WO2000002843A1 - Process for the preparation of optically active 1-arylalkylamines and intermediates therefor - Google Patents

Process for the preparation of optically active 1-arylalkylamines and intermediates therefor Download PDF

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Koji Hagiya
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing optically active 1-arylalkylamines.
  • Optically active 1-arylalkylamines are extremely useful compounds as pharmaceutical intermediates, agricultural chemical intermediates, artificial sweetener raw materials, etc. (for example, ⁇ 97 16448 publication, W095Z32948 publication, US Pat. No. 5,286,509). Gazette, JP-A-601 486, etc.).
  • a racemic 1-arylalkylamine can be prepared, for example, by adding an optically active cis-12-benzamide cyclohexanecarboxylic acid (JP-A-63-54342). Official Gazette), optically active calcium-amino acid (Japanese Patent Laid-Open No. 8-3120), optically active 2-methyl-2-phenylbutanediioic acid (Synthesis, 410 (1988)), optical A method for optical resolution using an active isopropylidene glycerol phthalate (Tetrahedron: Asymme try, 8, 1069 (1997)) or the like as an optical resolving agent has been reported.
  • a main object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing optically active 1-arylalkylamines.
  • the present inventors have studied a method for producing an industrially advantageous optically active 1-arylalkylamine, and have found that the optically active ⁇ -isoalkylamine is industrially easily available.
  • the present inventors have found that optically active 1-arylalkylamines can be obtained with high yield and high optical purity by optical resolution with propylphenyldiacids, and the present invention has been completed.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
  • R 1 represents a lower alkyl group having 26 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. And when R 2 and R 3 are adjacent to each other, R 2 and R 3 may be linked together to form a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group.
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group.
  • B represents the absolute configuration of R or S.
  • Examples of the lower alkyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by the substituent R 1 include ethyl. Group, n-propyl group, isopropyl group, n -butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t_butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, etc. Examples thereof include a lower alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, particularly preferably an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group.
  • the substituents R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the lower alkyl group include straight-chain or branched chains such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butynole, and t -butynole. And a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Lower alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy Examples thereof include a linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a silyl group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, and a t -butoxy group.
  • R 2 and R 3 when R 2 and R 3 are adjacent to each other, R 2 and R 2 may be bonded to each other at their ends to form a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group.
  • Specific examples thereof include, for example, Examples thereof include a 3,4-methylenedioxy group, a 3,4-ethylenedioxy group, a 2,3-methylenedioxy group, and a 2,3-ethylenedioxy group.
  • Such 1-arylalkylamines have two types of optical isomers, R-form and S-form, depending on the absolute configuration of the asymmetric carbon atom to which the amino group is bonded.
  • the 1-arylalkylamines those containing these optical isomers in an arbitrary ratio can be used. For example, any one of the isomers is contained in excess. Or a racemic form containing an equal amount.
  • Examples of the 1-arylalkylamines represented by the general formula (1) include, for example, 1-phenylpropynoleamine, 1- (2-chlorophenyl) propylamine, and 1- (3-chlorophenyl). Nore) Propinoleamine, 1- (4-fluorophene) Propyramine, 1-1 (2-fluorophenyl) propylamine, 1- (3-fluorophene) Propinoleamine, 1- (4-fenoleo-phen) Nore) Propylamine, 1- (3,4-dichlorophenol) Propinoleamine, 1-1 (4-methylphenyl) propylamine, 1- (4-Methoxyphenyl) propylamine, 1- (3,4-methylenedione) Xyphenyl) Propylamine, 1- (3,4-Ethylenedioxyphene / propyl) Propylamine, 1-Pheninolebutynoleamine, 1- (2-Chlorophenol) Butylamine, 1— (3-
  • optically active monoisopropylphenyl diacid represented by the general formula (2) will be described.
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group. More specifically, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. In terms of availability and the like, a fluorine atom or a chlorine atom is preferred.
  • lower alkoxy group for example, main butoxy group, an ethoxy group, n - propoxy group, an isopropoxy group, a linear or branched carbon atoms, such as n- butoxy group: 1-4 lower alkoxy group
  • a methoxy group and an ethoxy group are preferable, and a methoxy group is particularly preferable.
  • optically active ⁇ - isopropyl phenylalanine acetic acids represented by, for example, in the formula (2), "b" represents an absolute configuration of S or R alpha - isopropyl-phenylalanine acid, alpha -Isopropyl-p-fluorophenylacetic acid, a-isopropyl-p-p-chlorophenylacetic acid, ⁇ -isopropyl-p-bromophenylacetic acid, ⁇ -isopropyl- ⁇ -methoxyphenylacetic acid, ⁇ -isopropyl- ⁇ -ethoxyphenyl ⁇ Acid, etc., from the viewpoint of availability and the like, among the above compounds, ⁇ -isopropizolefene / reacetic acid, a-isopropinole-p-funoreo-mouth feninoleacetic acid, ⁇ -isopropyl-p-chloro Preferred are optical iso
  • the two optical isomers of the R-form and the S-form of the optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acids are appropriately selected and used according to the intended optically active 1-arylalkylamines. Also, the purity of the optical isomers of S-form and R-form need not be 100%, It is sufficient that one of them is contained in excess, and preferably one containing 90% or more is used.
  • the amount of the optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acid used is usually 0.1 to 1 mol times, preferably 0.2 to 0.8 mol times, relative to 1-alkylalkylamines. .
  • the inert solvent examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and benzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, and ether solvents such as getyl ether and methyl t-butyl ether.
  • Solvents alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ester solvents such as ethyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile; water; and the like. These solvents may be used alone. May be used as a mixed solvent.
  • aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents, alcohol solvents, and mixed solvents of these solvents and water are preferred.
  • the amount of the inert solvent to be used is generally 0.5 to 100 times by weight, preferably 1 to 50 times by weight, relative to 1-arylalkylamines represented by the general formula (1). .
  • the reaction between a 1-arylalkylamine represented by the general formula (1) and an optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acid represented by the general formula (2) is usually performed by reacting the 1-arylalkylamine represented by the general formula (1).
  • An optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acid represented by the general formula (2) is added to a solution in which a reel alkylamine is dissolved in a solvent as it is or by dissolving it in a solvent and adding it as a solution.
  • the method of using the inert solvent is not particularly limited. The addition may be performed continuously.
  • the reaction temperature may be in the range of usually 0 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction mixture or lower.
  • a diastereomeric monosalt mixture of optically active 1-arylalkylamines and optically active "isopropylpropyl acetic acid is obtained.
  • one diastereomer salt represented by the formula (3) is isolated. This is the alkali treatment
  • an optically active 1-arylalkylamine represented by the formula (4) can be obtained.
  • part of one diastereomer salt of the diastereomer salt mixture is crystallized in the reaction mass. This may be taken out as it is, but it is preferable that the reaction mass is cooled or concentrated to thereby crystallize out more diastereomer monosalt and taken out. Depending on the conditions, the desired diastereomer monosalt may be completely dissolved in the reaction mass.In this case, the desired diastereomer monosalt is crystallized by cooling the reaction mass or by concentrating the reaction mass. Let me take it out.
  • One of the crystallized diastereomeric salts of the optically active 1-arylalkylamines and the optically active sodium propylphenylacetic acids can be easily removed by a usual filtration operation.
  • the diastereomer salts of the optically active 1-arylalkylamines represented by the formula (4) and the optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acids represented by the formula (4) can be directly treated with an alkali or washed, for example, by washing or rewashing. After further purification by crystallization or the like, an optically active 1-arylalkylamine can be easily obtained by subjecting it to an alkaline treatment.
  • the fermentation treatment is usually carried out by mixing diastereomer monosalt and ferrite, and the mixing temperature is usually in the range of 0 to: I 0 ° C.
  • alkali used examples include water solutions such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, and the concentration thereof is generally in the range of 1 to 50% by weight, preferably 5 to 20% by weight.
  • the amount of the alkali used is usually about 1 to 5 moles per mole of the diastereomer salt.
  • the optically active 1-arylalkylamines are usually separated as an oil layer from the alkali-treated mass, and may be separated and taken out as it is. Further, an organic solvent insoluble in water is added to the alkali-treated mass and the mixture is extracted. The organic solvent is distilled off from the obtained organic layer, and the optically active 1-aryl represented by the formula (4) is removed. Alkylamines may be removed.
  • water-insoluble organic solvents examples include getyl ether and methyl t-butyl ester.
  • Ether solvents such as mono-ter, for example, ester solvents such as ethyl ester, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and benzene, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • Solvents include, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem and the like, and the amount of the solvent is usually in the range of 0.1 to 5 times by weight based on the diastereomer used. There is no problem if an organic solvent insoluble in water or water is added in advance when diastereomer monosalt is alkali-treated.
  • the diastereomer salt is subjected to an acid treatment in advance and then subjected to an alkaline treatment, whereby the optically active 1-arylalkylamines can be taken out. If the diastereomer salt is treated with an acid in advance, optically active sodium propylphenylacetic acids are released. Therefore, it is preferable to carry out an alkali treatment after removing the released optically active sodium propylphenylacetic acids.
  • the acid treatment is usually performed by mixing an aqueous solution of a diastereomer salt and an acid, and the mixing temperature is usually 0 to 10 ° C.
  • an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like is usually mentioned, and its concentration is usually 1 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight.
  • the amount of the acid to be used is usually 1 to 5 moles per 1 mole of the diastereomer salt, preferably:! ⁇ 2 mole times.
  • a method for removing the liberated optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acid for example, a method in which an organic solvent insoluble in water is added to a mass obtained by previously treating a diastereomer salt with an acid, and an extraction treatment is performed.
  • the organic solvent insoluble in water include the same ones as described above, and the amount of the organic solvent is usually 0.5 to 5 times by weight based on the diastereomer salt used.
  • the water-insoluble organic solvent can be added to the diastereomer salt in the acid treatment without any problem.
  • optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acids may be precipitated in the acid-treated mass, and may be released as it is or after further cooling and then filtration. It is also possible to remove the optically active bis (propylphenylacetic acid).
  • hydroxide hydroxide and sodium hydroxide are used in the acid treatment.
  • ⁇ alkaline aqueous solution such as beam is used, its concentration is usually 1 to 5 0 wt%, rather preferably is 5-2 0 weight 0/0. Strong alkali is added until the pH value of the treated mass is usually 10 or more.
  • the processing temperature is usually 0 to 100 ° C.
  • the optically active 1-arylalkylamines are usually separated as an oil layer from the alkali-treated mass, and the oil layer can be separated and taken out as it is. Good.
  • an organic solvent insoluble in water may be added to the alkali-treated mass and subjected to an extraction treatment, and the organic solvent may be distilled off from the obtained organic layer to extract optically active 1-arylalkylamines.
  • the water-insoluble organic solvent include the same ones as described above, and the amount of the organic solvent is usually in the range of 0.1 to 5 times by weight based on the diastereomer used in the treatment. The water-insoluble organic solvent does not pose any problem even if it is added in advance during the alkali treatment.
  • the diastereomer salt thus obtained is treated with an alkali or with an acid beforehand to remove the optically active iso-isopropylphenylacetic acid which has been liberated and then treated with an alcohol to obtain an optically active 1-arylalkyl acrylate. Mines are obtained.
  • the optically active ⁇ -isopropylphenyl diacids used can be easily recovered, for example, by the following operation, and the recovered optically active ⁇ -isopropylphenyl acetic acid can be obtained from 1-arylalkylamine. Can be reused for the reaction of the compounds with optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acids.
  • the treated mass after removing the optically active 1-arylalkylamines is acid-treated to obtain an optically active monoisopropylamine.
  • the enylacetic acids can be recovered.
  • an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like is used, and its concentration is usually 1 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight.
  • a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like
  • concentration is usually 1 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight.
  • acids are added until the treated mass has a ⁇ of usually 2.5 or less, preferably 2 or less.
  • optically active ⁇ -isopropylphenyldiacids When the treated mass after removing the optically active 1-arylalkylamines is subjected to an acid treatment, a part of the optically active ⁇ -isopropylphenyldiacids usually crystallizes in the acid-treated mass, and the acid Filtration of the treated mass as it is or after further cooling By the treatment, optically active "isopropylphenylacetic acids" can be recovered. Further, an organic solvent insoluble in water is added to the acid-treated mass, and an extraction treatment is performed. The solvent can be distilled off to recover the optically active bis (propylphenylacetic acid) .
