WO1999033798A1 - Nitrogenous heterocyclic derivatives - Google Patents

Abstract

Nitrogenous heterocyclic derivatives represented by general formula (I), having an αvβ3 integrin inhibitory activity, and being useful for inhibiting neovascularization and preventing post-PTCA restenosis, or salts thereof, and a medicinal composition containing the same.

Description

明 細 書 含窒素へテロ環誘導体 技術分野  Description Nitrogen-containing heterocyclic derivative Technical field

本発明は， 医薬， 特に ανβ3インテグリン阻害作用を有する含窒素へテロ環 誘導体に関する。  The present invention relates to a drug, particularly to a nitrogen-containing heterocyclic derivative having an ανβ3 integrin inhibitory action.

背景技術 Background art

インテグリンはひ鎖、 /3鎖のへテロダイマ一からなる膜糖蛋白質であり、 多 くの細胞に広く存在し、 種々の生理現象に関わっている遺伝子スーパーファ ミリ一で有ることが知られている。 特に、 細胞接着において細胞膜上の受容 体として細胞外マトリックスの接着因子との結合に関与し、 細胞外の情報を 細胞内へ伝達している。 さらに近年、 細胞内の情報を細胞外に伝達すること も示され、 インテグリンが生理現象において重要な分子の一つであると考え られている。 Integrin is a membrane glycoprotein composed of a heavy chain and a / 3 chain heterodimer, is widely found in many cells, and is known to be a superfamily gene involved in various physiological phenomena . In particular, it is involved in binding to extracellular matrix adhesion factors as a receptor on the cell membrane in cell adhesion, and transmits extracellular information into cells. In recent years, it has also been shown that intracellular information is transmitted outside the cell, and integrins are considered to be one of the important molecules in physiological phenomena.

インテグリンスーパ一ファミリ一の一員である ανβ3 インテグリン （以後 ανβ3 と略す） は、 内皮細胞、 平滑筋細胞、 破骨細胞、 メラノーマ細胞等に発 現し、 細胞—細胞外マトリックス間の接着に関わっている。 ανβ3 は、 細胞上 のビトロネクチン受容体として同定されたが、 ビトロネクチンの他にフイブ リノ一ゲン、 フィブロネクチン等もリガンドとして結合することが示された。 ανβ3と細胞外マトリックスは、 接着因子の Arg- Gly- Asp (RGD)配列を介して 結合することが知られている。 RGD配列はフイブロネクチンの細胞接着に必要 な最小配列として同定された。 その後、 フイブリノ一ゲン、 フォンヴィルブ ランド因子、 ビトロネクチンその他の接着因子にも RGD配列が存在し、 その 配列を介して細胞に結合する。 また、 RGD 配列を認識するインテグリンも ανβ3以外に α5β1、 al lbp3、 ανβ5、 ανβΐ等の存在が知られている。  Ανβ3 Integrin (hereafter avβ3), a member of the integrin superfamily, is expressed on endothelial cells, smooth muscle cells, osteoclasts, melanoma cells, etc., and is involved in cell-extracellular matrix adhesion. ανβ3 was identified as a vitronectin receptor on cells, but it was shown that fibrinogen, fibronectin, etc. also bind as ligands in addition to vitronectin. It is known that ανβ3 and extracellular matrix bind via the Arg-Gly-Asp (RGD) sequence of the adhesion factor. The RGD sequence was identified as the minimal sequence required for fibronectin cell adhesion. Subsequently, the RGD sequence is also present in fibrinogen, von Willebrand factor, vitronectin and other adhesion factors, and binds to cells via that sequence. It is also known that integrins that recognize the RGD sequence include α5β1, allbp3, ανβ5, ανβΐ, etc. in addition to ανβ3.

血管内皮細胞が細胞外マトリックス上を移動することが血管新生のメカ二 ズムの一つであり、 その際インテグリンと細胞外マトリックスの結合が重要 な働きを果たしている。 創傷部位の血管内皮細胞において ανβ3 が高発現して おり、 実際に正常の血管に比べ腫瘍あるいは炎症部位の新生血管で ανβ3 が高 発現している (Brooks et al.， Science. 264, 569-571, 1994) 。 ανβ3 阻害 抗体並びに ανβ3 を阻害する RGD含有ペプチドは、 鶏卵しょう尿膜の血管新生 を阻害し、 その作用は ανβ3 の阻害により内皮細胞がアポトーシスを起こすた めと考えられた （Brook et al, Cell, 79 (1994), 1157-1164) 。 ανβ3 の阻害 は、 血管新生を阻害するとともに腫瘍のサイズを小さくし （Brook et al, Cell, 79(1994), 1157-1164) 、 ανβ3 阻害抗体が担癌ヌードマウスで癌増殖 抑制作用を示した （Brooks et al., J. Clin. Invest. 96， 1815-1822,One of the mechanisms of angiogenesis is that vascular endothelial cells migrate on the extracellular matrix, and the binding of integrin to the extracellular matrix is important. Playing a role. Ανβ3 is highly expressed in vascular endothelial cells at the wound site, and ανβ3 is actually highly expressed in neovascular vessels at tumor or inflamed sites compared to normal blood vessels (Brooks et al., Science. 264, 569-571). , 1994). ανβ3 inhibitory antibodies and RGD-containing peptides that inhibit ανβ3 inhibit angiogenesis of the chicken allantois membrane, and its action is thought to be due to the inhibition of ανβ3 causing apoptosis of endothelial cells (Brook et al, Cell, 79 (1994), 1157-1164). Inhibition of ανβ3 inhibits angiogenesis and reduces tumor size (Brook et al, Cell, 79 (1994), 1157-1164), and ανβ3 inhibitory antibody has shown a tumor growth inhibitory effect in tumor-bearing nude mice (Brooks et al., J. Clin. Invest. 96, 1815-1822,

1995) 。 また、 マウス網膜症モデルにおいて ανβ3を阻害する RGD含有べプチ ドが網膜での血管新生を抑制した (Ha匪 es et al., Nature Med. 2, 529-533,1995). In addition, in a mouse retinopathy model, an RGD-containing peptide that inhibits ανβ3 suppressed angiogenesis in the retina (Ha Bandes et al., Nature Med. 2, 529-533,

1996) 。 これらの報告から、 ανβ3 阻害剤はその病態に血管新生の関与する、 癌、 関節炎、 リウマチ、 網膜症、 乾癬などの疾患の治療薬として期待されて いる。 1996). Based on these reports, ανβ3 inhibitors are expected to be used as therapeutic agents for diseases involving angiogenesis in their pathology, such as cancer, arthritis, rheumatism, retinopathy, and psoriasis.

ανβ3 は癌細胞の転移に関与することから （Firaldo et al., J. Cell. Biol. 130, 441-450, 1995) 、 ανβ3 阻害剤は癌転移抑制剤となる可能性があ る。  Since ανβ3 is involved in metastasis of cancer cells (Firaldo et al., J. Cell. Biol. 130, 441-450, 1995), ανβ3 inhibitors have the potential to become cancer metastasis inhibitors.

ανβ3は破骨細胞にも発現誘導され、 ανβ3阻害抗体が破骨細胞と骨の結合を 阻害し、 骨の再吸収を阻害することが報告されている （Ross et al., J. Biol. Chei. , 268, 9901-9907, 1993) 。 また、 ανβ3 を阻害する RGD含有べ プチドが破骨細胞の接着を阻害した （Wong et al., Mol. Pharmacol. 50, 529-537, 1996) 。 ανβ3 阻害抗体並びに RGD含有ペプチドは、 甲状、 副甲状 腺を切除したラットの PTHrP 誘発高カルシウム血症モデルにおいて骨再吸収 を阻害し (Clippes et al., Endocrnology. 137, 918-924, 1996) 、 RGDをミ ミックした合成ペプチドは卵巣摘出ラットの PTHrP 誘発高カルシウム血症モ デルにおいて骨再吸収を阻害し、 骨粗鬆症を抑制した （Engleman et al., J. Clin. Invest. 99, 2284-2292, 1997) 。 これらの報告から、 ανβ3 阻害剤は 破骨細胞における骨再吸収が関与する、 骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 変形 性骨炎、 関節炎等の治療薬として期待されている。 経皮的冠動脈形成術 （PTCA) 後の慢性期において 30-50%の頻度で再狭窄が 起こり、 傷害部位での血管平滑筋細胞の遊走、 増殖が再狭窄の成因の一つで あると考えられている。 ανβ3 は動脈硬化巣の内膜に高発現しており (Hoshiga et al.， Circ. Res. 77, 1129-1135, 1995) 、 ανβ3 の阻害は平滑 筋細胞の遊走を阻害する (Bilato et al.， J. Clin. Invest. 100， 693-704, 1997) 。 また、 バルーンカテーテルによる血管障害モデルにおいて、 _ανβ3 を 阻害する RGD 含有ペプチドが内膜肥厚を抑制した （Choi et. al, J. Vase. Surg. 19, 125-134, 1994) 。 よって、 _ανβ3 阻害剤は平滑筋細胞の遊走を阻 害し、 血管の内膜肥厚、 PTCA後の再狭窄の予防剤として期待されている。 また、 ανβ3 は細菌やウィルスが細胞に侵入する際のレセプ夕一としても作 用する (Current Biology, Vol.3(9), 596-599, 1993) ことから、 ανβ3 阻害 剤は抗ウィルス剤として有用である可能性がある。ανβ3 is also induced in osteoclasts, and it has been reported that ανβ3 inhibitory antibodies inhibit the binding of osteoclasts to bone and inhibit bone resorption (Ross et al., J. Biol. Chei , 268, 9901-9907, 1993). Also, RGD-containing peptides that inhibit ανβ3 inhibited osteoclast adhesion (Wong et al., Mol. Pharmacol. 50, 529-537, 1996). ανβ3 inhibitory antibody and RGD-containing peptide inhibited bone resorption in a PTHrP-induced hypercalcemia model in thyroid- and parathyroidectomy rats (Clippes et al., Endocrnology. 137, 918-924, 1996). Synthetic peptides mimicking RGD inhibited bone resorption and inhibited osteoporosis in PTHrP-induced hypercalcemic models in ovariectomized rats (Engleman et al., J. Clin. Invest. 99, 2284-2292, 1997). From these reports, ανβ3 inhibitors are expected to be used as therapeutic agents for osteoporosis, hypercalcemia, osteoarthritis, arthritis, etc., which involve bone resorption in osteoclasts. Restenosis occurs at a frequency of 30-50% in the chronic phase after percutaneous coronary angioplasty (PTCA), and migration and proliferation of vascular smooth muscle cells at the injury site are considered to be one of the causes of restenosis. Have been. ανβ3 is highly expressed in the intima of atherosclerotic lesions (Hoshiga et al., Circ. Res. 77, 1129-1135, 1995), and inhibition of ανβ3 inhibits smooth muscle cell migration (Bilato et al. , J. Clin. Invest. 100, 693-704, 1997). Further, in vascular injury model by balloon catheter, RGD-containing peptides that inhibit the _alpha Nyubeta3 is inhibited intimal thickening (Choi et. Al, J. Vase . Surg. 19, 125-134, 1994). Thus, _alpha Nyubeta3 inhibitors impair inhibitory migration of smooth muscle cells, intimal hyperplasia of a blood vessel, is expected as restenosis preventive agent after PTCA. Ανβ3 also acts as a receptor for bacteria and viruses to enter cells (Current Biology, Vol. 3 (9), 596-599, 1993) .Therefore, ανβ3 inhibitors are used as antiviral agents. Could be useful.

νβ3 インテグリン阻害作用を有する化合物としては、 例えば、 W097/ 08145公報に示される安息香酸誘導体が知られている。  As a compound having a νβ3 integrin inhibitory action, for example, a benzoic acid derivative disclosed in W097 / 08145 is known.

現在もなお、 優れた ανβ3ィンテダリン阻害剤の創製が切望されている。 発明の開示  There is still a strong need for the creation of excellent ανβ3 intedarin inhibitors. Disclosure of the invention

本発明者等は， ανβ3 インテグリンに拮抗する化合物につき， 鋭意検討した 結果， インドリン等の含窒素へテロ環を基本骨格とする点に特徴を有する新 規な含窒素へテロ環誘導体が、 良好な ανβ3 インテグリン阻害作用を有し， ανβ3 インテグリンの関与する疾患の予防若しくは治療剤として有用であるこ とを見出し， 本発明を完成したものである。  The present inventors have conducted intensive studies on compounds that antagonize the ανβ3 integrin. As a result, a novel nitrogen-containing heterocyclic derivative characterized by having a nitrogen-containing heterocyclic ring as a basic skeleton, such as indoline, has been reported to be a good derivative. The present invention has been found to have ανβ3 integrin inhibitory activity and to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases involving ανβ3 integrin, and has completed the present invention.

即ち， 本発明は， 下記一般式 （ I) で示される含窒素へテロ環誘導体又は その塩に関する。  That is, the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.

(ただし， 式中の記号は以下の意味を有する。

(However, the symbols in the formula have the following meanings.

