WO1999043673A1 - 1-azaindolizine derivatives - Google Patents

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WO1999043673A1
WO1999043673A1 PCT/JP1999/000918 JP9900918W WO9943673A1 WO 1999043673 A1 WO1999043673 A1 WO 1999043673A1 JP 9900918 W JP9900918 W JP 9900918W WO 9943673 A1 WO9943673 A1 WO 9943673A1
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compound
pyridine
cyanovinyl
alkyl
cycloalkyl
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PCT/JP1999/000918
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Seiichiro Kawashima
Toshiyuki Matsuno
Akira Sakai
Hidenori Harada
Hiroya Sasahara
Tetsuo Watanabe
Masahiro Inaba
Kazuhiko Haruta
Original Assignee
Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 3 is (3 3 _ (8 cycloalkyl, C 3 - (: 8 cycloalkyl C, _ C 6 alkyl, force Rupokishiru C, one C 6 alkyl, phenyl, 1 C 6 alkyl
  • R 4 is C, — C 6 alkyl, C 3 — (: 8 cycloalkyl)
  • R 2 is C, — C 6 alkyl (disubstituted by halogen may also be)
  • C 3 - C 8 cycloalkyl, C 5 - C is (3 3 _ (8 cycloalkyl, C 3 - (: 8 cycloalkyl C, _ C 6 alkyl, force Rupokishiru C, one C 6 alkyl, phenyl, 1 C 6 alkyl
  • R 4 is C, — C 6 alkyl, C 3 — (: 8 cycloalkyl)
  • R 2 is C, — C 6 alkyl (disub
  • the compound has an activity of inhibiting the adhesion of leukocytes to vascular endothelial cells, Inflammatory agent, antiallergic agent, antiseptic shock agent, therapeutic agent for autoimmune disease, organ transplant rejection inhibitor, therapeutic agent for ischemia-reperfusion injury, cancer About 1 over ⁇
  • a common condition is the infiltration of leukocytes into inflamed tissues.
  • Leukocyte infiltration is triggered by site force, chemokines, lipids and complement. Leukocytes activated by these substances roll on the similarly activated vascular endothelial cells, adhere tightly, and infiltrate the tissue through the vascular endothelial cell gap. Transmigration In the process of interaction between leukocytes and vascular endothelial cells, cell adhesion molecules called selectin family 1, integrin family 1, and immunoglobulin family are involved.
  • Cell adhesion molecules are expressed on both leukocytes and vascular endothelial cells, [Springer TA can be coupled with each other specific combinations, Cell, 76, 301-314 (1994 )) expressed on 0 endothelial cells Among cell adhesion molecules, E-selectin and VCAM-1 are not expressed in physiological conditions, but rapidly when exposed to inflammatory stimuli such as TNF- ⁇ , IL_1, and lipopolysaccharide. Is expressed on the cell surface.
  • leucocytes express integrins, which are heterodimers composed of splice chains and / 3 chains, on the surface.
  • integrins which are heterodimers composed of splice chains and / 3 chains.
  • the cell adhesion molecule expressed on vascular endothelial cells by changing the three-dimensional structure by inflammatory stimulation Can be combined.
  • the expression of integrin Mac-1 expressed in neutrophils is increased by inflammatory stimuli and enhances adhesion to vascular endothelial cells [Carlos TM et al., Blood, 84, 2068-2101 (1994)].
  • cancer metastasis is thought to be established by cancer cells detached from cancer tissue adhering to vascular endothelial cells of the target organ and infiltrating into the tissue, and various cell adhesion molecules are involved.
  • BevilacquaMP Annual Review Immunology, 11, 767-804 (1993)] 0
  • substances that suppress the expression of various cell adhesion molecules induced by inflammatory stimuli in inflamed tissues will be effective drugs for various acute and chronic inflammatory diseases and cancer metastasis .
  • Cell adhesion molecule inhibitors have new mechanisms of action, and have applications in anti-inflammatory, anti-allergic, anti-sepsis shock, organ transplant rejection, ischemia-reperfusion injury, cancer metastasis suppression, etc. Although various compounds are expected to be proposed as cell adhesion molecule inhibitors, none have been developed as drugs yet.
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain cell adhesion molecule inhibitors, in particular, compounds that inhibit the adhesion between leukocytes and vascular endothelial cells.
  • E-selectin induced in human vascular endothelial cells by inflammatory stimulation The present invention has been completed by finding a compound that clearly suppresses the expression of the compound more clearly than the 11-azindridine derivative described in the above literature.
  • C, 1 C 6 means a group having 1 to 6 carbon atoms without limitation. You.
  • C 3 —C 8 means a group having 3 to 8 carbon atoms without limitation.
  • C 5 —C 1 () means a group having 5 to 10 carbon atoms, without limitation.
  • C, —C 6 alkyl includes straight or branched chains such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
  • a chain alkyl group is exemplified.
  • rCi-Ce alkoxy examples include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy, and n-hexyloxy.
  • An alkoxy group is exemplified.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Power Rupokishiru C, - C 6 alkyl means the above “C, one C 6 alkyl” any group force Rupokishiru group is bonded to a carbon atom of the groups defined.
  • phenyl 1 -C 6 alkyl means a group in which a phenyl group is bonded to any carbon atom of the group defined as “Ci-C 6 alkyl”.
  • C 5 _.alkenyl includes toppentenyl, 3-hexenyl, 2-methyl-1-octenyl, 1,3-heptagenyl, 3,7-dimethyl-2,6-octenyl And straight-chain or branched alkenyl such as nyl.
  • Examples of the compound of the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom in its structure, there are isomers derived from the asymmetric carbon atom and mixtures thereof (racemic form), which are all included in the compound of the present invention. .
  • the compounds of the present invention may take the form of pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutically acceptable salts.
  • Suitable alkali salts include potassium, sodium, calcium, magnesium, barium and the like.
  • the compound of the present invention can be easily prepared by subjecting a synthetic intermediate of the general formula (V) represented by the following reaction formula to catalytic reduction or hydrolysis, and if necessary, conversion to a pharmaceutically acceptable salt.
  • a synthetic intermediate of the general formula (V) represented by the following reaction formula can be manufactured.
  • the catalyst include 10% palladium / carbon, 5% palladium barium monosulfate, platinum oxide, and the like, and the amount of the catalyst is 0.01 to 0.1 to 1 mol of the synthetic intermediate (V). 1 mole.
  • the reaction solvent include methanol, ethanol, acetic acid, dioxane, and ethyl acetate, and ethanol or ethyl acetate is preferable.
  • the reaction temperature is in the range of O to 80 ° C, preferably room temperature.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature, but 1 to 24 hours is appropriate.
  • reaction temperature is in the range of 0 to 80 ° C, preferably 50 to 70 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is preferably 0.5 to 24 hours, particularly 0.5 to 2 hours. is there.
  • the compound (carboxylic acid) obtained by the above-mentioned catalytic reduction or hydrolysis can be converted into a pharmaceutically acceptable salt such as potassium salt, sodium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc. by a conventional method.
  • a pharmaceutically acceptable salt such as potassium salt, sodium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.
  • the compound obtained by catalytic reduction or hydrolysis may be converted into a salt without isolation
  • the compound of the present invention thus obtained or a pharmaceutically acceptable salt thereof is It can be isolated by conventional separation and purification means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography and the like.
  • Synthetic intermediate (V) is a novel compound, and is produced by the method of Kakehi et al. [Chemical Pharmaceutical Bulletin Vol. 34, No. 6, 2435-2442 (1 986)] and the method of Kurata et al. 01 Vol. 11, No. 1, 980-990 (1 981)]. That is, as shown in the following reaction formula, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene and naphthalene are added to pyridinium bromide of the general formula (II). It can be easily produced by reacting with a compound of the general formula (III) in the presence of a base such as lithium ethoxide or sodium hydroxide, and then reacting with a compound of the general formula (IV).
  • a base such as lithium ethoxide or sodium hydroxide
  • R and R 2 are the same as defined above, R represents C, C 6 alkyl or benzyl, and X represents a halogen or a hydroxyl group.
  • test Example 1 The test compound numbers in Test Example 1) correspond to the compound numbers in the Examples described later, and Compound A used as the comparative compound was 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2, 8- Disopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine sodium salt.
  • Human umbilical vein vascular endothelial cells (HUVEC; Sanko Junyaku) are obtained from Medium 199 medium (Nissui Pharmaceutical) with 10% fetal bovine serum (FBS; GIBC0) and endothelial cell growth supplement (ECGS). (30 g / ml), culture medium supplemented with penicillin (100 U / ml) and streptomycin (100 g / ml).
  • ECGS endothelial cell growth supplement
  • ECGS endothelial cell growth supplement
  • 1.6 ⁇ 10 5 HUVECs were seeded on a gelatin-coated 12-well plastic plate and cultured in a monolayer overnight at 37 ° C. in 5% carbon dioxide.
  • Lipopolisa The cells were stimulated with saccharide (LPS: sigma) (lg / ml) to express E-selectin, and the cells were collected 4 hours later.
  • the test compound was dissolved in Hanks' solution (Nissui Pharmaceutical) and added to HUVEC one hour before the addition of LPS (final concentration of test compound was 50 ⁇ g / ml).
  • a mouse anti-human E-selectin antibody IgGl
  • a phycoerythrin-conjugated hidge anti-mouse IgG antibody (Cosmo Bio) was added as a secondary antibody, and allowed to stand on ice for 30 minutes for labeling. E-selectin expression was measured using a flow cytometer (Corta-1). The inhibition rate was determined by using the average fluorescence intensity of HUVEC stimulated with LPS (a) and the average fluorescence intensity of non-stimulated HUVEC (c) as the maximum and minimum expression levels, respectively, using LPS stimulation in the presence of the test compound. The average fluorescence intensity of HUVEC (b) was calculated according to the following formula, and the results are shown in Table 1 below.
  • Test compound inhibition rate (%) Test compound inhibition rate (%) Compound 1 45.8 Compound 14 76.3
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • oral administration form examples include tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups, and the like.
  • dosage form for administration examples include injections (including freeze-dried injections to be dissolved and used at the time of use) and suppositories.
  • the preparation of these forms can be carried out with pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers and dispersants, such as lactose, sucrose, It is carried out using oil, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or physiological saline.
  • pharmaceutically acceptable excipients such as lactose, sucrose, It is carried out using oil, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or physiological saline.
  • the dosage varies depending on the patient's condition, age, weight, etc., but daily dosages of 5 to 2, OOOmg can be administered to adults in 2 or 3 divided doses.
  • the obtained crystals were suspended in 5 ml of dimethylformamide, added with 0.42 ml (4.43 mmol) of isopropyl bromide, and heated at 55 ° C for 5 hours. After cooling, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the 11-azindridine derivative of the present invention suppresses leukocyte infiltration into inflamed tissues based on excellent cell adhesion molecule inhibitory action, and is an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, an anti-septic shock agent, and a therapeutic agent for autoimmune diseases It can be used as an organ transplant rejection inhibitor, a therapeutic agent for ischemia / reperfusion injury, a cancer metastasis inhibitor, and the like.

Abstract

1-Azaindolizine derivatives represented by general formula (I) or pharmacologically acceptable salts thereof, wherein R1 represents -OR3 or -NHCOR4 (wherein R3 is C3-8 cycloalkyl, C1-6 alkyl substituted by C3-8 cycloalkyl, carboxyl-substituted C1-6 alkyl, or phenyl-substituted C1-6 alkyl, and R4 is C1-6 alkyl or C3-8 cycloalkyl); and R2 represents C1-6 alkyl (optionally substituted by two halogen atoms), C3-8 cycloalkyl, C5-10 alkenyl, or -(CH2)m-R5 (wherein m is 1 or 2 and R5 is C3-8 cycloalkyl, C1-6 alkoxy, or tetrahydrofuryl).

