WO2000063172A1

WO2000063172A1 - N-substituted piperidine derivatives

Info

Publication number: WO2000063172A1
Application number: PCT/JP2000/002378
Authority: WO
Inventors: Koji Kobayashi; Hirotada Fukunishi; Yoshiharu Tsuji; Masazumi Watanabe
Original assignee: Shiseido Company, Ltd.; Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-04-16
Filing date: 2000-04-12
Publication date: 2000-10-26
Also published as: AU3836600A; JP2000302757A

Abstract

Compounds represented by the general formula (I) or salts thereof; and pharmaceutical preparations, particularly hair tonics, containing the compounds or salts as the active ingredient, wherein R?1 and R2¿ are each independently an optionally substituted, C¿1?-C30 hydrocarbyl or five- or six-membered heterocyclic group; R?3¿ is hydrogen, optionally substituted alkyl, or the like; a is 0 or 1; m is 0 or 1; and X is a single bond or -NH-.

Description

明細書 Specification

N—置換ピペリジン誘導体 N-substituted piperidine derivatives

技術分野 Technical field

本発明は、 N—置換ピぺリジン誘導体に関し、より具体的には、 N—および 2 一もしくは 3—二置換ピぺリジン誘導体および該誘導体を有効成分とする養毛料に関する。 The present invention relates to an N-substituted piperidine derivative, and more specifically, to an N- and 2- or 3-disubstituted piperidine derivative and a hair restorer containing the derivative as an active ingredient.

背景技術 Background art

例えば、 1 , 3—プロパンジオールの二置換誘導体の置換基として、それぞれエーテル結合もしくはウレタン結合を含む高級アルキル基およびァミンもしくはアンモニゥム部分を含む化合物が、抗アレルギー、抗炎症作用を有するものとして特表平 1 0—1 0 9 9 6 8号に記載されている。また、同様な化合物が養毛作用を有するものとして特開平 1 0— 1 1 4 6 3 0号に記載されている。 For example, as a substituent of a disubstituted derivative of 1,3-propanediol, a compound containing a higher alkyl group containing an ether bond or a urethane bond and a compound containing an ammine or ammonium moiety, respectively, are considered to have antiallergic and antiinflammatory effects. It is described in Table 1 No. 110-1996. A similar compound having a hair-growth action is described in JP-A-10-114630.

発明の開示 Disclosure of the invention

本発明者らは、上記化合物の置換基とかなりの置換基が共通するものの、それらの置換基が結合する基本原子団はピペリジン残基である点で全く異なる範疇の化合物が優れた養毛作用を有することを見出した。本発明はかような知見に基づくものである。 The present inventors have found that compounds having quite different substituents from the above-mentioned compounds, but having a completely different category in that the basic atomic group to which these substituents bind are piperidine residues, are superior in hair restoration. It has been found to have an effect. The present invention is based on such findings.

従って、本発明によれば、一般式（ I ) Therefore, according to the present invention, the general formula (I)

式中、 R ¹および R ²は独立して、置換されていてもよい、 _{3 0}の炭化水素基または酸素、硫黄および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環の複素環基を示し、 R ³は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボニル基、フヱノキシカルボニル基または置換されていてもよい力ルバモイル基を示し、 aは 0または 1を示し、 mは 0または 1 を示し、 Xは単結合または一 N H—を示し、そして式一（CH₂)_ra-0-(C0NR³) _a- R²の基は 2または 3位に結合する、で表わされる化合物またはその塩が提供される。

In the formula, R ¹ and R ² are independently optionally substituted, _{3 0} hydrocarbon Motoma other is oxygen,, 1 to heteroatom selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms was 5 or comprising four Represents a 6-membered heterocyclic group, and R ³ represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group, or an optionally substituted rubamoyl group A represents 0 or 1, m represents 0 or 1, X represents a single bond or one NH—, and of the formula (CH ₂ ) _ra -0- (C0NR ³ ) _a -R ² The group is attached at the 2 or 3 position, Or a salt thereof is provided.

また、別の態様の本発明として、一般式（I) で表される化合物またはその塩を有効成分とする化粧品または医薬製剤、特に、養毛料も提供される。 Further, as another aspect of the present invention, a cosmetic or pharmaceutical preparation, particularly a hair restorer, comprising a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is provided.

一般式（I) の定義において、 R R²における d— ₃₍₎の炭化水素基としては、例えば Ct-30のアルキル基、 C_{3 8}のシクロアルキル基、 C_{2 10}のアルケニル基、 C_{2 10}のアルキニル基、 C_{3 1()}のシクロアルケニル基、 C_6-14のァリール基または C ₇-, ₆のァラルキル基を挙げることができる。 In the definition of formula (I), the hydrocarbon group of d-3 ₍₎ in RR ^2, for example, an alkyl group of Ct-30, cycloalkyl group of C _{3 8,} C _{2 10} alkenyl group, C _{2 10} the alkynyl group, a cycloalkenyl group of C _{3 1 (),} or Ariru group of C _6-14 C ₇ -, can be exemplified Ararukiru group _6.

d— 30のアルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、プチル、ぺンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシノレ、トリデシル、テ卜ラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシル、ィコシル、へニコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、へキサコシル、ヘプタコンル、ォクタコシル、ノナコシル、トリアコンチル等の直鎖アルキル；例えばィソプロピル、ィソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 4—イソ力プリル、 4—ェチルペンチル、 6 _メチルデシル、 9—メチルデシル、 6—ェチルノニル、 5—プロピルォクチル、 11—メチルドデシル、 12—メチルドデシル、 4 メチルテトラデシル、 13—メチルテトラデシル、 14—ェチルへキサデシル、 10 メチルォクタデシル、 15—ェチルペンタデシル、 10 —メチルドコシル、 2—ペンチルォクタデシル、 22—メチルトリコシル、 12 —へキシルォクタデシル、 6—メチルテトラコシル、 24—メチルヘプタコンル、 2—デシルへキサデシル、 2—ノニルォクタデシル、 2—ドデシルォクタデシル、 3—メチルテトラコシル、 3—メチルトリコシル等の分岐アルキル基が挙げられる。 Examples of the d-30 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, pentadecyl, dodecinole, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, Linear alkyl such as octadecyl, nonadecyl, icosyl, henicosyl, docosyl, tricosyl, tetracosyl, pentacosyl, hexacosyl, heptaconyl, octacosyl, nonacosyl, triacontyl; etc .; Methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-isopropyl, 4-ethylpentyl, 6-methyldecyl, 9-methyldecyl, 6-ethylynyl, 5-propyloctyl, 11-methyldodecyl, 12-methylde Methyl, 4-methyltetradecyl, 13-methyltetradecyl, 14-ethylhexadecyl, 10-methyloctadecyl, 15-ethylpentadecyl, 10-methyldocosyl, 2-pentylococtadecyl, 22-methyltricosyl , 12-hexyloctadecyl, 6-methyltetracosyl, 24-methylheptaconyl, 2-decylhexadecyl, 2-nonyloctadecyl, 2-dodecyloctadecyl, 3-methyltetracosyl, 3 —Branched alkyl groups such as methyltricosyl.

これらのうち、好ましい R R²における Cい ₃₀の炭化水素基としては、 C_6- ₂₂の直鎖または分岐アルキル基、より好ましくは C₁₀-₂₂の直鎖または分岐アルキル基を挙げることができる。 Of these, the hydrocarbon group of C doctor ₃₀ in the preferred RR ^2, linear or branched alkyl group of C _6- _22, more preferably C ₁₀ - and a linear or branched aralkyl Kill group ₂₂ .

C₃— ₈のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。 C ₃ - Examples of the cycloalkyl group _8, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like cyclohexylene.

C _{2 10}のアルケニル基としては、例えばビニル、ァリル、 2—メチルァリル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—ォクテニル、 2—ノネニル、 4—デセニル等が挙げられる。 Examples of the C _{2 10} alkenyl group include vinyl, aryl, 2-methylaryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-octenyl, 2-nonenyl, 4-decenyl and the like.

C₂-₁₀のアルキニル基としては、例えばェチニル、 2—プロピニル、 3—へキシニル等が挙げられる。 C ₂ - The ₁₀ alkynyl group, for example Echiniru, 2-propynyl, key Shin Il etc. to 3.

C₃— ₁₀のシクロアルケニル基としては、例えばシクロプロべニル、シクロペンテニル、シクロへキセニル等が挙げられる。 C ₃ - The ₁₀ cycloalkenyl group, for example Shikuropuro base sulfonyl, Shikuropen thenyl, hexenyl, and the like cyclohexylene.

C₆— ₁₄のァリール基としては、例えばフヱニル、ナフチル等が挙げられる。また C₇-_ieのァラルキル基としては、例えばベンジル、フヱニルェチル等が挙げられる。 C ₆ - The Ariru group _14, for example Fuweniru, naphthyl and the like. The C ₇ - The Ararukiru group _ie, for example, benzyl, Fuweniruechiru like can be mentioned up.

上記尺¹、 R²における ^ —3。の炭化水素基は、それらの炭素鎖中の任意の置換可能な位置に置換基を複数個、例えば 1ないし 5個持つことができる。置換基の具体的なものとしては、 C_3-8のシクロアルキル、水酸基、メルカプト、ォキソ、チォキソ、シァノ、力ルバモイル、カルボキンル、 C,-₄のアルコキシカルボ二ル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、スルホ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、 C!— ₄アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキン、イソブトキシ、 s e c—ブトキン、 t e r t一ブトキシ等）、フヱノキシ、ハロゲノフエノキシ（例えば o_、 m—または p—クロロフエノキシ、 o_、 m—または p—ブロモフエノキシ等）、 Cい ₄の低級アルキルチオ（例えばメチルチオ、ェチルチオ、 n—プロピルチオ、ィソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、 t e r t—ブチルチオ等）、フヱニルチオ、 d -₄のアルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、ェチルスルフィ二ル等）、 Cい 4のアルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル、ェチルスルホニル等）、 C卜 ₁₀のハロアルキル（例えばジフルォロメチル、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル、トリクロ口ェチル等）、ホルミル、 Cい ₅のアルカノィル（例えば、ァセチル等）、ベンゾィル等が挙げられる。さらに炭化水素基の置換基として、ァミノ、置換されていてもよいァミノ、即ち d-6のァシルァミノ（例えばァセチルァミノ、プロピオニルァミノ等）、 Cい ₃₀のアルキルアミノ（例えばメチルァミノ、ェチルァミノ、 n—プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、 n—ブチルァミノ、イソブチルァミノ、 s—ブチルァミノ、 tーブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキンルァミノ、ヘプチルァミノ、ォクチルァミノ、ノニルァミノ、デシルァミノ、ゥンデシルァミノ、ドデシルァミノ、トリデシルァミノ、テトラデシルァミノ、ペンタデシルァミノ、へキサデシルァミノ、ヘプタデシルァミノ、ォクタデシルァミノ、ノナデシルァミノ、ィコシルァミノ、へ二コシルァミノ、ドコシルァミノ、トリコシルァミノ、テトラコシルァミノ、ペンタコンルアミノ、へキサコシルアミノ、ヘプ夕コシルアミノ、ォクタコシルアミノ、ノナコシルァミノ、トリアコンチルァミノ等）、ジ一 C , アルキルアミノ (例えばジメチルァミノ、ジェチルァミノ、 N—メチル一N—ェチルァミノ、 N —メチル一 N—プロピルアミノ等）、などが挙げられる。 ^ 3 in the scale ^1, R ^2. The hydrocarbon group may have a plurality of, for example, 1 to 5 substituents at any substitutable position in the carbon chain. The ones specifically substituent, cycloalkyl of C _3-8, hydroxyl, mercapto, Okiso, Chiokiso, Shiano force Rubamoiru, Karubokinru, C, - ₄ alkoxy carbonylation Le (e.g. main-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl etc.), sulfo, halogen (full Tsu, chlorine, bromine, iodine), C -! ₄ alkoxy (e.g. main butoxy, ethoxy, Purobokishi, Isopurobokishi, Butokin, isobutoxy, sec- Butokin, tert one butoxy), Fuwenokishi, halogenoalkyl Nof enoki sheet (e.g. o_, m-or is p- Kurorofuenokishi, o_, m-or p- Buromofuenokishi etc.), lower alkylthio of C physician ₄ (such as methylthio, Echiruchio, n- propylthio, I Sopuropiruchio, n - butylthio, tert- butylthio, etc.), Fuweniruchio, d - ₄ Ruki Rusuru alkylsulfinyl (e.g. methylsulfinyl, Echirusurufi two Le etc.), alkylsulfonyl of C physician 4 (e.g. methylsulfonyl, Echirusuruho sulfonyl, etc.), C Bok ₁₀ haloalkyl (e.g. Jifuruoromechiru, Torifuruoromechi Le, triflumizole Ruo Roe chill, trichloro port Echiru etc. ), formyl, alkanol I Le of C physician ₅ (e.g., Asechiru etc.), Benzoiru and the like. Further as the substituent of the hydrocarbon group, Amino, optionally substituted Amino, i.e. d-6 of Ashirua amino (e.g. Asechiruamino, propionyloxy Rua amino, etc.), a C physician ₃₀ alkylamino Roh (e.g. Mechiruamino, Echiruamino, n- Propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, s-butylamino, t-butylamino Mino, pentylamino, hekinylamino, heptylamino, octylamino, nonylamino, decylamino, pendecylamino, dodecylamino, tridecylamino, tetradecylamino, pentadecylamino, hexadecylamino, heptadecylamino, octactanocilamino, octadecylamino, octadecylamino (Ii) Cosylamino, docosylamino, tricosylamino, tetracosylamino, pentaconylamino, hexacosylamino, heptanescosylamino, octacosylamino, nonacosylamino, triacylamino, etc., di-C, alkylamino (for example, dimethylamino, getylamino, N-methyl-1) N-ethylamino, N-methyl-1-N-propylamino, etc.), and the like.

の炭化水素基の置換基の他の具体例として、酸素、硫黄および窒素原子から選ばれるへテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員の置換されていてもよい複素環基、例えばピロリジル、ピペリジル、モルホリノ、 2—または 3—チェニル、 2—または 3—フリル、 3—、 4—または 5—ピラゾリル、 2—、 4一または 5—チアゾリル、 3—、 4—または 5—イソチアゾリル、 2—、 4一または 5—才キサゾリル、 3 _、 4一または 5—イソキサゾリル、 2—、 4—または 5 —イミダゾリル、 1， 2， 3—または 1 , 2， 4一トリァゾリル、 1 Hまたは 2 H— テトラゾリル、 2—、 3—または 4—ピリジル、 2—、 4—または 5—ピリミジル、 3—または 4—ピリダジニル、キノリル、イミダキノリル、インドリル等が挙げられる。これらの複素環基は、通常の炭化水素基に置換している。またこれらの複素環基は、 1ないし 4個の置換基を有していてもよく、このような置換基の具体的なものとしては、例えばフッ素、塩素、臭素等のハロゲン、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等のアルキルおよび例えば o Other specific examples of the substituent of the hydrocarbon group include a 5- or 6-membered optionally substituted heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, such as pyrrolidyl , Piperidyl, morpholino, 2- or 3-phenyl, 2- or 3-furyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5- Isothiazolyl, 2-, 4-mono or 5-isoxazolyl, 3_, 4-mono or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1, 2, 3- or 1,2,4-triazolyl, 1H Or 2H-tetrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidyl, 3- or 4-pyridazinyl, quinolyl, imidaquinolyl, indolyl and the like. These heterocyclic groups are substituted with ordinary hydrocarbon groups. Further, these heterocyclic groups may have 1 to 4 substituents. Specific examples of such substituents include, for example, halogens such as fluorine, chlorine, and bromine, for example, methyl. , Ethyl, propyl, isopropyl, etc.

―、 m―、または p—クロロフヱノキシ、 0—、 m—、または p—ブロモフエノキシ等のハロゲノフヱノキシ等が挙げられる。 -, M-, or p-chlorophenoxy, 0-, m-, or p-bromophenoxy;

Cい ₃₀の炭化水素基の具体例である上述の C ₃— ₈のシクロアルキル、 C _{3 - 1 0}のシクロアルケニル、 C ₆— _{1 4}のァリールまたは C ₇— _{1 6}のァラルキル基の好ましい置換基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等の C い ₄のアルキル基を挙げることができ、これらを 1ないし 4個有することができる σ また、 R R²の定義における C卜 soの炭化水素基の置換基が C_3-8のシクロアルキル基であるときは、該炭化水素基は C _6- , ₄の直鎖アルキル基であることが好ましい。 C doctor ₃₀ hydrocarbon group specific example is that the above-mentioned C ₃ - ₈ cycloalkyl, C _{3 - 1 0} cycloalkenyl, C ₆ - _{1 4} of Ariru or C ₇ - _{1 6} preferred location of Ararukiru group the substituent, for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl, can be mentioned alkyl groups of C physician ₄ butyl, Ru can have four to them without 1 sigma When the substituent of the hydrocarbon group of C-to-so in the definition of RR ² is a C _3-8 cycloalkyl group, the hydrocarbon group may be a C _6- , ₄ linear alkyl group. preferable.

R R²の定義における複素環基としては、具体的には 2—、 3—または 4_ ピリジルまたは 2—、 3—または 4一ピぺリジルなどの 5または 6員の芳香族複素環または脂環族複素環を挙げることができる。これら複素環基は、ハロゲン、 d— ₄アルキル、ォキソで置換されていてもよい。 The heterocyclic group in the definition of RR ² is specifically a 5- or 6-membered aromatic or alicyclic ring such as 2-, 3- or 4-pyridyl or 2-, 3- or 4-piperidyl. Group heterocycles. These heterocyclic groups may be substituted with halogen, d- ₄ alkyl, or oxo.

前述の R R²の定義における基のうちでも、特に好ましい化合物としては、 R¹が d-soの炭化水素基、さらに好ましくは Cい ₃₀のアルキル基であって、 R² が置換されていてもよいアミノ基で置換された Cい ₃0の炭化水素基である化合物またはその塩を挙げることができる。特に R²が一般式 Among the groups in the definition of RR ² described above, particularly preferred compounds are those wherein R ¹ is a d-so hydrocarbon group, more preferably a C ₃₀ alkyl group, and R ² is substituted. it can be exemplified a compound or a salt thereof is a hydrocarbon group of C physician ₃ 0 substituted with amino group. In particular, R ² is a general formula

-(CH₂)_nN-R⁴ -(CH ₂ ) _n NR ⁴

R⁵ R ⁵

[式中、 R⁴、 R⁵はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい d のアルキル基、 nは 1〜10の整数を示す] で表わされる化合物またはその塩が好ましい。 R⁴、 R⁵は同一または異なって Cい ₃のアルキルが好ましい。 d のァルキル基の置換基として例えば水酸基、フヱニル基などを挙げることができる。さらに、上式において R⁴、 R⁵はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて含窒素複素環、例えば 5または 6員の複素璟を形成していてもよい。具体的には R ⁴と R⁵が結合してテトラメチレン、ペンタメチレン鎖を形成していてもよい。また R⁴、 R⁵はそれらが結合する窒素原子のほかに他のへテロ原子（例えば酸素、窒素、硫黄原子など）を介して 5または 6員の複素環を形成するものであってもよい。 [Wherein R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group of d, and n is an integer of 1 to 10] or a salt thereof. R ⁴ and R ⁵ are the same or different and are preferably C ₃ alkyl. Examples of the substituent of the alkyl group d include a hydroxyl group and a phenyl group. Further, in the above formula, R ⁴ and R ⁵ may form a nitrogen-containing heterocyclic ring, for example, a 5- or 6-membered heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are bonded. Specifically, R ⁴ and R ⁵ may combine to form a tetramethylene or pentamethylene chain. R ⁴ and R ⁵ may form a 5- or 6-membered heterocyclic ring via another hetero atom (for example, oxygen, nitrogen, sulfur atom, etc.) in addition to the nitrogen atom to which they are bonded. Good.

