WO1999040072A1 - Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents - Google Patents

Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents Download PDF

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WO1999040072A1
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Norbert Hauel
Gerhard Mihm
Henning Priepke
Klaus Binder
Jean Marie Stassen
Wolfgang Wienen
Rainer Zimmermann
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Boehringer Ingelheim Pharma Kg
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    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Definitions

  • the present invention relates to new 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula
  • Ar R c (I) their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties.
  • the present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
  • A is an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an imino group optionally substituted by a C ⁇ __3-alkyl group or an optionally substituted by a carboxy-C ⁇ __3-alkyl or C ] __3-alkoxycarbonyl-C ⁇ __3 -alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
  • Ar is a phenylene or naphthylene group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, ⁇ - 3-alkyl or C ] __3-alkoxy group,
  • thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a C ⁇ __3-alkyl group,
  • R ] _ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1 _3-alkyl or C ⁇ __3-alkoxy group,
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
  • R2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • a C ⁇ _5-alkyl group which is replaced by a carboxy-, C; j__3-alkoxycarbonyl-, carboxy-C ] __3 -alkoxycarbonyl-, C ⁇ _3-alkoxycarbonyl-C ⁇ __3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C ] __3 -alkylamino-carbonyl- or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl-C 1 _3-alkylaminocarbonyl group is substituted, or
  • n-C2- 4 ⁇ alkyl group which is terminated by a di- (C] __ 3-alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-Ci-3-alkyl-pierazino group - 3 -
  • R a is a hydrogen atom or a C] __ 3-alkyl group
  • Rk is R 3 -CO-C 3 _5-cycloalkylene-, R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NR5-CO-, R 5 NR 6 -S0 2 - or R 5 NRg-CO-C 3 _ 5 cycloalkylene group in which
  • R3 is a C ⁇ __g alkyl or C5_7 cycloalkyl group
  • a C ⁇ _3 alkyl group which is substituted by a C5_7-cycloalkyl, phenyl, C ⁇ __3-alkylamino, di- (C ⁇ __3-alkyl) -amino, carboxy- C 1 _3-alkylamino, C 1 _3-alkoxycarbonylamino-, Phenylsulfonylamino or tetrazolyl group is substituted,
  • a C ] __3-alkyl group which is substituted by a carboxy, C ⁇ __3-alkoxy-carbonyl, carboxy-C ⁇ _3-alkoxy or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl- C ⁇ _3-alkoxy group,
  • a C ⁇ __3-alkyl group which is substituted by an imidazolyl or benzidazolyl group, the imidazole part of the above-mentioned groups by one or two C; ] __3-alkyl groups or by a carboxy-C ⁇ __3-alkyl or C ] __3-alkoxy-carbonyl-C ⁇ __3-alkyl group,
  • a phenyl group which is optionally mono- or disubstituted by a C ] __3-alkyl, C ] __3-alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, where the substituents can be identical or different, one by one phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group optionally substituted by a C ] __3 ⁇ alkyl group, R4 is a hydrogen atom, a C ⁇ __5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group,
  • a C ] __5-alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a Cx.s-alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position can additionally be substituted by a hydroxyl group,
  • a C ] __3-alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl, C__3-alkylaminocarbonyl, di- (C ] __3-alkyl) -aminocarbonyl or C5_7-alkyleneiminocarbonyl group, the Cg_7-alkyleneimino part additionally may be substituted in the 4-position by a di- (C; ] __3-alkyl) -amino group,
  • a C1--3 alkyl group which is replaced by a carboxy-C ⁇ __3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (C ⁇ __3-alkyl) -carboxy-C ] __3 -alkylaminocarbonyl-, C ] __3 -alkoxycarbonyl-C ] __3 -alkylaminocarbonyl- or N- (C ⁇ __3-alkyl) -C ] __3 -alkoxycarbonyl -C ⁇ _-.
  • 3 -alkylaminocarbonyl - group which are additionally substituted on each carbon atom of the alkylamino part by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
  • a C ⁇ __ 3 -alkyl group which is substituted by a di- (C ] __3-alkyl) -amino-carbonyl group in which an alkyl part is additionally in the 2- or 3-position by a di- (Ci-.3-alkyl) -amino group can be substituted
  • a C ⁇ __3-alkyl group which is substituted by a 4- (morpholinocarbonyl- C 1 _ 3 alkyl) piperazinocarbonyl, N- (C 1 _ 3 alkyl) pyrrolidinyl or N- (C 1 _3 alkyl) piperidinyl group is, or
  • n-C2_4-alkyl group which is terminally substituted by a di- (C 1 _3-alkyl) -amino, C5_7-alkyleneimino or morpholino group,
  • R5 is a C ⁇ __5 alkyl or C5_7 cycloalkyl group
  • a phenyl-C 1 _3-alkyl group which can be substituted in the alkyl part by a carboxy or C 1 _3-alkoxycarbonyl group,
  • n-C2_4-alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C ⁇ .-3-alkylamino or di- (C ⁇ __3-alkyl) -amino group,
  • a phenyl group which is optionally mono- or disubstituted by C 1 _3-alkyl, C ] __3-alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C;] __ 3-alkoxycarbonyl groups, where the substituents can be the same or different, a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
  • Rg is a C ] __5-alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or C ⁇ _3-alkoxycarbonyl group,
  • n-C2_4-alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C 1 _3-alkylamino or di- (C 1 _3-alkyl) -amino group, or one of the radicals R5 or Rg is a hydrogen atom, the other of the radicals having the meanings mentioned above for R 5 and Rg, or
  • R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino or piperidino group which is optionally substituted by one or two C ⁇ __3-alkyl groups and which are additionally substituted by a carboxy-C ] __3-alkyl or C ⁇ __3-alkoxy-C ⁇ __3-alkyl group can represent or onto which a benzene ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
  • R__ is an amino, C ] __3-alkylamino or C5_7-cycloalkylamino group which is substituted on the nitrogen atom by a phenylaminocarbonyl, N-phenyl-C ] __3 -alkylaminocarbonyl-, phenylsulfonylamino- C] __ 3-alkylcarbonyl-, C ⁇ __3 -Alkyloxycarbonyl-C ] __3-alkyl-, N- (C3_5-cycloalkyl) -C ⁇ __3-alkylaminocarbonyl -, N- (hydroxycarbonyl-C ⁇ __3-alkyl) -aminocarbonyl-, N- (C ⁇ __3-alkoxycarbonyl - C; ] __3 - alkyl) -aminocarbonyl-C3-.5 -cycloalkylamino group is
  • a methyl group substituted by a C5_7-cycloalkyleneiminocarbonyl group in which the methyl group is substituted by a carboxy- C 1 -3 -alkyl- or C ⁇ _3-alkoxy-C ⁇ _3-alkyl group, a carbonyl or methyl group substituted by a C3_5-cycloalkyl or C3_5-alkyl group, where the cycloalkyl part can additionally be substituted by a C ⁇ __3-alkyl, carboxy-C ⁇ - ⁇ - alkyl or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl-C ⁇ __3-alkyl group and the Methyl part is substituted by a C ⁇ __ 3 -alkoxy or C ] __4-alkylamino group,
  • a phosphinyl group by a C] __g alkyl or C 5-7 cycloalkyl group and by a hydroxy, j _- 3 alkoxy, carboxy-C ⁇ alkoxy or C ⁇ -3 _- 3 alkoxycarbonyl C ⁇ __3.. - alkoxy group is substituted,
  • a tetrazolyl group optionally substituted by a C ⁇ __5-alkyl group
  • a phenyl or phenylsulfonyl group optionally mono- or disubstituted by a C _-- 3-alkyl, C ⁇ _-. 3 alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, the substituents being the same or different can,
  • a Sufimidoyl distr that loalkyl proceed at the sulfur atom by a C5_ 7 -Cyc- substituted alkyl and additionally at the nitrogen atom by a C2-4 "alkanoyl, carboxy-C 1 _ 3, C] __ _ 3 alkoxycarbonyl -C ⁇ .. 3 - alkyl, carboxy-C2-4-alkanoyl or C ⁇ - ⁇ - lk-oxycarbonyl-C2-4-alkanoyl group may be substituted,
  • a C ] __3 -alkyl group which can be substituted by a 1-imidazolyl group, the imidazolyl part being additionally substituted by one or two C ⁇ __3 -alkyl groups, or by one in the 2-position by a carboxy-C ⁇ _3 -alkyl or C ⁇ _-. 3 -alkoxycarbonyl - C Q __3 -alkyl group substituted 1-benzimidazolyl group, or
  • R c is a cyano group or an amidino group which can be substituted by a hydroxy group, by one or two C ⁇ -3-alkyl groups, by one or two C ⁇ __8-alkoxycarbonyl groups or by a radical which can be split off in vivo, especially those in which
  • A, X, Y and R a to R -__ are defined with the proviso that
  • Ar represents a 1,4-phenylene group
  • R3 no pyrazolyl group or no naphthyl, pyridinyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group substituted by a C ⁇ __3 alkyl group and
  • Rb does not represent any furanyl-1-pyrazolyl group optionally substituted by a C ⁇ _-- 3 -alkyl group.
  • a residue that can be split off from an imino or amino group in vivo is, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one C] __ ⁇ _g-alkanoyl group such as the for yl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C ⁇ _ alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycar, bonyl, butoxycarbonyl, tert.
  • an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one C] __ ⁇ _g-alkanoyl group such as the for yl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexan
  • R7 is a C ⁇ __s alkyl, C5_7 cycloalkyl, phenyl or phenyl - C ⁇ _ _ 3 - alkyl group,
  • R is a hydrogen atom, a C1-.3-alkyl, C 5 _7-cycloalkyl or phenyl group and
  • Rg represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group
  • saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
  • A, X, Y and R a to R c are as defined in claim 1, in particular those compounds of the general formula Ia in which
  • A is a methylene group optionally substituted by a carboxy-C ] __3-alkyl or C Q __ 3 -alkoxycarbonyl-C ] __3 -alkyl group, a carbonyl or imino group,
  • R ] _ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a _L-3-alkyl or C] __ 3-alkoxy group,
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
  • R2 represents a hydrogen atom or a C] __ 5 alkyl group
  • a benzyl group which can be substituted in the phenyl part by a carboxy or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl group,
  • a C ] __3 alkyl group which is substituted by a carboxy-C ] _-- 3 -alkoxycarbonyl, carboxy-C ⁇ __3-alkylaminocarbonyl or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl -C ] __3 -alkylaminocarbonyl group, or
  • n-C2 -4 -alkyl group which is terminally substituted by a di- (C ⁇ __3-alkyl) -amino or morpholino group,
  • R a is a hydrogen atom or a methyl group
  • Rb an R 3 -CO-C3_ 5 -cycloalkylene-, R 3 -S0 2 -NR 4 -, R3-CO-NR4-, R 5 NR 6 -CO-, R 5 NRg-S0 2 - or R 5 NRg- CO-C3_ 5 cycloalkylene group in which - 11 -
  • R3 is a C ⁇ __4-alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or benzyl group,
  • a C ⁇ __3 alkyl group which is replaced by a tetrazolyl, carboxy, C ⁇ _3 alkoxycarbonyl, carboxy-C ] __3 -alkoxy-, C ⁇ _3-alkoxycarbonyl -C ⁇ __3 -alkoxy-, carboxy-C ⁇ __3-alkylamino-, C __-- 3 -alkoxycarbonylamino group is substituted,
  • a phenyl group which is mono- or disubstituted by methyl, methoxy, trifluoromethyl, carboxy or methoxycarbonyl groups, where the substituents may be the same or different, one by a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, one in the 1-position by a C ] __3 alkyl group substituted 5-pyrazolyl group, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom, a C ] __5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group,
  • a C ] __ 5 -alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a C ⁇ - ⁇ - alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position can additionally be substituted by a hydroxyl group,
  • a C ⁇ __3 alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or piperidinocarbonyl group, where the piperidino part can additionally be substituted in the 4-position by a dimethylamino group,
  • a C __-- 3 -alkyl group which is replaced by a carboxy-C ⁇ __3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (C; j__3-alkyl) -carboxy-C ] _-- 3 -alkylaminocarbonyl-, C 1 _3 -alkoxycarbonyl-C] __3 -alkylaminocarbonyl-, N- (C] __ 3 -alkyl) -C ⁇ __3 -alkoxycarbonyl-C ⁇ __3 -alkylaminocarbonyl-, morpholinocarbonyl- or 4- (C 1 _3-alkyl) -piperazinocarbonyl- group is substituted, - 12 -
  • a C] __ 3 -alkyl group which is replaced by a carboxy-C ⁇ __3 -alkyl-aminocarbonyl-, N- (C ⁇ - 3-alkyl) -carboxy-C ⁇ __3 -alkylaminocarbonyl-, C ⁇ _-3-alkoxycarbonyl-C ⁇ _3 -alkylaminocarbonyl- or N - (C 1 _3-alkyl) -C ⁇ _-- 3 -alkoxycarbonyl-C ] _-.
  • 3 -alkylaminocarbonyl group which are each additionally substituted on a carbon atom of the alkylamino part by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
  • Alkyl part can additionally be substituted in the 2- or 3-position by a di- (C] __ 3-alkyl) -amino group,
  • a C. -3 alkyl group which is substituted in the alkyl part by a 4- (morpholino carbonyl-C ⁇ __3-alkyl) -piperazinocarbonyl or N- (C ⁇ __3-alkyl) -pyrrolidinyl group, or
  • n-C2-3 -alkyl group which is terminally substituted by a di- (C ⁇ __3-alkyl) -amino, C5_7-alkyleneimino or morpholino group,
  • R5 is a C ] __5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group
  • a phenyl -C ⁇ _-- 3 -alkyl group which can be substituted in the alkyl part by a carboxy or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl group,
  • Rg is a C ] _.5 alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or C ⁇ __3 alkoxycarbonyl group,
  • a C] __ 3 -alkyl group which is in the alkyl part by a C ⁇ -. 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (C ⁇ _3-alkyl) -aminocarbonyl-, carboxy- - 13 -
  • n-C2 -3 alkyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a C 1 _3-alkylamino or di- (C; ______3-alkyl) -amino group, or
  • one of the radicals R5 or Rg is a hydrogen atom, the other of the radicals having the meanings mentioned above for R5 and Rg, or
  • R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino or piperidino group, optionally substituted by a C ] __3-alkyl, carboxy-C ⁇ __3-alkyl or C_-3-alkoxy-C ⁇ __3-alkyl group, to which an additional via two adjacent carbon atoms Benzene ring may be fused,
  • a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl -N- (C ] __3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group which in the cyclohexyl part can each be additionally substituted by a methyl group
  • phosphinyl group which is substituted by a C3_g alkyl group and by a hydroxy, C ⁇ __3 alkoxy, carboxymethoxy or C ⁇ __3 alkoxycarbonylmethoxy group,
  • a tetrazolyl group which is optionally substituted by a C 1-5 alkyl group
  • a phenyl or phenylsulfonyl group optionally substituted by a methyl group
  • a sufimidoyl group which is substituted on the sulfur atom by a cyclohexyl group and on the nitrogen atom additionally by a C2-4-alkanoyl-, carboxymethyl-, C ⁇ .. 3 -alkoxy-carbonylmethyl-, carboxy-C2-.3 -alkanoyl- or C] _-. 3 -alkoxycarbonyl-C2-3-alkanoyl group may be substituted,
  • a C ⁇ __3 -alkyl group which can be substituted by a 1-imidazolyl group, the imidazolyl part being additionally substituted by one or two C ⁇ __3 -alkyl groups, or by a 2-position by a carboxy-C ⁇ _-. 3 -alkyl- or C __- .3 -Alkoxycarbonyl - C ⁇ __3 -alkyl group substituted 1-benzimidazolyl group is substituted, or
  • R c is a cyano group or an amidino group which can be substituted by one or two C ] __3-alkyl groups, by one or two C ⁇ __g alkoxycarbonyl groups or by a hydroxy group,
  • A is a methylene or imino group
  • R ] _ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
  • R2 is a hydrogen tom, a methyl, benzyl, 4-carboxy-benzyl or 4-methoxycarbonylbenzyl group,
  • R a is a hydrogen atom
  • R3 a C ⁇ . -3 alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl group
  • R4 is a hydrogen atom, a C ⁇ __3 alkyl or cyclopentyl group,
  • a C ⁇ __3 alkyl group which is replaced by a carboxy-methylaminocarbonyl, N- (C 1 _3-alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl-, C 1 _3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- or N- (C ] __3-alkyl) -C 1 _3 -alk- oxycarbonylmethyla inocarbonyl distr is substituted, - 17 -
  • a C ⁇ __3 -alkyl group which is substituted by a di- (C1-.3-alkyl) -amino-carbonyl group, in which an alkyl part is additionally in the 2- or 3-position by a di- (-CC-3-alkyl) amino group is substituted,
  • a -C2-3 alkyl group which is terminally substituted by a di- (Ci-.3-alkyl) amino, pyrrolidino or morpholino group,
  • R5 is a C 1-5 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
  • Rg is a C 5 -alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
  • a C__3 alkyl group which is substituted by a C ] __3 alkylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C ⁇ __3 alkyloxycarbonyl ylmethylaminocarbonyl group, or
  • R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group which is substituted by a carboxymethyl or C] __ 3-alkoxy ⁇ ethyl group and to which a benzene ring is additionally fused via two adjacent carbon atoms,
  • a cyclohexyl -N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl -N- (C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group which is additionally substituted in the cyclohexyl part by a methyl group,
  • phosphinyl group which is substituted by a C3_g alkyl group and by a C ⁇ __3 alkoxymethoxy group
  • a Sufimidoyl distrin, hexyl group and the sulfur atom by a cyclo is additionally substituted by a C2 4 alkanoyl group on the nitrogen atom, or
  • R c represents an amidino group
  • A is a methylene group
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
  • R2 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C ] __3-alkoxycarbonylmethyl group
  • R a is a hydrogen atom, - 19 -
  • Rb is an R 5 NRg-S0 2 -, R 5 NRg-CO-, R 3 -S0 2 -NR 4 -, R3-CO-NR4- or R5NRg-CO-C3_5- (1, 1-cyclopropylene) group, in which
  • R3 is a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, 1-methyl -5-pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group or a methyl group which is replaced by a carboxymethylamino, C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, C; j _-. 3 alkoxycarbonyl methoxy or tetrazolyl group is substituted,
  • R4 is a hydrogen atom or a methyl group which is substituted by a carboxy-, C ] _-. 3 -alkoxycarbonyl-, morpholinocarbonyl-, 4 -dirnethylamino-piperidinocarbonyl-, 4-methyl-piperazinocarbonyl-, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, carb - oxymethylaminocarbonyl-, N-methyl-carboxymethylaminocarbon- yl-, C ] __3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-methyl- C ] __3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N- (C ] __3-alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbon
  • R5 is a C ] __5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
  • Rg C] __ 5 -alkyl group which may be substituted by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, or C ⁇ __3 -alkyl group which may be substituted by a methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl group or in the 2- or 3-position is substituted by a dimethylamino group, or
  • R5 and together with Rg and the intermediate nitrogen atom represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group optionally substituted by a C ⁇ __3-alkoxycarbonyl group, to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms, - 20 -
  • a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl-N- (C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group which in the cyclohexyl part is additionally substituted in the 1-position by a methyl group
  • phosphinyl group which is substituted by a C3_ -alkyl group and by a C j __3 -alkoxymethoxy group
  • R c represents an amidino group
  • A is a methylene group
  • Y is an oxygen or sulfur atom or an -R2 group in which
  • R2 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethyl group
  • R a is a hydrogen atom
  • Rb is an R 5a NRg a -S ⁇ 2 group in which
  • R5 a is a C ⁇ __3 alkyl or phenyl group and - 21 -
  • Rg a C. _5-alkyl group which is terminally substituted by a carboxy or C ⁇ __3-alkoxycarbonyl group or in the 2- or 3-position by a dirnethylamino group, or
  • R5 a and together with Rg a and the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group optionally substituted by a C__3-alkoxycarbonyl group, to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms,
  • R3 a is a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl group and
  • R4 a is a hydrogen atom or a methyl group which is substituted by a carboxy, C ⁇ _-. 3 -alkoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, 4-methyl-piperazino-carbonyl, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl , N-methyl-carboxymethylamino-carbonyl-, C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-methyl- C ⁇ __3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N- (C] __ 3-alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- ( 1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- or N- (1-C] __ 3 -
  • R5b is a C3 _ 5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
  • Rgb is a C ] __5 alkyl group or a C ] __3 alkyl group which is replaced by a carboxy, C ] __3 alkoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C ] __3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group or in 2- or 3 - Position is also substituted by a dimethylamino group, - 22 -
  • R3b is a phenyl group
  • R 4 b c l-3 alkyl group which is substituted by a carboxy or C ⁇ _-- 3 alkoxycarbonyl group, or
  • R3b is a methyl group which is substituted by a carboxymethylamino, C__3-alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, C ⁇ __3-alkoxycarbonylmethoxy or tetrazolyl group, and
  • R4b represent a cyclopentyl group
  • R5 C and together with Rg c and the nitrogen atom in between represents a 1-methyl-5-pyrazolyl group, a pyrrolidino group optionally substituted by a C1-3 alkoxycarbonyl group or a pyrrolidino group to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms,
  • Rb is an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl or C3_5-alkyl-tetrazolyl group,
  • a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl -N- (C1 . _3-alkoxycarbonylm.etb.oxy) -iminomethylene group which in the cyclohexyl part is additionally substituted in the 1-position by a methyl group, - 23 -
  • R c represents an amidino group
  • the compounds of the general formula I are obtained by known processes, for example by the following processes:
  • Le are defined at the outset, Z and Z ", which may be the same or different, optionally substituted by alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, amino, hydroxyl or mercapto groups or Z and Z, together represent an oxygen or sulfur atom, an imino group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylenedioxy or alkylene dithio group each having 2 or 3 carbon atoms.
  • the cyclization is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, tetralin or in an excess of those used to prepare the compound of the general Formula II used acylating agents, for example in the corresponding nitrile, anhydride, acid halide, ester or amide, for example at temperatures between - 25 -
  • a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, tetralin or in an excess of those used to prepare the compound of the general Formula II used
  • a condensing agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic anhydride or optionally also in Presence of a base such as potassium ethylate or potassium tert.butylate performed.
  • a condensing agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic anhydride or optionally also in Presence of a base such as potassium ethylate or potassium tert.butylate performed.
  • the cyclization can also be carried out without a solvent and / or condensing agent.
  • reaction is particularly advantageously carried out in such a way that a compound of the general formula II in the reaction mixture by reducing an appropriate o-nitro compound, optionally in the presence of a carboxylic acid of the general formula
  • a and Ar are as defined in the introduction, is produced by acylation of a corresponding amino compound formed in the reaction mixture.
  • Rb is an R3-SO2-NR 4 -, R3-CO-NR4- or
  • R a , R4, A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset, with an acid of the general formula
  • R ⁇ _0 has the meanings mentioned for R3 to Rg and
  • W represents a carbonyl or sulfonyl group, or with their reactive derivatives.
  • reaction of an acid of the general formula V is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, diethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • reaction of a corresponding reactive compound of the general formula V such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl -morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C. - 27 -
  • R a , R3, A, Ar, X and Y are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
  • R4 is defined as mentioned at the beginning and
  • Z3 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonic acid ester residue, e.g. a trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • a halogen atom e.g. a chlorine, bromine or iodine atom
  • a sulfonic acid ester residue e.g. a trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide
  • an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 20 °
  • R a , R3, A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb 'is one of the radicals mentioned at the outset for Rb, which contains a phosphinyl and sulfimidoyl group, with a compound of the general formula
  • Z4 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, and
  • R ⁇ . ⁇ mean one of the alkyl parts, which in the definition of the alkylated phosphinyl and
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine
  • R a , R c , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb "is one of the radicals mentioned at the outset for Rb which contains a sulfimidoyl group, with a compound of the general formula
  • R ⁇ _2 means one of the acyl parts mentioned in the definition of the acylated sulfimidoyl groups mentioned at the beginning for the radical Rb, or with their reactive derivatives.
  • reaction of an acid of the general formula XI is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, tri-methylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / - N-hydroxysuccinimide, N, N 'dicyclohexylcarbodiimide
  • reaction of a corresponding reactive compound of general formula XI such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
  • R a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning and
  • U represents a HO-CO-C3_ 5 -cycloalkylene-, HO-CO- or HO-S0 2 -, or with their reactive derivatives, with a
  • R5 and Rg has the meanings mentioned at the beginning.
  • reaction of an acid of general formula XII is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane - 31 -
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane - 31 -
  • a dehydrating agent e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl ortho carbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidium N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1 , 1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benz
  • reaction of a corresponding reactive compound of general formula XII such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, performed.
  • R a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning and
  • Rb '" represents an R 3 - (HCOH) -C3_5 cycloalkylene group.
  • the oxidation is preferably carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, glacial acetic acid or acetonitrile in the presence of an oxidizing agent such as manganese dioxide, potassium permanganate, potassium dichromate, dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride or dimethyl sulfoxide / dicyclohexylcarbodiimide at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at 0 to 50 ° C. Temperatures between 15 and 25 ° C, carried out.
  • a solvent such as ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, glacial acetic acid or acetonitrile
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide, potassium permanganate, potassium dichromate, dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride or dimethyl sulfoxide / dicyclohexylcarbodiimide at temperatures between
  • R a , R c , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb "" represents one of the radicals mentioned at the outset for Rb, which is linked via a carbonyl group to the adjacent bicyclic part, with an amine of the general formula
  • R] _3 represents an optionally substituted amino group, as mentioned at the beginning for Rb, when Rb is linked to the adjacent bicyclic part via a methyl group substituted by an optionally substituted amino group.
  • the reductive amination is carried out in the presence of a solvent such as methanol, methanol / water, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a reducing agent such as a complex metal hydride, e.g. with sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, preferably at a pH between 6 and 7 or with catalytically excited hydrogen, e.g. with hydrogen in the presence of palladium, at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at temperatures between 15 and 30 ° C.
  • a solvent such as methanol, methanol / water, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane
  • a reducing agent such as a complex metal hydride, e.g. with sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, preferably at a pH between 6 and 7 or with catalytically excited hydrogen,
  • R a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning and
  • V represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
  • R ⁇ _4 represents one of the optionally substituted phenyl radicals mentioned at the beginning for Rb and
  • Z 5 represents a boronic acid residue or a tri (C ⁇ __3 alkyl) tin group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide in the presence of a phosphine such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a - 34 -
  • a solvent such as toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide
  • a phosphine such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a - 34 -
  • ner base such as sodium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 40 and 80 ° C.
  • R a ' R b' A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Z is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine of the general formula
  • R ⁇ _5 and Rig which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C__3-alkyl group, or with its salts.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula XX or with a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane
  • a compound of general formula XIX is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
  • a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as
  • R a ' R b' A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning, with
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / water at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / water at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
  • R c represents an amidino group optionally substituted by a hydroxyl group or by one or two C] __ 3-alkyl groups:
  • R a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb '"" and R c ' have the meanings mentioned at the outset for Rb and R c with the proviso that Rb is obtained by hydrolysis, treatment with an acid or base ,
  • Thermolysis or hydrogenolysis contains a group which can be converted into a carboxy group and R c is defined as mentioned at the beginning or R c is converted by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into one optionally by a hydroxyl group or by one or two C ] __3- Represents alkyl group-substituted amidino group convertible group and Rb is defined as mentioned above,
  • Rb contains a carboxy group and R c is defined as mentioned at the beginning or Rb is defined as mentioned at the beginning and R c is optionally a represents a hydroxyl group or amidino group substituted by one or two C__3-alkyl groups.
  • a group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis, - 37 -
  • a protective radical such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis, - 37 -
  • esters with tertiary alcohols e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
  • esters with aralkanols e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
  • the hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • a suitable solvent such as water, water / methanol, water
  • a compound of the formula XXII contains, for example, the tert-butyl or tert-butyloxycarbonyly group, these can also be treated by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, Chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally, if appropriate, in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesul
  • a compound of the formula XXII contains the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group
  • these can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and R c "denotes an amidino group, with a compound of the general formula
  • R_7 denotes a Ci-.g-alkoxycarbonyl group or the acyl residue of one of the residues which can be cleaved in vivo and
  • Z7 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. represents a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • a halogen atom e.g. represents a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, if appropriate in the presence of an inorganic or a tertiary organic - 3 9 -
  • a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide
  • Base preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium -tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide
  • a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium -tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
  • the subsequent alkylation is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C , carried out .
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone
  • a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide
  • the subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol , Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof
  • a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in
  • the subsequent esterification is expediently carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, Ci ö tr cn N CQ su Cd Qf ⁇ ö ⁇ ! tn 0 ⁇ öd ⁇ ; CQ Hi tQ rt TJ ⁇ - 0 ⁇ i ⁇ ; TJ ⁇ ⁇ ; ⁇ CQ
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • a protective radical for an amino, alkylamino or imino group the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
  • a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C. - 43 -
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a catalyst such as palladium / carbon
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate
  • a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethyl in or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature - 44 -
  • a compound of the general formula II is obtained by acylation of a corresponding o-diamino compound with a corresponding reactive derivative of a compound of the general formula III,
  • the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • optically active substances which forms salts or derivatives, such as, for example, esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, apple- - 46 -
  • optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol
  • optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties.
  • the compounds of general formula I, in which R c represents a cyano group are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I
  • the compounds of general formula I, in which R c represents one of the amidino groups mentioned at the outset, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties, particularly an antithrombotic activity which is preferably on an effect on thrombin or factor Xa effect is based, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting ⁇ effect, on a the aPTT time prolonging effect and on a - 47 -
  • A 4- [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl) sulfonylamino) - 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride,
  • G 4- [(5- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride,
  • the aTTP time was determined using a Biomatic BIO coagulometer from Desaga.
  • test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of PTT reagent. The mixture was incubated for three minutes at 37 ° C. The coagulation reaction was started by adding 0.1 ml of calcium solution. Depending on the device, the calcium solution is measured and the time taken for the batch to clot is measured. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control.
  • the effective substance concentration at which the aTTP time was doubled compared to the control was determined via a dose-response curve.
  • the compounds produced according to the invention are well tolerated, since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
  • the new compounds and their physiologically compatible salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • venous and arterial thrombotic diseases such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A)
  • PT ( C) A) angioplasty
  • peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts.
  • the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis after PT (C) A, for preventing metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes suitable .
  • C restosis after PT
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration and 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(6-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5-phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example 1b Prepared analogously to Example 1b from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and ethyl bromoacetate in potassium carbonate / acetone.
  • Example ld Prepared analogously to Example ld from 4- [(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and methanesulfonic acid chloride in pyridine.
  • Example 1b Prepared analogously to Example 1b from 4- [(5-methanesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile, benzyl chloride and potassium carbonate in acetone.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-dimethylamino-n-propyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimid-azol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) aminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol .
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol .
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-isoquinolin-5-yl-sulfonylamino) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-piperidinocarbonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
  • Example le Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) aminosulfonyl) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.

Abstract

The invention relates to new five-membered, heterocyclic condensed benzoderivatives of the general formula (I), in which Ra to Rc, A, Ar, X and Y have the meanings assigned in claim 1, and their tautomers, stereoisomers, mixtures and salts, especially their physiologically compatible salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties. The compounds of the general formula (I) above, in which Rc is a cyano group, present valuable intermediate products for the production of the remaining compounds of the general formula (I), and the compounds of the above general formula (I), in which Rc is one of the following amidino groups, as well as their tautomers and stereoisomers, have valuable pharmacological properties, especially an antithrombotic activity.

Description

5-GLIEDRIGE BENZOKONDENSIERTE HETEROCYCLEN ALS ANTTTΗROMBOΗKA 5-PIECE BENZO-CONDENSED HETEROCYCLES AS ANTTTΗROMBOΗKA
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen FormelThe present invention relates to new 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula
Ar Rc , ( I )
Figure imgf000003_0001
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.Ar R c , (I)
Figure imgf000003_0001
their tautomers, their stereoisomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, which have valuable properties.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen Rc eine der nachfolgenden Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti- thrombotische Wirkung.The compounds of general formula I above, in which R c represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I, and the compounds of general formula I above, in which R c represents one of the following amidino groups, and their tautomers and their stereoisomers have valuable pharmacological properties, in particular an antithrombotic effect.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.The present application thus relates to the new compounds of the above general formula I and their preparation, the pharmaceutical compositions containing the pharmacologically active compounds and their use.
In der obigen allgemeinen Formel bedeutet A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3-Alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-Cτ__3 -alkyl- oder C]__3-Alkoxycarbonyl-Cη__3 -al- kylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,In the general formula above means A is an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, an imino group optionally substituted by a Cτ__3-alkyl group or an optionally substituted by a carboxy-Cτ__3-alkyl or C ] __3-alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkyl group mono- or disubstituted methylene group,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , ^--3 -Alkyl- oder C]__3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,Ar is a phenylene or naphthylene group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, ^ - 3-alkyl or C ] __3-alkoxy group,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι__3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a Cι__3-alkyl group,
X ein Stickstoffatom oder eine -RχC= Gruppe, in derX is a nitrogen atom or a -RχC = group in which
R]_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1_3-Alkyl- oder Cτ__3-Alkoxygruppe darstellt,R ] _ represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1 _3-alkyl or Cτ__3-alkoxy group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C^-s-Alkylgruppe,R2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group,
eine C;ι__3-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonylgruppe substitierte Phenylgruppe substituiert ist,a C 1 -C 3 -alkyl group which is substituted by a phenyl group which is optionally substituted by a carboxy or C ______ 3 -alkoxycarbonyl group,
eine Cι_5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C;j__3-Alk- oxycarbonyl- , Carboxy-C]__3 -alkoxycarbonyl- , Cχ_3-Alkoxy- carbonyl-Cη__3 -alkoxycarbonyl- , Carboxy-C]__3 -alkylamino- carbonyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonyl-C1_3-alkylaminocarbo- nylgruppe substituiert ist, odera Cι_5-alkyl group which is replaced by a carboxy-, C; j__3-alkoxycarbonyl-, carboxy-C ] __3 -alkoxycarbonyl-, Cχ_3-alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C ] __3 -alkylamino-carbonyl- or Cτ__3-alkoxycarbonyl-C 1 _3-alkylaminocarbonyl group is substituted, or
eine n-C2-4~Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C]__3-Alkyl) -amino- , Pyrrolidino- , Piperidino- , Morpholino- , Piperazino- oder N-Ci-3-Alkyl-pierazinogruppe substituiert - 3 -an n-C2- 4 ~ alkyl group, which is terminated by a di- (C] __ 3-alkyl) amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-Ci-3-alkyl-pierazino group - 3 -
ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Reste zusätzlich durch eine oder zwei Cτ__3-Alkylgruppen substituiert sein können,where the above-mentioned cyclic radicals can additionally be substituted by one or two Cτ__3-alkyl groups,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C]__3-Alkylgruppe,R a is a hydrogen atom or a C] __ 3-alkyl group,
Rk eine R3 -CO-C3_5-cycloalkylen- , R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NR5-CO-, R5NR6-S02- oder R5NRg-CO-C3 _5-cycloalkylen-Gruppe, in denenRk is R 3 -CO-C 3 _5-cycloalkylene-, R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NR5-CO-, R 5 NR 6 -S0 2 - or R 5 NRg-CO-C 3 _ 5 cycloalkylene group in which
R3 eine Cη__g -Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,R3 is a Cη__g alkyl or C5_7 cycloalkyl group,
eine C^_3 -Alkylgruppe, die durch eine C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, Cη__3-Alkylamino- , Di- (Cτ__3-Alkyl) -amino- , Carboxy- C1_3-alkylamino- , C1_3-Alkoxycarbonylamino- , Phenylsulfo- nylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,a C ^ _3 alkyl group which is substituted by a C5_7-cycloalkyl, phenyl, Cη__3-alkylamino, di- (Cτ__3-alkyl) -amino, carboxy- C 1 _3-alkylamino, C 1 _3-alkoxycarbonylamino-, Phenylsulfonylamino or tetrazolyl group is substituted,
eine C]__3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cη__3 -Alkoxy- carbonyl-, Carboxy-Cχ_3-alkoxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonyl- C^_3-alkoxygruppe substituiert ist,a C ] __3-alkyl group which is substituted by a carboxy, Cη__3-alkoxy-carbonyl, carboxy-Cχ_3-alkoxy or Cτ__3-alkoxycarbonyl- C ^ _3-alkoxy group,
eine Cη__3-Alkylgruppe, die durch eine Imidazolyl- oder Benz- i idazolylgruppe substituiert ist, wobei der Imidazolteil der vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei C;]__3 -Alkyl- gruppen oder durch eine Carboxy-Cι__3 -alkyl- oder C]__3-Alkoxy- carbonyl-Cη__3-alkylgruppe substituiert sein kann,a Cη__3-alkyl group which is substituted by an imidazolyl or benzidazolyl group, the imidazole part of the above-mentioned groups by one or two C; ] __3-alkyl groups or by a carboxy-Cι__3-alkyl or C ] __3-alkoxy-carbonyl-Cη__3-alkyl group,
eine durch eine durch C]__3 -Alkyl-, C]__3-Alkoxy- , Tri- fluormethyl- , Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C]__3~Alkylgruppe substituierte Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom, eine Cη__5-Alkyl- oder C5_7-Cycloal- kylgruppe ,a phenyl group which is optionally mono- or disubstituted by a C ] __3-alkyl, C ] __3-alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, where the substituents can be identical or different, one by one phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group optionally substituted by a C ] __3 ~ alkyl group, R4 is a hydrogen atom, a Cη__5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group,
eine C]__5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cx.s-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3 -Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,a C ] __5-alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a Cx.s-alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position can additionally be substituted by a hydroxyl group,
eine C]__3-Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl - , Hy- droxyaminocarbonyl- , C__3 -Alkylaminocarbonyl- , Di-(C]__3-al- kyl) -aminocarbonyl- oder C5_7-Alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei der Cg_7-Alkyleniminoteil zusätzlich in 4-Stellung durch eine Di- (C;]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,a C ] __3-alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl, C__3-alkylaminocarbonyl, di- (C ] __3-alkyl) -aminocarbonyl or C5_7-alkyleneiminocarbonyl group, the Cg_7-alkyleneimino part additionally may be substituted in the 4-position by a di- (C; ] __3-alkyl) -amino group,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierteone optionally substituted by a phenyl group
C]__3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy-C] __ 3-alkyl group which is in the alkyl part by a carboxy
C-__ -3 -alkoxycarbonyl- , C___3 -Alkoxycarbonyl- j__3 -alkoxycar- bonyl - , Carboxy-C__3 -alkylaminocarbonyl - , N- (C]_-3 -Alkyl ) - carboxy-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- , C__-.3 -Alkoxycarbonyl -C -__ -3 -alkoxycarbonyl-, C___3 -alkoxycarbonyl- j__3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C__3 -alkylaminocarbonyl -, N- (C] _- 3 -alkyl) - carboxy-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl-, C __-. 3 -Alkoxycarbonyl -
C]__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) -Cη_-.3 -alkoxycarbonyl-C] __ 3 -alkylaminocarbonyl-, N- (Cτ__3-alkyl) -Cη _-. 3 -alkoxycarbonyl-
C-L_3 -alkylaminocarbonyl - , Morpholinocarbonyl- oderC-L_3 alkylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl or
4- (C]__3 -Alkyl) -piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,4- (C] __ 3 -alkyl) -piperazinocarbonyl group is substituted,
eine C1--3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cι__3-alkyl- aminocarbonyl- , N- (Cη__3-Alkyl) -carboxy-C]__3 -alkylaminocarbonyl-, C]__3 -Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylaminocarbonyl- oder N- (Cτ__3-Alkyl) -C]__3 -alkoxycarbonyl -Cη_-.3 -alkylaminocarbonyl - gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbon- ylgruppe substituiert sind, substituiert ist,a C1--3 alkyl group, which is replaced by a carboxy-Cι__3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (Cη__3-alkyl) -carboxy-C ] __3 -alkylaminocarbonyl-, C ] __3 -alkoxycarbonyl-C ] __3 -alkylaminocarbonyl- or N- (Cτ__3-alkyl) -C ] __3 -alkoxycarbonyl -Cη _-. 3 -alkylaminocarbonyl - group, which are additionally substituted on each carbon atom of the alkylamino part by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
eine C^__3 -Alkylgruppe, die durch eine Di- (C]__3-Alkyl) -amino- carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (Ci-.3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann, eine Cη__3-Alkylgruppe, die durch eine 4- (Morpholinocarbonyl- C1_3-alkyl) -piperazinocarbonyl- , N- (C1_3-Alkyl) -pyrrolidinyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -piperidinylgruppe substituiert ist, odera C ^ __ 3 -alkyl group which is substituted by a di- (C ] __3-alkyl) -amino-carbonyl group in which an alkyl part is additionally in the 2- or 3-position by a di- (Ci-.3-alkyl) -amino group can be substituted, a Cη__3-alkyl group, which is substituted by a 4- (morpholinocarbonyl- C 1 _ 3 alkyl) piperazinocarbonyl, N- (C 1 _ 3 alkyl) pyrrolidinyl or N- (C 1 _3 alkyl) piperidinyl group is, or
eine n-C2_4-Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (C1_3-Alkyl) -amino- , C5_7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,an n-C2_4-alkyl group which is terminally substituted by a di- (C 1 _3-alkyl) -amino, C5_7-alkyleneimino or morpholino group,
R5 eine Cη__5--Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,R5 is a Cη__5 alkyl or C5_7 cycloalkyl group,
eine Phenyl-C1_3-alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C1_3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl-C 1 _3-alkyl group which can be substituted in the alkyl part by a carboxy or C 1 _3-alkoxycarbonyl group,
eine n-C2_4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxy- , Cι.-3-Alkylamino- oder Di- (Cτ__3-Alkyl) -amino- gruppe substituiert ist,an n-C2_4-alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, Cι.-3-alkylamino or di- (Cτ__3-alkyl) -amino group,
eine durch eine durch C1_3-Alkyl-, C]__3-Alkoxy- , Trifluor- methyl-, Carboxy- oder C;]__3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph- thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,a phenyl group which is optionally mono- or disubstituted by C 1 _3-alkyl, C ] __3-alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C;] __ 3-alkoxycarbonyl groups, where the substituents can be the same or different, a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C^_3 -Alkoxy- carbonylgruppe substituierte C]__5-Alkylgruppe,Rg is a C ] __5-alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or C ^ _3-alkoxycarbonyl group,
eine C]__3-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Cη__3-Al- kylaminocarbonyl- , Di- (C]__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Carboxy- C^3 -alkylaminocarbonyl- oder C1_3-Alkyloxycarbonyl-C1_3 -al- kylaminocarbonylgruppe substituiert ist, odera C] __ 3-alkyl group in the alkyl part by a Cη__3-alkylaminocarbonyl-, di- (C] __ 3 -alkyl) -aminocarbonyl-, carboxy- C ^ 3 -alkylaminocarbonyl- or C 1 _3-alkyloxycarbonyl-C 1 _3 -Alkylaminocarbonylgruppe is substituted, or
eine n-C2_4-Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxy-, C1_3-Alkylamino- oder Di- (C1_3-Alkyl) -amino- gruppe substituiert ist, oder einer der Reste R5 oder Rg ein Wasserstoffatom, wobei der andere der Reste die für R5 unf Rg vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oderan n-C2_4-alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C 1 _3-alkylamino or di- (C 1 _3-alkyl) -amino group, or one of the radicals R5 or Rg is a hydrogen atom, the other of the radicals having the meanings mentioned above for R 5 and Rg, or
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cη__3-Alkylgrup- pen substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy-C]__3 -alkyl- oder Cη__3-Alkoxy- Cτ__3-alkylgr-uppe substituiert sein können oder an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann, darstellen,R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino or piperidino group which is optionally substituted by one or two Cη__3-alkyl groups and which are additionally substituted by a carboxy-C ] __3-alkyl or Cη__3-alkoxy-Cτ__3-alkyl group can represent or onto which a benzene ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
oder R__ eine Amino- , C]__3-Alkylamino- oder C5_7-Cycloalkylami- nogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbon- yl-, N-Phenyl-C]__3 -alkylaminocarbonyl- , Phenylsulfonylamino- C]__3-alkylcarbonyl- , Cτ__3-Alkyloxycarbonyl-C]__3-alkyl- , N- (C3_5-Cycloalkyl) -Cη__3-alkylaminocarbonyl - , N- (Hydroxy- carbonyl-Cτ__3-alkyl) -aminocarbonyl-, N- (Cη__3 -Alkoxycarbonyl - C;]__3 -alkyl) -aminocarbonyl-C3-.5 -cycloalkylaminogruppe substituiert ist,or R__ is an amino, C ] __3-alkylamino or C5_7-cycloalkylamino group which is substituted on the nitrogen atom by a phenylaminocarbonyl, N-phenyl-C ] __3 -alkylaminocarbonyl-, phenylsulfonylamino- C] __ 3-alkylcarbonyl-, Cτ__3 -Alkyloxycarbonyl-C ] __3-alkyl-, N- (C3_5-cycloalkyl) -Cη__3-alkylaminocarbonyl -, N- (hydroxycarbonyl-Cτ__3-alkyl) -aminocarbonyl-, N- (Cη__3-alkoxycarbonyl - C; ] __3 - alkyl) -aminocarbonyl-C3-.5 -cycloalkylamino group is substituted,
eine in 4-Stellung durch eine Di- (C^..3 -Alkyl) -aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,a piperidino group substituted in the 4-position by a di- (C 1-3 -alkyl) -amino group,
eine in 4-Stellung durch eine Cη__3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe ,a piperazino group substituted in the 4-position by a Cη__3-alkyl group,
eine C2_4-Alkylsulfonylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,a C2_4-alkylsulfonyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a di- (C] __ 3 -alkyl) -amino group,
eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl- oder 4-Oxo-2 , 3-diaza- spiro [5.5] undec-1-en-l-yl-Gruppe,a 4-oxo-3, 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl or 4-oxo-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl group,
eine durch eine C5_7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituierte Methylgruppe, in der die Methylgruppe durch eine Carboxy- C1-3 -alkyl- oder Cχ_3-Alkoxy-Cι_3-alkylgruppe substituiert ist, eine durch eine C3_5-Cycloalkyl- oder C3_5-Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, wobei der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Cη__3 -Alkyl-, Carboxy-C^-^-alkyl- oder Cη__3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkylgruppe substituiert sein kann und der Methylteil durch eine C}__3 -Alkoxy- oder C]__4-Alkylamino- gruppe substituiert ist,a methyl group substituted by a C5_7-cycloalkyleneiminocarbonyl group, in which the methyl group is substituted by a carboxy- C 1 -3 -alkyl- or Cχ_3-alkoxy-Cι_3-alkyl group, a carbonyl or methyl group substituted by a C3_5-cycloalkyl or C3_5-alkyl group, where the cycloalkyl part can additionally be substituted by a Cη__3-alkyl, carboxy-C ^ - ^ - alkyl or Cη__3-alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkyl group and the Methyl part is substituted by a C} __ 3 -alkoxy or C ] __4-alkylamino group,
eine C5_7-Cycloalkyl-N- (carboxy-C;j__3 -alkoxy) -iminomethylen- oder C5_7-Cycloalkyl-N- (CQ__3 -alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkoxy) - iminomethylengruppe, die im Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine C^-3-Alkylgruppe substituiert sein können,a C 5-7 cycloalkyl-N- (carboxy-C; j __3 alkoxy) -iminomethylen- or C 5-7 -cycloalkyl-N- (C Q __3 alkoxycarbonyl-Cη__3 alkoxy) - iminomethylene group, the cycloalkyl moiety in each case additionally by a C ^ -3-alkyl group can be substituted,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C]__g -Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe und durch eine Hydroxy-, j_-.3 -Alkoxy- , Carboxy-C^-3 -alkoxy- oder Cη_-.3 -Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkoxygruppe substituiert ist,a phosphinyl group, by a C] __g alkyl or C 5-7 cycloalkyl group and by a hydroxy, j _- 3 alkoxy, carboxy-C ^ alkoxy or Cη -3 _- 3 alkoxycarbonyl Cη__3.. - alkoxy group is substituted,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2 position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine Cη__5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a Cη__5-alkyl group,
eine durch eine durch C_--3-Alkyl- , Cη_-.3 -Alkoxy- , Trifluor- methyl-, Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,a phenyl or phenylsulfonyl group optionally mono- or disubstituted by a C _-- 3-alkyl, Cη _-. 3 alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, the substituents being the same or different can,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine C5_7-Cyc- loalkylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4"Alkanoyl- , Carboxy-C1_3-alkyl- , C]__3 -Alkoxycarbonyl -Cη_..3 -alkyl- , Carboxy-C2 -4 -alkanoyl- oder C^-^- lk- oxycarbonyl-C2_4-alkanoylgruppe substituiert sein kann,a Sufimidoylgruppe that loalkylgruppe at the sulfur atom by a C5_ 7 -Cyc- substituted alkyl and additionally at the nitrogen atom by a C2-4 "alkanoyl, carboxy-C 1 _ 3, C] __ _ 3 alkoxycarbonyl -Cη .. 3 - alkyl, carboxy-C2-4-alkanoyl or C ^ - ^ - lk-oxycarbonyl-C2-4-alkanoyl group may be substituted,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-C1-.3 -alkyl- oder C1_3 -Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkylgruppe substituierte Imida- - 8 -an imida substituted in the 1-position by a carboxy-C1-.3-alkyl or C 1 _3 -alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkyl group - 8th -
zolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cη__5-Alkylgruppe substituiert sein kann,zolyl group, which can additionally be substituted by a Cη__5-alkyl group,
eine Cη_ -.3 -Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C5_7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a Cη_-3 alkoxycarbonyl-C] __ 3 -alkyl group which is substituted in the alkyl part by a C5_7-cycloalkylaminocarbonyl group,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cη__3 -Alkyl- gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2 -Stellung durch eine Carboxy-Cχ_3 -alkyl- oder Cη_-.3 -Alkoxycarbonyl - CQ__3 -alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substituiert ist, odera C ] __3 -alkyl group, which can be substituted by a 1-imidazolyl group, the imidazolyl part being additionally substituted by one or two Cη__3 -alkyl groups, or by one in the 2-position by a carboxy-Cχ_3 -alkyl or Cη_-. 3 -alkoxycarbonyl - C Q __3 -alkyl group substituted 1-benzimidazolyl group, or
eine gegebenenfalls durch eine C]_-3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-1-pyrazolylgruppe unda furanyl-1-pyrazolyl group optionally substituted by a C ] _-3 alkyl group and
Rc eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe , die durch eine Hy- droxygruppe, durch eine oder zwei C^-3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei Cη__8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, insbesondere diejenigen, in denenR c is a cyano group or an amidino group which can be substituted by a hydroxy group, by one or two C ^ -3-alkyl groups, by one or two Cη__8-alkoxycarbonyl groups or by a radical which can be split off in vivo, especially those in which
A, X, Y und Ra bis R-__ mit der Maßgabe wie vorstehend erwähnt definiert sind, daßA, X, Y and R a to R -__ are defined with the proviso that
Ar eine 1 , 4-Phenylengruppe darstellt undAr represents a 1,4-phenylene group and
R3 keine Pyrazolylgruppe oder keine durch eine Cη__3 -Alkylgruppe substituierte Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe sowieR3 no pyrazolyl group or no naphthyl, pyridinyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group substituted by a Cη__3 alkyl group and
Rb keine gegebenenfalls durch eine Cη_--3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-1-pyrazolylgruppe darstellen.Rb does not represent any furanyl-1-pyrazolyl group optionally substituted by a Cη _-- 3 -alkyl group.
Unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest ist beispielsweise eine Hydroxygruppe , eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine C]__η_g-Alkanoylgruppe wie die For yl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cι_ g-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl- , Propoxycarbonyl - , Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl- , tert . Butoxycarbonyl- , Pentoxycar- bonyl-, Hexyloxycarbonyl- , Octyloxycarbonyl- , Nonyloxycar- bonyl-, Decyloxycarbonyl- , Undecyloxycarbonyl- , Dodecyloxycar- bonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl -C]__g -alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl- , Phenylethoxycar- bonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cη__3 -Alkylsul- fonyl - C2 -4 - alkoxycarbonyl - , C__ - 3 -Alkoxy- C2 _4 -alkoxy-C2 _4 -alk¬ oxycarbonyl- oder R7CO-O- (RßCRg) -O-CO-Gruppe, in derAmong a residue that can be split off from an imino or amino group in vivo is, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or one C] __ η_g-alkanoyl group such as the for yl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a Cι_ alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycar, bonyl, butoxycarbonyl, tert. Butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl groups, a phenyl -C ] __g alkoxycarbonyl group such as the benzyloxyoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl, phenyl Phenylpropoxycarbonylgruppe, a Cη__3 -alkylsulfonyl - C2 -4 - alkoxycarbonyl -, C__ - 3 -alkoxy- C2 _4 -alkoxy-C2 _4 -alk ¬ oxycarbonyl- or R7CO-O- (RßCRg) -O-CO-group, in the
R7 eine Cτ__s -Alkyl-, C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl- oder Phenyl - Cη_ _ 3 - alkylgruppe ,R7 is a Cτ__s alkyl, C5_7 cycloalkyl, phenyl or phenyl - Cη_ _ 3 - alkyl group,
R ein Wasserstoffatom, eine C1-.3 -Alkyl- , C5_7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe undR is a hydrogen atom, a C1-.3-alkyl, C 5 _7-cycloalkyl or phenyl group and
Rg ein Wasserstoffatom oder eine C^-.3 -Alkylgruppe darstellen,Rg represents a hydrogen atom or a C 1-3 alkyl group,
zu verstehen.to understand.
Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.Furthermore, the definition of the above-mentioned saturated alkyl and alkoxy parts which contain more than 2 carbon atoms also include their branched isomers such as the isopropyl, tert-butyl, isobutyl group etc.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch diejenigen der allgemeinen FormelHowever, preferred compounds of the present invention are those of the general formula
[Ia.
Figure imgf000011_0001
- 10 -[Ia.
