WO1999043679A1 - Imidazoquinazoline derivatives - Google Patents

Abstract

Imidazoquinazoline derivatives represented by general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof which have a potent and selective effect of inhibiting cyclic guanosine 3', 5'-1 monophosphate (cGMP)-specific phosphodiesterase (PDE) and are useful in treating or ameliorating cardiovascular diseases such as thrombosis, angina pectoris, hypertension, heart failure and arteriosclerosis, asthma, sexual impotence, etc.; wherein R?1 and R2¿ are the same or different and each represents hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, etc., or R?1 and R2¿ may form together an optionally substituted, N-containing heterocycle; and -X1-X2-X3- represents -NR3-C(=O)-NH- (wherein R3 has the same meaning as that of R?1), -NR3¿-C(=S)-NH- (wherein R3 has the same meaning as that of R?1), -NR3¿-N=N- (wherein R3 has the same meaning as that of R1), etc.

Description

明細書  Specification

ィミダゾキナゾリ ン誘導体  Imidazoquinazoline derivatives

技術分野 Technical field

本発明は、 サイク リ ックグアノシン 3',5'- 1 燐酸（c G M P )特異的ホ スホジエステラーゼ（P D E )阻害作用を有し、 血栓症、 狭心症、 高血圧、 心不全及び動脈硬化等の心血管病、 喘息、 インポテンツ等の治療または 緩和に有用なィ ミダゾキナゾリ ン誘導体またはその薬理的に許容される 塩に関する。  The present invention has a cyclic guanosine 3 ′, 5′-1 phosphate (cGMP) -specific phosphodiesterase (PDE) inhibitory action, and is useful for treating heart diseases such as thrombosis, angina, hypertension, heart failure and arteriosclerosis. The present invention relates to an imidazoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof useful for treating or alleviating vascular disease, asthma, impotence, and the like.

背景技術 Background art

c G M Pは生体の細胞内情報伝達機構の二次伝達物質として重要な役 割を果しており、 その分解酵素である c G M P特異的 P D Eの阻害薬は、 細胞内の c G M P濃度を上昇し、 内皮由来弛緩因子（E D R F )や二ト口 系血管拡張薬あるいは心房性ナトリゥム利尿べプチドの効果の増強作用 や、 抗血小板、 抗血管攣縮、 血管拡張作用等を示し、 血栓症、 狭心症、 高血圧、 鬱血性心不全を含む心不全、 経皮的冠動脈形成術やバイパス形 成術後の血管再閉塞、 末梢血管病、 動脈硬化等の心血管病、 気管支炎、 慢性喘息、 アレルギー性喘息、 アレルギー性鼻カタル等の炎症アレルギ 一性疾患、 過敏性腸症候群等のような消化管の疾患、 緑内症、 またはィ ンポテンツ等の治療または緩和に有用である。  c GMP plays an important role as a secondary messenger of the intracellular signal transduction mechanism in living organisms.Inhibitors of cGMP-specific PDE, which is a degrading enzyme, increase intracellular cGMP concentration, Demonstrates the effects of EDRF, vasodilator or atrial sodium diuretic peptide, and antiplatelet, antivasospasm, and vasodilator effects, and thrombosis, angina, and hypertension , Heart failure including congestive heart failure, revascularization after percutaneous coronary angioplasty or bypass surgery, peripheral vascular disease, cardiovascular disease such as arteriosclerosis, bronchitis, chronic asthma, allergic asthma, allergic nose It is useful for treating or alleviating inflammation allergic diseases such as catarrh, digestive tract diseases such as irritable bowel syndrome, glaucoma, and impotence.

ジャーナル ' ォブ · メディ シナル · ケミス ト リ一 （J. Med. Chem.) 、 29 巻、 972 頁 ( 1986 年） 、 同、 32 卷、 2247 頁 ( 1989 年） 、 ジャ一 ナル · ォブ · オーガニック · ケミス トリー （J. Org. Chem.) 、 51 巻、 616 頁 （ 1986 年） 及びこれらの引用文献に、 イミダゾ [4，5-g]キナゾリ ン誘導体の P D E阻害作用及びアデノシン受容体拮抗作用が記載されて いる。 しかしこれらの化合物は、 特に強い P D E阻害剤ではなく、 また 選択的 c G M P特異的 P D E阻害剤でもない。 WO9506648 及び  J. Med. Chem., Vol. 29, p. 972 (1986), Vol. 32, p. 2247 (1989), Journal of J. Med. Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 51, 616 (1986) and the references cited therein include the PDE inhibitory activity and adenosine receptor antagonistic activity of imidazo [4,5-g] quinazoline derivatives. Is described. However, these compounds are not particularly potent PDE inhibitors and are not selective cGMP-specific PDE inhibitors. WO9506648 and

WO9626940 には c G M P特異的 P D Eに対して阻害活性を有する 2，3- ジヒ ド口- 1H-ィ ミダゾ [4，5-g]キナゾリ ン誘導体が開示されているが、 今 回新たに開示される縮環形態の異なる誘導体、 2,3-ジヒ ドロ- 1H-ィミダ ゾ [4，5-h]キナゾリ ン誘導体についての記載はない。 WO9626940 discloses a 2,3-dihydrido-1H-imidazo [4,5-g] quinazoline derivative having an inhibitory activity on cGMP-specific PDE, which has now been newly disclosed. 2,3-dihydro-1H-imida There is no description for zo [4,5-h] quinazoline derivatives.

一方、 ジャーナル ' ォブ ' メデイ シナル ' ケミス ト リ一 （ J. Med. Chem.) 、 39 巻、 918 頁 （1996 年） には 6-ァニリ ノ - 1H-イミダゾ [4，5- h]キナゾリ ンが報告されており、 ジャーナル · ォブ · オーガニック · ケ ミス トリ一 （J. Org. Chem.) 、 40 巻、 363 頁 （1975 年） には 6-ァミ ノ -1H-ィ ミダゾ [4，5-h]キナゾリ ンが報告されている。 またフアイ トケミ ス ト り一 （Phytochemistry) 、 15 卷、 609 頁 （1976 年） には 6-ベンジ ルァミノ -1H-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリ ン、 6-(3-メチル -2-ブテニル）ァミ ノ -2，3-1Η-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリ ンが報告されている。 しかしながら、 これらの化合物の P D E阻害活性に関する記載はない。  On the other hand, 6-anilino-1H-imidazo [4,5-h] quinazoly is described in the journal 'Ob' Medicinal 'Chemistry (J. Med. Chem.), Vol. 39, p. 918 (1996). Journals of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), Vol. 40, p. 363 (1975) [6] -amino-1H-imidazo [4 , 5-h] quinazoline has been reported. Also, Phytochemistry, Vol. 15, p. 609 (1976) states that 6-benzylamino-1H-imidazo [4,5-h] quinazoline and 6- (3-methyl-2-butenyl). ) Amino-2,3-1Η-imidazo [4,5-h] quinazoline has been reported. However, there is no description about the PDE inhibitory activity of these compounds.

発明の開示 Disclosure of the invention

従来知られている多くの P D E阻害剤は、 c G M P特異的 P D Eだけ でなく類似の酵素であるサイクリ ックアデノシン 3'，5'-1 燐酸（c A M P )特異的 P D E 等も阻害するため、 細胞内の c G M P濃度だけでなく c A M P濃度の上昇も引き起こし、 副作用等の面で問題がある。 また、 阻害強度においても未だ満足できるものではなく、 より活性が強くかつ 選択性の高い化合物が期待され求められている。  Many known PDE inhibitors inhibit not only cGMP-specific PDEs but also similar enzymes, such as cyclic adenosine 3 ', 5'-1 phosphate (cAMP) -specific PDEs. This raises not only the cGMP concentration but also the cAMP concentration, which is problematic in terms of side effects. In addition, the inhibitory strength is still unsatisfactory, and compounds with higher activity and higher selectivity are expected and required.

本発明の目的は、 強力かつ選択的な c G M P特異的 P D E阻害作用を 有し、 細胞内の c G M P濃度を上昇し、 内皮由来弛緩因子（E D R F )や ニトロ系血管拡張薬あるいは心房性ナトリウム利尿ペプチドの効果の増 強作用や、 抗血小板、 抗血管攣縮、 血管拡張作用等を示し、 血栓症、 狭 心症、 高血圧、 鬱血性心不全を含む心不全、 経皮的冠動脈形成術やバイ パス形成術後の血管再閉塞、 末梢血管病、 動脈硬化等の心血管病、 気管 支炎、 慢性喘息、 アレルギー性喘息、 アレルギー性鼻カタル等の炎症ァ レルギ一性疾患、 過敏性腸症候群等のような消化管の疾患、 緑内症また はインポテンツ等の治療または緩和に有用なイミダゾキナゾリ ン誘導体 またはその薬理的に許容される塩を提供することにある。  An object of the present invention is to have a potent and selective cGMP-specific PDE inhibitory action, to increase intracellular cGMP concentration, to reduce endothelium-derived relaxing factor (EDRF), a nitrovasodilator or atrial natriuresis. Shows potentiating effect of peptide, antiplatelet, antivasospasm, vasodilatory effect, thrombosis, angina, hypertension, heart failure including congestive heart failure, percutaneous coronary angioplasty and bypass plastic surgery Later on revascularization, peripheral vascular disease, cardiovascular disease such as atherosclerosis, bronchitis, chronic asthma, allergic asthma, inflammatory allergic diseases such as allergic nasal catarrh, irritable bowel syndrome, etc. An object of the present invention is to provide an imidazoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is useful for treating or alleviating digestive tract diseases, glaucoma, impotence, and the like.

本発明は、 一般式 （ I )

The present invention provides a compound represented by the general formula (I):

[式中、 R ¹と R ²は、 同一もしくは異なって、 水素、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしく は非置換のビシクロアルキル、 置換もしくは非置換のトリシクロアルキ ル、 置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは 非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリールアルキルまた は置換もしくは非置換のへテロアリールを表すか、 R ¹と R ²が一緒にな つて、 Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表す。 一 X ¹— X ²— X³—は、 — N R ³— C ( =〇） - NH - (式中、 尺 ま！^丄と 同義である） 、 一 N R ³— C (= S ) - NH - (式中、 R ³は R ¹と同義 である） 、 一 N R ³— N = N— (式中、 R ³は R ¹と同義である） 、 — N R ³— C ( = N - C N) 一 NH— (式中、 R ³は R ¹と同義である） 、 一 NR ³_ C R⁴=N— （式中、 R ³は R ¹と同義であり、 R ⁴は、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置 換もしくは非置換のビシク口アルキル、 置換もしくは非置換のトリシク 口アルキル、 置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もし くは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリールアル キルまたは置換もしくは非置換のへテロアリールを表す） 、 — N R ³— C (NHR ⁵) = N - (式中、 R ³及び R ⁵は R ¹と同義である） または— N R ³- C (O R ⁶) = N - (式中、 R ³及び R ⁶は R ¹と同義である） を 表す] で表されるイミダゾキナゾリ ン誘導体またはその薬理的に許容さ れる塩に関する。 以下、 式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I ) という。 他の式番号 の化合物についても同様である。 [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted Tricycloalkyl, substituted or unsubstituted benzocycloalkenyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or substituted or unsubstituted heteroarylalkyl Represents an unsubstituted heteroaryl, or R ¹ and R ^{2 taken} together represent a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed containing N. One X ¹ — X ² — X ³ — is — NR ³ — C (= 〇)-NH-(wherein, it is synonymous with shakuma! ^ 丄), one NR ³ — C (= S)-NH -(Where R ³ is synonymous with R ¹ ), one NR ³ — N = N— (where R ³ is synonymous with R ¹ ), — NR ³ — C (= N-CN) one NH- (wherein, R ³ has the same meaning as R ^1), one NR ³ _ CR ⁴ = N- (wherein, R ³ has the same meaning as R ^1, R ⁴ is substituted if Kuwahi Substituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted tricycloalkyl, substituted or unsubstituted benzocycloalkenyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl Substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or substituted or unsubstituted heteroaryl ), — NR ³ — C (NHR ⁵ ) = N— (wherein, R ³ and R ⁵ are the same as R ¹ ) or — NR ³ —C (OR ⁶ ) = N— (wherein, R ³ and R ⁶ have the same meanings as R ¹ )] or a pharmacologically acceptable salt thereof. Hereinafter, the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to compounds of other formula numbers.

