WO1999027799A1 - Verfahren zur herstellung und verwendung von lysinformiat - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the use of lysine formate in foods, in pharmaceutical and cosmetic preparations and to a process for their preparation.
- L-Lysine as an essential amino acid, is widely used as an additive in food and feed. It is used particularly frequently for the manufacture of dietetic foods and animal feed. Lysine is also widely used in medicine, for example as a component of infusion solutions. L-lysine, for example, promotes bone growth and stimulates cell division and nucleoside synthesis.
- L-lysine synthesized worldwide is used for the production of animal feed, especially for the production of pig or poultry feed.
- the use of L-lysine for the production of feed serves to supply the animals with the essential amino acid present in the deficit in the protein sources used in animal nutrition. If lysine is fed, the limit is lifted and the animals' zoo performance can be increased significantly.
- L-lysine-HCl L-lysine monohydrochloride
- lysine hydrochloride in poultry feed means that the animals absorb more water (US 4,919,945). This can very often lead to the undesirable so-called "wet litter” and thus to an increased risk of infection of the animals. Bird growth can also be adversely affected by increased chloride administration.
- basic amino acids in the form of their chloride salts have a very bitter taste, which also leads to less nutrient absorption by the animals.
- L-lysine hydrochloride when using L-lysine hydrochloride in medicine, it can cause hyperchloraemic metabolic acidosis in infusion solutions.
- the use of such infusion solutions in patients suffering from renal insufficiency leads to an undesirable further stress on the already disturbed electrolyte balance of the patient by the chloride ions.
- the use of L-lysine in the form of the free Base is problematic in infusion solutions due to the basic pH.
- L-lysine in the form of the free base leads to acid-base problems.
- the high pH of the free base can lead to a Maillard reaction with sugars or isopeptide bonds in the food, particularly in the heat treatments customary for the production of feed, which leads to a reduction in the nutritional value of the feed.
- WO 96/40618 describes concentrated aqueous lysine propionate solutions and their use in animal feed. Despite the use of very concentrated solutions, the addition of the lysopropionate brings a considerable amount of water into the feed. This results in wetter products that can spoil more easily and may need to be dried.
- L-lysine propionate is claimed by US 3,0224,272.
- the claimed L-lysine propionate shows good fungicidal activity. It is therefore used, as can be seen from the description, for the preservation of baked goods or other foods intended for humans, which can be spoiled by the action of fungi.
- a disadvantage of the use of L-lysine propionate is that the propionic acid present in the salt has only a weak bacteriostatic or bacteriocidal effect and the spoilage of food can only be insufficiently prevented by the action of bacteria.
- the object was therefore to provide a solid or liquid L-lysine salt which does not have the disadvantages mentioned above and which has a high nutritional effect with a high and / or permanent biocidal and / or biostatic effect.
- the solid end product should also have good storage and Have processing properties. It should advantageously be able to be produced in a more solid form than in a liquid form.
- the lysm formates produced from L-lysm formate, D-lysm formate or DL-lysine formate for the use according to the invention advantageously contain one mole of lysine per one mole of formic acid.
- Lysm formic acid salts can also be prepared which contain more or less than one mole of formic acid per mole of lysine.
- the lysine formates are preferably produced from L-Lysm.
- Liquid lysiformates can also formic acid in excess if necessary. m neutralized form or lysine in excess.
- the solid or liquid lysine formates can contain further salts of formic acid, such as alkali, alkaline earth, iron or ammonium salts.
- Lysine sources for the production of lysine formates are, for example, proteins from which L-lysine can be obtained by hydrolysis with acids.
- D, L-Lysm and, through subsequent resolution, also L-Lysm and D-Lysm are accessible via chemical synthesis, for example from DL- ⁇ -.Am ⁇ no- ⁇ -caprolactam.
- L-Lysm is usually obtained via a fermentative process with the aid of microorganisms essentially of the genera Corynebacteriu, Brevibacte ⁇ um, Arthorbacter, Microbacterium, Bacillus or Nocardia and a subsequent purification, advantageously via an ion exchanger.
- the fermentation broth can be added to the ion exchanger directly or after the biomass has been separated off.
- Microbiological processes for the production of L-Lysm are described, for example, in Trends of Biotechnology 1 (1983: 70-74).
- the lysine bound to the ion exchanger is advantageously eluted from the cation exchanger with formic acid, concentrated and optionally dried.
- the fermentatively produced Lysm is usually bound to an anion exchanger and eluted with ammonia or another base.
- the counterion can then advantageously be wholly or partly, for example, by electodialysis or, in the case of NH 3 as base, by stripping to produce the
- Lysine formates are separated.
- the lysine formate solutions thus produced contain at least 0.1 molar equivalents of formic acid, preferably 0.5 to 5 molar equivalents of formic acid per molar equivalent of lysine.
- These lysine formate solutions particularly preferably contain lysine and .formic acid in stoichiometric amounts.
- the lysine formate solutions can also contain further alkali metal or alkaline earth metal salts and / or ammonium salts of formic acid which arise, for example, from the neutralization of the base which has not been completely removed and which was used to elute the lysine from the ion exchanger. These solutions can also contain an excess of formic acid.
- Solid lysine formates can be produced from the above-mentioned liquid lysine formate solutions by crystallization and / or by concentration and / or drying methods known to those skilled in the art, such as spray drying or fluidized-bed drying methods.
