WO1999031056A1 - Derives d'ether alcoylique ou leurs sels, et antagonistes du calcium les contenant - Google Patents

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WO1999031056A1
WO1999031056A1 PCT/JP1998/005610 JP9805610W WO9931056A1 WO 1999031056 A1 WO1999031056 A1 WO 1999031056A1 JP 9805610 W JP9805610 W JP 9805610W WO 9931056 A1 WO9931056 A1 WO 9931056A1
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ethyl
benzo
salt
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PCT/JP1998/005610
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English (en)
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Inventor
Satoshi Ono
Hirohiko Yamamoto
Tetsuo Yamafuji
Masaya Nakagawa
Akihito Saitoh
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing them Alkyl ether derivatives or salts thereof and calcium antagonists containing them
  • the present invention relates to an alkyl ether derivative having a calcium antagonistic action, a salt thereof, and a calcium antagonist containing the same.
  • An object of the present invention is to provide a drug which is effective as an agent for suppressing or preventing the progression of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's type dementia and ischemic encephalopathy such as stroke by suppressing excessive influx of calcium into nerve cells and the like.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament that is effective as a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension and arrhythmia; mental diseases such as depression; epilepsy, convulsions, and pain.
  • R 1 is an aryl or heterocyclic group which may be substituted;
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl group;
  • R 3 is a group represented by the following formula:
  • R 4 is a cyclic amino group which may be substituted
  • R 5 is an alkyl group which may be substituted; or together with R 4 , R 5 and a nitrogen atom which bonds to each other.
  • the alkyl ether derivative represented by or a salt thereof is an excellent calcium antagonist It has been found that the present invention has an advantage, and the present invention has been completed.
  • a halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom;
  • an alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl group
  • a lower alkyl group is a straight-chain or branched chain C 1-12 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and hexyl.
  • An alkoxy group is a straight-chain or branched C 16 alkyl group; an alkoxy group is a straight-chain group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy and octyloxy.
  • Linear or branched C 1 -alkyloxy group lower Alkoxy groups are straight- or branched-chain C 1-6 alkyloxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups; alkenyl groups Means vinyl, probenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and octyl
  • a C 2-12 alkenyl group; a lower alkenyl group is a C 2-6 alkenyl group such as vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl; an alkenyloxy group is a vinyloxy, propenyloxy, butenyloxy group , Penparuo carboxymethyl to, Kiseniruokishi, a C 2-12 Arukeniruokishi groups such Hepuentuokishi and Okuparuokishi groups; lower Arukeniruokishi group, Biniruokishi, profile Bae Niruokishi, Buarticuluokishi, C 2 such Pen Accordinguokishi and to Kiseniruokishi group - 6 alkenyloxy groups; cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl groups; alkylthio groups include methylthio,
  • a C1-12 alkylthio group such as tylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio and octylthio;
  • a lower alkylthio group is methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, C1-6alkoxy such as pentylthio and hexylthio
  • An aryl group as a phenyl, naphthyl, indanyl and indenyl group; an aryloxy group as a phenyloxy, naphthyloxy, indanyloxy and indenyloxy group; an aralkyl group as a benzyl, diphenylmethyl and phenylethyl group; Al lower alkyl group such as cinnam
  • Al lower alkylthio groups such as phenylmethylthio and naphthylmethylthio groups; al lower alkylthio groups such as phenylmethylthio and naphthylmethylthio groups; and lower alkylenedioxy groups such as methylenedioxy and ethylenedioxy groups.
  • the arylsulfonylamino group includes phenylsulfonylamino, P-toluenesulfonylamino, naphthylsulfonylamino and the like;
  • a cyclic amino group refers to one or more nitrogen atoms containing at least one nitrogen atom as a heteroatom which includes pyridinyl, piberidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, homopiberidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolyl, quinuclidinyl, imidazolinyl and the like.
  • the aryl or heterocyclic group for R 1 is a halogen atom, amino group, lower alkyl group, aryl group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxy group, aryloxy group, carbamoyloxy group, lower alkylthio group.
  • Cyclic includes halogen atom, amino group, lower alkyl group, aryl group, ar lower alkyl group, ar lower alkenyl group, aroyl group, ar lower alkenoyl group, heterocyclic group, heterocyclic carbonyl group and heterocyclic group. It may be substituted with one or more groups selected from a sulfonyl group and the like.
  • cyclic amino group R 4, R 4 and R 5 force 'bonded to the nitrogen atom having a bond from a carbon atom in the ring in R 1, R 3 above
  • Substituents on the cyclic amino group formed by forming a halogen atom, a cyano group, an optionally protected hydroxyl group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected amino group, and a halogen atom It may be further substituted with one or more groups selected from a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower acryl group, a cycloalkyl group, an aryl group and an ar lower alkyl group which may be substituted with an atom.
  • the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as a normal carboxyl protecting group, for example, lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 1,1-dimethylpropyl, butyl and te-butyl.
  • Aryl groups such as phenyl and naphthyl; lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, P-nitrobenzyl, P-methoxybenzyl and bis (P-methoxyphenyl) methyl; acetylmethyl, benzoylmethyl, P Acyl-lower alkyl groups such as -nitrobenzoylmethyl, P-bromobenzoylmethyl and P-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetradrodovilanyl and 2-tetrahydrofuranyl; 2, 2,2-trichloroethyl and other halogen
  • the hydroxyl-protecting group includes all groups that can be used as ordinary hydroxyl-protecting groups, such as benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, and 4-hydroxybenzyloxycarbonyl.
  • Oxygen- and sulfur-containing heterocyclic groups such as tetrahydrofuryl, tetrahydrobilanyl and tetrahydrotiobilanyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyhexoxymethyl, 2,2,2-trichloro Lower alkoxy- and lower-alkyl-lower alkyl groups such as ethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, 1-ethoxyl- and 1-methyl-l-methoxyl; lower alkyl groups such as methanesulfonyl and P-toluenesulfonyl And arylsulfonyl groups; and trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethyls
  • Examples of the protecting group for an amino group include all groups that can be used as a normal amino protecting group, and include, for example, trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and P-nitrobenzyloxycarbonyl.
  • 0-bromobenzyloxycarbonyl (mono-, g-, tri) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, P-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Acyl groups such as royl, succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; al-lower alkyl groups such as benzyl, diphenylmethyl and trityl; 2-ditrophene Arylthio
  • a nitrogen-containing heterocyclic alkylidene group Xylidine to black, the 2-ethoxycarbonyl cycloalkyl xylidine, 2- E Cycloalkylidene groups such as ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3,3-dimethyl-15-oxycyclohexylidene; diaryl or diall-lower alkylphosphoryl groups such as diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl; Oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as 5-methyl-2-oxo-1 2H-1,3-dioxol-4-ylmethyl; and substituted silyl groups such as trimethylsilyl.
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a generally known salt in a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl or carboxyl group.
  • Salts in the basic group include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, aspartic acid, Salts with organic carboxylic acids such as trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid;
  • Examples of the salts in the above include: salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals
  • salts include pharmacologically acceptable salt strengths.
  • Representative compounds of the compounds of the present invention include, for example, the compounds exemplified in Tables 1 to 10 below.
  • the alkyl ether derivative represented by the general formula [1] or a salt thereof can be produced by a method known per se or an appropriate combination thereof, for example, by a production method shown below.
  • R 1 CH- (CH 2 0- (CH2 C00H, m V no n-1 ⁇ R 5
  • RR 2, R 3, R 4, R 5, m and n have the same meaning as described above;
  • R 2 b is a hydrogen atom or a protected human Dorokishiru group;
  • X 1 and X 2 represents a leaving group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a lower alkylsulfonyloxy group and an arylsulfonyloxy group.
  • Examples of the salt of the compound of the general formula [1a] include the same salt power as described for the salt of the compound of the general formula [1].
  • the compound of the general formula [1] is produced by reacting the compound of the general formula [2] with the compound of the general formula [3] in the presence of a base and, if desired, removing the hydroxy protecting group. be able to.
  • Examples of the base include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide and potassium tert-butoxide.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; and power such as water. You may mix and use.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • power such as water. You may mix and use.
  • This reaction can be performed in the presence or absence of a catalyst.
  • the catalyst used typically a phase transfer catalyst force of quaternary Anmoniumu salts known force 5 'used, preferably, hydrogen sulfate tetra -? N-Petit Ruan monitor ⁇ beam and tetra -n- Buchiruanmoni Pum and the like.
  • the amounts of the compound represented by the general formula [3] and the base may be each at least equimolar to the compound represented by the general formula [2], and preferably 1 to 20 times. .
  • the amount of catalyst is 0.0 0.30 times mol. This reaction is usually carried out at a temperature of from 50 to 200, preferably from 0 to 150, for 10 minutes to 20 hours.
  • a compound of the general formula [6] can be produced by reacting a compound of the general formula [5] with a compound of the general formula [4] or a reactive derivative thereof.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pp. 137-173 (Maruzen, 1992) or a method analogous thereto. ,.
  • Examples of the reactive derivative include an acid halide, an acid anhydride, an activated amide, and an activated ester.
  • reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent.
  • condensing agent examples include N, N-dialkylcarbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide; halogenating agents such as thionyl chloride; halogenated alkyl esters such as ethyl chloroformate; Activating amides such as carbonyldimidazole; and azidating agents such as diphenylphosphoric acid azide.
  • N, N-dialkylcarbodiimides such as N, N-dicyclohexylcarbodiimide
  • halogenating agents such as thionyl chloride
  • halogenated alkyl esters such as ethyl chloroformate
  • Activating amides such as carbonyldimidazole
  • azidating agents such as diphenylphosphoric acid azide.
  • the amount of the condensing agent to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [4], preferably 1 to 5 moles.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent which does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include water; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; N ,: Amides such as N-dimethylformamide; Esters such as ethyl acetate; Acetone and methyl ethyl ketone And nitriles such as acetonitrile; and heteroaromatics such as pyridine. These solvents may be used in combination.
  • Bases include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] induec7-ene (DBU), pyridine, potassium tert-butoxy, sodium carbonate, potassium carbonate and hydrogenated hydrogen.
  • An organic base such as sodium or an inorganic base is exemplified.
  • the amount of the base to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [4], and is preferably 1 to 10 moles.
  • the amount of the compound of the general formula [5] to be used is 1 mol or more, preferably 1 to 20 times, the molar amount of the compound of the general formula [4].
  • This reaction is usually carried out at a temperature of 50 to 200 ° (preferably, ⁇ 30 to 100 ° C.) for 10 minutes to 20 hours.
  • the obtained compound of the general formula [6] may be used for the next reaction without isolation.
  • a compound of the general formula [la] can be produced by subjecting the compound of the general formula [6] to a usual reduction reaction.
  • This reduction reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [11], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 29-244 (1977, Maruzen) or a method described therein. It may be implemented by a method similar to that.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and benzene.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; and methanol, include such as an alcohol such as ethanol and iso-propanol, these solvents, Yo Le be a mixture thereof used, 0
  • Examples of the reducing agent include aluminum hydrides such as lithium aluminum hydride; and borohydrides such as diborane and sodium borohydride.
  • the amount of the reducing agent to be used may be 0.5 times mol or more, and preferably 1 to 10 times mol, of the compound of the general formula [6].
  • the amount of the Lewis acid used may be at least equimolar to the reducing agent, and is preferably 1 to 20 moles.
  • This reaction is carried out usually at a temperature of ⁇ 50 to 200, preferably 0 to 110, for 10 minutes to 20 hours.
  • a compound of the general formula [la] can be produced by reacting a compound of the general formula [5] with a compound of the general formula [7] in the presence or absence of a base.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent which does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene. Hydrogens; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; nitriles such as acetonitrile; amides such as N, N-dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethylsulfoxide. These solvents may be used in combination.
  • Bases used as needed include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0.
  • Organic or inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydride are mentioned.
  • the amount of the base used is at least equimolar to the compound of the general formula [7], preferably! Up to 20-fold molar.
  • This reaction can also be performed in the presence of a catalyst.
  • Catalysts include, for example, powers such as lithium iodide and sodium iodide.
  • the catalyst may be used in an amount of 0.01 to 10 moles, preferably 0.1 to 1 mole, based on the compound of the general formula [7].
  • the compound of general formula [5] may be used in an amount of at least equimolar to the compound of general formula [7], and is preferably 1 to 20 moles.
  • This reaction is carried out usually at 0 to 200 ° C, preferably at 20 to 150, for 10 minutes to 20 hours.
  • the reaction reagent or base used in each of the above-mentioned production methods can be used as a solvent depending on their properties.
  • the compounds of the general formulas [2] to [7] can be used as salts, and the salts thereof include the same salts as the salts of the compound of the general formula [1]. .
  • isomers for example, optical isomers, geometric isomers and tautomers
  • all of these isomers must be used. Hydrates, solvates and all crystalline forms can be used.
  • the compound having a hydroxyl group, an amino group or a carboxyl group is prepared by preliminarily protecting these hydroxyl group, amino group or carboxyl group with an ordinary protecting group. After the reaction, these protective groups can be eliminated as necessary by a method known per se.
  • alkyl ether derivatives of the general formulas [1] and [la] or salts thereof can be subjected to, for example, an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a halogenation reaction, a sulfonylation reaction, a substitution reaction, a dehydration reaction and a hydrolysis reaction.
  • an oxidation reaction for example, an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a halogenation reaction, a sulfonylation reaction, a substitution reaction, a dehydration reaction and a hydrolysis reaction.
  • alkyl ether derivative of the general formula [1] or a salt thereof can be isolated and purified by a usual method such as extraction, crystallization, distillation and column chromatography.
  • the compound of the general formula [2] can be produced by a method known per se or a suitable combination thereof, for example, by the production method shown below.
  • R 1 and m have the same meanings as described above;
  • R 6 is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group;
  • R 7 is a hydroxyl protecting group;
  • X 3 is X 1 and X and a similar leaving group;
  • p is an integer of 0 or 1 ⁇ 4;
  • q is an integer of 0 or 1-3, respectively.
  • a compound of the general formula [9] can be produced by subjecting the compound of the general formula [8] to a usual carbon chain extension reaction.
  • This reaction can be performed by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pp. 54-68 (Maruzen, 1992) or a method analogous thereto. ,.
  • examples of the carbon chain elongation reaction include a Wittig reaction and a Wittig-Horner reaction.
  • the compound of the general formula [2a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [9] to a usual reduction reaction.
  • This reduction reaction can be performed by a method known per se, for example, New Experimental Chemistry, Vol. 15, [11], It may be carried out by the method described in the Chemical Society of Japan, pp. 29-244 (1977, Maruzen) or a method similar thereto.
  • the compound of the general formula [10a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [9] to a usual catalytic hydrogenation reaction.
  • This hydrogenation reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [ ⁇ ], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 333-448 (1977, Maruzen) or a method described therein. What is necessary is just to implement by the method similar to it.
  • the compound of the general formula [10a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [8] to a usual carbon extension reaction.
  • This reaction can be carried out by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry Course, Vol. 21, edited by The Chemical Society of Japan, pages 124-133 (Maruzen, 1992) or a method analogous thereto. ,.
  • examples of the carbon chain elongation reaction include a force such as a Wittig reaction.
  • the compound of the general formula [12a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [11a] to a usual cyanation reaction.
  • This reaction can be performed by a method known per se, for example, Experimental Chemistry, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pp. 1-83 (Maruzen, 1992) and Experimental Chemistry, Vol. 21, edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 72-97 (1
  • the compound of the general formula [2a] can be produced by subjecting the compound of the general formula [10a] to a usual reduction reaction.
  • This reduction reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [11], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 29-244 (1977, Maruzen) or a method similar thereto It can be done by a method.
  • a method for producing the compound of the general formula [2b] will be described.
  • a compound of the general formula [10b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [8] to a usual addition reaction.
  • This reaction may be performed by a method known per se, for example, the method described in Experimental Chemistry Course, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pp. 54-68 (1992, Maruzen) or a method analogous thereto.
  • the addition reaction includes, for example, an addition reaction of an enol ester, a Refomatsky reaction, and the like.
  • the compound of the general formula [12b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [8] to a usual addition reaction.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [111], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 1428-1484 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. You can do it.
  • Examples of the addition reaction include a cyanohydration reaction.
  • the compound of the general formula [12b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [lib] to a usual cyanation reaction.
  • This reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, [m], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 1428-1484 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto. You can do it.
  • This reaction can be performed by a method known per se, for example, Experimental Chemistry, Vol. 22, edited by The Chemical Society of Japan, pp. 1-83 (1992, Maruzen) and Experimental Chemistry, Vol. 21, edited by The Chemical Society of Japan, Vol. 72-97 (1
  • the compound of the general formula [2b] can be produced by subjecting the compound of the general formula [10b] to a usual reduction reaction.
  • This reduction reaction is carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, [11], edited by The Chemical Society of Japan, pp. 29-244 (1977, Maruzen) or a method similar thereto It can be done by a method. Further, by repeating the reaction of ( ⁇ -1), ( ⁇ -3) and ( ⁇ ⁇ 4) from the compound of the general formula [10a] in which R ° is hydrogen as a raw material, Long compounds of general formula [2a] can be produced. Of the compounds of the general formula [10b], a compound in which R 6 is hydrogen is used as a raw material, and the reaction of (A-8), (A-10) and (A-11) is repeated to obtain a longer carbon chain. The compound of the general formula [2b] can be produced.
  • the compounds of the general formulas [4] and [7] can be produced by methods known per se or by appropriately combining them, for example, by the following production methods.
  • R 1, R 2, R 2 b, X 2, m and n are, have a same meaning as described above;
  • R 8 is a lower alkoxy group, an optionally substituted Amino or cyclic Amino X 4 , X 5 and X 6 each represent a halogen atom; r represents an integer of 1 to 5, respectively.
  • (B-1) A compound of the general formula [7] is produced by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [13] and, if desired, removing a hydroxy protecting group. be able to.
  • This reaction may be carried out in the same manner as in Production Method 1.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and benzene.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile; and tertiary alcohols such as tert-butanol.
  • These solvents may be used as a mixture.
  • Bases used as needed include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pandec-7-ene (DBU), pyridine, tert-butoxy.
  • Organic or inorganic bases such as potassium, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydride;
  • the amounts of the compound of the general formula [14] and the base to be used are respectively equimolar or more, preferably 1 to 20 moles, per mol of the compound of the general formula [2].
  • This reaction may be carried out usually at a temperature of from 10 to 150, preferably from 0 to 50 ° C, for from 10 minutes to 20 hours.
  • the compound of the general formula [4] can be produced by subjecting the compound of the general formula [15] to a usual ester or amide hydrolysis reaction.
  • This reaction can be performed by a method known per se, for example, Protective Groups in Organic Synthesis, [Theodora W. Green (1981), John Wiley]. Lee's & Sons' Incorporated (John Wiley & Sons. In)] or a method similar thereto.
  • the compound of the general formula [16] can be produced by subjecting the compound of the general formula [4] or the compound of the general formula [15] to a usual reduction reaction.
  • This reduction reaction may be carried out by a method known per se, for example, the method described in Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 15, pages 26-244 (1977, Maruzen) or a method analogous thereto.
  • (B-5) A compound of the general formula [7] is produced by reacting a compound of the general formula [16] with a halogenating agent or a sulfonylating agent in the presence or absence of a base. be able to.
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and benzene. , Toluene and Aromatic hydrocarbons such as ethylene oxide and xylene; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; amides such as N, N-dimethylformamide; esters such as ethyl acetate; and nitriles such as acetonitrile. These solvents may be used as a mixture.
  • Bases used as needed include, for example, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pandec-7-ene (DBU), pyridine, tert-butoxy.
  • Organic or inorganic bases such as potassium, sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydride are mentioned.
  • halogenating agent examples include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and thionyl chloride.
  • sulfonylating agent examples include methanesulfonyl chloride and p.toluenesulfonyl chloride.
  • the amounts of the halogenating agent or sulfonylating agent and the base to be used may be at least equimolar to the compound of the general formula [16], and preferably 1 to 2 moles. This reaction is usually carried out at a temperature of 50 to 200 ° (preferably, 0 to 50 ° C.) for 10 minutes to 30 hours.
  • (B-6) The compound of the general formula [7a] can be produced by reacting the compound of the general formula [8] with the compound of the general formula [17].
  • the solvent used in this reaction may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and examples thereof include ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. These solvents may be used as a mixture.
  • the compound of the general formula [17] may be used in an amount of 0.8 to 100 moles, preferably 0.8 to 10 moles, per mole of the compound of the general formula [8].
  • This reaction is carried out usually at a temperature of from 78 to 100 ° C, preferably at a temperature of from -78 to 50 ° C, for 5 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [17] can be prepared by a method known per se, for example, Bulletin de la Sochete-Simiq de France (Bull.So Chim.Fr.), 1967 (5), 1533-1540 It can be manufactured by the method described on the page.
  • compounds having a hydroxyl group, amino group or carboxyl group are The hydroxy group, amino group or carboxyl group is protected with a usual protecting group, and after the reaction, if necessary, these protecting groups can be eliminated by a method known per se.
  • isomers for example, optical isomers, When geometric isomers and tautomers are present, all of these isomers can be used, and hydrates, solvates and all crystal forms can be used. it can.
  • the compound of the present invention includes excipients, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, caking / anti-adhesion agents, lubricants, absorption / adsorption carriers, solvents, extenders, isotonic agents, solubilizing agents, and emulsifiers.
  • Suspending agents thickeners, coating agents, absorption accelerators, gelling, coagulation accelerators, light stabilizers, preservatives, moisture inhibitors, emulsification, suspension, dispersion stabilizers, anti-colorants, Oral tablets (tablets) containing various pharmaceutical additives such as oxygen, antioxidants, flavors, flavors, coloring agents, foaming agents, defoamers, soothing agents, antistatic agents, buffers, ⁇ regulators, etc.
  • Tabletsules powders, granules, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, syrups, etc.), injections, suppositories, external preparations (ointments, patches, etc.), aerosols, etc. Pharmaceutical preparations.
  • Oral solid preparations such as tablets, powders, and granules include, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, anhydrous dibasic calcium phosphate, partially pregelatinized starch, cornstarch, and algi.
  • Excipients such as acid; simple syrup, budou sugar solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, ethylcellulose, sodium alginate, gum arabic , Hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, binders such as water and ethanol; dry starch, alginic acid, candied powder, starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, crosslinked Rubokishimechi Ruseruro one scan sodium, carboxymethylcellulose calcium and starch
  • Disintegrators such as sodium glycolate; disintegrators such as stearyl alcohol, stearic acid, lactic acid butter and hydrogenated oil; anti-caking agents such as aluminum silicate, calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, talc and citric anhydride -Anti-adhesion agent; Carnapa wax, light caustic anhydride, aluminum silicate, magnesium silicate, hard
  • the tablet can be a tablet coated with a usual coating, if necessary, for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, a gastric-coated tablet, an enteric-coated tablet, and a water-soluble film-coated tablet.
  • Capsules are prepared by mixing with the various excipients exemplified above and filling in hard gelatin capsules, soft capsules and the like.
