WO1999050264A1 - Quinazoline derivatives - Google Patents

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WO1999050264A1
WO1999050264A1 PCT/JP1999/001626 JP9901626W WO9950264A1 WO 1999050264 A1 WO1999050264 A1 WO 1999050264A1 JP 9901626 W JP9901626 W JP 9901626W WO 9950264 A1 WO9950264 A1 WO 9950264A1
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WO
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group
compound
substituted
alkyl group
methylamino
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/001626
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Hirokazu Koshimura
Koji Suzuki
Toshiaki Kumazawa
Haruki Takai
Toshihide Yokoyama
Hideaki Kusaka
Chihiro Nosaka
Michio Ichimura
Fumiko Watanabe
Nobuyuki Kishibayashi
Akira Karasawa
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to quinazoline having affinity for serotonin 4 receptor and useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating digestive diseases, central nervous system disorders, cardiac dysfunctions, or urinary diseases.
  • quinazoline having affinity for serotonin 4 receptor and useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating digestive diseases, central nervous system disorders, cardiac dysfunctions, or urinary diseases.
  • Serotonin is a neurotransmitter widely present in living organisms and has various physiological activities. There are many known serotonin receptors, including serotonin 1 receptor, serotonin 2 receptor, and serotonin 3 receptor. In addition, Molecular 'Pharmacol., Vol. 34, pp. 880, 1988 reports on the serotonin 4 receptor.
  • the serotonin 4 receptor is coupled to a guanine nucleotide binding protein, and stimulates adenylate cyclase activity to stimulate release of acetylcholine.
  • adenylate cyclase activity to stimulate release of acetylcholine.
  • contractions via the cholinergic nerve in the guinea pig ileum and colon enhancement of electrical stimulus contraction by guinea pig ileum, relaxation of rat esophagus, and the like have been reported.
  • serotonin 4 receptor is involved in the induction and maintenance of gastrointestinal peristalsis, and that agonists for the receptor activate gastrointestinal motility, resulting in symptoms of gastrointestinal disorders associated with dyskinesia. It is suggested that it is useful for treating and improving.
  • drugs such as cisapride dorenzapride, which has serotonin 4 receptor agonism, promote gastrointestinal motility, resulting in gastric motility and gastric emptying after chronic gastritis, dysuria and gastrectomy. It has been shown to improve gastrointestinal symptoms such as heartburn, loss of appetite, upper abdominal pain and abdominal distension due to a decrease in blood pressure, and can also have therapeutic effects on reflux esophagitis, pseudo intestinal obstruction, constipation, etc. [Trends in Pharmacol. Sci., Vol. 13, p. 141, 1992].
  • serotonin 4 receptor agonist enhances the contraction of electrical stimulation of the detrusor muscle in guinea pigs, monkeys and humans.
  • serotonin 4 receptor agonists are useful for treating and improving urinary disorders such as senile dysuria and dysuria [Trends' in 'Pharmaceutical' Science (Trends in Pharmacol. Sci.), Vol. 17, pp. 314, 1996].
  • serotonin 4 receptor agonists have been reported to act on neuronal serotonin 4 receptors to increase intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP). [Life Sci., 52, 61, 1993].
  • serotonin 4 agonists that increase cAMP levels in these cells may have utility as therapeutics for memory disorders and for dementia.
  • serotonin 4 receptors are also present in the heart, and serotonin 4 agonists are known to increase heart rate in bushus [Trends in Pharmacol. Sci. ), Vol. 15, pp. 451, 1994), suggesting that serotonin 4 receptor agonists are useful for treating and improving diseases associated with cardiac dysfunction such as heart failure and myocardial ischemia. .
  • compounds having an affinity for the serotonin 4 receptor are used for digestive diseases (stomach excretion delay, indigestion, reflux esophagitis, abdominal indeterminate complaints, pseudo intestinal obstruction, constipation, acute chronic gastritis, Gastrointestinal disorders due to stomach 'duodenal ulcer, Crohn's disease, Non-ulcer dyspepsia ulcerative colitis, postgastrectomy syndrome, gastrointestinal dysfunction after anesthesia surgery, gastric neurosis, gastric ptosis, diabetes, etc.
  • digestive diseases stomach excretion delay, indigestion, reflux esophagitis, abdominal indeterminate complaints, pseudo intestinal obstruction, constipation, acute chronic gastritis, Gastrointestinal disorders due to stomach 'duodenal ulcer, Crohn's disease, Non-ulcer dyspepsia ulcerative colitis, postgastrectomy syndrome, gastrointestinal dysfunction after anesthesia surgery, gastric neurosis, gastric ptosis, diabetes, etc.
  • Irritable bowel syndrome etc.
  • central nervous system disorder schizophrenia, depression, anxiety, memory disorder, dementia, etc.
  • cardiac dysfunction heart failure, myocardial ischemia, etc.
  • urinary system disorder senile dysuria
  • Prevention and / or treatment of diseases such as urinary tract obstruction, ureteral stones and difficulty urinating due to prostatic hypertrophy) It is useful as a medicine.
  • JP-A-7-10843 discloses a compound represented by the general formula (A)
  • R 25 contains 1 to 3 nitrogen atoms and represents an optionally substituted heteroaryl group
  • R 25 contains 1 to 3 nitrogen atoms and represents an optionally substituted heteroaryl group
  • JP-A-10-152477 discloses a compound represented by the general formula (E):
  • An object of the present invention is to provide a medicament having an affinity for serotonin 4 receptor and effective for preventing and / or treating diseases such as digestive diseases, central nervous system disorders, cardiac dysfunctions, and urinary diseases. It is to provide a compound useful as a component.
  • the present inventors have made intensive efforts to solve the above problems, and as a result, have found that a novel quinazoline derivative represented by the following general formula has the above characteristics, and have completed the present invention.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, Or an alkyl group substituted by an unsubstituted aryl group or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, wherein R 1 and R 2 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • a saturated or unsaturated ring which may contain one or more hetero atoms as ring-constituting atoms, and the above-mentioned ring may contain a carboxy group
  • the above ring is a group consisting of a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted by a halogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, — NR 7 R 8
  • R 7 and R 8 are A hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted amino group, a lower alkanoyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted Represents an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, wherein R 7 and R 8 represent Together with the nitrogen atom to form
  • the ring may include a carboxy group, and the ring may be a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group.
  • R 4 may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, or a group represented by the following formula: wherein R 4 may have one or more substituents selected from the group consisting of Represents a halogen atom;
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a 0 or 1
  • A is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted An alkyl group substituted by a heterocyclic group, one B—NR 12 R 13 [wherein B is a single bond, —NHCO—, a lower alkylene group, or one L g CO— (where L g is a lower alkylene group) R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group, or a carboxyl group which may be protected.
  • It may form a saturated or unsaturated ring which may contain a carbonyl group, and the above ring may contain a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl group. May have one or more substituents selected from the group consisting of an alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group.
  • Lh represents a lower alkylene group, or —L j CONR 16 R 17 (wherein, R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl Group, hydroxyalkyl group, alkyl group substituted by substituted or unsubstituted amino group, lower alkanoyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl group Represents an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted or substituted heterocyclic group, wherein R 16 and R 17 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form one or two The above hetero atom may form a saturated or unsaturated ring which may contain a ring atom.
  • the above-mentioned ring comprises a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected carboxy group, and a hydroxyalkyl group.
  • ⁇ represents a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected carboxyl group, a hydroxyalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, Or an unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocycle, — CONR 18 R 19 (wherein, R 18 And R 19 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • the above-mentioned ring is preferably one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group.
  • R 2Q is —L k NR 21 R 22 (wherein R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group An alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted amino group, a lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, Substituted or unsubstituted alkyl group substituted by Ariru group, or a substituted alkyl group by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, R 2 1 and R 2 2 is together with the nitrogen atom to which it found to bind Thus, a saturated or unsaturated ring may be formed which may contain
  • the above ring has one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group.
  • the group represented by L k represents a lower alkylene group), or - L m CONR 2 3 R 2 4 (wherein, R 2 3 and R 2 4 it it independently a hydrogen atom , Lower alkyl group, lower alkoxy Alkyl group, hydroxylalkyl group, lower alkanol group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, alkyl group substituted by substituted or unsubstituted aryl group, or substituted or unsubstituted
  • an alkyl group substituted by a heterocyclic group it R 2 3 and R 2 4, including connexion such together with the nitrogen atom to which they are attached, a further one or two or more heteroatoms as ring atoms May form a saturated or unsaturated ring, the ring may contain a hydroxyl group, and the ring may be a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower al
  • the present invention relates to a medicament comprising, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of the quinazoline derivative described above, a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate or solvate thereof.
  • the medicament in the form of a pharmaceutical composition comprising the above substance and a pharmaceutical additive, and a serotonin 4 receptor agonist comprising the above substance are provided.
  • medicaments can be used, for example, for the prevention and / or treatment of diseases such as digestive system diseases, central nervous system disorders, cardiac dysfunctions, and urinary system diseases.
  • diseases such as digestive system diseases, central nervous system disorders, cardiac dysfunctions, and urinary system diseases.
  • the lower alkyl group in the lower alkyl group or a substituent containing a lower alkyl moiety may be either a straight chain or a branched chain.
  • a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, a lower alkanol group, etc. may be either a straight chain or a branched chain.
  • an alkyl group or alkyl moiety having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms can be used.
  • the lower alkyl group methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, A neopentyl group, n-hexyl group and the like can be used.
  • substituent having a lower alkyl moiety it is preferable that these lower alkyl groups constitute an alkyl moiety.
  • the alkyl moiety represents an alkyl group itself or a group in which the same number of hydrogen atoms as the substituents have been removed from alkyl, and has the same meaning hereinafter.
  • alkyl group or a substituent containing an alkyl moiety for example, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkanol group, an alkyl group (aralkyl group) substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group; Alkyl group substituted with a ring group, alkoxyalkyl group, alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted amino group, alkyl group substituted with an optionally protected carboxyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl
  • the alkyl moiety in the alkyl group substituted by a group may be linear or branched, and may be, for example, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms.
  • an alkyl moiety can be used. More specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, an n-heptyl group, an n-heptyl group, an n-nonyl group, n-decyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methylbutyl, 1-ethyl Mouth pill, 1-ethylbutyl, 1-methylpentyl, 1-methylhexyl, 1-ethylpentyl, 1-methylheptyl, 1-ethylhexyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 4-methylpentyl, 5-methylhexyl, 1- (1-methylethyl) butyl, 1-butylpentyl
  • these alkyl groups constitute the alkyl moiety.
  • the cycloalkyl group in a cycloalkyl group or a substituent containing a cycloalkyl moiety include, for example, 3 to 10 carbon atoms, Preferably, there are 3 to 8 cycloalkyl groups.
  • cyclopropyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, and the like.
  • the lower alkylene group may be linear or branched.
  • an alkylene group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms can be used.
  • Specific examples of the lower alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and a hexylene group.
  • the halogen atom may be any one of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the number of hydroxyl groups substituted with a hydroxyalkyl group is not particularly limited, and one or more hydroxyl groups may be present at any position. For example, one hydroxyl group may be present at the terminal.
  • the number of halogen atoms to be substituted for the lower alkyl group substituted by a halogen atom is not particularly limited, and one or more same or different halogen atoms may be present at an arbitrary position.
  • the hetero atom include a nitrogen atom, a zeolite atom, an oxygen atom and the like.
  • an aryl group in an aryl group or a substituent containing an aryl group such as an aralkyl group
  • a 5- to 14-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aryl group can be used. More specifically, phenyl groups, naphthyl groups, A chill group, an anthryl group and the like can be used.
  • the alkyl group (aralkyl group) substituted with an aryl group include a benzyl group and a naphthyl group.
  • the heterocyclic moiety in the heterocyclic group or a substituent containing a heterocyclic ring includes, for example, the above-mentioned heterocyclic group containing one or more hetero atoms.
  • heterocyclic group or the heterocyclic moiety examples include a pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidinyl group, a piberidino group, a piberidinyl group, a biperazinyl group, a morpholino group, a morpholinyl group, a homobiperidino group, and a homopiperidinyl group.
  • Group, a homopiperazinyl group, a tetrahydropyridinyl group, a tetrahydroquinolinyl group, a tetrahydroisoquinolinyl group, or the like can be used.
  • a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms as a heterocyclic group or a heterocyclic moiety; a condensed bicyclic aromatic heterocyclic ring composed of 5 and 6 members A ring, or a fused bicyclic aromatic heterocyclic ring composed of 6 members and 6 members may be used.
  • a furyl group for example, a furyl group, a pyridyl group, a virazinyl group, a quinazolinyl group, a quinoxalinyl group, a naphthyridinyl group, a pyrrolyl group, a vilazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a chenyl group, a furyl group, and a thiazolyl group.
  • alkyl group substituted with a heterocyclic group examples include, for example, a pyridylmethyl group, a pyridylethyl group, a pyrrolidinomethyl group, and a lipidinoethyl group.
  • the ring of the heterocyclic group contains two or more heteroatoms, they may be the same or different.
  • a certain substituent for example, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyl group substituted by an aryl group, an alkyl group substituted by a heterocyclic group, a cycloalkyl group, or a cycloalkyl group
  • Examples of such a functional group include a lower alkyl group (such as a methyl group), a halogen atom-substituted lower alkyl group (such as a chloromethyl group and a trifluoromethyl group), and a hydroxy lower alkyl group (such as a hydroxymethyl group).
  • a lower alkyl group such as a methyl group
  • a halogen atom-substituted lower alkyl group such as a chloromethyl group and a trifluoromethyl group
  • a hydroxy lower alkyl group such as a hydroxymethyl group
  • a lower alkoxy group such as a methoxy group
  • a lower alkenyl group such as a vinyl group
  • a lower alkynyl group such as an ethynyl group
  • a hydroxyl group such as a halogen atom (such as a chlorine atom)
  • a carboxyalkyl group such as a carboxymethyl group
  • Lower alkoxyalkyl group eg, methoxypropyl group
  • lower alkoxycarboxy group eg, methoxycarbonyl group
  • lower alkoxyalkylcarbonyl group eg, methoxyxylcarbonyl group
  • lower alkanol group eg, acetyl group
  • Lower haloalkanol groups such as trifluoroacetyl group
  • aryl groups Enyl group, etc.
  • aralkyl group benzyl group, 1-phenyl group, 2-phenyl group, 2-phenyl group, diphenyl
  • the type of the protecting group can be introduced by an appropriate reaction, and is not particularly limited as long as it can be deprotected as necessary. Can also be used.
  • Carbo with protective groups examples include, for example, an alkoxycarbonyl group (such as an ethoxycarbonyl group), a haloalkoxycarbonyl group (such as a 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl group), and a substituted or unsubstituted aralkyloxy group. Examples thereof include a carbonyl group (p-methoxybenzyloxycarbonyl group and the like), but are not limited thereto.
  • a saturated or unsaturated ring formed by two specific groups (for example, R 1 and R 2 etc.) together with a nitrogen atom to which they are bonded may have 4 to 14 ring atoms, Preferably, about 5 to 10 rings can be mentioned, and these rings may be, for example, any of monocyclic, divalent, or tricyclic.
  • the number of unsaturated bonds and the number of hetero atoms contained in the ring are not particularly limited, but include, for example, about one or two unsaturated bonds and / or about one or two hetero atoms. Is also good.
  • these rings include a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a piperazinyl group, a perhydroazepinyl group, a perhydroazosinyl group, an imidazolyl group, and the like.
  • these rings may contain one, two or more, preferably one carbonyl group. Such an example includes an oxopyrrolidinyl group.
  • the bonding position of those substituents is not particularly limited. Two or more substituents are present In some cases, they may be the same or different.
  • one to three double bonds contained in this group may independently represent either an E-configuration or a Z-configuration. Good.
  • d is 2 and 3
  • X has 2 and 3 conjugated double bonds respectively, but R 9 and R 1 Q in each double bond may be independently selected. It should not be construed as repeating double bonds of the same structure.
  • X represents a single bond, it means that the carbon atom of the group represented by C2Y (when a is 1) is directly bonded to the bilol ring.
  • substitution position of R 4 on the benzene ring and the substitution position of R 5 , R and X on the pyrrole ring are not particularly limited, and may be at any substitutable positions.
  • Examples of the acetal group represented by C2Y include, for example, two oxygen atoms of a non-cyclic acetal such as dimethyl acetal and ethyl acetal, and an acetal such as ethylene acedel and propylene acedil.
  • An example of a ring included in one ring can be given.
  • substitution position of the pyrroyl ring on the quinazoline is not particularly limited.
  • the compound represented by the formula (I) may be, for example, a base addition salt such as an acid addition salt of an organic or inorganic acid, a metal salt, an ammonium salt, an organic amine addition salt, or an amino acid addition salt. It may be present as a salt in the form of a salt or the like.
  • the acid addition salt include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, or formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, and the like.
  • Succinate, succinate, quen And organic salts such as oxalate, oxalate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, aspartate and glutamate.
  • the metal salt include an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt and a calcium salt; an aluminum salt; and a zinc salt.
  • the ammonium salt include ammonium, tetramethylammonium and the like
  • examples of the organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and bipyridine.
  • the amino acid addition salt include addition salts such as glycine, phenylalanine, and lysine.
  • the compound represented by the formula (I) may have one or two or more asymmetric carbons depending on the type of the substituent, and when a stereoisomer such as an optical isomer or a diastereoisomer exists There is. Further, when the compound represented by the formula (I) contains one or more double bonds, a plurality of geometric isomers based on the double bond exist. It is to be understood that any of the above isomers or any mixture of the above isomers in pure form, or racemates, etc., are within the scope of the present invention. Further, the compound in free form represented by the formula (I) or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate, and these adducts are also included in the scope of the present invention.
  • the type of the solvent that forms the solvate is not particularly limited, and for example, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, or the like can be used.
  • the method for producing the compound represented by the formula (I) is not particularly limited, but for example, it can be produced by the following reaction step.
  • the organic synthetic chemistry Introduction and elimination of protecting groups commonly used in [W. Greene, Protective Group in Organic Synthesis, John W. Wiley and And The target compound can be obtained by conducting Sands' Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) (1989). Ma
  • the order of the substituent introduction step can be appropriately changed as necessary.
  • the compound represented by the formula (V) shown in the scheme may be referred to as a compound (V), and the other compounds may be represented in the same manner.
  • the definitions of R 1 and the like in the compounds in the scheme are the same as described above unless otherwise specified.
  • the compound (Vlb) in the compound (VI) which is a raw material of the production method (1-1) the compound (Via) in which R 3 is represented by —NR 7 R 8 can be obtained by a method known in the art [for example, Journal of Medicinal chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 24, p. 127, 1981, etc.] can be produced from compound (V) in four steps.
  • the compound (VIb) in which R 3 is other than -NR 7 R 8 in the compound (VI) can be prepared by a method known in the art [eg, Journal of the Chemicals Society] (J. Chem. Soc.) J. Am. Chem. Soc., Vol. 68, p.
  • compound (VI) can be produced by the following method.
  • R 41 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • Step 1 Compound (VI) and 1-2 equivalents of an aziketone such as 2,5-dimethoxytetrahydrofuran-3-carboxaldehyde or an equivalent thereof in a solvent such as acetic acid or dimethylformamide (DMF) are required.
  • the compound (Villa) is obtained by reacting at room temperature to a temperature between the boiling point of the solvent used and 30 minutes to 3 days in the presence of an acid such as p-toluenesulfonic acid from the catalytic amount to 10 equivalents according to Can be.
  • compound (Via) can be obtained by condensing compound (VI) with an aziketone or an equivalent thereof to form a pyrroyl ring and then introducing a substituent, for example, by performing a Vilsmeier reaction. it can.
  • Step 2 Compound (Vfflb) can be obtained by oxidizing compound (Via).
  • oxidation method for example, a method in which a solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, etc. is used, using 1 equivalent to an excess amount of iodine and potassium hydroxide, and treating with ice cooling for 30 minutes to 1 day be able to.
  • Step 3 Compound (Villa) can be obtained by reducing compound (Vfflb).
  • reducing compound (VIb) in a solvent such as tetrahydrofuran with 1 to 10 equivalents of a reducing agent such as lithium aluminum hydride at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used,
  • a solvent such as tetrahydrofuran with 1 to 10 equivalents of a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • the resulting alcohol form is oxidized in a solvent such as methanol or ethanol with 1 to 10 equivalents of an oxidizing agent such as manganese dioxide at room temperature to a temperature between the boiling point of the solvent used and the compound.
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide
  • Step 4 Compound (Via) and 1 to 5 equivalents of compound (X) are combined with 1 to 10 equivalents of sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or the like.
  • Compound (K) can be obtained by subjecting it to a reductive amination reaction in a solvent such as methanol, dichloromethane, dimethylformamide, etc., in the presence of a reducing agent, at a temperature between ice-cooling and the boiling point of the solvent used. it can. This reaction may be performed in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid as necessary.
  • R 4 la represents a lower alkyl group in the definition of R 41 .
  • Step 5 A compound (Vfflc) in which R 41 is a lower alkyl among the compounds (Vfflb) in a solvent such as methanol, ethanol, or dioxane containing water, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide,
  • the compound (Vffld) can be obtained by treating at a temperature between 0 and 100 ° C for 30 minutes to 24 hours under aggressive conditions.
  • Step 6 Compound (XI) can be obtained by condensing compound (VId) with compound (X).
  • compound (VId) was used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like, and 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride and oxalic acid chloride at 140 ° C.
  • the reaction is carried out at a temperature between the boiling points of the solvents for 30 minutes to 1 to form an acid chloride, and then, if necessary, 1 to 5 equivalents of triethylamine in a solvent such as chloroform, dichloromethane, and dichloromethane.
  • a method in which 1 to 5 equivalents of the compound (X) is reacted at a temperature between 0 ° C. and room temperature in the presence of a base such as, or the compound (Vffld) and 1 to 2 equivalents of the compound (X) are Up to 5 equivalents of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N-methyl-2-iodopyridinium iodide, dicyclohexylcarbodiimide, carbodiimidazole, etc.
  • 1-Hydroxypen using condensing agent 30 minutes at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used in a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, or acetonitrile in the presence of a base such as zotria vir, triethylamine, N-methylmorpholine, etc. ⁇ 1 day reaction.
  • a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, or acetonitrile
  • a base such as zotria vir, triethylamine, N-methylmorpholine, etc.
  • Step 7 Compound (XIII) can be obtained by condensing compound (Vffld) with compound (XII).
  • compound (VId) is used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and the like, with 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride at -40 ° C.
  • a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride at -40 ° C.
  • the reaction is carried out at a temperature between the boiling points of the solvents used for 30 minutes to 1 day to form an acid chloride, which is then condensed with a compound (XII) converted to an alkoxide with a base such as n-butyllithium.
  • Step 8 In a solvent such as benzene, toluene, xylene, or dioxane, use 1 to 3 equivalents of diphenylphosphoryl azide (DPPA) or the like, In the presence of 5 equivalents of a base such as triethylamine, the compound (Vffid) is treated at a temperature between 0 ° C and room temperature for 30 minutes to 6 hours to form an acid azide form, and then at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. The compound (XIV) can be obtained by reacting at a temperature for 30 minutes to 6 hours.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • the compound (XIV) is reacted with the compound (X) in the presence of 15 equivalents of a base such as triethylamine in a solvent such as benzene, toluene, xylene or dioxane at a temperature between 0 ° C and room temperature for 30 minutes to 6 hours.
  • a base such as triethylamine
  • a solvent such as benzene, toluene, xylene or dioxane
  • R 42 represents lower alkyl, p represents an integer of 04
  • the lower alkyl group in the definition of R 42 is as defined above.
  • Compound (XIX) and compound (XX) included in general formula (I) can be produced by the following method.
  • Step 10 Compound (Via) and 1 to 5 equivalents of compound (XVI) are mixed with 1 to 5 equivalents of a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide.
  • a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide
  • a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide.
  • Compound (XW) can be obtained by condensing in the presence at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used.
  • Step 11 Compound (XVE) was dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, or dioxane containing water at 0 ° C under alkaline conditions such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide.
  • a solvent such as methanol, ethanol, or dioxane containing water at 0 ° C under alkaline conditions such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide.
  • Compound (XVIII) can be obtained by treating at a temperature of ⁇ 100 ° C for 30 minutes to 24 hours.
  • Step 12 Compound (XIX) can be obtained by condensing compound (XVIII) with compound (X).
  • compound (XVDI) is used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like with 1 to 5 equivalents of chlorinating agent such as thionyl chloride and oxalic acid chloride at -40 ° C. After reacting for 30 minutes to 1 day at the temperature between the boiling points of the solvent and the acid chloride, 1 to 5 equivalents of the compound (X) and 1 to 5 equivalents of the compound (X) in a solvent such as form, dichloromethane, dichloroethane, etc.
  • reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and room temperature in the presence of an equivalent amount of a base such as triethylamine, or in a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
  • a base such as triethylamine
  • a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
  • Step 13 Compound (XX) can be obtained by condensing compound (XVDI) with compound (XII).
  • compound (XVI) is 3 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a solvent such as toluene, dichloromethane, or dichloroethane, at a temperature between 140 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride
  • a solvent such as toluene, dichloromethane, or dichloroethane
  • Step 14 Compound (XXI) is obtained by adding hydrogen to the compound in a solvent such as methanol, ethanol, or dimethylformamide in the presence of a catalytic amount or an excess amount of a catalyst such as palladium-carbon. be able to.
  • a solvent such as methanol, ethanol, or dimethylformamide
  • Step 15 Compound (XXI) is dissolved in a solvent containing water, such as methanol, ethanol, or dioxane, under the conditions of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. at 0 ° C to 100 ° C.
  • Compound (XXII) can be obtained by treating at a temperature between C for 30 minutes to 24 hours.
  • Step 16 Compound (XXIII) can be obtained by condensing compound (XXII) with compound (X).
  • compound (XXII) is used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like at a temperature of 140 ° C with 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride.
  • a base such as triethylamine in a solvent such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane are used.
  • the compound (XXII) can be obtained by condensing the compound (XXII) with the compound (XII).
  • compound (XXII) was used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc., in an amount of 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride, oxalic acid chloride and a solvent used at -40 ° C. Of the boiling point
  • the reaction may be carried out at a temperature between 30 minutes and 1 day to form an acid chloride, which is then condensed with a compound (ring) converted to an alkoxide with a base such as n-butyllithium.
  • the isolation and purification of the product in the above-mentioned production method can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography and the like. Further, the intermediate produced in the above step can be subjected to the next reaction without particular purification.
  • a salt of the compound represented by the formula (I) is produced, the compound may be purified as it is when a salt of the compound is obtained in the above-mentioned production method, but when a compound in a free form is obtained, After the compound in free form is dissolved or suspended in an appropriate solvent, an acid or a base is added to form a salt, and purification may be performed if necessary.
  • the compound represented by the above formula (I) has affinity for serotonin 4 receptor, and can be used as a serotonin 4 receptor agonist.
  • the compounds of the present invention may be used, for example, in various digestive disorders [stomach excretion delay, indigestion, reflux esophagitis, abdominal indefinite complaints, pseudo intestinal obstruction, constipation, acute / chronic gastritis, stomach 'duodenal ulcer, Crohn's disease, non-arsa Non-ulcer dyspepsia, ulcerative colitis, postgastrectomy syndrome, gastrointestinal dysfunction after anesthesia, gastrointestinal dysfunction due to gastric neurosis, gastric ptosis, diabetes, etc., irritable bowel syndrome, etc.] , Central nervous system disorders (schizophrenia, depression, anxiety, memory disorder, dementia, etc.), cardiac dysfunction (heart failure, myocardial ischemia, etc.), urinary system disorders (senile dysuria, urinary tract obstruction, ureter It is useful as a medicament for preventing
  • the medicament of the present invention contains as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound represented by the formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof.
  • a substance selected from the group consisting of the compound represented by the formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof may be administered as it is, but generally, a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned substance which is an active ingredient and one or more pharmaceutical additives It is desirable to administer in the form.
  • a pharmaceutical composition is manufactured according to a method known per se or commonly used in the field of pharmaceuticals. It is possible to build.
  • the medicament of the present invention in the form of a pharmaceutical composition may contain one or more active ingredients of another medicament.
  • the medicament of the present invention is applicable to the above diseases of mammals including humans.
  • the administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the most effective administration route for treatment and / or prevention can be appropriately selected from oral or parenteral administration.
  • Parenteral administration includes routes of administration such as intratracheal, rectal, subcutaneous, intramuscular, and intravenous.
  • routes of administration such as intratracheal, rectal, subcutaneous, intramuscular, and intravenous.
  • formulations suitable for oral administration include, for example, tablets, granules, fine granules, powders, syrups, solutions, capsules, or suspensions, and formulations suitable for parenteral administration. Examples thereof include injections, drops, inhalants, sprays, suppositories, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, and the like.
  • liquid preparations suitable for oral administration for example, sugars such as water, sucrose, sorbitol, fructose; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil; p-hydroxybenzoate Pharmaceutical additives such as preservatives such as acid esters can be used.
  • excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannite
  • disintegrants such as starch and sodium alginate
  • magnesium stearate Lubricants such as talc
  • binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, and gelatin
  • surfactants such as fatty acid esters
  • plasticizers such as glycerin
  • preparations suitable for parenteral administration such as injections and drops can be prepared preferably using an aqueous medium isotonic with human blood.
  • an injection can be prepared as a solution, suspension, or dispersion using an aqueous medium selected from a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution together with a suitable auxiliary according to a conventional method.
  • Suppositories for enteral administration can be prepared using carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats and hydrogenated carboxylic acids.
  • Sprays can be prepared using a carrier which does not irritate the human oral and respiratory tract mucosa and which can promote absorption by dispersing the above-mentioned substance as an active ingredient as fine particles.
  • a carrier for example, lactose or glycerin can be used.
  • it can be prepared as a preparation in the form of an aerosol or dry powder.
  • parenteral preparations for example, one or more selected from diluents, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc.
  • Pharmaceutical additives can be used for the preparation of parenteral preparations.
  • the form and production method of the medicament of the present invention are not limited to those specifically described above.
  • the dose and frequency of administration of the compound of the present invention are not particularly limited, and the type of the above-mentioned substance as an active ingredient, the type of disease to be prevented and / or treated, the administration route, the age and weight of the patient, the symptom, and the It can be appropriately selected according to various conditions such as severity. For example, about 0.1 to 1,000 mg / kg per adult per day can be administered once or several times a day, but the dosage and frequency of administration are limited to this specific example. There is no. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Fumaric acid (0.08 g) was added to an isopropanol solution (3 mL) of compound 1 (0.13 g), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the difumarate salt of compound 1 (0.20 g) as white crystals.
  • Step A Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, hexamethyleneimine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 6 (Step A) was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 0.14 g) as a colorless syrup.
  • Step A Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, ethyl isodipecotate (0.08 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 10 (Step A) was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 0.10 g) was obtained as a colorless syrup.
  • Example 2 Using the compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 3- (perhydroazebine-11-yl) propylamine (0.10 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), the process of Example 1 was performed. Compound 57 (0.17 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in A.
  • N-glycyl-2-methylbiveridi Compound 69 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using butane (0.11 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g).
  • Example 1 was repeated using Compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1- [3- (N-glycylamino) propyl] pyrrolidin-1-one (0.13 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g).
  • Compound 77 (0.13 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Step A.
  • Step A of Example 1 was used.
  • Compound 83 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in.
  • Example 1 was repeated using Compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-(?-Alanyl) -1-N- (2-morpholinoethyl) amine (0.14 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g).
  • Compound 86 (0.20 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Step 1.
  • Example 90 was performed using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.20 mL), N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (0.15 mL) and triethylamine (0.16 mL).
  • Compound 99 (0.11 g) was obtained as white crystals in the same manner as in the above.
  • Example 90 using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.20 mL), 1- (3-aminopropyl) piperidine (0.10 mL), and triethylamine (0.16 mL).
  • Compound 100 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup by the method described above.
  • Example 90 was carried out using Compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.20 mL), 1- (3-aminobuguchivir) morpholine (0.10 mL) and triethylamine (0.16 mL).
  • Compound 101 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in.
  • Example 107 using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine (0.14 mL). According to the method, compound 115 (0.12 g) was obtained as white crystals.
  • Example 107 using compound e (0.30 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.24 mL), and 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.22 mL). According to the method, compound 116 (0.18 g) was obtained as a colorless syrup.
  • Example 107 Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and N, N-dimethylamino-1,1,3-propanediamine (0.20 mL), Example 107 was used. Compound 11 (0.04 g) was obtained as white crystals by the same method.
  • Example 107 Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL), and 1- (3-aminopropyl) pyrrolidine-1_one (0.16 mL), Example 107 was used. Compound 11 (0.10 g) was obtained as a colorless cup by the same method.
  • Trieti Compound 120 (0.20 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 107, using luminamine (0.20 mL) and N-glycylbimouth lysine (0.16 g).
  • Example 107 A method similar to that of Example 107 using Compound e (0.15 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and N-glycyl-12-methylbiperidine (0.14 g). As a result, compound 121 (0.06 g) was obtained as white crystals.
  • Example 1 was repeated using Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (0.25 g) and N-glycylmorpholine (0.12 g).
  • Compound 13 1 (0.07 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in 25.
  • Example 2 Using compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, 1- (piperidine-1-yl) -1 -morpholinomethanone (0.26 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g), the procedure of Example 1 was repeated. Compound 171 (0.19 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A.
  • Step A of Example 1 was performed.
  • Compound 175 (0.06 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in.
  • Example 1 Using the compound obtained in Reference Example 1 (0.15 g) s 5-amino-11-morpholinopenpen-1-one (0.27 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.15 g), the process of Example 1 Compound 176 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in A.
  • step A of Example 1 was used.
  • Compound 178 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in.
  • Example 1 Using the compound a (0.30 g) obtained in Reference Example 1, 4-amino-11- (3-methoxypropyl) piperidine (0.30 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.40 g), the process of Example 1 was used. Compound 179 (0.18 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in A.
  • Compound 180 (0.16 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 1-oxoprovir) piperidine (0.24 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.30 g).
  • Example 1 was repeated using Compound a (0.25 g) obtained in Reference Example 1, N- (2-morpholinoethyl) -12-methylaminoacetamide (0.19 g) and sodium cyanoborohydride (0.15 g).
  • Compound 18 1 (0.14 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Step 1.
  • Example 10 Using compound e (0.29 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.34 mL) and N, N-getyl-1,3-propanediamine (0.23 mL), the procedure of Example 10 was repeated. Compound 186 (0.14 g) was obtained as white crystals by the same method.
  • Example 10 Using compound e (0.30 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and 1- (3-aminopropyl) piperidine (0.13 mL), Compound 188 (0.10 g) was obtained as white crystals by the same method as in the above.

Abstract

Quinazoline derivatives represented by formula (I) or salts thereof: wherein R?1 and R2¿ each represents hydrogen, lower alkyl, lower alkoxyalkyl, etc.; R3 represents hydrogen, lower alkyl, optionally substituted amino, etc.; R4 represents hydrogen, lower alkyl, etc.; R?5 and R6¿ each represents hydrogen or lower alkyl; X represents a single bond, lower alkylene, etc.; C...Y represents CH-OH, C=O, etc.; a is 0 or 1; and A represents aryl, heterocycle, aralkyl, etc. The compounds have an affinity for a serotonin 4 receptor and are useful as a remedy for digestive diseases, etc.

Description

明 細 キナゾリン誘導体 技術分野  Meishin Quinazoline Derivatives Technical Field
本発明はセロトニン 4受容体に親和性を有し消化器系諸疾患、中枢神経系障害、 心機能障害、 又は泌尿器系疾患等の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分 として有用なキナゾリン誘導体に関する。 背景技術  The present invention relates to quinazoline having affinity for serotonin 4 receptor and useful as an active ingredient of a medicament for preventing and / or treating digestive diseases, central nervous system disorders, cardiac dysfunctions, or urinary diseases. Related to derivatives. Background art
セロ卜ニンは生体内に広く存在する神経伝達物質であり、 様々な生理活性を有 している。 セロトニン受容体にはセロトニン 1受容体、 セロトニン 2受容体、 及 びセロトニン 3受容体をはじめとする数多くの受容体の存在が知られている。 さ らに、 モレキュラー ' ファーマコロジ一 （Mol . Pharmacol. ) , 第 3 4卷、 第 8 8 0頁、 1 9 8 8年は、 セロトニン 4受容体について報告している。  Serotonin is a neurotransmitter widely present in living organisms and has various physiological activities. There are many known serotonin receptors, including serotonin 1 receptor, serotonin 2 receptor, and serotonin 3 receptor. In addition, Molecular 'Pharmacol., Vol. 34, pp. 880, 1988 reports on the serotonin 4 receptor.
セロトニン 4受容体は、 グァニンヌクレオチド結合蛋白と共役し、 刺激により アデ二レートシクラーゼ活性を促進してァセチルコリンの遊離を促進することが 知られている。 消化管に対する作用としては、 モルモット回腸及び結腸における コリン作動性神経を介した収縮、 モルモッ ト回腸電気刺激収縮の増強作用、 ラッ ト食道の弛緩作用等が報告されている。 これらの結果は、 セロトニン 4受容体が 消化管蠕動運動の誘導と維持に関与しており、 その受容体に対する作動薬が胃腸 管運動機能の低下を賦活させ、 運動不全に伴う消化管疾患の症状の治療及び改善 に有用であることを示唆している。 実際、 セロトニン 4受容体作動作用を有する シサプリ ドゃレンザプリ ド等の薬物が、 胃腸管の運動を促進して、 慢性胃炎、 糖 尿病及び胃切除等の術後等における胃運動及び胃排出機能低下等に伴う胸焼け、 食欲不振、 上腹部痛及び腹部膨満感等の消化器症状を改善するとともに、 逆流性 食道炎、 偽性腸閉塞及び便秘等に対して治療効果を発揮できることが示されてい る [トレンズ 'イン ' ファーマコロジカル 'サイエンス （Trends in Pharmacol. Sci.), 第 13卷、 第 141頁、 1992年]。 It is known that the serotonin 4 receptor is coupled to a guanine nucleotide binding protein, and stimulates adenylate cyclase activity to stimulate release of acetylcholine. As effects on the gastrointestinal tract, contractions via the cholinergic nerve in the guinea pig ileum and colon, enhancement of electrical stimulus contraction by guinea pig ileum, relaxation of rat esophagus, and the like have been reported. These results indicate that serotonin 4 receptor is involved in the induction and maintenance of gastrointestinal peristalsis, and that agonists for the receptor activate gastrointestinal motility, resulting in symptoms of gastrointestinal disorders associated with dyskinesia. It is suggested that it is useful for treating and improving. In fact, drugs such as cisapride dorenzapride, which has serotonin 4 receptor agonism, promote gastrointestinal motility, resulting in gastric motility and gastric emptying after chronic gastritis, dysuria and gastrectomy. It has been shown to improve gastrointestinal symptoms such as heartburn, loss of appetite, upper abdominal pain and abdominal distension due to a decrease in blood pressure, and can also have therapeutic effects on reflux esophagitis, pseudo intestinal obstruction, constipation, etc. [Trends in Pharmacol. Sci., Vol. 13, p. 141, 1992].
泌尿器系器官に対する作用としては、セロトニン 4受容体作動薬がモルモット、 サル、 ヒトの排尿筋電気刺激収縮を増強することが報告されている。 これらの結 果は、 セロトニン 4受容体作動薬が老人性排尿障害、 排尿困難等泌尿器系障害の 治療及び改善作用に有用であることを示唆している [トレンズ 'イン 'ファーマ コロジカル 'サイエンス （Trends in Pharmacol. Sci.)， 第 17卷、 第 3 14頁、 1996年]。 また、 中枢神経に対しては、 セロトニン 4受容体作動薬が神経細 胞のセ口トニン 4受容体に作用し、 細胞内のサイクリヅクアデノシンモノホスフ エート（c AMP)を増加させることが報告されている [ライフ'サイエンス（Life Sci.), 第 52巻、 第 6 1頁、 1993年]。 海馬における神経細胞は記憶や認識 に関与しており、 これらの細胞において c AMPの濃度を上昇させるセロトニン 4作動薬は、 記憶障害の治療薬や痴呆症の治療薬としての有用性を有することが 示唆されている （Med. Res. Rev., 第 13巻、 第 633頁、 1993年）。 さら に、 セロトニン 4受容体は心臓にも存在しており、 セロトニン 4作動薬がブ夕の 心拍数を増加させることが知られており [トレンズ'イン'ファーマコロジカル · サイエンス （Trends in Pharmacol. Sci. )， 第 15卷、 第 45 1頁、 1994 年）、 セロトニン 4受容体作動薬は心不全、 心筋虚血等の心機能不全に伴う疾患 の治療及び改善に有用であることが示唆されている。  In terms of effects on the urinary system, it has been reported that a serotonin 4 receptor agonist enhances the contraction of electrical stimulation of the detrusor muscle in guinea pigs, monkeys and humans. These results suggest that serotonin 4 receptor agonists are useful for treating and improving urinary disorders such as senile dysuria and dysuria [Trends' in 'Pharmaceutical' Science (Trends in Pharmacol. Sci.), Vol. 17, pp. 314, 1996]. For the central nervous system, serotonin 4 receptor agonists have been reported to act on neuronal serotonin 4 receptors to increase intracellular cyclic adenosine monophosphate (cAMP). [Life Sci., 52, 61, 1993]. Neurons in the hippocampus are involved in memory and cognition, and serotonin 4 agonists that increase cAMP levels in these cells may have utility as therapeutics for memory disorders and for dementia. (Med. Res. Rev., Vol. 13, p. 633, 1993). In addition, serotonin 4 receptors are also present in the heart, and serotonin 4 agonists are known to increase heart rate in bushus [Trends in Pharmacol. Sci. ), Vol. 15, pp. 451, 1994), suggesting that serotonin 4 receptor agonists are useful for treating and improving diseases associated with cardiac dysfunction such as heart failure and myocardial ischemia. .
従って、 セロトニン 4受容体に対して親和性を有する化合物は、 消化器系諸疾 患 （胃***遅滞、 消化不良、 逆流性食道炎、 腹部不定愁訴、 偽性腸閉塞、 便秘、 急 '慢性胃炎、 胃 '十二指腸潰瘍、 クローン病、 ノンアルサージスぺプシァ (Non-ulcer dyspepsia) 潰瘍性大腸炎、 胃切除後症候群、 麻酔手術後の消化管 機能不全、 胃神経症、 胃下垂、 糖尿病等の原因による胃腸障害、 過敏性腸症候群 等)、 中枢神経系障害 （精神***病、 鬱病、 不安症、 記憶障害、 痴呆症等)、 心機 能障害 （心不全、 心筋虚血等)、 泌尿器系疾患 （老人性排尿障害、 尿路閉塞、 尿 管結石あるいは前立腺肥大に伴う排尿困難等） 等の疾患の予防及び/又は治療の ための医薬として有用である。 Therefore, compounds having an affinity for the serotonin 4 receptor are used for digestive diseases (stomach excretion delay, indigestion, reflux esophagitis, abdominal indeterminate complaints, pseudo intestinal obstruction, constipation, acute chronic gastritis, Gastrointestinal disorders due to stomach 'duodenal ulcer, Crohn's disease, Non-ulcer dyspepsia ulcerative colitis, postgastrectomy syndrome, gastrointestinal dysfunction after anesthesia surgery, gastric neurosis, gastric ptosis, diabetes, etc. , Irritable bowel syndrome, etc.), central nervous system disorder (schizophrenia, depression, anxiety, memory disorder, dementia, etc.), cardiac dysfunction (heart failure, myocardial ischemia, etc.), urinary system disorder (senile dysuria) Prevention and / or treatment of diseases such as urinary tract obstruction, ureteral stones and difficulty urinating due to prostatic hypertrophy) It is useful as a medicine.
一方、 医薬として有用なキナゾリン誘導体として、 特開平 7— 10843号公 報には、 一般式 （A)：  On the other hand, as a quinazoline derivative useful as a medicament, JP-A-7-10843 discloses a compound represented by the general formula (A)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
[式中 R 25は窒素原子を 1 ~ 3個含有し、 置換基を有していてもよいへテロア リール基を表す] で表される化合物が開示されており、 国際公開 W093/71 24には、 一般式 （B)： [Wherein R 25 contains 1 to 3 nitrogen atoms and represents an optionally substituted heteroaryl group], and is disclosed in International Publication W093 / 7124. Is the general formula (B):
Figure imgf000005_0002
で表される化合物が開示されている。 これらのキナゾリン誘導体についてはカル モジュリン依存性サイクリックグアノシンモノホスフェート （cGMP) —ホス ホジエステラーゼ （PDE) 阻害活性を有することが知られている。 また、 特開 平 3_ 17068号公報には、 一般式 （C)：
Figure imgf000005_0002
Are disclosed. These quinazoline derivatives are known to have calmodulin-dependent cyclic guanosine monophosphate (cGMP) -phosphodiesterase (PDE) inhibitory activity. In addition, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-17068 discloses a general formula (C):
(C)
Figure imgf000005_0003
で表される化合物が開示されている。 これらのキナゾリン誘導体については胃腸(C)
Figure imgf000005_0003
Are disclosed. Gastrointestinal for these quinazoline derivatives
H + K +アデノシントリホスファターゼ （ATPァ一ゼ） 酵素抑制活性を有する ことが知られている。 また、 国際公開 WO 97/30044には、 一般式 （D)： It is known that H + K + adenosine triphosphatase (ATPase) has an enzyme inhibitory activity. In addition, International Publication WO 97/30044 includes a compound represented by the general formula (D):
Figure imgf000006_0001
で表される化合物が開示されており、 特開平 10— 152477号公報には、 般式 （E)：
Figure imgf000006_0001
A compound represented by the following formula is disclosed: JP-A-10-152477 discloses a compound represented by the general formula (E):
Figure imgf000006_0002
で表される化合物が開示されている。 これらのキナゾリン誘導体については制癌 活性を有することが知られている。 また、 ジャーナル 'ォブ 'メディシナル ·ケ ミストリー（J. Med. Chem.),第 15巻、 第 827頁、 1972年には、 式（F)：
Figure imgf000006_0002
Are disclosed. It is known that these quinazoline derivatives have anticancer activity. Also, in the journal 'Ob' Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 15, p. 827, 1972, the formula (F):
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0003
で表される化合物が開示されている。 この化合物については抗マラリア活性、 抗 菌活性を有することが知られている。 さらに、 この化合物は制癌活性を有するこ とも報告されている [アンチミクロバイアル ·エージェンヅ 'アンド ·ケモセラ ピー （Antimicrob. Agents Chemother. ) , 第 3 3巻、 第 1 8 6 0頁、 1 9 8 9年]。 しかしながら、 セロトニン 4受容体に対する拮抗作用や刺激作用を有するキナゾ リン化合物については従来報告がない。 発明の開示 Are disclosed. This compound is known to have antimalarial activity and antibacterial activity. In addition, this compound has been reported to have anti-cancer activity [Antimicrovial Agent 'and Chemothera. P. (Antimicrob. Agents Chemother.), Vol. 33, pp. 186, 1989]. However, there is no report on a quinazoline compound having an antagonistic or stimulating action on serotonin 4 receptor. Disclosure of the invention
本発明の課題は、 セロトニン 4受容体に親和性を有し、 消化器系諸疾患、 中枢 神経系障害、 心機能障害、 泌尿器系疾患等の疾患の予防及び/又は治療のための 医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。 本発明者らは上記の 課題を解決すべく鋭意努力した結果、 下記の一般式で表される新規キナゾリン誘 導体が上記の特徴を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。  An object of the present invention is to provide a medicament having an affinity for serotonin 4 receptor and effective for preventing and / or treating diseases such as digestive diseases, central nervous system disorders, cardiac dysfunctions, and urinary diseases. It is to provide a compound useful as a component. The present inventors have made intensive efforts to solve the above problems, and as a result, have found that a novel quinazoline derivative represented by the following general formula has the above characteristics, and have completed the present invention.
すなわち本発明は、 下記の式 （ I )：  That is, the present invention provides the following formula (I):
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
{式中、  {Where,
R 1及び R 2はそれそれ独立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァ リール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基に より置換されたアルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素環基により置換され たアルキル基を示すが、 R 1及び R 2はそれらが結合する窒素原子と一緒になつ て、 さらに 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子として含むこともある飽和 又は不飽和環を形成していてもよく、 上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよ く、 さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 保護されてもよいカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基か らなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく ； R 3は水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子により置換された低級アルキル 基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 — N R 7 R 8 ( R 7及び R 8はそれそれ独立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキ シアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 置換若しくは非置換のアミノ基により置 換されたアルキル基、 低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリ一ル基により置換さ れたアルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素環基により置換されたアルキル 基を示すが、 R 7及び R 8はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子として含むこともある飽和又は不飽和 環を形成していてもよく、 上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに 上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 保護されてもよいカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群か ら選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） で表される基を示し； R 4は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 又はハロゲン 原子を示し； R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, Or an alkyl group substituted by an unsubstituted aryl group or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, wherein R 1 and R 2 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached. May further form a saturated or unsaturated ring which may contain one or more hetero atoms as ring-constituting atoms, and the above-mentioned ring may contain a carboxy group, The above ring is a group consisting of a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group. It may have al 1 or 2 or more substituents selected; R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted by a halogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, — NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are A hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted amino group, a lower alkanoyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted Represents an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, wherein R 7 and R 8 represent Together with the nitrogen atom to form a saturated or unsaturated ring which may contain one or more further heteroatoms as ring members. The ring may include a carboxy group, and the ring may be a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group. R 4 may be a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, or a group represented by the following formula: wherein R 4 may have one or more substituents selected from the group consisting of Represents a halogen atom;
R 5及び R 6はそれそれ独立に水素原子又は低級アルキル基を示し； R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group;
Xは単結合、 一 （C R 9 = C R 1 C) ) d— （式中、 1 9及び1 1 ()はそれそれ独立に 水素原子又は低級アルキル基を示し、 dは 1〜3の整数を示す） で表される基、 または低級アルキレン基を示し； X is a single bond, one (CR 9 = CR 1 C) ) d — (wherein 19 and 11 () each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and d is an integer of 1 to 3) Represents a group represented by: or a lower alkylene group;
C二 Yは、 C H— O R 1 1 (式中、 R 1 1は水素原子、 低級アルキル基、 アルカノ ィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置 換若しくは非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 又は置換若しくは 非置換の複素環基により置換されたアルキル基を表す） で表される基、 C = 0、 又は環状若しくは非環状のァセタール基を示し； C—Y is CH—OR 11 (wherein R 11 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or Represents an alkyl group substituted by an unsubstituted aryl group, or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group), C = 0, or a cyclic or non-cyclic acetal group ;
aは 0または 1を示し； a represents 0 or 1;
Aは置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若 しくは非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 置換若しくは非置換の 複素環基により置換されたアルキル基、 一 B— NR12R13 [式中、 Bは単結合、 — NHCO—、 低級アルキレン基、 又は一 LgCO— (式中 L gは低級アルキレ ン基を表す） で表される基を示し、 R12及び R13はそれそれ独立に水素原子、 アルキル基、 置換若しくは非置換のシクロアルキル基、 アルコキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシル基により置換されたアルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、置換若しくは非置換のァリール基、置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 置換若しくは非 置換の複素環基により置換されたアルキル基、 置換若しくは非置換のシクロアル キル基により置換されたアルキル基、 — LhNR14R15 (式中、 R14及び R15 はそれそれ独立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒド ロキシアルキル基、 低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置 換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基により置換され たアルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素璟基により置換されたアルキル基 を示すが、 R 14及び R 15はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子として含むこともある飽和または不飽和環を 形成していてもよく、 上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記 の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されてもよいカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選 ばれる 1又は 2以上の置換基を有していてもよく、 Lhは低級アルキレン基を示 す） で表される基、 又は— L j CONR16R17 (式中、 R 16及び R 17はそれぞ れ独立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒドロキシァ ルキル基、 置換若しくは非置換のアミノ基により置換されたアルキル基、 低級ァ ルカノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環 基、 置換若しくは非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 又は置換若 しくは非置換の複素環基により置換されたアルキル基を示すが、 R 16及び R 17 はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個以上のへテロ原子を環 構成原子として含むこともある飽和または不飽和環を形成していてもよく、 上記 の璟はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されてもよいカルボキ シル基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置 換基を有していてもよく、 L 3は低級アルキレンを示す）で表される基を示すが、 R 12及び R 13はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個以上の ヘテロ原子を環構成原子として含むこともある飽和または不飽和環を形成してい てもよく、 上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の璟は水酸 基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されて もよいカルボキシル基、 ヒドロキシアルキル基、 置換若しくは非置換のァリール 基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基により置 換されたアルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素環により置換されたアルキ ル基、 — CONR18R19 (式中、 R 18及び R 19はそれそれ独立に水素原子、 低 級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 低級アル力 ノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 又は置換若しく は非置換の複素環基により置換されたアルキル基を示すが、 R 18及び R 19はそ れらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成 原子として含むこともある飽和または不飽和環を形成していてもよく、 上記の環 はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されてもよいカルボキシル 基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基 を有していてもよい） で表される基からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置 換基を有していてもよい] で表される基、 又は— B— OR2° [式中、 Bは上記 と同義であり、 R2Qは— LkNR21R22 (式中、 R21及び R22はそれそれ独立 に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキル 基、 置換若しくは非置換のアミノ基により置換されたアルキル基、 低級アルカノ ィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置 換若しくは非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 又は置換若しくは 非置換の複素環基により置換されたアルキル基を示すが、 R 2 1及び R 2 2はそれ らが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成原 子として含むこともある飽和または不飽和環を形成していてもよく、 上記の環は カルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲ ン原子、 低級アルキル基、低級アルコキシ基、 保護されてもよいカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有 していてもよく、 L kは低級アルキレン基を示す） で表される基、 又は— L m C O N R 2 3 R 2 4 (式中、 R 2 3及び R 2 4はそれそれ独立に水素原子、 低級アルキル 基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒドロキシルアルキル基、低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しく は非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 又は置換若しくは非置換の 複素環基により置換されたアルキル基を示すが、 R 2 3及び R 2 4はそれらが結合 する窒素原子と一緒になつて、 さらに 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子 として含むこともある飽和または不飽和環を形成していてもよく、 上記の環は力 ルポ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン 原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されてもよいカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有 していてもよく、 L mは低級アルキレン基を示す） で表される基を示す] で表さ れる基を示す }で表されるキナゾリン誘導体またはその塩を提供するものである。 また別の観点からは、 本発明により上記のキナゾリン誘導体及び生理学的に許 容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選 ばれる物質を有効成分として含む医薬、 好ましくは上記物質と製剤用添加物とを 含む医薬用組成物の形態の上記医薬と、 上記物質を含むセロトニン 4受容体作動 薬が提供される。 これらの医薬は、 例えば、 消化器系疾患、 中枢神経系障害、 心 機能障害、 泌尿器系疾患等の疾患の予防及び/又は治療のために用いることがで きる。 さらに別の観点からは、 上記医薬の製造のための上記物質の使用、 及び消 化器系疾患、 中枢神経系障害、 心機能障害、 及び泌尿器系疾患からなる群から選 ばれる疾患の予防及び/又は治療方法であって、 上記物質の有効量を患者に投与 する工程を含む方法が提供される。 A is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted An alkyl group substituted by a heterocyclic group, one B—NR 12 R 13 [wherein B is a single bond, —NHCO—, a lower alkylene group, or one L g CO— (where L g is a lower alkylene group) R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group, or a carboxyl group which may be protected. Substituted alkyl group, hydroxyalkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, alkyl group substituted by substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group Alkyl group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, — L h NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 are each independently a hydrogen atom, An alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, or Represents an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, wherein R 14 and R 15 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form one or more hetero atoms as ring-constituting atoms. It may form a saturated or unsaturated ring which may contain a carbonyl group, and the above ring may contain a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkyl group. May have one or more substituents selected from the group consisting of an alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group. Lh represents a lower alkylene group, or —L j CONR 16 R 17 (wherein, R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl Group, hydroxyalkyl group, alkyl group substituted by substituted or unsubstituted amino group, lower alkanoyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted aryl group Represents an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted or substituted heterocyclic group, wherein R 16 and R 17 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form one or two The above hetero atom may form a saturated or unsaturated ring which may contain a ring atom. May contain a carboxy group, and the above-mentioned ring comprises a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected carboxy group, and a hydroxyalkyl group. May have one or more substituents selected from the group, and L 3 represents a lower alkylene), and R 12 and R 13 represent a nitrogen atom to which they are bonded. May form a saturated or unsaturated ring which may contain one or more heteroatoms as ring-constituting atoms, and the above-mentioned ring may contain a carboxy group. Further, the above 璟 represents a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected carboxyl group, a hydroxyalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, Or an unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocycle, — CONR 18 R 19 (wherein, R 18 And R 19 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group. Represents an alkyl group substituted by an unsubstituted aryl group or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, wherein R 18 and R 19 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached. That is, a saturated or unsaturated ring which may contain one or more hetero atoms as a ring-constituting atom may be formed, and the above-mentioned ring contains a carboxyl group. In addition, the above-mentioned ring is preferably one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group. Or one or more substituents selected from the group consisting of groups represented by the following formulas: or a group represented by —B—OR 2 ° [ Wherein B is as defined above, and R 2Q is —L k NR 21 R 22 (wherein R 21 and R 22 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group An alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted amino group, a lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, Substituted or unsubstituted alkyl group substituted by Ariru group, or a substituted alkyl group by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, R 2 1 and R 2 2 is together with the nitrogen atom to which it found to bind Thus, a saturated or unsaturated ring may be formed which may contain one or more hetero atoms as a ring-constituting atom, and the above-mentioned ring may contain a carboxy group. Further, the above ring has one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group. Yes and even well, the group represented by L k represents a lower alkylene group), or - L m CONR 2 3 R 2 4 ( wherein, R 2 3 and R 2 4 it it independently a hydrogen atom , Lower alkyl group, lower alkoxy Alkyl group, hydroxylalkyl group, lower alkanol group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, alkyl group substituted by substituted or unsubstituted aryl group, or substituted or unsubstituted Although an alkyl group substituted by a heterocyclic group, it R 2 3 and R 2 4, including connexion such together with the nitrogen atom to which they are attached, a further one or two or more heteroatoms as ring atoms May form a saturated or unsaturated ring, the ring may contain a hydroxyl group, and the ring may be a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group. May have one or more substituents selected from the group consisting of a group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group, and L m is lower. There is provided a quinazoline derivative or a salt thereof a group represented by a group represented by alkylene represents a group)]}. In another aspect, the present invention relates to a medicament comprising, as an active ingredient, a substance selected from the group consisting of the quinazoline derivative described above, a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate or solvate thereof. Preferably, the medicament in the form of a pharmaceutical composition comprising the above substance and a pharmaceutical additive, and a serotonin 4 receptor agonist comprising the above substance are provided. These medicaments can be used, for example, for the prevention and / or treatment of diseases such as digestive system diseases, central nervous system disorders, cardiac dysfunctions, and urinary system diseases. In yet another aspect, the use of the substance for the manufacture of the medicament, and the use of A method for preventing and / or treating a disease selected from the group consisting of a cardiovascular disease, a central nervous system disorder, a cardiac dysfunction, and a urinary disease, comprising a step of administering an effective amount of the above substance to a patient. Is provided.
本明細書において用いられている用語の意味は以下のとおりである。  The meanings of the terms used in the present specification are as follows.
低級アルキル基、 又は低級アルキル部分を含む置換基 （例えば、 低級アルコキ シ基、 低級アルコキシアルキル基、 低級アルカノィル基等） における低級アルキ ル部分は、 直鎖又は分岐鎖のいずれであってもよく、 例えば、 炭素数 1個ないし 6個、 好ましくは 1個ないし 4個のアルキル基又はアルキル部分を用いることが できる。 より具体的には、 低級アルキル基として、 メチル基、 ェチル基、 n—プ 口ピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert —プチル基、 n—ペンチル基、 ネオペンチル基、 n—へキシル基等を用いること ができ、 低級アルキル部分を含む置換基においてはこれらの低級アルキル基がァ ルキル部分を構成していることが好ましい。 ここでアルキル部分とは、 アルキル 基そのものか、 または、 アルキルから置換基と同数の水素原子が除かれた基を表 し、 以下においても同様な意味である。  The lower alkyl group in the lower alkyl group or a substituent containing a lower alkyl moiety (for example, a lower alkoxy group, a lower alkoxyalkyl group, a lower alkanol group, etc.) may be either a straight chain or a branched chain. For example, an alkyl group or alkyl moiety having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms can be used. More specifically, as the lower alkyl group, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, A neopentyl group, n-hexyl group and the like can be used. In the substituent having a lower alkyl moiety, it is preferable that these lower alkyl groups constitute an alkyl moiety. Here, the alkyl moiety represents an alkyl group itself or a group in which the same number of hydrogen atoms as the substituents have been removed from alkyl, and has the same meaning hereinafter.
アルキル基、 又はアルキル部分を含む置換基 [例えば、 低級アルコキシアルキ ル基、 ヒドロキシアルキル基、 アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァリール 基により置換されたアルキル基 （ァラルキル基）、 置換若しくは非置換の複素環 基により置換されたアルキル基、 アルコキシアルキル基、 置換若しくは非置換の アミノ基により置換されたアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシル基に より置換されたアルキル基、 置換若しくは非置換のシクロアルキル基により置換 されたアルキル基等]におけるアルキル部分は、 直鎖又は分岐鎖のいずれであつ てもよく、 例えば、 炭素数 1個ないし 1 2個、 好ましくは 1個ないし 1 0個のァ ルキル基又はアルキル部分を用いることができる。 より具体的には、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル 基、 n—ヘプチル基、 n—才クチル基、 n—ノニル基、 n—デシル基、 イソプロ ピル基、 sec—ブチル基、 tert—プチル基、 1一メチルブチル基、 1—ェチルプ 口ピル基、 1—ェチルブチル基、 1ーメチルペンチル基、 1一メチルへキシル基、 1ーェチルペンチル基、 1一メチルヘプチル基、 1一ェチルへキシル基、 1， 2 —ジメチルプロピル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2—メチルブチル基、 3— メチルブチル基、 4—メチルペンチル基、 5—メチルへキシル基、 1— ( 1—メ チルェチル） ブチル基、 1一プチルペンチル基等を挙げることができ、 アルキル 部分を含む置換基においてはこれらのアルキル基がアルキル部分を構成している ことが好ましい。 また、 シクロアルキル基、 又はシクロアルキル部分を含む置換 基 （例えば、 置換若しくは非置換のシクロアルキル基により置換されたアルキル 基） におけるシクロアルキル部分としては、 例えば、 炭素数 3個ないし 1 0個、 好ましくは 3個ないし 8個のシクロアルキル基が挙げられる。 その具体例として は、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基等が挙 げられる。 An alkyl group or a substituent containing an alkyl moiety [for example, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkanol group, an alkyl group (aralkyl group) substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group; Alkyl group substituted with a ring group, alkoxyalkyl group, alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted amino group, alkyl group substituted with an optionally protected carboxyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl The alkyl moiety in the alkyl group substituted by a group may be linear or branched, and may be, for example, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 10 carbon atoms. Or an alkyl moiety can be used. More specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, an n-heptyl group, an n-heptyl group, an n-nonyl group, n-decyl, isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-methylbutyl, 1-ethyl Mouth pill, 1-ethylbutyl, 1-methylpentyl, 1-methylhexyl, 1-ethylpentyl, 1-methylheptyl, 1-ethylhexyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 4-methylpentyl, 5-methylhexyl, 1- (1-methylethyl) butyl, 1-butylpentyl, and the like. In the substituent containing a moiety, it is preferable that these alkyl groups constitute the alkyl moiety. Examples of the cycloalkyl group in a cycloalkyl group or a substituent containing a cycloalkyl moiety (for example, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted cycloalkyl group) include, for example, 3 to 10 carbon atoms, Preferably, there are 3 to 8 cycloalkyl groups. Specific examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, and the like.
低級アルキレン基は、 直鎖又は分岐鎖のいずれでもよい。 例えば、 炭素数 1個 ないし 6個、 好ましくは 1個ないし 4個のアルキレン基を用いることができる。 低級アルキレン基としては、 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 プロピレン 基、 ブチレン基、 ペンチレン基、 又はへキシレン基等を挙げることができる。 ハロゲン原子はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 又はヨウ素原子のいずれで もよい。 ヒドロキシアルキル基に置換する水酸基の個数は特に限定されず、 任意 の位置に 1又は 2個以上の水酸基が存在していてもよい。 例えば、 1個の水酸基 が末端に存在していてもよい。 ハロゲン原子により置換された低級アルキル基に 置換するハロゲン原子の個数は特に限定されず、 任意の位置に 1又は 2個以上の 同一又は異なったハロゲン原子が存在していてもよい。 ヘテロ原子としては、 例 えば、 窒素原子、 ィォゥ原子、 酸素原子等を挙げることができる。 ァリール基、 又はァリール部分を含む置換基 （例えばァラルキル基等） におけるァリール部分 としては、 例えば、 5員ないし 1 4員環の単環性、 2環性、 又は 3環性ァリール 基を用いることができ、 より具体的には、 ァリール基として、 フエニル基、 ナフ チル基、 アントリル基等を用いることができる。 また、 ァリール基により置換さ れたアルキル基 （ァラルキル基） としては、 例えば、 ベンジル基又はナフチル基 等を挙げることができる。 The lower alkylene group may be linear or branched. For example, an alkylene group having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms can be used. Specific examples of the lower alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, and a hexylene group. The halogen atom may be any one of a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. The number of hydroxyl groups substituted with a hydroxyalkyl group is not particularly limited, and one or more hydroxyl groups may be present at any position. For example, one hydroxyl group may be present at the terminal. The number of halogen atoms to be substituted for the lower alkyl group substituted by a halogen atom is not particularly limited, and one or more same or different halogen atoms may be present at an arbitrary position. Examples of the hetero atom include a nitrogen atom, a zeolite atom, an oxygen atom and the like. As an aryl group in an aryl group or a substituent containing an aryl group (such as an aralkyl group), for example, a 5- to 14-membered monocyclic, bicyclic, or tricyclic aryl group can be used. More specifically, phenyl groups, naphthyl groups, A chill group, an anthryl group and the like can be used. Examples of the alkyl group (aralkyl group) substituted with an aryl group include a benzyl group and a naphthyl group.