- Lysine formates can also advantageously be prepared starting from aqueous lysine solutions or from solid lysine which contain lysine in the form of the free base by adding .formic acid. The solutions obtained are then advantageously concentrated in vacuo with heating, which produces either a concentrate or a solid product.
- the formic acid component has a preservative effect, which protects the feed from microbial spoilage and, due to its bactericidal properties, can improve performance and health, particularly in young animals such as piglets.
- the formic acid component in the lysine formates has no or only a very slight corrosive effect.
- the lysine formates are odorless to slightly smelling, which means that a pungent formic acid odor cannot be detected. The product is therefore very easy to handle.
- the lysine formates are advantageously used in foods, preferably in animal nutrition, particularly preferably as an additive in feed for pigs, piglets and poultry, such as, for example, laying hens, broilers or turkeys.
- You can use all common animal feed such as compound feed and / or individual feed such as feed - cereals such as wheat, oats, rye, barley and legumes, Corn or "corn cob mix” can be added.
- the lysine formates can be added directly to the feed or in the form of so-called "premixes" in which they have been mixed with other feed additives before use.
- auxiliaries customary in agriculture such as flavorings, colorants, appetite stimulants, antibiotics, probiotics and / or enzymes, can be added to the lysine formates as auxiliary substances.
- the auxiliaries are advantageously added in an amount of 0.1% by weight to 50% by weight, based on the weight of the lysine formates, preferably in an amount of 0.1 to 10% by weight.
- lysine formates are advantageous. As a rule, an addition of 0.1 - 10 kg per tonne of animal feed is sufficient for lysine supplementation and successful consumption.
- the lysine formates are preferably added in amounts of 0.5-5 kg per ton of animal feed.
- the lysine formates can be used for the production of the feed or feed mixtures in a manner known per se.
- the feed can be added directly after harvesting or after storage.
- the solid and / or liquid lysine formates can be added to the feed directly or in the form of premixes, advantageously during pelleting or extrusion of the feed via, for example, a metering device. Spraying the feed or premixes with lysine formate solutions is also possible.
- the Lysinformiate ve * can be rwendet.
- the lysine formates can be added to all customary pharmaceutical preparations which are suitable for oral or parenteral (subcutaneous, intravenous, intramuscular, intra-perotoneal) administration. Use in parenterals is preferred.
- pharmaceutical or cosmetic preparations are to be understood to mean all common galenical application forms, whether solid or liquid, such as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
- the pharmaceutical or cosmetic preparations can also contain other active ingredients, preservatives, loose agents, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, sweeteners, colorants, flavoring agents. Contain salts for changing the osmotic pressure, buffers, coating agents and / or anti-oxidants.
- the line-free solution was absorbed on an Amberlite 252H catalyst exchanger and washed with three column volumes of water. The column was then eluted with formic acid (85% in water). An eluate of the following composition was obtained:
- Example 1 The solution produced according to Example 1 was brought to a final concentration of 50% Lysm and 23.6% formic acid by concentration in vacuo and then analyzed. After a long storage period or storage at 4 degrees Celsius, the solution produced in this way increased crystallization. If such a solution was evaporated to dryness in vacuo, the result was a constant. Formic acid value of 15.7 g. Formic acid. The NMR analysis of these crystals is shown in Table I.
- Lysm x HC1 (Luta ® -Lysm)
- an HCl-free Lysm-Base solution (50% m water) was generated from an aqueous solution of Lysm x HC1 by electrodialysis.
- commercial Lys base (Fluka) with water was made into a 50% solution.
- the absolute value of the Lysm content does not play a special role.
- the Lysm content can be determined very easily from the weight used, assuming solid Lysm, if solutions were concentrated, an experimental water determination was carried out to analyze the mathematical determination.
- a solution thus obtained with a defined lysine content was then mixed with at least one molar equivalent of formic acid and concentrated to constant weight in a vacuum with heating.
- the solid obtained after the concentration was the desired lysm formate, which no longer had to be purified.
- a Lys solution produced according to Example 1 was subjected to a conventional workup.
- the fermentation broth was adsorbed on Dowex50 ion exchangers, washed with water and eluted with NH 3 solution.
- the proportion of NH3 and additional water were removed from the eluate by means of vacuum and heating.
- a 38.4% Lys base solution in water was then obtained. This was mixed with stochiometric amounts of .2ime ⁇ sensaure, concentrated to 50% lysm content and analyzed.
- a lysformate composition was determined which corresponded to the lys formates mentioned in Example 1 (Tables I, I and II).
- Example 5 Feeding trial with piglets
- the experiment was carried out with 48 piglets (Deutsche Landrasse x Pietram). The animals were 30 days old at the start of the experiment and had an average live weight of 7.6 kg. The animals came from 9 litters, with 5 animals selected from the litter, which were randomly distributed to the 5 treatment groups according to the principle of block formation. Groups I, II and IV were assigned an additional animal from a litter. The effectiveness of the two lysing preparations used (L-Lysm x HC1 and Lysmformiat) was examined according to the treatment scheme shown in Table II. Table II: experimental groups and lysine supplement
- Group I as a negative control received the basic feed without any lysine supplement.
- group II, and III to the base feed were 0.12 and 0.24% lysine equivalents in the form of the commercial product Luta-lysine ®: added (L-lysine HCI x,> 78% L-Lysine, sales BASF AG, Ludwigsha-fen) .
- groups IV and V 0.12 and 0.24% lysine equivalents were also supplemented with the test substance L-lysine formate.