  • liquid formulation additives such as a solvent, a bulking agent, a tonicity agent, a solubilizing agent, an emulsifier, a suspending agent, and a thickener
  • a solvent such as a solvent, a bulking agent, a tonicity agent, a solubilizing agent, an emulsifier, a suspending agent, and a thickener
  • Suppositories may be prepared by adding an appropriate absorption enhancer to, for example, polyethylene glycol, cocoa butter, lanolin, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride, and dietzol. Good.
  • an appropriate absorption enhancer for example, polyethylene glycol, cocoa butter, lanolin, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride, and dietzol. Good.
  • Injectables include, for example, diluents such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, citric acid, acetic acid, phosphoric acid, lactic acid, sodium lactate, sulfuric acid and sodium hydroxide; sodium citrate, sodium acetate and PH adjusters and buffers such as sodium phosphate; stabilizers such as sodium bisulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid; isotonic agents such as sodium chloride, glucose, mannitol and glycerin Sodium carboxymethylcellulose, propylene glycol, sodium benzoate, benzyl benzoate, urethane, Dissolving aids such as ethanolamine and glycerin; soothing agents such as calcium gluconate, chlorobutanol, glucose and benzyl alcohol; and pharmaceutical additives for liquid formulation such as local anesthetics, prepared according to standard methods do it.
  • Ointments in paste, cream and gel form include, for example, white petrolatum, polyethylene, phenol, Bases such as raffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicon and bentonite; preservatives such as methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl parabenzoate and propyl paraoxybenzoate; stabilizers; pharmaceutical additives such as wetting agents What is necessary is just to mix and formulate using a conventional method.
  • the above-mentioned ointment, cream, gel, base or the like may be applied to a usual support in a usual manner.
  • a woven or non-woven fabric made of cotton, staple and chemical fiber; a film or foam sheet 5 ′ made of soft vinyl chloride, polyethylene and polyurethane can be used.
  • the administration method of the above-mentioned preparation is appropriately determined depending on the power of the preparation, the form of the preparation, the age of the patient, gender and other conditions, and the degree of the symptoms of the patient.
  • the dosage of the active ingredient of the present invention formulation, regimen, patient's age, sex, forms of the disease, the force is appropriately selected depending on the other conditions?, The daily 0.1 ⁇ 500mg against adult 1
  • the administration may be divided into several doses.
  • Decapitate male Wistar rat and remove cerebral cortex The following operations were performed under ice cooling. Homogenize with a Teflon-glass homogenizer using a 0.32 M sucrose solution (5 mM HEPES pH 7.4, containing 0.1 mM EDTA) for 16 strokes. The homogenate is centrifuged at lOOOX g for 20 minutes, and the resulting supernatant is centrifuged at 12000 ⁇ g for 20 minutes. Settle to 0.3 ml per gram brain weight with 0.32 M sucrose solution containing 8.5% Percoll (Pharmacia). Resuspend. Overlay 10% Percoll and 16% Percoll and place the resuspension on it.
  • Fura2-AM that has not been taken up at room temperature is washed and removed with a NaCl buffer, and the precipitate is resuspended in a NaCl buffer to a protein amount of 200 ⁇ g / ml to prepare a synaptosome sample. It was added warmed NaCl buffer test compound 2ml to 30 to a final concentration of 10- 5 M, incubated for 5 minutes. CaCl 2 (final concentration ImM) and synaptosome standard 100 ⁇
  • All the mixing ratios in the eluent are volume ratios, and the carrier in column chromatography is silica gel 60, No.7733 (Merck) and BW silica gel, BW-127ZH (Fuji Silysia Chemical) Was used.
  • the aqueous layer is further extracted with 30 ml of ethyl acetate, combined with the previously separated organic layer, washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3 In the same manner as in (2) and (3), the compounds in Table D are obtained.
  • aqueous layer is extracted with 50 ml of ethyl acetate, and the extract is combined with the previously separated organic layer, washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • [b] Thiophene-5-ylethoxy) -1-piperidino-ethanone (No. 5-l) 8.50 g is obtained.
  • No.5-5 l-piperidino-2-[(3,4,5, -trimethoxyphenethyl) oxyto 1-ethanone IR (KBr) cm ': 2937, 1643,1462, 1239,1 128
  • No.5-10 2- [2- (l, 3-Benzodoxyl-5-yl) ethoxy] -1-piperidino-trethanone
  • No.5-ll 2- [2- (Naphthyl) ethoxy] -1-piperidinobutethanone
  • No.5-13 2- (2-Benzo [b] thiophen-7-ylethoxy) -1-piperidino-1-ethanone
  • No.5-14 2- [2- (2,3-dihydro-1, 4-benzodioxin-6-yl) ethoxy] -piperidino-ethanone
  • No.5-15 2- (2-Benzo [b] thiophene-4-ylethoxy) -1-piperidino-letanone
  • No.5-16 2- (2-Benzo [b] thiophene-6-ylethoxy) -repiperidino -1-Ethanone
  • No.5-17 2- [2- (2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) ethoxy] -piperidino-ethanone
  • the aqueous layer is extracted with 25 ml of ethyl acetate, and the extract is combined with the previously separated organic layer, washed successively with water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • aqueous layer is extracted with 30 ml of ethyl acetate, combined with the previously separated organic layer, washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 5 In the same manner as in (5) and (6), compounds in Tables E1 to E9 are obtained.
  • Example 5 0.81 g of 2- (4-benzhydrylpiperazino) ethyl (2-benzo [b] furan-5-ylethyl) ether obtained in the same manner as in (5) was dissolved in 30 ml of ethyl acetate. Then, add 0.20 g of fumaric acid to this solution and stir at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals are collected by filtration and recrystallized from isopropanol to give 2- (4-benzhydrylpiperazino) ethyl (2-benzo [b] furan-5-ylethyl) ether fumarate (No.93) 0.51 g Get.
  • Example 5 0.51 g of 1- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl 3- (3-methoxyphenyl) pyrrolidine obtained in the same manner as in (5) was added to 10 ml of ethyl acetate. And add oxalic acid to this solution, and stir at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to give 1- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -3- (3-methoxyphenyl) pyrrolidinine oxalate (No. 96) 0.40 g Get.
  • the aqueous layer is extracted with 5 ml of ethyl acetate, combined with the previously separated organic layer, washed with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the oily 2- [2- (6-fluorobenzo [b] thiophen-5-yl) ethoxytre [4- (4-methoxybenzyl) piperazino 1-ethanone (No. 9 -l) I get 1.43g.
  • No.9-2 1- (4-benzhydrylpiperazino) -2- [2- (tonaphthyl) ethoxy] -1-ethanone
  • No.9-3 2- (2-benzo [b] thiophene-7-ylethoxy M- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] _letanone
  • No.9-6 2- (2-benzo [b] thiophen-6-ylethoxy) -1- (4- (4-methoxybenzyl) pyrazino] -1-ethanone
  • No.9-7 1- [4- (4-Methoxybenzyl) piperazino] -2- [2- (2-methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) ethoxy] -1-ethanone
  • No.9-12 1- [4- (4-Methoxybenzyl) piperazino] -2- [2- (2-phenyl-1,3-thiazolyl-4-yl) ethoxy] -leetanone
  • No.9-13 [4- (4-Methoxybenzyl) piperazino] -2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl) oxy] -1-ethanone
  • Example 9 In the same manner as in (2) and (3), compounds in Table F1 and Table F2 are obtained.
  • No.112 1- (4-Methoxybenzyl) -4- ⁇ 2-[(3,4,5-trimethoxyphenethyl) oxy] ethyl ⁇ piperazine dihydrochloride
  • No.1 13 1- [2- (2-benzo [b] thiophen-2-ylethoxy) ethyl] -4- (4-methoxybenzyl) piperazine dihydrochloride
  • aqueous layer is further extracted with 5 ml of ethyl acetate, combined with the previously separated organic layer, washed with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • No.1 16 1- [2- (2-Benzo [b] thiophene-7-ylethoxy) ethyl] -4- (3-methoxybenzyl) pidazine dihydrochloride
  • No.1 17 6- (2- ⁇ 2- [4- (4-methoxybenzyl) piperazino] ethoxy ⁇ ethyl) quinoline.dihydrochloride
  • No.120 1- (4-Methoxybenzyl) -4- (2- ⁇ [4- (3-pyridyl) phenethyl] oxy ⁇ ethyl) pidazine.trihydrochloride
  • aqueous layer is extracted with 40 ml of toluene, combined with the previously separated organic layer, washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous potassium carbonate.
  • 37.87 g of 4- [2- (benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] -1-piperazinecarboxylic acid tert-butyl ester (No. l23) is obtained.
  • No.125 4- [2- (Benzo [b] thiophene-5-ylethoxy) ethyl] -1-piperidinecarboxylate tert-butyl ester
  • aqueous layer is extracted with 5 ml of ethyl acetate.
  • the extract is combined with the previously separated organic layer, washed with saturated saline, and dried over anhydrous potassium carbonate. If the solvent is distilled off under reduced pressure, ⁇ 4- [2- (2-benzo [b] thiophen-5-ylethoxy) ethyl] piperazino ⁇ (3-methoxyphenyl) methanone (No.129) 0.71 get g.

Landscapes

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Description

明細書
アルキルエーテル誘導体またはその塩並びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤 技術分野
本発明は、カルシウム拮抗作用を有するアルキルェ一テル誘導体またはその塩並 びにそれらを含有するカルシウム拮抗剤に関するものである。
技術背景
脳虚血による神経細胞障害の原因として、カルシウムの神経細胞内への過剰流入 力考えられており、 この過剰流入を抑制することにより、 神経細胞障害が抑制で きることが明らかになつている （トレンズ ' イン ' フアルマコロジカル 'サイェ ンス、 第 10卷、 第 397頁、 1989年） 。
本発明の目的は、カルシウムの神経細胞などへの過剰流入を抑制することにより、 脳卒中などの虚血性脳障害；アルツハイマー型痴呆などの神経変性疾患の進行を 抑制あるいは治療剤として有効な医薬品を提供することにあり、 さらに、 高血圧 症、 不整脈などの循環器疾患； うつ病などの精神疾患、 てんかん、 痙攣、 疼痛な どの治療剤として有効な医薬品を提供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決することを目的として鋭意研究を行った結果、 下 記の一般式 [ 1 ]
R1— CH-f cH2 -0- CH2)-R3 Γ11
I 、 ,m n
R2
「式中、 R 1は、 置換されていてもよいァリールまたは複素環式基を ； R 2は、 水素原子またはヒドロキシル基を； R 3は、 次式
R5
(式中、 R 4は、 置換されていてもよい環状アミノ基を ； R 5は、 置換されてい てもよいアルキル基を； または R 4、 R 5およびそれら力結合する窒素原子と一 緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。 ） で表わされ る基または環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6員複素環式基を ： m は、 1〜 5の整数を ； 11は、 2〜6の整数を、 それぞれ示す。 」
で表わされるアルキルェ一テル誘導体またはその塩が、 優れたカルシウム拮抗作 用を有することを見出し、 本発明を完成するに至った。
以下、 本発明について詳述する。
本明細書において、 特に断らない限り、 各用語は、 次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を ； アル キル基とは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 t ert-ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチルおよびォクチル基などの直鎖状または 分岐鎖状の C 1—12アルキル基を ；低級アルキル基とは、 メチル、 ェチル、 プロ ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 tert-ブチル、 ペンチルおよびへキシル 基などの直鎖状または分岐鎖状の C 1一 6アルキル基を ； アルコキシ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 tert -ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシおよびォクチルォ キシ基などの直鎖状または分岐鎖状の C 1一 アルキルォキシ基；低級アルコキ シ基とは、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソ ブトキシ、 tert-ブトキシ、ペンチルォキシおよびへキシルォキシ基などの直鎖状ま たは分岐鎖状の C 1— 6アルキルォキシ基； アルケニル基とは、 ビニル、 プロべ ニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニルおよびォクテュルなどの
C 2—12アルケニル基を ；低級アルケニル基とは、 ビニル、 プロぺニル、 ブテニ ル、 ペンテニルおよびへキセニルなどの C 2 - 6アルケニル基を ； アルケニルォ キシ基とは、 ビニルォキシ、 プロぺニルォキシ、 ブテニルォキシ、 ペンテニルォ キシ、 へキセニルォキシ、 ヘプテニルォキシおよびォクテニルォキシ基などの C 2—12アルケニルォキシ基を ；低級アルケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ、 プ ロぺニルォキシ、 ブテニルォキシ、 ペンテニルォキシおよびへキセニルォキシ基 などの C 2 - 6アルケニルォキシ基を；シクロアルキル基とは、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチルおよびシクロへキシル基を；アルキルチオ基とは、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソ ブチルチオ、 tert-ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオおよび ォクチルチオなどの C 1—12アルキルチオ基を ；低級アルキルチオ基とは、 メチ ルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチ ルチオ、 tert-ブチルチオ、ペンチルチオおよびへキシルチオなどの C 1一 6アルキ ルチオ基を ； ァリール基とは、 フエニル、 ナフチル、 インダニルおよびインデニ ル基を ； ァリールォキシ基とは、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ、 インダニル ォキシおよびィンデニルォキシ基を；アル低級アルキル基とは、ベンジル、ジフエ ニルメチルおよびフエネチル基などのアル C 1一 6アルキル基を ； アル低級アル ケニル基とは、 シンナミル基などのアル C 2— 6アルケニル基を ； アル低級アル コキシ基とは、 フエニルメチルォキシおよびナフチルメチルォキシ基などのアル C 1 - 6アルコキシ基を ； アル低級アルキルチオ基とは、 フエ二ルメチルチオお よびナフチルメチルチオ基などのアル C 1一 6アルキルチオ基を ；低級アルキレ ンジォキシ基とは、 メチレンジォキシおよびエチレンジォキシ基などの C 1 - 6 アルキレンジォキシ基を ；低級ァシル基とは、 ホルミル、 ァセチルおよびェチル カルボニル基などの C 1—6ァシル基を ； ァロイル基とは、 ベンゾィルおよびナ フチルカルボニル基などのァリールカルボ二ル基を ； アル低級アルケノィル基と は、 シンナモイル基などのアル C 2— 6アルケノィル基を ；低級アルキルスルホ ニル基とは、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 n-プロピルスルホニル、 ィ ソプロピルスルホニル、 n-ブチルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 sec-ブチル スルホニル、 te -ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどの C 1一 6アル キルスルホ二ル基を ； ァリールスルホニル基とは、 フエニルスルホニル、 P-トル エンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを ；低級アルキルスルホニルォ キシ基とは、 メチルスルホニルォキシ、 ェチルスルホニルォキシ、 n-プロピルス ルホニルォキシ、 イソプロピルスルホニルォキシ、 n-ブチルスルホニルォキシ、 ィソブチルスルホニルォキシ、 sec-ブチルスルホニルォキシ、 tert-ブチルスルホニ ルォキシまたはペンチルスルホニルォキシなどの C 1― 6アルキルスルホニルォ キシ基を ； ァリ—ルスルホニルォキシ基とは、 フエニルスルホニルォキシ、 P-ト ルエンスルホニルォキシおよびナフチルスルホニルォキシ基などを ； アル低級ァ ルキルスルホニル基とは、 ベンジルスルホニルなどのアル C 1一 6アルキルスル ホニル基を ；低級アルキルスルホニルァミノ基とは、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ、 プロピルスルホニルァミノなどの C 1— 6アルキルス ルホニルァミノ基を ；ァリ一ルスルホニルァミノ基とは、 フエニルスルホニルァ ミノ、 P-トルエンスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノ基などを ； 環状アミノ基とは、 ピロジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ホモピペラジニ ル、 ホモピベリジニル、 モルホリル、 チオモルホリル、 テトラヒ ドロキノリニル、 テトラヒ ドロイソキノリル、 キヌクリジニルおよびィ ミダゾリニルなどの該環を 形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、 さらに一つ以上の酸素原子 または硫黄原子を含んでもょレ、 5員、 6員もしくは 7員環、縮合環または架橋環の環 状ァミノ基を； また複素環式基とは、 上記した環状アミノ基並びに、 ピロリル、 イ ミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジル、 キノリル、 キノリジニル、 チアゾリル、 テトラゾリル、 チアジアゾリル、 ピロリニル、 ビラゾリニル、 ビラ ゾリジニル、 プリニル、 フリル、 チェニル、 ベンゾチェニル、 ピラニル、 イソべ ンゾフラニル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 ベンゾフラニル、 イン ドリル、 ベンズィミダゾリル、 ベンゾォキサゾリル、 ベンゾィソォキサゾリル、 ベンゾチ ァゾリル、 キノキサリル、 ジヒ ドロキノキサリル、 2， 3—ジヒ ドロべンゾチェ二 ル、 2， 3—ジヒ ドロべンゾピロリル、 2， 3— 4 H— 1 —チアナフチル、 2， 3— ジヒ ドロベンゾフラニル、 ベンゾ [b]ジォキサニル、 イミダゾ [2，3-a]ピリジル、 ベ ンゾ [b]ピペラジニル、 クロメニル、 イソチアゾリル、 イソォキサゾリル、 ォキサ ジァゾリル、 ピリダジニル、 イソインドリル、 イソキノリル、 1 , 3—ベンゾジォ キソニルおよび 1， 4—ベンゾジォキサニル基などの該環を形成する異項原子と して一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、 窒素、 酸素もし くは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を 5員もしくは 6員環、 縮合環または架橋環の複素環式基を;含窒素飽和 6員複素環式基とは、 ピペリジニ ル、 ピペラジニル、 ペルヒ ドロピリ ミジニル、 ペルヒ ドロピリダジニルなどの異 項原子として窒素原子を含む飽和の 6員複素環式基を ；複素環式カルボニル基と は、 ピルジルカルボニルおよび 1， 3—ベンゾジォキソニルカルボニルなどの複素 環式一 C〇一基を ；複素環式スルホニル基とは、 イソキノリルスルホニルなどの 複素環式一 S 0 2—基を意味する。