複素環基又は複素環を含む置換基 （例えば、 複素環基により置換されたアルキ ル基等） における複素環部分としては、 例えば、 前記の 1個又は 2個以上のへテ 口原子を含む 5員、 6員、 若しくは 7員の単環性複素環、 又は 6員と 6員とから なる縮合複素環等を挙げることができる。 具体的には、 複素璟基又は複素璟部分 として、 例えば、 ピロリジニル基、 2—ォキソピロリジニル基、 ピベリジノ基、 ピベリジ二ル基、 ビペラジニル基、 モルホリノ基、 モルホリニル基、 ホモビペリ ジノ基、 ホモピペリジニル基、 ホモピペラジニル基、 テトラヒドロピリジニル基、 テトラヒドロキノリニル基、 又はテトラヒドロイソキノリニル基等を用いること ができる。 また、 複素環基又は複素璟部分として 1個ないし 4個のへテロ原子を 含む 5員若しくは 6員の単環性芳香族複素環、 5員と 6員とからなる縮合 2環性 芳香族複素環、 又は 6員と 6員とからなる縮合 2環性芳香族複素環等を用いても よい。 前記の具体例としては、 例えば、 フリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 ナフチリジニル基、 ピロリル基、 ビラゾリ ル基、 ィミダゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 チェニル基、 フリル 基、 チアゾリル基、 ォキサゾリル基、 インドリル基、 1 , 3—ベンゾジォキソリ ル基、 ィンダゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾトリァゾリル基、 又はプ リニル基等を挙げることができる。 また、 複素環基により置換されたアルキル基 としては、 例えば、 ピリジルメチル基、 ピリジルェチル基、 ピロリジノメチル基、 又はピ口リジノェチル基等を挙げることができる。 複素環基の環が 2個以上のへ テロ原子を含む場合には、 それらは同一でも異なっていてよい。  The heterocyclic moiety in the heterocyclic group or a substituent containing a heterocyclic ring (for example, an alkyl group substituted by a heterocyclic group) includes, for example, the above-mentioned heterocyclic group containing one or more hetero atoms. And 6- or 7-membered monocyclic heterocycles, or a fused 6- or 6-membered heterocycle. Specifically, examples of the heterocyclic group or the heterocyclic moiety include a pyrrolidinyl group, a 2-oxopyrrolidinyl group, a piberidino group, a piberidinyl group, a biperazinyl group, a morpholino group, a morpholinyl group, a homobiperidino group, and a homopiperidinyl group. Group, a homopiperazinyl group, a tetrahydropyridinyl group, a tetrahydroquinolinyl group, a tetrahydroisoquinolinyl group, or the like can be used. A 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms as a heterocyclic group or a heterocyclic moiety; a condensed bicyclic aromatic heterocyclic ring composed of 5 and 6 members A ring, or a fused bicyclic aromatic heterocyclic ring composed of 6 members and 6 members may be used. Specific examples of the above include, for example, a furyl group, a pyridyl group, a virazinyl group, a quinazolinyl group, a quinoxalinyl group, a naphthyridinyl group, a pyrrolyl group, a vilazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a chenyl group, a furyl group, and a thiazolyl group. Groups, oxazolyl groups, indolyl groups, 1,3-benzodioxolyl groups, indazolyl groups, benzimidazolyl groups, benzotriazolyl groups, or prinyl groups. Examples of the alkyl group substituted with a heterocyclic group include, for example, a pyridylmethyl group, a pyridylethyl group, a pyrrolidinomethyl group, and a lipidinoethyl group. When the ring of the heterocyclic group contains two or more heteroatoms, they may be the same or different.
また、 上記の定義において、 ある置換基 （例えばァリール基、 複素環基、 ァリ ール基により置換されたアルキル基、 複素環基により置換されたアルキル基、 シ クロアルキル基、 シクロアルキル基により置換されたアルキル基、 又はアミノ基 等） について「置換若しくは非置換」という場合には、 その置換基が、 好ましくは その置換基の環がさらに 1個ないし 2個以上、 好ましくは 1個ないし 3個の官能 基によって置換されていてもよいことを意味する。 その置換基が 2個以上の官能 基を有する場合には、 それらの置換基は同一であっても異なっていてもよい。 こ のような官能基としては、 例えば、 低級アルキル基 （メチル基等）、 ハロゲン原 子置換低級アルキル基 （クロロメチル基、 トリフルォロメチル基等）、 ヒドロキ シ低級アルキル基（ヒドロキシメチル基等）、低級アルコキシ基（メ トキシ基等)、 低級アルケニル基（ビニル基等）、 低級アルキニル基 （ェチニル基等）、 水酸基、 ハロゲン原子 （塩素原子等）、 カルボキシアルキル基 （カルボキシメチル基等）、 低級アルコキシアルキル基 （メ トキシプロピル基等）、 低級アルコキシカルボ二 ル基 （メ トキシカルボニル基等）、 低級アルコキシアルキルカルボニル基 （メ ト キシェチルカルボニル基等）、 低級アルカノィル基 （ァセチル基等）、 低級ハロア ルカノィル基 （トリフルォロアセチル基等）、 ァリール基 （フエニル基等）、 ァラ ルキル基 （ベンジル基、 1—フエネチル基、 2—フエネチル基、 2—フエニルプ 口ビル基、 ジフエニルメチル基、 ナフチルメチル基等）、 ァリールォキシ基 （フ エノキシ基等）、 ァラルキルォキシ基 （ベンジルォキシ基等）、 ァロイル基 （ベン ゾィル基等）、 複素環基 （ピリジル基等）、 複素環基により置換されたアルキル基In the above definition, a certain substituent (for example, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyl group substituted by an aryl group, an alkyl group substituted by a heterocyclic group, a cycloalkyl group, or a cycloalkyl group) A "substituted or unsubstituted" with respect to a substituted alkyl group or an amino group, etc. It means that the ring of the substituent may be further substituted by one to two or more, preferably one to three functional groups. When the substituent has two or more functional groups, those substituents may be the same or different. Examples of such a functional group include a lower alkyl group (such as a methyl group), a halogen atom-substituted lower alkyl group (such as a chloromethyl group and a trifluoromethyl group), and a hydroxy lower alkyl group (such as a hydroxymethyl group). ), A lower alkoxy group (such as a methoxy group), a lower alkenyl group (such as a vinyl group), a lower alkynyl group (such as an ethynyl group), a hydroxyl group, a halogen atom (such as a chlorine atom), a carboxyalkyl group (such as a carboxymethyl group), Lower alkoxyalkyl group (eg, methoxypropyl group), lower alkoxycarboxy group (eg, methoxycarbonyl group), lower alkoxyalkylcarbonyl group (eg, methoxyxylcarbonyl group), lower alkanol group (eg, acetyl group) , Lower haloalkanol groups (such as trifluoroacetyl group), aryl groups ( Enyl group, etc.), aralkyl group (benzyl group, 1-phenyl group, 2-phenyl group, 2-phenyl group, diphenylmethyl group, naphthylmethyl group, etc.), aryloxy group (phenyl group, etc.), aralkyloxy group (Benzyloxy group, etc.), aryloyl group (benzoyl group, etc.), heterocyclic group (pyridyl group, etc.), alkyl group substituted by heterocyclic group
(ピリジルメチル基等）、 アミノ基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基 （メ チルァミノ基等）、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルキルスルフ ィニル基 （メチルスルフィニル基等）、 低級アルキルスルホニル基 （メタンスル ホニル基等）、 チオール基、 又は低級アルキルチオ基 （メチルチオ基等） 等を挙 げることができるが、 これらに限定されることはない。 また、 これらの官能基が さらに別の官能基を有していてもよい。 このような例として、 具体的には、 クロ 口フエニル基、 メチルカルバモイル基、 クロ口べンジル基、 メ トキシベンジル基 等を挙げることができる。 (Pyridylmethyl group, etc.), amino group, mono- or di-lower alkylamino group (methylamino group, etc.), carbamoyl group, nitro group, cyano group, lower alkylsulfinyl group (methylsulfinyl group, etc.), lower alkylsulfonyl group ( Examples thereof include a methanesulfonyl group), a thiol group, and a lower alkylthio group (eg, a methylthio group), but are not limited thereto. Further, these functional groups may further have another functional group. Specific examples of such a phenyl group, a methylcarbamoyl group, a chlorobenzyl group, a methoxybenzyl group, and the like can be given.
カルボキシル基が保護基を有する場合、 保護基の種類は適宜の反応で導入する ことができ、 必要に応じて脱保護できるものであれば特に限定されず、 当業者に 利用可能なものはいかなるものも使用することができる。 保護基を有するカルボ キシル基の例としては、 例えば、 アルコキシカルボニル基 （エトキシカルボニル 基等）、 ハロアルコキシカルボニル基 （ 2 , 2， 2 _トリフルォロエトキシカル ボニル基等）、 置換若しくは非置換のァラルキルォキシカルボニル基 （p—メ ト キシベンジルォキシカルボニル基等） 等を挙げることができるが、 これらに限定 されることはない。 例えば、 プロテクティブ ·グループ 'イン，オーガニック - シンセシス (Protective Group in Organic Synthesis)、 グリーン (T. W. Greene) 著、 ジョン 'ワイリー ·アンド -サンズ ·インコ一ポレテツド （John Wiley & Sons Inc. ) (1981年）等に記載されたカルボキシル基の保護基を用いることができる。 また、 特定の 2つの基 （例えば R1及び R 2等） がそれらが結合する窒素原子と 一緒になつて形成する飽和又は不飽和の環としては、 環構成原子が 4個ないし 1 4個、好ましくは 5個ないし 10個程度の環を挙げることができ、 これらの環は、 例えば単環性、 2璟性、 又は 3環性のいずれでもよい。 環に含まれる不飽和結合 の数及びへテロ原子の数は特に限定されないが、 例えば、 1個若しくは 2個程度 の不飽和結合、及び/又は 1個若しくは 2個程度へテロ原子を含んでいてもよい。 2個以上のへテロ原子を含む場合は、 それらは同一でも異なっていてもよい。 こ れらの環としては、 例えば、 ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 ピペラジニル基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 ピペラジニル基、 ペルヒドロアゼピニル基、 ペルヒドロアゾシニル基、 イミダゾリル基等を挙げることができる。 また、 これ らの環は 1個又は 2個以上、好ましくは 1個のカルボ二ル基を含んでいてもよい。 このような例としてはォキソピロリジニル基等を挙げることができる。 これらの 環上に水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 ヒドロキシアルキル基、 置換若しくは非 置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリ —ル基により置換されたアルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素環基により 置換されたアルキル基、 及び— C 0 N R 1 8 R i g (式中、 R 1 8及び R 1 9は前記と 同義である） からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基が存在する場合は そ （れら） の置換基の結合位置は特に限定されない。 2個以上の置換基が存在す る場合には、 それらは同一でも異なっていてもよい。 When the carboxyl group has a protecting group, the type of the protecting group can be introduced by an appropriate reaction, and is not particularly limited as long as it can be deprotected as necessary. Can also be used. Carbo with protective groups Examples of the xyl group include, for example, an alkoxycarbonyl group (such as an ethoxycarbonyl group), a haloalkoxycarbonyl group (such as a 2,2,2-trifluoroethoxycarbonyl group), and a substituted or unsubstituted aralkyloxy group. Examples thereof include a carbonyl group (p-methoxybenzyloxycarbonyl group and the like), but are not limited thereto. For example, Protective Group in Organic Synthesis, by TW Greene, John Wiley & Sons Inc. (1981), etc. The protecting groups for carboxyl groups described in (1) can be used. Also, a saturated or unsaturated ring formed by two specific groups (for example, R 1 and R 2 etc.) together with a nitrogen atom to which they are bonded may have 4 to 14 ring atoms, Preferably, about 5 to 10 rings can be mentioned, and these rings may be, for example, any of monocyclic, divalent, or tricyclic. The number of unsaturated bonds and the number of hetero atoms contained in the ring are not particularly limited, but include, for example, about one or two unsaturated bonds and / or about one or two hetero atoms. Is also good. If they contain two or more heteroatoms, they may be the same or different. Examples of these rings include a pyrrolidinyl group, a piperidino group, a piperazinyl group, a morpholino group, a thiomorpholino group, a piperazinyl group, a perhydroazepinyl group, a perhydroazosinyl group, an imidazolyl group, and the like. . In addition, these rings may contain one, two or more, preferably one carbonyl group. Such an example includes an oxopyrrolidinyl group. On these rings, a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected carboxyl group, a hydroxyalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group An alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, and —C 0 NR 18 R ig (wherein, R 18 And R 19 have the same meanings as described above). When there is one or more substituents selected from the group consisting of the above, the bonding position of those substituents is not particularly limited. Two or more substituents are present In some cases, they may be the same or different.
Xがー （C R 9 = C R 1 Q ) d—で表される基を示す場合、 この基に含まれる 1 ないし 3個の二重結合はそれそれ独立に E—配置又は Z—配置のいずれでもよい。 dが 2及び 3である場合には、 Xはそれそれ 2個及び 3個の共役した二重結合を 有するが、 それそれの二重結合における R 9及び R 1 Qは独立に選択することがで き、 同一構造の二重結合の繰り返しと解釈してはならない。 Xが単結合を示す場 合には、 C二 Y (ただし aが 1の場合） で表される基の炭素原子がビロール環に 直接結合していることを意味する。 また、 aが 0である場合には Aで表される基 と Xで表される基とが直接結合しており、 さらに aが 0であり、 かつ Xが単結合 を示す場合には、 Aで表される基がピロール環に直接結合していることを意味す る。 ベンゼン環上における R 4の置換位置、 及びピロール環上における R 5、 R 及び Xの置換位置は特に限定されず、 置換可能な任意の位置に存在していてもよ い。 C二 Yが示すァセタール基としては、 例えば、 ジメチルァセ夕一ル、 ジェチ ルァセタール等の非環状ァセ夕一ルのほか、 エチレンァセ夕一ル、 プロピレンァ セ夕一ル等ァセタールの 2つの酸素原子が 1つの環に含まれている環状ァセ夕一 ルを挙げることができる。 また、 キナゾリン上のピロ一ル環の置換位置も特に限 定されるものではない。 When X represents a group represented by-(CR 9 = CR 1 Q ) d —, one to three double bonds contained in this group may independently represent either an E-configuration or a Z-configuration. Good. When d is 2 and 3, X has 2 and 3 conjugated double bonds respectively, but R 9 and R 1 Q in each double bond may be independently selected. It should not be construed as repeating double bonds of the same structure. When X represents a single bond, it means that the carbon atom of the group represented by C2Y (when a is 1) is directly bonded to the bilol ring. Further, when a is 0, the group represented by A and the group represented by X are directly bonded, and when a is 0 and X represents a single bond, A Means that the group represented by is directly bonded to the pyrrole ring. The substitution position of R 4 on the benzene ring and the substitution position of R 5 , R and X on the pyrrole ring are not particularly limited, and may be at any substitutable positions. Examples of the acetal group represented by C2Y include, for example, two oxygen atoms of a non-cyclic acetal such as dimethyl acetal and ethyl acetal, and an acetal such as ethylene acedel and propylene acedil. An example of a ring included in one ring can be given. Further, the substitution position of the pyrroyl ring on the quinazoline is not particularly limited.
以下に式 （ I ) で表される本発明の化合物の好ましい例を示すが、 本発明の化 合物はこれに限定されることはない。 なお、 以下の表における化合物番号は実施 例中の化合物番号に対応しており、 表中の M eはメチル基、 n— P i i n— 7D ピル基、 E tはェチル基、 P hはフエ二ル基を表す。 Preferred examples of the compound of the present invention represented by the formula (I) are shown below, but the compound of the present invention is not limited thereto. The compound numbers in the following table correspond to the compound numbers in the examples. In the table, Me is a methyl group, n-Piin-7D pill group, Et is an ethyl group, and Ph is a phenyl group. Represents a hydroxyl group.
第 1表— 1 Table 1—1
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Figure imgf000018_0001
化合物番号 -NR1R2 -NR'R8 -NR12R13 Compound number -NR 1 R 2 -NR'R 8 -NR 12 R 13
Figure imgf000018_0002
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10 -NHn-Pr -NHMe -COOEt  10 -NHn-Pr -NHMe -COOEt
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Figure imgf000018_0003
/-Λ -OH 14 -NHn-Pr -NHMe -N N-
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第 1表一 2 / -Λ -OH 14 -NHn-Pr -NHMe -N N-
Figure imgf000018_0004
Table 1 I 2
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Figure imgf000019_0001
化合物番号 -NR1 R2 -NR'FT -NR12R13 Compound number -NR 1 R 2 -NR'FT -NR 12 R 13
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0002
20 -NHn-Pr -NHMe  20 -NHn-Pr -NHMe
H O  H O
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000019_0003
27 -NHn-Pr -NHMe 、N〜 27 -NHn-Pr -NHMe, N ~
H H
、N〜OH 28 -NHn-Pr -NHMe , N -OH28-NHn-Pr-NHMe
H  H
29 -NHn-Pr -NHMe ヽ OH 29 -NHn-Pr -NHMe ヽ O H
H H
,、、OH ,,, OH
30 -NHn-Pr -NHMe リ 30 -NHn-Pr -NHMe
H 第 1表一 3H Table 1-3
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Figure imgf000020_0001
化合物番号 -NR1R -NR' -NR12R13
Figure imgf000020_0002
Compound number -NR 1 R -NR '-NR 12 R 13
Figure imgf000020_0002
38 -NHn-Pr -NMe2 39 -N(Me)n-Pr -NHMe 38 -NHn-Pr -NMe 2 39 -N (Me) n-Pr -NHMe
、 ¾  , ¾
40 -N(Me)n-Pr -NMe2 40 -N (Me) n-Pr -NMe 2
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0003
43 -NHn-Pr -NHMe  43 -NHn-Pr -NHMe
。 第 1表一 4
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化合物番号 -NR1 R2 -NR'R8 -NR 4R15 . Table 1-4
Figure imgf000021_0001
Compound number -NR 1 R 2 -NR'R 8 -NR 4 R 15
44 -NHn-Pr -NHMe — N44 -NHn-Pr -NHMe — N
45 -NHn-Pr -NMe2 — N45 -NHn-Pr -NMe 2 — N
46 -N(Me)n-Pr -NHMe — N46 -N (Me) n-Pr -NHMe — N
47 -N(Me)n-Pr -NMe2 -N
Figure imgf000021_0002
47 -N (Me) n-Pr -NMe 2 -N
Figure imgf000021_0002
49 -NHn-Pr -NHMe -N O 49 -NHn-Pr -NHMe -N O
50 -NHn-Pr -NMe, -N \ _ f O 50 -NHn-Pr -NMe, -N \ _ f O
51 -N(Me)n-Pr -NHMe -N O51 -N (Me) n-Pr -NHMe -N O
52 -N(Me)n-Pr -NMeP -N O
Figure imgf000021_0003
52 -N (Me) n-Pr -NMe P -NO
Figure imgf000021_0003
54 -NHn-Pr -NHMe -N S 第 1表— 5 54 -NHn-Pr -NHMe -NS Table 1—5
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
化合物番号 -NR 'RD2 -NR7R8 -NR,4R15 Compound number -NR 'R D 2 -NR 7 R 8 -NR , 4 R 15
55 -NHn-Pr -NHMe 55 -NHn-Pr -NHMe
- O
Figure imgf000022_0002
-O
Figure imgf000022_0002
57 -NHn-Pr -NHMe - NJ 57 -NHn-Pr -NHMe- N J
58 -NHn-Pr -NHMe — N N一
Figure imgf000022_0003
58 -NHn-Pr -NHMe — NN-one
Figure imgf000022_0003
o o
60 -NHn-Pr -NMe2 o60 -NHn-Pr -NMe 2 o
61 -N(Me)n-Pr -NHMe o61 -N (Me) n-Pr -NHMe o
62 -N(Me)n-Pr -NMe2
Figure imgf000022_0004
62 -N (Me) n-Pr -NMe 2
Figure imgf000022_0004
64 -NHn-Pr -NHMe -N
Figure imgf000023_0001
64 -NHn-Pr -NHMe -N
Figure imgf000023_0001
第 1表— 7
Figure imgf000024_0001
Table 1—7
Figure imgf000024_0001
化合物番号 -NR1R2 -NR'Ra -NR16R17 Compound number -NR 1 R 2 -NR'R a -NR 16 R 17
79 -NHn-Pr -NHMe — N
Figure imgf000024_0002
79 -NHn-Pr -NHMe — N
Figure imgf000024_0002
81 -NHn-Pr -NHMe — N 0 81 -NHn-Pr -NHMe — N 0
82 -NHn-Pr -NHMe — 〇
Figure imgf000024_0003
82 -NHn-Pr -NHMe — 〇
Figure imgf000024_0003
84 -NHn-Pr -NHMe -N O 84 -NHn-Pr -NHMe -N O
\ _ f  \ _ f
85 -NHn-Pr -NHMe -N S 85 -NHn-Pr -NHMe -N S
86 -NHn-Pr -NHMe 86 -NHn-Pr -NHMe
。 .
N N
87 -NHn-Pr -NHMe 、  87-NHn-Pr-NHMe,
88 -NHn-Pr -NHMe 88 -NHn-Pr -NHMe
o
Figure imgf000024_0004
第 1表一 8 o
Figure imgf000024_0004
Table 1-1 8
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
化合物番号 -NR1 R -NR' R8 -NR 2R13 Compound number -NR 1 R -NR 'R 8 -NR 2 R 13
90 -NHn-Pr -NHMe — 90 -NHn-Pr -NHMe —
OH OH
91 -NHn-Pr -NHMe — N  91 -NHn-Pr -NHMe — N
92 -NHn-Pr -NHMe 93 -NHn-Pr -NHMe 92 -NHn-Pr -NHMe 93 -NHn-Pr -NHMe
I ~ゝ I ~ ゝ
94 -NHn-Pr -NHMe — N O 94 -NHn-Pr -NHMe — N O
\ I \ I
I ~ s 95 -NHn-Pr -NHMe — N S I ~ s 95 -NHn-Pr -NHMe — N S
H  H
96 -NHn-Pr -NHMe ¾〇 97 -NHn-Pr -NHMe  96 -NHn-Pr -NHMe ¾〇 97 -NHn-Pr -NHMe
O  O
98 -NHn-Pr -NHMe  98 -NHn-Pr -NHMe
O  O
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
105 -NHn-Pr -NHMe 第 1表— 9 105 -NHn-Pr -NHMe Table 1—9
Figure imgf000026_0001
化合物番号 -NR1 R2 -NR7R8 -OR20
Figure imgf000026_0001
Compound number -NR 1 R 2 -NR 7 R 8 -OR 20
106 -NHn-Pr -NHMe 106 -NHn-Pr -NHMe
o  o
第 1表一 1 0 Table 1 1 0
Figure imgf000026_0002
D2
Figure imgf000026_0002
D2
化合物番号 -NR1 R -NR'R" -NR12R13 Compound number -NR 1 R -NR'R "-NR 12 R 13
107 -NHn-Pr -NHMe -NHPr107 -NHn-Pr -NHMe -NHPr
108 -NHn-Pr -NHMe — N 108 -NHn-Pr -NHMe — N
109 -NHn-Pr -NHMe —N 109 -NHn-Pr -NHMe —N
OH  OH
110 -NHn-Pr -NHMe — N  110 -NHn-Pr -NHMe — N
OH  OH
11 1 -NHn-Pr -NHMe o 11 1 -NHn-Pr -NHMe o
112 -NHn-Pr -NHMe — N O 112 -NHn-Pr -NHMe — N O
N _ / 第 1表一 1 1 N _ / Table 1 1 1
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
化合物番号 8 Compound number 8
-NR1 R2 -NR' -NR12R13 -NR 1 R 2 -NR '-NR 12 R 13
113 -NHn-Pr -NHMe — N S 113 -NHn-Pr -NHMe — N S
114 -NHn-Pr -NHMe — N N—
Figure imgf000027_0002
114 -NHn-Pr -NHMe — NN—
Figure imgf000027_0002
H  H
116 -NHn-Pr -NHMe  116 -NHn-Pr -NHMe
0  0
117 -NHn-Pr -NHMe H N 117 -NHn-Pr -NHMe H N
118 -NHn-Pr -NHMe ベ 118 -NHn-Pr -NHMe
3 : 3:
H H
119 -NHn-Pr -NHMe o  119 -NHn-Pr -NHMe o
-NHn-Pr H °-NHn-Pr H °
120 -NHMe 120 -NHMe
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0003
O  O
H f H f
123 -NHn-Pr -NHMe N 123 -NHn-Pr -NHMe N
S  S
124 -NHn-Pr -NHMe 第 1表— 1 2 124 -NHn-Pr -NHMe Table 1—1 2
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
化合物番号 -NR1R2 -NR'R -NR12R13
Figure imgf000028_0002
Compound number -NR 1 R 2 -NR'R -NR 12 R 13
Figure imgf000028_0002
126 -NHn-Pr -NHMe — O  126 -NHn-Pr -NHMe — O
N _ I N _ I
OH OH
127 -NHn-Pr -NHMe  127 -NHn-Pr -NHMe
OH  OH
128 -NHn-Pr -NHMe  128 -NHn-Pr -NHMe
\
Figure imgf000028_0003
\
Figure imgf000028_0003
130 -NHn-Pr -NHMe 0  130 -NHn-Pr -NHMe 0
Figure imgf000028_0004
第 1表— 1 3
Figure imgf000028_0004
Table 1—1 3
Figure imgf000028_0005
化合物番号 -NR1 2 -NR'R8 -NR 2R13
Figure imgf000028_0005
Compound number -NR 1 2 -NR'R 8 -NR 2 R 13
Figure imgf000028_0006
Figure imgf000028_0006
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
谳^ 1141 第 1表一 1 5 谳 ^ 1141 Table 1 1 1 5
Figure imgf000030_0001
化合物番号 -NR1 R2 -NR'R -NR12R13
Figure imgf000030_0001
Compound number -NR 1 R 2 -NR'R -NR 12 R 13
N' N '
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
H  H
158 -NHn-Pr -NMe.  158 -NHn-Pr -NMe.
。  .
H  H
159 -N(Me)n-Pr -NMe2
Figure imgf000030_0003
第 1表— 1 6
Figure imgf000031_0001
159 -N (Me) n-Pr -NMe 2
Figure imgf000030_0003
Table 1—16
Figure imgf000031_0001
化合物番号 -NR1R2 -NR'R8 -NR18R19 Compound number -NR 1 R 2 -NR'R 8 -NR 18 R 19
161 -NHn-Pr -NHMe —
Figure imgf000031_0002
161 -NHn-Pr -NHMe —
Figure imgf000031_0002
164 -NHn-Pr -NHMe  164 -NHn-Pr -NHMe
165 -NHn-Pr -NHMe -N O  165 -NHn-Pr -NHMe -N O
\ _ I
Figure imgf000031_0003
\ _ I
Figure imgf000031_0003
ί 第 1表一 1 Ί
Figure imgf000031_0004
化合物番号 -NR1R2 -NR'R -NR18R19 ί Table 1 1 Ί
Figure imgf000031_0004
Compound number -NR 1 R 2 -NR'R -NR 18 R 19
167 -NHn-Pr -NHMe 167 -NHn-Pr -NHMe
168 -NHn-Pr -NHMe — N  168 -NHn-Pr -NHMe — N
\ _ \ _
169 -NHn-Pr -NHMe
Figure imgf000031_0005
169 -NHn-Pr -NHMe
Figure imgf000031_0005
171 -NHn-Pr -NHMe -N O  171 -NHn-Pr -NHMe -N O
\ _ I 第 1表— 1 8 \ _ I Table 1—18
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
化合物番号 -NR1R2 -NR7R8 -NR12R13
Figure imgf000032_0002
Compound number -NR 1 R2 -NR 7 R 8 -NR 12 R 13
Figure imgf000032_0002
o 174 -NHn-Pr -NHMe  o 174 -NHn-Pr -NHMe
Ό  Ό
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0003
I O  I O
182 -NHn-Pr -NHMe N.  182 -NHn-Pr -NHMe N.
I O O  I O O
183 -NHn-Pr -NHMe ,N  183 -NHn-Pr -NHMe, N
184 -NHn-Pr -NHMe 184 -NHn-Pr -NHMe
O 第 1表一 1 9 O Table 1 1 9
Figure imgf000033_0001
化合物番号 -NR1R2 -N 7R8 -NR12R13
Figure imgf000033_0001
Compound number -NR 1 R 2 -N 7 R 8 -NR 12 R 13
H I H I
185 -NHn-Pr -NHMe  185 -NHn-Pr -NHMe
0 0
H H
186 -NHn-Pr -NHMe
Figure imgf000033_0002
186 -NHn-Pr -NHMe
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
化合物番号 -NR1 R2 -NR7R8 -NR12R13
Figure imgf000033_0004
第 1表— 2 1
Figure imgf000033_0003
Compound number -NR 1 R 2 -NR 7 R 8 -NR 12 R 13
Figure imgf000033_0004
Table 1—2 1
Figure imgf000034_0001
化合物番号 -NR1R2 -NR'R -NR12R13
Figure imgf000034_0001
Compound number -NR 1 R 2 -NR'R -NR 12 R 13
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
H  H
191 -NMe2 191 -NMe 2
O  O
H  H
192 -NMe2 192 -NMe 2
ノ O  No O
,N、
Figure imgf000034_0003
、 , N,
Figure imgf000034_0003
,
第 1表一 2 2 Table 1 1 2 2
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000034_0004
化合物番号 -NR1R2 -NR12R13 Compound number -NR 1 R 2 -NR 12 R 13
194 -NHn-Pr -CF,
Figure imgf000034_0005
第 1表— 2 3 194 -NHn-Pr -CF,
Figure imgf000034_0005
Table 1—2 3
R1、 R2 R 1 , R 2
R12R 3N 、N R3 化合物番号 -NR 1'oR2 -NR12R13
Figure imgf000035_0001
R 12 R 3 N, NR 3 Compound number -NR 1'oR2 -NR 12 R 13
Figure imgf000035_0001
200 -NHn-Pr -Et  200 -NHn-Pr -Et
O
Figure imgf000035_0002
O
Figure imgf000035_0002
202 -NHn-Pr -CF,  202 -NHn-Pr -CF,
o
Figure imgf000035_0003
o
Figure imgf000035_0003
第 1表一 2 4 Table 1 1 2 4
Figure imgf000036_0001
化合物番号 -NR1 FT -NR'R -NR12R13
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0001
Compound number -NR 1 FT -NR'R -NR 12 R 13
Figure imgf000036_0002
205 -NHn-Pr -NHMe 205 -NHn-Pr -NHMe
M  M
NHNH
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0003
209 -NHn-Pr -NHMe 209 -NHn-Pr -NHMe
H O H O
210 -NHn-Pr -NHMe ,N  210 -NHn-Pr -NHMe, N
Figure imgf000036_0004
第 1表一 2 5
Figure imgf000036_0004
Table 1 1 2 5
Figure imgf000037_0001
化合物番号 -NR1RZ -NR'R -NR12R13
Figure imgf000037_0001
Compound number -NR 1 R Z -NR'R -NR 12 R 13
214 -NHn-Pr -NHMe — N 214 -NHn-Pr -NHMe — N
215 -NHn-Pr -NHMe — N O
Figure imgf000037_0002
215 -NHn-Pr -NHMe — NO
Figure imgf000037_0002
OH OH
217 -NHn-Pr -NHMe — N  217 -NHn-Pr -NHMe — N
OH  OH
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0003
式 （I ) で表される化合物は、 置換基の種類に応じて、 例えば、 有機または無 機酸の酸付加塩、 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン付加塩等の塩基付加塩、 又はアミノ酸付加塩等の形態の塩として存在してもよい。 酸付加塩としては、 例 えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 又はギ酸塩、 酢 酸塩、 安息香酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 洒石酸塩、 クェン 酸塩、 シユウ酸塩、 乳酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p— トルエンスルホン酸塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。 金属塩 としては、 例えば、 リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 亜鉛 塩等を挙げることができる。 アンモニゥム塩としては、 例えば、 アンモニゥム、 テトラメチルアンモニゥム等を挙げることができ、 有機アミン付加塩としては、 例えば、 モルホリン、 ビぺリジン等の付加塩を挙げることができる。 アミノ酸付 加塩としては、 例えば、 グリシン、 フエ二ルァラニン、 リジン等の付加塩を挙げ ることができる。 Depending on the type of the substituent, the compound represented by the formula (I) may be, for example, a base addition salt such as an acid addition salt of an organic or inorganic acid, a metal salt, an ammonium salt, an organic amine addition salt, or an amino acid addition salt. It may be present as a salt in the form of a salt or the like. Examples of the acid addition salt include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, and phosphate, or formate, acetate, benzoate, maleate, fumarate, and the like. Succinate, succinate, quen And organic salts such as oxalate, oxalate, lactate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, aspartate and glutamate. Examples of the metal salt include an alkali metal salt such as a lithium salt, a sodium salt, and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a magnesium salt and a calcium salt; an aluminum salt; and a zinc salt. Examples of the ammonium salt include ammonium, tetramethylammonium and the like, and examples of the organic amine addition salt include addition salts such as morpholine and bipyridine. Examples of the amino acid addition salt include addition salts such as glycine, phenylalanine, and lysine.
式 （ I ) で表される化合物は、 置換基の種類に応じて 1個又は 2個以上の不斉 炭素を有する場合があり、 光学異性体又はジァステレオ異性体等の立体異性体が 存在する場合がある。 また、 式 （I ) で表される化合物が 1個又は 2個以上の二 重結合を含む場合には、 二重結合に基づく複数の幾何異性体が存在する。 純粋な 形態の上記異性体若しくは上記異性体の任意の混合物、 又はラセミ体等はいずれ も本発明の範囲に包含されることを理解すべきである。 さらに、 式 （I ) で表さ れる遊離形態の化合物又はそれらの塩は、 水和物又は溶媒和物として存在する場 合があるが、 これらの付加物も本発明の範囲に包含される。 溶媒和物を形成する 溶媒の種類は特に限定されないが、 例えば、 エタノール、 アセトン、 テトラヒド 口フラン等を用いることができる。  The compound represented by the formula (I) may have one or two or more asymmetric carbons depending on the type of the substituent, and when a stereoisomer such as an optical isomer or a diastereoisomer exists There is. Further, when the compound represented by the formula (I) contains one or more double bonds, a plurality of geometric isomers based on the double bond exist. It is to be understood that any of the above isomers or any mixture of the above isomers in pure form, or racemates, etc., are within the scope of the present invention. Further, the compound in free form represented by the formula (I) or a salt thereof may exist as a hydrate or a solvate, and these adducts are also included in the scope of the present invention. The type of the solvent that forms the solvate is not particularly limited, and for example, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, or the like can be used.
式 （I ) で表される化合物の製造方法は特に限定されないが、 例えば、 次の反 応工程により製造することができる。 以下に示す製造法において、 原料として用 いられる化合物又は生成物の 1又は 2以上の官能基が反応条件で変化するか、 又 は工程を実施するために不適切な場合には、 有機合成化学で常用される保護基の 導入及び脱離 [例えば、 プロテクティブ ·グループ 'イン 'オーガニック · シン セシス (Protective Group in Organic Synthesis ) グリーン (Τ· W. Greene)著、 ジョン · ワイ リ一 ' アン ド · サンズ ' インコーポレテヅ ド（John Wiley & Sons Inc . ) ( 1 9 8 1年)参照]を行うことにより、 目的化合物を得ることができる。 ま た、 必要に応じて置換基導入工程の順序を適宜変更することもできる。 なお、 ス キーム中に示された式（V)で表される化合物を化合物（V) という場合があり、 他の化合物についても同様に表現する場合がある。 また、 スキーム中の化合物に おける R1等の定義は、 特に言及しない場合には前記と同義である。 The method for producing the compound represented by the formula (I) is not particularly limited, but for example, it can be produced by the following reaction step. In the following production methods, if one or more functional groups of the compound or product used as a raw material change under the reaction conditions or are inappropriate for carrying out the process, the organic synthetic chemistry Introduction and elimination of protecting groups commonly used in [W. Greene, Protective Group in Organic Synthesis, John W. Wiley and And The target compound can be obtained by conducting Sands' Incorporated (John Wiley & Sons Inc.) (1989). Ma In addition, the order of the substituent introduction step can be appropriately changed as necessary. The compound represented by the formula (V) shown in the scheme may be referred to as a compound (V), and the other compounds may be represented in the same manner. The definitions of R 1 and the like in the compounds in the scheme are the same as described above unless otherwise specified.
〈製造法 1— 0〉  <Production method 1-0>
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
(V)
Figure imgf000039_0002
(V)
Figure imgf000039_0002
(Via)  (Via)
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000039_0003
(VII)  (VII)
R4 ヽ N'"2 R4 R1、 R 4ヽ N '" 2 R 4 R1 ,
X丫 N X 丫N
02N 人 N八 R3 0 2 N people N eight R 3
H2N H 2 N
(Vlb) 製造法 （ 1— 1 ) の原料である化合物 （VI) において R3がー NR7R8で示さ れる化合物（Via)は当該分野における公知の方法 [例えば、 ジャーナル ·ォブ · メディシナル 'ケミストリー （J. Med. Chem. ) ， 第 24巻、 第 127頁、 19 81年等] に準じ、 化合物 （V) から 4工程にて製造することができる。 また、 化合物 （VI) において R3がー NR7R8以外である化合物 （VIb) は当該分野に おける公知の方法 [例えばジャーナル'ォブ 'ザ'ケミカル 'ソサイエティ（J. Chem. Soc.) ， B、 第 449頁、 1967年、 ジャーナル 'ォブ 'ザ 'アメリカン 'ケ ミカル .ソサイエティ （J. Am. Chem. Soc.) ， 第 68卷、 第 1299頁、 19 46年、 国際公開 W093/07124等] に準じ、 化合物 （VE) から 4工程にて製造す ることができる。 さらに、 一般式 （VI) で示される化合物は以下の方法により製 造することができる。 (Vlb) In the compound (VI) which is a raw material of the production method (1-1), the compound (Via) in which R 3 is represented by —NR 7 R 8 can be obtained by a method known in the art [for example, Journal of Medicinal chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 24, p. 127, 1981, etc.] can be produced from compound (V) in four steps. The compound (VIb) in which R 3 is other than -NR 7 R 8 in the compound (VI) can be prepared by a method known in the art [eg, Journal of the Chemicals Society] (J. Chem. Soc.) J. Am. Chem. Soc., Vol. 68, p. 1299, 1946, International Publication W093 /, p. 449, 1967, Journal 'ob' the 'American' Chemical. 07124, etc.] and can be produced in four steps from compound (VE). Further, the compound represented by the general formula (VI) can be produced by the following method.
く製造法 1一 1 >  Production method 1 1 1>
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
(VI)  (VI)
(Villa)  (Villa)
工程 2 工程 3
Figure imgf000040_0002
Step 2 Step 3
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0003
(Vlllb) (Vlllb)
(式中、 R41は水素原子又は低級アルキル基を表す） (Wherein, R 41 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group)
R 41の定義における低級アルキル基は前記と同義である。 (工程 1) 化合物 （VI) と 1〜2当量の 2， 5—ジメ トキシテトラヒドロフラ ン— 3-カルボキシアルデヒド等のアジケトン又はその等価体を、 酢酸、 ジメチ ルホルムアミ ド （DMF) 等の溶媒中、 必要に応じて触媒量から 10当量の p— トルエンスルホン酸等の酸の存在下で、 室温から用いた溶媒の沸点の間の温度で 30分から 3日間反応させることにより、 化合物 （Villa) を得ることができる。 あるいは化合物 （VI) とアジケトン又はその等価体とを縮合させてピロ一ル環を 形成した後、 置換基を導入する方法、 例えばビルスマイヤー反応を行うことによ り化合物 （Via) を得ることができる。 The lower alkyl group in the definition of R 41 is as defined above. (Step 1) Compound (VI) and 1-2 equivalents of an aziketone such as 2,5-dimethoxytetrahydrofuran-3-carboxaldehyde or an equivalent thereof in a solvent such as acetic acid or dimethylformamide (DMF) are required. The compound (Villa) is obtained by reacting at room temperature to a temperature between the boiling point of the solvent used and 30 minutes to 3 days in the presence of an acid such as p-toluenesulfonic acid from the catalytic amount to 10 equivalents according to Can be. Alternatively, compound (Via) can be obtained by condensing compound (VI) with an aziketone or an equivalent thereof to form a pyrroyl ring and then introducing a substituent, for example, by performing a Vilsmeier reaction. it can.
(工程 2)化合物 （Via) を酸化することにより化合物 （Vfflb) を得ることが できる。 酸化方法としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノ一 ル等の溶媒中、 1当量から過剰量のヨウ素及び水酸化カリウムを用い、 氷冷下に て 30分から 1日間処理する方法等を用いることができる。  (Step 2) Compound (Vfflb) can be obtained by oxidizing compound (Via). As the oxidation method, for example, a method in which a solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, etc. is used, using 1 equivalent to an excess amount of iodine and potassium hydroxide, and treating with ice cooling for 30 minutes to 1 day be able to.
(工程 3)化合物 （Vfflb) を還元することにより化合物 （Villa) を得ることが できる。 例えば、 テトラヒドロフラン等の溶媒中で 1当量から 10当量の水素化 リチウムアルミニゥム等の還元剤を用いて、 室温から用いた溶媒の沸点の間の温 度で化合物 （VIb) を還元した後、 生じたアルコール体を、 メタノール、 ェ夕ノ ール等の溶媒中で 1当量から 10当量の二酸化マンガン等の酸化剤を用いて室温 から用いた溶媒の沸点の間の温度で酸化することにより化合物 （Via) を得るこ とができる。  (Step 3) Compound (Villa) can be obtained by reducing compound (Vfflb). For example, after reducing compound (VIb) in a solvent such as tetrahydrofuran with 1 to 10 equivalents of a reducing agent such as lithium aluminum hydride at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, The resulting alcohol form is oxidized in a solvent such as methanol or ethanol with 1 to 10 equivalents of an oxidizing agent such as manganese dioxide at room temperature to a temperature between the boiling point of the solvent used and the compound. (Via).
〈製造法 1一 2〉  <Production method 1-1>
Figure imgf000041_0001
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(X)  (X)
(Villa)  (Villa)
(IX) 一般式 （ I ) に包含される化合物 （IX) は、 以下の方法により製造することが できる。 (IX) Compound (IX) included in general formula (I) can be produced by the following method.
(工程 4 ) 化合物 （Vi a ) と 1当量から 5当量の化合物 （X) とを、 1当量か ら 1 0当量の水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリゥム等の還元剤存在下、 メタノール、 ジクロロメタン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で、 氷冷下から用いた溶媒の沸点の間の温度で 還元的ァミノ化反応に付すことにより化合物 （K) を得ることができる。 この反 応は、 必要に応じて酢酸又は塩酸等の酸存在下で行ってもよい。 (Step 4) Compound (Via) and 1 to 5 equivalents of compound (X) are combined with 1 to 10 equivalents of sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride or the like. Compound (K) can be obtained by subjecting it to a reductive amination reaction in a solvent such as methanol, dichloromethane, dimethylformamide, etc., in the presence of a reducing agent, at a temperature between ice-cooling and the boiling point of the solvent used. it can. This reaction may be performed in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid as necessary.
造法 2 >
Figure imgf000043_0001
Method 2>
Figure imgf000043_0001
(Vlllc) 工程 5 (Vlllc) Step 5
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
(Vllld)  (Vllld)
(XIII)  (XIII)
工程 8 Process 8
R2R13NHR 2 R 13 NH
Figure imgf000043_0003
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(X)  (X)
(XIV) (XV) (XIV) (XV)
(式中、 R4 laは R41の定義中の低級アルキル基を表す） (Wherein, R 4 la represents a lower alkyl group in the definition of R 41 )
一般式 （ I) に包含される化合物 （Χ Ι )、 （ΧΠΙ)、 (XV) は以下の方法によ り製造することができる。 (工程 5) 化合物 （Vfflb) のうち R41が低級アルキルである化合物 （Vfflc) を水を含んだメタノール、エタノール、ジォキサン等の溶媒中で水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リ性条件下に 0 から 100°Cの 間の温度で 30分から 24時間処理することにより化合物 （Vffld) を得ることが できる。 Compounds (Χ Ι), (ΧΠΙ) and (XV) included in the general formula (I) can be produced by the following method. (Step 5) A compound (Vfflc) in which R 41 is a lower alkyl among the compounds (Vfflb) in a solvent such as methanol, ethanol, or dioxane containing water, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, The compound (Vffld) can be obtained by treating at a temperature between 0 and 100 ° C for 30 minutes to 24 hours under aggressive conditions.
(工程 6)化合物（VId) と化合物（X) とを縮合することにより、 化合物（X I) を得ることができる。 縮合方法としては、 化合物 （VId) をクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の溶媒中、 1〜5当量の塩化チォニル、 シュ ゥ酸クロリ ド等のクロル化剤と一 40°Cから用いた溶媒の沸点の間の温度で 30 分〜 1曰反応させ酸クロリ ドとした後、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロ 口ェ夕ン等の溶媒中、 必要に応じて 1〜5当量のトリエチルァミン等の塩基存在 下に、 1~5当量の化合物 （X) と 0°Cから室温の間の温度で反応させる方法、 あるいは化合物 （Vffld) と 1〜2当量の化合物 （X) とを、 1〜5当量の 1—ェ チル— 3— (3—ジメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド塩酸塩、 ヨウ化 N ーメチルー 2—クロ口ピリジニゥム、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 カルボ 二ルジィミダゾ一ル等の縮合剤を用いて、 1—ヒドロキシペンゾトリア V—ル、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の塩基存在下に、 ジメチルホルムァ ミ ド、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等の溶媒中で 0°C から用いた溶媒の沸点の間の温度で 30分〜 1日反応させる方法等があげられる。  (Step 6) Compound (XI) can be obtained by condensing compound (VId) with compound (X). As the condensation method, compound (VId) was used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like, and 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride and oxalic acid chloride at 140 ° C. The reaction is carried out at a temperature between the boiling points of the solvents for 30 minutes to 1 to form an acid chloride, and then, if necessary, 1 to 5 equivalents of triethylamine in a solvent such as chloroform, dichloromethane, and dichloromethane. A method in which 1 to 5 equivalents of the compound (X) is reacted at a temperature between 0 ° C. and room temperature in the presence of a base such as, or the compound (Vffld) and 1 to 2 equivalents of the compound (X) are Up to 5 equivalents of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N-methyl-2-iodopyridinium iodide, dicyclohexylcarbodiimide, carbodiimidazole, etc. 1-Hydroxypen using condensing agent 30 minutes at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used in a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, or acetonitrile in the presence of a base such as zotria vir, triethylamine, N-methylmorpholine, etc. ~ 1 day reaction.
(工程 7) 化合物 （Vffld) と化合物 （XII) とを縮合することにより、 化合物 (XIII) を得ることができる。 縮合方法としては、 化合物 （VId) をクロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の溶媒中で、 1〜5当量の塩化チォニル、 シユウ酸クロリ ド等のクロル化剤と— 40°Cから用いた溶媒の沸点の間の温度で 30分〜 1日反応させ酸クロリ ドとした後、 n—ブチルリチウム等の塩基でアル コキシドとした化合物 （XII) と縮合する方法等があげられる。  (Step 7) Compound (XIII) can be obtained by condensing compound (Vffld) with compound (XII). As the condensation method, compound (VId) is used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, and the like, with 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride at -40 ° C. The reaction is carried out at a temperature between the boiling points of the solvents used for 30 minutes to 1 day to form an acid chloride, which is then condensed with a compound (XII) converted to an alkoxide with a base such as n-butyllithium.
(工程 8) ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン等の溶媒中で、 1〜3 当量のアジ化ジフエニルホスホリル （DPPA) 等を用いて、 必要に応じて 1~ 5当量のトリェチルァミン等の塩基の存在下に、 化合物 （Vffid) を 0°Cから室温 の間の温度で 30分から 6時間処理して酸アジド体とし、 さらに室温から用いた 溶媒の沸点の間の温度で 30分間から 6時間反応させ、 化合物 （XIV) を得るこ とができる。 (Step 8) In a solvent such as benzene, toluene, xylene, or dioxane, use 1 to 3 equivalents of diphenylphosphoryl azide (DPPA) or the like, In the presence of 5 equivalents of a base such as triethylamine, the compound (Vffid) is treated at a temperature between 0 ° C and room temperature for 30 minutes to 6 hours to form an acid azide form, and then at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used. The compound (XIV) can be obtained by reacting at a temperature for 30 minutes to 6 hours.
(工程 9)  (Step 9)
化合物 （XIV) と化合物 （X) とを 1 5当量のトリェチルァミン等の塩基存 在下にベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン等の溶媒中で 0°Cから室温の 間の温度で 30分から 6時間反応させることにより化合物 （XV) を得ることが できる。  The compound (XIV) is reacted with the compound (X) in the presence of 15 equivalents of a base such as triethylamine in a solvent such as benzene, toluene, xylene or dioxane at a temperature between 0 ° C and room temperature for 30 minutes to 6 hours. As a result, compound (XV) can be obtained.
〈製造法 3 >  <Production method 3>
Figure imgf000045_0001
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(Villa) (XVII) (Villa) (XVII)
XVI)
Figure imgf000045_0002
XVI)
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(XIX) (XX)  (XIX) (XX)
(式中 R 42は低級アルキルを表し、 pは 0 4の整数を表す） R 42の定義における低級アルキル基は前記と同義である。 (Wherein R 42 represents lower alkyl, p represents an integer of 04) The lower alkyl group in the definition of R 42 is as defined above.
一般式 （ I) に包含される、 化合物 （XIX) 及び化合物 （XX) は、 以下の方 法により製造することができる。  Compound (XIX) and compound (XX) included in general formula (I) can be produced by the following method.
(工程 10) 化合物 （Via) と 1〜5当量の化合物 （XVI) とを、 テトラヒド 口フラン、 ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中で 1〜5当量の水素化ナトリウム、 カリウム t e r t—ブトキシド等の塩基存在下に 0°Cから用いた溶媒の沸点の 間の温度で縮合することにより、 化合物 （XW) を得ることができる。  (Step 10) Compound (Via) and 1 to 5 equivalents of compound (XVI) are mixed with 1 to 5 equivalents of a base such as sodium hydride or potassium tert-butoxide in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide. Compound (XW) can be obtained by condensing in the presence at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used.
(工程 1 1) 化合物 （XVE) を水を含んだメタノール、 エタノール、 ジォキサ ン等の溶媒中で水酸ィ匕リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアル力 リ性条件下に 0 °C~ 100 °Cの間の温度で 30分〜 24時間処理することにより 化合物 （XVIII) を得ることができる。  (Step 11) Compound (XVE) was dissolved in a solvent such as methanol, ethanol, or dioxane containing water at 0 ° C under alkaline conditions such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide. Compound (XVIII) can be obtained by treating at a temperature of ~ 100 ° C for 30 minutes to 24 hours.
(工程 12) 化合物 （XVIII) と化合物 （X) とを縮合することにより、 化合物 (XIX) を得ることができる。 縮合方法としては、 化合物 （XVDI) をクロ口ホル ム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の溶媒中で、 1〜5当量の塩化チォニル、 シユウ酸クロリ ド等のクロル化剤と— 40°Cから用いた溶媒の沸点の間の温度で 30分〜 1日反応させ酸クロリ ドとした後、 1〜5当量の化合物 （X) とクロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の溶媒中、 1〜5当量のトリェチル ァミン等の塩基存在下、 0°Cから室温の間の温度で反応させる方法、 あるいはジ メチルホルムアミ ド、 ジクロロメ夕ン、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル等 の溶媒中で、 化合物 （XVI) と 1〜2当量の化合物 （X) とを 1〜5当量の 1— ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド塩酸塩、ヨウ化 N —メチル一 2—クロ口ピリジニゥム、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 カルボ 二ルジィミダゾール等の縮合剤を用い、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル、 ト リエチルァミン、 N—メチルモルホリン等の塩基の存在下に 0°Cから用いた溶媒 の沸点の間の温度で 30分〜 1日反応させる方法等があげられる。  (Step 12) Compound (XIX) can be obtained by condensing compound (XVIII) with compound (X). As the condensation method, compound (XVDI) is used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like with 1 to 5 equivalents of chlorinating agent such as thionyl chloride and oxalic acid chloride at -40 ° C. After reacting for 30 minutes to 1 day at the temperature between the boiling points of the solvent and the acid chloride, 1 to 5 equivalents of the compound (X) and 1 to 5 equivalents of the compound (X) in a solvent such as form, dichloromethane, dichloroethane, etc. A method in which the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C and room temperature in the presence of an equivalent amount of a base such as triethylamine, or in a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, and acetonitrile. To 2 equivalents of the compound (X) and 1 to 5 equivalents of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N-methyl-12-chloropyridinium iodide, dicyclohexylcarbo Using a condensing agent such as diimidide or carbonyldiimidazole, in the presence of a base such as 1-hydroxybenzotriazole, triethylamine, N-methylmorpholine, at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used. For example, a method of reacting for 30 minutes to 1 day.
(工程 13) 化合物 （XVDI) と化合物 （XII) とを縮合することにより、 化合 物 （XX) を得ることができる。 縮合方法としては、 化合物 （XVI) をクロロホ ルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の溶媒中で、 1〜5当量の塩化チォニ ル、 シユウ酸クロリ ド等のクロル化剤と一 4 0 °Cから用いた溶媒の沸点の間の温 度で 3 0分〜 1日反応させ酸クロリ ドとした後、 n—ブチルリチウム等の塩基で アルコキシドとした化合物 （Χ Π ) と縮合する方法等があげられる。 (Step 13) Compound (XX) can be obtained by condensing compound (XVDI) with compound (XII). As the condensation method, compound (XVI) is 3 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride in a solvent such as toluene, dichloromethane, or dichloroethane, at a temperature between 140 ° C and the boiling point of the solvent used. After reacting for 0 minute to 1 day to form an acid chloride, the reaction is condensed with a compound (Χ Π) which has been converted to an alkoxide with a base such as n-butyllithium.
〈製造法 4〉<Production method 4>
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(XVII) 工程 1 4
Figure imgf000048_0002
(XVII) Step 1 4
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(XXI) 工程 1 5 (XXI) Step 15
Figure imgf000048_0003
Figure imgf000048_0003
(XXII)
Figure imgf000048_0004
(XXII)
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(XXIII) (XXIV) 一般式 （I) に包含される、 化合物 （XXIII) 及び化合物 （XXIV) は以下の 方法により製造することができる。 (XXIII) (XXIV) Compound (XXIII) and compound (XXIV) included in general formula (I) can be produced by the following method.
(工程 14)化合物 に、 メタノール、 エタノール、 ジメチルホルムァ ミ ド等の溶媒中で、 触媒量から過剰量のパラジウム一炭素等の触媒存在下に、 水 素添加することにより化合物 （XXI) を得ることができる。  (Step 14) Compound (XXI) is obtained by adding hydrogen to the compound in a solvent such as methanol, ethanol, or dimethylformamide in the presence of a catalytic amount or an excess amount of a catalyst such as palladium-carbon. be able to.
(工程 15)化合物 （XXI) を水を含んだメタノール、 エタノール、 ジォキ サン等の溶媒中で水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアル 力リ性条件下に 0 °C~ 100 °Cの間の温度でで 30分〜 24時間処理することに より化合物 （XXII) を得ることができる。  (Step 15) Compound (XXI) is dissolved in a solvent containing water, such as methanol, ethanol, or dioxane, under the conditions of lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. at 0 ° C to 100 ° C. Compound (XXII) can be obtained by treating at a temperature between C for 30 minutes to 24 hours.
(工程 16)化合物 （XXII) と化合物 （X) とを縮合することにより、 化合 物 （XXIII) を得ることができる。 縮合方法としては、 化合物 （XXII) をクロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の溶媒中で、 1~5当量の塩化チ ォニル、 シユウ酸クロリ ド等のクロル化剤と一 40°Cから用いた溶媒の沸点の間 の温度で 30分〜 1日反応させ酸クロリ ドとした後、 クロ口ホルム、 ジクロロメ タン、 ジクロロェタン等の溶媒中、 1~5当量のトリェチルァミン等の塩基の存 在下に 1〜5当量の化合物 （X) と 0°Cから室温の間の温度で反応させる方法、 あるいはジメチルホルムアミ ド、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 ァセト 二トリル等の溶媒中で、 ι〜5当量の 1—ェチルー 3— (3—ジメチルアミノブ 口ピル）カルボジィミ ド塩酸塩、ヨウ化 N—メチル—2—クロ口ピリジニゥム、 ジシクロへキシルカルボジィミ ド、カルボ二ルジィミダゾ一ル等の縮合剤を用い、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン 等の塩基の存在下に化合物 （XXII) と 1〜2当量の化合物 （X) とを、 0°Cか ら用いた溶媒の沸点の間の温度で 30分〜 1日反応させる方法等があげられる。  (Step 16) Compound (XXIII) can be obtained by condensing compound (XXII) with compound (X). As the condensation method, compound (XXII) is used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane and the like at a temperature of 140 ° C with 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride or oxalic acid chloride. After reacting for 30 minutes to 1 day at a temperature between the boiling points of the solvent and the acid chloride, 1 to 5 equivalents of a base such as triethylamine in a solvent such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane are used. To 5 equivalents of the compound (X) at a temperature between 0 ° C and room temperature, or in a solvent such as dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran, acetate nitrile, etc. 3- (3-dimethylaminobutyryl) carbodiimide hydrochloride, N-methyl-2-chloropyridinium iodide, dicyclohexylcarbodiimide, carbodiimidazole, etc. Using a condensing agent, compound (XXII) and 1-2 equivalents of compound (X) in the presence of a base such as 1-hydroxybenzotriazole, triethylamine, N-methylmorpholine, etc. For example, a method in which the reaction is carried out at a temperature between the boiling points for 30 minutes to 1 day.
(工程 17)化合物 （XXII) と化合物 （XII) とを縮合することにより、 ィ匕 合物 （XXIV) を得ることができる。 縮合方法としては、 化合物 （XXII) をク ロロホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェ夕ン等の溶媒中で、 1〜5当量の塩化 チォニル、 シユウ酸クロリ ド等のクロル化剤と— 40°Cから用いた溶媒の沸点の 間の温度で 3 0分〜 1日反応させ酸クロリ ドとした後、 n _ブチルリチウム等の 塩基でアルコキシドとした化合物 （環） と縮合する方法等があげられる。 (Step 17) The compound (XXII) can be obtained by condensing the compound (XXII) with the compound (XII). As the condensation method, compound (XXII) was used in a solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, etc., in an amount of 1 to 5 equivalents of a chlorinating agent such as thionyl chloride, oxalic acid chloride and a solvent used at -40 ° C. Of the boiling point The reaction may be carried out at a temperature between 30 minutes and 1 day to form an acid chloride, which is then condensed with a compound (ring) converted to an alkoxide with a base such as n-butyllithium.
上記製造法における生成物の単離、 精製は通常の有機合成で用いられる方法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 結晶化、 各種クロマトグラフィー等を適 宜組み合わせ行うことができる。 また、 上記工程における製造中間体は、 特に精 製することなく次の反応に供することも可能である。 式 （I ) で表される化合物 の塩を製造する場合には、 上記製造法においてそれそれの化合物の塩が得られる 場合はそのまま精製すればよいが、 遊離形態の化合物が得られる場合には、 遊離 形態の化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁した後、 酸又は塩基を加えて塩を形成 させ、 必要に応じて精製を行えばよい。  The isolation and purification of the product in the above-mentioned production method can be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various types of chromatography and the like. Further, the intermediate produced in the above step can be subjected to the next reaction without particular purification. When a salt of the compound represented by the formula (I) is produced, the compound may be purified as it is when a salt of the compound is obtained in the above-mentioned production method, but when a compound in a free form is obtained, After the compound in free form is dissolved or suspended in an appropriate solvent, an acid or a base is added to form a salt, and purification may be performed if necessary.
上記式 （ I ) で表される化合物はセロトニン 4受容体に対して親和性を有して おり、セロトニン 4受容体作動薬として用いることができる。本発明の化合物は、 例えば、 消化器系諸疾患 [胃***遅滞、 消化不良、 逆流性食道炎、 腹部不定愁訴、 偽性腸閉塞、 便秘、 急 ·慢性胃炎、 胃 '十二指腸潰瘍、 クローン病、 ノンアルサ 一ジスぺプシァ（Non- ulcer dyspepsia), 潰瘍性大腸炎、 胃切除後症候群、 麻酔 手術後の消化管機能不全、 胃神経症、 胃下垂、 糖尿病等の原因による胃腸障害、 過敏性腸症候群等]、 中枢神経系障害 （精神***病、 鬱病、 不安症、 記憶障害、 痴呆症等)、 心機能障害 （心不全、 心筋虚血等)、 泌尿器系疾患 （老人性排尿障害、 尿路閉塞、 尿管結石あるいは前立腺肥大に伴う排尿困難等） 等の疾患の予防及び /又は治療のための医薬として有用である。 これらのうち、 特に消化管運動改善 薬としての有用性が期待される。  The compound represented by the above formula (I) has affinity for serotonin 4 receptor, and can be used as a serotonin 4 receptor agonist. The compounds of the present invention may be used, for example, in various digestive disorders [stomach excretion delay, indigestion, reflux esophagitis, abdominal indefinite complaints, pseudo intestinal obstruction, constipation, acute / chronic gastritis, stomach 'duodenal ulcer, Crohn's disease, non-arsa Non-ulcer dyspepsia, ulcerative colitis, postgastrectomy syndrome, gastrointestinal dysfunction after anesthesia, gastrointestinal dysfunction due to gastric neurosis, gastric ptosis, diabetes, etc., irritable bowel syndrome, etc.] , Central nervous system disorders (schizophrenia, depression, anxiety, memory disorder, dementia, etc.), cardiac dysfunction (heart failure, myocardial ischemia, etc.), urinary system disorders (senile dysuria, urinary tract obstruction, ureter It is useful as a medicament for preventing and / or treating diseases such as calculus or dysuria associated with prostatic hypertrophy. Among these, it is expected to be particularly useful as a gastrointestinal motility improving drug.
本発明の医薬は、 式（ I )で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とし て含むことを特徴としている。 本発明の医薬としては、 有効成分である上記物質 をそのまま投与してもよいが、 一般的には、 有効成分である上記の物質と 1又は 2以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。 こ のような医薬組成物は、 それ自体製剤学の分野で周知又は慣用の方法に従って製 造することが可能である。 また、 医薬組成物の形態の本発明の医薬には、 他の医 薬の有効成分が 1又は 2以上含まれていてもよい。 なお、 本発明の医薬は、 ヒト を含む哺乳類の上記疾患に適応可能である。 The medicament of the present invention contains as an active ingredient a substance selected from the group consisting of the compound represented by the formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof. Features. As the medicament of the present invention, the above-mentioned substance which is an active ingredient may be administered as it is, but generally, a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned substance which is an active ingredient and one or more pharmaceutical additives It is desirable to administer in the form. Such a pharmaceutical composition is manufactured according to a method known per se or commonly used in the field of pharmaceuticals. It is possible to build. The medicament of the present invention in the form of a pharmaceutical composition may contain one or more active ingredients of another medicament. The medicament of the present invention is applicable to the above diseases of mammals including humans.