- the lysine formate prepared according to Example 1 or 2 contained 75% lysine activity and a formate content of 25%.
- the composition of the basic feed used is shown in Table III.
- lysine By using components that are customary in practice but low in lysine, the aim was to achieve a low base content of lysine, which should only cover about 60% of the lysine requirement of the piglets. This should create good conditions for measuring the effectiveness of the lysine supplements.
- the basic feed was supplemented with DL-methionine and L-threonine in order to ensure a supply of these amino acids that was appropriate to the needs and thus lysine had a clearly first-limiting effect.
- the piglets were kept in a fully air-conditioned test house in individual pens in a cage system.
- the room temperature was 26 ° C at the start of the test and was continuously reduced to 22 ° C by the end of the test.
- the relative humidity was between 50-60%.
- the feed was presented to the animals for ad libitum intake.
- the feed troughs were replenished daily, feed not consumed was weighed out on the 3rd and 7th day of each week.
- the daily consumption of food was determined from the feed template and the back weight.
- the animals were Position of the live mass weighed.
- the feed conversion was determined from feed consumption and live mass gain (g feed per g gain).
- the experimental data obtained was subjected to an analysis of variance, checked for significance (F-test) and the mean values of the individual groups compared with each other using the Student-Newman-Keuls test.
- the result table contains the mean values and the standard deviation of the individual values. Significant differences between the mean values (P ⁇ 0.05) were marked with different capital letters.
- the slope ratio technique was used to determine the relative biological effectiveness of the two forms of lysine used using linear regressions.
- Table V summarizes the results of weight development, feed intake and feed conversion.
- the animals in group I showed significantly worse weight gain, feed intake and feed utilization than the animals in the groups supplemented with lysine. Accordingly, there was a significant undersupply of lysine in the basic feed.
- the addition of 0.12% and 0.24% lysine in the form of L-lysine x HCI significantly increased the daily gain from 214 g to 308 and 354 g, respectively by 44% and 63% compared to control group I.
- the corresponding addition of the product lysmformate also significantly improved the daily gain to 330 g and 367 g, respectively by 54% and 72% compared to the negative control.
- the lysine formate thus showed a greater increase in growth than the addition of L-lysine x HCI.
- the feed consumption of the piglets was also significantly influenced by the lysine supply.
- 0.12% and 0.24% lysine in the form of lysine x HCI was added, the piglets ingested 21% and 30% more feed than the animals that received the basic feed (group I).
- the feed intake when using the lysine formate was 30% and 33% above the level of the base group.
- the somewhat higher feed consumption in the groups with the addition of the lysine formate suggests good acceptance of the feed supplemented with this lysine source.
- the negative control represents the additive constant of the regression equation, since its lysine uptake is entered with 0.
- the variable supplemented lysine intake enables a comparison of the substances based on the same lysine intake. The influence of different feed intake is eliminated.
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Lysinformiat in Nahrungsmitteln, in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, wobei man Lysin von einem Ionentauscher eluiert.
Description
Verfahren zur Herstellung und Verwendung von Lysinformiat
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Lysinformiat in Nahrungsmitteln, in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
L-Lysin findet als essentielle .Aminosäure eine breite Anwendung als Zusatz in Nahrungs- und Futtermitteln. Besonders häufig wird es zur Herstellung diätetischen Lebensmittel und Futtermitteln verwendet. Auch in der Medizin beispielsweise als Bestandteil von Infusionslösungen wird Lysin breit angewendet. L-Lysin fördert beispielsweise das Knochenwachsturn und regt die Zellteilung -und Nucleosidsynthese an.
Über 90 % des weltweit synthetisierten L-Lysins wird für die Herstellung von Futtermitteln speziell für die Herstellung von Schweine- oder Geflügelfutter verwendet. Die Verwendung von L-Lysin zur Futterherstellung dient der bedarfsgerechten Versorgung der Tiere mit der in üblichen in der Tierernährung verwendeten Proteinquellen im Unterschuß vorhandenen essentiellen .Aminosäure. Bei Verfütterung von Lysin wird die Limitierung aufgehoben und die zootechnischen Leistungen der Tiere können deutlich gesteigert werden.
Die zumeist verwendete Form von L-Lysin ist aus Stabilitätsund herstellungstechnischen Gründen das L-Lysin-Monohydro- Chlorid (L-Lysin-HCl) . Die Verwendung von Lysin-Hydrochlorid in Geflügelfutter hat zur Folge, daß die Tiere verstärkt Wasser (US 4,919,945) aufnehmen. Dadurch kann es sehr häufig zu dem unerwünschtem sogenanntem "wet litter" und damit zu einer erhöhten Infektionsgefahr der Tiere kommen. Auch das Wachstum der Vögel kann durch erhöhte Chloridgaben negativ beeinflußt werden. Darüber hinaus haben basische Aminosäuren in Form ihrer Chloridsalze einen sehr bitteren Geschmack, der ebenfalls zu einer geringeren Nährstoffaufnähme durch die Tiere führt.
Bei der Verwendung von L-Lysin-Hydrochlorid in der Medizin kann es beispielsweise in Infusionslösungen eine hyperchlorämische metabolische Acidose verursachen. Die Verwendung derartiger Infusionslösungen bei Patienten, die an Niereninsuffizienz leiden, führt zu einer unerwünschten weiteren Belastung des schon gestörten Elektrolythaushalts des Patienten durch die Chloridionen. Die Verwendung von L-Lysin in Form der freien
Base ist in Infusionslösungen aufgrund des basischen pH-Wertes problematisch.