Figure imgf000011_0001
- 10 -
in denenin which
A, X, Y und Ra bis Rc wie im Anspruch 1 definiert sind, insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in denenA, X, Y and R a to R c are as defined in claim 1, in particular those compounds of the general formula Ia in which
A eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C]__3 -alkyl- oder CQ__ 3 -Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylgruppe substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl- oder Iminogruppe,A is a methylene group optionally substituted by a carboxy-C ] __3-alkyl or C Q __ 3 -alkoxycarbonyl-C ] __3 -alkyl group, a carbonyl or imino group,
X ein Stickstoffatom oder eine -Rη_C= Gruppe, in derX is a nitrogen atom or a -Rη_C = group in which
R]_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine _L-3 -Alkyl- oder C]__3-Alkoxygruppe darstellt,R ] _ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a _L-3-alkyl or C] __ 3-alkoxy group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C]__5 -Alkylgruppe,R2 represents a hydrogen atom or a C] __ 5 alkyl group,
eine Benzylgruppe, die im Phenylteil durch eine Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substitiert sein kann,a benzyl group which can be substituted in the phenyl part by a carboxy or Cτ__3-alkoxycarbonyl group,
eine Cη__5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cη__3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,a Cη__5 alkyl group which is substituted by a carboxy or Cη__3 alkoxycarbonyl group,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C]_--3 -alkoxycarbonyl-, Carboxy-Cη__3 -alkylaminocarbonyl- oder Cη__3 -Alkoxycarbonyl -C]__3 -alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, odera C ] __3 alkyl group which is substituted by a carboxy-C ] _-- 3 -alkoxycarbonyl, carboxy-Cη__3-alkylaminocarbonyl or Cη__3-alkoxycarbonyl -C ] __3 -alkylaminocarbonyl group, or
eine n-C2 -4 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cη__3-Alkyl) -amino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,an n-C2 -4 -alkyl group which is terminally substituted by a di- (Cη__3-alkyl) -amino or morpholino group,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,R a is a hydrogen atom or a methyl group,
Rb eine R3-CO-C3_5-cycloalkylen- , R3-S02-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NR6-CO-, R5NRg-S02- oder R5NRg-CO-C3_5-cycloalkylen-Gruppe, in denen - 11 -Rb an R 3 -CO-C3_ 5 -cycloalkylene-, R 3 -S0 2 -NR 4 -, R3-CO-NR4-, R 5 NR 6 -CO-, R 5 NRg-S0 2 - or R 5 NRg- CO-C3_ 5 cycloalkylene group in which - 11 -
R3 eine Cτ__4-Alkyl-, Cyclopentyl- , Cyclohexyl- oder Benzylgruppe ,R3 is a Cτ__4-alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or benzyl group,
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxy-, Cι_3 -Alkoxycarbonyl- , Carboxy-C]__3 -alkoxy- , Cχ_3 -Alkoxycarbonyl -Cη__3 -alkoxy- , Carboxy-Cτ__3-alkylamino- , C__--3 -Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,a Cη__3 alkyl group, which is replaced by a tetrazolyl, carboxy, Cι_3 alkoxycarbonyl, carboxy-C ] __3 -alkoxy-, Cχ_3-alkoxycarbonyl -Cη__3 -alkoxy-, carboxy-Cτ__3-alkylamino-, C __-- 3 -alkoxycarbonylamino group is substituted,
eine durch eine durch Methyl-, Methoxy- , Trifluormethyl- , Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine in 1-Stellung durch eine C]__3 -Alkylgruppe substituierte 5-Pyra- zolylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Iso- chinolylgruppe ,one by a phenyl group which is mono- or disubstituted by methyl, methoxy, trifluoromethyl, carboxy or methoxycarbonyl groups, where the substituents may be the same or different, one by a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, one in the 1-position by a C ] __3 alkyl group substituted 5-pyrazolyl group, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R4 ein Wasserstoffatom, eine C]__5-Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe,R 4 is a hydrogen atom, a C ] __5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group,
eine C]__ 5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine C^-^-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3 -Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,a C ] __ 5 -alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a C ^ - ^ - alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position can additionally be substituted by a hydroxyl group,
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl - oder Piperidinocarbonylgruppe substituiert ist, wobei der Piperidinoteil zusätzlich in 4-Stel- lung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,a Cη__3 alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or piperidinocarbonyl group, where the piperidino part can additionally be substituted in the 4-position by a dimethylamino group,
eine C__--3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cη__3 -alkyl- aminocarbonyl- , N- (C;j__3-Alkyl) -carboxy-C]_--3 -alkylaminocarbonyl- , C1_3 -Alkoxycarbonyl-C]__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (C]__3 -Alkyl) -Cη__3 -alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkylaminocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder 4- (C1_3-Alkyl) -piperazinocarbonyl- gruppe substituiert ist, - 12 -a C __-- 3 -alkyl group which is replaced by a carboxy-Cη__3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (C; j__3-alkyl) -carboxy-C ] _-- 3 -alkylaminocarbonyl-, C 1 _3 -alkoxycarbonyl-C] __3 -alkylaminocarbonyl-, N- (C] __ 3 -alkyl) -Cη__3 -alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkylaminocarbonyl-, morpholinocarbonyl- or 4- (C 1 _3-alkyl) -piperazinocarbonyl- group is substituted, - 12 -
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cη__3 -alkyl - aminocarbonyl-, N- (C^--3 -Alkyl) -carboxy-Cη__3 -alkylaminocarbonyl-, Cη_-3-Alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylaminocarbonyl- oder N- (C1_3-Alkyl) -Cη_--3 -alkoxycarbonyl-C]_-.3 -alkylaminocarbonyl- gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbon- ylgruppe substituiert sind,a C] __ 3 -alkyl group, which is replaced by a carboxy-Cη__3 -alkyl-aminocarbonyl-, N- (C ^ - 3-alkyl) -carboxy-Cη__3 -alkylaminocarbonyl-, Cη_-3-alkoxycarbonyl-Cι_3 -alkylaminocarbonyl- or N - (C 1 _3-alkyl) -Cη _-- 3 -alkoxycarbonyl-C ] _-. 3 -alkylaminocarbonyl group, which are each additionally substituted on a carbon atom of the alkylamino part by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
eine C]__ 3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Di- (C;]_-3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, in der eina C] __ 3 -alkyl group which is substituted in the alkyl part by a di- (C; ] _-3-alkyl) -aminocarbonyl group, in which a
Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (C]__3-Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,Alkyl part can additionally be substituted in the 2- or 3-position by a di- (C] __ 3-alkyl) -amino group,
eine C.-.3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine 4-(Morpho- linocarbonyl-Cη__3 -alkyl ) -piperazinocarbonyl- oder N-(Cτ__3-Al- kyl) -pyrrolidinylgruppe substituiert ist, odera C. -3 alkyl group which is substituted in the alkyl part by a 4- (morpholino carbonyl-Cη__3-alkyl) -piperazinocarbonyl or N- (Cτ__3-alkyl) -pyrrolidinyl group, or
eine n-C2- 3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cη__3 -Alkyl ) -amino- , C5_7-Alkylenimino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,an n-C2-3 -alkyl group which is terminally substituted by a di- (Cη__3-alkyl) -amino, C5_7-alkyleneimino or morpholino group,
R5 eine C]__5-Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,R5 is a C ] __5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group,
eine Phenyl -Cη_--3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder Cη__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl -Cη _-- 3 -alkyl group which can be substituted in the alkyl part by a carboxy or Cη__3-alkoxycarbonyl group,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, C inolyl- oder Iso- chinolylgruppe unda phenyl, naphthyl, pyridinyl, cinolyl or isoquinolyl group and
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cη__3 -Alkoxy- carbonylgruppe substituierte C]_.5 -Alkylgruppe,Rg is a C ] _.5 alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or Cη__3 alkoxycarbonyl group,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C^-.3 -Alkylaminocarbonyl- , Di- (Cχ_3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Carboxy- - 13 -a C] __ 3 -alkyl group which is in the alkyl part by a C ^ -. 3 -Alkylaminocarbonyl-, di- (Cχ_3-alkyl) -aminocarbonyl-, carboxy- - 13 -
C]__3 -alkylaminocarbonyl- oder C1-.3-Alkyloxycarbonyl-C2._3 -al- kylaminocarbonylgruppe substituiert ist,C] __ 3 -alkylaminocarbonyl- or C1-.3-alkyloxycarbonyl-C2 . _3 -Alkylaminocarbonylgruppe is substituted,
eine n-C2 -3 -Alkylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine C1_3-Alkylamino- oder Di- (C;ι__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist, oderan n-C2 -3 alkyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a C 1 _3-alkylamino or di- (C; ______3-alkyl) -amino group, or
einer der Reste R5 oder Rg ein Wasserstoffatom, wobei der andere der Reste die für R5 und Rg vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oderone of the radicals R5 or Rg is a hydrogen atom, the other of the radicals having the meanings mentioned above for R5 and Rg, or
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C]__3 -Alkyl- , Carboxy- Cη__3-alkyl- oder C_-3 -Alkoxy-Cη__3 -alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann, darstellen,R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino or piperidino group, optionally substituted by a C ] __3-alkyl, carboxy-Cη__3-alkyl or C_-3-alkoxy-Cη__3-alkyl group, to which an additional via two adjacent carbon atoms Benzene ring may be fused,
oder R]-. eine Amino-, Methylamino- , Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbonyl- , N-Phenyl-methylaminocarbonyl- , Phenyl - sulfonylaminomethylcarbonyl- , Hydroxycarbonylmethylaminocar- bonyl- oder Cτ._3-Alkyloxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert sind,or R] -. an amino, methylamino, cyclopentylamino or cyclohexylamino group, each on the nitrogen atom by a phenylaminocarbonyl, N-phenylmethylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminomethylcarbonyl, hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl or Cτ . _3-alkyloxycarbonylmethylaminocarbonyl group are substituted,
eine in 4-Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,a piperidino group substituted in the 4-position by a di- (C ] __3-alkyl) -amino group,
eine in 4 -Stellung durch eine Cχ_3 -Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe ,a piperazino group substituted in the 4 position by a Cχ_3 alkyl group,
eine C2 -3 -Alkylsulfonylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,a C2 -3 -alkylsulfonyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a di- (C ] __3 -alkyl) -amino group,
eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl- oder 4-Oxo-2 , 3-diaza- spiro [5.5] undec-1-en-l-yl-Gruppe, - 14 -a 4-oxo-3, 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl or 4-oxo-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl group, - 14 -
eine durch eine Cyclopentyl- , Cyclohexyl- oder C3 -.5 -Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, in denen der Methyl- teil durch eine ^- -Alkoxy- oder C]__4-Alkylaminogruppe substituiert ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cη__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann,a carbonyl or methyl group substituted by a cyclopentyl, cyclohexyl or C3 -.5 alkyl group, in which the methyl part is substituted by a ^ - alkoxy or C ] __4-alkylamino group and the cycloalkyl part is additionally substituted by a methyl , Carboxymethyl or Cη__3-alkoxycarbonylmethyl group can be substituted,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl -N- (C]__3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein können,a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl -N- (C ] __3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group, which in the cyclohexyl part can each be additionally substituted by a methyl group,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Hydroxy-, Cη__3 -Alkoxy- , Carboxymethoxy- oder Cη__3-Alkoxycarbonylmethoxygruppe substituiert ist,a phosphinyl group which is substituted by a C3_g alkyl group and by a hydroxy, Cη__3 alkoxy, carboxymethoxy or Cη__3 alkoxycarbonylmethoxy group,
eine Piperidinogruppe, in der in 2-Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2-position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine C^-.5 -Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group which is optionally substituted by a C 1-5 alkyl group,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe,a phenyl or phenylsulfonyl group optionally substituted by a methyl group,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclohex- ylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4-Alkanoyl- , Carboxymethyl-, C^..3 -Alkoxy- carbonylmethyl- , Carboxy-C2-.3 -alkanoyl- oder C]_-.3 -Alkoxycarbonyl-C2-3 -alkanoylgruppe substituiert sein kann,a sufimidoyl group which is substituted on the sulfur atom by a cyclohexyl group and on the nitrogen atom additionally by a C2-4-alkanoyl-, carboxymethyl-, C ^ .. 3 -alkoxy-carbonylmethyl-, carboxy-C2-.3 -alkanoyl- or C] _-. 3 -alkoxycarbonyl-C2-3-alkanoyl group may be substituted,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxymethyl- oder Cη__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cτ__5 -Alkylgruppe substituiert sein kann,an imidazolyl group substituted in the 1-position by a carboxymethyl or Cη__3-alkoxycarbonylmethyl group, which can additionally be substituted by a Cτ__5-alkyl group,
eine Cη__3 -Alkoxycarbonyl -Cτ__3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C5_7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, - 15 -a Cη__3 -alkoxycarbonyl -Cτ__3 -alkyl group which is substituted in the alkyl part by a C5_7-cycloalkylaminocarbonyl group, - 15 -
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cι__3 -Alkyl- gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2 -Stellung durch eine Carboxy-Cη_-.3 -alkyl- oder C__-.3 -Alkoxycarbonyl - Cη__3 -alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substituiert ist, odera Cη__3 -alkyl group, which can be substituted by a 1-imidazolyl group, the imidazolyl part being additionally substituted by one or two Cι__3 -alkyl groups, or by a 2-position by a carboxy-Cη_-. 3 -alkyl- or C __- .3 -Alkoxycarbonyl - Cη__3 -alkyl group substituted 1-benzimidazolyl group is substituted, or
eine durch eine C__3 -Alkylgruppe substituierte 5 -Furanyl-1-pyrazolylgruppe unda 5-furanyl-1-pyrazolyl group substituted by a C__3 -alkyl group and
Rc eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C]__3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei Cη__g -Alkoxy- carbonylgruppen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten,R c is a cyano group or an amidino group which can be substituted by one or two C ] __3-alkyl groups, by one or two Cη__g alkoxycarbonyl groups or by a hydroxy group,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenParticularly preferred compounds of the general formula I are those in which
A eine Methylen- oder Iminogruppe,A is a methylene or imino group,
X ein Stickstoffatom oder eine -R]_C= Gruppe, in derX is a nitrogen atom or a -R ] _C = group in which
R]_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt,R ] _ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
R2 ein Wasserstoff tom, eine Methyl-, Benzyl-, 4-Carboxy- benzyl- oder 4-Methoxycarbonylbenzylgruppe,R2 is a hydrogen tom, a methyl, benzyl, 4-carboxy-benzyl or 4-methoxycarbonylbenzyl group,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C]__3-Alk- oxycarbonylgruppe substituiert ist, - 16 -a C ] __3-alkyl group which is substituted by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, - 16 -
eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder C^_3 -Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, odera methyl group which is substituted by a carboxymethylaminocarbonyl or C ^ _3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group, or
eine n-C2_3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Morpho- linogruppe substituiert ist,an n-C2_3 alkyl group which is terminally substituted by a morpholino group,
Ra ein Wasserstoffatom,R a is a hydrogen atom,
R]- eine R3-CO- (1 , 1-cyclopropylen) - , R3-S02-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NRg-CO-, R5NRg-S02- oder R5NRg-CO-C3 _5- (1 , 1-cyclopropy- len) -Gruppe, in denenR] - an R3-CO- (1, 1-cyclopropylene) -, R 3 -S0 2 -NR 4 -, R3-CO-NR4-, R 5 NRg-CO-, R 5 NRg-S0 2 - or R 5 NRg-CO-C 3 _ 5 - (1, 1-cyclopropylene) group, in which
R3 eine C^.-.3 -Alkyl- , Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,R3 a C ^ . -3 alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl group,
eine Methylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxymethoxy-, Cη__3-Alkoxycarbonylmethoxy- , Carboxy-C^-.3 -alkylamino- , Cτ__3 -Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,a methyl group which is substituted by a tetrazolyl, carboxymethoxy, Cη__3-alkoxycarbonylmethoxy, carboxy-C ^ -. 3 -alkylamino, Cτ__3-alkoxycarbonylamino group,
eine Phenyl- , Naphthyl- , Pyridinyl- , 1-Methyl- 5 -pyrazolyl - , Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,a phenyl, naphthyl, pyridinyl, 1-methyl-5-pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cη__3 -Alkyl- oder Cyclopentyl- gruppe,R4 is a hydrogen atom, a Cη__3 alkyl or cyclopentyl group,
eine C]__5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cη__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,a C ] __5-alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a Cη__3-alkoxycarbonyl group,
eine Methylgruppe, die durch eine 4-Dimethylamino-piperidino- carbonyl-, Morpholinocarbonyl- , 4-Methylpiperazino- oder 4 -Morpholinocarbonylmethyl -piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,a methyl group which is substituted by a 4-dimethylamino-piperidino-carbonyl, morpholinocarbonyl, 4-methylpiperazino or 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl group,
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-methylaminocar- bonyl-, N- (C1_3-Alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl- , C1_3-Alk- oxycarbonylmethylaminocarbonyl- oder N- (C]__3-Alkyl) -C1_3-alk- oxycarbonylmethyla inocarbonylgruppe substituiert ist, - 17 -a Cη__3 alkyl group, which is replaced by a carboxy-methylaminocarbonyl, N- (C 1 _3-alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl-, C 1 _3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- or N- (C ] __3-alkyl) -C 1 _3 -alk- oxycarbonylmethyla inocarbonylgruppe is substituted, - 17 -
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Di- (C1-.3 -Alkyl) -amino- carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (Cι-3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,a Cη__3 -alkyl group which is substituted by a di- (C1-.3-alkyl) -amino-carbonyl group, in which an alkyl part is additionally in the 2- or 3-position by a di- (-CC-3-alkyl) amino group is substituted,
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocar- bonyl- oder C3__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, in der die Methylgruppe des Methylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Aminocarbonylmethylgruppe substituiert ist,a Cη__3 alkyl group which is substituted by a carboxymethylaminocarbonyl or C3__3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group in which the methyl group of the methylamino part is additionally substituted by an aminocarbonylmethyl group,
eine -C2- 3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Ci-.3 -Alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,a -C2-3 alkyl group which is terminally substituted by a di- (Ci-.3-alkyl) amino, pyrrolidino or morpholino group,
R5 eine C^..5 -Alkyl- , Cyclopentyl- , Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,R5 is a C 1-5 alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C]__3-Alk- oxycarbonylgruppe substituierte Cι__5 -Alkylgruppe,Rg is a C 5 -alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
eine C__3 -Alkylgruppe, die durch eine C]__3 -Alkylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cτ__3 -Alkyloxycarbon- ylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, odera C__3 alkyl group which is substituted by a C ] __3 alkylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or Cτ__3 alkyloxycarbonyl ylmethylaminocarbonyl group, or
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine durch eine Carboxymethyl- oder C]__3-Alkoxyτethyl- gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino- gruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome ein Benzolring ankondensiert ist, darstellen,R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group which is substituted by a carboxymethyl or C] __ 3-alkoxyτethyl group and to which a benzene ring is additionally fused via two adjacent carbon atoms,
oder R]-. eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-OXO-2 , 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _ 5-Alkyl-1etrazolylgruppe , eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C1_3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist ,or R] -. an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-OXO-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl or C3 _ 5-alkyl-1etrazolyl group, a cyclohexylcarbonyl group which is substituted by a methyl, carboxymethyl or C 1 _3-alkoxycarbonylmethyl group,
eine Cyclohexyl -N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl -N- (Cη__3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert ist,a cyclohexyl -N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl -N- (Cη__3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group, which is additionally substituted in the cyclohexyl part by a methyl group,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Cτ__3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist,a phosphinyl group which is substituted by a C3_g alkyl group and by a Cτ__3 alkoxymethoxy group,
eine Sufimidoylgruppe , die am Schwefelatom durch eine Cyclo- hexylgruppe und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4-Alkanoylgruppe substituiert ist, odera Sufimidoylgruppe, hexyl group and the sulfur atom by a cyclo is additionally substituted by a C2 4 alkanoyl group on the nitrogen atom, or
eine 3 -Methyl-5- (furan-2-yl) -1-pyrazolylgruppe unda 3-methyl-5- (furan-2-yl) -1-pyrazolyl group and
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,R c represents an amidino group,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denenVery particularly preferred compounds of general formula I are those in which
A eine Methylengruppe,A is a methylene group,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,X is a nitrogen atom or an -HC = group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C]__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe darstellt ,R2 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C ] __3-alkoxycarbonylmethyl group,
Ra ein Wasserstoffatom, - 19 -R a is a hydrogen atom, - 19 -
Rb eine R5NRg-S02-, R5NRg-CO-, R3-S02-NR4-, R3-CO-NR4- oder R5NRg-CO-C3_5- (1 , 1-cyclopropylen) -Gruppe, in denenRb is an R 5 NRg-S0 2 -, R 5 NRg-CO-, R 3 -S0 2 -NR 4 -, R3-CO-NR4- or R5NRg-CO-C3_5- (1, 1-cyclopropylene) group, in which
R3 eine Cyclopentyl- , Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, 1-Methyl -5 -pyrazolyl- , Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino- , Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethylamino- , Carboxymethoxy-, C;j_-.3 -Alkoxycarbo- nylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,R3 is a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, 1-methyl -5-pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group or a methyl group which is replaced by a carboxymethylamino, Cτ__3-alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, C; j _-. 3 alkoxycarbonyl methoxy or tetrazolyl group is substituted,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C]_-.3 -Alkoxycarbonyl - , Morpholinocarbonyl- , 4 -Dirnethylamino-piperidinocarbonyl- , 4 -Methyl -piperazinocarbon- yl-, 4-Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl- , Carb- oxymethylaminocarbonyl- , N-Methyl-carboxymethylaminocarbon- yl-, C]__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N-Methyl- C]__3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N- (C]__3-Alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-Carboxy- 2 -aminocarbonyl -ethyl) -aminocarbonyl- oder N- (l-C^-^-Alk- oxycarbonyl-2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Cyclopentylgruppe,R4 is a hydrogen atom or a methyl group which is substituted by a carboxy-, C ] _-. 3 -alkoxycarbonyl-, morpholinocarbonyl-, 4 -dirnethylamino-piperidinocarbonyl-, 4-methyl-piperazinocarbonyl-, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, carb - oxymethylaminocarbonyl-, N-methyl-carboxymethylaminocarbon- yl-, C ] __3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-methyl- C ] __3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N- (C ] __3-alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- or N- (IC ^ - ^ - alk-oxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl group, or a cyclopentyl group,
R5 eine C]__5-Alkyl- , Phenyl- oder Pyridylgruppe undR5 is a C ] __5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
Rg C]__5 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine Methylaminocarbonyl- , Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cη__3-Alkoxycarbonylmethyl- aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oderRg C] __ 5 -alkyl group, which may be substituted by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group, or Cη__3 -alkyl group which may be substituted by a methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or Cη__3-alkoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl group or in the 2- or 3-position is substituted by a dimethylamino group, or
R5 und zusammen mit Rg und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrroli- dinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen, - 20 -R5 and together with Rg and the intermediate nitrogen atom represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group optionally substituted by a Cτ__3-alkoxycarbonyl group, to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms, - 20 -
oder R]-, eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5-Alkyl-tetrazolylgruppe ,or R] -, an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl or C3 _5-alkyl-tetrazolyl group,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cι_3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,a cyclohexylcarbonyl group which is substituted in the 1-position by a methyl, carboxymethyl or Cι_3-alkoxycarbonylmethyl group,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (Cη__3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl-N- (Cη__3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group, which in the cyclohexyl part is additionally substituted in the 1-position by a methyl group,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_ -Alkylgruppe und durch eine Cj__3 -Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, unda phosphinyl group which is substituted by a C3_ -alkyl group and by a C j __3 -alkoxymethoxy group, and
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,R c represents an amidino group,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denenin particular those compounds of the general formula I in which
A eine Methylengruppe,A is a methylene group,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,X is a nitrogen atom or an -HC = group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2 - Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2 group in which
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder Cη__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe darstellt ,R2 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl or Cη__3-alkoxycarbonylmethyl group,
Ra ein Wasserstoffatom,R a is a hydrogen atom,
Rb eine R5aNRga-Sθ2 -Gruppe, in derRb is an R 5a NRg a -Sθ2 group in which
R5a eine Cη__3-Alkyl- oder Phenylgruppe und - 21 -R5 a is a Cη__3 alkyl or phenyl group and - 21 -
Rga C._5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung durch eine Dirnethylaminogruppe substituiert ist, oderRg a C. _5-alkyl group which is terminally substituted by a carboxy or Cτ__3-alkoxycarbonyl group or in the 2- or 3-position by a dirnethylamino group, or
R5a und zusammen mit Rga und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C__3 -Alkoxycarbonyl - gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidino- gruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,R5 a and together with Rg a and the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group optionally substituted by a C__3-alkoxycarbonyl group, to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms,
oder eine R3a_s02~NR4a~Gruppe, in deror an R3a _s0 2 ~ NR 4a ~ group in which
R3a eine Cyclopentyl- , Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe undR3 a is a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl group and
R4a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cη_-.3 -Alkoxycarbonyl- , Morpholinocarbonyl- , 4-Dimethylamino-piperidinocarbonyl- , 4 -Methyl -piperazino- carbonyl- , 4 -Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl- , Carboxymethylaminocarbonyl- , N-Methyl-carboxymethylamino- carbonyl-, Cη__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N-Methyl- Cη__3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N- (C]__3-Alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-Carboxy- 2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- oder N- (1-C]__3 -Alkoxycarbonyl -2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,R4 a is a hydrogen atom or a methyl group which is substituted by a carboxy, Cη _-. 3 -alkoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, 4-methyl-piperazino-carbonyl, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl , N-methyl-carboxymethylamino-carbonyl-, Cη__3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-methyl- Cη__3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N- (C] __ 3-alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- ( 1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- or N- (1-C] __ 3 -alkoxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl group,
oder eine R5bNRgb~CO-Gruppe, in deror an R5bNRgb ~ CO group in which
R5b eine C3 _ 5 -Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe undR5b is a C3 _ 5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
Rgb eine C]__5 -Alkylgruppe oder eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C]__3 -Alkoxycarbonyl- , Methylaminocarbo- nyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C]__3-Alkoxycarbonylme- thylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung auch durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, darstellen, - 22 -Rgb is a C ] __5 alkyl group or a C ] __3 alkyl group which is replaced by a carboxy, C ] __3 alkoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C ] __3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group or in 2- or 3 - Position is also substituted by a dimethylamino group, - 22 -
oder eine R3b~CO-NR4b"Gruppe, in deror an R3b ~ CO-NR4b "group in which
R3b eine Phenylgruppe undR3b is a phenyl group and
R 4b cl-3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cτ_--3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder R 4 b c l-3 alkyl group which is substituted by a carboxy or Cτ _-- 3 alkoxycarbonyl group, or
R3b eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino- , C__3-Alkoxycarbonylmethylamino- , Carboxymethoxy-, Cη__3-Alk- oxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, undR3b is a methyl group which is substituted by a carboxymethylamino, C__3-alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, Cη__3-alkoxycarbonylmethoxy or tetrazolyl group, and
R4b eine Cyclopentylgruppe darstellen,R4b represent a cyclopentyl group,
oder eine R5cNRgc-CO-C3 -.5 - (1, 1-cyclopropylen) -Gruppe, in deror an R5 c NRg c -CO-C3 -.5 - (1, 1-cyclopropylene) group in which
R5C und zusammen mit Rgc und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 1-Methyl-5 -pyrazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C1-3 -Alkoxycarbonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellt,R5 C and together with Rg c and the nitrogen atom in between represents a 1-methyl-5-pyrazolyl group, a pyrrolidino group optionally substituted by a C1-3 alkoxycarbonyl group or a pyrrolidino group to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms,
oder Rb eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-0x0-2 , 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5 -Alkyl-tetrazolylgruppe ,or Rb is an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl or C3_5-alkyl-tetrazolyl group,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cη__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,a cyclohexylcarbonyl group which is substituted in the 1-position by a methyl, carboxymethyl or Cη__3-alkoxycarbonylmethyl group,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl -N- (C1._3-alkoxycarbonylm.etb.oxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist, - 23 -a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl -N- (C1 . _3-alkoxycarbonylm.etb.oxy) -iminomethylene group, which in the cyclohexyl part is additionally substituted in the 1-position by a methyl group, - 23 -
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_ -Alkylgruppe und durch eine Ci-3-Alkoxyτnethoxygruppe substituiert ist, unda phosphinyl group which is substituted by a C3_-alkyl group and by a Ci-3-alkoxyτnethoxygruppe, and
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,R c represents an amidino group,
deren Tautomere, deren Stereoisomereund deren Salze.their tautomers, their stereoisomers and their salts.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : .The following may be mentioned as particularly preferred compounds:
(a) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(a) 4- [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(b) 4- [ (5- (N-Carboxymethylaminoacetyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- amino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(b) 4- [(5- (N-carboxymethylaminoacetyl-quinolin-8-yl-sulfonyl-amino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(c) 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(c) 4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -l-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(d) 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - 1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin,(d) 4- [(5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) - 1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(e) 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin,(e) 4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(f) 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methansulfonylamino) -1-methyl -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(f) 4- [(5- (N-cyclopentylmethanesulfonylamino) -1-methyl -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(g) 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(g) 4- [(5- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(h) 4- [ (5-Pyrrolidinocarbonylcyclopropyl-l-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin und(h) 4- [(5-pyrrolidinocarbonylcyclopropyl-1-methyl-1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzamidine and
(i) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benz- thiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin - 24 -(i) 4- [(5- (N-Carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -benz-thiazol-2-yl) -methyl] -benzamidine - 24 -
sowie deren Salze.as well as their salts.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach bekannten Verfahren beispielsweise nach folgenden Verfahren:According to the invention, the compounds of the general formula I are obtained by known processes, for example by the following processes:
a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Cyangruppe und X ein Stickstoffatom darstellen :a) For the preparation of a compound of the general formula I in which R c represents a cyano group and X represents a nitrogen atom:
Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen FormelCyclization of a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture
Ar R„ (HlAr R „(St.
Figure imgf000026_0001
in der
Figure imgf000026_0001
in the
Ra' Rb' A Ar un<- γ w;Le eingangs erwähnt definiert sind, Z und Z„ , die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Amino- , Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z und Z , zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al- kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. R a ' R b' A Ar un < - γ w; Le are defined at the outset, Z and Z ", which may be the same or different, optionally substituted by alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, amino, hydroxyl or mercapto groups or Z and Z, together represent an oxygen or sulfur atom, an imino group optionally substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkylenedioxy or alkylene dithio group each having 2 or 3 carbon atoms.
Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glycol , Glycolmonomethyl- ether, Diethylenglycoldimethylether , Sulfolan, Dimethylform- amid, Tetralin oder in einem Überschuß des zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II verwendeten Acylierungs- mittel, z.B. in dem entsprechenden Nitril, Anhydrid, Säureha- logenid, Ester oder Amid, beispielsweise bei Temperaturen zwi- - 25 -The cyclization is conveniently carried out in a solvent or solvent mixture such as ethanol, isopropanol, glacial acetic acid, benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, glycol, glycol monomethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, sulfolane, dimethylformamide, tetralin or in an excess of those used to prepare the compound of the general Formula II used acylating agents, for example in the corresponding nitrile, anhydride, acid halide, ester or amide, for example at temperatures between - 25 -
sehen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Sul- furylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansul- fonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäureanhydrid oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie Kalium-ethylat oder Kalium-tert .butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.see 0 and 250 ° C, but preferably at the boiling point of the reaction mixture, optionally in the presence of a condensing agent such as phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, acetic anhydride or optionally also in Presence of a base such as potassium ethylate or potassium tert.butylate performed. However, the cyclization can also be carried out without a solvent and / or condensing agent.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung jedoch in der Weise durchgeführt, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II im Reaktionsgemisch durch Reduktion einer entsprechenden o-Nitro- verbindung gegebenenfalls in Gegenwart einer Carbonsäure der allgemeinen FormelHowever, the reaction is particularly advantageously carried out in such a way that a compound of the general formula II in the reaction mixture by reducing an appropriate o-nitro compound, optionally in the presence of a carboxylic acid of the general formula
HOCO A Ar CN , (III) in derHOCO A Ar CN, (III) in the
A und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind, durch Acylierung einer im Reaktionsgemisch gebildeten entsprechenden Aminoverbindung hergestellt wird.A and Ar are as defined in the introduction, is produced by acylation of a corresponding amino compound formed in the reaction mixture.
b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formelb) For the preparation of a compound of the general formula
I, in der Rb eine R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4- oderI, in which Rb is an R3-SO2-NR 4 -, R3-CO-NR4- or
(R5N g ) CO-NR4-Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen:(R5N g) CO-NR4 group and R c represent a cyano group:
Acylierung einer Verbindung der allgemeinen FormelAcylation of a compound of the general formula
R4NH- -Ar -CN (IV)
Figure imgf000027_0001
in derR 4 NH- -Ar -CN (IV)
Figure imgf000027_0001
in the
Ra, R4 , A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Säure der allgemeinen FormelR a , R4, A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset, with an acid of the general formula
R10 - W - OH , (V) - 26 -R 10 - W - OH, (V) - 26 -
in derin the
Rη_0 die für R3 bis Rg eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist undRη_0 has the meanings mentioned for R3 to Rg and
W eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.W represents a carbonyl or sulfonyl group, or with their reactive derivatives.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel V wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Di ethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäure- tetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxy- propan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N, N' -Dicyclohexylcarbodi- imid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2- (1H- Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluor- borat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The reaction of an acid of the general formula V is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, diethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, e.g. tetraethyl ester in the presence of isobutyl chloroformate, Orthokohlensäure-, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxy propane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-Dicyclohexylcarbodi- imide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N , N '-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1, 1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or triethylamine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel V wie deren Ester, Imidazolide oder Ha- logeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl- amin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100 °C, durchgeführt . - 27 -The reaction of a corresponding reactive compound of the general formula V such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl -morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C. - 27 -
c) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R3-SO2-NR4 -Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen:c) For the preparation of a compound of the general formula I in which Rb represents an R3-SO2-NR4 group and R c represents a cyano group:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
Ar —CN , (VI)
Figure imgf000029_0001
in derAr —CN, (VI)
Figure imgf000029_0001
in the
Ra, R3 , A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR a , R3, A, Ar, X and Y are as defined in the introduction, with a compound of the general formula
R4 - Z3 , (VII)R 4 - Z 3 , (VII)
in derin the
R4 wie eingangs erwähnt definiert ist undR4 is defined as mentioned at the beginning and
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder einen Sulfonsäureester- rest, z.B. eine Trifluormethansulfonyloxy- , Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, bedeutet.Z3 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, or a sulfonic acid ester residue, e.g. a trifluoromethanesulfonyloxy, methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Dimethylsulfoxid oder Dirnethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat , Kalium-tert . butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60 °C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethyl formamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
d) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine der für Rb eingangs erwähnten Reste darstellen, der eine alkylierte Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, und Rc eine Cyangruppe darstellt : - 28 -d) For the preparation of a compound of the general formula I in which Rb represents one of the radicals mentioned at the outset for Rb, which contains an alkylated phosphinyl and sulfimidoyl group, and R c represents a cyano group: - 28 -
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
Ar CN , (VIII)
Figure imgf000030_0001
in derAr CN, (VIII)
Figure imgf000030_0001
in the
Ra, R3 , A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb ' eine der für Rb eingangs erwähnten Reste, der eine Phos- phinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR a , R3, A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb 'is one of the radicals mentioned at the outset for Rb, which contains a phosphinyl and sulfimidoyl group, with a compound of the general formula
Z4 - Rn , (IX)Z 4 - R n , (IX)
in derin the
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, undZ4 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine or iodine atom, and
Rτ.ι einen der Alkylteile bedeuten, die bei der Definition der für den Rest Rb eingangs erwähnten alkylierten Phosphinyl- undRτ . ι mean one of the alkyl parts, which in the definition of the alkylated phosphinyl and
Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden.Sulfimidoyl groups have been mentioned.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di- oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat , Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl-diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt.The reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or a tertiary organic base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium tert-butylate or N-ethyl diisopropylamine at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at temperatures between 0 and 60 ° C.
e) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb eingangs erwähnten Reste, der eine acylierte Sulfimidoylgruppe enthält, darstellt: - 29 -e) For the preparation of a compound of the general formula I in which Rb is one of the radicals mentioned at the outset for Rb and which contains an acylated sulfimidoyl group: - 29 -
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
—CN , (X)
Figure imgf000031_0001
in der—CN, (X)
Figure imgf000031_0001
in the
Ra, Rc, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb" einen der für Rb eingangs erwähnten Reste, der eine Sulf- imidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR a , R c , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb "is one of the radicals mentioned at the outset for Rb which contains a sulfimidoyl group, with a compound of the general formula
HO - R12 , (XI)HO - R 12 , (XI)
in derin the
Rη_2 einen der Acylteile bedeutet, die bei der Definition der für den Rest Rb eingangs erwähnten acylierten Sulfimidoylgrup- pen erwähnt wurden, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.Rη_2 means one of the acyl parts mentioned in the definition of the acylated sulfimidoyl groups mentioned at the beginning for the radical Rb, or with their reactive derivatives.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XI wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho- kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hy- droxy-benztriazol , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetra- ethyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz- triazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und - 30 -The reaction of an acid of the general formula XI is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, if appropriate in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, tri-methylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimide / - N-hydroxysuccinimide, N, N 'dicyclohexylcarbodiimide / l-hy- droxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetraethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) - 1,1,3,3 - tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benzotriazole, N, N '-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylamine opyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at temperatures between 0 and - 30 -
150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt .150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, performed.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XI wie deren Ester, Imidazolide oder Ha- logeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .The reaction of a corresponding reactive compound of general formula XI such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.
f) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R5NR6-CO-, R5NRg-S02-, R5NRg-CO-C3_5-cyclo- alkylen- oder R5NRg-CO-NR4-Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen:f) For the preparation of a compound of general formula I in which Rb is an R 5 NR 6 -CO-, R 5 NRg-S0 2 -, R5NRg-CO-C 3 _ 5 -cycloalkylene- or R5NRg-CO-NR4 Group and R c represent a cyano group:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
(XII)
Figure imgf000032_0001
in der(XII)
Figure imgf000032_0001
in the
Ra, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind undR a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning and
U eine HO-CO-C3_5-cycloalkylen- , HO-CO- oder HO-S02-, darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, mit einemU represents a HO-CO-C3_ 5 -cycloalkylene-, HO-CO- or HO-S0 2 -, or with their reactive derivatives, with a
Amin der allgemeinen FormelAmine of the general formula
(R5NR6) - H , (XIII)(R 5 NR 6) - H, (XIII)
in derin the
R5 und Rg eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist .R5 and Rg has the meanings mentioned at the beginning.
Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XII wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol , Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan - 31 -The reaction of an acid of general formula XII is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane - 31 -
gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Ortho- kohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2 , 2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/- N-Hydroxysuccinimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hy- droxy-benztriazol, 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat , 2- (lH-Benzotriazol-1-yl) - 1,1,3, 3 -tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benz- triazol, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff , und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt .optionally in the presence of a dehydrating agent, e.g. in the presence of isobutyl chloroformate, tetraethyl ortho carbonate, trimethyl orthoacetate, 2, 2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidodimidium N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3, 3 -tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1 , 1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benzotriazole, N, N '-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, and optionally with the addition of a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt .The reaction of a corresponding reactive compound of general formula XII such as its esters, imidazolides or halides is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride or ether and preferably in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C, performed.
g) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine R3-CO-C3_5-cycloalkylengruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen:g) To prepare a compound of the general formula I in which R represents an R3-CO-C3_5-cycloalkylene group and R c represents a cyano group:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen FormelOxidation of a compound of the general formula
Ar- -CN , (XIV)
Figure imgf000033_0001
- 32 -Ar- -CN, (XIV)
Figure imgf000033_0001
- 32 -
in derin the
Ra, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind undR a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning and
Rb'" eine R3- (HCOH) -C3_5-cycloalkylengruppe darstellt.Rb '"represents an R 3 - (HCOH) -C3_5 cycloalkylene group.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Eisessig oder Aceto- nitril in Gegenwart eines Oxidationsmittel wie Mangandioxid, Kaliumpermanganat , Kaliumdichromat , Dimethylsulfoxid/Oxalyl- chlorid oder Dimethylsulfoxid/Dicyclohexylcarbodiimid bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 25 °C, durchgeführt.The oxidation is preferably carried out in a solvent such as ether, tetrahydrofuran, methylene chloride, glacial acetic acid or acetonitrile in the presence of an oxidizing agent such as manganese dioxide, potassium permanganate, potassium dichromate, dimethyl sulfoxide / oxalyl chloride or dimethyl sulfoxide / dicyclohexylcarbodiimide at temperatures between 0 and 50 ° C., preferably at 0 to 50 ° C. Temperatures between 15 and 25 ° C, carried out.
h) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb eingangs erwähnten Reste darstellt, der eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpfte Methylgruppe enthält, welche mit einer gegebenfalls substituierten Aminogruppe substituiert ist:h) For the preparation of a compound of the general formula I in which Rb is one of the radicals mentioned at the outset for Rb, which contains a methyl group which is linked to the adjacent bicyclic part and which is substituted by an optionally substituted amino group:
Reduktive Aminierung eines Ketons der allgemeinen FormelReductive amination of a ketone of the general formula
Ar -R, , (XV)
Figure imgf000034_0001
in derAr -R,, (XV)
Figure imgf000034_0001
in the
Ra, Rc, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb"" einen der für Rb eingangs erwähnten Reste darstellt, der über eine Carbonylgruppe mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpft ist, mit einem Amin der allgemeinen FormelR a , R c , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb "" represents one of the radicals mentioned at the outset for Rb, which is linked via a carbonyl group to the adjacent bicyclic part, with an amine of the general formula
H - R13 , (XVI)H - R 13 , (XVI)
in derin the
R]_3 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, wie diese für Rb eingangs erwähnt wurde, wenn Rb eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil über eine durch eine gegebenfalls substituierten Aminogruppe substituierte Methylgruppe verknüpft ist . - 33 -R] _3 represents an optionally substituted amino group, as mentioned at the beginning for Rb, when Rb is linked to the adjacent bicyclic part via a methyl group substituted by an optionally substituted amino group. - 33 -
Die reduktive Aminierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittel wie Methanol, Methanol/Wasser, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittel wie einem komplexen Metallhydrid, z.B. mit Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid, vorzugsweise bei einem pH-Wert zwischen 6 und 7 oder mit katalytisch angeregtem Wasserstoff, z.B. mit Wassesrstoff in Gegenwart von Palladium, bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 15 und 30°C, durchgeführt.The reductive amination is carried out in the presence of a solvent such as methanol, methanol / water, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane in the presence of a reducing agent such as a complex metal hydride, e.g. with sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride, preferably at a pH between 6 and 7 or with catalytically excited hydrogen, e.g. with hydrogen in the presence of palladium, at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at temperatures between 15 and 30 ° C.
i) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste und Rc eine Cyangruppe darstellen:i) For the preparation of a compound of the general formula I in which Rb represents one of the optionally substituted phenyl radicals mentioned at the beginning for Rb and R c represents a cyano group:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelImplementation of a compound of the general formula
Ar —CN , (XVII)
Figure imgf000035_0001
in derAr —CN, (XVII)
Figure imgf000035_0001
in the
Ra, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind undR a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning and
V eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelV represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
R14 - Z5 (XVIII)R 14 - Z 5 (XVIII)
in derin the
Rη_4 einen der für Rb eingangs erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste darstellt undRη_4 represents one of the optionally substituted phenyl radicals mentioned at the beginning for Rb and
Z5 einen Boronsäurerest oder eine Tri- (Cη__3 -Alkyl) -Zinngruppe bedeutet .Z 5 represents a boronic acid residue or a tri (Cη__3 alkyl) tin group.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie To- luol/Wasser, Dimethoxyethan oder Dimethylformamid in Gegenwart eines Phosphins wie Bis (triphenylphosphin) -palladium ( II) chorid oder Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) in Gegenwart ei- - 34 -The reaction is preferably carried out in a solvent such as toluene / water, dimethoxyethane or dimethylformamide in the presence of a phosphine such as bis (triphenylphosphine) palladium (II) choride or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) in the presence of a - 34 -
ner Base wie Natriumcarbonat bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 80°C, durchgeführt .ner base such as sodium carbonate at temperatures between 20 and 100 ° C, preferably at temperatures between 40 and 80 ° C.
j) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cη__3-Al- kylgruppen substituiert sein kann:j) For the preparation of a compound of the general formula I in which R c is an amidino group which can be substituted by one or two Cη__3-alkyl groups:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen FormelReaction of a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture
Ar C(=NH)ZC 6 , (XIX)
Figure imgf000036_0001
in derAr C (= NH) Z C 6, (XIX)
Figure imgf000036_0001
in the
Ra' Rb' A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy- , Ethoxy- , n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl - thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel R a ' R b' A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Z is an alkoxy or aralkoxy group such as the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or benzyloxy group or an alkylthio or aralkylthio group such as the methylthio, ethylthio, n-propylthio or benzylthio group, with an amine of the general formula
H - R15NR16 , (XX)H - R 15 NR 16 , (XX)
in derin the
Rη_5 und Rig, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C__3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen.Rη_5 and Rig, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a C__3-alkyl group, or with its salts.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80 °C, mit einem Amin der allgemeinen Formel XX oder mit einem entsprechenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat oder Ammoniumacetat durchgeführt. - 35 -The reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, with an amine of the general formula XX or with a corresponding acid addition salt such as ammonium carbonate or ammonium acetate. - 35 -
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XIX erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Cyanoverbin- dung mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetra- fluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylformamid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschließender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entsprechenden Alkyl- oder Aralkyl- halogenid.A compound of general formula XIX is obtained, for example, by reacting a corresponding cyano compound with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a trialkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between 0 and 50 ° C, but preferably at 20 ° C, or a corresponding nitrile with hydrogen sulfide, advantageously in a solvent such as pyridine or dimethylformamide and in the presence of a base such as triethylamine and subsequent alkylation of the thioamide formed with a corresponding alkyl or aralkyl halide.
k) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe substituiert ist:k) For the preparation of a compound of the general formula I in which R c is an amidino group which is substituted by a hydroxyl group:
Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen FormelImplementation of a nitrile of the general formula
Ar- -CN (χχι :
Figure imgf000037_0001
in derAr- -CN ( χχ ι:
Figure imgf000037_0001
in the
Ra' Rb' A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit R a ' R b' A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the beginning, with
Hydroxylamin oder dessen Salzen.Hydroxylamine or its salts.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuran/Wasser , Dioxan oder Dioxan/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The reaction is advantageously carried out in a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, water, methanol / water, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran / water, dioxane or dioxane / water at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C.
1) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxygruppe enthält und Rc wie eingangs erwähnt definiert ist oder Rb wie eingangs erwähnt definiert ist - 36 -1) For the preparation of a compound of the general formula I in which R contains a carboxy group and R c is defined as mentioned at the beginning or Rb is defined as mentioned at the beginning - 36 -
und Rc eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C]__3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt :and R c represents an amidino group optionally substituted by a hydroxyl group or by one or two C] __ 3-alkyl groups:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen FormelConversion of a compound of the general formula
Rb' -Ar ■ ' (XIV)
Figure imgf000038_0001
in der R b '-Ar ■ ' (XIV)
Figure imgf000038_0001
in the
Ra, A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rb ' " " und Rc ' die für Rb und Rc eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß Rb eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und Rc wie eingangs erwähnt definiert ist oder Rc eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C]__3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe überführbare Gruppe darstellt und Rb wie eingangs erwähnt definiert ist,R a , A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and Rb '"" and R c ' have the meanings mentioned at the outset for Rb and R c with the proviso that Rb is obtained by hydrolysis, treatment with an acid or base , Thermolysis or hydrogenolysis contains a group which can be converted into a carboxy group and R c is defined as mentioned at the beginning or R c is converted by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into one optionally by a hydroxyl group or by one or two C ] __3- Represents alkyl group-substituted amidino group convertible group and Rb is defined as mentioned above,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der Rb eine Carboxygruppe enthält und Rc wie eingangs erwähnt definiert ist oder Rb wie eingangs erwähnt definiert ist und Rc eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C__3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt.by means of hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis is converted into a compound of the general formula I in which Rb contains a carboxy group and R c is defined as mentioned at the beginning or Rb is defined as mentioned at the beginning and R c is optionally a represents a hydroxyl group or amidino group substituted by one or two C__3-alkyl groups.
Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt beispielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxylgruppe wie deren funktioneile Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger- weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, - 37 -A group which can be converted into a carboxy group is, for example, a carboxyl group protected by a protective radical, such as its functional derivatives, e.g. B. their unsubstituted or substituted amides, esters, thioesters, trimethylsilyl esters, orthoesters or imino esters, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrolysis, - 37 -
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z.B. der tert . Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, undtheir esters with tertiary alcohols, e.g. the tert. Butyl esters which are expediently converted into a carboxyl group by treatment with an acid or thermolysis, and
deren Ester mit Aralkanolen, z.B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.their esters with aralkanols, e.g. the benzyl ester, which are expediently converted into a carboxyl group by means of hydrogenolysis.
Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol , Wasser/Iso- propanol , Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Was- ser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.The hydrolysis is expediently carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol, Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane at temperatures between -10 and 120 ° C, eg at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Enthält eine Verbindung der Formel XXII beispielsweise die tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 120 °C, z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure wie p-Toluol- sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden. - 38 -If a compound of the formula XXII contains, for example, the tert-butyl or tert-butyloxycarbonyly group, these can also be treated by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, formic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, optionally in an inert solvent such as methylene chloride, Chloroform, benzene, toluene, diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane preferably at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between 0 and 60 ° C, or thermally, if appropriate, in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran or dioxane and preferably in the presence of a catalytic amount of an acid such as p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or polyphosphoric acid, preferably at the boiling point of the solvent used, for example at temperatures between 40 and 120 ° C. - 38 -
Enthält eine Verbindung der Formel XXII beispielsweise die Ben- zyloxy- oder Benzyloxycarbonylgruppe, so können diese auch hy- drogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z.B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.If, for example, a compound of the formula XXII contains the benzyloxy or benzyloxycarbonyl group, these can also be hydrogenolytically in the presence of a hydrogenation catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethanol / water, glacial acetic acid, ethyl acetate, dioxane or dimethylformamide preferably at temperatures between 0 and 50 ° C, for example at room temperature and a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
m) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei cl-8~Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert ist:m) For the preparation of a compound of the general formula I in which R c is an amidino group which is substituted by one or two c 1-8 alkoxycarbonyl groups or by a radical which can be split off in vivo:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IImplementation of a compound of general formula I.
Ar • R. (XXIII:
Figure imgf000040_0001
in derAr • R. (XXIII:
Figure imgf000040_0001
in the
Ra, Rb. A, Ar, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind und Rc" eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR a , Rb . A, Ar, X and Y are defined as mentioned at the outset and R c "denotes an amidino group, with a compound of the general formula
Z7 - R17 , (XXIV)Z 7 - R 17 , (XXIV)
in derin the
R_7 eine Ci-.g-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der eingangs erwähnten in vivo abspaltbaren Reste undR_7 denotes a Ci-.g-alkoxycarbonyl group or the acyl residue of one of the residues which can be cleaved in vivo and
Z7 eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine p-Nitrophenylgruppe bedeuten.Z7 is a nucleofugic leaving group such as a halogen atom, e.g. represents a chlorine, bromine or iodine atom, or a p-nitrophenyl group.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Dioxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenf lls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen - 3 9 -The reaction is preferably carried out in a solvent such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, if appropriate in the presence of an inorganic or a tertiary organic - 3 9 -
Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.Base, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the solvent used.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV, in der Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ace- tonitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Di- methylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumcarbonat , Kalium-tert .butylat oder N-Ethyl- diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durchgeführt .With a compound of the general formula XXIV, in which Z3 represents a nucleofugic leaving group, the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, potassium carbonate, potassium -tert. butylate or N-ethyl-diisopropylamine at temperatures between 0 and 60 ° C, performed.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurederivat, durch anschließende Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidi- noverbindung übergeführt werden und/oderIf, according to the invention, a compound of the general formula I is obtained in which R c represents an amidino group, this can be converted into a corresponding amidino compound substituted by one or two methyl groups by reaction with a haloacetic acid derivative, by subsequent hydrolysis and decarboxylation, and / or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Hy- droxyamidinogruppe darstellt, so kann diese mittels katalyti- scher Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt werden und/odera compound of the general formula I in which R c represents a hydroxyamidino group, this can be converted into a corresponding amidino compound by means of catalytic hydrogenation and / or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt werden und/odera compound of the general formula I in which Rb contains a carboxy group, this can be converted into an appropriate ester by esterification and / or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine O-Al- kyl-phosphinylgruppe enthält, so kann diese mittels Etherspal- tung in eine entsprechende PhosphinylVerbindung übergeführt werden und/odera compound of the general formula I in which Rb contains an O-alkylphosphinyl group, this can be converted into a corresponding phosphinyl compound by ether cleavage and / or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Halogenatom enthält, so kann diese mittels Dehalogenierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbindung übergeführt werden und/oder - 40 -a compound of the general formula I in which R contains a halogen atom, this can be converted into a corresponding dehalogenated compound by means of dehalogenation and / or - 40 -
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Chi- nolylgruppe enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende TetrahydrochinolylVerbindung übergeführt werden.a compound of the general formula I in which Rb contains a quinolyl group, this can be converted into a corresponding tetrahydroquinolyl compound by means of catalytic hydrogenation.
Die anschließende Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Di ethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Na- triumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt .The subsequent alkylation is expediently carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl sulfoxide, dimethylformamide or acetone, if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as sodium or potassium iodide and preferably in the presence of a base such as sodium carbonate or potassium carbonate or in the presence of a tertiary organic base such as N-ethyl-diisopropylamine or N-methyl-morpholine, which can also serve as a solvent, or optionally in the presence of silver carbonate or silver oxide at temperatures between -30 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 80 ° C , carried out .
Die nachträgliche Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemischen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopropanol , Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan und die anschließende Decarboxylierung in Gegenwart einer Säure wie vorstehend beschrieben bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z.B. bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches , durchgeführt .The subsequent hydrolysis is advantageously carried out either in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid or mixtures thereof or in the presence of a base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide in a suitable solvent such as water, water / methanol, water / ethanol , Water / isopropanol, methanol, ethanol, water / tetrahydrofuran or water / dioxane and the subsequent decarboxylation in the presence of an acid as described above at temperatures between -10 and 120 ° C, for example at temperatures between room temperature and the boiling point of the reaction mixture.
Die nachträgliche Veresterung wird mit einem entsprechenden Alkohol zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols, C-i ö tr cn N CQ su Cd Qf ≤ ö <! tn 0 φ öd ≥; CQ Hi tQ rt TJ μ- 0 ≥i ≥; TJ Ω <; Ω CQThe subsequent esterification is expediently carried out with an appropriate alcohol in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, but preferably in an excess of the alcohol used, Ci ö tr cn N CQ su Cd Qf ≤ ö <! tn 0 φ öd ≥; CQ Hi tQ rt TJ μ- 0 ≥i ≥; TJ Ω <; Ω CQ
0 μ- su rt P PJ= 3 rt μ- μ- μ- H ω 0 P Qf μ- P) SU Φ P Φ P φ >< P Hj P tr 0 Φ Φ0 μ- su rt P PJ = 3 rt μ- μ- μ- H ω 0 P Qf μ- P ) SU Φ P Φ P φ > <P Hj P tr 0 Φ Φ
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Hj P Hi -• φ -\ P P P P CQ tn Hi μ- tr P P- P φ 3 Φ tr f-b Hj Ω P tr μ- PJ Qf φ > 0 -3 PJ P P μ- 3 ≥! P φ Hi μ- CQ Φ μ- H ö P cn tr S ΦHj P Hi - • φ - \ PPPP CQ tn Hi μ- tr P P- P φ 3 Φ tr fb Hj Ω P tr μ- PJ Qf φ> 0 -3 PJ PP μ- 3 ≥! P φ Hi μ- CQ Φ μ- H ö P cn tr S Φ
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Φ tr Hi P ra μ- Φ - tr ra tr tr rt S Φ φ φ ö P z, rt P *< 3 X Ω 0 Hj Φ rt rt Ω Ω φ φ rt \-> ra rr co H Φ rt Φ Hi P μ- μ- P 0 ≤ -> μ- *<: > tn U HJ rt P tr H{ tr ;r 0 d Φ φ Hi o o Hi Φ rt rt -3 0 Hi O Φ tn Hj Qf SU TJ P- ra Ω P P SU HiΦ tr Hi P ra μ- Φ - tr ra tr tr rt S Φ φ φ ö P z, rt P * <3 X Ω 0 Hj Φ rt rt Ω Ω φ φ rt \ -> ra rr co H Φ rt Φ Hi P μ- μ- P 0 ≤ -> μ- * <: > tn U HJ rt P tr H {tr; r 0 d Φ φ Hi oo Hi Φ rt rt -3 0 Hi O Φ tn Hj Qf SU TJ P- ra Ω PP SU Hi
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- 42 -- 42 -
lan/Natriumjodid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C.Lan / sodium iodide in a solvent such as methylene chloride, chloroform or acetonitrile at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Ami- no-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.In the reactions described above, any reactive groups present, such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups, which are split off again after the reaction.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,For example, the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe undas protective residues for a carboxyl group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
als Schutzrest für eine Amino- , Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl- , Benzoyl-, Ethoxycarbonyl- , tert .Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.as a protective radical for an amino, alkylamino or imino group, the acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and for the amino group in addition the phthalyl group into consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Te- trahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C. - 43 -The optional subsequent removal of a protective radical used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as lithium hydroxide , Sodium hydroxide or potassium hydroxide or by means of ether cleavage, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at temperatures between 10 and 50 ° C. - 43 -
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Ace- ton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.However, a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer (IV) ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Ace- tonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.A methoxybenzyl group can also be split off in the presence of an oxidizing agent such as cerium (IV) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C., but preferably at room temperature.
Die Abspaltung eines 2 , 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .However, a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert .Butyloxycarbonyl- restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.A tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl radical is preferably cleaved off by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane or ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethyla in oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.A phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethyl in or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis- (triphenylphosphin) -palladium (0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100 °C, vorzugsweise bei Raumtempe- - 44 -An allyloxycarbonyl radical is split off by treatment with a catalytic amount of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably in a solvent such as tetrahydrofuran and preferably in the presence of an excess of a base such as morpholine or 1,3-dimedone at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at room temperature - 44 -
ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer ka- talytischen Menge von Tris- (triphenylphosphin) -rhodium ( I) Chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1, 4-Diazabicyclo [2.2.2] - octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.rature and under inert gas, or by treatment with a catalytic amount of tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride in a solvent such as aqueous ethanol and optionally in the presence of a base such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] - octane at temperatures between 20 and 70 ° C.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XXIV, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.The compounds of general formulas II to XXIV used as starting materials, some of which are known from the literature, are obtained by processes known from the literature, and their preparation is further described in the examples.
Die Chemie der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird beispielsweise von Jack Robinson in J. Chem. Soc . 1941 , 744, die der Benzimidazole von Katritzky und Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, die der Benzthiazole und Benzoxazole von Schaumann in Hetarene III, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) , 4. Auflage, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, die der Benzofurane von Mustafa in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 29, New York, Wiley 1974, die der Sulfoximide von Johnson in Accounts in Chemical Research £., 341 (1973), die der Phosphinsäuren von Regitz in Phosphor-Verbindungen 1 und 2, Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Vol. 12, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, und die der Boronsäuren von Sieckus in Pure and Applied Chemistry ££., 2155 (1994) beschrieben.The chemistry of the compounds of general formula III is described for example by Jack Robinson in J. Chem. Soc. 1941, 744, that of the Benzimidazole by Katritzky and Rees in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Oxford, Pergamon Press, 1984, that of the Benzthiazole and Benzoxazole by Schaumann in Hetarene III, Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), 4th edition, publisher Thieme , Stuttgart 1993, that of Mustafa's Benzofurans in Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 29, New York, Wiley 1974, that of Johnson's Sulfoximide in Accounts in Chemical Research £., 341 (1973), that of Regitz's phosphinic acids in phosphorus -Compounds 1 and 2, Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl), Vol. 12, Verlag Thieme, Stuttgart 1993, and those of the boronic acids from Sieckus in Pure and Applied Chemistry ££., 2155 (1994).
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminover- bindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel III,For example, a compound of the general formula II is obtained by acylation of a corresponding o-diamino compound with a corresponding reactive derivative of a compound of the general formula III,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV, XV, VIII, X, XII, XIV und XVII durch Cyclisierung einer entsprechenden substituierten Verbindung und erforderlichenfalls anschließende Reduktion einer im Phenylteil vorhandenen Nitrogruppe, Acylierung, Amidierung und/oder Halogenierung, - 45 -a compound of the general formulas IV, XV, VIII, X, XII, XIV and XVII by cyclization of a corresponding substituted compound and, if necessary, subsequent reduction of a nitro group present in the phenyl part, acylation, amidation and / or halogenation, - 45 -
eine Verbindung der allgemeinen Formel VI durch Sulfonylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,a compound of the general formula VI by sulfonylation of a compound of the general formula IV,
eine Verbindung der allgemeinen Formeln XIX, XXI, XXII und XXIII zweckmäßigerweise nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren.a compound of the general formulas XIX, XXI, XXII and XXIII advantageously by one of the methods described above.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.Furthermore, the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/- oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können .For example, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates can be converted into their optical antipodes and by known methods (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) Compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfel- - 46 -The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as, for example, esters or amides, with the racemic compound, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, apple- - 46 -
säure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Aspa- raginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+) - oder (-)-Menthyl- oxycarbonylrest in Betracht .acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid. Suitable optically active alcohols are, for example, (+) - or (-) menthol, and optically active acyl radicals in amides are, for example, the (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl radicals.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids for this purpose are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht .In addition, the new compounds of the formula I obtained in this way, if they contain a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts. Suitable bases here are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rc eine der eingangs erwähnten Amidinogruppen darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren und deren physiologisch verträglichen Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine anti- thrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden ^Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer - 47 -As already mentioned at the beginning, the new compounds of the general formula I and their salts have valuable properties. Thus, the compounds of general formula I, in which R c represents a cyano group, are valuable intermediates for the preparation of the other compounds of general formula I, and the compounds of general formula I, in which R c represents one of the amidino groups mentioned at the outset, and their tautomers, their stereoisomers and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties, particularly an antithrombotic activity which is preferably on an effect on thrombin or factor Xa effect is based, for example on a thrombin-inhibiting or factor Xa-inhibiting ^ effect, on a the aPTT time prolonging effect and on a - 47 -
Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIla, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.Inhibitory effect on related serine proteases such. B. trypsin, urokinase factor VIla, factor IX, factor XI and factor XII.
Beispielsweise wurden die VerbindungenFor example, the connections
A = 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl) -sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydro- chlorid,A = 4- [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl) sulfonylamino) - 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride,
B = 4- [ (5- (N-Carboxymethylaminoacetyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid,B = 4- [(5- (N-carboxymethylaminoacetyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride,
C = 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid,C = 4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) - 1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride,
D = 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - 1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid,D = 4- [(5- (N- (2-diethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) - 1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride,
E = 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-1-methyl -lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid,E = 4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride,
F = 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid,F = 4- [(5- (N-cyclopentylmethanesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride,
G = 4- [ (5- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid,G = 4- [(5- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride,
H = 4- [ (5- (1-Pyrrolidinocarbonylcyclopropyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid undH = 4- [(5- (1-pyrrolidinocarbonylcyclopropyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and
1 = 4- [5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benz- thiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid - 48 -1 = 4- [5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -benz-thiazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride - 48 -
auf ihre Wirkung auf die aPTT-Zeit-Verlängerung wie folgt untersucht :examined for their effect on the aPTT time extension as follows:
Material : -Plasma, aus humanem Citratblut,Material: -plasma, from human citrate blood,
-PTT-Reagenz, Boehringer Mannheim (524298) , -Calcium-Lösung (0.025 Mol/1), Behring Werke, Marburg-PTT reagent, Boehringer Mannheim (524298), calcium solution (0.025 mol / 1), Behring Werke, Marburg
(ORH 056/57) , -Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Marburg- (ORWH 60/61) , -Biomatic BIO Koagulometer, Desaga, Wiesloch.(ORH 056/57), -Diethylbarbituratacetat-Puffer, Behring Werke, Marburg- (ORWH 60/61), -Biomatic BIO Coagulometer, Desaga, Wiesloch.
Durchführung :Execution :
Die Bestimmung der aTTP-Zeit erfolgte mit einem Biomatic BIO -Koagulometer der Firma Desaga.The aTTP time was determined using a Biomatic BIO coagulometer from Desaga.
Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0 , 1 ml humanem Citrat-Plasma und 0 , 1 ml PTT- Reagenz gegeben. Der Ansatz wurde für drei Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0.1 ml Calcium-Lösung wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe der Calcium-Lösung die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kontrolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.The test substance was placed in the test vessels prescribed by the manufacturer with 0.1 ml of human citrate plasma and 0.1 ml of PTT reagent. The mixture was incubated for three minutes at 37 ° C. The coagulation reaction was started by adding 0.1 ml of calcium solution. Depending on the device, the calcium solution is measured and the time taken for the batch to clot is measured. Batches in which 0.1 ml of DBA buffer were added served as a control.
Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effektive Substanzkonzentration ermittelt, bei der die aTTP- Zeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde. According to the definition, the effective substance concentration at which the aTTP time was doubled compared to the control was determined via a dose-response curve.
49 -49 -
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen WerteThe table below contains the values found
Substanz aTTP- ZeitSubstance aTTP time
( ED^ o o in μM)(ED ^ o o in μM)
A 0 . 92A 0. 92
B 0 . 55B 0. 55
C 5 . 60C 5. 60
D 3 . 80D 3. 80
E 0 . 25E 0. 25
F 0 . 35F 0. 35
G 0 . 82G 0. 82
H 0 . 50
Figure imgf000051_0001
I 1 . 00H 0. 50
Figure imgf000051_0001
I 1. 00
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da bei therapeutischen Dosen keine toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden konnten.The compounds produced according to the invention are well tolerated, since no toxic side effects could be observed at therapeutic doses.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo- tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen- embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom- botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet . - 50 -Due to their pharmacological properties, the new compounds and their physiologically compatible salts are suitable for the prevention and treatment of venous and arterial thrombotic diseases, such as the treatment of deep vein thrombosis, the prevention of reocclusions after bypass surgery or angioplasty (PT ( C) A), as well as occlusion in peripheral arterial diseases such as pulmonary embolism, disseminated intravascular coagulation, prophylaxis of coronary thrombosis, prophylaxis of stroke and prevention of occlusion of shunts. In addition, the compounds according to the invention are for antithrombotic support in thrombolytic treatment, such as, for example, with rt-PA or streptokinase, for preventing long-term restosis after PT (C) A, for preventing metastasis and the growth of coagulation-dependent tumors and of fibrin-dependent inflammatory processes suitable . - 50 -
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol , Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol , Propylengly- kol, Cetylstearylalkohol , Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.The dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.1 to 30 mg / kg, preferably 0.3 to 10 mg / kg for intravenous administration and 0.1 to 50 mg / kg, preferably 0.3 to for oral administration 30 mg / kg, 1 to 4 times a day. For this purpose, the compounds of the formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in conventional galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: The following examples are intended to explain the invention in more detail:
- 51 -- 51 -
Be i sp i e l 1Example 1
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 4- r (5-Ni tro-lH-benzimi riazol -2-yl . -methyl 1 -benzoni ri.l 3.1 g (0.02 Mol) 4-Nitro-o-phenylendiamin und 3.7 ga. 4- r (5-nitro-lH-benzimi riazol -2-yl. -Methyl 1 -benzoni ri.l 3.1 g (0.02 mol) 4-nitro-o-phenylenediamine and 3.7 g
(0.023 Mol) 4-Cyanophenylessigsäure werden in 30 ml Phosphor- oxychlorid 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert , wobei mit Methylenchlorid/Methanol (50:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Essigester/Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2.1 g (38 % der Theorie),(0.023 mol) of 4-cyanophenylacetic acid are refluxed in 30 ml of phosphorus oxychloride for 2 hours. After cooling, it is neutralized with concentrated ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / methanol (50: 1). The desired fractions are evaporated, the residue is triturated with ethyl acetate / ether, suction filtered and dried. Yield: 2.1 g (38% of theory),
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1) C15H10N4O2 (278.3) Massenspektrum: M+ = 278Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol = 19: 1) C 15 H 10 N 4 O 2 (278.3) mass spectrum: M + = 278
b. 4- [ (5-Nitro-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 4- [ (6-Nitro-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - ben oni r r . 1b. 4- [(5-nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and 4- [(6-nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] - ben oni rr. 1
1.4 g (5.0 mMol) 4 -[ (5-Nitro-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril, 2.6 g (15 mMol) Kaliumcarbonat x 2 H2O und 0.84 g1.4 g (5.0 mmol) of 4 - [(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile, 2.6 g (15 mmol) of potassium carbonate x 2 H2O and 0.84 g
(6.0 mMol) Methyliodid werden in 60 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 1.1 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 19:1)(6.0 mmol) methyl iodide are dissolved in 60 ml acetone and stirred at room temperature for one hour. The solvent is evaporated off, water is added to the residue, the precipitated product is filtered off with suction and dried. Yield: 1.1 g (75% of theory), Rf value: 0.2 (silica gel; methylene chloride / methanol = 19: 1)
c. 4- [ (5-Amino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo- ni -τi 1c. 4- [(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzoni-τi 1
1.1 g (37.6 mMol) 4- [ (5-Nitro-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und 4- [ (6-Nitro-l-methyl-lH-benzimidazol- 2 -yl) -methyl] -benzonitril werden in 30 ml Methanol und 40 ml - 52 -1.1 g (37.6 mmol) of 4- [(5-nitro-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitrile and 4- [(6-nitro-1-methyl-1H-benzimidazole-2 - yl) -methyl] -benzonitrile in 30 ml of methanol and 40 ml - 52 -
Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0.2 g Palladium auf Aktivkohle (10%) 60 Minuten bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (30:1) eluiert . Ausbeute: 0.3 g (30 % der Theorie),Dissolved methylene chloride and, after adding 0.2 g of palladium on activated carbon (10%), hydrogenated at room temperature for 60 minutes. The catalyst is then filtered off and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (30: 1). Yield: 0.3 g (30% of theory),
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) C16H14N4 (262.3) Massenspektrum: M+ = 262Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) C 16 H 14 N 4 (262.3) mass spectrum: M + = 262
d. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl -benzoni t.r .1d. 4- [(5-benzenesulfonylamino-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl-benzoni t.r. 1
300 mg (11.4 mMol) 4- [ (5-Amino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und 200 mg (11.4 mMol) Benzolsulfonsäure- chlorid werden in 10 ml Pyridin eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird 1 ml Wasser zugesetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser und Essigester versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei die Substanz langsam kristallisiert. Der Essigester wird abgedampft und der kristalline Rückstand abgesaugt.300 mg (11.4 mmol) of 4- [(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and 200 mg (11.4 mmol) of benzenesulfonic acid chloride are dissolved in 10 ml of pyridine for one hour at room temperature touched. Then 1 ml of water is added and evaporated. The residue is mixed with water and ethyl acetate and stirred for one hour at room temperature, the substance slowly crystallizing. The ethyl acetate is evaporated off and the crystalline residue is filtered off with suction.