  • the organic solvents insoluble in water include the same as those described above, and are insoluble in water. The organic solvent may be added in advance during the acid treatment.
  • a solvent used for the reaction between 1-arylalkylamines and optically active ⁇ -isopropylphenyl diacids may be used.
  • the organic layer containing the optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acid obtained by the extraction treatment is directly reacted with the 1-arylalkylamines and the optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acid. It is possible to re-use.
  • the diastereomer monosalt is preliminarily acid-treated and then alkali-treated, a part of the optically active isopropyl phenylacetic acid is usually crystallized in the acid-treated mass, and the acid-treated mass is left as it is.
  • an optically active iso-isopropylphenylacetic acid can be recovered by filtration.
  • the acid-treated mass may be subjected to an extraction treatment by adding an organic solvent insoluble in water, and the organic solvent may be distilled off from the obtained organic layer to recover optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acids. it can.
  • the water-insoluble organic solvent include the same ones as described above.
  • the strong water-insoluble organic solvent may be added in advance during the acid treatment.
  • a solvent used for the reaction between 1-arylalkylamines and optically active polyphenylpyranic acid is used as an organic solvent insoluble in water
  • the optically active ⁇ -alkyl obtained by the extraction treatment is used.
  • the organic layer containing isopropylpropyl acetic acid can be reused as it is for the reaction of 1-arylalkylamines with the optically active ⁇ -isopropylphenylacetic acid.
  • the other optically active isomer having an enantiomeric relationship with the diastereomer salt-formed 1-arylalkylamines is contained in the filtrate after removing the diastereomer salt by filtration.
  • the ability to obtain high optical purity by distilling off the solvent from the filtrate In general, the filtrate contains diastereomeric salts dissolved in the crystallization medium, unreacted optically active 1-arylalkylamine And optically active isopropyl phenolic acids.
  • the reaction between 1-arylalkylamines and the optically active a-sopropylphenylacetic acid is carried out in a hydrophilic solvent such as methanol
  • the filtrate after removing the diastereomer salt is concentrated, It is preferable to subject the resulting concentrated residue to an alkali treatment or an acid treatment beforehand, followed by an alkaline treatment.
  • Such an acid treatment or an acid treatment after an acid treatment in advance is carried out according to the above-mentioned method for extracting optically active 1-arylalkylamines from diastereomeric salts.
  • optically active 1-arylalkylamines represented by the formula (4) are obtained, and specific examples thereof include the examples of the 1-arylalkylamines represented by the above formula (1).
  • the desired optical activity can be obtained by optically resolving 1-arylalkylamines with ⁇ -isopropylphenylacetic acids which are industrially easy to obtain.
  • the arylalkylamines can be obtained with high yield and high optical purity.
  • the optically active c_-isopropylphenyl diacids used as the optical resolving agent can be easily recovered and reused, which is industrially advantageous.
  • optical purity of the obtained optically active 1-arylalkylamines was determined by high performance liquid chromatography using an optically active column.
  • the diastereomeric salt of min and ⁇ - ⁇ fsopropyl-p-fluorophenylacetic acid was precipitated.
  • the precipitated diastereomer salt was separated by filtration and washed with 10 g of toluene to obtain 3.4 g of diastereomer monosalt.
  • 40 g of toluene was added to 3.35 g of the diastereomer salt, the internal temperature was raised to 60 ° C, and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 1 hour. Thereafter, the mixture was cooled to 30 ° C. over 6 hours, and 2.7 g of diastereomer salt was collected by filtration (melting point:
  • the diastereomeric salt was subjected to X-ray single crystal structure analysis, and the obtained crystal data is shown below.
  • diastereomer monosalt was added 10 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred and maintained at an internal temperature of 40 ° C. for 30 minutes. After that, toluene was added for extraction, and the toluene layer and the aqueous layer were separated.
  • the mixture was cooled to an inner temperature of 0 ° C over a period of between 3:00, 1 _ - to precipitate the Jiasutereoma salt (3, 4-methylenedioxy-O carboxymethyl phenylene Honoré) butyrate Ruamin and ⁇ - isopropyl one P- black port phenylacetic acid
  • the precipitated diastereomer salt was separated by filtration and washed with 10 g of toluene to obtain 4.2 g of diastereomer monosalt.
  • To 4.2 g of the diastereomer salt was added 40 g of 2-propanol, the internal temperature was raised to 60 ° C, and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 2B. Thereafter, the mixture was cooled to 0 ° C over 3 hours, and 2.2 g of diastereomer salt was collected by filtration (melting point: 148 to 150 ° C).
  • hydrochloric acid 36% by weight hydrochloric acid was added to the above aqueous layer to adjust its pH to 1.5, and the mixture was extracted with toluene. After the obtained toluene layer was washed with water, the toluene was distilled off, and 3.lg of (R) -aT-sopropyl-p-chlorophenylphenylacetic acid was recovered.

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Abstract

A process for the preparation of optically active 1-arylalkylamines represented by general formula (4), (wherein R1 is C2-C6 lower alkyl; R?2 and R3¿ are each independently hydrogen, halogeno, lower alkyl or lower alkoxy, with the proviso that when R?2 and R3¿ are adjacent to each other, R?2 and R3¿ may be joined at their ends to form methylenedioxy or ethylenedioxy; and a represents R- or S-configuration) by using an optically active α-isopropylphenylacetic acid represented by general formula (2), (wherein X is hydrogen, halogeno or lower alkoxy; and b represents R- or S-configuration).

Description

明 細 書 光学活性 1—ァリ一ルアルキルァミン類の製造方法およびその中間体 技術分野  Description Method for producing optically active 1-arylalkylamines and intermediates thereof
本発明は、 光学活性 1—ァリールアルキルァミン類の製造方法に関する。 背景技術  The present invention relates to a method for producing optically active 1-arylalkylamines. Background art
光学活性 1—ァリールアルキルアミン類は、 医薬中間体、 農薬中間体、 人工甘 味料原料等として極めて有用な化合物である （例えはνθ 97 16448号公 報、 W095Z32948号公報、 米国特許 5286509号公報、 Ε Ρ 601 486号公報等)。  Optically active 1-arylalkylamines are extremely useful compounds as pharmaceutical intermediates, agricultural chemical intermediates, artificial sweetener raw materials, etc. (for example, νθ97 16448 publication, W095Z32948 publication, US Pat. No. 5,286,509). Gazette, JP-A-601 486, etc.).
かかる光学活性 1ーァリ一ルアルキルァミン類の製造方法としては、 ラセミ体 の 1ーァリールアルキルァミン類を例えば光学活性なシス一 2—べンズァミ ド シクロへキサンカルボン酸 （特開昭 63-54342号公報）、 光学活性 Ν—ァ シル—ァミノ酸 （特開平 8— 31 20号公報）、 光学活性な 2—メチル— 2—フ ェニルブタンジオイック酸 （S y n t h e s i s, 410 (1 988))、 光学活 性なイソプロピリデングリセロールフタル酸エステル （Te t r a h e d r o n ： A s ymme t r y, 8., 1069 (1 997)) 等を光学分割剤として用 いて光学分割する方法が報告されている。 しかしながら、 これらの光学分割剤は 高価であり、 入手性に問題があるため、 これらの光学分割剤を用いて、 光学活性 1—ァリールアルキルァミン類を製造する方法は、必ずしも工業的に有利とは言 えなかった。 発明の目的  As a method for producing such optically active 1-alkylalkylamines, a racemic 1-arylalkylamine can be prepared, for example, by adding an optically active cis-12-benzamide cyclohexanecarboxylic acid (JP-A-63-54342). Official Gazette), optically active calcium-amino acid (Japanese Patent Laid-Open No. 8-3120), optically active 2-methyl-2-phenylbutanediioic acid (Synthesis, 410 (1988)), optical A method for optical resolution using an active isopropylidene glycerol phthalate (Tetrahedron: Asymme try, 8, 1069 (1997)) or the like as an optical resolving agent has been reported. However, since these optical resolving agents are expensive and there is a problem in availability, a method for producing optically active 1-arylalkylamines using these optical resolving agents is not necessarily industrially advantageous. I couldn't say. Purpose of the invention
本発明の主たる目的は、工業的に有利な光学活性 1—ァリールアルキルァミン 類の製造方法を提供することである。  A main object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing optically active 1-arylalkylamines.
本発明のこの目的および他の目的ならびに本発明の利点を以下の記載により 明らかにする。 発明の概要 This and other objects and advantages of the present invention will become apparent from the following description. Summary of the Invention
本発明者は、工業的に有利な光学活性 1—ァリールアルキルァミン類の製造方 法について検討し、 1—ァリールアルキルァミン類を工業的に入手容易な光学活 性 α—ィソプロピルフエニル齚酸類で光学分割することにより、収率よく、 高い 光学純度で光学活性 1—ァリ一ルアルキルァミン類が得られることを見出し、本 発明を完成するに至った。  The present inventors have studied a method for producing an industrially advantageous optically active 1-arylalkylamine, and have found that the optically active α-isoalkylamine is industrially easily available. The present inventors have found that optically active 1-arylalkylamines can be obtained with high yield and high optical purity by optical resolution with propylphenyldiacids, and the present invention has been completed.
すなわち、 本発明は、 一般式 （1 ) That is, the present invention provides a compound represented by the general formula (1):
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(式中、 R1 は炭素数 2 6の低級アルキル基を表わし、 R2および R3はそれぞ れ同一または相異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基または低級 アルコキシ基を表わす。 ここで、 R2 と R3が隣接する場合には、 R2 と R3がー 緒になってメチレンジォキシ基またはエチレンジォキシ基を形成してもよい。） で示される 1—ァリールアルキルァミン類と、 一般式 （ 2 )(In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 26 carbon atoms, and R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. And when R 2 and R 3 are adjacent to each other, R 2 and R 3 may be linked together to form a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group.) , The general formula (2)
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(式中、 Xは水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表わす。 bは R または Sの絶対立体配置を表す。 )  (In the formula, X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group. B represents the absolute configuration of R or S.)
で示される光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類を、溶媒中で反応させて、 光学活性 1—ァリールアルキルァミン類と光学活性 α—イソプロピルフエニル 酢酸類のジァステレオマ—塩混合物を得、 該ジァステレオマー塩混合物から式
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Is reacted in a solvent to obtain a diastereomer salt mixture of optically active 1-arylalkylamines and optically active α-isopropylphenylacetic acids. From the diastereomeric salt mixture
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(式中、 R R2、 R3 お よ び X は上記と同じ意味を表し。 aおよび bはそ れぞれ Rまたは Sの絶対立体配置を表す。） で表されるジァステレオマー塩を単 離し、 単離した該ジァステレオマー塩をアルカリ処理することを特徴とする式 ( 4 ) (Wherein, RR 2 , R 3 and X have the same meanings as described above, and a and b each represent the absolute configuration of R or S.) A formula (4) characterized in that the isolated diastereomer salt is treated with an alkali.
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(式中、 R R2、 R3お よ び a は上記と同じ意味を表す。） で表される 光学活性 1—ァリールアルキルァミン類の製造方法を提供するものである。 発明の詳細な説明 (Wherein, RR 2 , R 3 and a have the same meanings as described above.) A process for producing an optically active 1-arylalkylamine represented by the formula: Detailed description of the invention
一般式 （1 ) で示される 1ーァリールアルキルアミン類について以下説明する c 式 （1 ) において、 置換基 R1 で表される炭素数 2〜 6の低級アルキル基とし ては、 例えば、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 ィ ソブチル基、 s e c—ブチル基、 t _ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル 基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数 2〜 6の低級アルキル基が挙げられ、特 に、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基 が好ましい。 The 1-arylalkylamines represented by the general formula (1) will be described below. C In the formula (1), examples of the lower alkyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by the substituent R 1 include ethyl. Group, n-propyl group, isopropyl group, n -butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, t_butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, etc. Examples thereof include a lower alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, particularly preferably an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group.
