WO2000034274A1 - Cyclohexylpiperidine derivatives - Google Patents

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WO2000034274A1
WO2000034274A1 PCT/JP1999/006965 JP9906965W WO0034274A1 WO 2000034274 A1 WO2000034274 A1 WO 2000034274A1 JP 9906965 W JP9906965 W JP 9906965W WO 0034274 A1 WO0034274 A1 WO 0034274A1
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compound
ester
acceptable salt
derivative
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PCT/JP1999/006965
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Japanese (ja)
Inventor
Takahide Nishi
Toshiyasu Takemoto
Takeshi Yamaguchi
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention is a tachykinin receptor (! ⁇ ! ⁇ ! Receptors, NK 2 receptors and NK 3 receptors) Kishirubiperijin derivative to novel consequent opening having antagonistic action against, for producing how and methods of use.
  • Examples of the compound having an antagonistic effect on a tachykinin receptor and having an oxazolidin ring or a morpholine ring at the center of the molecular structure as in the present invention include, for example, compounds
  • the present invention is a.
  • R 1, R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4 is an aryl group, a heteroaryl group, or a substituent group.
  • R 4 represents an aryl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from the group consisting of 1 to 3 or a heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from the group of the substituents;
  • A represents a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group
  • B represents a single bond, an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms,
  • D represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • L represents> NR 5 or> CR 5 (R 6 ),
  • R 5 is a cyclohexyl group, a saturated heterocyclic group, a group selected from the group consisting of 1 to 3 substituents Represents from 3 to 3 substituted saturated heterocyclic groups,
  • R 6 is a lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, an acylamino group, an acylamino group in which a nitrogen atom is substituted with a lower alkyl group, an acylamino lower alkyl group, a hydroxyl group, an aralkyl group, and an oxygen atom.
  • n an integer of 1 to 3
  • n an integer of 1 to 6.
  • preferred compounds include
  • R 1, R 2 and R 3 are all a Kaka R 1, R 2 ⁇ Pi R3 sac Chino two groups methyl is methyl, compound remaining one group is a hydrogen atom,
  • R4 is an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group fi ,
  • R4 force a compound which is an aryl group substituted with 1 to 3 halogen atoms
  • R 6 force, lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, acylamino group, acylamino group in which nitrogen atom is substituted by lower alkyl group, acylamino lower alkyl group, hydroxyl group, hydroxy group lower alkyl group, (wherein, R 7 is lower alkyl, lower alkoxy sheet showing a group or Amin residues.) a lower alkoxy group or a group having the general formula one CO- R 7 is a compound,
  • R6 force? Amino group, lower alkylamino group, acylamino group, hydroxyl group, A compound which is a lower alkoxy group or a group having the general formula C 0 -R 7 (where R 7 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an amine residue);
  • Another object of the present invention is to provide a medicament comprising the compound according to any one of the above (1) to (19), a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof as an active ingredient.
  • the diseases to which the medicament can be applied include, for example, diseases of the central nervous system including anxiety, depression, psychiatric disorders and schizophrenia; dementia in AIDS, senile dementia of the Alzheimer type, Neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease, Down's syndrome, demyelinating disease, amyotrophic lateral sclerosis, neuropathy, peripheral neuropathy, and neuralgia; chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, Respiratory diseases including asthma and cough; inflammatory diseases including inflammatory bowel disease (IBD), psoriasis, connective tissue inflammation, osteoarthritis, osteoarthritis, and rheumatoid arthritis; eczema; and allergic diseases including rhinitis ; Hypersensitivity diseases including hypersensitivity diseases to plants; ophthalmologic diseases including conjunctivitis, spring conjunctivitis, spring dysfunction, destruction of blood-aqueous-water barrier, increased intraocular pressure, and miosis associated with various
  • the “lower alkyl group” in the above refers to, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, Neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexy
  • the ⁇ aryl group '' of the ⁇ substituent group ⁇ an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group '' includes, for example, phenyl, indenyl, naphthyl, phenanthrenyl, An aromatic hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms such as anthracenyl can be exemplified, and a phenyl group is preferable.
  • the “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a group such as 5-indanyl.
  • Heteroaryl group in the definition of R4 and R'i, and “heteroaryl group” in the group of substituents "1 to 3 heteroaryl groups substituted with one or more groups selected from” in the definition of R4 and R'i.
  • a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group which may contain, for example, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxoxadiazolyl And triazolyl, tetrazolyl, thiaziazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, and more preferably pyridyl, imidazolyl, Oxazolyl, birazinyl and thiazolyl.
  • heteroaryl group may be condensed with another cyclic group, and examples thereof include indolyl, benzofuryl, benzochenyl, benzoxazolyl, benzoimidazolyl, isoquinolyl, quinolyl, can be force s include groups such as quinoxalyl.
  • alkylene group having 1 to 4 carbon atoms in the definition of B includes, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, Examples thereof include a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms such as 3-methyltrimethylene. Preferably, it is a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms in the definition of B means ethenylene, 2-propylidene, 1-methyl-2-propylidene, 2-methyl-2-propylidene, 2-ethyl-2-propyl Examples thereof include linear or branched alkenylene groups having 2 to 4 carbon atoms such as penenylene and 2-butenylene, preferably ethenylene, 2-propenylene or 3-butenylene, and more preferably. Are ethenylene or 2-propenylene.
  • the “saturated heterocyclic group” in the “saturated heterocyclic group” and the “saturated heterocyclic group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group ⁇ ” is a sulfur atom, oxygen A 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 atoms and / or nitrogen atoms, such as azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, birazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl; Such groups can be mentioned. Preferably it contains at least one nitrogen atom and contains oxygen or sulfur atoms.
  • a 5- to 7-membered heterocyclic group which may be, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, virazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl.
  • azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, 1-birazolidinyl, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino and particularly preferably pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino It is.
  • the “saturated heterocyclic group” may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include chromanyl and indolinyl.
  • lower alkylamino group in the definition of R fi refers to a group in which the nitrogen atom of an amino group is substituted by the above “lower alkyl group”, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino , Isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, s-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, 2-methylbutylamino, neopentylamino, 1-ethylamino, n-butylamino Hexylamino, isohexylamino, 4-methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3,3-dimethylbutylamino, 2,2 —Dimethylbutylamino, 1,1-dimethyl
  • “Lower radicals such as methansulfonyl, ethanesulfonyl, 1-prono, and 'sulfonyl'; Fluorinated “lower alkansulfonyl groups” such as trifluormethanesulfonyl and pentafluoroethanesulfonyl; and “a” such as benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl.
  • Arylsulfonyl Groups ", preferably” aliphatic acyl group "," aromatic acyl group “and” lower alkanesulfonyl group ".
  • it is a lower aliphatic acryl group such as formyl, acetyl, pentionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pinoloyl, norrelyl and isovaleryl.
  • the “aralkyl group” of the “hydroxyl lower alkyl group in which an oxygen atom may be substituted by an aralkyl group” in the definition of R fi includes, for example, benzyl, “mono-naphthylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl, diphenylmethyl, Lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups such as phenylmethyl, 1-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5—Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Dibenzyl, 0.412-Trobenzyl, 4-Cross-benzyl, 4-Bromobenzyl
  • the aryl ring is substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, nitro, nodogen, or cyano group, such as 4-cyanobenzyl.
  • R fi , R 7 and the “lower alkoxy group” in the definition of [Substituent group ⁇ ] and the “lower alkoxy” in the “lower alkoxycarbonyl group” in the definition of [Substituent group ⁇ ] include the above “lower alkoxy”
  • An “alkyl group” refers to a group bonded to an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, ⁇ -propoxy, isopropoxy, ⁇ -butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, i Sopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1- 1 to 2 carbon atoms such as dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-di
  • Amin residue in the definition of R 7 is an amino group; methylamino, ethylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, "Lower alkyl group” such as diisopropylamino and dibutylamino; an amino group substituted by 1 or 2 carbon atoms; "carbon such as cyclopentylamino, cyclohexylamino, dicyclopentylamino, dicyclohexylamino"; An amino group substituted by 1 or 2 cycloalkyl groups of the number 5 to 7 "; a saturated cyclic group having a nitrogen atom in the ring such as pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methylbiperazino, morpholino, and thiomorpholino; Minyl residue; aryl or aralkylamino, such as anilino, benzylamino, N
  • Halogen atom in the definition of [Substituent group ⁇ ] is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • halogeno lower alkyl group in the definition of [Substituent group ⁇ ] refers to a group in which a “lower alkyl group” is substituted with a halogen atom, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, Dibromomethyl, Fluoromethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, 2,2,2-Trichloroethyl, 2—Pro.Moethyl, 2—Chloroethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Feodoethyl, 3—Chloropropyl , 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl and 22-dibromoethyl, and preferably trifluoromethyl.
  • lower aliphatic acyl group in the definition of the "substituent group” and the “lower aliphatic acyl group” of the “lower aliphatic acylamino group” refer to a lower alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms. Is shown. Preferably, it is formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, relyl or isoreryl. Preferably, it is acetyl.
  • Ester refers to the ester of the compound (I) of the present invention, because it may be able to be converted into an ester in some cases.
  • Such esters include "ester of hydroxyl group” and "carboxy group”.
  • An ester wherein each ester residue is a ⁇ general protecting group '' or a ⁇ protecting group which can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis ''.
  • General protecting group refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
  • the “general protecting group” for the “ester of a hydroxyl group” preferably, formyl, acetyl, propionyl, butylyl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, norrelyl, i Sonorelyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, 3-Methylnonanoyl, 8—Methylnonanoyl, 3—Ethyloctanoyl, 3,7—Dimethyloctanoyl, Pendecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanol , Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, 1—Methylpentadecanoyl, 14-Methylpentadecanoyl, 13 and 13—Dimethyltetradecanoyl, Heptadecanoyl, 15—Methyl to Kisadekanoir
  • Tetrahydrodrofuranyl or tetrahydrodiofuranyl group ;
  • tetrahydrodrofuranyl or tetorahydrofuranyl or tetrahydrofurafuranyl or tetrazidrofuranyl Lower hydrothiofuranyl group; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylpropylsilyl, methyldi-t-butyl, such as t-butylsilyl, triisopropylsilyl Alkylsilyl group, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylsilicone pillsilyl, phenyl "Silyl groups” such as tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such as di-isopropyls
  • an “aralkyl group” such as a lower alkyl group substituted with a; an "alkenyloxycarbonyl group” such as a vinyloxycarbonyl or an aryloxycarbonyl; a benzyloxycarbonyl or a 4-methoxybenzyloxycarbonyl , 3,4 dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-dinitrobenzyloxycarbonyl, 412-nitrobenzyloxycarbonyl Examples of such an “aralkyloxycarbonyl group” in which the aryl ring may be substituted with 1 to 2 lower alkoxy or 2-hydroxy groups are mentioned.
  • the “general protecting group” for the “ester of a carboxy group” preferably, the above “lower alkyl group”; ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2- Propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl,
  • a protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis is a protective group that is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof. This refers to the protective group generated, and whether such a derivative is used is determined by administering to a test animal such as a rat or a mouse by intravenous injection, and then examining the body fluid of the animal to determine whether the parent compound or its drug is used. Can be determined by the ability to detect a physically acceptable salt,
  • Examples of the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a hydroxyl group” include preferably formyloxymethyl, acetomethyl, and dimethylamino. Noacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pinoloyloxymethyl, pa'relyloxymethyl, isonorelyloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyxetyl, 1-acetoxixyl, 1 1-propionyloxetil, 1-butyryloxetil, .1'-pino s, loyloxetil, 1-renolyloxexetil, 1-isonorelyloxetil, 1-hexanoloxyl Shetyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1 butylic Roxypropyl, 1-Bivaloyloxypropyl, 1-No
  • a lower alkoxy lower alkyl group such as 1-butoxymethyl, t-butoxymethyl; a lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl such as 2-methoxyethoxymethyl Alkyl groups, such as alkyl groups, phenyloxymethyl, lower alkyl groups, 2,2,2—trichloroethoxymethyl, and halogenated lower alkoxylower, such as bis (2-chloroethoxy) methyl “A
  • “Other derivatives” means, when the compound (I) of the present invention has an amino group and / or a carboxy group, a derivative other than the above “ester” and the following “pharmacologically acceptable salts”. Derivatives are shown below. Such derivatives include, for example, amide derivatives.
  • “Pharmacologically acceptable salt thereof” means that the compound (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group, When the compound has such an acidic group, it can be converted into a salt by reacting with a base.
  • the salt based on a basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate And inorganic salts such as sulfates and phosphates; lower alkanesulfonates such as methansulfonate, trifluormethanesulfonate and ethanesulfonate; benzenesulfonate; p-toluenesulfonic acid Aryl sulfonates, acetates, malates, fumarates, succinates, citrates, ascorbates, tartrates, oxalates, such as salts, Organic acid salts such as maleates; and amino acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornitine salts, glutamate salts, and aspartate salts. .
  • inorganic salts such as sulf
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt, or an alkaline earth metal such as a calcium salt or a magnesium salt.
  • Metal salts such as salts, aluminum salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-yl octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine, guanidine, getylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N 'dibenzylethylenediamine, black proline, salt N-benzyl, ethanolamine, N-benzylphenethylamine, piperazine, tetramethylammonium, tris ( Amine salts such as organic salts such as droxy
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention may absorb moisture, become adsorbed water, or form a hydrate when left in the air or recrystallized. Such salts are also included in the present invention.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention has various isomers since an asymmetric carbon atom is present in the molecule.
  • these isomers and a mixture of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all these isomers and mixtures of these isomers.
  • Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include the compounds described in the following table. O 00/34274
  • More preferred compounds include the compounds of compound numbers 1 to 12, and the compounds of compound numbers 25 to 27. Particularly preferred compounds include
  • the cyclohexylpiperidine derivative of the present invention can be produced by the method described below.
  • R 1 , R 2, R 3, R 4, A, B, D, L, Z, m and n are as defined above.
  • Y is generally not particularly limited as long as it is a group capable of leaving as a nucleophilic residue, but is preferably a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; Re-halogenomethyloxy groups; lower alkenyl sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; halogeno groups such as trifluorene and sulfonyloxy, Lower alkanesulfonyloxy group; arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and p-2-tosulfone benzenesulfonyloxy; more preferably, halogen; Atom and lower alkane sulfonyloxy group.
  • Step A1 is a step of producing compound (I) of the present invention by reacting compound (II) with compound (III) in a solvent in the presence of a base.
  • Solvents that do not hinder the reaction and dissolve starting materials to some extent ? Force is not particularly limited as long as, preferably, hexane, hepta down, rig port Lee down, Unaryo oil
  • E one ether aliphatic hydrocarbons; benzene, toluene, Fang aromatic, such as xylene carbide Hydrogens; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate Such esters; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methylethyl ketone Ketones such
  • the base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction.
  • a metal iodide such as potassium iodide, Alkali metal carbonates such as sodium, potassium carbonate and lithium carbonate; Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate; Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; sodium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide
  • inorganic bases such as alkali metal hydroxides or sodium fluoride, alkali metal fluorides such as lithium fluoride, or N— Methyl morpholine, triethylamine, tripro Pyramine, tributylamine, diisopropyrethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picolin, 4- (N, N-dimethylamin
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 20 ° C to 120 ° C.
  • the reaction time varies mainly depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration.
  • an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. Is obtained by separating an organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate and the like, and distilling off the solvent.
  • the obtained target compound can be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-based flourishing.
  • the raw material compounds can be purchased commercially or can be easily synthesized according to known methods.
  • the compound having the general formula (II) can be produced according to EP-776693 or the like, and the compound having the general formula (III) can be prepared by a known method and a reference example described later. It can be manufactured according to it.
  • Kishirubiperi derivative to novel cyclo present invention has excellent antagonism against tachykinin, have a superior antagonistic activity against NK have NK 2 and 1 ⁇ 3 receptors, excellent oral absorbability Because of its excellent pharmacokinetics and low toxicity, it is useful as a medicament (especially a prophylactic or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases), for example, anxiety, depression, psychiatric disorders and Central nervous system diseases including schizophrenia; sleep apnea; dementia in AIDS, senile dementia of Alzheimer's type, Alzheimer's disease, Dunn's syndrome, demyelinating disease, amyotrophic lateral sclerosis, neuropathy Neurodegenerative diseases, including peripheral neuropathy, and neuralgia; chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, asthma, respiratory diseases including cough; inflammatory bowel disease (IBD), psoriasis, fibrositis , Bone joint Inflammatory diseases including osteoarthriti
  • Examples of the dosage form of the compound (I) of the present invention include oral administration by tablets, capsules, granules, powders or syrups, and parenteral administration by injections or suppositories.
  • These formulations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, Sugar derivatives such as glucose, mannite, sorbite; starch derivatives such as corn starch, potato starch, starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; organic excipients such as arabia gum; dextran; pullulan Ingredients: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium carbonate; carbonates such as calcium carbonate; calcium sulfate Such as sul
  • Lubricants eg, metal salts of stearate such as stearate, calcium stearate, magnesium stearate); talc; colloid silica; Boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium fatty acid salt; sodium lauryl sulfate, lauryl sulfate.
  • Binders eg, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the like
  • Disintegrators for example, the same compounds as the above-mentioned excipients, and croscarme
  • Chemically modified starches such as sodium sodium, carboxymethyl starch sodium, cross-linked polyvinylpyrrolidone can be mentioned.
  • Cell stabilizers such as methylparaben and pulpirparaben Alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid And sorbic acid), flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, etc.), and diluents, etc., are well known. It is manufactured by the method described above. The amount used symptoms, age, by Ri different force 5 on the method of administration, etc. ', for example, in the case of oral administration, per, as a lower limit, 0. 0 1 mg (preferred details, 0.
  • Mass vector FAB (m / z): 663 ([M + H] + )
  • N-t-butoxycarbyl-rubonate 4-cyclohexylbiperidine-1-4 rubonic acid N-t-butoxycarboryl 4-1-phenylbiperidine-1-4 rubonic acid (500 mg, To a solution of 1.64 mmo 1) in acetic acid (10 mL) was added 5% rhodium-alumina (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (50 psi) for 3 days. After filtering the reaction solution to remove the catalyst, the solvent was distilled off to obtain a white solid.
  • 5% rhodium-alumina (1.20 g) was added to an acetic acid solution (30 mL) of 4-hydroxy-1-4-phenylbiperidine (3.00 g, 16.9 mm 01). The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (60 psi) for 7 hours. After filtering the reaction solution to remove the catalyst, the solvent was distilled off to obtain the target compound (4.00 g, 99%) as a white solid.
  • the preparation of the present invention containing the compound having the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or a derivative thereof as an active ingredient can be produced, for example, by the following method.
  • a powder is obtained by mixing 5 g of the compound of Example 1, lactose 895 g and 100 g of corn starch in a blender.
  • Coarse membrane specimens were prepared from Hartley male guinea pig lungs. That is, under anesthesia with black-mouthed form, the blood was exsanguinated from the abdominal vena cava and the pulmonary airway tissue was immediately removed.
  • the isolated lung was perfused with a buffer solution (50 mM tris-HCl, pH 7.4), cut into small pieces, and further added to a buffer solution (120 mM sodium chloride and 5 mM chloride). Homogenized with a polytron in a buffer containing a realm.
  • the pellet was resuspended in ice-cold buffer 3 (buffer containing 10 mM EDTA and 300 mM lithium chloride), left at 4 ° C for 60 minutes, and then centrifuged twice. (30,000 X g, 15 minutes, 4 ° C).
  • BSA S gZm l chymosin, 8 g Zm 1 leptin, 80 g m 1 nocitrasin, 20 g no m I phosphoramidone
  • the membrane components were collected on a GFZB glass fiber filter (Whatman) using an automatic filtration device (Brandel).
  • the glass filter was used after being pretreated for about 4 hours with a 0.1% polyethyleneimine solution in order to suppress non-specific binding.
  • the membrane component collection filter was transferred to a mini plastic vial containing 4 ml of Picoflow, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter (Beckman, LSC 350).
  • the compounds of the present invention showed better NKi receptor binding activity than the prior art compounds.
  • Pen concert Rubitaru (.. 3 0 mg / / kg, i p) in anesthetized guinea pig femoral vein in the dye (Evans blue: 4 0 mg / kg) was administered immediately SP (I ⁇ g / kg) was intravenously injected to induce an increase in vascular permeability. After 15 minutes, the guinea pig was sacrificed under chloroform anesthesia, and the amount of dye leaked into the main trachea was measured according to the Harada method (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218 (1971)).
  • test drug is dissolved or suspended in an aqueous solution of 0.1 M cyclodextrin sulfobutyl ether 7-sodium salt (captison, Cidex) and administered intravenously 5 minutes before administration of SP. did.
  • the inhibitory effect was determined from the amount of dye leaked between the test drug administration group and the non-administration group.
  • the compounds of the present invention showed an excellent inhibitory effect on vascular hyperpermeability.
  • Coarse membrane specimens were prepared from the ileum of Hartley male guinea pigs. That is, under anesthesia with a black orifice, the blood was killed by exsanguination from the abdominal vena cava and the ileum was immediately removed.
  • the isolated ileum is rubbed and peeled off the contents of the lumen, secretions, and epithelium using a slide glass, cut into a buffer solution (50 mM Tris-HCl, pH 7.4), and further sliced.
  • a buffer solution a buffer solution containing 120 mM sodium chloride and a 5 mM chloride solution buffer
  • homogenization was performed using a polytron.
  • tissue clumps were removed by filtration using nylon mesh (50 ⁇ m) and centrifuged (30, 000 xg, 30 minutes, 4 ° C).
  • the pellet was resuspended in ice-cold buffer 3 (buffer containing 10 mM EDTA and 300 mM lithium chloride), left at 4 ° C for 60 minutes, and then centrifuged twice. (30, 0000 Xg, 15 minutes, 4 ° C).
  • Mixture 2 501 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 6 mM manganese chloride, 800 g / m1 BSA, 8 g / ml chymosin, 8 gZm leptin , 80 g / m1 nocitracin and 20 g / m1 phosphoramidone
  • 2501 of the crude intestinal membrane preparation was added, and the mixture was incubated at room temperature for 30 minutes.
  • the membrane components were collected on a GFB glass fiber filter (Whatman) using an automatic filtration device (Brandel).
  • the glass filter was used after being pretreated for about 4 hours with a 0.1% polyethyleneimine solution in order to suppress non-specific binding.
  • the membrane component collection filter was transferred to a mini-plastic vial containing 4 ml of Picoflow, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter (LCSC 350, Beckman).
  • the compounds of the invention were shown to be excellent NK 2 receptor binding activity Ri by compounds of the prior art.
  • a guinea pig anesthetized with pentobarbital (30 mg Z kg, s.c.) was equipped with an airway force neura, and garamine (ga 11 amine 20 mg / kg, i.v.) was used.
  • a positive pressure breath Ugo — Basile, 720
  • the airway pressure of the artificial respiration is amplified and sensed (Nippon Denko, AP-601G) through a pressure transducer (Nippon Denko, TP-200T) attached to the side branch of the tracheal force neura.
  • Recorder I (Nihon Denko, WT— 6 85 G).
  • NKA was intravenously administered at 4 g Z kg to induce airway constriction, and thereafter the airway pressure was measured for 10 minutes.
  • the test drug was prepared in the same manner as in Test Example 2, and administered intravenously 5 minutes before the administration of NKA.
  • the inhibitory effect was determined from the airway pressure area values of the test drug administration group and the non-administration group.
  • the compound of the present invention exhibited an excellent airway contraction inhibitory action.
  • the obtained pellet (membrane component) was suspended in ice-cold buffer 3 (buffer containing 1 O mM EDTA and 300 mM potassium chloride 1), and allowed to stand at 4 ° C for 60 minutes. The cells were washed twice by centrifugation (30,000 g, 15 minutes, 4 ° C). This was suspended in a buffer solution to prepare a crude membrane sample, and stored at 180 ° C until used for a receptor binding test.
  • buffer 3 buffer containing 1 O mM EDTA and 300 mM potassium chloride 1
  • test tubes used for the reaction were prepared in advance using 5 mg / ml of serum albumin (B
  • SA [3H] —Sentide, 6 mM manganese chloride, 800 g / ml BSA, 8 ⁇ g / 1 chymostatin, ⁇ g ⁇ / ml leptin, 80 g Zml nocitrasin and 20; «Buffer containing g / ml phosphoramidone1 1001, buffer containing 400 g Zml BSA 1 1501 and the test drug were added. (The protein concentration was adjusted to 1 mg Zm 1) and the reaction was started by adding 2501. At that time, the final concentration of [ 3 H] -Sentide in the reaction phase is 2.5 nM. ).
  • GF / B glass fiber filter (Whatman) which was incubated for 60 minutes at room temperature and then pre-treated with 0.1% polyethyleneimine for at least 4 hours using an automatic filtration device (Brandel).
  • the membrane components were collected on the top, and ice-cold buffer solution (5 mM tris-hydrochloric acid containing 400 ⁇ g / m 188 and 0.01% sodium dodecyl sulfate, pH 7 4) Washed 3 times with 5 ml.
  • the GFZB glass fiber filter to which the membrane component was attached was transferred to a mini plastic vial containing 4 ml of Picoflow, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter (AROKA, LSC 350).
  • the inhibition rate of binding of the sentide peptide receptor by the test drug was calculated by the following formula.
  • the compounds of the present invention exhibited excellent NK 3 receptor binding activity.
  • the compound of the present invention is! ⁇ ! ⁇ Receptor, have an excellent antagonistic activity against NK 2 receptors and NK 3 receptors, have excellent oral absorbability, difficulty metabolized rather exhibits excellent body movement status, and, Since it has low toxicity, it is useful as a medicine.

Abstract

Problem: Cyclohexylpiperidine derivatives, exhibiting potent tachykinin antagonism, excellent in vivo kinetics and low toxicity. Means for solving the problem: compounds represented by general formula (I), pharmacologically acceptable salts of the same, and esters and other derivatives of both; formula (I) wherein R?1 and R2¿ are each optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl; A is CH¿2?, CO or SO2; B is a single bond, alkylene or alkenylene; D is O or S; L is NR?3 or CR3(R4); R3¿ is optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted saturated heterocyclic group; R4 is alkyl, amino, acylamino, acylaminoalkyl, alkylated acylamino, OH, optionally aralkylated hydroxylated lower alkyl, alkoxy or -CO-R5 (wherein R5 is alkyl, alkoxy, an amine residue, substituted aryl or substituted heteroaryl); Z is O or 2H; m is 0, 1 or 2; and n is 1 to 6.

Description

明 細 書 シク ロへキシルビペリ ジン誘導体  Description Cyclohexylbiperidine derivative
[技術分野] [Technical field]
本発明は タキキニン受容体 （！^！^！受容体、 NK2受容体及び NK3受容体） に対する拮抗作用を有する新規なシク口へキシルビペリジン誘導体、 その製造方 法及び使用方法に関する。 The present invention is a tachykinin receptor (! ^! ^! Receptors, NK 2 receptors and NK 3 receptors) Kishirubiperijin derivative to novel consequent opening having antagonistic action against, for producing how and methods of use.
[背景技術] [Background technology]
タキキニン受容体に対する拮抗作用を有し、 本発明と同様に、 分子構造の中央 にォキサゾリ ジン環又はモルホリ ン環を有する化合物と しては、 例えば、 化合物 Examples of the compound having an antagonistic effect on a tachykinin receptor and having an oxazolidin ring or a morpholine ring at the center of the molecular structure as in the present invention include, for example, compounds
A及び化合物 Bが公知であり、 それぞれ、 E P 0 7 7 6 8 9 3 A 1及び U S PA and compound B are known, and EP 0 7 7 8 9 9 3 A 1 and U SP
5, 6 4 1 , 7 7 7に開示されている。 5, 641, 7777.