Ra ：—H又は—低級アルキル、  Ra: —H or —lower alkyl,

Rb、 R c ：同一又は異なって、 — H、 一ハロゲン、 —置換基を有してい てもよい低級アルキル、 一置換基を有していてもよい低級アルケニル、 ― 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 —シクロアルキル、 —置換基 を有していてもよいァリール、 一置換基を有していてもよいへテロァリ一 ル、 一 CO—置換基を有していてもよい低級アルキル、 一 CO—置換基を 有していてもよいァリール、 —CO—置換基を有していてもよいへテロア リール、 —NHS0₂—置換基を有していてもよい低級アルキル、 — NH S〇₂—置換基を有していてもよいァリール、 又は— NHS0₂_置換基を 有していてもよいへテロアリール、 Rb, Rc: same or different, —H, monohalogen, —lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkenyl optionally having substituent (s), —having substituent (s) Lower alkynyl, --cycloalkyl, --aryl which may have a substituent, --heteroaryl which may have a monosubstituent, --lower alkyl which may have a CO--substituent —CO—aryl which may have a substituent, —CO—heteroaryl which may have a substituent, —NHSO ₂ —lower alkyl which may have a substituent, —NH S 〇 ₂ - which may have a substituent Ariru, or - NHS0 ₂ _ to which may have a substituent heteroaryl,

Rd ：一〇H又は—0—低級アルキル、  Rd: 100H or -0-lower alkyl,

Re、 R f ：同一又は異なって、 — H、 一〇H又は—低級アルキル、  Re, R f: same or different, —H, 100H or —lower alkyl,

Rg :— H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低級アルキニル、 一 シクロアルキル、 —低級アルキレン—シクロアルキル、 一置換基を有して いてもよいァリール、 —置換基を有していてもよいへテロアリール、 —低 級アルキレン一置換基を有していてもよいァリール、 —低級アルキレン— 置換基を有していてもよいへテロアリール、 一 COO—低級アルキル、 一 COO—シクロアルキル、 —COO—置換基を有していてもよいァリール、 一 CO〇一置換基を有していてもよいへテロァリ一ル、 一 COO—低級ァ ルキレンーシク口アルキル、 —CO O—低級アルキレンー置換基を有して いてもよいァリール、 —COO—低級アルキレン—置換基を有していても よいへテロアリール、 —NH—低級アルキル、 一 NH—シクロアルキル、 一 NH—置換基を有していてもよいァリール、 —NH—置換基を有してい てもよいへテロァリール、 —NH_低級アルキレンーシクロアルキル、 一 NH—低級アルキレン—置換基を有していてもよいァリール、 又は— NH 一低級アルキレン一置換基を有していてもよいへテロアリール、  Rg: — H, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower cycloalkyl, lower alkylene, cycloalkyl, optionally substituted aryl, — optionally substituted Heteroaryl, —Aryl optionally having lower alkylene mono-substituent, —Lower alkylene—Heteroaryl optionally having substituent, one COO-lower alkyl, one COO-cycloalkyl, —COO— An aryl having an optional substituent, a heteroaryl optionally having a CO-monosubstituent, an alkyl having a COO-lower alkylene-cycloalkyl group, a COO-a lower alkylene-substituent Aryl, —COO—lower alkylene—optionally substituted heteroaryl, —NH—lower alkyl, one NH—cycloalkyl, one NH—substituted Optionally, —NH—heteroaryl optionally having a substituent, —NH_lower alkylene-cycloalkyl, one NH—lower alkylene—an aryl optionally having a substituent, or —NH-1 Heteroaryl optionally having a lower alkylene monosubstituent,

X： =〇， =S又は =NRh、  X: = 〇, = S or = NRh,

Rh :— H、 —低級アルキル、 一 COO—低級アルキル、 又は Rgと一体 となって一 （c₂_₆アルキレン） 一、 Rh: —H, —lower alkyl, one COO—lower alkyl, or integral with Rg And it became one (c ₂ _ ₆ alkylene) one,

Y：— CO—又は— s〇₂―、 Y: - CO- or - S_〇 ₂ -,

p、 q :同一又は異なって、 0又は 1〜4の整数、  p, q: same or different, 0 or an integer of 1 to 4,

R R² :同一又は異なって、 一低級アルキル、 —低級アルケニル、 —低 級アルキニル、 一ハロゲン、 —ハロゲンで置換された低級アルキル、 _N 〇₂、 —CN、 -OH, —SH、 —O—低級アルキル、 —S—低級アルキ ル、 一 CO〇H、 一 COO—低級アルキル、 —CO—低級アルキル、 — C 〇NH₂、 _NH₂、 — NH_低級アルキル及び— N (低級アルキル） ₂よ りなる群より選択される置換基、 RR ² : same or different, lower alkyl, —lower alkenyl, —lower alkynyl, monohalogen, —lower alkyl substituted with halogen, _N 〇 ₂ , —CN, -OH, —SH, —O—lower Alkyl, —S—lower alkyl, one CO 一 H, one COO—lower alkyl, —CO—lower alkyl, —C —NH ₂ , _NH ₂ , —NH_lower alkyl and —N (lower alkyl) ₂ A substituent selected from the group consisting of:

R³、 R⁴：同一又は異なって、 — H、 —低級アルキル、 一ハロゲン又は一 ハロゲンで置換された低級アルキル、 及び R ³ , R ⁴ : same or different, —H, —lower alkyl, lower alkyl substituted with monohalogen or monohalogen, and

n： 1、 2又は 3。 以下同様。 ) 上記一般式 （I) において、 好ましい化合物は、  n: 1, 2 or 3. The same applies hereinafter. In the general formula (I), preferred compounds are

(1) Rbが、 一 H；低級アルキル；低級アルケニル； 一低級アルキニル； —シクロアルキル；—低級アルキル、 —ハロゲン、 一ハロゲンで置換され た低級アルキル、 —ァリール、 一 NO ₂、 — CN、 -OH, — 0_低級アル キル、 一 SH、 —S—低級アルキル、 —O—低級アルキレン—O—、 — C OO—低級アルキル及び— COOHから選択される 1以上の置換基を有し ていてもよいァリール；又は、 低級アルキル及びハロゲンから選択される 1以上の置換基を有していてもよい、 〇、 S及び Nから選択されるへテロ 原子を 1乃至 2個含有するへテロァリールであり、 (1) Rb is —H; lower alkyl; lower alkenyl; lower alkynyl; —cycloalkyl; —lower alkyl, —halogen, lower alkyl substituted with monohalogen, —aryl, —NO ₂ , —CN, — OH, — 0_lower alkyl, —SH, —S—lower alkyl, —O—lower alkylene—O—, —C OO—lower alkyl and —COOH having one or more substituents Or a heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from 〇, S and N, which may have one or more substituents selected from lower alkyl and halogen. ,

R cが、 — H又は又は— N H S 0₂—ァリ一ルであり、 R c is - a § Li Ichiru, - H, or, or - NHS 0 ₂

Rgが、 — H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低級アルキニル、 —シクロアルキル、 一低級アルキレンーシクロアルキル、 —ァリール、 一 低級アルキレン—ァリール、 一 O, S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有する単環へテロァリール、 —低級アルキレン一〇， S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有する単環へテロァリール、 一 COO—低級アルキル又は— NH—ァリールであり、 pが 0、 qが 0又は 1〜2の整数、 R ²が—低級アルキルであり、 且つ、 R³ R⁴が、 同一又は異なって、 _H、 —低級アルキル又は一ハロゲンで ある、 Rg is —H, one lower alkyl, one lower alkenyl, one lower alkynyl, —cycloalkyl, one lower alkylene-cycloalkyl, —aryl, one lower alkylene-aryl, one O, S and N A monocyclic heteroaryl containing one or two atoms, —a monocyclic heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from lower alkylene, S and N; a COO—lower alkyl or —NH— , And p is 0, q is 0 or an integer of 1 to ² , R ² is —lower alkyl, and R ³ R ⁴ are the same or different and are _H, —lower alkyl or monohalogen;

(2) じが—11、 且つ、 Rbがピリジル、 キノリル、 又は、 —ハロゲン、 一 O—低級アルキレン— O—及び一 CO OHから選択される 1以上の置換 基を有していてもよいァリールである、  (2) aryl which may have one or more substituents selected from pyridyl, quinolyl, or —halogen, 1 O—lower alkylene—O—, and 1 CO OH; Is,

(3) R f及びReが—H、 Xが =NH又は =0、 且つ Rgが— H、 —ベン ジル、 — CH₂—ピリジル、 —ァリル又は— CH₂—シクロプロピルである、(3) R f and Re is -H, X is = NH or = 0, and Rg is - H, - benzyl, - CH ₂ - pyridyl, - cyclopropyl, - Ariru or - CH ₂

(4) R f及びReが—H、 Xが =NRh、 且つ R hは R gと一体となって 一 （C₂— ₆アルキレン） 一である、 又は、 (4) R f and Re is -H, X is = NRH, and the R h one together with R g - a (C _{2 6} alkylene) one or

(5) nが 1である、 含窒素へテロ環誘導体又はその塩である。 又， 本発明によれば， 上記含窒素へテロ環誘導体又はその塩を含有するこ とを特徴とする医薬， 殊に ανβ3ィンテグリン阻害剤が提供される。 一般式 （I) の化合物をさらに説明すると， 次の通りである。  (5) A nitrogen-containing heterocyclic derivative or a salt thereof, wherein n is 1. Further, according to the present invention, there is provided a medicine, particularly an ανβ3 integrin inhibitor, comprising the above-mentioned nitrogen-containing heterocyclic derivative or a salt thereof. The compound of the general formula (I) is further described as follows.

本明細書中， 「低級」 なる語は， 炭素数 1〜 6個の直鎖状又は分枝状の炭 化水素鎖を意味する。  As used herein, the term “lower” refers to a straight or branched hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms.

「低級アルキル」 としては， 好ましくは炭素数 1乃至 3個のアルキル基で あり、 特に好ましくはメチル及びェチルである。 「低級アルキレン」 として は、 メチレン、 エチレン及びトリメチレンが好ましい。 「低級アルケニル」 としては、 好ましくは、 ビニル， ァリル， 1—プロべニル， イソプロぺニル , 1ーブテニル， 2—ブテニル及び 3—ブテニルである。 「低級アルキニル J としては， 好ましくは、 ェチニル， 1一プロピニル， 2—プロピニル， 1 —ブチニル， 2—ブチニル， 3—ブチニル及び 1ーメチルー 2—プロピニル である。 「シクロアルキル」 は， 好ましくは炭素数 3〜 8個のシクロアルキ ルである。 また、 「C₂_₆アルキレン」 としては、 炭素数 2〜6個の低級アル キレンであり、 エチレン、 トリメチレン及び 2， 2_ジメチルトリメチレン が好ましい。 「一 0—低級アルキレン— O—」 としては、 メチレンジィル、 エチレンジィルが好ましい。 The “lower alkyl” is preferably an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, particularly preferably methyl and ethyl. As the “lower alkylene”, methylene, ethylene and trimethylene are preferred. "Lower alkenyl" is preferably vinyl, aryl, 1-probenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl and 3-butenyl. "Lower alkynyl J is preferably ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl and 1-methyl-2-propynyl." Cycloalkyl "is preferably carbon atoms 3 to 8 cycloalkyls. As the "C ₂ _ ₆ alkylene", the number two to six lower alk Killen atoms include ethylene, trimethylene and 2, 2_ dimethyl trimethylene is preferred. “One 0—lower alkylene—O—” includes methylenediyl, Ethylenediyl is preferred.

「ァリール」 としては、 芳香族炭化水素環基を意味し、 炭素数 6乃至 1 4 個のァリールが好ましく、 フエニル、 ナフチル及びフルォレニルが特に好ま しい。 「ヘテロァリール」 としては， 0， S及び Nから選択されるへテロ原 子を 1乃至 4個 （好ましくは 1乃至 2個） 含有する 5乃至 6員の単環若しく はベンゼン環と縮合したヘテロァリールを意味する。 ここに、 単環へテロァ リールとしては、 好ましくは、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 イミダゾリル 、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 ピリジル、 ピ リミジニル、 ピリダジニル、 ピラジニルであり、 ベンゼン環と縮合したへテ ロアリールとしては、 好ましくは、 インドリル、 キノリル、 イソキノリル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニルである。  "Aryl" means an aromatic hydrocarbon ring group, preferably an aryl having 6 to 14 carbon atoms, and particularly preferably phenyl, naphthyl and fluorenyl. The term "heteroaryl" refers to a heteroaryl fused with a 5- to 6-membered monocyclic or benzene ring containing 1 to 4 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from 0, S and N. Means Here, the monocyclic heteroaryl is preferably furyl, cyenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, and is a heteroaryl fused with a benzene ring. Is preferably indolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl or quinoxalinyl.

「ハロゲン」 としては， F， C I , B r及び Iが挙げられる。 「ハロゲン で置換された低級アルキル」 としては、 一 C F ₃が好ましい。 "Halogen" includes F, CI, Br and I. As the “lower alkyl substituted with halogen”, one CF ₃ is preferable.

「置換基を有していてもよい低級アルキル」 、 「置換基を有していてもよ い低級アルケニル」 及び 「置換基を有していてもよい低級アルキニル」 にお ける置換基としては， 特に制限は無いが、 好ましくは下記 A群から選択され る 1〜4個の置換基である。  Examples of the substituent in the “lower alkyl optionally having a substituent”, the “lower alkenyl optionally having a substituent” and the “lower alkynyl optionally having a substituent” include: Although there is no particular limitation, it is preferably 1 to 4 substituents selected from the following group A.

