WO2000058300A1

WO2000058300A1 - Chroman derivatives

Info

Publication number: WO2000058300A1
Application number: PCT/JP2000/001364
Authority: WO
Inventors: Keizo Tanikawa; Kazuhiko Ohrai; Kazufumi Yanagihara; Yukihiro Shigeta; Toru Yamashita; Tomoyuki Matsuda
Original assignee: Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-03-25
Filing date: 2000-03-07
Publication date: 2000-10-05
Also published as: AU2830800A

Abstract

Chroman derivatives represented by general formula (I) and salts of the same; and medicines, particularly arrhythmia remedies, containing the derivatives or the salts as the active ingredient wherein R?1 and R2¿ are each independently hydrogen or C¿1?-C6 alkyl; R?3¿ is hydroxyl or -OC(=O)R9; R4 is hydrogen or unites with R3 to form a bond; R6 is hydrogen, C¿1?-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl; R?7¿ is hydrogen, halogeno, nitro, formamido, amino, C¿1?-C6 alkylcarbonylamino, or the like; R?5¿ is pyridyl or phenyl; R8 is hydrogen or C¿1?-C4 alkyl; n is an integer of 0 to 4; X is C(=O), CH2, SO2, or NR?14¿C(=O); and W is an optionally substituted aromatic group or a group derived from a cyclic amide whose ring is constituted of 5 to 7 members.

Description

- 明細書 - Specification

クロマン誘導体 Chroman derivative

技術分野 Technical field

本発明は、不応期延長作用を有するクロマン誘導体に関するものであり、ヒトを含む哺乳動物に対する不整脈の治療に用いられるものである。 The present invention relates to a chroman derivative having a refractory period extending action, and is used for treating arrhythmias in mammals including humans.

背景技術 Background art

不応期延長作用は抗不整脈作用の奏功機序の 1つであり、臨床の不整脈に対する有効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えば Vaughan W l i amsによる抗不整脈薬分類の第 3群に属する d— ソタロールなど）は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づく torsades de po intes 等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題とされており、心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症，心房粗動，心房細動など）に対する治療の問題になっている。 Refractory period prolongation is one of the mechanisms by which antiarrhythmic effects are effective, and is an important indicator that can extrapolate the efficacy of clinical arrhythmias. Conventional antiarrhythmic drugs whose primary mechanism is refractory period (eg, d-sotalol belonging to the third group of antiarrhythmic drugs by Vaughan Williams) are associated with ventricular muscle activity associated with prolonged refractory period An extremely dangerous arrhythmia-inducing action that can induce sudden death such as torsades de po intes based on the prolongation of the electric potential has been regarded as a serious issue, and arrhythmias mainly composed of atrial muscles (supraventricular tachycardia, atrial flutter, Treatment problems such as atrial fibrillation).

この課題を解決するために本発明者らは、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し、一般式（I ) で表される化合物に、心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術との違いは、これらの化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付与し得たところにあり、このことは、摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこと、および麻酔動物の心電図 Q Tに影響を及ぼさないことによつても示されている。以上のことから、本化合物は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず、既存技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この技術は、心房性不整脈に係わる、例えば発作性、慢性、手術前、手術中あるいは手術後の抗心房細動剤、抗心房粗動剤、抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な利用、心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防、心房性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予防、心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。 . 発明の開示 In order to solve this problem, the present inventors conducted a search for compounds having a prolonged refractory period in atrial muscles rather than ventricular muscles. We found that the atrial muscle had a selective prolongation of the refractory period without affecting the muscle refractory period and action potential. The difference of the present inventors from the existing technology is that these compounds were able to impart a selective refractory period-prolonging action to the atrial muscle to the atrial muscle. It has also been shown to have no effect on the duration of the action potential of the rat and to have no effect on the electrocardiogram QT of anesthetized animals. Based on the above, this compound has no arrhythmia-inducing action in ventricular muscle, and may provide a possibility that atrial muscles can contribute to safer use in arrhythmias mainly in comparison with existing technologies. This technology is used for treatment or prophylaxis of atrial arrhythmias, for example, as anti-atrial fibrillation, anti-atrial flutter, or anti-atrial tachycardia agents, for example, paroxysmal, chronic, pre-, intra- or post-operative. Preventive use, prevention of progression to embolism based on atrial arrhythmia, prevention of transition to ventricular arrhythmia or tachycardia due to atrial arrhythmia or tachycardia, atria that can transition to ventricular arrhythmia or tachycardia It is useful for the purpose of preventing deterioration of life prognosis based on preventive action of sexual arrhythmia or tachycardia. . DISCLOSURE OF THE INVENTION

本発明者らは、クロマン誘導体を鋭意探索した結果、驚くべきことに式（ I ) で表される化合物に強い不応期延長があり、不整脈治療剤として有用であることを見いだし、本発明を完成した。 As a result of intensive search for chroman derivatives, the present inventors surprisingly found that the compound represented by the formula (I) has a strong refractory period and is useful as a therapeutic agent for arrhythmia. Was completed.

本発明は、次式（I) The present invention provides the following formula (I)

〔式中、 R¹及び R²は、それぞれ独立して水素原子又は —₆アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、 _₆アルコキシ基又は水酸基により任意に置換されていてもよい。）を意味し、 Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom or - ₆ alkyl group (the alkyl group, a halogen atom, may be optionally substituted by _ ₆ alkoxy group or a hydroxyl group.) Means And

R³は、水酸基若しくは- 0CN))R⁹ (R⁹は C,_₄アルキル基を意味する）を意味するか又は R⁴と一緒になつて結合を意味し、 R ³ represents a hydroxyl group or ^{- 0CN)) R 9 (R} 9 means C, _ ₄ means an alkyl group) together to a connexion binding to or R ⁴ means,

R⁴は、水素原子を意味するか又は R³と一緒になつて結合を意味し、 R ⁴ represents a hydrogen atom or a bond together with R ³ ,

R⁶は、水素原子、 _₆アルキル基又は C₃_₆シクロアルキル基を意味し、 R ⁶ represents a hydrogen atom, a _ ₆ alkyl group or a C ₃ _ ₆ cycloalkyl group,

R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、 ₆アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 _₆アルコキシ基、 — 6アルコキシカルポニル基、水酸基、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。 ) 、アルコキシ基 {該アルコキシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 _₆アルコキシカルポニル基、水酸基、フエニル基（該フエニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C 卜₆アルキル基又は _₆アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 C_{3 6}シク口アルキル基 {該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 _₆アルコキシカルボニル基、水酸基、 ― ₆アルコキシ基、フエニル基（該フエニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 —₄アルキル基又は _₄アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、ニトロ基、シァノ基、ホルミル基、カルボキシル基、水酸基、ホル . ムアミド基、シァナミド基、アミノ基、一 ₆アルキルアミノ基、ジじい ₆アルキルァミノ基（該アルキルアミノ基及びジ^ アルキルアミノ基は、何れもハロゲン原子、カルボキシル基、（：ト ₆アルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。 ) 、ァミノカルボニル基、 d— ₆ァルキルアミノカルボ-ル基、ジ^— ₆アルキルアミノカルボニル基、 C —eアルキル力ルボニルァミノ基、（： ₆アルコキシカルボニル基、 _₆アルキルカルボニル基 {該 (^— 6アルキルアミノカルボニル基、ジ(^— ₆アルキルアミノカルボニル基、 ― ₆ァルキルカルボニルァミノ基、 ₆アルコキシカルボニル基及び (^_₆アルキルカルボニル基は、何れもハロゲン原子、カルボキシル基、（^— 6アルコキシカルボニル基、水酸基、 — ₆アルコキシ基、フエニル基（該フヱニル基は、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基又は (^_₄アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）により任意に置換されていてもよい。 } 又はァリールォキシカルボニル基 {該ァリールォキシカルボニル基は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボ-ル基、水酸基、アルコキシ基、フエニル基（該フヱニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 —4アルキル基又はアルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもょレ、 } を意味し、 R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom, _alkyl group (said alkyl group, a halogen atom, a carboxyl group, _ ₆ alkoxy group, - 6 alkoxy Cal Poni group, a hydroxyl group, a formyl group, optionally by Shiano group or a nitro group may be substituted.), an alkoxy group {said alkoxy group, a halogen atom, a carboxyl group, _ ₆ alkoxy Shikaruponiru group, hydroxyl group, phenyl group (said phenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, C WINCH ₆ alkyl group or _ ₆ may be optionally substituted by an alkoxy group), formyl group, may be optionally substituted by Shiano group or a nitro group. }, C _{3 6} consequent opening alkyl group {said cycloalkyl group, a halogen atom, a carboxyl group, _ ₆ alkoxides aryloxycarbonyl group, a hydroxyl group, - ₆ alkoxy group, phenyl group (said phenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, - the ₄ alkyl or _ ₄ alkoxy groups may be optionally substituted), a formyl group, may be optionally substituted by Shiano group or a nitro group. }, Nitro, cyano, formyl, carboxyl, hydroxyl, . Muami de group, Shianami de group, an amino group, one ₆ alkylamino group, di flicking ₆ Arukirua amino group (said alkylamino group and di ^ alkylamino groups are both a halogen atom, a carboxyl group, (: City ₆ alkoxy carbonyl group, a hydroxyl group, a formyl group, Shiano group or may optionally be substituted by nitro group), § amino carbonyl group, _d-6 § Le kill aminocarboxy -. group, di ^ - ₆ alkylaminocarbonyl group , C -e alkyl force Ruboniruamino group, ₍₆ alkoxycarbonyl group, _ ₆ alkyl group {said (^ - 6 alkylaminocarbonyl group, di (^ - ₆ alkylaminocarbonyl group, - ₆ § Le kills carbonyl § amino group , ₆ alkoxycarbonyl groups and (^ _ ₆ alkylcarbonyl groups are all halogen atoms, carboxyl groups, (^ -6 Alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, - ₆ alkoxy group, phenyl group (said Fuweniru group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or a (^ by _ ₄ may be optionally substituted by an alkoxy group) optionally substituted } Or aryloxycarbonyl group {the aryloxycarbonyl group is a halogen atom, an alkyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom , A hydroxyl group, a -4 alkyl group or an alkoxy group), a formyl group, a cyano group or a nitro group;

R⁵は 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基又はフエニル基 {該2— ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基及びフェ二ル基は 1一 3個の R¹ ° ( R ^1C)はハロゲン原子、水酸基、 ₄アルキル基、 — ₄アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ァセタミド基、アミノ基、 - NHR¹¹又は- NR¹²R¹³ (R¹¹, R¹²及び R¹³はそれぞれ独立して、 ₄ アルキル基を意味する）を意味する。）により任意に置換されていてもよく、 R^{1 G} が 2個又は 3個場合、それぞれの R¹⁰は同一又は異なっていてもよい。 } を意味し、 R⁸は、水素原子又は _₄アルキル基を意味し、 R ⁵ is a 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group or phenyl group {the 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group and phenyl group are each composed of ¹³ R ¹ ° (R ^1C) is a halogen atom, a hydroxyl group, _alkyl group, - ₄ alkoxy group, a formyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, Shiano group, a nitro group, Asetami de group, an amino group, - NHR ^11, or - NR ¹² R ¹³ (R ¹¹ , R ¹² and R ¹³ each independently represent a _4- alkyl group). ) May be arbitrarily substituted, and when there are two or three R ^{1 G} , each R ¹⁰ may be the same or different. }, R ⁸ represents a hydrogen atom or a _ ₄ alkyl group,

nは、 0— 4の整数を意味し、 n means an integer from 0—4,

Xは、 C(=0)、 CH₂、 S0₂又は NR¹⁴C(=0) (R¹⁴は、水素原子又は —₄アルキル基を意味する。）を意味し、 Wは、 X is, C (= 0), CH 2, S0 2 or ^{NR 14 C (= 0) (} R 14 is a hydrogen atom or a -. Meaning ₄ alkyl group) means, W is

ί式中、 R¹⁵は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又は ― ₆アルコキシ基により任意に置換されていてもょレ、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい）、フエニル基（該フエニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 _₄アルキル基又は ₄ アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ _₆アルキルアミノ基、 _₆アルキルカルボニルァミノ基、 _₆アルキルスルホニルァミノ基、ァミノカルボニル基、 _₆アルキルアミノカルボニル基、ジ —₆アルキルアミノカルポニル基、 -6アルキルカルボニル基、 — ₆アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、 — ₆アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はァリールカルボニル基を意味し、 During ί formula, R ¹⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group (the alkyl group is a halo gen atom or - ₆ alkoxy group Yo be optionally substituted by Les, alkoxy group (said alkoxy group may be substituted with halogen A phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a _ ₄ alkyl group or a ₄ alkoxy group), a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, formyl group, formamide group, an amino group, an alkylamino group, di _ ₆ alkylamino group, _ ₆ alkylcarbonyl § amino group, _ ₆ alkylsulfonyl § amino group, § amino carbonyl group, _ ₆ alkylaminocarbonyl group, di - ₆ alkylamino mosquito Ruponiru group, -6 alkylcarbonyl group, - ₆ alkoxycarbonyl group, Aminosu Ruhoniru Group, — means a ₆ alkylsulfonyl group, a carboxyl group or an arylcarbonyl group,

mは、 1一 3の整数を意味し、 mが 2又は 3の時、 R¹⁵は同一又は異なっていてもよい。 ― m represents an integer of 13; when m is 2 or 3, R ¹⁵ may be the same or different. ―

R¹⁶は、水素原子又は (^_₄アルキル基を意味する } を意味する。〕により表されるクロマン誘導体又はその塩に関する。 R ¹⁶ means a} means a hydrogen atom or a (^ _ ₄ alkyl group. About chroman derivative or a salt thereof you express a].

本発明化合物は、不応期延長作用を有し、不整脈の改善に有効であり、不整脈治療薬として用いることができる。 The compound of the present invention has a refractory period extending action, is effective in improving arrhythmia, and can be used as a therapeutic drug for arrhythmia.

次に、本発明化合物（ I) の各置換基を具体的に説明する。 Next, each substituent of the compound (I) of the present invention will be specifically described.

なお、本明細書中「η」はノルマルを「 i」はイソを、「s」はセカンダリーを、「 t」はターシャリ一を「c」はシクロを、「oj はオルトを、「m」はメタを、「p」はパラを意味する。 In this specification, "η" is normal, "i" is iso, "s" is secondary, "t" is tertiary, "c" is cyclo, "oj is ortho, and" m "is Meta means "p" means para.