また、 置換基 R2 および R3 はそれぞれ同一または相異なって、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を表わす。 The substituents R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等があげら れる。  Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ィ ソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチノレ基、 t—ブチノレ基 等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数 1〜4の低級アルキル基が挙げられる。 低級アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキ シ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t—ブトキシ基等 の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数 1〜 4の低級アルコキシ基が挙げられる。 こ こで、 R2 と R3が隣接する場合には、 R2 と は互いにその末端で結合して、 メチレンジォキシ基またはェチレンジォキシ基を形成してもよく、その具体例と しては、 例えば、 3， 4—メチレンジォキシ基、 3， 4一エチレンジォキシ基、 2， 3—メチレンジォキシ基、 2， 3—エチレンジォキシ基等が挙げられる。 かかる 1—ァリールアルキルァミン類には、ァミノ基が結合した不斉炭素原子 の絶対立体配置により、 R体、 S体の 2種類の光学異性体が存在する。 本発明の 方法においては、 1—ァリールアルキルァミン類としては、 これらの光学異性体 を任意の割合で含むものを用いることができ、 例えば、 いずれか一方の異性体を 過剰に含んでいてもよいし、 等量含むラセミ体であってもよい。 Examples of the lower alkyl group include straight-chain or branched chains such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butynole, and t -butynole. And a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Lower alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy Examples thereof include a linear or branched lower alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a silyl group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, and a t -butoxy group. Here, when R 2 and R 3 are adjacent to each other, R 2 and R 2 may be bonded to each other at their ends to form a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group. Specific examples thereof include, for example, Examples thereof include a 3,4-methylenedioxy group, a 3,4-ethylenedioxy group, a 2,3-methylenedioxy group, and a 2,3-ethylenedioxy group. Such 1-arylalkylamines have two types of optical isomers, R-form and S-form, depending on the absolute configuration of the asymmetric carbon atom to which the amino group is bonded. In the method of the present invention, as the 1-arylalkylamines, those containing these optical isomers in an arbitrary ratio can be used. For example, any one of the isomers is contained in excess. Or a racemic form containing an equal amount.
かかる一般式 （1 ) で示される 1—ァリールアルキルアミン類としては、 例え ば、 1一フエニルプロピノレアミン、 1— ( 2—クロ口フエニル） プロピルァミン、 1一 （3—クロ口フエ-ノレ） プロピノレアミン、 1一 （4一クロ口フエ-ノレ） プロ ピルァミン、 1一 （2—フルオロフェニル） プロピルァミン、 1— ( 3—フルォ 口フエ二ノレ） プロピノレアミン、 1— ( 4—フノレオ口フエ-ノレ） プロピルァミン、 1一 （3， 4—ジクロ口フエ二ノレ） プロピノレアミン、 1一 （4一メチルフエ二ノレ） プロピルァミン、 1— ( 4—メ トキシフエニル） プロピルァミン、 1— ( 3， 4 ーメチレンジォキシフエニル） プロピルァミン、 1一 （3 , 4—エチレンジォキ シフエ二/レ） プロピルァミン、 1—フエニノレブチノレアミン、 1— ( 2—クロロフ ェ-ル） ブチルァミン、 1— ( 3—クロ口フエニル） ブチルァミン、 1— ( 4— クロ口フエニル） ブチノレアミン、 1一 （2—フノレオロフェニノレ） ブチルァミン、 1— ( 3—フルオロフェニル） プチルァミン、 1一 （4—フルオロフェニル） ブ チルァミン、 1— ( 3， 4—ジクロロフエ二ノレ） ブチノレアミン、 1— ( 3， 4一 ジフノレオロフエニ^^) ブチノレアミン、 1— ( 4—メチ/レフェニノレ） ブチ^^ァミン、 Examples of the 1-arylalkylamines represented by the general formula (1) include, for example, 1-phenylpropynoleamine, 1- (2-chlorophenyl) propylamine, and 1- (3-chlorophenyl). Nore) Propinoleamine, 1- (4-fluorophene) Propyramine, 1-1 (2-fluorophenyl) propylamine, 1- (3-fluorophene) Propinoleamine, 1- (4-fenoleo-phen) Nore) Propylamine, 1- (3,4-dichlorophenol) Propinoleamine, 1-1 (4-methylphenyl) propylamine, 1- (4-Methoxyphenyl) propylamine, 1- (3,4-methylenedione) Xyphenyl) Propylamine, 1- (3,4-Ethylenedioxyphene / propyl) Propylamine, 1-Pheninolebutynoleamine, 1- (2-Chlorophenol) Butylamine, 1— (3-chlorophenyl) Butylamine, 1— (4-chlorophenyl) butynoleamine, 1-1 (2-phenylenophenyl) Butylamine, 1— (3-fluorophenyl) butylamine, 1 ( 4-Fluorophenyl) butyramine, 1- (3,4-dichloropheninole) butynoleamine, 1- (3,4-diphnoleolopheny ^^) butynoleamine, 1— (4-methyl / refeninole) buty ^ amine ,
1— ( 4ーメ トキシフエ二ル） ブチルァミン、 1 _ ( 3， 4ーメチレンジォキシ フエ二/レ） ブチ^^ァミン、 1— ( 3， 4一エチレンジォキシフェニ^^) ブチノレア ミン、 1—フエ二ルー 2—メチルプロピルァミン、 1一 （2—クロ口フエニル） —2—メチルプロピルァミン、 1一 （3—クロ口フエ二ノレ） 一 2—メチルプロピ ノレアミン、 1一 （4—クロ口フエ二ノレ） 一 2—メチノレプロピノレアミン、 1— ( 2 —フルオロフェニノレ） 一2—メチルプロピノレアミン、 1— ( 3—フルオロフェニ ル） — 2—メチルプロピルァミン、 1 _ ( 4—フルオロフェニル） 一 2 _メチル プロピルァミン、 1— ( 4一メチルフエニル） _ 2—メチルプロピルアミン、 1 一 ( 4ーメ トキシフエ-ル） 一 2—メチルプロピルァミン、 1— ( 3， 4—メチ レンジォキシフエ二ノレ） 一 2—メチノレプロピノレアミン、 1一 （3， 4—エチレン ジォキシフエニル） 一 2—メチルプロピルァミン等が挙げられる。 1- (4-methoxyphenyl) butyramine, 1_ (3,4-methylenedioxyphenyl / buty) butamine, 1- (3,4-ethylenedioxyphenyl) ^ butinoleamine , 1-phenyl-2-methylpropylamine, 1- (2-chlorophenyl) -2-methylpropylamine, 1-1 (3-chlorophenyl) 1-2-methylpropyl Noreamine, 1- (4-chlorophenol) 1-2-Methinolepropynoleamine, 1- (2-fluorophenylinole) 1,2-Methylpropynoleamine, 1- (3-fluorophenyl) -2 —Methylpropylamine, 1 _ (4-fluorophenyl) 1-2-methylpropylamine, 1— (4-methylphenyl) _2-methylpropylamine, 1- (4-methoxyphenyl) 1-2-methylpropylamine And 1,2- (3,4-methylenedioxypheninole) -12-methylinolepropynoleamine, and 11- (3,4-ethylenedioxyphenyl) -12-methylpropylamine.
次に、 一般式 （2 ) で示される光学活性ひ一イソプロピルフエニル齚酸類につ いて説明する。  Next, the optically active monoisopropylphenyl diacid represented by the general formula (2) will be described.
式 （2 ) において、 Xは水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表 わす。 さらに詳しくは、 ハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。 入手性等の面で、 フッ素原子または塩素原子が好まし い。  In the formula (2), X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group. More specifically, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. In terms of availability and the like, a fluorine atom or a chlorine atom is preferred.
低級アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキ シ基、 イソプロポキシ基、 n—ブトキシ基等の直鎖状もしくは分枝鎖状の炭素数 ：!〜 4の低級アルコキシ基が挙げられ、 入手性等の面で、 メ トキシ基、 エトキシ 基が好ましく、 なかでもメ トキシ基が特に好ましい。 Examples of the lower alkoxy group, for example, main butoxy group, an ethoxy group, n - propoxy group, an isopropoxy group, a linear or branched carbon atoms, such as n- butoxy group: 1-4 lower alkoxy group From the viewpoint of availability and the like, a methoxy group and an ethoxy group are preferable, and a methoxy group is particularly preferable.
一般式 （2 ) で示される光学活性 α—イソプロピルフエニル酢酸類としては、 例えば、 式 （2 ) において、 " b " が Sまたは Rの絶対立体配置を表す α—イソ プロピルフエニル酢酸、 α—ィソプロピル一 ρ—フルオロフェニル酢酸、 aーィ ソプロピル一 p—クロ口フエニル酢酸、 α—イソプロピル一 p—ブロモフエニル 酢酸、 α—イソプロピル— Ρ—メ トキシフエニル酢酸、 α—イソプロピル一 ρ— エトキシフエ二ル齚酸等が挙げられ、 入手性等の面から、 上記の化合物のうち α —ィソプロピゾレフェ二/レ酢酸、 a—ィソプロピノレ一 p—フノレオ口フエ二ノレ酢酸、 α—イソプロピル一 p—クロ口フエニル酢酸、 α—イソプロピル一 ρ—メ トキシ フェニル酢酸の光学異性体が好ましレ、。 The general formula (2) optically active α- isopropyl phenylalanine acetic acids represented by, for example, in the formula (2), "b" represents an absolute configuration of S or R alpha - isopropyl-phenylalanine acid, alpha -Isopropyl-p-fluorophenylacetic acid, a-isopropyl-p-p-chlorophenylacetic acid, α-isopropyl-p-bromophenylacetic acid, α-isopropyl-Ρ-methoxyphenylacetic acid, α-isopropyl-ρ-ethoxyphenyl 齚Acid, etc., from the viewpoint of availability and the like, among the above compounds, α-isopropizolefene / reacetic acid, a-isopropinole-p-funoreo-mouth feninoleacetic acid, α-isopropyl-p-chloro Preferred are optical isomers of mouth phenylacetic acid and α-isopropyl-1-ρ-methoxyphenylacetic acid.
かかる光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類の R体、 S体の二種類の光学 異性体は、 目的とする光学活性 1—ァリールアルキルアミン類に応じて適宜選択 して用いられる。 また、 S体、 R体の光学異性体の純度は 100%である必要はなく、 どちらかが過剰に含まれていれば良く、 好ましくは 90%以上過剰に含まれるもの が用いられる。 The two optical isomers of the R-form and the S-form of the optically active α-isopropylphenylacetic acids are appropriately selected and used according to the intended optically active 1-arylalkylamines. Also, the purity of the optical isomers of S-form and R-form need not be 100%, It is sufficient that one of them is contained in excess, and preferably one containing 90% or more is used.
かかる光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類の使用量は、 1ーァリ一ルァ ルキルアミン類に対して、 通常 0 . 1〜 1モル倍、 好ましくは 0 . 2〜0 . 8モ ル倍である。  The amount of the optically active α-isopropylphenylacetic acid used is usually 0.1 to 1 mol times, preferably 0.2 to 0.8 mol times, relative to 1-alkylalkylamines. .
一般式 （1 ) で示される 1ーァリールアルキルアミン類と一般式 （2 ) で示さ れる光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類の反応は、不活性溶媒中で行われ る。  The reaction between 1-arylalkylamines represented by the general formula (1) and optically active α-isopropylphenylacetic acids represented by the general formula (2) is performed in an inert solvent.
不活性溶媒としては、 例えば、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香 族炭化水素系溶媒、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジェチル ェ 一テル、 メチル t一ブチル エーテル等のエーテノレ系溶媒、 メタノール、 エタ ノール、 2—プロパノール等のアルコール系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶 媒、 ァセトニトリル等の二トリル系溶媒、 水等が挙げられ、 これら溶媒は単独で 用いてもよいし、 混合溶媒として用いてもよい。 かかる溶媒のなかでも、 芳香族 炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アルコール系溶媒およびこれら溶媒と水との 混合溶媒が好ましい。  Examples of the inert solvent include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and benzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and heptane, and ether solvents such as getyl ether and methyl t-butyl ether. Solvents, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ester solvents such as ethyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile; water; and the like. These solvents may be used alone. May be used as a mixed solvent. Among these solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents, alcohol solvents, and mixed solvents of these solvents and water are preferred.
