CH2 N02 H H -81 7 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2C(Me)2 N02 H H -811 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 C (Me) 2 N0 2 H H-812 4-Pyr 4-F-Ph CH (Me) (CH 2 ) 2 N0 2 H H-813 4-Pyr 4 -F-Ph CH 2 CH (Me) CH 2 N0 2 H H-814 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 CH (Me) N0 2 H H-815 4-Pyr 4-F-Ph C (Me) 2 (CH z ) 2 N0 2 H H-81 6 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 C (Me) 2 CH 2 N0 2 HH -81 7 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 C (Me) 2 N0 2 HH
11
-81 8 4-Pyr 4-F-Ph cHx-1 ,4-diyl N02 H H -81 8 4-Pyr 4-F -Ph cHx-1, 4-diyl N0 2 HH
11
-81 9 4-Pyr 4-F-Ph N02 H H -81 9 4-Pyr 4-F-Ph N0 2 HH
11
-820 4-Pyr 4-F-Ph CH2CH=CH N02 H H -820 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 CH = CH N0 2 HH
11
-821 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2CH=CH N02 H H -821 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 CH = CH N0 2 HH
11
-822 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH (Me)CH2 N02 H H-823 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2CH(Me) N02 H H-824 4-Pyr 4-F-Ph 2 C(Me)2CH2 N02 H H-825 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2C(Me)2 N02 H H-826 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH (Me)(CH2)2 N02 H H-827 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2CH(Me)CH2 N02 H H 〇-822 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH (Me) CH 2 N0 2 H H-823 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 CH (Me) N0 2 H H-824 4-Pyr 4-F -Ph 2 C (Me) 2 CH 2 N0 2 H H-825 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 C (Me) 2 N0 2 H H-826 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH (Me ) (CH 2 ) 2 N0 2 H H-827 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 CH (Me) CH 2 N0 2 HH 〇
-828 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH O2)ェ -828 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH O 2 )
ェ2C II H(Me) N02 H HD 2 C II H (Me) N0 2 HH
II oII o
-829 4-Pyr 4-F-Ph 2 C(Me)2( OCェH2)2 N02 H H ェ-829 4-Pyr 4-F- Ph 2 C (Me) 2 (OC E H 2) 2 N0 2 HH E
-830 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2C(Me)2CH2 N02 H H-831 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)2C(Me)2 N02 H H-832 4-Pyr 4-F-Ph 2 cHx-1 ,4-diyl N02 H H-833 4-Pyr 4-F-Ph 2 N02 H H-834 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2CH=CH N02 H H-835 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)2CH=CH N02 H H-836 4-Pyr 4-F-Ph 1 CH2 N02 H Me-837 4-Pyr 4-F-Ph 1 CH2 N02 Me H-838 4-Pyr 4-F-Ph 1 CH2 N02 Me Me-839 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2 N02 H Me-840 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2 N02 Me H-841 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2 N02 Me Me-842 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH2)2 N02 H Me-843 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH2)2 N02 Me H-844 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH2)2 N02 Me Me-845 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)2 N02 H Me-846 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)2 N02 Me H-847 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)2 N02 Me Me-848 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH2)3 N02 H Me-849 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH2)3 N02 Me H -850 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH2)3 N02 Me Me-851 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)3 N02 H Me-852 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)3 N02 Me H-853 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)3 N02 Me Me-854 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH2)4 N02 H Me-855 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH2)4 N02 Me H-856 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH2)4 N02 Me Me-857 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)4 N02 H Me-858 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)4 N02 Me H-859 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)4 N02 Me Me-860 4-Pyr 4-F-Ph CH(Me)CH2 N3 H H -830 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 C (Me) 2 CH 2 N0 2 H H-831 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 2 C (Me) 2 N0 2 H H- 832 4-Pyr 4-F-Ph 2 cHx-1,, 4-diyl N0 2 H H-833 4-Pyr 4-F-Ph 2 N0 2 H H-834 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 CH = CH N0 2 H H-835 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 2 CH = CH N0 2 H H-836 4-Pyr 4-F-Ph 1 CH 2 N0 2 H Me-837 4- Pyr 4-F-Ph 1 CH 2 N0 2 Me H-838 4-Pyr 4-F-Ph 1 CH 2 N0 2 Me Me-839 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 N0 2 H Me-840 4 -Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 N0 2 Me H-841 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 N0 2 Me Me-842 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH 2 ) 2 N0 2 H Me-843 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH 2 ) 2 N0 2 Me H-844 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH 2 ) 2 N0 2 Me Me-845 4-Pyr 4-F- Ph 2 (CH 2 ) 2 N0 2 H Me-846 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 2 N0 2 Me H-847 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 2 N0 2 Me Me-848 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH 2 ) 3 N0 2 H Me-849 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH 2 ) 3 N0 2 Me H -850 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH 2 ) 3 N0 2 Me Me-851 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 3 N0 2 H Me-852 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 3 N0 2 Me H-853 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 3 N0 2 Me Me-854 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH 2 ) 4 N0 2 H Me -855 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH 2 ) 4 N0 2 Me H-856 4-Pyr 4-F-Ph 1 (CH 2 ) 4 N0 2 Me Me-857 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 4 N0 2 H Me-858 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 4 N0 2 Me H-859 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH 2 ) 4 N0 2 Me Me -860 4-Pyr 4-F-Ph CH (Me) CH 2 N 3 HH
11
-861 4-Pyr 4-F-Ph CH2CH (Me) N3 H H -861 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 CH (Me) N 3 HH
11
-862 4-Pyr 4-F-Ph C(Me)2CH2 N3 H H -862 4-Pyr 4-F-Ph C (Me) 2 CH 2 N 3 HH
11
-863 4-Pyr 4-F-Ph CH2C(Me)2 N3 H H -863 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 C (Me) 2 N 3 HH
11
-864 4-Pyr 4-F-Ph CH(Me)(CH2)2 -864 4-Pyr 4-F-Ph CH (Me) (CH 2 ) 2
1 N3 H H-865 4-Pyr 4-F-Ph CH2CH (Me)CH2 N3 H H 1 N 3 H H-865 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 CH (Me) CH 2 N 3 HH
11
-866 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2CH(Me) N3 H H -866 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 CH (Me) N 3 HH
11
-867 4-Pyr 4-F-Ph C( e)2(CH2)2 N3 H H -867 4-Pyr 4-F-Ph C (e) 2 (CH 2 ) 2 N 3 HH
11
-868 4-Pyr 4-F-Ph CH2C(Me)2CH2 N3 H H -868 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 C (Me) 2 CH 2 N 3 HH
11
-869 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2C(Me)2 -869 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 C (Me) 2
1 N3 H H-870 4-Pyr 4-F-Ph cHx-1 ,4-diyl 1 N 3 H H-870 4-Pyr 4-F-Ph cHx-1, 4-diyl
1 N3 H H-871 4-Pyr 4-F-Ph CH=CH N3 H H 1 N 3 H H-871 4-Pyr 4-F-Ph CH = CH N 3 HH
11
-872 4-Pyr 4-F-Ph CH2CH=CH -872 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 CH = CH
1 N3 H H-873 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2CH=CH 1 N 3 H H-873 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 CH = CH
1 N3 H H-874 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH (Me)CH2 N3 H H-875 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2CH (Me) N3 H H-876 4-Pyr 4-F-Ph 2 C(Me)2CH2 N3 H H-877 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2C(Me)2 N3 H H-878 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH(Me)(CH2)2 N3 H H-879 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2CH(Me)CH2 N3 H H-880 4-Pyr 4-F-Ph 2 (CH2)2CH(Me) N3 H H-881 4-Pyr 4-F-Ph 2 C(Me)2(CH2)2 N3 H H-882 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH2C(Me)2CH2 N3 H H
Figure imgf000123_0001
 1 N 3 H H-874 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH (Me) CH 2 N 3 H H-875 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 CH (Me) N 3 H H-876 4 -Pyr 4-F-Ph 2 C (Me) 2 CH 2 N 3 H H-877 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 C (Me) 2 N 3 H H-878 4-Pyr 4-F- Ph 2 CH (Me) (CH 2 ) 2 N 3 H H-879 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 CH (Me) CH 2 N 3 H H-880 4-Pyr 4-F-Ph 2 ( CH 2 ) 2 CH (Me) N 3 H H-881 4-Pyr 4-F-Ph 2 C (Me) 2 (CH 2 ) 2 N 3 H H-882 4-Pyr 4-F-Ph 2 CH 2 C (Me) 2 CH 2 N 3 HH
Figure imgf000123_0001
CT8Z0/00df/X3d 99/00 ΟΛ\
Figure imgf000124_0001
CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 ΟΛ \
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV H H z(91AI0)0d e(zHO) Md-d-17 J八 d 6L-0LCT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV HH z (91AI0) 0d e ( z HO) Md-d-17 J eight d 6L-0L
H H NOS HO) Md-d-t' jAd-17 8L-0I. H H NOS HO) Md-d-t 'jAd-17 8L-0I.
H H sONO 2(sHO) d-d-17 • d ZL-OLHH s ONO 2 ( s HO) dd-17 • d ZL-OL
H H ONO z(sHO) J八 d 9L-0LHH ONO z ( s HO) J eight d 9L-0L
H H zON s(zHO) Md-d-17 J八 d- 9L-0LHH z ON s ( z HO) Md-d-17 J eight d-9L-0L
H H εΝ s(sHO) J入 d W-OLHH ε Ν s ( s HO) J input d W-OL
H H s(9|AI0)0d SH〇 d-d-t7 OIJ八 d-HH s (9 | AI0) 0d S H〇 dd-t7 OIJ eight d-
H H NOS sHO 4d-」寸 OIJ入 d- ζι-οιHH NOS s HO 4d- '' inch OIJ included d- ζι-οι
H H sONO 2HO Md-d-17 LL-01. HH s ONO 2 HO Md-d-17 LL-01.
H H ONO ZH〇 Md-d-l7 oijAcj-f OL-OLHH ONO Z H〇 Md-d-l7 oijAcj-f OL-OL
H H 3ON ZH〇 d-zl 6-0 LHH 3 ON Z H〇 d-zl 6-0 L
H H eN sHO 8-0 LHH e N s HO 8-0 L
H H 2(l30)Od SH〇 d-d-l7 J八 d- Z-OLHH 2 (l30) Od S H〇 dd-l7 J eight d-Z-OL
H H IAIO)Od SH〇 jAd-t' 9-0 LHH IAIO) Od S H〇 jAd-t '9-0 L
H H NOS zHO d- 9-0 LHH NOS z HO d-9-9 L
H H 2ONO SH〇 4d-d j d-t7 HH 2 ONO S H〇 4d-dj d-t7
H H ONO SH〇 d-d-t^ ズ HH ONO S H〇 ddt ^
ε-οΐ· ε-οΐ ·
H H zON SH〇 d-d-l7 J入 d寸 2-01. HH z ON S H〇 dd-l7 J included d dimension 2-01.
H H EN sHO Md-d-t^ J八 d L-OL eztl ΛΛ HH E N s HO Md-dt ^ J eight d L-OL eztl ΛΛ
呦^ o τ峯
Figure imgf000127_0001
呦 ^ o τmine
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0002
ZI
Figure imgf000127_0002
ZI
CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV OAV一 CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV OAV one
2 Two
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000129_0002
III III
CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV 2 ェ ェ ェ 工 ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ 工 ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ I ェ X d dd寸寸 >.-- d ί寸寸--CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV 2 工 ェ ェ d d d Dimensions> .-- d Dimensions-
O ONO dd寸.- O O ϋ O ONO dd dimension-O O ϋ
z z Z o ϋ O O z z Z o ϋ O O
O CO O CO
ONOdd d寸寸 A.-, ONOdd d Dimension A.-,
NOS ddd寸寸 A.-—  NOS ddd Dimension A .-—
o)oddd d寸寸 A.,- ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ 工 ェ ェ ェ o ϋ ϋ ϋ O ϋ §od () Od dd寸寸 A-—,一 ϋ o ϋ ϋ ϋ O o ϋ ϋ O o ϋ ϋ o o Ο Ο 〇 o ϋ o O ϋ ϋ ϋ o) oddd d Dimension A.,-ェ ェ ェ O () Od dd Dimension A-—, 1 o o ϋ ϋ ϋ O o ϋ ϋ O o ϋ ϋ oo Ο Ο 〇 o ϋ o O ϋ ϋ ϋ
d Mdd寸寸 >--, d Mdd dimensions>-,
d-dd寸 >-- CM CM  d-dd dimension>-CM CM
ONO ί dd寸寸-,  ONO ί dd dimension-
ONO d dd寸寸—-— ε  ONO d dd Dimensions --- ε
Nowd d d寸寸.-,  Nowd d d dimension.
o)oddd d寸寸 >.-- dd d寸寸 A.—- ddd寸ォ >-- - o) oddd d dimension> .-- dd d dimension A .--- ddd dimension>--
ONOd Mdd寸寸 A--. ONOd Mdd Dimension A--.
ONO ί Mdd寸寸-,  ONO ί Mdd Dimension-
卜 o CO 寸 in 卜 o CO Md」d寸寸寸 > - -- ID CD o CM 寸 in to σ> M CO CO の O O O CO 寸 寸 寸 寸 寸 寸 寸 寸 寸 寸 in in in in in in in Oo CO Dimension in oo CO Md '' d Dimensions>--ID CD o CM Dimensions in to σ> M CO CO
2 d o)od d d寸寸--- 山odd dd U o)寸寸 A.-- dd d寸寸 >- -- d dd寸寸 A-—,2 d o) od d d dimension --- mountain odd dd U o) dimension A .-- dd d dimension>--d dd dimension A-—,
d ΟΝΟd d寸寸 A-—- d ΟΝΟd d Dimension A ----
ΟΝΟ ddd寸寸 >-. - dd d寸寸 >-,- o)od ί d寸寸-- ddd寸寸 A.-— ΟΝΟ ddd Dimension> -.- dd d Dimension>-,-o) od ί d Dimension-ddd Dimension A .--
dd寸-,  dd dimension-,
dd ONO寸-,  dd ONO dimension-,
dd ON d寸O寸--- dd Md寸寸 A--. dd ON d dimension O dimension --- dd Md dimension A--.
dd d M od寸)o寸--- dd M寸寸 -. 2 ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ I ェ ェ ェ ェ ェ ェ rddd寸寸 >-- - dd寸寸 A--, dd d M od) o Dimensions --- dd M Dimensions-. 2 ェ ェ rd>-------------------------------
0) φ  0) φ
O ONO ddd寸寸 A..- ϋ O O O ϋ Ο ϋ o ϋ ω ω z  O ONO ddd Dimension A ..- ϋ O O O ϋ Ο ϋ o ϋ ω ω z
ONOd dd寸寸 A,-- d dd寸寸 A-—.  ONOd dd dimension A,-d dd dimension A-
o)od dd寸寸-—  o) od dd Dimension-
ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ x 工 X ェ ェ ェ ェ ェ X ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ ェ I ェ ェ ェ ϋ O O O ο ェ ェ  O O x x x x 工 工 O O O O ϋ O O
O Od dd寸寸 A,-. ϋ ϋ ϋ ϋ o ϋ ϋ O o ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ O ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 〇 o ϋ ϋ ϋ d dd寸寸 >--- O Od dd Dimension A,-.
CM CM CM CM CM CVJ ONO d C寸寸v - -l Cvl CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CVJ CM CVJ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CVJ ONO d C Dimensions v--l Cvl CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CVJ CM CVJ CM CM CM CM
ONOdd d寸寸 A,-- d dd寸寸 >--.  ONOdd d dimension A,-d dd dimension>-.
ε ε  ε ε
o)od ί dd寸寸-—  o) od ί dd dimension-
山 ooci)d dd寸寸 A.-- d d」寸寸— - - d dd寸寸 A-,—  Mountain ooci) d dd dimension A .-- d d '' dimension----d dd dimension A-,-
ONO d dd寸寸--, ONO d dd dimension-,
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0001
ONOd dd寸寸 >- -,  ONOd dd dimension>--,
寸  Dimension
o CO 寸 O CM CO 寸 in to ddd寸 >-,- CO σ> o CM CO 寸 卜 CO o CM o CO dimension O CM CO dimension in to ddd dimension>-,-CO σ> o CM CO dimension CO o CM
CO (O CO to 卜 卜 卜 卜 卜 卜 卜 卜 ∞ ω 00 CD oo CO ω oo oo cnCO (O CO to 卜 CO CD CD CD CD CD CD 00 CD oo CO ω oo oo cn
2 o)odd寸 >- d d寸寸-, 2 o) od dimension>-d d dimension-,
ddd寸寸 A--.  ddd Dimension A-.
OOd ddN寸寸 A-,,  OOd ddN Dimension A- ,,
Mdd ONOd寸寸 A-,—  Mdd ONOd Dimension A-, —
Mddd寸寸 >-,- ood) d寸- OG £d山 o)-d寸寸 A--— Mddd dimensions>-,-ood) d dimensions-OG £ d mountain o) -d dimensions A --—
d」d M寸寸 > - - - d '' d M dimensions>---
Mddd寸寸 A—-- d ΟΝΟ寸 A.Mddd Dimension A--d ΟΝΟ A
d 4d Od寸NO寸 A.-, d 4d Od Dimension NO Dimension A.-,
ddd-寸寸 A L--, ddd-dimension A L--,
dd d M o)od寸寸.-, dd Md寸寸 --—
Figure imgf000132_0001
dd d Mo) od dimensions.-, dd Md dimensions ---
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
ΐει
Figure imgf000133_0001
ΐει
CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV
Figure imgf000134_0001
CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV
Figure imgf000134_0001
3(θΐΛ|π)ΠίΗ "(ZH0) 2 u コ ½n 1-7, 1 3 (θΐΛ | π) ΠίΗ "( Z H0) 2 u コ n 1-7, 1
M O "(SH0) z コ LUJ八 d_ on 1 -7 L MO "( S H0) z Ko LUJ eight d_ on 1 -7 L
2ΠΝΟ HO) コ LUjAd寸 2 ΠΝΟ HO)
ONO *(3H0) au八 d ιοι-ζ I ONO * ( 3 H0) au eight d ιοι-ζ I
*·(3Η0~f) L|d 00 L-2 L εΜl "(3H0) z U "d u-コ-|--b * ( 3 Η0 ~ f) L | d 00 L-2 L εΜl "( 3 H0) z U" d u-co- | --b
z(mo)o u "(3H0) z J八 d z (mo) ou "( 3 H0) z J eight d
3(θ|Λ|θ)Π^ "(ZH0) z つ u コ ノ fi-S L 3 (θ | Λ | θ) Π ^ "( Z H0) z u u con fi-S L
z v  z v
リ 'リ ？ コ 八  Li 'li? Kohachi
リ ·、リ z v 八  Li, li z v eight
J八 dー  J eight d
？ WA-A- ? WA-A-
V^lr 7 j LUJ八 d_ V ^ lr 7 j LUJ eight d_
\ n / コ UJJ八 d- リ  \ n / Ko UJJ eight d-li
2ΠΜΠ ε(2 つ) ij コ au八 d- o 2 ΠΜΠ ε (2 stars) ij co-au eight d- o
z ΧΛ u-コΑ-'σ au入 d- QQ-g J.  z ΧΛ u-coΑ-'σ au input d- QQ-g J.
Z0N E(ZH0) z /8-21. Z 0N E ( Z H0) z / 8-21.
EN ε(3Η0) Z 98-2 L s(l 0)0d ε(3Η0) z J入 d 99-2 ί z(siAIO)Od e(sH0) z J入 d 178-2 L E N ε (3 Η0) Z 98-2 L s (l 0) 0d ε (3 Η0) z J input d 99-2 ί z (siAIO) Od e (s H0) z J input d 178-2 L
NOS E(2H0) z JAd 98-2 L zONO ε(2Η0) z 4d-d-l7 J八 d NOS E ( 2 H0) z JAd 98-2 L zONO ε ( 2 Η0) z 4d-d-l7 J8 d
ONO e(sH0) z d-d-17 J八 d L8-SL ONO e ( s H0) z dd-17 J8 d L8-SL
30N ε(2Η0) z J八 d 08-SL 3 0N ε ( 2 Η0) z J8 d 08-SL
EN HO) z d-d-t^ J八 d 61-Zl E N HO) z ddt ^ J eight d 61-Zl
IAIO)Od S(ZH0) s 4d-ョ au八 d QL-Zi εει IAIO) Od S ( Z H0) s 4d-yo au eight d QL-Zi εει
CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV
Figure imgf000136_0001
化合物 R1 R2 R4 R22 R23 CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV
Figure imgf000136_0001
Compound R 1 R 2 R 4 R 22 R23
13-1 4-Pyr 4-F-Ph CH N3 H H13-1 4-Pyr 4-F-Ph CH N 3 HH
13-2 4-Pyr 4-F-Ph CH2N02 H H13-2 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 N0 2 HH
13-3 4-Pyr 4-F-Ph CH2ONO H H13-3 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 ONO HH
13-4 4-Pyr 4-F-Ph CH2ON02 H H13-4 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 ON0 2 HH
13-5 4-Pyr 4-F-Ph CH2SCN H H13-5 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 SCN HH
13-6 4-Pyr 4-F-Ph CH2PO(OMe)2 H H13-6 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 PO (OMe) 2 HH
13-7 4-Pyr 4-F-Ph CH2PO(OEt)2 H H13-7 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 PO (OEt) 2 HH
13-8 4-Pyr 4-F-Ph COCH2N3 H H13-8 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 N 3 HH
13-9 4-Pyr 4-F-Ph COCH2N02 H H13-9 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 N0 2 HH
13-10 4-Pyr 4-F-Ph COCH2ONO H H13-10 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 ONO HH
13-11 4-Pyr 4-F-Ph COCH2ON02 H H13-11 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 ON0 2 HH
13-12 4-Pyr 4-F-Ph COCH2SCN H H13-12 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 SCN HH
13-13 4-Pyr 4-F-Ph COCH2PO(OMe)2 H H13-13 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 PO (OMe) 2 HH
13-14 4-Pyr 4-F-Ph (CH2) H H13-14 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) HH
13-15 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2N02 H H13-15 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 N0 2 HH
13-1 6 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2ONO H H13-1 6 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 ONO HH
13-1 7 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2ON02 H H13-1 7 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 ON0 2 HH
13-1 8 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2SCN H H13-1 8 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 SCN HH
13-1 9 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2PO(OMe)2 H H13-1 9 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 PO (OMe) 2 HH
13-20 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2PO(OEt)2 H H13-20 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 PO (OEt) 2 HH
13-21 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2N3 H H13-21 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 N 3 HH
13-22 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2N02 H H13-22 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 N0 2 HH
13-23 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2ONO H H13-23 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 ONO HH
13-24 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2ON02 H H13-24 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 ON0 2 HH
13-25 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2SCN H H13-25 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 SCN HH
13-26 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2PO(OMe)2 H H13-26 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 PO (OMe) 2 HH
13-27 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3N3 H H 3-28 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3N02 H H3-29 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3ONO H H3-30 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3ON02 H H3-31 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3SCN H H3-32 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3PO(OMe)2 H H3-33 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3PO(OEt)2 H H 3-34 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3N3 H H3-35 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3N02 H H3-36 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3ONO H H3-37 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3ON02 H H3-38 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3SCN H H3-39 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3PO(OMe)2 H H3-40 4-Pyr 4-F-Ph PO(OMe)2 H H3-41 4-Pyr 4-F-Ph PO(OEt)2 H H3-42 4-Pyr 4-F-Ph S02CH2N3 H H3-43 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)2N3 H H3-44 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)具 H H3-45 4-Pyr 4-F-Ph S02CH2N02 H H3-46 4-Pyr 4-F-Ph S02(CHz)2N02 H H3-47 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)3N02 H H 13-27 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 N 3 HH 3-28 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 N0 2 H H3-29 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 ONO H H3-30 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 ON0 2 H H3-31 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 SCN H H3-32 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 PO (OMe) 2 H H3-33 4 -Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 PO (OEt) 2 HH 3-34 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 N 3 H H3-35 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 N0 2 H H3-36 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 ONO H H3-37 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 ON0 2 H H3-38 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 SCN H H3-39 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 PO (OMe) 2 H H3-40 4-Pyr 4-F-Ph PO (OMe) 2 H H3-41 4-Pyr 4-F-Ph PO (OEt) 2 H H3-42 4-Pyr 4-F-Ph S0 2 CH 2 N 3 H H3-43 4-Pyr 4-F -Ph S0 2 (CH 2) 2 N 3 H H3-44 4-Pyr 4-F-Ph S0 2 (CH 2) immediately H H3-45 4-Pyr 4-F -Ph S0 2 CH 2 N0 2 H H3 -46 4-Pyr 4-F- Ph S0 2 (CH z) 2 N0 2 H H3-47 4-Pyr 4-F-Ph S0 2 (CH 2) 3 N0 2 HH
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
表 1 4  Table 14
化合物 Compound
R1 R2 R4 R22 R23 R 1 R 2 R 4 R 22 R 23
14-1 4-Pyr 4-F-Ph CHZN3 H H14-1 4-Pyr 4-F-Ph CH Z N 3 HH
14-2 4-Pyr 4-F-Ph CH2NOz H H14-2 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 NO z HH
14-3 4-Pyr 4-F-Ph CH2ONO H H -4 4-Pyr 4-F-Ph CH2ON02 H H -5 4-Pyr 4-F-Ph CH2SCN H H -6 4-Pyr 4-F-Ph CH2PO(OMe)2 H H -7 4-Pyr 4-F-Ph CH2PO(OEt)2 H H -8 4-Pyr 4-F-Ph COCH2N3 H H -9 4-Pyr 4-F-Ph COCH2N02 H H-1 0 4-Pyr 4-F-Ph COCH2ONO H H-11 4-Pyr 4-F-Ph COCH2ON02 H H-12 4-Pyr 4-F-Ph COCH2SCN H H-13 4-Pyr 4-F-Ph COCH2PO(OMe)2 H H-14 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2N3 H H-15 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2N02 H H-16 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2ONO H H-1 7 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2ON02 H H-1 8 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2SCN H H-1 9 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2PO(OMe)2 H H-20 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)2PO(OEt)2 H H-21 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2N3 H H-22 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2N02 H H-23 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2ONO H H-24 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2ON02 H H-25 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2SCN H H-26 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)2PO(OMe)2 H H-27 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3N3 H H-28 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)具 H H-29 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3ONO H H-30 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3ON02 H H-31 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3SCN H H-32 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3PO(OMe)2 H H-33 4-Pyr 4-F-Ph (CH2)3PO(OEt)2 H H-34 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3N3 H H-35 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3N02 H H-36 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3ONO H H 14-37 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3ON02 H H14-3 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 ONO HH -4 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 ON0 2 HH -5 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 SCN HH -6 4-Pyr 4-F-Ph CH 2 PO (OMe) 2 HH -7 4 -Pyr 4-F-Ph CH 2 PO (OEt) 2 HH -8 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 N 3 HH-9 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 N0 2 H H-1 0 4 -Pyr 4-F-Ph COCH 2 ONO H H-11 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 ON0 2 H H-12 4-Pyr 4-F-Ph COCH 2 SCN H H-13 4-Pyr 4- F-Ph COCH 2 PO (OMe) 2 H H-14 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 N 3 H H-15 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 N0 2 H H -16 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 ONO H H-1 7 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 ON0 2 H H-1 8 4-Pyr 4-F-Ph ( CH 2 ) 2 SCN H H-1 9 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 PO (OMe) 2 H H-20 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 2 PO (OEt) 2 H H-21 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 N 3 H H-22 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 N0 2 H H-23 4-Pyr 4-F -Ph CO (CH 2 ) 2 ONO H H-24 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 ON0 2 H H-25 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 SCN H H -26 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 2 PO (OMe) 2 H H-27 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 N 3 H H-28 4-Pyr 4-F -Ph (CH 2 ) tool H H-29 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 ONO H H-30 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 ON0 2 H H-31 4- Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 SCN H H-32 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 PO ( OMe) 2 H H-33 4-Pyr 4-F-Ph (CH 2 ) 3 PO (OEt) 2 H H-34 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 N 3 H H-35 4 -Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 N0 2 H H-36 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 ONO HH 14-37 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 ON0 2 HH
14-38 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3SCN H H14-38 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 SCN HH
14-39 4-Pyr 4-F-Ph CO(CH2)3PO(OMe)2 H H14-39 4-Pyr 4-F-Ph CO (CH 2 ) 3 PO (OMe) 2 HH
14-40 4-Pyr 4-F-Ph PO(OMe)2 H H14-40 4-Pyr 4-F-Ph PO (OMe) 2 HH
14-41 4-Pyr 4-F-Ph PO(OEt)2 H H14-41 4-Pyr 4-F-Ph PO (OEt) 2 HH
14-42 4-Pyr 4-F-Ph S02CH2N3 H H14-42 4-Pyr 4-F-Ph S0 2 CH 2 N 3 HH
14-43 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)2N3 H H14-43 4-Pyr 4-F- Ph S0 2 (CH 2) 2 N 3 HH
14-44 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)3N3 H H14-44 4-Pyr 4-F- Ph S0 2 (CH 2) 3 N 3 HH
14-45. 4-Pyr 4-F-Ph S02CH2N02 H H14-45.4-Pyr 4-F-Ph S0 2 CH 2 N0 2 HH
14-46 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)2N02 H H14-46 4-Pyr 4-F- Ph S0 2 (CH 2) 2 N0 2 HH
14-47 4-Pyr 4-F-Ph S02(CH2)3N02 H H 表中、 「Ac」 はァセチルを示し、 「AOM」 はァセトキシメチルを示し、 「Bn」 はべ ンジルを示し、 「Bu」 はブチルを示し、 「sBu」 は s—ブチルを示し、 「tBu」 は 一 ブチルを示し、 「Et」 はェチルを示し、 「For」 はホルミルを示し、 「Me」 はメチル を示し、 「MODOM」 は （ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4— ィル） メチルを示し、 「Ms」 はメチルスルホニルを示し、 「Ph」 はフエニルを示し、 「Pip」 はピペリジルを示し、 「POM」 はビバロイルォキシメチルを示し、 「Pr」 は プロピルを示し、 「i-pr」 はイソプロピルを示し、 「Prop」 はプロピオニルを示し、 「Pyr」 はピリジルを示し、 「Pyrm」 はピリ ミジニルを示す。 14-47 4-Pyr 4-F- Ph S0 2 (CH 2) 3 N0 in 2 HH table, "Ac" indicates an Asechiru, "AOM" indicates Asetokishimechiru indicates "Bn" Namib Njiru ""Bu" represents butyl, "sBu" represents s-butyl, "tBu" represents monobutyl, "Et" represents ethyl, "For" represents formyl, "Me" represents methyl, “MODOM” represents (5-methyl-1-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, “Ms” represents methylsulfonyl, “Ph” represents phenyl, and “Pip” represents piperidyl. , “POM” indicates bivaloyloxymethyl, “Pr” indicates propyl, “ip r ” indicates isopropyl, “Prop” indicates propionyl, “Pyr” indicates pyridyl, and “Pyrm "Represents pyrimidinyl.
また、 「R12k」 の欄の 「一」 は、 kが 0であることを意味する。 In addition, “1” in the column “R 12 k” means that k is 0.
上記表 1乃至表 7において、 好適な化合物としては、 1— 1、 1— 6、 1 - 1 7 乃至 1— 1 9、 1— 22、 1— 37、 1—42、 1一 53、 1— 58、 1— 69、 1一 74、 1— 80、 1一 8 1、 1— 85、 1一 90、 1— 10 1、 1— 106、 1一 1 1 7乃至 1— 1 1 9、 1— 1 22、 1— 1 3 7、 1— 142、 1— 1 53、 In Tables 1 to 7, preferred compounds include 1-1, 1-6, 1-17 to 1-19, 1-22, 1-37, 1-42, 1-153, 1- 58, 1–69, 1–74, 1–80, 1–81, 1–85, 1–90, 1–10 1, 1–106, 1 1 1 7 to 1–1 19, 1— 1 22, 1—1 3 7, 1—142, 1—1 53,
1— 1 58、 1— 1 69、 1— 1 74、 1一 1 80、 1— 1 8 1、 1— 1 85、 11-158, 1-169, 1-174, 1-180, 1-181-1, 1-185-1, 1
— 1 90、 2— 1、 2— 4、 2— 14、 2— 20乃至 2— 24、 2— 26、 2- 3 0、 2— 33、 2— 42、 2— 45、 2— 55、 2— 57、 2— 60、 2— 70、— 1 90, 2—1, 2—4, 2—14, 2—20 to 2—24, 2—26, 2-30, 2—33, 2—42, 2—45, 2—55, 2 — 57, 2—60, 2—70,
2— 72、 2— 75、 2— 78、 2— 85、 2— 87、 2— 90、 2— 100、 22—72, 2—75, 2—78, 2—85, 2—87, 2—90, 2—100, 2
— 102、 2— 105、 2— 1 1 5、 2— 1 1 7乃至 2— 1 21. 2— 1 23、 2 — 1 3 0、 2— 1 3 9、 2— 1 4 2、 2— 1 5 2、 2— 1 54、 2— 1 5 7、 2 - 1 6 7、 2— 1 6 9、 2— 1 7 2、 2— 1 7 5、 2— 1 7 6、 2— 1 8 2、 2 - 1 8 4、 2— 1 8 7、 2— 1 9 7、 3— 1、 3— 1 7、 3— 3 6、 3— 5 2、 3 - 6 8、 3— 7 9、 3— 84、 3— 1 0 0、 3— 1 1 6、 3— 1 3 5、 3— 1 5 1、 3 一 1 6 7、 3— 1 8 3、 4— 1、 4一 2 5、 4— 4 9、 4一 6 5、 4一 8 1、 4一 90、 4一 9 2、 4一 9 7、 4一 1 1 3、 4— 1 3 7、 4— 1 6 1、 4一 1 7 7、 4— 1 9 3、 4一 204、 4一 20 9、 5— 1、 5— 1 2、 5— 26、 5— 3 7、 5 -4 2乃至 5— 5 1、 5— 6 2、 5— 7 6、 5— 8 7、 5— 1 0 1、 5— 1 1 2、 5— 1 2 5、 5— 1 2 6、 5— 1 3 7、 5— 1 5 1、 5— 1 6 2、 5— 1 7 6、 5 — 1 8 7、 5— 1 9 2乃至 5— 20 1、 5— 2 1 2、 5— 2 26、 5— 2 3 7、 5 一 2 5 1、 5— 2 6 2、 5— 2 7 5、 5— 2 7 6、 5— 2 8 7、 6— 1乃至 6— 1 4、 7— 3 4乃至 7— 1 5 3、 7— 1 5 5、 7— 1 5 6、 7— 1 6 0、 7— 1 6 1、 7 - 1 8 9乃至 7— 2 1 7及び 7— 2 20乃至 7— 2 2 2の化合物を挙げることが でき、 — 102, 2—105, 2—1 15, 2—1 17 to 2—1 21.2—1 23, 2 — 1 3 0, 2— 1 3 9, 2, 1—4 2, 2—1 5 2, 2—1 54, 2—1 57, 2—1 67, 2—1 69, 2—1 7 2, 2-1 7 5, 2-1 7 6, 2-18 2, 2-18 4, 2-18 7, 2-19 7, 3-1, 3-17, 3-3 6, 3—5 2, 3—6 8, 3—7 9, 3—84, 3—100, 3—1 16, 3—1 3 5, 3—1 5, 1, 3 1 1 6 7 , 3-1 8 3, 4-1, 4-25, 4-49, 4-65, 4-81, 4-90, 4-92, 4-97, 4-1-1 3 , 4 1 3 7, 4 1 6 1, 4 1 1 7 7, 4 1 9 3, 4 1 204, 4 1 209, 5 1, 5 5 1 2, 5 26, 5 3 7, 5-4 2 to 5-51, 5-62, 5-76, 5-87, 5-101, 5-1 12, 5-1 25, 5-1 26 , 5—1 3 7, 5—1 51, 5—1 62, 5—1 76, 5—1 87, 5—1 192 to 5—201, 5—2 1 2, 5— 2 26, 5—2 3 7,5 1 2 5 1,5—2 6,2,5—2 7,5,5—2 7,6,5—2 8 7,6—1 to 6—1 4,7— 3 4 to 7—1 5 3, 7—1 5 5 7-1 5 6, 7-1 6 0, 7 1 6 1, 7 - 1 8 9 to 7 2 1 7 and 7 2 can be mentioned 20 or 7 2 2 2 compound,
更に好適な化合物としては、 1一 1、 1— 1 7、 1— 2 2、 1 一 3 7、 1— 5 3、 More preferred compounds include, but are not limited to, 1-1, 1-1-7, 1-22, 1-137, 1-53,
1 — 6 9、 1— 80、 1— 8 5、 1— 1 0 1、 1— 1 1 7、 1— 1 2 2、 1— 1 3 7、 1 — 1 5 3、 1— 1 6 9、 1 — 1 8 0、 1— 1 8 5、 2— 1、 2—4、 2 - 21-6 9, 1-80, 1-85, 1-101, 1-1 17, 1, 1-1 2, 2, 1-1 3 7, 1-1 5 3, 1-16 9, 1-1 8 0, 1-1 8 5, 2-1, 2-4, 2-2
0、 2— 2 1、 2— 2 3、 2— 24、 2— 26、 2— 30、 2— 3 3、 2— 4 2、0, 2—2 1, 2—2 3, 2—24, 2—26, 2—30, 2—3 3, 2—4 2,
2— 4 5、 2 - 5 7 , 2 - 6 0 , 2— 7 2、 2— 7 5、 2— 7 8、 2— 8 7、 2— 90、 2— 1 0 2、 2— 1 0 5、 2— 1 1 7、 2— 1 1 8、 2— 1 20、 2 - 1 22—4 5, 2—57, 2—60, 2—72, 2—75, 2—78, 2—87, 2—90, 2—102, 2—105 , 2—1 1 7, 2—1 1 8, 2—1 20, 2—1 2
1、 2— 1 2 3、 2— 1 3 9、 2— 1 4 2、 2— 1 54、 2— 1 5 7、 2— 1 6 9、1, 2—1 2 3, 2—1 39, 2—1 42, 2—154, 2—1 57, 2—1 69,
2— 1 7 2、 2— 1 7 5、 2— 1 84、 2— 1 8 7、 3— 1、 3— 1 7、 3— 3 6、2—1 7 2, 2—1 7 5, 2—1 84, 2—1 8 7, 3—1, 3—1 7, 3—3 6,
3— 5 2、 3— 6 8、 3— 7 9、 3— 84、 3— 1 00、 3— 1 1 6、 3— 1 3 5、 3— 1 5 1、 3— 1 6 7、 3— 1 8 3、 4一 2 5、 4一 1 3 7、 5— 2 6、 5 - 3 7、 5— 44、 5— 1 7 6、 5— 1 8 7、 6— 2、 6— 9、 6— 1 6、 6— 3 0、 7— 34乃至 7— 1 53、 7— 1 90乃至 7— 1 9 6、 7— 200乃至 7— 20 3、 7— 20 5、 7 - 20 6及び 7 - 2 2 2の化合物を挙げることができ、 より更に好適な化合物としては、 1— 1、 1 — 1 7、 1 - 3 7 , 1— 5 3、 1 一 6 9、 1— 8 0、 1— 8 5、 1— 1 0 1、 1— 1 1 7、 1— 1 3 7、 1— 1 5 3、3—5 2, 3—6 8, 3—7 9, 3—84, 3—100, 3—1 16, 3—1 35, 3—1 51, 3—1 67, 3— 1 8 3, 4 1 2 5, 4 1 3 7, 5-26, 5-37, 5-44, 5-1 7, 6, 5-18 7, 6-2, 6-9, 6 — 1 6, 6-3 0, 7—34 to 7—1 53, 7—1 90 to 7—1 96, 7—200 to 7—203, 7—205, 7—206, and 7— 2 2 2 compounds can be mentioned, Even more preferred compounds are 1-1, 1-17, 1-37, 1-53, 1-169, 1-80, 1-85, 1-101, 1- 1 1 7, 1—1 3 7, 1—1 5 3,
1— 1 6 9、 1— 1 8 0、 1— 1 8 5、 2— 1、 2— 20、 2— 2 1、 2— 2 3、1—1 69, 1—180, 1—185, 2—1, 2—20, 2—2 1, 2—2 3,
2— 24、 2— 26、 2— 3 0、 2— 4 2、 2— 5 7、 2— 7 2、 2— 7 8、 2 - 8 7、 2— 1 0 2、 2— 1 1 7、 2— 1 1 8、 2— 1 20、 2— 1 2 1、 2 - 1 2 3、 2— 1 3 9、 2— 1 54、 2— 1 6 9、 2— 1 7 5、 2— 1 8 4、 3— 1 7、 3— 1 1 6、 6— 2、 6— 9、 6— 1 6、 6— 30、 7— 34乃至 7— 3 7、 7— 3 9、 7—44乃至 7— 4 7、 7— 4 9、 7— 54乃至 7— 5 7、 7— 5 9、 7 - 64乃至 7— 6 7、 7— 6 9、 7— 7 4乃至 7— 7 7、 7— 7 9、 7— 84乃至 7 一 8 7、 7— 8 9、 7— 94乃至 7— 9 7、 7— 9 9、 7— 1 04乃至 7— 1 0 7、 7— 1 0 9、 7— 1 1 4乃至 7— 1 1 7、 7— 1 1 9、 7— 1 24乃至 7— 1 2 7、 7— 1 2 9、 7— 1 34乃至 7— 1 3 7、 7— 1 3 9、 7— 1 44乃至 7— 1 4 7、 7— 1 4 9、 7 - 20 0及び 7— 20 1の化合物を挙げることができる。 2—24, 2—26, 2—30, 2—4 2, 2—5 7, 2—7 2, 2—7 8, 2—8 7, 2—10 2, 2—1 1 7, 2—1 1 8, 2—1 20, 2—1 2 1, 2—1 2 3, 2—1 3 9, 2—1 54, 2—1 69, 2—1 75, 2—1 8 4, 3-17, 3-11, 6-2, 6-9, 6-16, 6-30, 7-34 to 7-37, 7-39, 7-44 to 7- 4 7, 7-49, 7-54 to 7-57, 7-59, 7-64 to 7-67, 7-69, 7-7 4 to 7-77, 7-79 , 7-84 to 7-87, 7-89, 7-94 to 7-97, 7-99, 7-104 to 7-107, 7-1109, 7-111 4 to 7—1 1 17, 7—1 19, 7—1 24 to 7—1 2 7, 7—1 2 9, 7—1 34 to 7—1 37, 7—1 39, 7— 144 to 7-147, 7-149, 7-200 and 7-201.
最も好適な化合物としては、  The most preferred compounds include
• 2— ( 4—フルオロフェ ニノレ） 一 5— ( 1—ォキソチォクロマン一 6—ィ ノレ） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 2— 20)、 • 2— (4-Fluoropheninole) -1-5- (1-oxothiochroman-1-inole) -13- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2-20),
• 2 - (3， 4—ジフルオロフェニル） 一 5— ( 1—ォキソチォクロマン一 6—ィ ル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 2— 7 8 )、• 2- (3,4-difluorophenyl) -1-5- (1-oxothiochroman-16-yl) -13- (pyridine-14-yl) -1H-pyrrol (Exemplary Compound No. 2 — 7 8),
• 2 - (3—クロ口フエニル） 一 5— ( 1—ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3 一 （ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 2— 5 7 )、• 2- (3-chlorophenyl) -1-5- (1-oxothiochroman-1-yl) -1-3- (pyridine-4-yl) — 1 H-pyrrol (Exemplified Compound No. 2— 5 7),
• 2 - ( 4ーフノレオロフェニノレ） 一 5— (4—メチルスルフィニルフエ二ノレ） 一 3 一 （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 7— 3 6)、• 2- (4-Funoleolopheninole) 1-5— (4-Methylsulfinylpheninole) 1 3 1 (pyridine-14-yl) 1 1H-pyrrol (Exemplary Compound No. 7-36) ),
• 2 - ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 5— (4—メチルスルホニルフエニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 7— 4 6 )、 • 2- (4-Funoleolopheninole) -5- (4-Methylsulfonylphenyl) -13- (Pyridine-14-yl) 1-1H-Pyrroyl (Exemplary Compound No. 7-46) ,
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5— (ピペリジン一 4一ィル） 一 3— (ピリジ ンー 4一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 7— 9 6 )、 及び  • 2- (4-fluorophenyl) -15- (piperidine-41-yl) -13- (pyridin-41-yl) -1H-pyrrole (Exemplary Compound No. 7-966), and
• 2 - (4ーフノレオロフェニル） 一 5— ( 1—メチノレピペ リジン一 4—ィノレ） 一 3 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 7— 1 0 6 ) を挙げることができる。 一方、 上記表 8乃至 1 4において、 好適な化合物としては、 例示化合物番号 8— 1、 8— 5、 8— 7、 8— 1 4乃至 8— 1 6、 8— 1 8、 8— 2 7、 8— 2 8、 8• 2- (4-Funoleolophenyl) -1-5- (1-methinolepiperidine-14-inole) -13- (Pyridine-14-yl) -1H-pyrrole (Exemplary Compound No. 7-1106) Can be mentioned. On the other hand, in the above Tables 8 to 14, preferred compounds are exemplified compound numbers 8-1, 8-5, 8-7, 8-14 to 8-16, 8-18, 8-27 , 8—2 8, 8
— 40、 8— 4 1、 8— 5 3、 8— 54、 8— 6 6、 8— 6 7、 8— 7 9、 8 - 8 0、 8— 9 2、 8— 9 3、 8— 1 0 5、 8— 1 0 6、 8— 1 1 8、 8— 1 1 9、 8 - 1 3 1乃至 8— 1 3 9、 8— 1 44乃至 8— 1 5 2、 8— 1 5 7乃至 8— 1 6 5、 8— 1 7 0乃至 8— 1 7 6、 8— 1 8 3、 8— 1 84、 8— 1 9 6、 8— 1 9 7、 8— 20 9、 8— 2 1 0、 8— 2 2 2、 8— 2 2 3、 8— 2 3 5、 8— 2 3 6、 8 一 248、 8— 24 9、 8— 2 6 1、 8— 2 6 2、 8— 2 74、 8— 2 7 5、 8— 2 8 7、 8— 2 8 8、 8— 3 0 0、 8— 3 0 1、 8— 3 1 3、 8— 3 1 4、 8 - 3 2 6、 8— 3 2 7、 8— 3 3 9、 8— 340、 8— 3 5 2、 8— 3 5 3、 8— 3 6 5、 8— 3 6 6、 8— 3 7 8、 8— 3 7 9、 8— 3 9 1、 8— 3 9 2、 8— 40 4、 8— 40 5、 8—4 1 7、 8— 4 1 8、 8— 4 3 0、 8— 4 3 1、 8— 44 3、 8— 40, 8—4 1, 8—5 3, 8—54, 8—66, 8—67, 8—79, 8—80, 8—92, 8—93, 8—1 0 5, 8-10, 6, 8-11, 8, 11-19, 8-13 1 to 8-13, 8-14 to 8-15, 2, 15-7 to 8—16 5, 8—17 0 to 8—176, 8—183, 8—184, 8—196, 8—197, 8—209, 8—2 1 0, 8—2 2 2, 8—2 2 3, 8—2 3 5, 8—2 36, 8 1 248, 8—24 9, 8—2 6, 1, 8—2 6, 2, 8—2 74, 8—2 7 5, 8—2 8,7—8—2 8,8—3 0 0,8—3 0 1,8—3 1 3,8—3 1 4,8—3 2 6, 8—3 2 7,8—3 39,8—340,8—3 52,8—3 53,8—3 6,5,8—3 6,6,8—3 7,8,8—3 7 9, 8—3 9 1, 8—3 9, 2, 8—40 4, 8—405, 8—4 1,7, 8—4 1 8,8—4 3 0, 8—4 3 1,8— 44 3, 8
— 444、 8— 4 5 6、 8— 4 5 7、 8— 4 6 9、 8— 4 7 0、 8— 4 8 2、 8— 4 8 3、 8— 4 9 5、 8— 4 9 6、 8— 50 8、 8— 50 9、 8— 5 2 1、 8 - 5 2 2、 8— 5 3 4、 8— 5 3 5、 8— 54 8乃至 8— 5 5 6、 8— 5 6 1乃至 8—— 444, 8—4 56, 8—4 5 7, 8—4 6,9, 8—4 7 0, 8—4 8 2,8—4 8 3,8—4 9 5,8—4 9 6 , 8—50 8, 8—509, 8—5 2 1, 8—5 2 2, 8—5 3 4,8—5 3 5,8—54 8 to 8—5 5 6,8—5 6 1 to 8—
5 6 9、 8— 5 74乃至 8— 5 8 2、 8— 5 8 7乃至 8— 5 9 3、 8— 6 00、 85 6 9, 8-5 74 to 8-5 8 2, 8-5 8 7 to 8-5 9 3, 8-600, 8
— 6 0 1、 8— 6 1 3、 8— 6 1 4、 8— 6 2 6、 8— 6 2 7、 8— 6 3 9、 8 -— 6 0 1, 8—6 1 3, 8—6 1 4, 8—6 2 6, 8—6 2 7, 8—6 3 9, 8—
640、 8— 6 5 2、 8— 6 5 3、 8— 6 6 5、 8— 6 6 6、 8— 6 7 8、 8 - 6 7 9、 8— 6 9 1、 8— 6 9 2、 8— 7 04、 8— 7 0 5、 8— 7 1 7、 8— 7 1 8、 8— 7 30、 8— 7 3 1、 8— 7 4 3、 8— 744、 8— 7 5 6、 8— 7 5 7、 8— 7 6 9、 8— 7 7 0、 8— 7 8 2、 8— 7 8 3、 8— 7 9 5、 8— 7 9 6、 8 一 80 8乃至 8— 8 1 1、 8— 8 1 9、 8— 8 20、 8— 8 2 2乃至 8— 8 2 5、 8— 8 3 3、 8— 8 34、 8— 8 60乃至 8— 8 6 3、 8— 8 7 1、 8— 8 7 2、 8— 8 74乃至 8— 8 7 7、 8— 8 8 5、 8— 8 8 6、 8— 9 1 6乃至 8— 9 3 9、 1 1一 1、 1 1 - 2, 1 1 — 1 4、 1 1一 1 5、 1 1一 2 7、 1 1一 2 8、 1 1一 40、 1 1一 4 1、 1 1— 5 3、 1 1一 54、 1 1一 6 6、 1 1一 6 7、 1 1一 7 9、 1 1一 80、 1 1一 9 2、 1 1— 9 3、 1 3— 7、 1 3— 1 5、 1 3— 20、 1 3— 2 2、 1 3— 34、 1 3— 40及ぴ 1 3— 44の化合物を挙げることができ、 更に好適な化合物としては、 例示化合物番号 8— 2 7、 8— 2 8、 8— 40、 8 一 4 1、 8— 5 3、 8— 5 4、 8— 6 6、 8— 6 7、 8— 7 9、 8— 8 0、 8 - 9640, 8—65 2, 8—65 3, 8—66 5, 8—66 6, 8—6 78, 8—679, 8—691, 8—692, 8—704, 8—705, 8—7 17, 8, 7—8, 7—8, 7—8, 7—7, 8, 7—3, 8—7 4 3,8—744, 8—7,5 8 7 7 7, 8 7 6 9, 8 7 7 0, 8 7 8 2, 8 7 8 3, 8 7 9 5, 8 7 9 6, 8 1 8 8 to 8 8 1 1, 8—8 19, 8—820, 8—82 22 to 8—82 25, 8—83 33, 8—834, 8—860 to 8—863, 8— 8 7 1, 8—8 7 2, 8—8 74 to 8—8 7 7, 8—8 8 5, 8—8 8 6, 8—9 16 to 8—9 39, 1 1 1 1, 1 1-2, 1 1 — 1 4, 1 1 1 1 5, 1 1 1 2 7, 1 1 1 2 8, 1 1 1 40, 1 1 1 4 1, 1 1—5 3, 1 1 1 54 , 1 1 1 1 6 6, 1 1 1 6 7, 1 1 1 7 9, 1 1 1 80, 1 1 1 9 2, 1 1—93, 1 3—7, 1 3—1 5, 1 3—20, 1 3—2 2, 1 3—34, 1 3—40 Examples of the compounds include 13-44, and more preferable compounds include Exemplified Compound Nos. 8-27, 8-28, 8-40, 81-41, 8-53, and 8- 5 4, 8—6 6, 8—67, 8—79, 8—80, 8—9
2、 8— 9 3、 8— 1 0 5、 8— 1 0 6、 8— 1 1 8、 8— 1 1 9、 8— 1 3 1乃 至 8— 1 3 9、 8— 1 44乃至 8— 1 5 2、 8— 1 5 7乃至 8— 1 6 5、 8— 1 7 0乃至 8— 1 7 6、 8— 1 8 3、 8— 1 84、 8— 1 9 6、 8— 1 9 7、 8— 2 0 9、 8— 2 1 0、 8— 2 2 2、 8— 2 2 3、 8— 2 3 5、 8— 2 3 6、 8— 24 8、 8— 24 9、 8— 2 6 1、 8— 2 6 2、 8— 2 74、 8— 2 7 5、 8— 2 8 7、 8 — 28 8、 8— 3 0 0、 8— 3 0 1、 8— 3 1 3、 8— 3 1 4、 8— 3 26、 8 - 3 2 7、 8— 3 3 9、 8— 340、 8— 3 5 2、 8— 3 5 3、 8— 3 6 5、 8— 3 6 6、 8— 3 7 8、 8— 3 7 9、 8— 3 9 1、 8— 3 9 2、 8— 4 04、 8 - 4 0 5、 8— 4 1 7、 8— 4 1 8、 8—4 3 0、 8— 4 3 1、 8— 44 3、 8— 444、 8— 4 5 6、 8— 4 5 7、 8— 46 9、 8— 4 7 0、 8— 4 8 2、 8— 4 8 3、 8 一 4 9 5、 8— 4 96、 8— 50 8、 8— 50 9、 8— 5 2 1、 8 - 5 2 2、 8— 5 34、 8 - 5 3 5, 8— 548乃至 8— 5 5 6、 8— 5 6 1乃至 8— 5 6 9、 8 — 5 74乃至 8— 5 8 2、 8— 5 8 7乃至 8— 5 9 3、 8— 6 0 0、 8— 6 0 1、 8— 6 1 3、 8— 6 1 4、 8— 6 26、 8— 6 2 7、 8— 6 3 9、 8— 640、 8 一 6 5 2、 8— 6 5 3、 8— 6 6 5、 8— 6 6 6、 8— 6 7 8、 8— 6 7 9、 8 - 6 9 1、 8— 6 9 2、 8— 7 04、 8— 7 0 5、 8— 7 1 7、 8— 7 1 8、 8 - 7 3 0、 8— 7 3 1、 8— 7 4 3、 8— 744、 8— 7 5 6、 8— 7 5 7、 8— 7 6 9、 8— 7 7 0、 8 - 7 8 2 , 8— 7 8 3、 8— 7 9 5、 8— 7 9 6、 8 - 8 0 8 乃至 8— 8 1 1、 8— 8 1 9、 8— 8 20、 8— 8 2 2乃至 8— 8 2 5、 8 - 8 32, 8—93, 8—105, 8—106, 8—118, 8—119, 8—13 1 Toshi 8—1 39, 8—144 to 8 — 1 5 2, 8—1 5 7 to 8—1 65, 8—17 0 to 8—1 76, 8—18 3, 8—184, 8—196, 8—1 9 7, 8—209, 8—210, 8—2 22, 2, 8—2 23, 8—2 35, 8—2 36, 8—24 8, 8, 24—9, 8— 2 6 1,8—2 6 2,8—2 74,8—2 7,5,8—2 8 7,8—28 8,8—3 0 0,8—3 0 1,8—3 1 3, 8—3 1 4,8—3 26,8—3 2 7,8—3 3,9,8—340,8—3 52,8—3 53,8—3 65,8—3 6 6 , 8—3 7 8,8—3 79,8—39 1,8—39 2,8—404,8—405,8—4 17,7—8—4 18,8— 4 3 0, 8—4 3 1,8—44 3,8—444,8—4 56,8—4 5 7,8—469,8—4 7 0,8—4 8 2,8— 4 8 3, 8 1 4 9 5, 8—496, 8—50 8, 8—509, 8—5 2 1,8—5 2 2,8—5 34,8—5 3 5,8— 548 to 8—5 5 6, 8—5 6 1 To 8—5 6 9, 8—5 74 to 8—5 8 2, 8—5 8 7 to 8—5 9 3, 8—6 0 0, 8—6 0 1, 8—6 1 3, 8— 6 1 4,8—6 26,8—6 2 7,8—6 3 9,8—640,8 1 6 5 2,8—65 3,8—66 5,8—6 6 6,8 — 6 7 8, 8— 6 7 9, 8—691, 8—692, 8—704, 8—705, 8—7 17, 8, 7—18, 8—7 3 0, 8—7 3 1, 8—7 4 3, 8—744, 8—7 5 6,8—7 5 7,8—7 6 9,8—7 7 0,8—7 8 2, 8— 7 8 3, 8 7 9 5, 8 7 9 6, 8-8 0 8 to 8 8 1 1, 8 8 8 9, 8 8 820, 8 8 2 2 to 8 8 2 5 , 8-8 3
3、 8— 8 34、 8— 8 6 0乃至 8— 8 6 3、 8— 8 7 1、 8— 8 7 2、 8— 8 7 4乃至 8— 8 7 7、 8— 8 8 5、 8— 8 8 6、 8— 9 1 6乃至 8— 9 3 9、 1 1 - 1、 1 1 - 2, 1 1一 1 4、 1 1一 1 5、 1 1一 2 7、 1 1一 2 8、 1 1—40、 1 1一 4 1、 1 1一 5 3、 1 1一 54、 1 1— 6 6、 1 1 — 6 7、 1 1一 7 9、 1 1一 8 0、 1 1一 9 2、 1 1一 9 3、 1 3— 7、 1 3— 1 5、 1 3— 20、 1 3— 2 2及び 1 3— 40の化合物を挙げることができ、 3, 8—834, 8—860 to 8—863, 8—871, 8—872, 8—874 to 8—877, 8—885, 8 — 8 8 6, 8—9 1 6 to 8—9 3 9, 1 1-1, 1 1-2, 1 1 1 1 4, 1 1 1 1 5, 1 1 1 2 7, 1 1 1 2 8 , 1 1—40, 1 1 1 4 1, 1 1 1 5 3, 1 1 1 54, 1 1—6 6, 1 1 — 6 7, 1 1 1 7 9, 1, 1 1 8 0, 1 1 1 9 2, 1 1 1 9 3, 1 3—7, 1 3—15, 1 3—20, 1 3— 22 and 13-40 compounds can be mentioned,
より更に好適な化合物としては、 例示化合物番号 8— 2 7、 8— 2 8、 8—4 0、 8— 4 1、 8— 5 3、 8— 54、 8— 7 9、 8— 80、 8— 9 2、 8— 9 3、 8— 1 0 5、 8— 1 0 6、 8— 1 3 1、 8— 1 3 2、 8— 1 44、 8— 1 4 5、 8 - 1 5 7、 8— 1 5 8、 8— 1 7 0、 8— 1 7 1、 8— 1 8 3、 8— 1 8 4、 8— 1 9 Even more preferred compounds are exemplified compound numbers 8 to 27, 8 to 28, 8 to 40, 8 to 41, 8 to 53, 8 to 54, 8 to 79, 8 to 80, 8 — 9 2, 8—93, 8—105, 8—106, 8—131, 8—132, 8—144, 8—145, 8—157, 8—1 5 8,8—1 7 0,8—1 7 1,8—1 8 3,8—1 8 4,8—1 9
6、 8— 1 9 7、 8— 20 9、 8— 2 1 0、 8— 2 3 5、 8— 2 3 6、 8— 24 8、 8— 24 9、 8— 2 6 1、 8— 2 6 2、 8— 2 8 7、 8— 2 8 8、 8— 3 00、 8 一 30 1、 8— 3 1 3、 8— 3 1 4、 8— 3 3 9、 8— 3 40、 8— 3 5 2、 8— 3 5 3、 8— 3 6 5、 8— 3 6 6、 8— 3 9 1、 8— 3 9 2、 8— 4 04、 8 - 4 0 5、 8— 4 1 7、 8— 4 1 8、 8— 44 3、 8— 444、 8— 4 5 6、 8 -4 56, 8—1 9 7, 8—209, 8—210, 8—2 35, 8—2 36, 8—24 8, 8—24 9, 8—2 61, 8—2 6 2, 8—2 8 7,8—2 8,8,8—300,8—30 1,8—3 1 3,8—3 1 4,8—3 3,9,8—3 40,8— 3 5 2,8—3 5 3,8—3 6,5,8—3 6,6,8—3 9,1,8—3 9,2,8—4 04,8-4,5,8—4 1 7 , 8—4 1 8, 8—443, 8—444, 8—4 56, 8 -4 5
7、 8— 46 9、 8— 4 7 0、 8—4 9 5、 8— 4 9 6、 8— 5 0 8、 8— 50 9、 8— 5 2 1、 8— 5 2 2、 8— 54 8、 8— 54 9、 8— 5 6 1、 8— 5 6 2、 8 一 5 74、 8— 5 7 5、 8— 5 8 7、 8— 5 8 8、 8— 6 0 0、 8— 6 0 1、 8— 6 1 3、 8— 6 1 4、 8— 6 2 6、 8— 6 2 7、 8— 6 5 2、 8— 6 5 3、 8 - 6 6 5、 8— 6 6 6、 8— 6 7 8、 8— 6 7 9、 8— 7 04、 8— 7 0 5、 8— 7 1 7、 8— 7 1 8、 8— 7 3 0、 8— 7 3 1、 8— 7 5 6、 8— 7 5 7、 8— 7 6 9、 8— 7 7 0、 8— 7 8 2、 8— 7 8 3、 1 1ー 1、 1 1 - 2, 1 1— 1 4、 1 1 一 1 5、 1 1一 2 7、 1 1— 2 8、 1 1 — 53、 1 1一 54、 1 1一 6 6、 1 1一 6 7、 1 1一 7 9、 1 1— 8 0、 1 3 - 7 , 1 3— 1 5、 1 3— 20、 1 3— 2 2及 び 1 3—40の化合物を挙げることができる。 7, 8—46 9, 8—4 70, 8—4 95, 8—4 96, 8—50 8, 8—50 9, 8—5 21 1, 8—5 2 2, 8— 54 8, 8—54 9, 8—5 61, 8—5 62, 8 1 5 74, 8—5 7 5, 8—5 8 7,8—5 8 8,8—6 0 0,8 — 6 0 1,8—6 1 3,8—6 1 4,8—6 2 6,8—6 2 7,8—65 2,8—65 3,8—6 65,8—6 6 6, 8—6 7 8, 8—6 7, 9, 8—704, 8—705, 8—7 17, 8, 8—7 18, 8, 7—30, 8—7 31, 8—7 5 6,8—7 5 7,8—7 6 9,8—7 7 0,8—7 8 2,8—7 8 3,1 1—1,1 1—2,1 1—1 4, 1 1 1 1 5, 1 1 1 2 7, 1 1-2 8, 1 1-53, 1 1 1 54, 1 1 1 6 6, 1 1 1 6 7, 1 1 1 7 9, 1 1 — 80, 13-7, 13-15, 13-20, 13-22 and 13-40 compounds.