Description

明 細 書  Specification
1ーァザインドリジン誘導体 技術分野 1-azaindolizine derivatives
本発明は一般式 （ I )  The present invention provides a compound represented by the general formula (I):
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
[式中、 は式— OR3又は— NHC〇R4 (R3は (33_(：8シクロアルキル、 C3- (：8シクロアルキル C,_ C6アルキル、力ルポキシル C,一 C6アルキル、 フエ二ル〇,一 C6アルキル、 R4は C,— C6アルキル、 C3— (：8シクロアル キル）、 R2は C,— C6アルキル （ハロゲンで 2置換されていてもよい）、 C3— C8シクロアルキル、 C5— C,。アルケニル又は式—（CH2)m_R5 (m は 1又は 2、 R5は C3— 8シクロアルキル、 Ci— Ceアルコキシ、 テトラ ヒドロフリル）を表す]で示される 1ーァザインドリジン誘導体又はその薬 学的に許容される塩に関する。 更に詳しくは、 白血球と血管内皮細胞の接 着を阻害する活性を有し、 抗炎症剤、 抗アレルギー剤、 抗敗血症ショック 剤、 自己免疫疾患治療剤、 臓器移植拒絶反応抑制剤、 虚血再灌流障害治療 剤、 癌転移抑制剤等として有用な 1ーァザインドリジン誘導体に関する。 背景技術 Wherein the formula - OR 3 or - NHC_〇_R 4 (R 3 is (3 3 _ (8 cycloalkyl, C 3 - (: 8 cycloalkyl C, _ C 6 alkyl, force Rupokishiru C, one C 6 alkyl, phenyl, 1 C 6 alkyl, R 4 is C, — C 6 alkyl, C 3 — (: 8 cycloalkyl), R 2 is C, — C 6 alkyl (disubstituted by halogen may also be), C 3 - C 8 cycloalkyl, C 5 - C ,. alkenyl or formula - (CH 2) m _R 5 (m is 1 or 2, R 5 is C 3 - 8 cycloalkyl, CI- Ce alkoxy , Tetrahydrofuryl)] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More specifically, the compound has an activity of inhibiting the adhesion of leukocytes to vascular endothelial cells, Inflammatory agent, antiallergic agent, antiseptic shock agent, therapeutic agent for autoimmune disease, organ transplant rejection inhibitor, therapeutic agent for ischemia-reperfusion injury, cancer About 1 over § The indolizine derivatives useful as transfer inhibiting agents. BACKGROUND
種々の急性及び慢性炎症において、 共通して認められる病態は炎症組織 への白血球の浸潤である。 生理的状態で血液中の白血球はリンパ球を除い て血管から外へ出ること、 すなわち組織へ浸潤することはなく、 炎症のよ うな病態が生じた場合のみ白血球は血管壁を通り抜けて、 組織へ浸潤する ことが可能である。 In a variety of acute and chronic inflammations, a common condition is the infiltration of leukocytes into inflamed tissues. Leukocytes in blood exclude lymphocytes under physiological conditions It does not escape from blood vessels, ie, does not invade tissues, and leukocytes can penetrate the blood vessel walls and infiltrate tissues only when a condition such as inflammation occurs.
白血球の浸潤は、 サイ ト力イン、 ケモカイン、 リピッ ド及び補体等によ つて惹起される。 これらの物質によって活性化した白血球は、 同様に活性 化した血管内皮細胞上をころがり（rolling), 強固に接着し（adhes i on)、そ して血管内皮細胞間隙を通り抜けて組織へ浸潤して行く（transmigration) この白血球と血管内皮細胞との相互作用の過程にはセレクチンファミリ一、 インテグリンファミリ一、 ィムノグロブリンフアミリーと呼ばれる細胞接 着分子が関与している。 細胞接着分子は白血球及び血管内皮細胞の両方に 発現していて、 互いに特異的な組み合わせで結合することができる [Springer TA, Cell, 76， 301-314 (1994) ) 0 血管内皮細胞に発現する細胞 接着分子のうち、 E—セレクチン及び V CAM— 1は生理的状態では発現 していないが、 例えば TN F— α、 I L_ 1、 リポポリサッカライ ド等の 炎症性の刺激を受けると急速に細胞表面に発現する。 一方、 白血球の表面 にはひ鎖と /3鎖から構成されるへテロダイマーであるィンテグリンが発現 していて、 炎症性の刺激によって立体構造を変化させることにより、 血管 内皮細胞に発現する細胞接着分子と結合することが可能となる。 また、 好 中球に発現しているインテグリン Mac- 1は炎症性刺激によって発現が増大 し、 血管内皮細胞への接着を増強する 〔Carlos TM ら， Blood, 84, 2068- 2101 (1994)〕。 Leukocyte infiltration is triggered by site force, chemokines, lipids and complement. Leukocytes activated by these substances roll on the similarly activated vascular endothelial cells, adhere tightly, and infiltrate the tissue through the vascular endothelial cell gap. Transmigration In the process of interaction between leukocytes and vascular endothelial cells, cell adhesion molecules called selectin family 1, integrin family 1, and immunoglobulin family are involved. Cell adhesion molecules are expressed on both leukocytes and vascular endothelial cells, [Springer TA can be coupled with each other specific combinations, Cell, 76, 301-314 (1994 )) expressed on 0 endothelial cells Among cell adhesion molecules, E-selectin and VCAM-1 are not expressed in physiological conditions, but rapidly when exposed to inflammatory stimuli such as TNF-α, IL_1, and lipopolysaccharide. Is expressed on the cell surface. On the other hand, leucocytes express integrins, which are heterodimers composed of splice chains and / 3 chains, on the surface.The cell adhesion molecule expressed on vascular endothelial cells by changing the three-dimensional structure by inflammatory stimulation Can be combined. In addition, the expression of integrin Mac-1 expressed in neutrophils is increased by inflammatory stimuli and enhances adhesion to vascular endothelial cells [Carlos ™ et al., Blood, 84, 2068-2101 (1994)].
また、 癌の転移は癌組織から離脱した癌細胞が標的臓器の血管内皮細胞 に接着し、 組織内へ浸潤することで成立すると考えられていて、 種々の細 胞接着分子が関与していることが報告されている 〔BevilacquaMP, Annual Review Immunology, 11, 767-804 (1993) ] 0 以上のことから、 炎症組織において炎症性刺激によって誘導される種々 の細胞接着分子の発現を抑制する物質は、 種々の急性及び慢性炎症疾患及 び癌の転移に対して有効な薬剤になると考えられる。 In addition, cancer metastasis is thought to be established by cancer cells detached from cancer tissue adhering to vascular endothelial cells of the target organ and infiltrating into the tissue, and various cell adhesion molecules are involved. [BevilacquaMP, Annual Review Immunology, 11, 767-804 (1993)] 0 Based on the above, it is considered that substances that suppress the expression of various cell adhesion molecules induced by inflammatory stimuli in inflamed tissues will be effective drugs for various acute and chronic inflammatory diseases and cancer metastasis .
一方、 本発明の 1ーァザインドリジン誘導体に構造的に類似する化合物 としては、 国際公開公報 （W090/07508) 記載の抗アレルギー作用を有する 化合物が知られている。 また、 その公開公報に開示された化合物のうち、 3 -（2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2， 8-ジィソプロポキシイミダゾ [ 1 , 2-a]ピリジンについては、細胞接着分子阻害作用を示すことが見出され、 栄井により報告されている 〔I n f mma t i on Re s earch 45， 224-229 ( 1 996)〕。 細胞接着分子阻害剤は新たな作用機序を持つ薬剤として、 抗炎症、 抗ァ レルギ一、 抗敗血症ショック、 臓器移植拒絶反応抑制、 虚血再灌流障害抑 制、 癌転移抑制等への応用が期待され、 種々の化合物が細胞接着分子阻害 剤として提案されているが、 未だに薬剤として開発されたものはない。  On the other hand, as a compound structurally similar to the 1-azaindolizine derivative of the present invention, a compound having an antiallergic action described in International Publication No. WO090 / 07508 is known. Among the compounds disclosed in the publication, 3- (2-force ropoxyl-2-cyanovinyl) -2,8-diisopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine has an inhibitory effect on cell adhesion molecules. And reported by Ekai [Inf mmation Research 45, 224-229 (1996)]. Cell adhesion molecule inhibitors have new mechanisms of action, and have applications in anti-inflammatory, anti-allergic, anti-sepsis shock, organ transplant rejection, ischemia-reperfusion injury, cancer metastasis suppression, etc. Although various compounds are expected to be proposed as cell adhesion molecule inhibitors, none have been developed as drugs yet.
また、 細胞接着分子阻害作用を有する上記文献記載の化合物についても 活性面で十分とは言いがたく、薬剤開発には至っていないのが現状である。 発明の開示  Also, the compounds described in the above-mentioned documents having cell adhesion molecule inhibitory activity are not sufficiently active, and at present the drug has not been developed. Disclosure of the invention
本発明者らは、 細胞接着分子阻害剤、 特に白血球と血管内皮細胞の接着 を阻害する化合物を得るために鋭意研究を行った結果、 炎症性刺激により ヒト血管内皮細胞に誘導される E—セレクチンの発現を上記文献記載の 1 一ァザィンドリジン誘導体に比べて明らかに強く抑制する化合物を見出し て、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies to obtain cell adhesion molecule inhibitors, in particular, compounds that inhibit the adhesion between leukocytes and vascular endothelial cells. As a result, E-selectin induced in human vascular endothelial cells by inflammatory stimulation The present invention has been completed by finding a compound that clearly suppresses the expression of the compound more clearly than the 11-azindridine derivative described in the above literature.
本発明の化合物は前記一般式 （ I ) で示されるが、 この式中の各記号の 定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。  The compound of the present invention is represented by the above general formula (I). The meanings and examples of the terms used for the definition of each symbol in this formula are described below.
「C ,一 C 6」 とは、 限定がなければ炭素数 1〜 6個を有する基を意味す る。 “C, 1 C 6 ” means a group having 1 to 6 carbon atoms without limitation. You.
「C3— C8」 とは、 限定がなければ炭素数 3〜 8個を有する基を意味す る。 “C 3 —C 8 ” means a group having 3 to 8 carbon atoms without limitation.
「C5_ C1()」 とは、 限定がなければ炭素数 5〜 1 0個を有する基を意味 する。 “C 5 —C 1 () ” means a group having 5 to 10 carbon atoms, without limitation.
「C,— C6アルキル」 としては、 メチル、 ェチル、 n-プロピル、 イソプ 口ピル、 n-ブチル、 tert-ブチル、 sec-ブチル、 n-ペンチル、 n-へキシル等 の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。 “C, —C 6 alkyl” includes straight or branched chains such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc. A chain alkyl group is exemplified.
rCi— Ceアルコキシ」 としては、 メトキシ、 エトキシ、 n-プロポキシ、 イソプロポキシ、 n-ブトキシ、 ter卜ブトキシ、 sec-ブトキシ、 n-ペンチル ォキシ、 n -へキシルォキシ等の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基が挙げら れる。  Examples of rCi-Ce alkoxy include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, sec-butoxy, n-pentyloxy, and n-hexyloxy. An alkoxy group is exemplified.
「C3— C8シクロアルキル」 としては、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルが挙 げられる。 “C 3 -C 8 cycloalkyl” includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
「C3—。8シクロアルキル Ci— C6アルキル」 とは、 上記 「C,一 C6アル キル」 で定義される基のいずれかの炭素原子に上記 「C3—じ8シクロアル キル」 で定義される基が結合した基を意味する。 The - "C 3. 8 cycloalkyl CI- C 6 alkyl", the "C, one C 6 Al killed" above any carbon atom of the group defined by - the "C 3 Ji 8 a cycloalkyl" A group to which the defined group is bonded is meant.
「力ルポキシル C,— C6アルキル」 とは、 上記 「C,一 C6アルキル」 で 定義される基のいずれかの炭素原子に力ルポキシル基が結合した基を意味 する。 "Power Rupokishiru C, - C 6 alkyl" means the above "C, one C 6 alkyl" any group force Rupokishiru group is bonded to a carbon atom of the groups defined.
「フエ二ルじ1— C6アルキル」 とは、 上記 「Ci— C6アルキル」 で定義 される基のいずれかの炭素原子にフエニル基が結合した基を意味する。 The “phenyl 1 -C 6 alkyl” means a group in which a phenyl group is bonded to any carbon atom of the group defined as “Ci-C 6 alkyl”.