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、 経口又は非経口投与のいずれかか ら治療及び/又は予防のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができ る。 非経口投与としては、 気道内、 直腸内、 皮下、 筋肉内、 及び静脈内等の投与 経路を挙げることができる。経口投与に適する製剤の例としては、 例えば、錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 シロップ剤、 溶液剤、 カプセル剤、 又は懸濁剤等を挙げ ることができ、 非経口投与に適する製剤の例としては、 例えば、 注射剤、 点滴剤、 吸入剤、 噴霧剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 経粘膜吸収剤等を挙げることができる。 経口投与に適する液体製剤の製造には、 例えば、 水、 蔗糖、 ソルビット、 果糖 等の糖類；ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール等のグリコール類； ごま油、 ォリーブ油、 大豆油等の油類； p—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の 防腐剤等の製剤用添加物を用いることができる。 また、 カプセル剤、 錠剤、 散剤、 又は顆粒剤等の固形製剤の製造には、 例えば、 乳糖、 ブドウ糖、 蔗糖、 マンニッ ト等の賦形剤；澱粉、 アルギン酸ソーダ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤；ポリビニルアルコール、 ヒドロキシプロビルセルロース、 ゼ ラチン等の結合剤；脂肪酸エステル等の界面活性剤；グリセリン等の可塑剤を用 いることができる。  The administration route of the medicament of the present invention is not particularly limited, and the most effective administration route for treatment and / or prevention can be appropriately selected from oral or parenteral administration. Parenteral administration includes routes of administration such as intratracheal, rectal, subcutaneous, intramuscular, and intravenous. Examples of formulations suitable for oral administration include, for example, tablets, granules, fine granules, powders, syrups, solutions, capsules, or suspensions, and formulations suitable for parenteral administration. Examples thereof include injections, drops, inhalants, sprays, suppositories, transdermal absorbents, transmucosal absorbents, and the like. For the preparation of liquid preparations suitable for oral administration, for example, sugars such as water, sucrose, sorbitol, fructose; glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol; oils such as sesame oil, olive oil, soybean oil; p-hydroxybenzoate Pharmaceutical additives such as preservatives such as acid esters can be used. For the production of solid preparations such as capsules, tablets, powders, or granules, for example, excipients such as lactose, glucose, sucrose, mannite; disintegrants such as starch and sodium alginate; magnesium stearate; Lubricants such as talc; binders such as polyvinyl alcohol, hydroxypropyl cellulose, and gelatin; surfactants such as fatty acid esters; and plasticizers such as glycerin can be used.
非経口投与に適する製剤のうち注射剤や点滴剤等の血管内投与製剤は、 好まし くはヒト血液と等張の水性媒体を用いて調製することができる。 例えば、 注射剤 は、 塩溶液、 ブドウ糖溶液、 又は塩水とブドウ糖溶液の混合物から選ばれる水性 媒体を用い、 常法に従って適当な助剤とともに溶液、 懸濁液、 又は分散液として 調製することができる。 腸内投与のための坐剤は、 例えばカカオ脂、 水素化脂肪 又は水素化カルボン酸等の担体を用いて調製することができる。 噴霧剤は、 ヒト の口腔及び気道粘膜を刺激せず、 かつ有効成分である上記の物質を微細な粒子と して分散させて吸収を促進することができる担体を用いて調製することができる。 このような担体として、 例えば、 乳糖又はグリセリン等を用いることができる。 有効成分である上記物質及び用いる担体の性質により、 エアロゾルやドライバウ ダ一等の形態の製剤として調製することができる。 非経口用の製剤の製造には、 例えば、 希釈剤、 香料、 防腐剤、 賦形剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 結合剤、 界面活性剤、 可塑剤等から選択される 1又は 2以上の製剤用添加物を用いることができる。 な お、 本発明の医薬の形態及び製造方法は、 上記に具体的に説明したものに限定さ れない。 Among preparations suitable for parenteral administration, preparations for intravascular administration such as injections and drops can be prepared preferably using an aqueous medium isotonic with human blood. For example, an injection can be prepared as a solution, suspension, or dispersion using an aqueous medium selected from a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution together with a suitable auxiliary according to a conventional method. . Suppositories for enteral administration can be prepared using carriers such as cocoa butter, hydrogenated fats and hydrogenated carboxylic acids. Sprays can be prepared using a carrier which does not irritate the human oral and respiratory tract mucosa and which can promote absorption by dispersing the above-mentioned substance as an active ingredient as fine particles. As such a carrier, for example, lactose or glycerin can be used. Depending on the nature of the substance and the carrier used as the active ingredient, it can be prepared as a preparation in the form of an aerosol or dry powder. For the preparation of parenteral preparations, for example, one or more selected from diluents, flavors, preservatives, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers, etc. Pharmaceutical additives can be used. The form and production method of the medicament of the present invention are not limited to those specifically described above.
本発明の化合物の投与量及び投与頻度は特に限定されず、 有効成分である上記 物質の種類、 予防及び/又は治療すべき疾患の種類、 投与経路、 患者の年齢及び 体重、 症状、 及び疾患の重篤度等の種々の条件に応じて適宜選択することが可能 である。 例えば、 成人一日あたり、 0.1〜1,000 mg/kg程度を一日一回、 又は数 回程度に分割して投与することができるが、 投与量及び投与頻度はこの特定の例 に限定されることはない。 発明を実施するための最良の形態  The dose and frequency of administration of the compound of the present invention are not particularly limited, and the type of the above-mentioned substance as an active ingredient, the type of disease to be prevented and / or treated, the administration route, the age and weight of the patient, the symptom, and the It can be appropriately selected according to various conditions such as severity. For example, about 0.1 to 1,000 mg / kg per adult per day can be administered once or several times a day, but the dosage and frequency of administration are limited to this specific example. There is no. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれらの実 施例に限定されることはない。 参考例 1  Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples, but the scope of the present invention is not limited to these Examples. Reference example 1
1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H— ピロ一ルー 3—カルボキシアルデヒド （化合物 a)  1- (2-Methylamino-1- 4-propylaminoquinazoline-7-yl) 1 1H-Pyrroyl 3-carboxaldehyde (Compound a)
7—ァミノ一 2—メチルァミノー 4—プロピルアミノキナゾリン（20 g)を酢酸 (300 mL)に溶解した。 氷冷下、 これに 2， 5—ジメ トキシテトラヒドロフラン一 3—カルボキシアルデヒド（20.6 mL) を加え、 80°Cにて 2時間攪拌した。 室温に 冷却後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム：メ夕ノー ル = 5： 1) にて精製し、 白色結晶として化合物 a (11.9 g) を得た。  7-Amino-2-methylamino 4-propylaminoquinazoline (20 g) was dissolved in acetic acid (300 mL). Under ice cooling, 2,5-dimethoxytetrahydrofuran-1-carboxaldehyde (20.6 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, the residue was purified by silica gel column chromatography (form: chloroform = 5: 1) to obtain compound a (11.9 g) as white crystals.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.67-1.83 (2H， m), 3.08 (3H, d， J = 5.0Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.6Hz), 5.14 (1H, br), 5.66 (1H， br), 6.81-6.83 (1H， m), 7.11 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.19-7.21 (lH,m), 7.49 (1H, s), 7.60 (1H， d, J = 8.9 Hz), 7.77 (1H, d， J = 2.3 Hz), 9.90 (1H, s). 参考例 2 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.83 (2H, m), 3.08 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.57 (2H, q, J = 6.6 Hz), 5.14 (1H, br), 5.66 (1H, br), 6.81-6.83 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.19-7.21 (lH, m), 7.49 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.90 (1H , s). Reference Example 2
1 - (2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H— ピロ一ル— 3—力ルボン酸メチルエステル （化合物 ）  1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-pyrroyl-3-methylpyruvonic acid methyl ester (compound)
参考例 1で得られる化合物 a (10.5 g) をメタノール （200 mL) に溶解した。 氷冷下、 これにヨウ素 （6.1 g)、 及び水酸化カリウム （5.4 g)を加え、 同温にて 4時間攪拌した。 反応系に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩 水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 5 ： 1 ) にて精製し、 白 色結晶として化合物 b (8.4 g)を得た。  Compound a (10.5 g) obtained in Reference Example 1 was dissolved in methanol (200 mL). Under ice-cooling, iodine (6.1 g) and potassium hydroxide (5.4 g) were added thereto, followed by stirring at the same temperature for 4 hours. Water was added to the reaction system, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 5: 1) to obtain Compound b (8.4 g) as white crystals.
Ή-NMR (CDCl33dppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.77 (2H， m), 3.07 (3H， d, J = 4.3Hz)， 3.52-3.60 (2H, m), 3.84 (2H, s)， 5.14 (1H, br), 5.66(1H, br), 6.76-6.77 (1H， m)， 7.10-7.15 (2H， m), 7.47 (1H， s)， 7.57 (lH，d， J = 8.6 Hz), 7.77 (1H， d, J = 1.7 Hz). 参考例 3 Ή-NMR (CDCl 33 dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.77 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.52-3.60 (2H, m) , 3.84 (2H, s), 5.14 (1H, br), 5.66 (1H, br), 6.76-6.77 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.57 (lH , D, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.7 Hz).
1— (2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1H— ピロ一ル一 3 _カルボン酸 （化合物 c)  1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-pyrrol-1--3-carboxylic acid (Compound c)
参考例 2で得られる化合物 b (8.0 g)をエタノール （100 mL) に溶解した。 こ れに 2M水酸化カリウム （50 mL)を加え、 80 °Cにて 4時間攪拌した。 反応系に 水及びエーテルを加え分配した。 水層に 4M塩酸水溶液を加え pH4 に調整した。 析出した結晶を濾取し、 白色結晶として化合物 c (7.9 g)を得た。  Compound b (8.0 g) obtained in Reference Example 2 was dissolved in ethanol (100 mL). To this was added 2M potassium hydroxide (50 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours. Water and ether were added to the reaction system and partitioned. The aqueous layer was adjusted to pH 4 by adding a 4M aqueous hydrochloric acid solution. The precipitated crystals were collected by filtration to give compound c (7.9 g) as white crystals.
Ή-NMR (DMS0-d6,(5ppm):0.94 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.62-1.70 (2H， m)， 2.85(3H, d， J = 4.6 Hz), 3.50-3.70 (2H， m), 6.58 (2H， br), 7.31-7.36 (2H， m), 7.48 (1H， s)， 7.92 (1H， m), 8.08 (1H， d, J = 8.9 Hz). 参考例 4 Ή-NMR (DMS0-d 6 , (5 ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.62-1.70 (2H, m), 2.85 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.50-3.70 ( 2H, m), 6.58 (2H, br), 7.31-7.36 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.92 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.9 Hz).
トランス一 3— [ 1— (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン一 7 —ィル）一 1 H—ビロール一 3—ィル]ァクリル酸 ェチルエステル（化合物 d) 窒素気流下、水素化ナトリウム （1.8g)をテトラヒドロフラン （THF, 200mL)に 懸濁させた。 氷冷下、 これにジェチルホスホノ酢酸ェチル （2.1 mL) を加え、 室 温にて 1時間攪拌した。 次に、 反応液に参考例 1で得られる化合物 a (3.0 g)の THF溶液 （100 mL) を滴下した。 さらに 3時間攪拌させた後、 氷冷下、 反応液 に水 （200mL)を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1 ) にて精製し、 無色シロップ として化合物 d (2.9 g)を得た。  Trans-3- (1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1H-virol-3-yl) acrylic acid ethyl ester (Compound d) Sodium hydride (1.8g ) Was suspended in tetrahydrofuran (THF, 200 mL). Under ice-cooling, ethyl phosphonoacetate (2.1 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Next, a THF solution (100 mL) of the compound a (3.0 g) obtained in Reference Example 1 was added dropwise to the reaction solution. After further stirring for 3 hours, water (200 mL) was added to the reaction solution under ice cooling, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol = 10: 1) to give compound d (2.9 g) as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, δ ppm):1.03 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H， t, J = 6.6 Hz), 1.72-1.77 (2H, m)， 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.45-3.53 (2H， m), 4.12-4.28 (2H， m), 5.10 (1H， br), 5.57 (1H， br), 6.18 (1H， d， J = 15.8 Hz), 6.58-6.60 (IH, m), 7.09 (IH, dd, J = 2.3 及び 8.9 Hz), 7.18-7.20 (1H， m), 7.38-7.48 (1H， m), 7.43 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.66 (IH, d， J二 15.8 Hz). 参考例 5 Ή-NMR (CDC1 3, δ ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.72-1.77 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.45-3.53 (2H, m), 4.12-4.28 (2H, m), 5.10 (1H, br), 5.57 (1H, br), 6.18 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.58-6.60 (IH, m), 7.09 (IH, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.38-7.48 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (IH, d, J 25.8 Hz).
トランス一 3— [ 1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7 —ィル） 一 1 H—ビロール— 3—ィル] アクリル酸 （化合物 e)  Trans-3- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-virol-3-yl] acrylic acid (Compound e)
参考例 5で得られる化合物 e (2.0 g)をエタノール （100 mL) に溶解した。 こ れに 2M水酸化カリウム （50 mL)を加え、 80 °Cにて 4時間攪拌した。 反応系に 水及びエーテルを加え分配した。 水層に 4M塩酸水溶液を加え pH4 に調整した。 析出した結晶を濾取し、 白色結晶として化合物 e (1.8 g)を得た。 Ή-靈 (DMSO-d6,5ppm):0.96 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.71-1.74 (2H, m), 3.01(3H， s)， 3.50-3.60 (2H， m)， 6.21 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.79 (1H， s)， 7.52-7.57 (2H， m)， 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93-8.10 (2H， m)， 8.43 (1H， d, J= 15.8 Hz). 参考例 6 Compound e (2.0 g) obtained in Reference Example 5 was dissolved in ethanol (100 mL). To this was added 2M potassium hydroxide (50 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours. Water and ether were added to the reaction system and partitioned. The aqueous layer was adjusted to pH 4 by adding a 4M aqueous hydrochloric acid solution. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain Compound e (1.8 g) as white crystals. Ή-spirit (DMSO-d 6 , 5ppm): 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.74 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 6.21 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.79 (1H, s), 7.52-7.57 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.93-8.10 (2H, m), 8.43 ( 1H, d, J = 15.8 Hz). Reference example 6
3— [1— (2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロビオン酸 ェチルエステル （化合物で）  3- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-pyrroyl-3-yl] ethyl ethyl probionate (as a compound)
参考例 5で得られる化合物 e (6.2 g)をジメチルホルムアミ ド （200 mL) に溶 解した。 これに、 パラジウム—炭素 （0.6 mL) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 26時間攪拌した。 固体を濾別した後、 濾液を減圧濃縮し、 化合物 （5.7 g)を 無色シロップとして得た。  Compound e (6.2 g) obtained in Reference Example 5 was dissolved in dimethylformamide (200 mL). To this, palladium-carbon (0.6 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 26 hours. After the solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the compound (5.7 g) as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, δ ppm):1.03 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.26 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.79 (2H, m)， 2.86 (2H， t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H， t, J = 7.6 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.55 (2H, q， J = 6.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.21 (1H， s)， 7.01 (1H， s), 7.06-7.13 (2H, m)， 7.38 (1H, s), 7.50 (1H， d, J二 8.9 Hz). 参考例 7 Ή-NMR (CDC1 3, δ ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.68-1.79 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.55 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.21), 6.21 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.06-7.13 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.50 (1H, d, J-8.9 Hz).
3— [1— (2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロピオン酸 （化合物 g)  3- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1H-pyrroyl-3-yl] propionic acid (Compound g)
参考例 6で得られる化合物 f (3.5 g)をメタノール （100 mL) に溶解した。 こ れに、 2M水酸化ナトリゥム水溶液 （0.6 mL) を加え、 80°Cにて 3時間攪拌し た。 反応液を濃縮後水及び 4M塩酸水を加え、 pH3 に調整した。 析出した結晶を 濾取し、 白色結晶として化合物 g (5.7 g)を得た。  Compound f (3.5 g) obtained in Reference Example 6 was dissolved in methanol (100 mL). To this was added a 2M aqueous sodium hydroxide solution (0.6 mL), and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. After concentrating the reaction solution, water and 4M hydrochloric acid were added to adjust the pH to 3. The precipitated crystals were collected by filtration to give compound g (5.7 g) as white crystals.
Ή-NMR (DMS0-d6,(5ppm):0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.71 (2H， m), 2.55(2H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (2H, t， J二 7.4 Hz), 2.88 (3H， d, J = 4.3 Hz), 3.40-3.60 (2H， m), 6.20 (IH, s)， 7.27 (1H， s)， 7.33-7.37 (3H, m), 8.10(1H， d, J = 9.6 Hz). 実施例 1 Ή-NMR (DMS0-d 6 , (5 ppm): 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.71 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (2H, t, J2 7.4 Hz), 2.88 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.40-3.60 (2H, m), 6.20 (IH, s), 7.27 (1H, s), 7.33-7.37 (3H, m), 8.10 (1H, d, J = 9.6 Hz).
2—メチルァミノ一 7— （ 3—モルホリノメチル一 1 H—ピロ一ルー 1一ィル） —4一プロピルアミノキナゾリン （化合物 1)  2-Methylamino-1 7- (3-morpholinomethyl-1H-pyrroyl-1-yl) -4-propylaminoquinazoline (Compound 1)
化合物 1 (工程 A) Compound 1 (Step A)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)及びモルホリン （0.04 mL)をメタノール (3 mL) に溶解した。 反応液に酢酸を加え pH 5に調整した後、 シァノ水素化ホウ 素ナトリウム （0.09 g) を加え、 室温にて 10時間攪拌した。 反応混合物を減圧 下に濃縮した。 残渣に水（10 mL) 及びクロ口ホルム（10 mL) を加え、 分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムにて乾燥、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) にて精製し、 化合物 1(0.13 g)を無色シロップとして得た。  Compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1 and morpholine (0.04 mL) were dissolved in methanol (3 mL). Acetic acid was added to the reaction solution to adjust the pH to 5, then sodium cyanoborohydride (0.09 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Water (10 mL) and chloroform (10 mL) were added to the residue, which was partitioned. The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 5: 1) to give compound 1 (0.13 g) as a colorless syrup.
Ή-腿
Figure imgf000056_0001
(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.58-1.72 (2H, m), 2.84(3H， d， J = 4.6 Hz), 3.35-3.43 (2H， m), 3.58 (4H， t, J = 4.5 Hz), 6.21 (1H， s)， 6.44 (1H， br), 7.20-7.28 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.79 (IH, br), 8.03 (IH, d, J = 8.6 Hz). 化合物 1の 2フマル酸塩化 （工程 B) Ή-thigh
Figure imgf000056_0001
(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.58-1.72 (2H, m), 2.84 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.35-3.43 (2H, m), 3.58 (4H, t, J = 4.5 Hz), 6.21 (1H, s), 6.44 (1H, br), 7.20-7.28 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.79 (IH, br), 8.03 (IH, d, J = 8.6 Hz). Compound 2 fumarate conversion (Step B)
化合物 1(0.13 g)のイソプロパノール溶液（3 mL)にフマル酸（0.08 g)を加え、 室温にて 6時間攪拌した。 析出した結晶を濾取、 減圧乾燥し、 化合物 1の 2フマ ル酸塩 （0.20 g) を白色結晶として得た。  Fumaric acid (0.08 g) was added to an isopropanol solution (3 mL) of compound 1 (0.13 g), and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain the difumarate salt of compound 1 (0.20 g) as white crystals.
元素分析 （％) C21H28N6 0 · 2 C4 Η4 04 · 1.5 H2 0として Elemental analysis (%) C 21 H 28 N 60 · 2 C 4 Η 400 4 · 1.5 H 20
C H 0  C H 0
計算値； 54.30 6.16 13.10  Calculated value; 54.30 6.16 13.10
測定値； 54.07 5.75 13.44 実施例 2 Measured value: 54.07 5.75 13.44 Example 2
7 - [3— (2 , 6—ジメチルモルホリノメチル） 一 1 H—ピロ一ル一 1—ィル] - 2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン （化合物 2)  7- [3- (2,6-Dimethylmorpholinomethyl) 1-1H-pyrrol-1--1-yl] -2-methylamino-4-propylaminoquinazoline (Compound 2)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15g)、 2, 6—ジメチルモルホリン （0.06 mL) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 2 (0.09 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 2,6-dimethylmorpholine (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 2 (Compound 2) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. 0.09 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDCl3,dppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.15-1.20 (6H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 2.80-2.84 (2H， m)， 3.07 (3H， d， J = 4.9 Hz), 3.43 (2H, s), 3.53-3.58 (2H, m)， 3.60-3.67 (2H, m)， 6.30-6.31 (1H， m)， 7.10-7.21 (3H, ), 7.42 (1H， s)， 7.51 (IH, d, J = 8.9 Hz). 実施例 3 Ή-thigh (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15-1.20 (6H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.43 (2H, s), 3.53-3.58 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 6.30-6.31 (1H, m), 7.10-7.21 (3H ,), 7.42 (1H, s), 7.51 (IH, d, J = 8.9 Hz).
2—メチルァミノ一 4一プロビルァミノ一 7— （ 3—チオモルホリノメチルー 1 H—ピロ一ルー 1一ィル） キナゾリン （化合物 3)  2-Methylamino-1 4-Prolamino-1 7- (3-thiomorpholinomethyl-1H-pyrroyl-1-yl) quinazoline (Compound 3)
化合物 3 Compound 3
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 チオモルホリン （0.05 mL)及びシァノ 水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法によ り化合物 3 (0.12 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, thiomorpholine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 3 (0.12 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. ) Was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDCl3，c5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15-1.20 (6H, m), 1.70-1.79 (4H， m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.07 (3H， d， J = 4.9Hz), 3.43 (2H, s)， 3.53-3.58 (2H, m)， 3.60-3.67 (2H, m)， 6.30-6.31 (1H， m)， 7.10-7.21 (3H, m)， 7.42 (IH, s)， 7.51 (1H， d, J = 8.9 Hz). 化合物 3の 2フマル酸塩化 Ή-thigh (CDCl 3 , c5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.15-1.20 (6H, m), 1.70-1.79 (4H, m), 2.80-2.84 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.9Hz), 3.43 (2H, s), 3.53-3.58 (2H, m), 3.60-3.67 (2H, m), 6.30-6.31 (1H, m), 7.10-7.21 (3H , m), 7.42 (IH, s), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz).
化合物 3 (0.12 g)及びフマル酸 (0.06 g)を用い、 実施例 1工程 Bと同様の方法 により、 化合物 3の 2フマル酸塩 （0.09 g) を白色結晶として得た。 元素分析 （％) C21H28N6 S · 2 C4 H4 04 2.5 H, 0として Compound 3 (0.12 g) and fumaric acid (0.06 g) were used to obtain the difumarate of compound 3 (0.09 g) as white crystals in the same manner as in Step B of Example 1. Elemental analysis (%) C 21 H 28 N 6 S · 2 C 4 H 4 0 4 2.5 H, 0
C H 0  C H 0
計算値； 51.70 6.13 12.47  Calculated value: 51.70 6.13 12.47
測定値； 51.63 5.95 12.50 実施例 4  Measured value; 51.63 5.95 12.50 Example 4
2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノー 7— [3— (ピロリジン一 1—ィルメ チル） — 1 H—ピロール— 1一ィル] キナゾリン （化合物 4)  2-Methylamino-1-4-propylamino-7- [3- (Pyrrolidine-1-ylmethyl)-1 H-pyrrole-l-yl] quinazoline (Compound 4)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 ピロリジン （0.04 mL)及びシァノ水素 化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化 合物 4 (0.13 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, pyrrolidine (0.04 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 4 (0.13 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. Was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDCl3,(5ppm):0.93 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.67 (6H, m), 2.47-2.51 (4H, m), 2.83 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.41-3.43 (2H, m), 3.47 (2H, s)， 6.21 (IH, s)， 6.45 (IH, d， J = 4.9 Hz), 7.25-7.43 (4H, m), 7.78 (IH, br), 8.03 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 5 Ή-thigh (CDCl 3 , (5ppm): 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.67 (6H, m), 2.47-2.51 (4H, m), 2.83 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.41-3.43 (2H, m), 3.47 (2H, s), 6.21 (IH, s), 6.45 (IH, d, J = 4.9 Hz), 7.25-7.43 (4H, m), 7.78 (IH , br), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz).
2—メチルァミノ一 7— （ 3—ピペリジノメチル一 1 H—ピロ一ル一 1—ィル） 一 4—プロビルアミノキナゾリン （化合物 5)  2-methylamino-1 7- (3-piperidinomethyl-1H-pyrrol-1--1-yl) -1-4-propylaminoquinazoline (compound 5)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 ピぺリジン （0.05 mL)及びシァノ水素 化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化 合物 5 (0.17 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, piperidine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 5 (0.17 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDCl355ppm):1.02 (3H， t， J = 7.2 Hz)， 1.47-1.77 (8H, m)， 2.45-2.65 (4H， m), 3.04 (3H， s)， 3.48-3.56 (4H， m), 4.43 (1H， br), 6.08 (IH, br), 6.31 (IH, s)， 7.10-7.13 (3H, m), 7.36 (1H， s), 7.60 (IH, d， J = 8.6 Hz). 実施例 6 7 - [3 - (ペルヒドロアゼピン一 1一ィルメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィ ル] —2—メチルアミノー 4一プロビルアミノキナゾリン （化合物 6) Ή-thigh (CDCl 35 5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47-1.77 (8H, m), 2.45-2.65 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.48-3.56 ( 4H, m), 4.43 (1H, br), 6.08 (IH, br), 6.31 (IH, s), 7.10-7.13 (3H, m), 7.36 (1H, s), 7.60 (IH, d, J = 8.6 Hz). Example 6 7- [3- (Perhydroazepine-1-ylmethyl) 1-1H-pyrroyl-1-yl] -2-methylamino-4-1-propylaminoquinazoline (Compound 6)
化合物 6 Compound 6
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 へキサメチレンィミン （0.05 mL)及び シァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方 法により化合物 6 (0.14 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, hexamethyleneimine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 6 (Step A) was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 0.14 g) as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, 5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.79 (10H, m), 2.69- 2.71 (4H， m), 3.07 (3H, d， J = 5.0 Hz), 3.45-3.62 (4H, m), 6.31-6.32 (1H， m), 7.10-7.14 (3H, m), 7.42 (1H， s)， 7.50 (1H, d， J = 8.6 Hz). 化合物 6の 2フマル酸塩化 Ή-NMR (CDC1 3, 5ppm ): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.79 (10H, m), 2.69- 2.71 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz ), 3.45-3.62 (4H, m), 6.31-6.32 (1H, m), 7.10-7.14 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz). Compound 6 Fumarate conversion of
化合物 6 (0.14 g) 及びフマル酸 （0.09 g) を用い、 実施例 1工程 Bと同様の 方法により、 化合物 6の 2フマル酸塩 （0.14 g) を白色結晶として得た。  Using compound 6 (0.14 g) and fumaric acid (0.09 g), the same method as in Step B of Example 1 was carried out to give a difumarate of compound 6 (0.14 g) as white crystals.
元素分析 （％) C23H32N6 · 2 C4 H4 04 · 1.7 H2 0として As Elemental analysis (%) C 23 H 32 N 6 · 2 C 4 H 4 0 4 · 1.7 H 2 0
C H 0  C H 0
計算値； 56.82 6.68 12.82  Calculated value: 56.82 6.68 12.82
測定値； 56.77 6.54 12.66 実施例 7  Measured value: 56.77 6.54 12.66 Example 7
7 - [3 - (ペルヒドロアゾシン一 1一ィルメチル） 一 1 H—ピロ一ル一 1ーィ ル] 一 2—メチルアミノー 4一プロビルアミノキナゾリン （化合物 7)  7- [3- (Perhydroazosin-1-ylmethyl) 1-1H-pyrrol-1-yl] 1-2-methylamino-4-1-propylaminoquinazoline (Compound 7)
化合物 7 Compound 7
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 ヘプタメチレンィミン （0.06 mL)及び シァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方 法により化合物 7 (0.13 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, heptamethyleneimine (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 7 (0.13 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-匪 (DMS0-d6,(5ppm):0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.69 (8H， m), 2.51-2.57 (4H， m), 2.84 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.34-3.49 (6H, m)， 3.51 (2H,s),6.25 (1H， s)， 6.40-6.50 (1H， m), 7.28-7.44 (4H， m), 7.80 (IH, br), 8.04(1H， d, J = 8.6 Hz). 化合物 7の 2フマル酸塩化 匪 -Marauder (DMS0-d 6 , (5ppm): 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55-1.69 (8H, m), 2.51-2.57 (4H, m), 2.84 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.34-3.49 (6H, m), 3.51 (2H, s), 6.25 (1H, s), 6.40-6.50 (1H, m), 7.28-7.44 (4H, m), 7.80 (IH, br), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz).
化合物 7 (0.13 g) 及びフマル酸 （0.08 g) を用い、 実施例 1工程 Bと同様の 方法により、 化合物 7の 2フマル酸塩 （0.20 g) を白色結晶として得た。  Using compound 7 (0.13 g) and fumaric acid (0.08 g), in the same manner as in Step B of Example 1, the 2-fumarate of compound 7 (0.20 g) was obtained as white crystals.
元素分析 （％) C24H34N6 · 2 C4 H4 04 · 2 H2 0として Elemental analysis (%) C 24 H 34 N 6 · 2 C 4 H 4 0 4 · 2 H 20
c H 0  c H 0
計算値； 56.96 6.87 12.46  Calculated value: 56.96 6.87 12.46
測定値； 57.10 6.83 12.65 実施例 8  Measured value: 57.10 6.83 12.65 Example 8
2—メチルァミノ一 7— [3— （3—メチルビペリジノメチル） 一 1 H—ピロ一 ル一 1—ィル] —4—プロピルアミノキナ Vリン （化合物 8)  2-Methylamino-1 7- [3- (3-Methylbiperidinomethyl) -1H-pyrrol-1--1-yl] —4-Propylaminoquina V phosphorus (Compound 8)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 2—メチルビペリジン （0.06 mL)及び シァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方 法により化合物 8 (0.10 g) を無色シロップとして得た。 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 2-methylbiperidine (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 8 (0.10 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. ) Was obtained as a colorless syrup.
-腿 (DMSO-d6,(5ppm):0.82 (3H, d)， 0.93 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.56- 1.83(7H， m), 2.49-2.51 (4H, m), 2.83 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.33 (2H, s)， 3.34-3.40 (2H, m)， 6.19 (IH, s)， 6.43 (1H， br), 7.23-7.42 (4H， m), 7.77 (1H， br), 8.02 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 9 - thigh (DMSO-d 6, (5ppm ): 0.82 (3H, d), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56- 1.83 (7H, m), 2.49-2.51 (4H, m), 2.83 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.33 (2H, s), 3.34-3.40 (2H, m), 6.19 (IH, s), 6.43 (1H, br), 7.23-7.42 (4H, m), 7.77 (1H, br), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz).
7— [3— (3—ヒドロキシピペリジノメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] 一 2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン （化合物 9 )  7— [3— (3-Hydroxypiperidinomethyl) -1-H-pyrroyl-1-yl] -12-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline (Compound 9)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 3—ヒドロキシビペリジン （0.05 mL) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 9 (0.12 g) を無色シロップとして得た。 Same as step A of Example 1 using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 3-hydroxybiperidine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) Compound 9 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup by the method described above.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.57-1.83 (7H, m), 2.42-2.60 (4H， m), 3.07 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.47 (2H, s)， 3.49-3.59 (2H， m)， 5.05 (IH, br), 5.52 (IH, br), 6.28-6.29 (IH, m), 7.09-7.16 (3H， m), 7.42(1H, s), 7.51 (IH, d， J = 8.9 Hz). 実施例 10 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.57-1.83 (7H, m), 2.42-2.60 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.47 (2H, s), 3.49-3.59 (2H, m), 5.05 (IH, br), 5.52 (IH, br), 6.28-6.29 (IH, m), 7.09-7.16 (3H, m) , 7.42 (1H, s), 7.51 (IH, d, J = 8.9 Hz).
1— [ 1— (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチル] イソ二ペコチン酸ェチルエステル （化合物 1 0)  1- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrroyl-3-ylmethyl] ethyl diisepticotinate (Compound 10)
化合物 1 0 Compound 10
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 イソ二ペコチン酸ェチルエステル (0.08 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 10 (0.10 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, ethyl isodipecotate (0.08 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 10 (Step A) was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 0.10 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, δ ppm):1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.93 (6H， m)， 2.00 (2H， dt, J = 1.3及び 10.2 Hz)， 2.08-2.29 (lH，m)， 2.92-2.98 (2H, m)， 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.46 (2H， s)， 3.52-3.60 (2H,m)， 4.15 (2H， q， J = 7.3 Hz), 5.50 (IH, br), 6.30-6.32 (IH, m)， 7.10-7.16 (3H, m), 7.42 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.50 (IH, d， J = 8.9 Hz). 化合物 10の 2フマル酸塩化 Ή-NMR (CDC1 3, δ ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.93 (6H, m), 2.00 (2H, dt, J = 1.3 and 10.2 Hz), 2.08-2.29 (lH, m), 2.92-2.98 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.46 (2H, s), 3.52-3.60 (2H , m), 4.15 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.50 (IH, br), 6.30-6.32 (IH, m), 7.10-7.16 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (IH, d, J = 8.9 Hz).
化合物 10 (0.10 g) 及びフマル酸 （0.03 g) を用い、 実施例 1工程 Bと同様 の方法により、 化合物 1 0の 2フマル酸塩 （0.10 g) を白色結晶として得た。 元素分析 （％) C25H34N6 0 · 2 C4 H4 04 · 2.5 H2 0 · 0.6 C2H50 Hとして Compound 10 (0.10 g) and fumaric acid (0.03 g) were used to obtain the 2-fumarate salt of compound 10 (0.10 g) as white crystals in the same manner as in Step B of Example 1. As Elemental analysis (%) C 25 H 34 N 6 0 · 2 C 4 H 4 0 4 · 2.5 H 2 0 · 0.6 C 2 H 5 0 H
C H 0  C H 0
計算値； 58.19 7.54 13.48 測定値； 58.21 7.27 13.33 実施例 1 1 Calculated; 58.19 7.54 13.48 Measured value; 58.21 7.27 13.33 Example 1 1
2—メチルァミノ一 7— [3— (4—ビペリジノピペリジノメチル） 一 1 H—ピ ロール一 1—ィル] —4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 1 1)  2-Methylamino-1 7- [3- (4-Biperidinopiperidinomethyl) -1-H-pyrrole-1-yl] -4-Propylaminoquinazoline (Compound 11)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 4—ピペリジノビペリジン （0.05g)及 びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の 方法により化合物 1 1 (0.11 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g), 4-piperidinobiperidine (0.05 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) obtained in Reference Example 1, the compound was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 1 1 (0.11 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (DMSO-d6,dppm):0.94(3H, t， J = 7.4Hz)， 1.40-1.72 (10H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.16-2.60 (3H， m), 2.83 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.94-2.97 (2H, m), 3.18-3.46 (6H, m)， 6.20 (1H， s)， 6.48 (IH, br), 7.25-7.44 (4H， m)， 7.81 (IH, br), 8.04 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 12 Ή-NMR (DMSO-d 6 , dppm): 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.72 (10H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.16-2.60 (3H, m) , 2.83 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.94-2.97 (2H, m), 3.18-3.46 (6H, m), 6.20 (1H, s), 6.48 (IH, br), 7.25-7.44 (4H , M), 7.81 (IH, br), 8.04 (1H, d, J = 8.9 Hz).
7 - [3— (4—べンジルビペリジノメチル） 一 1 H—ビロール一 1—ィル] 一 2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 12)  7-[3- (4-Benzylbiperidinomethyl) 1 1 H-Villol 1-yl] 1-2-Methylamino-1 4-propylaminoquinazoline (Compound 12)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 4一べンジルビペリジン （0.09 mL)及 びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の 方法により化合物 12 (0.14 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g), 4-benzylbiperidine (0.09 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) obtained in Reference Example 1, compound 12 (0.14 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (DMS0-d6,5ppm):1.04 (3H, t， J = 6.9Hz), 1.21-1.25 (2H， m), 1.51-1.64 (4H, m)， 1.87-1.95 (IH, m), 2.81 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.88 (2H， d,J = 11.2 Hz), 3.16-3.44 (8H， m)， 6.19 (1H， s)， 6.47-6.49 (1H， m), 7.12-7.17 (3H， m), 7.25-7.27 (4H， m)， 7.36-7.43 (2H， m), 7.80 (1H， br), 8.02(1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 13 Ή-NMR (DMS0-d 6 , 5ppm): 1.04 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.21-1.25 (2H, m), 1.51-1.64 (4H, m), 1.87-1.95 (IH, m) , 2.81 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.88 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.16-3.44 (8H, m), 6.19 (1H, s), 6.47-6.49 (1H, m), 7.12-7.17 (3H, m), 7.25-7.27 (4H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.80 (1H, br), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz).
7- [3- (4ーヒドロキシ一 4—フエ二ルビペリジノメチル） 一 1 H—ピロ一 ル一 1 _ィル] 一 2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 1 3) 7- [3- (4-Hydroxy-14-phenylbiperidinomethyl) -11H-pyrroyl-1-yl] -12-Methylamino-4-propylaminoquinazoline (Compound 1 3)
参考例 1で得られる化合物 a(0.8 g)、 4—ヒドロキシ一 4一フエ二ルビペリ ジン （0，5 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.5 g)を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 13 (0.85 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.8 g) obtained in Reference Example 1, 4-hydroxy-14-phenylbiperidine (0.5 g), and sodium cyanoborohydride (0.5 g), Compound 13 (0.85 g) was obtained in the same manner as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):0.94 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.57-1.70 (4H, m), 1.90-1.98 (2H， m)， 2.39-2.73 (5H， m)， 2.84 (3H, s), 3.19-3.42 (4H,m), 6.25 (1H, s)， 6.43 (1H, br)， 7.16-7.50 (9H， m), 7.78 (1H， br)， 8.04 (1H， d， J = 8.6 Hz). 実施例 14 Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.70 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.39-2.73 (5H, m), 2.84 (3H, s), 3.19-3.42 (4H, m), 6.25 (1H, s), 6.43 (1H, br), 7.16-7.50 (9H, m), 7.78 (1H, br), 8.04 (1H, d , J = 8.6 Hz).
7 - {3— [4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィルメチル] — 1 H—ピロール一 1—ィル } —2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン (化合物 14 )  7- {3 -— [4- (2-hydroxyethyl) piperazine-1-ylmethyl] —1H—pyrrole-1-yl} —2-methylamino-1-4-propylaminoquinazoline (compound 14)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 4一 （2—ヒドロキシェチル） ピペラ ジン （0.06 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1 の工程 Aと同様の方法により化合物 14 (0.12 g) を無色シロップとして得た。 'Η-腿 (CDCl3,dppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.80 (8H， m), 2.53-2.65 (4H, m), 3.07 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.51-3.63 (4H，m), 5.08 (1H， br)， 5.53 (1H， br), 6.30-6.32 (1H, m), 7.09-7.20 (3H, m), 7.42 (1H， s), 7.51 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 1 5 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4- (2-hydroxyethyl) piperazine (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), the same as in Step A of Example 1 Compound 14 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup by the method. 'Η-thigh (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.80 (8H, m), 2.53-2.65 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.51-3.63 (4H, m), 5.08 (1H, br), 5.53 (1H, br), 6.30-6.32 (1H, m), 7.09-7.20 (3H, m), 7.42 (1H, s) , 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz).
7 - [3 - (4一ベンジルピペラジン一 1一ィルメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1 —ィル] — 2—メチルァミノ— 4—プロビルアミノキナゾリン （化合物 1 5 ) 参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 4—ベンジルビペラジン （0.09 mL)及 びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の 方法により化合物 15 (0.21 g) を無色シロップとして得た。 7- [3- (4-Benzylpiperazine-1-1-ylmethyl) -1-H-pyrroyl-1-yl] — 2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline (Compound 15) Compound obtained in Reference Example 1 a (0.15 g), 4-benzylbiperazine (0.09 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) were used to give compound 15 (0.21 g) as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1. As obtained.
-腿 (CDCl33(5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.79 (2H， m), 2.41-2.51 (4H， m), 3.07 (3H, d， J二 5.0 Hz), 3.48-3.56 (6H，m)， 4.94 (1H, br), 5.43 (1H， br), 6.30 (1H， d， J二 3.0 Hz), 7.11-7.14 (2H， m)， 7.24-7.32 (6H, m)， 7.41 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.49 (1H， d， J = 8.6 Hz). 実施例 1 6 -Thigh (CDCl 33 (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.79 (2H, m), 2.41-2.51 (4H, m), 3.07 (3H, d, J2 5.0 Hz), 3.48-3.56 (6H, m), 4.94 (1H, br), 5.43 (1H, br), 6.30 (1H, d, J23.0 Hz), 7.11-7.14 (2H, m), 7.24-7.32 (6H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz).
2—メチルアミノー 7— [3 - (4ービぺロニルビペラジン一 1—ィルメチル） — 1 H—ビロール— 1 _ィル] —4一プロピルアミノキナゾリン （化合物 1 6) 参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 4—ピぺロニルビペラジン （0.18g)及 びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の 方法により化合物 16 (0.18 g) を無色シロップとして得た。  2-methylamino-7- [3- (4-biperonylbiperazine-1-ylmethyl) —1H—virol—1_yl] —4-propylaminoquinazoline (Compound 16) Compound a obtained in Reference Example 1 (Compound 16) Compound 16 (0.18 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 0.15 g), 4-piperonylbiperazine (0.18 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g). .
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H， m), 2.40-2.60 (4H， m), 3.07 (3H, d， J = 5.3 Hz), 3.42-3.74 (10H,m), 5.45 (1H， br),5.93 (2H, s), 6.29-6.31 (1H， m)， 6.73 (2H， d, J = 1.0 Hz), 7.08-7.15 (3H， m)， 7.41 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz). 実施例 17 Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 2.40-2.60 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.3 Hz) ), 3.42-3.74 (10H, m), 5.45 (1H, br), 5.93 (2H, s), 6.29-6.31 (1H, m), 6.73 (2H, d, J = 1.0 Hz), 7.08-7.15 ( 3H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz).
7 - [3— (ベンジルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一ル一 1—ィル] 一 2—メチ ルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 17)  7-[3- (benzylaminomethyl) 1-1H-pyrrol-1--1-yl] -12-methylamino-1-4-propylaminoquinazoline (Compound 17)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 ベンジルァミン （0.05 mL)及びシァノ 水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法によ り化合物 17 (0.13 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, benzylamine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), compound 17 (0.13 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. Was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDCl3,dppm):1.02 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.77 (2H, m)， 3.02 (3H， d， J = 2.3 Hz), 3.06-3.57 (2H,m), 3.74 (2H, s)， 3.90 (2H, d， J = 3.3Hz)， 6.32 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.05-7.44 (9H, m)， 7.61 (1H， dd， J = 1.3及び 7.3 Hz). 実施例 18 Ή-thigh (CDCl 3 , dppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.77 (2H, m), 3.02 (3H, d, J = 2.3 Hz), 3.06-3.57 (2H, m ), 3.74 (2H, s), 3.90 (2H, d, J = 3.3 Hz), 6.32 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.05-7.44 (9H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.3 and 7.3 Hz).
2—メチルアミノー 4 _プロピルアミノー 7— [3— (3， 4, 5—トリメ トキ シフエネチルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] キナゾリン （化合物 18) 2-Methylamino-4-propylamino-7- [3- (3,4,5-trimethoxy) 1-H-pyrroyl-1-yl] quinazoline (compound 18)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 3， 4, 5—トリメトキシフエネチル ァミン （0.13 mg)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム (0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 18 (0.14g)を無色シロップとして得た。 Ή -腿 (DMS0-d6,dppm):0.94 (3H, t， J = 7.4Hz), 1.61-1.72 (2H, m)， 2.59-2.83 (4H， m)， 2.84 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.19-3.44 (4H,m), 3.63 (3H， s),3.75 (3H, s)， 3.76 (3H, s), 6.20-6.30 (1H, m)， 6.40-6.50 (3H， m), 7.20-7.39 (4H， m)， 7.76 (1H， br), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz). 実施例 19 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 3,4,5-trimethoxyphenethylamine (0.13 mg) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), as in Step A of Example 1 Compound 18 (0.14 g) was obtained as a colorless syrup by the method described above. E - thigh (DMS0-d 6, dppm) : 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.61-1.72 (2H, m), 2.59-2.83 (4H, m), 2.84 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.19-3.44 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.20-6.30 (1H, m), 6.40-6.50 (3H, m ), 7.20-7.39 (4H, m), 7.76 (1H, br), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz).
7 - {3— [2— ( 1 H—インドール一 3—ィル） ェチルアミノメチル] — 1 H —ピロール一 1—ィル }一 2—メチルアミノー 4一プロビルアミノキナゾリン（ィ匕 合物 19)  7-{3— [2— (1H—indole-3-yl) ethylaminomethyl] —1H—pyrrole-1-yl} -1-methylamino-4-1-propylaminoquinazoline 19)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 トリプ夕ミン （0.08 g) 及びシァノ水 素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により 化合物 1 9 (0.14 g) を無色シロヅプとして得た。  Using compound a (0.15 g), trypamine (0.08 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) obtained in Reference Example 1, compound 19 (0.14 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,dppm):1.03 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.66-1.79 (2H, m), 3.04-3.08 (7H, m)， 3.52-3.59 (2H, m), 3.71-3.75 (2H, m), 6.26 (1H， d, J = 1.7 Hz), 7.04-7.21 (5H, m)， 7.35-7.38 (2H， m), 7.48 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H， d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H， br). 実施例 20 Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.79 (2H, m), 3.04-3.08 (7H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.71 -3.75 (2H, m), 6.26 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.04-7.21 (5H, m), 7.35-7.38 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, br).
7 - [3— (フルフリルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1一ィル] —2—メ チルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 20)  7- [3- (furfurylaminomethyl) 1-1H-pyrroyl-1-yl] —2-methylamino-1-4-propylaminoquinazoline (Compound 20)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 フルフリルァミン （0.05 mL)及びシァ ノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法に より化合物 20 (0.14 g) を無色シロップとして得た。 Using the compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, furfurylamine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), the same method as in Step A of Example 1 was used. Thus, Compound 20 (0.14 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-赚 (CDCl3)(5ppni):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.66-1.75 (2H， m)， 3.07 (3H, d， J = 4.6 Hz), 3.56 (2H, q， J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, s)， 3.85 (2H， s), 5.54 (IH, br), 5.56 (1H， br)， 6.21 (IH, d， J = 2.0Hz)， 6.32-6.34 (2H,m), 7.09-7.17 (3H， m), 7.38 (IH, d， J = 2.0 Hz), 7.40 (1H， s)， 7.51 (1H， d， J = 8.6 Hz). 実施例 2 1 Ή- 赚 (CDCl 3) (5ppni): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.75 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.56 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.73 (2H, s), 3.85 (2H, s), 5.54 (IH, br), 5.56 (1H, br), 6.21 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.32-6.34 ( 2H, m), 7.09-7.17 (3H, m), 7.38 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz).
2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノー 7— [3— (2—ピリジルメチルアミ ノメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] キナゾリン （化合物 2 1 )  2-Methylamino-1-propylamino-7- [3- (2-Pyridylmethylaminomethyl) -1-H-pyrroyl-1-yl] quinazoline (Compound 21)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 2—アミノメチルビリジン （0.05 mL) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 2 1 (0.10 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 2-aminomethylviridine (0.05 mL), and sodium cyanoborohydride (0.09 g), compound 21 (0.15 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. 0.10 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (DMS0-d6, 5ppm):0.94 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.59-1.78 (2H, m), 2.85(3H, d， J = 4.6 Hz), 3.39-3.44 (2H, m), 3.64 (2H， s)， 3.85 (2H, s)， 6.27-6.41 (2H, m), 7.22-7.26 (3H, m)， 7.39-7.74 (3H， m)， 7.70-7.80 (2H, m)，8.02 (IH, d， J 二 8.6 Hz), 8.49 (IH, d, J = 4.0 Hz). 実施例 22 Ή-NMR (DMS0-d 6 , 5 ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.59-1.78 (2H, m), 2.85 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.39-3.44 (2H , m), 3.64 (2H, s), 3.85 (2H, s), 6.27-6.41 (2H, m), 7.22-7.26 (3H, m), 7.39-7.74 (3H, m), 7.70-7.80 (2H , m), 8.02 (IH, d, J 2 8.6 Hz), 8.49 (IH, d, J = 4.0 Hz).
2—メチルァミノ一 4一プロビルァミノ一 7— [3— (3—ピリジルメチルアミ ノメチル） 一 1 H—ピロ一ル— 1—ィル] キナゾリン （化合物 22)  2-Methylamino-1 4-Provisionamino-1 7- [3- (3-Pyridylmethylaminomethyl) 1-1H-pyrrol-1-yl] quinazoline (Compound 22)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 3—アミノメチルビリジン （0.05 mL) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 22 (0.16 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 3-aminomethylviridine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 22 (0.16 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5 pin):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 3.07 (3H， d， J = 4.3 Hz), 3.54-3.58 (2H, m)， 3.75 (2H， s)， 3.91 (2H, s)， 4.95 (1H， br), 5.56 (IH, br), 6.33 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.27-7.42 (2H， m)， 7.52 (IH, d, J 二 8.9 Hz), 7.66-7.74 (IH, m), 8.50-8.59 (2H， m). 実施例 23 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 pin): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.54-3.58 (2H , m), 3.75 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.95 (1H, br), 5.56 (IH, br), 6.33 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.27-7.42 (2H, m), 7.52 (IH, d, J 2 8.9 Hz), 7.66-7.74 (IH, m), 8.50-8.59 (2H, m). Example 23
2—メチルァミノ一 4—プロピルァミノ一 7— [3 - (4—ピリジルメチルアミ ノメチル） — 1 H—ピロ一ルー 1一ィル] キナゾリン （化合物 23)  2-Methylamino-1- 4-propylamino 7- [3- (4-Pyridylmethylaminomethyl)-1H-pyrroyl-1-yl] quinazoline (Compound 23)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 4—アミノメチルビリジン （0.05 mL) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 23 (0.14 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4-aminomethylviridine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 23 (0.14 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (DMS0- d6， 5ppm):0.93 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.61-1.69 (2H, m), 2.83(3H, d， J = 3.3 Hz), 3.38-3.51 (2H， m), 3.58 (2H， s)， 3.76 (2H， s)， 6.27-6.55 (2H， m), 7.23-7.44 (6H, m)， 7.70-7.80 (1H， m), 8.03 (IH, d, J = 8.9 Hz), 8.48-8.50 (2H, m). 実施例 24 Ή-NMR (DMS0- d 6, 5ppm): 0.93 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.69 (2H, m), 2.83 (3H, d, J = 3.3 Hz), 3.38-3.51 (2H , M), 3.58 (2H, s), 3.76 (2H, s), 6.27-6.55 (2H, m), 7.23-7.44 (6H, m), 7.70-7.80 (1H, m), 8.03 (IH, d , J = 8.9 Hz), 8.48-8.50 (2H, m).
2—メチルァミノ一 4一プロピルァミノ一 7— {3— [2 - (2—ピリジル） ェ チルアミノメチル] ― 1 H—ピロ一ルー 1—ィル } キナゾリン （化合物 24) 参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 2 - ( 2—アミノエチル） ピリジン (0.06 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 24 (0.11 g) を無色シロップとして得た。  2-Methylamino-1 4-propylamino-1 7- {3- [2- (2-pyridyl) ethylaminomethyl] -1H-pyrroyl-1-yl} quinazoline (Compound 24) Compound obtained in Reference Example 1 a (0.15 g), 2- (2-aminoethyl) pyridine (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) were used to prepare compound 24 (0.11 g) in the same manner as in step A of Example 1. Was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.67-1.77 (2H, m), 3.02-3.14 (7H, m)， 3.49-3.59 (2H, m)， 3.77 (2H, s)， 5.01 (1H， br)， 5.44 (IH, br), 6.29-6.31 (IH, m)， 7.08-7.25 (5H, m), 7.41 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.48(1H, d, J： 8.6 Hz), 7.62 (1H， dd, J = 2.0 及び 7.6 Hz), 8.53-8.56 (IH, m). 実施例 25 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.77 (2H, m), 3.02-3.14 (7H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 3.77 (2H, s), 5.01 (1H, br), 5.44 (IH, br), 6.29-6.31 (IH, m), 7.08-7.25 (5H, m), 7.41 (IH, d, J = 2.0 Hz) , 7.48 (1H, d, J: 8.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.0 and 7.6 Hz), 8.53-8.56 (IH, m).
2—メチルァミノ一 4—プロピルァミノ一 7— {3— [2— （4—ピリジル） ェ チルアミノメチル] ― 1 H—ピロ一ル一 1—ィル } キナゾリン （化合物 25) 参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 4- ( 2—アミノエチル） ピリジン (0.06 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 2 5 (0.11 g) を無色シロップとして得た。 2-Methylamino-1- 4-propylamino 7- {3- [2- (4-pyridyl) ethylaminomethyl] -1H-pyrrol-1--1-yl} quinazoline (Compound 25) Obtained in Reference Example 1 Compound a (0.15 g), 4- (2-aminoethyl) pyridine (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) were used to obtain compound 25 (0.11 g) as a colorless syrup in the same manner as in step A of Example 1.
Ή-NMR (CDCl3,dppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78-1.79 (2H， m), 2.84 (2H， t, J = 6.6 Hz), 2.96-3.01 (2H, m), 3.07 (3H， d， J = 4.0 Hz), 3.30 (2H， q, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H， s)， 5.08 (1H， br), 5.58 (1H, br)， 6.27-6.28(lH, m)， 7.06-7.17 (4H， m), 7.41 (1H， s)， 7.52 (1H， d, J = 8.6 Hz), 8.49-8.53 (3H， m). 実施例 2 6 Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78-1.79 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.96-3.01 (2H, m ), 3.07 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.30 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H, s), 5.08 (1H, br), 5.58 (1H, br), 6.27-6.28 (lH, m), 7.06-7.17 (4H, m), 7.41 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.49-8.53 (3H, m).
7 - [3 - ( 1—ヒドロキシシクロへキシルメチルアミノメチル） 一 1 H—ピロ —ルー 1—ィル] — 2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン （化合物 2 6)  7- [3- (1-Hydroxycyclohexylmethylaminomethyl) -1-H-pyro-Ru-1-yl] — 2-Methylamino-1 4-Provylaminoquinazoline (Compound 26)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 1—アミノメチルシクロへキサノール (0.08 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 2 6 (0.13 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1-aminomethylcyclohexanol (0.08 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), the compound was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 26 (0.13 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.82 (13H， m), 2.61 (2H， s)， 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.52-3.59 (2H, m), 3.76 (2H， s)， 5.09(1H, br), 5.50 (1H， br), 6.30-6.32 (1H, m)， 7.09-7.17 (3H， m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, d， J = 8.9 Hz). 実施例 27 Ή-NMR (CDCl 3 , (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.22-1.82 (13H, m), 2.61 (2H, s), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz) , 3.52-3.59 (2H, m), 3.76 (2H, s), 5.09 (1H, br), 5.50 (1H, br), 6.30-6.32 (1H, m), 7.09-7.17 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz).
2—メチルアミノー 4—プロピルアミノー 7— [3— (プロピルアミノメチル） - 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] キナゾリン （化合物 27)  2-Methylamino-4-propylamino-7- [3- (Propylaminomethyl) -1H-pyrroyl-1-yl] quinazoline (Compound 27)
参考例 1で得られる化合物 a(0.20 g)、 プロピルアミン （0.05 mL)及びトリァ セトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.41 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の 方法により化合物 2 7 (0.16 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, propylamine (0.05 mL) and sodium triacetoxyborohydride (0.41 g), compound 27 (0.16 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. ) Was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, δ ppm):0.99 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.65-1.85 (4H, m), 2.69-2.85 (2H, m), 3.08 (3H, d， J = 4.6Hz), 3.50-3.66 (2H， m)， 3.83 (2H， s)， 6.30-6.32 (1H， m), 6.87-7.05 (2H， m), 7.36-7.80 (3H， m). 実施例 28 Ή-NMR (CDC1 3, δ ppm): 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-1.85 (4H, m), 2.69-2.85 (2H, m), 3.08 (3H, d, J = 4.6Hz), 3.50-3.66 (2H, m), 3.83 (2H, s), 6.30 Example 28 -6.32 (1H, m), 6.87-7.05 (2H, m), 7.36-7.80 (3H, m).
7— [3 - ( 2—ヒドロキシェチルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一ル一 1一ィル] —2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン （化合物 28)  7— [3- (2-Hydroxyethylaminomethyl) 1-1H-pyrroyl-1-11] —2-methylamino-4-propylaminoquinazoline (Compound 28)
参考例 1で得られる化合物 a(0.20 g)、 ヒドロキシェチルァミン （0.04 mL)及 びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.41 g) を用い、 実施例 1の工程 A と同様の方法により化合物 2 8 (0.08 g) を無色シロップとして得た。  Using Compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, hydroxyethylamine (0.04 mL) and sodium triacetoxyborohydride (0.41 g), Compound 28 was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. (0.08 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 2.90-2.93 (2H, m)， 3.06 (3H, s)， 3.53-3.60 (2H， m)， 3.71-3.77 (4H, m)， 6.29-6.30 (1H, m), 7.02-7.18 (2H, m)， 7.27-7.30 (2H， m)， 7.60-7.63 (1H, m). 実施例 29 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 2.90-2.93 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.53- 3.60 (2H, m), 3.71-3.77 (4H, m), 6.29-6.30 (1H, m), 7.02-7.18 (2H, m), 7.27-7.30 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m Example 29
7 - [3 - ( 1, 1一ジメチルー 2—ヒドロキシェチルアミノメチル） 一 1H— ビロール一 1一ィル] —2—メチルァミノ— 4—プロピルアミノキナゾリン （化 合物 29)  7- [3- (1,1-Dimethyl-2-hydroxyethylaminomethyl) -1-H-virol-11-]-2-methylamino-4-propylaminoquinazoline (Compound 29)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 2—アミノー 2—メチルプロパノール (0.05 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 2 9 (0.10 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 2-amino-2-methylpropanol (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), the compound was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 29 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,c5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16 (6H， s), 1.54-1.87 (4H， m)， 3.07 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.52-3.62 (2H， m)， 3.64 (2H, s)， 5.02 (1H， br), 5.30 (1H, br), 6.33 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.08-7.10 (3H， m)， 7.42 (1H， s), 7.51 (1H, dd, J = 2.3 及び 8.9 Hz). 実施例 30 7— [3— (シス一 4—ヒドロキシシクロへキシルアミノメチル） 一 1 H—ピロ ール一 1一ィル] —2—メチルァミノ一4—プロビルアミノキナゾリン （化合物 30) Ή-NMR (CDCl 3 , c5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16 (6H, s), 1.54-1.87 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.52-3.62 (2H, m), 3.64 (2H, s), 5.02 (1H, br), 5.30 (1H, br), 6.33 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08-7.10 (3H, m) , 7.42 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz). 7— [3 -— (cis-1-hydroxycyclohexylaminomethyl) 1-1H-pyrrol-11-yl] —2-methylamino-14-propylaminoquinazoline (Compound 30)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 シス一 4一アミノシクロへキサノール (0.07 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 30 (0.07 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, cis-41-aminocyclohexanol (0.07 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), in the same manner as in Step A of Example 1, Compound 30 (0.07 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19-1.33 (4H， m), 1.68-1.76 (2H, m)， 1.96-1.99 (4H， m), 2.54-2.59 (1H， m)， 2.94-3.02 (1H， m)， 3.03 (3H, d， J = 5.0 Hz), 3.48-3.55 (2H, m), 5.36 (2H， br)， 6.29-6.31 (lH，m), 7.07-7.16 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H， d, J = 8.6 Hz). 実施例 3 1 Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.19-1.33 (4H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.96-1.99 (4H, m), 2.54 -2.59 (1H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.03 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.48-3.55 (2H, m), 5.36 (2H, br), 6.29-6.31 (lH , M), 7.07-7.16 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.6 Hz).
N— [ 1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール— 3—ィルメチル] β—ァラニン ェチルエステル （化合物 3 1)  N— [1— (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-Vyrole-3-ylmethyl] β-alanineethyl ester (Compound 31)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 —ァラニンェチルエステル （ 0.08 mg) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 3 1 (0.12 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, —alanineethyl ester (0.08 mg) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), compound 31 was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. (0.12 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, δ ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t， J = 7.1 Hz), 1.54-1.87 (2H, m)， 2.53-2.59 (2H, m), 2.94-3.04 (2H， m)， 3.07 (3H, d， J二 4.6 Hz), 3.52-3.61 (2H, m), 3.74 (2H， s), 4.11-4.19 (2H, m), 5.01 (1H, br), 5.46 (1H, br)， 6.31-6.34 (1H， m)， 7.09-7.17 (3H, m), 7.42 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz). 実施例 32 Ή-NMR (CDC1 3, δ ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.87 (2H, m), 2.53-2.59 (2H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.07 (3H, d, J2 4.6 Hz), 3.52-3.61 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.11-4.19 (2H, m), 5.01 (1H, br), 5.46 (1H, br), 6.31-6.34 (1H, m), 7.09-7.17 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz). Example 32
2—メチルアミノー 7— [3 - (2—モルホリノェチルアミノメチル） 一 1 H— ビロール— 1—ィル] —4一プロピルアミノキナゾリン （化合物 32) 化合物 32 2-Methylamino-7- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1-H-virol-1-yl] -4-1-propylaminoquinazoline (Compound 32) Compound 32
参考例 1で得られる化合物 a(2.0 g) 、 4— (2—アミノエチル） モルホリン (0.85 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （1.22 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 32 (1.94 g) を無色シロップとして得た。  Using the compound a (2.0 g) obtained in Reference Example 1, 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.85 mL) and sodium cyanoborohydride (1.22 g), a method similar to that of Step A of Example 1 Gave compound 32 (1.94 g) as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,dppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.79 (2H， m)， 2.40-2.45 (4H， m)， 2.50-2.55 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.07 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.48 (2H， s), 3.54-3.59 (2H， m), 3.68-3.74 (4H, m), 5.01 (IH, br), 5.54 (1H， br), 6.31-6.32 (IH, m)， 7.08-7.11 (3H, m), 7.41 (1H， s)， 7.51 (1H， d, J = 8.6 Hz). 化合物 32の 2フマル酸塩化 Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.79 (2H, m), 2.40-2.45 (4H, m), 2.50-2.55 (2H, m), 2.75 -2.82 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.48 (2H, s), 3.54-3.59 (2H, m), 3.68-3.74 (4H, m), 5.01 (IH, br ), 5.54 (1H, br), 6.31-6.32 (IH, m), 7.08-7.11 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz). Compound 32-2 Fumarate conversion
化合物 32 (1.94 g) 及びフマル酸 （1.1 g)を用い、 実施例 1工程 Bと同様の 方法により、 化合物 32の 2フマル酸塩 （2.80 g) を白色結晶として得た。  Using compound 32 (1.94 g) and fumaric acid (1.1 g), the difumarate salt of compound 32 (2.80 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 1, step B.
元素分析 （％) C23H31N7 02 · 2 C4 H4 04 · 2 H2 0として Elemental analysis (%) C 23 H 31 N 70 2 · 2 C 4 H 4 0 4 · 2 H 2 0
C H 0  C H 0
計算値； 53.83 6.56 14.17  Calculated value: 53.83 6.56 14.17
測定値； 53.78 6.32 13.92 実施例 33  Measured value: 53.78 6.32 13.92 Example 33
2—ジメチルァミノ一 7— [3 - (2—モルホリノェチルアミノメチル） 一 1 H —ピロ一ルー 1—ィル] 一 4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 33) 参考例 1と同様の方法によって得られる 1— (2—ジメチルアミノー 4—プロ ピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシアルデヒ ド（0.15 g)、 4 - (2—アミノエチル） モルホリン （0.06 mL)及びシァノ水素化 ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合 物 33 (0.14 g) を無色シロップとして得た。 2-Dimethylamino-1 7- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1H-pyrroyl-1-yl] -14-propylaminoquinazoline (Compound 33) Obtained by the same method as in Reference Example 1. 1- (2-dimethylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-pyrroyl-1-carboxyaldehyde (0.15 g), 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.06 mL) Compound 33 (0.14 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using sodium cyanoborohydride (0.09 g).
-腿 (CDCl3,dppm):1.03 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.75-1.80 (2H， m), 2.40-2.50 (4H, m), 2.54-2.62 (2H， m), 2.80-2.86 (2H, m)， 3.27 (3H， s)， 3.56-3.62 (2H, m)， 3.66-3.71 (4H， m)， 3.80 (2H, s), 6.29-6.31 (1H， m), 7.00-7.21 (3H, m), 7.45-7.55 (2H， m). 実施例 34 -Thigh (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75-1.80 (2H, m), 2.40-2.50 (4H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.80- 2.86 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.56-3.62 (2H, m), 3.66-3.71 (4H, m), 3.80 (2H, s), 6.29-6.31 (1H, m), 7.00-7.21 (3H, m), 7.45-7.55 (2H, m).
2—メチルァミノ一4— (N—メチル一N—プロピルアミノ） 一7— [3— ( 2 一モルホリノェチルアミノメチル）― 1 H—ピロ一ル一 1—ィル]キナゾリン（ィ匕 合物 34)  2-Methylamino-4- (N-methyl-1-N-propylamino) -17- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1H-pyrrol-1--1-yl] quinazoline 34)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [2—メチルァミノ一 4— (N— メチルー N—プロビルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ピロ一ル一 3— カルボキシアルデヒド（0.15g)、 4一 （ 2—アミノエチル）モルホリン （0.06mL) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 34 (0.12 g) を無色シロップとして得た。  1- [2-Methylamino-4- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline-17-yl] obtained by the same method as in Reference Example 1—1H-pyrrol-1--3-carboxaldehyde (0.15 g), 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), and in the same manner as in step A of Example 1, compound 34 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup. Obtained.
Ή-NMR (CDCl3)5ppm):0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.43-2.49 (4H， m), 2.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.78 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.05 (3H， d, J： 4.6 Hz), 3.28 (3H, s)， 3.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.68-3.75 (6H, m), 6.32-6.33 (1H， m), 7.08 (1H, dd, J = 2.3及び 9.2 Hz)， 7.16-7.18 (2H, m), 7.43 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.2 Hz). 実施例 35 Ή-NMR (CDCl 3) 5ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.80-1.94 (2H, m), 2.43-2.49 (4H, m), 2.53 (2H, t, J = 5.9 Hz) ), 2.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (3H, d, J: 4.6 Hz), 3.28 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.68-3.75 (6H , m), 6.32-6.33 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.3 and 9.2 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.81 ( 1H, d, J = 9.2 Hz).