Figure imgf000003_0001
(USP 5， 641， 777、 実施例 65) しかしながら、 これらの化合物よ り も強い拮抗作用を示し、代謝をうけにく く、 体内動態の優れた化合物の開発が望まれている。 本発明者らは、 タキキニン受容体に対する拮抗作用を有する化合物について鋭 意研究を行った結果、 本発明の新規なシクロへキシルビペリ ジン誘導体が、 NK ], N K 2及び N K 3の全てに対して拮抗作用を示し、 体内動態が優れていること を見出して本発明を完成した。 [発明の開示]
Figure imgf000003_0001
(USP 5, 641, 777, Example 65) However, there is a demand for the development of compounds that exhibit stronger antagonism than these compounds, are less susceptible to metabolism, and have superior pharmacokinetics. The present inventors have conducted intensive studies on compounds having an antagonistic activity on tachykinin receptors. As a result, the novel cyclohexylbiperidine derivative of the present invention was found to antagonize all of NK], NK2 and NK3. The present inventors have found that they exhibit an effect and have excellent pharmacokinetics, and completed the present invention. [Disclosure of the Invention]
本発明は、  The present invention
( 1 ) 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(1) General formula (I)
Figure imgf000004_0001
I式中、  In formula I,
R l 、 R 2 及び R 3 は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 4 は、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 置換基群。 よ り選択される基で 1乃 至 3個置換されたァリール基、 又は、 置換基群 " よ り選択される基で 1乃至 3個 置換されたへテロァリ一ル基を示し、  R 1, R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4 is an aryl group, a heteroaryl group, or a substituent group. Represents an aryl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from the group consisting of 1 to 3 or a heteroaryl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from the group of the substituents;
Aは、 メチレン基、 カルボニル基又はスルホ二ル基を示し、  A represents a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group,
Bは、 単結合、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基又は炭素数 2乃至 4個のアル ケニレン基を示し、  B represents a single bond, an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms,
Dは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、  D represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Lは、 > N R 5又は > C R 5 ( R 6) を示し、 L represents> NR 5 or> CR 5 (R 6 ),
R 5は、 シク口へキシル基、 飽和複素環基、 置換基群《から選択される基で 1乃 至 3個置換されたシク口へキシル基又は置換基群ひから選択される基で 1乃至 3 個置換された飽和複素環基を示し、  R 5 is a cyclohexyl group, a saturated heterocyclic group, a group selected from the group consisting of 1 to 3 substituents Represents from 3 to 3 substituted saturated heterocyclic groups,
R 6 は、 低級アルキル基、 アミ ノ基、 低級アルキルァミ ノ基、 ァシルァ ミ ノ基、 窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァミ ノ基、 ァシルア ミ ノ低級アル キル基、 水酸基、 ァラルキル基で酸素原子が置換されていてもよいヒ ドロキシ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基又は一般式一 C 0— R 7 を有する基 （式中、 R 7 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァミ ン残基、 置換基群 " よ り選択され る基で 1乃至 3個置換されたァリール基、 又は、 置換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたへテロァリール基を示す。） を示し、 R 6 is a lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, an acylamino group, an acylamino group in which a nitrogen atom is substituted with a lower alkyl group, an acylamino lower alkyl group, a hydroxyl group, an aralkyl group, and an oxygen atom. An optionally substituted hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy group or group having the general formula C 0 -R 7 (wherein R 7 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amine residue) Group, substituent group, or an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from a group selected from the group of substituents, or a substituent group << a heteroaryl group substituted with 1 to 3 groups with a group selected from the group of substituents.) Indicates that
mは、 1乃至 3の整数を示し、  m represents an integer of 1 to 3,
nは、 1乃至 6の整数を示す。 i  n represents an integer of 1 to 6. i
で表わされる化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体、 に関する。 Or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof, About.
[置換基群 " ]  [Substituent group "]
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 水酸基、 低級脂肪族ァシル基、 低 級脂肪族ァシルァ ミ ノ基、 アミ ノ基、 及び、 シァノ基。 上記化合物中、 好適な化合物と しては、 A halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a hydroxyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower aliphatic acylamino group, an amino group, and a cyano group. Among the above compounds, preferred compounds include
( 2 ) R1 、 R2 及び R3 が、 同一又は異なって、 水素原子又はメチルである化 合物、 (2) a compound in which R 1 , R 2 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom or methyl;
( 3 ) R1 、 R2 及び R3 が、 すべてメチルであるカヽ R1 、 R2 及ぴ R3 のう ちの 2つの基がメチルであり、 残りの 1つの基が水素原子である化合物、 (3) R 1, R 2 and R 3 are all a Kaka R 1, R 2及Pi R3 sac Chino two groups methyl is methyl, compound remaining one group is a hydrogen atom,
( 4 ) R1 、 R2 及び R:i 力 すべてメチルである化合物、 (4) compounds in which R 1 , R 2 and R : i are all methyl;
( 5 ) 、 ァリール基、 又は置換基群 " よ り選択される基で 1乃至 3個置 換されたァリール基である化合物、  (5) a compound which is an aryl group substituted with 1 to 3 aryl groups or aryl groups,
( 6 ) R4 が、 置換基群 fi よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたァリ一ル 基である化合物、 (6) a compound wherein R4 is an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group fi ,
( 7 ) R4 力 、 ハロゲン原子で 1乃至 3個置換されたァリ一ル基である化合物、 (7) R4 force, a compound which is an aryl group substituted with 1 to 3 halogen atoms,
( 8 ) A力 、 カルボニル基である化合物、 (8) A force, a compound that is a carbonyl group,
( 9 ) Bが、 単結合である化合物、  (9) a compound wherein B is a single bond,
( 1 0 ) Dが、 酸素原子である化合物、  (10) a compound wherein D is an oxygen atom,
( 1 1 ) Lが、 〉C R5 (R6) である化合物、 (11) a compound wherein L is> CR 5 (R 6 ),
( 1 2 ) R5力 、 シクロへキシル基又は飽和複素環基である化合物、 (12) a compound wherein R 5 is a cyclohexyl group or a saturated heterocyclic group,
( 1 3 ) R5力？、 シクロへキシル基である化合物、 (1 3) R 5 force? A compound that is a cyclohexyl group,
( 1 4 ) R 6 力 、 低級アルキル基、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ァシル アミ ノ基、 窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァミ ノ基、 ァシルアミ ノ低級アルキル基、 水酸基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は 一般式一 C O— R7 を有する基 （式中、 R7 は、 低級アルキル基、 低級アルコキ シ基又はアミ ン残基を示す。） である化合物、 (14) R 6 force, lower alkyl group, amino group, lower alkyl amino group, acylamino group, acylamino group in which nitrogen atom is substituted by lower alkyl group, acylamino lower alkyl group, hydroxyl group, hydroxy group lower alkyl group, (wherein, R 7 is lower alkyl, lower alkoxy sheet showing a group or Amin residues.) a lower alkoxy group or a group having the general formula one CO- R 7 is a compound,
( 1 5 ) R 6 力？、 アミ ノ基、 低級アルキルァミ ノ基、 ァシルァミ ノ基、 水酸基、 低級アルコキシ基又は一般式一 C 0— R7 を有する基 （式中、 R7 は、 低級アル キル基、 低級アルコキシ基又はアミ ン残基を示す。） である化合物、 (15) R6 force? , Amino group, lower alkylamino group, acylamino group, hydroxyl group, A compound which is a lower alkoxy group or a group having the general formula C 0 -R 7 (where R 7 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an amine residue);
( 1 6 ) mが、 1又は 2である化合物、  (16) a compound wherein m is 1 or 2,
( 1 7 ) m力？、 2である化合物、  (17) m force? A compound that is 2,
( 1 8 ) n力 ?、 2又は 3である化合物、 又は (1 8) n power?,, Compound 2, or 3, or
( 1 9 ) nカs、 2である化合物、 (1 9) n s , a compound that is 2,
或いは、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体を挙げることが できる。 特に好適には、 Alternatively, pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives thereof can be mentioned. Particularly preferably,
• 1 一 12— [( 2 R) 一 （ 3， 4ージク ロロフヱニル） 一 4 一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル I 一 4 ーシクロへキシル ピペリ ジン一 4 一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド、  • 1 1 12 — [(2R) 1 (3,4 dichlorophenyl) 1 4 1 (3,4,5—trimethoxybenzoyl) morpholin 1 2-yl] ethyl I 1-4-cyclohexyl piperi Gin-4 rubulinic acid morpholinamide,
• 1 一 | 2— [( 2 R) 一 （ 3 , 4 —ジクロロフヱニル） ー 4 一 （ 3， 4， 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i 一 4ーシクロへキシル ピぺリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド、 - • 1 1 | 2 — [(2R) 1 (3,4—dichlorophenyl) -4-1 (3,4,5—trimethoxybenzoyl) morpholin-1 2-yl] ethyl i 1-4-cyclohexyl Pyridine-I 4-dimethyl rubinate,-
' 1 一 | 2 — [( 2 R) 一 （ 3， 4 ージクロロフヱニル） 一 4 一 （ 3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル! 一 4ーシクロへキシル ピぺリ ジン一 4一力ルボン酸 アミ ド、 '1 1 | 2 — [(2 R) 1 (3,4 dichlorophenyl) 1 4 1 (3,4,5—trimethoxybenzoyl) morpholin 1 2 —yl] ethyl! 1-4 cyclo Hexyl-piperidine-1-4 rubonic acid amide,
• 1 一 i 2 - [( 2 R) 一 （ 3 , 4—ジクロロフヱニル） 一 4 一 （ 3， 4， 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2 —ィル] ェチル I 一 4ーァセチルァ ミ ノ 一 4 ーシク ロへキシルビペリ ジン、  • 1 i 2-[(2 R) 1 (3,4-dichlorophenyl) 1 4 1 (3,4,5 -trimethoxybenzoyl) morpholin 1 2 -yl] ethyl I 14 -acetylamino I-cyclohexylbiperidine,
• 1 ' 一 I 2 - [( 2 R) 一 （ 3， 4ージクロ口フエニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5 - ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル ί 一 [ 1， 4，] ービピ ペリ ジニルー 4 ' 一力ルボン酸 アミ ド、 又は  • 1'-I2-[(2R) 1- (3,4-dichlorophenyl) 1-41 (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1 2-yl] ethyl [1, 4,]-Bipiperidinyl-4 'rubonic acid amide, or
• 1 一 I 2 - [( 2 R) 一 （ 3， 4ージク ロロフヱニル） 一 4 — ( 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル ί — 4ーヒ ドロキシ一 4 ーシク ロへキシルピペリ ジン、  • 1 1 I 2-[(2 R) 1 (3,4 dichlorophenyl) 1 4 — (3,4,5—trimethoxybenzoyl) morpholin 1 2-yl] ethyl チ ル — 4-hydroxyl 4-cyclohexylpiperidine,
或いは、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体である。 更に、 上記 （ 1 ) の化合物において、 （2) 乃至 （4 )、 ( 5 ) 乃至 （ 7 )、 （8)、 ( 9)、 （ 1 0)、 （ 1 1 )、 ( 1 2) 及び （ 1 3 )、 ( 1 4 ) 及び （ 1 5)、 ( 1 6 ) 及 び （ 1 7 )、 並びに （ 1 8 ) 及び （ 1 9 ) からなる 1 0個の群から任意に選択した 要件の組み合わせを充足するような化合物も好適である。 更に、 本発明の他の目的は、 上記 （ 1 ) 乃至 （ 1 9 ) から選択されるいずれか 1に記載の化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導体を有効成分と して含有す る医薬を提供することにあり、 その医薬を適用し得る疾患と しては、 例えば、 不 安、 うつ、 精神症及び***症を含む中枢神経系の疾患 ； A I D Sにおける痴呆、 アルツハイマー型の老年性痴呆、 アルツハイマー病、 ダウン症候群、 脱髄性疾患、 筋萎縮性側索硬化症、 神経障害、 抹消神経障害、 及び神経痛を含む神経変性性疾 患 ； 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気管支収縮、 喘息、 咳を含む呼吸器疾 患； 炎症性大腸疾患 （ I B D)、 乾癬、 結合組織炎、 骨関節炎、 変性性関節炎、 及 び関節リ ゥマチを含む炎症性疾患 ； 湿疹 ； 及び鼻炎を含むアレルギー疾患 ； 蔓植 物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結膜炎、 春季結膜炎、 春季力タル、種々 の炎症性眼疾患に伴う血液 -眼房水関門の破壊、 眼房内圧上昇、 縮瞳を含む眼科 疾患 ； 接触性皮膚炎、 ァ ト ピ—性皮膚炎、 奪麻疹、 及びその他の湿疹様皮膚炎を 含む皮膚疾患 ； アルコール依存症を含む耽弱症 ； ス ト レスによる体性疾患 ； 肩 ' 手症候群を含む反射***感神経ジス トロフィー ； 気分変調 ； 移植片の拒絶を含む 望ま しく ない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、 或は免疫抑制に関 連した疾患 ； 内臓を調節する神経の異常による疾患、 大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 ク ローン病を含む消化器疾患 ； X線照射及び化学療法剤、 毒物、 毒素、 妊娠、 前庭 障害、 術後病、 胃腸閉塞、 冒腸運動低下、 内臓痛、 偏頭痛、 頭蓋内圧増加、 頭蓋 内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用によ り誘発される嘔吐を含む嘔吐 ； 膀胱 炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、 強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症 ； 狭心症、 偏頭痛、 及びレイノ一病を含む血管拡張、 或は収縮による血流の異常に よる疾患 ； 偏頭痛、 頭痛、 歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛 ； 睡眠時無呼吸症候群 を挙げることができる。 本発明の新規な医薬は、 特に、 喘息及び Z又は気管支炎、 鼻炎、 アレルギー、 尿失禁の予防剤又は治療剤と して用いることができる。 上記一般式 （ I ) において、 Alternatively, it is a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof. Further, in the compound of the above (1), (2) to (4), (5) to (7), (8), (9), (10), (11), (12) and (12) Combination of requirements arbitrarily selected from the group consisting of 10) consisting of 13), (14) and (15), (16) and (17), and (18) and (19) Are also suitable. Further, another object of the present invention is to provide a medicament comprising the compound according to any one of the above (1) to (19), a pharmacologically acceptable salt or derivative thereof as an active ingredient. The diseases to which the medicament can be applied include, for example, diseases of the central nervous system including anxiety, depression, psychiatric disorders and schizophrenia; dementia in AIDS, senile dementia of the Alzheimer type, Neurodegenerative diseases including Alzheimer's disease, Down's syndrome, demyelinating disease, amyotrophic lateral sclerosis, neuropathy, peripheral neuropathy, and neuralgia; chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, Respiratory diseases including asthma and cough; inflammatory diseases including inflammatory bowel disease (IBD), psoriasis, connective tissue inflammation, osteoarthritis, osteoarthritis, and rheumatoid arthritis; eczema; and allergic diseases including rhinitis ; Hypersensitivity diseases including hypersensitivity diseases to plants; ophthalmologic diseases including conjunctivitis, spring conjunctivitis, spring dysfunction, destruction of blood-aqueous-water barrier, increased intraocular pressure, and miosis associated with various inflammatory eye diseases; Skin diseases including contact dermatitis, atopic dermatitis, robbery measles, and other eczema-like dermatitis; dementia including alcoholism; somatic disease due to stress; shoulder and hand syndrome Including reflex sympathetic dystrophy; dysthymia; unwanted immune responses including graft rejection and immune enhancement including systemic lupus erythematosus, or diseases associated with immunosuppression; abnormalities in the nerves regulating the internal organs Gastrointestinal disorders, including colitis, colitis, ulcerative colitis, and Crohn's disease; X-ray and chemotherapeutic agents, poisons, toxins, pregnancy, vestibular disorders, postoperative illness, gastrointestinal obstruction, reduced bowel motility, internal organs Pain, migraine, Vomiting, including vomiting induced by increased intracranial pressure, decreased intracranial pressure, or side effects associated with the administration of various drugs; Bladder dysfunction, including cystitis and urinary incontinence; Eosinophils due to collagen disease, scleroderma, fluke infection Polytasia; disorders caused by abnormal blood flow due to vasodilation or contraction, including angina, migraine, and Reino's disease; pain nociceptive pain, including migraine, headache, and toothache; sleep apnea Syndrome. The novel medicaments of the present invention include, in particular, asthma and Z or It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for rhinitis, allergy and urinary incontinence. In the above general formula (I),
R l R 2 及び R 3 R 6 R 7 及び [置換基群 " ] の定義における 「低級アル キル基」； R 6 の定義における 「窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァ ミ ノ基」 の 「アルキル基」 ； R 6 の定義における 「ァシルアミ ノ低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」；並びに R 6 の定義における 「ァラルキル基で酸素原子が置 換されていても よいヒ ドロキシ低級アルキル基」 の 「低級アルキル基」 とは、 例 えば、 メチル、 ェチル、 n —プロピル、 イ ソプロ ピル、 n—ブチル、 イ ソブチル、 s —ブチル、 tert—ブチル、 n —ペンチル、 イ ソペンチル、 2 —メチルブチル、 ネオペンチル、 1 一ェチルプロ ピル、 n —へキシル、 イ ソへキシル、 4 一メチル ペンチル、 3 —メチルペンチル、 2 —メチルペンチル、 1 ーメチルペンチル、 3 , 3 —ジメチルブチル、 2 2 —ジメチルブチル、 1 1 ージメチルブチル、 1 , 2 —ジメチルブチル、 1 , 3 —ジメチルブチル、 2 3 —ジメチルブチル、 2 — ェチルブチルのような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基を示し、 好 適には炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。 R 1 R 2, R 3 R 6 R 7 and “lower alkyl group” in the definition of “substituent group”; “acylamino group in which a nitrogen atom is substituted by a lower alkyl group” in the definition of R 6 "alkyl group"; and "oxygen atom in Ararukiru group substitution which may be human Dorokishi lower alkyl group" in the definition of R 6; "lower alkyl group" of the "Ashiruami-lower-alkyl group" in the definition of R 6 The "lower alkyl group" in the above refers to, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, Neopentyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3—methylpentyl, 2—methylpentyl, 1-methylpentyl, 3, 3 — Linear or branched C1-C6 such as methylbutyl, 22-dimethylbutyl, 11-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 23-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl It represents a chain alkyl group, preferably a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
R 4 の定義における 「ァリール基」、 並びに、 R 及び!？7 の定義における 「置 換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたァリ一ル基」の「ァリール基」 とは、 例えば、 フエニル、 イ ンデニル、 ナフチル、 フエナンス レニル、 アン ト ラ セニルのような炭素数 5乃至 1 4個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、 好 適にはフヱニル基である。 "Ariru group" in the definition of R 4, as well as, R and!? In the definition of 7 , the `` aryl group '' of the `` substituent group << an aryl group substituted by 1 to 3 groups selected from the group '' includes, for example, phenyl, indenyl, naphthyl, phenanthrenyl, An aromatic hydrocarbon group having 5 to 14 carbon atoms such as anthracenyl can be exemplified, and a phenyl group is preferable.
尚、 上記 「ァリ一ル基」 は、 炭素数 3乃至 1 0個のシク口アルキル基と縮環し ていてもよ く、 例えば、 5—イ ンダニルのような基を挙げることができる。  The “aryl group” may be condensed with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include a group such as 5-indanyl.
の定義における 「ヘテロァリール基」、 並びに、 R 4 及び R 'i の定義におけ る 「置換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたへテロァリール基」 の 「ヘテロァリール基」 とは、 硫黄原子、 酸素原子又は/及び窒素原子を 1乃至 3 個含む 5乃至 7員芳香族複素環基を示し、 例えば、 フ リ ル、 チェニル、 ピロリ ル、 ァゼピニル、 ビラゾリル、 イ ミ ダゾリ ル、 ォキサゾリ ル、 イ ソキサゾリ ル、 チア ゾリ ル、 イ ソチアゾリ ル、 1 , 2 , 3 —ォキサジァゾリ ル、 ト リ ァゾリ ル、 テ ト ラゾリ ル、 チアジァゾリ ル、 ビラニル、 ピリ ジル、 ピリ ダジニル、 ピリ ミ ジ二ル、 ビラジニルのような基を挙げることができ、 好適には、 窒素原子を少なく と も 1 個含み、 酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい 5乃至 7員芳香族複素環基を 示し、 例えば、 ピロリル、 ァゼピニル、 ピラゾリ ル、 イ ミ ダゾリ ル、 ォキサゾリ ル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 1 ， 2， 3 —ォキサジァゾ リ ル、 ト リ ァゾリ ル、 テ ト ラゾリ ル、 チアジァゾリ ル、 ピリ ジル、 ピリ ダジ二ル、 ピリ ミ ジニル、 ピラジニルのような基を挙げることができ、 更に好適には、 ピリ ジル、 イ ミ ダゾリル、 ォキサゾリル、 ビラジニル及びチアゾリルである。 "Heteroaryl group" in the definition of R4 and R'i, and "heteroaryl group" in the group of substituents "1 to 3 heteroaryl groups substituted with one or more groups selected from" in the definition of R4 and R'i. Represents a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, azepinyl, virazolyl, imidazolyl, Oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isotizazolyl, 1, 2, 3 —oxoxadiazolyl, triazolyl, tet Examples include groups such as lazolyl, thiadiazolyl, vilanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, and birazinyl, and preferably include at least one nitrogen atom, and include an oxygen atom or a sulfur atom. And represents a 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group which may contain, for example, pyrrolyl, azepinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxoxadiazolyl And triazolyl, tetrazolyl, thiaziazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl, and more preferably pyridyl, imidazolyl, Oxazolyl, birazinyl and thiazolyl.
尚、 上記 「ヘテロァリール基」 は、 他の環式基と縮環していてもよ く 、 例えば 、 イ ン ドリ ル、 ベンゾフリル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾォキサゾリ ル、 ベンゾィ ミ ダゾリル、 イソキノ リル、 キノ リル、 キノキサリルのような基を挙げること力 s できる。 The above “heteroaryl group” may be condensed with another cyclic group, and examples thereof include indolyl, benzofuryl, benzochenyl, benzoxazolyl, benzoimidazolyl, isoquinolyl, quinolyl, can be force s include groups such as quinoxalyl.
Bの定義における 「炭素数 1乃至 4個のアルキレン基」 とは、 例えば、 メチレ ン、 メチルメチレン、 エチレン、 プロピレン、 ト リ メチレン、 テ ト ラメチレン、 1 ーメチル ト リメチレン、 2 —メチル ト リ メチレン、 3 —メチル ト リ メチレンの よ うな炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基を挙げることができる。 好適には、 炭素数 1乃至 3個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基である。  The “alkylene group having 1 to 4 carbon atoms” in the definition of B includes, for example, methylene, methylmethylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, Examples thereof include a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms such as 3-methyltrimethylene. Preferably, it is a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
Bの定義における 「炭素数 2乃至 4個のアルケニレン基」 とは、 ェテニレン、 2 —プロぺニレン、 1 ーメチルー 2 —プロぺニレン、 2 —メチルー 2 —プロぺニ レン、 2—ェチルー 2 —プロぺニレン、 2 —ブテニレンのような炭素数 2乃至 4 個の直鎖又は分枝鎖アルケニレン基を挙げることができ、 好適には、 ェテニレン、 2 —プロぺニレン又は 3 —ブテニレンであり、 更に好適には、 ェテニレン又は 2 —プロぺニレンである。  The “alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms” in the definition of B means ethenylene, 2-propylidene, 1-methyl-2-propylidene, 2-methyl-2-propylidene, 2-ethyl-2-propyl Examples thereof include linear or branched alkenylene groups having 2 to 4 carbon atoms such as penenylene and 2-butenylene, preferably ethenylene, 2-propenylene or 3-butenylene, and more preferably. Are ethenylene or 2-propenylene.
R 5 の定義における 「飽和複素環基」、 及び 「置換基群《から選択される基で 1 乃至 3個置換された飽和複素環基」 の 「飽和複素環基」 とは、 硫黄原子、 酸素原 子又は/及び窒素原子を 1乃至 3個含む 5乃至 7員飽和複素環基を示し、例えば、 ァゼチジニル、 ピロリ ジニル、 イ ミ ダゾリ ジニル、 ビラゾリ ジニル、 ピペリ ジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリ ニルのよ う な基を挙げることができ る。 好適には、 窒素原子を少なく とも 1個含み、 酸素原子又は硫黄原子を含んで いてもよい 5乃至 7員複素環基であり、 そのよ うな基と しては、 例えば、 ァゼチ ジニル、 ピロリジニル、 イ ミ ダゾリジニル、 ビラゾリ ジニル、 ピペリジル、 ピぺ ラジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニルを挙げることができる。 更に好適に は、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 イ ミ ダゾリジノ、 1 一ビラゾリジニル、 ピペリ ジ ノ、 ピペラジノ、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノであり、 特に好適には、 ピロリ ジ ノ、 ピペリ ジノ、 ピペラジノ、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノである。 In the definition of R 5 , the “saturated heterocyclic group” in the “saturated heterocyclic group” and the “saturated heterocyclic group substituted by 1 to 3 groups selected from the substituent group <<” is a sulfur atom, oxygen A 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 3 atoms and / or nitrogen atoms, such as azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, birazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl and thiomorpholinyl; Such groups can be mentioned. Preferably it contains at least one nitrogen atom and contains oxygen or sulfur atoms. A 5- to 7-membered heterocyclic group which may be, for example, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, virazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, and thiomorpholinyl. . More preferably, azetidino, pyrrolidino, imidazolidino, 1-birazolidinyl, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, and particularly preferably pyrrolidino, piperidino, piperazino, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino It is.
尚、 上記 「飽和複素環基」 は、 他の環式基と縮環していてもよ く、 そのような 基と しては、 例えば、 クロマニル、 イ ン ドリニルを挙げることができる。  The “saturated heterocyclic group” may be condensed with another cyclic group, and examples of such a group include chromanyl and indolinyl.
R fi の定義における、 「低級アルキルアミ ノ基」 とは、 ァミ ノ基の窒素原子に、 前記 「低級アルキル基」 が置換した基を示し、 例えば、 メチルァミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 n —プロピルァミ ノ、 イソプロピルァミ ノ、 n—ブチルァミ ノ、 イソブチ ルァミ ノ、 s —ブチルァミ ノ、 tert—ブチルァミ ノ、 n —ペンチルァミ ノ、 イソ ペンチルァミ ノ、 2—メチルブチルァミ ノ、 ネオペンチルァミ ノ、 1 ーェチルプ 口ピルァミ ノ、 n —へキシルァミ ノ、 イソへキシルァミ ノ、 4ーメチルペンチル ァミ ノ、 3—メチルペンチルァミ ノ、 2—メチルペンチルァミ ノ、 1 ーメチルぺ ンチルァミ ノ、 3 , 3 —ジメチルブチルァミ ノ、 2 ， 2 —ジメチルブチルァミ ノ、 1 , 1 ージメチルブチルァミ ノ、 1 , 2 —ジメチルブチルァミ ノ、 1 ， 3 —ジメ チル.ブチルァミ ノ、 2 ， 3—ジメチルプチルァミ ノ、 2 —ェチルブチルァミ ノを 挙げることができる。 好適には、 炭素数 1乃至 4個のアルキルァミ ノ基であり、 更に好適には、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 プロピルァミ ノである。 The term “lower alkylamino group” in the definition of R fi refers to a group in which the nitrogen atom of an amino group is substituted by the above “lower alkyl group”, for example, methylamino, ethylamino, n-propylamino , Isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, s-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, isopentylamino, 2-methylbutylamino, neopentylamino, 1-ethylamino, n-butylamino Hexylamino, isohexylamino, 4-methylpentylamino, 3-methylpentylamino, 2-methylpentylamino, 1-methylpentylamino, 3,3-dimethylbutylamino, 2,2 —Dimethylbutylamino, 1,1-dimethylbutylamino, 1,2 —Dimethylbutylamino, 1,3 — Dimethyl butylamino, 2,3-dimethylbutylamino and 2-ethylbutylamino can be mentioned. Preferably, it is an alkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably, methylamino, ethylamino, or propylamino.