式 （ I ) の各基の定義において、 低級アルキルとしては、 直鎖または 分枝状の炭素数 1 〜 8の、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロ ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 sec-ペンチル、 tert-ペンチル、 へキシル、 ィ ソへキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチル等が包合される。 シク 口アルキルとしては、 炭素数 3〜 8の、 例えばシクロプロピル、 シクロ ブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォ クチル等が包含され、 ビシクロアルキルとしては、 炭素数 7 〜 1 0の、 例えばビシクロ [2.2.1 ]ヘプチル、 ビシクロ [2.2.2]ォクチル、 ビシクロ [3.3.1]ノニル等が包含され、 トリシクロアルキルとしては、 炭素数 9〜 1 2の、 例えばトリシクロ [3.3.1.1 ³' ⁷]デシル、 トリシクロ [3.3.1.0 ³' ⁷] ノニル、 トリシクロ [5.4.0.0 ²' ⁹]ゥンデシル等が包含され、 ベンゾシク ロアルケニルとしては、 炭素数 8〜 1 2の、 例えばべンゾシクロブテニ ル、 インデニル、 インダニル、 ジヒ ドロナフチル、 テトラヒ ドロナフチ ル、 ベンゾシクロへプテニル、 テ卜ラヒ ドロべンゾシクロへプテニル、 ベンゾシクロォクテニル、 ジヒ ドロべンゾシクロォクテニル等が包含さ れる。 低級アルケニルとしては直鎖または分枝状の炭素数 2 〜 6の、 例 えばビニル、 ァリル、 プロぺニル、 メ夕クリル、 ブテニル、 クロチル、 ペンテニル、 へキセニル等が包含される。 ァラルキルとしては、 炭素数 7 〜 1 5のベンジル、 フエネチル、 ベンズヒ ドリル、 ナフチルメチル等 が包含され、 ァリールとしてはフエニル、 ナフチル等が包含され、 へテ ロアリールとしては、 ピリ ジル、 ピリ ミジル、 ビラジル、 キノ リル、 ィ ソキノ リル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾフ リル、 イ ンドリル等が包含される。 ヘテロァリールアルキルにおけるァ ルキレン部分及びへテロアリール部分は、 前記低級アルキルから一水素 を除いたもの及び前記へテロアリールを表す。 Nを含んで形成される複 素環基としては、 ピロリ ジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モルホリ ノ、 チオモルホリ ノ、 ホモピペラジニル、 イミダゾリル、 テトラヒ ドロ イソキノ リル等が包含される。 In the definition of each group of the formula (I), the lower alkyl is a straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. Includes butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, isooctyl, etc. Cycloalkyls include those having 3 to 8 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc., and bicycloalkyls having 7 to 10 carbon atoms for example bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] Okuchiru, bicyclo [3.3.1] nonyl and the like are included, as the tricycloalkyl, 9-1 2 carbon atoms, for example, tricyclo [3.3.1.1 ³ ' ⁷ ] decyl, tricyclo [3.3.1.0 ³ ' ⁷ ] nonyl, tricyclo [5.4.0.0 ² ' ⁹ ] pentadecyl, etc., and the benzocycloalkenyl has 8 to 12 carbon atoms, such as benzocyclobutenyl and indenyl , Indanyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Benzocycloheptenyl, Tetrahidrobenzocycloheptenyl, Benzos Crooctenyl, dihydrobenzozocyclooctenyl and the like. The lower alkenyl includes straight-chain or branched-chain C 2 -C 6, for example, vinyl, aryl, propenyl, methyl phenyl, butenyl, crotyl, pentenyl, hexenyl and the like. Aralkyl includes benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, and the like having 7 to 15 carbon atoms, aryl includes phenyl, naphthyl, and the like, and heteroaryl includes pyridyl, pyrimidyl, virazyl, and the like. Includes quinolyl, isoquinolyl, chenyl, furyl, pyrrolyl, benzophenyl, benzofuryl, indolyl and the like. The alkylene portion and the heteroaryl portion in the heteroarylalkyl represent the lower alkyl obtained by removing one hydrogen from the lower alkyl and the heteroaryl. Complex rings formed containing N include pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholine And thiomorpholino, homopiperazinyl, imidazolyl, tetrahydroisoquinolyl and the like.

置換低級アルキル、 置換シクロアルキル、 置換ビシクロアルキル、 置 換トリシクロアルキルにおける置換基としては、 同一または異なって置 換数 1 ~ 3の、 例えばシクロアルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノ低級アルキル置 換ァミノ、 ジ低級アルキル置換アミノ、 置換もしくは非置換の脂環式複 素環基、 ニトロ、 ハロゲン等が包含される。 ここで、 シクロアルキルは、 前記シクロアルキルと同義であり、 低級アルコキシ、 低級アルコキシ力 ルポニル、 モノ低級アルキル置換アミ ノ及びジ低級アルキル置換アミノ における低級アルキル部分は、 前記低級アルキルと同義である。 八ロゲ ンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子を意味する。 また、 脂環式 複素環基の具体例としては、 テトラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロビラ二 ル、 ピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペリジル、 モルホリニル、 チオモル ホリニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 イミダゾリル、 テ卜ラヒ ドロイソキノ リル等が挙げられる。 置換脂環式複素環の置換基としては、 前記と同義の低級アルキル、 ァラルキル、 ァリール、 ヘテロァリールァ ルキルまたはへテロァリールが包含される。 置換脂環式複素環基として、 例えば、 N-メチルビペラジニル、 N-ェチルビペラジニル、 N-メチルホ モピペラジニル、 N-フエニルピペラジニル、 N-ベンジルピペラジニル は好ましい例である。 ヒ ドロキシを有する低級アルキルとしては、 例え ば、 ヒ ドロキシメチル、 2-ヒ ドロキシェチル、 3-ヒ ドロキシプロピル、 4-ヒ ドロキシブチル、 3-ヒ ドロキシブチル、 2-ヒ ドロキシブチル、 5-ヒ ドロキシペンチルが好ましい例として包含される。  Substituents in the substituted lower alkyl, substituted cycloalkyl, substituted bicycloalkyl and substituted tricycloalkyl are the same or different and have 1 to 3 substituents, for example, cycloalkyl, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl , Amino, mono-lower alkyl-substituted amino, di-lower alkyl-substituted amino, substituted or unsubstituted alicyclic complex, nitro, halogen and the like. Here, cycloalkyl has the same meaning as the above-mentioned cycloalkyl, and the lower alkyl moiety in lower alkoxy, lower alkoxyl propyl, mono-lower alkyl-substituted amino and di-lower alkyl-substituted amino has the same meaning as the above lower alkyl. Octalogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. Further, specific examples of the alicyclic heterocyclic group include tetrahydrofuryl, tetrahydrobiral, pyrrolidinyl, piperidino, piperidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, imidazolyl, tetrahydridoisoquinolyl and the like. Examples of the substituent of the substituted alicyclic heterocyclic ring include lower alkyl, aralkyl, aryl, heteroarylalkyl and heteroaryl as defined above. Preferred examples of the substituted alicyclic heterocyclic group include N-methylbiperazinyl, N-ethylbiperazinyl, N-methylhomopiperazinyl, N-phenylpiperazinyl, and N-benzylpiperazinyl. It is. Preferred examples of the lower alkyl having hydroxy include, for example, hydroxymethyl, 2-hydroxyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, and 5-hydroxypentyl. Included as an example.

置換ベンゾシクロアルケニル、 置換低級アルケニル、 置換ァラルキル、 置換ァリール、 置換へテロァリール及び置換へテロァリールアルキルに おける置換基としては、 同一または異なって置換数 1 〜 5の、 低級アル キル、 ヒ ドロキシ、 置換数 1 〜 3のヒ ドロキシを有する低級アルキル、 低級アルコキシ、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モ ノ低級アルキル置換アミノ、 ジ低級アルキル置換アミノ、 ニトロ、 スル ホンアミ ド、 ハロゲン、 トリ フルォロメチル、 置換もしくは非置換の N を含んで形成される複素環基等が包含される。 低級アルキル、 低級アル コキシ、 低級アルコキシカルボニル、 モノ低級アルキル置換アミノ及び ジ低級アルキル置換ァミノにおける低級アルキル部分は、 前記低級アル キルと同義である。 ハロゲンは、 前記ハロゲンと同義である。 置換もし くは非置換の Nを含んで形成される複素環基は前記と同義である。 Substituents in the substituted benzocycloalkenyl, substituted lower alkenyl, substituted aralkyl, substituted aryl, substituted heteroaryl and substituted heteroarylalkyl may be the same or different and have 1 to 5 lower alkyl, hydroxy, substituted. Lower alkyl, lower alkoxy, hydroxyl, lower alkoxycarbonyl, amino, And lower heteroalkyl-substituted amino, di-lower alkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen, trifluoromethyl, and heterocyclic groups formed by substitution or unsubstitution with N. The lower alkyl moiety in lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, mono-lower alkyl-substituted amino and di-lower alkyl-substituted amino is as defined above for the lower alkyl. Halogen is synonymous with the halogen. The heterocyclic group formed by including substituted or unsubstituted N is as defined above.

Nを含んで形成される複素環上の置換基としては、 前記と同義の低級 アルキル、 ヒ ドロキシ、 前記と同義のヒ ドロキシを有する低級アルキル、 低級アルコキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モ ノ低級アルキル置換アミノ、 ジ低級アルキル置換アミノ、 ニトロ、 スル ホンアミ ド、 ハロゲン、 ト リフルォロメチル等が挙げられる。 化合物 （ I ) の薬理的に許容される塩としては、 薬理的に許容される 酸付加塩が挙げられ、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩. 硝酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩、 ギ酸塩、 酢酸塩、 安息香酸塩. 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 シユウ酸塩、 グリ ォキシル酸塩、 ァスパラギン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスル ホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。  Examples of the substituent on the heterocyclic ring formed containing N include lower alkyl, hydroxy as defined above, lower alkyl having hydroxy as defined above, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, and mono. Examples include lower alkyl-substituted amino, di-lower alkyl-substituted amino, nitro, sulfonamide, halogen, trifluoromethyl and the like. Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, for example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide. Nitrate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphate, formate, acetate, benzoate. Tartrate, maleate, fumarate, succinate, oxalate, glyoxylate, aspartate, methanesulfone And organic acid salts such as benzenesulfonate.

次に、 化合物 （ I ) の製造法について説明する。  Next, a method for producing the compound (I) will be described.

製造法 1  Manufacturing method 1

化合物 （ I ) 製造における原料化合物 （V I I I ) は次の反応工程に 従い製造することができる。

The starting compound (VIII) in the production of the compound (I) can be produced according to the following reaction steps.

R^XR²NH R ^X R ² NH

[式中、 I ¹、 R ²、 R ³は前記と同義である） [Wherein I ¹ , R ² and R ³ have the same meanings as described above)

原料化合物 （ I I ) は、 公知の方法 [ジャーナル · ォブ · オーガニッ ク · ケミス トリ一、 40 巻、 356 頁 （1975 年） 及びそこに記載された参 考文献等] に従い得ることができる。  The starting compound (II) can be obtained according to a known method [Journal of Organic Chemistry, Vol. 40, p. 356 (1975) and references described therein).