2—ジメチルァミノ一 4— (N—メチルー N—プロピルァミノ）一 7— [3— (2 一モルホリノェチルアミノメチル）一 1 H—ピロール一 1—ィル]キナゾリン（ィ匕 合物 35)  2-Dimethylamino 4- (N-methyl-N-propylamino) -1 7- [3- (2 Morpholinoethylaminomethyl) -1 H-pyrrole-11-yl] quinazoline
参考例 1と同様の方法によって得られる 1一 [2—ジメチルアミノー 4— (N 一メチル一N—プロピルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] 一 1 H—ピロ一ルー 3 一カルボキシアルデヒド（0.18g)、 4一 ( 2—アミノエチル）モルホリン （0.07mL 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 35 (0.19 g) を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3,5ppm):0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.79-1.87 (2H， m)， 2.41-2.44 (4H， m)， 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.79 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.24 (6H， s), 3.28 (3H, s)， 3.56-3.59 (2H， m), 3.68-3.71 (4H, m)， 3.77 (2H, s)， 6.31-6.32 (1H， m), 7.03 (1H， dd, J = 2.3 及び 8.9 Hz), 7.17-7.18 (2H， m), 7.44 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.84 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 36 1- [2-dimethylamino-4- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-17-yl] 1-1H-pyrroyl-3-monocarboxaldehyde (0.18) obtained by the same method as in Reference Example 1. g), 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.10 g) were used to obtain compound 35 (0.19 g) as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1. Was. Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.79-1.87 (2H, m), 2.41-2.44 (4H, m), 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz) ), 2.79 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.24 (6H, s), 3.28 (3H, s), 3.56-3.59 (2H, m), 3.68-3.71 (4H, m), 3.77 (2H, s), 6.31-6.32 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.17-7.18 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H , D, J = 8.9 Hz).
2—メチルアミノー 4—プロビルアミノー 7— {3 -[ 2— （2， 6—ジメチル モルホリノ）ェチルアミノメチル]— 1 H—ピロール一 1—ィル }キナゾリン（ィ匕 合物 36)  2-methylamino-4-propylamino-7- {3- [2- (2,6-dimethylmorpholino) ethylaminomethyl] -1H-pyrrole-1-yl} quinazoline
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 4—アミノエチル— 2， 6—ジメチル モルホリン （0.08 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実 施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 36 (0.10 g) を無色シロップとして 得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4-aminoethyl-2,6-dimethylmorpholine (0.08 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), as in Step A of Example 1 Compound 36 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup by the method described above.
Ή-NMR (CDCl3,c5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, d， J = 6.2 Hz), 1.32 (3H， d, J = 6.2 Hz), 1.67-1.80 (4H， m)， 2.51 (2H， t, J = 6.1 Hz), 2.68-2.82 (4H, m), 3.07 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.53-3.60 (2H， m)， 3.63-3.68 (2H， m), 3.75 (2H， s)， 5.21 (1H， br)， 5.62 (1H， br)， 6.31 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.07-7.17 (3H， m), 7.38 (1H， s), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz). 実施例 37 Ή-NMR (CDCl 3 , c5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.13 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.67-1.80 ( 4H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.68-2.82 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.53-3.60 (2H, m), 3.63-3.68 (2H, m), 3.75 (2H, s), 5.21 (1H, br), 5.62 (1H, br), 6.31 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.07-7.17 (3H, m), 7.38 ( 1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz).
7— 〔3— （ 1—ェチルピロリジン一 2—ィルメチルアミノメチル） 一 1 H—ビ ロール一 1—ィル〕 一2—メチルアミノー 4-プロピルアミノキナゾリン （化合物 37)  7- [3- (1-Ethylpyrrolidine-l-2-ylmethylaminomethyl) -lH-Villol-l-l] l-Methylamino-4-propylaminoquinazoline (Compound 37)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 2—アミノメチル— 1—ェチルピロリ ジン （0.07 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1 の工程 Aと同様の方法により化合物 37 (0.12 g) を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.00-1.13 (6H， m), 1.65-1.90 (6H, m)， 2.08-2.26 (2H， m), 2.48-2.88 (4H, m), 3.07 (3H， d, J = 5.0Hz), 3.12-3.19 (IH, m), 3.52-3.60 (2H, m)， 3.68-3.80 (2H， m), 4.97 (1H， br), 5.45 (IH, br), 6.31-6.33 (1H， m)， 7.09-7.17 (3H， m)， 7.41 (IH, d， J = 1.6 Hz), 7.50 (1H， d， J= 8.6 Hz). 実施例 38 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), in the same manner as in Step A of Example 1, Compound 37 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup. Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.00-1.13 (6H, m), 1.65-1.90 (6H, m), 2.08-2.26 (2H, m), 2.48-2.88 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0Hz), 3.12-3.19 (IH, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 4.97 (1H, br), 5.45 (IH, br), 6.31 Example 38 -6.33 (1H, m), 7.09-7.17 (3H, m), 7.41 (IH, d, J = 1.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
2—ジメチルァミノ一 7— 〔3— （ 1—ェチルピロリジン一 2—ィルメチルアミ ノメチル） 一 1 H—ビロール一 1—ィル〕 一 4—プロピルアミノキナゾリン （ィ匕 合物 38)  2-Dimethylamino 7- [3- (1-Ethylpyrrolidine-1-2-ylmethylaminomethyl) -1H-Vyrole-1-1-yl] -14-Propylaminoquinazoline (I-38)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1一 （2—ジメチルアミノー 4—プロ ピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—カルボキシアルデヒ ド（0.15 g)、 2—アミノメチルー 1—ェチルビ口リジン （0.07 mL)及びシァノ水 素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により 化合物 38 (0.17 g) を無色シロップとして得た。  11- (2-Dimethylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrrol-13-carboxyaldehyde (0.15 g), obtained by the same method as in Reference Example 1. Compound 38 (0.17 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using aminomethyl-1-ethylbilysine (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g).
Ή-腿 (CDCl35c ppm):0.99-1.13 (6H， m)， 1.68-1.78 (6H， m), 1.97-2.28 (2H, m), 2.53-2.67 (2H, m), 2.79-2.86 (2H， m), 3.09-3.19 (1H， m), 3.25 (6H，s)， 3.54-3.61 (2H， m), 3.75 (2H, d， J = 7.6 Hz), 5.47 (IH, br), 6.29-6.32 (IH, m)， 7.05 (1H， dd， J = 2.3 及び 8.9 Hz), 7.15-7.17 (2H, m), 7.40 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.48 (IH, d， J = 8.9 Hz). 実施例 39 Ή-thigh (CDCl 35 c ppm): 0.99-1.13 (6H, m), 1.68-1.78 (6H, m), 1.97-2.28 (2H, m), 2.53-2.67 (2H, m), 2.79-2.86 ( 2H, m), 3.09-3.19 (1H, m), 3.25 (6H, s), 3.54-3.61 (2H, m), 3.75 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.47 (IH, br), 6.29 -6.32 (IH, m), 7.05 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.15-7.17 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (IH, d, J = 8.9 Hz).
7— 〔3— ( 1—ェチルピロリジン一 2—ィルメチルアミノメチル） 一 1 H—ピ ロール一 1一ィル〕 一2—メチルァミノ一 4— (N—メチルー N—プロピルアミ ノ） キナゾリン （化合物 39)  7— [3- (1-Ethylpyrrolidine-1-2-ylmethylaminomethyl) -1H-pyrrole-1-11] 1-2-Methylamino-4- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline ( Compound 39)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1一 [2—メチルアミノー 4— (N- メチル一N—プロピルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ビロール一 3— カルボキシアルデヒド（0.15 g)、 2—アミノメチル一 1—ェチルビ口リジン (0.07 ML)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 39 (0.09 g) を無色シロップとして得た。1- [2-Methylamino-4- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-1-7-yl] -1H-virol-13-carboxaldehyde (0.15 g) obtained by the same method as in Reference Example 1; 2-Aminomethyl-1-ethylethyl lysine Compound 39 (0.09 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using (0.07 ML) and sodium cyanoborohydride (0.09 g).
-腿 (CDCl3,(5ppm):0.97 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.09 (3H， t, J = 7.3 Hz),-Thigh (CDCl 3 , (5ppm): 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.59- 1.99 (6H， m), 2.12-2.24 (2H， m), 2.49-2.66 (2H， m), 2.79-2.89 (2H，m), 3.05 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.13-3.24 (1H， m), 3.27 (3H, s), 3.57-3.62 (2H， m), 3.74 (2H， d, J = 6.3 Hz), 6.31-6.34 (1H， m), 7.07 (1H， dd， J = 2.3 及 び 9.2 Hz), 7.15-7.18 (2H, m)， 7.42 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.80 (IH, d， J二 9.2 Hz). 実施例 40 1.59- 1.99 (6H, m), 2.12-2.24 (2H, m), 2.49-2.66 (2H, m), 2.79-2.89 (2H, m), 3.05 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.13- 3.24 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.57-3.62 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.31-6.34 (1H, m), 7.07 (1H, dd, Example 40: J = 2.3 and 9.2 Hz), 7.15-7.18 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (IH, d, J2 9.2 Hz).
2—ジメチルァミノ一 7— 〔3— ( 1—ェチルピロリジン一 2—ィルメチルメチ ルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1一ィル〕 一4一 （N—メチルー N—プロ ビルァミノ） キナゾリン （化合物 40)  2-dimethylamino 7- [3- (1-ethylpyrrolidine-2-ylmethylmethylaminomethyl) 1-1H-pyrroyl-1-yl] 141- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline (Compound 40)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1一 [2—ジメチルァミノ— 4— (N 一メチル一N—プロビルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1H—ビロールー 3 —カルボキシアルデヒ ド（0.18 g)、 2—アミノメチルー 1一ェチルピロリジン (0.08 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 40 (0.16 g) を無色シロップとして得た。  1- [2-Dimethylamino-4- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-17-yl] —1H-virol-3-3-carboxyaldehyde obtained by the same method as in Reference Example 1 (0.18 g) Compound 40 (0.16 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 2,2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine (0.08 mL) and sodium cyanoborohydride (0.10 g). .
Ή-NMR (CDC13, 5ppm):0.97 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.09 (3H, t， J = 7.3 Hz), Ή-NMR (CDC1 3, 5ppm ): 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.60- 1.97 (6H, m), 2.08-2.27 (2H, m), 2.46-2.66 (2H, m), 2.79-2.86 (2H,m), 3.13-3.21 (1H， m)， 3.24 (6H, s)， 3.27 (3H, s), 3.55-3.61 (2H， m)， 3.74 (2H， d， J = 6.9Hz)， 6.30-6.32 (IH, m), 7.03 (1H， dd， J = 2.3及び 8.9 Hz)， 7.15-7.18 (2H， m), 7.43 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.78 (1H， d, J = 8.9Hz). 実施例 41 1.60- 1.97 (6H, m), 2.08-2.27 (2H, m), 2.46-2.66 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.24 (6H, s ), 3.27 (3H, s), 3.55-3.61 (2H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.30-6.32 (IH, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.15-7.18 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.9Hz).
2—メチルァミノ一 7— {3 -[ 2 - ( 1—メチルピロリジン一 2—ィル） ェチ ルアミノメチル] — 1 H—ピロール一 1ーィル } —4—プロピルアミノキナゾリ ン （化合物 4 1) 2-Methylamino-1- 7- {3- [2- (1-Methylpyrrolidine-1-yl) ethylaminomethyl] —1H-pyrrole-1-yl} —4-propylaminoquinazoly (Compound 4 1)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 2—アミノエチルー 1—メチルビ口リ ジン （0.07 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1 の工程 Aと同様の方法により化合物 41 (0.11 g) を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3,5ppm):0.92 (3H, t， J = 7.2 Hz), 1.25-1.65 (2H， m), 1.52-1.98 (6H， m), 1.93-2.03 (2H, m)， 2.16-2.17 (3H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 2.81 (3H， d， J = 4.6 Hz), 2.86-2.93 (1H， m), 3.39 (2H， t, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, s), 6.20-6.21 (1H， m), 6.43-6.45 (1H， m), 7.22-7.25 (2H, m)， 7.36(1H, s)， 7.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.76 (1H, br)， 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz). 実施例 42 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 2-aminoethyl-1-methylbipyridine (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), in the same manner as in Step A of Example 1, Compound 41 (0.11 g) was obtained as a colorless syrup. Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.25-1.65 (2H, m), 1.52-1.98 (6H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.16 -2.17 (3H, m), 2.50-2.57 (2H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.6 Hz), 2.86-2.93 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, s), 6.20-6.21 (1H, m), 6.43-6.45 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.76 (1H, br), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz).
2—メチルァミノ一 7— [3 - (4—ビベリジノブチルアミノメチル） 一1 H— ピロ一ル— 1—ィル] —4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 42)  2-Methylamino-1 7- [3- (4-Biberidinobutylaminomethyl) -1-H-pyrrol-1--1-yl] —4-propylaminoquinazoline (Compound 42)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 1一 （4—アミノブチル） ピぺリジン (0.08 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 42 (0.11 g) を無色シロップとして得た。 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 11- (4-aminobutyl) piperidine (0.08 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), as in Step A of Example 1 Compound 42 (0.11 g) was obtained as a colorless syrup by the method described above.
-腿 (DMS0-d6,(5ppm):0.93 (3H， t， J = 7.6 Hz), 1.03-1.44 (10H, m), 1.61-1.69 (2H， m), 2.20-2.28 (4H, m), 2.50-2.56 (2H, m), 2.83 (3H, d, J二 4.3 Hz), 3.30-3.43 (6H， m)， 6.24 (1H， s)， 6.45 (1H， d, J = 4.6 Hz), 7.22-7.41 (4H, m)， 7.78 (1H， br), 8.03 (1H， d, J = 8.6 Hz). 実施例 43 -Thigh (DMS0-d 6 , (5ppm): 0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.03-1.44 (10H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 2.20-2.28 (4H, m) , 2.50-2.56 (2H, m), 2.83 (3H, d, J2 4.3 Hz), 3.30-3.43 (6H, m), 6.24 (1H, s), 6.45 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.22-7.41 (4H, m), 7.78 (1H, br), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz).
2—メチルァミノ一 7— [3— (4—モルホリノブチルアミノメチル） 一 1 H— ビロール— 1—ィル] 一 4—プロビルアミノキナゾリン （化合物 43)  2-Methylamino-1 7- [3- (4-Morpholinobutylaminomethyl) -1H-Virole-1-yl] -14-Provylaminoquinazoline (Compound 43)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 4— (4—アミノブチル） モルホリン (0.08 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 43 (0.13 g) を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (DMS0-d65(5ppm):0.94 (3H， t, J = 7.4Hz)， 1.40-1.50 (4H， m), 1.61 - 1.69 (2H, m), 2.24-2.31 (4H， m), 2.51-2.57 (2H, m)， 2.83 (3H, d， J = 4.6 Hz), 3.30-3.59 (風 m), 6.24 (IH, s), 6.43-6.45 (IH, m), 7.21-7.40 (4H， m)， 7.77 (IH, br), 8.03 (IH, d, J = 8.9 Hz). 実施例 44 Using the compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4- (4-aminobutyl) morpholine (0.08 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), a method similar to that in Step A of Example 1 Gave compound 43 (0.13 g) as a colorless syrup. Ή-NMR (DMS0-d 65 (5ppm): 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.40-1.50 (4H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 2.24-2.31 (4H, m) , 2.51-2.57 (2H, m), 2.83 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.30-3.59 (wind m), 6.24 (IH, s), 6.43-6.45 (IH, m), 7.21-7.40 ( 4H, m), 7.77 (IH, br), 8.03 (IH, d, J = 8.9 Hz).
7— {3— [3— （ジメチルァミノ） プロピルアミノメチル〕 一 1 H—ピロ一ル 一 1—ィル }— 2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン（化合物 44) 参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 N, N—ジメチル一 1， 3—プロパン ジァミン （0.06 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施 例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 44 (0.11 g) を無色シロップとして得 た。  7— {3-—3- (Dimethylamino) propylaminomethyl] 1 1H-pyrroyl-1 1-yl} — 2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline (Compound 44) Compound a obtained in Reference Example 1 (0.15 g), N, N-dimethyl-l, 3-propanediamine (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) were used to obtain compound 44 (0.11 g) in the same manner as in step A of Example 1. ) Was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,dppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.78 (4H, m)， 2.26 (6H， s)， 2.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.53-3.58 (2H, m)， 3.72 (2H， s)， 4.94 (IH, br), 5.46 (1H， br), 6.31-6.33 (IH, m), 7.09-7.16 (3H, m), 7.42 (IH, d， J = 2.0 Hz), 7.50 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 45 Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.78 (4H, m), 2.26 (6H, s), 2.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.53-3.58 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.94 (IH, br), 5.46 (1H , Br), 6.31-6.33 (IH, m), 7.09-7.16 (3H, m), 7.42 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz).
2—ジメチルァミノ一7 _ {3— [3 - (ジメチルァミノ） プロビルアミノメチ ル] — 1 H—ピロ一ルー 1ーィル } —4—プロビルアミノキナゾリン （化合物 4 5)  2-Dimethylamino 7 _ {3- [3- (Dimethylamino) propylaminomethyl] — 1 H-pyrroyl-1-yl} —4-Provylaminoquinazoline (Compound 45)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1一 （ 2—ジメチルアミノー 4—プロ ピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—カルボキシアルデヒ ド（0.15 g)、 N, N—ジメチル— 1 , 3—プロパンジァミン （0.06 mL)及びシァ ノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法に より化合物 45 (0.12 g) を無色シロップとして得た。 -腿 (CDCl3,5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.70-1.80 (4H, m)， 2.24 (6H， s)， 2.38 (2H， t， J = 6.6Hz)， 2.85 (2H， t, J = 6.6Hz), 3.26 (6H, s)， 3.54-3.62 (2H, m), 3.80 (2H, s)， 5.46 (1H， br)， 6.31-6.33 (1H， m), 7.06 (1H， dd, J = 2.0及び 8.9 Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 7.40 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.49 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 46 11- (2-Dimethylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) -11H-pyrrole-13-carboxyaldehyde (0.15 g) obtained by the same method as in Reference Example 1, N, N- Compound 45 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using dimethyl-1,3-propanediamine (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g). -Thigh (CDCl 3 , 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.80 (4H, m), 2.24 (6H, s), 2.38 (2H, t, J = 6.6Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.26 (6H, s), 3.54-3.62 (2H, m), 3.80 (2H, s), 5.46 (1H, br), 6.31-6.33 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 2.0 and 8.9 Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.9 Hz).
7 - {3— [3— (ジメチルァミノ） プロピルアミノメチル] 一 1 H—ピロ一ル _ 1ーィル } — 2—メチルァミノ _4一 （N—メチルー N—プロピルアミノ） キ ナゾリン （化合物 46)  7-{3- [3- (Dimethylamino) propylaminomethyl] -1-H-pyrrol-1-yl} — 2-Methylamino-4-1- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline (Compound 46)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [2—メチルァミノ— 4— (N— メチル一N—プロピルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] 一 1 H—ピロール一 3— カルボキシアルデヒド（0.15 g)、 N, N—ジメチル一 1 , 3—プロパンジァミン (0.06 inL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1のェ 程 Aと同様の方法により化合物 46 (0.10 g) を無色シロップとして得た。  1- [2-Methylamino-4- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-17-yl] -11H-pyrrole-13-carboxaldehyde (0.15 g) obtained by the same method as in Reference Example 1. , N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (0.06 inL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) in the same manner as in step A of Example 1 to give compound 46 (0.10 g) as a colorless syrup As obtained.
Ή-NMR (CDCl3,( ppm):0.98 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.70-1.86 (4H， m), 2.20 (6H, s)， 2.37 (2H， t， J = 6.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.06 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.28 (3H， s)， 3.60 (2H, t， J = 7.6 Hz), 3.78 (2H, s)， 6.32-6.34 (1H, m), 7.08 (1H， dd, J = 2.0及び 8.9 Hz), 7.10-7.26 (2H, m)， 7.42(1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.9 Hz). 実施例 47 NMR-NMR (CDCl 3 , (ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.86 (4H, m), 2.20 (6H, s), 2.37 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 2.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.28 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.78 (2H, s) , 6.32-6.34 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.0 and 8.9 Hz), 7.10-7.26 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, d , J = 8.9 Hz).
2—ジメチルアミノー 7 _ {3— [3 - (ジメチルァミノ） プロピルアミノメチ ル] 一 1 H—ビロール一 1—ィル } 一 4一 （N—メチルー N—プロピルアミノ） キナゾリン （化合物 47)  2-dimethylamino-7_ {3- [3- (dimethylamino) propylaminomethyl] 1-1H-virol-1-yl} 141- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline (compound 47)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [2—ジメチルアミノー 4— (N —メチルー N—プロピルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1H—ビロール一 3 一カルボキシアルデヒド（0.18 g)、 N, N—ジメチル一 1 , 3—プロパンジアミ ン（0.07 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の 工程 Aと同様の方法により化合物 47 (0.15 g) を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3，(5ppm):0.97 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.69-1.87 (4H, m), 2.23 (6H， s)， 2.35 (2H， t， J = 6.9 Hz), 2.75 (2H, t， J = 6.9 Hz), 3.24 (6H， s)， 3.27 (3H, s)， 3.55-3.60 (2H, m), 3.74 (2H, s), 6.30-6.32 (1H， m), 7.03(1H, dd， J = 2.0及び 9.2 Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.43 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.79 (1H， d， J = 9.2 Hz). 実施例 48 1- [2-Dimethylamino-4- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline-1 7-yl] obtained by the same method as in Reference Example 1-1H-Virole-1 3 Compound 47 was prepared in the same manner as in Step A of Example 1 using monocarboxaldehyde (0.18 g), N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.10 g). (0.15 g) was obtained as a colorless syrup. NMR-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.87 (4H, m), 2.23 (6H, s), 2.35 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 2.75 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.24 (6H, s), 3.27 (3H, s), 3.55-3.60 (2H, m), 3.74 (2H, s), 6.30-6.32 (1H, m ), 7.03 (1H, dd, J = 2.0 and 9.2 Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.2 Hz). Example 48
7 - {3— [3 - (ジブチルァミノ） プロピルアミノメチル] — 1 H—ピロ一ル 一 1—ィル }— 2—メチルアミノー 4—プロビルアミノキナゾリン（化合物 48) 参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 N, N—ジブチル— 1， 3—プロパン ジァミン （0.11 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施 例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 48 (0.11 g) を無色シロップとして得 た。  7- {3 -— [3- (dibutylamino) propylaminomethyl] —1H-pyrrol-1-yl} —2-methylamino-4-propylaminoquinazoline (Compound 48) Compound a obtained in Reference Example 1 Compound 0.1 (0.15 g), N, N-dibutyl-1,3-propanediamine (0.11 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) were prepared in the same manner as in Step A of Example 1 to give compound 48 (0.11 g). ) Was obtained as a colorless syrup.
'H-NMR (CDCl3，dppm):0.89 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.46 (8H， in), 1.69-1.77 (2H, m), 2.40 (4H， t, J = 7.7 Hz), 2.50 (2H， t, J = 6.9 Hz), 2.76 (2H， t, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.55 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H， s)， 5.10 (1H, br), 5.53 (1H， br), 6.32-6.33 (1H， m)， 7.10 (1H， dd, J = 2.3及び 8.6 Hz), 7.14-7.17 (2H， m), 7.41 (1H， s), 7.51 (1H, d， J = 8.6 Hz). 実施例 49 'H-NMR (CDCl 3 , dppm): 0.89 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.20-1.46 (8H, in), 1.69-1.77 (2H, m), 2.40 (4H, t, J = 7.7 Hz), 2.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz) , 3.55 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.74 (2H, s), 5.10 (1H, br), 5.53 (1H, br), 6.32-6.33 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.3 and 8.6 Hz), 7.14-7.17 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz).
2—メチルアミノー 7— [3— （3 _モルホリノプロピルアミノメチル） 一 1 H ーピロール一 1一ィル] 一 4一プロピルアミノキナゾリン （化合物 49) 参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 4- (3—ァミノプロピル） モルホリ ン （0.07 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の 工程 Aと同様の方法により化合物 4 9 (0.20 g) を無色シロップとして得た。 Ή-腿 (CDCl3,5ppm):1.05 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.79 (4H, m), 2.41-2.46 (4H， m), 2.71-2.76 (2H， m), 3.07 (3H, d， J = 5.0 Hz), 3.06-3.28 (2H，m)， 3.48 (2H, s)， 3.51-3.59 (2H， m)， 3.70-3.73 (4H, m), 4.92 (1H， br), 5.47 (1H， br), 6.31 (1H, s)， 7.08-7.16 (3H， m), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H， d, J = 8.6 Hz). 実施例 50 2-methylamino-7- [3- (3-morpholinopropylaminomethyl) 1-1H-pyrrole-11-yl] -14-propylaminoquinazoline (Compound 49) Compound a (0.15 g), 4 obtained in Reference Example 1 -(3-aminopropyl) morpholi Compound 49 (0.20 g) was obtained as a colorless syrup using the same method as in Step A of Example 1 using butane (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g). Ή-thigh (CDCl 3 , 5ppm): 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.79 (4H, m), 2.41-2.46 (4H, m), 2.71-2.76 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.06-3.28 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.51-3.59 (2H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 4.92 (1H, br ), 5.47 (1H, br), 6.31 (1H, s), 7.08-7.16 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
2—ジメチルァミノ _ 7— [3 - (3—モルホリノプロピルアミノメチル） ー 1 H—ピロール一 1—ィル] —4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 5 0) 参考例 1と同様の方法によって得られる 1— ( 2—ジメチルァミノ一 4—プロ ピルアミノキナゾリン一 7—ィル） ― 1 H—ピロール一 3—カルボキシアルデヒ ド（0.15 g)、 4— (3—ァミノプロビル） モルホリン （0.07 mL)及びシァノ水素 化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化 合物 5 0 (0.14 g) を無色シロップとして得た。  2-dimethylamino-7- [3- (3-morpholinopropylaminomethyl) -1H-pyrrole-11-yl] -4-propylaminoquinazoline (Compound 50) 1 obtained by the same method as in Reference Example 1. — (2-Dimethylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) — 1 H-pyrrole-13-carboxyaldehyde (0.15 g), 4- (3-aminopropyl) morpholine (0.07 mL) and cyanohydrogenation Compound 50 (0.14 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using sodium borohydride (0.09 g).
Ή-腿 (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.70-1.91 (4H, m)， 2.43-2.51 (6H， m)， 2.92-2.96 (2H, m)， 3.27 (6H， s)， 3.55-3.71 (6H， m)， 3.85 (2H, s), 6.33-6.35 (1H， m), 7.00-7.25 (3H， m), 7.42-7.44 (2H， m). 実施例 5 1 Ή-thigh (CDCl 3 , (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.91 (4H, m), 2.43-2.51 (6H, m), 2.92-2.96 (2H, m), 3.27 (6H, s), 3.55-3.71 (6H, m), 3.85 (2H, s), 6.33-6.35 (1H, m), 7.00-7.25 (3H, m), 7.42-7.44 (2H, m). Example 5 1
2—メチルァミノ一 4一 （N—メチル一N—プロビルアミノ） 一 Ί— [3— ( 3 —モルホリノプロビルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] キナゾリン (化合物 5 1 )  2-Methylamino-1-41 (N-methyl-1-N-propylamino) 1- [3- (3-morpholinopropylaminomethyl) 1-1H-pyrroyl-1-yl] quinazoline (Compound 51)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [2—メチルァミノ— 4— (N— メチル一N—プロピルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ピロール一 3— カルボキシアルデヒド（0.15g)、 4— ( 3—ァミノプロピル）モルホリン （0.07mL) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 5 1 (0.09 g) を無色シロップとして得た。 1- [2-Methylamino-4- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-17-yl] -1H-pyrrole-13-carboxaldehyde (0.15 g) obtained by the same method as in Reference Example 1. , 4- (3-aminopropyl) morpholine (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) as in step A of Example 1 Compound 51 (0.09 g) was obtained as a colorless syrup by the method described above.
Ή-腿 (CDCl3,(5ppm):0.98 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.86 (4H， m), 2.43-2.48 (6H, m)， 2.83 (2H， t, J = 6.6 Hz), 3.05 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.56-3.73 (6H， m)， 3.76 (2H, s)， 6.34-6.35 (1H， m), 7.08 (1H， dd， J = 2.3 及び 8.9 Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.42 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 52 Ή-thigh (CDCl 3 , (5 ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.86 (4H, m), 2.43-2.48 (6H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.05 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.56-3.73 (6H, m), 3.76 (2H, s), 6.34-6.35 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.9 Hz).
2—ジメチルァミノ一 4一（N—メチル一N—プロピルァミノ）一7— [3— (3 一モルホリノプロピルアミノメチル） 一 1 H—ピロール一 1一ィル] キナゾリン (化合物 52 )  2-Dimethylamino 4- (N-methyl-1-N-propylamino) -17- [3- (3-morpholinopropylaminomethyl) 1-1H-pyrrole-11-yl] quinazoline (Compound 52)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [2—ジメチルァミノ一 4— (N ーメチルー N—プロピルァミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ピロ一ル一 3 —カルボキシアルデヒド（0.18g)、 4— ( 3—アミノブ口ビル）モルホリン （0.08 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと 同様の方法により化合物 52 (0.20 g) を無色シロップとして得た。  1- [2-Dimethylamino-4- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline-17-yl] obtained by the same method as in Reference Example 1-1H-pyrrol-1--3-carboxaldehyde (0.18 g), Compound 52 (0.20 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in step A of Example 1 using 4- (3-aminobutyrate) morpholine (0.08 mL) and sodium cyanoborohydride (0.10 g). .
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):0.97 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.84 (4H， m)， 2.43-2.45 (6H, m), 2.75 (2H, t， J = 6.9 Hz), 3.24 (6H, s), 3.27 (3H, s)， 3.56-3.61 (2H， m)， 3.69-3.73 (6H， m), 6.30-6.32 (1H, m), 7.08 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.16-7.18 (2H, m)， 7.43 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 53 Ή-NMR (CDCl 3 , 5ppm): 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.84 (4H, m), 2.43-2.45 (6H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.9 Hz ), 3.24 (6H, s), 3.27 (3H, s), 3.56-3.61 (2H, m), 3.69-3.73 (6H, m), 6.30-6.32 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.9 Hz).
7 - {3— [3— (2, 6—ジメチルモルホリノ） プロピルアミノメチル] — 1 H—ピロ一ルー 1ーィル } —2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン (化合物 53 )  7- {3— [3- (2,6-dimethylmorpholino) propylaminomethyl] —1H—pyrroyl-1-yl} —2-methylamino-4-propylaminoquinazoline (compound 53)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 4- (3—ァミノプロビル） —2, 6 —ジメチルモルホリン （120mg)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10g)を 用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 53 (0.16 g) を無色シロッ プとして得た。 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4- (3-aminopropyl) -2,6-dimethylmorpholine (120 mg) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), Compound 53 (0.16 g) was obtained in a similar manner to a colorless syrup. Got as a step.
Ή-NMR (CDC133 δ ppm):1.03 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.15 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.65-1.79 (6H， m), 2.40 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.75-2.80 (4H, m), 3.07 (3H， d, J = 4.7 Hz), 3.54-3.69 (2H, m), 3.74 (2H, s)， 6.30-6.32 (IH, m), 7.09 (IH, dd, J = 2.3及び 8.6 Hz), 7.16-7.13 (2H， m), 7.40 (IH, d, J = 2.3Hz), 7.53 (1H， d， J = 8.6 Hz). 実施例 54 Ή-NMR (CDC1 33 δ ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.65-1.79 (6H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.75-2.80 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.54-3.69 (2H, m), 3.74 (2H, s), 6.30-6.32 (IH, m) , 7.09 (IH, dd, J = 2.3 and 8.6 Hz), 7.16-7.13 (2H, m), 7.40 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz). 54
2—メチルアミノー 4—プロピルアミノ一 7— [3 - (3—チオモルホリノプロ ピルアミノメチル） — 1 H—ピロ一ル— 1—ィル] キナゾリン （化合物 54) 参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 4— (3—ァミノプロビル） チォモリ ホリン （0.12 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム（0.10 g)を用い、 実施例 1 の工程 Aと同様の方法により化合物 54(0.15g)を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3,dppm):1.03 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.65-1.77 (4H, m)， 2.45 (2H， t， J = 7.1 Hz), 2.65-2.78 (10H, m), 3.06 (3H， d, J = 4.0 Hz), 3.48-3.59 (2H, m), 3.73 (2H， s), 6.30-6.32 (1H， m)， 7.08 (1H， d, J = 2.3 及び 8.6 Hz), 7.13-7.16 (2H， m), 7.39 (IH, d， J = 2.3 Hz), 7.53 (IH, d， J = 8.6Hz). 実施例 55 2-Methylamino-4-propylamino-1- 7- [3- (3-thiomorpholinopropylaminomethyl) -1H-pyrrol-1-yl] quinazoline (Compound 54) Compound a obtained in Reference Example 1 ( 0.15 g), 4- (3-aminoprovir) thiomori folin (0.12 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g) were used to give compound 54 (0.15 g) in the same manner as in step A of Example 1 to give a colorless syrup. As obtained. Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.65-1.77 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.65-2.78 (10H, m ), 3.06 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.48-3.59 (2H, m), 3.73 (2H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 2.3 and 8.6 Hz), 7.13-7.16 (2H, m), 7.39 (IH, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (IH, d, J = 8.6Hz).
2—メチルアミノー 7— [3— （3—ピペリジノプロピルアミノメチル） 一1 H ーピロール一 1一ィル] —4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 55)  2-Methylamino-7- [3- (3-Piperidinopropylaminomethyl) -1-H-pyrrole-1-11] —4-Propylaminoquinazoline (Compound 55)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 1— (3—ァミノプロピル） ピベリジ ン （0.08 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の 工程 Aと同様の方法により化合物 55 (0.16 g) を無色シロップとして得た。 !H-匿 (CDCl335ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24-1.77 (匪， m)， 2.31- 2.40 (6H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.07 (3H, d， J = 4.6 Hz), 3.47-3.60 (2H， m), 3.72 (2H, s)， 6.30-6.33 (IH, m), 7.08-7.16 (3H， m), 7.41 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H， d， J = 8.6 Hz). 実施例 56 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1- (3-aminopropyl) piberidine (0.08 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), in the same manner as in Step A of Example 1, Compound 55 (0.16 g) was obtained as a colorless syrup. ! H- (CDCl 33 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.24-1.77 (band, m), 2.31- 2.40 (6H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.9 Hz) ), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.47-3.60 (2H, m), 3.72 (2H, s), 6.30-6.33 (IH, m), 7.08-7.16 (3H, m), 7.41 ( 1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
2—メチルァミノ一 7— {3 -[ 3 - (2—メチルビペリジノ） プロピルアミノ メチル] 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル } —4—プロピルアミノキナゾリン （化合 物 56)  2-Methylamino-1 7- {3- [3- (2-Methylbiperidino) propylaminomethyl] -1-H-pyrroyl-1-yl} —4-Propylaminoquinazoline (Compound 56)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 1— (3—ァミノプロピル） 一 2—ピ ペコリン （0.07 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施 例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 56 (0.10 g) を無色シロップとして得 た。 Same as step A of Example 1 using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1- (3-aminopropyl) -12-pipecoline (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) Compound 56 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup by the method described above.
-腿 (DMS0-d6,dppm): 0.90-0.98 (6H， m), 1.41-1.69 (10H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 2.50-2.77 (4H， m)， 2.82 (3H， d， J = 4.3 Hz), 3.17-3.40 (2H， m), 3.58 (2H, s), 6.23 (1H， s), 6.44 (1H, br), 7.21-7.25 (2H, m), 7.37-7.42 (1H， m)， 7.77 (1H, br), 8.03 (1H, d， J = 8.6 Hz). 実施例 57 -Thigh (DMS0-d 6 , dppm): 0.90-0.98 (6H, m), 1.41-1.69 (10H, m), 2.18-2.26 (3H, m), 2.50-2.77 (4H, m), 2.82 (3H , D, J = 4.3 Hz), 3.17-3.40 (2H, m), 3.58 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.44 (1H, br), 7.21-7.25 (2H, m), 7.37- 7.42 (1H, m), 7.77 (1H, br), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz).
7— {3 -[ 3 - (ペルヒドロアゼピン一 1—ィル） プロピルアミノメチル] 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル } —2—メチルァミノ一4—プロピルアミノキナゾリ ン （化合物 57)  7— {3- [3- (Perhydroazepine-1-yl) propylaminomethyl] -1-H-pyrroyl-1-yl} —2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline (Compound 57)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 3 - (ペルヒドロアゼビン— 1一ィル） プロピルアミン （0.10 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 57 (0.17 g) を無色シロップとし て得た。  Using the compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 3- (perhydroazebine-11-yl) propylamine (0.10 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), the process of Example 1 was performed. Compound 57 (0.17 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in A.
Ή-ΝΜΕ (CDC13, 5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.74 (12H， m), 2.56- 2.75 (8H， m), 3.06 (3H， d， J = 4.3 Hz), 3.51-3.59 (2H， m), 3.75 (2H， s), 6.31-6.32 (1H, m)， 7.10 (1H， dd， J = 2.3及び 8.9 Hz)， 7.11-7.15 (2H, m)， 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 58 Ή-ΝΜΕ (CDC1 3, 5ppm ): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58-1.74 (12H, m), 2.56- 2.75 (8H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.3 Hz ), 3.51-3.59 (2H, m), 3.75 (2H, s), 6.31-6.32 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 58
2—メチルァミノ _7— {3— [3— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） プロ ピルアミノメチル] 一 1 H—ビロール一 1—ィル } —4—プロビルアミノキナゾ リン （化合物 58 )  2-Methylamino _7— {3— [3- (4-Methylbiperazine-1-yl) propylaminomethyl] -11H—Vyrole-1-yl} —4-Provylaminoquinazoline (Compound 58)
参考例 1で得られる化合物 a(0.15 g)、 1— (3—ァミノプロピル） 一4ーメ チルビペラジン （0.05 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 58(0.16 g)を無色シロップとして 得た。  Using the compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1- (3-aminopropyl) -1-methylbiperazine (0.05 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), as in Step A of Example 1 Compound 58 (0.16 g) was obtained as a colorless syrup by the method described above.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppin):0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.68 (4H， m)， 2.12 (3H， s)， 2.27-2.55 (12H， m)， 2.82 (3H， d, J = 4.3 Hz), 3.16-3.40 (4H, m), 6.22 (IH, s), 6.44 (IH, br), 7.22-7.42 (4H, m), 7.77 (1H， br), 8.02 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 59 Ή-NMR (CDCl 3 , (5ppin): 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54-1.68 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.27-2.55 (12H, m), 2.82 ( 3H, d, J = 4.3 Hz), 3.16-3.40 (4H, m), 6.22 (IH, s), 6.44 (IH, br), 7.22-7.42 (4H, m), 7.77 (1H, br), 8.02 (1H, d, J = 8.9 Hz).
1— {3— [1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィ ル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチルァミノ] プロビル } ピロリジン一 2—ォ ン （化合物 59)  1— {3 -— [1— (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H—virol-13-ylmethylamino] probyl} pyrrolidine-12-one (Compound 59)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 1— (3—ァミノプロピル） ピロリジ ン一 2—オン （0.07 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 59 (0.11 g) を無色シロップとし て得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1- (3-aminopropyl) pyrrolidin-2-one (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 59 (0.11 g) was obtained as a colorless syrup by the same method.
Ή-腿 (CDCl3,dppm):1.03 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.63-1.79 (4H, m), 1.95-2.08 (2H， m)， 2.35-2.42 (2H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 3.07 (3H， d， J = 4.0 Hz), 3.35-3.40 (4H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.71 (2H, s)， 5.05 (IH, br), 5.53 (IH, br), 6.31-6.33 (1H， m), 7.11 (1H， dd， J = 2.5 及び 8.9 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.41 (1H， s)， 7.51 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 60 Ή-thigh (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.79 (4H, m), 1.95-2.08 (2H, m), 2.35-2.42 (2H, m), 2.65 -2.71 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.35-3.40 (4H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.71 (2H, s), 5.05 (IH, br ), 5.53 (IH, br), 6.31-6.33 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.5 and 8.9 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 ( 1H, d, J = 8.9 Hz). Example 60
1一 {3— [ 1 - (2—ジメチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7— ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] プロピル } ピロリジン一 2— オン （化合物 60)  1 {3— [1- (2-dimethylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H—pyrroyl-3-ylmethylamino] propyl} pyrrolidine-1-one (compound 60)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— (2—ジメチルアミノー 4一プロ ビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシアルデヒ ド（0.15 g)、 1— (3—ァミノプロピル） ピロリジン一 2—オン （0.07 mL)及び シァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方 法により化合物 60 (0.13 g) を無色シロップとして得た。  1- (2-dimethylamino-41-propylaminoquinazoline-17-yl) obtained by the same method as in Reference Example 1-11H-pyrroyl-1-carboxyaldehyde (0.15 g), 1- ( Compound 60 (0.13 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 3-aminopropyl) pyrrolidin-1-one (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g). .
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.68-1.87 (4H, m), 1.95-2.07 (2H， m)， 2.38 (2H, t， J = 6.9 Hz), 2.70 (2H， t， J = 6.9 Hz), 3.26 (6H, s), 3.35-3.41 (4H， m), 3.54-3.61 (2H, m)， 3.76 (2H, s), 6.32 (1H, d， J = 1.7Hz), 7.03-7.06 (1H, m), 7.14-7.18 (2H， ), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d， J = 8.6 Hz). 実施例 6 1 Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.87 (4H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 6.9 Hz ), 2.70 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.26 (6H, s), 3.35-3.41 (4H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 3.76 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.03-7.06 (1H, m), 7.14-7.18 (2H,), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
1— {3— [ 1 - [2—メチルァミノ一 4— (N—メチルー N—プロピルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] プロピル } ピロリジン一 2—オン （化合物 6 1)  1— {3 -— [1- [2-Methylamino-4- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline-1 7-yl] —1H-pyrrol-1-yl-3-ylmethylamino] propyl} pyrrolidine-1-one ( Compound 6 1)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [2—メチルァミノ一 4— (N— メチル一N—プロピルァミノ） キナゾリン一7—ィル] — 1 H—ピロール一 3— カルボキシアルデヒド（0.15 g)、 1一 （3—ァミノプロピル） ピロリジン _ 2 _ オン （0.07 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1 の工程 Aと同様の方法により化合物 6 1 (0.10 g) を無色シロップとして得た。 Ή-腿 (CDCl3,(5ppm):0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.89 (4H， m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.68 (2H， t， J = 7.1 Hz), 3.05 (3H, d， J = 5.0 Hz), 3.28 (3H, s)， 3.34-3.41 (4H， m), 3.60 (2H， t, J = 7.6Hz), 3.73 (2H, s), 6.32-6.34 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.16-7.17 (2H, m)， 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.81 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 62 1- [2-Methylamino-1- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-17-yl] obtained by the same method as in Reference Example 1—1H-pyrrole-13-carboxaldehyde (0.15 g), 11 Using (1-aminopropyl) pyrrolidine_2_one (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), compound 61 (0.10 g) was obtained in the same manner as in step A of Example 1 to give a colorless syrup. As obtained. Ή-thigh (CDCl 3 , (5ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.89 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.05 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.28 (3H, s), 3.34-3.41 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.6Hz), 3.73 (2H, s), 6.32-6.34 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.16-7.17 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.9 Hz).
1 - {3 - [1— [2—ジメチルァミノ一 4— (N—メチル一N—プロビルアミ ノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] プロピ ル} ピロリジン一 2—オン （化合物 62)  1- {3- [1- [2-dimethylamino-4- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-1 7-yl] —1H-pyrroyl-1-ylmethylamino] propyl} pyrrolidine-1— ON (Compound 62)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [2—ジメチルァミノ一 4— (N —メチルー N—プロピルァミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1H—ピロ一ル一 3 —カルボキシアルデヒド（0.18 g)、 1— (3—ァミノプロピル） ピロリジン一 2 一オン （0.07 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 62 (0.17g)を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3,5ppm):0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.87 (4H, m)， 1.95-2.06 (2H， m)， 2.38 (2H, t， J = 8.1 Hz), 2.67 (2H， t, J = 6.9 Hz), 3.24 (6H， s)， 3.27 (3H, s)， 3.34-3.41 (4H， m), 3.56-3.61 (2H， m), 3.73 (2H, s)， 6.31-6.33 (1H, m)， 7.04 (1H， dd, J = 2.3 及び 9.2 Hz), 7.16-7.18 (2H， m), 7.43 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H， d， J = 9.2 Hz). 実施例 63 1- [2-Dimethylamino-4- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline-1-7-yl] obtained by the same method as in Reference Example 1—1H-pyrrol-13-carboxyaldehyde (0.18 g), Using 1- (3-aminopropyl) pyrrolidine-1-one (0.07 mL) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), compound 62 (0.17 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in step A of Example 1. Obtained. Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.87 (4H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 8.1 Hz) ), 2.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.24 (6H, s), 3.27 (3H, s), 3.34-3.41 (4H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 3.73 (2H, s), 6.31-6.33 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 2.3 and 9.2 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H , D, J = 9.2 Hz).
2—メチルアミノー 4—プロピルアミノー 7— {3 -[ 3 - (N—メチル一 N— フエニルァミノ） プロピルアミノメチル] — 1 H—ピロ一ル一 1ーィル } キナゾ リン （化合物 63 )  2-Methylamino-4-propylamino-7- {3- [3- (N-methyl-1-N-phenylamino) propylaminomethyl] —1H-pyrrol-1--1-yl} quinazoline (Compound 63)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g) 、 N— （3—ァミノプロピル） — N— メチルァニリン （0.08 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 63 (0.19 g) を無色シロップとし て得た。  Using the compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N- (3-aminopropyl) -N-methylaniline (0.08 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), the same procedure as in Step A of Example 1 was performed. According to the method, compound 63 (0.19 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H, t， J 7.4 Hz), 1.71-1.88 (4H, m), 2.74-2.79 (2H, m)， 2.93 (3H, s), 3.07 (3H， d， J = 4.6 Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 3.51-3.60 (2H, m)， 3.72 (2H, s), 6.31 (IH, d， J = 2.0 Hz), 6.65-6.74 (3H， m), 7.08-7.26 (5H， m), 7.40 (1H， s)， 7.52 (1H， d， 6.6 Hz). 実施例 64 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J 7.4 Hz), 1.71-1.88 (4H, m), 2.74-2.79 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.36-3.49 (2H, m), 3.51-3.60 (2H, m), 3.72 (2H, s), 6.31 (IH, d, J = 2.0 Hz), 6.65-6.74 (3H, m), 7.08-7.26 (5H, m), 7.40 (1H, s), 7.52 (1H, d, 6.6 Hz).
2—メチルアミノー 4—プロピルァミノ一 7— {3 -[ 3— （イミダゾ一ル一 1 —ィル） プロピルアミノメチル] 一 1 H—ピロール— 1ーィル } キナゾリン （化 合物 64)  2-Methylamino-4-propylamino 7- {3- [3- (imidazole-1-yl) propylaminomethyl] -1-H-pyrrole-1-yl} quinazoline (Compound 64)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g) 、 1— (3—ァミノプロピル） イミダ ゾール （0.06 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 64 (0.15g)を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (DMS0-d6,(5 pm):0.94 (3H, t， J = 7.6Hz), 1.62-1.69 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.84 (3H， s)， 3.18-3.41 (4H， m)， 3.57 (2H, s), 4.02-4.06 (2H, m), 6.24 (1H， s)， 6.38 (IH, s)， 6.86 (1H， s)， 7.19 (IH, s), 7.22-7.34 (4H, m), 7.57 (1H， s)， 7.75 (1H， br), 8.03 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 65 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1- (3-aminopropyl) imidazole (0.06 mL) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), in the same manner as in Step A of Example 1, Compound 64 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup. Ή-NMR (DMS0-d 6 , (5 pm): 0.94 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.62-1.69 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 2.84 (3H, s) , 3.18-3.41 (4H, m), 3.57 (2H, s), 4.02-4.06 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.38 (IH, s), 6.86 (1H, s), 7.19 (IH , s), 7.22-7.34 (4H, m), 7.57 (1H, s), 7.75 (1H, br), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N， N—ジメチル一 2— [ 1— （2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾ リン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチルァミノ] ァセ トアミ ド （化 合物 65)  N, N-Dimethyl-1-2- [1- (2-Methylamino-4-1-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-Pyrrol-13-ylmethylamino] acetamide (Compound 65 )
参考例 1で得られる化合物 a(0.15g)、 N—グリシルジメチルァミン （0.08g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 65 (0.14 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-glycyldimethylamine (0.08 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), compound 65 was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. (0.14 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-賺 (CDCl3,(5ppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.76 (2H, m), 2.94 (3H， s), 2.98 (3H， s)， 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.49 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.48-3.58 (2H, m), 3.75 (2H, s)， 4.97 (IH, br), 5.61 (1H， br), 6.33-6.34 (IH, m), 7.09 (IH, dd， J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.13-7.15 (2H， m), 7.41 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.53 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 66 賺 -new (CDCl 3 , (5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.76 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.49 (2H, d, J = 4.6 Hz), 3.48-3.58 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.97 (IH, br), 5.61 (1H, br), 6.33-6.34 (IH, m), 7.09 (IH, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.13-7.15 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N， N—ジブチル一 2— [ 1 - (2—メチルァミノ一 4一プロビルアミノキナゾ リン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] ァセトアミ ド （ィ匕 合物 66)  N, N-Dibutyl-1-2- [1- (2-Methylamino-1-41-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-Pyrroyl-3-ylmethylamino] acetamide
参考例 1で得られる化合物 a(0.15g)、 N—グリシルジブチルァミン （0.13g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 66 (0.24 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-glycyldibutylamine (0.13 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), compound 66 was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. (0.24 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):0.93 (6H, t， J = 7.3 Hz), 1.02 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.24-1.38 (4H， m)， 1.43-1.58 (4H, m), 1.71-1.76 (2H， m)， 3.06 (3H, d, J=4.6 Hz), 3.14 (2H， d, J = 7.8 Hz), 3.29-3.43 (2H， m)， 3.44 (2H, s), 3.51-3.58 (2H, m)， 3.74 (2H, s)， 4.95 (1H， br), 5.60 (1H， br), 6.33-6.35 (1H， m), 7.09 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.41 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 67 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 0.93 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.38 (4H, m), 1.43-1.58 (4H, m), 1.71-1.76 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.14 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.29-3.43 (2H, m), 3.44 (2H, s ), 3.51-3.58 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.95 (1H, br), 5.60 (1H, br), 6.33-6.35 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.3) And 8.9 Hz), 7.14-7.18 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz).
2 -[ 1 - (2—メチルァミノ一 4一プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチルァミノ] 一 1— (ピロリジン一 1—ィル） エタ ン— 1一オン （化合物 67)  2-[1-(2-Methylamino-1-41-propylaminoquinazoline-1 7-yl) 1 1 H-Pyrrol-1 3-ylmethylamino] 1 1- (Pyrrolidine-1 1-yl) ethane-1 1 ON (Compound 67)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15g)、 N—グリシルビ口リジン （0.10g)及 びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の 方法により化合物 67 (0.16 g) を無色シロップとして得た。  Using Compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-glycylbi-mouthed lysine (0.10 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), Compound 67 (0.15 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. 0.16 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.83-1.99 (6H， m)， 3.07 (3H, d， J = 5.0 Hz), 3.31-3.39 (4H， m), 3.48-3.59 (4H， m), 3.76 (2H， s)， 5.51 (IH, br), 5.55 (1H， br), 6.33-6.35 (1H， m), 7.09 (IH, dd, J = 2.0及び 8.9 Hz), 7.16-7.41 (2H, m), 7.41 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.52 (IH, d， J =8.9 Hz). 実施例 68 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.83-1.99 (6H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.31-3.39 (4H, m), 3.48-3.59 (4H, m), 3.76 (2H, s), 5.51 (IH, br), 5.55 (1H, br), 6.33-6.35 (1H, m), 7.09 (IH, dd, J = 2.0 and 8.9 Hz), 7.16-7.41 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (IH, d, J = 8.9 Hz). Example 68
2 -[ 1— (2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] 一 1—ピベリジノエタン一 1—オン (化合物 68)  2-[1— (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1 7-yl) 1 1 H-Pyrroyl-3-ylmethylamino] 1 1-Piberidinoethane 1 1-one (Compound 68)
化合物 68 Compound 68
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 N—グリシルビペリジン （0.07 g) 及 びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の 方法により化合物 68 (0.20 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-glycylbiperidine (0.07 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), compound 68 was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. (0.20 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.77 (6H, m)， 1.89-1.93 (2H, m), 3.06 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.28-3.34 (2H, m)， 3.49 (2H， s), 3.55-3.60 (4H， m), 3.75 (2H, s)， 5.20 (1H， br), 5.70 (1H， br)， 6.33-6.35(lH, m)， 7.08-7.15 (3H, m), 7.40 (1H， s)， 7.55 (1H, d， J = 8.6 Hz). 化合物 68のフマル酸塩化 Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.77 (6H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz ), 3.28-3.34 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.55-3.60 (4H, m), 3.75 (2H, s), 5.20 (1H, br), 5.70 (1H, br), 6.33- 6.35 (lH, m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
化合物 68 (0.20 g) 及びフマル酸 （0.07 g) を用い、 実施例 1工程 Bと同様 の方法により、 化合物 68のフマル酸塩 （0.19 g) を白色結晶として得た。  Using compound 68 (0.20 g) and fumaric acid (0.07 g), a fumarate of compound 68 (0.19 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 1, step B.
元素分析 （％) C24H33N7 0 · C4 H4 04 · 1.5 H2 0として As Elemental analysis (%) C 24 H 33 N 7 0 · C 4 H 4 0 4 · 1.5 H 2 0
C H 0  C H 0
計算値； 58.12 6.97 16.94  Calculated; 58.12 6.97 16.94
測定値； 58.18 7.15 16.90 実施例 69  Measured value; 58.18 7.15 16.90 Example 69
2 -[ 1一 （2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチルァミノ] 一 1— (2—メチルビペリジノ） エタ ン— 1—オン （化合物 69)  2- [11- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-Villol-3-ylmethylamino] 1-1- (2-Methylbiperidino) ethan-1-one (Compound 69)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g) 、 N—グリシル— 2—メチルビベリジ ン （0.11 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の 工程 Aと同様の方法により化合物 69 (0.15 g) を無色シロップとして得た。 Ή -腿 (CDCl3,(5ppni):1.03 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.10-1.20 (3H， m), 1.63-1.80 (8H， m), 3.06 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.44-3.75 (5H, m), 3.75 (2H, s)， 6.34-6.35 (IH, m)， 7.09-7.16 (IH, m)， 7.41 (1H， s), 7.51 (IH, d, J = 8.4Hz). 実施例 70 Compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-glycyl-2-methylbiveridi Compound 69 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using butane (0.11 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g). Ή-thigh (CDCl 3 , (5ppni): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.10-1.20 (3H, m), 1.63-1.80 (8H, m), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.44-3.75 (5H, m), 3.75 (2H, s), 6.34-6.35 (IH, m), 7.09-7.16 (IH, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (IH, d, J = 8.4Hz). Example 70
2 -[ 1— (2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルアミノ ] 一 1—モルホリノエタン一 1一オン (化合物 70)  2- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-pyrroyl-3-ylmethylamino] 1-1-morpholinoethane-11one (compound 70)
化合物 70 Compound 70
参考例 1で得られる化合物 a (0.15g)、 4ーグリシルモルホリン （0.07g)及 びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の 方法により化合物 70 (0.16 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4-glycylmorpholine (0.07 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), Compound 70 (Step A) was used in the same manner as in Step A of Example 1. 0.16 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,dppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (2H, in), 3.07 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.39-3.45 (2H， m)， 3.47 (2H， s)， 3.53-3.67 (8H， m), 3.76 (2H， s)， 5.80 (IH, br)， 6.32-6.34 (IH, m), 7.08-7.15 (3H， m), 7.39-7.40 (1H， m), 7.56 (IH, d, J = 8.6 Hz). 化合物 70のフマル酸塩化 Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (2H, in), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.39-3.45 (2H, m ), 3.47 (2H, s), 3.53-3.67 (8H, m), 3.76 (2H, s), 5.80 (IH, br), 6.32-6.34 (IH, m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.39-7.40 (1H, m), 7.56 (IH, d, J = 8.6 Hz).
化合物 70 (0.16 g) 及びフマル酸 （0.04 g) を用い、 実施例 1工程 Bと同様 の方法により、 化合物 70のフマル酸塩 （0.15 g) を白色結晶として得た。  Using compound 70 (0.16 g) and fumaric acid (0.04 g), a fumaric acid salt of compound 70 (0.15 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 1, step B.
元素分析 （％) C23H3INV 02 - C4 H4 04 · 2 H2 0として As C 4 H 4 0 4 · 2 H 2 0 - Elemental analysis (%) C 23 H 3I N V 0 2
C H 0  C H 0
計算値； 55.00 6.67 16.63  Calculated value; 55.00 6.67 16.63
測定値； 55.16 6.72 16.37 実施例 7 1 Measured value: 55.16 6.72 16.37 Example 7 1
2 -[ 1— (2—ジメチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） ― 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] 一 1一モルホリノエタン一 1—オン (化合物 7 1)  2- [1- (2-Dimethylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-pyrroyl-1-ylmethylamino-1-11-morpholinoethane-1-one (Compound 71)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1一 （2—ジメチルァミノ一 4—プロ ビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—カルボキシアルデヒ ド （0.15 g)、 4ーグリシルモルホリン （0.07 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナト リウム （0.09g)を用い、実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 7 1 (0.11 g) を無色シロップとして得た。  1- (2-Dimethylamino-14-propylaminoquinazoline-17-yl) obtained by the same method as in Reference Example 1-11H-Virole-13-carboxyaldehyde (0.15 g), 4-glycylmorpholine (0.07 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g) were used to obtain Compound 71 (0.11 g) as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
Ή-NMR (CDC13， 5ppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.81 (2H， m), 3.28 (6H, s), 3.36-3.45 (2H, m), 3.50-3.72 (10H, m), 3.78 (2H， s), 6.27-6.28 (1H, m), 6.98-7.17 (3H， m), 7.60-7.80 (2H， m). 実施例 72 Ή-NMR (CDC1 3, 5ppm ): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.81 (2H, m), 3.28 (6H, s), 3.36-3.45 (2H, m), 3.50-3.72 (10H, m), 3.78 (2H, s), 6.27-6.28 (1H, m), 6.98-7.17 (3H, m), 7.60-7.80 (2H, m).
2— { 1 - [2—メチルアミノー 4— (N—メチル一N—プロピルアミノ） キナ ゾリンー 7_ィル] 一 1 H—ピロール一 3—ィルメチルァミノ } — 1一モルホリ ノエタン一 1一オン （化合物 72)  2- {1-[2-Methylamino-4- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-7_yl] -1 1 H-pyrrole-3-ylmethylamino} — 1 morpholinoethane 1-one (compound 72 )
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [2—メチルァミノ一 4一 （N— メチルー N—プロピルァミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ピロ一ル一 3— カルボキシアルデヒド （0.15 g)、 4—グリシルモルホリン （0.07 g) 及びシァ ノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法に より化合物 72 (0.10 g) を無色シロップとして得た。  1- [2-Methylamino-14- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline-17-yl] -1H-pyrrol-13-carboxaldehyde (0.15 g) obtained by the same method as in Reference Example 1. Compound 72 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 1,4-glycylmorpholine (0.07 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g).
Ή-NMR (CDCl3)(5ppm):0.97 (3H, t， J = 7.2 Hz), 1.79-1.87 (2H, m), 3.06 (3H， s)， 3.31 (3H， s)， 3.39-3.44 (2H, m)， 3.46 (2H, s), 3.60-3.71 (8H， m)， 3.76 (2H, s)， 6.33-6.35 (1H， m)， 7.10 (1H, dd， J = 2.0及び 8.9 Hz)， 7.16-7.19 (2H, m)， 7.43 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, d， J = 8.9 Hz). 実施例 73 Ή-NMR (CDCl 3) (5 ppm): 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.79-1.87 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.39-3.44 ( 2H, m), 3.46 (2H, s), 3.60-3.71 (8H, m), 3.76 (2H, s), 6.33-6.35 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.0 and 8.9 Hz) , 7.16-7.19 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 73
2 - { 1 - [2—ジメチルァミノ一 4— (N—メチルー N—プロビルァミノ） キ ナゾリン一 7—ィル] 一 1 H—ピロール一 3—ィルメチルァミノ } — 1—モルホ リノェ夕ン一 1一オン （化合物 73)  2-{1-[2-dimethylamino-4- (N-methyl-N-propylamino) quinazoline-1 7-yl] -1 1 H-pyrrole-1 3-ylmethylamino} — 1-morpholine Compound 73)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [2—ジメチルァミノ一 4— (N —メチル一 N—プロピルァミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ピロール一 3 —カルボキシアルデヒド （0.18 g) 、 4—グリシルモルホリン （0.08 g) 及びシ ァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法 により化合物 73 (0.12 g) を無色シロップとして得た。  1- [2-dimethylamino-4- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-17-yl] —1H-pyrrole-13-carboxaldehyde (0.18 g) obtained by the same method as in Reference Example 1 Compound 73 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 4-glycylmorpholine (0.08 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g).
Ή-腿 (CDCl3,(5ppm):0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.79-1.87 (2H, m), 3.24 (6H， s)， 3.28 (3H, s)， 3.40-3.42 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.56-3.67 (8H, m), 3.77 (2H, s)， 6.32-6.33 (1H， m), 7.03 (IH, dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.17-7.20 (2H, m), 7.46 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.79 (IH, d， J = 8.9 Hz). 実施例 74 Ή-thigh (CDCl 3 , (5ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.79-1.87 (2H, m), 3.24 (6H, s), 3.28 (3H, s), 3.40-3.42 ( 2H, m), 3.46 (2H, s), 3.56-3.67 (8H, m), 3.77 (2H, s), 6.32-6.33 (1H, m), 7.03 (IH, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz) , 7.17-7.20 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (IH, d, J = 8.9 Hz).
2 -[ 1 - (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチルァミノ] 一 1—チオモルホリノエタン一 1ーォ ン （化合物 74)  2- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) -11H-Virole-13-ylmethylamino] 1-1-Thiomorpholinoethane-1-one (Compound 74)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 4ーグリシルチオモルホリン （0.12g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 74 (0.16 g) を無色シロップとして得た。 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4-glycylthiomorpholine (0.12 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), compound 74 (0.16 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. g) was obtained as a colorless syrup.
-腿 (CDCl3,dppm):1.01 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.16-1.20 (2H， m), 2.60-2.68 (4H， m), 3.06 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.45 (2H， d， J = 2.6 Hz), 3.51-3.58 (2H, m)， 3.64-3.68 (2H， m)， 3.75 (2H, s), 3.88-3.90 (2H, m), 6.31-6.33 (1H， m), 7.08 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.14-7.16 (2H, m)， 7.40 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 75 -Thigh (CDCl 3 , dppm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16-1.20 (2H, m), 2.60-2.68 (4H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz) , 3.45 (2H, d, J = 2.6 Hz), 3.51-3.58 (2H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.88-3.90 (2H, m), 6.31-6.33 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.14-7.16 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.9 Hz) Hz). Example 75
2 - [ 1 - (2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] — N— （2—モルホリノエチル） ァセ トアミ ド （化合物 75)  2- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrroyl-3-ylmethylamino] -N- (2-morpholinoethyl) acetamide (Compound 75)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 N—グリシルー N— （2—モルホリ ノエチル） ァミン （0.13 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用 い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 75 (0.12 g) を無色シロップ として得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-glycyl-N- (2-morpholinoethyl) amine (0.13 g), and sodium cyanoborohydride (0.10 g), Step A of Example 1 was repeated. Compound 75 (0.12 g) was obtained in the same manner as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDCl3，( ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 2.07-2.08 (2H， m)， 2.40-2.54 (6H， m), 3.07 (3H， d， J = 4.6 Hz), 3.31-3.46 (4H, m), 3.48-3.59 (2H, m), 3.62-3.82 (6H, m), 5.10 (1H， br), 5.61 (1H， br), 6.33-6.35 (1H， m)， 7.09 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.41 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz). 実施例 76 Ή-thigh (CDCl 3 , (ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.07-2.08 (2H, m), 2.40-2.54 (6H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.31-3.46 (4H, m), 3.48-3.59 (2H, m), 3.62-3.82 (6H, m), 5.10 (1H, br), 5.61 (1H, br), 6.33-6.35 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 76
N— [3— (ジメチルァミノ） プロビル] 一 2— [ 1 - (2—メチルァミノ一 4 一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァ ミノ] ァセトアミ ド （化合物 76)  N— [3- (Dimethylamino) propyl] 1—2— [1— (2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-Pyro-1-ru-3-ylmethylamino] acetamide (Compound 76)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 N， N—ジメチルー N， —グリシル — 1， 3—プロパンジァミン （O.llg)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 76 (0.10 g) を無色 シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N, N-dimethyl-N, -glycyl-1,3-propanediamine (O.llg) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), Compound 76 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A.