「C5_ 。アルケニル」 としては、 卜ペンテニル、 3-へキセニル、 2-メ チル -1-ォクテニル、 1, 3-ヘプタジェニル、 3, 7-ジメチル -2， 6-ォク夕ジェ ニル等の直鎖又は分枝鎖状のアルケニルが挙げられる。 “C 5 _.alkenyl” includes toppentenyl, 3-hexenyl, 2-methyl-1-octenyl, 1,3-heptagenyl, 3,7-dimethyl-2,6-octenyl And straight-chain or branched alkenyl such as nyl.
本発明の化合物としては、 例えば、 以下の化合物を挙げることができる が、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。  Examples of the compound of the present invention include the following compounds, but the present invention is not limited to these compounds.
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口プロピルメ トキシ -2-ィ ソプロポキシイミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopropyl methoxy-2--2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口プロピルメ トキシ- 2 -ィ ソブトキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン  • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -8-cyclopropyl methoxy-2--2-isobutoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シクロプロピルメ トキシ- 2_ (3- へキシルォキシ）ィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-hexyloxy-2-cyanovinyl) -8-cyclopropylmethoxy-2_ (3-hexyloxy) imidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2 -カルボキシル -2-シァノビニル）-2-シク口ペンチルォキシ -8-シク 口プロピルメ トキシイミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -2-cyclopentyloxy-8-cyclopropyl methoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-2-シク口へプチルォキシ -8-シク 口プロピルメ トキシイミダゾ [ 1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclohexyl heptyloxy-8-cyclopropyl methoxyimidazo [1,2-a] pyridine
- 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シクロブチルメ トキシ- 2-ィソ プロボキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  -3- (2-kelpoxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclobutylmethoxy-2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へキシルメ トキシ- 2-ィ ソプロボキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexylmethoxy-2--2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2 -カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へキシルメ トキシ -2-シ ク口ペンチルォキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -8-cyclohexylmethoxy-2-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 2- s ec-ブトキシ- 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シクロプロピ ルメ トキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 2-sec-butoxy-3- (2-propoxy-2-cyanovinyl) -8-cyclopropylmethoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口ペンチルメ トキシ- 2 -シ クロペンチルォキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopentylmethoxy-2-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シク口ブチルメ トキシ- 2-シク 口ペンチルォキシィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン • 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シクロへプチルメ トキシ- 2-ィ ソプロボキシィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン • 3- (2-caproloxy-2-cyanovinyl) -8-cyclopentyl methoxy-2-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine • 3- (2-Fe-Roxyl-2-cyanovinyl) -8-cycloheptylmethoxy-2--2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シク口才クチルメ トキシ- 2-ィ ソプロボキシィミダゾ [l，2-a]ピリジン  • 3- (2-kelpoxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexylmethoxy-2--2-sopropoxyimidazo [l, 2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2-シク口才クチルォキシ -8-シク 口プロピルメ トキシイミダゾ [ 1， 2 - a ]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclohexyloxy-8-cyclopropyl methoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へプチルォキシ -2- (2-メ トキシエトキシ）イミダゾ [1， 2- a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexylheptyloxy-2- (2-methoxyethoxy) imidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2， 8-ジシクロへプチルォキシィミ ダゾ [1 , 2- a]ピリジン  • 3- (2-Fe-Roxyl-2-cyanovinyl) -2,8-dicycloheptyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2 -カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へプチルォキシ- 2- (2 -テ トラヒドロフリルメトキシ）イミダゾ [1， 2- a]ピリジン  • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -8-cyclohexyl-2- (2-tetrahydrofurylmethoxy) imidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル - 2-シァノビニル）-8-シク口ペンチルォキシ -2-ィソ プロボキシィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopentyloxy-2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 2-s ec-ブトキシ- 3- (2 -カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口ペンチ ルォキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン  • 2-s ec-butoxy-3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シクロブトキシ -2-ィソプロボ キシィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン  • 3- (2-caproloxy-2-cyanovinyl) -8-cyclobutoxy-2-isopropoxy imimidazo [1, 2-a] pyridine
• 2-ブトキシ -3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シクロペンチルォ キシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 2-butoxy-3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 2-ブトキシ -3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へプチルォ キシィミダゾ [1 , 2- a]ピリジン  • 2-butoxy-3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexylimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-2-シク口へキシルォキシ -8-シク 口ペンチルォキシィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclohexyloxy-8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2 -カルボキシル -2-シァノビニル）-2-シク口へキシルメ トキシ -8 -シ クロペンチルォキシィミダゾ [1, 2- a]ピリジン • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclohexylmethoxy-8-cyclohexyl Clopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3-(2 -カルボキシル -2-シァノビエル）- 8-シク口へキシルォキシ -2-ィソ プロボキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanobiel) -8-cyclohexyloxy-2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3-(2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へプチルォキシ- 2-ィソ プロポキシイミダゾ [ 1 , 2 - a ]ピリジン  • 3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexyloxy-2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビエル）- 8-シクロブトキシ- 2-シクロペン チルォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanobier) -8-cyclobutoxy-2-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2 -カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へキシルォキシ -2-シク 口ペンチルォキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン  • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -8-cyclohexyloxy-2-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2 -カルボキシル -2-シァノビニル）-2-シク口才クチルォキシ- 8-シク 口ペンチルォキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclohexyloxy 8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 8-ァセチルアミノ -3-(2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2 -ィソプロボ キシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン  • 8-Acetylamino-3- (2-kelpoxyl-2-cyanovinyl) -2-isopropoxy ximidazo [1,2-a] pyridine
• 8-ァセチルアミノ -3- 2-力ルポキシル -2-シァノビニル） - 2-シクロペン チルォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン  • 8-Acetylamino-3- 2-propoxyl-2-cyanovinyl)-2-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 8-ァセチルアミノ -3-(2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2 -シクロヘプ チルォキシイミダゾ [し 2-a]ピリジン  • 8-Acetylamino-3- (2-caproloxy-2-cyanovinyl) -2-cycloheptyloxyimidazo [2-A] pyridine
• 8-ァセチルアミノ- 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-2 -へキシルォ キシイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン  • 8-Acetylamino-3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-hexyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 8-ァセチルアミノ- 2-sec -ブトキシ -3-(2 -力ルポキシル -2-シァノビニ ル）イミダゾ [l，2-a]ピリジン  • 8-Acetylamino-2-sec-butoxy-3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) imidazo [l, 2-a] pyridine
• 8-ァセチルァミノ- 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2-ォクチルォ キシイミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 8-Acetylamino-3- (2-caproloxy-2-cyanovinyl) -2-octyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シクロペンチルカルポニルアミ ノ- 2-ィソプロボキシィミダゾ [1, 2 - a]ピリジン • 3 -（2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シクロペンチルカルポニルアミ ノ -2-シクロペンチルォキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン • 3- (2-Carpoxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopentylcarbonylamino-2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine • 3- (2-Fe-Roxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopentylcaronylamino-2-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シクロプロピルメチルカルポ二 ルアミノ- 2-ィソプロボキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopropylmethylcarbonylamino-2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2-シクロペンチルォキシ -8-シク 口プロピルメチルカルボニルアミノィミダゾ [1, 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclopentyloxy-8-cyclopropylmethylcarbonylaminoimidazo [1,2-a] pyridine
• 3-(2-力ルポキシル - 2-シァノビニル）-8- (5-カルポキシル）ペンチルォキ シ- 2-ォクチルォキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) -8- (5-carpoxyl) pentyloxy-2-octyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8- (5-カルポキシル）ペンチルォキ シ -2-(trans-3， 7-ジメチル- 2, 6-ォクタジェン -1-ィル）ォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8- (5-carpoxyl) pentyloxy-2- (trans-3,7-dimethyl-2,6-octacten-1-yl) oxyimidazo [1,2 -a] pyridine
• 3-(2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-(5 -カルボキシル）ペンチルォキ シ- 2-デシルォキシィミダゾ [1, 2- a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8- (5-carboxyl) pentyloxy-2-decyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）- 8-(5-カルボキシル）へキシルォキ シ- 2-ォクチルォキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8- (5-carboxyl) hexyloxy-2-octyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3-(2-力ルポキシル -2-シァノビニル）- 8-(5-カルポキシル）へキシルォキ シ- 2- (trans- 3, 7-ジメチル- 2, 6-ォクタジェン -1-ィル）ォキシィミダゾ [1, 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8- (5-carpoxyl) hexyloxy-2- (trans-3,7-dimethyl-2,6-octacten-1-yl) oxyimidazo [1 , 2-a] pyridine
• 3-(2-力ルポキシル - 2-シァノビニル）-8-(5 -カルボキシル）へキシルォキ シ -2-デシルォキシィミダゾ [1, 2- a]ピリジン  • 3- (2-carboxyloxy-2-vinyl) -8- (5-carboxyl) hexyloxy-2-decyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3 -（2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シク口プロピルメ トキシ- 2 - (1, 3-ジクロロ- 2 -プロボキシ）ィミダゾ [1, 2-a]ピリジン  • 3- (2-Fe-Roxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopropyl methoxy-2--2- (1,3-dichloro-2-propoxy) imidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2 -シァノビニル）-8-シクロペンチルォキシ- 2- (1, 3 - ジクロロ- 2-プロボキシ）ィミダゾ [1， 2- a]ピリジン  • 3- (2-Carpoxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopentyloxy-2- (1,3-dichloro-2-propoxy) imidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シクロへプチルォキシ- 2-(1, 3- ジクロロ- 2 -プロボキシ）イミダゾ [1， 2-a]ピリジン • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cycloheptyloxy-2- (1,3- Dichloro-2-propoxy) imidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-2- (2-クロロ-卜ェトキシ）- 8-シク 口プロピルメトキシイミダゾ [ 1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2- (2-chloro-toethoxy) -8-cyclopropylmethoxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2- (2-クロロ-卜ェトキシ）- 8-シク 口ペンチルォキシイミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) -2- (2-chloro-toethoxy) -8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-2- (2-ク口口-卜ェトキシ） -8-シク 口へプチルォキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2- (2-c-mouth-to-ethoxy) -8-c-mouth heptyloxyimidazo [1,2-a] pyridine
· 3- (2 -カルボキシル -2-シァノビニル）-2-メトキシ- 8- (2-フエネチル）ォ キシイミダゾ [1 , 2-a]ピリジン  · 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-methoxy-8- (2-phenethyl) oxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-カルボキシル - 2-シァノビニル）-2 -ェトキシ- 8- (2-フエネチル）ォ キシィミダゾ [1 , 2-a]ピリジン  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-ethoxy-8- (2-phenethyl) oxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル - 2-シァノビニル）-2-メトキシ- 8- (卜フエネチル）ォ キシイミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-hexylvinyl) -2-methoxy-8- (triphenethyl) oxyimidazo [1,2-a] pyridine
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2-メトキシ- 8-ベンジルォキシィ ミダゾ [1， 2-a]ピリジン  • 3- (2-Fe-Roxyl-2-cyanovinyl) -2-methoxy-8-benzyloxymidazo [1,2-a] pyridine
本発明の化合物は、 その構造中に不斉炭素原子を有する場合、 不斉炭素 原子由来の異性体及びそれらの混合物 （ラセミ体） が存在するが、 それら はいずれも本発明の化合物に含むものとする。  When the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom in its structure, there are isomers derived from the asymmetric carbon atom and mixtures thereof (racemic form), which are all included in the compound of the present invention. .
本発明の化合物は薬学的に許容される塩としてアル力リ塩の形体をとつ てもよい。 適当なアルカリ塩としては、 カリウム塩、 ナトリウム塩、 カル シゥム塩、 マグネシウム塩、 バリウム塩等が挙げられる。  The compounds of the present invention may take the form of pharmaceutically acceptable salts as pharmaceutically acceptable salts. Suitable alkali salts include potassium, sodium, calcium, magnesium, barium and the like.