化合物 （ I I I ) は、 化合物 （ I I ) と 3 当量〜溶媒量のォキシ塩 化リ ン、 塩化チォニル、 五塩化リ ン等の塩素化剤とを、 必要により 2〜 10 当量の 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン 等の塩基の存在下、 無溶媒もしくはジクロロメタン、 1，2-ジクロロエタ ン等の溶媒中 （更に重量にして 1/1000〜1/10 量の N，N-ジメチルホル ムアミ ドを添加してもよい） 、 室温から使用される溶媒の沸点で、 無溶 媒の場合は室温から使用される塩素化剤の沸点で、 1〜24 時間反応させ ることで得ることができる。 化合物 （ I V) は化合物 （ I I I ) に、 1 〜： 10 当量の式 R iR SNH (式中、 R ¹及び R ²は前記と同義である） で 表されるァミンとを、 必要により 1〜10 当量のトリェチルァミン、 ジ イソプロピルェチルァミン、 ピリジン等の塩基の存在下に、 テトラヒ ド 口フラン、 ジォキサン等の溶媒中、 -20 °Cから使用される溶媒の沸点で、 30 分〜 24 時間反応させることにより得ることができる。 Compound (III) is the same as compound (II) in an amount of 3 equivalents to a solvent amount of an oxysalt. A chlorinating agent such as phosphorus chloride, thionyl chloride, or phosphorus pentachloride may be used, if necessary, in the presence of 2 to 10 equivalents of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, etc., without solvent or dichloromethane, In a solvent such as 2-dichloroethane (additional 1/1000 to 1/10 amount of N, N-dimethylformamide may be added by weight). In this case, the reaction can be carried out at room temperature for 1 to 24 hours at the boiling point of the chlorinating agent used. The compound (IV) is obtained by adding 1 to 10 equivalents of the amine represented by the formula R iR SNH (wherein R ¹ and R ² are as defined above) to the compound (III), and optionally 1 to 10 Reaction in the presence of an equivalent amount of a base such as triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine in a solvent such as tetrahydrofuran or furan or dioxane at a boiling point of the solvent used from -20 ° C for 30 minutes to 24 hours Can be obtained.

次いで化合物（V)は、 化合物（ I V)と 1〜： 10 当量の式 R ³NH₂ (式中、 R ³は前記と同義である） で表されるァミンまたはその水溶液とを、 ェ タノ一ル、 ブタノール、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中、 必要により 密閉容器を用いて （封管中） 、 室温〜 150 °Cで、 1〜24 時間反応させる ことにより得ることができる。 Compound (V) is then compounded with compound (IV) and 1 to 10 equivalents of an amine represented by the formula R ³ NH ₂ (wherein R ³ has the same meaning as described above) or an aqueous solution thereof. Can be obtained by reacting in a solvent such as toluene, butanol, dimethylsulfoxide or the like, if necessary, in a closed vessel (in a sealed tube) at room temperature to 150 ° C for 1 to 24 hours.

また、 化合物 （V) は、 上記の反応の順番を変更することにより、 す なわち、 先に R ³NH基を導入して化合物 （V I ) を得、 次に C 1基を 導入して化合物 （V I I ) を得、 最後に R ²N基を導入して合成する こともできる。 In addition, compound (V) is obtained by changing the order of the above reactions, that is, first introducing R ³ NH group to obtain compound (VI), and then introducing C 1 group to obtain compound (VI). (VII) can be obtained and finally synthesized by introducing an R ² N group.

化合物 （V I I I ) は、 化合物 （V) を、 重量にして 1/100〜： 1/10 量のパラジウム炭素等の接触還元触媒の存在下、 水、 テトラヒ ドロフラ ン、 メタノール、 エタノール、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ド等の溶媒中、 水素雰囲気下または水素気流下、 室温から使用される溶媒の沸点で接触 還元するか、 2〜8 当量の鉄/塩化第二鉄等の還元剤の存在下、 含水ェ タノ一ル、 水等の溶媒中、 室温から使用される溶媒の沸点で 1〜： 10 時 間攪拌しながら還元することにより得る.ことができる。  Compound (VIII) is obtained by converting compound (V) from 1/100 to 1/100 by weight of water, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, Ν, Ν- in the presence of 1/10 amount of catalytic reduction catalyst such as palladium carbon. In a solvent such as dimethylformamide, under a hydrogen atmosphere or a stream of hydrogen, perform catalytic reduction at room temperature from the boiling point of the solvent used, or in the presence of 2 to 8 equivalents of a reducing agent such as iron / ferric chloride It can be obtained by reduction in a solvent such as water-containing ethanol or water while stirring at room temperature to the boiling point of the solvent used for 1 to 10 hours.

製造法 2 化合物 （ I ) において、 一 X ¹— X ²— X³—が _ NR ³_ C ( =〇） ― NH—である化合物 （ l a) は、 化合物 （V I I I ) を原料として次の 反応工程に従い製造することができる。 Manufacturing method 2 In the compound (I), the compound (la) in which one X ¹ — X ² — X ³ — is _ NR ³ _ C (= 〇)-NH— is produced from the compound (VIII) as a starting material according to the following reaction steps: can do.

(式中、 R ¹, R R ³は前記と同義である） (Wherein, R ¹ and RR ³ are as defined above)

ィ匕合物 （ l a) は、 化合物 （V I I I ) と ：!〜 10 当量の Ν，Ν'-カル ボニルジイミダゾ一ル、 ホスゲン、 尿素、 クロ口炭酸アルキル、 クロ口 炭酸ァリール等の力ルポニル化試薬を必要により 1〜10 当量の塩基存 在下、 不活性溶媒中で反応させて環化させることにより得ることができ る。 塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン等が挙げられる。 不活性溶媒としては、 水、 アルコール （メタ ノール、 エタノール等） 、 非極性溶媒 （酢酸ェチル、 エーテル等） 、 非 プロ トン性極性溶媒 （ァセ トニトリル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチ ルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン等） 、 及びハロゲン化炭化水素 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム 等） 等が挙げられ、 単独もしくは混合して用いることができる。 反応は 0 °Cから使用される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。  The compound (la) is prepared by reacting the compound (VIII) with: 〜, Ν'-carbonyldiimidazole, phosgene, urea, chloroalkyl carbonate, chloroaryl carbonate and the like. If necessary, it can be obtained by reacting in an inert solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of a base to effect cyclization. Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like. Examples of inert solvents include water, alcohols (eg, methanol and ethanol), non-polar solvents (eg, ethyl acetate and ether), non-protonic polar solvents (eg, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide). , Tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and halogenated hydrocarbons (dichloromethane, chloroform, etc.) and the like, and these can be used alone or in combination. The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.

製造法 3  Manufacturing method 3

化合物 （ I ) において、 一 X ¹— X ²— X³—が— N R ³— C (= S ) - NH—である化合物 （ l b ) は、 化合物 （V I I I ) を原料として次の 反応工程に従い製造することができる。

In the compound (I), a compound (lb) in which one X ¹ — X ² — X ³ — is — NR ³ — C (= S) —NH— is produced from the compound (VIII) as a starting material according to the following reaction steps. can do.

(式中、 R ¹ R R ³は前記と同義である） (Wherein, R ¹ RR ³ is as defined above)

化合物 （ l b) は化合物 （V I I I ) と 1〜10 当量の Ν,Ν'-チォカ ルポニルジイミダゾール、 チォホスゲンまたは 1〜200 当量の二硫化炭 素等のチォカルボニル化試薬とを、 必要により 1〜200 当量の塩基の存 在下、 不活性溶媒中反応させて環化させることにより得ることができる < 塩基及び不活性溶媒は、 化合物 （ I a) を製造する製造法 2 と同様のも のを用いることができる。 反応は、 0 から使用される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。  Compound (lb) is compound (VIII) and 1 to 10 equivalents of Ν, Ν'-thiocalponyldiimidazole, tiophosgene or 1 to 200 equivalents of a thiocarbonylating reagent such as carbon disulfide, and if necessary, 1 to 1 equivalent. It can be obtained by cyclization by reacting in an inert solvent in the presence of 200 equivalents of a base. <The same base and inert solvent as those used in Production method 2 for producing compound (Ia) are used. be able to. The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours from 0 to the boiling point of the solvent used.

製造法 4 Manufacturing method 4

化合物 （ I ) において、 — X ¹— X ²— X³—が— N R ³— N = N—であ る化合物 （ I c ) は、 化合物 （V I I I ) を原料として次の反応工程に 従い製造することができる。 Compound (I c) in which — X ¹ — X ² — X ³ ——— NR ³ — N = N— in compound (I) is produced from compound (VIII) as a starting material according to the following reaction steps: be able to.

(式中、 R ¹, R R ³は前記と同義である） (Wherein, R ¹ and RR ³ are as defined above)

化合物 （ I c ) は化合物 （V I I I ) と塩酸、 酢酸、 硫酸等の水溶液 またはそれらの混合溶媒中で、 1〜2 当量の亜硝酸ナトリウム等のニト 口ソ化剤もしくはその水溶液を、 氷冷下に徐々に添加もしくは滴下する ことにより製造することができる。 反応は 0 から使用溶媒の沸点の 間で行い、 10 分〜 4 時間で終了する。 Compound (Ic) is compound (VIII) and an aqueous solution of hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, etc. Alternatively, it can be produced by gradually adding or dripping a nitrous solubilizing agent such as sodium nitrite or the like or an aqueous solution thereof in an ice-cooled state in a mixed solvent thereof. The reaction is carried out between 0 and the boiling point of the solvent used and is completed in 10 minutes to 4 hours.

製造法 5 Manufacturing method 5

化合物 （ I ) において、 — X X ²— X ³—が— N R ³— C ( = N - C N) 一 NH—である化合物 （ I d ) は、 化合物 （V I I I ) を原料とし て次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I), the compound (Id) in which — XX ² — X ³ — is — NR ³ — C (= N-CN) -NH— is prepared by using the compound (VIII) as a starting material according to the following reaction steps. Can be manufactured.

(式中、 R ¹, R ²、 R ³は前記と同義である） (Wherein, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above)

化合物 （ I d ) は化合物 （V I I I ) と 1〜10 当量のジアルキルシ ァノジチオイミノカルボネー ト、 ジァリールシアノジチオイミノ力ルポ ネートを、 必要により 1〜： 10 当量の塩基の存在下、 不活性溶媒中また は溶媒を用いずに反応させて環化させることにより得ることができる。 塩基及び不活性溶媒は、 化合物 （ l a) を製造する製造法 2と同様のも のが挙げられる。 反応は、 0 でから使用される溶媒の沸点、 無溶媒の場 合は基質の溶融する温度で、 10 分〜 48 時間で終了する。  Compound (Id) can be obtained by adding 1 to 10 equivalents of dialkyl cyanodithioimino carbonate and diaryl cyanodithioimino carbonyl compound to compound (VIII), and optionally 1 to 10 equivalents of base. It can be obtained by cyclizing by reacting in an active solvent or without using a solvent. As the base and the inert solvent, those similar to the production method 2 for producing the compound (la) can be mentioned. The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours, starting at 0, at the boiling point of the solvent used, or at the temperature at which the substrate melts if no solvent is used.

また、 化合物 （ I d ) は製造法 3で得られる化合物 （ l b) を原料と して以下の 2つの方法 （ a， b) で得ることもできる。 すなわち、 化合 物 （ l b) を酸化水銀 （ I I ) ノ硫黄と必要により 1〜； 10 当量の塩基 の存在下、 不活性溶媒中で反応させた後に、 必要により 1〜： 10 当量の 塩基の存在下に 2〜5 当量のシァナミ ド （H₂N C N) を作用させるこ とで化合物 （ I d) を得ることができる （方法 a ) 。 また、 化合物 （ I b ) と 1〜5 当量のシァナミ ド鉛塩 （ P b = N— C N) を必要により 1 〜 ： 10 当量の塩基存在下、 不活性溶媒中で反応させることにより化合物The compound (Id) can also be obtained by the following two methods (a, b) using the compound (lb) obtained in Production Method 3 as a raw material. That is, the compound (lb) is reacted with mercury (II) oxide sulfur in an inert solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of base in an inert solvent, if necessary, and then in the presence of 1 to 10 equivalents of base in need. Apply 2-5 equivalents of cyanamide (H ₂ NCN) below. The compound (Id) can be obtained by (Method a). The compound (I b) is reacted with 1 to 5 equivalents of a cyanamide lead salt (P b = N—CN) in an inert solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of a base, if necessary, in an inert solvent.

( I d ) を得ることもできる （方法 b) 。 上記反応における塩基及び不 活性溶媒は、 化合物 （ I a) を製造する製造法 2 と同様のものを用いる ことができる。 反応は、 0 °Cから使用される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。 (Id) can also be obtained (method b). As the base and the inert solvent in the above reaction, those similar to the production method 2 for producing the compound (Ia) can be used. The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used.

製造法 6 Manufacturing method 6

化合物 （ I ) において、 — X ¹— X ²— X ³—が— N R ³— C R ⁴= N— である化合物 （ I e ) は、 化合物 （V I I I ) を原料として次の反応 工程に従い製造することができる。 Compound (Ie) in which —X ¹ —X ² —X ³ — is —NR ³ —CR ⁴ = N— in compound (I) must be produced from compound (VIII) as a starting material according to the following reaction steps. Can be.