Ή-腿 (CDCl3，(5ppm):1.02 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.73 (4H, m)， 2.20 (3H， s), 2.22 (3H， s)， 2.30-2.35 (2H, m)， 3.06 (3H， d， J = 4.0 Hz), 3.31-3.38 (6H， m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.69 (2H, s)， 5.05 (1H， br), 5.73 (1H, br), 6.28- 6.30 (1H, m)， 7.08 (1H, d， J = 8.6 Hz), 7.11-7.15 (2H， m), 7.41 (1H， s)， 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz). 実施例 77 Ή-thigh (CDCl 3 , (5 ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.63-1.73 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.30-2.35 ( 2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.31-3.38 (6H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.69 (2H, s), 5.05 (1H, br), 5.73 (1H, br), 6.28-6.30 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz). Example 77
2— [1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチルァミノ] — N— [3 - (2—ォキソピロリジン 一 1—ィル） プロピル] ァセトアミ ド （化合物 77)  2— [1— (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-pyrrol-1--3-ylmethylamino] — N— [3-(2-oxopyrrolidine-1-yl) propyl Acetamide (Compound 77)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 1 - [3- (N—グリシルァミノ） プロビル] ピロリジン一 2—オン （0.13 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム (0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 77 (0.13 g) を 無色シロップとして得た。  Example 1 was repeated using Compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1- [3- (N-glycylamino) propyl] pyrrolidin-1-one (0.13 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g). Compound 77 (0.13 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Step A.
Ή-匪 (CDCl3，c5ppm):1.02 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.80 (4H， m)， 2.00-2.15 (2H， m)， 2.18 (2H， s), 2.42-2.56 (2H, m), 3.06 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.12-3.44 (6H， m)， 3.51-3.59 (2H, m), 3.72 (2H, s)， 6.32-6.33 (1H， m), 7.09-8.23 (3H， m), 7.41 (1H， s), 7.54 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 78 Ή-band (CDCl 3 , c5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.80 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.18 (2H, s), 2.42-2.56 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.12-3.44 (6H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 3.72 (2H, s), 6.32-6.33 (1H, m ), 7.09-8.23 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N— （ 1—ェチルビ口リジン一 2—ィルメチル） 一2— [ 1 - (2—メチルアミ ノー 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメ チルァミノ] ァセトアミ ド （化合物 78 )  N— (1-ethylethyl lysine-2-ylmethyl) 1-2— [1- (2-methylamino 4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-pyrroyl-1-yl-3-ylmethylaminoaminoacetamide ( Compound 78)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 1ーェチルー 2— (N—グリシルァ ミノ） メチルピロリジン （0.13 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 78 (0.12 g) を無色シロ ヅプとして得た。  As in step A of Example 1 using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1-ethyl-2- (N-glycylamino) methylpyrrolidine (0.13 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g) Compound 78 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup by the method described in the above.
Ή -匪 (CDC13, δ ppm):1.03 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.77 (6H, m)， 2.09-2.26 (2H， s)， 2.52-2.60 (2H, m), 2.81-2.88 (2H,m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.14-3.19 (1H， m), 3.49 (2H, s), 3.52-3.59 (2H， m), 3.69-3.76 (2H, m), 6.32-6.34 (1H， m)， 7.09 (1H, dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.13-7.17 (2H， m), 7.41 (1H, d， J 二 2.3 Hz), 7.52 (1H， d, J二 8.9 Hz). 実施例 79 E - negation (CDC1 3, δ ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.77 (6H, m), 2.09-2.26 (2H, s), 2.52-2.60 (2H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.14-3.19 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.52 -3.59 (2H, m), 3.69-3.76 (2H, m), 6.32-6.34 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.13-7.17 (2H, m), 7.41 (1H, d, J2 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J2 8.9 Hz). Example 79
N, N—ジメチル一 3— [ 1 - (2—メチルァミノ一4—プロピルアミノキナゾ リンー7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチルァミノ] プロピオン酸アミ ド （化合物 79)  N, N-Dimethyl-1-3- [1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) -11H-Vyrole-13-ylmethylamino] propionic acid amide (Compound 79)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g) 、 N— （ ?ーァラニル） ジメチルアミ ン （0.08 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の 工程 Aと同様の方法により化合物 79 (0.11 g) を無色シロップとして得た。 Ή -醒 (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.66-1.83 (2H, m), 2.57 (2H， t, J = 6.1 Hz), 2.94 (3H, s)， 3.03 (3H， s)， 3.07 (3H， d， J = 4.6 Hz), 3.49 (2H， d， J二 4.6 Hz), 3.51-3.59 (2H， m)， 3.68-3.76 (2H, m)， 6.32-6.36 (1H， m)， 7.09 (IH, dd， J = 2,3及び 8.6 Hz), 7.14-7.15 (2H, m)， 7.41 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.51 (1H， d， J = 8.6 Hz). 実施例 80 Using the compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N— (? Aralanyl) dimethylamine (0.08 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), the compound was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 79 (0.11 g) was obtained as a colorless syrup. Ή-Awake (CDCl 3 , (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.83 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.94 (3H, s) , 3.03 (3H, s), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.49 (2H, d, J2 4.6 Hz), 3.51-3.59 (2H, m), 3.68-3.76 (2H, m), 6.32-6.36 (1H, m), 7.09 (IH, dd, J = 2,3 and 8.6 Hz), 7.14-7.15 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz).
N， N—ジブチル一 3— [1— (2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾ リン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチルァミノ] プロピオン酸アミ ド （化合物 80)  N, N-dibutyl-1- [1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-virol-13-ylmethylamino] propionic acid amide (Compound 80)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g) 、 N- ( ?—ァラニル） ジブチルアミ ン （0.10 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の 工程 Aと同様の方法により化合物 80 (0.14 g) を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3,5ppm):0.89-0.96 (6H, m), 1.03 (3H, t, J二 7.3 Hz), 1.23-1.35 (4H, m), 1.49-1.53 (2H， m), 1.66-1.84 (4H， m)， 2.58 (2H， d, J = 6.3 Hz), 2.97 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.01 (4H, d, J = 6.4 Hz), 3.18-3.34 (4H， m), 3.52-3.59 (2H， m), 3.75 (2H, s), 4.95 (1H， br), 5.60 (IH, br), 6.32-6.34 (IH, m), 7.10 (IH, dd, J = 2.0及び 8.9 Hz), 7.13-7.15 (2H， m), 7.41 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 8 1 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-(?-Alanyl) dibutylamine (0.10 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), in the same manner as in Step A of Example 1, Compound 80 (0.14 g) was obtained as a colorless syrup. Ή-NMR (CDCl 3 , 5ppm): 0.89-0.96 (6H, m), 1.03 (3H, t, J-7.3 Hz), 1.23-1.35 (4H, m), 1.49-1.53 (2H, m), 1.66 -1.84 (4H, m), 2.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.97 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.01 (4H, d, J = 6.4 Hz), 3.18-3.34 (4H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.75 (2H, s), 4.95 (1H, br), 5.60 (IH, br), 6.32-6.34 (IH, m), 7.10 (IH, dd, J = 2.0 and 8.9 Hz), 7.13-7.15 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 8 1
3 -[ 1一 （2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチルァミノ] — 1— (ピロリジン一 1一ィル） プロ パン一 1—オン （化合物 8 1)  3-[1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) 1 1 H-Pyrrol-1- 3-methylmethylamino] — 1- (Pyrrolidine 1-yl) Propane 1-one ( Compound 8 1)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15g)、N— ( ?—ァラニル）ピロリジン （0.07 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと 同様の方法により化合物 8 1 (0.14 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-(?-Alanyl) pyrrolidine (0.07 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), the compound was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 8 1 (0.14 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3，dppm):1.03 (3H， t, J = 7.5 Hz), 1.66-1.97 (6H， m), 2.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.98 (2H, t， J二 6.3 Hz), 3.07 (3H, d， J = 4.0 Hz), 3.39-3.59 (4H, m)， 3.70-3.74 (2H, m), 3.75 (2H， s)， 5.15 (1H， br)， 5.55 (1H， br)， 6.32-6.34 (1H， m), 7.09 (1H, dd, J = 2.3及び 8.9 Hz)， 7.12-7.15(2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz). 実施例 82 Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.66-1.97 (6H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.98 (2H, t, J (6.3 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.39-3.59 (4H, m), 3.70-3.74 (2H, m), 3.75 (2H, s), 5.15 (1H, br), 5.55 (1H, br), 6.32-6.34 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz).
3— [ 1— （2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィルメチルァミノ] 一 1—ビペリジノプロパン一 1一オン (化合物 82)  3- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-pyrrole-1-3-ylmethylamino-1-1-biperidinopropane-1one (compound 82)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 N- ( ?ーァラニル）ピぺリジン （0.11 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと 同様の方法により化合物 82 (0.15 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N- ((-alanyl) piperidine (0.11 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), in the same manner as in Step A of Example 1, Compound 82 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή -醒 (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H， m)， 2.43-2.62 (6H, m)， 2.96 (2H， t, J = 6.5 Hz), 3.07 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.49-3.56 (2H, m), 3.70-3.74 (4H， m), 3.86-3.89 (2H， m)， 4.95 (1H， br)， 5.45 (1H， br), 6.31-6.33 (1H, m), 7.10 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.14-7.16 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz). 実施例 83 Ή -Awake (CDCl 3 , (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 2.43-2.62 (6H, m), 2.96 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.49-3.56 (2H, m), 3.70-3.74 (4H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 4.95 (1H, br), 5.45 (1H, br), 6.31-6.33 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.14-7.16 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 83
3 -[ 1一 （2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] 一 1一 （ 2—メチルー 1—ビベリジ ノ） プロパン一 1一オン （化合物 83)  3- [1- (1-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) 1-H-Pyro-1-yl 3-ylmethylamino] 1-1-1 (2-Methyl-1-biveridino) Propane 1-one ( Compound 83)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g) 、 N- ( ?ーァラニル） 一 2—メチル ピぺリジン （0.11 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実 施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 83 (0.15 g) を無色シロップとして 得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N- ((aranyl) -12-methylpiperidine (0.11 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), Step A of Example 1 was used. Compound 83 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in.
Ή -匪 (CDCl3,(5ppm):1.02 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.75 (10H, m)， 2.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.95 (2H, t， J = 6.3 Hz), 3.06 (3H, d， J = 4.3 Hz), 3.36-3.40 (2H, m), 3.55-3.74 (4H， m), 3.74 (2H, s), 6.31-6.32 (1H, m), 7.04 (1H, dd， J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.12-7.14 (2H, m), 7.40 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d， J二 8.9 Hz). 実施例 84 Ή-Marauder (CDCl 3 , (5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.75 (10H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.36-3.40 (2H, m), 3.55-3.74 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.31-6.32 (1H, m ), 7.04 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.12-7.14 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J2 8.9 Hz). Example 84
3— [ 1— (2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ ] 一 1一モルホリノプロパン一 1一オン (化合物 84)  3- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-pyrroyl-3-ylmethylamino] 1-11-morpholinopropane-1one (compound 84)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15g)、4— ( ?ーァラニル）モルホリン （0.11 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.09 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと 同様の方法により化合物 84 (0.12 g) を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4- (? Aralanyl) morpholine (0.11 g) and sodium cyanoborohydride (0.09 g), compound 84 was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. (0.12 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDCl3,5ppm):1.02 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.78 (2H， m), 2.56 (2H, t， J = 6.3 Hz), 2.97 (2H， t, J = 6.3 Hz), 3.06 (3H， d， J = 3.6 Hz), 3.43-3.48 (2H， m), 3.51-3.67 (8H, m), 3.74 (2H, s), 6.31-6.33 (1H， m), 7.08 (1H， dd， J二 2.3及び 8.9 Hz), 7.13-7.15 (2H， m), 7.40 (1H, d， J = 2.3Hz), 7.52 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 85 Ή-thigh (CDCl 3 , 5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.78 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.06 (3H, d, J = 3.6 Hz), 3.43-3.48 (2H, m), 3.51-3.67 (8H, m), 3.74 (2H, s), 6.31-6.33 (1H, m) , 7.08 (1H, dd, J 2.3 and 8.9 Hz), 7.13-7.15 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 85
3 -[ 1一 （2—メチルアミノー 4一プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] — 1—チオモルホリノプロパン一 1― オン （化合物 85)  3-[1- (2-Methylamino- 4-provylaminoquinazoline-1 7-yl) 1 1 H-Pyrroyl-3-ylmethylamino] — 1-thiomorpholinopropane 1-one (Compound 85)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g) 、 4一 （ ?—ァラニル） チオモルホリ ン （0.11 ) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の 工程 Aと同様の方法により化合物 85 (0.12 g) を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3,c5ppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.78 (2H， m), 2.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.97 (2H, t， J = 6.3 Hz), 3.06 (3H， d， J = 3.6 Hz), 3.43-3.48 (2H， m)， 3.51-3.67 (8H， m), 3.74 (2H， s), 6.31-6.33 (1H， m)， 7.08 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.13-7.14 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3Hz)， 7.52 (1H, d， 8.9 Hz). 実施例 86 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4-(?-Alanyl) thiomorpholin (0.11) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), the compound was prepared in the same manner as in Step A of Example 1. 85 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup. Ή-NMR (CDCl 3 , c5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.78 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.06 (3H, d, J = 3.6 Hz), 3.43-3.48 (2H, m), 3.51-3.67 (8H, m), 3.74 (2H, s), 6.31-6.33 (1H, m) , 7.08 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.13-7.14 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, 8.9 Hz).
N- (2—モルホリノエチル） 一3— [ 1 - ( 2—メチルアミノー 4一プロピル アミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチルァミノ] プロ ビオン酸アミ ド （化合物 86)  N- (2-Morpholinoethyl) 1-3- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-Vyrole-13-ylmethylamino] Probionic acid amide (Compound 86)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g) 、 N- ( ?—ァラニル） 一 N— (2— モルホリノエチル） ァミン （0.14 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 86 (0.20 g) を無色 シロップとして得た。  Example 1 was repeated using Compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N-(?-Alanyl) -1-N- (2-morpholinoethyl) amine (0.14 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g). Compound 86 (0.20 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Step 1.
Ή-NMR (CDCl3J(5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.66-1.77 (2H， m), 2.31-2.51 (8H， m), 2.95 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.07 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.34-3.41 (2H， m), 3.49-3.59 (2H， m), 3.65-3.68 (4H, m), 3.74 (2H， s)， 4.90 (1H， br)， 5.61 (1H, br), 6.30-6.32 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J二 2.3及び 8.6 Hz), 7.12-7.17 (2H, m)， 7.41 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.52 (1H， d, J = 8.6 Hz). 実施例 87 Ή-NMR (CDCl 3J (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.77 (2H, m), 2.31-2.51 (8H, m), 2.95 (2H, t, J = 5.9 Hz ), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.34-3.41 (2H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 3.65-3.68 (4H, m), 3.74 (2H, s), 4.90 ( 1H, br), 5.61 (1H, br), 6.30-6.32 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J2 2.3 and 8.6 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz). Example 87
N- [3- (ジメチルァミノ） プロピル] _3— [ 1 - (2—メチルァミノ一4 —プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチルァ ミノ] プロビオン酸アミ ド （化合物 87)  N- [3- (Dimethylamino) propyl] _3— [1- (2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-Villol-13-ylmethylamino] propionate amide (Compound 87 )
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 N, N—ジメチルー N， 一 （ ?—ァ ラニル） 一 1， 3—プロパンジァミン （0.12 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム （0.10 g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 87 (0.12 S) を無色シロップとして得た。  Compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, N, N-dimethyl-N, mono (?-Aralanyl) -1,1,3-propanediamine (0.12 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g) were added. Using this, compound 87 (0.12 S) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.61-1.77 (4H, m), 2.20 (6H, s), 2.27 -2.38 (2H， m), 2.94 (2H， t, J = 6.1 Hz), 3.07 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.27-3.36 (2H， m)， 3.49 (2H， s), 3.52-3.59 (2H， m), 3.68-3.76 (2H, m)， 4.95 (1H， br), 5.73 (IH, br), 6.29-6.31 (1H， m), 7.09 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.41 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.51 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 88 Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.77 (4H, m), 2.20 (6H, s), 2.27 -2.38 (2H, m), 2.94 (2H , T, J = 6.1 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.27-3.36 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.52-3.59 (2H, m), 3.68-3.76 ( 2H, m), 4.95 (1H, br), 5.73 (IH, br), 6.29-6.31 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.12-7.17 (2H, m) , 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz).
3— [1— (2—メチルァミノ一4_プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] — N— [3— (2—ォキソピロリジン — 1—ィル） プロピル] プロピオン酸アミ ド （化合物 88)  3— [1— (2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-pyrroyl-3-ylmethylamino] — N— [3- (2-oxopyrrolidine—1-yl) propyl] Propionic acid amide (Compound 88)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 1— {3 - [N— ( ?—ァラニル） ァミノ] プロピル } ピロリジン一 2—オン （0.15 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナ トリウム （0.10 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 8 8 (0.15 g) を無色シロップとして得た。  Compound a obtained in Reference Example 1 (0.15 g), 1- {3- [N-(?-Aranyl) amino] propyl} pyrrolidin-1-one (0.15 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g) Was used to give Compound 88 (0.15 g) as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
Ή -匿 (CDCl3Jdppm):1.03 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.65-1.77 (4H， m), 1.95-2.04 (2H， m)， 2.35-2.44 (4H, m), 2.96 (2H， t, J = 6.1 Hz), 3.06 (3H， d， J= 4.6 Hz), 3.18-3.25 (2H， m)， 3.32-3.38 (4H, m), 3.51-3.58 (2H， m)， 3.74 (2H， s), 6.29-6.32 (1H， m), 7.19 (IH, dd, J = 2.3 及び 8.6 Hz), 7.13-7.15 (3H， m), 7.41 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.53 (1H， d, J = 8.6 Hz). 実施例 89 Ή-concealed (CDCl 3J dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.77 (4H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.35-2.44 (4H, m), 2.96 ( 2H, t, J = 6.1 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.18-3.25 (2H, m), 3.32-3.38 (4H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.74 (2H, s), 6.29-6.32 (1H, m), 7.19 (IH, dd, J = 2.3 and 8.6 Hz), 7.13-7.15 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz). Example 89
N- ( 1一ェチルピロリジン一 2—ィルメチル） 一 3— [ 1 - (2—メチルアミ ノ一4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメ チルァミノ] プロピオン酸アミ ド （化合物 89)  N- (1-Ethylpyrrolidine- 1-2-methyl) 1-3-[1-(2-Methylamino 14-Provylaminoquinazoline-1-7-yl) 1-1 H-Pyrrol-1-3-methylmethylamino Propionic acid amide (Compound 89)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 1—ェチルー 2— [N— 、β—ァラ ニル） アミノメチル] ピロリジン （0.14 g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム (0.10 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 89 (0.15 g) を 無色シロップとして得た。  Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 1-ethyl-2- [N-, β-alanyl) aminomethyl] pyrrolidine (0.14 g) and sodium cyanoborohydride (0.10 g), the reaction was carried out. Compound 89 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.08-1.24 (3H, m), 1.61-1.76 (9H， m), 2.53-2.56 (2H, m)， 2.94-2.97 (2H， m), 3.06 (3H， d, J = 4.3 Hz), 3.51-3.59 (2H, m), 3.75 (2H， s), 6.32-6.34 (1H， m), 7.09 (1H， dd， J= 2.3 及び 8.9 Hz), 7.14-7.15 (2H， m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 90 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.08-1.24 (3H, m), 1.61-1.76 (9H, m), 2.53-2.56 (2H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.51-3.59 (2H, m), 3.75 (2H, s), 6.32-6.34 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.14-7.15 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz).
1— ( 2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1H— ビロール一 3—カルボン酸 ジブチルアミ ド （化合物 90)  1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-Virole-3-carboxylic acid dibutylamide (Compound 90)
参考例 3で得られる化合物 c (0.20 g) をジクロロメタン （lOmL)に溶解した。 氷冷下、 これにシユウ酸クロリ ド （0.20 mL)を加え、 室温にて 1日攪拌した。 反 応液を減圧下に濃縮し、 対応する酸クロリ ド （0.20 g) を得た。 これをジクロ口 メタン （6 mL) に溶解し、 氷冷下、 ジブチルァミン （0.20 mL)及びトリェチルァ ミン （0.16 mL)を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水 （20 mL)を加えた 後、 クロ口ホルム （20 mL)にて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マ グネシゥムにて乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 5： 1)にて精製し、化合物 90 (0.19g) を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3,c5 pm):0.87-1.04 (9H， m), 1.26-1.35 (4H, m), 1.58-1.79 (6H, m)， 3.02 (3H, d， J = 5.0 Hz), 3.45-3.61 (6H， m), 6.42 (1H， d, J = 1.3 Hz), 6.92-6.95 (IH, m), 7.05 (1H， s), 7.25-7.35 (2H， m), 7.80-7.88 (1H， m). 実施例 9 1 Compound c (0.20 g) obtained in Reference Example 3 was dissolved in dichloromethane (10 mL). Under ice cooling, oxalic acid chloride (0.20 mL) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the corresponding acid chloride (0.20 g). This was dissolved in dichloromethane (6 mL), dibutylamine (0.20 mL) and triethylamine (0.16 mL) were added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After water (20 mL) was added to the reaction solution, the mixture was extracted with black hole form (20 mL). The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 5: 1) to obtain Compound 90 (0.19 g) as a colorless syrup. Ή-NMR (CDCl 3 , c5 pm): 0.87-1.04 (9H, m), 1.26-1.35 (4H, m), 1.58-1.79 (6H, m), 3.02 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.45-3.61 (6H, m), 6.42 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.92-6.95 (IH, m), 7.05 (1H, s), 7.25-7.35 (2H, m), 7.80-7.88 ( 1H, m). Example 9 1
1 - (2—メチルァミノ一 4一プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H— ピロール— 3—カルボン酸 ビス （2—ヒドロキシェチル） アミ ド （化合物 9 1) 参考例 3で得られる化合物 c (0.20 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 ジェ タノ一ルァミン （0.11 ml)及びトリェチルァミン （0.16 ml)を用い、 実施例 90 と同様の方法により化合物 9 1 (0.15 g) を無色シロップとして得た。  1- (2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrrole-3-carboxylate bis (2-hydroxyethyl) amide (Compound 91) Obtained in Reference Example 3 Using compound c (0.20 g), oxalic acid chloride (0.20 mL), gentanolamine (0.11 ml) and triethylamine (0.16 ml), compound 91 (0.15 g) was colorless by the same method as in Example 90. Obtained as syrup.
■H-NMR (CDCl35( pin):1.01 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 3.02-3.05 (3H， m)， 3.49-3.52 (4H, m), 3.57-3.63 (2H, m), 3.85-3.89 (4H, m)， 6.68-6.70 (1H， m)， 7.12-7.22 (2H， m)， 7.46 (1H， s), 8.18-8.22 (IH, m). 実施例 92 H-NMR (CDCl 35 (pin): 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 3.02-3.05 (3H, m), 3.49-3.52 (4H, m), 3.57-3.63 (2H, m), 3.85-3.89 (4H, m), 6.68-6.70 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.46 (1H, s), 8.18-8.22 (IH, m Example 92
1一 [1— (2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] — 1—ビベリジノメ夕ノン （化合物 92)  1- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-pyrroyl-3-yl] — 1-Biberidinoneone (Compound 92)
参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.05 mL)、 ビぺ リジン （0.1 mL) 及びトリェチルァミン （0.12 inL)を用い、 実施例 90と同様の 方法により化合物 92 (0.10g)を無色シロップとして得た。  Using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.05 mL), viridine (0.1 mL) and triethylamine (0.12 inL), compound 92 (0.10 g) was obtained in the same manner as in Example 90. g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDCl3,(5ppm):1.02 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.82 (8H， m), 3.05 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.55-3.74 (6H, m), 6.44 (1H， s)， 6.96 (IH, d， J = 8.9 Hz), 7.07 (IH, s), 7.27-7.38 (2H, m), 7.81 (1H， br). 実施例 93 Ή-thigh (CDCl 3 , (5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.82 (8H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.55-3.74 (6H, m), 6.44 (1H, s), 6.96 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.07 (IH, s), 7.27-7.38 (2H, m), 7.81 (1H, br).
1 - [ 1 - (2—メチルァミノ一4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル] 一 1一 （ペルヒドロキシァゼピン一 1—ィル） メタ ノン （化合物 93) 1-[1-(2-Methylamino- 1-4-propylaminoquinazoline-1 -yl) 1-1 H-pyrrole-1-3-] 1-1 (perhydroxyazepine-1 -yl) meta Non (compound 93)
参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.05 mL)、 へキ サメチレンィミン （0.12 mL)及びトリェチルァミン （0.12 mL)を用い、 実施例 9 0と同様の方法により化合物 93 (0.07 g) を無水シロップとして得た。  Using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.05 mL), hexamethylene imine (0.12 mL) and triethylamine (0.12 mL), compound 93 (0.15 g) was obtained in the same manner as in Example 90. 0.07 g) was obtained as an anhydrous syrup.
Ή- NMR (CDCl3,dppm):1.03 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.64-1.82 (10H, m), 3.06 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.58-3.76 (6H， m)， 6.52 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.00 (1H， d, J = 8.9 Hz), 7.01 (1H， s)， 7.37-7.44 (2H, m)， 7.74 (1H， br). 実施例 94 Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.64-1.82 (10H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.58-3.76 (6H, m ), 6.52 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.01 (1H, s), 7.37-7.44 (2H, m), 7.74 (1H, br). Example 94
1— [1— (2—メチルアミノー 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル] — 1—モルホリノメタノン （化合物 94)  1— [1— (2-Methylamino-4—propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrrole-3-yl] — 1-morpholinomethanone (Compound 94)
参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.08 mL)、 モル ホリン （0.08 mL)及びトリェチルァミン （0.12 mL)を用い、 実施例 90と同様の 方法により化合物 94 (0.19 g) を無色シロップとして得た。  Using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.08 mL), morpholine (0.08 mL) and triethylamine (0.12 mL), compound 94 (0.19 g) was obtained in the same manner as in Example 90. ) Was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.77 (2H， m), 3.07 (3H, d， J = 5.0 Hz), 3.43-3.80 (10H， m), 6.48-6.50 (1H, m), 7.07-7.10 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.50-7.58 (2H, m). 実施例 95 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.77 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.43-3.80 (10H, m), 6.48-6.50 (1H, m), 7.07-7.10 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.50-7.58 (2H, m).
1— [1— (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] 一 1—チオモルホリノメタノン （化合物 95) 参考例 3で得られる化合物 c (0.20 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 チォ モルホリン （0.12 mL)及びトリェチルァミン （0.16 mL) を用い、 実施例 90と 同様の方法により白色結晶として化合物 9 5 (0.15 g) を得た。  1- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrroyl-3-yl] -11-thiomorpholinomethanone (Compound 95) Compound obtained in Reference Example 3 Using c (0.20 g), oxalic acid chloride (0.20 mL), thiomorpholine (0.12 mL) and triethylamine (0.16 mL), compound 95 (0.15 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 90. Was.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.71-1.79 (2H, m)， 2.69-2.72 (4H， m), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.35-3.62 (2H， m), 4.00-4.04 (4H, m)， 6.44-6.45 (1H， m), 7.04 (1H， d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, s)， 7.40-7.69 (2H， π , 7.71-7.72 (1H， m). 実施例 96 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 2.69-2.72 (4H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.35-3.62 (2H, m), 4.00-4.04 (4H, m), 6.44-6.45 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, s), 7.40 -7.69 (2H, π, 7.71-7.72 (1H, m).
N— （2—ピベリジノエチル） 一 1— ( 2—メチルアミノー 4-プロビルアミノキ ナゾリン—7—ィル） — 1 H—ピロ一ル—3—カルボキサミ ド （化合物 96) 参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 1 - (2—アミノエチル） ピぺリジン （0.12 mL)及びトリェチルァミン （0.16 mL)を 用い、 実施例 90と同様の方法により化合物 96 (0.21 g) を無色シロップとし て得た。  N- (2-Piberidinoethyl) -1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) — 1 H-pyrrol-3-carboxamide (Compound 96) Compound obtained in Reference Example 3 c (0.15 g), oxalic acid chloride (0.20 mL), 1- (2-aminoethyl) piperidine (0.12 mL), and triethylamine (0.16 mL) in the same manner as in Example 90. 0.21 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή -腿 (CDCl3,(5ppm):1.00-1.12 (9H, m), 1.50-1.56 (2H, m)， 2.20-2.65 (8H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.52-3.59 (2H， m), 4.02 (1H， br)， 4.31 (1H， br)， 6.63-6.87 (1H， m), 7.11-7.17 (2H， m), 7.46 (1H, s), 7.57 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.79 (1H， s). 実施例 97 Ή-thigh (CDCl 3 , (5ppm): 1.00-1.12 (9H, m), 1.50-1.56 (2H, m), 2.20-2.65 (8H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.52-3.59 (2H, m), 4.02 (1H, br), 4.31 (1H, br), 6.63-6.87 (1H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.57 ( 1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, s).
N— （2—モルホリノエチル） 一 1— ( 2—メチルアミノー 4-プロビルアミノキ ナゾリン一 7—ィル） — 1 H—ピロール— 3—カルボキサミ ド （化合物 97) 参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 1 - (2—アミノエチル） モルホリン （0.13 mL)及びトリエチルァミン （0.16 mL)を 用い、 実施例 90と同様の方法により化合物 97 (0.18 g) を無色シロップとし て得た。  N- (2-morpholinoethyl) -1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) — 1 H-pyrrole-3-carboxamide (Compound 97) Compound c obtained in Reference Example 3 Compound (0.15 g), oxalic acid chloride (0.20 mL), 1- (2-aminoethyl) morpholine (0.13 mL) and triethylamine (0.16 mL) were used in the same manner as in Example 90 to give Compound 97 (0.18 mL). g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.00 (3H， t， J = 7.4 Hz), Z.55-2.61 (8H， m)， 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70-3.77 (4H， m), 5.01 (1H， br)， 5.55 (1H， br)， 6.45 (1H, br), 6.56-6.58 (1H， m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.46 (1H， s)， 7.56 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.73-7.75 (1H, m). 実施例 98 N- ( 2—モルホリノー 2—才キソェチル） 一 1一 （2—メチルアミノー 4—プ 口ピルアミノキナゾリン一 7—ィル）一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキサミ ド（ィ匕 合物 98) NMR-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), Z.55-2.61 (8H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.53 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.70-3.77 (4H, m), 5.01 (1H, br), 5.55 (1H, br), 6.45 (1H, br), 6.56-6.58 (1H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73-7.75 (1H, m). N- (2-morpholino 2-xisoethyl) 1 1- (2-methylamino-4-propyl-amino-pyraminoquinazoline-1 7-yl) 1 1H-pyrroyl-l-3-carboxamide (98)
参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 N— グリシルモルホリン （0.17 g) 及びトリェチルァミン （0.16 mL)を用い、 実施例 90と同様の方法により白色結晶として化合物 98 (0.15 g) を得た。  Using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.20 mL), N-glycylmorpholine (0.17 g) and triethylamine (0.16 mL), white crystals were obtained in the same manner as in Example 90. As a result, compound 98 (0.15 g) was obtained.
Ή-NMR (CDCl3,< ppm):1.03 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 2.73-2.81 (4H, m)， 3.06 (3H, d， J二 4.6 Hz), 3.49-3.73 (6H， m), 4.25 (2H， d, J= 3.6 Hz), 6.64 (1H， s)， 7.08-7.18 (2H, m), 7.34-7.37 (IH, m), 7.71-7.74 (IH, m), 780 (1H， s). 実施例 99 Ή-NMR (CDCl 3 , <ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 2.73-2.81 (4H, m), 3.06 (3H, d, J2 4.6 Hz), 3.49-3.73 (6H, m), 4.25 (2H, d, J = 3.6 Hz), 6.64 (1H, s), 7.08-7.18 (2H, m), 7.34-7.37 (IH, m), 7.71 -7.74 (IH, m), 780 (1H, s).
N- [3 - (ジメチルァミノ） プロピル] — 1— (2—メチルァミノ一 4一プロ ピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキサミ ド （ィ匕 合物 99)  N- [3- (Dimethylamino) propyl] — 1— (2-Methylamino-1-41-propylaminoquinazoline-7-yl) 1-1H-Pyrroyl-l-3-carboxamide (diamide compound 99)
参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 N, N—ジメチルー 1， 3—プロパンジァミ ン （0.15 mL)及びト リェチルァミン (0.16 mL)を用い、 実施例 90と同様の方法により白色結晶として化合物 9 9 (0.11 g) を得た。  Example 90 was performed using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.20 mL), N, N-dimethyl-1,3-propanediamine (0.15 mL) and triethylamine (0.16 mL). Compound 99 (0.11 g) was obtained as white crystals in the same manner as in the above.
Ή-NMR (CDCl3，c5ppm):1.02 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.69-1.80 (4H, m), 2.33 (3H， s)， 2.34 (3H， s)， 2.51-2.67 (2H, m), 3.04 (3H， d, J = 3.0 Hz), 3.48-3.55 (4H, m), 6.49 (1H， s)， 7.09-7.11 (2H, m)， 7.40 (1H， s)， 7.22 (1H， s)， 7.94-7.96 (1H， m). 実施例 100 Ή-NMR (CDCl 3 , c5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69-1.80 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.51-2.67 (2H , m), 3.04 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.48-3.55 (4H, m), 6.49 (1H, s), 7.09-7.11 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.22 ( 1H, s), 7.94-7.96 (1H, m).
N- (3—ピペリジノプロピル） 一 1一 （ 2—メチルァミノ一 4—プロピルアミ ノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル— 3—カルボキサミ ド （化合物 1 0 0) N- (3-piperidinopropyl) 1-11 (2-methylamino 4-propylaminoquinazoline 17-yl) 1 1 H-pyrrolyl-3-carboxamide (compound 10 0)
参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 1— (3—ァミノプロビル） ピぺリジン （0.10 mL)及びトリェチルァミン （0.16 mL) を用い、 実施例 90と同様の方法により化合物 100 (0.15 g) を無色シロップ として得た。  As in Example 90, using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.20 mL), 1- (3-aminopropyl) piperidine (0.10 mL), and triethylamine (0.16 mL). Compound 100 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup by the method described above.
Ή-脆 (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.60 (2H, m)， 1.65-1.77 (6H, m), 2.41-2.55 (6H, m)， 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.40-3.60 (4H，m), 6.61-6.63 (1H， m)， 7.13-7.16 (2H， m), 7.45 (1H， s)， 7.59 (1H， d， J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, t， J = 2.0 Hz), 7.85 (1H， br). 実施例 10 1 Ή-brittle (CDCl 3 , (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.60 (2H, m), 1.65-1.77 (6H, m), 2.41-2.55 (6H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.40-3.60 (4H, m), 6.61-6.63 (1H, m), 7.13-7.16 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.85 (1H, br).
N_ (3—モルホリノプロビル） 一 1一 （2—メチルァミノ一 4—プロピルアミ ノキナゾリン— 7—ィル） — 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキサミ ド （化合物 10 1)  N_ (3-morpholinoprovir) 1-11 (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline—7-yl) — 1 H—pyrroyl-1-3-carboxamide (Compound 10 1)
参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 1一 (3—アミノブ口ビル） モルホリン （0.10 mL)及びトリエチルァミン （0.16 mL) を用い、 実施例 90と同様の方法により化合物 10 1 (0.15 g) を無色シロップ として得た。  Example 90 was carried out using Compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.20 mL), 1- (3-aminobuguchivir) morpholine (0.10 mL) and triethylamine (0.16 mL). Compound 101 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in.
Ή-證 (CDCl3,5ppm):1.02 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.68-1.85 (4H, m), 2.50-2.55 (6H, m), 3.05 (3H, d， J = 4.0 Hz), 3.50-3.61 (4H， m)， 3.73-3.80 (4H,m), 6.59 (1H， t, J = 1.3 Hz), 7.04-7.08 (2H， m), 7.30-7.33 (1H, m)， 7.44 (1H, br), 7.68 (1H, s), 7.87 (1H, br). Ή-Certificate (CDCl 3 , 5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.85 (4H, m), 2.50-2.55 (6H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.0 Hz ), 3.50-3.61 (4H, m), 3.73-3.80 (4H, m), 6.59 (1H, t, J = 1.3 Hz), 7.04-7.08 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.44 (1H, br), 7.68 (1H, s), 7.87 (1H, br).
実施例 102 Example 102
N- [3— （2—ォキソピロリジン一 1—ィル） プロピル] 一 1一 （2—メチル ァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7 _ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—力 ルポキサミ ド （化合物 102) 参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 1— (3—ァミノプロビル） ピロリジン一 2—オン （0.16 mL)及びトリェチルァミン (0.16 mL)を用い、 実施例 90と同様の方法により白色結晶として化合物 1 02 (0.19 g) を得た。 N- [3- (2-oxopyrrolidine-1-yl) propyl] 1-11 (2-methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1_7-yl) 1-1H-pyrrolidine 3-force lipoxamide ( Compound 102) Using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.20 mL), 1- (3-aminopropyl) pyrrolidin-1-one (0.16 mL) and triethylamine (0.16 mL), Example 90 was used. Compound 102 (0.19 g) was obtained as white crystals by the same method as in the above.
Ή-賺 (CDCl3,(5ppm):1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.32 (2H, m), 1.71-1.88 (4H, m), 2.07-2.14 (2H， m)， 2.46 (2H, t， J = 8.0 Hz), 3.07 (3H, d, J= 4.6 Hz), 3.37-3.60 (6H， m), 6.64-6.75 (1H， m), 7.03-7.05 (1H， m)， 7.11 (1H， dd, J = 2.0及び 8.9 Hz), 7.54-7.57 (1H， m), 7.80-7.90 (2H， m). 実施例 103 賺 -new (CDCl 3 , (5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.32 (2H, m), 1.71-1.88 (4H, m), 2.07-2.14 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.37-3.60 (6H, m), 6.64-6.75 (1H, m), 7.03-7.05 (1H, m) , 7.11 (1H, dd, J = 2.0 and 8.9 Hz), 7.54-7.57 (1H, m), 7.80-7.90 (2H, m).
N- (4—ピベリジノブチル） 一 1— (2—メチルアミノー 4—プロピルアミノ キナゾリン一 7—ィル）― 1 H—ピロール— 3—カルボキサミ ド（化合物 103) 参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 1 - (4—アミノブチル） ピぺリジン （0.15 mL)及びトリェチルァミン （0.16 mL)を 用い、 実施例 90と同様の方法により化合物 103 (0.14 g) を無色シロップと して得た。  N- (4-Piberidinobutyl) 1-1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1H-pyrrole-3-carboxamide (Compound 103) Compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3 ), Oxalic acid chloride (0.20 mL), 1- (4-aminobutyl) piperidine (0.15 mL) and triethylamine (0.16 mL), and compound 103 (0.14 g) was prepared in the same manner as in Example 90. Obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.45-1.47 (2H, m), 1.63-1.77 (8H， m), 2.40-2.43 (6H, m), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.44-3.59 (4H，m), 6.32 (1H， br), 6.57 (1H， s)， 7.10-7.14 (2H, m), 7.44 (1H， s)， 7.59 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.75 (1H， s). 実施例 104 NMR-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.47 (2H, m), 1.63-1.77 (8H, m), 2.40-2.43 (6H, m), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.44-3.59 (4H, m), 6.32 (1H, br), 6.57 (1H, s), 7.10-7.14 (2H, m), 7.44 (1H, s) , 7.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.75 (1H, s).
N- (4—モルホリノブチル） 一 1— (2—メチルアミノー 4—プロピルアミノ キナゾリン— 7—ィル）一 1 H—ピロ一ル— 3—カルボキサミ ド（化合物 104) 参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 1一 (4—アミノブチル） モルホリン （0.11 mL)及びトリエチルァミン （0.16 mL)を 用い、 実施例 90と同様の方法により化合物 104 (0.19 g) を無色シロップと して得た。 N- (4-morpholinobutyl) -1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) -1 1H-pyrrol-3-carboxamide (Compound 104) Compound c obtained in Reference Example 3 (0.15 g), oxalic acid chloride (0.20 mL), 1- (4-aminobutyl) morpholine (0.11 mL) and triethylamine (0.16 mL) were used to obtain compound 104 (0.19 mL) in the same manner as in Example 90. g) with colorless syrup I got it.
Ή-NMR (CDCl3)(5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.64-1.79 (4H, m), 2.37-2.45 (8H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.45-3.61 (4H， m)， 3.70-3.73 (4H， m), 6.30 (IH, br), 6.55 (1H， s), 7.07-7.09 (2H, m), 7.38 (1H， br), 7.68(2H, br). 実施例 105 Ή-NMR (CDCl 3) (5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.64-1.79 (4H, m), 2.37-2.45 (8H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.45-3.61 (4H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 6.30 (IH, br), 6.55 (1H, s), 7.07-7.09 (2H, m), 7.38 (1H, br) , 7.68 (2H, br).
N— （ 1ーメチルビ口リジン一 2—ィルェチル） 一 1一 （2—メチルアミノー 4 一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—カルボキサミ ド （化合物 105)  N- (1-Methylbilysine-l-2-ylethyl) 1-11 (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-Pyrrol-1-3-carboxamide (Compound 105)
参考例 3で得られる化合物 c (0.15 g) 、 シユウ酸クロリ ド （0.20 mL)、 2 - (2—アミノエチル） 一 1—メチルピロリジン （0.13 mL)及びトリェチルァミン (0.16mL)を用い、 実施例 90と同様の方法により化合物 105 (0.11 g) を無色 シロップとして得た。  Using compound c (0.15 g) obtained in Reference Example 3, oxalic acid chloride (0.20 mL), 2- (2-aminoethyl) -11-methylpyrrolidine (0.13 mL) and triethylamine (0.16 mL), Compound 105 (0.11 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in 90.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):l.ll (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.81-2.07 (6H, m)， 2.61 (3H, s)， 2.74-3.00 (2H， m)， 3.11 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.35-3.40 (IH, m), 3.51-3.96 (4H， m)， 6.64-6.65 (IH, m), 7.16-7.17 (2H， m), 7.42 (IH, br), 7.88 (1H， s)， 9.04-8.08 (2H, m). 実施例 106 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): l.ll (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.81-2.07 (6H, m), 2.61 (3H, s), 2.74-3.00 (2H, m), 3.11 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.35-3.40 (IH, m), 3.51-3.96 (4H, m), 6.64-6.65 (IH, m), 7.16-7.17 (2H, m), 7.42 ( IH, br), 7.88 (1H, s), 9.04-8.08 (2H, m).
トランス一 3— [1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7 一ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] アクリル酸 2—モルホリノェチルエス テル （化合物 106)  Trans-3- (1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-yl) -1-H-pyrroyl-3-yl) acrylate 2-morpholinoethyl ester (Compound 106)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) を塩化メチレン （20 mL)に溶解した。 これに、 塩化チォニル （0.2 mL) を加え、 60°Cにて 8時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 トランス一 3— [ 1— (2—メチルアミノー 4 _プロビルアミノキ ナゾリン一 7—ィル）一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル]アクリル酸クロリ ドを得た。 —方、 1— ( 2—ヒドロキシェチル） モルホリン （0.05 mL)を THF (10 mL)に 溶解した。 — 78°Cに冷却した後、 反応液に 1.6Mの n—ブチルリチウム— TH F溶液 （0.35 mL)を加え同温にて 30分攪拌した。次にトランス一 3 _ [ 1— (2 —メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル —3—ィル] アクリル酸クロリ ドの THF溶液を加え、 さらに 2時間攪拌した。 反応液に水 （50 mL)を加え、 酢酸ェチル （100 mL) にて抽出した。 有機層を飽和 食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1) にて精製 し、 白色結晶として化合物 106 (0.75 g) を得た。 Compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5 was dissolved in methylene chloride (20 mL). To this, thionyl chloride (0.2 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain trans-3- [1- (2-methylamino-4- propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrrol-13-yl] acrylic acid chloride. Was. 1- (2-Hydroxyethyl) morpholine (0.05 mL) in THF (10 mL) Dissolved. — After cooling to 78 ° C, a 1.6 M n-butyllithium-THF solution (0.35 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Next, a solution of trans-3- (1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrrol-3-yl) acrylic acid chloride in THF was added. Stirred for hours. Water (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL). The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol = 10: 1) to obtain Compound 106 (0.75 g) as white crystals.
Ή-NMR (CDCl3)c5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.75-1.77 (2H， m), 2.55 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.06 (3H, d， J = 2.6 Hz), 3.50-3.60 (2H， m)， 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (2H， d, J = 5.9 Hz), 6.19 (1H， d， J二 15.8 Hz), 6.58 (IH, s)， 7.15-7.16 (IH, m)， 7.36-7.40 (2H, m), 7.63 (IH, d, J = 15.8 Hz), 7.75-7.80 (1H， m). 実施例 107 Ή-NMR (CDCl 3) c5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.77 (2H, m), 2.55 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.06 (3H, d, J = 2.6 Hz), 3.50-3.60 (2H, m), 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.33 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.19 (1H, d, J 2 15.8 Hz), 6.58 (IH, s), 7.15-7.16 (IH, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.63 (IH, d, J = 15.8 Hz), 7.75 -7.80 (1H, m).
トランス一 3— [ 1 - (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7 —ィル） — 1 H—ピロール— 3—ィル] —N—プロピルアクリル酸アミ ド （化合 物 107)  Trans-1- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl)-1H-pyrrole-3-yl] -N-propylacrylic acid amide (Compound 107)
参考例 5で得られる化合物 e (0.22 g) を塩化メチレン （20 mL)に溶解した。 これに、 塩化チォニル （0.23 mL)を加え、 60°Cにて 8時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 トランス一 3— [1— (2—メチルアミノー 4—プロビルアミノキ ナゾリン _ 7—ィル）一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル]ァクリル酸クロリ ドを得た。 得られた酸クロリ ドを塩化メチレン （20 mL)に溶解し、 氷冷下、 トリェチルアミ ン （0.2mL)、 n—プロピルアミン （0.10 mL)を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水 （50mL) を加え、 塩化メチレン （lOOmL)にて抽出した。 有機層を飽和 食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 10 : 1) にて精製 し、 白色結晶として化合物 1 07 (0.19 g) を得た。 Compound e (0.22 g) obtained in Reference Example 5 was dissolved in methylene chloride (20 mL). To this was added thionyl chloride (0.23 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C for 8 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain trans-3- [1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline_7-yl) -1H-pyrrol-13-yl] acrylic acid chloride. Was. The obtained acid chloride was dissolved in methylene chloride (20 mL), and triethylamine (0.2 mL) and n-propylamine (0.10 mL) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. Water (50 mL) was added to the reaction solution, and extracted with methylene chloride (100 mL). The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (form: methanol = 10: 1). Thus, Compound 107 (0.19 g) was obtained as white crystals.
Ή-NMR (CDCl35(5ppm):0.88 (3H, t， J = 7.3 Hz), 0.96 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.40-1.53 (2H, m)， 1.65-1.80 (2H， m)， 2.99 (3H， d， J = 4.3 Hz), 3.08-3.16 (2H， m), 3.50-3.65 (2H， m), 6.33 (IH, d, J = 15.5 Hz), 6.61 (IH, s)， 7.37 (1H， d， J = 15.5 Hz), 7.56-7.81 (3H， m), 7.95-7.99 (IH, ), 8.32-8.35 (1H， m), 9.35 (IH, br). 実施例 108 Ή-NMR (CDCl 35 (5 ppm): 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.53 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m ), 2.99 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 6.33 (IH, d, J = 15.5 Hz), 6.61 (IH, s) , 7.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.56-7.81 (3H, m), 7.95-7.99 (IH,), 8.32-8.35 (1H, m), 9.35 (IH, br).
N, N—ジメチル一トランス一 3— [1— (2—メチルアミノー 4—プロピルァ ミノキナゾリン—ァ一ィル）一 1 H—ビロール一 3—ィル]ァクリル酸アミ ド（ィ匕 合物 108 )  N, N-dimethyl-1-trans-3- [1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-yl) -1H-virol-13-yl] acrylic acid amide
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.2 mL) 及びジメチルァミン （0.05 mL)を用い、 実施例 107と同様 の方法により白色結晶として化合物 108 (0.05 g) を得た。  Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.2 mL) and dimethylamine (0.05 mL), compound 108 (0.05%) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 107. g) was obtained.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.01 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.76-1.83 (2H， m), 3.04 (3H， d, J = 4.3 Hz), 3.08 (3H, s)， 3.19 (3H， s)， 3.60-3.74 (2H, m), 6.52-6.53 (IH, m), 6.65 (1H， d, J = 14.8 Hz), 7.03-7.20 (4H， m), 7.48 (IH, d， J = 14.8 Hz), 7.80-7.95 (IH, m)， 8.28-8.31 (1H， m), 8.55-8.65 (1H， m). 実施例 109 Ή-NMR (CDCl 3 , (5ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.76-1.83 (2H, m), 3.04 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.08 (3H, s) , 3.19 (3H, s), 3.60-3.74 (2H, m), 6.52-6.53 (IH, m), 6.65 (1H, d, J = 14.8 Hz), 7.03-7.20 (4H, m), 7.48 (IH , d, J = 14.8 Hz), 7.80-7.95 (IH, m), 8.28-8.31 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m).
N， N—ジブチル一トランス一 3— [1— (2—メチルアミノー 4—プロビルァ ミノキナゾリン一 7—ィル）一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル]ァクリル酸ァミ ド（ィ匕 合物 109 )  N, N-dibutyl-1-trans-3- [1- (2-methylamino-4-probiaminoaminoquinazoline-17-yl) -1H-pyrrol-13-yl] acrylic acid amide Thing 109)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL), トリェチ ルァミン （0.2 mL) 及びジブチルァミン （0.20 mL)を用い、 実施例 107と同様 の方法により化合物 109 (0.13 g) を無色シロップとして得た。  Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.2 mL) and dibutylamine (0.20 mL), compound 109 (0.13 g) was obtained in the same manner as in Example 107. Obtained as a colorless syrup.
Ή-賺 (CDCl3,(5ppm):0.93-1.03 (9H， m), 1.31-1.44 (4H, m), 1.55-1.66 (4H， m), 1.72-1.84 (2H, m)， 3.04 (3H, d， J = 4.0 Hz), 3.38-3.46 (4H， m), 3.61-3.68 (2H， m)， 6.52-6.53 (1H， m), 6.59 (IH, d, J = 14.7 Hz), 7.09-7.13(3H, m)， 7.27-7.28 (IH, m)， 7.50 (1H， d， J = 14.7 Hz), 7.90-7.92 (IH, m), 8.31-8.35 (IH, m), 8.66-8.67 (1H， m). 実施例 1 1 o 賺 -new (CDCl 3 , (5ppm): 0.93-1.03 (9H, m), 1.31-1.44 (4H, m), 1.55-1.66 (4H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 3.04 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.38-3.46 (4H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 6.52-6.53 (1H, m) , 6.59 (IH, d, J = 14.7 Hz), 7.09-7.13 (3H, m), 7.27-7.28 (IH, m), 7.50 (1H, d, J = 14.7 Hz), 7.90-7.92 (IH, m ), 8.31-8.35 (IH, m), 8.66-8.67 (1H, m).
N， N—ビス （2—ヒ ドロキシェチル） 一トランス一 3— [ 1 - (2—メチルァ ミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィ ル] ァクリル酸ァミ ド （化合物 1 10)  N, N-bis (2-hydroxyxethyl) trans-1-3- [1- (2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-pyrrol-1--3-yl] acryl Acid amide (Compound 1 10)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.2 mL) 及びジエタノールァミン （0.14 mL)を用い、 実施例 107と 同様の方法により白色結晶として化合物 1 10 (0.05 g) を得た。  Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.2 mL) and diethanolamine (0.14 mL), compound 1 was obtained as white crystals in the same manner as in Example 107. 10 (0.05 g) was obtained.
Ή-腿 (CDCl3,(5ppm):1.02 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.71-1.79 (2H， m)， 3.05 (3H, s)， 3.38-3.46 (2H， m), 3.61-3.68 (4H， m), 3.81-3.84 (4H, m)， 6.58-6.59 (IH, m), 6.71 (IH, d, J = 14.8 Hz), 7.17-7.33 (2H， m), 7.34-7.47 (2H, m), 7.58 (IH, d, J = 14.8 Hz), 7.83-7.87 (IH, m). 実施例 1 1 1 Ή-thigh (CDCl 3 , (5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.38-3.46 (2H, m), 3.61- 3.68 (4H, m), 3.81-3.84 (4H, m), 6.58-6.59 (IH, m), 6.71 (IH, d, J = 14.8 Hz), 7.17-7.33 (2H, m), 7.34-7.47 ( 2H, m), 7.58 (IH, d, J = 14.8 Hz), 7.83-7.87 (IH, m).
トランス一 3— [ 1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] — 1ーピペリジノ一 2—プロペン一 1— オン （化合物 1 1 1)  Trans-3- (1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-pyrrol-1--3-yl) —1-piperidino-1-2-propene-1-one (compound 1 1 1)
参考例 5で得られる化合物 e (0.30 g) 、 塩化チォニル （0.30 mL)、 卜リエチ ルァミン （0.24 mL) 及びピぺリジン （0.17 mL)を用い、 実施例 1 07と同様の 方法により化合物 1 1 1 (0.22 g) を無色シロップとして得た。  Using compound e (0.30 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.30 mL), triethylamine (0.24 mL) and piperidine (0.17 mL), compound 11 was obtained in the same manner as in Example 107. 1 (0.22 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.03 (3H， t， J - 7.4 Hz), 1.60-1.79 (8H, m), 3.07 (3H, d， J = 4.3 Hz), 3.57-3.69 (6H， m), 6.56-6.57 (IH, m), 6.67 (1H， d， J= 15.2 Hz), 7.07-7.15 (2H， m)， 7.26-7.37 (2H， m)， 7.39 (IH, s)， 7.59 (1H， d， J = 15.2 Hz), 7.80 (1H， br). 実施例 1 12 Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.03 (3H, t, J-7.4 Hz), 1.60-1.79 (8H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.57-3.69 (6H, m ), 6.56-6.57 (IH, m), 6.67 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 7.26-7.37 (2H, m), 7.39 (IH, s), 7.59 ( 1H, d, J = 15.2 Hz), 7.80 (1H, br).
トランス一 3— [ 1— (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン一 7 —ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] 一 1—モルホリノー 2—プロペン一 1一 オン （化合物 1 12)  Trans-1- [1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrroyl-3-yl] -11-morpholino 2-propene-11one (compound 112)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.12 mL)、 トリェチ ルァミン （0.16 mL) 及びモルホリン （0.10 mL)を用い、 実施例 107と同様の 方法により化合物 1 12 (0.10 g) を無色シロップとして得た。  Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.12 mL), triethylamine (0.16 mL) and morpholine (0.10 mL), compound 1 12 (0.10 g) was obtained in the same manner as in Example 107. Was obtained as a colorless syrup.
Ή-N R (CDCl3,dppm):1.02 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.72-1.80 (2H, m)， 3.07 (3H， d, J = 3.0 Hz), 3.56-3.76 (10H， m), 6.55-6.56 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.08-7.14 (2H， m)， 7.26-7.36 (3H， m), 7.62 (1H， d， J = 15.2 Hz), 7.78 (1H, br). 実施例 1 13 Ή-NR (CDCl 3 , dppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 3.0 Hz), 3.56-3.76 (10H, m ), 6.55-6.56 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.26-7.36 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.78 (1H, br).
トランス一 3— [ 1— （2—メチルァミノ一 4一プロビルアミノキナゾリン一 7 —ィル） — 1 H—ビロール一 3—ィル] — 1—チオモルホリノ一 2—プロペン一 Trans-3- (1- (2-Methylamino-4-1-propylaminoquinazoline-1-7-yl) —1H-Vyrole-1-yl) —1-thiomorpholino-1-propene-1
1—オン （化合物 1 13) 1—one (compound 1 13)
参考例 5で得られる化合物 e (0.39 g) 、 塩化チォニル （0.40 mL)、 トリエチ ルァミン （0.31 mL) 及びチオモルホリン （0.22 mL)を用い、 実施例 1 07と同 様の方法により化合物 1 13 (0.30 g) を無色シロヅプとして得た。  Using compound e (0.39 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.40 mL), triethylamine (0.31 mL) and thiomorpholine (0.22 mL), compound 113 (the same as in Example 107) was used. 0.30 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDCl335ppni):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 2.67-2.70 (4H， m), 3.07 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.55-3.62 (2H， m)， 3.71-3.97 (4H, m), 6.58-6.62 (2H, m), 7.11 (1H， dd, J = 2.0及び 8.6 Hz), 7.16 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.26-7.39 (3H， m)， 7.62-7.67 (2H， m). 実施例 1 14 トランス一 3— [ 1— (2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 7 —ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] — 1— (4—メチルビペラジン一 1ーィ ル） _ 2—プロペン一 1—オン （化合物 1 14) Ή-thigh (CDCl 33 5ppni): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 2.67-2.70 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz) , 3.55-3.62 (2H, m), 3.71-3.97 (4H, m), 6.58-6.62 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.26-7.39 (3H, m), 7.62-7.67 (2H, m). Trans-3- (1- (2-Methylamino-4-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1H-pyrrol-1--3-yl) — 1— (4-methylbiperazine-1-yl) _ 2—propene 1-one (compound 1 14)
参考例 5で得られる化合物 e(0.20 g)、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリエチル アミン （0.20 mL) 及び 1ーメチルビペラジン （0.13 mL)を用い、 実施例 1 07 と同様の方法により化合物 1 14 (0.12 g) を無色シロップとして得た。  Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and 1-methylbiperazine (0.13 mL), the compound was prepared in the same manner as in Example 107. 1 14 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup.
'H-NMR (CDCl3,dppni):1.02 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.16-1.19 (2H， m)， 2.43-2.53 (4H, m)， 3.05 (3H， d， J = 5.3 Hz), 3.61-3.79 (6H, m), 6.55 (1H, s)， 6.67 (1H, d， J二 15.0 Hz)， 7.06-7.24 (4H， m)5 7.53 (1H, d， J = 15.0 Hz), 8.20-8.26 (1H， m). 実施例 1 15 'H-NMR (CDCl 3 , dppni): 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.16-1.19 (2H, m), 2.43-2.53 (4H, m), 3.05 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.61-3.79 (6H, m), 6.55 (1H, s), 6.67 (1H, d, J 2 15.0 Hz), 7.06-7.24 (4H, m) 5 7.53 (1H, d, J = 15.0 Hz ), 8.20-8.26 (1H, m).
N- [2— （ピロリジン一 1—ィル） ェチル] —トランス一 3— [1— (2—メ チルァミノ一4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1H—ピロ一ルー 3 一ィル] ァクリル酸アミ ド （化合物 1 15)  N- [2 -— (pyrrolidine-1-yl) ethyl] —trans-3 -— [1— (2-methylamino-4--4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) 1 1H—pyrroyl-1-3-yl Acrylic acid amide (Compound 115)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.20 mL) 及び 1— (2—アミノエチル） ピロリジン （0.14 mL)を用 い、 実施例 107と同様の方法により白色結晶として化合物 1 1 5 (0.12 g) を 得た。  As in Example 107, using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and 1- (2-aminoethyl) pyrrolidine (0.14 mL). According to the method, compound 115 (0.12 g) was obtained as white crystals.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.01 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.72-1.80 (2H， m), 1.88-1.98 (4H， m), 2.82-3.03 (6H， m)， 3.07 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.08-3.32 (2H， m), 3.51-3.65 (ZH, m), 6.30 (1H, d， J = 15.5 Hz), 6.55-6.56 (1H， m)， 7.15-7.29 (3H， m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.53 (1H, d， J = 15.5 Hz), 8.10-8.15(1H， m). 実施例 1 16 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 1.88-1.98 (4H, m), 2.82-3.03 (6H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.08-3.32 (2H, m), 3.51-3.65 (ZH, m), 6.30 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.55-6.56 (1H, m) , 7.15-7.29 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 15.5 Hz), 8.10-8.15 (1H, m).
N— （2—モルホリノエチル） 一トランス一 3— [1— (2—メチルァミノ _4 一プロピルアミノキナゾリン一7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] ァクリ ル酸アミ ド （化合物 1 16) N- (2-morpholinoethyl) 1-trans-3- (1- (2-Methylamino_4-1-propylaminoquinazoline-17-yl) -1H-pyrrol-1--3-yl) acryl Lulic amide (Compound 116)
参考例 5で得られる化合物 e (0.30 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.24 mL) 及び 4— (2—アミノエチル） モルホリン （0.22 mL)を用 い、 実施例 107と同様の方法により化合物 1 1 6 (0.18 g) を無色シロップと して得た。  As in Example 107, using compound e (0.30 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.24 mL), and 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.22 mL). According to the method, compound 116 (0.18 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72-1.82 (2H, m)， 2.51-2.61 (6H, m)， 3.09 (3H， d， J = 4.3 Hz), 3.48-3.53 (2H， m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.69-3.76 (4H, m)， 6.31 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.46 (1H， s), 6.95-7.34 (5H， m)， 7.49 (1H， d， J = 15.5 Hz), 7.95 (1H, br). 実施例 1 17 Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.72-1.82 (2H, m), 2.51-2.61 (6H, m), 3.09 (3H, d, J = 4.3 Hz ), 3.48-3.53 (2H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 3.69-3.76 (4H, m), 6.31 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.46 (1H, s), 6.95- 7.34 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.95 (1H, br).
N- [3- (ジメチルァミノ） プロピル] —トランス一 3— [1— (2—メチル ァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィ ル] ァクリル酸ァミ ド （化合物 1 17)  N- [3- (Dimethylamino) propyl] —trans-3- [1— (2-Methylamino-4-1-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-pyrroyl-3-yl] acrylic acid Mid (Compound 117)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリエチ ルァミン （0.20 mL) 及び N， N—ジメチルァミノ一 1， 3—プロパンジアミン (0.20 mL)を用い、 実施例 107と同様の方法により白色結晶として化合物 1 1 7 (0.04 g) を得た。 Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and N, N-dimethylamino-1,1,3-propanediamine (0.20 mL), Example 107 was used. Compound 11 (0.04 g) was obtained as white crystals by the same method.
-腿 (CDCl3,(5ppm):1.01 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m)， 1.81-1.89 (2H, m), 2.65 (2H， t, J = 4.3 Hz), 2.95-3.02 (9H， m), 3.38-3.41 (2H， m), 3.43-3.59 (2H, m), 6.25 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.51-6.52 (1H， m)， 7.15-7.19 (2H, m)， 7.30-7.37 (2H， m)， 7.47 (1H， d, J = 15.5 Hz), 7.91-7.94 (1H， m). 実施例 1 18 -Thigh (CDCl 3 , (5ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 4.3 Hz ), 2.95-3.02 (9H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 6.25 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.51-6.52 (1H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.91-7.94 (1H, m).
N- (3—モルホリノプロピル） 一 トランス一 3— [1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル] ァク リル酸アミ ド （化合物 1 18) 参考例 5で得られる化合物 e (0.30 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL), トリェチ ルァミン （0.24 mL) 及び 4— (3—ァミノプロピル） モルホリン （0.49 mL)を 用い、 実施例 107と同様の方法により化合物 1 18 (0.10 g) を無色シロップ として得た。 N- (3-morpholinopropyl) -1-trans-3- [1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) -1H-pyrrole-3-yl] acrylic acid amide ( Compound 1 18) Using compound e (0.30 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.24 mL), and 4- (3-aminopropyl) morpholine (0.49 mL), in the same manner as in Example 107, Compound 118 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup.
-腿 (CDCl355ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.69-1.81 (4H， m), 2.44-2.52 (6H, m)， 3.08 (3H, d， J = 4.6 Hz), 3.45-3.52 (2H, m), 3.60-3.77 (6H， m), 6.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.48 (1H, s), 7.04-7.06 (2H， m), 7.19-7.27 (3H， m)， 7.50 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.85 (1H， br). 実施例 1 19 -Thigh (CDCl 35 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.81 (4H, m), 2.44-2.52 (6H, m), 3.08 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.45-3.52 (2H, m), 3.60-3.77 (6H, m), 6.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.48 (1H, s), 7.04-7.06 (2H, m), 7.19-7.27 ( 3H, m), 7.50 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.85 (1H, br).
N— [3—（2—ォキソピロリジン一 1一ィル）プロピル]一トランス一 3— [1 - (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピ ロール— 3—ィル] ァクリル酸アミ ド （化合物 1 19)  N- [3- (2-oxopyrrolidine-l-yl) propyl] -trans-l- [1-(2-Methylamino-l-propylaminoquinazoline-l-l-yl) -lH-pyrrole-l Acrylic acid amide (compound 119)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.20mL)及び 1一（3—ァミノプロピル）ピロリジン一 2_オン （0.16 mL)を用い、 実施例 107と同様の方法により化合物 1 1 9 (0.10 g) を無色シ 口ヅプとして得た。  Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL), and 1- (3-aminopropyl) pyrrolidine-1_one (0.16 mL), Example 107 was used. Compound 11 (0.10 g) was obtained as a colorless cup by the same method.