R 1におけるァリールまたは複素環式基は、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アル キル基、 ァリール基、 アル低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アル低級アルコ キシ基、 ァリールォキシ基、 力ルバモイルォキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級 アルケニル基、 低級アルケニルォキシ基、 アル低級アルキルチオ基、 アル低級ァ ルキルスルホニル基、 ァリ一ルスルホニル基、低級アルキルスルホニルァミノ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基もしくは保護されていてもよいァミノ基、 保護され ていてもよいヒドロキシル基、 ニトロ基、 複素環式基、 ォキソ基および低級アル キレンジォキシ基などから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
R4の環状アミノ基、 R 4および R 5力5'結合する窒素原子と一緒になつて形成さ れる環状アミノ基、 R 3における環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6 員複素環式は、 ハロゲン原子、 アミノ基、 低級アルキル基、 ァリール基、 アル低 級アルキル基、 アル低級アルケニル基、 ァロイル基、 アル低級アルケノィル基、 複素環式基、 複素環式カルボニル基および複素環式スルホニル基などから選ばれ る一つ以上の基で置換されていてもよい。
また、上記の R 1 , R 3における環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6 員複素環式基、 R4の環状アミノ基、 R 4および R 5力'結合する窒素原子と一緒に なって形成される環状アミノ基における置換基は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 保 護されていてもよいヒドロキシル基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 保 護されていてもよいアミノ基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 低級ァシル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 アル 低級アルキル基などから選ばれる一つ以上の基でさらに置換されていてもよい。 カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得る すべての基を含み、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 1 , 1— ジメチルプロピル、 ブチルおよび te -ブチルなどの低級アルキル基；フエニルおよ びナフチルなどのァリール基；ベンジル、 ジフエニルメチル、 トリチル、 P-ニト 口ベンジル、 P-メ トキシベンジルおよびビス (P-メ トキシフエニル）メチルなどのァ ル低級アルキル基；ァセチルメチル、 ベンゾィルメチル、 P-ニトロべンゾィルメ チル、 P-ブロモベンゾィルメチルおよび P-メタンスルホニルベンゾィルメチルなど のァシルー低級アルキル基； 2—テトラ匕ドロビラニルおよび 2—テトラヒドロ フラニルなどの含酸素複素環式基； 2 , 2， 2—トリクロロェチルなどのハロゲノ一 低級アルキル基； 2—(トリメチルシリル)ェチルなどの低級アルキルシリル一低級 アルキル基；ァセトキシメチル、 プロピオニルォキシメチルおよびビバロイルォ キシメチルなどのァシルォキシ一低級アルキル基； フタルイミ ドメチルおよびス クシンイミ ドメチルなどの含窒素複素環式一低級アルキル基； シクロへキシルな どのシクロアルキル基； メ トキシメチル、 メ トキシエトキシメチルおよび 2—(ト リメチルシリル)ェトキシメチルなどの低級アルコキシ一低級ァルキル基；ベンジ ルォキシメチルなどのアル一低級アルコキシ一低級アルキル基； メチルチオメチ ルおよび 2—メチルチオェチルなどの低級アルキルチオ一低級アルキル基； フエ 二ルチオメチルなどのァリ一ルチオ一低級アルキル基； 1 , 1—ジメチル一 2—プ ロぺニル、 3—メチルー 3—ブテニルおよびァリルなどの低級アルケニル基；並 びにトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジェチル イソプロピルシリル、 te -ブチルジメチルシリル、 tert-ブチルジフエ二ルシリル、 ジフエ二ルメチルシリルおよび tert-ブチルメ トキシフエニルシリルなどの置換シ リル基などが挙げられる。
ヒ ドロキシル保護基としては、通常のヒ ドロキシル基の保護基として使用し得る すべての基を含み、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル、 4—ニトロベンジルォ キシカルボニル、 4 _ブロモベンジルォキシカルボニル、 4ーメ トキシベンジル ォキシカルボニル、 3， 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル、 メ トキシカル ボニル、 エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニル、 1，1—ジメチルプロボ キシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル， イソブチルォキシカルボニル、 ジ フエニルメ トキシカルボニル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2 , 2， 2—トリブロモェトキシカルボニル、 2— (トリメチルシリル)ェトキシカルボニル、 2— (フエニルスルホニル）エトキシカルボニル、 2— (トリフエニルホスホニォ）ェ トキシカルボニル、 2—フルフリルォキシカルボニル、 1—ァダマンチルォキシ カルボニル、 ビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル、 S—ベンジル チォカルボニル、 4一エトキシ一 1—ナフチルォキシカルボニル、 8—キノリル ォキシカルボニル、 ァセチル、 ホルミル、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 メ トキシァセチル、 フエノキシァ セチル、 ピバロィルおよびベンゾィルなどのァシル基； メチル、 tert-ブチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチルおよび 2—トリメチルシリルェチルなどの低級アルキ ル基； ァリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、 P-メ トキシベンジル、 3， 4一 ジメ トキシベンジル、 ジフエニルメチルおよびトリチルなどのアル一低級アルキ ル基； テトラヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロビラニルおよびテトラヒ ドロチォビラ ニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 ベンジルォキシメチル、 2—メ トキシェトキシメチル、 2， 2 , 2—トリクロ口エト キシメチル、 2— (トリメチルシリル）エトキシメチル、 1—エトキシェチルおよび 1—メチル一 1—メ トキシェチルなどの低級アルコキシ一および低級アルキルチ ォ一低級アルキル基； メタンスルホニルおよび P-トルエンスルホニルなどの低級 アルキル一およびァリ一ルースルホニル基；並びにトリメチルシリル、 トリエチ ルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジェチルイソプロビルシリル、 tert-ブチルジ メチルシリル、 tert-ブチルジフエ二ルシリル、 ジフエ二ルメチルシリルおよび tert- ブチルメ トキシフエ二ルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、通常のァミノ保護基として使用し得るすべての基を 含み、 例えば、 トリクロ口エトキシカルボニル、 トリブロモエトキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニル、 P-二ト口べンジルォキシカルボニル、 0-ブロモベンジ ルォキシカルボニル、 （モノー、 ジー、 トリー）クロロアセチル、 トリフルォロァセ チル、 フエ二ルァセチル、 ホルミル、 ァセチル、 ベンゾィル、 tert-アミルォキシカ ルボニル、 tert-ブトキシカルボニル、 P-メ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4ージメ トキシベンジルォキシカルボニル、 4—(フエニルァゾ)ベンジルォキシカ ルボニル、 2—フルフリルォキシカルボニル、 ジフエニルメ トキシカルボニル、 1 , 1ージメチルプロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 フタロイル、 スクシニル、 ァラニル、 ロイシル、 1—ァダマンチルォキシカルボニルおよび 8 —キノリルォキシカルボニルなどのァシル基；ベンジル、 ジフエ二ルメチルおよ びトリチルなどのアル低級アルキル基； 2—二トロフエ二ルチオおよび 2 , 4—ジ 二トロフエ二ルチオなどのァリールチオ基； メタンスルホニルおよび P-トルェン スルホニルなどのアルキル一もしくはァリ一ルースルホニル基； Ν, Ν—ジメチル アミノメチレンなどのジ一低級アルキルァミノ一低級ァルキリデン基；ベンジリ デン、 2—ヒ ドロキシベンジリデン、 2—ヒ ドロキシー 5—クロ口べンジリデン および 2—ヒ ドロキシ一 1 一ナフチルメチレンなどのアル一低級アルキリデン 基； 3—ヒ ドロキシー 4—ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン 基； シクロへキシリデン、 2—エトキシカルボニルシクロへキシリデン、 2—ェ トキシカルボニルシクロペンチリデン、 2—ァセチルシクロへキシリデンおよび 3， 3—ジメチル一 5—ォキシシクロへキシリデンなどのシクロアルキリデン 基； ジフエニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジァリール一もし くはジアル一低級アルキルホスホリル基； 5—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1， 3 一ジォキソ一ル一 4ーィルーメチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにト リメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
一般式 [ 1 ]の化合物の塩としては、 通常知られているアミノ基などの塩基性基ま たはヒ ドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げること 力できる。 塩基性基における塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸および硫酸 などの鉱酸との塩；ギ酸、 酢酸、 クェン酸、 シユウ酸、 フマル酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 トリクロ口酢酸およびトリフルォロ酢酸な どの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 P- トルエンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などの スルホン酸との塩を、 また、 酸性基における塩としては、 例えば、 ナトリウムお よびカリウムなどのアルカリ金属との塩； カルシウムおよびマグネシゥムなどの アル力リ土類金属との塩； アンモニゥム塩；並びにトリメチルァミン、 トリェチ ルァミン、 トリブチルァミ ン、 ピリジン、 N，N—ジメチルァニリン、 N _メチル ピぺリジン、 N—メチルモルホリン、 ジェチルァミ ン、 ジシクロへキシルァミン、 プロ力イン、 ジベンジルァミン、 N—ベンジルー/?—フエネチルァミン、 1—ェ フエナミンおよび Ν, Ν'—ジベンジルエチレンジアミ ンなどの含窒素有機塩基と の塩などを挙げることができる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩力 ί挙げられる c 一般式 [ 1 ]のアルキルエーテル誘導体またはその塩において、 異性体 （例えば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） 力存在する場合、 本発明は、 そ れらすべての異性体を包含し、 また水和物、 溶媒和物およびすベての結晶形を包 含するものである。
本発明化合物の代表的化合物としては、 例えば、 以下の表 1〜表 1 0に例示した 化合物が挙げられる。
【表 1】
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2-naphthyl H 1 5 (E)-3-phenyl-2-propenyl
2-naphthyl H 6 phenyl
2-naphthyl H 6 benzhydryl
2-naphthyl H 6 4-methoxybenzyl
2-naphthyl H ！ 6 (E)-3-phenyl-2-propenyl
2-naphthyl H 2 2 phenyl
2-naphthyl H 2 2 benzhydryl
2-naphthyl H 2 2 4-methoxybenzyl
2-naphthyl H 2 2 (E)-3-phenyl-2-propenyI
2-naphthyl H 4 2 phenyl
2-naphthyl H 4 2 benzhydryl
2-naphthyl H 4 2 4-methoxybenzyl
2-naphthyl H 4 2 (E)-3-phenyl-2-propenyI 2-naphthyl OH 1 2 phenyl
2-naphthyl OH 1 2 benzhydryl
2-naphthyl OH 1 2 4-methoxybenzyl
2-naphthyl OH 1 2 (E)-3-phenyl-2-propenyl
1 -naphthyl H 1 2 phenyl
1 -naphthyl H 1 2 benzhydryl
1 -naphthyl H 1 2 4-methoxybenzyl
1 -naphthyl H 1 2 (E)-3-phenyl-2-propenyl
2，3-dihydro-lH-5- indenyl H 1 2 phenyl
2,3-dihydro-lH-5- indenyl H 1 2 benzhydryl
2,3-dihydro- lH-S- indenyl H 1 2 4-methoxybenzyl
S-dihydro-lH-S- indenyl H 1 2 (E)-3 -phenyl-2-propenyl phenyl H 1 2 benzhydryl
phenyl H 1 2 4-methoxybenzyl phenyl H 1 2 (E)-3-phenyl-2-propenyl l9i6fcv32ιε/66 OAV一
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phenyl H 1 2 Et 4-methoxybenzyl
phenyl H 1 2 Et (E)-3-phenyI-2-propenyl
次に、 一般式 [1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法について説明 する。
一般式 [1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれ らを適宜組み合わせることによって、 例えば、 以下に示す製造法によって製造で きる。
製造
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製造法 2
HN R4【5】 R 、R5 R1— CH-fCH2 o-fCH2VcO
R1— CH-(CH2 0-(CH2 C00H 、 m V ノ n-1 ヽ R5
、 ノ"1 、 ノ 1
[6]
[4]
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[1a] 製造法 3
R1—
Figure imgf000031_0003
[7】 [1a]
「式中、 R R2、 R 3、 R4、 R 5、 mおよび nは、 前記したと同様の意味 を有し ； R 2 bは、 水素原子または保護されたヒ ドロキシル基を ； X 1および X 2は、 脱離基を、 それぞれ示す。 」
脱離基としては、 例えば、 ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルォキシ基およ びァリ一ルスルホニルォキシ基などが挙げられる。
一般式 [ 1 a ]の化合物の塩としては、 一般式 [ 1 ]の化合物の塩で述べたと同様な 塩力 ^挙げられる。
次いで、 各工程について説明する
製造法 1
塩基の存在下、 一般式 [ 2 ]の化合物を一般式 [ 3 ]の化合物と反応させ、 さらに、 所望により、 ヒドロキシ保護基を脱離することによって、一般式 [ 1 ]の化合物を製 造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 テトラへドロン . レターズ (Tetrahedron. Letters)第 38巻、 第 3251—3254頁 (1975年)および新実験化学講座、 第 14卷、 [1]、 日本 化学会編、第 567— 611頁 (1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実 施すればよい。
塩基としては、 例えば、 水素化ナトリゥム、 水酸化ナトリウム、水酸化力リウム および tert-ブトキシカリウムなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、 例えば、 塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テ トラヒドロフランおよびジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド 類； N，N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；並びに水など力挙げられ、 こ れらの溶媒は、 混合して使用してもよい。
この反応は、 触媒の存在下または非存在下で行うことができる。
使用される触媒としては、通常知られている 4級アンモニゥム塩の相間移動触媒 力 ?用いられる力5'、 好ましくは、 硫酸水素テトラ- n-プチルアンモニゥムおよび臭化 テトラ -n-ブチルアンモニゥムなどが挙げられる。
この反応において、 一般式 [ 3】の化合物および塩基の使用量は、 一般式 [ 2 ]の化 合物に対して、 それぞれ、 等モル以上用いればよく、 好ましくは、 1〜20倍モルで ある。 触媒の量は、 0.0 0.30倍モルである。 この反応は通常、 — 50〜200で、 好ましくは、 0〜150でで、 10分〜 20時間実施す ればよい。
反応後、 必要に応じて、 ヒドロキシ保護基を自体公知の方法で脱離すればよい。 製造法 2
( 1 )一般式 [ 4 ]の化合物またはその反応性誘導体に、 一般式 [ 5 ]の化合物を反応さ せることにより、 一般式 [ 6 ]の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 22巻、 日本化学会編、 第 137— 173頁 (1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよ レ、。
反応性誘導体としては、 例えば、 酸ハロゲン化物、 酸無水物、活性化ァミ ドおよ び活性化工ステルなどが挙げられる。
一般式 [ 4 ]の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、 縮合剤の存在下に反応を行 うのが好ましい。
縮合剤としては、 例えば、 N，N—ジシクロへキシルカルポジイミ ドなどの N，N 一ジアルキルカルボジイミ ド類；塩化チォニルなどのハロゲン化剤； クロロギ酸 ェチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類； カルボ二ルジィミダゾ一 ルなどの活性化ァミ ド化剤；並びにジフエ二ルリン酸ァジドなどのァジド化剤な ど力 '挙げられる。
縮合剤の使用量は、 一般式 [ 4 ]の化合物に対して、 等モル以上用いればよく、 好 ましくは、 1〜5倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、例えば、水；塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類； テトラヒ ドロフランおよびジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエンお よびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ ド類； N，： N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；酢酸ェチルなどのエステル 類；ァセトンおよびメチルェチルケトンなどのケトン類；ァセトニトリルなどの 二トリル類；並びにピリジンなどのへテロ芳香族類などが挙げられ、 これらの溶 媒は、 混合して使用してもよレ、。
この反応は、 塩基の存在下に行うことができる。 塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]ゥンデクー 7—ェン (DBU)、 ピリジン、 tert-ブトキシ カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩 基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、 一般式 [ 4 ]の化合物に対して、 等モル以上用いればよく、 好ま しくは、 1〜10倍モルである。
一般式 [ 5 ]の化合物の使用量は、 一般式 [ 4 ]の化合物に対して、 等モル以上、 好 ましくは、 1〜20倍モルである。
この反応は通常、 一 50〜200° (：、 好ましくは、 — 30〜100°Cで、 10分〜 20時間実施 すればよい。
得られた一般式 [ 6 ]の化合物は、 単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
( 2 )—般式 [ 6 ]の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [la]の化合 物を製造することができる。
この還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15巻、 [11]、 日 本化学会編、 第 29-244頁 (1977年、 丸善)に記載されている方法またはそれに準じた 方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、 例えば、 塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、 エタノールおよびイソ プロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使 用してもょレ、0
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニゥ ム類；並びにジボランおよび水素化ホウ素ナトリゥムなどの水素化ホウ素類が挙 げられる。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素ジェチ ルェ一テル錯体などのルイス酸の存在下に反応を行うの力 子ましい。
還元剤の使用量は、 一般式 [ 6 ]の化合物に対して、 0.5倍モル以上用いればよく、 好ましくは、 1〜10倍モルである。 ルイス酸の使用量は、 還元剤に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、 1〜20倍モルである。
この反応は、 通常— 50〜200 、 好ましくは、 0〜1 10でで、 10分〜 20時間実施す ればよい。
製造法 3
塩基の存在下または不存在下、 一般式 [ 7 ]の化合物に、 一般式 [ 5 ]の化合物を反 応させることにより、 一般式 [la]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、 例えば、 塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベ ンゼン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒ ドロフラン およびジォキサンなどのエーテル類； メ夕ノールおよびエタノールなどのアル コール類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N，N—ジメチルホルムアミ ドなど のアミ ド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。
必要に応じて用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0〗ゥンデク一 7—ェン (DBU)、 ピリジン、 tert-ブトキシカリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウムおよび水素化ナ トリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、 一般式 [7]の化合物に対して、 等モル以上、 好ましくは、 ！〜 20 倍モルである。
また、 この反応は、 触媒の存在下に行うこともできる。
触媒としては、例えば、 ヨウ化力リウムおよびヨウ化ナトリウムなど力挙げられ る。
触媒の使用量は、 一般式 [ 7 ] の化合物に対して、 0.01〜10倍モル用いればよく、 好ましくは、 0.1〜1倍モルである。
一般式 [ 5 ]の化合物の使用量は、 一般式 [ 7 ]の化合物に対して、 等モル以上用い ればよく、 好ましくは、 1〜20倍モルである。
この反応は、 通常、 0〜 200°C、 好ましくは、 20〜150 で、 10分〜 20時間実施す ればよい。 また、上記の各製造法において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質 に応じ、 それらを溶媒として用いることができる。
上で述べた製造法において、 一般式 [2]〜[7]の化合物は、 塩として用いること もでき、 それらの塩としては、 一般式 [1]の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。 また、 一般式 [2]〜[7]の化合物において、 異性体 (例えば、 光学異性体、幾何異性 体および互変異性体など)が存在する場合、 これらすベての異性体を使用すること ができ、 また水和物、 溶媒和物およびすベての結晶形を使用することができる。 一般式 [1]、 [la]および [2 ]〜[ 7]の化合物において、 ヒドロキシル基、 アミノ基 またはカルボキシル基を有する化合物は、 予めこれらのヒドロキシル基、 ァミノ 基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、 反応後、 必要に応じて 自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
また、 一般式 [1]および [la]のアルキルエーテル誘導体またはその塩を、 例えば、 酸化反応、 還元反応、 アルキル化反応、 ハロゲン化反応、 スルホニル化反応、 置 換反応、 脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせるこ とによって、他の一般式 [ 1 ]のアルキルエーテル誘導体またはその塩に誘導するこ とができる。
このようにして得られた一般式 [1]のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、 抽出、 晶出、 蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単 離精製することができる。
次ぎに、 本発明化合物を製造するための原料である一般式 [2]、 [4]、 [7]の化合 物の製造法について説明する。
一般式 [ 2 ]の化合物は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることに よって、 例えば、 以下に示す製造法によって製造できる。 H2)-OH
ノ m
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
岡 [12b]
「式中、 R 1および mは、 前記したと同様の意味を有し； R 6は、 水素原子、 ヒ ドロキシル基または低級アルコキシ基を； R 7は、 ヒドロキシル保護基を； X 3 は、 X 1および X と同様の脱離基を ； pは、 0および 1 〜 4の整数を； qは、 0および 1〜 3の整数を、 それぞれ示す。 」
(A-1)—般式 [ 8 ]の化合物を、通常の炭素鎖延長反応に付すことにより、一般式 [ 9 ] の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 22巻、 日本化学会編、 第 54-68頁 (1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよレ、。 具体的には、 炭素鎖延長反応としては、 例えば、 ウィティッヒ (Wittig)反応、 ウイ ティ ッヒ一ホーナー (Wittig-Horner)反応などが挙げられる。
(A-2)—般式 [ 9 ]の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [2a]の化合 物を製造することができる。
この還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [11]、 日 本化学会編、 第 29-244頁 (1977年、 丸善)に記載されている方法またはそれに準じた 方法で実施すればよい。
(A-3)—般式 [ 9 ]の化合物を、通常の接触水素添加反応に付すことにより、一般式 [1 0a]の化合物を製造することができる。
この水素添加反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15巻、 [Π]、 日本化学会編、 第 333-448頁 (1977年、 丸善)に記載されている方法またはそれに準 じた方法で実施すればよい。
(Α4)別法として、 一般式 [ 8 ]の化合物を、 通常の炭素伸長反応に付すことにより、 一般式 [10a]の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 21卷、 日本化学会編、 第 124-133頁 (1992年、 丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよ レ、。 具体的には、 炭素鎖延長反応としては、 例えば、 ウィティッヒ (Wittig)反応な ど力 ί挙げられる。
