WO1999036380A1 - Anxiolytic agents containing biphenyl derivatives as the active ingredient - Google Patents

Abstract

Anxiolytic agents containing as the active ingredient biphenyl derivatives represented by general formula (I), wherein R1 and R2 represent each hydroxy, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkoxy, lower alkenyloxy, aryl, aralkyl, aryloxy, arylalkoxy, lower alkylthio, lower alkoxycarbonyl, nitro or cyano; R3 and R4 represent each hydrogen, a hydroxy-protective group, lower alkyl or lower alkenyl; R5 represents lower alkyl optionally substituted by hydroxy or alkoxy or lower alkenyl optionally substituted by hydroxy or alkoxy; and n and m are each a number of from 0 to 2, provided that 3',5-di-2-propenyl-1,1'-biphenyl-2,4'-diol and 5-(2-propenyl)-3'-propyl-1,1'-biphenyl-2,4'-diol are excluded therefrom. These anxiolytic agents exert no side effects observed in benzodiazepine compounds, such as muscle relaxation, sedation, hypnosis, dependency or forgetfulness and are superior in the anxiolytic effect to honokiol, magnolol and reduced derivatives of honokiol occurring in nature.

Description

明 細 書 ビフ ユニル誘導体を有効成分とする抗不安剤 技術分野  Description Anxiolytics containing Bifunil derivatives as active ingredients

本発明は、 優れた抗不安作用を有するビフユ二ル誘導体を利用する抗 不安剤等の医薬および新規なビフエ二ル誘導体に関するものである。 背景技術  TECHNICAL FIELD The present invention relates to a drug such as an anxiolytic agent utilizing a bifujyl derivative having an excellent anxiolytic action, and a novel biphenyl derivative. Background art

本発明者らは、 漢方製剤である柴朴湯中から杭不安作用を有する物質 と して、 ホノキオール （H o n o k i o 1 ； 3 '， 5 —ジ一 2 —プロぺニ ノレ一 1 ， 1 'ービフエ二ルー 2， 4 ' 一ジォ一ル） 及びマグノ ロール （M a g n o 1 o 1 ； 5 , 5 '—ジ一 2 —プロぺニノレー 1 , 1 ' —ビフ エ二ルー 2， 2 ' —ジオール） を見出し、 先に特許出願した （特願平 9 一 1 4 6 7 4 4号） 。  The present inventors have found that honokiol (Honokio 1; 3 ′, 5—di 2 —propinole 1, 1′-bihue) is a substance having an anxiety-inhibiting effect from a herbal medicine, Saiboku-to. 2,5'-diol and magnolol (Magno 1 o 1; 5,5'-di-2-propininole 1,1'-bihuen 2,2'-diol) And filed a patent application earlier (Japanese Patent Application No. 9-11466744).

また、 ホノキオールを還元して得られる次式  In addition, the following formula obtained by reducing honokiol

で表されるホノ キオールの還元誘導体 （以下、 「天然ホノキオール還元 体」 という） は、 このマグノ ロールやホノ キオールよ り も優れた抗不安 作用を有するこ と も見出した。

It has also been found that the reduced derivative of honokiol represented by (hereinafter referred to as “natural honokiol reduced form”) has an anxiolytic effect superior to that of magnolol or honokiol.

マグノ ロールやホノ キォ一ルは、 柴朴湯の 2 0 0 0 〜 5 0 0 0倍の、 天然ホノキオール還元体はそれ以上の効力を有し、 しかもその有効量の 範囲内では、 筋弛緩、 鎮静、 催眠、 依存性、 健忘等のベンゾジァゼピン 系化合物の有する副作用がないという点で優れたものではあるが、 薬効 面ではまだ十分でなく 、 よ り抗不安作用の優れた化合物の提供が求めら れていた。 Magnolol and Honolulu are 200-500 times more than Saiboku-tou, The natural honokiol reductant is superior in that it has a higher potency and within the effective amount, there is no side effect of the benzodiazepine compound such as muscle relaxation, sedation, hypnosis, dependence and amnesia. However, the medicinal properties are not yet sufficient, and there has been a demand for providing a compound having a better anxiolytic effect.

従って、 本発明は、 ベンゾジァゼピン系薬物が持つ副作用を発現せず、 ホノキオール、 マグノ ロールおよび天然ホノキオール還元体と比べ、 よ り優れた抗不安効果を有する薬剤を提供することを目的とする。  Therefore, an object of the present invention is to provide a drug that does not exhibit the side effects of a benzodiazepine drug and has a more excellent anxiolytic effect than honokiol, magnolol and a natural honokiol reduced product.

本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、 ハロゲ ン化金属置換フエノール化合物と、 ハロゲンまたは擬ハロゲン置換フエ ノ一ル化合物とを、 パラジゥム触媒の存在下反応させて得たビフエニル 化合物中に、 ホノキオールや天然ホノキオール還元体よ り も抗不安作用 が著しく強い化合物があることを見出した。 また、 これら化合物中に は、 文献未記載のものがあること も見出した。 本発明は、 これらの知見 に基づき完成されたものである。 発明の開示  The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, obtained by reacting a halogenated metal-substituted phenol compound with a halogen or pseudohalogen-substituted phenol compound in the presence of a palladium catalyst. We found that some of the biphenyl compounds had significantly more anxiolytic effects than honokiol and natural honokiol reductants. It was also found that some of these compounds were not described in the literature. The present invention has been completed based on these findings. Disclosure of the invention

本発明の目的は、 次の式 （I )  An object of the present invention is to provide the following formula (I)

(式中、 R ,および R ₂はそれぞれ水酸基、 低級アルキル基、 低級アルケ ニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ァリールォキシ基、 ァリ一ルアルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ニ トロ基ま たはシァノ基を示し、 R ₃および R ₄はそれぞれ水素原子、 水酸基保護基、 低級アルキル基または低級アルケニル基を示し、 R ₅は水酸基も しく は アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基または水酸基も し く はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルケニル基を示し、 n および mは 0〜 2の数字を示す。 ただし、 3 ' , 5 —ジ— 2 プロぺニル - 1 , 1 '— ビフエニノレー 2 , 4 ' —ジオールおよび 5 — ( 2 プロぺニ ル） 3 ' プロ ピノレー 1 , 1 ' ー ビフエ二ルー 2 , 4 ' —ジオールを除 ぐ ) (Wherein, R ₁ and R ₂ each represent a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, Group, aryl group, aralkyl group, aryloxy group, arylalkoxy group, lower alkylthio group, lower alkoxycarbonyl group, nitro group or cyano group, and R ₃ and R ₄ are a hydrogen atom and a hydroxyl group protection, respectively. R ₅ represents a lower alkyl group which may be substituted with a hydroxyl group or an alkoxy group, or a lower alkenyl group which may be substituted with a hydroxyl group or an alkoxy group. And n and m represent numbers from 0 to 2. However, 3 ', 5—di-2-propenyl-1, 1'-biphenylenol 2,4'-diol and 5— (2propyl) 3'propynole 1, 1'-biphenyl2, 4'—excluding diol)

で表されるビフエニル誘導体を有効成分とする抗不安剤を提供すること である。 It is an object of the present invention to provide an anxiolytic agent comprising a biphenyl derivative represented by the following formula:

また、 本発明の別の目的は、 次の式 （I I )  Another object of the present invention is to provide the following formula (II)

(式中、 R！ 'および R ₂ 'はそれぞれ水酸基、 低級アルキル基、 低級アル ケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基または低級アルケニル ォキシ基を示し、 R ₃および はそれぞれ水素原子、 水酸基保護基、 低 級アルキル基、 低級アルケニル基を示し、 nおよび mは 0〜 2の数字を 示す） (In the formula, R! 'And R ₂ ' represent a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group or a lower alkenyloxy group, respectively, and R ₃ and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group. Represents a lower alkyl group or a lower alkenyl group, and n and m represent numbers from 0 to 2)

で表される新規ビフエニル誘導体およびその塩を提供するものである。 図面の簡単な説明 And a novel biphenyl derivative represented by the formula: BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

図 1 は、 被検化合物の投与量に依存する抗不安効果の増加率を示す変 移曲線である。 発明を実施するための最良の形態  FIG. 1 is a transition curve showing the increasing rate of the anxiolytic effect depending on the dose of the test compound. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

本明細書中に示した化合物において、 基 R t、 R₂、 R i\ R₂'、 R および R の各々がそれぞれ複数存在する場合、 これらは同一であって も、 また異なっていてもよレ、。 In the compounds shown in the present specification, when each of a plurality of groups R t, R ₂ , R i \ R ₂ ′, R and R is present, they may be the same or different. Les ,.

また、 本明細書において挙げられる各基は、 具体的には、 以下に示す ものである。  Further, each group mentioned in the present specification is specifically as shown below.

すなわち、 低級アルキル基は炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキ ル基を意味し、 具体的にはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 tert-プチル、 ペンチル、 へキシル基等を例示するこ とができ る。 また、 低級アルケニル基は炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝鎖状アル ケニル基を意味し、 具体的にはビニル、 ァ リ ル、 2 —ブテニル、 3 —ブ テニル、 1 ーメチルァ リノレ、 2—ペンテニル、 2 —へキセニル基等を例 示することができる。  That is, a lower alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, Xyl groups and the like can be exemplified. The lower alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, vinyl, aryl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methylarinole, 2 —Pentenyl, 2-hexenyl and the like.

低級アルキニル基は、 炭素数 2〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基 を意味し、 具体的にはェチニル、 1 —プロ ピニル、 2 —プロ ピニル等を 例示するこ とができ る。 更に、 低級アルコ キシ基は炭素数 1 〜 6の直 鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を意味し、 具体的にはメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシ、 tert-ブ ト キシ、 ペンチルォ キシ、 へキシルォキシ等を例示することができる。  The lower alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl and the like. Further, a lower alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, Pentyloxy, hexyloxy and the like can be exemplified.

更にまた、 低級アルケニルォキシ基は炭素数 2 〜 6 の直鎖又は分枝鎖 状アルケニルォキシ基を意味し、 具体的にはビエルォキシ、 ァリルォキ シ、 2 —ブテニルォキシ、 3—ブテニルォキシ、 1 ーメチルァリノレオキ シ、 2 —ペンテニルォキシ、 2 —へキセニルォキシ基等を例示すること ができる。 Further, a lower alkenyloxy group means a straight-chain or branched alkenyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically, bieroxy, aryloxy and the like. And 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 1-methylarinoreoxy, 2-pentenyloxy, 2-hexenyloxy and the like.

ァリール基と しては、 例えばフエニル基、 ナフチル基等の基が挙げら れる。 また、 ァラルキル基と しては、 例えばベンジル、 2 —フエネチ ル、 1 一フエネチル基等が挙げられ、 更にァ リールォキシ基と しては、 例えばフエノキシ基等が挙げられ、 ァリールアルコキシ基と しては、 ベ ンジルォキシ、 フエネチルォキシ基等が挙げられる。  Examples of aryl groups include groups such as phenyl and naphthyl. Examples of the aralkyl group include, for example, benzyl, 2-phenyl, and 1-phenethyl group. Examples of the aryloxy group include, for example, a phenoxy group. Are benzyloxy, phenethyloxy and the like.

低級アルキルチオ基は炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ 基を意味し、 具体的にはメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イ ソ プロ ピルチオ、 ブチノレチォ、 t. e r t -ブチルチオ、 ペンチノレチォ、 へキシ ルチオ基等を例示することができる。  A lower alkylthio group is a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butynolethio, t.ert-butylthio, pentinorethio, and hexyl. Examples thereof include a luthio group.

また、 低級アルコキシカルボ二ル基は炭素数 1 〜 6の直鎖又は分枝鎖 状アルコキシカルボ二ル基を意味し、 具体的にはメ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 イ ソプロポキシカルボ二 ノレ、 ブ トキシカノレボニノレ、 t e r t-ブ トキシカノレボニノレ、 ペンチノレォキシ カルボニル、 へキシルォキシカルボ二ル基等を例示することができる。 上記式 （I ) で表される化合物中、 特に次式  The lower alkoxycarbonyl group means a linear or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbo. Examples thereof include quinole, butoxycanoleboninole, tert-butoxycanoleboninole, pentinoleoxycarbonyl, and hexyloxycarbonyl group. Among the compounds represented by the above formula (I),

で表される 3 ' — ( 2 —プロぺニル） 一 5 —プロ ピルー 1 ， 1 ' ービフ 二ルー 2, 4 ' —ジオール （以下 「合成ホノキオール誘導体」 という こと がある） は優れた抗不安作用を有する化合物であり、 しかも文献未記載 の新規化合物である。 3 '— (2 — Propenyl) 1 5 — Propyl 1, 1' Niru 2,4'-diol (hereinafter sometimes referred to as "synthetic honokiol derivative") is a compound having an excellent anxiolytic effect and a novel compound that has not been described in the literature.

本発明の抗不安剤において、 有効成分と して使用される式 （I) の化 合物には、 公知のものもあり、 中には市販されているものもあるので、 これを用いること もできる。 また一方、 例えば特公平 7 — 1 0 3 0 5 6号公報に記載の力ップリ ング方法によ り、 目的に応じた化合物を適宜 合成することもできる。  In the anti-anxiety agent of the present invention, some of the compounds of the formula (I) used as an active ingredient are known, and some of them are commercially available. it can. On the other hand, for example, a compound according to the purpose can be appropriately synthesized by a force-ring method described in Japanese Patent Publication No. Hei 7-130556.

特に、 新規化合物である式 （Π) のビフユニル誘導体は、 次式に従い 原料となるフエノール化合物 （III) 及び （IV) を以下のよ うにして力 ップリ ングさせることによ り合成される。  In particular, the bifuunil derivative of the formula (II), which is a novel compound, is synthesized by force-rolling the phenolic compounds (III) and (IV) as raw materials according to the following formula as follows.