R 6 の定義における 「ァシルアミ ノ基」、 「ァシルアミ ノ低級アルキル基」、 及び 「窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァミ ノ基」 の 「ァシル」 とは、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ペン夕 ノィル、 ピノ ロイル、 ノ レリル、 イソノ レリル、 ォク タノィル、 ノニルカルボ二 ル、 デシルカルボニル、 3 —メチルノニルカルボニル、 8 —メチルノニルカルボ ニル、 3—ェチルォクチルカルボニル、 3 ， 7—ジメチルォクチルカルボニル、 ゥンデシルカルボ二ル、 ドデシル力ルボニル、 ト リデシルカルボニル、 テ トラデ シル力ルボニル、 ペン夕デシルカルボニル、 へキサデシルカルボニル、 1 ーメチ ルペン夕デシルカルボニル、 1 4 ーメチルペンタデシルカルボニル、 1 3 ， 1 3 ージメチルテ ト ラデシルカルボニル、 ヘプ夕デシルカルボニル、 1 5 —メチルへ キサデシルカルボニル、 ォク タデシルカルボニル、 1 一メチルヘプ夕デシル力ル ボニル、 ノナデシルカルボニル、 アイ コシルカルボニル、 へナイ コシルカルボ二 ルのよ う なアルカノ ィル基、 クロロアセチル、 ジク ロロアセチル、 ト リ ク ロロア セチル、 ト リ フルォロアセチルのよ う なハロゲンィ匕アルキルカルボニル基、 メ ト キシァセチルのよ う な低級アルコキシアルキルカルボニル基、 ァク リ ロイル、 ァ リ ルカルボニル、 プロピオロイル、 メ タク リ ロイル、 クロ ト ノィル、 イ ソクロ ト ノィル、 （E )— 2 —メチル一 2 —ブテノィルのよ う な不飽和アルキルカルボニル 基等の 「脂肪族ァシル基」 ； ベンゾィル、 ひ 一ナフ トイル、 ーナフ トイルのよ う なァリ ールカルボニル基、 2 —ブロモベンゾィル、 4 一クロ口ベンゾィルのよ う なハロゲン化ァリ ールカルボニル基、 2， 4， 6 — ト リ メチルベンゾィル、 4 一 トルオイルのような低級アルキル化ァリールカルボニル基、 4 ーァニソィルのよ う な低級アルコキシ化ァリ ールカルボニル基、 4 —ニ ト ロべンゾィル、 2 —二 ト 口ベンゾィルのよ う なニ ト ロィ匕ァリ ールカルボニル基、 2 — （メ トキシカルボ二 ル） ベンゾィルのよ う な低級アルコキシカルボ二ル化ァリ ールカルボニル基、 4 -フェニルベンゾィルのよ う なァリール化ァリ ール力ルボニル基等の 「芳香族ァ シル基」 ； メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボ二ル、 ブ トキシカルボニル、 s —ブトキシカルボニル、 tert—ブ トキシカルボニル、 イ ソ ブトキシカルボニルのよ う な低級アルコキシカルボニル基、 2， 2， 2— ト リ ク ロロエ トキシカルボニル、 2 — ト リ メチルシリ ルエ トキシカルボニルのよ う なハ ロゲン又は ト リ低級アルキルシリ ル基で置換された低級アルコキシカルボニル基 等の 「アルコキシカルボニル基」 ； ベンジルカルボニル、 フエナシル、 4 —メ ト キ シ.ベンジルカルボニル、 3， 4 —ジメ トキシベンジルカルボニル、 2 —ニ ト ロべ ンジルカルボニル、 4 一二 ト ロべンジルカルボニルのよ う な、 1 乃至 2個の低級 アルコキシ又はニ ト 口基でァリ 一ル環が置換されていても ょレ、 「ァラルキルカル ボニル基」 ； メ タ ンスルホニル、 エタ ンスルホニル、 1 ープロノ、'ンスルホニルのよ う な 「低級アルカ ンスルホニル基」； ト リ フルォロメ タ ンスルホニル、 ペンタフル ォロエタ ンスルホニルのよ う なフ ッ素化された 「低級アルカ ンスルホニル基」 及 びべンゼンスルホニル、 p — トルエンスルホニルのよ う な 「ァリ 一ルスルホニル 基」 を挙げるこ とができ、 好適には、 「脂肪族ァシル基」、 「芳香族ァシル基」 及び 「低級アルカンスルホニル基」 である。 更に好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プ 口ピオニル、 ブチリル、 イ ソブチリ ル、 ペンタノィル、 ピノ ロイル、 ノ レリル、 イソバレリルのような低級脂肪族ァシル基である。 "Ashiruami amino group" in the definition of R 6, and "Ashiruami-lower-alkyl group", and "nitrogen atom Ashiruami amino group substituted with a lower alkyl group" of the "Ashiru", for example, formyl, Asechiru, propionyl, Petyryl, isoptyryl, pennoyl, pinoroyl, norrelyl, isonorelyl, octanoyl, nonylcarbonyl, decylcarbonyl, 3-methylnonylcarbonyl, 8-methylnonylcarbonyl, 3-ethyloctylcarbonyl, 3 , 7-Dimethyloctylcarbonyl, didecylcarbonyl, dodecylcarbonyl, tridecylcarbonyl, tetradecylcarbonyl, pendecylcarbonyl, hexadecylcarbonyl, 1-methylpenyldecylcarbonyl, 14-methylpentadecyl Carbonyl, 1 3 1 3 1-dimethyltetradecylcarbonyl, heptane decylcarbonyl, 15-methylhexadecylcarbonyl, octadecylcarbonyl, 1-methylheptadecylcarbonyl, nonadecylcarbonyl, icosylcarbonyl, henicosylcarbonyl Such as alkanol groups, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, and trifluoroacetyl; lower alkylalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl; lower alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl, and acryloyl "Aliphatic acyl groups" such as unsaturated alkylcarbonyl groups such as, carbonyl, propioloyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonyl, (E) -2-methyl-12-butenoyl Benzoyl, one napht Arylcarbonyl groups such as yl, naphtoyl, halogenated arylcarbonyl groups such as 2-bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl, 2,4,6-trimethylbenzoyl, lower alkyl groups such as 4-toluoyl Aryloxycarbonyl, lower alkoxylated aryloxycarbonyl such as 4-anisyl, 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoylarylcarbonyl such as 2-nitrobenzoyl, 2 — ( “Methoxycarbonyl”) “aromatic acyl groups” such as lower alkoxycarbenylated arylcarbonyl groups such as benzoyl, arylated arylcarbonyl groups such as 4-phenylbenzoyl; Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, s-butoxycarb Lower alkoxycarbonyl groups such as phenyl, tert-butoxycarbonyl and isobutoxycarbonyl; halogens such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl and 2-trimethylsilylethoxycarbonyl; “Alkoxycarbonyl groups” such as lower alkoxycarbonyl groups substituted with lower alkylsilyl groups; benzylcarbonyl, phenacyl, 4-methoxybenzylbenzyl, 3,4-dimethoxybenzylcarbonyl, 2-nitro Aryl rings may be substituted with one or two lower alkoxy or nitro groups such as benzylcarbonyl, 412 benzylcarbonyl, etc. "Lower radicals such as methansulfonyl, ethanesulfonyl, 1-prono, and 'sulfonyl'; Fluorinated "lower alkansulfonyl groups" such as trifluormethanesulfonyl and pentafluoroethanesulfonyl; and "a" such as benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl. Arylsulfonyl Groups ", preferably" aliphatic acyl group "," aromatic acyl group "and" lower alkanesulfonyl group ". More preferably, it is a lower aliphatic acryl group such as formyl, acetyl, pentionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pinoloyl, norrelyl and isovaleryl.
R fi の定義における 「ァラルキル基で酸素原子が置換されていてもよいヒ ドロ キシ低級アルキル基」 の 「ァラルキル基」 とは、 例えば、 ベンジル、 " 一ナフチ ルメチル、 β —ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 ト リ フエニルメチル、 ひ 一 ナフチルジフエニルメチル、 9 一アンスリルメチルのよう な 1乃至 3個のァリー ル基で置換された低級アルキル基、 4 一メチルベンジル、 2 , 4， 6 — ト リ メチ ルベンジル、 3 , 4 , 5 — ト リ メチルベンジル、 4 ーメ トキシベンジル、 4 ーメ トキシフエ二ルジフエニルメチル、 2 —二 ト ロベンジル、 . 4一二トロベンジル、 4 —ク ロ口ベンジル、 4 —ブロモベンジル、 4 一シァノベンジルのよ う な低級ァ ルキル、 低級アルコキシ、 ニ ト ロ、 ノヽロゲン、 シァノ基でァリ一ル環が置換され た 1乃至 3個の前記ァリール基で置換された前記低級アルキル基を挙げることが できる。 好適には、 低級アルキル部分が、 炭素数が 1乃至 4個のアルキルである ァラルキル基である。 The “aralkyl group” of the “hydroxyl lower alkyl group in which an oxygen atom may be substituted by an aralkyl group” in the definition of R fi includes, for example, benzyl, “mono-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, Lower alkyl groups substituted with one to three aryl groups such as phenylmethyl, 1-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5—Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Dibenzyl, 0.412-Trobenzyl, 4-Cross-benzyl, 4-Bromobenzyl The aryl ring is substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, nitro, nodogen, or cyano group, such as 4-cyanobenzyl. Was in the 1 to 3 of the Ariru can be mentioned substituted the lower alkyl group a group. Preferably, the lower alkyl moiety is a Ararukiru group with a carbon number from 1 to 4 alkyl.
R fi 、 R 7 及び [置換基群《 ] の定義における 「低級アルコキシ基」、 並びに、 [置換基群 α ] の定義における 「低級アルコキシカルボニル基」 の 「低級アルコ キシ」 とは、 前記 「低級アルキル基」 が酸素原子に結合した基をいい、 例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 η —プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 η —ブトキシ、 イ ソブ トキシ、 s —ブトキシ、 tert—ブトキシ、 n —ペン トキシ、 イ ソペン トキシ、 2 一メチルブトキシ、 ネオペン トキシ、 n —へキシルォキシ、 4 —メチルペン トキ シ、 3 —メチルペン トキシ、 2 —メチルペン トキシ、 3， 3 —ジメチルブトキシ、 2， 2—ジメチルブトキシ、 1 , 1 ージメチルブトキシ、 1， 2 —ジメチルブト キシ、 1， 3 —ジメチルブトキシ、 2， 3—ジメチルブトキシのような炭素数 1 乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を示し、 好適には炭素数 1乃至 4個の直 鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。 R fi , R 7 and the “lower alkoxy group” in the definition of [Substituent group <<] and the “lower alkoxy” in the “lower alkoxycarbonyl group” in the definition of [Substituent group α] include the above “lower alkoxy” An “alkyl group” refers to a group bonded to an oxygen atom, such as methoxy, ethoxy, η-propoxy, isopropoxy, η-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, i Sopentoxy, 2-methylbutoxy, neopentoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1- 1 to 2 carbon atoms such as dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy It represents six straight-chain or branched-chain alkoxy groups, preferably a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
R 7 の定義における 「ァミ ン残基」 とは、 アミ ノ基 ； メチルァミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 イソプロピルァミ ノ、 ブチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 ジイソプロピルァミ ノ、 ジブチルァミ ノのよ う な 「低級アルキル基」 力 1又は 2 個置換したアミ ノ基 ； シクロペンチルァミ ノ、 シクロへキシルァミ ノ、 ジシクロ ペンチルァミ ノ、 ジシクロへキシルァミ ノのような 「炭素数 5乃至 7個のシクロ アルキル基」 が 1又は 2個置換したアミ ノ基 ； ピロリジノ、 ピペリジノ、 ピペラ ジノ、 N—メチルビペラジノ、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノのような窒素原子を 環内に有する飽和環状ァミ ン残基； ァニリノ、 ベンジルァミ ノ、 N—メチルァニ リ ノ、 N—メチルベンジルァミ ノのような、 窒素原子が 「低級アル ル基」 で置 換されていてもよいァリール若しく はァラルキルアミ ノ基 ； ピリジルァミ ノ、 N —メチルピリジルァミ ノ、 N—ェチルピリジルァミ ノのような窒素原子が 「低級 アルキル基」 で置換されていてもよいへテロアリールアミ ノ基等の窒素原子で結 合するァミ ン残基を挙げることができ、 好適には、 アミ ノ基 ； 「低級アルキル基」 が 1又は 2個置換したアミ ノ基 ； 又は窒素原子を環内に有する飽和環状ァミ ン残 基であり、 更に好適には、 ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 プロピルアミ ノ、 ブチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ピロリ ジノ、 ピペリジノ、 ピペラジノ又は モルホリ ノであり、 特に好適には、 ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ピ 口リ ジノ、 ピペリジノ又はモルホリ ノである。 “Amin residue” in the definition of R 7 is an amino group; methylamino, ethylamino, isopropylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, "Lower alkyl group" such as diisopropylamino and dibutylamino; an amino group substituted by 1 or 2 carbon atoms; "carbon such as cyclopentylamino, cyclohexylamino, dicyclopentylamino, dicyclohexylamino"; An amino group substituted by 1 or 2 cycloalkyl groups of the number 5 to 7 "; a saturated cyclic group having a nitrogen atom in the ring such as pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methylbiperazino, morpholino, and thiomorpholino; Minyl residue; aryl or aralkylamino, such as anilino, benzylamino, N-methylanilino, N-methylbenzylamino, in which the nitrogen atom may be replaced by a “lower aryl group” Group; nitrogen atom such as pyridylamino, N-methylpyridylamino, N-ethylpyridylamino An amide residue bonded with a nitrogen atom such as a heteroarylamino group which may be substituted with a “lower alkyl group” may be mentioned, and preferably, an amino group; a “lower alkyl group” Is a substituted or unsubstituted amino group; or a saturated cyclic amine residue having a nitrogen atom in the ring, more preferably amino, methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, It is dimethylamino, pyrrolidino, piperidino, piperazino or morpholino, particularly preferably amino, methylamino, dimethylamino, lipidino, piperidino or morpholino.
[置換基群《 ] の定義における 「ハロゲン原子」 とは、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子であり、 好適には、 弗素原子、 塩素原子である。  “Halogen atom” in the definition of [Substituent group <<] is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
[置換基群《 ] の定義における 「ハロゲノ低級アルキル基」 とは、 「低級アルキ ル基」 にハロゲン原子が置換した基をいい、 例えば、 ト リ フルォロメチル、 ト リ クロロメチル、 ジフルォロメチル、 ジクロロメチル、 ジブロモメチル、 フルォロ メチル、 2 , 2 , 2— ト リ フルォロェチル、 2 , 2 , 2— ト リ クロロェチル、 2 —プロ.モェチル、 2 —クロロェチル、 2—フルォロェチル、 2—ョー ドエチル、 3 —クロ口プロピル、 4 一フルォロブチル、 6 —ョー ドへキシル、 2 2 —ジブ ロモェチルを挙げることができ、 好適には、 ト リ フルォロメチルである。  The “halogeno lower alkyl group” in the definition of [Substituent group <<] refers to a group in which a “lower alkyl group” is substituted with a halogen atom, for example, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, Dibromomethyl, Fluoromethyl, 2,2,2-Trifluoroethyl, 2,2,2-Trichloroethyl, 2—Pro.Moethyl, 2—Chloroethyl, 2-Fluoroethyl, 2-Feodoethyl, 3—Chloropropyl , 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl and 22-dibromoethyl, and preferably trifluoromethyl.
[置換基群 ] の定義における 「低級脂肪族ァシル基」、 及び 「低級脂肪族ァシ ルァミ ノ基」 の 「低級脂肪族ァシル基」 とは、 炭素数 1乃至 6個の低級アルカノ ィル基を示す。 好適には、 ホルミル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イソ ブチリル、 ペンタノィル、 ビバロイル、 レリル又はイソ レリルであり、 更に 好適には、 ァセチルである。 The term "lower aliphatic acyl group" in the definition of the "substituent group" and the "lower aliphatic acyl group" of the "lower aliphatic acylamino group" refer to a lower alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms. Is shown. Preferably, it is formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivaloyl, relyl or isoreryl. Preferably, it is acetyl.
「エステル」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 エステルにすることができる場 合があるので、 そのエステルをいい、 そのようなエステルと しては、 「水酸基のェ ステル」 及び 「カルボキシ基のエステル」 を挙げるこ とができ、 各々のエステル 残基が 「一般的保護基」 又は 「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開 裂し得る保護基」 であるエステルをいう。 "Ester" refers to the ester of the compound (I) of the present invention, because it may be able to be converted into an ester in some cases. Such esters include "ester of hydroxyl group" and "carboxy group". An ester wherein each ester residue is a `` general protecting group '' or a `` protecting group which can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis ''. Say.
「一般的保護基」 とは、 加水素分解、 加水分解、 電気分解、 光分解のよ うな化 学的方法によ り開裂し得る保護基をいう。  “General protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
「水酸基のエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 と しては、 好適には、 ホルミ ル、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリ ル、 イ ソブチリ ル、 ペンタ ノィル、 ピバロ ィル、 ノ レリ ル、 イ ソノ レリル、 ォク タノィル、 ノナノ ィル、 デカノィル、 3— メチルノナノ ィル、 8 —メチルノナノ ィル、 3 —ェチルォク タノ ィル、 3 ， 7— ジメチルォク タノ ィル、 ゥ ンデカノィル、 ドデカノィル、 ト リデカノ ィル、 テ ト ラデカノィル、 ペンタデカノィル、 へキサデカノィル、 1 —メチルペンタデカノ ィル、 1 4 ーメチルペンタデカノ ィル、 1 3 , 1 3 —ジメチルテ ト ラデカノ ィル、 ヘプタデカノ ィル、 1 5 —メチルへキサデカノィル、 ォク タデカノ ィル、 1 —メ チルヘプタデカノィル、 ノナデカノィル、 アイ コサノィル、 へナイ コサノィルの よ う なアルカ ノ ィル基、 クロロアセチル、 ジク ロロアセチル、 ト リ ク ロロアセチ ル、 ト リ フルォロアセチルのよ う なハロゲン化アルキルカルボニル基、 メ トキシ ァセチルのよ う な低級アルコキシアルキルカルボニル基、 ァク リ ロイル、 プロピ ォロイル、 メ タク リ ロイル、 クロ ト ノ ィル、 イ ソクロ ト ノ ィ ル、 （E ) — 2 —メチ ルー 2 —ブテノィルのよ うな不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族ァシル基」 (好適には、 炭素数 1乃至 6個の低級脂肪族ァシル基である。） ； ベンゾィル、 a —ナフ ト イル、 一ナフ ト イルのよう なァリ ールカルボニル基、 2 —ブロモベン ゾィル、 4 一クロ口ベンゾィルのよ う なハロゲン化ァリ ールカルボニル基、 2 , 4 ， 6 — ト リ メチルベンゾィル、 4 一 トルオイルのよ う な低級アルキル化ァリ 一 ルカルボニル基、 4 —ァニソィルのよ う な低級アルコキシ化ァリ ール力ルボニル 基、 4 —ニ ト ロべンゾィル、 2 —二 ト ロベンゾィルのよ う な二 ト ロイヒアリ ール力 ルボニル基、 2 — （メ トキシカルボニル） ベンゾィルのよ う な低級アルコキシ力 ルボニルイ匕ァリ ールカルボニル基、 4 一フエニルベンゾィルのよ う なァリ 一ル化 ァリ ールカルボニル基等の 「芳香族ァシル基」； メ トキシカルボニル、 エ トキシカ ルボニル、 プロポキシ力ルボニル、 ブトキシカルボニル、 s —ブトキシカルボ二 ル、 t 一ブトキシカルボニル、 ィ ソブトキシカルボニルのよ う な低級アルコキシ カルボニル基、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシカルボニル、 2 — ト リ メチルシ リ ルエ トキシカルボニルのよ う なハロゲン又は ト リ低級アルキルシリ ル基で置換 された低級アルコキシカルボニル基等の 「アルコキシカルボニル基」； テ ト ラヒ ド 口 ピラ ン一 2 —ィル、 3 —ブロモテ ト ラ ヒ ドロ ピラ ン一 2 —ィル、 4 —メ トキシ テ ト ラヒ ドロ ピラ ン一 4 —ィル、 テ ト ラ ヒ ドロチォピラン一 2 —ィル、 4 ーメ ト キシテ ト ラ ヒ ドロチォピラ ン一 4 ーィルのよ う な 「テ ト ラ ヒ ドロ ビラニル又はテ ト ラヒ ドロチォピラニル基」； テ ト ラヒ ドロフラ ン一 2 —ィル、 テ ト ラ ヒ ドロチォ フラ ン一 2 —ィルのよ う な 「テ ト ラ ヒ ドロフラニル又はテ ト ラ ヒ ドロチオフラニ ル基」； ト リ メチルシリル、 ト リェチルシリル、 イ ソプロピルジメチルシリル、 t 一ブチルジメチルシリ ル、 メチルジィ ソプロピルシリ ル、 メチルジー t —ブチル シリ ル、 ト リ イ ソプロビルシリ ルのよ う な ト リ低級アルキルシリ ル基、 ジフエ二 ルメチルシリ ル、 ジフエ二ルプチルシリ ル、 ジフエ二ルイ ソプ口 ピルシリ ル、 フ ェニルジィ ソプロピルシリルのよ う な 1 乃至 2個のァリ ール基で置換された ト リ 低級アルキルシリ ル基等の 「シリ ル基」 ； メ トキシメチル、 1 ， 1 一ジメチルー 1 ーメ トキシメチル、 エ トキシメチル、 プロポキシメチル、 イ ソプロポキシメチル、 ブトキシメチル、 t 一ブトキシメチルのよ う な低級アルコキシメチル基、 2 —メ トキシェ トキシメチルのよ うな低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、 2 , 2 ， 2 — ト リ クロ口エ トキシメチル、 ビス （ 2 —クロ口エ トキシ） メチルのよ う なハロゲノ低級アルコキシメチル等の 「アルコキシメチル基」； 1 — ェ トキシェチ ル、 1 一 （イ ソプロボキシ） ェチルのよ う な低級アルコキシ化工チル基、 2 ， 2 , 2 — ト リ クロロェチルのよ う なハロゲン化工チル基等の 「置換ェチル基」；ベンジ ル、 ひ 一ナフチルメチル、 /?一ナフチルメチル、 ジフエニルメチル、 ト リ フエ二 ルメチル、 ひ 一ナフチルジフエニルメチル、 9 一アンスリ ルメチルのよ う な 1乃 至 3個のァリ ール基で置換された低級アルキル基、 4 一メチルベンジル、 2 ， 4 ， 6 — ト リ メチルベンジル、 3 , 4 ， 5 — ト リ メチルベンジル、 4 ーメ トキシベン ジル、 4 ーメ トキシフエニルジフエニルメチル、 2 —二 ト ロベンジル、 4 一二 ト 口ベンジル、 4 一クロ口ベンジル、 4 —ブロモベンジル、 4 一シァノベンジルの よ う な低級アルキル、 低級アルコキシ、 ニ ト ロ、 ノヽロゲン、 シァノ基でァリ ール 環が置換された 1乃至 3個のァリ ール基で置換された低級アルキル基等の 「ァラ ルキル基」 ； ビニルォキシカルボニル、 ァリ ルォキシカルボニルのよ う な 「ァルケ ニルォキシカルボニル基」；ベンジルォキシカルボニル、 4 ーメ トキシベンジルォ キシカルボニル、 3， 4 ージメ トキシベンジルォキシカルボニル、 2 —二 ト ロべ ンジルォキシカルボニル、 4 一二 ト ロべンジルォキシカルボニルのよ う な、 1乃 至 2個の低級アルコキシ又は二 ト 口基でァリ ール環が置換されていても よい 「ァ ラルキルォキシ力ルボニル基」 を挙げることができ る。 As the “general protecting group” for the “ester of a hydroxyl group”, preferably, formyl, acetyl, propionyl, butylyl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl, norrelyl, i Sonorelyl, Octanoyl, Nonanoyl, Decanoyl, 3-Methylnonanoyl, 8—Methylnonanoyl, 3—Ethyloctanoyl, 3,7—Dimethyloctanoyl, Pendecanoyl, Dodecanoyl, Tridecanol , Tetradecanoyl, Pentadecanoyl, Hexadecanoyl, 1—Methylpentadecanoyl, 14-Methylpentadecanoyl, 13 and 13—Dimethyltetradecanoyl, Heptadecanoyl, 15—Methyl to Kisadekanoir, Oktadecanoyl, 1—Methylheptadecanoyl, Nonadecanoyl, Ai Kosanoyl, Alkanoyl groups such as Henikosanoyl, halogenated alkylcarbonyl groups such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, and trifluoroacetyl, lower alkoxyalkylcarbonyl groups such as methoxyacetyl Fatty acids such as unsaturated alkylcarbonyl groups such as, acryloyl, propyloyl, methacryloyl, crotonyl, isocrotonyl, (E) —2—methyl-2-butenoyl Aromatic carbonyl group (preferably a lower aliphatic acryl group having 1 to 6 carbon atoms); benzoyl, a- naphthyl, arylcarbonyl group such as mono-naphthyl, 2-bromobenzene, 4 Halogenated arylcarbonyl groups such as monobenzoyl, 2,4,6—trimethylbenzoyl, 4 Lower alkylated arylcarbonyl groups such as toluene oil, lower alkoxylated arylcarbonyl groups such as 4-anisyl, carbonyl group, 4-nitrobenzoyl, 2-nitrobenzoyl group Una trojan Lower-alkoxy force, such as a rubornyl group, 2-((methoxycarbonyl) benzoyl) aromatic aromatic group, such as a rubynyi-diaryl carbonyl group, or an arylated aryl carbonyl group, such as 4-phenylbenzoyl Lower alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, and isobutoxycarbonyl; 2,2,2—to “Alkoxycarbonyl group” such as a lower alkoxycarbonyl group substituted with a halogen or a tri-lower alkylsilyl group such as ethoxycarbonyl or 2-trimethylsilylethoxycarbonyl; 1--2, 3-Bromotetrahydropyran 2 — yl, 4 — methoxy-tetrahydridopyrane 4 — yl, tetrahydridropyran 1 2 — yl, 4-method. "Tetrahydrodrofuranyl or tetrahydrodiofuranyl group";"tetrahydrodrofuranyl or tetorahydrofuranyl or tetrahydrofurafuranyl or tetrazidrofuranyl" Lower hydrothiofuranyl group; trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylpropylsilyl, methyldi-t-butyl, such as t-butylsilyl, triisopropylsilyl Alkylsilyl group, diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylsilicone pillsilyl, phenyl "Silyl groups" such as tri-lower alkylsilyl groups substituted with one or two aryl groups such as di-isopropylsilyl; methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, A lower alkoxymethyl group such as methoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t-butoxymethyl; a lower alkoxylated lower alkoxymethyl group such as 2-methoxyethoxymethyl; 2,2,2-trialkyl “Alkoxymethyl groups” such as halogeno-lower alkoxymethyl, such as bis-ethoxymethyl and bis (2-cycloethoxy) methyl; lower-alkoxy, such as 1-ethoxyl, 1- (isopropoxy) ethyl “Substituted groups” such as halogenated tyl groups such as 2,3,2-trichloroethyl 1 to 3 aryl groups such as benzyl, 1-naphthylmethyl, /?-Naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-naphthyldiphenylmethyl, and 9-anthrylmethyl A lower alkyl group substituted with a benzyl group, 4-methylbenzyl, 2,4, 6—Trimethylbenzyl, 3,4,5—Trimethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-Dibenzyl, 4-212-benzyl, 4-chloro 1 to 3 aryl groups in which the aryl ring is substituted with a lower alkyl, lower alkoxy, nitro, nitrogen, cyano group such as benzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, etc. An "aralkyl group" such as a lower alkyl group substituted with a; an "alkenyloxycarbonyl group" such as a vinyloxycarbonyl or an aryloxycarbonyl; a benzyloxycarbonyl or a 4-methoxybenzyloxycarbonyl , 3,4 dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-dinitrobenzyloxycarbonyl, 412-nitrobenzyloxycarbonyl Examples of such an “aralkyloxycarbonyl group” in which the aryl ring may be substituted with 1 to 2 lower alkoxy or 2-hydroxy groups are mentioned.