特に好適な化合物としては、 例示化合物番号 8— 1 3 1、 8 - 1 3 2, 8— 1 4 4、 8— 1 4 5、 8— 1 5 7、 8— 1 5 8、 8— 1 7 0、 8— 1 7 1、 8— 2 1 0、 8— 2 6 2、 8— 54 8、 8— 54 9、 8— 5 6 1、 8— 5 6 2、 8— 5 74、 8 一 5 7 5、 8— 5 8 7、 8— 5 8 8、 1 3 - 7 , 1 3— 1 5、 1 3— 20、 1 3— 2 2及び 1 3— 40の化合物を挙げることができる。  Particularly preferred compounds are exemplified compound numbers 8-131, 8-13, 8-14, 8-15, 8-15, 8-15, 8-17. 0, 8—1 7 1, 8—2 1 0, 8—2 6 2, 8—54 8, 8—549, 8—5 61, 8—5 62, 8—5 74, 8—5 75, 8-5 887, 8-5 88 8, 13-7, 13-15, 13-20, 13-22 and 13-40 can be mentioned.
最も好適な化合物としては、  The most preferred compounds include
• 5— [ 4 - ( 2—アジドエチルスルフィニル） フエニノレ] — 2— （4一フルォロ フエニル） — 3— （ピリ ジン _ 4—ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 8— 1 44), • 5— [4- (2-azidoethylsulfinyl) pheninole] —2- (4-fluorophenyl) —3- (pyridin_4-yl) —1H—pyrrole (Exemplary Compound No. 8— 1 44),
• 2— （4—フルオロフェニル） — 5— [4— ( 3—ニ トロプロピルスルフィニル） フエニル] 一 3— (ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 8— • 2— (4-Fluorophenyl) —5— [4- (3-Nitropropylsulfinyl) phenyl] -1- (pyridine-4-yl) —1H—pyrrole
1 58), 1 58),
• 2— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [4— ( 3—ニトロプロピノレスノレホニノレ） フエニル] — 3— (ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 8— 5 7 5)、  • 2— (4-Funoleolopheninole) 1 5— [4— (3-Nitropropinolenolehoninole) phenyl] — 3— (Pyridine-1-yl) — 1 H—Pyrrole (Example compound) Numbers 8—5 7 5),
• 5— [4— ( 3—アジドプロピノレスルフィ二ノレ） フエ二ノレ] — 2— (4—フノレオ 口フエニル） — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 8 — 1 5 7)、  • 5— [4— (3-azidopropinolesulfininole) pheninole] —2- (4-phenylene phenyl) —3- (pyridin-4-yl) 1-1H—pyrrole (example) Compound number 8 — 1 5 7),
- 5— [4 - ( 3—アジドプロピルスルホニル） フエ二ノレ] — 2— (4—フルォロ フエニル） — 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 8— 5 74)、  -5— [4- (3-azidopropylsulfonyl) phenyl] — 2- (4-fluorophenyl) — 3- (pyridin-4-yl) 1 1H-pyrrol (Exemplified Compound No. 8 — 5 74),
• 5 - [4— ( 2—アジドエチノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] 一 2— （4—フノレオロフ ェニル） — 3— （ピリ ジン— 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 8— 5 6 1 )、  • 5-[4- (2-Azidoethynolenoleshoninole) feninole] 1 2— (4-Funoleolophenyl) — 3— (Pyridine-4-yl) — 1 H-pyrrol (Example Compound No. 8—5 6 1),
• 5— [4— (アジドメチルスルフィニル） フエ二ノレ] 一 2— (4—フルオロフェ ニル） ー 3— （ピリ ジン— 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 8— 1 3 1 )、  • 5— [4— (Azidomethylsulfinyl) pheninole] 1-2— (4-Fluorophenyl) -3- (pyridine—41-yl) —1H—pyrrole (Exemplified compound number 8—13 1 ),
• 5 - [ 1一 （ 2—ジェチルホスホノエチル） ピぺリ ジン一 4一ィル] — 2— （4 一フルオロフェニル） — 3— (ピリジン— 4一ィル） _ 1 H—ピロール （例示化合 物番号 1 3— 2 0)、  • 5-[1- (2-Jetylphosphonoethyl) piperidine-1 4-yl] — 2 -— (4-Fluorophenyl) — 3 -— (Pyridine—4-yl) _ 1 H—Pyrrole (Exemplified compound numbers 13-20),
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— [ 1— (2—ニトロェチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 1 3 一 1 5)、  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5- (1- (2-nitroethyl) piperidin-4-yl) — 3 -— (pyridin-1--4-yl) — 1 H-pyrrole (Example compound) Numbers 1 3 1 1 5),
• 5— [ 1— (ジェチルホスホノメチル） ピぺリジン一 4—ィル] — 2— （4ーフ ルオロフユエル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番 号 1 3— 7)、 及び • 2— (4—フルオロフェニノレ） 一 5— [ 1— ( 3—ニ トロプロピオニル） ピペリ ジン— 4一ィル] — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番 号 1 3— 2 2 )。 • 5— [1— (Jetylphosphonomethyl) piperidin-1-yl] — 2 -— (4-fluoroyl) 1-3— (pyridin-4-yl) — 1 H-pyrrole (example) Compound No. 13-7), and • 2- (4-fluoropheninole) -1-5- (1- (3-nitropropionyl) piperidine—4-yl] —3 -— (pyridin-1-yl) —1H-pyrrole (example) Compound No. 13—22).
を挙げることができる。 Can be mentioned.
[発明の実施の形態] [Embodiment of the invention]
本発明の肝障害の予防又は治療剤の有効成分である一般式 （ I ) の化合物におい て、 R3力 フユ二ル基、 又は置換基群 α、 置換基群 ]3及ぴ置換基群 γから選択され る基で置換されたフエニル基である化合物は、 W097/5878 に記載の方法に準じて 製造することができ ； R3 、 前記一般式 （ I I ) を有する基である化合物は、 W097/5877に記載の方法に準じて製造することができ ； R3が、 前記一般式 （ I I I ) を有する基である化合物は、 以下の A〜G法により製造することができ ： R3 が、 前記一般式一 Q— R4を有する基である化合物は、 以下の H〜N 法により製造 することができる。 In the compound of the general formula (I), which is an active ingredient of the preventive or therapeutic agent for liver damage according to the present invention, the compound represented by the general formula (I) may have an R 3 group or a substituent group α, a substituent group] 3 and a substituent group γ A compound which is a phenyl group substituted with a group selected from the group consisting of: R 3 , a compound having a group having the general formula (II): Compounds wherein R 3 is a group having the general formula (III) can be prepared by the following AG methods: R 3 is a compound represented by the following formula: The compound that is a group having the general formula 1 Q—R 4 can be produced by the following H to N methods.
[A法： Z 1が >NHであり、 Z 2がー CH =であり、 R3が前記一般式 （ I I I ) を有する基である化合物 （ l a ) の製法] [Method A: A method for producing a compound (la) in which Z 1 is> NH, Z 2 is —CH R, and R 3 is a group having the general formula (III)]
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酢酸アンモニゥムー醉酸
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Ammonium acetate
(1) (3)  (13)
第 1工程  1st step
加水分解又は加水素分解 Hydrolysis or hydrogenolysis
脱炭酸 第 2工程
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Decarboxylation 2nd step
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(la)  (la)
(A, D, R1, R2, R12， R13， R14, R15， R16, k及び mは前記と同意義を示す c R24は水素原子、 又は前記 「シリル基」 を表す。 R 25は、 前記 「低級アルキル基」、 前記 「低級アルケニル基」 又は前記 「ァラルキ ル基」 を表わす。） 第 1工程はケトアルコール化合物 （ 1 ) とベンゾィル酢酸エステル化合物 （2 ) を酢酸中、 酢酸アンモニゥムの存在下に縮合反応させてピロ一ルカルボン酸エステ ル化合物（3 ) を製造する工程であり、文献記載の方法 （D.Davidson, J.Org.Chem., 3, 361(1938)) に従って実施される。 第 2工程はピロ一ルカルボン酸エステル化合物 （3 ) を加水分解又は加水素分解 し、 次いで脱炭酸反応させ、 化合物 （ l a ) を製造する工程である。 (A, D, R 1 , R 2 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , k and m are the same as defined above. C R 24 is a hydrogen atom or the above-mentioned “silyl group”. Represent. R 25 represents the above “lower alkyl group”, the above “lower alkenyl group” or the above “aralkyl group”. The first step is a step of subjecting the keto alcohol compound (1) and the benzoyl acetate compound (2) to a condensation reaction in acetic acid in the presence of ammonium acetate to produce a pyrocarboxylic acid ester compound (3). It is carried out according to the method described in the literature (D. Davidson, J. Org. Chem., 3, 361 (1938)). The second step is a step of hydrolyzing or hydrolyzing the pyrocarboxylic acid ester compound (3), followed by a decarboxylation reaction to produce the compound (la).
本工程の反応においては有機合成化学において汎用される通常の酸もしくはアル カリによる加水分解反応、 又は加水素分解反応が適用され、 次いで行われる脱炭酸 反応においては、 酸、 アルカリ又は熱による脱炭酸反応が適用される。  In the reaction of this step, a hydrolysis reaction or a hydrogenolysis reaction using an ordinary acid or alkali commonly used in organic synthetic chemistry is applied, and in the subsequent decarboxylation reaction, decarboxylation by acid, alkali or heat is performed. The reaction is applied.
尚、 本工程の出発原料として、 mが 0である化合物を用いた場合、 上記加水分解 反応若しくは加水素分解反応及び脱炭酸反応により、 下記のような環状スルフィ ド 化合物 （ l a ' ) が生成するが、 このスルフイ ド基を酸化することにより、 mが 1で ある化合物、 及び mが 2である化合物を製造することができる。  When a compound in which m is 0 is used as a starting material in this step, the following cyclic sulfide compound (la ′) is formed by the above hydrolysis reaction, hydrogenolysis reaction and decarboxylation reaction. By oxidizing this sulfide group, a compound in which m is 1 and a compound in which m is 2 can be produced.
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酸化反応は、 不活性溶媒 （例えばへキサン、 ヘプタン、 石油ェ一テルのような脂 肪族炭化水素類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； メチ レンク口リ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭 化水素類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノールのようなァノレコ一 ル類；酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 プロピオン酸ェチルのようなエス テル類；酢酸、 プロピオン酸のようなカルボン酸類；水 ： 又はこれらの混合溶媒、 好適にはハロゲン化炭化水素類 （特にメチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 ジクロロ ェタン、 又はカルボン酸類、 特に酢酸） 中、 酸化剤 （例えば過酢酸、 過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸のような過酸類 ；過酸化水素 ； メタ過塩素酸ナトリ ウム、 メ タ過ョゥ素酸ナトリ ウム、 メタ過ョゥ素酸力リ ゥムのようなアルカリ金属過ハロゲ ン酸塩であり得、 好適には過酸類又は過酸化水素、 特に好適には m—クロ口過安息 香酸） と環状スルフィ ド化合物 （ l a ') を、 — 20°C乃至 1 5 0°C (好適には 0°C 乃至 1 0 0 °C) で、 1 0分間乃至 1 0時間 （好適には 3 0分間乃至 5時間） 反応さ せることにより実施される。 The oxidation reaction is carried out in an inert solvent (for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; Halogenated hydrocarbons such as form, carbon tetrachloride, and dichloroethane; phenolic alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and butanol; and esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and ethyl propionate. Carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; water: or a mixed solvent thereof, preferably a halogenated hydrocarbon (especially methylene chloride, chloroform, dichloroform) Oxidants (eg peracetic acid, perbenzoic acid, m- chloroperbenzoic acid such as perbenzoic acid); hydrogen peroxide; sodium meta-perchlorate, metal peroxide It may be an alkali metal perhalogenate such as sodium periodate or metaperiodic acid rim, preferably peracids or hydrogen peroxide, particularly preferably m-chloroperoxygen. The perfluoroacid) and the cyclic sulfide compound (la ') are treated at —20 ° C. to 150 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ° C.) for 10 minutes to 10 hours (preferably Is carried out for 30 minutes to 5 hours).
化合物 （ l a ) において m= 1である化合物を所望する場合には 0. 6乃至 1. 4当量 （好ましくは 0. 8乃至 1. 2当量） の酸化剤が使用され、 m= 2である化 合物を所望する場合には 1. 5乃至 3当量 （好ましくは 1. 8乃至 2. 5当量） の 酸化剤が使用される。  When the compound (la) in which m = 1 is desired, 0.6 to 1.4 equivalents (preferably 0.8 to 1.2 equivalents) of the oxidizing agent is used. If a compound is desired, 1.5 to 3 equivalents (preferably 1.8 to 2.5 equivalents) of oxidizing agent are used.
[B法：化合物 （ I a ) のうち、 Aが酸素原子又は一 N (R19) 一である化合物 （ I b) の製法] [Method B: Method for producing compound (Ib) in which A is an oxygen atom or 1 N (R 19 ) of compound (Ia)]
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(lb) (D, R1, R2, R12, R13, R14， R15， R16， R19， R24， R25, k及び mは前記と 同意義を示す。 (lb) (D, R 1 , R 2 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 19 , R 24 , R 25 , k and m are as defined above.
A' は、 酸素原子又は— N (R19) 一を表す。 A ′ represents an oxygen atom or —N (R 19 ).
A' が酸素原子である場合、 Tは脱離基を表し、 Lは水酸基を表す。  When A ′ is an oxygen atom, T represents a leaving group, and L represents a hydroxyl group.
A' が一 N (R19) —である場合、 Tは一 NHR19を表し、 Lは脱離基を表す。） T及び Lの定義における 「脱離基」 とは、 通常、 求核残基として脱離する基を示 し、 例えば、 弗素、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子 ； トリクロロメチルォ キシのようなトリハロゲノメチノレオキシ基； メタンスノレホニノレォキシ、 エタンスノレ ホニルォキシのような低級アル力ンスルホニルォキシ基； トリフルォロメタンスル ホニルォキシ、 ペンタフルォロエタンスノレホニノレォキシのようなハロゲノ低級アル 力ンスノレホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、 p—トルエンスルホニノレオ' キシ、 p—ニト口ベンゼンスノレホニノレォキシのようなァリ 一ノレスノレホニノレォキシ基 を挙げることができる。 好適には、 ハロゲン原子である。 第 3工程は、 ケトアルコール化合物 （1) とベンゾィル酢酸エステル化合物 （4) を酢酸中、 酢酸アンモニゥムの存在下に縮合反応させてピロ一ルカルボン酸エステ ル化合物 （5) を製造する工程であり、 第 1工程に準じて実施される。 第 4工程はピロ一ルカルボン酸エステル化合物 （5) を加水分解又は加水素分解 し次いで脱炭酸反応させ、 化合物 （6) を製造する工程であり、 第 2工程に準じて 実施される。 第 5工程は化合物 （6) を閉環して、 化合物 （ I b) を製造する工程である。 a ) ィ匕合物 （ 6 ) の Lが水酸基である場合には、 光延反応（D.L.Hughes, Org.React., 42, 335(1992))に準じて閉環反応を行うことができる。 When A ′ is one N (R 19 ) —, T represents one NHR 19 and L represents a leaving group. The term "leaving group" in the definition of T and L generally means a group leaving as a nucleophilic residue, for example, a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine; trichloromethyloxy; Trihalogenomethinoleoxy groups; lower alkenylsulfonyloxy groups such as methanesolephoninoleoxy and ethanesnolehonyloxy; halogeno groups such as trifluoromethanesulfonyloxy and pentafluoroethanesnolehoninoleoxy Lower alkyl group; benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfoninoleoxy, p-nitrobenzene benzonolephoninoleoxy, and the like. Can be. Preferably, it is a halogen atom. The third step is a step of subjecting the keto alcohol compound (1) and the benzoyl acetate compound (4) to a condensation reaction in acetic acid in the presence of ammonium acetate to produce a pyrocarboxylic acid ester compound (5), Implemented according to the first step. The fourth step is a step of producing the compound (6) by hydrolyzing or hydrolyzing the pyrocarboxylic acid ester compound (5), followed by a decarboxylation reaction, and is carried out according to the second step. The fifth step is a step of producing a compound (Ib) by closing the ring of the compound (6). a) When L of the compound (6) is a hydroxyl group, a ring-closing reaction can be performed according to the Mitsunobu reaction (DLHughes, Org. React., 42, 335 (1992)).
光延反応に使用される試薬としては、 通常、 光延反応に使用できる試薬であれば、 特に限定はないが、 好適には、 ジェチルァゾジカルボキシレート、 ジイソプロピル ァゾジカルボキシレートのようなジ低級アルキルァゾジカルボキシレート類又は 1 , 1 ' ― (ァゾジカルボニル） ジピペリジンのようなァゾジカルボニル類等のァゾ化 合物と ト リ フエニルホスフィンのような ト リァリールホスフィン類又はト リ n —ブ チルホスフィンのような ト リ低級アルキルホスフィン類等のホスフィ ン類の組合せ であり、 更に好適には、 ジ低級アルキルァゾジカルボキシレート類と トリアリール ホスフィン類の組合せであり、 最も好適には、 ジェチルァゾジカルボキシレートと ト リ フエニルホスフィンの組合せである。 The reagent used in the Mitsunobu reaction is not particularly limited as long as it can be used in the Mitsunobu reaction, but is preferably a dithiol such as getyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate. Lower alkyl azodicarboxylates or 1, 1 '-(azodicarbonyl) azo compounds such as azodicarbonyls such as dipiperidine and triarylphosphines such as triphenylphosphine or tri-lower alkylphosphines such as tri-n-butylphosphine. And more preferably a combination of di-lower alkyl azodicarboxylates and triaryl phosphines, and most preferably a combination of getyl azodicarboxylate and trif. It is a combination of enylphosphine.
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香 族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロロベンゼン、 ジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸プチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類 ； ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセ トニトリル、 ィソブチロニ トリルのような二トリル類； ホルムァミ ド、 N , N—ジ メチノレホノレムアミ ド、 N , N—ジメチノレアセ トアミ ド、 N—メチノレー 2—ピロ リ ド ン、 へキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、 好適には、 芳香族炭化水 素類及びエーテル類である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as carbon form, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl ethyl formate, ethyl ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and dimethyl ether; dimethyl ether, diisopropyl ether, tetrahi Ethers such as drofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; And amides such as N-methinolei 2-pyrrolidone and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide and sulfolane; and aromatic hydrocarbons are preferred. And ethers.
反応温度は、 一 2 0 °C乃至 1 0 0 °Cで行なわれるが、 好適には、 0 °C乃至 5 0 °C である。  The reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° C. to 50 ° C.
反応時間は、 主に、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、 通常、 1 0分間乃至 3 日間であり、 好適には、 3 0分間乃至 1 2時間である。 b ) 化合物 （6 ) の Lが脱離基である場合には、 溶媒中、 塩基の存在下又は非 存在下に閉環反応が行われる。  The reaction time varies depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 30 minutes to 12 hours. . b) When L of compound (6) is a leaving group, a ring closure reaction is carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
使用される溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィ ソプロパノーノレのようなアルコール類 ； ジェチルエーテル、 ジイソプロピノレエーテ ル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロ トン性極性溶媒； ァ セトニトリルのような二トリル類； 酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類；ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。 Solvents used include, for example, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol; getyl ether, diisopropinoleate Ethers such as toluene, tetrahydrofuran and dioxane; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; methyl acetate and ethyl acetate Esters; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; and aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane.
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリ ゥムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシ ド、 カリ ウム一 tーブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類 ； 水素化ナト リ ウム、 水素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物 ； 水酸化ナトリ ウム、 水酸 化カリ ウムのよ うなアル力リ金属水酸化物 ；炭酸ナトリ ウム、 炭酸力リ ウムのよう なアルカリ金属炭酸塩； ト リェチルァミン、 ト リプチルァミン、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのようなァミン類が 挙げられる。  As the base used, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide, potassium monobutoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and lithium hydride; water Alkali metal hydroxides such as sodium oxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1 , 8—Diazabicyclo [5.4.0] — 7—Pendines.
尚、 本工程の出発原料として、 mが 0である化合物 （5) を用いた場合、 上記 a ) 又は b) に準じて閉環反応を行うことにより、 上記環状スルフイ ド化合物 （ l a ') に相当する化合物が生成するが、 このスルフイ ド基を酸化することにより、 mが 1 である化合物、 mが 2である化合物を製造することができる。 この酸化反応は、 第 2工程に記載の方法に準じて実施される。  When the compound (5) in which m is 0 is used as a starting material in this step, the compound is equivalent to the cyclic sulfide compound (la ′) by performing a ring-closing reaction according to the above a) or b). A compound in which m is 1 and a compound in which m is 2 can be produced by oxidizing this sulfide group. This oxidation reaction is performed according to the method described in the second step.
[C法： Z 1が >NHであり、 Z2が =C (R23) 一であり、 R23が低級アルキルで あり、 R3が前記一般式 （ I I I ) を有する基である化合物 （ I c ) の製法] [Method C: Compound (I) in which Z 1 is> NH, Z 2 is CC (R 23 ), R 23 is lower alkyl, and R 3 is a group having the general formula (III). c) manufacturing method]
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す c
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C
R23は において定義された低級アルキル基を表わす。） 第 6工程は本発明の化合物 （l a) 又は化合物 （l b) のピロール環の 4位を還 元的アルキル化し、 R2Sが低級アルキル基である化合物 （I c) を製造する工程で ある。 本工程は文献に記載の方法（B.V.Gregorovich et al., Can.J.Chem., 46, 3291(1968))に従って実施される。 R 23 represents a lower alkyl group as defined in ) The sixth step is a step of reducing the 4-position of the pyrrole ring of the compound (la) or compound (lb) of the present invention to produce a compound (Ic) wherein R 2S is a lower alkyl group. This step is carried out according to the method described in the literature (BVG Regorovich et al., Can. J. Chem., 46, 3291 (1968)).
又、 上記一般式 （ I c) において、 mが 2である環状スルホニル化合物を製造す る場合には、 対応する環状スルホキシド化合物 [一般式 （ I c) において mが 1で ある化合物] を、 第 2工程に記載の方法に準じて酸化することにより製造すること ができ、 同様に、 上記一般式 （ I c) において、 mが 1である環状スルホキシド化 合物を製造する場合には、 対応する環状スルフィ ド化合物 [一般式 （ I c) におい て mが 0である化合物] を、 第 2工程に記載の方法に準じて酸化することにより製 造することができる。  When producing a cyclic sulfonyl compound in which m is 2 in the above general formula (Ic), the corresponding cyclic sulfoxide compound [the compound in which m is 1 in the general formula (Ic)] It can be produced by oxidation according to the method described in the two steps. Similarly, when the cyclic sulfoxide compound in which m is 1 in the above general formula (Ic) is produced, the corresponding The compound can be produced by oxidizing a cyclic sulfide compound [compound in which m is 0 in the general formula (Ic)] according to the method described in the second step.
[D 法： Aが、 — C (R17) (R18) - (式中、 R17は、 水酸基であり、 R18は、 水 素原子を示す。） である化合物 （ I d) の製法] [Method D: A method for producing a compound (Id) in which A is — C (R 17 ) (R 18 )-(wherein, R 17 is a hydroxyl group, and R 18 is a hydrogen atom.) ]
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(7) (Id)  (7) (Id)
(D, R1, R2, R12, R'3, R14, R15, R16, R23, k及び mは前記と同意義を示 す。） 第 7工程は化合物 （7) のカルボ二ル基を還元して本発明の化合物 （I d) を製 造する工程であり、 例えば、 水素化ホウ素ナトリ ウム、 水素化ホウ素リチウムのよ うな水素化ホウ素アル力リ金属 ；水素化アルミニウムリチウム、 水素化リチウムト リエ トキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物 ；水素化テルルナト リ ウム ； ジィソブチルアルミニウムヒ ドリ ド、 ジ （メ トキシェトキシ） アルミニゥ ムナトリ ウムジヒ ドリ ドのような水素化有機アルミニウム系還元剤等のヒ ドリ ド試 薬を用いた還元反応、 又は水素による接触還元を採用することができ、 反応は、 例 えば、 J.dale, J.Chem.Soc, 910(1961)及び F.G.Bordwell et al., J.Org.Chem., 33, 3385(1968)に詳述されている方法にしたがって実施される。 (D, R 1 , R 2 , R 12 , R ′ 3 , R 14 , R 15 , R 16 , R 23 , k and m have the same meanings as described above.) The seventh step is the step of preparing compound (7). A step of producing a compound (Id) of the present invention by reducing a carbonyl group; for example, a metal borohydride such as sodium borohydride or lithium borohydride; aluminum hydride Lithium, aluminum hydride compounds such as lithium triethoxide aluminum; tellurmonium hydride; dibutyl aluminum hydride, organoaluminum hydride reduction such as di (methoxetoxy) aluminum dinadium dihydride Hydride test of chemicals A reduction reaction using a drug or a catalytic reduction with hydrogen can be employed, and the reaction is performed, for example, in J.dale, J.Chem.Soc, 910 (1961) and FGBordwell et al., J.Org.Chem. , 33, 3385 (1968).
尚、 本工程において、 mが 0である化合物 （7) を出発原料として用いた場合、 及び、 上記還元反応によって、 化合物 （ I d) に対応するスルフィ ド化合物が生成 した場合、 上記第 2工程に記載の方法に準じて、 酸化反応を行うことにより、 mが 1である化合物、 及び mが 2である化合物が得られる。  In this step, when the compound (7) in which m is 0 is used as a starting material, and when the sulfide compound corresponding to the compound (Id) is produced by the above reduction reaction, The compound in which m is 1 and the compound in which m is 2 are obtained by performing an oxidation reaction according to the method described in (1).
また、 化合物 （7) .にグリニャール試薬を反応させることにより、 R18が低級ァ ルキル基である化合物を製造することができる。 Further, a compound in which R 18 is a lower alkyl group can be produced by reacting compound (7) with a Grignard reagent.
[E法： Aが、 一 C (R17) (R18) — (式中、 R17は、 ハロゲン原子であり、 R18 は、 水素原子を示す。） である化合物 （ I e) の製法] [Method E: A method for producing a compound (Ie) in which A is one C (R 17 ) (R 18 ) — (wherein, R 17 is a halogen atom and R 18 is a hydrogen atom.) ]
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Figure imgf000153_0001
(D, R1, R2， R12, R13， R", R15, R16, R23, k及び mは前記と同意義を示し,(D, R 1 , R 2 , R 12 , R 13 , R ", R 15 , R 16 , R 23 , k and m are as defined above,
Xは、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子を示す。 ） 第 8工程は化合物 （8) の水酸基をハロゲン原子で置換して本発明の化合物 （ I e ) を製造する工程であり、 例えば、 三フッ化ジェチルァミノ硫黄 （DAST) に よる弗素化反応 ；塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩化リ ン、 ォキシ塩化リン、 トリ フエニルホスフィン Z四塩化炭素による塩化反応； 臭化水素酸、 臭化チォニル、 三 臭化リ ン、 トリ フユニルホスフィン/四臭化炭素による臭素化反応 ；又は、 ヨウ化 水素酸、 三ヨウ化リンによる沃素化反応等を採用することができ、 反応は例えば、 W.J.Middleton, J.Org.Chem., 40, 575(1957)及び C.R.Noller & R.Dinsmore, Org.Synth., II, 358(1943)に詳述されている方法にしたがって実施される。 X represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. The eighth step is a step of preparing the compound (Ie) of the present invention by substituting the hydroxyl group of the compound (8) with a halogen atom. For example, a fluorination reaction with getylaminosulfur trifluoride (DAST); Thionyl, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, triphenylphosphine Z Chlorination reaction with carbon tetrachloride; hydrobromic acid, thionyl bromide, phosphorus tribromide, trifuunylphosphine / tetrabromide A bromination reaction with carbon; or an iodination reaction with hydroiodic acid or phosphorus triiodide can be employed, and the reaction is, for example, WJ Middleton, J. Org. Chem., 40, 575 (1957) and It is performed according to the method detailed in CRNoller & R. Dinsmore, Org. Synth., II, 358 (1943).
尚、 本工程において、 mが 0である化合物を出発原料として用いた場合、 上記第 2工程に記載の方法に準じて、 '酸化反応を行うことにより mが 1である化合物、 及 び mが 2である化合物が得られる。 In this step, when a compound in which m is 0 is used as a starting material, By performing an oxidation reaction according to the method described in the two steps, a compound in which m is 1 and a compound in which m is 2 are obtained.
[F法： Aが、 一 C (R17) (R18) 一 （式中、 R17及び R18は、 ハロゲン原子を示 す。） である化合物 （ I f ) の製法] [Method F: A method for producing a compound (If) in which A is 1 C (R 17 ) (R 18 ) 1 (wherein R 17 and R 18 represent a halogen atom)]
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000154_0001
(7) (If)  (7) (If)
(D, R1, R2, R3， R12， R13， R14， R15， R16， X, k及び mは前記と同意義を 示す。） 第 9工程は化合物 （7) のカルボ二ル基を g e m—ジハロゲン化して本発明の化 合物 （I f ) を製造する工程であり、 例えば、 四フッ化硫黄、 DASTによる g e m—ジフルォロ化反応； 五塩化リン、 塩化チォニル ジメチルホルムアミ ドによる g e m—ジク口口化反応 ； 三臭化ホウ素による g e m—ジブロモ化反応 ； 又はヨウ 化ト リ メチルケィ素による g e m—ジョード化反応等を採用することができ、 W.J.Middleton, J.Org.Chem., 40, 574(1975)及び M.E.Jung et al., J.Org.Chem., 43, 3698(1978)に詳述されている方法に従って実施される。 (D, R 1 , R 2 , R 3 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , X, k and m have the same meanings as described above.) The ninth step is to prepare the compound (7). This is a step of producing a compound (If) of the present invention by gem-dihalogenating a carbonyl group, for example, gem-difluorination reaction with sulfur tetrafluoride or DAST; phosphorus pentachloride, thionyl chloride dimethylform A gem-dip mouth reaction with an amide; a gem-dibromination reaction with boron tribromide; or a gem-jodation reaction with trimethylsilicon iodide can be employed. WJ Middleton, J. Org. Chem. , 40, 574 (1975) and MEJung et al., J. Org. Chem., 43, 3698 (1978).
尚、 本工程において、 mが 0である化合物を出発原料として用いた場合、 上記第 2工程に記載の方法に準じて、 酸化反応を行うことにより mが 1である化合物、 及 び mが 2である化合物が得られる。 [G法 ： Aが、 =C = NOR19 (式中、 R19は、 前記と同意義を示す。） である化合 物 （ I g) の製法] In this step, when a compound in which m is 0 is used as a starting material, a compound in which m is 1 and m is 2 by performing an oxidation reaction in accordance with the method described in the second step. Is obtained. [Method G: A method for producing a compound (Ig) in which A is = C = NOR 19 (wherein R 19 has the same meaning as described above)]
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0001
(7) (ig)  (7) (ig)
(D, R1, R2， R12, R13， R14, R15， R16， R19， R23, k及び mは前記と同意義 を示す。） 第 1 0工程は化合物 （7) とヒ ドロキシァミ ン誘導体 （9) との縮合反応をおこ なレ、、本発明の化合物（ I g)を製造する工程であり、常法（例えば、 E.W.Bousquet, Org.Synth., II, 313(1947)に詳述されている方法） に従って実施される。 (D, R 1 , R 2 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 19 , R 23 , k and m have the same meanings as described above.) Step 10 is a compound (7) ) And a hydroxyamine derivative (9) to produce a compound (Ig) of the present invention, which is carried out by a conventional method (for example, EWBousquet, Org. Synth., II, 313 ( 1947).
尚、 本工程において、 mが 0である化合物を出発原料として用いた場合、 上記第 2工程に記載の方法に準じて、 酸化反応を行うことにより mが 1である化合物、 及 ぴ mが 2である化合物が得られる。 上記 A法及び B法の出発原料となる化合物、 すなわち、 化合物 （ 1：)、 化合物 （2) 及び化合物 （4) は、 それ自体公知の化合物であるか、 公知の化合物から、 公知の 方法に準じて処理することにより、 得られる化合物である。  In the present step, when a compound in which m is 0 is used as a starting material, a compound in which m is 1 and a compound in which m is 2 are obtained by performing an oxidation reaction according to the method described in the second step. Is obtained. Compounds that are starting materials for the above-mentioned Method A and Method B, that is, compound (1 :), compound (2) and compound (4) are known compounds per se or can be converted from known compounds to known methods. It is a compound obtained by treating according to.
例えば、 化合物 （2) は、 下記の方法に従って製造することができる。 For example, compound (2) can be produced according to the following method.
Figure imgf000156_0001
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BuLi又は Mg BuLi or Mg
第 1 2工程  1st and 2nd steps
第 1 3工程Step 13
Figure imgf000156_0002
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(R 25, 0-CO-CH2-CO-0)2Mg (R 25, 0-CO-CH 2 -CO-0) 2 Mg
/CD I  / CD I
(2)  (2)
第 1 4工程  Step 14
(A, D, R12， R13, R14， R15, R16， R25, k及び mは前記と同意義を示し、 Mは、 リチウム又は一臭化マグネシウムを示す。） 第 1 1工程は、 化合物 （ 1 0) と臭素とを反応させ、 ベンゼン環に臭素原子を導 入して臭素化化合物 （ 1 1 ) を製造する工程であり、 例えば、 H.Becker et al.， "Organikum", VEB Deutscher Vorlag der Wissenschaften (1973), 189頁に言羊述さ れている方法にしたがって実施される。 第 1 2工程は、 臭素化化合物 （ 1 1 ) とブチルリチウム若しくはマグネシウムと を反応させて有機金属化合物（ 1 2) を製造し、 この化合物に、直ちに炭酸ガス （CO 2) を反応させて、 カルボン酸化合物 （ 1 3 ) を製造する工程であり、 例えば、 M.ENolpin, J.S.Kolomnikov, Organoinetalic React. 5, 313(1975)に詳述されてい る方法に従って実施される。 ' 第 1 3工程は、 所望により、 カルボン酸化合物 （ 1 3) の硫黄原子を酸化して、 > S (O) mとすることにより、 化合物 （ 1 4) を得る工程であり、 前記第 2工程 に準じて実施される。 第 1 4工程は、 カルボン酸化合物 （ 1 4) を、 1 , 1 ' 一カルボニルジイミダゾ ール （CD I ) 及び有機塩基の存在下に、 マロン酸モノエステルマグネシウム塩と 反応させることにより、 化合物 （2) を製造する工程である。 (A, D, R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 25 , k and m have the same meanings as above, and M represents lithium or magnesium monobromide.) The process is a process in which a compound (10) is reacted with bromine to introduce a bromine atom into a benzene ring to produce a brominated compound (11). For example, H. Becker et al., "Organikum ", VEB Deutscher Vorlag der Wissenschaften (1973), p. 189. In the first step, an organometallic compound (12) is produced by reacting the brominated compound (11) with butyllithium or magnesium, and this compound is immediately reacted with carbon dioxide (CO 2 ). This is a step of producing the carboxylic acid compound (13), and is carried out, for example, according to the method described in M. ENolpin, JSKolomnikov, Organoinetalic React. 5, 313 (1975). ' The 13th step is a step of oxidizing a sulfur atom of the carboxylic acid compound (13) to obtain> S (O) m to obtain a compound (14), if desired. It is carried out according to. The 14th step is to react the carboxylic acid compound (14) with a magnesium salt of malonic acid monoester in the presence of 1,1′-carbonyldiimidazole (CDI) and an organic base to obtain a compound. This is the step of manufacturing (2).
使用される溶媒としては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもので あれば特に限定はないが、 好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香 族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロロベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類； ジェ チルエーテル、 ジイソプロピルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタン、 ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； ァセ トニトリル、 ィソブチロニトリルのような二トリル類 ； ホルムァミ ド、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセ トアミ ド、 N—メチル一2—ピロ リ ド ン、 へキサメチルホスホロ トリアミ ドのようなァミ ド類； ジメチルスルホキシド、 スルホランのようなスルホキシド類を挙げることができ、 好適には、 芳香族炭化水 素類及ぴエーテル類である。  The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. Preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride, Halogenated hydrocarbons such as carbon form, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, and dichlorobenzene; esters such as ethyl ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate; and ethyl ether and diisopropyl ether Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, and diethylene glycol dimethyl ether; nitriles such as acetonitrile and isobutyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetate Toamide, N-Me Amides such as tyl-12-pyrrolidone and hexamethylphosphorotriamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; and aromatic hydrocarbons and preferably Ethers.
使用される有機塩基としては、 通常の反応で塩基として用いられるものであれば 特に限定はなく、 例えば、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリジン、 ピコ リン、 1 , 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセンのようなアミン類 を挙げることができ、 好適には、 トリェチルァミンが用いられる。  The organic base used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction. For example, triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7 Examples thereof include amines such as pendecene, and preferably, triethylamine is used.
反応温度は、 一 20°C乃至 1 00°Cで行われるが、 好適には、 0°〇乃至 5 0°。で ある。  The reaction is carried out at a temperature of from 120 ° C. to 100 ° C., preferably from 0 ° to 50 °. It is.
反応時間は、 主に、 反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、 通常、 1 0分間乃至 3 日間であり、 好適には、 1時間乃至 2 4 時間である。 The reaction time varies depending mainly on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually from 10 minutes to 3 days, preferably from 1 hour to 24 days. Time.
更に上記の方法において、 化合物 （1 0) の代わりに、 化合物 （1 5) :
Figure imgf000158_0001
Further, in the above method, instead of compound (10), compound (15):
Figure imgf000158_0001
(D, T， L， R12， R13， R14， R15, R16及び kは前記と同意義を示す。） を用い、 第 1 1工程乃至第 1 4工程に準じて反応を行うことにより、 化合物 （4) を製造することができる。 (D, T, L, R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 and k have the same meanings as described above), and the reaction is carried out according to the 11th to 14th steps Thereby, compound (4) can be produced.
[H法：一般式 （ I —A) を有する化合物中、 R3が前記一般式—Q— R4を有する 基であり、 Z1が >NHである化合物 [即ち、 下記一般式 （1 ' 一 A) ：
Figure imgf000158_0002
[Method H: In a compound having the general formula (I-A), a compound in which R 3 is a group having the general formula —Q—R 4 and Z 1 is> NH [that is, a compound represented by the following general formula (1 ′ A):
Figure imgf000158_0002
(式中、 R R2、 R4、 R22、 R23、 及び Qは前記と同意儀を示す。） を有する化合 物] の製法。] (Wherein, RR 2 , R 4 , R 22 , R 23 , and Q indicate consent as described above). ]
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
(上記式中、 R R2、 R Rz R25及び Qは前記と同意義を示し、 (In the above formula, RR 2 , RR z R 25 and Q are as defined above,
R23aは、 R23として定義した水素原子以外の基を示す。） 第 1 5工程はケトアルコール化合物 （ 1 ) とベンゾィル酢酸エステル化合物 （ 1 7 ) を酢酸中、 鲊酸アンモニゥムの存在下に縮合反応させてピロ一ルカルボン酸ェ ステル化合物 （ 1 8 ) を製造する工程であり、 文献記載の方法 （D.Davidson, J.Or g.Chem., 3, 361(1938)) に従って実施される。 第 1 6工程は化合物 （ 1 8 ) を製造するための別法であり、 ォキシム化合物 （ 1 6 ) と化合物 （ 1 7 ) とを齚酸中、 亜鉛末の存在下に加熱して反応させ、 還元縮合 させる工程である。 本工程は、 文献記載の方法 （L,Knorr, H.Lange, Chem.Ber., 35, 2998(1902)) に従って実施される。 第 1 7工程はピロ一ルカルボン酸エステル化合物 （ 1 8 ) を加水分解又は加水素 分解し次いで脱炭酸反応させ、 本発明の化合物 （ 1 ' 一 A) のうち R22及び R23力； 水素原子である化合物 （ Ι ' 一 A a ) を製造する工程である。 R 23a represents a group other than a hydrogen atom defined as R 23 . In the fifteenth step, the keto alcohol compound (1) and the benzoyl acetate compound (17) are subjected to a condensation reaction in acetic acid in the presence of ammonium nitrate to produce a pyrocarboxylic acid ester compound (18). This step is performed according to the method described in the literature (D. Davidson, J. Org. Chem., 3, 361 (1938)). The 16th step is another method for producing the compound (18), and the oxime compound (16) and the compound (17) are reacted by heating in sulfuric acid in the presence of zinc dust, This is a step of performing reductive condensation. This step is carried out according to the method described in the literature (L, Knorr, H. Lange, Chem. Ber., 35, 2998 (1902)). The first 7 step pyromellitic one Rukarubon acid ester compound (1 8) to hydrolysis or hydrogenolysis followed by decarboxylation, of R 22 and R 23 activity of compounds of the present invention (1 'single A); This is a process for producing a compound (Ι′-A a) that is a hydrogen atom.
本工程の前段の反応においては有機合成化学において汎用される通常の酸もしく はアル力リによる加水分解反応又は加水素分解反応が適用され、 次いで行われる脱 炭酸反応においては、 酸、 アルカリ又は熱による脱炭酸反応が適用される。 第 1 8工程は本発明の化合物 （ 1 ' 一 A a ) のピロール環の 4位を基 R23aで修 飾することにより、 本発明の化合物 （ 1 ' — A b ) を製造する工程である。 In the reaction at the first stage of this step, a hydrolysis reaction or a hydrogenolysis reaction using an ordinary acid or alcohol which is widely used in organic synthetic chemistry is applied.In the subsequent decarboxylation reaction, an acid, an alkali or A thermal decarboxylation reaction is applied. 'By qualified 4-position with a group R 23 a pyrrole ring (one A a, the compounds of the present invention (1 Compound 1)' of the first 8 step present invention - in the step of producing the A b) is there.
本工程は、 W09 7Z 5 8 7 8 (特に、 S C HEME V I乃至 S CHEME X) に開示されている方法に準じて実施される。  This step is carried out according to the method disclosed in W097Z58587 (in particular, SC HEME VI to S CHEME X).
又、 R23a力 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケ ニル基又は炭素数 2乃至 1 5個のアルキニル基である場合には、 本工程は文献に記 載の方法 (B.V.Gregorovich et al., Can.J.Chem., 46, 3291(1968))に従って実施す ることができる。 Further, in the case of R 23 a force of 1 to 1 5 alkyl group having a carbon alkenyl group or a number of 2 to 1 5 alkynyl group having a carbon of 2 to 1 5 carbon atoms, the present step in the literature It can be performed according to the method described (BVG Regorovich et al., Can. J. Chem., 46, 3291 (1968)).
[ I法： 本発明の化合物 （ 1 ' — A) のうち、 R22が、 上記定義における水素原子 以外の基である化合物 （ 1 ' 一 A d ) を製造する方法] [I Method: The compounds of the present invention '- of (A, R 22 is a compound which is a group other than a hydrogen atom in the above definition (1 1)' method of producing an A d)]
Figure imgf000160_0001
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(上記式中、 R R2、 R R23及び Qは前記と同意義を示し、 (In the above formula, RR 2 , RR 23 and Q are as defined above,
R22aは、 R22として定義した水素原子以外の基を示す。） 第 1 9工程は、 化合物 （ I ' — A c ) [前記 H法により製造される化合物 （ I ' 一 A a ) 又は化合物 （ 1 ' — A b )] のピロール環の 1位を基 R22aで修飾することに より、 本発明の化合物 （ 1 ' 一 A d ) を製造する工程である。 本工程は、 例えば、 化合物 （ 1 ' 一 A c ) を相間移動触媒の存在下に、 一般式： R22a — X (式中、 R2 2 aは、 前記と同意義を示し、 Xは、 ハロゲン原子を示す。） を有する化合物と反応 させることにより達成され、 「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 48, Part 1, 432-436頁， John Wiley & Sons」 に詳述されている方法に従って実 施される。 R 22 a represents a group other than a hydrogen atom as defined as R 22. In the ninth step, the 1-position of the pyrrole ring of the compound (I′—Ac) [the compound (I′-Aa) or the compound (1′—Ab) produced by the above-mentioned Method H] more be modified with 22 a, is a step for preparing a compound of the present invention (1 'single a d). This step, for example, the compound (1 'single A c) in the presence of a phase transfer catalyst, the general formula: R 22 a - X (wherein, R 2 2 a shows the same meaning as defined above, X is And a halogen atom.) And carried out according to the method detailed in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 48, Part 1, pages 432-436, John Wiley &Sons".
[ J法 ： 一般式 （ I ) において、 前記一般式 （ I —B) を有する化合物の製法] [Method J: a method for producing a compound having the general formula (I-B) in the general formula (I)]
R R
r r
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(上記式中、 R R2、 R3、 R22a及び R24は前記と同意義を示す。） 第 20工程は、 ケトアルコール化合物 （ 1 ) と化合物 （ 1 9) とを反応させてィ ミダゾ一ル環を形成させることにより、 一般式 （ I 一 B) において、 R22が水素原 子である化合物を製造する工程であり、 WO 9 3/ 1 40 8 1に詳述されている方 法に従って実施される。 第 2 1工程は、 化合物 （ I —B a) のイミダゾール環の 1位を基 R22 aで修飾す ることにより、 化合物 （ I — B b) を製造する工程である。 本工程は、 前記 「第 1 8工程」 に準じて行われる。 (In the above formula, RR 2, R 3, R 22 a and R 24 are as defined above.) 20th step, the keto-alcohol compound (1) and the compound (1 9) are reacted I Midazo Forming a compound in which R 22 is a hydrogen atom in the general formula (I-I B) by forming a monocyclic ring, a method described in detail in WO 93/14081. It is carried out according to. The second 1 step by Rukoto to modification at the 1-position of the imidazole ring of the compound (I -B a) a group R 22 a, compound - a (I B b) a step of producing. This step is performed according to the above “18th step”.
[K法： 一般式 （ I ) において、 Z1が酸素原子であり、 Z2が酸素原子である化合 物 [即ち、 下記一般式 （ I 一 C) を有する化合物の製法] [Method K: a compound in which, in the general formula (I), Z 1 is an oxygen atom and Z 2 is an oxygen atom [ie, a method for producing a compound having the following general formula (I-C)]
Figure imgf000161_0002
Figure imgf000161_0002
(上記式中、 R R2及び R3は前記と同意義を示し、 (In the above formula, RR 2 and R 3 are as defined above,
L' は、 前記 「脱離基」 を示し （好適には、 ハロゲン原子であり、 特に好適には、 臭素原子である。）、 L ′ represents the above “leaving group” (preferably a halogen atom, particularly preferably It is a bromine atom. ),
M ' は、 カリ ウム、 ナトリ ウムのようなアルカリ金属を示す。） 第 2 2工程は、 化合物 （ 2 0 ) と化合物 （2 1 ) とを溶媒の存在下で縮合させる ことにより、 化合物 （2 2 ) を製造する工程である。  M 'represents an alkali metal such as potassium or sodium. The second step is a step of producing compound (22) by condensing compound (20) and compound (21) in the presence of a solvent.
使用される溶剤としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類 ； ジェチルエーテル、 ジィソプロピ ルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 N , N—ジメチルァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシドのよ う なのような非プロ トン性極性溶媒； ァセトニト リルのような二トリル類；酢酸メチ ノレ、 酢酸ェチノレのようなエステル類； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香 族炭化水素類； ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類； 又はこ れらの混合溶媒を挙げることができる。  Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; Non-protonic polar solvents, such as N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide; nitriles, such as acetonitrile; esters, such as methylinoleate acetate and ethylenoleate acetate; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, and heptane; or a mixed solvent thereof.
反応温度は、 通常、 — 2 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行われるが、 好適には、 室温乃至 1 0 o °cである。  The reaction temperature is usually from −20 ° C. to 150 ° C., preferably from room temperature to 10 ° C.
反応時間は、 主に、 反応温度、 使用される溶媒等によって異なるが、 通常 1 0分 間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 2 4時間である。 第 2 3工程は、 化合物 （ 2 2 ) の閉環反応を行い、 ォキサゾール環を形成させる ことにより、 化合物 （ I 一 C ) を製造する工程である。 本工程は、 W O 9 5ノ 1 3 0 6 7に詳述されている方法に従って実施される。 上記 A法乃至 K法においては、 一般式 （ I ) において、 中央の環がピロ一ル、 ィ ミダゾール又はォキサゾ一ルである化合物の製造方法について述べたが、 これらの 製造方法及び文献記載の方法. （例えば、 「The Chemistry of Heterocyclic Compo unds, Vol.34, Vol.37, Vol.39, Vol.44 及び Vol.49， John Wiley & Sons」 など） に準じて反応を行うことにより、 中央の環がチアゾールである化合物も製造するこ とができる。 [L法：前記一般式 （ I ) において、 R3が一般式— Q— R4を有する基であり、 R4 が、 一般式： — S (O) m— W— R5 (式中、 R5、 m及び Wは前記と同意義を示す。） を有する基である化合物の製造方法である。
Figure imgf000163_0001
The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature, the solvent used and the like, but is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours. In the second step, the compound (22) is subjected to a ring-closing reaction to form an oxazole ring, thereby producing a compound (IC). This step is performed according to the method described in detail in WO95 / 13067. In the above methods A to K, the method for producing a compound in which the central ring is pyrrole, imidazole or oxazole in the general formula (I) has been described. (For example, "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, Vol. 37, Vol. 39, Vol. 44 and Vol. 49, John Wiley &Sons"). Compounds in which the ring is thiazole can also be prepared. [Method L: In the general formula (I), R 3 is a group having the general formula —Q—R 4 , and R 4 is a general formula: —S (O) m —W—R 5 (wherein R 5 , m and W have the same meanings as described above.)
Figure imgf000163_0001
(23) (|-D)  (23) (| -D)
(上記式中、 R R2、 R5、 L'、 Q、 W、 Z Z2及び mは前記と同意義を示し、 (M") +は、 陽イオンを示す。 (In the above formula, RR 2 , R 5 , L ′, Q, W, ZZ 2 and m have the same meaning as described above, and (M ″) + represents a cation.
(M") +の定義における 「陽イオン」 としては、 カリ ウムイオン、 ナトリ ウム イオン、 銀イオンのような 1価の金属イオン； アンモニゥムイオン、 テトラプチル アンモニゥムイオンのような 4級アンモニゥムイオンを挙げることができる。） 第 24工程は、 化合物 （2 3) と化合物 （24) とを溶媒の存在下で反応させて、 化合物 （23) の脱離基 L' と化合物 （24) の （R5) —ァニオンとを置換するこ とにより本発明の化合物 （ I — D) を製造する工程である。 The “cation” in the definition of (M ”) + includes monovalent metal ions such as potassium ion, sodium ion and silver ion; and quaternary ammonium ions such as ammonium ion and tetrabutylammonium ion. Can be mentioned. In the 24th step, compound (23) is reacted with compound (24) in the presence of a solvent, and leaving group L ′ of compound (23) is reacted with (R 5 ) -anion of compound (24). Is a process for producing the compound (ID) of the present invention by substituting
使用される溶剤としては、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類 ； N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのよう な非プロ トン性極性溶媒； ァセトニト リルのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸 ェチルのようなエステル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水 素類； ペンタン、 へキサン、 ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；又はこれらの混 合溶媒を挙げることができる。  Examples of the solvent used include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and dichloroethane; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; N, N— Non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; nitriles such as acetonitrile; esters such as methyl acetate and ethyl acetate; benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene; aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane; or a mixed solvent thereof.
反応温度は、 通常、 一 2 0°C乃至 1 5 0°Cで行われるが、 好適には、 室温乃至 1 0 0 °Cである。  The reaction is usually carried out at a temperature of from 120 to 150 ° C, preferably from room temperature to 100 ° C.
反応時間は、 主に、 反応温度、 使用される溶媒等によって異なるが、 通常 1 0分 間乃至 4 8時間であり、 好適には、 3 0分間乃至 2 4時間である。 The reaction time depends mainly on the reaction temperature, the solvent used, etc., but is usually 10 minutes. Between 30 and 48 hours, preferably between 30 minutes and 24 hours.
尚、 R4が、 一般式： _ S ( O ) m - W - R 5 (式中、 R 5、 m及び Wは前記と同意 義を示す。） を有する基である化合物のうち、 S (〇） mがスルホキシド又はスルホ ンである化合物は、 それぞれ対応するスルフィ ド化合物又はスルホキシド化合物を 酸化することによって製造することもできる。 Among the compounds in which R 4 is a group having the general formula: _S (O) m -W-R 5 (wherein, R 5 , m and W have the same meanings as described above), Ii) The compound wherein m is sulfoxide or sulfonate can also be produced by oxidizing the corresponding sulfide compound or sulfoxide compound, respectively.
酸化反応は、 不活性溶媒 （該不活性溶媒としては、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような 芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン のようなハロゲン化炭化水素類 ； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ ールのようなアルコール類； 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 プロピオン 酸ェチルのようなエステル類；酢酸、 プロピオン酸のようなカルボン酸類；水； 又 はこれらの混合溶媒を挙げることができ、 好適には、 ハロゲン化炭化水素又はカル ボン酸であり、 特に好適には、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン又 は酢酸である。） 中、 酸化剤 （該酸化剤としては、 例えば、 過酢酸、 過安息香酸、 m 一クロ口過安息香酸のような過酸類；過酸化水素； メタ過塩素酸ナトリ ウム、 メタ 過ョゥ素酸ナトリ ウム、 メタ過ョゥ素酸力リ ウムのようなアル力リ金属過ハロゲン 酸塩を挙げることができ、 好適には、 過酸類又は過酸化水素であり、 特に好適には、 m—クロ口過安息香酸である。） とスルフィ ド化合物又はスルホキシド化合物を、 一 2 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には、 0 °C乃至 1 0 0 °C) で、 1 0分間乃至 1 0時間 （好 適には、 3 0分間乃至 5時間） 反応させることにより実施される。 The oxidation reaction is carried out in an inert solvent (for example, aliphatic solvents such as hexane, heptane and petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dichloromethane) Halogenated hydrocarbons such as liquid, formaldehyde, carbon tetrachloride and dichloroethane; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol; esters such as ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate and ethyl propionate. Carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; water; and a mixed solvent thereof. Preferred are halogenated hydrocarbons and carboxylic acids. Particularly preferred are dichloromethane and chloroform. In the form, dichloroethane or acetic acid.) In the oxidizing agent For example, peracids such as peracetic acid, perbenzoic acid, m-peroxybenzoic acid; hydrogen peroxide; sodium metaperchlorate, sodium metaperiodate, and metaperiodic acid Metal perhalates such as chromium, and are preferably peracids or hydrogen peroxide, and particularly preferably m- chloroperbenzoic acid.) And sulfide The compound or the sulfoxide compound is allowed to stand at a temperature of 120 ° C. to 150 ° C. (preferably 0 ° C. to 100 ° C.) for 10 minutes to 10 hours (preferably 30 minutes). To 5 hours).
上記酸化反応によって、 1個の酸素原子を付加させる場合には、 基質 1当量に対 して、 0 . 6乃至 1 . 4当量 （好適には、 0 . 8乃至 1 . 2当量） の酸化剤が使用 される。 また、 スルフイ ド化合物を基質として用い、 基質 1当量に対して、 1 . 5 乃至 3当量 （好適には、 1 . 8乃至 2 . 5当量） の酸化剤を用いて上記酸化反応を 行うことにより、 スルホン化合物を製造することができる。  When one oxygen atom is added by the above oxidation reaction, 0.6 to 1.4 equivalents (preferably, 0.8 to 1.2 equivalents) of the oxidizing agent is added to 1 equivalent of the substrate. Is used. Further, the above oxidation reaction is carried out by using a sulfide compound as a substrate and using 1.5 to 3 equivalents (preferably 1.8 to 2.5 equivalents) of an oxidizing agent with respect to 1 equivalent of the substrate. A sulfone compound can be produced.
更に、 この酸化反応は、 必要であれば、 上記の任意の工程の後に続いて行うこと ができる。 [M法： 一般式 （ I ) を有する化合物中、 一般式 （ I 一 A) を有する化合物を製造 するための別法] Further, this oxidation reaction can be performed, if necessary, after any of the above steps. [Method M: Another method for producing a compound having the general formula (I-A) among the compounds having the general formula (I)]
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(上記式中、 R R R3、 R22、 R23及び Xは、 前記と同意義を示す。） 第 2 5工程は、 ケトン化合物 （2 5 ) と、 α—ハロケトン化合物 （2 6 ) とを反 応させて、 1 , 4ージケトン化合物 （ 2 7 ) を製造する工程であり、 第 2 6工程は 1， 4—ジケトン化合物 （ 2 7 ) とァミ ン化合物 （2 8 ) とを反応させてピロール 環を形成し、 化合物 （ I 一 Α) を製造する工程である。 (In the above formula, RRR 3 , R 22 , R 23 and X have the same meanings as described above.) In the 25th step, the ketone compound (25) is reacted with the α-haloketone compound (26). In this step, the 1,4-diketone compound (27) is produced, and in the 26th step, the 1,4-diketone compound (27) is reacted with the amine compound (28) to give pyrrole. This is a step of forming a ring to produce a compound (I-I).
これらの工程は、 WO 9 7/ 5 8 7 8に詳述されている方法に準じて実施される。  These steps are performed according to a method described in detail in WO97 / 57878.
[Ν法：一般式 （ I ) を有する化合物中、 基 R3が前記一般式 （ I V) を有する基で ある化合物を製造する工程である。 [Method: This is a step of producing a compound having the general formula (I) wherein the group R 3 is a group having the general formula (IV).
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[上記式中、 [In the above formula,
環式基 E、 R1, R2、 X、 Z1及び Z2は、 前記と同意義を示し、 Cyclic groups E, R 1 , R 2 , X, Z 1 and Z 2 are as defined above,
R4aは、 一般式— WR5、 - S (O) mWR5、 — S 02N (WR5) R6、 R 4 a is a general formula — WR 5 , -S (O) m WR 5 , — S 0 2 N (WR 5 ) R 6 ,
一 CON (WR5) R6、 一 COWR5又は— P O (O R7) (O R8) を有する基 （式中、 R R6、 R7、 R8、 W及び mは、 前記と同意義を示す。） を示す。] 第 2 9工程は、 化合物 （2 9) と化合物 （3 0 ) とを反応させることにより、 ィ匕 合物 （2 9) の環 E (この環は、 環式基 Eに対応する） 上の窒素原子を基 R4aで修 飾し、 一般式 （ I ) 中の R3が前記一般式 （ I V) を有する基である化合物を製造す る工程である。 A group having one CON (WR 5 ) R 6 , one COWR 5 or —PO (OR 7 ) (OR 8 ) RR 6 , R 7 , R 8 , W and m are as defined above. ). In the twentieth step, the compound (29) is reacted with the compound (30) to form a ring E of the compound (29) (this ring corresponds to the cyclic group E). and qualified the nitrogen atom in the group R 4 a, a step general formula (I) R 3 in the you produce the compound is a group having the general formula (IV).
本工程においては、 有機合成化学において汎用される、 2級ァミンのアルキル化 反応、 ァシル化反応、 スルホニル化反応、 又はホスホリル化反応を採用することが でき、 通常、 溶媒中、 塩基の存在下又は非存在下に行われる。  In this step, an alkylation reaction, an acylation reaction, a sulfonylation reaction, or a phosphorylation reaction of a secondary amine, which is widely used in organic synthetic chemistry, can be employed, usually in a solvent, in the presence of a base or Performed in the absence.
使用される溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類； ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシドのような非プロ トン性極性溶媒； ァセ トニトリノレのような二トリル類；酢酸メチル、 酢酸ェチルのようなエステル類； ベ ンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類； ペンタン、 へキサン、 へ ブタンのような脂肪族炭化水素類を挙げることができる。  Examples of the solvent used include ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; non-protonic polar solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide and dimethylsulfoxide; Nitriles such as methyl acetate and ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane and heptane. be able to.
使用される塩基としては、 例えば、 ナトリ ウムメ トキシド、 ナトリ ゥムェトキシ ド、 カリ ウム— t一ブトキシドのようなアル力リ金属アルコキシド類； 水酸化ナト リ ウム、 水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物； 炭酸ナトリ ウム、 炭酸力 リ ウムのようなアルカリ金属炭酸塩； トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ピリ ジン、 ピコリ ン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] — 7—ゥンデセンのよ う なァミン類を挙げることができる。 上記 H法及び J法乃至 N法の出発原料となる化合物、すなわち、化合物 （ 1 )、 （ 1 6)、 （ 1 7)、 （ 1 9)、 （2 0 )、 （2 1 )、 （2 3 )、 （2 4)、 （2 5)、 （2 6 )、 (2 8)、 （2 9) 及び （3 0 ) は、 それ自体公知の化合物であるか、 公知の化合物から、 公知の方法 （例えば、 W0 9 7 5 8 7 8に記載されている方法） 及び前記 「L法」 に準じて処理することにより、 容易に得られる化合物である。 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過により除 去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、 水等で洗浄後、 目 的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤を留去す ることによって得られる。 Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium-t-butoxide; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide. Alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; amines such as triethylamine, triptylamine, pyridine, picolin, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-indene. Can be mentioned. Compounds serving as starting materials for the above methods H and J to N, namely, compounds (1), (16), (17), (19), (20), (21), (2) 3), (24), (25), (26), (28), (29) and (30) are compounds known per se or from known compounds. It is a compound which can be easily obtained by treating according to the method (for example, the method described in WO9758788) and the above “Method L”. After completion of each of the above reactions, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration. Then, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. It is obtained by separating the organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate or the like, and distilling off the solvent.