一般式（I) 中、 R³で示される置換されていてもよいアルキル基におけるァルキル基としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどのIn the general formula (I), the alkyl group in the optionally substituted alkyl group represented by R ³ includes, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and the like.

〇卜 ₅のアルキル基があげられる。このような C,-₅のアルキル基は、例えばカルボキシル、低級（C,— ₅) アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキンカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルォキンカルボニル）などで置換されていてもよい。 The alkyl group of item ₅ can be mentioned. Such C, - alkyl _5, for example Cal Bokishiru, lower (C, - ₅₎ alkoxycarbonyl (e.g. main-butoxycarbonyl, ethoxy Kin carbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, Penchiruo Quincarbonyl) and the like.

R ³の定義におけるァシル基としては、例えばホルミル、 C ₂-₅の低級アルカノィル（例えばァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ィソバレリル）、ベンゾィルを挙げることができる。 The Ashiru group in the definition of R ^3, for example, formyl, C ₂ - ₅ of the lower alkanol I le (e.g. Asechiru, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, I Sobareriru) include Benzoiru.

また R ³の定義におけるアルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニルなどの Cい ₅の低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。 R ³の定義における置換されていてもよい力ルバモイル基としては、例えば力ルバモイル、低級（C卜 ₅) アルキル力ルバモイル（例えばメチルカルバモィル、ェチルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、ブチルカルバモイル）、ジ —低級（Cい ₅) アルキル力ルバモイル（例えばジメチルカルバモイル、メチルェチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、メチルプロピル力ルバモイル）、 3〜 7員環の環状アミノカルボニル（例えば（アジリジン一 1一ィル）カルボ二ル、（ァゼチジン一 1一ィル）カルボニル、（ピロリジン一 1—ィル）カルボ二ル、ピペリジノカルボニル、（ピペラジン一 1—ィル）カルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル）などが挙げられる。 Examples of the alkoxycarbonyl group in the definition of R ³ include a C ₅ lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, and pentyloxycarbonyl. As good force Rubamoiru group which may be substituted in the definition of R ^3, For example the force Rubamoiru, lower (C Bok ₅₎ alkyl force Rubamoiru (e.g. Mechirukarubamo I le, E Ji carbamoyl, propyl force Rubamoiru, butylcarbamoyl), di - lower (C Medicine ₅₎ alkyl force Rubamoiru (e.g. dimethylcarbamoyl, methyl E Ji carbamoyl, Jefferies Ji carbamoyl, methyl propyl force Rubamoiru), 3-7-membered cyclic aminocarbonyl (e.g., (aziridine one 1 one I le) carboxamide , (Azetidine-11-yl) carbonyl, (pyrrolidine-1-1-yl) carbonyl, piperidinocarbonyl, (piperazine-1-1-yl) carbonyl, morpholino carbonyl, thiomorpholinocarbonyl) Can be

R ³は、 R ²と一緒になつて、それらが結合する窒素原子と共に、酸素および硫黄原子、ならびに C卜 ₃アルキル基または水素原子と結合していてもよい窒素原子から選ばれたへテ口原子を 3個まで含んでもよい 5または 6員の置換されていてもよ、含窒素複素環基を形成する原子団であることができる。これらの 5員または 6員の置換されていてもよ L、含窒素複素環基の具体的なものとしては、上記 R R ²の定義における d - 3 0の炭化水素基の置換基として例示した複素環基のうちの含窒素複素環基、ならびに後述するものを挙げることができる。 R ³ is connexion such together with R ^2, together with the nitrogen atom to which they are attached, oxygen and sulfur atoms, as well as to selected from which may nitrogen atom be bonded to a C Bok ₃ alkyl group or a hydrogen atom It may contain up to three Te atoms and may be a 5- or 6-membered substituted atomic group which forms a nitrogen-containing heterocyclic group. These 5-membered or the good substituted 6-membered L, as concrete nitrogen-containing heterocyclic group, d in the definition of the RR ² - exemplified as the substituent of the hydrocarbon group of 3 0 Among these heterocyclic groups, there can be mentioned a nitrogen-containing heterocyclic group and those described below.

好ましくは、 R ²および R ³はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて形成する含窒素複素環基は、一般式 Y または

Preferably, R ² and R ³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a nitrogen-containing heterocyclic group of the general formula Y or

[式中、 Yは酸素もしくは硫黄原子、または d - 3アルキル基もしくは水素原子が結合する窒素原子を示す] [Wherein Y is an oxygen or sulfur atom, or a d-3 alkyl group or a hydrogen atom Indicates the nitrogen atom to which is bonded

である基を挙げることができる。 Can be mentioned.

R ³が独立して一つの置換基を示す場合には、 R ³は水素原子あるいは C _t— ₅の低級アルカノィルが好ましく、水素原子がより好ましい。 When the R ³ is independently indicate a single substituent, R ³ is a hydrogen atom or a C _t - lower Arukanoiru preferably _5, more preferably a hydrogen atom.

Xは単結合または一 N H—を示し、一 N H—である場合には、その窒素原子に R ¹は基中の炭素原子を介して結合していることが好ましい。 X represents a single bond or 1 NH—, and when it is 1 NH—, R ¹ is preferably bonded to the nitrogen atom via the carbon atom in the group.

一般式（I ) の化合物は、 aが 0のとき、 R ²は、エーテル結合を介して結合しており、 aが 1のとき、 R ²は一O C O N R ³—を介して結合することになる。式一（CH₂)_m- 0- (C0NR³) _a- R²の基は、ピぺリジン環の 2または 3位に結合するが、特に mが 1の場合には、 2位に結合していることが好ましい。 In the compound of the general formula (I), when a is 0, R ² is bonded via an ether bond, and when a is 1, R ² is bonded via one OCONR ³ — . The group of the formula (CH ₂ ) _m -0- (C0NR ³ ) _a -R ² is bonded to the 2- or 3-position of the piperidine ring, and particularly when m is 1, it is bonded to the 2-position. Is preferred.

一般式（ I ) の化合物が、アミノ基、イミノ基等の塩基性基を分子中に有する場合には、一般式（I ) の化合物は酸付加塩であることができる。このような塩としては、薬理学的または化粧品もしくは皮膚科学的に許容される無機酸塩、例えばハロゲン化水素塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩など）、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、または有機酸塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、 2—ヒドロキシプロピオン酸塩、 2—ォキソプロピオン酸塩、エタンニ酸塩、プ口パンニ酸塩、ブタン二酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 4—メチルベンゼンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシ安息香酸塩、クェン酸塩、シユウ酸塩などがあげられる。また一般式（1 ) の化合物が分子中にカルボキシル基、スルホ基等の酸性基を有する場合には、そのアンモニゥム塩、アルカリ金属塩（例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩）、有機塩基との塩、例えばアルギニン塩、リジン塩等のアミノ酸との塩等としても使用できる。 When the compound of the general formula (I) has a basic group such as an amino group or an imino group in the molecule, the compound of the general formula (I) can be an acid addition salt. Such salts include pharmacologically or cosmetically or dermatologically acceptable inorganic acid salts, such as hydrohalides (eg, hydrochloride, hydrobromide, etc.), sulfates, nitrates, and salts. Or organic acid salts, such as acetate, propionate, hydroxyacetate, 2-hydroxypropionate, 2-oxopropionate, ethanenate, sodium panniate, butanediacid Salts, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, 4-methylbenzenesulfonate, 2-hydroxybenzoate, citrate, oxalate and the like. When the compound of the general formula (1) has an acidic group such as a carboxyl group or a sulfo group in the molecule, its ammonium salt, alkali metal salt (for example, lithium salt, sodium salt, potassium salt), organic base And salts with amino acids such as arginine salts and lysine salts.

一般式（I ) で表される化合物またはその塩は無水物であっても水和物であつてもよい。また、一般式（I ) で表される化合物またはその塩は同位元素（例、 ³H、 ^{1 4} C、 ³⁵ S、 ^{1 25} 1等）等で標識されていてもよい。 The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof may be an anhydride or a hydrate. Further, the compound represented by the general formula (I) isotopes ^{^{(e.g., 3 H, 1 4 C,}} 35 S, 1 25 1 , etc.) may be labeled with the like.

一般式（I ) で表される化合物またはその塩は次の反応スキームのいずれかに従うか、あるいはそれらの改変された様式に従い、それ自体公知の方法により製造することができる。一般式（ I ) 中の Xが一 NH—であり、 aカヽ' 1であり、 R³が Hであり、そして R²がー（CH₂)_n— NR⁴R⁵である次式（1-1) で表される化合物の製造 The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be produced by a method known per se according to any of the following reaction schemes or a modified mode thereof. In the general formula (I), X is one NH—, a is ヽ ′ 1, R ³ is H, and R ² is — (CH ₂ ) _n —NR ⁴ R ^5. Production of compound represented by 1-1)

式中の各記号は、特記しないかぎり上記に定義したのと同義である（以下、同様）

Each symbol in the formula is the same as defined above unless otherwise specified (the same applies hereinafter)

上記式（1-1) で表される化合物は、例えば、下記反応スキーム AA〜AGに従って製造できる。 The compound represented by the above formula (1-1) can be produced, for example, according to the following reaction schemes AA to AG.

なお、以下の反応スキームでは、一般式（I) の R³が水素原子である場合について例示するが、 R³が水素原子以外の基をもつ対応する反応体を用いて、いずれか適当な反応スキームに従った反応を行うことにより、一般式（I) の R³ が水素原子以外の基をもつ本発明化合物を製造することができる（以下、同様）反応スキーム AA： In the following reaction scheme, the case where R ^{3 in the} general formula (I) is a hydrogen atom will be exemplified. However, when R ³ has a corresponding reactant having a group other than a hydrogen atom, any one of By carrying out the reaction according to a simple reaction scheme, the compound of the present invention in which R ³ of the general formula (I) has a group other than a hydrogen atom can be produced (hereinafter the same).

(Π) (m)

反応スキーム A Aに従えば、第一段階において、化合物（II) とイソシァネート（IV) との縮合反応、または、ァミン（V) との反応により、化合物（ΙΠ) が得られる。 (Π) (m)

According to the reaction scheme AA, in the first step, the compound (II) is obtained by a condensation reaction of the compound (II) with the isocyanate (IV) or a reaction with the amine (V).

該付加反応では、反応促進剤として、例えば、ボロントリフルオリドエチルェ —テラート、塩酸、塩化アルミニウム、二塩化ジアルキルスズ、酢酸ジアルキルスズ等の酸、あるいは、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルアミン、ピリジン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピペリジン、酢酸ナトリウム等の塩基が用いられる。溶媒として例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムァミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等のアミド類等が用いられる。この付加反応は、反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させればよいが通常、 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、反応促進剤としてトリエチルアミンを用いてジクロロメタン等の溶媒中にて、 0 °C から室温の範囲で化合物（Π) とイソシァネート（IV) との反応を行なうことにより化合物（ΠΙ) を得ることができる。 In the addition reaction, as a reaction accelerator, for example, an acid such as boron trifluoride ethyl etherate, hydrochloric acid, aluminum chloride, dialkyltin dichloride, dialkyltin acetate, or triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, Bases such as pyridine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine and sodium acetate are used. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and N, N-dimethylformamide. Amides such as N, N-dimethylacetamide and the like are used. This addition reaction may be carried out in a temperature range from 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent, although the reaction temperature and the reaction time may be changed according to the starting compound and the reagent used. Specifically, for example, the compound (Π) is reacted with isocyanate (IV) in a solvent such as dichloromethane using triethylamine as a reaction accelerator in a temperature range from 0 ° C to room temperature. (ΠΙ) can be obtained.

また、化合物（Π) と化合物（V) との反応は、化合物（Π) におけるィミノ基又は水酸基のいずれかを保護した後クロ口炭酸フヱニル、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、ジ一 2—ピリジルケトン等を用いて、化合物（Π) をその対応するカーボネート誘導体へと変換した後、ァミン（V) と反応させる。なお、化合物（II) におけるイミノ基又は水酸基のいずれかを保護する保護基としては、これらの基の保護基として公知のものをはじめ、それ自体本発明化合物（I ) を構成する基、例えば一 C O— X— R ¹であることができる。この反応では反応促進剤として、例えば、ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、炭酸ナトリウム等の塩基が用いることができる。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類等が用いることができる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させればよいが通常、一 1 5 °Cから溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、添加剤としてピリジン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミン等を用い、クロ口ホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、一 1 5 °Cから室温の範囲でァミン（V) をクロ口炭酸フヱニル、トリホスゲン等と反応させる。得られた対応するカーボネート誘導体を、無溶媒あるいはクロ口ホルム、ジクロロメタン等の溶媒中、室温から 1 0 0 °Cの範囲で化合物 (II) との反応を行なうことにより化合物（ΠΙ) を得ることができる。 The reaction between compound (II) and compound (V) is performed by protecting either the imino group or the hydroxyl group in compound (II) and then purifying phenyl carbonate, phosgene, diphosgene, triphosgene, and di1-2-pyridyl ketone. The compound (II) is converted into the corresponding carbonate derivative using the method described above, and then reacted with the amine (V). Examples of the protecting group for protecting either the imino group or the hydroxyl group in the compound (II) include those known as protecting groups for these groups, and groups that themselves constitute the compound (I) of the present invention. it can be a CO- X- R ^1. In this reaction, a base such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, and sodium carbonate can be used as a reaction accelerator. As the reaction solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane can be used. . The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents to be used. In the range of reflux temperature. Specifically, for example, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, or the like is used as an additive in a solvent such as chloroform, dichloromethane, or the like. (V) is reacted with phenyl carbonate and triphosgene. The obtained corresponding carbonate derivative is reacted with the compound (II) in a solvent such as solvent-free or in a solvent such as chloroform and dichloromethane at room temperature to 100 ° C to convert the compound (II). Obtainable.

第二段階では、化合物（III) と化合物（VI) との反応を、第一段階のイソシァネートの付加反応に準じて行ない、一方、化合物（ΙΠ) と化合物（VII) との反応は、化合物（Π) と化合物（V) との反応に準じて行なうことができる。こうして、目的化合物（i-i) が得られる。反応スキーム A B ： In the second step, the reaction between compound (III) and compound (VI) is carried out according to the addition reaction of isocyanate in the first step, while the reaction between compound (II) and compound (VII) The reaction can be carried out according to the reaction between (II) and compound (V). Thus, the target compound (i-i) is obtained. Reaction Scheme A B:

反応スキーム A Bに従えば、ピペリジン環の窒素原子を保護基 L ¹で保護した化合物（VIII) からも目的化合物が製造される。保護基 L ¹としては、用いられる反応に悪影響を及ぼさないものである限りいかなる保護基でも使用することが出来、例えば、第三ブチルォキシカルボニル基、ベンジルォキンカルボニル基、According to Reaction Scheme AB, the target compound is prepared from the compound protected the nitrogen atom of the piperidine ring with a protecting group L ¹ (VIII). The protecting group L ^1, can also be used in any protecting groups as long as the that used the reaction are those which do not adversely affect, for example, tert-butyl O alkoxycarbonyl group, benzyl O Kin carbonyl group,

9—フルォレニルメチルォキシカルボニル基等のウレタン型保護基、 2— (トリメチルシリル）エタンスルホニル基等のスルホニル型保護基、 2 , 2， 2—トリフルオロー 1， 1一ジフヱニルエタンスルフヱニル基等のスルフヱニル型保護基、ベンジル基、トリチル基、 9ーフヱニルフルォレニル基等のアルキル型保護基等を表す。 L ¹の定義は以下においても同義である。 Urethane-type protecting groups such as 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group; Methylsilyl) Sulfonyl-type protecting group such as ethanesulfonyl group, sulfonyl-type protecting group such as 2,2,2-trifluoro-1,1,1-diphenylethanesulfonyl group, benzyl group, trityl group, 9-phenyl group Represents an alkyl-type protecting group such as a nylfluorenyl group. The definition of L ^{1 has} the same meaning in the following.

反応スキーム A Bの第一段階においては、上記反応スキーム A Aの第一段階に準じた方法により、化合物（VIII) をイソシァネート（VI) あるいはァミン（VI I) と反応させることにより化合物（IX) が得られる。 In the first step of reaction scheme AB, compound (IX) is obtained by reacting compound (VIII) with isocyanate (VI) or amamine (VI I) by a method similar to the first step of reaction scheme AA. Can be

反応スキーム A Bの第二段階では、化合物（IX) をまず脱保護反応に付し、次いでイソシァネートあるいはアミンと反応させることにより目的化合物（1-1) が得られる。前者の脱保護反応はァミノ保護基 L ¹の種類によりそれ自体公知の各種の方法を用いることができる。具体的には、例えば、 L ¹がべンジルォキシカルボニル基の場合には、エタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、触媒としてパラジゥム -炭素を用い、水素ガス雰囲気下、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことにより目的を達成することができる。後者の反応は、上記反応式 A Aの第一段階に準じた方法により行うことができる。反応スキーム A C： In the second step of Reaction Scheme AB, compound (IX) is first subjected to a deprotection reaction, and then reacted with an isocyanate or an amine to obtain target compound (1-1). The deprotection reaction of the former per se can be used various known methods depending on the type of Amino protecting group L ^1. Specifically, for example, when L ¹ is a benzyloxycarbonyl group, palladium-carbon is used as a catalyst in a solvent such as ethanol or ethyl acetate, in a hydrogen gas atmosphere, in a range from room temperature to the reflux temperature of the solvent. The purpose can be achieved by carrying out the reaction with. The latter reaction can be carried out by a method according to the first step of the above reaction formula AA. Reaction scheme AC:

反応スキーム A Cに従えば、化合物 00 とァミン（XI) を、通常、塩基の存在下で反応させることによって、目的化合物（1-1) を得ることができる。化合物（X) における L ²は窒素と容易に置換する原子又は基を意味し、例えば、ハロゲン原子、トシルォキシ基、メシルォキシ基等が挙げられる。 L ²の定義は以下においても同義である。本反応の塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリゥム等の無機塩基、トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。溶媒としては、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ァセトン、 N, N-ジメチルホルムアミド等が用いられる。具体的には、例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で該反応を行なうことができる。 According to the reaction scheme AC, the target compound (1-1) can be obtained by reacting the compound 00 with the amine (XI) usually in the presence of a base. Compound L ² in the product (X) means an atom or group that easily substitutes for nitrogen, and examples thereof include a halogen atom, a tosyloxy group, and a mesyloxy group. The definition of L ^{2 has} the same meaning in the following. As the base for this reaction, for example, inorganic bases such as potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydride, and organic bases such as triethylamine and pyridine are used. As the solvent, toluene, ether, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, acetone, N, N-dimethylformamide and the like are used. Specifically, for example, the reaction can be performed using potassium carbonate as a base in a solvent such as acetone or N, N-dimethylformamide at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent.

R ⁴及び R ⁵が共に水素原子である本発明化合物（I- la) は下記反応スキーム A Dに従って合成することができる。 The compound (I-la) of the present invention in which both R ⁴ and R ⁵ are hydrogen atoms can be synthesized according to the following reaction scheme AD.