「カルボキシ基のエステル」 に斯かる 「一般的保護基」 と しては、 好適には、 前記 「低級アルキル基」 ； ェテニル、 1 一プロぺニル、 2 —プロぺニル、 1 ーメチ ルー 2 —プロぺニル、 1 ーメチルー 1 一プロぺニル、 2 —メチルー 1 一プロぺニ ル、 2 —メチルー 2 —プロぺニル、 2 —ェチルー 2 —プロぺニル、 1 ーブテニル、 As the “general protecting group” for the “ester of a carboxy group”, preferably, the above “lower alkyl group”; ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2- Propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl,
2 —ブテニル、 1 —メチルー 2 —ブテニル、 1 一メチル一 1 —ブテニル、 3 —メ チルー 2 ブテニル、 1 ーェチルー 2 —ブテニル、 3 —ブテニル、 1 ーメチルー2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-
3 —ブテニル、 2 —メチルー 3 —ブテニル、 1 ーェチルー 3 —ブテニル、 1 ーぺ ンテニル、 2 —ペンテニル、 1 —メチルー 2 —ペンテニル、 2 —メチルー 2 —ぺ ンテニル、 3 —ペンテニル、 1 ーメチルー 3 —ペンテニル、 2 —メチルー 3 —ぺ ンテニル、 4 一ペンテニル、 1 —メチル一 4 一ペンテニル、 2 —メチルー 4 ーぺ ンテニル 1 一へキセニル、 2 —へキセニル、 3 —へキセニル、 4 一へキセニル、 5 —へキセニルのよ う な低級アルケニル基 ； ェチュル、 2 —プロ ピニル、 1 ーメ チル一 2 —プロ ピニル、 2 —メチルー 2 —プロ ピニル、 2 —ェチルー 2 —プロ ピ ニル、 2—ブチニル、 1 ーメチルー 2 —ブチニル、 2 —メチル一 2 —ブチニル、3 —butenyl, 2 —methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3 —butenyl, 1-pentenyl, 2 —pentenyl, 1 —methyl-2-pentenyl, 2 —methyl-2-pentenyl, 3 —pentenyl, 1-methyl-3 —pentenyl , 2-Methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-1-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5- Lower alkenyl groups such as hexenyl; ethur, 2-propynyl, 1-methyl-1-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl- 2-butynyl, 2-methyl-1-2-butynyl,
1 ーェチルー 2 —ブチニル、 3 —ブチニル、 1 ーメチルー 3 —ブチニル、 2 —メ チルー 3 —ブチニル、 1 ーェチルー 3 —ブチニル、 2 —ペンチニル、 1 一メチル 一 2 —ペンチニル、 2 —メチルー 2 —ペンチニル、 3 —ペンチニル、 1 一メチル 一 3 —ペンチニル、 2 —メチルー 3 —ペンチニル、 4 一ペンチニル、 1 一メチル 一 4 一ペンチニル、 2 —メチルー 4 —ペンチニル、 2 —へキシニル、 3 —へキシ ニル、 4—へキシニル、 5 —へキシニルのような低級アルキニル基 ； 前記 「ハロ ゲノ低級アルキル」； 2 —ヒ ドロキシェチル、 2 , 3—ジヒ ドロキシプロピル、 3 ーヒ ドロキシプロピル、 3 ， 4 ージヒ ドロキシブチル、 4ーヒ ドロキシブチルの ようなヒ ドロキシ 「低級アルキル基」； ァセチルメチルのよう な 「低級脂肪族ァシ ル」 一 「低級アルキル基」 ；前記 「ァラルキル基」 ； 前記 「シリル基」 を挙げるこ とができる。 1-Ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl, 1-methyl-1-2-pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3 —Pentynyl, 1-methyl-1-3 —pentynyl, 2 —methyl-3- 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl Lower alkynyl groups such as 1 4 1 pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, and 5-hexynyl; the above “halogeno lower alkyl”; Hydroxy “lower alkyl groups” such as droxyshetyl, 2,3-dihydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 3,4-dihydroxybutyl, 4-hydroxybutyl; “lower aliphatic acyl” such as acetylmethyl "A lower alkyl group"; the above-mentioned "aralkyl group"; and the above-mentioned "silyl group".
「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開裂し得る保護基」 とは、 人 体内で加水分解等の生物学的方法によ り開裂し、 フリ一の酸又はその塩を生成す る保護基をいい、 そのような誘導体か否かは、 ラッ トやマウスのよう な実験動物 に静脈注射によ り投与し、 その後の動物の体液を調べ、 元となる化合物又はその 薬理学的に許容される塩を検出できることによ り決定でき、  "A protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis" is a protective group that is cleaved in a human body by a biological method such as hydrolysis to produce a free acid or a salt thereof. This refers to the protective group generated, and whether such a derivative is used is determined by administering to a test animal such as a rat or a mouse by intravenous injection, and then examining the body fluid of the animal to determine whether the parent compound or its drug is used. Can be determined by the ability to detect a physically acceptable salt,
「水酸基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学的方法によ り開裂し得る保護基」 と しては、 好適には、 ホルミルォキシメチル、 ァセ トキシ メチル、 ジメチルアミ ノアセ トキシメチル、 プロピオニルォキシメチル、 ブチリ ルォキシメチル、 ピノ ロイルォキシメチル、 パ'レリルォキシメチル、 イソノ レリ ルォキシメチル、 へキサノィルォキシメチル、 1 一ホルミルォキシェチル、 1 一 ァセ トキシェチル、 1 一プロピオニルォキシェチル、 1 ーブチリルォキシェチル、 .1 一 'ピノ s、ロイルォキシェチル、 1 ーノ レリルォキシェチル、 1 一イソノ レリルォ キシェチル、 1 一へキサノィルォキシェチル、 1 一ホルミルォキシプロピル、 1 —ァセ トキシプロピル、 ' 1 一プロピオニルォキシプロピル、 1 ーブチリルォキシ プロピル、 1 一ビバロイルォキシプロピル、 1 ー ノ s'レリルォキシプロピル、 1 一 イソノ レリルォキシプロピル、 1 一へキサノィルォキシプロピル、 1 ーァセ トキ シブチル、 1 一プロピオニルォキシブチル、 1 ーブチリルォキシブチル、 1 ーピ バロィルォキシブチル、 1 ーァセ トキシペンチル、 1 一プロピオニルォキシペン チル、 1 ーブチリルォキシペンチル、 1 一ピノ ロイルォキシペンチル、 1 一ピノ s' ロイルォキシへキシルのよ うな 1 一 （「低級脂肪族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキ ル基」、 シクロペンチルカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルカルボ二ルォキ シメチル、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシェチル、 1 ーシクロへキシルカ ルボニルォキシェチル、 1 ーシクロペンチルカルボニルォキシプロピル、 1 —シ クロへキシルカルボニルォキシプロピル、 1 —シクロペンチルカルボニルォキシ ブチル、 1 —シクロへキシルカルボニルォキシブチルのような 1 一 （「シクロアル キル」 カルボニルォキシ） 「低級アルキル基」、 ベンゾィルォキシメチルのような 1 - (「芳香族ァシル」 ォキシ） 「低級アルキル基」 等の 1 一 （ァシルォキシ） 「低 級アルキル基」；メ トキシカルボニルォキシメチル、 エトキシカルボニルォキシメ チル、 プロポキシカルボニルォキシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメ チル、 ブトキシカルボニルォキシメチル、 イソブトキシカルボニルォキシメチル、 ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、 へキシルォキシカルボ二ルォキシメチ ル、 シクロへキシルォキシカルボニルォキシメチル、 シクロへキシルォキシカル ボニルォキシ （シクロへキシル） メチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） ェ チル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （プロポキシカルボニル ォキシ） ェチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ブト キシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （イソブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （ t 一ブトキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 — (ペンチルォキシカルボ二 ルォキシ） ェチル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シ クロペンチルォキシカルボニルォキシ） ェチル、 1 一 （シクロペンチルォキシカ ルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボニルォキシ） プ 口ピル、 1 一 （シクロペンチルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロ へキシルォキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （シクロへキシルォキシカルボ ニルォキシ） ェチル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （メ ト キシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （エトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （プロポキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 — (イソプロポキシカルボ二 ルォキシ） プロピル、 1— (ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （イ ソ ブトキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （ペンチルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （へキシルォキシカルボニルォキシ） プロピル、 1 一 （メ トキシ カルボニルォキシ） ブチル、 1— (エ トキシカルボニルォキシ） ブチル、 1 一 （プ 口ポキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （イソプロポキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （ブトキシカルボニルォキシ） プチル、 1 一 （イソブトキシカルボ ニルォキシ） ブチル、 1 — (メ トキシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （エト キシカルボニルォキシ） ペンチル、 1 一 （メ トキシカルボニルォキシ） へキシル、Examples of the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a hydroxyl group” include preferably formyloxymethyl, acetomethyl, and dimethylamino. Noacetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pinoloyloxymethyl, pa'relyloxymethyl, isonorelyloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyxetyl, 1-acetoxixyl, 1 1-propionyloxetil, 1-butyryloxetil, .1'-pino s, loyloxetil, 1-renolyloxexetil, 1-isonorelyloxetil, 1-hexanoloxyl Shetyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1 butylic Roxypropyl, 1-Bivaloyloxypropyl, 1-Nos-relyloxypropyl, 1-Isonorelyloxypropyl, 1-Hexanoyloxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivalyloxybutyl, 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pinoyloxypentyl, 1-pino s'royloxy Hexyl-like (“lower aliphatic acyl” oxy) “lower alkyl group”, cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarboxyloxymethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxyl, 1-cyclohexylca One such as cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-cyclopentylcarbonyloxypropyl, 1-cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-cyclopentylcarbonyloxybutyl, 1-cyclohexylcarbonyloxybutyl, etc. Carbonyl)) “lower alkyl group”, 1-(“aromatic acyl” oxy) such as benzoyloxymethyl, “lower alkyl group”, etc. (acyloxy) “lower alkyl group”; Toxoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hexyloxy Carbonillo Simetyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxy (cyclohexyl) methyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (propoxy) Carbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (t-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1 — (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) propyl, 1 I (Cyclohexyloxycarbo Poxy pill, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyl) 1- (methoxycarbonyloxy) propyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) propyl, 1- (propoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) propyl, 1- (Butoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) propyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (methoxy) Carbonyloxy) butyl, 1— (ethoxycarbonyl Shi) butyl, 1 i (flop port Po alkoxycarbonyl O carboxymethyl) heptyl, 1 i (isopropoxycarbonyl O carboxymethyl) heptyl, 1 i (butoxycarbonyl O carboxymethyl) heptyl, 1 i (isobutoxy-carbonitrile Nyloxy) butyl, 1 — (methoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) pentyl, 1- (methoxycarbonyloxy) hexyl,
1 — (エトキシカルボニルォキシ） へキシルのよう な （低級アルコキシカルボ二 ルォキシ） アルキル基； （ 5 —フエ二ルー 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 〔 5— （ 4 —メチルフエニル） 一 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル〕 メチル、 〔 5— （ 4 ーメ トキシフエ二ル） 一 2 —ォキソ一 1 ， 3 一ジォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 〔 5— （4 一フルオロフェニル） 一 2 —ォキ ソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 —ィル〕 メチル、 〔 5— （ 4 一クロ口フエニル） 一1— (lower alkoxycarbonyldioxy) alkyl group such as (ethoxycarbonyloxy) hexyl; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5— ( 4 —Methylphenyl) 1 2 —Oxo 1, 3 —Dioxolen 1 41 yl] Methyl, [5— (4 methoxyphenyl) 1 2 —Oxo 1 1, 3 Dioxolen 1 4 1] Methyl, [5- (4-fluorophenyl) 1-2-oxo-1,3, -dioxolen-4-yl] Methyl, [5- (4-chlorophenyl) -1
2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル〕 メチル、 （ 2 —ォキソ一 1 , 3— ジォ ソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5—メチルー 2 —才キソー 1 ， 3 —ジォキソ レン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —ェチルー 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル）メチル、 （ 5 —プロピル一 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチル、 （ 5 —イソプロピル一 2 —ォキソ一 1 , 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メ チル、 （ 5—ブチルー 2 —ォキソ一 1 ， 3 —ジォキソレン一 4 一ィル） メチルのよ うなォキソジォキソレニルメチル基；等の 「カルボニルォキシアルキル基」： フタ リ ジル、 ジメチルフタリジル、 ジメ トキシフタリ ジルのよう な 「フタ リ ジル基」 ： 前記 「低級脂肪族ァシル基」：前記 「芳香族ァシル基」：「コハク酸のハーフエステ ル塩残基」：「燐酸エステル塩残基」：「ァミ ノ酸等のエステル形成残基」： 力ルバモ ィル基 ： 1乃至 2個の低級アルキル基で置換された力ルバモイル基 ： 及び、 ビバ ロイルォキシメチルォキシカルボニルのよ うな 「 1 一 （ァシルォキシ） アルキル ォキシカルボニル基」 を挙げることができ、 好適には、 「カルボニルォキシアルキ ル基」 である。 2 —oxo 1, 3 —dioxolen 1 4yl) methyl, (2 —oxo 1, 3—dioxolen 4 1 -yl) methyl, (5 -methyl 2 —methyl 1,3 —dioxo Methyl, (5—ethyl-2, oxo-1,3, dioxolen-4-yl) methyl, (5—propyl-1,2-oxo-1,4,3-dioxolen) Methyl, (5-Isopropyl-1-2-oxo-1, 3—dioxolen-41-yl) methyl, (5-butyl-2-oxo-1, 3-Dioxolen-4-1-yl) “Carbonyloxyalkyl group” such as oxorenylmethyl group; “phthalidyl group” such as phthalidyl, dimethylphthalidyl, and dimethoxyphthalidyl: the above “lower aliphatic acyl group”: the above “aromatic” Group: "Koha Half ester salt residue of citric acid): “Phosphate salt residue”: “Ester-forming residue such as amino acid”: Carbaubayl group: Substituted with one or two lower alkyl groups And a "11 (acyloxy) alkyloxycarbonyl group" such as bivaloyloxymethyloxycarbonyl, and preferably a "carbonyloxyalkyl group".
一方、 「カルボキシ基のエステル」 に斯かる 「生体内で加水分解のような生物学 的方法によ り開裂し得る保護基」 と しては、 好適には、 メ トキシェチル、 1 ーェ トキシェチル、 1 ーメチルー 1 ーメ トキシェチル、 1 — (イソプロポキシ） ェチ ル、 2 —メ トキシェチル、 2 —エトキシェチル、 1 ， 1 一ジメチルー 1 ーメ トキ シェチル、 エ トキシメチル、 n —プロポキシメチル、 イソプロポキシメチル、 n 一ブトキシメチル、 t —ブトキシメチルのよ うな低級アルコキシ低級アルキル基、 2—メ トキシエ トキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシ低級ァル キル基、 フヱノキシメチルのよ う な 「ァリール」 ォキシ 「低級アルキル基」、 2 , 2 , 2 — ト リ クロ口エ トキシメチル、 ビス （ 2 —クロ口エ トキシ） メチルのよ う なハロゲン化低級アルコキシ低級アルキル基等の「アルコキシ低級アルキル基」 ； メ トキシカルボニルメチルのよ うな 「「低級アルコキシ」 カルボニル 「低級アルキ ル基」」 ； シァノメチル、 2 —シァノェチルのよ う な 「シァノ 「低級アルキル基」 メチルチオメチル、ェチルチオメチルのよ う な「「低級アルキル」チオメチル基」 フエ二ルチオメチル、 ナフチルチオメチルのよ う な「「ァリ ール」チオメチル基」 2 —メ タ ンスルホニルェチル、 2 — ト リ フルォロメ タ ンスルホニルェチルのよ う な 「ハロゲンで置換されていてもよい 「低級アルキル」 スルホニル 「低級アルキ ル基」」 ； 2 —ベンゼンスルホニルェチル、 2 — トルエンスルホニルェチルのよ う な 「「ァリ ール」 スルホニル 「低級アルキル基」」 ；前記 「 1 一 （ァシルォキシ） 「低 級アルキル基」」 ； 前記 「フタリジル基」 ； 前記 「ァリール基」 ； 前記 「低級アルキ ル基」 ； カルボキシメチルのよ う な 「カルボキシアルキル基」 ； 及びフエ二ルァラ ニンのような 「アミ ノ酸のアミ ド形成残基」 を挙げることができる。 On the other hand, as the “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” as the “ester of a carboxy group”, preferably, methoxyxyl, 1-ethoxyxyl, 1-Methyl-1-methoxyl, 1— (Isopropoxy) ethyl, 2—Methoxyl, 2—Ethoxyl, 1,1-Dimethyl 1-methoxyl, ethoxymethyl, n—Propoxymethyl, Isopropoxymethyl, n A lower alkoxy lower alkyl group such as 1-butoxymethyl, t-butoxymethyl; a lower alkoxylated lower alkoxy lower alkyl such as 2-methoxyethoxymethyl Alkyl groups, such as alkyl groups, phenyloxymethyl, lower alkyl groups, 2,2,2—trichloroethoxymethyl, and halogenated lower alkoxylower, such as bis (2-chloroethoxy) methyl “Alkoxy lower alkyl group” such as alkyl group; “lower alkoxy” carbonyl “lower alkyl group” such as methoxycarbonylmethyl; “cyano“ lower alkyl group ”such as cyanomethyl, 2-cyanoethyl; methylthiomethyl “Lower alkyl” thiomethyl groups, such as ethylthiomethyl, phenylthiomethyl, “aryl” thiomethyl groups, such as naphthylthiomethyl 2 — methanesulfonylethyl, 2 — trifluorometer Lower alkyl, which may be substituted with halogen, such as sulfonylethyl “Sulfonyl“ lower alkyl group ””; ““ aryl ”sulfonyl“ lower alkyl group ”such as 2-benzenesulfonylethyl and 2-toluenesulfonylethyl; The above-mentioned “phthalidyl group”; the above “aryl group”; the above “lower alkyl group”; “carboxyalkyl group” such as carboxymethyl; and “amino acid such as phenylalanine” Amide-forming residue ".
「その他の誘導体」 とは、 本発明の化合物 （ I ) がァミ ノ基及び 又はカルボ キシ基を有する場合、 上記 「エステル」 及び下記 「薬理上許容される塩」 以外の 誘導体にすることができるので、 その誘導体を示す。 そのような誘導体と しては、 例えばアミ ド誘導体を挙げることができる。  “Other derivatives” means, when the compound (I) of the present invention has an amino group and / or a carboxy group, a derivative other than the above “ester” and the following “pharmacologically acceptable salts”. Derivatives are shown below. Such derivatives include, for example, amide derivatives.
「その薬理上許容される塩」 とは、 本発明の化合物 （ I ) は、 アミ ノ基のよう な塩基性の基を有する場合には酸と反応させることによ り、 又、 カルボキシ基の よう な酸性基を有する場合には塩基と反応させることによ り、 塩にすることがで きるので、 その塩を示す。 "Pharmacologically acceptable salt thereof" means that the compound (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group, When the compound has such an acidic group, it can be converted into a salt by reacting with a base.
塩基性基に基づく塩と しては、 好適には、 弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、 硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩等の無機酸塩； メ タ ンスルホン酸塩、 ト リ フルォロメ タ ンスルホン酸塩、 エタ ンスルホン酸塩のよ う な低級アルカ ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩のよ うなァリ一ルスルホン酸塩、酢酸塩、 り んご酸塩、 フマール酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 ァスコルビン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩、 マレイ ン酸塩等の有機酸塩； 及び、 グリ シン塩、 リ ジン塩、 アルギニン塩、 オル 二チン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩のよ う なアミ ノ酸塩を挙げること ができる。 The salt based on a basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate And inorganic salts such as sulfates and phosphates; lower alkanesulfonates such as methansulfonate, trifluormethanesulfonate and ethanesulfonate; benzenesulfonate; p-toluenesulfonic acid Aryl sulfonates, acetates, malates, fumarates, succinates, citrates, ascorbates, tartrates, oxalates, such as salts, Organic acid salts such as maleates; and amino acid salts such as glycine salts, lysine salts, arginine salts, ornitine salts, glutamate salts, and aspartate salts. .
一方、 酸性基に基づく塩と しては、 好適には、 ナ ト リ ウム塩、 カリ ウム塩、 リ チゥム塩のよ うなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩のよ うなアル 力リ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩等の金属塩 ； アンモニゥム塩のよ うな無 機塩、 t 一才クチルァミ ン塩、 ジベンジルァミ ン塩、 モルホリ ン塩、 グルコサミ ン塩、 フエニルグリ シンアルキルエステル塩、 エチレンジァミ ン塩、 N—メチル グルカミ ン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミ ン塩、 ト リェチルァミ ン塩、 ジシク 口へキシルァ ミ ン塩、 N , N ' ージベンジルエチレンジァミ ン塩、 クロ口プロ力 イ ン塩、 プロ力イ ン塩、 ジェタノ一ルァミ ン塩、 N—ベンジルフエネチルァ ミ ン 塩、 ピぺラジン塩、 テ トラメチルアンモニゥム塩、 ト リス （ヒ ドロキシメチル） ァミ ノメ タン塩のよ うな有機塩等のアミ ン塩； 及び、 グリ シン塩、 リ ジン塩、 ァ ルギニン塩、 オル二チン塩、 グルタ ミ ン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなァミ ノ 酸塩を挙げることができる。  On the other hand, the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as a sodium salt, a potassium salt or a lithium salt, or an alkaline earth metal such as a calcium salt or a magnesium salt. Metal salts such as salts, aluminum salts and iron salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-yl octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine, guanidine, getylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, N, N 'dibenzylethylenediamine, black proline, salt N-benzyl, ethanolamine, N-benzylphenethylamine, piperazine, tetramethylammonium, tris ( Amine salts such as organic salts such as droxymethyl) aminomethanate; and amines such as glycine, lysine, arginine, ordinine, glutamate, and aspartate. Phosphonates can be mentioned.
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 大気中に放置したり、 又は、 再結晶 をすることによ り、 水分を吸収し、 吸着水が付いたり、 水和物となる場合があり、 そのような塩も本発明に包含される。  The compound represented by the general formula (I) of the present invention may absorb moisture, become adsorbed water, or form a hydrate when left in the air or recrystallized. Such salts are also included in the present invention.
本発明の一般式 （ I ) を有する化合物は、 その分子内に不斉炭素原子が存在す るので、 種々の異性体を有する。 本発明の化合物においては、 これらの異性体お よびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、 即ち一般式 （ I ) で示されてい る。 従って、 本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の混合物をもすベて 含むものである。 本発明の一般式 （ I ) を有する化合物の具体例と しては、 例えば、 下記表に記 載の化合物を挙げることができる。 O 00/34274 The compound having the general formula (I) of the present invention has various isomers since an asymmetric carbon atom is present in the molecule. In the compound of the present invention, these isomers and a mixture of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all these isomers and mixtures of these isomers. Specific examples of the compound having the general formula (I) of the present invention include the compounds described in the following table. O 00/34274
20  20
( )()
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表 1  table 1
化合物 Compound
A B ρ4 R5 R6 m n 番  A B ρ4 R5 R6 mn
し U 卑 口 3，4-diし l- h cHx 12丄 し 2 2 U U naive 3,4-di l-h cHx 12 丄 2 2
2 し U 早 口 口 crlx MeHJ し ϋ- 2 22 U U Hayaguchi Mouth crlx MeHJ
3 し O 早 口 3,4-diUl-rh cHx 丄 vie 2丄 Νし 2 23 Shi O Fast-start 3,4-diUl-rh cHx 丄 vie 2 丄 2 2 2
4 し (J 早矛口 3,4- ιϋι- η crlx Pyrd-し 2 24 Shi (J Hayashiki 3,4- ιϋι- η crlx Pyrd-Sh 2 2
「 "
5 しリ 早 ロ 口 ci，4-(liし丄 - h crix ripra-CU- 2 2 5 ciri 4-b li ci-h crix ripra-CU- 2 2
6 CO 卑? fee 3,4 しレ cHx Mor-CO- 2 2 i し ϋ 早 口 0,4-aiUi-Jrn cHx jvie 2し- 2 26 CO base? Fee 3,4 shih cHx Mor-CO- 2 2 i shi hayaguchi 0,4-aiUi-Jrn cHx jvie 2 shi-2 2
8 CO ム 3,4-diGl-rh cHx rrNH- 2 28 CO mu 3,4-diGl-rh cHx rrNH- 2 2
9 O 単 3,4 し cHx AcNH- 2 2 八 9 O single 3,4 and cHx AcNH-2 2 8
しり 早 $口 口 3，4-diし丄- i cxlx o  Shiri early $ mouth Mouth 3,4-di shi- i cxlx o
Μθしリ - Δ Μθ Shiri-Δ
11 し U 卓ホロ ,4-aiLl-Jrn crix rlU- Δ11 U U horo, 4-aiLl-Jrn crix rlU- Δ
1 しり 毕 ^口 □ J，4 - diし CHX lvieu- Δ ム1 毕 ^ mouth □ J, 4-di CHX lvieu- Δ
Id しり 単；^ o, -Qlr -r 11 CXlX ^丄 Ν Δ Δ 丄4 しり 平^口ム口 o Q, 4-a.ir TT - p n» CJLIX MetLi しり- Δ ム Id Shiri simple; ^ o, -Qlr -r 11 CXlX ^ 丄 Ν Δ Δ 丄 4 Shiri flat mouth o Q, 4-a.ir TT-p n »CJLIX MetLi Shiri- Δ
^ ¾-結 ^口合口 :" LI ~ JT jn A (Me NCO- 9  ^ 結 -Yu ^ Mouth mouth: "LI ~ JT jn A (Me NCO-9
16 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 2 2 16 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 2 2
17 CO 卓^ロ ロ 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 2 217 CO Table ^ 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 2 2
18 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 2 218 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 2 2
19 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Me02C- 2 219 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx Me0 2 C- 2 2
20 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx PrNH- 2 220 CO Single bond 3,4-diF-Ph cHx PrNH- 22
21 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx AcNH- 2 221 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx AcNH- 22
22 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeCO- 2 222 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx MeCO- 2 2
23 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx HO- 2 2 ε ζ . Hd-ιθΐΡ-^'ε ^¾南 00 19 ε ζ •00匪 ¾亩 00 09 ε ζ -00Ν?Ή 亩 00 6f ζ ζ -ο， ^¾南 00 S ζ ζ -OH ^ 亩 00 Lf ζ ζ -009Η pad1(j '南 00 9 ζ ζ -蘭3 V ¾i-^p 'ε ^¾南 00 23 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx HO- 2 2 ε ζ. Hd-ιθΐΡ-^ 'ε ^ ¾South 00 19 ε ζ • 00 Marauder ¾ 亩 00 09 ε ζ -00Ν ? Ή 亩 00 6f ζ ζ -ο, ^ ¾South 00 S ζ ζ -OH ^ 亩 00 Lf ζ ζ -00 9 Η pad 1 ( j 'south 00 9 ζ ζ -Ran 3 V ¾i- ^ p' ε ^ ¾south 00
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PLZP£/00 OWPLZP £ / 00 OW
S9690/66df/I3d O 00/34274 S9690 / 66df / I3d O 00/34274
25  twenty five
136 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Pyrd-CO- 1 2136 CO single bond 3,4-diF-Ph Piprd Pyrd-CO- 1 2
137 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Piprd-CO- 1 2137 CO single bond 3,4-diF-Ph Piprd Piprd-CO- 1 2
138 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Mor-CO- 1 2138 CO single bond 3,4-diF-Ph Piprd Mor-CO- 1 2
139 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd Me02C- 1 2139 CO single bond 3,4-diF-Ph Piprd Me0 2 C- 1 2
140 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd PrNH- 1 2140 CO Single bond 3,4-diF-Ph Piprd PrNH- 1 2
141 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd AcNH- 1 2141 CO Single bond 3,4-diF-Ph Piprd AcNH- 1 2
142 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeCO- 1 2142 CO Single bond 3,4-diF-Ph Piprd MeCO- 1 2
143 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd HO- 1 2143 CO single bond 3,4-diF-Ph Piprd HO- 1 2
144 CO 単結合 3,4-diF-Ph Piprd MeO- 1 2144 CO single bond 3,4-diF-Ph Piprd MeO- 1 2
145 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx H2NCO- 1 3145 CO single bond 3,4-diCl-Ph cHx H 2 NCO- 13
146 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeHNCO- 1 3146 CO single bond 3,4-diCl-Ph cHx MeHNCO- 13
147 CO 単結合 3,4-diCレ Ph cHx (Me)2NCO- 1 3147 CO single bond 3,4-diCle Ph cHx (Me) 2 NCO- 13
148 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Pyrd-CO- 1 3148 CO single bond 3,4-diCl-Ph cHx Pyrd-CO- 13
149 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx Piprd-CO- 1 3149 CO single bond 3,4-diCl-Ph cHx Piprd-CO- 13
150 CO 単結 3,4-diCl- Ph cHx Mor-CO- 1 3150 CO Simple 3,4-diCl- Ph cHx Mor-CO- 1 3
151 CO 平 ff口 3,4-diCl-Ph cHx Me02C- 1 3151 CO flat ff mouth 3,4-diCl-Ph cHx Me0 2 C- 1 3
152 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx PrNH- 1 3152 CO single bond 3,4-diCl-Ph cHx PrNH- 13
153 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx AcNH- 1 3153 CO single bond 3,4-diCl-Ph cHx AcNH- 13
154 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeCO- 1 3154 CO single bond 3,4-diCl-Ph cHx MeCO- 13
155 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx HO- 1 3155 CO single bond 3,4-diCl-Ph cHx HO- 13
156 CO 単結合 3,4-diCl-Ph cHx MeO- 1 3156 CO single bond 3,4-diCl-Ph cHx MeO- 13
157 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx H2NCO- 1 3157 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx H 2 NCO- 13
158 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx MeHNCO- 1 3158 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx MeHNCO- 1 3
159 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx (Me)2NCO- 1 3159 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx (Me) 2NCO- 13
160 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 1 3160 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx Pyrd-CO- 13
161 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 1 3161 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx Piprd-CO- 13
162 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 1 3162 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx Mor-CO- 13
163 CO 単結合 3,4-diF-Ph cHx Me02C- 1 3 8 τ -ΟΗ 导¾南 00 Τ6Τ ε τ -009Μ padij ¾南 00 06Τ163 CO single bond 3,4-diF-Ph cHx Me0 2 C- 1 3 8 τ -ΟΗ 导 ¾South 00 Τ6Τ ε τ -00 9 Μ padij ¾South 00 06Τ
8 τ -HN3V qj-^p- 'ε 导¾亩 00 681 ε ι 'ε ^¾亩 00 88Τ ε ι ε ^ 南 00 LSI ε τ qd-^p 'ε ^ 亩 00 98T ε τ P did ^¾亩 00 Q8I ε I ^¾亩 00 ^81 ε ΐ UTP ε ¾亩 00 881 ε ΐ -00ΝΗ9ΡΜ υτρ ε ¾南 00 ZSI ε τ •00 ^ 南 00 T8T ε I ■o^m ^ 南 00 081 ε τ -OH P d qd-iOiP— 'ε ^¾亩 00 6LI ε τ -009M 'ε 导 南 00 SLl ε Τ -HN°V qd-ΐοτρ ε ¾亩 00 LLl ε τ -HNJd ε 亩 00 9LI ε τ s 导 南 00 9LI ε τ -οο-Λ°η 亩 00 fLl ε τ -00-pJdxd ¾Ι-ΙΟΪΡ 'ε ^ 亩 00 Ll e I s 、口。 00 Zll ε ΐ qd-ΐθΐρ 'ε 南 00 I l ε τ -ΟΟΝΗθΜ qd-ioip- 'ε 亩 00 Oil ε I α η 8 τ -HN 3 V qj- ^ p- 'ε 导 ¾ 亩 00 681 ε ι' ε ^ ¾ 亩 00 88Τ ε ι ε ^ South 00 LSI ε τ qd- ^ p 'ε ^ 亩 00 98T ε τ P d id ^ ¾ 亩 00 Q8I ε I ^ ¾ 亩 00 ^ 81 ε ΐ UTP ε ¾ 亩 00 881 ε ΐ -00ΝΗ 9 ΡΜ υτρ ε ¾South 00 ZSI ε τ • 00 ^ South 00 T8T ε I ■ o ^ m ^ South 00 081 ε τ -OH P d qd-iOiP— 'ε ^ ¾ 亩 00 6LI ε τ -00 9 M' ε 导 South 00 SLl ε Τ -HN ° V qd-ΐοτρ ε ¾ 亩 00 LLl ε τ -HN J d ε 亩 00 9LI ε τ s 导 South 00 9LI ε τ -οο- Λ ° η 亩 00 fLl ε τ -00-pJdxd ¾Ι-ΙΟΪΡ 'ε ^ 亩 00 Lle I s, mouth. 00 Zll ε ΐ qd-ΐθΐρ 'ε South 00 Il ε τ -ΟΟΝΗ θ Μ qd-ioip-' ε 亩 00 Oil ε I α η
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9Z 9Z
S9690/66df/13d 27
Figure imgf000029_0001
上記表中、 「Ac」 は、 ァセチルを示し、 「cHx」 は、 シクロへキシルを示し、 「Me」 は、 メチルを示し、 「Mor」 はモルホリ ノを示し、 「Ph」 は、 フエ二ルを示 し、 「Piprd」 はピペリジノを示し、 「Pr」 は、 プロピルを示し、 「Pyrd」 は、 ピロ リ ジノを示す。 上記表において、 好適な化合物と しては、 化合物番号 1乃至 3 6の化合物、 化 合物番号 4 9乃至 6 0の化合物、 並びに化合物番号 7 3乃至 8 4の化合物を挙げ ることができ、 S9690 / 66df / 13d 27
Figure imgf000029_0001
In the above table, “Ac” indicates acetyl, “cHx” indicates cyclohexyl, “Me” indicates methyl, “Mor” indicates morpholino, and “Ph” indicates phenyl. , “Piprd” indicates piperidino, “Pr” indicates propyl, and “Pyrd” indicates pyrrolidino. In the above table, examples of suitable compounds include compounds of compound numbers 1 to 36, compounds of compound numbers 49 to 60, and compounds of compound numbers 73 to 84.