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリカゲル、 アルミナ、 マ グネシゥムーシリ力ゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムク口マト グラフィ一法；セフアデックス L H— 2 0 (フアルマシア社製）、 アンバーライ ト X A D— 1 1 (ローム ' アンド 'ハース社製）、 ダイヤイオン H P _ 2 0 (三菱化学社 製） のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィ一等の合成吸着剤を使用す る方法、 イオン交換クロマ トを使用する方法、 又は、 シリカゲル若しくはアルキル ィ匕シリカゲルによる順相 · 逆相カラムクロマトグラフィー法 （好適には、 高速液体 クロマトグラフィーである。） を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって 分離、 精製することができる。 前記一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体は肝障害 の予防又は治療において優れた効果を示し、 その投与形態としては、 例えば錠剤、 力プセル剤、 顆粒剤、 散剤もしくはシロップ剤等による経口投与、 または注射剤も しくは座剤等による非経口投与をあげることができる。 これらの製剤は賦形剤、 滑 沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 希釈剤などの添加剤を用いて周知の 方法で製造される。  If necessary, the obtained target compound can be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method commonly used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium gel-based florisil. An adsorption column chromatography using such a carrier; Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP_20 ( A method using a synthetic adsorbent such as partition column chromatography using a carrier such as Mitsubishi Chemical Co., Ltd., a method using ion exchange chromatography, or a normal phase and a reverse phase using silica gel or alkyl silica gel. Combine the column chromatography method (preferably high performance liquid chromatography) as appropriate and elute with an appropriate eluent This enables separation and purification. The compound having the general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof, has an excellent effect in preventing or treating hepatic disorder. Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, and powders. Oral administration using a syrup or the like, or parenteral administration using an injection or a suppository can be mentioned. These preparations are manufactured by a known method using additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, and diluents.
ここに、 賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 ぶどう糖、 マンニッ ト、 ソルビッ トのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α—デンプン、 デキス ト リ ン、 カルボキシメチルデンプンのよ うな澱粉誘導体； 結晶セル口一ス、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセルロース、 カノレボキシメチルセノレロース、 カルボキシメチノレセルロースカノレシゥム、 内部架橋 カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥムのよ うなセルロース誘導体 ； ァラ ビアゴ ム ； デキス トラン； プルラン； などの有機系賦形剤 ； および軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸力 ルシゥムのような燐酸塩； 炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのよう な硫酸塩； などの無機系賦形剤をあげることができる。 Examples of the excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannite, and sorbite; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch, dextrin, and carboxymethyl starch. Crystal cell mouth, low-substituted hydroxypropylsenorellose, hydroxypropynolemethylcellulose, canoleboxymethylsenorellose, carboxymethinolecellulose canolesum, internally crosslinked carboxymethylcellulose sodium Such cellulose derivatives; Organic excipients such as dextran; pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate; phosphoric acid phosphate such as lucidum; and calcium carbonate And inorganic excipients such as calcium carbonate and sulfate such as calcium sulfate.
滑沢剤としては、 例えばステアリ ン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリ ン酸 マグネシウムのようなステアリン酸金属塩； タルク ； コロイ ドシリ力 ； ビーガム、 ゲイ蠟のようなワックス類 ；硼酸： アジピン酸；硫酸ナトリ ウムのような硫酸塩； ダリコール； フマル酸；安息香酸ナトリ ウム ； D L—口イシン；脂肪酸ナトリ ウム 塩；ラウリル硫酸ナトリ ウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩； 無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類 ； および、 上記澱粉誘導体などをあげること ができる。  Examples of the lubricant include metal stearates such as stearate, calcium stearate, and magnesium stearate; talc; colloid sily; waxes such as veegum and gay; boric acid: adipic acid; sodium sulfate Dalicol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-mouth isin; sodium fatty acid salt; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate; silicic anhydride, like silicic acid hydrate Silicic acids; and the above-mentioned starch derivatives.
結合剤としては、 例えばポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴールおよび前記賦形剤 と同様の化合物をあげることができる。  Examples of the binder include polyvinylpyrrolidone, macrogol and the same compounds as the above-mentioned excipients.
崩壊剤としては、 例えば前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメ口一スナ トリ ウム、 カルボキシメチルスターチナトリ ウム、 架橋ポリ ビュルピロリ ドンのよ うな化学修飾されたデンプン · セルロース類をあげることができる。  Examples of the disintegrant include compounds similar to the above-mentioned excipients and chemically modified starch / cellulose such as croscarmedium sodium, carboxymethyl starch sodium, and cross-linked polybutylpyrrolidone.
安定剤としては、 例えばメチルパラベン、 プロピルパラベンのようなパラォキシ 安息香酸エステル類； クロロブタノール、 ベンジルアルコール、 フエニルェチノレア ノレコールのようなァノレコール類 ；塩化ベンザルコニゥム ； フエノール、 ク レゾール のようなフエノール類 ； チメ口サール； デヒ ドロ酢酸； およびソルビン酸をあげる ことができる。  Examples of the stabilizer include: paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; anolecols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, and phenylethynoleanol; phenols such as benzalkonium chloride; phenol and cresol; Thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
矯味矯臭剤としては、 例えば通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等をあげる ことができる。 前記一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体の使用量 は症状、 年齢、 投与方法等によって異なるが、 例えば経口投与の場合には、 成人に 対して 1 日あたり、 下限として 0 . 1 m g (好ましくは 0 . 5 m g )、 上限として、 2 0 0 O m g (好ましくは 5 0 0 m g ) を 1回または数回に分けて、 症状に応じて 投与することが望ましい。 静脈内投与の場合には、 成人に対して 1 日当たり、 下限 として 0. 0 1 mg (好ましくは 0. 0 5mg)、 上限として、 20 Omg (好まし くは 5 Omg) を 1回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。 Examples of the flavoring agent include commonly used sweeteners, acidulants, flavors and the like. The amount of the compound having the general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof, varies depending on symptoms, age, administration method, and the like. 0.1 mg (preferably 0.5 mg) as the lower limit and 200 mg (preferably 500 mg) as the upper limit in one or several divided doses depending on the symptoms It is desirable to administer. In the case of intravenous administration, for adults, the lower limit is 0.01 mg (preferably 0.05 mg) and the upper limit is 20 Omg (preferably 5 Omg) once or several times a day. And it is desirable to administer according to the symptoms.
[発明を実施するための最良の形態] [Best Mode for Carrying Out the Invention]
以下に実施例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体的に詳述す るが、 本発明はこれらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Formulation Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
[実施例]  [Example]
[実施例 1 ]  [Example 1]
2— — (4—フルオロフェニノレ） 一 5— (2， 3—ジビドロー 4—ォキソ一 1, 4— ベンゾォキサチイン— 7—ィル） 一 3— （ピリジン—4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 4一 25 )  2— — (4-Fluoropheninole) 1 5— (2,3-Dividro 4-oxo-1,4-benzobenzoxatiin—7—yl) 1 3— (pyridine-4-yl) 1 1 H-pyrrole (Exemplary Compound No. 4-1 25)
1 ) 2 - ( tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 4' —フルオロー 2— (ピリジ ^一 4 ィル） ァセトフエノン  1) 2-(t-Butyldimethylsilyloxy) 1 4'-fluoro-2- (pyridi ^ 1 4yl) acetophenone
無水テトラヒ ドロフラン 1 30 m 1にジイソプロピルアミン 1 2. 1 3 g (0. Anhydrous tetrahydrofuran 1 In 30 ml 1 diisopropylamine 12.13 g (0.
1 20 m o 1 ) を溶解し、 窒素雰囲気下、 一 40°Cで 1. 68M n—ブチルリチ ゥムノへキサン溶液 74. 78 m l (0. 1 25 m o 1 ) を滴下した。 次いで 4— ( t—ブチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン 25. 5 1 g (0. 1 14m o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン 25m l溶液を滴下した。 一 40°Cで 1時間撹拌 後、 4—フルォロ一 （N—メ トキシ一 N—メチル） ベンズァミ ド 20. 92 g ( 0.In a nitrogen atmosphere, 1.78 M n-butyllithium hexane solution 74.78 ml (0.125 mol) was added dropwise at 140 ° C. under a nitrogen atmosphere. Next, a solution of 25.51 g (0.114 mol) of 4- (t-butyldimethylsilyloxymethyl) pyridine in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring at 40 ° C for 1 hour, 4-fluoro (N-methoxy-N-methyl) benzamide 20.92 g (0.1%)
1 14 m o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン 45m l溶液を滴下し、 同温度で 2時間 撹拌後、 冷却浴をはずして室温に戻した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチ ノレ =4： 1 )に付し標記の化合物 33. 43 gを橙色油状物として得た（収率 8 5%)。 A solution of 114 mol 1) in 45 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise, and after stirring at the same temperature for 2 hours, the cooling bath was removed and the temperature was returned to room temperature. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give the title compound (33.43 g) as an orange oil (yield 85%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.60(2H)d,J=6Hz), 8.04(2H,dd,J=9Hz，5Hz), 7.46(2H,d,J=6Hz), 8.60 (2H ) d, J = 6Hz), 8.04 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.46 (2H, d, J = 6Hz),
7.04(2H,t,J=9Hz), 5.61(lH,s), 0.91(9H,s)， 0.12(6H,s) 2 ) 3—フルオロー 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ) ベンゾニトリル ジメチルホルムア ミ ド 1 0 0 m 1 に 2—メノレカプトェタノ一ノレ 2. 5 2m l (3 5. 9 5 mm o 1 ) とカリ ウム t一ブトキシド 4. 0 3 g ( 3 5. 9 5 mm o 1 ) を加え、 氷冷下に 3 0分間撹拌した後、 3, 4—ジフルォ口べンゾニト リル 5. 0 0 g (3 5. 9 5mmo 1 ) を加えて 7 5 °Cで 2時間撹拌した。 室温に冷却後水 2 0 0 m 1 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮して標記の化合物 7. 0 5 gを淡褐色油状物として得た （収率； 定量 的）。 7.04 (2H, t, J = 9Hz), 5.61 (lH, s), 0.91 (9H, s), 0.12 (6H, s) 2) 3-Fluoro-4- (2-hydroxyxylthio) benzonitrile dimethylformamide 2-molecaptoetano-one in 100 m1 2.5 m1 (3.59 mm o 1) and 4.0 g of potassium t-butoxide (3.595 mm o 1) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling. Then, benzonitrile 3,4-difluo 5.00 g (3.595 mmo 1) was added and the mixture was stirred at 75 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, 200 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 7.05 g of the title compound as a pale brown oil. (Yield; quantitative).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270Mfiz,CDCl3) 6ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270Mfiz, CDCl 3 ) 6ppm:
7.49-7.30(3H,m), 3.85(2H,q, J=6Hz), 3.2l(2H,t, J=6Hz), 7.49-7.30 (3H, m), 3.85 (2H, q, J = 6Hz), 3.2l (2H, t, J = 6Hz),
1.93(lH(br.t,J=6Hz) 1.93 (lH ( br.t, J = 6Hz)
3 ) 3—フルオロー 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸 3) 3-Fluoro-41- (2-hydroxyhexylthio) benzoic acid
2 ) で得た 3—フルォロ一 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） ベンゾニトリノレ 1. 0 0 g ( 5. 0 7 mm o 1 ) を酢酸 1 0 mし 濃硫酸 3 m 1および水 7 m 1 の混合 液に加え、 1 3 0°Cで 4時間撹拌した。 室温に冷却後 2 8%アンモニア水を加えて p Hを 3付近に調整し、 醉酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧濃縮して標記の化合物 1. 0 8 gを褐色固形物として得た （収 率 9 9 %)。  3) Fluoro-4- (2-hydroxyshethylthio) benzonitrinole obtained in 2) was added to 100 g (5.07 mmo1) of acetic acid 10 m, concentrated sulfuric acid 3 m 1 and water 7 m The mixture was added to the mixture of No. 1 and stirred at 130 ° C. for 4 hours. After cooling to room temperature, 28% aqueous ammonia was added to adjust the pH to around 3, and the mixture was extracted with ethyl nitrate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.08 g of the title compound as a brown solid (yield: 99%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 5 ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 5 ppm:
7.88-7.82(lH,m), 7.78-7.71(lH,m), 7.50-7.42(lH,m)) 4.29(2H,t, J=7Hz)， 7.88-7.82 (lH, m), 7.78-7.71 (lH, m), 7.50-7.42 (lH, m) ) 4.29 (2H, t, J = 7Hz),
3.25(2H,t,J=7Hz) 3.25 (2H, t, J = 7Hz)
4) 4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸 4) 4— (2-acetoxitytyl thio) -1-3-fluorobenzoic acid
3) で得た 3—フルオロー 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸 6. 5 9 g (3 0. 4 7 mm o 1 ) にピリジン 1 0 m 1 と無水酢酸 8. 6 2m l (9 1. 4 1 mm o 1 ) を加え、 7 0 °Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水および 酢^を加えて酸性にし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧濃縮し標記の化合物 7. 6 9 gを褐色油状物と して得た （収率 9 8 % ) o 3.59 g (30.47 mmo1) of 3-fluoro-4- (2-hydroxyxethylthio) benzoic acid obtained in 3) was added to 10.61 ml of pyridine and 10.62 ml of acetic anhydride. (91.41 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. After cooling to room temperature, add water and The mixture was acidified with vinegar ^ and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (7.69 g) as a brown oil (yield 98%).
1 H—核磁気共鳴スペク トル (270MHz,CDCl3) ό ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) ό ppm:
7.88-7.83(lH,m), 7.79-7.72(lH,m), 7.50-7.42(lH,m), 4.29(2H,t, J=7Hz), 7.88-7.83 (lH, m), 7.79-7.72 (lH, m), 7.50-7.42 (lH, m), 4.29 (2H, t, J = 7Hz),
3.24(2H,t，J=7Hz), 2.04(3H,s) 3.24 (2H, t, J = 7Hz), 2.04 (3H, s)
5 ) [4一 （ 2—ァセトキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸メチ ノレエステノレ 5) [4- (2-acetoxicetylthio) -1-3-fluoro] methyl benzoylacetate
4 ) で得た 4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸 1 3. 1 1 g ( 50. 76 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン 50m lに懸濁、 1， 1 ' —カノレボニノレジイ ミダゾール 9. 05 g ( 55. 84 mm o 1 ) を加え室温で 3時 間撹拌し均一溶液とした。  4) 4- (2-acetoxicetylthio) -13-fluorobenzoic acid obtained in 4) 13.1 1 g (50.76 mmo 1) was suspended in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 1, 1 ' —9.05 g (55.84 mmo 1) of canoleboninoresimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours to obtain a homogeneous solution.
別にマロン酸モノメチルエステル力リ ゥム塩 1 1. 8 9 g (76. 14mmo l )、 トリェチルァミ ン 2 1. 23m l (1 52. 3 mm o 1 ) および塩化マグネシウム 9. 66 g (1 0 1. 5 mm o 1 ) に無水テトラヒ ドロフラン 100m lを加え室 温で 3時間撹拌した。 この反応混合物に上記の溶液を 0乃至 5 Cで滴下し、 滴下終 了後室温で一夜撹拌した後、 1 N塩酸を加えて酸性とし酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1) に付して標記の化合 物 1 3. 83 gを無色油状物として得た （収率 87%)。  Separately, malonic acid monomethyl ester potassium salt 11.89 g (76.14 mmol), triethylamine 21.23 ml (152.3 mmol) and magnesium chloride 9.66 g (101 .5 mmo1), 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The above solution was added dropwise to the reaction mixture at 0 to 5 C, and after completion of the addition, the mixture was stirred at room temperature overnight, acidified with 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 13.83 g of the title compound as colorless Obtained as an oil (yield 87%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.72-7.40(3H,m), 4.28(2H,t, J=7Hz), 3.96(2H,s), 3.76(3H,s), 7.72-7.40 (3H, m), 4.28 (2H, t, J = 7Hz), 3.96 (2H, s), 3.76 (3H, s),
3.25(2H)t,J=7Hz), 2.05(3H,s) 3.25 (2H ) t, J = 7Hz), 2.05 (3H, s)
6 ) 5 - [4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） 一3—フルオロフェニル] 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 3— （ピリジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ル 1 ) で得た 2 — ( t —ブチルジメチルシリルォキシ） 一 4 ' —フルオロー 2 — （ピ リジン— 4—ィル） ァセ トフエノン 1 5. 3 0 g ( 4 4. 2 8 mm o 1 )、 5 ) で得 た [ 4 — ( 2—ァセ トキシェチルチオ） — 3 —フルォロ] ベンゾィル酢酸メチルェ ステル 1 3. 8 3 g (4 4. 2 8 mm o 1 ) および酢酸アンモニゥム 1 3. 6 5 g .6) 5-[4- (2-acetoxitytylthio) 13-fluorophenyl] 12- (4-fluorophenyl) 1-4-methoxycarbonyl 13- (pyridine-14-inole) 1-1H —Pirrol 1) 2)-(t-Butyldimethylsilyloxy) -1 4'-fluoro-2-(pyridin-4-yl) acetophenone 1 5.30 g (44.28 mm o 1) ), [4— (2-acetoxitytylthio) —3—fluoro] benzoylacetate methylester obtained in 1) 13.8.3 g (44.28 mmo1) and ammonium acetate 13.65 g.
( 1 7 7. 0 mm o 1 ) に酢酸 1 5 0 m l を加え、 1 3 0 °Cで 1時間撹拌した。 室 温に冷却後、 氷冷下に 2 8 %アンモニア水を加えてアル力リ性とし酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムク口マトグラフィ一 （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 5 ) に付し、 標記の化合物 5. 7 1 gを淡黄色油状物として得た （収率 2 5 %)。 (177. 0 mmo 1) was added with 150 ml of acetic acid, and the mixture was stirred at 130 ° C for 1 hour. After cooling to room temperature, 28% aqueous ammonia was added under ice-cooling to make the solution more viscous and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 5), and 5.7 g of the title compound was pale yellow. Obtained as an oil (yield 25%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.88-8.82(lH,br.s), 8.53(2H,d,J=6Hz), 7.63-6.94(9H,m), 8.88-8.82 (lH, br.s), 8.53 (2H, d, J = 6Hz), 7.63-6.94 (9H, m),
4.26(2H,t,J=12Hz), 3.56(3H,s), 3.19(2H,t,J=7Hz), 2.04(3H,s) 4.26 (2H, t, J = 12Hz), 3.56 (3H, s), 3.19 (2H, t, J = 7Hz), 2.04 (3H, s)
7 ) 2 — (4—フノレオ口フエニル) 一 5 — 「 3 —フノレオ口一 4 — ( 2 —ヒ ドロキ シェチルチオ） フエニル] 一 3 - (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロ一ル 7) 2 — (4-Phenylophenyl) 1 5 — “3 —Phenylophenyl 4 — (2 —Hydroxyshetylthio) phenyl] 1 3-(Pyridine 14 1) 1 1H-Pyrrol
( a ) 6 ) で得た 5— [ 4 — （2—ァセ トキシェチルチオ） — 3 —フルオロフェ ニル] — 2 — ( 4 —フルオロフェニル） 一 4 —メ トキシカルボ二ルー 3 _ (ピリ ジ ン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル 5. 7 1 g ( 1 1 . 2 4 mm o 1 ) に酢酸 3 0 m (a) 6—5— [4— (2-acetoxitytyl) —3—fluorophenyl] —2— (4—fluorophenyl) -14—methoxycarbonyl 2_ (pyridin—4) —Yl) 1 H-pyrrol 5.71 g (11.24 mmo 1) in acetic acid 30 m
1、 3 0 ( v/ v) %硫酸水溶液 3 O m 1 を加え、 1 3 0 °Cで 1 5時間撹拌した。 室温に冷却後、 2 8 %アンモニア水を加えてアル力リ性とし析出する沈でん物を濾 取し、標記化合物の 0—ァセチル体 4. 9 6 gを淡黄色粉末として得た（収率 9 8 %)0 1, 30 (v / v)% sulfuric acid aqueous solution 3 Om 1 was added, and the mixture was stirred at 130 ° C for 15 hours. After cooling to room temperature, 28% aqueous ammonia was added to make the solution viscous, and the precipitated precipitate was collected by filtration to obtain 4.96 g of the 0-acetyl compound of the title compound as a pale yellow powder (yield 9%). 8%) 0
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.93-8.82(lH,br.s), 8.45(2H,d)J=6Hz), 7.65-7.50(2H,m)J 8.93-8.82 (lH, br.s), 8.45 (2H, d ) J = 6Hz), 7.65-7.50 (2H, m) J
7.46(lH,d,J=7Hz), 7.38(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d,J=6Hz), 7.46 (lH, d, J = 7Hz), 7.38 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz),
7.09(2H,t,J=9Hz), 6.77(lH,d, J=3Hz), 4.24(2H,t, J=7Hz), 7.09 (2H, t, J = 9Hz), 6.77 (lH, d, J = 3Hz), 4.24 (2H, t, J = 7Hz),
3.14(2H，t，J=7Hz), 2.02(3H,s) 3.14 (2H, t, J = 7Hz), 2.02 (3H, s)
( b ) 次いでこのものにメタノール 5 0 m l と I Nカセィソーダ水溶液 2 2 m 1 を加え 1時間加熱還流した後、 減圧濃縮した。 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 3.(b) Next, 50 ml of methanol and 22 ml of an aqueous solution of IN sodium hydroxide were added to the mixture, and the mixture was heated under reflux for 1 hour and concentrated under reduced pressure. Add water to the residue and extract with ethyl acetate The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound 3.
70 gを淡黄色粉末として得た （収率 8 2%)。 70 g was obtained as a pale yellow powder (yield: 82%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: iH- NMR scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
11.45-11.29(lH,br.s), 8.44(2H,d, J=6Hz), 7.84-7.71(2H,m), 11.45-11.29 (lH, br.s), 8.44 (2H, d, J = 6Hz), 7.84-7.71 (2H, m),
7.58(lH,d,J=12Hz), 7.45(2H,dd)J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d,J=6Hz), 7.58 (lH, d, J = 12Hz), 7.45 (2H, dd ) J = 9Hz, 5Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz),
7.09(2H，t,J=9Hz), 6.86(lH,d,J=3Hz), 4.05-3.90(2Η,ιη), 7.09 (2H, t, J = 9Hz), 6.86 (lH, d, J = 3Hz), 4.05-3.90 (2Η, ιη),
3.89-3.77(lH，m), 3.06-2.96(lH,m) 3.89-3.77 (lH, m), 3.06-2.96 (lH, m)
8 ) 2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— [3—フルオロー 4一 （2—ヒ ドロキ シェチルスルフィエル） フエ二ノレ] — 3— (ピリジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピロ一 ノレ 8) 2- (4-Fluorophenyl) -1-5- [3-fluoro-4-1 (2-hydroxy-shethyl sulfiel) feninole] — 3- (Pyridine-1-inole) 1-1H-Pyro-one
7) で得た 2— (4—フノレオロフェニル） 一 5— [3—フルォロ一 4— (2—ヒ ドロキシェチルチオ） フエニル] — 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ 3. 70 g ( 9. 06 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 70m lに溶解し、 氷冷撹 拌下、 70 %m—クロ口過安息香酸 1. 56 g (9. 06 mm o 1 ) を少しずつ添 加し、 添加終了後同温度でさらに 30分間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと 10% チォ硫酸ナトリ ウム水溶液を加えて激しく振と う、 分液し、 有機層を飽和炭酸水素 ナトリ ウム水溶液、 次いで水で洗浄した。 溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減 圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （溶媒； メタノ一ル：酢酸 ェチル = 5 : 95) に付し標記の化合物 1. 8 5 gを黄色粉末として得た （収率 4 2- (4-Funoleolophenyl) -1-5- (3-Fluoro-1-4- (2-hydroxyhexylthio) phenyl) obtained in 7)-3- (Pyridin-1-yl) 1-1 Dissolve 3.70 g (9.06 mmo1) of H-pyrro-monole in 70 ml of tetrahydrofuran, and stir with ice-cooling to give 70% m-chloroperbenzoic acid 1.56 g (9.06 mmo1) was added little by little, and after the addition was completed, the mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes. Ethyl acetate and a 10% aqueous solution of sodium thiosulfate were added to the reaction solution, and the mixture was vigorously shaken and separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with water. The solvent was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; methanol: ethyl acetate = 5:95) to give 1.85 g of the title compound as a yellow powder. Obtained (yield 4
8 % ) 0 8%) 0
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
11.56-11.41(lH,br.s), 8.44(2H,d, J=6Hz), 7.83-7.73(2H,m), 11.56-11.41 (lH, br.s), 8.44 (2H, d, J = 6Hz), 7.83-7.73 (2H, m),
7.61(lH)d,J=12Hz)! 7.46(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz), 7.61 (lH ) d, J = 12Hz ) ! 7.46 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz),
7.09(2H,t,J=9Hz), 6.87(lH,d, J=3Hz), 4.68-4.57(lH,m), 7.09 (2H, t, J = 9Hz), 6.87 (lH, d, J = 3Hz), 4.68-4.57 (lH, m),
4.19-4.05(lH,m), 4.02-3.90(lH,m), 3.37-3.23(lH,m), 3.06-2.94(lH,m) 4.19-4.05 (lH, m), 4.02-3.90 (lH, m), 3.37-3.23 (lH, m), 3.06-2.94 (lH, m)
9 ) 2— （ 4—フルォロフエ二ノレ） —一 5— [2，— 3—ジヒ—ドロ一 4一ォキソ一 1, 4 ：ンゾォキサチインー 7—ィル） (ピリジン一 4一ィル） — 1 H——ピ口9) 2— (4—Fluorofeninole) —1 5— [2, —3—Dihydro-1 4-1-oxo 1 4: N-zoxoxathiin-7-yl) (pyridine-41-yl) — 1 H—
.ノレ Nore
8 ) で得た 2 — ( 4 —フルオロフェニル） 一 5— [ 3 —フルオロー 4 — ( 2—ヒ ドロキシェチルスルフィニル） フエニル] — 3 — (ピリ ジン一 4 —ィル） 一 1 H— ピロ一ル 1 . 0 0 g ( 2. 3 6 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド 3 0 m 1 に溶解 し、 カリ ウム t—ブトキシド 2 6 4 m g ( 2. 3 6 mm o 1 ) と触媒量の 1 8—ク ラウンー 6を加え 1 5 0 °Cで 9時間撹拌した。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残酸をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；酢酸ェチル、 メタノール： 酢酸ェチル = 2. 5 : 9 7. 5， メタノール ：酢酸ェチル = 5 ： 9 5に順次変更） に付し、 標記 の化合物 2 4 8 m gを淡褐色粉末として得た （収率 2 1 %)。  8) 2-(4-Fluorophenyl) 1 5-[3-Fluoro-4-(2-hydroxyxylsulfinyl) phenyl]-3-(Pyridin 14-yl) 1 1 H-Pyro 1.0 g (2.36 mmo 1) per liter was dissolved in 30 ml of dimethylformamide, and 26.4 mg (2.36 mmo 1) of potassium t-butoxide and the amount of catalyst were added. Then, 18-crown 6 was added, and the mixture was stirred at 150 ° C for 9 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residual acid was subjected to silica gel column chromatography (solvent: ethyl acetate, methanol: ethyl acetate = 2.5: 97.5, methanol: ethyl acetate = 5: 95, sequentially changed), and the title compound 2 was obtained. 48 mg were obtained as a light brown powder (yield 21%).
融点 ： 2 2 4 — 2 3 2 °C  Melting point: 2 2 4 — 23 2 ° C
i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: i H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.94-8.83(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=6Hz), 7.60(lH,d,J=8Hz), 8.94-8.83 (lH, br.s), 8.48 (2H, d, J = 6Hz), 7.60 (lH, d, J = 8Hz),
7.40(2H)dd,J=9Hz,5Hz)> 7.28-7.19(3H,m)， 7.17-7.06(3H,m), 7.40 (2H ) dd, J = 9Hz, 5Hz) > 7.28-7.19 (3H, m), 7.17-7.06 (3H, m),
6.83(lH,d,J=3Hz), 4.82(lH,dt, J=12Hz,3Hz), 4.59(lH,dt, J=12Hz,3Hz)> 6.83 (lH, d, J = 3Hz), 4.82 (lH, dt, J = 12Hz, 3Hz), 4.59 (lH, dt, J = 12Hz, 3Hz) >
3.22-2.96(2H,m) 3.22-2.96 (2H, m)
[実施例 2 ] [Example 2]
2 - ( 4ーフノレオ口フエニル） 一 5 — （2 , 3 —ジヒ ドロー 4， 4 -ジォキソ一 1 , 4—ベンゾォキサチインー 7—ィル） 一 3一 (ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロ —ル (例示化合物番号 4一 1 3 7 )  2- (4-Phenylophenyl) 1 5 — (2,3—Dihydro-4,4-dioxo-1,4, benzobenzoxatiin-7-yl) 1-3-1 (pyridine-4yl) — 1 H-pyrrol (Exemplary Compound No. 4 1 1 3 7)
実施例 1の化合物 l l O m g ( 0. 2 7 mm o 1 ) を実施例 1 一 8 ) と同様にし て酸化し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； へキサン： 酢酸ェチル = 1 : 3 ) にて精製して標記の化合物 2 4 m gを淡黄色粉末として得た （収率 2 1 %)c 融点 ： 2 8 6 — 2 8 8 °C The compound II O mg (0.27 mmo 1) of Example 1 was oxidized in the same manner as in Example 18) and subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 3). Purification gave 24 mg of the title compound as a pale yellow powder (yield 21%). C Melting point: 286-288 ° C
i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: i H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
11.99-11.16(lH,br.s), 7.77(2H,d, J=6Hz), 7.52-7.38(3H,m), 7.35(2H,d,J=10Hz), 7.21(2H,d, J=6Hz), 7.08(2H,t, J=9Hz), 11.99-11.16 (lH, br.s), 7.77 (2H, d, J = 6Hz), 7.52-7.38 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 10Hz), 7.21 (2H, d, J = 6Hz), 7.08 (2H, t, J = 9Hz),
6.84(lH,d，J=3Hz), 4.92-4.81(2H,m), 3.60-3.49(2H,m) 6.84 (lH, d, J = 3Hz), 4.92-4.81 (2H, m), 3.60-3.49 (2H, m)
[実施例 3] [Example 3]
2 - ( 4一フ―ルォロフエニル） 一 5— (3， 4ージヒ ドロ一 1—ォキソ - 2 H- 1 , 4一べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ (例示化合物番号 5— 2 6)  2- (4-fluorophenyl) -1-5- (3,4-dihydro-1-oxo-2H-1, 4-benzothiazine-1-6-yl) 1-3- (pyridin-4-yl) 1 1 H-Pyromonolate (Exemplary Compound No. 5-26)
1 ) 4—フルォロ一 3一二ト口安息香酸メチルエステル  1) 4-fluoro-3-methyl benzoate methyl ester
4—フルォロ一 3—ニト口安息香酸 2 6. 5 2 g ( 1 4 3 mm o 1 ) をメタノー ル 2 6 O m 1 に溶解し、 濃硫酸 2 6 m 1 を加えて 2時間加熱還流した。 室温に冷却 後減圧濃縮し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和炭酸水 素ナトリ ウム水溶液、 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し て標記の化合物 2 8. 7 7 gを白色粉末として得た （収率 ； 定量的）。  2-Fluoro-3-nitrobenzoic acid 26.52 g (143 mmo 1) was dissolved in methanol 26 O m 1, concentrated sulfuric acid 26 m 1 was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. . After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 2.877 g of the title compound as a white powder (yield; quantitative). ).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.75(lH)dd>J=7Hz,2Hz), 8.37-8.18(lH,m), 7.39(lH,dd, J=10Hz,9Hz), 8.75 (lH ) dd > J = 7Hz, 2Hz), 8.37-8.18 (lH, m), 7.39 (lH, dd, J = 10Hz, 9Hz),
3.98(3H,s) 3.98 (3H, s)
2 ) 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 一 3—二トロ安息香酸メチルエステル 1 ) で得た 4—フルオロー 3—二トロ安息香酸メチルエステル 1. 0 0 g ( 5. 0 2 mm o 1 ) をジメチルホルムアミ ド 20 m 1 に溶解し、 カリ ゥム t—ブトキシ ド 0. 5 6 g (5. 0 2 mm o 1 ) と 2—メルカプトェタノ一ノレ 0. 3 5m l ( 5. 0 2mmo 1 ) を加えて氷冷下に 30分間撹拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に 付し、 標記の化合物 1. 4 2 gを淡黄色粉末として得た （収率； 定量的）。 2) 4-Fluoro-3-dibenzobenzoic acid methyl ester obtained in 4- (2-Hydroxyshetylthio) 1-3-nitrobenzoic acid methyl ester 1) 1.0 g (5.02 mm o) 1) was dissolved in 20 ml of dimethylformamide, 0.5 g of potassium t-butoxide (5.0 mm2) and 0.3 ml of 2-mercaptoethanol were added. 0.2 mmo 1) was added and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 1.42 g of the title compound as a pale yellow powder (yield; quantitative).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: iH- NMR scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
8.83(lH，d,J=2Hz), 8.17(lH)dd,J=9Hz)2Hz), 7.56(lH,d, J=9Hz), 8.83 (lH, d, J = 2Hz), 8.17 (lH ) dd, J = 9Hz ) 2Hz), 7.56 (lH, d, J = 9Hz),
4.03-3.92(5H,m)) 3.27(2H,t, J=6Hz), 2.17-2.06(lH,br.s) 3 ) 3—ァミノ— 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸メチルエステル4.03-3.92 (5H, m) ) 3.27 (2H, t, J = 6Hz), 2.17-2.06 (lH, br.s) 3) 3-Amino—4— (2-Hydroxyshetylthio) benzoic acid methyl ester
2) で得た 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 一 3—ニ トロ安息香酸メチルエス テル 1 3. 8 1 g ( 60. 76 mm p 1 ) を齚酸 1 20m lに溶解し、 撹拌下に亜 鉛末 1 1. 92 g (364 mmo 1 ) を少量ずつ添加した。 Dissolve 13.8 1 g (60.76 mmp1) of 4- (2-hydroxyhexylthio) -1,3-nitrobenzoate obtained in 2) in 120 ml of sulfuric acid and stir Below, 1.92 g (364 mmo 1) of zinc powder was added little by little.
発熱した反応液をそのまま 30分間撹拌し、 室温に冷却後減圧濃縮して残渣に飽 和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) に付して標記の化合物 9. 58 gを淡 黄色油状物として得た （収率 69%)。  The exothermic reaction solution was stirred as it was for 30 minutes, cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the residue, followed by extraction with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give 9.58 g of the title compound as a pale yellow oil (Yield 69%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 0 pm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 0 pm:
7.46-7.33(3H,m), 4.56-4.36(2H,br.s), 3.89(3H,s), 3.68(2H,q, J=6Hz), 7.46-7.33 (3H, m), 4.56-4.36 (2H, br.s), 3.89 (3H, s), 3.68 (2H, q, J = 6Hz),
2.99(2H,t,J=6Hz), 2.33(lH,br.t, J=6Hz) 2.99 (2H, t, J = 6Hz), 2.33 (lH, br.t, J = 6Hz)
4 ) 3—アミ ノー 4— (2—クロロェチルチオ） 安息香酸メチルエステル 4) 3-amino 4- (2-chloroethylthio) benzoic acid methyl ester
3) で得た 3—ァミ ノ一 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸メチルエス テル 8. 70 g (38. 28 mm o 1 ) を四塩化炭素 50 m 1 とァセト ニ ト リ ノレ 5 0m lの混合液に溶解し、 ト リ フエニルホスフィン 30. 1 2 g (1 14. 8 mm o 1 ) を加え、 1時間加熱還流した。 室温に冷却後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン： 酢酸ェチル =4 ： 1) に付し標記の 化合物 4. 73 gを白色粉末として得た （収率 50%)。  3.70 g (38.28 mmo 1) of 3-amino-1- (2-hydroxyxethylthio) benzoate obtained in 3) were treated with 50 ml of carbon tetrachloride and acetonitrile. The mixture was dissolved in a 50 ml mixed solution, and triphenylphosphine (30.12 g, 11.48 mmol) was added thereto. The mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to obtain 4.73 g of the title compound as a white powder (yield: 50%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.46-7.32(3H,m), 4.87-4.54(2H,br.s), 3.91(3H，s)， 3.58(2H,t,J=8Hz), 7.46-7.32 (3H, m), 4.87-4.54 (2H, br.s), 3.91 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 8Hz),
3.12(2H,t,J=8Hz) 3.12 (2H, t, J = 8Hz)
5) 3, 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—力ルボン酸メチル エステノレ 5) 3,4-Dihydro-1H-2,1,4-benzothiazine-6-Methyl rubonate
4) で得た 3—ァミ ノ— 4— (2—クロロェチルチオ） 安息香酸メチルエステル 4. 7 5 g ( 1 9. 2 5 mm o 1 ) をジメチルホルムァミ ド 5 0 m 1 に溶解し、 炭 酸力リ ウム 2. 9 3 g (2 1. 1 8 mm o 1 ) とョゥ化カリ ウム 4. 7 9 g (2 8. 8 8mmo 1 ) を加えて 1 0 0 °Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後減圧濃縮し、 残 渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 3. 6 0 gを褐色粉末として得た （収率 8 8%)。 3-amino-4- (2-chloroethylthio) benzoic acid methyl ester obtained in 4) Dissolve 4.75 g (19.25 mm o 1) in 50 ml of dimethylformamide, and add 2.93 g (2 1.18 mm o 1) of lithium carbonate. 4.79 g (28.88 mmo 1) of potassium iodide was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.60 g) as a brown powder (yield 88%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.27(lHJdd)J=8Hz,2Hz), 7.14(lH,d,J=2Hz), 7.03(lH,d,J=8Hz), 7.27 (lH J dd ) J = 8Hz, 2Hz), 7.14 (lH, d, J = 2Hz), 7.03 (lH, d, J = 8Hz),
4.l8-4.03(lH,br.s), 3.86(3H,s), 3.69-3.59(2H,m), 3.14-3.05(2H,m) 4.l8-4.03 (lH, br.s), 3.86 (3H, s), 3.69-3.59 (2H, m), 3.14-3.05 (2H, m)
6 ) 3， 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—力ノレボン酸 6) 3,4-Dihydro-1H-2,1,4-Benzothiazine-1-6-Norevonic acid
5) で得た 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1， 4一べンゾチアジン _ 6—力ルボン酸 メチルエステノレ 6. 3 2 g (3 0. 2 0 mm o 1 ) をメタノ一ノレ 1 20 m 1、 水 6 0 m 1および 1 Nカセイソ一ダ水溶液 4 5 m 1 (4 5. O O mmo l ) を加え、 1 時間加熱還流した。 室温に冷却後メタノールを減圧留去し、 2 N塩酸を加えて p H を 2以下にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 6. 1 4 gを淡褐色粉末として得た （収率；定量的） c iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: The 3,4-dihydro-2H-1,4- monobenzothiazine-6-methyl vesenolate ester obtained in 5) was added to 6.32 g (30.20 mmo1) of methanol 1 20 ml, 60 ml of water and 45 ml of a 1N aqueous solution of sodium casedone (4.50 mmol) were added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, methanol was distilled off under reduced pressure, the pH was adjusted to 2 or less by adding 2 N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried燥後anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, the title compound 6. give the 1 4 g as a pale brown powder (yield: quantitative) c iH- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270 MHz , CDCl 3 ) δ ppm:
7.29(lH,dd>J=8Hz,2Hz), 7.17(lH,d, J=2Hz), 7.02(lH,d,J=8Hz), 7.29 (lH, dd > J = 8Hz, 2Hz), 7.17 (lH, d, J = 2Hz), 7.02 (lH, d, J = 8Hz),
3.67-3.60(2H,m), 3.13-3.05(2H,m) 3.67-3.60 (2H, m), 3.13-3.05 (2H, m)
7) 4—ァセチル一 3， 4—ジヒ ドロー 2H— 1 · 4—ベンゾチアジン一 6—力 ノレボン酸 7) 4-Acetyl-1,3,4-dihydro 2H—1,4—benzothiazine 6-force Norlevonic acid
6) で得た 3， 4ージヒ ドロー 2Η— 1 , 4—^ ΐンゾチアジン一 6—カルボン酸 3,4 dihidro 2 1-1,4— ^ benzothiazine-1 6-carboxylic acid obtained in 6)
5. 6 9 g (2 9. 1 4 mm o 1 ) にピリジン 7. 0 7 m l (8 7. 4 2 mm o 1 )、5.69 g (29.14 mmo1) to pyridine 7.07 ml (87.42 mmo1),
4—ジメチルァミノピリジン 0. 3 6 g (2. 9 1 mm o 1 ) および無水酢酸 5.4-Dimethylaminopyridine 0.36 g (2.91 mm o 1) and acetic anhydride 5.
50m l ( 5 8. 28 mm o 1 ) を加え、 7 0 °Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後 水を加え、 2 N塩酸で p Hを約 2とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 7. 3 9 gを褐色粉末とし (S'H8)92'250 ml (58.28 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, water was added, the pH was adjusted to about 2 with 2N hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 7.39 g of the title compound as a brown powder. ( S 'H8) 92'2
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L-26-L (s'U2) 2Z Z '(^ H9 = r'VilZ) LZ'
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L-26-L
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911 911
CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV 1 0 ) 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— (3， 4—ジヒ ドロ一 2H— 1， 4 —ベンゾ アジン一 6一ィル） ー 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロールCT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV 1 0) 2- (4-fluorophenyl) -1-5- (3,4-dihydro-1H-2,1-4-benzoazine-6-yl) -3- (pyridine-4-yl) -1H —Pyrrole
9) で得た 5— (4—ァセチル一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 4—ベンゾチア ジン一 6—ィル） 一 2— （4ーフノレオロフェニル） 一 4ーメ トキシカノレポ二ノレ一 3 ― (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 1— 7 ) - (a ) と同 様に加水分解、脱炭酸反応を行い、標記の化合物を褐色粉末として得た（収率 1 7%)。 5- (4-Acetyl-1,3,4-dihydro 2H-1, 4-benzothiazine-1-6-yl) 1-2- (4-Funoleolophenyl) -14-Methoxycanolepo2 obtained in 9) Hydrolysis and decarboxylation were carried out in the same manner as in Example 1-7)-(a) using 1H-pyrrol to prepare the title compound. Obtained as a brown powder (17% yield).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
10.38-10.21(lH,br.s), 8.42(2H,d, J=6Hz), 7.42(2H)dd,J=9Hz,5Hz)) 10.38-10.21 (lH, br.s), 8.42 (2H, d, J = 6Hz), 7.42 (2H ) dd, J = 9Hz, 5Hz) )
7.22(2H,d,J=6Hz), 7.13-6.90(4H，m), 6.82(lH,d, J=2Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz), 7.13-6.90 (4H, m), 6.82 (lH, d, J = 2Hz),
6.62(lH,d,J=3Hz), 4.46-4.20(lH,br.s), 3.71-3.60(2H,m), 6.62 (lH, d, J = 3Hz), 4.46-4.20 (lH, br.s), 3.71-3.60 (2H, m),
3.12-3.02(2H,m) 3.12-3.02 (2H, m)
1 1 ) 2— ( 4—フルオロフェニノレ） 一 5— (3， 4—ジヒ ドロー 1—ォキソ一 2 H- 1 , 4—ベンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H 一ピロ一ノレ 1 1) 2— (4-fluoropheninole) 1 5— (3,4-dihydro 1-oxo 2 H-1, 4-benzothiazine 16-yl) 1 3- (pyridine 1 4- Le) 1 1 H
1 0) で得た 2— (4—フルオロフェニノレ） 一 5— （3, 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 4一べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ ールを用いて実施例 1一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を微緑色粉 末として得た （収率 3 8 %)。  2— (4-Fluorophenylinole) 1 5— (3,4-dihidro 2H—1,4,4-benzothiazine-16-yl) obtained from 1 0) 1 3— (pyridin-1 41) (1) Using 1H-pyrrol, an oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 118) to obtain the title compound as a slightly green powder (yield: 38%).
融点 ： 2 6 5— 26 7 °C  Melting point: 2 6 5— 26 7 ° C
LH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: LH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
10.20-10.12(lH,br.s), 8.40(2H,d, J=6Hz), 7.43(lH,d, J=8Hz), 10.20-10.12 (lH, br.s), 8.40 (2H, d, J = 6Hz), 7.43 (lH, d, J = 8Hz),
7.41(2H,dd,J=9Hz,6Hz), 7.23(2H,d, J=6Hz), 7.09(2H,t, J=9Hz), 7.41 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz), 7.23 (2H, d, J = 6Hz), 7.09 (2H, t, J = 9Hz),
6.93(lH)dd,J=8Hz,2Hz)> 6.84(lH,d,J=2Hz), 6.73(lH,s), 6.93 (lH ) dd, J = 8Hz, 2Hz) > 6.84 (lH, d, J = 2Hz), 6.73 (lH, s),
3.89(lH,dt,J=14Hz,2Hz)) 3.51(lH,dt， J=14Hz,4Hz), 3.14-3.09(lH,m), 3.89 (lH, dt, J = 14Hz, 2Hz) ) 3.51 (lH, dt, J = 14Hz, 4Hz), 3.14-3.09 (lH, m),
2.70(lH,dt,J=14Hz)4Hz)) 2.21-2.09(lH,br.s) 2.70 (lH, dt, J = 14Hz ) 4Hz) ) 2.21-2.09 (lH, br.s)
[実施例 4] 2 - (4—フノレオロフェニル） 一 5— (3, 4—ジヒ ドロ一 1， 1—ジォキソ一 2 H- 1 , 4一べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H— ピロール (例示化合物番号 5— 1 76 ) . 実施例 3の化合物を用いて実施例 2と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を 黄色粉末として得た （収率 62%)。 [Example 4] 2- (4-Funoleolophenyl) -1-5- (3,4-Dihydro-1,1-dioxo-2H-1, 4-Benzothiazine-1-6-yl) 1-3- (Pyridine-1 4- (1) 1H-pyrrole (Exemplified Compound No. 5-176). An oxidation reaction was carried out using the compound of Example 3 in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a yellow powder (yield: 62). %).
融点 ： 283— 286 °C  Melting point: 283—286 ° C
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-d6) δ ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, DMSO-d 6) δ ppm:
11.87-11.71(lH,br.s), 8.41(2H,d, J=6Hz), 7.52(lH,d, J=8Hz), 11.87-11.71 (lH, br.s), 8.41 (2H, d, J = 6Hz), 7.52 (lH, d, J = 8Hz),
7.46(2H,dd,J=9Hz,5Hz)， 7.28(2H，t, J=9Hz), 7.21(2H,d, J=6Hz), 7.46 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.28 (2H, t, J = 9Hz), 7.21 (2H, d, J = 6Hz),
6.98-6.86(2H,m), 6.91(lH,d,J=3Hz), 3.81-3.69(2H,m), 3.44-3.32(2H,m) 6.98-6.86 (2H, m), 6.91 (lH, d, J = 3Hz), 3.81-3.69 (2H, m), 3.44-3.32 (2H, m)
[実施例 5] [Example 5]
2— (4—フルオロフェニル) — 5— （3， 4ージヒ ドロ一 4—メチノレー 1—ォキ ソー 2H— 1 , 4—ベンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 5— 37)  2— (4-Fluorophenyl) — 5— (3,4-dihydro-1-4-methinole 1-oxo 2H— 1,4-benzothiazin-1-yl) 1-3— (pyridine-1-4-yl) 1 1 H-pyrrol (Exemplary Compound No. 5-37)
1) 3 , 4ージヒ ドロー 4ーメチノレー 2H— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—カル ボン酸メチルエステル  1) 3,4 dihidro 4-methylinole 2H—1,4-benzothiazine-16-carboxylic acid methyl ester
' 実施例 3— 5 ) で得た 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジン一 6— カルボン酸メチルエステル 3. 00 g (14. 34 mm o 1 ) に 88 %ギ酸 1. 9 'The 3,4-dihydro-1 2H-1, 4-benzothiazine-16-carboxylic acid methyl ester obtained in Example 3-5) was added to 3.00 g (14.34 mmo1) of 88% formic acid. 9
8 m 1 (43. 02 mm o 1 ) と 37 %ホルマリ ン 2. 1 5 g ( 28. 68 mm o8 m1 (43.02 mmo1) and 37% formalin 2.15 g (28.68 mmo
1 ) を加え、 70°Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶 液を加えてアルカリ性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1) に付して標記の化合物 1. 83 gを淡褐色粉末と して得た （収率 50 %)。 1) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 1 hour. After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to make the mixture alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 4: 1) to give 1.83 g of the title compound as a pale brown powder (Yield 50%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
7.34-7.28(2H,m), 7.08(lH,d, J=8Hz), 3.88(3H,s), 3.59-3.53(2H,m), 7.34-7.28 (2H, m), 7.08 (lH, d, J = 8Hz), 3.88 (3H, s), 3.59-3.53 (2H, m),
3.17-3.09(2H,m), 3.00(3H,s) 2 ) 3， 4 —ジヒ ドロ一 4 一メチル一 2 H— 1 , 4 —ベンゾチアジン一 6 —カル ボン酸 3.17-3.09 (2H, m), 3.00 (3H, s) 2) 3, 4-dihydro 1-4 monomethyl-2 H-1, 4-benzothiazine-6-carboxylic acid
1 ) で得た 3 , 4—ジヒ ドロー 4 一メチル一 2 H— 1 , 4—ベンゾチアジン一 6 一力ルボン酸メチルエステルを実施例 3— 6 ) と同様に加水分解して標記の化合物 を白色粉末として得た （収率 9 5 % )。  3,4-Dihydro-4 monomethyl-2H-1, 4-benzothiazine-16 monomethyl ribonate obtained in 1) was hydrolyzed in the same manner as in Example 3-6) to give the title compound in white. Obtained as a powder (yield 95%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.41-7.34(2H,m), 7. ll(lH,d, J=8Hz), 3.61-3.54(2H,m), 7.41-7.34 (2H, m), 7.ll (lH, d, J = 8Hz), 3.61-3.54 (2H, m),
3.18-3.12(2H,m), 3.01(3H,s) 3.18-3.12 (2H, m), 3.01 (3H, s)
3 ) ( 3 , 4—ジヒ ドロ一 4 —メチルー 2 H— 1， 4一べンゾチアジン一 6 —力 ルボニノレ） 酢酸メチノレエステノヒ 3) (3,4-Dihydro-1-4-methyl-2H-1,4-benzothiazine-1-6-force ruboninole) Methynorestenoacetate
2 ) で得た 3， 4 —ジヒ ドロ一 4 —メチルー 2 H— 1， 4一べンゾチアジン一 6 一力ルボン酸を用いて実施例 1— 5 ) と同様にベンゾィル化反応を行ない、 標記の 化合物を淡褐色油状物として得た （収率 9 8 % )。  The benzoylation reaction was carried out in the same manner as in Example 1-5) using 3,4-dihydro-1-4-methyl-2H-1,4-benzothiazine-16-force rubonic acid obtained in 2). The compound was obtained as a pale brown oil (yield 98%).
核磁気共鳴スぺク トル（270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.27-7.07(3H,m), 3.95(2H,s), 3.74(3H,s), 3.61-3.54(2H,m), 7.27-7.07 (3H, m), 3.95 (2H, s), 3.74 (3H, s), 3.61-3.54 (2H, m),
3.18-3.09(2H,m), 3.01(3H,s) 3.18-3.09 (2H, m), 3.01 (3H, s)
4 ) 2— （4 一フルオロフェニル） 一 5— （3， 4ージヒ ドロー 4 —メチル一 2 H— 1， 4 —ベンゾチアジン— 6 —ィル） 一 4 —メ トキシカルボ二ルー 3 — （ピリ ジン一 4 一ィル) — 1 H—ピロ一ノレ 4) 2— (4-Fluorophenyl) 1 5— (3,4 dihydro 4—Methyl-1 2H—1,4—Benzothiazine—6—yl) 1—4—Methoxycarbonitrile 3— (Pyridine 4 1 yl) — 1 H
[ 4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸ェチルェ ステルの代わりに 3 ) で得た （3 , 4—ジヒ ドロ— 4 —メチルー 2 H— 1， 4—ベ ンゾチアジン一 6 —カルボニル） 酢酸メチルエステルを用いて実施例 1 一 6 ) と同 様に閉環反応を行ない、 標記の化合物を橙色粉末として得た （収率 3 7 % )。  [4— (2-acetoxitytylthio) -1-3-fluoro] instead of ethyl besteryl benzoyl acetate 3) obtained from (3,4-dihydro-4--4-methyl-2-H—1,4-benzothiazine) 6-Carbonyl) A ring-closing reaction was carried out in the same manner as in Example 16) using acetic acid methyl ester to give the title compound as an orange powder (yield 37%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.63-8.50(lH,br.s), 8.51(2H,d, J=6Hz), 7.23-6.80(9H,m), 3.64-3.56(2H,m), 3.57(3H,s), 3.17-3.08(2H,m), 3.01(3H,s) 8.63-8.50 (lH, br.s), 8.51 (2H, d, J = 6Hz), 7.23-6.80 (9H, m), 3.64-3.56 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.17-3.08 (2H, m), 3.01 (3H, s)
5 ) 2 - (4—フノレオ口フェニル) 一 5 ^_( 3， 4ージヒ ドロ一 4—メチルー 2 H- 1 , 4一べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H— ピロ一ル 5) 2-(4-Phenylophenyl) 1 ^^ (3,4 dihydro-1-4-methyl-2H-1, 4-benzothiazine-1-6-yl) 1-3- (pyridin-1-4-) Le) — 1 H—pyrrol
4) で得た 2— （4—フノレオロフェニル） 一 5— （3, 4—ジヒ ドロー 4—メチ ノレ一 2H— 1, 4 _ベンゾチアジン一 6—ィル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1— 7— a ) と同様に加 水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得た （収率 1 5%)。  2— (4-Funoleolophenyl) -1 5— (3,4-Dihydro 4-methylinone 2H—1,4_Benzothiazine-1 6-yl) obtained in 4) 1-4-Methoxycarbonyl-1 Hydrolysis and decarboxylation were carried out in the same manner as in Example 1-7-a) using 3- (pyridine-4-yl) -1H-pyrrole to obtain the title compound as a yellow powder (yield Rate 15%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.57-8.45(lH,br.s), 8.45(2H)d,J=6Hz)) 7.38(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 8.57-8.45 (lH, br.s), 8.45 (2H ) d, J = 6Hz) ) 7.38 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.24(2H,d,J=6Hz)) 7.16-7.04(3H,m), 6.85-6.77(2H,m), 7.24 (2H, d, J = 6Hz) ) 7.16-7.04 (3H, m), 6.85-6.77 (2H, m),
6.67(lH,d,J=3Hz), 3.66-3.57(2H,m), 3.15-3.07(2H,m), 3.04(3H,s) 6.67 (lH, d, J = 3Hz), 3.66-3.57 (2H, m), 3.15-3.07 (2H, m), 3.04 (3H, s)
6 ) 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5— ( 3 , 4—ジヒ ドロー 4—メチルー 1 一ォキソ一 2H— 1， 4一べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4ーィ ル） 一 1 H—ピロール 6) 2-(4 -Fluorophenyl) 1 5-(3, 4-dihydro 4-methyl-1 -oxo 1 2H-1,4-benzothiazine-6 -yl) 1-3-(pyridine 1-4- 1) 1H—pyrrole
5 ) で得た 2— （4—フノレオロフェニル） _ 5_ (3, 4—ジヒ ドロー 4ーメチ ノレ一 2H— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物 を淡黄色粉末として得た （収率 57%)。  5) 2)-(4-Funoleolophenyl) _ 5_ (3,4-dihydro 4- 4-methynole-1 2H-1, 4-benzothiazine-6-yl) 1-3- (pyridin-1 41) The oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 118) using 1H-pyrrole to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield 57%).
融点 ： 238— 240 °C  Melting point: 238—240 ° C
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
10.99-10.84(lH,br.s), 8.44(2H,d, J=6Hz), 7.53(lH,d,J=8Hz), 10.99-10.84 (lH, br.s), 8.44 (2H, d, J = 6Hz), 7.53 (lH, d, J = 8Hz),
7.46(2H,dd)J=9Hz,5Hz)) 7.23(2H,d,J=6Hz), 7.16-7.03(4H,m), 7.46 (2H, dd ) J = 9Hz, 5Hz) ) 7.23 (2H, d, J = 6Hz), 7.16-7.03 (4H, m),
6.81(lH，d,J=3Hz), 4.22-4.06(lH,m)> 3.47(lH,dt, J=13Hz,4Hz), 6.81 (lH, d, J = 3Hz), 4.22-4.06 (lH, m) > 3.47 (lH, dt, J = 13Hz, 4Hz),
3.16-3.05(lH,m), 2.79(lH,dt, J=13Hz,4Hz) [実施例 6] 3.16-3.05 (lH, m), 2.79 (lH, dt, J = 13Hz, 4Hz) [Example 6]
2 - (4—フルオロフェニノレ） 一 5— （3, 4—ジヒ ドロ一 4ーメチルー 1 , 1— ジォキソー 2 H- 1 , 4一べンゾチアジン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィ ル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 5— 1 8 7)  2-(4-Fluorophenylinole) 1 5-(3,4-dihydro-1-methyl-1, 1, 1-dioxo 2H-1, 4-benzothiazine-6 -yl) 1 3-(pyridin 1 4 —Yl) 1 H-pyrrole (Exemplary compound number 5—1 8 7)
実施例 5の化合物を用いて実施例 2と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を 淡黄色粉末として得た （収率 3 3%)。  An oxidation reaction was carried out using the compound of Example 5 in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield 33%).
融点 ： 3 2 3— 3 2 5 °C  Melting point: 3 2 3— 3 2 5 ° C
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
10.89-10.72(lH,br.s), 8.45(2H,d, J=6Hz), 7.76(lH,d, J=8Hz), 10.89-10.72 (lH, br.s), 8.45 (2H, d, J = 6Hz), 7.76 (lH, d, J = 8Hz),
7.45(2H,dd,J=9Hz,5Hz)) 7.22(2H,d, J=6Hz), 7.16(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 7.45 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz) ) 7.22 (2H, d, J = 6Hz), 7.16 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz),
7,09(2H,t,J=9Hz), 7.03(lH,d, J=2Hz), 6.82(lH,d,J=3Hz), 7,09 (2H, t, J = 9Hz), 7.03 (lH, d, J = 2Hz), 6.82 (lH, d, J = 3Hz),
4.99-4.91(2H,m), 3.42-3.33(2H,m), 3.16(3H,s) 4.99-4.91 (2H, m), 3.42-3.33 (2H, m), 3.16 (3H, s)
[実施例 7 ] [Example 7]
5— （4—ァセチルー 3， 4—ジヒ ドロー 1—ォキソ一 2 H— 1 , 4一べンゾチア ジン一 6—ィル） 一 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン— 4一ィル） - 1 Η—ピロ一ル (例示化合物番号 5— 44)  5- (4-acetyl-3,4-dihydro 1-oxo-1 2H-1, 4-benzothiazin-1-6-yl) 1 2- (4-fluorophenyl) 1-3- (pyridin-4 1 )-1 1-pyrrol (Exemplified Compound No. 5-44)
1 ) 5— (4—ァセチルー 3 , 4―ジヒ ドロ一 2H— 1 , 4—ベンゾチアジン一 6_— _イ ノレ） 一 2— (4—フノレオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ) 一 1 Η 一ピロ一ノレ—  1) 5— (4-acetyl-3,4-dihydro-2H—1,4-benzothiazine-6_— _inole) 1 2— (4-funolelophenyl) 1-3— (pyridin-1 4-inole) ) One 1 Η One pill
実施例 3— 1 0) で得た 2— （4—フルオロフェニル） 一 5— (3， 4—ジヒ ド 口一 2 Η— 1， 4—ベンゾチアジン一 6—ィル） — 3— （ピリジン一 4一ィル） ― 1 Η—ピロールを用いて実施例 3— 7 ) と同様にァセチル化反応を行ない、 標記の 化合物を淡褐色粉末として得た （収率 8 8%)。  2- (4-Fluorophenyl) -1-5- (3,4-dihydroxyl-2) obtained in Example 3-10) 2-Η-1,4-benzothiazine-1-6-yl) — 3 -— (pyridine-1 An acetylation reaction was carried out in the same manner as in Example 3-7) using 4-yl) -1-pyrrole to obtain the title compound as a pale brown powder (yield 88%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.87-8.63(lH,br.s), 7.44-7.21(7H,m), 7.09(2H,t, J=9Hz), 8.87-8.63 (lH, br.s), 7.44-7.21 (7H, m), 7.09 (2H, t, J = 9Hz),
6.71(lH1d,J=3Hz)) 4.00(2H,br.t, J=6Hz), 3.25(2H,t, J=6Hz), 2.24(3H,s) 2 ) 5— （4—ァセチルー 3 , 4—ジヒ ドロ一 1—ォキソ一 2 H— 1 , 4一ベン ゾチアジン一 6—ィル） 一 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一 ィル） 一 1 Η—ピロ一ノレ 6.71 (lH 1 d, J = 3Hz)) 4.00 (2H, br.t, J = 6Hz), 3.25 (2H, t, J = 6Hz), 2.24 (3H, s) 2) 5— (4-acetyl-3,4-dihydro-1-oxo-2H—1,4-benzothiazine-1-6-yl) 1-2— (4-fluorophenyl) 1-3— (pyridin-1) 4 1) 1 1 Η—Pyro
1 ) で得た 5— （4—ァセチル一 3, 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 4—ベンゾチア ジン一 6—ィル） 一 2— (4—フノレオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） _ 1 Η—ピロ一ルを用いて実施例 1一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合 物を淡黄色粉末として得た （収率 7 0 %)。  5— (4-Acetyl-1,3,4-dihydro-2H—1,4—benzothiazine-6-yl) obtained in 1) -1— (4-Funoleolopheninole) -1 3— ( An oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 18-8) using pyridin-4-yl) _1-pyrrolyl to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield 70%). .