かかる不活性溶媒の使用量は、 一般式 （1 ) で示される 1—ァリールアルキル アミン類に対して、 通常 0 . 5〜 1 0 0重量倍、 好ましくは 1〜 5 0重量倍であ る。  The amount of the inert solvent to be used is generally 0.5 to 100 times by weight, preferably 1 to 50 times by weight, relative to 1-arylalkylamines represented by the general formula (1). .
一般式 （1 ) で示される 1ーァリールアルキルアミン類と一般式 （2 ) で示さ れる光学活性 α—イソプロピルフエニル酢酸類の反応は、 通常一般式 ( 1 ) で示 される 1—ァリールアルキルアミン類を溶媒に溶解させた溶液に、 一般式 （2 ) で示される光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類を、そのままもしくは溶媒 に溶解させ溶液として添加することにより行われる。不活性溶媒の使用方法は特 に限定されない。 その添加は連続的におこなってもよい。  The reaction between a 1-arylalkylamine represented by the general formula (1) and an optically active α-isopropylphenylacetic acid represented by the general formula (2) is usually performed by reacting the 1-arylalkylamine represented by the general formula (1). An optically active α-isopropylphenylacetic acid represented by the general formula (2) is added to a solution in which a reel alkylamine is dissolved in a solvent as it is or by dissolving it in a solvent and adding it as a solution. The method of using the inert solvent is not particularly limited. The addition may be performed continuously.
反応温度は、 通常 0 °C以上、 反応混合物の還流温度以下の範囲であればよい。 反応終了後、光学活性 1—ァリールアルキルアミン類と光学活性"一イソプロ ピルフェニル酢酸類とのジァステレオマ一塩混合物が得られる。 この混合物から 式 （3 ) で表される一方のジァステレオマー塩を単離して、 これをアルカリ処理 することにより、 式 （4 ) で表される光学活性 1 —ァリールアルキルアミンを得 ることができる。 The reaction temperature may be in the range of usually 0 ° C. or higher and the reflux temperature of the reaction mixture or lower. After completion of the reaction, a diastereomeric monosalt mixture of optically active 1-arylalkylamines and optically active "isopropylpropyl acetic acid is obtained. From this mixture, one diastereomer salt represented by the formula (3) is isolated. This is the alkali treatment As a result, an optically active 1-arylalkylamine represented by the formula (4) can be obtained.
通常ジァステレオマー塩混合物のうち一方のジァステレオマー塩の一部が反 応マス中に晶出している。 これをそのまま取り出してもよいが、該反応マスを冷 却するカ あるいは、 濃縮することにより、 さらに多くの該ジァステレオマ一塩 を晶出させて取り出すことが好ましい。条件によっては、所望のジァステレオマ 一塩が反応マス中に完溶していることもあり、 この場合には、反応マスを冷却す る力 あるいは、 濃縮することにより、所望のジァステレオマ一塩を晶出させて 取り出すことができる。  Usually, part of one diastereomer salt of the diastereomer salt mixture is crystallized in the reaction mass. This may be taken out as it is, but it is preferable that the reaction mass is cooled or concentrated to thereby crystallize out more diastereomer monosalt and taken out. Depending on the conditions, the desired diastereomer monosalt may be completely dissolved in the reaction mass.In this case, the desired diastereomer monosalt is crystallized by cooling the reaction mass or by concentrating the reaction mass. Let me take it out.
晶出させた一方の光学活性 1—ァリールアルキルァミン類と光学活性ひーィ ソプロピルフエニル酢酸類のジァステレオマー塩は、通常の濾過操作によって容 易に取り出すことができる。  One of the crystallized diastereomeric salts of the optically active 1-arylalkylamines and the optically active sodium propylphenylacetic acids can be easily removed by a usual filtration operation.
かくして得られる式（4 ) で表される光学活性 1ーァリールアルキルアミン類 と光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類のジァステレオマー塩は、そのまま、 アルカリ処理するカ あるいは、 例えば、 洗浄、 再結晶等によりさらに精製した 後、 アル力リ処理することにより、容易に光学活性 1ーァリールアルキルァミン 類に導くことができる。  The diastereomer salts of the optically active 1-arylalkylamines represented by the formula (4) and the optically active α-isopropylphenylacetic acids represented by the formula (4) can be directly treated with an alkali or washed, for example, by washing or rewashing. After further purification by crystallization or the like, an optically active 1-arylalkylamine can be easily obtained by subjecting it to an alkaline treatment.
アル力リ処理は、通常ジァステレオマ一塩とアル力リを混合することにより行 なわれ、 混合温度は、 通常 0〜： I 0 o °cの範囲である。  The fermentation treatment is usually carried out by mixing diastereomer monosalt and ferrite, and the mixing temperature is usually in the range of 0 to: I 0 ° C.
用いられるアルカリとしては、通常水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の水 溶液が挙げられ、 その濃度は、 通常 1〜 5 0重量％、 好ましくは 5〜 2 0重量％ の範囲である。 また、 アルカリの使用量は、 ジァステレオマー塩に対して、 通常 1〜 5モル倍程度である。  Examples of the alkali used include water solutions such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, and the concentration thereof is generally in the range of 1 to 50% by weight, preferably 5 to 20% by weight. The amount of the alkali used is usually about 1 to 5 moles per mole of the diastereomer salt.
ジァステレオマー塩をアル力リ処理すると、通常、 光学活性 1—ァリールアル キルアミン類は、該ァルカリ処理マスから油層として分液するので、 これをその まま分液して取り出してもよレ、。 また、該アルカリ処理マスに水に不溶の有機溶 媒を加えて抽出処理して、 得られた有機層から有機溶媒を留去して、 式 （4 ) で 表される光学活性 1ーァリールアルキルアミン類を取り出してもよい。  When a diastereomer salt is treated with an alkali, the optically active 1-arylalkylamines are usually separated as an oil layer from the alkali-treated mass, and may be separated and taken out as it is. Further, an organic solvent insoluble in water is added to the alkali-treated mass and the mixture is extracted. The organic solvent is distilled off from the obtained organic layer, and the optically active 1-aryl represented by the formula (4) is removed. Alkylamines may be removed.
水に不溶の有機溶媒としては、例えばジェチルエーテル、 メチル t—ブチルェ 一テル等のエーテル系溶媒、 例えば齚酸ェチル等のエステル系溶媒、 例えば、 ト ルェン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、 例えばへキサン、 へブタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、 例えば、 ジクロロメタン、 クロロホノレム等 のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、 その使用量は、 用いたジァステレオ マ一塩に対して、 通常 0. 1 〜 5重量倍の範囲である。 力、かる水に不溶の有機溶 媒は、ジァステレオマ一塩をアルカリ処理する際に予め加えておいても何ら問題 ない。 Examples of water-insoluble organic solvents include getyl ether and methyl t-butyl ester. Ether solvents such as mono-ter, for example, ester solvents such as ethyl ester, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and benzene, for example, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane Solvents include, for example, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chlorophonolem and the like, and the amount of the solvent is usually in the range of 0.1 to 5 times by weight based on the diastereomer used. There is no problem if an organic solvent insoluble in water or water is added in advance when diastereomer monosalt is alkali-treated.
また、 ジァステレオマ一塩のアルカリ処理の前に、 予めジァステレオマー塩を 酸処理した後、 アル力リ処理することにより、 光学活性 1ーァリールアルキルァ ミン類を取り出すこともできる。 ジァステレオマー塩を予め酸処理すると、 光学 活性ひーィソプロピルフエニル酢酸類が遊離するため、遊離した光学活性ひ一ィ ソプロピルフエニル酢酸類を除去した後にアルカリ処理することが好ましい。 酸処理は、通常ジァステレオマー塩と酸の水溶液を混合することにより行われ、 混合温度は通常 0〜 1 0 o °cである。  Further, before the diastereomer monosalt is treated with an alkali, the diastereomer salt is subjected to an acid treatment in advance and then subjected to an alkaline treatment, whereby the optically active 1-arylalkylamines can be taken out. If the diastereomer salt is treated with an acid in advance, optically active sodium propylphenylacetic acids are released. Therefore, it is preferable to carry out an alkali treatment after removing the released optically active sodium propylphenylacetic acids. The acid treatment is usually performed by mixing an aqueous solution of a diastereomer salt and an acid, and the mixing temperature is usually 0 to 10 ° C.
用いられる酸としては、 通常、 塩酸、 硫酸、 リン酸等の鉱酸の水溶液が挙げら れ、 その濃度は、 通常 1〜 5 0重量％、 好ましくは 5〜4 0重量％である。 また、 かかる酸の使用量は、 ジァステレオマー塩に対して通常 1 〜 5モル倍、 好ましく は：！〜 2モル倍である。  As the acid used, an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like is usually mentioned, and its concentration is usually 1 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight. The amount of the acid to be used is usually 1 to 5 moles per 1 mole of the diastereomer salt, preferably:! ~ 2 mole times.
遊離した光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類の除去方法としては、例え ば、 ジァステレオマー塩を予め酸処理したマスに、 水に不溶の有機溶媒を加えて 抽出処理する方法等が挙げられる。 水に不溶の有機溶媒としては、 前記したもの と同様のものが挙げられ、 その使用量は、 用いたジァステレオマー塩に対して、 通常 0. 5〜 5重量倍である。 力かる水に不溶の有機溶媒は、 ジァステレオマー 塩を酸処理する際に予め加えておいても何ら問題ない。  As a method for removing the liberated optically active α-isopropylphenylacetic acid, for example, a method in which an organic solvent insoluble in water is added to a mass obtained by previously treating a diastereomer salt with an acid, and an extraction treatment is performed. Examples of the organic solvent insoluble in water include the same ones as described above, and the amount of the organic solvent is usually 0.5 to 5 times by weight based on the diastereomer salt used. The water-insoluble organic solvent can be added to the diastereomer salt in the acid treatment without any problem.
また、遊離した光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類の一部が酸処理マス 中に析出していることもあり、 これをそのまま、 あるいは、 さらに冷却した後、 濾過処理することにより、遊離した光学活性ひ一ィソプロピルフエニル酢酸類を 除去することもできる。  In addition, some of the released optically active α-isopropylphenylacetic acids may be precipitated in the acid-treated mass, and may be released as it is or after further cooling and then filtration. It is also possible to remove the optically active bis (propylphenylacetic acid).
酸処理に次いで行なうアル力リ処理では、 通常水酸化力リウム、 水酸化ナトリ ゥム等のアルカリ水溶液が用いられ、 その濃度は、 通常 1 〜 5 0重量％、 好まし くは 5〜 2 0重量0 /0である。 力かるアルカリは、 処理マスの p Hの値が通常 1 0 以上となるまで加えられる。 また、 処理温度は通常 0〜 1 0 0 °Cである。 In the acid treatment, which is performed after the acid treatment, usually, hydroxide hydroxide and sodium hydroxide are used. © alkaline aqueous solution such as beam is used, its concentration is usually 1 to 5 0 wt%, rather preferably is 5-2 0 weight 0/0. Strong alkali is added until the pH value of the treated mass is usually 10 or more. The processing temperature is usually 0 to 100 ° C.
ジァステレオマ一塩を予め酸処理した後に、 アルカリ処理すると、 通常光学活 性 1—ァリールアルキルアミン類は、該アルカリ処理マスから油層として分液し ており、 該油層をそのまま分離して取り出してもよい。 また、 該アルカリ処理マ スに水に不溶の有機溶媒を加え抽出処理し、得られる有機層から有機溶媒を留去 して、 光学活性 1—ァリールアルキルアミン類を取り出してもよい。 水に不溶の 有機溶媒としては、 前記したものと同様のものが挙げられ、 その使用量は、 処理 に用いたジァステレオマ一塩に対して通常 0 . 1 〜 5重量倍の範囲である。 かか る水に不溶の有機溶媒は、アルカリ処理を行なう際に予め加えておいても何ら問 題ない。  When the diastereomer monosalt is previously treated with an acid and then treated with an alkali, the optically active 1-arylalkylamines are usually separated as an oil layer from the alkali-treated mass, and the oil layer can be separated and taken out as it is. Good. Further, an organic solvent insoluble in water may be added to the alkali-treated mass and subjected to an extraction treatment, and the organic solvent may be distilled off from the obtained organic layer to extract optically active 1-arylalkylamines. Examples of the water-insoluble organic solvent include the same ones as described above, and the amount of the organic solvent is usually in the range of 0.1 to 5 times by weight based on the diastereomer used in the treatment. The water-insoluble organic solvent does not pose any problem even if it is added in advance during the alkali treatment.