Die Verwendung von L-Lysin in Form der freien Base führt zu Säure-Basen-Probleme. Durch den hohen pH-Wert der freien Base kann es besonders bei den für die Herstellung von Futtermitteln üblichen Hitzebehandlungen zu Maillard-Reaktion mit Zuckern oder Isopeptid-Bindungen im Nahrungsmittel kommen, was zu einer Verringerung des Nährwertes des Futters führt.
Von Edmonds et al . werden Versuche zur Wirkung der .Aminosäuren Methionin, Phenylalanin, Histidin, Isoleucin, Valin, Leucin, Tryptophan, Threonin, Arginin und Lysin in der Tierernährung bei Schweinen und Geflügel (J. Nutr. Vol. 117, No. 5, 1987: 1396 - 1401 und J. Anim. Sei. Vol. 65, No. 3, 1987: 699 - 705) sowi*e zur Wechselwirkung zwischen Lysin und Arginin (J. Anim. Sei. Vol. 65, 1987: 179 - 185) bei der Aminosäureaufnahme durch die Tiere beschrieben. Um Säure-Basen-Probleme zu vermeiden, wurde L-Lysin- acetat in den Versuchen verwendet. Von Nachteil bei der Ver- endung von Lysinacetat ist, daß Lysinacetat keine oder nur eine unzureichende mikrostatische oder mikrozide Wirkung aufweist.
WO 96/40618 beschreibt konzentrierte wässrige Lysinpropionat- lösungen und ihre Verwendung in Tierfutter. Trotz der Verwendung sehr konzentrierter Lösungen wird durch die Zugabe des Lysi - propionats eine erhebliche Menge Wasser ins Futter eingebracht. Dies führt zu feuchteren Produkten, die leichter verderben können und gegebenenfalls getrocknet werden müssen.
Von US 3,0224,272 wird L-Lysinpropionat beansprucht. Das beanspruchte L-Lysinpropionat zeigt gute fungizide Wirkung. Es wird deshalb, wie der Beschreibung zu entnehmen ist, zur Konservierung von Backwaren oder sonstigen für den Menschen gedachten Nahrungsmitteln verwendet, die durch die Wirkung von Pilzen verderben können. Von Nachteil bei der Verwendung von L-Lysinpropionat ist, daß die im Salz vorhandene Propionsäure nur eine schwache bakteriostatische bzw. bakteriozide Wirkung hat und der Verderb von Lebensmitteln durch die Wirkung von Bakterien nur unzureichend verhindert werden kann.
Es bestand daher die Aufgabe ein festes oder flüssiges L-Lysin- salz zur Verfügung zu stellen, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist und eine hohe nutritive Wirkung bei einer hohen und/oder dauerhaften bioziden und/oder biostatischen Wirkung besitzt. Das feste Endprodukt sollte außerdem gute Lager- und
Verarbeitungseigenschaften aufweisen. Es sollte vorteilhafter- weise m fester wie in flussiger Form herstellbar sein.
Es wurde gefunden, daß sich die gewünschten Eigenschaften mit Lysinformiaten erzielen lassen. Die KristallStruktur dieser Lysinformiate wurde m Acta Crystallographica von Suresh et al . (1995: 353 - 358) beschriebenen.
Die für die erfindungsgemäße Verwendung hergestellten Lysm- formiate aus L-Lysmformiat, D-Lysmformiat oder DL-Lysinformiat enthalten vorteilhafterweise e ein Mol Lysin pro ein Mol .Ameisensaure. Es können -jedoch auch Lysm-Ameisensäuresalze hergestellt werden, die mehr oder weniger als ein Mol Meisen- saure pro Mol Lysin enthalten. Durch Erhöhung der .Ameisensäure - konzentration über ein Mol pro Mol Lysin kann die konservierende Wirkung der Lysinformiate deutlich gesteigert werden. Bevorzugt werden die Lysinformiate aus L-Lysm hergestellt. Flüssige Lysi - formiate können ebenfalls Ameisensaure im Überschuß ggf . m neutralisierter Form oder Lysin im Überschuß enthalten. Neben Lysinformiat können die festen oder flüssigen Lysinformiate weitere Salze der Ameisensaure wie Alkali-, Erdalkali-, Eisenoder Ammoniumsalze enthalten.