A群：一ハロゲン、 一 N〇₂、 — C N、 —〇H、 _〇—低級アルキル、 —S H、 一 S—低級アルキル、 — C〇O H、 _ C O O—低級アルキル、 一 C O— 低級アルキル、 —C O—後記 B群の置換基を有していてもよいァリール、 一 C O NH ₂、 一 NH ₂、 一 NH -低級アルキル、 — N (低級アルキル） ₂、 —後 記 B群の置換基を有していてもよいァリール、 —シクロアルキル及び一後記 B群の置換基を有していてもよいへテロアリール。 Group A: one halogen, one N〇 ₂ , — CN, —〇H, _〇—lower alkyl, —SH, one S—lower alkyl, — C〇OH, _COO—lower alkyl, one CO—lower alkyl, —CO—substituted aryl group which may have a substituent group, one CO NH ₂ , one NH ₂ , one NH-lower alkyl group, —N (lower alkyl) ₂ , —substituent group B Aryl which may have — cycloalkyl and heteroaryl optionally having substituents of the following group B.

「置換基を有していてもよいァリール」 及び 「置換基を有していてもよい ヘテロァリール」 における置換基としては， 特に制限は無いが、 好ましくは 下記 B群から選択される 1〜4個の置換基である。  The substituent in the "aryl which may have a substituent" and the "heteroaryl which may have a substituent" is not particularly limited, but is preferably 1 to 4 selected from the following group B Is a substituent of

B群：一低級アルキル、 一低級アルケニル、 —低級アルキニル、 ーシクロ アルキル、 一ハロゲン、 一ハロゲンで置換された低級アルキル， ーァリール、 一 N〇₂、 一 C N、 - O H, —O—低級アルキル、 _ S H、 一 S—低級アルキ ル、 —O—低級アルキレン一 O—、 _ C〇OH、 一 C O O—低級アルキル、 — C O—低級アルキル、 — C O—ァリール、 — C〇NH ₂、 _ N H ₂、 一 NH 一低級アルキル及び— N (低級アルキル） ₂。 Group B: one lower alkyl, one lower alkenyl, —lower alkynyl, —cycloalkyl, one halogen, lower alkyl substituted with one halogen, aryl, one N〇 ₂ , one CN, -OH, —O—lower alkyl, _ SH, I S—Lower Arch Le, -O- lower alkylene one O-, _ C_〇_OH one COO- lower alkyl, - CO- lower alkyl, - CO- Ariru, - C_〇_NH _2, _ NH _2, One NH one lower alkyl and - N (lower alkyl) ₂ .

本発明化合物は置換基の種類によっては， 幾何変異性体や互変異性体が存 在する場合があるが， 本発明にはこれらの異性体の分離したもの， あるいは 混合物が包含される。 更に本発明化合物は， 不斉炭素原子を有する場合があ り， 不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。 本発明はこれら光学異性体 の混合物や単離されたものを包含する。  The compound of the present invention may have a geometric variant or a tautomer depending on the type of the substituent, but the present invention includes a separated form or a mixture of these isomers. Further, the compound of the present invention may have an asymmetric carbon atom, and may have an isomer based on the asymmetric carbon atom. The present invention includes a mixture of these optical isomers and an isolated one.

また， 本発明化合物は， 塩を形成する場合がある。 製薬学的に許容される 塩であれば， 特に制限はないが， 酸付加塩としては， 具体的には塩酸， 臭化 水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝酸， リン酸等の無機酸， ギ酸， 酢酸， プロ ピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマル酸， マレイン酸， 乳酸， リンゴ酸， 酒石酸， クェン酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸， ァス パラギン酸， グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられ、 塩基との 塩としては、 ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム、 アルミニウム 等の金属を含む無機塩基、 あるいはメチルァミン、 ェチルァミン、 エタノールァ ミン、 リジン、 オル二チン等の有機塩基との塩やアンモニゥム塩等が挙げられる。 さらに， 本発明は， 本発明化合物 （ I ) 及びその塩の各種の水和物や溶媒和 物及び結晶多形の物質をも包含する。  Further, the compound of the present invention may form a salt. There is no particular limitation as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. Specific examples of the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid. , Formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, etc. Examples of the salt with an acid include an acid addition salt with an organic acid. Examples of the salt with a base include inorganic bases containing metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, or methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, orditin. And the like, salts with organic bases such as and the like, and ammonium salts. Furthermore, the present invention also includes various hydrates, solvates, and polymorphic substances of the compound (I) of the present invention and salts thereof.

(製造法）  (Manufacturing method)

本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は， その基本骨格あるいは 置換基の種類に基づく特徴を利用し， 種々の公知の合成法を適用して製造す ることができる。 その際， 官能基の種類によっては， 当該官能基を原料ない し中間体の段階で適当な保護基， すなわち容易に当該官能基に転化可能な基 に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。 しかるのち， 必要 に応じて保護基を除去し， 所望の化合物を得ることができる。 このような官 能基としては例えばアミノ基、 水酸基、 力ルポキシル基等を挙げることがで き， それらの保護基としては例えばグリーン （G r e e n e ) 及びウッツ （ Wu t s ) 著， rprotect ive Groups in Organi c Synthes i s」 第 2版に記載 の保護基を挙げることができ， これらを反応条件に応じて適宜用いればよい 以下本発明化合物の代表的な製造法を説明する。 The compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by applying various known synthetic methods, utilizing characteristics based on the basic skeleton or the types of substituents. At that time, depending on the type of the functional group, it is effective in production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group, that is, a group that can be easily converted to the functional group at the intermediate stage, without using the raw material. There are cases. Thereafter, the desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary. Such functional groups include, for example, amino group, hydroxyl group, carbonyl group and the like. Examples of such protecting groups are, for example, rprotective Groups in Organi, by Green (Greene) and Wuts (Wuts). c Synthes is '' 2nd edition These may be appropriately used according to the reaction conditions. A typical production method of the compound of the present invention will be described below.

第一製法 First manufacturing method

(式中、 Eは低級アルキルを意味する。 以下同様。 ） (In the formula, E means lower alkyl. The same applies hereinafter.)

本発明化合物 （I ) は、 一般式 （I I) で示されるカルボン酸又はその反応 性誘導体とァミノ誘導体 （Π Ι) とを反応させ、 更に所望により脱エステル化 反応に付すことにより製造することができる。  The compound (I) of the present invention can be produced by reacting a carboxylic acid represented by the general formula (II) or a reactive derivative thereof with an amino derivative (Π) and, if desired, subjecting it to a deesterification reaction. it can.

ここに、 カルボン酸の反応性誘導体としては、 酸ハロゲン化物 （酸クロリ ド、 酸プロミド等） 、 酸無水物 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸ベンジル、 クロロギ酸フエニル、 イソ吉草酸等との混合酸無水物） 、 活性エステル （p 一二トロフエニルエステル、 スクシンイミドエステル、 ペン夕フルオロフェ ニルエステル、 ベンゾトリアゾリルエステル等） 、 低級アルキルエステル、 ァラルキルエステル、 酸アジド等が挙げられる。 このようなカルボン酸の反 応性誘導体は、 通常行われる一般的方法に従って、 対応するカルボン酸から 容易に得ることができる。  Here, reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides (acid chloride, acid bromide, etc.), acid anhydrides (ethyl ethyl chloroformate, benzyl chloroformate, phenyl chloroformate, mixed acid with isovaleric acid, etc.). Anhydrides), active esters (p-i-trophenyl ester, succinimide ester, pentafluorophenyl ester, benzotriazolyl ester, etc.), lower alkyl esters, aralkyl esters, acid azides and the like. Such a reactive derivative of a carboxylic acid can be easily obtained from the corresponding carboxylic acid according to a commonly used general method.

アミド化反応は常法により行うことができる。 酸ハロゲン化物又は酸無水 物と反応させる場合には、 塩基 （水酸化ナトリウム等の無機塩基、 又は、 ト リエチルァミン （T E A) 、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 N-メ チルモルホリン等の有機塩基） の存在下行う事が好ましい。 カルボン酸のま ま反応させる場合には、 縮合剤 （ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C ) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド （W SC) 、 1, 1 ' 一力ルポニルビス一 1H—イミダゾール （CD I) 等） の 存在下に反応させることが好ましい。 場合によっては、 N—ヒドロキシスク シンイミド （HONSu) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール （H〇B t ) 等の添加剤を加えてもよい。 The amidation reaction can be performed by a conventional method. When reacting with an acid halide or an acid anhydride, a base (an inorganic base such as sodium hydroxide or an organic base such as triethylamine (TEA), diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine) It is preferred to carry out in the presence of When the carboxylic acid is allowed to react as it is, a condensing agent (dicyclohexyl carpoimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpoimide (W SC), 1,1'-Luponylbis-1H-imidazole (CDI), etc.). In some cases, additives such as N-hydroxysuccinimide (HONSu) and 1-hydroxybenzotriazole (H〇B t) may be added.

溶媒は、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、 テトラヒドロフ ラン （THF) 、 1， 4一ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ジクロロメタン 、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 N, N—ジメチルホルムァ ミド （DMF) 、 N， N—ジメチルァセトアミド等のアミド系溶媒、 ピリジ ン等の塩基性溶媒等が挙げられる。 低級アルキルエステル誘導体等と反応さ せる場合には更にアルコール系溶媒でもよい。 これらの溶媒は単独で、 又は 2種以上混合して用いられる。 溶媒は原料化合物の種類等に従い適宜選択さ れるべきである。  Solvents include aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene; ether solvents such as tetrahydrofuran (THF) and 1,4-dioxane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and chloroform; N, N Amide solvents such as dimethylformamide (DMF) and N, N-dimethylacetamide; and basic solvents such as pyridin. When reacting with a lower alkyl ester derivative or the like, an alcohol solvent may be further used. These solvents are used alone or in combination of two or more. The solvent should be appropriately selected according to the type of the starting compound and the like.

所望によりエステル化合物を脱エステル化反応に付してカルボン酸化合物 を得ることができる。 脱エステル化は酸あるいはアルカリを用いて常法によ り行う事ができる。  If desired, the ester compound can be subjected to a deesterification reaction to obtain a carboxylic acid compound. Deesterification can be performed by an ordinary method using an acid or an alkali.

第二製法 Second manufacturing method

(式中、 ェはの又は を示す。 以下同様。 ） (In the formulas, ェ indicates。 or 。. The same applies hereinafter.)

本発明化合物 （la) は、 ァミノ化合物 （IV) とイソシアナ一ト若しくはィ ソチオシアナート化合物 （V) とを反応させるか、 あるいはカーバメート （VI  The compound (la) of the present invention can be obtained by reacting an amino compound (IV) with an isocyanate or an isothiocyanate compound (V) or by reacting a carbamate (VI

0 I) を経由して種々のァミンもしくはヒドラジンと反応させ、 更に所望により 常法に従って脱エステル化反応に付すことにより製造することができる。 反 応は通常、 溶媒の存在下で好適に行われる。 使用される溶媒としては、 反応 に影響を与えなければ特に限定はなく、 例えば前記ハロゲン化炭化水素系溶 媒、 芳香族炭化水素系溶媒、 エーテル系溶媒、 アミド系溶媒、 又はへキサン 、 ァセトニトリル、 ジメチルスルホキシド等が挙げられる。 これらの溶媒は 混合して用いてもよい。 また必要に応じて、 前記第一製法と同様の塩基を添 加してもよい。 反応は冷却下ないし加温下で行われる。 反応時間は反応試薬 、 反応温度、 溶媒等によって異なるが、 通常数分ないし数十時間である。 第三製法 0 It can be produced by reacting with various amines or hydrazines via I) and subjecting it to a deesterification reaction according to a conventional method, if desired. The reaction is usually suitably performed in the presence of a solvent. The solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include the above-mentioned halogenated hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents, amide solvents, or hexane, acetonitrile, Dimethyl sulfoxide and the like. These solvents may be used as a mixture. If necessary, the same base as in the first production method may be added. The reaction is carried out under cooling or heating. The reaction time varies depending on the reaction reagent, reaction temperature, solvent and the like, but is usually several minutes to several tens of hours. Third manufacturing method

-Rf  -Rf

i) HN (VIII) ii)所望こより  i) HN (VIII) ii) desired

(式中、 R iは一 C〇一 O—低級アルキルを、 h a 1はハロゲンを、 R jは 低級アルキル基をそれぞれ示す。 以下同様。 ） (In the formula, Ri represents 1 C〇O—lower alkyl, ha 1 represents halogen, and R j represents a lower alkyl group. The same applies hereinafter.)