(式中、 R R R R⁴は前記と同義である） (Where RRRR ⁴ is as defined above)

化合物 ( I e ) は、 化合物 （V I I I ) と ：!〜 15 当量のオルト酢酸 ェチル （ C H₃C (O C H ₂CH₃) ₃) 、 オルトプロピオン酸ェチル （CCompound (I e) is compound (VIII):! ~ 15 equivalents of orthoacetate Echiru _{(CH 3 C (OCH 2 CH} 3) 3), orthopropionate Echiru (C

H ₃し H ₂ C (〇 C H₂C H ₃) ₃) 等のオルト酸エステル類を不活性溶媒 中もしくは無溶媒で反応させることにより得ることができる。 また、 化 合物 （V I I I ) と R ⁴C O C 1で表される 1〜10 当量の酸塩化物とを 必要により 1〜10 当量の適当な塩基の存在下、 不活性溶媒中で反応さ せた後に、 水酸化ナトリウム、 tert-ブトキシカリウム等の適当な塩基で 処理することによつても化合物 （ I e ) を得ることができる。 上記反応 における塩基及び不活性溶媒は、 化合物 （ l a ) を製造する製造法 2 と T 同様のものを用いることができる。 反応は、 0 °cから使用される溶媒の 沸点で、 10 分〜 48 時間で終了する。 It can be obtained by reacting orthoacid esters such as H ₃ and H ₂ C (〇CH ₂ CH ₃ ) ₃ ) in an inert solvent or without a solvent. Further, the compound (VIII) was reacted with 1 to 10 equivalents of the acid chloride represented by R ⁴ COC 1 in an inert solvent in the presence of 1 to 10 equivalents of a suitable base, if necessary. The compound (Ie) can also be obtained by treating the compound with an appropriate base such as sodium hydroxide or potassium tert-butoxide. The base and the inert solvent in the above reaction are the same as in the production method 2 for producing the compound (la). T Similar ones can be used. The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.

製造法 Ί Manufacturing method Ί

化合物 （ I ) において、 — X ¹— X ²_ X ³—がー N R ³— C (N H R ⁵) = N—である化合物 （ I は、 化合物 （V I I I ) を原料として 公知の方法 [第 2 6回複素環化学討論会 講演要旨集 （ABSTRACTS 26th CONGRESS OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY) C-19 (241〜244 頁）、 大津 （1995 年 11月 6日〜 8日） ] に準じて製造することができる。 In the compound (I), —X ¹ —X ² _X ³ — is —NR ³ —C (NHR ⁵ ) = N— (I is a compound obtained by using a compound (VIII) as a starting material [I ABSTRACTS 26th CONGRESS OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY C-19 (pp.241-244), Otsu (November 6-8, 1995)].

(式中、 R ¹ R R ³、 R ⁵は前記と同義である） (Wherein, R ¹ RR ³ and R ⁵ are as defined above)

化合物 （ I f ) は化合物 （V I I I ) と R ⁵— N = C = Sで表される 1〜 5 当量のイソチオシァネートを無溶媒、 またはピリジン中で反応さ せ対応するチォ尿素誘導体に導いた後に、 チォ尿素誘導体を不活性溶媒 中で酢酸銀、 トリ フルォロ酢酸銀、 トリフルォロメタン酢酸銀等の適当 な銀塩、 1〜5 当量と反応させることで得ることができる。 不活性溶媒 は、 化合物 （ I a ) を製造する製造法 2 と同様のものを用いることがで きる。 反応は 0 °Cから使用される溶媒の沸点で、 10 分〜 48 時間で終 了する。 Compound (If) is obtained by reacting compound (VIII) with 1 to 5 equivalents of isothiocyanate represented by R ⁵ —N = C = S without solvent or in pyridine to obtain the corresponding thiourea derivative. Then, the thiourea derivative is reacted with 1 to 5 equivalents of an appropriate silver salt such as silver acetate, silver trifluoroacetate, silver trifluoromethaneacetate or the like in an inert solvent. As the inert solvent, those similar to the production method 2 for producing the compound (Ia) can be used. The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours from 0 ° C to the boiling point of the solvent used.

製造法 8  Manufacturing method 8

化合物 （ I ) において、 一 X ¹— X ²— X ³—が— N R ³ - C (O R ⁶) = N—である化合物 （ I g ) は、 化合物 （V I I I ) を原料として次の 反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I), the compound (I g) wherein one X ¹ —X ² —X ³ — is —NR ³ —C (OR ⁶ ) = N— Can be manufactured.

(式中、 R R R R ⁶は前記と同義である） (Where RRRR ⁶ is as defined above)

化合物 （ I g) は、 化合物 （V I I I ) をテトラメ トキシメタン、 テ トラエトキシメタン等の C (OR ⁶) ₄で表される化合物中、 1/1000〜 5 当量の塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリ フルォロ酢酸、 トリ フルォロメタンスル ホン酸等の酸存在下に反応させることにより得ることができる。 反応は、 0 でから使用されるテトラアルコキシメタンの沸点で、 10 分〜 48 時間 で終了する。 Compound (Ig) is obtained by converting compound (VIII) to a compound represented by C (OR ⁶ ) ₄ such as tetramethoxymethane or tetraethoxymethane, 1/1000 to 5 equivalents of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, and trifluoroacetic acid. Can be obtained by reacting in the presence of an acid such as trifluoromethanesulfonic acid. The reaction is completed in 10 minutes to 48 hours at the boiling point of the tetraalkoxymethane used from zero.

上記製造法における中間体及び目的化合物は、 有機合成化学で常用さ れる精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロ マトグラフィ一等に付して単離精製することができる。 また、 中間体に おいては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。 化合物 （ I ) の中には、 位置異性体、 幾何異性体、 光学異性体、 ジァ ステレオ異性体、 互変異性体等が存在し得るものもあるが、 本発明は、 これらを含め、 全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。 化合物 （ I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （ I ) が塩の形で得られ る場合にはそのまま精製すればよく、 また、 遊離の形で得られる場合に は、 適当な溶媒に溶解または縣濁し、 酸を加え塩を形成させて単離精製 すればよい。  Intermediates and target compounds in the above production methods can be isolated and purified by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography. it can. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification. Some of the compounds (I) may have positional isomers, geometric isomers, optical isomers, diastereoisomers, tautomers, and the like. And their mixtures. When it is desired to obtain a salt of compound (I), if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is. Suspension may be performed by adding an acid to form a salt, followed by isolation and purification.

また、 化合物 （ I ) 及びその薬理学的に許容される塩は、 水あるいは 各種溶媒の付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加物も本発 明に包含される。 Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts of water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.

第 1表— 2 Table 1—2

化合物番号 X - X - X - R¹

Compound number X-X-X-R ¹

10 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H 10 -N (CH ₂ CH ₃ ) -C (= S) -NH- H

11 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H 11 -N (CH ₂ CH ₃ ) -C (= S) -NH- H

12 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H 12 -N (CH ₂ CH ₃ ) -C (= S) -NH- H

13 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H 13 -N (CH ₂ CH ₃ ) -C (= S) -NH- H

14 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H 14 -N (CH ₂ CH ₃ ) -C (= S) -NH- H

15 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H15 -N (CH ₂ CH ₃ ) -C (= S) -NH- H

16 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H CHpCHo , N16 -N (CH ₂ CH ₃ ) -C (= S) -NH- H CHpCHo, N

_Jl  _Jl

17 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H CH₂CH₂-N O 17 -N (CH ₂ CH ₃ ) -C (= S) -NH- H CH ₂ CH ₂ -NO

18 -N(CH₂CH₃)-C(=S)-NH- H CH₂CH₂CH₂-N O 18 -N (CH ₂ CH ₃ ) -C (= S) -NH- H CH ₂ CH ₂ CH ₂ -NO

2 ² \ _ / 2 ² \ _ /

次に、 代表的な化合物 （ I ) の P D E阻害作用及び薬理作用についで 試験例により具体的に説明する。 Next, the PDE inhibitory action and pharmacological action of the representative compound (I) will be specifically described with reference to Test Examples.

試験例 1 . ィヌ気管平滑筋由来の P D Eに対する阻害作用 (1) 酵素の精製 Test Example 1. Inhibitory effect on PDE derived from canine tracheal smooth muscle (1) Purification of enzyme

主に トルフィ （Torphy) らの方法 [モレキュラー ' ファーマコロジー (Mol. Pharmacol.) 、 37 巻、 206 頁 （1990 年） ] に準じて、 ィヌ気管 平滑筋より P D E V ( c GMP特異的 P D E) を精製した。  PDEV (cGMP-specific PDE) was derived from canine tracheal smooth muscle mainly according to the method of Torphy et al. [Molecular 'Pharmacology (Mol. Pharmacol.), 37, 206 (1990)]. Purified.

(2) P D E活性測定法  (2) PDE activity measurement method

活性はキンケード （Kincaid) らの方法 [メソッズ ， イン · ェンザィ モロジ一 （Methods Enzymol.) ( J. D. Corbin ら） 、 159 卷、 457 頁 The activity was determined by the method of Kincaid et al. [Methods, Enzymol. (J. D. Corbin et al.), 159, 457].

(1988 年） 、 Academic Press, New York] を基礎に測定した。 すなわち、 基質として [³H]c GM P(1.0 ^ mol)を用い、 反応は以下のような組成 ノ ツフ ァー中で行った。 (1988), Academic Press, New York]. That is, [ ³ H] c GMP (1.0 ^ mol) was used as a substrate, and the reaction was carried out in the following compositional knife.

バッファ一組成 ： 50mM Ν,Ν-ビス（2-ヒ ドロキシェチル） -2-ァミノエタン スルホン酸（ρΗ 7.2)、 1 mM MgCl ₂、 0.1 mg/ml 大豆トリプシンインヒビ ター。 Buffer composition: 50 mM Ν, Ν-bis (2-hydroxyshethyl) -2-aminoaminosulfonic acid (ρΗ7.2), 1 mM MgCl ₂ , 0.1 mg / ml soybean trypsin inhibitor.

反応は酵素添加により開始し、 30 で 10 分〜 30 分間反応した後に 反応を塩酸添加で停止した。 その後水酸化ナトリウムで中和後、 5'- GMP を 5'-ヌクレオチダーゼでグアノシンに変換後、 反応液を DEAE- Sephadex A-25 カラムにかけ、 蒸留水で [³ H]アデノシンを溶出し、 液体 シンチレーシヨ ンカウンターで放射活性を測定した。 阻害剤は、 1.7 % ジメチルスルホキシドに溶解した。 The reaction was started by addition of the enzyme, and the reaction was stopped by adding hydrochloric acid after reacting at 30 for 10 to 30 minutes. After neutralization with sodium hydroxide, 5'-GMP is converted to guanosine with 5'-nucleotidase, the reaction mixture is applied to a DEAE-Sephadex A-25 column, and [ ³ H] adenosine is eluted with distilled water. Radioactivity was measured with a scintillation counter. The inhibitor was dissolved in 1.7% dimethyl sulfoxide.

P D E阻害活性を第 2表に示す。 Table 2 shows the PDE inhibitory activity.

第 2表 P D E V阻害活性 化合物番号 阻害率 （％) Table 2 PDEV inhibitory activity Compound number Inhibition rate (%)

化合物濃度： Ι ΟΟηΜ  Compound concentration: Ι ΟΟηΜ

1 47 1 47

2 32  2 32

3 35 4 35  3 35 4 35

10 93 10 93

11 89 11 89

12 91 12 91

13 92 13 92

試験例 2 . ラッ トにおける降圧作用 Test example 2. Antihypertensive action in rat

ウレタン麻酔を行った雄性スプラーグ · ドーリ一 （Sprague- Dawley) ラッ トを仰向けに固定した後、 気管に力ニューレを揷入し、 10 ml/kg、 60 回/分の条件で人工呼吸をおこなった。 また頸動脈及び十二指腸内に 力ニューレを挿入し、 各々血圧測定用と薬物投与用に用いた。 薬剤は蒸 留水に溶解または懸濁させて上記の力ニューレを用いて十二指腸内に投 与した。 薬物投与後 30 分までの平均血圧 （mBP) を測定し薬物投与前 値 （100%) からの最大低下率 、 表示） を求めた。 なお蒸留水を投与 した場合は 30 分間では平均血圧の変化はなかった。  After urethane anesthetized male Sprague-Dawley rat was fixed on its back, force trachea was introduced into the trachea and artificial respiration was performed at 10 ml / kg, 60 times / min. . In addition, a forcenula was inserted into the carotid artery and the duodenum, and used for blood pressure measurement and drug administration, respectively. The drug was dissolved or suspended in distilled water and administered into the duodenum using the above-mentioned forcenula. The mean blood pressure (mBP) up to 30 minutes after drug administration was measured, and the maximum decrease from the value (100%) before drug administration (indicated) was determined. When distilled water was administered, there was no change in mean blood pressure for 30 minutes.