(II)  (II)

(式中、 R 'およびは R ₂ "はそれぞれ保護された水酸基、 低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基または低 級アルケニルォキシ基を、 R₃'および R はそれぞれ水酸基保護基、 低 級アルキル基または低級アルケニル基を示し、 M e t は亜鉛、 マグネシ ゥムまたはジルコニウムを、 Xおよび Yはハロゲン原子を示し、 R 、 R₂'、 R₃、 R-、 nおよび mは前記した意味を有する） (Wherein, R ′ and R ₂ ″ are each a protected hydroxyl group, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group, lower alkoxy group or lower R ₃ 'and R each represent a hydroxyl protecting group, a lower alkyl group or a lower alkenyl group; M et represents zinc, magnesium or zirconium; X and Y each represent a halogen atom; _{R, R 2 ', R 3} , R-, n and m have the same meanings as defined above)

一方の原料であるフエノール化合物 （III) は、 例えば次の式に従い、 化合物 （V) をハロゲン化して化合物 （VI) と した後、 水酸基を保護す るこ とによ り得られる。 水酸基の保護には、 例えば、 メ トキシメチル 基、 メチル基、 ベンジル基、 メ トキシェ トキシメチル基等の水酸基保護 基を利用することが望ましい。  The phenolic compound (III), which is one of the raw materials, can be obtained, for example, by halogenating compound (V) to give compound (VI) according to the following formula, and then protecting the hydroxyl group. For protection of the hydroxyl group, for example, it is desirable to use a hydroxyl group-protecting group such as a methoxymethyl group, a methyl group, a benzyl group, or a methoxymethyloxy group.

(式中、 R 、 R₃'、 Xおよび nは前記した意味を有する） (Wherein, R, R ₃ ′, X and n have the meanings described above)

また、 他方の原料であるフユノール化合物 （IV) は、 例えば次の式に 従って調製される。 すなわち、 ハロゲン置換フ エノール （VII) の水酸 基に臭化ァリルを反応させてァ リルォキシハロゲノベンゼン （VIII) と した後、 そのァ リ ル基を転位させて、 ァ リ ル置換ハロゲノ フ エノール In addition, the other material, the funool compound (IV), is prepared, for example, according to the following formula. That is, after reacting aryl bromide with the hydroxyl group of the halogen-substituted phenol (VII) to give aryloxyhalogenobenzene (VIII), the aryl group is rearranged to give the aryl-substituted halogenophenol. Enol

(IX) とする。 次いで、 その水酸基を保護した後、 アルキルリ チウム でハロゲン一 リ チウム交換反応によ り、 あるいは金属リチウムを作用さ せることによ り得た有機リ チウム化合物を金属ハロゲン化物 （塩化亜鉛、 臭化マグネシウム、 塩化ジルコニウム等） と反応させることによ り調製 される。 (IX). Then, after protecting the hydroxyl group, an organic lithium compound obtained by a halogen-lithium exchange reaction with alkyllithium or by the action of lithium metal is converted to a metal halide (zinc chloride, magnesium bromide). , Zirconium chloride, etc.).

(IX) (IV)  (IX) (IV)

(式中、 R 、 R 、 M e t 、 Yおよび mは前記した意味を有する） 上記化合物 （IV) の製造において、 化合物 （VII) と臭化ァリ ルとの 反応は、 炭酸カ リ ウム等の存在下、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 等 の溶剤中、 6 0 °C程度に加熱することによ り行われ、 化合物 （VIII) の ァリル基を転移させて化合物 （IX) とする反応は、 ジクロロメタン等の 溶媒中、 1 5 °C程度の温度で三塩化ホゥ素を作用させるこ とによ り行 われる。 (Wherein, R, R, Met, Y and m have the above-mentioned meanings) In the production of the above compound (IV), the reaction between the compound (VII) and aryl bromide is carried out by potassium carbonate or the like. The reaction is carried out by heating to about 60 ° C in a solvent such as dimethylformamide (DMF) in the presence of dimethylformamide (DMF) to transfer the aryl group of compound (VIII) to compound (IX). The reaction is carried out by reacting boron trichloride at a temperature of about 15 ° C. in a solvent such as dichloromethane.

また、 この化合物 （IX) を化合物 （IV) とする反応においては、 水酸 基を保護した後、 テ トラ ヒ ドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、 エーテル、 ジメ トキシェタン等の溶媒中、 一 6 0 °C以下で化合物 （IX) に 1 一 1. 5当量の n—ブチルリ チウム、 も しく は 2 — 3当量の t 一プチルリチウ ムを作用させ、 さ らに 1 一 2当量の金属ハロゲン化物を加え、 室温まで 昇温することによ り行われる。 なお、 こ う して得た化合物 （IV) は水、 酸素等によ り容易に分解するので、 単離精製するこ となく 化合物 （II I) との反応に用いるのが望ましい。 In the reaction of converting compound (IX) to compound (IV), after protecting the hydroxyl group, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ether, In a solvent such as dimethoxetane, compound (IX) is allowed to react with 11.5 equivalents of n-butyllithium or 2 to 3 equivalents of t-butyllithium at a temperature of 160 ° C or lower, and This is done by adding 12 equivalents of metal halide and raising the temperature to room temperature. Since the compound (IV) thus obtained is easily decomposed by water, oxygen and the like, it is desirable to use it for the reaction with the compound (III) without isolation and purification.

また、 ビフヱニル誘導体 （II) を製造するための別法と しては、 T. タカャらの方法 1. Takaya, T. Okubu and S. Tobinaga； Chem. Pharm. Bull", 34, 2066 (1986)) に準じた方法を挙げることもできる。  Another method for producing the biphenyl derivative (II) is described in T. Takaya et al., Method 1. Takaya, T. Okubu and S. Tobinaga; Chem. Pharm. Bull ", 34, 2066 (1986). ).

上記反応によ り得られたビフエ二ル誘導体 （Π) は、 必要によ り保護 基の除去や、 精製をおこなった後、 抗不安剤等の医薬品やその中間原料 と して利用することができる。  The biphenyl derivative (Π) obtained by the above reaction can be used as a drug such as an anxiolytic or its intermediate material after removal of the protecting group or purification if necessary. it can.

特に、 前記の合成ホノキオール誘導体またはその薬学的に許容される 塩は、 ホノキオールや、 その天然ホノキオール還元体に比べ、 抗不安作 用が極めて優れ、 かつべンゾジァゼピン系薬物でみられる副作用 （依存 性、 耐性） も認められないことから、 抗不安剤等の医薬と して極めて有 望視されているものである。  In particular, the synthetic honokiol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof has extremely excellent anxiolytic effect compared to honokiol and its natural honokiol reduced form, and has side effects (dependency, Tolerance is not recognized, so it is very promising as a drug such as an anxiolytic.

本発明の抗不安剤は、 前記式 （I) で表される ビフユ二ル誘導体また はその薬学的に許容される塩を慣用の医薬用担体と共に製剤化し、 錠剤、 カプセル剤、 頼粒剤、 細粒剤、 散剤、 液剤等の経口剤や、 注射剤、 点滴 剤、 坐剤等の非経口剤とすればよい。  The anti-anxiety agent of the present invention is obtained by formulating a bifurnyl derivative represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a conventional pharmaceutical carrier, and comprises tablets, capsules, granules, Oral preparations such as fine granules, powders, and liquid preparations, and parenteral preparations such as injections, infusions, and suppositories may be used.

経口剤と して所期の効果を発揮するためには、 患者の年齢、 体重、 疾 患の程度によ り異なるが、 通常成人 1 日 当たり ビフユニル誘導体 （I) 0. l m g〜 l 0 0 O m g を数回に分けて服用するこ とが適当である。 医薬用担体は、 製剤の投与形態及び剤型に応じて選択することができ るが、 経口剤の場合は、 例えばデンプン、 乳糖、 白糖、 マンニッ ト、 力 ルポキシメチルセルロース、 コーンスターチ、 無機塩等を用いて常法に 従って製造される。 また、 経口剤の調製にあたっては、 更に結合剤、 崩 壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料等を 配合することができる。 これらの具体的例と しては、 以下に示すもの が挙げられる。 In order to achieve the intended effect as an oral preparation, it depends on the patient's age, weight, and degree of illness, but usually the adult bifuunil derivative (I) 0.1 mg to 100 mg per day It is appropriate to take mg in several divided doses. Pharmaceutical carriers can be selected according to the dosage form and dosage form of the preparation. In the case of oral preparations, for example, starch, lactose, sucrose, mannite, It is manufactured according to a conventional method using ropoxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts and the like. In preparing the oral preparation, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance, and the like can be further added. The following are specific examples of these.

( 結 合 剤 ）  (Binder)

デンプン、 デキス ト リ ン、 アラ ビアゴム末、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプ 口 ピノレスターチ、 メチノレセノレロース、 カノレポ'キシメチノレセノレ口一スナ ト リ ウム、 ヒ ドロキシプロ ピノレセルロース、 結晶セル口一ス、 ェチル セノレロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン、 マク ロゴール。  Starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypine pinorestarch, methinoresenololose, canolepo'ximetinoresenole sodium, sodium, hydroxypropionolecellulose, crystal cell mouth, ethyl senorelose , Polyvinylpyrrolidone, and macrogor.

( 崩 壊 剤 ）  (Disintegrant)

デンプン、 ヒ ドロキシプロ ピルスターチ、 カルボキシメチルセル口一 スナ ト リ ウム、 力ノレボキシメチルセルロースカノレシゥム、 力ノレボキシ メチルセノレロース、 低置換ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース。  Starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose sodium, potassium oleboxylmethylcellulose canolesum, potassium oleboxyl methylsenorellose, low-substituted hydroxypropyl pilcenorellose.

( 界面活性剤 ）  (Surfactant)

ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポ リ ソノレべ一ト 8 0 。  Sodium lauryl sulfate, soy lecithin, sucrose fatty acid ester, polysonoate 80.

( 滑 沢 剤 ）  (Lubricants)

タルク、 ロ ウ類、 水素添加植物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステア リ ン酸カルシウム、 ステア リ ン酸アルミ 二 ゥム、 ポリ エチレングリ コール。  Talc, roux, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol.

( 流動性促進剤 )  (Flowability promoter)

軽質無水ケィ酸、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 合成ケィ酸アルミ二 ゥム、 ケィ酸マグネシウム。  Light caustic anhydride, dried aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate.

また、 経口用の液剤と して、 懸濁液、 ェマルジヨ ン剤、 シロ ップ剤、 エ リ キシル剤と しても投与することができ、 これらの各種剤形には、 矯 味矯臭剤、 着色剤を配合しても良い。 It can also be administered as an oral liquid suspension, suspension, emulsion, syrup, and elixir. Flavoring agents and coloring agents may be added.

一方、 非経口剤と して、 所期の効果を発揮するためには、 患者の年齢、 体重、 疾患の程度によ り異なるが、 通常成人でビフユ二ル誘導体 （I ) と して 1 日当たり 0 . 1 g〜 1 0 0 m g程度の量を静脈内注射、 点滴 による静脈内注射、 皮下注射、 筋肉内注射等によ り投与することが適当 である。  On the other hand, in order to achieve the intended effect as a parenteral drug, it depends on the patient's age, weight, and the degree of the disease. It is appropriate to administer an amount of about 0.1 g to 100 mg by intravenous injection, intravenous injection by drip, subcutaneous injection, intramuscular injection, or the like.

この非経口剤は、 常法に従って製造され、 希釈剤と して一般に注射用 蒸留水、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラ ッカ セィ油、 ダイズ油、 ト ウモロコシ油、 プロ ピレングリ コール、 ポリェチ レングリ コール等を用いることができる。 更に、 必要に応じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤を加えてもよい。  This parenteral preparation is manufactured according to a conventional method, and is generally used as a diluent in distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, pro Pyrenglycol, polyethylene glycol and the like can be used. Further, if necessary, a bactericide, a preservative, and a stabilizer may be added.

また、 この非経口剤は安定性の点から、 バイアル等に充填後冷凍し、 通常の凍結乾燥技術によ り水分を除去し、 使用直前に凍結乾燥物から液 剤を再調製するこ と もできる。 更に、 必要に応じて適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を加えてもよい。  In addition, from the viewpoint of stability, this parenteral preparation can be frozen after filling into vials and the like, water can be removed by conventional freeze-drying technology, and the liquid preparation can be prepared from the freeze-dried product immediately before use. it can. Further, if necessary, an isotonic agent, a stabilizer, a preservative, a soothing agent and the like may be added as appropriate.

その他の非経口剤と しては、 外用液剤、 軟膏等の塗布剤、 直腸内投与 のための坐剤等が挙げられ、 これらは何れも常法に従って製造される。 産業上の利用可能性  Other parenteral preparations include liquid preparations for external use, ointments such as ointments, suppositories for rectal administration, and the like, all of which are produced according to ordinary methods. Industrial applicability

本発明の抗不安剤は、 後記試験例で示すよ うに優れた抗不安作用を有 すると と もにべンゾジァゼピン系薬物でみられるよ うな副作用 （依存性、 耐性） が認められず、 かつ安全性の高いため、 医療の分野において極め て有利なものである。 実施例  The anxiolytic agent of the present invention has an excellent anxiolytic effect as shown in the test examples described below, has no side effects (dependency, tolerance) as observed with benzodiazepine drugs, and is safe. Therefore, it is extremely advantageous in the medical field. Example

次に実施例を挙げ、 本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら 実施例になんら制約されるものではない。 実 施 例 1 Next, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. The present invention is not limited by the embodiment. Example 1

3 ' - ( 2 —プロぺニル） 一 5 —プロ ピル一 1 , 1 '— ビフエ二 ノレ一 2 , 4 '—ジオールの合成 ：  3 '-(2-Propenyl) 1 5-Propyl 1, 1'-Bifene2,4'-Diol Synthesis:

( 1 ) 4一プロピルァニソ一ル （化合物 1 ) の合成 ：  (1) Synthesis of 4-Propylanisole (Compound 1):

4 一 （ 2—プロぺニノレ） ァニソ一ル l O . O gを酢酸ェチノレ 1 0 0 m 1 中、 1 0 %パラジウム炭素 2 0 0 m g を触媒と し、 室温で、 1 気 圧の水素雰囲気下、 2 2時間撹拌した。 触媒を濾去後、 濾液を濃縮し、 4 一プロ ピルァニソール （ 1 ) を無色液体と して 1 0. 1 g (収率 1 0 0 % ) 得た。  4 1- (2-Pininole) anisole lO.Og in 100 ml of ethyl acetate, 100% palladium on carbon as catalyst, room temperature, 1 atmosphere of hydrogen atmosphere The mixture was stirred for 22 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated to obtain 10.1 g (yield: 100%) of 4-propylanisole (1) as a colorless liquid.