Ή-NMR (CDCl3,dppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.89 (6H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.43 (2H, t， J = 7.9 Hz), 3.08 (3H， d， J二 5.0 Hz), 3.33-3.52 (4H, m), 3.64-3.74 (2H, m)， 6.34-6.44 (2H, m)， 6.77 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.92-7.03 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.67-7.80 (2H， m), 8.43-8.47 (1H， m). 実施例 120 Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73-1.89 (6H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.9 Hz ), 3.08 (3H, d, J2 5.0 Hz), 3.33-3.52 (4H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 6.34-6.44 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.92-7.03 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.67-7.80 (2H, m), 8.43-8.47 (1H, m).
N— [2— (ピロリジン一 1一ィル）一2—ォキソェチル]—トランス一 3— [ 1 - (2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピ ロール— 3—ィル] アクリル酸アミ ド （化合物 1 20)  N— [2— (Pyrrolidine-1-1yl) -1-2-oxoethyl] -trans-3— [1- (2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline-1-7-yl) 1-1H—pyrrole—3 —Yl] Acrylic amide (Compound 120)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.20 mL) 及び N—グリシルビ口リジン （0.16 g) を用い、 実施例 1 07と同様の方法により白色結晶として化合物 120 (0.20 g) を得た。 Compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), Trieti Compound 120 (0.20 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 107, using luminamine (0.20 mL) and N-glycylbimouth lysine (0.16 g).
Ή-NMR (CDCl3，(5ppm):1.02 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.59-1.79 (8H, m), 3.06 (3H, s), 3.38-3.65 (6H, m)， 4.19 (2H， d, J = 4.3 Hz), 6.28 (1H, d， J = 15.5 Hz), 6.49 (1H， d, J = 0.7 Hz), 6.97-7.07 (3H, m), 7.20-7.34 (2H, in), 7.51 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.84-7.86 (1H, m). 実施例 1 2 1 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.79 (8H, m), 3.06 (3H, s), 3.38-3.65 (6H, m), 4.19 ( 2H, d, J = 4.3 Hz), 6.28 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.49 (1H, d, J = 0.7 Hz), 6.97-7.07 (3H, m), 7.20-7.34 (2H, in ), 7.51 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.84-7.86 (1H, m).
N— [2— (2—メチルビペリジノ） 一2—ォキソェチル]—トランス一 3— [ 1 一 （ 2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビ 口—ルー 3—ィル] ァクリル酸アミ ド （化合物 12 1)  N— [2 -— (2-Methylbiperidino) -1-oxo-ethyl] —trans-3— [1- (1-methyl-2-amino-4-propylaminoquinazoline-1—7-yl) 1 1—H Acrylic acid amide (Compound 12 1)
参考例 5で得られる化合物 e (0.15 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.20 mL) 及び N—グリシル一 2—メチルビペリジン （0.14 g) を用 い、 実施例 1 07と同様の方法により白色結晶として化合物 12 1 (0.06 g) を 得た。  A method similar to that of Example 107 using Compound e (0.15 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and N-glycyl-12-methylbiperidine (0.14 g). As a result, compound 121 (0.06 g) was obtained as white crystals.
Ή-腿 (CDCl3,<5ppm):0.99 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.28-1.30 (3H， m), 1.63-1.79 (8H， m), 3.02 (3H， s)， 3.56-3.63 (5H， m)， 3.18-4.15 (2H， m), 6.33 (1H， d, J： 15.5 Hz), 6.36 (1H， s)， 6.99-7.27 (5H， m), 7.43 (1H， d， J = 15.5 Hz). 実施例 1 22 Ή-thigh (CDCl 3 , <5ppm): 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.28-1.30 (3H, m), 1.63-1.79 (8H, m), 3.02 (3H, s), 3.56- 3.63 (5H, m), 3.18-4.15 (2H, m), 6.33 (1H, d, J: 15.5 Hz), 6.36 (1H, s), 6.99-7.27 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 15.5 Hz). Example 1 22
N- (2—モルホリノ一 2—ォキソェチル） 一トランス一 3— [ 1 - (2—メチ ルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3 - ィル] ァクリル酸アミ ド （化合物 1 22)  N- (2-Morpholino-2-oxosetyl) 1-trans 1- 3-[1-(2-Methylamino-1 4-propylaminoquinazoline-1 7-yl) 1 1 H-Pyrroyl-3-yl] Acrylic acid Amide (Compound 122)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリエチ ルァミン （0.20 mL) 及び 4ーグリシルモルホリン （0.16 g) を用い、 実施例 1 07と同様の方法により化合物 122 (0.08 g) を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.08 (3H, t, J二 7.4 Hz)， 1.70-1.79 ( H, m), 3.07 (3H， d， J = 3.3 Hz), 3.46-3.76 (10H, m)， 4.19 (2H, s), 5.37 (1H， s), 6.37(1H， d, J = 15.5 Hz), 6.58 (IH, s), 7.20-7.38 (2H, m), 7.50-7.52 (2H， m), 7.55 (IH, d, J = 15.5 Hz), 8.07-8.10 (IH, m). 実施例 123 Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and 4-glycylmorpholine (0.16 g), compound 122 was obtained in the same manner as in Example 107. (0.08 g) was obtained as a colorless syrup. Ή-NMR (CDCl 3 , 5ppm): 1.08 (3H, t, J2 7.4 Hz), 1.70-1.79 (H, m), 3.07 (3H, d, J = 3.3 Hz), 3.46-3.76 (10H, m), 4.19 (2H, s), 5.37 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.58 (IH, s), 7.20-7.38 (2H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.55 (IH, d, J = 15.5 Hz), 8.07-8.10 (IH, m).
N— (2—チオモルホリノ一 2—才キソェチル） 一トランス一 3— [1— (2 - メチルァミノ一 4一プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィル] アクリル酸アミ ド （化合物 123)  N— (2-thiomorpholino 2-—quinosetyl) 1-trans 3— [1— (2-Methylamino-1 4-prolaminoaminoquinazoline-1 7-yl) 1-1H-Vyrole-1 3-yl] Acrylic Acid amide (Compound 123)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.20 mL) 及び 4—グリシルチオモルホリン （0.18 g) を用い、 実施 例 107と同様の方法により白色結晶として化合物 1 23 (0.13 g) を得た。 Ή-NMR (CDCl3,dppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m)， 2.63-2.67 (4H， m)， 3.06 (3H, s)， 3.56-3.72 (4H， m), 3.91-3.93 (2H, m)， 4.19-4.21 (2H， m), 6.28 (1H， d, J = 15.5 Hz), 6.50 (IH, s)， 6.89-7.08 (3H, m)， 7.24-7.33 (2H， m), 7.54 (1H， d, J = 15.5 Hz), 7.75-7.80 (IH, m). 実施例 124 Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and 4-glycylthiomorpholine (0.18 g), white crystals were obtained in the same manner as in Example 107. Compound 123 (0.13 g) was obtained. Ή-NMR (CDCl 3 , dppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 2.63-2.67 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.56-3.72 (4H, m), 3.91-3.93 (2H, m), 4.19-4.21 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.50 (IH, s), 6.89-7.08 (3H, m ), 7.24-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.75-7.80 (IH, m).
N- ( 1—ェチルピロリジン一 2—ィルメチル） 一 トランス一 3— [1— (2 - メチルァミノ一4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィル] アクリル酸アミ ド （化合物 124)  N- (1-Ethylpyrrolidine-l-2-ylmethyl) -trans-l- [1- (2- (2-Methylamino-14-l-propylaminoquinazoline-l-l-yl) -lH-Virol-l-l-yl] Acrylic acid Amide (Compound 124)
参考例 5で得られる化合物 e (0.20 g) 、 塩化チォニル （0.20 mL), トリェチ ルァミン （0.20 mL) 及び 2—アミノメチル— 1—ェチルピロリジン （0.16 mL) を用い、 実施例 107と同様の方法により化合物 1 24 (0.14 g) を無色シロッ プとして得た。  Using compound e (0.20 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine (0.16 mL), the same as in Example 107 According to the method, compound 124 (0.14 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppin):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.69-2.09 (5H, m)， 2.36-2.52 (2H， m)， 2.93-3.01 (2H, m), 3.05 (3H, d, J= 4.6 Hz), 3.31-3.76 (6H， m), 6.26 (1H， d, J = 15.5Hz), 6.50-6.53 (1H， m), 6.97-7.12 (3H， m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.54 (1H， d, J = 15.5 Hz), 7.76-7.83 (1H， m). 実施例 125 Ή-NMR (CDCl 3 , (5ppin): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-2.09 (5H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.31-3.76 (6H, m), 6.26 (1H, d, J = 15.5Hz), 6.50-6.53 (1H , M), 6.97-7.12 (3H, m), 7.29-7.37 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.76-7.83 (1H, m).
3 -[ 1一 （ 2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィル] 一 1—ピペリジノプロパン一 1—オン （化合物 1 2 5)  3- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-Vyrole-3-yl] -11-Piperidinopropane-11-one (Compound 1-25)
参考例 7で得られる化合物 g (0.18 g) をジクロロメタン （20 mL)に溶解した。 氷冷下、 これに 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロビル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （0.34 g)及びビぺリジン （0.20 mL)を加え、 室温にて 1晚攪拌した。 反応液に炭酸カリウム水溶液 （50 mL)を加え、 ジクロロメタン （50mL) にて抽出 した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタノール = 20 : 1) にて精製し、 白色結晶として化合物 125 (0.06 g)を得た。  Compound g (0.18 g) obtained in Reference Example 7 was dissolved in dichloromethane (20 mL). Under ice-cooling, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.34 g) and bidiridine (0.20 mL) were added thereto, followed by stirring at room temperature for 1 hour. An aqueous potassium carbonate solution (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane (50 mL). The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) to obtain Compound 125 (0.06 g) as white crystals.
Ή-腿 (CDCl3,5ppm):1.01 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.55-1.70 (6H, m), 1.72-1.80 (2H, m)， 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.84 (2H, t， J = 7.3 Hz), 3.02 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.45-3.50 (2H, m)， 3.53-3.65 (4H, m)， 6.21 (1H, d， J = 1.7Hz), 6.20-7.00 (3H, m), 7.14-7.17 (1H， m), 7.82-7.87 (1H， m). 実施例 126 Ή-thigh (CDCl 3 , 5ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-1.70 (6H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.3 Hz) ), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.45-3.50 (2H, m), 3.53-3.65 (4H, m), 6.21 (1H, d, J = 1.7Hz), 6.20-7.00 (3H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.82-7.87 (1H, m).
3 -[ 1— (2—メチルアミノー 4—プロビルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル] 一 1—モルホリノプロパン一 1—オン （化合物 1 2 6)  3-[1- (2-Methylamino-4- 4-propylaminoquinazoline-7-yl) 1 1 H-pyrrole-1 3-yl] 1-1-morpholinopropane 1 1-one (Compound 1 2 6)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1一ェチル—3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （0.32 g) 及びモルホリン （0.12 mL)を 用い、 実施例 1 25と同様の方法により、 白色結晶として化合物 126 (0.05g) を得た。  Using compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.32 g) and morpholine (0.12 mL) in the same manner as in Example 125, According to the method, compound 126 (0.05 g) was obtained as white crystals.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.80 (2H， m), 2.65 (2H, t， J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, t， J = 7.6 Hz), 3.03 (3H， d， J二 4.3 Hz), 3.40-3.49 (4H, m)， 3.55-3.70 (6H， m)， 6.22 (1H， d， J = 2.6 Hz), 6.94-7.04 (3H， m)， 7.19-7.20 (1H， m), 7.75-7.76 (1H, m). 実施例 127 Ή-NMR (CDCl 3 , (5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.03 (3H, d, J2 4.3 Hz), 3.40-3.49 (4H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 6.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.94-7.04 (3H, m), 7.19-7.20 (1H, m), 7.75-7.76 (1H, m).
N, N—ビス （2—ヒドロキシェチル） 一3— [ 1 - (2—メチルアミノー 4— プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3 Γル] プロピオ ン酸アミ ド （化合物 127)  N, N-bis (2-hydroxyethyl) 13- [1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrroyl-3-propyl] propionic acid amide ( Compound 127)
参考例 7で得られる化合物 g (0.20 g) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミ ド■塩酸塩 （0.43 g)及びジェタノ一ルァミン （0.11 mL)を用い、 実施例 1 25と同様の方法により、 化合物 1 27 (0.04 g) を無色 シロップとして得た。  Using compound g (0.20 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carposimidide hydrochloride (0.43 g) and jetanoylamine (0.11 mL), the same as in Example 125 By the method, compound 127 (0.04 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.01 (3H, t， J二 7.4 Hz), 1.72-1.77 (2H, m)， 2.77-2.85 (4H， πι)， 3.09 (3H， d, J = 1.0 Hz), 3.56-3.58 (6H, m), 3.77-3.83 (4H， m)， 6.17-6.19 (1H， m), 7.03-7.16 (3H， m)， 7.26-7.31 (1H， m), 7.88 (1H， d, J = 9.2 Hz). 実施例 1 28 Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.01 (3H, t, J 2 7.4 Hz), 1.72-1.77 (2H, m), 2.77-2.85 (4H, πι), 3.09 (3H, d, J = 1.0 Hz ), 3.56-3.58 (6H, m), 3.77-3.83 (4H, m), 6.17-6.19 (1H, m), 7.03-7.16 (3H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.88 (1H , D, J = 9.2 Hz).
N, N—ジメチル一 3— [ 1— （2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾ リン— 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル— 3—ィル] プロピオン酸アミ ド （化合物 1 28)  N, N-dimethyl-1- [1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) -11H-pyrrol-3-yl] propionic acid amide (Compound 128 )
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （0.25 g) 及びジメチルァミン · 2塩酸 塩 （0.07 g) を用い、 実施例 125と同様の方法により、 化合物 128 (0.08 g) を無色シロップとして得た。 Using compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.25 g) and dimethylamine dihydrochloride (0.07 g), In a similar manner, compound 128 (0.08 g) was obtained as a colorless syrup.
-腿 (CDC13, 5ppm): 1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.66-1.76 (2H， m)， 2.60- 2.66 (2H, m), 2.85-2.91 (2H, m)， 2.97 (3H， s)， 3.00 (3H, s), 3.07 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.52-3.59 (2H, m), 6.22-6.24 (1H， m)， 7.04 (1H， s)， 7.09 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.12-7.14 (1H， m), 7.40 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.52 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 129 - thigh (CDC1 3, 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.66-1.76 (2H, m), 2.60- 2.66 (2H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 2.97 ( 3H, s), 3.00 (3H, s), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.52-3.59 (2H, m), 6.22-6.24 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.12-7.14 (1H , M), 7.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N- (2—モルホリノエチル） 一 3— [1— (2—メチルァミノ一4—プロビル アミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィル] プロピオン酸アミ ド （化合物 129)  N- (2-Morpholinoethyl) -1-3- [1- (2-Methylamino-14-provylaminoquinazoline-17-yl) -1H-Villol-13-yl] propionic acid amide (Compound 129)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （0.25 g)及び 4— (2—アミノエチル） モルホリン（0.11 mL)を用い、 実施例 1 25と同様の方法により、 化合物 1 2 9 (0.09 g) を無色シロップとして得た。  Using compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.25 g) and 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.11 mL), Compound 125 (0.09 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125.
Ή-腿 (CDC13, dppm): 1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.69-1.77 (2H， m), 2.38- 2.46 (6H， m), 2.51 (2H, t， J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t， J = 7.3 Hz), 3.05 (3H， d, J = 4.0 Hz), 3.32-3.38 (2H， m), 3.52-3.59 (2H， m)， 3.63-3.67 (4H， m), 6.18-6.21 (1H， m)， 6.99 (1H, s)， 7.05 (1H, dd, J = 2.0及び 8.6 Hz)， 7.08-7.09 (1H， m), 7.34 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H， d, J = 8.6 Hz). 実施例 130 Ή- thigh (CDC1 3, dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.77 (2H, m), 2.38- 2.46 (6H, m), 2.51 (2H, t, J = 7.3 Hz ), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.32-3.38 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.63-3.67 (4H, m), 6.18-6.21 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6 Hz), 7.08-7.09 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz).
N- (3—モルホリノプロピル） 一3— [1— (2—メチルァミノ一 4一プロビ ルァミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] プロビオン酸ァ ミ ド （化合物 130)  N- (3-morpholinopropyl) 1-3- [1- (2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-pyrrol-1--3-yl] propionic acid amide ( Compound 130)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1一ェチル—3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド '塩酸塩 （0.25 g) 及び 4— (3—ァミノプロビ ル） モルホリン （0.13 mL)を用い、 実施例 125と同様の方法により、 化合物 1 30 (0.11 g) を無色シロップとして得た。  Using compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.25 g) and 4- (3-aminoaminopropyl) morpholine (0.13 mL) In the same manner as in Example 125, compound 130 (0.11 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, 5ppm): 1.05 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.55-1.57 (2H， m), 1.68- 1.80 (2H， m)， 2.35-2.39 (4H, m)， 2.41-2.47 (2H, m), 2.52-2.60 (2H， m)， 2.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.07 (3H, d， J = 4.6 Hz), 3.30-3.37 (2H， m)， 3.52-3.59 (2H, m), 3.62-3.64 (4H, m)， 6.19-6.22 (1H, m)， 7.01 (1H， s), 7.07 (1H, dd, J二 2.3及び 8.9 Hz), 7.11-7.13 (1H， m)， 7.38 (1H， d, J = 2.3Hz)， 7.52 (1H, d， J = 8.9 Hz). 実施例 131 Ή-NMR (CDC1 3, 5ppm ): 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55-1.57 (2H, m), 1.68- 1.80 (2H, m), 2.35-2.39 (4H, m), 2.41-2.47 (2H, m), 2.52-2.60 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.07 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.30-3.37 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.62-3.64 (4H, m), 6.19-6.22 (1H, m), 7.01 (1H, s) , 7.07 (1H, dd, J-2.3 and 8.9 Hz), 7.11-7.13 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz). 131
N— (2—モルホリノー 2—才キソェチル） 一 3— [1一 （2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル] プロ ピオン酸アミ ド （化合物 131)  N— (2-Morpholinol 2—Quisoethyl) 1 3— [1 (2—Methylamino 1-4 1-Propylaminoquinazoline 1—7-yl) 1 1 H—Pyrrol-1 3-yl] propionic acid amide ( Compound 131)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （0.25 g) 及び N—グリシルモルホリン (0.12 g) を用い、 実施例 1 2 5と同様の方法により、 化合物 1 3 1 (0.07 g) を 無色シロップとして得た。  Example 1 was repeated using Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (0.25 g) and N-glycylmorpholine (0.12 g). Compound 13 1 (0.07 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in 25.
'H-NMR (CDCl3,5 pm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.76 (2H, m)， 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.42-3.49 (2H, m), 3.52-3.59 (2H， m)， 3.65-4.07 (8H, m)， 6.21-6.22 (1H， m)， 6.65-6.67 (1H, m), 7.02 (1H， s)， 7.09 (1H, dd, J = 2.3 及び 8.9 Hz), 7.12-7.13 (1H, m), 7.38 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d， J = 8.9 Hz). 実施例 132 'H-NMR (CDCl 3 , 5 pm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.76 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, t , J = 7.6 Hz), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.42-3.49 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.65-4.07 (8H, m), 6.21-6.22 ( 1H, m), 6.65-6.67 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.12-7.13 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N— ( 1—ェチルピロリジン一 2—ィルメチル） ー3— [ 1 - (2—メチルアミ ノー 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3 _ィル] プロピオン酸アミ ド （化合物 132)  N— (1-Ethylpyrrolidine-1-ylmethyl) -3 -— [1- (2-Methylamino-4—Propylaminoquinazoline-17-yl) 1 1 H-Pyrroyl-3-yl] propionic acid Amide (Compound 132)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチル— 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （0.25 g)及び 2— (2—アミノメチル） — 1—ェチルピロリジン （0.12 mL)を用い、 実施例 1 2 5と同様の方法により、 化合物 132 (0.08 g) を無色シロップとして得た。 Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.25 g) and 2- (2-aminomethyl) -1-ethylpyrrolidine ( 0.12 mL), and in the same manner as in Example 1 25, Compound 132 (0.08 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDCl3,(5ppm): 1.02-1.11 (6H， m), 1.50-1.83 (6H， m)， 2.12-2.26 (2H, m)， 2.50-2.65 (4H， m), 2.71-2.89 (3H， m), 3.21 (3H, d, J = 4.0Hz), 3.11-3.14 (2H, m), 3.51-3.60 (2H, m), 6.20-6.23 (1H, m)， 7.02-7.08 (3H, m), 7.35 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H， d， J = 8.3 Hz). 実施例 133 Ή-NMR (CDCl 3 , (5 ppm): 1.02-1.11 (6H, m), 1.50-1.83 (6H, m), 2.12-2.26 (2H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 2.71-2.89 (3H, m), 3.21 (3H, d, J = 4.0Hz), 3.11-3.14 (2H, m), 3.51-3.60 (2H, m), 6.20-6.23 (1H, m), 7.02-7.08 (3H , m), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz).
2 - [N—メチルー N— (3， 4ージメ トキシベンジル） ァミノ] —7— [3— ( 2—モルホリノエチルゥレイ ド） _ 1 H—ビロール一 1—ィル] — 4一 [N- プロピル一 N— (3, 4—ジメ トキシベンジル） ァミノ] キナゾリン （化合物 1 2-[N-methyl-N- (3,4-dimethoxybenzyl) amino] —7— [3- (2-morpholinoethyl peridode) _ 1 H—Vyrole-1-yl] — 4-N- Propyl-N- (3,4-dimethoxybenzyl) amino] quinazoline (Compound 1
33) 33)
参考例 1、 2、 3と同様の方法によって得られる 1— {2— [N—メチルー N - (3, 4—ジメ トキシベンジル） ァミノ] ー4一 [N—プロビル一 N— (3, 1- {2-[N-methyl-N- (3,4-dimethoxybenzyl) amino] -4- [N-pro-I-N- (3,3) obtained by the same method as in Reference Examples 1, 2 and 3.
4—ジメ トキシベンジル） ァミノ] キナゾリン一 7—ィル } 一 1 H—ピロ一ル一 3—力ルボン酸 （0.40g)をトルエン （10 mL)に懸濁させた。 これに、 トリェチル ァミン （0.20 mL)及びアジ化ジフエニルホスホリル （0.2 mL) を加え、 室温にて 2時間攪拌した後、 3時間半加熱還流した。 反応液に 4— (2—アミノエチル） モルホリン （0.20mL)を加えた後、 さらに 2時間加熱還流した。反応液を冷却後、 酢酸ェチル （50 mL)及び水 （50 mL)を用い、 分配した。 有機層を飽和食塩水にて 洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) にて精製し、 化合物 133 (0.23 g) を無色シロップとして得た。 4-Dimethoxybenzyl) amino] quinazoline-17-yl} -11H-pyrrol-13-carboxylic acid (0.40 g) was suspended in toluene (10 mL). To this, triethylamine (0.20 mL) and diphenylphosphoryl azide (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then heated and refluxed for 3.5 hours. After 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.20 mL) was added to the reaction mixture, the mixture was further heated under reflux for 2 hours. After cooling the reaction solution, it was partitioned using ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL). The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give Compound 133 (0.23 g) as a colorless syrup.
Ή -腿 (CDCl3,5ppm):0.86 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.61-1.83 (2H， m), 2.46-2.55 (6H， m)， 3.23 (3H， s), 3.36-3.40 (2H， ), 3.49-3.53 (2H, m), 3.64-3.67 (4H, m)， 3.82 (3H， s), 3.83 (3H, s)， 3.86 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 4.84 (2H， s), 4.90 (2H， s)， 6.22-6.23 (1H, m)， 6.81-7.01 (9H， m)， 7.11-7.13 (1H， m), 7.71 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 1 34 Ή-thigh (CDCl 3 , 5 ppm): 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.83 (2H, m), 2.46-2.55 (6H, m), 3.23 (3H, s), 3.36-3.40 (2H,), 3.49-3.53 (2H, m), 3.64-3.67 (4H, m), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s) , 4.84 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.22-6.23 (1H, m), 6.81-7.01 (9H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 7.71 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 1 34
2—メチルアミノー 7— [3 - (2—モルホリノエチルゥレイ ド） 一 1 H—ピロ —ルー 1—ィル] ー4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 1 34)  2-Methylamino-7- [3- (2-morpholinoethyl peridode) -1-H-pyro-Lu-1-yl] -4-propylaminoquinazoline (Compound 134)
実施例 1 33で得られる化合物 1 3 3 (0.23g)をトリフルォロ酢酸 （5 mL) に 溶解させた。 これに、 ァニソール （0.1 mL) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に 2M水酸化ナ卜リゥム水溶液 （50 mL)を加えた後、 酢酸ェチル （50 ml) にて抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減 圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ：メタ ノール = 5 ： 1 ) にて精製し、 白色結晶として化合物 1 34 (0.08 g) を得た。 Ή-NMR (CDCl3,5ppm):1.01 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.73-1.81 (2H， m)， 2.40-2.69 (6H, m), 3.00 (3H， s), 3.36-3.40 (2H, m)， 3.52-3.72 (6H， m), 6.11 (1H, s), 6.65-6.98 (4H, m), 7.90-8.00 (1H， m). 実施例 1 3 5 Compound 133 (0.23 g) obtained in Example 133 was dissolved in trifluoroacetic acid (5 mL). To this, anisol (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding a 2M aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layer was washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 5: 1) to obtain compound 134 (0.08 g) as white crystals. Ή-NMR (CDCl 3 , 5 ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.73-1.81 (2H, m), 2.40-2.69 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.36-3.40 (2H, m), 3.52-3.72 (6H, m), 6.11 (1H, s), 6.65-6.98 (4H, m), 7.90-8.00 (1H, m).
3 -[ 1 - ( 2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル]一 1— (4—メチルビペラジン一 1—ィル） プロパ ンー 1一オン （化合物 1 3 5)  3- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-7-yl) 1-1H-pyrroyl-3-yl] -1 1- (4-Methylbiperazine-1-yl) Propane-11 ON (Compound 1 3 5)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァ ミノプロビル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.09 g)及び 4ーメチルビペラジン （0.09 mL)を用い、 実施例 1 2 5と 同様の方法により、 化合物 1 3 5 (0.04 g)を無色シロップとして得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.09 g) and 4-methyl Compound 135 (0.04 g) was obtained as a colorless syrup using biperazine (0.09 mL) in the same manner as in Example 125.
Ή-舰 (CDC133 dppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.80 (2H, m)， 2.28(3H, s), 2.32-2.38 (4H， m)， 2.60-2.65 (2H, m)， 2.84-2.90 (2H， m), 3.06 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.46-3.67 (6H， m), 6.22-6.24 (1H, m), 7.01 (1H， s)， 7.06-7.12 (2H， m)， 7.36 (1H， s), 7.56 (1H， d， J = 8.6 Hz). 実施例 136 Ή- 舰 (CDC1 33 dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.80 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.32-2.38 (4H, m), 2.60-2.65 ( 2H, m), 2.84-2.90 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.46-3.67 (6H, m), 6.22-6.24 (1H, m), 7.01 (1H, s) , 7.06-7.12 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz). Example 136
1— {3— [1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一7—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] ― 1一ォキソプロパン一 1—ィル } 二ペコチ ン酸アミ ド （化合物 1 36)  1— {3 -— [1— (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H—pyrroyl-3-yl] —1-oxopropane-1-yl} dipecotic acid Amide (Compound 136)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1一ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド .塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.06 g)及び二ペコチン酸アミ ド （0.11 g)を用い、 実施例 1 2 5と同 様の方法により、 化合物 136 (0.06 g)を無色シロップとして得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and Compound 136 (0.06 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using pecotin acid amide (0.11 g).
Ή-腿 (CDC13, dppm): 0.97 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.10-1.37 (2H， m), 1.56- 1.75 (4H， m)， 1.80-1.88 (1H， m), 2.28-2.36 (IH, m), 2.72-2.83 (2H， m), 2.97 (3H, s)， 3.09-3.20 (IH, m), 3.37-3.64 (3H, m), 6.16-6.18 (1H， m)， 7.01-7.20 (3H, m), 7.30-7.31 (1H， m), 7.67 (IH, d， J = 8.9 Hz). 実施例 137 Ή- thigh (CDC1 3, dppm): 0.97 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10-1.37 (2H, m), 1.56- 1.75 (4H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 2.28 -2.36 (IH, m), 2.72-2.83 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.09-3.20 (IH, m), 3.37-3.64 (3H, m), 6.16-6.18 (1H, m) , 7.01-7.20 (3H, m), 7.30-7.31 (1H, m), 7.67 (IH, d, J = 8.9 Hz).
3— [ 1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル]— 1— (4ーピペリジノピペリジノ） プロパン一 1 一オン （化合物 137)  3— [1— (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1 1 H—Pyrrol-1 3-yl] — 1— (4-Piperidinopiperidino) Propane 1 1-one (Compound 137)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（0.06 g)及びピペリジノピペリジン （0.14 g)を用い、 実施例 1 2 5と 同様の方法により、 化合物 137 (0.07 g)を無色シロップとして得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and piperidinopiperidine Compound 137 (0.07 g) was obtained as a colorless syrup using (0.14 g) and in the same manner as in Example 125.
Ή-NMR (CDC13, ( ppm):0.98 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.36-1.50 (4H， m), 1.59- 1.62 (4H， m)， 1.70-1.78 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.40-2.66 (7H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.98 (3H, d， J = 4.3 Hz), 3.51-3.60 (4H， m), 6.19-6.21 (1H， m)， 6.96 (IH, s), 7.02-7.08 (2H， m), 7.28-7.31 (1H， m), 7.75-7.76 (1H， m). 実施例 138 Ή-NMR (CDC1 3, ( ppm): 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.36-1.50 (4H, m), 1.59- 1.62 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.40-2.66 (7H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.98 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.51-3.60 (4H, m) , 6.19-6.21 (1H, m), 6.96 (IH, s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.75-7.76 (1H, m). Example 138
N- [2 - (ジェチルァミノ） ェチル] —3— [ 1 - (2—メチルアミノー 4— プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロピオ ン酸アミ ド （化合物 138)  N- [2- (Jethylamino) ethyl] —3— [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1 1H-pyrroyl-3-yl] propionate amide (Compound 138)
参考例 7で得られる化合物 g (1.7 g)、 1 _ェチル— 3— (3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （1.8 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ —ル（0.7 g)及び N，N—ジェチルエチレンジァミン （1.1 mL)を用い、 実施例 1 2 5と同様の方法により、 化合物 138 (2.28 g)を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDC13, (5 ppm): 0.94-1.08 (6H， m)， 1.10 (3H， t, J = 7.2 Hz), 1.65- 1.74 (2H， m), 2.43-2.58 (6H, m), 2.80 (2H, t， J = 7.4 Hz), 2.96 (3H, d， J = 5.3 Hz), 3.09-3.15 (2H， m), 3.29 (2H， t， J = 6.3 Hz), 3.51 (2H， t， J = 7.3 Hz), 6.16-6.17 (IH, m), 7.04-7.12 (3H， m), 7.30 (IH, s)， 7.69 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 139 Compound g (1.7 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (1.8 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.7 g) and N, Compound 138 (2.28 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using N-getylethylenediamine (1.1 mL). Ή-NMR (CDC1 3, ( 5 ppm): 0.94-1.08 (6H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.65- 1.74 (2H, m), 2.43-2.58 (6H, m) , 2.80 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.96 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.09-3.15 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.16-6.17 (IH, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.30 (IH, s), 7.69 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N— [2 - (ピロリジン一 1一ィル） ェチル] 一 3— [1— (2—メチルァミノ —4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィル] プ ロビオン酸アミ ド （化合物 139)  N— [2- (Pyrrolidine-1-yl) ethyl] -1-3— [1 -— (2-Methylamino—4-propylaminoquinazoline-1—7-yl) 1-1H—Virol-1--3-yl] probion Acid amide (Compound 139)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド .塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシペンゾトリ ァゾ一ル（0.06 g)及び 1— (2—アミノエチル） ピロリジン （0.11 mL)を用い、 実施例 125と同様の方法により、 白色結晶として化合物 1 39 (0.11 g)を得 た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and 1 — Using 2- (2-aminoethyl) pyrrolidine (0.11 mL), compound 139 (0.11 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 125.
Ή-腿 (CDC13, (5ppm):1.10 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.60-1.78 (6H， m), 2.40 (2H， t， J = 6.4 Hz), 2.52 (2H, t， J = 7.4 Hz), 2.61-2.67 (2H, m)， 2.84 (2H, t, J二 7.4 Hz), 3.00 (3H, d， J = 4.3 Hz), 3.15-3.31 (2H， m), 3.38-3.44 (2H, m), 3.53-3.60 (2H， m), 6.17 (IH, s)， 6.79-7.02 (3H, m), 7.27 (1H， s)， 7.68 (IH, d, J = 8.9 Hz). 実施例 140 Ή- thigh (CDC1 3, (5ppm): 1.10 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-1.78 (6H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.52 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.61-2.67 (2H, m), 2.84 (2H, t, J2 7.4 Hz), 3.00 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.15-3.31 (2H, m), 3.38- 3.44 (2H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 6.17 (IH, s), 6.79-7.02 (3H, m), 7.27 (1H, s), 7.68 (IH, d, J = 8.9 Hz).
N— （2—ピベリジノエチル） 一3— [ 1 - (2—メチルァミノ一 4一プロピル アミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロピオン酸アミ ド （化合物 140)  N- (2-Piberidinoethyl) 1-3- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-Pyro-1-yl-3-yl] propionate amide (Compound 140)
化合物 140 Compound 140
参考例 7で得られる化合物 g (15 g)、 1一ェチル—3— （3—ジメチルアミ ノプロビル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （24.3 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリァ ゾ一ル（8.6 g)及び 1— (2—アミノエチル） ピぺリジン （12.1 mL)を用い、 実 施例 125と同様の方法により、 化合物 140 (11.26 g)を無色シロップとして 得た。  Compound g (15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (24.3 g), 1-hydroxybenzotriazole (8.6 g) and 1- Compound 140 (11.26 g) was obtained as a colorless syrup using (2-aminoethyl) piperidine (12.1 mL) in the same manner as in Example 125.
Ή-NMR (CDC13J (5 pm):1.02 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.43-1.49 (2H, m)， 1.54- 1.60 (4H, m), 1.69-1.80 (2H， m), 2.42-2.56 (8H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (3H, d， J = 4.6 Hz), 3.35-3.42 (2H， m), 3.54-3.62 (2H， m), 6.19-6.20 (1H， m), 6.98-7.03 (3H， m), 7.32 (1H， s), 7.67 (1H， d, J = 8.9 Hz). Ή-NMR (CDC1 3J (5 pm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.49 (2H, m), 1.54-1.60 (4H, m), 1.69-1.80 (2H, m), 2.42-2.56 (8H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.35-3.42 (2H, m), 3.54-3.62 (2H, m) , 6.19-6.20 (1H, m), 6.98-7.03 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.9 Hz).
化合物 140の酒石酸塩化 Tartration of compound 140
化合物 140(11.2 g)及び酒石酸 (3.3 g)を用い、 実施例 1工程 Bと同様の方 法により、 化合物 140の酒石酸塩 (8.29 g)を白色結晶として得た。  Using a compound 140 (11.2 g) and tartaric acid (3.3 g), a tartrate salt of the compound 140 (8.29 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 1, step B.
元素分析 （％) C26H43N70 · C4H 606 · 1.3 H20として As Elemental analysis (%) C 26 H 43 N 7 0 · C 4 H 6 0 6 · 1.3 H 2 0
C H 0  C H 0
計算値； 56.55 7.21 15.39  Calculated value: 56.55 7.21 15.39
測定値； 56.68 7.56 15.22 実施例 141  Measured value: 56.68 7.56 15.22 Example 141
N— (2 - (ペルヒドロアゼピン一 1—ィル） ェチル] —3— [ 1— （2—メチ ルァミノー 4—プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一3— ィル] プロビオン酸アミ ド （化合物 14 1) N— (2- (perhydroazepine-1-yl) ethyl) —3— [1— (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) 1 1H—pyrrol-13— Yl] Probionic acid amide (Compound 141)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （0.24 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.06 g)及び 2— （ペルヒドロアゼピン一 1一ィル）ェチルァミン（0.12 mL)を用い、 実施例 125と同様の方法により、 化合物 14 1 (0.10 g)を無色シ 口ップとして得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and 2- Compound 141 (0.10 g) was obtained as a colorless capsule in the same manner as in Example 125, using (perhydroazepine-111) ethylamine (0.12 mL).
Ή-NMR (CDC13, 5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.1 Hz), 1.54-1.77 (12H， m)， 2.47-2.57 (8H， m)， 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.07 (3H， d, J = 5.3 Hz), 3.22-3.30 (2H， m), 3.49-3.56 (2H, m)， 6.12-6.24 (IH, m)， 7.03-7.20 (3H， m), 7.39 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 142 Ή-NMR (CDC1 3, 5ppm ): 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54-1.77 (12H, m), 2.47-2.57 (8H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.6 Hz ), 3.07 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.22-3.30 (2H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 6.12-6.24 (IH, m), 7.03-7.20 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N， N—ビス （2—メ トキシェチル） 一3— [ 1— (2—メチルァミノ一 4ープ 口ピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] プロビオン 酸ァミ ド （化合物 142)  N, N-bis (2-methoxhetyl) 13- [1- (2-Methylamino-14-peptylpyruaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-pyrrol-1--3-yl] Probionic acid Amide (Compound 142)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （0.24 g)s 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾール（0.09 g)及びビス （2—メ トキシェチル） ァミン （0.13 mL)を用い、 実 施例 12 5と同様の方法により、 化合物 142 (0.20 g)を無色シロップとして 得た。 Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (0.24 g) s 1-hydroxybenzotriazole (0.09 g) and bis (2-meth Compound 142 (0.20 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using toxityl) amine (0.13 mL).
Ή-NMR (CDC13， (5ppm):1.18 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.89-1.97 (2H， m), 2.86- 2.89 (2H， m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.14 (3H, d， J = 3.6 Hz), 3.50 (3H， s)， 3.51 (3H， s)， 3.54-3.77 (8H， m), 6.37-6.39 (1H， m)， 7.12 (1H， s), 7.21-7.24 (2H， m), 7.44-7.51 (1H， m), 7.97 (1H， d， J = 9.2 Hz). 実施例 143 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.89-1.97 (2H, m), 2.86- 2.89 (2H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 3.14 (3H, d, J = 3.6 Hz), 3.50 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.54-3.77 (8H, m), 6.37-6.39 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.21-7.24 (2H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz).
N— (2—メ トキシェチル） 一N—メチル一3— [ 1 - (2—メチルァミノ一 4 —プロピルアミノキナゾリンー7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] プロピ オン酸アミ ド （化合物 143) N— (2-Methoxyxetil) 1 N—Methyl 1 3— [1-(2—Methylamino 1 4 -Propylaminoquinazoline-7-yl) 1H-pyrrol-13-yl] propionic acid amide (Compound 143)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1一ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.09 g)及び N— （2—メ トキシェチル） メチルァミン （0.10 mL)を用 い、 実施例 1 2 5と同様の方法により、 化合物 143 (0.10 g)を無色シロップ として得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.09 g) and N — (2-Methoxyxetil) Compound 143 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using methylamine (0.10 mL).
Ή-NMR (CDC13, 5ppm):0.83 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.51-1.59 (2H, m)， 2.39- 2.49 (4H, m), 2.68 (2H， t, J = 7.4Hz), 2.81 (3H, s)， 3.15 (3H， s), 3.31 (3H， s)， 3.33-3.40 (4H， m), 6.02-6.05 (1H， m), 6.81-6.91 (3H， m), 7.14 (1H, s)， 7.48-7.51 (1H， m). 実施例 144 Ή-NMR (CDC1 3, 5ppm ): 0.83 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.59 (2H, m), 2.39- 2.49 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.4Hz ), 2.81 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.33-3.40 (4H, m), 6.02-6.05 (1H, m), 6.81-6.91 (3H, m), 7.14 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m).
N- ( 2—ジェチルアミノー 2—ォキソェチル） 一 3— [ 1— （2—メチルアミ ノ一 4 _プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロビオン酸アミ ド （化合物 144)  N- (2-Gethylamino-2-oxoethyl) 1-3- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-Pyrroyl-3-yl] Probionic acid amide ( Compound 144)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （0.24 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.06 g)及び N—グリシルジェチルァミン （0.11 g)を用い、 実施例 1 25と同様の方法により、 化合物 144 (0.10 g)を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDC13， dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.11-1.26 (6H， m), 2.49-2.60 (2H, m)， 2.89 (2H, t， J = 7.8 Hz), 3.07 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.23-3.31 (2H， m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 4.0Hz)， 6.21-6.23 (1H， m), 6.66-6.68 (1H， m), 7.03 (1H, s)， 7.07-7.13 (2H， m)， 7.40 (1H, d, J： 2.0 Hz), 7.49 (1H， d， J二 8.9 Hz). 実施例 145 N— （2—ビベリジノー 2—才キソェチル） 一3— [ 1 - (2—メチルアミノー 4_プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロ ピオン酸アミ ド （化合物 145) Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and N- Compound 144 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125, using glycylgetylamine (0.11 g). Ή-NMR (CDC1 3, dppm ): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.11-1.26 (6H, m), 2.49-2.60 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.8 Hz ), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.23-3.31 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 4.06 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.21-6.23 (1H, m), 6.66-6.68 (1H, m), 7.03 (1H, s), 7.07-7.13 (2H, m), 7.40 (1H, d, J: 2.0 Hz), 7.49 (1H, d, J-8.9 Hz). N— (2-Beveridino 2-Kisoethyl) 1-3— [1- (2-Methylamino-4_propylaminoquinazoline-7-yl) 1-1H-Pyro-1-yl 3-yl] propionic acid amide ( Compound 145)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロビル） カルポジイミ ド .塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（0.06 g)及び N—グリシルビペリジン （0.18 g)を用い、 実施例 1 25 と同様の方法により、 化合物 145 (0.18 g)を無色シロップとして得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and N-glycylbi Compound 145 (0.18 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using peridine (0.18 g).
Ή-匿 (CDC13， dppm): 1.04 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.57-1.82 (8H， m), 2.52-2.59 (2H， m), 2.62-2.89 (2H, m), 3.07 (3H, d， J = 5.0 Hz), 3.29-3.42 (2H, m)， 3.49-3.65 (4H， m)， 4.04-4.11 (2H， m), 6.22-6.23 (1H, m), 6.68-6.70 (1H， m)， 7.03-7.13 (3H, m)， 7.40 (1H, s)， 7.49 (1H， d， J = 9.2 Hz). 実施例 146 Ή- Anonymous (CDC1 3, dppm): 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.82 (8H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.62-2.89 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.29-3.42 (2H, m), 3.49-3.65 (4H, m), 4.04-4.11 (2H, m), 6.22-6.23 (1H, m), 6.68-6.70 (1H, m), 7.03-7.13 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz).
N- [2 - (ジェチルァミノ） ェチル] 一 N—メチル一3— [1— (2—メチル ァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一3—ィ ル] プロピオン酸アミ ド （化合物 146)  N- [2- (Jethylamino) ethyl] 1-N-Methyl-13- [1- (2-Methylamino-4-1-propylaminoquinazoline-1 7-yl) 1 1H-Pyrrol-13-yl] Propionic acid amide (Compound 146)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド .塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.09 g)及び N，N—ジェチルー Ν'—メチルエチレンジアミン （0.14 mL) を用い、 実施例 1 25と同様の方法により、 化合物 146 (0.07 g)を無色シロ ヅプとして得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.09 g) and N, Compound 146 (0.07 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125, using N-getyl-methyl'-methylethylenediamine (0.14 mL).
Ή-NMR (CDC13， 5ppm):0.98-1.16 (9H, m)， 1.64-1.78 (2H, m), 2.38 (2H, t， J = 6.3 Hz), 2.48-2.68 (7H, m)， 2.84-2.89 (2H, m), 3.05 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.35 (2H， t, J = 7.3 Hz), 3.47 (2H, t， J = 7.3 Hz), 3.52-3.60 (2H， m), 6.22 (1H, s)， 7.02-7.12 (3H， m)， 7.38 (1H， s)， 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz). 実施例 147 N- [2— （ジェチルァミノ） ェチル] —N—ェチルー 3— [1— (2—メチル アミノー 4一プロピルアミノキナゾリンー 7 _ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィ ル] プロピオン酸アミ ド （化合物 147) Ή-NMR (CDC1 3, 5ppm ): 0.98-1.16 (9H, m), 1.64-1.78 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.48-2.68 (7H, m), 2.84 -2.89 (2H, m), 3.05 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.52-3.60 (2H, m), 6.22 (1H, s), 7.02-7.12 (3H, m), 7.38 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz). N- [2— (Jethylamino) ethyl] —N—ethyl-3— [1— (2-methylamino-4-1-propylaminoquinazoline-7_yl) 1 1H-pyrrol-1-3-yl] propionic acid Amide (Compound 147)
参考例 7で得られる化合物 g (0.3 g)、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルアミ ノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （0.5 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリア V ール（0.1 g)及び Ν，Ν，Ν'—トリェチルエチレンジァミン （0.3 mL)を用い、 実施例 125と同様の方法により、 化合物 147 (0.15 g)を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDC13, (5 ppm) :0.98-1.26 (12H, m)， 1.62-1.77 (2H, m)， 2.49-2.64 (8H, m), 3.89 (2H， t, J = 7.6 Hz), 3.06 (3H， d， J = 3.6 Hz), 3.28-3.60 (6H, m), 6.23 (1H, s), 7.01-7.16 (3H， m), 7.37 (1H, s), 7.56 (1H， d, J = 8.5 Hz). 実施例 148 Compound g (0.3 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride (0.5 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.1 g) and Ν, Compound 147 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using Ν, Ν'-triethylethylenediamine (0.3 mL). Ή-NMR (CDC1 3, ( 5 ppm): 0.98-1.26 (12H, m), 1.62-1.77 (2H, m), 2.49-2.64 (8H, m), 3.89 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 3.06 (3H, d, J = 3.6 Hz), 3.28-3.60 (6H, m), 6.23 (1H, s), 7.01-7.16 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.56 (1H, d , J = 8.5 Hz).
N— [2— (ピロリジン一 1—ィル） 一2—ォキツエチル] —3— [ 1— (2— メチルァミノ― 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィル] プロビオン酸アミ ド （化合物 148)  N— [2— (Pyrrolidine-1-yl) -1-oxitethyl] —3— [1— (2-Methylamino-4—Propylaminoquinazoline-1 7-yl) 1 1H—Virol-1 3- ] Probionic acid amide (Compound 148)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド .塩酸塩 （0.24 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.06 g)及び N—グリシルビ口リジン （0.11 g)を用い、 実施例 1 25 と同様の方法により、 化合物 148 (0.11 g)を無色シロップとして得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and N —Compound 148 (0.11 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using glycyl bi-mouth lysine (0.11 g).
Ή-NMR (CDC13, (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.69-1.98 (6H, m), 2.57 (2H， t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (3H， d, J = 4.9 Hz), 3.38 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.43-3.62 (4H， m), 3.99 (2H, d, J = 4.0 Hz), 6.21-6.23 (1H, m), 6.60-6.62 (1H， m)， 7.02 (1H, s)， 7.07-7.21 (2H， m)， 7.39 (1H， s)， 7.51 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 149 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.69-1.98 (6H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43-3.62 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 4.0 Hz) , 6.21-6.23 (1H, m), 6.60-6.62 (1H, m), 7.02 (1H, s), 7.07-7.21 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = Example 149
1一 {3— [ 1一 （2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ル— 3—ィル] プロピオ二ル} ピぺリジン一 4—カルボン酸 ジメチルアミ ド （化合物 149) 1 1 {3— [1 (2—Methylamino-4-propylaminoquinazoline 1—7 1) 1H-pyrrol-3-yl] propionyl} piperidine-14-carboxylic acid dimethylamide (Compound 149)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルァ ミノプロビル） カルポジイミ ド -塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（0.06 g)及びピぺリジン— 4一力ルボン酸 ジメチルアミ ド （0.14 g) を用い、 実施例 1 25と同様の方法により、 化合物 149 (0.11 g)を無色シロ ッブとして得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide-hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and piperidine (4) Compound 149 (0.11 g) was obtained as a colorless syringe in the same manner as in Example 125, using dimethyl rubiamide (0.14 g).
Ή -匿 (CDC13, (5ppm): 1.02 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (6H, m), 2.61-2.86 (8H， m), 2.95 (3H, s)， 3.04 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.07 (3H， s)， 3.54-3.61 (2H, m), 3.93-3.98 (1H, m), 6.20-6.23 (1H, m), 6.99-7.11 (3H， m), 7.35(1H, s)， 7.61 (1H， d, J二 9.1 Hz). 実施例 1 50 E - Anonymous (CDC1 3, (5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (6H, m), 2.61-2.86 (8H, m), 2.95 (3H, s), 3.04 ( 3H, d, J = 5.0 Hz), 3.07 (3H, s), 3.54-3.61 (2H, m), 3.93-3.98 (1H, m), 6.20-6.23 (1H, m), 6.99-7.11 (3H, m), 7.35 (1H, s), 7.61 (1H, d, J2 9.1 Hz).
3 - [ 1 - (2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] — 1— [4— (モルホリノカルボニル） ビベリジノ] プロパン— 1—オン （化合物 1 50)  3-[1-(2-Methylamino-1- 4-propylaminoquinazoline-7-yl) 1 1 H-Pyrroyl 3-yl] — 1— [4- (morpholinocarbonyl) biberidino] propane— 1— ON (Compound 1 50)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.06 g)及び 4— (モルホリノカルボニル） ビぺリジン （0.17 g)を用 い、 実施例 1 2 5と同様の方法により、 化合物 1 50 (0.08 g)を無色シロップ として得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and 4- (Morpholinocarbonyl) Compound 150 (0.08 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using bidiridine (0.17 g).
Ή-腿 (CDC13, c5ppm): 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.50-1.82 (6H, m)， 2.29 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.54 (2H, t， J = 6.9 Hz), 2.74-2.80 (1H, m)， 2.95 (3H， d， J 二 4.6 Hz), 3.03-3.21 (4H, m)， 3.40-3.58 (8H, m)， 3.83-3.88 (2H, m), 6.12-6.14 (1H, m), 6.92-7.17 (3H， m), 7.28(1H， s), 7.45 (1H, d， J = 8.6 Hz). 実施例 1 5 1 1 - {3— [ 1— (2—メチルァミノ一4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ルー 3 _ィル] プロピオ二ル} ピぺリジン _ 3—力ルボン酸 ジェチルアミ ド （化合物 1 5 1) Ή- thigh (CDC1 3, c5ppm): 0.93 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.50-1.82 (6H, m), 2.29 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.74-2.80 (1H, m), 2.95 (3H, d, J2 4.6 Hz), 3.03-3.21 (4H, m), 3.40-3.58 (8H, m), 3.83-3.88 (2H, m), 6.12-6.14 (1H, m), 6.92-7.17 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz). 1- {3— [1 -— (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-pyrroyl-3-yl] propionyl} piperidine_3-diruvonic acid (Compound 15 1)
参考例 7で得られる化合物 g (0.24 g)、 1一ェチル— 3 _ (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （0.39 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（0.14 g)及びピぺリジン一 3—カルボン酸 ジェチルアミ ド （0.20 g) を用い、 実施例 1 25と同様の方法により、 化合物 1 5 1 (0.23 g)を無色シロ ップとして得た。  Compound g (0.24 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.39 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.14 g) and piperidine Compound 151 (0.23 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using 3-carboxylate getylamide (0.20 g).
Ή-NMR (CDC13， (5 pm): 1.01 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, t， J = 7.1 Hz), 1.69-1.86 (6H, m)， 2.61-2.76 (4H， m), 2.86 (2H， t， J = 7.3 Hz), 3.03 (3H， d， J = 4.0 Hz), 3.23-3.59 (7H, m), 3.85-3.89 (IH, m), 4.65-4.69 (IH, m), 6.19-6.21 (IH, m), 6.96-7.06 (3H, m), 7.30(1H, s), 7.69-7.74 (IH, m). 実施例 1 52 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5 pm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69- 1.86 (6H, m), 2.61-2.76 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.23-3.59 (7H, m), 3.85 -3.89 (IH, m), 4.65-4.69 (IH, m), 6.19-6.21 (IH, m), 6.96-7.06 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.69-7.74 (IH, m) Example 1 52
3 - [ 1 - (2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H_ビロール一 3—ィル] — 1一 [3— （ピペリジノカルボニル） ピペリジノ] プロパン一 1—オン （化合物 1 52)  3-[1-(2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline- 1-7-yl) 1 1 H_Villol-1-3-yl]-1-1 [3- (piperidinocarbonyl) piperidino] propane 1 -one (Compound 1 52)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロビル） カルポジイミ ド ·塩酸塩 （0.24 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（0.09 g)及び 3— （ピペリジノカルボニル） ピぺリジン（0.23 g)を用い、 実施例 1 25と同様の方法により、 化合物 1 52 (0.12 g)を無色シロップとし て得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.09 g) and 3- (pi Compound 152 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup using peridinocarbonyl) piperidine (0.23 g) in the same manner as in Example 125.
Ή-NMR (CDC13, dppm): 1.02 (3H， t， J = 7.4 Hz)， 1.40-1.98 (12H， m), 2.62-2.70 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.04 (3H, d， J = 4.3 Hz), 3.31-3.66 (7H, m), 3.86-3.92 (IH, m)， 4.66-4.71 (1H， m), 6.21-6.22 (1H， m)， 6.93-7.08 (3H， m)， 7.32(1H, s)， 7.74-7.76 (1H， m). 実施例 1 5 3 Ή-NMR (CDC1 3, dppm ): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.98 (12H, m), 2.62-2.70 (4H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.1 Hz ), 3.04 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.31-3.66 (7H, m), 3.86-3.92 (IH, m), 4.66-4.71 (1H, m), 6.21-6.22 (1H, m), 6.93-7.08 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.74-7.76 (1H, m). Example 1 5 3
N— （3—ピペリジノプロピル） 一 3— [ 1— ( 2—メチルアミノー 4—プロピ ルァミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロピオン酸ァ ミ ド （化合物 1 5 3)  N- (3-piperidinopropyl) -1-3- [1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H-pyrroyl-3-yl] propionamide ( Compound 1 5 3)
参考例 7で得られる化合物 g (0.15 g)、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （0.24 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.06 g)及び 1— (3—ァミノプロピル） ピぺリジン （0.12g)を用い、 実施例 1 2 5と同様の方法により、 化合物 1 5 3 (0.10 g)を無色シロップとし て得た。  Compound g (0.15 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.24 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and 1- ( Compound 15 3 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using 3-aminopropyl) piperidine (0.12 g).
Ή-NMR (CDC13, d pm):1.03 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.51-1.79 (10H, m)， 2.36 (2H， t， J = 6.3 Hz), 2.43 (2H, t， J = 7.9 Hz), 2.88 (2H, t， J = 7.8 Hz), 3.08 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.13-3.27 (4H， m)， 3.30-3.37 (2H, m)， 3.48-3.59 (2H, m), 6.20-6.22 (1H， m), 7.01-7.13 (3H， m)， 7.39 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.52 (1H， d, J = 8.6 Hz). 実施例 1 54 Ή-NMR (CDC1 3, d pm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.79 (10H, m), 2.36 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.43 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.08 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.13-3.27 (4H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.48- 3.59 (2H, m), 6.20-6.22 (1H, m), 7.01-7.13 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz). Example 1 54
N— [ 1 - (3—メトキシプロピル） ビぺリジン一 4—ィル] — 3— [ 1— ( 2 ーメチルァミノ一 4—プロピルアミノキナ Vリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル — 3—ィル] プロピオン酸アミ ド （化合物 1 54)  N— [1- (3-Methoxypropyl) biperidin-1-yl] —3 -— [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquina V-1-N) -1-H-pyrrol — 3-yl] Propionic acid amide (Compound 154)
参考例 7で得られる化合物 g (0.20 g)、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロビル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （0.30 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（0.10 g)及び 4一アミノー 1 — ( 3—メ トキシプロビル） ピぺリジン (0.15 g)を用い、 実施例 1 2 5と同様の方法により、 化合物 1 5 4 (0.16 g)を 無色シロップとして得た。  Compound g (0.20 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.30 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.10 g) and 4-amino-1 — Compound (154) (0.16 g) was obtained as a colorless syrup using (3-methoxypropyl) piperidine (0.15 g) and in the same manner as in Example 125.
Ή-NMR (CDC13， ( ppm): 1.02 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.44-2.08 (8H， m), 2.38 (2H, t， J二 7.3 Hz), 2.49 (2H， t, J二 7.3 Hz), 2.82-2.85 (2H， m), 2.86 (2H， t， J二 7.3 Hz), 3.02 (3H， s)， 3.48 (3H, s), 3.38 (2H, t， J = 6.4 Hz), 3.53- 3.57 (4H， m), 3.75-3.79 (1H， m)， 6.19 (1H， s)， 7.02-7.07 (3H, m), 7.31 (1H， s)， 7.60-7.65 (1H， m). 実施例 155 Ή-NMR (CDC1 3, ( ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-2.08 (8H, m), 2.38 (2H, t, J two 7.3 Hz), 2.49 (2H, t, J2 7.3 Hz), 2.82-2.85 (2H, m), 2.86 (2H, t, J2 7.3 Hz), 3.02 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.53-3.57 (4H, m), 3.75-3.79 (1H, m), 6.19 (1H, s), 7.02-7.07 (3H, m), 7.31 (1H, s), 7.60-7.65 (1H, m).
N- [ 1 - (3—メ トキシー 1—ォキソプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] — 3 一 [ 1一 （2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン _ 7 _ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロピオン酸アミ ド （化合物 1 55)  N- [1-(3-Methoxy 1-oxopropyl) piperidine-1 4-yl] — 3- 1- (1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline _ 7 _yl) 1 1 H-pyro 1-yl 3-yl] propionic acid amide (Compound 1 55)
参考例 7で得られる化合物 g (0.20 g)、 1—ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロピル） カルボジィミ ド ·塩酸塩 （0.30 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリ ァ V—ル（0.13 g)及び 1— (4—アミノビペリジノ） ー3—メトキシプロパン一 Compound g (0.20 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.30 g), 1-hydroxybenzotrivinyl (0.13 g) and 1 — (4-aminobiperidino) -3-methoxypropane
1一オン （0.20 g)を用い、 実施例 1 2 5と同様の方法により、 化合物 1 5 5 (0.22 g)を無色シロップとして得た。 Compound 1555 (0.22 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using 1-one (0.20 g).
Ή -腿 (CDC13, (5ppm): 1.03 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.71-1.76 (6H， m), 2.48 (2H, t， J = 7.1 Hz), 2.56 (2H， t， J = 6.6 Hz), 2.71-2.76 (2H, m)， 2.85 (2H， t, J = 7.1 Hz), 3.05 (3H， d, J = 3.6 Hz), 3.06-3.14 (1H， m)， 3.34 (3H， s)， 3.53-3.61 (2H， m)， 3.67 (2H, t， J二 6.6 Hz), 3.74-3.78 (1H, m), 3.97-4.00 (1H， m)， 4.40- 4.45(1H， m)， 6.17-6.19 (1H, m)， 6.97-7.06 (3H， m), 7.26-7.30 (1H， m), 7.61-7.65 (1H, m). 実施例 1 56 E - thigh (CDC1 3, (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.71-1.76 (6H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.71-2.76 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.05 (3H, d, J = 3.6 Hz), 3.06-3.14 (1H, m), 3.34 ( 3H, s), 3.53-3.61 (2H, m), 3.67 (2H, t, J-6.6 Hz), 3.74-3.78 (1H, m), 3.97-4.00 (1H, m), 4.40-4.45 (1H, m), 6.17-6.19 (1H, m), 6.97-7.06 (3H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m).
N- (2—ピベリジノエチル） 一3— { 1 - [2， 4—ビス （メチルァミノ） キ ナゾリン— 7—ィル] — 1 H—ピロ一ル一 3—ィル } プロピオン酸アミ ド （化合 物 1 56)  N- (2-Piberidinoethyl) 13- {1- [2,4-bis (methylamino) quinazoline-7-yl] -1H-pyrrol-1--3-yl} propionic acid amide (compound 1 56)
参考例 7と同様の方法により得られる 3— { 1 - [2， 4—ビス （メチルアミ ノ）キナゾリン一 7—ィル]— 1 H—ピロール一 3—ィル }プロピオン酸 （0.12g)、 1—ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド '塩酸塩 （0.22 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（0.08 g)及び 1— (2—アミノエチル） ビぺリジン （0.11 mL)を用い、 実施例 12 5と同様の方法により、 化合物 15 6 (0.11 g)を無色シロップとして得た。 3- {1- [2,4-bis (methylamino) quinazoline-17-yl] -1H-pyrrole-13-yl} propionic acid (0.12 g) obtained by the same method as in Reference Example 7. 1-Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.22 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.08 g) and 1- (2-aminoethyl) bipyridine (0.11 mL) were used to give compound 156 (0.11 g) in the same manner as in Example 125. Obtained as syrup.
Ή-NMR (CDC13, (5 ppm): 1.22-1.60 (6H, m)， 2.22-2.38 (4H, m)， 2.49 (2H， t, J = 7.4 Hz), 2.55 (2H， t， J = 6.9 Hz), 2.87 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.08 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.13 (3H, d， J = 5.0 Hz), 3.32-3.36 (2H, m)， 6.21-6.23 (1H， m), 7.01-7.13 (3H， m), 7.38 (1H, s)， 7.51 (1H, d， J = 8.9 Hz). 実施例 1 57 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5 ppm): 1.22-1.60 (6H, m), 2.22-2.38 (4H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.55 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.08 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.13 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.32-3.36 (2H, m), 6.21 -6.23 (1H, m), 7.01-7.13 (3H, m), 7.38 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N— (2—ピベリジノエチル） 一3— { 1 - [2, 4—ビス （ェチルァミノ） キ ナゾリン一 7—ィル] ― 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } プロピオン酸アミ ド （化合 物 1 57)  N- (2-Piberidinoethyl) 13- {1-[2,4-bis (ethylamino) quinazoline-1 7-yl] -1H-pyrroyl-3-yl} Propionic acid amide (Compound 1 57)
参考例 7と同様の方法により得られる 3— { 1 - [2, 4—ビス （ェチルアミ ノ）キナゾリン一 7—ィル]— 1 H—ピロ一ルー 3—ィル }プロビオン酸 （0.20g)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロビル）カルボジィミ ド '塩酸塩 （0.34 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（0.12 g)及び 1— (2—アミノエチル） ピぺリジン （0.20 mL)を用い、 実施例 12 5と同様の方法により、 化合物 157 (0.05 g)を無色シロップとして得た。  3- {1- [2,4-bis (ethylamino) quinazoline-17-yl] -1H-pyrroyl-3-yl} probionic acid obtained by the same method as in Reference Example 7 (0.20 g) , 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.34 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.12 g) and 1- (2-aminoethyl) piperidine ( Compound 157 (0.05 g) was obtained as a colorless syrup using 0.20 mL) in the same manner as in Example 125.
Ή-NMR (CDC13, dppm):1.27 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.40-1.55 (6H， m), 2.24-2.53 (8H, m), 2.87 (2H, t， J = 7.6 Hz), 3.30-3.36 (6H, m), 6.22-6.23 (1H, m), 7.00-7.10 (3H， m), 7.33 (1H, s), 7.60 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 1 58 Ή-NMR (CDC1 3, dppm ): 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.55 (6H, m), 2.24-2.53 (8H, m ), 2.87 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30-3.36 (6H, m), 6.22-6.23 (1H, m), 7.00-7.10 (3H, m), 7.33 (1H, s), 7.60 ( 1H, d, J = 8.9 Hz).
N- ( 2 _モルホリノエチル） 一 3— [ 1 - (2—ジメチルァミノ一 4—プロビ ルァミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル] プロピオン酸ァ ミ ド （化合物 1 58) 参考例 7と同様の方法により得られる 3— [ 1— (2—ジメチルァミノ一 4一 プロビルアミノキナゾリンー 7 _ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロピオ ン酸 （0.30 g)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロビル） カルポジィ ミ ド ·塩酸塩 （0.45 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール（0.11 g)及び 4一N- (2_morpholinoethyl) -1-3- [1- (2-dimethylamino-14-propylaminoquinazoline-17-yl) -1H-pyrrole-13-yl] propionamide (Compound 1 58) 3- [1- (2-Dimethylamino-1-41-propylaminoquinazoline-7-yl) -11H-pyrroyl-1-yl] propionic acid obtained by the same method as in Reference Example 7 (0.30 g) ), 1-ethyl 3- (3-dimethylaminoamino) carbodimid hydrochloride (0.45 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.11 g) and
( 2—アミノエチル） モルホリン （0.21 mL)を用い、 実施例 125と同様の方法 により、 化合物 1 58 (0.22 g)を無色シロップとして得た。 Compound 2-158 (0.22 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using (2-aminoethyl) morpholine (0.21 mL).