本発明化合物 （lb) は、 ァミノ化合物 （IV) およびチォゥレア化合物 （IX ) を用いて、 例えば Yaw Fui Yong等著、 J. Org. Chei. , 1997, 62, 1540.の方 法に準じて合成するか、 あるいは、 前記第二製法により得られるチォゥレア 化合物（la')を経て常法により S -アルキル体 (XI)に変換した後、 種々のァミン 類 01) を用いて公知の求核置換反応を行い、 更に常法による保護基の除去 並びに所望により脱エステル化反応に付すことにより製造することができる 第四製法 The compound (lb) of the present invention is synthesized from an amino compound (IV) and a thioperia compound (IX) according to the method of, for example, Yaw Fui Yong et al., J. Org. Chei., 1997, 62, 1540. Alternatively, the thiourea compound (la ′) obtained by the second production method is converted to an S-alkyl compound (XI) by a conventional method, and then a known nucleophilic substitution reaction is performed using various amines 01). And then removing the protecting group by a conventional method and, if desired, subjecting it to a deesterification reaction. Fourth manufacturing method

(式中、 A kは C ₂ _ ₆アルキレンを示す。 ） (Wherein, A k denotes the C ₂ _ ₆ alkylene.)

本発明化合物（I c)は、 前記第三製法で得られる S -アルキル体 (XI)と種々の アルキルジァミンとを反応させ、 更に所望により、 常法に従って脱エステル 化反応に付すことにより製造することができる。 反応溶媒としては、 アルコ ール系溶媒、 アミド系溶媒、 又はジメチルスルホキシド等、 化合物 (XI)を溶 解しうる溶媒が好適に用いられる。 反応は室温下ないし加温下で行われる。 反応時間は反応試薬、 反応温度、 溶媒等によって異なるが、 通常数時間ない し数日間である。  The compound (Ic) of the present invention can be produced by reacting the S-alkyl compound (XI) obtained by the third production method with various alkyldiamines and, if desired, subjecting it to a deesterification reaction according to a conventional method. Can be. As the reaction solvent, an alcohol-based solvent, an amide-based solvent, or a solvent capable of dissolving the compound (XI), such as dimethylsulfoxide, is suitably used. The reaction is carried out at room temperature or under heating. The reaction time varies depending on the reaction reagent, reaction temperature, solvent and the like, but is usually several hours to several days.

本発明の化合物は置換基の種類によっては、 更に公知の N—アルキル化反 応ゃ置換反応を経て製造される。  The compound of the present invention may be produced through a known N-alkylation reaction / substitution reaction, depending on the type of the substituent.

原料化合物の製法 Production method of raw material compounds

本発明化合物の原料化合物は、 例えば下記合成経路図に示される公知の反 応を用いて常法により製造できる。 各反応は前記本発明化合物の製法に使用 した条件と同様にして、 または当該技術分野で用いられる通常の反応条件を 適用して行う事ができる。  The starting compound of the compound of the present invention can be produced by a conventional method using, for example, a known reaction shown in the following synthesis scheme. Each reaction can be carried out in the same manner as in the above-mentioned method for producing the compound of the present invention, or by applying ordinary reaction conditions used in the art.

2 Two

また、 Xが N R hである原料化合物（I la)は以下の反応経路図に示される、 B. Drake 等著、 Synthes i s, 1994, (6)， 579.に記載の方法に準じて製造する ことが出来る。

The starting compound (I la) in which X is NR h is prepared according to the method described in B. Drake et al., Synthes is, 1994, (6), 579. I can do it.

,  ,

上記各製法により得られた反応生成物は， 遊離化合物， その塩あるいは水 和物など各種の溶媒和物として単離され， 精製される。 塩は通常の造塩反応 に付すことにより製造できる。

The reaction products obtained by each of the above methods are isolated and purified as various solvates such as free compounds, their salts or hydrates. The salt can be produced by subjecting it to a usual salt formation reaction.

単離， 精製は， 抽出， 濃縮， 留去， 結晶化， 濾過， 再結晶， 各種クロマト グラフィ一等通常の化学操作を適用して行われる。  Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.

各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。 例えば， 光学異性体は一般的な光学分割法， 例えば分別結晶化又はクロマト  Various isomers can be isolated by a conventional method utilizing the physicochemical difference between the isomers. For example, optical isomers can be separated by common optical resolution methods, such as fractional crystallization or chromatography.

3 グラフィ一等により分離できる。 また， 光学異性体は， 適当な光学活性な原 料化合物より合成することもできる。 産業上の利用可能性 Three It can be separated by means of graphics. Optical isomers can also be synthesized from appropriate optically active starting compounds. Industrial applicability

本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。 特に， ανβ3 インテ ダリン阻害作用を有し、 ανβ3インテグリンがその病態に関与する、 血管新生、 破骨細胞による骨再吸収、 平滑筋細胞の遊走、 細菌やウィルスの進入等を伴 う疾患、 例えば、 癌、 癌転移 （癌の骨転移を含む） 、 網膜症、 慢性関節リウ マチ、 乾癬、 骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 PTCA後の再狭窄、 ウィルス感染 症等の予防 ·治療剤として有用である。  The compounds of the present invention are useful as active ingredients in pharmaceutical preparations. In particular, it has ανβ3 intedarin inhibitory activity, and ανβ3 integrin is involved in its pathology, diseases involving angiogenesis, bone resorption by osteoclasts, migration of smooth muscle cells, entry of bacteria and viruses, for example, It is useful as a prophylactic / therapeutic agent for cancer, cancer metastasis (including bone metastasis of cancer), retinopathy, rheumatoid arthritis, psoriasis, osteoporosis, hypercalcemia, restenosis after PTCA, and viral infection.

本発明化合物の ανβ3 インテグリン阻害作用は以下の薬理試験 （1) によつ て確認された。 また、 本発明化合物の ανβ3 インテグリンが関与する疾患への 有用性は、 後記薬理試験 （2) 並びに （3) 等の公知の疾患モデルを用いた 薬理試験により確認される。  The ανβ3 integrin inhibitory effect of the compound of the present invention was confirmed by the following pharmacological test (1). The usefulness of the compound of the present invention for diseases involving ανβ3 integrin is confirmed by a pharmacological test using a known disease model such as the pharmacological tests (2) and (3) described below.

(1) ανβ3インテグリンへのビトロネクチン結合阻害試験  (1) vitronectin binding inhibition test to ανβ3 integrin

ανβ3ィンテグリンは、 ヒト胎盤を 50 mM n-octyl-b-thioglucosideで可溶 化した画分よりマウス抗ヒト β3ィンテグリンモノク口一ナル抗体 Β6Α3並びに マウス抗ヒト allbp3インテグリンモノクローナル抗体 C4G1 (Yano et al.， J. Biochem. 116, 778-786, 1994) を用いて精製された。 また、 ビトロネクチン は NHS - Biotin (Pierce社）を用いてピオチン化された。  ανβ3 integrin was obtained from a fraction obtained by solubilizing human placenta with 50 mM n-octyl-b-thioglucoside. , J. Biochem. 116, 778-786, 1994). In addition, vitronectin was biotinylated using NHS-Biotin (Pierce).

9 6穴マイクロプレート （MaxiSorp™, Nunc 社） に TBS(20mM Tris-HCl PH7.4, 150幽 NaCl, 1 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, ImM MnCl₂)で 0.5 g/nil とした 精製 ανβ3 の ΙΟΟμΙ を添加し、 室温で一晩放置した。 溶液を除去した後、 200μ1の 1%BSA/TBSを添加し 37°Cで 2時間放置した。 TBSで 1回洗浄した後、 試料とビォチン化ビトロネクチンを添加し、 37°Cで 3時間反応させ、 さらに TBSで 3回洗浄した。 TBSで 1000倍希釈したストレプトアビジン一ピオチン 化西洋ヮサビペルォキシダ一ゼ複合体 (Amersham社）を ΙΟΟμΙ ずつ添加し、 室 温で 1時間反応させた後、 TBSで 3回洗浄した。 ΙΟΟμΙの 2， 2'—アジノビス 一 3一ェチルベンゾチアゾリン— 6—スルホン酸溶液 (Bio Rad社）を添加する ことにより発色させ、 415 nm の吸光度をマイクロプレートリーダ一にて測定 した。 9 Purified ανβ3 to a 6-well microplate (MaxiSorp ™, Nunc) with TBS (20 mM Tris-HCl PH7.4, 150 NaCl, 1 mM CaCl ₂ , 1 mM MgCl ₂ , ImM MnCl ₂ ) at 0.5 g / nil. Was added and left at room temperature overnight. After removing the solution, 200 μl of 1% BSA / TBS was added and left at 37 ° C. for 2 hours. After washing once with TBS, the sample and biotinylated vitronectin were added, reacted at 37 ° C for 3 hours, and further washed three times with TBS. A streptavidin-pyotinylated horseradish peroxidase complex (Amersham) diluted 1000-fold with TBS was added in increments of 1 μm, and allowed to react at room temperature for 1 hour, followed by washing 3 times with TBS. Add ΙΟΟμ 2 of 2, 2'-azinobis-l-ethylethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid solution (Bio Rad) The color was developed, and the absorbance at 415 nm was measured with a microplate reader.

本発明化合物は ανβ3 インテグリンへのビトロネクチンの結合を良好に阻害 し、 実施例 l b、 2 b、 3、 8、 12、 13、 14、 20、 2 1、 45、 4 6及び 47の化合物の I C ₅。値はいずれも 10 nM以下であった。 The compound of the present invention well inhibits the binding of vitronectin to ανβ3 integrin, and the IC ₅ of the compounds of Examples lb, 2b, 3, 8, 12, 13, 14, 20, 21, 45, 46 and 47 was obtained. . All values were less than 10 nM.

(2) 血管新生阻害試験  (2) Angiogenesis inhibition test

本発明化合物の血管新生阻害作用は、 文献 （Sato et al. FEBS-Lett., 322 (2), 155-158, 1993) 記載の方法を用いて確認される。  The angiogenesis inhibitory effect of the compound of the present invention is confirmed using the method described in the literature (Sato et al. FEBS-Lett., 322 (2), 155-158, 1993).

(3) CA後の再狭窄予防試験  (3) Restenosis prevention test after CA

本発明化合物の有用性は、 文献 Ganiak et al., Hyper tent ion, 20, 737- 745, 1992) 記載のラット頸動脈一次傷害モデルを用いて （但し、 測定は摘出 した頸動脈の組織切片をエラスチカ ·ワンギーソンにて染色し、 中膜、 内膜 面積を画像解析にて測定する方法により） 、 確認される。 本発明化合物 （I) 又はその塩と製薬学的に許容される担体を含んでなる 医薬組成物は， 一般式 （I) で示された化合物又はその塩の 1種又は 2種以 上と、 通常製剤化に用いられる、 薬剤用担体、 賦形剤， その他添加剤を用い て、 通常使用されている方法によって調製することができる。 投与は錠剤， 丸剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤， 液剤等による経口投与， 又は， 静注， 筋 注等の注射剤， 坐剤， 経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよ い。  The usefulness of the compound of the present invention was determined by using a rat primary carotid artery injury model described in the literature Ganiak et al., Hypertent ion, 20, 737-745, 1992. Stained with Elastica Wangieson, and the media and intima areas are measured by image analysis) and confirmed. A pharmaceutical composition comprising the compound (I) of the present invention or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier comprises one or more of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, It can be prepared by a commonly used method using pharmaceutical carriers, excipients, and other additives usually used for formulation. Administration can be in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., orally, or intravenous, intramuscular, etc., injections, suppositories, transdermal, etc. It is good.

本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剤， 散剤， 顆粒剤 等が用いられる。 このような固体組成物においては， ひとつ又はそれ以上の 活性物質が， 少なくともひとつの不活性な希釈剤， 例えば乳糖， マンニトー ル， ブドウ糖， ヒドロキシプロピルセルロース， 微結晶セルロース， デンプ ン， ポリビニルピロリドン， メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され る。 組成物は， 常法に従って， 不活性な希釈剤以外の添加剤， 例えばステア リン酸マグネシゥムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのよう な崩壊剤， ラクト一スのような安定化剤， グルタミン酸又はァスパラギン酸 のような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ 糖， ゼラチン， ヒドロキシプロピルセルロース， ヒドロキシプロピルメチル セルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルム で被膜してもよい。 Tablets, powders, granules and the like are used as the solid composition for oral administration according to the present invention. In such a solid composition, the one or more active substances comprise at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicate. It is mixed with magnesium acid aluminate. In accordance with the usual practice, the composition may contain additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, Glutamic acid or aspartic acid May be contained. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or the like, or with a film of gastric or enteric substance.

経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳濁剤， 溶液剤， 懸 濁剤， シロップ剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用いられる不活性な希 釈剤， 例えば精製水， エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外 に湿潤剤， 懸濁剤のような補助剤， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有 していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性又は非 水性の溶液剤， 懸濁剤， 乳濁剤を含有する。 水性の溶液剤， 懸濁剤としては ， 例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。 非水溶性の溶液剤， 懸濁 剤としては， 例えばプロピレングリコール， ポリエチレングリコール， オリ ーブ油のような植物油， エタノールのようなアルコール類， ポリソルベート Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, and the like, and are commonly used inert diluents, such as purified Contains water and ethanol. The composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, flavoring agents and preservatives. Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injection and physiological saline. Examples of water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate.

8 0等がある。 このような組成物は， さらに防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分散 剤， 安定化剤 （例えば， ラクト一ス） ， 溶解補助剤 （例えば， グルタミン酸 ， ァスパラギン酸） のような補助剤を含んでもよい。 これらは例えばバクテ リア保留フィルターを通す濾過， 殺菌剤の配合又は照射によって無菌化され る。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し， 使用前に無菌水又は無菌の注 射用溶媒に溶解して使用することもできる。 80 and so on. Such compositions may further comprise adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing agents (eg, glutamic acid, aspartic acid). . These are sterilized by, for example, filtration through a bacterium retaining filter, blending of a bactericide or irradiation. They can also be used in the production of sterile solid compositions which are dissolved in sterile water or sterile injection solvent before use.