このようにしてジァステレオマー塩を、 アルカリ処理、 あるいは、 予め酸処理 して遊離した光学活性ひ一イソプロピルフヱニル酢酸類を除去した後にアル力 リ処理することにより、 光学活性 1ーァリールアルキルァミン類が得られる。 また、 用いた光学活性 α—イソプロピルフエニル齚酸類は、 例えば、 次のよう な操作により容易に回収でき、回収した光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸 類は、 1ーァリールアルキルァミン類と光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸 類との反応に再利用できる。  The diastereomer salt thus obtained is treated with an alkali or with an acid beforehand to remove the optically active iso-isopropylphenylacetic acid which has been liberated and then treated with an alcohol to obtain an optically active 1-arylalkyl acrylate. Mines are obtained. The optically active α-isopropylphenyl diacids used can be easily recovered, for example, by the following operation, and the recovered optically active α-isopropylphenyl acetic acid can be obtained from 1-arylalkylamine. Can be reused for the reaction of the compounds with optically active α-isopropylphenylacetic acids.
ジァステレオマ一塩を予め酸処理することなく、アル力リ処理した場合には、 光学活性 1—ァリ一ルアルキルァミン類を取り出した後の処理マスを酸処理す ることにより、光学活性ひ 一イソプロピルフエニル酢酸類を回収することができ る。  When the diastereomer monosalt is treated with an acid without prior acid treatment, the treated mass after removing the optically active 1-arylalkylamines is acid-treated to obtain an optically active monoisopropylamine. The enylacetic acids can be recovered.
酸処理には、 通常、 塩酸、 硫酸、 リン酸等の鉱酸水溶液が用いられ、 その濃度 は、 通常 1 〜 5 0重量％、 好ましくは 5〜4 0重量％である。 かかる酸は、 処理 マスの ρ Ηが通常 2 . 5以下、 好ましくは 2以下となるまで加えられる。  For the acid treatment, usually, an aqueous solution of a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like is used, and its concentration is usually 1 to 50% by weight, preferably 5 to 40% by weight. Such acids are added until the treated mass has a ρρ of usually 2.5 or less, preferably 2 or less.
光学活性 1ーァリールアルキルアミン類を取り出した後の処理マスを酸処理 すると、通常光学活性 α—ィソプロピルフエニル齚酸類の一部が該酸処理マス中 に晶出しており、 該酸処理マスをそのまま、 あるいは、 さらに冷却した後、 濾過 処理することにより、光学活性"一ィソプロピルフエニル酢酸類を回収すること ができる。 また、 該酸処理マスに水に不溶の有機溶媒を加え抽出処理して、 得ら れる有機層から有機溶媒を留去して光学活性ひ一ィソプロピルフエニル酢酸類 を回収することもできる。水に不溶の有機溶媒としては、 前記したものと同様の ものが挙げられ、 力 ^かる水に不溶の有機溶媒は、酸処理の際に予め加えておいて もよい。水に不溶の有機溶媒として、 1—ァリールアルキルアミン類と光学活性 α—イソプロピルフエニル齚酸類の反応に用いられる溶媒を用いた場合には、抽 出処理により得られる光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類を含む有機層 をそのまま 1ーァリールアルキルアミン類と光学活性 α—ィソプロピルフエ二 ル酢酸類との反応に再使用することができる。 When the treated mass after removing the optically active 1-arylalkylamines is subjected to an acid treatment, a part of the optically active α-isopropylphenyldiacids usually crystallizes in the acid-treated mass, and the acid Filtration of the treated mass as it is or after further cooling By the treatment, optically active "isopropylphenylacetic acids" can be recovered. Further, an organic solvent insoluble in water is added to the acid-treated mass, and an extraction treatment is performed. The solvent can be distilled off to recover the optically active bis (propylphenylacetic acid) .The organic solvents insoluble in water include the same as those described above, and are insoluble in water. The organic solvent may be added in advance during the acid treatment. As a water-insoluble organic solvent, a solvent used for the reaction between 1-arylalkylamines and optically active α -isopropylphenyl diacids may be used. When used, the organic layer containing the optically active α-isopropylphenylacetic acid obtained by the extraction treatment is directly reacted with the 1-arylalkylamines and the optically active α-isopropylphenylacetic acid. It is possible to re-use.
ジァステレオマ一塩を予め酸処理した後にアルカリ処理した場合には、通常、 酸処理マス中に光学活性ひ _ィソプロピルフエニル酢酸類の一部が晶出してお り、 該酸処理マスをそのまま、 あるいは、 さらに冷却した後、濾過処理すること により、光学活性ひ一イソプロピルフエニル酢酸類を回収することができる。 ま た、 該酸処理マスに水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理して、得られる有機層 から有機溶媒を留去して光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類を回収する こともできる。 水に不溶の有機溶媒としては、 前記したものと同様のものが挙げ られ、 力かる水に不溶の有機溶媒は、 酸処理の際に予め加えておいてもよい。 水 に不溶の有機溶媒として、 1—ァリールアルキルァミン類と光学活性ひ—ィソプ 口ピルフエニル齚酸類の反応に用いられる溶媒を用いた場合には、抽出処理によ り得られる光学活性 α—ィソプロピルフユニル酢酸類を含む有機層をそのまま 1ーァリールアルキルアミン類と光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類と の反応に再使用することができる。  When the diastereomer monosalt is preliminarily acid-treated and then alkali-treated, a part of the optically active isopropyl phenylacetic acid is usually crystallized in the acid-treated mass, and the acid-treated mass is left as it is. Alternatively, after further cooling, an optically active iso-isopropylphenylacetic acid can be recovered by filtration. In addition, the acid-treated mass may be subjected to an extraction treatment by adding an organic solvent insoluble in water, and the organic solvent may be distilled off from the obtained organic layer to recover optically active α-isopropylphenylacetic acids. it can. Examples of the water-insoluble organic solvent include the same ones as described above. The strong water-insoluble organic solvent may be added in advance during the acid treatment. When a solvent used for the reaction between 1-arylalkylamines and optically active polyphenylpyranic acid is used as an organic solvent insoluble in water, the optically active α-alkyl obtained by the extraction treatment is used. The organic layer containing isopropylpropyl acetic acid can be reused as it is for the reaction of 1-arylalkylamines with the optically active α-isopropylphenylacetic acid.
—方、ジァステレオマー塩を形成した光学活性 1—ァリールアルキルァミン類 と対掌体の関係にある他方の光学活性体は、ジァステレオマー塩を濾過操作によ り取り出した後の濾液に含まれており、場合によっては、濾液から溶媒を留去す ることにより光学純度よく得ることができる力 通常濾液には、 晶出せ 媒に 溶け込んだジァステレオマー塩、未反応の光学活性 1—ァリールアルキルァミン 類、 光学活性ひ —イソプロピルフエ-ル齚酸類等が含まれており、 かかる濾液を アルカリ処理することにより、 あるいは、予め酸処理した後にアルカリ処理して 得られる油層から有機溶媒を留去することにより、光学純度のやや低い 1—ァリOn the other hand, the other optically active isomer having an enantiomeric relationship with the diastereomer salt-formed 1-arylalkylamines is contained in the filtrate after removing the diastereomer salt by filtration. In some cases, the ability to obtain high optical purity by distilling off the solvent from the filtrate In general, the filtrate contains diastereomeric salts dissolved in the crystallization medium, unreacted optically active 1-arylalkylamine And optically active isopropyl phenolic acids. An alkali treatment, or by distilling off an organic solvent from an oil layer obtained by an alkali treatment followed by an alkali treatment beforehand, provides a slightly lower optical purity.
—ルアルキルアミン類として回収することができる。 —Can be recovered as alkylamines.
1—ァリールアルキルァミン類と光学活性 a Γソプロピルフエニル酢酸類 の反応をメタノ一ノレ等の親水性溶媒中で行つた場合には、ジァステレオマー塩を 取り出した後の濾液を濃縮し、得られる濃縮残渣をアルカリ処理あるいは、予め、 酸処理した後にアル力リ処理することが好ましレ、。  When the reaction between 1-arylalkylamines and the optically active a-sopropylphenylacetic acid is carried out in a hydrophilic solvent such as methanol, the filtrate after removing the diastereomer salt is concentrated, It is preferable to subject the resulting concentrated residue to an alkali treatment or an acid treatment beforehand, followed by an alkaline treatment.
かかるアル力リ処理あるいは予め酸処理した後のアル力リ処理は、前記したジ ァステレオマー塩から光学活性 1—ァリールアルキルアミン類を取り出す方法 に準じておこなわれる。  Such an acid treatment or an acid treatment after an acid treatment in advance is carried out according to the above-mentioned method for extracting optically active 1-arylalkylamines from diastereomeric salts.
かくして、 式 （4 ) で表される光学活性 1—ァリールアルキルアミン類が得ら れ、 その具体例としては、 前記の式 （1 ) で表される 1ーァリールアルキルアミ ン類において例示された化合物であって、 Rまたは Sの絶対立体配置を有するも のが挙げられる。  Thus, optically active 1-arylalkylamines represented by the formula (4) are obtained, and specific examples thereof include the examples of the 1-arylalkylamines represented by the above formula (1). Compounds having the absolute configuration of R or S.
以上のごとく、本発明によれば、 1ーァリールアルキルァミン類を工業的に入 手容易な光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類で光学分割することにより、 目的とする光学活性 1ーァリールアルキルァミン類を収率よく、高い光学純度で 得ることができる。 さらには、用いた光学分割剤である光学活性 c _イソプロピ ルフエニル齚酸類も容易に回収、 再使用できるため、 工業的に有利である。  As described above, according to the present invention, the desired optical activity can be obtained by optically resolving 1-arylalkylamines with α-isopropylphenylacetic acids which are industrially easy to obtain. The arylalkylamines can be obtained with high yield and high optical purity. Furthermore, the optically active c_-isopropylphenyl diacids used as the optical resolving agent can be easily recovered and reused, which is industrially advantageous.
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実 施例により限定されるものではない。 なお、得られた光学活性 1—ァリールアル キルアミン類の光学純度は、光学活性カラムを用いる高速液体クロマトグラフ分 析法によって求めた。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples. The optical purity of the obtained optically active 1-arylalkylamines was determined by high performance liquid chromatography using an optically active column.
実施例 1  Example 1
1— ( 3， 4—メチレンジォキシフエニル） ブチルァミン 5 gをトルエン 4 0 gに溶解し、 内温 6 0 °Cに昇温した。 これに、 （R) —ひ一イソプロピル一 p— フルオロフェニル酢酸 （光学純度： R体比 = 9 7 . 0 %) 2 gをトルエン 1 0 g に溶解させた溶液を加え、 同温度で 1時間攪拌、保持した。 その後、 6時間かけ て内温 3 0 °Cまで冷却し、 1 _ ( 3， 4—メチレンジォキシフエニル） ブチルァ ミンと α—^ f ソプロピル一 p—フルオロフェニル酢酸のジァステレオマー塩を 析出させた。 析出したジァステレオマー塩を濾別し、 トルエン 1 0 gで洗浄して、 ジァステレオマ一塩 3. 4 gを得た。 該ジァステレオマー塩 3. 35 gにトルェ ン 40 gを加え、 内温 60°Cに昇温し、 同温度で 1時間攪拌、 保持した。 その後、 6時間かけて 30°Cまで冷却し、ジァステレオマー塩 2. 7 gを濾取した（融点：5 g of 1- (3,4-methylenedioxyphenyl) butylamine was dissolved in 40 g of toluene, and the internal temperature was raised to 60 ° C. To this, a solution of 2 g of (R) -iso-isopropyl-p-fluorophenylacetic acid (optical purity: R-form ratio = 97.0%) dissolved in 10 g of toluene was added, and the mixture was heated at the same temperature for 1 hour. Stir and hold. Then, cool to an internal temperature of 30 ° C over 6 hours, and add 1_ (3,4-methylenedioxyphenyl) butyla. The diastereomeric salt of min and α- ^ fsopropyl-p-fluorophenylacetic acid was precipitated. The precipitated diastereomer salt was separated by filtration and washed with 10 g of toluene to obtain 3.4 g of diastereomer monosalt. 40 g of toluene was added to 3.35 g of the diastereomer salt, the internal temperature was raised to 60 ° C, and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 1 hour. Thereafter, the mixture was cooled to 30 ° C. over 6 hours, and 2.7 g of diastereomer salt was collected by filtration (melting point:
1 52〜 1 54°C)。 152-154 ° C).