Lysinquellen für die Herstellung von Lysinformiaten sind bei- spielsweise Proteine aus denen über Hydrolyse mit Säuren L-Lysin gewonnen werden kann. Über die chemische Synthese beispielsweise aus DL-α-.Amιno-ε-caprolactam sind D, L-Lysm und durch anschließende Racematspaltung auch L-Lysm und D-Lysm zuganglich. Üblicherweise wird L-Lysm über ein fermentatives Verfahren mit Hilfe von Mikroorganismen im wesentlichen der Gattungen Coryne- bacteriu , Brevibacteπum, Arthorbacter, Microbacterium, Bacillus oder Nocardia und einer anschließenden Aufreinigung vorteilhafterweise über einen Ionentauscher gewonnen. Dabei kann die Fermentationsbrühe direkt oder nach .Abtrennung der Biomasse auf den Ionentauscher gegeben werden. Mikrobiologische Verfahren zur Herstellung von L-Lysm werden beispielsweise in Trends of Biotechnology 1 (1983: 70 - 74) beschrieben. Das an den Ionentauscher gebundene Lysin wird dabei zur Herstellung der Lys - formiate vorteilhafterweise mit Ameisensäure vom Kationen- austauscher eluiert, eingeengt und gegebenenfalls getrocknet. Üblicherweise wird das fermentativ hergestellte Lysm an einen Anionenaustauscher gebunden und mit Ammoniak oder einer anderen Base eluiert. Das Gegenion kann anschließend vorteilhafterweise ganz oder teilweise beispielsweise über eine Elektodialyse oder im Falle von NH3 als Base über Strippen zur Herstellung der
Lysinformiate abgetrennt werden. Auch die Herstellung von Lysi - formiaten direkt aus der Fermentationsbruhe nach .Abtrennung der
Biomasse, Zugabe von Ameisensäure und anschließender Aufkonzentrierung ist denkbar. Die so hergestellten Lysinformiatlösungen enthalten mindestens 0,1 Mol-Äquivalente Ameisensäure, vorzugsweise 0,5 bis 5 Mol-Äquivalente Ameisensäure pro Mol-Äquivalent Lysin. Besonders bevorzugt enthalten diese Lysinformiatlösungen Lysin und .Ameisensäure in stöchiometrischen Mengen.
Die Lysinformiatlösungen können außer Lysinformiat noch weitere Alkali- oder Erdalkalisalze und/oder Ammoniumsalze der Ameisen- säure enthalten, die beispielsweise aus der Neutralisation der nicht vollständig entfernten Base, die zur Elution des Lysins vom Ionentauscher verwendet wurde, entstehen. Auch diese Lösungen können einen Überschuß an .Ameisensäure enthalten.
Aus den oben genannten flüssigen Lysinformiatlösungen können feste Lysinformiate über Kristallisation und/oder über dem Fachmann bekannten Aufkonzentrierungs- und/oder Trocknungsverfahren wie Sprü trocknungs- oder Wirbelschichttrocknungsverfahren hergestellt werden.
Lysinformiate können auch vorteilhaft ausgehend von wäßrigen Lysin-Lösungen oder von festem Lysin, die Lysin in Form der freien Base enthalten, durch Zusatz von .Ameisensäure hergestellt werden. Die erhaltenen Lösungen werden anschließend vorteil - hafterweise im Vakuum unter Erhitzen eingeengt, wodurch entweder ein Konzentrat oder ein festes Produkt entsteht.
Neben der nutritiven Wirkung des Lysins besitzen die Lysin- formiate durch den Ameisensäureanteil eine konservierende Wirkung, die das Futter vor mikrobiellem Verderb schützt und aufgrund der bakteriziden Eigenschaften insbesondere bei Jungtieren, wie zum Beispiel Ferkeln, die Leistung und Gesundheit verbessern kann. Der Ameisensäureanteil zeigt in den Lysinformiaten im Gegensatz zur freien Säure keine oder eine nur sehr geringe korrodierende Wirkung. Die Lysinformiate sind je nach der zur Herstellung verwendeten Ameisensäurekonzentration geruchslos bis leicht riechend, das heißt ein stechender Ameisensäuregeruch ist nicht feststellbar. Das Produkt läßt sich deshalb sehr leicht handhaben.
Die Lysinformiate werden nach der erfindungsgemäßen Verwendung vorteilhaft in Nahrungsmitteln, bevorzugt in der Tierernährung eingesetzt, besonders bevorzugt als Zusatz in Futter für Schweine, Ferkel und Geflügel, wie z.B. Legehennen, Broiler oder Puten. Dabei können sie allen üblichen Tierfuttern wie beispielsweise Mischfutter und/oder Einzelfutter wie Futter - getreide wie Weizen, Hafer, Roggen, Gerste sowie Hülsenfrüchte,
Mais oder "Corn-cob-mix" zugesetzt werden. Die Lysinformiate können den Futtermitteln direkt zugesetzt werden oder in Form von sogenannten "Prämixen", in denen sie mit anderen Futterhilfs- stoffen vor Anwendung abgemischt worden.
Als Hilfsstoffe können den Lysinformiaten alle in der Landwirtschaft üblichen Hilfsstoffe zugegeben werden, wie Aromastoffe, Farbstoffe, Appetitanreger, Antibiotika, Probiotika und/oder Enzyme. Die Hilfsstoffe werden vorteilhafterweise in einer Menge von 0,1 Gew.-fe bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gewicht der Lysin- formiate zugegeben, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%.
Je nach Zusammensetzung des Futtermittels sind unterschiedliche Aufwandmengen der Lysinformiate vorteilhaft. In der Regel ist ein Zusatz von 0,1 - 10 kg pro Tonne Tierfutter ausreichend für eine Lysinsupplementierung sowie eine erfolgreiche Konse.rvie.rung. Bevorzugt werden die Lysinformiate in Mengen von 0,5 - 5 kg pro Tonne Tierfutter zugesetzt.
Die Lysinformiate können zur Herstellung der Futtermittel oder Futtermittelgemische in an sich bekannterweise verwendet werden. Der Zusatz zum Futtermittel kann direkt nach der Ernte oder nach Lagerung erfolgen. Die festen und/oder flüssigen Lysinformiate können dem Futtermittel direkt oder in Form von Prämixen vorteilhafterweise während der Pelletierung oder Extrusion des Futters über beispielsweise eine Dosiereinrichtung zugesetzt werden. Auch ein Übersprühen der Futtermittel oder Prämixe mit Lysinformiatlösungen ist möglich.