融点： 2 5 1— 2 5 3 °C  Melting point: 25 1— 25 3 ° C
iH—核磁気共鳴スペク トル (270MHz,CDCl3) 5 ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 5 ppm:
11.35-11. l3(lH,br.s), 8.45(2H,d) J=6Hz), 7.85-7.73(3H,m), 11.35-11.l3 (lH, br.s), 8.45 (2H, d ) J = 6Hz), 7.85-7.73 (3H, m),
7.47(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.2l(2H,d,J=6Hz), 7.10(2H,t, J=9Hz), 7.47 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.2l (2H, d, J = 6Hz), 7.10 (2H, t, J = 9Hz),
6.88(lH)d,J=3Hz), 4.64-4.49(lH,m)) 3.92-3.75(lH,m), 6.88 (lH ) d, J = 3Hz), 4.64-4.49 (lH, m) ) 3.92-3.75 (lH, m),
3.96-3.81(lH,m), 3.22-3.09(lH,m), 2.35(3H,s) 3.96-3.81 (lH, m), 3.22-3.09 (lH, m), 2.35 (3H, s)
[実施例 8] [Example 8]
2 - (4ーフノレオロフェニル) — 5— ( 1 —ォキソチォクロマン一 6—ィノレ） 一 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 20) 1 ) 3— （4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸  2- (4-Funoleolophenyl) — 5— (1 —oxothiochroman-1-6-inole) 1 3- (Pyridine-1-yl) 1 1 H-pyrrole (Exemplified compound number 2-20) 1 ) 3— (4-Bromophenylthio) propionic acid
水 1 0 0m l 中に 3—ブロモプロピオン酸 4 8. 50 g (3 1 7 mm o 1 ) をカロ え、 室温で撹拌下、 炭酸ナトリ ウム 1 8. 50 g ( 1 7 5 mm o 1 ) を少量ずつ添 加し更に 3 0分間撹拌した。 次いで 4一ブロモベンゼンチォ一ル 5 0. 00 g ( 2 64mmo l ) を加え、 カセイソーダ 1 2. 7 0 g (3 1 7 mm o 1 ) 水 1 0 0 m lの溶液を滴下し、 その後 1 0 0°Cまで加温して 2時間撹拌した。 室温に冷却後 濃塩酸で p Hを 7としジェチルエーテルで抽出した。 水層に更に濃塩酸を加えて p Hを 3とし、 ジェチルエーテルで抽出後有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥して減圧濃縮し標記の化合物 6 8. 4 5 gを白色粉末として得た （収率 9 9%)。  In 100 ml of water, calorie 48.50 g (317 mmo1) of 3-bromopropionic acid, and stir at room temperature with sodium carbonate 18.50 g (175 mmo1). Was added little by little, and the mixture was further stirred for 30 minutes. Then, 0.000 g (264 mmol) of 4-bromobenzenethiol was added, and a solution of 100 ml of sodium hydroxide (2.70 g (317 mmo1) water) was added dropwise. The mixture was heated to 0 ° C and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the pH was adjusted to 7 with concentrated hydrochloric acid, and the mixture was extracted with getyl ether. Concentrated hydrochloric acid was further added to the aqueous layer to adjust the pH to 3, and the mixture was extracted with getyl ether.The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Was obtained (yield 99%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
11.50-10.20(lH,br.s), 7.43(2H,d,J=9Hz), 7.24(2H,d, J=9Hz), 3.15(2H,t,J=7Hz), 2.67(2H,t,J=7Hz) 11.50-10.20 (lH, br.s), 7.43 (2H, d, J = 9Hz), 7.24 (2H, d, J = 9Hz), 3.15 (2H, t, J = 7Hz), 2.67 (2H, t, J = 7Hz)
2 ) 6—ブロ 4 -ォキソチォクロマン 2) 6—Bro 4-Oxochiochroman
1 ) で得た 3 — (4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸 6 8. 4 5 g ( 2 6 2 mm o 1 ) をジクロロメタン 1 0 0 m l に懸濁し、 濃硫酸 1 3 5. 2 g ( 1. 3 1 m o 1 ) を少しずつ加えた後、 6時間加熱還流した。 室温に冷却後、 水とジェチル エーテルを加えて分液して有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液および水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮により標記の化合物 5 4. 6 3 g を橙色粉末として得た （収率 8 6%)。  6-4.5 g (26 2 mmo 1) of 3 — (4-bromophenylthio) propionic acid obtained in 1) was suspended in 100 ml of dichloromethane, and 15.2 g of concentrated sulfuric acid (1 After adding 3 1 mo 1) little by little, the mixture was refluxed for 6 hours. After cooling to room temperature, water and getyl ether are added, and the mixture is separated. The organic layer is washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound. g was obtained as an orange powder (86% yield).
L H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) <5 pm: LH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) <5 pm:
8.23(lH)d,J=2Hz), 7.48(lH,dd,J=9Hz)2Hz), 7.16(lH,d,J=9Hz), 8.23 (lH ) d, J = 2Hz), 7.48 (lH, dd, J = 9Hz ) 2Hz), 7.16 (lH, d, J = 9Hz),
3.25(lH,d)J=9Hz), 3.23(lH,d,J=7Hz), 2.99(lH,d,J=7Hz)) 3.25 (lH, d ) J = 9Hz), 3.23 (lH, d, J = 7Hz), 2.99 (lH, d, J = 7Hz) )
2.97(lH,d,J=8Hz) 2.97 (lH, d, J = 8Hz)
3 ) 6——づ口モー 4—ヒ ドロキシチォクロマン 3) 6——Zuguchi Mo 4—Hydroxythiochroman
2 ) で得た 6—ブロモー 4—ォキソチォクロマン 2 0. 0 0 g ( 8 2. 3 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 0 0 m l に溶解、 氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリ ウ ム 9 3 4 m g ( 2 4. 7 mm o 1 ) を少しずつ加えた。 同温度で 3 0分間撹拌後メ タノール 2 0 m l を加え、 更に 3 0分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加えて減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 2 0. 1 6 gを微黄色粉末と して得た （収率； 定量的）。  2) 0.06 g (82.3 mmo1) of 6-bromo-4-oxothiochroman obtained in 2) was dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, and sodium borohydride was stirred with ice cooling. 933.4 mg (24.7 mmo 1) was added in small portions. After stirring at the same temperature for 30 minutes, 20 ml of methanol was added, and the mixture was further stirred for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound 20.16 g as a pale yellow powder (yield; quantitative).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
7.50(lH,d，J=2Hz), 7.27(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 7.01(lH,d,J=8Hz), 7.50 (lH, d, J = 2Hz), 7.27 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.01 (lH, d, J = 8Hz),
4.77(lH,dd,J=8Hz)5Hz), 3.28(lH)ddd)J=8Hz)8Hz,3Hz), 4.77 (lH, dd, J = 8Hz) 5Hz), 3.28 (lH) ddd) J = 8Hz) 8Hz, 3Hz),
2.90(lHJddd)J=13Hz)6Hz,3Hz)) 2.37-2.27(lH,m), 2.90 (lH J ddd ) J = 13Hz ) 6Hz, 3Hz) ) 2.37-2.27 (lH, m),
2.07(lH,ddd)J=llHz)9Hz,3Hz), 1.81-1.71(lH,br.s) 4 ) 6—ブロモ一 3—チォクロ 2 2.07 (lH, ddd ) J = llHz ) 9Hz, 3Hz), 1.81-1.71 (lH, br.s) 4) 6-Bromo 3-Chloro 2
3 ) で得た 6 —ブロモ一 4 —ヒ ドロキシチオタロマン 2 0. 0 0 g ( 8 1 . 5 9 mm o 1 ) をベンゼン 2 0 0 m 1に溶解、 p— トルエンスルホン酸 · 1水和物 0 · 3) 20.0 g (81.59 mmo 1) of 6-bromo-1-hydroxythiotaloman obtained in 3) was dissolved in 200 ml of benzene, and p-toluenesulfonic acid / 1 water Japanese 0
8 0 gを加えて 1時間加熱還流した。 室温に冷却後飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 を加えて分液し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧濃縮して 得られる残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶媒；へキサン： 酢酸ェチ ル = 5 0 ： 1 ) に付して標記の化合物 9. 1 3 gを淡黄色粉末として得た （収率 480 g was added and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to separate the layers, and the organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 50: 1) to obtain 9.13 g of the title compound as a pale yellow powder. (Yield 4
9 % )。 9%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
7.20(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.17(lH,t, J=2Hz), 7.06(lH,d, J=8Hz), 7.20 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.17 (lH, t, J = 2Hz), 7.06 (lH, d, J = 8Hz),
6.41(lH,d,J=10Hz), 5.99(lH,dt, J=10Hz,5Hz), 3.45(2H,dd, J=6Hz,2Hz) 6.41 (lH, d, J = 10Hz), 5.99 (lH, dt, J = 10Hz, 5Hz), 3.45 (2H, dd, J = 6Hz, 2Hz)
5 ) 6 —ブロモチォクロマン 5) 6—Bromothiochroman
4 ) で得た 6 —ブロモ一 3 —チォクロメン 7 . 1 0 g ( 3 1 . 2 6 mm o 1 ) を 酢酸ェチル 3 0 m 1 に溶解、 1 0 %パラジウム炭素 3 5 O m gを添加して水素雰囲 気下に室温で 2時間撹拌し濾過、 濾液を減圧濃縮して標記の化合物 7. 0 0 gを微 褐色粉末として得た （収率 9 8%)。  7.10 g (31.26 mmo 1) of 6-bromo-3-thiochromene obtained in 4) was dissolved in 30 ml of ethyl acetate, and 35 mg of 10% palladium on carbon was added. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 7.0 g of the title compound as a slightly brown powder (yield: 98%).
i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: i H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.17-7.15(2H,m), 6.95(lH,d, J=8Hz), 3.03-2.99(2H,m), 7.17-7.15 (2H, m), 6.95 (lH, d, J = 8Hz), 3.03-2.99 (2H, m),
2.78(2H,dd,J=6Hz,4Hz), 2.16-2.04(2H,m) 2.78 (2H, dd, J = 6Hz, 4Hz), 2.16-2.04 (2H, m)
6 ) チォクロマン一 6—カルボン酸 6) Thiocroman 1-carboxylic acid
5 ) で得た 6 —ブロモチォクロマン 7. 0 0 g ( 3 0. 5 5 mm o 1 ) を無水テ トラヒ ドロフラン 3 0 m 1 に溶解、 窒素雰囲気下に _ 7 8 °Cに冷却し、 n —ブチル リチウムのへキサン溶液 （ 1 . 5 9 M) 2 0 m l ( 3 1 . 8 0 mm o 1 ) を滴下し た。 同温度で 1時間撹拌し、 反応混合物を細かく碎いたドライアイス中に注加し、 3時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加 えジェチルェ一テルで抽出した。 水層に 2 0 %硫酸を加えて p Hを 2とし、 酢酸ェ チルで抽出、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し残渣を十分 に水洗して標記の化合物 4. 8 0 gを淡褐色粉末として得た （収率 8 1 %)。 5) Dissolve 7.0 g (30.55 mmo 1) of 6-bromothiochroman obtained in 3) in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran, cool to _78 ° C under a nitrogen atmosphere, 20 ml (31.80 mmo 1) of a hexane solution of n-butyllithium (1.59 M) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 1 hour, the reaction mixture was poured into finely ground dry ice and stirred for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl ether. The pH of the aqueous layer was adjusted to 2 by adding 20% sulfuric acid. The extract was extracted with chill, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was sufficiently washed with water to obtain 4.80 g of the title compound as a pale brown powder (yield: 81%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDCl3) δ ppm: 1 H—NMR spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
7.79-7.76(2H,m), 7.18(lH,d,J=9Hz), 3.12-3.08(2H,m), 7.79-7.76 (2H, m), 7.18 (lH, d, J = 9Hz), 3.12-3.08 (2H, m),
2.70(2H,dd,J=6Hz,5Hz), 2.21-2.12(2H,m) 2.70 (2H, dd, J = 6Hz, 5Hz), 2.21-2.12 (2H, m)
7 ) (チォクロマン一 6—カルボニル） 酢酸 p—二ト口べンジルエステル 7) (Tiochroman 6-carbonyl) acetic acid p-dibenzyl ester
(エノール型互変異性体との混合物）  (Mixture with enol tautomers)
4一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わりに 6 ) で得 たチォクロマン一 6—力ルボン酸を、 マ口ン酸モノメチルエステル力リ ゥム塩の代 わりにマロン酸モノ （p—二トロベンジル） エステルマグネシウム塩を用いて実施 例 1一 5) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を微褐色粉末として得た （収率； 定量的）。  4 In place of 1- (2-acetoxitytylthio) -l-3-fluorobenzoic acid, the thiochroman-l-carboxylic acid obtained in 6) was converted to malonic acid monomethyl ester mono-maleic acid salt instead of monomethyl ester malonate. The reaction was carried out in the same manner as in Example 11-5) using magnesium salt of (p-nitrobenzyl) ester to obtain the title compound as a slightly brown powder (yield; quantitative).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
12.33(0. lH,s), 8.20(2H,d,J=9Hz)) 7.58-7.52(2H,m), 7.48(2H,d,J=9Hz), 12.33 (0.lH, s), 8.20 (2H, d, J = 9Hz) ) 7.58-7.52 (2H, m), 7.48 (2H, d, J = 9Hz),
7.15(lH,d,J=9Hz), 5.70(0. lH,s), 5.33(0.2H,s), 5.29(1.8H，s), 7.15 (lH, d, J = 9Hz), 5.70 (0.lH, s), 5.33 (0.2H, s), 5.29 (1.8H, s),
4.02(1.8H,s), 3.10-3.06(2H,m), 2.84(2H,dd，J=6Hz,5Hz), 4.02 (1.8H, s), 3.10-3.06 (2H, m), 2.84 (2H, dd, J = 6Hz, 5Hz),
2.l8-2.09(2H,m) 2.l8-2.09 (2H, m)
8) 2— (4—フノレオロフェニノレ) 一 4— ( p—二ト口べンジノレォキシカノレボニ ノレ） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 5— (チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピ ローノレ 8) 2— (4—Funoleolopheninole) 1 4— (p—2 benzoinoleoxycanoleboninole) 1 3— (Pyridine 1—4—yl) 1 5— (Ciochroman 1 6) —Ill) One 1 H—Pi Lonoré
[4一 （ 2—ァセトキシェチルチオ） — 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸ェチルェ ステルの代わりに 7) で得た （チォクロマン一 6—カルボニル） 酢酸 p—ニトロべ ンジルエステルを用いて実施例丄一 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を黄 色粉末として得た （収率 2 0%)。  Example 4 using p-nitrobenzyl ester of (thiochroman-6-carbonyl) acetic acid obtained in 7) in place of [4- (2-acetoxitytylthio) -3-fluoro] benzoyl acetate ethylester The reaction was carried out in the same manner as in) to obtain the title compound as a yellow powder (yield: 20%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
8.67(2H)d)J=5Hz), 8.58-8.55(lH,br.s), 8.23(2H)d,J=9Hz), 7.41-7.36(5H，m), 7.30-7.24(3H,m), 7.17-7.09(3H,m), 5.26(2H,s), 3.24-3.20(2H,m)) 2.96-2.91(2H,m), 2.34-2.22(2H,m) 8.67 (2H ) d ) J = 5Hz), 8.58-8.55 (lH, br.s), 8.23 (2H ) d, J = 9Hz), 7.41-7.36 (5H, m), 7.30-7.24 (3H, m), 7.17-7.09 (3H, m), 5.26 (2H, s), 3.24-3.20 (2H, m) ) 2.96-2.91 (2H, m ), 2.34-2.22 (2H, m)
9 ) 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 5— （チォ クロマン一 6—ィノレ） 一 ] H—ピロ一ノレ 9) 2- (4-Fluorophenyl) -1-3- (pyridine-14-yl) -1-5- (thiochroman-1-6-inole) -1] H-Pyro-one-ole
8) で得た 2— (4—フルオロフェニノレ） 一 4一 （ p—二 トロベンジルォキシカ ルボニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 5— （チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロール 2. 90 g (5. 1 3 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 1 5m l に溶 解、 1 0%パラジウム炭素 2 9 Omgを加えて水素雰囲気下 50°Cで 2時間撹拌し た。 反応混合物を濾過し、 濾液を減圧濃縮してフリーカルボン酸体を得た。 これを ジエチレングリ コールジェチルエーテル 3 0 m 1に溶解し、 2時間加熱還流した後 室温に冷却し水を加えた。 析出する沈でん物を濾集し十分に水洗した後シリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) に付して標記 の化合物 1. 1 0 gを微黄色粉末として得た （収率 56%)。  2- (4-Fluorophenylinole) 1-41 (p-2-trobenzyloxycarbonyl) 1-3- (pyridine-14-yl) -15- (Tiochroman-1-6-yl) obtained in 8) Dissolve 2.90 g (5.13 mmo1) of 1H-pyrrole in 15 ml of tetrahydrofuran, add 29% Omg of 10% palladium on carbon, and stir at 50 ° C for 2 hours in a hydrogen atmosphere did. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a free carboxylic acid compound. This was dissolved in 30 ml of diethylene glycol getyl ether, heated under reflux for 2 hours, cooled to room temperature, and added with water. The precipitated precipitate was collected by filtration, washed sufficiently with water, and then subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 1) to obtain 1.10 g of the title compound as a slightly yellow powder ( Yield 56%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.46(2H,dJJ=6Hz), 7.38(2H,ddd, J=9Hz,5Hz,2Hz), 7.25-7.22(3H,m), 8.46 (2H, d J J = 6Hz), 7.38 (2H, ddd, J = 9Hz, 5Hz, 2Hz), 7.25-7.22 (3H, m),
7.21(lH,d,J=2Hz), 7.13(lH,d,J=8Hz), 7.08(2H,t, J=8Hz), 7.21 (lH, d, J = 2Hz), 7.13 (lH, d, J = 8Hz), 7.08 (2H, t, J = 8Hz),
6.67(lH,d,J=3Hz), 3.10-3.04(2H,m), 2.87(2H,dd, J=7Hz,6Hz), 6.67 (lH, d, J = 3Hz), 3.10-3.04 (2H, m), 2.87 (2H, dd, J = 7Hz, 6Hz),
2.20-2.13(2H,m) 2.20-2.13 (2H, m)
1 0) 2 - ( 4一フルオロフェニノレ) — 5— ( 1—ォキソチォクロマン一 6——ィ ル） 一 3— (ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル 1 0) 2-(4 -Fluorophenylinole)-5-(1 -oxothiochroman 1-6 -yl) 1-3-(pyridin-4 -yl) 1 1 H-Pyrrol
9 ) で得た 2— (4—フルオロフェニル） _ 3— （ピリジン一 4一ィル） - 5 - (チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1— 8 ) と同様に酸 化反応を行ない、 標記の化合物を微黄色粉末として得た （収率 6 7%)。  Example 1-8) using 2- (4-fluorophenyl) _3- (pyridine-41-yl) -5- (thiochroman-6-yl) -1H-pyrrole obtained in 9) Similarly, an oxidation reaction was carried out to obtain the title compound as a slightly yellow powder (yield 67%).
融点 ： 2 54— 2 6 1 °C  Melting point: 2 54— 26 1 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
9.43(lH,br.s), 8.47(2H,d) J=5Hz), 7.63(lH,d, J=8Hz), 7.48(lH,dd,J=9Hz,2Hz), 7.42(2H)ddd, J=9Hz)5Hz,2Hz), 7.39(lH,d,J=2Hz), 7.24(2H,d,J=5Hz), 7.10(2H,t,J=9Hz), 6.79(lH)d,J=3Hz), 9.43 (lH, br.s), 8.47 (2H, d ) J = 5Hz), 7.63 (lH, d, J = 8Hz), 7.48 (lH, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7.42 (2H ) ddd, J = 9Hz ) 5Hz, 2Hz), 7.39 (lH, d, J = 2Hz), 7.24 (2H, d, J = 5Hz), 7.10 (2H, t, J = 9Hz), 6.79 (lH ) d, J = 3Hz),
3.18-2.80(4H,m), 2.54-2.47(lH,m), 2.09-2.01(lH,m) 3.18-2.80 (4H, m), 2.54-2.47 (lH, m), 2.09-2.01 (lH, m)
[実施例 9] [Example 9]
5— （1， 1—ジォキソチォクロマン一 6—ィル） - 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル （例示化合物番号 2— 1 1 7) 実施例 8の化合物を用いて実施例 2と同様に酸 反応を行ない、 標記の化合物を 微黄色粉末として得た （収率 49%)。  5- (1,1-Dioxothiochroman-1-yl) -2- (4-fluorophenyl) -13- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrol (Exemplary Compound No. 2 — 1 17) An acid reaction was carried out using the compound of Example 8 in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield 49%).
融点： 304— 3 1 1 °C  Melting point: 304—3 1 1 ° C
ェ？1一核磁.気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-d6) δ ppm: What? . 1 Ichikaku磁air resonance scan Bae-vector (270MHz, DMSO-d 6) δ ppm:
11.23-11.15(lH,br.s), 8.45(2H,d,J=5Hz), 7.88(lH，d,J=8Hz), 11.23-11.15 (lH, br.s), 8.45 (2H, d, J = 5Hz), 7.88 (lH, d, J = 8Hz),
7.77(lH,dd)J=8Hz,2Hz)) 7.60(lH,d, J=2Hz), 7.50(2H,ddd, J=8Hz,5Hz)2Hz), 7.22(2H，d,J=6Hz), 7.09(2H,t, J=8Hz), 6.84(lH,d, J=3Hz), 7.77 (lH, dd ) J = 8Hz, 2Hz) ) 7.60 (lH, d, J = 2Hz), 7.50 (2H, ddd, J = 8Hz, 5Hz ) 2Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz), 7.09 (2H, t, J = 8Hz), 6.84 (lH, d, J = 3Hz),
3.41-3.37(2H,m), 3.07(2H,dd, J=7Hz,6Hz), 2.58-2.51(2H,m) 3.41-3.37 (2H, m), 3.07 (2H, dd, J = 7Hz, 6Hz), 2.58-2.51 (2H, m)
[実施例 10] [Example 10]
2— （4—フルオロフェニノレ） 一 5— ( 2^ 3—ジヒ ドロー 1 , 1—ジォキソベン ゾ [b] チォフェン一 5—ィル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1一 1 1 7)  2— (4-Fluorophenylinole) 1 5— (2 ^ 3—Dihydro 1, 1—Dioxobenzo [b] Thiophene 1—5—yl) 1 3— (Pyridine 1—4—yl) 1 1 H— Pyrrole (Exemplary Compound No. 1-1 1 1 7)
1 ) 1 , 1ージォキソベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸  1) 1,1-Dioxobenzo [b] thiophene-5-carboxylic acid
ベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸 2. 59 g (14. 5 mm o 1 ) を酢 酸 6 Om lに溶解、 室温で 30 %過酸化水素水溶液 9. 9 m 1 (8 7. 2 mm o 1 ) を加え 1 20°Cまで加温した。 更に 1 20°Cで 1時間撹拌し、 室温に冷却後氷水中 に注加し、 炭酸カリ ウムで中和した。 次いで濃塩酸で p Hを 2として酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を 10%チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液および水で順次洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し標記の化合物 2.30 gを白色粉末として得た（収 率 90 %)。 iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CD3OD) δ ppm: Dissolve 2.59 g (14.5 mm o 1) of benzo [b] thiophene-5-carboxylic acid in 6 Oml of acetic acid and add 9.9 ml (87.2 mm) of 30% aqueous hydrogen peroxide at room temperature o 1) was added and the mixture was heated to 120 ° C. The mixture was further stirred at 120 ° C for 1 hour, cooled to room temperature, poured into ice water, and neutralized with potassium carbonate. Then, the pH was adjusted to 2 with concentrated hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed successively with a 10% aqueous sodium thiosulfate solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 2.30 g of the title compound as a white powder. (Yield 90%). iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CD 3 OD) δ ppm:
8.20(lH,d,J=8Hz)) 8.08(lH,s), 7.79(lH,d,J=8Hz), 7.49(lH)d,J=6Hz)) 8.20 (lH, d, J = 8Hz) ) 8.08 (lH, s), 7.79 (lH, d, J = 8Hz ) , 7.49 (lH ) d, J = 6Hz) )
7.03(lH,d,J=7Hz) 7.03 (lH, d, J = 7Hz)
2 ) 2 , 3 -ジヒ ドロ― 1， 1—ジォキソベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボ ン酸 2) 2,3-Dihydro-1,1-dioxobenzo [b] thiophene-5-carboxylic acid
1 ) で得た 1 , 1ージォキソベンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸 2. 3 0 g ( 1 2. 9 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン 20m l に溶解、酢酸 2 m 1 と 1 0 % パラジウム炭素を加えて水素雰囲気下に 5 0°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を濾 過後濾液を減圧濃縮し、残渣を少量のジェチルエーテルで洗浄して標記の化合物 1. 5 3 gを白色粉末として得た （収率 5 6%)。  Dissolve 2.30 g (12.9 mmo 1) of 1,1-dioxobenzo [b] thiophene-5-potassic acid obtained in 1) in 20 ml of tetrahydrofuran, 2 ml of acetic acid and 10% palladium Carbon was added and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at 50 ° C for 2 hours. After filtering the reaction mixture, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with a small amount of getyl ether to obtain 1.53 g of the title compound as a white powder (yield 56%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CD3OD) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CD 3 OD) 6 ppm:
8.12-8.10(2H,m), 7.78-7.75(lH,m), 3.60-3.29(4H,m) 8.12-8.10 (2H, m), 7.78-7.75 (lH, m), 3.60-3.29 (4H, m)
3 ) (2， 3—ジヒ ドロ一 1 , 1—ジォキソベンゾ [b ] チォフェン一 5—カル ボニル） 酢酸メ 3) (2,3-dihydro-1,1,1-dioxobenzo [b] thiophen-5-carbonyl) acetate
(エノール型互変異性体との混合物）  (Mixture with enol tautomers)
4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） — 3—フルォロ安息香酸の代わりに 2) で得 た 2, 3—ジヒ ドロー 1， 1—ジォキソベンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸 を用いて実施例 1一 5) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得 た （収率 9 3 %)。  Example using 2,3-dihydro-1,1-dioxobenzo [b] thiophene-15-carboxylic acid obtained in 2) instead of 4- (2-acetoxicetylthio) -3-fluorobenzoic acid The reaction was carried out in the same manner as in 1-5) to obtain the title compound as a white powder (yield: 93%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: iH- NMR scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
12.50(0.4H,s), 8.02-7.78(3H,m), 5.74(0.4H,s), 4.04(1.2H,s), 12.50 (0.4H, s), 8.02-7.78 (3H, m), 5.74 (0.4H, s), 4.04 (1.2H, s),
3.83(1.2H,s), 3.76(1.8H,s)， 3.56-3.43(4H,m) 3.83 (1.2H, s), 3.76 (1.8H, s), 3.56-3.43 (4H, m)
4) 2 - (4—フルオロフェニル) — 5— （2， 3—ジヒ ドロー 1 , 1—ジォキ ソベンゾ [b] チォフェン一 5—ィル） ― 4ーメ トキシカルボ二ルー 3— (ピリ ジ ン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロール OAV一 4) 2-(4-Fluorophenyl)-5-(2,3-dihydro 1, 1-dioxobenzo [b] thiophene 1-5-yl)-4-methoxycarbonyl 2-3-(pyridin 1 4—inole) 1 H—pyrrole OAV one
2Two
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000191_0001
口フラン 100m lに懸濁し、 実施例 10の化合物 1. 74 g (4. 3 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン 20m lに溶解した溶液を滴下した。 滴下終了後 1 2時 間加熱還流し、 室温に冷却後氷冷下に少量の水で水素化リチウムアルミニウムを分 解、 エタノール 100 m 1 を加えて濾過した。 濾液を減圧濃縮して残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 2 : 1) に付し、 標 記の化合物 0. 32 gを白色粉末として得た （収率 20%)。 A suspension prepared by dissolving 1.74 g (4.3 mmo 1) of the compound of Example 10 in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise to 100 ml of mouth furan. After completion of the dropwise addition, the mixture was heated under reflux for 12 hours, cooled to room temperature, then decomposed with a small amount of water under ice-cooling, added with 100 ml of ethanol, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to obtain 0.32 g of the title compound as a white powder (yield: 20%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.85(lH,br.s), 8.41(2H,d,J=5Hz), 7.40-7.22(7H,m), 7.07(2H,t,J=9Hz), 8.85 (lH, br.s), 8.41 (2H, d, J = 5Hz), 7.40-7.22 (7H, m), 7.07 (2H, t, J = 9Hz),
6.67(lH,d,J=3Hz), 3.44-3.28(4H,m) 6.67 (lH, d, J = 3Hz), 3.44-3.28 (4H, m)
2 ) ^— 4一フルオロフェニル） 一 5— (2， 3—ジヒ ドロー 1—ォキソベン ゾ [b] チォフェン一 5—ィル） —3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 1 ) で得た 5— ( 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チオフェンー 5—ィル） 一 2— (4—フノレオロフェニノレ） 一3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ノレを用い て実施例 1一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得た (収率 5 1 %)。 2) ^ — 4 monofluorophenyl) 1 5— (2,3-dihydro 1-oxobenzo [b] thiophen-5-yl) —3— (pyridine-14-yl) 1 1H—pyrrole 1 5) (2,3-Dihydrobenzo [b] thiophen-5-yl) 1 2— (4-Funoleolopheninole) 1-3— (Pyridine 1-41) 1 1 Oxidation was carried out in the same manner as in Example 18-8) using H-pyrroquinone to give the title compound as a yellow powder (yield 51%).
融点 ： 235— 240。C  Melting point: 235-240. C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CD3OD) δ ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CD 3 OD) δ ppm:
8.34(2H,d,J=6Hz); 7.92-7.82(3H,m), 7.49-7.44(2H,m)) 7.35-7.33(2H,m), 8.34 (2H, d, J = 6Hz) ; 7.92-7.82 (3H, m), 7.49-7.44 (2H, m) ) 7.35-7.33 (2H, m),
7.20-7.14(2H,m), 7.05(lH,s), 4.81(lH,br.s), 3.57-3.28(4H,m) 7.20-7.14 (2H, m), 7.05 (lH, s), 4.81 (lH, br.s), 3.57-3.28 (4H, m)
[実施例 1 2] [Example 12]
5— (1， 4一ジォキソチォクロマン一 6—ィル) 一 2— ( 4—フルオロフェニノレ) 一 3— （ピリジン— 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 3— 1 7) 1 ) 6—ブロモー 4ーォキソチォクロマン エチレンケタ一ノレ.  5- (1,4-dioxothiochroman-1-yl) 1-2- (4-fluoropheninole) -13- (pyridine-4-yl) — 1 H-pyrrole (Exemplary compound number 3— 1 7) 1) 6-Bromo-4-oxothiochroman
実施例 8— 2 ) で得た 6—プロモー 4ーォキソチォクロマン 10. 50 g (43. 18 mm o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン 100m lに溶解、 氷冷下にエチレンジ ォキシビス （トリメチルシラン） 13. 4 g (64. 78 mm o 1 ) と触媒量のト リメチルシリルトリフラートを加え、 室温で 4時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後減圧濃縮した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；へキサン： 酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ) に付し標記の化合物 8 . 5 5 gを赤色粉末として得た （収 率 6 9 % )。 Dissolve 10.50 g (43.18 mmo 1) of 6-promo 4-oxothiochromane obtained in Example 8-2) in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and cool the mixture under ice-cooling with ethylenedioxybis (trimethylsilane). 4 g (64.78 mm o 1) and catalyst amount Limethylsilyl triflate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain 8.55 g of the title compound as a red powder (yield: 69%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
7.63(lH,d,J=2Hz), 7.27(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 6.98(lH,d, J=8Hz), 7.63 (lH, d, J = 2Hz), 7.27 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 6.98 (lH, d, J = 8Hz),
4.26-4.08(4Η,ιη), 3.20-3.15(2H,m), 2.23-2.18(2H,m) 4.26-4.08 (4Η, ιη), 3.20-3.15 (2H, m), 2.23-2.18 (2H, m)
2 ) 6—力ノレボキシ一 4ーォキソチォクロマン エチレンケタ一ノレ 2) 6—Retroxoxy 4-oxochroman Ethylene
6—ブロモチォクロマンの代わりに 1 ) で得た 6—ブロモー 4ーォキソチォクロ マン エチレンケタールを用いて実施例 8— 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化 合物を淡褐色粉末として得た （収率 8 0 % )。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-6) using 6-bromo-4-oxothiochroman ethylene ketal obtained in 1) instead of 6-bromothiochroman, and the title compound was obtained as a pale brown powder ( Yield 80%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
8.24(lH,d,J=2Hz), 7.86(lH)dd,J=8HzJ2Hz), 7.20(lH)d,J=8Hz), 8.24 (lH, d, J = 2Hz), 7.86 (lH ) dd, J = 8Hz J 2Hz), 7.20 (lH ) d, J = 8Hz),
4.29-4.20(2H,m), 4.19-4.10(2H,m), 3.26-3.22(2H,m), 2.28-2.23(2H,m) 4.29-4.20 (2H, m), 4.19-4.10 (2H, m), 3.26-3.22 (2H, m), 2.28-2.23 (2H, m)
3 ) _(_4 , 4一エチレンジォキシチォクロマン一 6—カノレボニル） 酢酸べンジル エステル (エノール型互変異性体との混合物） 3) _ (_ 4,4-I-Ethylenedioxythiochroman-6-canolebonyl) Benzyl acetate (mixture with enol tautomer)
4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わりに 2 ) で得 た 6—カルボキシー 4ーォキソチォクロマン エチレンケタ一ノレを、 マロン酸モノ メチルエステル力リ ゥム塩の代わりにマ口ン酸'モノべンジノレエステルマグネシウム 塩を用いて実施例 1 一 5 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を褐色油状物とし て得た （収率； 定量的）。  4- (2-acetoxitytylthio) 1- Instead of 3-fluorobenzoic acid, 6-carboxy-4-oxothiochromane obtained in 2) was converted to ethylene methyl monomethyl ester salt of potassium malonate. The reaction was carried out in the same manner as in Example 15) using instead of the magnesium salt of monobenzodinole ester of malic acid, to give the title compound as a brown oil (yield; quantitative).
1 H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
12.47(0. lH.s), 8.10(lH,d,J=2Hz), 7.70(lH，dd, J=8Hz，2Hz), 7.32(5H,s), 12.47 (0.lH.s), 8.10 (lH, d, J = 2Hz), 7.70 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.32 (5H, s),
7.18(lH, d,J=8Hz), 5.68(0. lH,s), 5.24(0.2H,s), 5.18(1.8H,s), 7.18 (lH, d, J = 8Hz), 5.68 (0.lH, s), 5.24 (0.2H, s), 5.18 (1.8H, s),
4.21-4.05(4H,m), 3.99(1.8Hj S), 3.26-3.20(2H)m), 2.25-2.20(2H,m) 4) 4一べンジノレォキシカノレボニノレー 2 - (4—フノレオロフェニノレ） - 5 - (4 一才キソチォクロマン— 6—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一 ノレ 4.21-4.05 (4H, m), 3.99 (1.8H j S ), 3.26-3.20 (2H ) m), 2.25-2.20 (2H, m) 4) 4 1-benzinoleoxycanoleboninole 2-(4-quinoleopheninole)-5-(4 1-year-old xochiochroman-6-yl) 1 3-(pyridine-4 yl) 1 1 H—Pyro one
[4一 （ 2—ァセトキシェチルチオ） 一 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸ェチルェ ステノレの代わりに 3) で得た （4, 4一エチレンジォキシチォクロマン一 6—力ノレ ボニル） 酢酸べンジルエステルを用いて実施例 1一 6) と同様に反応を行ない、 標 記の化合物を黄褐色非晶性固体として得た （収率 1 8%)。  [4-I- (2-acetoxitytylthio) -1-3-fluoro] Ethylle benzoylacetate (4,4-Ethylenedioxythiochroman-6-force carbonyl) obtained in 3) instead of Stenole Benzyl acetate Was used to carry out a reaction in the same manner as in Example 16) to obtain the title compound as a tan amorphous solid (yield: 18%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6ppm: 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6ppm:
8.93(lH,br.s), 8.43(2H;d, J=6Hz), 8.27(lH,d, J=2Hz), 8.93 (lH, br.s), 8.43 (2H ; d, J = 6Hz), 8.27 (lH, d, J = 2Hz),
7.68(lH,dd，J=8Hz,2Hz)， 7.24-7. ll(llH'm), 6.98(lH,d, J=8Hz), 7.68 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.24-7.ll (llH'm), 6.98 (lH, d, J = 8Hz),
5.02(2H,s), 3.25(2H)dd)J=7Hz,6Hz), 3.01-2.94(2H,m) 5.02 (2H, s), 3.25 (2H ) dd ) J = 7Hz, 6Hz), 3.01-2.94 (2H, m)
5) 4一べンジルォキシカルボ二ルー 5— ( 4 , 4一エチレンジォキシチォク口 マン— 6—ィル） — 2— ( 4—フノレオ口 _ ^ェニノ—レ） 一 3— (ピリジン一 4—ィノレ） 二 1 H—ピロール 5) 4 1-benzyloxycarbonyl 5— (4,4-ethylenedioxycopene man—6—yl) — 2— (4—furnoleo mouth _ ^ eninnore) 1 3— ( Pyridine-1 4-inole) 2 1 H-pyrrole
6—ブロモー 4—ォキソチォクロマンの代わりに 4) で得た 4一べンジルォキシ カノレボニノレー 2— （4一フルオロフェニノレ） 一 5— (4—ォキソチォクロマン一 6 一ィル） — 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ルを用いて 1 ) と同様に反 応を行ない、 標記の化合物を褐色非晶性固体として得た （収率；定量的）。  6-Bromo-4-oxochloromethane instead of 4-benzoyloxycanoleboninole 2- (4-fluoropheninole) -5- (4-oxothiochroman-1-yl) obtained in 4) —3— The reaction was carried out in the same manner as in 1) using (pyridine-4-yl) -1H-pyrrol to obtain the title compound as a brown amorphous solid (yield; quantitative).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.65(lH,br.s), 8.43(2H,d, J=6Hz), 7.77(lH,d, J=2Hz), 8.65 (lH, br.s), 8.43 (2H, d, J = 6Hz), 7.77 (lH, d, J = 2Hz),
7.38(lH,dd,J=8Hz,2Hz)) 7.25-7.10(9H,m), 6.97(2H,t, J=8Hz), 7.38 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz) ) 7.25-7.10 (9H, m), 6.97 (2H, t, J = 8Hz),
6.94(lH,d,J=8Hz), 4.25-4.04(4H,m), 3.26-3.21(2H,m)， 2.36-2.23(2H,m) 6.94 (lH, d, J = 8Hz), 4.25-4.04 (4H, m), 3.26-3.21 (2H, m), 2.36-2.23 (2H, m)
6 ) 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— (4—ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 6) 2- (4-fluorophenyl) -1-5- (4-oxothiochroman-1-yl) -13- (pyridine-41-yl) 1-1H-pyrrole
5 ) で得た 4一べンジルォキシカノレボニノレ一 5— （4， 4一エチレンジォキシチ ォクロマン一 6—ィノレ） 一 2— （4—フノレオロフェニノレ） 一3— (ピリジン一 4— ィル） 一 1 H—ピロール 2. 0 g (3. 45 mm o 1 ) を 90 (vZv) 0/^ェタノ 一ノレ 50 m 1に溶解、 水酸化力リ ウム 1 9. 80 g (300 mm o 1 ) を加えて 7 0時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水洗後減圧濃縮し、 残渣をアセトン 50m 1に溶解、 5 N塩酸水溶液 20 m 1を加えて 50°Cで 2時間撹拌した。 室温に冷却後飽和炭酸水素ナトリ ウム 水溶液を加えて p Hを 8とし、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2) に付し、 標記の化合物 28 Omgを黄色粉末とし て得た （収率 20 %)。 5) (4,4-Ethylenedioxychi) Chromaman 6-inole) 1 2— (4-Funoleolopheninole) 13- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole 2.0 g (3.45 mm o 1) to 90 (vZv ) 0 / ^ Ethano Dissolved in 50 ml of water, added 1.80 g (300 mmo 1) of lithium hydroxide and heated to reflux for 70 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetone (50 ml), 5 N hydrochloric acid aqueous solution (20 ml) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to adjust the pH to 8, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 3: 2) to give the title compound (28 Omg) as a yellow powder (yield 20%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.66(lH,br.s), 8.47(2H,d,J=6Hz), 8.25(lH,d, J=2Hz), 8.66 (lH, br.s), 8.47 (2H, d, J = 6Hz), 8.25 (lH, d, J = 2Hz),
7.63(lH,dd)J=8Hz)2Hz), 7.39(2H,dd，J=6Hz,3Hz), 7.23(2H,d,J=6Hz), 7.63 (lH, dd ) J = 8Hz ) 2Hz), 7.39 (2H, dd, J = 6Hz, 3Hz), 7.23 (2H, d, J = 6Hz),
7.10(2H,t,J=8Hz), 6.79(lH,d,J=3Hz), 3.28(2H,dd) J=7Hz,6Hz), 7.10 (2H, t, J = 8Hz), 6.79 (lH, d, J = 3Hz), 3.28 (2H, dd ) J = 7Hz, 6Hz),
3.00(2H,dd,J=7Hz,6Hz) 3.00 (2H, dd, J = 7Hz, 6Hz)
7) 5— (1 , 4—ジォキソチォクロマン一 6—ィノレ) — 2— (4—フノレオ口フ ェニル） —3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 7) 5— (1,4—Dioxothiochroman 6—inole) — 2— (4—Phenylophenyl) —3— (Pyridine-4-yl) 1 1H—Pyrrole
6) で得た 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （4ーォキソチォクロマン一 6 一ィル） —3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1— 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得た （収率 79%)。 融点： 237— 240 °C  Example using 2- (4-fluorophenyl) -1-5- (4-oxothiochroman-6-1yl)-3- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole obtained in 6) An oxidation reaction was carried out in the same manner as in 1-8) to give the title compound as a yellow powder (yield 79%). Melting point: 237-240 ° C
丄^[一核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，DMSO-d6) δ ppm: 丄^ [mononuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, DMSO-d 6) δ ppm:
11.54(lH,br.s), 8.57(lH,d, J=2Hz), 8.45(2H,d, J=6Hz), 11.54 (lH, br.s), 8.57 (lH, d, J = 2Hz), 8.45 (2H, d, J = 6Hz),
8.10(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.84(lH,d, J=8Hz), 7.47(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 8.10 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.84 (lH, d, J = 8Hz), 7.47 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.22(2H,d,J=6Hz)) 7.09(2H,t,J=9Hz), 6.94(lH,d)J=3Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz) ) 7.09 (2H, t, J = 9Hz), 6.94 (lH, d ) J = 3Hz),
3.65-3.57(lH,m), 3.55-3.41(2H,m), 3.00-2.90(lH,m) [実施例 1 3] 3.65-3.57 (lH, m), 3.55-3.41 (2H, m), 3.00-2.90 (lH, m) [Example 13]
2— ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 5二 (4ーヒ ドロキシ一 1—ォキソチォクロマン 一 6—ィル） — 3— （ピリ ジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 2 - 3 3)  2— (4—Funoleolopheninore) 1—52 (4-Hydroxy 1—1—Oxothiochroman 1—6—yl) — 3— (Pyridine—4—1yl) 1 1 H—Pyro 1 (Exemplary Compound No. 2-3 3)
実施例 1 2の化合物を用いて実施例 8— 3) と同様に還元反応を行ない、 標記の 化合物を淡黄色粉末として得た （収率 8 9%)。  A reduction reaction was carried out in the same manner as in Example 8-3) using the compound of Example 12 to give the title compound as a pale-yellow powder (89% yield).
融点 ： 24 3— 24 8 °C  Melting point: 24 3-24 8 ° C
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm:
11.28(lH,br.s), 8.44(2H,d, J=6Hz), 8.12(lH,d,J=2Hz), 11.28 (lH, br.s), 8.44 (2H, d, J = 6Hz), 8.12 (lH, d, J = 2Hz),
7.81(lHJdd,J=8Hz)2Hz), 7.72(lH,d, J=8Hz), 7.47(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.81 (lH J dd, J = 8Hz ) 2Hz), 7.72 (lH, d, J = 8Hz), 7.47 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.23(2H,d,J=6Hz), 7.09(2H,t) J=9Hz), 6.88(lH,d; J=3Hz), 7.23 (2H, d, J = 6Hz), 7.09 (2H, t ) J = 9Hz), 6.88 (lH, d ; J = 3Hz),
5.16(lH,br.d,J=7Hz), 4.81-4.75(lH,m), 3.34-3.17(2H,m), 5.16 (lH, br.d, J = 7Hz), 4.81-4.75 (lH, m), 3.34-3.17 (2H, m),
3.15-3.09(2H,m) 3.15-3.09 (2H, m)
[実施例 1 4] [Example 14]
5 - (4, 4—ジメチルー 1一ォキソチォクロマン— 6—ィル） 一 2— （4—フル オロフェニル） _ 3—（ピリ ジン一 4一ィル）一 1 H—ピロール（例示化合物番号 2 - 2 3)  5- (4,4-Dimethyl-1-oxothiochroman-6-yl) 1-2- (4-fluorophenyl) _3- (pyridin-14-yl) -1H-pyrrole (Exemplary compound number) 2-2 3)
1 ) 4— (4一ブロモフエ二ルチオ） — 2—メチルー 2—ブテン  1) 4 -— (4-bromophenylthio) — 2-methyl-2-butene
4—ブロモベンゼンチォーノレ 1 2. 6 9 g (6 7. l O mmo l ) と 4一ブロモ — 2—メチル一 2—ブテン 1 0. O O g (6 7. 1 0 mm o 1 ) をメタノ一ノレ 1 2 0 m 1 に溶解、 氷冷下に水酸化ナトリ ウム 2. 6 8 g (6 7. 1 mm o 1 ) を水 8 0 m 1 に溶かした溶液を滴下し、 室温で一夜撹拌した。 水 300 m l を加えてジク ロロメタンで抽出し、有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン） に付し、 標記の化 合物 1 5. 0 6 gを無色油状物として得た （収率 8 7 %)。  4-Bromobenzenethionole 12.69 g (67.1 Ommol) and 4-bromo-2-methyl-2-butene10.OO g (67.10 mmo1) Dissolve in methanol (120 ml), add dropwise a solution of 2.68 g (67.1 mmo1) of sodium hydroxide dissolved in 80 ml of water under ice-cooling, and overnight at room temperature. Stirred. 300 ml of water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane) to obtain 15.06 g of the title compound as a colorless oil (yield 87%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
7.38(2H,d,J=9Hz), 7.19(2H,d,J=9Hz), 5.31-5.24(lH,m), 3.51(2H>d,J=8Hz), 1.71(3H,s), 1.59(3H,s) 7.38 (2H, d, J = 9Hz), 7.19 (2H, d, J = 9Hz), 5.31-5.24 (lH, m), 3.51 (2H > d, J = 8Hz), 1.71 (3H, s), 1.59 (3H, s)
2 ) 6 —ブロモ一 4 , 4ージメチノレチォクロマン 2) 6—Bromo-4,4 dimethinoretiochroman
1 ) で得た 4— ( 4 —ブロモフエ二ノレチォ） 一 1 —メチノレー 2 —ブテン 1 5 · 0 6 g ( 5 8 . 5 5 m m o 1 ) をトルエン 3 6 m 1 に溶解、 ポリ リン酸 2 0 . 0 0 g を加え 1 0 0 °Cで一夜撹拌した。 反応混合物に酢酸ェチルと水を加えて激しく撹拌 後分液し、 有機層を 1 Nカセイソーダ水溶液と水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒； へ キサン） に付し、 標記の化合物 9 . 5 5 gを白色粉末として得た （収率 6 3 % )。  1) 4- (4-Bromopheninoletio) 1 1-methinole 2-butene 15 · 06 g (58.55 mmo 1) obtained in 1) was dissolved in toluene 36 m 1, and polyphosphoric acid 20 0.0 g was added, and the mixture was stirred at 100 ° C overnight. Ethyl acetate and water were added to the reaction mixture, and the mixture was vigorously stirred and separated. The organic layer was washed successively with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane) to obtain 9.55 g of the title compound as a white powder (yield: 63%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.45(lH,d,J=2Hz), 7.13(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 6.95(lH,d, J=8Hz), 7.45 (lH, d, J = 2Hz), 7.13 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 6.95 (lH, d, J = 8Hz),
3.04-2.99(2H，m), 1.95- 1.91(2H,m), 1.31(6H,s) 3.04-2.99 (2H, m), 1.95- 1.91 (2H, m), 1.31 (6H, s)
3 ) 4 , 4 一ジメチルチオクロマン一 6—力ノレボン酸 3) 4, 4 -Dimethylthiochroman 1 -6-Norevonic acid
6 —ブロモチォクロマンの代わりに 2 ) で得た 6 —ブロモ一 4 ， 4ージメチルチ ォクロマンを用いて実施例 8— 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 7 7 % )。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-6) using 6-bromo-14,4-dimethylthiochromane obtained in 2) instead of 6-bromothiochroman, and the title compound was obtained as a white powder. Rate 77%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.10(lH, d,J=2Hz), 7.74(lH,dd，J=8Hz,2Hz)， 7.17(lH,d, J二 8Hz), 8.10 (lH, d, J = 2Hz), 7.74 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.17 (lH, d, J2 8Hz),
3.10-3.05(2H,m), 2.00- 1.95(2H)m), 1.37(6H,s) 3.10-3.05 (2H, m), 2.00-1.95 (2H ) m), 1.37 (6H, s)
4 ) ( 4 ，—4 一ジメチルチオクロマン一 6—カルボ二ノレ） 酢酸 p——ニトロべンジ 4) (4, 4-dimethylthiochroman 1-carbinole) acetic acid p-nitrobenzene
4一 （ 2 —ァセトキシェチルチオ） — 3 —フルォロ安息香酸の代わりに 3 ) で得 た 4 ， 4—ジメチノレチォクロマン一 6—力ノレボン酸を、 マロン酸モノメチノレエステ ルカリ ウム塩の代わりにマロン酸モノ （p —二トロベンジル） エステルマグネシゥ ム塩を用いて実施例 1 一 5 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 9 7 % )。 —核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: 4- (2-acetoxyshetyl thio)-3, instead of fluorobenzoic acid, the 4,4, -dimethinolethiochroman-6-force norlevonic acid obtained in 3) was converted to monomethinolesesterium malonate. The reaction was carried out in the same manner as in Example 15) using magnesium malonate (p-ditrobenzyl) ester instead of the above, to give the title compound as a pale yellow powder (yield 97 %). - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
8.19(2H,d,J=8Hz), 7.96(lH,d,J=2Hz), 7.53(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 8.19 (2H, d, J = 8Hz), 7.96 (lH, d, J = 2Hz), 7.53 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz),
7.47(2H,d,J=8Hz)) 7.16(lH,d,J=8Hz), 5.29(2H,s), 4.04(2H,s), 7.47 (2H, d, J = 8Hz) ) 7.16 (lH, d, J = 8Hz), 5.29 (2H, s), 4.04 (2H, s),
3.09-3.05(2H,m), 1.98-1.93(2H,m), 1.33(6H,s) 3.09-3.05 (2H, m), 1.98-1.93 (2H, m), 1.33 (6H, s)
5) 5— (4. 4—ジメチルチオクロマン一 6—ィノレ） 一 2— (4—フルオロフ ェニル） 一 4— ( P—二トロべンジルォキシカルボニル） ー 3— （ピリジン一 4一 ィル） — 1 H—ピロ一ル 5) 5— (4.4-Dimethylthiochroman-1-inole) -12- (4-fluorophenyl) -14- ( P -ditrobenzoyloxycarbonyl) -3- (pyridine-4-yl) ) — 1 H-pyrrol
[4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） 一 3—フノレオ口] ベンゾィル酢酸ェチルェ ステノレの代わりに 4) で得た （4， 4一ジメチルチオクロマン一 6—カノレボニノレ） 酢酸 p—二トロべンジルエステルを用いて実施例 1一 6) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 1 9%)。  [4- (2-acetoxitytylthio) -1-3-funoleo mouth] (4,4-dimethylthiochroman-16-canoleboninole) obtained in 4) instead of benzoyl acetate ethenole acetate p-Nitrobenzyl ester Was used to carry out a reaction in the same manner as in Example 1-16) to give the title compound as a pale-yellow powder (yield 19%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
8.80(lH,br.s), 8.47(2H,d,J=6Hz), 8.06(2H,d, J=8Hz), 7.58(lH,d, J=2Hz), 8.80 (lH, br.s), 8.47 (2H, d, J = 6Hz), 8.06 (2H, d, J = 8Hz), 7.58 (lH, d, J = 2Hz),
7.23(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz), 7.14(2H,dd) J=9Hz,5Hz), 7.23 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz), 7.14 (2H, dd ) J = 9Hz, 5Hz),
7.14(lH,d,J=8Hz), 6.98(2H，t，J=9Hz), 6.92(2H,d,J二 8Hz), 5.09(2H,s)> 7.14 (lH, d, J = 8Hz), 6.98 (2H, t, J = 9Hz), 6.92 (2H, d, J two 8Hz), 5.09 (2H, s) >
3.07-3.03(2H,m), 1.95-1.91(2H,m), 1.28(6H,s) 3.07-3.03 (2H, m), 1.95-1.91 (2H, m), 1.28 (6H, s)
6) 5 - (4. 4一ジメチルチオクロマン一 6—ィル) 一 2— （4一フルォロフ ェニル） — 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 6) 5-(4.4-dimethylthiochroman-1-yl) 1-2- (4-fluorophenyl)-3- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole
2— (4—フノレオロフェニノレ） 一 4一 （ p—ニトロべンジルォキシカノレボニノレ） — 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 5— （チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一 ノレの代わりに 5) で得た 5— (4， 4一ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2— (4—フルオロフェニノレ） 一4一 （ p—二トロべンジノレォキシカルボ二ノレ） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 8— 9) と同様に反応を 行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 7 0 %)。  2— (4-Funoleolopheninole) 1-41 (p-Nitrobenzyloxycanoleboninole) — 3— (Pyridine-1-4yl) 1-5— (Tiochroman-1-6-yl) 1 1 5- (4,4-Dimethylthiochroman-1-yl) -1 2- (4-fluoropheninole) 1-41- (p-Nitrobenzinole) The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-9) using 13- (pyridine-14-yl) -11H-pyrrole to obtain the title compound as a pale yellow powder. Rate 70%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.47(lH,br.s), 8.45(2H,d, J=6Hz), 7.52(lH,d) J=2Hz), 7.39(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.24(2H,d,J=6Hz), 7.22(lH,dd,J=8Hz,2Hz), 8.47 (lH, br.s), 8.45 (2H, d, J = 6Hz), 7.52 (lH, d ) J = 2Hz), 7.39 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.24 (2H, d, J = 6Hz), 7.22 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz),
7.13(lH,d,J=8Hz), 7.09(2H,t，J=9Hz), 6.67(lH,d, J=3Hz), 7.13 (lH, d, J = 8Hz), 7.09 (2H, t, J = 9Hz), 6.67 (lH, d, J = 3Hz),
3.09-3.05(2H,m), 2.02-1.98(2H,m), 1.39(6H,s) 3.09-3.05 (2H, m), 2.02-1.98 (2H, m), 1.39 (6H, s)
7 ) 5— (4, 4—ジメチルー 1—ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— （4 二フルす口フエ二ノレ） 一3— （ピリジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピロ一ル 7) 5— (4,4-Dimethyl 1-oxothiochroman 1-6-yl) 1 2— (4 dihydrofuran) 1 3— (pyridine 1 4-inole) 1 1 H—pyro 1 Le
6) で得た 5— (4, 4—ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2— (4—フル オロフェニル） 一3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 1 一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 8 Using 5- (4,4-dimethylthiochroman-1-yl) 1-2- (4-fluorophenyl) -13- (pyridine-14-yl) -1H-pyrrol obtained in 6) The reaction was carried out in the same manner as in Example 18) to give the title compound as a pale-yellow powder (yield 8
8 %)。 8%).
融点 ： 248— 250 °C  Melting point: 248—250 ° C
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
9.70(lH,br.s), 8.47(2H,d, J=6Hz), 7.58(lH,d, J=8Hz), 7.56(lH)d,J=2Hz)> 9.70 (lH, br.s), 8.47 (2H, d, J = 6Hz), 7.58 (lH, d, J = 8Hz ) , 7.56 (lH ) d, J = 2Hz) >
7.46(lH)dd)J=8Hz,2Hz), 7.43(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.25(2H,d, J=6Hz), 7.46 (lH ) dd ) J = 8Hz, 2Hz), 7.43 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.25 (2H, d, J = 6Hz),
7.10(2H,t,J=9Hz), 6.78(lH,d,J=3Hz)) 3.09-2.94(2H,m), 7.10 (2H, t, J = 9Hz), 6.78 (lH, d, J = 3Hz) ) 3.09-2.94 (2H, m),
2.48-2.37(lH,m), 1.82- 1.72(lH，m), 1.39(3H,s), 1.31(3H,s) 2.48-2.37 (lH, m), 1.82-1.72 (lH, m), 1.39 (3H, s), 1.31 (3H, s)
[実施例 1 5] [Example 15]
5 - (4, 4—ジメチノレ一 1, 1一ジォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— (4 —フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合 物番号 2— 1 20)  5-(4,4-Dimethinole-1,1-dioxothiochroman-1-yl) 1-2- (4-Fluorophenyl) -1-3- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole ( Illustrative compound number 2-1 20)
実施例 14の化合物を用いて実施例 2と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物 を淡黄色粉末として得た （収率 70%)。  An oxidation reaction was carried out using the compound of Example 14 in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield 70%).
融点 ： 285— 287 °C  Melting point: 285—287 ° C
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3-DMSO-d6) δ ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 -DMSO-d 6 ) δ ppm:
11.3(lH,br.s), 8.44(2H,d, J=5Hz), 7.86(lH,d, J=8Hz), 7.81(lH,d, J=lHz), „ 7.73(lH)dd,J=8Hz,lHz), 7.47(2H)dd,J=9Hz)5Hz)) 7.22(2H,d> J=5Hz), 11.3 (lH, br.s), 8.44 (2H, d, J = 5Hz), 7.86 (lH, d, J = 8Hz), 7.81 (lH, d, J = lHz), „7.73 (lH ) dd, J = 8Hz, lHz), 7.47 (2H ) dd, J = 9Hz ) 5Hz) ) 7.22 (2H, d > J = 5Hz),
7.10(2H,t,J=9Hz), 6.86(lH,d,J=2Hz), 3.43-3.38(2H,m), 2.45-2.40(2H,m)) 1.49(6H,s) [実施例 1 6 ] 7.10 (2H, t, J = 9Hz), 6.86 (lH, d, J = 2Hz), 3.43-3.38 (2H, m), 2.45-2.40 (2H, m ) 1.49 (6H, s) [Example 16]
2 - ( 3 , £——ジフルす口フエニル） 一 5 — ( 1 —ォキソチォクロマン一 6 —ィノレ） — 3 — (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2 — 7 8 ) 1 ) 2 - ( tーブチルジメチルシリルォキシ） — 3 ', 4 ' —ジフルォロ一 2 — (ピ リジン一 4 一ィル） ァセトフエノン  2-(3, £ ——diphenyl phenyl) 1 5 — (1 —oxochiochroman 1 6 —inole) — 3 — (pyridine-1 4-yl) 1 1 H—pyrrole (Exemplified compound number 2 — 7 8) 1) 2-(t-butyldimethylsilyloxy) — 3 ', 4' — difluoro-1 2 — (pyridin-1 4-yl) acetofphenone
4 —フルオロー （N—メ トキシ一 N—メチル） ベンズアミ ドの代わりに 3， 4 一 ジフルオロー （N—メ トキシー N—メチル） ベンズァミ ドを用いて実施例 1 一 1 ) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡褐色油状物として得た （収率 7 2%)。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 11-1) using 3,4-difluoro- (N-methoxy-N-methyl) benzamide instead of 4-fluoro- (N-methoxy-N-methyl) benzamide. The title compound was obtained as a pale brown oil (yield 72%).
i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: i H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.6i(2H,d,J=6Hz), 7.93-7.82(2H,m), 7.44(2H,d, J二 6Hz), 8.6i (2H, d, J = 6Hz), 7.93-7.82 (2H, m), 7.44 (2H, d, J-2Hz),
7.l8-7.09(lH,m), 5.59(lH,s), 0.92(9H,s), 0.13(6H,s) 7.l8-7.09 (lH, m), 5.59 (lH, s), 0.92 (9H, s), 0.13 (6H, s)
2 ) _2 - ( 3 , 4ージフノレオロフェニノレ） 一 4一 （ p —ニトロベンジルォキシ^ _ ノレボニル） — 3 — (—ピリジン一 4 —ィル） 一 5— (チォクロマン一 6—ィノレ） 一 1 H一ピロール 2) _2-(3, 4 diphenoleolopheninole) 1-41 (p -Nitrobenzyloxy ^ _ norebonyl) — 3 — (—Pyridine 1 4 —yl) 1 5— (Tiochroman 1 6-inole) 1) 1 H per pyrrole
2 — （ t —ブチルジメチルシリルォキシ） 一 4 ' 一フルオロー 2— （ピリジン一 4 —ィル） ァセトフエノンの代わりに 1 ) で得た 2 — （ t —ブチルジメチルシリル ォキシ） 一 3 '， 4 ' —ジフルオロー 2— （ピリジン一 4 —ィル） ァセトフエノンを、 〔4 — ( 2—ァセトキシェチノレチォ） 一 3 —フノレオ口〕 ベンゾィノレ酢酸ェチノレエス テルの代わりに実施例 8 — 7 ) で得た （チォクロマン一 6—カルボニル） 酢酸 p — ニトロべンジルエステルを用いて実施例 1 一 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化 合物を黄色非晶性固体として得た （収率 1 6%)。  2 — (t-butyldimethylsilyloxy) 1-4 'monofluoro-2-(pyridine-1-yl) 2) Obtained by 1) instead of acetofphenone 2-(t-butyldimethylsilyloxy) 1-3', 4 '-Difluoro-2- (pyridine-4-yl) acetophenone was obtained in Example 8-7) instead of [4- (2-acetoxicetinolethio) -13-funoleo mouth] benzoinoleacetate. The reaction was carried out in the same manner as in Example 16) using p-nitrobenzyl ester of (thiochroman-1-6-carbonyl) acetic acid to obtain the title compound as a yellow amorphous solid (yield 16%). ).
i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: i H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.88(lH,br.s), 8.55(2H,d,J=6Hz), 8.11(2H,d， J=9Hz), 7.41-7.2l(5H,m), 8.88 (lH, br.s), 8.55 (2H, d, J = 6Hz), 8.11 (2H, d, J = 9Hz), 7.41-7.2l (5H, m),
7.25(2H)d,J=6Hz)) 7.00(2H,d) J=9Hz), 6.92-6.87(lH,m), 4.85(2H,s), 7.25 (2H ) d, J = 6Hz) ) 7.00 (2H, d ) J = 9Hz), 6.92-6.87 (lH, m), 4.85 (2H, s),
3.11-3.07(2H,m), 2.82-2.77(2H,m), 2.15-2.09(2H,m) 3 ) 2— (3 , 4—ジフルオロフェニル） — 3— (ピリジン一 4一ィル） — 5— (チォクロマン一 6—ィノレ） - 1 H -ピロ一ル 3.11-3.07 (2H, m), 2.82-2.77 (2H, m), 2.15-2.09 (2H, m) 3) 2— (3,4-difluorophenyl) —3— (pyridine-1-yl) —5— (thiochroman-6-inole) -1H-pyrrolyl
2— (4—フルオロフェニノレ） 一 4一 （ p—ニトロべンジノレォキシカノレボニノレ） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） — 5— (チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一 ルの代わりに 2) で得た 2— （3, 4—ジフルオロフェニノレ） 一 4— (p—二トロ ベンジルォキシカルボニル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 5— （チォクロマン 一 6—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 8— 9) と同様に反応を行ない、 標 記の化合物を黄褐色粉末として得た （収率 4 5%)。  2- (4-fluoropheninole) 1-41 (p-nitrobenzinoleoxycanoleboninole) 1-3- (pyridine-14-yl)-5-(thiochroman-1-yl) 1-1H —In place of pyrrole, 2— (3,4-difluoropheninole) -14- (p-nitrobenzyloxycarbonyl) -13- (pyridine-14-yl) -1-5— obtained in 2) The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-9) using (1-6-yl) -1H-pyrrole to give the title compound as a tan powder (yield 45%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
8.51(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=6Hz), 7.38-7.08(8H,m), 6.65(lH,d, J=3Hz), 8.51 (lH, br.s), 8.48 (2H, d, J = 6Hz), 7.38-7.08 (8H, m), 6.65 (lH, d, J = 3Hz),
3.09-3.04(2H,m), 2.89-2.84(2H,m), 2.20-2. ll(2H,m) . 3.09-3.04 (2H, m), 2.89-2.84 (2H, m), 2.20-2.ll (2H, m).