_₆アルキル基としては、メチル、ェチル、 n-プロピル、 i-プロピル、 n-ブチル、 i-ブチル、 S-ブチル、 t-ブチル、 n-ペンチル、卜メチル -n-ブチル、 2-メチル -n-ブチル、 3 -メチル- n-ブチル、 1, 1 -ジメチル -n -プロピル、 1， 2 -ジメチル- n -プロピル、 2,2-ジメチル- n-プロピル、卜ェチル -n-プロピル、 n-へキシル、卜メチル -n-ペンチル、 2-メチル -n-ペンチル、 3-メチル -n-ペンチル、 4-メチル -n-ペンチル、 1,1-ジメチル- n -ブチル、 1,2-ジメチル- n-ブチル、 1， 3 -ジメチル -n -ブチル、 2,2-ジメチル- n-ブチル、 2， 3-ジメチル- n-プチル、 3， 3-ジメチル -n-ブチル、 1-ェチル -n-プチル、 2 -ェチル -n-ブチル、 1， 1， 2-トリメチル -n-プロピル、 1, 2, 2-トリメチル- n -プロピル、卜ェチル -1-メチル -n-プロピル、卜ェチル -2-メチル -n-プロピル、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、クロロメチル、ブロモメチル及びヒドロキシメチル等が挙げられ、好ましくは、メチル、ェチル、 n-プロピル、卜プロピル、 n-ブチル及び t-ブチルが挙げられる。 _ ₆ alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, S-butyl, t-butyl, n-pentyl, trimethyl-n-butyl, 2-methyl- n-butyl, 3-methyl-n-butyl, 1,1-dimethyl-n-propyl, 1,2-dimethyl-n-propyl, 2,2-dimethyl-n-propyl, trethyl-n-propyl, n-hexyl, trimethyl-n-pentyl, 2-methyl-n-pentyl, 3-methyl-n-pentyl, 4-methyl-n-pentyl, 1,1-dimethyl-n-butyl, 1, 2-dimethyl-n-butyl, 1,3-dimethyl-n-butyl, 2,2-dimethyl-n-butyl, 2,3-dimethyl-n-butyl, 3,3-dimethyl-n-butyl, 1- Ethyl-n-butyl, 2-ethyl-n-butyl, 1,1,2-trimethyl-n-propyl, 1,2,2-trimethyl-n-propyl, trethyl-1-methyl-n-propyl, triethyl Ethyl-2-methyl-n-propyl Torifuruorome chill, triflumizole Ruo Roe chill, pen evening Furuoroechiru, chloromethyl, bromomethyl, and hydroxymethyl, and the like, preferably methyl, Echiru, n- propyl, Bok-propyl, n- butyl and t- butyl.

(：ぃ ₄アルキル基としては、メチル、ェチル、 n-プロピル、 i-プロピル、 c-プロピル、 n-ブチル、 i-ブチル、 s-ブチル、 t-ブチル、 C-ブチル、 1-メチル -c-プロピル及び 2-メチル -c-プロピル等が挙げられる。 (: ぃ₄ alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, c-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl, C-butyl, 1-methyl- c-propyl and 2-methyl-c-propyl and the like.

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が挙げられる。 Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.

— ₆アルコキシ基としては、メトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、卜プロポキシ、 n-ブトキシ、 i-ブトキシ、 S-ブトキシ、 t-ブトキシ、 n- ペンチルォキシ、卜メチル -n-ブトキシ、 2-メチル -n-ブトキシ、 3-メチル -n-ブトキ . シ、 1，卜ジメチル- n-プロポキシ、 1， 2-ジメチル- n-プロポキシ、 2, 2 -ジメチル- n - プロポキシ、卜ェチル -n-プロポキシ、 n-へキシルォキシ、卜メチル -n-ペンチルォキシ、 2-メチル -n-ペンチルォキシ、 3-メチル -n-ペンチルォキシ、 4-メチル -n-ペンチルォキシ、 1， 1 -ジメチル n-ブトキシ、 1， 2 -ジメチル- n-ブトキシ、 1， 3 -ジメチル - n-ブトキシ、 2， 2-ジメチル -II -ブトキシ、 2， 3-ジメチル- n-ブトキシ、 3, 3-ジメチル - n-ブトキシ、卜ェチル- II-ブトキシ、 2 -ェチル- n -ブトキシ、 1 , 1， 2 トリメチル- n- プロポキシ、 1 , 2, 2-トリメチル -n -プロボキシ、卜ェチル -1 -メチル- n-プロポキシ及び卜ェチル -2-メチル -n-プロポキシ等が挙げられ、好ましくは、メトキシ、ェ卜キシ、 n-プロポキシ及び i-プロポキシが挙げられる。 — ₆ alkoxy groups include methoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, tripropoxy, n-butoxy, i-butoxy, S-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, trimethyl-n-butoxy , 2-methyl-n-butoxy, 3-methyl-n-butoxy Si, 1, -Dimethyl-n-propoxy, 1,2-Dimethyl-n-propoxy, 2,2-Dimethyl-n-propoxy, Tretyl-n-propoxy, n-hexyloxy, Trimethyl-n-pentylo Xy, 2-methyl-n-pentyloxy, 3-methyl-n-pentyloxy, 4-methyl-n-pentyloxy, 1,1-dimethyl n-butoxy, 1,2-dimethyl-n-butoxy, 1,3- Dimethyl-n-butoxy, 2,2-dimethyl-II-butoxy, 2,3-dimethyl-n-butoxy, 3,3-dimethyl-n-butoxy, tolethyl-II-butoxy, 2-ethyl-n-butoxy , 1,1,2 trimethyl-n-propoxy, 1,2,2-trimethyl-n-propoxy, tolethyl-1-methyl-n-propoxy, and tolethyl-2-methyl-n-propoxy. Preferred are methoxy, hydroxy, n-propoxy and i-propoxy.

C i _ ₄アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、 n -プロボキシ、卜プロポキシ、 c-プロポキシ、 n-ブトキシ、卜ブトキシ、 s-ブトキシ、 t-ブトキシ、 c-ブトキシ、卜メチル -C-プロポキシ及び 2-メチル -C-プロポキシ等が挙げられる。 C i _ ₄ alkoxy groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, tripropoxy, c-propoxy, n-butoxy, tributoxy, s-butoxy, t-butoxy, c-butoxy, trimethyl-C- And propoxy and 2-methyl-C-propoxy.

C_{3 6}シクロアルキル基としては、 c-プロピル、 C-ブチル、卜メチル -C-プロピル、 2-メチル -C-プロピル、 C-ペンチル、卜メチル -C-プチル、 2-メチル -c -プチル、 3 - メチル -C-ブチル、 1， 2-ジメチル- c-プロピル、 2， 3-ジメチル- c -プロピル、卜ェチル - c -プロピル、 2-ェチル -C-プロピル、 c-へキシル、 1-メチル -C-ペンチル、 2-メチル -C-ペンチル、 3-メチル -C-ペンチル、卜ェチル -C-ブチル、 2-ェチル -c-ブチル、 3 - ェチル -C-ブチル、 1 , 2 -ジメチル -C-ブチル、 1 , 3 -ジメチル- c -ブチル、 2， 2-ジメチル - c -ブチル、 2, 3-ジメチル- c-ブチル、 2, 4-ジメチル- c-ブチル、 3, 3-ジメチル- c -ブチル、卜 n-プロピル- C-プロピル、 2-n-プロピル- c-プロピル、卜卜プロピル- c-プロピル、 2 -卜プロピル - C-プロピル、 1 , 2, 2-トリメチル- c-プロピル、 1， 2， 3-トリメチル- c-プロピル、 2, 2, 3-トリメチル -C-プロピル、 1 -ェチル -2-メチル -C-プロピル、 2-ェチル - 1 -メチル -C-プロピル、 2-ェチル -2-メチル -c-プロピル及び 2-ェチル- 3 - メチル -c-プロピル等が挙げられ、好ましくは、 c-プロピル、 c-ブチル及び c-へキシルが挙げられる。The C _{3 6} cycloalkyl group, c- propyl, C-butyl, Bok methyl -C- propyl, 2-methyl -C- propyl, C-pentyl, Bok methyl -C- heptyl, 2-methyl -c - heptyl , 3-Methyl-C-butyl, 1,2-Dimethyl-c-propyl, 2,3-Dimethyl-c-propyl, Tretyl-c-propyl, 2-Ethyl-C-propyl, c-hexyl, 1 -Methyl-C-pentyl, 2-methyl-C-pentyl, 3-methyl-C-pentyl, trethyl-C-butyl, 2-ethyl-c-butyl, 3-ethyl-C-butyl, 1, 2- Dimethyl-C-butyl, 1,3-dimethyl-c-butyl, 2,2-dimethyl-c-butyl, 2,3-dimethyl-c-butyl, 2,4-dimethyl-c-butyl, 3,3- Dimethyl-c-butyl, tri-n-propyl-C-propyl, 2-n-propyl-c-propyl, tri-propyl-c-propyl, 2-tripropyl-C-propyl, 1,2,2- Trimethyl-c-propyl, 1,2,3-trimethyl-c-propyl, 2,2,3-trimethyl-C-propyl, 1-ethyl-2-methyl-C-propyl, 2-ethyl-1-methyl-C-propyl, 2 -Ethyl-2-methyl-c-propyl and 2-ethyl-3-methyl-c-propyl and the like, and preferably, c-propyl, c-butyl and c-hexyl.

- ₆アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル、トリフルォロメ卜キシカルボニル、エトキシカルボニル、 n-プロポキシカルボニル、 i -プロポキシ力ルポニル、 n-ブトキシカルボニル、 i -ブトキシカルポニル、 s-ブトキシカルボニル、 . t -ブトキシカルボニル、 n-ペンチルォキシカルボニル、卜メチル -n-ブトキシカルボニル、 2-メチル -n -ブトキシカルポニル、 3-メチル -n -ブトキシカルボニル、し 1 -ジメチル -n-プロポキシカルボニル、 1， 2-ジメチル -n-プロポキシカルボニル、 2， 2 -ジメチル -n-プロポキシカルボニル、卜ェチル -n-プロポキシカルボニル、 n-へキシルォキシカルボニル、卜メチル -n-ペンチルォキシカルボニル、 2-メチル -n-ペンチルォキシカルボニル、 3-メチル -n-ペンチルォキシカルポニル、 4-メチル -n-ペンチルォキシカルボニル、 1 , 1 -ジメチル -n -ブトキシカルボニル、 1 , 2 -ジメチル- n-ブトキシカルボニル、 1 , 3 -ジメチル -n-ブトキシカルボニル、 2， 2-ジメチル -n -ブトキシカルポニル、 2, 3-ジメチル- n-ブトキシカルボニル、 3， 3-ジメチル -n-ブトキシカルボニル、 1-ェチル- n -ブトキシカルボニル、 2 -ェチル- n -ブトキシカルポニル、 1 , 1， 2 - トリメチル -n-プロポキシ力ルポニル、 1 , 2, 2-トリメチル -n-プロポキシカルボニル、 1 -ェチル -1-メチル -n-プロポキシカルポニル及び卜ェチル -2-メチル -n-プロポキシカルポニル等が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二ル、 n-プロポキシカルボニル、卜プロポキシカルボニル、 n-ブトキシカルボニル、 i-ブ卜キシカルボニル、 s-ブトキシカルボニル及び t-ブトキシカルボニルが挙げられる。- The ₆ alkoxycarbonyl group, methoxycarbonyl, Torifuruorome Bok alkoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- propoxycarbonyl, i - propoxy force Ruponiru, n- butoxycarbonyl, i - butoxide deer Lupo sulfonyl, s- butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, trimethyl-n-butoxycarbonyl, 2-methyl-n-butoxycarbonyl, 3-methyl-n-butoxycarbonyl, and 1-dimethyl-n-propoxycarbonyl , 1,2-dimethyl-n-propoxycarbonyl, 2,2-dimethyl-n-propoxycarbonyl, toluene-n-propoxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, trimethyl-n-pentyloxycarbonyl, 2-methyl-n-pentyloxycarbonyl, 3-methyl-n-pentyloxycarbonyl, 4-methyl-n-pentyloxycarbonyl, 1,1-dimethyl-n-butoxycarbonyl, 1,2-dimethyl- n-butoxycarbonyl, 1,3-dimethyl-n-butoxycarbonyl, 2,2-dimethyl-n-butoxycarbonyl, 2,3-dimethyl-n-butoxycarbonyl, 3,3-dimethyl -n-butoxycarbonyl, 1-ethyl-n-butoxycarbonyl, 2-ethyl-n-butoxycarbonyl, 1,1,2-trimethyl-n-propoxyl-propoxyl, 1,2,2-trimethyl-n-propoxy Carbonyl, 1-ethyl-1-methyl-n-propoxycarbonyl and triethyl-2-methyl-n-propoxycarbonyl, etc., preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, tripropoxycarbonyl , N-butoxycarbonyl, i-butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.

_ ₆アルキルアミノ基としては、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n-プロピルアミノ、 i -プロピルアミノ、 c-プロピルァミノ、 n-ブチルァミノ、 i -ブチルァミノ、 s - ブチルァミノ、卜ブチルァミノ、 C-ブチルァミノ、 n -ペンチルァミノ、卜メチル -n - プチルァミノ、 2 -メチル- n-プチルァミノ、 3 -メチル- n -プチルァミノ、 1 ,卜ジメチル -n-プロピルァミノ、 1， 2-ジメチル- n -プロピルァミノ、 2, 2-ジメチル- n-プロピルァミノ、卜ェチル- n -プロピルァミノ、 C-ペンチルァミノ、 n -へキシルァミノ、 c - へキシルァミノ、卜メチル -n-ペンチルァミノ、 2-メチル -n-ペンチルァミノ、 3 -メチル- n-ペンチルァミノ、 4-メチル- n-ペンチルァミノ、 1，卜ジメチル -n-ブチルアミノ、 1 , 2 -ジメチル- n -ブチルァミノ、 1 , 3 -ジメチル- n-ブチルァミノ、 2, 2 -ジメチル -n -ブチルァミノ、 2， 3-ジメチル- n-ブチルァミノ、 3， 3-ジメチル- n-ブチルァミノ、卜ェチル -n -ブチルァミノ、 2 -ェチル -n -ブチルァミノ、 1， 1 , 2-トリメチル -n-プロピルァミノ、 1， 2， 2-トリメチル -n-プロピルァミノ、卜ェチル-卜メチル -n -プロピルァ . ミノ及び卜ェチル -2-メチル- n-プロピルアミノ等が挙げられ、好ましくは、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n-プロピルァミノ、 i -プロピルアミノ及び n -プチルァミノが挙げられる。 _ ₆ alkylamino groups include methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, c-propylamino, n-butylamino, i-butylamino, s-butylamino, tributylamino, C-butylamino, n-pentylamino, Methyl-n-butylamino, 2-methyl-n-butylamino, 3-methyl-n-butylamino, 1,2-dimethyl-n-propylamino, 1,2-dimethyl-n-propylamino, 2,2-dimethyl-n- Propylamino, triethyl-n-propylamino, C-pentylamino, n-hexylamino, c-hexylamino, trimethyl-n-pentylamino, 2-methyl-n-pentylamino, 3-methyl-n-pentylamino, 4- Methyl-n-pentylamino, 1,2-dimethyl-n-butylamino, 1,2-dimethyl-n-butylamino, 1,3-dimethyl-n-butylamino 1, 2, 2-dimethyl-n-butylamino, 2,3-dimethyl-n-butylamino, 3,3-dimethyl-n-butylamino, triethyl-n-butylamino, 2-ethyl-n-butylamino, 1, 1 1,2-trimethyl-n-propylamino, 1,2,2-trimethyl-n-propylamino, triethyl-trimethyl-n-propylamino Mino and triethyl-2-methyl-n-propylamino, and the like, preferably, methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino and n-butylamino.