[製造工程]  [Manufacturing process]
本発明の化合物は、 下記反応式に示される一般式 （V ) の合成中間体を 接触還元又はアル力リ加水分解し、 必要に応じて薬学的に許容される塩に 変換することによって容易に製造することができる。 接触還元の場合、 触媒としては 1 0 %パラジウム一炭素、 5 %パラジウム 一硫酸バリウム、 酸化白金等が挙げられ、 その使用量は合成中間体 （V ) 1モルに対して 0. 01〜0. 1モルである。 反応溶媒としてはメタノール、 ェ 夕ノール、 酢酸、 ジォキサン、 酢酸ェチル等が挙げられ、 エタノール又は 酢酸ェチルが好ましい。 反応温度としては O〜80°C、 好ましくは室温の範 囲であり、 反応時間は反応温度により変化するが、 1〜24時間が適当であ る。 The compound of the present invention can be easily prepared by subjecting a synthetic intermediate of the general formula (V) represented by the following reaction formula to catalytic reduction or hydrolysis, and if necessary, conversion to a pharmaceutically acceptable salt. Can be manufactured. In the case of catalytic reduction, examples of the catalyst include 10% palladium / carbon, 5% palladium barium monosulfate, platinum oxide, and the like, and the amount of the catalyst is 0.01 to 0.1 to 1 mol of the synthetic intermediate (V). 1 mole. Examples of the reaction solvent include methanol, ethanol, acetic acid, dioxane, and ethyl acetate, and ethanol or ethyl acetate is preferable. The reaction temperature is in the range of O to 80 ° C, preferably room temperature. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but 1 to 24 hours is appropriate.
アル力リ加水分解の場合、使用するアル力リとしては水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等 が挙げられる。 反応溶媒としては水、 メタノール、 エタノール等を単独で 或いは混合して使甩することができる。 また、 反応温度は 0〜80°C、 好ま しくは 50〜70°Cの範囲であり、反応時間は反応温度により変化するが、 0. 5 〜24時間特に 0. 5〜 2時間が適当である。  In the case of hydrolysis, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like can be used. As a reaction solvent, water, methanol, ethanol or the like can be used alone or as a mixture. The reaction temperature is in the range of 0 to 80 ° C, preferably 50 to 70 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature, but is preferably 0.5 to 24 hours, particularly 0.5 to 2 hours. is there.
上述の接触還元又はアル力リ加水分解により得られる化合物 （カルボン 酸） は常法によってカリウム塩、 ナトリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシ ゥム塩、 バリウム塩等の薬学的に許容される塩に変換できるが、 接触還元 又はアル力リ加水分解で得られた化合物を単離せずに塩に変換してもよい < なお、 このようにして得られる本発明の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩は、 通常の分離精製手段、 例えば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィ一等で単離することができる。  The compound (carboxylic acid) obtained by the above-mentioned catalytic reduction or hydrolysis can be converted into a pharmaceutically acceptable salt such as potassium salt, sodium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc. by a conventional method. However, the compound obtained by catalytic reduction or hydrolysis may be converted into a salt without isolation <The compound of the present invention thus obtained or a pharmaceutically acceptable salt thereof is It can be isolated by conventional separation and purification means, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography and the like.
合成中間体 （V ) は新規化合物であり、 その製造に当たっては筧等の方 法 〔ケミカル ファ一マシューティカル ブレティン 34 巻 6号、 2435〜 2442 ( 1 986) ) 及び倉田等の方法 〔薬学雑誌 1 01巻 1 1号、 980〜990 ( 1 981 )〕 を応用する。 すなわち、 下記反応式に示されるように、 一般式 （I I ) のピ リジニゥムブロマイ ドに 1， 8-ジァザビシクロ [5 , 4， 0] - 7-ゥンデセン、 ナト リウムェトキシド、 水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、 一般式 （III) の 化合物と反応させ、 次いで一般式 （IV) の化合物と反応させることにより 容易に製造し得る。 Synthetic intermediate (V) is a novel compound, and is produced by the method of Kakehi et al. [Chemical Pharmaceutical Bulletin Vol. 34, No. 6, 2435-2442 (1 986)] and the method of Kurata et al. 01 Vol. 11, No. 1, 980-990 (1 981)]. That is, as shown in the following reaction formula, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -7-undecene and naphthalene are added to pyridinium bromide of the general formula (II). It can be easily produced by reacting with a compound of the general formula (III) in the presence of a base such as lithium ethoxide or sodium hydroxide, and then reacting with a compound of the general formula (IV).
〔反応式〕  (Reaction formula)
BrBr
Figure imgf000013_0001
OR
Figure imgf000013_0001
OR
(II) (V) (II) (V)
〔式中、 R,及び R2は前記の定義に同じであり、 Rは C,一 C6アルキル又 はベンジル、 Xはハロゲン又は水酸基を表す〕 [Wherein, R and R 2 are the same as defined above, R represents C, C 6 alkyl or benzyl, and X represents a halogen or a hydroxyl group.]
[作用]  [Action]
次に、 一般式 （ I ) で表される本発明の化合物の薬理効果を説明する。 なお、 試験例 1 ) における被験化合物番号は後記実施例の化合物番号に対 応し、 比較化合物として用いる化合物 Aは前記文献記載の 3- (2-カルポキ シル -2-シァノビニル）-2, 8-ジィソプロポキシイミダゾ [1， 2-a]ピリジンの ナトリウム塩である。  Next, the pharmacological effect of the compound of the present invention represented by the general formula (I) will be described. The test compound numbers in Test Example 1) correspond to the compound numbers in the Examples described later, and Compound A used as the comparative compound was 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2, 8- Disopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine sodium salt.
試験例 1 ) 〔E—セレクチンの発現抑制〕 Test example 1) [E-selectin expression suppression]
ヒト臍帯静脈血管内皮細胞 （HUVEC ；三光純薬） は、 Medium 199培地 （日 水製薬） に 10%牛胎児血清（FBS;GIBC0)、 内皮細胞成長因子 （endothelial cell growth supplement, ECGS; コスモ 'バイオ） （30 g/ml)、 ぺニシリ ン（100U/ml)及びストレプトマイシン（100 g/ml)を添加した培地を用いて 培養した。 HUVECをゼラチンコートした 12穴のプラスチックプレートに 1.6 X105個播種し、 5 %炭酸ガス中、 3 7 °Cで一晩単層培養した。 リポポリサ ッカライ ド （L P S ： シグマ） （l g/ml)を加えて刺激し、 E—セレクチン を発現させ、 4時間後に細胞を回収した。 被験化合物はハンクス液 （日水 製薬） に溶解し、 L P S添加の 1時間前に HUVECに加えた （被験化合物の 最終濃度は 50^g/ml)。 回収した HUVEC に一次抗体としてマウス抗ヒ E —セレクチン抗体（IgGl) (生化学工業） を加えて氷中に 30分間放置した。 洗浄後、 二次抗体として phycoerythrinが結合したヒッジ抗マウス I g G 抗体 （コスモ ·バイオ） を加え、 氷中に 30分間放置して標識した。 E—セ レクチンの発現はフローサイ トメーター （コルタ一） を用いて測定した。 抑制率は、 L P Sで刺激した HUVEC の平均蛍光強度（a)及び非刺激下の HUVEC における平均蛍光強度（c)をそれぞれ最大発現量及び最小発現量と して、 被験化合物存在下での L P S刺激による HUVEC の平均蛍光強度（b) から次式に従って算出し、 その結果を下記表 1に示す。 Human umbilical vein vascular endothelial cells (HUVEC; Sanko Junyaku) are obtained from Medium 199 medium (Nissui Pharmaceutical) with 10% fetal bovine serum (FBS; GIBC0) and endothelial cell growth supplement (ECGS). (30 g / ml), culture medium supplemented with penicillin (100 U / ml) and streptomycin (100 g / ml). 1.6 × 10 5 HUVECs were seeded on a gelatin-coated 12-well plastic plate and cultured in a monolayer overnight at 37 ° C. in 5% carbon dioxide. Lipopolisa The cells were stimulated with saccharide (LPS: sigma) (lg / ml) to express E-selectin, and the cells were collected 4 hours later. The test compound was dissolved in Hanks' solution (Nissui Pharmaceutical) and added to HUVEC one hour before the addition of LPS (final concentration of test compound was 50 ^ g / ml). To the collected HUVEC, a mouse anti-human E-selectin antibody (IgGl) (Seikagaku Corporation) was added as a primary antibody, and the mixture was left on ice for 30 minutes. After washing, a phycoerythrin-conjugated hidge anti-mouse IgG antibody (Cosmo Bio) was added as a secondary antibody, and allowed to stand on ice for 30 minutes for labeling. E-selectin expression was measured using a flow cytometer (Corta-1). The inhibition rate was determined by using the average fluorescence intensity of HUVEC stimulated with LPS (a) and the average fluorescence intensity of non-stimulated HUVEC (c) as the maximum and minimum expression levels, respectively, using LPS stimulation in the presence of the test compound. The average fluorescence intensity of HUVEC (b) was calculated according to the following formula, and the results are shown in Table 1 below.
抑制率 （％) = [l-(b-c)÷(a-c)] X 100  Suppression rate (%) = [l- (b-c) ÷ (a-c)] X 100
[表 1 ]  [table 1 ]
被験化合物 抑制率 （％) 被験化合物 抑制率 （％) 化合物 1 45.8 化合物 14 76.3  Test compound inhibition rate (%) Test compound inhibition rate (%) Compound 1 45.8 Compound 14 76.3
化合物 2 84.5 化合物 15 81.2  Compound 2 84.5 Compound 15 81.2
化合物 3 49.9 化合物 16 90.6  Compound 3 49.9 Compound 16 90.6
化合物 4 47.4 化合物 17 68.4  Compound 4 47.4 Compound 17 68.4
化合物 5 92.3 化合物 18 66.8  Compound 5 92.3 Compound 18 66.8
化合物 6 44.2 化合物 19 67.5  Compound 6 44.2 Compound 19 67.5
化合物 7 74.3 化合物 20 52.7  Compound 7 74.3 Compound 20 52.7
化合物 8 86.4 化合物 21 69.0  Compound 8 86.4 Compound 21 69.0
化合物 9 70.3 化合物 22 54.5  Compound 9 70.3 Compound 22 54.5
化合物 10 91.4 化合物 23 57.2  Compound 10 91.4 Compound 23 57.2
化合物 11 46.4 化合物 24 63.6  Compound 11 46.4 Compound 24 63.6
化合物 12 46.5 化合物 25 93.5  Compound 12 46.5 Compound 25 93.5
化合物 13 42.4 化合物 26 90.5  Compound 13 42.4 Compound 26 90.5
化合物 A 10.7 上記結果より、 本発明の化合物は比較化合物 Aに比べて細胞接着分子の 発現を明らかに強く抑制していることが判明した。 Compound A 10.7 From the above results, it was found that the compound of the present invention clearly and strongly suppressed the expression of the cell adhesion molecule as compared with Comparative Compound A.
次に、本発明の化合物を哺乳動物とりわけ人に適用する場合の投与方法、 剤型、 投与量について説明する。  Next, the administration method, dosage form, and dosage when the compound of the present invention is applied to mammals, particularly humans, will be described.