経鼻剤等の経粘膜剤としては固体， 液体， 半固体状のものであり， 自体公 知の方法に従って製造することができる。 例えば公知の p H調整剤， 防腐剤 ， 増粘剤ゃ賦形剤が適宜添加され， 固体， 液体若しくは半固体状に成形され る。 経鼻剤は通常のスプレー器具， 点鼻容器， チューブ， 鼻腔内挿入具等を 用いて投与される。  Transmucosal preparations such as nasal preparations are solid, liquid, and semi-solid preparations, and can be manufactured according to methods known per se. For example, known pH adjusters, preservatives, thickeners, and excipients are appropriately added to form a solid, liquid, or semi-solid. Nasal drugs are administered using conventional spraying equipment, nasal drops, tubes, nasal inserts, and the like.

通常経口投与の場合、 1日の投与量は， 体重当たり約 0 . 0 0 0 1から 1 O m g Z k g、 好ましくは 0 . 0 0 1から l m g Z k gが適当であり， これ を 1回であるいは 2乃至 4回に分けて投与する。 静脈投与される場合は、 1 日の投与量は， 体重当たり約 0 . 0 0 0 0 1から l m g Z k gが適当で、 1 日 1回乃至複数に分けて投与する。 経鼻投与の場合は、 1日の投与量は， 体 重当たり約 0 . 0 0 0 1から 1 O m g Z k gが適当で、 1日 1回乃至複数に 分けて投与する。 投与量は症状， 年令， 性別等を考慮して個々の場合に応じ て適宜決定される。 発明を実施するための最良の形態 In the case of normal oral administration, the daily dose is about 0.001 to 1 Omg Z kg per body weight, preferably 0.001 to 1 mg Z kg. Alternatively, it is administered in 2 to 4 divided doses. When administered intravenously, the daily dose is preferably about 0.001 to 1 mg / kg of body weight, administered once daily or in divided doses. For nasal administration, the daily dose should be The appropriate dose is about 0.001 to 1 Omg Z kg per weight, given once a day or in multiple doses. The dose is determined as appropriate for each individual case, taking into account symptoms, age, gender, etc. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下， 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記 実施例に記載の化合物に限定されるものではない。 なお， 実施例において使 用される原料化合物の製造法を参考例として説明する。  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. The compound of the present invention is not limited to the compounds described in the following examples. The method for producing the starting compounds used in the examples is described as a reference example.

参考例 1 Reference example 1

6-ニトロインドリンを 1， 2-ジクロロェタンに溶解し、 氷冷下にて T E A及 びェチルマロニルクロライドを加え、 室温にて反応させた。 生成物を精製し、 3 -（6-二トロインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチルを黄色固体と して得た。  6-Nitroindoline was dissolved in 1,2-dichloroethane, and TEA and ethylmalonyl chloride were added thereto under ice-cooling and reacted at room temperature. The product was purified to give ethyl 3- (6-dinitroindolin) -3-oxopropionate as a yellow solid.

参考例 2 Reference example 2

a ) 3- (6-二トロインドリン -1-ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチルをエタ ノ一ルー T H Fに溶解し、 10%パラジウム炭素粉末を加え、 常圧水素雰囲気下、 室温にて 1 時間攪拌した。 反応液をセライト濾過後、 濾液を減圧濃縮し、 3 - (6 -ァミノインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロピオン酸ェチルの黄色固体を得 た。  a) Dissolve ethyl 3- (6-ditroindoline-1-yl) -3-oxopropionate in ethanol, add 10% palladium on carbon powder, and add room temperature under normal pressure hydrogen atmosphere. And stirred for 1 hour. After filtering the reaction solution through celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a yellow solid of 3- (6-aminoindoline-tolyl) -3-oxopropionate.

b ) これをクロ口ホルムに溶解し、 イソシアン酸ベンジルを加え、 室温に て 12時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に 2-プロパノール及びジェチルェ 一テルを加え、 生じた沈殿物を濾取し、 3- [6- (3-ベンジルウレイド）インドリ ン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン酸ェチルを無色固体として得た。  b) This was dissolved in black-mouthed form, benzyl isocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture is concentrated, 2-propanol and getyl ether are added to the residue, and the resulting precipitate is collected by filtration and 3- [6- (3-benzylureido) indolin-tolyl] -3-oxo. Ethyl propionate was obtained as a colorless solid.

参考例 3 Reference example 3

3 - [6- (3-ベンジルゥレイド）インドリン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン酸ェ チルをメタノール一 T H Fに溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え、 室温にて 2 時間攪拌した。 常法により生成物を精製し、 3- [6- (3-ベンジルゥ レイド）インドリン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン酸を無色固体として得た。 参考例 4 参考例 1と同様にして、 3- (3， 3-ジメチル- 6-ニトロインドリン-卜ィル） - 3- ォキソプロピオン酸ェチルを黄色固体として得た。 更にこれを参考例 3と同 様に脱エステル化反応に付し、 3- (3, 3-ジメチル- 6-二トロインドリン -1-ィ ル) -3-ォキソプロピオン酸を無色固体として得た。 3-Ethyl 3- [6- (3-benzylperido) indolin-tolyl] -3-oxopropionate is dissolved in methanol-THF, 1N aqueous sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. did. The product was purified by a conventional method to give 3- [6- (3-benzylperido) indolin-tolyl] -3-oxopropionic acid as a colorless solid. Reference example 4 In the same manner as in Reference Example 1, ethyl 3- (3,3-dimethyl-6-nitroindoline-tolyl) -3-oxopropionate was obtained as a yellow solid. This was further subjected to a deesterification reaction in the same manner as in Reference Example 3 to obtain 3- (3,3-dimethyl-6-nitroindoline-1-yl) -3-oxopropionic acid as a colorless solid. Was.

参考例 5 Reference example 5

3 -（3， 3-ジメチル- 6-ニトロインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロピオン酸を D M Fに溶解し、氷冷下 > C D Iを加えた後、 （± ) - 3-ァミノ- 3- (3-ピリジル) -プ ロピオン酸ェチル 二塩酸塩と N-メチルモルホリンを加え、室温で 3 日間反応 させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 （ ± ) - 3- [3- (3， 3-ジメチル- 6-二トロインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロパノィルァミノ] - 3 -（3-ピリジニル）プロピオン酸ェチルを得た。  3- (3,3-Dimethyl-6-nitroindoline-toluyl) -3-oxopropionic acid is dissolved in DMF, and after adding CDI under ice-cooling, (±) -3-amino-3- -Ethyl (3-pyridyl) -propionate dihydrochloride and N-methylmorpholine were added and reacted at room temperature for 3 days. The product was purified by silica gel column chromatography, and (±) -3- [3- (3,3-dimethyl-6-nitroindolin-tolyl) -3-oxopropanoylamino]-3- Ethyl (3-pyridinyl) propionate was obtained.

参考例 6 Reference example 6

(±) -3- [3- (3, 3-ジメチル- 6-二トロインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロパノ ィルァミノ] - 3- (3-ピリジニル）プロピオン酸ェチルをメタノール—酢酸に溶 解し、 亜鉛粉末を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液をセライト濾過後、 生成物を精製し、 （土） -3- [3- (3, 3 -ジメチル- 6 -ァミノインドリン-トイル ) -3- ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジニル）プロピオン酸ェチルを得た。 参考例 7  (±) -3- [3- (3,3-Dimethyl-6-nitroindolin-tolyl) -3-oxopropanoylamino] -Ethyl 3- (3-pyridinyl) propionate dissolved in methanol-acetic acid Then, zinc powder was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered through celite, and the product was purified. (Sat) -3- [3- (3,3-dimethyl-6-aminoindoline-toyl) -3-oxopropanoylamino] -3- Ethyl (3-pyridinyl) propionate was obtained. Reference Example 7

3 -（6-ァミノインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロピオン酸ェチルをジクロ口 メタンに溶解し、 Ν，Ν'-ビス- ter t-ブトキシカルポ二ルチオゥレア、 T E A、 及びヨウ化 2-クロ口- 1-メチルピリジニゥムを加え、 アルゴンガス雰囲気下、 室温で終夜攪拌し反応させた。 生成物を精製して 3- {6- [Ν，Ν'-ビス（ie -ブト キシカルポニル）グァニジノ]インドリン-卜ィル卜 ₃-ォキソプロピオン酸ェチ ルを白色固体として得た。 Ethyl 3- (6-aminoindoline-tolyl) -3-oxopropionate is dissolved in dichloromethane, and Ν, Ν'-bis-tert-butoxycarbonylthiodiarea, TEA, and iodide 2- The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under an argon gas atmosphere. The product was purified to give ethyl 3- {6- [Ν, Ν'-bis (ie-butoxycarbonyl) guanidino] indoline-triethyl _3- oxopropionate as a white solid.

参考例 8 Reference Example 8

参考例 7 で得られた化合物をメタノールに溶解し、 1 N水酸化ナトリウム 水溶液を加え、 50°Cで 1. 5 時間攪拌した。 生成物を精製し、 3- [6-N- ( ieri-ブ トキシカルボニル）グァニジノインドリン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン酸を 白色固体として得た。 参考例 9 The compound obtained in Reference Example 7 was dissolved in methanol, a 1 N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 50 ° C for 1.5 hours. The product was purified to give 3- [6-N- (ieri-butoxycarbonyl) guanidinoindoline-toluyl] -3-oxopropionic acid as a white solid. Reference Example 9

参考例 7で得られた化合物を含む T H F溶液中に 1 N水酸化ナトリゥム水 溶液及び同量の精製水を加え約 2時間室温攪拌した。 溶媒を減圧下濃縮して 氷冷下 0. 5N塩酸にて酸性溶液 (PH 4)とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 常法 により精製して、 3- {6- [Ν， Ν'-ビス（ ί er卜ブトキシカルポ二リレ）グァニジノ]ィ ンドリン- 1-ィル }- 3-ォキソプロピオン酸を得た。  A 1N aqueous sodium hydroxide solution and the same amount of purified water were added to a THF solution containing the compound obtained in Reference Example 7, and the mixture was stirred at room temperature for about 2 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure, made acidic solution (PH 4) with 0.5N hydrochloric acid under ice-cooling, extracted with ethyl acetate, purified by a conventional method, and purified with 3- {6- [Ν, Ν'- Bis (ί 卜 ブ 卜 ブ ト グ グ) guanidino] indrin-1-yl} -3-oxopropionic acid was obtained.

参考例 1 0 Reference example 10

卜（ e -ブトキシカルボニル） -2- (3, 5-ジメチルピラゾィル） -4, 5 -ジヒドロ -1H-イミダゾ一ルと 3- (6-ァミノインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロピオン酸 ェチルをァセトニトリル中で反応させ、 常法により生成物を精製し、 3- (6 - { [卜（ er/-ブトキシカルボニル） - 4, 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾ一ル -2-ィル]ァ ミノ }インドリン-卜ィル) -3-ォキソプロピオン酸ェチルを得た。  Tri (e-butoxycarbonyl) -2- (3,5-dimethylpyrazol) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 3- (6-amino-indoline-triyl) -3- Reaction of ethyl oxopropionate in acetonitrile and purification of the product by a conventional method yields 3- (6-{[((er / -butoxycarbonyl) -4,5-dihydroxy-1H-imidazole- 2-yl] amino} indolin-ethyl) -3-oxopropionate was obtained.

参考例 1 1 Reference example 1 1

参考例 1 0で得られた化合物を参考例 3、 続いて参考例 5と同様に処理して、 (±) - 3- [3- (6- { [卜（ eri-ブトキシカルポニル) -4， 5-ジヒドロ- 1H-イミダゾー ル- 2 -ィル]アミノ }インドリン-卜ィル)—3-ォキソプロパノィルァミノ] - 3— (3 - ピリジル）プロピオン酸ェチルを得た。  The compound obtained in Reference Example 10 was treated in the same manner as in Reference Example 3 and Reference Example 5, to give (±) -3- [3- (6-{[tri (eri-butoxycarbonyl) -4, 5-Dihydro-1H-imidazol-2-yl] amino} indoline-tolyl) -3-oxopropanoylamino] -3- (3-pyridyl) propionate was obtained.

参考例 1 2 Reference example 1 2

参考例 5と同様にして（±) -3- [3- (6-ニトロインドリン-卜ィル) -3-ォキソ プロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを得た。  Ethyl (±) -3- [3- (6-nitroindoline-toluyl) -3-oxopropanoylamino] -3- (3-pyridyl) propionate was obtained in the same manner as in Reference Example 5.

参考例 13 Reference Example 13

参考例 6と同様にして（±) -3- [3- (6-ァミノインドリン -1 -ィル) -3-ォキソ プロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを得た。  Ethyl (±) -3- [3- (6-aminoindoline-1-yl) -3-oxopropanoylamino] -3- (3-pyridyl) propionate was obtained in the same manner as in Reference Example 6. Was.