(Α-5)—般式 [11a]の化合物を、 通常のシァノ化反応に付すことにより、 一般式 [1 2a]の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [ΙΠ]、 日本化 学会編、 第 1428- 1484頁 (1977年、 丸善)に記載されている方法またはそれに準じた 方法で実施すればよい。
(Α-6)—般式 [12a]の化合物を、 通常の加水分解反応、 アルコリシスによるエステル 化または水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元に付す ことにより、 一般式 [10a]の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 22卷、 日本化学会編、 第 1-83頁 (1992年、 丸善)および実験化学講座、 第 21巻、 日本化学会編、 第 72-97頁 (1
992年、 丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-7)—般式 [10a]の化合物を、 通常の還元反応に付すことにより、 一般式 [2a]の化 合物を製造することができる。
この還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [11]、 日 本化学会編、 第 29-244頁 (1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実 施すればよい。 次に、 一般式 [2b]の化合物の製造法について説明する。
(A-8)—般式 [ 8 ]の化合物を、 通常の付加反応に付すことにより、 一般式 [10b]の化 合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 22巻、 日本化学会編、 第 54-68頁 (1992年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。 具体的には、 付加反応としては、 例えば、 ェノールエステルの付加反応、 リフ才 マトスキー (Refomatsky)反応などが挙げられる。
(A-9)—般式 [ 8 ]の化合物を、 通常の付加反応に付すことにより、 一般式 [12b]の化 合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14卷、 [111]、 日本化 学会編、 第 1428-1484頁 (1977年、 丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実 施すればよい。 付加反応としては、 例えば、 シァノヒドリン化反応などが挙げら れる。
(A-10)別法として一般式 [l ib]の化合物を、通常のシァノ化反応に付すことにより、 一般式 [12b]の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 14巻、 [m]、 日本化 学会編、 第 1428-1484頁 (1977年、 丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実 施すればよい。
(A-11)—般式 [12b]の化合物を、 通常の加水分解反応、 アルコリシスによるエステ ル化または水素化ジィソプチルアルミニウムなどの金属水素化物による還元に付 すことにより、 一般式 [10b]の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、 例えば、 実験化学講座、 第 22巻、 日本化学会編、 第 1-83頁 (1992年、 丸善)および実験化学講座、第 21卷、 日本化学会編、 第 72-97項 (1
992年、 丸善)に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
(A-12)—般式 [10b]の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式 [2b]の化 合物を製造することができる。
この還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15卷、 [11]、 日 本化学会編、 第 29-244頁 (1977年、丸善)に記載の方法またはそれに準じた方法で実 施すればよい。 さらに、 一般式 [10a]の化合物の内、 R °が水素である化合物を原料として、 （Α- 1)、 （Α-3)および (Α·4)の反応を繰り返すことでより炭素鎖の長い一般式 [2a]の化合 物を製造することができる。 一般式 [10b]の化合物の内、 R 6が水素である化合物 を原料として、（A-8)、（A-10)および (A-11)の反応を繰り返すことでより炭素鎖の長 い一般式 [2b]の化合物を製造することができる。
上で述べた製造法において、 一般式 [8]、[9]、[10a]〜[12a]、[10b]〜[12b]、[2a]および [2b]の化合物に、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など） 力 ?存在する場合、 これらすベての異性体を使用することができ、 また水和物、 溶 媒和物およびすベての結晶形を使用することができる。
得られた一般式 [8]、[9]、[10a]〜[12a]、[10b]〜[12b]、[2a]および [2b]の化合物は、単離 せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
さらに、一般式 [8]、[9]、[10a]〜[12a]、[10b]〜[12b]、[2a]および [2b]の化合物において、 ヒドロキシル基、 アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、 予めこれら のヒドロキシル基、 アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護してお き、 反応後、 必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することがで きる。
一般式 [4]および [7]の化合物は、 自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせ ることによって、 例えば、 以下に示す製造法によって製造できる。
R1
Figure imgf000041_0001
[4】
X6Mg CH O CH2 X2 [17 -^CH2^-X2
R1 - CHO 】 R1— CH-^CH2^-0
OH
[8】
[7a]
「式中、 R 1、 R 2、 R 2 b、 X 2、 mおよび nは、 前記したと同様の意味を有 し； R 8は、 低級アルコキシ基、 置換されていてもよいァミノまたは環状ァミノ 基を ； X 4、 X 5および X 6は、 ハロゲン原子を； rは、 1〜 5の整数を、 それ ぞれ示す。 」
(B-1)—般式 [2]の化合物を一般式 [13]の化合物と反応させ、 さらに、 所望により、 ヒドロキシ保護基を脱離することにより、 一般式 [7]の化合物を製造することがで きる。
この反応は、 製造法 1と同様の方法で実施すればよい。
(B-2)—般式 [2]の化合物に一般式 [14]の化合物を、 塩基の存在下または不存在下で 反応させ、 さらに、 所望により、 ヒドロキシ保護基を脱離することにより、 一般 式 [15]の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、 例えば、 塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド 類； N，N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；酢酸ェチルなどのエステル 類；ァセトニトリルなどの二トリル類；並びに tert-ブタノ一ルなどの 3級アルコ一 ル類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。
また、 必要に応じて用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 1，8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデク -7-ェン（DBU)、 ピ リジン、 tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リウムおよび水素化ナト リウムなどの有機または無機塩基力 f挙げられる。
一般式 [14]の化合物および塩基の使用量は、 一般式 [2]の化合物に対して、 それぞ れ、 等モル以上、 好ましくは、 1〜20倍モルである。
この反応は、 通常、 一 10〜150 、 好ましくは、 0〜50°Cで、 10分〜 20時間実施す ればよい。
(B-3)—般式 [15]の化合物を、 通常のエステルもしくはアミ ドの加水分解反応に付 すことにより、 一般式 [4]の化合物を製造することができる。
この反応は、 自体公知の方法、例えば、プロテクティブ ·グループス 'オーガニッ ク 'シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis), [セォドラ 'ダブリュー ' グリ一ン (Theodra W.Green)(1981年)、 ジョン ' ウィ リー ' アンド ·サンズ ' イン コーポレテツ ド (John Wiley & Sons. In )]に記載されている方法またはそれに準 じた方法で実施すればよい。
(B-4)—般式 [4]の化合物または一般式 [15]の化合物を、 通常の還元反応に付すこと により、 一般式 [16]の化合物を製造することができる。
この還元反応は、 自体公知の方法、 例えば、 新実験化学講座、 第 15巻、 第 26-244 頁 （1977年、 丸善） に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すれば よい。
(B-5)—般式 [16]の化合物に、 ハロゲン化剤またはスルホ二ル化剤を、 塩基の存在 下または不存在下で反応させることにより、 一般式 [7]の化合物を製造することが できる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、 例えば、 塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類； テ トラヒ ドロフランおよびジォキサンなどのエーテル類；ベンゼン、 トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ ド 類； N，N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類；酢酸ェチルなどのエステル 類；並びにァセトニトリルなどの二トリル類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用してもよい。
また、 必要に応じて用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミン、 1，8—ジァザビシクロ [5.4.0]ゥンデク -7-ェン（DBU)、 ピ リジン、 tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウムおよび水素化ナト リウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、 例えば、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リン、三塩化リン、 五塩化リンおよび塩化チォニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤としては、 例えば、 メタンスルホニルクロリ ドおよび p.トルエン スルホニルクロリ ドなどが挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホ二ル化剤および塩基の使用量は、 一般式 [ 16]の化合物 に対して、 それぞれ、 等モル以上用いればよく、 好ましくは、 1〜2倍モルである。 この反応は、 通常、 一 50〜200° (：、 好ましくは、 0〜50°Cで、 10分〜 30時間実施す ればよい。
(B-6)—般式 [8]の化合物に一般式 [17]の化合物を反応させることにより、一般式 [7a] の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよ く、例えば、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフランおよびジォキサンなどのェ一 テル類；並びにベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、 これらの溶媒は、 混合して使用しもよい。
一般式 [17]の化合物の使用量は、 一般式 [8]の化合物に対して、 0.8〜100倍モル用 いればよく、 好ましくは、 0.8〜10倍モルである。
この反応は通常、 一 78〜100°C、 好ましくは、 — 78〜50°Cで、 5分間〜 24時間実施 すればよい。
一般式 [17]の化合物は、 自体公知の方法、 例えば、 ブレティ ン · ド · ラ · ソシェ テ - シミク ' ド · フランセ （Bull.So Chim.Fr.) 、 1967(5)、 第 1533〜1540頁に記 載されている方法で製造することができる。 一般式 [2]、 [4]、 [7]、 [7a], [8]、 [15] および [16]の化合物において、 ヒドロキシ ル基、 アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、 予めこれらのヒ ドロキ シル基、 アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、 必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
上に述べた製造法における、 一般式 [2]、 [4]、 [7]、 [7a], [8]、 [15] および [16]の 化合物において、異性体 (例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など） が存在する場合、 これらすベての異性体を使用することができ、 また水和物、 溶 媒和物およびすベての結晶形を使用することができる。
また、 一般式 [2]、 [4]、 [7〗、 [7a], [8]、 [15] および [16]の化合物は、 単離せずに そのまま次の反応に用いてもよい。
本発明化合物は、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 崩壊抑制剤、 固結 ·付着防止剤、 滑 沢剤、 吸収 ·吸着担体、 溶剤、 増量剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 懸濁化 剤、 増粘剤、 被覆剤、 吸収促進剤、 ゲル化 ·凝固促進剤、 光安定化剤、 保存剤、 防湿剤、 乳化 ·懸濁 ·分散安定化剤、 着色防止剤、 脱酸素 ·酸化防止剤、 矯味 · 矯臭剤、 着色剤、 起泡剤、 消泡剤、 無痛化剤、 帯電防止剤、 緩衝 · ρΗ調節剤など の各種医薬品添加物を配合して、 経口剤 （錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 細 粒剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 シロップ剤など） 、 注射剤、 坐剤、 外用剤 （軟 膏剤、 貼付剤など） 、 エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記各種薬剤は、 通常の方法により製剤化される。
錠剤、 散剤、 顆粒剤などの経口用固形製剤は、 例えば、 乳糖、 白糖、 塩化ナトリ ゥム、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 無水 第二リン酸カルシウム、 部分アルファ化デンプン、 コーンスターチおよびアルギ ン酸などの賦形剤；単シロップ、 ブドゥ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 ポリ ビニルアルコール、 ポリビニルエーテル、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシメ チルセルロース、 セラック、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アルギン酸 ナトリウム、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒ ドロキシ プロピルセルロース、 水およびエタノールなどの結合剤 ；乾燥デンプン、 アルギ ン酸、 かんてん末、 デンプン、 架橋ポリビニルピロリ ドン、 架橋カルボキシメチ ルセルロ一スナトリウム、 カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプ ングリコール酸ナトリゥムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、 ステアリン酸、 力力ォバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケィ酸アルミニウム、 リン酸 水素カルシウム、 酸化マグネシウム、 タルクおよび無水ケィ酸などの固結防止 - 付着防止剤； カルナパロウ、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸マグ ネシゥム、 硬化油、 硬化植物油誘導体、 胡麻油、 サラシミツロウ、 酸化チタン、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステア リン酸マグネシウム、 タルク、 リン酸水素カルシウム、 ラウリル硫酸ナトリウム およびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第 4級アンモニゥム塩、 ラウリル硫 酸ナトリウム、 尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ素、 メタケイ酸アルミ ン酸マグネシ ゥムおよびコロイ ド状ケィ酸などの吸収 .吸着担体などの固形製剤化用医薬用添 加物を用い、 常法に従い調製すればよい。 さらに錠剤は、 必要に応じ、 通常の剤 皮を施した錠剤、 例えば、 糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 胃溶性被覆錠、 腸溶性被覆 錠および水溶性フイルムコ一ティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品添加物と混合し、硬質ゼラチンカブ セルおよび軟質力プセルなどに充填して調製される。
また、 溶剤、 増量剤、 等張化剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 増粘剤などの 上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、 常法に従い調製して、 水性または油 性の懸濁液、 溶液、 シ口ップぉよびェリキシル剤とすることもできる。
坐剤は、 例えば、 ポリエチレングリコール、 カカオ脂、 ラノリン、 高級アルコ一 ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライ ドおよびゥィテツ プゾ一ルなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
注射剤は、 例えば、 水、 エチルアルコール、 マクロゴール、 プロピレングリコー ル、 クェン酸、 酢酸、 リン酸、 乳酸、 乳酸ナトリウム、 硫酸および水酸化ナトリ ゥムなどの希釈剤 ； クェン酸ナトリゥム、 酢酸ナトリウムおよびリ ン酸ナトリウ ムなどの pH調整剤および緩衝剤； ピ口亜硫酸ナトリウム、 エチレンジァミン四酢 酸、 チォグリコール酸およびチォ乳酸などの安定化剤；食塩、 ブドウ糖、 マンニ トールおよびグリセリンなどの等張化剤； カルボキシメチルセルロースナトリウ ム、 プロピレングリコール、 安息香酸ナトリウム、 安息香酸べンジル、 ウレタン、 エタノールァミンおよびグリセリンなどの溶解補助剤； グルコン酸カルシウム、 クロロブタノ一ル、 ブドウ糖およびベンジルアルコールなどの無痛化剤；並びに 局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、 常法に従い調製すればよ い。
ペースト、 クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、 例えば、 白色ワセリン、 ポリエ チレン、 ノ、。ラフィン、 グリセリン、 セルロース誘導体、 ポリエチレングリコール、 シリコンおよびベン トナイ トなどの基剤；パラォキシ安息香酸メチル、 パラォキ シ安息香酸ェチルおよびパラォキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿 潤剤などの医薬品添加物を用い、 常法により混合、 製剤化すればよい。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリ—ム、ゲルまたはべ一 ス トなどを常法により塗布すればよい。 支持体としては、 綿、 スフおよび化学繊 維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、 ポリエチレンおよびポリウレタ ンなどのフィルムまたは発泡体シ一ト力5'使用できる。
上記製剤の投与方法は、 特に限定されない力'、 製剤の形態、 患者の年齢、性別そ の他の条件、 患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 疾患の形態、 その 他の条件などに応じて適宜選択される力 ?、通常成人に対して 1日 0.1〜500mgを 1回 力 ら数回に分割して投与すればよい。
次に、 本発明の代表的化合物の薬理作用について述べる。
[カルシウム拮抗作用]
薬理試験： シナブトゾームカルシウム流入抑制作用
シナブトゾームカルシウム流入抑制作用の測定を、 ザ 'ジャーナル 'ォブ 'フィ ジォロジ一 (J.Physiol.)、 第 387卷、 第 415-423頁 (1987年）に記載の D.A.Nachshenらの 方法に準じて行った。
雄性ウィスターラッ トを断頭し、 大脳皮質を取り出す。以下の操作は、氷冷下で 行った。 テフロン一ガラスホモジナイザ一で 0.32Mショ糖液 (5mM HEPES pH7.4、 0.1 mM EDTAを含む)で 16ストロークホモジナイズする。 ホモジネ一トを lOOOX g で 20分間遠心分離し、得られた上清を 12000 X gで 20分間遠心分離する。沈査を 8.5% Percoll (フアルマシァ社）を含む 0.32Mショ糖液で脳重量 lg当たり 3mlとなるように 再懸濁する。 10%Percollと 16%Percollを重層し、 その上に再懸濁液をのせる。 1800 OX gで 20分間遠心分離する。 10%Percollと 16%Percollの界面のシナプトゾーム層を 採取する。 10倍量の NaCl緩衝液 (145nM NaCK 5mM KC1、 3mM MgCl 2、 lOmM glucose, 0.00 ImM DTPA、 lOmM HEPES pH7.4)で希釈し、 15000 Xgで 20分間遠心 分離する。 得られた沈査をローリ一法でタンパク定量し、 800 g/mlとなるように NaCl緩衝液を力 Πえる。 0.2mM Ca 2 τを含む NaCl緩衝液と 1： 1で混和し、 この中に F ura2-AMを最終濃度 となるように加え、 30でで 30分間加温振盪する。ついで、 室温で未取り込みの Fura2-AMを NaCl緩衝液で洗浄除丟し、 タンパク量 200 μ g/ml となるよう沈査を NaCl緩衝液で再懸濁し、 シナプトゾ一ム標品とする。 30でに加 温した NaCl緩衝液 2mlに試験化合物を最終濃度 10— 5 Mとなるように加え、 5分間 インキュベーションする。 CaCl 2 (最終濃度 ImM)およびシナプトゾ一ム標品 100 μ
1を加え、 KCIを最終濃度 50mMとなるように添加したときの Fura2-AMの蛍光 (励起 波長 340および 380nm、 蛍光波長 51 Onm)量の変化を経時的に測定する。 蛍光値の変 化から、 KC1添加によるシナブトゾーム内に流入したカルシウム量を算出する。 なお、細胞内カルシウム濃度を以下の式で求め、試験化合物未添加のカルシウム 流入量を対照として、 阻害率を算出した。
Fmin( A 1) Fmax( A 1) F( A 1)
Rmin = Rmax = R =
Fmin( A 2) Fmax( A 2) F( A 2)
R - Rmin Fmin( λ 2)
濃度 C = K X X
Rmax - R Fmax( λ 2) F( A 1)： 340nmの蛍光強度
F( A 2)： 380nmの蛍光強度
K： Fura2-AMの解離定数 224
結果を表 A〜B示す。
【表 A】 化合物番号 10·5Μでの阻害率(％) 化合物番号 10-5Mでの阻害率 (％)
94.9 2 47.6
86.9 4 47.4
85.7 75.5
8 93.9 9 98.9
13 39.3 14 94.3
15 71.1 16 54.7
19 29.8 21 50.8
25 39.2 26 53.7
27 93.5 35 97.9
36 91 .7 37 51.7
38 91.1 39 65.1
40 64.3 41 99.7
42 71.7 43 74.3
44 51.2 45 67.1
46 24.3 47 94.7
48 94.7 49 86.1
50 71.0 51 79.6
52 96.2 53 96.6
55 35.6
【表 B】
化合物番号 10·5Μでの阻害率 (％) 化合物番号 10·5Μでの阻害率 (％)
56 94.6 59 54.1
60 64.0 61 50.2 63 53.9 66 58.2
67 83.0 68 41.4
69 82.7 70 62.4
71 38.4 72 96.5
73 70.9 74 40.4
76 36.9 90 21.4
93 100 94 87.6
95 77.4 96 82.4
1 14 53.8 1 15 81.4
1 18 88.3 121 77.9
122 80.9 140 24.4
142 52.9 143 36.0
144 52.5 146 42.1
147 71.1 151 73.1
152 87.6 153 75.3
154 39.2 155 42.0
156 60.4 157 48.9
158 85.2 159 47.2 発明を実施するための最良の方法
次に本発明を実施例および製剤例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定さ れるものではない。
なお、 溶離液における混合比は、 すべて容量比であり、 また、 カラムクロマトグ ラフィーにおける担体は、 シリカゲル 60、 No.7733 (メルク社製） および B.W.シ リカゲル、 BW-127ZH (富士シリシァ化学社製） を用いた。
また、 表中の各記号は、 以下の意味を有する。
M e ： メチル、 E t ：ェチル、 i P r ： ィソプロピル、 P h ： フエニル 実施例 1 (1)
ベンゾ [b]チォフェン- 5-カルボアルデヒ ド 15gをテトラヒ ドロフラン 150mlに溶解 し、 ー30 で 1.6Mの 2-クロ口エトキシメチルマグネシウムクロリ ドのテトラヒ ド 口フラン溶液 100mlを 30分を要して滴下した後、 氷冷下で 1時間攪拌する。 反応混 合物を氷水 300mlおよび酢酸ェチル 500mlの混合液中に導入し、 6mol/L塩酸で pH2. 0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られ た残留物をカラムクロマトグラフィ一 （溶離液: n-へキサン:酢酸ェチル = 10: 1〜3: 1 ) で精製すれば、 油状の 1-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-(2-クロ口エトキシ）エタ ノール 15.6gを得る。
実施例 1 (2)
べンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-(2-クロロェトキシ）エタノール 2.59gをジメチルス ルホキシド 30mlに溶解し、 この溶液にベンズヒ ドリルピぺラジン 2.80g、 ヨウ化力 リゥム 1.84gおよび炭酸力リウム 1.53gを加え、 80でで 6時間攪拌する。 反応混合物 を水 100mlおよび酢酸ェチル 100mlの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 さら に水層を酢酸ェチル 30mlで抽出し、 先に分取した有機層と合わせて、 水および飽 和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を 留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー （溶離液:クロ口ホルム〜ク ロロホルム：メタノール =40:1 ) で精製すれば、 油状の 2-[2-(4-ベンズヒ ドリルピぺ ラジノ）ェトキシトレべンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -1-エタノール 3.71gを得る。
IR(KBr)cm ':3448,2815,1451,l 1 17
NMR(CDCl3) S値:2.3-2.9(10H，m)，3.3-4.0(5H，m)，4·25(lH，s)，4.8-5.1 (lH.m)，7· 7.7( l 3H,m),7.7-8.0(2H,m)
実施例 1 (3)
2— [2-(4-ベンズヒ ドリルビペラジノ）エトキシトレべンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -卜ェ タノール 3.70gを酢酸ェチル 37mlに溶解し、 この溶液に 3.4mol/L乾燥塩化水素一ジ ォキサン溶液 3.5mlを加え、 室温で 1時間攪拌する。 析出晶を濾取し、 酢酸ェチル で洗浄した後、 乾燥すれば、 2-[2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェトキシ] - べン ゾ [b]チォフェン- 5-ィル- エタノール ·二塩酸塩 （No. l) 3.41gを得る。
実施例 2
実施例 1と同様にして、 表 C 1〜表 C 4の化合物を得る。 【表 C 1】
Figure imgf000051_0001
No. R' m
Figure imgf000051_0002
【表 C 2】
Figure imgf000052_0001
No. R， m R3
Figure imgf000052_0002
【表 C 3】
Figure imgf000053_0001
No. R1 m
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0003