その結果を第 3表に示す。 第 3表 降圧活性 化合物番号 降圧活性 （ラッ卜、 i. d.， 1 0mg/kg) Table 3 shows the results. Table 3 Antihypertensive activity Compound No. Antihypertensive activity (rat, id, 10 mg / kg)

最大低下率 （％)  Maximum decrease rate (%)

11 26.1 11 26.1

化合物 （ I ) またはその薬理的に許容される塩は、 例えば、 錠剤、 力 プセル剤、 注射剤、 点滴剤、 シロップ剤、 舌下錠、 各種ク リーム剤、 坐 剤等の通常適用される剤形に調製して経口的にあるいは筋肉内注射、 静 脈内注射、 動脈内注射、 点滴、 塗布、 坐剤による直腸内投与のような非 経口的投与で投与することができる。 それらの経口的または非経口的に 投与する剤形の製剤化には通常知られた方法が適用され、 例えば、 各種 の賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 乳化剤等を 含有していてもよい。 Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof includes, for example, commonly used preparations such as tablets, capsules, injections, drops, syrups, sublingual tablets, various creams, suppositories, etc. It can be prepared in a form that can be administered orally or by parenteral administration, such as intramuscular injection, intravenous injection, intraarterial injection, infusion, application, rectal administration with suppositories. For the preparation of such oral or parenteral dosage forms, generally known methods are applied, for example, various excipients, lubricants, binders, disintegrants, suspending agents, It may contain a tonicity agent, an emulsifier and the like.

使用する製剤用担体としては、 例えば、 水、 注射用蒸留水、 生理食塩 水、 グルコース、 白糖、 マンニッ ト、 ラク トース、 でん粉、 セルロース、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピル セルロース、 アルギン酸、 タルク、 クェン酸ナト リウム、 炭酸カルシゥ ム、 リ ン酸水素カルシウム、 ステアリ ン酸マグネシウム、 尿素、 シリコ ーン樹脂、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリ ン酸エステル等があげ られる。  Pharmaceutical carriers to be used include, for example, water, distilled water for injection, physiological saline, glucose, sucrose, mannite, lactose, starch, cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, alginic acid, talc, Examples include sodium citrate, calcium carbonate, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, urea, silicone resin, sorbitan fatty acid ester, glyceric acid ester and the like.

投与量及び投与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により 異なるが、 通常、 経口で 0.05〜5 g/60 kg/日が適当であり、 点滴の場合 は、 0.01〜 5 mg/kg/分で 1 日当り経口投与量の限度を越えない範囲とす るのが好ましい。  The dosage and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but usually 0.05 to 5 g / 60 kg / day is appropriate for oral administration, and 0.01 to 5 mg / day for infusion. It is preferred that the daily oral dose at kg / min not exceed the limit.

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下に、 実施例と参考例によって本発明の態様を説明する。  Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to Examples and Reference Examples.

実施例及び参考例で用いられるプロ トン核磁気共鳴スぺク トル （N M R ) は、 特に指示がないかぎりは 270 MHzで測定されたものである。 また、 ピーク形状は次のように表す。 _{S :} シングレッ ト、 d: ダブレッ ト、 t: トリプレッ ト、 m: マルチプレッ ト、 br: ブロード。 Proton nuclear magnetic resonance spectrum (NM) used in Examples and Reference Examples R) is measured at 270 MHz unless otherwise noted. The peak shape is expressed as follows. _S: singlet, d: doublet, t: triplet, m: multiplet, br: broad.

参考例 1 Reference example 1

4-ベンジルァミノ- 7-クロ口- 8-二卜ロキナゾリ ン  4-Benzylamino-7-chloro-8-nitroquinazoline

7-クロ口- 8-二卜口- 4(3H)-キナゾリ ノン [ジャーナル · ォブ ' オーガ ニック ' ケミス トリー （J. Org. Chem.) 、 40 巻、 356 頁 （1975 年） 等] (14 g, 62.1 mmol)を氷冷下に冷却したォキシ塩化リ ン 50 ml(536 mmol)に加えた。 次いで、 徐々に昇温して 2 時間加熱還流した後、 減 圧濃縮した。 残渣に 1 ,4-ジォキサン（150 ml)とベンジルァミン（38 ml, 348 mmol)を加え、 室温で 4 時間撹拌後、 水とクロ口ホルムを加え有機 層を分離した。 クロ口ホルムで水層を抽出後、 有機層と合わせて水で洗 浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 次いで減圧濃縮し、 残渣にメタ ノールを加えて結晶を析出させた。 目的物の結晶を濾取した後、 得られ た母液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルムで溶出） で精製し、 更に目的物の結晶を得た。 得られた結晶をあ わせて標記の化合物（7.67 g, 39 %)を得た。  7-Black mouth-8-Nitroguchi-4 (3H) -quinazolinone [Journal of 'Organic' Chemistry (J. Org. Chem.), 40, 356 (1975), etc.)] 14 g, 62.1 mmol) was added to 50 ml (536 mmol) of oxychloride cooled under ice-cooling. Subsequently, the temperature was gradually raised, and the mixture was heated under reflux for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. 1,4-Dioxane (150 ml) and benzylamine (38 ml, 348 mmol) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water and chloroform were added, and the organic layer was separated. After the aqueous layer was extracted with black hole form, it was washed with water together with the organic layer, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the mixture was concentrated under reduced pressure, and methanol was added to the residue to precipitate crystals. After the crystals of the target product were collected by filtration, the obtained mother liquor was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluted with chloroform) to obtain further crystals of the target product. The title compound (7.67 g, 39%) was obtained by combining the obtained crystals.

IR(KBr, cm ^{- 1}): 1655, 1486， 1417, 1371. IR (KBr, cm ^-1 ): 1655, 1486, 1417, 1371.

mp: 300 °C以上（MeOH より結晶化） mp: 300 ° C or more (crystallized from MeOH)

' H-NMRCDMSO-d ₆, 90 MHz) 6 (ppm): 4.82(2H, d， J = 5.6Hz), 7.15-7.37(5H, m)， 7.84(1H, d, J = 8.9Hz), 8.46(1H， s), 8.49(1H, d, J = 8.9Hz), 9.34(1H， t, J=5.6Hz). 参考例 2 'H-NMRCDMSO-d ₆ , 90 MHz) 6 (ppm): 4.82 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.15-7.37 (5H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.46 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.9Hz), 9.34 (1H, t, J = 5.6Hz). Reference Example 2

4-ベンジルァミノ -7-ェチルァミノ -8-二卜ロキナゾリ ン  4-benzylamino-7-ethylamino-8-nitroquinazoline

参考例 1で得られた 4-ベンジルアミノ -7-ク口口- 8-二トロキナゾリ ン (1.50 g， 4.77 mmol)と 70 % ェチルァミン水溶液（10 ml)とエタノール（20 ml)を封管中、 120 °C (油浴温度） で 6 時間加熱撹拌した。 この反応液 を室温まで冷却した後、 水を加え析出した結晶を濾取し、 標記の化合物 (1.29 g， 84 %)を得た。 In a sealed tube, the 4-benzylamino-7-coguchi-8-ditroquinazoline (1.50 g, 4.77 mmol) obtained in Reference Example 1, 70% aqueous ethylamine solution (10 ml) and ethanol (20 ml) were placed. The mixture was heated and stirred at 120 ° C (oil bath temperature) for 6 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, water was added and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound. (1.29 g, 84%).

IR(KBr， cm^{- 1}): 1625， 1563， 1351. IR (KBr, cm ^-1 ): 1625, 1563, 1351.

mp: 225-227 X： (EtOH/H ₂ 0 より結晶化） mp: 225-227 X: (crystallized from EtOH / H ₂ 0)

' H-NMRCDMSO-d ₆) d (ppm): 1.16(3H, t, J=7.1Hz), 3.28-3.39(2H, m)， 4.76(2H, d, J=5.9Hz), 6.77(1H, t, J=5.6Hz), 7.15(1H, d, J=9.2Hz)， 7.20- 7.35(5H, m), 8.23(1H， d, J=9.2Hz), 8.30(1H, s), 8.74(1H, t, J=5.9Hz). 参考例 3 'H-NMRCDMSO-d ₆ ) d (ppm): 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.28-3.39 (2H, m), 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.77 (1H, t, J = 5.6Hz), 7.15 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.20- 7.35 (5H, m), 8.23 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.30 (1H, s), 8.74 ( 1H, t, J = 5.9Hz). Reference Example 3

7-ェチルアミ ノ -8-二ト口 -4(3H)-キナゾリ ノン  7-Ethylamino -8-Nitoguchi -4 (3H) -quinazolinone

7-クロ口- 8-二卜口- 4(3H)-キナゾリ ノ ン [ジャーナル · ォブ · オーガ ニック · ケミス トリ一 （J . Org. Chem.) 、 40 巻、 356 頁 （1975 年） 等] (20 g， 88.7 mmol)と 70 % ェチルァミン水溶液（120 ml)を n-ブタノ —ル（150 ml)を封管中で 100 °C (油浴温度） で 9 時間、 更に 110 X： (油浴温度） で 9 時間加熱撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 析出した結晶を濾取した（結晶 A)。 一方濾液を減圧下で濃縮し結晶 B を得た。 結晶 A 及び B を触媒量の トリフルォロ酢酸存在下に蟻酸 (100 ml)中で 3 間加熱後、 減圧下で反応溶液を濃縮した。 水を加え、 水酸化ナト リウム水溶液で pH = 5 に調整し、 析出した結晶を分取した。 更に結晶を少量のメタノール、 エーテルの順で洗浄し、 乾燥することで 標記化合物（12.2 g, 59 %)を得た。  7-Black mouth-8-Nitroguchi-4 (3H) -quinazolinone [Journal of Organic Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 40, 356 (1975), etc.] ] (20 g, 88.7 mmol) and a 70% aqueous solution of ethylethylamine (120 ml) in n-butanol (150 ml) in a sealed tube at 100 ° C (oil bath temperature) for 9 hours, then 110 X: (oil (Bath temperature) for 9 hours. After the reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated crystals were collected by filtration (crystal A). On the other hand, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain crystal B. The crystals A and B were heated in formic acid (100 ml) for 3 minutes in the presence of a catalytic amount of trifluoroacetic acid, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Water was added, the pH was adjusted to 5 with an aqueous sodium hydroxide solution, and the precipitated crystals were collected. The crystals were further washed with a small amount of methanol and ether in that order, and dried to obtain the title compound (12.2 g, 59%).

¹ H-NMR(DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.16(3H, t, J=7.1Hz), 3.25-3.35(2H, m), 6.82(1H, t, J=5.4Hz), 7.05(1H, d, J = 9.2Hz), 7.98(1H, d, J=9.2Hz), 8.04(1H, s)， 12.17(1H, br). 参考例 4 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 1.16 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 6.82 (1H, t, J = 5.4Hz), 7.05 ( 1H, d, J = 9.2Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.04 (1H, s), 12.17 (1H, br).

7-ェチルァミノ -8-二ト口- 4-(2-ピリ ジルメチルァミノ）キナゾリ ン  7-Ethylamino -8-Nitoguchi-4- (2-Pyridylmethylamino) quinazoline

参考例 3で得られた 7-ェチルァミ ノ -8-二ト口- 4-キナゾ口ン（2.0 g, 8.55 mmol)をォキシ塩化リ ン（15 ml, 160 mmol)に加え 110 でで 1.5 時 間撹拌した。 反応終了後減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣を飽和水 酸化ナト リウム水溶液と十分量の氷に添加し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和水酸化ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し濾液を減圧下で濃縮し茶色固体 (2.1 g)を得た。 7-Ethylamino-8-nitro-2--4-quinazoline (2.0 g, 8.55 mmol) obtained in Reference Example 3 was added to oxychlorinated chloride (15 ml, 160 mmol) and the mixture was stirred at 110 for 1.5 hours. Stirred. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure. The mixture was added to an aqueous sodium oxide solution and a sufficient amount of ice, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydroxide solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a brown solid (2.1 g).