参考例 1 4 Reference example 1 4

参考例 1 3で得られた化合物を T H Fに溶解し、 氷冷下にてベンゾィルイ ソチオシアナートを加え、 室温にて 4時間攪拌した。 反応液にジェチルェ一 テルを加え、 析出した沈殿物を濾取し、 （±) -3- {3- [6- (3-ベンゾィルチオゥ レイド）インドリン-卜ィル] -3 -ォキソプロパノィルアミノ卜 3- (3-ピリジル） プロピオン酸ェチルを得た。 参考例 15 The compound obtained in Reference Example 13 was dissolved in THF, benzoylisothiocyanate was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The precipitate was collected by filtration, and (±) -3- {3- [6- (3-benzoylthioperido) indoline-triyl] -3-oxopropanoyl was added to the reaction mixture. Aminitol 3- (3-pyridyl) ethyl propionate was obtained. Reference Example 15

(±)-3-[3-ォキソ - 3- (6-チォゥレイド-インドリン-卜ィル） -プロパノィル ァミノ]-ピリジン- 3-ィル-プロピオン酸ェチルをアセトンに懸濁し、 ヨウ化 メチルを加え、 60°Cにて 2 時間の攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加 え、 生じた沈殿物を濾取し、 3- {3- [6- (2-メチルイソチォウレイド）-インドリ ン -卜ィル] -3-ォキソ-プロパノィルァミノ } -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェ チル · ヨウ化水素酸塩を黄色固体として得た。  (±) -3- [3-oxo-3- (6-thioperido-indoline-tolyl) -propanoylamino] -pyridine-3-yl-ethyl propionate is suspended in acetone, and methyl iodide is added. The mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. Getyl ether was added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was collected by filtration. 3- {3- [6- (2-Methylisothioureido) -indolin-tolyl] -3-oxo-propanoy Lamino} -3- (3-pyridyl) propionate / hydroiodide was obtained as a yellow solid.

参考例 16 Reference Example 16

(アミノメチリレ）シクロプロパン塩酸塩を T H Fに懸濁し、 ベンゾィルイソ チオシアナ一ト及び TEAを加え、 室温にて 14時間攪拌した。 常法により生 成物を精製し、 卜ベンゾィル -3-シクロプロピルメチルチオウレァを黄色固体 として得た。 質量分析値 (m/z) :FAB(Pos.) 235 (M+H)⁺ ₀ (Aminomethylile) cyclopropane hydrochloride was suspended in THF, benzoylisothiocyanate and TEA were added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The product was purified by a conventional method to obtain tribenzoyl-3-cyclopropylmethylthiourea as a yellow solid. Mass spec (m / z): FAB (Pos.) 235 (M + H) ⁺ ₀

参考例 17 Reference Example 17

(土）- 3- [3- (6-二トロインドリン-卜ィル) -3-ォキソプロパノィルァミノ] - 3 - (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルより参考例 2 a)と同様にして、 （±)- 3- [3 - (6-ヒドロキシァミノインドリン-卜ィル） -3-ォキソプロピパノィルァミノ]- 3 - (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを黄色固体として得た。  (Sat) -3- [3- (6-Droindoline-tolyl) -3-oxopropanoylamino] -3-Ethyl 3- (3-pyridyl) propionate as in Reference Example 2a) To obtain ethyl ester of (±) -3- [3- [6- (6-hydroxyaminoaminoindoline) -3-oxopropipanoylamino] -3- (3-pyridyl) propionate as a yellow solid. Was.

参考例 1〜3と同様にして、 表 2の参考例 18~27の化合物を得た。 In the same manner as in Reference Examples 1 to 3, the compounds of Reference Examples 18 to 27 in Table 2 were obtained.

実施例 1 Example 1

a) 参考例 8 で得られた化合物 470mg を DM Fに溶解させ、 HOB t 263mg、 WS C · HC 1 299mg、 （土） -3-アミノ- 3- (3-ピリジル） -プロピオン酸 ェチル二塩酸塩 417mg、 ジイソプロピルェチルァミン 0.7ml を加え、 室温で終 夜攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製し、 クロロホルム-メ夕ノール- 29 アンモニア水（400: 10: 1)溶出部 より（±)-3- [3-(6-N- tert-ブトキシカルポニルダァニジノインドリン-卜ィ ル) -3-ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチル 590mg を得た。  a) 470 mg of the compound obtained in Reference Example 8 was dissolved in DMF, and 263 mg of HOBt, 299 mg of WSC · HC1, (Sat) -3-amino-3- (3-pyridyl) -ethyl ethyl propionate were added. 417 mg of salt and 0.7 ml of diisopropylethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, the residue was purified by silica gel column chromatography, and (±) -3- [3- (6-N -tert-butoxycarponyldanidinoindoline) -3-oxopropanoylamino] -3- (3-pyridyl) propionate ethyl 590 mg was obtained.

b) この化合物 590mgをメタノール 12ml に懸濁し、 1N水酸化ナトリウム 水溶液 2.2ml を加え 60°Cで 1時間攪拌した。 反応混合物に 1 N塩酸 3.3ml を 加え十分に攪拌後、 減圧下濃縮した。 生じた残渣にトリフルォロ酢酸 15ml を 加え、 室温で 2 時間攪拌後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 生じた残渣をカ ラムクロマトグラフィー（0DS- A 120- 230/70)で精製した。 水-メタノール (9:1)溶出画分より得られた油状物に、 水、 メタノール、 エタノールを適量加 え、 析出した結晶をろ取し、 （±)-3- [3- (6 -グァニジノインドリン-卜ィル） - 3-ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸 120mgを得た。 実施例 2 b) 590 mg of this compound was suspended in 12 ml of methanol, 2.2 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. 3.3 ml of 1 N hydrochloric acid was added to the reaction mixture. After addition and sufficient stirring, the mixture was concentrated under reduced pressure. To the resulting residue was added trifluoroacetic acid (15 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (0DS-A 120-230 / 70). Water-methanol (9: 1) An appropriate amount of water, methanol and ethanol was added to the oily substance obtained from the eluted fraction, and the precipitated crystals were collected by filtration to give (±) -3- [3- (6-gua Nidinoindoline-triyl) -3-oxopropanoylamino] -3- (3-pyridyl) propionic acid (120 mg) was obtained. Example 2

a) 3- [6- (3-ベンジルゥレイド）インドリン-卜ィル] -3-ォキソプロピオン 酸 1.30gを DMF 20ml に溶解し、氷冷下 > CD I 0.72gを加えた。 1 時間の攪 拌の後 > (±)-3-ァミノ- 3-(3-ピリジル) -プロピオン酸ェチル二塩酸塩 1.18g と TEA 1.53ml を 10ml の DMFに溶解したものを反応系に滴下し、室温で 4 時間反応させた。 反応混合物に水 100ml を加え、よく攪拌した後に析出物を濾 取、水洗した。得られた粗生成物を D M Fに溶解し、ジェチルェ一テルを加える ことで再度析出させ、（±)- 3- {3-[6-(3-ベンジルゥレイド）インドリン -卜ィ ル] -3-ォキソプロパノィルァミノ } -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを 1.39g得た。  a) 1.30 g of 3- [6- (3-benzylperido) indolin-tolyl] -3-oxopropionic acid was dissolved in 20 ml of DMF, and 0.72 g of CDI was added under ice-cooling. After stirring for 1 hour> 1.18 g of (±) -3-amino-3- (3-pyridyl) -ethyl propionate dihydrochloride and 1.53 ml of TEA dissolved in 10 ml of DMF are added dropwise to the reaction system. The reaction was carried out at room temperature for 4 hours. 100 ml of water was added to the reaction mixture, and after stirring well, the precipitate was collected by filtration and washed with water. The obtained crude product was dissolved in DMF and reprecipitated by adding diethyl ether, and (±) -3- {3- [3- [6- (3-benzylpereido) indoline-tril] -3 1.39 g of -oxopropanoylamino} -3- (3-pyridyl) propionate was obtained.

b) 前記 a) で得られた化合物 0.95gをエタノール 19ml 中で攪拌、懸濁し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を 5.37ml加え、 6(TCで 1時間攪拌した。減圧濃縮 によりエタノールを留去してから 1 N塩酸 5.37ml を滴下し、十分に攪拌した 後に析出物を濾取、水洗することで（±)-3- {3-[6-(3-ベンジルゥレイド）イン ドリン-卜ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ卜 3- (3-ピリジル）プロピオン酸 を 0.96g得た。  b) 0.95 g of the compound obtained in a) was stirred and suspended in 19 ml of ethanol, 5.37 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred for 6 hours with TC. The ethanol was distilled off by concentration under reduced pressure. After that, 5.37 ml of 1N hydrochloric acid was added dropwise, and the mixture was sufficiently stirred, and the precipitate was collected by filtration and washed with water to give (±) -3- {3- [6- (3-benzylpereido) indolin tritol. 0.96 g of 3--3-oxopropanoylamino 3- (3-pyridyl) propionic acid was obtained.

実施例 3 Example 3

参考例 6で得られた化合物 0.58gをァセトニトリル 20ml に溶解し、 イソシ アン酸べンジル 530mg を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液を濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 クロ口ホルム -メタノー ル（20:1)溶出部より（±)-3- {3-[6- (3-ベンジルゥレイド）- 3, 3-ジメチル-イン ドリン -卜ィル） -3-ォキソプロパノィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸 ェチル 720mg を得た。 これを実施例 2 b) と同様に処理して（±)- 3_{3-[6- (3-ベンジルゥレイド） -3， 3 -ジメチル-ィンドリン -卜ィル) - 3-ォキソプロパノ ィルァミノ] -3- (3-ピリジル）プロピオン酸を得た。 0.58 g of the compound obtained in Reference Example 6 was dissolved in 20 ml of acetonitrile, 530 mg of benzyl benzyl isocyanate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture is concentrated, and the residue is purified by silica gel column chromatography. From the eluate of the form-methanol (20: 1), (±) -3- {3- [6- (3-benzylperoxide) -720 mg of 3,3-dimethyl-indrin-toluyl-3-oxopropanoylamino] -3- (3-pyridyl) propionate were obtained. This was treated in the same manner as in Example 2 b) to give (±) -3_ {3- [6- (3-benzylperido) -3,3-dimethyl-indrin-toluyl) -3-oxopropanoylamino] -3- (3-pyridyl) propionic acid was obtained.

実施例 4 Example 4

参考例 14で得られた化合物 2.61g をエタノール 52ml に懸濁し、 炭酸カリ ゥム 1.29g を加え、 50°Cにて 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に 蒸留水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣に 2-プロパノール及び ジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿物を濾取し、 黄色固体として得た。 こ の化合物を実施例 2 b) と同様に処理して（±)-3-[3-ォキソ - 3-(6-チォウレ イド-インドリン -卜ィル） -プロパノィルァミノ]- 3- (3-ピリジル）プロピオン 酸を得た。  2.61 g of the compound obtained in Reference Example 14 was suspended in 52 ml of ethanol, and 1.29 g of potassium carbonate was added thereto, followed by stirring at 50 ° C for an hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, distilled water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 2-Propanol and getyl ether were added to the residue, and the resulting precipitate was collected by filtration to give a yellow solid. This compound was treated in the same manner as in Example 2b) to give (±) -3- [3-oxo-3- (6-thioureido-indoline-tolyl) -propanoylamino] -3- ( 3-Pyridyl) propionic acid was obtained.

実施例 5 Example 5

参考例 1 5で得られた化合物 404mg をエタノールに溶解し、 ベンジルアミ ン 80nig及び TEA 75mgを加え、 90°Cにて 11時間攪拌した。 反応液を減圧濃 縮し、 ジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿物を濾取し、 黄色固体として得 た。 これをメタノール 5.6ml に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1.85ml を加え、 室温で 1 時間、 50°Cにて I 時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え 中和し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精 製し、 （±)- 3-{3- [6- (N，-ベンジルグァニジノ） -インドリン-卜ィル] -3-ォキソ -プロパノィルァミノ卜 3- (3-ピリジル）プロピオン酸 55mg を黄色固体として 得た。  404 mg of the compound obtained in Reference Example 15 was dissolved in ethanol, 80 nig of benzylamine and 75 mg of TEA were added, and the mixture was stirred at 90 ° C for 11 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, getyl ether was added, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain a yellow solid. This was dissolved in methanol (5.6 ml), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.85 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 50 ° C for 1 hour. The reaction solution was neutralized by adding 1 N hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and (±) -3- {3- [6- (N, -benzylguanidino) -indoline-tolyl] -3-oxo-propanoylamine 55 mg of 3- (3-pyridyl) propionic acid were obtained as a yellow solid.