Auch in pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen können die Lysinformiate ve*rwendet werden. Dabei können die Lysinformiate allen üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, die für eine oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- perotoneal) Verabreichung geeignet sind, zugesetzt werden. Bevorzugt ist die Verwendung in Parenteralia.
Unter pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen sind prinzipiell alle gebräuchlichen galenischen Applikationsformen ob fest oder flüssig zu verstehen wie Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt.
Die pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen können daneben noch weitere Wirkstoffe, Konservierungsmittel, Losevermittler, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Suss- ittel, Farbemittel, Aromatisierungsmittel . Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes, Puffer, Uberzugsmittel und/oder Anti - oxidantien enthalten.
Beispiele
Beispiel 1: Fermentative Herstellung von L-Lysm
Fermentationsbruhe aus einer konventionellen Lysinfermentation mit Corynebacteπum glutamicum ATCC 21526, wie m US 3,708,395 beschrieben, wurde durch Zentπfugation für 20 Minuten bei 20000 x g und 4 °C von der Zellmasse befreit. Die zeilfreie Losung wurde auf einen Amberlite 252H-Katιonentauscher absorbiert und mit drei Saulenvolumma Wasser gewaschen. .Anschließend wurde die Säule mit Ameisensaure (85% in Wasser) eluiert. Dabei wurde em Eluat der folgenden Zusammensetzung erhalten:
11% Lys , 70% Ameisensaure, 19% Wasser.
Beispiel 2: Herstellung von Lysmformiat aus Fermentationsbrühe
Die nach Beispiel 1 erzeugte Lösung wurde durch Aufkonzentrierung im Vakuum auf eine Endkonzentration von 50 % Lysm und 23,6 % Ameisensaure gebracht und anschließend analysiert. Für die so erzeugte Losung ergab sich nach längerer Lagerdauer bzw. Lagerung bei 4 Grad Celsius eine zunehmende Kristallisation. Wurde eine solche Losung bis zur Trockene im Vakuum eingeengt, so ergab sich em konstanter .Ameisensaurewert von 15,7 g .Ameisens ure. Die NMR- Analyse dieser Kristalle ist Tabelle I zu entnehmen.
Beispiel 3: Herstellung von Lysmformiat aus festem oder flussigem Lysm
Ausgehend von käuflichem Lysm x HC1 (Luta®-Lysm) wurde durch Elektrodialyse aus einer wassrigen Losung des Lysm x HC1 eine HCl-freie Lysm-Base-Losung (50% m Wasser) erzeugt. In einem zweiten .Ansatz wurde kaufliche Lys -Base (Fluka) mit Wasser zu einer 50%-ιgen Losung angesetzt. Der Absolutwert des Gehaltes an Lysm spielt dabei keine besondere Rolle. Der Lysm-Gehalt läßt sich, geht man von festem Lysm aus, sehr einfach aus dem eingesetzten Gewicht ermitteln, wurden Losungen aufkonzentriert, erfolgte zur Analytik neoen der rechnerischen Bestimmung eine experimentelle Wasserbestimmung.
Eine so erhaltene Lösung mit definiertem Lysin-Gehalt wurde dann mit mindestens einem Mol-Äquivalent Ameisensäure versetzt und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum unter Erhitzen eingeengt.
Ein Überschuß an eingesetzter .Ameisensäure führte unter diesen Bedingungen zu dem gleichen Produkt das erhalten wurde, wenn genau ein Äquivalent Säure eingesetzt wurde, da alle überschüssige Säure (das heißt jede Menge größer ein Äquivalent) im Vakuum entfernt wird. Sollte mehr Ameisensäure im Produkt vorhanden sein, so mußte diese entweder anschließend zugesetzt werden oder aber das Produkt durfte nicht vollständig eingeengt werden.
Bei dem nach der Einengung erhaltenden Feststoff handelte es sich um das erwünschte Lysmformiat, das nicht mehr weiter auf- gereinigt werden mußte.
Zu 100,1 g einer 50%igen Lysin-Lösung (Fluka, 0342 mol) wurden 17,0 g .Ameisensäure (0,369 mol) unter Rühren zugesetzt. Das Lysin/Carbonsäure-Verhältnis betrug 1 : 1,08. Die zunächst klare 0 Lösung bildete bald einen kristallinen Festkörper aus. Das gesamte Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der resultierende Feststoff einer weiteren Trocknung unterzogen. Die Gewichtskonstanz wurde bei 65 g erreicht. Das Produkt war ein 1:1 Gemisch (= Salz) aus Lysin und Ameisensäure, das keiner weiteren Reini- gung bedurfte.
Entsprechend wurde aus festem Lysin zunächst eine Lösung beliebiger Konzentration hergestellt, zu der anschließend die Säure zugegeben wurde. Da überschüssiges Wasser wieder entfernt werden 0 muß, empfiehlt sich eine Säurelösung in der Nähe der Sättigungs - grenze. Tabelle I gibt verschiedene .Ansätze wieder.