【表 C4】 R1-CH-(CH2)^0- R2 m
No. R1 m R3
25
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
以下に、 表 C 1〜表 C 4の化合物名とその物性値を示す。
No.2: 2-[2-(4-ベンズヒ ドリルビペラジノ）ェトキシ]— フエニル -1_エタノール .二 融点: 214-217で
IR(KBr)cm 1 :3413， 1456， 1130
NMR(d6-DMSO D20) S値: 2.6-4.1 (14H，m)，4.7(lH，t，J=6Hz)，5.35(l H，s)，6.8-8.0(15H， m)
No.3: 2-[2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）エトキシ] -l-(2-ナフチル) -1-エタノー ル ·二塩酸塩
融点: 210-213 C
IR(KBr)cm ':3407,1456,1121
NMR(d6-DMSO/D20) δ値: 2.6-4.1 ( 14H,m),4.90( 1 H，t，J=6Hz)，5.45( 1 H，s)，7.0-8.0( 17H， m)
No.4: 2-[2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェトキシ] - (3，4，5-トリメ トキシフエ二 ル エタノール .二塩酸塩
融点: 15 154°C
No.5: 2-(2-{4- [ジ (4-フルオロフェニル）メチル]ピペラジノ }ェトキシ) -1-フエニル -1 —エタノール .二塩酸塩
融点: 223-224°C IR(KBr)cm' ':3418,1631,1456,1 121
No.6: 2-[2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェトキシ] -1 -(3-ピリジル) - エタノー ル ·三塩酸塩
融点: 204-207で
IR(KBr)cm ':3418,1631,1456,1 121
No.7: 2-[2-(4-ベンズヒ ドリルビペラジノ）ェトキシ] - ベンゾ [b]フラン -5-ィル -卜 エタノール '二塩酸塩
融点: 145-147°C
No.8: 1-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-(2-{4- [ジ (4-フルオロフェニル）メチル]ピぺ ラジノ }ェトキシ) -1-エタノール '二塩酸塩
融点: 173-174 °C
No.9: 1-(6-フルォロベンゾ [b]チオフェン -5-ィル) -2-[2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジ ノ）ェトキシト 1-エタノール .二塩酸塩
融点: 155.5-156で
No.10: 1-ベンゾ [b〗チォフェン- 5-ィル -2-(2-{4- [(E)-3-フエニル -2-プロぺニル]ピぺ ラジノ }ェトキシ) -1-ェタノ一ル '二塩酸塩
融点: 237-238で
No.l l : 卜べンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-{2-[4-(4-メ トキシベンジル）ピペラジノ]ェ トキシ卜 1_エタノール .二塩酸塩
融点: 230.8-232.4°C
IR(KBr)cm ' :3386,2974, 1519,1257, 1123
No.12: 1 -べンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2- { 2-[4-(3，4,5-トリメ トキシベンジル）ピぺ ラジノ]ェトキシ卜 1-ェタノ一ル '二塩酸塩
融点: 221-223 °C
IR(KBr)cm-' :3396,2983,1592,1467, 1128
No.13: 1-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-{2-[(1-ベンジルテトラヒ ドロ- 1H-3-ピロ リル) (ェチル）ァミノ]エトキシトレエタノール ·二塩酸塩
融点:アモルファス
No.14: 2-{ 2-[(1-ベンズヒ ドリルテトラヒ ドロ- 1H-3-ピロリル) (ェチル）ァミノ] ェ トキシト 1-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -1-エタノール · 二塩酸塩 融点： アモルファス
No.15: 1-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-(2-{4-[3- (トリフルォロメチル）フエニル] - 1，2，3，6-テトラヒ ドロ- ピリジル }ェトキシ） -卜エタノール '塩酸塩
融点： 199-202 T:
Νο.16: 1-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-ヒ ドロキシエトキシ）ェチル ]-4-[3- (トリフルォロメチル）フエ二ル]—4-ピぺリジノール '塩酸塩
融点： 194-196 G
No.17: {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-ヒ ドロキシエトキシ）ェチル]ピペラ ジノ } (3-ピリジル）メタノン ·塩酸塩
融点： 194-198で
No.18: 2-(2-{4-[1，3-ベンゾチアゾ一ル -2-ィル（メチル）ァミノ]ピペリジノ }ェトキ シ) -1-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -1-エタノール ·塩酸塩
融点： 82-83°C (分解）
IR(KBr)cm ' :3398,2854, 1604， 1366, 1 120,1008
No.19: 2-[2-(4-ベンゾ [d]ィソォキサゾ一ル -3-ィルピペラジノ）ェトキシ] - べンゾ
[b]チォフェン- 5-ィル -1-エタノール ·二塩酸塩
融点： 231-233.5°C
IR(KBr)cm-' :3412,1529,1451 ,1 1 17
No.20: 2-{ 2-[4-(5-フルォロベンゾ [d]ィソォキサゾ一ル -3-ィル）ピペリジノ]ェトキ シト 1—フエニル— 1—エタノール .塩酸塩
融点： 194- 198で
IR(KBr)cm ' :3230,2960, 1444, 1198, 1 135
No.21: 1 -ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2- { 2-[4-(5-フルォロベンゾ [d]イソォキサ ゾ一ル -3-ィル）ピぺリジノ]エトキシト 1-エタノール '塩酸塩
融点： 196-197で
IR(KBr)cm ':3256,2956,1440,l 193,816
No.22: 2-{2-[4-(5-ィソキノリルスルホニル) -1，4-ジァゼパン- 1-ィル]ェトキシ }-1- フエ二ル—レエタノ一ル .塩酸塩 融点： 101-103 ：
No.23: 1 ,3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-ヒ ドロキシエトキシ)ェチル]ピペラジノ }メタノン ·塩酸塩
融点： 192-1931：
IR(KBr)cm ':3406,2896,2577, 1651,1441,1256,1036
No.24: 1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル { 4-[2-(2-ヒ ドロキシ -2-フエニルエトキシ） ェチル]ピペラジノ 1メタノン ·塩酸塩
融点： 181-182
IR(KBr)cm ':3345,2882,2584, 1639， 1445,1250, 1043
No.25: 1-(2-ナフチル) -2-(2-{4-[(E)-3-フエニル -2-プロぺニル]ピペラジノ }ェトキ シ） - エタノール ·二塩酸塩
融点： 251-252°C
No.26: べンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -2-[2- (ェチル { 1-[(Ε)-3-フエニル -2-プロぺニ ル] -3-ピロリジニル }ァミノ）ェトキシトレエタノ一ル ·二塩酸塩
融点： 130-1321：
No.27: 2-[2-(4-ベンズヒ ドリルビペラジノ）ェトキシ] -1-(2-フェニルベンゾ [b]チォ フェン- 5-ィル) -1-エタノール ·二塩酸塩
融点： 214-216で
IR(KBr)cm ':3363,2365,l 454， 1146,1127,758,703
実施例 3 (1)
2-(2-ナフチル) -1-エタノール 2.0gをトルエン 8mlおよび 50%(W/V)水酸化ナトリウム 水溶液 8mlに懸濁し、 この懸濁液に 1-ブロモ -4-クロロブタン 5.4mlおよび硫酸水素 テトラ n-プチルアンモニゥム 0.12gを加え、 2時間還流する。 反応混合物を水 50ml およびトルエン 50mlの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 分取した有機層を 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得 られた残留物をカラムクロマトグラフィー （溶離液： n-へキサン〜 n-へキサン：酢 酸ェチル =6:1〜酢酸ェチル） で精製すれば、 油状の 3-クロロブチル [2-(2-ナフチ ル）ェチル] エーテル (No.3-l)2.5gを得る。
IR (二―ト ！！！- ，2863,11 13,817,747 同様にして、 次の化合物を得る。
No.3-2:3-クロ口プロピル [2-(2-ナフチル）ェチル] エーテル
No.3-3:3-クロ口ペンチル [2-(2-ナフチル)ェチル] エーテル
IR (二一ト） cm^SQSS'l 112,817,746
Νο·3-4:3-クロ口へキシル [2-(2-ナフチル）ェチル] エーテル
Νο.3-5:2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル （3-クロ口プロピル）ェ一テル
No.3-6:2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル （3-クロロブチル） エーテル
IR (二一 h ^ ':2940,2863,11 11,701
実施例 3 (2)
3-クロロブチル [2-(2-ナフチル)ェチル] エーテル l .Ogを N，N-ジメチルホルムアミ ド 5mlに溶解し、この溶液に 1-ベンズヒドリルビペラジン 1.33gおよび炭酸カリウム 0.58gを加え、 100°Cで 2時間攪拌する。反応混合物を水 30mlおよび酢酸ェチル 20ml の混合液中に導入した後、 不溶物を濾去し、 有機層を分取する。 分取した有機層 を水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー （溶離液：トルエン〜トルエン ：酢酸 ェチル = 1 :1 ) で精製すれば、 無色結晶のレベンズヒ ドリル- 4-{4-[2-(2-ナフチル)ェ トキシ]プチル }ピペラジン 1.4gを得る。
実施例 3 (3)
1 -ベンズヒ ドリル -4- { 4-[2-(2-ナフチル）エトキシ]ブチル }ピペラジン 1.4gを 2-プロ パノール 8mlに溶解し、 この溶液に 5.6mol/L乾燥塩化水素—ジェチルエーテル溶液 1.3mlを加え、 室温で 1時間攪拌する。 析出晶を濾取すれば、 4-(4-ベンズヒ ドリル ピペラジノ）ブチル [2-(2-ナフチル)ェチル] エーテル ·二塩酸塩 (No.28) l .Ogを得 る。
融点： 204.5-205.5で
IR(KBr)cm-':2244,2205,1456,l 118,707
実施例 4
実施例 3 (2)，(3)と同様にして、 表 Dの化合物を得る。
【表 D】 R1— CH CH2 O-(CH2-)-R3
I \ m n
R2
No. R1 m R3
Figure imgf000059_0001
31
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0003
以下に、 表 Dの化合物名とその物性値を示す。
No.29: 3-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）プロピル [2-(2-ナフチル）ェチル] ェ一テ ル .二塩酸塩
融点： 188.5-190.0t：
IR(KBr)cm' :3409,2430,2361,1456,1104
No.30: 5-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ペンチル [2-(2-ナフチル）ェチル] ェ一テ ル .二塩酸塩
融点： 193-195.5G
IR(KBr)cm' :2945,2358,2208, 1456,1104,708
No.31: 6-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）へキシル [2-(2-ナフチル）ェチル] エーテ ル ·二塩酸塩
融点： 1 18-122T:
IR(KBr)cm ' :2935,2391,1455, 1107,709
No.32: [3-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）プロピル] -4-(4-メ トキシベン ジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 245-245.5
IR(KBr)cm ':2363,2344, 1516,1251,1 101
No.33: 1-[4-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ブチル] -4-(4-メ トキシベンジ ル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 232-233T:
IR(KBr)cm'':2370,2345,1508,1438,1251
No.34: [(3-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）プロピル] -4-(3，4，5-トリメ ト キシベンジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 225-227で
IR(KBr)cm-' :2940,2424, 1595, 1466, 1 130
実施例 5 (1)
2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル- エタノール 5.60gを N，N-ジメチルホルムアミ ド 28 mlに溶解し、 この溶液に氷冷下、 tert-ブトキシカリウム 4.23gを加え、 同温度で 30 分間攪拌する。ついで、 この反応混合物に氷冷下、 クロロアセチルビペリジン 6. 09gを加え、 同温度で 30分間、 さらに室温で 2時間攪拌する。 反応混合物を酢酸ェ 千ル 100mlおよび水 50mlの混合溶媒中に導入し、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整した 後、 有機層を分取する。 さらに、 水層を酢酸ェチル 50mlで抽出し、 抽出液を先に 分取した有機層と合わせて、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留まし、 得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィー （溶離液: n-へキサン ：酢酸ェチル =5:1〜2:1 ) で精製すれば、 油状の 2-(2 -ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ) -1-ピペリジノ- エタノン（No.5-l )8.50gを 得る。
IR(KBr)cm-' :2935, 1652, 1444, 1255,1 118
NMR(CDC ) δ値: 1.2- 1.8(6H,m),3.05(2H,t,J=7Hz),3.1 -3.8(4H,m),3.81 (2H,t,J=7Hz), 4.15(2H，s)，7.1 -7.6(3H,m),7.7-8.0(2H,m)
同様にして、 次の化合物を得る。
No.5-2:2-フエネチルォキシ -1-ピペリジノ- エタノン
IR(KBr)cm ' :2936, 1646, 1446,1 1 18
NMR(CDC13) δ値: 1.2-1.8(6H，m)，2.93(2H，t，J=6Hz)，3.2-3.7(4H，m)，3.76(2H，t，J=6Hz)， 4.13(2H,s),7.26(5H,s)
No.5-3:2-[(4-メ トキシフエネチル）ォキシ ]- ピペリジノ-レエタノン
IR(KBr)cm ' :2936， 1644， 1445,1248,1 118
NMR(CDC13) 5値: 1.3-1.8(6H，m)，2.87(2H，t，J=6Hz)，3.1-3.8(4H，m)，3.72(2H，t，J=6Hz)， 3.80(3H,s),4.14(2H,s),6.85(2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=9Hz)
Νο·5-4:2-[(3，4-ジメ トキシフエネチル）ォキシ] - ピペリジノ -1-エタノン
IR(KBr)cm 1 :2935， 1644， 1517,1446， 1262， 1 118
NMR(CDC13) δ値: 1.2- 1.8(6H,m),2.88(2H,t,J=6Hz),3.1 -3.7(4H,m),3.74(2H,t,J=6Hz), 3.86(6H,s),4.15(2H,s),6.80(3H,s)
No.5-5:l-ピペリジノ -2-[(3，4，5，-トリメ トキシフエネチル）ォキシト 1-エタノン IR(KBr)cm ':2937, 1643,1462, 1239,1 128
NMR(CDC13) <H直 :1.2-1.9(6H，m)，2.88(2H，U=6Hz),3.1-3.8(4H,m),3.77(2H,t，J=6Hz)， 3.8-3.9(9H,m),4.16(2H,s),6.49(2H,s)
No.5-6:2-[2-(2-ナフチル)ェトキシ] - ピペリジノ- エタノン
IR(KBr)cm ' :2936, 1645, 1445,1 1 18
No.5-7:2-(2-ベンゾ [d]イソォキサゾ一ル -3-ィルェトキシ )- ピぺリジノ- エタノン IR(KBr)cm ' :2937, 1645, 1443,1 1 19,755
NMR(CDC13) 3値: l .l-1.8(6H,m)，3.31(2H，t，J=6Hz)，3.0-3.7(4H，m)，4.00(2H，t,J=6Hz)， 4.17(2H,s),7.1-7.9(4H,m)
No.5-8:2-(2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルェトキシ) -1-ピペリジノ -レエタノン
IR(KBr)cm-i:2937，1646，1469,l 1 12
NMR(CDC13) δ値: 1.0-2.0(6H,m),3.00(2H,t,J=7Hz),2.9-3.8(4H,m),3.76(2H,t,J=7Hz),
4.12(2H,s),6.6-6.8(lH,m),7.0-7.8(4H,m)
Νο·5-9:1-ピペリジノ -2-[2-(3-ピリジル)ェトキシ] -1-ェタノン IR(KBr)cm" 1 :2937, 1648 , 1445, 1 1 19
NMR(CDC13) <?値: 1.2-1.9(6H，m),2.93(2H，t,J=6Hz)，3.1-3.8(4H，m)，3.77(2H,U=6Hz)， 4.14(2H,s),7.0-7.8(2H,m),8.3-8.7(2H,m)
No.5-10:2-[2-(l，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル)ェトキシ] -1-ピペリジノ-卜ェタノン No.5-l l :2-[2- ( ナフチル)ェトキシ] -1-ピペリジノ-卜エタノン
No.5-12:2-[2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル)ェトキシト 1-ピペリジノ -卜ェ タノン
No.5-13:2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルェトキシ) -1-ピペリジノ -1-ェタノン No.5-14:2-[2-(2，3-ジヒ ドロ- 1，4-ベンゾジォキシン- 6-ィル）ェトキシ] - ピペリジノ- エタノン
NMR(CDC13) S値: 1.4-1.8(6H，brs)，2.81 (2H，t，J=7Hz)，3.1-3.7(4H，m)，3.68(2H，U=7H z),6.6-7.0(3H，m)
No.5-15:2-(2-ベンゾ [b]チォフェン -4-ィルェトキシ) -1-ピペリジノ -レェタノン No.5-16:2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィルェトキシ) -レピペリジノ -1-ェタノン No.5-17:2-[2-(2-メチル -1 ,3-ベンゾチアゾール -5-ィル）ェトキシ] - ピペリジノ- エ タノン
Νο·5-18:2-[2-(2，3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル)エトキシ] -1-ピペリジノ -卜ェタノン Νο.5-19:2-[(2，4-ジクロロフエネチル）ォキシ] - ピペリジノ -1-ェタノン
Νο.5-20:2-[(2，4-ジフルオロフエネチル）ォキシ] - ピペリジノ -1-エタノン
Νο.5-21 :2-[2-(2-フエニル -1 ,3-チアゾ一ル -4-ィル）ェトキシト 1-ピペリジノ-卜ェタノ ン
NMR(CDC13) (H直: 1.2-1.8(6H，brs)，3.14(2H，t，J=6Hz)，3.0-3.8(4H，m)，3.93(2H，t，J=6H z),4.17(2H,s),7.0-7.6(4H,m),7.8-8.2(2H,m)
Νο·5-22:2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルェトキシ) -I-ピペリジノ-レエタノン Νο·5-23:2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィルェトキシ) -1-ピペリジノ-レエタノン 実施例 5 (2)
2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ) - ピペリジノ-レエ夕ノン 6.40gをエタ ノ一ル 58mlおよび水 6mlの混合溶媒に溶解し、 この溶液に水酸化ナトリウム 1.27g を力 Πえ、 4時間還流する。 冷却後、 析出物を濾取する。 析出物を酢酸ェチル 100ml および水 50mlの混合物中に加え、 2mol/L塩酸で pHl .5に調整した後、有機層を分取 する。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥する。 減圧下に溶媒を留去すれば、 無色結晶の 2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィ ルェトキシ)酢酸 (No.5-24)3.72gを得る。
IR(KBr)cm- 1 :2955 , 1763, 1221 , 1 128
同様にして、 次の化合物を得る。
No.5-25 :2- (フエネチルォキシ )酢酸
IR(KBr)cm ':2924,1732,l 131
NMR(CDCl3) <Hfi:2.95(2H，t，J=7Hz)，3.81(2H,t，J=7Hz)，4.13(2H,s)，6.9-7.6(5H，m)，9.66 (lH,s)
No.5-26:2-[(4-メ トキシフエネチル）ォキシ]酢酸
IR(KBr)cm- 1 :2884, 1670, 1516, 1256, 1 1 10
NMR(d6-DMSO) <Hfi:2.76(2H，t，J=7Hz)，3.63(2H，U=7Hz)，3.73(3H，s),3.90(2H，s)，6.86 (2H,d,J=9Hz),7.20(2H,d,J=9Hz)
No.5-27:2- [(3，4-ジメ トキシフエネチル）ォキシ]酢酸
IR(KBr)cm-':2969, 1734,1514,1236,1123
NMR(CDCl3) <H¾2.90(2H，t，J=7Hz)，3.79(2H，t，J=7Hz)，3.87(6H，s)，4.14(2H，s)，6.81(3 H,s),8.96(lH,s)
No.5-28:2-[(3，4,5，-トリメ トキシフエネチル）ォキシ]酢酸
IR(KBr)cm ' :2943 , 1732, 1592, 1253 , 1 127
N P CDCI o値:2.90(21^， =7112)，3.6-4.1(1 lH,m),4.15(2H,s),6.50(2H,s),7.42(lH, s)
Νο·5-29:2-[2-(2-ナフチル)ェトキシ]酢酸
IR(KBr)cm ' :3057, 1764, 1220,1124
No.5-30:2- (2-ベンゾ [b]ィソォキサゾ一ル -3-ィルェトキシ)酢酸
IR(KBr)cm ':3078,1752,1438,l 189,1 148
NMR(CDCl3) <H¾:3.34(2H，t，J=6Hz)，4.08(2H，t,J=6Hz)，4.2K2H，s)，7J-8.0(4H，m)，8.90 (1H,S)
No.5-31:2-(2-ベンゾ「b]フラン- 5-ィルェトキシ)酢酸 IR(KBr)cm ':2940, 1732,1470， 1262, 1 128
NMR(CDC13) δ値: 3.03(2H，U=6Hz)，3.82(2H，t，J=6Hz),4.14(2H,s),6.73( 1 H.d,J=3Hz), 7.0-7.8(4H,m), 10.09(lH,s)
No.5-32:2-[2-(3-ピリジル)ェトキシ]酢酸
No.5-33:2-[2-(l，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル)ェトキシ]酢酸
NMR(CDC13) S値: 2.86(2H，t，J=7Hz)，3.74(2H，t，J=7Hz)，4.12(2H,s),5.92(2H,s),6.6-6.8 (3H,m)
Νο·5-34:2-[2- ( ナフチル)エトキシ]酢酸
(じ003) 値:3.43(211 】=71¾)，3.92(211 ，1=7112)，4.13(211,5)，6.9-8.2(811，01) Νο.5-35:2-[2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル)ェトキシ]酢酸
NMR(CDC13) 値: 3.09(2H，t，J=7Hz)，3.85(2H，t,J=7Hz)，4.14(2H，s)，7.1 -7.9(4H,m) No.5-36:2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルェトキシ)酢酸
NMR(CDC13) 3値: 3.24(2H，t，J=7Hz)，3.96(2H，t，J=7Hz),4.12(2H，s)，6.9-7.9(6H，m) No.5-37:2-[2-(2，3-ジヒ ドロ- 1 ,4-ベンゾジォキシン -6-ィル)ェトキシ]酢酸
NMI^CDCl ) δ値:2.83(2^ =71¾)，3.74(211^=71¾)，4.12(211，5)，4.24(41"1，5)，6.6-7.2 (3H,m)
No.5-38:2-(2-ベンゾ [b]チォフェン -4-ィルェトキシ)酢酸
NMR(CDC13) 3値: 3.30(2H，t,J=7Hz)，3.87(2H，t，J=7Hz),4.12(2H,s)，7. 8.0(5H,m) No.5-39:2-(2-ベンゾ [b]チオフェン -6-ィルェトキシ)酢酸
NMR(CDC13) δ値:3.05(211, =71^)，3.82(21^ =7112),4.12(211,5)，7. 7.5(311，01),7.6- 7. (2H,m ),9.23( l H,s)
No.5-40:2-[2-(2-メチル -1 ,3-ベンゾチアゾ一ル -5-ィル)ェトキシ]酢酸
^11 ( 0 13) 5値:2.83(311，5)，3.09(211，1，：1=71¾)，3.87(21^，】=71^)，3.94(311，5)，6.00( 1 H，brs),7.1 -7.4(1 H,m),7.6-8.0(2H,m),
Νο·5-41 :2-[2-(2，3-ジヒ ドロ- 1Η-5-ィンデニル)ェトキシ]酢酸
NMR(CDC13) δ値: 1.8-2.3(2H,m),2.7-3.1 (6H,m),3.78(2H,t,J=7Hz),4.12(2H,s),6.8-7.8 (4H,m)
No.5-42:2-[(2，4-ジクロロフエネチル）ォキシ]酢酸
NMR(CDCU) δ値: 3.05(2H，t，J=7Hz)，3.79(2H，t，J=7Hz)，4.13(2H,s)，7.0-7.5(3H，m)，8.80 (lH,brs)
No.5-43:2-[(2,4- vフルオロフエネチル）ォキシ]酢酸
NMR(CDC1;,) δ値: 2.95(2H，t，J=7Hz)，3.77(2H，U=7Hz),4.12(2H,s),6.7-8.0(4H,m) No.5-44:2-[2-(2-フエニル -1,3-チアゾ一ル 4-ィル)ェトキシ]酢酸
IR(KBr)cm ':3197， 1655， 1616， 1458, 1087
No.5-45:2-(2-ベンゾ [b]チオフェン -2_ィルェトキシ)酢酸
NMR(CDCl3) <Hfi:3.22(2H，t，J=6Hz),3.89(2H，t,J=6Hz)，4.18(2H，s)，7.0-7.5(3H，m)，7.5- 8.0(2H,m)
No.5-46:2-(2-ベンゾ [b]チオフェン -3-ィルェトキシ)酢酸
NMR(CDCl3) <H :3.19(2H，U=6Hz)，3.91(2H，t，J=6Hz)，4.15(2H,s)，7J -7.6(3H，m)，7.6- 8.1 (2H,m)
実施例 5 (3)
2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ)酢酸 2.70gをテトラヒ ドロフラン 27mlに 溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 0.65gを力!]え、同温度で 10分間攪拌する。 ついで、 氷冷下、 反応混合物に三フッ化ホウ素ジェチルエーテル錯体 3.24gを 20分 間で滴下し、 同温度で 30分間、 さらに室温で 2時間攪拌する。反応混合物を酢酸ェ チル 100mlおよび水 100mlの混合液中に導入し、 2mol/L塩酸で pH 1.0に調整した後、 有機層を分取する。 さらに、 水層を酢酸ェチル 25mlで抽出し、 抽出液と先に分取 した有機層と合わせて、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラ フィ一 （溶離液： n-へキサン：酢酸ェチル =3:1〜2:1 ) で精製すれば、 油状の 2-(2- ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ) -1-エタノール (No5-47)2.34gを得る。
IR(KBr)cm ':3422,2864,l 1 19,1051
NMR(CDC13) (5値: 1.8-2.3(lH，m)，3.02(2H，t，J=7Hz),3.4-4.0(6H,m)，7J-7.6(3H,m)，7.6- 8.0(2H,m)
同様にして、 次の化合物を得る。
No.5-48:2- (フエネチルォキシ )-レエタノール
IR(KBr)cm ':3418,2923,2866, 1120,1070
NMR(CDCl3) <M :1.8-2.2(lH，m)，2.91 (2H，t，J=7Hz)，3.4-3.9(6H，m)，7.28(5H，s) Νο·5-49:2-[(4-メ トキシフエネチル）ォキシ ]-1-エタノール