実施例 6 Example 6

(±)- 3- {3- [6-(2-メチルイソチォゥレイド）-インドリン-卜ィル] -3-ォキソ -プロピオニルァミノ卜 3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチル ·ョゥ化水素酸塩 404mgをエタノールに溶解し、 1,3 -ジァミノプロパン 509mgを加え、 80 にて 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 2-プロパノール及びジェチルエーテル を加え、 生じた沈殿物を濾取し、 橙色固体として得た。 これをメタノール 8. Omlに溶解し、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 2.37mlを加え、 室温で 1時間、 5(TCにて 1 時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸を加え中和し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 （±)- 3-{3-ォキソ- 3- [6- (1,4, 5， 6-テトラヒドロピリミジン -2 -ィルァミノ） -インドリン -1-ィ ル]-プロパノィルァミノ卜 3-(3-ピリジル）プロピオン酸 24mg を黄色固体とし て得た。 (±)-3- {3- [6- (2-Methylisothioperido) -indoline-tolyl] -3-oxo-propionylaminol 3- (3-pyridyl) propionate 404 mg of hydrochloride was dissolved in ethanol, 509 mg of 1,3-diaminopropane was added, and the mixture was stirred at 80 for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, 2-propanol and getyl ether were added, and the resulting precipitate was collected by filtration to obtain an orange solid. This was dissolved in 8.Oml of methanol, 2.37ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 5 (TC for 1 hour. The reaction solution was neutralized by adding 1N hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure. did. The residue was purified by silica gel column chromatography to give (±) -3- {3-oxo-3- [6- (1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2-ylamino) -indoline-1-yl ] -Propanoylamino 3- (3-pyridyl) propionic acid (24 mg) was obtained as a yellow solid.

実施例 7 Example 7

参考例 1 3で得られた化合物 222mg を塩化メチレン 6ml に溶解し、 TEA 234μΚ 卜ベンゾィル -3-シクロプロピルメチルチオゥレア 197mg及びヨウ化 2-クロ口-卜メチルピリジニゥム 215mg を加え、 室温にて 23 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製 し、 ( ± ) - 3- {3- [6- (Ν'-ベンゾィル- Ν"-シクロプロピルメチルダァニジノ）イン ドリン-卜ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ }-3- (3-ピリジル）プロピオン酸 ェチル 197mg を橙色オイルとして得た。 これを実施例 2 b) と同様に処理し て（士） -3- {3- [6- (N，-ベンゾィル- N，，-シクロプロピルメチルグァニジノ）インド リン -卜ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ } -3- (3-ピリジル）プロピオン酸を 得た。  222 mg of the compound obtained in Reference Example 13 was dissolved in 6 ml of methylene chloride, and 234 mg of TEA 197 mg of tribenzoyl-3-cyclopropylmethylthiourea and 215 mg of 2-chloromethyltrimethylpyridinium iodide were added thereto. For 23 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain (±) -3- {3- [6- (Ν'-benzoyl-Ν "-cyclopropylmethyldanidino) indritol. 197 mg of ethyl 3--3- (3-pyridyl) propionate was obtained as an orange oil, which was treated in the same manner as in Example 2 b). -{3- [6- (N, -Benzyl-N ,,-cyclopropylmethylguanidino) indoline-tolyl] -3-oxopropanoylamino} -3- (3-pyridyl) propion The acid was obtained.

実施例 8 Example 8

参考例 13で得られた化合物2331½を 1，2-ジクロロェタン7.01111に溶解し、 TEA 77mg及びクロ口蟻酸フエニル lOlmgを加え、 室温にて 30分間攪拌し た。 反応液に（アミノメチル）シクロプロパン塩酸塩 70mg及び TEA 71mg を 加え、 60 にて 5 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーにて精製し、 214mgの黄色固体を得た。 これを実施例 2 b) と同様に処理して（±)- 3-{3-[6- (3-シクロプロピルメチルゥレイド）ィ ンドリン -1 -ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ } -3- (3-ピリジル）プロピオン 酸を得た。  Compound 2331½ obtained in Reference Example 13 was dissolved in 1,2-dichloroethane 7.01111, TEA (77 mg) and phenyl chloroformate (101 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 70 mg of (aminomethyl) cyclopropane hydrochloride and 71 mg of TEA were added to the reaction solution, and the mixture was stirred at 60 for 5 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 214 mg of a yellow solid. This was treated in the same manner as in Example 2b) to give (±) -3- {3- [6- (3-cyclopropylmethylperido) indrin-1-yl] -3-oxopropanol. Mino} -3- (3-pyridyl) propionic acid was obtained.

実施例 9 Example 9

参考例 13で得られた化合物 304mgを酢酸 1.5ml 及び蒸留水 3.0ml に溶解 し、 シアン酸ナトリウム lOOmg を加え、 60°Cにて 2 時間攪拌した。 反応液を 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 280mg の淡褐色固体を得た。 これを実施例 2 b) と同様に処理して（±)-3-[3-(6 -ァ ミノ-インドリン -卜ィル] -3-ォキソプロパノィルァミノ } -3- (3 -ピリジル）プ 口ピオン酸を得た。 304 mg of the compound obtained in Reference Example 13 was dissolved in 1.5 ml of acetic acid and 3.0 ml of distilled water, 100 mg of sodium cyanate was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 280 mg of a light brown solid. This was processed in the same manner as in Example 2b) to (±) -3- [3- (6- Mino-indoline-tril] -3-oxopropanoylamino} -3- (3-pyridyl) pulpionic acid was obtained.

実施例 10 Example 10

参考例 9で得られた化合物を参考例 5 と同様に処理し、 （±)-3- (3- {6- [Ν，Ν' -ビス（ er -ブトキシカルポニル）グァニジノ]インドリン-卜ィルト 3-ォ キソプロパノィルァミノ） -3- (3-ピリジル）プロピオン酸ェチルを得た。 この 化合物 0.64gを含む THF溶液 7 ml 中に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1.5ml および精製水 1.5ml を添加し、 約 6時間室温攪拌した。 溶媒を減圧下濃縮し て氷零下 0.5N塩酸にて酸性溶液 (pH 4)とした後、 酢酸ェチル 300ml で抽出 した。 有機層を乾燥 ·濃縮することにより、 （±)- 3- (3- {6- [Ν，Ν' -ビス 卜 ブトキシカルボニル）グァニジノ]インドリン-卜ィル } -3-ォキソプロパノィル ァミノ） -3 - (3-ピリジル）プロピオン酸 0.41gを得た。  The compound obtained in Reference Example 9 was treated in the same manner as in Reference Example 5 to give (±) -3- (3- {6- [Ν, Ν'-bis (er-butoxycarbonyl) guanidino] indoline-trilt 3 -Oxopropanoylamino) -3- (3-pyridyl) propionate ethyl was obtained. 1.5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 1.5 ml of purified water were added to 7 ml of a THF solution containing 0.64 g of the compound, and the mixture was stirred at room temperature for about 6 hours. The solvent was concentrated under reduced pressure to make an acidic solution (pH 4) with 0.5N hydrochloric acid under ice-cooling, and then extracted with 300 ml of ethyl acetate. The organic layer is dried and concentrated to give (±) -3- (3- {6- [Ν, Ν'-bisbutoxycarbonyl) guanidino] indoline-triyl} -3-oxopropanoylamino 0.41 g of -3- (3-pyridyl) propionic acid was obtained.

実施例 1 1 Example 1 1

参考例 1 1で得られた化合物を 4N塩化水素-ジォキサン溶液 5ml中にて約 4 時間室温攪拌し、 溶媒留去後生じた結晶を無水 T H Fにて洗浄 ·乾燥するこ とにより、 (±)-3-(3-{6-[(4，5-ジヒドロ- 1H-イミダゾ一ル- 2-ィル）ァミノ] インドリン-卜ィル} - 3-ォキソプロパノィルァミノ） -3- (3-ピリジル）プロピオ ン酸ェチル 二塩酸塩を得た。 これを実施例 2 b) と同様に処理して（±)-3 - (3- {6- [(4, 5-ジヒドロ- 1H-イミダゾ一ル- 2-ィル）ァミノ]インドリン -卜ィ ル} -3 -ォキソプロパノィルァミノ）- 3- (3-ピリジル）プロピオン酸を得た。  The compound obtained in Reference Example 11 was stirred at room temperature for about 4 hours in 5 ml of a 4N hydrogen chloride-dioxane solution, and the crystals formed after evaporation of the solvent were washed with anhydrous THF and dried to obtain (±) -3- (3- {6-[(4,5-dihydro-1H-imidazoyl-2-yl) amino] indolin-triyl} -3-oxopropanoylamino) -3- ( 3-Pyridyl) ethyl propionate dihydrochloride was obtained. This was treated in the same manner as in Example 2b) to give (±) -3- (3- {6-[(4,5-dihydro-1H-imidazoyl-2-yl) amino] indoline-tolyl. } -3-oxopropanoylamino) -3- (3-pyridyl) propionic acid.

実施例 12 Example 12

3- (6- {[卜（ -ブトキシカルボニル） - 4， 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾ一ル- 2 -ィ ル]アミノ}インドリン-卜ィル) -3-ォキソプロピオン酸 0.47gを含む DM F 20 ml 中に、 HOB t 0.16g、 WSC · HC 1 0.23g、 トリェチルァミン 0.17ml および（±)-3-ァミノ- 3- (キノリン- 3-ィル） -プロピオン酸ェチル 0.35g を順 次添加し、 約 12 時間室温攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 生じた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーにて粗精製し、 クロ口ホルム/メタノール (10:.1)溶出部より表記化合物を含む（±)- 3- {3-[6-{[卜（tert-ブトキシカルポ ニル） -4， 5-ジヒド口- 1H-ィミダゾ一ル- 2 -ィル]アミノ }インドリン -卜ィル] - 3-ォキソプロパノィルァミノ } -3 -（キノリン- 3-ィル）プ口ピオン酸ェチルを含 む粗生成物 0. 68gを得た。 これを塩化メチレン 18ml 中に溶かし、 トリフルォ 口酢酸 6ml を添加後約 1時間室温攪拌した。 溶媒留去により生じた結晶を T H F 20mlおよび精製水 5ml中に溶かし、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 5ml を 添加後、 約 1時間室温攪拌した。 反応溶液の約半分量を減圧下にて留去し 1 N塩酸水溶液にて弱酸性溶液 (pH 4)とした後、 溶媒留去して生じた残渣を逆 層カラムクロマトグラフィにて精製し、 水-メタノール（3 : 2)溶出部より (±) -3- (3-{6- [ (4, 5 -ジヒドロ- 1H -イミダゾール- 2-ィル）ァミノ]インドリン- 1-ィル卜 3-ォキソプロパノィルァミノ） -3 -（キノリン -3 -ィル）プロピオン酸 160mgを得た。 表 3〜 4に示す実施例 1 3〜 1 9及び表 5〜 7に示す実施例 2 0〜 4 0の 化合物は実施例 2と同様にして， 表 8に示す実施例 4 1〜4 4の化合物は実 施例 1と同様にして、 表 9に示す実施例 4 5は実施例 6と、 実施例 4 6は実 施例 8と、 及び実施例 4 7は実施例 1 2と同様にして、 それぞれ適当な原料 化合物より製造した。 0.47 g of 3- (6-{[tri (-butoxycarbonyl) -4,5-dihydrido-1H-imidazol-2-yl] amino} indoline-triyl) -3-oxopropionic acid In 20 ml of DMF containing 0.16 g of HOBt, 0.23 g of WSC / HC, 0.17 ml of triethylamine and 0.35 g of (±) -3-amino-3- (quinolin-3-yl) -ethyl ethyl propionate Next, the mixture was added and stirred at room temperature for about 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was roughly purified by silica gel column chromatography, and the compound containing the title compound was eluted from the eluate of the form (methanol: 10: 1) (±) -3- {3 -[6-{[(tert-butoxycarbonyl) -4,5-dihydrido-1H-imidazoyl-2-yl] amino} indoline-tril]- 0.68 g of a crude product containing 3-oxopropanoylamino} -3- (quinolin-3-yl) prop-ethyl pionate was obtained. This was dissolved in methylene chloride (18 ml), and trifluoroacetic acid (6 ml) was added, followed by stirring at room temperature for about 1 hour. The crystals produced by solvent evaporation were dissolved in THF (20 ml) and purified water (5 ml), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added, followed by stirring at room temperature for about 1 hour. About half of the reaction solution was distilled off under reduced pressure to make a weakly acidic solution (pH 4) with a 1N aqueous hydrochloric acid solution.The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography. -Methanol (3: 2) from elution part (±) -3- (3- {6-[(4,5-dihydro-1H-imidazole-2-yl) amino] indoline-1-yl 3- 160 mg of (oxopropanoylamino) -3- (quinoline-3-yl) propionic acid were obtained. The compounds of Examples 13 to 19 shown in Tables 3 to 4 and Examples 20 to 40 shown in Tables 5 to 7 were used in the same manner as in Example 2 to obtain the compounds of Examples 41 to 44 shown in Table 8. The compounds were used in the same manner as in Example 1, and Example 45 shown in Table 9 was used in Example 6, Example 46 was used in Example 8, and Example 47 was used in Example 12. Each was prepared from appropriate starting compounds.

参考例 1〜 1 5及び 1 7の化合物の物理化学的性状を表 1に、 参考例 1 8 〜2 7の化合物の構造と物理化学的性状を表 2に， 及び実施例化合物の構造 並びに物理化学的性状を表 3〜 9に示す。 また， 表 1 0及び 1 1には本発明 に含まれる他の化合物を具体的に示した。 これらの化合物は前記実施例若し くは製造法に記載の方法と同様にして， 又はそれらに当業者に自明の若千の 変法を適用して， 容易に製造することができる。  Table 1 shows the physicochemical properties of the compounds of Reference Examples 1 to 15 and 17 and Table 2 shows the structures and physicochemical properties of the compounds of Reference Examples 18 to 27. The chemical properties are shown in Tables 3-9. Tables 10 and 11 specifically show other compounds included in the present invention. These compounds can be easily prepared in a manner analogous to that described in the above examples or in the preparation method, or by applying a few thousand modifications obvious to those skilled in the art.