ジ（^ - 6アルキルアミノ基としては、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジ- n -プ口ピルァミノ、ジ- i -プロピルァミノ、ジ- c-プロピルァミノ、ジ- n-ブチルァミノ、ジ- i -ブチルァミノ、ジ -S-ブチルァミノ、ジ - t -ブチルァミノ、ジ- c -ブチルァミノ、ジ -n -ペンチルァミノ、ジ-（卜メチル -n-ブチル）ァミノ、ジ-（2-メチル- n -プチル）ァミノ、ジ-（3 -メチル -n -ブチル）ァミノ、ジ-（1，卜ジメチル -n-プロピル）ァミノ、ジ-（1 , 2-ジメチル- n-プロピル）ァミノ、ジ-（2， 2-ジメチル- n -プロピル）ァミノ、ジ -（卜ェチル -n-プロピル）ァミノ、ジ- c -ペンチルァミノ、ジ -n-へキシルァミノ、ジ - c -へキシルァミノ、ジ-（卜メチル -n-ペンチル）ァミノ、ジ - (2-メチル -n -ペンチル）ァミノ、ジ-（3 -メチル- n -ペンチル）ァミノ、ジ-（4-メチル -n -ペンチル）ァミノ、ジ -（1， 1 -ジメチル- n-プチル）ァミノ、ジ - (1， 2 -ジメチル- n -プチル）ァミノ、ジ-（1，3 - ジメチル- n-プチル）ァミノ、ジ - (2， 2-ジメチル -n -プチル）ァミノ、ジ-（2, 3-ジメチル -n-プチル）ァミノ、ジ-（3, 3 -ジメチル -n-プチル）ァミノ、ジ- 0 -ェチル- n -プチル）ァミノ、ジ-（2-ェチル -n -プチル）ァミノ、ジ-（1 , 1， 2-トリメチル -n -プロピル）アミノ、ジ-（1 , 2, 2-トリメチル -n-プロピル）ァミノ、ジ-（卜ェチル- 1 -メチル -n -プロピル）ァミノ、ジ-（卜ェチル -2 -メチル- n -プロピル）ァミノ、メチル（ェチル）ァミノ、メチル (n-プロピル）ァミノ、メチル（i -プロピル）ァミノ、メチル（η -プチル）ァミノ及びェチル（η -プロピル）ァミノ等が挙げられ、好ましくは、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジ -η-プロピルァミノ、ジ -卜プロピルアミノ及びジ- η-プチルァミノが挙げられる。 Di (^-6 alkylamino groups include dimethylamino, getylamino, di-n-propylpyramino, di-i-propylamino, di-c-propylamino, di-n-butylamino, di-i-butylamino, di-S -Butylamino, di-t-butylamino, di-c-butylamino, di-n-pentylamino, di- (trimethyl-n-butyl) amino, di- (2-methyl-n-butyl) amino, di- (3 -Methyl-n-butyl) amino, di- (1,2-dimethyl-n-propyl) amino, di- (1,2-dimethyl-n-propyl) amino, di- (2,2-dimethyl-n-propyl) ) Amino, di- (truthyl-n-propyl) amino, di-c-pentylamino, di-n-hexylamino, di-c-hexylamino, di- (trimethyl-n-pentyl) amino, di- ( 2-methyl-n-pentyl) amino, di- (3-methyl-n-pentyl) a , Di- (4-methyl-n-pentyl) amino, di- (1,1-dimethyl-n-butyl) amino, di- (1,2-dimethyl-n-butyl) amino, di- (1, 3-dimethyl-n-butyl) amino, di- (2,2-dimethyl-n-butyl) amino, di- (2,3-dimethyl-n-butyl) amino, di- (3,3-dimethyl-) n-butyl) amino, di-0-ethyl-n-butyl) amino, di- (2-ethyl-n-butyl) amino, di- (1,1,2-trimethyl-n-propyl) amino, di -(1,2,2-trimethyl-n-propyl) amino, di- (truthyl-1-methyl-n-propyl) amino, di- (truthyl-2-methyl-n-propyl) amino, methyl (Ethyl) amino, methyl (n-propyl) amino, methyl (i-propyl) amino, methyl (η-butyl) amino, ethyl (η-propyl) amino and the like. Chiruamino, Jefferies Chiruamino, di -η- Puropiruamino, di - Bok propylamino and di - .eta. Puchiruamino the like.

_ ₆アルキルアミノカルボニル基としては、メチルァミノカルボニル、ェチルァミノカルボニル、 η-プロピルアミノカルポニル、 i -プロピルアミノカルボニル、 c - プロピルアミノカルボニル、 n-プチルァミノカルボニル、 i -プチルァミノカルボ二ル、 s -プチルァミノ力ルポニル、 t -プチルァミノカルボニル、 c -ブチルァミノカルボニル、 n-ペンチルァミノカルボニル、卜メチル -n-ブチルァミノカルボニル、 1 - メチル- n -プチルァミノカルボニル、 3-メチル- n -プチルァミノカルボニル、 1，卜ジ - メチル -n -プロピルアミノカルボニル、 1， 2-ジメチル- n-プロピルアミノカルボニル、 2， 2-ジメチル- n-プロピルアミノカルボニル、卜ェチル -n -プロピルアミノカルボ二ル、 c-ペンチルァミノカルボニル、 n-へキシルァミノカルボニル、 c-へキシルアミノカルボニル、 1 -メチル -n，ペンチルァミノカルボニル、 2 -メチル -n-ペンチルアミノカルポニル、 3 -メチル -n-ペンチルァミノカルボニル、 4-メチル- n-ペンチルアミノカルボニル、 1，卜ジメチル- n -プチルァミノカルボニル、 1， 2 -ジメチル- n -ブチルァミノカルボニル、 1 , 3-ジメチル -n -ブチルァミノカルボニル、 2，2-ジメチル -n -ブチルァミノカルボニル、 2, 3-ジメチル -n-ブチルァミノカルボニル、 3, 3 -ジメチル- n -ブチルァミノカルボニル、卜ェチル -n-ブチルァミノカルボニル、 2-ェチル- n -ブチルァミノカルボニル、 1 , 1 , 2-卜リメチル- n -プロピルアミノカルボニル、 1 , 2, 2 - 卜リメチル- n -プロピルァミノカルボニル、 1 -ェチル-卜メチル -n -プロピルァミノ力ルポニル及び卜ェチル -2-メチル -n-プロピルアミノカルポニル等が挙げられ、好ましくは、メチルァミノカルボニル、ェチルァミノカルボニル、 n -プロピルアミノカルポニル、 i -プロピルアミノカルボニル及び n-プチルァミノカルボニルが挙げられる。 _ ₆ alkylaminocarbonyl groups include methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, η-propylaminocarbonyl, i-propylaminocarbonyl, c-propylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, i-butylaminocarbonyl Le, s-butylaminocarbonyl, t-butylaminocarbonyl, c-butylaminocarbonyl, n-pentylaminocarbonyl, trimethyl-n-butylaminocarbonyl, 1-methyl-n-butylaminocarbonyl, 3- Methyl-n-butylaminocarbonyl, 1, di -Methyl-n-propylaminocarbonyl, 1,2-dimethyl-n-propylaminocarbonyl, 2,2-dimethyl-n-propylaminocarbonyl, toluene-n-propylaminocarbonyl, c-pentylaminocarbonyl , N-hexylaminocarbonyl, c-hexylaminocarbonyl, 1-methyl-n, pentylaminocarbonyl, 2-methyl-n-pentylaminocarbonyl, 3-methyl-n-pentylaminocarbonyl, 4-methyl -n-pentylaminocarbonyl, 1,2-dimethyl-n-butylaminocarbonyl, 1,2-dimethyl-n-butylaminocarbonyl, 1,3-dimethyl-n-butylaminocarbonyl, 2,2-dimethyl -n-butylaminocarbonyl, 2,3-dimethyl-n-butylaminocarbonyl, 3,3-dimethyl-n-butylaminocarbonyl, trethyl-n-butylaminocarbo Nyl, 2-ethyl-n-butylaminocarbonyl, 1,1,2-trimethyl-n-propylaminocarbonyl, 1,2,2-trimethyl-n-propylaminocarbonyl, 1-ethyl-carbonyl Methyl-n-propylaminocapillon Luponyl and triethyl-2-methyl-n-propylaminocarbonyl and the like, preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, i-propyl Examples include aminocarbonyl and n-butylaminocarbonyl.

ジ —6アルキルアミノカルボニル基としては、ジメチルァミノ力ルポニル、ジェチルァミノ力ルポニル、ジ- n-プロピルアミノカルボニル、ジ- i -プロピルアミノカルポニル、ジ- c -プロピルアミノカルボニル、ジ -n-ブチルァミノカルボニル、ジ- i - プチルァミノカルボニル、ジ -S-プチルァミノカルボニル、ジ- 1 -プチルァミノカルポニル、ジ- C-ブチルァミノカルボニル、ジ- n-ペンチルァミノカルボニル、ジ-（卜メチル- n -ブチル）了ミノ力ルポニル、ジ-（2 -メチル -n-プチル）アミノカルポニル、ジ-（3-メチル -n-プチル）ァミノカルボニル、ジ-（1，卜ジメチル- n-プロピル）ァミノカルボニル、ジ - (1， 2-ジメチル -n-プロピル）ァミノカルボニル、ジ-（2， 2 -ジメチル - n -プロピル）アミノカルポニル、ジ- (卜ェチル- n-プロピル）アミノカルポニル、ジ -c-ペンチルァミノ力ルポニル、ジ -n-へキシルァミノ力ルポニル、ジ- c-へキシルァミノカルボニル、ジ-（卜メチル- n -ペンチル）ァミノカルボニル、ジ-（2-メチル- n - ペンチル）ァミノカルボニル、ジ-（3-メチル -n-ペンチル）ァミノカルボニル、ジ-（4 - メチル- n-ペンチル）ァミノカルボニル、ジ-（1，卜ジメチル- n -ブチル）ァミノカルボ - ニル、ジ-（1 , 2-ジメチル- n-ブチル）ァミノカルボニル、ジ - (1 , 3 -ジメチル -n -ブチル）ァミノカルボニル、ジ - (2，2-ジメチル- n -ブチル）ァミノカルボニル、ジ-（2，3 -ジメチル -n-ブチル）ァミノカルボニル、ジ- (3， 3-ジメチル -n-ブチル）ァミノカルボニル、ジ- (卜ェチル -n -プチル）ァミノカルボニル、ジ-（2 -ェチル -n -プチル）ァミノカルボニル、ジ-（1，1，2-トリメチル - n-プロピル）アミノカルポニル、ジ-（1 , 2, 2-トリメチル- n-プロピル）ァミノカルボニル、ジ- (卜ェチル -卜メチル -n -プロピリレ）ァミノカルボニル、ジ -（卜ェチル -2-メチル -n-プロピル）アミノカルポニル、メチル（ェチル）ァミノカルボニル、メチル（n-プロピル）アミノカルポニル、メチル（i -プロピル）ァミノ力ルポニル、メチル（n -ブチル）ァミノカルボニル及びェチル（n-プロピル）ァミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、ジメチルァミノカルボニル、ジェチルァミノカルボニル、ジ- n-プロピルアミノカルボニル、ジ - i -プロピルアミノカルボ二ル、ジ- c-プロピルアミノカルボニル及びジ- n-プチルァミノカルボニルが挙げられる。Examples of di-6-alkylaminocarbonyl groups include dimethylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, di-n-propylaminocarbonyl, di-i-propylaminocarbonyl, di-c-propylaminocarbonyl, and di-n-butylaminocarbonyl. Minocarbonyl, di-i-butylaminocarbonyl, di-S-butylaminocarbonyl, di-1-butylaminocarbonyl, di-C-butylaminocarbonyl, di-n-pentylaminocarbonyl, di- ( Methyl-n-butyl) aminophosphonyl, di- (2-methyl-n-butyl) aminocarbonyl, di- (3-methyl-n-butyl) aminoaminocarbonyl, di- (1, tridimethyl-n-) Propyl) aminocarbonyl, di- (1,2-dimethyl-n-propyl) aminocarbonyl, di- (2,2-dimethyl-n-propyl) aminocarbonyl, di- (truthyl-n-pro Pill) aminocarponyl, di-c-pentylamino carbonyl, di-n-hexylamino carbonyl, di-c-hexylaminocarbonyl, di- (trimethyl-n-pentyl) aminocarbonyl, di- (2- Methyl-n-pentyl) aminocarbonyl, di- (3-methyl-n-pentyl) aminocarbonyl, di- (4-methyl-n-pentyl) aminocarbonyl, di- (1, tridimethyl-n-) Butyl) aminocarbo -Nyl, di- (1,2-dimethyl-n-butyl) aminocarbonyl, di- (1,3-dimethyl-n-butyl) amino, di- (2,2-dimethyl-n-butyl) Aminocarbonyl, di- (2,3-dimethyl-n-butyl) aminocarbonyl, di- (3,3-dimethyl-n-butyl) aminocarbonyl, di- (truthyl-n-butyl) a Minocarbonyl, di- (2-ethyl-n-butyl) aminocarbonyl, di- (1,1,2-trimethyl-n-propyl) aminocarbonyl, di- (1,2,2-trimethyl-n-propyl) ) Aminocarbonyl, di- (truthyl-trimethyl-n-propylyl) aminocarbonyl, di- (truthyl-2-methyl-n-propyl) aminocarbonyl, methyl (ethyl) aminocarbonyl, methyl (n- Propyl) aminocarbonyl, methyl (i-propyl) aminolponyl, methyl (n-butyl) Le) aminocarbonyl and ethyl (n-propyl) aminocarbonyl; and more preferably, dimethylaminocarbonyl, getylaminocarbonyl, di-n-propylaminocarbonyl, di-i-propylaminocarbonyl. And di-c-propylaminocarbonyl and di-n-butylaminocarbonyl.