更に好適な化合物と しては、 化合物番号 1乃至 1 2の化合物、 並びに化合物番 号 2 5乃至 2 7の化合物を挙げることができる。 特に好適な化合物と しては、  More preferred compounds include the compounds of compound numbers 1 to 12, and the compounds of compound numbers 25 to 27. Particularly preferred compounds include
- 1 — | 2 — [( 2 R ) ― ( 3， 4 ージクロロフヱニル） 一 4 一 ( 3 , 4 , 5 — ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2 —ィル] ェチル I 一 4 ーシクロへキシル ピぺリジン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド （化合物番号 6 )、  -1 — | 2 — [(2 R) — (3,4 dichlorophenyl) 1-41 (3, 4, 5 — trimethoxybenzoyl) morpholin 1 2 —yl] ethyl I 1 4-cyclo Xyl piperidine morphine morpholinamide (Compound No. 6),
' 1 — I 2 - [( 2 R) 一 （ 3 , 4 —ジクロロフヱニル） 一 4 一 （ 3 , 4， 5 — ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2 —ィル] ェチル！ 一 4 ーシクロへキシル ピペリ ジン一 4 一力ルボン酸 ジメチルアミ ド （化合物番号 3 )、  '1 — I 2-[(2 R) 1 (3,4—dichlorophenyl) 1 4 1 (3,4,5—trimethoxybenzoyl) morpholin 1 2 —yl] ethyl! 1-cyclohexyl piperidine 1-methyl rubonate dimethylamide (Compound No. 3),
• 1 — | 2 — [( 2 R) - ( 3， 4 —ジクロロフヱニル） 一 4 — ( 3 , 4 , 5 — ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2 —ィル] ェチル I 一 4 ーシクロへキシル ピぺリジン一 4 一力ルボン酸 ァミ ド （化合物番号 1 )、  • 1 — | 2 — [(2 R)-(3,4-dichlorophenyl) 1-4 — (3, 4, 5 — trimethoxybenzoyl) morpholin 1-2 — yl] ethyl I 1-4 -cyclohexyl Lysine-IV sulfonic acid amide (Compound No. 1),
• 1 一 ！ 2 — [( 2 R ) ― ( 3， 4 —ジクロロフヱニル） 一 4 一 （ 3， 4， 5 — ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i — 4 —ァセチルァミ ノ 一 4 ーシクロへキシルピベリ ジン （化合物番号 9 )、  • One! 2 — [(2R)-(3,4-dichlorophenyl) 1-41- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1 2-yl] ethyl i — 4 —acetylamino-4-cyclohexylpiberidine (Compound No. 9),
• 1 ' 一 12 — [( 2 R) 一 （ 3， 4 ージクロ口フエニル） 一 4一 （ 3， 4， 5 — ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ンー 2 —ィル] ェチル i 一 [ 1 , 4，] ービピ ベリ ジ二ルー 4 ' 一力ルボン酸 アミ ド （化合物番号 2 5 )、 及び 28 • 1 '1 12 — [(2 R) 1 (3,4 dichlorophenyl) 1 4 1 (3,4,5 — trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] ethyl i 1 [1,4, ] -Bipi belidine 2 '4' rubonic acid amide (Compound No. 25), and 28
• 1一 |2— [( 2 R) 一 （3， 4ージクロ口フエニル） 一 4一 （3， 4， 5—ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i — 4ーヒ ドロキシ一 4 ーシクロへキシルビペリ ジン （化合物番号 1 1 )、 • 1-1 | 2-[(2 R) 1-(3,4 dichloro-mouth phenyl) 1-4 (3, 4, 5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1-2-yl] ethyl i-4-Hydroxy-1 4-cyclohexylbiperidine (Compound No. 11),
を挙げることができる。  Can be mentioned.
[発明の実施の形態] [Embodiment of the invention]
本発明のシク口へキシルピペリジン誘導体は、 以下に記載する方法によって製 造することができる。  The cyclohexylpiperidine derivative of the present invention can be produced by the method described below.
[A法]  [Method A]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
(Hi)  (Hi)
上記式中、  In the above formula,
R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 A、 B、 D、 L、 Z、 m及び nは、 前記と同意義を示 す。 R 1 , R 2, R 3, R 4, A, B, D, L, Z, m and n are as defined above.
Yは、 通常、 求核残基と して脱離する基であれば特に限定はないが、 好適には、 塩素、 臭素、 沃素のようなハロゲン原子 ； ト リ クロロメチルォキシのような ト リ ハロゲノメチルォキシ基； メ タンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシの よう な低級アル力ンスルホニルォキシ基； ト リ フルォロメ 夕 ンスルホニルォキシ、 ペンタフルォロエタンスルホニルォキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホ二 ルォキシ基 ； ベンゼンスルホニルォキシ、 p— トルエンスルホニルォキシ、 p— 二 ト 口ベンゼンスルホニルォキシのようなァリ 一ルスルホニルォキシ基を挙げる ことができ、 更に好適には、 ハロゲン原子及び低級アルカンスルホニルォキシ基 である。  Y is generally not particularly limited as long as it is a group capable of leaving as a nucleophilic residue, but is preferably a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine; Re-halogenomethyloxy groups; lower alkenyl sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy and ethanesulfonyloxy; halogeno groups such as trifluorene and sulfonyloxy, Lower alkanesulfonyloxy group; arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, and p-2-tosulfone benzenesulfonyloxy; more preferably, halogen; Atom and lower alkane sulfonyloxy group.
S t e p A 1は、 化合物 （ I I ) と化合物 （ I I I ) とを、 溶媒中、 塩基の 存在下に、 反応させ、 本願発明化合物 （ I ) を製造する工程である。 Step A1 is a step of producing compound (I) of the present invention by reacting compound (II) with compound (III) in a solvent in the presence of a base.
使用される溶媒と しては、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するもの であれば特に限定はない力 ?、 好適には、 へキサン、 ヘプタ ン、 リグ口イ ン、 石油 ェ一テルのよ うな脂肪族炭化水素類 ； ベンゼン、 トルエン、 キシレンのよう な芳 香族炭化水素類 ； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタ ン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類 ； 蟻酸ェ チル、 酢酸ェチル、 酢酸プロ ピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのよ う なエステル 類 ； ジェチルエーテル、 ジイ ソプロピルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタ ン、 ジエチレングリ コールジメチルェ一テルのよ う なエー テル類； アセ ト ン、 メチルェチルケ ト ン、 メチルイ ソブチルケ ト ン、 イ ソホロン、 シクロへキサノ ンのよ う なケ ト ン類 ； ニ ト ロェタ ン、 ニ ト ロベンゼンのよ う な二 ト 口化合物類 ； ァセ トニ ト リル、 イ ソプチロニ ト リ ルのよ う な二 ト リ ル類 ； ホル ムア ミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N —ジメチルァセ トアミ ド、 N —メチルー 2 —ピロリ ドン、 N —メチルピロリ ジノ ン、 へキサメチルホスホロ ト リ ア ミ ドのよ う なアミ ド類 ； ジメチルスルホキシ ド、 スルホランのよ う なスルホ キシ ド類を挙げることができ、 更に好適には、 アミ ド類、 エーテル類及び二 ト リ ル類であり、 最も好適には、 アミ ド類である。 Solvents that do not hinder the reaction and dissolve starting materials to some extent ? Force is not particularly limited as long as, preferably, hexane, hepta down, rig port Lee down, Unaryo oil E one ether aliphatic hydrocarbons; benzene, toluene, Fang aromatic, such as xylene carbide Hydrogens; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, and dichlorobenzene; ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, and getyl carbonate Such esters; ethers such as getyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane, diethylene glycol dimethyl ether; acetone, methylethyl ketone Ketones such as, methylisobutylketone, isophorone, cyclohexanone; N-to-mouth compounds such as rotan and nitrobenzene; N-tolyls such as acetonitrile and isoptyronitrile; formamide, N, N-dimethylformamide Amides such as N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methylpyrrolidinone, hexamethylphosphorotriamide; dimethylsulfoxide, sulfolane Sulfoxides are more preferable, and amides, ethers and nitriles are more preferable, and amides are most preferable.
使用される塩基と しては、 通常の反応において塩基と して使用されるものであ れば、 特に限定はないが、 好適には、 沃化カ リ ウムのような金属沃化物と、 炭酸 ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 炭酸リチウムのよ う なアルカ リ金属炭酸塩類 ； 炭酸 水素ナ ト リ ウム、 炭酸水素カ リ ウム、 炭酸水素リチウムのよ う なアルカ リ金属炭 酸水素塩類 ； 水素化リチウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウムのよ う なアル 力リ金属水素化物類 ；水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ウム、 水酸化バリ ゥム、 水 酸化リチウムのよ う なアル力 リ金属水酸化物類又は弗化ナ ト リ ウム、 弗化力 リ ゥ ムのよ うなアルカ リ金属弗化物類等の無機塩基類との組合わせ、 或は、 N —メチ ルモルホリ ン、 ト リェチルァミ ン、 ト リ プロピルァミ ン、 ト リ ブチルァミ ン、 ジ イ ソプロ ピルェチルァミ ン、 ジシクロへキシルァミ ン、 N —メチルビペリ ジン、 ピリ ジン、 4 一ピロリ ジノ ピリ ジン、 ピコリ ン、 4 一 （ N , N—ジメチルァミ ノ） ピリ ジン、 2 , 6 —ジ （ t ーブチル） 一 4 一メチルピリジン、 キノ リ ン、 N , N —ジメチルァ二リ ン、 N， N—ジェチルァニリ ン、 1 , 5 —ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5 —ェン （D B N )、 1 , 4 ージァザビシク ロ [ 2 . 2 . 2 ] ォク タ ン （DAB C〇）、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥ ンデカー 7—ェン (D B U) のような有機塩基類を挙げることができ、 更に好適には、 金属沃化物 と無機塩基類との組合わせであり、 最も好適には、 金属沃化物とアルカリ金属炭 酸水素塩類との組合わせである。 The base to be used is not particularly limited as long as it is used as a base in a usual reaction. Preferably, a metal iodide such as potassium iodide, Alkali metal carbonates such as sodium, potassium carbonate and lithium carbonate; Alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and lithium hydrogen carbonate; Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; sodium hydroxide, sodium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide In combination with inorganic bases such as alkali metal hydroxides or sodium fluoride, alkali metal fluorides such as lithium fluoride, or N— Methyl morpholine, triethylamine, tripro Pyramine, tributylamine, diisopropyrethylamine, dicyclohexylamine, N-methylbiperidine, pyridine, 4-pyrrolidinopyridine, picolin, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, 2,6-Di (t-butyl) -1-methylpyridine, quinoline, N, N-dimethylaniline, N, N-getylaniline, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] nona-5 —Den (DBN), 1,4 Jahavisikro [2.2.2] Organic bases such as tan (DAB C〇) and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] decane 7-ene (DBU) can be mentioned. More preferably, metal iodide and A combination with an inorganic base, most preferably a combination of a metal iodide and an alkali metal hydrogencarbonate.
反応温度は、 0 °C乃至 1 5 0 °Cで行なわれるが、好適には、 2 0 °C乃至 1 2 0 °C である。  The reaction temperature is from 0 ° C to 150 ° C, preferably from 20 ° C to 120 ° C.
反応時間は、 主に反応温度、 原料化合物、 反応試薬又は使用される溶媒の種類 によって異なるが、 通常、 3 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には、 1時間乃至 1 2時間である。 上記各反応終了後、 目的化合物は常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 反応混合物を適宜中和し、 又、 不溶物が存在する場合には濾過によ り 除去した後、 水と酢酸ェチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、 目的化合物を含む有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナ ト リ ウム 等で乾燥後、 溶剤を留去することによって得られる。  The reaction time varies mainly depending on the reaction temperature, the starting compound, the reaction reagent or the type of the solvent used, but is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 12 hours. After completion of each of the above reactions, the target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if there is any insoluble matter, it is removed by filtration. Then, an immiscible organic solvent such as water and ethyl acetate is added. Is obtained by separating an organic layer containing, drying with anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate and the like, and distilling off the solvent.
得られた目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈殿、 又は、 通常、 有機化合物の分離精製に慣用されている方法、 例えば、 シリ カゲル、 アルミナ、 マグネシウム一シリ カゲル系のフロリ ジルのよ う な担体を用いた吸着カラムクロ マ ト グラフィ一法； セフアデッ クス L H— 2 0 (ファルマシア社製）、 ァンバーラ イ ト XAD— 1 1 (ローム ' アン ド - ハース社製）、 ダイヤイオン H P— 2 0 (三 菱化成社製） ような担体を用いた分配力ラムクロマ トグラフィ一等の合成吸着剤 を使用する方法、 イオン交換クロマ ト を使用する方法、 又は、 シリ カゲル若しく はアルキル化シリ 力ゲルによる順相 · 逆相カラムク ロマ ト グラフィ ー法 （好適に は、 高速液体ク口マ トグラフィーである。） を適宜組合せ、 適切な溶離剤で溶出す るこ とによって分離、 精製することができる。  If necessary, the obtained target compound can be used in a conventional manner, for example, recrystallization, reprecipitation, or a method usually used for separation and purification of organic compounds, for example, silica gel, alumina, magnesium-silica gel-based flourishing. Adsorption column chromatography using a carrier such as Jill; Sephadex LH-20 (Pharmacia), Amberlite XAD-11 (Rohm and Haas), Diaion HP — A method using a synthetic adsorbent, such as distribution force ram chromatography using a carrier such as 20 (manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation), a method using ion exchange chromatography, or silica gel or alkylated silica. Appropriate combination of normal-phase and reversed-phase column chromatography using force gel (preferably high-performance liquid chromatography) and appropriate eluent Separated by the elution to Turkey, it can be purified.
尚、 原料化合物については、 市販品を購入するか又は公知の方法に準じて容易 に合成するこ とができる。 例えば、 前記一般式 （ I I ) を有する化合物は、 E P - 7 7 6 8 9 3号等にしたがって製造することができ、 前記一般式 （ I I I ) を 有する化合物は、 公知の方法及び後記参考例に準じて製造することができる。 本発明の新規なシクロへキシルビペリ ジン誘導体は、 タキキニンに対して優れ た拮抗作用を有し、 N Kい N K 2及び 1^ 3受容体に対して優れた拮抗活性を有 し、 優れた経口吸収性を有し、 優れた体内動態を示し、 且つ、 毒性も少ないので、 医薬 （特に、 タキキニン介在性疾患の予防剤又は治療剤） と して有用であり、 例 えば、 不安、 うつ、 精神症及び***症を含む中枢神経系の疾患；睡眠時無呼吸症 ； A I D Sにおける痴呆、 アルツハイマー型の老年性痴呆、 アルツハイマー病、 ダ ゥン症候群、 脱髄性疾患、 筋萎縮性側索硬化症、 神経障害、 抹消神経障害、 及び 神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気管支収縮、 喘息、 咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患 （ I B D )、 乾癬、 結合組織炎、 骨関 節炎、 変性性関節炎、 及び関節リ ウマチを含む炎症性疾患 ； 湿疹 ； 及び鼻炎を含 むアレルギー疾患 ； 蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患 ； 結膜炎、 春季 結膜炎、 春季カタル、 種々の炎症性眼疾患に伴う血液一眼房水関門の破壊、 眼房 内圧上昇、 縮瞳を含む眼科疾患 ； 接触性皮膚炎、 ア ト ピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 及 びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患 ； アルコール依存症を含む耽弱症 ； ス ト レスによる体性疾患 ；肩 · 手症候群を含む反射***感神経ジス トロフィー ； 気分 変調 ； 移植片の拒絶を含む望ま しく ない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免 疫増強、 或は免疫抑制に関連した疾患 ； 内臓を調節する神経の異常による疾患、 大腸炎、 潰瘍性大腸炎、 クローン病を含む消化器疾患； X線照射及び化学療法剤、 毒物、 毒素、 妊娠、 前庭障害、 術後病、 胃腸閉塞、 胃腸運動低下、 内臓痛、 偏頭 痛、 頭蓋内圧増加、 頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用によ り誘発され る嘔吐を含む嘔吐； 膀胱炎、 尿失禁を含む膀胱機能疾患； 膠原病、 強皮症、 肝蛭 感染による好酸球增多症 ； 狭心症、 偏頭痛、 及びレイノ一病を含む血管拡張、 或 は収縮による血流の異常による疾患 ； 偏頭痛、 頭痛、 歯痛を含む痛み侵害受容の 疼痛の予防剤及び治療剤と して有用である。 本発明の化合物 （ I ) の投与形態と しては、 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒 剤、 散剤若しく はシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しく は坐剤等による 非経口投与を挙げることができ、 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニッ ト、 ソルビッ トのよ う な糖誘導体； ト ウモロコシデンプン、 バ レイシ ョデンプン、 澱粉、 デキス ト リ ン、 カルボキシメチルデンプンのよ う な 澱粉誘導体； 結晶セルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロ キシプロピルメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチ ルセルロースカルシウム、 内部架橋カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥムのよ うなセルロース誘導体； ァラ ビアゴム ； デキス ト ラ ン ； プルラ ンのよ う な有機系 賦形剤 ： 及び、 軽質無水珪酸、 合成珪酸アルミ ニウム、 メ タ珪酸アルミ ン酸マグ ネシゥムのよ う な珪酸塩誘導体； 憐酸カルシウムのよ う な燐酸塩 ； 炭酸カルシゥ ムのよ うな炭酸塩； 硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げるこ とができる。）、 滑沢剤 （例えば、 ステアリ ン酸、 ステアリ ン酸カルシウム、 ステ ァリ ン酸マグネシウムのよ う なステアリ ン酸金属塩 ； タルク ； コロイ ドシリ カ ； ビーガム、 ゲイ蠟のようなワッ クス類 ； 硼酸 ； ァジピン酸 ； 硫酸ナ ト リ ウムのよ うな硫酸塩 ； グリ コール ； フマル酸 ； 安息香酸ナ ト リ ウム ； D Lロイ シン ；脂肪 酸ナ ト リ ウム塩 ； ラウリル硫酸ナ ト リ ウム、 ラウリル硫酸マグネシゥムのような ラウリル硫酸塩 ； 無水珪酸、 珪酸水和物のよう な珪酸類 ； 及び、 上記澱粉誘導体 を挙げることができる。）、 結合剤 （例えば、 ポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴ一 ル、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、 崩壊剤 （例えば、 前記賦形剤と同様の化合物、 及び、 クロスカルメロースナ ト リ ウム、 カルボキシ メチルスターチナ ト リ ウム、 架橋ポリ ビニルピロリ ドンのような化学修飾された デンプン ' セル口一ス類を挙げることができる。）、 安定剤 （メチルパラベン、 プ 口ピルパラベンのよ う なパラォキシ安息香酸エステル類 ； クロロブタノール、 ベ ンジルアルコール、 フエニルエチルアルコールのよ う なアルコール類 ； 塩化ベン ザルコニゥム ； フエノール、 ク レゾ一ルのよ う なフエノール類 ； チメ ロサール ； デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸を挙げることができる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる。）、 希釈剤等の 添加剤を用いて周知の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢、 投与方法等によ り異なる力5'、 例えば、 経口投与の場 合には、 1 回当り、 下限と して、 0 . 0 1 mg (好ま しく は、 0 . 1 mg)、 上限と して、 1 0 Omg (好ま し く は、 5 Omg) を、 静脈内投与の場合には、 1回当 り、 下限と して、 0. 0 1 mg (好ま しく は、 0. 0 5 mg)、 上限と して、 1 0 0 mg (好ま しく は、 5 Omg) を 1 日当り 1乃至数回症状に応じて投与することが望ま しい。 The raw material compounds can be purchased commercially or can be easily synthesized according to known methods. For example, the compound having the general formula (II) can be produced according to EP-776693 or the like, and the compound having the general formula (III) can be prepared by a known method and a reference example described later. It can be manufactured according to it. Kishirubiperi derivative to novel cyclo present invention has excellent antagonism against tachykinin, have a superior antagonistic activity against NK have NK 2 and 1 ^ 3 receptors, excellent oral absorbability Because of its excellent pharmacokinetics and low toxicity, it is useful as a medicament (especially a prophylactic or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases), for example, anxiety, depression, psychiatric disorders and Central nervous system diseases including schizophrenia; sleep apnea; dementia in AIDS, senile dementia of Alzheimer's type, Alzheimer's disease, Dunn's syndrome, demyelinating disease, amyotrophic lateral sclerosis, neuropathy Neurodegenerative diseases, including peripheral neuropathy, and neuralgia; chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, asthma, respiratory diseases including cough; inflammatory bowel disease (IBD), psoriasis, fibrositis , Bone joint Inflammatory diseases including osteoarthritis and rheumatoid arthritis; allergic diseases including eczema; and rhinitis; hypersensitivity diseases including hypersensitivity to vines; conjunctivitis, spring conjunctivitis, spring catarrh, various inflammatory eyes Ophthalmic diseases including destruction of the blood-aqueous-water barrier, increased intraocular pressure, and miosis associated with the disease; skin diseases including contact dermatitis, atopic dermatitis, juniper measles, and other eczema-like dermatitis Adolescents, including alcoholism; somatic disorders due to stress; reflex sympathetic dystrophy, including shoulder-hand syndrome; mood modulation; unwanted immune reactions, including graft rejection; Diseases associated with enhanced immunity, including lupus, or immunosuppression; diseases due to abnormalities in the nerves regulating the internal organs; gastrointestinal diseases, including colitis, ulcerative colitis, Crohn's disease; Induced by chemotherapeutic agents, poisons, toxins, pregnancy, vestibular disorders, postoperative illness, gastrointestinal obstruction, gastrointestinal motility, visceral pain, migraine, increased intracranial pressure, decreased intracranial pressure, or side effects associated with drug administration Vomiting, including vomiting; cystitis, bladder dysfunction including urinary incontinence; collagen disease, scleroderma, eosinophilic polyplasia due to fascioliasis infection; vasodilation, including angina, migraine, and Reino's disease; Or diseases caused by abnormal blood flow due to contraction; useful as preventive and therapeutic agents for pain nociceptive pain including migraine, headache, and toothache. Examples of the dosage form of the compound (I) of the present invention include oral administration by tablets, capsules, granules, powders or syrups, and parenteral administration by injections or suppositories. These formulations may contain excipients (eg, lactose, sucrose, Sugar derivatives such as glucose, mannite, sorbite; starch derivatives such as corn starch, potato starch, starch, dextrin, carboxymethyl starch; crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose Cellulose derivatives such as hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, internally cross-linked carboxymethylcellulose sodium; organic excipients such as arabia gum; dextran; pullulan Ingredients: and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium metasilicate aluminate; phosphates such as calcium carbonate; carbonates such as calcium carbonate; calcium sulfate Such as sulfates The inorganic excipient can and Ageruko. ), Lubricants (eg, metal salts of stearate such as stearate, calcium stearate, magnesium stearate); talc; colloid silica; Boric acid; adipic acid; sulfates such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; sodium fatty acid salt; sodium lauryl sulfate, lauryl sulfate. Lauryl sulfate such as magnesium; silicic acid such as silicic anhydride and silicic acid hydrate; and the above-mentioned starch derivatives.) Binders (eg, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and the like) The same compounds as the excipients can be mentioned.), Disintegrators (for example, the same compounds as the above-mentioned excipients, and croscarme) Chemically modified starches such as sodium sodium, carboxymethyl starch sodium, cross-linked polyvinylpyrrolidone can be mentioned. Cell stabilizers, stabilizers such as methylparaben and pulpirparaben Alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; thimerosal; dehydroacetic acid And sorbic acid), flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, etc.), and diluents, etc., are well known. It is manufactured by the method described above. The amount used symptoms, age, by Ri different force 5 on the method of administration, etc. ', for example, in the case of oral administration, per, as a lower limit, 0. 0 1 mg (preferred details, 0. 1 mg), upper limit and 100 mg (preferably 5 mg) once per iv dose, with a lower limit of 0.01 mg (preferably 0.05 mg) ), And as an upper limit, it is desirable to administer 100 mg (preferably 5 Omg) once or several times a day depending on the symptoms.