Ausbeute: 380 mg (83 % der Theorie),Yield: 380 mg (83% of theory),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
e. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyll -benzami din-hydrochl ori de. 4- [(5-benzenesulfonylamino-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyll -benzami din-hydrochloride
430 mg (1.07 mMol) 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 30 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand in 30 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 1.0 g (10.7 mMol) Am o- niumcarbonat versetzt. Nach 60 Stunden bei Raumtemperatur wird zur Trockene eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (5:1) eluiert. Entsprechende Fraktionen werden eingeengt, mit Ether verrieben und abgesaugt.430 mg (1.07 mmol) of 4- [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile are dissolved in 30 ml of saturated ethanolic hydrochloric acid and stirred for 5 hours at room temperature. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in 30 ml of absolute ethanol and 1.0 g (10.7 mmol) of ammonium carbonate are added. After 60 hours at room temperature, the mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (5: 1). Corresponding fractions are concentrated, triturated with ether and suction filtered.
Ausbeute: 170 mg (29 % der Theorie),Yield: 170 mg (29% of theory),
Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1) - 53 -Rf value: 0.2 (silica gel; methylene chloride / methanol = 5: 1) - 53 -
C22H21N5°2S x H l (419.50/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420 C 22 H 21 N 5 ° 2 S x H l ( 419.50 / 455.96 ) mass spectrum: (M + H) + = 420
Bei spi ei 2At game 2
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- lH-benzimidazoϊ-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammo- niumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 59 % der Theorie, C2ιH19N5θ2S x HC1 (405.48/441.95) Massenspektrum: (M+H) + = 406Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1H-benzimidazoϊ-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 59% of theory, C 2 ιH 19 N5θ 2 S x HC1 (405.48 / 441.95) mass spectrum: (M + H) + = 406
Bei spi el 3.In game 3.
4- [ (6-Benzolsulfonylamino-4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6-benzenesulfonylamino-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- 4-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 38 % der Theorie. C22H21N5°2S x HC1 (419.50/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420Prepared analogously to Example le from 4- [(6-benzenesulfonylamino-4-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 38% of theory. C 22 H 21 N 5 ° 2 S x HC1 ( 419.50 / 455.96 ) mass spectrum: (M + H) + = 420
B s el *B s el *
4- [ (6-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salz- säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(6-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 23 % der TheorieYield: 23% of theory
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1) - 54 -Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride / methanol = 5: 1) - 54 -
C22H21N5°2S x HC1 (419.50/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420 C 22 H 21 N 5 ° 2 S x HC1 (419.50 / 455.96 ) mass spectrum: (M + H) + = 420
Beispiel 5Example 5
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-n-propyl-lH-Benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, C24H25N5°2S x HC1 (447.55/484.02) Massenspektrum: (M+H) + = 448Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-in-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 43% of theory, C 24 H 25 N 5 ° 2 S x HC1 (447.55 / 484.02 ) mass spectrum: (M + H) + = 448
Beispiel 6Example 6
4- [ (6-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salz- s-äure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 39 % der Theorie, C24H25N5O2S x HC1 (447.55/484.02) Massenspektrum: (M+H) + = 448Prepared analogously to Example le from 4- [(6-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 39% of theory, C24H25N5O2S x HC1 (447.55 / 484.02) mass spectrum: (M + H) + = 448
Beispiel 7Example 7
4- [ (5-Phenylaminosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 4-Phenyl am nosul fonyl -2-ni tro-πhl orbenzola. 4-phenyl amosul fonyl -2-nitro-πhl orbenzene
Hergestellt analog Beispiel ld aus Anilin und 4-Chlor-3 -nitro- benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.Prepared analogously to Example 1d from aniline and 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonic acid chloride in pyridine.
Ausbeute: 97 % der Theorie,Yield: 97% of theory,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 55 -Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) - 55 -
b . 4 - Phenyl a inosυl onyl - 7 -n i tro-N-methyl -an i 1 i nb. 4 - phenyl a inosull onyl - 7 -n i tro-N-methyl -an i 1 i n
6.0 g (0.019 Mol) 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-chlorbenzol und 40 ml Methylaminlösung (40%ig in H2O) werden in einer Bombe zwei Stunden auf 130°C erhitzt. Der Inhalt wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 5.0 g (86 % der Theorie), Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)6.0 g (0.019 mol) of 4-phenylaminosulfonyl-2-nitro-chlorobenzene and 40 ml of methylamine solution (40% in H2O) are heated in a bomb at 130 ° C for two hours. The content is diluted with water and neutralized with hydrochloric acid. The precipitated product is suctioned off and dried. Yield: 5.0 g (86% of theory), Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c. 4 -Phenyl ami nosυl.fonyl - 2 -amino-N-methyl-ani 1 inc. 4 -phenyl ami nosυl.fonyl - 2-amino-N-methyl-ani 1 in
5.0 g (0.016 Mol) 4-Phenylaminosulfonyl-2-nitro-N-methyl-ani- lin werden in 300 ml Essigester und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1.0 g Raney-Nickel bei 60°C mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, 40 ml methanolische Salzsäure zugesetzt und die Lösung eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether/Essigester kristallisiert, abgesaugt und getrocknet .5.0 g (0.016 mol) of 4-phenylaminosulfonyl-2-nitro-N-methyl-aniline are dissolved in 300 ml of ethyl acetate and 30 ml of methanol and, after addition of 1.0 g of Raney nickel, hydrogenated at 60 ° C. with hydrogen. The catalyst is suctioned off, 40 ml of methanolic hydrochloric acid are added and the solution is concentrated. The residue is crystallized with ether / ethyl acetate, suction filtered and dried.
Ausbeute: 5.0 g (89 % der Theorie), Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)Yield: 5.0 g (89% of theory), Rf value: 0.41 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
d. 4- [ (5-Phenylaminosulfonyl -1-methyl-lH-benzimidazol-2 -yl) - methyl 1 -benzoni t.rild. 4- [(5-phenylaminosulfonyl -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl 1 -benzoni t.ril
Hergestellt analog Beispiel la aus 4-Phenylaminosulfonyl- 2-amino-N-methyl-anilin-hydrochlorid und 4-Cyano-phenylessig- säure in Phosphoroxychlorid.Prepared analogously to example la from 4-phenylaminosulfonyl-2-amino-N-methyl-aniline hydrochloride and 4-cyano-phenylacetic acid in phosphorus oxychloride.
Ausbeute: 36 % der Theorie,Yield: 36% of theory,
e. 4- [ (5-Phenylaminosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzami di -hydrochl ori de. 4- [(5-phenylaminosulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzami di -hydrochl ori d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Phenylaminosulfonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5-phenylaminosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 11 % der Theorie, C22H21N5C-2S x HC1 (419.5/456.0) Massenspektrum: (M+H) + = 420 - 56 -Yield: 11% of theory, C 22 H 21 N 5C-2 S x HC1 (419.5 / 456.0) mass spectrum: (M + H) + = 420 - 56 -
Be i spi lExample
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-ethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-1-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-ethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/-Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 35 %_der Theorie, C23H23N5°2S x Hcl (433.53/469.99) Massenspektrum: (M+H) + = 434Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1-ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 35% of theory, C 23 H 23 N 5 ° 2 S x Hcl ( 433.53 / 469.99 ) mass spectrum: (M + H) + = 434
Beispiel 9Example 9
4- [ (5- (N-Methyl-benzolsulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-methyl-benzenesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-benzolsul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 27 % der Theorie, C23H23N5°2S x HC1 (433.53/469.99) Massenspektrum: (M+H) + = 434Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-benzenesulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 27% of theory, C 23 H 23 N 5 ° 2 S x HC1 ( 433.53 / 469.99 ) mass spectrum: (M + H) + = 434
Beispiel 10Example 10
4- [ ( 5-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 68 % der Theorie, c25H25N5θ4S HC1 (491.58/528.05) Massenspektrum: (M+H) + = 492 - 57 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 68% of theory, c 25 H 25 N 5θ4S HC1 (491.58 / 528.05) mass spectrum: (M + H) + = 492 - 57 -
Be i spi el 1 1Example 1 1
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-carboxymethyl-lH-benzimidazol-2- yl) -methyl] -benzamidin4- [(5-benzenesulfonylamino-l-carboxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine
200 mg (0.379 mMol) 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbo- nylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 1 ml 2N Natronlauge 90 Minuten bei 40°C gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet .200 mg (0.379 mmol) of 4- [(5-benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride are dissolved in 10 ml of ethanol and, after adding 1 ml of 2N sodium hydroxide solution, 90 Minutes at 40 ° C stirred. The solvent is distilled off, the residue is diluted with 20 ml of water and acidified with glacial acetic acid. The precipitated product is suctioned off and dried.
Ausbeute: 160 mg (91 % der Theorie), C23H21N5O4S (463.53) Massenspektrum: (M+H) + = 464Yield: 160 mg (91% of theory), C23H21N5O4S (463.53) mass spectrum: (M + H) + = 464
Beispiel 12Example 12
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimi azol -2-yl ) -methyl! -benzonitrila. 4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimi azole -2-yl) methyl! -benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel lb aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Brom- essigsäureethylester in Kaliumcarbonat/Aceton.Prepared analogously to Example 1b from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and ethyl bromoacetate in potassium carbonate / acetone.
Ausbeute: 99 % der Theorie,Yield: 99% of theory,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
b. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-me- thyl -IH-benzimi azol -2-yl . -methyl 1 -benzami di n-hydrochl or d Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Amoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 % der Theorie,b. 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-methyl -IH-benzimi azole -2-yl. -Methyl 1 -benzami di n-hydrochloride or d Prepared analogously to Example le from 4- [(5th - (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 41% of theory,
C24H23N5O4S x HC1 (505.62/542.06) Massenspektrum: (M+H) + = 506C24H23N5O4S x HC1 (505.62 / 542.06) mass spectrum: (M + H) + = 506
(3M + 2H)++ = 758.8 - 58 -(3M + 2H) ++ = 758.8 - 58 -
Be i sp l 13.Example 13.
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Carboxymethyl-benzenesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
0.6 g (1.1 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und 0.22g (5.5 mMol) Natriumhydroxid werden in 15 ml Wasser und 10 ml Ethanol zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.3 g (53 % der Theorie), C24H23N5O4S x HC1 (477.54/514.00) Massenspektrum: (M+H) + = 4780.6 g (1.1 mmol) of 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzamidine hydrochloride and 0.22 g (5.5 mmol) of sodium hydroxide are dissolved in 15 ml of water and 10 ml of ethanol stirred for two hours at room temperature. The mixture is diluted with water and adjusted to pH 4 with hydrochloric acid. The solvent is evaporated, the residue is triturated with ether, suction filtered and dried. Yield: 0.3 g (53% of theory), C24H23N5O4S x HC1 (477.54 / 514.00) mass spectrum: (M + H) + = 478
Bei spi el 14At game 14
4- [ (5- (N-Benzyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-benzylmethanesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a". 4- [ (5-Methansulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzoni tri 1a ". 4- [(5-Methanesulfonylamino-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- [ (5-Amino-l-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Methansulfonsäure- chlorid in Pyridin.Prepared analogously to Example ld from 4- [(5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and methanesulfonic acid chloride in pyridine.
Ausbeute: 62 % der Theorie,Yield: 62% of theory,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.6 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
b. 4- [ (5- (N-Benzyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol -9-yl -methyl 1 -benzonitrilb. 4- [(5- (N-Benzylmethanesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimizazole -9-yl -methyl 1 -benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel lb aus 4- [ (5-Methansulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril, Benzyl- chlorid und Kaliumcarbonat in Aceton.Prepared analogously to Example 1b from 4- [(5-methanesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile, benzyl chloride and potassium carbonate in acetone.
Ausbeute: 79 % der Theorie,Yield: 79% of theory,
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1) - 59 -Rf value: 0.7 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) - 59 -
c. 4- [ (5- (N-Benzyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi-c. 4- [(5- (N-benzylmethanesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimi-
<_a7.nl -2-yl ) -methyl 1 -benzamid n-hydrochlori<_a7.nl -2-yl) -methyl 1 -benzamide n-hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Benzyl-methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarboant in Ethanol. Ausbeute: 54 % der Theorie, 24H25N5°2S x HC1 (447.55/484.01) Massenspektrum: (M+H) + = 448Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-benzyl-methanesulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carboant in ethanol. Yield: 54% of theory, 24 H 25 N 5 ° 2 S x HC1 ( 447.55 / 484.01 ) mass spectrum: (M + H) + = 448
Ben spie] 15.Ben spat] 15.
4- [ (5- (N- (Naphthalin-1-yl-methyl) -methansulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (Naphthalin-1-ylmethyl) methanesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (Naphthalin-1-yl- methyl) -methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 11 % der Theorie, C28H27N5O2S x HC1 (497.62/534.08) Massenspektrum: (M+H) + = 498Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (naphthalen-1-yl-methyl) -methanesulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . Yield: 11% of theory, C28H27N5O2S x HC1 (497.62 / 534.08) mass spectrum: (M + H) + = 498
Bei,spiel l£For example, play l £
4- [ (5- (Naphthalin-1-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (Naphthalin-1-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Naphthalin-1-yl- sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 66 % der Theorie, C26H23N5°2S HC1 (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H) + = 470 - 60 -Prepared analogously to example le from 4- [(5- (naphthalen-1-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 66% of theory, C 26 H 23 N 5 ° 2 S HC1 ( 469.57 / 506.03 ) mass spectrum: (M + H) + = 470 - 60 -
Bei spi el 1 7With game 1 7
4- [ (5- (Naphthalin-2-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (Naphthalin-2-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Naphthalin-2-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 74 % der Theorie, C26H23N5°2S HC1 (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H) + = 470Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (naphthalin-2-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 74% of theory, C 26 H 23 N 5 ° 2 S HC1 ( 469.57 / 506.03 ) mass spectrum: (M + H) + = 470
Beispiel IB.Example IB.
4- [ (5-Benzylsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-Benzylsulfonylamino-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzylsulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 68 % der Theorie, C23H23N5°2S x HC1 (433.53/469.99) Massenspektrum: (M+H) + = 434Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzylsulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 68% of theory, C 23 H 23 N 5 ° 2 S x HC1 ( 433.53 / 469.99 ) mass spectrum: (M + H) + = 434
Beispiel 19Example 19
4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 65 % der Theorie, C25H22Ng02S x HCl (470.55/507.01) Massenspektrum: (M+H) + = 471 - 61 -Prepared analogously to example le from 4- [(5- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 65% of theory, C25H 2 2Ng0 2 S x HCl (470.55 / 507.01) mass spectrum: (M + H) + = 471 - 61 -
Beispiel 20Example 20
4- [ (5- (3.5 -Bis-trifluormethylphenylsulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (3.5-bis-trifluoromethylphenylsulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (3.5-Bis-trifluormethylphenylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C24H19F6N5°2S x H 1 (555.51/591.97) Massenspektrum: (M+H) + = 556Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (3,5-bis-trifluoromethylphenylsulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 63% of theory, C 24 H 19 F 6 N 5 ° 2 S x H 1 (555.51 / 591.97 ) mass spectrum: (M + H) + = 556
Bei πpi el 2LAt πpi el 2L
4- [ (5- (2.5 -Dimethoxyphenylsulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (2.5-Dimethoxyphenylsulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2.5 -Dimethoxyphenylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 83 % der Theorie, C24H25 N5O4S x HC1 (479.55/516.01) Massenspektrum: (M+H) + = 480Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2.5 -dimethoxyphenylsulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 83% of theory, C 24 H 25 N5O4S x HC1 (479.55 / 516.01) mass spectrum: (M + H) + = 480
eis iel 22ice cream 22
4- [(5- (2.3.5.6-Tetramethylphenylsulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (2.3.5.6-Tetramethylphenylsulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2.3.5.6 -Tetramethyl- phenylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 17 % der Theorie, C26H29N5°2S x HC1 (475.61/512.08) Massenspektrum: (M+H) + = 476 - 62 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2.3.5.6-tetramethylphenylsulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 17% of theory, C 26 H 29 N 5 ° 2 S x HC1 ( 475.61 / 512.08) mass spectrum: (M + H) + = 476 - 62 -
Beispiel 23Example 23
4 - [ ( 5 -Phenylsulfonylaminoacetylamino-1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4 - [(5 -phenylsulfonylaminoacetylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Phenylsulfonylaminoacetylamino-1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 65 %-der Theorie, C24H24 g03S x HC1 (476.56/513.03) Massenspektrum: (M+H) + = 477Prepared analogously to Example le from 4- [(5-phenylsulfonylaminoacetylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 65% of theory, C 2 4H 2 4 g0 3 S x HC1 (476.56 / 513.03) mass spectrum: (M + H) + = 477
Beispie] 2-LEx.] 2-L
4- [ (5- (N-Methyl -naphthalin- 1-yl -aminocarbonyl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-methyl-naphthalen-1-ylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a . 4 - Chl or- 3 -n i tro-ben zoesä .irechl nri da. 4 - Chl or- 3 -n i tro-ben zoesä .irechl nri d
20.1 g (0.1 Mol) 4-Chlor-3 -nitro-benzoesäure , 11 ml Thionylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid werden zusammengegeben und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Thionylchlorid wird abgedampft . Ausbeute: 21.9 g (100 % der Theorie).20.1 g (0.1 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzoic acid, 11 ml of thionyl chloride and 1 drop of dimethylformamide are combined and heated to reflux for two hours. The thionyl chloride is evaporated. Yield: 21.9 g (100% of theory).
b. 4-Chlor-3-ni ro-N- (naphthal n-1 -yl -benzamidb. 4-chloro-3-ni ro-N- (naphthal n-1 -yl-benzamide
Zu einer Lösung von 2.8 g (0.02 Mol) 1-Naphthylamin und 2.0 g (0.02 Mol) Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 15-20°C eine Lösung von 4.4 g (0.02 Mol) 4-Chlor-3-nitro- benzoesäurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Solvens abgedampft und der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 5.9 g (90 % der Theorie). - 63 -A solution of 4.4 g (0.02 mol) of 4-chloro-3-nitrobenzoic acid chloride is added to a solution of 2.8 g (0.02 mol) of 1-naphthylamine and 2.0 g (0.02 mol) of triethylamine in 50 ml of tetrahydrofuran at 15-20 ° C added dropwise in 20 ml of tetrahydrofuran. The solution is stirred for 30 minutes at room temperature. The solvent is then evaporated off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride. The desired fractions are evaporated, triturated with ether, suction filtered and dried. Yield: 5.9 g (90% of theory). - 63 -
c. 4 -Chlor-3 -ni ro-N-methyl -N- (naphthal iπ-1 -yl . -benzamc. 4 -Chlor-3 -ni ro-N-methyl -N- (naphthal iπ-1 -yl. -Benzam
3.2 g (0.01 Mol) 4-Chlor-3-nitro-N- (naphthalin-1-yl) -benzamid und 1.1 g (0.01 Mol) Kalium-tert . -butylat werden in 50 ml Di- methylsulfoxid gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man 1 ml Methyliodid dazu und rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert .3.2 g (0.01 mol) of 4-chloro-3-nitro-N- (naphthalin-1-yl) benzamide and 1.1 g (0.01 mol) of potassium tert. -butylate are dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide and stirred for 30 minutes at room temperature. Then 1 ml of methyl iodide is added and stirring is continued for 3 hours at room temperature. The solution is poured onto saturated sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride.
Ausbeute: 3.2 g (94% der Theorie), Schmelzpunkt: 118-120°C.Yield: 3.2 g (94% of theory), melting point: 118-120 ° C.
d. 4 -Methylamino-3-nJ ro-N-methyl -N- (naphthalin-1-yl) -benzamid 3.0 g (8.83 mMol) 4 -Chlor-3 -nitro-N-methyl-N- (naphthalin- 1-yl) -benzamid und 30 ml Methylaminlösung (40%ig in H2O) werden in einer Bombe 14 Stunden auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung auf Wasser gegossen, der Rückstand abgesaugt und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird.d. 4-Methylamino-3-nJ ro-N-methyl -N- (naphthalin-1-yl) benzamide 3.0 g (8.83 mmol) 4-chloro-3-nitro-N-methyl-N- (naphthalen-1-yl ) -benzamide and 30 ml methylamine solution (40% in H2O) are heated in a bomb at 130 ° C for 14 hours. After cooling, the solution is poured onto water, the residue is filtered off with suction and chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride.
Ausbeute: 2.9 g (98 % der Theorie),Yield: 2.9 g (98% of theory),
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Etanol = 50:1)Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
e. 4-Methyl a i no-3 -ami nn-N-methyl -N- (naphthal irι-1 -yl) -benzamid 2.9 g (8.6 mMol) 4-Methylamino-3 -nitro-N-methyl-N- (naphthalin- 1-yl) -benzamid werden in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle (20 %) zwei Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft.e. 4-Methyl ai no-3 -ami nn-N-methyl -N- (naphthalene irι-1 -yl) -benzamide 2.9 g (8.6 mmol) 4-methylamino-3 -nitro-N-methyl-N- (naphthalene 1-yl) -benzamide are dissolved in 100 ml of methanol and, after addition of 0.5 g of palladium on activated carbon (20%), hydrogenated for two hours at room temperature. The catalyst is then filtered off and evaporated.
Ausbeute: 2.6 g (98 % der Theorie),Yield: 2.6 g (98% of theory),
Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)Rf value: 0.15 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
f • 4- [ (5- (N-Methyl-naphthalin-1-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-1H- enzi i azol -2-yl) -methyl 1 -benznni ri 1f • 4- [(5- (N-Methyl-naphthalen-1-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-1H-enzi i azol -2-yl) -methyl 1 -benznni ri 1
483 mg (3.0 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure und 486 mg (3.0 mMol) Carbonyldiimidazol werden in 20 ml Tetrahydrofuran - 64 -483 mg (3.0 mmol) of 4-cyanophenylacetic acid and 486 mg (3.0 mmol) of carbonyldiimidazole are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran - 64 -
gelöst und 1 Stunde bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man 916 mg 5- (Naphthalin-1-yl-methylaminocarbonyl) -2-methylamino- anilin dazu und rührt weitere 3 Stunden bei 50°C. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Eisessig versetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol 99:1, 98:1 und 97:1 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand wird mit Acεton/Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 970 mg (75 % der Theorie), Schmelzpunkt: 266-268°Cdissolved and stirred at 50 ° C for 1 hour. Then 916 mg of 5- (naphthalin-1-yl-methylaminocarbonyl) -2-methylamino-aniline are added and the mixture is stirred at 50 ° C. for a further 3 hours. The solvent is evaporated, the residue is mixed with 30 ml of glacial acetic acid and heated to reflux for 1 hour. After the solvent has been evaporated off, it is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol 99: 1, 98: 1 and 97: 1. The desired fractions are evaporated, the residue is triturated with acetone / ether, suction filtered and dried. Yield: 970 mg (75% of theory), melting point: 266-268 ° C
g. 4- [ (5- (N-Methyl-naphthalin-1-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH- benzimi azol -2-yl . -methyl 1 -benzamidin-hydrochloridG. 4- [(5- (N -methyl-naphthalen-1-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimi azole -2-yl. -Methyl 1 -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-naphthalin- 1-yl-aminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 82 % der Theorie, C28H25N5° x HC1 (447.55/484.01) Massenspektrum: M+ = 447Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-naphthalen-1-yl-aminocarbonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 82% of theory, C 28 H 25 N 5 ° x HC1 ( 447.55 / 484.01 ) mass spectrum: M + = 447
Beispi l 25Example 25
4- [ (5-Phenylmethylaminocarbonyl-l-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-phenylmethylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Phenylmethylaminocar- bonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 95.5% der Theorie, C24H23N5° x HC1 (397.49/433.96) Massenspektrum: M+ = 397 - 65 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5-phenylmethylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 95.5% of theory, C 24 H 23 N 5 ° x HC1 (397.49 / 433.96) mass spectrum: M + = 397 - 65 -
Bei spie] 2£When playing] £ 2
4- [ (5- (N-Phenyl-n-butylaminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-phenyl-n-butylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl -n-butylaminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 95 %. der Theorie, C27H29N5O x HC1 (439.57/476.03) Massenspektrum: (M+H) + = 440Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-phenyl-n-butylaminocarbonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 95%. of theory, C27H29N5O x HC1 (439.57 / 476.03) mass spectrum: (M + H) + = 440
Bei spi el 2ZWith game 2Z
4- [ (4-Benzolsulfonylamino-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(4-benzenesulfonylamino-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (4 -Benzolsulfonylamino- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 63 % der Theorie, C22H21N5°2S x HC1 (419.50/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420Prepared analogously to Example le from 4- [(4-benzenesulfonylamino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 63% of theory, C 22 H 21 N 5 ° 2 S x HC1 ( 419.50 / 455.96 ) mass spectrum: (M + H) + = 420
Beispiel ?fiExample? Fi
4- [ (5- (N-Methylaminocarbonyl-N-phenyl-aminocarbonyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-mesylat4- [(5- (N-methylaminocarbonyl-N-phenylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine mesylate
700 mg (1.6 mMol) 4- [ (5-N- (Methylaminocarbonyl-N-phenylamino- carbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril, 222 mg (3.2 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 170 mg (1.6 mMol) Natriumcarbonat werden in 100 ml Methanol und 4 ml Wasser 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 150 mg Methansulfonsäure und 500 mg Raney-Nickel wird das Gemisch bei Raumtemperatur und 5 atm mit Wasserstoff hydriert . Der Katalysator wird abfiltriert, der Rückstand wird eingedampft und an - 66 -700 mg (1.6 mmol) 4- [(5-N- (methylaminocarbonyl-N-phenylaminocarbonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile, 222 mg (3.2 mmol) hydroxylamine- Hydrochloride and 170 mg (1.6 mmol) sodium carbonate are heated to reflux in 100 ml methanol and 4 ml water for 16 hours. After adding 150 mg of methanesulfonic acid and 500 mg of Raney nickel, the mixture is hydrogenated at room temperature and 5 atm with hydrogen. The catalyst is filtered off, the residue is evaporated and on - 66 -
Kieselgel chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid/Ethanol (8:2) eluiert wird.Chromatograph silica gel, eluting with methylene chloride / ethanol (8: 2).
Ausbeute: 680 mg (77 % der Theorie), C26H26N6°2 x CH3SO3H (454.54/550.64) Massenspektrum: (M+H) + = 455Yield: 680 mg (77% of theory), C 26 H 26 N 6 ° 2 x CH3SO3H (454.54 / 550.64) mass spectrum: (M + H) + = 455
Bp.ic.piel 29Bp.ic. game 29
4- [ (6- (Naphthalin-2-yl -sulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6- (Naphthalin-2-yl sulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (Naphthalin-2-yl-sul- fonylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C29H27N5O4S x HC1 (541.64/578.1) Massenspektrum: (M+H) + = 542Prepared analogously to Example le from 4- [(6- (naphthalin-2-yl-sulfonylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 63% of theory, C29H27N5O4S x HC1 (541.64 / 578.1) mass spectrum: (M + H) + = 542
Bei πpi el 3-D.At πpi el 3-D.
4- [ (4- (Naphthalin-2-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- z.ol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(4- (Naphthalin-2-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (4- (Naphthalin-2-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 66 % der Theorie, C26H23N5°2S x H 1 (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H) + = 470Prepared analogously to Example le from 4- [(4- (naphthalen-2-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 66% of theory, C 26 H 23 N 5 ° 2 S x H 1 ( 469.57 / 506.03) mass spectrum: (M + H) + = 470
Beispiel 31Example 31
4- [ (5- (N- (2-Morpholino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid4- [(5- (N- (2-Morpholino-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Morpholinol- ethyl) -chinolin- 8 -yl -sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- - 67 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-morpholinol-ethyl) -quinoline-8 -yl -sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazole- - 67 -
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 66 % der Theorie, 31H33N7°3S x 2 H 1 (583.72/656.63) Yield: 66% of theory, 31 H 33 N 7 ° 3 S x 2 H 1 ( 583.72 / 656.63 )
Massenspektrum: (M+H) + = 584Mass spectrum: (M + H) + = 584
Bei,spi l 32At, game 32
4- [ (5- (N- (2-Morpholino-2-oxo-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (2-Morpholino-2-oxo-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Morpholino- 2-oxo-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 96 % der Theorie, 31H31N7°4S x H 1 (597.70/634.17) Massenspektrum: (M+H) + = 598Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-morpholino-2-oxo-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 96% of theory, 31 H 31 N 7 ° 4 S x H 1 (597.70 / 634.17 ) mass spectrum: (M + H) + = 598
Beispiel 33Example 33
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl -n-propyl) -chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (3-Ethoxycarbonyl-n-propyl) -quinoline-8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl- n-propyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 58 % der Theorie,Yield: 58% of theory,
C31H32N6°4S x HC1 (584.71/621.17) C 31 H 32 N 6 ° 4 S x HC1 (584.71 / 621.17 )
Massenspektrum: (M+H) + = 585 - 68 -Mass spectrum: (M + H) + = 585 - 68 -
Be i spi ei 3AExample 3A
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -
1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 68 % der Theorie, C29H28N 04S x HC1 (556.65/593.12) Massenspektrum: (M+H) + = 557Yield: 68% of theory, C 2 9H 2 8N 0 4 S x HC1 (556.65 / 593.12) mass spectrum: (M + H) + = 557
(M+Na)+ = 579(M + Na) + = 579
(M+2H) ++ = 279(M + 2H) ++ = 279
Bei πpi el 3.5At πpi el 3.5
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzoylamino) -1-methyl -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethylbenzoylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -benzoylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 47 % der Theorie, C27H27 5O3 x HC1 (469.55/506.0) Massenspektrum: (M+H) + = 470Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzoylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 47% of theory, C27H27 503 x HC1 (469.55 / 506.0) mass spectrum: (M + H) + = 470
e cjp-joi 3ge cjp-joi 3g
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl) -phenylsulfonylamino) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (3-Ethoxycarbonyl) phenylsulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl) -phenylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 24 % der Theorie, C25H25N5O4S x HC1 (491.6/528.0) Massenspektrum: (M+H) + = 492 - 69 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-ethoxycarbonyl) phenylsulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 24% of theory, C25H25N5O4S x HC1 (491.6 / 528.0) mass spectrum: (M + H) + = 492 - 69 -
Be i sp i e i 3 7Example 3 7
4- [ (5- (N-Methyl-pyridin-3-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-methylpyridin-3-ylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-pyridin- 3 -yl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 49 % der Theorie, C23H22N6° x HC1 (398.48/434.94) Massenspektrum: (M+H) + = 399Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-pyridin-3-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 49% of theory, C 23 H 22 N 6 ° x HC1 ( 398.48 / 434.94 ) mass spectrum: (M + H) + = 399
Beispie] 33.Example] 33.
4- [ (5- (N-Methyl-pyridin-2-yl-aminocarbonyl) - 1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-methylpyridin-2-ylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-pyridin- 2-yl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 49 % der Theorie, C23H22N6° x H 1 (398.48/434.94) Massenspektrum: (M+H) + = 399Prepared analogously to example le from 4- [(5- (N-methylpyridin-2-ylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 49% of theory, C 23 H 22 N 6 ° x H 1 ( 398.48 / 434.94 ) mass spectrum: (M + H) + = 399
Bei=.piP>1 39With = .piP> 1 39
4- [ (5- (N-Phenyl -N-ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 65 % der Theorie, C27H27 5O3 x HC1 (469.55/506.02) Massenspektrum: (M+H) + = 470 - 70 -Prepared analogously to example le from 4- [(5- (N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol Yield: 65% of theory, C27H27 5O3 x HC1 (469.55 / 506.02) mass spectrum: (M + H) + = 470 - 70 -
Beispiel 40Example 40
4- [ (5- (N-Phenyl-N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N-Phenyl-N- (2-dimethylaminoethyl) aminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N- (2-dime- thylamino-ethyl) -aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-Prepared analogously to example le from 4- [(5- (N-phenyl-N- (2-dimethylaminoethyl) aminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 24 % der Theorie,Yield: 24% of theory,
C27H30N6° x 2 HC1 (454.59/527.50) C 27 H 30 N 6 ° x 2 HC1 ( 454.59 / 527.50 )
Massenspektrum: (M+H) + = 455Mass spectrum: (M + H) + = 455
Beispiel 41Example 41
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser . Ausbeute: 56 % der Theorie, C27H24N6°4S x HC1 (528.60/565.05) Massenspektrum: (M+H) + = 529Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water . Yield: 56% of theory, C 27 H 24 N 6 ° 4 S x HC1 (528.60 / 565.05 ) mass spectrum: (M + H) + = 529
(M+Na)+ = 551(M + Na) + = 551
BeJHpi,--! 49BeJHpi, -! 49
4- [ (5- (N- (3-Carboxy-n-propyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -4- [(5- (N- (3-Carboxy-n-propyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -
1-methyl-IH-benzimidazol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid1-methyl-IH-benzimidazole -2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl- n-propyl) -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 46 % der Theorie, C29H28N604S x HC1 (556.65/593.10) - 71 -Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 46% of theory, C29H2 8 N 6 0 4 S x HC1 (556.65 / 593.10) - 71 -
Massenspektrum: (M+H) + = 557Mass spectrum: (M + H) + = 557
(M+Na)+ = 579(M + Na) + = 579
Beispiel 43Example 43
4- [ (5- (N- (2-Morpholino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -carbonyl] -benzamidin-dihy- drochlorid4- [(5- (N- (2-Morpholino-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -carbonyl] -benzamidine-dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Morpholino- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2 -yl) -carbonyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 37 % der Theorie,Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-morpholino-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazole-2-yl) -carbonyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol. Yield: 37% of theory,
C31H31N7°4S x 2 HC1 (597.7/670.62) Massenspektrum: (M+H) + = 598 C 31 H 31 N 7 ° 4 S x 2 HC1 ( 597.7 / 670.62 ) mass spectrum: (M + H) + = 598
Bei spi el ___.At game ___.
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-n-propyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid4- [(5- (N- (3-Dimethylamino-n-propyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Dimethylamino- n-propyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimid- azol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-dimethylamino-n-propyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimid-azol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 78 % der Theorie, c30H33N7θ2S x 2 HC1 (555.71/663.07)Yield: 78% of theory, c 30 H 33N7θ 2 S x 2 HC1 (555.71 / 663.07)
Massenspektrum: (M+H) + = 556Mass spectrum: (M + H) + = 556
(M+2H)++ = 278.8 - 72 -(M + 2H) ++ = 278.8 - 72 -
Beispie] 4_5.Example] 4_5.
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 81 % der Theorie,Yield: 81% of theory,
C29H31N7°2S x 2HC1 (541.68/612.59) C 29 H 31 N 7 ° 2 S x 2HC1 ( 541.68 / 612.59 )
Massenspektrum: (M+H) + = 542Mass spectrum: (M + H) + = 542
Beispie] 4_£Ex.] £ 4
4- [ (5- (N-Benzoyl-N-carboxymethyl-amino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Benzoyl-N-carboxymethylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Benzoyl-N-ethoxy- carbonylmethyl-amino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 98 % der Theorie, C25H23 5O3 x HCl (441.50/447.95) Massenspektrum: (M+H) + = 442Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-benzoyl-N-ethoxycarbonylmethylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water . Yield: 98% of theory, C25H23 503 x HCl (441.50 / 447.95) mass spectrum: (M + H) + = 442
(M+Na)+ = 464(M + Na) + = 464
Beispiel -17Example -17
4- [ (5- (3-Carboxyphenyl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (3-Carboxyphenylsulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (3 -Ethoxycarbonyl - phenyl -sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 82 % der Theorie, C23H2lN504S X HCl (463.50/499.95) Massenspektrum: (M+H) + = 464 - 73 -Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (3-ethoxycarbonylphenylsulfonylamino) 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 82% of theory, C 23 H 2 IN 5 0 4 SX HCl (463.50 / 499.95) mass spectrum: (M + H) + = 464 - 73 -
Beispiel 48Example 48
4- [ (5- (N-Phenyl-N-carboxymethyl-aminocarbonyl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-phenyl-N-carboxymethylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N-ethoxy- carbonylmethyl-aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water .
Ausbeute: 68 % der Theorie C25H23N5O3 (441.50/477.95) Massenspektrum: (M+H) + = 442Yield: 68% of theory C25H23N5O3 (441.50 / 477.95) mass spectrum: (M + H) + = 442
Beispiel AQExample AQ
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 62 % der Theorie, C25H27N5O2S x HCl (461.58/498.04) Massenspektrum: (M+H) + = 462Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-in-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 62% of theory, C25H27N5O2S x HCl (461.58 / 498.04) mass spectrum: (M + H) + = 462
Beispiel 50Example 50
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-n-propyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methyl-benzolsulfonylamino) -l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 45 % der Theorie, C29H33N5O4S x HCl (547.68/584.14) Massenspektrum: (M+H) + = 548 - 74 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonyl-methyl-benzenesulfonylamino) -ln-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 45% of theory , C29H33N5O4S x HCl (547.68 / 584.14) mass spectrum: (M + H) + = 548 - 74 -
Beispiel 51Example 51
4- [ (5- (N-Methyl-benzolsulfonylamino) -1-n-propyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Methyl-benzenesulfonylamino) -1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-benzolsul- fonylamino) -l-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 45 %-der Theorie, C2 H29N5θ2S x HCl (475.62/512.08) Massenspektrum: (M+H) + = 476Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-benzenesulfonylamino) -ln-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 45% of theory, C 2 H29N 5 θ2S x HCl (475.62 / 512.08) mass spectrum: (M + H) + = 476
Beispiel 52Example 52
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1-n-propyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Carboxymethyl-benzenesulfonylamino) -1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-n-propyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser .Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-n-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Ausbeute: 62 % der Theorie C27H29N5O4S x HCl (519.63/556.08) Massenspektrum: (M+H) + = 520Yield: 62% of theory C27H29N5O4S x HCl (519.63 / 556.08) mass spectrum: (M + H) + = 520
Be πpipl 53Be πpipl 53
4- [ (5- (N-Phenyl-N- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -aminocarbonyl) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) aminocarbonyl) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl ) -aminocarbonyl) -1-methyl- lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) aminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 70 % der Theorie, C29H3iN503 X HCl (497.61/534.07) Massenspektrum: (M+H) + = 498 - 75 -Yield: 70% of theory, C 29H3iN 5 0 3 X HCl (497.61 / 534.07) mass spectrum: (M + H) + = 498 - 75 -
Beispiel 54Example 54
4- [ (5- ( (N-Pyridin-3 -yl-carbonyl) -methylamino) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- ((N-Pyridin-3 -yl-carbonyl) methylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (Pyridin-3-yl-car- bonyl) -methylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 54 %-der Theorie, 23H22N6° x HC1 (398.5/434.95) Massenspektrum: M+ = 398Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (pyridin-3-yl-carbonyl) methylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 54% of theory, 23 H 22 N 6 ° x HC1 ( 398.5 / 434.95 ) mass spectrum: M + = 398
Beispiel 55.Example 55.
4- [ (5- ( (N-Pyridin-4 -yl-carbonyl) -methylamino) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- ((N-pyridine-4-yl-carbonyl) methylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- ( (N-Pyridin-4-yl-car- bonyl) -methylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 53 % der Theorie, C23H22N6° x HC1 (398.5/434.95) Massenspektrum: (M+H) + = 399Prepared analogously to Example le from 4- [(5- ((N-pyridin-4-yl-carbonyl) -methylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 53% of theory, C 23 H 22 N 6 ° x HC1 ( 398.5 / 434.95 ) mass spectrum: (M + H) + = 399
Beispiel 56Example 56
4- [ (5- (Pyridin-3-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (pyridin-3-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Pyridin-3-yl-sulfo- nylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 48 % der Theorie, c2lH20N6°2s HCl (420.5/456.95) Massenspektrum: (M+H) + = 421 76 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (pyridin-3-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 48% of theory, c 2lH20 N 6 ° 2 s HCl (420.5 / 456.95) mass spectrum: (M + H) + = 421 76 -
Be i spi el. 57Example 57
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-ethoxy- carbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 64.5 % der Theorie, C29H31N5°6S x HC1 (577.67/614.14) Massenspektrum: (M+H) + = 578Yield: 64.5% of theory, C 29 H 31 N 5 ° 6 S x HC1 ( 577.67 / 614.14 ) mass spectrum: (M + H) + = 578
Bei,spiel 53Example, game 53
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-eth- oxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1-eth-oxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol .
Ausbeute: 11.1% der Theorie,Yield: 11.1% of theory,
C28H32N6°4S x 2 HCl (548.68/621.6) C 28 H 32 N 6 ° 4 S x 2 HCl (548.68 / 621.6)
Massenspektrum: (M+H) + = 549Mass spectrum: (M + H) + = 549
(M+2H)++ = 275.1(M + 2H) ++ = 275.1
Beispiel 59Example 59
4- [ ( 6 -Benzolsulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6-benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6-Benzolsulfonylamino- l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. - 77 -Prepared analogously to Example le from 4- [(6-benzenesulfonylamino-1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. - 77 -
Ausbeute: 90 % der Theorie, C25H25N5O4S x HCl (491.58/528.05) Massenspektrum: (M+H) + = 492Yield: 90% of theory, C25H25N5O4S x HCl (491.58 / 528.05) mass spectrum: (M + H) + = 492
Bei spiel __Q.For example __Q.
4- [ (5- (3 -Ethoxycarbonyl-n-propylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (3-Ethoxycarbonyl-n-propylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- ( 3 -Ethoxycarbonyl - n-propylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 41.7 % der Theorie, C25H31N5°4 x HC1 (465.56/502.03) Massenspektrum: (M+H) + = 466Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (3-ethoxycarbonyl-n-propylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 41.7% of theory , C 25 H 31 N 5 ° 4 x HC1 ( 465.56 / 502.03 ) mass spectrum: (M + H) + = 466
Bei spi el ___.At game ___.
4- [ (5- (Ethoxycarbonylmethylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (Ethoxycarbonylmethylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Ethoxycarbonylmethylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 56.4 % der Theorie, c23H27N5θ4 HCl (437.51/473.98) Massenspektrum: (M+H) + = 438Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (ethoxycarbonylmethylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 56.4% of theory, c 23 H 27 N 5θ4 HCl (437.51 / 473.98) mass spectrum: (M + H) + = 438
i.g ip.1 ?i.g ip.1?
4- [ (5- (N-Methyl-piperidin-1-yl-carbonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Methylpiperidin-1-ylcarbonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-piperidin- 1-yl-carbonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 55 % der Theorie, 78Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methylpiperidin-1-yl-carbonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 55% of theory, 78
C23H28N6° x HC1 (404.52/440.98) Massenspektrum: M+ = 404 C 23 H 28 N 6 ° x HC1 (404.52 / 440.98) mass spectrum: M + = 404
Beispie] 62.Example] 62.
4- [ (5- (N-Methyl-2.3-dihydroindol-l-yl-carbonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Methyl-2,3-dihydroindol-l-yl-carbonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-2.3-dihy- droindol-1-yl-carbonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol, Ausbeute: 78 % der Theorie, C2gH2gN60 x HCl (438.54/475.00) Massenspektrum: M+ = 438Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol, yield: 78% of theory, C 2 gH 2 gN 6 0 x HCl (438.54 / 475.00) mass spectrum: M + = 438
Beispiel 64Example 64
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl-n-propyl) -benzolsulfonylamino) - 1-ethoxycarbonylmethyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (3-Ethoxycarbonyl-n-propyl) benzenesulfonylamino) - 1-ethoxycarbonylmethyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl - n-propyl) -benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 59.5 % der Theorie, c31H35N50gS x HCl (605.9/641.4) Massenspektrum: (M+H) + = 606Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-ethoxycarbonyl - n-propyl) -benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 59.5% of theory, c 31 H 35N 5 0 gS x HCl (605.9 / 641.4) mass spectrum: (M + H) + = 606
BeiB iP-l 6ςAtB iP-l 6ς
4- [ (6- (N-Methyl-benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6- (N-methyl-benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (N-Methyl-benzolsulfonylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 45 % der Theorie, - 79Prepared analogously to Example le from 4- [(6- (N-methyl-benzenesulfonylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 45% of theory, - 79
C26H27N5°4S HC1 (505.61/542.07 ) Massenspektrum: (M+H) + = 506 C 26 H 27 N 5 ° 4 S HC1 ( 505.61 / 542.07) mass spectrum: (M + H) + = 506
Beispie] 6-ü.Example] 6-ü.
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- 1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 58 % der Theorie, C27H29N5O4S x HCl (519.6/556.1) Massenspektrum: (M+H) + = 520Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 58% of theory, C2 7 H29N5O4S x HCl (519.6 / 556.1) mass spectrum: (M + H) + = 520
Bei spi el 67At game 67
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- _L-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 63 % der Theorie, C28H25N5O2S x HCl (495.6/532.1) Massenspektrum: (M+H) + = 496Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-_L-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 63% of theory, C28H25N5O2S x HCl (495.6 / 532.1) mass spectrum: (M + H) + = 496
Beispiel 68Example 68
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5-Benzenesulfonylamino-1- (2-morpholino-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5 -Benzolsulfonylamino- 1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 96 % der Theorie, C27H3θN 03S x 2 HCl (518.65/591.56) Massenspektrum: (M+H) + = 519 - 80 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1- (2-morpholino-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 96% of theory, C 27H3θN 0 3 S x 2 HCl (518.65 / 591.56) mass spectrum: (M + H) + = 519 - 80 -
Be i sp i e lFor example
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5 -Benzolsulfonylamino- 1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 38 % der Theorie, C25H28N6°2S x 2 HC1 (476.6/549.56) Massenspektrum: (M+H) + = 477Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1- (2-dimethylamino-ethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 38% of theory, C 25 H 28 N 6 ° 2 S x 2 HC1 ( 476.6 / 549.56 ) mass spectrum: (M + H) + = 477
Bei.gpip-l 70At.gpip-l 70
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -IH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 61 % der Theorie, c31H35N50gS x HCl ( 605.7/642.2) Massenspektrum: (M+H) + = 606Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . Yield: 61% of theory, c 31 H 35 N 5 0gS x HCl (605.7 / 642.2) Mass spectrum: (M + H) + = 606
ip.p-i.sl 71ip.p-i.sl 71
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-benzyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, C32H3iN504S x HCl ( 581.7/618.2) Massenspektrum: (M+H) + = 582 - 81Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 43% of theory, C 32 H 3iN 5 0 4 S x HCl (581.7 / 618.2) mass spectrum: (M + H) + = 582 - 81
Be i sp i e l 22.Example 22.
4- [ (5- (N- (N1 -Phenyl-methylaminocarbonyl) -methylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (N 1 -phenylmethylaminocarbonyl) methylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (N1 -Phenyl -methyl- aminocarbonyl) -methylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, 25H26N6° x HCl (426.52/462.98) Massenspektrum: (M+H) + = 427Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (N 1 -phenyl-methyl-aminocarbonyl) -methylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in Ethanol. Yield: 43% of theory, 25 H 26 N 6 ° x HCl (426.52 / 462.98) mass spectrum: (M + H) + = 427
Beispiel Z3Example Z3
4- [ (5- (N- (Ethoxycarbonylmethylaminoacetyl) -chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- (N- (Ethoxycarbonylmethylaminoacetyl) quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (Ethoxycarbonyl- methylaminoacetyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 80 % der Theorie, C31H31N 7°5S x HCl (613.70/650.16) Massenspektrum: (M+H) + = 614Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (ethoxycarbonylmethylaminoacetyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 80% of theory, C 31 H 31 N 7 ° 5 S x HCl (613.70 / 650.16) mass spectrum: (M + H) + = 614
Beispiel 74Example 74
4- [ (5- (N- (4-Dimethylaminopiperidinocarbonylmethyl) -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (4-Dimethylaminopiperidinocarbonylmethyl) quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (4-Dimethylamino- piperidinocarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-iH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 78 % der Theorie, - 82 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (4-dimethylamino-piperidinocarbonylmethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-iH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 78% of theory, - 82 -
C34H38N8°3S x 2 HC1 (638.8/711.73) Massenspektrum: (M+H) + = 639 C 34 H 38 N 8 ° 3 S x 2 HC1 ( 638.8 / 711.73 ) mass spectrum: (M + H) + = 639
B i spi ei 75B i spi ei 75
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-mor- pholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihy- drochlorid4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzo- nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 68 % der Theorie, C31H3gNg05S x 2 HCl (604.7/677.66) Massenspektrum: (M+H) + = 605Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonyl-methyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -IH-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 68% of theory, C 31 H 3 gNg0 5 S x 2 HCl (604.7 / 677.66) mass spectrum: (M + H) + = 605
Beispie] 25.Example] 25.
4- [ (5- (N-Aminocarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (3-ethoxy- carbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- (N-aminocarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Aminocarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl -n-propyl) -1H- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 49 % der Theorie, C29H32N6°5S x H 1 (576.7/613.1) Massenspektrum: (M+H) + = 577Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-aminocarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 49% of theory, C 29 H 32 N 6 ° 5 S x H 1 ( 576.7 / 613.1) mass spectrum: (M + H) + = 577
B ispiel 77Example 77
4- [ (5- (N-Aminocarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1-benzyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-aminocarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Aminocarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 61 % der Theorie, - 83 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-aminocarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 61% of theory , - 83 -
C30H28N6°3S x HCl (552.7/588.2) Massenspektrum: (M+H) + = 553 C 30 H 28 N 6 ° 3 S x HCl (552.7 / 588.2) mass spectrum: (M + H) + = 553
Beispiel 78Example 78
4- [ (5- (N-Aminocarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpho- lino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid4- [(5- (N-aminocarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Aminocarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzoni- tril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 78 % der Theorie, C29H33N7O4S x HCl (575.7/648.6) Massenspektrum: (M+H) + = 576Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-aminocarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 78% of theory, C29H33N7O4S x HCl (575.7 / 648.6) mass spectrum: (M + H) + = 576
Beispiel 79Example 79
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino- ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N-Carboxymethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-di-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 87 % der Theorie, c29H32Ng05S x 2 HCl (576.7/649.62) Massenspektrum: (M+H) + = 577Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine di-hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 87% of theory, c 29 H 32Ng0 5 S x 2 HCl (576.7 / 649.62) mass spectrum: (M + H) + = 577
Beispiel 8Example 8
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-dime- thylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benz- - 84 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benz- - 84 -
imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 60 % der Theorie, 29H34Ng04S x 2 HCl (562.7/635.66) Massenspektrum: (M+H) + = 563imidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 60% of theory, 29 H 34Ng0 4 S x 2 HCl (562.7 / 635.66) mass spectrum: (M + H) + = 563
(M+2H)++ = 282(M + 2H) ++ = 282
Bei spi l 8J_At game 8J_
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1-benzyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Carboxymethyl-benzenesulfonylamino) -1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/- Wasser .Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -l-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Ausbeute: 84 % der Theorie, C30H27N5O4S x HCl (553.65/590.11) Massenspektrum: (M+H) + = 554Yield: 84% of theory, C30H27N5O4S x HCl (553.65 / 590.11) mass spectrum: (M + H) + = 554
Beispiel 82Example 82
4- [ (5- (N- (Carboxymethylaminoacetyl) -chinolin-8-yl-sulfonylami- no-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (Carboxymethylaminoacetyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino-no-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (Ethoxycarbonylme- thylaminoacetyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 74 % der Theorie, C29H27N7O5S x HCl (585.65/622.11) Massenspektrum: (M+H) + = 586Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (ethoxycarbonylmethylaminoacetyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 74% of theory, C29H27N7O5S x HCl (585.65 / 622.11) mass spectrum: (M + H) + = 586
(M+Na)+ = 608 - 85(M + Na) + = 608 - 85
Beispiel 33.Example 33.
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-dimethylami- no-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydro- chlorid4- [(5- (N-Carboxymethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-no-ethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -benzolsulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 62 % der Theorie, C27H30N6°4S x 2 HC1 (534.65/607.56) Massenspektrum: (M+H) + = 535Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol /Water. Yield: 62% of theory, C 27 H 30 N 6 ° 4 S x 2 HC1 ( 534.65 / 607.56 ) mass spectrum: (M + H) + = 535
Beispiel 84Example 84
4- [ (5- (N- (4-Methylpiperazinocarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochlorid4- [(5- (N- (4-Methylpiperazinocarbonylmethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (4-Methylpipera- zinocarbonylmethyl ) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl- 1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 86 % der Theorie, C32H34N803S x 2 HCl (610.74/683.67) Massenspektrum: (M+H) + = 611Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (4-methylpiperazinocarbonylmethyl) quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol. Yield: 86% of theory, C 32 H 34N 8 0 3 S x 2 HCl (610.74 / 683.67) mass spectrum: (M + H) + = 611
B iπp-jpi fft B iπp- jp i fft
4- [ (5- (N- (N* - (2-Dimethylaminoethyl) -ethylaminocarbonylmethyl) - chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (N * - (2-Dimethylaminoethyl) ethylaminocarbonylmethyl) quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (N1 - (2-Dimethyl- aminoethyl) -ethylaminocarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 86 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (N 1 - (2-dimethylaminoethyl) ethylaminocarbonylmethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. - 86 -
Ausbeute: 95 % der Theorie, C33H38N803S x 2 HCl (626.79/699.71) Massenspektrum: (M+H) + = 627Yield: 95% of theory, C 3 3H3 8 N 8 0 3 S x 2 HCl (626.79 / 699.71) mass spectrum: (M + H) + = 627
Bei spie] 8_£At game] 8_ £
4- [ (5- (N- [ (l-Ethoxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- [(l-Ethoxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethylamino) carbonylmethyl] quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl ] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- [ (1-Ethoxycarbo- nyl -2 -aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -chinolin-8 -yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C33H34N8°6S x HCl (670.75/707.21) Massenspektrum: (M+H) + = 671Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- [(1-ethoxycarbonyl-2 -aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -quinolin-8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazole-2 -yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 63% of theory, C 33 H 34 N 8 ° 6 S x HCl (670.75 / 707.21 ) mass spectrum: (M + H) + = 671
Beispiel 87Example 87
4- [ (5- (N- (4- (2 -Morpholinocarbonylmethyl) -piperazinocarbonylmethyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl -IH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (4- (2-Morpholinocarbonylmethyl) piperazinocarbonylmethyl) quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (4- (2 -Morpholinocarbonylmethyl) -piperazinocarbonylmethyl) -chinolin- 8 -yl- sulfo- nylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 81 % der Theorie, C37H41N9θ5S x 2 HCl (723.87/796.79) Massenspektrum: (M+H) + = 724 - 87 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (4- (2-morpholinocarbonylmethyl) -piperazinocarbonylmethyl) -quinoline-8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 81% of theory, C3 7 H 41 N 9 θ5S x 2 HCl (723.87 / 796.79) mass spectrum: (M + H) + = 724 - 87 -
Beispie] 8.8.Example] 8.8.
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-eth- oxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1-eth-oxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol .
Ausbeute: 84 % der Theorie, c29H34Ng04S x 2 HCl (562.71/635.63)Yield: 84% of theory, c 29 H 34Ng0 4 S x 2 HCl (562.71 / 635.63)
Massenspektrum: (M+H) + = 563Mass spectrum: (M + H) + = 563
Bei spi el 89At game 89
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-ethoxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- e.thyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 86 % der Theorie, C32H35N7O4S x 2 HCl (613.75/686.68) Massenspektrum: (M+H) + = 614Prepared analogously to example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylamino-e . Thyl) -quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 86% of theory, C32H35N7O4S x 2 HCl (613.75 / 686.68) mass spectrum: (M + H) + = 614
Beispiel qnExample qn
4- [ (5- (N-Aminocarbonylmethyl-benzolsulfonylamino) -1- (2-dime- thylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N-aminocarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Aminocarbonylme- thyl -benzolsulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 88 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-aminocarbonylmethyl-benzenesulfonylamino) -1- (2-dimethylamino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. - 88 -
Ausbeute: 83 % der Theorie, c27H3iN703S x 2 HCl (533.7/606.56) Massenspektrum: (M+H) + = 534Yield: 83% of theory, c 27 H 3iN 7 0 3 S x 2 HCl (533.7 / 606.56) mass spectrum: (M + H) + = 534
Bei spie] 2JLAt spie] 2JL
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- morpholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- trihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine trihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 76 % der Theorie, C31H39N703S x 3 HCl (589.8/699.18) Massenspektrum: (M+H) + = 590Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (2-morpholino-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 76% of theory, C 31 H 39N 7 0 3 S x 3 HCl (589.8 / 699.18) mass spectrum: (M + H) + = 590
(M+2H)++ = 295.8(M + 2H) ++ = 295.8
Beispiel 92Example 92
4'- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3- ethoxycarbonyl -n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4 ' - [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 70 % der Theorie, C31H38Ng04S x 2 HCl (590.7/663.62) Massenspektrum: (M+H) + = 591 - 89Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 70% of theory, C 31 H 38 Ng0 4 S x 2 HCl (590.7 / 663.62) mass spectrum: (M + H) + = 591 - 89
Be i sp i e l ___.Example: ___.
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-ben- zyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 55 %" der Theorie, C32H34N6°2S x 2 HCl (566.7/639.62) Massenspektrum: (M+H) + = 567Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -l-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 55% 'of theory C 32 H 34 N 6 ° 2 S x 2 HCl (566.7 / 639.62) Mass spectrum: (M + H) + = 567
Beispiel 94Example 94
4- [ (5- (N- [ (l-Carboxy-2-aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2 - yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- [(l-carboxy-2-aminocarbonylethylamino) carbonylmethyl] quinoline-8 -ylsulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] - benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- [ (1-Ethoxycarbonyl -2 -aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 55 % der Theorie, C31H30N8OgS x HCl (642.70/679.16) Massenspektrum: (M+H) + = 643Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- [(1-ethoxycarbonyl -2 -aminocarbonyl-ethylamino) -carbonylmethyl] -quinoline-8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl ) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 55% of theory, C 31 H 30 N 8 OgS x HCl (642.70 / 679.16) mass spectrum: (M + H) + = 643
Beispiel 95Example 95
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -n-butansulfonylamino) -1-eth- oxycarbonylmethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -n-butanesulfonylamino) -1-eth-oxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -n-butansulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 77 % der Theorie, - 90 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) -n-butanesulfonylamino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 77% of theory, - 90 -
C27H38Ng04S x 2 HCl (542.72/615.64) Massenspektrum: (M+H) + = 543C 2 7H 38 Ng0 4 S x 2 HCl (542.72 / 615.64) mass spectrum: (M + H) + = 543
Bei spi ei 9_£At spi ei £ 9_
4- [ (5- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-methoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methoxycarbonyl- methyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl- lH-benzimidazol-Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methoxycarbonyl-methyl-quinoline-8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Methanol .Methanol.