得られた固体（1.05 g)をテトラヒ ドロフラン（20 ml)に懸濁させ室温で トリエチルアミン（1.2 ml, 8.60 mmol)、 2-ァミノメチリレピリジン（0.55 ml, 5.33 mmol)を添加し同温で一晩撹拌した。 反応終了後、 水を加え析出し た固体を濾別し更に酢酸ェチルでト リチレートすることで標記化合物 (1.01 g， 73 %)を得た。  The obtained solid (1.05 g) was suspended in tetrahydrofuran (20 ml), and triethylamine (1.2 ml, 8.60 mmol) and 2-aminomethylilepyridine (0.55 ml, 5.33 mmol) were added at room temperature. Stirred overnight. After completion of the reaction, water was added, the precipitated solid was filtered off, and tritylated with ethyl acetate to obtain the title compound (1.01 g, 73%).

¹ H-NMR(DMSO-d ₆) δ (ppm) : 1.18(3H, t， J=7.3Hz)， 3.31 -3.41(2H, m)， 4.85(2H, d, J=5.9Hz), 6.82(1H, t, J = 5.6Hz), 7.20(1H, d， J=9.6Hz), 7.23- 7.28(1H， m)， 7.31(1H， d, J=7.6Hz), 7.69-7.76(lH, m)， 8.28(1H, d, J = 9.6Hz), 8.29(1H, s)， 8.52(1H, d, J=4.9Hz), 8.86(1H, t, J=5.9Hz). 参考例 5 ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.31 -3.41 (2H, m), 4.85 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.82 ( 1H, t, J = 5.6Hz), 7.20 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.23- 7.28 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.69-7.76 (lH, m ), 8.28 (1H, d, J = 9.6Hz), 8.29 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.86 (1H, t, J = 5.9Hz). Reference Example 5

7-ェチルァミノ -8-二卜口- 4-(3-ピリ ジルメチルァミノ）キナゾリ ン  7-Ethylamino-8-Nitroguchi-4- (3-Pyridylmethylamino) quinazoline

参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（63 %ヽ。  The title compound was obtained using substantially the same method as in Reference Example 4 (63% ヽ.

^-NMRCDMSO-d ₆) δ (ppm): 1.19(3H, t, J=7.1Hz), 3.20-3.40(2H, m), 4.76(2H, d, J=5.3Hz), 6.76(1H, t, J=5.6Hz), 7.14(1H, d， J=9.2Hz), 7.31(1H, dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.73(1H, d, J=7.9Hz), 8.19(1H, d， J=9.2Hz), 8.31(1H, s)， 8.45(1H, d, J=4.6Hz), 8.59(1H, s), 8.70-8.80(lH， m). 参考例 6 ^ -NMRCDMSO-d ₆ ) δ (ppm): 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 4.76 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.76 (1H, t , J = 5.6Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.31 (1H, dd, J = 4.6Hz, 7.9Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.31 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 4.6Hz), 8.59 (1H, s), 8.70-8.80 (lH, m). Reference Example 6

7-ェチルァミノ -8-二ト口- 4-(4-ピリ ジルメチルアミ ノ）キナゾリ ン  7-Ethylamino -8-nitro-2--4- (4-pyridylmethylamino) quinazoline

参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（52 %ヽ。  The title compound was obtained using substantially the same method as in Reference Example 4 (52% ヽ).

1 H-NMR(DMSO-d ₆) 6 (ppm): 1.17(3H, t, J=7.1Hz), 3.30-3.45(2H, m), 4.70- 4.80(2H， m)， 6.75-6.85(lH, m), 7.18(1H, d， J=9.4Hz), 7.30(2H， d, J=6.1Hz), 8.22(1H, d, J=9.4Hz), 8.27(1H, s), 8.47(2H, d, J = 6.1Hz), 8.75-8.85(lH, m). 参考例 7 1 H-NMR (DMSO-d ₆ ) 6 (ppm): 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 4.70-4.80 (2H, m), 6.75-6.85 (lH , m), 7.18 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.30 (2H, d, J = 6.1Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.4Hz), 8.27 (1H, s), 8.47 (2H , d, J = 6.1 Hz), 8.75-8.85 (lH, m). Reference Example 7

7-ェチルアミ ノ -8-二卜口- 4-[2— (2—ピリジル）ェチル]アミノキナゾリ ン 参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（41 、。  7-Ethylamino-8-nitro-2--4- [2- (2-pyridyl) ethyl] aminoquinazoline The title compound was obtained in substantially the same manner as in Reference Example 4 (41).

' H-NMRiCDCl ₃) δ (ppm): 1.40(3H, t， J=7.2Hz), 3.27(2H, t, J=6.6Hz)， 3.40- 3.50(2H， m), 4.05-4.15(2H, m), 7.08(1H, d, J=9.5Hz), 7.25-7.35(lH, m), 7.33(1H, d, J=7.6Hz), 7.60-7.70(2H, m), 8.45-8.55(lH, m), 8.58(1H, d， J=2.3Hz), 8.59(1H, s)， 9.10-9.30(1H, br). 参考例 8 'H-NMRiCDCl ₃ ) δ (ppm): 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.40-3.50 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 9.5Hz), 7.25-7.35 (lH, m), 7.33 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 8.45-8.55 (lH , m), 8.58 (1H, d, J = 2.3Hz), 8.59 (1H, s), 9.10-9.30 (1H, br). Reference Example 8

7-ェチルァミノ -8-二卜口- 4-[2— (3—ピリジル）ェチル]ァミノキナゾリ ン 既知の方法 （特開平 2-262592) で得られる 2-(3-ピリジル）ェチルアミ ンを用い、 参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（55 %)。 ^-NMRiDMSO-d ₆) 6 (ppm): 1.17(3H, t, J=7.1Hz), 2.85-3.00(2H, m)， 3.20- 3.40(2H, m), 3.65-3.80(2H, m), 6.55-6.65(lH, m), 7.10(1H, d, J=9.6Hz), 7.25-7.35(lH, m), 7.60-7.70(lH, m), 8.10(1H, d， J=9.6Hz), 8.20-8.30(lH, m)， 8.31(1H, s), 8.40(1H, d, J=4.6Hz), 8.45(1H, d, J=2.0Hz). 参考例 9 7-Ethylamino-8-nitro-2--4- [2- (3-pyridyl) ethyl] aminoquinazoline Using 2- (3-pyridyl) ethylamine obtained by a known method (JP-A-2-262592), The title compound was obtained using a method similar to that in Example 4 (55%). ^ -NMRiDMSO-d ₆ ) 6 (ppm): 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.85-3.00 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.65-3.80 (2H, m) , 6.55-6.65 (lH, m), 7.10 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.25-7.35 (lH, m), 7.60-7.70 (lH, m), 8.10 (1H, d, J = 9.6Hz ), 8.20-8.30 (lH, m), 8.31 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 4.6Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.0Hz).

7-ェチルアミノ -8-二卜口- 4-[2-(4-ピリジル）ェチル]ァミノキナゾリ ン 既知の方法 [ジャーナル · ォブ · アメ リカン · ケミカル ' ソサイェテ ィ一 （J. Am. Chem. Soc.) 、 78 卷、 4127 頁 （1956 年） ] で得られる 2-(4-ピリジル）ェチルアミ ンを用い、 参考例 4 とほぼ同様の方法を用い て標記化合物を得た（37 %ヽ。  7-Ethylamino -8-Nitroguchi-4- [2- (4-pyridyl) ethyl] aminoquinazoline Known method [Journal of America, American, Chemical 'Society' (J. Am. Chem. Soc. ), Vol. 78, p. 4127 (1956)], and the title compound was obtained in substantially the same manner as in Reference Example 4, using 2- (4-pyridyl) ethylamine (37% 37).

^-NMRCCDCl ₃) δ (ppm): 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 3.03(2H, t, J=6.8Hz), 3.30- 3.45(2H, m), 3.90-3.97(2H, m), 5.70-5.80(lH, m), 6.55-6.65(1H， m), ^ -NMRCCDCl ₃ ) δ (ppm): 1.35 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.03 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.30-3.45 (2H, m), 3.90-3.97 (2H, m ), 5.70-5.80 (lH, m), 6.55-6.65 (1H, m),

6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.15(2H, d, J=5.9Hz), 7.55(1H, d, J=9.2Hz), 8.50(2H, d， J=5.9Hz), 8.68(1H, s). 参考例 1 0 7-ェチルァミノ -4-(2-モルホリ ノェチル）ァミノ -8-二トロキナゾリ ン 参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（75 %) o 6.91 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.15 (2H, d, J = 5.9Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.50 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.68 ( 1H, s). Reference example 1 0 7-Ethylamino-4- (2-morpholinoethyl) amino-8-nitroquinazoline The title compound was obtained using a method similar to that of Reference Example 4 (75%).

1 H-NMR(CDC1 ₃) <5 (ppm): 1.37(3H， t, J=7.3Hz), 2.50-2.60(4H， m)， 2.71(2H, t, J=6.0Hz), 3.35-3.45(2H,m), 3.64-3.68(2H, m), 3.70-3.80(4H, m), 6.35- 6.45(1H, br), 6.55-6.65(lH, br), 6.97(1H, d, J = 9.4Hz), 7.65(1H, d, J = 9.4Hz), 8.64(1H, s). 参考例 1 1 _{1 H-NMR (CDC1 3)} <5 (ppm): 1.37 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.50-2.60 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.35-3.45 (2H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 6.35-6.45 (1H, br), 6.55-6.65 (lH, br), 6.97 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.4Hz), 8.64 (1H, s). Reference example 1 1

7-ェチルァミノ -4-(3-モルホリ ノプロピル）ァミノ -8-二トロキナゾリ ン 参考例 4 とほぼ同様の方法を用いて標記化合物を得た（78 %)₀ i H-NMR CDCl ₃) δ (ppm): 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 1.85-1.95(2H， m), 2.50- 2.70(6H, m)， 3.30-3.50(2H， m), 3.67-3.73(2H, m), 3.80-3.90(4H, m), 6.55- 6.65(1H, m)， 6.91 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.76(1H, d, J = 9.4Hz), 7.85-7.95(lH, m)， 8.61(1H， s). 実施例 1 7-ethylamino-4- (3-morpholinopropyl) amino-8-nitroquinazoline The title compound was obtained using a method substantially similar to that of Reference Example 4 (78%). ₀ i H-NMR CDCl ₃ ) δ (ppm ): 1.36 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.50- 2.70 (6H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.67-3.73 (2H, m), 3.80-3.90 (4H, m), 6.55- 6.65 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.85-7.95 (lH, m) , 8.61 (1H, s).