N M R ( C D C 1 ：  NMR (CDC1:

0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 6 0 ( 2 H , s e x , J = 7 H z ) ， 2. 5 2 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 6. 8 2 ( 2 H， d , J = 9 H z ) , 7. 0 9 ( 2 H, d , J = 9 H z ) .  0.92 (3H, t, J = 7Hz), 1.60 (2H, sex, J = 7Hz), 2.52 (2H, t, J = 7Hz) , 3.79 (3H, s), 6.82 (2H, d, J = 9Hz), 7.09 (2H, d, J = 9Hz).

( 2 ) 4—プロ ピルフエノール （化合物 2 ) の合成 ： (2) Synthesis of 4-Propylphenol (Compound 2):

実施例 1 ( 1 ) で得た 4一プロ ピルァニソール （ 1 ) 4. 0 g ( 2 6. 7 mm o 1 e ) のジクロロメタン 2 0 m l 溶液に、 0 °Cで三臭化ホウ素 ( 1. 0 M ジク ロロメ タン溶液） 2 7 m l ( 2 7 mm o 1 e ) を加え、 3 0分撹拌した。 水を加えた後、 有機層を分離し、 飽和重曹水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去すると 4一プロ ピ ルフヱノール （ 2 ) が褐色油状物と して 3. 5 2 g (収率 9 7 %) 得ら れた。  A solution of 4.0 g (26.7 mm o 1 e) of 4-propyanisole (1) obtained in Example 1 (1) in 20 ml of dichloromethane was added at 0 ° C to boron tribromide (1.0). Then, 27 ml (27 mmo 1 e) of M dichloromethane solution was added, and the mixture was stirred for 30 minutes. After adding water, the organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave 3.52 g (97% yield) of 4-propylphenol (2) as a brown oil.

N M R ( C D C 1 ：  NMR (CDC1:

0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 6 0 ( 2 H , s e x , J = 7 H z ) , 2. 5 1 ( 2 H， t， J = 7 H z ) , 4. 8 0 ( 1 H, b r d ) , 6. 7 5 ( 2 H， d , J = 9 H z ) ， 7. 0 5 ( 2 H， d ,0.92 (3 H, t, J = 7 H z), 1.60 (2 H, sex, J = 7 H z), 2. 51 (2 H, t, J = 7 H z), 4.80 (1 H, brd), 6.75 (2 H, d, J = 9 H z), 7. 0 5 (2 H, d,

J = 9 H z ) . J = 9 Hz).

( 3 ) 4— （ 2 プロぺニルォキシ） ブロモベンゼン （化合物 4 ) の 合成 ： Synthesis of (3) 4- (2-propenyloxy) bromobenzene (compound 4):

4 ブロモフエノール 2 0 g ( 1 1 5 mm o 1 e ) 、 臭化ァリノレ 1 2 m l ( 1 3 9 m m o 1 e ) 、 炭酸カ リ ウム 2 0 g ( 1 4 5 m m o 1 e ) の N , N ジメチルホルムア ミ ド 7 0 m 1 溶液を 5 0 °Cで 1 8時間撹拌 した。 水を加え、 エーテル抽出後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を減圧蒸留し、 4 一 （ 2—プ ロぺニルォキシ） ブロモベンゼン （ 4 ) を無色液体と して 2 4. 0 g (収率 9 7 % ) と して得た。  4 N, N of 20 g (1 15 mmo 1 e) of bromophenol, 12 ml (1 39 mmo 1 e) of aryl bromide, and 20 g (145 mmo 1 e) of potassium carbonate The 70 ml solution of dimethylformamide was stirred at 50 ° C for 18 hours. After adding water and extracting with ether, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was distilled under reduced pressure to obtain 24.0 g (97% yield) of 4- (2-propenyloxy) bromobenzene (4) as a colorless liquid. I got it.

NM R ( C D C 1 ₃) ； NM R (CDC 1 _3);

4. 5 0 ( 2 H， d t ， J = 5. 3 , 1 . 5 H z ) ， 5. 2 9 ( 1 H, d q , J = 1 0. 5 , 1. 5 H z ) , 5. 4 0 ( l H, d q , J = 1 7. 3 , 1. 5 H z ) , 6. 0 3 ( l H, d d , J = 1 0. 5 , 1 7. 3 , 5. 3 H z ) , 6. 7 9 ( 2 H, d , J = 9 H z ) , 7. 3 7 ( 2 H， d， J = 9 H z ) .  4.50 (2H, dt, J = 5.3, 1.5Hz), 5.29 (1H, dq, J = 10.5, 1.5Hz), 5.4 0 (lH, dq, J = 17.3, 1.5Hz), 6.03 (lH, dd, J = 10.5, 17.3, 5.3Hz), 6.79 (2H, d, J = 9Hz), 7.37 (2H, d, J = 9Hz).

( 4 ) 4 '一 （ 2 プロぺニルォキシ） 5 プロ ピル 1 , 1 ' ビフ ェニルー 2 オール （化合物 1 8 ) の合成 ： (4) Synthesis of 4 '-(2propenyloxy) 5propyl 1,1'biphenyl-2-ol (compound 18):

4 プロ ピルフエノール （ 2 ) 2. 2 5 g ( 1 6. δ mm o 1 e ) の酢 酸溶液 3 0 m 1 に四酢酸鉛 9. 7 9 g ( 2 2 mm o 1 e ) を加え、 室温 で 1 0分撹拌した。 反応液を氷水にあけ、 エーテルで抽出した。 合し た抽出液を飽和重曹水で冼浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去すると 4 ーァセ トキシー 4 プロ ピル 2， 5 シクロへキ サジェンー 1 オン （化合物 3 ) が褐色油状物と して 3. 6 1 g得られ た。 これは精製するこ となく次の反応に用いた。 4 Add 9.79 g (22 mm o 1 e) of lead tetraacetate to 30 ml of acetic acid solution of propyl phenol (2) 2.25 g (16.δ mm o 1 e), The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ether. The combined extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 3.61 g of 4-acetoxy-4-propyl2,5-cyclohexadiene-1one (compound 3) as a brown oil. This was used for the next reaction without purification.

一方、 4 一 （ 2 プロぺニルォキシ） ブロモベンゼン （ 4 ) 1 1. 0 g ( 5 1. 6 mm o l e ) のテ トラヒ ドロフラン 2 5 m l 溶液をマグネ シゥム 1 . 6 5 g ( 6 8. 8 m m o 1 e ) のテ ト ラ ヒ ドロフラン 2 5 m 1 懸濁液に加え、 室温で 3時間撹拌した。 生成した溶液に化合物 ( 3 ) 3. 6 1 gのテ トラ ヒ ドロフラン 2 5 m 1 溶液を 1 5 °Cで加え、 1 5分撹拌した。 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をカラム ク ロマ ト グラフィー （シリ カゲル， ェ一テル一へキサン 1 : 4 ) で精製 し、 4 '— ( 2 プロぺニルォキシ） 5 プロ ピル一 1， 1 '—ビフエ 二ルー 2 オール （ 1 8 ) を淡褐色油状物と して 4 9 4 m g (収率 1 1 %) と して得た。  On the other hand, a solution of 11.0 g (51.6 mmole) of 4- (2-propenyloxy) bromobenzene (4) in 25 ml of tetrahydrofuran was added to 1.65 g (6.88 mmo) of magnesium. The suspension was added to 25 ml of the tetrahydrofuran of 1 e) and stirred at room temperature for 3 hours. To the resulting solution, a solution of 3.61 g of compound (3) in 25 ml of tetrahydrofuran was added at 15 ° C, and the mixture was stirred for 15 minutes. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography (silica gel, ether-hexane 1: 4), and 4 '-(2-propenyloxy) -5-propanol-1,1 '-Bifue 2-ruol 2-ol (18) was obtained as a light brown oil in the form of 49.4 mg (11% yield).

NM R ( C D C " ) ；  NM R (CDC ");

0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 6 3 ( 2 H, s e x, J = 7 H z ) ， 2. 5 4 ( 2 H， t , J = 7 H z ) , 4. 5 9 ( 2 H, d t , J = 5. 3 , 1. 5 H z ) , 5. 0 2 ( 1 H , s ) , 5. 3 2 ( 1 H, d q , J = 1 0. 4 , 1. 5 H z ) , 5. 4 5 ( l H, d q , J = 1 7. 3 , 1. 5 H z ) ， 6. 0 7 ( l H, d d t , J = 1 7. 3 , 1 0. 4 , 5. 3 H z ) , 6. 8 8 ( l H, d , J = 8. 6 H z ) , 6. 9 9— 7. 0 7 ( 3 H, m) , 7. 3 8 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z ) .  0.94 (3H, t, J = 7Hz), 1.63 (2H, sex, J = 7Hz), 2.54 (2H, t, J = 7Hz) , 4.59 (2H, dt, J = 5.3, 1.5Hz), 5.02 (1H, s), 5.32 (1H, dq, J = 10. 4, 1.5 Hz), 5.45 (lH, dq, J = 17.3, 1.5Hz), 6.07 (lH, ddt, J = 17.3, 10.4, 5.3 Hz), 6.88 (lH, d, J = 8.6Hz), 6.99--7.07 (3H, m), 7.3 8 (2 H, d, J = 8.7 Hz).

( 5 ) 3 ' — （ 2 プロぺニル） 5 プロ ピル一 1 , 1 ' ビフエ二ル (5) 3 '— (2 propenyl) 5 propyl 1, 1' biphenyl

2， 4 '—ジオール （化合物 5 ) の合成 ：  Synthesis of 2,4'-diol (compound 5):

4 ' - ( 2 プロぺニルォキシ） 5 プロ ピル一 1， 1 ' —ビフエ二 ノレ一 2 —ォ一ル （ 1 8 ) 7 3 9 m g ( 2. 8 mm o l e ) のジク ロロメ タン 1 5 m l 溶液に一 1 5 °Cで三塩化ホウ素 （ 1 . 0 Mジク ロロメタン 溶液） 3. 8 m l ( 3. 8 m m o 1 e ) を加えた。 1. 5時間後、 メタノ. ールを加え、 反応液を水洗した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を留去して得られた残渣をカラムク ロマ トグラフィー （シリ カ ゲル， エーテル—へキサン 1 : 3 ) で精製し、 3 ' — （ 2 —プロぺニ ル） 一 5—プロピノレー 1 , 1 'ー ビフエ二ノレ一 2 , 4 '—ジオール （ 5 ) を 無色固体と して 4 9 6 m g (収率 6 7 %) 得た。 4 '-(2propenyloxy) 5Propyl-1,1,1'—Bifene Boron trichloride (1.0 M solution in dichloromethane) at 15 ° C in a solution of 15 mg (2.8 mmole) of dichloromethane (15 mmol) in 15 ml of dichloromethane 8 ml (3.8 mmo 1 e) was added. 1.5 hours later, methanol was added, and the reaction solution was washed with water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by column chromatography (silica gel, ether-hexane 1: 3) to give 3 '-(2-propane). 49.6 mg (67% yield) of (nil) -1-propynolee 1,1′-bipheninole-1,2,4′-diol (5) was obtained as a colorless solid.

NM R ( C D C 1 ₃ ) ； NM R (CDC 1 _3);

0. 9 4 ( 3 H， t , J = 7. 4 H z ) , 1 . 6 3 ( 2 H, s e x , J = 7. 4 H z ) , 2. 5 4 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 3. 4 6 ( 2 H, d t , J = 6. 4 , 1. 4 H z ) , 5. 0 3 ( l H， s ) ， 5. 0 5 ( 1 H, s ) , 5. 1 9 ( l H, d q , J = 1 0. 1 , 1. 6 H z ) , 5. 2 1 ( l H, d q , J = l 7. 1 , 1 . 6 H z ) , 6. 0 3 ( 1 H, d d t , J - 1 7. 1 , 1 0. 1 , 6. 4 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 6. 9 1 ( l H, d , J = 8. 1 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H , d d , j = 0. 4 , 2. 4 H z ) , 7. 0 3 ( l H, d d， J = 8. 0 , 2. 4 H z ) , 7. 2 1 ( l H, d , J = 2. 2 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H, d d , J = 8. 0 , 2. 2 H z ) .  0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.63 (2H, sex, J = 7.4Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.46 (2H, dt, J = 6.4, 1.4 Hz), 5.03 (lH, s), 5.05 (1H, s ), 5.19 (l H, dq, J = 10.1, 1.6 H z), 5.2 1 (l H, dq, J = l 7.1, 1.6 H z), 6.03 (1 H, ddt, J-1 7.1, 10.1, 6.4 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6. 9 1 (lH, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, dd, j = 0.4, 2.4Hz), 7.03 (lH, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.21 (lH, d, J = 2.2Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.0, 2. 2 Hz).

MS： 2 6 8 (M + ) , 2 3 9 ( b a s e ) 実 施 例 2  MS: 2 68 (M +), 23 9 (b a s e) Example 2

3 ' - ( 2—プロぺニル） 一 5 —プロ ピル一 1 , 1 '— ビフエ二 ルー 2， 4 'ージオール （化合物 5 ) の合成 ：  Synthesis of 3 '-(2-propynyl) -1-5-propyl-1,1,1'-biphenyl 2,4'-diol (compound 5):

( 1 ) 2—ブロモー 4一プロピルフエ ノ ール （化合物 1 4 ) の合成 ： 4 一プロ ピルフ エ ノ ール （化合物 2 ) 1 . 4 2 g ( 1 0. 4 m m o 1 e ) のジク ロロメ タン 3 0 m l 溶液に、 N—ブロモコハク酸イ ミ ド 1.(1) Synthesis of 2-bromo-4-propylphenol (Compound 14): 4-Propylphenol (Compound 2) 1.42 g (10.4 mmo 1 e) N-bromosuccinic acid imide in 30 ml of dichloromethane solution of 1.