_ ₆アルキルカルボニルァミノ基としては、メチルカルポニルァミノ、ェチルカルポニルァミノ、 n-プロピル力ルポニルァミノ、 i -プロピルカルボニルァミノ、 n- プチルカルポニルァミノ、 i -ブチルカルボニルァミノ、 s-プチルカルポニルァミノ、 t -ブチルカルポニルァミノ、 n-ペンチルカルポニルァミノ、 1-メチル -n-ブチルカルボニルァミノ、 2-メチル -n-ブチルカルボニルァミノ、 3-メチル- n -プチルカルポ二ルァミノ、 1 ,卜ジメチル- n -プロピルカルボニルァミノ、 1， 2-ジメチル- n -プロピルカルボニルァミノ、 2, 2 -ジメチル- n-プロピルカルボニルァミノ、卜ェチル -n-プロピルカルボニルァミノ、 n -へキシルカルボニルァミノ、卜メチル- n-ペンチルカルボニルァミノ、 2 -メチル -n -ペンチルカルボニルァミノ、 3-メチル- n-ペンチルカルボニルァミノ、 4 -メチル -n-ペンチルカルボニルァミノ、 1，卜ジメチル- n-ブチルカルボニルァミノ、 1 , 2 -ジメチル- n-プチルカルポニルァミノ、 1 , 3 -ジメチル -n -ブチルカルボニルァミノ、 2， 2-ジメチル- n -プチルカルポニルァミノ、 2, 3-ジメチル -n -ブチルカルポニルァミノ、 3， 3-ジメチル- n -ブチルカルポニルァミノ、卜ェチル -n-ブチルカルボニルァミノ、 2-ェチル- n -ブチルカルボニルァミノ、 1， 1 , 2-トリメチル- n -プロピルカルボニルァミノ、 1， 2, 2 -トリメチル- n-プロピルカルボニルァミノ、卜 - ェチル - 1 -メチル -n-プロピル力ルポニルァミノ及び卜ェチル -2-メチル -n -プロピルカルボニルァミノ等が挙げられ、好ましくは、メチルカルボニルァミノ、ェチルカルボニルァミノ、 n-プロピルカルボニルァミノ、 i -プロピルカルボニルァミノ及び n-ブチルカルボニルァミノが挙げられる。 _ ₆ Alkylcarbonylamino groups include methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, i-propylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino, i-butylcarbonylamino, and s-butylcarbonyl. Mino, t-butylcarbonylamino, n-pentylcarbonylamino, 1-methyl-n-butylcarbonylamino, 2-methyl-n-butylcarbonylamino, 3-methyl-n-butylcarbonylamino, 1, trimethyl -n-propylcarbonylamino, 1,2-dimethyl-n-propylcarbonylamino, 2,2-dimethyl-n-propylcarbonylamino, triethyl-n-propylcarbonylamino, n-hexylcarbonyl Amino, trimethyl-n-pentylcarbonylamino, 2-methyl-n-pentylcarbonylamino, 3-methyl-n-pe 4-methyl-n-pentylcarbonylamino, 1,2-dimethyl-n-butylcarbonylamino, 1,2-dimethyl-n-butylcarbonylamino, 1,3-dimethyl-n-butylcarbonylamino, 2,2-dimethyl-n-butylcarbonylamino, 2,3-dimethyl-n-butylcarbonylamino, 3,3-dimethyl-n-butylcarbonylamino, trethyl-n-butylcarbonylamino 1,2-ethyl-n-butylcarbonylamino, 1,1,2-trimethyl-n-propylcarbonylamino, 1,2,2-trimethyl-n-propylcarbonylamino, -Ethyl-1 -methyl-n-propyl propylonylamino and toluene-2-methyl-n-propylcarbonylamino; and the like, preferably, methylcarbonylamino, ethylcarbonylcarbonyl, n-propylcarbonylamino. Mino, i-propylcarbonylamino and n-butylcarbonylamino.

ァリールォキシカルボニル基としては、フエノキシカルボニル、 0-メチルフエノキシカルボニル、 P-メチルフエノキシカルボニル、 P-クロルフエノキシカルボニル、 p -フルオロフエノキシカルポニル、 P-メトキシフエノキシカルボニル、 p -二卜ロフエノキシカルポニル、 p -シァノフエノキシ力ルポニル、 1 -ナフトキシカルボニル及び 2 -ナフトキシカルボニルが挙げられる。 Aryloxycarbonyl groups include phenoxycarbonyl, 0-methylphenoxycarbonyl, P-methylphenoxycarbonyl, P-chlorophenoxycarbonyl, p-fluorophenoxycarponyl, P-methoxyphenoxy Examples include carbonyl, p-ditrophenoxycarbonyl, p-cyanophenoxycarbonyl, 1-naphthoxycarbonyl and 2-naphthoxycarbonyl.

— ₆アルキルカルボニル基としては、メチルカルボニル、ェチルカルボニル、 n - プロピルカルボニル、 i -プロピルカルボニル、 n-ブチルカルボニル、 i -ブチルカルボニル、 s-ブチルカルポニル、 t-ブチルカルポニル、 n-ペンチルカルポニル、卜メチル -n-ブチルカルポニル、 2-メチル -n-ブチルカルボニル、 3-メチル -n-ブチルカルボニル、 1，卜ジメチル -n-プロピルカルボニル、 1 , 2-ジメチル- n-プロピルカルボ二ル、 2, 2-ジメチル -n-プロピルカルボニル、エチル- n-プロピルカルボニル、 n-へキシルカルポニル、卜メチル -n-ペンチルカルポニル、 2-メチル -n-ペンチルカルポニル、 3-メチル -n-ペンチルカルポニル、 4-メチル -n-ペンチルカルポニル、 1，卜ジメチル -n-ブチルカルボニル、 1 , 2 -ジメチル -n -ブチルカルポニル、 1 , 3-ジメチル -n - ブチルカルボニル、 2, 2-ジメチル- n-ブチルカルポニル、 2, 3-ジメチル- n-ブチルカルポニル、 3， 3-ジメチル- n-ブチルカルボニル、卜ェチル -n-ブチルカルボニル、 2 - ェチル -n-ブチルカルボニル、 1， 1 , 2-トリメチル- n-プロピルカルボニル、 1 , 2， 2 -トリメチル- n-プロピルカルボニル、卜ェチル - 1 -メチル -n-プロピルカルボニル及び卜ェチル -2-メチル -n-プロピルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、メチルカルボニル、ェチルカルボニル、 n-プロピル力ルポニル、卜プロピルカルボニル及び n - ブチルカルボニルが挙げられる。— _6- alkylcarbonyl groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, i-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, i-butylcarbonyl, s-butylcarbonyl, t-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, Trimethyl-n-butylcarbonyl, 2-methyl-n-butylcarbonyl, 3-methyl-n-butylcarbonyl, 1, tridimethyl-n-propylcarbonyl, 1,2-dimethyl-n-propylcarbonyl, 2,2-dimethyl-n-propylcarbonyl, ethyl-n-propylcarbonyl, n-hexylcarbonyl, trimethyl-n-pentylcarbonyl, 2-methyl-n-pentylcarbonyl, 3-methyl-n-pentylcarbonyl, 4-methyl-n-pentylcarbonyl, 1,2-dimethyl-n-butylcarbonyl, 1,2-dimethyl-n-butylcarbonyl, 1,3-di Methyl-n-butylcarbonyl, 2,2-dimethyl-n-butylcarbonyl, 2,3-dimethyl-n-butylcarbonyl, 3,3-dimethyl-n-butylcarbonyl, toluene-n-butylcarbonyl, 2- Ethyl-n-butylcarbonyl, 1,1,2-trimethyl-n-propylcarbonyl, 1,2,2-trimethyl-n-propylcarbonyl, tolethyl-1-methyl-n-propylcarbonyl and tolethyl-2 -Methyl-n-propylcarbonyl and the like, and preferably, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, n-propylcarbonyl and n-butylcarbonyl.

_ ₆アルキルスルホニルァミノ基としては、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、 n -プロピルスルホニルァミノ、 i -プロピルスルホニルァミノ、 n - プチルスルホニルァミノ、 i -ブチルスルホニルァミノ、 S-ブチルスルホニルァミノ、 . t -ブチルスルホニルァミノ、 n -ペンチルスルホニルァミノ、 1 -メチル -n-プチルスルホニルァミノ、 2-メチル- n -プチルスルホニルァミノ、 3 -メチル -n-プチルスルホニルァミノ、 1，卜ジメチル- n-プロピルスルホニルァミノ、 1，2-ジメチル- n-プロピルスルホニルァミノ、 2, 2-ジメチル -n-プロピルスルホニルァミノ、卜ェチル -n-プロピルスルホニルァミノ、 n -へキシルスルホニルァミノ、卜メチル- n-ペンチルスルホニルァミノ、 2-メチル -n -ペンチルスルホニルァミノ、 3-メチル -n-ペンチルスルホニルァミノ、 4 -メチル -n-ペンチルスルホニルァミノ、 1 , 1 -ジメチル- n-プチルスルホニルァミノ、 1， 2 -ジメチル -n -ブチルスルホニルァミノ、 1 , 3 -ジメチル -n-ブチルスルホニルァミノ、 2, 2-ジメチル- n-プチルスルホニルァミノ、 2, 3-ジメチル- n-ブチルスルホニルァミノ、 3, 3-ジメチル -n-ブチルスルホニルァミノ、卜ェチル- n-ブチルスルホニルァミノ、 2 -ェチル- n -プチルスルホニルァミノ、 1 , 1， 2 -トリメチル- n -プロピルスルホニルァミノ、 1 , 2， 2 -トリメチル -n-プロピルスルホニルァミノ、 1 - ェチル - 1 -メチル -n-プロピルスルホニルァミノ及び卜ェチル -2-メチル -n-プロピルスルホニルァミノ等が挙げられ、好ましくは、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、 n-プロピルスルホニルァミノ、 i -プロピルスルホニルァミノ及び n -プチルスルホニルァミノが挙げられる。 _ ₆ alkylsulfonylamino groups include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, i-butylsulfonylamino, S-butylsulfonyl Amino, t-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino, 1-methyl-n-butylsulfonylamino, 2-methyl-n-butylsulfonylamino, 3-methyl-n-butylsulfonylamino, 1, tridimethyl-n -Propylsulfonylamino, 1,2-dimethyl-n-propylsulfonylamino, 2,2-dimethyl-n-propylsulfonylamino, toluene-n-propylsulfonylamino, n-hexylsulfonylamino , Trimethyl-n-pentylsulfonylamino, 2-methyl-n-pentylsulfonylamino, 3-methyl-n-pentylsulfonylamino, 4-methyl-n-pentylsulfonylamino, 1,1-dimethyl-n- Butylsulfonylamino, 1,2-dimethyl-n-butylsulfonylamino, 1,3-dimethyl-n-butylsulfonylamino, 2,2-dimethyl-n-butylsulfonylamino, 2,3-dimethyl-n-butylsulfonylamino, 3,3-dimethyl-n-butylsulfonylamino, toluene-n-butylsulfonylamino, 2-ethyl-n-butylsulfonylamino, 1 1,1,2-Trimethyl-n-propylsulfonylamino, 1,2,2-trimethyl-n-propylsulfonylamino, 1-ethyl-1-methyl-n-propylsulfonylamino and trethyl-2-methyl -n-propylsulfonylamino and the like, preferably, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, i-propylsulfonylamino and n-butylsulfonylamino. .

アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 n - プロピルスルホニル、 i -プロピルスルホニル、 n -プチルスルホニル、 i -ブチルスルホニル、 s-ブチルスルホニル、 t-ブチルスルホニル、 n-ペンチルスルホニル、 1 -メチル -n-ブチルスルホニル、 2-メチル -n-ブチルスルホニル、 3-メチル -n-プチルスルホニル、 1，卜ジメチル- n -プロピルスルホニル、 1， 2-ジメチル- n-プロピルスルホ二ル、 2， 2-ジメチル -n-プロピルスルホニル、 1 -ェチル -n-プロピルスルホニル、 n -へキシルスルホニル、 1 -メチル -n-ペンチルスルホニル、 2-メチル -η-ペンチルスルホニル、 3-メチル -n-ペンチルスルホニル、 4-メチル -n-ペンチルスルホニル、 1，卜ジメチル -n-ブチルスルホニル、 1 , 2-ジメチル- n -ブチルスルホニル、 1 , 3-ジメチル- n - ブチルスルホニル、 2, 2-ジメチル -n-ブチルスルホニル、 2, 3-ジメチル- n-ブチルスルホニル、 3， 3-ジメチル -n-ブチルスルホニル、卜ェチル -n-プチルスルホニル、 1 - ェチル -n -ブチルスルホニル、 1， 1 , 2 -トリメチル -n-プロピルスルホニル、 1 , 2, 2 -ト - リメチル- n-プロピルスルホニル、 1-ェチル -1-メチル - n-プロピルスルホニル及び 1-ェチル -2-メチル -n-プロピルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、 n-プロピルスルホニル、 i-プロピルスルホニル及び n - プチルスルホニルが挙げられる。 Examples of the alkylsulfonyl group include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, i-propylsulfonyl, n-butylsulfonyl, i-butylsulfonyl, s-butylsulfonyl, t-butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, 1- Methyl-n-butylsulfonyl, 2-methyl-n-butylsulfonyl, 3-methyl-n-butylsulfonyl, 1, tridimethyl-n-propylsulfonyl, 1,2-dimethyl-n-propylsulfonyl, 2 , 2-Dimethyl-n-propylsulfonyl, 1-ethyl-n-propylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, 1-methyl-n-pentylsulfonyl, 2-methyl-η-pentylsulfonyl, 3-methyl-n- Pentylsulfonyl, 4-methyl-n-pentylsulfonyl, 1,2-dimethyl-n-butylsulfonyl, 1,2-dimethyl-n-butylsulfonyl, 1,3 -Dimethyl-n-butylsulfonyl, 2,2-dimethyl-n-butylsulfonyl, 2,3-dimethyl-n-butylsulfonyl, 3,3-dimethyl-n-butylsulfonyl, tolethyl-n-butylsulfonyl, 1 -Ethyl-n-butylsulfonyl, 1,1,2-trimethyl-n-propylsulfonyl, 1,2,2-to -Limethyl-n-propylsulfonyl, 1-ethyl-1-methyl-n-propylsulfonyl and 1-ethyl-2-methyl-n-propylsulfonyl, etc., preferably, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n- Propylsulfonyl, i-propylsulfonyl and n-butylsulfonyl.