Ausbeute: 67 % der Theorie, 28H26N6°4S x HCl (542.63/579.09)Yield: 67% of theory, 28 H 26 N 6 ° 4 S x HCl (542.63 / 579.09)
Massenspektrum: (M+H) + = 543Mass spectrum: (M + H) + = 543
(M+2H)++ = 272(M + 2H) ++ = 272
(M+H+Na)2+ = 283(M + H + Na) 2+ = 283
Beispiel -LZExample -LZ
4- [ (5- (N-Methoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - T-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -methoxycarbonyl- benzamidin4- [(5- (N-methoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - T-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] -N '-methoxycarbonyl-benzamidine
0.7 g (1.2 mMol) 4- [ (5- (N-Methoxycarbonylmethyl -chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und 0.66 g (4.8 mMol) Kaliumcarbonat werden in 5 ml Wasser und 20 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0.12 g (1.3 mMol) Methylchloroformiat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol 40:1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und abgesaugt . Ausbeute: 0.26 g (36 % der Theorie), C30H28NgOgS (600.66) Massenspektrum: (M+H) + = 6010.7 g (1.2 mmol) of 4- [(5- (N-methoxycarbonylmethyl-quinoline-8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and 0.66 g (4.8 mmol) of potassium carbonate are dissolved in 5 ml of water and 20 ml of acetone and, after addition of 0.12 g (1.3 mmol) of methyl chloroformate, stirred for 30 minutes at room temperature. The solvent is evaporated, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol 40: 1. The desired fractions are evaporated, the residue is triturated with ether and suction filtered. Yield: 0.26 g (36% of theory), C 30 H 28 NgOgS (600.66) mass spectrum: (M + H) + = 601
(M+Na)+ = 623 91 -(M + Na) + = 623 91 -
Beispiel 98Example 98
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonyl-ami- no) -1-carboxymethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonyl-amino) -1-carboxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonyl-amino) -1-ethoxycarbonylmethyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 60 % der Theorie, 30H3lN7O4S x HCl (585.67/622.13) Massenspektrum: (M+H) + = 586Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (2-Dimethylaminoethyl) -quinolin-8-yl-sulfonyl-amino) -1-ethoxycarbonylmethyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine -hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 60% of theory, 30 H 3 IN 7 O 4 S x HCl (585.67 / 622.13) mass spectrum: (M + H) + = 586
Bei spi l 2_äAt game 2_ä
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (eth- oxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (eth-oxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- αthyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocar- bonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 85 % der Theorie, C31H37N7O5S x 2 HCl (619.76/692.68) Massenspektrum: (M+H) + = 620Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylamino-a-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-methyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 85% of theory, C31H37N7O5S x 2 HCl (619.76 / 692.68) mass spectrum: (M + H) + = 620
(M+2H)++ = 310.8(M + 2H) ++ = 310.8
B isp el mnB isp el mn
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-n-propyl) -benzolsulfonylamino) - l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Dimethylamino-n-propyl) benzenesulfonylamino) - 1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- n-propyl) -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol, - 92 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-dimethylamino-n-propyl) -benzenesulfonylamino) -l-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol , - 92 -
Ausbeute: 83 % der Theorie, C33H3gNg02S x 2 HCl (580.8/653.7) Massenspektrum: (M+H) + = 581Yield: 83% of theory, C3 3 H3gNg0 2 S x 2 HCl (580.8 / 653.7) mass spectrum: (M + H) + = 581
(M+2H) ++ = 291(M + 2H) ++ = 291
Bei spi el 1Q1With game 1Q1
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (carb- oxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (carb-oxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocar- bonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 94 % der Theorie, C29H33N7O5S x 2 HCl (591.71/664.64) Massenspektrum: (M+H) + = 592Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 94% of theory, C29H33N7O5S x 2 HCl (591.71 / 664.64) mass spectrum: (M + H) + = 592
Beispiel 1 2Example 1 2
4"- [ (5- (N- (2 -Methyl-propyloxycarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -meth- oxycarbonyl-benzamidin4 "- [(5- (N- (2-Methyl-propyloxycarbonylmethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N '-meth- oxycarbonyl benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N- (2-Methyl-propyloxycarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Methyl- chloroformiat in Aceton/Wasser . Ausbeute: 25 % der Theorie, c33H34N60gS (642.74) Massenspektrum: (M+H) + = 643Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N- (2-methyl-propyloxycarbonylmethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and methyl chloroformate in acetone / water. Yield: 25% of theory, c 33 H 34N 6 0gS (642.74) mass spectrum: (M + H) + = 643
(M+Na)+ = 665 - 93 -(M + Na) + = 665 - 93 -
Beispiel 1 3Example 1 3
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-isochinolin-5-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethylisoquinolin-5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl - isochinolin-5-yl-sulfonylamino) -methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-isoquinolin-5-yl-sulfonylamino) -methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 98 % der Theorie, C29H28N604S x HCl (556.65/593.11) Massenspektrum: (M+H) + = 557Yield: 98% of theory, C29H 28 N 6 0 4 S x HCl (556.65 / 593.11) mass spectrum: (M + H) + = 557
Bei spi ei 1Q4At game 1Q4
4- [ (5- ( Isochinolin-5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (isoquinolin-5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Isochinolin-5-yl- sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 48 % der Theorie, C25H22N6°2S x HC1 (470.55/507.02) Massenspektrum: (M+H) + = 471Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (isoquinolin-5-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 48% of theory, C 25 H 22 N 6 ° 2 S x HC1 (470.55 / 507.02 ) mass spectrum: (M + H) + = 471
Bpic-p-jp-i m-;Bpic-p-jp-i m-;
4- [ (5- (N- (2-Pyrrolidino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-benzyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Pyrrolidinoethyl) benzenesulfonylamino) -1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Pyrrolidino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 53 % der Theorie, c34H3gNg02S x 2 HCl (592.8/665.7) Massenspektrum: (M+H) + = 593Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-pyrrolidinoethyl) benzenesulfonylamino) -l-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 53% of theory, c 34 H 3gNg0 2 S x 2 HCl (592.8 / 665.7) mass spectrum: (M + H) + = 593
(M+2H)++ = 297 - 94 -(M + 2H) ++ = 297 - 94 -
Be i sp i el 1 06Example 1 06
4- [ (5- (N- (2-Pyrrolidino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3-eth- oxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Pyrrolidino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (3-eth-oxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le 4- [ (5- (N- (2-Pyrrolidino-ethyl) - benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzo- nitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 33 % der Theorie, C33H40N6°4S x 2 HC1 (616.8/689.7) Massenspektrum: (M+H) + = 617Prepared analogously to Example le 4- [(5- (N- (2-pyrrolidino-ethyl) benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -IH-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 33% of theory, C 33 H 40 N 6 ° 4 S x 2 HC1 (616.8 / 689.7 ) mass spectrum: (M + H) + = 617
(M+2H)++ = 309(M + 2H) ++ = 309
Beispiel 1 7Example 1 7
4- [ (5- (N- (3-Piperidino-n-propyl) -benzolsulfonylamino) -1-ben- zyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Piperidino-n-propyl) benzenesulfonylamino) -1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Piperidino- n-propyl) -benzolsulfonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 56 % der Theorie, C36H40N6°2S x 2 HCl (620.8/693.7) Massenspektrum: (M+H) + = 621Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-piperidino-n-propyl) -benzenesulfonylamino) -l-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . Yield: 56% of theory, C 36 H 40 N 6 ° 2 S x 2 HCl (620.8 / 693.7 ) mass spectrum: (M + H) + = 621
Beispiel insExample ins
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- 1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 67 % der Theorie, C26H27 504S x HCl (505.60/542.06) Massenspektrum: (M+H) + = 506 - 95 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 67% of theory, C 26H27 5 0 4 S x HCl (505.60 / 542.06) mass spectrum: (M + H) + = 506 - 95 -
Bei spiel 1Q9For example 1Q9
4- t (5- (N-carboxymethyl-isochinolin-5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- t (5- (N-carboxymethyl-isoquinolin-5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-ethoxycarbonylme- thyl-isochinolin- 5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-isoquinolin-5-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in
Ethanol/Wasser.Ethanol / water.
Ausbeute: 90 % der Theorie,Yield: 90% of theory,
C27H24Ng04S x HCl (528.60/565.06)C 2 7H 2 4Ng0 4 S x HCl (528.60 / 565.06)
Massenspektrum: (M+H) + = 529Mass spectrum: (M + H) + = 529
Bei spi el HOAt spi el HO
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3- ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl -n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 78 % der Theorie, C32H40N6°4S x 2 HCl (604.8/677.7) Massenspektrum: (M+H) + = 605Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-dimethylamino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 78% of theory, C 32 H 40 N 6 ° 4 S x 2 HCl (604.8 / 677.7) mass spectrum: (M + H) + = 605
B ispiel -inExample
4- [ (5- (N- (3-Piperidino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3-eth- oxycarbonyl-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Piperidino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (3-eth-oxycarbonyl-n-propyl) -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Piperidino-pro- pyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 96 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-piperidino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. - 96 -
Ausbeute: 72 % der Theorie, C35H44N6°4S x 2 HCl (644.8/717.7) Massenspektrum: (M+H) + = 645Yield: 72% of theory, C 35 H 44 N 6 ° 4 S x 2 HCl (644.8 / 717.7) mass spectrum: (M + H) + = 645
Beispiel T iExample T i
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3- carboxy-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (3-carboxy-n-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihyrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 79 % der Theorie, C30H3gNgO4S x 2 HCl (576.7/649.6) Massenspektrum: (M+H) + = 577Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (3-dimethylamino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-n-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine -dihyrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 79% of theory, C 30 H3gNgO 4 S x 2 HCl (576.7 / 649.6) mass spectrum: (M + H) + = 577
B-icjp-ip H3B-icjp-ip H3
4- [ (5- (N- (3-Piperidino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (3-carb- o-xy-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Piperidino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (3-carb-o-xy-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N- (3-Piperidino-propyl) - benzolsulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 64 % der Theorie, c33H4θNg04S x 2 HCl (616.8/689.7) Massenspektrum: (M+H) + = 617 - 97 -Prepared analogously to Example 13 4- [(5- (N- (3-piperidino-propyl) benzenesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimizazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 64% of theory, c 33 H 4θNg0 4 S x 2 HCl (616.8 / 689.7) mass spectrum: (M + H) + = 617 - 97 -
Bei sp l 114At sp l 114
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (4- methoxycarbonyl-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (4-methoxycarbonyl-benzyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (4 -methoxycarbonyl-benzyl) -1H- benzimidazol-2--.yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 78 % der Theorie, C34H3 Ng04S x 2 HCl (624.8/697.7) Massenspektrum: (M+H) + = 625Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1- (4-methoxycarbonyl-benzyl) -1H-benzimidazol-2 -. Yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 78% of theory, C3 4 H3 Ng0 4 S x 2 HCl (624.8 / 697.7) mass spectrum: (M + H) + = 625
Beispiel 115Example 115
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- ethoxycarbonyl) -ethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) benzenesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl) -ethyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 84 % der Theorie, C30H3gNgO4S x 2 HCl (576.73/651.65) Massenspektrum: (M+H) + = 577Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl) ethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol. Yield: 84% of theory, C3 0 H 3 gNgO 4 S x 2 HCl (576.73 / 651.65) mass spectrum: (M + H) + = 577
Beispiel llfiExample llfi
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 98 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-dimethylamino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol. - 98 -
Ausbeute: 81 % der Theorie, C31H38Ng04S x 2 HCl (590.75/663.67) Massenspektrum: (M+H) + = 591Yield: 81% of theory, C 31 H 38 Ng0 4 S x 2 HCl (590.75 / 663.67) mass spectrum: (M + H) + = 591
(M+2H)++ = 296(M + 2H) ++ = 296
Bei spi el 117At game 117
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- carboxy-ethyl)~-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (2-carboxy-ethyl) ~ -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 44- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 92 % der Theorie, C28H32N6°4S x 2 HCl (548.67/621.59) Massenspektrum: (M+H) + = 549Prepared analogously to Example 13 from 44- [(5- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 92% of theory, C 28 H 32 N 6 ° 4 S x 2 HCl ( 548.67 / 621.59) mass spectrum: (M + H) + = 549
Beispiel n8 Example n 8
4— [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2- carboxy-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (2-carboxy-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (3 -Dimethylamino- propyl) -benzolsulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 42 % der Theorie, c29H34Ng04S x 2 HCl (548.67/621.59) Massenspektrum: (M+H) + = 549 - 99 -Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (3-dimethylamino-propyl) -benzenesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 42% of theory, c 29 H 34Ng0 4 S x 2 HCl (548.67 / 621.59) mass spectrum: (M + H) + = 549 - 99 -
is iel 119is 119
4- [ (5- (N-Phenyl-N- (3 -carboxy-propyl) -aminocarbonyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-phenyl-N- (3-carboxypropyl) aminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Phenyl-N- (3-eth- oxycarbonyl-propyl) -aminocarbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-phenyl-N- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -aminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in
Ethanol/Wasser.Ethanol / water.
Ausbeute: 78 % der Theorie,Yield: 78% of theory,
C27H27N5O3 x HCl (469.55/506.02)C27H27N5O3 x HCl (469.55 / 506.02)
Massenspektrum: (M+H) + = 470Mass spectrum: (M + H) + = 470
Beispiel 120Example 120
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -methansulfonylamino) -1- (2- ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) methanesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino- propyl) -methansulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 90 % der Theorie, 26H36N6θ4s x 2 HCl (528.68/601.61) Massenspektrum: (M+H) + = 529Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-dimethylamino-propyl) methanesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol. Yield: 90% of theory, 26 H 36 N 6θ4 sx 2 HCl (528.68 / 601.61) Mass spectrum: (M + H) + = 529
ispiel 191game 191
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -methansulfonylamino) -1- (2- ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) methanesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -methansulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. - 100 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) methanesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol. - 100 -
Ausbeute: 94 % der Theorie, 25H34N6°4S x 2 HC1 (514.65/587.57) Massenspektrum: (M+H) + = 515Yield: 94% of theory, 25 H 34 N 6 ° 4 S x 2 HC1 ( 514.65 / 587.57 ) mass spectrum: (M + H) + = 515
Beispiel 1 2Example 1 2
4- [ (5- (2-Dimethylamino-ethylaminosulfonyl) -1-benzyl -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (2-Dimethylaminoethylaminosulfonyl) -1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-Dimethylamino- ethylaminosulfonyl) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 84 % der Theorie, C26H30N6°2S x 2 HCl (490.6/563.6) Massenspektrum: (M+H) + = 491Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2-dimethylaminoethylaminosulfonyl) -1-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 84% of theory, C 26 H 30 N 6 ° 2 S x 2 HCl (490.6 / 563.6 ) mass spectrum: (M + H) + = 491
Beispiel 123Example 123
4- [ (5- (N-Methyloxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N1 - isobutyloxycarbonyl- benzamidin4- [(5- (N-Methyloxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N 1 - isobutyloxycarbonyl-benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Methyloxycarbonyl- methyl-chinolin- 8 -yl -sulfonylamino) - 1-methyl - lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäure- isobutylester in Aceton/Wasser . Ausbeute: 41 % der Theorie, C33H34 gOgS (642.75) Massenspektrum: (M+H) + = 643Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N-methyloxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl -sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and chloroformic acid isobutyl ester in acetone / water. Yield: 41% of theory, C 3 3H34 gOgS (642.75) mass spectrum: (M + H) + = 643
(M+Na)+ = 665 - 101 -(M + Na) + = 665 - 101 -
Be i spie l 124.Example 124.
4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) -methansulfonylamino) -1- (2- carboxy-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) methanesulfonylamino) -1- (2-carboxy-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N- (3-Dimethylamino-pro- pyl) -methansulfonylamino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benz- imidazol-2-yl)-methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 63 % der Theorie, 24H32N6°4S x 2 HCl (500.62/573.54) Massenspektrum: (M+H) + = 501Prepared analogously to Example 13 4- [(5- (N- (3-Dimethylamino-propyl) methanesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] - benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 63% of theory, 24 H 32 N 6 ° 4 S x 2 HCl (500.62 / 573.54 ) mass spectrum: (M + H) + = 501
Beispiel 125Example 125
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -methansulfonylamino) -1- (2- carboxy-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) methanesulfonylamino) -1- (2-carboxy-ethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -methansulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 72 % der Theorie, C23H30N6°4S x 2 HCl (486.6/559.52) Massenspektrum: (M+H) + = 487Prepared analogously to Example 13 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) methanesulfonylamino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride and Sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 72% of theory, C 23 H 30 N 6 ° 4 S x 2 HCl (486.6 / 559.52) mass spectrum: (M + H) + = 487
Beispiel 126Example 126
4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -cyclohexyloxycarbonyl-benzamidin4- [(5- (N-ethyloxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N '-cyclohexyloxycarbonyl-benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäure- cyclohexylester in Aceton/Wasser. - 102 -Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N-ethyloxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and chloroformic acid cyclohexyl ester in acetone /Water. - 102 -
Ausbeute: 61 % der Theorie, C3gH38NgOgS (682.81) Massenspektrum: (M+H) + = 683Yield: 61% of theory, C 3 gH 38 NgOgS (682.81) mass spectrum: (M + H) + = 683
(M+Na)+ = 705(M + Na) + = 705
Bei spi el 1 97In game 1 97
4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl -chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N1 -benzyloxycarbonyl- benzamidin4- [(5- (N-ethyloxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N 1 -benzyloxycarbonyl-benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) - 1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäure- benzylester in Aceton/Wasser . Ausbeute: 65 % der Theorie, C37H34N O S (690.79) Massenspektrum: (M+H) + = 691Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N-ethyloxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and chloroformic acid benzyl ester in acetone /Water . Yield: 65% of theory, C 37 H34N OS (690.79) mass spectrum: (M + H) + = 691
(M+Na)+ = 713(M + Na) + = 713
B pi el 1 98B pi el 1 98
4- [ (5- (4-Dimethylamino-piperidino) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (4-Dimethylamino-piperidino) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Dimethylamino-pi- peridino) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, C22H28N6 2 HCl (376.51/449.42) Massenspektrum: (M+H) + = 377 - 103 -Prepared analogously to example le from 4- [(5- (4-dimethylamino-peridino) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 100% of theory, C 22 H 28 N 6 2 HCl (376.51 / 449.42) mass spectrum: (M + H) + = 377 - 103 -
Beispiel 129Example 129
4- [ (5- (4-Dimethylamino-piperidino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (4-Dimethylamino-piperidino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) - 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Dimethylamino-pi- peridino) -1- (2 -ethoxycarbonyl-ethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 100 % der Theorie, 27H36N6°2 x 2 HC1 (476.63/549.56) Massenspektrum: (M+H) + = 477Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (4-dimethylamino-peridino) -1- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . Yield: 100% of theory, 27 H 36 N 6 ° 2 x 2 HC1 ( 476.63 / 549.56 ) mass spectrum: (M + H) + = 477
Beispiel 130Example 130
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -methansulfonylamino) -1- (3- ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) methanesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-propyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -methansulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonylmethylaminocar- bonyl propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und S.alzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 98 % der Theorie, C28H39N7θ5S x 2 HCl (585.74/658.67) Massenspektrum: (M+H) + = 586Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) methanesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl) propyl) 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and S. hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 98% of theory, C 28 H39N 7 θ5S x 2 HCl (585.74 / 658.67) mass spectrum: (M + H) + = 586
Beispiel 1 1 Example 1 1
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -methansulfonylamino) -1- (3- ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylaminoethyl) methanesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -methansulfonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -1H- benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 94 % der Theorie, c26H3gNg04S x 2 HCl (528.69/601.62) Massenspektrum: (M+H) + = 529 - 104 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) methanesulfonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 94% of Theory, c 26 H 3gNg0 4 S x 2 HCl (528.69 / 601.62) mass spectrum: (M + H) + = 529 - 104 -
Bei spiel 132Example 132
4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N1 -ethyloxycarbonyl- benzamidin4- [(5- (N-Ethyloxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N 1 -ethyloxycarbonyl-benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethyloxycarbonyl- methyl -chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäure- ethylester in Aceton/Wasser . Ausbeute: 63 % der Theorie,Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N-ethyloxycarbonyl-methyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and chloroformic acid ethyl ester in acetone / water. Yield: 63% of theory,
C32H32N6°6S (628.71) Massenspektrum: (M+H) + = 629 C 32 H 32 N 6 ° 6 S (628.71 ) mass spectrum: (M + H) + = 629
Bei spi el 133At game 133
4- [ (5- (N-Methyl-piperidinocarbonylamino-1- (3 -ethoxycarbonyl- propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Methylpiperidinocarbonylamino-1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-piperidino- carbonylamino-1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-piperidinocarbonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 21 % der Theorie, C28H36N6°3 x HCl (504.64/541.11) Massenspektrum: (M+H) + = 505Yield: 21% of theory, C 28 H 36 N 6 ° 3 x HCl (504.64 / 541.11) mass spectrum: (M + H) + = 505
(M+2H)++ = 253(M + 2H) ++ = 253
Beispiel 134Example 134
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -ethyloxycarbonyl-benzamidin4- [(5- (N-Carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl - 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -N '-ethyloxycarbonyl-benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -N' -ethyloxycarbonyl-benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. - 105 -Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] -N '-ethyloxycarbonyl-benzamidine hydrochloride and Sodium hydroxide in ethanol / water. - 105 -
Ausbeute: 70 % der Theorie, C3oH28Ng06S (600.66) Massenspektrum: (M+H) + = 601Yield: 70% of theory, C 3 oH2 8 Ng0 6 S (600.66) mass spectrum: (M + H) + = 601
(M-H) ' = 599(M-H) '= 599
(M+Na)+ = 623(M + Na) + = 623
Beispiel 135Example 135
4- [ (5- (N-Methyl-piperidinocarbonylamino) -1- (3-carboxy-propyl) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Methylpiperidinocarbonylamino) -1- (3-carboxypropyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Methyl-piperi- dinocarbonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 63 % der Theorie, C26H32N6°3 x HC1 (476.59/513.05) Massenspektrum: (M+H) + = 477Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-methyl-piperidocarbonylamino) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 63% of theory, C 26 H 32 N 6 ° 3 x HC1 ( 476.59 / 513.05 ) mass spectrum: (M + H) + = 477
Beispiel 136Example 136
4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (eth- oxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (eth-oxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbo- nylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, c33H4iN705S x 2 HCl (647.81/720.74) Massenspektrum: (M+H) + = 648Prepared analogously to Example le 4- [(5- (N- (2-diethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in Ethanol. Yield: 76% of theory, c 33 H 4iN 7 0 5 S x 2 HCl (647.81 / 720.74) mass spectrum: (M + H) + = 648
(M+2H)++ = 324.8 - 106 -(M + 2H) ++ = 324.8 - 106 -
Beispiel 1 7Example 1 7
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-ethyl-aminosulfonyl) -1- (3- ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -N-ethyl-aminosulfonyl) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -N-ethyl-aminosulfonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 64 % der Theorie, C27H38N6°4S x 2 HCl (542.7/615.6) Massenspektrum: (M+H) + = 543Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) -N-ethylaminosulfonyl) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 64% of theory, C 27 H 38 N 6 ° 4 S x 2 HCl ( 542.7 / 615.6 ) mass spectrum: (M + H) + = 543
Beispiel 138Example 138
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -aminosulfonyl) -1- (3-ethoxy- carbonyl -propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylaminoethyl) aminosulfonyl) -1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -aminosulfonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) aminosulfonyl) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 93 % der Theorie, c25H34Ng04S x 2 HCl (514.7/587.6)Yield: 93% of theory, c 25 H 34Ng0 4 S x 2 HCl (514.7 / 587.6)
Massenspektrum: (M+H) + = 515Mass spectrum: (M + H) + = 515
Beispiel qExample q
4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (carb- oxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (carb-oxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbo- nylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. - 107 -Prepared analogously to Example 13 4- [(5- (N- (2-diethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-methyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in Ethanol / water. - 107 -
Ausbeute: 78 % der Theorie, c31H37N7θ5S x 2 HCl (619.76/692.69) Massenspektrum: (M+H) + = 620Yield: 78% of theory, c 31 H 37N7θ 5 S x 2 HCl (619.76 / 692.69) mass spectrum: (M + H) + = 620
(M+2H)++ = 311(M + 2H) ++ = 311
(M+H+Na)++ = 322(M + H + Na) ++ = 322
Bei spiel 140.Example 140.
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -ethylaminosulfonyl) -1- (3- carboxy-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylaminoethyl) ethylaminosulfonyl) -1- (3-carboxypropyl) -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -ethylaminosulfonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 86 % der Theorie, C25H34N6°4S x 2 HCl (514.7/587.6) Massenspektrum: (M+H) + = 515Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) ethylaminosulfonyl) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 86% of theory, C 25 H 34 N 6 ° 4 S x 2 HCl ( 514.7 / 587.6 ) mass spectrum: (M + H) + = 515
Beispiel 141Example 141
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-phenylami- nocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-phenylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methylaminocarbonylmethyl-phenylaminocarbonyl ) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 88 % der Theorie, C28H30N6°4 x HC1 (514.6/551.05) Massenspektrum: (M+H) + = 515 - 108 -Prepared analogously to Example 1 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethylphenylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 88% of theory, C 28 H 30 N 6 ° 4 x HC1 ( 514.6 / 551.05 ) mass spectrum: (M + H) + = 515 - 108 -
Bei piel 142At piel 142
4- [ (5- (N-Carboxymethylaminocarbonylmethyl-phenylaminocarbo- nyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- (N-Carboxymethylaminocarbonylmethyl-phenylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methylaminocarbonylmethyl-phenylaminocarbonyl ) - 1-methyl-1H- benzimidazol-2=yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 33 % der Theorie, C27H26N6°4 x HC1 (498.55/535.13) Massenspektrum: (M+H) + = 499Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonyl-methylaminocarbonylmethyl-phenylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2 = yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 33% of theory, C 27 H 26 N 6 ° 4 x HC1 (498.55 / 535.13 ) mass spectrum: (M + H) + = 499
Beispiel 143Example 143
4- [ (5- (2-Dimethylamino-ethylaminosulfonyl) -1- (3 -carboxy-pro- pyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (2-Dimethylaminoethylaminosulfonyl) -1- (3-carboxy-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (2-Dimethylamino- ethylaminosulfonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 75 % der Theorie, c23H3θNg04S x 2 HCl (486.6/559.5) Massenspektrum: (M+H) + = 487Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (2-dimethylaminoethylaminosulfonyl) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride and sodium hydroxide in ethanol /Water. Yield: 75% of theory, c 23 H 3θNg0 4 S x 2 HCl (486.6 / 559.5) mass spectrum: (M + H) + = 487
Beispiel 144Example 144
4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonyl-ami- no) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzenesulfonyl-amino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimizazol-2-yl) -methyl] - benzamidine dihydrochloride
a. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l- (ethoxycarbonylmethylamino- carbonyl ethyl ) -IH-benzimi dazol -2-yl . -methyl 1 -benzonitrila. 4- [(5-Benzenesulfonylamino-1- (ethoxycarbonylmethylamino-carbonyl ethyl) -IH-benzimi dazol -2-yl. -Methyl 1 -benzonitrile
2.7 g (6.1 mMol) 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-carboxymethyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril, 0.85 g (6.1 mMol) Gly- cinethylester-hydrochlorid und 1.5 g (15 mMol) Triethylamin - 109 -2.7 g (6.1 mmol) of 4- [(5-benzenesulfonylamino-l-carboxymethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile, 0.85 g (6.1 mmol) of glycethyl ester hydrochloride and 1.5 g (15 mmol) Triethylamine - 109 -
werden in 80 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 2.4 g (7.5 mMol) 0- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N' , N1 -tetramethyl- uroniumtetrafluorborat 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol 99:1 und 98:2 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.9 g (59 % der Theorie), Schmelzpunkt: 166-168°C.are dissolved in 80 ml of dimethylformamide and, after addition of 2.4 g (7.5 mmol) of 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N 1 -tetramethyl-uronium tetrafluoroborate, the mixture is stirred at room temperature for 16 hours. The solvent is evaporated, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol 99: 1 and 98: 2. The desired fractions are evaporated, the residue is triturated with ether, suction filtered and dried. Yield: 1.9 g (59% of theory), melting point: 166-168 ° C.
b. 4- [ (5- (N- (l-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -IH-benzi i azol -2-yl ) -methyl1 -benzonitrilb. 4- [(5- (N- (l-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzenesulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -IH-benzi i azole -2-yl) -methyl1-benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel lb aus 4- [ (5-Benzolsulfonyl-Prepared analogously to Example lb from 4- [(5-benzenesulfonyl
1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -IH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril, 2- (Chlormethyl) -N-methyl-piperidin und Kaliumcarbonat in Aceton. Ausbeute: 38 % der Theorie, C34H38N6°5S (642.79) Massenspektrum: (M+H) + = 6431- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile, 2- (chloromethyl) -N-methyl-piperidine and potassium carbonate in acetone. Yield: 38% of theory, C 34 H 38 N 6 ° 5 S ( 642.79 ) mass spectrum: (M + H) + = 643
c . 4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimi- dazol -2-yl ) -methyl 1 -benzamidin-dihydrochloridc. 4- [(5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzenesulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazole -2-yl) -methyl 1 -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (1-methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzenesulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie, c34H4iN705S x 2 HCl (659.82/732.75) Massenspektrum: (M+H) + = 660 (M+2H)++ = 330.7 - H O -Yield: 100% of theory, c 34 H 4iN 7 0 5 S x 2 HCl (659.82 / 732.75) mass spectrum: (M + H) + = 660 (M + 2H) ++ = 330.7 - HO -
Beispiel 145Example 145
4- [ (5- (N- (N' -Ethoxycarbonylmethyl-N' -methyl-aminocarbonylmethyl) -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (N '-ethoxycarbonylmethyl-N' -methyl-aminocarbonylmethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (N' -Ethoxycarbonylmethyl -N' -methyl-aminocarbonylmethyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salz/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 52 % der Theorie, C32H33N7O5S x HCl (627.73/664.19) Massenspektrum: (M+H) + = 628Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (N '-ethoxycarbonylmethyl -N' -methyl-aminocarbonylmethyl) -quinoline-8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] benzonitrile and salt / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 52% of theory, C32H33N7O5S x HCl (627.73 / 664.19) mass spectrum: (M + H) + = 628
Bei spi l 146At game 146
4- [ (5- (N-Methyl -piperidinocarbonylamino) -1 -benzyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-methyl-piperidinocarbonylamino) -1 -benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-piperidino- carbonylamino) -l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 57 % der Theorie, C29H32N6° x HCl (480.62./517.08 ) Massenspektrum: (M+H) + = 481Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-piperidino-carbonylamino) -l-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 57% of theory, C 29 H 32 N 6 ° x HCl (480.62./517.08) mass spectrum: (M + H) + = 481
Bei piel 147At game 147
4- [ (5- (N- (N' -Carboxymethyl-N' -methyl-aminocarbonylmethyl) - chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (N '-carboxymethyl-N' -methyl-aminocarbonylmethyl) - quinoline-8 -yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (N' -Ethoxycarbo- nylmethyl-N1 -methyl-aminocarbonylmethyl) -chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser. Ausbeute: 69 % der Theorie, - 111 -Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (N '-ethoxycarbonylmethyl-N 1 -methylaminocarbonylmethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazole-2 -yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water. Yield: 69% of theory, - 111 -
C30H29N7O5S x HCl (599.67/636.13) Massenspektrum: (M+H) + = 600C 30 H29N 7 O 5 S x HCl (599.67 / 636.13) mass spectrum: (M + H) + = 600
Bei spiel 148Example 148
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - N ' -cyclohexyloxycarbonyl-benzamidin4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] - N '-cyclohexyloxycarbonyl-benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäurecyclohexylester in Tetrahydrofuran/Wasser . Ausbeute: 48 % der Theorie, C38H 1 7O7S (739.86) Massenspektrum: (M+H) + = 740Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and chloroformic acid cyclohexyl ester in tetrahydrofuran / water . Yield: 48% of theory, C38H 1 7O7S (739.86) mass spectrum: (M + H) + = 740
(M+2H) ++ = 370.8(M + 2H) ++ = 370.8
(M+H+Na)++ = 381.6(M + H + Na) ++ = 381.6
Beispiel 149Example 149
4-- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - N' -benzyloxycarbonyl-benzamidin4-- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] - N '-benzyloxycarbonyl-benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Chlorameisensäurebenzylester in Tetrahydrofuran/Wasser. Ausbeute: 38 % der Theorie, C39H37N7O7S (747.85) Massenspektrum: (M+H) + = 748Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and chloroformic acid benzyl ester in tetrahydrofuran / water . Yield: 38% of theory, C39H37N7O7S (747.85) mass spectrum: (M + H) + = 748
(M+Na)+ = 770(M + Na) + = 770
(M+H+Na)++ = 385.2 - 112 -(M + H + Na) ++ = 385.2 - 112 -
Beispiel 1 0Example 1 0
4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzenesulfonylamino) -1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (1-Methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzolsulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethyl- aminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- dihydrochloid und Natriumhydroxid in Ethanol . Ausbeute: 83 % der Theorie, C32H37N7O5S x 2 HCl (631.77/704.7) Massenspektrum: (M+H) + = 632Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (1-methyl-piperidin-2-yl-methyl) -benzenesulfonylamino) -1- (ethoxycarbonylmethyl-aminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloid and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 83% of theory, C32H37N7O5S x 2 HCl (631.77 / 704.7) mass spectrum: (M + H) + = 632
(M+2H)++ = 316.8(M + 2H) ++ = 316.8
Beispiel 1 1Example 1 1
4- [ (5- (2-Dimethylamino-ethylaminocarbonyl) -1- (ethoxycarbonyl- methylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (2-Dimethylaminoethylaminocarbonyl) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-Dimethylamino- ethylaminocarbonyl) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl- methyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 95 % der Theorie, C26H33N7O4 x 2 HCl (507.61/580.54) Massenspektrum: (M+H) + = 508Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2-dimethylaminoethylaminocarbonyl) -1- (ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 95% of theory, C26H33N7O4 x 2 HCl (507.61 / 580.54) mass spectrum: (M + H) + = 508
Beispiel 1 2Example 1 2
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylaminoethyl) ethylaminosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. 113Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylaminoethyl) ethylaminosulfonyl) 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. 113
Ausbeute: 82 % der Theorie, C22H30N6°2S x 2 HCl (442.6/515.5) Massenspektrum: (M+H) + = 443Yield: 82% of theory, C 22 H 30 N 6 ° 2 S x 2 HCl ( 442.6 / 515.5) mass spectrum: (M + H) + = 443
Beispiel 153Example 153
4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-Cyclohexylcarbonylamino-1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1 H -benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a . A -Cycl ohexyl. carbonyl ami no- 2 -n tro- f 1 uorben nla. A cycl ohexyl. carbonyl ami no- 2 -n tro- f 1 uorben nl
15.6 g (0.1 Mol) 4-Fluor 3-nitro-anilin und 17.9 g (0.11 Mol) Cyclohexylcarbonsäurechlorid werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 12.1 g (0.12 Mol) Triethylamin 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 17.1 g (64 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Petrolether = 9:1)15.6 g (0.1 mol) of 4-fluoro-3-nitro-aniline and 17.9 g (0.11 mol) of cyclohexylcarboxylic acid chloride are dissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and, after addition of 12.1 g (0.12 mol) of triethylamine, stirred for 3 hours at room temperature. The solvent is distilled off, water is added to the residue and the mixture is extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. Yield: 17.1 g (64% of theory), Rf value: 0.2 (silica gel; methylene chloride / petroleum ether = 9: 1)
b. 4- [4-Cyclohexylcarbonylamino-2-nitro-phenylamino] butter- säure-tert .bntyl esterb. 4- [4-Cyclohexylcarbonylamino-2-nitro-phenylamino] butter acid tert-bntyl ester
Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4-Cyclohexylcarbonylamino- 2-nitro-fluorbenzol, Aminobuttersäure-tert .butylester und Kaliumcarbonat in Dimethylsulfoxid.Prepared analogously to Example 7b from 4-cyclohexylcarbonylamino-2-nitro-fluorobenzene, tert-butyl aminobutyrate and potassium carbonate in dimethyl sulfoxide.
Ausbeute: 49 % der Theorie,Yield: 49% of theory,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 50:1)Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / methanol = 50: 1)
c . 4 - [4 -Cyclohexylcarbonylamino-2 -amino-phenylamino] butter-c. 4 - [4 -cyclohexylcarbonylamino-2-amino-phenylamino] butter-
≤äure-tert . butyl ester≤ acid tert. butyl ester
Hergestellt analog Beispiel 7c aus 4 - [4 -Cyclohexylcarbonyl - amino-2 -nitro-phenylamino] buttersäure-tert . butylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstof f in Methanol . Ausbeute : 94 % der Theorie ,Prepared analogously to Example 7c from 4 - [4 -cyclohexylcarbonyl-amino-2-nitro-phenylamino] butyric acid tert. butyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen f in methanol. Yield: 94% of theory,
Rf -Wert : 0 . 5 (Kieselgel ; Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1) - 114 -Rf value: 0. 5 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1) - 114 -
d. 4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3-tert .butyloxycarbonyl- propyl . -1 H-benzi midazol -2-yl . -methyl 1 -benznni t i 1d. 4- [(5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3-tert-butyloxycarbonyl-propyl. -1 H -benzimidazole -2-yl. -Methyl 1 -benznni t i 1
0.65 g (4.0 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure und 0.65 g (4.0 mMol) N,N' -Carbonyldiimidazol werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 1.3 g (3.5 mMol) 4- [4-Cyclohexylcarbonylamino-2-amino- phenylamino] buttersäure-tert .butylester wird weitere 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird eingedampft und der Rückstand mit 30 ml Eisessig 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand auf Wasser gegossen, mit Ammoniak basich gestellt und mit Essig- ester extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol 50:1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .0.65 g (4.0 mmol) of 4-cyanophenylacetic acid and 0.65 g (4.0 mmol) of N, N'-carbonyldiimidazole are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and heated to reflux for 30 minutes. After adding 1.3 g (3.5 mmol) of 4- [4-cyclohexylcarbonylamino-2-aminophenylamino] butyric acid tert-butyl ester, the mixture is heated under reflux for a further 3 hours. The solvent is evaporated and the residue is refluxed with 30 ml of glacial acetic acid for 1 hour. The mixture is then evaporated in vacuo, the residue is poured onto water, made basic with ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol 50: 1. The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 0.9 g (52 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Yield: 0.9 g (52% of theory), Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
e. 4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3 -ethoxycarbonyl -propyl-e. 4- [(5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3 -ethoxycarbonyl-propyl-
1_H-ben i i dazol -2-yl . -methyl 1 -benzamidin-hydrochlorid1_H-ben i i dazol -2-yl. -methyl 1 -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- amino-1- (3-tert .butyloxycarbonyl -propyl) - IH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (3-tert. Butyloxycarbonyl-propyl) - IH-benzimidazole - 2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 95 % der Theorie, C28H35N5O3 x HCl (489.62/526.08) Massenspektrum: (M+H) + = 490Yield: 95% of theory, C28H35N5O3 x HCl (489.62 / 526.08) mass spectrum: (M + H) + = 490
Beispiel i R4Example i R4
4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (4-ethoxycarbonyl-butyl) -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-Cyclohexylcarbonylamino-1- (4-ethoxycarbonyl-butyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- amino-1- (4-ethoxycarbonyl-butyl) -lH-benzimidazol-2-yl)~-me- thyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. - 115 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (4-ethoxycarbonyl-butyl) -1H-benzimidazol-2-yl) ~ methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. - 115 -
Ausbeute: 79 % der Theorie, C29H37N5O3 x HCl (503.64/540.11) Massenspektrum: (M+H) + = 504Yield: 79% of theory, C29H37N5O3 x HCl (503.64 / 540.11) mass spectrum: (M + H) + = 504
Beispiel 155Example 155
4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3 -carboxy-propyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (3-carboxypropyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- amino-1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/- Wasser .Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Ausbeute: 100 % der Theorie, C2 H31N5θ3 x HCl (461.57/498.03) Massenspektrum: (M+H) + = 462Yield: 100% of theory, C2 H 31 N 5 θ3 x HCl (461.57 / 498.03) mass spectrum: (M + H) + = 462
Beispiel 156Example 156
4- [ (5-Cyclohexylcarbonylamino-l- (4-carboxy-butyl) -lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-Cyclohexylcarbonylamino-1- (4-carboxy-butyl) -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- amino-1- (4 -ethoxycarbonyl -butyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol/Wasser.Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5-cyclohexylcarbonylamino-1- (4-ethoxycarbonylbutyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol / water.
Ausbeute: 98 % der Theorie, C27H33N5O3 x HCl (475.59/512.05) Massenspektrum: (M+H) + = 476Yield: 98% of theory, C27H33N5O3 x HCl (475.59 / 512.05) mass spectrum: (M + H) + = 476
Beispiel ιc.7Example ιc.7
4- [ (5-Cyclohexylmethylaminocarbonyl-l- (3 -ethoxycarbonyl -propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-Cyclohexylmethylaminocarbonyl-l- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexylmethylaminocarbonyl -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol - 116 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5-cyclohexylmethylaminocarbonyl -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol - 116 -
Ausbeute: 67 % der Theorie, C29H37N5O3 x HCl (503.66/540.12) Massenspektrum: (M+H) + = 504Yield: 67% of theory, C29H37N5O3 x HCl (503.66 / 540.12) mass spectrum: (M + H) + = 504
Beispiel 1 ς8 Example 1 ς 8
4- [ (5- (N-Cyclohexyl-methylaminocarbonyl) -1- (3 -ethoxycarbonyl- propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclohexyl-methylaminocarbonyl) -1- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclohexyl-methylaminocarbonyl-1- (3 -ethoxycarbonyl -propyl- lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-cyclohexyl-methylaminocarbonyl-1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 64 % der Theorie, C29H37N5O3 x HCl (503.66/540.12) Massenspektrum: (M+H) + = 504Yield: 64% of theory, C29H37N5O3 x HCl (503.66 / 540.12) mass spectrum: (M + H) + = 504
Beispiel 159Example 159
4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexylcarbonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl- propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Methylcyclohexylcarbonylamino) -1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le 4- [ (5- (N-Methyl -cyclohexylcar- bonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl -propyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 74 % der Theorie, C29H37N5O3 x HCl (503.65/540.11) Massenspektrum: (M+H) + = 504Prepared analogously to Example le 4- [(5- (N-methylcyclohexylcarbonylamino) -1- (3-ethoxycarbonylpropyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 74% of theory, C29H37N5O3 x HCl (503.65 / 540.11) mass spectrum: (M + H) + = 504
Beispiel i 0Example i 0
4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexylcarbonylamino) -1- (4 -ethoxycarbonyl- butyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-methylcyclohexylcarbonylamino) -1- (4-ethoxycarbonylbutyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexyl- carbonyla ino) -1- (4 -ethoxycarbonyl-butyl) -lH-benzimidazol- -yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 117 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-methyl-cyclohexyl-carbonyla ino) -1- (4 -ethoxycarbonyl-butyl) -lH-benzimidazole- -yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . - 117 -
Ausbeute: 87 % der Theorie, C30H39N5O3 x HCl (517.68/554.15) Massenspektrum: (M+H) + = 518Yield: 87% of theory, C30H39N5O3 x HCl (517.68 / 554.15) mass spectrum: (M + H) + = 518
Bei spiel—161For example — 161
4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexylcarbonylamino) -1- (3-carboxy-propyl) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-methylcyclohexylcarbonylamino) -1- (3-carboxypropyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexyl- carbonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazol-Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-methyl-cyclohexylcarbonylamino) -1- (3 -ethoxycarbonyl-propyl) -lH-benzimidazole-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in
Ethanol/Wasser .Ethanol / water.
Ausbeute: 44 % der Theorie,Yield: 44% of theory,
C27H33N5O3 x HCl (475.59/512.06)C27H33N5O3 x HCl (475.59 / 512.06)
Massenspektrum: (M+H) + = 476Mass spectrum: (M + H) + = 476
Beispiel 162Example 162
4- [ (5- (N-Methyl -cyclohexylcarbonylamino) -1- (4-carboxy-butyl) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Methylcyclohexylcarbonylamino) -1- (4-carboxybutyl) -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Methyl-cyclohexyl- carbonylamino) -1- (4-ethoxycarbonyl-butyl-lH-benzimidazol-Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-methylcyclohexylcarbonylamino) -1- (4-ethoxycarbonylbutyl-lH-benzimidazole-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in
Ethanol/Wasser .Ethanol / water.
Ausbeute: 47 % der Theorie,Yield: 47% of theory,
C28H35N503 x HCl (489.62/526.08) C 28 H 35N 5 0 3 x HCl (489.62 / 526.08)
Massenspektrum: (M+H) + = 490Mass spectrum: (M + H) + = 490
Beispiel Λ f, _Example Λ f, _
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl-propyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (3-Ethoxycarbonylpropyl) ethylaminosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl- propyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -" methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol - 118 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - " methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol - 118 -
Ausbeute: 61 % der Theorie, c24H3iN504S x HCl (485.6/522.1) Massenspektrum: (M+H) + = 486Yield: 61% of theory, c 24 H 3iN 5 0 4 S x HCl (485.6 / 522.1) mass spectrum: (M + H) + = 486
Beispiel 16AExample 16A
4- [ (5- (N- (4-Ethoxycarbonyl-butyl) -ethylaminosulfonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (4-Ethoxycarbonyl-butyl) ethylaminosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (4 -Ethoxycarbonyl- butyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C25H33N5O4S x HCl (499.6/536.1) Massenspektrum: (M+H) + = 500Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (4-ethoxycarbonylbutyl) ethylaminosulfonyl) 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 63% of theory, C25H33N5O4S x HCl (499.6 / 536.1) mass spectrum: (M + H) + = 500
Bei.spi el 165Example: 165
4- [ (5- (N- (3-Carboxy-propyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (3-Carboxypropyl) ethylaminosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl- propyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Ausbeute: 66 % der Theorie, C22H27N5O4S x HCl (457.6/494.1) Massenspektrum: (M+H) + = 458Yield: 66% of theory, C22H27N5O4S x HCl (457.6 / 494.1) mass spectrum: (M + H) + = 458
Beispiel 1 6Example 1 6
4- [ (5- (N- (4-Carboxy-butyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (4-Carboxy-butyl) ethylaminosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (4 -Ethoxycarbonyl- butyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . - 119 -Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (4-ethoxycarbonylbutyl) ethylaminosulfonyl) 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. - 119 -
Ausbeute: 66 % der Theorie, C23H29N5O4S x HCl (471.6/508.1) Massenspektrum: (M+H) + = 472Yield: 66% of theory, C23H29N5O4S x HCl (471.6 / 508.1) mass spectrum: (M + H) + = 472
Bei spiel 167For example 167
4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl -ethyl) -ethylaminosulfonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (2-Ethoxycarbonylethyl) ethylaminosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl - ethyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 18 % der Theorie, C23H29N504S x HCl (471.6/508.1) Massenspektrum: (M+H) + = 472Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -ethylaminosulfonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 18% of theory, C 2 3H 2 9N 5 0 4 S x HCl (471.6 / 508.1) mass spectrum: (M + H) + = 472
Beispiel 168Example 168
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride
a-. 2 -Methyl ami no- -nitro-ani 1 i na-. 2 methyl ami no nitro ani 1 i n
12.5 g (0.079 Mol) 2-Fluor-5-nitroanilin und 100 ml Methylamin (40% in Wasser) werden 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser verdünnt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 12.0 g (91 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 6:4)12.5 g (0.079 mol) of 2-fluoro-5-nitroaniline and 100 ml of methylamine (40% in water) are stirred for 48 hours at room temperature. The precipitated product is diluted with water, suction filtered, washed and dried. Yield: 12.0 g (91% of theory), Rf value: 0.5 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 6: 4)
b. 5-Ni ro- 1-methyl -ben imi a ol -2-onb. 5-Ni ro-1-methyl -ben imi a ol -2-one
3.4 g (0.02 Mol) 2-Methylamino-5-nitro-anilin und 3.9 g (0.024 Mol) N,N' -Carbonyldiimidazol werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 3.1 g (86 % der Theorie), C8H7N303 x HCl (193.17) Massenspektrum: M+ = 193 - 120 -3.4 g (0.02 mol) of 2-methylamino-5-nitro-aniline and 3.9 g (0.024 mol) of N, N'-carbonyldiimidazole are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and heated to reflux for two hours. The solvent is evaporated, water is added to the residue, the precipitated product is filtered off with suction and dried. Yield: 3.1 g (86% of theory), C 8 H 7 N 3 0 3 x HCl (193.17) mass spectrum: M + = 193 - 120 -
C. 5-Ni tro-9-r.hl nr-1 -methyl -benzi mi daznlC. 5-Ni tro-9-r.hl nr-1 -methyl -benzi mi daznl
2.1 g (0.01 Mol) Phosphorpentachlorid werden in 2.5 ml Phos- phoroxychlorid gelöst und nach Zugabe von 1.9 g (0.01 Mol) 5-Nitro-l-methyl-benzimidazol-2-on zwei Stunden bei 125°C gerührt. Das Solvens wird abgedampft, der Rückstand auf Eiswasser gegossen und mit Ammoniak neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 1.6 g (76 % der Theorie), Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 4:1)2.1 g (0.01 mol) of phosphorus pentachloride are dissolved in 2.5 ml of phosphorus oxychloride and, after addition of 1.9 g (0.01 mol) of 5-nitro-l-methyl-benzimidazol-2-one, stirred at 125 ° C. for two hours. The solvent is evaporated, the residue is poured onto ice water and neutralized with ammonia. The precipitate formed is suction filtered and dried. Yield: 1.6 g (76% of theory), Rf value: 0.66 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 4: 1)
d. 4- .5-Ni tro-1 -methyl -IH-benzimidazol -2 -yll -ami no-benzoni.tri 1 1.5 g (7.1 mMol) 5-Nitro-2-chlor-l-methyl-benzimidazol und 2.1 g (17.5 mMol) 4-Aminobenzonitril werden zwei Stunden bei 150°C verschmolzen. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Essigester verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet .d. 4- .5-Ni tro-1 -methyl -IH-benzimidazole -2 -yll -ami no-benzoni.tri 1 1.5 g (7.1 mmol) 5-nitro-2-chloro-l-methyl-benzimidazole and 2.1 g ( 17.5 mmol) of 4-aminobenzonitrile are melted at 150 ° C. for two hours. The reaction mixture is cooled and diluted with ethyl acetate. The precipitate is filtered off and dried.
Ausbeute: 2.0 g (95 % der Theorie),Yield: 2.0 g (95% of theory),
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1)Rf value: 0.6 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1)
e". 4- .5-Amino-i -methyl -IH-benzimidazol -2 -yll -amino-benzonitril Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [5-Nitro-l-methyl-lH- benzimidazol-2-yl] -amino-benzonitril und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Dimethylformamid. Ausbeute: 55 % der Theorie,e " . 4- .5-Amino-i -methyl -IH-benzimidazole -2 -yll-amino-benzonitrile Prepared analogously to Example lc from 4- [5-nitro-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl] - amino-benzonitrile and palladium on activated carbon / hydrogen in dimethylformamide. Yield: 55% of theory,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1)Rf value: 0.5 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1)
f . 4- [ (5- (Chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol -2-yl ) -ami ol -benzoni tri 1f. 4- [(5- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazole-2-yl) -amino-benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- [5-Amino-l-methyl-lH- benzimidazol-2-yl] -amino-benzonitril und 8-Chinolinsulfon- säurechlorid in Pyridin. Ausbeute: 91 % der Theorie,Prepared analogously to Example ld from 4- [5-amino-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] -amino-benzonitrile and 8-quinoline sulfonic acid chloride in pyridine. Yield: 91% of theory,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1) - 121 -Rf value: 0.6 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1) - 121 -
g. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -G. 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -
1 -methyl-lH-benzimidaznl -2-yl.) -aminol -benznni tri.11-methyl-1H-benzimidaznl -2-yl.) -Aminol -benznni tri.1
1.0 g (2.2 mMol) 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitril und 0.8 g ( 2.5 mMol) Cäsiumcarbonat werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.4 g ( 2.5 mMol) Bromessigsäureethylester 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wird eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 0.8 g (70 % der Theorie),1.0 g (2.2 mmol) of 4- [(5- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitrile and 0.8 g (2.5 mmol) of cesium carbonate are dissolved in 15 ml of dimethylformamide dissolved and after adding 0.4 g (2.5 mmol) of ethyl bromoacetate stirred for 30 minutes at room temperature. The solvent is evaporated, the residue is taken up in water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and concentrated. Yield: 0.8 g (70% of theory),
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90:10:1)Rf value: 0.7 (silica gel; ethyl acetate / ethanol / ammonia = 90: 10: 1)
h. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl -1 H-ben i i a nl -2-yl . -aminol -benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol- 2-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .H. 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-1 H -bene iia nl-2-yl. -Aminol -benzamidine hydrochloride Prepared analogously to Example le from 4- [( 5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 86 % der Theorie, C28H27N7O4S x HCl (557.64/594.11) Massenspektrum: (M+H) + = 558Yield: 86% of theory, C28H27N7O4S x HCl (557.64 / 594.11) mass spectrum: (M + H) + = 558
Be i spi el I g qFor example I gq
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- IH-benzimidazol- 2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Ausbeute: 78 % der Theorie, C26H23N704S x HCl (529.52/565.98) Massenspektrum: (M+H) + = 530 - 122 -Yield: 78% of theory, C 26H23N 7 0 4 S x HCl (529.52 / 565.98) mass spectrum: (M + H) + = 530 - 122 -
Bei pi l 17.QAt pi l 17.Q
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N' -tert .butyloxycarbonyl -benzamidin4- [(5- (N-Carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N '-tert .butyloxycarbonyl-benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl -lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -N' -tert .butyloxycarbonyl-benzamidin und Natriumhydroxid in Ethanol . Ausbeute: 64 % der Theorie, C32H32N6O6S (628.71) Massenspektrum: (M+H) + = 629Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinoline-8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -N '-tert .butyloxycarbonyl-benzamidine and Sodium hydroxide in ethanol. Yield: 64% of theory, C32H32N6O6S (628.71) mass spectrum: (M + H) + = 629
Beispiel 171Example 171
4- [ (5- (4-Methyl-piperazino) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (4-Methyl-piperazino) -IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine dihydrochloride
Hergestellt anlog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Methyl-piperazino) - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 72 % der Theorie, C20H24N6 x 2 HCl (348.46/421.39) Massenspektrum: (M+H) + = 349Prepared analogous example le from 4- [(5- (4-methyl-piperazino) - 1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 72% of theory, C 20 H 24 N 6 x 2 HCl (348.46 / 421.39) mass spectrum: (M + H) + = 349
Beispiel 172Example 172
4- [ (5- (N- (5 -Ethoxycarbonyl-pentyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (5-Ethoxycarbonylpentyl) ethylaminosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (5-Ethoxycarbonyl- pentyl) -ethylaminosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 60 % der Theorie, C26H35N504S x HCl (513.7/550.1) Massenspektrum: (M+H) + = 514 - 123 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (5-ethoxycarbonylpentyl) ethylaminosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 60% of theory, C 26 H 35N 5 0 4 S x HCl (513.7 / 550.1) mass spectrum: (M + H) + = 514 - 123 -
Beispiel 173Example 173
4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 %-der Theorie, C20H23N5°2S x HC1 (397.5/434.0) Massenspektrum: (M+H) + = 398Prepared analogously to Example le from 4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 43% of theory, C 20 H 23 N 5 ° 2 S x HC1 ( 397.5 / 434.0 ) mass spectrum: (M + H) + = 398
Beispiel 174Example 174
4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -amino] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) amino] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 90 % der Theorie, C24H21N7O2S x 2HC1 (471.54/544.48) Massenspektrum: (M+H) + = 472Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -amino] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 90% of theory, C24H21N7O2S x 2HC1 (471.54 / 544.48) mass spectrum: (M + H) + = 472
Beispiel 175Example 175
4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl-propyl) -phenylaminosulfonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (3-Ethoxycarbonyl-propyl) phenylaminosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (3 -Ethoxycarbonyl - propyl) -phenylaminosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol Ausbeute: 41 % der Theorie, c28H3i 504S x HCl (533.7/570.1) Massenspektrum: (M+H) + = 534 - 124 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (3-ethoxycarbonyl-propyl) -phenylaminosulfonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol yield: 41% of theory, c 28H3i 5 0 4 S x HCl (533.7 / 570.1) mass spectrum: (M + H) + = 534 - 124 -
Beispiel 176Example 176
4- [ (5- (N- (4 -Ethoxycarbonyl-butyl) -isobutylammosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (4-Ethoxycarbonyl-butyl) isobutylammosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-N- (4 -Ethoxycarbonyl) - n-butyl-N-isobutylammosulfonyl-1-methyl -IH-benzimidazol-2 -yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 %-der Theorie, C27H37N5O4S x HCl (527.7/564.2) Massenspektrum: (M+H) + = 528Prepared analogously to Example le from 4- [(5-N- (4-ethoxycarbonyl) - n-butyl-N-isobutylammosulfonyl-1-methyl -IH-benzimidazol-2 -yl) - methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . Yield: 41% of theory, C27H37N5O4S x HCl (527.7 / 564.2) mass spectrum: (M + H) + = 528
Beispiel 177Example 177
4- [ (5- (2-Dimethylamino-ethylsulfonyl) -1-methyl -lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (2-Dimethylaminoethylsulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-Dimethylamino- ethylsulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 78 % der Theorie, e20H25N5°2s x HCl (399.52/472.44) Massenspektrum: (M+H) + = 400Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2-dimethylaminoethylsulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 78% of theory, e 20 H 25 N 5 ° 2 sx HCl (399.52 / 472.44) mass spectrum: (M + H) + = 400
Beispiel 178Example 178
4- [ (5- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidinosulfonyl) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (2-Ethoxycarbonyl-pyrrolidinosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2 -Ethoxycarbonyl- pyrrolidin-1-yl-sulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 64 % der Theorie, C23H27N5O4S x HCl (469.6/506.0) Massenspektrum: (M+H) + = 470 - 125 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2-ethoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 64% of theory, C23H27N5O4S x HCl (469.6 / 506.0) mass spectrum: (M + H) + = 470 - 125 -
Beispiel 179Example 179
4- [ (5- (4-Oxo-3.4-dihydro-phthalazin-l-yl) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (4-Oxo-3.4-dihydro-phthalazin-l-yl) -1-methyl-1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Oxo-3.4-dihydro- phthalazin-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 90 %-der Theorie, c24H20N6o x HC1 (408.5/444.9) Massenspektrum: (M+H) + = 409Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (4-oxo-3,4-dihydrophthalazin-1-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . Yield: 90% of theory, c 24 H 20 N 6 ox HC1 (408.5 / 444.9) mass spectrum: (M + H) + = 409
Beispiel 180Example 180
4- [ (5- (2-Carboxy-pyrrolidinosulfonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (2-Carboxypyrrolidinosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (2 -Ethoxycarbonyl- pyrrolidinosulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 85 % der Theorie, C 1H23N5O4S X HCl (441.5/477.96) Massenspektrum: (M+H) + = 442Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (2-ethoxycarbonyl-pyrrolidinosulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 85% of theory, C 1H23N5O4S X HCl (441.5 / 477.96) mass spectrum: (M + H) + = 442
Beispiel 1 R1Example 1 R1
4- [ (5 -Benzylaminocarbonyl-1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-Benzylaminocarbonyl-1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzylaminocarbonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 72 % der Theorie, C24H23N5O x HCl (397.49/470.42) Massenspektrum: (M+H) + = 398 - 126 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 72% of theory, C24H23N5O x HCl (397.49 / 470.42) mass spectrum: (M + H) + = 398 - 126 -
Beispiel 182Example 182
4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 2- (4-Cyannphenyl . -mal onsäπre- er . πtyl ester-methyl ester 1.7 g (0.01 Mol) 4-Cyanophenylessigsäuremethylester werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 0.48 ga. 2- (4-cyanophenyl. -Mal onsäπre- er. Πtyl ester-methyl ester 1.7 g (0.01 mol) of methyl 4-cyanophenylacetate are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, in portions with 0.48 g
(0.01 Mol) Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt und 15 Minuten bei 60°C gerührt. Anschließend werden 1.5 ml (0.01 Mol) Brom- essigsäure-tert .butylester bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, nach Abkühlung auf Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (4:1) eluiert. Ausbeute: 1.5 g (52 % der Theorie), Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)(0.01 mol) sodium hydride (60% in oil) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 15 minutes. 1.5 ml (0.01 mol) of tert-butyl bromoacetate are then added dropwise at room temperature. The reaction mixture is heated under reflux for 5 hours, poured into water after cooling and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (4: 1). Yield: 1.5 g (52% of theory), Rf value: 0.7 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3)
b. 2- -Cyanophenyl ) -mal onsänre-mono-ter .butylesterb. 2- cyanophenyl) -mal onsänre-mono-ter. Butyl ester
1.5 g (5.2 mMol) 2- (4 -Cyanophenyl ) -malonsäure-tert . butylester- methylester und 0.6 g (15 mMol) Natriumhydroxid werden in 25 ml Ethanol und 5 ml Wasser zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit Salzsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-5 % Ethanol eluiert. Ausbeute: 950 mg (67 % d. Theorie) , Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)1.5 g (5.2 mmol) 2- (4-cyanophenyl) malonic acid tert. Butyl ester methyl ester and 0.6 g (15 mmol) sodium hydroxide are stirred in 25 ml ethanol and 5 ml water for two hours at room temperature. It is then acidified with hydrochloric acid and evaporated. The residue is extracted with methylene chloride and water, the combined organic extracts are dried and concentrated. The crude product is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 1-5% ethanol. Yield: 950 mg (67% of theory), Rf value: 0.40 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c. 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (tert- h-ntoxycarbonyl methyl .methyl 1 -benzoni rilc. 4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - ( tert-h-ntoxycarbonyl methyl .methyl 1 -benzoni ril
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 2- (4 -Cyanophenyl) -malon- säure-mono-tert .butylester und 4-Pyrrolidinosulfonyl-2-amino-N- methylanilin in N.N1 -Carbonyldiimidazol/Tetrahydrofuran und Eisessig . - 127 -Prepared analogously to Example 24f from 2- (4-cyanophenyl) -malonic acid mono-tert. Butyl ester and 4-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-N-methylaniline in NN 1 -carbonyldiimidazole / tetrahydrofuran and glacial acetic acid. - 127 -
Ausbeute: 47 % der Theorie,Yield: 47% of theory,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.6 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d. 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -d. 4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -
(ethoxycarbonylmethyl methyl 1 -benzami di n-hydrnchl ori(ethoxycarbonylmethyl methyl 1 -benzami di n-hydrnchl ori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Pyrrolidin-l-yl-sul- fonyl-1-methyl -lH-benzimidazol-2-yl) - (tert .butoxycarbonylme- thyl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5-pyrrolidin-1-yl-sulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (tert. Butoxycarbonylmethyl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in Ethanol.
Ausbeute: 63 % der Theorie, C24H29N5O4S x HCl (483.6/520.1) Massenspektrum: (M+H) + = 484Yield: 63% of theory, C24H29N5O4S x HCl (483.6 / 520.1) mass spectrum: (M + H) + = 484
Bei spi el 183At game 183
4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl-ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazole
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 92 % der Theorie,Yield: 92% of theory,
C30H30NgO4S x HCl (570.68/607.14)C3 0 H 30 NgO 4 S x HCl (570.68 / 607.14)
Massenspektrum: (M+H) + = 571Mass spectrum: (M + H) + = 571
Beispiel 184Example 184
4- [ (5- (N- (2 -Carboxy-ethyl) -chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (2-Carboxyethyl) quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl) -chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . - 128 -Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. - 128 -
Ausbeute: 67 % der Theorie,Yield: 67% of theory,
C28H26N6°4S x HCl (542.63/585.09) Massenspektrum: (M+H) + = 543 C 28 H 26 N 6 ° 4 S x HCl ( 542.63 / 585.09) mass spectrum: (M + H) + = 543
Beispiel 185Example 185
4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-Cyclohexylcarbonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexylcarbonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 95 % der Theorie, C23H26N4° x HCl (374.49/410.95) Massenspektrum: (M+H) + = 375Prepared analogously to Example le from 4- [(5-cyclohexylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 95% of theory, C 23 H 26 N 4 ° x HCl (374.49 / 410.95) mass spectrum: (M + H) + = 375
Beispiel 1 P6Example 1 P6
4- [ (5- (α-Ethoxycarbonyl) benzylaminocarbonyl-1-methyl -IH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (α-ethoxycarbonyl) benzylaminocarbonyl-1-methyl -IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (α-Ethoxycarbonyl) - benzylaminocarbonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 69 % der Theorie, C27H27N5O3 x HCl (469.55/506.01) Massenspektrum: (M+H) + = 470Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (α-ethoxycarbonyl) benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 69% of theory, C27H27N5O3 x HCl (469.55 / 506.01) mass spectrum: (M + H) + = 470
Beispiel 187Example 187
4- [ (5- (α-Carboxy) benzylaminocarbonyl-1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (α-carboxy) benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (α-Ethoxycarbonyl) - benzylaminocarbonyl-1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid. - 129 -Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (α-ethoxycarbonyl) benzylaminocarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide. - 129 -
Ausbeute: 91 % der Theorie, C25H23N5O3 x HCl (441.5/477.96) Massenspektrum: (M+H) + = 442Yield: 91% of theory, C25H23N5O3 x HCl (441.5 / 477.96) mass spectrum: (M + H) + = 442
Beispiel 188Example 188
4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (carboxymethyl) methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (carboxymethyl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, C22H25N5O4S x HCl (455.5/491.96) Massenspektrum: (M+H) + = 456Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methyl] - benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 76% of theory, C22H25N5O4S x HCl (455.5 / 491.96) mass spectrum: (M + H) + = 456
Beispiel 189Example 189
4- [ (5- (Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl) - 1-methyl-IH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
a. 4- (Cyclohexyl carbonyl . -chl rbenzola. 4- (Cyclohexyl carbonyl. -Chlorobenzene
Zu einer Mischung von 80 ml (0.78 Mol) Chlorbenzol und 30 g (0.22 Mol) Aluminiumchlorid werden bei 15-20°C 24 ml (0.18 Mol) Cyclohexancarbonsäurechlorid zugetropft . Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 50°C erwärmt. Nach Abkühlung wird danach mit Eiswasser/konz . Salzsäure zersetzt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird am Hochvakuum (2 mm, 105- 115°C) destilliert. Die gewünschte Fraktion wird mit Wasser versetzt, der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet .24 ml (0.18 mol) of cyclohexane carboxylic acid chloride are added dropwise to a mixture of 80 ml (0.78 mol) of chlorobenzene and 30 g (0.22 mol) of aluminum chloride at 15-20 ° C. After one hour at room temperature, the reaction mixture is heated at 50 ° C. for 5 hours. After cooling, ice water / conc. Hydrochloric acid decomposes and the aqueous phase extracted with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is distilled in a high vacuum (2 mm, 105-115 ° C). The desired fraction is mixed with water, the precipitate formed is suction filtered and dried.