4 5 g ( 8 mm o 1 e ) を加え、 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応液を水 洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残渣を カラムク ロマ ト グラ フィー （シリ カゲル， ジク ロ ロメ タ ン一 へキサン 1 : 4 ) で精製し、 2 —ブロモ一 4—プロ ピルフエノール （ 1 4 ) を無 色油状物と して 9 3 O m g (収率 4 1 %) 得た。 45 g (8 mm o 1 e) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction solution was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue obtained was purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane 1: hexane). 93-Omg (yield 41%) of 2-bromo-1-propylphenol (14) was obtained as a colorless oil.

N R ( C D C 1 ₃) ； NR (CDC 1 _3);

0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 5 9 ( 2 H , s e x, J = 7 H z ) , 2. 5 0 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 5. 3 4 ( l H, s ) , 6. 9 2 ( l H, d , J = 8. 3 H z ) ， 7. 0 2 ( 1 H, d d , J = 2 , 8. 3 H z ) ， 7. 2 7 ( l H, d , J = 2 H z ) .  0.92 (3H, t, J = 7Hz), 1.59 (2H, sex, J = 7Hz), 2.50 (2H, t, J = 7Hz) , 5.34 (lH, s), 6.92 (lH, d, J = 8.3Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2, 8.3Hz) ), 7.27 (l H, d, J = 2 H z).

( 2 ) 2— （メ トキシメ トキシ） 一 5—プロ ピルブロモベンゼン （化合 物 1 5 ) の合成 ： Synthesis of (2) 2- (Methoxymethoxy) -15-propylbromobenzene (Compound 15):

2 —ブロモー 4—プロ ピルフ エ ノ ール （ 1 4 ) 9 3 0 m g ( 4. 3 3 m m o 1 e ) 、 クロ ロメチノレメチノレエ一テノレ 0. 6 m l ( 7. 9 m m o 1 e ) 、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 1. 7 m l ( 9. 8 m m o 1 e ) のジ ク ロ ロメ タン 2 m l 溶液を室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を 2 N— 塩酸水、 水、 飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をカラムク ロマ トグラフィー （シリカゲ ル， エーテル一へキサン 1 : 1 0 ) で精製し、 2 — (メ ト キシメ ト キ シ） 一 5 —プロ ピルブロモベンゼン （ 1 5 ) を無色油状物と して 1. 0 2-Bromo-4-propylpyrrole (14) 930 mg (4.33 mmo 1 e), chloromethinole methinolate (10 ml), 0.6 ml (7.9 mmo 1 e), A solution of 1.7 ml (9.8 mmo 1 e) of diisopropyrethylamine in 2 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was washed with 2N aqueous hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography (silica gel, ether-hexane 1:10), and 2- (methoxymethoxy) 15-propylbromobenzene ( 15) as a colorless oil 1.0

5 g (収率 9 4 %) 得た。 5 g (94% yield) was obtained.

NM R ( C D C し） ；  NM R (C D C);

0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7 H z ) ， 1. 6 0 ( 2 H , s e x, J = 7 H z ) , 2. 5 1 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 5 2 ( 3 H, s ) , 5. 2 1 ( 2 H , s ) , 7. 0 4 ( 2 H, s ) ， 7. 3 6 ( 1 Η , s ) - 0.92 (3H, t, J = 7Hz), 1.60 (2H, sex, J = 7Hz), 2.51 (2H, t, J = 7Hz) , 3.5 2 (3 H, s), 5.2 1 (2H, s), 7.04 (2H, s), 7.36 (1Η, s)-

( 3 ) 4 ブロモ 2 — （ 2 プロぺニル） フエノール （化合物 9 ) の 合成 ： (3) Synthesis of 4-bromo-2- (2-propenyl) phenol (compound 9):

4 一 （ 2 プロぺニルォキシ） ブロモベンゼン （化合物 4 ) 6. 0 g ( 2 8. 2 m m o 1 e ) のジクロ ロメ タン 1 3 0 m l 溶液に三塩化ホウ 素 （ 1 . 0 M ジク ロ ロメ タ ン溶液） 2 8. 7 m l ( 2 8. 7 mm o 1 e ) を加え、 1 5でで 1時間撹袢した。 メ タ ノールを加えた後、 反応液 を重曹で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去する と 4 ーブロモー 2 — （ 2 プロぺニル） フエノール （ 9 ) が無色油状物 と して 6. 1 3 g (定量的） 得られた。  4 Boron trichloride (1.0 M dichlorometane) was added to a solution of 6.0 g (28.2 mmo 1 e) of di (2-propidinoxy) bromobenzene (compound 4) in 130 ml of dichloromethane. 28.7 ml (28.7 mm o 1 e) was added, and the mixture was stirred at 15 with stirring for 1 hour. After addition of methanol, the reaction solution was washed with baking soda and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, 6.13 g (quantitative) of 4-bromo-2- (2-propenyl) phenol (9) was obtained as a colorless oil.

H— NMR ( C D C 1 ₃) ； H- NMR (CDC 1 _3);

3. 3 7 ( 2 H, d , J = 6. 3 H z ) ， 4. 9 8 ( l H, s ) , 5. 1 6 ( l H, d d , J = 1 . 5 , 1 8 H z ) , 5. 1 8 ( 1 Η, d d , J = 1 . 5 , 9 Η ζ ) , 5. 9 8 ( l H, d d t , J = 9 , 1 8 , 6. 3 H z ) , 6. 6 9 ( 1 Η , d , J = 9 Η ζ ) , 7. 1 9 - 7. 2 4 ( 2 Η , m) .  3.37 (2H, d, J = 6.3Hz), 4.98 (lH, s), 5.16 (lH, dd, J = 1.5, 18Hz ), 5.18 (1Η, dd, J = 1.5, 9Η), 5.98 (lH, ddt, J = 9, 18, 6.3Hz), 6.6 9 (1st, d, J = 9th), 7.19-7.24 (2nd, m).

( 4 ) 4 (メ トキシメ トキシ） 3 — （ 2 プロぺニル） ブロモベン ゼン （化合物 1 0 ) の合成 ： Synthesis of (4) 4 (Methoxymethoxy) 3— (2propenyl) bromobenzene (Compound 10):

4 ーブロモ ー 2 — ( 2 プロぺニ ル） フエ ノ ーノレ （ 9 ) 6 . 1 3 g ( 2 8. 2 m m o 1 e ) 、 ク ロ ロ メ チルメ チノレエーテル 4. 2 m l ( 5 5. 3 mm o l e ) 、 ジイ ソプロ ピルェチルァミ ン 1 2 m l ( 6 8. 8 m m o l e ) のジク ロロメ タン 1 8 m l 溶液を室温で 1 3時間撹拌した。 反応液を 2 N—塩酸水、 水、 飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をカラムク ロマ トグラ フ ィ一 （シ リ カゲル， ェ一テル一へキサン 1 : 2 0 ) で精製し、 4 (メ ト キシメ ト キシ） ー 3 — （ 2 —プロぺニル） ブロモベンゼン （ 1 0 ) を無色油状物と して 5. 6 3 g (収率 Ί 8 %) 得た。 4-bromo-2 -— (2-pronyl) phenol (9) 6.13 g (28.2 mmo 1 e), chloromethyl methinole ether 4.2 ml (55.3 mm ole) ), And a solution of 12 ml (68. 8 mmole) of diisopropylpropylamine in 18 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 13 hours. The reaction solution was washed with 2N aqueous hydrochloric acid, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography (silica gel, ether hexane 1:20). 5.63 g (yield を 8%) of (methoxymethoxy) -3- (2-propenyl) bromobenzene (10) was obtained as a colorless oil.

NM R (C O C 1 ；  NM R (C O C 1;

3. 3 6 ( 2 H, d , J = 6. 5 H z ) , 3. 4 6 ( 3 H , s ) , 5. 0 6 ( l H, d , J = 1 6. 7 H z ) ， 5. 0 8 ( l H, d， J = 1 0 H z ) , 5. 1 7 ( 2 H， s ) , 5. 9 5 ( l H, d d t , J = 1 6. 7 , 1 0 , 6. 5 H z ) , 6. 9 5 ( l H, d , J = 9. 4 H z ) , 7. 2 3 - 7. 2 8 ( 2 H, m) .  3.36 (2H, d, J = 6.5Hz), 3.46 (3H, s), 5.06 (lH, d, J = 16.7Hz), 5.08 (lH, d, J = 10Hz), 5.17 (2H, s), 5.95 (lH, ddt, J = 16.7, 1O, 6 5 H z), 6.95 (l H, d, J = 9.4 H z), 7.2 3-7.28 (2 H, m).

( 5 ) 2， 4 ' 一 ビス （メ トキシメ トキシ） 一 3 ' — ( 2 —プロぺニル） 一 5 —プロ ピル一 （ 1， 1 ' ー ビフェニル） （化合物 1 7 ) の合 成 ： (5) Synthesis of 2,4'-bis (methoxymethoxy) -13 '-(2-propenyl) -15-propyl- (1,1'-biphenyl) (compound 17):

2 — （メ トキシメ トキシ） 一 5 —プロ ピルブロモベンゼン （化合物 1 5 ) 1 . 0 g ( 3. 9 mm o l e ) のテ トラ ヒ ドロフラン 1 0 m l 溶液に、 一 7 8 °Cで n —ブチルリ チウム （ 1 . 6 6 Mへキサン溶液） 3 . 0 m l ( 4. 9 6 mm 0 1 e ) を加えた。 2 5分撹拌後、 塩化亜鉛 （ 1 . 0 M エーテル溶液） 5. 0 m l ( 5. 0 mm 0 1 e ) を加えた。 反応液を室 温で 3 0分撹拌後、 4 一 （メ トキシメ トキシ） ー 3 — （ 2 —プロぺニ ル） ブロモベンゼン （化合物 1 0 ) l . O g ( 3. 9 m m 0 1 e ) のテ トラ ヒ ドロフラン 5 m l 溶液、 テ トラキス （ ト リ フエニルホスフィ ン） パラジウム 1 8 6 m g ( 0. 1 6 mm 0 1 e ) を加え、 1 5時間加熱還 流した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をカラムク ロマ ト グラ フィ一 （シリ カゲル， エーテル一へキサン 1 : 2 0 ) で精製し、 2 , 4 ' — ビス （メ トキシメ トキシ） 一 3 ' — ( 2 —プロぺニル） 一 5 —プロ ピ ルー （ 1 , 1 ' — ビフエニル） （ 1 7 ) を無色油状物と して 7 3 1 m g (収率 5 3 %) 得た。 2— (Methoxymethoxy) 15—Propylbromobenzene (Compound 15) To a solution of 1.0 g (3.9 mmole) of 10 g of tetrahydrofuran in 10 ml of n-butyllithium was added at 178 ° C. 3.0 ml (4.96 mm 01 e) of titanium (1.66 M hexane solution) was added. After stirring for 25 minutes, 5.0 ml (5.0 mm 01 e) of zinc chloride (1.0 M ether solution) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then reacted with 4- (methoxymethoxy) -3- (2-propyl) bromobenzene (compound 10) l.Og (3.9 mm 01 e) A 5 ml solution of the above in tetrahydrofuran and 186 mg (0.16 mm 01 e) of tetrax (triphenylphosphine) palladium were added, and the mixture was heated under reflux for 15 hours. After adding water and extracting with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography (silica gel, ether: hexane 1:20) and 2,4'-bis (methoxymethoxy) 13 '-( 2 —Propenyl) 1 5 —Propyl (1,1'-biphenyl) (17) as a colorless oil 73 1 mg (Yield 53%).

NM R (C D C 1 ；  NM R (C DC 1;

0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 6 4 ( 2 H, s e x, J = 7 H z ) , 2. 5 6 ( 2 H, t. , J = 7 H z ) , 3. 4 0 ( 3 H, s ) , 3. 4 5 ( 2 H, d , J = 6. 6 H z ) ， 3. 5 1 ( 3 H, s ) ,  0.95 (3 H, t, J = 7 Hz), 1.64 (2 H, sex, J = 7 Hz), 2.56 (2 H, t., J = 7 Hz) ), 3.40 (3H, s), 3.45 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.51 (3H, s),

5. 0 1 - 5. 1 4 ( 2 H, m) ， 5. 0 7 ( 2 H , s ) , 5. 2 3 ( 2 H, s ) ， 6. 0 3 ( l H, d d t， J = 1 7 , 1 0， 6. 6 H z ) , 7. 0 7 - 7. 1 3 ( 4 H, m) , 7. 3 1 - 7. 3 6 ( 2 H, m) .  5.01-5.14 (2H, m), 5.07 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.03 (lH, ddt, J = 17, 10, 6.6 Hz), 7.07-7.13 (4 H, m), 7.3 1-7.36 (2 H, m).

( 6 ) 3 ' - ( 2 —プロぺニル） 一 5 —プロ ピル一 1 , 1 ' — ビフエニル 一 2， 4 'ージオール （化合物 5 ) の合成 ： (6) Synthesis of 3 '-(2-Propenyl) -1-5-Propyl-1,1,1'-Biphenyl-1,2,4'-diol (Compound 5):

2 , 4 '— ビス （メ トキシメ ト キシ） 一 3 '— ( 2 —プロぺニル） 一 5 —プロ ピル一 （ 1 , 1 '—ビフエ二ル） （化合物 1 7 ) 7 3 1 m gのメ タ ノール 1 0 m l 溶液に、 濃塩酸 0. 3 m l を加え、 3 0分加熱還流し た。 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去すると 3 '— （ 2—プロぺニル） 一 5—プ 口 ピル一 1， 1 'ー ビフ エ 二ルー 2 , 4 '—ジォーノレ （ 5 ) が無色固体と し て 3 6 1 m g (収率 6 6 % ) 得られた。  2,4'-bis (methoxymethoxy) -1 3 '-(2-propenyl) -15-propyl-1 (1,1'-biphenyl) (compound 17) 73 1 mg of 0.3 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the solution of 10 ml of ethanol, and the mixture was refluxed for 30 minutes. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. When the solvent is distilled off, 3 '-(2-propionyl) -l-l-l-l-l-l-l-l-l-l-biphenyl-2,4'-dionole (5) is converted to a colorless solid, 36 1 mg. (Yield 66%) was obtained.