[発明を実施するための最良の形態] [Best Mode for Carrying Out the Invention]
以下に実施例、 参考例、 製剤例及び試験例を挙げて、 本発明について更に具体 的に詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Reference Examples, Formulation Examples, and Test Examples, but the present invention is not limited thereto.
[実施例 1 ]  [Example 1]
1一 I 2 - 「（2 R) — （3 , 4—ジクロロフヱニル） 一 4一 （3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル" I—ェチルに一 4ーシクロへキシルビ ペリ ジン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド （例示化合物番号 6)  1-I 2-"(2R)-(3,4-dichlorophenyl) 1-4-1 (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1 2-yl" 1-cyclohexylubi Peridine-IV Morpholinamide Rubinate (Exemplary Compound No. 6)
2— [( 2 R) 一 （3， 4—ジクロロフエニル） 一 4— (3， 4, 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル]エタノール メ タ ンスルフォネー ト （4 0 0 m g , 0. 7 3 mm o 1 )、 参考例 2で得られた 4—シクロへキシルビペリ ジ ン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド塩酸塩 （2 5 4 m g， 0. 8 0 mm o 1 )、 炭酸水素ナ ト リ ウム （ 1 8 4 m g， 2. 1 9 mm o l )、 ョゥ化ナ ト リ ウム （ 1 8 2 — [(2R) 1- (3,4-dichlorophenyl) 1-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1 2-yl] ethanol methansulfonate (400 mg, 0.73 mmo1), 4-cyclohexylbiperidin-14 obtained in Reference Example 2 morpholinamide amide hydrochloride (254 mg, 0.80 mmo1) , Sodium hydrogen carbonate (184 mg, 2.19 mmol), sodium iodide (18
2 m g , 1. 0 9 m m o 1 ) をジメチルァセ ト ア ミ ド （ 8. 0 m L ) にけん濁さ せ、 8 0°Cで 8時間撹袢した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 残留物をシリ カゲルカラムクロマ ト グラフィ ー （シリ カゲル ； 1 0 g、 展開 溶媒；'へキサン ： 酢酸ェチル == 3 : 1— 1 : 1、 塩化メチレン ： エタ ノール = 5 0 ： 1→ 2 0 ： 1 ) で精製し、 1— | 2— [( 2 R) ― (3， 4—ジク ロロフエ二 ル） 一 4一 . （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェ チル 1一 4—シクロへキシルビペリ ジン一 4—カルボン酸 モルホリ ンアミ ド（ 42 mg, 1.09 mmo 1) was suspended in dimethyl acetate (8.0 mL) and stirred at 80 ° C for 8 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (silica gel; 10 g, eluent: 'hexane: ethyl acetate == 3: 1 to 1: 1, methylene chloride: ethanol) = 50: 1 → 20: 1) to purify 1- | 2-[(2R)-(3, 4-dichlorophenol) 1 4 1. Toxibenzoyl) morpholin-1-yl] ethyl 114-cyclohexylbiperidine-14-carboxylic acid morpholinamide (4
3 O m g, 8 0 %) を白色結晶と して得た。 3 O mg, 80%) as white crystals.
融点 128- 129°C Melting point 128-129 ° C
[ a ]ι)23 +14.2 (c 0.53, メ タ ノール） [a] ι) 23 +14.2 (c 0.53, methanol)
核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDC1;]) <5 ppm： 1.15-1.34 (6H, m)， 1.46-2.19 (13H， m), 2.57-2.79 (2H, m), Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDC1 ;] ) <5 ppm: 1.15-1.34 (6H, m), 1.46-2.19 (13H, m), 2.57-2.79 (2H, m),
3.31-3.90 (16H, m), 3.85 (9H， s), 6.46 (2H, br.s),  3.31-3.90 (16H, m), 3.85 (9H, s), 6.46 (2H, br.s),
7.20-7.77 (3H, m).  7.20-7.77 (3H, m).
赤外吸収スペク トル レ MX cm"1 (KBr)： Infrared absorption spectrum Les MX cm " 1 (KBr):
2933, 1632, 1584, 1462, 1426, 1414, 1235, 1127  2933, 1632, 1584, 1462, 1426, 1414, 1235, 1127
マススぺク トル FAB (m/z)： 732 ([M+H]+) Mass Vector FAB (m / z): 732 ([M + H] + )
元素分析値； (C 51N307C12として％) Elemental analysis; (C 51 N 3 0 7 C1 2 as%)
計算値： C ： 62.29， H ： 7.02, N ： 5.74, C1 ： 9.68  Calculated values: C: 62.29, H: 7.02, N: 5.74, C1: 9.68
実測値： C ： 61.93, H ： 7.07, N ： 5.64, C1 ： 9.65  Measured value: C: 61.93, H: 7.07, N: 5.64, C1: 9.65
[実施例 2 ] [Example 2]
1一 12— 「（2 R) — （3， 4ージクロロフヱニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ ト_^シ_^、ノ丄、 ィ モルホリ ン一 2—ィル] ェチ―ル 1 一 4ーシク ロへキシルビ ペリジン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド 塩酸塩 (例示化合物番号 6 · 塩酸塩）  1 1 12 — “(2R) — (3,4 dichlorophenyl) 1 4 1 (3,4,5—trim _ ^ si_ ^, 丄, 丄 morpholine 1 2— [Ethyl] 14-cyclohexylbiperidine-14 morpholinamide hydrochloride hydrochloride (Exemplified Compound No. 6 · hydrochloride)
実施例 1で得られた 1一 12— [( 2 R ) - ( 3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 4 ― (3， 4， 5— ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i 一 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4—カルボン酸 モルホリ ンア ミ ド （ 3 8 0 m g , 0. 5 2 mm o l ) のエタ ノール （4. 0 m L ) 溶液に、 氷冷下 4規定塩酸 ノジォキサン （0. 6 5 mL) を加え 3 0分間撹拌した。 溶媒を減圧下留去した 後、 エーテルで洗浄し 1— 一 [( 2 R ) - ( 3 , 4—ジクロロフエニル） 一 4 — ( 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル I 一 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸モルホリ ンア ミ ド 塩酸塩 （ 3 94 m g , 9 9 %) を白色固体として得た。  1- 12-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) 1-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1-2-yl] obtained in Example 1 i To a solution of 4-cyclohexylbiperidine-14-carboxylic acid morpholinamide (380 mg, 0.52 mmol) in ethanol (4.0 mL) was added 4N hydrochloric acid nodioxane (0 mL) under ice-cooling. . 6.5 mL) and stirred for 30 minutes. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was washed with ether and washed with 1-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) 14- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-1 2 —Yl] ethyl I- 4-cyclohexylbiperidine-141 morpholinamide sorbate hydrochloride (394 mg, 99%) was obtained as a white solid.
融点 171-172°C Melting point 171-172 ° C
[ a ]D 23 +13.7 (c 0.56, メ タノール） [a] D 23 +13.7 (c 0.56, methanol)
核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDCI3) 8 ppm： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCI3) 8 ppm:
1.06-1.37 (6H, m), 1.75-3.00 (12H, m), 3.05-4.60 (11H, m),  1.06-1.37 (6H, m), 1.75-3.00 (12H, m), 3.05-4.60 (11H, m),
3.65 (8H, s)， 3.87 (3H, s), 3.93 (6H, s), 6.74 (2H, br.s), 35 3.65 (8H, s), 3.87 (3H, s), 3.93 (6H, s), 6.74 (2H, br.s), 35
7.15-7.65 (3H, m), 12.39 (1H, br.s). 7.15-7.65 (3H, m), 12.39 (1H, br.s).
赤外吸収スベク トル レ raax cm'1 (KBr)： Infrared absorption spectrum raax cm ' 1 (KBr):
3433, 2932, 2854, 2482, 1631, 1464, 1125  3433, 2932, 2854, 2482, 1631, 1464, 1125
マススぺク トル FAB (m/z)： 732 ([M+H]+， フ リ ー体と して） Mass vector FAB (m / z): 732 ([M + H] + , as a free body)
元素分析値 ； (C:!8Hr)1N:i07Cl2-HCl-H20と して％) Elemental analysis; (! C: 8 H r ) 1 N: and to% i 0 7 Cl 2 -HCl- H 2 0)
計算値 ： C ： 57.98, H ： 6.91, ： 5.34, C1 ： 13.51  Calculated value: C: 57.98, H: 6.91 ,: 5.34, C1: 13.51
実測値 ： C ： 57.77, H ： 6.85, N ： 5.28, C1 ： 13.75  Measured value: C: 57.77, H: 6.85, N: 5.28, C1: 13.75
[実施例 3] [Example 3]
1一 |2— 「（2 R) — （3 , 4—ジク ロ口フエニル） 一 4一 （3 , 4 , 5— ト リ メ _トキ ベ ゾィ 2レ )—モノ^リ ン一 2—ィ_レ，—ェチル」 一 4ーシクロへキシルビ ペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド （例示化合物番号 3 )  1 1 | 2— “(2 R) — (3,4—dichlorophenyl) 1 4 1 (3,4,5—trime_tokibezo 2) —Monoline 1 2—レ ___________________________________________________________
実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) ― (3， 4ージクロ口フエ 二ル） 一 4— ( 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] エタ ノール メ タ ンスルフ ォネー ト （ l O O m g, 0. 1 8 mm 0 1 ) と参考例 3で得られた 4—シクロへキシルビペリ ジン一 4—力ルボン酸 ジメチルア ミ ド 塩酸塩 （ 5 5 mg, 0. 2 0 mm o l ) から、 1— i2— [( 2 R) ― ( 3， 4— ジクロロフエニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン — 2—ィル] ェチル i — 4—シク ロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメ チルアミ ド （ 1 0 5 m g , 8 3 %) を白色結晶と して得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenol) -14- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-1 2- Ethanol methansulfonate (100 mg, 0.18 mm 01) and the 4-cyclohexylbiperidine- 14-potassium dimethyl amide amide hydrochloride obtained in Reference Example 3 5 mg, 0.20 mmol) from 1-i2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) 1-41- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine- 2 —Yl] ethyl i —4-cyclohexylbiperidine-141 dimethyl amide rubinate (105 mg, 83%) was obtained as white crystals.
融点 102-103°C Melting point 102-103 ° C
[ a ]D 23 +13.9 (c 0.56, メ タ ノール） [a] D 23 +13.9 (c 0.56, methanol)
核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDC13) 8 ppm： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (400MHz, CDC1 3) 8 ppm :
1.00-1.35 (6H, m), 1.40-2.25 (14H, m), 2.60-2.80 (2H， m),  1.00-1.35 (6H, m), 1.40-2.25 (14H, m), 2.60-2.80 (2H, m),
3.02 (6H, s)， 3.30-4.65 (7H, m)， 3.85 (9H, s)， 6.48 (2H， br.s), 3.02 (6H, s), 3.30-4.65 (7H, m), 3.85 (9H, s), 6.48 (2H, br.s),
7.15-7.70 (3H, m). 7.15-7.70 (3H, m).
赤外吸収スペク トル リ mi cm.1 (KBr)： Infrared absorption spectrum mi cm. 1 (KBr):
3430, 2932, 2853, 1630, 1463, 1128  3430, 2932, 2853, 1630, 1463, 1128
マススぺク トル FAB (m/z)： 690([M+H]+) 36 元素分析値 ； (C:!6H49N:!O6Cl2-0.5H2Oと して％) Mass vector FAB (m / z): 690 ([M + H] + ) 36 Elemental analysis; (C:!! 6 H 49 N: O 6 Cl 2 -0.5H 2 O and to%)
計算値 ： C ： 61.80, H ： 7.20, N ： 6.01, C1 ： 10.13  Calculated values: C: 61.80, H: 7.20, N: 6.01, C1: 10.13
実測値 ： C ： 61.91, H ： 6.97, N ： 6.03, C1 ： 10.06  Measured value: C: 61.91, H: 6.97, N: 6.03, C1: 10.06
[実施例 4 ] [Example 4]
1 - 12 - 「（2 R) ( 3^_ 4ージクロロフ 丄 3 ^ 4.ー 5— トリ メ トキシべンゾィル モルホリ ン一 2一ィル"! ェチル」 一 4ーシクロへキシルビ ペリジン一 4一力ルボン酸 アミ ド （例示化合物番号 1 )  1-12-"(2R) (3 ^ _4dichlorophenol ^ 3 ^ 4.5-5-trimethoxybenzyl morpholine- 1-yl"! Ethyl "1-4-cyclohexylbiperidine-1 Acid amide (Exemplary Compound No. 1)
実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) 一 （3， 4ージクロ口フエ ニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] エタノール メ タ ンスルフォネー ト （ 1 54 m g， 0. 2 8 mm 0 1 ) と参考例 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -14- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine-12- ] Ethanol methanesulfonate (154 mg, 0.28 mm 01) and reference examples
4で得られた 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 アミ ド塩酸塩 ( 7 6 m g , 0. 3 1 mm o l ) から 1 — |2— [(2 R) — （3， 4ージクロ口 フエニル） 一 4— ( 3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィ ル] ェチル I 一 4 —シクロへキシルビペリジン一 4 —カルボン酸 アミ ド （ 1 4From the 4-cyclohexylbiperidine mono-hydrofuran amide hydrochloride (76 mg, 0.31 mmol) obtained in step 4, 1— | 2 — [(2R) — (3,4 Phenyl) 14- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-12-yl] ethyl I 14-cyclohexylbiperidine 14-carboxylic acid amide (14
7 m g , 8 0 %) を白色結晶と して得た。 (7 mg, 80%) as white crystals.
[ a ]D 23 +15.3 (c 0.50, メ タ ノール） [a] D 23 +15.3 (c 0.50, methanol)
核磁気共鳴スぺク トル（400MHz， CDCl3)5ppm： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDCl 3 ) 5 ppm:
0.90-2.90 (23H, m), 3.10-4.80 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s), 5.44 (2H， br.s), 6.50 (2H， br.s), 6.90-7.80 (3H, m).  0.90-2.90 (23H, m), 3.10-4.80 (6H, m), 3.84 (3H, s), 3.86 (6H, s), 5.44 (2H, br.s), 6.50 (2H, br.s), 6.90-7.80 (3H, m).
赤外吸収スペク トル cm"1 (KBr)： Infrared absorption spectrum cm " 1 (KBr):
2932, 1672, 1634, 1584, 1464, 1427, 1330, 1237, 1128  2932, 1672, 1634, 1584, 1464, 1427, 1330, 1237, 1128
マススぺク トル FAB (m/z)： 662([M+H]+) Mass vector FAB (m / z): 662 ([M + H] +)
元素分析値 ； (C:!4∑½N306C12-H20と して％) Elemental analysis; (! C: 4Σ½N 3 0 6 C1 2 -H 2 0 and to%)
計算値 ： C ： 60.00, H ： 6.96, N ： 6.17, C1 ： 10.42  Calculated values: C: 60.00, H: 6.96, N: 6.17, C1: 10.42
実測値 ： C ： 60.22, H ： 6.43, N ： 6.06, C1 ： 10.71  Measured value: C: 60.22, H: 6.43, N: 6.06, C1: 10.71
[実施例 5 ] [Example 5]
1 _j 2— [ ( 2 R )_ — (― 3.— 4 —ジクロロフエニル： )— 一 4 一 （― 3.— 4 j 5— ト リ メ ト キシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル 1 ェチル ί — 4ーァセチルアミ ノー 4ーシクロへキシルビペリジン （例示化合物番号 9 ) 1 _j 2— [(2 R) _ — (— 3.— 4 —Dichlorophenyl:) — 1 4 1 (— 3—4 j 5— Tri Methoxybenzoyl) morpholin-1-yl-1-ethyl ί—4-acetylamino 4-cyclohexylbiperidine (Exemplary Compound No. 9)
実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) 一 （3 , 4—ジクロロフエ ニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] エタノール ρ—ニ トロベンゼンスルフォネー ト （2 0 0 m g, 0. 3 1 mm 0 1 ) と参考例 7で得られた 4ーァセチルアミ ノー 4ーシクロへキシルビペリ ジン ( 7 5 m g , 0. 3 3 mm o l ) から、 1— | 2— [( 2 R ) 一 （3 , 4—ジク ロ 口フエニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2— ィル] ェチル } 一 4ーァセチルア ミ ノ ー 4ーシクロへキシルビペリ ジン （ 1 1 2 m g , 5 5 %) を白色結晶と して得た。  The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give 2-[(2R) -1- (3,4-dichlorophenyl) -14- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-12-yl ] Ethanol ρ-nitrobenzenesulfonate (200 mg, 0.31 mm 01) and 4-acetylamino 4-cyclohexylbiperidine obtained in Reference Example 7 (75 mg, 0.33 mm ol) from 1— | 2— [(2R) 1- (3,4-dichlorophenyl) 1-4-1 (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1 2-yl] ethyl } I 4-Acetylamino-4-cyclohexylbiperidine (112 mg, 55%) was obtained as white crystals.
融点 126-128°C126-128 ° C
]!) 24 +12.8 (c 0.51, メ タ ノール） ]!) 24 +12.8 (c 0.51, methanol)
核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDCI3) <ϊ ppm： Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDCI3) <ϊ ppm:
0.91-1.05 (3H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 1.17-1.25 (4H, m),  0.91-1.05 (3H, m), 1.06-1.11 (2H, m), 1.17-1.25 (4H, m),
1.67-1.77 (10H, m), 1.97 (3H, s)， 1.93-2.16 (4H, m),  1.67-1.77 (10H, m), 1.97 (3H, s), 1.93-2.16 (4H, m),
2.57-2.77 (2H, m), 3.47-3.77 (6H, m), 3.86 (9H, s), 4.78 (1H br.s), 6.51-6.61 (2H, m)， 7.27-7.68 (3H, m).  2.57-2.77 (2H, m), 3.47-3.77 (6H, m), 3.86 (9H, s), 4.78 (1H br.s), 6.51-6.61 (2H, m), 7.27-7.68 (3H, m) .
赤外吸収スベク トル max cm'1 (KBr)： Infrared absorption vector max cm ' 1 (KBr):
2930, 1638, 1583, 1501， 1427, 1127.  2930, 1638, 1583, 1501, 1427, 1127.
マススぺク トル FAB (m/z)： 676([M+H]+) Mass vector FAB (m / z): 676 ([M + H] + )
元素分析値 ； (C35H47N306C12-1.5H20と して％) Elemental analysis; (C 35 H 47 N 3 0 6 C1 2 -1.5H 2 0 and to%)
計算値 ： C ： 59.74, H ： 7,16, N ： 5.97, C1 ： 10.08  Calculated values: C: 59.74, H: 7,16, N: 5.97, C1: 10.08
実測値 ： C ： 59.17, H ： 7.05, N ： 6.09, C1 ： 10.60  Measured value: C: 59.17, H: 7.05, N: 6.09, C1: 10.60
[実施例 6 ] [Example 6]
1 ' 一 I 2 - 「（2 R) — （3， 4ージク ロ口フエニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル ί 一 「 1， 4 Ί ：ピ tぺ リ ジニルー 4， 一力ルボン酸 ア ミ ド （例示化合物番号 2 5)  1'-I2-"(2R)-(3,4-dichlorophenyl) 1-41- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1-2-yl] ethyl-1 4 ：: p-t-ridinyl-4, rubonic acid amide (Exemplified Compound No. 25)
実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) 一 （ 3， 4ージクロ口フエ ニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] エタ ノール p—二 ト ロべンゼンスルフ ォネー ト ( 1 2 5 m g, 0. 1 9 m m 0 1 ) と [ 1， 4 ' ] ビピペリ ジニルー 4， 一力ルボン酸 ア ミ ド （ 4 0 m g， 0 - 1 9 mm 0 1 ) から、 1， 一 — [( 2 R) 一 （3， 4ージクロ口フエニル） 一 4一 （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i 一 [ 1， 4 ']ービピペリ ジニルー 4， 一力ルボン酸 ア ミ ド（ 1 0 2 m g， 8 1 %) を白色固体と して得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and 2-[(2R) -1 (3,4 Nil) 1-41 (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-12-yl] ethanol p-2-trobenzenesensulfonate (125 mg, 0.19 mm 01) And [1,4 '] bipiperidinyl-4, one-pot rubonic acid amide (40 mg, 0-19 mm 0 1) from 1,1 — [(2R) 1 (3,4 dichloromouth phenyl) 1) 4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-12-yl] ethyl i- [1,4 ']-bipiperidinyl-4, rubulinic acid amide (102 mg, 8 1%) as a white solid.
融点 118-119°C Melting point 118-119 ° C
[«]D 23 +14.8 (c 0.74, メ タノール） [«] D 23 +14.8 (c 0.74, methanol)
核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDC13) S ppm： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (400MHz, CDC1 3) S ppm :
1.36-1.85 (10H, m), 2.04-2.73 (12H, m)， 3.31-3.92 (6H, m),  1.36-1.85 (10H, m), 2.04-2.73 (12H, m), 3.31-3.92 (6H, m),
3.84 (6H, s)， 3.85 (3H, s)， 5.09 (1H, br.s), 6.37-6.74 (3H, m), 3.84 (6H, s), 3.85 (3H, s), 5.09 (1H, br.s), 6.37-6.74 (3H, m),
7.25-7.71 (3H, m). 7.25-7.71 (3H, m).
赤外吸収スぺク トル レ cm-i (KBr)： Infrared absorption spectrum cm-i (KBr):
3449, 3349, 2933, 1677, 1634, 1583, 1465, 1427, 1330， 1236, 1128. マススぺク トル FAB (m/z)： 663([M+H]+) 3449, 3349, 2933, 1677, 1634, 1583, 1465, 1427, 1330, 1236, 1128. Mass vector FAB (m / z): 663 ([M + H] + )
元素分析値 ； (C;!:]H^N4O6Cl2-0.5H2Oと して％) Elemental analysis value; (C ;!:] % As H ^ N 4 O 6 Cl2-0.5H2O)
計算値 ： C ： 58.93, H ： 6.74, N ： 8.33, C1 ： 10.54  Calculated values: C: 58.93, H: 6.74, N: 8.33, C1: 10.54
実測値 ： C ： 58.75, H ： 6.73, N ： 7.78, C1 ： 10.34  Measured value: C: 58.75, H: 6.73, N: 7.78, C1: 10.34
[実施例 7] [Example 7]
1一 \ 2 - 「（ 2 R) — ( 3 , 4ージクロ口フエニル） 一 4一 （3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル モルホリ ン一 2—ィル" 1 ェチル ί 一 4ーヒ ドロキシー 4— シク口へキシルビペリジン (例示化合物番号 1 1 )  1 1 \ 2-“(2R) — (3,4 dichloro mouth phenyl) 1 4 1 (3,4,5—trimethoxybenzoyl morpholin 1 2-yl” 1-ethyl 4-hydroxyl 4 — Cyclohexylbiperidine (Exemplary Compound No. 11)
実施例 1 と同様の方法で反応を行い、 2— [( 2 R) 一 （ 3， 4—ジクロロフエ ニル） 一 4一 （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ンー 2—ィル] エタノール ρ—二 トロベンゼンスルフ ォネー ト （2 0 0 m g, 0. 3 1 mm 0 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 to give 2-[(2R) -1- (3,4-dichlorophenyl) -14- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-2-yl] Ethanol ρ-nitrobenzenesulfonate (200 mg, 0.31 mm 0
1 ) と 4ーヒ ドロキシー 4ーシクロへキシルビペリ ジン （ 6 2 m g， 0. 3 4 m m 0 1 ) から、 1一 ！2— [( 2 R) 一 （3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 4一 ( 3 : 39 1) and 4-hydroxy-4-cyclohexylbiperidine (62 mg, 0.334 mm 01) 2— [(2 R) 1 (3,4-Dichloromouth phenyl) 1 4 1 (3 : 39
4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル i 一 4ーヒ ド 口キシ一 4ーシクロへキシルビペリジン （ 1 3 6 m g , 6 9 %) を白色固体と し て得た。 4,5-Trimethoxybenzoyl) morpholin-1-yl] ethyl i-14-hydroxoxy-4-cyclohexylbiperidine (136 mg, 69%) was obtained as a white solid.
融点 104-106°C 104-106 ° C
[ a ]^ +15.3 (c 0.54, メ タ ノール）  [a] ^ +15.3 (c 0.54, methanol)
核磁気共鳴スぺク トル（400MHz, CDCl:!)5ppm： Nuclear magnetic resonance spectrum (400MHz, CDCl :! ) 5ppm:
0.95-1.28 (8H, m), 1.50-1.68 (6H, m), 1.76-1.81 (5H， m),  0.95-1.28 (8H, m), 1.50-1.68 (6H, m), 1.76-1.81 (5H, m),
2.05-2.36 (4H, m)， 2.61-2.62 (2H, m), 3.43-3.73 (4H, m),  2.05-2.36 (4H, m), 2.61-2.62 (2H, m), 3.43-3.73 (4H, m),
3.86 (9H, s), 4.53 (1H, br.s), 6.51-6.52 (2H， m), 7.24-7.63 (3H, m). 赤外吸収スぺク トル cm'1 (KBr)： 3.86 (9H, s), 4.53 (1H, br.s), 6.51-6.52 (2H, m), 7.24-7.63 (3H, m). Infrared absorption spectrum cm ' 1 (KBr):
3433, 2930, 1633, 1583, 1465, 1426， 1127  3433, 2930, 1633, 1583, 1465, 1426, 1127
マススぺク トル FAB (m/z)： 635([M+H]+) Mass vector FAB (m / z): 635 ([M + H] +)
元素分析値 ； (C; ^N206C12-H20と して％) Elemental analysis; (C; ^ and to% N 2 0 6 C1 2 -H 2 0)
計算値 ： C ： 60.64, H ： 7.09, N ： 4.29, C1 ： 10.85  Calculated values: C: 60.64, H: 7.09, N: 4.29, C1: 10.85
実測値 ： C ： 60.45, H ： 6.67, N ： 4.12, C1 ： 11.39  Measured value: C: 60.45, H: 6.67, N: 4.12, C1: 11.39
[参考例] [Reference example]
[参考例 1 ]  [Reference Example 1]
N— t一ブトキシ力—ルボ二」レ一 4ーシク ロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 N— t一ブトキシカルボ二ルー 4一フエ二ルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ( 5 0 0 m g , 1. 64 mm o 1 ) の酢酸溶液 （ 1 0 m L ) に、 5 %ロジウム一 アルミナ （2 0 0 mg) を加え水素雰囲気下 （ 5 0 p s i )、 室温で 3 日間撐拌し た。 この反応液を濾過して触媒を取り除いた後、 溶媒を留去し、 白色固体を得た。 酢酸ェチルを用いて再結晶を行い N— t一ブトキシカルボ二ルー 4ーシクロへキ シルピぺリ ジン一 4一力ルボン酸 （ 4 6 0 m g， 9 0 %) を白色結晶と して得た。 核磁気共鳴スぺク トル（270 MHz, CDCl3)5 pm： N-t-butoxycarbyl-rubonate 4-cyclohexylbiperidine-1-4 rubonic acid N-t-butoxycarboryl 4-1-phenylbiperidine-1-4 rubonic acid (500 mg, To a solution of 1.64 mmo 1) in acetic acid (10 mL) was added 5% rhodium-alumina (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (50 psi) for 3 days. After filtering the reaction solution to remove the catalyst, the solvent was distilled off to obtain a white solid. The crystal was recrystallized from ethyl acetate to give Nt-butoxycarbonyl 4-cyclohexylpyridine-141-force rubonic acid (460 mg, 90%) as white crystals. Nuclear magnetic resonance spectrum (270 MHz, CDCl 3 ) 5 pm:
0.93-1.82 (13H, m), 1.45 (9H, s), 2.02-2.13 (2H, m),  0.93-1.82 (13H, m), 1.45 (9H, s), 2.02-2.13 (2H, m),
2.70-2.92 (2H, m), 3.91-4.08 (2H, m).  2.70-2.92 (2H, m), 3.91-4.08 (2H, m).