反応スキーム A D ： Reaction scheme A D:

反応スキーム A Dに従えば、ァミノ保護化合物（XII) を脱保護反応に付すことにより目的化合物が得られる。化合物（ΧΠ) における L ³、 L ⁴はァミノ保護基を意味し、これらは本反応の目的に反しない限りいかなる保護基でもよく、そのいずれか一方が第三ブチルォキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、 9—フルォレニルメチルォキシカルボニル基等のウレタン型保護基、 2— (トリメチルシリル）エタンスルホニル基等のスルホニル型保護基、 2 , 2， 2—トリフルォ口— 1， 1 _ジフヱニルェタンスルフヱニル基等のスルフヱニル型保護基、ベンジル基、トリチル基、 9ーフヱニルフルォレニル基等のアルキル型保護基等のァミノ保護基であって、他方が水素原子であるか、あるいは、 L ³、 L ⁴が一緒になって形成されるフタルイミド型ァミノ保護基であることができる。 L ³、 L の定義は以下においても同義である。本脱保護反応はァミノ保護基 L ³、 L ⁴の種類によりそれ自体公知の各種の方法を用いることができる。具体的には、例えば、 L ³がべンジルォキシカルボニル基で L ⁴が水素原子である場合には、エタノール、酢酸ェチル等の溶媒中、触媒としてパラジウム一炭素を用い、水素ガス雰囲気下、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことができる。また、 L ³、 L ⁴が一緒になって形成されるフタルイミド型ァミノ保護基の場合には、脱保護剤としてヒドラジンを用い、エタノール中にて室温から溶媒から溶媒の還流温度の範囲で反応を行うことができる _c 反応スキーム A E

According to Reaction Scheme AD, the target compound can be obtained by subjecting the amino-protected compound (XII) to a deprotection reaction. L ³ and L ⁴ in the compound (ΧΠ) each represent an amino protecting group, which may be any protecting group as long as the purpose of the reaction is not adversely affected, and either one of them may be a tert-butyloxycarbonyl group or a benzyl group. Urethane-type protecting groups such as a xycarbonyl group and a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group; sulfonyl-type protecting groups such as a 2- (trimethylsilyl) ethanesulfonyl group; 2,2,2-trifluorene port; An amino-protecting group such as a sulfonyl-type protecting group such as 1-diphenylethanesulfonyl group, and an alkyl-type protecting group such as a benzyl group, a trityl group, or a 9-phenylfluorenyl group; Is a hydrogen atom, or L ³ and L ⁴ can be a phthalimid-type amino protecting group formed together. The definitions of L ³ and L are synonymous in the following. For this deprotection reaction, various methods known per se can be used depending on the type of the amino protecting groups L ³ and L ⁴ . Specifically, for example, when L ³ is a benzyloxycarbonyl group and L ⁴ is a hydrogen atom, palladium-carbon is used as a catalyst in a solvent such as ethanol or ethyl acetate under a hydrogen gas atmosphere. The reaction can be carried out in the range from room temperature to the reflux temperature of the solvent. In the case of a phthalimid-type amino protecting group formed by combining L ³ and L ⁴ , hydrazine is used as a deprotecting agent, and the temperature ranges from room temperature to the reflux temperature of the solvent in ethanol in ethanol. in the reaction can be carried out _c reaction scheme AE

反応スキーム A Eに従えば、化合物（I- la) を、塩基の存在下、ハロゲン化物 (XIII) と反応させるか、または、 R ⁴に対応するカルボニル化合物を化合物（I -la) と還元的アルキル化反応させることにより、本発明化合物（I- lb) が得られる。化合物（ΧΙΠ) 中における Xはハロゲン原子を表す。以下の反応スキーム中の Xの定義も同義である。

According to Reaction Scheme AE, the compound (I-la) is reacted with a halide (XIII) in the presence of a base, or the carbonyl compound corresponding to R ⁴ is reacted with the compound (I-la) and a reducing alkyl. The compound of the present invention (I-lb) can be obtained by the reaction. X in the compound (ΧΙΠ) represents a halogen atom. The definition of X in the following reaction schemes is also synonymous.

ハロゲン化物（XIII) との反応において、塩基として、例えば、炭酸カリウム、水酸化力リゥム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリゥム等の無機塩基、トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基が用いられる。具体的には、例えば、塩基として炭酸カリウムを用い、アセトン、 N， N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で反応を行なうことができる。 In the reaction with the halide (XIII), as the base, for example, an inorganic base such as potassium carbonate, hydroxide hydroxide, sodium hydroxide or sodium hydride, or an organic base such as triethylamine or pyridine is used. Specifically, for example, the reaction can be carried out in a solvent such as acetone or N, N-dimethylformamide using potassium carbonate as a base at room temperature to the reflux temperature of the solvent.

還元的アルキル化反応は、 R ⁴に対応するカルボニル化合物と化合物（I- la) を縮合させ、生成するィミンまたはイミニゥムイオンを還元剤で還元すればよい還元剤としては、例えば、シァノ水素化ホウ素ナトリウム等を用いるか、または、触媒としてパラジウム等を用いる接触還元条件下に行ってもよい。具体的には、例えば、接触還元条件下、触媒としてパラジウム一炭素を用い、エタノール等の溶媒中、室温から溶媒の還流温度の範囲で、反応を行なうことができる。反応スキーム A F ： The reductive alkylation reaction is carried out using the carbonyl compound corresponding to R ⁴ and the compound (I-la) May be reduced with a reducing agent.The reducing agent may be, for example, sodium cyanoborohydride or the like, or may be used under catalytic reduction conditions using palladium or the like as a catalyst. Good. Specifically, for example, the reaction can be carried out in a solvent such as ethanol at room temperature to the reflux temperature of the solvent using palladium-carbon as a catalyst under catalytic reduction conditions. Reaction scheme AF:

反応スキーム A Fに従えば、化合物（I- lb) とハロゲン化物（XIV) を塩基の存在下で反応させることにより、本発明化合物（1-1) を得ることができる。本反応は上記反応スキーム A Eに準じた方法により行うことができる。反応スキーム A G ： According to the reaction scheme AF, the compound (1-1) of the present invention can be obtained by reacting the compound (I-lb) with the halide (XIV) in the presence of a base. This reaction can be carried out by a method according to the above Reaction Scheme AE. Reaction scheme A G:

反応スキーム A Gに従えば、前記本発明化合物（I- la) を約 2当量のハロゲン化物（ΧΙΠ) と塩基の存在下で反応させることにより、 R ⁴と R⁵が同一である本発明化合物（I- lc) を得ることができる。本反応は上述の反応スキーム A Eに準じた方法により行うことができる。

According to Reaction Scheme AG, the compound of the present invention wherein R ⁴ and R ⁵ are the same can be obtained by reacting the compound of the present invention (I-la) with about 2 equivalents of a halide (ΧΙΠ) in the presence of a base. I- lc) can be obtained. This reaction can be carried out by a method according to the above Reaction Scheme AE.

また、この反応スキーム A Gと同様にして、化合物（I- la) を、対応する窒素、酸素もしくは硫黄原子により中断されていてもよいジハロゲン化炭化水素化合物と反応させることにより、一般式（1-1) において R ⁴、 R ⁵がそれらが結合する窒素原子と一緒になつて 5または 6員の置換されていてもよ、複素環基を形成する本発明化合物が得られる。 Further, by reacting the compound (I-la) with a corresponding dihalogenated hydrocarbon compound optionally interrupted by a nitrogen, oxygen or sulfur atom in the same manner as in this reaction scheme AG, the compound represented by the general formula (1- In 1), the compound of the present invention which forms a heterocyclic group may be obtained even if R ⁴ and R ⁵ are substituted with a nitrogen atom to which they are bound to form a 5- or 6-membered substituent.

上記の各反応スキーム A A〜 A Gにおいて用いられる主要原料化合物の製造方法について説明する。 A method for producing the main raw material compound used in each of the above reaction schemes AA to AG will be described.

反応スキーム A Aにおけるイソシァネート（IV) あるいは（VI) は、商業的に入手するか、または、下記反応スキーム A Hあるいは反応スキーム A Iによって各々製造することができる。 The isocyanate (IV) or (VI) in the reaction scheme AA can be obtained commercially or can be produced by the following reaction scheme AH or reaction scheme AI, respectively.

反応スキーム A H ： Reaction scheme AH:

( X V) (X V)

反応スキーム A I Reaction scheme A I

H

00C-(CH₂)_n-N ，:ζ ^ι H

00C- (CH ₂ ) _n -N,: ζ ^ι

(XVI) ^R 反応スキーム A Hに従えば、ァミン（V) にホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等を塩基の存在下または非存在下で反応させるか、あるいは、カルボン酸（X V) にジフヱニルホスホリルァジド等を塩基の存在下で反応させることにより、イソシァネート（IV) が得られる。 (XVI) ^R According to the reaction scheme AH, the amine (V) is reacted with phosgene, diphosgene, triphosgene, or the like in the presence or absence of a base, or the carboxylic acid (XV) is reacted with diphenylphosphorylamine. By reacting zide or the like in the presence of a base, isocyanate (IV) is obtained.

本反応における塩基としては、例えば、卜リエチルァミン、 N，N—ジィソプ口ピルェチルァミン、ピリジン等の有機塩基が好ましく用いられる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン等のエーテル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチルァセ卜ァミド等のアミド類等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させればよいが通常、一 1 5 °Cから溶媒の還流温度の範囲で反応が行われる。具体的には、例えば、塩基としてトリェチルァミンを用い、 N, N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中にて、室温から溶媒の還流温度の範囲で力ルボン酸（XV)とジフエニルホスホリルァジドとの反応を行なうことができる。反応スキーム A Iに従えば、ァミン（VII) 、あるいはカルボン酸（XV) 中における R ⁴、 R ⁵がその結合している窒素原子とともに三級アミン構造をとる場合には、ァミン（VII) あるいはカルボン酸（XVI) から、反応スキーム A Hに準じた方法により、イソシァネート（VI) が得られる。 As the base in this reaction, for example, triethylamine, N, N-diisopropyl Organic bases such as piruethylamine and pyridine are preferably used. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and N, N-dimethylformamid. And amides such as N, N-dimethylacetamide. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents used, but usually the reaction is carried out at a temperature in the range of 15 ° C to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, triethylamine is used as a base, and carboxylic acid (XV) and diphenylphosphoryl azide are used in a solvent such as N, N-dimethylformamide at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the solvent. Can be carried out. According to the reaction scheme AI, when the amine (VII) or R ⁴ or R ^{5 in the} carboxylic acid (XV) forms a tertiary amine structure together with the nitrogen atom to which it is bonded, the amine (VII) Alternatively, isocyanate (VI) can be obtained from carboxylic acid (XVI) by a method according to Reaction Scheme AH.

反応スキーム A Cにおける原料化合物（XII) は、下記反応スキーム A Jによつて製造することができる。反応スキーム A The starting compound (XII) in the reaction scheme A C can be produced according to the following reaction scheme A J. Reaction Scheme A

( Π ) (ffl) (Π) (ffl)

反応スキーム A Jの第一段階では、化合物（Π) とイソシァネート（IV) との付加反応、またはァミン（V) との反応により、化合物（ΙΠ) が得られる。次いで、化合物（III) をイソシァネート（XVII) またはアミン（XVIII) と反応させることにより目的化合物（χπ) が得られる。これらの反応はいずれも上述の反応スキーム A Aの第一段階に準じた方法により行うことができる。

In the first step of Reaction Scheme AJ, compound (ΙΠ) is obtained by addition reaction of compound (Π) with isocyanate (IV) or reaction with amine (V). Next, compound (III) is reacted with isocyanate (XVII) or amine (XVIII). As a result, the target compound () π) is obtained. All of these reactions can be performed by a method according to the first step of Reaction Scheme AA described above.

また、原料化合物（XII) は、化合物（VIII) を原料として下記反応スキーム A Kに従って製造することもできる。反応スキーム A K： In addition, starting compound (XII) can also be produced according to the following reaction scheme AK using compound (VIII) as a starting material. Reaction scheme A K:

反応スキーム A Kに従えば、化合物（VIII) とイソシァネート（XVII) との付加反応、またはアミン（XVIII) との反応により、化合物（XIX) が得られる。次いで、化合物（XIX) を脱保護反応に付した後、イソシァネート（IV) またはァミン（V) と反応させることにより化合物（X) が得られる。これらの反応はいずれも上述の反応スキーム A Βに準じた方法により行うことができる。

According to Reaction Scheme AK, compound (XIX) is obtained by addition reaction of compound (VIII) with isocyanate (XVII) or reaction with amine (XVIII). Next, compound (XIX) is obtained by subjecting compound (XIX) to a deprotection reaction and reacting with isocyanate (IV) or amine (V). All of these reactions can be carried out by a method according to the above-mentioned Reaction Scheme II.

反応スキーム A Jおよび A Kにおける原料化合物であるイソシァネート（XVII) は、商業的に入手するか、または、下記反応スキーム A Lに示されるように、了ミン（XVIII) あるいはカルボン酸（XX) から、反応スキーム A Hに準じた方法により製造される。 The starting compound isocyanate (XVII) in Reaction Schemes AJ and AK can be obtained commercially or, as shown in Reaction Scheme AL below, can be prepared from Rhomin (XVIII) or carboxylic acid (XX). It is manufactured by a method according to AH.

反応スキーム A L：

反応スキーム A Dにおける原料化合物（XII) は、下記反応スキーム AMに従つて製造することができる。反応スキーム AM Reaction scheme AL:

The starting compound (XII) in Reaction Scheme AD can be produced according to the following Reaction Scheme AM. Reaction scheme AM

( Π ) (ID )

反応スキーム AMの第一段階において、化合物（II) とイソシァネート（IV) との付加反応、またはァミン（V) との反応により、化合物（III) が得られる。次いで、化合物（ΠΙ) をイソシァネート（ΠΙ) またはァミン（XXII) と反応させることにより目的化合物（ΧΠ) が得られる。これらの反応はいずれも上述の反応スキーム A Aの第一段階に準じた方法により行うことができる。 (Π) (ID)

In the first step of the reaction scheme AM, the compound (III) is obtained by an addition reaction of the compound (II) with the isocyanate (IV) or a reaction with the amine (V). Next, the target compound (ΠΙ) is obtained by reacting the compound (ΠΙ) with isocyanate (ΠΙ) or amide (XXII). All of these reactions can be carried out by a method according to the first step of Reaction Scheme AA described above.

また、原料化合物（ΧΠ) は、化合物（VIII) を出発原料として下記反応スキーム A Nによって製造することもできる。 Further, the starting compound (II) can also be produced by using the compound (VIII) as a starting material by the following reaction scheme AN.

反応スキーム A N

Reaction scheme AN

反応スキーム A Nに従えば、化合物（VIII) とイソシァネート（XXI) との付加反応、またはアミン（ΧΧΠ) との反応により、化合物（ΠΠΙ) が得られる。次いで、化合物（ΧΧΠΙ) を脱保護反応に付した後、イソシァネート（IV) またはァミン（V) と反応させることにより化合物（ΠΙ) が得られる。これらの反応はいずれも上述の反応スキーム A Bに準じた方法により行うことができる。 According to Reaction Scheme AN, compound (ΠΠΙ) is obtained by addition reaction of compound (VIII) with isocyanate (XXI) or reaction with amine (ΧΧΠ). Next, the compound (II) is subjected to a deprotection reaction, and then reacted with an isocyanate (IV) or an amine (V) to obtain a compound (II). All of these reactions can be carried out by a method according to the above-mentioned reaction scheme AB.

反応スキーム AMおよび A Nにおける原料化合物であるィソシァネート（XXI) は、下記反応スキーム A Oに従って、ァミン（XXII) あるいはカルボン酸（XXIV) から、反応スキーム A Hに準じた方法により製造できる。 Isocyanate (XXI), which is a starting compound in reaction schemes AM and AN, can be produced from amine (XXII) or carboxylic acid (XXIV) by a method according to reaction scheme AH according to the following reaction scheme AO.

反応スキーム A O ： Reaction scheme A O:

なお、当業者であれば、 R ²が - (CH₂)„N ⁴R⁵ 以外の基である本発明化合物も、上記各反応スキームを参考にし、それらにおいて用いられている原料を別の原料に置き代えることによって容易に製造できる。たとえば、反応スキーム A Aにおける化合物（VI) および（VII) の— NR⁴R⁵部分が他の基に代わった別の原料を用いることで目的が達成できる。 It should be noted that those skilled in the art will recognize that the compounds of the present invention in which R ² is a group other than-(CH ₂ ) „N ⁴ R ⁵ also refer to the above reaction schemes, It can be easily prepared by substituting for example. The object can be achieved by using another raw material in which the —NR ⁴ R ⁵ moiety of the compounds (VI) and (VII) is replaced with another group.

また、一般式（I) 中の Xがー NH—であり、 aが 1であり、 R³が Hであり、そして R¹が一（CH₂)_n-NR⁴R⁵ に相当する基をもつ化合物については、例えば、反応スキーム A Aの第一段階の反応において、化合物（Π) の水酸基を適当に保護しておき、次にイソシァネート（IV) に代えて化合物（VI) のイソシァネートを用いるか、化合物（V) に代えて化合物（VII) を用いて製造することができる c 一般式（ I )中の Xがー NH—であり、 aが 0であり、 R²が —（CH₂)_nNR⁴ R⁵である次式（1-2) で表される化合物の製造 X in the general formula (I) is -NH-, a is 1, R ³ is H, and R ¹ is a group corresponding to one (CH ₂ ) _n -NR ⁴ R ⁵ For example, in the first-stage reaction of Reaction Scheme AA, the hydroxyl group of compound (II) is appropriately protected, and then the isocyanate of compound (VI) is used instead of isocyanate (IV). Or X can be produced using compound (VII) in place of compound (V). C In formula (I), X is —NH—, a is 0, and R ² is — (CH ₂ ) Production of a compound represented by the following formula (1-2) that is _n NR ⁴ R ⁵

このような化合物は、例えば、下記反応スキーム BA、 88または8じに従ぃ製造できる。反応スキーム B A

Such a compound can be produced, for example, according to the following reaction scheme BA, 88 or 8. Reaction scheme BA

反応スキーム B Aに従えば、前記反応スキーム A Aで得られる化合物（III) の水酸基をアルキル化することにより本発明化合物（1-2) が得られる。本反応は、化合物（ΙΠ) とハロゲン化物（XXV)またはスルホン酸エステル（XXVI) との置換反応、あるいは、 nが 3以上の場合にはアルゲン（XXVII) との付加反応によって達成される。

According to Reaction Scheme BA, the compound (1-2) of the present invention can be obtained by alkylating the hydroxyl group of Compound (III) obtained in Reaction Scheme AA. Main reaction Is achieved by a substitution reaction of the compound (II) with a halide (XXV) or a sulfonate (XXVI), or when n is 3 or more, an addition reaction with an argen (XXVII).

該置換反応は、化合物（ΠΙ) を金属ナトリウム、水素化ナトリウム等を用いて対応するアルコシドにした後にハロゲン化物（XXV) と反応させるか、または、化合物（ΙΠ) とハロゲン化物（XXV) を塩基の存在下直接反応させて行うこともできる。塩基としては、ナトリウムアミド、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、酸化バリウム、酸化銀等を用いることができる。溶媒としては、ベンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミド、へキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を用いることができる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させればよいが、通常 0でから溶媒の還流温度の範囲で反応が行われる。具体的には、例えば、アセトン中、化合物（III) 、ハロゲン化物（XXV) と炭酸力リウムを室温から還流温度にて反応させることができる。 In the substitution reaction, the compound (ΠΙ) is converted to the corresponding alkoside using sodium metal, sodium hydride or the like and then reacted with a halide (XXV), or the compound (ΙΠ) and the halide (XXV) are converted into a base. The reaction can also be carried out directly in the presence of. As the base, sodium amide, potassium carbonate, sodium hydroxide, barium oxide, silver oxide and the like can be used. Examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; N, N-dimethylformamide; N, N-dimethylacetamide; Amides such as xamethylphosphoramide, acetonitrile, dimethylsulfoxide and the like can be used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compounds and reagents used, but the reaction is usually carried out at a temperature within the range of 0 to the reflux temperature of the solvent. Specifically, for example, compound (III), halide (XXV) and potassium carbonate can be reacted in acetone at room temperature to reflux temperature.