4 ) 2— (3, 4—ジフルオロフェ -ル） 一 5— ( 1—ォキソチォクロマン一 6 —ィル） — 3— （ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール 4) 2— (3,4-difluorophenyl) -1-5- (1-oxothiochroman-1-yl) —3- (pyridine-4-yl) —1H—pyrrole
3) で得た 2— （3， 4—ジフルオロフェニル） 一 3— (ピリジン— 4—ィル） — 5— (チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1 _ 8 ) と同 様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 6 8%)。 融点 ： 2 2 2— 2 24 °C  Examples 1-8 using 2- (3,4-difluorophenyl) -1- (pyridine-4-yl) -5- (thiochroman-6-yl) -1H-pyrrole obtained in 3) The oxidation reaction was carried out in the same manner as in the above) to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield 68%). Melting point: 2 2 2—2 24 ° C
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDCl3-DMSO-ds) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 -DMSO- ds ) δ ppm:
10.30(lH,br.s), 8.49(2H,d, J=6Hz), 7.50-7.10(8H,m), 6.74(lH,d, J=3Hz), 10.30 (lH, br.s), 8.49 (2H, d, J = 6Hz), 7.50-7.10 (8H, m), 6.74 (lH, d, J = 3Hz),
3.16-2.71(4H，m), 2.55-2.39(lH,m), 2.07-1.97(lH,m) 3.16-2.71 (4H, m), 2.55-2.39 (lH, m), 2.07-1.97 (lH, m)
[実施例 1 7] [Example 17]
2— (3, 4—ジフルオロフェニル） 一 5— （ 1 , 1一ジォキソチォクロマン一 6 一ィル） — 3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 1 7 5)  2- (3,4-difluorophenyl) -1-5- (1,1-dioxothiochroman-1-yl) — 3- (pyridine-4-yl) — 1 H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2) — 1 7 5)
実施例 1 6の化合物を用いて実施例 2と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物 を淡黄色粉末として得た （収率 5 6%)。 An oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 2 using the compound of Example 16 to give the title compound Was obtained as a pale yellow powder (yield 56%).
融点： 2 9 3— 2 94。C  Melting point: 293-294. C
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
11.2(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=6Hz), 7.90(lH,d, J=8Hz), 11.2 (lH, br.s), 8.48 (2H, d, J = 6Hz), 7.90 (lH, d, J = 8Hz),
7.77(lH,dd,J=8Hz,lHz), 7.60(lH,d, J=lHz), 7.40-7.33(lH,m), 7.77 (lH, dd, J = 8Hz, lHz), 7.60 (lH, d, J = lHz), 7.40-7.33 (lH, m),
7.23(2H，d,J=6Hz), 7.18-7.13(2H,m), 6.81(lH,d, J=3Hz), 3.42-3.37(2H，m), 3.10-3.05(2H,m), 2.56-2.51(2H,m) 7.23 (2H, d, J = 6Hz), 7.18-7.13 (2H, m), 6.81 (lH, d, J = 3Hz), 3.42-3.37 (2H, m), 3.10-3.05 (2H, m), 2.56 -2.51 (2H, m)
[実施例 1 8] [Example 18]
2 - ( 3 , 4 τジフノレオロフェニノレ） 一 5— (2， 3—ジヒ ドロ一 1—ォキソベン ゾ [b] チォフェン— 5—ィル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 1一 8 0)  2-(3,4 τ diphnoleolopheninole) 1 5-(2,3-dihydro 1-1 -oxobenzo [b] thiophene-5-yl) 1 3-(pyridine-4-1 yl) 1 1 H-pyrrole (Exemplary Compound No. 1-180)
1 ) 5—ブロモ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b] チォフェン  1) 5-Bromo-1,2,3-dihydrobenzo [b] thiophene
2, 3—ジヒ ドロべンゾ [b] チォフェン 4. 04 g (3 0. l mmo l ) をジ クロロメタン 40 m 1 に溶解、 鉄粉 0. 1 1 gを加えて氷冷撹拌下臭素 1. 5m l (2 9. 8 mm o 1 ) を滴下した。 同温度で 3 0分間撹拌し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えて分液した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキサン） に付して 標記の化合物 3. 2 8 gを黄色油状物として得た （収率 5 1 %)。  2,3-Dihydrobenzo [b] thiophene 4.04 g (30. lmmol) were dissolved in 40 ml of dichloromethane, and 0.1 g of iron powder was added. 1.5 ml (29.8 mm o 1) was dropped. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added thereto to carry out liquid separation. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane) to give 3.28 g of the title compound as a yellow oil (yield 5 1%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.29-7.20(2H,m), 7.05(1Η,ά, J=8Hz), 3.36-3.26(4H,m) 7.29-7.20 (2H, m), 7.05 (1Η, ά, J = 8Hz), 3.36-3.26 (4H, m)
2) 2, 3—ジヒ ドロべンゾ [b] チォフェン一 5—力ルボン酸 2) 2,3-dihidrobenzo [b] thiophene 1-5-capillonic acid
6—ブロモチォクロマンの代わりに 1 ) で得た 5—ブロモー 2, 3—ジヒ ドロべ ンゾ [b] チォフェンを用いて実施例 8— 6) と同様に反応を行ない、 標記の化合 物を白色粉末として得た （収率 7 0%)。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-6) using the 5-bromo-2,3-dihydrobenzo [b] thiophene obtained in 1) instead of 6-bromothiochroman, and the title compound was obtained. Obtained as a white powder (70% yield).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CD3OD) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CD 3 OD) δ ppm:
7.81(lH,s), 7.77(lH,d，J=8Hz), 7.23(lH,d, J=8Hz), 3.39-3.31(4H,m) 3 ) (2, 3—ジヒ ドロべンゾ [b] チォフェン— 5—カルボニル） 酢酸メチル エステル (エノール型互変異性体との混合物） 7.81 (lH, s), 7.77 (lH, d, J = 8Hz), 7.23 (lH, d, J = 8Hz), 3.39-3.31 (4H, m) 3) (2,3-dihydrobenzo [b] thiophene-5-carbonyl) acetic acid methyl ester (mixture with enol tautomer)
4一 （ 2—ァセトキシェチルチオ） — 3—フルォロ安息香酸の代わりに 2) で得 た 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [b] チォフェン一 5—カルボン酸を用いて実施例 1 一 5) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を赤色油状物として得た （収率 7 6%)。  Example 11 using 2,3-dihydrobenzo [b] thiophen-5-carboxylic acid obtained in 2) in place of 4- (2-acetoxitytylthio) -3-fluorobenzoic acid The reaction was carried out in the same manner as in 5) to give the title compound as a red oil (yield 76%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) δ ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
12.50(0.1H,s), 7.76(lH,s), 7.69(lH,d, J=8Hz), 7.28(lH,d,J=8Hz), 12.50 (0.1H, s), 7.76 (lH, s), 7.69 (lH, d, J = 8Hz), 7.28 (lH, d, J = 8Hz),
5.61(0. lH,s), 3.95(1.8H,s), 3.79-3.75(3H,m), 3.43-3.35(4H,m) 5.61 (0.lH, s), 3.95 (1.8H, s), 3.79-3.75 (3H, m), 3.43-3.35 (4H, m)
4 ) 2— ( 3 , 4—ジフルォ口フエ二ル） 一 5— （ 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） — 4—メ トキシカルボ二ルー 3— (ピリジン一4—ィル） - 1 H—ピロ一ノレ 4) 2-(3, 4-difluorene) 1 5-(2, 3-dihidrobenzo [b] thiophene 1-5-yl)-4-methoxycarbonyl 2-(pyridine 1 4-yl)-1 H-pyrol
〔4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） 一 3—フルォロ〕 ベンゾィル酢酸ェチルェ ステルの代わりに 3 ) で得た （ 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5—力 ノレボニル） 酢酸メチノレエステノレを、 2— （ tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 4 ' —フルオロー 2— （ピリジン一 4—ィル） ァセトフエノンの代わりに実施例 1 6— 1 ) で得た 2— （ tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 3 '， 4 ' —ジフルオロー 2 - (ピリジン一 4—ィル） ァセトフエノンを用いて実施例 1— 6) と同様に反応を 行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得た （収率 2 1 %)。  [4- (2-acetoxicetylthio) -1-3-fluoro] benzoylacetate obtained in 3) instead of ethylester (2,3-dihydrobenzo [b] thiophene-15-force nolevonyl) acetic acid Methynorethenole was obtained in Example 16-1) in place of 2- (t-butyldimethylsilyloxy) -14'-fluoro-2- (pyridin-4-yl) acetophenone in 2- (t). -Butyldimethylsilyloxy) 1 3 ', 4'-difluoro-2- (pyridine-14-yl) acetophenone and the reaction was carried out in the same manner as in Example 1-6) to obtain the title compound as a yellow powder. (Yield 21%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
9.19(lH,s), 8.49(2H)m), 7.70-6.88(8H,m), 3.53-3.35(7H,m) 9.19 (lH, s), 8.49 (2H ) m), 7.70-6.88 (8H, m), 3.53-3.35 (7H, m)
5) 2 - ( 3 , 4—ジフルオロフェニル） 一 5— ( 2， 3—ジヒ ドロべンゾ [ b ] チォフェン一 5—ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 5) 2- (3,4-difluorophenyl) -1-5- (2,3-dihydrobenzo [b] thiophen-5-yl) -1-3- (pyridine-14-yl) -1H- Pyrrole
4) で得た 2 _ (3， 4ージフノレオロフェニル） 一 5— (2， 3—ジヒ ドロベン ゾ [b] チォフェン一 5—ィル） 一 4—メ トキシカルボ二ルー 3— (ピリジン一 4 一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 1一 7— a ) と同様に加水分解、 脱炭酸 反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得た （収率 6 1 %)。 2 _ (3,4 diphnolelophenyl) 1 5- (2,3-dihydrobenzo [b] thiophene 5-yl) obtained in 4) 1 4- 4-Methoxycarbonyl 3- (pyridine 1 4 1) Hydrolysis and decarboxylation using 1 H-pyrrole in the same manner as in Example 11-a) The reaction was performed to give the title compound as a yellow powder (yield 61%).
i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: i H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
8.66-8.49(3H,m), 7.54-7.13(8H,m), 6.66(lH,m), 3.75-3.36(4H,m) 8.66-8.49 (3H, m), 7.54-7.13 (8H, m), 6.66 (lH, m), 3.75-3.36 (4H, m)
6 ) 2 — ( 3 , 4ージフルォロフエニル) — 5 — ( 2 , 3—ジヒ ドロー 1 —ォキ ソベンゾ [ b ] チォフェン一 5 —ィル） 一 3— (ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピ ロ ーノレ 6) 2 — (3, 4 difluorophenyl) — 5 — (2, 3-dihidro 1 —oxobenzo [b] thiophen-1-5-yl) 1 3— (pyridine-1 4 -yl) One 1 H
5 ) で得た 2 — ( 3 , 4—ジフノレオ口フエニル） - 5 - ( 2 , 3—ジヒ ドロベン ゾ [ b ] チォフェン一 5 —ィル） 一 3 — (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル を用いて実施例 1 一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末とし て得た （収率 3 0%)。  5) 2)-(3,4-diphenyl phenyl) -5- (2,3-dihidrobenzo [b] thiophen-5-yl) 1 3— (pyridine-14-yl) 1 1 An oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 18) using H-pyrrol to obtain the title compound as a yellow powder (yield 30%).
融点 ： 1 5 2 — 1 5 5 °C  Melting point: 1 5 2 — 15 5 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CD3OD) 6 ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CD 3 OD) 6 ppm:
8.39-8.36(2H,m), 7.99-7.81(3H,m), 7.47-7.21(5H,m), 7.03(lH，s), 8.39-8.36 (2H, m), 7.99-7.81 (3H, m), 7.47-7.21 (5H, m), 7.03 (lH, s),
4.58(lH,s), 3.91-3.83(lH,m), 3.58-3.30(3H,m) 4.58 (lH, s), 3.91-3.83 (lH, m), 3.58-3.30 (3H, m)
[実施例 1 9 ] ' [Example 19] '
5 — （ 1ーォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3 — (ピリジン一 4 —ィル） 一 2 — ( 3， 4， 5 _ トリフルオロフェニル） 一 1 H—ピロ—ル (例示化合物番号 2 — 8 7 )  5 — (1-oxothiochroman-1-yl) 1-3 — (pyridine-14-yl) 1-2 — (3,4,5 trifluorophenyl) 1 1 H-pyrrol (exemplified compound Number 2 — 8 7)
1 ) 2 - ( t —ブチルジメチルシリルォキシ） — 2— (ピリジン— 4 —ィル） 一 3 ' , 4 ' , 5 ' —トリフルォロアセ トフエノン  1) 2-(t-butyldimethylsilyloxy)-2-(pyridine-4-yl) 1 3 ', 4', 5 '-trifluoroacetotophenone
4一フルオロー （N—メ トキシ一 N—メチル） ベンズアミ ドの代わりに （N—メ トキシ一 N—メチル） — 3 , 4， 5— トリフルォロベンズアミ ドを用いて実施例 1 一 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を橙色油状物として得た （収率 9 8 %)c i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: Example 11) Using (N-Methoxy-N-methyl) -3,4,5-trifluorobenzamide instead of 4-fluoro- (N-methoxy-N-methyl) benzamide and subjected to reaction in the same manner, the title compound was obtained as an orange oil (9 8% yield) c i H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
8.62(2H,d,J=6Hz), 7.73(2H,t,J=6Hz), 7.40(2H,d,J=6Hz), 5.58(lH,s), 8.62 (2H, d, J = 6Hz), 7.73 (2H, t, J = 6Hz), 7.40 (2H, d, J = 6Hz), 5.58 (lH, s),
1.92(9H,s), 0.11(6H,s) 2 ) 4— ( p—ニトロべンジルォキシカルボニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 5_ (チォクロマン一 6—ィル) — 2— ( 3 4， 5— トリフルォロフエニル） 一 1 H—ピロ一ノレ 1.92 (9H, s), 0.11 (6H, s) 2) 4-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl) 1-3-(pyridine-4-yl)-1 5_ (Thiochroman-1-6-yl)-2-(34, 5-Trifluorophenyl) 1 1 H—Pyro 1
2— （ t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一 4' 一フルオロー 2— （ピリジン一 4—ィル） ァセトフエノンの代わりに 1 ) で得た 2— ( t—ブチルジメチルシリル ォキシ） — 2— (ピリジン— 4—ィル） — 3' ， 4' , 5' — トリフルォロアセト フエノンを用いて実施例 8— 8) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化合物を黄色 非晶性固体として得た （収率 14%)。  2- (t-butyldimethylsilyloxy) 1-4'-fluoro-2- (pyridine-4-yl) 2- (t-butyldimethylsilyloxy) obtained in 1) instead of acetofphenone 2-(pyridine — 4-yl) — 3 ′, 4 ′, 5 ′ — Ring-closure reaction was carried out in the same manner as in Example 8-8) using trifluoroacetophenone to obtain the title compound as a yellow amorphous solid. (14% yield).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
9.13(lH,br.s), 8.74(2H,d,J=6Hz), 8.30(2H,d,J=9Hz), 7.48-7.41(4H,m), 9.13 (lH, br.s), 8.74 (2H, d, J = 6Hz), 8.30 (2H, d, J = 9Hz), 7.48-7.41 (4H, m),
7.33(lH,d,J=8Hz), 7.19(2H,d, J=9Hz), 6.98(2H,t, J=6Hz), 5.29(2H，s), 7.33 (lH, d, J = 8Hz), 7.19 (2H, d, J = 9Hz), 6.98 (2H, t, J = 6Hz), 5.29 (2H, s),
3,31-3.19(2H，m), 3.02-2.92(2H,m), 2.38-2.26(2H,m) 3,31-3.19 (2H, m), 3.02-2.92 (2H, m), 2.38-2.26 (2H, m)
3 ) 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 5— （チォクロマン一 6—ィル） 一 2— （3，3) 3-(Pyridine-1-4-yl) 1 5-(Ciochroman 1-6-yl) 1 2-(3,
4 , 5— ト リフルオロフェニノレ) 一 1 H—ピロ一ノレ 4,5—trifluoropheninole) 1 1 H
2— （ 4ーフノレオロフェニノレ） 一 4— ( p—ニトロべンジルォキシカルボ二ノレ） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） ー 5— （チォクロマン一 6—ィノレ） 一 1 H—ピロ一 ルの代わりに 2) で得た 4一 （p—二トロべンジルォキシカルボニル） — 3— (ピ リジン一 4—ィル） — 5— (チォクロマン一 6—ィル） 一 2— (3， 4, 5—トリ フルオロフェニル） — 1 H—ピロールを用いて実施例 8— 9) と同様に反応を行な い、 標記の化合物を褐色粉末として得た （収率 8 1%)。  2— (4-Funoleolopheninole) 1 4— (p-Nitrobenzyloxycarbonyl) 1 3— (Pyridine 1-4yl) 5— (Tiochroman 6-inole) 1 1 H —In place of pyrrole, 4- (p-nitrobenzoyloxycarbonyl) obtained in 2) — 3— (pyridin-1-yl) — 5— (thiochroman-1-yl) 1 2 — (3,4,5-Trifluorophenyl) -1H-pyrrole was used to carry out the reaction in the same manner as in Example 8-9) to give the title compound as a brown powder (yield 81%). ).
LH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: L H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
8.65(lH,br.s), 8.52(2H,d)J=6Hz), 7.26(2H,d,J=6Hz), 7.30-7.22(4H,m), 8.65 (lH, br.s), 8.52 (2H, d ) J = 6Hz), 7.26 (2H, d, J = 6Hz), 7.30-7.22 (4H, m),
7.15(lH,d'J=8Hz)， 7.00(2H，t,J=6Hz), 6.65(lH,d, J=3Hz), 3.19-3.00(2H,m)) 2.91-2.80(2H,m), 2.20-2. ll(2H,m) 7.15 (lH, d'J = 8Hz), 7.00 (2H, t, J = 6Hz), 6.65 (lH, d, J = 3Hz), 3.19-3.00 (2H, m) ) 2.91-2.80 (2H, m) , 2.20-2.ll (2H, m)
4) 5— _( 1一ォキソチォクロマン一 6—ィル）—一 3— (ピリジン一 4—ィル）— 邈 。; 1 α : ^ ^一 S ' Z - (^ ¾α ΐ— ） 一 s ( I 4) 5— _ (1-oxotiochroman 1-yl) —1 3— (pyridine-1 4-yl) — 邈; 1 α: ^ ^ one S 'Z-(^ ¾α ΐ—) one s (I
(Ρ Ζ - Ζ 各嬖呦 !^) — ΰ。3— Η ΐ — {Λ^ - - ^ ( αΆ) 一 S— ( ^^ Δ α^
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'(sjq'HT)T9 '(zH8=f'P,HT)8Z,"L '(zH8=f 'Ρ'Ηΐ)88· '(ΖΗ9=Γ 'P'HS)09'8 '(SMq'HI)S'n ： uidd 9 Cp-OSWa-'lOaO'^HWOAg)^ 4 fti¥¾¾l¾— H T( m 'm) svz-zd-z'(ω'Η2) οο ε8τ ε '(^' Η ^) εε ε-2 ^ 'ε
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'(sjq'HT) T9' ( z H8 = f'P , HT) 8Z, "L '(zH8 = f'Ρ'Ηΐ) 88 · '(ΖΗ9 = Γ'P'HS)09'8'(SMq'HI)S'n: uidd 9 Cp-OSWa-'lOaO' ^ HWOAg) ^ 4 fti \ ¾¾l¾— HT
) T s s - ε ^ s ： W  ) T s s-ε ^ s: W
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'(SMq'HI) 'π '(ra¾S) SS-08 S'(∞'HZ) S Z- Z- '(zHS = P'P'HS) AZ / 9' (H9 = f H '
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'(SMq'HI)' π
： uidd s> (9p-os a-Eioao'zHwoAs)^ 4 ^^^^n - H x : Uidd s> ( 9 p-os a- E ioao ' z HwoAs) ^ 4 ^^^^ n-H x
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/— a。： q— Η Τ — Λ(-=·^ ^ ί C Γί 4 - Q ' ' G ) - Z -  / — A. : Q— Η Τ — Λ (-= · ^ ^ ί C Γί 4-Q '' G)-Z-
CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV 3—ブロモプロピオン酸の代わりに 3—クロロー 2, 2—ジメチルプロピオン酸 を用いて実施例 8— 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として 得た （収率 7 2 %)。 . CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-1) using 3-chloro-2,2-dimethylpropionic acid instead of 3-bromopropionic acid, and the title compound was obtained as a colorless oil (yield: 72%). ). .
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
7.37(2H,d,J=9Hz), 7.25(2H,d,J=9Hz), 3.16(2H,s), 1.31(6H,s) 7.37 (2H, d, J = 9Hz), 7.25 (2H, d, J = 9Hz), 3.16 (2H, s), 1.31 (6H, s)
2 ) 6—ブ口モ一 3, 3—ジメチルー 4ーォキソチォクロマン 2) 6-butamate 3,3-dimethyl-4-oxochiochroman
3— (4—ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸の代わりに 1 ) で得た 3— (4— ブロモフエ二ルチオ） — 2, 2—ジメチルプロピオン酸を用いて実施例 8— 2) と 同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 9 3%)。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-2) using 3- (4-bromophenylthio) -2,2-dimethylpropionic acid obtained in 1) in place of 3- (4-bromophenylthio) propionic acid. This gave the title compound as a colorless oil (yield 93%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) Sppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) Sppm:
8.21(lH,m), 7.47-7.40(lH,m), 7.11(lH,d, J=9Hz), 3.08(2H,s), 1.32(6H,s)  8.21 (lH, m), 7.47-7.40 (lH, m), 7.11 (lH, d, J = 9Hz), 3.08 (2H, s), 1.32 (6H, s)
3 ) 6—ブロモ一 3 , 3—ジメチルー 4ーヒ ドロキシチォクロマン 3) 6-Bromo-1,3,3-dimethyl-4-hydroxythiochroman
6—ブロモ一 4ーォキソチォクロマンの代わりに 2 ) で得た 6—ブロモー 3， 3 ージメチルー 4—ォキソチォクロマンを用いて実施例 8— 3 ) と同様に反応を行な レ、、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 9 3%)。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-3) by using the 6-bromo-3,3-dimethyl-4-oxothiochromane obtained in 2) instead of 6-bromo-1-oxothiochroman, The title compound was obtained as a white powder (93% yield).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
7.44(lH,m)) 7.28-7.26(lH,m), 7.01(lH,d,J=9Hz)) 4.14(lH,s)) 7.44 (lH, m) ) 7.28-7.26 (lH, m), 7.01 (lH, d, J = 9Hz) ) 4.14 (lH, s) )
3.22-2.52(2H,m), 1.18(3H,s)， 0.99(3H,s) 3.22-2.52 (2H, m), 1.18 (3H, s), 0.99 (3H, s)
4) — 6— ロ 3, 3—ジメチルチオクロマン 4) — 6— b 3, 3-dimethylthiochroman
3) で得た 6—ブロモー 3， 3—ジメチノレ一 4—ヒ ドロキシチオタロマン 0. 5 5 g ( 2 mm o 1 ) をジクロロメタン 20 m l に溶解し、 トリェチルシラン 3. 2 m l (20 mm o 1 ) のジクロロメタン溶液 1 0 m l を加えた。 室温で撹拌下ト リ フルォロ酢酸 3. 1 m l (40 mm o 1 ) を滴下して室温で 3 0分間撹拌し、 氷水 中に注加後飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出した。 有機 層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標記の化合物 0. 5 1 g を無色油状物として得た （収率； 定量的）。 Dissolve 0.55 g (2 mmo 1) of 6-bromo-3,3-dimethinole-1 obtained in 3) in 20 ml of dichloromethane, and add 3.2 ml of triethylsilane (20 mm o 1). ) In dichloromethane solution was added. Under stirring at room temperature, 3.1 ml (40 mmo 1) of trifluoroacetic acid was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, poured into ice water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was diluted with chloroform. Extracted. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.5 g). Was obtained as a colorless oil (yield; quantitative).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.24-7.13(2H,m), 6.97(lH,d,J=8Hz), 2.73(2H,s), 2.52(2H,s)， 7.24-7.13 (2H, m), 6.97 (lH, d, J = 8Hz), 2.73 (2H, s), 2.52 (2H, s),
1.09(6H,s) 1.09 (6H, s)
5 ) 3 , 3—ジメチルチオクロマン一 6—力ルボン酸 5) 3,3-Dimethylthiochroman-6-carboxylic acid
6—ブロモチォクロマンの代わりに 4 ) で得た 6—ブロモー 3， 3 —ジメチノレチ ォクロマンを用いて実施例 8 — 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 5 5 %)。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-6) using 6-bromo-3,3-dimethinolethiochroman obtained in 4) instead of 6-bromothiochroman, and the title compound was obtained as a white powder. Rate 55%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.78-7.73(2H,m), 7.18(lH)d,J=8Hz), 2.80(2H,s), 2.63(2H,s), 7.78-7.73 (2H, m), 7.18 (lH ) d, J = 8Hz), 2.80 (2H, s), 2.63 (2H, s),
1.12(6H,S) 1.12 (6H, S)
6 ) ( 3， 3—ジメチルチオクロマン一 6—カルボニル） 酢酸メチルエステル6) (3,3-dimethylthiochroman-6-carbonyl) acetic acid methyl ester
4一 （ 2—ァセトキシェチルチオ） 一 3—フルォロ安息香酸の代わりに 5 ) で得 た 3 , 3—ジメチルチオクロマン— 6—力ルボン酸を用いて実施例 1 — 5 ) と同様 に反応を行ない、 標記の化合物を橙色油状物として得た （収率 9 3%)。 4 In the same manner as in Example 1-5) using 3,3-dimethylthiochroman-6-hydroxycarboxylic acid obtained in 5) in place of 1- (2-acetoxicetylthio) -1-3-fluorobenzoic acid The reaction was performed to give the title compound as an orange oil (yield 93%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
7.81-7.58(2H,m), 7.46-7.17(lH,m), 3.94(2H,s), 3.79-3.75(3H,m), 7.81-7.58 (2H, m), 7.46-7.17 (lH, m), 3.94 (2H, s), 3.79-3.75 (3H, m),
2,80(2H,s), 2.62(2H,s), l.ll(6H,s) 2,80 (2H, s), 2.62 (2H, s), l.ll (6H, s)
7 ) 5 — （ 3 , 3 _ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2 — （ 4 —フルオロフ ェニル） 一 4 —メ トキシカルボ二ルー 3一 （ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一 ノレ 7) 5 — (3,3_dimethylthiochroman-1-yl) 1 2 — (4-fluorophenyl) 1 4 — methoxycarbonyl 21 (pyridine-14-yl) 1 1 H-pyrroyl Nore
[ 4一 （ 2—ァセトキシェチルチオ） — 3 —フルォロ] ベンゾィル酢酸メチルェ ステルの代わりに 6 ) で得た （3 , 3—ジメチルチオクロマン— 6—カルボニル） 酢酸メチルエステルを用いて実施例 1 一 6 ) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化 合物を黄色非晶性固体として得た （収率 1 8%)。 iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6ppm: Example using the (3,3-dimethylthiochroman-6-carbonyl) acetic acid methyl ester obtained in 6) instead of [4- (2-acetoxicetylthio) -3- (fluoro) benzoylacetic acid methylester] A ring-closing reaction was carried out in the same manner as in 16) to obtain the title compound as a yellow amorphous solid (yield 18%). iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
9.49(lH,br.s), 8.43-8.41(2H,m), 7.42-6.91(9H,m), 3.53(3H,s), 9.49 (lH, br.s), 8.43-8.41 (2H, m), 7.42-6.91 (9H, m), 3.53 (3H, s),
2.78(2H，s), 2.59(2H,s), l.l2(6H,s) 2.78 (2H, s), 2.59 (2H, s), l.l2 (6H, s)
8) 5— (3, 3—ジメチルチオク ロマン一 6—ィル） 一 2— (4—フノレオロフ ェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル 8) 5— (3,3-Dimethylthiochroman-1-yl) 1 2- (4-Funoleolophenyl) 1-3- (Pyridine-14-yl) — 1 H-Pyrrol
7 ) で得た 5— (3, 3—ジメチルチオクロマン一 6—ィル） — 2— (4—フル オロフェニル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H— ピロ一ルを用いて実施例 1一 7— （a ) と同様に加水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の化合物を褐色粉末として得た （収率 3 9%)。  5- (3,3-Dimethylthiochroman-1-yl) obtained in 7) —2- (4-Fluorophenyl) -14-methoxycarbonyl-13- (pyridin-4-yl) 1-1 Hydrolysis and decarboxylation were carried out in the same manner as in Example 17- (a) using H-pyrrol to obtain the title compound as a brown powder (yield: 39%).
丄？！ー核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: 丄? ! -Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.48-8.44(3H,m), 7.46-7.05(9H,m), 6.67(lH,d, J=3Hz), 2.79(2H,s), 8.48-8.44 (3H, m), 7.46-7.05 (9H, m), 6.67 (lH, d, J = 3Hz), 2.79 (2H, s),
2.61(2H,s), 1.14(6H,s) 2.61 (2H, s), 1.14 (6H, s)
9 ) 5— （3， 3—ジメチルー 1—ォキソチォクロマン _ 6—ィル） 一 2— (4 —フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール 9) 5— (3,3-Dimethyl-1-oxothiochroman-6-yl) 1-2- (4-fluorophenyl) 13- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole
8) で得た 5— (3， 3—ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2— (4—フル オロフェニル） — 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 1 一 8)と同様に酸化反応を行ない、標記の化合物'を黄色粉末として得た（収率 2 5%)0 融点 ： 1 3 8— 1 4 2 °C The 5- (3,3-dimethylthiochroman-1-yl) 1-2- (4-fluorophenyl) —3- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrol obtained in 8) Oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 18) to obtain the title compound 'as a yellow powder (yield: 25%). 0 Melting point: 1338-142 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) ό ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) ό ppm :
10.13(lH,br.s), 7.67-7.62(2H,m), 7.46-7.08(9H,m), 6.79(lH,m), 10.13 (lH, br.s), 7.67-7.62 (2H, m), 7.46-7.08 (9H, m), 6.79 (lH, m),
3.l2-2.55(4H,m), 1.13(3H,s), l.ll(3H,s) 3.l2-2.55 (4H, m), 1.13 (3H, s), l.ll (3H, s)
[実施例 2 2] [Example 22]
5 - (3, 3—ジメチルー 1， 1ージォキソチォクロマン— 6—ィル） 一 2— (4 一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル) - 1 H—ピロール (例示化合 物番号 2 - 1 2 1 ) 実施例 2 1— 9) の反応において副生した標記の化合物をシリカゲルカラムク口 マトグラフィ一 （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) により白色粉末として単 離した （収率 36 %)。 5- (3,3-Dimethyl-1,1-dioxothiochroman-6-yl) 1-2- (4-fluorophenyl) 13- (pyridin-4-yl)-1 H-pyrrole ( (Example compound number 2-1 2 1) The title compound by-produced in the reaction of Example 21-9) was isolated as a white powder by silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 2) (yield 36%).
融点 ： 230— 237 °C (分解）  Melting point: 230-237 ° C (decomposition)
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 5 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 5 ppm:
9.,09(lH,br.s), 8.46(2H,d, J=5Hz), 7.87(lH,d, J=8Hz), 7.60-7.56(lH,m), 9., 09 (lH, br.s), 8.46 (2H, d, J = 5Hz), 7.87 (lH, d, J = 8Hz), 7.60-7.56 (lH, m),
7.43-7.38(3H,m), 7.23(2H,d) J=6Hz), 7.10(2H,t, J=9Hz), 6.85(lH,d, J=3Hz), 3.20(2H,s), 2.87(2H,s), 1.24(6H,s) 7.43-7.38 (3H, m), 7.23 (2H, d ) J = 6Hz), 7.10 (2H, t, J = 9Hz), 6.85 (lH, d, J = 3Hz), 3.20 (2H, s), 2.87 (2H, s), 1.24 (6H, s)
[実施例 23] [Example 23]
2 - ( 3—フルオロフェニノレ) 一 5— ( 1ーォキソチォクロマン一 6—ィル） - 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 42)  2- (3-fluoropheninole) -1-5- (1-oxothiochroman-6-yl) -3- (pyridine-4-yl) -1-H-pyrrole (Exemplary compound number 2-42)
1 ) 2 - ( t—ブチルジメチルシリルォキシ） 一3' —フルオロー 2— （ピリジ ン一 4一ィル) ァセ _トフエノン  1) 2-(t-butyldimethylsilyloxy) 1-3 '-fluoro-2-(pyridin-41-yl) acetotophenone
4—フルオロー （N—メ トキシ一N—メチル） ベンズアミ ドの代わりに 3—フル オロー （N—メ トキシー N—メチル） ベンズアミ ドを用いて実施例 1— 1 ) と同様 に反応を行ない、 標記の化合物を橙色油状物として得た （収率 98%)。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 1-1) using 3-fluoro (N-methoxy-N-methyl) benzamide instead of 4-fluoro- (N-methoxy-N-methyl) benzamide. Was obtained as an orange oil (yield 98%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6ppm:
8.58(2H,d,J=6Hz), 7.80-7,75(lH,m), 7.72-7.65(lH,m), 7.44(lH,d, J=6Hz), 7.38-7.29(lH,m), 7.24-7.16(lH,m), 5.62(lH,s), 0.88(9H,s), 0.10(6H,s) 8.58 (2H, d, J = 6Hz), 7.80-7,75 (lH, m), 7.72-7.65 (lH, m), 7.44 (lH, d, J = 6Hz), 7.38-7.29 (lH, m) , 7.24-7.16 (lH, m), 5.62 (lH, s), 0.88 (9H, s), 0.10 (6H, s)
2) 2— ( 3—フノレオロフェニノレ) —4— ( p—二トロべンジルォキシカルボ二 ル） 一 3— (ピリジン一 4—ィノレ） 一 5— (チォク口 ^ン一 6—ィル） 一 1 H—ピ p一ノレ 2) 2— (3-Funoleolopheninole) —4— (p—Nitrobenzoyloxycarbonyl) 1 3— (Pyridine 1 4-Inole) 1 5— (Chok mouth 1 6— Yl) one 1 H—pi p one note
2— （ tーブチルジメチルシリルォキシ） 一 4' —フルオロー 2— (ピリジン一 4—ィル） ァセトフエノンの代わりに 1 ) で得た 2— ( t—ブチルジメチルシリル ォキシ） 一 3' —フルォロ一 2— (ピリジン一 4—ィル） ァセトフエノンを用いて 実施例 8— 8 ) と同様に閉環反応を行ない、標記の化合物を黄色粉末として得た（収 '(zH8=f'P'HT)89'Z( '(ΖΗ8=Γ 'P'HT)89'Z, '(zH9=r'P'H2)8^"8 '(s jq'HT)06"0T
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000211_0002
-H I - ( 一 9 — n ^) /一 α。3— Η ΐ — （^ 一 ー 、 fi。 ） 一 S —2- (t-Butyldimethylsilyloxy) -1 4'-fluoro-2- (pyridine-14-yl) 1 'instead of acetofphenone 2- (t-butyldimethylsilyloxy) -13'-fluoro A ring-closing reaction was carried out in the same manner as in Example 8-8) using 12- (pyridine-14-yl) acetophenone to obtain the title compound as a yellow powder (yield '(zH8 = f'P'HT) 89'Z ( ' (ΖΗ8 = Γ 'P'HT) 89'Z,' (zH9 = r'P'H2) 8 ^ "8 '(s jq'HT) 06 "0T
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000211_0002
-HI-(one 9 — n ^) / one α. 3— Η ΐ — (^ one, fi.) One S—
( — 9 — ム a ^^ ^^ー T ) - 9 - {Λ(-=^ C ^ ί - S ) — Z ( (— 9 — mu a ^^ ^^ ー T)-9-{Λ (-= ^ C ^ ί-S) — Z (
(™(HS)n.S-0S'S(™ (HS) n.S-0S'S
'0!'HS)S8 '(ひ1 'ΗΖ)ΐΟ·ε-ΟΓε '(zH8=f'P'Hl)89'9 '(ui'H 6·9-ε '(zH9=f'P'HS)SS'Z- '( 'Ηε)ΐΖ·ん -0 i '(zH9=f 'Ρ'Η2)8 ·8 '(s'jq'HI)SS'8 ■mdd 9 (εΐθσθ'ζΗΜ0Α2)^Η ^" ^ ¥^ ー H ι
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'0!' HS) S8 ' ( shed 1' ΗΖ) ΐΟ · ε- ΟΓε '(z H8 = f'P'Hl) 89'9'(ui'H 6 · 9-ε '(z H9 = f'P'HS)SS'Z-'(' Ηε) ΐΖ -0 i '( z H9 = f'Ρ'Η2) 8 · 8 '(s'jq'HI) SS'8mdd 9 ( ε ΐθσθ ' ζ ΗΜ0Α2) ^ Η ^ "^ ¥ ^ ー H ι
Figure imgf000211_0003
_ 9 一 ム a ^) — S — ( ^ - P - Ci 一 ε— （ - ί ^  _ 9 one m a ^) — S — (^-P-Ci one ε— (-ί ^
^^■^a ■=- d) — ー ^ί—-^ _ nJ^^ g ) - z { Z ~2\ (A <^ \0) (^^ ■ ^ a ■ =-d) — ー ^ ί —- ^ _ nJ ^^ g) -z {Z ~ 2 \ (A <^ \ 0) (
— a on - H T - ( ^— 9 — ム a ^) - 9 - ( 一 ーべ^ Π ^) — S— ( , r' ^ 、 ： ·α 4 ー d ) — ー (- ^— ^ : ^ (^ - ) - Ζ— A o n-HT-(^ — 9 — mu a ^)-9-(one ^^ Π ^) — S— (, r '^, · α 4- d ) — ー (-^ — ^ : ^ (^-)-Ζ
— a。3— H I — - 9 - ^-a 4- — A. 3— H I —-9-^ -a 4-
^ -^) - s - { ΐ y- -Λ^ ^ 一 ε— {Λ(--^ c τ ^Λ( - ε ) - ζ ( ε ^-^)-s-{ΐ y- -Λ ^ ^ i ε— (Λ (-^ c τ ^ Λ (-ε)-ζ (ε
'(tu'H3)0 ·9
Figure imgf000211_0004
ε '( 'Ηε)89'ん -08· '(zH6=f'P'H2)A0"8 '(zH9=f 'P'HS)81^'8 '(s-jq'HOOT G ： meld 9 (8lOaO'zHH0A2)^ ^^^fa¥^¾¾- H T '(tu'H3) 0 9
Figure imgf000211_0004
ε '(' Ηε) 89 '-08 ·' ( z H6 = f'P'H2) A0 "8 '( z H9 = f'P'HS) 81 ^ '8'(s-jq'HOOT G: meld 9 ( 8 lOaO ' z HH0A2) ^ ^^^ fa ¥ ^ ¾¾- H T
。（％ Z mz . (% Z mz
Cl8Z0/00df/X3d t 99/00 OAV (s'H9)n O '(s'H6)06'0 '(s'm)T9'S
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Cl8Z0 / 00df / X3d t 99/00 OAV (s'H9) n O '(s'H6) 06'0'(s'm)T9'S
Figure imgf000212_0001
'(ΖΗ8=Γ'Ρ'ΗΤ)98·Δ '(zHS=f 'Ρ'Ηΐ)86· '(ΖΗ9=Γ 'Ρ'Η2)09'8'( Ζ Η8 = Γ'Ρ'ΗΤ) 98Δ' ( z HS = f 'Ρ'Ηΐ) 86''( Ζ Η9 = Γ'Ρ'Η2)09'8
:uidd 9 (Ho D' noLz)^ ^ — HT °(% 8*¾I)
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、、 ^ η - -2\ (Λ ^α>Α X ^ (^·έ 一 Ν— 、^ 4 )^-Ν) - ^ ί C- ベ 、Π。3) - S - a a ^ - / ε 1 ) : uidd 9 (Ho D 'noLz) ^ ^ — H T ° (% 8 * ¾I)
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, ^ Η--2 \ (Λ ^ α> Α X ^ (^ · έ 一 Ν—, ^ 4) ^-Ν)-^ ί C-be, Π. 3)-S-aa ^-/ ε 1)
( L g - z-^^ ^ ^ ) 一 ci。3— Η τ — ( 一 ーべ^ ri。3) (L g-z-^^ ^ ^) One ci. 3— Η τ — (one ^ ri.3)
— S— （ 一 9一 ム α ^ ^ ^ 一 Τ ) - Q - ( - ΐ α α 一 ε ) — Ζ — S— (one ninety-one α ^ ^ ^ one Τ)-Q-(-ΐ α α one ε) — Ζ
(UI'H2)8^'S-89"S( UI 'H2) 8 ^' S-89 "S
' «'Η )ιο·ε·ΐΐ·ε '(∞'Η οε'ε- ·ε
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'«' Η) ιο · ε · ΐΐ · ε '(∞'Η οε'ε-
Figure imgf000212_0003
'(ΖΗ8=Ρ 'Ρ'ΗΏ8 ム '(ΖΗ8=Γ'Ρ'ΗΤ)88 Α '(zH9=f 'P'HS) ·8 '(s -iq'HT)02 n'( Ζ Η8 = Ρ'Ρ'ΗΏ8'' ( Ζ Η8 = Γ'Ρ'ΗΤ) 88 Α '( z H9 = f'P'HS) 8 '(s -iq'HT) 02 n
： mads ( 9p-osna- Ho o' noLz)^ i ^^^ ^n -n, : Mads ( 9 p-osna- Ho o 'noLz) ^ i ^^^ ^ n -n,
°(% L Z傘 っ？ ° (% L Z umbrella?
(6 S I - Z ^η^ -Η l - ( 一 ーベ 、 3) — ε—(6 S I-Z ^ η ^ -Η l-(one, 3) — ε—
( - l ci :— S ) - S - ( , ー 9一ベム a _^^ ： ^ ー 1： ' ΐ ) - g (-l ci: — S)-S-(, ー 9 one ve a _ ^^: ^ ー 1: 'ΐ)-g
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(^'Ηΐ)66 ΐ-Αΐ'2(^ 'Ηΐ) 66 ΐ-Αΐ'2
'(∞' )LVZ- 9'Z '(ra'HS)6/ S-86 S '(^'H3)008-028 '(ΖΗ8=Γ 'Ρ'ΗΤ)8Α'9 '(^'HT)86'9-20"Z- '(zH9=f'P'HS) ん '(w'm)6V ί-9 ' L '(s'jq'HI)9S'ん '(∞') LVZ- 9'Z '( ra ' HS) 6 / S-86 S '(^' H3) 008-028 '( Ζ Η8 = Γ'Ρ'ΗΤ)8Α'9'(^' HT ) 86'9-20 "Z- '(zH9 = f'P'HS)' (w 'm) 6V ί -9' L '(s'jq'HI) 9S' do
OIZ OIZ
CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV 2 ) (チォクロマン一 6—カルボニ^■) 酢酸メチルエステル CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV 2) (Ciochroman 6-carboni ^ ■) acetic acid methyl ester
マロン酸モノ （p—二トロベンジル） エステルマグネシウム塩の代わりにマロン 酸モノメチルエステル力リ ゥム塩を用いて実施例 8 - 7) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を褐色油状物として得た （収率； 定量的）。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-7) using malonic acid monomethyl ester potassium salt instead of malonic acid mono (p-nitrobenzyl) ester magnesium salt, to give the title compound as a brown oil. (Yield; quantitative).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
7.62-7.58(2Η,ιη), 7.17(lH,d'J=8Hz), 3.93(2H,s), 3.75(3H,s), 7.62-7.58 (2Η, ιη), 7.17 (lH, d'J = 8Hz), 3.93 (2H, s), 3.75 (3H, s),
3.12-3.02(2H,m), 2.92-2.83(2H,m)) 2.21-2.09(2H,m) 3.12-3.02 (2H, m), 2.92-2.83 (2H, m) ) 2.21-2.09 (2H, m)
3 ) 2― ( 3—クロ口フェニル） 一 4ーメ トキシカルボ二ルー 3— (ピリジン一 ^^ィル） — 5— (チォクロマン一 6—ィノレ） 一 1 H—ピロール 3) 2- (3-chlorophenyl) -14-methoxycarbonyl-2- (pyridine-1- ^ yl) — 5- (thiochroman-6-inole) -1H-pyrrole
1 ) で得た 2— ( t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 3' —クロ口— 2— (ピ リジン一 4一ィル） ァセトフエノンと 2) で得た （チオタロマン一 6—カルボニル） 酢酸メチルエステルを用いて実施例 1一 6) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化 合物を淡黄色油状物として得た （収率 2 8%)。  2- (t-Butyldimethylsilyloxy) -1-3'-chloro-2-2- (pyridine-1-41) acetophenone obtained in 1) and (thiothaloman-1-6-carbonyl) methyl acetate obtained in 2) A ring-closing reaction was carried out in the same manner as in Example 16) using the ester to obtain the title compound as a pale yellow oil (yield: 28%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.89(lH,br.s), 8.58(2H,d, J=6Hz), 7.58-7.51(2H,m), 7.43-7.34(3H,m), 8.89 (lH, br.s), 8.58 (2H, d, J = 6Hz), 7.58-7.51 (2H, m), 7.43-7.34 (3H, m),
7.24(2H,d>J=6Hz),7.20-7.13(2H)m)> 3.56(3H,s), 3.11-3.01(2H,m)) 7.24 (2H, d > J = 6Hz), 7.20-7.13 (2H ) m) > 3.56 (3H, s), 3.11-3.01 (2H, m) )
2.91-2.83(2H,m), 2.18-2.08(2H,m) 2.91-2.83 (2H, m), 2.18-2.08 (2H, m)
4 ) 2— （3—クロ口フエニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 5— （チォク ロマン一 6—ィル) — 1 H—ピロ一ノレ 4) 2-(3- phenyl) 1-3-(4-pyridine) 1-5-(6-yl roman)-1 H-Pyro-monole
3) で得た 2— (3—クロ口フエニル） 一 4—メ トキシカルボニル一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— （チォクロマン一 6—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実 施例 1 一 7) — （a ) と同様に加水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の化合物を淡 黄色粉末として得た （収率 4 3%)。 Using 2- (3-chlorophenyl) 1-4-methoxycarbonyl-13- (pyridine-14-yl) -15- (thiochroman-6-yl) -1H-pyrrole obtained in 3) Then, hydrolysis and decarboxylation were carried out in the same manner as in Example 17- ( a ) to give the title compound as a pale yellow powder (yield 43%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.60(lH,br.s), 8.48(2H,d,J=6Hz), 7.48-7.43(lH,m), 7.42-7.40(lH,m), 7.38-7.34(lH,m), 7.31-7.20(5H,m), 7.14(lH,d,J=9Hz), 6.65(lH,d, J=3Hz), 3.11-3.02(2H,m), 2.92-2.82(2H,m), 2.2l-2.09(2H,m) 8.60 (lH, br.s), 8.48 (2H, d, J = 6Hz), 7.48-7.43 (lH, m), 7.42-7.40 (lH, m), 7.38-7.34 (lH, m), 7.31-7.20 (5H, m), 7.14 (lH, d, J = 9Hz), 6.65 (lH, d, J = 3Hz), 3.11-3.02 (2H, m), 2.92 -2.82 (2H, m), 2.2l-2.09 (2H, m)
5 ) 2 - (3—クロ口フエニル） 一 5— ( 1 —ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 3——(ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 5) 2-(3-chlorophenyl) 1 5-(1-oxothiochroman 1-6-yl) 1 3--(pyridine-1-4-yl) 1 1 H-pyrrole
4 ) で得た 2— ( 3—クロ口フエニル） 一 3— （ピリジン _ 4—ィル） 一 5— (チ ォクロマン— 6—ィル） — 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 1一 8 ) と同様に酸化反 応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 74%)。  Example 1 using 2- (3-chlorophenyl) -13- (pyridine-4-yl) -15- (thiochroman-6-yl) -1H-pyrrol obtained in 4) Oxidation reaction was carried out in the same manner as in 8) to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield 74%).
融点： 2 6 0— 2 6 3 °C  Melting point: 260-266 ° C
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: iH- NMR scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
10.40(lH,br.s), 8.59(2H,d,J=6Hz), 7.82-7.57(3H,m)， 7.48(lH,br.s), 10.40 (lH, br.s), 8.59 (2H, d, J = 6Hz), 7.82-7.57 (3H, m), 7.48 (lH, br.s),
7.43-7.17(5H,m); 6.84(lH,d, J=3Hz), 3.32-2.83(4H,m), 2.68-2.45(lH,m), 7.43-7.17 (5H, m) ; 6.84 (lH, d, J = 3Hz), 3.32-2.83 (4H, m), 2.68-2.45 (lH, m),
2.20-2.02(lH,m) 2.20-2.02 (lH, m)
[実施例 26] [Example 26]
2— (3—クロ口フエニル） 一 5— ( 1 , 1—ジォキソチォクロマン一 6—ィル） — 3— (ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 1 54) 実施例 2 5— 4) の化合物と、 これに対して 2当量の 7 0 %m—クロ口過安息香 酸を用いて実施例 1一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末 として得た （収率 40 %)。  2- (3-chlorophenyl) -1-5- (1,1-dioxothiochroman-1-yl) — 3- (pyridine-4-yl) — 1 H-pyrrole (Ex. Compound No. 2— 1 54) Oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 18) using the compound of Example 25-4) and 2 equivalents of 70% m-chloroperoxybenzoic acid. The compound was obtained as a pale yellow powder (40% yield).
融点： 2 7 1— 2 7 3 °C Melting point: 2 7 1—2 7 3 ° C
11一核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3 -DMSO-d6 ) 6 ppm: 11 Mononuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 -DMSO-d 6 ) 6 ppm:
11.30(lH,br.s), 7.93(lH,d, J=8Hz), 7.82(lH,d,J=8Hz), 7.68(lH,br.s), 11.30 (lH, br.s), 7.93 (lH, d, J = 8Hz), 7.82 (lH, d, J = 8Hz), 7.68 (lH, br.s),
7.61(lH,br.s), 7.39-7.21(5H,m), 6.88(lH,d, J=3Hz), 3,50-3.31(2H,m), 7.61 (lH, br.s), 7.39-7.21 (5H, m), 6.88 (lH, d, J = 3Hz), 3,50-3.31 (2H, m),
3.19-2.98(2H,m), 2,68-2.44(2H,m) 3.19-2.98 (2H, m), 2,68-2.44 (2H, m)
[実施例 2 7] [Example 27]
—2— （ 4ーフノレオロフェニノレ） 一 5— (2—メチノレ一 1—ォキソチォクロマン一 6 —ィル） 一 3— (ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 2 1 ) —2— (4-Funoleolofeninole) 1 5— (2—Methinole 1 1-Oxochiochroman 1 6 —Yl) 1 3— (pyridine-4-yl) — 1 H—pyrrole (Exemplary compound number 2—2 1)
1 ) 3 - ( 4 _ブロモフエ二ルチオ） ブタン酸  1) 3-(4-Bromophenylthio) butanoic acid
3 —ブロモプロピオン酸の代わりに 3 —クロロブタン酸を用いて実施例 8— 1 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 6 7 % )。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-1) using 3-chlorobutanoic acid instead of 3-bromopropionic acid, to give the title compound as a colorless oil (yield 67%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.44(2H,d)J=9Hz), 7.31(2H, d,J=9Hz)) 3.65-3.44(lH,m), 2.70-2.44(2H,m), 1.36(3H,d,J=7Hz) 7.44 (2H, d ) J = 9Hz), 7.31 (2H, d, J = 9Hz) ) 3.65-3.44 (lH, m), 2.70-2.44 (2H, m), 1.36 (3H, d, J = 7Hz)
2 ) 6—ブロモー 2—メチル一 4 一ォキソチォクロマン 2) 6-Bromo-2-methyl-1 4-oxothiochroman
3— （4 —ブロモフエ二ルチオ） プロピオン酸の代わりに 1 ) で得た 3— （4 一 ブロモフエ二ルチオ） ブタン酸を用いて実施例 8— 2 ) と同様に反応を行ない、 標 記の化合物を紫色油状物として得た （収率 6 0 % )。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-2) using 3- (4-bromophenylthio) butanoic acid obtained in 1) in place of 3- (4-bromophenylthio) propionic acid, and the title compound was obtained. Was obtained as a purple oil (yield 60%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.21(lH,m), 7.50-7.47(lH,m), 7.14(lH,d,J=8Hz), 3.66-3.60(lH,m), 8.21 (lH, m), 7.50-7.47 (lH, m), 7.14 (lH, d, J = 8Hz), 3.66-3.60 (lH, m),
3.06-2.70(2H,m), 1.44(3H,d) J=7Hz) 3.06-2.70 (2H, m), 1.44 (3H, d ) J = 7Hz)
3 ) 6—ブロモー 2—メチル一 4ーヒ ドロキシチオタロマン 3) 6-Bromo-2-methyl-1-4-hydroxythiothaloman
6 —ブロモー 4—ォキソチォクロマンの代わりに 2 ) で得た 6—ブロモ一 2—メ チル— 4—ォキソチォクロマンを用いて実施例 8— 3 ) と同様に反応を行ない、 標 記の化合物を白色粉末として得た （収率 9 2 % )。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-3) using 6-bromo-1-methyl-4--4-oxothiochromane obtained in 2) in place of 6-bromo-4-oxothiochroman, and the title compound was obtained. Was obtained as a white powder (yield: 92%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 5 ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 5 ppm:
7.73(lH,m), 7.25-7.21(lH,m), 6.94(lH，d,J=9Hz), 4.80-4.75(lH,m), 7.73 (lH, m), 7.25-7.21 (lH, m), 6.94 (lH, d, J = 9Hz), 4.80-4.75 (lH, m),
3.54-3.36(lH,m), 2.47-2.43(lH,m), 1.86-1.73(lH,m), 1.37(3H,d,J=7Hz) 3.54-3.36 (lH, m), 2.47-2.43 (lH, m), 1.86-1.73 (lH, m), 1.37 (3H, d, J = 7Hz)
4 ) 6—ブロモ一 2 —メチノレチォクロマン 4) 6-Bromo-1-methinolethiochroman
6—ブロモ一 3， 3—ジメチノレ一 4—ヒ ドロキシチォクロマンの代わりに 3 ) で 得た 6—ブロモ一 2—メチル一 4ーヒ ドロキシチォクロマンを用いて実施例 2 1 一 4 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を黄色粉末として得た （収率 7 4 % ) ,Example 21 Using 6-bromo-12-methyl-14-hydroxyhydroxychroman obtained in 3) instead of 6-bromo-1,3, -dimethylinochromone The reaction was carried out in the same manner as in 4), and the title compound was obtained as a yellow powder (yield 74%).
1 H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 pm: 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 pm :
7.18-7.15(2H,m), 6.93(lH,d, J=8Hz), 3.43-3.31(lH,m), 2.85-2.81(2H,m), 7.18-7.15 (2H, m), 6.93 (lH, d, J = 8Hz), 3.43-3.31 (lH, m), 2.85-2.81 (2H, m),
2.22-2.12(lH,m), 1.79- 1.61(lH,m), 1.36(3H,d, J=7Hz) 2.22-2.12 (lH, m), 1.79- 1.61 (lH, m), 1.36 (3H, d, J = 7Hz)
5 ) 2 —メチルチオクロマン一 6— 5) 2—Methylthiochroman-6—
6—ブロモチオタロマンの代わりに 4 ) で得た 6 —ブロモ一 2—メチルチオク口 マンを用いて実施例 8— 6 ) と同様に反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末とし て得た （収率 9 1 % )。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-6) using the 6-bromo-1-methylthiooctane obtained in 4) in place of 6-bromothiotaloman, and the title compound was obtained as a white powder ( Yield 91%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
7.77-7.75(2H,m), 7.14(lH,d, J=8Hz), 3.78-3.75(2H,m), 3.47-3.42(3H,m), 7.77-7.75 (2H, m), 7.14 (lH, d, J = 8Hz), 3.78-3.75 (2H, m), 3.47-3.42 (3H, m),
2.96-2.87(2H，m), 1.40(3H,d, J=7Hz) 2.96-2.87 (2H, m), 1.40 (3H, d, J = 7Hz)
6 ) ( 2—メ_チルチオクロマン一 6 —カルボニル） 酢酸メチルエステル 6) (2-methylthiochroman-6-carbonyl) acetic acid methyl ester
4— ( 2 —ァセトキシェチルチオ） 一 3 —フルォロ安息香酸の代わりに 5 ) で得 た 2—メチルチオクロマン一 6—力ルボン酸を用いて実施例 1 一 5 ) と同様に反応 を行ない、 標記の化合物を橙色油状物として得た （収率 8 0 % )。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 15) using 2-methylthiochroman-16-carboxylic acid obtained in 5) instead of 4- (2-acetoxicetylthio) 13-fluorobenzoic acid. The title compound was obtained as an orange oil (yield: 80%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
7.89-7.64(2H,m), 7.32-7.21(lH,m)) 3.99(2H,s), 3.85-3.80(3H,m), 7.89-7.64 (2H, m), 7.32-7.21 (lH, m) ) 3.99 (2H, s), 3.85-3.80 (3H, m),
3.66-3.50(lH,m), 3.05-2.88(2H,m), 2.30-1.73(2H,m), 1.45(3H,d, J=7Hz) 3.66-3.50 (lH, m), 3.05-2.88 (2H, m), 2.30-1.73 (2H, m), 1.45 (3H, d, J = 7Hz)
7 ) 2 - ( 4—フノレオロフェニノレ) — 5— ( 2 —メチルチオクロマン一 6 —ィ ノレ) _ 4 —メ トキシカルボニル一 3 — (ピリ ジン一 4 一ィル） — 1 H—ピロ一ル 7) 2-(4-Funoleolopheninole)-5-(2-Methylthiochroman-1-phenol) _ 4-Methoxycarbonyl-3-(pyridin-1-yl)-1 H-Pyro One liter
[ 4— ( 2—ァセ トキシェチルチオ） — 3—フルォロ] ベンゾィル酢酸メチルェ ステルの代わりに 6 ) で得た （ 2 —メチルチオクロマン一 6 —カルボニル） 酢酸メ チルエステルを用いて実施例 1 一 6 ) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化合物を 黄色粉末として得た （収率 2 3 % )。 [4- (2-§ Se Tokishechiruchio) - 3- Furuoro] obtained in 6), instead of Benzoiru acetate Mechirue ester (2 - carbonyl) Example 1 one 6 with acetic acid methyl esters) - methyl thio chroman one 6 The ring-closing reaction was performed in the same manner to obtain the title compound as a yellow powder (yield: 23%).
L H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 5 ppm: 9.77(lH,br.s), 8.62(2H,d， J=5Hz), 7.91-7.22(7H,m), 7.16(2H,t,J=9Hz), LH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 5 ppm: 9.77 (lH, br.s), 8.62 (2H, d, J = 5Hz), 7.91-7.22 (7H, m), 7.16 (2H, t, J = 9Hz),
3.76(3H,s), 3.67-3.61(lH,m), 3.16-3.08(2H,m), 2.45-1.92(2H，m), 3.76 (3H, s), 3.67-3.61 (lH, m), 3.16-3.08 (2H, m), 2.45-1.92 (2H, m),
I.60(3H,d,J=7Hz)  I.60 (3H, d, J = 7Hz)
8) (4—フノレオ口フエニル) — 5— ( 2—メチルチオクロマン一 6—ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 8) (4-Phenylophenyl) — 5— (2-Methylthiochroman-1-yl) 1-3- (Pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole
7 ) で得た 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— （2—メチルチオクロマン一 6 一ィル） — 4ーメ トキシカルボニル一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一 ルを用いて実施例 1一 7— （a ) と同様に加水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の 化合物を黄色粉末として得た （収率 2 4%)。  2)-(4-Fluorophenyl) -1-5- (2-methylthiochroman-1-yl) obtained in 7) —4-Methoxycarbonyl-13- (pyridin-14-yl) -1H-pyro Hydrolysis and decarboxylation were carried out in the same manner as in Example 17- (a) using the compound to obtain the title compound as a yellow powder (yield: 24%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.58-8.46(3H,m), 7.65-7.01(9H，m), 6.68(lH,m), 3.49-3.43(lH,m), 8.58-8.46 (3H, m), 7.65-7.01 (9H, m), 6.68 (lH, m), 3.49-3.43 (lH, m),
2.92(2H,m), 2.25-1.68(2H,m)) 1.40(3H,d,J=7Hz) 2.92 (2H, m), 2.25-1.68 (2H, m) ) 1.40 (3H, d, J = 7Hz)
9) 2— (4一フルオロフェニノレ) —— 5— ( 2—メチル一 1—ォキソチォクロマ ン一 6—ィル） — 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 9) 2— (4-Fluorophenylinole) —— 5— (2-Methyl-1-oxooxochroman-1-yl) — 3— (Pyridine-4-yl) 1-1H—Pyrrole
8) で得た 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— （ 2—メチルチオクロマン一 6 —ィル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 1一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 8 3 %)。 融点： 23 8— 243 °C  Performed using 2- (4-fluorophenyl) -1-5- (2-methylthiochroman-16-yl) -13- (pyridin-14-yl) -1H-pyrrol obtained in 8) An oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 18) to obtain the title compound as a white powder (yield 83%). Melting point: 23 8—243 ° C
LH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: LH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
II.00(0.4H,br.s), 10.51(0.6H,br.s), 8.43(2H,m), 7.54-7.24(7H,m),  II.00 (0.4H, br.s), 10.51 (0.6H, br.s), 8.43 (2H, m), 7.54-7.24 (7H, m),
7.07(2H,t,J=9Hz), 6.75(lH,m), 2.97-1.76(5H,m), 1.29(1.8H,d，J=7Hz), 7.07 (2H, t, J = 9Hz), 6.75 (lH, m), 2.97-1.76 (5H, m), 1.29 (1.8H, d, J = 7Hz),
1.21(1.2H,d,J=7Hz) 1.21 (1.2H, d, J = 7Hz)
[実施例 2 8] [Example 28]
2 - (4—フノレオロフェニノレ) — 5— （ 1， 1 ージォキソ一 2—メチルチオクロマ ン一 6—ィル） 一 3— （ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 2- 1 18) 2-(4-Funoleolopheninole)-5-(1,1 dioxo- 1-2-methylthiochroman-1-6-yl)-1--(Pyridine-4-yl)-1 H-pyrrole (Example compound) number 2- 1 18)
実施例 27— 8) の化合物と、 これに対して 2当量の 70 %m—クロ口過安息香 酸を用いて実施例 1一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 57%)。 .  An oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 18-8) using the compound of Example 27-8) and 2 equivalents of 70% m-chloroperbenzoic acid, and the title compound was converted to a white powder. (57% yield). .