Tabelle I .Herstellung von Lysmformiat
Beispiel 4: Herstellung von Lysmformiat über Elution mit Base
Eine nach Beispiel 1 erzeugte Lys lösung wurde einer konventionellen Aufarbeitung unterworfen. Dabei wurde die Fermen- tationsbruhe an Dowex50-Ionenaustauscher adsorbiert, mit Wasser gewaschen und mit NH3-Losung eluiert. Aus dem Eluat wurde mittels Vakuum und Erwarmen der .Anteil an NH3 und zusätzlich Wasser entfernt. Danach wurde eine 38,4%ιge Lys -Base-Losung in Wasser erhalten. Diese wurde mit stochiometrischen Mengen an .2imeιsensaure versetzt, auf 50 % Lysmgehalt aufkonzentriert und analysiert. Es wurde eine Lysmformiatzusammensetzung ermittelt, die den Beispiel 1 (Tabelle I, I und II) genannten Lys formiaten entsprach.
Beispiel 5: Fütterungsversuch mit Ferkeln
Der Versuch wurde mit 48 Ferkeln (Deutsche Landrasse x Pietram) durchgeführt. Die Tiere waren zu Versuchsbeginn 30 Tage alt und hatten eine mittlere Lebendmasse von 7,6 kg. Die Tiere stammten aus 9 Würfen, wobei aus Dedem Wurf 5 Tiere ausgewählt wurden, die nach dem Prinzip der Blockbildung zufällig auf die 5 Behandlungs - gruppen verteilt wurden. Den Gruppen I, II und IV wurde aus einem Wurf noch ein zusatzliches Tier zugeteilt. Die Wirksamkeit der beiden verwendeten Lysmpraparationen (L-Lysm x HC1 und Lysmformiat) wurden nach dem Tabelle II dargestellten Behandlungs - schema untersucht.
Tabelle II: Versuchsgruppen und Lysinzulage
Gruppe I als Negativkontrolle erhielt das Basisfutter ohne Lysinzulage. In Gruppe II und III wurden dem Basisfutter 0,12 bzw. 0,24 % Lysinäquivalente in Form des Handelsproduktes Luta-Lysin® (L-Lysin x HCI, > 78 % L-Lysin, Vertrieb: BASF AG, Ludwigsha-fen) zugesetzt. In Gruppe IV und V wurden ebenfalls 0,12 bzw. 0,24 % Lysinäquivalente mit der Testsubstanz L-Lysinformiat supplemen- tiert. Das Lysinformiat hergestellt nach Beispiel 1 oder 2 enthielt 75 % Lysinaktivität und einen Formiatanteil von 25 %. Die Zusammensetzung des verwendeten Basisfutters ist in Tabelle III aufgezeigt. Durch die Verwendung von praxisüblichen, aber lysi- narmen Komponenten wurde ein niedriger Basisgehalt an Lysin angestrebt, der nur etwa 60 % des Lysinbedarfes der Ferkel decken sollte. Damit sollten gute Voraussetzungen für die Messung der Wirksamkeit der Lysinzulagen geschaffen werden. Das Basisfutter wurde mit DL-Methionin und L-Threonin ergänzt, um eine bedarfsgerechte Versorgung an diesen Aminosäuren zu gewährleisten und damit Lysin eindeutig erstlimitierend wirkt. Mit Ausnahme von Lysin entsprach das eingesetzte Futter mit 17,7 % Rohprotein, 13,1 MJ ME/kg (= umsetzbare Energie), 0,9 % Calcium und 0,7 % Phosphor den Bedarfsanforderungen für Ferkelaufzuchtfutter II nach Normtyp (gemäß Futtermittelgesetz .Anlage II, Mischfuttermittel Nr. 2.3). Das analysierte .Aminosäurenmuster des Basisfutters (Tabelle IV) ergab eine Lysinkonzentration von 0,77 % und damit gegenüber dem Bedarf von 1,1 - 1,2 % Lysin im Futter eine deutliche Unterversorgung. Alle weiteren Aminosäuren waren bedarfdeckend enthalten. Die Futtermischungen wurden pelletiert.
Die Ferkel wurden in einem vollklimatisierten Versuchsstall in Einzelbuchten einer Käfiganlage gehalten. Die Raumtemperatur betrug zu Versuchsbeginn 26 °C und wurde bis Versuchsende kontinuierlich auf 22 °C abgesenkt. Die relative Luftfeuchte lag zwischen 50-60 %. Das Futter wurde den Tieren zur ad libitum Aufnahme vorgelegt. Die Futtertröge wurden täglich nachgefüllt, nicht verzehrtes Futter wurde am 3. und 7. Tag jeder Woche zurückgewogen. Aus Futtervorlage und Rückwaage wurde der tägliche Fotterverze.hr ermittelt. Die Tiere wurden wöchentlich zur Fest-
Stellung der Lebendmassen gewogen. Aus Futterverzehr und Lebendmassezuwachs wurde die Futterverwertung ermittelt (g Futter je g Zuwachs) .
Die gewonnen Versuchsdaten wurden einer Varianzanalyse unterzogen, auf Signifikanz geprüft (F-Test) und die Mittelwerte der einzelnen Gruppen mit dem Student-Newman-Keuls-Test miteinander verglichen. Die Ergebnistabelle enthält die Mittelwerte und die Standardabweichung der Einzelwerte. Signifikante Unterschiede zwischen den Mittelwerten (P < 0.05) wurden mit unterschiedlichen Hochbuchstaben gekennzeichnet. Zusätzlich kam die Slope-ratio- Technik zur Anwendung, um die relative biologische Wirksamkeit der verwendeten beiden Lysinformen anhand von linearen Regressionen zu ermitteln.