Ausbeute: 6.6 g (16 % der Theorie), c13Hi5C10 (222.72) Massenspektrum: M+ = 222 - 130 -Yield: 6.6 g (16% of theory), c 13 H i5C10 (222.72) mass spectrum: M + = 222 - 130 -
b . 4 - ( Cycl ohexyl carbonyl. ) - 2 -n i trn- nhl orbenzolb. 4 - (Cyclohexyl carbonyl.) - 2 -n i trn-nhl orbenzene
Zu 50 ml rauchender Salpetersäure werden bei -25°C portionsweise 6.4 g (28.8 mMol) 4- (Cycloyhexylcarbonyl) -chlorbenzol gegeben. Die Lösung wird 10 Minuten bei -25°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 7.3 g (95 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel, Petrolether/Methylenchlorid = 2:1)6.4 g (28.8 mmol) of 4- (cycloyhexylcarbonyl) chlorobenzene are added in portions to 50 ml of fuming nitric acid at -25 ° C. The solution is stirred for 10 minutes at -25 ° C and then poured onto ice water. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried. Yield: 7.3 g (95% of theory), Rf value: 0.2 (silica gel, petroleum ether / methylene chloride = 2: 1)
c. 4- (Cyclohexyl carbonyl.) -2-ni tro-N-methyl -ani 1 i Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4- (Cyclohexylcarbonyl) - 2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.c. 4- (Cyclohexyl carbonyl.) -2-nitro-N-methyl -ani 1 i Prepared analogously to Example 7b from 4- (cyclohexylcarbonyl) -2-nitro-chlorobenzene and methylamine solution.
Ausbeute: 96.5 % der Theorie, C14H18N2°3 (262.31) Massenspektrum: M+ = 262Yield: 96.5% of theory, C 14 H 18 N 2 ° 3 ( 262.31 ) mass spectrum: M + = 262
d. 4- (Cycl ohexyl carbonyl) -2-am no-N-methyl -ani 1 ind. 4- (cyclohexyl carbonyl) -2-am no-N-methyl -ani 1 in
2.6 g (0.01 Mol) 4- (Cyclohexylcarbonyl) -2-nitro-N-methyl-anilin werden in 100 ml Essigester und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert . Anschließend wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft .2.6 g (0.01 mol) of 4- (cyclohexylcarbonyl) -2-nitro-N-methyl-aniline are dissolved in 100 ml of ethyl acetate and 30 ml of methanol and, after addition of 0.5 g of Raney nickel, hydrogenated at room temperature with hydrogen. The catalyst is then filtered off and evaporated.
Ausbeute: 2.2 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Yield: 2.2 g (100% of theory), Rf value: 0.55 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e. 4- [ (5 -Cyclohexylcarbonyl- 1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benznni tri 1e. 4- [(5-Cyclohexylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl 1 -benznni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4- (Cyclohexylcarbonyl) - 2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure undPrepared analogously to Example 24f from 4- (cyclohexylcarbonyl) -2-amino-N-methyl-aniline, 4-cyanophenylacetic acid and
N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, und Eisessig.N.N 'carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran, and glacial acetic acid.
Ausbeute: 74 % der Theorie,Yield: 74% of theory,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1) - 131 -Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1) - 131 -
f. 4- [ (5- (Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl) - 1-methyl -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 4- [ (5- (Cyclohexyl -f. 4- [(5- (cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl) -1-methyl -1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and 4- [(5- (cyclohexyl -
(hydroxy) methyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -ben- zoni t.ri 1(hydroxy) methyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -ben- zoni t.ri 1
715 mg (2.0 mMol) 4- [ (5 -Cyclohexylcarbonyl -lH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzonitril, 1.0 ml n-Propylamin und 1.0 g Na- triumacetat werden in 30 ml Methanol, 2 ml Wasser und 2 ml Eisessig gelöst und portionsweise mit 1.5 g (39.6 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird auf Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + 1-10 % Ethanol eluiert. Ausbeute: 100 mg (12 % der Theorie),715 mg (2.0 mmol) of 4- [(5 -cyclohexylcarbonyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile, 1.0 ml of n-propylamine and 1.0 g of sodium acetate are dissolved in 30 ml of methanol, 2 ml of water and 2 ml of glacial acetic acid were dissolved and 1.5 g (39.6 mmol) of sodium borohydride were added in portions. After 1 hour at room temperature, the mixture is poured onto water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with brine and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent under vacuum, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + 1-10% ethanol. Yield: 100 mg (12% of theory),
Rf-Wert: 0.1 und 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/EthanolRf value: 0.1 and 0.4 (silica gel; methylene chloride / ethanol
= 19:1)= 19: 1)
g. 4- [ (5 -Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl-1-methyl-IH-benz- imi dazol -2-yl . -methyl 1 -benzamidin-d hydrochloridG. 4- [(5-Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl-1-methyl-IH-benz-imi dazol -2-yl. -Methyl 1 -benzamidine-d hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl-1-methyl -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 100 % der Theorie,Prepared analogously to Example le from 4- [(5-cyclohexyl- (α-n-propylamino) methyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 100% of theory,
C26H35N5 x 2 HCl (417.61/490.54) Massenspektrum: (M+H) + = 418 C 26 H 35N 5 x 2 HCl (417.61 / 490.54) mass spectrum: (M + H) + = 418
Beispiel IQnExample IQn
4- [ (5- (Cyclohexyl- (methoxy) methyl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (Cyclohexyl- (methoxy) methyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Cyclohexyl- (hydroxy) - methyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol. Ausbeute: 75 % der Theorie, - 132 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (cyclohexyl- (hydroxy) methyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in methanol. Yield: 75% of theory, - 132 -
C24H30N4° x HC1 (390.54/427.0) Massenspektrum: (M+H) + = 391 C 24 H 30 N 4 ° x HC1 ( 390.54 / 427.0) mass spectrum: (M + H) + = 391
Beispiel 191Example 191
4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a ..1 - (4-Chl or-benzoyl . -cycl ohexyl 1 -essigs urea ..1 - (4-chloro-benzoyl. -cycl ohexyl 1 -acetic acid
8.4 g (0.04 Mol) 4- (4-Chlorphenyl) -4-oxo-buttersäure werden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst, portionsweise mit 5.8 g (0.12 Mol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt und 90 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 8.9 ml ( 0.06 Mol) 1.5-Diiodpentan wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingerührt, das Tetrahydrofuran abdestilliert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (1 bis 2 %) eluiert. Ausbeute: 6.2 g (55 % d. Theorie).8.4 g (0.04 mol) of 4- (4-chlorophenyl) -4-oxo-butyric acid are dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran, mixed in portions with 5.8 g (0.12 mol) of sodium hydride (50% in oil) and heated to reflux for 90 minutes. After adding 8.9 ml (0.06 mol) of 1,5-diiodopentane, the reaction mixture is heated under reflux for a further 3 hours. After cooling, the reaction mixture is stirred into ice water, the tetrahydrofuran is distilled off and extracted with methylene chloride. The aqueous phase is acidified with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + ethanol (1 to 2%). Yield: 6.2 g (55% of theory).
b. M - -Chl or-3-ni tro-henzoyl . -cycl ohexyl 1 -essigsaure Hergestellt analog Beispiel 189b aus [1- (4 -Chlor-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsaure und rauchender Salpetersäure.b. M - -Chl or-3-ni tro-henzoyl. -cyclohexyl 1 -acetic acid Prepared analogously to Example 189b from [1- (4-chloro-benzoyl) -cyclohexyl] acetic acid and fuming nitric acid.
Ausbeute: 96 % der Theorie.Yield: 96% of theory.
c. ri- U -N-Methyl mi o-3 -nitro-benznyl . -cyclohexyll -ess gs ure Hergestellt analog Beispiel 7b aus [1- (4-Chlor-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsaure und Methylaminlösung.c. ri- U -N-methyl mi o-3 -nitro-benznyl. -cyclohexyll -ess gs ure Manufactured analogously to Example 7b from [1- (4-chloro-benzoyl) -cyclohexyl] -acetic acid and methylamine solution.
Ausbeute: 93 % der Theorie.Yield: 93% of theory.
d. 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-nitro- N-me hyl ani 1 id. 4- [(5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-nitro-N-methyl ani 1 i
Zu 25 ml Eisessig werden langsam 2.5 ml Hydrazinhydrat getropft und anschließend 2.4 g (7.5 mMol) [1- (4-N-Methylamino-3-nitro- - 133 -2.5 ml of hydrazine hydrate are slowly added dropwise to 25 ml of glacial acetic acid and then 2.4 g (7.5 mmol) [1- (4-N-methylamino-3-nitro- - 133 -
benzoyl) -cyclohexyl] -essigsaure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit Wasser verdünnt . Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 2.0 g (85 % d. Theorie).benzoyl) cyclohexyl] acetic acid added. The reaction mixture is heated to reflux for 3 hours, then cooled and diluted with water. The precipitate formed is suction filtered and dried. Yield: 2.0 g (85% of theory).
e . 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-amino-e. 4- [(5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-amino-
N-methyl ni 1 inN-methyl ni 1 in
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spi- ro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-nitro-N-methylanilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Dimethylformamid.Prepared analogously to example lc from 4- [(5- (4-oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-nitro-N-methylaniline and palladium on activated carbon / hydrogen in dimethylformamide.
Ausbeute: 80 % der Theorie.Yield: 80% of theory.
f . 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -1-methyl-f. 4- [(5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -1-methyl-
IH-benzi i dazol -2-yl ) -methyl! -benzoni tri 1IH gasoline and dazol -2-yl) methyl! -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4- [ (5- (4-0xo-2.3-diaza-spi- ro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-amino-N-methylanilin, 4 -Cyanophenyl- essigsaure und N.N1 -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eisessig.Prepared analogously to Example 24f from 4- [(5- (4-0xo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -3-amino-N-methylaniline, 4-cyanophenyl acetic acid and NN 1 -carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran, glacial acetic acid.
Ausbeute: 49 % der Theorie,Yield: 49% of theory,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
g. 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) - 1-methyl-G. 4- [(5- (4-Oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) - 1-methyl-
1H-benzimi d ol -2-yl . -methyl 1 -benzam d n-hydrochlorid1H-benzimi d ol -2-yl. -methyl 1 -benzam d n-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (4-Oxo-2.3-diaza-spi- ro [5.5] undec-1-en-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 70 % der Theorie,Prepared analogously to example le from 4- [(5- (4-oxo-2.3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 70% of theory,
C25H28NgO x HCl (428.5/465.0) Massenspektrum: (M+H) + = 429 - 134 -C 25 H 28 NgO x HCl (428.5 / 465.0) mass spectrum: (M + H) + = 429 - 134 -
Beispiel 199.Example 199.
4- [ (5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl-carbonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl-carbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
a. [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsäure- ethyl st ra. [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzoyl) cyclohexyl] acetic acid ethyl st r
4.9 g (0.015 Mol) [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsaure werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 2.4 g (0.015 Mol) N.N' -Carbonyldiimidazol 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Lösung und Zugabe von 30 ml Methanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Solvens wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Methanol (1-5 %) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .4.9 g (0.015 mol) of [1- (4-methylamino-3-nitro-benzoyl) cyclohexyl] acetic acid are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran and, after addition of 2.4 g (0.015 mol) of NN'-carbonyldiimidazole, heated to reflux for 15 minutes . After concentrating the solution and adding 30 ml of methanol, the mixture is heated under reflux for 3 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + methanol (1-5%). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 2.4 g (48 % der Theorie).Yield: 2.4 g (48% of theory).
b. [1- (4-Methylamino-3-amino-benzoyl) -cyclohexyl] -essigsäure- me hyl est.erb. [1- (4-Methylamino-3-amino-benzoyl) cyclohexyl] acetic acid methyl est.er
Hergestellt analog Beispiel lc aus [1- (4-Methylamino-3-nitro- benzoyl) -cyclohexyl] -essigsäuremethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.Prepared analogously to Example 1c from [1- (4-methylamino-3-nitrobenzoyl) cyclohexyl] acetic acid methyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Ausbeute: 96 % der Theorie.Yield: 96% of theory.
c. 4- [ (5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) - -methyl-lH-benzimi daznl -2-yl.) -methyl ! -benzoni trilc. 4- [(5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) - -methyl-1H-benzimi daznl -2-yl.) -Methyl! -benzoni tril
Hergestellt analog Beispiel 24f aus [1- (4 -Methylamino-3 -amino- benzoyl) -cyclohexyl] -essigsäuremethylester, 4-Cyanophenylessig- säure und N.N1 -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig. Ausbeute: 66 % der Theorie,Prepared analogously to Example 24f from [1- (4-methylamino-3-amino-benzoyl) cyclohexyl] acetic acid methyl ester, 4-cyanophenylacetic acid and NN 1 -carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran / glacial acetic acid. Yield: 66% of theory,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1) - 135 -Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1) - 135 -
d. 4- [ (5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) - 1-methyl -I.H-benzimi dazol -2-yl , -methyl 1 -benzamidi n-hydrnchl nri d Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1-Ethoxycarbonylmethyl -cyclohexan-1-yl-carbonyl) -1-methyl-IH-benzimidazol -2-yl ) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 55 % der Theorie, C27H32N4O3 x HCl (460.6/497.0) Massenspektrum: (M+H) + = 461d. 4- [(5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) - 1-methyl -IH-benzimi dazol -2-yl, -methyl 1 -benzamidi n-hydrnchl nri d Manufactured analogously to Example le from 4- [(5- (1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl-carbonyl) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 55% of theory, C27H32N4O3 x HCl (460.6 / 497.0) mass spectrum: (M + H) + = 461
Beispiel 193Example 193
4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl-phosphinyl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (n-pentyl-O-ethylphosphinyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. D chl or- (4-chl orphenyl . -phosphina. D chl or- (4-chl orphenyl. -Phosphine
Zu einer Suspension von 53.3 g (0.4 Mol) Aluminiumchlorid in 40 ml (0.39 Mol) Chlorbenzol werden 104.8 ml (1.2 Mol) Phos- phortrichlorid bei Raumtemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden innerhalb von 30 Minuten 37.2 ml (0.4 Mol) Phosphoroxidchlorid bei 83 °C zugetropft. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird der Rückstand mit Petrolether verrührt und abdekantiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Hochvakuum bei 57-61°C und 0.048-0.035 mbar destilliert. Ausbeute: 45.6 g (55 % d. Theorie) .104.8 ml (1.2 mol) of phosphorus trichloride are added dropwise at room temperature to a suspension of 53.3 g (0.4 mol) of aluminum chloride in 40 ml (0.39 mol) of chlorobenzene. The reaction mixture is refluxed for three hours. Then 37.2 ml (0.4 mol) of phosphorus oxychloride are added dropwise at 83 ° C. within 30 minutes. After 12 hours at room temperature, the residue is stirred with petroleum ether and decanted off. The combined organic extracts are distilled in a high vacuum at 57-61 ° C and 0.048-0.035 mbar. Yield: 45.6 g (55% of theory).
b. (4-Chl rphenyl) -phosphonigsäuredi ethyl est rb. (4-chlorophenyl) -phosphonous diethyl est r
Zu einer Lösung von 14.9 ml (0.184 Mol) Pyridin und 10.8 ml (0.184 Mol) Ethanol in 50 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb einer Stunde unter Kühlung eine Lösung von 17.9 g (0.083 Mol) Dichlor- (4 -chlorphenyl) -phosphin in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Suspension wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, abgesaugt und eingedampft. Der Rückstand wird bei 80- 83°C und 0.19 mbar destilliert. Ausbeute: 11.7 g (61 % d. Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1) - 13 6 -A solution of 17.9 g (0.083 mol) of dichloro- (4-chlorophenyl) phosphine in 20 ml is added to a solution of 14.9 ml (0.184 mol) of pyridine and 10.8 ml (0.184 mol) of ethanol in 50 ml of tetrahydrofuran within one hour with cooling Dropped tetrahydrofuran. The suspension is stirred for 72 hours at room temperature, suction filtered and evaporated. The residue is distilled at 80-83 ° C and 0.19 mbar. Yield: 11.7 g (61% of theory), Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1) - 13 6 -
C (4-Chlorphenyl ) -n-pen yl. -phnsphi nsänreethyl ester 3.5 g (15 mMol) (4 -Chlorphenyl) -phosphonigsäurediethylester und 3 ml (24.7 mMol) n-Pentylbromid werden unter Rühren 90 Minuten auf 150°C erhitzt. Die abgekühlte klare Lösung wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester (7:3 bis 1:1) eluiert.C (4-chlorophenyl) -n-pen yl. -phnsphi nsänreethyl ester 3.5 g (15 mmol) (4-chlorophenyl) -phosphonous diethyl ester and 3 ml (24.7 mmol) n-pentyl bromide are heated to 150 ° C. with stirring for 90 minutes. The cooled clear solution is chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (7: 3 to 1: 1).
Ausbeute: 2.7 g (66 % d. Theorie), C13H2oCl02P (274.74) Massenspektrum^ M+ = 274Yield: 2.7 g (66% of theory), C 13 H 2 oCl0 2 P (274.74) mass spectrum ^ M + = 274
d. .4-Chl or-3-ni tro-phenyl . -n-pentyl -phosphinsäureethyl ester Hergestellt analog Beispiel 189b aus (4 -Chlorphenyl) -n-pentyl - phosphinsäureethylester und rauchender Salpetersäure. Ausbeute: 56 % der Theorie.d. .4-Chloro-3-nitrophenyl. -n-pentyl -phosphinic acid ethyl ester Prepared analogously to Example 189b from (4-chlorophenyl) -n-pentyl - phosphinic acid ethyl ester and fuming nitric acid. Yield: 56% of theory.
e. (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -n-pentyl -phosphinsäureethyl - estere. (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -n-pentyl -phosphinic acid ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 7b aus (4-Chlor-3-nitro-phenyl) - n-pentyl-phosphinsäureethylester und Methylaminlösung. Ausbeute: 100 % der Theorie.Prepared analogously to Example 7b from (4-chloro-3-nitro-phenyl) - n-pentyl-phosphinic acid ethyl ester and methylamine solution. Yield: 100% of theory.
f-. (4 -Methylamino-3 -amino-phenyl) -n-pentyl-phosphinsäureethyl - ester ___f-. (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -n-pentyl-phosphinic acid ethyl ester ___
Hergestellt analog Beispiel lc aus (4-Methylamino-3-nitro-phe- nyl) -n-pentyl-phosphinsäureethylester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Ethanol. Ausbeute: 100 % der Theorie.Prepared analogously to Example 1c from (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -n-pentylphosphinate and palladium on activated carbon / hydrogen in ethanol. Yield: 100% of theory.
g. 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl-phosphinyl) -1-methyl-lH-benzimida-G. 4- [(5- (n-pentyl-O-ethyl-phosphinyl) -1-methyl-lH-benzimida-
-Zθl-2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 1-Zθl-2-yl) -methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus (4 -Methylamino- 3 -amino-phenyl) -n-pentyl-phosphinsäureethylester, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Eisessig. Ausbeute: 43.7 % der Theorie. - 137 -Prepared analogously to Example 24f from (4-methylamino-3-amino-phenyl) -n-pentyl-phosphinic acid ethyl ester, 4-cyanophenylacetic acid and NN'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran and glacial acetic acid. Yield: 43.7% of theory. - 137 -
h . 4 - [ ( 5 - (n-Pentyl -O-ethyl -phosphinyl ) - 1 -methyl - lH-benzimida- ol -2-yl) -methyl 1 -benzami i n-hydrnchl ori dH . 4 - [(5 - (n-Pentyl-O-ethyl-phosphinyl) - 1 -methyl - 1H-benzimidol-ol-2-yl) -methyl 1 -benzami i n -hydrochloric acid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl- phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 78 % der Theorie, c23H3l 4θ2P x HCl (426.51/462.97) Massenspektrum: (M+H) + = 427Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (n-pentyl-O-ethylphosphinyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 78% of theory, c 23 H 3l 4θ 2 P x HCl (426.51 / 462.97) mass spectrum: (M + H) + = 427
Beispiel 1 Q4Example 1 Q4
4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (N- (2-Dimethylaminoethyl) benzenesulfonylamino) -1-methyl - 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino- ethyl) -benzolsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 83 % der Theorie, C26H30N6°2S x 2 HCl (490.64/563.57) Massenspektrum: (M+H) + = 491Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 83% of theory, C 26 H 30 N 6 ° 2 S x 2 HCl (490.64 / 563.57) mass spectrum: (M + H) + = 491
Beispiel 1 5Example 1 5
4- [ (5- (n-Pentyl -phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (n-pentylphosphinyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Zu einer Lösung von 100 mg (0.2 mMol) 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl- phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid in 5 ml Methylenchlorid werden mit 1.8 ml (14 mMol) Trimethylsilylbromid gegeben. Nach Zugabe von 20 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt . Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand mit Wasser/2N Salzsäure verrieben. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, das Filtrat wird eingedampft, mehrmals mit Ethanol versetzt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol/Ace- ton verrieben, abgesaugt und getrocknet. - 13 8 -To a solution of 100 mg (0.2 mmol) of 4- [(5- (n-pentyl-O-ethyl-phosphinyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride in 5 ml Methylene chloride is added with 1.8 ml (14 mmol) of trimethylsilyl bromide. After adding 20 ml of methylene chloride, the reaction mixture is stirred for 6 days at room temperature. After evaporation of the solvent, the residue is triturated with water / 2N hydrochloric acid. The solid formed is suction filtered, the filtrate is evaporated, ethanol is added several times and the mixture is evaporated. The residue is triturated with methanol / acetone, suction filtered and dried. - 13 8 -
Ausbeute: 70 mg (74 % der Theorie) C21H27N4O2P x HCl (398.45/434.91) Massenspektrum: (M+H) + = 399Yield: 70 mg (74% of theory) C21H27N4O2P x HCl (398.45 / 434.91) Mass spectrum: (M + H) + = 399
Beispiel 196Example 196
4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethoxycarbonylmethyl-phosphinyl) - 1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (n-Pentyl-O-ethoxycarbonylmethylphosphinyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 4- [ (5- (n-Pentyl-phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzonitri 1a. 4- [(5- (n-pentylphosphinyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl 1 -benzonitri 1
0.6 g (1.5 mMol) 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethyl-phosphinyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 45 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2 ml (15.4 mMol) Trimethylbromsilan versetzt und 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen des Solvens wird der Rückstand mit Eiswasser versetzt und mit Natriumacetat auf pH 6 gestellt . Nach zwei Stunden wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 0.37 g (66 % d. heorie),0.6 g (1.5 mmol) of 4- [(5- (n-pentyl-O-ethyl-phosphinyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in 45 ml of methylene chloride, with 2 ml (15.4 mmol) of trimethylbromosilane were added and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. After evaporation of the solvent, the residue is mixed with ice water and adjusted to pH 6 with sodium acetate. After two hours, the precipitate formed is suction filtered and dried. Yield: 0.37 g (66% of theory),
Rf-Wert: 0.35 (Reversed Phase, 5%ige Natriumchloridlösung/Me- thanol = 1:2)Rf value: 0.35 (reversed phase, 5% sodium chloride solution / methanol = 1: 2)
b. 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethoxycarbonylmethyl-phosphinyl) -1-methyl- IH-ben i i da ol -2-yl . -methyl.l -benznn tri 1b. 4- [(5- (n-Pentyl-O-ethoxycarbonylmethylphosphinyl) -1-methyl-IH-ben i i da ol -2-yl. -Methyl.l -benznn tri 1
Zu einer Lösung von 370 mg (0.97 mMol) 4- [ (5- (n-Pentyl-phos- phinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril in 7 ml Dimethylformamid werden 170 mg (1.2 mMol) Kaliumcarbonat und 130 mg (1.2 mMol) Bromessigsäureethylester gegeben. Das Reaktiongemisch wird 20 Minuten auf 50°C erhitzt, nach Abkühlung auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Citronensäure und Natriumcar- bonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Ethanol (25:1 und 10:1) eluiert. Ausbeute: 0.4 g (88 % d. Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1) - 139 -170 mg are added to a solution of 370 mg (0.97 mmol) of 4- [(5- (n-pentyl-phosphinyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile in 7 ml of dimethylformamide (1.2 mmol) of potassium carbonate and 130 mg (1.2 mmol) of ethyl bromoacetate. The reaction mixture is heated to 50 ° C. for 20 minutes, poured into ice water after cooling and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with citric acid and sodium carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / ethanol (25: 1 and 10: 1). Yield: 0.4 g (88% of theory), Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1) - 139 -
c. 4- [ (5-n-Pentyl-O-ethoxycarbonylmethyl-phosphinyl) -1-methyl-c. 4- [(5-n-pentyl-O-ethoxycarbonylmethylphosphinyl) -1-methyl-
1H-benzi azol -2-yl) -methyl 1 -ben amidin-hydrnchl nri d1H-benzi azole -2-yl) -methyl 1 -ben amidine-hydrnchl nri d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-n-Pentyl-O-ethoxy- carbonylmethyl-phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 76 % der Theorie, C25H33N4O4P X HCl (484.55/521.01) Massenspektrum: (M+H) + = 485Prepared analogously to Example le from 4- [(5-n-pentyl-O-ethoxycarbonylmethylphosphinyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 76% of theory, C25H33N4O4P X HCl (484.55 / 521.01) mass spectrum: (M + H) + = 485
Beispiel 197Example 197
4- [ (5- (n-Pentyl-O-carboxymethyl-phosphinyl) -1-methyl-IH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (n-Pentyl-O-carboxymethylphosphinyl) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (n-Pentyl-O-ethoxycar- bonylmethyl-phosphinyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . Ausbeute: 74 % der Theorie, C23H29N4O4P X HCl (456.49/492.95) Massenspektrum: (M+H) + = 457Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (n-pentyl-O-ethoxycarbonylmethylphosphinyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 74% of theory, C23H29N4O4P X HCl (456.49 / 492.95) mass spectrum: (M + H) + = 457
Beispiel 1 8Example 1 8
4- [ (5- (1-Carboxymethyl-cyclohexan-1-yl-carbonyl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin4- [(5- (1-Carboxymethylcyclohexan-1-ylcarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine
Zu einer Lösung von 160 mg (4 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser und 20 ml Ethanol werden 400 mg (0.8 mMol) 4- [ (5- ( 1-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan- 1-yl-carbonyl) -1-methyl-IH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid gegeben. Nach zwei Stunden bei Raumtemperatur wird die Lösung eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Eisessig angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 250 mg (72 % d. Theorie) ,400 mg (0.8 mmol) of 4- [(5- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexan-1-yl-carbonyl) -1-methyl- to a solution of 160 mg (4 mmol) of sodium hydroxide in 5 ml of water and 20 ml of ethanol. IH-benz-imidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride. After two hours at room temperature, the solution is concentrated, the residue is dissolved in water and acidified with glacial acetic acid. The precipitate is filtered off and dried. Yield: 250 mg (72% of theory),
C25H28N4°3 (432.5) Massenspektrum: (M+H) + = 433 - 140 - C 25 H 28 N 4 ° 3 (432.5) mass spectrum: (M + H) + = 433 - 140 -
Beispiel i 9Example i 9
4- [ (5- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (2-oxopiperidin-l-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a . 4 -Fluor- 3 -n i tro-N- ( 5 -brnmbutyl oxy) -an il i.na. 4 -Fluor- 3 -n i tro-N- (5 -brnmbutyl oxy) -an il i.n.
Zu einer Lösung von 3.7 g (0.024 Mol) 4-Fluor-3-nitro-anilin in 100 ml Tetrahydrofuran werden nach Zugabe von 3 ml Triethylamin bei Raumtemperatur 4.8 g (0.024 Mol) 5-Bromvaleriansäurechlorid zugetropft . Anschließend wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 7.0 g (92 % d. Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7)After adding 3 ml of triethylamine, 4.8 g (0.024 mol) of 5-bromovaleric acid chloride are added dropwise to a solution of 3.7 g (0.024 mol) of 4-fluoro-3-nitro-aniline in 100 ml of tetrahydrofuran. The mixture is then stirred at room temperature for two hours and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and concentrated. Yield: 7.0 g (92% of theory), Rf value: 0.6 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 7)
b. 4- (2-Oxo-p peri in-l -yl . -2-ni ro-f1 uorbenzolb. 4- (2-Oxo-p peri in-l -yl. -2-ni ro-f1 uorbenzene
Zu einer Suspension von 1.0 g (21.9 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 7.0 g (21.9 mMol) 4-Fluor-3-nitro-N- (5-brombutyl- oxy) -anilin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 30 Minuten wird auf Eiswasser gegossen, das Tetrahydrofuran abdestil¬ liert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (7:3) eluiert. Ausbeute: 4.1 g (79 % der Theorie), Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:7)A solution of 7.0 g (21.9 mmol) of 4-fluoro-3-nitro-N- (5-bromobutyloxy) is added to a suspension of 1.0 g (21.9 mmol) of sodium hydride (50% in oil) in 200 ml of tetrahydrofuran at room temperature ) Aniline added dropwise in 50 ml of tetrahydrofuran. After 30 minutes, poured onto ice water, the tetrahydrofuran abdestil ¬ lines and the aqueous phase extracted with methylene chloride. The combined organic extracts are dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (7: 3). Yield: 4.1 g (79% of theory), Rf value: 0.4 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 3: 7)
c ,4- (2-0xo-piperi,din-l-yl) -2-nitro-N-mef.hyl -anilin Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4- (2-0xo-piperidin-l-yl) - 2-nitro-fluorbenzol und wäßriger Methylaminlösung. Ausbeute: 92 % der Theorie, Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:9) - 142 -c, 4- (2-0xo-piperi, din-l-yl) -2-nitro-N-mef.hyl -aniline Prepared analogously to Example 7b from 4- (2-0xo-piperidin-l-yl) - 2- nitro-fluorobenzene and aqueous methylamine solution. Yield: 92% of theory, Rf value: 0.35 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 9) - 142 -
Beispiel 201Example 201
4- [ (5- (N-Cyclohexyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclohexylmethanesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclohexyl -methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 52 % .der Theorie, C23H29N5°2S x HC1 (439.59/476.06) Massenspektrum: (M+H) + = 440Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-cyclohexylmethanesulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 52% of theory, C 23 H 29 N 5 ° 2 S x HC1 ( 439.59 / 476.06 ) mass spectrum: (M + H) + = 440
Beispiel 202Example 202
4- [ (5- (1-Methyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (1-Methylcyclohexan-l-yl-carbonyl) -1-methyl-1H-benzimizazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1-Methyl-cyclohexan- 1-yl-carbonyl-l) -methyl-IH-benzimidazol -2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C-24H28N4° x HC1 (388.5/425.0) Massenspektrum: (M+H) + = 389Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (1-methyl-cyclohexan-1-yl-carbonyl-l) -methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 63% of theory, C -24 H 28 N 4 ° x HC1 ( 388.5 / 425.0 ) mass spectrum: (M + H) + = 389
Beispiel 203Example 203
4- [ (5- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (l-isobutyl-tetrazol-5-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 4-Chl or-3-nitro-benzoesäure-i sobutyl amida. 4-chloro-3-nitro-benzoic acid-i sobutyl amide
Hergestellt analog Beispiel 24b aus 4-Chlor-3-nitro-benzoyl- chlorid, Isobutylamin und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 88 % der Theorie.Prepared analogously to Example 24b from 4-chloro-3-nitro-benzoyl chloride, isobutylamine and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 88% of theory.
b. .4- r (5- (1 -Xsobutyl -tetrazol -5-yl . -2-ni tro-chl orbenzolb. .4- r (5- (1 -Xsobutyl-tetrazol -5-yl. -2-nitro-chloro orbenzene
10.3 g (0.04 Mol) 4 -Chlor-3 -nitro-benzoesäure-isobutylamid werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2.6 g (0.04 Mol) - 141 -10.3 g (0.04 mol) of 4-chloro-3-nitro-benzoic acid isobutylamide are dissolved in 200 ml of methylene chloride and mixed with 2.6 g (0.04 mol) - 141 -
d. 4- (2-Oxo-piperidin-l -yl) -2 -ami.nn-N-methyl -ani 1 in Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- (2-Oxo-piperidin-l-yl) - 2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 97 % der Theorie, Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)d. 4- (2-Oxo-piperidin-l -yl) -2 -ami.nn-N-methyl -ani 1 in Manufactured analogously to Example lc from 4- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -2-nitro N-methyl-aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. Yield: 97% of theory, Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e 4- [ (5- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl 1 -benzonitri 1e 4- [(5- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl 1 -benzonitri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4- (2-0xo-piperidin-l-yl) - 2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig. Ausbeute: 35 % der Theorie, Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Prepared analogously to Example 24f from 4- (2-0xo-piperidin-l-yl) -2-amino-N-methyl-aniline, 4-cyanophenylacetic acid and N.N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran / glacial acetic acid. Yield: 35% of theory, Rf value: 0.23 (silica gel, methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f . 4- [ (5- (2-Oxo-piperidin-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) • methyl! -benzami di n-hydrochl orif. 4- [(5- (2-oxopiperidin-l-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) • methyl! -benzami di n-hydrochl ori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-0xo) piperidin-1-yl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 87 % der Theorie, C21H23 5O x HCl ( 361.5/397.9) Massenspektrum: (M+H) + = 362Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2-0xo) piperidin-1-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 87% of theory, C21H23 5O x HCl (361.5 / 397.9) mass spectrum: (M + H) + = 362
Be i spi e l 200Example 200
4- [ (5- (n-Butan-sultam-2-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (n-Butanesultam-2-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (n-Butan-sultam-2-yl) l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 77 % der Theorie, C20H23 5O2S x HCl (397.5/434.0) Massenspektrum: (M+H) + = 398 - 143 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (n-butanesultam-2-yl) 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 77% of theory, C20H23 5O2S x HCl (397.5 / 434.0) mass spectrum: (M + H) + = 398 - 143 -
Natriumazid versetzt. Anschließend werden bei 0°C 6.7 ml (0.04 Mol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Danach wird die Reaktion 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 5%iger Natriumcarbonatlösung versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (0-1%) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt .Sodium azide added. Then 6.7 ml (0.04 mol) of trifluoromethanesulfonic anhydride are added dropwise at 0 ° C. The reaction is then stirred at room temperature for 40 hours and 5% sodium carbonate solution is added. The organic phase is separated off, dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + ethanol (0-1%). The desired fractions are combined and concentrated.
Ausbeute: 3.6 g (32 % der Theorie), C11H12C1N502 (281.7) Massenspektrum: M+ = 281Yield: 3.6 g (32% of theory), C 11 H 12 C1N 5 0 2 (281.7) mass spectrum: M + = 281
c . 4- r (5- (1 -T obutyl -tetrazol -5-yl ) -2-ni tro-N-methyl -a i 1 inc. 4- r (5- (1 -T obutyl-tetrazol -5-yl) -2-nitro-N-methyl-a i 1 in
Hergestellt analog Beispiel 7b aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol-Prepared analogously to Example 7b from 4- [(5- (1-isobutyl-tetrazole-
5-yl) -2-nitro-chlorbenzol und Methylaminlösung.5-yl) -2-nitro-chlorobenzene and methylamine solution.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
d. 4- r (5- (1 -Xsobutyl -tetrazol -5-yl . -2 -am no-N-methyl-anilin Hergestellt analog Beispiel 24e aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetra- zol-5-yl) -2-nitro-N-methyl-anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol.d. 4- r (5- (1 -Xsobutyl-tetrazol -5-yl. -2 -am no-N-methyl-aniline Prepared analogously to Example 24e from 4- [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5- yl) -2-nitro-N-methyl-aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.3 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e. 4- [ (5- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yll-methyl-lH-benzimidazol-e. 4- [(5- (l-isobutyl-tetrazol-5-yll-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl ) -methyl 1 -benzoni t i 12-yl) -methyl 1 -benzoni t i 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl) -2-amino-N-methyl-anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eisessig. Ausbeute: 86 % der Theorie,Prepared analogously to Example 24f from 4- [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl) -2-amino-N-methyl-aniline, 4-cyanophenylacetic acid and NN'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran, glacial acetic acid. Yield: 86% the theory
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 144 -Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) - 144 -
f . 4- [ (5- (l-Isobutyl-tetrazol-5-yll-methyl-lH-benzimidazol-f. 4- [(5- (l-isobutyl-tetrazol-5-yll-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl . -merhyl 1 -benzami -hydrochlori2-yl. -merhyl 1 -benzami -hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1-Isobutyl-tetrazol- 5-yl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 44 % der Theorie, C21H24N8 HCl (388.5/425.0) Massenspektrum: (M+H) + = 389Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (1-isobutyl-tetrazol-5-yl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 44% of theory, C 21 H 24 N 8 HCl (388.5 / 425.0) mass spectrum: (M + H) + = 389
Beispiel 2Q4Example 2Q4
4- [ (5-Phenyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5-phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 2 -Nitro-4 -phenyl -N-methyl -acetani 1 i da. 2 -Nitro-4-phenyl -N-methyl-acetani 1 i d
3.0 g (11.7 mMol) 2-Nitro-4-phenylacetanilid werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur portionsweise mit 576 mg (12 mMol) Natriumhydrid (50%ig in Öl) versetzt. Nach 30 Minuten bei 65°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 3 ml Methyliodid versetzt und 30 Minuten gerührt. Der Ansatz wird in gesättigte Natriumchloridlösung eingerührt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (0-5 %) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 3.2 g (100 % der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)3.0 g (11.7 mmol) of 2-nitro-4-phenylacetanilide are dissolved in 70 ml of dimethylformamide and 576 mg (12 mmol) of sodium hydride (50% in oil) are added in portions at room temperature. After 30 minutes at 65 ° C., the reaction mixture is cooled to room temperature, 3 ml of methyl iodide are added and the mixture is stirred for 30 minutes. The mixture is stirred into saturated sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water, dried and concentrated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + ethanol (0-5%). The desired fractions are combined and concentrated. Yield: 3.2 g (100% of theory), Rf value: 0.43 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b . 2 -Ni t rn-4 -phenyl -N-methyl - an i l i nb. 2 -Ni t rn-4 -phenyl -N-methyl - an i l i n
3.2 g (11.7 mMol) 2-Nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilid werden in 99 ml halbkonzentrierter Salzsäure 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt . Die Lösung wird abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert . Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumhy- drogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chroma-togra- - 145 -3.2 g (11.7 mmol) of 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-acetanilide are refluxed in 99 ml of semi-concentrated hydrochloric acid for 7 hours. The solution is cooled and extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water and sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue is chroma-togra- on silica gel - 145 -
phiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute: 2.0 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.8 (Kieselgel; Methylenchlorid)phated and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and concentrated. Yield: 2.0 g (75% of theory), Rf value: 0.8 (silica gel; methylene chloride)
c . 2 -Amino-4 -phenyl -N-methyl -ani 1 inc. 2-amino-4-phenyl-N-methyl -ani 1 in
Hergestellt analog Beispiel lc aus 2 -Nitro-4 -phenyl-N-methyl- anilin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Ausbeute: 91 % der Theorie, Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Prepared analogously to Example 1c from 2-nitro-4-phenyl-N-methyl-aniline and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. Yield: 91% of theory, Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d. 4- [ (5-Phenyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo- nitrild. 4- [(5-phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzo-nitrile
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 2-Amino-4-phenyl-N-methyl- anilin, 4-Cyanophenylessigsäure und N.N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Eisessig.Prepared analogously to Example 24f from 2-amino-4-phenyl-N-methyl-aniline, 4-cyanophenylacetic acid and N.N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran and glacial acetic acid.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
e . 4- [ (5-Phenyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzami- din-hydrochl ori de. 4- [(5-phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ ( 5-Phenyl-1-methyl -1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5-phenyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 60 % der Theorie, C22H20N4 x HCl (340.4/376.9) Massenspektrum: (M+H) + = 341 Yield: 60% of theory, C 22 H 20 N 4 x HCl (340.4 / 376.9) mass spectrum: (M + H) + = 341
- 146 -- 146 -
Beispiel 205Example 205
4- [ (5- ( (1-Methyl-cyclohexan-1-yl) -ethoxycarbonylmethyloxyimino- methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- ((1-Methyl-cyclohexan-1-yl) ethoxycarbonylmethyloxyimino-methylene) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
a. 4- [ (5- ( (1-Methyl-cyclohexan-1-yl) -ethoxycarbonylmethyloxy- imino-methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzo- nitril =a. 4- [(5- ((1-Methylcyclohexan-1-yl) ethoxycarbonylmethyloxyimino-methylene) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzo-nitrile =
750 mg (2 mMol) 4- [ (5- (1-Methyl-cyclohexan-l-yl-carbonyl) - l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril (hergestellt analog Beispiel 194) und 645 mg (3 mMol) Carboxymethoxylamin werden in 10 ml Methanol und 1 ml Wasser zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert , der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid + Ethanol (5-10 %) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingeengt.750 mg (2 mmol) of 4- [(5- (1-methyl-cyclohexan-1-yl-carbonyl) - 1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile (prepared as in Example 194) and 645 mg (3 mmol) of carboxymethoxylamine are refluxed in 10 ml of methanol and 1 ml of water for two hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride + ethanol (5-10%). The desired fractions are combined and concentrated.
Ausbeute: 450 mg (54 % der Theorie),Yield: 450 mg (54% of theory),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
b. 4- [ (5- ( (1-Methyl-cyclohexan-1-yl) -ethoxycarbonylmethyloxy- imino-methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benz- amidin-hydrochl oridb. 4- [(5- ((1-Methylcyclohexan-1-yl) ethoxycarbonylmethyloxyimino-methylene) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- ( ( 1-Methyl-cyclohexan- 1-yl) -ethoxycarbonylmethyloxyimino-methylen) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- ((1-methylcyclohexan-1-yl) ethoxycarbonylmethyloxyimino-methylene) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 41 % der Theorie, C28H35N5°3 x HCl (489.6/526.1) Massenspektrum: (M+H) + = 490 - 147 -Yield: 41% of theory, C 28 H 35 N 5 ° 3 x HCl (489.6 / 526.1) mass spectrum: (M + H) + = 490 - 147 -
Beispiel 206Example 206
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentylmethanesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl -methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 65 %_ der Theorie, C22H27N5O2S x HCl (425.56/462.02) Massenspektrum: (M+H) + = 426Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-cyclopentylmethanesulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 65% of theory, C22H27N5O2S x HCl (425.56 / 462.02) mass spectrum: (M + H) + = 426
Beispiel 207Example 207
4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl-ethyl) -isobutylaminocarbonyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl) -isobutylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl - ethyl) -isobutylaminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 54 % der Theorie, C26H33N503 x HCl (463.59/500.06) Massenspektrum: (M+H) + = 464Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -isobutylaminocarbonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 54% of theory, C 26 H 33N 5 0 3 x HCl (463.59 / 500.06) mass spectrum: (M + H) + = 464
Beispiel 208Example 208
4- [ (5- (N- (2-Carboxy-ethyl) -isobutylaminocarbonyl) - 1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin4- [(5- (N- (2-Carboxyethyl) isobutylaminocarbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 198 aus 4- [ (5- (N- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl) -isobutylaminocarbonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol Ausbeute: 72 % der Theorie, C24H29N5O3 (435.5) Massenspektrum: (M+H) + = 436 - 148 -Prepared analogously to Example 198 from 4- [(5- (N- (2-ethoxycarbonyl-ethyl) -isobutylaminocarbonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol Yield: 72% of theory, C24H29N5O3 (435.5) mass spectrum: (M + H) + = 436 - 148 -
Beispiel 209Example 209
4- [ (5-tert .Butylcarbonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-tert-Butylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-tert .Butylcarbonyl- l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 50 % _der Theorie, C21H24N4° x HCl (348.5/384.9) Massenspektrum: (M+H) + = 349Prepared analogously to Example le from 4- [(5-tert-butylcarbonyl-1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 50% of theory, C 21 H 24 N 4 ° x HCl (348.5 / 384.9) mass spectrum: (M + H) + = 349
Beispiel 910Example 910
4- [ (5- (1-Methyl-cyclopentan-l-yl-carbonyl) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (1-Methylcyclopentan-l-yl-carbonyl) -1-methyl-1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1-Methyl-cyclopentan- 1-yl-carbonyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 55 % der Theorie, C23H26N4° x Hcl (374.5/411.0) Massenspektrum: (M+H) + = 375Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (1-methyl-cyclopentan-1-yl-carbonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 55% of theory, C 23 H 26 N 4 ° x Hcl ( 374.5 / 411.0 ) mass spectrum: (M + H) + = 375
Beispiel 211Example 211
4- [ (5- (S-Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (S-Cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 1-Chl or-4-cyol ohexansulf nyl -2-ni trobenzola. 1-chloro-4-cyol ohexanesulfonyl -2-ni trobenzene
16.4 g (0.095 Mol) 4-Chlor-3-nitroanilin werden in 150 ml Salzsäure (12%) suspendiert und bei 2-5°C mit einer Lösung von 6.55 g (0.095 Mol) Natriumnitrit in 12 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zu einer Suspension von 11.6 ml (0.095 Mol) Cyclohexylmercaptan in 175 ml Natronlauge (15%) getropft, mit 10 g Kupferpulver versetzt und anschließend 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden mit - 149 -16.4 g (0.095 mol) of 4-chloro-3-nitroaniline are suspended in 150 ml of hydrochloric acid (12%) and a solution of 6.55 g (0.095 mol) of sodium nitrite in 12 ml of water is added at 2-5 ° C. The reaction mixture is added dropwise to a suspension of 11.6 ml (0.095 mol) of cyclohexyl mercaptan in 175 ml of sodium hydroxide solution (15%), mixed with 10 g of copper powder and then heated to 80 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture is extracted with methylene chloride and the organic extracts are extracted with - 149 -
Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Cy- clohexan/Essigester (9:1 und 4:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 15.7 g (61 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Aluminiumoxid, Petrolether)Washed hydrochloric acid and water, dried and concentrated. The residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with cyclohexane / ethyl acetate (9: 1 and 4: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 15.7 g (61% of theory), Rf value: 0.3 (aluminum oxide, petroleum ether)
b. 1 -Chl nr-4-cyclohexansul inyl -2-ni trobenzolb. 1 -Chl no-4-cyclohexanesulfinyl -2-nitrobenzene
11.6 g (0.043 Mol) l-Chlor-4-cyclohexansulfanyl-2-nitrobenzol werden in 200 ml Acetanhydrid gelöst und bei 10°C mit 4.4 g (0.038 Mol) Perhydrol versetzt. Die Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft . Der Rückstand wird mit Eis und Ammoniak versetzt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Cyclohexan/Essigester 7:3 und 1:2 eluiert .11.6 g (0.043 mol) l-chloro-4-cyclohexanesulfanyl-2-nitrobenzene are dissolved in 200 ml acetic anhydride and 4.4 g (0.038 mol) perhydrol are added at 10 ° C. The solution is stirred for 48 hours at room temperature and evaporated. The residue is mixed with ice and ammonia and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with cyclohexane / ethyl acetate 7: 3 and 1: 2.
Ausbeute: 6.7 g (54 % der Theorie), Rf-Wert: 0.9 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1)Yield: 6.7 g (54% of theory), Rf value: 0.9 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
c. 1 -Chl o-r-4 -cyclohexyl sul fimi doyl -2-ni trobenzolc. 1 -Chl o-r-4 -cyclohexyl sul fimi doyl -2-ni trobenzene
8-.4 g (0.029 Mol) l-Chlor-4-cyclohexansulfinyl-2-nitrobenzol , 24.8 g (0.086 Mol) O-Mesitylen-sulfonyl-acetohydroxamsäure- ethylester und 28.6 g (0.15 Mol) p-Toluolsulfonsäure werden in 160 ml Dimethylformamid gelöst und 90 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser verdünnt und mit Natriumcarbonat versetzt. Nach Extraktion mit Essigester werden die vereinigten organischen Phasen mit Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedamft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (50:1 und 30:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .8-.4 g (0.029 mol) of l-chloro-4-cyclohexanesulfinyl-2-nitrobenzene, 24.8 g (0.086 mol) of ethyl O-mesitylene-sulfonyl-acetohydroxamic acid and 28.6 g (0.15 mol) of p-toluenesulfonic acid are dissolved in 160 ml Dissolved dimethylformamide and stirred for 90 hours at room temperature. It is then diluted with ice water and mixed with sodium carbonate. After extraction with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with sodium chloride, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol (50: 1 and 30: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 7.1 g (81 % der Theorie), Rf-Wert: 0.3 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 2:1) - 150 -Yield: 7.1 g (81% of theory), Rf value: 0.3 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1) - 150 -
d . 1-Chlor-4 -cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl-d. 1-chloro-4-cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl-
2-ni.trobenzol2-ni.trobenzene
Zu einer Lösung von 3.1 g (0.01 Mol) l-Chlor-4-cyclohexylsulf- imidoyl-2 -nitrobenzol in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei 5°C eine Lösung von 1.4 g (0.012 Mol) Kalium-tert .butylat in 5 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 4.4 g (0.02 Mol) Di-tert .butyldicarbonat in 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ammoniumchloridlösung verrührt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Cyclohexan (9:1 und 4:1) eluiert.A solution of 1.4 g (0.012 mol) of potassium tert-butoxide in 5 ml of tetrahydrofuran is added to a solution of 3.1 g (0.01 mol) of 1-chloro-4-cyclohexylsulfimidoyl-2-nitrobenzene in 10 ml of tetrahydrofuran dripped. After 20 minutes, a solution of 4.4 g (0.02 mol) of di-tert-butyl dicarbonate in 30 ml of tetrahydrofuran is added. After 3 hours at room temperature, the mixture is stirred with ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with water and sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / cyclohexane (9: 1 and 4: 1).
Ausbeute: 2.7 g (65 % der Theorie),Yield: 2.7 g (65% of theory),
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)Rf value: 0.5 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
e . l-Methylamino-4-cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl -2 -ni trobenzole. l-methylamino-4-cyclohexyl-N-tert. butoxycarbonyl-sulfimidoyl -2-ni trobenzene
Hergestellt analog Beispiel 7b aus l-Chlor-4-cyclohexyl-N- tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2 -nitrobenzol und Methylamin- lösung.Prepared analogously to Example 7b from 1-chloro-4-cyclohexyl-N-tert-butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2-nitrobenzene and methylamine solution.
Ausbeute: 92 % der Theorie,Yield: 92% of theory,
Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Cyclohexan/Essigester = 1:1)Rf value: 0.6 (silica gel; cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
f . l-Methylamino-2-amino-4-cyclohexyl-N-tert . butoxycarbonyl- sul imi oyl -ben nlf. l-methylamino-2-amino-4-cyclohexyl-N-tert. butoxycarbonyl-sul imi oyl -ben nl
Hergestellt analog Beispiel lc aus l-Methylamino-4-cyclohexyl- N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2 -nitrobenzol und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methanol. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.Prepared analogously to Example 1c from 1-methylamino-4-cyclohexyl-N-tert. Butoxycarbonyl-sulfimidoyl-2-nitrobenzene and palladium on activated carbon / hydrogen in methanol. The raw product is further implemented without purification.
g. 4- [(5- (Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl) -1-me- thyl -ιτ-τ-benzimi dazol -2-yl ) -methyl 1 -benzoni t i 1G. 4- [(5- (Cyclohexyl-N-tert. Butoxycarbonyl-sulfimidoyl) -1-methyl -ιτ-τ-benzimi dazol -2-yl) methyl 1 -benzoni t i 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 1-Methylamino-2-amino-Prepared analogously to Example 24f from 1-methylamino-2-amino
4 -cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sulfimidoyl-benzol , 4-Cy- anophenylessigsäure und N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydro- furan/Eisessig . - 151 -4-cyclohexyl-N-tert. Butoxycarbonyl-sulfimidoyl-benzene, 4-cyano-phenylacetic acid and N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran / glacial acetic acid. - 151 -
Ausbeute: 40.6 % der Theorie, Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Essigester)Yield: 40.6% of theory, Rf value: 0.5 (silica gel; ethyl acetate)
h. 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-H. 4- [(5- (cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl . -methyl! -benzonitril2-yl. -methyl! -benzonitrile
1.3 g (2.6 mMol) 4- [ (5- (Cyclohexyl-N-tert .butoxycarbonyl-sul- fimidoyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 15 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 10 ml 6N Salzsäure 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Die Lösung wird mit Eis verdünnt, mit Ammoniak versetzt und mit Essigester extrahiert . Die organische Phase wird mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1.0 g (98 % der Theorie), Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)1.3 g (2.6 mmol) of 4- [(5- (cyclohexyl-N-tert-butoxycarbonylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile are dissolved in 15 ml of dioxane and after adding 10 ml of 6N hydrochloric acid, stirred for 8 hours at room temperature. The solution is diluted with ice, mixed with ammonia and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and sodium chloride solution, dried and evaporated. Yield: 1.0 g (98% of theory), Rf value: 0.65 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
i . 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-i. 4- [(5- (cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl . -methyl 1 -ben ami in-hydrochlori2-yl. -methyl 1 -ben ami in-hydrochlori
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 90 % der Theorie, C.22H27N5OS x HCl (409.56/446.02) Massenspektrum: (M+H) + = 410Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (cyclohexylsulfimidoyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 90% of theory, C.22H27N5OS x HCl (409.56 / 446.02) mass spectrum: (M + H) + = 410
Beispiel 219Example 219
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] benzamidine hydrochloride
a. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] - benzonitril und 5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-IH-benz- i i da-znl -2-yl . - (ethoxycarbonylmethyl )methyl.enl -benzonitril 0.7 g (1.78 mMol) 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 1 g (7.25 mmMol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 0.45 ml (4.0 mMol) Bromessigsäureethylester 95 Stunden zum - 152 -a. 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] - benzonitrile and 5- (cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-IH-benz - ii da-znl -2-yl. - (ethoxycarbonylmethyl) methyl.enl -benzonitrile 0.7 g (1.78 mmol) 4- [(5- (cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and 1 g (7.25 mmol ) Potassium carbonate are dissolved in 100 ml acetone and after adding 0.45 ml (4.0 mmol) ethyl bromoacetate for 95 hours - 152 -
Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Essigester/Ethanol (1:0 und 9:1) eluiert wird.Reflux heated. The precipitate is filtered off, the mother liquor is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / ethanol (1: 0 and 9: 1).
Ausbeute: 0.2 g (20 % der Theorie) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzonitril , C30H36N4O5S (564), Massenspektrum M+ = 564 und 0.2 g (20% der Theorie), 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1- methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] - benzonitril, C26H30N5θ3S (478.6), Massenspektrum: M+= 478Yield: 0.2 g (20% of theory) 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] -benzonitrile, C30H36N4O5S (564), Mass spectrum M + = 564 and 0.2 g (20% of theory), 4- [(5- (cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] - benzonitrile, C 26 H3 0 N5θ 3 S (478.6), mass spectrum: M + = 478
b. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-rae- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] - benzamidin-hydrochloridb. 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-rathethyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] - benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -cyclohexylsulfimidoyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 31 % der Theorie, C3oH39N5θ5S x HCl (581.75/618.21) Massenspektrum: (M+H) + = 582Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl -cyclohexylsulfimidoyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 31% of theory, C 3 oH3 9 N 5 θ5S x HCl (581.75 / 618.21) mass spectrum: (M + H) + = 582
Bei spi l 213At game 213
4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (Cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Cyclohexyl-sulfimidoyl) - l-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylen] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 70 % der Theorie, C26H33N5O3S x HCl (495.66/532.12) Massenspektrum: (M+H) + = 496 - 153 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (cyclohexylsulfimidoyl) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) - (ethoxycarbonylmethyl) methylene] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 70% of theory, C26H33N5O3S x HCl (495.66 / 532.12) mass spectrum: (M + H) + = 496 - 153 -
Beispiel 214Example 214
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-methoxycarbonylpropionylamino) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentyl-3-methoxycarbonylpropionylamino) -1-methyl - 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-meth- oxycarbonylpropionylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 81 % der Theorie, C2gH31N5θ3 x HCl (461.57/498.04) Massenspektrum: (M+H) + = 462Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-cyclopentyl-3-methoxycarbonylpropionylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 81% of theory, C 2 gH 31 N 5 θ3 x HCl (461.57 / 498.04) mass spectrum: (M + H) + = 462
(M+2H)++ = 231.7(M + 2H) ++ = 231.7
(M+H+Na)++ = 242.8(M + H + Na) ++ = 242.8
Beispiel 215Example 215
4- [ (5- (N-Acetyl-cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Acetylcyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
150 mg (0.29 mMol) 4- [ (5- (N-Acetyl-cyclohexylsulfimidoyl) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Eisessig suspendiert und nach Zugabe von 3 ml Acetanhydrid 75 Minuten bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 70°C eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet . Ausbeute: 150 mg (100 % der Theorie), C24H29N5°2S x HCl (451.6/488.06) Massenspektrum: (M+H) + = 452150 mg (0.29 mmol) of 4- [(5- (N-acetyl-cyclohexylsulfimidoyl) - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride are suspended in 5 ml of glacial acetic acid and after addition of 3 ml of acetic anhydride stirred at 40 ° C for 75 minutes. The reaction mixture is evaporated at 70 ° C., the residue is triturated with ether, suction filtered and dried. Yield: 150 mg (100% of theory), C 24 H 29 N 5 ° 2 S x HCl (451.6 / 488.06) Mass spectrum: (M + H) + = 452
Beispiel 21Example 21
4- [ (5- (N- (3-carboxypropionyl) -cyclohexylsulfimidoyl) - 1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N- (3-carboxypropionyl) cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
210 mg (0.4 mMol) 4- [ (5- (Cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 5 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 61 mg (0.6 mMol) Bernsteinsäureanhydrid 1 Stunde bei 70°C gerührt. Der Eisessig wird - 154 -210 mg (0.4 mmol) of 4- [(5- (cyclohexylsulfimidoyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride are dissolved in 5 ml of glacial acetic acid and after addition of 61 mg (0.6 mmol ) Succinic anhydride stirred at 70 ° C for 1 hour. The glacial acetic acid will - 154 -
abdestilliert, der Rückstand mit Ether und Aceton verrieben, abgesaugt und getrocknet .distilled off, the residue triturated with ether and acetone, suction filtered and dried.
Ausbeute: 200 mg (86 % der Theorie), c26H3lN504S x HCl (509.64/546.1)Yield: 200 mg (86% of theory), c 26 H 3 IN 5 0 4 S x HCl (509.64 / 546.1)
Massenspektrum: (M+H) + = 510Mass spectrum: (M + H) + = 510
Beispiel 217Example 217
4- [ (5 -Phenylsulfonyl-1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid4- [(5 -phenylsulfonyl-1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 4 -Benzol sul fonyl -phenyl mina. 4 -Benzene sul fonyl -phenyl min
Hergestellt analog Beispiel lc aus 4-Nitrodiphenylsulfon und Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Methanol .Prepared analogously to Example 1c from 4-nitrodiphenyl sulfone and hydrogen / palladium on activated carbon in methylene chloride / methanol.
Ausbeute: 99 % der Theorie, Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Yield: 99% of theory, Rf value: 0.6 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b. N- (4-Benzol sul fonyl -phenyl ) -methansulfonami d Hergestellt analog Beispiel ld aus 4 -Benzolsulfonyl-phenylamin und Methansulfonsäurechlorid in Pyridin.b. N- (4-Benzene sul fonyl-phenyl) -methanesulfonami d Prepared analogously to Example 1d from 4-benzenesulfonyl-phenylamine and methanesulfonic acid chloride in pyridine.
Ausbeute: 81 % der Theorie,Yield: 81% of theory,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c. N- (4-Benzol sul fonyl - -ni tro-phenyl . -methansul ona id Hergestellt analog Beispiel 189b aus N- (4 -Benzolsulfonyl-phen- yl) -methansulfonamid und rauchender Salpetersäure. Ausbeute: 90 % der Theorie,c. N- (4-benzenesulfonyl - -nipro-phenyl. -Methansulfonamide) Prepared analogously to Example 189b from N- (4-benzenesulfonyl-phen-yl) -methanesulfonamide and fuming nitric acid. Yield: 90% of theory,
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.62 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d. N- (4-Benzolsulfonyl-2-nitro-phenyl) -N-methyl-methansulfonamid. N- (4-benzenesulfonyl-2-nitro-phenyl) -N-methyl-methanesulfonami
Hergestellt analog Beispiel 204a aus N- (4-Benzolsulfonyl-2-ni- tro-phenyl) -methansulfonamid, Methyliodid und Natriumhydrid in Dimethylformamid.Prepared analogously to Example 204a from N- (4-benzenesulfonyl-2-nitrophenyl) methanesulfonamide, methyl iodide and sodium hydride in dimethylformamide.
Ausbeute: 50 % der Theorie,Yield: 50% of theory,
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester) - 155 -Rf value: 0.63 (silica gel; ethyl acetate) - 155 -
e . ( 4 -Benzol su l onyl - -n itro-phenyl . -N-methyl me. (4 -Benzene su l onyl - -n itro-phenyl. -N-methyl m
7,2 g (19.4 mMol) N- ( -Benzolsulfonyl-2 -nitro-phenyl ) -N-methyl- methansulfonamid werden in 70 ml konz. Schwefelsäure 15 Minuten auf 130°C erhitzt. Anschließend wird auf Eiswasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .7.2 g (19.4 mmol) of N- (-Benzenesulfonyl-2-nitro-phenyl) -N-methyl-methanesulfonamide are concentrated in 70 ml. Sulfuric acid heated to 130 ° C for 15 minutes. It is then poured onto ice water, the precipitate which has separated out is filtered off with suction, washed with water and dried.