スルホン酸エステル（XXVI) との置換反応は、溶媒としてベンゼン、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、水等を用いて行うことができる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させればよいが、通常 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲で反応が行われる。スルホン酸エステル（XXVI) は対応するァルコール体と塩化 p—トルエンスルホニルとから、ピリジン等の塩基の存在下で容易に合成できる。具体的には、例えば、 0 °Cから室温にて対応するアルコール体と塩化 P—トルエンスルホニルの 1 , 4—ジォキサン溶液を水酸化ナトリウム水溶液に加え、次いで、化合物（III) を加えることにより目的を達成することができる。なお、スルホン酸エステル（XXVI) 中、 A rは 4—メチルフヱニル基あるいはナフチル基等を表し、これは以下の A rの定義においても同義である。また、本発明において、スルホン酸エステル（XXVI) の代わりにこれ以外のェステル系化合物を用 t、て同様に置換反応を行うことによつて本発明化合物（1-2) を得ることもできる。例えば、スルホン酸エステル（XXVI) に対応するリン酸ェステル、トリクロロアセトイミド酸エステルなどを用いることができる。 The substitution reaction with sulfonic acid ester (XXVI) can be carried out using benzene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, Ν, Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, water or the like as a solvent. The reaction temperature and reaction time may be changed depending on the starting compounds and reagents used, but the reaction is usually performed at a temperature in the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent. Sulfonate (XXVI) can be easily synthesized from the corresponding alcohol and p-toluenesulfonyl chloride in the presence of a base such as pyridine. Specifically, for example, a solution of a corresponding alcohol compound and a 1,4-dioxane solution of P-toluenesulfonyl chloride in an aqueous solution of sodium hydroxide is added at 0 ° C. to room temperature, and then the compound (III) is added. Can be achieved. In the sulfonic acid ester (XXVI), Ar represents a 4-methylphenyl group or a naphthyl group, which is synonymous with the definition of Ar below. Further, in the present invention, the compound (1-2) of the present invention can also be obtained by performing a substitution reaction in the same manner as described above except that the ester compound is used instead of the sulfonic acid ester (XXVI). . For example, the phosphoric acid ester corresponding to the sulfonate (XXVI) Sterol, trichloroacetimidate, and the like can be used.

アルゲン（XXVII) との付加反応は、酸触媒の存在下に行われる。触媒としては、塩酸、硫酸、三フッ化ホウ素、トリフルォロメタンスルホン酸、テトラフルォロホウ酸等が用いられる。酸触媒の代わりにナトリウムメトキシド等の有機金属化合物を用いることもできる。本反応は、溶媒の存在下または非存在下に行われ、溶媒としては、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1 , 4 —ジォキサン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させればよいが、通常一 1 0 0 °Cから 2 0 0 °Cの範囲で反応が行われる。具体的には、例えば、化合物（III) とアルゲン（XXVII) のジクロロメタン溶液に、一 7 8 °Cから 0 °Cの範囲でトリフルォロメタンスルホン酸を加えることにより該反応を行うことがでさる。反応スキーム B B ： The addition reaction with argen (XXVII) is carried out in the presence of an acid catalyst. As the catalyst, hydrochloric acid, sulfuric acid, boron trifluoride, trifluoromethanesulfonic acid, tetrafluoroboric acid and the like are used. An organic metal compound such as sodium methoxide can be used in place of the acid catalyst. This reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, and examples of the solvent include benzene, tetrahydrofuran, getyl ether, 1,4-dioxane, Ν, ジメチル -dimethylformamide, dichloromethane and the like. The reaction temperature and reaction time may be changed depending on the starting compounds and reagents to be used, but the reaction is usually carried out at a temperature of from 100 ° C to 200 ° C. Specifically, for example, the reaction can be carried out by adding trifluoromethanesulfonic acid to a dichloromethane solution of the compound (III) and the argen (XXVII) at a temperature ranging from 178 ° C to 0 ° C. In monkey. Reaction Scheme B B:

ノ

No

H-N (XI) 。N人 H-N (XI). N people

R⁵ R ⁵

(CH₂) fO\ メ⁴ (CH ₂ ) fO \ Me ⁴

( 1 - 2 ) (^CH 『 ₅ 反応スキーム B Bに従えば、その第一段階において、前記反応スキーム A Aで得られる化合物（III) の水酸基をアルキル化することにより化合物（XXXI) が得られる。本反応は、上記反応スキーム B Aと同様、化合物（III) とハロゲン化物（XXVIII) またはスルホン酸エステル（XXIX) との置換反応、あるいは、 n が 3以上の場合にはアルゲン（XXX) との付加反応によって達成される。 . (1 - 2) (According to ^CH _"5 Reaction Scheme BB, in its first step, this compound (XXXI) is obtained by alkylating a hydroxyl group of the compound obtained in Reaction Scheme AA (III) The reaction is carried out in the same manner as in Reaction Scheme BA above, in which the compound (III) is replaced with a halide (XXVIII) or a sulfonate (XXIX), or when n is 3 or more, an addition reaction with an argen (XXX) Achieved by

反応スキーム B Bの第二段階においては、化合物（XXXI) とァミン（XI) を塩基の存在下で反応させることにより、本発明化合物（1-2) を得ることができる。本反応は、反応スキーム A Cに準ずる方法により行うことができる。反応スキーム B C In the second step of Reaction Scheme BB, compound (1-2) can be obtained by reacting compound (XXXI) with amine (XI) in the presence of a base. This reaction can be carried out by a method according to Reaction Scheme AC. Reaction scheme BC

または

Or

,〉N- (CH ― -CH=CH₂ (X X X IV) 脱保護化

反応スキーム B Cに従えば、その第一段階において、化合物（ΠΙ) の水酸基をアルキル化することにより化合物（XXXV) が得られる。本反応では、上記反応スキーム B Aと同様、化合物（ΙΠ) とハロゲン化物（ΧΧΧΠ) またはスルホン酸エステル（XXXIII) との置換反応、あるいは nが 3以上の場合にはアルケン（XX XIV) との付加反応が行われる。 ,> N- (CH ― -CH = CH ₂ (XXX IV) Deprotection

According to Reaction Scheme BC, in the first step, compound (XXXV) is obtained by alkylating the hydroxyl group of compound (II). In this reaction, as in Reaction Scheme BA above, the compound (ΙΠ) is substituted with a halide (ΧΧΧΠ) or sulfonic acid ester (XXXIII), or when n is 3 or more, added with an alkene (XX XIV) The reaction takes place.

反応スキーム B Cの第二段階において、化合物（XXXV) を、前記反応スキーム A Dに準ずる方法により、脱保護化反応に付すことにより、 R ⁴および R ⁵が共に水素原子である本発明化合物（I-2a) を得ることができる。さらに、本化合物（I -2a) は、前記反応スキーム A E〜A Gに準ずる方法により、本発明化合物（1-2) に導くことができる。 In the second step of the reaction scheme BC, the compound (XXXV) is subjected to a deprotection reaction by a method according to the above reaction scheme AD, whereby the compound of the present invention wherein both R ⁴ and R ⁵ are hydrogen atoms (I- 2a) can be obtained. Further, the present compound (I-2a) can be led to the present compound (1-2) by a method according to the above reaction schemes AE to AG.

また、化合物（1-2) は、化合物（VIII) を出発原料として、上記反応スキーム B Aに準ずる方法により、前記反応スキーム A Bの化合物（IX) に相当するェ一テル体を先ず合成し、次いで、脱保護化反応後、イソシァネート（IV) またはァミン（V) との反応を行うことによって製造することもできる。同様にして、前記反応スキーム A Kの化合物（XIX) に相当するエーテル体、あるいは前記反応スキーム A Nの化合物（ΧΧΠΙ) に相当するエーテル体を先ず合成し、脱保護化反応、次いで、イソシァネート（IV) またはァミン（V) との反応を経由する方法によっても目的とする本発明化合物（1-2) を合成することができる。これらの方法は、以下に記述する反応スキームに従う場合においても基本的に同様に用いることができる。 Further, the compound (1-2) is obtained by first synthesizing the ester form corresponding to the compound (IX) in the reaction scheme AB by using the compound (VIII) as a starting material and according to the method described in the above reaction scheme BA. Then, after the deprotection reaction, it can also be produced by reacting with isocyanate (IV) or amine (V). Similarly, an ether compound corresponding to the compound (XIX) in the reaction scheme AK or an ether compound corresponding to the compound (化合物) in the reaction scheme AN is first synthesized and deprotected. The intended compound of the present invention (1-2) can also be synthesized by a method involving a chemical reaction followed by a reaction with isocyanate (IV) or amine (V). These methods can be basically used similarly in the case of following the reaction scheme described below.

なお、上記化合物（1-2) を製造する際に用いる化合物（XXV) 、 (XXVI) または (XXVII) の—（CH₂)_nR⁴R⁵部分を他の R²に相当する構造に代えた化合物を用いることにより、化合物（1-2) 以外の本発明化合物（I) を同様に製造することもできる（以下、同様）。 The — (CH ₂ ) _n R ⁴ R ⁵ part of the compound (XXV), (XXVI) or (XXVII) used when producing the compound (1-2) is converted to a structure corresponding to another R ² By using the substituted compound, the compound (I) of the present invention other than the compound (1-2) can also be produced in the same manner (hereinafter the same).

また、一般式（I) 中の Xが一 NH—であり、 aが 0であり、そして R¹が—（C H₂)„-NR⁴R⁵ である化合物についても上記各反応スキームにおける各段階の順番を入れ替える等により容易に製造できる。 Further, the compound in which X in the general formula (I) is one NH—, a is 0, and R ¹ is — (CH ₂ ) „— NR ⁴ R ⁵ is also a compound in each of the above reaction schemes. It can be easily manufactured by changing the order of the steps.

一般式（I) 中の Xが単結合であり、 aが 1であり、 R²が—（CH₂)_n_NR⁴R⁵ である次式（1-3) で表される化合物の製造 Production of a compound represented by the following formula (1-3), wherein X in the general formula (I) is a single bond, a is 1, and R ² is — (CH ₂ ) _n _NR ⁴ R ⁵

このような化合物は、例えば下記反応スキーム CA、 CBまたは CCに従い製造できる。

Such a compound can be produced, for example, according to the following reaction scheme CA, CB or CC.

反応スキーム C A： Reaction Scheme C A:

(X X X K) (X X X K)

R' -COOL⁶ (X X XVI) R '-COOL ⁶ (XX XVI)

反応式スキーム C Aに従えば、第一段階においては、化合物（Π) のァミノ基をァシル化することによりアミド化合物（XXXIX) が得られる。本反応は、化合物（II) とカルボン酸化合物（XV) 、酸ハロゲン化物（XXXVI) 、酸無水物（XXX VII) あるいは混合酸無水物（XXXVIII) 等との反応によって行うことができる。カルボン酸化合物（XV) との反応における縮合剤を用いる方法では、例えば、 N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 、 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩（WSCI) などのカルポジイミド類や 1 , —カルボ二ルジィミダゾールなどのカルボ二ルジィミダゾ一ル類、四塩化チタン、四塩化ゲイ素などの塩化物が縮合剤として用いられる。溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、テトラヒドロフラン、 1 , 4— ジォキサンなどのエーテル類、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類が用いられる。本反応は必要に応じて 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（HOBt) や N—ヒドロキシスクシンイミド（HOSu) などを添加して行なうこともできる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが、通常一 7 8 °Cから溶媒の還流温度の範囲で反応が行われる。 According to the reaction scheme scheme CA, in the first step, the amide compound (XXXIX) can be obtained by acylating the amino group of the compound (II). This reaction can be carried out by reacting the compound (II) with a carboxylic acid compound (XV), an acid halide (XXXVI), an acid anhydride (XXXVII), a mixed acid anhydride (XXXVIII), or the like. In the method using a condensing agent in the reaction with the carboxylic acid compound (XV), for example, N, N'-dicyclohexylcarpoimide (DCC), 1- (3-dimethylaminopropyl) -1-3-ethylcarpoid Carpozimids such as imid hydrochloride (WSCI), carbodiimidazoles such as 1, -carbodiimidazole, and chlorides such as titanium tetrachloride and gallium tetrachloride are used as condensing agents. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatics such as benzene, toluene, xylene and pyridine, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and N, N-dimethylformamid. And amides such as N, N-dimethylacetamide. This reaction can be carried out by adding 1-hydroxybenzotriazol (HOBt) or N-hydroxysuccinimide (HOSu) if necessary. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compound used, but the reaction is usually carried out at a temperature in the range of 178 ° C to the reflux temperature of the solvent.

また、カルボン酸化合物（XV) は、活性化剤として、例えば、ジフニルホスホリルアジドなどを用いてその対応するアジドへと変換した後、化合物（Π) と反応させて目的化合物を製造することもできる（アジド法）。添加剤としては、例えば、有機塩基であるトリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリンなどが用いられる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサンなどのエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが、通常 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲で反応が行われる。 The carboxylic acid compound (XV) is used as an activator, for example, diphenylphosphonate. After conversion to the corresponding azide using phosphoryl azide or the like, the desired compound can be produced by reacting with compound (II) (azide method). As the additive, for example, organic bases such as triethylamine, pyridine, and N-methylmorpholine are used. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatics such as benzene, toluene, xylene, and pyridine; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; N, N-dimethylformamide Amides such as N, N, N-dimethylacetamide and sulfoxides such as dimethylsulfoxide are used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the starting compound to be used, but the reaction is usually carried out in the range of 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.

酸ハロゲン化物（XXXVI) または酸無水物（XXXVII) を用いる場合には、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 N—メチルモルホリンなどの有機塩基、水酸化ナトリゥムなどの無機塩基、あるいは酢酸ナ卜リウムゃ炭酸力リゥムなどの塩の存在下、化合物（π) と反応することにより目的化合物を製造することができる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、ジェチルェ —テル、テトラヒドロフラン、 1 , 4一ジォキサンなどのエーテル類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水あるいはそれらの混合溶媒が用いられる _c 反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが、通常 0 °Cから溶媒の還流温度の範囲で反応が行われる。 When an acid halide (XXXVI) or an acid anhydride (XXXVII) is used, for example, an organic base such as triethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, an inorganic base such as sodium hydroxide, or sodium acetate. The target compound can be produced by reacting with compound (π) in the presence of a salt such as carbonated lime. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatics such as benzene, toluene, xylene, and pyridine; ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, and 1,4-dioxane; Nyu- di methyl formamidine de, New, Nyu- Ami de such as dimethyl § Seto Ami de, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water or their mixtures _c reaction temperature solvent is used, the material compounds used, the reaction time The reaction is usually carried out in the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the solvent.

混合酸無水物法の場合には、活性化剤として、例えば、クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル、塩化ビバロイル、ジフヱニルホスフィニッククロリド、ォキシ塩化リンなどを用いて、カルボン酸化合物（XV) をその対応する混合酸無水物（XXXVIII) へと変換した後、化合物（II) と反応させる。反応促進剤として、例えば、有機塩基であるトリェチルァミン、ピリジン、 Ν—メチルモルホリンなどが用いられる。溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族類、テトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサンなどのエーテル類、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物に応じて変化させればよいが、通常一 1 5 °Cから溶媒の還流温度の範囲で反応が行われる。なお、混合酸無水物（XXXVIII) 中の L ⁶は上記活性化剤に対応する基を表し、例えば、ェチルォキシカルボニル基、イソブチルォキシカルボニル基、ビバロイル基等を挙げることが出来る。以下における L ^eの定義も同義である。 In the case of the mixed acid anhydride method, carboxylic acid is used as an activator by using, for example, ethyl ethyl formate, isobutyl chloroformate, bivaloyl chloride, diphenylphosphinic chloride, and phosphorus oxychloride. Compound (XV) is converted to the corresponding mixed anhydride (XXXVIII) and then reacted with compound (II). As the reaction accelerator, for example, organic bases such as triethylamine, pyridine, and methyl morpholine are used. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatics such as benzene, toluene, xylene, and pyridine; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; Amides such as luumamide and N, N-dimethylacetamide, and sulfoxides such as dimethylsulfoxide are used. The reaction temperature and reaction time may be changed according to the raw material compound used, but the reaction is usually performed at a temperature in the range of 15 ° C to the reflux temperature of the solvent. Here, L ⁶ in the mixed acid anhydride (XXXVIII) represents a group corresponding to the above-mentioned activator, and examples thereof include an ethyloxycarbonyl group, an isobutyloxycarbonyl group, and a bivaloyl group. Definition of the L ^e that definitive in the following also Ru synonymous der.

具体的には、脱水縮合剤を用いる場合には、例えば、化合物（Π) とカルボン酸化合物（XV) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液に H O B t、 WS C Iを加え、 0 °Cから室温の範囲で反応を行なうことができる。 Specifically, when a dehydration condensing agent is used, for example, HOBt and WSCI are added to a N, N-dimethylformamide solution of the compound (Π) and the carboxylic acid compound (XV) at 0 ° C The reaction can be carried out within a range from to.

反応スキーム C Aの第二段階においては、化合物（XXXIX) を、前記反応スキーム A Aの第二段階と同様にして、イソシァネート（VI) 又はアミン（VII) との反応に付すことにより本発明化合物（1-3) に導くことができる。反応スキーム C B In the second step of the reaction scheme CA, the compound (XXXIX) is subjected to a reaction with an isocyanate (VI) or an amine (VII) in the same manner as in the second step of the reaction scheme AA, to thereby give the compound of the present invention. (1-3). Reaction scheme C B

反応スキーム C Bの第一段階においては、上記反応スキーム C Aで得られる化合物（XXXIX) を、前記反応スキーム A Jの第二段階と同様にして、イソシァネート（XVII) またはァミン（XVII) との反応を行うことにより化合物（XL) に導くことができる。第二段階においては、前記反応スキーム A Cと同様にして、本化合物（XL) とアミン（XI) を反応させることにより、本発明化合物（1-3) を得ることができる。反応スキーム C C In the first step of Reaction Scheme CB, the compound (XXXIX) obtained in the above Reaction Scheme CA is converted to an isocyanate (XVII) or an amine (XVII) in the same manner as in the second step of Reaction Scheme AJ. Compound (XL) can be obtained by performing the above reaction. In the second step, the compound of the present invention (1-3) is reacted with the compound (XL) and the amine (XI) in the same manner as in the above Reaction Scheme AC. Obtainable. Reaction scheme CC

反応スキーム C Cの第一段階においては、上記反応式 C Aで得られる化合物（X XXIX) を、前記反応スキーム AMの第二段階と同様にして、イソシァネート（XX I) またはァミン（XXII) との反応を行うことによりァミノ保護化合物（XLI) に導くことができる。第二段階においては、ァミノ保護化合物（XLI) を、前記反応スキーム A Dと同様にして、脱保護反応に付すことにより、 R ⁴、 R ⁵が共に水素原子である本発明化合物（I-3a) を得ることができる。さらに、本化合物（I - 3a) は、前記反応スキーム A E〜A Gに準ずる方法により、本発明化合物（1-3) に導くことができる。

In the first step of the reaction scheme CC, the compound (X XXIX) obtained by the above reaction formula CA is reacted with the isocyanate (XXI) or the amine (XXII) in the same manner as in the second step of the reaction scheme AM. By carrying out the above, an amino-protected compound (XLI) can be obtained. In a second step, Amino protecting compound (XLI), and the analogously to reaction Scheme AD, by subjecting to deprotection reaction, the compound of the present invention R ^4, R ⁵ are both water atom (I- 3a) can be obtained. Further, the present compound (I-3a) can be led to the present compound (1-3) by a method according to the above reaction schemes AE to AG.

一般式（ I ) 中の Xが単結合であり、 aが 0であり、 R ²が一（CH₂)n- NR⁴R⁵ である次式（1-4) で表される化合物の製造 Production of a compound represented by the following formula (1-4) in which X in the general formula (I) is a single bond, a is 0, and R ² is one (CH ₂ ) n-NR ⁴ R ⁵

このような化合物は、例えば、下記反応スキーム D A、 D Bまたは D Cに従つて製造することができる。反応スキーム DA

Such a compound can be produced, for example, according to the following reaction scheme DA, DB or DC. Reaction scheme DA

反応スキーム DB ：

Reaction scheme DB:

反応スキーム D C ： Reaction scheme DC:

反応スキーム D A~D Cの各反応はいずれも、前記反応スキーム B A〜B Cにおける出発原料（ΠΙ) の代わりに上記反応スキーム C Aで得られる化合物（LXX XII) を出発原料として用い、反応スキーム B A〜B C記載の方法を各々用いることにより達成される。 In each of the reactions of Reaction Schemes DA to DC, the compound (LXXXII) obtained in the above Reaction Scheme CA is used as a starting material instead of the starting material (ΠΙ) in the above Reaction Schemes BA to BC. It is achieved by using each of the methods described in BC.