IR(KBr)cm ':3416,2936,1514,1248,l 117,1036
NMR(d6-DMSO) S値: 2.3-2.7(lH，m),2.84(2H，t，J=7Hz)，3.4-4.0(6H，m),3.80(3H,s),6.86 (2H,d,J=9Hz),7.15(2H,d,J=9Hz)
No.5-50:2-[(3,4-ジメ トキシフエネチル）ォキシト 1-エタノール
IR(KBr)cm ':3407,2921 ,1516,1262, 1027
NMR(CDC13) S値: 2.85(2H，t，J=7Hz)，2.95(lH，s)，3.4-4.0(6H，m),3.86(6H，s),6.80(3H,s) No.5-51 :2-[(3,4,5,-トリメ トキシフエネチル）ォキシ] - エタノール
IR(KBr)cm ':3396,2938,l 591 ,1462, 1 126
NMR(CDC13) δ値: 2.85(2H，t，J=7Hz)，3.4-4.1(16H，m),6.48(2H，s)
No.5-52:2-[2-(2-ナフチル）ェトキシ] -1-エタノール
IR(KBr)cm ' :3416,2866, 1363,1 1 18
No.5-53:2-(2-ベンゾ [d]ィソォキサゾ一ル -3-ィルェトキシ) -卜エタノール
IR(KBr)cm ':3416,2872, 161 1,1122,753
NMR(CDC13) δ値: 2.4-2.6(lH,m)，3.27(2H，U=7Hz)，3.5-3.8(4H，m)，3.95(2H，t，J=7Hz)， 7.1-7.9(4H,m)
No.5-54:2-(2-ベンゾ [b]フラン -5-ィルエトキシ) -1-エタノール
IR(KBr)cm ':3422,2867,1469,l 127
NMR(CDCl3) S値:2. 2.4(lH，m)，2.97(2H，t，J=7Hz)，3.3-3.9(6H，m)，6·6-6.8(lH，m)，7·0- 7.7(4H,m)
No.5-55:2-[2-(3-ピリジル)ェトキシト 1-ェタノール
IR(KBr)cm ' :3386,2923,1120,1053
NMR(CDCl3) S値:2.6-3.0(lH，m)，2.90(2H，t，J=7Hz)，3.4-4.0(6H，m)，7.1-7·9(2H，m)，8.3- 8.7(2H,m)
Νο.5-56:2-[2-(1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル)ェトキシ] - ェタノ一ル
NMR(CDCl3) Wfi:2.82(2H，t，J=7Hz),3.4-4.3(7H，m)，5.92(2H，s)，6.7-6.9(3H，m)
No.5-57:2-[2- (卜ナフチル)ェトキシト 1-エタノール
実施例 5 (4)
2—(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ -エタノール 2.1 Ogを塩化メチレン 20ml に溶解し、 この溶液に氷冷下、 メタンスルホニルクロリ ド 1.63gおよびピリジン 1 . 47gを加え、 同温度で 30分間、 さらに室温で 12時間攪拌する。反応混合物に塩化メ チレン 20mlおよび水 40mlを加え、 2mol/L塩酸で pH2.0に調整した後、有機層を分取 する。 分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラ フィ一 （溶離液： n-へキサン ：酢酸ェチル =4:1〜2:1 ) で精製すれば、 2-(2-ベンゾ [b〗チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル メタンスルホネ一ト（No.5-58)2.50gを得 る o
IR(KBr)cm ': 1347,1 170,1127
NMR(CDC1;,) δ値: 2.86(3H，s)，3.0(2H，t，J=7Hz)，3.5-4.0(4H，m)，4.2-4.5(2H，m)，7.2-7.6 (3H,m),7.6-8.0(2H,m)
同様にして、 次の化合物を得る。
No.5-59:2-(フエネチルォキシ）ェチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm ': 1353,1 175,1128,923
NMR(CDC13) δ値: 2.7-3.1 (5H，m)，3.5-3.9(4H，m)，4.2-4.5(2H，m)，7.27(5H，s)
No.5-60:2-[(4-メ トキシフエネチル）ォキシ]ェチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm ' :2938,1352， 1247,1 175,1020
NMR(CDCl;) fi:2.7-3.1 (5H，m),3.5-3.9(4H，m),3.80(3H,s)，4.2-4.5(2H，m)，7.27(4H，s) No.5-61 :2- [(3,4-ジメ トキシフエネチル）ォキシ]ェチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm ' :2939,1518,1352,1262,1 175
1^1! ( 0 13) 3値:2.88(21^,】=7112)，2.97(311,5)，3,5-4.0(4^[,0 )，3.88(611，5)，4.2-4.5(2 H,m),6.6-7.0(3H,m)
No.5-62:2-[(3，4，5，-トリメ トキシフエネチル）ォキシ]ェチル メタンスルホネート IR(KBr)cm ':2940, 1591,1352,1175,1 128
NMR(CDC13) δ値: 2.85(2H，t,J=7Hz)，2.97(3H，s)，3.5-4.0(l 3H，m)，4.2-4.5(2H，m)，6.48(2 H,s)
No.5-63:2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]ェチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm ' :2938,1353,1 176,1128,923
No.5-64:2-(2-ベンゾ [d]イソォキサゾール -3-ィルエトキシ）ェチル メタンスルホ ネ一ト
IR(KBr)cm ': 1353,1 176,1 131 ,924
( 003) 5値:2.92(311，5)，3.27(211， =61¾)，3.6-3.9(21^01)，3.97(211, 】=61^)，4.2- 4.5(2H,m),7.1 -7.9(4H,m)
No.5-65:2-(2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルエトキシ）ェチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm ':1347,l 169,1 126,936
NMR(CDC13) 3値: 2.88(3H，s)，2.97(2H，t，J=7Hz)，3.5-4.0(4H，m),4.2-4.5(2H,m)，6.6-6.8 (lH,m),7.0-7.7(4H,m)
No.5-66:2-[2-(3-ピリジル）ェトキシ]ェチル メタンスルホネート
IR(KBr)cm ': 1348, 1 194， 1174， 1 125
No.5-67:2-[2-(l，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル）エトキシ]ェチル メ夕ンスルホネー h
NMR(CDCl3) <H 2.7-3.0(5H，m),3.6-3.8(4H，m)，4.3-4.4(2H，m)，5.92(2H，s)，6.6-6.8(3 H，m)
No.5-68:2-[2-(l-ナフチル)エトキシ]ェチル メタンスルホネート
実施例 5 (5)
2—(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル メ夕ンスルホネ一 ト 2.45gを N , N-ジメチルホルムアミ ド 50mlに溶解し、 この溶液にレベンズヒ ドリルピぺラジン 2.30gおよび炭酸力リウム 1.24gを力 []え、 80°Cで 6.5時間攪拌する。反応混合物を水 1 00mlおよび酢酸ェチル 200mlの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 さらに、水 層を酢酸ェチル 30mlで抽出し、 先に分取した有機層と合わせて、 水および飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー （溶離液： クロ口ホルム ： メタノー ル = 30:1) で精製すれば、 油状の 2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェチル （2-ベン ゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル） エーテル 3.14gを得る。
実施例 5 (6)
2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェチル （2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル） エーテル 3.10gを酢酸ェチル 30mlに溶解し、 この溶液に 3.4mol/L乾燥塩化水素一ジ ォキサン溶液 3mlを加え、 室温で 2時間攪拌する。 析出晶を濾取すれば、 2-(4-ベン ズヒ ドリルヒペラジノ）ェチル （2-ベンゾ [b]チォフェン- 5- エーテル 二塩酸塩 (No.35) 1.90gを得る。
融点: 181-184 °C
実施例 6
実施例 5 (5)，(6)と同様にして、 表 E 1〜表 E 9の化合物を得る。
【表 E 1】
R1-CH-(cH2-)-o(cH2 -R3
I \ »m n
R2
No. R1 m
Figure imgf000069_0001
【表 E 2】
Figure imgf000070_0001
No. R1 R2 m R3
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000070_0004
【表 E 3】
ェ ェ 工
【】^E4
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
No. R1 R2 m
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
【表 E 5】
S ェ 】E6
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
No. R1 m
Figure imgf000074_0002
【表 E 7】
5】 8E
Figure imgf000075_0001
【6 3挲】
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0003
LU O
S0/86dT/IDd
PL
Figure imgf000077_0001
No. R1 R2 m R3
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0004
以下に、 表 E 1〜表 E 9の化合物名とその物性値を示す。
No.36: 2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェチル フエネチル エーテル ·二塩酸塩 融点: 201-202°C
No.37: フエネチル （2-{4-[(E)-3-フエニル -2-プロぺニル]ピペラジノ }ェチル） ェ一 テル ·二塩酸塩
融点: 237-239 No.38: レベンズヒ ドリル- 4-{2-[(4-メ トキシフエネチル）ォキシ]ェチル }ピペラジ 融点: 212- 214で
IR(KBr)cm ':3421 ,2931,1513,1245,1031
No.39: 1-ベンズヒ ドリル- 4-{2-[(3,4-ジメ トキシフエネチル）ォキシ]ェチル }ピペラ ジン ·二塩酸塩
融点: 204-207°C
No.40: 1-べンズヒ ドリル-4-{2-[(3，4，5-トリメ トキシフヱネチル）ォキシ]ェチル }ピ ペラジン .二塩酸塩
融点: 210-212°C
No.41 : 2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェチル [2-(2-ナフチル）ェチル] エーテ ル ·二塩酸塩
融点: 192-205で
IR( Br)cm ':3442,2940,1456,l 124
No.42: 2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルェチル （2-{4-[(E)-3-フヱニル -2-プロぺニル]ピぺ ラジノ }ェチル） エーテル .二塩酸塩
融点: 235-236°C
IR(KBr)cm ':2978,2873, 1469,1 130
No.43: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル [2-(4-フエ二ルビペラジノ）ェチル] エーテル ' 二塩酸塩
融点: 180-181 °C
IR(KBr)cm-':3423,2365,1491,1126
No.44: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル [2-(4-ベンジルピペラジノ）ェチル] エーテル .二塩酸塩
融点: 244-245
IR(KBr)cm ' :3451,2373, 1444,1127
No.45: 1- [2-(2-ベンゾ [b]チオフェン -5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベンジ ル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点: 230-232で IR(KBr)cm-' :3442,2373,1517,1255,1 127
No.46: l-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(3，4,5-トリメ トキ シベンジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点: 212-214°C
IR(KBr)cm" ' :3447,2416, 1592, 1429, 1 120
No.47: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル （2-{4- [ジ (4-フルオロフェニル）メチ ル]ピペラジノ }ェチル） エーテル '二塩酸塩
融点: 231-234で
IR(KBr)cm l :3438,2363,1512,1233
No.48: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル （2-{4-[(E)-3-フエニル -2-プロぺニル] ピペラジノ }ェチル） エーテル ·二塩酸塩
融点: 234-236°C
IR(KBr)cm ':3354,2449,1447,l 127
No.49: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル （2- { 4-[3-フエニルプロピル]ピペラジ ノ }ェチル） エーテル ·二塩酸塩
融点: 230-231 °C
IR(KBr)cm" 1 :2940,2809, 1676, 1 1 12
No.50: (E)-l-{4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ピペラジノト 3-フエ二 ル—2-プロペン小オン ·塩酸塩
融点: 154°C
No.51 : 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル （2-[4-(4，4-ジフエニル -3-ブテニル）ピ ペラジノ]ェチル } エーテル .二塩酸塩
融点: 229-230°C
No.52: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル { 2-[4-(4，4-ジフエニルブチル）ピペラ ジノ]ェチル } エーテル ·二塩酸塩
融点: 210°C
No.53: N- (卜べンズヒ ドリルテトラヒ ドロ- 1H-3-ピロリル) -N-[2-(2-ベンゾ [b]チォ フェン- 5-ィルエトキシ）ェチルト N-ェチルアミン ·二塩酸塩
融点:アモルファス No.54: 2-ベンゾ [b]ィソォキサゾ一ル -3-ィルェチル （2-{4-[(E)-3-フエニル -2-プロ ぺニル]ピペラジノ }ェチル） エーテル '二塩酸塩
融点: 228-229で
IR(KBr)cm' 1 :2366， 1441， 1 124,745
No.55: 2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェチル [2-(3-ピリジル）ェチル] ェ一テ ル ·三塩酸塩
融点: 154
No.56: 2-(4-ベンズヒ ドリル- 1,4-ジァゼパン- 1-ィル）ェチル （2-ベンゾ [b]チォフエ ン _5-ィルェチル） エーテル '二塩酸塩
融点： 163-164で
No.57: {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ卜 2,2- ジフヱ二ル -1-ェタノン '塩酸塩
No.58: N-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-N-ェチル -Ν-1-[(Ε)-3- フエ二ル— 2-プロぺニル]テトラヒ ドロ- 1 H-3-ピロリルアミン '二塩酸塩
融点： 130-132で
No.59: N- ( べンズヒ ドリルテトラヒ ドロ- 1H-3-ピ口リル) -N-[2-(2-ベンゾ [b]フラ ン—5-ィルェトキシ）ェチル] -N-ェチルァミン ·二塩酸塩
¾^6^-':2452,1456,11 10,1028,708
No.60: 2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルェチル （2-{4-[3- (トリフルォロメチル）フエニル] - 1，2，3,6-テトラヒ ドロ- 1-ピリジル }ェチル） エーテル ·塩酸塩
融点： 96-98で
IR(KBr)cm ':2516,1468,1322,1 109,784
No.61: 2-(2-ナフチル)ェチル [2-(4-フエ二ルビペラジノ）ェチル] エーテル '二塩酸 IR(KBr)cm ':2358,1490,l 125,757,690
No.62: 1-(4-メ トキシフエニル) -4-{2-[2-(2-ナフチル）エトキシ]ェチル }ピペラジ 融点： 193.8-197.4t
IR(KBr)cm :2346， 1521,1272, 1126,832 No.63: l-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(3-メ トキシフエ二 ル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 186.5-190T
IR(KBr)cm ' :2340,2194,1472,1 127,1025
No.64: 1 -[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル] -4-(4-メ トキシフエ二 ル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 200-202.5°C
IR(KBr)cm ! :2368,2345, 1522, 1272, 1 128
No.65: [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(2-メ トキシフエ二 ル）ピペラジン '二塩酸塩
融点： 188-191 °C
IR(KBr)cm ' :2344, 1261 ,1 104,770
No.66: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル [2-(4-フエ二ルビペリジノ）ェチル] エーテル '塩酸塩
融点： 139.5-141.5。C
IR( Br)cm ' :2484,1 1 16,754,699
No.67: 1-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベンジ ル）ピペリジン ·塩酸塩
融点： 149.5-151 °C
IR(KBr)cm ':2456, 151 1 ,1247, 1 112
No.68: 2-[4-(1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィルメチル）ピペラジノ]ェチル （2-ベンゾ
[b]チォフェン- 5-ィルェチル） エーテル ·二塩酸塩
融点： 242.7-244.6 （分解）
IR(KBr)cm ' :2361 ,1501,1448,1266， 1039
Νο.69: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル { 2-[4-(5-メチルベンゾ [d]イソォキサ ゾ一ル _3-ィル）ピペラジノ]ェチル } エーテル ·塩酸塩
融点： 138-139°C
IR(KBr)cm-':2927,2501, 1438,1122,803
No.70: 2-[4-(4-フルォロベンジル）ピペラジノ]ェチル [2-(2-ナフチル）ェチル] エー テル ·二塩酸塩
融点： 236-239で
IR(KBr)cm' ':2370,1518,1234
No.71 : 4-[(4-{2-[2-(2-ナフチル)ェトキシ]ェチル }ピペラジノ）メチル]ベンゾニ トリ ル ·二塩酸塩
融点： 239-243°C
IR(KBr)cm ':2366,1446,l 125
No.72: 2-[4-(4-クロ口ベンジル）ピペラジノ]ェチル [2-(2-ナフチル）ェチル] エーテ ル .二塩酸塩
融点： 234-239°C (分解）
IR(KBr)cm ' :2364, 1458,1446， 1126
No.73: [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシフエ二 ル）ピペリジン ·塩酸塩
融点： 127-129°C
IR(KBr)cm-' :2930,2494, 1514,1249
No.74: 1-(3-メ トキシベンジル) -4-{ 2-[2-(2-ナフチル）エトキシ]ェチル }ピペラジ ン ·二塩酸塩
融点： 236-238.5°C (分解）
IR(KBr)cm ':2346, 1603,1438
No.75: 1-{ 2-[2-(1,3-ベンゾジォキソール -5-ィル)エトキシ]ェチル卜 4-(3-メ トキシ ベンジル）ピペラジン ·二塩酸塩
融点： 222.5-224で
IR(KBr)cm-' :2520,2345,1490， 1250
No.76: 2-[4-(1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィルメチル）ピぺラジノ ]ェチル [2-(2-ナフ チル)ェチル] エーテル '二塩酸塩
融点： 241.5-245.5t：
IR(KBr)cm ':2362, 1500， 1448,1266
No.77: [2-(2-ベンゾ [b]フラン -5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(3-メ トキシベンジル）ピ ペラジン '二塩酸塩 融点： 218-220T:
IR(KBr)cm" 1 :2432, 1450, 1262, 1 128
No.78: l-[2-(2-ベンゾ [b]チ才フェン- 5-ィルエトキシ）ェチル ]-3-(3-メ トキシフエ二 ル) -2，5-ジヒ ドロ- 1H-ピロ一ル ·塩酸塩
融点： 123- 124.5で
IR(KBr)cm ':2383,l 121,777
No.79: 2-ベンゾ [b]チオフヱン -5-ィルェチル （2-{4-[(2-メチル -1 ,3-チアゾ一ル -4-ィ ル）メチル]ピペラジノ }ェチル)エーテル ·三塩酸塩
融点： 210.5-212 G
IR(KBr)cm ' :2983,2366, 1439,1 103,1051
No.80: {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ }(3，4-ジ メ トキシフヱニル）メタノン '塩酸塩
融点： 190-191で
IR(KBr)cm" 1 :2557,1649, 1229
No.81 : {4- [2-(2-ベンゾ [b]チオフェン -5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ }(3，4，5- トリメ トキシフエ二ル）メタノン ·塩酸塩
融点： 146-148.5で
IR(KBr)cm ':2582, 1652,1426,1120
No.82: 1-{ 2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]ェチル卜 4-(3，4，5-トリメ トキシベンジル）ピ ペラジン .二塩酸塩
融点： 215-216.513 (分解）
IR(KBr)cn 1 :2431 ,1459,1426,1 124
No.83: 2-ベンゾ [b】チォフェン- 5-ィルェチル { 2-[4-(2-チェニルメチル）ピペラジノ] ェチル }ェ一テル '二塩酸塩
融点： 234-235で
IR(KBr)cm ' :2979,2365,2345,1 1 18
Νο.84: 1-{ 2-[2-(1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル)ェトキシ]ェチル卜 4-(4-メ トキシ ベンジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 241.5-242.51: IR(KBr)cm ':2366,1518,1490,1249
No.85: l-[2-(2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベンジル）ピ ペラジン .二塩酸塩
融点： 240-242
IR(KBr)cm ' :2371,1518,1470, 1 129
No.86: 1-(4-メ トキシベンジル) -4-{2-[2-(1-ナフチル)エトキシ]ェチル }ピペラジ ン -二塩酸塩
融点： 247-247.5で
IR(KBr)cm ':2390, 1518,1251,1109
No.87: 卜 [2-(2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(3，4，5-トリメ トキシべ ンジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 209-211 °C
IR(KBr)cm ' :2944,2517, 1592, 1467, 1125
No.88: [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシフエネ チル）ピペラジン .二塩酸塩
融点： 245-247°C
IR(KBr)cm ' :2403,1518,1242, 1038
No.89: 1 -[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル] -4-(3-(4-メ トキシフエ ニル）プロピル）ピペラジン ·二塩酸塩
融点： 238.5-240°C
IR(KBr)cm ':2344, 1515,1449,1246, 11 14
No.90: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル （2-(4-イソプロピル)ェチル)エーテ ル ·二塩酸塩
融点： 196-198.5T:
IR(KBr)cm-':3386,2423,2363,1444
No.91: 1-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(2，3，4-トリメ トキ シベンジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 210.5-212°C
IR(KBr)cm ':2382,1442,1420,1102 No.92: l-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(3，4-ジメ トキシ フエネチル）ピペラジン ·二塩酸塩
融点： 227-230で
IR(KBr)cm" 1 :2370, 1517, 1260, 1 147
実施例 7
実施例 5 (5)と同様にして得られた、 2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ）ェチル （2-ベ ンゾ [b]フラン- 5-ィルェチル） エーテル 0.81gを酢酸ェチル 30mlに溶解し、この溶液 にフマル酸 0.20gを加え、室温で 2時間攪拌する。析出晶を濾取し、 イソプロパノ一 ルから再結晶すれば、 2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェチル （2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルェチル） エーテル · フマル酸塩 (No.93)0.51gを得る。
融点: 153-154で
IR(KBr)cm- 1 :2870, 1638,1259,11 14
同様にして、 次の化合物を得る。
No.94: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル （2-{4-[(E)-3-フエニル -2-プロぺニル] - 1 ,4-ジァゼパン- 1-ィル }ェチル） エーテル · フマル酸塩
融点 :130で
No.95: N-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル] -N-(l-ベンジルテト ラヒ ドロ- 1H-3-ピロリル) -N-ェチルァミン · フマル酸塩
融点:ァモルファス
実施例 8
実施例 5 (5)と同様にして得られた、 1 -[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ） ェチルト 3-(3-メ トキシフエ二ル）ピロリジン 0.51gを酢酸ェチル 10mlに溶解し、 この 溶液にシユウ酸 O.l lgを加え、室温で 2時間攪拌する。析出晶を濾取すれば、 1-[2-(2 -ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-3-(3-メ トキシフエニル）ピロリジ ン · シユウ酸塩 (No.96)0.40gを得る。
融点： 130-133.5 C
IR(KBr)cm ':2936,1610,l 1 14,702
同様にして、 次の化合物を得る。
No.97: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル { 2-[4-(5-フルォロベンゾ [d]イソォキ サゾ一ル -3-ィル）ピペリジノ]ェチル } エーテル ' シユウ酸塩
融点： 179.3-181.3t：
IR(KBr)cm ' : 1725,1615,1 184,699
No.98: 2-ベンゾ [b]フラン- 5-ィルェチル { 2-[4-(5-フルォロベンゾ [d]イソォキサ ゾ一ル -3-ィル）ピぺリジノ]ェチル } エーテル ' シユウ酸塩
融点： 166.2-168.3t：
IR(KBr)cm ': 1618,1 184,1 124,701
No.99: 2-[4-(5-フルォロベンゾ [d]イソォキサゾ一ル -3-ィル）ピペリジノ]ェチル [2- (2-ナフチル)ェチル] エーテル · シユウ酸塩
融点： 164-165°C
IR(KBr)cm ':3422,1618,l 186