ァリ一ルカルポニル基としては、ベンゾィル、 p-メチルベンゾィル、 p- 1-ブチルベンゾィル、 P-メトキシベンゾィル、 p-クロルべンゾィル、 p-ニトロベンゾィル及び P-シァノベンゾィルが挙げられ、好ましくは、ベンゾィル、 p-ニトロベンゾィル及び P -シァノベンゾィルが挙げられる。 Examples of the arylcarbonyl group include benzoyl, p-methylbenzoyl, p-1-butylbenzoyl, P-methoxybenzoyl, p-chlorobenzoyl, p-nitrobenzoyl and P-cyanobenzoyl, and preferably benzoyl , P-nitrobenzoyl and P-cyanobenzoyl.

本発明に用いられる好ましい化合物としては、以下に挙げる化合物が挙げられる。 Preferred compounds used in the present invention include the following compounds.

(1) R¹及び R²が、メチル基であり、 R³が、水酸基であり、 R⁴が、水素原子であり、 R⁷が、水素原子、ニトロ基又はシァノ基である上記一般式（I) で表されるクロマン誘導体又はその塩。 (1) R ¹ and R ² are methyl groups, R ³ is a hydroxyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, and R ⁷ is a hydrogen atom, a nitro group or a cyano group. A chroman derivative represented by the formula (I) or a salt thereof.

(2) R¹⁵が、水素原子、ハロゲン原子、 ₆アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又は ₆アルコキシ基で置換されていてもよい）、 — ₆アルコキシ基（該ァルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ホルムアミド基、アミノ基、 —₆アルキルアミノ基又はジ — ₆アルキルアミノ基である上記（1) 記載のクロマン誘導体又はその塩。 (2) R ¹⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, _alkyl group (the alkyl group may be substituted with halogen atoms or ₆ alkoxy group), - ₆ alkoxy group (該A alkoxy group, a halogen atom in optionally substituted), a hydroxyl group, a nitro group, Xia amino group, formamide group, amino group, - ₆ alkylamino group or a di - ₆ alkylamino amino group in the above (1) chroman derivative or salt thereof according.

(3) Wが、

(3) W is

である上記（2) 記載のクロマン誘導体又はその塩。 The chroman derivative according to the above (2) or a salt thereof.

(4) R⁷が、水素原子又はニトロ基であり、 X力 C(=0)であり、 R¹⁵が、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、 ₆アルコキシ基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基、 _₆アルキルアミノ基又はジ _₆アルキルアミノ基である上記（3) 記載のクロマン誘導体又はその塩。 (4) R ⁷ is a hydrogen atom or a nitro group, X force C (= 0), and R ¹⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a ₆ alkoxy group, a nitro group, a cyano group, or an amino group , click Roman derivative or a salt thereof of (3), wherein the _ ₆ alkylamino group or a di _ ₆ alkylamino group.

以下に、本発明に用いることができる化合物の具体例を示すが、本発明はこれらに制限されるものではない。なお、「Me」はメチル基を、「E t」はェチル基を、「P r」はプロピル基を、「Bu」はブチル基を、「P e n」はペンチル基を、「H - e x」はへキシル基を、「Ph」はフエニル基を、「_{A c}」はァセチル基（_C0CH3) を、「一」は結合をそれぞれ意味する。 Hereinafter, specific examples of the compound that can be used in the present invention are shown, but the present invention is not limited thereto. “Me” is a methyl group, “E t” is an ethyl group, “P r” is a propyl group, “Bu” is a butyl group, “P en” is a pentyl group, and “H “ex” represents a hexyl group, “Ph” represents a phenyl group, “ _{A c} ” represents an acetyl group ( _C0CH3) , and “one” represents a bond.

刀 sword

刀

sword

Pe OM〇He M-Pe OM〇He M-

PMe 〇〇Hr ro-PMe 〇〇Hr ro-

PMe Me 〇〇H-PMe Me 〇〇H-

PMe〇 H OH H-

PMe〇 H OH H-

00 00

2 P: HN， H C0PI- 2 P: HN, H C0PI-

TD

TD

刀刀刀ェェ刀刀刀Sword sword sword sword sword sword sword sword

73 "Ό J 73 o

73 "Ό J 73 o

Pe MeMeo M〇H H-Pe MeMeo M〇H H-

PMeo H H〇H H H- t PMeo HH〇HH H- t

b b

- -

2 Me c〇ph2 Me c〇ph

2 Me Me c〇Me 2 Me Me c〇Me

Me Me OH H 〇OMe Me Me OH H 〇OMe

2e M Me OH H C〇ie 2e M Me OH H C〇ie

Mee M 〇H H 〇〇NMeH Mee M 〇H H 〇〇NMeH

2 Mee M OH H COZH 2 Mee M OH H COZH

Me Me OH HC NHOMe Me Me OH HC NHOMe

ェ工ェェェェェ工工工

-D "0 -a "u-D "0 -a" u

： T IT I J 3" : T IT I J 3 "

r h N) rr h N) r

t t

R 10 R 15 R 10 R 15

H H H H 0 p-Et H H H 1H H H H 0 p-Et H H H 1

P-F H H p-MeO 2 p-CI H H p-MeO P-F H H p-MeO 2 p-CI H H p-MeO

p-OMe H H p-MeO p-OMe H H p-MeO

,5-(OMe) )₂2 H H p-MeO , 5- (OMe)) ₂ 2 HH p-MeO

p-Et H H p-MeO p-Et H H p-MeO

o-OMe Me H p-MeO o-OMe Me H p-MeO

m-OMe Me H P-F m-OMe Me H P-F

p-CN Me H p-CI p-CN Me H p-CI

p-N0₂ Me H N0₂ p-N0 ₂ Me H N0 ₂

p-NHMe H N0₂ H p-NHMe H N0 ₂ H

p-NMe₂ H N0₂ H p-NMe ₂ H N0 ₂ H

p-NHAc H N0₂ H p-NHAc H N0 ₂ H

p-Et H N0₂ p-MeO p-Et H N0 ₂ p-MeO

P-F H N0₂ m-MeO p-Et H N0₂ o-MeO PF H N0 ₂ m-MeO p-Et H N0 ₂ o-MeO

p-F H N0₂ p-MeO pF H N0 ₂ p-MeO

p-CI H N0₂ p-MeO p-CI H N0 ₂ p-MeO

p-OMe H NO₂ p-MeOp-OMe H NO ₂ p-MeO

,5-(OMe)₂ H N0₂ p-Me , 5- (OMe) ₂ H N0 ₂ p-Me

p-Et H N0₂ p-N0₂ o-OMe H N0₂ p-NMe₂ m-OMe Me NO₂ p-NHMe p-CN Me N0₂ p-NH₂ p-N0₂ Me N0₂ p-MeO p-Et H N0 ₂ p-N0 ₂ o-OMe H N0 ₂ p-NMe ₂ m-OMe Me NO ₂ p-NHMe p-CN Me N0 ₂ p-NH ₂ p-N0 ₂ Me N0 ₂ p-MeO

p-NHMe Me N0₂ m-MeO p-NMe₂ H CN o-MeO p-NHAc Me CN p-OMe 7i p-NHMe Me N0 ₂ m-MeO p-NMe ₂ H CN o-MeO p-NHAc Me CN p-OMe 7i

73 刀73 sword

7373

73 73

R¹⁰ R⁶ R⁷ R¹⁵ n R ¹⁰ R ⁶ R ⁷ R ¹⁵ n

H H H H 0H H H H 0

P-B H H H 1P-B H H H 1

P-F H H p-MeO 2 p-CI H H p-MeO 1 p-OMe H H p-MeO 1,5-(OMe)₂ H H p-MeO 1 p-Et H H p-MeO 1 o-OMe Me H p-MeO 1 m-OMe Me H p-F 1 p-CN Me H p-CI 1 p-N0₂ Me H N0₂ 1 p-NHMe H N0₂ H 1 p-NMe₂ H N0₂ H 1 p-NHAc H N0₂ H 1 p-Et H N0₂ p-MeO PF HH p-MeO 2 p-CI HH p-MeO 1 p-OMe HH p-MeO 1,5- (OMe) ₂ HH p-MeO 1 p-Et HH p-MeO 1 o-OMe Me H p-MeO 1 m-OMe Me H pF 1 p-CN Me H p-CI 1 p-N0 ₂ Me H N0 ₂ 1 p-NHMe H N0 ₂ H 1 p-NMe ₂ H N0 ₂ H 1 p-NHAc H N0 ₂ H 1 p-Et H N0 ₂ p-MeO

P-F H N0₂ m-MeO p-Et H N0₂ o-MeO PF H N0 ₂ m-MeO p-Et H N0 ₂ o-MeO

p-F H N0₂ p-MeO pF H N0 ₂ p-MeO

p-CI H N0₂ p-MeO p-CI H N0 ₂ p-MeO

p-OMe H N0₂ p-MeOp-OMe H N0 ₂ p-MeO

,5-(〇Me)₂ H N0₂ p-Me , 5- (〇Me) ₂ H N0 ₂ p-Me

P-Et H N0₂ p-N0₂ o-OMe H N0₂ p-NMe₂ m-OMe Me N0₂ p-NHMe p-CN Me N0₂ p-NH₂ p-N0₂ Me N0₂ p-MeO P-Et H N0 ₂ p-N0 ₂ o-OMe H N0 ₂ p-NMe ₂ m-OMe Me N0 ₂ p-NHMe p-CN Me N0 ₂ p-NH ₂ p-N0 ₂ Me N0 ₂ p-MeO

p-NHMe Me N0₂ m-MeO p-NMe₂ H CN o-MeO p-NHAc Me CN p-OMe

p-NHMe Me N0 ₂ m-MeO p-NMe ₂ H CN o-MeO p-NHAc Me CN p-OMe

_R10 _R 10

R⁶ R⁷ _R15 n R ⁶ R ⁷ _R 15 n

H H H H 0 o-Ft H H H 1 n-F H H D-MeO 2 H H H H 0 o-Ft H H H 1 n-F H H D-MeO 2

H H n-MeO H H n-MeO

n-OMp H H ₁ n-OMp HH ₁

n-MeO n-MeO

H H ₁ HH ₁

D-MeO D-MeO

₁ n-Ft H H D-MeO ₁ n-Ft HH D-MeO

-, o-OMe Me H p-MeO -, o-OMe Me H p-MeO

H ₁ m-OMe Me p-F H ₁ m-OMe Me pF

₁ p-CN Me H p-CI ₁ p-CN Me H p-CI

D-N ι Hι Me H N0₂ H ₁

DN ι Hι Me H N0 ₂ H ₁

D-NHAC H N0₂ H ₁ n-Ft H NO, D-MeO D-NHAC H N0 ₂ H ₁ n-Ft H NO, D-MeO

₁ n μ-F r H N0₂ ΓΠ-ΜΡΩ ₁ n μ-F r H N0 ₂ ΓΠ-ΜΡΩ

p-Et H N0₂ o-MeO 1 p-F H N0₂ p-MeO p-Et H N0 ₂ o-MeO 1 pF H N0 ₂ p-MeO

p-CI H N0₂ p-MeO p-CI H N0 ₂ p-MeO

p-OMe H N0₂ p-MeOp-OMe H N0 ₂ p-MeO

,5-(OMe)₂ H N0₂ p-Me , 5- (OMe) ₂ H N0 ₂ p-Me

P-B H NO₂ p-N0₂ PB H NO _₂ p-N0 ₂

o-OMe H N0₂ p-NMe₂ m-OMe Me N0₂ p-NHMe p-CN Me N0₂ p-NH₂ o-OMe H N0 ₂ p-NMe ₂ m-OMe Me N0 ₂ p-NHMe p-CN Me N0 ₂ p-NH ₂

p-N0₂ Me N0₂ p-MeO p-N0 ₂ Me N0 ₂ p-MeO

p-NHMe Me N0₂ m-MeO p-NHMe Me N0 ₂ m-MeO

p-NMe₂ H CN o-MeO p-NMe ₂ H CN o-MeO

p-NHAc Me CN p-OMe 本発明化合物は、 3位と 4位に不斉炭素を有しており、該不斉炭素に基づく光学異性体が存在するが、ラセミ体と同様に光学活性体も本発明の用途に用いることができる。又、 3位と 4位の立体配置に基づくシス又はトランス異性体も包含する力好ましくはトランス異性体である。又、塩の形成可能な化合物であるときはその薬学上許容しうる塩も有効成分として用いることができる。 p-NHAc Me CN p-OMe The compound of the present invention has an asymmetric carbon at the 3-position and the 4-position, and there are optical isomers based on the asymmetric carbon. Can be done. Further, the cis or trans isomer based on the configuration at the 3-position and the 4-position is also preferable. When the compound is capable of forming a salt, a pharmaceutically acceptable salt thereof can also be used as an active ingredient.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

次に本発明化合物の製法を説明する。 Next, the production method of the compound of the present invention will be described.

一般式（ I ) により表される化合物のうち、 R³が水酸基である一般式（ I a) で表される化合物は、下記の反応式によって示されるように、一般式（2) により表される化合物と一般式（3) によって表される化合物を、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させると得られる。尚、一般式（2) の化合物は既知の方法、例えば】. M. Evans ら J. Med. Chem. 1984, 27, 1127、 J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, J. T. North ら J. Org. Chem. 1995, 60, 3397や、特開昭 5 6 - 5 7 7 8 5号公報、特開昭 5 6 - 5 7 7 8 6号公報、特開平 1 0— 8 7 6 5 0号公報などに記載の方法に従って合成できる。 Among the compounds represented by the general formula (I), the compound represented by the general formula (Ia) wherein R ³ is a hydroxyl group is represented by the general formula (2) as represented by the following reaction formula. Obtained by reacting a compound represented by the general formula (3) with a compound represented by the general formula (3) in an inert solvent in the presence of a base. The compound of the general formula (2) can be prepared by a known method, for example: M. Evans et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1127, J. Med. Chem. 1986, 29, 2194, JT North et al. Org. Chem. 1995, 60, 3397, JP-A-56-57785, JP-A-56-57786, JP-A-10-876500 It can be synthesized according to a method described in a gazette or the like.