6-ベンジルァミノ -3-ェチル -2,3-ジヒ ド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリ ン -2-オン （化合物 1 )  6-Benzylamino-3-ethyl-2,3-dihydrogen-1H-imidazo [4,5-h] quinazolin-2-one (Compound 1)

参考例 2で得られた 4-ベンジルアミノ -7-ェチルァミノ -8-二トロキナ ゾリ ン（1.1 g， 3.41 mmol)と 10 % パラジウム炭素（0.33 g)を N，N-ジメチ ルホルムアミ ド（20 ml)と水（1 ml)に懸濁し、 水素気流下に室温で 7 時 間撹拌した。 反応終了後、 反応液を濾過助剤を用いて濾過し濃縮して油 状物質 A(1.15 g)を得た。 油状物質 A(0.35 g)を N，N-ジメチルホルムァ ミ ド（10 ml)に溶解し Ν,Ν'-力ルポニルジイミダゾ一ル（CDI)(0.7 g, 4.32 mmol)を加え、 80 で 30 分間加熱撹拌した。 この溶液を減圧濃縮し た後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一（クロロホルム ： メ 夕ノール = 10: 1 で溶出） で精製し、 標記の化合物（0.28 g, 83 %)を得た。 IR(KBr, cm " ¹) : 1703, 1681， 1567， 1535, 1382, 1355， 1321. 4-benzylamino-7-ethylamino-8-nitroquinazoline (1.1 g, 3.41 mmol) obtained in Reference Example 2 and 10% palladium on carbon (0.33 g) were combined with N, N-dimethylformamide (20 ml). And water (1 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours under a hydrogen stream. After the completion of the reaction, the reaction solution was filtered using a filter aid and concentrated to obtain an oily substance A (1.15 g). Oily substance A (0.35 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (10 ml), and Ν, Ν'-caprolponyldiimidazole (CDI) (0.7 g, 4.32 mmol) was added. For 30 minutes. After this solution was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel gel chromatography (eluted with chloroform: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (0.28 g, 83%). IR (KBr, cm " ¹ "): 1703, 1681, 1567, 1535, 1382, 1355, 1321.

mp: 287-288 °C (CHC1 ₃/MeOH により結晶化） i H-NMR DMSO-d ₆， 90MHz) <5 (ppm): 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 3.94(2H, q， J=7.0Hz), 4.80(2H, d， J=5.7Hz), 7.15-7.39(5H， m), 7.47(1H, d, J = 8.8Hz), 8.00(1H， d, J=8.8Hz), 8.43(1H， s)， 8.72(1H, t， J=5.7Hz), 11.61(1H, s). 実施例 2 mp: 287-288 ° C (crystallized by CHC1 ₃ / MeOH) i H-NMR DMSO-d ₆ , 90 MHz) <5 (ppm): 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.94 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.80 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.15-7.39 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.43 (1H, s), 8.72 (1H, t, J = 5.7Hz), 11.61 (1H, s).

3-ェチル -6-(2-ピリジルメチルァミノ）-2，3-ジヒ ド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h] キナゾリ ン- 2-オン · 2 塩酸塩 （化合物 2 · 2 塩酸塩）  3-Ethyl-6- (2-pyridylmethylamino) -2,3-dihydrogen-1H-imidazo [4,5-h] quinazolin-2-one · 2 hydrochloride (Compound 2-2 hydrochloride )

参考例 4で得られた 7-ェチルァミノ -8-二ト口- 4-(2-ピリジルメチルァ ミノ）キナゾリ ン（0.93 g, 2.87 mmol)をエタノ一ル（20 ml)-テトラヒ ドロフ ラン（20 ml)の混合溶媒に溶解し 10 % パラジウム炭素（0.095 g)を添加し、 水素気流下に室温で 2 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を濾過助剤 を用いて濾過し、 濃縮して油状物質 B (0.91 g)を得た。 得られた油状物 質 B (0.45 g)を N，N-ジメチルホルムアミ ド（5 ml)-ァセトニトリル（5 ml) の混合溶媒に溶解し、 Ν,Ν'-力ルポ二ルジィミダゾ一ル（CDI)(2.1 g, 13.0 mmol)を加え、 70 で 5 時間加熱撹拌した。 この溶液を減圧濃縮した 後、 残渣にァセトニトリルを添加し析出した固体を瀘取した。 得られた 固体をメタノールでト リチュレー トし標記化合物の遊離塩基を得た。 得 られた遊離塩基を常法に従い塩酸塩に導き標記化合物（0.33 g, 58 %)を得 た。  7-Ethylamino-8-nitro-2--4- (2-pyridylmethylamino) quinazoline (0.93 g, 2.87 mmol) obtained in Reference Example 4 was mixed with ethanol (20 ml) -tetrahydrofuran (20 The resulting mixture was dissolved in a mixed solvent of 10 ml), 10% palladium carbon (0.095 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen stream for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered using a filter aid and concentrated to obtain an oily substance B (0.91 g). The obtained oily substance B (0.45 g) was dissolved in a mixed solvent of N, N-dimethylformamide (5 ml) and acetonitrile (5 ml), and Ν, Ν'-caprolidimidazole (CDI) was dissolved. ) (2.1 g, 13.0 mmol) was added and the mixture was heated and stirred at 70 for 5 hours. After the solution was concentrated under reduced pressure, acetonitrile was added to the residue, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was triturated with methanol to obtain the free base of the title compound. The obtained free base was converted into a hydrochloride according to a conventional method to obtain the title compound (0.33 g, 58%).

IR(KBr, cm " ¹) : 1723, 1654, 1596， 1496, 1451, 1384, 1348. IR (KBr, cm " ¹ "): 1723, 1654, 1596, 1496, 1451, 1384, 1348.

mp: 253-255 °C (CHC1 ₃/AcOEt より結晶化） mp: 253-255 ° C (CHC1 crystallized from ₃ / AcOEt)

^X H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.27(3H, t, J = 6.9Hz), 4.00(2H, q, J=6.9Hz), 5.24(2H, d， J=5.3Hz), 7.70-7.90(3H， m), 8.29(1H, dd, J=7.9Hz, 8.6Hz), 8.44(1H, d, J = 8.9Hz), 8.77(1H, d， J = 5.0Hz), 8.90(1H, s)， 10.95- 11.15(1H, br), 1 1.82(1H, s). 以下の実施例 3から実施例 9の化合物は、 実施例 2の方法に準じて合 成した。 実施例 3 ^X H-NMR (dihydrochloride, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.00 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.24 (2H, d, J = 5.3Hz), 7.70-7.90 (3H, m), 8.29 (1H, dd, J = 7.9Hz, 8.6Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.90 (1H, s), 10.95-11.15 (1H, br), 1 1.82 (1H, s). The compounds of Examples 3 to 9 below were synthesized according to the method of Example 2. did. Example 3

3-ェチル -6-(3-ピリジルメチルァミノ）-2，3-ジヒ ド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h] キナ  3-Ethyl-6- (3-pyridylmethylamino) -2,3-dihydrido-1H-imidazo [4,5-h] quina

ゾリ ン -2-オン · 2 塩酸塩 （化合物 3 · 2 塩酸塩） Zolin-2-one dihydrochloride (Compounds 3 dihydrochloride)

参考例 5で得られる化合物から合成した（86 %ヽ。  It was synthesized from the compound obtained in Reference Example 5 (86% ヽ.

IR(KBr, cm ^{- 1}): 1735, 1638, 1599, 1551， 1494, 1383, 1018. IR (KBr, cm ^-1 ): 1735, 1638, 1599, 1551, 1494, 1383, 1018.

rap: 267-269 °C (CHC1 ₃/EtOH より結晶化） rap: 267-269 ° C (CHC1 crystallized from ₃ / EtOH)

¹ H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) (5 (ppm): 1.26(3H， t， J=7.1Hz)， 3.99(2H， q， J=7.1Hz), 5.12(2H， d, J = 5.3Hz), 7.78(1H, d, J = 8.7Hz), 7.95(1H, dd, J=5.4Hz, 8.1Hz), 8.41(1H， d, J = 8.7Hz), 8.53(1H, d, J = 8.1Hz)， 8.81(1H, d， J=5.4Hz), 8.90(1H， s), 8.99(1H, s), 10.90-11.00(1H, br)， 11.70- 11.80(1H, br). 実施例 4 ¹ H-NMR (dihydrochloride, DMSO-d ₆ ) (5 (ppm): 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.12 (2H, d, J = 5.3Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.7Hz), 7.95 (1H, dd, J = 5.4Hz, 8.1Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.53 (1H, d , J = 8.1Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.90 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.90-11.00 (1H, br), 11.70-11.80 (1H, br) Example 4

3-ェチル -6-(4-ピリジルメチルァミノ）-2,3-ジヒ ド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h] キナゾリ ン -2-オン · 2 塩酸塩 （化合物 4 · 2 塩酸塩）  3-Ethyl-6- (4-pyridylmethylamino) -2,3-dihydrogen-1H-imidazo [4,5-h] quinazolin-2-one · 2 hydrochloride (Compound 4-2 hydrochloride )

参考例 6で得られる化合物から合成した（75 %)o  (75%) o synthesized from the compound obtained in Reference Example 6.

IR(KBr, cm— ¹): 1716, 1652, 1613, 1521, 1496, 1382, 1380. IR (KBr, cm- ¹ ): 1716, 1652, 1613, 1521, 1496, 1382, 1380.

mp: 272-273 °C (CHC1 ₃/MeOH/AcOEt より結晶化） mp: 272-273 ° C (CHC1 crystallized from ₃ / MeOH / AcOEt)

i H-NMR 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.26(3H， t， J=6.9Hz)， 3 ·98(2Η， q， J = 6.9Hz), 5.18(2H, d， J=5.3Hz), 7.81(1H, d, J = 8.9Hz), 8.01(2H, d, J=5.9Hz), 8.50(1H, d， J = 8.9Hz), 8.82-8.86(3H, m), 11.09(1H， br), 11.88(1 H, br). 実施例 5 i H-NMR hydrochloride, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3 · 98 (2Η, q, J = 6.9 Hz), 5.18 (2H, d, J = 5.3Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.01 (2H, d, J = 5.9Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.82-8.86 (3H, m), 11.09 (1H, br), 11.88 (1H, br). Example 5

3-ェチル -6-[2-(2-ピリジル）ェチル]ァミ ノ -2,3-ジヒ ド口- 1H—ィミダゾ [4，5-h]キナゾリ ン -2-オン · 2 塩酸塩 （化合物 5 · 2 塩酸塩）  3-Ethyl-6- [2- (2-pyridyl) ethyl] amino-2,3-dihydrogen-1H-imidazo [4,5-h] quinazolin-2-one dihydrochloride (compound 5 · 2 hydrochloride)

参考例 7で得られる化合物から合成した（65 %ヽ。  It was synthesized from the compound obtained in Reference Example 7 (65% ヽ.

IR(KBr, cm—¹): 1700, 1615, 1387, 1355, 778. IR (KBr, cm- ¹ ): 1700, 1615, 1387, 1355, 778.

mp: 245-246 °C (EtOH より結晶化）  mp: 245-246 ° C (crystallized from EtOH)

¹ H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 3.28(2H, t,

¹ H-NMR (2 hydrochloride, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.28 (2H, t,

9^ 9S£1 £0 0  9 ^ 9S £ 1 £ 0 0

： dm : Dm

o p-'⁹ o p- ' ⁹

P O ΗζPHI/A z·' 8 ：，.  P O ΗζPHI / A z · '8:,.

0寸0 ffiio?Hi s.. ' h]キナゾリ ン -2-オン · 2 塩酸塩 （化合物 8 · 2 塩酸塩） 0 inch 0 ffiio? Hi s .. ' h] Quinazolin-2-one dihydrochloride (Compound 8 dihydrochloride)

参考例 1 0で得られる化合物から合成した（52 %ヽ。  It was synthesized from the compound obtained in Reference Example 10 (52% ヽ.

IR(KBr, cm^{- 1}): 1712, 1652, 1600, 1492, 1452， 1384， 1353. IR (KBr, cm ^-1 ): 1712, 1652, 1600, 1492, 1452, 1384, 1353.

mp: 224 t: (EtOH/MeOH より結晶化） mp: 224 t: (crystallized from EtOH / MeOH)

¹ H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.26(3H, t, J=6.9Hz), 3.20- 3.70(6H, m), 3.80-4.10(6H, m), 4.10-4.30(2H, m), 7.74(1H, d, J=8.9Hz), 8.42(1H, d, J=8.9Hz), 8.93(1H, s), 10.35-10.50(1H, br), 10.90-11.02(1H, br), 11.79(1H, s). 実施例 9 ¹ H-NMR (2 hydrochloride, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.20-3.70 (6H, m), 3.80-4.10 (6H, m), 4.10 -4.30 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.93 (1H, s), 10.35-10.50 (1H, br), 10.90- 11.02 (1H, br), 11.79 (1H, s).