反応スキーム D Aに従えば、化合物（XXXIX) をアルキル化することにより本発明化合物（1-4) を得ることができる。 According to Reaction Scheme DA, compound (1-4) of the present invention can be obtained by alkylating compound (XXXIX).

反応式 D Bにおいては、化合物（XXXIX) をアルキル化することにより中間体 (XLII) を得、次いでァミン（XI) との置換反応を行うことにより本発明化合物 (1-4) を得ることができる。 In the reaction formula DB, the compound (XXXIX) is alkylated to obtain an intermediate (XLII), and then the compound (1-4) can be obtained by performing a substitution reaction with an amine (XI). .

反応式 D Cにおいては、化合物（ΧΠΠ) をアルキル化することによりァミノ保護化合物（XLIII) に導くことが出来る。次いで、ァミノ保護化合物（XLIII) を脱保護反応に付すことにより、 R ⁴、 R ⁵が共に水素原子である本発明化合物（I -4a) を得ることができる。さらに、本化合物（I-4a) は、前記反応スキーム A E〜A Gに準ずる方法により、本発明化合物（1-4) に導くことができる。 In the reaction formula DC, the compound () can be converted to an amino protected compound (XLIII) by alkylation. Then, by subjecting the amino-protected compound (XLIII) to a deprotection reaction, the compound (I-4a) of the present invention in which R ⁴ and R ⁵ are both hydrogen atoms can be obtained. Further, the present compound (I-4a) can be led to the present compound (1-4) by a method according to the above reaction schemes AE to AG.

一般式（ I ) で表される化合物が、アミノ基、イミノ基等の塩基性基を分子中に有する場合には、該化合物と無機酸または有機酸との酸付加塩の形成は、適当な溶媒中で両者を混合接触させるような、それ自体公知の造塩反応により行うことができる。通常、溶媒としては、水またはブタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、テトラヒドロフラン、 1， 4 _ジォキサン、ァセトニトリル等の水と混和性の有機溶媒のいずれか、あるいはそれらの混和溶媒を用いることができる。一般式（ I ) で表される化合物がカルボキシル基またはスルホ基を分子中に有する場合には、該化合物と無機塩基または有機塩基との塩基付加塩の形成は、上記酸付加塩の造塩反応に用 L、るような溶媒中で両者を混和接触させることにより行うことができる。これらの造塩反応は、一般式（I ) の化合物および酸または塩基が溶媒中に溶解する温度であって、一般式（I ) の化合物の薬理活性に悪影響を及ぼさない温度で行う。 When the compound represented by the general formula (I) has a basic group such as an amino group or an imino group in a molecule, the formation of an acid addition salt between the compound and an inorganic acid or an organic acid is appropriately determined. The reaction can be carried out by a known salt-forming reaction in which both are mixed and contacted in a solvent. Usually, the solvent may be water or any one of water-miscible organic solvents such as butanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, and acetonitrile, or a mixture thereof. When the compound represented by the general formula (I) has a carboxyl group or a sulfo group in the molecule, the formation of a base addition salt between the compound and an inorganic base or an organic base is carried out by forming the above-mentioned acid addition salt. The salt reaction can be carried out by mixing and contacting the two in a solvent such as that described above. These salt formation reactions are carried out at a temperature at which the compound of the general formula (I) and the acid or the base are dissolved in a solvent, and which do not adversely affect the pharmacological activity of the compound of the general formula (I).

こうして、本発明で提供される一般式（ I ) の化合物またはその塩特に薬学的にまたは化粧品もしくは皮膚科学上許容される塩は、いわゆる男性型脱毛症や男性ホルモン性脱毛といわれるうす毛や脱毛の他、円形脱毛症、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症等の病的脱毛症を予防または治療する上で、哺乳動物（例、ヒト等）に安全に投与することができる。本発明の二置換ベンゼン誘導体またはそれらの塩の使用量としては、性別、年齢、脱毛やうす毛等の症状の程度等によって適宜決定されるべきものであるが、通常、 0. 0 1 ~ 2 O m g Z c m²を成人一人当たり一日一回または数回に分けて頭皮に塗布する。 Thus, the compound of the general formula (I) or a salt thereof provided in the present invention, in particular, a pharmaceutically or cosmetically or dermatologically acceptable salt may be a so-called masculine alopecia or male hormonal alopecia. In addition to hair loss, it can be safely administered to mammals (eg, humans) for preventing or treating pathological alopecia such as alopecia areata, pityriasis alopecia, and seborrheic alopecia. The amount of the disubstituted benzene derivative or a salt thereof of the present invention should be appropriately determined according to sex, age, degree of symptoms such as hair loss and light hair, etc. the O mg Z cm ² is divided into once a day or several times that Ri per one adult is applied to the scalp.

また、本発明の N—置換ピぺリジン誘導体またはそれらの塩を発毛促進、育毛促進、脱毛予防等の養毛効果を目的とした医薬品、医薬部外品あるいは化粧品用の製剤に用いることができ、その場合の剤型は本発明の効果を発揮できる剤型であれば任意に選択することができ、例えば、トニック、ローション、乳液、クリーム、軟膏、ジヱル、スプレー、ムース等が挙げられる。また、これらの製剤は自体公知の方法により調製することができる。その際、これらの製剤中には本発明にかかる N—置換ピぺリジン誘導体またはそれらの塩の他に、医薬品、医薬部外品、化粧品の分野で常用されている賦形剤または希釈剤もしくは助剤、特に、養毛剤に配合可能な各種成分を配合することができる。限定されるものでないが、上記配合することができるものとしては、各種薬効成分の他、アルコール類、油分、界面活性剤、香料、キレート剤、保湿剤、水、安定化釗等が挙げられる。より具体的には、例えば、ペパーミント、アルテア、海藻、冬虫夏草、ボタンピ、ホップ、ョクイニン、アルテア、コリアンダー、ニンジン、クジン、センブリ等の抽出物、例えば高級脂肪酸、固形パラフィン、流動パラフィン、シリコ一ン油、スクヮラン、モノォレイン酸グリセリン等の油分、例えばヒアルロン酸、プロピレングリコール、マルチトール、ァテロコラーゲン、乳酸ナトリウム等の保湿剤、マルメ口粘質物、カルボキシビ二ルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ビタミン Eアセテート、塩化カルプロニゥム、センプリエキス、アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤、セリン、メチォニン、アルギニン等のアミノ酸類、ビタミン B ₆、ビタミン Eおよびその誘導体、ビォチン等のビタミン類、パントテン酸およびその誘導体グリチルレチン酸およびその誘導体、ニコチン酸べンジルなどのニコチン酸エステル類、セファランチン等の皮膚機能亢進剤、エストラジオール等の女性ホルモン剤、例えば、ヒノキチオール、へキサクロロフヱン、ベンザルコニゥムクロリド、セチルピリジニゥムクロリド、ゥンデシレン酸、トリクロロカルバニリドおよびビチオノ一ル等の抗菌剤、メントール等の清涼剤、サリチル酸、亜鉛およびその誘導体、乳酸およびそのアルキルエステルなどの薬剤、クェン酸等の有機酸類、グリセリン等の多価アルコール、香料、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色素、エタノール、水等を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。 In addition, the N-substituted piperidine derivative or a salt thereof of the present invention may be used in a pharmaceutical, quasi-drug or cosmetic preparation for the purpose of promoting hair growth, promoting hair growth, or preventing hair loss. In this case, the dosage form can be arbitrarily selected as long as the dosage form can exert the effects of the present invention, and examples thereof include tonics, lotions, emulsions, creams, ointments, gels, sprays, and mousses. Can be These preparations can be prepared by a method known per se. At that time, in these preparations, in addition to the N-substituted piperidine derivatives or their salts according to the present invention, excipients or diluents commonly used in the fields of pharmaceuticals, quasi-drugs, and cosmetics Alternatively, various components that can be blended with an auxiliary, particularly a hair restorer, can be blended. Although not limited, those that can be combined with the above include, in addition to various medicinal components, alcohols, oils, surfactants, fragrances, chelating agents, humectants, water, stabilizing agents, and the like. . More specifically, for example, peppermint, Altea, seaweed, Cordyceps, buttons Extracts such as pi, hop, okuinin, altea, coriander, carrot, kujin, assembly, etc., such as higher fatty acids, solid paraffin, liquid paraffin, silicone oil, oils such as squalane, glyceryl monooleate, such as hyaluronic acid, propylene Moisturizers such as glycol, maltitol, atelocollagen, and sodium lactate; thickeners such as malmaceous mucous, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, nicotinic acid amide, benzyl nicotinate, vitamin E acetate, calpronium chloride, Puriekisu, vasodilators such as acetylcholine derivatives, serine, Mechionin, amino acids such as arginine, vitamin B _6, vitamin E and derivatives thereof, vitamins such as Biochin, pantothenic acid and its derivatives glyceraldehyde Luretic acid and its derivatives, nicotinic acid esters such as benzyl nicotinate, skin function enhancers such as cephalantin, female hormones such as estradiol, for example, hinokitiol, hexachlorophene, benzalkonidum chloride, cetylpyridinium chloride Antibacterial agents, such as sodium chloride, pendecylenic acid, trichlorocarbanilide and bitionol; cooling agents, such as menthol; agents, such as salicylic acid, zinc and its derivatives; lactate and its alkyl esters; organic acids, such as citric acid; glycerin, etc. The polyhydric alcohol, fragrance, antioxidant, ultraviolet absorber, pigment, ethanol, water and the like can be appropriately blended as long as the effects of the present invention are not impaired.

以下に、具体例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定することを意図するものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to specific examples, but the present invention is not intended to be limited to these.

実施例 1 Example 1

2 - { [ 3—(N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } - 1 - (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 1 ) 2-{[3- (N, N-dimethylamino) propyl-l-bamoyloxy] methyl}-1-(octadecylcarbamoyl) piperidine (compound 1)

) 2— (ヒドロキシメチル） - 1 - (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン 2— (ヒドロキシメチル）ピペリジン（1.20 g) の塩化メチレン溶液（1 2ml ) に、トリェチルアミン（1.16g) およびォクタデシルイソシァネート（3.08 g) を加え、室温で 16時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100 g、クロ口ホルム：メタノール = 30 ： 1 ) にて精製し、無色結晶の標題化合物（4.17 g) を得た。 ) 2— (hydroxymethyl)-1-(octadecylcarbamoyl) piperidine To a methylene chloride solution (12 ml) of 2- (hydroxymethyl) piperidine (1.20 g), triethylamine (1.16 g) and octadecyl isocyanate (3.08 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate and water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 100 g, chloroform: methanol = 30: 1) to give the title compound (4.17 g) as colorless crystals.

!H- NMR (CDCla) d: 0.88 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.26 (30H, m), 1.40― 1.70 (8 ! H-NMR (CDCla) d: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (30H, m), 1.40― 1.70 (8

H, m)， 2.91 (1H, m)， 3.18 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.80 (1H₍ m), 3.90 (1H, ddd, J=10.7, 10.7, 5.4 Hz), 4.19 (1H， m)， 4.83 (1H, brt)_D H, m), 2.91 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.28 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.80 (1H ₍ m), 3.90 (1H, ddd, J = 10.7, 10.7, 5.4 Hz), 4.19 (1H, m), 4.83 (1H, brt) _D

2) 2— { [3— （N， N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン 2) 2— {[3— (N, N-dimethylamino) propyl-capitarubyoxy] methyl} —1— (octadecylcarbamoyl) piperidine

2- (ヒドロキシメチル）一1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（2 .61 g) の塩化メチレン溶液（26m l) に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、ピリジン（0.75 g) およびクロ口炭酸フニル（1.10 g) を加え、室温で 2- (Hydroxymethyl) 1-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine (2.61 g) in methylene chloride (26 ml) was added under ice-cooling and argon gas atmosphere to pyridine (0.75 g) and Add phenyl carbonate (1.10 g) at room temperature

I.5時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣に Ν,Ν—ジメチルー 1, 3—プロパンジァミン（0.72g) を加え、アルゴンガス雰囲気下、 70 で 6時間撹拌した。反応液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 1 00 g、クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) に付し、無色結晶の標題化合物 (3.39 g) を得た。 I. Stirred for 5 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed successively with saturated sodium hydrogen carbonate and water, dried over sodium sulfate and concentrated. Ν, 残渣 -Dimethyl-1,3-propanediamine (0.72 g) was added to the residue, and the mixture was stirred at 70 under an argon gas atmosphere for 6 hours. The reaction solution was subjected to silica gel gel chromatography (100 g of silica gel, chloroform: methanol = 20: 1) to give the title compound (3.39 g) as colorless crystals.

'H-N R (CDCI3) d: 0.88 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.25 (30H, m)， 1.40― 1.76 (1 OH, m), 2.21 (6H, s), 2.34 (2H, t， J=6.4 Hz), 2.73 (1H， m)， 3.15一 3.30 (4H, in), 3.98 (1H, m), 4.10 (2H, m), 4.24 (1H, m)， 5.22 (1H, brt), 5.83 (1H, brt)₀ 'HNR (CDCI3) d: 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.25 (30H, m), 1.40― 1.76 (1 OH, m), 2.21 (6H, s), 2.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.73 (1H, m), 3.15-1.30 (4H, in), 3.98 (1H, m), 4.10 (2H, m), 4.24 (1H, m), 5.22 (1H, brt), 5.83 (1H, brt) ₀

実施例 2 Example 2

2- [3—(N， N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキン] 一 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 2) /C_I8H_; 2- [3- (N, N-dimethylamino) propyl-l-bamoyloxine] 1-(-octadecylcarbamoyl) piperidine (Compound 2) / C _I8 H _;

HN HN

1) 2—ヒドロキシ一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン 1) 2-Hydroxy-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine

2—ヒドロキシピペリジンおよびォクタデシルイソシァネートを用い、実施例 1の 1) と同様にして、標題化合物を得る。 The title compound is obtained in the same manner as in 1) of Example 1 using 2-hydroxypiperidine and octadecyl isocyanate.

2) 2— [3— (N， N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] 一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン 2) 2— [3- (N, N-dimethylamino) propyl rubamoyloxy] 1-11 (octadecylcarbamoyl) piperidine

実施例 1の 2) と同様にして行った。 2—ヒドロキシ一 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン、ピリジンおよびクロ口炭酸フヱニルを用いて反応する。次いで、得られた残渣と N， N—ジメチル一 1， 3—プロパンジァミンとの反応を行い、無色結晶の標題化合物を得る。 This was performed in the same manner as 2) of Example 1. 2-Hydroxy-1- (octadecylcarbamoyl) React with piperidine, pyridine and phenyl carbonate. Next, the obtained residue is reacted with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine to obtain the title compound as colorless crystals.

実施例 3 Example 3

3— [3— (N, N-ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 3) 3— [3- (N, N-dimethylamino) propyl rubamoyloxy] —1— (Octadecylcarbamoyl) piperidine (Compound 3)

1) 3—ヒドロキシ一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン 1) 3-Hydroxy-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine

3—ヒドロキシピペリジン（l. O O g) およびォクタデシルイソシァネート (3.80g) を用い、実施例 1の 1) と同様にして、無色結晶の標題化合物（3 22 g) を得た。 Using 3-hydroxypiperidine (l.OOg) and octadecyl isocyanate (3.80 g), the title compound (322 g) was obtained in the same manner as 1) of Example 1 as colorless crystals.

'Η -匿 (CDC1₃) d: 0.88 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.25 (30H, m), 1.42一 1.62 (4 H, m)， 1.75― 1.90 (2H， m), 2. 7 (1H， d. J=4.6 Hz), 3.16― 3.22 (4H, m), 3.36 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J=13.2， 3.2 Hz), 3.77 (1H, ra)， 4.58 (1H, br t)。 'Η-hidden (CDC1 ₃ ) d: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25 (30H, m), 1.42-1.62 (4 H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.7 (1H, d. J = 4.6 Hz), 3.16-3.22 (4H, m), 3.36 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 13.2, 3.2 Hz), 3.77 (1H, ra), 4.58 (1H, brt).

2) 3— [3—(N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] 一 1 - (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン 2) 3— [3- (N, N-dimethylamino) propyl-l-bamoyloxy] -1- 1- (octadecylcarbamoyl) piperidine

実施例 1の 2) と同様にして行った。 3—ヒドロキシー 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（2.29 g) 、ピリジン（0.69 g) およびクロ口炭酸フニル（0.99 g) を用いて反応した。次いで、得られた残渣と N，N—ジメチルー 1， 3—プロパンジアミン（0.65 g) との反応を行い、無色結晶の標題化合物（2.78 g) を得た。 This was performed in the same manner as 2) of Example 1. The reaction was carried out using 3-hydroxy-11- (octadecylcarbamoyl) piperidine (2.29 g), pyridine (0.69 g) and phenyl carbonate (0.99 g). Next, the obtained residue was reacted with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (0.65 g) to give the title compound as colorless crystals (2.78 g).

^ -丽 R (CDC1₃) d: 0.88 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.26 (30H, m), 1.45一 1.95 (8 H, m). 2.22 (6H, s), 2.34 (2H, t, J=6.7 Hz), 3.15― 3.59 (8H, m), 4.60 (1 H, m), 4.72 (1H, brt), 5.80 (1H, brt)。 ^-丽 R (CDC1 ₃ ) d: 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.26 (30H, m), 1.45-1.95 (8 H, m) .2.22 (6H, s), 2.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.15-3.59 (8H, m), 4.60 (1 H, m), 4.72 (1H, brt), 5.80 (1H, brt).

実施例 4 Example 4

2(R)— { [3— （N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 4) 2 (R) — {[3- (N, N-dimethylamino) propyl-caproluvyloxy] methyl} —1— (octadecylcarbamoyl) piperidine (compound 4)

実施例 1の 1) と同様にして、 2(R)— (ヒドロキシメチル）ピぺリジンとォクタデシルイソシァネートより 2(R)— (ヒドロキシメチル）一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを合成する。次に実施例 1の 2) と同様にして、 2(R)- (ヒドロキシメチル）一 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン、ピリジン、クロ口炭酸フヱニルを反応させた後、得られた残渣と N， N—ジメチルー 1, 3—プロパンジアミンを反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in 1) of Example 1, 2 (R)-(hydroxymethyl) piperidine and octadecyl isocyanate were used to prepare 2 (R)-(hydroxymethyl) -111 (octadecylcarbamoyl) piperidine. Synthesize lysine. Next, 2 (R)-(hydroxymethyl) 1-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine, pyridine and phenyl carbonate were reacted in the same manner as in 2) of Example 1 to obtain The title compound is obtained by reacting the residue with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

実施例 5 Example 5

2(S)— { [3—（N， N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 5) 2 (S) — {[3- (N, N-dimethylamino) propyl Tyl} —1— (octadecylcarbamoyl) piperidine (compound 5)

実施例 1の 1) と同様にして、 2(S)— （ヒドロキシメチル）ピぺリジンとォクタデシルイソシァネートより 2 (S)— (ヒドロキシメチル）一1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを合成する。次に実施例 1の 2) と同様にして、 2(S)- (ヒドロキシメチル）一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン、ピリジン、クロ口炭酸フヱニルを反応させた後、得られた残渣と N, N—ジメチルー 1， 3—プロパンジアミンを反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in 1) of Example 1, 2 (S)-(hydroxymethyl) 1-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine was obtained from 2 (S)-(hydroxymethyl) piperidine and octadecyl isocyanate. Synthesize lysine. Next, 2 (S)-(hydroxymethyl) 111 (octadecylcarbamoyl) piperidine, pyridine, and phenyl carbonate were reacted in the same manner as in 2) of Example 1 to obtain The title compound is obtained by reacting the residue with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

実施例 6 Example 6

2-[ (N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキン）メチル] —1 — (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン塩酸塩（化合物 6) 2-[(N, N-dimethylamino) propylcapilluvioloquine) methyl] —1 — (octadecylcarbamoyl) piperidine hydrochloride (compound 6)

2— { [3— （N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル} - 1 - (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（0.201 g) の酢酸ェチル溶液（4 m 1 )に 4 N塩酸酢酸ェチル溶液（0.1m l ) を加え、室温で 3 0分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルから再結晶し白色固体の標題化合物（0.147 g) を得た。 2 — {[3- (N, N-Dimethylamino) propyl-caproluvamoyloxy] methyl}-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine (0.201 g) in ethyl acetate (4 ml) is added to 4 N hydrochloric acid. An ethyl acetate solution (0.1 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After concentration of the reaction solution, the residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (0.147 g) as a white solid.