In Tabelle V sind die Ergebnisse der Gewichtsentwicklung, Futter- aufnähme und Futterverwertung zusammengefaßt. Die Tiere der Gruppe I wiesen eine signifikant schlechtere Gewichtsentwicklung, Futteraufnahme und Futterverwertung auf als die Tiere der mit Lysin supplementierten Gruppen. Demnach lag eine deutliche Unterversorgung an Lysin im Basisfutter vor. Die Zulage von 0,12 % bzw. 0,24 % Lysin in Form des L-Lysin x HCI steigerte den täglichen Zuwachs signifikant von 214 g auf 308 bzw. 354 g, entsprechend um 44 % bzw. 63 % gegenüber der Kontrollgruppe I. Der entsprechende Zusatz des Produktes Lysmformiat verbesserten den täglichen Zuwachs ebenfalls signifikant auf 330 g bzw. 367 g, d.h. um 54 % bzw. 72 % gegenüber der Negativkontrolle. Damit zeigte das Lysinformiat eine stärkere Wachstumserhöhung als der Zusatz von L-Lysin x HCI.
Der Futterverzehr der Ferkel wurde ebenfalls signifikant durch die Lysinversorgung beeinflußt. Bei Zusatz von 0,12 % bzw. 0,24 % Lysin in Form von Lysin x HCI nahmen die Ferkel um 21 % bzw. 30 % mehr Futter auf als die Tiere, die das Basisfutter (Gruppe I) er- hielten. Im Vergleich dazu lag die Futteraufnahme bei Einsatz des Lysinformiats um 30 % bzw. 33 % über dem Niveau der Basisgruppe. Der etwas höhere Futterverzehr in den Gruppen mit Zulage des Lysinformiats läßt auf eine gute Akzeptanz des mit dieser Lysin- quelle ergänzten Futters schließen.
Um die biologische Wirksamkeit von Lysinformiat im Vergleich zu dem handelsüblichen Lysin x HCI zu quantifizieren, wurden lineare Regressionen zwischen der Zuwachsrate und der Aufnahme an supplementierten Lysin geschätzt. Aus dem Quotient der Regressions - koeffizienten von Lysin x HCI und Lysinformiat und dessen 95 %- Konfidenzintervall läßt sich die relative Wirksamkeit des Lysinformiats und ihre Signifikanz ablesen. Dieser statistische Ver-
gleich der Steigung zweier Regressionskoeffizienten wird als Slope-ratio-Technik bezeichnet (Finney 1978), wobei das Konfi- denzintervall nach der Fieller' sehen Formel berechnet wird. Als Einflußfaktor wurde die supplementierte Lysinaufnahme, d.h. der Lysinverzehr gewählt, der allein über die Supplementierung zustande kam. In dem verwendeten Modell stellt die Negativkontrolle die additive Konstante der Regressionsgleichung dar, da deren Lysinaufnahme mit 0 eingegeben wird. Die Variable supplementierte Lysinaufnahme ermöglicht einen Vergleich der Substanzen auf Basis gleicher Lysinaufnahme. Der Einfluß unterschiedlicher Futteraufnahme ist hierbei eliminiert. In Figur I ist die entsprechende Regressionsgleichung und der Verlauf der Regression dargestellt. Setzt man die biologische Wirksamkeit von Lysin x HCI = 100, so zeigt sich für das Lysinformiat eine Wirksamkeit von 105 %.
Tabelle III: Zusammensetzung des verwendeten ßasisfutters
1 • Methionin und Cystin wurden durch Oxidation mit Perameisensaure bestimmt
2 ■ n.b. - nicht bestonmt
Tabelle V: Einfluß von L-Lys x HCI und Lysinformiat auf" Lebendgewichte, Zuwachsrate, Futterverzehr und Futterverwertung von Ferkeln
5
0
5
Claims
1. Verwendung von Lysinformiaten in Nahrungsmitteln, in pharma- zeutischen oder kosmetischen Zubereitungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 in Nahrungsmitteln
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 in Futtermitteln.
4. Verwendung nach den .Ansprüchen 1 bis 3 in Futtermitteln für monogastrische Tiere.
5. Verwendung nach den .Ansprüchen 1 bis 4 in Schweine- oder Geflügelfutter.
6. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 5 in Mengen von 0,01 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Nahrungsmittelmenge.
7. Kosmetische oder pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Lysinformiate.
8. Nahrungsmittel enthaltend Lysinformiate.
9. Futtermittel enthaltend Lysinformiate.
10. Verfahren zur Herstellung von flüssigen Lysinformiaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Lysin mit .Ameisensäure von einem Ionentauscher eluiert.
11. Verfahren zur Herstellung von flüssigen Lysinformiaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Lysin mit einer Base vom Ionentauscher eluiert, die Base anschließend ganz oder teilweise entfernt und die so erhaltene Lösung mit .Ameisensäure mischt.
12. Verfahren nach i^nspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Base NH3 verwendet wird.
13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung ganz oder teilweise neutralisiert wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung bezogen auf das enthaltene Lysin mit mindestens 0,1 Mol-Äquivalenten Ameisensäure mischt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung bezogen auf das enthaltene Lysin in stöchiometrisehen Mengen (1:1) mit Ameisensäure mischt.
16. Verfahren zur Herstellung von festen Lysinformiaten aus den flüssigen Lysinformiaten gemäß den .Ansprüchen 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze aus den Lösungen isoliert und anschließend getrocknet werden.
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