Ausbeute: 5.5 g (97 % der Theorie),Yield: 5.5 g (97% of theory),
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:1)Rf value: 0.73 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 1)
f. (4 -Benzol sul fonyl - -amino-phenyl ) -N-methyl min Hergestellt analog Beispiel lc aus (4-Benzolsulfonyl-2-nitro- phenyl) -methyl-amin und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .f. (4-Benzene sul fonyl - -amino-phenyl) -N-methyl min Prepared analogously to Example lc from (4-benzenesulfonyl-2-nitro-phenyl) -methylamine and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
g. 4- (5-Benzolsulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethyl) - benzoni t i 1G. 4- (5-benzenesulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl) benzone i 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus (4-Benzolsulfonyl-2-amino- phenyl) -methyl-amin, 4-Cyanophenylessigsäure und N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran/Eisessig.Prepared analogously to Example 24f from (4-benzenesulfonyl-2-aminophenyl) methylamine, 4-cyanophenylacetic acid and N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran / glacial acetic acid.
Ausbeute: 80 % der Theorie,Yield: 80% of theory,
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.54 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
h. 4- (5-Benzolsulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-ylmethyl) - benzami di n-hydrochl oridH. 4- (5-benzenesulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl) benzami di n-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- (5-Benzolsulfonyl-1-methyl-lH-benzimidazol-2 -ylmethyl) -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 57 % der Theorie, C22H20N4°2S x HCl (404.5/441.0) Massenspektrum: (M+H) + = 405 - 156 -Prepared analogously to Example le from 4- (5-benzenesulfonyl-1-methyl-1H-benzimidazole-2-ylmethyl) benzonitrile and hydrochloric acid / - ammonium carbonate in ethanol. Yield: 57% of theory, C 22 H 20 N 4 ° 2 S x HCl (404.5 / 441.0 ) mass spectrum: (M + H) + = 405 - 156 -
Be pi l 2.18Example 2.18
4- [ (5- (N-Cyclopentyl -N- (2 -ethoxycarbonyl -ethylsulfonyl) - amino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentyl -N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonyl) -amino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
a. Cyclopentyl - (4-f1 uor-3-nitro-phenyl ) -amina. Cyclopentyl - (4-f1 uor-3-nitro-phenyl) amine
6.7 g (0.08 Mol) Cyclopentanon, 12.5 g (0.08 Mol) 4 -Fluor-3- nitro-anilin und 30 ml Titan- IV-isopropylat (0.1 Mol) werden 30 Minuten bei 40°C und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml Ethanol wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt und anschließend portionsweise mit 2.4 g (0.066 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Essigester versetzt. Nach Filtration wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .6.7 g (0.08 mol) of cyclopentanone, 12.5 g (0.08 mol) of 4-fluoro-3-nitro-aniline and 30 ml of titanium IV isopropylate (0.1 mol) are stirred at 40 ° C. for 30 minutes and at room temperature for one hour. After adding 150 ml of ethanol, the reaction mixture is stirred for 30 minutes and then 2.4 g (0.066 mol) of sodium borohydride are added in portions. After 4 hours, the reaction mixture is poured onto ice water and mixed with ethyl acetate. After filtration, the organic phase is separated off, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 8.8 g (49 % der Theorie), Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)Yield: 8.8 g (49% of theory), Rf value: 0.68 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
b. N-Cycl npentyl -4 -methyl mi no-2-nitro-phenyl -amin Hergestellt analog Beispiel 168a aus Cyclopentyl- (4-fluor-3- nitro-phenyl) -amin und Methylaminlösung.b. N-Cycl npentyl -4-methyl mi no-2-nitro-phenyl-amine Prepared analogously to Example 168a from cyclopentyl- (4-fluoro-3-nitro-phenyl) -amine and methylamine solution.
Ausbeute: 100% der Theorie,Yield: 100% of theory,
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid)Rf value: 0.44 (silica gel; methylene chloride)
c. 3- [Cyclopentyl- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -sulfamoyl] - prnpi n äur -methyl esterc. 3- [Cyclopentyl- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) sulfamoyl] - prnpi n aur methyl ester
Hergestellt analog Beispiel ld aus Cyclopentyl- (4 -methylamino- 2-nitro-phenyl) -amin und Chlorsulfonyl-propionsäure-methyl- ester in Pyridin.Prepared analogously to Example 1d from cyclopentyl- (4-methylamino-2-nitro-phenyl) -amine and chlorosulfonyl-propionic acid methyl ester in pyridine.
Ausbeute: 36 % der Theorie,Yield: 36% of theory,
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 50:1) - 157 -Rf value: 0.45 (silica gel; methylene chloride / ethanol 50: 1) - 157 -
d. 3- [Cyclopentyl- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -sulfamoyl] - propionsäure-methylesterd. Methyl 3- [cyclopentyl- (3-amino-4-methylaminophenyl) sulfamoyl] propionate
Hergestellt analog Beispiel lc aus 3- [Cyclopentyl- (4-methyl- amino-3 -nitro-phenyl) -sulfamoyl] -propionsäure-methyl-ester und Palladium auf Aktivkohle/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .Prepared analogously to Example lc from 3- [cyclopentyl- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) sulfamoyl] propionic acid methyl ester and palladium on activated carbon / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Ausbeute: 100 % der Theorie,Yield: 100% of theory,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 50:1)Rf value: 0.52 (silica gel; methylene chloride / ethanol 50: 1)
e. 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonyl- ino) -1 -methyl -IH-benzimi azol -2-yl . -methyl 1 -benzonitrile. 4- [(5- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonyl-ino) -1 -methyl -IH-benzimi azole -2-yl. -Methyl 1 -benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 3 - [ (3-Amino-4-methylamino- phenyl) -cyclopentyl-sulfamoyl] -propionsäure-methylester, 4-Cy- anophenylessigsäure und N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydro- furan/Eisessig .Prepared analogously to Example 24f from 3 - [(3-amino-4-methylamino-phenyl) -cyclopentyl-sulfamoyl] -propionic acid methyl ester, 4-cyanophenylacetic acid and N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran / glacial acetic acid.
Ausbeute: 72 % der Theorie,Yield: 72% of theory,
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50:1)Rf value: 0.41 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 50: 1)
f. 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- ydrochloridf. 4- [(5- (N-Cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine-ydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-Prepared analogously to example le from 4- [(5- (N-cyclopentyl
N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonylamino) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 76 % der Theorie, C26H33N50 S x HCl ( 511.66/548.12) Massenspektrum: (M+H) + = 512N- (2-ethoxycarbonyl-ethylsulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 76% of theory, C 26 H 33N 5 0 S x HCl (511.66 / 548.12) mass spectrum: (M + H) + = 512
Beispiel 91 QExample 91 Q
4- [ (5- (l-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (l-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutylimidazol-5-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 1- (4-Chloro-phenyl . -4 -methyl -pentan-1 -ona. 1- (4-chloro-phenyl. -4-methylpentan-1-one
Zu einer Suspension von 66.7 g (0.5 Mol) Aluminiumchlorid in 300 ml Chlorbenzol wird eine Lösung von 56 g (0.42 Mol) Isoca- pronsäurechlorid in 20 ml Chlorbenzol zugetropft. Die Lösung - 158 -A solution of 56 g (0.42 mol) of isocaponyl chloride in 20 ml of chlorobenzene is added dropwise to a suspension of 66.7 g (0.5 mol) of aluminum chloride in 300 ml of chlorobenzene. The solution - 158 -
wird 3 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Petrol- ether/Methylenchlorid (2:8) chromatographiert. Ausbeute: 72.5 g (83 % der Theorie), Rf-Wert: 0.6 (Kieselgel; Methylenchlorid)is stirred for 3 hours at 50 ° C and then evaporated. The residue is carefully poured onto ice water, acidified with hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phases are washed with water, dried, evaporated and the residue obtained is chromatographed on silica gel with petroleum ether / methylene chloride (2: 8). Yield: 72.5 g (83% of theory), Rf value: 0.6 (silica gel; methylene chloride)
b. 2-Brom-l- (4 -chl or-phenyl) -4 -methyl -pentan-1 -nnb. 2-bromo-1- (4-chloro-phenyl) -4-methyl-pentan-1 -nn
Zu einer Lösung von 72.5 g (0.344 Mol) 1- (4-Chlor-phenyl) -4- methyl-pentan-1-on in 300 ml Dioxan und 300 ml Methylenchlorid werden 55 g (0.344 Mol) Brom so zugetropft, daß gerade55 g (0.344 mol) of bromine are added dropwise to a solution of 72.5 g (0.344 mol) of 1- (4-chlorophenyl) -4-methyl-pentan-1-one in 300 ml of dioxane and 300 ml of methylene chloride so that just
Entfärbung eintritt. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird das Solvens abgedampft .Discoloration occurs. After 10 minutes at room temperature, the solvent is evaporated off.
Ausbeute: 99 g (100 % der Theorie),Yield: 99 g (100% of theory),
Rf-Wert: 0.76 (Kieselgel; Methylenchlorid)Rf value: 0.76 (silica gel; methylene chloride)
c . 5 - ( 4 - Chloro-phenyl . - 4 - i sobuty] - I H- imidazolc. 5 - (4 - chloro-phenyl. - 4 - i sobuty] - I H-imidazole
38 g (0.43 Mol) 2-Brom-l- (4-chlor-phenyl) -4-methyl-pentan-l-on werden in 400 ml Formamid 10 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Ether nachgewaschen. Ausbeute: 19 g (66 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)38 g (0.43 mol) of 2-bromo-l- (4-chlorophenyl) -4-methyl-pentan-l-one are heated to 160 ° C. in 400 ml of formamide for 10 hours. After 12 hours at room temperature, the mixture is diluted with water and ammonia is added. The precipitate is filtered off and washed with water and ether. Yield: 19 g (66% of theory), Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
d. [5- (4-Chlor-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] -essigsäure- ethyl -Pst-Pd. [5- (4-chlorophenyl) -4-isobutylimidazol-l-yl] acetic acid ethyl -Pst-P
19 g (0.085 Mol) 5- (4-Chlor-phenyl) -4-isobutyl-lH-imidazol werden in 500 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 41.5 g19 g (0.085 mol) of 5- (4-chlorophenyl) -4-isobutyl-1H-imidazole are dissolved in 500 ml of acetone and after adding 41.5 g
(0.3 Mol) Kaliumcarbonat und 16.7 g (0.13 Mol) Bromessigsäureethylester 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird vom Unlöslichen abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/Methanol (80:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft. - 159 -(0.3 mol) potassium carbonate and 16.7 g (0.13 mol) ethyl bromoacetate heated to reflux for 16 hours. The insoluble matter is then filtered off and the mother liquor evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / methanol (80: 1). The desired fractions are combined and evaporated. - 159 -
Ausbeute: 5.4 g (20% der Theorie),Yield: 5.4 g (20% of theory),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.54 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
e. .5- (4-Chl or-phenyl . -4-i.sobutyl -imi dazol -1-yl 1 -essi gsäure 4.8 g (0.015 Mol) [5- (4 -Chlor-phenyl) -4-isobutyl-imidazol- 1-yl] -essigsäure-ethylester werden in 15 ml Ethanol und 40 ml Wasser gelöst und nach Zugabe von 2.0 g (0.05 Mol) Natriumhydroxid 2 -Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Alkohol wird abdestilliert , "der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure auf pH 5 gestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.e. .5- (4-Chloro-phenyl. -4-i.sobutyl -imi dazol -1-yl 1 -essi gic acid 4.8 g (0.015 mol) [5- (4-chlorophenyl) -4-isobutyl-imidazole - 1-yl] -acetic acid ethyl ester is dissolved in 15 ml of ethanol and 40 ml of water and, after addition of 2.0 g (0.05 mol) of sodium hydroxide, stirred for 2 hours at room temperature. The alcohol is distilled off, "the residue is diluted with water and mixed with Hydrochloric acid adjusted to pH 5. The precipitate is filtered off, washed with water and dried.
Ausbeute: 3.9 g (89 % der Theorie),Yield: 3.9 g (89% of theory),
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1)Rf value: 0.38 (silica gel; methylene chloride / methanol = 5: 1)
f. [5- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] - essigs uref. [5- (4-Chloro-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] acetic acid
Hergestellt analog Beispiel 189b aus [5- (4 -Chlor-phenyl) -4- isobutyl-imidazol-1-yl] -essigsaure und rauchender Salpetersäure .Prepared analogously to Example 189b from [5- (4-chlorophenyl) -4-isobutyl-imidazol-1-yl] acetic acid and fuming nitric acid.
Ausbeute: 75 % der Theorie,Yield: 75% of theory,
Rf-Wert: 0.4 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5:1)Rf value: 0.4 (silica gel; methylene chloride / methanol = 5: 1)
g. [4-Isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl- essigsäυreG. [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) imidazol-1-yl acetic acid
Hergestellt analog Beispiel 7b aus [5- (4-Chlor-3-nitro-phe- nyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] -essigsaure und MethylaminlösungPrepared analogously to Example 7b from [5- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-isobutyl-imidazol-l-yl] acetic acid and methylamine solution
(40%) .(40%).
Ausbeute: 99 % der Theorie,Yield: 99% of theory,
Rf-Wert: 0.42 (Reversed Phase, RP 18, Methanol/5% Natriumchloridlösung = 6:4)Rf value: 0.42 (reversed phase, RP 18, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)
h. [4-Isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazol-H. [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) imidazole-
1-yl 1 -essi gsäuree hyl ster1-yl 1 -essi gischee hyl ster
100 ml absolutes Ethanol wird mit Salzsäure-Gas gesättigt und nach Zugabe von 3.6 g (0.011 Mol) [4-Isobutyl-5- (4-methylami- no-3 -nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -essigsaure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, - 160 -100 ml of absolute ethanol is saturated with hydrochloric acid gas and, after adding 3.6 g (0.011 mol) of [4-isobutyl-5- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) imidazol-1-yl] acetic acid 3 Stirred for hours at room temperature. The solution is evaporated in vacuo, - 160 -
der Rückstand in Wasser gelöst, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 2.9 g (73 % der Theorie), Rf-Wert: 0.64 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)the residue was dissolved in water, made basic with ammonia and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are dried and evaporated. Yield: 2.9 g (73% of theory), Rf value: 0.64 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
i . 4- [ (5- (l-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -i. 4- [(5- (l-methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -
1 -methyl -IH-ben imid ol -2-yl ) -methyl 1 -ben o i.tri 11 -methyl -IH-ben imid ol -2-yl) -methyl 1 -ben o i.tri 1
Hergestellt analog Beispiel 24f aus [4 -Isobutyl-5- (4 -methylamino-3 -nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -essigs ure, N,N' -Carbonyldiimidazol und 4-Cyanophenylessigsäure in Tetrahydrofuran/- Eisessig.Prepared analogously to Example 24f from [4 -isobutyl-5- (4 -methylamino-3-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -acetic acid, N, N'-carbonyldiimidazole and 4-cyanophenylacetic acid in tetrahydrofuran / - glacial acetic acid.
Ausbeute: 37 % der Theorie, Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Yield: 37% of theory, Rf value: 0.67 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
k. 4- [ (5- (1-Methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) - 1-methyl -IH-benz m dazol -2-yl . -methyl 1 -benzamidin-hydrochlorid Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- ( 1-Methoxycarbonylmethyl -4 - isobutyl -imidazol -5-yl ) -1-methyl-IH-benzimidazol - 2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Methanol .k. 4- [(5- (1-methoxycarbonylmethyl-4-isobutyl-imidazol-5-yl) -1-methyl -IH-benz m dazol -2-yl. -Methyl 1 -benzamidine hydrochloride prepared analogously to Example le from 4- [(5- (1-Methoxycarbonylmethyl -4 - isobutylimidazol -5-yl) -1-methyl-IH-benzimidazol - 2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in methanol.
Ausbeute: 29 % der Theorie, C26H30N6°2 x HC1 (458.57/495.038) Massenspektrum: (M+H) + = 459Yield: 29% of theory, C 26 H 30 N 6 ° 2 x HC1 ( 458.57 / 495.038 ) mass spectrum: (M + H) + = 459
(M+2H)++ = 230(M + 2H) ++ = 230
Beispiel 99.0Example 99.0
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-tetrazol-5-yl-methylcarbonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentyl-tetrazol-5-ylmethylcarbonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-tetrazol-5-yl -methylcarbonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 63 % der Theorie, C24H27N90 X HCl ( 457.55/494.01) Massenspektrum: (M+H) + = 458 - 161 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-cyclopentyl-tetrazol-5-yl -methylcarbonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 63% of theory, C 24 H27N 9 0 X HCl (457.55 / 494.01) mass spectrum: (M + H) + = 458 - 161 -
Beispiel 221Example 221
4- [ (5- (N-Cyclohexyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclohexyl-methanesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclohexyl -methansulfonylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 89 %.der Theorie, C23H29N5O2S x HCl (439.59/476.06) Massenspektrum: (M+H) + = 440Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-cyclohexylmethanesulfonylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 89% of theory, C23H29N5O2S x HCl (439.59 / 476.06) mass spectrum: (M + H) + = 440
Beispiel 2.2.2Example 2.2.2
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3 -carboxypropionylamino) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-eth- oxycarbonylpropionylamino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 52 % der Theorie, C25H29N5O X HCl (447.55/484.02) Massenspektrum: (M+H) + = 448Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-cyclopentyl-3-ethoxycarbonylpropionylamino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 52% of theory, C25H29N5O X HCl (447.55 / 484.02) mass spectrum: (M + H) + = 448
(M+Na)+ = 470(M + Na) + = 470
(M+H+Na ) ++ = 235 . 6(M + H + Na) ++ = 235. 6
Be i spi el 99 ^Example 99 ^
4- [ (5- (N-Phenyl-methylaminocarbonyl) -1.7-dimethyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-phenylmethylaminocarbonyl) -1.7-dimethyl-1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Phenyl-methylaminocarbonyl) -1.7-dimethyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 56 % der Theorie, C25H25N5O x HCl (411.5/448.0) Massenspektrum: M+ = 411 - 162 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-phenylmethylaminocarbonyl) -1.7-dimethyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 56% of theory, C25H25N5O x HCl (411.5 / 448.0) mass spectrum: M + = 411 - 162 -
Beispiel 224.Example 224.
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethyloxyacetylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentyl-ethoxycarbonylmethyloxyacetylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-eth- oxycarbonylmethyloxyacetylamino) -1-methyl-lH-benzimidazol-2 - yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat inPrepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-cyclopentyl-eth-oxycarbonylmethyloxyacetylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 68 % der Theorie,Yield: 68% of theory,
C27H33N5O4 x HCl (491.60/528.07)C27H33N5O4 x HCl (491.60 / 528.07)
Massenspektrum: M+ = 492Mass spectrum: M + = 492
(M+2H)++ = 246.6(M + 2H) ++ = 246.6
(M+H+Na)++ = 235.6(M + H + Na) ++ = 235.6
Beispiel 225Example 225
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-carboxymethyloxyacetylamino) - 1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentyl-carboxymethyloxyacetylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl- ethoxycarbonylmethyloxyacetylamino) -1-methyl-IH-benzimidazol-Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-cyclopentylethoxycarbonylmethyloxyacetylamino) -1-methyl-IH-benzimidazole-
2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 98 % der Theorie,Yield: 98% of theory,
C25H29 5O4 x HCl (463.55/500.02)C25H29 5O4 x HCl (463.55 / 500.02)
Massenspektrum: (M+H) + = 464Mass spectrum: (M + H) + = 464
(M+2H)++ = 232.7(M + 2H) ++ = 232.7
(M+H+Na)++ = 243.7(M + H + Na) ++ = 243.7
Beispiel 99fiExample 99fi
4- [ (5- (2.3 -Dihydroindol-1-yl-sulfonyl) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (2.3-Dihydroindol-1-yl-sulfonyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2.3-Dihydroindol-l- yl-sulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . - 163 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2,3-dihydroindol-1-yl-sulfonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. - 163 -
Ausbeute: 32 % der Theorie, C24H23N5°2S x HC1 (445.545/ 482.00) Massenspektrum: (M+H) + = 446Yield: 32% of theory, C 24 H 23 N 5 ° 2 S x HC1 ( 445.545 / 482.00 ) mass spectrum: (M + H) + = 446
Be i spi el 227Example 227
4- [ (5- (1.3-Dihydro-isoindol-2-yl-sulfonyl) -1-methyl-IH-benz- imidazol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (1,3-Dihydro-isoindol-2-yl-sulfonyl) -1-methyl-IH-benz-imidazole-2-yl) -methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1.3-Dihydro-isoin- dol-2-yl-sulfonyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 32 % der Theorie, C24H23N5°2S x HCl (445.545/482.00) Massenspektrum: (M+H) + = 446Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (1,3-dihydro-isodol-2-yl-sulfonyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol . Yield: 32% of theory, C 24 H 23 N 5 ° 2 S x HCl (445.545 / 482.00) mass spectrum: (M + H) + = 446
Beispiel 228Example 228
4- [ [5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) -cyclo- propan-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl] -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [[5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) -cyclopropan-1-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] methyl] -benzamidine hydrochloride
a. 2-Acetyl am no-2- (4-cyano-benzyl ) -mal onsäure-diethy]—ester 3 g Natrium werden in 100 ml Ethanol gelöst und anschließend mit einer Lösung von 27.7 g (0.127 Mol) Acetamidomalonsäuredi- ethylester und 6.4 g (0.04 Mol) Kaliumiodid in 200 ml Dioxan versetzt. Danach wird eine Lösung von 25 g (0.127 Mol) 4-Cy- anobenzylbromid in 200 ml Dioxan zugetropft und die Reaktion 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt . Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wird filtriert, das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand mit Petrolether kristallisiert und abgesaugt. Ausbeute: 41.1 g (97 % der Theorie),a. 2-Acetyl am no-2- (4-cyano-benzyl) -mal on acid diethy] ester 3 g of sodium are dissolved in 100 ml of ethanol and then with a solution of 27.7 g (0.127 mol) of ethyl acetamidomalonate and 6.4 g (0.04 mol) potassium iodide in 200 ml of dioxane. A solution of 25 g (0.127 mol) of 4-cyanobenzyl bromide in 200 ml of dioxane is then added dropwise and the reaction is heated to reflux for 3 hours. After 12 hours at room temperature, the mixture is filtered, the filtrate is evaporated, the residue is crystallized with petroleum ether and suction filtered. Yield: 41.1 g (97% of theory),
Rf-Wert: 0.62 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1) Schmelzpunkt: 177-178°CRf value: 0.62 (silica gel; methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1) melting point: 177-178 ° C
b . 2 -Am o- 3 - ( 4 - cyano-phenyl ) -propi onsäureb. 2 -Am o- 3 - (4 - cyano-phenyl) propioic acid
40 g (0.12 Mol) 2-Acetylamino-2- (4-cyano-benzyl) -malonsäure- diethylester werden in 110 ml Eisessig, 50 ml konzentrierter - 164 -40 g (0.12 mol) of 2-acetylamino-2- (4-cyano-benzyl) -malonic acid diethyl ester are concentrated in 110 ml of glacial acetic acid, 50 ml - 164 -
Salzsäure und 135 ml Wasser gelöst und 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol/Ether kristallisiert, abgesaugt und getrocknet .Dissolved hydrochloric acid and 135 ml of water and heated to reflux for 8 hours. The solution is evaporated in vacuo, the residue is crystallized with isopropanol / ether, suction filtered and dried.
Ausbeute: 18.6 g (68 % der Theorie), Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)Yield: 18.6 g (68% of theory), Rf value: 0.37 (silica gel; methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1)
c . 4- (5-0xo-2-trifluormethyl-4.5-dihydro-oxazol-4-yl) methyl- benzoni ri 1c. 4- (5-0xo-2-trifluoromethyl-4.5-dihydro-oxazol-4-yl) methylbenzoni ri 1
5.7 g (2.5 mMol) 2-Amino-3- (4-cyano-phenyl) -propionsäure werden in 26.3 g (12.5 mMol) Trifluoressigsäureanhydrid gelöst und 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .5.7 g (2.5 mmol) of 2-amino-3- (4-cyano-phenyl) propionic acid are dissolved in 26.3 g (12.5 mmol) of trifluoroacetic anhydride and heated to reflux for 24 hours. The solution is then evaporated in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 3.6 g (53 % der Theorie),Yield: 3.6 g (53% of theory),
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylethylketon/Xylol = 1:1)Rf value: 0.71 (silica gel; methyl ethyl ketone / xylene = 1: 1)
d. 4- (2-Oxo-propi onsäure) -benzoni tri 1d. 4- (2-oxo-propionic acid) -benzoni tri 1
3.5 g (0.013 Mol) 4- (5-Oxo-2-trifluoromethyl-4.5-dihydro- oxazol-4-ylmethyl) -benzonitril werden in 20 ml Trifluoressigsäure 70% gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .3.5 g (0.013 mol) of 4- (5-oxo-2-trifluoromethyl-4.5-dihydro-oxazol-4-ylmethyl) benzonitrile are dissolved in 20 ml of 70% trifluoroacetic acid and stirred for 24 hours at room temperature. The solid formed is filtered off, washed with water and dried.
Ausbeute: 1.8 g (75 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)Yield: 1.8 g (75% of theory), Rf value: 0.2 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
e. 1- (4-Chl oro- -nitro-phenyl ) -cycl npropancarbnnsäuree. 1- (4-chloro-nitro-phenyl) -cycl npropane carbonic acid
350 ml rauchende Salpetersäure werden bei -25 bis -30°C portionsweise mit 50.0 g (0.21 Mol) 1- (4-Chlor-phenyl) -cyclo- propancarbonsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 15 Minuten bei -25°C gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .350 ml of fuming nitric acid are added in portions at -25 to -30 ° C with 50.0 g (0.21 mol) of 1- (4-chlorophenyl) cyclopropane carboxylic acid. After the addition has ended, the mixture is stirred at -25 ° C. for a further 15 minutes and then poured onto ice. The precipitated substance is filtered off, washed with water and dried.
Ausbeute: 58.5 g (95 % der Theorie), Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9.5:0.5) - 165Yield: 58.5 g (95% of theory), Rf value: 0.43 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9.5: 0.5) - 165
f. 1- (4 -Me hyl ami no-3 -nit n-phenyl . -cyclopropancarbnnsäure 20.0 g (0.083 Mol) 1- (4 -Chloro-3 -nitro-phenyl ) -cyclopropancar- bonsäure werden mit 100 ml Methylaminlösung (40%) in einer Glasbombe 5 Stunden auf 180°C erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Eisessig angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.f. 1- (4-Methyl ami no-3-with n-phenyl. -Cyclopropanecarboxylic acid 20.0 g (0.083 mol) 1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -cyclopropanecarboxylic acid are mixed with 100 ml methylamine solution (40% ) heated in a glass bomb for 5 hours at 180 ° C. The solution is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and acidified with glacial acetic acid, and the precipitated substance is filtered off with suction, washed with water and dried.
Ausbeute: 16.9 g (93 % der Theorie),Yield: 16.9 g (93% of theory),
Rf-Wert: 0.59 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.59 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
g. 1 - ( -Am no-4 -methyl mi nn-phenyl . -cycl op-rnpancarbonsäure 3.2 g (13.5 mMol) 1- (4 -Methylamino-3 -nitro-phenyl ) -cyclopro- pancarbonsäure werden in 120 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.5 g Palladium auf Aktivkohle 90 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die Lösung eingeengt .G. 1 - (-Am no-4 -methyl mi nn-phenyl. -Cycl op-rnpancarboxylic acid 3.2 g (13.5 mmol) 1- (4-methylamino-3 -nitro-phenyl) -cyclopropanecarboxylic acid are dissolved in 120 ml ethanol and After adding 0.5 g of palladium on activated carbon, hydrogenated with hydrogen for 90 minutes, the catalyst is filtered off and the solution is concentrated.
Ausbeute: 2.8 g (100 % der Theorie),Yield: 2.8 g (100% of theory),
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 9:1)Rf value: 0.41 (silica gel; methylene chloride / methanol = 9: 1)
h. 4- [ (5- (1-Carboxy-cyclopropan-l-yl) -1-methyl-lH-benzimida- zol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 4- [ (6- (1-Carboxy-cyclopro- pan-l-yl) -l-methyl-2-oxo-l .2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] - benzoni f j 1 —H. 4- [(5- (1-carboxy-cyclopropan-l-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and 4- [(6- (1-carboxy-cyclopro - pan-l-yl) -l-methyl-2-oxo-l .2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] - benzoni fj 1 -
2.6 g (13.5 mMol) 4- (2-Oxo-propionsäure) -benzonitril und 2.8 g (13.5 mMol) 1- (3 -Amino-4-methylamino-phenyl) -cyclopropancar- bonsäure werden in 100 ml Ethanol vorgelegt und unter Stickstoffström 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend die Hälfte des Lösemittels abdestilliert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet.2.6 g (13.5 mmol) of 4- (2-oxo-propionic acid) -benzonitrile and 2.8 g (13.5 mmol) of 1- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -cyclopropanecarboxylic acid are placed in 100 ml of ethanol and under nitrogen flow Heated to reflux for 5 hours. The reaction is stirred for 72 hours at room temperature and then half of the solvent is distilled off. The precipitated substance is suctioned off and dried.
Ausbeute: 1.3 g (28 % der Theorie) 4- [ (5- (1-Carboxy-cyclopro- pan-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril, Rf-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) c2θHi7N302 (331.38) Massenspektrum: M+ = 331 - - 166 -Yield: 1.3 g (28% of theory) 4- [(5- (1-carboxy-cyclopropan-l-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile, Rf- Value: 0.43 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1) c 2θHi7N 3 0 2 (331.38) mass spectrum: M + = 331 - - 166 -
Das Filtrat wird eingeengt und mit Ether versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1.0 g (21 % der Theorie), 4- [ (6- (1-Carboxy-cyclo- propan-1-yl) -1-methyl-2-oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril.The filtrate is concentrated and ether is added. The precipitate formed is suction filtered and dried. Yield: 1.0 g (21% of theory), 4- [(6- (1-carboxy-cyclopropan-1-yl) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) methyl] -benzonitrile.
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1) C21H17N3°3 (359.38) Massenspektrum: M+ = 359Rf value: 0.50 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1) C 21 H 17 N 3 ° 3 ( 359.38 ) mass spectrum: M + = 359
i. 4- [ [5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) - cyclopropan-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzoni ri 1i. 4- [[5- (1- (N-ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) cyclopropan-1-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzoni ri 1
0.5 g (1.5 mMol) 4- [ (5- (1-Carboxy-cyclopropan- 1-yl) -1-methyl- lH-benzimidazol -2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 0.48 g (1.5 mMol) O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N'N' -tetramethyluroniumtetrafluoro- borat, 0.46 ml N-Methylmorpholin und 0.3 g Sarcosinethylester- hydrochlorid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natri- umhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/l% Ammoniak eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 370 mg (58 % der Theorie) , Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9:1)0.5 g (1.5 mmol) of 4- [(5- (1-carboxy-cyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazole -2-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in 5 ml of dimethylformamide and after addition of 0.48 g (1.5 mmol) of O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N '-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 0.46 ml of N-methylmorpholine and 0.3 g of sarcosine ethyl ester hydrochloride were stirred at room temperature for 20 hours. The suspension is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with sodium hydrogen carbonate solution and sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / 1% ammonia. The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 370 mg (58% of theory), Rf value: 0.61 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 9: 1)
k. 4- [ [5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) - cyclopropan- 1-yl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benz- a i -hydrnchl ri dk. 4- [[5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benz-a i -hydrnchl ri d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ [5- (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) -cyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 93 % der Theorie, C25H29N503 x HCl (447.55/484.02) Massenspektrum: (M+H) + = 448 - 167 -Prepared analogously to Example le from 4- [[5- (1- (N-ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 93% of theory, C 25H29N 5 0 3 x HCl (447.55 / 484.02) mass spectrum: (M + H) + = 448 - 167 -
Beispiel 229Example 229
4- [ (5- (1- (Pyrrolidin- 1-yl-carbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl- lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (1- (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (1- (Pyrrolidin-1-yl- carbonyl) cyclopropan- 1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 96 % -der Theorie, C24H27N5O x HCl (401.52/437.99) Massenspektrum: (M+H) + = 402Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (1- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) cyclopropan- 1-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol. Yield: 96% of theory, C24H27N5O x HCl (401.52 / 437.99) mass spectrum: (M + H) + = 402
Beispiel 230Example 230
4- [ [5- ( (1- (N-Carboxymethyl-methylaminocarbonyl) -cyclopropan- 1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [[5- ((1- (N-carboxymethyl-methylaminocarbonyl) cyclopropan-1-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ [5- ( (1- (N-Ethoxycarbonylmethyl-methylaminocarbonyl) -cyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 86 % der Theorie, C23H25N5O3 x HCl (419.49/455.96) Massenspektrum: (M+H) + = 420Prepared analogously to Example 13 from 4- [[5- ((1- (N-ethoxycarbonylmethylmethylaminocarbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and Sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 86% of theory, C23H25N5O3 x HCl (419.49 / 455.96) mass spectrum: (M + H) + = 420
(M+Na)+ = 442(M + Na) + = 442
Beispiel 931Example 931
4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] benzamidine hydrochloride
a. 2- (Λ-chlnr-phenyl . -1 -pyrrolidi -1 -yl-ethanone Hergestellt analog Beispiel 23 Oi aus p-Chlorphenylessigsäure, Pyrrolidin, O- (Benzotriazol-1-yl) -N,N,N'N' -tetramethyluronium- tetrafluoroborat und N-Methylmorpholin in Dimethylformamid. - 168 -a. 2- (Λ-chlnr-phenyl. -1 -pyrrolidi -1 -yl-ethanone Prepared analogously to Example 23 Oi from p-chlorophenylacetic acid, pyrrolidine, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N '- tetramethyluronium tetrafluoroborate and N-methylmorpholine in dimethylformamide. - 168 -
Ausbeute: 75 % der Theorie,Yield: 75% of theory,
Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol 19:1)Rf value: 0.5 (silica gel; methylene chloride / ethanol 19: 1)
b. 3- (4-Chlor-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-buttersäure- ethyl sterb. 3- (4-chlorophenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butyric acid ethyl ster
16.8 g (0.075 Mol) 2- (4 -Chloro-phenyl) -1-pyrrolidin-l-yl-etha- non werden in 175 ml Dimethylsulfoxid gelöst und nach Zugabe von 8.9 g (0.08 Mol) Kalium-tert .butylat 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 18.1 ml (0.085 Mol) Iod- essigsäureethylester wird das Reaktionsgemisch 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Die Lösung wird auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (8:2 und 1:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.16.8 g (0.075 mol) of 2- (4-chlorophenyl) -1-pyrrolidin-l-yl-ethanone are dissolved in 175 ml of dimethyl sulfoxide and after the addition of 8.9 g (0.08 mol) of potassium tert-butoxide 15 minutes stirred at room temperature. After adding 18.1 ml (0.085 mol) of ethyl iodoacetate, the reaction mixture is stirred for 45 hours at room temperature. The solution is poured onto ice water and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (8: 2 and 1: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 11.0 g (48 % der Theorie),Yield: 11.0 g (48% of theory),
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7:3)Rf value: 0.73 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 7: 3)
c. 3- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butter- säureethylester und 3- (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrro- lidi -1 -y -buttersäureethylesterc. 3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butteric acid and 3- (4-chloro-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4- pyrrolidi -1 -y-butyric acid ethyl ester
Zu 40 ml rauchender Salpetersäure werden bei -30°C portionsweise 7.8 g (0.025 Mol) 3- (4-Chlor-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei -30°C gerührt und anschließend auf Eiswasser gegossen. Das überstehende Wasser wird abdekantiert, der Rückstand in Essigester und Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen und extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft .7.8 g (0.025 mol) of 3- (4-chlorophenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester are added in portions to 40 ml of fuming nitric acid at -30 ° C. The solution is stirred for 15 minutes at -30 ° C and then poured onto ice water. The supernatant water is decanted off, the residue is taken up in ethyl acetate and sodium bicarbonate solution and extracted. The combined organic extracts are dried and evaporated.
Ausbeute: 7.9 g (89 % der Theorie),Yield: 7.9 g (89% of theory),
3- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butter- säureethylester und 3- (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrro- lidin-1-yl-buttersäureethylester als Isomerengemisch im Verhältnis 1:9. Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 169 -3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butteric acid and 3- (4-chloro-2-nitro-phenyl) -4-oxo-4- pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester as a mixture of isomers in a ratio of 1: 9. Rf value: 0.68 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) - 169 -
d. 3- (4 -Methylamino-3 -nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl- buttersäureethyl ester __d. 3- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-butyric acid ethyl ester __
7.9 g (23 mMol) 3- (4 -Chlor-3 -nitro-phenyl) -4 -oxo-4-pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester und 3- (4-Chlor-2-nitro-phenyl) -4- oxo-4 -pyrrolidin- 1-yl-buttersäureethylester (Isomerengemisch) werden in 65 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 5 ml Methylamin in einem Druckgefäß 1 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur und Zugabe von 5 g Kieselgel wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester (9:1) eluiert wird.7.9 g (23 mmol) of 3- (4-chloro-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester and 3- (4-chloro-2-nitro-phenyl) -4- oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester (mixture of isomers) is dissolved in 65 ml of ethanol and, after adding 5 ml of methylamine, heated in a pressure vessel at 80 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature and adding 5 g of silica gel, the mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate (9: 1).
Ausbeute: 330 mg (3.6 % der Theorie),Yield: 330 mg (3.6% of theory),
Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.58 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
C17H23N3°5 (349.4) Massenspektrum: M+ = 349 C 17 H 23 N 3 ° 5 ( 349.4 ) mass spectrum: M + = 349
e. 3- (4-Methylamino-3-amino-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl- bu e säuree hy estere. 3- (4-Methylamino-3-aminophenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-l-yl-bu acidic acid ester
300 mg (8.6 mMol) 3- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyr- rolidin-1-yl-buttersäureethylester werden in 60 ml Essigester und 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 600 mg Raney- Nickel 2.5 Stunden bei Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Asubeute: 260 mg (94 % der Theorie) ,300 mg (8.6 mmol) of 3- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -4-oxo-4-pyrrolidin-1-yl-butyric acid ethyl ester are dissolved in 60 ml of ethyl acetate and 10 ml of methanol and after addition of 600 mg Raney nickel hydrogenated with hydrogen for 2.5 hours at room temperature. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated. Yield: 260 mg (94% of theory),
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.28 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f. 4- [(5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -1-methyl-2 -oxo-1.2-dihydrochinoxalin-3-yl) -methyl] -ben- zoni tri 1f. 4- [(5- (pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and 4- [(5- (pyrrolidin-1- yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinoxalin-3-yl) -methyl] -ben- zoni tri 1
260 mg (0.81 mMol) 3- (3-Amino-4-methylamino-phenyl) -4-cyclo- pentyl-4-oxo-butyric acid ethyl ester und 189 mg (1.0 mMol)260 mg (0.81 mmol) of 3- (3-amino-4-methylamino-phenyl) -4-cyclopentyl-4-oxo-butyric acid ethyl ester and 189 mg (1.0 mmol)
3- (4 -Cyano-phenyl) -2-oxo-propionsäure werden in 10 ml Ethanol 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird mit 5 g Kieselgel versetzt und zur Trockene eingedampft . Der Rück- - 170 -3- (4-Cyano-phenyl) -2-oxo-propionic acid are refluxed in 10 ml of ethanol for 1 hour. The reaction solution is mixed with 5 g of silica gel and evaporated to dryness. The back - 170 -
stand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Petrolether und später mit Petrolether/Essigester 9:1 und 8:2 eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .The stand is chromatographed on silica gel, eluting initially with petroleum ether and later with petroleum ether / ethyl acetate 9: 1 and 8: 2. The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 100 mg (28 % der Theorie), 4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl- carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -1-methyl-lH-benzimid- azol-2-yl) -methyl] -benzonitril :Yield: 100 mg (28% of theory), 4- [(5- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] - benzonitrile:
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) C2gH28N4θ3 (444T.5) Massenspektrum: M+ = 444 und 200 mg (52 % der Theorie) 4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -1-methyl-2 -oxo-1.2-dihydro- chinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitril, C27H28N4θ4 (472.5) Massenspektrum: M+ = 472Rf value: 0.28 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) C2gH 28 N 4 θ3 (444T.5) mass spectrum: M + = 444 and 200 mg (52% of theory) 4- [(5- (pyrrolidine 1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene) -1-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-quinoxalin-3-yl) -methyl] -benzonitrile, C27H 28 N 4 θ4 (472.5) mass spectrum: M + = 472
g. 4- [ (5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylen) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hy- drochl o-r dG. 4- [(5- (Pyrrolidin-1-yl-carbonyl- (ethoxycarbonylmethyl) methylene) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 3 - [3 - (4 -Cyano- benzyl ) - 1 -me- thyl - 2 -oxo- l . 2 -dihydro-chinoxalin- 6 -yl ] -4 -cyclopentyl -4 -oxo- büttersäuere-ethylester und Salzsäure/Ammoniumcarbonat inPrepared analogously to example le from 3 - [3 - (4-cyano-benzyl) - 1-methyl-2-oxol. 2 -dihydro-quinoxaline-6 -yl] -4 -cyclopentyl -4 -oxobutyric acid ethyl ester and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 21 % der Theorie,Yield: 21% of theory,
C26H31N5°3 x HCl (461.6/498.05) C 26 H 31 N 5 ° 3 x HCl (461.6 / 498.05)
Massenspektrum: (M+H) + = 462Mass spectrum: (M + H) + = 462
Beispiel 239Example 239
4- [ (5- (1- (Pyridin-2-yl-carbonyl) -cyclopropan-1-yl) -1-methyl - lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (1- (pyridin-2-ylcarbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl - 1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. .1 - (4-Chl or-phenyl . -cycl opropan-1 -yl 1 -pyri din-2 -yl-methanon Zu einer Lösung von 19.6 g (0.124 Mol) 2-Brompyridin in 200 ml Tetrahydrofuran wird bei -45° C eine Lösung von 85 ml (0.141 Mol) n-Butyllithium (15%ig in Hexan) zugetropft. Nach 1 Stunde bei -45° C wird eine Lösung von 21.2 g (0.119 Mol) 1- (4 -Chlorphenyl) -1-cyclopropancarbonitril in 50 ml Tetra- - 171 -a. .1 - (4-Chloro-phenyl. -Cycl opropan-1 -yl 1 -pyridine-2 -yl-methanone. To a solution of 19.6 g (0.124 mol) of 2-bromopyridine in 200 ml of tetrahydrofuran is at -45 ° C. A solution of 85 ml (0.141 mol) of n-butyllithium (15% in hexane) was added dropwise. After 1 hour at -45 ° C., a solution of 21.2 g (0.119 mol) of 1- (4-chlorophenyl) -1- cyclopropanecarbonitrile in 50 ml tetra - 171 -
hydrofuran zugetropft . Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen, mit Ameisensäure auf pH 5 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (19:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 7.2 g (23 % der Theorie), Rf-Wert: 0.71 {Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Hydrofuran added dropwise. After warming to room temperature, the mixture is poured onto ice water, adjusted to pH 5 with formic acid and extracted with ethyl acetate. The organic extracts are washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (19: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 7.2 g (23% of theory), Rf value: 0.71 {silica gel; Methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b. [1- (4-Chlor-3-nitro-phenyl) -cyclopropan-1-yl] -pyridin-2-yl- ethanb. [1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) cyclopropan-1-yl] pyridin-2-yl ethane
Hergestellt analog Beispiel 231c aus [1- (4-Chloro-phenyl) - cyclopropan- 1-yl] -pyridin-2 -yl-methanon und rauchender Salpetersäure .Prepared analogously to Example 231c from [1- (4-chlorophenyl) cyclopropan-1-yl] pyridin-2-yl methanone and fuming nitric acid.
Ausbeute: 28 % der Theorie),Yield: 28% of theory),
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)Rf value: 0.73 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
c. [1- (4 -Methylamino-3 -nitro-phenyl) -cyclopropan-1-yl] -pyri- din-2-yl -methanonc. [1- (4-Methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclopropan-1-yl] pyridine-2-yl-methanone
Hergestellt analog Beispiel 231d aus [1- (4-Chlor-3-nitro-phe- nyl) -cyclopropan-1-yl] -pyridin-2 -yl-methanon und Methylamin in Isopropanol .Prepared analogously to Example 231d from [1- (4-chloro-3-nitro-phenyl) cyclopropan-1-yl] pyridin-2-yl methanone and methylamine in isopropanol.
Ausbeute: 60 % der Theorie.Yield: 60% of theory.
d. 4- [5- (1- (Hydroxy-pyridin-2-yl-methyl) -cyclopropan-1-yl) -d. 4- [5- (1- (Hydroxy-pyridin-2-ylmethyl) cyclopropan-1-yl) -
1-methyl -IH-ben imi dazol -2-yl .methyl! -benznni tri.11-methyl -IH-ben imi dazol -2-yl .methyl! -benznni tri.1
Hergestellt analog Beispiel 231f und Beispiel lc aus [l-(4-Me- thylamino-3 -nitro-phenyl) -cyclopropan-1-yl] -pyridin-2-yl-me- thanon, Wasserstoff/Palladium auf Aktivkohle und 3-(4-Cyano- phenyl) -2-oxo-propionsäure in Ethanol.Prepared analogously to Example 231f and Example 1c from [1- (4-methylamino-3-nitro-phenyl) -cyclopropan-1-yl] -pyridin-2-yl-methanone, hydrogen / palladium on activated carbon and 3- (4-Cyano-phenyl) -2-oxo-propionic acid in ethanol.
Ausbeute: 10 % der Theorie,Yield: 10% of theory,
C25H22N4° (394.5) Massenspektrum: M+ = 394 - 172 - C 25 H 22 N 4 ° ( 394.5 ) mass spectrum: M + = 394 - 172 -
e. 4- [5- (1- (Pyridin-2-yl-carbonyl) -cyclopropan-1-yl) -1-methyl-e. 4- [5- (1- (pyridin-2-ylcarbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl-
IH-benzimi azol -2-yl . ethyl 1 -henznn ri 1IH-benzimi azole -2-yl. ethyl 1-henznn ri 1
415 mg (1.0 mMol) 4- [5- (1- (Hydroxy-pyridin-2-yl-methyl) -cyclopropan-1-yl] - 1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitril werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 2.5 g Mangandioxid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid und später mit Methylenchlorid/Ethanol (50:1 und 25:1) eluiert wird. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.415 mg (1.0 mmol) of 4- [5- (1- (hydroxy-pyridin-2-yl-methyl) -cyclopropan-1-yl] -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile dissolved in 50 ml of methylene chloride and, after adding 2.5 g of manganese dioxide, stirred for 16 hours at room temperature. The precipitate is filtered off and the mother liquor evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting initially with methylene chloride and later with methylene chloride / ethanol (50: 1 and 25: 1). The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 285 mg (69 % der Theorie),Yield: 285 mg (69% of theory),
Rf-Wert: 0.63 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.63 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f . 4- [ (5- (1- (Pyridin-2-yl-carbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl-f. 4- [(5- (1- (pyridin-2-yl-carbonyl) cyclopropan-1-yl) -1-methyl-
IH-benzimidazol -2-yl . -methyl 1 -ben amidin-hydrochloridIH-benzimidazole -2-yl. -methyl 1 -ben amidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [5- (1- (Pyridin-2-yl-car- bonyl) -cyclopropan-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 % der Theorie,Prepared analogously to Example le from 4- [5- (1- (pyridin-2-yl-carbonyl) -cyclopropan-1-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / Ammonium carbonate in ethanol. Yield: 41% of theory,
C25H23N5O (409.5/445.96) Massenspektrum: (M+H) + = 410C25H23N5O (409.5 / 445.96) mass spectrum: (M + H) + = 410
Beispiel 233Example 233
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-benzoxazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-benzoxazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 4-Benzol sul fonyl amino-2-ni tro-phenola. 4-benzene sul fonyl amino-2-nitrophenol
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4-Hydroxy-3-nitro-anilin und Benzolsulfonsäurechlorid in Pyridin.Prepared analogously to Example 1d from 4-hydroxy-3-nitro-aniline and benzenesulfonyl chloride in pyridine.
Ausbeute: 45 % der Theorie,Yield: 45% of theory,
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.47 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
b. 4-Benzol sul onyl mino-2-ami o-phenolb. 4-benzene sul onyl mino-2-ami o-phenol
Hergestellt analog Beispiel 1c aus -Benzolsulfonylamino-2 -τιi- tro-phenol, Palladium auf Aktivkohle in Methanol und Wasserstoff. - 173 -Prepared analogously to Example 1c from -Benzenesulfonylamino-2 -τιitro-phenol, palladium on activated carbon in methanol and hydrogen. - 173 -
Ausbeute: 80 % der Theorie,Yield: 80% of theory,
Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.26 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
c. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-benzoxazol-2-yl) -methyl] -benzonitrilc. 4- [(5-benzenesulfonylamino-benzoxazol-2-yl) methyl] benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 4 -Benzolsulfonylamino- 2-amino-phenol, N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran und Sulfolan.Prepared analogously to Example 24f from 4-benzenesulfonylamino-2-aminophenol, N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran and sulfolane.
Ausbeute: 9.8 %• der Theorie,Yield: 9.8% • of theory,
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.38 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d. 4- [ (5-Benzolsulfonylamino-benzoxazol-2-yl) -methyl] -benzami- di n-hydrooh! ri dd. 4- [(5-benzenesulfonylamino-benzoxazol-2-yl) methyl] benzami- di n-hydrooh! ri d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-Benzolsulfonylamino- benzoxazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-benzoxazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 56 % der Theorie, C21H18N403S x HCl (406.5/442.9) Massenspektrum: (M+H) + = 407Yield: 56% of theory, C 21 H 18 N 4 0 3 S x HCl (406.5 / 442.9) mass spectrum: (M + H) + = 407
(M+Na)+ = 439(M + Na) + = 439
(2 M+H)+ = 813(2M + H) + = 813
Beispiel 234Example 234
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
a. 4-Ni tro-2- (4 -cyanophenyl methyl carbonyl amino) -fluorbenzol 7.0 g (44.8 mMol) 4-Cyanophenylessigsäure werden in 200 ml Methylenchlorid und 4 Tropfen Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 14 ml Thionylchlorid 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 20 ml Chlorbenzol gelöst und mit 7.0 g (44.8 mMol) 2-Fluor-5-nitro-anilin 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgefallene Substanz abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 10.9 g (81.5 % der Theorie), Rf-Wert: 0.18 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7) - 174 -a. 4-nitro-2- (4 -cyanophenylmethylcarbonylamino) -fluorobenzene 7.0 g (44.8 mmol) of 4-cyanophenylacetic acid are dissolved in 200 ml of methylene chloride and 4 drops of dimethylformamide and, after adding 14 ml of thionyl chloride, heated to reflux for 30 minutes. The solvent is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in 20 ml of chlorobenzene and refluxed with 7.0 g ( 44.8 mmol) of 2-fluoro-5-nitro-aniline for 15 minutes. The solution is cooled, the precipitated substance is suctioned off and dried. Yield: 10.9 g (81.5% of theory), Rf value: 0.18 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7) - 174 -
b . 4 - ( 5 -Ni tro-benzthi zol - 2 -yl ) -methyl -benznn i r lb. 4 - (5 -Nitro-benzothi zol - 2 -yl) -methyl -benznn i r l
10.9 g (36.5 mMol) 4-Nitro-2- (4 -cyanophenylmethylcarbonylamino) -fluorbenzol , 7.6 g 2.4 -Bis- (4-methoxyphenyl) -1.3-di- thio-2.4-diphosphetan-2.4-disulfid und 300 ml Toluol werden 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 8.2 g (76 % der Theorie), Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)10.9 g (36.5 mmol) of 4-nitro-2- (4 -cyanophenylmethylcarbonylamino) -fluorobenzene, 7.6 g of 2.4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3-di-thio-2.4-diphosphetane-2.4-disulfide and 300 ml of toluene Heated to reflux for 18 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and extracted with methylene chloride. The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 8.2 g (76% of theory), Rf value: 0.44 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)
c . 4- (5-Ami no-benzothi azol -2-yl ) -methyl -benzoni tri 1c. 4- (5-Amino no-benzothi azole -2-yl) methyl benzoni tri 1
8.8 g (29.8 mMol) 4- (5-Nitro-benzothiazol-2-ylmethyl) -benzonitril werden in 300 ml Pyridin gelöst, bei 50°C mit 15.4 g Na- triumdithionit und 60 ml Wasser versetzt und 1 Stunde auf 95°C erhitzt. Das Pyridin wird abdestilliert , der Rückstand mit Eiswasser versetzt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und getrocknet .8.8 g (29.8 mmol) of 4- (5-nitro-benzothiazol-2-ylmethyl) -benzonitrile are dissolved in 300 ml of pyridine, 15.4 g of sodium dithionite and 60 ml of water are added at 50 ° C and the mixture is heated to 95 ° C for 1 hour heated. The pyridine is distilled off, ice water is added to the residue, the precipitated product is filtered off with suction and dried.
Ausbeute: 6.9 g (87 % der Theorie), Schmelzpunkt: 178-180°C Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:1)Yield: 6.9 g (87% of theory), melting point: 178-180 ° C Rf value: 0.2 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1)
d. 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -me- hyl 1 -benzonitrild. 4- [(5- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) benzothiazol-2-yl) methyl 1-benzonitrile
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (5-Amino-benzothiazol- 2 -yl) -methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonylchlorid in Pyridin.Prepared analogously to Example ld from 4- (5-amino-benzothiazol-2-yl) methylbenzonitrile and quinoline-8-sulfonyl chloride in pyridine.
Ausbeute: 77 % der Theorie,Yield: 77% of theory,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/AmmoniakRf value: 0.25 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether / ammonia
= 1:1:0.01)= 1: 1: 0.01)
e. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -chinolin- 8-yl-sulfonylamino) - benzthi azol -2-yl . -methyl 1 -benznni tril.-hydrnchl nrie. 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol -2-yl. -Methyl 1 -benznni tril.-hydrnchl nri
3.8 g (8.3 mMol) 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthia- zol-2-yl) -methyl] -benzonitril, 5.7 g (41.6 mMol) Kaliumcarbonat, 2.3 ml (20.8 mMol) Bromessigsäureethylester und 1.4 ml - 175 -3.8 g (8.3 mmol) of 4- [(5- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) benzothiazol-2-yl) methyl] benzonitrile, 5.7 g (41.6 mmol) of potassium carbonate, 2.3 ml (20.8 mmol) Ethyl bromoacetate and 1.4 ml - 175 -
(9.2 mMol) 1.8-Diazabicyclo [5.4.0)undec-7-en werden in 200 ml Aceton gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und die Mutterlauge eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrolether (1:9, 2:8 und 3:7) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1.3 g (29 % der Theorie),(9.2 mmol) 1.8-diazabicyclo [5.4.0) undec-7-ene are dissolved in 200 ml acetone and heated under reflux for 1 hour. The insoluble material is filtered off and the mother liquor evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / petroleum ether (1: 9, 2: 8 and 3: 7). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 1.3 g (29% of theory),
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel; Essigester/Petrolether/Ammoniak "= 1:1:0.01)Rf value: 0.45 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether / ammonia " = 1: 1: 0.01)
f. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - benzthiazol -2-yl ) -methyl 1 -benzami di n-hydrochl ori df. 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -methyl 1 -benzami di n-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonyl- methyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 59 % der Theorie, C28H25N5°4S2 x HCl (559.67/596.13) Massenspektrum: (M+H) + = 560Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonyl-methyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -methyl] - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 59% of theory, C 28 H 25 N 5 ° 4 S 2 x HCl (559.67 / 596.13) mass spectrum: (M + H) + = 560
Beispiel 235Example 235
4"- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthia- zol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4 " - [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natronlauge in Ethanol . Ausbeute: 88 % der Thoerie . C26H21N5O4S x HCl (531.62/568.08) Massenspektrum: (M+H) + = 532Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -benzthiazol-2-yl) -methyl] - benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide solution in ethanol. Yield: 88% of the theory. C26H21N5O4S x HCl (531.62 / 568.08) mass spectrum: (M + H) + = 532
(M+Na)+ = 554 - 176 -(M + Na) + = 554 - 176 -
Beispiel 236Example 236
4- [ (5- (2-Methylphenyl) -benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- (2-Methylphenyl) benzothiazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 4- [ (5- (2-Methylphenyl) -benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzoni- rila. 4- [(5- (2-Methylphenyl) benzothiazol-2-yl) methyl] benzonilile
Unter Stickstoffatmosphäre werden 1.3 g (3.95 mMol) 4- [ (5- Brom-benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und 1.3 g1.3 g (3.95 mmol) of 4- [(5-bromo-benzothiazol-2-yl) methyl] benzonitrile and 1.3 g
(1.1 mMol) Bis (triphenylphosphin) -palladium (II) -chlorid in 40 ml Toluol 15 Minuten bei 40°C gerührt. Anschließend werden 1.3 g (12.3 mMol) Natriumcarbonat in 5.6 ml Wasser und 0.84 g (6.1 mMol) o-Tolylboronsäure in 5 ml Methanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Reaktionslösung mit Essigester verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrolether 5:95, 10:95 und 15:85 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 0.55 g (41 % der Theorie), Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)(1.1 mmol) bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride in 40 ml toluene stirred at 40 ° C for 15 minutes. Then 1.3 g (12.3 mmol) of sodium carbonate in 5.6 ml of water and 0.84 g (6.1 mmol) of o-tolylboronic acid in 5 ml of methanol are added. The reaction mixture is heated under reflux for 10 hours. After cooling, the reaction solution is diluted with ethyl acetate and extracted with water. The combined organic extracts are washed with sodium chloride solution and dried. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / petroleum ether 5:95, 10:95 and 15:85. The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 0.55 g (41% of theory), Rf value: 0.51 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)
b. 4- [ (5- (2-Methylphenyl) -benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzami- din-hydrochl ori db. 4- [(5- (2-methylphenyl) benzothiazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2-Methylphenyl) - benzthiazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2-methylphenyl) benzthiazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 58 % der Theorie, C22H19N3S x HCl 357.48/393.94) Massenspektrum: (M+H) + = 358 - 177 -Yield: 58% of theory, C 22 H 19N 3 S x HCl 357.48 / 393.94) mass spectrum: (M + H) + = 358 - 177 -
Beispiel 237Example 237
4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) indol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a 1 -Methyl -2-tri utyl zi nn-1 H- i ndnla 1 -methyl -2-tri utyl zi nn-1 H- i ndnl
Zu einer Lösung von 10.0 g (76.2 mMol) N-Methylindol in 100 ml Tetrahydrofuran werden unter Stickstoffatmosphäre 30.5 ml (75 mMol) n-Butyllithium (2.5 molar in Hexan) bei 0 bis 5 °C zugetropft. Nach zwei Stunden bei 0°C wird das Reaktionsgemisch auf -60°C abgekühlt, und 24.4 g (75 mMol) Tributylzinn- chlorid werden zugetropft. Die Reaktion über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt und mit Essigester/Natriumchloridlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum bei 9 mbar und 196 bis 200°C destilliert. Ausbeute: 20.9 g (65.3 % der Theorie), Rf-Wert: 0.48 (Aluminiumoxid, Petrolether) C2ιH35NSn (420.219) Massenspektrum: M+ = 417/19/21 (Sn)30.5 ml (75 mmol) of n-butyllithium (2.5 molar in hexane) are added dropwise at 0 to 5 ° C. to a solution of 10.0 g (76.2 mmol) of N-methylindole in 100 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. After two hours at 0 ° C, the reaction mixture is cooled to -60 ° C and 24.4 g (75 mmol) of tributyltin chloride are added dropwise. The reaction was warmed to room temperature overnight and extracted with ethyl acetate / sodium chloride solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is distilled in vacuo at 9 mbar and 196 to 200 ° C. Yield: 20.9 g (65.3% of theory), Rf value: 0.48 (aluminum oxide, petroleum ether) C 2 ιH 35 NSn (420.219) mass spectrum: M + = 417/19/21 (Sn)
b. 4- (1 -Methyl -IH-indnl -2-yl ) -methyl -benznni tri 1 12.9 g (30.7 mMol) l-Methyl-2-tributylzinn-lH-indol , 5.7 g (29.2 mMol) 4 - (Brommethyl) -benzonitril und 0.34 g Bis- (triphenylphosphin) -palladium-dichlorid werden unter Stickstoff- atmosphäre in 90 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird mit Essigester und 15%iger Kali- umfluoridlösung verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt . Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Die organische Phase mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Essigester/Petrolether (5:95) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 5.9 g (81.4 % der Theorie), Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7) - 178b. 4- (1-methyl -IH-indnl -2-yl) -methyl -benznni tri 1 12.9 g (30.7 mmol) l-methyl-2-tributyltin-1H-indole, 5.7 g (29.2 mmol) 4 - (bromomethyl) -benzonitrile and 0.34 g of bis (triphenylphosphine) palladium dichloride are heated under reflux under a nitrogen atmosphere in 90 ml of tetrahydrofuran for 2 hours. After cooling, the mixture is diluted with ethyl acetate and 15% potassium fluoride solution and stirred overnight at room temperature. The precipitate is filtered off and washed with ethyl acetate. The organic phase washed with sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with ethyl acetate / petroleum ether (5:95). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 5.9 g (81.4% of theory), Rf value: 0.41 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7) - 178
C. 4- (1 -Methyl -5-ni trn-lH- i ndnl -2-yl -methyl -benznni ri 1 6.9 g (28 mMol) 4- ( 1-Methyl-lH-indol-2-yl) -methyl-benzonitril werden in 50 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt. Bei 2°C werden portionsweise 2.9 g (28 mMol) Kaliumnitrat zugegeben, wobei die Temperatur bis auf 10 °C ansteigt. Nach 30 Minuten bei 2°C wird auf Eis gegossen und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Eiswasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert .C. 4- (1-Methyl -5-ni trn-lH- i ndnl -2-yl -methyl -benznni ri 1 6.9 g (28 mmol) 4- (1-methyl-lH-indol-2-yl) - methyl benzonitrile is placed in 50 ml of concentrated sulfuric acid, 2.9 g (28 mmol) of potassium nitrate are added in portions at 2 ° C., the temperature rising to 10 ° C. After 30 minutes at 2 ° C., the mixture is poured onto ice and the precipitated product is filtered off, washed with ice water, dried and recrystallized from acetone.