NM R ( C D C 1 ₃) ； NM R (CDC 1 _3);

0. 9 4 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z ) , 1. 6 3 ( 2 H, s e x, J = 7. 4 H z ) ， 2. 5 4 ( 2 H， t ， J = 7. 4 H z ) ， 3. 4 6 ( 2 H, d t , J = 6. 4 , 1. 4 H z ) , 5. 0 3 ( 1 H, s ) , 5. 0 5 ( 1 H , s ) ， 5. 1 9 ( l H, d q , J = 1 0. 1 , 1. 6 H z ) , 5. 2 1 ( l H, d q , J = l 7. 1 , 1. 6 H z ) , 6. 0 3 ( 1 H, d d t , J = l 7. 1 , 1 0. 1 , 6. 4 H z ) , 6. 8 7 ( 1 H, d , J = 8. 2 H z ) , 6. 9 1 ( l H， d , J = 8. 1 H z ) ， 7 . 0 0 ( l H, d d , J = 0 . 4 , 2 . 4 H z ) , 7 . 0 3 ( 1 H, d d , J = 8 . 0 , 2 . 4 H z ) , 7 . 2 1 ( 1 H, d , J = 2. 2 0.94 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.63 (2H, sex, J = 7.4Hz), 2.54 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.46 (2H, dt, J = 6.4, 1.4Hz), 5.03 (1H, s), 5.05 (1H, s ), 5.19 (lH, dq, J = 10.1, 1.6Hz), 5.21 (lH, dq, J = l7.1, 1.6Hz), 6.03 (1 H, ddt, J = l 7.1, 10.1, 6.4 Hz), 6.87 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 6. 9 1 (l H, d, J = 8.1 H z), 7.00 (lH, dd, J = 0.4, 2.4Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.0, 2.4Hz), 7.21 (1 H, d, J = 2.2

H z ) ， 7 . 2 3 ( l H, d d , J = 8 . 0 , 2 . 2 H z ) . 実 施 例 3  Hz), 7.2 3 (lH, dd, J = 8.0, 2.2Hz).

δ - ( 2 —プロぺニル） 一 3 ' —プロ ピル— 1 , 1 ' ー ビフエニル 一 2， 4 'ージオール （化合物 1 3 ) の合成 ：  Synthesis of δ- (2-propenyl) -1 3'-propyl-1, 1'-biphenyl-12,4'-diol (compound 13):

( 1 ) 4一 （ 2 —プロぺニル） フエノール （化合物 6 ) の合成 ： (1) Synthesis of 4- (2-propenyl) phenol (compound 6):

4 — ( 2 —プロぺニル） ァニソール l . O g ( 6 . 8 m m o 1 e ) の ジク ロロメ タン 1 0 m 1 溶液に 0 °Cで三臭化ホウ素 （ 1 . 0 M ジクロ ロメ タン溶液） 7 m l ( 7 m m o 1 e ) を加え、 4 0分撹拌した。 水 を加えた後、 有機層を分離し、 飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去すると 4一 （ 2 —プロぺニル） フエノール ( 6 ) が褐色油状物と して 8 8 0 m g (収率 9 7 %) 得られた。 4 — (2-Propenyl) anisol l.Og (6.8 mmo 1 e) in 10 ml dichloromethane at 0 ° C in a solution of boron tribromide (1.0 M dichloromethane solution) 7 ml (7 mmo 1 e) was added, and the mixture was stirred for 40 minutes. After adding water, the organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Evaporation of the solvent gave 480 mg (97% yield) of 4- (2-propenyl) phenol (6) as a brown oil.

NM R ( C O C 1 ₃) ； NM R (COC 1 _3);

3 . 2 0 ( 2 H, d , J = 6 . 6 H z ) , 4 . 6 9 ( 1 H, s ) ,  3.20 (2 H, d, J = 6.6 Hz), 4.69 (1 H, s),

5 . 0 0 - 5 . 1 1 ( 2 Η , m) , 5 . 9 5 ( 1 Η, d d t , J = 9 . 5 , 1 7 . 5 , 6 . 6 H z ) , 6 . 7 6 ( 2 H , d ， J = 8 . 6 H z ) ， 7 . 0 6 ( 2 H, d , J = 8 . 6 H z ) .  5.0 0-5.5.1 1 (2 Η, m), 5.95 (1 Η, ddt, J = 9.5, 17.5, 6.6 Hz), 6.76 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz).

( 2 ) 2 —ブロモー 4 一 （ 2 —プロぺニル） フエノール （化合物 7 ) の 合成 ： (2) Synthesis of 2-bromo- 4- (2-propenyl) phenol (Compound 7):

4 一 （ 2 —プロぺニル） フエノール （化合物 6 ) 1 . 4 2 g ( 1 0 . 4 m m o 1 e ) のジクロ ロメ タン 3 O m l 溶液に N —ブロモ コ ノヽク酸イ ミ ド 1 . 4 5 g ( 8 m m 1 e ) を加え、 0 °Cで 2時間撹拌した。 反応液 を水洗後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去して得られた残 渣をカラムク ロマ ト グラフィー （シリ カゲル， ジク ロ ロメ タ ン一へキサ ン 1 : 4 ) で精製し、 2 —ブロモー 4 一 （ 2 —プロぺニル） フエノール ( 7 ) を無色油状物と して 9 3 0 m g (収率 4 1 %) 得た。 To a solution of 1.42 g (10.4 mmo 1 e) of 1- (2-propenyl) phenol (compound 6) in 3 O ml of dichloromethane was added N-bromoconodic acid imide 1.4. 5 g (8 mm 1 e) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours. The reaction solution was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The residue is purified by column chromatography (silica gel, dichloromethane-hexane 1: 4), and 2-bromo-41- (2-propenyl) phenol (7) is converted to a colorless oil. 930 mg (yield 41%) were obtained.

NM R ( C O C l a) ；  NM R (COCla);

3 . 3 0 ( 2 H, d , J = 6 . 6 H z ) , 5 . 0 7 ( 1 H, d d , J = 1 7 . 7 , 1 . 6 H z ) , 5 . 0 8 ( l H, d d , J = 9. 3 , 1 . 6 H z ) , 5. 3 8 ( 1 H, s ) ， 5 . 9 1 ( 1 H , d d t , J = 1 7 . 7 , 9. 3 , 6 . 6 H z ) , 6 . 9 4 ( l H, d , J = 8. 3 H z ) , 7 . 0 4 ( l H, d d , J = 8 . 3 , 2 H z ) , 7 . 2 8 ( 1 H, d , 3.30 (2H, d, J = 6.6Hz), 5.07 (1H, dd, J = 17.7, 1.6Hz), 5.08 (lH , dd, J = 9.3, 1.6 Hz), 5.38 (1H, s), 5.91 (1 H, ddt, J = 17.7, 9.3, 6. 6 Hz), 6.94 (lH, d, J = 8.3Hz), 7.04 (lH, dd, J = 8.3, 2Hz), 7.28 ( 1 H, d,

J = 2 H z ) · J = 2 H z)

( 3 ) 2 — （メ トキシメ トキシ） 一 5 — ( 2 —プロぺニル） ブロモベン ゼン （化合物 8 ) の合成 ： Synthesis of (3) 2 — (Methoxymethoxy) 1 5 — (2-Propenyl) bromobenzene (Compound 8):

2 —ブロモー 4 一 （ 2 —プロぺニル） フ エノール （化合物 7 ) 7 9 0 m g ( 3 . 7 1 m m o 1 e ) 、 ク ロ ロ メチノレメチノレエーテノレ 0 . 5 m l ( 6 . 6 m m o 1 e ) 、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン 1 . 5 m l ( 8 . 6 mm o 1 e ) のジク ロ ロ メ タ ン 2 m 1 溶液を室温で 1 6時間撹拌した。 反応液を 2 N—塩酸水、 水、 飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣をカラムク ロマ トグラフィ 一 （シリ カゲル， エーテル一へキサン 1 : 1 0 ) で精製し、 2 — （メ ト キシメ トキシ） 一 5 — （ 2 —プロぺニル） ブロモベンゼン （ 8 ) を無色 油状物と して 8 0 0 m g (収率 8 4 %) 得た。  2-bromo-4 (2-propionyl) phenol (Compound 7) 790 mg (3.71 mmo 1 e), chloromethylinomethineoleate 0.5 ml (6.6 mmo) A solution of 1 e) and 1.5 ml (8.6 mmo 1 e) of diisopropyrethylamine in 2 ml of dichloromethane was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was washed with 2N aqueous hydrochloric acid, water, and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography (silica gel, ether-hexane 1:10), and 2— (methoxymethoxy) 15— (2-propenyl) 800 mg (84% yield) of bromobenzene (8) was obtained as a colorless oil.

N M R ( C O C 1 ；  NMR (COC1;

3 . 3 1 ( 2 H, d , J = 6 . 7 H z ) , 3 . 5 2 ( 3 H, s ) ， 3.3 1 (2H, d, J = 6.7Hz), 3.52 (3H, s),

5 . 0 2 — 5 . 1 2 ( 2 H , m ) , 5 . 2 1 ( 2 H, s ) , 5 . 9 2 ( l H , d d t , J = l 7 . 5 , 9 . 5 , 6 . 7 H z ) , 7 . 0 7 ( 2 H, s ) ， 7. 3 8 ( 1 H, s ) . 5.02 — 5.12 (2H, m), 5.21 (2H, s), 5.92 (lH, ddt, J = l7.5, 9.5, 6. 7 H z), 7.0 .7 (2 H, s), 7.38 (1 H, s).

( 4 ) 4 一 （メ トキシメ トキシ） 一 3 —プロ ピルブロモベンゼン （化合 物 1 1 ) の合成 ： (4) Synthesis of 4- (methoxymethoxy) -13-propylbromobenzene (compound 11):

4 一 （メ トキシメ トキシ） ー 3 — （ 2 —プロぺニル） ブロモベンゼン (化合物 1 0 ) 4. 7 9 gを酢酸ェチル 5 0 m l 中、 1 0 %パラジウム 炭素 1 0 O m gを触媒と し、 室温で、 1気圧の水素雰囲気下 2. 5時間 撹拌した。 触媒を濾去後、 濾液を濃縮し、 4 一 （メ トキシメ トキシ） 一 3 —プロ ピルブロモベンゼン （ 1 1 ) を無色液体と して 3. 8 6 g (収 率 8 0 % ) 得た。  4 (Methoxymethoxy) -3— (2-propenyl) bromobenzene (Compound 10) 4.79 g was catalyzed by 100 mg of 10% palladium on carbon in 50 ml of ethyl acetate. The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere at 1 atm for 2.5 hours. After removing the catalyst by filtration, the filtrate was concentrated to give 3.86 g (yield: 80%) of 41- (methoxymethoxy) -13-propylbromobenzene (11) as a colorless liquid.

NM R ( C D C 1 ₃ ) ； NM R (CDC 1 _3);

0. 9 5 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1. 6 0 ( 2 H, s e x, J = 7 H z ) , 2. 5 7 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 4 6 ( 3 H, s ) ， 5. 1 6 ( 2 H, s ) , 6. 9 4 ( l H, d , J = 9 H z ) , 7. 2 0 - 7. 2 5 ( 2 H, m) .  0.95 (3 H, t, J = 7 Hz), 1.60 (2 H, sex, J = 7 Hz), 2.57 (2 H, t, J = 7 Hz) , 3.46 (3 H, s), 5.16 (2 H, s), 6.94 (l H, d, J = 9 H z), 7.20-7.25 ( 2 H, m).

( 5 ) 2 , 4 ' — ビス （メ トキシメ トキシ） 一 5 — （ 2 —プロぺニル） 一 3 ' —プロ ピル一 1， 1 ' ービフエニル （化合物 1 2 ) の合成 ：(5) Synthesis of 2,4'-bis (methoxymethoxy) -15- (2-propenyl) 13'-propyl-11,1'-biphenyl (compound 12):

4 一 （メ トキシメ トキシ） 一 3 —プロ ピルブロモベンゼン （化合物 1 1 ) 1 . 5 g ( 5. 8 mm o l e ) のテ トラ ヒ ドロフラン 2 0 m l 溶液に 一 7 8 °Cで n—ブチルリ チウム （ 1 . 6 6 Mへキサン溶液） 4. 2 m l ( 6. 9 7 m m o 1 e ) を加えた。 4 1- (Methoxymethoxy) 13-propylbromobenzene (Compound 11) n-Butyllithium in a solution of 1.5 g (5.8 mmole) in 20 ml of tetrahydrofuran at 178 ° C (1.66 M hexane solution) 4.2 ml (6.97 mmo 1 e) was added.

3 0分撹拌後、 塩化亜鉛 （ 1 . 0 Mエーテル溶液） 7. 3 m l ( 7. 3 mm o 1 e ) を加えた。 反応液を室温で 3 0分撹拌後、 2 — （メ トキシ メ トキシ） 一 5 — （ 2 —プロぺニル） ブロモベンゼン （化合物 8 ) 1 . 5 g ( 5. 8 m m o 1 e ) のテ ト ラ ヒ ドロ フラ ン 1 0 m l 溶液、 テ トラ キス （ ト リ フエニルホスフィ ン） ノ ラジウム 3 5 0 m g ( 0. 3 m m o 1 e ) を加え、 1 4時間加熱還流した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた残 渣をカラムク ロマ ト グラフィー （シリ カゲル， エーテル一へキサン 1 : 2 0 ) で精製し、 2 , 4 '—ビス （メ トキシメ トキシ） 一 5 — （ 2 —プロ ぺニル） 一 3 '—プロ ピル一 1 , 1 ' ー ビフエニル （化合物 1 2 ) を無色 油状物と して 8 5 4 m g (収率 4 1 %) 得た。 After stirring for 30 minutes, 7.3 ml (7.3 mmo 1 e) of zinc chloride (1.0 M ether solution) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then 1.5 g (5.8 mmo 1 e) of 2-((methoxymethoxy) -15- (2-propenyl) bromobenzene (compound 8) was added. Lahydrofuran 10 ml solution, Tetra 350 mg (0.3 mmo 1 e) of kiss (triphenylphosphine) noradium was added, and the mixture was refluxed for 14 hours. After adding water and extracting with ethyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by column chromatography (silica gel, ether: hexane 1:20), and 2,4'-bis (methoxymethoxy) 15— (2— Propenyl-1'-propyl-1,1,1'-biphenyl (Compound 12) was obtained as a colorless oily substance, 854 mg (yield 41%).