本発明の化合物は経口的又は非経口的に投与可能であり、 経口投与の剤 型としては錠剤、 コーティング錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 マイク 口カプセル剤、 シロップ剤等が、 又非経口投与の剤型としては注射剤 （用 時溶解して用いる注射用凍結乾燥剤を含む）、坐剤等が使用できる。 これら の剤型の調製は薬学的に許容される賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩壊剤、 懸 濁化剤、 乳化剤、 防腐剤、 安定化剤及び分散剤、 例えば乳糖、 白糖、 でん ぶん、 デキストリン、 結晶セルロース、 カオリン、 炭酸カルシウム、 タル ク、 ステアリン酸マグネシウム、蒸溜水又は生理食塩水を用いて行われる。 投与量は患者の症状、 年齢、 体重等に応じて異なるが、 成人に対する一 日量として 5〜2， OOOmgを 2〜 3回に分けて投与することができる。 発明を実施するための最良の形態  The compound of the present invention can be administered orally or parenterally. Examples of the oral administration form include tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, microcapsules, syrups, and the like. Examples of the dosage form for administration include injections (including freeze-dried injections to be dissolved and used at the time of use) and suppositories. The preparation of these forms can be carried out with pharmaceutically acceptable excipients, binders, lubricants, disintegrants, suspending agents, emulsifiers, preservatives, stabilizers and dispersants, such as lactose, sucrose, It is carried out using oil, dextrin, crystalline cellulose, kaolin, calcium carbonate, talc, magnesium stearate, distilled water or physiological saline. The dosage varies depending on the patient's condition, age, weight, etc., but daily dosages of 5 to 2, OOOmg can be administered to adults in 2 or 3 divided doses. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
次に、 本発明化合物の実施例を示して更に具体的に説明するが、 本発明 はこれに限定されるものではない。  Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例 1 ) 3- ( 2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シクロブトキシ- 2 - ィソプロボキシィミダゾ [ l，2-a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 1 ) Example 1) 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -8-cyclobutoxy-2-isopropoxyimidazo [l, 2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 1)
金属ナトリウム 81 mgを無水エタノール 3. Om l に加え、室温で 1時間撹拌 した後、 2-アミノ- 3-シクロブトキシ - 1 - (エトキシカルポニルメチル）ピリ ジニゥムブロマイ ド 586mg ( l . 77mmo l )を加え、 さらに室温で 1時間撹拌し た。 次いで、 その反応混合物に 1 - (ベンジルォキシカルボニル） -卜シァノ -2-ェトキシエチレン 409mg(l.77mmol)を 0°Cにて加え、 0°Cで 4時間撹拌 したのち析出した結晶を口取し、 乾燥した。 得られた結晶をジメチルホル ムアミ ド 5ml に懸濁し、イソプロピルブロマイ ド 0.42ml(4.43mmol)を加え 55°Cで 5時間加熱した。 放冷後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後、 抽出液を濃縮し、 残渣 を減圧下溶媒を溜去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、 3- (2-ベンジルォキシカ ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シクロブトキシ- 2，ィソプロボキシィミダ ゾ [1， 2- a]ピリジン 236mg (収率 31%、 融点： 110〜 111 °C ) を得た。 Add 81 mg of sodium metal to 3.Oml of absolute ethanol, stir at room temperature for 1 hour, and add 586 mg (l.77 mmol) of 2-amino-3-cyclobutoxy-1- (ethoxycarbonylmethyl) pyridinium bromide The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was then added to 1- (benzyloxycarbonyl) -tocano 409 mg (l.77 mmol) of 2-ethoxyethylene was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 4 hours, and the precipitated crystals were taken out and dried. The obtained crystals were suspended in 5 ml of dimethylformamide, added with 0.42 ml (4.43 mmol) of isopropyl bromide, and heated at 55 ° C for 5 hours. After cooling, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the extract was concentrated, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 3- (2-benzyloxyca There were obtained 236 mg (yield 31%, melting point: 110-111 ° C.) of ropoxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclobutoxy-2, isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine.
次に、 この化合物 200mg(0.46關 ol)をエタノ一ル 10ml に溶解し、 10%パ ラジウム一炭素 15mgを加え、水素雰囲気下室温で 1時間接触還元した後、 10%パラジウム一炭素を濾別し、 濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を 飽和水溶液 5ml に溶解し不溶部を濾別した後、 濾液に 2N塩酸を加えて中 和し、 析出した結晶を口取し、 エタノールより再結晶し、 標記カルボン酸 63mg (収率 40%) を得た。 このカルボン酸 52mg(0.15iMiol)を水 10ml に懸 濁し、 炭酸ナトリウム 8. lmgを加え、 室温で 1 日間撹拌した後、 不溶部を 濾別し、濾液を凍結乾燥して、標記カルボン酸ナトリウム 53mg (収率 96%) を得た。  Next, 200 mg (0.46 mol) of this compound was dissolved in 10 ml of ethanol, 15 mg of 10% palladium / carbon was added, and the mixture was subjected to catalytic reduction at room temperature in a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. Then, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 5 ml of a saturated aqueous solution, and the insoluble portion was filtered off.The filtrate was neutralized by adding 2N hydrochloric acid, and the precipitated crystals were taken out, recrystallized from ethanol, and recrystallized from ethanol to give 63 mg of the title carboxylic acid. Rate of 40%). This carboxylic acid (52 mg, 0.15 iMiol) was suspended in water (10 ml), sodium carbonate (8.1 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. (96% yield).
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点： 8- 182 °C Melting point: 8-182 ° C
NMR(CDC13) δ ： 1.51 (6Η, d， 】 = 6Hz), 1.75(1H, brq, J = 9Hz), 1.94(1H, brq, J = llHz), 2.3-2.4(2H, m)， 2.4-2.7(2H, m)， 4.85(1H, quint, J = 7Hz), 5.57(1H, sept, J = 6Hz), 6.72(1H, d, J = 8Hz)， 6.95(1H, dd， J = 7Hz, 8Hz)， 8.14(1H, d， J = 7Hz), 8.25 (1H, s) NMR (CDC1 3) δ: 1.51 (6Η, d, ] = 6Hz), 1.75 (1H, brq, J = 9Hz), 1.94 (1H, brq, J = llHz), 2.3-2.4 (2H, m), 2.4 -2.7 (2H, m), 4.85 (1H, quint, J = 7Hz), 5.57 (1H, sept, J = 6Hz), 6.72 (1H, d, J = 8Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7Hz) , 8Hz), 8.14 (1H, d, J = 7Hz), 8.25 (1H, s)
MS m/z： 342 [M+H] + 標記力ルポン酸ナトリウム MS m / z: 342 [M + H] + Marking power sodium ruponate
MS m/z： 364 [M+Na] + MS m / z: 364 [M + Na] +
実施例 1 ) と同様にして、 相当する出発原料から下記化合物を製造した。 The following compounds were produced from the corresponding starting materials in the same manner as in Example 1).
• 2- sec-ブトキシ- 3-(2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シク口ペンチ ルォキシィミダゾ [1, 2- a]ピリジン及びそのナトリウム塩 （化合物 2 ) 標記カルボン酸 • 2-sec-butoxy-3- (2-caproloxy-2-cyanovinyl) -8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 2)
融点 ： 162-166 °C Melting point: 162-166 ° C
NMR(CDC13) δ ： 1.02(3H, t, J = 7Hz), 1.47(3H, d， J = 6Hz), 1.6-2.1 (11H, m)， NMR (CDC1 3) δ: 1.02 (3H, t, J = 7Hz), 1.47 (3H, d, J = 6Hz), 1.6-2.1 (11H, m),
5.03(1H, m), 6.87(1H, d， J = 8Hz)， 6.97(1H, dd, 7Hz， 8Hz), 8.15(1H, d, J = 7Hz), 8.25(1H, s) 5.03 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 6.97 (1H, dd, 7Hz, 8Hz), 8.15 (1H, d, J = 7Hz), 8.25 (1H, s)
MS m/z： 370 [M+H] + MS m / z: 370 [M + H] +
標記力ルポン酸ナトリゥム Marking power sodium ruponate
MS m/z： 392[M+Na]+ MS m / z: 392 [M + Na] +
• 3-(2-力ルポキシル - 2-シァノビニル）-8-シク口へキシルォキシ -2-ィソ プロポキシイミダゾ [1,2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 3) 標記カルボン酸  • 3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexyloxy-2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 3)
融点 ： 160-170 °C Melting point: 160-170 ° C
NMR(CDC13) δ ： 1.3-1.5(3H, m)， 1.51 (6H, d, 6Hz), 1.6-1.9(5H, m) , NMR (CDC1 3) δ: 1.3-1.5 (3H, m), 1.51 (6H, d, 6Hz), 1.6-1.9 (5H, m),
2.0-2.1 (2H, m), 4.4-4.6 (1H, m)， 5.4-5.6(1H, in), 6.9-7.0(2H, m) ,2.0-2.1 (2H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 5.4-5.6 (1H, in), 6.9-7.0 (2H, m),
8.15(1H, d， J = 5Hz), 8.24(1H, s) 8.15 (1H, d, J = 5Hz), 8.24 (1H, s)
MS m/z： 370 [M+H] + MS m / z: 370 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリウム Sodium carboxylate
MS m/z： 392[M+Na]+ MS m / z: 392 [M + Na] +
• 3 -（2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へプチルォキシ- 2-ィソ プロボキシィミダゾ [1,2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 4) 標記カルボン酸 • 3- (2-Fe-Roxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexylheptyloxy-2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 4) Title carboxylic acid
融点 ： 171-175 °C Melting point: 171-175 ° C
NMR(CDC13) δ ： 1.4-1.6(8H, m) , 1.6-1.7(4H, m) , 1.7-1.8(2H, m) , 1.8- NMR (CDC1 3) δ: 1.4-1.6 (8H, m), 1.6-1.7 (4H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 1.8-
2.0(2H, m), 2.0-2.2(2H, m) , 4.73(1H, quint, J=4Hz), 5.52(1H, sept,2.0 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 4.73 (1H, quint, J = 4Hz), 5.52 (1H, sept,
J = 6Hz), 6.86(1H， d, J = 8Hz), 6.97(1H, dd， J-6Hz, 8Hz), 8.14(1H, d,J = 6Hz), 6.86 (1H, d, J = 8Hz), 6.97 (1H, dd, J-6Hz, 8Hz), 8.14 (1H, d,
J = 6Hz), 8.24(1H, s) J = 6Hz), 8.24 (1H, s)
MS m/z： 384 [M+H] + MS m / z: 384 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリウム Sodium carboxylate
MS m/z： 406 [M+Na] + MS m / z: 406 [M + Na] +
• 3 -（2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2, 8-ジシク口へプチルォキシィミ ダゾ [1， 2-a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 5 )  • 3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) -2,8-dihexylheptyloxymidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 5)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 143-146 °C Melting point: 143-146 ° C
NMR(CDC13) (5 ： 1.5-1.7(12H, m) , 1.7-1.9(4Η, m)， 1.9-2.0(4Η, m) , NMR (CDC1 3) (5: 1.5-1.7 (12H, m), 1.7-1.9 (4Η, m), 1.9-2.0 (4Η, m),
2.0-2.2(4Η, m), 4.74(1Η, quint, J = 4Hz)， 5.42(1Η, quint, 4Hz)，2.0-2.2 (4Η, m), 4.74 (1Η, quint, J = 4Hz), 5.42 (1Η, quint, 4Hz),
6.86(1Η, d， J = 8Hz), 6.96(1H， dd， J = 6Hz, 8Hz)， 8.14(1H, d， J = 6Hz),6.86 (1Η, d, J = 8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 6 Hz, 8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6 Hz),
8.24(1H, s) 8.24 (1H, s)
MS m/z： 438 [M+H] + MS m / z: 438 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリウム Sodium carboxylate
MS m/z： 460[M+Na]+ MS m / z: 460 [M + Na] +
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口プロピルメ トキシ- 2 -ィ ソプロボキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン及びそのナトリウム塩 （化合物 6 ) 標記カルボン酸  • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -8-cyclopropyl methoxy-2--2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 6) Title carboxylic acid
融点 ： 118-123 °C Melting point: 118-123 ° C
NMR(CDC13) δ ： 0.4-0.5 (2Η, m) , 0.5-0.7(2Η, m)， 1.3-1.5(1Η, m)， 1.49(6Η, d, J = 6Hz), 4.09 (2H, d, J = 7Hz), 5.4-5.6(1H, m)， 6.84(1H, d, J = 8Hz)， NMR (CDC1 3) δ: 0.4-0.5 (2Η, m), 0.5-0.7 (2Η, m), 1.3-1.5 (1Η, m), 1.49 (6Η, d, J = 6Hz), 4.09 (2H, d, J = 7Hz), 5.4-5.6 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8Hz),
6.93(1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8.09 1H, d， J = 6Hz), 8.21 (1H, s) 6.93 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8.09 1H, d, J = 6Hz), 8.21 (1H, s)
MS m/z： 342 [M+H] + MS m / z: 342 [M + H] +
標記力ルポン酸ナ卜リゥム Marking force Ruponic acid sodium
MS m/z： 364[M+Na]+ MS m / z: 364 [M + Na] +