Ausbeute: 5.2 g (63.7 % der Theorie), Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)Yield: 5.2 g (63.7% of theory), Rf value: 0.17 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)
d. 4- M -Methyl - -ami no-IH-i ndnl -2-yl ) -methyl-benzonitril Hergestellt analog Beispiel lc aus 4- (l-Methyl-5-nitro-lH- indol-2-yl) -methyl-benzonitril, Palladium auf Aktivkohle in Methylenchlorid/Methanol und Wasserstoff.d. 4- M -methyl - -ami no-IH-i ndnl -2-yl) -methyl-benzonitrile Prepared analogously to Example lc from 4- (l-methyl-5-nitro-lH-indol-2-yl) -methyl- benzonitrile, palladium on activated carbon in methylene chloride / methanol and hydrogen.
Ausbeute: 90 % der Theorie,Yield: 90% of theory,
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 5:5)Rf value: 0.34 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 5: 5)
e . 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) - methyl 1 -benzoni t l .e. 4- [(5- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) - methyl 1 -benzoni t l.
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (l-Methyl-5-amino-lH- indol-2-yl) -methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlo- rid.Prepared analogously to Example 1d from 4- (1-methyl-5-amino-1H-indol-2-yl) methylbenzonitrile and quinoline-8-sulfonic acid chloride.
Ausbeute: 51 % der TheorieYield: 51% of theory
Rf-Wert: 0.49 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.49 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f. 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) - methyl ] -benzami din-hydroπhl oridf. 4- [(5- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzami din-hydroπhl orid
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salz¬ säure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (quinoline-8-yl-sul fonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) methyl] benzonitrile and salt ¬ acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 30 % der Theorie,Yield: 30% of theory,
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/EisessigRf value: 0.24 (silica gel; methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid
= 4:1:0.01) C26H23N_02S x HCl (469.57/506.03) Massenspektrum: (M+H) + = 470 - 179 -= 4: 1: 0.01) C 26 H 23N_0 2 S x HCl (469.57 / 506.03) Mass spectrum: (M + H) + = 470 - 179 -
Beispiel 2.38Example 2.38
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 71 % -der Theorie, Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/EisessigPrepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 71% of theory, Rf value: 0.26 (silica gel; methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid
= 4 :1:0.01) C30H29N5θ4S x HCl (555.66/592.12) Massenspektrum: (M+H) + = 556= 4: 1: 0.01) C 30 H29N5θ 4 S x HCl (555.66 / 592.12) Mass spectrum: (M + H) + = 556
(M+2H) ++ = 278.8(M + 2H) ++ = 278.8
(M+Na+H) ++ = 289.8(M + Na + H) ++ = 289.8
Bei piel 239At piel 239
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl- indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indole-2-yl) -methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 23 % der Theorie, Rf-Wert: 0.14 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/EisessigPrepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 23% of theory, Rf value: 0.14 (silica gel; methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid
= 4:1:0.01) c28H25N5θ4S x HCl (527.61/564.07) Massenspektrum: (M+H) + = 528= 4: 1: 0.01) c 28 H 25N5θ 4 S x HCl (527.61 / 564.07) mass spectrum: (M + H) + = 528
(M+Na)+ = 550 - 180 -(M + Na) + = 550 - 180 -
Beispiel 240Example 240
4- [ (5-Benzolsulfonylamino-l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-benzenesulfonylamino-l-methyl-indol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5 -Benzolsulfonylamino- 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol . Ausbeute: 20 % -der Theorie, Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol/EisessigPrepared analogously to Example le from 4- [(5-benzenesulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 20% of theory, Rf value: 0.26 (silica gel; methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid
= 4:1:0.01) C23H22N4°2S x HC1 (418.52/454.98) Massenspektrum: (M+H) + = 419= 4: 1: 0.01) C 23 H 22 N 4 ° 2 S x HC1 ( 418.52 / 454.98 ) Mass spectrum: (M + H) + = 419
Beispiel 241Example 241
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl - indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol .Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 52 % der Theorie,Yield: 52% of theory,
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)Rf value: 0.22 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1)
C32H32N6°5S x HCl (612.71/649.17) C 32 H 32 N 6 ° 5 S x HCl (612.71 / 649.17)
Massenspektrum: (M+H) + = 613Mass spectrum: (M + H) + = 613
Beispiel 949Example 949
4- [ (5-n-Propansulfonylamino-l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5-n-propanesulfonylamino-l-methyl-indol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5-n-Propansulfonylamino-1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/- Ammoniumcarbonat in Ethanol . 181Prepared analogously to Example le from 4- [(5-n-propanesulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. 181
Ausbeute: 71 % der Theorie,Yield: 71% of theory,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1)Rf value: 0.21 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1)
C20H24N4°2S x HC1 (384.51/420.97) C 20 H 24 N 4 ° 2 S x HC1 ( 384.51 / 420.97 )
Massenspektrum: (M+H) + = 385Mass spectrum: (M + H) + = 385
Beispiel 243Example 243
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-n-propansulfonylamino) -1-methyl- indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-n-propanesulfonylamino) -1-methylindol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl- n-propansulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 66 % der Theorie,Prepared analogously to Example le 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-n-propanesulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 66% of theory,
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C24H30N4°4S x HCl (470.60/507.06) Massenspektrum: (M+H) + = 471Rf value: 0.52 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1) C 24 H 30 N 4 ° 4 S x HCl (470.60 / 507.06) mass spectrum: (M + H) + = 471
Beispiel 244Example 244
4- [ (5- (N-Carboxymethylaminocarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Carboxymethylaminocarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indole-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thylaminocarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -1-methyl- indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . Ausbeute: 93 % der Theorie, C30H28N6°5S x HCl (584.66/621.12) Massenspektrum: (M+H) + = 585 - 182 -Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylmethyl-quinoline-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 93% of theory, C 30 H 28 N 6 ° 5 S x HCl (584.66 / 621.12) mass spectrum: (M + H) + = 585 - 182 -
Beispiel 245Example 245
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-n-propansulfonylamino) - 1-methyl -indol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-carboxymethyl-n-propanesulfonylamino) -1-methylindol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -n-propansulfonylamino) -1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 86 % -der Theorie,Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-n-propanesulfonylamino) -1-methyl-indole-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 86% of theory,
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C22H26N4°4S x HC1 (442.54/479.60) Massenspektrum: (M+H) + = 443Rf value: 0.17 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1) C 22 H 26 N 4 ° 4 S x HC1 ( 442.54 / 479.60 ) mass spectrum: (M + H) + = 443
(M+Na)+ = 465(M + Na) + = 465
Be piel 246Example 246
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-n-butansulfonylamino) -1-methyl- indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-n-butanesulfonylamino) -1-methylindole -2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-n-butansulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 71 % der Theorie,Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-n-butanesulfonylamino) -l-methylindol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 71% of theory,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4:1) C25H32N4O4S x HCl (484.62/521.08) Massenspektrum: (M+H) + = 485Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1) C25H32N4O4S x HCl (484.62 / 521.08) mass spectrum: (M + H) + = 485
Beispiel 247Example 247
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-n-butansulfonylamino) - 1-methyl -indol-2- yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-carboxymethyl-n-butanesulfonylamino) -1-methylindol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl- n-butansulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol . - 183 -Prepared analogously to Example 13 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-n-butanesulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. - 183 -
Ausbeute: 68 % der Theorie,Yield: 68% of theory,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol= 4:1)Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 4: 1)
C23H28N4°4S x HC1 (456.57/493.03) Massenspektrum: (M+H) + = 457 C 23 H 28 N 4 ° 4 S x HC1 ( 456.57 / 493.03 ) mass spectrum: (M + H) + = 457
(M+Na) + = 479(M + Na) + = 479
Beispiel 248Example 248
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N'- (methoxycarbonyl) benzamidin4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N'- (methoxycarbonyl) benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid, Chlorameisensäuremethylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 85 % der Theorie, C32H31N5C.6S (613.70) Massenspektrum: (M+H) + = 614Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride, methyl chloroformate and potassium carbonate in tetrahydrofuran . Yield: 85% of theory, C32H31N5C.6S (613.70) mass spectrum: (M + H) + = 614
(M+Na)+ = 636(M + Na) + = 636
Beispiel 249Example 249
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl -indol -2-yl) -methyl] -N' - (2-methansulfonyl -ethyloxycarbonyl ) benzamidin4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indole-2-yl) -methyl] -N '- (2-methanesulfonyl-ethyloxycarbonyl) benzamidine
300 mg (0,5 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl -chinolin-8 -yl- sulfonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid, 170 mg (0.6 mMol) 2- (Methylsulfonyl) -ethyl-4-ni- trophenylcarbonat und 210 mg (1.5 mMol) Kaliumcarbonat werden in 30 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und die Mutterlauge eingedampft . Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid/Ethanol (99:1) eluiert. - 184 -300 mg (0.5 mmol) of 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride, 170 mg (0.6 mmol) of 2- (methylsulfonyl) ethyl-4-nitrophenyl carbonate and 210 mg (1.5 mmol) of potassium carbonate are stirred in 30 ml of tetrahydrofuran for 5 hours at room temperature. The reaction mixture is then filtered and the mother liquor evaporated. The residue is taken up in methylene chloride and washed with sodium hydrogen carbonate solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1). - 184 -
Ausbeute: 150 mg (43 % der Theorie), C34H35N508S2 (705.81) Massenspektrum: (M+H) + = 706Yield: 150 mg (43% of theory), C 34 H 35N 5 0 8 S 2 (705.81) mass spectrum: (M + H) + = 706
(M+Na)+ = 728(M + Na) + = 728
Beispiel 250Example 250
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N,N-dimethylbenzamidin4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) methyl] -N, N-dimethylbenzamidine
450 mg (0.76 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin werden in 15 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 5°C mit 0.11 ml (1.0 mMol) Chlorameisensäure-2-bromethylester versetzt. Nach 10 Minuten wird mit Essigester und Natriumchloridlösung extrahiert, die vereinten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 5 ml Dimethylamin 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt . Nach Abdampfen des Solvens wird der Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid + 1-2% Essigester eluiert wird. Ausbeute: 150 mg (34 % der Theorie), C32H33N504S (583.71) Massenspektrum: (M+H) + = 584450 mg (0.76 mmol) of 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine are suspended in 15 ml of tetrahydrofuran and at 5 ° C with 0.11 ml (1.0 mmol) of 2-bromoethyl chloroformate. After 10 minutes, the mixture is extracted with ethyl acetate and sodium chloride solution, the combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is taken up in 10 ml of tetrahydrofuran and stirred with 5 ml of dimethylamine at room temperature for 18 hours. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed on aluminum oxide, eluting with methylene chloride + 1-2% ethyl acetate. Yield: 150 mg (34% of theory), C 32 H 33N 5 0 4 S (583.71) mass spectrum: (M + H) + = 584
Beispiel 251Example 251
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] - (methylcarbonyloxy- (methyl) methy- lenoxycarbonyl ) benzamidin4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] - (methylcarbonyloxy- (methyl) methyleneoxycarbonyl) benzamidine
a. Kohl ensäure- (1 -chl.orethyl -4-ni trophenyl ) -ester Zu einer Lösung von 12.6 g (90 mMol) p-Nitrophenol in 300 ml Methylenchlorid und 7.2 g (91 mMol) Pyridin werden bei -10°C 14.2 g (99 mMol) Chlorameisensäure-1-chlorethylester zugetropft. Die Lösung wird 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser und 0.5%iger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ge- - 185 -a. Carbonic acid (1-chloroethyl-nitrophenyl) ester To a solution of 12.6 g (90 mmol) of p-nitrophenol in 300 ml of methylene chloride and 7.2 g (91 mmol) of pyridine at 14 ° C 14.2 g (99 mmol) 1-chloroethyl chloroformate added dropwise. The solution is stirred for 72 hours at room temperature and then extracted with water and 0.5% sodium hydroxide solution. The combined organic extracts are - 185 -
trocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinten Fraktionen werden eingedampft, mit Petrolether verrieben und abgesaugt .dries and evaporated. The residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with methylene chloride. The combined fractions are evaporated, triturated with petroleum ether and suction filtered.
Ausbeute: 7.3 g (33 % der Theorie), Rf-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3:7)Yield: 7.3 g (33% of theory), Rf value: 0.58 (silica gel; ethyl acetate / petroleum ether = 3: 7)
b. Essigsäure- 1- (4 -ni.tro-phenoxvcarbonyloxy) -ethylester. 7.2 g (29.3 mMol) Kohlensäure- (1-chlorethyl-4 -nitrophenyl) - ester und 10.9 g (34.2 mMol) Quecksilber (II) -acetat werden in 200 ml Eisessig 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid extrahiert .b. 1- (4 -ni.tro-phenoxvcarbonyloxy) ethyl acetate. 7.2 g (29.3 mmol) of carbonic acid (1-chloroethyl-4-nitrophenyl) ester and 10.9 g (34.2 mmol) of mercury (II) acetate are stirred in 200 ml of glacial acetic acid for 16 hours at room temperature. The mixture is then evaporated to dryness, the residue is chromatographed on silica gel and extracted with methylene chloride.
Ausbeute: 4.2 g (53 % der Theorie), Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid)Yield: 4.2 g (53% of theory), Rf value: 0.48 (silica gel; methylene chloride)
c. 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N- (methylcarbonyloxy- (methyl) methyl enoxycarbonyl ) enzamidinc. 4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N- (methylcarbonyloxy- (methyl) methyl enoxycarbonyl) enzamidine
300 mg (0.5 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid, 25 ml Methylenchlorid, 150 mg (0.55 mMol) Essig- säure-1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) -ethylester und 0.18 ml300 mg (0.5 mmol) of 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] benzamidine hydrochloride, 25 ml of methylene chloride, 150 mg (0.55 mmol) 1- (4-nitro-phenoxycarbonyloxy) ethyl acetate and 0.18 ml
(1 mMol) N-Ethyldiisopropylamin werden 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird abdestilliert, Rückstand an Aluminiumoxid chromatographiert und mit Methylenchlorid/- Ethanol (99:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft. Ausbeute: 220 mg (65 % der Theorie),(1 mmol) N-ethyldiisopropylamine are stirred at room temperature for 18 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on aluminum oxide and eluted with methylene chloride / ethanol (99: 1). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 220 mg (65% of theory),
C35H35N5°8S (685.76) Massenspektrum: (M+H) + = 686 C 35H 3 5 N 5 ° 8S ( 685.76 ) mass spectrum: (M + H) + = 686
(M+Na) + = 708 186(M + Na) + = 708 186
Beispi l 252Example 252
4- [ (5- (N-Hydroxyaminocarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino- 1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -N-hydroxybenzamidin4- [(5- (N-Hydroxyaminocarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino-1-methyl-indol-2-yl) methyl] -N-hydroxybenzamidine
540 mg (1 mMol) 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl- sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden mit 278 mg (4 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 205 mg (4 mMol) Natriumcarbonat, 14 ml Methanol und 2 ml Wasser 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlo- rid/1 bis 5% Ethanol eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 250 mg (44.6 % der Theorie), C28H26N605S (558.61) Massenspektrum: (M+H) + = 559540 mg (1 mmol) of 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile are combined with 278 mg (4 mmol) of hydroxylamine -hydrochloride, 205 mg (4 mmol) sodium carbonate, 14 ml methanol and 2 ml water heated to reflux for 5 hours. The solvent is distilled off, the residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / 1 to 5% ethanol. The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 250 mg (44.6% of theory), C 28 H26 N 6 0 5S (558.61) mass spectrum: (M + H) + = 559
(M+Na)+ = 581(M + Na) + = 581
Beispiel 253Example 253
4- [ (5- (N-Isopropyloxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-isopropyloxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
420 mg (0.75 mMol) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -1-methyl -indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Isopropanol gelöst und unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird für 30 Minuten Salzsäuregas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand mit Ether verrieben und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 450 mg (100 % der Theorie), c31H3lN5θ4S x HCl (569.70/606.16) Massenspektrum: (M+H) + = 570 - 187 -420 mg (0.75 mmol) of 4- [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indole -2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride are dissolved in 10 ml of isopropanol dissolved and heated under reflux. Then hydrochloric acid gas is introduced for 30 minutes. The reaction mixture is evaporated, the residue is triturated with ether and washed with acetone. Yield: 450 mg (100% of theory), c 31 H 3 IN 5 O 4 S x HCl (569.70 / 606.16) mass spectrum: (M + H) + = 570 - 187 -
Beispi l 254Example 254
4- [ (5- (N- (2-hydroxyethyloxycarbonylmethyl) -chinolin-8-yl) - sulfonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin- hydrochlorid4- [(5- (N- (2-hydroxyethyloxycarbonylmethyl) quinolin-8-yl) sulfonylamino) -1-methylindol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 253 aus 4- [ (5- (N-Carboxymethyl- chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl -indol -2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid, Ethylenglykolmonobenzylether undPrepared analogously to Example 253 from 4- [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indole-2-yl) -methyl] - benzamidine hydrochloride, ethylene glycol monobenzyl ether and
Salzsäuregas .Hydrochloric acid gas.
Ausbeute: 11 % der Theorie,Yield: 11% of theory,
C30H29N5O5S x HCl (571.66/608.12)C30H29N5O5S x HCl (571.66 / 608.12)
Massenspektrum: (M+H) + = 572Mass spectrum: (M + H) + = 572
Bei spi ei 255At game 255
4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl - indol -2-yl) -methyl] -N-hydroxybenzamidin4- [(5- (N-Carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-indole-2-yl) methyl] -N-hydroxybenzamidine
260 mg (0.5 mMol) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfo- nylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitril werden zusammen mit 14 ml Methanol, 139 mg Hydroxylamin-hydrochlorid, 105 mg Natriumcarbonat und 1 ml Wasser 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und getrocknet . Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid/6 bis 30% Ethanol eluiert . Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft .260 mg (0.5 mmol) of 4- [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzonitrile together with 14 ml of methanol, 139 mg hydroxylamine hydrochloride, 105 mg sodium carbonate and 1 ml water heated to reflux for 24 hours. The solvent is distilled off, the residue is mixed with water and acidified with hydrochloric acid. The precipitated substance is suctioned off and dried. The crude product is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / 6 to 30% ethanol. The desired fractions are combined and evaporated.
Ausbeute: 180 mg (67 % der Theorie), C28H25N505S (543.61) Massenspektrum: (M+H) + = 544Yield: 180 mg (67% of theory), C 28H25N 5 0 5 S (543.61) mass spectrum: (M + H) + = 544
(M+Na)+ = 566 188(M + Na) + = 566 188
Beispiel 256Example 256
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -N,N-bis- (n-octyloxycarbonyl) benzamidin4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N, N-bis- (n-octyloxycarbonyl) benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamid±n-hydrochlorid, Chlorameisensäure-n-octylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 19 % der Theorie, C48H61N508S (868.11) Massenspektrum: (M) + = 868Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamide ± n-hydrochloride, chloroformic acid-n octyl ester and potassium carbonate in tetrahydrofuran. Yield: 19% of theory, C 48 H 61 N 5 0 8 S (868.11) mass spectrum: (M) + = 868
Beispiel 957Example 957
4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8 -yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -N- (n-octyloxycarbonyl) benzamidin4- [(5- (N-Ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 1-methyl-indol-2-yl) -methyl] -N- (n-octyloxycarbonyl) benzamidine
Hergestellt analog Beispiel 97 aus 4- [ (5- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid, Chlorameisensäure-n-octylester und Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 16 % der Theorie, c39H45N50gS (711.89) Massenspektrum: (M+H) + = 712Prepared analogously to Example 97 from 4- [(5- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride, n-octyl chloroformate and potassium carbonate in tetrahydrofuran. Yield: 16% of theory, c 39 H 45 N 5 0gS (711.89) Mass spectrum: (M + H) + = 712
(M+H+Na)++ = 367.7(M + H + Na) ++ = 367.7
Beispiel 9RRExample 9RR
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methoxycarbonylmethyloxymethylcarbonyl- amino) -1-methyl-indol -2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentyl-methoxycarbonylmethyloxymethylcarbonylamino) -1-methylindole -2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-meth- oxycarbonylmethyloxymethylcarbonylamino) -1-methyl-indol-2 -yl) methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in- Methanol . 189 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-cyclopentyl-meth-oxycarbonylmethyloxymethylcarbonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in methanol. 189 -
Ausbeute: 49 % der Theorie, C27H32N4O4 x HCl (476.58/513.04) Massenspektrum: (M+H) + = 477Yield: 49% of theory, C27H32N4O4 x HCl (476.58 / 513.04) mass spectrum: (M + H) + = 477
(M+2H)++ = 239(M + 2H) ++ = 239
(M+H+Νa)++ = 250(M + H + Νa) ++ = 250
Beispiel 259Example 259
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-ami- no) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylamino)) -1-methylindol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N-eth- oxycarbonylmethylaminocarbonyl -amino) -1-methyl-indol-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 79 % der Theorie, C27H33N503 x HCl (475.6/512.06) Massenspektrum: (M+H) + = 476Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (N-cyclopentyl-N-eth-oxycarbonylmethylaminocarbonylamino) -1-methyl-indol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 79% of theory, C 27 H 33N 5 0 3 x HCl (475.6 / 512.06) mass spectrum: (M + H) + = 476
(M+H+Na)++ = 250(M + H + Na) ++ = 250
Beispiel 260Example 260
4"- [ (5- (N-Cyclopentyl-N-carboxymethylaminocarbonyl-amino) - l-methyl-indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4 " - [(5- (N-Cyclopentyl-N-carboxymethylaminocarbonylamino) - 1-methylindol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-N- ethoxycarbonylmethylaminocarbonyl-amino) -1-methyl-indol -2 -yl ) • methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-cyclopentyl-N-ethoxycarbonylmethylaminocarbonylamino) -1-methyl-indole-2-yl) • methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Ausbeute: 79 % der Theorie, C25H29N503 x HCl (447.54/484.0) Massenspektrum: (M+H) + = 448Yield: 79% of theory, C 25H29N 5 0 3 x HCl (447.54 / 484.0) mass spectrum: (M + H) + = 448
(M+Na)+ = 470(M + Na) + = 470
(M+H+Na)++ = 235.6 - 190 -(M + H + Na) ++ = 235.6 - 190 -
Beispi l 261Example 261
4- [ (5- (N-Cyclopentyl-carboxymethyloxymethylcarbonylamino) - 1-methyl -indol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (N-Cyclopentyl-carboxymethyloxymethylcarbonylamino) -1-methylindol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-eth- oxycarbonylmethylcarbonylamino) -1-methyl -indol-2-yl) -methyl] - benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, C2 H30N4θ4 x HCl (462.55/499.01) Massenspektrum: (M+H) + = 463Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (N-cyclopentyl-ethoxycarbonylmethylcarbonylamino) -1-methylindol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 43% of theory, C2 H 30 N 4 θ4 x HCl (462.55 / 499.01) mass spectrum: (M + H) + = 463
(M+2H)++ = 232(M + 2H) ++ = 232
(M+H+Na)++ = 243(M + H + Na) ++ = 243
Beispiel 262Example 262
4- [ (6- (Chinolin-8 -yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
a . -Methyl - 2 -tr.i butyl zi nn -benzofurana. -Methyl - 2 -tr.i butyl tin -benzofuran
Hergestellt analog Beispiel 237a aus 3-Methylbenzofuran, n-Butyllithium in Tetrahydrofuran und Tributylzinnchlorid. Ausbeute: 100 % der Theorie, Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel; Petrolether) C2ιH34OSn (421.19) Massenspektrum: M+ = 422Prepared analogously to Example 237a from 3-methylbenzofuran, n-butyllithium in tetrahydrofuran and tributyltin chloride. Yield: 100% of theory, Rf value: 0.73 (silica gel; petroleum ether) C 2 ιH 34 OSn (421.19) mass spectrum: M + = 422
b. 4- ( -Methyl -benzofuran-2 -yl methyl -benzoni tri 1 Hergestellt analog Beispiel 237b aus 3-Methyl-2-tributylzinn- benzofuran, 4- (Brommethyl) -benzonitril und Bis (triphenylphosphin) -palladium (II) -chlorid in Tetrahydrofuran.b. 4- (-Methyl -benzofuran-2 -ylmethyl -benzoni tri 1 Prepared analogously to Example 237b from 3-methyl-2-tributyltin-benzofuran, 4- (bromomethyl) -benzonitrile and bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 49 % der Theorie,Yield: 49% of theory,
Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1 )Rf value: 0.57 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
c. 4- (3 -Methyl -6-ni tro-benznfuran-2 -yl ) ethyl -benznni tri 1 4.3 g (17.4 mMol) 4- (3 -Methyl-benzofuran-2-yl) methyl-benzo-- nitril werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und bei -50°C innerhalb 30 Minuten mit einer Lösung von 9.0 g (34.8 mMol) - 191 -c. 4- (3-methyl-6-nitro-benznfuran-2-yl) ethyl-benzene tri 1 4.3 g (17.4 mmol) of 4- (3-methyl-benzofuran-2-yl) methyl-benzo-nitrile are converted into 50 ml methylene chloride dissolved and at -50 ° C within 30 minutes with a solution of 9.0 g (34.8 mmol) - 191 -
Zinn (IV) chlorid in 22 g (34.8 mMol) rauchender Salpetersäure versetzt. Nach 2 Stunden bei -50°C wird mit Methylenchlorid und Wasser extrahiert . Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, mit Methylenchlorid eluiert, die gewünschten Fraktionen vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 2.5 g (49 % der Theorie), Rf-Wert: 0.79 (Kieselgel; Methylenchlorid)Tin (IV) chloride added to 22 g (34.8 mmol) of fuming nitric acid. After 2 hours at -50 ° C is extracted with methylene chloride and water. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluted with methylene chloride, the desired fractions are combined and evaporated. Yield: 2.5 g (49% of theory), Rf value: 0.79 (silica gel; methylene chloride)
d. 4- (3-Methyl -6 -ami no-benzo uran-2-yl ) methyl -benzoni tri 1 Hergestellt analog Beispiel 189d aus 4- (3-Methyl-6-nitro- benzofuran-2-yl) methyl-benzonitril und Raney-Nickel/Wasser- stoff in Methanol/Methylenchlorid.d. 4- (3-Methyl -6-aminobenzo uran-2-yl) methyl-benzoni tri 1 Prepared analogously to Example 189d from 4- (3-methyl-6-nitro-benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile and Raney nickel / hydrogen in methanol / methylene chloride.
Ausbeute: 64 % der Theorie,Yield: 64% of theory,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid)Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride)
e . 4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3 -methyl-benzofuran-2- yl . -methyl ! -benzoni tri 1e. 4- [(6- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl. -Methyl! -Benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (3-Methyl-6-amino-benzo- furan-2-yl) methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlo- rid in Pyridin.Prepared analogously to Example 1d from 4- (3-methyl-6-amino-benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile and quinoline-8-sulfonic acid chloride in pyridine.
Ausbeute: 17 % der Theorie,Yield: 17% of theory,
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)Rf value: 0.66 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 95: 5)
f. 4- [ (6- (Chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -3 -methyl-benzofuran-f. 4- [(6- (quinoline-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran
2-yl) -methyl 1 -benzamidin-hydrochlorid2-yl) methyl 1-benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sul- fonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol.Prepared analogously to Example le from 4- [(6- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol.
Ausbeute: 59 % der Theorie, c26H22N4θ3S x HCl (470.56/507.03) Massenspektrum: (M+H) + = 471 - 192 -Yield: 59% of theory, c 26 H 22 N 4θ3S x HCl (470.56 / 507.03) mass spectrum: (M + H) + = 471 - 192 -
Bei spi el 263At game 263
4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 3 -methyl-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) -methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) - methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 41 % -der Theorie, C30H28N4°5S x HCl (556.65/593.12) Massenspektrum: (M+H) + = 557Prepared analogously to Example le from 4- [(6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 41% of theory, C 30 H 28 N 4 ° 5 S x HCl (556.65 / 593.12) mass spectrum: (M + H) + = 557
(M+2H)++ = 279(M + 2H) ++ = 279
(M+H+Na)++ = 290(M + H + Na) ++ = 290
Beispiel 264Example 264
4- [ (6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3 -methyl - benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6- (N-Carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .Prepared analogously to Example 13 from 4- [(6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-methyl-benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol.
Ausbeute: 83 % der Theorie, C28H24N4O5S x HCl (528.6/565.06) Massenspektrum: (M+H) + = 529Yield: 83% of theory, C28H24N4O5S x HCl (528.6 / 565.06) mass spectrum: (M + H) + = 529
(M+Na)+ = 551(M + Na) + = 551
(M+H+Na ) ++ = 276(M + H + Na) ++ = 276
Bei spi el 265At game 265
4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6- (Quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-bromobenzofuran-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
a. 4- (Benznfuran-2-yl ) methyl -benznni tri 1a. 4- (benznfuran-2-yl) methylbenznni tri 1
10.4 g (77.3 mMol) 2-Cumaranon werden in 200 ml Xylol gelöst und nach Zugabe von 32 g (77.3 mMol) 4-Cyanobenzyl-triphenyl- phosphoniumchlorid und 8.7 g (77.3 mMol) Kalium-tert .butylat unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das - 193 -10.4 g (77.3 mmol) of 2-coumaranone are dissolved in 200 ml of xylene and after addition of 32 g (77.3 mmol) of 4-cyanobenzyl triphenylphosphonium chloride and 8.7 g (77.3 mmol) of potassium tert-butoxide under a nitrogen atmosphere for 3 hours under reflux heated. The - 193 -
Lösemittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, mit Kieselgel versetzt und eingedampft. Anschließend wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/- Essigester (8:2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und eingedampft . Ausbeute: 17.0 g (94 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)Solvent is distilled off, the residue is taken up in ethyl acetate, mixed with silica gel and evaporated. It is then chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (8: 2). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 17.0 g (94% of theory), Rf value: 0.5 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
b. 4- (3-Brom-benzofuran-2-yl . methyl -benzoni tri 1b. 4- (3-bromo-benzofuran-2-yl. Methyl-benzoni tri 1
Zu einer Lösung von 1.2 g (5 mMol) 4- (Benzofuran-2-yl) methyl- benzonitril in 25 ml Methylenchlorid wird bei 2°C eine Lösung von 0.8 g (5 mMol) Brom in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff zugetropft. Die Lösung wird 90 Minuten bei 2°C gerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig Methylenchlorid gewaschen und getrocknet . Ausbeute: 1.1 g (70 % der Theorie), Rf-Wert: 0.57 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 4:1)A solution of 0.8 g (5 mmol) of bromine in 5 ml of carbon tetrachloride is added dropwise at 2 ° C. to a solution of 1.2 g (5 mmol) of 4- (benzofuran-2-yl) methylbenzonitrile in 25 ml of methylene chloride. The solution is stirred for 90 minutes at 2 ° C., the precipitate which has separated out is filtered off with suction, washed with a little methylene chloride and dried. Yield: 1.1 g (70% of theory), Rf value: 0.57 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
c. 4- (3-Brnm-6-ni tro-benznfuran- -yl . ethyl -benznni tri 1 Hergestellt analog Beispiel 262c aus 4- (3-Brom-benzofuran- 2-yl) -methyl-benzonitril und Zinn (IV) chlorid/rauchender Salpetersäure in Methylenchlorid.c. 4- (3-Brnm-6-nitro-benznfuran -yl. Ethyl -benznni tri 1 Prepared analogously to Example 262c from 4- (3-bromo-benzofuran-2-yl) -methyl-benzonitrile and tin (IV) chloride / fuming nitric acid in methylene chloride.
Ausbeute: 30 % der Theorie,Yield: 30% of theory,
Rf-Wert: 0.71 (Kieselgel; Methylenchlorid)Rf value: 0.71 (silica gel; methylene chloride)
d. 4- (6-Amino-3-brom-benzofuran-2-y1 ) methyl -benzonitril Hergestellt analog Beispiel 189d aus 4- (3-Brom-6-nitro-benzo- furan-2-yl) methyl-benzonitril und Raney-Nickel/Wasserstoff in Methylenchlorid/Methanol .d. 4- (6-Amino-3-bromo-benzofuran-2-y1) methyl-benzonitrile Prepared analogously to Example 189d from 4- (3-bromo-6-nitro-benzofuran-2-yl) methyl-benzonitrile and Raney Nickel / hydrogen in methylene chloride / methanol.
Ausbeute: 59 % der Theorie,Yield: 59% of theory,
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel; Methylenchlorid) - 194 -Rf value: 0.25 (silica gel; methylene chloride) - 194 -
e . 4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-e. 4- [(6- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-bromo-benzofuran
2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri 12-yl) -methyl 1 -benzoni tri 1
Hergestellt analog Beispiel ld aus 4- (6-Amino-3-brom-benzofu- ran-2-yl) methyl-benzonitril und Chinolin-8-sulfonsäurechlorid in Pyridin.Prepared analogously to Example 1d from 4- (6-amino-3-bromo-benzofuran-2-yl) methylbenzonitrile and quinoline-8-sulfonic acid chloride in pyridine.
Ausbeute: 93 % der Theorie,Yield: 93% of theory,
Rf-Wert: 0.7 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 95:5)Rf value: 0.7 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 95: 5)
f . 4- [ (6- (Chinolin- 8 -yl- sulfonylamino) -3-brom-benzofuran- -yl ) -methyl 1 -benzami in-hydrochloridf. 4- [(6- (Quinoline-8-yl-sulfonylamino) -3-bromo-benzofuran-yl) -methyl 1 -benzami in hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (Chinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 42 % der Theorie, c25H19BrN4°3s x HCl (535.44/571.9) Massenspektrum: (M+H) + = 535/7 (Cl)Prepared analogously to Example le from 4- [(6- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-bromobenzofuran-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 42% of theory, c 25 H 19 BrN 4 ° 3 sx HCl (535.44 / 571.9 ) mass spectrum: (M + H) + = 535/7 (Cl)
Beispiel 266Example 266
4-[(6-(1.2.3.4 -Tetrahydrochinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom- benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin und 4- [ (6- (1.2.3.4-Tetra- hydrochinolin- 8 -yl-sulfonylamino) -benzofuran-2-yl) -methyl] - benzamidin4 - [(6- (1.2.3.4-tetrahydroquinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-bromo-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidine and 4- [(6- (1.2.3.4-tetra-hydroquinoline - 8 -yl-sulfonylamino) -benzofuran-2-yl) -methyl] - benzamidine
0.18 g (0.336 mMol) 4- [ (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid werden in 10 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 200 rag Palladium auf Aktivkohle 60 Minuten mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösemittel eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Methy- lenchlorid/Ethanol/Eisessig 95:5:0.1 und 90:10:0.1 eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft. Ausbeute: 30 mg (18 % der Theorie) C25H23Br 03S (539.47) Massenspektrum: (M2+H) + = 539/41 (Br) C25H24N403S (460.57) Massenspektrum: (M^H) + = 461 als Gemisch im Verhältnis 1:1. - 195 -0.18 g (0.336 mmol) of 4- [(6- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) - 3-bromo-benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride are dissolved in 10 ml of methanol and after addition of 200 Palladium on activated carbon was hydrogenated with hydrogen for 60 minutes. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride / ethanol / glacial acetic acid 95: 5: 0.1 and 90: 10: 0.1. The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 30 mg (18% of theory) C 25H23Br 0 3 S (539.47) mass spectrum: (M 2 + H) + = 539/41 (Br) C 25H24N 4 0 3 S (460.57) mass spectrum: (M ^ H) + = 461 as a 1: 1 mixture. - 195 -
Be i sp i el 267.Example 267.
4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) - 3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-bromo-benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
a. 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -a. 4- [(6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -
3-brom-benzofuran-2-yl ) -methyl ] -benzoni tri 13-bromo-benzofuran-2-yl) methyl] benzoni tri 1
1.0 g (2 mMol) - i (6- (Chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom- benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitril werden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 100 mg (2 mMol) Natriumhydrid (50% in Öl) 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden unter Stickstoff tmosphäre 0.22 ml1.0 g (2 mmol) - i (6- (quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-bromo-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitrile are dissolved in 20 ml of absolute tetrahydrofuran and after adding 100 mg ( 2 mmol) sodium hydride (50% in oil) stirred for 20 minutes at room temperature. Then 0.22 ml
(2mMol) Bromessigsäureethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Essigester verdünnt und mit Natriumchloridlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft . Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert und mit Petrolether/Essigester (90:10 und 75:25) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereint und eingedampft . Ausbeute: 420 mg (35 % der Theorie), Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1:1)(2 mmol) of ethyl bromoacetate were added. The reaction mixture is heated under reflux for 6 hours, cooled, diluted with ethyl acetate and washed with sodium chloride solution. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel and eluted with petroleum ether / ethyl acetate (90:10 and 75:25). The desired fractions are combined and evaporated. Yield: 420 mg (35% of theory), Rf value: 0.55 (silica gel; petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
b. 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylmethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -b. 4- [(6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -
3-brom-benz,ofuran-2-yl . -methyl 1 -benzami din-hydrochl orid3-bromo-benz, ofuran-2-yl. -methyl 1 -benzami din-hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 43 % der Theorie, c29H25BrN405S x HCl (621.53/658.0) Massenspektrum: (M+H) + = 621/23 (Br) - 196 -Prepared analogously to Example le from 4- [(6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-bromobenzofuran-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 43% of theory, c 29 H 25BrN 4 0 5 S x HCl (621.53 / 658.0) mass spectrum: (M + H) + = 621/23 (Br) - 196 -
Bei spi l 268At game 268
4- [6- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-ethoxy- benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [6- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-ethoxy-benzofuran-2-yl) methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (6- (N-Ethoxycarbonylme- thyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-brom-benzofuran-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol. Ausbeute: 90 % -der Theorie, C29H26N4°6S x HCl (558.63/595.09) Massenspektrum: (M+H) + = 559Prepared analogously to Example 13 from 4- [(6- (N-ethoxycarbonylmethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -3-bromobenzofuran-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol. Yield: 90% of theory, C 29 H 26 N 4 ° 6 S x HCl (558.63 / 595.09 ) mass spectrum: (M + H) + = 559
(M+Na)+ = 5816(M + Na) + = 5816
Beispiel 269Example 269
4- [ (5- (2 -Ethoxycarbonyl -ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
a . 3 - ( I H-Ben z i i da znl - 2 -yl ) -prnpi on säure -ethyl era. 3 - (I H-Ben z i i da znl - 2 -yl) -prnpi on acid -ethyl er
In eine Suspension von 10 g (52.5 mMol) 2-Benzimidazol-pro- pionsäure in 250 ml absolutem Ethanol wird unter Rückfluß 1 S-tunde Salzsäuregas eingeleitet. Danach wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Anschließend wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 10.2 g (89 % der Theorie).1 S hour of hydrochloric acid gas is introduced under reflux into a suspension of 10 g (52.5 mmol) of 2-benzimidazole-propionic acid in 250 ml of absolute ethanol. It is then evaporated, the residue is dissolved in water and made alkaline with concentrated ammonia. The mixture is then extracted with ethyl acetate, the combined organic extracts are washed with water, dried and evaporated. Yield: 10.2 g (89% of theory).
b. 3- [1- (4-Chloro-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -pro-b. 3- [1- (4-chloro-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -pro-
D3 onsäure-ethyl esterD3 ononic acid ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 231b aus 3- (lH-Benzimidazol-2-yl) - propionsäure-ethyl ester, Methansulfonsäure-4-chlor-3-nitro- benzylester und Kalium-tert .butylat in Dimethylsulfoxid. Ausbeute: 75 % der Theorie,Prepared analogously to Example 231b from 3- (1H-benzimidazol-2-yl) propionic acid ethyl ester, methanesulfonic acid 4-chloro-3-nitrobenzyl ester and potassium tert-butoxide in dimethyl sulfoxide. Yield: 75% of theory,
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1) - 197 -Rf value: 0.54 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1) - 197 -
c. N-Methyl-3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzimida- zol-2-yl 1 -prnpinnamidc. N-methyl-3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -IH-benzimidazol-2-yl 1 -prppinnamide
Hergestellt analog Beispiel 7b aus 3- [1- (4-Chloro-3 -nitro-ben- zyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -propionsäure-ethylester und Me- thylaminlösung bei 80 °C.Prepared analogously to Example 7b from 3- [1- (4-chloro-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -propionic acid ethyl ester and methylamine solution at 80 ° C.
Ausbeute: 99 % der Theorie,Yield: 99% of theory,
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.21 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
d. 3- [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] - propi onsäured. 3- [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzyl) -IH-benzimidazol-2-yl] propionic acid
4.5 g (12.2 mMol) N-Methyl-3- [1- (4-methylamino-3-nitro-ben- zyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -propionamid werden in 100 ml halb- konz . Salzsäure 3 Stunden bei 100°C gerührt. Anschließend wird abgekühlt, das ausgefallene Produkt abgsaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet .4.5 g (12.2 mmol) of N-methyl-3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] propionamide are dissolved in 100 ml of semi-conc. Hydrochloric acid stirred at 100 ° C for 3 hours. It is then cooled, the precipitated product is suctioned off, washed with water and dried.
Ausbeute: 4.1 g (95 % der Theorie),Yield: 4.1 g (95% of theory),
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.12 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
e. 3- [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] - propi onsäure-ethyl stere. 3- [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] - propionic acid ethyl ster
Hergestellt aus 3- [1- (4-Methylamino-3-nitro-benzyl) -lH-benzi- midazol-2-yl] -propionsäure und Salzsäuregas in Ethanol. Ausbeute: 93 % der Theorie,Made from 3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -1H-benzimidazol-2-yl] propionic acid and hydrochloric acid gas in ethanol. Yield: 93% of theory,
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19:1)Rf value: 0.33 (silica gel; methylene chloride / ethanol = 19: 1)
f . 3- [1- (3-Amino-4-methylamino-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] - propi onsäure-ethyl esterf. 3- [1- (3-Amino-4-methylamino-benzyl) -IH-benzimidazol-2-yl] - propionic acid ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel lc aus 3- [1- (4-Methylamino-3-ni- tro-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -propionsäure-ethylester und Palladium auf Aktivkohle in Methanol/Methylenchlorid. Ausbeute: 100 % der Theorie,Prepared analogously to Example 1c from ethyl 3- [1- (4-methylamino-3-nitro-benzyl) -IH-benzimidazol-2-yl] -propionate and palladium on activated carbon in methanol / methylene chloride. Yield: 100% of theory,
9- 4- [ (5- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-l-yl-methyl) -9- 4- [(5- (2-ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-l-yl-methyl) -
1-methyl -1 H-benzimi azol -2-yl ) -methyl 1 -benzoni tri]1-methyl-1 H-benzimi azole -2-yl) methyl 1 -benzoni tri]
Hergestellt analog Beispiel 24f aus 3- [1- (3-Amino-4-methylami- no-benzyl) -lH-benzimidazol-2-yl] -propionsäure-ethylester, - 198 -Prepared analogously to Example 24f from ethyl 3- [1- (3-amino-4-methylaminobenzyl) -IH-benzimidazol-2-yl] propionate, - 198 -
4-Cyanophenylessigsäure und N,N' -Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran, Eisessig. Ausbeute: 100 % der Theorie.4-cyanophenylacetic acid and N, N'-carbonyldiimidazole in tetrahydrofuran, glacial acetic acid. Yield: 100% of theory.
h. 4- [ (5- (2-Ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-l-yl-methyl) -H. 4- [(5- (2-ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-l-yl-methyl) -
1 -methyl -IH-benzimidazol -2-yl . -methyl 1 -benzami di n-hydrnchl nri d1 -methyl -IH-benzimidazol -2-yl. -methyl 1 -benzami di n-hydrnchl nri d
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2 -Ethoxycarbonyl- ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2-ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) -1-methyl-1H-benzimidazole-
2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 58 % der Theorie,Yield: 58% of theory,
C29H30N6°2 x HCl (494.6/531.07) C 29 H 30 N 6 ° 2 x HCl ( 494.6 / 531.07)
Massenspektrum: (M+H) + = 495Mass spectrum: (M + H) + = 495
(M+2H)++ = 248(M + 2H) ++ = 248
(2M+H) + = 989(2M + H) + = 989
Beispiel 270Example 270
4- [ (5- (2-Carboxy-ethyl-benzimidazol-l-yl-methyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (2-Carboxy-ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel 13 aus 4- [ (5- ( 2 -Ethoxycarbonyl- ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) - 1-methyl-IH-benzimidazol- 2-yl) -methyl] -benzamidin-hydrochlorid und Natriumhydroxid in Ethanol .Prepared analogously to Example 13 from 4- [(5- (2-ethoxycarbonyl-ethyl-benzimidazol-1-yl-methyl) -1-methyl-IH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine hydrochloride and sodium hydroxide in ethanol .
Ausbeute: 78 % der Theorie, C27H2gNg02 x HCl (466.55/503.01) Massenspektrum: (M+H) + = 467Yield: 78% of theory, C 2 7H 2 gNg0 2 x HCl (466.55 / 503.01) mass spectrum: (M + H) + = 467
(M+Na ) + = 489(M + Na) + = 489
Re i spi el 9, 71Rice game 9, 71
4- [ (5- (Imidazol-1-yl-methyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [(5- (imidazol-1-yl-methyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (Imidazol-1-yl-me- thyl) -1-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. - 199 -Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (imidazol-1-ylmethyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. - 199 -
Ausbeute: 52 % der Theorie, C2oH20N6 HCl (344.4/380.9) Massenspektrum: (M+H) + = 345Yield: 52% of theory, C 2 oH20 N 6 HCl (344.4 / 380.9) mass spectrum: (M + H) + = 345
(M+2H)++ = 173(M + 2H) ++ = 173
Beispiel 272Example 272
4- [ (5- (2-Ethyl-4-methyl-imidazol-l-yl-methyl) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin-dihydrochlorid4- [(5- (2-Ethyl-4-methylimidazol-1-ylmethyl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine dihydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ (5- (2 -Ethyl -4 -methyl - imidazol-1-yl-methyl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 30 % der Theorie, C23H26N6 x 2 HCl (386.5/459.42) Massenspektrum: (M+H) + = 387Prepared analogously to Example le from 4- [(5- (2-ethyl-4-methyl-imidazol-1-yl-methyl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] - benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 30% of theory, C 23 H 26 N 6 x 2 HCl (386.5 / 459.42) mass spectrum: (M + H) + = 387
(M+2H)++ = 194(M + 2H) ++ = 194
Beispiel 273Example 273
4- [ [5- (1-Methyl-pyrazol-5-yl-carbonyl-cyclopropan- 1-yl) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl] -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [[5- (1-Methylpyrazol-5-ylcarbonylcyclopropan-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ [5- ( 1-Methyl-pyrazol -Prepared analogously to example le from 4- [[5- (1-methyl-pyrazole -
5-yl -carbonyl -cyclopropan-1-yl) - 1-methyl-IH-benzimidazol-5-yl-carbonyl-cyclopropan-1-yl) - 1-methyl-IH-benzimidazole-
2-yl] -methyl] -benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in2-yl] methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in
Ethanol .Ethanol.
Ausbeute: 14 % der Theorie,Yield: 14% of theory,
C24H24NgO X HCl (412.5/448.96)C 24 H 2 4NgO X HCl (412.5 / 448.96)
Massenspektrum: (M+H) + = 413 - 200 -Mass spectrum: (M + H) + = 413 - 200 -
Beispiel 274Example 274
4- [ [5- (3-Methyl-5- (furan-2-yl) -pyrazol-1-yl) -1-methyl-lH-benz- imidazol-2-yl] -methyl] -benzamidin-hydrochlorid4- [[5- (3-Methyl-5- (furan-2-yl) pyrazol-1-yl) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] methyl] benzamidine hydrochloride
Hergestellt analog Beispiel le aus 4- [ [5- (3-Methyl-5- (furan- 2-yl) -pyrazol-1-yl) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl] -methyl] - benzonitril und Salzsäure/Ammoniumcarbonat in Ethanol. Ausbeute: 84 %-der Theorie, C24H22N O x HCl (410.48/446.94) Massenspektrum: (M+H) + = 411Prepared analogously to Example le from 4- [[5- (3-methyl-5- (furan-2-yl) pyrazol-1-yl) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl] methyl] benzonitrile and hydrochloric acid / ammonium carbonate in ethanol. Yield: 84% of theory, C 2 4H 2 2N O x HCl (410.48 / 446.94) mass spectrum: (M + H) + = 411
Beispiel 275Example 275
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 mlDry ampoule with 75 mg of active ingredient per 10 ml
Zusammensetzung :Composition:
Wirkstoff 75, 0 mgActive ingredient 75.0 mg
Mannitol 50,0 mgMannitol 50.0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10,0 mlWater for injections ad 10.0 ml
Herstellung:Manufacturing:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying. The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
Beispiel 276Example 276
Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 mlDry ampoule with 35 mg of active ingredient per 2 ml
Zusammensetzung :Composition:
Wirkstoff 35, 0 mgActive ingredient 35.0 mg
Mannitol 100, 0 mgMannitol 100.0 mg
Wasser für In ektionszwecke ad 2,0 ml - 201 -Water for instruction purposes ad 2.0 ml - 201 -
Herstellung :Manufacturing:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet .Active ingredient and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-drying.
Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.The ready-to-use solution is dissolved with water for injections.
Beispiel 277Example 277
Tablette mit 50 mg WirkstoffTablet with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg(2) milk sugar 98.0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg(3) corn starch 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg(4) Polyvinylpyrrolidone 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg(5) Magnesium stearate 2.0 mg
215, 0 mg215.0 mg
Herstellung :Manufacturing:
(1) , (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm. - 202 -(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with a facet on both sides and a partial notch on one side. Tablet diameter: 9 mm. - 202 -
Beispiel 278Example 278
Tablette mit 350 mg WirkstoffTablet with 350 mg of active ingredient
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg(2) milk sugar 136.0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg(3) corn starch 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg(4) polyvinyl pyrrolidone 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg(5) Magnesium stearate 4.0 mg
600,0 mg600.0 mg
Herstellung:Manufacturing:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm.(1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4). (5) is added to the dried granulate. Tablets are pressed from this mixture, biplan with facets on both sides and partial notch on one side. Tablet diameter: 12 mm.
Beispiel 9.79Example 9.79
Kapseln mit 50 mg WirkstoffCapsules with 50 mg of active ingredient
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 50,0 mg(1) Active ingredient 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg(2) Corn starch dried 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg(3) Milk sugar powdered 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2 , 0 mg(4) Magnesium stearate 2.0 mg
160,0 mg160.0 mg
Herstellung:Manufacturing:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. - 203 -(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. - 203 -
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine - Steckkapseln Größe 3 abgefüllt .This powder mixture is filled in a size 3 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
Be i spi ei 280Example 280
Kapseln mit 350 mg WirkstoffCapsules with 350 mg of active ingredient
Zusammensetzung :Composition:
(1) Wirkstoff 350,0 mg(1) Active ingredient 350.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg(2) Corn starch dried 46.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg(3) Milk sugar powdered 30.0 mg
(4) Magnesiumstearat 4.0 mg(4) Magnesium stearate 4.0 mg
430, 0 mg430.0 mg
Herstellung :Manufacturing:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.(1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 0 abgefüllt.This powder mixture is filled in a size 0 hard gelatin capsule on a capsule filling machine.
Beispiel 81Example 81
Suppositorien mit 100 mg WirkstoffSuppositories with 100 mg of active ingredient
1 Zäpfchen enthält :1 suppository contains:
Wirkstoff 100,0 mgActive ingredient 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mgPolyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mgPolyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg
2 000,0 mg - 204 -2,000.0 mg - 204 -
Herstel lung:Manufacture:
Das Polyethylenglykol wird zusammen mit Polyethylensorbitan- monostearat geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz in der Schmelze homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen. The polyethylene glycol is melted together with polyethylene sorbitan monostearate. At 40 ° C, the ground active substance is homogeneously dispersed in the melt. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.

Claims

- 205 -Patentansprüche - 205 patent claims
1. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel1. 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula
-Ar •R- (I)
Figure imgf000207_0001
in der-Ar • R- (I)
Figure imgf000207_0001
in the
A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cη._3-Alkyl- gruppe substituierte Iminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C^..3 -alkyl- oder C1--3 -Alkoxycarbonyl-Cχ_3 -alkylgruppe mono- oder disubstituierte Methylengruppe,A is an oxygen or sulfur atom, a carbonyl, sulfinyl or sulfonyl group, one optionally by a Cη . _3-alkyl group-substituted imino group or a methylene group which is mono- or disubstituted by a carboxy-C ^ .. 3 -alkyl or C1--3 alkoxycarbonyl-Cχ_3 -alkyl group,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl- , Cη__3 -Alkyl- oder Cη__3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,Ar is a phenylene or naphthylene group which is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a trifluoromethyl, Cη__3-alkyl or Cη__3-alkoxy group,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine Cτ__3-Alkyl- gruppe substituierte Thienylen- , Thiazolylen- , Pyridinylen- , Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,a thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene group optionally substituted in the carbon skeleton by a Cτ__3-alkyl group,
X ein Stickstoffatom oder eine -R]_C= Gruppe, in derX is a nitrogen atom or a -R ] _C = group in which
Rη. ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C]__3 -Alkyl- oder Cη.-3-Alkoxygruppe darstellt,Rη . a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C] __ 3 alkyl or Cη . Represents -3-alkoxy group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Cη._5-Alkylgruppe, - 206 -R2 is a hydrogen atom or a Cη . _5-alkyl group, - 206 -
eine Cη__3 -Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cη__3-Alkoxycarbonylgruppe substitierte Phenylgruppe substituiert ist,a Cη__3 alkyl group which is substituted by a phenyl group optionally substituted by a carboxy or Cη__3 alkoxycarbonyl group,
eine CT.-5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cη_3-Alk- oxycarbonyl- , Carboxy-C]__3 -alkoxycarbonyl- , Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkoxycarbonyl- , Carboxy-Cη._3 -alkylaminocarbonyl- oder Cχ_3 -Alkoxycarbonyl-CT.-3 -alkylaminocarbo- nylgruppe substituiert ist, odera C T. -5 alkyl group, which is replaced by a carboxy, Cη_3-alkoxycarbonyl, carboxy-C ] __3 -alkoxycarbonyl-, Cτ__3-alkoxycarbonyl-Cη__3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-Cη . _3 -alkylaminocarbonyl- or Cχ_3 -alkoxycarbonyl-C T. -3 -alkylaminocarbonylgruppe is substituted, or
eine n-C2 -4 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -amino- , Pyrrolidino- , Piperidino-, Morpholino-, Piperazino- oder N-Cχ_3-Alkyl-pierazinogruppe substituiert ist, wobei die vorstehend erwähnten cyclischen Reste zusätzlich durch eine oder zwei C]__3-Alkylgruppen substituiert sein können,an n-C2 -4 alkyl group which is terminally substituted by a di- (Cτ__3-alkyl) -amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino or N-Cχ_3-alkyl-pierazino group, the above-mentioned cyclic radicals can additionally be substituted by one or two C ] __3-alkyl groups,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Cτ_-.3 -Alkylgruppe,R a is a hydrogen atom or a Cτ _. 3 alkyl group,
Rb eine R3-CO-C3_5-cycloalkylen- , R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NRg-CO-, R5NR -Sθ2- oder R5NRg-CO-C3 -.5-cycloalkylen-Gruppe , in denenRb an R 3 -CO-C3_ 5 -cycloalkylene-, R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R 5 NRg-CO-, R 5 NR -Sθ2- or R 5 NRg-CO-C3 -. 5-cycloalkylene group in which
R3 eine Cτ__ -Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,R3 is a Cτ__ alkyl or C5_7 cycloalkyl group,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine C5_7-Cycloalkyl- , Phenyl-, C^-3 -Alkylamino- , Di- (C^-.3 -Alkyl) -amino- , Carboxy- C]__3 -alkylamino- , Cτ__3-Alkoxycarbonylamino- , Phenylsul- fonylamino- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist,a C ] __3-alkyl group which is replaced by a C5_7-cycloalkyl, phenyl, C ^ -3-alkylamino-, di- (C ^ -. 3 -alkyl) -amino-, carboxy- C] __ 3 -alkylamino-, Cτ__3-alkoxycarbonylamino, phenylsulfonylamino or tetrazolyl group is substituted,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cτ_-.3 -Alkoxy¬ carbonyl-, Carboxy-Cτ__3 -alkoxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonyl - C]__3-alkoxygruppe substituiert ist,a Cτ__3 -alkyl group which is substituted by a carboxy, Cτ_-. 3 -alkoxy ¬ carbonyl, carboxy-Cτ__3 -alkoxy- or Cτ__3 -alkoxycarbonyl - C] __ 3-alkoxy group,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Imidazolyl- oder Benz- imidazolylgruppe substituiert ist, wobei der Imidazolteil der vorstehend erwähnten Gruppen durch eine oder zwei Cτ__3-Alkyl- - 207 -a Cτ__3 alkyl group which is substituted by an imidazolyl or benzimidazolyl group, the imidazole part of the above-mentioned groups being substituted by one or two Cτ__3 alkyl - 207 -
gruppen oder durch eine Carboxy-C1_3-alkyl- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkylgruppe substituiert sein kann,groups or can be substituted by a carboxy-C 1 _3-alkyl or Cτ__ 3 -alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkyl group,
eine durch eine durch Cτ__3-Alkyl- , Cτ_--3 -Alkoxy- , Tri- fluormethyl- , Carboxy- oder C]__3 -Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine 'gegebenenfalls durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe ,a phenyl group which is optionally mono- or disubstituted by Cτ__3-alkyl, Cτ_-- 3 alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or C ] __3 alkoxycarbonyl groups, where the substituents may be the same or different, one by one 3 or 4 methyl groups substituted phenyl group, a 'group optionally substituted by an alkyl group Cτ__3 naphthyl, pyridinyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cτ__5~Alkyl- oder C5_7-Cycloal- kylgruppe,R4 is a hydrogen atom, a Cτ__5 ~ alkyl or C5_7 cycloalkyl group,
eine Cτ__5-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cτ__5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3 -Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,a Cτ__5-alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a Cτ__5-alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position can additionally be substituted by a hydroxyl group,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hy- droxyaminocarbonyl - , Cτ_-.3 -Alkylaminocarbonyl - , Di- (Cτ__3 -alkyl) -aminocarbonyl- oder C5_7-Alkyleniminocarbonylgruppe substituiert ist, wobei der Cg.-7-Alkyleniminoteil zusätzlich in 4-Stellung durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,a Cτ__3 alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl, Cτ _-. 3 -alkylaminocarbonyl, di- (Cτ__3-alkyl) -aminocarbonyl or C5_7-alkyleneiminocarbonyl group, the Cg.-7-alkylenimino part being additionally can be substituted in the 4-position by a di- (Cτ__3-alkyl) -amino group,
eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierteone optionally substituted by a phenyl group
Cτ__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Carboxy-Cτ__3 alkyl group, which is in the alkyl part by a carboxy
Cτ__3 -alkoxycarbonyl- , C]__3 -Alkoxycarbonyl -Cτ__3 -alkoxycar- bonyl-, Carboxy-C]__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (C-|_-.3-Alkyl) - carboxy-C^_3 -alkylaminocarbonyl- , Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkoxycarbonyl-, C ] __3 -alkoxycarbonyl -Cτ__3 -alkoxycarbonyl-, carboxy-C ] __3 -alkylaminocarbonyl-, N- (C- | _-. 3-alkyl) - carboxy-C ^ _3 -alkylaminocarbonyl-, Cτ__3 -alkoxycarbonyl-
C__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (C__3-Alkyl) -Cτ__3 -alkoxycarbonyl -C__3-alkylaminocarbonyl-, N- (C__3-alkyl) -Cτ__3 -alkoxycarbonyl -
Cχ_3 -alkylaminocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oderCχ_3 alkylaminocarbonyl, morpholinocarbonyl or
4- (C]__3 -Alkyl) -piperazinocarbonylgruppe substituiert ist, - 208 -4- (C] __ 3 -alkyl) -piperazinocarbonyl group is substituted, - 208 -
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) -carboxy-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl-, Cτ__3-Alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkylaminocarbonyl- oder N- (Cτ__3 -Alkyl) -C1--3 -alkoxycarbonyl-C]_.3 -alkylaminocarbonyl- gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbon- ylgruppe substituiert sind, substituiert ist,a Cτ__3 alkyl group, which is replaced by a carboxy-Cτ__3-alkylaminocarbonyl-, N- (Cτ__3-alkyl) -carboxy-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl-, Cτ__3-alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkylaminocarbonyl- or N- (Cτ__3-alkyl) -C1-- 3 -alkoxycarbonyl-C] _. 3 -alkylaminocarbonyl group, which are each additionally substituted on a carbon atom of the alkylamino part by a carboxy or Cτ__3-alkoxycarbonyl group,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Di- (Cτ__3-Alkyl) -amino- carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,a Cτ__3-alkyl group which is substituted by a di- (Cτ__3-alkyl) -amino-carbonyl group, in which an alkyl part can additionally be substituted in the 2- or 3-position by a di- (C ] __3-alkyl) -amino group ,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine 4- (Morpholinocarbonyl- Cτ__3-alkyl) -piperazinocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) -pyrrolidinyl- oder N- (Cτ__3 -Alkyl) -piperidinylgruppe substituiert ist, odera C ] __3-alkyl group which is substituted by a 4- (morpholinocarbonyl-Cτ__3-alkyl) -piperazinocarbonyl-, N- (Cτ__3-alkyl) -pyrrolidinyl or N- (Cτ__3-alkyl) -piperidinyl group, or
eine n-C2- -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ._3 -Alkyl) -amino- , C5-.7-Alkyleni.r-mo- oder Morpholinogruppe substituiert ist,an n-C2- alkyl group which is terminally substituted by a di- (Cτ . _3-alkyl) -amino, C5-.7-alkyleni.r-mo or morpholino group,
- R5 eine Cι__5-Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,- R5 is a C5-5 alkyl or C5_7 cycloalkyl group,
eine Phenyl-Cτ__3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl-Cτ__3-alkyl group which can be substituted in the alkyl part by a carboxy or Cτ__3-alkoxycarbonyl group,
eine n-C2_4 -Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Hydroxy-, Cχ_3 -Alkylamino- oder Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,an n-C2_4-alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, Cχ_3-alkylamino or di- (Cτ__3-alkyl) -amino group,
eine durch eine durch Cτ__3-Alkyl- , Cη__3 -Alkoxy- , Trifluor- methyl-, Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine Naph- thyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe, - 209 -a phenyl group which is optionally mono- or disubstituted by Cτ__3-alkyl, Cη__3-alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or Cτ__3-alkoxycarbonyl groups, where the substituents can be the same or different, one substituted by 3 or 4 methyl groups Phenyl group, a naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group, - 209 -
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Cτ__5-Alkylgruppe,Rg is a Cτ__5 alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or Cτ__3 alkoxycarbonyl group,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C]_-.3 -Alkylaminocarbonyl - , Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Carboxy- Cτ_-3 -alkylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkyloxycarbonyl-Cτ__3-al- kylaminocarbonylgruppe substituiert ist, odera Cτ__3 alkyl group which is substituted in the alkyl part by a C ] _. 3 alkylaminocarbonyl, di (Cτ__3 alkyl) aminocarbonyl, carboxyCτ_ 3 alkylaminocarbonyl or Cτ__3 alkyloxycarbonyl Cτ__3-alkylaminocarbonyl group is, or
eine n-C2_ -Alkylgruppe, die in 2-, 3- oder 4-Stellung durch eine Hydroxy-, C1-.3 -Alkylamino- oder Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist, oderan n-C2_-alkyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a hydroxy, C1-.3-alkylamino or di- (Cτ__3-alkyl) -amino group, or
einer der Reste R5 oder Rg ein Wasserstoffatom, wobei der andere der Reste die für R5 unf Rg vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oderone of the radicals R5 or Rg is a hydrogen atom, the other of the radicals having the meanings mentioned above for R5 and Rg, or
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Cτ__3-Alkylgrup- pen substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, die zusätzlich durch eine Carboxy-Cι__3 -alkyl- oder Cτ_-.3-Alkoxy- - Cι_-3 -alkylgruppe substituiert sein können oder an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann, darstellen,R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino or piperidino group which is optionally substituted by one or two Cτ__3-alkyl groups and which is additionally substituted by a carboxy-Cι__3-alkyl or Cτ_-. 3-alkoxy- - Cι_-3-alkyl group can be substituted or to which a benzene ring can be fused via two adjacent carbon atoms,
oder R eine Amino-, C]__3 -Alkylamino- oder C5_7-Cycloalkylami- nogruppe, die am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbon- yl-, N-Phenyl-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- , Phenylsulfonylamino- C]__3-alkylcarbonyl- , Cτ__3-Alkyloxycarbonyl-Cτ__3-alkyl- , N- (C3_5-Cycloalkyl) -Cχ_3 -alkylaminocarbonyl - , N- (Hydroxy- carbonyl- Cη__3 -alkyl) -aminocarbonyl- , N- (Cτ__3 -Alkoxycarbonyl - Cτ__3-alkyl) -aminocarbonyl-C3 _5-cycloalkylaminogruppe substituiert ist,or R is an amino, C ] __3-alkylamino or C5_7-cycloalkylamino group which on the nitrogen atom is replaced by a phenylaminocarbonyl, N-phenyl-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl-, phenylsulfonylamino-C] __ 3-alkylcarbonyl-, Cτ__3-alkyloxycarbonyl -Cτ__3-alkyl-, N- (C 3 _5-cycloalkyl) -Cχ_3 -alkylaminocarbonyl -, N- (hydroxycarbonyl- Cη__3 -alkyl) -aminocarbonyl-, N- (Cτ__3-alkoxycarbonyl - Cτ__3-alkyl) -aminocarbonyl- C3 _5-cycloalkylamino group is substituted,
eine in 4-Stellung durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituierte Piperidinogruppe, - 210 -a piperidino group substituted in the 4-position by a di- (Cτ__3-alkyl) -amino group, - 210 -
eine in 4 -Stellung durch eine Cτ__3-Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe ,a piperazino group substituted in the 4-position by a Cτ__3-alkyl group,
eine C2 -.4 -Alkylsulfonylgruppe, die in 2-, 3- oder 4 -Stellung durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,a C2 -.4-alkylsulfonyl group which is substituted in the 2-, 3- or 4-position by a di- (Cτ__3-alkyl) -amino group,
eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl- oder 4-Oxo-2 , 3-diaza- spiro [5.5] undec-1-en-1-yl-Gruppe,a 4-oxo-3, 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl or 4-oxo-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-1-yl group,
eine durch eine C5_7-Cycloalkyleniminocarbonylgruppe substituierte Methylgruppe, in der die Methylgruppe durch eine Carboxy- Cτ__3 -alkyl- oder C1_3-Alkoxy-C1_3 -alkylgruppe substituiert ist,a methyl group substituted by a C5_7-cycloalkyleneiminocarbonyl group, in which the methyl group is substituted by a carboxy- Cτ__3-alkyl or C 1 _3-alkoxy-C 1 _3 -alkyl group,
eine durch eine C3_5-Cycloalkyl- oder C3 -.5-Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, wobei der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine C1_3 -Alkyl- , Carboxy-C3__3 -alkyl- oder l-3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkylgruppe substituiert sein kann und der Methylteil durch eine Cχ_3 -Alkoxy- oder C__4-Alkylamino- gruppe substituiert ist,a carbonyl or methyl group substituted by a C3_5-cycloalkyl or C3 -.5-alkyl group, the cycloalkyl part additionally being substituted by a C 1 _3 -alkyl, carboxy-C3__3-alkyl or I-3-alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkyl group can be and the methyl part is substituted by a Cχ_3-alkoxy or C__4-alkylamino group,
eine C5_7-Cycloalkyl-N- (carboxy-Cτ__3 -alkoxy) -iminomethylen- oder C5_7-Cycloalkyl-N- (C -.3 -alkoxycarbonyl-Cτ_-.3 -alkoxy) - iminomethylengruppe, die im Cycloalkylteil jeweils zusätzlich durch eine Cι__3 -Alkylgruppe substituiert sein können,a C5_7-cycloalkyl-N- (carboxy-Cτ__3-alkoxy) -iminomethylene- or C5_7-cycloalkyl-N- (C -.3-alkoxycarbonyl-Cτ _-. 3 -alkoxy) - iminomethylene group, each in the cycloalkyl part by an additional Cι__3 Alkyl group can be substituted,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine Cτ__ -Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe und durch eine Hydroxy-, Cτ_-.3 -Alkoxy- , Carboxy-Cτ__3 -alkoxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkoxygruppe substituiert ist,a phosphinyl group which is substituted by a Cτ__-alkyl or C5_7-cycloalkyl group and by a hydroxy-, Cτ_-. 3 -alkoxy-, carboxy-Cτ__3-alkoxy- or Cτ__3-alkoxycarbonyl-Cτ__3-alkoxy group,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2 position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine Cτ__ 5-Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe , - 211 -a tetrazolyl group optionally substituted by a Cτ__ 5-alkyl group, - 211 -
eine durch eine durch Cτ__3-Alkyl- , Cτ_--3 -Alkoxy- , Trifluor- methyl-, Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,a phenyl or phenylsulfonyl group optionally mono- or disubstituted by a Cτ__3-alkyl, Cτ_-- 3 alkoxy, trifluoromethyl, carboxy or Cτ__3 alkoxycarbonyl group, where the substituents may be the same or different,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine C5_7-Cyc- loalkylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4-Alkanoyl- , Carboxy-C]__3 -alkyl - , C --3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkyl- , Carboxy-C2_4-alkanoyl- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonyl -C2 -4-alkanoylgruppe substituiert sein kann,a Sufimidoylgruppe that loalkylgruppe at the sulfur atom by a C5_ 7 -Cyc- and is substituted at the nitrogen atom additionally by a C2-4-alkanoyl, carboxy-C] __ alkyl 3 -, C --3 alkoxycarbonyl Cτ__3 alkyl, Carboxy-C2_4-alkanoyl or Cτ__3-alkoxycarbonyl-C2-alkanoyl group can be substituted,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxy-Cι__3 -alkyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonyl-C _3 -alkylgruppe substituierte Imida- zolylgruppe, welche zusätzlich durch eine C]__5 -Alkylgruppe substituiert sein kann,an imidazolyl group which is substituted in the 1-position by a carboxy-Cι__3-alkyl or Cτ__3-alkoxycarbonyl-C_3-alkyl group and which can additionally be substituted by a C ] __5 -alkyl group,
eine Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-C1-.3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C5_7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a Cτ__3-alkoxycarbonyl-C1-.3-alkyl group which is substituted in the alkyl part by a C5_7-cycloalkylaminocarbonyl group,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine 1-Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cτ__3-Alkyl- gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2 -Stellung durch eine Carboxy-Cτ__3-alkyl- oder Cτ_-.3 -Alkoxycarbonyl - C _3 -alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substituiert ist, odera Cτ__3 alkyl group, which can be substituted by a 1-imidazolyl group, where the imidazolyl part can additionally be substituted by one or two Cτ__3 alkyl groups, or by a 2-position by a carboxy-Cτ__3-alkyl or Cτ _-. 3 - Alkoxycarbonyl - C _3 alkyl group substituted 1-benzimidazolyl group is substituted, or
eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-1-pyrazolylgruppe unda furanyl-1-pyrazolyl group optionally substituted by a Cτ__3 alkyl group and
Rc eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine Hy¬ droxygruppe, durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen, durch eine oder zwei Cτ__8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein kann, bedeuten,R c represents a cyano group or an amidino group which droxygruppe by Hy ¬, by one or two Cι_3 alkyl groups, by one or two Cτ__ 8 alkoxycarbonyl groups or may be substituted by an in vivo cleavable radical, mean
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze. - 212 -their tautomers, their stereoisomer and their salts. - 212 -
2. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel i gemäß Anspruch 1, in der2. 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula i according to claim 1, in which
A, X, Y und Ra bis R<j mit der Maßgabe wie im Anspruch 1 definiert sind, daßA, X, Y and R a to R <j with the proviso as defined in claim 1 that
Ar eine 1, 4 -Phenylengruppe darstellt undAr represents a 1,4-phenylene group and
R3 keine Pyrazolylgruppe oder keine durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe sowieR3 no pyrazolyl group or no naphthyl, pyridinyl, pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group substituted by a Cτ__3 alkyl group and
Rb keine gegebenenfalls durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte Furanyl-1-pyrazolylgruppe darstellen,Rb does not represent a furanyl-1-pyrazolyl group which is optionally substituted by a Cτ__3-alkyl group,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.their tautomers, their stereoisomer and their salts.
3. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel3. 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula
(la)
Figure imgf000214_0001
in denen(la)
Figure imgf000214_0001
in which
A, X, Y und Ra bis Rc wie im Anspruch 1 erwähnt sind,A, X, Y and R a to R c are as mentioned in claim 1,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.their tautomers, their stereoisomer and their salts.
4. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3 , in denen4. 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula Ia according to claim 3, in which
A eine gegebenenfalls durch eine Carboxy-C]__3-alkyl- oder C -.3 -Alkoxycarbonyl-Cχ_3 -alkylgruppe substituierte Methylengruppe, eine Carbonyl- oder Iminogruppe,A is a methylene group which is optionally substituted by a carboxy-C ] __3-alkyl or C -.3-alkoxycarbonyl-Cχ_3-alkyl group, a carbonyl or imino group,
X ein Stickstoffatom oder eine -Rτ_C= Gruppe, in der - 213 -X is a nitrogen atom or a -Rτ_C = group in which - 213 -
Rl ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cτ__3-Alkyl- oder Cτ__3-Alkoxygruppe darstellt,Rl represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a Cτ__3-alkyl or Cτ__ 3 -alkoxy group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
R2 ein Wasserstoffatom oder eine C]__5-Alkylgruppe,R2 represents a hydrogen atom or a C] __ 5-alkyl group,
eine Benzylgruppe, die im Phenylteil durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonylgruppe substitiert sein kann,a benzyl group which can be substituted in the phenyl part by a carboxy or Cτ__3 alkoxycarbonyl group,
eine Cτ__5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cτ__3- lk- oxycarbonylgruppe substituiert ist,a Cτ__5-alkyl group which is substituted by a carboxy or Cτ__3-lk-oxycarbonyl group,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cτ__3 -alkoxycarbonyl-, Carboxy-Cχ_3 -alkylaminocarbonyl- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkylaminocarbonylgruppe substituiert ist, odera Cτ__3 alkyl group which is substituted by a carboxy-Cτ__3 alkoxycarbonyl, carboxy-Cχ_3 alkylaminocarbonyl or Cτ__3 alkoxycarbonyl-Cτ__3 alkylaminocarbonyl group, or
eine n-C2_4 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -amino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,an n-C2_4-alkyl group which is terminally substituted by a di- (Cτ__3-alkyl) -amino or morpholino group,
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,R a is a hydrogen atom or a methyl group,
Rb eine R3-CO-C3_5-cycloalkylen- , R3-S02-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NRg-CO-, R5NRg-S02- oder R5NRg-CO-C3_5-cycloalkylen-Gruppe, in denenRb an R 3 -CO-C 3 _5-cycloalkylene-, R 3 -S0 2 -NR 4 -, R3-CO-NR4-, R 5 NRg-CO-, R 5 NRg-S0 2 - or R5NRg-CO- C 3 _5-cycloalkylene group in which
R3 eine Cτ__4-Alkyl- , Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Benzylgruppe ,R3 is a Cτ__4-alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl or benzyl group,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxy-, Cτ__3 -Alkoxycarbonyl- , Carboxy-Cτ__3 -alkoxy- , C1-.3 -Alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkoxy- , Carboxy-Cτ__3-alkylamino- , Cτ__3 -Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert ist,a C ] __3 -alkyl group which is replaced by a tetrazolyl, carboxy, Cτ__3 -alkoxycarbonyl, carboxy-Cτ__3 -alkoxy-, C1-.3-alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkoxy-, carboxy-Cτ__3-alkylamino-, Cτ__3 -alkoxycarbonylamino group is substituted,
eine durch eine durch Methyl-, Methoxy- , Trifluormethyl- , Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppen gegebenenfalls mono- - 214 -one by one, optionally mono- by methyl, methoxy, trifluoromethyl, carboxy or methoxycarbonyl groups - 214 -
oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine durch eine durch 3 oder 4 Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, eine in 1-Stellung durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte 5-Pyra- zolylgruppe, eine Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Iso- chinolylgruppe ,or disubstituted phenyl group, where the substituents can be identical or different, a phenyl group substituted by 3 or 4 methyl groups, a 5-pyrazolyl group substituted by a Cτ__3 alkyl group in the 1-position, a naphthyl, pyridinyl or quinolyl group. or isoquinolyl group,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cτ__5-Alkyl- oder C5_7-Cyclo- alkylgruppe ,R4 is a hydrogen atom, a Cτ__5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group,
eine Cτ_5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cι__5-Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyteil in 2- oder 3 -Stellung zusätzlich durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, substituiert ist,a Cτ_5-alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a Cι__5-alkoxycarbonyl group in which the alkoxy part in the 2- or 3-position may additionally be substituted by a hydroxyl group,
eine C]_-.3 -Alkylgruppe, die durch eine Aminocarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Piperidinocarbonylgruppe substituiert ist, wobei der Piperidinoteil zusätzlich in 4-Stel- lung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert sein kann,a C] _. 3 alkyl group which is substituted by an aminocarbonyl, hydroxyaminocarbonyl or piperidinocarbonyl group, where the piperidino part can additionally be substituted in the 4-position by a dimethylamino group,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-Cτ__3-alkyl - aminocarbonyl-, N- (Cτ__3-Alkyl) -carboxy-C]__3 -alkylaminocarbonyl- , Cχ_3 -Alkoxycarbonyl-C --3-alkylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3 -Alkyl) -C]__3-alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- oder 4- (Cτ__3-Alkyl) -piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,a Cτ__3-alkyl group which is formed by a carboxy-Cτ__3-alkyl-aminocarbonyl-, N- (Cτ__3-alkyl) -carboxy-C ] __3 -alkylaminocarbonyl-, Cχ_3-alkoxycarbonyl-C --3-alkylaminocarbonyl-, N- (Cτ__3 Alkyl) -C ] __3-alkoxycarbonyl-Cτ__3 -alkylaminocarbonyl-, morpholinocarbonyl or 4- (Cτ__3-alkyl) -piperazinocarbonyl group is substituted,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-C]_-.3-alkyl- aminocarbonyl- , N- (C]__3-Alkyl) -carboxy-C.--3 -alkylaminocarbonyl-, C]__3 -Alkoxycarbonyl-Cj__3 -alkylaminocarbonyl- oder N- (Cτ__3-Alkyl) -Cτ__3 -alkoxycarbonyl-Cχ_3 -alkylaminocarbonyl - gruppe, die an einem Kohlenstoffatom des Alkylaminoteils jeweils zusätzlich durch eine Carboxy- oder Cτ__3~Alkoxycarbon- ylgruppe substituiert sind,a Cτ__3 alkyl group which is formed by a carboxy-C ] _-. 3-alkylaminocarbonyl-, N- (C ] __3-alkyl) -carboxy-C .-- 3 -alkylaminocarbonyl-, C ] __3 -alkoxycarbonyl-C j __3 -alkylaminocarbonyl- or N- (Cτ__3-alkyl) -Cτ__3 -alkoxycarbonyl-Cχ_3 -alkylaminocarbonyl - group, which are additionally substituted on each carbon atom of the alkylamino part by a carboxy or Cτ__3 ~ alkoxycarbonyl group,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Di- (Cτ__3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, in der ein - 215 -a C] __ 3 -alkyl group which is substituted in the alkyl part by a di- ( Cτ__3-alkyl) -aminocarbonyl group in which a - 215 -
Alkylteil zusätzlich in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert sein kann,Alkyl part can additionally be substituted in the 2- or 3-position by a di- (Cτ__3-alkyl) -amino group,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine 4- (Morpho- linocarbonyl-C]__3-alkyl) -piperazinocarbonyl- oder N-(Cτ__3-Al- kyl) -pyrrolidinylgruppe substituiert ist, odera Cτ__3 -alkyl group which is substituted in the alkyl part by a 4- (morpholino-carbonyl-C ] __3-alkyl) -piperazinocarbonyl- or N- (Cτ__3-alkyl) -pyrrolidinyl group, or
eine n-C2 -3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -amino- , C5-.7-AlkyleniiT.ino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,an n-C2 -3 -alkyl group which is terminally substituted by a di- (Cτ__3-alkyl) -amino-, C5-.7-alkyleniiT.ino- or morpholino group,
R5 eine C]__5-Alkyl- oder C5_7-Cycloalkylgruppe,R5 is a C ] __5-alkyl or C5_7-cycloalkyl group,
eine Phenyl-Cτ__3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch ein Carboxy- oder C]__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann,a phenyl-Cτ__3-alkyl group which can be substituted in the alkyl part by a carboxy or C ] __3-alkoxycarbonyl group,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Iso- chinolylgruppe unda phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group and
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxy- - carbonylgruppe substituierte C__ 5-Alkylgruppe,Rg is a C__ 5-alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or Cτ__3-alkoxy- carbonyl group,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C1--3-AI- kylaminocarbonyl- , Di- (C]__3 -Alkyl) -aminocarbonyl- , Carboxy- Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkyloxycarbonyl-Cτ__3-al- kylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a C ] __3 -alkyl group which in the alkyl part is substituted by a C1--3-AI-alkylaminocarbonyl-, di- (C ] __3 -alkyl) -aminocarbonyl-, carboxy- Cτ__3 -alkylaminocarbonyl- or Cτ__3-alkyloxycarbonyl-Cτ__3-al- kylaminocarbonyl group is substituted,
eine n-C2-3 -Alkylgruppe, die in 2- oder 3-Stellung durch eine Cτ__3 -Alkylamino- oder Di- (C]_-3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist, oderan n-C2-3 alkyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a Cτ__3-alkylamino or di- (C ] _-3-alkyl) -amino group, or
einer der Reste R5 oder Rg ein Wasserstoffatom, wobei der andere der Reste die für R5 und Rg vorstehend erwähnten Bedeutungen besitzt, oder - 216 -one of the radicals R5 or Rg is a hydrogen atom, the other of the radicals having the meanings mentioned above for R5 and Rg, or - 216 -
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff- atom eine gegebenenfalls durch eine C]__3-Alkyl- , Carboxy- C]__3-alkyl- oder Cι_3 -Alkoxy-Cτ__3 -alkylgruppe substituierte Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzolring ankondensiert sein kann, darstellen,R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino or piperidino group, optionally substituted by a C ] __3-alkyl, carboxy- C] __ 3-alkyl or Cι_3 alkoxy-Cτ__3-alkyl group, to which two neighboring groups are attached Carbon atoms can be fused to a benzene ring,
oder Rj- eine Amino-, Methylamino-, Cyclopentylamino- oder Cyclohexylaminogruppe, die jeweils am Stickstoffatom durch eine Phenylaminocarbonyl- , N-Phenyl-methylaminocarbonyl - , Phenyl - sulfonylaminomethylcarbonyl- , Hydroxycarbonylmethylaminocar- bonyl- oder Cτ__3-Alkyloxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert sind,or R j - an amino, methylamino, cyclopentylamino or cyclohexylamino group, each of which is substituted on the nitrogen atom by a phenylaminocarbonyl, N-phenylmethylaminocarbonyl, phenylsulfonylaminomethylcarbonyl, hydroxycarbonylmethylaminocarbonyl or Cτ__3-alkyloxycarbonylmethylamine group
eine in 4-Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituierte Piperidinogruppe,a piperidino group substituted in the 4-position by a di- (C ] __3-alkyl) -amino group,
eine in 4-Stellung durch eine C]__3 -Alkylgruppe substituierte Piperazinogruppe ,a piperazino group substituted in the 4-position by a C ] __3 -alkyl group,
eine C2-3 -Alkylsulfonylgruppe, die in 2- oder 3 -Stellung durch eine Di- (C]__3 -Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,a C2-3 alkylsulfonyl group which is substituted in the 2- or 3-position by a di- (C ] __3 -alkyl) amino group,
eine 4-Oxo-3 , 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl- oder 4-Oxo-2 , 3 -diaza- spiro [5.5] undec-1-en-l-yl-Gruppe,a 4-oxo-3, 4-dihydro-phthalazinyl-l-yl or 4-oxo-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl group,
eine durch eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder C3-5-Alkylgruppe substituierte Carbonyl- oder Methylgruppe, in denen der Methyl- teil durch eine Cτ__3 -Alkoxy- oder Cj__4 -Alkylaminogruppe substituiert ist und der Cycloalkylteil zusätzlich durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert sein kann,a carbonyl or methyl group substituted by a cyclopentyl, cyclohexyl or C3-5 alkyl group, in which the methyl part is substituted by a Cτ__3 alkoxy or Cj__4 alkylamino group and the cycloalkyl part is additionally substituted by a methyl, carboxymethyl or Cτ__3-alkoxycarbonylmethyl group can be substituted,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (Cτ._3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert sein können, - 217 -a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl-N- (Cτ . _3-alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group, which can each be additionally substituted by a methyl group in the cyclohexyl part, - 217 -
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Hydroxy-, Cτ__3-Alkoxy- , Carboxymethoxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethoxygruppe substituiert ist,a phosphinyl group which is substituted by a C3_g alkyl group and by a hydroxy, Cτ__3 alkoxy, carboxymethoxy or Cτ__3 alkoxycarbonylmethoxy group,
eine Piperidinogruppe, in der in 2 -Stellung eine Methylengruppe durch eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist,a piperidino group in which a methylene group in the 2 position is replaced by a carbonyl or sulfonyl group,
eine gegebenenfalls durch eine Cτ__5 -Alkylgruppe substituierte Tetrazolylgruppe ,a tetrazolyl group optionally substituted by a Cτ__5 alkyl group,
eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Phenyl- oder Phenylsulfonylgruppe,a phenyl or phenylsulfonyl group optionally substituted by a methyl group,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclohex- ylgruppe substituiert ist und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4~Alkanoyl- , Carboxymethyl-, C]__3 -Alkoxy- carbonylmethyl- , Carboxy-C2-3-alkanoyl- oder C]__3 -Alkoxycarbonyl-C2-3-alkanoylgruppe substituiert sein kann,a sufimidoyl group which is substituted on the sulfur atom by a cyclohexyl group and on the nitrogen atom additionally by a C2-4 ~ alkanoyl, carboxymethyl, C] __ 3 alkoxycarbonylmethyl, carboxy-C2-3 alkanoyl or C ] __3 Alkoxycarbonyl-C2-3-alkanoyl group can be substituted,
eine in 1-Stellung durch eine Carboxymethyl- oder Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe substituierte Imidazolylgruppe, welche zusätzlich durch eine Cχ_5 -Alkylgruppe substituiert sein kann,an imidazolyl group substituted in the 1-position by a carboxymethyl or Cτ__3-alkoxycarbonylmethyl group, which may additionally be substituted by a C eine_5-alkyl group,
eine C _3 -Alkoxycarbonyl-Cτ_-.3 -alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine C5_7-Cycloalkylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a C _3 -alkoxycarbonyl-Cτ_-. 3 -alkyl group which is substituted in the alkyl part by a C5_7-cycloalkylaminocarbonyl group,
eine C]_-.3 -Alkylgruppe, die durch eine 1- Imidazolylgruppe, wobei der Imidazolylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cτ__3-Alkyl- gruppen substituiert sein kann, oder durch eine in 2 -Stellung durch eine Carboxy-Cτ_--3 -alkyl- oder C3__3 -Alkoxycarbonyl- C1-.3 -alkylgruppe substituierte 1-Benzimidazolylgruppe substituiert ist, odera C ] _-. 3 alkyl group, which can be substituted by a 1-imidazolyl group, the imidazolyl part being additionally substituted by one or two Cτ__3-alkyl groups, or by a 2-position by a carboxy-Cτ _-- 3 - alkyl or C3__3-alkoxycarbonyl-C1-.3-alkyl group substituted 1-benzimidazolyl group is substituted, or
eine durch eine Cτ__3 -Alkylgruppe substituierte 5-Furanyl-1-pyrazolylgruppe und - 218 -a 5-furanyl-1-pyrazolyl group substituted by a Cτ__3 alkyl group and - 218 -
Rc eine Cyanogruppe oder eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cτ__3~Alkylgruppen, durch eine oder zwei Cτ__8 -Alkoxycarbonylgruppen oder durch eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, bedeuten,R c is a cyano group or an amidino group which may be substituted by one or two Cτ__3 ~ alkyl groups, by one or two Cτ__ 8 alkoxycarbonyl groups or by a hydroxyl group,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.their tautomers, their stereoisomer and their salts.
5. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in denen5. 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula Ia according to claim 3, in which
A eine Methylen- oder Iminogruppe,A is a methylene or imino group,
X ein Stickstoffatom oder eine -R C= Gruppe, in derX is a nitrogen atom or a -R C = group in which
Rτ_ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt,Rτ_ represents a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom or a methyl group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl-, 4-Carboxy- - benzyl- oder 4-Methoxycarbonylbenzylgruppe ,R2 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl, 4-carboxy - benzyl or 4-methoxycarbonylbenzyl group,
eine C]_-.3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cτ__3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,a C ] _. 3 alkyl group which is substituted by a carboxy or Cτ__3 alkoxycarbonyl group,
eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, odera methyl group which is substituted by a carboxymethylaminocarbonyl or Cτ__3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group, or
eine n-C2_3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Morpho- linogruppe substituiert ist,an n-C2_3 alkyl group which is terminally substituted by a morpholino group,
Ra ein Wasserstoffatom, - 219 -R a is a hydrogen atom, - 219 -
R eine R3-CO- (1, 1-cyclopropylen) - , R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R5NRg-CO-, R5NRg-S02- oder R5NRg-CO-C3_5- (1, 1-cyclopropy- len) -Gruppe, in denenR an R 3 -CO- (1, 1-cyclopropylene) -, R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4-, R 5 NRg-CO-, R 5 NRg-S0 2 - or R 5 NRg-CO -C3_ 5 - (1, 1-cyclopropylene) group in which
R3 eine Cτ__3-Alkyl- , Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe,R3 is a Cτ__3-alkyl, cyclopentyl or cyclohexyl group,
eine Methylgruppe, die durch eine Tetrazolyl-, Carboxymethoxy-, Cτ__3-Alkoxycarbonylmethoxy- , Carboxy-Cτ__3 -alkylamino- , Cτ__3-Alkoxycärbonylaminogruppe substituiert ist,a methyl group which is substituted by a tetrazolyl, carboxymethoxy, Cτ__3-alkoxycarbonylmethoxy, carboxy-Cτ__3-alkylamino, Cτ__3-alkoxycarbonylamino group,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, 1-Methyl-5 -pyrazolyl- , Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,a phenyl, naphthyl, pyridinyl, 1-methyl-5-pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group,
R4 ein Wasserstoffatom, eine Cχ_3-Alkyl- oder Cyclopentyl - gruppe ,R4 is a hydrogen atom, a Cχ_3-alkyl or cyclopentyl group,
eine Cτ__5 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe oder durch eine Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,a Cτ__5 alkyl group which is substituted by a carboxy group or by a Cτ__3 alkoxycarbonyl group,
eine Methylgruppe, die durch eine 4-Dimethylamino-piperi- dinocarbonyl- , Morpholinocarbonyl- , 4-Methylpiperazino- oder 4 -Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonylgruppe substituiert ist,a methyl group which is substituted by a 4-dimethylamino-piperidocarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-methylpiperazino or 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl group,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-methylaminocar- bonyl-, N- (Cτ__3-Alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl- , Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethylaminocarbonyl- oder N- (Cτ__3-Alkyl) -Cτ__3-alk- oxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist,a Cτ__3 alkyl group which is substituted by a carboxy-methylaminocarbonyl, N- (Cτ__3-alkyl) -carboxymethylaminocarbonyl-, Cτ__3-alk-oxycarbonylmethylaminocarbonyl- or N- (Cτ__3-alkyl) -Cτ__3-alk-oxycarbonylmethylaminocarbonyl group
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine Di- (Cτ_-.3 -Alkyl) -amino- carbonylgruppe substituiert ist, in der ein Alkylteil zusätz¬ lich in 2- oder 3-Stellung durch eine Di- (C]__3-Alkyl) -aminogruppe substituiert ist,a C] __3 alkyl group which is substituted by a di- (Cτ _-. 3 alkyl) amino carbonyl group, in which an alkyl moiety zusätz ¬ Lich in the 2 or 3 position by a di- (C] __3- Alkyl) amino group is substituted,
eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, in der die Methylgruppe des Methylaminoteils - 220 -a Cτ__3 alkyl group substituted by a carboxymethylaminocarbonyl or Cτ__3 alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group in which the methyl group of the methylamino part - 220 -
jeweils zusätzlich durch eine Aminocarbonylmethylgruppe substituiert ist,is in each case additionally substituted by an aminocarbonylmethyl group,
eine n-C2 -3 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Di- (Cτ__3 -Alkyl) -amino- , Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe substituiert ist,an n-C2 -3 -alkyl group which is terminally substituted by a di- (Cτ__3-alkyl) -amino, pyrrolidino or morpholino group,
R5 eine Cτ__5-Alkyl- , Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridinyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe,R5 is a Cτ__5-alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, pyridinyl, quinolyl or isoquinolyl group,
Rg eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder Cχ_3-Alk- oxycarbonylgruppe substituierte Cτ__ 5-Alkylgruppe,Rg is a Cτ__ 5-alkyl group which is optionally substituted by a carboxy or Cχ_3-alkoxycarbonyl group,
eine C]__3 -Alkylgruppe, die durch eine C]__3 -Alkylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C _3-Alkyloxycarbon- ylmethylaminocarbonylgruppe substituiert ist, odera C ] __3 alkyl group which is substituted by a C ] __3 alkylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C _3-alkyloxycarbonylmethylaminocarbonyl group, or
R5 und Rg zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoffatom eine durch eine Carboxymethyl- oder Cτ__3-Alkoxymethyl- gruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoff- atome ein Benzolring ankondensiert ist, darstellen,R5 and Rg together with the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino group substituted by a carboxymethyl or Cτ__3-alkoxymethyl group or a pyrrolidino group to which a benzene ring is additionally fused via two adjacent carbon atoms,
oder Rb eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-0x0-2 , 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5 -Alkyl-tetrazolylgruppe ,or Rb is an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl or C3_5-alkyl-tetrazolyl group,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C]__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,a cyclohexylcarbonyl group which is substituted by a methyl, carboxymethyl or C ] __3-alkoxycarbonylmethyl group,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (CT._3-alk0xycarb0nylmeth.0xy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich durch eine Methylgruppe substituiert ist, - 221 -a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl-N- (C T. _3-alk0xycarb0nylmeth.0xy) -iminomethylene group, which is in each case additionally substituted by a methyl group in the cyclohexyl part, - 221 -
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Cτ__3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist,a phosphinyl group which is substituted by a C3_g alkyl group and by a Cτ__3 alkoxymethoxy group,
eine Sufimidoylgruppe, die am Schwefelatom durch eine Cyclo- hexylgruppe und am Stickstoffatom zusätzlich durch eine C2-4~Alkanoylgruppe substituiert ist, odera sufimidoyl group which is substituted on the sulfur atom by a cyclohexyl group and additionally on the nitrogen atom by a C2-4 ~ alkanoyl group, or
eine 3 -Methyl-5- (furan-2-yl) -1-pyrazolylgruppe unda 3-methyl-5- (furan-2-yl) -1-pyrazolyl group and
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,R c represents an amidino group,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.their tautomers, their stereoisomer and their salts.
6. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in denen6. 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula Ia according to claim 3, in which
A eine Methylengruppe,A is a methylene group,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,X is a nitrogen atom or an -HC = group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder C]__3-Alk- oxycarbonylmethylgruppe darstellt ,R2 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl or C ] __3-alkoxycarbonylmethyl group,
Ra ein Wasserstoffatom,R a is a hydrogen atom,
R eine R5NRg-S02-, RsNRg-CO-, R3-S02-NR -, R3-CO-NR4- oder R5NRg-a-.-C3-.5- (1, 1-cyclopropylen) -Gruppe, in denenR an R 5 NRg-S0 2 -, RsNRg-CO-, R 3 -S0 2 -NR -, R3-CO-NR4- or R5NRg-a -.- C3-.5- (1, 1-cyclopropylene) - Group in which
R3 eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, 1-Me- thyl-5-pyrazolyl- , Chinolyl- oder Isochinolylgruppe oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino- , Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethylamino- , Carboxymethoxy-, Cτ__3-Alkoxycarbo- nylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, - 222 -R3 is a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, 1-methyl-5-pyrazolyl, quinolyl or isoquinolyl group or a methyl group, which is replaced by a carboxymethylamino, Cτ__3-alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, Cτ__3 Alkoxycarbonyl methoxy or tetrazolyl group is substituted, - 222 -
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, Cτ_--3 -Alkoxycarbonyl- , Morpholinocarbonyl- , 4-Di- methylamino-piperidinocarbonyl- , 4 -Methyl-piperazinocarbon- yl-, 4 -Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl- , Carb- oxymethylaminocarbonyl- , N-Methyl-carboxymethylaminocarbon- yl-, C]__3 -Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N-Methyl- Cτ__3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-Carboxy- 2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- oder N- (l-Cτ__3~Alk- oxycarbonyl-2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, oder eine Cyclopentylgruppe,R4 is a hydrogen atom or a methyl group which is substituted by a carboxy-, Cτ _-- 3 -alkoxycarbonyl-, morpholinocarbonyl-, 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl-, 4-methyl-piperazinocarbon-yl-, 4 -morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl-, carb - oxymethylaminocarbonyl-, N-methyl-carboxymethylaminocarbon- yl-, C] __ 3 -alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-methyl- Cτ__3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N- (Cτ__3-alkyl) - N- (2-dimethylamino-ethyl) -aminocarbonyl-, N- (1-carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- or N- (l-Cτ__3 ~ alk-oxycarbonyl-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl group, or a cyclopentyl group,
R5 eine C _5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe undR5 is a C _5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
Rg C]__ 5-Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, oder Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethyl- aminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, oderRg C ] __ 5-alkyl group, which may be substituted by a carboxy or Cτ__3-alkoxycarbonyl group, or Cτ__3-alkyl group, which may be substituted by a methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or Cτ__3-alkoxycarbonylmethyl-aminocarbonyl group or in the 2- or 3-position a dimethylamino group is substituted, or
R5 und zusammen mit Rg und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine C___3-Alkoxycar- bonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,R5 and together with Rg and the nitrogen atom in between represent a pyrrolidino group or a pyrrolidino group optionally substituted by a C 3 -alkoxycarbonyl group, to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms,
oder Rj-, eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5-Alkyl-tetrazolylgruppe ,or Rj-, an N-pyrrolidinocarbonylmethylamino, phenylsulfonyl, 4-0x0-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl or C3_5-alkyl-tetrazolyl group,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,a cyclohexylcarbonyl group which is substituted in the 1-position by a methyl, carboxymethyl or Cτ__3-alkoxycarbonylmethyl group,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (Cτ__3 -alkoxycarbonylmethoxy) - iminomethylengruppe , die - 223 -a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl-N- (Cτ__3 -alkoxycarbonylmethoxy) - iminomethylene group, the - 223 -
im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,in the cyclohexyl part is additionally substituted in the 1-position by a methyl group,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3_g -Alkylgruppe und durch eine Cτ__3-Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, unda phosphinyl group which is substituted by a C3_g alkyl group and by a Cτ__3 alkoxymethoxy group, and
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,R c represents an amidino group,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze.their tautomers, their stereoisomer and their salts.
7. 5-Gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3, in denen7. 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula Ia according to claim 3, in which
A eine Methylengruppe,A is a methylene group,
X ein Stickstoffatom oder eine -HC= Gruppe,X is a nitrogen atom or an -HC = group,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -R2N- Gruppe, in derY is an oxygen or sulfur atom or an -R2N group in which
R2 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Benzyl- oder Cτ__3~Alk- oxycarbonylmethylgruppe darstellt ,R2 represents a hydrogen atom, a methyl, benzyl or Cτ__3 ~ alkoxycarbonylmethyl group,
Ra ein Wasserstoffatom,R a is a hydrogen atom,
Rb eine R5a NR6a~S02 -Gruppe, in derRb an R5 a NR 6a ~ S0 2 group in which
R5a eine C -.3 -Alkyl- oder Phenylgruppe undR5 a is a C -3 alkyl or phenyl group and
R6a Cχ_ 5 -Alkylgruppe, die endständig durch eine Carboxy- oder Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung durch eine Dirnethylaminogruppe substituiert ist, oder R 6a Cχ_ 5 alkyl group which is terminally substituted by a carboxy or Cτ__3-alkoxycarbonyl group or in the 2- or 3-position by a dirnethylamino group, or
R5a und zusammen mit Rga und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3-Alkoxycar- bonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrro- - 224 -R5 a and, together with Rg a and the nitrogen atom in between, a pyrrolidino group optionally substituted by a Cτ__3-alkoxycarbonyl group or a pyrrolidino group - 224 -
lidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellen,lidino group to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms,
oder eine R3a-Sθ2- R4a-Gruppe, in deror an R3 a -Sθ2- R4 a group in which
R3a eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe undR3 a is a cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, naphthyl, quinolyl or isoquinolyl group and
R4a ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, die durch eine Carboxy-, C]_ -.3 -Alkoxycarbonyl - , Morpholinocarbonyl- , 4-Dimethylamino-piperidinocarbonyl- , 4-Methyl-piperazino- carbonyl- , 4 -Morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl- , Carboxymethylaminocarbonyl - , N-Methyl -carboxymethylamino- carbonyl-, C]__3-Alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N-Methyl - Cτ_--3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl- , N- (Cτ__3-Alkyl) - N- (2-dimεthylamino-ethyl) -aminocarbonyl- , N- (1-Carboxy- 2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- oder N- (1-C___3 -Alkoxycarbonyl-2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonylgruppe substituiert ist, darstellen,R4 a is a hydrogen atom or a methyl group which is substituted by a carboxy-, C ] _ -.3-alkoxycarbonyl, morpholinocarbonyl, 4-dimethylamino-piperidinocarbonyl, 4-methyl-piperazino-carbonyl, 4-morpholinocarbonylmethyl-piperazinocarbonyl, Carboxymethylaminocarbonyl -, N-methyl-carboxymethylamino-carbonyl-, C ] __3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N-methyl - Cτ _-- 3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl-, N- (Cτ__3-alkyl) - N- (2-dimεthylamino-ethyl) -aminocarbonyl -, N- (1-Carboxy-2-aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl- or N- (1-C ___ 3 -alkoxycarbonyl-2 -aminocarbonyl-ethyl) -aminocarbonyl group,
oder eine R5bNR b"CO-Grupp , in deror an R5bNR b "CO group in which
R5b eine C3.5-Alkyl-, Phenyl- oder Pyridylgruppe undR5b is a C3.5 alkyl, phenyl or pyridyl group and
Rgb eine Cτ__5 -Alkylgruppe oder eine Cτ__3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C3.-3 -Alkoxycarbonyl- , Methylaminocarbonyl-, Carboxymethylaminocarbonyl- oder C;__3-Alkoxycarbonylme- thylaminocarbonylgruppe oder in 2- oder 3 -Stellung auch durch eine Dimethylaminogruppe substituiert ist, darstellen,Rgb is a Cτ__5 alkyl group or a Cτ__3 alkyl group which is formed by a carboxy, C3 . -3-alkoxycarbonyl, methylaminocarbonyl, carboxymethylaminocarbonyl or C; __ 3-alkoxycarbonylmethylaminocarbonyl group or in the 2- or 3-position is also substituted by a dimethylamino group,
oder eine R3b-CO-NR4b-Gruppe , in deror an R 3 b-CO-NR 4 b group in which
3b eine Phenylgruppe und3b a phenyl group and
R4b cl-3 -Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder C]__3 -Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, oder - 225 - R 4b c l-3 alkyl group which is substituted by a carboxy or C] __ 3 alkoxycarbonyl group, or - 225 -
R3b eine Methylgruppe, die durch eine Carboxymethylamino- , Cτ__3-Alkoxycarbonylmethylamino- , Carboxymethoxy-, Cτ__3-Alk- oxycarbonylmethoxy- oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, undR3b is a methyl group which is substituted by a carboxymethylamino, Cτ__3-alkoxycarbonylmethylamino, carboxymethoxy, Cτ__3-alkoxycarbonylmethoxy or tetrazolyl group, and
R4b eine Cyclopentylgruppe darstellen,R4b represent a cyclopentyl group,
oder eine R5CNR c-CO-C3_5- (1 , 1-cyclopropylen) -Gruppe, in deror an R5 C NR c -CO-C3_5- (1,1-cyclopropylene) group in which
R5C und zusammen mit Rgc und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 1-Methyl-5 -pyrazolylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Cτ__3-Alkoxycarbonylgruppe substituierte Pyrrolidinogruppe oder eine Pyrrolidinogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Benzoring ankondensiert ist, darstellt,R5 C and together with Rg c and the nitrogen atom in between represents a 1-methyl-5-pyrazolyl group, a pyrrolidino group optionally substituted by a Cτ__3-alkoxycarbonyl group or a pyrrolidino group to which a benzo ring is fused via two adjacent carbon atoms,
oder R eine N-Pyrrolidinocarbonyl-methylamino- , Phenylsul- fonyl-, 4-Oxo-2 , 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl- oder C3 _5-Alkyl-tetrazolylgruppe ,or R is an N-pyrrolidinocarbonyl-methylamino, phenylsulfonyl, 4-oxo-2, 3-diaza-spiro [5.5] undec-1-en-l-yl or C3_5-alkyl-tetrazolyl group,
eine Cyclohexylcarbonylgruppe, die in 1-Stellung durch eine Methyl-, Carboxymethyl- oder C]__3-Alkoxycarbonylmethylgruppe substituiert ist,a cyclohexylcarbonyl group which is substituted in the 1-position by a methyl, carboxymethyl or C ] __3-alkoxycarbonylmethyl group,
eine Cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylen- oder Cyclohexyl-N- (Cτ__3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylengruppe, die im Cyclohexylteil jeweils zusätzlich in 1-Stellung durch eine Methylgruppe substituiert ist,a cyclohexyl-N- (carboxymethoxy) -iminomethylene or cyclohexyl-N- (Cτ__3 -alkoxycarbonylmethoxy) -iminomethylene group, which in the cyclohexyl part is additionally substituted in the 1-position by a methyl group,
eine Phosphinylgruppe, die durch eine C3 _g -Alkylgruppe und durch eine Cτ__3 -Alkoxymethoxygruppe substituiert ist, unda phosphinyl group which is substituted by a C3 _g alkyl group and by a Cτ__3 alkoxymethoxy group, and
Rc eine Amidinogruppe bedeuten,R c represents an amidino group,
deren Tautomere, deren Stereoisomer und deren Salze. - 226 -their tautomers, their stereoisomer and their salts. - 226 -
8. Folgende 5-gliedrige heterocyclische kondensierte Derivate der allgemeinen Formel la gemäß Anspruch 3 :8. The following 5-membered heterocyclic condensed derivatives of the general formula Ia according to Claim 3:
(a) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-me- thyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(a) 4- [(5- (N-carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(b) 4- [ (5- (N-Carboxymethylaminoacetyl-chinolin-8-yl-sulfonyl- amino) -l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(b) 4- [(5- (N-carboxymethylaminoacetyl-quinolin-8-yl-sulfonyl-amino) -l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(c) 4- [ (5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - l-benzyl-lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(c) 4- [(5- (N- (2-Dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) -l-benzyl-1H-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(d) 4- [ (5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzolsulfonylamino) - 1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin,(d) 4- [(5- (N- (2-Diethylamino-ethyl) -benzenesulfonylamino) - 1- (carboxymethylaminocarbonylmethyl) -lH-benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidine,
(e) 4- [ (5-Pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-lH-benzimidazol-2-yl) - methyl] -benzamidin,(e) 4- [(5-pyrrolidinosulfonyl-l-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(f ) 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-methansulfonylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(f) 4- [(5- (N-cyclopentylmethanesulfonylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(g) 4- [ (5- (N-Cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-lH- benzimidazol-2-yl) -methyl] -benzamidin,(g) 4- [(5- (N-cyclopentyl-3-carboxypropionylamino) -1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] benzamidine,
(h) 4- [ (5-Pyrrolidinocarbonylcyclopropyl-l-methyl-lH-benzimi- dazol-2-yl) -methyl] -benzamidin und(h) 4- [(5-pyrrolidinocarbonylcyclopropyl-1-methyl-1H-benzimizazol-2-yl) methyl] benzamidine and
(i) 4- [ (5- (N-Carboxymethyl-chinolin-8-yl-sulfonylamino) -benz- thiazol-2-yl) -methyl] -benzamidin(i) 4- [(5- (N-Carboxymethyl-quinolin-8-yl-sulfonylamino) -benz-thiazol-2-yl) -methyl] -benzamidine
sowie deren Salze.as well as their salts.
9. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt . - 227 -9. Physiologically acceptable salts of the compounds according to claims 1 to 8, in which R c represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 8. - 227 -
10. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 9 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.10. Medicament containing a compound according to at least one of claims 1 to 8, in which R c represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 8, or a salt according to claim 9 in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.11. Use of a compound according to at least one of claims 1 to 7, in which R c represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 8, or a salt according to claim 9 for the manufacture of a medicament with an action which prolongs the thrombin time, an antithrombin action and an inhibitory effect on related serine proteases.
12. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, in denen Rc eine der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Amidinogruppen darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 9 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.12. A method for producing a medicament according to claim 10, characterized in that a compound according to at least one of claims 1 to 8, in which R c represents one of the amidino groups mentioned in claims 1 to 8, or a salt according to claim 9 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß13. A process for the preparation of the compounds according to claims 1 to 9, characterized in that
a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Cyangruppe und X ein Stickstoffatom darstellen, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formela) for the preparation of a compound of the general formula I in which R c represents a cyano group and X represents a nitrogen atom, a compound of the general formula optionally formed in the reaction mixture
R- (II)R- (II)
Figure imgf000229_0001
in der
Figure imgf000229_0001
in the
Ra, R , A, Ar und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, - 228R a , R, A, Ar and Y are as defined in claims 1 to 8, - 228
Z und Z„, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituierte Amino- , Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder Z und Z zusammen ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Iminogruppe, eine Alkylendioxy- oder Al- kylendithiogruppe mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, cyclisiert wird oderZ and Z ", which may be the same or different, amino, hydroxy or mercapto groups optionally substituted by alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms or Z and Z together represent an oxygen or sulfur atom, one optionally substituted by an alkyl group with 1 to 3 carbon atoms Imino group, an alkylenedioxy or alkylenedithio group each having 2 or 3 carbon atoms, is cyclized or
b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R3-SO2-NR4-, R3-CO-NR4- oder (R5NRg) CO-NR4 -Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formelb) for the preparation of a compound of general formula I, in which Rb represents an R3-SO2-NR4, R3-CO-NR4 or (R5NRg) CO-NR4 group and R c represents a cyano group, a compound of general formula
R4NH (IV)
Figure imgf000230_0001
in derR 4 NH (IV)
Figure imgf000230_0001
in the
Ra, R4, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, mit einer Säure der allgemeinen FormelR a , R4, A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8, with an acid of the general formula
R 10 W OH , (V)R 10 W OH, (V)
in derin the
Rτ.0 die fü-r R3 b s R6 in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Be¬ deutungen aufweist undRτ.0 di e r R & D bs R 3 R 6 i n the claims 1 to 8 mentioned Be has ¬ meanings and
W eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten acyliert wird oderW represents a carbonyl or sulfonyl group, or is acylated with the reactive derivatives thereof, or
c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R3-SO2-NR4-Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formelc) for the preparation of a compound of general formula I, in which Rb represents an R3-SO2-NR4 group and R c represents a cyano group, a compound of general formula
R3-SO--NH -CN (VI)
Figure imgf000230_0002
- 229R 3 -SO - NH -CN (VI)
Figure imgf000230_0002
- 229
in derin the
Ra, R3 , A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR a , R3, A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8, with a compound of the general formula
R4 , (VII)R 4 , (VII)
in derin the
R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist undR4 is as defined in claims 1 to 8 and
Z3 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird oderZ3 means a nucleofugic leaving group, is implemented or
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste darstellen, der eine alkylierte Phosphinyl- und Sulfimi- doylgruppe enthält, und Rc eine Cyangruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formeld) for the preparation of a compound of the general formula I, in which R represents one of the radicals mentioned for Rb in claims 1 to 8, which contains an alkylated phosphinyl and sulfimidoyl group, and R c represents a cyano group, a compound of the general formula
R CN , (VIII;
Figure imgf000231_0001
in derR CN, (VIII;
Figure imgf000231_0001
in the
Ra, R3 , A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind undR a , R3, A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8 and
Rb ' eine der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste, der eine Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRb 'is one of the radicals mentioned for Rb in Claims 1 to 8, which contains a phosphinyl and sulfimidoyl group, with a compound of the general formula
- R 11 (IX)- R 11 (IX)
in derin the
Z4 eine nukleofuge Austrittsgruppe undZ4 a nucleofugic leaving group and
Rll einen der Alkylteile bedeuten, die bei der Definition der für den Rest Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten alkyliertenRll is one of the alkyl parts which, when defining the alkylated groups mentioned for the radical Rb in claims 1 to 8
Phosphinyl- und Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden, umgesetzt wird oder - 230Phosphinyl and sulfimidoyl groups were mentioned, is implemented or - 230
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste, der eine acylierte Sulfimidoylgruppe enthält, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formele) for the preparation of a compound of the general formula I in which Rb is one of the radicals mentioned for Rb in claims 1 to 8 and which contains an acylated sulfimidoyl group, a compound of the general formula
(X)
Figure imgf000232_0001
in der(X)
Figure imgf000232_0001
in the
Ra' Rc A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind undRa 'Rc A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8 and
Rb" einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste, der eine Sulfimidoylgruppe enthält, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelRb "means one of the radicals mentioned for Rb in Claims 1 to 8, which contains a sulfimidoyl group, with a compound of the general formula
HO R 12 (XI)HO R 12 (XI)
in derin the
Rl2 einen der Acylteile bedeutet, die bei der Definition der für den Rest Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten acylierten Sulfimidoylgruppen erwähnt wurden, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oderRl2 means one of the acyl parts which were mentioned in the definition of the acylated sulfimidoyl groups mentioned for the radical Rb in claims 1 to 8, or is reacted with their reactive derivatives or
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rj-. eine R5NRg -CO- , R5ΝRg-Sθ2-, R5NR -CO-C3_5-cyclo- alkylen- oder R5NRg-CO-NR4 -Gruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formelf) for the preparation of a compound of general formula I, in which Rj-. an R5NRg -CO-, R 5 ΝRg-Sθ2-, R5NR -CO-C3_5-cycloalkylene or R5NRg-CO-NR4 group and R c represent a cyano group, a compound of the general formula
-CN .XII)
Figure imgf000232_0002
in der-CN .XII)
Figure imgf000232_0002
in the
Ra, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und 231 -R a , A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8 and 231 -
U eine HO-CO-C3_5-cycloalkylen- , HO-CO- oder HO-S02-, darstellt, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten, mit einem Amin der allgemeinen FormelU represents a HO-CO-C3_5-cycloalkylene, HO-CO or HO-S0 2 -, or with their reactive derivatives, with an amine of the general formula
(R5NR6) - H (XIII](R 5 NR 6) - H (XIII)
in derin the
R5 und Rg in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen auf- weist, umgesetzt wird oderR 5 and Rg has the meanings mentioned in claims 1 to 8, is implemented or
g) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine R3 -CO-C3 -.5-cycloalkylengruppe und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formelg) for the preparation of a compound of general formula I, in which Rb represents an R3 -CO-C3 -.5-cycloalkylene group and R c represents a cyano group, a compound of general formula
A- -Ar- -CN , (XIV)
Figure imgf000233_0001
in derA- -Ar- -CN, (XIV)
Figure imgf000233_0001
in the
Ra, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind undR a , A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8 and
Rb'" eine R3- (HCOH) -C3_5-cycloalkylengruppe darstellt, oxidiert wird oderRb '' a R3- (HCOH) -C3_ 5 represents cycloalkylene group, is oxidised or
h) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste darstellt, der eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpfte Methylgruppe enthält, welche mit einer gegeben- falls substituierten Aminogruppe substituiert ist, ein Keton der allgemeinen Formelh) for the preparation of a compound of the general formula I in which Rb is one of the radicals mentioned for Rb in claims 1 to 8 and which contains a methyl group which is linked to the adjacent bicyclic part and which is substituted by an optionally substituted amino group, a ketone of the general formula
, (XV)
Figure imgf000233_0002
in der, (XV)
Figure imgf000233_0002
in the
Ra, Rc, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind und - 232 -R a , R c , A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8 and - 232 -
Rb"" einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Reste darstellt, der über eine Carbonylgruppe mit dem benachbarten bicyclischen Teil verknüpft ist, mit einem Amin der allgemeinen FormelRb "" represents one of the radicals mentioned for Rb in claims 1 to 8, which is linked via a carbonyl group to the adjacent bicyclic part, with an amine of the general formula
H - R13 , (XVI)H - R 13 , (XVI)
in derin the
Rl3 eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, wie diese für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt wurde, wenn R eine mit dem benachbarten bicyclischen Teil über eine durch eine gegebenfalls substituierten Aminogruppe substituierte Methylgruppe verknüpft ist, reduktiv aminiert wird oderRl3 represents an optionally substituted amino group, as mentioned for Rb in claims 1 to 8, when R is linked to the adjacent bicyclic part via a methyl group substituted by an optionally substituted amino group, is reductively aminated or
i) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb einen der für R in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste und Rc eine Cyangruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formeli) for the preparation of a compound of the general formula I in which Rb represents one of the optionally substituted phenyl radicals mentioned for R in claims 1 to 8 and R c represents a cyano group, a compound of the general formula
Ar CN , (XVII)
Figure imgf000234_0001
in derAr CN, (XVII)
Figure imgf000234_0001
in the
Ra, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind undR a , A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8 and
V eine Trifluormethansulfonyloxygruppe, ein Brom- oder Jodatom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelV represents a trifluoromethanesulfonyloxy group, a bromine or iodine atom, with a compound of the general formula
R1 - Z5 (XVIII)R 1 - Z 5 (XVIII)
in derin the
Rl4 einen der für Rb in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten gegebenenfalls substituierten Phenylreste darstellt und Z5 einen Boronsäurerest oder eine Tri- (C -.3 -alkyl) -Zinngruppe bedeutet, umgesetzt wird oder 233 -Rl4 represents one of the optionally substituted phenyl radicals mentioned for Rb in claims 1 to 8 and Z5 represents a boronic acid radical or a tri (C -3 alkyl) tin group, is reacted or 233 -
j) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei Cι_3-Al- kylgruppen substituiert sein kann, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formelj) for the preparation of a compound of the general formula I in which R c is an amidino group which can be substituted by one or two C 3 alkyl groups, a compound of the general formula which may be formed in the reaction mixture
Rv, Ar —C(=NH)Z, , (XIX)
Figure imgf000235_0001
in derRv, Ar —C (= NH) Z,, (XIX)
Figure imgf000235_0001
in the
Ra, Rb, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind undR a , Rb, A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8 and
Zfi eine Alkoxy-, Aralkoxy- , Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen FormelZ fi represents an alkoxy, aralkoxy, alkylthio or aralkylthio group, with an amine of the general formula
H - Rι5NRι , (XX)H - Rι 5 NRι, (XX)
in derin the
Rl5 und Rig, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Cι_3-Alklylgruppe bedeuten, oder mit dessen Salzen umgesetzt wird oderRl5 and Rig, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a Cι_3-alkyl group, or is reacted with its salts or
k) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine Hydroxygruppe sub¬ stituiert ist, ein Nitril der allgemeinen Formelk) to prepare a compound of general formula I in which R c represents an amidino group which is stituiert sub ¬ by a hydroxy group, a nitrile of the general formula
R, Ar- -CN (XXI)
Figure imgf000235_0002
in derR, Ar- -CN (XXI)
Figure imgf000235_0002
in the
Ra, Rb, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind, mit Hydroxylamin oder dessen Salzen umgesetzt wird oderR a , Rb, A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8, is reacted with hydroxylamine or its salts or
1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R}- eine Carboxygruppe enthält und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist oder Rb wie in den An- - 234 -1) for the preparation of a compound of the general formula I in which R} contains a carboxy group and R c is as defined in claims 1 to 8 or Rb as in the - 234 -
Sprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist und Rc eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei Cι_3-Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen FormelProverbs 1 to 8 is defined and R c represents an amidino group optionally substituted by a hydroxy group or by one or two Cι_3-alkyl groups, a compound of the general formula
Rb ' " " -Ar ■ (XIV)
Figure imgf000236_0001
in derR b '"" -Ar ■ (XIV)
Figure imgf000236_0001
in the
Ra, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind undR a , A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8 and
Rb ' " " und Rc ' die für Rb und Rc in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß Rb eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist oder Rc eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei C _3 -Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe überführbare Gruppe darstellt und Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist,Rb '"" and R c ' have the meanings mentioned for Rb and R c in claims 1 to 8 with the proviso that Rb contains a group which can be converted into a carboxy group by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis and R c is as defined in claims 1 to 8 or R c is a group which can be converted by hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis into an amidino group which is optionally substituted by a hydroxyl group or by one or two C_3-alkyl groups and Rb is as defined in claims 1 to 8,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der Rj- eine Carboxygruppe enthält und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist oder Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert ist und Rc eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder durch eine oder zwei Cι_3 -Alkylgruppen substituierte Amidinogruppe darstellt, übergeführt wird oderby hydrolysis, treatment with an acid or base, thermolysis or hydrogenolysis is converted into a compound of general formula I in which R j - contains a carboxy group and R c is as defined in claims 1 to 8 or Rb as in claims 1 to 8 is defined and R c represents an amidino group which is optionally substituted by a hydroxy group or by one or two C 3 alkyl groups, is transferred or
m) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe, die durch eine oder zwei C _8-Alkoxycarbonylgruppen oder durch einen in vivo abspalt- baren Rest substituiert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel I - 235 -m) for the preparation of a compound of the general formula I in which R c is an amidino group which is substituted by one or two C 8 alkoxycarbonyl groups or by a radical which can be split off in vivo, a compound of the general formula I - 235 -
(XXI I I )
Figure imgf000237_0001
in der(XXI II)
Figure imgf000237_0001
in the
Ra, Rb, A, Ar, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnt definiert sind undR a , Rb, A, Ar, X and Y are as defined in claims 1 to 8 and
Rc" eine Amidinogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR c "represents an amidino group with a compound of the general formula
Z7 - R17 , (XXIV)Z 7 - R 17 , (XXIV)
in derin the
Rl7 eine C _8-Alkoxycarbonylgruppe oder den Acylrest einer der in den Ansprüchen 1 bis 8 erwähnten in vivo abspaltbaren Reste undRl7 is a C _ 8 alkoxycarbonyl group or the acyl radical of one of the radicals which can be cleaved in vivo and which is mentioned in claims 1 to 8
Z7 eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird undZ7 is a nucleofugic leaving group, is implemented and
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schütze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oderif necessary, a protective residue used during the reactions to protect reactive groups is split off and / or
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rc eine Amidinogruppe darstellt, durch Umsetzung mit einem Halogenessigsäurederivat, anschließender Hydrolyse und Decarboxylierung in eine durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte entsprechende Amidinoverbmdung übergeführt wird und/oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained, in which R c represents an amidino group, is converted into an appropriate amidino compound substituted by one or two methyl groups by reaction with a haloacetic acid derivative, subsequent hydrolysis and decarboxylation, and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I , in der Rc eine Hydroxyamidinogruppe darstellt, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Amidinoverbindung übergeführt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, in which R c represents a hydroxyamidino group, is converted into a corresponding amidino compound by means of catalytic hydrogenation and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine Carboxygruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester übergeführt wird und/oder - 236 -a compound of the general formula I thus obtained, in which Rb contains a carboxy group, is converted into an appropriate ester by esterification and / or - 236 -
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rb eine O-Alkyl -phosphinylgruppe enthält, mittels Etherspal- tung in eine entsprechende PhosphinylVerbindung übergeführt wird und/odera compound of the general formula I obtained in this way, in which Rb contains an O-alkylphosphinyl group, is converted into a corresponding phosphinyl compound by ether cleavage and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R]- ein Halogenatom enthält, mittels Dehalogenierung in eine entsprechende dehalogenierte Verbindung übergeführt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, in which R ] - contains a halogen atom, is converted into a corresponding dehalogenated compound by dehalogenation and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R__ eine Chinolylgruppe enthält, mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Tetrahydrochinolylverbindung übergeführt wird und/odera compound of the general formula I thus obtained, in which R__ contains a quinolyl group, is converted into a corresponding tetrahydroquinolyl compound by means of catalytic hydrogenation and / or
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oderif desired, a compound of the general formula I thus obtained is then separated into its stereoisomers and / or
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird. a compound of the general formula I thus obtained is converted into its salts, in particular for pharmaceutical use into its physiologically tolerable salts with an inorganic or organic acid or base.
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