融点 ： > 290 °C  Melting point:> 290 ° C
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-d6) δ ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm:
11.90(lH,br.s), 8.43(2H,d,J=5Hz), 7.90-7.80(3H,m), 7.52-7.46(2H,m)) 11.90 (lH, br.s), 8.43 (2H, d, J = 5Hz), 7.90-7.80 (3H, m), 7.52-7.46 (2H, m) )
7.34-7.24(4H,m), 7.15(lH,d,J=2Hz), 3.57-3.03(3H,m), 2.29-2.17(2H,m), 7.34-7.24 (4H, m), 7.15 (lH, d, J = 2Hz), 3.57-3.03 (3H, m), 2.29-2.17 (2H, m),
1.35(3H,d,J=7Hz) 1.35 (3H, d, J = 7Hz)
[実施例 29] [Example 29]
_2— (4—フルオロフェニル） 一 5— ( 1—ォキソホモチォクロマン一 7—ィノレ） —3— （ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロール （例示化合物番号 6— 2)  _2— (4-Fluorophenyl) -1-5- (1-oxohomochiochroman-1-7-inole) —3— (pyridine-14-yl) — 1 H-pyrrole (Exemplary compound number 6-2)
) 7—ブロモホモチ才クロマン  ) 7—Bromohomothi chroman
ホモチォクロマン （公知化合物） 0. 1 6 g (1 mm o 1 ) と鉄粉 2. 5mgの 混合物に氷冷撹拌下臭素 52 μ 1 ( 1 mm o 1 ) を滴下し、 同温度で更に 4時間撹 拌した。 室温で一夜放置し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加えてジェチルエー テルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、 標 記の化合物 0. 20 gを淡黄色粉末として得た （収率； 定量的）。  Homothiochroman (known compound) To a mixture of 0.16 g (1 mmo1) and 2.5 mg of iron powder, 52 μl (1 mmo1) of bromine was added dropwise with stirring under ice-cooling, and the mixture was further stirred at the same temperature for 4 hours. Stirred. The mixture was allowed to stand at room temperature overnight, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with getyl ether. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 0.20 g of the title compound as a pale yellow powder (yield; quantitative).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
7.39-7.36(2H,m), 7.22-7.19(lH,m), 2.99-2.95(2H,m), 2.73-2.69(2H,m), 7.39-7.36 (2H, m), 7.22-7.19 (lH, m), 2.99-2.95 (2H, m), 2.73-2.69 (2H, m),
2.17-2.06(2H,m), 1.90- 1.69(2H,m) 2.17-2.06 (2H, m), 1.90- 1.69 (2H, m)
2) ホモチォクロマン一 7—力ノレボン酸 2) Homothiochroman 7—force olevonic acid
6—ブロモチォクロマンの代わりに 1) で得た 7—ブロモホモチォクロマンを用 いて実施例 8— 6) と同様に反応を行ない、標記の化合物を白色粉末として得た（収 率 51 %)。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-6) using 7-bromohomothiochromane obtained in 1) instead of 6-bromothiochroman, to obtain the title compound as a white powder (yield 51%). .
—核磁気共鳴スぺク トノレ (270MHz,CDCl3) δ ppm: 7.93(lH,m), 7.84-7.81(lH,m), 7.60(lH,d,J=8Hz), 3.09-3.00(2H,m), — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) δ ppm: 7.93 (lH, m), 7.84-7.81 (lH, m), 7.60 (lH, d, J = 8Hz), 3.09-3.00 (2H, m),
2.81-2.77(2H,m), 2.l8-2.08(2H,m), 1.76-1.72(2H,m) 2.81-2.77 (2H, m), 2.l8-2.08 (2H, m), 1.76-1.72 (2H, m)
3) (ホモチォクロマン一 7—カノレボニノレ） 酢酸メチノレエステノレ 3) (Homothiochroman-1 7-Canoleboninole) Methynorestenolace acetate
4一 （ 2—ァセトキシェチルチオ） — 3 _フルォロ安息香酸の代わりに 2) で得 たホモチォクロマン一 7—力ルボン酸を用いて実施例 1— 5) と同様に反応を行な い、 標記の化合物を橙色油状物として得た （収率； 定量的）。  4 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1-5) by using the homothiochroman-17-carboxylic acid obtained in 2) in place of 1- (2-acetoxicetylthio) -3_fluorobenzoic acid, The title compound was obtained as an orange oil (yield; quantitative).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
7.76(lH,m), 7.76-7.46(2H,m), 3.98(2H,s), 3.80-3.74(3H,m), 7.76 (lH, m), 7.76-7.46 (2H, m), 3.98 (2H, s), 3.80-3.74 (3H, m),
3.08-3.04(2H,m), 2.8L2.74(2H，m), 2.10-2.03(2H,m), 1.78-1.72(2H,m) 3.08-3.04 (2H, m), 2.8L2.74 (2H, m), 2.10-2.03 (2H, m), 1.78-1.72 (2H, m)
4) 2 - (4ーフノレオロフェニノレ) — 5— (ホモチォクロマン一 7—ィノレ 一 4 ーメ トキシカノレポニノレー 3— (ピリジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ 4) 2-(4-Funoleolopheninole) — 5— (Homothiochroman 1-7-inole 1-4-Methoxycanoleponinole 3— (pyridine-14-inole) 1 1 H-Pyrrole
[ 4 - ( 2—ァセトキシェチノレチォ） 一 3—フノレオ口] ベンゾィノレ酢酸メチノレエ ステルの代わりに 3) で得た （ホモチォクロマン一 7—カルボニル） 酢酸メチルェ ステルを用いて実施例 1一 6) と同様に閉環反応を行ない、 標記の化合物を黄色油 状物として得た （収率 6 7 %)。  [4- (2-acetoxetinoretio) -l3-funoleo] Example (16) using methylester (homothiochroman-1-7-carbonyl) acetate obtained in 3) instead of benzoinoleacetate methylinoester A ring-closing reaction was carried out in the same manner as in the above to give the title compound as a yellow oil (yield 67%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.95(lH,br.s), 8.49-8.45(2H,m), 7.65-6.90(9H,m), 3.62-3.55(3H,m), 8.95 (lH, br.s), 8.49-8.45 (2H, m), 7.65-6.90 (9H, m), 3.62-3.55 (3H, m),
3.08-2.97(2H,m), 2.79-2.75(2H,m), 2.12-2.10(2H,m), 1.75-1.64(2H,m) 3.08-2.97 (2H, m), 2.79-2.75 (2H, m), 2.12-2.10 (2H, m), 1.75-1.64 (2H, m)
5 ) 2— ( 4ーフノレオロフェニノレ) 一 5— （ホモチォクロマン一 7—ィル） 一 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 5) 2— (4-Funoleolofeninole) 1 5— (Homothiochroman 1—7-yl) 1 3— (Pyridine-1—4-yl) 1 1 H—pyrrole
4) で得た 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— （ホモチォクロマン _ 7—ィル） 一 4ーメ トキシカルボニノレー 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ノレを用い て実施例 1一 7— （a ) と同様に加水分解、 脱炭酸反応を行ない、 標記の化合物を 淡褐色粉末として得た （収率 1 5%)。  4) 2- (4-Fluorophenyl) -1-5- (homochiochroman-7-yl) -14-methoxycarboninole 3- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrromonolate obtained in 4) The compound was subjected to hydrolysis and decarboxylation in the same manner as in Example 17- (a) to give the title compound as a pale brown powder (yield: 15%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-d6) δ ppm: 8.36(2H,d,J=5Hz), 7.70(2H,m), 7.51-7. l8(7H,m), 6.92(lH,d，J=2Hz), iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm: 8.36 (2H, d, J = 5Hz), 7.70 (2H, m), 7.51-7.l8 (7H, m), 6.92 (lH, d, J = 2Hz),
2.96-2.93(2H,m), 2.69-2.67(2H,m)> 1.98-1.94(2H,m), 1.71-1.60(2H,m) 2.96-2.93 (2H, m), 2.69-2.67 (2H, m) > 1.98-1.94 (2H, m), 1.71-1.60 (2H, m)
6 ) 2—— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5— ( 1 —ォキソホモチォクロマン一 7— ィル） — 3— (ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール 6) 2—— (4-Funolelofeninole) 1 5— (1 —oxohomochiochroman 1 7-yl) — 3— (pyridine-4 4-yl) 1 1 H—pyrrole
5 ) で得た 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— (ホモチォクロマン一 7—ィル） — 3— （ピリジン一 4—ィル） _ 1 H—ピロールを用いて実施例 1 — 8 ) と同様に 酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 3 5%)。  Example 1-8) using 2- (4-fluorophenyl) -1-5- (homochiochroman-1-yl) — 3 -— (pyridine-14-yl) _1H-pyrrole obtained in 5) Similarly, an oxidation reaction was carried out to obtain the title compound as a white powder (yield: 35%).
融点 ： 2 6 5— 2 6 9 °C  Melting point: 2 65-26 9 ° C
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-d6) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm:
11.8(lH,br.s), 8.40(2H,m), 7.86(lH,d, J=8Hz), 7.75(lH,s), 11.8 (lH, br.s), 8.40 (2H, m), 7.86 (lH, d, J = 8Hz), 7.75 (lH, s),
7.63(lH,d,J=8Hz)) 7.50-7.45(2H,m)> 7.32-7.23(4H,m), 7.08(lH,m), 7.63 (lH, d, J = 8Hz) ) 7.50-7.45 (2H, m) > 7.32-7.23 (4H, m), 7.08 (lH, m),
3.23-3.14(2H,m), 3.05-2.92(2H,m), 2.72-2.63(lH,m), 2.21-2.14(2H)m), 3.23-3.14 (2H, m), 3.05-2.92 (2H, m), 2.72-2.63 (lH, m), 2.21-2.14 (2H ) m),
I.89-1.86(lH,m)  I.89-1.86 (lH, m)
[実施例 3 0 ] [Example 30]
5 - ( 1 , 1 —ジォキソホモチォクロマン一 7—ィル) 一 2— （4—フノせ口フ ニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 6— 9 ) 実施例 2 9— 5) の化合物と、 これに対して 2当量の 7 0 %m—クロ口過安息香 酸を用いて実施例 1 一 8 ) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 3 8 %)。  5-(1, 1-dioxohomochiochroman 1-7-1) 1-2-(4-funodose phenyl) 1-3-(pyridine-1-4-yl) 1 1 H-pyrrole (exemplified compound) No. 6-9) Example 2 Using the compound of 9-5) and two equivalents of 70% m-chloroperbenzoic acid, an oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 18), The title compound was obtained as a white powder (38% yield).
融点 ： 〉 2 9 0 °C  Melting point:〉 290 ° C
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-de) δ ppm: 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, DMSO-d e) δ ppm:
II.89(lH,br.s), 8.43(2H,d,J=5Hz), 7.87-7.83(3H,m), 7.51-7.46(2H,m),  II.89 (lH, br.s), 8.43 (2H, d, J = 5Hz), 7.87-7.83 (3H, m), 7.51-7.46 (2H, m),
7.37-7.19(5H,m), 3.35(2H,m), 3.28-3.13(2H,m), 2.11(2H,m), 7.37-7.19 (5H, m), 3.35 (2H, m), 3.28-3.13 (2H, m), 2.11 (2H, m),
1.79-1.78(2H,m) 1.79-1.78 (2H, m)
[実施例 3 1 ] 5 - (2， 2—ジメチル一 1—ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— (4—フル オロフェニル） 一3— (ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 2-26) [Example 31] 5-(2,2-Dimethyl-1-oxothiochroman-1-yl) 1-2- (4-Fluorophenyl) -13- (Pyridine-4-yl) 1 1H-Pyrrole (Compound No. 2-26)
1 ) 2， 2—ジメチル一 4—ヒ ド口キシチォクロマン  1) 2,2-dimethyl-1-4-hide mouth xythiochroman
6—ブロモ一 3， 3—ジメチルー 4—ォキソチォクロマンの代わりに、 2， 2 - ジメチルー 4ーォキソチォクロマン （公知化合物） を用いて実施例 8— 3) と同様 に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 93%)。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 8-3) using 2,2-dimethyl-4-oxothiochromane (known compound) instead of 6-bromo-1,3-dimethyl-4-oxothiochroman. The title compound was obtained as a colorless oil (yield 93%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
7.61-7.59(lH，m)， 7.15-7.12(3H,m), 4.92-4.90(lH,m), 2.29-1.86(3H,m), 7.61-7.59 (lH, m), 7.15-7.12 (3H, m), 4.92-4.90 (lH, m), 2.29-1.86 (3H, m),
1.45(6H,s) 1.45 (6H, s)
2 ) 2 , 2—ジメチルチオクロマン 2) 2,2-Dimethylthiochroman
6—ブロモー 3, 3—ジメチノレ一 4ーヒ ドロキシチォクロマンの代わりに 1 ) で 得た 2， 2—ジメチル一 4—ヒ ドロキシチォクロマンを用いて実施例 2 1 _ 4) と 同様に反応を行ない、 標記の化合物を無色油状物として得た （収率 87%)。  In the same manner as in Example 21-4) using 2,2-dimethyl-14-hydroxythiochromane obtained in 1) instead of 6-bromo-3,3-dimethinole-4-hydroxiochromane The reaction was performed to give the title compound as a colorless oil (yield 87%).
丄^1一核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) δ ppm: 丄 ^ 1 mononuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
7.11-6.95(4H'm), 2.92(2H,t, J=7Hz), 1.91(2H,t, J=7Hz), 1.42(6H,s) 7.11-6.95 (4H'm), 2.92 (2H, t, J = 7Hz), 1.91 (2H, t, J = 7Hz), 1.42 (6H, s)
3 ) 6—ブロモー 2， 2—ジメチルチオクロマン 3) 6-Bromo-2,2-dimethylthiochroman
ホモチォクロマンの代わりに 2 ) で得た 2, 2—ジメチルチオクロマンを用いて 実施例 29— 1) と同様に反応を行ない、標記の化合物を無色油状物として得た（収 率 85 % ) 0 2 was obtained in 2), instead of Homochiokuroman, 2-dimethyl-thio chroman using Example 29 - 1) and subjected to reaction in the same manner, the title compound was obtained as a colorless oil (85% yield) 0
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
7.24(lH,d,J=2Hz), 7.16(lH;dd, J=8Hz,2Hz), 6.92(lHJd) J=8Hz), 7.24 (lH, d, J = 2Hz), 7.16 (lH ; dd, J = 8Hz, 2Hz), 6.92 (lH J d ) J = 8Hz),
2.89(2H,t,J=6Hz), 1.89(2H,t, J=6Hz), 1.40(6H,s) 2.89 (2H, t, J = 6Hz), 1.89 (2H, t, J = 6Hz), 1.40 (6H, s)
4) 2 , 2—ジメチルチオクロマン一 6—カルボン酸 4) 2,2-Dimethylthiochroman-1-carboxylic acid
6—ブロモチォクロマンの代わりに 3 ) で得た 6—プロモー 2， 2—ジメチルチ 一 a。:q— Η ΐ — { ί y- - /^ (^) — S— {Λ zx ^( ~ ) — S— {Λ( y~ ) - ^-η ^^^ ί-ί, ^- Ζ Ζ ) - 9 ( L
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6-Promo 2,2-dimethylthio obtained in 3) in place of 6-bromothiochroman One a. : q— Η ΐ — {ί y--/ ^ (^) — S— {Λ zx ^ (~) — S— {Λ (y ~)-^ -η ^^^ ί-ί, ^-Ζ Ζ )-9 (L
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L- L 'OH P'H ·8 '(s Mq'HT)98"8 ： mdd§ (εΙθαθ'ζΗΜ0 -2)^ 4 每 H t
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L- L 'OH P'H · 8' (s Mq'HT) 98 "8: mdd§ (ε Ιθαθ 'ζ ΗΜ0 -2) ^ 4 per-H t
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Figure imgf000222_0003
( , 一 9一 ム a ^^ ^ ^ー S ' Z ) (S 6i Q)^-^^: エ ,^ ^ /ゝ [n_^ ,乙一 S— （ ^" ^エ 、^ 4 ー S ) — ] (, 191 m a ^^ ^ ^ ー S 'Z) (S 6i Q) ^-^^: D, ^ ^ / ゝ [n_ ^, Otsuichi S— (^^ ^ D, ^ 4 ー S) —]
— a。3— H I — （^ 一 ーべ ίΤ：、 Π。3) - Ζ - (-^-Λί ^ ^ Α ( -て : a-^^ : - P ) - Z - y - - ^n Z ' Z ) - 9 ( 9 — A. 3— HI — (^ ー 、:, Π. 3)-Ζ-(-^-Λί ^ ^ Α (-te: a-^^:-P)-Z-y--^ n Z 'Z )-9 (9
(s'H9)^'T '(zH9=f'VHS)86'T '(ΖΗ9=Γ'^Η2)86'2 '(^Ήί'Ζ) ί'2 '(s'HSO)6ん Έ '(s'H8 T)e6'8 '(s'HTO)T9 S '(^' )L0'L- VL 'C - 69. '(s'HT )0S'ST ■ mdd g (eloaO'zHM0Z,S)^ 每' fl ^ ー H T (s'H9) ^ 'T' (zH9 = f'VHS) 86'T '(ΖΗ9 = Γ' ^ Η2) 86'2 '(^ Ήί'Ζ) ί'2'(s'HSO) 6 ん'(s'H8 T) e6'8'(s'HTO) T9 S '(^') L0'L- VL 'C-69.'(s'HT)0S'ST ■ mdd g ( e loaO ' z HM0Z, S) ^ 每 'fl ^ ー H T
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CT8Z0/00df/13d 1?Ζΐ99/00 ΟΛ\ 6) で得た 5— (2, 2—ジメチルチオクロマン一 6—ィル） 一 2— （4一フル オロフェニル） 一 4ーメ トキシカルボニル一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H— ピロールを用いて実施例 1 一 7— （a ) と同様に加水分解、.脱炭酸反応を行ない、 標記の化合物を褐色粉末として得た （収率 7 1 %)。 CT8Z0 / 00df / 13d 1? Ζΐ99 / 00 ΟΛ \ 5- (2,2-Dimethylthiochroman-1-yl) 1-2- (4-fluorophenyl) -1,4-methoxycarbonyl-13- (pyridin-1-41) obtained in 6) Hydrolysis and decarboxylation were carried out in the same manner as in Example 17- (a) using H-pyrrole to obtain the title compound as a brown powder (yield: 71%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ pm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ pm :
8.66(lH,br.s), 8.43(2H,d,J=6Hz), 7.40-7.17(6H,m); 7.11-7.01(3H,m)， 8.66 (lH, br.s), 8.43 (2H, d, J = 6Hz), 7.40-7.17 (6H, m) ; 7.11-7.01 (3H, m),
6.68(lH,d,J=2Hz)) 2.97(2H,t,J=6Hz), 1.95(2H,t,J=6Hz), 1.44(6H,s) 6.68 (lH, d, J = 2Hz) ) 2.97 (2H, t, J = 6Hz), 1.95 (2H, t, J = 6Hz), 1.44 (6H, s)
8 ) 5 - (2, 2—ジメチルー 1 —ォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— (4 —フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル 8) 5-(2,2-Dimethyl 1 -oxothiochroman 1 -yl) 1-2-(4-fluorophenyl) 1-3-(pyridin-1-4-yl)-1 H-pyrrolyl
7) で得た 5— (2, 2—ジメチルチオクロマン一 6—ィル). 一 2— (4—フル オロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） _ 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 1 一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 4 5 % ) 0 5- (2,2-Dimethylthiochroman-1-yl) obtained in 7). 1-2- (4-Fluorophenyl) -13- (pyridin-41-yl) _ 1 H-pyrrol performs oxidation reaction in the same manner as in example 1 one 8) were used to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield: 4 5%) 0
融点： 2 3 6— 2 3 9 °C (分解）  Melting point: 2 36-23 9 ° C (decomposition)
1 H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-d6 ) 6 ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm:
11.80(lH,br.s), 8.42(2H,d, J=6Hz), 7.84-7.74(2H,m), 7.66(lH,d,J=8Hz), 11.80 (lH, br.s), 8.42 (2H, d, J = 6Hz), 7.84-7.74 (2H, m), 7.66 (lH, d, J = 8Hz),
7.51-7.46(2H,m), 7.33-7.24(4H,m), 7.lO(lH,m), 3.02-2.95(2H,m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.33-7.24 (4H, m), 7.10 (lH, m), 3.02-2.95 (2H, m),
2.26-2.15(lH,m), 1.87- 1.77(lH,m), 1.23-1.22(6H,m) 2.26-2.15 (lH, m), 1.87-1.77 (lH, m), 1.23-1.22 (6H, m)
[実施例 3 2] [Example 3 2]
5 - (2， 2—ジメチルー 1 , 1 —ジォキソチォクロマン一 6—ィル） 一 2— ( 4 一フルォロブェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル (例示化合 物番号 2— 1 2 3)  5- (2,2-Dimethyl-1,1-dioxothiochroman-1-yl) 1-2- (4-Fluorobuenyl) 1-3- (Pyridine-1-yl) -1H-pyrrolyl (Exemplified compound number 2-1 2 3)
実施例 3 1— 7) の化合物と、 これに対して 2当量の 7 0%m—クロ口過安息香 酸を用いて実施例 1一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末と して得た （収率 6 5 %)。  Using the compound of Example 3 1-7) and 2 equivalents of 70% m-chloroperoxybenzoic acid, an oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 18), and the title compound was white-colored. Obtained as powder (yield 65%).
融点 ： > 2 90 °C 1 H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, DMSO-d6 ) δ ppm: Melting point:> 2 90 ° C 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm:
11.90(lH,s), 8.41(2H(d,J=5Hz), 7.89-7.78(3H,m), 7.50-7.45(2H,m), 11.90 (lH, s), 8.41 (2H ( d, J = 5Hz), 7.89-7.78 (3H, m), 7.50-7.45 (2H, m),
7.32-7.23(4H,m), 7.14(lH,s), 3.04(2H,t, J=6Hz), 2.26(2H,t, J=6Hz), 7.32-7.23 (4H, m), 7.14 (lH, s), 3.04 (2H, t, J = 6Hz), 2.26 (2H, t, J = 6Hz),
1.36(6H,s) 1.36 (6H, s)
[実施例 33] [Example 33]
2 - (4—フノレオロフェニノレ） (4—フノレオ口一 1ーォキソチォクロマン一 6 _ィル） 一 3— （ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 2— 2-(4-Funoleolopheninole) (4-Fenoleo-1--1-oxothiochroman-6_yl) 1-3- (Pyridine-4-yl) 1-1H-pyrrole (Exemplary Compound No. 2 —
30 ) 30)
実施例 1 3の化合物 200mg (0. 48 mm o 1 ) をジクロロメタン 20m l に溶解し、 — 7 8°Cで三フッ化ジェチルァミ ノ硫黄 （D A S丁） 63 μ 1 (0. 4 8 mmo 1 ) を加え、 一 78 °C乃至室温で 8時間撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸 水素ナトリ ゥム水溶液中に注加して酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一 （溶媒；酢酸ェチル） に付して標記の化合物 83mgを黄色粉末として得た （収 率 42 %)。  Example 13 200 mg (0.48 mmo 1) of the compound of Example 3 was dissolved in 20 ml of dichloromethane, and — at 78 ° C., getylaminosulfur trifluoride (DAS) 63 μ 1 (0.48 mmo 1) Was added, and the mixture was stirred at a temperature of from 78 ° C to room temperature for 8 hours. The reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate) to obtain 83 mg of the title compound as a yellow powder (yield: 42%).
融点： 1 7 5— 1 80 °C  Melting point: 1 7 5-1 80 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
9.27(lH,br.s), 8.48(2H,d,J=5Hz)) 7.72-7.65(3H,m), 9.27 (lH, br.s), 8.48 (2H, d, J = 5Hz) ) 7.72-7.65 (3H, m),
7.43(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.23(2H,d,J二 6Hz), 7.11(2H,t,J=9Hz), 7.43 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.23 (2H, d, J2 6Hz), 7.11 (2H, t, J = 9Hz),
6.86(lH,d,J=3Hz), 5.63(lH,dt,J=49Hz,3Hz), 3.33-3.02(2H,m), 6.86 (lH, d, J = 3Hz), 5.63 (lH, dt, J = 49Hz, 3Hz), 3.33-3.02 (2H, m),
2.93-2.80(lH,m), 2.50-2.37(lH,m) 2.93-2.80 (lH, m), 2.50-2.37 (lH, m)
[実施例 34] [Example 34]
2 - (4—フルオロフェニル) — 5— (4—ヒ ドロキシィ ミノー 1—ォキソチオタ ロマン一 6—ィル） —3— (ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物 番号 6— 1 6)  2-(4-Fluorophenyl) — 5-— (4-hydroxyminnow 1-oxothiota-roman-1-6-yl) —3 -— (pyridine-4-yl) — 1 H-pyrrole (Exemplified Compound No. 6-1) 6)
実施例 1 2— 6) の化合物 200 m g ( 0. 5 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン 7m 1、 エタノール 7 m 1および水 7m 1の混合溶媒に溶解し、 炭酸カリ ウム 69 m g (0. 5 mm o 1 ) とヒ ドロキシルァミン塩酸塩 69 m g (1. Ommo l ) を加えて 60°Cで 3時間、 更に室温で一夜撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 水を加えて不溶物を濾取することにより、 ォキシム体の粗結晶を得た。 このものを 用いて実施例 1一 8) と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物 92 mgを淡黄色 粉末として得た （収率 48%)。 Example 12 200 mg (0.5 mmo 1) of the compound of 2-6) was added to tetrahydrofuran. Dissolve in a mixed solvent of 7 ml of ethanol, 7 ml of ethanol and 7 ml of water, add 69 mg (0.5 mm o 1) of potassium carbonate and 69 mg (1.Ommol) of hydroxylamine hydrochloride and add to 60 ° C. For 3 hours and overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the insoluble matter was collected by filtration to obtain a crude oxime crystal. Using this compound, an oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 18) to obtain 92 mg of the title compound as a pale yellow powder (yield: 48%).
融点 ： 257— 262 °C  Melting point: 257—262 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (400MHz,CDCl3) 6ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDCl 3 ) 6ppm:
11.26(lH,br.s), 11.08(lH,s), 8.25-8.23(3H,m), 7.68(lH,dd, J=8Hz,2Hz), 11.26 (lH, br.s), 11.08 (lH, s), 8.25-8.23 (3H, m), 7.68 (lH, dd, J = 8Hz, 2Hz),
7.54(lH,d,J=8Hz), 7.31-7.27(2H,m), 7.06-7.02(2H,m), 6.89(2H,t, J=9Hz), 6.77(lH,d,J=3Hz), 4.00-3.93(lH,m), 3.48-3.39(lH，m), 3.28-3.16(2H,m) 7.54 (lH, d, J = 8Hz), 7.31-7.27 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m), 6.89 (2H, t, J = 9Hz), 6.77 (lH, d, J = 3Hz) , 4.00-3.93 (lH, m), 3.48-3.39 (lH, m), 3.28-3.16 (2H, m)
[実施例 35] [Example 35]
2— （4—フルオロフェニノレ） ― 5— (4 -メ トキシィ ミノ― 1—ォキソチォク口 マン一 6—ィル） —3— （ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物番 号 6— 30 )  2- (4-Fluorophenylinole)-5-(4-Methoxymino-1 -oxochikoku man- 1-6-yl) -3-(Pyridine-1 -4-yl)-1 H-pyrrole No. 6—30)
ヒ ドロキシルァミン塩酸塩の代わりに O—メチルヒ ドロキシルァミン塩酸塩を用 いて実施例 34と同様に反応を行ない、 更に得られたォキシム体を用いて同様に酸 化反応を行なうことにより、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 40%)。 融点： 255— 259 °C  The reaction was carried out in the same manner as in Example 34 using O-methylhydroxylamine hydrochloride instead of hydroxylamine hydrochloride, and the obtained oxime compound was subjected to an oxidation reaction in the same manner to dilute the title compound. Obtained as a yellow powder (40% yield). Melting point: 255—259 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) β ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) β ppm:
9.05(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=6Hz), 8.16(lH,d, J=2Hz), 7.75(lH,d,J=8Hz)， 9.05 (lH, br.s), 8.48 (2H, d, J = 6Hz), 8.16 (lH, d, J = 2Hz), 7.75 (lH, d, J = 8Hz),
7.66(lH)dd,J=8Hz)2Hz)) 7.43(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.25(2H,d,J=6Hz), 7.66 (lH) dd, J = 8Hz) 2Hz)) 7.43 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.25 (2H, d, J = 6Hz),
7.12(2H,t,J=9Hz)) 6.87(lH,d, J=3Hz), 4.08(3H，s), 3.38-3.02(4H,m) 7.12 (2H, t, J = 9Hz) ) 6.87 (lH, d, J = 3Hz), 4.08 (3H, s), 3.38-3.02 (4H, m)
[実施例 36] , 5— [4— （2—アジドエチルチオ） フエニル] — 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン二 4—ィル） 一 1 H—ピロール （例示化合物番号 8— 1) 1 ) 2— ( t —ブチルジメチルシリルォキシ） 一 4 ' —フルオロー 2 — (ピリ ジ ン一 4 一ィル） ァセ トフエノン [Example 36], 5- [4- (2-azidoethylthio) phenyl] -2- (4-fluorophenyl) 13- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole (Exemplary compound number 8-1) ) 1) 2-(t-butyldimethylsilyloxy) 1-4 '-fluoro-2-(pyridin-4-yl) acetophenone
無水テ トラヒ ドロフラン 1 3 0 m 1 にジイソプロピルアミン 1 2. 1 3 g ( 0 . 1 2 0 m o 1 ) を溶解し、 窒素雰囲気下、 — 4 0 °Cで 1 . 6 8 M n —ブチルリチ ゥム /へキサン溶液 7 4. 7 8 m l ( 0. 1 2 5 m o l ) を滴下した。 次いで 4 — ( t —ブチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジン 2 5. 5 1 g ( 0 . 1 1 4 m o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン 2 5 m l溶液を滴下した。 一 4 0 °Cで 1時間撹拌 後、 N—メ トキシ一 N—メチル一 4 —フルォロベンズアミ ド 2 0 · 9 2 g ( 0. 1 1 4 m o 1 ) の無水テトラヒ ドロフラン 4 5 m 1溶液を滴下し、 同温度で 2時間撹 拌後、 冷却浴をはずして室温に戻した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； へキサン ：酢酸ェチル = 4 : 1 ) に付し標記の化合物 3 3. 4 3 gを橙色油状物として得た （収率 8 5 %)c i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: 12.13 g (0.120 mo 1) of diisopropylamine is dissolved in 130 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and the mixture is dissolved in a nitrogen atmosphere at —40 ° C. at 1.68 M n—butyllithium. 7 / 7.88 ml (0.125 mol) of a solution of hexane / hexane was added dropwise. Next, a solution of 25.51 g (0.114 mo 1) of 4-((t-butyldimethylsilyloxymethyl) pyridine) in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring at 140 ° C for 1 hour, N-Methoxy-1-N-methyl-14-fluorobenzamide 20 · 92 g (0.1114mo1) of anhydrous tetrahydrofuran 45 m One solution was added dropwise, and after stirring at the same temperature for 2 hours, the cooling bath was removed and the temperature was returned to room temperature. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; hexane: acetic acid Echiru = 4: 1) Compound 3 3. 4 3 g of the title subjected to as an orange oil (8 5% yield) c i H- nuclear Magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.60(2H,d,J=6Hz); 8.04(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 7.46(2H,d,J=6Hz)) 8.60 (2H, d, J = 6Hz) ; 8.04 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.46 (2H, d, J = 6Hz) )
7.04(2H,t,J=9Hz), 5.61(lH,s), 0.91(9H,s), 0.12(6H,s) 7.04 (2H, t, J = 9Hz), 5.61 (lH, s), 0.91 (9H, s), 0.12 (6H, s)
2 ) 4 - ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ) ベンゾニ ト リノレ 2) 4-(2-Hydroxyshetylthio) benzonitrinole
Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 2 5 0 m 1 に 2 —メルカプトエタノール 1 4 . 4 5 m l ( 2 0 6 mm o l ) とカリ ウム t —ブトキシド 2 3 . 1 2 g ( 2 0 6 mm o 1 ) を加え、 氷冷下に 3 0分間撹拌した後、 4 一フルォロベンゾニト リル 2 5. 0 0 g ( 2 0 6 mm o 1 ) を加えて 7 5 °Cで 2時間撹拌した。 室温に冷却後、 水 2 0 0 m 1 を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 減圧濃縮して標記の化合物 3 6 . 9 0 gを黄色油状物として得た （収率； 定 量的）。 - 核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: Ν, Ν-dimethylformamide 2 in 250 ml 1 —mercaptoethanol 14.45 ml (206 mmol) and potassium t-butoxide 23.1 2 g (206 mmo 1 ), And the mixture was stirred for 30 minutes under ice-cooling. Then, 45.0 g (206 mmo1) of 4-fluorobenzonitrile was added, and the mixture was stirred at 75 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, 200 ml of water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (36.90 g) in yellow. Obtained as an oil (yield; quantitative). -Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
7.55(2H)d,J=8Hz)) 7.39(2H,d( J=8Hz), 3.86(2H,q,J=7Hz), 3.21(2H,t,J=7Hz),7.55 (2H ) d, J = 8Hz) ) 7.39 (2H, d ( J = 8Hz), 3.86 (2H, q, J = 7Hz), 3.21 (2H, t, J = 7Hz),
1.98(lH,t,J=7Hz) 3 ) 4一 （ 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸 1.98 (lH, t, J = 7Hz) 3) 4- (2-hydroxyxylthio) benzoic acid
2) で得た 4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） ベンゾニトリノレ 3 6. 0 0 g ( 2 0 1 mm o 1 ) を酢酸 2 7 0 m 1、 濃硫酸 80 m 1および水 1 90m lの混合液に 加え、 1 3 0°Cで 4時間撹拌した。 室温に冷却後 2 8 %アンモニア水を加えて p H を 3付近に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧濃縮して標記の化合物 3 8. 4 6 gを白色粉末として得た （収率 9 9 %)。 36.0 g (201 mm o 1) of 4- (2-hydroxyhexylthio) benzonitrile obtained in 2) was converted to 270 ml of acetic acid, 80 ml of concentrated sulfuric acid, and 190 ml of water. In addition to the mixture, the mixture was stirred at 130 ° C for 4 hours. After cooling to room temperature, 28% aqueous ammonia was added to adjust the pH to around 3, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (38.46 g) as a white powder (yield 9.9%).
4) 4一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ） 安息香酸 4) 4- (2-acetoxylthio) benzoic acid
3) で得た 4— (2—ヒ ドロキシェチルチオ） 安息香酸 3 8. 0 0 g ( 1 9 7 m mo 1 ) にピリジン 50m 1 と無水酢酸 3 7. 1 4m l ( 3 94 m m o 1 ) を加え、 7 0°Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 反応液に水および酢酸を加えて酸性にし 醉酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し 標記の化合物 3 0. 8 8 gを白色粉末として得た （収率 6 5%)。  4) (2-Hydroxyshetylthio) benzoic acid obtained in 3) was added to 3.8.0 g (197 mmo 1) of pyridine 50 m 1 and acetic anhydride 37.1 4 ml (394 mmo 1 ) And stirred at 70 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction solution was acidified by adding water and acetic acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 30.88 g of the title compound as a white powder (yield 65%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) Sppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) Sppm:
8.02(2H,d,J=8Hz), 7.40(2H,d,J=8Hz), 4.28(2H,t, J=7Hz), 8.02 (2H, d, J = 8Hz), 7.40 (2H, d, J = 8Hz), 4.28 (2H, t, J = 7Hz),
3.23(2H,t,J=7Hz), 2.05(3H,s) 3.23 (2H, t, J = 7Hz), 2.05 (3H, s)
5) 4一 （ 2—ァセ トキシェチルチオ) ベンゾィル酢酸 p—二トロベンジルェ ステル 5) 4- (2-acetoxylthio) benzoylacetic acid p-nitrobenzyl ester
4) で得た 4一 （2—ァセトキシェチルチオ） 安息香酸 3 0. 7 8 g ( 1 2 8 m m o 1 ) を無水テトラヒ ドロフラン 3 0 0 m 1 に懸濁、 1， 1 ' 一カルボ二ルジィ ミダゾール 2 2. 8 5 g ( 1 4 1 mm o 1 ) を加え室温で 3時間撹拌し均一溶液と した。  40.78 g (128 mmo 1) of 4- (2-acetoxitytylthio) benzoic acid obtained in 4) was suspended in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 1.1 ′ 22.85 g (141 mmo 1) of dirzimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours to obtain a homogeneous solution.
另 IJにマロン酸モノ （p—二トロベンジル） エステルマグネシウム塩 6 7. 3 0 g ( 1 34 mm o 1 ), ト リェチルァミン 3 7. 5m l ( 2 6 9 mm o 1 ) および塩化 マグネシウム 1 3. 4 3 g ( 1 4 1 mm o 1 ) に無水テトラヒ ドロフラン 3 0 0 m 1 を加え室温で 3時間撹拌した。 この反応混合物に上記の溶液を 0乃至 5 °Cで滴下 し、 滴下終了後室温で一夜撹拌した後、 1 N塩酸を加えて酸性とし酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して、 標記の化合 物 5 1. 7 0 gを橙色油状物として得た （収率 96 %)。 另 Magnesium malonate (p-ditrobenzyl) ester magnesium salt 67.30 g (134 mm o 1), triethylamine 37.5 ml (269 m o 1) and magnesium chloride 13. 4 3 g (14 1 mm o 1) in anhydrous tetrahydrofuran 300 m 1 was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The above solution was added dropwise to this reaction mixture at 0 to 5 ° C, and after completion of the addition, the mixture was stirred overnight at room temperature, made acidic with 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 51.70 g of the title compound as an orange oil (yield 96%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.23(2H,d,J=8Hz), 7.87(2H,d,J=8Hz), 7.51(2H,d,J=8Hz)) 8.23 (2H, d, J = 8Hz), 7.87 (2H, d, J = 8Hz), 7.51 (2H, d, J = 8Hz) )
7.42(2H,d,J=8Hz), 5.20(2H,s,), 4.21(2H,t, J=7Hz), 4.02(2H,s), 7.42 (2H, d, J = 8Hz), 5.20 (2H, s,), 4.21 (2H, t, J = 7Hz), 4.02 (2H, s),
3.19(2H,t,J=7Hz), 2.05(3H,s) 3.19 (2H, t, J = 7Hz), 2.05 (3H, s)
6 ) 5— [4— ( 2—ァセ トキシェチルチオ） フエニル] 一 2 _ (4—フルォロ フエニル） — 4一 （ p—二 トロべンジルォキシカルボニル） 一 3— （ピリ ジン _ 4 ーィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ 6) 5— [4- (2-acetoxitytylthio) phenyl] -1 2 _ (4-fluorophenyl) —4-1 (p—2 trobenzoyloxycarbonyl) 1-3— (pyridin — 4-inole) 1 1 H—Pyro 1
1 ) で得た 2— ( t—ブチルジメチルシリルォキシ） ― 4 ' 一フルオロー 2— （ピ リジン一 4—ィル） ァセ トフエノン 2 6. 2 5 g (7 6 mm o 1 )、 5 ) で得た 4一 ( 2—ァセ トキシェチルチオ）ベンゾィル酢酸 p—ニト口べンジルエステノレ 3 1. 2) (t-Butyldimethylsilyloxy) obtained in 1) -4'-Fluoro-2- (pyridin-4-yl) acetophenone 26.25 g (76 mmo1), 5 4- (2-acetoxitytyl) benzoyl acetic acid p-nittobenzoyl ester
7 2 g ( 7 6 mm o 1 ) および酢酸ァンモニゥム 2 3. 4 3 g (3 0 4 mm o 1 ) に酢酸 1 3 0 m l を加え、 1 3 0°Cで 1時間撹拌した。 室温に冷却後、 氷冷下に 2130 ml of acetic acid was added to 72 g (76 mmo 1) and 23.43 g of ammonium acetate (304 mmo 1), and the mixture was stirred at 130 ° C for 1 hour. After cooling to room temperature, cool on ice 2
8 %アンモニア水を加えてアル力リ性とし酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 5) に付し、 標記の化合物 9. 5 5 gを橙色非晶性固体として得た （収率 20%)。 The mixture was made alkaline by adding 8% aqueous ammonia, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 5) to give 9.55 g of the title compound as an orange Obtained as a crystalline solid (20% yield).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
9.82(lH,br.s), 8.54(2H,d,J=6Hz), 8.43(2H,d, J=8Hz), 9.82 (lH, br.s), 8.54 (2H, d, J = 6Hz), 8.43 (2H, d, J = 8Hz),
8.06(2H,d,J=8Hz), 7.51(2H,d,J=8Hz), 7.34(2H,d,J=8Hz)) 8.06 (2H, d, J = 8Hz), 7.51 (2H, d, J = 8Hz), 7.34 (2H, d, J = 8Hz) )
7.28-7.17(2H,m), 7.15-7.08(2H，m)， 6.98(2H,d, J=8Hz), 7.28-7.17 (2H, m), 7.15-7.08 (2H, m), 6.98 (2H, d, J = 8Hz),
5.08(2H,s), 4.23(2H，t，J=7Hz), 3.18(2H, t,J=7Hz), 2.04(3H,s) 5.08 (2H, s), 4.23 (2H, t, J = 7Hz), 3.18 (2H, t, J = 7Hz), 2.04 (3H, s)
7) 2 - (4—フノレオロフェニル） 一 5— [4— ( 2—ヒ ドロキシェチルチオ） 一フエニノ — 3— （ピリジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール 7) 2-(4-funolelophenyl) 1 5-[4-(2-hydroxyxylthio) 1-phenino — 3— (pyridine—41 yl) 1 1 H—pyrrole
6) で得た 5— [4— （ 2—ァセトキシェチルチオ） フエニル） 一 2_ (4—フ ノレオロフェニノレ） 一4一 （ p—二 トロべンジルォキシカノレボニノレ） 一 3— (ピリ ジ ン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロール 9. 55 g ( 1 5. 6 mm o 1 ) を、 メタノーノレ 200 m l とテトラヒ ドロフラン 1 5m lの混合溶媒に溶解し、 1 0 %パラジウム 炭素 7. '2 gを加えて水素雰囲気下 50°Cで 6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、 濾液を減圧濃縮してフリ一力ルボン酸体を得た。 これをグリセロール 70m 1に溶 解し、 5時間加熱還流した後、 室温に冷却し水を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムク口マ トグラフィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 1 : 4) に付し て標記の化合物 1. 89 gを黄色粉末として得た （収率 3 2%)。 5— [4— (2-acetoxicetylthio) phenyl) obtained from 6) -1 2_ (4-fnorolelopheninole) 1-41 (p-2 Trobensiloxycanoleboninole) 1-3 — (Pyridin-4-inole)-1H-pyrrole 9.55 g (15.6 mmo1) was dissolved in a mixed solvent of 200 ml of methanol and 15 ml of tetrahydrofuran, and 10% palladium was dissolved. 7. 2 g of carbon was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 6 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a free rubonic acid compound. This was dissolved in 70 ml of glycerol, heated under reflux for 5 hours, cooled to room temperature, added with water, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 4) to give the title compound 1. 89 g was obtained as a yellow powder (yield 32%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3-DMSO-d6) δ ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 -DMSO-d 6 ) δ ppm:
10.70-10.60(lH,br.s), 8.43(2H,dd, J=5Hz,2Hz), 7.62(2H,d, J=8Hz), 10.70-10.60 (lH, br.s), 8.43 (2H, dd, J = 5Hz, 2Hz), 7.62 (2H, d, J = 8Hz),
7.44(2H,dd,J=8Hz，5Hz), 7.40(2H,d,J=8Hz), 7.23(2H,dd)J=5Hz,2Hz)) 7.44 (2H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 7.40 (2H, d, J = 8Hz), 7.23 (2H, dd ) J = 5Hz, 2Hz )
7.07(2H,t,J=9Hz), 6.72(lH,d， J=3Hz), 3.84-3.74(2H,m), 7.07 (2H, t, J = 9Hz), 6.72 (lH, d, J = 3Hz), 3.84-3.74 (2H, m),
3.50-3.35(lH,m), 3.12(2H,t, J=6Hz) 3.50-3.35 (lH, m), 3.12 (2H, t, J = 6Hz)
8) 5— [4一 （2—クロロェチルチオ) フエ二ル"！ 一 2— (4—フノレオロフェ ニル） 一 3— (ピリジン— 4一ィル) 一 1 H—ピロ一ノレ 8) 5— [4- (2-chloroethylthio) phenyl ”! 1—2— (4-Funoleolophenyl) 1-3— (Pyridine—4yl) 1 1H—Pyro 1
7) で得た 2— （4一フルオロフェニル） 一 5— [4— (2—ヒ ドロキシェチル チォ） フエニル] —3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 1. 80 g (4. 2- (4-fluorophenyl) -1-5- [4- (2-hydroxyxethylthio) phenyl] —3— (pyridin-14-yl) 1-1H—pyrrole obtained in 7) 1.80 g ( Four.
6 1 mm o 1 ) に塩化チォニル 36 m 1を加え、 室温で 2時間攪拌した。 塩化チォ ニルを減圧留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒； へキサン：酢酸ェチル = 4 ：36 m 1) was added to thionyl chloride (36 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 4:
1 ) に付して、 標記の化合物 1. O gを黄色粉末として得た （収率 53%)。 1) to give 1. O g of the title compound as a yellow powder (yield 53%).
1 H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-de) δ ppm: 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, DMSO-d e) δ ppm:
11.70(lH;s), 8.40(2H,d,J=5Hz), 7.77(2H,d, J=8Hz), 7.47-7.44(2H,m)， 7.28(2H,t,J=9Hz), 7.23(2H,d, J=5Hz), 6.97(lH,d, J=2Hz), 11.70 (lH ; s), 8.40 (2H, d, J = 5Hz), 7.77 (2H, d, J = 8Hz), 7.47-7.44 (2H, m), 7.28 (2H, t, J = 9Hz), 7.23 (2H, d, J = 5Hz), 6.97 (lH, d, J = 2Hz),
3.76(2H,t,J=7Hz), 3.41-3.34(2H,m) 3.76 (2H, t, J = 7Hz), 3.41-3.34 (2H, m)
9 ) 5 - [4一 （2—アジドエチルチオ） フエニル] — 2— （4一フルオロフェ ニル） 一3— (ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル 9) 5-[4- (2-azidoethylthio) phenyl]-2- (4-fluorophenyl) 13- (pyridin-4-yl) 1H-pyrrolyl
8) で得た 5— [4— (2—クロロェチルチオ） フエ二ノレ] 一 2— （4—フルォ 口フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 300 mg (0. 7 5— [4- (2-Chloroethylthio) pheninole] 1-2— (4-fluorophenyl) 1-3— (pyridin-4-yl) 1-1H—pyrrole 300 mg (0 . 7
3 mm o 1 ) を N, N—ジメチルホルムアミ ド 6 m 1に溶解し、 アジ化ナトリ ウム 143 m g (2. 2 mm o 1 ) を加えて 50乃至 80 °Cで 9時間攪拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、減圧濃縮し、標記の化合物 300 m gを黄色粉末として得た（収率 98 %)。 3 mmol) was dissolved in 6 ml of N, N-dimethylformamide, 143 mg (2.2 mmol) of sodium azide was added, and the mixture was stirred at 50 to 80 ° C for 9 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (300 mg) as a yellow powder (yield 98%). .
1 H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-de) δ ppm: 1 H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, DMSO-d e) δ ppm:
11.70(lH,s), 8.44(2H,d,J=6Hz), 7.81(2H，d, J=8Hz), 7.50(2H,m)) 11.70 (lH, s), 8.44 (2H, d, J = 6Hz), 7.81 (2H, d, J = 8Hz), 7.50 (2H, m) )
7.45(2H,d,J=8Hz), 7.32(2H,t, J=9Hz), 7.26(2H,d)J=6Hz)) 7.45 (2H, d, J = 8Hz), 7.32 (2H, t, J = 9Hz), 7.26 (2H, d ) J = 6Hz )
7.00(lH,d,J=2Hz); 3.57(2H,t, J=6Hz), 3.27(2H,t, J=6Hz) 7.00 (lH, d, J = 2Hz) ; 3.57 (2H, t, J = 6Hz), 3.27 (2H, t, J = 6Hz)
[実施例 37] [Example 37]
5 - [4 - ( 2—アジドエチノレスノレフィニノ フェニノレ] — 2— （4ーフノレオロフ ェニル） —3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 8― 1 5-[4-(2-Azidoethinolesnorefinino pheninole)-2-(4-funorolelophenyl)-3-(pyridine-4-yl) 1 1 H-pyrrole (Exemplary compound number 8-1)
44) - 実施例 36で得た 5— [4 - (2—アジドエチルチオ） フエニル] — 2— (4— フノレオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール 300 m g (0. 72 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 2m lに溶解し、 氷冷攪拌下、 70 %m- ク口口過安息香酸 1 25 m g (0. 7 2 mm o 1 ) を少しずつ添加し、 添加終了後、 同温度でさらに 30分間撹袢した。 反応液に酢酸ェチルと 10%チォ硫酸ナトリ ゥ ム水溶液を加えて激しく振とう、 分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 次いで水で洗浄した。 溶媒を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残 渣をシリ力ゲルカラムク口マ トグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル二 1 : 4) に付し標記の化合物 2 1 O m gを淡黄色粉末として得た （収率 6 7%)。 44)-5- [4- (2-Azidoethylthio) phenyl] —2- (4-funoleolophenyl) -13- (pyridine-14-yl) -1H-pyrrole obtained in Example 36 300 mg (0.72 mm o 1) was dissolved in 12 ml of tetrahydrofuran, and under ice-cooling and stirring, 125 mg (0.72 mm o 1) of 70% m-mouth perbenzoic acid was added little by little. After completion of the addition, the mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes. Ethyl acetate and a 10% aqueous solution of sodium thiosulfate were added to the reaction solution, shaken vigorously and separated, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with water. The solvent is dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue is subjected to silylation gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate 2: 4). The title compound 21 O mg was obtained as pale yellow powder (yield 67%).
融点 ： 1 6 3 — 1 6 5°C  Melting point: 1 6 3-1 65 ° C
i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: i H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
9.66(lH,br.s), 8.44(2H,d,J=6Hz), 7.73(2H,d,J=8Hz), 9.66 (lH, br.s), 8.44 (2H, d, J = 6Hz), 7.73 (2H, d, J = 8Hz),
7.60(2H,d,J=8Hz)) 7.42(2H,dd,J=9Hz，5Hz), 7.23(2H,d,J=6Hz), 7.60 (2H, d, J = 8Hz) ) 7.42 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.23 (2H, d, J = 6Hz),
7.09(2H,d,J=9Hz), 6.84(2H,d,J=3Hz), 3.81-3.71(lH,m), 7.09 (2H, d, J = 9Hz), 6.84 (2H, d, J = 3Hz), 3.81-3.71 (lH, m),
3.63-3.51(lH,m)， 3.00-2.95(2H,m) 3.63-3.51 (lH, m), 3.00-2.95 (2H, m)
[実施例 3 8 ] [Example 38]
2— (4 —フルオロフェニル） — 5— [ 4 — （ 3—二トロプロピルチオ） フエニル — 3 — (ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 8 — 1 5 ) 2— (4—Fluorophenyl) —5— [4— (3-Nitropropylthio) phenyl—3— (Pyridine-4-yl) 1-1H—pyrrole (Exemplary compound number 8—15)
1 ) 4 — ( 3 —ヒ ドロキシプロピルチオ） ベンゾニトリル 1) 4 — (3 —hydroxypropylthio) benzonitrile
2 一メルカプトェタノールの代わりに 3—メルカプトプロパノールを用いて実施 例 3 6 — 2 ) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡黄色油状物として得た （収率 9 7 % )。  2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 36-2) using 3-mercaptopropanol instead of 1-mercaptoethanol, and the title compound was obtained as a pale yellow oil (yield 97%).
2 ) 4 — ( 3—ヒ ドロキシプロピルチオ） 安息香酸 2) 4 — (3-hydroxypropylthio) benzoic acid
1 ) で得た 4一 （3 —ヒ ドロキシプロピルチオ） ベンゾニトリルを用いて実施例 Example using the 4- (3-hydroxypropylthio) benzonitrile obtained in 1)
3 6 - 3 ) と同様に反応を行い、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 9 6 %)c The reaction was carried out in the same manner as in 36-3) to give the title compound as a white powder (yield 96%) c
3 ) 4一 （ 3—ァセトキシプロピルチオ） 安息香酸 3) 4- (3-Acetoxypropylthio) benzoic acid
2 ) で得た 4一 （3—ヒ ドロキシプロピルチオ） 安息香酸を用いて実施例 3 6 — 4 ) と同様にァセチル化反応を行い、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 8 5 % ) 0 An acetylation reaction was carried out in the same manner as in Example 36-4) using the 4- (3-hydroxypropylthio) benzoic acid obtained in 2) to obtain the title compound as a white powder (yield 8 5%) 0
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.00(2H,d,J=8Hz)> 7.32(2H,d,J=8Hz)) 4.21(2H,t,J=6Hz), 8.00 (2H, d, J = 8Hz) > 7.32 (2H, d, J = 8Hz) ) 4.21 (2H, t, J = 6Hz),
3.08(2H，t,J=7Hz), 2.08(3H,s), 2.06-1.98(2H,m) 4) 4— ( 3—ァセ トキシプロピノレチォ) ベンゾィル酢酸 D —ニ ト口べンジル エステノレ 3.08 (2H, t, J = 7Hz), 2.08 (3H, s), 2.06-1.98 (2H, m) 4) 4— (3-Acetoxypropinolethio) Benzoylacetic acid D—Nito-benzil Esthenole
4— ( 2—ァセトキシェチルチオ） 安息香酸の代わりに 3) で得た 4— (3—ァ セトキシプロピルチオ） 安息香酸を用いて実施例 3 6— 5) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率； 定量的）。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 36-5) using 4- (3-a-ethoxypropylthio) benzoic acid obtained in 3) in place of 4- (2-acetoxitytylthio) benzoic acid. The title compound was obtained as a pale yellow powder (yield; quantitative).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.19(2H;d =9Hz), 7.83(2H,d,J=9Hz), 7.48(2H,dJJ=9Hz), 8.19 (2H ; d = 9Hz), 7.83 (2H, d, J = 9Hz), 7.48 (2H, d J J = 9Hz),
7.30(2H,d,J=9Hz), 5.29(2H,s), 4.20(2H)t,J=6Hz), 7.30 (2H, d, J = 9Hz), 5.29 (2H, s), 4.20 (2H ) t, J = 6Hz,
3.08(2H,t,J=7Hz), 2.08(3H，s), 2.07-2.01(2H,m) 3.08 (2H, t, J = 7Hz), 2.08 (3H, s), 2.07-2.01 (2H, m)
5 ) 5— [4— ( 3—ァセ トキシプロピルチオ） フエニル] — 2— (4—フルォ 口フエ二ノレ） 一 4— ( 一ニトロペンジノレオキシカノレボニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル) — 1 H—ピロ一ル 5) 5— [4- (3-acetoxypropylthio) phenyl] — 2— (4-fluorene phenol) 1 4— (1 nitropentinoleoxycanolebonyl) 1 3— (pyridine 1 4) —Yl) — 1 H-pyrrol
4— ( 2—ァセ トキシェチルチオ） ベンゾィル酢酸 p—ニ トロべンジルエステ ルの代わりに 4) で得た 4一 （ 3—ァセ トキシプロピルチオ） ベンゾィル酢酸 p —ニトロべンジルエステルを用いて実施例 3 6— 6) と同様に反応を行い、 標記の 化合物を黄色非晶性固体として得た （収率 2 1 %)。  Example 3 was repeated using p-nitrobenzyl ester of 4- (3-acetoxypropylthio) benzoyl acetate obtained in 4) in place of 4- (2-acetoxetylthio) benzoyl acetic acid p-nitrobenzyl ester. The reaction was carried out in the same manner as in 6-6) to give the title compound as a yellow amorphous solid (yield 21%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 5 ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 5 ppm:
9.32(lH;br.s), 8.45(2H,d, J=6Hz)， 8.05(2H,d, J=9Hz), 9.32 (lH ; br.s), 8.45 (2H, d, J = 6Hz), 8.05 (2H, d, J = 9Hz),
7.51(2H,d,J=8Hz)) 7.20(2H,d,J=9Hz), 7.17-7.11(2H,m), 7.51 (2H, d, J = 8Hz) ) 7.20 (2H, d, J = 9Hz), 7.17-7.11 (2H, m),
7.00-6.94(4H,m), 5.09(2H,s), 4.18-4.10(2H,m)> 3.02(2H,t, J=7Hz), 7.00-6.94 (4H, m), 5.09 (2H, s), 4.18-4.10 (2H, m) > 3.02 (2H, t, J = 7Hz),
2.08-1.95(2H,m), 2.04(3H,s) 2.08-1.95 (2H, m), 2.04 (3H, s)
6 ) 5— [4— （ 3—ァセ トキシプロピルチオ） フエニル] 一 2— (4—フルォ 口フエニル） 一 3— （ピリ ジン一 4ーィル） 丁 1 H -ピロール 6) 5— [4— (3-acetoxypropylthio) phenyl] 1—2— (4-fluorophenyl) 13— (pyridin-4-yl) 1 H-pyrrole
5— [4— （ 2—ァセ トキシェチルチオ） フエ二ノレ] — 2— (4—フルオロフェ 二ノレ） 一 4一 （ p—ニトロべンジノレォキシカノレボニノレ） 一 3— （ピリ ジン一 4ーィ ル） — 1 H—ピロ一ルの代わりに 5 ) で得た 5— [4— (3—ァセ トキシプロピル チ.ォ） フエ二ノレ] — 2— （ 4ーフノレオロフェニノレ） 一4— (p—ニ ト ロべ： キシカルボニル） — 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 36 - 7) と同様に反応を行い、 標記の化合物を黄色粉末として得た （収率 63 %)c 5— [4— (2-acetoxylthiothio) pheninole] —2— (4-fluoropheninole) 1-41 (p-nitrobenzinoleoxycanoleboninole) 1-3— (pyridin-1 4) 5) [4— (3-Acetoxypropyl) obtained in 5) instead of 1H-pyrrol (Ch.o) Feninole] — 2— (4-Funoleolopheninole) 1-4— (p—Nitrobe: xycarbonyl) — 3— (Pyridine-14-yl) 1-1H— The reaction was carried out in the same manner as in Example 36-7) using pyrrole, and the title compound was obtained as a yellow powder (yield 63%). C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δρρπι: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) δρρπι:
8.71(lH,br.s), 8.44(2H.d.J=6Hz), 7.47(2H，d, J=8Hz), 8.71 (lH, br.s), 8.44 (2H.d.J = 6Hz), 7.47 (2H, d, J = 8Hz),
7.37(2H)dd,J=9Hz)5Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz), 7.08(2H,t, J=9Hz), 7.37 (2H ) dd, J = 9Hz ) 5Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz), 7.08 (2H, t, J = 9Hz),
6.72(lH,d,J=3Hz), 4.19(2H,t,=6Hz), 3.01(2H,d, J=7Hz), 6.72 (lH, d, J = 3Hz), 4.19 (2H, t, = 6Hz), 3.01 (2H, d, J = 7Hz),
2.05(3H,s), 2.03-1.93(2H,m) 2.05 (3H, s), 2.03-1.93 (2H, m)
7 ) 2 - (4一フルォロフエニル） 一 5— [4— (3—ヒ ドロキシプロピルチオ） フエ二ノレ" 1 —3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ 7) 2-(4-Fluorophenyl) 1 5-[4-(3-hydroxypropylthio) pheninole "1-3-(Pyridin 1-4-inole) 1 1 H-Pyroone
6) で得た 5— [4— （ 3—ァセ トキシプロピルチオ） フエニル] — 2— (4— フノレオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル 2. 60 g ( 5. 5— [4— (3-Acetoxypropylthio) phenyl] —2— (4—Funoleolophenyl) -13— (Pyridin-1-41) 1-1H—Pyro-1 obtained in 6) 2.60 g (5.