• 2- sec -ブトキシ -3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シク口プロピ ルメ トキシイミダゾ [1， 2-a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 7) 標記カルボン酸 +  • 2-sec-Butoxy-3- (2-kelpoxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopropylmethoxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 7) Title carboxylic acid +
融点 ： 159-164 °C Melting point: 159-164 ° C
画 R(CDC13) δ ： 0.4-0.5 (2Η, m) , 0.5-0.7 (2H, m) , 1.02(3Η, ί, J = 6Hz),Image R (CDC1 3) δ: 0.4-0.5 (2Η, m), 0.5-0.7 (2H, m), 1.02 (3Η, ί, J = 6Hz),
1.3-1.5(1Η, π , 1.48(3Η, d， J = 6Hz), 1.7-2.1 (2Η, m)， 4.08(2H, d, J = 7Hz),1.3-1.5 (1Η, π, 1.48 (3Η, d, J = 6Hz), 1.7-2.1 (2Η, m), 4.08 (2H, d, J = 7Hz),
5.3-5.5 (1H, m), 6.89(1H， d, J = 8Hz), 6.97(1H， dd, J = 6Hz, 8Hz) , 8.17(1H, d， J = 6Hz), 8.26(1H, s) 5.3-5.5 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8Hz), 6.97 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8.17 (1H, d, J = 6Hz), 8.26 (1H, s)
MS m/z： 356[M+H]+ MS m / z: 356 [M + H] +
標記力ルポン酸ナトリゥム Marking power sodium ruponate
MS m/z： 378[M+Na]+ MS m / z: 378 [M + Na] +
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シクロプロピルメ トキシ -2- (3- へキシルォキシ）イミダゾ [1, 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 8)  • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -8-cyclopropylmethoxy-2- (3-hexyloxy) imidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 8)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 144-150 °C Melting point: 144-150 ° C
NMR(CDC13) δ ： 0.4-0.5 (2Η, m) , 0.5-0.7(2Η, m) , 0.9-1.1 (6Η, m) , 1.3- 1.6(4Η, m)， 1.7-2.0(3Η, m)， 4.10(2Η, d, J = 7Hz), 5.3-5.5(1Η, m) , 6.90(1Η, d, J = 8Hz)， 6.96(1Η, dd, J = 7Hz, 8Hz)， 8.19(1Η， d， J = 7Hz), 8.26(1H, s) MS m/z： 384[M+H]+ NMR (CDC1 3) δ: 0.4-0.5 (2Η, m), 0.5-0.7 (2Η, m), 0.9-1.1 (6Η, m), 1.3- 1.6 (4Η, m), 1.7-2.0 (3Η, m ), 4.10 (2Η, d, J = 7 Hz), 5.3-5.5 (1Η, m), 6.90 (1Η, d, J = 8 Hz), 6.96 (1Η, dd, J = 7 Hz, 8 Hz), 8.19 (1Η, d, J = 7Hz), 8.26 (1H, s) MS m / z: 384 [M + H] +
標記力ルポン酸ナトリウム Marking power sodium ruponate
MS m/z： 406 [M+Na] + MS m / z: 406 [M + Na] +
• 3-(2-カルボキシル - 2-シァノビニル）-2-シク口ペンチルォキシ -8-シク 口プロピルメ トキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩（化合 物 9 )  • 3- (2-Carboxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclopentyloxy-8-cyclopropylmethoxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 9)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 157-160 °C Melting point: 157-160 ° C
NMR(CDC13) δ ： 0.4-0.5 (2Η, m) , 0.5-0.7(2Η, m)， 1.3-1.5(1Η, m) , 1.6- NMR (CDC1 3) δ: 0.4-0.5 (2Η, m), 0.5-0.7 (2Η, m), 1.3-1.5 (1Η, m), 1.6-
1.8(2Η， ι), 1.8-2.1 (6Η, m) , 4.09 (2Η, d, J = 7Hz)， 5.6-5.8(1Η, m)，1.8 (2Η, ι), 1.8-2.1 (6Η, m), 4.09 (2Η, d, J = 7Hz), 5.6-5.8 (1Η, m),
6.89UH, d, J = 8Hz), 6.97(1H, dd, J = 6Hz, 8Hz) , 8.13(1H, d， J = 6Hz),6.89UH, d, J = 8Hz), 6.97 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8.13 (1H, d, J = 6Hz),
8.23(1H, s) 8.23 (1H, s)
MS m/z： 368 [M+H] + MS m / z: 368 [M + H] +
標記力ルポン酸ナトリゥム Marking power sodium ruponate
MS m/z： 390 [M+Na] + MS m / z: 390 [M + Na] +
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-2-シク口へプチルォキシ- 8-シク 口プロピルメ トキシイミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリウム塩（化合 物 10)  • 3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclohexylheptyloxy-8-cyclopropylmethoxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 10)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 142-145 °C Melting point: 142-145 ° C
NMR(CDC13) δ :0.4-0.5 (2Η, m)， 0.5-0.7 (2H, m) , 1.3-2.3(13H, m) , 4.08 (2H, d, J-7Hz), 5.4-5.6(1H, m) , 6.88(1H， d， J=8Hz), 6.97(1H, dd, J = 7Hz, 8Hz), NMR (CDC1 3) δ: 0.4-0.5 (2Η, m), 0.5-0.7 (2H, m), 1.3-2.3 (13H, m), 4.08 (2H, d, J-7Hz), 5.4-5.6 (1H , m), 6.88 (1H, d, J = 8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7 Hz, 8 Hz),
8.17(1H, d, J = 7Hz), 8.25(1H, s) 8.17 (1H, d, J = 7Hz), 8.25 (1H, s)
MS m/z： 396[M+H]+ MS m / z: 396 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリウム MS m/z ： 418[M+Na] + Sodium carboxylate MS m / z: 418 [M + Na] +
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へキシルメ トキシ- 2 -ィ ソプロボキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン及びそのナトリゥム塩（化合物 11) 標記カルボン酸  • 3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexylmethoxy-2--2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 11)
融点 ： 200-203 °C Melting point: 200-203 ° C
NMR(DMS0-d6) <5 ： 1.0-1.1 (2H, m) , 1.2-1.3(3H, m) , 1. 1 (6Η, d, J = 6Hz), NMR (DMS0-d 6) < 5: 1.0-1.1 (2H, m), 1.2-1.3 (3H, m), 1. 1 (6Η, d, J = 6Hz),
1.7- 1.8(3H, m)， 1.8-1.9(3H, m) , 4.01 (2H, d, J = 6Hz), 5.33(1H, quint, J = 6Hz), 7.04(1H, dd， J = 7Hz, 8Hz) , 7.12(1H, d， J = 8Hz), 8.22(1H, s)， 8.32(1H, d， J = 7Hz), 13.09(1H, brs) 1.7-1.8 (3H, m), 1.8-1.9 (3H, m), 4.01 (2H, d, J = 6Hz), 5.33 (1H, quint, J = 6Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7Hz, 8Hz), 7.12 (1H, d, J = 8Hz), 8.22 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 7Hz), 13.09 (1H, brs)
MS m/z ： 384 [M†H] + MS m / z: 384 [M † H] +
標記力ルポン酸ナトリウム Marking power sodium ruponate
MS m/z ： 406 [M+Na] + MS m / z: 406 [M + Na] +
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へキシルメ トキシ- 2 -シ クロペンチルォキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩（化合 物 12)  • 3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexylmethoxy-2-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 12)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 8-181 " Melting point: 8-181 "
NMR(DMS0-d6) 6 ： 1.0-1.2(2H, m) , 1.2- 1.4(3H， m) , 1.5-1.8(5H, m) ,NMR (DMS0-d 6 ) 6: 1.0-1.2 (2H, m), 1.2-1.4 (3H, m), 1.5-1.8 (5H, m),
1.8- 1.9(5H, m), 1.9-2.0(4H, m) , 4.00(2H, d, J = 6Hz), 5.53(1H, quint, J-4Hz), 7.04(1H, dd, J = 6Hz, 8Hz) , 7.11 (1H, d， J = 8Hz), 8.20(1H, s) , 8.31 UH, d， J = 6Hz), 13.08(1H, brs) 1.8- 1.9 (5H, m), 1.9-2.0 (4H, m), 4.00 (2H, d, J = 6Hz), 5.53 (1H, quint, J-4Hz), 7.04 (1H, dd, J = 6Hz, 8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 8.20 (1H, s), 8.31 UH, d, J = 6 Hz), 13.08 (1H, brs)
MS m/z： 410[M+H]+ MS m / z: 410 [M + H] +
標記力ルポン酸ナトリゥム Marking power sodium ruponate
MS m/z ： 432[M+Na]+ MS m / z: 432 [M + Na] +
• 8-ァセチルアミノ- 3-（2-カルボキシル -2-シァノビニル）-2 -シクロペン チルォキシイミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 22) 標記カルボン酸 • 8-Acetylamino-3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclopen Cyloxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 22)
融点： 194-196 。C Melting point: 194-196. C
NMR(DMS0-d6) δ ： 1.6-2.1 (8H， m) , 2.23 (3H, s), 5.6-5.8(1H, m) , 7.11 (1H, dd， J = 7.3Hz, 6.9Hz), 8.23(1H, d， J = 7.3Hz) , 8.24(1H, s)， 8.45(1H, d,NMR (DMS0-d 6 ) δ: 1.6-2.1 (8H, m), 2.23 (3H, s), 5.6-5.8 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.3Hz, 6.9Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.24 (1H, s), 8.45 (1H, d,
J = 6.9Hz) , 9.69(1H, s), 13.09(1H, brs) J = 6.9Hz), 9.69 (1H, s), 13.09 (1H, brs)
MS m/z： 355[M+H]+  MS m / z: 355 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリウム Sodium carboxylate
MS m/z： 377 [M+Na] +  MS m / z: 377 [M + Na] +
• 3-(2-カルボキシル - 2-シァノビニル）-2-メトキシ- 8- (2-フエネチル）ォ キシイミダゾ [1， 2-a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 23) 融点： 193-195 °C  • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -2-methoxy-8- (2-phenethyl) oxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 23) Melting point: 193-195 ° C
NMR(CDC13) <5 ： 1.80(3H, d， J = 6Hz), 4.31 (3H, s)， 5.62(1H, q, J = 6Hz) , NMR (CDC1 3) <5: 1.80 (3H, d, J = 6Hz), 4.31 (3H, s), 5.62 (1H, q, J = 6Hz),
6.73(1H, d, J = 8Hz), 6.83(1H, dd, J = 7Hz, 8Hz), 8.06(1H, d， J = 7Hz),6.73 (1H, d, J = 8Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7Hz, 8Hz), 8.06 (1H, d, J = 7Hz),
8.23(1H, s) 8.23 (1H, s)
MS m/z： 364 [M+H] +  MS m / z: 364 [M + H] +
標記力ルポン酸ナトリゥム Marking power sodium ruponate
MS m/z： 386 [M+Na] + MS m / z: 386 [M + Na] +
• 3-(2-力ルポキシル - 2-シァノビニル）-8-シクロペンチルカルポニルアミ ノ -2-シクロペンチルォキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム 塩 （化合物 26)  • 3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopentylcaronylamino-2-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 26)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点： 179-181 °C Melting point: 179-181 ° C
NMR(DMS0-d6) <5 ： 1.5-2.1 (16H, m)， 3.0-3.2(1H, m)， 5.6-5.7(1H, m) , 7.11 (1H, dd, J = 7.6Hz, 6.3Hz), 8.21 (1H, d， J = 7.6Hz) , 8.24(1H, s)， 8.46C1H, d， J = 6.3Hz), 9.49(1H, s)， 13.09(1H, brs) NMR (DMS0-d 6) < 5: 1.5-2.1 (16H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 5.6-5.7 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 7.6Hz, 6.3Hz ), 8.21 (1H, d, J = 7.6Hz), 8.24 (1H, s), 8.46C1H, d, J = 6.3Hz), 9.49 (1H, s), 13.09 (1H, brs)
MS m/z： 409 [M+H] +  MS m / z: 409 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリゥム Sodium carboxylate
MS m/z： 431 [M+Na] +  MS m / z: 431 [M + Na] +
実施例 2 ) 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）_8-シクロへプチルォキ シ -2-(2-メ トキシェトキシ）ィミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム 塩 （化合物 13) Example 2) 3- (2-Fe-Roxyl-2-cyanovinyl) _8-cycloheptyloxy-2- (2-methoxetoxy) imidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 13)
金属ナ卜リウム 957mgを無水エタノール 30ml に加え、室温で 1時間撹拌 した後、 2-アミノ- 3-シク口へプチルォキシ -1- (ェトキシカルボ二ルメチ ル）ピリジニゥムブロマイ ド 8.18g(21.9mmol) を加え、 さらに室温で 1時 間撹拌した。 次いで、 その反応混合物に 1- (ベンジルォキシカルポニル） - 卜シァノ -2-ェトキシエチレン 5.07g(21.9匪 ol)を 0°Cにて加え、 0°Cで 20 分間撹拌した後反応液に水を加え、 5 %塩酸で pH3〜4に調整し、 ジクロ ロメタンで抽出し、 抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後、 抽出液を濃縮し、 残渣を減圧下溶媒を溜去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶離液 ； ジクロロメタン ： メタノール =40： 1 ) で精製し、 3-(2-ベンジルォキシカルポキシル -2-シァノビ二ル）- 8-シ クロへプチルォキシ -2-ヒドロキシイミダゾ [1, 2-a]ピリジン 5.62g (収率 60%) を得た。  957 mg of metal sodium was added to 30 ml of absolute ethanol, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, 2-amino-3-cyclohexyl heptyloxy-1- (ethoxycarbonylmethyl) pyridinium bromide 8.18 g (21.9 mmol), and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. Then, to the reaction mixture was added 5.07 g (21.9 marl) of 1- (benzyloxycarbonyl) -toshiano-2-ethoxyethylene at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes, and then added to the reaction mixture. Water was added, the pH was adjusted to 3 to 4 with 5% hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the extract was concentrated, the residue was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; dichloromethane: methanol = 40: 1) to give 3- (2-benzyloxycarbo). 5.62 g (yield 60%) of xyl-2-cyanovinyl) -8-cycloheptyloxy-2-hydroxyimidazo [1,2-a] pyridine was obtained.