N R (C O C 1 ₃) ； NR (COC 1 _3);

0. 9 9 ( 3 H, t , J = 7 H z ) , 1 . 6 6 ( 2 H, s e x, J = 7 H z ) , 2. 6 5 ( 2 H, t , J = 7 H z ) , 3. 3 9 ( 3 H， s ) , 3. 5 1 ( 3 H, s ) ， 5. 0 3 — 5. 1 4 ( 2 H , m ) ， 5. 0 7 ( 2 0.99 (3H, t, J = 7Hz), 1.66 (2H, sex, J = 7Hz), 2.65 (2H, t, J = 7Hz) , 3.39 (3H, s), 3.51 (3H, s), 5.03 — 5.14 (2H, m), 5.07 (2

H, s ) , 5. 2 3 ( 2 H, s ) , 5. 9 8 ( l H, d d t , J = 1 0 , 1 7 , 6. 7 H z ) ， 7. 0 6 — 7. 1 5 ( 4 H , m ) , 7. 2 5 — 7. 3 1 ( 2 H， m) . H, s), 5.23 (2H, s), 5.98 (lH, ddt, J = 10, 17, 6.7Hz), 7.06 — 7.15 (4 H, m), 7.25 — 7.31 (2 H, m).

( 6 ) 5 — ( 2 —プロぺニル） 一 3 ' —プロ ピル一 1， 1 ' ー ビフエ -ノレ 一 2 , 4 ' —ジオール （化合物 1 3 ) の合成 ： Synthesis of (6) 5 — (2 — propyl) 1 3 '-propyl-1, 1'-biphen-nor-1, 2 '-diol (compound 13):

2 , 4 ' — ビス （メ ト キシメ トキシ） 一 5 — ( 2 —プロぺニル） 一 3 ' 一プロ ピル一 1 , 1 ' ー ビフエニル （化合物 1 2 ) 8 5 4 m gのメタ ノ一 ル 2 0 m 1 溶液に濃塩酸 0. 3 m 1 を加え、 1 時間加熱還流した。 水を 加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を留去すると 5 — （ 2 —プロぺニル） — 3 '—プロピル— 1 , 1 ' ービフエニル一 2 , 4 '—ジオール （ 1 3 ) が無色固体と して 5 8 1 m g (収率 9 0 % ) 得られた。  2,4'-Bis (methoxymethoxy) -15- (2-Propenyl) -13'-Propyl-1,1,1'-biphenyl (Compound 12) 854 mg of methanol 2 To the 0 ml solution was added 0.3 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After adding water, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. When the solvent was distilled off, 5 — (2 — propenyl) — 3′-propyl — 1,1 ′ -biphenyl-1,2, 4 ′ — diol (13) was converted to 581 mg as a colorless solid (yield 9 0%).

N R ( C D C 1 ₃) ； NR (CDC 1 _3);

I . 0 0 ( 3 H， t， J = 7. 4 H z ) , 1 . 6 8 ( 2 H, s e x, J = 7. 4 H z ) , 2. 6 3 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 3. 3 4 ( 2 H,brd , J = 6. 7 H z ) , 4. 7 8 ( 1 H, s ) , 5. 0 9 ( 1 H, s ) , 5. 0 5 ( 1 H, d d t , J = 1 0， 2 , 1. 4 H z ) , I. 0 0 (3 H, t, J = 7.4 H z), 1.68 (2 H, sex, J = (7.4 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.34 (2H, brd, J = 6.7Hz), 4.78 ( 1 H, s), 5.09 (1 H, s), 5.05 (1 H, ddt, J = 10, 2, 1.4 Hz),

5. 0 8 ( l H, d d t , J = l 7 , 2 , 1. 4 H z ) , 5. 9 7 ( 1 H, d d t , J = l 7 , 1 0 , 6. 7 H z ) ， 6. 8 6 ( l H, d , J = 8. 1 H z ) , 6. 9 0 ( l H, d , J = 8. 2 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H , d d , J = 0. 4 , 2. 2 H z ) , 7. 0 5 ( l H， d d， J = 2. 2 , 8. 1 H z ) , 7. 1 6 ( l H, d d , J = 2. 2 , 8. 2 H z ) ， 7. 2 0 ( l H， d , J = 2. 2 H z ) .  5.08 (lH, ddt, J = l7, 2, 1.4Hz), 5.97 (1H, ddt, J = l7, 10, 6.7Hz), 6 8 6 (l H, d, J = 8.1 H z), 6.90 (l H, d, J = 8.2 H z), 7.0 1 (1 H, dd, J = 0 .4, 2.2 Hz), 7.05 (lH, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 7.16 (lH, dd, J = 2.2, 8 2 H z), 7.20 (l H, d, J = 2.2 H z).

MS； 2 6 8 ( M ⁺ , b a s e ) 実 施 例 4〜 ： L 5 MS; 268 (M ⁺ , base) Example 4 ~: L5

下の表 1 の原料化合物の左欄のものと右欄のものとを上記実施例 1〜 3のいずれかと同様に反応させ、 対応するビフヱニルジオール誘導体を 得た。 なお、 その収率を最右欄に示す。 The starting compounds in the left column and those in the right column of Table 1 below were reacted in the same manner as in any of Examples 1 to 3 above to obtain the corresponding biphenyl diol derivatives. The yield is shown in the rightmost column.

1 (その 1 ) 1 (Part 1)

1 (その 2 )

1 (part 2)

1 (その 3 )

1 (part 3)

* 表中、 MOMOはメ トキシメ トキシ基、 P hはフエニル基、 M eは メチル基、 B zはべンジル基、 E tはェチル基をそれぞれ示す。 * In the table, MOMO represents a methoxymethoxy group, Ph represents a phenyl group, Me represents a methyl group, Bz represents a benzyl group, and Et represents an ethyl group.

試 験 例 1 Test example 1

杭不安作用試験 ：  Pile anxiety test:

下記の丸山一栗原式/改良型高架式十字迷路装匱を用い、 実施例 2で 合成した 3 '— ( 2 —プロぺニル） 一 5—プロ ピル一 （ 1 , 1 ' ービフ エ ニル） 一 2 , 4 '—ジオール （化合物 5 ) の抗不安効果を調べた。 試験 方法およびその結果を下に示す。 なお、 比較薬物と しては実施例 3で 得た 5— ( 2 —プロぺニル） — 3 '—プロ ピル一 1 ， 1 ' —ビフ エ二ルー 2 , 4 '—ジオール （化合物 1 3 ) (ホノ キオールを還元して得られる天 然ホノ キオール還元体に対応） 、 ホノキオールおよびジァゼパムを用い た。  3 '-(2-Propenyl) -1 5-Propyl-1 (1,1'-biphenyl) synthesized in Example 2 using the following Maruyama Ichigurihara-style / improved elevated cross-maze equipment The anxiolytic effect of 2,4'-diol (compound 5) was examined. The test method and the results are shown below. As a comparative drug, 5- (2-propyl)-3'-propyl-1, 1'-biphenyl 2,4'-diol (compound 13) obtained in Example 3 was used. (Corresponding to a natural honokiol reductant obtained by reducing honokiol), honokiol and diazepam.

( 試 験 方 法 ）  ( Test method )

1.実験動物  1.Experimental animals

実験動物と して、 6週齢のスタンダー ド一 d d Y系マウスを用いた。 マウスをゥッ ドチップ床敷を敷きつめたポリ カーボネー ト製ケージ （ 3 0 (W) X 2 0 ( D ) X I 5 ( H ) c m) 内で 6〜 1 0匹ずつ、 固形飼 料 （MF : オリ ンェンタル酵母、 東京） と水道水を与えて飼育した。 動物飼育室内は 1 4時間明期、 1 0時間暗期 （明期 ： 午前 5時〜午後 7 時） と し、 室温を 2 2 ± 2。Cおよび湿度を 5 0 ± 2 %に調節した。 実 験薬物は、 実験開始 3時間前 （ホノキオールについては、 投与 1時間前、 ジァゼパムについては投与 1 0分前） に 1回のみ投与した。  As an experimental animal, a 6-week-old standard ddY mouse was used. Six to ten mice were placed in a polycarbonate cage (30 (W) X 20 (D) XI 5 (H) cm) covered with a pad-tip bedding, and a solid feed (MF: Enthal yeast, Tokyo) and tap water. The animal breeding room has a 14-hour light period and a 10-hour dark period (light period: 5:00 am to 7:00 pm) and a room temperature of 22 ± 2. C and humidity were adjusted to 50 ± 2%. The test drug was administered only once 3 hours before the start of the experiment (1 hour before administration for honokiol and 10 minutes before administration for diazepam).

2.実験装置  2.Experimental equipment

改良型高架式十字迷路は 4本のアーム （それぞれ 6 (W) X 3 0 ( D ) c m) が直交し、 その交差部は灰色不透明床のプラ ッ トホーム ( 9 X 9 c m) からなつている。 2本のク ローズドアームは黒色不透 明の側壁 （ 1 0 ( H ) c m) 付きで、 床は灰色不透明である。 クロ一 ズドアームに直交する 2本のオープンアームには側壁がなく 、 床は透明 である。 この迷路装置全体は 4 0 c mの高さに設置された。 The modified elevated plus maze has four arms (6 (W) x 30 (D) cm each) orthogonal to each other, and the intersection consists of a gray opaque platform (9 x 9 cm) . The two closed arms have black opaque side walls (10 (H) cm) and the floor is gray opaque. Two open arms orthogonal to the closed arm have no side walls and the floor is transparent It is. The entire maze device was installed at a height of 40 cm.

一方、 マウスの自発運動は、 直径 2 0 c mのアク リル樹脂製測定ケ一 ジを有する群大式アンビュロ メーター （A M B— 1 0 ； 小原医科産業， 東京） で測定した。 この装置はマウスの水平方向の運動 （移所運動） の みを選択的に記録し、 垂直方向の運動は記録しない。  On the other hand, the locomotor activity of the mice was measured with a large-sized ambulometer (AMB-10; Ohara Medical, Tokyo) having an acrylic resin measuring cage with a diameter of 20 cm. The device selectively records only horizontal movements (relocation movements) of the mouse, not vertical movements.

3 .実験手順  3.Experimental procedure

マウスを迷路中心のプラ ッ トホーム上にク ローズドアーム側に向けて 置き、 以後 5分間にわたってオープンアームでの滞在時間の累積を測定 した。 なお、 プラ ッ トホームから前肢 2本と後肢のいずれか 1本 （合計 3本） が完全にオープンアームに出た場合、 オープンアームへの移行と 判定した。 - The mouse was placed on the platform in the center of the maze, facing the closed arm, and the cumulative time spent in the open arm was measured over the next 5 minutes. If two forearms and one of the hind limbs (three in total) were completely on the open arm from the platform, it was judged that the shift to the open arm was made. -

5分間にわたる高架式十字迷路実験が終了した直後にマウスをアンビ ュロメータ—内に入れ、 5分間にわたって自発運動を測定した。 Immediately after the 5-minute elevated plus maze experiment was completed, the mice were placed in an ambulometer and their locomotor activity was measured for 5 minutes.

これらの実験は、 午前 9時〜午後 1時の間に行った。  These experiments were performed between 9 am and 1 pm.

( 結 果 ）  (Result)

1回経口投与 （単回投与） した場合の結果を表 2に示す。 Table 2 shows the results of single oral administration (single administration).

投 与 量 オープンァ―ム Amount administered Openarm

投 与 薬 物 ( m g / k g ) 滞在時間' (秒） 化合物 5 0. 2 2 3. 7 ± 5. 4  Administered drug (mg / kg) Residence time '(sec) Compound 50 0.2 2 3.7 ± 5.4

化合物 1 3 0. 2 1 4. 7 土 4. 6  Compound 1 3 0.2 2 1 4.7 Sat 4.6

ホノキオール 2 0 1 6. 9 土 3. 5  Honokiol 2 0 1 6.9 Sat 3.5

ジァゼパム 1 . 0 2 2. 1 土 5. 9  Jazepam 1.0 2 2.1 Sat 5.9

ツイーン 8 0 ( 対 照 ） 1 1 . 1 土 1 . 9  Tween 80 (reference) 1 1.1 Sat 1.9

* ホノキオールは、 投与 1時間後の値、 ジァゼパムは投与 1 0分 後の値であり、 他は投与 3時間後の値である。 * Honokiol is the value 1 hour after administration, diazepam is the value 10 minutes after administration, and the others are the values 3 hours after administration.

この結果から明らかなよ うに、 本発明の代表的化合物である化合物 5 はジァゼパ.ムの 1 / 5の投与量でそれ以上の杭不安作用を示した。 試 験 例 2  As is evident from the results, Compound 5, which is a representative compound of the present invention, exhibited a greater anxiety effect at 1/5 the dose of diazepam. Test example 2

用量一効果の相関性の検討 ：  Examination of dose-effect correlation:

試験例 1 と同様な方法によ り、 実施例 2で合成した化合物 5および実 施例 3で合成した化合物 1 3を用い、 容量と効果の相関関係を調べた。 これら化合物を各、 0. 0 0 8、 0. 0 4、 0. 2および l . O m g / k g経口投与し、 3時間後に抗不安効果を測定した。 その結果を表 2に 示す。 活 性 (秒） 投 与 量 In the same manner as in Test Example 1, the correlation between the capacity and the effect was examined using Compound 5 synthesized in Example 2 and Compound 13 synthesized in Example 3. These compounds were orally administered at 0.008, 0.04, 0.2 and 1.0 mg / kg, respectively, and the anxiolytic effect was measured 3 hours later. The results are shown in Table 2. Activity (sec) Amount administered

(m g / k g ) 化合物 1 3 化合物 5 コン トローノレ * 2. 9 5 ± 1. 1 9 2. 9 5 ± 1. 1 9 (mg / kg) Compound 1 3 Compound 5 Contoronore * 2.95 ± 1.19 9 2.95 ± 1.19

0. 0 0 8 6. 8 ± 2. 0 30.0 0.0 8 6.8 ± 2.0 3

0. 0 4 1 . 0 ± 0. 8 0 1 2. 3 ± 3. 4 30.0 4 1 .0 ± 0.80 1 2.3 ± 3.4 3

0. 2 5 . 4 ± 2. 8 9 1 8. 1 ± 5. 6 30.25 5.4 ± 2.8 9 18.1 ± 5.63

1 . 0 1 0 . 1 ± 3. 8 9 2 1. 5 ± 5. 1 0 1.0 0.10 .1 ± 3.89 21.5 ± 5.10

* ツイ一ン一 8 0を使用。 * Uses one twin.