3-ェチル -6-(3-モルホリ ノプロピル）ァミノ -2,3-ジヒ ド口- 1H-ィミダゾ  3-Ethyl-6- (3-morpholinopropyl) amino-2,3-dihydrogen-1H-imidazo

[4，5-h]キナゾリ ン -2-オン · 2 塩酸塩 （化合物 9 · 2 塩酸塩） [4,5-h] quinazolin-2-one dihydrochloride (compound 9.2 dihydrochloride)

参考例 1 1で得られる化合物から合成した（48 %)₀ Reference Example 11 Synthesized from the compound obtained in 1 (48%) ₀

IR(KBr, cm— ¹): 1716, 1700, 1612, 1490， 1386, 1355. IR (KBr, cm- ¹ ): 1716, 1700, 1612, 1490, 1386, 1355.

mp: 204-205 °C (EtOH/MeOH より結晶化） mp: 204-205 ° C (crystallized from EtOH / MeOH)

^X H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) δ (ppm): 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 2.10- 2.30(2H, m), 3.10-3.70(6H, m), 3.70-4.10(8H, m)， 7.72(1H, d, J = 8.7Hz), 8.32(1H, d， J = 8.7Hz), 8.85(1H， s), 10.15- 10.35(1H， br), 10.80-11.10(1H, br), 11.77(1H, s). 実施例 1 0 ^X H-NMR (dihydrochloride, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.10-2.30 (2H, m), 3.10-3.70 (6H, m), 3.70 -4.10 (8H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.7Hz), 8.85 (1H, s), 10.15- 10.35 (1H, br), 10.80- 11.10 (1H, br), 11.77 (1H, s). Example 10

6-ベンジルアミ ノ -3-ェチル -2,3-ジヒ ド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h]キナゾリ ン -2-チオン （化合物 1 0 )  6-Benzylamino-3-ethyl-2,3-dihydric mouth-1H-imidazo [4,5-h] quinazoline-2-thione (Compound 10)

参考例 2で得られた 4-ベンジルアミノ -7-ェチルアミノ -8-二卜ロキナ ゾリ ン（1.10 g， 3.41 mmol)と 10 % パラジウム炭素（0.33 g)を Ν,Ν-ジメ チルホルムアミ ド（20 ml)と水（1 ml)に懸濁し、 水素気流下に室温で Ί 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を濾過助剤を用いて濾過し、 濃縮し て油状物質 A (1.15 g)を得た。 油状物質 A (0.50 g)をエタノール（40 ml) に溶かし、 二硫化炭素（15 ml、 249 mmol)及びトリェチルァミン（25 ml, 179 mmol)を加え終夜加熱還流した後、 減圧濃縮した。 得られた残渣に 水を加え、 析出した固体を濾取した。 これをシリカゲルクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム ： メタノール = 10: 1 で溶出）で精製することにより 標記化合物（0.35 g, 70 %)を得た。 4-Benzylamino-7-ethylamino-8-ditroquinazoline (1.10 g, 3.41 mmol) obtained in Reference Example 2 and 10% palladium on carbon (0.33 g) were combined with Ν, Ν-dimethylformamide (20 ml). ) And water (1 ml), and the mixture was stirred under a hydrogen stream at room temperature for Ί hour. After the completion of the reaction, the reaction solution was filtered using a filter aid and concentrated to obtain an oily substance A (1.15 g). Oil A (0.50 g) was dissolved in ethanol (40 ml), and carbon disulfide (15 ml, 249 mmol) and triethylamine (25 ml, 179 mmol), and the mixture was heated under reflux overnight and concentrated under reduced pressure. Water was added to the obtained residue, and the precipitated solid was collected by filtration. The residue was purified by silica gel chromatography (eluted with chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound (0.35 g, 70%).

IR(KBr, cm— ¹): 1638, 1567, 1531, 1465, 1415, 1357, 1258. IR (KBr, cm- ¹ ): 1638, 1567, 1531, 1465, 1415, 1357, 1258.

mp: 254-256 °C (CHC1 ₃/MeOH より結晶化） mp: 254-256 ° C (CHC1 crystallized from ₃ / MeOH)

¹ H-NMR(DMSO-d ₆， 90ΜΗζ) δ (ppm): 1.30(3Η， t, J = 6.9Hz), 4.37(2H, q， ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ , 90ΜΗζ) δ (ppm): 1.30 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 4.37 (2H, q,

J=6.9Hz), 4.82(2H, d, J=5.7Hz), 7.20-7.43(5H,m), 7.67(1H, d, J=8.8Hz), 8.15(1H, d， J=8.8Hz), 8.51(1H, s), 8.85(1H, t, J=5.7Hz), 11.60(1H, s). 実施例 1 1 J = 6.9Hz), 4.82 (2H, d, J = 5.7Hz), 7.20-7.43 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.8Hz) , 8.51 (1H, s), 8.85 (1H, t, J = 5.7Hz), 11.60 (1H, s).

3-ェチル -6-(2-ピリジルメチルァミノ）-2，3-ジヒ ド口- 1H-ィミダゾ [4，5-h] キナゾリ ン -2-チオン · 2 塩酸塩 （化合物 1 1 · 2 塩酸塩）  3-Ethyl-6- (2-pyridylmethylamino) -2,3-dihydric mouth-1H-imidazo [4,5-h] quinazoline-2-thione · 2 hydrochloride (Compound 1 1 · 2 Hydrochloric acid salt)

参考例 4で得られた 7-ェチルアミノ -8-二ト口- 4-(2-ピリジルメチルァ ミノ；)キナゾリ ン（0.93 g, 2.87 mmol)をエタノ一ル（20 ml)-テトラヒ ドロフ ラン（20 ml)の混合溶媒に溶解し 10 % パラジウム炭素（0.095 g)を添加し、 水素気流下に室温で 2 時間撹拌した。 反応終了後、 反応液を濾過助剤 を用いて濾過し、 濃縮して油状物質 B (0.91 g)を得た。 得られた油状物 質 B (0.45 g)をエタノール（20 ml)に溶解し二硫化炭素（5 ml、 83 mmol)及 びトリェチルアミン（0.4 ml, 2.87 mmol)を加え室温で終夜撹拌した。 析 出した結晶を瀘別し標記化合物の遊離塩基を得た。 常法に従い塩酸塩に 導き標記化合物（0.36 g, 62 %)を得た。  7-Ethylamino-8-nitro-2--4- (2-pyridylmethylamino;) quinazoline (0.93 g, 2.87 mmol) obtained in Reference Example 4 was added to ethanol (20 ml) -tetrahydrofuran ( The mixture was dissolved in a mixed solvent (20 ml), 10% palladium on carbon (0.095 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen stream. After the completion of the reaction, the reaction solution was filtered using a filter aid and concentrated to obtain an oily substance B (0.91 g). The obtained oil B (0.45 g) was dissolved in ethanol (20 ml), carbon disulfide (5 ml, 83 mmol) and triethylamine (0.4 ml, 2.87 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The precipitated crystals were separated by filtration to obtain the free base of the title compound. The title compound (0.36 g, 62%) was obtained by introduction into a hydrochloride according to a conventional method.

IR( Br, cm—¹): 1616， 1596， 1484， 1431， 1363, 1253. IR (Br, cm- ¹ ): 1616, 1596, 1484, 1431, 1363, 1253.

mp: 273-275 °C (CHC1 ₃/MeOH/AcOEt より結晶化；） mp: 273-275 (crystallized from _{CHC1 3 / MeOH / AcOEt;)} ° C

¹ H-NMR(2 塩酸塩、 DMSO-d ₆) (5 (ppm): 1.32(3H， t， J = 7.1Hz)， 4.40(2H， q， J=7.1Hz), 5.23(2H, d, J=5.3Hz), 7.74(1H， dd, J = 7.3Hz, 7.6Hz), 7.80(1H, d, J=7.9Hz), 7.91(1H, d, J=8.9Hz), 8.24(1H, dd, J=7.3Hz, 7.9Hz), 8.55(1H, d, J = 8.9Hz)， 8.76(1H， d, J = 7.6Hz), 8.93(1H， s), 11.01(1H, s), 13.45(1H, s). 以下の実施例 1 2から実施例 1 8の化合物は、 実施例 1 1の方法に準じ 66rd/lリ d、 ¹ H-NMR (dihydrochloride, DMSO-d ₆ ) (5 (ppm): 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.23 (2H, d, J = 5.3Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.3Hz, 7.6Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.24 (1H, dd , J = 7.3Hz, 7.9Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.76 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.93 (1H, s), 11.01 (1H, s), 13.45 ( 1H, s). The compounds of Examples 12 to 18 below were prepared according to the method of Example 11. 66rd / l d,

0 0

00/66r一 ,3d l6d 00 / 66r i, 3d l6d

S S

卜

Bird

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

( 1 ) 一般式 （ I )  (1) General formula (I)

[式中、 R ¹と R ²は、 同一もしくは異なって、 水素、 置換もしくは非置 換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置換もしく は非置換のビシク口アルキル、 置換もしくは非置換のトリシクロアルキ ル、 置換もしく は非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もしくは非置 換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換もしくは 非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリールアルキルまた は置換もしくは非置換のへテロアリールを表すか、 R ¹と R ²が一緒にな つて、 Nを含んで形成される置換もしくは非置換の複素環基を表す。 一 X ¹— X²_ X³—は、 —NR ³— C ( = O) - NH - (式中、 R ³は R ¹と 同義である） 一 NR ³— C (= S ) - NH - (式中、 R ³は R ¹と同義 である） 、 — N R ³— N N— (式中、 R³は R ¹と同義である） 、 — N R ³_ C ( = N _ C N) — NH— （式中、 R ³は R ¹と同義である） 一 N R ³- C R = N - (式中、 R ³は R ¹と同義であり、 R⁴は、 置換もし くは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のシクロアルキル、 置 換もしくは非置換のビシク口アルキル、 置換もしくは非置換の トリシク 口アルキル、 置換もしくは非置換のベンゾシクロアルケニル、 置換もし くは非置換の低級アルケニル、 置換もしくは非置換のァラルキル、 置換 もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換のへテロアリールアル キルまたは置換もしくは非置換のへテロアリールを表す） 、 — N R ³— C (NHR ⁵) = N - (式中、 R ³及び R ⁵は R ¹と同義である） または— N R ³_ C (O R ⁶) = N - (式中、 R ³及び R ⁶は R ¹と同義である） を 表す] で表されるイミダゾキナゾリ ン誘導体またはその薬理的に許容さ れる塩。 [Wherein, R ¹ and R ² are the same or different and are hydrogen, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted A substituted or unsubstituted benzocycloalkenyl, a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl or Represents a substituted or unsubstituted heteroaryl, or represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group formed by including N together with R ¹ and R ² . One X ¹ — X ² _ X ³ — is —NR ³ — C (= O) —NH— (where R ³ is synonymous with R ¹ ) One NR ³ — C (= S) —NH— (Where R ³ is synonymous with R ¹ ), — NR ³ — NN— (where R ³ is synonymous with R ¹ ), — NR ³ _ C (= N _ CN) — NH— (wherein, R ³ has the same meaning as R ¹⁾ one NR ³ - CR = N - (wherein, R ³ has the same meaning as R ^1, R ⁴ is a substituted if Ku is unsubstituted lower alkyl, Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted tricycloalkyl, substituted or unsubstituted benzocycloalkenyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted of Ararukiru represents a heteroaryl substituted or unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted heteroalkyl aryl Al kills or substituted or unsubstituted's to the), - NR ^{3 C (NHR 5) = N -} ( wherein, R ³ and R ⁵ has the same meaning as R ¹⁾ or ^{- NR 3 _ C (OR 6} ) = N - ( wherein, R ³ and R ⁶ R ¹ And the pharmacologically acceptable imidazoquinazoline derivative represented by Salt.

( 2 ) 一般式 （ I ) において、 一 X i— X²— X³—が— NR ³— C (= O) — NH—または— NR ³— C (= S ) — NH—である請求の範囲 1 記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (2) In the general formula (I), one X i— X ² — X ³ — is — NR ³ — C (= O) — NH— or — NR ³ — C (= S) — NH— The compound according to range 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

( 3 ) —般式 （ I ) において、 — X ¹— X²— X³—が— NR ³— C (=(3) — In the general formula (I), — X ¹ — X ² — X ³ — is — NR ³ — C (=

S ) — NH—である請求の範囲 1記載の化合物またはその薬理的に許容 される塩。 2. The compound according to claim 1, which is S 2) —NH—, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(4) 一般式 （ I ) において、 R ³が置換もしくは非置換の低級アルキ ルである請求の範囲 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (4) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein in the general formula (I), R ³ is a substituted or unsubstituted lower alkyl.

( 5 ) —般式 （ I ) において、 R ³が置換もしくは非置換の低級アルキ ルである請求の範囲 3記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (5) The compound according to claim ³ , wherein in the general formula (I), R ³ is a substituted or unsubstituted lower alkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.