(2) -50₂-〇1 (3 )

(2) -50 ₂ -〇1 (3)

(la) (la)

(式中、 R¹ R²、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 W、 X及び nは、前記と同じ意味を表す。）この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる： - ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムァミド又はジメチルァセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、ェチルエーテル、ジメトキシェタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム又はジクロロェ夕ンによって代表されるハロゲン系溶媒、又、メタノール、エタノールによって代表されるアルコール系溶媒。好ましくはアミド系溶媒、ハロゲン系溶媒を用いるのが良い。また、塩基を溶媒として用いても良い。 (Wherein, R ¹ R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , W, X and n represent the same meaning as described above.) Examples of the solvent used in this reaction include the following. : -Sulfoxide solvents such as dimethylsulfoxide, amide solvents such as dimethylformamide or dimethylacetamide, ether solvents such as ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, dichloromethane, and chloroform Or a halogen-based solvent represented by dichloroethane; and an alcohol-based solvent represented by methanol and ethanol. Preferably, amide solvents and halogen solvents are used. Further, a base may be used as a solvent.

塩基としては、トリェチルァミン、エヂルジイソプロピルァミンによって代表されるトリアルキルァミン、ピリジン、 2， 6-ルチジン、 2， 6-ジ -t-ブチルピリジン、 2, 6 - ジ -t-ブチル -4-メチルピリジンによって代表されるピリジン系ァミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムによって代表される無機塩基が挙げられ、好ましくは、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、ピリジンが挙げられる。 Bases include trialkylamines represented by triethylamine and edilisopropylamine, pyridine, 2,6-lutidine, 2,6-di-t-butylpyridine, 2,6-di-t-butyl-4 Pyridine-based amines represented by -methylpyridine; inorganic bases represented by sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium carbonate; and preferably, triethylamine, ethyldiisopropylamine, and pyridine.

反応温度は、通常— 2 Ot:から用いられる反応溶媒の還流温度までであり、好ましくは、 0°C— 60°Cである。 The reaction temperature is usually from −2 Ot: to the reflux temperature of the reaction solvent used, preferably from 0 ° C. to 60 ° C.

反応原料のモル比は、塩基/化合物（3) は、 0. 5— 20. 0の範囲であり、好ましくは、 1. 0— 5. 0の範囲である。 The molar ratio of the reaction raw materials is such that base / compound (3) is in the range of 0.5 to 20.0, preferably in the range of 1.0 to 5.0.

反応原料のモル比は、化合物（3) Z化合物（2) は、 0. 5— 10. 0の範囲であり、好ましくは、 1. 0— 2. 0の範囲である。 The molar ratio of the reaction raw materials is such that the compound (3) and the Z compound (2) are in the range of 0.5 to 10.0, preferably in the range of 1.0 to 2.0.

—般式（I) により表される化合物のうち、 R³が- 0C(=0)R⁹である化合物（I b) は、下記の反応式によって示される様に、化合物（I a) を不活性溶媒中、適当な塩基の存在下、ァシル化剤を反応させることにより合成できる。 , — Among the compounds represented by the general formula (I), the compound (Ib) in which R ³ is −0C (= 0) R ⁹ is obtained by converting the compound (Ia) into a compound represented by the following reaction formula. It can be synthesized by reacting an acylating agent in an inert solvent in the presence of a suitable base. ,

ァシ

Ashi

(式中、 R¹, R²、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 R⁹、 W、 X及び nは、前記と同じ意味を表す。）この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる： (Wherein, R ¹ , R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , W, X and n represent the same meaning as described above.) Things include:

ジメチルスルホキシドによって代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムァミド又はジメチルァセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、ェチルエーテル、ジメトキシェタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェ夕ンによって代表されるハロゲン系溶媒。又、上記反応は無溶媒の条件で反応を行うこともできる。 A sulfoxide solvent represented by dimethyl sulfoxide, an amide solvent represented by dimethylformamide or dimethylacetamide, an ether solvent represented by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, Halogen solvents represented by dichlorobenzene. In addition, the above reaction can be carried out in the absence of a solvent.

反応に用いる塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU (ジァザビシクロウンデセン）などが挙げられる。 Examples of the base used in the reaction include triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, DBU (diazabicycloundecene) and the like.

ァシル化剤としては、酸クロライド（R⁹C0C1)、酸ブロマイド（R⁹C0Br)などの酸ハライドゃ、酸無水物（(R⁹C0)₂0)などが挙げられる。 Examples of the acylating agent include acid halides such as acid chloride (R ⁹ C0C1) and acid bromide (R ⁹ C0Br), and acid anhydrides ((R ⁹ C0) ₂₀ ).

反応温度は、通常、氷冷下から用いられる反応溶媒の還流温度までである。 The reaction temperature is usually from ice-cooling to the reflux temperature of the reaction solvent used.

反応原料のモル比は、化合物（l a) に対してァシル化剤 0. 5— 4. 0の範囲であり、好ましくは、 1. 0— 2. 0の範囲である。 The molar ratio of the reaction raw materials is in the range of 0.5 to 4.0, preferably 1.0 to 2.0, relative to the compound (la).

一般式（I) により表される化合物のうち、 R³と R⁴が一緒になつて結合を意味する化合物（I c) は、化合物（I a) を不活性溶媒中で塩基の存在下で反応させることにより得られる。 . Among the compounds represented by the general formula (I), the compound (Ic), in which R ³ and R ⁴ together form a bond, can be prepared by reacting the compound (Ia) in an inert solvent in the presence of a base. It is obtained by reacting with. .

(Ic) (I c)

(式中、 R¹ R²、 R⁵、 R⁶、 R⁷、 R⁸、 W、 X及び nは、前記と同じ意味を表す。）この反応に用いる溶媒としては、下記のものが挙げられる： (Wherein, R ¹ R ² , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , W, X and n represent the same meaning as described above.) Examples of the solvent used in this reaction include the following. :

ジメチルスルホキシドによつて代表されるスルホキシド系溶媒、ジメチルホルムァミド又はジメチルァセトアミドによって代表されるアミド系溶媒、ェチルエーテル、ジメトキシェタン又はテトラヒドロフランによって代表されるエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロェタンによって代表されるハロゲン系溶媒など。 Sulfoxide solvents represented by dimethyl sulfoxide; amide solvents represented by dimethylformamide or dimethylacetamide; ether solvents represented by ethyl ether, dimethoxyethane or tetrahydrofuran; dichloromethane; Halogen solvents such as form and dichloroethane.

反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基、あるいはテトラアルキルアンモニゥムヒドロキシドに代表される有機塩基などが挙げられる。 Examples of the base used in the reaction include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydride, and organic bases represented by tetraalkylammonium hydroxide.

反応原料のモル比は、化合物（l a) に対して塩基 0. 5— 4. 0の範囲であり、好ましくは、 1. 0— 2. 0の範囲である。 The molar ratio of the reaction raw materials is in the range of 0.5 to 4.0, preferably 1.0 to 2.0, relative to the compound (la).

一般式（I) により表される化合物のうち光学活性体の合成は、ラセミ体を光学分割する方法（特開平 3— 141286号公報、米国特許 5097037号公開公報、欧州特許 409165号公開公報）を利用することにより達成される。又、一般式 (2) により表される化合物の光学活性体の合成は、不斉合成による方法（特表平 5- 507645号公報、特開平 5— 301878号公報、特開平 7 - 28598 . Of the compounds represented by the general formula (I), an optically active compound is synthesized by a method of optically resolving a racemate (Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-141286, US Patent No. 5097037, European Patent No. 409165). This is achieved by utilizing. The optically active form of the compound represented by the general formula (2) is synthesized by an asymmetric synthesis method (Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-507645, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-301878, Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-28598). .

3号公報、欧州特許 5 3 5 3 7 7号公開公報、米国特許 5 4 2 0 3 1 4号公開公報）を利用することにより達成される。 No. 3, Japanese Patent No. 5,353,777, and US Pat. No. 5,420,314).

前述したように、本発明者らは一般式（I ) で表わされる化合物には強い不応期延長作用を有していることを見い出した。不応期延長作用は抗不整脈作用の奏功機序の 1つであり、臨床の不整脈に対する有効性を外挿しうる重要な指標である。不応期延長作用を主たる機序とする従来の抗不整脈薬（例えば Vaughan Wi l l i amsによる抗不整脈薬分類の第 3群に属する d—ソ夕ロールなど）は、不応期延長作用と関連のある心室筋活動電位の延長に基づく torsades de po i ntes等の突然死を誘発しうる極めて危険な不整脈誘発作用が重大な課題とされており、心房筋が主体の不整脈（上室性頻拍症，心房粗動，心房細動など）に対する治療の問題になっている。この課題を解決するために本発明者らは、心室筋よりも心房筋に選択的な不応期延長作用を有する化合物の探索研究を実施し、一般式（I ) で表される化合物に、心室筋の不応期および活動電位に影響することなく心房筋に選択的な不応期延長作用があることを見出した。本発明者らの発見の既存技術との違いは、これらの化合物群に対して心房筋に選択的な不応期延長作用を付与し得たところにあり、このことは、摘出した心室筋の活動電位持続時間に影響しないこと、および麻酔動物の心電図 Q Tに影響を及ぼさないことによつても示されている。以上のことから、本化合物は心室筋における不整脈誘発作用を持ち合わせず、既存技術に比べて心房筋が主体の不整脈においてより安全な使用に貢献できる可能性を提供しうるものである。この技術は、心房性不整脈に係わる、例えば発作性、慢性、手術前、手術中あるいは手術後の抗心房細動剤、抗心房粗動剤、抗心房性頻脈剤としての治療あるいは予防的な利用、心房性不整脈に基づく塞栓症への進展予防、心房性不整脈あるいは頻脈を原因とする心室性不整脈あるいは頻脈への移行の予防、心室性不整脈あるいは頻脈に移行しうる心房性不整脈あるいは頻脈予防作用に基づく生命予後悪化の予防の目的として有用である。 As described above, the present inventors have found that the compound represented by the general formula (I) has a strong refractory period extending action. Refractory period prolongation is one of the mechanisms by which antiarrhythmic effects are effective, and is an important indicator that can extrapolate the effectiveness of clinical arrhythmias. Conventional antiarrhythmic drugs whose primary mechanism is refractory period (such as d-seolol, which belongs to the third group of antiarrhythmic drugs by Vaughan Williams) are associated with prolonged refractory period. An extremely dangerous arrhythmia-inducing action that can induce sudden death such as torsades de po intes based on prolonged ventricular myocardial action potential is a serious issue, and arrhythmias mainly composed of atrial muscles (supraventricular tachycardia) Heart disease, atrial flutter, atrial fibrillation, etc.). In order to solve this problem, the present inventors conducted a search for compounds having a prolonged refractory period in atrial muscles rather than ventricular muscles. We found that the atrial muscle had a selective prolongation of the refractory period without affecting the muscle refractory period and action potential. The difference of the present inventors from the existing technology is that these compounds were able to impart a selective refractory period-prolonging action to the atrial muscle to the atrial muscle. It has also been shown to have no effect on the duration of the action potential of the rat and to have no effect on the electrocardiogram QT of anesthetized animals. Based on the above, this compound has no arrhythmia-inducing action in ventricular muscle, and may provide a possibility that atrial muscles can contribute to safer use in arrhythmias mainly in comparison with existing technologies. This technology is used for treatment or prophylaxis of atrial arrhythmias, for example, as anti-atrial fibrillation, anti-atrial flutter, or anti-atrial tachycardia agents, for example, paroxysmal, chronic, pre-, intra- or post-operative. Preventive use, prevention of progression to embolism based on atrial arrhythmia, prevention of transition to ventricular arrhythmia or tachycardia due to atrial arrhythmia or tachycardia, atria that can transition to ventricular arrhythmia or tachycardia It is useful for the purpose of preventing the deterioration of life prognosis based on the preventive action of sexual arrhythmia or tachycardia.

本発明は、これらの治療に一般式（I ) で表わされる化合物の有効な量を含む医薬組成物を提供する。 The present invention provides a pharmaceutical composition containing an effective amount of the compound represented by the general formula (I) for these treatments.

本発明に係る化合物の投与形態としては、注射剤（皮下，静脈内，筋肉内，腹腔 . 内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与を挙げることができる。 The administration form of the compound according to the present invention includes injections (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal) Parenteral administration with ointments, suppositories, aerosols and the like, or oral administration with tablets, capsules, granules, pills, syrups, solutions, emulsions, suspensions and the like.

本発明に係る化合物を含有する上記の薬学的又は獣医学的組成物は、全組成物の重量に対して、本発明に係る化合物を約 0. 01— 99. 5 %、好ましくは、約 0. 1— 30 % を含有する。 The above-mentioned pharmaceutical or veterinary composition containing the compound of the present invention contains the compound of the present invention in an amount of about 0.01 to 99.5%, preferably about 0 to about 0% by weight of the total composition. Contains 1-30%.

本発明に係る化合物に又は該化合物を含有する組成物に加えて、他の薬学的に又は獣医学的に活性な化合物を含ませることができる。また、これらの組成物は、本発明に係る化合物の複数を含ませることができる。 Other pharmaceutically or veterinarily active compounds can be included in addition to the compounds according to the invention or to compositions containing said compounds. These compositions can also include more than one of the compounds according to the present invention.

本発明化合物の臨床的投与量は、年令、体重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常効果的な投与量は、成人一日 0. 003— 1 . 5 g、好ましくは、 0. 01— 0. 6 g程度である。しかし必要により上記の範囲外の量を用いることもできる。本発明化合物は、製薬の慣用手段によって投与用に製剤化される。 The clinical dose of the compound of the present invention varies depending on the age, body weight, patient sensitivity, degree of symptoms, etc., but the effective dose is usually 0.003 to 1.5 g / adult per adult. Is about 0.01 to 0.6 g. However, if necessary, an amount outside the above range can be used. The compounds of the present invention are formulated for administration by conventional pharmaceutical means.