Ή-NMR (CDC1₃) d: 0.88 (3H， t， J=6.8 Hz), 1.20― 1.50 (30H, m), 1.40― 1.80 (8H, ra), 2.07 (2H, m), 2.73 - 2.89 (1H， ni)， 2.81 (6H, s)， 3.02一 3. 30 (4H， m)， 3.35 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.22 (1H, m), 4.35 (1H, dd， J=ll. 2, 7.8 Hz), 4.97 (1H， brt), 5.94 (1H, brt)₀ _{Ή-NMR (CDC1 3) d} : 0.88 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.20- 1.50 (30H, m), 1.40- 1.80 (8H, ra), 2.07 (2H, m), 2.73 - 2.89 ( 1H, ni), 2.81 (6H, s), 3.02-3.30 (4H, m), 3.35 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.22 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J = ll. 2, 7.8 Hz), 4.97 (1H, brt), 5.94 (1H, brt) ₀

実施例 Ί Example Ί

3— { [3—（N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } 一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン塩酸塩（化合物 7) 3 — {[3- (N, N-Dimethylamino) propyl-caproluvyloxy] methyl} 1-11 (octadecylcarbamoyl) piperidine hydrochloride (Compound 7)

実施例 1の 1) と同様にして、 3— （ヒドロキシメチル）ピぺリジンとォクタデシルイソシァネートより 3— (ヒドロキシメチル）一1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを合成する。次に実施例 1の 2) と同様にして、 3— (ヒドロキシメチル）一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン、ピリジン、クロ口炭酸フヱニルを反応させた後、得られた残渣と N， N—ジメチルー 1, 3— プロパンジァミンを反応させることにより、 3— { [3—（N， N—ジメチルアミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを得る。本化合物を酢酸ェチルに溶解後、氷冷下、 1N塩酸 Z酢酸ェチルを加え、析出した結晶を濾取することにより標題化合物を得る。

In the same manner as in 1) of Example 1, 3- (hydroxymethyl) 1-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine is synthesized from 3- (hydroxymethyl) piperidine and octadecyl isocyanate. Next, 3- (hydroxymethyl) -111 (octadecylcarbamoyl) piperidine, pyridine and phenyl carbonate were reacted in the same manner as in 2) of Example 1, and the resulting residue was reacted with N , N-Dimethyl-1,3-propanediamine is reacted to give 3-{[3- (N, N-dimethylamino) propyl-propylrubamoyloxy] methyl} -1- (octadecylcarbamoyl) piperidine. After dissolving this compound in ethyl acetate, 1N hydrochloric acid-ethyl acetate is added under ice-cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration to give the title compound.

実施例 8 Example 8

2- [3— (Ν,Ν—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン塩酸塩（化合物 8) 2- [3-((Ν, Ν-dimethylamino) propyl] rubamoyloxy] —1— (octadecylcarbamoyl) piperidine hydrochloride (Compound 8)

実施例 2で得られた 2— [3- (N， N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを酢酸ェチルに溶解後、氷冷下、 1 N塩酸 Z酢酸ェチルを加え、析出した結晶を濾取することにより標題化合物を得る。

2- [3- (N, N-dimethylamino) propyl propylamine obtained in Example 2 [Roxy] -1- (octadecylcarbamoyl) piperidine is dissolved in ethyl acetate, 1N hydrochloric acid and ethyl acetate are added under ice-cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration to give the title compound.

実施例 9 Example 9

2 - { [ 3— (N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } — 1一（ォクチルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 9 ) 2-{[3- (N, N-dimethylamino) propyl-l-bamoyloxy] methyl} —11- (octylcarbamoyl) piperidine (compound 9)

実施例 1の 1 ) と同様にして、 2— (ヒドロキシメチル）ピぺリジンとォクチルイソシァネートより 2— （ヒドロキシメチル）一 1— (ォクチルカルバモイル）ピぺリジンを合成する。次に実施例 1の 2 ) と同様にして、 2— (ヒドロキシメチル）ー1一（ォクチルカルバモイル）ピぺリジン、ピリジン、クロ口炭酸フエニルを反応させた後、得られた残渣と N, N—ジメチル一 1 , 3—プロパンジアミンを反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in 1) of Example 1, 2- (hydroxymethyl) 11- (octylcarbamoyl) piperidine is synthesized from 2- (hydroxymethyl) piperidine and octyl isocyanate. Next, 2- (hydroxymethyl) -11- (octylcarbamoyl) piperidine, pyridine and phenyl carbonate were reacted in the same manner as in 2) of Example 1, and the resulting residue was treated with The title compound is obtained by reacting N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

実施例 1 0 Example 10

2 - { [ 3—（N , N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } - 1 - (ドデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 1 0 ) 2-{[3- (N, N-dimethylamino) propyl-l-bamoyloxy] methyl}-1- (dodecylcarbamoyl) piperidine (compound 10)

実施例 1の 1 ) と同様にして、 2- (ヒドロキシメチル）ピぺリジンとドデシルイソシァネートより 1— (ドデシルカルバモイル）一2— （ヒドロキシメチル）ピぺリジンを得た。次に実施例 1の 2) と同様にして、 1一（ドデシルカルバモィル）一 2— （ヒドロキシメチル）ピぺリジン、ピリジンおよびクロ口炭酸フエニルを用いて反応させた後、得られた残渣と N, N—ジメチルー 1， 3—プロパンジアミンを反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in 1) of Example 1, 2- (hydroxymethyl) piperidine and dodecyl isocyanate were used to give 1- (dodecylcarbamoyl) 1-2- (hydroxymethyl) Piperidine was obtained. Next, in the same manner as in 2) of Example 1, the reaction was carried out using 11- (dodecylcarbamoyl) -12- (hydroxymethyl) piperidine, pyridine and phenylcarbonate. The title compound is obtained by reacting the residue with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

実施例 11 Example 11

1— (シクロへキンルカルバモイル）一 2— { [3- (N，N—ジメチルアミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } ピぺリジン（化合物 11) 1- (cyclohexylcarbamoyl) -1-2-[[3- (N, N-dimethylamino) propyl] rubamoyloxy] methyl} piperidine (Compound 11)

実施例 1の 1) と同様にして、 2— (ヒドロキシメチル）ピぺリジンとシクロへキンルイソシァネートより 1— (シクロへキンルカルバモイル）一 2— （ヒド口キシメチル）ピぺリジンを得た。次に実施例 1の 2) と同様にして、 1一（シクロへキンルカルバモイル）一2— (ヒドロキシメチル）ピぺリジン、ピリジンおよびクロ口炭酸フヱ二ルを用 t、て反応させた後、得られた残渣と N， N—ジメチル一 1, 3—プロパンジァミンを反応させることにより、標題化合物を得る。実施例 12

In the same manner as in 1) of Example 1, 2- (hydroxymethyl) piperidine and cyclohexylisocyanate were used to obtain 1- (cyclohexylcarbamoyl) 1-2- (hydroxymethyl) piperidine. Was. Next, in the same manner as in 2) of Example 1, the reaction was carried out using 11- (cyclohexylcarbamoyl) -12- (hydroxymethyl) piperidine, pyridine, and phenol perfluorocarbon. Thereafter, the obtained residue is reacted with N, N-dimethyl-1,3-propanediamine to obtain the title compound. Example 12

1— (4一ブチルフヱニルカルバモイル）一 2— [3— （N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] ピぺリジン（化合物 12) 1- (4-Butylphenylcarbamoyl) -1-2- [3- (N, N-dimethylamino) propyl-rubamoyloxy] piperidine (Compound 12)

実施例 1の 1) と同様にして、 2—ヒドロキシピペリジンと 4一プチルフヱ二ルイソシァネートより 1— (4—ブチルフヱニルカルバモイル）一2—ヒドロキシピペリジンを得た。次に実施例 1の 2) と同様にして、 1_ (4一ブチルフエ二ルカルバモイル）一 2—ヒドロキシピペリジン、ピリジンおよびクロ口炭酸フエニルを用いて反応させた後、得られた残渣と N， N—ジメチルー 1， 3—プロパンジァミンを反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in 1) of Example 1, 1- (4-butylphenylcarbamoyl) 1-2-hydroxypiperidine was obtained from 2-hydroxypiperidine and 4-butylphenylisocyanate. Next, in the same manner as in 2) of Example 1, the reaction was carried out with 1_ (4-butylphenylcarbamoyl) -12-hydroxypiperidine, pyridine and phenylcarbonate. The title compound is obtained by reacting —dimethyl-1,3-propanediamine.

実施例 13 Example 13

2— { [3- (N， N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } - 1 - (フヱネチルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 13) 2 -— [[3- (N, N-dimethylamino) propyl-capillovyloxy] methyl}-1- (Phenylcarbamoyl) piperidine (Compound 13)

実施例 1の 1) と同様にして、 2_ (ヒドロキシメチル）ピぺリジンとフヱネチルイソシァネートより 2—ヒドロキシメチル一 1一（フヱネチルカルバモイル）ピぺリジンを得た。次に実施例 1の 2) と同様にして、 2—ヒドロキシメチルー 1 - (フヱネチルカルバモイル）ピぺリジン、ピリジンおよびクロ口炭酸フヱニルを用いて反応させた後、得られた残渣と N， N—ジメチル一 1, 3 _プロパンジアミンを反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in 1) of Example 1, 2-hydroxymethyl-11- (phenylcarbamoyl) piperidine was obtained from 2_ (hydroxymethyl) piperidine and phenylisocyanoate. Next, in the same manner as in 2) of Example 1, 2-hydroxymethyl-1- (phenylcarbamoyl) piperidine, pyridine and phenylcarbonate were reacted with each other. The title compound is obtained by reacting N, N-dimethyl-l, 3-propanediamine.

実施例 14 Example 14

2- { [2—（1一ピロリジニル）ェチルカルバモイルォキシ] —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 14) 2-{[2- (1-Pyrrolidinyl) ethylcarbamoyloxy] —1— (octadecylcarbamoyl) piperidine (Compound 14)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 1の 1) で得られる 2—ヒドロキシー 1 一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フ- ニルと反応させ、得られた残渣を N— (2—アミノエチル）ピロリジンと反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in Example 1 (2), 2-hydroxy-11- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in Example 1 (1) is reacted with chloromethyl carbonate in the presence of pyridine, The obtained residue is reacted with N- (2-aminoethyl) pyrrolidine to give the title compound.

実施例 15 Example 15

1— (ォクタデシルカルバモイル）一2— { [2— (1—ピロリジニル）ェチルカルバモイルォキン] メチル } ピぺリジン（化合物 15) 1— (Octadecylcarbamoyl) 1-2 — {[2- (1-Pyrrolidinyl) ethylcarbamoyloxin] methyl} piperidine (Compound 15)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 2の 1) で得られる 2—ヒドロキシメチル一 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を N— （ 2 _アミノエチル）ピロリジンと反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in Example 1-2), 2-hydroxymethyl-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in Example 2-1) is reacted with chlorophenyl carbonate in the presence of pyridine. The obtained residue is reacted with N- (2-aminoethyl) pyrrolidine to give the title compound.

実施例 16 Example 16

1— (ォクタデシルカルバモイル）一 2— [ (3—ピペリジノプロピル力ルバモイルォキシ）メチル] ピぺリジン（化合物 16) 1— (Octadecylcarbamoyl) 1 2 — [(3—Piperidinopropyl carbamoyloxy) methyl] piperidine (Compound 16)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 1の 1) で得られる 2—ヒドロキシメチル一 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を 3—ピペリジノプロピルアミンと反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in Example 1-2), 2-hydroxymethyl-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in Example 1-1) is reacted with chloromethyl carbonate in the presence of pyridine. , The residue obtained is reacted with 3-piperidinopropylamine To give the title compound.

実施例 17 Example 17

2- { [2— (4-メチルビペリジノ）ェチルカルバモイルォキシ] メチル } - 1 - (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 17) 2-{[2- (4-methylbiperidino) ethylcarbamoyloxy] methyl}-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine (Compound 17)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 1の 1) で得られる 2—ヒドロキシメチルー 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を 1一（2—アミノエチル） —4ーメチルビペリジンと反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in Example 1-2), 2-hydroxymethyl 11- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in Example 1-1) was reacted with chlorophenyl carbonate in the presence of pyridine, The obtained residue is reacted with 1- (2-aminoethyl) -4-methylbiperidine to give the title compound.

実施例 18 Example 18

1— (ォクタデシルカルバモイル）一 2_ [ (2—ピペラジニルェチルカルバモイルォキシ）メチル]ピぺリジン 2塩酸塩（化合物 18) 1— (Octadecylcarbamoyl) -1-2 _ [(2-Piperazinylethylcarbamoyloxy) methyl] piperidine dihydrochloride (Compound 18)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 1の 1) で得られる 2—ヒドロキシメチル一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を 1_ (2—アミノエチル）一 4—ベンジルォキシカルボ二ルビペラジンと反応させることにより、 2— { [2— (4- ベンジルォキシカルボ二ルビペラジニル）ェチルカルバモイルォキシ] メチル } —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを得る。本化合物を 10%Pd 一 C存在下、接触還元反応に付すことにより 1一（ォクタデシルカルバモイル） -2- [ (2—ピペラジニルェチルカルバモイルォキシ）メチル] ピぺリジンを得る。次いで、本化合物を参考例 3と同様にして、塩酸塩化することにより標題化合物を得る。

In the same manner as in Example 1 (2), 2-hydroxymethyl-11- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in Example 1 (1) is reacted with chlorophenyl carbonate in the presence of pyridine. By reacting the obtained residue with 1_ (2-aminoethyl) -14-benziloxycarbodirubiperazine, 2-{[2- (4-benzyloxycarbonylbiperazinyl) ethylcarbamoyloxy] methyl} —1— (Octadecylcarbamoyl) to obtain peridine. This compound is subjected to a catalytic reduction reaction in the presence of 10% Pd-C to give 11- (octadecylcarbamoyl) -2-[(2-Piperazinylethylcarbamoyloxy) methyl] piperidine is obtained. Then, the title compound is obtained by subjecting this compound to hydrochlorination in the same manner as in Reference Example 3.

実施例 19 Example 19

2— [3— (4—メチルビペラジニル）プロピル力ルバモイルォキシ] 一 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 19) 2- [3- (4-Methylbiperazinyl) propyl-l-bamoyloxy] 1 1- (octadecylcarbamoyl) piperidine (compound 19)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 2の 1)で得られる 2—ヒドロキシメチルー 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を 1— (3—ァミノプロピル） —4ーメチルピペラジンと反応させることにより、標題化合物を得る。

The 2-hydroxymethyl 1- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in 1) of Example 2 was reacted with phenylcarbonate in the presence of pyridine in the same manner as 2) of Example 1; The obtained residue is reacted with 1- (3-aminopropyl) -4-methylpyperazine to obtain the title compound.

実施例 20 Example 20

2- [ (2—モルホリノエチルカルバモイルォキシ）メチル] —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 20) 2-[(2-morpholinoethylcarbamoyloxy) methyl] —1— (octadecylcarbamoyl) piperidine (compound 20)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 1の 1)で得られる 2—ヒドロキシメチルー 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を N— (2—アミノエチル）モルホリンと反応させることにより、標題化合物を得る。 The 2-hydroxymethyl 1- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in 1) of Example 1 was reacted with phenyl carbonate in the presence of pyridine in the same manner as 2) of Example 1; The obtained residue is reacted with N- (2-aminoethyl) morpholine to obtain the title compound.

実施例 21 Example 21

2— （3—モルホリノプロピル力ルバモイルォキシ）一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 21) 2— (3-morpholinopropyl rubamoyloxy) 1 1 1 (octadecylca) Lubamoyl) piperidine (compound 21)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 2の 1)で得られる 2—ヒドロキンメチルー 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を N_ (3—ァミノプロピル）モルホリンと反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in 2) of Example 1, 2-hydroquinethyl 11- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in 1) of Example 2 was reacted with phenyl carbonate carbonate in the presence of pyridine to obtain The residue obtained is reacted with N_ (3-aminopropyl) morpholine to give the title compound.

実施例 22 Example 22

1— (ォクタデシルカルバモイル）一2— [ (5—ピロリジノペンチルカルバモイルォキシ）メチル] ピぺリジン（化合物 22) 1— (Octadecylcarbamoyl) 1-2 — [(5-Pyrrolidinopentylcarbamoyloxy) methyl] piperidine (Compound 22)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 1の 1)で得られる 2— （ヒドロキシメチル） _1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロロ炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を 5-ピロリジノアミルアミンと反応させることにより、標題化合物を得る。 The 2- (hydroxymethyl) _1- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in 1) of Example 1 was reacted with phenyl carbonate in the presence of pyridine in the same manner as 2) of Example 1). And the resulting residue is reacted with 5-pyrrolidinoamylamine to give the title compound.

実施例 23 Example 23

2- [3- (1_イミダゾリニル）プロピル力ルバモイルォキシ] _1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 23) 2- [3- (1_ imidazolinyl) propyl-capitarubyoxy] _1— (Octadecylcarbamoyl) piperidine (Compound 23)

18ϋ37· 18ϋ37 ·

実施例 1の 2 ) と同様にして、実施例 2の 1 ) で得られる 2—ヒドロキン一 1 一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フ. ニルと反応させ、得られた残渣を 1一（3—ァミノプロピル）イミダゾールと反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in Example 1 (2), 2-hydroquin-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in Example 2 (1) is reacted with phenyl methyl carbonate in the presence of pyridine. The obtained residue is reacted with 11- (3-aminopropyl) imidazole to obtain the title compound.

実施例 2 4 Example 2 4

1一（ォクタデシルカルバモイル）一 2 _ { [ 3— ( 2—ォキソピロリジノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } ピぺリジン（化合物 2 4 ) 11- (Octadecylcarbamoyl) -1 2 _ {[3- (2-oxopyrrolidino) propyl rubamoyloxy] methyl} piperidine (Compound 24)

実施例 1の 2 ) と同様にして、実施例 1の 1 ) で得られる 2—ヒドロキシメチル一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を 1一（3—ァミノプロピル）一 2—ピロリジノンと反応させることにより、標題化合物を得る。

In a manner similar to 2) of Example 1), 2-hydroxymethyl-11- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in 1) of Example 1 is reacted with phenolic carbonate in the presence of pyridine. The obtained residue is reacted with 11- (3-aminopropyl) -12-pyrrolidinone to obtain the title compound.

実施例 2 5 Example 2 5

2— [ 2— (N, N—ジイソブチルァミノ）ェチルカルバモイルォキシ] 一 1 一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 2 5 ) 2- [2- (N, N-diisobutylamino) ethylcarbamoyloxy] 111 (octadecylcarbamoyl) piperidine (compound 25)

実施例 1の 2 ) と同様にして、実施例 2の 1 ) で得られる 2—ヒドロキシー 1 一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フ. ニルと反応させ、得られた残渣を 2-ジイソブチルアミノエチルアミンと反応させることにより、標題化合物を得る。実施例 26

In the same manner as in 2) of Example 1, 2-hydroxy-11- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in 1) of Example 2 was reacted with phenyl carbonate in the presence of pyridine, The title compound is obtained by reacting the obtained residue with 2-diisobutylaminoethylamine. Example 26

2 - { [4— (N， N—ジェチルァミノ）ブチルカルバモイルォキシ] メチル } - 1 - (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 26) 2-{[4- (N, N-Jethylamino) butylcarbamoyloxy] methyl}-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine (Compound 26)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 1の 1) で得られる 2—ヒドロキシメチル一 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を 4ージェチルァミノブチルァミンと反応させることにより、標題化合物を得る。

In the same manner as in Example 1-2), 2-hydroxymethyl-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in Example 1-1) is reacted with chloromethyl carbonate in the presence of pyridine. The obtained residue is reacted with 4-ethylpyraminobutyramine to give the title compound.