この結果、 化合物 5では 0. 2、 および 1. 0 m g / k g投与群に統計 的有意性 （A NO VA検定） が得られた。 各投与量に依存する抗不安効 果の増加率を図 1 に示すが、 この変移曲線から検討すると、 0. 0 0 8 〜 0. 2の間で 2 3 3 %に対して 0. 2〜 ； L . 0の間は 1 6 %に減少し、 1. 0 m g k gで殆ど高平部 （プラ トー） に達していると推定された。 なお、 各投与群の自発運動量はなんら有意な変化を示さなかった。 試 験 例 3  As a result, for Compound 5, statistical significance (ANOVA test) was obtained in the groups administered with 0.2 and 1.0 mg / kg. The rate of increase in the anxiolytic effect depending on each dose is shown in Fig. 1.From this transition curve, it can be seen that the rate of increase from 0.28 to 0.2 was 0.23 to 23.3%. It was estimated that it decreased to 16% during L.0 and reached almost plateau at 1.0 mgkg. In addition, the spontaneous locomotion of each administration group did not show any significant change. Test example 3

抗不安作用の経時的変化の検討 ：  Examination of the change with time of the anxiolytic effect:

実験動物と して 6週齢のスタ ンダー ドー d d Y系マウス （ 1群 1 0 匹） を用い、 実施例 2で得た化合物 5を l m g / k g経口投与し、 試験 例 1 と同様に改良型高架式十字迷路装置を用いて、 投与後、 1 、 2、 3、 4、 6、 2 4、 4 8、 7 2時間の抗不安効果を測定した。 の結果を表 4に示す。 Using a 6-week-old standard Dod dd Y mouse (10 mice per group) as an experimental animal, the compound 5 obtained in Example 2 was orally administered at a dose of lmg / kg. The anxiolytic effect was measured at 1, 2, 3, 4, 6, 24, 48, and 72 hours after administration using an elevated plus maze device. Table 4 shows the results.

4 経過時間 ン トロ-一ノレ 化 合 物 5  4 Elapsed time

(時間） (秒） (秒）  (Time) (second) (second)

1 4 . 2 ± 2 . 2 7 . 4 ± 2 . o 14.2 ± 2.2.7.4 ± 2.o

2 6 . 4 ± 2 . 3 1 3 . 5 ± 2 . 8  26.4 ± 2.3 13.5 ± 2.8

3 3 . 6 ± 2 . 1 1 8 . 8 ± 3 . 6  3 3.6 ± 2.1 1 18.8 ± 3.6

4 4 . 2 ± 2 . 6 1 7 . 1 ± 8 . 3  4 4 .2 ± 2 .6 17 .1 ± 8 .3

6 5 . 5 ± 1 . 6 1 0 . 8 ± 2 . 8  65.5 ± 1.6100.8 ± 2.8

8 1 . 5 ± 1 · 3 7 . 9 ± 3 . 3  8 1.5 ± 1 · 37.9 ± 3.3

1 2 0 . 4 ± 0 . 4 8 . 3 ± 3 . 1  1 20 .4 ± 0.4 .4 8.3 ± 3.1

2 4 0 . 3 ± 0 3 6 . 5 ± 4 . 7  2 40 .3 ± 0 3 6.5 ± 4.7

4 8 2 . 7 土 1 2 3 . 7 ± 2 · 4  4 8 2.7 Sat 1 2 3.7 ± 2

7 2 2 . 6 ± 1 2 3 . 8 ± 2 . 2 この結果から明らかなよ う 化合物 5の抗不安効果は、 3時間後 最大に達することが示された。 試 験 例 4  7 22.6 ± 1 23.8 ± 2.2 As can be seen from the results, the anxiolytic effect of compound 5 was shown to reach a maximum after 3 hours. Test Example 4

睡眠作用の検討 ：  Examination of sleep effect:

実験動物と して 6週齢のスタンダー ド一 d d Υ ( 1群 5匹） を用い、 へキソバルビタールの投与 3時間前に実施例 2で得た化合物 5を経口投 与し、 このものの睡眠に対する影響を調べた。 へキソバルビタールは、 1 0 0 m g / k gで静脈内投与した。 また、 比較と してホノキオール および実施例 3で得た化合物 1 3を用いた。 Using a 6-week-old standard dd Υ (5 animals per group) as an experimental animal, the compound 5 obtained in Example 2 was orally administered 3 hours before administration of hexobarbital, and The effects were investigated. Hexobarbital was administered intravenously at 100 mg / kg. Also, for comparison, honokiol And the compound 13 obtained in Example 3 was used.

睡眠作用は、 正向反射の喪失から回復までの時間を睡眠時間と し、 こ の値で示した。 この結果を表 5に示す。  The sleep effect was expressed by the time from the loss of the righting reflex to the recovery as sleep time. Table 5 shows the results.

表 5 投 与 里 睡 眠 時 間  Table 5 Dose sleep sleep time

投 与 薬 物 、 m g / k g ) (秒） 化合物 5 0 . 2 2 3 7 6 ± 1 8 7 . 4  Administered drug, mg / kg) (seconds) Compound 50.22 37 6 ± 187.4

II 1 . 0 2 4 2 4 ± 3 2 5 . 1 化合物 1 3 2 . 0 •2 1 1 2 ± 1 9 6 . 6 ホノキオール 2 0 3 0 0 0 ± 1 4 9 . 0 ツイーン 8 0 ( 対 ) 2 3 6 4 ± 3 6 6 . 2 この結果から明らかなよ うに、 化合物 5は睡眠作用に対する影響は全 く示さなかった。 試 験 例 5  II 1.0 2 4 2 4 ± 3 25.1 Compound 1 3 2 .0 • 2 1 1 2 ± 1 96.6 Honokiol 20 3 0 0 0 ± 1 49.0 Tween 80 (vs.) 2364 ± 366.2 As can be seen from the results, Compound 5 did not show any effect on sleep action. Test Example 5

ジァゼバムとの併用効果の検討 ：  Examination of the combined effect with Jazebam:

6週齢のスタンダー ド一 d d Y系マウス （ 1群 1 0匹） に実施例 2で 得た化合物 5および実施例 3で得た化合物 1 3をそれぞれ 1 m g k g 経口投与し、 その抗不安効果の発現が最大となる投与後 3時間の 1 0分 前にジァゼパムを 1 m g / k g経口投与した。 次いで抗不安効果を測定 し、 各対照群との比較から併用による効果の発現程度を評価比較した。 また各実験ごとに自発運動量を測定した。 この結果を表 6に示す。 抗不安効果 自発運動量 To a 6-week-old standard 1 dd Y mouse (10 mice per group), 1 mg kg of each of the compound 5 obtained in Example 2 and the compound 13 obtained in Example 3 was orally administered. Dazepam was orally administered at a dose of 1 mg / kg 3 hours 10 minutes before the administration at which expression was maximized. Next, the anxiolytic effect was measured, and the degree of the effect of the combined use was evaluated and compared from the comparison with each control group. Spontaneous locomotor activity was measured for each experiment. Table 6 shows the results. Anti-anxiety effect Spontaneous exercise

投 与 薬 物 (秒） (カウン ト / 5分） 対 照 * 3 . 9 ± 0 . 9 2 8. 7 ± 2. 5 ジァゼパム単独 ^a 1 7 . 8 ± 3 . 7 3 2. 5 ± 4. 2 化合物 1 3単独 ^b 7 . 2 ± 1 . 9 3 8. 2 ± 3. 8 化合物 1 3 + Administered drug (seconds) (counts / 5 minutes) control * 3.9 ± 0.92 28.7 ± 2.5 diazepam alone ^a 17.8 ± 3.7 32.5 ± 4. 2 Compound 13 alone ^b 7.2 ± 1.9 3 8.2 ± 3.8 Compound 13 +

ジァゼパム 1 7 . 0 ± 4 . 0 3 3. 5 ± 2. 6 化合物 5単独 ^b 1 4 . 9 ± 5 . 6 3 2. 4 ± 4. 4 化合物 5 + Dazepam 17.0 ± 4.0 3 3.5 ± 2.6 Compound 5 alone ^b 14.9 ± 5.6 3 2.4 ± 4.4 Compound 5 +

ジァゼパム 3 4 . 4 ± 1 0. 7 3 6 8 ± 8. 0  Jazepam 34.4 ± 10.7. 3 6 8 ± 8.0

* : 0. 1 % T w e e n — 8 0 *: 0.1% Tween-8 0

a ： 1 m g / k g , p . o . /w a t e r  a: 1 mg / kg, p.o./water

b ： 1 m g / k g , p . o . 0. 1 % T w e e n — 8 0  b: 1 mg / kg, p.o.0.1% Tween—80

この結果、 化合物 1 3では、 ジァゼパム自体の抗不安効果レベル （ 1 7. 8 ± 3. 7秒） に対し併用の結果は 1 7. 0 ± 4. 0秒で、 なんら併用 作用は認められなかった。 これに対し、 化合物 5では併用の場合、 ジ ァゼパム単独の抗不安レベルに対し、 3 4. 4 ± 1 0. 7秒とおよそ 9 3 %の増加率を示し、 統計的に有意の併用効果が認められた。  As a result, in the case of compound 13, the combined anxiolytic effect level of diazepam itself (17.8 ± 3.7 seconds) was 17.0 ± 4.0 seconds, and no combined effect was observed. Was. In contrast, compound 5 showed an approximately 93% increase in the anxiolytic level of diazepam alone to 34.4 ± 10.7 seconds when combined, indicating a statistically significant combination effect. Admitted.

なお、 上記のいずれの投与の場合も自発運動量に有意な変化は認めら れなかった。 試 験 例 6 筋 弛 緩 作 用 の 検 討 （ 1 ) ： No significant change in locomotor activity was observed in any of the above administrations. Test Example 6 Examination of muscle relaxation action (1):

6週齢のスタンダー ド一 d d Y系マウス （ 1群 1 0匹） に実施例 2で 得た化合物 5を、 それぞれ、 0. 2、 1 . 0 、 2. 0 m g / k g、 実施例 3で得た化合物 1 3を 2 m g Z k g経口投与し、 3時間後に、 懸垂力の 保持時間を測定して筋弛緩作用の発現を検討した。  Compound 5 obtained in Example 2 was added to 6-week-old standard 1-dd Y mice (10 mice per group) at 0.2, 1.0, and 2.0 mg / kg, respectively. The obtained compound 13 was orally administered at 2 mg Z kg, and 3 hours later, the suspension time of the suspension force was measured to examine the onset of muscle relaxation.

筋弛緩作用は、 直径 1 . 6 mmの針金を用いて作つた直径 1 0 c mの 輪を床から 4 0 c mのところに固定したものを用い、 そこに試験動物を 乗せ、 これから落下するまでの時間と して測定した。 1動物あたり 6 0 秒間の保持時間を基準と し、 これ以上保持したものも 6 0秒と評価した _c 比較と しては、 ジァゼパム 0. 5、 1 . 0 、 S . O m g Z k gを投与し たマゥスを用いた。 The muscle relaxant effect was measured using a 1.6-mm-diameter wire with a 10-cm-diameter ring fixed at 40 cm from the floor. It was measured as time. 6 0 seconds holding time per animal and a reference, are set to be _c comparison was evaluated as 6 0 seconds those held anymore Jiazepamu 0. 5, 1. 0, S. Administered O mg Z kg The used mouse was used.

抗不安作用が最大時の結果を表 7に示す。 Table 7 shows the results when the anxiolytic effect is at a maximum.

投 与 里 保持時間 * 投与薬物 ( m g / z k g ) (秒） 化合物 5 0 . 2 6 0 土 0 . 0 Retention time for administration * Administration drug (mg / zkg) (sec) Compound 50.260 Soil 0.0

1 . 0 6 0 土 0 . 0  1 .0 6 0 Sat 0 .0

II 2 . 0 6 0 土 0 . 0  II 2.06 Sat 0 .0

化合物 1 3 2 . 0 6 0 士 0 . 0  Compound 132.0

ジァゼパム 0 . 5 5 7 . 9 土 1 . 4  Jazepam 0 .5 5 7 .9 Sat 1 .4

1 . 0 4 6 . 9 土 4 . 9  1.0 4 6 .9 Sat 4.9

2 . 0 3 8 . 8 土 O - 8 対 照 （ツイーン 8 0 ) 6 0 土 0 . 0  2.0 38.8 Sat O-8 control (Tween 80) 60 Sat 0.0

対 照 （ 水 ） 6 0 土 0 0  Control (Wed) 6 0 Sat 0 0

* 化合物 5および化合物 1 3は投与 3時問後の値であり、 * Compound 5 and compound 13 are the values 3 hours after administration,

ジァゼパムは投与 1 0分後の値である。  Dazepam is the value 10 minutes after administration.

この結果、 化合物 1 3および化合物 5の各用量範囲で全群と もコン ト ロールと同様の保持時間を示し、 なんら筋弛緩作用の発現は認められな かった。 試 験 例 7  As a result, in each of the dose ranges of Compound 13 and Compound 5, all groups showed the same retention time as the control, and no expression of a muscle relaxing action was observed. Test Example 7

筋 弛 緩 作 用 の 検 討 （ 2 ) ：  Examination of muscle relaxation action (2):

試験例 6で用いたの と同系のマ ウス （ 1群 1 0匹） に、 実施例 2で得 た化合物 5およびジァゼバムをそれぞれ l m g Z k gを経口投与した後、 それぞれ経時的に試験例 6 と同様にして懸垂力の保持効果を測定し、 筋 弛緩作用の発現を検討した。 この結果を表 8および表 9に示す。 The mice of the same strain used in Test Example 6 (10 mice per group) were orally administered with lmg Z kg of the compound 5 and diazebam obtained in Example 2, respectively. The retention effect of the suspension force was measured over time in the same manner as in Test Example 6, and the onset of muscle relaxation was examined. The results are shown in Tables 8 and 9.