Ή -腹 (CDC13, (5 pm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 2.37- 2.54 (2H, m)， 2.84-2.95 (2H, m), 3.27 (6H, s)， 3.39-3.45 (2H, m), 3.54-3.66 (6H， m)， 6.18-6.20 (1H， m)， 6.97-7.11 (3H, m), 7.50-7.59 (2H, m). 実施例 159 E - belly (CDC1 3, (5 pm) : 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 2.37- 2.54 (2H, m), 2.84-2.95 (2H, m) , 3.27 (6H, s), 3.39-3.45 (2H, m), 3.54-3.66 (6H, m), 6.18-6.20 (1H, m), 6.97-7.11 (3H, m), 7.50-7.59 (2H, m). Example 159
N— （2—モルホリノエチル） 一3— { 1 - [2—ジメチルァミノ一 4一 （N— メチル一N—プロビルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ビロール一 3— ィル } プロビオン酸アミ ド （化合物 1 59)  N- (2-morpholinoethyl) 13- {1- [2-dimethylamino-14- (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-1-7-yl] —1H-virol-1-yl} Probionic acid amide (Compound 159)
参考例 7と同様の方法により得られる 3— {1一 [2—ジメチルアミノー 4一 (N—メチル一N—プロピルアミノ） キナゾリン一 7—ィル] 一 1 H—ビロール - 3—ィル } プロピオン酸 （0.20 g)、 1ーェチルー 3 - ( 3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミ ド '塩酸塩 （0.30 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ ール（0.10 g)及び 4一 （2—アミノエチル） モルホリン （0.14 mL)を用い、 実施 例 1 25と同様の方法により、 化合物 1 59 (0.16 g)を無色シロップとして得 た。  3- {1-1- [2-dimethylamino-4-1 (N-methyl-1-N-propylamino) quinazoline-1-7-yl] -11-H-virol-3-yl obtained by the same method as in Reference Example 7. } Propionic acid (0.20 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.30 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.10 g) and 4- (2-aminoethyl) morpholine Compound 159 (0.16 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using (0.14 mL).
Ή-NMR (CDC13, (5ppm):1.00 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.80-1.87 (2H， m), 2.39- 2.53 (8H, m), 2.87 (2H， t, J = 7.3 Hz), 3.25-3.43 (11H, m), 3.64-3.67 (6H, m)， 6.21-6.23 (1H， m), 7.11-7.26 (4H， m)， 7.84 (1H， d, J = 9.2 Hz). 実施例 160 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-1.87 (2H, m), 2.39- 2.53 (8H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.25-3.43 (11H, m), 3.64-3.67 (6H, m), 6.21-6.23 (1H, m), 7.11-7.26 (4H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.2 Hz) Example 160
N- [3— （ 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） プロピル] —3— [ 1— (2— メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル] プロピオン酸アミ ド （化合物 1 60) N- [3— (2-oxopyrrolidine-1-yl) propyl] —3— [1— (2— Methylamino-1,4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1H-pyrrole-13-yl] propionic acid amide (Compound 160)
参考例 7で得られる化合物 g (0.10 g)、 1一ェチル— 3— （3—ジメチルァ ミノプロビル） カルボジィミ ド .塩酸塩 （0.16 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリ ァゾ一ル（0.04 g)及び 1一 （3—ァミノプロピル） ピロリジン一 2—オン （0.08 mL)を用い、 実施例 1 2 5と同様の方法により、 化合物 1 60 (0.08 g)を無色シ ロヅプとして得た。  Compound g (0.10 g) obtained in Reference Example 7, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.hydrochloride (0.16 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.04 g) and 1 Compound 160 (0.08 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using 1- (3-aminopropyl) pyrrolidin-1-one (0.08 mL).
Ή-NMR (CDC13, ( ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.73 (4H， m), 1.95- 2.06 (2H， m)， 2.38 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.50 (2H， t, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H， t， J = 7.4 Hz), 3.06 (3H, d， J = 4.6 Hz), 3.14-3.24 (4H, m), 3.32 (2H， t, J = 6.9 Hz), 3.51-3.59 (2H, m), 6.23-6.25 (1H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 7.04-7.13 (3H, m)， 7.38 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.50 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 1 6 1 Ή-NMR (CDC1 3, ( ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.73 (4H, m), 1.95- 2.06 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.50 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.14-3.24 (4H, m), 3.32 ( 2H, t, J = 6.9 Hz), 3.51-3.59 (2H, m), 6.23-6.25 (1H, m), 6.70-6.78 (1H, m), 7.04-7.13 (3H, m), 7.38 (1H, m d, J = 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N， N—ジメチル一 1— [ 1一 （2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾ リン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチル] ィソニペコチン酸アミ ド (化合物 1 6 1)  N, N-dimethyl-1- (1-1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrrol-1--3-methyl) isonipecotinic acid amide (compound 161 )
参考例 1で得られる化合物 a(0.20 g)、 N， N—ジメチルイソ二ペコチン酸ァ ミ ド （0.12 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の 工程 Aと同様の方法により化合物 1 6 1 (0.16 g)を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDC13， 5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.77 (4H， m)， 1.83- 2.17 (2H, m), 2.43-2.68 (3H, m), 2.94 (3H, s)， 3.04 (3H， s)， 3.05-3.08 (5H, m)， 3.49 (2H, s), 3.52-3.60 (2H， m), 6.29-6.31 (1H， m), 7.09-7.16 (3H， m), 7.41 (1H, s)， 7.56 (1H, d， J = 8.9 Hz). 実施例 162 Using compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, N, N-dimethylisodipecotinic acid amide (0.12 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g), the same procedure as in Step A of Example 1 was carried out. According to the method, compound 16 1 (0.16 g) was obtained as a colorless syrup. Ή-NMR (CDC1 3, 5ppm ): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.77 (4H, m), 1.83- 2.17 (2H, m), 2.43-2.68 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.05-3.08 (5H, m), 3.49 (2H, s), 3.52-3.60 (2H, m), 6.29-6.31 (1H, m), 7.09-7.16 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N， N—ジェチル一 1一 [ 1— ( 2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾ リン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチル] ィソニペコチン酸アミ ド (化合物 1 62) N, N-Jetyl-1-1 [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazo Phosphorus 7-yl) 1H-pyrrol-1-ylmethyl] isonipecotic acid amide (Compound 162)
参考例 1で得られる化合物 a(0.20 g)、 N, N—ジェチルイソ二ペコチン酸ァ ミ ド （0.25 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の 工程 Aと同様の方法により化合物 162 (0.18 g)を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDC13, (5 ppm) :1.00-1.20 (9H, m), 1.69-1.80 (4H， m), 1.87-2.17 (2H， m), 2.55-2.63 (4H， m), 3.02-3.06 (IH, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0Hz), 3.27-3.40 (4H, m)， 3.49 (2H， s), 3.52-3.60 (2H, m), 6.30-6.31 (1H， m)， 7.10-7.16 (3H, m)， 7.42 (IH, d， J = 2.0 Hz), 7.54 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 1 63 Using the compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, N, N-getyl isodipecotinic acid amide (0.25 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g) in the same manner as in Step A of Example 1 Compound 162 (0.18 g) was obtained as a colorless syrup by the method. Ή-NMR (CDC1 3, ( 5 ppm): 1.00-1.20 (9H, m), 1.69-1.80 (4H, m), 1.87-2.17 (2H, m), 2.55-2.63 (4H, m), 3.02- 3.06 (IH, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0Hz), 3.27-3.40 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.52-3.60 (2H, m), 6.30-6.31 (1H, m), 7.10-7.16 (3H, m), 7.42 (IH, d, J = 2.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz).
1— { 1 -[ 1 - ( 2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチル]ピぺリジンー4—ィル } — 1— (ピロ リジン一 1—ィル） メタノン （化合物 1 63)  1— {1- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1H-pyrrol-1--3-methyl] pyridin-4-yl} — 1— (pyrrolidine 1-yl) methanone (compound 163)
参考例 1で得られる化合物 a (0.20 g)、 1— (ビペリジン— 4—ィル） 一 1 一 （ピロリジン一 1—ィル） メタノン （0.25 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム （0.12g)を用い、実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 163 (0.21 g)を無色シロップとして得た。  Compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, 1- (biperidin-4-yl) 111 (pyrrolidine-1-yl) methanone (0.25 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g) 163) to give compound 163 (0.21 g) as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
Ή-NMR (CDC13, 5ppm):1.06 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.69-1.98 (10H, m), 2.21-2.37 (2H, m)， 2.54-2.62 (2H, m), 3.06 (3H, d， J二 5.0 Hz), 3.18-3.27 (IH, m)， 3.43-3.46 (2H, m), 3.48 (2H, s)， 3.51-3.59 (2H, m)， 3.68-3.76 (2H， m), 6.30-6.31 (1H， in), 7.10-7.15 (3H, m)， 7.41 (IH, s)， 7.57 (1H， d， J = 8.6 Hz). 実施例 164 Ή-NMR (CDC1 3, 5ppm ): 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.69-1.98 (10H, m), 2.21-2.37 (2H, m), 2.54-2.62 (2H, m), 3.06 (3H, d, J2 5.0 Hz), 3.18-3.27 (IH, m), 3.43-3.46 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.51-3.59 (2H, m), 3.68-3.76 (2H , M), 6.30-6.31 (1H, in), 7.10-7.15 (3H, m), 7.41 (IH, s), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz).
1— { 1 -[ 1 - (2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィ ル） _ 1 H—ピロール一 3—ィルメチル]ピぺリジン一 4ーィル } 一 1ーピペリ ジノメ夕ノン （化合物 1 64) 参考例 1で得られる化合物 a (0.20 g)、 1— (ピペリジン— 4一ィル） 一 1 —ピペリジノメ夕ノン （0.26 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を 用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 64 (0.27 g)を無色シロ ップとして得た。 1— {1-[1-(2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1 7-yl) _ 1 H-pyrrole-1-3-ylmethyl] pyridin-1 4-yl} 1-piperidinonenone (compound 1 64) Using compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, 1- (piperidine-41-yl) 1-1-1-piperidinomethonenone (0.26 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g), Example 1 was used. Compound 164 (0.27 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A.
Ή-匿 (CDC13， (5ppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-2.04 (12H, m)， 2.40-2.56 (2H, m)， 2.85-2.94 (2H, m)， 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.42-3.59 (9H， m), 6.25-6.29 (1H， m), 7.08-7.14 (3H, m), 7.40 (1H, s)， 7.58 (1H， d, J = 8.4 Hz). 実施例 1 65 Ή- Anonymous (CDC1 3, (5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.55-2.04 (12H, m), 2.40-2.56 (2H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.42-3.59 (9H, m), 6.25-6.29 (1H, m), 7.08-7.14 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.58 (1H, m d, J = 8.4 Hz). Example 1 65
1一 { 1 -[ 1 - (2—メチルァミノ一4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチル]ビぺリジン— 4ーィル } 一 1—モルホ リノメ夕ノン （化合物 1 65)  1 1 {1-[1-(2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1 1H-Pyrroyl-3-ylmethyl] bipyridine-4-yl} 1-Morpholinomenone ( (Compound 1 65)
参考例 1で得られる化合物 a (0.20 g)、 1— (ピペリジン— 4一ィル） ー 1 —モルホリノメタノン （0.26 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を 用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 16 5 (0.25 g)を無色シロ ヅプとして得た。  Using compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, 1- (piperidine-41-yl) -1—morpholinomethanone (0.26 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g), the same procedures as in Example 1 were carried out. Compound 165 (0.25 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A.
!H-NMR (CDC13， (5ppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-2.54 (7H, m), 2.89- 3.30 (5H， m), 3.48-3.66 (16H, m), 6.29-6.33 (1H， m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.40 (1H， s)， 7.57 (1H, d, J = 8.9 Hz). 実施例 1 66 ! H-NMR (CDC1 3, (5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-2.54 (7H, m), 2.89- 3.30 (5H, m), 3.48-3.66 (16H, m) , 6.29-6.33 (1H, m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N— [( 1一ェチルピロリジン一 2—ィル） メチル] — 1— [ 1— (2—メチルァ ミノー 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル メチル] イソ二ペコチン酸アミ ド （化合物 166)  N — [((1-Ethylpyrrolidine-1-yl) methyl] —1— [1- (2-Methylamino 4-N-propylaminoquinazoline-1-7-yl) 1 1H—Pyrrole-3-ylmethyl ] Isodipecotic acid amide (Compound 166)
参考例 1で得られる化合物 a(0.20 g)、 N- [( 1—ェチルピロリジン— 2— ィル） メチル] イソ二ペコチン酸アミ ド （0.19 g)及びシァノ水素化ホウ素ナト リウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 6 6 (0.25 g)を無色シロップとして得た。 Compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, N-[(1-ethylpyrrolidine-2-yl) methyl] isodipecotate amide (0.19 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g) ) In the same manner as in Step A of Example 1 to give compound 16 (0.25 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDC13， dppm):1.00-1.10 (6H， m)， 1.69-1.96 (8H, m), 2.00-2.30 (3H， m), 2.52-2.60 (4H， m), 2.71-2.83 (1H， m)， 3.02-3.18 (7H, m), 3.48 (2H， s)， 3.52-3.59 (4H， m), 6.29-6.30 (1H， m), 7.08-7.16 (3H, m), 7.41 (IH, s)， 7.53 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 1 67 Ή- thigh (CDC1 3, dppm): 1.00-1.10 (6H, m), 1.69-1.96 (8H, m), 2.00-2.30 (3H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 2.71-2.83 ( 1H, m), 3.02-3.18 (7H, m), 3.48 (2H, s), 3.52-3.59 (4H, m), 6.29-6.30 (1H, m), 7.08-7.16 (3H, m), 7.41 ( IH, s), 7.53 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N, N—ジメチルー 1一 [ 1一 （2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾ リン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチル] 二ペコチン酸アミ ド （ィ匕 合物 167 )  N, N-Dimethyl-1-1 [1- (2-Methylamino-4-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1 1 H-Pyrrol-13-ylmethyl] dipecotinic acid amide Thing 167)
参考例 1で得られる化合物 a(0.20 g)、 N, N—ジメチルニペコチン酸アミ ド (0.20 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 167 (0.11 g)を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, N, N-dimethylnipecotic acid amide (0.20 g), and sodium cyanoborohydride (0.12 g), the same as in Step A of Example 1 Method yielded compound 167 (0.11 g) as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, 5 p ):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.79 (4H, m)， 1.96- 2.29 (3H, m), 2.60-2.98 (7H, m), 3.04 (3H, s), 3.06 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.43-3.59 (4H, m)， 6.29-6.30 (1H， m), 7.06-7.13 (3H， m), 7.39 (1H， s)， 7.55 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 1 68 Ή-NMR (CDC1 3, 5 p): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43-1.79 (4H, m), 1.96- 2.29 (3H, m), 2.60-2.98 (7H, m), 3.04 (3H, s), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.43-3.59 (4H, m), 6.29-6.30 (1H, m), 7.06-7.13 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.9 Hz).
N, N—ジェチルー 1— [ 1— (2—メチルアミノー 4—プロビルアミノキナゾ リン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチル] 二ペコチン酸アミ ド （化 合物 168 )  N, N-Jetyl- 1- [1- (2-Methylamino-4-Provylaminoquinazoline-17-yl) -11H-Villol-13-ylmethyl] dipecotinic acid amide (Compound 168)
参考例 1で得られる化合物 a(0.20 g)、 N， N—ジェチルニペコチン酸アミ ド (0.20 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 68 (0.20 g)を無色シロップとして得た。  Using the compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, N, N-getyl nipecotic acid amide (0.20 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g) in the same manner as in Step A of Example 1. Compound 168 (0.20 g) was obtained as a colorless syrup by the method described in the above.
Ή-NMR (CDC13, dppm) :0.99-1.18 (9H, m)， 1.59-1.77 (4H, m), 2.04-2.26 (1H， m), 2.54-2.78 (2H， m), 2.97-3.01 (2H, m)， 3.06 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.29-3.39 (4H， m)， 3.42-3.49 (4H, m), 3.52-3.59 (2H， m)， 6.29-6.31 (1H， m), 7.07-7.14 (3H, m)， 7.39 (1H， d, J = 1.7 Hz), 7.55 (IH, d, J = 8.9 Hz). 実施例 169 Ή-NMR (CDC1 3, dppm ): 0.99-1.18 (9H, m), 1.59-1.77 (4H, m), 2.04-2.26 (1H, m), 2.54-2.78 (2H, m), 2.97-3.01 ( 2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.29-3.39 (4H, m), 3.42-3.49 (4H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 6.29-6.31 (1H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.55 (IH, d, J = 8.9 Hz).
1— { 1 -[ 1 - (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチル]ピぺリジン一 3—ィル } 一 1一 （ピロ リジン一 1—ィル） メ夕ノン （化合物 169)  1— {1-[1-(2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) 1 1 H-pyrroyl-3-ylmethyl] pyridine-3-yl} 1-11 (pyrrolidine One 1-yl) Meyunone (Compound 169)
参考例 1で得られる化合物 a (0.20 g)、 1— (ピペリジン— 3—ィル） 一 1 - (ピロリジン一 1一ィル） メタノン （0.18 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム （0.12g)を用い、実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 169 (0.25 g)を無色シロップとして得た。  Compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, 1- (piperidine-3-yl) 1-1- (pyrrolidine-11-yl) methanone (0.18 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g) ) To give compound 169 (0.25 g) as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
NMR (CDC13， (5ppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.45-2.30 (9H, m), 2.54- 2.75 (2H， m)， 2.98-3.01 (2H, m)， 3.06 (3H， d， J = 4.5 Hz), 3.42-3.59 (10H, m), 6.30-6.31 (1H， m)， 7.07-7.26 (3H, m), 7.40 (1H， s)， 7.53 (IH, d, J = 8.4 Hz). 実施例 170 NMR (CDC1 3, (5ppm) : 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45-2.30 (9H, m), 2.54- 2.75 (2H, m), 2.98-3.01 (2H, m), 3.06 ( 3H, d, J = 4.5 Hz), 3.42-3.59 (10H, m), 6.30-6.31 (1H, m), 7.07-7.26 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.53 (IH, d, J = 8.4 Hz). Example 170
1— { 1 -[ 1 - (2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾリンー 7— ィル） 一 1 H—ピロール _ 3—ィルメチル]ピぺリジン一 3—ィル } — 1—ピぺ リジノメタノン （化合物 170)  1- {1- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) -1-H-pyrrole_-3-ylmethyl] pyridin-3-yl} — 1-pyridinomethanone (compound 170)
参考例 1で得られる化合物 a (0.20 g)、 1— (ピペリジン— 3 _ィル） 一 1 —ピベリジノメ夕ノン （0.20 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を 用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 170 (0.22 g)を無色シロ ップとして得た。  Using compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, 1- (piperidine-3-yl) 1-1-1-piberdinomenone (0.20 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g), the same procedures as in Example 1 were carried out. Compound 170 (0.22 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A.
Ή-NMR (CDC13, (5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.2Hz)， 1.48-2.17 (11H， m), 2.63-2.81 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m)， 3.06 (3H， d, J = 4.9 Hz), 3.42-3.59 (10H， m), 6.30-6.32 (1H， m)， 7.07-7.14 (3H, m), 7.40 (1H， s)， 7.53 (1H， d, J = 8.4 Hz). 実施例 17 1 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.48-2.17 (11H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.42-3.59 (10H, m), 6.30-6.32 (1H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz). Example 17 1
1一 { 1 -[ 1 - (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチル]ビペリジン— 3—ィル } — 1—モルホ リノメタノン （化合物 171)  1 1 {1-[1-(2-Methylamino-1- 4-propylaminoquinazoline-1 7-yl) 1 1 H-pyrrol-1-3-ylmethyl] biperidine-3-yl} — 1-morpholinomethanone (compound 171)
参考例 1で得られる化合物 a (0.20 g)、 1— (ピペリジン一 3—ィル） — 1 —モルホリノメタノン （0.26 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を 用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 17 1 (0.19 g)を無色シロ ップとして得た。  Using compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, 1- (piperidine-1-yl) -1 -morpholinomethanone (0.26 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g), the procedure of Example 1 was repeated. Compound 171 (0.19 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A.
Ή-NMR (CDC13, 5 pm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.80 (4H, m)， 2.01- 2.15 (1H, m), 2.61-2.88 (2H， m), 2.91-3.02 (2H, m), 3.06 (3H， d， J = 5.0Hz), 3.48-3.62 (14H, m), 6.29-6.31 (1H， m), 7.07-7.14 (3H， m)， 7.40 (1H， s), 7.54 (1H, d， J = 8.9 Hz). 実施例 172 Ή-NMR (CDC1 3, 5 pm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.80 (4H, m), 2.01- 2.15 (1H, m), 2.61-2.88 (2H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 5.0Hz), 3.48-3.62 (14H, m), 6.29-6.31 (1H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.40 ( 1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz).
4 -[ 1 - ( 2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 7 _ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチルァミノ]— 1—ビペリジノブタン一 1—オン（化 合物 172 )  4- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17_yl) -11H-pyrrol-1--3-methylmethylamino] -1-biperidinobutan-1-one (Compound 172)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 4—ァミノ一 1ーピベリジノブタン - 1—オン （0.12 g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム （0.15 g)を用 い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 172 (0.10 g)を無色シロッ プとして得た。 The compound a obtained in Reference Example 1 (0.15 g), 4-amino-1-piberdinobtan-one-one (0.12 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.15 g) were used to prepare the compound of Example 1. Compound 172 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A.
-匪 (CDC13, (5ppm):1.01 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.53-1.96 (通， m), 2.47 (2H， t， J = 6.9 Hz), 2.73-2.85 (2H， m), 3.08 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.39-3.60 (6H， m)， 3.80 (2H, s)， 6.32 (1H， s), 7.03-7.05 (2H, m)， 7.10-7.26 (2H， m)， 7.64-7.66 (1H， m). 実施例 173 - negation (CDC1 3, (5ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.96 ( passing, m), 2.47 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.73-2.85 (2H, m ), 3.08 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.39-3.60 (6H, m), 3.80 (2H, s), 6.32 (1H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 7.10-7.26 ( 2H, m), 7.64-7.66 (1H, m). Example 173
4 -[ 1 - (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ]— 1—モルホリノブタン一 1—オン（ィ匕 合物 173 )  4- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) -11H-pyrroyl-3-ylmethylamino] -1-morpholinobtan-11-one (173)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 4—ァミノ一 1一モルホリノブタン - 1—オン （0.13 g)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.15 g)を用 い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 173 (0.07 g)を無色シロッ プとして得た。  Using the compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4-amino-11-morpholinobtan-1-one (0.13 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.15 g), the same procedure as in Step A of Example 1 was carried out. Compound 173 (0.07 g) was obtained as a colorless syrup by the same method.
Ή-NMR (CDC13, (5ppm):1.04 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.60-2.03 (4H, m), 2.47 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.68-2.90 (2H， m), 3.08 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.42-3.70 (10H， m), 3.77 (2H, s)， 6.29-6.32 (1H， m), 7.05-7.08 (1H, m), 7.18-7.32 (3H, m), 7.60-7.64 (1H, m). 実施例 1 74 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.60-2.03 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68-2.90 (2H, m), 3.08 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.42-3.70 (10H, m), 3.77 (2H, s), 6.29-6.32 (1H, m), 7.05-7.08 (1H, m), 7.18 -7.32 (3H, m), 7.60-7.64 (1H, m).
4 -[ 1 - (2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチルァミノ]— 1— (ピロリジン一 1—ィル） ブ夕 ン一 1—オン （化合物 174)  4- [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-Vyrole-1-3-ylmethylamino]-1- (Pyrrolidine-1-1-yl) Buun-1-1-one (Compound 174)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 4—ァミノ一 1— (ピロリジン一 1 一ィル） ブタン一 1—オン （0.11 g)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム （0.15g)を用い、実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 174 (0.07g) を無色シロップとして得た。Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 4-amino-11- (pyrrolidine-11-yl) butane-1-one (0.11 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.15 g ), Compound 174 (0.07 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
-NMR (CDC13, dppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.71-1.96 (8H, m), 2.41 (2H, t， J = 7.3 Hz), 2.84 (2H, t， J = 6.4 Hz), 3.07 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.40-3.61 (6H， m), 3.79 (2H， s)， 6.31-6.33 (1H, m), 7.05-7.08 (2H， m), 7.20-7.32 (2H， m), 7.60-7.64 (1H， m). 実施例 1 75 5— [ 1— （2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） ― 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチルァミノ]— 1—ピペリジノペンタン一 1—オン (化合物 175) -NMR (CDC1 3, dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.96 (8H, m), 2.41 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.40-3.61 (6H, m), 3.79 (2H, s), 6.31-6.33 (1H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.60-7.64 (1H, m). 5— [1— (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-pyrrol-1--3-methylmethylamino] -1-piperidinopentan-1-one (Compound 175)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 5—ァミノ一 1—ピベリジノペン夕 ン一 1—オン （0.18 g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム （0.15 g)を 用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 175 (0.06 g)を無色シロ ップとして得た。  Using the compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 5-amino-1-piberidino pen-one 1-one (0.18 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.15 g), Step A of Example 1 was performed. Compound 175 (0.06 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in.
Ή-NMR (CDC13， (5ppm):1.03 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.44-1.89 (12H， m), 2.33-2.38 (2H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 3.08 (3H， d， J = 4.6 Hz), 3.36-3.38 (2H, m)， 3.41-3.54 (4H, m), 3.79 (2H, s)， 6.30-6.32 (1H， m), 6.98-7.05 (1H， m)， 7.26-7.34 (3H， m), 7.63-7.65 (1H， m). 実施例 176 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.44-1.89 (12H, m), 2.33-2.38 (2H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 3.08 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.36-3.38 (2H, m), 3.41-3.54 (4H, m), 3.79 (2H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 6.98-7.05 ( 1H, m), 7.26-7.34 (3H, m), 7.63-7.65 (1H, m).
5 -[ 1 - (2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチルアミノ ]ー 1一モルホリノペンタン一 1一オン (化合物 176)  5-[1-(2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrrol-1--3-methylmethylamino] -1 morpholinopentane-11one (compound 176)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)s 5—ァミノ一 1一モルホリノペン夕 ン一 1—オン （0.27 g)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.15 g)を 用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 176 (0.10 g)を無色シロ ップとして得た。 Using the compound obtained in Reference Example 1 (0.15 g) s 5-amino-11-morpholinopenpen-1-one (0.27 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.15 g), the process of Example 1 Compound 176 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in A.
Ή-N R (CDC13, 5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.80 (6H, m), 2.35 (2H， t， J = 7.3 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.44-3.74 (12H， m), 6.30-6.32 (1H, m), 7.07-7.17 (3H， m), 7.37 (1H, s)， 7.54 (1H, d， J = 8.2 Hz). 実施例 177 Ή-NR (CDC1 3, 5ppm ): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.61-1.80 (6H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.44-3.74 (12H, m), 6.30-6.32 (1H, m), 7.07-7.17 (3H, m), 7.37 (1H, s) , 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz).
6 -[ 1 - (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル） ― 1 H—ビロール一 3—ィルメチルアミノ]— 1—ピペリジノへキサン一 1—オン (化合物 177) 6- [1-(2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-7-yl) ― 1 H—Virole-1-ylmethylamino] — 1-Piperidinohexan-1-one (Compound 177)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 6—ァミノ— 1ーピペリジノへキサ ンー 1一オン （0.24 g)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.15 g)を 用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 177 (0.06 g)を無色シロ ヅプとして得た。  Same as step A of Example 1 using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 6-amino-1-piperidinohexan-1-one (0.24 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.15 g) Compound 177 (0.06 g) was obtained as a colorless syrup by the method described in the above.
-脆 (CDC13， (5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.80 (14H, m), 2.32 (2H， t， J = 7.4 Hz), 2.72 (2H， t， J = 7.1 Hz), 3.07 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.36-3.40 (2H, m), 3.54-3.60 (4H， m)， 3.74 (2H, s)， 6.31-6.33 (1H, m)， 7.01-7.18 (3H， m), 7.54 (1H， s), 7.64-7.66 (1H， m). 実施例 178 - brittleness (CDC1 3, (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.40-1.80 (14H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.36-3.40 (2H, m), 3.54-3.60 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.31-6.33 (1H, m) , 7.01-7.18 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.64-7.66 (1H, m).
6— [ 1— （ 2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） ― 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチルアミノ]一 1一モルホリノへキサン一 1—オン (化合物 178)  6— [1— (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-pyrrol-1--3-methylmethylamino] -11-morpholinohexan-1-one (Compound 178)
参考例 1で得られる化合物 a (0.15 g)、 6—ァミノ— 1—モルホリノへキサ ン一 1—オン （0.15 g)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.14 g)を 用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 178 (0.15 g)を無色シロ ップとして得た。 Using compound a (0.15 g) obtained in Reference Example 1, 6-amino-1-morpholinohexan-1-one (0.15 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.14 g), step A of Example 1 was used. Compound 178 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in.
-腿 (CDC13， (5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.38-1.79 (8H, m), 2.32 (2H, t， J = 7.6 Hz), 2.70 (2H, t， J = 6.6 Hz), 3.07 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.42-3.48 (2H, m), 3.49 (2H, s)， 3.62-3.71 (8H， m)， 6.30-6.32 (1H, m)， 7.09-7.25 (3H, m), 7.32-7.34 (1H， m), 7.56-7.57 (1H， m). 実施例 179 - thigh (CDC1 3, (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38-1.79 (8H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.42-3.48 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.62-3.71 (8H, m), 6.30-6.32 (1H, m) , 7.09-7.25 (3H, m), 7.32-7.34 (1H, m), 7.56-7.57 (1H, m).
7— {3— [ 1— (3—メ トキシプロピル） ピぺリジン一 4ーィルアミノメチル] 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル } - 2—メチルアミノー 4—プロピルァミノキナゾ リン （化合物 179) 7— {3— [1— (3-Methoxypropyl) piperidine-1-ylaminomethyl] 1-1H—pyrroyl-1-yl} -2-methylamino-4-propylaminoquinazo Phosphorus (Compound 179)
参考例 1で得られる化合物 a (0.30 g)、 4一アミノー 1一 （3—メ トキシプロ ビル）ピぺリジン （0.30g)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.40g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 79 (0.18 g)を無色シ ロップとして得た。  Using the compound a (0.30 g) obtained in Reference Example 1, 4-amino-11- (3-methoxypropyl) piperidine (0.30 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.40 g), the process of Example 1 was used. Compound 179 (0.18 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in A.
Ή-NMR (CDC13, dppm):1.03 (3H， t， J = 7.3 Hz), 1.24-1.83 (10H, m), 1.99-2.38 (2H, m), 2.62-2.66 (1H， m), 2.91-3.06 (2H， m), 3.07 (3H， d， J = 4.3 Hz), 3.42 (2H, t， J = 6.4Hz)， 3.49 (3H, s), 3.54-3.59 (2H, m)， 3.78 (2H, s), 6.31-6.32 (1H， m), 6.90-7.10 (2H, m), 7.26-7.61 (3H, m). 実施例 180 Ή-NMR (CDC1 3, dppm ): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.24-1.83 (10H, m), 1.99-2.38 (2H, m), 2.62-2.66 (1H, m), 2.91 -3.06 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (3H, s), 3.54-3.59 (2H, m), 3.78 ( 2H, s), 6.31-6.32 (1H, m), 6.90-7.10 (2H, m), 7.26-7.61 (3H, m).
1一 {4-[ 1 - (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチルァミノ]ビぺリジン一 1—ィル } - 3 - メ トキシプロパン一 1—オン （化合物 180)  11-1- {4- [1-(2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1 1H-pyrrol-1-3-ylmethylamino] biperidine-1-1-yl} -3-3-Methoxy 1-one propane (compound 180)
参考例 1で得られる化合物 a (0.20 g)、 4—アミノー 1— (3—メ トキシー Compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, 4-amino-1- (3-methoxy
1—ォキソプロビル） ピぺリジン （0.24 g)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム （0.30 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 80 (0.16 g)を無色シロップとして得た。 Compound 180 (0.16 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 1-oxoprovir) piperidine (0.24 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.30 g).
Ή-NMR (CDC13, ( ppm):1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.93 (6H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.74-2.83 (2H, m), 3.07 (3H, d， J二 4.0 Hz), 3.36 (3H， s)， 3.53-3.60 (3H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.77 (2H, s), 3.86-3.90 (1H, m), 4.47-4.51 (1H, m), 6.30 (1H, s)， 7.08-7.15 (3H， m)， 7.39 (1H， s)， 7.55 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 18 1 Ή-NMR (CDC1 3, ( ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22-1.93 (6H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.74-2.83 (2H, m), 3.07 (3H, d, J2 4.0 Hz), 3.36 (3H, s), 3.53-3.60 (3H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.77 (2H, s), 3.86-3.90 (1H, m), 4.47-4.51 (1H, m), 6.30 (1H, s), 7.08-7.15 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 18 1
2— {N—メチル一 N— [ 1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾ リン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチル] アミノ} -N- (2—モ ルホリノェチル） ァセトアミ ド （化合物 181) 2— {N—Methyl-1-N— [1 -— (2-Methylamino-4-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H—pyrroyl-3-ylmethyl] amino} -N- (2-mo Ruholinoethyl) Acetamide (Compound 181)
参考例 1で得られる化合物 a (0.25 g)、 N- (2—モルホリノエチル） 一 2 —メチルアミノアセトアミ ド （0.19 g)及びシァノ水素化ホウ素ナト リウム (0.15 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 8 1 (0.14 g) を無色シロップとして得た。  Example 1 was repeated using Compound a (0.25 g) obtained in Reference Example 1, N- (2-morpholinoethyl) -12-methylaminoacetamide (0.19 g) and sodium cyanoborohydride (0.15 g). Compound 18 1 (0.14 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Step 1.
Ή-NMR (CDC13, dppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.82 (2H, m)， 2.33 (3H， s)， 2.43-2.55 (6H， m)， 3.03 (3H， d, J = 4.6 Hz), 3.06 (2H, s), 3.37-3.43 (2H, m), 3.51 (2H, s)， 3.55-3.63 (2H, m)， 3.70 (4H, t， J = 4.6 Hz), 6.33-6.34 (IH, m), 7.06-7.15 (3H, m)， 7.32-7.37 (IH, br), 7.60-7.66 (2H， m). 実施例 182 Ή-NMR (CDC1 3, dppm ): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.82 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.43-2.55 (6H, m), 3.03 (3H , D, J = 4.6 Hz), 3.06 (2H, s), 3.37-3.43 (2H, m), 3.51 (2H, s), 3.55-3.63 (2H, m), 3.70 (4H, t, J = 4.6 Hz), 6.33-6.34 (IH, m), 7.06-7.15 (3H, m), 7.32-7.37 (IH, br), 7.60-7.66 (2H, m).
2 - {N—メチル一 N— [1— (2—メチルアミノー 4—プロビルアミノキナゾ リン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメチル] アミノ} -N- ( 1—ェ チルビ口リジン— 2—ィルメチル） ァセトアミ ド （化合物 182)  2-{N-methyl-1-N— [1 -— (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-pyrrol-1--3-methyl] amino} -N- (1- Etylbi mouth lysine-2-ylmethyl) acetamide (Compound 182)
参考例 1で得られる化合物 a (0.20 g)、 N- ( 1ーェチルビ口リジン— 2— ィルメチル） 一 2—メチルアミノアセトアミ ド （0.13 g)及びシァノ水素化ホウ 素ナトリウム （0.13 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 82 (0.26 g)を無色シロップとして得た。  Using compound a (0.20 g) obtained in Reference Example 1, N- (1-ethylpyridine lysine-2-ylmethyl) -12-methylaminoacetamide (0.13 g) and sodium cyanoborohydride (0.13 g) Compound 182 (0.26 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
Ή-NMR (CDC13， (5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.53-1.89 (6H， m), 2.09-2.26 (2H， m)， 2.32 (3H， s), 2.77-2.93 (1H， m), Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.89 (6H, m), 2.09-2.26 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.77-2.93 (1H, m),
3.05- 3.39 (7H, m), 3.48 (2H， s), 3.50-3.88 (2H， m), 6.32-6.34 (IH, m),3.05- 3.39 (7H, m), 3.48 (2H, s), 3.50-3.88 (2H, m), 6.32-6.34 (IH, m),
7.06- 7.10 (2H, m)， 7.14-7.16 (IH, m), 7.40 (1H， s), 7.54 (IH, d， J = 8.9 Hz). 実施例 183 7.06- 7.10 (2H, m), 7.14-7.16 (IH, m), 7.40 (1H, s), 7.54 (IH, d, J = 8.9 Hz).
2— {N—メチル _N— [ 1— (2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾ リン一 7—ィル）一 1 H—ピロール一 3—ィルメチル]アミノ}一 N— [3—（2 一ォキソピロリジン— 1—ィル） プロピル] ァセトアミ ド （化合物 1 83) 参考例 1で得られる化合物 a (0.19 g)、 N— [3— （ 2—ォキソピロリジン - 1—ィル） プロピル] ― 2—メチルアミノアセ卜アミ ド （0.13 g)及びシァノ 水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法によ り化合物 183 (0.18 g)を無色シロップとして得た。2— {N-Methyl_N— [1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-pyrrole-1-3-ylmethyl] amino} -1-N— [3- (2-oxopyrrolidine — 1-yl) propyl] acetamide (compound 183) Compound a (0.19 g) obtained in Reference Example 1, N- [3- (2-oxopyrrolidine-1-yl) propyl] -2-methylaminoacetamide (0.13 g) and sodium cyanoborohydride (0.13 g) Compound 183 (0.18 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 0.12 g).
-腿 (CDC13， dppm):1.01 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.80 (4H, m)， 1.97- 2.15 (2H, m)， 2.35 (3H， s)， 3.02 (3H， d, J = 4.3 Hz), 3.05 (2H， s)， 3.22-3.42 (8H， m), 3.52 (2H, s)， 3.54-3.60 (2H， m), 6.33-6.35 (1H， m), 7.07-7.19 (3H， m), 7.36 (1H， s), 7.65 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.74-7.79 (1H， m). 実施例 184 - thigh (CDC1 3, dppm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.80 (4H, m), 1.97- 2.15 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.02 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.05 (2H, s), 3.22-3.42 (8H, m), 3.52 (2H, s), 3.54-3.60 (2H, m), 6.33-6.35 (1H, m), 7.07 Example 184 -7.19 (3H, m), 7.36 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.74-7.79 (1H, m).
2—メチルアミノー 7— {3— [N—メチル一 N— (2—モルホリノエチル） ァ ミノメチル]一 1 H—ピロ一ル一 1ーィル }一 4—プロビルアミノキナゾリン（ィ匕 合物 184 )  2-Methylamino-7- {3- [N-methyl-1-N- (2-morpholinoethyl) aminomethyl] -1-H-pyrrol-1--1-yl} -1-4-propylaminoquinazoline (184)
実施例 32で得られる化合物 32 (0.37 g)、 35 ホルムアルデヒド水溶液 （0.4 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.27 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同 様の方法により化合物 184 (0.09 g)を無色シロップとして得た。  Using compound 32 (0.37 g) obtained in Example 32, 35 formaldehyde aqueous solution (0.4 g) and sodium cyanoborohydride (0.27 g), compound 184 (0.09 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1. ) Was obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13， (5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.78 (2H， m)， 2.30 (3H, s)， 2.44-2.54 (8H， m), 3.26 (3H， d, J = 6.3 Hz), 3.50 (2H, s)， 3.54-3.61 (2H， m)， 3.71 (4H, t, J = 4.6 Hz), 6.28-6.30 (1H， m), 7.06 (1H， dd， J = 2.3 及び 8.6 Hz), 7.12-7.16 (2H, m)， 7.41 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.45 (1H， d， J = 8.6 Hz). 実施例 185 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.78 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.44-2.54 (8H, m), 3.26 ( 3H, d, J = 6.3 Hz), 3.50 (2H, s), 3.54-3.61 (2H, m), 3.71 (4H, t, J = 4.6 Hz), 6.28-6.30 (1H, m), 7.06 (1H , Dd, J = 2.3 and 8.6 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz).
N- (3—ジメチルアミノー 3—ォキソプロピル） 一トランス一 3— [ 1 - (2 一メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン一 7 _ィル） 一 1 H—ピロ一ル 一 3—ィル] ァクリル酸アミ ド （化合物 1 85)  N- (3-dimethylamino-3-oxopropyl) 1-trans-3- (1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1H-pyrrol-1--3-yl] acrylic acid Amide (Compound 1 85)
参考例 5で得られる化合物 e (0.13 g)、 1一ェチル— 3— (3—ジメチルァ ミノプロピル） カルポジイ ミ ド ·塩酸塩 （0.21 g)、 1—ヒ ドロキシベンゾト リ ァゾール（0.05 g)及び N— ( ?—ァラニル） ジメチルァミン （0.08 g)を用い、 実施例 1 25と同様の方法により、 化合物 18 5 (0.06 g)を無色シロップとし て得た。 Compound e (0.13 g) obtained in Reference Example 5, 1-ethyl-3- (3-dimethyla The compound was prepared in the same manner as in Example 125 using (Minopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.21 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.05 g) and N-(?-Aralanyl) dimethylamine (0.08 g). 185 (0.06 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-腿 (CDC13, dppm): 1.02 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H， m), 2.61 (2H, t， J = 5.8Hz)， 2.97 (3H， s)， 3.02-3.04 (6H， m), 3.56-3.64 (4H, m), 6.19 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6.54-6.56 (1H， m), 7.19-7.24 (3H， m), 7.32-7.48 (2H, m), 7.82-7.86 (IH, m). 実施例 1 86 Ή- thigh (CDC1 3, dppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.79 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 5.8Hz), 2.97 (3H, s), 3.02-3.04 (6H, m), 3.56-3.64 (4H, m), 6.19 (IH, d, J = 15,5 Hz), 6.54-6.56 (1H, m), 7.19-7.24 (3H, m), 7.32-7.48 (2H, m), 7.82-7.86 (IH, m).
N— [3— (ジェチルァミノ） プロピル] —トランス一 3— [1— (2—メチル ァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィ ル] ァクリル酸アミ ド （化合物 186)  N— [3— (Jethylamino) propyl] —trans-3— [1— (2-Methylamino-4,1-propylaminoquinazoline-17-yl) 1-1H—Vyrole-13-yl] acrylic acid amide (Compound 186)
参考例 5で得られる化合物 e (0.29 g)、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.34mL)及び N， N—ジェチル— 1， 3—プロパンジァミン （0.23mL) を用い、実施例 10 Ίと同様の方法により白色結晶として化合物 186 (0.14g) を得た。  Using compound e (0.29 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.34 mL) and N, N-getyl-1,3-propanediamine (0.23 mL), the procedure of Example 10 was repeated. Compound 186 (0.14 g) was obtained as white crystals by the same method.
Ή-腿 (CDC13, dppm): 1.00-1.12 (9H, m), 1.69-1.77 (2H， m), 2.54-2.67 (6H， m), 3.07 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.41-3.47 (2H, m)， 3.53-3.60 (2H， m), 6.17 (IH, d, J = 15.5 Hz), 6.24-6.27 (IH, br), 6.56 (1H， s), 7.09 (1H， dd, J = 2.3 及び 8.9 Hz), 7.16-7.19 (1H， m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.55-7.61 (2H， m). 実施例 187 Ή- thigh (CDC1 3, dppm): 1.00-1.12 (9H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.54-2.67 (6H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.41 -3.47 (2H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 6.17 (IH, d, J = 15.5 Hz), 6.24-6.27 (IH, br), 6.56 (1H, s), 7.09 (1H, dd , J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.16-7.19 (1H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m).
N- (3—ビペリジノプロビル） 一トランス一 3— [ 1一 （2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3 _ィル] ァク リル酸アミ ド （化合物 187)  N- (3-biperidinoprovir) 1-trans-3- (1- (1- (2-methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1-1H-pyrrol-1-3-yl) Lylic acid amide (compound 187)
参考例 5で得られる化合物 e (0.25 g)、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.30 mL)及び 1— ( 3—ァミノプロピル） ピぺリジン （0.20 mL)を用 い、 実施例 1 0 7と同様の方法により白色結晶として化合物 1 8 7 (0.16 g)を 得た。 Compound e (0.25 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), trieti Compound 187 (0.16 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 107 using lumamine (0.30 mL) and 1- (3-aminopropyl) piperidine (0.20 mL).
Ή-NMR (CDC13, (5ppm):1.02 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.63-1.78 (8H， m)， 2.49- 2.58 (6H， in), 3.05 (3H, s), 3.38-3.58 (4H, m)， 6.22 (1H, d， J = 15.5 Hz), 6.58 (1H, s), 7.15 (1H， dd, J = 2.3及び 8.6 Hz)， 7.22-7.23 (1H, m), 7.33-7.43 (2H， m), 7.54 (1H， d， J = 15.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz). 実施例 188 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.78 (8H, m), 2.49- 2.58 (6H, in), 3.05 (3H, s), 3.38- 3.58 (4H, m), 6.22 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.58 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J = 2.3 and 8.6 Hz), 7.22-7.23 (1H, m), 7.33 -7.43 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.6 Hz).
N- (3—ピペリジノプロピル） 一シス一 3— [ 1— (2—メチルァミノ一 4— プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] アクリル 酸アミ ド （化合物 188)  N- (3-piperidinopropyl) cis-1- [1- (2-Methylamino-4- 4-propylaminoquinazoline-17-yl) -1-H-pyrrol-1--3-yl] Acrylic acid C (Compound 188)
参考例 5で得られる化合物 e (0.30 g)、 塩化チォニル （0.20 mL)、 トリェチ ルァミン （0.20 mL)及び 1— ( 3—ァミノプロピル） ピぺリジン （0.13 mL)を用 い、 実施例 1 0 7と同様の方法により白色結晶として化合物 1 8 8 (0.10 g)を 得た。  Example 10 Using compound e (0.30 g) obtained in Reference Example 5, thionyl chloride (0.20 mL), triethylamine (0.20 mL) and 1- (3-aminopropyl) piperidine (0.13 mL), Compound 188 (0.10 g) was obtained as white crystals by the same method as in the above.
Ή-腿 (CDC13， (5 pm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42-1.77 (8H， m)， 2.38- 2.53 (4H， m)， 2.63-2.71 (2H， m)， 3.06 (3H， d， J 二 5.0 Hz), 3.41-3.59 (4H， m), 5.68 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.63 (1H, d， J = 12.5 Hz), 6.70-6.72 (1H， m), 7.12-7.16 (2H， m), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1H， s). 実施例 189 Ή- thigh (CDC1 3, (5 pm) : 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42-1.77 (8H, m), 2.38- 2.53 (4H, m), 2.63-2.71 (2H, m) , 3.06 (3H, d, J2 5.0 Hz), 3.41-3.59 (4H, m), 5.68 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.70-6.72 ( Example 189 (1H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1H, s).
4—ジェチルァミノ一 2—ジメチルアミノー 7— [3 - (2—モルホリノェチル アミノメチル） ― 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] キナゾリン （化合物 189) 参考例 1と同様の方法によって得られる 1― (4—ジェチルァミノ一 2—ジメ チルァミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—カルボキシアルデヒ ド（0.30 g)s 4一 （ 2—アミノエチル） モルホリン （0.12 mL)及びトリァセ トキ シ水素化ホウ素ナトリウム （0.38 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法に より化合物 189 (0.22 g)を無色シロップとして得た。 4-Getylamino-1-dimethylamino 7- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1H-pyrroyl-1-yl] quinazoline (Compound 189) Obtained by the same method as in Reference Example 1. 1- (4-Dethylaminoamino 2-dimethylaminoquinazoline-1-7-yl) 1-1H-pyrrol-1-3-carboxyaldehyde (0.30 g) s 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.12 mL ) And triassets Compound 189 (0.22 g) was obtained as a colorless syrup using sodium borohydride (0.38 g) and in the same manner as in Step A of Example 1.
Ή-NMR (CDC13, (5ppm):1.37 (6H， t， J = 6.9 Hz), 2.42-2.45 (4H， m), 2.62- 2.64 (2H， m), 2.88-2.90 (2H, m)， 3.24 (6H, s), 3.62-3.68 (8H， m)， 3.90-3.92 (2H, m)， 6.41 (1H， s), 7.04 (1H， dd， J = 2.3及び 8.9Hz)， 7.17-7.19 (1H， m), 7.32 (1H, s)， 7.51 (1H， s), 7.72 (1H， d， J = 8.9 Hz). 実施例 190 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.37 (6H, t, J = 6.9 Hz), 2.42-2.45 (4H, m), 2.62- 2.64 (2H, m), 2.88-2.90 (2H, m), 3.24 (6H, s), 3.62-3.68 (8H, m), 3.90-3.92 (2H, m), 6.41 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9Hz), 7.17-7.19 ( 1H, m), 7.32 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.9 Hz).
4—モルホリノ一 2—ジメチルァミノ一 7— [3— ( 2—モルホリノェチルアミ ノメチル） 一 1 H—ピロ一ル— 1—ィル] キナゾリン （化合物 1 90)  4-morpholino 2-dimethylamino 7- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1-H-pyrrol-1-yl] quinazoline (Compound 190)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— (2—ジメチルアミノー 4—モル ホリノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—カルボキシアルデヒド (0.30 g)、 4- (2—アミノエチル） モルホリン （0.12 mL)及びトリアセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （0.36 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法によ り化合物 190 (0.26 g)を無色シロップとして得た。  1- (2-Dimethylamino-4-morpholinoquinazoline-17-yl) -11H-pyrrol-1--3-carboxaldehyde (0.30 g) obtained by the same method as in Reference Example 1; Compound 190 (0.26 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 2-aminoethyl) morpholine (0.12 mL) and sodium triacetoxyborohydride (0.36 g).
Ή-腿 (CDC13， 5ppm):2.43 (4H, t， J = 4.4 Hz), 2.60-2.64 (2H， m), 2.86- 2.89 (2H, m), 3.25 (6H， s), 3.64-3.73 (8H， m), 3.87-3.93 (2H， m), 6.40-6.41 (1H, m)， 7.07 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.27-7.29 (1H, s), 7.45 (1H, d, J二 2.3 Hz), 7.69 (1H, d， J = 8.9 Hz). 実施例 19 1 Ή- thigh (CDC1 3, 5ppm): 2.43 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.60-2.64 (2H, m), 2.86- 2.89 (2H, m), 3.25 (6H, s), 3.64-3.73 (8H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 6.40-6.41 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.27-7.29 (1H, s), 7.45 (1H, d, J 2.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.9 Hz).
2—ジメチルァミノ一 4— (4—メチルビペラジン一 1—ィル）一 7— [3—（2 —モルホリノェチルアミノメチル）一 1 H—ピロ一ル一 1一ィル]キナゾリン（ィ匕 合物 19 1 )  2-dimethylamino 4- (4-methylbiperazine-1-yl) -1 7- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1 H-pyrrol-1-yl] quinazoline 19 1)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1一 [2—ジメチルアミノー 4— (4 —メチルビペラジン一 1—ィル） キナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ピロ一ル一 3 —カルボキシアルデヒド（0.30g)、 4—( 2—アミノエチル）モルホリン （O.llmL) 及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.35 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 9 1 (0.32 g)を無色シロヅプとして得た。 1- [2-Dimethylamino-4- (4-methylbiperazine-1-yl) quinazoline-1-7-yl] obtained by the same method as in Reference Example 1—1H-pyrrol-1--3-carboxaldehyde ( 0.30g), 4- (2-aminoethyl) morpholine (O.llmL) Using Compound A and sodium triacetoxyborohydride (0.35 g), Compound 191 (0.32 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
Ή-NMR (CDC13， (5ppm):2.17 (3H, s)， 2.37-2.43 (4H, m)， 2.60-2.62 (6H, m)， Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 2.17 (3H, s), 2.37-2.43 (4H, m), 2.60-2.62 (6H, m),
2.86 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.25 (6H， s)， 3.68-3.71 (8H， m), 3.87 (2H, s)， 6.39 (1H, s), 7.07 (1H, d， J = 8.9 Hz), 7.17 (1H, s), 7.26-7.27 (1H， m), 7.45 (1H， s)， 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz). 実施例 192 2.86 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.25 (6H, s), 3.68-3.71 (8H, m), 3.87 (2H, s), 6.39 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.17 (1H, s), 7.26-7.27 (1H, m), 7.45 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.9 Hz).
4 - (N—ベンジル一 N—メチルァミノ）一 2—ジメチルァミノ一 7— [3— ( 2 —モルホリノエチルアミノメチル）一 1 H—ピロ一ル一 1—ィル]キナゾリン（ィ匕 合物 192 )  4- (N-Benzyl-1-N-methylamino) -1-2-dimethylamino-7- [3- (2-Morpholinoethylaminomethyl) -1H-pyrrol-1--1-yl] quinazoline (192)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— [4— (N—ベンジルー N—メチ ルァミノ） 一 2—ジメチルァミノキナゾリン一 7—ィル] — 1 H—ピロ一ル一 3 一カルボキシアルデヒド（0.32g)、4— ( 2—アミノエチル）モルホリン （0.12mL) 及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.36 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 9 2 (0.30 g)を無色シロップとして得た。  1- [4- (N-benzyl-N-methylamino) -12-dimethylaminoquinazoline-17-yl] obtained by the same method as in Reference Example 1-1H-pyrrol-13-carboxaldehyde ( 0.32 g), 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.12 mL) and sodium triacetoxyborohydride (0.36 g) were used to prepare compound 192 (0.30 g) in the same manner as in step A of Example 1. Obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, 5 pm):2.42 (4H， t, J = 4.5 Hz), 2.61 (2H, t, J = 6.1 Hz), Ή-NMR (CDC1 3, 5 pm): 2.42 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.61 (2H, t, J = 6.1 Hz),
2.87 (2H, t， J = 6.1 Hz)， 3.22 (3H, s), 3.24 (6H, s), 3.65-3.69 (4H, m), 3.88 (2H, s), 4.88 (2H, s)， 6.38-6.39 (1H， m), 6.95 (1H, dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.14-7.16 (1H， m), 7.30-7.46 (7H, m), 7.73 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 193 2.87 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.22 (3H, s), 3.24 (6H, s), 3.65-3.69 (4H, m), 3.88 (2H, s), 4.88 (2H, s), 6.38 -6.39 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.14-7.16 (1H, m), 7.30-7.46 (7H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.9 Hz Example 193
2 - [N— （ 2—ジメチルアミノエチル） 一N—メチルァミノ] —4一プロビル ァミノ一 7— [3— ( 2—モルホリノエチルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] キナゾリン （化合物 193)  2- [N- (2-dimethylaminoethyl) 1N-methylamino] -4-1-propylamino 7- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) 1-1H-pyrroyl-1-yl] quinazoline ( (Compound 193)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1一 {2— [N- (2—ジメチルアミ ノエチル） 一 N—メチルァミノ] 一 4—プロピルアミノキナゾリンー 7—ィル } — 1 H—ピロ一ル一 3—カルボキシアルデヒド（0.24 g)、 4 - (2—アミノエチ ル） モルホリン （0.17mL)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.27g) を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 93 (0.12 g)を無色シ 口ップとして得た。 11- {2- [N- (2-dimethylaminoethyl) -1-N-methylamino] -14-propylaminoquinazoline-7-yl obtained by the same method as in Reference Example 1. — Using 1H-pyrrol-1-carboxyaldehyde (0.24 g), 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.17 mL) and sodium triacetoxyborohydride (0.27 g), Compound 193 (0.12 g) was obtained as a colorless capsule by the same method.
Ή-NMR (CDC13, dppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.78 (2H, m), 2.35 (6H， s)， 2.42-2.46 (4H， m), 2.55-2.58 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.27 (3H, s), 3.54-3.61 (2H， m), 3.69 (4H， t, J = 4.3 Hz), 3.79-3.87 (4H, m), 6.32 (1H, s), 7.02-7.10 (2H， m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.41 (1H， s)， 7.57 (1H， d, J = 8.1 Hz). 実施例 1 94 Ή-NMR (CDC1 3, dppm ): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.78 (2H, m), 2.35 (6H, s), 2.42-2.46 (4H, m), 2.55-2.58 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.27 (3H, s), 3.54-3.61 (2H, m), 3.69 (4H, t, J = 4.3 Hz), 3.79-3.87 ( 4H, m), 6.32 (1H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz). Example 1 94
N- (2—ビベリジノエチル） 一3— [ 1— (4—プロピルァミノ一 2—トリフ ルォロメチルキナゾリン _ 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] プロピオン 酸アミ ド （化合物 194)  N- (2-Beberidinoethyl) 1-3- [1- (4-Propylamino-1-2-trifluoromethylquinazoline_7-yl) 1-1H-Pyropropyl-13-yl] propionic acid amide (Compound 194)
参考例 7と同様の方法により得られる 3— [ 1— (4—プロビルアミノー 2— トリフルォロメチルキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] プロ ピオン酸 （0.25 g)、 1一ェチル一 3— (3—ジメチルァミノプロビル） カルボ ジィミ ド ·塩酸塩 （0.37 g) 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル（0.13 g)及び 3- [1- (4-Provylamino-2-trifluoromethylquinazoline-17-yl) -11H-pyrrol-1--3-yl] propion obtained by the same method as in Reference Example 7. Acid (0.25 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.37 g) 1-hydroxybenzotriazole (0.13 g) and
1一 （2—アミノエチル） ピぺリジン （0.18 mL)を用い、 実施例 125と同様の 方法により、 化合物 1 94 (0.16 g)を無色シロップとして得た。 Compound 194 (0.16 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Example 125 using 1- (2-aminoethyl) piperidine (0.18 mL).
Ή-NMR (CDC13, (5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.90 (8H， m)， 2.35 (2H， t， J = 7.9 Hz), 2.74-2.78 (4H， m)， 3.00-3.07 (1H， m)， 3.36- 3.68(7H, m), 5.62-5.64 (1H， m), 6.81-6.87 (4H, m)， 7.51-7.54 (1H， m). 実施例 1 95 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.90 (8H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.74-2.78 (4H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.36- 3.68 (7H, m), 5.62-5.64 (1H, m), 6.81-6.87 (4H, m), 7.51-7.54 (1H, m). 1 95
N- ( 1—ェチルピロリジン一 2—ィルメチル） 一 3— [ 1— (4—プロビルァ ミノ一 2—トリフルォロメチルキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3 - ィル] プロピオン酸アミ ド （化合物 195) N- (1-Ethylpyrrolidine-1-2-ylmethyl) -1 3- [1- (4-Provilamino-1-2-trifluoromethylquinazoline-1-7-yl) 1 1H-Pyrrol-1 3- ] Propionic acid amide (Compound 195)
参考例 7と同様の方法により得られる 3— [1— (4—プロピルアミノー 2— トリフルォロメチルキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル] プロ ビオン酸 （0.20 g)、 1—ェチルー 3 - ( 3—ジメチルアミノプロピル） カルボ ジィミ ド ·塩酸塩 （0.30 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（0.10 g)及び 2—アミノメチル— 1—ェチルピロリジン （0.15 mL)を用い、 実施例 1 25と同 様の方法により、 化合物 1 95 (0.21 g)を無色シロップとして得た。  3- [1- (4-Propylamino-2-trifluoromethylquinazoline-17-yl) -11H-pyrroyl-1-yl] probionic acid obtained by the same method as in Reference Example 7 0.20 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.30 g), 1-hydroxybenzotriazol (0.10 g) and 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine (0.15 mL) and in the same manner as in Example 125, compound 195 (0.21 g) was obtained as a colorless syrup.
Ή-匿 (CDC13, dppm):1.03 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.16-1.26 (3H, m), 1.65- 2.44 (12H， m), 2.87-3.06 (2H， m), 3.20-3.74 (5H， m)， 5.68-5.70 (1H， m), 6.73-6.85 (4H, m)， 7.54 (IH, d， J = 8.6 Hz). 実施例 1 96 Ή- Anonymous (CDC1 3, dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.16-1.26 (3H, m), 1.65- 2.44 (12H, m), 2.87-3.06 (2H, m), 3.20 -3.74 (5H, m), 5.68-5.70 (1H, m), 6.73-6.85 (4H, m), 7.54 (IH, d, J = 8.6 Hz).
4—プロビルアミノー 7— [3— (2—モルホリノェチルアミノメチル） 一 1 H —ビロール— 1一ィル] キナゾリン （化合物 196)  4-Provylamino-7- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1-H-virol-11-yl] quinazoline (Compound 196)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1一 （4—プロビルアミノキナゾリン —7—ィル） — 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシアルデヒド （0.30g)、 4- (2 —アミノエチル） モルホリン （0.15 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム (0.20 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 96 (0.25 g) を無色シロップとして得た。  1- (4-Provylaminoquinazoline-7-yl) obtained by the same method as in Reference Example 1-1H-Pyrroyl 3-carboxaldehyde (0.30 g), 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.15 mL) and sodium cyanoborohydride (0.20 g) were used to obtain Compound 196 (0.25 g) as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
Ή-NMR (CDC133 dppm):1.06 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.71-1.81 (2H， m)， 2.43- 2.46 (4H， m), 2.55 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.81 (2H， t, J = 6.1 Hz), 3.60-3.71 (6H, m)， 3.78 (2H, s)， 5.80-5.90 (IH, br), 6.35-6.37 (IH, m), 7.16-7.20 (2H， m), 7.48 (IH, dd, J = 2.3及び 8.1 Hz), 7.73-7.77 (2H， m), 8.64 (IH, s). 実施例 197 Ή-NMR (CDC1 33 dppm): 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.71-1.81 (2H, m), 2.43- 2.46 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 2.81 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.60-3.71 (6H, m), 3.78 (2H, s), 5.80-5.90 (IH, br), 6.35-6.37 (IH, m), 7.16-7.20 Example 197 (2H, m), 7.48 (IH, dd, J = 2.3 and 8.1 Hz), 7.73-7.77 (2H, m), 8.64 (IH, s).
1— {3- [1— (4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一 ル一 3—ィルメチルァミノ] プロピル } ピロリジン一 2—オン （化合物 1 97) 参考例 1と同様の方法によって得られる 1― (4—プロビルアミノキナゾリン — 7—ィル） — 1 H—ピロ一ル一 3—カルボキシアルデヒド （0.30g)、 1 - (3 —ァミノプロピル） ピロリジン— 2—オン （0.15 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナ トリウム （0.20 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 9 7 (0.34 g)を無色シロップとして得た。 1— {3- [1 -— (4-Propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-pyrrol-1--3-methylmethylamino] propyl} pyrrolidine-1-one (compound 197) 1- (4-Provylaminoquinazoline-7-yl) -1H-pyrrol-1-3-carboxaldehyde (0.30 g), 1- (3-aminopropyl) pyrrolidine obtained by the same method as in Reference Example 1. —197— (0.34 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using —2-one (0.15 mL) and sodium cyanoborohydride (0.20 g).
Ή-NMR (CDC13, c5ppm):1.05 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.70-1.84 (4H， m), 1.95- 2.06 (2H， m)， 2.38 (2H， t, J = 8.1 Hz), 2.68 (2H, t， J = 6.9 Hz), 3.35-3.41 (4H， a), 3.59-3.67 (2H, m), 3.72 (2H， s)， 5.85-5.95 (1H， br), 6.35-6.37 (IH, m), 7.16-7.18 (2H， m), 7.49 (IH, d， J = 8.9 Hz), 7.73-7.78 (2H, m)， 8.63 (1H， s). 実施例 1 9 8 Ή-NMR (CDC1 3, c5ppm ): 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.84 (4H, m), 1.95- 2.06 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 8.1 Hz ), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.35-3.41 (4H, a), 3.59-3.67 (2H, m), 3.72 (2H, s), 5.85-5.95 (1H, br), 6.35- 6.37 (IH, m), 7.16-7.18 (2H, m), 7.49 (IH, d, J = 8.9 Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 8.63 (1H, s).
2—メチル一 7— [3— (2—モルホリノエチルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一 ル— 1一ィル] 一 4一プロピルアミノキナゾリン （化合物 1 9 8)  2-Methyl-1- 7- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -11H-pyrrol-1-yl] -14-propylaminoquinazoline (Compound 198)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1― (2—メチルー 4—プロピルアミ ノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—カルボキシアルデヒド （0.30 g)、 4- ( 2—アミノエチル） モルホリン （0.14 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナ トリウム （0.20 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 1 9 8 (0.27 g)を無色シロップとして得た。 1- (2-Methyl-4-propylaminoquinazoline-17-yl) -11H-virol-13-carboxaldehyde (0.30 g), 4- (2-aminoethyl) morpholine obtained by the same method as in Reference Example 1. (0.14 mL) and sodium cyanoborohydride (0.20 g) were used to obtain Compound 198 (0.27 g) as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
-腿 (CDC13, dppm):1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.82 (2H, m)， 2.42- 2.45 (4H， m), 2.53 (2H， t, J = 5.9 Hz), 2.63 (3H, s), 2.78 (2H， t， J = 5.9 Hz), 3.60-3.71 (6H， m), 3.75 (2H, s), 5.60-5.80 (IH, br), 6.33-6.35 (1H， m), 7.16-7.20 (2H， m), 7.41 (IH, dd， J = 2.3及び 8.3 Hz), 7.68-7.71 (2H， m). 実施例 1 9 9 - thigh (CDC1 3, dppm): 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.82 (2H, m), 2.42- 2.45 (4H, m), 2.53 (2H, t, J = 5.9 Hz) , 2.63 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.60-3.71 (6H, m), 3.75 (2H, s), 5.60-5.80 (IH, br), 6.33-6.35 (1H , M), 7.16-7.20 (2H, m), 7.41 (IH, dd, J = 2.3 and 8.3 Hz), 7.68-7.71 (2H, m).