82 mm o 1 ) をメタノ一ル 48 m 1 と水 1 2m lの混合液に溶解し、 1 N水酸化 ナト リ ウム水溶液 6. 3m l (6. 3 mm o 1 ) を加えて 80°Cで 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 析出した固体を水で洗浄して、 標記の化合物 2. 1 3 gを黄色 粉末として得た （収率 90%)。 Dissolve 82 mm o 1) in a mixture of 48 ml of methanol and 12 ml of water, add 6.3 ml (6.3 mm o 1) of 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and add to 80 ° C For 1 hour. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the precipitated solid was washed with water to give the title compound (2.13 g) as a yellow powder (yield 90%).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3-DMSO-d6)Sppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 -DMSO-d 6 ) Sppm:
10.90(lH,s), 8.42(2H,d,J=6Hz), 7.63(2H,d, J=8Hz), 10.90 (lH, s), 8.42 (2H, d, J = 6Hz), 7.63 (2H, d, J = 8Hz),
7.44(2H,dd,J=9Hz)5Hz), 7.35(2H,d,J=8Hz), 7.22(2Hd,J=6Hz), 7.44 (2H, dd, J = 9Hz ) 5Hz), 7.35 (2H, d, J = 8Hz), 7.22 (2Hd, J = 6Hz),
7.07(2H,t，J=9Hz), 6.71(lH,d, J=3Hz), 3.72(2H,t,J=7Hz), 7.07 (2H, t, J = 9Hz), 6.71 (lH, d, J = 3Hz), 3.72 (2H, t, J = 7Hz),
3.53(lH,br.s), 3.06(2H,t, J=7Hz), 1.89(2H,m) 3.53 (lH, br.s), 3.06 (2H, t, J = 7Hz), 1.89 (2H, m)
8) 5— [4— （ 3—ブロモプロピルチオ) フエニル] 一 2——（4二フルオロフ ェニル） 一 3 _ (ピリ ジン一 4—ィル） 一 —ピロール 8) 5— [4- (3-Bromopropylthio) phenyl] 1 —— (4-difluorophenyl) -13- (pyridin-1-yl) -1-pyrrole
N—プロモコハク酸ィ ミ ド 660mg (3. 7 1 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラ ン 1 5m lに溶解し、 トリ フエニルホスフィン 1. 02 g (3. 89 mm o 1 ) を 加えて 30分間攪拌した。 反応混合物に、 7) で得た 2— （4—フルオロフュニル） 一 5— [4— （ 3—ヒ ドロキシプロピルチオ） フエニル] 一 3— （ピリジン一 4— ィル） — 1 H—ピロ一ル 7 50 m g ( 1. 8 5 mm o 1 ) を加えて室温で 2時間攪 拌し、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液及び水を順次加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1) に付して 標記の化合物 7 5 Omgを淡褐色粉末として得た （収率 86%)。 Dissolve 660 mg (3.71 mmo1) of N-bromosuccinate imid in 15 ml of tetrahydrofuran, add 1.02 g (3.89 mmo1) of triphenylphosphine for 30 minutes Stirred. The 2- (4-fluorofunyl) obtained in 7) was added to the reaction mixture. 5- (4- (3-Hydroxypropylthio) phenyl) -3- (pyridine-4-yl) — 1H-pyrrol 7 50 mg (1.85 mmo 1) The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water were sequentially added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 75 Omg of the title compound. Obtained as a light brown powder (86% yield).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: iH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.82(lH,br.s), 8.43(2H,br.s), 7.49(2H，d,J=8Hz), 8.82 (lH, br.s), 8.43 (2H, br.s), 7.49 (2H, d, J = 8Hz),
7.39(2H,d,J=8Hz), 7.40-7.35(2H,m); 7.24(2H,d, J=6Hz), 7.39 (2H, d, J = 8Hz), 7.40-7.35 (2H, m) ; 7.24 (2H, d, J = 6Hz),
7.08(2H,t,J=9Hz)) 6.73(lH,d, J=3Hz), 3.54(2H,t,J=7Hz), 7.08 (2H, t, J = 9Hz) ) 6.73 (lH, d, J = 3Hz), 3.54 (2H, t, J = 7Hz),
3.10(2H,t,J=7Hz), 2.23-2.13(2H,m) 3.10 (2H, t, J = 7Hz), 2.23-2.13 (2H, m)
9) _2_ - (4—フノレオロフェニル） 一 5— [4— ( 3—ニ トロプロピノレチォ） フ ェニル] —3— (ピリジン一 4ーィノレ) 一 1 H—ピロ一ノレ 9) _2_-(4-Funoleolophenyl) -1-5- [4- (3-Nitropropinolethio) phenyl] —3 -— (Pyridine-1-inole) 1-1H-Pyro-inole
8) で得た 5— [4— （ 3—ブロモプロピルチオ） フエニル] — 2— （4ーフノレ オロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ 75 Omg ( 1. 6 1 mm o 1 ) をジメチルスルホキシド 1 5m lに溶解し、 亜硝酸ナトリ ウム 2 2 l mg (3. 2 1 mm o 1 ) を加えて室温で 2時間攪拌した後、 反応混合物を氷水 中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶媒；へキ サン：酢酸ェチル： = 1 : 1) に付して、 標記の化合物 400 m gを黄色粉末として 得た （収率 57 %)。  5— [4- (3-Bromopropylthio) phenyl] —2— (4-Funolethiophenyl) -13— (Pyridin-1-yl) 1-1H-Pyrroquinone 75 Omg (1) 6 1 mm o 1) was dissolved in 15 ml of dimethyl sulfoxide, 22 l mg of sodium nitrite (3.2 1 mm o 1) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. And extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate: = 1: 1) to give the title compound 400 mg was obtained as a yellow powder (yield 57%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.72(lH,br.s), 8.44(2H,d,J=6Hz), 7.49(2H)d,J=8Hz), 8.72 (lH, br.s), 8.44 (2H, d, J = 6Hz), 7.49 (2H ) d, J = 8Hz),
7.40(2H>d,J=8Hz)) 7.37(2H,dd, J=9Hz,6Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz), 7.40 (2H > d, J = 8Hz) ) 7.37 (2H, dd, J = 9Hz, 6Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz),
7.09(2H,t,J=9Hz), 6.74(2H,d, J=3Hz), 4.55(2H,t,J=7Hz), 7.09 (2H, t, J = 9Hz), 6.74 (2H, d, J = 3Hz), 4.55 (2H, t, J = 7Hz),
3.04(2H,t,J=7Hz), 2.37-2.27(2H,m) 3.04 (2H, t, J = 7Hz), 2.37-2.27 (2H, m)
赤外吸収スぺク トル （KB r) v m a x (c m—1) : 1 5 5 2、 1 3 7 9 [実施例 3 9] Infrared absorption spectrum (KB r) vmax (cm— 1 ): 1 5 5 2, 1 3 7 9 [Example 3 9]
2— (4—フルオロフェニル） 一 5— [4— ( 3—二 トロソォキシプロピルチオ） フエニル] — 3— (ピリ.ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 8— 1 6)  2- (4-fluorophenyl) -1-5- [4- (3--2-trosoxypropylthio) phenyl] — 3 -— (pyr.zin-4-yl) -1H-pyrrole (Exemplified compound number 8— 1 6)
実施例 3 8— 9) のシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー処理において実施例 3 8の化合物より先に溶出する画分として、 標記の化合物を黄色粉末として得た （収 率 3 3 % )  The title compound was obtained as a yellow powder as a fraction eluted earlier than the compound of Example 38 in the silica gel chromatography of Example 38-9) (yield 33%).
融点 ： 1 5 3— 1 5 5°C  Melting point: 15 3-15 5 ° C
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 pm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 pm:
8.59(lH,br.s), 8.45(2H,d,J=6Hz), 7.48(2H,d, J=8Hz), 8.59 (lH, br.s), 8.45 (2H, d, J = 6Hz), 7.48 (2H, d, J = 8Hz),
7.38(2H,d,J=8Hz), 7.41-7.36(2H，m), 7.23(2H,d,J=6Hz), 7.38 (2H, d, J = 8Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 6Hz),
7.09(2H，t,J=9Hz), 6.73(lH,d, J=3Hz), 4.83(2H,t, J=6Hz), 7.09 (2H, t, J = 9Hz), 6.73 (lH, d, J = 3Hz), 4.83 (2H, t, J = 6Hz),
3.02(2H,t,J=7Hz), 2.14-2.04(2H,m) 3.02 (2H, t, J = 7Hz), 2.14-2.04 (2H, m)
赤外吸収スぺク トル （KB r ) v m a x (c m—1) : 1 646 Infrared absorption spectrum (KBr) vmax (cm— 1 ): 1 646
[実施例 40] [Example 40]
2— （4ーフノレオロフェニル) — 5— [ 4 - ( 3—ニト口プロピノレスノレフィニル) フエニル] — 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 8— 1 5 8)  2- (4-Funoleolophenyl) — 5-— [4- (3-Nitopropinoresnorefinyl) phenyl] — 3- (Pyridine-4-yl) 1-1H-pyrrole (Exemplary compound number) 8—1 5 8)
実施例 3 8で得た 2— (4—フルオロフェニル） 一 5— [4 - (3—ニトロプロ ピルチオ） フエニル— 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを出発原料と して、 実施例 3 7と同様に酸化反応を行って、 標記の化合物を黄色粉末として得た (収率 7 1 %)。  Example 3 Using 2- (4-fluorophenyl) -1-5- (4-nitropropylthio) phenyl-3- (pyridine-14-yl) -1H-pyrrole obtained in 8 as a starting material The oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 37 to give the title compound as a yellow powder (yield: 71%).
融点 ： 1 8 3— 1 8 5 °C  Melting point: 1 8 3— 18 5 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDCI3-DMSO-d6) δ ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCI 3 -DMSO-d 6 ) δ ppm:
11.20(lH,s), 8.63-8.52(2H,br.s), 7.98(2H,d,J=8Hz),
Figure imgf000236_0001
11.20 (lH, s), 8.63-8.52 (2H, br.s), 7.98 (2H, d, J = 8Hz),
Figure imgf000236_0001
て得た （収率 7 1 %)。 (Yield: 71%).
i H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: i H- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
9.29(lH,br.s), 8.46(2H)d,J=6Hz), 7.73(2H,d,J=8Hz), 9.29 (lH, br.s), 8.46 (2H ) d, J = 6Hz), 7.73 (2H, d, J = 8Hz),
7.61(2H,d,J=8Hz), 7.42(2H)dd,J=9Hz,5Hz)) 7.24(2H,d,J=6Hz), 7.61 (2H, d, J = 8Hz), 7.42 (2H ) dd, J = 9Hz, 5Hz) ) 7.24 (2H, d, J = 6Hz),
7.10(2H,t,J=9Hz), 6.84(lH)d,J=2Hz), 3.53-3.43(2H,m), 7.10 (2H, t, J = 9Hz), 6.84 (lH ) d, J = 2Hz), 3.53-3.43 (2H, m),
3.08-2.85(2H,m), 2.39-2.23(lH,m), 2.21-2.09(lH,m) 3.08-2.85 (2H, m), 2.39-2.23 (lH, m), 2.21-2.09 (lH, m)
2 ) 2 — ( 4—フノレ—ォ口フエニル） — 5 — [ 4 — （ 3—ニトロキシプロピルスル フィニル） フエニル] — 3— (ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル 2) 2 — (4-phenol-phenyl)-5-[4-(3-nitroxypropylsulfinyl) phenyl]-3-(pyridine-1-yl) 1 1 H-pyrrolyl
1 ) で得た 5 — [ 4— ( 3 _ブロモプロピノレスルフィエル） フエニル] 一 2 — （4 —フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロ—ル 1 8 0 m g ( 0. 3 7 mm o 1 ) を、 ァセトニト リノレ 1 5 m l とジメチルスルホキシド 5 m 1 の混合液に溶解し、 硝酸銀 1 2 6 m g ( 0. 7 4 mm o 1 ) を加えて室温で一夜攪 拌してろ過した。 ろ液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗して無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶媒； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) に付して、 標記の化合物 4 0 m gを淡黄色粉末として得た （収率 2 3 %)。  5) [4— (3_Bromopropinolesulfenyl) phenyl] 1 2— (4—Fluorophenyl) 13— (Pyridine 14—yl) 1 1H—Pyrrol 1 obtained in 1) Dissolve 80 mg (0.37 mm o 1) in a mixture of 15 ml of acetonitrile linole and 5 ml of dimethyl sulfoxide, add 126 mg of silver nitrate (0.74 mm o 1) and add room temperature. And stirred overnight. Water was added to the filtrate, extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 40 mg of the title compound as a pale yellow powder (yield: 23%).
融点 ： 2 2 5 °C (分解）  Melting point: 2 25 ° C (decomposition)
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ pm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ pm:
9.04(lH,br.s), 8.47-8.43(2H,m), 7.73(2H,d, J=8Hz), 9.04 (lH, br.s), 8.47-8.43 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 8Hz),
7.64(2H，d,J=8Hz), 7.45-7.40(2H,m), 7.36-7.34(2H,m), 7.64 (2H, d, J = 8Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.36-7.34 (2H, m),
7.13(2H,t,J=9Hz), 6.88(lH,d, J=2Hz), 4.58-4.52(2H,m)) 7.13 (2H, t, J = 9Hz), 6.88 (lH, d, J = 2Hz), 4.58-4.52 (2H, m) )
3.02-2.94(lH,m), 2.91-2.82(lH,m), 2.35-1.86(2H,m) 3.02-2.94 (lH, m), 2.91-2.82 (lH, m), 2.35-1.86 (2H, m)
[実施例 4 3 ] [Example 4 3]
5 - [ 4一 （ 2—ジェチルホスホノエチルチオ） フエニル] 一 2 — （4一フルォロ フエニル） ー 3 — （ピリジン一 4 —ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 8 — 7 ) 1 ) 4— ( 2—ジェチルホスホノエチルチオ） 安息香酸 5- [4- (2-Gethylphosphonoethylthio) phenyl] 1-2- (4-fluorophenyl) -3- (pyridine-4-yl) 1-1H-pyrrole (Exemplary compound number 8-7) 1) 4— (2-Getylphosphonoethylthio) benzoic acid
4—メルカプト安息香酸 0. 50 g ( 3. 2 5 mm o 1 ) を、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド 5 m 1 と水 5 m 1の混合液に溶解し、 室温で 1 5分間攪拌した後、 2 ーブロモェチノレホスホン酸ジェチノレエステノレ 0. 5 9m l (3. 2 5 mm o 1 ) を 加え、 5 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水 2 O m 1 を加え、 濃塩酸で p Hを約 3に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 標記の化合物 1. 04 gを淡黄色油状 物として得た （収率； 定量的）。  0.50 g (3.25 mmo1) of 4-mercaptobenzoic acid was dissolved in a mixture of 5 ml of N, N-dimethylformamide and 5 ml of water, and stirred at room temperature for 15 minutes. Then, 0.59 ml (3.25 mmo 1) of 2-bromoethynolephosphonate getinoleestenol was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, water 2 Om 1 was added, the pH was adjusted to about 3 with concentrated hydrochloric acid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1.04 g of the title compound as a pale yellow oil (yield; quantitative).
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) 6ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl 3 ) 6ppm:
7.98(2H,d,J=8Hz), 7.33(2H,d, J=8Hz), 4.22-4.05(4H,m), 7.98 (2H, d, J = 8Hz), 7.33 (2H, d, J = 8Hz), 4.22-4.05 (4H, m),
3.28-3.17(2H,m), 2.20-2.08(2H,m), 1.39-1.28(6H,m) 3.28-3.17 (2H, m), 2.20-2.08 (2H, m), 1.39-1.28 (6H, m)
2) 4— ( 2—ジェチノレホスホノエチルチオ） ベンゾィル酢酸 p—ニトロベン ジノレエステノレ 2) 4— (2-Jetinolephosphonoethylthio) benzoylacetic acid p-Nitrobenzinoleestenol
4 - (2—ァセトキシェチルチオ） 安息香酸の代わりに、 1 ) で得た 4一 （2— ジェチルホスホノエチルチオ） 安息香酸を用いて実施例 3 6— 5) と同様に反応を 行い、 標記の化合物を淡黄色油状物として得た （収率； 定量的）。  Reaction was carried out in the same manner as in Example 36-6-5) using the 4- (2-methylethylphosphonoethylthio) benzoic acid obtained in 1) in place of 4- (2-acetoxicetylthio) benzoic acid. The title compound was obtained as a pale yellow oil (yield; quantitative).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6ppm:
8.12(2H,d,J=9Hz), 7.85(2H,d,J=9Hz), 7.50(2H,d,J=9Hz), 8.12 (2H, d, J = 9Hz), 7.85 (2H, d, J = 9Hz), 7.50 (2H, d, J = 9Hz),
7.33(2H,d,J=9Hz), 5.30(2H,s), 4.22-4.05(4H,m), 4.06(2H,s), 7.33 (2H, d, J = 9Hz), 5.30 (2H, s), 4.22-4.05 (4H, m), 4.06 (2H, s),
3.30-3.15(2H,m), 2.20-2.02(2H,m), 1.40-1.28(6H,m) 3.30-3.15 (2H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.40-1.28 (6H, m)
3 ) 5— [4一 （2—ジェチルホスホノエチルチオ） フエニル] 一 2— (4—フ ルオロフェニル） — 4— (p—二 ト口べンジルォキシカルボニル） 一 3— （ピリ ジ ンー 4一ィル) 一 1 H—ピロ一ノレ 3) 5— [4- (2-Gethylphosphonoethylthio) phenyl] -12- (4-Fluorophenyl) — 4 -— (p—2 benzoyloxycarbonyl) 1-3— (pyridinyl) 4 1 yl) 1 1 H-pyro
4— ( 2—ァセ トキシェチルチオ） ベンゾィル酢酸 p—二 トロべンジルエステ ルの代わりに、 2) で得た 4— ( 2—ジェチルホスホノエチルチオ） ベンゾィル酢 酸 p—ニトロべンジルエステルを用いて、 実施例 3 6— 6) と同様に反応を行つ て、 標記の化合物を淡褐色油状物として得た （収率 3 1 %)。 4- (2-acetoxetylthio) benzoyl acetic acid p-Nitrobenzyl acetic acid p-nitrobenzyl ester obtained in 2) instead of p-nitrobenzyl ester The reaction is carried out in the same manner as in Example 3 6-6). Thus, the title compound was obtained as a pale brown oil (yield: 31%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) Sppm: iH- nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) Sppm:
9.15-9.00(lH,br.s), 8.51(2H,d) J=6Hz), 8.06(2H,d, J=9Hz), 9.15-9.00 (lH, br.s), 8.51 (2H, d ) J = 6Hz), 8.06 (2H, d, J = 9Hz),
7.54(2H,d,J=8Hz), 7.32(2H,d,J=8Hz), 7.22(2H,d, J=6Hz), 7.54 (2H, d, J = 8Hz), 7.32 (2H, d, J = 8Hz), 7.22 (2H, d, J = 6Hz),
7.16(2H,dd，J=9Hz,5Hz), 6.98(2H，t, J=9Hz), 6.97(2H,d, J=9Hz), 7.16 (2H, dd, J = 9Hz), 6.98 (2H, t, J = 9Hz), 6.97 (2H, d, J = 9Hz),
5.09(2H,s), 4.20-4.00(4H, m), 3.21-3.06(2H,m), 5.09 (2H, s), 4.20-4.00 (4H, m), 3.21-3.06 (2H, m),
2.17-1.98(2H,m), 1.33(6H,t, J=7Hz) 2.17-1.98 (2H, m), 1.33 (6H, t, J = 7Hz)
4) _5 - [ 4 - ( 2—ジェチルホスホノエチルチオ） フエニル， 一 2— （ 4—フ ルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル 4) _5-[4-(2-Gethylphosphonoethylthio) phenyl, 12- (4-fluorophenyl) 13- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrol
3) で得た 5— [4— (2—ジェチルホスホノエチルチオ） フエニル] — 2— (4 —フノレオロフェニル） 一 4— ( p—ニ トロべンジルォキシカルボニル） 一 3— (ピ リジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて、 実施例 3 8— 6) と同様に、 エス テルの加水素分解反応及び脱炭酸反応を行って、 標記の化合物を褐色油状物として 得た （収率 2 7 %)  5— [4 -— (2-Getylphosphonoethylthio) phenyl] obtained in 3) —2- (4—Funoleolophenyl) -14— (p—Nitrobenzyloxycarbonyl) -1 3— (Pyridine-4-yl) Using 1H-pyrrole, a hydrogenolysis reaction and a decarboxylation reaction of the ester were carried out in the same manner as in Example 38-8-6) to give the title compound as a brown oil. (Yield 27%)
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) 6 ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.76-8.63(lH,br.s), 8.47(2H,d, J=6Hz), 7.51(2H)d, J=9Hz), 8.76-8.63 (lH, br.s), 8.47 (2H, d, J = 6Hz), 7.51 (2H ) d, J = 9Hz),
7.45-7.32(4H,m), 7.24(2H,d, J=6Hz), 7.09(2H,t, J=9Hz), 7.45-7.32 (4H, m), 7.24 (2H, d, J = 6Hz), 7.09 (2H, t, J = 9Hz),
6.75(lH,d,J=3Hz)) 4.18-3.99(4H,m), 3.20-3.08(2H,m), 6.75 (lH, d, J = 3Hz) ) 4.18-3.99 (4H, m), 3.20-3.08 (2H, m),
2.17-1.99(2H,m)， 1.32(6H,t, J=7Hz) 2.17-1.99 (2H, m), 1.32 (6H, t, J = 7Hz)
[実施例 44] [Example 44]
5— [4— (2—ジェチルホスホノエチルスルフィ二ノレ) フエニル] 一 2— ( 4— フルオロフェニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物 番号 8 - 1 50 )  5— [4 -— (2-Getylphosphonoethylsulfinyl) phenyl] -12- (4-fluorophenyl) -13- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole (Exemplary Compound No. 8 -1 50)
実施例 4 3で得た 5— [4一 （ 2—ジェチルホスホノエチルチオ） フエニル] 一 2— (4ーフノレオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを 出発原料として用いて、 実施例 3 7と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を淡褐 色粉末として得た （収率 50%)。 5- (4-I- (2-Jetylphosphonoethylthio) phenyl) -12- (4-funorolelophenyl) -13- (pyridin-14-yl) 1-1H obtained in Example 43 —Oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 37 using pyrrole as a starting material, and the title compound was light brown. Obtained as a color powder (yield 50%).
融点： 1 60— 1 62°C  Melting point: 1 60-1 62 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
9.93-9.63(lH,br.s), 8.46(2H,d, J=6Hz), 7.77(2H,d, J=8Hz), 9.93-9.63 (lH, br.s), 8.46 (2H, d, J = 6Hz), 7.77 (2H, d, J = 8Hz),
7.55(2H,d,J=8Hz), 7.43(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.55 (2H, d, J = 8Hz), 7.43 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.23(2H,d,J=6Hz), 7.09(2H,t, J=9Hz), 6.85(lH,d,J=3Hz), 7.23 (2H, d, J = 6Hz), 7.09 (2H, t, J = 9Hz), 6.85 (lH, d, J = 3Hz),
4.00-3.92(4H,m), 3.2 l-3.04(lH,m), 2.96-2.78(lH,m), 4.00-3.92 (4H, m), 3.2 l-3.04 (lH, m), 2.96-2.78 (lH, m),
2.28-2.04(lH,m), 1.90-1.67(lH,m), 1.28(3H,t, J=7Hz), 2.28-2.04 (lH, m), 1.90-1.67 (lH, m), 1.28 (3H, t, J = 7Hz),
1.27(3H,t,J=7Hz) 1.27 (3H, t, J = 7Hz)
[実施例 45] [Example 45]
5 - [4— ( 2—ジェチノレホスホノエチルスノレホニル） フエ二ノレ] 一 2— （ 4—フ ルオロフェニル） — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番 号 8— 567 )  5-[4- (2-Jetinolephosphonoethylsnolephonyl) pheninole] 1-2- (4-fluorophenyl)-3- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole (Example compound) (No. 8—567)
実施例 44で得た 5— [4— （2—ジェチルホスホノエチルスルフィエル） フエ ニル] — 2— (4—フルオロフェニル） — 3— (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピ ロールを出発原料として用いて、 実施例 37と同様に酸化反応を行い、 標記の化合 物を淡黄色粉末として得た （収率 70%)。  5- [4- (2-Getylphosphonoethylsulfiel) phenyl] —2- (4-fluorophenyl) —3- (pyridine-4-yl) 1-1H-pi obtained in Example 44 Using the rolls as a starting material, an oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 37, to give the title compound as a pale-yellow powder (yield 70%).
融点 ： 2 1 2— 214 °C  Melting point: 2 1 2—214 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
9.26-9.09(lH,br.s), 8.48(2H,d,J=6Hz)， 7.99(2H,d,J=9Hz), 9.26-9.09 (lH, br.s), 8.48 (2H, d, J = 6Hz), 7.99 (2H, d, J = 9Hz),
7.75(2H,d)J=9Hz), 7.42(2H,dd,J=9Hz,5Hz)) 7.24(2H,d,J=6Hz), 7.75 (2H, d ) J = 9Hz), 7.42 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz) ) 7.24 (2H, d, J = 6Hz),
7.11(2H,t,J=9Hz), 6.93(lH,d,J=3Hz)1 4.15-3.98(4H,m), 7.11 (2H, t, J = 9Hz), 6.93 (lH, d, J = 3Hz) 1 4.15-3.98 (4H, m),
3.37-3.22(2H,m)) 2.23-2.05(2H,m), 1.30(6H,t, J=7Hz) 3.37-3.22 (2H, m) ) 2.23-2.05 (2H, m), 1.30 (6H, t, J = 7Hz)
[実施例 46] [Example 46]
2— ( 4—フノレオロフェニノレ) 一 3— (ピリジン一 4—ィ_ レ） 一 5— [ 4一 ( 2 - チオシアナ一トェチルチオ） フエニル] _一 1 H—ピロール （例示化合物番号 8— 5 ) 1 ) ニ 「4一 (2—ブロモェチルチオ） フエニル， 一 2— （4ーフノレオロフェ ニル） — 3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル 2- (4-Funoleolopheninole) 1-3- (Pyridine-1-4-)-5- (4- (2-thiocyanato-ethylthio) phenyl) _- 1-H-pyrrole (Exemplary Compound No. 8- Five ) 1) d- (4-bromoethylthio) phenyl, 1- (4-phnoleolophenyl)-3- (pyridin-4-yl)-1 H-pyrrolyl
2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— [4— ( 3—ヒ ドロキシプロピノレチォ） フ ェニル] ー 3— （ピリ ジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ルの代わりに、 実施例 3 6 一 7 ) で得た 2— （4—フルォロフェニル） — 5— [4— (2—ヒ ドロキシェチル チォ） フエニル] — 3— （ピリ ジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 3 8一 8)と同様に反応を行い、標記の化合物を淡褐色粉末として得た（収率 8 9%)。 iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: 2- (4-Fluorophenyl) -1-5- (4- (3-hydroxypropynolethio) phenyl) -3- (pyridin-4-yl) — 1 Instead of H-pyrrolyl, Example 3 6- (4-Fluorophenyl) -5- [4- (2-Hydroxitytyl thio) phenyl] obtained in the step 6-17) is obtained by converting 1-H-pyrrole to 3- (pyridin-4-yl) -1H-pyrrole. The reaction was carried out in the same manner as in Example 38-8) to obtain the title compound as a pale brown powder (yield 89%). iH- NMR scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
8.55-8.45(lH,br.s), 8.47(2H,d,J=6Hz), 7.50(2H)d,J=9Hz), 8.55-8.45 (lH, br.s), 8.47 (2H, d, J = 6Hz), 7.50 (2H ) d, J = 9Hz),
7.43(2H,d,J=9Hz), 7.39(2H,dd,J=9Hz，5Hz), 7.25(2H,d, J=6Hz), 7.43 (2H, d, J = 9Hz), 7.39 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.25 (2H, d, J = 6Hz),
7.10(2H>t,J=7Hz), 6.76(lH,d,J=3Hz), 3.54-3.43(2H,m), 7.10 (2H > t, J = 7Hz), 6.76 (lH, d, J = 3Hz), 3.54-3.43 (2H, m),
3.37-3.27(2H,m) 3.37-3.27 (2H, m)
2 ) 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） — 5— [4— ( 2—チオシアナ一 トェチルチオ） フエニル] — 1 H—ピロ一ノレ 2) 2— (4-Fluorophenyl) -1-3- (pyridin-4-yl) — 5 -— [4- (2-thiocyanatoethylthio) phenyl] — 1 H-pyrroquinone
1 ) で得た 5— [4— (2—ブロモェチルチオ） フエニル] _ 2— （4—フルォ 口フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ 1. 00 g ( 2. 3 2 mm o 1 ) を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 20 m 1 とジメチノレスルホキシド 5 m 1の混合液に溶解し、 チォシアン酸力リ ウム 2. 1 4 g ( 1 3. 4 2 mm o 1 ) を加えて 8 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧留 去して、 標記の化合物 0. 9 1 gを淡黄色粉末として得た （収率； 定量的）。  5- (4- (2-Bromoethylthio) phenyl) _ 2- (4-fluorophenyl) 1-3- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrroquinone obtained in 1) 1.00 g (2.32 mmo 1) was dissolved in a mixture of 20 ml of N, N-dimethylformamide and 5 ml of dimethinoresulfoxide, and 2.14 g of potassium thiocyanate (1 3. Then, the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. After the reaction solution was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and distilled under reduced pressure to obtain 0.91 g of the title compound as a pale yellow powder (yield; quantitative).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
8.62-8.52(lH,br.s), 8.47(2H,d, J=6Hz), 7.53(2H,d)J=9Hz)) 8.62-8.52 (lH, br.s), 8.47 (2H, d, J = 6Hz), 7.53 (2H, d ) J = 9Hz) )
7.46(2H,d,J=9Hz), 7.39(2H,dd, J=9Hz,5Hz), 7.25(2H,d, J=6Hz), 7.46 (2H, d, J = 9Hz), 7.39 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz), 7.25 (2H, d, J = 6Hz),
7.10(2H,t,J=9Hz), 6.77(lH,d,J=3Hz)， 3.36-3.27(2H,m), 7.10 (2H, t, J = 9Hz), 6.77 (lH, d, J = 3Hz), 3.36-3.27 (2H, m),
3.18-3.08(2H,m) [実施例 47] 3.18-3.08 (2H, m) [Example 47]
2 - (4—フルオロフェニル） —3— (ピリ ジン— 4一ィル） 一 5— [4— (2— チオシアナ一トェチルスルフィニル） フエニル] — 1 H—ピロ一ル (例示化合物番 号 8— 148 )  2- (4-Fluorophenyl) -3- (pyridin-41-yl) -1-5- (4- (2-thiocyanatoethylsulfinyl) phenyl] -1H-pyrrol (Exemplified Compound No. 8 — 148)
実施例 46で得た 2— （4一フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） - 5 - [4一 （ 2—チオシアナ一 トェチルチオ） フエニル] 一 1 H—ピロールを出 発原料として用いて、 実施例 3 7と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を白色粉 末として得た （収率 73 %)。  2- (4-fluorophenyl) -13- (pyridin-4-yl) -5- [4- (2-thiocyanatoethylthio) phenyl] -11H-pyrrole obtained in Example 46 was obtained. Was used to carry out an oxidation reaction in the same manner as in Example 37 to give the title compound as a white powder (yield 73%).
融点 ： 1 95— 1 96°C (分解）  Melting point: 1 95-1 96 ° C (decomposition)
丄！^—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: 丄! ^ —Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.88-8.68(lH,br.s), 8.47(2H,d,J=6Hz)) 7.74(2H,d)J=9Hz), 8.88-8.68 (lH, br.s), 8.47 (2H, d, J = 6Hz) ) 7.74 (2H, d ) J = 9Hz),
7.66(2H,d,J=9Hz)， 7.41(2H)dd,J=9Hz)5Hz), 7.66 (2H, d, J = 9Hz), 7.41 (2H ) dd, J = 9Hz ) 5Hz),
7.24(2H>d,J=6Hz), 7.11(2H,t,J=9Hz)， 6.88(lH,d,J=3Hz)) 7.24 (2H > d, J = 6Hz), 7.11 (2H, t, J = 9Hz), 6.88 (lH, d, J = 3Hz )
3.43-3.26(2H,m), 3.24-3.09(2H,m) 3.43-3.26 (2H, m), 3.24-3.09 (2H, m)
[実施例 48] [Example 48]
2 - (4—フルオロフェニル） — 3— (ピリ ジン— 4一ィル） — 5— [4— ( 2 - チオシアナ一トェチルスルホニル） フエニル] — 1 H—ピロール (例示化合物番号 8 - 565)  2-(4-Fluorophenyl)-3- (pyridin-4-yl)-5-[4- (2-thiocyanato-ethylsulfonyl) phenyl]-1 H-pyrrole (Exemplary compound number 8-565)
実施例 46で得た 2— （4一フルオロフェニル） — 3— (ピリ ジン— 4—ィル） 一 5— [4— （ 2—チオシアナ一 トェチルチオ） フエニル] 一 1 H—ピロールを出 発原料として用いて、 実施例 4 1と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を黄色粉 末として得た （収率 79%)。  2- (4-Fluorophenyl) -3- (pyridin-4-yl) -15- [4- (2-thiocyanatoethylthio) phenyl] -11H-pyrrole obtained in Example 46 And used in the same manner as in Example 41 to carry out an oxidation reaction to give the title compound as a yellow powder (yield 79%).
融点 ： 230— 232 °C (分解）  Melting point: 230-232 ° C (decomposition)
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: - nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
11.42-11.25(lH,br.s), 8.46(2H,d) J=6Hz), 7.96(2H,d,J=9Hz), 11.42-11.25 (lH, br.s), 8.46 (2H, d ) J = 6Hz), 7.96 (2H, d, J = 9Hz),
7.89(2H,d,J=9Hz), 7.47(2H,dd,J=9Hz)5Hz)) 7.22(2H,d, J=6Hz), 7.89 (2H, d, J = 9Hz), 7.47 (2H, dd, J = 9Hz ) 5Hz) ) 7.22 (2H, d, J = 6Hz),
7.10(2H,t,J=9Hz), 6.94(lH,d,J=3Hz)) 3.63-3.55(2H,m)) 3.36-3.27(2H,m) 7.10 (2H, t, J = 9Hz), 6.94 (lH, d, J = 3Hz) ) 3.63-3.55 (2H, m) ) 3.36-3.27 (2H, m)
[実施例 49] [Example 49]
5 - [4 - ( 3—アジドプロピノレチォ） フエニル Ί - 2 - (4—フルオロフェニル） —3— (ピリ ジン— 4一ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物番号 8 - 14)  5- [4- (3-Azidopropinorethio) phenyl Ί-2- (4-fluorophenyl) -3- (pyridine-4-yl) -1H-pyrrole (Exemplary compound number 8-14)
5— [4— （ 2—クロロェチノレチォ） フエ二ノレ] — 2— ( 4—フルオロフェニノレ） — 3— (ピリ ジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロールの代わりに、 実施例 38— 8) で 得た 5— [4 - (3—ブロモプロピルチオ） フエニル] — 2— （4—フルオロフェ ニル） 一 3— （ピリジン一 4一ィル） ― 1 H—ピロールを用いて、 実施例 36- 9) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 92%)。 5— [4— (2-chloroethinorethio) feninole] — 2— (4-fluoropheninole) — 3 -— (pyridine—41-yl) 1-1H In place of pyrrole 5- [4- (3-Bromopropylthio) phenyl] 2- (4-fluorophenyl) 13- (pyridine-14-yl) -1H-pyrrole obtained in Example 38-8) The reaction was carried out in the same manner as in Example 36-9) to give the title compound as a pale-yellow powder (yield 92%).
11一核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: 11 Mononuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.58(lH,br.s), 8.45(2H,d, J=6Hz), 7.48(2H,d,J=9Hz); 8.58 (lH, br.s), 8.45 (2H, d, J = 6Hz), 7.48 (2H, d, J = 9Hz) ;
7.38(2H,d,J=9Hz), 7.37-7.35(2H,m), 7.23(2H,d, J=6Hz), 7.38 (2H, d, J = 9Hz), 7.37-7.35 (2H, m), 7.23 (2H, d, J = 6Hz),
7.07(2H,t,J=9Hz), 6.73(lH,d, J=3Hz), 3.46(2H,t, J=7Hz), 7.07 (2H, t, J = 9Hz), 6.73 (lH, d, J = 3Hz), 3.46 (2H, t, J = 7Hz),
3.03(2H,t,J=7Hz), 1.97-1.87(2H,m) 3.03 (2H, t, J = 7Hz), 1.97-1.87 (2H, m)
[実施例 50] [Example 50]
5 - [ 4 - (—3—_ァジドプロピルスルフィニル） フエ二ル"！ - 2 - (4一フルォロ フエニル） 一 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 8— 1 57)  5-[4-(—3-_ azidopropylsulfinyl) phenyl ”!-2-(4-fluorophenyl) 13-(pyridine 14-yl) 1 1 H-pyrrole (Exemplified Compound No. 8 — 1 57)
実施例 49で得た 5— [4一 （ 3—アジドプロピルチオ） フエニル] 一 2— （4 一フルオロフェニル） — 3— （ピリジン一 4一ィル） — 1 H—ピロ一ルを出発原料 として用いて、 実施例 37と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を白色粉末とし て得た （収率 73%)  Starting material is 5- [4- (3-azidopropylthio) phenyl] -1- (4-fluorophenyl) —3- (pyridine-14-yl) -1H-pyrrol obtained in Example 49. And subjected to an oxidation reaction in the same manner as in Example 37 to give the title compound as a white powder (yield 73%)
融点： 1 58— 160 °C  Melting point: 1 58- 160 ° C
—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: — Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
9.79(lH,br.s), 8.44(2H,br.s), 7.74(2H,d; J=8Hz), 9.79 (lH, br.s), 8.44 (2H, br.s), 7.74 (2H, d ; J = 8Hz),
7.58(2H,d,J=8Hz), 7.45-7.40(2H,m), 7.24(2H,d, J=6Hz), 7.08(2H,t，J=9Hz), 6.83(lH,d, J=2Hz), 3.48-3.28(2H,m), 7.58 (2H, d, J = 8Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 6Hz), 7.08 (2H, t, J = 9Hz), 6.83 (lH, d, J = 2Hz), 3.48-3.28 (2H, m),
2.93-2.77(2H,m), 2.00-1.90(2H,m) 2.93-2.77 (2H, m), 2.00-1.90 (2H, m)
[実施例 5 1 ] [Example 5 1]
5 - [ 4 - ( 3—アジドプロピノレスルホニノレ） フエニル Ί — 2— （4—フノレオロフ ェニル） — 3— (ピリ ジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール (例示化合物番号 8— 5 74)  5-[4-(3-Azidopropinolesulfoninole) phenyl Ί-2-(4-phenololenophenyl)-3-(pyridin-4-yl)-1 H-pyrrole (Exemplified compound number 8-5 74) )
実施例 49で得た 5— [4— ( 3—アジドプロピルチオ） フエニル] 一 2— （4 一フルオロフェニル） —3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロールを出発原料 として用いて、 実施例 4 1と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を淡黄色粉末と して得た （収率 82 %)。  Using 5- (4- (3-azidopropylthio) phenyl) -12- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-14-yl) -1H-pyrrole obtained in Example 49 as a starting material Using this, an oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 41 to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield: 82%).
融点 ： 1 88— 1 90 °C  Melting point: 1 88-1 90 ° C
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz，CDCl3) Sppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) Sppm:
9.41(lH,br.s), 8.45(2H,br.s), 7.87(2H,d, J=8Hz), 9.41 (lH, br.s), 8.45 (2H, br.s), 7.87 (2H, d, J = 8Hz),
7.74(2H,d,J=8Hz), 7.41(2H,dd,J=8Hz,6Hz), 7.23(2H,d,J=5Hz), 7.74 (2H, d, J = 8Hz), 7.41 (2H, dd, J = 8Hz, 6Hz), 7.23 (2H, d, J = 5Hz),
7.09(2H,t,J=8Hz), 6.91(lH，d, J=3Hz), 3.44(2H,t,J=6Hz), 7.09 (2H, t, J = 8Hz), 6.91 (lH, d, J = 3Hz), 3.44 (2H, t, J = 6Hz),
3.19(2H,t,J=7Hz), 2.06-1.96(2H,m) 3.19 (2H, t, J = 7Hz), 2.06-1.96 (2H, m)
[実施例 52] [Example 52]
2 - ( 4—フノレオロフェニル) —3— (ピリ ジン一 4ーィノレ—） - 5 - [ 4— ( 2— チオシアナートプロピルチオ） フエニル] 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 8— 1 8)  2- (4-Funoleolophenyl) -3- (pyridin-4-ynole-)-5- [4- (2-thiocyanatopropylthio) phenyl] -1H-pyrrole (Exemplified compound number 8-1 8)
5— [4一 （2—ブロモェチルチオ） フエ二ノレ] — 2— (4—フルオロフェニノレ） —3— （ピリ ジン— 4一ィル） — 1 H—ピロールの代わりに、 実施例 38— 8) で 得た 5— [4— （ 3—ブロモプロピノレチォ） フエニル] - 2 - (4—フルオロフェ ニル） — 3— （ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロールを用いて、 実施例 46 - 2) と同様に反応を行い、 標記の化合物を淡黄色粉末として得た （収率 96%)。  5— [4- (2-bromoethylthio) pheninole] —2- (4-fluoropheninole) —3— (pyridine—41-yl) —1 Instead of H—pyrrole, Example 38—8 5) [4- (3-Bromopropynolethio) phenyl] -2- (4-fluorophenyl) —3- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole The reaction was carried out in the same manner as in Example 46-2) to give the title compound as a pale-yellow powder (yield 96%).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: 8.61(lH,br.s), 8.46(2H，d,J=6Hz), 7.50(2H)d,J=9Hz)> Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm : 8.61 (lH, br.s), 8.46 (2H, d, J = 6Hz), 7.50 (2H ) d, J = 9Hz) >
7.41(2H,d,J=9Hz), 7.41-7.36(2H,m), 7.24(2H,d, J=6Hz), 7.41 (2H, d, J = 9Hz), 7.41-7.36 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 6Hz),
7.09(2H,t，J=9Hz)， 6.74(lH,d, J=3Hz), 3.14-3.08(4H,m), 7.09 (2H, t, J = 9Hz), 6.74 (lH, d, J = 3Hz), 3.14-3.08 (4H, m),
2.20-2.14(2H,m) 2.20-2.14 (2H, m)
[実施例 53] [Example 53]
2— (4—フルオロフェニル) - 3 - (ピリ ジン一 4一ィル） 一 5— [4— （3— チオシアナ一トプロピルスルフィエル） フエニル] 一 1 H—ピロール (例示化合物 番号 8 - 1 6 1)  2- (4-Fluorophenyl) -3- (pyridin-41-yl) -1-5- (4- (3-thiocyanato-propylsulfiel) phenyl) -1-H-pyrrole (Exemplified Compound No. 8-1) 6 1)
実施例 52で得た 2— （4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） - 5 - [4一 （ 2—チオシアナートプロピルチオ） フエニル] 一 1 H—ピロ一ノレを 出発原料として用いて、 実施例 37と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を白色 粉末として得た （収率 67%)。  2- (4-Fluorophenyl) -13- (pyridin-4-yl) -5- [4- (2-thiocyanatopropylthio) phenyl] -11H-pyrroquinone obtained in Example 52 Using as a starting material, an oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 37 to obtain the title compound as a white powder (yield 67%).
融点 ： 108— 1 10 °C  Melting point: 108—1 10 ° C
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.82(lH,br.s), 8.48(2H,d, J=6Hz), 7.72(2H,d,J=9Hz), 8.82 (lH, br.s), 8.48 (2H, d, J = 6Hz), 7.72 (2H, d, J = 9Hz),
7.66(2H,dJJ=9Hz), 7.43-7.38(2H,m), 7.24(2H,d, J=6Hz), 7.66 (2H, d J J = 9Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 6Hz),
7.11(2H,t,J=9Hz), 6.85(lH,d,J=3Hz), 3.12-2.86(4H,m), 7.11 (2H, t, J = 9Hz), 6.85 (lH, d, J = 3Hz), 3.12-2.86 (4H, m),
2.34-2.15(2H,m) 2.34-2.15 (2H, m)
[実施例 54] [Example 54]
2— （4—フルオロフェニル) —3— (ピリジン一 4—ィル） 一 5— [4— ( 3 - チオシアナー トプロピルスルホニル） フエニル] 一 1 H—ピロ一ル (例示化合物番 号 8— 578 )  2- (4-Fluorophenyl) -3- (pyridine-4-yl) -15- [4- (3-thiocyanatopropylsulfonyl) phenyl] -11H-pyrrol (Exemplary Compound No. 8-578 )
実施例 52で得た 2— （4一フルオロフェニル） —3— (ピリ ジン一 4—ィル） — 5— [4 - ( 2—チオシアナー トプロピルチオ） フエニル] — 1 H—ピロールを 出発原料として用いて、 実施例 4 1と同様に酸化反応を行い、 標記の化合物を淡黄 色粉末として得た （収率 8 1%)。 べ^ 、ー ' τ一 { ( y- - ^ ,^\) - ζUsing 2- (4-monofluorophenyl) -3- (pyridin-1-yl) -5- [4- (2-thiocyanatopropylthio) phenyl] -1H-pyrrole obtained in Example 52 as a starting material Then, an oxidation reaction was carried out in the same manner as in Example 41 to obtain the title compound as a pale yellow powder (yield: 81%). Be ^, ー 'τ ichi {(y--^, ^ \)-ζ
{^- -^ 1 ^= .Λ(^ ί-ί= ^- ^ ) — ー (—-^^ ^ ί C- P) - I ({^--^ 1 ^ = .Λ (^ ί-ί = ^-^) — ー (—- ^^ ^ ί C- P)-I (
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'(zHS=f' 'HS)e2'A '(zH9<zH6=r'PP'H2)0^-i '(zH8=f 'Ρ'ΗΖ)^'( z HS = f''HS)e2'A' ( z H9 <z H6 = r'PP'H2) 0 ^ -i '(zH8 = f'Ρ'ΗΖ) ^
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CT8Z0/00df/X3d 99/00 OAV ジン— 4—ィル） ブタン一 1, 4—ジオンを用いて実施例 37と同様に酸化反応を 行い、 標記の化合物を淡褐色粉末として得た （収率 76%)。 CT8Z0 / 00df / X3d 99/00 OAV Gin-4-yl) An oxidation reaction was carried out using butane-1,4-dione in the same manner as in Example 37, to give the title compound as a pale-brown powder (yield 76%).
核磁気共鳴スぺク トル (400MHz,CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.58(2H,d,J=6Hz)， 8.13(2H,d,J=8Hz), 8.04(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 8.58 (2H, d, J = 6Hz), 8.13 (2H, d, J = 8Hz), 8.04 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.75(2H)d,J=8Hz)) 7.30(2H,d,J=6Hz), 7.12(2H,t,J=9Hz)> 7.75 (2H ) d, J = 8Hz) ) 7.30 (2H, d, J = 6Hz), 7.12 (2H, t, J = 9Hz) >
5.28(lH,dd，J=10Hz,4Hz), 4.27-4.14(lH,m), 3.31(lH,dd, J=18Hz, 3Hz), 5.28 (lH, dd, J = 10Hz, 4Hz), 4.27-4.14 (lH, m), 3.31 (lH, dd, J = 18Hz, 3Hz),
2.76(3H,s) 2.76 (3H, s)
2) 4— ( 4—クロロメチノレチォフエ二 レ） - 1 - (4—フノレオロフェニノレ） 一 2— （ピリ ジン一 4—ィル） ブタン一 1， 4ージオン 2) 4— (4-Chloromethinoretophiele)-1-(4-Funoleolopheninole) 1 2— (Pyridine 1 4-yl) Butane 1 1,4-dione
1) で得た 1— (4—フルオロフェ -ル） 一4一 （4—メチルスルフィニルフエ ニル） 一 2— (ピリ ジン一 4—ィル） ブタン一 1， 4—ジオン 0. 82 g (2. 1 mm o 1 ) をジクロロメタン 8 m 1に溶解し、 チォニルクロ リ ド 0. 1 8m l (2, 5 mm o 1 ) を加えて室温で 10分間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ウム 水溶液を加えて齚酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し て溶媒を減圧下に留去し、標記の化合物 0. 97 gを黄色非晶性固体として得た（収 率 94 %)。  1- (4-Fluorophenyl) 1-41- (4-methylsulfinylphenyl) 1-2- (pyridin-4-yl) butane-1 1,4-dione obtained in 1) 0.82 g (2 .1 mmol) was dissolved in 8 ml of dichloromethane, 0.1 ml of thionyl chloride (2.5 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. To the reaction mixture was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate.The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Obtained as a yellow amorphous solid (94% yield).
核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) δ ppm: Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) δ ppm:
8.56-8.55(2H,m), 8.05-8.02(2H,m), 7.96-7.94(2H,m), 7.52-7.50(2H,m)) 8.56-8.55 (2H, m), 8.05-8.02 (2H, m), 7.96-7.94 (2H, m), 7.52-7.50 (2H, m) )
7.29-7.27(2H,m), 7.11(2H,t,J=8Hz), 5.27-5.24(lH,m), 5.04(2H,s), 7.29-7.27 (2H, m), 7.11 (2H, t, J = 8Hz), 5.27-5.24 (lH, m), 5.04 (2H, s),
4.19-4.11(lH,m), 3.32-3.26(lH,m) 4.19-4.11 (lH, m), 3.32-3.26 (lH, m)
3 ) 4— (4—アジドメチルチオフエニル） 一 1— (4—フルオロフェニル） 一 2 - (ピリジン一 4一ィル） ブタン一 1, 4—ジオン 3) 4- (4-azidomethylthiophenyl) 1-1- (4-fluorophenyl) 1-2- (pyridine-14-yl) butane-1, 4-dione
2) で得た 4一 （4一クロロメチルチオフエニル） 一 1— (4一フルオロフェニ ル） 一 2— （ピリ ジン一 4—ィル） ブタン一 1， 4—ジオン 0. 97 g (2. 3 m m o 1 ) を N， N—ジメチルホルムァミ ド 20 m 1に溶解し、 アジ化ナトリ ウム 0. 4- (4-chloromethylthiophenyl) 1-1- (4-fluorophenyl) 1-2- (pyridin-4-yl) butane-1 1,4-dione obtained in 2) 0.97 g (2 3 mmo 1) in 20 ml of N, N-dimethylformamide.
45 g (7. 0 mm o 1 ) を加えて 40 °Cで 3時間攪拌した。 反応液に水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後减圧濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) に付し、 標記の化合物 0. 6 0 gを黄色非晶性固体として得た （収率 6 2 %)。 45 g (7.0 mmo 1) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 3 hours. Add water to the reaction solution The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate = 1: 2) to give 0.60 g of the title compound in yellow. Obtained as an amorphous solid (yield 62%).
1H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) δ ppm: 1H- NMR scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) δ ppm :
8.56-8.55(2H,m)) 8.05-8.04(2H,m), 7.93-7.91(2H,m), 7.50-7.48(2H,m)) 8.56-8.55 (2H, m) ) 8.05-8.04 (2H, m), 7.93-7.91 (2H, m), 7.50-7.48 (2H, m) )
7.29-7.25(2H,m), 7.11(2H,t,J=8Hz), 5.28-5.24(lH,m), 4.64(2H,s),  7.29-7.25 (2H, m), 7.11 (2H, t, J = 8Hz), 5.28-5.24 (lH, m), 4.64 (2H, s),
4.19-4.11(lH,m), 3.31-3.26(lH,m)  4.19-4.11 (lH, m), 3.31-3.26 (lH, m)
4 ) 5— (4一アジドメチルチオフエニル） 一 2— （4—フルオロフェニル） - 3 - (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール 4) 5- (4-Azidomethylthiophenyl) -1-2- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-4-yl) -1H-pyrrole
3 ) で得た 4— (4—アジドメチルチオフエニル） 一 1 一 （4—フルオロフェニ ル） 一 2— (ピリジン一 4—ィル） ブタン一 1， 4—ジオン 0. 6 0 g ( 1. 4 m m o 1 ) を酢酸 6 m 1に溶解し、 酢酸アンモニゥム 0. 4 4 g ( 5. 7 mm o 1 ) を加えて 1 2 5°Cで 2時間攪伴した。 室温にまで冷却して氷水中に注入し、 炭酸水 素ナトリ ゥムでアル力リ性とした後齚酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して無水 硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶媒； へキサン：酢酸ェチル: = 2 : 1 ) に付して標記の化合物 0. 4 0 gを白 色粉末として得た （収率 7 1 %)。  4- (4-azidomethylthiophenenyl) 1-1 (4-fluorophenyl) 1-2- (pyridine-14-yl) butane-1 1,4-dione obtained in 3) 0.60 g (1 .4 mmo 1) was dissolved in 6 ml of acetic acid, and 0.44 g (5.7 mm o 1) of ammonium acetate was added thereto, followed by stirring at 125 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into ice water, made alkaline with sodium hydrogen carbonate, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; hexane: ethyl acetate: = 2: 1) to afford 0.40 g of the title compound as a white solid. Obtained as a color powder (yield 71%).
iH—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz, CDC13) 6 ppm: iH- NMR scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) 6 ppm :
8.83(lH,br.s), 8.44-8.43(2H,m), 7.54-7.23(8H,m), 7.09(2H,t, J=9Hz), 8.83 (lH, br.s), 8.44-8.43 (2H, m), 7.54-7.23 (8H, m), 7.09 (2H, t, J = 9Hz),
6.77(lH，d,J=3Hz), 4.56(2H, s) 6.77 (lH, d, J = 3Hz), 4.56 (2H, s)
5) 5— (4—アジドメチノレスノレフイエノレフエ二ノレ) 一 2— (4 -フノレオ口フェ ニル） — 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール 5) 5— (4-Azidomethinolesnorenophenol) 1 2— (4-Phenylophenyl) — 3— (Pyridine-4-yl) 1 1H—Pyrrole
4 ) で得た 5— (4—アジドメチルチオフエニル） 一 2— (4—フルオロフェニ ノレ） _ 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロールを用いて実施例 3 7 と同様に 酸化反応を行い、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 1 7 %)。  As in Example 37, using 5- (4-azidomethylthiophenyl) -1-2- (4-fluorophenylene) _3- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole obtained in 4) The title compound was obtained as a white powder (yield 17%).
融点： 1 8 8— 1 9 0 °C L H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,CDCl3) 6 ppm: Melting point: 1 8 8—190 ° C LH—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.32(2H)d,J=5Hz)) 7.93(2H,d,J=9Hz), 7.72(2H,d,J=9Hz)> 8.32 (2H ) d, J = 5Hz) ) 7.93 (2H, d, J = 9Hz), 7.72 (2H, d, J = 9Hz) >
7.47-7.43(2H,m), 7.33-7.32(2H,m), 7.15(2H，t， J=9Hz), 7.02(lH,s), 7.47-7.43 (2H, m), 7.33-7.32 (2H, m), 7.15 (2H, t, J = 9Hz), 7.02 (lH, s),
4.60-4.26(2H,m) 4.60-4.26 (2H, m)
[実施例 5 7 ] [Example 5 7]
5— （4一アジドメチルスルホニノレフエニル) - 2 - ( 4—フノレオ口フエニル） - 3— (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール (例示化合物番号 8— 5 4 8 ) 実施例 5 6— 4 ) で得た 5— ( 4—アジドメチルチオフエニル） — 2— （4—フ ルオロフェニル） 一 3—(ピリジン— 4一ィル） ― 1 H—ピロ一ルを用いて実施例 4 1 と同様に酸化反応を行ない、 標記の化合物を白色粉末として得た （収率 5 8 % )。 融点： 2 1 7— 2 2 0 °C (分解）  5- (4-Azidomethylsulfoninolephenyl) -2- (4-phenylphenol)-(pyridine-41-yl) -1H-pyrrole (Exemplary compound number 8-5 48) Example using 5- (4-azidomethylthiophenyl) —2- (4-fluorophenyl) -13- (pyridine-41-yl) -1H-pyrrol obtained in 56-4) An oxidation reaction was carried out in the same manner as in 41 to give the title compound as a white powder (yield 58%). Melting point: 2 17-220 ° C (decomposition)
1 H—核磁気共鳴スぺク トル (270MHz,DMSO-d6) 6 ppm: 1 H—nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, DMSO-d 6 ) 6 ppm:
12.00(lH,br.s), 8.44-8.42(2H,m)) 8.09(2H,d， J=8Hz), 12.00 (lH, br.s), 8.44-8.42 (2H, m) ) 8.09 (2H, d, J = 8Hz),
7.91(2H,d,J=8Hz), 7.60-7.47(2H,m), 7.34-7.17(5H,m), 4.98(2H,s) 実施例 3 6， 3 7， 3 8， 4 0， 4 1又は 5 5の方法に準じて実施例 5 8乃至 8 0の化合物を合成した。 7.91 (2H, d, J = 8Hz), 7.60-7.47 (2H, m), 7.34-7.17 (5H, m), 4.98 (2H, s) Examples 36, 37, 38, 40, 4 The compounds of Examples 58 to 80 were synthesized according to the method of 1 or 55.
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[実施例 8 1 ] [Example 8 1]
5 - [4 2 —アジドエ ィニノレ） フエ二ノレ] ( 4 一フルォロフ ェニル） 一 3— （ピリジン一 4 —ィル） — 1 H—ピロール （実施例 3 7、 例示化合 物番号 8 — 1 4 4 )_の光学分割 実施例 3 7の化合物を光学活性カラムを用いた HP LCにより分取した - < H P L C条件 > 5-[4 2 -Azidoyninole) feninole] (4 -Fluorophenyl) 1-3-(Pyridine 14 -yl)-1 H-pyrrole (Example 37, Exemplified compound number 8-14 4) ) _ Optical division Example 3 The compound of 7 was fractionated by HP LC using an optically active column-<HPLC conditions>
カラム ： CH I RALC E L O J (ダイセル化学工業 （株） 製、  Column: CH I RALC E LO J (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.
内径 ： 0. 4 6 c m、 長さ ： 2 5 c m)  Inner diameter: 0.46 cm, length: 25 cm)
移動相 へキサン/エタノ一ノレ = 40 60 ( v o V o 1 )  Mobile phase Hexane / Ethanol = 40 60 (v o V o 1)
流速 1. 0 m l /分  Flow rate 1.0 ml / min
温度 40。C  Temperature 40. C
検出 U V 3 3 0 n m  Detection U V 3 3 0 n m
く保持時間 > Retention time>
第 1 ピーク ： 9. 2 3分 （実施例 8 1 a )  First peak: 9.23 minutes (Example 81a)
第 2ピーク ： 1 2. 9 6分 （実施例 8 1 b)  Second peak: 1 2.96 minutes (Example 8 1b)
分取した各光学活性体の1 H—核磁気共鳴スぺク トルは実施例 3 7の化合物のそ れと一致した。 The 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of each of the separated optically active substances was identical to that of the compound of Example 37.
[実施例 8 2] [Example 8 2]
5—( 一アジドメチルスルフィニルフエニル） 一 2 - ( 4—フノレオロフェニノレ）.5-(1-azidomethylsulfinylphenyl) 1 2-(4-phenololenophenyl).
3 - (ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール （実施例 5 6、 例示化合物番号 8 1 3 1 ) の光学分割 Optical Resolution of 3- (pyridine-4-yl) 1-1H-pyrrole (Example 56, Exemplified Compound No. 8131)
実施例 56の化合物を光学活性カラムを用いた HP LCにより分取した。  The compound of Example 56 was fractionated by HP LC using an optically active column.
< H P L C条件 > <HPLC condition>
カラム ： CH I RALCE L OC (ダイセル化学工業 （株） 製、  Column: CH I RALCE L OC (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)
内径 ： 0. 4 6 c m、 長さ ： 2 5 c m)  Inner diameter: 0.46 cm, length: 25 cm)
移動相 へキサン エタノール = 6 0 /40 ( V o 1 / V o 1  Mobile phase Hexane Ethanol = 60/40 (Vo1 / Vo1
流速 1. 0 m 1 / m 1 n  Flow velocity 1.0 m 1 / m 1 n
温度 40。C  Temperature 40. C
検出 U V 3 3 0 n m  Detection U V 3 3 0 n m
ぐ保持時間 > Retention time>
第 1 ピーク 7 8分 （実施例 8 2 a) 第 2ピーク ： 1 5. 0 9分 （実施例 8 2 b ) First peak 78 minutes (Example 8 2a) Second peak: 15.09 minutes (Example 82b)
分取した各光学活性体の1 H—核磁気共鳴スぺク トルは実施例 5 6の化合物のそ れと一致した。 The 1 H-nuclear magnetic resonance spectrum of each of the separated optically active substances was identical to that of the compound of Example 56.
[実施例 8 3 ] [Example 8 3]
5 — ( 1 —ジメチルホスホリノレビペリ ジン一 4一ィル） 一 2 — ( 4 —フルオロフェ ニル） — 3— （ピリ ジン— 4一ィル） — 1 H—ピロ一ル (例示化合物番号 6 — 4 0 ) 5 — (1 — dimethylphosphorinoleviperidine-1 4-yl) 1 2 — (4 -fluorophenyl) — 3 — (pyridin- 4-yl) — 1 H-pyrrol (Exemplified Compound No. 6 — 4 0)
2 — （4一フルオロフェニル） 一 5— （ピペリ ジン一 4 —ィル） 一 3— (ピリ ジ ンー 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル · 二塩酸塩 5 0 0 m g ( 1 . 2 7 mm o 1 ) をテ トラヒ ドロフラン 5 m 1 に溶解し、 ト リェチルァミン 0. 5 4 m l ( 3. 8 7 mm o 1 ) を加えて 3 0分間攪拌した。 次いで氷冷下にジメチルホスホリルクロリ ド 0. 1 4 m l ( 1 . 2 7 mm o 1 ) を加えて室温で 1時間攪拌し、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えてから酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗して減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムク口マ トグラフィー （溶媒；酢酸ェチル： メタノール = 9 ： 1 ) に付して標記の化合物 2 9 9 m gを黄色粉末として得た （収率 5 5 %)。 2 — (4-Monophenyl) 15 — (Piperidin-4-yl) 13 — (Pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrolyl dihydrochloride 500 mg (1. (2.7 mm o 1) was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, 0.54 ml (3.87 mm o 1) of triethylamine was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. Then, under ice cooling, 0.14 ml (1.27 mmol) of dimethylphosphoryl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (solvent; ethyl acetate: methanol = 9: 1) to give the title compound (299 mg) as a yellow powder ( Yield 55%).
融点 ： 1 7 7 — 1 7 9°C  Melting point: 1 7 7-1 7 9 ° C
i H—核磁気共鳴スぺク トル (500MHz,CDCl3) 6 ppm: i H—nuclear magnetic resonance spectrum (500 MHz, CDCl 3 ) 6 ppm:
8.42(2H,d,J=6Hz), 8.19-8.08(lH,br.s), 7.31(2H,dd,J=9Hz,5Hz), 8.42 (2H, d, J = 6Hz), 8.19-8.08 (lH, br.s), 7.31 (2H, dd, J = 9Hz, 5Hz),
7.19(2H,d,J=6Hz), 7.05(2H,t, J=9Hz), 6.19(lH,d,J=3Hz), 3.72(3H,s), 7.19 (2H, d, J = 6Hz), 7.05 (2H, t, J = 9Hz), 6.19 (lH, d, J = 3Hz), 3.72 (3H, s),
3.72-3.63(2H,m), 3.70(3H,s), 2.92-2.83(2H,m), 2.81-2.73(lH,m), 3.72-3.63 (2H, m), 3.70 (3H, s), 2.92-2.83 (2H, m), 2.81-2.73 (lH, m),
2.05-1.97(2H,m), 1.73-1.62(2H, m) 2.05-1.97 (2H, m), 1.73-1.62 (2H, m)
[製剤例] [Formulation example]
本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体 を有効成分として含有する製剤は、 例えば次の方法により製造することができる。  The preparation of the present invention containing the compound having the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof as an active ingredient can be produced, for example, by the following method.