表 8 経過時間 対 照 化合物 5  Table 8 Elapsed time control Compound 5

(時間） (秒） (秒）  (Time) (second) (second)

1 6 0 ± 0 . 0 6 0 ± 0 . 01 6 0 ± 0 .0 6 0 ± 0 .0

2 6 0 ± 0 . 0 6 0 ± 0 . 02 6 0 ± 0 .0 6 0 ± 0 .0

3 6 0 ± 0 . 0 6 0 ± 0 . 036 0 ± 0 .0 6 0 ± 0 .0

4 6 0 ± 0 . 0 6 0 ± 0 . 04 6 0 ± 0 .0 6 0 ± 0 .0

6 6 0 ± 0 . 0 6 0 ± 0 . 06 6 0 ± 0 .0 6 0 ± 0 .0

8 6 0 ± 0 . 0 6 0 ± 0 . 08 6 0 ± 0 .0 6 0 ± 0 .0

1 2 6 0 ± 0 . 0 6 0 ± 0 . 0 表 9 経過時間 対 照 ジァゼパム 1 260 0 ± 0.06 0 ± 0.0 Table 9 Elapsed time

(分） (秒） (秒）  (Minute) (second) (second)

1 0 6 0 ± 0 . 0 4 6 . 9 ± 4 . 91 0 6 0 ± 0 .0 4 6 .9 ± 4.9

3 0 6 0 ± 0 . 0 5 1 . 5 ± 4 . 23 0 6 0 ± 0 .0 5 1.5 .5 ± 4.2

6 0 6 0 ± 0 . 0 6 0 ± 0 · 06 0 6 0 ± 0 .0 6 0 ± 0

1 2 0 6 0 ± 0 . 0 6 0 ± 0 . 0 経時的検討の結果、 本発明の化合物 5は、 全群でコ ン ト ロールと同一 の保持時間を示し、 なんら筋弛緩作用は認められなかった。 これに対し ジァゼパムでは、 若干の筋弛緩作用が認められた。 製 剤 例 As a result of a time-course study, Compound 5 of the present invention showed that Compound 5 of the present invention was identical to the control in all groups. , And no muscle relaxation was observed. In contrast, diazepam showed a slight muscle relaxant effect. Product example

剤  Agent

以下の処方、 製法によ り抗不安剤 （錠剤） を製造した。  An anxiolytic (tablet) was manufactured according to the following formulation and manufacturing method.

[ 処 方 ]  [How]

( 1 ) デキス ト リ ン 5 4 g  (1) Dextrin 54 g

( 2 ) 結晶セルロース 3 2 g  (2) Microcrystalline cellulose 32 g

( 3 ) カノレボキシメチノレセノレロースカルシウム 6 g  (3) Canoleboxy methinoresenolerose calcium 6 g

( 4 ) ポリ エチレングリ コール 6 0 0 0 6 g  (4) Polyethylene glycol 600 g

( 5 ) 化合物 5 2 g  (5) Compound 52 g

計 1 0 0 g  Total 100 g

[ 製 法 ]  [Manufacturing method]

上記の処方に従って （ 1 ) 〜 （ 5 ) を均一に混合し、 打錠機にて圧縮 成型して一錠 1 0 O m gの錠剤を得た。  According to the above formula, (1) to (5) were uniformly mixed and compression-molded with a tableting machine to obtain a tablet of 10 Omg per tablet.

この錠剤一錠には、 化合物 5が 2 m gが含有されており、 成人 1 日 1 〜 6錠を数回にわけて服用する。 製 剤 例 2  Each tablet contains 2 mg of Compound 5, and an adult should take 1 to 6 tablets a day in several doses. Formulation Example 2

顆 粒 剤 ：  Condyle granules ：

以下の処方、 製法によ り抗不安剤 （顆粒剤） を製造した。  An anxiolytic (granule) was manufactured according to the following formulation and manufacturing method.

[ 処 方 ]  [How]

( 1 ) デキス ト リ ン 9 0 g  (1) Dextrin 90 g

( 2 ) ポリ エチレングリ コール 6 0 0 0 2. 5 g  (2) Polyethylene glycol 600 g

( 3 ) カルボキシメチルセルロースカルシウム 6 g ( 4 ) 軽質無水ケィ酸 0. 5 g (3) carboxymethylcellulose calcium 6 g (4) Light Keiic anhydride 0.5 g

( 5 ) 化合物 5 1 g  (5) Compound 5 1 g

計 1 0 0 g  Total 100 g

[ 製 法 ]  [Manufacturing method]

上記の処方に従って （ 1 ) 〜 （ 5 ) を均一に混合し、 圧縮成型機にて 圧縮成型後、 破砕機によ り粉砕し、 篩別して顆粒剤を得た。  According to the above formula, (1) to (5) were uniformly mixed, compression-molded by a compression molding machine, pulverized by a crusher, and sieved to obtain granules.

この顆粒剤 1 gには、 化合物 5力； 1 0 m g含有されており、 成人 1 日 2 0 0〜 1 0 0 O m gを数回にわけて服用する。 製 剤 例 3  1 g of this granule contains 5 mg of compound; 10 mg, and the adult should take 200 to 100 mg per day in several doses. Formulation Example 3

カ プ セ ル 剤 ：  Encapsulation agent:

以下の処方、 製法によ り抗不安剤 （カプセル剤） を製造した。  An anxiolytic (capsule) was manufactured according to the following formulation and manufacturing method.

[ 処 方 ]  [How]

( 1 ) 無水結晶マ ルトース 9 8 g  (1) Anhydrous maltose 98 g

( 2 ) 軽質無水ケィ酸 1 g  (2) 1 g of light caffeic anhydride

( 3 ) 化合物 5 1 g  (3) Compound 5 1 g

計 1 0 0 g  Total 100 g

[ 製 法 ]  [Manufacturing method]

上記の処方に従って （ 1 ) 〜 （ 3 ) を均- 混合し、 2 0 0 m gを 2 号カプセルに充填した。  According to the above formula, (1) to (3) were evenly mixed, and 200 mg was filled in a No. 2 capsule.

このカプセル剤 1 カプセルには、 化合物 5が 2 m g含有されており 、 成人 1 日 1 〜 6カプセルを数回にわけて服用する。 製 剤 例 4  One capsule of this capsule contains 2 mg of compound 5, and 1 to 6 capsules per day for an adult should be taken several times. Formulation Example 4

注 射 剤 ：  Injection:

以下の処方、 製法によ り杭不安剤 （注射剤） を製造した。 [ 処 方 ] Pile anxiety agents (injections) were manufactured according to the following formulation and manufacturing method. [How]

( 1 ) 注射用蒸留水 9 0. 4 g  (1) 90.4 g of distilled water for injection

( 2 ) 大豆油 5 g  (2) 5 g of soybean oil

( 3 ) 大豆リ ン脂質 2. 5 g (3) Soybean lipid 2.5 g

( 4 ) グリ セリ ン 2 g (4) Glycerin 2 g

( 5 ) 化合物 5 0. 1 g (5) Compound 5 0.1 g

全 量 1 0 0 g  100 g

[ 製 法 ]  [Manufacturing method]

上記の処方に従って （ 5 ) を （ 2 ) および （ 3 ) に溶解し これ ( 1 ) と （ 4 ) の溶液を加えて乳化し、 注射剤を得た。  According to the above formula, (5) was dissolved in (2) and (3), and the solution of (1) and (4) was added and emulsified to obtain an injection.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims

1 . 次の式 （I ) 1. The following equation (I)

(式中、 R ,および R ₂はそれぞれ水酸基、 低級アルキル基、 低級アルケ ニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ 基、 ァ リール基、 ァラルキル基、 ァリールォキシ基、 ァリールアルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ニ トロ基ま たはシァノ基を示し、 R ₃および R ₄はそれぞれ水素原子、水酸基保護基、 低級アルキル基または低級アルケニル基を示し、 R ₅は水酸基も しく は アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基または水酸基もし く はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルケニル基を示し、 n および mは 0〜 2の数字を示す。 ただし、 3 ' , 5 —ジ— 2 —プロぺニル 一 1 , 1 ' —ビフエ二ルー 2 , 4 ' —ジオールおよび 5—（ 2 —プロぺニル） 一 3 ' —プロ ピル一 1 , 1 ' — ビフエ二ルー 2 , 4 ' —ジオールを除く ） で表されるビフユ二ル誘導体を有効成分とする抗不安剤。 (Wherein, R and R ₂ are a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, an aryl group, an aralkyl group, an aryloxy group, an arylalkoxy group, R ₃ and R ₄ represent a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group, a lower alkyl group or a lower alkenyl group, respectively, and R ₅ represents a hydroxyl group or a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group or a cyano group. Represents a lower alkyl group which may be substituted with an alkoxy group or a lower alkenyl group which may be substituted with a hydroxyl group or an alkoxy group, and n and m each represent a number from 0 to 2, provided that 3 ′, 5 —Di— 2 —Propenyl 1, 1 '—Bifene2,4' —Diol and 5— (2 —Propenyl) 1 3 '—Pro An anxiolytic agent comprising as an active ingredient a bifujuryl derivative represented by pill-1 1,1'-bifueneru 2,4'-diol.

2 . 次の式 （I I )

2. The following equation (II)

(式中、 R > 'および R ₂ 'はそれぞれ水酸基、 低級アルキル基、 低級アル ケニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコ キシ基または低級アルケニル ォキシ基を示し、 R ₃および R ₄はそれぞれ水素原子、 水酸基保護基、 低 級アルキル基、 低級アルケニル基を示し、 nおよび mは 0〜 2の数字を 示す） (Wherein, R> ′ and R ₂ ′ each represent a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group or a lower alkenyloxy group, and R ₃ and R ₄ each represent a hydrogen atom, Represents a hydroxyl-protecting group, a lower alkyl group, or a lower alkenyl group, and n and m represent numbers from 0 to 2)

で表される新規ビフ -ニル誘導体およびその塩。 3 . 有効量の次の式 （I ) And a salt thereof. 3. Effective amount of the following formula (I)

(式中、 R および R ₂はそれぞれ水酸基、 低級アルキル基、 低級アルケ ニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコキシ基、 低級アルケニルォキシ 基、 ァ リール基、 ァラルキル基、 ァリールォキシ基、 ァリールアルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ニ トロ基ま たはシァ ノ基を示し、 R ₃および R はそれぞれ水素原子、 水酸基保護基、 低級アルキル基または低級アルケニル基を示し、 R ₅は水酸基も しく は アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基または水酸基も し く はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルケニル基を示し、 _n および mは 0 〜 2の数字を示す。 ただし、 (In the formula, R and R ₂ are a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, an aryl group, an aralkyl group, an aryloxy group, an arylalkoxy group, and a lower alkyl group, respectively. R ₃ and R each represent a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group, a lower alkyl group or a lower alkenyl group, and R ₅ represents a hydroxyl group or an alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group or a cyano group; A lower alkyl group which may be substituted with an alkoxy group or a lower alkenyl group which may be substituted with a hydroxyl group or an alkoxy group, wherein _n and m each represent a number from 0 to 2. However,

3 ' , 5 —ジ一 2 —プロぺニル 一 1 ， 1 'ービフエニル— 2 , 4 ' —ジオールおよび 5—（ 2 —プロぺニル） — 3 ' —プロ ピル一 1 , 1 ' —ビフエ二ノレ 一 2 , 4 ' —ジオールを除く） で表されるビフエニル誘導体をまたはその薬学的に許容される塩を哺乳 動物に投与することを特徴とする哺乳動物の不安感も しく は緊張感を緩 和ないし改善する方法。 3 ', 5—Di-1—Propenyl-1,1'-biphenyl—2,4'—Diol and 5- (2-propyl) —3'—Propyl-1,1,1'—Bifeninole (1) excluding 2, 4'-diol) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a mammal, which alleviates anxiety or tension in the mammal. Or how to improve.

4 . 哺乳動物がヒ トである請求項第 3項記載の方法。 4. The method according to claim 3, wherein the mammal is a human.

5 . 抗不安剤製造のための次の式 （I ) 5. The following formula (I) for the production of anxiolytics

(式中、 R ,および R ₂はそれぞれ水酸基、 低級アルキル基、 低級アルケ ニル基、 低級アルキニル基、 低級アルコ キシ基、 低級アルケニルォキシ 基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ァリールォキシ基、 ァリールアルコキ シ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 ニ トロ基ま たはシァノ基を示し、 R ₃および R ₄はそれぞれ水素原子、 水酸基保護基、 低級アルキル基または低級アルケニル基を示し、 R ₅は水酸基も しく は アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基または水酸基も し く はアルコキシ基で置換されていてもよい低級アルケニル基を示し、 n および mは 0〜 2の数字を示す。 ただし、 3 ' , 5—ジ— 2 —プロぺニル ― 1 , 1 'ービフエ二ルー 2， 4 '—ジオールおよび 5—（ 2—プロぺニル） — 3 '—プロ ピル一 1 , 1 '—ビフエ二ルー 2 , 4 '—ジオールを除く） で表されるビフユニル誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。 (Wherein R and R ₂ are each a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyloxy group, an aryl group, an aralkyl group, an aryloxy group, an aryloxy group, R ₃ and R ₄ each represent a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group, a lower alkyl group or a lower alkenyl group, and R ₅ represents a hydroxyl group or a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a nitro group or a cyano group. Represents a lower alkyl group optionally substituted by an alkoxy group or a lower alkenyl group optionally substituted by a hydroxyl group or an alkoxy group; n And m represent a number from 0 to 2. However, 3 ', 5-di-2-propyl-1,1'-biphenyl 2,4'-diol and 5- (2-propyl) -3'-propyl-1 1,1'- Use of a bifuunil derivative represented by the following formula (excluding biphenyl 2,4'-diol) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.