表中の記号は以下の意味を有する。  The symbols in the table have the following meaning.

Ex.：実施例番号、 Rf.：参考例番号、 Sal：塩、 Com：化合物番号、 DAT： 物理化学的性状、 F： FAB-MS (M + H)⁺ , FN ： FAB-MS (M-H)- > N： 核磁気共鳴スペクトル （DMSO-d₆，TMS 内部標準） δ : 、 Ν-2 :核磁気共鳴ス ベクトル （CDC1₃，TMS内部標準） δ : 、 Boc： tert-ブトキシカルポニル、 Ph： フエニル、 Bn：ベンジル、 及び 3-Bn-UR： 3—ベンジルウレイド。 iso.εε ο Ex .: Example number, Rf .: Reference example number, Sal: Salt, Com: Compound number, DAT: Physicochemical properties, F: FAB-MS (M + H) ⁺ , FN: FAB-MS (MH) -> N: nuclear magnetic resonance spectrum (DMSO-d _6, TMS internal standard) δ:, Ν-2: nuclear magnetic resonance scan vectors (CDC1 _3, TMS internal standard) δ:, Boc: tert- butoxide deer Lupo sulfonyl, Ph: Phenyl, Bn: benzyl, and 3-Bn-UR: 3-benzylureido. iso.εε ο

iso//1リ ε OAVー iso // 1 e ε OAV ー

ミdiv iリ Oー dM Midiv i-ri O-dM

6 Z 6 Z

拏SS0/S6dT/lDd 86L££/66 OAV ο ε Halla SS0 / S6dT / lDd 86L ££ / 66 OAV ο ε

9 拏 fr8S0/86df/i:>d 86Z.ee/66 OAV ε 9 Halla fr8S0 / 86df / i:> d 86Z.ee/66 OAV ε

9 拏 fr8S0/86df/JLCW 86 ε/66 ΟΛ\ ζ ε

9 Halla fr8S0 / 86df / JLCW 86 ε / 66 ΟΛ \ ζ ε

8 拏

8 Halla

拏fr8S0/86df/XDd[ 86ム εε/66 OAV

Hallafr8S0 / 86df / XDd [86m εε / 66 OAV

9 ε

9 ε

2S0/S6dT/13d 86.€e/66 O

2S0 / S6dT / 13d 86. € e / 66 O

Claims

請求の範囲 . 下記一般式 （I) で示される含窒素へテロ環誘導体又はその塩。  Claims. A nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.

( I )

(I)

(ただし， 式中の記号は以下の意味を有する。  (However, the symbols in the formula have the following meanings.

Ra ：—H又は—低級アルキル、  Ra: —H or —lower alkyl,

Rb、 R c ：同一又は異なって、 一 H、 —ハロゲン、 —置換基を有してい てもよい低級アルキル、 —置換基を有していてもよい低級アルケニル、 ― 置換基を有していてもよい低級アルキニル、 —シクロアルキル、 一置換基 を有していてもよいァリール、 —置換基を有していてもよいへテロアリー ル、 —CO—置換基を有していてもよい低級アルキル、 —CO—置換基を 有していてもよいァリール、 —CO—置換基を有していてもよいへテロア リール、 —NHS〇₂—置換基を有していてもよい低級アルキル、 — NH S〇₂—置換基を有していてもよいァリール、 又は一 NHS0₂—置換基を 有していてもよいへテロアリール、 Rb, R c: same or different, 1 H, —halogen, —lower alkyl optionally having substituent (s), —lower alkenyl optionally having substituent (s), —having substituent (s) Lower alkynyl, --cycloalkyl, aryl optionally having substituent (s), --heteroaryl optionally having substituent (s), --CO--lower alkyl optionally having substituent (s), —CO—aryl optionally having a substituent, —CO—heteroaryl optionally having a substituent, —NHS〇 ₂ —lower alkyl optionally having a substituent, —NH S 〇 ₂ - which may have a substituent Ariru, or one NHS0 ₂ - to which may have a substituent heteroaryl,

Rd ：—〇H又は—〇_低級アルキル、  Rd: —〇H or —〇_lower alkyl,

Re、 R f ：同一又は異なって、 — H、 —〇H又は—低級アルキル、  Re, R f: same or different, —H, —〇H or —lower alkyl,

Rg :— H、 —低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低級アルキニル、 ― シクロアルキル、 —低級アルキレンーシクロアルキル、 —置換基を有して いてもよいァリール、 一置換基を有していてもよいへテロアリール、 —低 級アルキレン一置換基を有していてもよいァリール、 —低級アルキレン— 置換基を有していてもよいへテロアリール、 — COO—低級アルキル、 一 C〇〇_シクロアルキル、 —COO—置換基を有していてもよいァリール、 —COO—置換基を有していてもよいへテロアリール、 — COO—低級ァ ルキレンーシクロアルキル、 —CO O—低級アルキレンー置換基を有して いてもよいァリール、 —COO—低級アルキレン一置換基を有していても よいへテロアリール、 —NH—低級アルキル、 —NH—シクロアルキル、 一 NH—置換基を有していてもよいァリール、 _NH—置換基を有してい てもよいへテロァリール、 一 NH—低級アルキレン—シクロアルキル、 ― NH—低級アルキレン一置換基を有していてもよいァリール、 又は一 NH 一低級アルキレン—置換基を有していてもよいへテロアリール、 Rg: —H, —lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, —cycloalkyl, —lower alkylene-cycloalkyl, —aryl which may have a substituent, optionally having a substituent Heteroaryl, —aryl optionally having a lower alkylene monosubstituent, —lower alkylene—heteroaryl optionally having a substituent, —COO—lower alkyl, mono-C〇〇_cycloalkyl, — COO—aryl optionally having substituents, —COO—heteroaryl optionally having substituents, —COO—lower alkylene-cycloalkyl, —CO O—lower alkylene having substituents hand Aryl, —COO—heteroaryl optionally having a lower alkylene monosubstituent, —NH—lower alkyl, —NH—cycloalkyl, mono NH—aryl optionally having a substituent, _NH —An optionally substituted heteroaryl, mono-NH—lower alkylene-cycloalkyl, —NH—lower alkylene optionally substituted, or mono-NH mono-lower alkylene—substituted Heteroaryl, which may be

X： =0, =S又は =NRh、  X: = 0, = S or = NRh,

Rh : — H、 一低級アルキル、 — C〇0—低級アルキル、 又は Rgと一体 となって一 （C₂— ₆アルキレン） 一、 Rh: - H, one lower alkyl, - C_rei_0- lower alkyl, or Rg and one together (C ₂ - ₆ alkylene) one,

Y： 一 CO—又は一 so₂—、 Y: One CO—or one so _2— ,

P、 Q ：同一又は異なって、 0又は 1〜4の整数、  P, Q: same or different, 0 or an integer of 1-4,

R¹, R² :同一又は異なって、 —低級アルキル、 —低級アルケニル、 —低 級アルキニル、 一ハロゲン、 —ハロゲンで置換された低級アルキル、 一 N 0₂、 一 CN、 — OH、 _SH、 _0 -低級アルキル、 —S—低級アルキ ル、 — COOH、 — COO—低級アルキル、 _C〇—低級アルキル、 —C ONH₂、 _NH₂、 _NH—低級アルキル及び一 N (低級アルキル） ₂よ りなる群より選択される置換基、 R ¹ , R ² : same or different, —lower alkyl, —lower alkenyl, —lower alkynyl, monohalogen, —lower alkyl substituted with halogen, one N 0 ₂ , one CN, —OH, _SH, _0 -Lower alkyl, —S—lower alkyl, —COOH, —COO—lower alkyl, _C〇—lower alkyl, —C ONH ₂ , _NH ₂ , _NH—lower alkyl and 1 N (lower alkyl) ₂ Substituents selected from

R³、 R⁴：同一又は異なって、 一 H、 一低級アルキル、 —ハロゲン又は— 八ロゲンで置換された低級アルキル、 及び R ³ , R ⁴ : same or different, 1 H, 1 lower alkyl, —halogen or —halogen-substituted lower alkyl, and

n ： 1、 2又は 3。 ）  n: 1, 2 or 3. )

2. Rbが、 一 H；低級アルキル；低級アルケニル； —低級アルキニル； — シクロアルキル；—低級アルキル、 一ハロゲン、 —ハロゲンで置換された 低級アルキル、 ーァリール、 — N〇₂、 —CN、 — OH、 —0—低級アル キル、 — SH、 —S—低級アルキル、 — O—低級アルキレン— O—、 一 C 〇0—低級アルキル及び一 C00Hから選択される 1以上の置換基を有し ていてもよいァリール；又は、 低級アルキル及びハロゲンから選択される 1以上の置換基を有していてもよい、 〇、 S及び Nから選択されるへテロ 原子を 1乃至 2個含有するへテロァリールであり、 2. Rb is 1 H; lower alkyl; lower alkenyl; —lower alkynyl; — cycloalkyl; —lower alkyl, monohalogen, —halogen-substituted lower alkyl, aryl, —N〇 ₂ , —CN, —OH , —0—lower alkyl, —SH, —S—lower alkyl, —O—lower alkylene—O—, having one or more substituents selected from one C〇0-lower alkyl and one C00H Or a heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from 〇, S and N, which may have one or more substituents selected from lower alkyl and halogen. ,

Rcが、 一 H又は又は— NH SO ₂—ァリールであり、 Rgが、 一 H、 一低級アルキル、 一低級アルケニル、 一低級アルキニル、 ーシクロアルキル、 一低級アルキレンーシクロアルキル、 ーァリール、 一 低級アルキレンーァリール、 — 0， S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有する単環へテロァリ一ル、 一低級アルキレン一 0， S及び Nから選択されるへテロ原子を 1乃至 2個含有する単環へテロァリール、 一 C OO—低級アルキル又は一 NH—ァリ一ルであり、 Rc is 1 H or or —NH SO ₂ —aryl, Rg is a heteroatom selected from 1 H, 1 lower alkyl, 1 lower alkenyl, 1 lower alkynyl, 1 cycloalkyl, 1 lower alkylene cycloalkyl, 1 aryl, 1 lower alkylene aryl, — 0, S and N Monocyclic heteroaryl containing one or two, monocyclic heteroaryl containing one or two heteroatoms selected from lower alkylene, 0, S and N, one COO-lower alkyl or one NH —A

pが 0、 qが 0又は 1〜2の整数、 R ²がー低級アルキルであり、 且つ、 R³、 R⁴が、 同一又は異なって、 — H、 一低級アルキル又は—ハロゲンで ある請求の範囲 1記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩。 p is 0, q is 0 or an integer of 1-2, R ^{2 is} -lower alkyl, and R ³ and R ⁴ are the same or different and are —H, lower alkyl or —halogen. 2. The nitrogen-containing heterocyclic derivative or a salt thereof according to range 1.

3. じがー！"!、 且つ、 Rbがピリジル、 キノリル、 又は、 一ハロゲン、 一 〇一低級アルキレン— O—及び—CO〇Hから選択される 1以上の置換基 を有していてもよいァリールである請求の範囲 2記載の含窒素へテロ環誘 導体又はその塩。  3. Jiga! "! And Rb is pyridyl, quinolyl, or aryl which may have one or more substituents selected from monohalogen, lower alkylene-O- and -CO 及 び H. The nitrogen-containing heterocyclic derivative or a salt thereof according to range 2.

4. 尺 及び1^ 6が—1^、 Xが =NH又は =〇、 且つ Rgがー H、 —ベンジ ル、 — CH₂—ピリジル、 ーァリル又は— CH₂—シクロプロピルである請 求の範囲 2記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩。 4. scale and 1 ^ 6 -1 ^, X is = NH or = 〇, and Rg gar H, - benzyl Le, - CH ₂ - pyridyl, Ariru or - CH ₂ - scope of the billed cyclopropyl 2. The nitrogen-containing heterocyclic derivative or a salt thereof according to 2.

5. 尺 及び1^ 6がー11、 Xが =NRh、 且つ Rhは Rgと一体となって一 (C₂_₆アルキレン） 一である請求の範囲 2記載の含窒素へテロ環誘導体 又はその塩。 5. scale and 1 ^ 6 gar 11, X is = NRH, and Rh is heterocyclic derivative or a nitrogen-containing of according to claim 2, wherein become Rg integral is an (C ₂ _ ₆ alkylene) Single salt.

6. nが 1である請求の範囲 2記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩。 6. The nitrogen-containing heterocyclic derivative or a salt thereof according to claim 2, wherein n is 1.

7. 請求の範囲 1記載の含窒素へテロ環誘導体又はその塩と製薬学的に許容 される担体を含んでなる医薬組成物。 7. A pharmaceutical composition comprising the nitrogen-containing heterocyclic derivative or a salt thereof according to claim 1, and a pharmaceutically acceptable carrier.

8. 0^₃インテグリン阻害剤である請求の範囲 7記載の医薬組成物。 8. The pharmaceutical composition according to claim 7, which is a 0 ^ ₃ integrin inhibitor.