赤外吸収スぺク トル レ mx cm"1 (KBr)： 3411, 2928, 1713, 1628, 1482, 1445, 1193 1179 Infrared absorption spectrum mx cm " 1 (KBr): 3411, 2928, 1713, 1628, 1482, 1445, 1193 1179
マススぺク トル FAB (m/z)： 312 (【M+H]+) Mass vector FAB (m / z): 312 ([M + H] +)
[参考例 2] [Reference Example 2]
4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 モルホリ ンアミ ド 塩酸塩 参考例 1で合成した N— t一ブトキシカルボ二ルー 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 （ 4 0 0 m g 1. 2 8 mm 0 1 ) の塩化メチレン （ 8 m L ) 溶液に、 0 °Cでモルホリ ン （ 2. 2 4 m L , 2 5. 7 mm o 1 ), ビス （ 2— ォキソ一 3—ォキサゾリ ジニル） ホスフィ ン酸ク ロ リ ド （ 3. 2 7 g 1 2. 8 mm 0 1 ) を加え室温で 1 5時間撹拌した。 この反応液を濾過して沈殿物を取り 除き、 溶媒を留去した。 残留物をシリ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフィ ー （へキサ ン ： 酢酸ェチル = 1 0 : 1— 5 : 1— 2 : 1 ) で精製し、 モルホリ ンア ミ ド （3 4 2 m g , 7 0 %) を得た。 この化合物 （ 3 1 0 m g 0. 8 2 mm o 1 ) のェ タノ一ル （3. 0 m L) 溶液に、 4規定塩酸/ジォキサン溶液 （2. 0 mL) を 加え室温で 3時間撹拌した。 溶媒を留去したのちエーテルを加えて洗浄し、 4一 シクロへキシルビペリ ジン一 4—カルボン酸 モルホリ ンアミ ド 塩酸塩 （ 2 5 4 m g , 9 8 %) を白色結晶と して得た。  4-cyclohexylbiperidine-1-4 rubulinic acid morpholinamide hydrochloride N-t-butoxycarboryl 4-cyclohexylbiperidine-1-4 sorbonic acid synthesized in Reference Example 1 (400 mg 1.28 mm 0 1) in methylene chloride (8 mL) solution at 0 ° C in morpholine (2.24 mL, 25.7 mmo 1), bis (2-oxo-l-oxazolidinyl) phosphine Acid chloride (3.27 g 12.8 mm 01) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. This reaction solution was filtered to remove a precipitate, and the solvent was distilled off. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1-5: 1-2: 1) to give morpholine amide (342 mg, 70%). Obtained. To a solution of this compound (310 mg 0.82 mmo 1) in ethanol (3.0 mL) was added 4N hydrochloric acid / dioxane solution (2.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . After evaporating the solvent, ether was added and the mixture was washed to obtain 4-cyclohexylbiperidine-14-carboxylic acid morpholinamide hydrochloride (254 mg, 98%) as white crystals.
融点 191-192°C Melting point 191-192 ° C
核磁気共鳴スぺク トル（270MHz, CDCl;j)<y ppm： Nuclear magnetic resonance spectrum (270MHz, CDCl; j) <y ppm:
0.97-1.30 (6H, m), 1.52-1.90 (5H, m), 2.04-2.28 (4H, m),  0.97-1.30 (6H, m), 1.52-1.90 (5H, m), 2.04-2.28 (4H, m),
2.88-3.19 '(2Η, m), 3.30-3.53 (2H, m), 3.67 (8H, s)， 9.36 (2H, br.s). 赤外吸収スぺク トル cm1 (KBr)： 2.88-3.19 '(2Η, m), 3.30-3.53 (2H, m), 3.67 (8H, s), 9.36 (2H, br.s). Infrared absorption spectrum cm 1 (KBr):
3431, 2928, 2853, 1619, 1450, 1407  3431, 2928, 2853, 1619, 1450, 1407
マススぺク トル EI (m/z)： 280 (M+， フリ ー体と して） Mass vector EI (m / z): 280 (M + , as free body)
[参考例 3 ] [Reference Example 3]
4—シクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド 塩酸塩  4-cyclohexylbiperidine-IV 4-dimethyl rubride dimethylamide hydrochloride
参考例 2と同様の方法で反応を行い、 N— t一ブトキシカルポ二ルー 4ーシク 口へキシルピペリ ジン一 4一力ルボン酸 （ 4 0 0 m g 1. 2 8 mm 0 1 ) とジ 41 メチルア ミ ン塩酸塩 （2. 0 9 g， 2 5. 7 mm o l ) から、 N— t一ブトキシ カルボ二ルー 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド ( 3 8 3 m g , 8 8 %) を得た。 さらにこの N— t一ブトキシカルボ二ルー 4— シクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルア ミ ド （ 2 9 1 m g , 0. 8 6 mm o 1 ) をェタノール中、 4規定塩酸 ジォキサン溶液にて脱保護を行い、 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一カルボン酸 ジメチルアミ ド 塩酸塩 （ 2 2 7 m g , 9 6 %) を白色結晶と して得た。 The reaction was carried out in the same manner as in Reference Example 2, and N-t-butoxycarbone 4-six-mouth hexylpiperidin-14-hydrorubonic acid (400 mg 1.28 mm 01) was added. 41 From methylamine hydrochloride (2.09 g, 25.7 mmol), N-t-butoxycarbonyl 4-cyclohexylbiperidine-1-4 monorubunic acid dimethylamide (383 mg, 8 8%). Furthermore, this N-t-butoxycarbonyl 4-cyclohexylbiperidine-14-dimethyl carbonyl amide (291 mg, 0.86 mmo1) was added to ethanol in 4N dioxane hydrochloride solution in ethanol. After deprotection, 4-cyclohexylbiperidine-dicarboxylic acid dimethylamide hydrochloride (227 mg, 96%) was obtained as white crystals.
融点 235-236°C 235-236 ° C
核磁気共鳴スぺク トル（270MHz, CDC13)<5 ppm： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (270MHz, CDC1 3) <5 ppm:
0.98-2.31 (15H， m), 2.88-3.20 (2H, m), 3.06 (6H, s),  0.98-2.31 (15H, m), 2.88-3.20 (2H, m), 3.06 (6H, s),
3.34-3.50 (2H, m), 9.29 (2H, br.s).  3.34-3.50 (2H, m), 9.29 (2H, br.s).
赤外吸収スペク トル リ腿 cm1 (KBr)： Infrared absorption spectrum thigh cm 1 (KBr):
2927, 2729, 1612, 1383  2927, 2729, 1612, 1383
マススぺク トル EI (m/z)： 238 (M+， フリ ー体と して） Mass vector EI (m / z): 238 (M +, as a free body)
[参考例 4 ] [Reference Example 4]
4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 ア ミ ド 塩酸塩  4-cyclohexylbiperidine-1-4 rubonic acid amide hydrochloride
4'一フエ二ルビペリ ジン一 4一力ルボン酸 アミ ド塩酸塩 （ 5 0 0 m g , 2. 0 8 mm o 1 ) の酢酸溶液 （ 1 0 m L ) に、 5 %ロジウム一アルミ ナ （ 2 0 0 m g) を加え水素雰囲気下 （ 5 0 p s i )、 室温で 1 2 日間撹拌した。 この反応液を 濾過して触媒を取り除いた後、 溶媒を留去し、 白色固体を得た。 これを塩化メチ レンに溶解し、 ジー t一プチルジカーボネー ト及びト リェチルァミ ンを加えて、 窒素原子を保護した後に分離精製した。 精製後、 この N— t一ブトキシカルボ二 ルー 4ーシクロへキシルビペリ ジン一 4一力ルボン酸アミ ド （ 4 0 0 m g , 1. 2 9 mm o 1 ) を 4規定塩酸/ジォキサン （ 1 0 m L ) にて脱保護を行い、 4一 シク ロへキシルビペリ ジン一 4一カルボン酸ア ミ ド塩酸塩 （ 3 1 0 m g， 9 7 % ) を白色結晶と して得た。  4'-Fervirubiperidine-IV 4% Rubinic acid amide hydrochloride (500 mg, 2.08 mmo1) in acetic acid solution (10 mL) was added to 5% rhodium-alumina (2 (0.0 mg) and stirred at room temperature for 12 days under a hydrogen atmosphere (50 psi). After filtering the reaction solution to remove the catalyst, the solvent was distilled off to obtain a white solid. This was dissolved in methylene chloride, and G-t-butyl dicarbonate and triethylamine were added to protect the nitrogen atom, followed by separation and purification. After purification, this N-t-butoxycarboyl 4-cyclohexylbiperidine-141-ruvonic acid amide (400 mg, 1.29 mmo1) was added to 4N hydrochloric acid / dioxane (10 mL). ) To give 41-cyclohexylbiperidine-14-carboxylic acid amide hydrochloride (310 mg, 97%) as white crystals.
マススぺク トル EI (m/z)： 210 (M+, フ リ ー体と して） [参考例 5] Mass vector EI (m / z): 210 (M +, as a free body) [Reference Example 5]
4ーシク口へキシル一 4ーヒ ドロキシピペリ ジン 酢酸塩  4-Silicone hexyl 4-hydroxylpiperidine acetate
4ーヒ ドロキシ一 4—フエ二ルビペリジン （3. 0 0 g , 1 6. 9 mm 0 1 ) の酢酸溶液 （ 3 0 m L ) に、 5 %ロジウム一アルミナ （ 1. 2 0 g ) を加え水素 雰囲気下 （6 0 p s i )、 室温で 7時間撹拌した。 この反応液を濾過して触媒を取 り除いた後、 溶媒を留去し、 目的化合物 （4. 0 0 g , 9 9 %) を白色固体とし て得た。  5% rhodium-alumina (1.20 g) was added to an acetic acid solution (30 mL) of 4-hydroxy-1-4-phenylbiperidine (3.00 g, 16.9 mm 01). The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (60 psi) for 7 hours. After filtering the reaction solution to remove the catalyst, the solvent was distilled off to obtain the target compound (4.00 g, 99%) as a white solid.
核磁気共鳴スぺク トル（400 MHz, CDC13) δ ppm： Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (400 MHz, CDC1 3) δ ppm:
0.97-1.29 (3H, m), 1.16-1.30 (3H， m), 1.61-1.70 (3H, m)，  0.97-1.29 (3H, m), 1.16-1.30 (3H, m), 1.61-1.70 (3H, m),
1.80-1.88 (3H, m), 1.96 (3H, s)， 3.10-3.20 (3H, m), 5.66 (3H, br.s). 赤外吸収スぺク トル リ cm'l (KBr)：  1.80-1.88 (3H, m), 1.96 (3H, s), 3.10-3.20 (3H, m), 5.66 (3H, br.s). Infrared absorption spectrum cm'l (KBr):
3296, 2921, 2853, 1622, 1547, 1403.  3296, 2921, 2853, 1622, 1547, 1403.
マススぺク トル EI (m/z)： 183 (M+， フリー体として） Mass vector EI (m / z): 183 (M +, as free body)
[参考例 6 ] [Reference Example 6]
N— t—ブト シカルボニル一 4ーァセチルアミ ノー 4ーシクロへキシルビペリ ジン  N-t-butoxycarbonyl 4-acetylamino 4-cyclohexylbiperidine
参考例 5で得られた、 4—シクロへキシルー 4—ヒ ドロキシピペリジン 酢酸 塩 （ 1. 5 0 g， 6. 1 6 mm o l ) をァセ トニ ト リル （ 3 0 mL) に溶解し、 氷冷下、 濃硫酸 （6 mL) を 4 0分間かけて滴下した。 氷冷下 6時間、 室温で 1 7時間撹拌後、 反応混合物を氷水 （3 0 mL) に注ぎ、 3規定水酸化ナトリウム 水溶液 （ 1 0 0 m L) を加え、 塩化メチレン （ 7 0 mL x 3) で抽出した。 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し、 残留物を 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液に溶解し、 ジー tーブチルジカーボネート （2. 0 0 g， 9. 1 6 m m o 1 ) を加え、 室温で 5時間撹拌後、 塩化メチレン （ 5 0 mL) で抽出し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン ：酢酸ェチル = 5 0 ： 5 0 ) で精製し、 目的化合物 （ 9 8 5 m g , 4 9 %) を白色固体として得た。 核磁気共鳴スぺク トル（400 MHz, CDC13)5 ppm： 0.92-1.03 (2H, m)， 1.05-1.13 (2H, m)， 1.18-1.29 (2H m), The 4-cyclohexyl 4-hydroxypiperidine acetate (1.50 g, 6.16 mmol) obtained in Reference Example 5 was dissolved in acetonitrile (30 mL). Under ice-cooling, concentrated sulfuric acid (6 mL) was added dropwise over 40 minutes. After stirring under ice cooling for 6 hours and at room temperature for 17 hours, the reaction mixture was poured into ice water (30 mL), 3N aqueous sodium hydroxide solution (100 mL) was added, and methylene chloride (70 mL x 3 mL) was added. ). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution, and di-butyl dicarbonate (2.0 g, 9.16 mmo 1 ) Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours, extracted with methylene chloride (50 mL), washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 50: 50), and the target compound (985 mg, 49%) was converted into a white solid. Obtained. Nuclear magnetic resonance scan Bae-vector (400 MHz, CDC1 3) 5 ppm: 0.92-1.03 (2H, m), 1.05-1.13 (2H, m), 1.18-1.29 (2H m),
1.45 (9H, s)， 1.52-1.61 (2H, m), 1.64-1.78 (6H, m), 1.93 (1H, m), - 2.00 (3H, s)， 2.84 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.90 (1H, br.s).  1.45 (9H, s), 1.52-1.61 (2H, m), 1.64-1.78 (6H, m), 1.93 (1H, m), -2.00 (3H, s), 2.84 (2H, m), 3.95 (2H , m), 4.90 (1H, br.s).
赤外吸収スペク トル リ max cm"1 (KBr)： Infrared absorption spectrum max cm " 1 (KBr):
3312, 2930, 1697, 1655, 1550, 1425.  3312, 2930, 1697, 1655, 1550, 1425.
マススぺク トル EI (m/z)： 324 (M+) Mass vector EI (m / z): 324 (M + )
[参考例 7] [Reference Example 7]
4—ァセチ―ル ノニ 4 -_ クロへキシルピ」ぺリ ジン  4-Acetyl noni 4 -_ clohexylpi "resin
参考例 6で得られた、 N— t—ブトキシカルボ二ルー 4—ァセチルアミ ノー 4 —シクロへキシルビペリ ジン （ 9 7 0 m g 2. 9 9 mm o 1 ) を塩化メチレン (3 mL) に溶解し、 ト リ フルォロ酢酸 （ 1 mL) を加え、 室温で 2時間撹拌後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物を 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （5 0 mL) に 溶解し、 塩化メチレン （ 5 0mL X 3 ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 目的化合物 （ 6 1 0 m g 9 1 %) を白色固 体と して得た。  The N-t-butoxycarbonyl 4-acetylamino-4-cyclohexylbiperidine (970 mg 2.99 mmo 1) obtained in Reference Example 6 was dissolved in methylene chloride (3 mL). Trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in a 10% aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) and extracted with methylene chloride (50 mL × 3). After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired compound (610 mg 91%) as a white solid.
核磁気共鳴スぺク トル（400 MHz, CDClg) δ ppm： Nuclear magnetic resonance spectrum (400 MHz, CDClg) δ ppm:
0.93-1.03 (2H, m), 1.09 (1H, m), 1.18-1.30 (3H, m),  0.93-1.03 (2H, m), 1.09 (1H, m), 1.18-1.30 (3H, m),
1.54-1.62 (2H, m)， 1.74-1.79 (4H, m), 1.95 (1H m), 2.00 (3H, s), 1.54-1.62 (2H, m), 1.74-1.79 (4H, m), 1.95 (1H m), 2.00 (3H, s),
2.03-2.07 (4H, m), 2.72-2.79 (2H m), 2.90-2.93 (2H, m), 2.03-2.07 (4H, m), 2.72-2.79 (2H m), 2.90-2.93 (2H, m),
4.90 (1H, s).  4.90 (1H, s).
赤外吸収スベク トル cm1 (CHC13)： Infrared absorption Subeku Torr cm 1 (CHC1 3):
2932, 2856, 1670, 1511 1449.  2932, 2856, 1670, 1511 1449.
マススぺク トル EI (m/z)： 224 (M+)。 Mass vector EI (m / z): 224 (M +).
[製剤例] [Formulation example]
本発明の前記一般式 （ I ) を有する化合物、 その薬理上許容される塩又は誘導 体を有効成分と して含有する製剤は、 例えば次の方法によ り製造することができ る。 [製剤例 1 ] 散剤 The preparation of the present invention containing the compound having the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or a derivative thereof as an active ingredient can be produced, for example, by the following method. [Formulation Example 1] Powder
実施例 1の化合物 5 g、 乳糖 8 9 5 gおよびトウモロコシデンプン 1 0 0 gをプレンダ一で混合すると、 散剤が得られる。  A powder is obtained by mixing 5 g of the compound of Example 1, lactose 895 g and 100 g of corn starch in a blender.
[製剤例 2] 顆粒剤 [Formulation Example 2] Granules
実施例 2の化合物 5 g、 乳糖 8 6 5 gおよぴ低置換度ヒ ドロキシプロピル セルロース 1 0 0 gを混合した後、 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶 液 3 0 0 gを加えて練合する。 これを押し出し造粒機を用いて造粒し、 乾燥す ると顆粒剤が得られる。  After mixing 5 g of the compound of Example 2, lactose 865 g and 100 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose, 300 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropyl cellulose was added. Knead. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
[製剤例 3] カプセル剤 [Formulation Example 3] Capsule
実施例 3の化合物 5 g、 乳糖 1 1 5 g、 トウモロコシデンプン 5 8 gお よびステアリ ン酸マグネシウム 2 gを V型混合機を用いて混合した後、 3号力 プセルに 1 8 0 m gずつ充填すると力プセル剤が得られる。  After mixing 5 g of the compound of Example 3, lactose 115 g, corn starch 58 g and magnesium stearate 2 g using a V-type mixer, 180 mg was charged into the No. 3 capsule. This gives a force-pressing agent.
[製剤例 4 ] 錠剤 [Formulation Example 4] Tablet
実施例 4の化合物 5 g、 乳糖 9 0 g、 トウモロコシデンプン 3 4 g、 結 晶セルロース 2 0 gおよぴステアリ ン酸マグネシウム l gをブレンダ一で混 合した後、 錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。 -  After mixing 5 g of the compound of Example 4, lactose 90 g, corn starch 34 g, crystalline cellulose 20 g, and magnesium stearate lg in a blender, the mixture was compressed with a tablet machine to give tablets. can get. -
[試験例] [Test example]
[試験例 1 ] N K！受容体結合試験  [Test Example 1] N K! Receptor binding test
(a) 粗肺膜標本の作製  (a) Preparation of crude lung membrane specimen
Hartley系雄性モルモッ トの肺よ り粗膜標本を作製した。 即ち、 クロ口ホルム 麻酔下に、 腹部大静脈よ り放血殺し、 速やかに肺気道組織を摘出した。  Coarse membrane specimens were prepared from Hartley male guinea pig lungs. That is, under anesthesia with black-mouthed form, the blood was exsanguinated from the abdominal vena cava and the pulmonary airway tissue was immediately removed.
摘出肺は緩衝液① （5 0 mMト リスー塩酸、 p H 7. 4 ) で漼流した後、 細切 し、 更に、 緩衝液② （ 1 2 0 mM塩化ナ ト リ ゥム及び 5 mM塩化力リ ゥム含有緩 衝液①） 中で、 ポリ トロンを用いてホモゲナイズした。  The isolated lung was perfused with a buffer solution (50 mM tris-HCl, pH 7.4), cut into small pieces, and further added to a buffer solution (120 mM sodium chloride and 5 mM chloride). Homogenized with a polytron in a buffer containing a realm.
ホモジネー トよ り、 ナイロンメ ッシュ （ 5 0 m ) 濾過にて、 組織塊を除去し、 45 遠心分離した （3 0， 0 0 0 x g、 3 0分、 4 °C)。 Remove the tissue clumps from the homogenate by filtration with a nylon mesh (50 m). 45 Centrifuged (30, 000 xg, 30 min, 4 ° C).
ペレツ トを、 氷冷緩衝液③ （ 1 0 mM E D T A及び 3 0 0 mM塩化力リ ウム 含有緩衝液①） に再浮遊し、 4 °Cで、 6 0分静置した後、 2回遠心洗浄した （3 0， 000 X g、 1 5分、 4 °C)。  The pellet was resuspended in ice-cold buffer ③ (buffer containing 10 mM EDTA and 300 mM lithium chloride), left at 4 ° C for 60 minutes, and then centrifuged twice. (30,000 X g, 15 minutes, 4 ° C).
粗膜標本は、 使用するまで、 一 8 0 °Cで保存した。  Crude membrane specimens were stored at 180 ° C until use.
( b ) 受容体結合試験 (b) Receptor binding test
被検薬物と、 [3H] —サブスタンス P (最終濃度 I n M) の混合液 2 5 0〃 1 (5 0 mMト リス一塩酸、 p H 7. 4、 6 mM塩化マンガン、 8 0 0 g Zm 1A mixture of the test drug and [ 3 H] —substance P (final concentration InM) 250 51 (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 6 mM manganese chloride, 800 g Zm 1
B S A、 S gZm l キモス夕チン、 8 g Zm 1 ロイぺプチン、 8 0 g m 1ノ シ ト ラシン、 2 0 gノ m Iホスホラ ミ ドン） に、 粗肺膜標本液 2 5 0 1 を加え、 室温で、 3 0分イ ンキュベー ト した。 BSA, S gZm l chymosin, 8 g Zm 1 leptin, 80 g m 1 nocitrasin, 20 g no m I phosphoramidone) Incubated at room temperature for 30 minutes.
反応後、 自動濾過装置 （Brandel社） を用いて、 G F Z Bグラス繊維フィ ルタ ― (Whatman社） 上に膜成分を回収した。  After the reaction, the membrane components were collected on a GFZB glass fiber filter (Whatman) using an automatic filtration device (Brandel).
尚、 グラスフィルタ一は、 非特異結合を低く抑えるため、 0. 1 %ポリエチレ ンイ ミ ン液で、 約 4時間前処理して用いた。  The glass filter was used after being pretreated for about 4 hours with a 0.1% polyethyleneimine solution in order to suppress non-specific binding.
膜成分回収フィ ルターを、 ピコフロー 4 m l を含むミニプラスチックバイアル に移し、 液体シンチレーシヨ ン ' カウンター （ベックマン社、 L S C 3 5 0 0) にて放射活性を測定した。  The membrane component collection filter was transferred to a mini plastic vial containing 4 ml of Picoflow, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter (Beckman, LSC 350).
表 2  Table 2
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本発明の化合物は、 先行技術の化合物よ り も優れた NKi受容体結合作用を示 した。  The compounds of the present invention showed better NKi receptor binding activity than the prior art compounds.
[試験例 2] 血管透過性亢進の抑制作用 [Test Example 2] Suppressive effect on vascular hyperpermeability
健常モルモッ ト （体重 4 00 g前後、 ハー ト レー系雄性モルモッ ト） を用い、 NKi受容体作動剤であるサブスタ ンス P (S P) による血管透過性亢進に対す る抑制作用を漏出色素量を指標にして調べた。 Using healthy guinea pigs (body weight around 400 g, Hartley male guinea pigs) to reduce vascular permeability induced by the NKi receptor agonist substance P (SP) The inhibitory effect was examined using the amount of leaked dye as an index.
ペン トノ ルビタール （ 3 0 m g// k g、 i . p .) で麻酔したモルモッ トの大腿 静脈内に色素 （Evans blue： 4 0 m g / k g ) を投与し、 直ちに S P ( I μ g / k g ) を静脈注射することによ り、 血管透過性の亢進を惹起した。 1 5分後、 モ ルモッ トをクロロホルム麻酔下に致死させ、 主気管部位に漏出した色素量を H a r a d a法 （J. Pharm. Pharmacol. 23, 218(1971)) に従って測定した。 被験薬 物は、 0. 1 M ーシクロデキス ト リ ンスルホブチルェ一テル 7 —ナ ト リ ウ ム塩 （ c a p t i s o n、 C i d e x社） 水溶液に溶解又は懸濁させ、 S Pを投 与する 5分前に静脈内投与した。 Pen concert Rubitaru (.. 3 0 mg / / kg, i p) in anesthetized guinea pig femoral vein in the dye (Evans blue: 4 0 mg / kg) was administered immediately SP (I μ g / kg) Was intravenously injected to induce an increase in vascular permeability. After 15 minutes, the guinea pig was sacrificed under chloroform anesthesia, and the amount of dye leaked into the main trachea was measured according to the Harada method (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218 (1971)). The test drug is dissolved or suspended in an aqueous solution of 0.1 M cyclodextrin sulfobutyl ether 7-sodium salt (captison, Cidex) and administered intravenously 5 minutes before administration of SP. did.
その抑制作用は、 被検薬物投与群と非投与群の漏出色素量よ り求めた。  The inhibitory effect was determined from the amount of dye leaked between the test drug administration group and the non-administration group.
本発明の化合物は、 血管透過性亢進に対して、 優れた抑制作用を示した。  The compounds of the present invention showed an excellent inhibitory effect on vascular hyperpermeability.
[試験例 3 ] N K 2受容体結合試験 [Test Example 3] NK 2 receptor binding test
( a ) 粗回腸膜標本の作製  (a) Preparation of crude ileal membrane specimen
Hartley 系雄性モルモッ トの回腸よ り粗膜標本を作製した。 即ち、 クロ口ホル ム麻酔下に、 腹部大静脈よ り放血殺し、 速やかに回腸を摘出した。  Coarse membrane specimens were prepared from the ileum of Hartley male guinea pigs. That is, under anesthesia with a black orifice, the blood was killed by exsanguination from the abdominal vena cava and the ileum was immediately removed.
摘出回腸は、 スライ ドガラスを用いて、 内腔の内容物、 分泌物、 上皮を擦過、 剥離し、 緩衝液① （ 5 0 mMト リスー塩酸、 p H 7. 4 ) 中で細切後、 更に、 緩 衝液②（ 1 2 0 mM塩化ナ ト リ ゥム及び 5 mM塩化力リ ゥム含有緩衝液①） 中で、 ポリ トロンを用いてホモゲナイズした。  The isolated ileum is rubbed and peeled off the contents of the lumen, secretions, and epithelium using a slide glass, cut into a buffer solution (50 mM Tris-HCl, pH 7.4), and further sliced. In a buffer solution (a buffer solution containing 120 mM sodium chloride and a 5 mM chloride solution buffer), homogenization was performed using a polytron.
ホモジネー トよ り、 ナイ ロンメ ッシュ （ 5 0 〃 m ) 濾過にて、 組織塊を除去し、 遠心分離した （ 3 0， 0 0 0 x g、 3 0分、 4 °C)。  From the homogenate, tissue clumps were removed by filtration using nylon mesh (50 μm) and centrifuged (30, 000 xg, 30 minutes, 4 ° C).
ペレツ トを、 氷冷緩衝液③ （ 1 0 mM E D T A及び 3 0 0 mM塩化力リ ウム 含有緩衝液①） に再浮遊し、 4 °Cで、 6 0分静置した後、 2回遠心洗浄した （ 3 0， 0 0 0 X g , 1 5分、 4 °C)。  The pellet was resuspended in ice-cold buffer ③ (buffer containing 10 mM EDTA and 300 mM lithium chloride), left at 4 ° C for 60 minutes, and then centrifuged twice. (30, 0000 Xg, 15 minutes, 4 ° C).