実施例 27 Example 27

2— [3— （N—メチルー N—ベンジルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 27) 2- [3- (N-Methyl-N-benzylamino) propyl rubamoyloxy] methyl-11- (octadecylcarbamoyl) piperidine (Compound 27)

実施例 1の 2) と同様にして、実施例 1の 1) で得られる 2—ヒドロキシメチル _1_ (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、ピリジン存在下、クロ口炭酸フヱニルと反応させ、得られた残渣を Ν—ベンジル _Ν—メチル一1, 3_ プロパンジアミンと反応させることにより、標題化合物を得る。

The 2-hydroxymethyl_1_ (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in 1) of Example 1 was reacted with phenylcarbonate in the presence of pyridine in the same manner as 2) of Example 1 to obtain The title compound is obtained by reacting the obtained residue with ベンジル -benzyl_Ν-methyl-1,3-propanediamine.

実施例 28 Example 28

2- [4- (Ν， Ν—ジメチルァミノ）ブトキシメチル] —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 28) -I 8Π3 · 2- [4- (Ν, Ν-dimethylamino) butoxymethyl] —1— (octadecylcarbamoyl) piperidine (compound 28) -I 8Π3

HN'

HN '

CH, 実施例 1の 1) で得られる 2— (ヒドロキシメチル）一1— (ォクタデシルカルバモイル）ピペリジンを、ァセトン中、炭酸力リウムの存在下、還流温度にて 1—ブロモ一4一クロロブタンと反応させることにより 2— （4一クロロブトキシメチル）一 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを得る。本化合物とジメチルアミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させることにより標題化合物を得る。 CH, 2- (hydroxymethyl) 1-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in 1) of Example 1 is reacted with 1-bromo-14-chlorobutane at reflux temperature in acetone in the presence of potassium carbonate. To give 2- (4-chlorobutoxymethyl) 111 (octadecylcarbamoyl) piperidine. The title compound is obtained by reacting this compound with dimethylamine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature.

実施例 29 Example 29

2- [4- (N, N—ジメチルァミノ）ブトキシ] — 1一（ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン（化合物 29) ノ βΗ₃-2- [4- (N, N- Jimechiruamino) butoxy] - 1 i (Okutadeshirukaru Bamoiru) piperidine (Compound 29) Bruno Betaita ₃ -

H

実施例 2の 1) で得られる 2—ヒドロキシ一 1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度にて 1一プロモ一 4一クロロブタンと反応させることにより 2_ (4—クロロブトキシ）一 1_ (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジンを得る。本化合物とジメチルァミンを、ァセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させることにより標題化合物を得る。 H

Reacting 2-hydroxy-1- (octadecylcarbamoyl) piperidine obtained in 1) of Example 2 with 1-bromo-1-chlorobutane at reflux temperature in acetone in the presence of potassium carbonate. This gives 2_ (4-chlorobutoxy) -1_ (octadecylcarbamoyl) piperidine. The title compound is obtained by reacting this compound with dimethylamine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature.

実施例 30 Example 30

2- [ (3—モルホリノプロピル力ルバモイルォキシ）メチル] — 1ーォクタデカノィルピペリジン（化合物 30)

2-[(3-Morpholinoproxylrubamoyloxy) methyl] — 1-octadecanoylpiperidine (Compound 30)

1) 2— (ヒドロキシメチル）一 1一才クタデカノィルピペリジン 1) 2 -— (Hydroxymethyl) 1-11 year old Kutadecanoyl piperidine

2— （ヒドロキシメチル）ピぺリジン（1.52 g) の塩化メチレン溶液（1 6m 1 ) に、氷冷下、トリエチルァミン（2.05m l ) およびステア口イルク口ライド（4.13 g) を加え、 2時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩で順次洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲノレ 100 g、クロ口ホルム：メタノール =60 : 1) にて精製し、無色固体の標題化合物（3.69 g) を得た。 To a solution of 2- (hydroxymethyl) piperidine (1.52 g) in methylene chloride (16 ml) was added, under ice-cooling, triethylamine (2.05 ml) and steer-mouth irrigation (4.13 g), and the mixture was stirred for 2 hours. did. The reaction solution was diluted with chloroform, washed successively with 1 N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 100 g, chloroform: methanol = 60: 1) to give the title compound (3.69 g) as a colorless solid.

-關 R (CDC1₃) δ: 0.88 (3Η, t, J=6.8 Hz), 1.2 - 1.4 (28H, m), 1.4 - 1. 8 (9H， m)， 2.35 (t - like), 2.55， 3.17 (t- like), 3.66' 3.81 (q-like), 3.94 (t-like), 4.08, 4.59 (d- like) & 4.78 (total 7H)。 - Jour _{R (CDC1 3) δ: 0.88} (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1.4 (28H, m), 1.4 - 1. 8 (9H, m), 2.35 (t - like), 2.55, 3.17 (t-like), 3.66 '3.81 (q-like), 3.94 (t-like), 4.08, 4.59 (d-like) & 4.78 (total 7H).

2) 2- [ (3—モルホリノプロピル力ルバモイルォキシ）メチル] — 1—ォクタデカノィルピペリジン 2) 2-[(3-Morpholinoproxylrubamoyloxy) methyl] — 1-octadecanoylpiperidine

2— （ヒドロキシメチル）一 1—ォクタデカノィルピペリジン（2.300 g) の塩化メチレン溶液（23m l) に、氷冷、アルゴンガス雰囲気下、ピリジン（0 .74ml) およびクロ口炭酸フエニル（0.84m l) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、 1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣に N— （3— ァミノプロピル）一モルホリン（0.98m l ) を加え、アルゴンガス雰囲気下、 70 °Cで 2時間撹拌した。反応液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（シリ力ゲル 100 g、酢酸ェチル：メタノール =50 ： 1~10 ： 1) に付し、無色ペースト状の標題化合物（3.040 g) を得た。 To a methylene chloride solution (23 ml) of 2- (hydroxymethyl) 1-1-octadecanoylpiperidine (2.300 g) was added ice-cooled, argon gas atmosphere, pyridine (0.74 ml) and phenyl carbonate (0.84 ml). ml) and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with chloroform, washed successively with 1N hydrochloric acid, saturated sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. N- (3-Aminopropyl) -morpholine (0.98 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at 70 ° C for 2 hours under an argon gas atmosphere. The reaction solution was subjected to silica gel chromatography (silica gel 100 g, ethyl acetate: methanol = 50: 1 to 10: 1) to give the title compound (3.040 g) as a colorless paste.

'H-NMR (CDC1₃) δ: 0.88 (3Η, t, J=6.8 Hz), 1.2 - 1,5 (28H， m), 1.5 - 1. 8 (風 m), 2.43 (6H， m), 3.70 (4H， t, J=4.4 Hz), 2.29 (t-like), 2.62 (t -like), 3.1 ― 3.3， 3.67, 4.09, 4.21' 4.32 (t- like), 4.58 (d-like), 5.01， 5.60 & 5.74 (total 10H)。 _{'H-NMR (CDC1 3)} δ: 0.88 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.2 - 1,5 (28H, m), 1.5 - 1. 8 ( wind m), 2.43 (6H, m ), 3.70 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.29 (t-like), 2.62 (t -like), 3.1-3.3, 3.67, 4.09, 4.21 '4.32 (t-like), 4.58 (d-like), 5.01, 5.60 & 5.74 (total 10H).

実施例 31 Example 31

2 - [ (3—モルホリノプロピル力ルバモイルォキシ）メチル] 一 1一才クタデカノィルピペリジン塩酸塩（化合物 31) 2-[(3-Morpholinoproxypropyl rubamoyloxy) methyl] 11-year-old Kuta Decanoyl piperidine hydrochloride (Compound 31)

2— [ (3—モルホリノプロピル力ルバモイルォキシ）メチル] 一 1一才クタデカノィルピペリジン（2.900 g) の酢酸ェチル溶液（30m l ) に 4N塩酸 Z酢酸ェチル溶液（1.58ml) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸ェチルから再結晶し白色固体の標題化合物（2.784 g) を得た。 2 — [(3-Morpholinoproxyl-rubamoyloxy) methyl] 11-year-old Add 4N hydrochloride Z-ethyl acetate solution (1.58 ml) to an ethyl acetate solution (30 ml) of kuta decanolpiperidine (2.900 g) and add room temperature. For 30 minutes. After concentrating the reaction solution, the residue was recrystallized from ethyl acetate to obtain the title compound (2.784 g) as a white solid.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: 0.88 (3Η, t, J=6.8 Hz)' 1.2 - 1.5 (28H, m)， 1.5 - 1. 8 (8H， m), 2.04， 2.18, 2.33, 2.43， 2.68 (t - like), 2.8 - 3.6, 3.70 (d-lik e), 3.8 - 4.4, 4.49 (d-like), 4.67 (t- like), 5.01, 5.56 & 5.83 (total 22 H)， 12.59 (1H, brs) 。 _{Ή-NMR (CDC1 3) δ} : 0.88 (3Η, t, J = 6.8 Hz) '1.2 - 1.5 (28H, m), 1.5 - 1. 8 (8H, m), 2.04, 2.18, 2.33, 2.43, 2.68 (t-like), 2.8-3.6, 3.70 (d-lik e), 3.8-4.4, 4.49 (d-like), 4.67 (t-like), 5.01, 5.56 & 5.83 (total 22 H), 12.59 (1H , brs).

実施例 32 Example 32

2— { [3- (N， N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキン] メチル} — 1—ォクタデカノィルピペリジン（化合物 32) 2 — {[3- (N, N-Dimethylamino) propyl rubamoylquinone] methyl} —1-octadecanoylpiperidine (compound 32)

ォクタデカン酸の N，N—ジメチルホルムアミド溶液に、氷冷下、 2— （ヒド口キシメチル）ピペリジン、 HOB t、 WSC Iを加え、室温で反応することにより 2— (ヒドロキシメチル）一 1—ォクタデカノィルピペリジンを合成する。次に、実施例 1の 2) と同様にして、ピリジン存在下、 2— （ヒドロキシメチル） ― 1—ォクタデカノィルピペリジンとクロ口炭酸フヱニルを反応させた後、得られた残渣と N, N—ジメチルー 1， 3_プロパンジァミンを反応させることにより、標題化合物を得る。

To a solution of octadecanoic acid in N, N-dimethylformamide under ice-cooling, add 2- (Hydroxymethyl) piperidine, HOBt, WSC I, and react at room temperature. To synthesize 2- (hydroxymethyl) -11-octadecanoylpiperidine. Next, in the same manner as in 2) of Example 1, 2- (hydroxymethyl) -1-octadecanoylpiperidine was reacted with phenyl carbonate in the presence of pyridine. The title compound is obtained by reacting N, N-dimethyl-1,3-propanediamine.

実施例 33 Example 33

2— [3— （N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] —1— ォクタデカノィルピペリジン（化合物 33) 2— [3— (N, N-dimethylamino) propyl-l-bamoyloxy] —1—octadecanoylpiperidine (compound 33)

ォクタデカン酸の N， N—ジメチルホルムアミド溶液に、氷冷下、 2—ヒドロキシピペリジン、 HOB t、 WSC Iを加え、室温で反応することにより 2—ヒドロキシー 1一才クタデカノィルピペリジンを合成する。次に、実施例 1の 2) と同様にして、ピリジン存在下、 2—ヒドロキシ一 1一才クタデカノィルピペリジンとクロ口炭酸フヱニルを反応させた後、得られた残渣と N， N—ジメチルー 1, 3—プロパンジアミンを反応させることにより、標題化合物を得る。

2-Hydroxypiperidine, HOBt, and WSC I are added to a solution of octadecanoic acid in N, N-dimethylformamide under ice-cooling, and reacted at room temperature to give 2-hydroxyl 1-year-old octadecanolyl piperidine. Are synthesized. Next, in the same manner as in 2) of Example 1, 2-hydroxy-11-year-old cutadecanol piperidine was reacted with phenyl carbonate in the presence of pyridine. The title compound is obtained by reacting —dimethyl-1,3-propanediamine.

実施例 34 Example 34

2- [4- (N, N—ジメチルァミノ）ブトキシメチル] 一 1—ォクタデカノィルビペリジン（化合物 34) 2- [4- (N, N-dimethylamino) butoxymethyl] -11-octadecanoyl rubiperidine (compound 34)

実施例 30で得られる 2— （ヒドロキシメチル） _ 1—ォクタデカノィルピぺリジンを、テトラヒドロフラン中、 0°Cにて水素化ナトリウムと反応させ、さらに、 1—クロロー 4—トシルォキシブタンを加えてと反応させることにより 2— ( 4—クロロブトキシメチル）一 1 -ォクタデカノィルピペリジンを得る。本化合物とジメチルァミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させることにより標題化合物を得る。 2- (Hydroxymethyl) _1-octadecanoylpiperidine obtained in Example 30 was reacted with sodium hydride in tetrahydrofuran at 0 ° C., and further reacted. Then, 1-chloro-4-tosyloxybutane is added thereto and reacted to obtain 2- (4-chlorobutoxymethyl) 1-1-octadecanoylpiperidine. The title compound is obtained by reacting the present compound with dimethylamine in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature.

実施例 3 5 Example 3 5

2 - [ 4— (N， N—ジメチルァミノ）ブトキシ] 一 1—ォクタデカノィルピペリジン（化合物 3 5 ) 2- [4- (N, N-dimethylamino) butoxy] 1-1-octadecanoylpiperidine (compound 35)

実施例 3 3で得られる 2—ヒドロキシ一 1一才クタデカノィルピペリジンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度にて 1一ブロモ一 4 _クロロブタンと反応させることにより 2— ( 4—クロロブトキシ）一 1—ォクタデカノィルピぺリジンを得る。本化合物とジメチルァミンを、アセトン中、炭酸カリウムの存在下、還流温度で反応させることにより標題化合物を得る。

The 2-hydroxy-11-year-old kutadecanoylpiperidine obtained in Example 33 was reacted with 1-bromo-14-chlorobutane in acetone in the presence of potassium carbonate at reflux temperature to give 2-(-11-chlorobutane). 4-Chlorobutoxy) 1-octadecanoyl piperidine is obtained. The title compound is obtained by reacting this compound with dimethylamine in acetone in the presence of potassium carbonate at the reflux temperature.

発 ¾ί験 Test

1 ) 試験方法 1) Test method

発毛試験は、毛周期の休止期にある C3H I HeNCrj マウスを用い、小川らの方法（ノーマルアンドアブノーマルェピダ一マルディファレンシヱーション、 Normal and Abnormal Epidermal Differentiation^ M. Seiji および I. A. Bernstein 編集、 159〜170頁、 1982年、東大出版）により行った。 In the hair growth test, C3H I HeNCrj mice in the telogen phase of the hair cycle were used, and the method of Ogawa et al. (Normal and Abnormal Epidermal Differentiation; Editing, pp. 159-170, 1982, The University of Tokyo Press).

すなわち、マウスを 1群 1 0匹とし、バリカンおよびシヱーパーでマウスの背部を 3 X 4 c m剃毛し、エタノール（対照）および表示した濃度の各被験化合物のエタノール溶液を 1曰 1回、 0. 1 m lずつ塗布した。各被験化合物の発毛効果は、マウス背部の発毛部分の面積を測定し、剃毛部分の面積に対する発毛部分の面積比を毛再生面積率として評価した。 That is, the mice were grouped into 10 groups, the back of each mouse was shaved 3 x 4 cm with a clipper and a paper, and ethanol (control) and an ethanol solution of each test compound at the indicated concentrations were added once. 1 ml was applied. The hair growth effect of each test compound was determined by measuring the area of the hair growth part on the back of the mouse and evaluating the area ratio of the hair growth part to the area of the shaved part as the hair regeneration area ratio.

各被験化合物による毛再生面積率を表 1に示す c 表 1 毛再生面積率

Table 1 shows the hair regeneration area ratio by each test compound. C Table 1 Hair regeneration area rate

化合物番号化合物濃度 (w/v %) 塗布開始後曰数毛再生面積率（¾0 Compound number Compound concentration (w / v%) Number of hairs after application started Hair regeneration area ratio (¾0

対照 0 30 0 Control 0 30 0

1 0.2 24 87 1 0.2 24 87

1 0.2 30 97 1 0.2 30 97

3 0.2 24 . 67 3 0.2 24. 67

3 0.2 30 81 3 0.2 30 81

6 0.2 23 80 6 0.2 23 80

31 0.2 24 100 以下、本発明に従う非限定的な養毛剤の配合例を示す 31 0.2 24 100 Hereinafter, examples of the formulation of the non-limiting hair restorer according to the present invention are shown.

配合例 1 育毛トニック Formulation 1 Hair Restoration Tonic

化合物 1 0.5重量％ジオクタン酸ピリドキシン 0.1 Compound 1 0.5% by weight Pyridoxine dioctanoate 0.1

パン卜テニルェチルエーテル 0.2 Pantothenyl ethyl ether 0.2

ヒノキチオール 0.05 ポリオキンエチレン（12)ポリオキシプロピレン（6) Hinokitiol 0.05 Polyoxyethylene (12) Polyoxypropylene (6)

デシルテトラデシル 1.0 Decyltetradecyl 1.0

1—メントール 0.1 1—Menthol 0.1

殺菌剤適量 Fungicide appropriate amount

1, 3—ブチレングリコール 3.0 エタノール 70.0 精製水残余 1,3-butylene glycol 3.0 ethanol 70.0 Purified water Residue

<調製方法 > <Preparation method>

常温でエタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶かして、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、濾過した。配合例 2 発毛促進用液剤 Ethanol-soluble components were added to ethanol at room temperature with stirring to dissolve, and the water-soluble components were dissolved in purified water. The aqueous solution was added to the ethanol solution to make it homogeneous, followed by filtration. Formulation Example 2 Hair growth promoting liquid

化合物 3 0. 2重量％塩化カルプロニゥム 1. 0 パントテニルェチノレエーテル 0. 5 塩酸ジフヱンヒドラミン 0. 1 ヒノキチオール 0. 1 酢酸 d 1 - α -トコフヱロール 0. 1 サリチル酸 0. 2 Compound 3 0.2% by weight Carpronium chloride 1.0 Pantothenylethinoleether 0.5 Diphenylhydramine hydrochloride 0.1 Hinokitiol 0.1 Acetate d 1-α-Tocoprole 0.1 Salicylic acid 0.2

1一メントール 0. 2 グリチノレリチン酸 0. 1 d 1 —ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 1. 0 エタノーノレ 7 0. 0 精製水 1 1 Menthol 0.2 Glytinoleritic acid 0.1 d 1 —Sodium pyrrolidone carboxylate 1.0 Ethanol 7 0.0 Purified water

<調製方法 > <Preparation method>

常温でエタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶かして、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、濾過した。配合例 3 育毛トニック Ethanol-soluble components were added to ethanol at room temperature with stirring to dissolve the components. The water-soluble components were dissolved in purified water, an aqueous solution was added to the ethanol solution, and the mixture was filtered. Formulation 3 Hair Restoration Tonic

化合物 6 0. 5重量％ジオクタン酸ピリドキシン 0. 1 Compound 6 0.5% by weight Pyridoxine dioctanoate 0.1

パントテニルェチルエーテル 0. 2 Pantothenyl ethyl ether 0.2

ヒノキチオール 0. 0 5 ポリオキシエチレン（1 2 )ポリオキシプロピレン（6 ) Hinokitiol 0.05 Polyoxyethylene (12) Polyoxypropylene (6)

7"ンノレア卜ラ "シノレ . 0 7 "Nonrea Tora" Shinore. 0

1ーメントーノレ 0 1-Menthonore 0

殺菌剤 Fungicide

1 , 3—ブチレングリコール 3. 0 エタノール 7 0. 0 1,3—butylene glycol3.0 Ethanol 7 0.0

精製水残余 Purified water residue

<調製方法 > <Preparation method>

常温でェタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶かして、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、濾過 Ethanol-soluble components are added to ethanol at room temperature with stirring to dissolve, and the water-soluble components are dissolved in purified water.