1— {3— [ 1 - (2—メチル一4—プロピルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] プロピル } ピロリジン一 2—オン （ィ匕 合物 199 ) 1— {3 -— [1- (2-Methyl-1-propylaminoquinazoline-1-7-yl) -1H-pyrroyl-3-ylmethylamino] propyl} pyrrolidine-1 2-one Compound 199)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1― (2—メチル一4—プロピルアミ ノキナゾリン _ 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—カルボキシアルデヒド （0.30 g)、 1一 （3—ァミノプロビル） ピロリジン一 2—オン （0.15 mL)及びシァノ水 素化ホウ素ナトリウム （0.20 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により 化合物 1 99 (0.34 g)を無色シロップとして得た。  1- (2-Methyl-4-propylaminoquinazoline_7-yl) -11-H-pyrrole-3-carboxaldehyde (0.30 g), 1- (3-aminoprovir) pyrrolidine obtained by the same method as in Reference Example 1. Compound 199 (0.34 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using 1-2-one (0.15 mL) and sodium cyanoborohydride (0.20 g).
Ή-NMR (CDC13, 5 pm):1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.85 (4H， m)， 1.95- 2.06 (2H， m), 2.38 (2H， t, J = 8.1 Hz), 2.62 (3H， s)， 2.69 (2H， t, J = 6.9 Hz), 3.34-3.43 (4H, m)， 3.60-3.70 (2H， m), 3.74 (2H, s), 5.75-5.85 (1H， br)， 6.35-6.37 (1H, m), 7.14-7.22 (2H, m)， 7.41 (1H， dd, J = 2.0及び 8.9 Hz)， 7.67 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.72 (1H， d， J二 8.9 Hz). 実施例 200 Ή-NMR (CDC1 3, 5 pm): 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.69-1.85 (4H, m), 1.95- 2.06 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.62 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.34-3.43 (4H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.74 (2H, s), 5.75-5.85 (1H, br), 6.35-6.37 (1H, m), 7.14-7.22 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 2.0 and 8.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.72 (1H, d, J2 8.9 Hz).
2—ェチル一7— [3— （2—モルホリノェチルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一 ル一 1一ィル] —4一プロピルアミノキナゾリン （化合物 200)  2-Ethyl-17- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -11H-pyrroyl-11-yl] —4-propylaminoquinazoline (Compound 200)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1― (2—ェチル—4一プロピルアミ ノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—カルボキシアルデヒド （0.30 g)、 4 - (2—アミノエチル） モルホリン （0.13 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナ トリウム （0.18 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 200 (0.26 g)を無色シロップとして得た。  1- (2-Ethyl-4-monopropylaminoquinazoline-17-yl) obtained by the same method as in Reference Example 1-11H-Virole-13-carboxaldehyde (0.30 g), 4- (2-aminoethyl) Compound 200 (0.26 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using morpholine (0.13 mL) and sodium cyanoborohydride (0.18 g).
Ή-NMR (CDC13, (5ppm):1.05 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.80 (2H, m), 2.52-2.56 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.80 (2H, t， J = 6.9 Hz), 2.87 (2H， q， J = 7.6 Hz), 3.62-3.72 (6H， m)， 3.76 (2H， s)， 5.65-5.75 (1H, br), 6.33-6.35 (1H, m)， 7.16-7.19 (2H， m), 7.40 (1H， dd, J = 2.3及び 8.3 Hz), 7.66-7.68 (2H, m). 実施例 201 1 - {3— [ 1— (2—ェチルー 4—プロビルアミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] プロピル } ピロリジン一 2—オン （ィ匕 合物 2 0 1 ) Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.05 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.80 (2H, m), 2.52-2.56 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.62-3.72 (6H, m), 3.76 ( 2H, s), 5.65-5.75 (1H, br), 6.33-6.35 (1H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 2.3 and 8.3 Hz), 7.66-7.68 ( 2H, m). 1-{3— [1— (2-Ethyl-4-4-Provylaminoquinazoline-1-7-yl) -1 1H—Pyrroyl-3-ylmethylamino] propyl} Pyrrolidin-2-one )
参考例 1と同様の方法によって得られる 1― (2—ェチル— 4—プロピルアミ ノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシアルデヒド （0.30 g)、 1一 （3 -ァミノプロビル） ピロリジン一 2—オン （0.14 mL)及びシァノ水 素化ホウ素ナトリウム （0.18 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により 化合物 20 1 (0.29 g)を無色シロップとして得た。  1- (2-Ethyl-4-propylaminoquinazoline-17-yl) obtained by the same method as in Reference Example 1-11H-pyrroyl-1-carboxaldehyde (0.30 g), 11- (3-aminoprovir) Compound 201 (0.29 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using pyrrolidin-2-one (0.14 mL) and sodium cyanoborohydride (0.18 g).
Ή-賺 (CDC13， (5ppm):1.04 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.68-1.83 (4H， m), 1.95-2.17 (2H， m)， 2.33-2.40 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.34-3.42 (4H, m)， 3.61-3.70 (2H, m)， 3.72 (2H， s), 5.80-5.88 (IH, br), 6.33-6.35 (IH, m)， 7.15-7.17 (2H, m), 7.40 (IH, dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.69-7.75 (2H， m). 実施例 2 0 2 Ή-賺(CDC1 3, (5ppm): 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.68-1.83 (4H, m), 1.95-2.17 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.86 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.34-3.42 (4H, m), 3.61-3.70 (2H , m), 3.72 (2H, s), 5.80-5.88 (IH, br), 6.33-6.35 (IH, m), 7.15-7.17 (2H, m), 7.40 (IH, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz ), 7.69-7.75 (2H, m).
7— [3— ( 2—モルホリノェチルアミノメチル）― 1 H—ピロ一ルー 1一ィル] —4—プロピルアミノー 2—トリフルォロメチルキナゾリン （化合物 2 0 2 ) 参考例 1と同様の方法によって得られる 1— (4一プロピルアミノ一 2—トリ フルォロメチルキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—カルボキシアル デヒド （0.15 g)、 4 - ( 2—アミノエチル） モルホリン （0.11 mL)及びトリア セトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0.18 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の 方法により化合物 20 2 (0.10 g)を無色シロップとして得た。  7— [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1H-pyrroyl-1-yl] —4-propylamino-2-trifluoromethylquinazoline (compound 202) Same as in Reference Example 1. 1- (4-Propylamino-1-2-trifluoromethylquinazoline-17-yl) obtained by the method of 1-1H-Virole-3-carboxyaldehyde (0.15 g), 4- (2-aminoethyl ) Compound 202 (0.10 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using morpholine (0.11 mL) and sodium triacetoxyborohydride (0.18 g).
Ή-NMR (CDC13， d pm):1.06 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.75-1.83 (2H, m), 2.47-2.49 (4H, m), 2.63 (2H, t, J二 5.7 Hz), 2.88 (2H, t， J = 5.7 Hz), 3.66-3.75 (6H, m), 3.83 (2H， s)， 6.34 (IH, s)， 7.10 (IH, s)， 7.36-7.52 (2H, m)， 7.75-7.80 (IH, m), 7.88 (1H， d, J = 8.9 Hz). 実施例 203 Ή-NMR (CDC1 3, d pm): 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.75-1.83 (2H, m), 2.47-2.49 (4H, m), 2.63 (2H, t, J two 5.7 Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.66-3.75 (6H, m), 3.83 (2H, s), 6.34 (IH, s), 7.10 (IH, s), 7.36-7.52 (2H , m), 7.75-7.80 (IH, m), 7.88 (1H, d, J = 8.9 Hz). Example 203
7— [3— ( 2—モルホリノエチルアミノメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] 一 2—フエ二ルー 4—プロピルアミノキナゾリン （化合物 203)  7— [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1-H-pyrroyl-1-yl] -1-2-phenyl-2-propylaminoquinazoline (Compound 203)
参考例 1と同様の方法によって得られる 1— (2—フエニル一 4—プロピルァ ミノキナゾリン一 7—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—カルボキシアルデヒ ド (0.15 g)、 4- (2—アミノエチル） モルホリン （0.11 mL)及びトリァセトキシ 水素化ホウ素ナトリウム （0.20 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法によ り化合物 203 (0.11 g)を無色シロップとして得た。  1- (2-Phenyl-14-propylaminoquinazoline-17-yl) -1H-pyrrole-13-carboxyaldehyde (0.15 g), 4- (2-amino) obtained by the same method as in Reference Example 1. Ethyl) Compound 203 (0.11 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using morpholine (0.11 mL) and sodium triacetoxyborohydride (0.20 g).
Ή-腿 (CDC13, 5ppm):1.01 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.97 (2H， m)， 2.45 (4H, t， J = 4.6 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.71 (4H， t, J = 4.6 Hz), 3.74-3.82 (2H， m), 6.36-6.38 (1H， m), 7.21-7.27 (2H， m), 7.44-7.53 (4H, m), 7.74 (1H， d， J二 8.9Hz), 7.85 (1H， d， J = 2.3Hz), 8.52-8.57 (2H， m). 実施例 204 Ή- thigh (CDC1 3, 5ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.79-1.97 (2H, m), 2.45 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.54 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.71 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.74-3.82 (2H, m), 6.36-6.38 (1H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 7.44-7.53 (4H, m), 7.74 (1H, d, J-8.9Hz), 7.85 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.52-8.57 (2H, m). 204
2—メチルァミノ一 6— [3— ( 2—モルホリノェチルアミノメチル） 一 1 H— ピロ一ル一 1一ィル] —4一プロピルアミノキナゾリン （化合物 204) 参考例 1と同様の方法により得られる 1一 （2—メチルァミノ一 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3 _カルボキシアルデヒド (0.20 g)、 4 - (2—アミノエチル） モルホリン （0.10 mL)及びシァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 204 (0.15 g)を無色シロップとして得た。  2-Methylamino-1 6- [3- (2-morpholinoethylaminomethyl) -1H-pyrroyl-111-]-4-propylaminoquinazoline (Compound 204) Obtained by the same method as in Reference Example 1. 1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-16-yl) 1-1H-pyrroyl-3-carboxyaldehyde (0.20 g), 4- (2-aminoethyl) morpholine (0.10 mL) and Compound 204 (0.15 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using sodium cyanoborohydride (0.12 g).
Ή -腿 (CDC13, dppm):1.03 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.67-1.80 (2H, m)， 2.42- 2.46 (4H, m)， 2.54 (2H, t， J = 5.9 Hz), 2.80 (2H， t, J = 5.9 Hz), 3.05 (3H， d， J = 4.0Hz), 3.53-3.60 (2H, m), 3.67-3.72 (4H， m)， 3.76 (2H, s)， 6.28-6.30 (1H， m)， 6.99-7.04 (2H, m)， 7.46-7.56 (3H， m). 実施例 2 0 5 E - thigh (CDC1 3, dppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.80 (2H, m), 2.42- 2.46 (4H, m), 2.54 (2H, t, J = 5.9 Hz ), 2.80 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.53-3.60 (2H, m), 3.67-3.72 (4H, m), 3.76 (2H, s) , 6.28-6.30 (1H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m). Example 2 0 5
2—メチルァミノ一6— [3— （3—モルホリノプロビルアミノメチル） 一 1 H —ピロ一ルー 1—ィル] —4一プロビルアミノキナゾリン （化合物 2 0 5 ) 参考例 1と同様の方法により得られる 1 _ ( 2—メチルアミノー 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—カルボキシアルデヒド (0.20 g) 4 - ( 3—ァミノプロビル） モルホリン （0.10 mL)及びシァノ水素化 ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合 物 2 0 5 (0.17 g)を無色シロップとして得た。  2-Methylamino-1-6- [3- (3-morpholinopropylaminomethyl) 1-1H-pyrroyl-1-yl] -4-1-propylaminoquinazoline (Compound 205) Same method as in Reference Example 1. 1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) -1H-pyrrol-1-3-carboxaldehyde (0.20 g) obtained by the following procedure: morpholine (0.10 mL) and cyano Compound 205 (0.17 g) was obtained as a colorless syrup using sodium borohydride (0.12 g) in the same manner as in Step A of Example 1.
'H-NMR (CDC13, 5 pm):1.03 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.67-1.80 (4H, m), 2.40- 2.56 (6H, m), 2.77 (2H， t， J = 6.9 Hz), 3.07 (3H， d， J = 5.0 Hz), 3.52-3.59 (2H, m)， 3.69-3.74 (6H, m), 6.28-6.30 (1H， m)， 7.00-7.04 (2H， m), 7.52 (1H, s), 7.55-7.59 (2H, m). 実施例 2 0 6 'H-NMR (CDC1 3, 5 pm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.80 (4H, m), 2.40- 2.56 (6H, m), 2.77 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.52-3.59 (2H, m), 3.69-3.74 (6H, m), 6.28-6.30 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m ), 7.52 (1H, s), 7.55-7.59 (2H, m).
6 - [3 - ( 1一ェチルピロリジン一 2—ィルメチルアミノメチル） 一 1 H—ビ ロール一 1—ィル] — 2—メチルアミノー 4—プロピルアミノキナゾリン （化合 物 2 06)  6- [3- (1-Ethylpyrrolidine-12-ylmethylaminomethyl) -11H-virol-11-yl] — 2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline (Compound 206)
参考例 1と同様の方法により得られる 1— ( 2—メチルアミノー 4一プロピル アミノキナゾリンー 6—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—カルボキシアルデヒド (0.20 g)、 2—アミノメチルー 1—ェチルピロリジン （0.10 mL)及びシァノ水素 化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化 合物 2 0 6 (0.19 g)を無色シロップとして得た。 1- (2-Methylamino-4-monopropylaminoquinazoline-6-yl) obtained by the same method as in Reference Example 1-11H-Virole-13-carboxaldehyde (0.20 g), 2-aminomethyl-1-ethylpyrrolidine (0.10 mL) and sodium cyanoborohydride (0.12 g) were used to obtain Compound 206 (0.19 g) as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1.
-賺 (CDC13， (5ppm):1.03 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.09 (3H， t, J = 7.1 Hz), 1.59-1.98 (6H， m), 2.06-2.29 (2H， m), 2.49-2.67 (2H， m), 2.81-2.87 (2H， m), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.13-3.19 (1H， m)， 3.53-3.60 (2H, m), 3.69-3.81 (2H， m)， 6.28-6.29 (1H， m), 6.98-6.99 (2H, m)， 7.42 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.53-7.59 (2H, m). 実施例 207 -賺(CDC1 3, (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59-1.98 (6H, m), 2.06-2.29 (2H, m ), 2.49-2.67 (2H, m), 2.81-2.87 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.13-3.19 (1H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.69-3.81 (2H, m), 6.28-6.29 (1H, m), 6.98-6.99 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.53-7.59 (2H, m). Example 207
1— {3— [ 1 - (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 6—ィ ル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメチルァミノ] プロピル } ピロリジン一 2—才 ン （化合物 207)  1— {3 -— [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) -1H-pyrroyl-3-ylmethylamino] propyl} pyrrolidine-1—2 (compound 207)
参考例 1と同様の方法により得られる 1— (2—メチルァミノ— 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシアルデヒド (0.20 g)、 1— (3—ァミノプロピル） ピロリジン一 2—オン （0.10 mL)及びシ ァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法 により化合物 207 (0.18 g)を無色シロップとして得た。  1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-16-yl) obtained by the same method as in Reference Example 1-11H-pyrroyl-1-carboxyaldehyde (0.20 g), 1- (3-aminopropyl Compound 207 (0.18 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using pyrrolidin-1-one (0.10 mL) and sodium cyanoborohydride (0.12 g).
Ή-NMR (CDC13， dppm): 0.98-1.06 (3H, m)， 1.66-1.81 (4H， m)， 1.93-2.04 (2H, m), 2.34 (2H， t， J = 8.1 Hz), 2.66 (2H, t， J = 6.9 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.34-3.42 (4H， m)， 3.48-3.59 (2H, m)， 3.75 (2H, s)， 6.23-6.25 (1H， m), 7.00-7.02 (1H， m), 7.09 (1H， s), 7.49 (1H, d， J = 8.9 Hz), 7.56 (1H， dd, J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.72 (1H, d， J = 2.3 Hz). 実施例 208 Ή-NMR (CDC1 3, dppm ): 0.98-1.06 (3H, m), 1.66-1.81 (4H, m), 1.93-2.04 (2H, m), 2.34 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.66 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.34-3.42 (4H, m), 3.48-3.59 (2H, m), 3.75 (2H, s), 6.23- 6.25 (1H, m), 7.00-7.02 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz).
2—メチルァミノ一 6— [3 - (4—ピぺロニルビペラジン _ 1一ィルメチル） — 1 H—ピロ一ルー 1ーィル ]ー4—プロピルアミノキナゾリン（化合物 208 ) 参考例 1と同様の方法により得られる 1— (2—メチルァミノ一 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—カルボキシアルデヒド (0.20 g)s 1—ピぺロニルビペラジン （0.14 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム （0.12g)を用い、実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 208 (0.19 g)を無色シロップとして得た。 2-Methylamino-1-6- [3- (4-pyridonylbiperazine_1-ylmethyl) -1H-pyrroyl-1-yl] -4-propylaminoquinazoline (Compound 208) Obtained by the same method as in Reference Example 1. 1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) 1 1H-Villol-3-carboxaldehyde (0.20 g) s 1-Pyrionylbiperazine (0.14 g) and sodium cyanoborohydride Compound 208 (0.19 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using (0.12 g).
Ή-NMR (CDC13, (5ppm):1.02 (3H, t， J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (2H, m)， 2.28- 2.89 (8H， m), 3.02 (3H， d, J = 4.3 Hz), 3.42 (2H, s), 3.48 (2H, s)， 3.53-3.61 (2H， m)， 5.93 (2H, s)， 6.26-6.28 (1H, m), 6.72-6.73 (2H， m), 6.81 (1H， s), 6.98-7.03 (2H， m)， 7.48-7.58 (3H, m). 実施例 209 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.70-1.78 (2H, m), 2.28- 2.89 (8H, m), 3.02 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.42 (2H, s), 3.48 (2H, s), 3.53-3.61 (2H, m), 5.93 (2H, s), 6.26-6.28 (1H, m), 6.72-6.73 (2H, m) , 6.81 (1H, s), 6.98-7.03 (2H, m), 7.48-7.58 (3H, m).
2—メチルアミノー 4一プロピルァミノ一 6— [3— (2—ピリジルメチルアミ ノメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] キナゾリン （化合物 209)  2-Methylamino-4-propylamino 6- [3- (2-Pyridylmethylaminomethyl) 1-1H-pyrroyl-1-yl] quinazoline (Compound 209)
参考例 1と同様の方法により得られる 1— (2—メチルァミノ— 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—カルボキシアルデヒド (0.20 g)、 2—アミノメチルビリジン （0.07 mL)及びシァノ水素化ホウ素ナ卜リ ゥム （0.12g)を用い、実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 209 (0.16 g)を無色シロップとして得た。  1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-16-yl) -1H-pyrrole-3-carboxaldehyde (0.20 g), 2-aminomethylviridine (0.07) obtained by the same method as in Reference Example 1. Compound 209 (0.16 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1 using the same solution as in Step A of Example 1 by using sodium cyanoborohydride (0.12 g).
Ή-NMR (CDC13， (5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.81 (2H， m), 3.06 (3H, d， J = 5.0Hz), 3.53-3.60 (2H， m), 3.80 (2H, s)， 3.99 (2H， s)， 6.31-6.33 (IH, m)， 6.99-7.05 (3H， m), 7.15-7.19 (IH, m), 7.35 (1H， d， J = 8.9Hz), 7.42 (1H， d, J = 2.3 Hz), 7.57 (IH, dd， J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.62-7.68 (1H， m), 8.57 (1H， d, J = 4.0 Hz). 実施例 2 10 Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.67-1.81 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 5.0Hz), 3.53-3.60 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.99 (2H, s), 6.31-6.33 (IH, m), 6.99-7.05 (3H, m), 7.15-7.19 (IH, m), 7.35 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.57 (IH, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.62-7.68 (1H, m), 8.57 (1H, d, J = 4.0 Hz). Example 2 10
N— （ 1—ェチルピロリジン一 2—ィル） メチル一 2— [ 1— （2—メチルアミ ノ一4—プロピルアミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィルメ チルァミノ] ァセトアミ ド （化合物 2 10)  N— (1-ethylpyrrolidine-1-yl) methyl-1- [1— (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) 1-1H-pyrroyl-1-yl-3-ylmethylamino Acetamide (Compound 2 10)
参考例 1と同様の方法により得られる 1一 （2—メチルァミノ— 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—カルボキシアルデヒド (0.20 g)、 1—ェチル一 2—グリシルァミノメチルピロリジン （0.12 g)及びシ ァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法 により化合物 2 10 (0.12 g)を無色シロップとして得た。 1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) -1H-pyrrol-1-3-carboxaldehyde (0.20 g), 1-ethyl-1 obtained by the same method as in Reference Example 1. —Compound 210 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup by the same method as in Step A of Example 1 using glycylaminomethylpyrrolidine (0.12 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g).
-腿 (CDC13, 5ppm):0.99-1.12 (6H， m)， 1.51-1.89 (6H， m), 2.09-2.25 (3H, m), 2.78-2.85 (IH, m), 3.06 (3H, d， J = 4.6 Hz), 3.13-3.16 (1H， m), 3.34 (2H, s), 3.50-3.60 (4H, m), 3.70 (2H， s)， 6.28-6.30 (1H， m)， 7.00-7.04 (2H， m)， 7.46-7.57 (3H， m). 実施例 2 1 1 - thigh (CDC1 3, 5ppm): 0.99-1.12 (6H, m), 1.51-1.89 (6H, m), 2.09-2.25 (3H, m), 2.78-2.85 (IH, m), 3.06 (3H, d , J = 4.6 Hz), 3.13-3.16 (1H, m), 3.34 (2H, s), 3.50-3.60 (4H, m), 3.70 (2H, s), 6.28-6.30 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.46-7.57 (3H, m). 1
2 - [ 1 - (2—メチルァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—ィルメチルァミノ] — N— [3 - (2—ォキソピロリジン — 1—ィル） プロビル] ァセトアミ ド （化合物 2 1 1)  2-[1-(2-Methylamino-1- 4-propylaminoquinazoline-1-yl) 1 1 H-pyrrole-3-ylmethylamino] — N— [3- (2-oxopyrrolidine- 1-yl) proville] Acetamide (Compound 211)
参考例 1と同様の方法により得られる 1一 （2—メチルァミノ一 4—プロビル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—カルボキシアルデヒド (0.20 g)、 1 - [3 - (N—グリシルァミノ） プロビル] ピロリジン一 2—オン (0.12 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 2 1 1 (0.12 g)を無色シロップとして得た。  1- (2-Methylamino-14-propylaminoquinazoline-16-yl) -11H-pyrrol-1-3-carboxaldehyde (0.20 g) obtained by the same method as in Reference Example 1; 1- [3- (N-Glycylamino) propyl] Compound 2 11 (0.12 g) was obtained in the same manner as in Step A of Example 1 using pyrrolidin-2-one (0.12 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g). Obtained as syrup.
Ή-腿 (CDC13， (5 pm):1.01 (3H, t， J 二 7.4 Hz), 1.67-1.80 (4H， m), 2.00- 2.17 (2H， m), 2.37 (2H， t, J = 8.1 Hz), 2.51-2.60 (2H, m), 3.06 (3H， d， J = 4.0Hz)， 3.20-3.27 (2H, m), 3.31-3.39 (4H, m)， 3.52-3.59 (2H， m), 3.72 (2H, s)， 6.25-6.27 (1H， m)， 7.00-7.02 (1H， m), 7.20 (1H, s), 7.49 (1H， d， J = 8.9 Hz), 7.57 (1H， dd， J = 2.3及び 8.9 Hz), 7.74 (1H， d, J = 2.3 Hz). 実施例 2 1 2 Ή- thigh (CDC1 3, (5 pm) : 1.01 (3H, t, J two 7.4 Hz), 1.67-1.80 (4H, m), 2.00- 2.17 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.51-2.60 (2H, m), 3.06 (3H, d, J = 4.0Hz), 3.20-3.27 (2H, m), 3.31-3.39 (4H, m), 3.52-3.59 (2H, m ), 3.72 (2H, s), 6.25-6.27 (1H, m), 7.00-7.02 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 2.3 and 8.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.3 Hz).
N- ( 1ーェチルビ口リジン一 2—ィルメチル） 一3— [ 1— (2—メチルアミ ノー 4—プロピルアミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィルメ チルァミノ] プロピオン酸アミ ド （化合物 2 12 )  N- (1-Ethylbyl lysine-1-2-methyl) 1-3- [1- (2-Methylamino 4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) 1-1H-pyrrol-1--3-ylmethylaminoaminopropionate (Compound 2 12)
参考例 1と同様の方法により得られる 1— (2—メチルァミノ一 4一プロビル アミノキナゾリンー 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシアルデヒド (0.20g)、 1一ェチル一2— （ ?ーァラニル） アミノメチルピロリジン （0.13g) 及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様 の方法により化合物 2 12 (0.22 g)を無色シロップとして得た。 Ή-NMR (CDCI3, dppm) :0.98-1.09 (6H, m), 1.50-1.87 (6H, m)， 2.06-2.24 (2H， m), 2.40 (2H， t， J = 6.1 Hz), 2.50-2.57 (IH, m)， 2.74-2.87 (1H， m)， 2.95 (2H, t， J = 6.1 Hz), 3.06 (3H， d， J = 4.6 Hz), 3.10-3.13 (1H， m), 3.49-3.59 (4H, m), 3.73 (2H， s)， 6.26-6.28 (1H， m)， 6.98-7.01 (2H， m)， 7.48-7.56 (3H， m). 実施例 2 13 1- (2-Methylamino-1-41-aminopropylaminoquinazoline-6-yl) obtained by the same method as in Reference Example 1-1H-pyrroyl-1-carboxaldehyde (0.20g), 1-ethyl-12- Using (methylalanyl) aminomethylpyrrolidine (0.13 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g), compound 212 (0.22 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as in Step A of Example 1. Ή-NMR (CDCI3, dppm): 0.98-1.09 (6H, m), 1.50-1.87 (6H, m), 2.06-2.24 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.50- 2.57 (IH, m), 2.74-2.87 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.06 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.10-3.13 (1H, m), 3.49 -3.59 (4H, m), 3.73 (2H, s), 6.26-6.28 (1H, m), 6.98-7.01 (2H, m), 7.48-7.56 (3H, m).
3 - [ 1 - (2—メチルァミノ一 4一プロビルアミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ビロール一 3—ィルメチルァミノ] — N— [3— (2—ォキソピロリジン — 1—ィル） プロピル] プロピオン酸アミ ド （化合物 2 13)  3-[1-(2-Methylamino 1-4-propylaminoquinazoline-1 -yl) 1-1 H-Virol-1-3-methylmethylamino]-N-[3-(2-oxopyrrolidine-1 -yl) propyl] Propionic acid amide (Compound 213)
参考例 1と同様の方法により得られる 1— (2—メチルアミノー 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシアルデヒド (0.20 g)、 1— {3— [N- ( ?ーァラニル） ァミノ] プロビル } ピロリジン一 2—オン （0.14 g)及びシァノ水素化ホウ素ナトリウム （0.12 g)を用い、 実施例 1の工程 Aと同様の方法により化合物 2 13 (0.20 g)を無色シロップとして得 た。  1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-16-yl) obtained by the same method as in Reference Example 1-11H-pyrrolitol-3-carboxaldehyde (0.20 g), 1- {3- [N -(? Aralanyl) amino] Provir} Compound 213 (0.20 g) was prepared in the same manner as in Step A of Example 1 using pyrrolidin-2-one (0.14 g) and sodium cyanoborohydride (0.12 g). Obtained as a colorless syrup.
Ή-NMR (CDC13, ( ppm):1.01 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.77 (4H, m)， 1.97- 2.05 (2H， m)， 2.32-2.42 (4H， m), 2.96 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.06 (3H， d， J 二 4.6Hz)， 3.16-3.20 (2H, m), 3.23-3.37 (4H, m), 3.48-3.59 (2H, m), 3.74 (2H, s), 6.24-6.26 (1H， m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.65 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.80-7.86 (IH, m). 実施例 2 14 Ή-NMR (CDC1 3, ( ppm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.63-1.77 (4H, m), 1.97- 2.05 (2H, m), 2.32-2.42 (4H, m), 2.96 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.06 (3H, d, J two 4.6Hz), 3.16-3.20 (2H, m), 3.23-3.37 (4H, m), 3.48-3.59 (2H, m) , 3.74 (2H, s), 6.24-6.26 (1H, m), 7.00-7.10 (2H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80-7.86 (IH, m). Example 2 14
1— (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H— ピロ一ル— 3—カルボン酸 ジメチルアミ ド （化合物 2 14)  1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-16-yl) 1-1H-pyrrol-3-carboxylic acid dimethylamide (Compound 214)
参考例 3と同様の方法により得られる 1— (2—メチルァミノ— 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸 （0.15 g)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド '塩酸塩 （0.27 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル（0.06 g)及びジメチルアミン ·塩酸塩 (0.08 g)を用い、 実施例 1 25と同様の方法により化合物 2 14 (0.07 g)を無 色シロップとして得た。 1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-16-yl) obtained by the same method as in Reference Example 3-11H-pyrroyl-1-carboxylic acid (0.15 g), 1-ethyl-3- ( 3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.27 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and dimethylamine hydrochloride (0.08 g) were used to obtain compound 214 (0.07 g) as a colorless syrup in the same manner as in Example 125. Was.
Ή-NMR (CDC13， (5ppm):1.03 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.89 (2H, m), 3.05 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.18-3.19 (6H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 6.51-6.53 (1H, m), Ή-NMR (CDC1 3, ( 5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.89 (2H, m), 3.05 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.18-3.19 (6H, m), 3.55-3.62 (2H, m), 6.51-6.53 (1H, m),
6.97- 7.00 (1H， m), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, s). 実施例 2 1 5 6.97- 7.00 (1H, m), 7.46-7.54 (3H, m), 7.65 (1H, s).
1— [1一 （2—メチルァミノ一 4一プロピルアミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] 一 1—モルホリノメ夕ノン （化合物 2 1 5) 参考例 3と同様の方法により得られる 1一 （2—メチルァミノ— 4一プロビル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロール一 3—カルボン酸 （0.15 g)、 1ーェチル一 3—（3—ジメチルァミノプロビル）カルボジィミ ド■塩酸塩 （0.27 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（0.06 g)及びモルホリン （0.08 mL)を用 い、 実施例 1 2 5と同様の方法により化合物 2 1 5 (0.07 g)を無色シロップと して得た。  1- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) -1H-pyrrol-1-3-yl] 1-1-morpholinomenone (Compound 2 15) Reference Example 3 1- (2-Methylamino-4-prolaminoquinazoline-16-yl) 1-1H-pyrrole-13-carboxylic acid (0.15 g), 1-ethyl-13- (3-dimethylamino) obtained by the same method Compound 2 15 (0.07 g) was prepared in the same manner as in Example 12 25, using (provil) carbodimid ■ hydrochloride (0.27 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and morpholine (0.08 mL). Was obtained as a colorless syrup.
-赚 (CDC13, (5ppm):1.04 (3H， t， J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.47-3.61 (2H， m)， 3.72-3.81 (8H, m), 6.43-6.45 (1H, m),-赚(CDC1 3, (5ppm): 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.47-3.61 (2H, m ), 3.72-3.81 (8H, m), 6.43-6.45 (1H, m),
6.98- 7.00 (1H， m), 7.43-7.54 (4H， m). 実施例 2 1 6 6.98- 7.00 (1H, m), 7.43-7.54 (4H, m).
1— [1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル] 一 1—チオモルホリノメタノン （化合物 2 16) 参考例 3と同様の方法により得られる 1— (2—メチルァミノ— 4一プロビル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸 （0.15 g)、 塩化チォニル （3.0mL)、 チオモルホリン （0.10 mL)及びトリェチルァミン （0.13 mL)を用い、 実施例 90と同様の方法により白色結晶として化合物 2 1 6 (0.12 g)を得た。 1- [1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-16-yl) -11H-pyrrol-1--3-yl] -11-thiomorpholinomethanone (Compound 216) 1- (2-Methylamino-4-prolaminoquinazoline-16-yl) 1-H-pyrroyl-1-carboxylic acid (0.15 g) obtained by the same method, thionyl chloride (3.0 mL), thiomorpholine ( Using 0.10 mL) and triethylamine (0.13 mL), compound 211 (0.12 mL) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 90. g) was obtained.
Ή-腿 (CDC13, (5ppm):1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.67-1.81 (2H, m), 2.60- 2.71 (4H， m), 3.07 (3H， d, J = 5.0 Hz), 3.53-3.60 (2H, m)， 4.01-4.14 (4H， m), 6.40-6.42 (1H， m), 6.96-6.99 (1H， m), 7.39-7.40 (4H， m), 7.50-7.54 (3H, m). 実施例 2 17 Ή- thigh (CDC1 3, (5ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.67-1.81 (2H, m), 2.60- 2.71 (4H, m), 3.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.53-3.60 (2H, m), 4.01-4.14 (4H, m), 6.40-6.42 (1H, m), 6.96-6.99 (1H, m), 7.39-7.40 (4H, m), 7.50- 7.54 (3H, m). Example 2 17
1— (2—メチルアミノー 4一プロピルアミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1H— ビロール— 3—カルボン酸 ビス （2—ヒドロキシェチル） アミ ド （化合物 2 1 7)  1- (2-Methylamino-4-1-propylaminoquinazoline-1-6-yl) -1H-Virole-3-carboxylate bis (2-hydroxyethyl) amide (Compound 2 17)
参考例 3と同様の方法により得られる 1— (2—メチルァミノ— 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ル一 3—力ルボン酸 （0.15 g)、 1—ェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド '塩酸塩 （0.27 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（0.06 g)及びジエタノールァミン （0.06 mL)を用い、実施例 125と同様の方法により白色結晶として化合物 2 17 (0.05 g)を得た。 1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) obtained by the same method as in Reference Example 3 1 H-pyrrol-1-3-carboxylic acid (0.15 g), 1-ethyl-3 — (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.27 g), 1-hydroxybenzotriazol (0.06 g) and diethanolamine (0.06 mL) in the same manner as in Example 125 Compound 217 (0.05 g) was obtained as white crystals.
-腿 (DMS0- d6, άρρπι):0.96 (3H, t， J = 7.3 Hz), 1.68-1.71 (2H， m), 2.90 (3H， d， J = 4.6 Hz), 3.34-3.61 (10H, m)， 6.59 (1H， s), 7.39 (1H， s)， 7.48 (1H， d, J = 8.6 Hz), 7.77-7.87 (2H, m), 8.30-8.36 (1H， m). 実施例 2 18 - thigh (DMS0- d 6, άρρπι): 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68-1.71 (2H, m), 2.90 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.34-3.61 (10H, m), 6.59 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77-7.87 (2H, m), 8.30-8.36 (1H, m). 18
N— (2—モルホリノエチル） 一 1— (2—メチルァミノ一 4—プロピルアミノ キナゾリン— 6—ィル）— 1 H—ピロ一ル—3—カルボキサミ ド（化合物 2 18) 参考例 3と同様の方法により得られる 1— (2—メチルァミノ一 4—プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—力ルボン酸 （0.15 g)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド ·塩酸塩 （0.27 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（0.06 g)及び 4一 （2—アミノエチル） モルホリン （0.12 mL)を用い、 実施例 1 2 5と同様の方法により化合物 2 18 (0.07 g)を無色シロップとして得た。 N- (2-morpholinoethyl) -1- (2-methylamino-4-propylaminoquinazoline-6-yl) -1H-pyrrol-3-carboxamide (Compound 218) Same as in Reference Example 3. 1- (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) obtained by the method 1 1H-Pyro-l-uyl 3-capronic acid (0.15 g), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) ) Carbodimid hydrochloride (0.27 g), 1-hydroxybenzotriazol (0.06 g) and 4- (2-aminoethyl) Compound 218 (0.07 g) was obtained as a colorless syrup using morpholine (0.12 mL) and in the same manner as in Example 125.
Ή-NMR (CDC13， dppm):1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.80 (2H， m), 2.54- 2.57 (2H, m)， 2.63 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05 (3H， s)， 3.48-3.58 (4H, m), 3.75-3.79 (4H， m), 6.59-6.61 (1H， m)， 7.09-7.11 (1H, m)， 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.60 (1H， dd， J二 2.3及び 8.9 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz). 実施例 2 1 9 Ή-NMR (CDC1 3, dppm ): 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.80 (2H, m), 2.54- 2.57 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 5.9 Hz ), 3.05 (3H, s), 3.48-3.58 (4H, m), 3.75-3.79 (4H, m), 6.59-6.61 (1H, m), 7.09-7.11 (1H, m), 7.52 (1H, d , J = 8.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J2 2.3 and 8.9 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz).
N- [3- ( 2—ォキソピロリジン一 1—ィル） プロピル] — 1— (2—メチル ァミノ一 4—プロビルアミノキナゾリン一 6—ィル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—力 ルポキサミ ド （化合物 2 1 9)  N- [3- (2-oxopyrrolidine-1-yl) propyl] — 1— (2-Methylamino-1-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) 1 1H-Pyrroyl 3- 3-force lipoxamide (Compound 2 19)
参考例 3と同様の方法により得られる 1— (2—メチルアミノー 4 _プロピル アミノキナゾリン一 6—ィル） ― 1 H—ピロ一ル一 3 _カルボン酸 （0.15 g)、 1—ェチル— 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィミ ド '塩酸塩 （0.27 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール（0.06 g)及び 1— ( 3—ァミノプロピル） ピロリジン— 2—オン （0.13 mL)を用い、 実施例 125と同様の方法により化合 物 2 19 (0.12 g)を無色シロップとして得た。  1- (2-Methylamino-4-propylaminoquinazoline-1-6-yl) obtained by the same method as in Reference Example 3-1H-pyrrol-13-carboxylic acid (0.15 g), 1-ethyl-3 Example using (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide 'hydrochloride (0.27 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.06 g) and 1- (3-aminopropyl) pyrrolidin-2-one (0.13 mL) Compound 219 (0.12 g) was obtained as a colorless syrup in the same manner as for 125.
!H-NMR (CDC13， (5 pm):1.01 (3H， t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.82 (2H, m)， 2.09 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.48 (2H, t， J = 8.1 Hz), 2.90 (3H， d， J = 4.0 Hz), 3.35-3.50 (6H, m), 3.54-3.61 (2H, m)， 6.72-6.74 (1H, m)， 7.02-7.04 (1H， m)， 7.42-7.53 (3H, m), 8.00 (1H， s), 8.09-8.11 (1H， m). 試験例 1 ：セロ卜ニン 4受容体結合試験 ! H-NMR (CDC1 3, (5 pm): 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.82 (2H, m), 2.09 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.48 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.90 (3H, d, J = 4.0 Hz), 3.35-3.50 (6H, m), 3.54-3.61 (2H, m), 6.72-6.74 (1H, m), 7.02-7.04 (1H, m), 7.42-7.53 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.09-8.11 (1H, m). Test Example 1: Serotonin 4 receptor binding test
グロスマン （J.Grossman) らの方法 [プリティヅシュ ·ジャーナル ·ォブ ' フ ァ一マコロジ一 （Br. J. Pharmacol.), 第 109巻、 第 6 1 8頁、 1993年） に準じて本発明の化合物のセロトニン 4受容体結合試験を行った。 モルモット線 条体を 50腿 ol/L HEPES緩衝液（pH7.4)でホモジネートした後、遠心分離（48, 000 xg, 10 分間） した。 得られた沈殿に上記緩衝液を加えて懸濁し、 シナプス膜標 品を調製した。 結合活性の測定は、 トリチウムで置換した 1一メチルインドール —3—カルボン酸 1一 [ 2— (メチルスルフォニルァミノ） ェチル] ビぺリジン 一 4—ィルメチルエステル （以下、 [¾] GR113808 という）、 被験化合物、 及び 上記膜懸濁液を 37°Cで 30分間反応させ、 反応液をセルハーべスターで吸引濾過 した後、 50mM HEPES緩衝液でフィル夕一を洗浄し、 フィル夕一上に残った放射 能活性を液体シンチレーシヨンカウン夕一で測定することにより行った。 被験化 合物 1 mol/Lによる結合活性は次式により算出した。 According to the method of J. Grossman (Br. J. Pharmacol., Vol. 109, p. 618, 1993) according to the method of J. Grossman et al. The compounds were tested for serotonin 4 receptor binding. Guinea pig wire The striatum was homogenized with 50 t ol / L HEPES buffer (pH 7.4), and then centrifuged (48,000 xg, 10 minutes). The buffer was added to the obtained precipitate and suspended to prepare a synaptic membrane sample. The binding activity was measured using tritium-substituted 1-methylindole-3-carboxylate 1-1 [2- (methylsulfonylamino) ethyl] biperidine-14-ylmethyl ester (hereinafter referred to as [¾] GR113808 ), The test compound, and the above membrane suspension were allowed to react at 37 ° C for 30 minutes, and the reaction solution was subjected to suction filtration with a cell harvester, and the filter was washed with a 50 mM HEPES buffer solution. The remaining radioactivity was determined by measuring the liquid scintillation count. The binding activity of 1 mol / L of the test compound was calculated by the following equation.
[結合活性] = [(全結合放射活性 -被験化合物添加時の放射活性） / (全結合 放射活性一非特異的結合放射活性) ] X 1 0 0  [Binding activity] = [(total bound radioactivity-radioactivity when test compound is added) / (total bound radioactivity-non-specifically bound radioactivity)] X 100
全結合放射活性の測定には、 非験化合物の代わりに緩衝液を用い、 非特異的放射 活性測定には 1 O〃mol/L のセロトニンを用いた。 結果を第 2表に示す。 For the measurement of total bound radioactivity, a buffer was used instead of the non-test compound, and 1 O〃mol / L of serotonin was used for nonspecific radioactivity measurement. The results are shown in Table 2.
第 2表一 1 化合物番号 阻害率 （％) Table 2 1 Compound No. Inhibition rate (%)
1 1 0 7 4 1 0 7 5 9 1 6 9 5 7 9 3 1 3 1 0 1 1 8 9 5 1 9 9 5 2 0 9 3 2 1 1 0 7 2 2 9 0 2 3 9 6 2 4 9 4 1 1 0 7 4 1 0 7 5 9 1 6 9 5 7 9 3 1 3 1 0 1 1 8 9 5 1 9 9 5 2 0 9 3 2 1 1 0 7 2 2 9 0 2 3 9 6 2 4 9 Four
2 5 1 0 3 3 1 1 0 12 5 1 0 3 3 1 1 0 1
3 2 1 0 0 3 4 1 0 3 3 5 9 53 2 1 0 0 3 4 1 0 3 3 5 9 5
3 7 9 33 7 9 3
4 3 9 14 3 9 1
4 9 1 0 4 5 1 9 24 9 1 0 4 5 1 9 2
5 3 1 0 2 5 4 9 35 3 1 0 2 5 4 9 3
5 7 9 2 6 1 9 85 7 9 2 6 1 9 8
6 2 9 3 6 4 9 3 6 5 9 4 6 6 9 0 6 7 9 5 6 8 1 0 86 2 9 3 6 4 9 3 6 5 9 4 6 6 9 0 6 7 9 5 6 8 1 0 8
6 9 1 0 16 9 1 0 1
7 0 9 9 7 2 9 7 7 4 9 9 第 2表— 2 化合物番号 阻害率 （％)7 0 9 9 7 2 9 7 7 4 9 9 Table 2—2 Compound number Inhibition rate (%)
7 5 9 2 7 8 9 87 5 9 2 7 8 9 8
7 9 9 6 8 1 9 97 9 9 6 8 1 9 9
8 2 9 7 8 3 9 9 8 4 9 9 8 5 9 9 8 6 1 0 9 8 8 1 0 08 2 9 7 8 3 9 9 8 4 9 9 8 5 9 9 8 6 1 0 9 8 8 1 0 0
8 9 9 98 9 9 9
9 9 9 7 1 0 3 1 1 1 1 0 4 9 1 1 0 5 1 0 29 9 9 7 1 0 3 1 1 1 1 0 4 9 1 1 0 5 1 0 2
1 2 9 1 0 81 2 9 1 0 8
1 3 0 1 1 5 1 3 1 9 8 1 3 2 1 0 3 1 3 7 9 21 3 0 1 1 5 1 3 1 9 8 1 3 2 1 0 3 1 3 7 9 2
1 3 8 1 0 31 3 8 1 0 3
1 4 0 9 5 1 4 1 1 0 2 1 4 6 1 0 11 4 0 9 5 1 4 1 1 0 2 1 4 6 1 0 1
1 7 9 71 7 9 7
1 5 3 9 21 5 3 9 2
1 6 0 9 7 1 6 1 9 0 1 6 2 9 2 1 6 3 9 6 1 6 5 9 6 1 6 8 1 0 11 6 0 9 7 1 6 1 9 0 1 6 2 9 2 1 6 3 9 6 1 6 5 9 6 1 6 8 1 0 1
1 6 9 9 81 6 9 9 8
1 7 0 9 4 1 7 1 9 5 1 7 3 9 1 第 2表一 3 化合物番号 阻害率 （％)1 7 0 9 4 1 7 1 9 5 1 7 3 9 1 Table 2-3 Compound No. Inhibition rate (%)
1 7 4 9 7 1 7 5 9 0 1 7 6 9 3 1 7 8 9 21 7 4 9 7 1 7 5 9 0 1 7 6 9 3 1 7 8 9 2
1 7 9 9 31 7 9 9 3
1 8 0 9 1 1 8 1 9 3 1 8 2 9 8 1 8 3 9 61 8 0 9 1 1 8 1 9 3 1 8 2 9 8 1 8 3 9 6
1 8 4 9 21 8 4 9 2
1 9 2 1 0 3 1 9 2 1 0 3
試験例 2 ：ラット食道粘膜筋板に対する活性 Test Example 2: Activity on rat esophageal mucosa
バクス夕一 （S.Baxter) らの方法 [ナウニンーシュミヅドバーグ ·ァ一カイブ ス ·ォブ - ファ一マコロジー (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. ) ， 第 345巻、 第 387頁、 199 1年] に準じて本発明の化合物のラット食道粘膜 筋板に対する作用を評価した。 ラットより食道を摘出し、 粘膜筋板を剥離した後 に混合ガス （95%0い 5¾C02 ) を供給したクレプス一ヘンセラィ ト （Krebs- Henseleit) 液槽に吊るし、 カルバコール （3 x 1 (r6mol/L) により収縮させた。 収縮が安定した後、 被検化合物を累積的に投与し、 弛緩作用を測定した。 結果は 被験化合物投与によりカルバコールの収縮を 30%弛緩させる濃度（ED3Q)として 求めた。 代表的な化合物の結果を第 3表に示す。 The method of S. Baxter et al. [Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol., Vol. 345, p. 387, 1991 The effect of the compound of the present invention on the rat esophageal mucosal muscle plate was evaluated according to the above-mentioned method. Was excised esophagus from rat, mixed gas after separating the muscularis mucosa (95% 0 There 5¾C0 2) Krebs one Henserai bets that supplied the (Krebs Henseleit) suspended in a liquid bath, carbachol (3 x 1 (r 6 mol / L) After the contraction was stabilized, the test compound was cumulatively administered and the relaxation effect was measured.The result is the concentration at which the test compound administration reduced carbachol contraction by 30% ( ED3Q ). Table 3 shows the results of typical compounds.
第 3表 化合物番号 EC30 (nM)Table 3 Compound number EC 30 (nM)
3 2 3 2 0 5 3 1 4 7 0 8 1 7 5 5 7 7 7 4 73 2 3 2 0 5 3 1 4 7 0 8 1 7 5 5 7 7 7 4 7
7 9 8 67 9 8 6
8 4 5 2 8 6 2 7 8 8 3 7 8 9 9 88 4 5 2 8 6 2 7 8 8 3 7 8 9 9 8
1 3 1 9 8 1 3 2 2 0 1 3 6 2 81 3 1 9 8 1 3 2 2 0 1 3 6 2 8
1 3 8 1 41 3 8 1 4
1 4 0 1 7 1 4 2 1 2 1 4 6 3 1 1 2 6 41 4 0 1 7 1 4 2 1 2 1 4 6 3 1 1 2 6 4
1 4 6 4 51 4 6 4 5
1 5 3 1 01 5 3 1 0
1 6 0 5 0 1 6 3 8 81 6 0 5 0 1 6 3 8 8
1 6 9 9 41 6 9 9 4
1 7 2 8 3 1 7 3 3 9 1 7 4 2 0 1 7 5 5 9 1 7 6 3 3 1 7 7 1 71 7 2 8 3 1 7 3 3 9 1 7 4 2 0 1 7 5 5 9 1 7 6 3 3 1 7 7 1 7
1 7 8 9 3 1 8 1 9 91 7 8 9 3 1 8 1 9 9
1 8 2 4 4 1 8 3 3 0 試験例 3 ：胃腸管運動亢進作用 1 8 2 4 4 1 8 3 3 0 Test Example 3: Gastrointestinal hypermotility
雄性ィヌ （10〜14 kg)をハロセン麻酔下にて開腹し、 胃前庭部、 幽門部、 十二 指腸、 空腸、 回腸、 結腸のしょう膜面にフォーストランスデューサーを輪状筋収 縮が測定できるように装着した。 トランスデューサ一の導線は皮下を通して背中 でコネクタ一に接続した。 術後、 ィヌに保護ジャケットを着せ、 この中にコネク 夕一を収納した。 測定は、 無拘束で行うために、 コネクターにテレメーターを接 続して消化管の各部位の収縮運動の測定を行った。 各トランスデューサ一より得 られる収縮波信号はテレメーターを介してコンビユー夕一に記録した。 実験は手 術後 2週間の回復期間をおき、 正常な空腹期肛側伝播性収縮が得られることが確 認できたィヌを用いて行った。 ィヌをー晚絶食させた後、 餌を摂取させ食後期収 縮を測定した。 その 3〜 6時間後に本発明の化合物 3 2 (実施例 3 2 ) を静脈内 投与した結果、 0. 1 mg/kg より消化管運動亢進作用が認められた。 試験例 4 ：急性毒性試験  A male dog (10-14 kg) was laparotomized under halothane anesthesia, and a circular transducer contraction was measured with force transducers on the stomach surface of the antrum, pylorus, duodenum, jejunum, ileum, and colon. I attached it to be able to. The lead wire of the transducer was connected to the connector at the back through the subcutaneous skin. After the operation, the dog was put on a protective jacket, and Yuichi Konek was stored in it. In order to perform the measurement without restriction, a telemeter was connected to the connector to measure the contraction movement of each part of the digestive tract. The contraction wave signal obtained from each transducer was recorded via a telemeter every night of the combi. The experiment was performed using a dog that had a recovery period of 2 weeks after the operation and was confirmed to have normal fasting anal-side propagating contraction. After the dogs were fasted, food was taken and postprandial contraction was measured. Three to six hours later, Compound 32 of the present invention (Example 32) was administered intravenously. As a result, a gastrointestinal motility-enhancing effect was observed at 0.1 mg / kg. Test example 4: Acute toxicity test
体重 20g の dd 系雄性マウスを 1群 3匹用い、 本発明の化合物 3 2を経口 (300mg/kg) で投与した。 投与後 7日後の死亡状況を観察したが、 死亡例は認め られなかった。 産業上の利用可能性  The compound 32 of the present invention was orally administered (300 mg / kg) using three dd male mice weighing 20 g per group. Death status was observed 7 days after administration, but no deaths were observed. Industrial applicability
本発明の化合物はセロトニン 4受容体に対して親和性を有しており、 セロトニ ン 4受容体作動薬として消化管運動改善薬等の医薬の有効成分として有用である。  The compound of the present invention has affinity for serotonin 4 receptor and is useful as a serotonin 4 receptor agonist as an active ingredient of a medicament such as a gastrointestinal motility improving drug.

Claims

下記の式 （ ： The following formula (:
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000173_0001
{式中、 π一一青  {Where, π-blue
R 1及び R 2はそれそれ独立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアル キル基、 ヒドロキシアルキル基、 低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァ リール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置囲換若しくは非置換のァリール基に より置換されたアルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素環基により置換され たアルキル基を示すが、 R 1及び R 2はそれらが結合する窒素原子と一緒になつ て、 さらに 1又は 2個以上のへテロ原子を璟構成原子として含むこともある飽和 又は不飽和環を形成していてもよく、 上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよ く、 さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 保護されてもよいカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基か らなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有していてもよく ； R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, Represents an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, wherein R 1 and R 2 are taken together with the nitrogen atom to which they are attached. In addition, a saturated or unsaturated ring which may further contain one or more heteroatoms as a constituent atom may be formed, and the above ring may contain a carboxy group. And the above-mentioned ring comprises a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group. It may have one or more substituents selected from;
R 3は水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子により置換された低級アルキル 基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素璟基、 一 N R 7 R 8 ( R 7及び R 8はそれそれ独立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキ シアルキル基、 ヒドロキシアルキル基、 置換若しくは非置換のアミノ基により置 換された低級アルキル基、 低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァリール 基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基により置 換されたアルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素環基により置換されたアル キル基を示すが、 R 7及び R 8はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 さ らに 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成原子として含むこともある飽和又は不 飽和環を形成していてもよく、 上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さ らに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコ キシ基、 保護されてもよいカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基からなる 群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基を有していてもよい） で表される基を示 し； R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group substituted by a halogen atom, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, NR 7 R 8 (R 7 and R 8 are Independently, a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted amino group, a lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted substituted heterocyclic group, a substituted or unsubstituted Ariru replacement alkyl group by group, or show al kill group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, R 7 and R 8 are bonded they Together with a nitrogen atom, which may contain one or more heteroatoms as ring members. The ring may form a saturated ring, the above ring may contain a carbonyl group, and the above ring may be a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a protective group. Which may have one or two or more substituents selected from the group consisting of a carboxyl group and a hydroxyalkyl group which may be substituted;
R4は水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 又はハロゲン 原子を示し； R 4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, or a halogen atom;
R 5及び R 6はそれそれ独立に水素原子又は低級アルキル基を示し； R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group;
Xは単結合、 ― （CR9=CR1 Q) d— (式中、 R9及び R1 Qはそれそれ独立に 水素原子又は低級アルキル基を示し、 dは 1~3の整数を示す） で表される基、 または低級アルキレン基を示し； X is a single bond, — (CR 9 = CR 1 Q ) d — (wherein R 9 and R 1 Q each independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and d represents an integer of 1 to 3.) Or a lower alkylene group;
C二 Yは、 CH— OR11 (式中、 R 1 1は水素原子、 低級アルキル基、 アルカノ ィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置 換若しくは非置換のァリ一ル基により置換されたアルキル基、 又は置換若しくは 非置換の複素環基により置換されたアルキル基を表す） で表される基、 C = 0、 又は環状若しくは非環状のァセタール基を示し； C double Y is, CH- OR 11 (wherein, R 1 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, alkanol I group, a substituted or unsubstituted Ariru group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, substitution or non Represents an alkyl group substituted by a substituted aryl group, or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group), C = 0, or a cyclic or acyclic acetal group Shows;
aは 0または 1を示し； a represents 0 or 1;
Aは置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若 しくは非置換のァリ一ル基により置換されたアルキル基、 置換若しくは非置換の 複素環基により置換されたアルキル基、 一 B— NR12R13 [式中、 Bは単結合、 一 NHCO—、 低級アルキレン基、 又は— LgCO— （式中 Lgは低級アルキレ ン基を表す） で表される基を示し、 R 12及び R 13はそれそれ独立に水素原子、 アルキル基、 置換若しくは非置換のシクロアルキル基、 アルコキシアルキル基、 保護されていてもよいカルボキシル基で置換された低級アルキル基、 ヒドロキシ アルキル基、置換若しくは非置換のァリール基、置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基で置換された低級アルキル基、 置換若しくは非 置換の複素環基で置換されたアルキル基、 置換若しくは非置換のシクロアルキル 基により置換されたアルキル基、 — LhNR14R15 (式中、 R14及び R15はそ れそれ独立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒドロキ シアルキル基、 低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若 しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基により置換されたァ ルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素璟基により置換されたアルキル基を示 すが、 R14及び R15はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個 以上のへテロ原子を環構成原子として含むこともある飽和または不飽和環を形成 していてもよく、 上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の環 は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護 されてもよいカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれ る 1又は 2以上の置換基を有していてもよく、 Lhは低級アルキレン基を示す） で表される基、 又は— L」 C〇NR16R17 (式中、 R16及び R17はそれそれ独 立に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒドロキシアルキ ル基、 置換若しくは非置換のアミノ基により置換されたアルキル基、 低級アル力 ノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 又は置換若しく は非置換の複素璟基により置換されたアルキル基を示すが、 R 16及び R 17はそ れらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個以上のへテロ原子を環構成 原子として含むこともある飽和または不飽和環を形成していてもよく、 上記の環 はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されてもよいカルボキシル 基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基 を有していてもよく、 L jは低級アルキレンを示す） で表される基を示すが、 R 12及び R 13はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個以上のへ テロ原子を環構成原子として含むこともある飽和または不飽和環を形成していて もよく、上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよく、さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されてもよ いカルボキシル基、 ヒドロキシアルキル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリ一ル基により置換さ れたアルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素環基により置換されたアルキル 基、 —CONR18R19 (式中、 R18及び R19はそれそれ独立に水素原子、 低級 アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒドロキシルアルキル基、 低級アル力 ノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の複素環基、 置換若しくは非置換のァリ一ル基により置換されたアルキル基、 又は置換若しく は非置換の複素環基により置換されたアルキル基を示すが、 R 18及び R 19はそ れらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個以上のへテロ原子を璟構成 原子として含むこともある飽和または不飽和環を形成していてもよく、 上記の環 はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されてもよいカルボキシル 基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置換基 を有していてもよい） で表される基からなる群から選ばれる 1又は 2個以上の置 換基を有していてもよい] で表される基、 又は一 B— OR2° [式中、 Bは上記 と同義であり、 R2(5は一 LkNR21R22 (式中、 R21及び R22はそれそれ独立 に水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒドロキシルアルキ ル基、 低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非 置換の複素環基、置換若しくは非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 又は置換若しくは非置換の複素璟基により置換されたアルキル基を示すが、 R 2 1及び R22はそれらが結合する窒素原子と一緒になつて、 1又は 2個以上のへテ 口原子を環構成原子として含むこともある飽和または不飽和環を形成していても よく、 上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の環は水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されてもよ いカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる 1又は 2 個以上の置換基を有していてもよく、 Lkは低級アルキレン基を示す） で表され る基、 又は— LmCONR23R24 (式中、 R23及び R24はそれそれ独立に水素 原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシアルキル基、 ヒドロキシルアルキル基、 低級アルカノィル基、 置換若しくは非置換のァリール基、 置換若しくは非置換の 複素環基、 置換若しくは非置換のァリール基により置換されたアルキル基、 又は 置換若しくは非置換の複素環基により置換されたアルキル基を示すが、 R23及 び R 24はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、 さらに 1又は 2個以上の ヘテロ原子を環構成原子として含むこともある飽和または不飽和環を形成してい てもよく、 上記の環はカルボ二ル基を含んでいてもよく、 さらに上記の璟は水酸 基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護されて もよいカルボキシル基、 及びヒドロキシアルキル基からなる群から選ばれる 1又 は 2個以上の置換基を有していてもよく、 Lmは低級アルキレン基を示す） で表 される基を示す] で表される基を示す } A is a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group Alkyl group, one B—NR 12 R 13 [wherein B is a single bond, one NHCO—, lower alkylene group, or —L g CO— (where Lg represents a lower alkylene group)] R 12 and R 13 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, an alkoxyalkyl group, a lower alkyl group substituted with an optionally protected carboxyl group, hydroxyalkyl Group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, lower alkyl group substituted with substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group. Alkyl group, substituted or unsubstituted cycloalkyl An alkyl group substituted by a group, — L h NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, a lower alkanoyl group, A substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heteroaryl group; As shown, R 14 and R 15 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated ring which may contain one or more heteroatoms as ring members. The above-mentioned ring may contain a carboxy group, and the above-mentioned ring may be a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a group which may be protected. Bokishiru group, and may have one or more substituents Ru is selected from the group consisting of hydroxyalkyl group, a group Lh is expressed by indicating) a lower alkylene group, or - L "C_〇_NR 16 R 17 (wherein, R 16 and R 17 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxyalkyl group, an alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted amino group, Substituted with a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted with a substituted or unsubstituted aryl group, or a substituted or unsubstituted heteroaryl group and is an alkyl group, such together with the nitrogen atom to which R 16 and R 17 Waso these are bound shall be applied to any certain saturated or contain one or two or more heteroatoms as ring atoms not The ring may include a carboxy group, and the ring may be a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or a protected group. which may carboxyl group, and may have one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyalkyl group, L j is a group represented by lower alkylene showing a), R 12 And R 13 together with the nitrogen atom to which they are attached may form a saturated or unsaturated ring which may contain one or more heteroatoms as ring members; May contain a carbonyl group, and the above-mentioned ring may be protected by a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, Carboxyl group, hydroxyalkyl group, substituted or unsubstituted aryl group, substituted or unsubstituted heterocyclic group, alkyl group substituted by substituted or unsubstituted aryl group, or substituted or unsubstituted heterocyclic group An alkyl group substituted by a ring group, —CONR 18 R 19 (wherein R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxylalkyl group, a lower alkyl group, A substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, or an alkyl substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group Although a group, to contain a together with the nitrogen atom to which R 18 and R 19 Waso these binds connexion, one or two or more heteroatoms as璟constituent atoms It may form a saturated or unsaturated ring, the above-mentioned ring may contain a carbonyl group, and the above-mentioned ring may be a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group. , Which may have one or more substituents selected from the group consisting of a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group) or one or two selected from the group consisting of Or a group represented by the following formula: or one B—OR 2 ° wherein B is as defined above, and R 2 (5 is one L k NR 21 R 22 (Wherein R 21 and R 22 each independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxylalkyl group, a lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic ring Group, substituted or unsubstituted Alkyl group substituted by aryl group, or a substituted alkyl group by a substituted or unsubstituted heterocyclic璟基, such together with the nitrogen atom R 2 1 and R 22 to which they are attached connexion, 1 or 2 It may form a saturated or unsaturated ring, which may contain more than one heteroatom as a ring-constituting atom, the above-mentioned ring may contain a carbonyl group, and the above-mentioned ring may be a hydroxyl group. , A nitro group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an optionally protected carboxyl group, and a hydroxyalkyl group, which may have one or more substituents, Lk represents a lower alkylene group) or —L m CONR 23 R 24 (wherein R 23 and R 24 are each independently hydrogen An atom, a lower alkyl group, a lower alkoxyalkyl group, a hydroxylalkyl group, a lower alkanol group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted heterocyclic group, an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted aryl group, Or an alkyl group substituted by a substituted or unsubstituted heterocyclic group, wherein R 23 and R 24 together with the nitrogen atom to which they are attached further form one or more hetero atoms It may form a saturated or unsaturated ring which may be contained as an atom, the above-mentioned ring may contain a carbonyl group, and the above-mentioned 璟 represents a hydroxyl group, a nitro group, a halogen atom, a lower atom. One or more selected from the group consisting of an alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group which may be protected, and a hydroxyalkyl group Lm represents a lower alkylene group), which represents a group represented by the following formula:
で表されるキナゾリン誘導体またはその塩。 A quinazoline derivative represented by or a salt thereof.
2. 下記の式 (la)： 2. The following equation (la):
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000177_0001
[式中、 I 1、 R2、 R4、 R5、 R6、 X、 C-Ys a、 Aは上記 R1 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 X、 C-Y a、 Aと同義であり、 R3aは、 一NR7R8 (R7 及び R8は前記と同義である） を表す] で表されるキナゾリン誘導体またはその [Wherein, I 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , X, C-Ys a, and A are R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X, CY a R 3a represents one NR 7 R 8 (R 7 and R 8 have the same meanings as described above), or a quinazoline derivative represented by the formula:
3. 請求の範囲第 1項または第 2項に記載のキナゾリン誘導体及び生理学的に許 容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選 ばれる物質を有効成分として含む医薬。 3. A substance selected from the group consisting of the quinazoline derivative described in claim 1 or 2 and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof, as an active ingredient. Medicines containing as
4. 請求の範囲第 1項または第 2項に記載のキナゾリン誘導体及び生理学的に許 容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選 ばれる物質を有効成分として含むセロトニン 4受容体作動薬。 4. The quinazoline derivative according to claim 1 or 2 and a physiologically acceptable quinazoline derivative. A serotonin 4 receptor agonist comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of a salt thereof, a hydrate thereof, and a solvate thereof.
5 . 請求の範囲第 1項または第 2項に記載のキナゾリン誘導体及び生理学的に許 容されるその塩、 並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選 ばれる物質を有効成分として含む消化管運動改善剤。  5. The active ingredient is a substance selected from the group consisting of the quinazoline derivative according to claim 1 or 2, and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate and a solvate thereof. Gastrointestinal motility improver including as.
6 . 請求の範囲第 3項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1項又は第 2項 に記載のキナゾリン誘導体又はその塩の使用。  6. Use of a quinazoline derivative or a salt thereof according to claim 1 or 2 for the manufacture of a medicament according to claim 3.
7 . 消化器系疾患の予防及び/又は治療方法であって、 請求の範囲第 1項または 第 2項に記載のキナゾリン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、 並びにそれ らの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の有効量を患者に 投与する工程を含む方法。  7. A method for preventing and / or treating a digestive system disease, wherein the quinazoline derivative according to claim 1 or 2 and a physiologically acceptable salt thereof, and a hydrate or a hydrate thereof. Administering to the patient an effective amount of a substance selected from the group consisting of those solvates.
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