実施例 9 (1)
2- [2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル)]ェトキシ酢酸 (No.5-35)0.8gおよびト ( 4 -メ トキシベンジル）ピぺラジンの二塩酸塩 1.05gを N，N-ジメチルホルムアミ ド 8 mlに懸濁し、 ジフエニルリン酸アジド 0.81mlおよびトリェチルァミ ン 1.75mlを加 え、 室温で 18時間攪拌する。 反応混合物に水 10mlおよび酢酸ェチル 10mlを加え、 有機層を分取する。 水層を酢酸ェチル 5mlで抽出し、 先に分取した有機層と合わ せ、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留 去すれば、 油状の 2-[2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル)ェトキシトレ[4-(4- メ トキシベンジル）ピペラジノト 1-エタノン（No.9-l)1.43gを得る。
^« ( 003) 3値:2.0-2.6(4 )，3.04(211，1，】=61¾)，3.39(211，5)，3.3-4.0(611，01)3.80(3 H,s),4.16(2H,s),6.7-7.8(8H,m)
同様にして、 次の化合物を得る。
No.9-2: 1-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ） -2-[2- (卜ナフチル）エトキシ] -1-エタノン No.9-3: 2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルエトキシ M-[4-(4-メ トキシベンジル）ピぺ ラジノ ]_レェタノン
No.9-4: 2-[2-(2,3-ジヒ ドロ- 1,4-ベンゾジォキシン- 6-ィル)エトキシト 1-[4-(4-メ トキ シベンジル）ピペラジノ] -1-エタノン
No.9-5: 2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィルェトキシ) -レ[4-(4-メ トキシベンジル）ピぺ ラジノ]—レエタノン
No.9-6: 2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィルエトキシ) - 1 -[4-(4-メ トキシベンジル）ピぺ ラジノ ]—1—ェタノン
No.9-7: 1-[4-(4-メ トキシベンジル）ピペラジノ ]-2-[2-(2-メチル -1，3-ベンゾチァゾ- ル—5-ィル）エトキシ] -1-エタノン
NMR(CDC13) 3値: 2.0-2.8(4H，m),2.96(3H，s)，3.03(2H，t，J=6Hz)，3.3-3.7(4H，m),3.34(2 H,s),3.80(3H,s),3.7-3.9(2H,m),4.13(2H,s),6.7-7.0(2H,m),7.0-7.4(2H,m),7.6-7.9(2H, m),8.01 (lH,brs)
No.9-8: l-[4-(4-メ トキシベンジル）ピペラジノ] -2- (フエネチルォキシ）-1-エタノン NMR(CDC13) δ値: 2.0- 2.6(4H，m)，2.89(2H，t，J=6Hz)，3.2-3.9(6H，m)，3.40(2H，s)，3.77(3 H,s),4.10(2H,s),6.7-7.6(9H,m)
No.9-9: 2-[2-(2，3-ジヒ ドロ- 1H-5-ィンデニル)エトキシ] -l-[4-(4-メ トキシベンジル） ピペラジノ] -レエタノン
NMR(CDC13) δ値: 1.7-2.5(6H,m),2.86(4H,t,J=7Hz),2.87(4H,t,J=7Hz),3.2-3.9(4H,m), 3.41 (2H,s),3.78(3H,s),4.12(2H,s),6.7-7.4(6H,m)
No.9-10: 2-[(2，4-ジクロロフエネチル）ォキシト 1-[4-(4-メ トキシベンジル）ピペラジ ノ エタノン
No.9-11： 2-[(2,4-ジフルオロフヱネチル）ォキシ ]- [4-(4-メ トキシベンジル）ピペラ ジノ] -1-ェタノン
No.9-12: 1-[4-(4-メ トキシベンジル）ピペラジノ] -2-[2-(2-フエニル -1，3-チアゾ一ル- 4-ィル)ェトキシ]—レエタノン
NMR(CDCl3) S値:2. 2.5(4H，m)，3·12(2H,t，J=6Hz)，3·2-3.7(4H，m)，3.35(2H，s)，3·79(3 H,s),3.92(2H,t,J=6Hz),4.16(2H,s),6.83(2H,d,J=8Hz),7.05(lH,s),7.15(2H,d,J=8Hz),7. 3-7.6(3H,m),7.8-8.1(2H,m)
No.9-13: [4-(4-メ トキシベンジル）ピペラジノ] -2-[(3，4，5-トリメ トキシフエニル） ォキシ ]-1-ェタノン
No.9-14: 2-(2-ベンゾ [b]チオフヱン -2-ィルェトキシ) -1-[4-(4-メ トキシベンジル）ピ ペラジノ] -1-ェタノン
NMR(CDC 《5値: 2.0- 2.7(4H，m)，3.0-3.7(6H，m),3.45(2H，s),3.7-4.0(2H，m),3.80(3H， s),4.19(2H,s),6.7-8.4(9H,m)
No.9-15: 2-(2-ベンゾ [b]チオフヱン -3-ィルェトキシ） - [4-(4-メ トキシベンジル）ピ ペラジノ ]-1-ェタノン
NMR(CDC13) <H直: 2.0-2.7(4H，m)，3.10(2H，t，J=6Hz)，3.3-3.7(4H，m),3.37(2H,s),3.7-3.9 (2H,m),3.80(3H,s),4.18(2H,s),6.7-8.1 (9H，m)
実施例 9 (2)
2-[2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル）ェトキシ] -1-[4-(4-メ トキシベンジル） ピペラジノ] -1 -エタノン 1.43gをジエチレングリコールジメチルェ一テル 14mlに溶 解し、 水素化ホウ素ナトリウム 0.36gを加えた後、 氷冷し、 三フッ化ホウ素ジェチ ルエーテル錯体 1.55mlを滴下する。次いで、室温で 4時間攪拌した後、 6md L塩酸 5. 24mlを滴下し、 90〜100°Cで 40分間攪拌する。 室温まで冷却し、水 30mlおよびクロ 口ホルム 15mlを加え、 5mol/L水酸化ナトリウム水溶液で pH13に調整した後、 有機 層を分取する。 水層をクロ口ホルム 7mlで抽出し、 先に分取した有機層と合わせ、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー （溶離液;クロ口ホルム：アセトン =5 0:1〜30:1) で精製すれば、 油状の 1-{2-[2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル） ェトキシ]ェチル }— 4-(4-メ トキシベンジル）ピぺラジン 0.78gを得る。
実施例 9 (3)
1 -！ 2-[2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル)ェトキシ]ェチル卜 4-(4-メ トキシ ベンジル）ピぺラジン 0.71gを酢酸ェチル 5mlに溶解し、 室温で、 2.28mol L乾燥塩化 水素一酢酸ェチル溶液 2.18mlを加える。 次いで、 エタノール 3mlを加え、 室温で 6 時間放置する。 析出晶を濾取すれば、 H2-[2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5- ィル)エトキシ]ェチル }-4-(4-メ トキシベンジル）ピぺラジン ·二塩酸塩 (No.100)0.73 gを得る。
融点： 237.5-240で
IR(KBr)cm ' :2336, 1515,1456,1248
実施例 1 0
実施例 9 (2),(3)と同様にして、 表 F 1および表 F 2の化合物を得る。
【表 F 1】
Figure imgf000089_0001
No. R， m
Figure imgf000089_0002
【表 F 2】
Figure imgf000090_0001
No. R， R2 m
Figure imgf000090_0002
以下に、 表 F 1および表 F 2の化合物名とその物性値を示す。
No.101: 2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェチル [2-(1-ナフチル）ェチル] エーテ ル .二塩酸塩
IR(KBr)cm':2361 ,2211,1455,1124,774,705
No.102: [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベン ジル）ピペラジン '二塩酸塩 融点： 233.l-234.8t：
IR(KBr)cm-':2421 ,1516,1257,1028
No.103: I -{ 2-[2-(2，3-ジヒ ドロ- 1 ,4-ベンゾジォキシン- 6-ィル)ェトキシ]ェチル卜 4- (4-メ トキシべンジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 216.5-218.5t：
IR(KBr)cm ' :2367, 1509, 1256, 1072
No.104: [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベン ジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 236.5-2381
IR(KBr)cm ':2375 ,1517,1251 ,763
No.105: [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベン ジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 235-236.5で
IR(KBr)cm ':2373,1614, 1517,1251
No.106: 5-(2-{ 2-[4-(4-メ トキシベンジル）ピペラジノ]エトキシ }ェチル )-2-メチル- 1，3-ベンゾチァゾ—ル ·二塩酸塩
融点： 242.5-243.5t：
IR(KBr)cm ':2367,1517,1255
No.107: 1-(4-メ トキシベンジル) -4-[2- (フエネチルォキシ）ェチル]ピペラジン '二塩 酸塩
融点： 223-225
":： : Γ 'cm 1 :2376， 1517,1250, 1034
No.108: 1-{2-[2-(2，3-ジヒ ドロ- 1H-5-インデニル)エトキシ]ェチル卜 4-(4-メ トキシ ベンジル）ピペラジン ·二塩酸塩
融点： 234- 236°C
IR(KBr)cm ':2370, 1517,1250, 1125
No.109: 1-{ 2-[(2,4-ジクロロフエネチル）ォキシ]ェチル卜 4-(4-メ トキシベンジル）ピ ペラジン .二塩酸塩
融点： 220-222 （分解） IR(KBr)cm ':2362, 1514,1475,1248
No.l lO: l-{2-[(2,4-ジフルオロフエネチル）ォキシ]ェチル }"4-(4-メ トキシベンジル） ピぺラジン .二塩酸塩
融点： 223-225.5°C (分解）
IR(KBr)cm ' :2363,1614,1507,1251 ,1 127
No.l l l: 4-(2-{2-[4-(4-メ トキシベンジル）ピペラジノ]ェトキシ }ェチル )-2-フエニル
-1,3-チアゾ一ル ·二塩酸塩
融点： 230-231 °C (分解)
IR(KBr)cm ':2365,1516,1439,1254
No.112: 1-(4-メ トキシベンジル) -4-{2-[(3，4，5-トリメ トキシフエネチル）ォキシ]ェ チル }ピペラジン ·二塩酸塩
融点： 219-220.5°C
IR(KBr)cm'':2416,1588,1514,1245,1 121
No.1 13: 1-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベン ジル）ピペラジン ·二塩酸塩
融点： 244.5-245.5 °C (分解)
IR(KBr)cm ':2387,1518,1251
No.114: [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 3-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベン ジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 230-230.5で
IR(KBr)cm ':2368,1516,1250
実施例 1 1 (1)
3-ベンゾ [b]チオフェン -5-ィル- プロパノ―ル 0.3 gをトルェン 1mlおよび 50%(W/ V)水酸化ナトリウム水溶液 1.5mlに懸濁し、 この懸濁液に 1-(2-クロロェチル )-4-(4- メ トキシベンジル）ピぺラジン .二塩酸塩 0.75gおよび硫酸水素テトラ n-プチルアン モニゥム 0.05gを加え、 6時間還流する。 反応混合物を水 10mlおよび酢酸ェチル 10 mlの混合液中に導入した後、有機層を分取する。 さらに水層を酢酸ェチル 5mlで抽 出し、 先に分取した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィ一 （溶離液； n-へキサン ：酢酸ェチル = 1:1〜クロ口ホルム ：メタノール =2 0:1 ) で精製すれば、 油状の 1-[2-(3-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル小プロボキシ)ェチ ルト 4-(4-メ トキシベンジル）ピぺラジン 0.65gを得る。
実施例 1 1 (2)
1 -[2-(3-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル- プロポキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベンジル） ピぺラジン 0.65gをエタノール 5mlに溶解し、この溶液に 2.3mol/L乾燥塩化水素一酢 酸ェチル溶液 1.3mlを加え、 室温で 1時間攪拌する。 析出晶を濾取すれば、 1-[2-(3- ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -1-プロポキシ）ェチル ]-4-(4-メ トキシベンジル）ピペラ ジン ·二塩酸塩 (No.l l5)0.40gを得る。
融点： 230-234.5°C
IR(KBr)cm ':2370, 1516,1438,1252,1029
実施例 1 2
実施例 11(1)，(2)と同様にして、 表 Gの化合物を得る。
【表 G】
Figure imgf000094_0001
No. R1 R2 m
Figure imgf000094_0002
. . Ph
122 -N N-<
^ Ph 以下に、 表 Gの化合物名とその物性値を示す。
No.1 16: 1-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(3-メ トキシベン ジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 228.4-230.4°C
IR(KBr)cm ' :2424, 1451,1437, 1270
No.1 17: 6-(2-{2-[4-(4-メ トキシベンジル）ピペラジノ]エトキシ }ェチル）キノリン . 二塩酸塩
融点： 228-2301：
IR(KBr)cm ':3406,2365,1612,1516,1255
No.118: レ(4-メ トキシベンジル) -4-{2-[2- (ビフエニル -3-ィル）ェトキシ]ェチル }ピ ペラジン '二塩酸塩
融点： 235.5-236.5t：
IR(KBr)cm ':2365,1516, 1256,756 No.1 19: l-(4-メ トキシベンジル) -4-(2-{ [4-(5-ピリ ミジル）フエネチル]ォキシ }ェチ ル）ピぺラジン ·三塩酸塩
融点： 245-247.5で
IR(KBr)cm ':2366, 1613,1516,1252
No.120: 1-(4-メ トキシベンジル) -4-(2- { [4-(3-ピリジル）フエネチル]ォキシ }ェチル） ピぺラジン .三塩酸塩
融点： 245.5-248°C
IR(KBr)cm ':2362,l 614,1516,1266
No.121 : 2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェチル [5-(2-ナフチル）ペンチル] ェ一テ ル '二塩酸塩
融点： 186.5-188.5°C
IR(KBr)cm ' :3420,2934,2360, 1456,706
No.122: 2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェチル [3-(2-ナフチル）プロピル] ェ一テ ル .二塩酸塩
融点： 186-188T:
IR(KBr)cm ':3421 ,2344, 1456， 1 125,704
実施例 1 3
2-ベンゾ [b]チオフェン -5-ィル -1-エタノール 1 1.7 gをトルェン 60mlおよび 50%(W/ V)水酸化ナトリゥム水溶液 60mlに懸濁し、 この懸濁液に 4-{ 2- [(メチルスルホニル） ォキシ]ェチルト 1 -ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル 26.37gおよび硫酸水 素テトラ n-プチルアンモニゥム 3.35gを加え、 3時間還流する。反応混合物をトルェ ン 120mlおよび水 200mlの混合溶液中に導入し、 有機層を分取する。 さらに、 水層 をトルエン 40mlで抽出し、 先に分取した有機層と合わせて、 水および飽和食塩水 で順次洗浄後、無水炭酸力リウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留ますれば、 4-[2- (ベ ンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル エステル (No.l23)37.87 gを得る。
実施例 1 4
実施例 13と同様にして、 次の化合物を得る。
No.124: 4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ〗ェチル卜 ピペラジンカルボン酸 tert-ブチ ルエステル
No.125: 4-[2- (ベンゾ [b]チオフヱン -5-ィルェトキシ）ェチル ]-1-ピペリジンカルボ ン酸 tert-ブチルエステル
NMR(CDCl3) S値:0.7-1.9(6H，m)，1.45(9H，s)，2·3-2.8(3H，m)，2.97(2H，U=7Hz),3·46(2 H,t,J=6Hz),3.66(2H,t,J=7Hz),3.8-4.2(2H,m),7.0-7.9(5H,m)
実施例 1 5
4-[2- (ベンゾ [b]チオフヱン -5-ィルェトキシ）ェチルト ピペラジンカルボン酸 tert- ブチルエステル 0.47gに 1.86mol/L乾燥塩化水素-エタノール溶液 3.88mlを加える。室 温で 1日放置後、 析出晶を濾取すれば、 2- (ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル)ェチル （2- ピペラジノエチル） エーテル '二塩酸塩 (No.l26)0.35gを得る。
IR(KBr)cm ' :3448,2714, 1590， 1125,703
実施例 1 6
実施例 15と同様にして、 表 Hの化合物を得る。
【表
R1— CH-(cH2j-o cH2-HR3
R2
No. R1 m
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
以下に、 表 Hの化合物名とその物性値を示す。
No.127: 2-(2-ナフチル)ェチル （2-ピペラジノエチル） ェ一テル
IR(KBr)cm ' :3438,2398, 1648,1428,1 126
No.128: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル [2-(4-ピペリジル）ェチル] ェ一テル NMR(CDC13) S値: 1.3-2.0(6H，m)，2.4-3.0(3H,m)，2.89(2H，t，J=7Hz)，3.2-3.5(4H，m)，3.6 6(2H,t,J=7Hz),7.1 -7.9(5H,m),9.40( 1 H，brs)
実施例 1 7
2- (ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル)ェチル （2-ピペラジノエチル） エーテル '二塩酸塩 l .Ogを N，N-ジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解し、この溶液に 3-メ トキシ安息香酸 0. 50 gを加える。 この混合物に、 ジフエニルリン酸アジド 0.71mlおよびトリェチル ァミン 1.92mlを、 順次滴下し、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物に、 酢酸ェチル 10mlおよび氷水 10mlを加えた後、 有機層を分取する。 さらに、水層を酢酸ェチル 5 mlで抽出し、 抽出液を先に分取した有機層と合わせて、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水炭酸カリウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去すれば、 {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォ フェン- 5-ィルェトキシ）ェチル]ピペラジノ }(3-メ トキシフエ二ル）メタノン（No.12 9)0.71gを得る。
同様にして、 表 I 1および表 I 2の化合物を得る。
【表 I 1】
R -CH-{cH2jH0 cH2 -R3
R2
No. R1 R2 m
Figure imgf000097_0001
【表 I 2 ]
Figure imgf000098_0001
No. R， R2 m
Figure imgf000098_0002
以下に、 表 I 1および表 I 2の化合物名とその物性値を示す。
No.130: (3-フルオロフェニル) (4- { 2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]ェチル }ピペラジノ） メタノン
No.131： { 4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ }(3，4-ジ メ トキシフエニル）メタノン
NMR(CDC13) S値： 2.3- 2.6(8Hm)，2.60(2H，t，J=4Hz)，3.00(2H，t,J=6Hz)，3.58(2H，t,J=4H z),3.72(2H,t,J=6Hz),3.91(6H,s),6.8-7.9(8H,m)
No.132: { 4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ }(3-フル オロフェニル）メタノン
NMR(CDC13) δ値: 2.0-4.2(16H，m),6.8-8.2(9H,m)
No.133: {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル]ピペラジノ }(2，4-ジ メ トキシフエニル）メ夕ノン
No.134:(3，4-ジメ トキシフエ二ル) (4- { 2-[2-(2-ナフチル）エトキシ]ェチル }ピペラジ ノ）メタノン
No.135: (2,4-ジメ トキシフエニル) (4-{ 2-[2-(2-ナフチル）ェトキシ]ェチル }ピペラジ ノ）メタノン No.136: {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル]ピペラジノ }(4-ヒ ド ロキシフエニル）メタノン
NMR(CDC13) 8値: 2.3-3.1 (8H，m)，3.4-3.9(8H，m)，6.7-8.1 (9H，m)
No.137: {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ }(3，5-ジ メ トキシフエニル）メタノン
No.138: (4-メ トキシフエニル) (4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]ェチル }ピペラジノ） メタノン
NMR(CDC13) 直: 2.3-3.6(4H，m)，2.60(2H,t,J=6Hz)，3.02(2H，t，J=6Hz)，3.4-3.8(8H,m), 3.85(3H,s),6.8-7.0(2H,m),7.1-7.5(5H,m),7.6-7.9(4H,m)
No.139: {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ } (4-メ ト キシフエニル）メタノン
NMR(CDCl3) W 2.3-2.6(4H,m)，2.59(2H，U=6Hz)，2.99(2H，t,J=6Hz)，3.4-3.8(8H，m), 3.84(3H,s),6.8-7.0(2H,m),7.1-7.5(5H,m),7.6-7.9(2H,m)
実施例 1 8
{4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ }(4-メ トキシ フエニル）メタノンを、 実施例 5 (6)と同様にして、 {4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5 -ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ }(4-メ トキシフエニル）メタノン '塩酸塩 (No.14 0)を得る。
融点： 159-160°C
IR(KBr)cm ' :2426, 1635, 1247
同様にして、 次の化合物を得る。
No.141 : (4-メ トキシフエ二ル) (4-{2-[2-(2-ナフチル)エトキシ]ェチル }ピペラジノ） メタノン '塩酸塩
融点： 159-161 °C
IR(KBr)cm ':2424, 1633,1460, 1422, 1249
実施例 1 9 (1)
{ 4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ } (3-メ トキシ フエニル)メタノン 0.71gをテトラヒドロフラン 9mlに溶解し、 この溶液に、 水素化 ホウ素ナトリウム 0.32gおよび三フッ化ホウ素 · ジェチルエーテル錯体 1.36mlを加 える。 この混合物を 5時間 15分還流する。 室温に冷却した後、 6mol/L塩酸 5mlを加 えた後、 30分還流する。 室温に冷却した後、 酢酸ェチル 20mlを加え、 5mol L水酸 化ナトリウム水溶液で ρΗΙΟ.5に調整した後、 有機層を分取する。 さらに、 水層を 酢酸ェチル 5mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、水および飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得 られた残留物をカラムクロマトグラフィー （溶出液:クロ口ホルム ： メタノール = 50:0〜40:1 ) で精製すれば、 油状の 1-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェ チル]—4-(3-メ トキシベンジル）ピぺラジン 0.49gを得る。
実施例 1 9 (2)
1-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(3-メ トキシベンジル）ピぺ ラジンを、実施例 3 (3)と同様にして、 [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ） ェチル ]-4-(3-メ トキシベンジル）ピぺラジン ·二塩酸塩 (No.142)を得る。
融点： 230-232
IR(KBr)cm ':2360,1457, 1269,1 128,702
実施例 2 0
実施例 19(1)，(2)と同様にして、 表 Jの化合物を得る。
【表 J】
Figure imgf000101_0001
No. m
Figure imgf000101_0002
以下に、 表 Jの化合物名とその物性値を示す。
No.143: 1-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(2,4-ジメ トキシべ ンジル）ピペラジン '二塩酸塩
融点： 202-204 :
IR(KBr)cm':2367,1616,l 128
No.144: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル {2-[4-(3-フルォロベンジル）ピペラ ジノ]ェチル } エーテル .二塩酸塩
融点： 238-243 °C
IR(KBr)cm':2366,1447,l 127,702 No.145: レ[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェトキシ）ェチル ]-4-(3，4-ジメ トキシべ ンジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： 247-249で
IR(KBr)cm ':2362,1269,l 160,1026
No.146: 1-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチルト 4-(3，5-ジメ トキシべ ンジル）ピぺラジン .二塩酸塩
融点： 203-204で
IR(KBr)cm ':2368,1599,1202,l 152
No.147: 2-[4-(3-フルォロベンジル）ピペラジノ]ェチル [2-(2-ナフチル)ェチル] エーテル '二塩酸塩
融点： 250.5-253.5で
IR(KBr)cm" 1 :2361 , 1450， 1 103 ,749
No.148: 1-(3，4-ジメ トキシベンジル) -4-{2-[2-(2-ナフチル）ェトキシ]ェチル }ピペラ ジン ·二塩酸塩
融点： 258.5- 260で
IR(KBr)cm' ':3383,2619,1621,1215
No.149: 1-(2,4-ジメ トキシベンジル) -4-{2-[2-(2-ナフチル)ェトキシ]ェチル }ピペラ ジン ·二塩酸塩
融点： 186-187°C
IR(KBr)cm ':2366, 1269,1 100,1027
実施例 2 1
実施例 19(りと同様にして得られた化合物を実施例 8と同様にして、次の化合物を得 る
No.150: 4-({4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ }メチ ル）フエノール · シユウ酸塩
融点： 200-202.5°C (分解）
IR(KBr)cm l:3396,2550,1616,l 179,1 116
No.151 : 4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル ]-1-(3-メ トキシベン ジル）ピぺリジン . シユウ酸塩 融点： 189.3-190.4t：
IR(KBr)cm ': 1734, 1470,1 1 14
実施例 2 2 (1)