配合例 4 発毛促進用液剤 Formulation 4 Liquid for hair growth promotion

化合物 3 1 0. 2重量％塩化カルプロニゥム 1. 0 ハ⁰ントテニノレエチルエーテル 0. 5 塩酸ジフヱンヒドラミン 0. 1 ヒノキチオール 0. 1 酢酸 d I - a - トコフエロール 0. 1 サリチル酸 0. 2 Compound 3 1 0.2 wt% chloride Karupuroniumu 1.0 C ⁰ cement tennis Honoré ethyl ether 0.5 hydrochloride Jifuwenhi Dorami emissions 0.1 hinokitiol 0.1 acetate d I - a - tocopherol 0.1 salicylic 0.2

1ーメントーノレ 0. 2 グリチルリチン酸 0. 1 d 1 —ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 1. 0 エタノ一ル 7 0. 0 精製水残余ぐ調製方法〉 1-menthenol 0.2 0.2 glycyrrhizic acid 0.1 d 1 —Sodium pyrrolidonecarboxylate solution 1.0 ethanol 70.0 purified water Residue preparation>

常温でエタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶かして、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、濾過した。 Ethanol-soluble components were added to ethanol at room temperature with stirring to dissolve the components. The water-soluble components were dissolved in purified water, an aqueous solution was added to the ethanol solution, and the mixture was filtered.

配合例 5 OZW型乳液 Formulation Example 5 OZW emulsion

(A相） (A phase)

ポリオキシエチレン（60モル)付加硬化ヒマシ油 2. 0重量％グリセリン 1 0. 0 ジプロピレングリコール 1 0. 0 1, 3—ブチレングリコール 4.0 Polyoxyethylene (60 mol) addition-hardened castor oil 2.0% by weight Glycerin 10.0 Dipropylene glycol 10.0 1,3-butylene glycol 4.0

本発明化合物（化合物 1) 0.1 Compound of the present invention (Compound 1) 0.1

ポリエチレングリコール 1500 5.0 Polyethylene glycol 1500 5.0

(B相） (Phase B)

オクタン酸イソセチル 10.0 Isocetyl octanoate 10.0

スクヮラン 5.0 Squalane 5.0

ワセリン 2.0 Vaseline 2.0

プロピルパラベン 2.0 Propyl paraben 2.0

(C相） (Phase C)

カルボキシビニルポリマー 1 %水溶液 30.0 Carboxyvinyl polymer 1% aqueous solution 30.0

へキサメタリン酸ソーダ 0.03 イオン交換水 8.35 Sodium hexametaphosphate 0.03 Deionized water 8.35

(D相） (D phase)

イオン交換水 4.5 Ion exchange water 4.5

(E相） (E phase)

水酸化力リウム 0.12 ィォン交換水 Hydroxium hydroxide 0.12 ion exchange water

ぐ調製方法 > Preparation method>

A相および B相をそれぞれ 60°Cで加熱溶解し、混合してホモミキサー処理し、ゲルを調製した。このゲルに D相を徐々に添加してホモミキサーで分散させた。次に、このゲル分散物に、予め溶解させた C相を添加し、さらに予め溶解させた E相を添加してホモミキサーで乳化し、 OZW型乳液を得た。配合例 6 クリーム The phases A and B were each dissolved by heating at 60 ° C, mixed, and homomixed to prepare a gel. Phase D was gradually added to this gel and dispersed with a homomixer. Next, the pre-dissolved phase C was added to this gel dispersion, and the pre-dissolved phase E was further added and emulsified with a homomixer to obtain an OZW type emulsion. Formulation 6 Cream

(A相） (A phase)

N, N—ジメチル一 2—テトラデシルアミンォキシド 2.5重量％流動ハ。ラフィン 5.0 N, N-dimethyl-1-tetradecylamine oxide 2.5% by weight Raffin 5.0

セトステアリルアルコール 5.5 Cetostearyl alcohol 5.5

グリセリルモノステアレート 3.0 ポリオキシエチレン（20モル） 2—才クチルドデシルエーテル 3.0 プロピルパラベン 0.3 香料 0.1 Glyceryl monostearate 3.0 Polyoxyethylene (20 moles) 2-Cutyl decyl ether 3.0 Propyl paraben 0.3 Fragrance 0.1

(B相） (Phase B)

本発明化合物（化合物 6) 1.0 グリセリン 8.0 ジプロピレングリコール 20.0 ポリエチレングレコール 4000 5.0 へキサメタリン酸ソーダ 0.005 イオン交換水残余 Compound of the present invention (Compound 6) 1.0 Glycerin 8.0 Dipropylene glycol 20.0 Polyethylene glycol 4000 5.0 Sodium hexametaphosphate 0.005 Deionized water Residue

<調製方法 > <Preparation method>

A相および B相をそれぞれ加熱溶解して混合し、ホモミキサーで乳化してクリームを得た。配合例 7 エアゾールスプレー The phases A and B were each dissolved by heating, mixed, and emulsified with a homomixer to obtain a cream. Formulation 7 Aerosol spray

(原液処方） (Undiluted solution formulation)

95%エタノール 50.0重量％グリチルリチン酸 0.1 本発明化合物（化合物 3) 0.5 センブリエキス 0.1 ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 硬化ヒマシ油エチレンォキシド（40モル）付加物 0.5 乳酸 95% ethanol 50.0% by weight glycyrrhizic acid 0.1 Compound of the present invention (Compound 3) 0.5 Assembly extract 0.1 Sodium lauryl sulfate 0.1 Hardened castor oil ethylene oxide (40 mol) adduct 0.5 Lactic acid

乳酸ナトリウム Sodium lactate

香料 Spice

ィォン交換水 Ion exchange water

(充填処方） (Filling prescription)

原液 50.0 液化石油ガス 50.0 <調製方法 > Undiluted solution 50.0 Liquefied petroleum gas 50.0 <Preparation method>

原液成分を溶解して原液を調製した。この原液を缶に充填し、バルブ装着後、ガスを充填してエアゾールスプレーを得た。配合例 8 シャンプー A stock solution was prepared by dissolving the stock solution components. This undiluted solution was filled in a can, and after mounting a valve, gas was charged to obtain an aerosol spray. Formulation 8 Shampoo

(1) ココイルメチルタウリンナトリウム 2.0重量％ (1) Cocoyl methyl taurine sodium 2.0% by weight

(2) ポリオキシエチレン（8モル）ォレイルアルコールエーテル 2.0 (2) Polyoxyethylene (8 mol) oleyl alcohol ether 2.0

(3) ラウリン酸ジエタノールァミド 4.0 (3) Lauric acid diethanolamide 4.0

(4) エチレングリコール脂肪酸エステル 1.0 (4) Ethylene glycol fatty acid ester 1.0

( 5 ) グリセリン 0.2 (5) Glycerin 0.2

(6) メントール 0.1 (6) Menthol 0.1

(7) 本発明化合物（化合物 31) 0.1 (7) Compound of the present invention (Compound 31) 0.1

(8) ェデト酸 2ナトリウム 0.1 (8) Edetate disodium 0.1

(9) 香料 (9) Fragrance

(10) 精製水 (10) Purified water

ぐ調製方法 > Preparation method>

(10) を 70°Cに加熱し、これに（1) 〜（9) の成分を順次添加し、撹拌混合して溶解後、冷却してシャンプーを得た。配合例 9 リンス (10) was heated to 70 ° C, and the components (1) to (9) were sequentially added thereto, stirred, mixed and dissolved, and then cooled to obtain a shampoo. Formulation 9 Rinse

(1) ステアリルトリメチルアンモニゥムクロリド 1 (1) Stearyl trimethylammonium chloride 1

(2) ジメチルポリシロキサン（20cs) 3.0 (2) Dimethylpolysiloxane (20cs) 3.0

(3) ポリオキシエチレン（10モル）ォレイルアルコールエーテル 1.0 (3) Polyoxyethylene (10 mol) oleyl alcohol ether 1.0

(4) グリセリン 5.0 (4) Glycerin 5.0

(5) 本発明化合物（化合物 1) 0.5 (5) Compound of the present invention (Compound 1) 0.5

(6) 4—tert—ブチル一 4' ーメトキシジベンゾィルメタン (6) 4-tert-butyl-1 4'-methoxydibenzoylmethane

(7) 紫外線吸収剤 (7) UV absorber

(8) 精製水 (8) Purified water

ぐ調製方法〉 (8) に（1) 、（3) 及び（4) を加え、 70°Cに加温して水相とした。その他の成分を加熱融解して 70°Cに加温し、油相とした。水相を加え、乳化機により撹拌混合後、冷却してリンスを得た。 Preparation method> (1), (3) and (4) were added to (8), and the mixture was heated to 70 ° C. to obtain an aqueous phase. The other components were heated and melted and heated to 70 ° C to obtain an oil phase. The aqueous phase was added, and the mixture was stirred and mixed by an emulsifier, and then cooled to obtain a rinse.

配合例 10 スカルプトリートメント Formulation 10 Scalp treatment

(原液処方） (Undiluted solution formulation)

(1) 流動パラフィン 27.0重量％ (1) Liquid paraffin 27.0% by weight

(2) ステアリン酸 5.0 (2) Stearic acid 5.0

(3) セタノール 5.0 (3) Cetanol 5.0

(4) ソルビタンモノォレエ一ト 2.0 (4) Sorbitan monolate 2.0

(5) ポリオキシエチレンソルビタンモノォレエート 3.0 (5) Polyoxyethylene sorbitan monooleate 3.0

(6) 本発明化合物（化合物 3) 0.1 (6) Compound of the present invention (Compound 3) 0.1

(7) 1, 3—プチレングリコール 5.0 (7) 1,3-butylene glycol 5.0

(8) 防腐剤 (8) Preservative

(9) 精製水残余 (9) Purified water residue

(充填処方） (Filling prescription)

原液 50.0 液化石油ガス 50.0 Undiluted solution 50.0 Liquefied petroleum gas 50.0

<調製方法 > <Preparation method>

成分（5) 〜（6) を成分（1) 〜（4) に溶解し、 80°Cに加熱して均一に溶解した後、 30°Cに冷却した。これを、 30°Cにした成分 (7) 〜（9) の混合液に添加し、撹拌混合して原液を調製した。この原液を噴射剤とともに缶に充填し、スカルプトリートメントを得た。 Components (5) to (6) were dissolved in components (1) to (4), heated to 80 ° C to dissolve uniformly, and then cooled to 30 ° C. This was added to the mixture of components (7) to (9) at 30 ° C, and the mixture was stirred and mixed to prepare a stock solution. This stock solution was filled into a can with a propellant to obtain a scalp treatment.

産業上の利用可能性 Industrial applicability

本発明によれば、新規な N—および 2_もしくは 3—二置換ピペリジン誘導体が提供され、これらの誘導体は優れた発毛促進効果、育毛効果を有し、ヒ卜の毛髪の脱毛の治療 ·改善、ならびに脱毛の予防に有用である。したがって、本発明は、例えば、化粧品または医薬製造業で利用できる。 According to the present invention, novel N- and 2_- or 3-disubstituted piperidine derivatives are provided. These derivatives have an excellent hair growth promoting effect and a hair growth effect, and are capable of treating hair loss in human hair. · Useful for improving and preventing hair loss. Therefore, the present invention can be used, for example, in the cosmetics or pharmaceutical industries.

Claims

一般式（ I ) General formula (I)

式中、 R¹および R²は独立して、置換されていてもよい、 d-soの炭化水素基または酸素、硫黄および窒素原子請から選ばれたヘテロ原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環の置換されていてもよい複素環基を示し、 R³は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、ァシル基、アのルコキシカルボニル基、フヱノキシカルボニル基または置換されていてもよい力ルバ範モイル基を示し、 aは 0または 1を示し、 mは 0または 1を示し、 Xは単結合または一 NH を示し、そして式 — (CH₂)_m- O- (CONR³)_a— R²の基は 2または 3位に結合する、

In the formula, R ¹ and R ² are each independently an optionally substituted hydrocarbon group of d-so or 1 to 4 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms. Or a 6-membered optionally substituted heterocyclic group; R ³ represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an acyl group, a alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group or a substituted Represents an optionally substituted moyl group, a represents 0 or 1, m represents 0 or 1, X represents a single bond or 1 NH, and has the formula — (CH ₂ ) _m -O- ( CONR ³ ) _a — the group of R ² is attached at the 2 or 3 position,

で表わされる化合物またはその塩。 1/ Or a salt thereof. 1 /

2. d -₃。の炭化水素基が直鎖または分岐した Cい ₃₀のアルキル基、 C₃-₈のシクロアルキル基、 C_{2 10}のアルケニル基、 C 2— , Qのアルキニル基、 C₃-₁₍₎のシクロアルケニル基、 C_{6 14}のァリール基および C_{7 ie}のァラルキル基からなる群より選ばれる請求項 1記載の化合物。 2. d- ₃ . Hydrocarbon group is a linear or branched C physician ₃₀ alkyl, C ₃ - ₈ cycloalkyl group, C _{2 10} alkenyl group, C 2-, Q alkynyl group, C ₃ - sheet of _{1 ()} Kuroarukeniru group, compounds of claim 1 wherein is selected from the group consisting of Ararukiru group Ariru groups and C _{7 ie} the C _{6 14.}

3. R¹が直鎖または分岐した C!— 30のアルキル基、 C ₃-₈のシクロアルキル基、 Cz-ioのァルケ二ノレ基、 C₂— 10のアルキニノレ基、 C₃-i₀のシクロアノレケニル基、3. C R ¹ is straight-chain or branched - 30 alkyl group, C ₃ - ₈ cycloalkyl group, Aruke two Honoré group Cz-io, C ₂ - 10 Arukininore group, the C ₃ -i ₀ Cycloanolecenyl group,

C₆-₁₄のァリール基および C 7 ₆のァラルキル基からなる群より選ばれる炭化水素である請求項 1記載の化合物。 C ₆ - ₁₄ A compound according to claim 1, wherein in hydrocarbon prime selected from the group consisting of Ararukiru group Ariru groups and C 7 ₆ of.

4. R²が置換されていてもよいアミノ基で置換された C卜 ₃₀の炭化水素基である請求項 1記載の化合物。 4. The compound of claim 1 wherein R ² is a hydrocarbon group of C Bok ₃₀ substituted with an amino group which may be substituted.

5. R ²が一般式 5. R ² is a general formula

— (CH₂)_nN— R⁴ E⁵ 式中、 R⁴、 R⁵はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいのァルキル基、あるいはそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、酸素および硫黄原子ならびに C , -₃アルキル基または水素原子が結合していてもよい窒素原子から選ばれたヘテロ原子を 3個まで含んでもよい 5または 6員環の置換されていてもよい複素環基を形成する原子団であり、 nは 1〜10の整数を示す、；で表わされる基である請求項 1記載の化合物。 — (CH ₂ ) _n N— R ⁴ E ^{5 In the} formula, R ⁴ and R ⁵ are each independently a hydrogen atom or may be substituted. Together with the alkyl group or the nitrogen atom to which they are attached, up to three heteroatoms selected from the oxygen and sulfur atoms and the nitrogen atom to which the C, _-3 alkyl group or hydrogen atom may be attached. The compound according to claim 1, wherein the compound is an atomic group forming a 5- or 6-membered optionally substituted heterocyclic group, and n is an integer of 1 to 10.

6. R¹が直鎖または分岐した C_{6 22}のアルキル基であり、そして 6. an alkyl group of C _{6 22} where R ¹ is linear or branched, and

R ²が一般式 R ² is a general formula

-(CH₂)_nN-R⁴ -(CH ₂ ) _n NR ⁴

式中、 R⁴、 R⁵および nは上記定義のとおりである、 Wherein R ⁴ , R ⁵ and n are as defined above,

で表わされる基である請求項 1記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, which is a group represented by the formula:

7. mが 1であり、そして R²を含む基がピぺリジン環の 2位に結合している請求項 6記載の化合物。 7. The compound according to claim 6, wherein m is 1, and a group containing R ² is bonded to the 2-position of the piperidine ring.

8. 2- { [3— (N, N—ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] メチル } —1— (ォクタデシルカルバモイル）ピぺリジン； 8. 2-{[3- (N, N-dimethylamino) propyl-l-bamoyloxy] methyl} —1 -— (octadecylcarbamoyl) piperidine;

3— [3— (N， N -ジメチルァミノ）プロピル力ルバモイルォキシ] —1— (ォクタデシルカルノくモィル）ピぺリジン： 3— [3 -— (N, N-dimethylamino) propyl rubamoyloxy] —1— (Octadecylcarnoxyl)

2— [ (3 モルホリノプロピル力ルバモイルォキシ）メチル] — 1—ォクタデカノィルピペリジン；または 2 — [(3 morpholinopropyl-potency rubamoyloxy) methyl] —1-octadecanoylpiperidine; or

2- [ (3—モルホリノプロピル力ルバモイルォキシ）メチル] — 1一才クタデカノィルピぺリジン塩酸塩 2-[(3-Morpholinoproxylrubamoyloxy) methyl] — 1 year old Kuta decanoylpiperidine hydrochloride

である請求項 1記載の化合物またはその塩。 2. The compound according to claim 1, which is or a salt thereof.

9. 有効成分としての一般式（I) ： 9. General formula (I) as an active ingredient:

式中、 R¹および R ²は独立して、置換されていてもよい、 C卜 ₃₀の炭化水素基または酸素、硫黄および窒素原子から選ばれたへテ口原子を 1ないし 4個含む 5または 6員環の置換されていてもよい複素環基を示し、 R³は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、ァシル基、アルコキシカルボニル基、フエノキシカルボニル基または置換されていてもよい力ルバモイル基を示し、 aは 0または 1を示し、 mは 0または 1を示し、 Xは単結合または一 NH—を示し、そして式一（CH₂)_m-O- (CONR³)_a— R²の基は 2または 3位に結合する、

In the formula, R ¹ and R ² independently represent a hydrocarbon group of C ₃₀ which may be substituted. Or a 5- or 6-membered optionally substituted heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms, wherein R ³ is a hydrogen atom, Represents an optionally substituted alkyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, a phenoxycarbonyl group or a substituted rubamoyl group, a represents 0 or 1, m represents 0 or 1, and X represents a single bond Or one NH—, and a group of formula one (CH ₂ ) _m —O— (CONR ³ ) _a —R ² is attached at the 2 or 3 position,

で表わされる化合物またはその塩、並びに美容術上または製薬学的に許容常用されている賦形剤または希釈剤もしくは助剤を含んでなる化粧用または医薬製剤。 Or a salt thereof, and a cosmetic or pharmaceutical preparation comprising a cosmetically or pharmaceutically acceptable excipient or diluent or auxiliary.

10. 頭皮に局所的に投与される養毛剤に向けられる請求項 9記載の製剤。 10. The formulation according to claim 9, which is directed to a hair restorer to be administered topically to the scalp.

11. 請求項 9記載の製剤の有効量を養毛処置を必要とする被験者の頭皮に投与することを含んでなる養毛方法。 11. A hair-growing method comprising administering an effective amount of the preparation according to claim 9 to the scalp of a subject in need of hair-growing treatment.

12. 養毛用製剤を調製するための請求項 1記載の化合物またはその塩の使用 c 12. Use of the compound according to claim 1 or a salt thereof for preparing a hair growth preparation c