このジァステレオマー塩を X線単結晶構造解析し、得られた結晶データを以下 に示す。  The diastereomeric salt was subjected to X-ray single crystal structure analysis, and the obtained crystal data is shown below.
晶系：単斜晶系、 空間群： P 2! (≠4)、 格子定数： a =l 2. 586 (2) A、 b = 6. 1 95 (2) A、 c = 1 4. 1 63 (2) A、 β = 1 04. 0 9 (1)。 このジァステレオマ一塩に、 5重量％水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 gを加え、 内温 40°Cで 30分攪拌、 保持した。 その後、 トルエンを加えて抽出処理し、 ト ルェン層と水層を分離した。 トルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (R) — 1— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） ブチルァミン 1. 3 gを得 た （光学純度： R体比 =98. 4%)。 Crystal system: monoclinic system, space group: P 2! (≠ 4), lattice constant: a = l 2.586 (2) A, b = 6.195 (2) A, c = 14.1 63 (2) A, β = 104.09 (1). To this diastereomer monosalt was added 10 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred and maintained at an internal temperature of 40 ° C. for 30 minutes. After that, toluene was added for extraction, and the toluene layer and the aqueous layer were separated. After the toluene layer was washed with water, the toluene was distilled off to obtain 1.3 g of (R) -1— (3,4-methylenedioxyphenyl) butylamine (optical purity: R-form ratio = 98.4%).
上記水層に 3 6重量。 /0塩酸を加え、 その p Hを 1. 5とした後、 トルエンを加 えて抽出処理した。 得られたトルエン層を水で洗浄した後、 トノレエンを留去し、 (R) -a f ソプロピル一 p—フルオロフェニル酢酸 1. 3 gを回収した。 上記ジァステレオマ一塩を濾別し、 トルェンで洗浄した後の濾洗液に 5重量。/0 水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 gを加え、 攪拌、 静置後、 トルエン層を分液し、 該 トルエン層からトルエンを留去して、 （S) - 1 - (3， 4—メチレンジォキシ フェニル） プチルァミン 3. 3 gを得た （光学純度： S体比 = 6 7. 6 %)。 36 weight in the above water layer. After adding / 0 hydrochloric acid to adjust the pH to 1.5, toluene was added for extraction. After the obtained toluene layer was washed with water, tonoleene was distilled off, and 1.3 g of (R) -af-sopropyl-1-p-fluorophenylacetic acid was recovered. The diastereomer monosalt was filtered off and washed with toluene at 5 wt. / 0 hydroxide Natoriumu aqueous 1 0 g was added, stirred, allowed to stand, and the toluene layer was separated, toluene was distilled off from the toluene layer, (S) - 1 - ( 3, 4- Mechirenjiokishi phenyl) 3.3 g of ptyramine was obtained (optical purity: ratio of S isomer = 67.6%).
実施例 2  Example 2
実施例 1において、 （R) - f ソプロピル一 p—フルオロフェニル酢酸に 代えて、 （S) —α—イソプロピル一 P—フルオロフェニル齚酸 （S体比 = 98. In Example 1, (S) -α-isopropyl-P-fluorophenyl diacid (S-ratio = 98.
0%) を用いる以外は、 実施例 1と同様に実施して、 （S) — 1— (3， 4ーメ チレンジォキシフエニル） プチルァミンと （S) — α—イソプロピル一 ρ—フル オロフェニル酢酸のジァステレオマー塩 3. 55 gを得た （融点： 1 5 2〜1 5 4°C)。 このジァステレオマー塩を実施例 1と同様にアルカリ処理して、 （S) — 1— (3， 4—メチレンジォキシフエ-ル） ブチルァミン 1. 75 gを得た （光学純 度： S体比 = 9 6. 9%)。 (S) —1— (3,4-methylenedioxyphenyl) butylamine and (S) —α-isopropyl-1-ρ—fur 3.55 g of the diastereomeric salt of olophenylacetic acid was obtained (melting point: 152-154 ° C.). This diastereomer salt was treated with alkali in the same manner as in Example 1 to obtain 1.75 g of (S) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) butylamine (optical purity: S isomer ratio) = 96.9%).
実施例 3  Example 3
1— (3， 4—メチレンジォキシフエエル） ブチルァミン 5 gをトルエン 1 0 gに溶解し、 内温 60 °Cに昇温した。 これに、 （S) -a一^ f ソプロピル _p— クロ口フエニル酢酸 （光学純度： S体比 =9 9. 0%) 2. 8 gをトルエン 1 0 gに溶解させた溶液を加え、 同温度で 0. 5時間攪拌、 保持した。 その後、 3時 間かけて内温 0°Cまで冷却し、 1 _ (3， 4—メチレンジォキシフエ二ノレ） ブチ ルァミンと α—イソプロピル一P—クロ口フエニル酢酸のジァステレオマー塩 を析出させた。 析出したジァステレオマー塩を濾別し、 トルエン 1 0 gで洗浄し て、 ジァステレオマ一塩 4. 2 gを得た。 該ジァステレオマー塩 4. 2 gに 2— プロパノール 40 gを加え、 内温 60°Cに昇温し、 同温度で 2B 間攪拌、保持し た。 その後、 3時間かけて 0°Cまで冷却し、 ジァステレオマー塩 2. 2 gを濾取 した （融点： 1 48〜1 50°C)。 5 g of 1- (3,4-methylenedioxyphenyl) butylamine was dissolved in 10 g of toluene, and the internal temperature was raised to 60 ° C. To this was added a solution prepared by dissolving 2.8 g of (S) -a-^-sopropyl_p-chlorophenylphenylacetic acid (optical purity: S-isomer ratio = 99.0%) in 10 g of toluene. The mixture was stirred and maintained at the temperature for 0.5 hour. Then, the mixture was cooled to an inner temperature of 0 ° C over a period of between 3:00, 1 _ - to precipitate the Jiasutereoma salt (3, 4-methylenedioxy-O carboxymethyl phenylene Honoré) butyrate Ruamin and α- isopropyl one P- black port phenylacetic acid Was. The precipitated diastereomer salt was separated by filtration and washed with 10 g of toluene to obtain 4.2 g of diastereomer monosalt. To 4.2 g of the diastereomer salt was added 40 g of 2-propanol, the internal temperature was raised to 60 ° C, and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 2B. Thereafter, the mixture was cooled to 0 ° C over 3 hours, and 2.2 g of diastereomer salt was collected by filtration (melting point: 148 to 150 ° C).
このジァステレオマー塩に、 5重量％水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 gを加え、 内温 40°Cで 30分攪拌、 保持した。 その後、 トルエンを加えて抽出処理し、 ト ルェン層と水層を分離した。 トルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (S) - 1 - (3， 4—メチレンジォキシフエニル） ブチルァミン 1. l gを得 た （光学純度： 3体比=86. 7%)0 To this diastereomer salt was added 10 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred and maintained at an internal temperature of 40 ° C. for 30 minutes. After that, toluene was added for extraction, and the toluene layer and the aqueous layer were separated. After the toluene layer was washed with water, toluene was distilled off to obtain 1.S of (S) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) butylamine (optical purity: three-body ratio = 86). .7%) 0
上記水層に 3 6重量％塩酸を加え、 その ρΗを 1. 5とした後、 トルエンを加 えて抽出処理した。 得られたトルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (S) —α—イソプロピル一 P—クロ口フエ二ル齚酸 1. l gを回収した。  36% by weight hydrochloric acid was added to the above aqueous layer to adjust its ρΗ to 1.5, followed by extraction with toluene. After the obtained toluene layer was washed with water, toluene was distilled off to recover 1. 1 g of (S) -α-isopropyl-P-chlorophenylphenic acid.
上記ジァステレオマ一塩を濾別し、 トレエンで洗浄した後の濾洗液に 5重量％ 水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 gを加え、 攪拌、 静置後、 トルエン層を分液し、 該 トルエン層からトルエンを留去して、 （R) — 1— （3， 4—メチレンジォキシ フェニル） ブチルァミン 2. 9 gを得た （光学純度： R体比 = 60. 7 %)。  The diastereomer monosalt was separated by filtration, 10 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution was added to the filtrate after washing with toluene, and the mixture was stirred and allowed to stand. The toluene layer was separated, and the toluene layer was separated from the toluene layer. Was distilled off to obtain 2.9 g of (R) -1— (3,4-methylenedioxyphenyl) butylamine (optical purity: R isomer ratio = 60.7%).
実施例 4  Example 4
1— (3， 4ーメチレンジォキシフエ-ル） ブチルァミン 5 gをトルエン 40 gに溶角 し、 内温 60 °Cに昇温した。 これに、 （S) -a f ソプロピルフエ二 ル酢酸 （光学純度： S体比 =94. 5 o/o) 2. 1 gをトルエン 1 0 gに溶解させ た溶液を加え、 同温度で 2時間攪拌、 保持した。 その後、 3時間かけて内温 0°C まで冷却し、 1— (3， 4—メチレンジォキシフエ二/レ） ブチルァミンと α—^ Γ ソプロピルフエニル酢酸のジァステレオマー塩を析出させた。析出したジァステ レオマー塩を濾別し、 トルエン 1 0 gで洗浄して、 ジァステレオマー塩 2. 5 g を得た （融点： 1 3 9〜1 4 1°C)。 1— (3,4-methylenedioxyphenyl) Butylamine 5 g g and the internal temperature was raised to 60 ° C. To this was added a solution of 2.1 g of (S) -af isopropyl phenylacetic acid (optical purity: S-isomer ratio = 94.5 o / o) dissolved in 10 g of toluene, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. , Held. Then, the mixture was cooled to an inner temperature of 0 ° C over 3 hours, 1- (3, 4 - methylenedioxyphenyl O carboxymethyl-phenylene / Les) Buchiruamin and alpha - ^ gamma precipitate a Jiasutereoma salt of isopropyl-phenylalanine acetate. The precipitated diastereomer salt was separated by filtration and washed with 10 g of toluene to obtain 2.5 g of a diastereomer salt (melting point: 139 to 141 ° C).
このジァステレオマー塩に、 5重量％水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 gを加え、 内温 40°Cで 30分攪拌、 保持した。 その後、 トルエンを加えて抽出処理し、 ト ルェン層と水層を分離した。 トルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (S) — 1— (3， 4—メチレンジォキシフエニル） ブチルァミン 1. 3 gを得 た （光学純度： 3体比=84. 6%)0 To this diastereomer salt was added 10 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred and maintained at an internal temperature of 40 ° C. for 30 minutes. After that, toluene was added for extraction, and the toluene layer and the aqueous layer were separated. After the toluene layer was washed with water, the toluene was distilled off to obtain 1.3 g of (S) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) butylamine (optical purity: three-body ratio = 84.6%) 0
上記水層に 3 6重量％塩酸を加え、 その p Hを 1. 5とした後、 トルエンを加 えて抽出処理した。 得られたトルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (S) —α—イソプロピルフエニル酢酸 1. 2 gを回収した。  36% by weight hydrochloric acid was added to the above aqueous layer to adjust its pH to 1.5, and the mixture was extracted with toluene. After the obtained toluene layer was washed with water, toluene was distilled off, and 1.2 g of (S) -α-isopropylphenylacetic acid was recovered.