この化合物 250mg(0.579龍 ol)をテトラヒドロフラン （脱水） 6ml に溶解 し、 2-メ トキシエタノール 0.14ml (1.74mmol)、 トリフエニルホスフィ ン 482mg(l.74mmol) , ジァゾ力ルポン酸ジェチルエステル 0.27ml (1.74mmo 1) を順次加え室温で 5分間撹拌した。 その後、 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥後、 抽出液を濃 縮し、 残渣を減圧下溶媒を溜去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製して、 3- (2-ベン ジルォキシカルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へプチルォキシ -2- (2 -メトキシェトキシ）イミダゾ [1,2- a]ピリジン 191mg (収率 67%、 融点 76〜77°C) を得た。 この化合物 191mg(0.39mmol) をエタノール 15ml に溶 解し、 10%パラジウム一炭素 20mgを加え、水素雰囲気下室温で 1時間接触 還元した後、 10%パラジウム一炭素を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。 得られた残渣を飽和水溶液 5ml に溶解し不溶部を濾別した後、濾液に 2N 塩酸を加えて中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水洗して無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥後、 抽出液を濃縮し、 粗生成物をエタノール より再結晶し、 標記カルボン酸 lllmg (収率 71%) を得た。 このカルボン 酸 lllmg(0.28mmol)を水 10ml に懸濁し、 炭酸ナトリゥム 15.3mgを加え、 室温で 1 日間撹拌した後、 不溶部を濾別し、 濾液を凍結乾燥して、 標記力 ルボン酸ナトリウム lOlmg (収率 86%) を得た。 250 mg (0.579 dragonol) of this compound was dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran (dehydrated), and 0.14 ml (1.74 mmol) of 2-methoxyethanol, 482 mg (l.74 mmol) of triphenylphosphine, and getyl ester of diazoforce sulfonic acid 0.27 ml (1.74 mmo 1) were sequentially added, followed by stirring at room temperature for 5 minutes. Thereafter, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the extract is concentrated, the residue is evaporated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography. The mixture was purified with a solvent (eluent; hexane: ethyl acetate = 2: 1) to give 3- (2-benzyloxycarboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexyloxy-2- (2-methoxyethyl). 191 mg (toxi) imidazo [1,2-a] pyridine (67% yield, mp 76-77 ° C) were obtained. Dissolve 191 mg (0.39 mmol) of this compound in 15 ml of ethanol, add 20 mg of 10% palladium on carbon, perform catalytic reduction at room temperature for 1 hour under a hydrogen atmosphere, filter off 10% palladium on carbon, and depressurize the filtrate. It was concentrated below. The obtained residue was dissolved in 5 ml of a saturated aqueous solution, and the insoluble portion was filtered off. The filtrate was neutralized by adding 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the extract was concentrated, and the crude product was recrystallized from ethanol to obtain 11 mg of the title carboxylic acid (yield 71%). This carboxylic acid lllmg (0.28 mmol) was suspended in water (10 ml), sodium carbonate (15.3 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day.The insoluble portion was separated by filtration, the filtrate was lyophilized, and the sodium rubinate lOlmg (86% yield).
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点： 85-88 °C Melting point: 85-88 ° C
NMR(CDC13) δ 1.4-1.6(2H, m) , 1.6-1.7(4H, m) , 1.7-1.9(2H, m) , 1.9- NMR (CDC1 3) δ 1.4-1.6 ( 2H, m), 1.6-1.7 (4H, m), 1.7-1.9 (2H, m), 1.9-
2.0(2H, m), 2.0-2.2(2H, m) , 3.47(3H, s)， 3.91 (2H, t, J = 5Hz), 4.70(1H, quint, J=4Hz), 4.78(2H, t， J = 5Hz), 6.85(1H, d, J = 8Hz), 6.98(1H, dd,2.0 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 3.47 (3H, s), 3.91 (2H, t, J = 5Hz), 4.70 (1H, quint, J = 4Hz), 4.78 (2H, t , J = 5Hz), 6.85 (1H, d, J = 8Hz), 6.98 (1H, dd,
J = 6Hz, 8Hz)， 8.10(1H, d， J = 6Hz), 8.25(1H, s) J = 6Hz, 8Hz), 8.10 (1H, d, J = 6Hz), 8.25 (1H, s)
MS m/z： 400[ +H]+ MS m / z: 400 [+ H] +
標記カルボン酸ナトリウム Sodium carboxylate
MS m/z： 422 [MINa] + MS m / z: 422 [MINa] +
実施例 2) と同様にして、相当する出発原料から下記化合物を製造した。 • 3-(2-力ルポキシル - 2-シァノビニル）-2-シク口へキシルォキシ -8-シク 口ペンチルォキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩（化合物 14) The following compounds were produced from the corresponding starting materials in the same manner as in Example 2). • 3- (2-hexyloxy--2-cyanovinyl) -2-cyclohexyloxy-8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (compound 14)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 200-201 °C Melting point: 200-201 ° C
NMR(CDC13) δ ： 1.3-2.2(18H, m) , 5.01 (1H， quint, J = 4Hz), 5.2- 5.3(1H， m)， NMR (CDC1 3) δ: 1.3-2.2 (18H, m), 5.01 (1H, quint, J = 4Hz), 5.2- 5.3 (1H, m),
6.86(1H, d, J = 7Hz), 6.97(1H, dd， J = 6Hz, 7Hz) , 8.15(1H, d， J = 6Hz),6.86 (1H, d, J = 7Hz), 6.97 (1H, dd, J = 6Hz, 7Hz), 8.15 (1H, d, J = 6Hz),
8.25 (1H, s) 8.25 (1H, s)
MS m/z： 396[M+H]+ MS m / z: 396 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリウム Sodium carboxylate
MS m/z： 418[M+Na] + MS m / z: 418 [M + Na] +
• 3-(2-カルボキシル -2-シァノビニル）-2-シクロォクチルォキシ- 8-シク 口ペンチルォキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン及びそのナトリゥム塩（化合物 15)  • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -2-cyclooctyloxy-8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 15)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 189-191 。C Melting point: 189-191. C
NMR(CDC13) δ 1.3-2.2(18H, m)， 5.04(1H, quint, I=4Hz)， 5.43(1H, quint, NMR (CDC1 3) δ 1.3-2.2 ( 18H, m), 5.04 (1H, quint, I = 4Hz), 5.43 (1H, quint,
J=4Hz), 6.87(1H, d， J = 7Hz), 6.96(1H, dd, J = 6Hz, 7Hz) , 8.15 (1H, d，J = 4Hz), 6.87 (1H, d, J = 7Hz), 6.96 (1H, dd, J = 6Hz, 7Hz), 8.15 (1H, d,
Jこ 6Hz)， 8.23(1H, s) J 6Hz), 8.23 (1H, s)
MS m/z： 424 [闺 +  MS m / z: 424 [闺 +
標記力ルポン酸ナトリウム Marking power sodium ruponate
MS m/z： 446[M+Na]+ MS m / z: 446 [M + Na] +
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-2-シク口へキシルメ トキシ -8-シ クロペンチルォキシイミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩（化合 物 16)  • 3- (2-caproloxyl-2-cyanovinyl) -2-cyclohexylmethoxy-8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 16)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 186-187 °C NMR(CDC13) δ ： 1.0-1.4 (5H, m) , 1.7-2.1 (14H, m) , 4.43(2H, d, J = 7Hz),Melting point: 186-187 ° C NMR (CDC1 3) δ: 1.0-1.4 (5H, m), 1.7-2.1 (14H, m), 4.43 (2H, d, J = 7Hz),
4.99(1H, quint, J = 5Hz) , 6.87(1H, d， J = 8Hz), 6.99(1H, dd， J = 7Hz, 8Hz)，4.99 (1H, quint, J = 5Hz), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7Hz, 8Hz),
8.18(1H， d， J = 7Hz), 8.26(1H, s) 8.18 (1H, d, J = 7Hz), 8.26 (1H, s)
MS m/z： 410[M+H] + MS m / z: 410 [M + H] +
標記力ルポン酸ナトリゥム Marking power sodium ruponate
MS m/z： 432 [M+Na] + MS m / z: 432 [M + Na] +
• 3- (2-カルボキシル -2-シァノビエル） -8-シク口へプチルォキシ- 2- (2 -テ トラヒドロフリルメ トキシ）ィミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム 塩 （化合物 17)  • 3- (2-carboxyl-2-cyanobier) -8-cyclohexylheptyloxy-2- (2-tetrahydrofurylmethoxy) imidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 17)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 115-118 。C Melting point: 115-118. C
NMR(DMS0-d6) δ ： 1.4-1.6(6H, m) , 1.6- 1·9(6Η， m) , 1.9-2.1 (2Η, m) ,NMR (DMS0-d 6 ) δ: 1.4-1.6 (6H, m), 1.6-1.9 (6Η, m), 1.9-2.1 (2 (, m),
3.30 (2Η, brs), 3.6-3.7(1Η, m) , 3.7— 3.9(1Η， m) , 4.2-4.3(1Η, m) ,3.30 (2Η, brs), 3.6-3.7 (1Η, m), 3.7—3.9 (1Η, m), 4.2-4.3 (1Η, m),
4.4-4.6(1Η, m), 4.7-4.9 (2Η, m) , 7.0-7.1 (2Η, m) , 8.23(1Η, s), 8.3- 8.4(1Η, m)， 13.16(1Η, brs) 4.4-4.6 (1Η, m), 4.7-4.9 (2Η, m), 7.0-7.1 (2Η, m), 8.23 (1Η, s), 8.3-8.4 (1Η, m), 13.16 (1Η, brs)
MS m/z： 426[M+H]+ MS m / z: 426 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリウム Sodium carboxylate
MS m/z： 448 [M+Na] + MS m / z: 448 [M + Na] +
• 3-(2-力ルポキシル - 2-シァノビエル） -2-シクロォクチルォキシ- 8-シク 口プロピルメ トキシイミダゾ [1， 2-a]ピリジン及びそのナトリゥム塩（化合 物 18)  • 3- (2-carboxyloxy) -2-cyclooctyloxy-8-cyclopropyl methoxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 18)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点 ： 155-161 。C Melting point: 155-161. C