粗膜標本は、 使用するまで、 一 8 0 °Cで保存した。  Crude membrane specimens were stored at 180 ° C until use.
( b ) 受容体結合試験 (b) Receptor binding test
被検薬物と、 [:ΪΗ] - S R - 4 8 9 6 8 (アマシャム社、 最終濃度 1 η Μ) の 47 混合液 2 5 0 1 (5 0 mMト リスー塩酸、 p H 7. 4、 6 mM塩化マンガン、 8 0 0 g /m 1 B S A、 8 g/m l キモス夕チン、 8 gZm l ロイぺプ チン、 8 0 g / m 1ノ シ トラシン、 2 0 g / m 1 ホスホラ ミ ドン） に、 粗回 腸膜標本液 2 5 0 1 を加え、 室温で、 3 0分イ ンキュベー ト した。 Test drug and [ : Ϊ Η] -SR- 4 8 9 6 8 (Amersham, final concentration 1 η Μ) 47 Mixture 2 501 (50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 6 mM manganese chloride, 800 g / m1 BSA, 8 g / ml chymosin, 8 gZm leptin , 80 g / m1 nocitracin and 20 g / m1 phosphoramidone), 2501 of the crude intestinal membrane preparation was added, and the mixture was incubated at room temperature for 30 minutes.
反応後、 自動濾過装置 （Brandel社） を用いて、 G F Bグラス繊維フィル夕 一 （Whatman社） 上に膜成分を回収した。  After the reaction, the membrane components were collected on a GFB glass fiber filter (Whatman) using an automatic filtration device (Brandel).
尚、 グラスフィルタ一は、 非特異結合を低く抑えるため、 0. 1 %ポリエチレ ンィ ミ ン液で、 約 4時間前処理して用いた。  The glass filter was used after being pretreated for about 4 hours with a 0.1% polyethyleneimine solution in order to suppress non-specific binding.
膜成分回収フィ ルタ一を、 ピコフロー 4 m l を含むミニプラスチッ クバイアル に移し、 液体シンチレ一シ ヨ ン ' カウ ンタ一 （ベッ クマン社、 L S C 3 5 0 0) にて放射活性を測定した。  The membrane component collection filter was transferred to a mini-plastic vial containing 4 ml of Picoflow, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter (LCSC 350, Beckman).
表 3  Table 3
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本発明の化合物は、 先行技術の化合物よ り も優れた NK2受容体結合作用を示 した。 The compounds of the invention were shown to be excellent NK 2 receptor binding activity Ri by compounds of the prior art.
[試験例 4] 気道収縮の抑制作用 [Test Example 4] Inhibitory effect on airway constriction
健常モルモッ ト （体重 5 0 0 g前後、 ハー ト レー系雄性モルモッ ト） を用い、 NK2受容体作動剤である NK Aによる気道収縮に対する抑制作用を K 0 n z e t t— R o e s s 1 e r (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol, pharma kol. 195, 71(1940)) の変法に準じて、 気道内圧を指標と して調べた。  Using healthy guinea pigs (body weight around 500 g, Hartley male guinea pigs), the inhibitory effect of NK2, a NK2 receptor agonist, on airway constriction was determined by K 0 nzett—Roess 1 er (Naunyn-Schmiedebergs). According to a modified method of Arch. Exp. Pathol, pharma kol. 195, 71 (1940)), airway pressure was used as an index.
即ち、 ペン トバルビタール （ 3 0 m g Z k g、 s . c . ) で麻酔したモルモッ ト に気道力ニューレを装着して、 ガラミ ン （g a 1 1 a m i n e 2 0 m g/ k g , i . v.) で処置した後、 速やかに 8 m 1 / k g、 6 0回ノ分の陽圧呼吸 （U g o — B a s i l e、 7 0 2 5 ) を施した。 人工呼吸の気道内圧は、 気管力ニューレ の側枝に装着した圧カ トランデューサー （日本電工、 T P— 2 0 0 T) を介して 増幅、 受感 （日本電工、 A P— 6 0 1 G) して、 レコーダ一 （日本電工、 WT— 6 8 5 G) に記録した。 N KAを 4 g Z k g静脈内投与して気道収縮を惹起し、 以後 1 0分間気道内圧を測定した。 被験薬物は試験例 2と同様に調製し、 N KA を投与する 5分前に静脈内投与した。 In other words, a guinea pig anesthetized with pentobarbital (30 mg Z kg, s.c.) was equipped with an airway force neura, and garamine (ga 11 amine 20 mg / kg, i.v.) was used. Immediately after the treatment, a positive pressure breath (Ugo — Basile, 720) for 8 times at 8 ml / kg was given. The airway pressure of the artificial respiration is amplified and sensed (Nippon Denko, AP-601G) through a pressure transducer (Nippon Denko, TP-200T) attached to the side branch of the tracheal force neura. , Recorder I (Nihon Denko, WT— 6 85 G). NKA was intravenously administered at 4 g Z kg to induce airway constriction, and thereafter the airway pressure was measured for 10 minutes. The test drug was prepared in the same manner as in Test Example 2, and administered intravenously 5 minutes before the administration of NKA.
抑制作用は被検薬物投与群と非投与群の気道内圧面積値よ り求めた。  The inhibitory effect was determined from the airway pressure area values of the test drug administration group and the non-administration group.
本発明の化合物は、 優れた気道収縮抑制作用を示した。  The compound of the present invention exhibited an excellent airway contraction inhibitory action.
[試験例 5 ] N K3受容体結合試験 [Test Example 5] NK 3 receptor binding test
( a ) 脳粗膜標本の作製  (a) Preparation of brain stromal membrane specimen
ハー ト レ一系雄性モルモッ トの脳よ り、 粗膜標本を作製した。  Crude membrane specimens were prepared from the hearts of Hartley male guinea pigs.
すなわち、 ハ一 ト レー系雄性モルモッ トを、 クロ口ホルム麻酔下に腹部大静脈 よ り放血致死させ、 右心室よ り緩衝液① （ 5 0 mMト リスー塩酸、 p H 7. 4 ) で灌流後、 速やかに脳を摘出した。 摘出した脳を、 緩衝液② （ 1 2 O mM塩化ナ ト リ ゥム及び 5 mM塩化力 リ ゥム含有緩衝液①） 中で、 ポリ ト ロ ン （K i n e m a t i c a社） を用いてホモジナイズした後、 ガーゼ及びナイロンメ ッシュ （ 5 0 μ τη) で濾過して、 組織塊を除去し、 濾液を遠心分離 （ 3 0， 0 0 0 g、 3 0 分、 4 °C) した。 得られたペレツ ト （膜成分） を氷冷緩衝液③ （ 1 O mM E D T A及び 3 0 0 mM塩化カ リ ウム含有緩衝液①） に浮遊させ、 4 °Cで、 6 0分間 静眞した後、 遠心分離 （ 3 0 , 0 0 0 g、 1 5分、 4 °C) によ り 2回洗浄した。 これを緩衝液①に浮遊させて粗膜標本と し、 受容体結合試験に使用するまで一 8 0 °Cで保存した。  In other words, male male guinea pigs were killed by exsanguination from the abdominal vena cava under anesthesia with a black mouth and perfused with buffer solution (50 mM Tris-HCl, pH 7.4) from the right ventricle. Later, the brain was immediately removed. The extracted brain was homogenized in a buffer solution (12 OmM sodium chloride and a buffer solution containing 5 mM chloride room) using polytron (Kinematica). The tissue mass was removed by filtration through gauze and nylon mesh (50 μτη), and the filtrate was centrifuged (30,000 g, 30 minutes, 4 ° C.). The obtained pellet (membrane component) was suspended in ice-cold buffer ③ (buffer containing 1 O mM EDTA and 300 mM potassium chloride ①), and allowed to stand at 4 ° C for 60 minutes. The cells were washed twice by centrifugation (30,000 g, 15 minutes, 4 ° C). This was suspended in a buffer solution to prepare a crude membrane sample, and stored at 180 ° C until used for a receptor binding test.
( b ) 受容体結合試験 (b) Receptor binding test
反応に用いる試験管は、 あらかじめ、 5 m g /m l ゥシ血清アルブミ ン （B The test tubes used for the reaction were prepared in advance using 5 mg / ml of serum albumin (B
S A) を含有する緩衝液①で前処理した。 [3H] —センク タイ ド、 6 mM 塩化 マンガン、 8 0 0 g /m l B S A、 8 μ g / 1 キモスタチン、 μ g < / m l ロイぺプチン、 8 0 g Zm l ノ シ ト ラシン及び 2 0 ;« g/m l ホス ホラミ ドンを含有する緩衝液① 1 0 0 1 に、 4 0 0 g Zm l B S Aを含 有する緩衝液① 1 5 0 1 及ぴ被検薬物を加え、 更に、 脳粗膜標本 （タ ンパク 濃度を 1 m g Zm 1 に調整したもの） 2 5 0 1 を加えて反応を開始した （こ のと き、 反応相中の [3H] —センクタイ ドの最終濃度は、 2. 5 nMである。）。 室温で、 6 0分間イ ンキュベー ト した後、 自動濾過装置 （Brandel社） を用い て、 0. 1 % ポリエチレンィ ミ ンで 4時間以上前処理を行った G F/Bグラス 繊維フィルター （Whatman社） 上に膜成分を回収し、 氷冷した緩衝液④ （4 0 0 ^ g/m 1 85八及び0. 0 1 % ドデシル硫酸ナ ト リ ウムを含有する 5 m M ト リスー塩酸、 p H 7. 4 ) 5 m lで 3回洗浄した。 (SA). [3H] —Sentide, 6 mM manganese chloride, 800 g / ml BSA, 8 μg / 1 chymostatin, μg </ ml leptin, 80 g Zml nocitrasin and 20; «Buffer containing g / ml phosphoramidone① 1001, buffer containing 400 g Zml BSA ① 1501 and the test drug were added. (The protein concentration was adjusted to 1 mg Zm 1) and the reaction was started by adding 2501. At that time, the final concentration of [ 3 H] -Sentide in the reaction phase is 2.5 nM. ). GF / B glass fiber filter (Whatman) which was incubated for 60 minutes at room temperature and then pre-treated with 0.1% polyethyleneimine for at least 4 hours using an automatic filtration device (Brandel). The membrane components were collected on the top, and ice-cold buffer solution (5 mM tris-hydrochloric acid containing 400 ^ g / m 188 and 0.01% sodium dodecyl sulfate, pH 7 4) Washed 3 times with 5 ml.
膜成分が付着した GFZBグラス繊維フィルターを、 ピコフロー 4 m l を含 むミニプラスチックバイャルに移し、 液体シンチレーシヨ ンカウンター （ァロカ 社、 L S C 3 5 0 0 ) にて放射活性を測定した。  The GFZB glass fiber filter to which the membrane component was attached was transferred to a mini plastic vial containing 4 ml of Picoflow, and the radioactivity was measured using a liquid scintillation counter (AROKA, LSC 350).
[3H] —センタタイ ドの非特異的結合 （受容体以外の部位 （例えばフィルター など） への結合） による放射活性を知るために、 過剰量のセンクタィ ド （最終濃 度 ： 1 O M) を添加して試験を行い、 放射活性を測定した。  [3H] — To determine the radioactivity due to non-specific binding of centatide (binding to a site other than the receptor (eg, filter)), add an excess of sentatide (final concentration: 1 OM). The test was performed and the radioactivity was measured.
被検薬物によるセンクタイ ドー受容体結合阻害率は、 次式よ り求めた。  The inhibition rate of binding of the sentide peptide receptor by the test drug was calculated by the following formula.
阻害率 /。） - [ 1一 （C一 A) / (B— A)] X I 0 0  Inhibition rate /. )-[1 (C-1 A) / (B— A)] X I 0 0
A ： 非特異的結合による放射活性  A: Radioactivity due to non-specific binding
B ： 被検薬物を添加せずに行った試験における放射活性  B: Radioactivity in a test performed without adding the test drug
C ： 被検薬物を添加した試験における放射活性。  C: Radioactivity in the test to which the test drug was added.
本発明の化合物は、 優れた N K 3受容体結合作用を示した。 The compounds of the present invention exhibited excellent NK 3 receptor binding activity.
[産業上の利用の可能性] [Possibility of industrial use]
本発明の化合物は、 ！^！^受容体、 NK2受容体及び NK3受容体に対して優れ た拮抗活性を有し、 優れた経口吸収性を有し、 代謝をうけにく く、 優れた体内動 態を示し、 且つ、 毒性も少ないので、 医薬と して有用である。 The compound of the present invention is! ^! ^ Receptor, have an excellent antagonistic activity against NK 2 receptors and NK 3 receptors, have excellent oral absorbability, difficulty metabolized rather exhibits excellent body movement status, and, Since it has low toxicity, it is useful as a medicine.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1 . 一般式 （ I ) で表わされる化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又 はその他の誘導体 ： 1. Compound represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof:
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j式中、  j
R l 、 R 2 及び R 3 は、 同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 4 は、 ァリール基、 ヘテロァリ一ル基、 置換基群《 よ り選択される基で 1乃 至 3個置換されたァリール基、 又は、 置換基群 " よ り選択される基で 1乃至 3個 置換されたへテロァリール基を示し、  R 1, R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4 is a group selected from an aryl group, a heteroaryl group and a substituent group. A substituted or unsubstituted heteroaryl group with 1 to 3 substituted aryl groups or a group selected from the group of substituents;
Aは、 メチレン基、 カルボニル基又はスルホ二ル基を示し、  A represents a methylene group, a carbonyl group or a sulfonyl group,
Bは、 単結合、 炭素数 1乃至 4個のアルキレン基又は炭素数 2乃至 4個のアル ケニレン基を示し、  B represents a single bond, an alkylene group having 1 to 4 carbon atoms or an alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms,
Dは、 酸素原子又は硫黄原子を示し、  D represents an oxygen atom or a sulfur atom,
Lは、 > N R r)又は > C R 5 ( R を示し、 L is> NR r ) or> CR 5 (indicating R,
R 5は、 シク口へキシル基、 飽和複素環基、 置換基群《から選択される基で 1乃 至 3個置換されたシクロへキシル基又は置換基群 "から選択される基で 1乃至 3 個置換された飽和複素環基を示し、  R5 is a cyclohexyl group, a saturated heterocyclic group, a cyclohexyl group substituted with 1 to 3 groups selected from a substituent group Represents a 3-substituted saturated heterocyclic group,
R 6 は、 低級アルキル基、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ァシルァミ ノ基、 窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァ ミ ノ基、 ァシルアミ ノ低級アル キル基、 水酸基、 ァラルキル基で酸素原子が置換されていてもよいヒ ドロキシ低 級アルキル基、 低級アルコキシ基又は一般式一 C 0— R 7 を有する基 （式中、 R 7 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァミ ン残基、 置換基群 a よ り選択され る基で 1乃至 3個置換されたァリール基、 又は、 置換基群ひ よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたへテロァリール基を示す。） を示し、 R 6 is a lower alkyl group, an amino group, a lower alkyl amino group, an acylamino group, an acylamino group in which a nitrogen atom is substituted by a lower alkyl group, an acylamino lower alkyl group, a hydroxyl group, an aralkyl group, and an oxygen atom. Is an optionally substituted hydroxy lower alkyl group, lower alkoxy group or group having the general formula C 0 -R 7 (wherein R 7 is a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amide residue And an aryl group substituted by 1 to 3 groups with a group selected from the substituent group a, or a heteroaryl group substituted with 1 to 3 groups with a group selected from the substituent group a). Show,
mは、 1乃至 3の整数を示し、  m represents an integer of 1 to 3,
nは、 1乃至 6の整数を示す。 I。 [置換基群《 ] n represents an integer of 1 to 6. I. [Substituent group <<]
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシ基、 水酸基、 低級脂肪族ァシル基、 低 級脂肪族ァシルァミ ノ基、 アミ ノ基、 及び、 シァノ基。 A halogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxy group, a hydroxyl group, a lower aliphatic acyl group, a lower aliphatic acylamino group, an amino group, and a cyano group.
2. 請求の範囲第 1項において、 R1 、 R2 及び R3 が、 すべてメチルであるか、 R1 、 R2 及び R3 のうちの 2つの基がメチルであり、 残りの 1つの基が水素原子 である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 2. In claim 1, R 1 , R 2, and R 3 are all methyl, or two of R 1 , R 2, and R 3 are methyl, and the remaining one group is methyl. Or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
3. 請求の範囲第 1項において、 R1 、 R2 及び R3 力 S、 すべてメチルであるか、 R1 、 R2 及び R;i のうちの 2つの基がメチルであり、 残りの 1つの基が水素原子 である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 3. In claim 1, R 1 , R 2, and R 3 are all methyl, or two groups of R 1 , R 2, and R ; i are methyl, and the remaining one is A compound in which the group is a hydrogen atom, or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
4. 請求の範囲第 1項において、 R1 、 R2 及び R3 が、 すべてメチルである化 合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 4. In claim 1, in which R 1 , R 2 and R 3 are all methyl, a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
5. 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 R4 if ァリール基、 又は置換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたァリ —ル基である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein the R4 if aryl group or an aryl substituted with 1 to 3 groups by a group selected from the substituent group << Or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
6. 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 が、 置換基群《 よ り選択される基で 1乃至 3個置換されたァリール基である化合 物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 6. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein is a aryl group substituted with 1 to 3 substituents from a group of substituents. Pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives.
7. 請求の範囲第 1項乃至第 4項から選択されるいずれか 1項において、 が、 ハロゲン原子で 1乃至 3個置換されたァリール基である化合物、 その薬理上 許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 7. A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein is a aryl group substituted with 1 to 3 halogen atoms, a pharmacologically acceptable salt, ester or Other derivatives.
8. 請求の範囲第 1項乃至第 7項から選択されるいずれか 1項において、 Aが、 カルボニル基である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘 導体。 8. In any one of claims 1 to 7, wherein A is A compound that is a carbonyl group, a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 8項から選択されるいずれか 1項において、 B力 単結合である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 9. The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein the compound is a B-force single bond, or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項から選択されるいずれか 1項において、 D 力 ?、 酸素原子である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘 導体。 1 0. In any one selected from claims paragraphs 1 through 9 wherein the range of, D force? Compound is an oxygen atom, a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative conductor.
1 1" . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項から選択されるいずれか 1項において、 乙が、 > C R 5 ( R 6) である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はそ の他の誘導体。 1 1 ". In any one of claims 1 to 10, wherein B is a compound having> CR 5 (R 6 ), a pharmaceutically acceptable salt, ester or a compound thereof. Other derivatives.
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項において、1 2. In any one of claims 1 to 11,
R 5が、 シクロへキシル基又は飽和複素環基である化合物、 その薬理上許容され る塩、 エステル又はその他の誘導体。 A compound in which R 5 is a cyclohexyl group or a saturated heterocyclic group, a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 1項から選択されるいずれか 1項において、 R 5が、 シクロへキシル基である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又 はその他の誘導体。 13. A compound according to any one of claims 1 to 11 wherein R 5 is a cyclohexyl group, a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof. .
1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R 6 if 低級アルキル基、 ア ミ ノ基、 低級アルキルァ ミ ノ基、 ァシルァミ ノ基、 窒素原子が低級アルキル基で置換されたァシルァ ミ ノ基、 ァシルァ ミ ノ低級アル キル基、 水酸基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又は一般式一 C 0— R 7 を有する基 （式中、 R 7 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はァ ミ ン残基を示す。） である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他 の誘導体。 14. In any one of claims 1 to 13, wherein R 6 if a lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group, an acylamino group, or a nitrogen atom is lower. An acylamino group substituted with an alkyl group, an acylamino lower alkyl group, a hydroxyl group, a hydroxy lower alkyl group, a lower alkoxy group or a group having the general formula C 0 -R 7 (wherein R 7 is A lower alkyl group, a lower alkoxy group or an amine residue), or a pharmaceutically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 5. 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項から選択されるいずれか 1項において、 R6 が、 アミ ノ基、 低級アルキルアミ ノ基、 ァシルァミ ノ基、 水酸基、 低級アル コキシ基又は一般式一 C O— R7 を有する基 （式中、 R7 は、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はァミ ン残基を示す。） である化合物、 その薬理上許容される 塩、 エステル又はその他の誘導体。 1 5. In any one of claims 1 to 13, wherein R6 is an amino group, a lower alkylamino group, an acylamino group, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a compound of the general formula 1 A compound which is a group having CO—R 7 (wherein, R 7 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an amide residue), a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 6. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか 1項において、 mが、 1又は 2である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の 誘導体。 1 6. A compound according to any one of claims 1 to 15 wherein m is 1 or 2, a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 7. 請求の範囲第 1項乃至第 1 5項から選択されるいずれか 1項において、 mが、 2である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 1 7. The compound according to any one of claims 1 to 15 wherein m is 2, a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 8. 請求の範囲第 1項乃至第 1 7項から選択されるいずれか 1項において、 n力 2又は 3である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の 誘導体。 1 8. The compound according to any one of claims 1 to 17, wherein the compound has an n-force of 2 or 3, a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
1 9. 請求の範囲第 1項乃至第 1 8項から選択されるいずれか 1項において、 n力 2である化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 1 9. The compound according to any one of claims 1 to 18 wherein the compound has n-force 2, a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof.
2 0. 請求の範囲第 1項において、 20. In Claim 1,
' 1一 |2— [( 2 R) ― (3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 4一 （3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル！ 一 4ーシクロへキシル ピぺリ ジン一 4一カルボン酸 モルホリ ンアミ ド、  '1 1 | 2— [(2 R) ― (3,4-dichlorophenyl) 1 4- 1 (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin 1 2-yl] ethyl! 4-cyclohexylpiperidine-14-carboxylic acid morpholinamide,
• 1一 I 2 - [( 2 R) 一 （ 3， 4—ジク ロロフエニル） 一 4— (3 , 4 , 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル I 一 4ーシクロへキシル ピペリ ジン一 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド、  • 1-I 2-[(2R) 1- (3,4-dichlorophenyl) 1-4- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-12-yl] ethyl I 1-4-cyclohexyl Piperidine mono-dimethyl amide
• 1一 |2— [( 2 R) 一 （ 3， 4—ジクロロフエニル） 一 4— ( 3， 4， 5— ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル！ 一 4ーシクロへキシル ピぺリ ジン一 4一力ルボン酸 アミ ド、 • 1 1 | 2— [(2 R) 1 (3,4-dichlorophenyl) 1 4— (3, 4, 5— [Limethoxybenzoyl] morpholin-1 2-ethyl] ethyl! 1-cyclohexyl piperidine
• 1 - I 2 - [( 2 R) ― ( 3， 4ージクロ口フエニル） 一 4 — ( 3 , 4 , 5— ト リメ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル！ 一 4ーァセチルァミ ノ - 4 —シクロへキシルビペリ ジン、  • 1-I 2-[(2R)-(3,4-dichlorophenyl) -14- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1-2-yl] ethyl! I 4-Acetylamino-4 -cyclohexylbiperidine,
• 1 ， ― I 2 - [( 2 R) 一 （3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 4 — ( 3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル I 一 [ 1， 4 '] ービピ ペリ ジニル— 4， 一カルボン酸 アミ ド、 又は  • 1,-I 2-[(2 R) 1 (3,4-dichlorophenyl) 1-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin 1-2-yl] ethyl I 1 [1 , 4 ']-Bipiperidinyl-4, monocarboxylic acid amide, or
• 1 - I 2 - [( 2 R) 一 （3， 4 ージクロ口フエニル） 一 4一 （3， 4， 5— ト リ メ トキシベンゾィル） モルホリ ン一 2—ィル] ェチル } — 4ーヒ ドロキシ一 4 ーシクロへキシルビペリ ジン、  • 1-I 2-[(2R) 1- (3,4-dichlorophenyl) 1-41- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholin-1 2-yl] ethyl} — 4-hydroxy 1-4-cyclohexylbiperidine,
その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体。 Pharmacologically acceptable salts, esters or other derivatives thereof.
2 1. 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択されるいずれか 1項に記載の化 合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導体を有効成分として 含有する医薬。 2 1. A medicament comprising the compound according to any one of claims 1 to 20 or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof as an active ingredient.
2 2. 請求の範囲第 2 1項において、 タキキニン介在性疾患の予防又は治療の ための医薬。 2 2. The medicament according to claim 21 for preventing or treating tachykinin-mediated diseases.
2 3. 請求の範囲第 2 1項において、 アレルギー疾患の予防又は治療のための 医薬。 2 3. The medicament according to claim 21 for preventing or treating allergic diseases.
2 4. 請求の範囲第 2 1項において、呼吸器疾患の予防又は治療のための医薬。 2 4. The medicament according to claim 21 for preventing or treating respiratory diseases.
2 5. 請求の範囲第 2 1項において、 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気 管支収縮、 喘息及びノ又は咳の予防又は治療のための医薬。 2 5. The pharmaceutical according to claim 21 for preventing or treating chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, asthma and cough or cough.
2 6. 請求の範囲第 2 1項において、 潰瘍性大腸炎の予防又は治療のための医 薬。 2 6. A medical doctor for the prevention or treatment of ulcerative colitis as defined in Claim 21. medicine.
2 7 . 請求の範囲第 2 1項において、 尿失禁の予防又は治療のための医薬。 27. The medicament according to claim 21 for preventing or treating urinary incontinence.
2 8 . 医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択される いずれか 1項に記載の化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の 誘導体の、 有効成分としての使用。 28. Effectiveness of the compound according to any one of claims 1 to 20 for producing a medicament, a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof. Use as an ingredient.
2 9 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 タキキニン介在性疾患の予防剤 又は治療剤である使用。 29. Use according to claim 28, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for tachykinin-mediated diseases.
3 0 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 アレルギー疾患の予防剤又は治 療剤である使用。 30. Use according to claim 28, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for allergic diseases.
3 1 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 呼吸器疾患の予防剤又は治療剤 である使用。 31. Use according to claim 28, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for respiratory diseases.
3 2 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気管支収縮、 喘息及び Z又は咳の予防剤又は治療剤である使用。 32. Use according to claim 28, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, asthma and Z or cough.
3 3 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 潰瘍性大腸炎の予防剤又は治療 剤である使用。 33. Use according to claim 28, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for ulcerative colitis.
3 4 . 請求の範囲第 2 8項において、 医薬が、 尿失禁の予防剤又は治療剤であ る使用。 34. Use according to claim 28, wherein the medicament is a prophylactic or therapeutic agent for urinary incontinence.
3 5 . 薬理的に有効量の、 請求の範囲第 1項乃至第 2 0項から選択されるいず れか 1項に記載の化合物、 その薬理上許容される塩、 エステル又はその他の誘導 体を投与することからなる、 タキキニン介在性疾患の予防方法又は治療方法。 35. A pharmacologically effective amount of the compound according to any one of claims 1 to 20 or a pharmacologically acceptable salt, ester or other derivative thereof according to any one of claims 1 to 20. A method for preventing or treating tachykinin-mediated diseases.
3 6 . タキキニン介在性疾患がアレルギー疾患である、 請求の範囲第 2 8項の 方法。 36. The method according to claim 28, wherein the tachykinin-mediated disease is an allergic disease.
3 7 . タキキニン介在性疾患が呼吸器疾患である、請求の範囲第 2 8項の方法。 37. The method of claim 28, wherein the tachykinin-mediated disease is a respiratory disease.
3 8 . タキキニン介在性疾患が、 慢性閉塞性肺疾患、 気管支炎、 肺炎、 気管支 収縮、 喘息及び/又は咳である、 請求の範囲第 2 8項の方法。 38. The method of claim 28, wherein the tachykinin-mediated disease is chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis, pneumonia, bronchoconstriction, asthma and / or cough.
3 9 . タキキニン介在性疾患が潰瘍性大腸炎である、 請求の範囲第 2 8項の方 法。 39. The method according to claim 28, wherein the tachykinin-mediated disease is ulcerative colitis.
4 0 . タキキニン介在性疾患が尿失禁である、 請求の範囲第 2 8項の方法。 40. The method of claim 28, wherein the tachykinin-mediated disease is urinary incontinence.
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