[製剤例 1 ] 散剤  [Formulation Example 1] Powder
例示化合物番号 7 — 4 6の化合物 5 g、 乳糖 8 9 5 gおよびトウモロコシデ ンプン 1 0 0 gをプレンダ一で混合すると、 散剤が得られる。 [製剤例 2] 顆粒剤 A powder is obtained by mixing 5 g of Exemplified Compound No. 7-46, lactose 895 g and 100 g of corn starch with a blender. [Formulation Example 2] Granules
実施例 8の化合物 5 g、 乳糖 8 6 5 gおよび低置換度ヒ ドロキシプロピルセ ルロース 1 0 0 gを混合した後、 1 0 %ヒ ドロキシプロ ピルセルロース水溶液 3 00 gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥すると顆 粒剤が得られる。  After mixing 5 g of the compound of Example 8, lactose 865 g and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added and kneaded. This is granulated using an extruder and dried to obtain granules.
[製剤例 3] カプセル剤  [Formulation Example 3] Capsule
実施例 1 6の化合物 5 g、 乳糖 1 1 5 g、 トウモロコシデンプン 5 8 gお よびステアリン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号カブ セルに 1 8 0 m gずつ充填するとカプセル剤が得られる。  After mixing 5 g of the compound of Example 16, lactose 1 15 g, corn starch 58 g and magnesium stearate 2 g using a V-type mixer, 180 mg was filled into No. 3 capsule. Then a capsule is obtained.
[製剤例 4] 錠剤  [Formulation Example 4] Tablet
実施例 2 5の化合物 5 g、 乳糖 90 g、 トウモロコシデンプン 34 g、 結 晶セルロース 20 gおよびステアリ ン酸マグネシウム l gをブレンダ一で混合 した後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。  Example 25 5 g of the compound of 5, lactose 90 g, corn starch 34 g, crystalline cellulose 20 g and magnesium stearate 1 g were mixed in a blender, and the mixture was compressed with a tablet machine to give tablets.
[試験例] [Test example]
[試験例 1 ] コンカナバリ ン A誘発性肝障害抑制試験 （予防効果）  [Test Example 1] Concanavalin A-induced liver injury suppression test (preventive effect)
5匹の Balb マウス （雄、 6-8週齢） を一つの群とし、 尾静脈中に、 コンカナバ リ ン A (C o n A) の生理食塩水溶液 （ 1. SmgZm l ) を、 l O m l ^k gの 割合で注射することにより、 各マウスに肝障害を誘発させた （F.Gantner et al., Hepatology, 21, 190-198 (1995))。  Five Balb mice (male, 6-8 weeks old) were taken as one group, and a saline solution of concanavalin A (C on A) (1. Hepatic injury was induced in each mouse by injection at the rate of kg (F. Gantner et al., Hepatology, 21, 190-198 (1995)).
被験化合物を、 1 Omg/m 1 なるように、 0. 5 %トラガント末含有蒸留水 に懸濁し、 この懸濁液を 1 0 m 1 gの割合で、 C o n A注射の 3 0分前に、 マ ウスに経口投与した （A群）。  The test compound was suspended in distilled water containing 0.5% tragacanth powder at a concentration of 1 Omg / m 1, and this suspension was added at a ratio of 10 m 1 g 30 minutes before injection of ConA. Orally administered to mice (Group A).
これとは別に、 被験化合物の懸濁液の代わりに 0. 5%トラガント末含有蒸留水 を経口投与した群 （B群）、 及び、 C o n Aの生理食塩水溶液の代わりに生理食塩水 を注射し、 被験化合物の懸濁液の代わりに 0. 5%トラガント末含有蒸留水を投与 した群 （C群） を設けた。  Separately, a group in which distilled water containing 0.5% tragacanth powder was orally administered instead of the suspension of the test compound (Group B), and a saline solution was injected instead of the Con A saline solution Then, a group (group C) to which distilled water containing 0.5% tragacanth powder was administered instead of the suspension of the test compound was provided.
C o n A (又は生理食塩水） 注射から 6時間後に、 マウス腹大静脈より血液を採 取し、 血清を分離した。 この血清について、 Nagakawa らの方法 . Nagakawa et al., J.Pharmacol. Exp.Ther., 264, 496-500(1993)) に従って、 グルタミン酸ォキザ 口酢酸トランスアミナーゼ （AS T) 値、 及びグルタミン酸ピルビン酸トランスァ ミナーゼ （ALT) 値を測定した。 Six hours after injection of C on A (or saline), blood was collected from the abdominal vena cava of mice. And the serum was separated. The sera were prepared according to the method of Nagakawa et al., Nagakawa et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 264, 496-500 (1993)). Minase (ALT) values were measured.
得られた測定値から、 下記の式にしたがって、 C o n A注射による A S T値及び ALT値の上昇に対する抑制率を算出した。  From the obtained measured values, the inhibition rate against the increase of the AST value and the ALT value by the Con A injection was calculated according to the following formula.
抑制率 （％) = { 1 - [(A-C) / (B -C)]} X 1 0 0  Suppression rate (%) = {1-[(A-C) / (B -C)]} X 100
A A群の A S T値又は A L T値の平均値。  A Average value of AST value or ALT value of A group.
B B群の A S T値又は A L T値の平均値。 .  Average of the AST or ALT values of the BB group. .
C C群の A S T値又は A LT値の平均値。  Average of the AST or ALT values of the CC group.
結果を表 1 5に示す。  The results are shown in Table 15.
表 1 5 被験化合物の肝障害抑制率 （予防作用）  Table 15 Liver injury suppression rate of test compounds (preventive action)
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表 1 5から明らかのごとく、 前記一般式 （ I ) の化合物は、 C o n Aによる A S T値及び ALT値の上昇 （すなわち肝障害） を抑制した。  As is clear from Table 15, the compound represented by the general formula (I) suppressed the increase of the AST value and the ALT value due to ConA (that is, liver damage).
[試験例 2 ] リ ン A誘発性肝障害抑制試験 （治療効果） [Test Example 2] Lin A-induced liver injury suppression test (Therapeutic effect)
試験例 1 と同様に、 C o n Aを注射することにより、 Balb マウス （雄、 6-8週 齢） に肝障害を誘発させた。 例示化合物番号 7— 4 6の化合物を被験化合物として用いて、 これを、 C o nA の注射とほぼ同時に、 又は C o n Aの注射から 30分後若しくは 1時間後にマウス に投与した （A群）。 更に、 試験例 1 と同様に B群及び C群を設け、 各マウスから血 液を採取し、 血清を分離し、 AS T値及び ALT値を測定した。 本実験は、 被験化 合物 （又は 0. 5%トラガント末含有蒸留水） を投与する時期を除いては、 すべて 試験例 1に準じて行われた。 As in Test Example 1, liver injury was induced in Balb mice (male, 6-8 weeks old) by injecting ConA. The compound of Exemplified Compound No. 7-46 was used as a test compound, and administered to mice almost simultaneously with the injection of ConA, or 30 minutes or 1 hour after the injection of ConA (Group A). . Further, groups B and C were provided as in Test Example 1, blood was collected from each mouse, serum was separated, and AST and ALT values were measured. This experiment was performed in the same manner as in Test Example 1 except for the time when the test compound (or distilled water containing 0.5% tragacanth powder) was administered.
得られた測定値から、 試験例 1の数式に従って、 C o n A注射による A S T値及 び A LT値の上昇に対する抑制率を算出した。  From the obtained measured values, the inhibition rate against the increase of the AST value and the ALT value by the ConA injection was calculated according to the formula of Test Example 1.
結果を表 1 6に示す。  The results are shown in Table 16.
表 1 6 被験化合物の肝障害抑制率 （治療作用）  Table 16 Liver injury suppression rate of test compounds (therapeutic effect)
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表 1 6から明らかのごとく、 前記一般式 （ I ) の化合物は、 C o n A注射後 （す なわち肝障害誘発処理後） に投与した場合にも、 C o n Aによる A S T値及び A L T値の上昇 （すなわち肝障害） を抑制した。  As is clear from Table 16, even when the compound of the general formula (I) was administered after injection of ConA (that is, after treatment for inducing hepatic injury), the AST and ALT values of ConA Elevation (ie liver damage) was suppressed.
[試験例 3 ] ガラク トサミン Zリポポリサッカライ ド誘発性肝障害抑制試験 [Test Example 3] Galactosamine Z lipopolysaccharide-induced liver injury suppression test
(予防効果）  (Preventive effect)
5匹の C 3 H/H e . Nマウス （雄 6乃至 1 0週齢） を一つの群とし、 腹腔内に、 7 Omg/m 1 の D—ガラク トサミン （以下、 「G a 1 N」 とレヽう。） 及び 1 0 μ g Zm 1のリポポリサッカライ ド （以下、 「L P S」 という。） を含む生理食塩水溶液 を、 1 Om 1 /k gの割合で注射することにより、 各マウスに肝障害を誘発させた (M.Niehorster et al., Biochem. Pharmacol., 40, 1601-1603(1990))。 Five C 3 H / He.N mice (male 6 to 10 weeks old) were grouped as a group, and 70 mg / m 1 of D-galactosamine (hereinafter referred to as “Ga 1 N”) was intraperitoneally administered. Each mouse was injected with a physiological saline solution containing 10 μg Zm1 lipopolysaccharide (hereinafter referred to as “LPS”) at a rate of 1 Om1 / kg. Induced liver injury (M. Niehorster et al., Biochem. Pharmacol., 40, 1601-1603 (1990)).
被験化合物を、 1 0 m g /m 1 となるように、 0. 5 %トラガント末含有生理食塩水 に懸濁し、 この懸濁液を 1 O m 1 Zk gの割合で、 G a 1 N/L P S注射の 30分前に- マウスに経口投与した （A群）。 The test compound was suspended in a physiological saline solution containing 0.5% tragacanth powder at a concentration of 10 mg / m 1, and the suspension was subjected to G a 1 N / LPS at a rate of 1 O m 1 Zkg. 30 minutes before the injection- Oral administration to mice (Group A).
これとは別に、 被験化合物の懸濁液の代わりに、 0. 5%トラガント末含有生理 食塩水を投与した群 （B群）、 及び、 G a 1 N/L P S含有生理食塩水の代わりに生 理食塩水を注射し、 被験化合物の懸濁液の代わりに、 0. 5%トラガント末含有生 理食塩水を投与した群 （C群） を設けた。  Separately, instead of the suspension of the test compound, a group to which a saline solution containing 0.5% tragacanth powder was administered (Group B), and a saline solution containing Ga1N / LPS-containing saline solution. Physiological saline was injected, and a group (Group C) was administered with saline containing 0.5% tragacanth powder instead of the test compound suspension.
G a 1 N/L P S (又は生理食塩水） 注射から 7時間後に、 マウス腹大静脈より 血液を採取し、 へパリンを添加した後、 血漿を分離した。 この血漿について、 試験 例 1 と同様にして、 グルタミン酸ォキザ口酢酸トランスアミナ一ゼ （AS T) 値、 及びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ （ALT) 値を測定した。  Seven hours after injection of G a1 N / L P S (or saline), blood was collected from the abdominal vena cava of the mouse, heparin was added, and the plasma was separated. For this plasma, the glutamate oxalate acetate transaminase (AST) value and the glutamate pyruvate transaminase (ALT) value were measured in the same manner as in Test Example 1.
得られた測定値から、 試験例 1に示した数式にしたがって、 AS T値及び ALT 値の上昇に対する抑制率を算出した。  From the obtained measured values, the suppression rate against an increase in the AST value and the ALT value was calculated according to the formula shown in Test Example 1.
本発明の化合物は、 本試験において優れた肝障害抑制効果を示した。  The compound of the present invention showed an excellent liver injury-suppressing effect in this test.
[産業上の利用の可能性] [Possibility of industrial use]
マウスを用いた肝障害のモデルにおいて、 前記一般式 （ I ) の化合物は、 肝障害 誘発処理前に投与した場合にも、 処理後に投与した場合にも、肝障害の指標である、 A S T値及び A L T値の上昇を抑制するので、 肝障害の予防又は治療剤として有用 である。  In a model of liver injury using mice, the compound of the general formula (I) is an index of liver injury, whether administered before or after treatment for inducing liver injury, AST value and It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for liver damage because it suppresses an increase in ALT levels.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 下記一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を含 有する肝障害の予防又は治療剤 ： 1. A preventive or therapeutic agent for hepatic disorder containing a compound having the following general formula (I), or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof:
R1 R 1
(I)  (I)
2  Two
R ヽフ人 1' 、R3 R ヽ 1 1, R 3
(式中、 (Where
R1及び R2の一方は、 ヘテロァリール基、 又は置換基群 α、 置換基群 及び置換 基群 Τ から選択される基で置換されたへテロァリ一ル基を示し；他方は、 ァリール 基、 又は置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群 "Vから選択される基で置換されたァ リ一ル基を示し、 One of R 1 and R 2 represents a heteroaryl group, or a heteroaryl group substituted with a group selected from the substituent group α , the substituent group, and the substituent group 他方; the other represents an aryl group, or Substituent group α, Substituent group] 3 and Substituent group “V represent an aryl group substituted with a group selected from
R3は、 フユニル基；置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群 "Vから選択される基で 置換されたフエニル基； R 3 is a phenyl group; a phenyl group substituted with a group selected from substituent group α , substituent group 3 and substituent group “V;
式一 Q— R4を有する基 Formula 1 Group Having Q—R 4
[Qはァリ一レン基、 ヘテロァリーレン基、 置換基群 j3及び置換基群 から選択さ れる基で置換されたァリ一レン基、 置換基群 β及び置換基群 yから選択される基で 置換されたへテロァリ一レン基、 又は少なく とも 1個の窒素原子を含有する 3乃至 8員飽和複素環の 2価の基を示し、  [Q is an arylene group, a heteroarylene group, an arylene group substituted with a group selected from the substituent group j3 and the substituent group, a group selected from the substituent group β and a substituent group y. A substituted heteroarylene group or a divalent group of a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom,
R4は、 一般式一 WR5、 一OWR5、 一 S (O) mWR5、 一 N (WR5) R6、 一 S〇2N (WR5) R6、 一 CON (WR5) R6、 一 COWR5又は R 4 is a general formula: one WR 5 , one OWR 5 , one S (O) m WR 5 , one N (WR 5 ) R 6 , one S 〇 2 N (WR 5 ) R 6 , one CON (WR 5 ) R 6 , one COWR 5 or
— PO (OR7) (OR8) を有する基 — Group having PO (OR 7 ) (OR 8 )
(式中、  (Where
mは、 0、 1又は 2を示し、  m represents 0, 1 or 2,
Wは、 アルキレン基、 低級アルケニレン基、 シクロアルキレン基、 シクロアルケ 二レン基又は低級アルキニレン基を示し、  W represents an alkylene group, a lower alkenylene group, a cycloalkylene group, a cycloalkeneylene group or a lower alkynylene group,
R5は、 アジド基、 ニ トロ基、 ニ トロソォキシ基、 ニ トロキシ基、 チオシアナー ト 基、 基 PO (OR7) (〇R8)、 基 C ( = NO R9) R10又は基 CON (OR9) R10を 示し、 R 5 is an azide group, a nitro group, a nitrosooxy group, a nitroxy group, a thiocyanate group, a group PO (OR 7 ) (〇R 8 ), a group C (= NO R 9 ) R 10 or a group CON (OR 9 ) R 10 Show,
R6、 R9及び Ri°は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃 至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個 のアルキニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ヘテロァリール基、 ヘテロァリール アルキル基又は保護基を示し、 R 6 , R 9 and Ri ° are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and 2 to 15 carbon atoms An alkynyl group, an aryl group, an aralkyl group, a heteroaryl group, a heteroaryl alkyl group or a protecting group,
R7及び R8は、 同一若しくは異なって、 それぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5 個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアル キニル基又はァラルキル基を示す。） を示す。] ； 或いは R 7 and R 8 are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms Or an aralkyl group. ). ]; Or
下記一般式 （ I I ) 又は （ I I I ) を有する基 ： A group having the following general formula (II) or (III):
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(N) (HI)  (N) (HI)
[式中、  [Where,
H e tは、 少なく とも 1個の窒素原子を含有する 3乃至 8員飽和複素環の 2価の Sを'示し、  H et 'represents a divalent S of a 3- to 8-membered saturated heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom,
R11は、 水素原子；低級アルキル基；ァラルキル基；低級アルキルスルホニル基 ； ァリールスルホニル基 ； 置換基群ひ、 置換基群 /3及び置換基群 γから選択される基 で置換されたァリールスルホニル基 ； 力ルバモイル基 ； モノ低級アルキルカルバモ ィル基 ； ジ （低級アルキル） 力ルバモイル基 ； スルファモイル基 ； モノ低級アルキ ルアミ ノスルホニル基 ； ジ （低級アルキル） アミノスルホニル基 ； 又はイ ミ ノ基の 保護基を示し、 R 11 is a hydrogen atom; a lower alkyl group; an aralkyl group; a lower alkylsulfonyl group; an arylsulfonyl group; an aryl substituted with a group selected from the group consisting of a substituent group, a substituent group / 3 and a substituent group γ. Sulfonyl group; carbamoyl group; mono-lower alkylcarbamoyl group; di (lower alkyl) carbamoyl group; sulfamoyl group; mono-lower alkylaminosulfonyl group; di (lower alkyl) aminosulfonyl group; or imino group Represents a protecting group of
Αは、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 — S O—、 一 S〇2—、 一 C (R17) (R18) - (式中、 R17及び R18は、 同一又は異なって、 水素原子、 水 酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。）、 一 N (R19) 一 （式中、 R19は、 水素原子又は低級アルキル基を示す。）、 又は =C = NOR19 (式中、 R19は、 前記 と同意義を示す。） を示し、 The Alpha, a single bond, an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, - SO-, One S_〇 2 - one C (R 17) (R 18 ) - ( wherein, R 17 and R 18 are the same or different Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkyl group), one N (R 19 ) (wherein R 19 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group), or = C = NOR 19 (wherein, R 19 is as defined above).
Dは、 単結合又は— C (R20) (R21) 一 （式中、 R2Q及び R21は、 同一又は異な つて、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を示す。） を示し、 R12は、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコ キシ基又はハロゲノ低級アルコキシ基を示し、 D is a single bond or —C (R 20 ) (R 21 ) (wherein R 2Q and R 21 are the same or different Represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or a lower alkyl group. R 12 represents a halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogeno lower alkoxy group,
R13、 R14、 R 及び R1Sは、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を 示し、 R 13 , R 14 , R and R 1S are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group;
kは、 0乃至 3の整数を示し （kが、 2又は 3である場合、 複数個の基 R12は同 一の基であっても、 それぞれ異なる基であってもよい。）、 k represents an integer of 0 to 3 (when k is 2 or 3, a plurality of groups R 12 may be the same group or different groups);
mは、 0、 1又は 2を示す。] を示し、  m represents 0, 1 or 2. ]
Z 1は、 酸素原子、 硫黄原子又は >NR22 (式中、 R22は、 水素原子、 炭素数 1乃 至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個 のアルキニル基、 置換基群 0及び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換 された炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 置換基群 |3及び置換基群 δから選択され る 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 又は置換基群 /3及び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個 のアルキニル基を示す。） Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom or> NR 22 (wherein, R 22 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, and a carbon atom of 2 To 15 alkynyl groups, Substituent group 0 and Substituent group δ, alkyl groups having 1 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent group δ, Substituent group | 3 and substituents Alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from group δ, or substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group / 3 and substituent group δ Alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms.)
Ζ2は、 窒素原子又は =C (R23) 一 （式中、 R23は、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 炭素数 2乃至 1 5個の アルキニル基、 置換基群 /3及び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換さ れた炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 置換基群 ]3及び置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアルケニル基、 置換基群 /3及び 置換基群 δから選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 2乃至 1 5個のアル キニル基、 ハロゲン原子又はニトロ基を示す。） を示す。 } . Ζ 2 is a nitrogen atom or = C (R 23 ) 1 (wherein R 23 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms, 1 to 15 alkynyl groups, a substituent group / 3 and a substituent group δ, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group δ, An alkenyl group having 2 to 15 carbon atoms substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group δ, 1 to 3 groups selected from the substituent group / 3 and the substituent group δ And represents a substituted alkynyl group having 2 to 15 carbon atoms, a halogen atom or a nitro group.). }.
[置換基群  [Substituent group
低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、基— S 02N RaRb (式 中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアル キル基又はァラルキル基を示す。）、 基— NHCONRcRd (式中、 Re及び Rdは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基又はァラルキ ル基を示す。）、 低級アルキルスルホニルァミノ基 [置換基群 i3 ] A lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyl group, a group—S 0 2 NR a R b (where R a and R b are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or shows the Ararukiru group), group -. NHCONR c R d (wherein, R e and R d are the same or different, represent a hydrogen atom, 1 to 1 5 alkyl group or Araruki Le group carbon atoms). , Lower alkylsulfonylamino group [Substituent group i3]
ハロゲン原子、 シァノ基、 NReRf (式中、 Re及び Rfは、 同一又は異なって、 そ れぞれ、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基又 はァラルキル基を示すか、 或いは、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて、 少なく とも 1個の窒素原子を含有するへテロシクリル基を形成する。）、 O Re (式中、 Reは、 前記と同意義を示す。） 及び S Re (式中、 Reは、 前記と同意義を示す。） [置換基群 γ ] A halogen atom, a cyano group, NR e R f (where R e and R f are the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, a halogeno lower alkyl group or Represents an aralkyl group or, together with the nitrogen atom to which they are attached, forms a heterocyclyl group containing at least one nitrogen atom.) OR e (wherein R e Has the same meaning as described above.) And SR e (wherein, R e has the same meaning as described above.) [Substituent group γ]
低級アルキル基、 及び上記置換基群 ]3から選択される 1乃至 3個の基で置換され た低級アルキル基  A lower alkyl group and a lower alkyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the above-mentioned substituent groups] 3
[置換基群 δ ]  [Substituent group δ]
ァリール基、 ヘテロァリール基、 及びへテロシクリル基 （これらの基は、 置換基 群 |3及び置換基群" yから選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい。）。  Aryl group, heteroaryl group, and heterocyclyl group (these groups may be substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group | 3 and substituent group "y").
2. 請求の範囲第 1項において、 下記一般式 （ I —A) 又は （ I — B) : 2. In claim 1, the following general formula (I-A) or (I-B):
Figure imgf000262_0001
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(l-A) (I-B)  (l-A) (I-B)
を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を含有する肝障害の予防又は 治療剤。 A preventive or therapeutic agent for liver damage, comprising a compound having the formula: or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof.
3. 請求の範囲第 2項において、 一般式 （ I 一 A) を有する化合物、 その薬理上 許容される塩又は誘導体を含有する肝障害の予防又は治療剤。 3. A preventive or therapeutic agent for hepatic disorder containing a compound having the general formula (I-A), a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof as defined in claim 2.
4. 請求の範囲第 3項において、 R1が、 ヘテロァリール基、 又は置換基群 α、 置 換基群 0及び置換基群 γから選択される基で置換されたへテロァリール基である肝 障害の予防又は治療剤。 4. The method according to claim 3, wherein R 1 is a heteroaryl group or a heteroaryl group substituted with a group selected from substituent group α, substituent group 0 and substituent group γ. Prophylactic or therapeutic agent.
5 . 請求の範囲第 3項において、 R 1が、 ピリジル基； ピリ ミジニル基；置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群 γから選択される基で置換されたピリジル基 ；又は置 換基群 α、 置換基群 3及び置換基群 γから選択される基で置換されたピリ ミジニル 基である肝障害の予防又は治療剤。 5. The method according to claim 3, wherein R 1 is a pyridyl group; a pyrimidinyl group; a pyridyl group substituted with a group selected from a substituent group α, a substituent group 3 and a substituent group γ; A preventive or therapeutic agent for liver injury, which is a pyrimidinyl group substituted with a group selected from the group of substituents α, the groups of substituents 3 and γ.
6 . 請求の範囲第 3項において、 R 1が、 ピリジル基、 又は置換基群 α、 置換基群 β及び置換基群 γから選択される基で置換されたピリジル基である肝障害の予防又 は治療剤。 6. In Claim 3, R 1 is a pyridyl group or a pyridyl group substituted with a group selected from the substituent group α, the substituent group β, and the substituent group γ. Is a therapeutic agent.
7 . 請求の範囲第 3項において、 R 1が、 4一ピリジル基、 又は置換基群ひ、 置換 基群 /3及び置換基群 γから選択される基で置換された 4一ピリジル基である肝障害 の予防又は治療剤。 7. In claim 3, R 1 is a 4-pyridyl group or a 4-pyridyl group substituted with a group selected from the group of substituents, the group of substituents / 3 and the group of substituents γ. Agent for preventing or treating liver damage.
8 . 請求の範囲第 3項において、 R 1が、 無置換の 4—ピリジル基である肝障害の 予防又は治療剤。 8. The preventive or therapeutic agent for liver damage according to claim 3, wherein R 1 is an unsubstituted 4-pyridyl group.
9 . 請求の範囲第 3項乃至第 8項かれ選択されるいずれか 1項において、9. In any one of claims 3-8,
R 2が、 ァリール基、 又は置換基群 α、 置換基群 /3及び置換基群 "Vから選択される 1 乃至 3個の基で置換されたァリール基である肝障害の予防又は治療剤。 R 2 is an aryl group or an aryl group substituted with one to three groups selected from substituent group α, substituent group / 3, and substituent group “V.
1 0 . 請求の範囲第 3項乃至第 9項かれ選択されるいずれか 1項において、10. In any one of claims 3 to 9,
R 2力 フユニル基、 又は置換基群 α、 置換基群 ]3及び置換基群 γから選択される 1 乃至 3個の基で置換されたフエニル基である肝障害の予防又は治療剤。 An agent for preventing or treating hepatic disorder, which is a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from a R 2 group or a substituent group α , a substituent group 3 and a substituent group γ.
1 1 . 請求の範囲第 3項乃至第 9項かれ選択されるいずれか 1項において、1 1. In any one of claims 3 to 9,
R2力 フエニル基、又は下記置換基群から選択される 1乃至 3個の基で置換された フエニル基である肝障害の予防又は治療剤 ： R 2 force A phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the following substituent groups, for preventing or treating liver damage:
[置換基群] ハロゲン原子、 Ct— C4アルキル基、 Ci— C4ハロゲノアルキル基、 (^—。4アルコキシ基、 C!一 C4ハロゲノアルコキシ基、 [Substituent group] Halogen atom, Ct—C 4 alkyl group, Ci—C 4 halogenoalkyl group, (^ —. 4 alkoxy group, C! -C 4 halogenoalkoxy group,
一 C4アルキルチオ基。 One C 4 alkylthio group.
1 2. 請求の範囲第 3項乃至第 9項かれ選択されるいずれか 1項において、1 2. In any one of claims 3 to 9 or selected,
R2力 フ ニル基、又は下記置換基群から選択される 1乃至 3個の基で置換された フエニル基である肝障害の予防又は治療剤 ： R 2 phenyl group or a phenyl group substituted with 1 to 3 groups selected from the following substituent groups:
[置換基群]  [Substituent group]
弗素原子、 塩素原子、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメチル基。  Fluorine atom, chlorine atom, difluoromethoxy group, trifluoromethyl group.
1 3. 請求の範囲第 2項において、 一般式 （ I —B) を有する化合物、 その薬理 上許容される塩又は誘導体を含有する肝障害の予防又は治療剤。 1 3. A preventive or therapeutic agent for hepatic disorder containing a compound having the general formula (I-B) as defined in claim 2, or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof.
1 4. 請求の範囲第 1 3項において、 R1力 ァリール基、 又は置換基群 αから選 択される 1乃至 3個の基で置換されたァリール基である肝障害の予防又は治療剤。 1 4. In the first three terms claims, R 1 force Ariru group, or a preventive or therapeutic agent for hepatopathy which is substituted Ariru group from substituent group α by 1 to 3 groups selected.
1 5. 請求の範囲第 1 3項又は第 1 4項において、 R2力 ヘテロァリール基、 又 は置換基群 α、 置換基群 0及び置換基群 γから選択される基で置換されたへテロァ リール基である肝障害の予防又は治療剤。 1 5. In claim 13 or claim 14, an R 2 heteroaryl group or a heteroaryl substituted with a group selected from the group of substituents α, the group of substituents 0 and the group of substituents γ. An agent for preventing or treating liver injury, which is a reel group.
1 6. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか 1項において、 R23が、 水素原子又は C!—C^アルキル基である肝障害の予防又は治療剤。 1 6. The agent for preventing or treating liver damage according to any one of claims 1 to 15, wherein R 23 is a hydrogen atom or a C! -C ^ alkyl group.
1 7. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか 1項において、 R23が、 水素原子、 メチル基又はェチル基である肝障害の予防又は治療剤。 1 7. An agent for preventing or treating liver damage, wherein R 23 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, according to any one of claims 1 to 15.
1 8. 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、 R3が、 フエニル基、 又は置換基群ひ、 置換基群 0及び置換基群 γから選択される基 で置換されたフヱニル基である肝障害の予防又は治療剤。 1 8. In any one of claims 1 to 17, R 3 is selected from a phenyl group or a substituent group, a substituent group 0 and a substituent group γ Base A preventive or therapeutic agent for hepatic injury, which is a phenyl group substituted with:
1 9 . 請求の範囲第 1 8項において、 R3が、 置換基群ひ、 置換基群 /3及び置換基 群" Vから選択される基で置換されたフユニル基である肝障害の予防又は治療剤。 19. In claim 18, R 3 is a Huynyl group substituted with a group selected from Substituent Group 1, Substituent Group / 3, and Substituent Group “V; Therapeutic agent.
2 0 . 請求の範囲第 1 8項において、 R3が、 下記置換基群から選択される基で置 換されたフユニル基である肝障害の予防又は治療剤 ： 20. The preventive or therapeutic agent for liver damage according to claim 18, wherein R 3 is a funyl group substituted with a group selected from the following substituent group:
[置換基群]  [Substituent group]
低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、  Lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group,
低級アルキルスルホニル基、  Lower alkylsulfonyl group,
基— N Re Rr (式中、 Re及び Rfは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 Group—NR e R r (wherein, R e and R f are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group),
基一 S 02N Ra Rb (式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 Group S 0 2 NR a R b (where R a and R b are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group),
水酸基、 ニトロ基、 低級アルキルスルホニルァミ ノ基。  Hydroxyl group, nitro group, lower alkylsulfonylamino group.
2 1 . 請求の範囲第 1 8項において、 R3力 下記置換基群から選択される基で置 換されたフユニル基である肝障害の予防又は治療剤 ： . 2 1 In the first 8 wherein the claims, the prevention of liver damage are replacement has been Fuyuniru group with a group selected from R 3 forces the following substituent group, or therapeutic agents:
[置換基群] - 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、  [Substituent groups]-lower alkylthio group, lower alkylsulfinyl group,
低級アルキルスルホニル基、  Lower alkylsulfonyl group,
基一 N Re Rf (式中、 Re及び Rfは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級 アルキル基又はァラルキル基を示す。）、 Group 1 NR e R f (wherein, R e and R f are the same or different and represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group),
基— S〇2N Ra Rb (式中、 Ra及び Rbは、 同一若しくは異なって、 水素原子、 低級アルキル基又はァラルキル基を示す。）。 Group - S_〇 2 NR a R b (wherein, R a and R b are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group or Ararukiru group.).
2 2 . 請求の範囲第 1 8項において、 R 3が、 4— (低級アルキルチオ） フエ-ル、 4一 （低級アルキノレスノレフィニル） フヱニル、 又は 4一 （低級アルキルスルホニル） フエニルである肝障害の予防又は治療剤。 22. In claim 18, R 3 is 4- (lower alkylthio) phenyl, 41- (lower alkynolenorefinyl) phenyl, or 41- (lower alkylsulfonyl) An agent for preventing or treating liver injury which is phenyl.
2 3. 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、 R3が、 一般式 （ I I ) を有する基である肝障害の予防又は治療剤。 2 3. An agent for preventing or treating liver damage, wherein R 3 is a group having the general formula (II) in any one of claims 1 to 17.
24. 請求の範囲第 2 3項において、 Het力 ァゼチジニル、 ピロリジニル、 ィ ミダゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 チアゾリジニル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル又はチオモルホリニルである肝障害の予防又は治療剤。 24. A preventive or therapeutic agent for liver damage according to claim 23, which is Het force azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, thiazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl or thiomorpholinyl.
2 5. 請求の範囲第 2 3項において、 Hetが、 ァゼチジュル、 ピロリジニル、 ピ ぺリジル又はピペラジニルである肝障害の予防又は治療剤。 25. The method of claim 23, wherein Het is azetidur, pyrrolidinyl, piperidyl or piperazinyl.
2 6. 請求の範囲第 2 3項乃至第 2 5項から選択されるいずれか 1項において、 R11力 水素原子、 低級アルキル基、 ァラルキル基、 低級アルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、 置換基群 αから選択される基で置換されたァリ一ルスルホ ニル基、 又はィミノ基の保護基である肝障害の予防又は治療剤。 2 6. In any one of claims 23 to 25, wherein R 11 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aralkyl group, a lower alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group, An agent for preventing or treating liver injury, which is a protecting group for an arylsulfonyl group or an imino group substituted with a group selected from the substituent group α .
2 7. 請求の範囲第 2 3項乃至第 2 5項から選択されるいずれか.1項において、 R11 、 水素原子、 低級アルキル基、 又はイミノ基の保護基である肝障害の予防又 は治療剤。 2 7.Any one selected from claims 23 to 25.In claim 1, the prevention or prevention of liver injury, which is a protecting group for R 11 , a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an imino group. Therapeutic agent.
2 8. 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、 R3が、 一般式 （ I I I ) を有する基である肝障害の予防又は治療剤。 2 8. The preventive or therapeutic agent for liver damage, wherein R 3 is a group having the general formula (III) according to any one of claims 1 to 17.
2 9. 請求の範囲第 2 8項において、 R12力 ハロゲン原子、 Ci— C4アルキル 基、 一 C4 ヽロゲノアルキル基、 C C4アルコキシ基又は Ci— C4ハロゲノア ルコキシ基である肝障害の予防又は治療剤。 2 9. Prevention of liver injury as defined in claim 28, wherein the R 12 is a halogen atom, a Ci—C 4 alkyl group, a C 4 perogenoalkyl group, a CC 4 alkoxy group, or a Ci—C 4 halogenoalkoxy group. Or therapeutic agents.
30. 請求の範囲第 2 8項において、 R12が、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシ基又はジフルォロメ トキシ基である肝障害の予防又は治療剤。 30. The preventive or therapeutic agent for liver damage according to claim 28, wherein R 12 is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a difluoromethoxy group.
3 1. 請求の範囲第 2 8項において、 kが 0である肝障害の予防又は治療剤。 3 1. The preventive or therapeutic agent for liver damage according to claim 28, wherein k is 0.
3 2. 請求の範囲第 2 8項乃至第 3' 1項から選択されるいずれか 1項において、 R13、 R14、 R15及び R16が、 同一又は異なって、 水素原子又は 一 C4アルキル基 である肝障害の予防又は治療剤。 3 2. In any one of claims 28 to 3'1, wherein R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and are a hydrogen atom or a C 4. An agent for preventing or treating liver injury that is an alkyl group.
3 3. 請求の範囲第 2 8項乃至第 3 1項から選択されるいずれか 1項において、 R13、 R14、 R15及び R16が、 同一又は異なって、 水素原子又はメチル基である肝障 害の予防又は治療剤。 3 3. In any one of claims 28 to 31, R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group Agent for preventing or treating liver injury.
34. 請求の範囲第 2 8項乃至第 3 3項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 — S O—、 — S 02—、 34. In any one selected from the range second paragraph 8 through third 3 of claims, A is a single bond, an oxygen atom, a carbonyl group, - SO-, - S 0 2 -,
— C (R17) (R18) 一、 一 N (R19) 一、 又は =C = NO R19である肝障害の予防又 は治療剤。 - C (R 17) (R 18) mono-, prophylactic or therapeutic agent for hepatopathy which is one N (R 19) one or = C = NO R 19.
3 5. 請求の範囲第 2 8項乃至第 3 3項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 — S 02—、 — C (R17) (R18) ―、 一 N (R19) 一、 又は =C = NOR19である肝障害の予防又は治療剤。 3 5. In any one of claims 28 to 33, wherein A is a single bond, an oxygen atom, a carbonyl group, — S 0 2 —, — C (R 17 ) ( R 18) -, a preventive or therapeutic agent for hepatopathy which is one N (R 19) one or = C = NOR 19.
3 6. 請求の範囲第 2 8項乃至第 3 3項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 — C (R17) (R18) 一、 一 N (R19) ―、 又は = C==NOR19である肝障害の予防又は治療剤。 3 6. In any one of claims 28 to 33, A is a single bond, an oxygen atom, a carbonyl group, —C (R 17 ) (R 18 ) An agent for preventing or treating hepatic disorder, wherein N (R 19 ) — or = C == NOR 19 .
3 7. 請求の範囲第 2 8項乃至第 3 3項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 単結合、 酸素原子、 カルボニル基、 ― C (R17) (R18) 一、 又は = C = N〇 R 19である肝障害の予防又は治療剤。 3 7. In any one of claims 28 to 33, A is a single bond, an oxygen atom, a carbonyl group, -C (R 17 ) (R 18 ), or Prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders, which are = C = N_〇 R 19.
3 8 . 請求の範囲第 3 4項乃至第 3 7項から選択されるいずれか 1項において、 R 17及び R 18が、 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子又は C ,一 C 4アルキル基である肝障害の予防又は治療剤。 3 8. In any one selected from claims third fourth term to the third section 7 range, R 17 and R 18 are the same or different, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom or C, one C 4 An agent for preventing or treating liver injury that is an alkyl group.
3 9 . 請求の範囲第 3 4項乃至第 3 7項から選択されるいずれか 1項において、 R 17及び R 18力 同一又は異なって、 水素原子、 水酸基、 弗素原子、 メチル基又は ェチル基である肝障害の予防又は治療剤。 3 9. In the claims 3 4, wherein to any one selected from the third 7 of, R 17 and R 18 forces the same or different, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a fluorine atom, a methyl group or Echiru group An agent for preventing or treating a certain liver disorder.
4 0 . 請求の範囲第 3 4項乃至第 3 9項から選択されるいずれか 1項において、 R 19が、 水素原子又は 一 C 4アルキル基である肝障害の予防又は治療剤。 40. The preventive or therapeutic agent for liver damage according to any one of claims 34 to 39, wherein R 19 is a hydrogen atom or a C 4 alkyl group.
4 1 . 請求の範囲第 3 4項乃至第 3 9項から選択されるいずれか 1項において、 R 19が、 水素原子、 メチル基又はェチル基である肝障害の予防又は治療剤。 41. The agent for preventing or treating liver damage according to any one of claims 34 to 39, wherein R 19 is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group.
4 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、 R 3が、 式一 Q— R4を有する基である肝障害の予防又は治療剤。 4 2. In any one selected from claims paragraphs 1 through the first 7 wherein the range of, R 3 is a preventive or therapeutic agent for hepatopathy which is a group having the formula one Q-R 4.
4 3 . 請求の範囲第 4 2項において、 Qが、 ァリーレン基、 ヘテロァリーレン基、 又 は置換基群 ]3及び置換基群 γから選択される基で置換されたァリ一レン基である肝障 害の予防又は治療剤。 43. The method according to claim 42, wherein Q is an arylene group, a heteroarylene group, or an arylene group substituted with a group selected from substituent group 3 and substituent group γ. Agent for preventing or treating disorders.
4 4 . 請求の範囲第 4 2項において、 Qが、 ァリーレン基、 又は置換基群 i3及ぴ 置換基群 γから選択される基で置換されたァリ一レン基である肝障害の予防又は治 療剤。 ' 44. In Claim 42, wherein Q is an arylene group or an arylene group substituted with a group selected from substituent group i3 and substituent group γ, to prevent or prevent hepatic injury. Therapeutic agent. '
4 5 . 請求の範囲第 4 2項において、 Qが、 1 , 4—フエ二レン、 又は置換基群 /3及び置換基群 γから選択される基で置換された 1 , 4一フユ二レンである肝障害 の予防又は治療剤。 45. In claim 42, Q is 1,4-phenylene or a group of substituents A preventive or therapeutic agent for hepatic injury, which is 1,4-fudylene substituted with a group selected from / 3 and a substituent group γ.
4 6. 請求の範囲第 4 2項乃至第 4 5項から選択されるいずれか 1項において、 R4力；、 一般式一 WR5、 — OWR5又は— S (◦) mWR5を有する基である肝障害の 予防又は治療剤。 4 6. In any one selected from the fourth item 2 to 4 Section 5 claims, R 4 force; formula one WR 5, - OWR 5 or - having a S (◦) m WR 5 An agent for preventing or treating liver damage, which is the basis of the treatment.
4 7. 請求の範囲第 4 2項乃至第 4 5項から選択されるいずれか 1項において、 R4が、 一般式一 S (O) mWR5を有する基である肝障害の予防又は治療剤。 4 7. In any one of claims 42 to 45, wherein R 4 is a group having the general formula S (O) m WR 5 for the prevention or treatment of liver injury. Agent.
4 8. 請求の範囲第 4 2項乃至第 4 5項から選択されるいずれか 1項において、 R4力 一般式一 S (O) mWR5を有する基であり、 mが、 1又は 2である肝障害 の予防又は治療剤。 4 8. In any one of claims 42 to 45, R 4 is a group having the general formula S (O) m WR 5 , wherein m is 1 or 2 For preventing or treating liver damage.
4 9. 請求の範囲第 4 2項において、 Qが、 少なく とも 1個の窒素原子を含有す る 2価の 3乃至 8員飽和複素環基である肝障害の予防又は治療剤。 4 9. The agent for preventing or treating liver damage according to claim 42, wherein Q is a divalent 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
50. 請求の範囲第 4 2項において、 Qが、 ァゼチジンジィル、 ピロリジンジィ ル、 イミダゾリジンジィル、 ォキサゾリジンジィル、 チアゾリジンジィル、 ピペリ ジンジィル、 ピぺラジンジィル、 モルホリンジィル又はチオモルホリ ンジィルであ る肝障害の予防又は治療剤。 50. A hepatic disorder in which, in claim 42, Q is azetidinzil, pyrrolidinediyl, imidazolidinediyl, oxazolidindiyl, thiazolidinediyl, piperidinzil, pyrazindiyl, morpholinezil or thiomorpholinzil. Prophylactic or therapeutic agent.
5 1. 請求の範囲第 4 2項において、 Qが、 ァゼチジンジィル、 ピロリジンジィ ル、 ピペリジンジィル又はピぺラジンジィルである肝障害の予防又は治療剤。 5 1. The preventive or therapeutic agent for hepatic disorder according to claim 42, wherein Q is azetidinezil, pyrrolidinezil, piperidinezil or piperazinzil.
5 2. 請求の範囲第 4 9項乃至第 5 1項から選択されるいずれか 1項において、 基一 Q— R4が、 下記一般式 （ I V) : (式中、 環式基 ： は、 Qの定義における、 少なく とも 1個の窒素原子を 含有する 2価の 3乃至 8員飽和複素環基を示し、 5 2. In any one selected from the fourth item 9 to 5 1, wherein the claims, Kiichi Q-R 4 is represented by the following general formula (IV): (Wherein, cyclic group: represents a divalent 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing at least one nitrogen atom in the definition of Q,
R4aは、 R4の定義における、 一般式一 WR5、 一 S (O) mWR5、 R 4 a is in the definition of R 4, the general formula one WR 5, one S (O) m WR 5,
- S O 2 N (WR5) R6、 一 CON (WR5) R6、 -SO 2 N (WR 5 ) R 6 , one CON (WR 5 ) R 6 ,
一 COWR5又は一 PO (OR7) (OR8) を有する基を示す。 } A group having one COWR 5 or one PO (OR 7 ) (OR 8 ) is shown. }
を有する基である肝障害の予防又は治療剤。 An agent for preventing or treating hepatic disorder, which is a group having:
5 3. 請求の範囲第 5 2項において、 R4a力 一般式一 WR5、 一 S (O) mWR 5又は一 COWR5を有する基である肝障害の予防又は治療剤。 In 5 3. range 5 2 of claims, R 4 a force formula one WR 5, prophylactic or therapeutic agent for hepatopathy which is one S (O) m WR 5 or a group having one COWR 5.
54. 請求の範囲第 5 2項において、 R4a力 一般式— WR5又は— C OWR5 を有する基である肝障害の予防又は治療剤。 54. In the range 5 2 of claims, R 4 a force general formula - WR 5 or - a prophylactic or therapeutic agent for hepatic disorders is a group having a C OWR 5.
5 5. 請求の範囲第 5 2項において、 R4a力 一般式— WR5を有する基である 肝障害の予防又は治療剤。 5 5. To the extent fifth 2 of claims, R 4 a force general formula - preventive or therapeutic agent for hepatic disorders is a group having a WR 5.
5 6. 請求の範囲第 4 2項乃至第 5 5項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 アルキレン基、 低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基である肝障害の 予防又は治療剤。 5 6. The preventive or therapeutic agent for hepatic disorder, wherein W is an alkylene group, a lower alkenylene group or a lower alkynylene group in any one of claims 42 to 55.
5 7. 請求の範囲第 4 2項乃至第 5 5項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 アルキレン基である肝障害の予防又は治療剤。 5 7. The agent for preventing or treating hepatic disorder according to any one of claims 42 to 55, wherein W is an alkylene group.
5 8. 請求の範囲第 4 2項乃至第 5 5項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 炭素数 1乃至 4個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である肝障害の予防又 は治療剤。 5 8. In any one of claims 42 to 55, wherein W is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms, for preventing or preventing liver injury. Is a therapeutic agent.
5 9. 請求の範囲第 4 2項乃至第 5 5項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 炭素数 1乃至 3個の直鎖若しくは分枝鎖アルキレン基である肝障害の予防又 は治療剤。 5 9. In any one of claims 42 to 55, wherein W is a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, for preventing or preventing liver injury. Is a therapeutic agent.
6 0. 請求の範囲第 4 2項乃至第 5 5項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 メチレン、 エチレン又はトリメチレンである肝障害の予防又は治療剤。 60. The preventive or therapeutic agent for liver damage according to any one of claims 42 to 55, wherein W is methylene, ethylene or trimethylene.
6 1. 請求の範囲第 4 2項乃至第 5 5項から選択されるいずれか 1項において、 Wが、 メチレン又はエチレンである肝障害の予防又は治療剤。 6 1. The preventive or therapeutic agent for liver damage in any one of claims 42 to 55, wherein W is methylene or ethylene.
6 2. 請求の範囲第 4 2項乃至第 6 1項から選択されるいずれか 1項において、 R5が、 アジド基、 ニトロ基、 チオシアナート基又は基 P O (OR7) (OR8) [式中、 R7及び R8は、 前記と同意義を示す。] である肝障害の予防又は治療剤。 6 2. In any one of claims 42 to 61, wherein R 5 is an azide group, a nitro group, a thiocyanate group or a group PO (OR 7 ) (OR 8 ) [formula In the formula, R 7 and R 8 have the same meaning as described above. ] A preventive or therapeutic agent for hepatic disorder.
6 3. 請求の範囲第 4 2項乃至第 6 1項から選択されるいずれか 1項において、 R5が、 アジド基又は二トロ基である肝障害の予防又は治療剤。 6 3. The preventive or therapeutic agent for liver damage according to any one of claims 42 to 61, wherein R 5 is an azide group or a ditro group.
64. 請求の範囲第 1項乃至第 6 3項から選択されるいずれか 1項において、 R22が、 水素原子、 炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基、 又は置換基群 及び置換基 群 5から選択される 1乃至 3個の基で置換された炭素数 1乃至 1 5個のアルキル基 である肝障害の予防又は治療剤。 64. In any one of claims 1 to 63, wherein R 22 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, or a substituent group and a substituent group 5 An agent for preventing or treating hepatic disorder, which is an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms and substituted with 1 to 3 groups selected from the group consisting of:
6 5. 請求の範囲第 1項乃至第 6 3項から選択されるいずれか 1項において、 R22が、 水素原子である肝障害の予防又は治療剤。 6 5. The preventive or therapeutic agent for liver damage according to any one of claims 1 to 63, wherein R 22 is a hydrogen atom.
6 6. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物、 その薬理上許容 される塩又は誘導体を含有する肝障害の予防又は治療剤 ： 6 6. In claim 1, a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder containing a compound selected from the following, or a pharmaceutically acceptable salt or derivative thereof:
• 2 - (4—フノレオロフェニノレ） 一 5— ( 1—ォキソチォクロマン一 6—ィノレ） 一 3 - (ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、 • 2-(4—Funoleolofeninole) 1 5— (1—Oxochiochroman 1 6—Innole) 1 3-(pyridine-4-yl) 1-1H-pyrrole,
• 2— (3， 4ージフルオロフェニル） 一 5— ( 1—ォキソチォクロマン一 6—ィ ル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 2— (3,4-difluorophenyl) -1-5- (1-oxothiochroman-16-yl) -13- (pyridin-14-yl) 1-1H-pyrrole,
• 2 - (3—クロ口フエ二ノレ） 一 5— （ 1—ォキソチォクロマン一 6—ィノレ） 一 3 一 （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 2-(3-black mouth) 1 5-(1-oxochiochroman 1-6-inole) 1 3 1 (pyridine 1-4-yl) 1 1 H-pyrrole,
• 2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— （4—メチルスルフィニルフエ二ノレ） 一 3 • 2-(4-Fluorophenyl) 1 5-(4-Methylsulfinylpheninole) 1 3
- (ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、 -(Pyridin-4-yl) 1 H-pyrrol,
• 2— （4—フノレオロフェニノレ） 一 5— （4—メチノレスノレホニノレフエ二ノレ） ー 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、  • 2— (4—Henoleolopheninole) 1 5— (4—Methinoresnorelephoninolephene) – 3— (Pyridine 1 4-yl) 1 1 H—pyrrole,
• 2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— （ピペリジン一 4—ィル） 一 3— (ピリ ジ ン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ル、 及び  • 2-(4-Fluorophenyl) 1-5-(piperidine-1-4-yl)-1-3-(Pyridin-1-4-inole)-1 H-pyrrol and
• 2 - (4—フルオロフェニル） 一 5— ( 1—メチルビペリ ジン一 4—ィル） 一 3 - (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ル。  • 2- (4-fluorophenyl) -1-5- (1-methylbiperidin-1-yl) -13- (pyridin-41-yl) 1-1H-pyrrolyl.
6 7. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物、 その薬理上許容され る塩又は誘導体を含有する肝障害の予防又は治療剤 ： 6 7. An agent for preventing or treating hepatic disorder containing a compound selected from the following and a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof in claim 1:
• 5— [4— ( 2—アジドエチノレスノレフィニル） フエ二ノレ] 一 2— (4—フルォロ フエニル） 一 3— (ピリ ジン一4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル、  • 5— [4— (2-Azidoethinoresnorefinyl) phenyl] 1 2— (4-Fluorophenyl) 1-3— (Pyridine-4-yl) 1 1H—Pyrroyl,
• 2— ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [4— ( 3—ニトロプロピルスルフィニル） フエニル] — 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロール、  • 2— (4—Funoleolopheninole) 1 5— [4— (3—Nitropropylsulfinyl) phenyl] —3— (Pyridin 1-4—inole) 1 H—pyrrole,
• 2 - (4一フルオロフェニノレ） 一 5— [4— ( 3—二ト ロプロ ピノレスノレホニノレ） フエニル] — 3— (ピリ ジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピロール、  • 2-(4-fluoropheninole) 1-5-[4-(3-2-propynolenoleshonolin) phenyl]-3-(pyridine-1-innole) 1 1 H-pyrrole,
• 2 - (4—フノレオロフェニル） 一 5— [ 4 - ( 3—ニトロキシプロピノレスノレフィ ニル） フエニル] — 3— （ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、  • 2- (4-Funoleolophenyl) -1-5- [4- (3-Nitroxypropinolesnorefinyl) phenyl] —3- (Pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole,
• 5— [4— ( 2—ジェチノレホスホノエチノレスノレフィニノレ） フエ二ノレ] ー 2— （4 ーフノレオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ、 • 5— [4— (2—Jetinolephosphonoethinolesnorefininole) feninole] ー 2— (4-phnooleolopheninole) 1 3— (pyridine 1 4-yl) 1 1 H—Pyronore,
• 5 - [4一 （ 2—ジェチノレホスホノエチノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] — 2— (4— フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、 • 2 - (4一フルオロフェニル） 一 3— （ピリ ジン一 4一ィノレ） 一 5— [4— ( 2 —チオシアナー トェチノレスノレフィニル） フエニル] — 1 H—ピロ一ノレ、 • 5-[4- (2-Jetinolephosphonoethinolesnorefoninole) pheninole] — 2- (4-fluorophenyl) 13- (pyridine-14-yl) 1-1H-pyrrole, • 2-(4-Fluorophenyl) 1-3-(Pyridine-4-inole) 1 5-[4- (2-thiocyanato ethynolenorefinyl) phenyl]-1 H-pyrroline
• 2 - (4ーフノレオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 5— [4— （2 —チオシアナー トェチノレスノレホニル） フエ二ノレ] 一 1 H—ピロ一ノレ、  • 2-(4-Funoleolophenyl) 1 3-(pyridin 1-4-yl) 1 5-[4-(2-thiocyanate ethinolesnorephonyl) pheninole] 1 1 H-Pyro 1 Nore,
• 5— [4— ( 3—アジドプロピルスノレフィ ニノレ） フエ二ノレ] — 2— （4—フノレオ 口フエニル） — 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロール、  • 5— [4— (3-Azidopropylsnorefininole) phenyl) —2— (4-phenylphenol) —3— (pyridin-4-yl) 1-1H—pyrrole,
• 5 - [4一 （ 3—アジドプロピルスルホニル） フエ二ノレ] — 2— （4—フノレオ口 フエニル） — 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、 '  • 5-[4- (3-azidopropylsulfonyl) phenyl] — 2- (4-phenylphenol) — 3- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole, '
• 2— (4—フルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） ー 5— [4— (3 —チオシアナー トプロピノレスノレフィ ニノレ） フエ二 ^] — 1 H— ピロ一ノレ、 • 2— (4-Fluorophenyl) -1-3- (pyridin-4-yl) -5— [4— (3—thiocyanatopropinoresnorrefininole) fuene ^] — 1H—pyrophosphate
• 2— (4—フノレオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 5— [4— (3 一チォ.シアナー トプロピルスノレホニル） フエニル] — 1 H—ピロール、 • 2— (4—Funoleolopheninole) 1 3— (Pyridine 1 4-inole) 1 5— [4— (3 C.I.Cyanato propylsnolefonyl) phenyl] —1H—Pyrrole
• 5 - [4— ( 2—アジドエチルスルホニル） フエニル] — 2— (4—フルオロフ ェニル） ー 3— （ピリ ジン— 4一ィル） 一 1 H—ピロール、  • 5-[4- (2-azidoethylsulfonyl) phenyl] — 2- (4-fluorophenyl) -3- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole,
• 5— [4— (アジドメチルスルフィエル） フエニル] 一 2— （4—フルオロフェ ニル） 一 3— (ピリ ジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ、  • 5- (4- (azidomethylsulfiel) phenyl) -12- (4-fluorophenyl) -13- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrroyl,
• 5— [4— (アジドメ チノレスノレホニノレ） フエ二ノレ] 一 2— （4ーフノレオロフェニ ル） 一 3— (ピリ ジン— 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル、  • 5— [4— (Azidomethinoresolenorhinol) feninole] 1—2— (4-funorolelophenyl) 1-3— (pyridin-4-yl) — 1H—pyrrolyl
• 5 - [ 1— ( 2—ジェチルホスホノエチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 2— （4 —フルオロフェニノレ） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、 • 5-[1-(2- getylphosphonoethyl) piperidin-4-yl]-2-(4-fluoropheninole)-3-(pyridin-1-4-inole)-1 H- Pillow,
• 2— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [ 1— (2—ニ ト ロェチノレ） ピぺリジン一 4一ィル] — 3— (ピリジン一 4—ィル） — 1 H—ピロール、 • 2— (4—Funoleolopheninole) 1 5— [1— (2—Nitrochetinole) piperidine 1 4-yl] — 3— (pyridine 1 4-yl) — 1 H—pyrrole ,
• 5— [ 1— (ジェチルホスホノメチル） ピぺリ ジン一 4—ィノレ] — 2— （4ーフ ルオロフェニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ノレ、  • 5— [1— (Jetylphosphonomethyl) piperidine-1—4-inole] — 2— (4-Fluorophenyl) 1—3— (pyridin-4-inole) 1 1H—Pyrroline
• 2— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [ 1— ( 3—ニ ト ロプロピオ二ノレ） ピペリ ジン一 4—ィル] — 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 2— (4—Funoleolopheninole) 1 5— [1— (3—Nitropropioninole) piperidin-1-4-yl] — 3— (Pyridine-1-4-yl) 1 1H— Pyrrole,
• 2 - (4—フルオロフェニノレ） 一 5— [ 1— (ジメチルホスホリル） ピぺリ ジン — 4—ィル] — 3— （ピリ ジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール、 • 2 - ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [4— ( 4—ニ ト ロブチルスルフィ ニル） フエ二ノレ] 一 3— （ピリジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロ一ル、 • 2- (4-fluoropheninole) -1-5- (1- (dimethylphosphoryl) piperidine — 4-yl) — 3 -— (pyridin-4-yl) — 1 H-pyrrole, • 2-(4-funolelopheninole) 1 5-[4-(4-nitrobutylsulfinyl) pheninole] 1 3-(pyridine 14 -inole) 1 1 H-pyrol,
• 2 - (3—クロ口フエ二ノレ） 一 5— [4— ( 3—ニトロプロピルスルフィニノレ） フエニル] — 3— （ピリ ジン一 4—ィノレ） 一 1 H—ピロール、 及び  • 2-(3-(3-nitropropylsulfininole) phenyl)-3-(pyridin-4-inole)-1 H-pyrrole
• 2 - (3, 4—ジフルオロフェニノレ） 一 5— [4— ( 3—ニ トロプロピルスノレフ ィニル） フエニル] — 3— （ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ル。  • 2-(3,4-Difluoropheninole) -1-5- [4- (3-Nitropropylsnorrefinyl) phenyl]-3- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrolyl.
6 8. 請求の範囲第 1項において、 下記から選択される化合物、 その薬理上許容 される塩又は誘導体を含有する肝障害の予防又は治療剤： 6 8. In claim 1, a preventive or therapeutic agent for hepatic disorder containing a compound selected from the following, or a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof:
• 5— [4— （ 2—アジドエチルスルフィニル） フエ二ノレ] — 2— (4—フノレオ口 フエニル） 一 3— (ピリ ジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 5— [4— (2-azidoethylsulfinyl) phenyl) —2- (4-phenylphenol) -3- (pyridin-4-yl) 1-1H-pyrrole,
• 2— (4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [4一 （ 3—二 ト ロプロピノレスノレフィニノレ） フエニル] — 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 2— (4-Funoleolopheninole) 1 5— [3- (3-propinolesnorefininole) phenyl] —3— (Pyridine-4-yl) 1 H—Pyrrole,
- 2— (4—フノレオロフェニル） 一 5— [4— ( 3—ニトロプロピノレスルホ-ノレ） フエニル] 一 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  -2— (4-Funoleolophenyl) 1 5— [4— (3-Nitropropinolesulfo-norre) phenyl] 13— (Pyridine-4-yl) 1 1 H-pyrrole,
. 5— [4— ( 3—アジドプロピルスルフィニノレ） フエ二ノレ] 一 2— (4—フルォ 口フエニル） 一 3— (ピリ ジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  5— [4— (3-Azidopropylsulfininole) phenyl) 1 2— (4-fluorophenyl) 1-3— (pyridin-4-yl) 1 1H—pyrrole,
• 5— [4 - ( 3—アジドプロピルスルホニル） フエニル] 一 2— (4—フルォロ フエニル） — 3— （ピリジン— 4—ィル） 一 1 H—ピロール、  • 5— [4- (3-azidopropylsulfonyl) phenyl] -1-2- (4-fluorophenyl) —3- (pyridine-4-yl) 1-1H-pyrrole,
• 5— [4— ( 2—アジドエチルスノレホニノレ） フエ二ノレ] — 2— (4—フルオロフ ェニル） 一 3— (ピリ ジン— 4—ィル） — 1 H—ピロ一ル、  • 5— [4— (2-Azidoethylsnolehoninole) phenyl] —2- (4-fluorophenyl) -13- (pyridin-4-yl) —1H-pyrroyl,
• 5 - [4— (アジドメチノレスルフィエル） フエ二ノレ] — 2— ('4—フルオロフェ ニル） 一 3— (ピリ ジン— 4一ィル） — 1 H—ピロール、  • 5-[4- (azidomethinolesulfier) pheninole] — 2 — ('4-fluorophenyl) 1-3 — (pyridine-4-yl) — 1 H—pyrrole,
• 5 - [ 1一 （ 2—ジェチルホスホノエチル） ピぺリ ジン一 4一ィル] — 2— （4 一フルオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4ーィノレ） 一 1 H—ピロ—ル、 • 5-[11- (2-Jetylphosphonoethyl) piperidin-4-yl] — 2- (4-fluorophenyl) 13- (pyridine-14-inole) 1-1H-pyrrol ,
• 2 - (4一フルオロフェニル） 一 5— [ 1— (2—ニトロェチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 3— (ピリジン— 4—ィル） — 1 H—ピロール、 • 2- (4-monofluorophenyl) -1-5- [1- (2-nitroethyl) piperidin-4-yl] — 3 -— (pyridine-4-yl) — 1 H-pyrrole,
• 5— [ 1— （ジェチルホスホノメチル） ピぺリ ジン一 4—ィル] — 2— （4ーフ ノレオロフェニル） 一 3— （ピリジン一 4—ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ、 及び • 2— （ 4—フルオロフェニノレ） ー 5— [ 1— ( 3—二トロプロピオ二ノレ） ピペリ ジン一 4—ィノレ] — 3— （ピリジン一 4一ィル） 一 1 H—ピロ一ノレ。 • 5— [1— (Jetylphosphonomethyl) piperidine-1-yl] —2— (Norelophenyl) 1-3- (pyridine-14-yl) -11H-pyrro-monole and • 2- (4-fluoropheninole) -5- [1- (3-di-tropioninole) piperidine 1 4-inole] — 3— (pyridine 4-yl) 1 H-pyrroone.
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