即ち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤は、陚形剤、例えば白糖、乳糖、ブドウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルポキシメチルセルロース又はそのカルシウム塩、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、シリカ；潤滑剤、例えばラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用して調製される。 Tablets, capsules, granules, and pills for oral administration are excipients such as sucrose, lactose, glucose, starch, mannitol; binders such as hydroxypropylcellulose, syrup, gum arabic, gelatin, Sorbitol, tragacanth, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone; disintegrants, for example, starch, carboxymethylcellulose or its calcium salts, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol; lubricants, for example, talc, magnesium or calcium stearate, silica; lubricants For example, it is prepared using sodium laurate, glycerol and the like.

注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、 1 , 3-ブチレングリコール、ポリエチレングリコール；界面活性剤、例えばソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシェチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース等のセル口 —ス誘導体、トラガント、アラビアゴム等の天然ゴム類；保存剤、例えばパラォキシ安息香酸のエステル、塩化ベンザルコニゥム、ソルビン酸塩等を使用して調製さ . れる。 Injectables, solutions, emulsions, suspensions, syrups and aerosols are active ingredient solvents such as water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycol; Sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene ether of hydrogenated castor oil, lecithin; suspending agents such as sodium carboxymethyl sodium salt and methylcellulose Derivatives, natural gums such as tragacanth and gum arabic; prepared using preservatives, for example, esters of parabenzoic acid, benzalkonium chloride, sorbate, etc. .

経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白色ワセリン、流動パラフィン、高級ァルコール、マクロゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。 Ointments that are transdermal preparations include, for example, white petrolatum, liquid paraffin, high-grade alcohol, macrogol ointment, hydrophilic ointment, aqueous gel base and the like.

坐剤は、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸トリダリセライド、ココナット油、ポリソルベート等を使用して調製される。 Suppositories are prepared using, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, lanolin, fatty acid tridalicellide, coconut oil, polysorbate and the like.

実施例 Example

以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

〔合成例〕 (Synthesis example)

参考例 1 Reference example 1

(3 R, 4 S) 一 6— （4ーメトキシフエ二ルァセチルアミド）一 4一アミノー 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチルー 7—ニトロ一 2H— 1—べンゾピラン一 3—ォール

(3 R, 4 S) 1-6— (4-methoxyphenylacetylamide) 1-4 amino-1,3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-1 2H— 1-benzopyran-13-all

(3 R, 4 R) - 6 - (4—メトキシフエ二ルァセチルアミド） — 3, 4—ェポキシ一 3, 4—ジヒドロー 2, 2—ジメチルー 7—二トロ一 2 H— 1—べンゾピラン (4.8 g， 12.5 腿 ol) の 6.9 % アンモニア一エタノール溶液（100 mL) を封管中、 90 °C で 2日間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧留去し、カラムクロマトダラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1)で精製し、目的物を黄色固形物（1.1 g, 22 % 収率)で得た。 (3 R, 4 R) -6- (4-Methoxyphenylacetylamide) — 3,4-epoxy-1,3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2-H-2-1-benzopyran (4.8 g , 12.5 t) was stirred at 90 ° C for 2 days in a sealed tube with a 6.9% ammonia-ethanol solution (100 mL). After completion of the reaction, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by column chromatography (form: methanol = 10: 1) to obtain the desired product as a yellow solid (1.1 g, 22% yield). .

Ή-NMR (CDC1₃) δ 1.20 (s， 3H), 1.50 (s， 3H)， 1.85-2.0 (br s， 3H)， 3.35 (d， A part of AB, J = 10.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, B part of AB, J = 10.1 and 1.1 Hz, 1H), 3.73 (s， 2H) , 3.82 (s， 3H) , 6.94 (d， J = 5.7 Hz, 2H)， 7.26 (d， J - 5.7 Hz, 2H)， 7.57 (s， 1H)， 8.76 (s， 1H)， 9.98 (s, 1H). ； MS (FAB) m / z; 402 [M+H]⁺. 合成例 1 _{Ή-NMR (CDC1 3) δ} 1.20 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.85-2.0 (br s, 3H), 3.35 (d, A part of AB, J = 10.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, B part of AB, J = 10.1 and 1.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.94 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J- 5.7 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.98 (s, 1H).; MS (FAB) m / z; 402 [M + H] ⁺ . Synthesis example 1

(3 R, 4 S) — 6— （4ーメトキシフエ二ルァセチルアミド）一 3， 4—ジヒド . 口— 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシー 7—二卜ロー 2H (3 R, 4 S) — 6— (4-methoxyphenylacetylamide) 1,3,4-dihydrido Mouth— 2, 2-Dimethyl-3-hydroxy-7—Nitro 2H

4—ベンゼンスルホニルアミド 4-benzenesulfonylamide

窒素気流下、（3 R, 4 S) 一 6— (4—メ卜キシフエニルァセチルアミド）一 4ーァミノ一 3, 4—ジヒドロ一 2， 2—ジメチルー 7—二トロー 2H— 1一ベンゾピラン— 3—才一ル（100 mg， 0.25 匪 ol) の塩化メチレン溶液（2 DIL) にトリエチルァミン（32 mg, 0.32 mmol), ベンゼンスルフォニルクロリド（48 mg, 0.27 匪 ol) を加え室温で 2時間撹拌した。反応終了後 1N塩酸水溶液で処理し、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、粗物を得た。得られた粗物を分取用 TLC (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) で精製し、目的物を黄色結晶（132 mg, 99 % 収率）で得た。 Under a nitrogen stream, (3R, 4S) -16- (4-methoxyphenylacetylamide) -14-amino-1,3,4-dihydro-1,2,2-dimethyl-7-twotroh 2H-1-ben Zopyran—3-ethyl (100 mg, 0.25 bandol) in methylene chloride (2 DIL), triethylamine (32 mg, 0.32 mmol) and benzenesulfonyl chloride (48 mg, 0.27 bandol) were added at room temperature. Stirred for hours. After completion of the reaction, the mixture was treated with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. The obtained crude product was purified by preparative TLC (form: methanol: 10: 1) to give the desired product as yellow crystals (132 mg, 99% yield).

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) <5： 1.25 (s， 3H)， 1.51 (s， 3H), 3.45 (d, A part of AB, J = 16.3 Hz, 1H), 3.58 (d, B part of AB, J = 16.3 Hz, 1H), 3.83 (s， 3H) , 3.86-3.95 (m， 1H)， 4.24 (d, J = 3.8 Hz, 1H)， 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H)， 6.94 (d， J = 8.6 Hz, 2H) , 7.15 (d， J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H)， 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (s， 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.20 (s， 1H), 9.39 (s, 1H).； MS (EI) m / z; 541 [M]⁺, 507. 397, 320, 120 (bp). ；即. 211.7-211.8 °C. Ή-NMR (400 MHz, CDC1 3) <5: 1.25 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.45 (d, A part of AB, J = 16.3 Hz, 1H), 3.58 (d, B part of AB, J = 16.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.86-3.95 (m, 1H), 4.24 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.39 (s, 1H) .; MS (EI) m / z; 541 [M] ⁺ , 507. 397, 320, 120 (bp).; Immediately. 211.7-211.8 ° C.

合成例 2 Synthesis example 2

(3 R, 4 S) - 6 - (4—メトキシフエニルァセチルアミド） — 3， 4一ジヒド口— 2, 2—ジメチルー 3—ヒドロキシー 7—二トロ— 2H— 1 - ― (3 R, 4 S) -6- (4-Methoxyphenylacetylamide) — 3,4-dihydric mouth — 2, 2-dimethyl-3-hydroxy-7-nitro-2H— 1- ―

上記方法に準じ 4一フルオロフェニルスルホニルクロリド（53 mg, 0.27mmol) を用い、目的物を黄色結晶（144 mg， 100 %収率）で得た（以下、合成例化合物 2とも記載する）。

The target compound was obtained as yellow crystals (144 mg, 100% yield) using 4-fluorophenylsulfonyl chloride (53 mg, 0.27 mmol) according to the above method (hereinafter, also referred to as synthesis example compound 2).

Ή-NMR (400 MHz, CDC1₃) δ： 1.22 (s， 3H), 1.51 (s， 3H), 3.47 (d， A part of AB, ] = 16.3 Hz, 1H)， 3.60 (d， B part of AB, J： 16.3 Hz, 1H)， 3.84 (s， 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.23 (d， J = 4.2 Hz, 1H)， 4.36 (t， J - 9.2 Hz, 1H)， 6.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.99 (t， J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.57 (s， 1H), 7.66-7.70 (m， 2H) , 8.21 (s， 1H)， 9.46 (s, 1H). ； MS (El) m / z; 559 [ΜΓ , 524, 395 (bp), 319, 245.； mp. 198.8-198.9 °C. Ή-NMR (400 MHz, CDC1 3) δ: 1.22 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.47 (d, A part of AB,] = 16.3 Hz, 1H), 3.60 (d, B part of AB, J: 16.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86-3.90 (m, 1H), 4.23 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J-9.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.57 ( s, 1H), 7.66-7.70 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.46 (s, 1H) .; MS (El) m / z; 559 [ΜΓ, 524, 395 (bp), 319, 245 .; mp. 198.8-198.9 ° C.

〔製剤例〕 (Formulation example)

製剤例 1 Formulation Example 1

錠剤 Tablets

合成例化合物 2 10 g Synthesis Example Compound 2 10 g

乳糖 260 g Lactose 260 g

微結晶セルロース 600 g 600 g microcrystalline cellulose

コーンスターチ 350 g 350 g corn starch

ヒドロキシプロピルセルロース 100 g Hydroxypropyl cellulose 100 g

CMC - C a 1 50 g CMC-C a 1 50 g

—ステアリン酸マグネシウム 30 —Magnesium stearate 30

全量 1, 500 g 1,500 g

上記成分を常法により混合したのち 1錠中に lmgの活性成分を含有する糖衣錠 1 0， 000錠を製造する。 After mixing the above ingredients in a conventional manner, 100,000 sugar-coated tablets containing 1 mg of the active ingredient per tablet are produced.

製剤例 2 Formulation Example 2

カプセル剤 - 合成例化合物 2 10 g Capsule -Synthesis example compound 2 10 g

乳糖 440 g Lactose 440 g

微結晶セルロース 1， 000 g 1,000 g of microcrystalline cellulose

ステアリン酸マグネシウム 50 g Magnesium stearate 50 g

全量 1， 500 g Total amount 1,500 g

上記成分を常法により混合したのちゼラチンカプセルに充填し、 1カプセル中に lmgの活性成分を含有するカプセル剤 10, 000カプセルを製造する。 The above ingredients are mixed in a conventional manner and then filled into gelatin capsules to produce 10,000 capsules containing 1 mg of the active ingredient in one capsule.

製剤例 3 Formulation Example 3

軟カプセル剤 Soft capsule

合成例化合物 2 10 g Synthesis Example Compound 2 10 g

PEG400 479 g PEG400 479 g

飽和脂肪酸トリダリセライド 1， 500 g 1,500 g of saturated fatty acid toridaricelide

ハツ力油 l g Heart oil l g

ポリソルベート（Polysorbate)80 10 Polysorbate 80 10

全量 2， 000 g Total weight 2,000 g

上記成分を混合したのち常法により 3号軟ゼラチンカプセルに充填し、 1カプセル中に lmgの活性成分を含有する軟カプセル剤 10, 000カプセルを製造する。製剤例 4 After mixing the above ingredients, the mixture is filled into No. 3 soft gelatin capsules by a conventional method to produce 10,000 capsules of soft capsules containing 1 mg of the active ingredient in 1 capsule. Formulation Example 4

軟膏 Ointment

合成例化合物 2 1. 0 g Synthesis Example Compound 2 1.0 g

流動パラフィン 10. 0 g Liquid paraffin 10.0 g

セタノール 20 0 g Cetanol 200 g

白色ヮセリン 68 4g White Pserin 68 4g

ェチルパラベン 0 1 g Etylparaben 0 1 g

1一メン卜ーリレ 0 5 g 1 mentorelle 0 5 g

全量 100. 0 g Total amount 100.0 g

上記成分を常法により混合し、 1 %軟膏とする < Mix the above ingredients in a conventional manner to make 1% ointment <

製剤例 5 . 坐剤 Formulation Example 5 Suppositories

合成例化合物 2 1 g Synthesis Example Compound 2 1 g

ゥイツテツプゾ一ル H 15 * 478 g テ it テ p ゾ zol H 15 * 478 g

ゥイツテツブゾール W35 * 520 g ゥ Itetuvazole W35 * 520 g

ボリソルベート（Polysorbate)80 l g Polysorbate 80 l g

全量 1, 000 g Total weight 1,000 g

「* 卜リグリセライド系化合物の商標名 "* Trade name of triglyceride compound

ウイッテツプソーリレ =W i t e p s o 1」 Wittepsorire = Witepso1

上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注ぎ冷却固化して lmgの活性成分を含有する 1 g坐剤 1, 000個を製造する。 The above ingredients are melt-mixed in a conventional manner, poured into a suppository container, cooled and solidified to produce 1,000 g of suppositories containing 1 mg of the active ingredient.

製剤例 6 Formulation Example 6

注射剤 Injection

合成例化合物 2 lmg Synthetic example compound 2 lmg

注射用蒸留水 5mL 5 mL of distilled water for injection

用時、溶解して用いる。 When used, dissolve and use.