上記ジァステレオマ一塩を濾別し、 トルエンで洗浄した後の濾洗液に 5重量0 /0 水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 gを加え、 攪拌、 静置後、 トルエン層を分液し、 該 トルエン層からトルエンを留去して、 （R) — 1— (3， 4—メチレンジォキシ フエニル） プチルァミン 3. 6 gを得た （光学純度： R体比 =62. 0%)。 実施例 5 Filtered off the Jiasutereoma one salt, the濾洗solution was washed with toluene 5 weight 0/0 hydroxide Natoriumu aqueous 1 0 g was added, stirred, allowed to stand, and the toluene layer was separated, the toluene layer Toluene was distilled off to obtain 3.6 g of (R) -1- (3,4-methylenedioxyphenyl) butylamine (optical purity: R isomer ratio = 62.0%). Example 5
1—フエニルプロピルアミン 5 gをトルエン 1 9 gと水 1 gに溶解し、内温 8 0 に昇温した。 これに、 （S) —α—イソプロピル一 p—フルオロフェニル酢 酸 （光 純度： S体比 =97. 0%) 3. 6 gをトルエン 1 0 gに溶解させた溶 液を加え、同温度で 0. 5時間攪拌、保持した。その後、 3時間かけて内温 20°C まで冷却し、 1—フエニルプロピルァミンと α—イソプロピル— p—フルオロフ ェニル齚酸のジァステレオマー塩を析出させた。析出したジァステレオマー塩を 濾別し、 トルエン 1 0 gで洗浄して、 ジァステレオマー塩 6. l gを得た。  5 g of 1-phenylpropylamine was dissolved in 19 g of toluene and 1 g of water, and the internal temperature was raised to 80. To this was added a solution prepared by dissolving 3.6 g of (S) -α-isopropyl-p-fluorophenylacetic acid (optical purity: S-form ratio = 97.0%) in 10 g of toluene, and the same temperature was added. For 0.5 hours. Thereafter, the mixture was cooled to an internal temperature of 20 ° C. over 3 hours to precipitate a diastereomer salt of 1-phenylpropylamine and α-isopropyl-p-fluorophenylcarboxylic acid. The precipitated diastereomer salt was separated by filtration and washed with 10 g of toluene to obtain 6.1 g of the diastereomer salt.
このジァステレオマ一塩に、 5重量％水酸化ナトリウム水溶液 20 gを加え、 内温 40°Cで 30分攪拌、 保持した。 その後、 トルエンを加えて抽出処理し、 ト ルェン層と水層を分離した。 トルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (S) ー1一フエニルプロピルアミン 2. 5 gを得た （光学純度： S体比 =63. 0%)。 To this diastereomer monosalt, 20 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred and maintained at an internal temperature of 40 ° C for 30 minutes. After that, toluene is added and extraction is performed. The Luen layer and the aqueous layer were separated. After the toluene layer was washed with water, toluene was distilled off to obtain 2.5 g of (S) -1-phenylpropylamine (optical purity: S-isomer ratio = 63.0%).
上記水層に 36重量。 /0塩酸を加え、 その pHを 1. 5とした後、 トルエンを加 えて抽出処理した。 得られたトルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去し、 (S) — α—イソプロピル一 p—フルオロフェニル酢酸 3. 6 gを回収した。 上記ジァステレオマー塩を濾別し、 トルェンで洗浄した後の濾洗液に 5重量％ 水酸化ナトリゥム水溶液 10 gを加え、 攪拌、 静置後、 トルエン層を分液し、 該 トルエン層からトルエンを留去して、 （R) — 1—フエニルプロピルアミン 2. 5 gを得た （光学純度： R体比 = 63· 3。/0)。 36 weight in the above water layer. After adding / 0 hydrochloric acid to adjust the pH to 1.5, toluene was added for extraction. After the obtained toluene layer was washed with water, toluene was distilled off, and 3.6 g of (S) -α-isopropyl-1-p-fluorophenylacetic acid was recovered. The diastereomer salt was separated by filtration, and 10 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution was added to the filtrate after washing with toluene. After stirring and standing, the toluene layer was separated, and toluene was distilled from the toluene layer. By leaving, 2.5 g of (R) -1-phenylpropylamine was obtained (optical purity: R-ratio = 633.3. / 0 ).
実施例 6  Example 6
1一フエニルプロピルアミン 5 gをメタノール 1 6 gと水 4 gとからなる液 に溶解し、 内温 60 °Cに昇温した。 これに、 （S) _α—イソプロピル一 p—フ ノレオロフ工ニル酢酸 （光学純度： S体比 = 97. 0%) 3. 6 gをメタノール 8 gと水 2 gとからなる液に溶解させた溶液を加え、 同温度で 0. 5時間攪拌、 保 持した。 その後、 3時間かけて内温 20°Cまで冷却し、 1一フエニルプロピルァ ミンと c —イソプロピル一 p—フルオロフェニル酢酸のジァステレオマー塩を 析出させた。 析出したジァステレオマー塩を濾別し、 メタノール 8 gと水 2 gと からなる液で洗浄して、 ジァステレオマー塩 2. 8 gを得た （融点： 149〜1 51°C)。  1-Phenylpropylamine (5 g) was dissolved in a liquid composed of methanol (16 g) and water (4 g), and the internal temperature was raised to 60 ° C. In this solution, 3.6 g of (S) _α-isopropyl-p-phenololenovanilic acetic acid (optical purity: S-form ratio = 97.0%) was dissolved in a liquid composed of 8 g of methanol and 2 g of water. The solution was added, and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 0.5 hour. Thereafter, the mixture was cooled to an internal temperature of 20 ° C. over 3 hours to precipitate a diastereomeric salt of 1-phenylpropylamine and c-isopropyl-1-p-fluorophenylacetic acid. The precipitated diastereomer salt was separated by filtration and washed with a liquid consisting of 8 g of methanol and 2 g of water to obtain 2.8 g of the diastereomer salt (melting point: 149 to 151 ° C).
このジァステレオマー塩に、 5重量。/0水酸化ナトリゥム水溶液 10 gを加え、 内温 40°Cで 30分攪拌、 保持した。 その後、 トルエンを加えて抽出処理し、 ト ルェン層と水層を分離した。 トルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (S) — 1—フエニルプロピルァミン 1. 2 gを得た （光学純度： S体比 = 85. 9%)0 5 weight to this diastereomer salt. / 0 hydroxide Natoriumu solution 10 g was added, stirred for 30 minutes at an internal temperature of 40 ° C, and held. After that, toluene was added for extraction, and the toluene layer and the aqueous layer were separated. After washing the toluene layer with water, toluene was distilled off, (S) - 1-phenylpropyl § Min 1. was obtained 2 g (optical purity: S isomer ratio = 85.9%) 0
上記水層に 36重量。 /0塩酸を加え、 その p Hを 1 · 5とした後、 トルエンを加 えて抽出処理した。 得られたトルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去し、 (S) -a f ソプロピル— p—フルオロフェエル齚酸 1 · 6 gを回収した。 上記ジァステレオマー塩を濾別し、 メタノールと水からなる液で洗浄した後の 濾洗液を濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエンおよび 5重量％水酸化ナトリウ ム水溶液 10 gを力 tlえ、 攪拌、 静置後、 トルエン層を分液し、 該トルエン層から トルエンを留去して、 （R) — 1一フエニルプロピルアミン 3. 8 gを得た （光 学純度： R体比 =60. 6%)。 36 weight in the above water layer. After adding / 0 hydrochloric acid to adjust the pH to 1.5, toluene was added for extraction. After the obtained toluene layer was washed with water, toluene was distilled off, and 1.6 g of (S) -af-sopropyl-p-fluoropheneric acid was recovered. The diastereomer salt is filtered off and washed with a liquid consisting of methanol and water. The filtrate was concentrated. To the obtained concentrated residue was added toluene and 10 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred and allowed to stand. The toluene layer was separated, and toluene was distilled off from the toluene layer. — 3.8 g of 1-phenylpropylamine was obtained (optical purity: R-form ratio = 60.6%).
実施例 7  Example 7
1—フエニルプロピルアミン 5 gをメタノール 14 gと水 6 gと力 らなる液 に溶解し、 內温 60 °Cに昇温した。 これに、 （S) —ひ一イソプロピル一 p—ク ロロフェニル酢酸 （光学純度： S体比 = 99. 0%) 3. 9 gをメタノーノレ 7 g と水 3 gとからなる液に溶解させた溶液を加え、 同温度で 0. 5時間攪拌、保持 した。 その後、 3時間かけて內温 10°Cまで冷却し、 1—フエニルプロピルアミ ンと α—イソプロピル一 ρ—クロ口フエニル酢酸のジァステレオマー塩を析出 させた。析出したジァステレオマー塩を濾別し、 メタノール 7 gと水 3 gとから なる液で洗浄して、ジァステレオマ一塩 3. 1 gを得た（融点： 147〜149。C)。 このジァステレオマ一塩を X線単結晶構造解析し、得られた結晶データを以下 に示す。  5 g of 1-phenylpropylamine was dissolved in a liquid comprising 14 g of methanol and 6 g of water, and the temperature was raised to 60 ° C. A solution of 3.9 g of (S) -iso-isopropyl-p-chlorophenylacetic acid (optical purity: S-isomer ratio = 99.0%) dissolved in a solution consisting of 7 g of methanol and 3 g of water Was added and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 0.5 hour. Thereafter, the mixture was cooled to a temperature of 10 ° C. over 3 hours to precipitate a diastereomeric salt of 1-phenylpropylamine and α-isopropyl-1-ρ-chloroacetic acid phenylacetic acid. The precipitated diastereomer salt was separated by filtration and washed with a liquid consisting of 7 g of methanol and 3 g of water to obtain 3.1 g of diastereomer monosalt (melting point: 147 to 149.C). The diastereomer monosalt was subjected to X-ray single crystal structure analysis, and the obtained crystal data is shown below.
晶系：単斜晶系、 空間群： P 2, (≠4)、 格子定数： a =l 3. 027 (2) A、 b = 5. 950 (4) A、 c = 14. 271 (3) A、 j3 = 1 14. 53 (1)。 このジァステレオマー塩に、 5重量％水酸化ナトリゥム水溶液 10 gを加え、 内温 40°Cで 30分攪拌、 保持した。 その後、 トルエンを加えて抽出処理し、 ト ルェン層と水層を分離した。 トルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (S) —1—フエニルプロピルアミン 1. 2 gを得た （光学純度： S体比 =93. 2%)。 System: monoclinic, space group: P 2, (2,4), lattice constant: a = l 3.027 (2) A, b = 5.950 (4) A, c = 14.271 (3 ) A, j3 = 1 14.53 (1). To this diastereomer salt, 10 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred and maintained at an internal temperature of 40 ° C. for 30 minutes. After that, toluene was added for extraction, and the toluene layer and the aqueous layer were separated. After the toluene layer was washed with water, the toluene was distilled off to obtain 1.2 g of (S) -1-phenylpropylamine (optical purity: S-form ratio = 93.2%).
上記水層に 36重量％塩酸を加え、 その p Hを 1. 5とした後、 トルエンを加 えて抽出処理した。得られたトルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (S) —ひ一イソプロピル一 p—クロ口フエニゾ 酸 1, 9 gを回収した。  36% by weight hydrochloric acid was added to the above aqueous layer to adjust its pH to 1.5, and the mixture was extracted with toluene. After the obtained toluene layer was washed with water, the toluene was distilled off, and 1.9 g of (S)-(1-isopropyl) -p-phenylenic acid was recovered.
上記ジァステレオマ一塩を濾別し、 メタノールと水とからなる液で洗浄した後 の濾洗液を濃縮した。得られた濃縮残渣にトルエンおよび 5重量％水酸化ナトリ ゥム水溶液 10 gを力 [Iえ、 攪拌、 静置後、 トルエン層を分液し、 該トルエン層か らトルエンを留去して、 （R) _ 1—フエニルプロピルアミン 3. 8 gを得た（光 学純度： R体比 =63. 4%)。 The diastereomer monosalt was filtered off, washed with a liquid consisting of methanol and water, and the filtrate was concentrated. To the obtained concentrated residue was added toluene and 10 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was stirred, allowed to stand, and then the toluene layer was separated. Toluene was distilled off from the toluene layer. 3.8 g of (R) _1-phenylpropylamine was obtained (light Chemical purity: R-form ratio = 63.4%).