NMR(CDC13) δ ： 0.3-0.5 (2Η, m) , 0.6-0.8(2Η, m) , 1.3-1.4(1Η, m) , 1.4- 1.9(10Η， m)， 2.0-2.2 (4Η, m) , 4.09(2Η, d, J = 7Hz), 5.47(1Η, m) , 6.89(1Η， d， J = 8Hz), 6.97(1H, dd, J = 6Hz, 8Hz)， 8.17(1H, d， J = 6Hz)， 8.24(1H, s) NMR (CDC1 3) δ: 0.3-0.5 (2Η, m), 0.6-0.8 (2Η, m), 1.3-1.4 (1Η, m), 1.4- 1.9 (10Η, m), 2.0-2.2 (4Η, m ), 4.09 (2Η, d, J = 7Hz), 5.47 (1Η, m), 6.89 (1Η, d, J = 8Hz), 6.97 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8.17 (1H, d, J = 6Hz), 8.24 (1H, s)
MS m/z： 410[M+H] + MS m / z: 410 [M + H] +
標記カルボン酸ナ卜リゥム Title carboxylic acid sodium
MS m/z： 432 [M+Na] + MS m / z: 432 [M + Na] +
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8-シクロブチルメ トキシ- 2-ィソ プロボキシィミダゾ [1， 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 19) 標記カルボン酸  • 3- (2-Fe-Roxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclobutylmethoxy-2-isopropoxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 19)
融点 ： 165-172 °C Melting point: 165-172 ° C
醒 R(CDC13) δ ： 1.5K6H, d， J = 6Hz), 1.8-2.0(4H, m) , 2.1-2.3(2H, m) ,Awakening: R (CDC1 3) δ: 1.5K6H , d, J = 6Hz), 1.8-2.0 (4H, m), 2.1-2.3 (2H, m),
2.8-3.0(1H, m), 4.21 (2H, d， J = 7Hz), 5.5-5.6(1H, m) , 6.87(1H, d, J = 8Hz),2.8-3.0 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 7Hz), 5.5-5.6 (1H, m), 6.87 (1H, d, J = 8Hz),
6.97(1H, dd, J = 6Hz, 8Hz)， 8.14(1H, d, J = 6Hz), 8.24(1H, s) 6.97 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8.14 (1H, d, J = 6Hz), 8.24 (1H, s)
MS m/z： 356 [M+H] + MS m / z: 356 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリゥム Sodium carboxylate
MS m/z： 378 [M+Na] + MS m / z: 378 [M + Na] +
• 2-ブトキシ- 3- (2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口ペンチルォ キシィミダゾ [1, 2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 20) 標記カルボン酸  • 2-butoxy-3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclopentyloxyimidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 20)
融点 ： 180-181 °C Melting point: 180-181 ° C
醒 R(CDC13) δ ： 1.00(3H, t， J = 7Hz), 1.4-2.1 (12H, m)， 4.63 (2H, t, J = 7Hz),Awakening: R (CDC1 3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7Hz), 1.4-2.1 (12H, m), 4.63 (2H, t, J = 7Hz),
5.00(1H, quint, J = 5Hz), 6.87(1H, d， J = 8Hz), 6.99(1H, dd, J = 6Hz, 8Hz),5.00 (1H, quint, J = 5Hz), 6.87 (1H, d, J = 8Hz), 6.99 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz),
8.15(1H, d， J = 6Hz), 8.26(1H, s) 8.15 (1H, d, J = 6Hz), 8.26 (1H, s)
MS m/z： 370[M+H]+ MS m / z: 370 [M + H] +
標記力ルポン酸ナトリゥム Marking power sodium ruponate
MS m/z： 392 [M+Na] + MS m / z: 392 [M + Na] +
• 2-ブトキシ -3-(2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シク口へプチルォ キシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 （化合物 21) 標記カルボン酸 • 2-butoxy-3- (2-carboxyl-2-cyanovinyl) -8-cyclohexyl Xymidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt (Compound 21)
融点： 160-165 °C Melting point: 160-165 ° C
NMR(CDC13) δ ： 1.00(3H, t, J = 7Hz), 1.5-2.2(16H, m)， 4.64(2H, t, 7Hz), NMR (CDC1 3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7Hz), 1.5-2.2 (16H, m), 4.64 (2H, t, 7Hz),
4.6-4.8(1H, m), 6.86(1H, d， J = 8Hz), 6.97(1H， dd， J = 6Hz, 8Hz) , 8.14(1H, d, J = 6Hz), 8.24(1H, s) 4.6-4.8 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8Hz), 6.97 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 8.14 (1H, d, J = 6Hz), 8.24 (1H, s)
MS m/z： 398[M+H]+  MS m / z: 398 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリウム Sodium carboxylate
MS m/z： 420 [M+Na] + MS m / z: 420 [M + Na] +
• 3- (2-力ルポキシル -2-シァノビニル）-8- (5-カルポキシル）ペンチルォキ シ- 2-(trans-3， 7-ジメチル- 2， 6-ォク夕ジェン -卜ィル）ォキシィミダゾ [1， 2-a]ピリジン及びそのナトリウム塩 （化合物 24)  • 3- (2-Carpoxyl-2-cyanovinyl) -8- (5-carpoxyl) pentyloxy-2- (trans-3,7-dimethyl-2,6-octyl-triyl) oxyimidazo [ 1,2-a] pyridine and its sodium salt (compound 24)
標記カルボン酸 Title carboxylic acid
融点： 149-151 °C Melting point: 149-151 ° C
NMR(CDC13) δ ： 1.5-2.2(19H, m) , 2.34(2H, t, J = 7.3Hz), 4.22 (2H, t， NMR (CDC1 3) δ: 1.5-2.2 (19H, m), 2.34 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.22 (2H, t,
J = 6.8Hz) , 5.63(1H, t, J = 6.4Hz), 6.82(1H, d， J = 7.8Hz), 6.95 (1H, dd,J = 6.8Hz), 5.63 (1H, t, J = 6.4Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.8Hz), 6.95 (1H, dd,
J = 7.8Hz, 6.6Hz), 8.15(1H, d， J = 6.6Hz), 8.23(1H, s) J = 7.8Hz, 6.6Hz), 8.15 (1H, d, J = 6.6Hz), 8.23 (1H, s)
MS m/z： 518 [M+H] +  MS m / z: 518 [M + H] +
標記カルボン酸ナトリウム Sodium carboxylate
MS m/z： 540 [M+Na] +  MS m / z: 540 [M + Na] +
• 3 -（2-カルボキシル -2-シァノビニル）-8-シクロペンチルォキシ- 2- (1， 3 - ジクロロ- 2 -プロボキシ）イミダゾ [1,2- a]ピリジン及びそのナトリゥム塩 • 3- (2-Carboxy-2-cyanovinyl) -8-cyclopentyloxy-2- (1,3-dichloro-2-propoxy) imidazo [1,2-a] pyridine and its sodium salt
(化合物 25) (Compound 25)
融点： 185-187 °C Melting point: 185-187 ° C
NMR(CDC13) δ ： 1.7-2.1 (8Η, m) , 4.0-4.2 (4Η, m) , 5.0-5.1 (1Η, m) , 5.6- 5.7(1H, m), 6.69(1H, d， J = 8Hz), 7.02 (1H， dd， J = 7Hz, 8Hz) , 8.05(1H, d, J = 7Hz)， 8.26(1H, s) NMR (CDC1 3) δ: 1.7-2.1 (8Η, m), 4.0-4.2 (4Η, m), 5.0-5.1 (1Η, m), 5.6- 5.7 (1H, m), 6.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7 Hz, 8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7 Hz), 8.26 (1H, s)
MS m/z： 424 [M+H] 4 MS m / z: 424 [M + H] 4
標記力ルポン酸ナトリゥム Marking power sodium ruponate
MS m/z： 446 [M+Na] + 産業上の利用可能性 MS m / z: 446 [M + Na] + industrial applicability
本発明の 1一ァザィンドリジン誘導体は、 優れた細胞接着分子阻害作用 に基づいて、 炎症組織への白血球の浸潤を抑制し、 抗炎症剤、 抗アレルギ 一剤、 抗敗血症ショック剤、 自己免疫疾患治療剤、 臓器移植拒絶反応抑制 剤、 虚血再灌流障害治療剤、 癌転移抑制剤等として利用し得る。  The 11-azindridine derivative of the present invention suppresses leukocyte infiltration into inflamed tissues based on excellent cell adhesion molecule inhibitory action, and is an anti-inflammatory agent, an anti-allergic agent, an anti-septic shock agent, and a therapeutic agent for autoimmune diseases It can be used as an organ transplant rejection inhibitor, a therapeutic agent for ischemia / reperfusion injury, a cancer metastasis inhibitor, and the like.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. 一般式 （ I ) 1. General formula (I)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
[式中、 は式— OR3又は— NHCOR4 (R3は C3— (38シクロアルキル. C3— (：8シクロアルキル C,— C6アルキル、力ルポキシル C,_ C6アルキル. フエ二ル〇,— C6アルキル、 R4は C,一 C6アルキル、 C3— 8シクロアル キル）、 R2は C,— C6アルキル （ハロゲンで 2置換されていてもよい）、[Wherein the formula is —OR 3 or —NHCOR 4 (R 3 is C 3 — (3 8 cycloalkyl. C 3 — (: 8 cycloalkyl C, —C 6 alkyl, lipoxyl C, _ C 6 alkyl. Hue cycloalkenyl 〇, - C 6 alkyl, R 4 is C, one C 6 alkyl, C 3 - 8 a cycloalkyl), R 2 is C, - C 6 alkyl (which may be 2-substituted by halogen),
C (： ンクロアルキル、 C5— 。アルケニル又は式—（CH,)m_ R5 (m は 1又は 2、 R5は C3—〇8シクロアルキル、 C,一 C6アルコキシ、 テトラ ヒドロフリル） を表す] C (:. Nkuroarukiru, C 5 - alkenyl or formula - (CH,) m _ R 5 (m is 1 or 2, R 5 is C 3 -〇 8 cycloalkyl, C, one C 6 alkoxy, tetra Hidorofuriru) Represents
で示される 1一ァザィンドリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。 Or a azaazidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. Rェが C3— 8シクロアルキルォキシである請求項 1記載の化合物。2. R E is C 3 - 8 The compound of claim 1, wherein cycloalkyl O alkoxy.
3. Rェが C3—〇8シクロアルキルォキシで、 R2が 一 C6アルキル （ハ ロゲンで 2置換されていてもよい）、 C3— C8シク口アルキル又は C3— C8 シクロアルキルメチルである請求項 1記載の化合物。 3. R is C 3 —〇 8 cycloalkyloxy and R 2 is mono-C 6 alkyl (optionally substituted with halogen), C 3 —C 8 cycloalkyl or C 3 —C 8 2. The compound according to claim 1, which is cycloalkylmethyl.
4. Rェが C3— Csシクロアルキルメ トキシである請求項 1記載の化合 物。 4. The compound according to claim 1, wherein R is C 3 -C s cycloalkylmethoxy.
5. Rェが C3— C8シクロアルキルメ トキシで、 R2が Ci—Ceアルキル 又は C3— C。シクロアルキルである請求項 1記載の化合物。 5. R is C 3 —C 8 cycloalkyl methoxy and R 2 is Ci—Ce alkyl or C 3 —C. 2. The compound according to claim 1, which is cycloalkyl.
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