〔薬理試験例〕 (Pharmacological test example)

薬理試験例 1 Pharmacological test example 1

左心房筋および右心室乳頭筋における不応期に及ぼす影響 Effects on refractory period in left atrial and right ventricular papillary muscles

試験方法 Test method

モルモットより心臓を摘出し， 95 0₂+5%C0₂を通気した Krebs- Henseleit溶液中にて，左心房あるいは右心室乳頭筋を分離した。標本は、電気刺激装置を用いて、 ΙΗζ, 刺激に反応する閾値の 1.5倍の電圧で刺激（基本的な刺激； S 1) し、その時発生する収縮を FDピックアップ、歪圧力アンプを介して熱べンレコ一ダ一に記録した。不応期は、測定可能な収縮が結果として生じる S 1および特別な刺激（S 2) の間の最も小さな間隔として定義した。 S 1と S 2の間隔は左心房筋標本では 150ηι秒から開始し、 100m秒までは 10m秒ずつ、その後は 5m秒ずっ不応期に至るまで短縮させ、右心室乳頭筋標本では 300m秒から開始し、 10m秒ずっ不応期に至るまで短縮させた。なお、 S 2は刺激に反応する閾値の 2倍に設定した。実験温度は、 36±1°Cと . した。なお、溶媒は、左心房筋および右心室乳頭筋いずれの不応期にも影響しなかつた。化合物を添加する前の基本的な値を測定後、化合物を累積的に添加して、各濃度 15分間インキュベーションした後に不応期を測定した。 The heart was excised from guinea pigs, and the left atrium or right ventricular papillary muscle was isolated in a Krebs-Henseleit solution aerated with 950 ₂ + 5% CO ₂ . The specimen is stimulated with an electric stimulator at ΙΗζ, a voltage 1.5 times the threshold value that responds to the stimulus (basic stimulus; S1), and the contraction that occurs at that time is heated via the FD pickup and the strain pressure amplifier. Recorded in Vendor Recorder. The refractory period was defined as the smallest interval between S1 and a special stimulus (S2) that resulted in a measurable contraction. The interval between S1 and S2 starts at 150ηιsec for the left atrial muscle sample, is reduced by 10ms every 100ms, then 5ms until the refractory period, and 300ms for the right ventricular papillary sample. Starting from 10 ms and shortened to the refractory period of 10 ms. S 2 was set to twice the threshold value for responding to the stimulus. The experimental temperature was 36 ± 1 ° C . did. The vehicle did not affect the refractory period of either the left atrial muscle or the right ventricular papillary muscle. After measuring the basic values before adding the compound, the compound was cumulatively added and the refractory period was measured after 15 minutes of incubation at each concentration.

結果 Result

本発明に係わる化合物は，濃度依存的かつ心房に選択性を持つ強力な不応期延長作用を示した（表 1参照）。 The compounds according to the present invention showed a strong concentration-dependent and atrial-selective prolonged refractory action (see Table 1).

【表 1】化合物不応期延長率 ( ) [Table 1] Compound refractory period extension rate ()

(合成例 No.) (Synthesis example No.)

M 10 xM IOO M M 10 xM IOO M

1 10 20 50 1 10 20 50

2 11 33 67 2 11 33 67

産業上の利用分野 Industrial applications

本発明化合物は、不応期延長作用を示し、不整脈の改善に有用である _t 従って、本発明は、有用な不整脈治療剤を提供することができる。 The present invention compounds exhibit refractory period prolongation effect, _t therefore, the present invention is useful in improving the arrhythmia can provide useful antiarrhythmic agents.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1. 次式（ I ) 1. The following equation (I)

〔式中、 R¹及び R²は、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、 _₆アルコキシ基又は水酸基により任意に置換されていてもよい。）を意味し、 Wherein, R ¹ and R ² are each independently a hydrogen atom or an alkyl group (said alkyl group, a halogen atom, may be optionally substituted by _ ₆ alkoxy group or a hydroxyl group.) Means,

R³は、水酸基若しくは- 0C(=0)R⁹ (R⁹は C,_ ₄アルキル基を意味する) を意味するか又は R⁴と一緒になつて結合を意味し、 R ³ represents a hydroxyl group or ^{- 0C (= 0) R 9} (R 9 is C, _ ₄ means an alkyl group) means together such connexion binding to or R ⁴ means,

R⁶は、水素原子、 _₆アルキル基又は C₃一 ₆シクロアルキル基を意味し、 R ⁶ means a hydrogen atom, _ ₆ alkyl or C ₃ one ₆ cycloalkyl group,

R⁷は、水素原子、ハロゲン原子、 — ₆アルキル基（該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 _₆アルコキシ基、（^— 6アルコキシカルボ二ル基、水酸基、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。）、 _₆ アルコキシ基 {該アルコキシ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、 ₆アルコキシカルボニル基、水酸基、フエニル基（該フエニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 C i— 6アルキル基又は _₆アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、 c₃— ₆シク口アルキル基 {該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、力ルポキシル基、 _₆アルコキシカルポニル基、水酸基、 _₆アルコキシ基、フエニル基（該フエニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 _₄アルキル基又は C卜 ₄アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい。 } 、ニトロ基、シァノ基、ホルミル基、力ルポキシル基、水酸基、ホルムアミド基、シァナミド基、アミノ基、 ₆アルキルアミノ基、アルキルァミノ基（該アルキルアミノ基及びジ — ₆アルキルアミノ基は、何れもハロゲン原子、カルボキシル基、 _₆アルコキシカルボニル基、水酸基、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよレ、。 ) 、ァミノカルボニル基、 _₆ァノレキルアミノカルボニル基、ジ — ₆アルキルアミノカルボニル基、アルキル力ルボニルァミノ基、（^— 6アルコキシカルボニル基、（：ト ₆アルキルカルボニル基 {該 (^_₆アルキルアミノカルボニル基、ジ (^_₆アルキルアミノカルボニル基、（：ぃ ₆ァルキルカルボニルァミノ基、 (：卜 ₆アルコキシカルボニル基及び C卜 ₆アルキルカルボニル基は、何れもハロゲン原子、カルボキシル基、 —₆アルコキシカルボニル基、水酸基、 ^ー₆アルコキシ基、フエニル基（該フエニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 (^—₄アルキル基又は (^_₄アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）により任意に置換されていてもよい。 } 又はァリールォキシカルボ-ル基 {該ァリールォキシカルボ二ノレ基は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、 — ₆アルコキシカルボニル基、水酸基、アルコキシ基、フエニル基（該フヱニル基は、ノヽロゲン原子、水酸基、 Ci_₄アルキル基又はアルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、ホルミル基、シァノ基又はニトロ基により任意に置換されていてもよい）を意味し、 R ⁷ is a hydrogen atom, a halogen atom, - ₆ alkyl group (the alkyl group, a halogen atom, a carboxyl group, _ ₆ alkoxy group, (^ - 6 alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a formyl group, Shiano group or the nitro group may be optionally substituted.), _ ₆ alkoxy group {said alkoxy group, a halogen atom, a carboxyl group, ₆ an alkoxy carbonyl group, hydroxyl group, phenyl group (said phenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group may be optionally substituted with C i-6 alkyl group, or _ ₆ alkoxy group), formyl group, may be optionally substituted by Shiano group or a nitro group}, c ₃ -. ₆ consequent opening alkyl group {said cycloalkyl group, a halogen atom, a force Rupokishiru group, _ ₆ Al Kokishikaruponiru group, a hydroxyl group, _ ₆ alkoxy group, phenyl group (said Phenyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, may be optionally substituted by _ ₄ alkyl or C Bok ₄ alkoxy group), a formyl group, may be optionally substituted by Shiano group or a nitro group.} , nitro group, Shiano group, a formyl group, a force Rupokishiru group, hydroxyl group, formamide group, Shianamido group, an amino group, _alkyl amino group, Arukirua amino group (said alkylamino group and di - ₆ alkylamino group, both Halogen atom, Carboxyl group, _ ₆ alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, a formyl group, Shiano group or it may also be optionally substituted with a nitro group les. ), § amino carbonyl group, _ ₆ § Honoré kills aminocarbonyl group, di - ₆ alkylaminocarbonyl group, an alkyl force Ruboniruamino group, (^ - 6 alkoxycarbonyl group, (: City ₆ alkylcarbonyl group {said (^ _ ₆ alkylaminocarbonyl group, di (^ _ ₆ alkylaminocarbonyl group, (: I ₆ § Le kills carbonyl § amino group, (: Bok ₆ alkoxycarbonyl group and a C Bok ₆ alkyl carboxy radicals are both a halogen atom, a carboxyl group , - ₆ alkoxycarbonyl group, a hydroxyl group, ^ _-6 alkoxy group, phenyl group (said phenyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, (^ - ₄ alkyl or (^ _ ₄ may be optionally substituted by an alkoxy group ) Or an aryloxycarbonyl group {the aryloxycarbonyl group is a halo Emissions atom, an alkyl group, a carboxyl group, - ₆ an alkoxy carbonyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, a phenyl group (said Fuweniru group, Nono b Gen atom, hydroxyl group, optionally substituted by CI_ ₄ alkyl or alkoxy group ), Which may be optionally substituted with a formyl group, a cyano group or a nitro group).

R⁵は 2 _ピリジル基、 3—ピリジル基、 4一ピリジル基又はフエニル基 {該2— ピリジル基、 3 _ピリジル基、 4 _ピリジル基及びフェ二ル基は 1一 3個の R¹ ° ( R ¹⁰はハロゲン原子、水酸基、 _₄アルキル基、（^-4アルコキシ基、ホルミル基、カルボキシル基、 — ₆アルコキシカルボニル基、シァノ基、ニトロ基、ァセタミド基、アミノ基、 -！^！？^又は- ^{1 13 11}、 R¹²及び R¹³はそれぞれ独立して、 CH アルキル基を意味する）を意味する。）により任意に置換されていてもよく、 R^{1 Q} が 2個又は 3個場合、それぞれの R¹⁰は同一又は異なっていてもよい。 } を意味し、 R⁸は、水素原子又は (^_₄アルキル基を意味し、 R ⁵ is a 2-pyridyl group, 3-pyridyl group, 4-pyridyl group or phenyl group (the 2-pyridyl group, 3_pyridyl group, 4_pyridyl group and phenyl group are 113 R ¹ ° (R ¹⁰ is a halogen atom, a hydroxyl group, _ ₄ alkyl group, (^ -4 alkoxy group, a formyl group, a carboxyl group, - ₆ alkoxycarbonyl group, Shiano group, a nitro group, Asetami de group, an amino group, -! ^! ? ^ or -. ^{1 13 11,} R ¹² and R ¹³ each independently means CH means an alkyl group)) may be optionally substituted by, R ^{1 Q} is 2 or 3 In each case, each R ¹⁰ may be the same or different. Means}, R ⁸ means a hydrogen atom or a (^ _ ₄ alkyl group,

nは、 0— 4の整数を意味し、 n means an integer from 0—4,

Xは、 C(=0)、 CH₂、 S0₂又は NR¹⁴C(=0) (R¹⁴は、水素原子又は —₄アルキル基を意味する。）を意味し、 X is, C (= 0), CH 2, S0 2 or ^{NR 14 C (= 0) (} R 14 is a hydrogen atom or a -. Meaning ₄ alkyl group) means,

Wは、

W is

{式中、 R¹⁵は、水素原子、ハロゲン原子、 _₆アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又は _₆アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、 _₆アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子により任意に置換されていてもよい）、フエニル基（該フエニル基は、ハロゲン原子、水酸基、 — ₄アルキル基又は ₄ アルコキシ基により任意に置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ホルミル基、ホルムアミド基、アミノ基、 _₆アルキルアミノ基、ジ _₆アルキルアミノ基、アルキル力ルポニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、ァミノカルボ二ル基、 _₆アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルポニル基、 ₆アルキルカルポニル基、 _₆アルコキシカルボニル基、アミノスルホニル基、 —₆アルキルスルホニル基、カルボキシル基又はァリールカルボニル基を意味し、 {Wherein, R ¹⁵ represents a hydrogen atom, a halogen atom, _ ₆ alkyl group (the alkyl group may be optionally substituted with halo gen atom or _ ₆ alkoxy group), _ ₆ alkoxy group (the alkoxy A group may be optionally substituted with a halogen atom), a phenyl group (the phenyl group may be optionally substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a _4- alkyl group or a _4- alkoxy group), a hydroxyl group, nitro group, Shiano group, formyl group, formamide group, amino group, _ ₆ alkylamino group, di _ ₆ alkylamino group, an alkyl force Ruponiruamino group, an alkylsulfonyl § amino group, Aminokarubo group, _ ₆ alkylaminocarbonyl group , di-alkylamino mosquito Ruponiru group, ₆ alkyl Cal Poni group, _ ₆ alkoxycarbonyl group, Aminosu Ruhoniru group , — ₆ alkylsulfonyl group, carboxyl group or arylcarbonyl group,

mは、 1 _ 3の整数を意味し、 mが 2又は 3の時、 R¹⁵は同一又は異なっていて fcよい。 m represents an integer of 1 to 3, and when m is 2 or 3, R ¹⁵ may be the same or different and may be fc.

R¹⁶は、水素原子又はアルキル基を意味する } を意味する。〕により表されるクロマン誘導体又はその塩。 R ¹⁶ represents a hydrogen atom or an alkyl group. ] Is represented by Chroman derivatives or salts thereof.

2. ！^及びが、メチル基であり、 R³が、水酸基であり、 R⁴が、水素原子であり、 R⁷が、水素原子、ニトロ基又はシァノ基である請求項 1記載のクロマン誘導体又はその塩。 2.! The chroman derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein ^ and are methyl groups, R ³ is a hydroxyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, and R ⁷ is a hydrogen atom, a nitro group or a cyano group. .

3. R¹⁵が、水素原子、ハロゲン原子、 ₆アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該ァルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、水酸基、ニトロ基、シァノ基、ホルムアミド基、アミノ基、アルキルアミノ基又はジ — ₆アルキルアミノ基である請求項 2記載のクロマン誘導体又はその塩。 3. R ¹⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, a _6- alkyl group (the alkyl group may be substituted with a halogen atom or an alkoxy group), an alkoxy group (the alkoxy group is substituted with a halogen atom, may be), a hydroxyl group, a nitro group, Xia amino group, formamide group, an amino group, an alkylamino group or a di - ₆ chroman derivative or a salt thereof according to claim 2, wherein an alkylamino cyano group.

4. Wが、

4. W is

である請求項 3記載のクロマン誘導体又はその塩。 4. The chroman derivative or a salt thereof according to claim 3, which is:

5. が、水素原子又はニトロ基であり、 Xが、 C(=0)であり、 R¹⁵が、水素原子、ハロゲン原子、 _₆アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、シァノ基、ァミノ基、 - 6アルキルアミノ基又はジ _₆アルキルアミノ基である請求項 4記載のクロマン誘導体又はその塩。 5. is a hydrogen atom or a nitro group, X is a C (= 0), R ¹⁵ is a hydrogen atom, a halogen atom, _ ₆ alkyl group, an alkoxy group, a nitro group, Shiano group, Amino group, The chroman derivative or a salt thereof according to claim 4, which is a -6 alkylamino group or a di- ₆ alkylamino group.

6. 請求項 1記載のクロマン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。 6. A medicament comprising the chroman derivative according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.

7. 請求項 1記載のクロマン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする抗不整脈薬。 7. An antiarrhythmic drug comprising the chroman derivative according to claim 1 or a salt thereof as an active ingredient.