実施例 8  Example 8
1一フエニル _ 2—メチルプロピルアミン 5 gをト^^エン 2 7 gと水 3 gと 力 らなる液に溶解し、 内温 80°Cに昇温した。 これに、 （R) —α—イソプロピ ルー ρ—クロ口フエニル酢酸 （光学純度： R体比 = 94. 5%) 4. 2 gをトル ェン 1 6. 6 gと水 0. 9 gとからなる液に溶解させた溶液を加え、 同温度で 0. 5時間攪拌、 保持した。 その後、 5時間かけて内温 0°Cまで冷却し、 1一フエ二 ル一 2—メチルプロピルァミンと α—イソプロピル一 ρ—クロ口フエニル酢酸 のジァステレオマー塩を析出させた。 析出したジァステレオマー塩を濾別し、 ト ルェン 1 0 gで洗浄して、 ジァステレオマー塩 5. 2 gを得た （融点： 1 3 8〜5 g of 1-phenyl-2-methylpropylamine was dissolved in a solution consisting of 27 g of toluene and 3 g of water, and the internal temperature was raised to 80 ° C. To this, 4.2 g of (R) -α -isopropylpropyl ρ-chloro phenyl acetic acid (optical purity: R isomer ratio = 94.5%) was added with 16.6 g of toluene and 0.9 g of water. A solution dissolved in a liquid consisting of was added, and the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 0.5 hour. Thereafter, the internal temperature was cooled to 0 ° C. over 5 hours to precipitate a diastereomeric salt of 1-phenyl-12-methylpropylamine and α-isopropyl-1-ρ-chlorophenylphenylacetic acid. The precipitated diastereomer salt was filtered off and washed with 10 g of toluene to obtain 5.2 g of diastereomer salt (melting point: 13
140°C)o 140 ° C) o
このジァステレオマ一塩に、 5重量％水酸化ナトリウム水溶液 1 5 gをカロえ、 40°Cで 30分攪拌、 保持した。 その後、 トルエンを加えて抽出処理し、 トルェ ン層と水層を分離した。 トルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (R) — 1一フエ-ルー 2—メチルプロピルアミン 2. l gを得た （光学純度： 尺体比=82. 9%)o  The diastereomer monosalt was charged with 15 g of a 5% by weight aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred and maintained at 40 ° C. for 30 minutes. After that, toluene was added to perform extraction treatment, and a toluene layer and an aqueous layer were separated. After the toluene layer was washed with water, the toluene was distilled off to obtain 2.lg of (R) -1-1-fluoro-2-methylpropylamine (optical purity: ratio of body length = 82.9%) o
上記水層に 3 6重量％塩酸を加え、 その p Hを 1. 5とした後、 トルエンを加 えて抽出処理した。 得られたトルエン層を水で洗浄した後、 トルエンを留去して、 (R) -a Tソプロピル一 p—クロ口フエニル酢酸 3. l gを回収した。  36% by weight hydrochloric acid was added to the above aqueous layer to adjust its pH to 1.5, and the mixture was extracted with toluene. After the obtained toluene layer was washed with water, the toluene was distilled off, and 3.lg of (R) -aT-sopropyl-p-chlorophenylphenylacetic acid was recovered.
上記ジァステレオマー塩を濾別し、 トルエンで洗浄した後の濾洗液に 5重量0 /0 水酸化ナトリゥム水溶液 1 0 gを加え、 攪拌、 静置後、 トルエン層を分液し、 該 トルエン層からトルエンを留去して、 （S) — 1—フエ二ルー 2—メチルプロピ ルァミン 2. 9 gを得た （光学純度： S体比 =74. 3%)。 Filtered off the Jiasutereoma salt, the濾洗solution was washed with toluene 5 weight 0/0 hydroxide Natoriumu aqueous 1 0 g was added, stirred, allowed to stand, and the toluene layer was separated from the toluene layer The toluene was distilled off to obtain 2.9 g of (S) -1-phenyl-2-methylpropylamine (optical purity: S-isomer ratio = 74.3%).
実施例 9  Example 9
1—フエ二ノレ 2—メチノレプロピノレアミン 5 gをメチノレ t—ブチル エーテ ル 20 gに溶解し、 内温 45。Cに昇温した。 これに、 （R) —ひ一^ f ソプロピル — p—クロ口フエニル酢酸 （光学純度： R体比 = 94. 5%) 3. 6 gをメチル t—ブチル エーテル 10 gに溶解させた溶液を加え、 同温度で 0. 5時間攪拌、 保持した。 その後、 2時間かけて内温 20°Cまで冷却し、 1一フエニル一 2—メ チノレプロピノレアミンと α— ^ ^ソプロピル一 ρ—クロ口フエニノレ齚酸のジァステ レオマー塩を析出させた。 析出したジァステレオマー塩を濾別し、 メチル t - ブチル ェ一テル 10 gで洗浄して、ジァステレオマー塩 6. 1 gを得た（融点： 138~ 140°C)。 1-Feninole 2-Methinolepropynoleamine 5 g was dissolved in methinole t-butyl ether 20 g, and the internal temperature was 45. The temperature was raised to C. To this, a solution prepared by dissolving 3.6 g of (R) -Hi- ^ f-sopropyl-p-chlorophenylphenylacetic acid (optical purity: R isomer ratio = 94.5%) in 10 g of methyl t-butyl ether was added. In addition, the mixture was stirred and maintained at the same temperature for 0.5 hour. After that, it was cooled to 20 ° C over 2 hours, and The diastereomeric salt of tinolepropynoleamine and α-^^ sopropyl-ρ-chloro-enolinoleic acid was precipitated. The precipitated diastereomer salt was separated by filtration and washed with 10 g of methyl t-butyl ether to obtain 6.1 g of the diastereomer salt (melting point: 138 to 140 ° C).
このジァステレオマー塩に、 5重量0 /0水酸化ナトリゥム水溶液 20 gを加え、 内温 40°Cで 30分攪拌、 保持した。 その後、 メチル t—プチル エーテルを 加えて抽出処理し、 有機層と水層を分離した。 有機層を水で洗浄した後、 濃縮し て、 （R) — 1—フエニル一 2—メチルプロピルアミン 2. 5 gを得た （光学純 度： R体比 =87. 1%)。 This Jiasutereoma salt, adding 5 weight 0/0 hydroxide Natoriumu solution 20 g, 30 minutes stirring at an internal temperature of 40 ° C, and held. After that, methyl t-butyl ether was added for extraction, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The organic layer was washed with water and concentrated to obtain 2.5 g of (R) -1-phenyl-1-methylpropylamine (optical purity: R-ratio = 87.1%).
上記水層に 36重量。 /0塩酸を加え、 その p Hを 1. 5とした後、 メチル t一 ブチル エーテルを加えて抽出処理した。 得られた有機層を水で洗浄した後、 濃 縮して、 （R) — α—イソプロピル一 p—クロ口フエニル酢酸 3. 6 gを回収し た。 36 weight in the above water layer. After adding / 0 hydrochloric acid to adjust the pH to 1.5, methyl t-butyl ether was added for extraction. The obtained organic layer was washed with water and then concentrated to recover 3.6 g of (R) -α-isopropyl-1-p-chloromouth phenylacetic acid.
上記ジァステレオマー塩を濾別し、 メチル t _ブチル エーテルで洗浄した 後の濾洗液に 5重量。/。水酸化ナトリゥム水溶液 10 gを加え、 攪拌、 静置後、 有 機層を分液し、 該有機層から溶媒を留去して、 （S) — 1一フエ二ルー 2—メチ ノレプロピノレアミン  The diastereomer salt was separated by filtration, washed with methyl t-butyl ether, and then 5 wt. /. After adding 10 g of aqueous sodium hydroxide solution, stirring and standing, the organic layer was separated, the solvent was distilled off from the organic layer, and (S) —1-phenyl-2-methylpropynoleamine
2. 5 gを得た （光学純度： S体比 = 88. 5 %)。  2.5 g was obtained (optical purity: S-isomer ratio = 88.5%).

Claims

一般式 ( 1 ) General formula (1)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
一一一  Eleven
(式中、 R1 は炭素数 2〜 6の低級アルキル基を表わし、 R2および R3はそれぞ れ同一または相異なって、 水素原子、 ハロのゲン原子、 低級アルキル基または低級 アルコキシ基を表わす。 ここで、 R2 と R3が隣接する場合には、 R2 と R3が互 いのその末端で結合してメチレンジォキシ基またはエチレンジォキシ基を形成 してもよい。） (In the formula, R 1 represents a lower alkyl group having 2 to 6 carbon atoms, and R 2 and R 3 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group. Here, when R 2 and R 3 are adjacent to each other, R 2 and R 3 may be bonded to each other at their terminals to form a methylenedioxy group or an ethylenedioxy group.)
で示される 1—ァリールアルキルアミン類と、 一般式 （2 ) 1-arylalkylamines represented by the general formula (2)
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
(式中、 Xは水素原子、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基を表わす。 bは R または Sの絶対立体配置を表す。 )  (In the formula, X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkoxy group. B represents the absolute configuration of R or S.)
で示される光学活性 α—ィソプロピルフエニル酢酸類を、不活性溶媒中で反応さ せて、光学活性 1—ァリールアルキルァミン類と光学活性 ct—ィソプロピルフエ ニル齚酸類のジァステレオマー塩混合物を得、該ジァステレオマー塩混合物から 式 （3 ) The optically active α-isopropylphenylacetic acid represented by the formula is reacted in an inert solvent to give a diastereomeric salt mixture of the optically active 1-arylalkylamine and the optically active ct-isopropylphenylacetic acid. From the diastereomeric salt mixture,
Figure imgf000021_0003
( 3 )
Figure imgf000021_0003
(3)
(式中、 R1 R2、 R3お よび X は上記と同じ意味を表し。 aおよび bはそ れぞれ Rまたは Sの絶対立体配置を表す。） で表されるジァステレオマー塩を単 離し、 単離した該ジァステレオマー塩をアルカリ処理することを特徴とする式 ( 4 ) (In the formula, R 1 R 2 , R 3 and X have the same meanings as above. A and b represent Represents the absolute configuration of R or S, respectively. (4) wherein the diastereomer salt represented by the formula (I) is isolated, and the isolated diastereomer salt is treated with an alkali.
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
(式中、 R R2、 R3お よ び a は上記と同じ意味を表し。） で表される 光学活性 1—ァリ一ルアルキルァミン類の製造方法。 (Wherein RR 2 , R 3 and a have the same meanings as described above.) A method for producing an optically active 1-arylalkylamine represented by the formula:
2 . 単離したジァステレオマー塩を予め酸処理した後、 アルカリ処理する請求 項 1に記載の光学活性 1—ァリールアルキルァミン類の製造方法。  2. The process for producing an optically active 1-arylalkylamine according to claim 1, wherein the isolated diastereomer salt is previously treated with an acid and then treated with an alkali.
3 . 光学活性 α—イソプロピルフエニル酢酸類の使用量が、 一般式 （1 ) で示 される 1—ァリールアルキルアミン類に対して、 0 4. 1〜1モノレ倍である請求項 1または 2に記載の光学活性 1—ァリ一ルアルキルァミン類の製造方法。  3. The amount of the optically active α-isopropylphenylacetic acid used is 04.1 to 1 monole times the amount of the 1-arylalkylamine represented by the general formula (1). 3. The method for producing the optically active 1-arylalkylamine according to 2.
4 . 不活性溶媒が、 芳香族炭化水素系溶媒、 脂肪族炭化水素系溶媒、 エーテル 系溶媒、 アルコール系溶媒、 エステル系溶媒、 二トリル系溶媒、 水またはこれら の混合溶媒である請求項 1または 2に記載の光学活性 1—ァリールアルキルァ ミン類の製造方法。  4. The inactive solvent is an aromatic hydrocarbon solvent, an aliphatic hydrocarbon solvent, an ether solvent, an alcohol solvent, an ester solvent, a nitrile solvent, water, or a mixed solvent thereof. 3. The method for producing the optically active 1-arylalkylamine according to 2.
5 . 請求項 1記載の式 （3 ) の光学活性 1 —ァリールアルキルアミン類と光学 活性 α—イソプロピルフェニル酢酸類とからなる塩。  5. A salt comprising an optically active 1-arylalkylamine represented by the formula (3) according to claim 1 and an optically active α-isopropylphenylacetic acid.
PCT/JP1999/003576 1998-07-09 1999-07-02 Process for the preparation of optically active 1-arylalkylamines and intermediates therefor WO2000002843A1 (en)

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