2- (ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル)ェチル （2-ピペラジノエチル） エーテル '二塩酸塩 0.7gを N，N-ジメチルホルムアミ ド 7.0mlに溶解し、 この溶液に塩化 4-クロ口べンジ ル 0.34gおよび無水炭酸カリウム 0.88gを加え、 50でで 1.5時間攪拌する。 反応混合 物を酢酸ェチル 10mlおよび氷水 10mlの混合液中に導入し、 有機層を分取する。 さ らに水層を酢酸ェチル 5mlで抽出し、抽出液を先に分取した有機層と合わせて、飽 和食塩水で洗浄後、 無水炭酸カリウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得ら れた残留物をカラムクロマトグラフィー （溶出液:クロ口ホルム〜クロ口ホルム ： エタノール =50: 1 ) で精製すれば、 油状の 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル { 2 _[4-(4-クロロベンジル）ピペラジノ〗ェチル } エーテル 0.49gを得る。
実施例 2 2 (2)
2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル {2-[4-(4-クロ口ベンジル）ピペラジノ]ェチ ル} エーテルを、 実施例 3 (3)と同様にして、 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル {2-[4-(4-クロ口ベンジル）ピペラジノ]ェチル } エーテル ·二塩酸塩 (No.152)を得 る。
融点： 236-238T:
IR(KBr)cm ' :2361,1 127,704
実施例 2 3
実施例 22(1)，(2)と同様にして、 表 Kの化合物を得る。
【表 】
R1— CH-{CH2)-0-(cH2¾-R3
R2 m n
No. R1 m RJ
Figure imgf000104_0001
以下に、 表 Kの化合物名とその物性値を示す。
No.153: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル {2-[4-(4-フルォロベンジル）ピペラ ジノ]ェチル } エーテル
融点： 173-175T
IR(KBr)cm' ':2361,1606,1514,1228
No.154: 4-( { 4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル]ピペラジノ }メチ ル)ベンゾニトリル '二塩酸塩
融点： 242-244で
IRCKB^cm 1 :2364, 1446,1 127 No.155: [2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル ]-4-(2-メ トキシベン ジル）ピぺラジン ·二塩酸塩
融点： i69-mr
IR(KBr)cm ':2361 ,1436,1264, 1 122
No.156: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル { 2-[4-(4-メチルベンジル）ピペラジ ノ]ェチル } エーテル '二塩酸塩
融点： 246-248°C
IR(KBr)cm ' :2359, 1444,1 126
No.157: (4-メ トキシベンジル) -4-{2-[2-(2-ナフチル）エトキシ]ェチル }ピぺラジ ン ·二塩酸塩
融点： 235- 236°C
IR(KBr)cm ':2374,1518,1268,1250
No.158: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルェチル {2-[4-(4-クロ口ベンジル）ピペラジ ノ]ェチル } エーテル '二塩酸塩
融点： 234-2361：
IRCKB cm 1 :2366, 1446,1 127,702
No.159: 4-[2-(2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルエトキシ）ェチル ]-レ(4-メ トキシベン ジル）ピペリジン .塩酸塩
融点： 138-139.21C
IR(KBr)cm ':2930, 1516,1252， 11 16,830
参考例 1
( 60%(W/W)水素化ナトリウム 1.41gをテトラヒドロフラン 40mlに懸濁し、この懸 濁液に 10°Cでジェチルホスホノ酢酸ェチル 6.67mlを滴下した後、 10でで 45分間攪 拌する。次いで、 この反応混合物に 5〜 10 で 2-ナフトアルデヒ ドのテトラヒドロ フラン溶液 15mlを滴下した後、 10°Cで 30分間攪拌する。反応混合物に水 50mlおよび 酢酸ェチル 50mlを加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去すれば、 無色結晶の (E)-3-(2-ナフチル) -2-プロペン酸ェチル 6.97gを得る。
NMR(CDC13) δ値: 1.36(3H,t,J=7Hz),4.29(2H,q,J=7Hz),6.54( 1 H，d，J= 16Hz),7.3-8.1 (7 H,m)
(2) (E)-3-(2-ナフチル) -2-プロペン酸ェチル 6.15gをエタノール 60mlに溶解し、 5%(W /W)パラジウム-炭素 0.62gを加え、 水素雰囲気下、 室温で 5時間攪拌する。 次いで、 反応混合物を濾過し、 得られた濾液から減圧下に溶媒を留去すると、 油状の 3-(2- ナフチル）プロパン酸ェチル 6.81gを得る。
NMR(CDC13) δ値:1.22(3¾ =71¾)，2.70(211， =7?12),3.1 l(2H,t,J=7Hz),4.13(2H,q,J =7Hz),7.2-8.0(7H,m)
(3) 3-(2-ナフチル）プロパン酸ェチル 0.34gをテトラヒ ドロフラン 5mlに溶解し、 こ の溶液に氷冷下、 水素化リチウムアルミニウム 0.08gを加え、 氷冷下で 1時間、 さ らに室温で 30分間攪拌する。この反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液 0. 4mlを滴下し、 次いで、 硫酸ナトリウムを加え、 室温で 30分間攪拌する。 反応混合 物から不溶物を濾去し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液: n-へキサン〜 n-へキサン：酢酸ェチル =20:1 ) で精製すれ ば、 油状の 3-(2-ナフチル )-レプロパノ一ル 0.24g(No.S 1 - 1 )を得る。
NMR(CDC13) 8値: 1.7-2.4(3H，m)，2.83(2H，U=7Hz)，3.65(2H，t，J=7Hz),7.2-8.0(7H，m) 同様にして、 以下の化合物を得る。
No.Sl-2: 3-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル -1-プロパノール
NMR(CDC13) S値: 1.4-2.1(3H，m)，2.80(2H，t，J=7Hz)，3.64(2H，t，J=7Hz)，6.8-8.0(5H，m) 参考例 2 (1)
3-(2-ナフチル）プロパン酸 ェチルエステル 6.5gをテトラヒ ドロフラン 65mlに溶解 し、 一 70°Cで 1.0Mの水素化ジイソブチルアルミニウム一トルエン溶液 31.7mlを 20 分間要して滴下した後、 同温度で 1時間攪拌する。 反応混合物に氷水 100mlおよび 酢酸ェチル 50mlを加え、 6mol/L塩酸水溶液で pHl .Oに調整した後、有機層を分取す る。 分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥す る。 減圧下に溶媒を留まし、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー (溶離 液； n-へキサン ：酢酸ェチル = 10:1〜5:1)で精製すれば、 油状の 3-(2-ナフチル) -2- プロパナール 3.57gを得る。
IR (二一ト） cm ^OSS, 1724,817,747
参考例 2 (2) 3-(2-ナフチル) -2-プロパナールを用いて、 参考例 1 (2)、 （3)と同様にして 5-(2-ナフ チル レペンタノール (NO.S2-1 )を得る。
NMR(CDC13) S値: 0.7-2.0(7H，m)，2.80(2H,t，J=7Hz)，3.63(2H，t，J=6Hz)，6.8-8.0(7H，m) 参考例 3 (1)
5 窒素雰囲気下、 （メ トキシメチル）トリフエニルホスホニゥムクロリ ド 75.0gをテト ラヒ ドロフラン 750mlに懸濁し、 この懸濁液にジィソプロピルァミン 30.7mlを加え た後、 —50でで 1.61Mの n-ブチルリチウム一へキサン溶液 136mlを滴下し、室温で 3 0分間攪拌する。 次いで、 反応混合物に一50ででべンゾ [b]チオフヱン -5-カルボア ルデヒ ド 26.1 gをテトラヒ ドロフラン 100mlに溶解した溶液を滴下した後、 室温で0 ー晚放置する。 反応混合物を水 1000mlおよび酢酸ェチル 1000mlの混合液中に導入 し、 有機層を分取する。 さらに水層を酢酸ェチル 200mlで抽出し、先に分取した有 機層と合わせて減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物に酢酸ェチル 500mlおよ び飽和食塩水 500mlを加え、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー （溶離液: n-
15 へキサン〜 n-へキサン ：酢酸ェチル =20:1 ) で精製すれば、 油状の 2-ベンゾ [b]チォ フェン- 5-ィル -1-ェテニル メチル ェ一テル 38.0gを得る。
NMR(CDCl3) Mt:3.48(1.5H，s)，3.55(1.5H，s)，5.15(0.5H，d,J=7Hz)，5.67(0.5H，brs)，5.82 (0.5H,brs),5.94(0.5H,d,J=7Hz),6.8-7.3(2H,m),7.3-8.0(3H,m)
参考例 3 (2)
；(. 2-ベンゾ [b]チォフェン - 5-ィル- 1-ェテニル メチル エーテル 37.8gをジォキサン 27 り mlお し、'水 190mlの混合液に懸濁し、 この懸濁液に硫酸 1.95gを加え、 50分間還流 する。 さらに、 反応混合物に硫酸 1.95gを加え、 1時間 20分還流する。 次いで、 反応 混合物を水 1250mlおよび酢酸ェチル 1000mlの混合液中に導入し、有機層を分取す る。 さらに水層を酢酸ェチル 100mlで抽出し、先に分取した有機層と合わせて飽和
25 食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に獰媒 を留去すれば、 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルァセトアルデヒ ド 34.8gを得る。 参考例 3 (3)
2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィルァセトアルデヒ ド 34.7gをメタノ一ル 175mlに溶解 し、 この溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 1.87gを分割添加し、氷冷下で 1時 間攪拌する。反応混合物を水 250mlおよび酢酸ェチル 200mlの混合液中に導入し、 6 mol/L塩酸で pH2.0に調整した後、有機層を分取する。さらに水層を酢酸ェチル 40ml で抽出し、先に分取した有機層と合わせて飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物をェチル ェ一テルおよび n-へキサンの混合液で再結晶すれば、 2-ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィ ル小エタノール 17.0gを得る。さらに、再結晶残液をカラムクロマトグラフィー（溶 離液: n -へキサン：酢酸ェチル =5:1〜2:1 ) で精製すれば、 2-ベンゾ [b]チォフェン-
5-ィル -1-エタノール (No.S3-l )9.5gを得る。
NM^CDCW S値: 2.93(1 H，brs)，3.00(2H，t,J=7Hz)，3.85(2H，t，J=7Hz)，7.0-7.5(3H,m)，7. 5-8.0(2H,m)
参考例 3 (1)、(2)、(3)と同様にして、 以下の化合物を得る。
No.S3-2: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 6-ィル -1-ェタノ一ル
NMR(CDCl3) S値:1.69(lH，brs)，2.95(2H,t，J=6Hz)，3.87(2H，t,J=6Hz)，7.卜7.5(3H，m)，7.
6- 7.9(2H,m)
No.S3-3: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 4-ィル -1-エタノール
1\« ( 0じ13) (5値:1.60(111，1^)，3.21 (211，1，】=71¾)，3.94(211,1) )，7. 7.9(511,111)
No.S3-4: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 7-ィル -1-エタノール
NMR(CDCl3) S値:l ·52(lH，brs)，3.16(2H,t，J=6Hz)，4.02(2H，t，J=6Hz)，7·0-8·0(5H，m) No.S3-5: 2-ベンゾ [b]チオフェン -3-ィル -1-ェタノ一ル
NMR(CDC13) 値: 1.90(lH,brs),3.1 l(2H，t，J=6Hz)，3.95(2H，t，J=6Hz)，7.0-7.6(2H，m)，7. 21 (l H.s)J.6-8.0(2H,m)
No.S3-6: 2-ベンゾ [b]チォフェン- 2-ィル -1-エタノール
NMR(CDCl3) S値:2.03(lH，brs)，3.13(2H，t,J=6Hz)，3.92(2H，t，J=6Hz)，7.09(lH，s)，7. 7. 5(2H,m),7.5-8.1(2H,m)
No.S3-7: 2-(6-フルォロベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル) -1-エタノール
NMR(CDC13) δ値: 1.45(1 H,brs),3.03(2H,t,J=6Hz),3.8-4.1 (2H,m),7.1 -7.8(5H，m) No.S3-8: 2-(レナフチル) - エタノール
No.S3-9: 2-(6-キノリル) -1-エタノール
NMR(CDC1 S値: 2.40(1 H，brs)，3.05(2H，t，J=6Hz)，3.98(2H，t，J=6Hz),7.2-8.2(5H，m)，8. 80(lH,dd,J=4Hz,J=lHz)
No.S3-10: 2-(2-メチル -1,3-ベンゾチアゾ一ル -5-ィル) -1-エタノール
NMR(CDC13) δ値: 2.80(3H，s)，3.00(2H，t，J=6Hz)，3.93(2H，t,J=6Hz)，7.2( 1 H,m),7.6-7.9 (2H,m)
No.S3-l l : 2-(2，3-ジヒ ドロ- 1H-5-インデニル) -1-エタノール
NMR(CDC13) S値: 1.48(lH，s)，1.8-2.3(2H，m)，2.7-3.1(6H，m),3.84(2H，t，J=6Hz),6.9-7.3 (3H,m)
No.S3-12: 2-(2，3-ジヒ ドロ- 1 ,4-ベンゾジォキシン- 6-ィル) -卜エタノール
N R(CDC13) 直: 2.04(lH，brs)，2.75(2H，t，J=7Hz)，3.80(2H，t，J=7Hz)，4.23(4H，s),6.6-7, 0(3H,m)
No.S3-13: 2-(1，3-ベンゾジォキソ一ル -5-ィル) -1-エタノール
NMR(CDCl3) W l.55(lH，brs)，2.78(2H,t，J=7Hz)，3.81 (2H，t，J=7Hz)，5.92(2H,s)，7.6-7. 9(3H,m)
No.S3-14: 2- (ビフエニル -3-ィル) -1-エタノール
NMR(CDC13) δ値: 1.52(lH，brs)，2.94(2H，t，J=6Hz)，3.92(2H，t,J=6Hz)，7.卜 7.8(9H，m) No.S3-15: 2-[4-(3-ピリジル）フエニル] -レエタノール
NMR(CDa3) <H直: 1.73(1 H，brs)，2.94(2H,t，J=6Hz),3.92(2H,t，J=6Hz),7.0-8.0(6H，m)，8. 56(lH,dd,J=5Hz,J=lHz),8.79(lH,d,J=lHz)
No.S3-16: 2-[4-(5-ピリ ミジニル）フエニル ]-レエタノール
NMR(CDC13) δ値: 1.76(1 H，t，J=7Hz)，2.95(2H，t，J=7Hz)，3.93(2H,td，J=7Hz，J=7Hz),7.2- 7.8(4H,m),8.91(2H,s),9.17(lH,s)
No.S3- 17: 2-(2-フエニル - 1，3-チアゾール -4-ィル) - 1 -エタノール
製剤例 1
2—[2-(4-ベンズヒ ドリルピペラジノ）ェトキシ] -1- (ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル) -1-ェ タノール .二塩酸塩 1 1.5g、 部分アルファ化デンプン 97g (スターチ 1500:日本カラコ ン）、 乳糖 188.5g (タブレト一ズ:メグレ)および 32メッシュの篩にて篩過したステア リン酸マグネシゥム 3gを高速攪拌型造粒機 (VG-01：パゥレック）に投入し、ブレード 回転数 600rpm、 チョッパー回転数 3200rpmにて 10分間混合する。 混合粉末を 1号力 プセルに 1力プセルあたり 300mgになるように充填し、 力プセル剤を得る。 製剤例 2
製剤例 1と同様にして、 2-(4-ベンズヒドリルビペラジノ）ェチル (2-ベンゾ [b]フラン -5-ィルェチル)エーテル · フマル酸塩のカプセル剤を得る。
製剤例 3
2-[2-(4-ベンズヒ ドリルビペラジノ）ェトキシ] - (ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル) -卜ェ タノール'二塩酸塩 23gおよび乳糖 66g(タブレト一ズ:メグレ）を混合し、 16メッシュ の篩いを装着したパワーミル (PS-04S:ダルトン)で篩過する。 この篩過末に乳糖 12 0g、 結晶セルロース 120g (アビセル:旭化成)およびコーンスターチ 67gを添加し、 5 分間混合する。 混合末に 32メッシュで篩過したステアリン酸マグネシゥム 4gを添 加し、 さらに 5分間混合し、 打錠用粉末を得る。 この粉末を直径 7.5mmの杵により. ロータリ一打錠機 (HP-18:畑鉄工)で 1錠重量 200mgになるよう打錠し錠剤を得る。 製剤例 4
製剤例 3と同様にして、 2-(4-ベンズヒドリルビペラジノ）ェチル (2-ベンゾ [b]フラン —5-ィルェチル)エーテル · フマル酸塩の錠剤を得る。
製剤例 5
2-[2-(4-ベンズヒドリルピペラジノ）ェトキシ] -1- (ベンゾ [b]チォフェン- 5-ィル) -1-ェ タノール ·二塩酸塩 1.15gを局方生理食塩液 10リッ トルに溶解する。 この溶液を 0.
のメンブランフィルターで濾過し、 滅菌したガラス瓶に 100mlづっ分注する, ついで、 ゴム拴で閉塞した後、 アルミキヤップで卷き締めし注射剤を得る。
製剤例 6
製剤例 5と同様にして、 2-(4-ベンズヒドリルビペラジノ）ェチル (2-ベンゾ [b]フラン •5-ィルェチル)エーテル · フマル酸塩の注射を得る。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、優れたカルシウム拮抗作用を発揮することから、虚血性脳障害 神経変性疾患、 循環器疾患、 精神疾患、 てんかん、 痙攣、 疼痛などを治療する医 薬として有用である。

Claims

100 - WO 99/31056 PCT/JP98/05610 請求の範囲
1 . 一般式
R1— CH-fcH2i-0-(-CH2j-R3
| 、 ½ n
R2
「式中、 R 1は、 置換されていてもよいァリールまたは複素環式基を； R は、 水素原子またはヒドロキシル基を ； R "3は、 次式
R4
— Nヽ R 55
(式中、 R 1*は、 置換されていてもよい環状アミノ基を ； R 5は、 置換されてい てもよいアルキル基を； または R 4、 R 5およびそれら力結合する窒素原子と一 緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。 ） で表わされ る基または環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6員複素環式基を： m は、 1〜5の整数を； 11は、 2〜 6の整数を、 それぞれ示す。 」 で表わされるァ ルキルェ一テル誘導体またはその塩を含有するカルシウム拮抗剤。
2 . R 3力5'、 次式
— Nヽ R 55
(式中、 R 4は、 置換されていてもよい環状アミノ基を ； R 5は、 置換されてい てもよいアルキル基を； または R 、 R 5およびそれら力'結合する窒素原子と一 緒になって形成される置換されていてもよい環 t>アミノ基を示す。 ） で表わされ る基である請求の範囲 1に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有す るカルシウム拮抗剤。
3 . mが、 1である請求の範囲 1に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩 を含有するカルシウム拮抗剤。
4 . R 3力 環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6員複素環式基であ る請求の範囲 1に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有するカルシ ゥム拮抗剤。
5 . 一般式 1 in 一 WO 99/31056 PCT/JP98/05610
Figure imgf000112_0001
「式中、 R l aは、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァリール基および含窒素 6員複 素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されたフエ二ル基、 置換されていても よいナフチル基または環中の炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい複 素環式基を ； R 2 aは、 水素原子を ； R 3は、 次式
― N
V
(式中、 R 4は、 置換されていてもよい環状アミノ基を ； R 5は、 置換されてい てもよいアルキル基を； または R4、 R 5およびそれら力5'結合する窒素原子と一 緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。 ) で表わされ る基または環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6員複素環式基を ： m は、 1〜5の整数を； 11は、 2〜 6の整数を、 それぞれ示す。
但し、 次の （a) および （b) を除く。
(a) R l aが、 チェニル一 2—ィル基であって、 R 3力 s、 ピぺラジン一 1ーィル 基である場合
(b) R l aが、 1，3—ベンゾジォキソラン一5—ィル基であって、 R 3力 ピ 口リジン一 1—ィル基である場合」
で表わされるアルキルエーテル誘導体またはその塩。
6. R 3せ、 次式
R4
/
— Nヽ R 55
(式中、 R4は、 置換されていてもよい環状アミノ基を； R 5は、 置換されてい てもよいアルキル基を； または R4、 R 5およびそれらが結合する窒素原子と一 緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。 ） で表わされ る基である請求の範囲 5に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
7. mが、 1である請求の範囲 6に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩。 8. R 3力5'、 環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6員複素環式基であ る請求の範囲 5に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
9 . R l aが、環中の炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい複素環式基 (但し、 チェ二ルー 2—ィル基および 1， 3—ベンゾジォキソラン一 5—ィル基を 除く） である請求の範囲 5〜 8のいずれかに記載のアルキルエーテル誘導体また はその塩。
補正書の請求の範囲
[1999年 5月 4日 （04. 05. 99 ) 国際事務局受理：出願当初の請求の範囲 1— 9は 捕正された；他の請求の範囲は変更なし。 （ 3頁） ]
1. 一般式
Figure imgf000114_0001
「式中、 R 1は、 置換されていてもよいァリールまたは複素環式基を； R2は、 水素原子またはヒドロキシル基を ； R3は、 次式
Figure imgf000114_0002
(式中、 R 4は、 置換されていてもよい環状アミノ基を； R 5は、 置換されてい てもよいアルキル基を； または R4、 R 3およびそれらが結合する窒素原子と一 緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。 ） で表わされ る基または環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6員複素環式基を ； m は、 1〜5の整数を； nは、 2〜6の整数を、 それぞれ示す。 」 で表わされるァ ルキルエーテル誘導体またはその塩を含有するカルシウム拮抗剤。
2. R½、、 次式 一 N、 R 55
(式中、 R4は、 置換されていてもよい環状アミノ基を ； R 5は、 置換されてい てもよいアルキル基を； または R4、 R 5およびそれらが結合する窒素原子と一 緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。 ) で表わされ る基である請求の範囲 1に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩を含有す るカルシウム拮抗剤。
3. mが、 1である請求の範囲 1に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩 を含有するカルシウム拮抗剤。
4. R3力'、 環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6員複素環式基であ る請求の範囲 1に記載のアルキルェ一テル誘導体またはその塩を含有するカルシ ゥム拮抗剤。
5. 一般式 補正された用紙 （条約第 19条）
Figure imgf000115_0001
「式中、 R l aは、 ハロゲン原子、 アルコキシ基、 ァリール基および含窒素 6員複 素環式基から選ばれる一つ以上の基で置換されたフエニル基、 置換されていても よいナフチル基または環中の炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい複 素環式基を ； R 2 aは、 水素原子を ； R 3は、 次式 一 Nヽ R 55
(式中、 R 4は、 置換されていてもよい環状アミノ基を ； R 5は、 置換されてい てもよいアルキル基を ； または R 4、 R 5およびそれら力結合する窒素原子と一 緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。 ） で表わされ る基または環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6員複素環式基を； m は、 1〜5の整数を ； 11は、 2〜6の整数を、 それぞれ示す。
但し、 次の （a) 〜 (d) を除く。
(a) R l aが、 チェ二ルー 2—ィル基であって、 R 3力、、 ピぺラジン一 1—ィル 基である場合
(b) R l aが、 1，3—ベンゾジォキソラン一 5—ィルまたは置換されていても よい 1， 3 _ベンゾジォキソラン一 2—ィル基であつて、 R 3力 ?、 ピロリジン一 1 一ィル、 ピペリジン一 1ーィルまたはモルホリンー 1ーィル基である場合
(c) R l aが、 ァリール基で置換されたフヱニル基であって、 R 3力 ?、 保護さ れていてもよいカルボキシル基で置換されたピペリジン一 1—ィル基である場合 ( d ) R 1 aが、 4級化されたピリジン一4—ィル基であつて、 R 3力 s、 ピロリジ ン— 1—ィル基である場合」
で表わされるアルキルエーテル誘導体またはその塩。
6. R 3 、 次式 一 Nヽ R 55
(式中、 R4は、 置換されていてもよい環状アミノ基を ； R 5は、 置換されてい
捕正された用紙 （条約第 19条) てもよいアルキル基を ； または R 4、 R 5およびそれらが結合する窒素原子と一 緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を示す。 ） で表わされ る基である請求の範囲 5に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
7 . mが、 1である請求の範囲 6に記載のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
8 . 1^ 3カ 環中の炭素原子から結合手を有する含窒素飽和 6員複素環式基であ る請求の範囲 5に記載のアルキルェ一テル誘導体またはその塩。
9 . R l aが、環中の炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい複素環式基 (但し、 チェニル一 2—ィル基、 1， 3—べンゾジォキソラン一 5—ィル基、 置換 されていてもよい 1 , 3—ベンゾジォキソラン _ 2—ィル基および 4級化されたピ リジン一 4—ィル基を除く。） である請求の範囲 5〜 8のいずれかに記載のアルキ ルェ一テル誘導体またはその塩。
捕正された用紙 （条約第 19条） 条約 1 9条に基づく説明書 国際調査報告に引用された文献に具体的に記載されており、 かつ 本願の国際出願時における請求の範囲に含まれる化合物を除く補正を 行った。
具体的には、 請求の範囲 5から
引用文献 EUR. J. MED. CHEM.及び特開昭 50 - 70369号に記載され た、 Rlaカ、 置換されていてもょレ、 1，3 -ベンゾジォキソラン - 2 -ィル 基であって、 Rが、 ピロリジン - 1 - ィル、 ピぺリジン - 1 - ィルまた はモルホリ ン - 1 -ィル基に相当する化合物、
引用文献特開平 8 - 511783号に記載された、 Rla .が、 ァリール基で 置換されたフエニル基であって、 ITが、 保護されていてもよいカルボ キシル基で置換されたピペリジン - 1 -ィル基に相当する化合物、 及 び
引用文献特開平 9 - 43756号及び特開平 9 - 80668号に記載された、 Rla力、 4級化されたピリジン - 4 - ィル基であって、 R3が、 ピロリジ ン - 1 -ィル基に相当する化合物を除外した。
なお、 請求の範囲 1〜4については、 引用文献に一切その用途の記 載及び示唆がないと確信するので補正を行わず、 請求の範囲 5〜9から 上記化合物を除外した。
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