WO1999016416A2 - Beschichtete medizinische implantate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur restenoseprophylaxe - Google Patents

Beschichtete medizinische implantate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur restenoseprophylaxe Download PDF

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    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus

Definitions

  • the invention relates to agents for the production of coated, drug-delivering medical implants, e.g. Stents, the implants prepared in this way, processes for their preparation and their use for restenosis prophylaxis.
  • coated, drug-delivering medical implants e.g. Stents
  • Implants especially stents, are state of the art (Pschyrembel, clinical dictionary 257th edition, publisher W. de Gruyter). Stents are self-expanding endoprostheses that keep the gait open
  • Enable structures in human or animal bodies e.g. vascular, esophageal, tracheal, bile duct stent. They are used as a palliative measure for narrowing due to occlusion (eg atherosclerosis) or external pressure (eg for tumors).
  • Radioactive stents are used, for example, after vascular surgery or interventional radiological interventions (eg balloon angioplasty) for prophylaxis of restenosis.
  • a stent is known from international patent application WO 94/13268, which gradually releases an active substance in the body.
  • a polymer composition is known from US Pat. No. 5,599,552 which can gel in the body. In solid form, it represents an implant that can gradually release an active ingredient.
  • the object of the present invention is therefore to provide medical implants which are better tolerated than conventional medical implants.
  • the surface of the medical implants is coated with a polymer into which at least one active ingredient based on the epothilone base, e.g. Epothilon A or B or a derivative of epothilone, as well as possibly other active substances, e.g. thrombosis-preventing substances and / or estrogens and / or corticosteroids are incorporated.
  • Epothilone and its synthesis are known from the literature (Höfle et al., Angew. Chem. 108: 1 671 -3 (1 996), Schinzer et al., Angew. Chem. 1 09: 543-4 (1997)).
  • the active substance epothilone can also be applied directly to the medical implant without a polymer.
  • the device according to the invention thus consists of the medical implant, possibly of a polymer on the surface of the implant and at least one active ingredient from the class of the epothilones.
  • the invention also relates to devices, substances, solutions and containers for the coating of implants according to the invention, for example in the form of a kit. Such kits can be used by the physician on site for the coating of selected implants.
  • the commercially available implants can be used as the base body, for the stents e.g. a Wiktor stent, a Strecker stent or a Palmaz-Schatz stent.
  • suitable polymers are polyurethanes, polylactides, mixed polylactide glycolides or other polymers described in the literature.
  • the implants according to the invention - described with the aid of stents - can be produced by way of example as follows:
  • An uncoated stent is first coated with a polymer (e.g. a polyurethane, obtainable from the reaction of an amphiphilic polyether, diphenyimethane-4-4'-diisocyanate and butanediol).
  • a polymer e.g. a polyurethane, obtainable from the reaction of an amphiphilic polyether, diphenyimethane-4-4'-diisocyanate and butanediol.
  • a solvent e.g. chloroform
  • Active ingredient epothilone
  • the same solvent for example chloroform or ethyl acetate
  • Another active ingredient can be applied to epothilone derivative.
  • active ingredients are antithrombotic drugs, e.g. Iloprost, estrogens such as ethinyl estradiol or corticoids such as Dexamethasone, Fluocortolon, Difluorcortolon or their esters.
  • An uncoated stent can first be coated with a polymer (e.g. a polyurethane, obtainable from the reaction of an amphiphilic polyether, diphenylmethane-4-4'-diisocyanate and butanediol). This polymer is modified so that it is on the surface
  • Cyclodextrin carries.
  • the polymer is dissolved in a solvent (e.g. chloroform) and the stent is immersed in the polymer solution. After the stent has been removed from the polymer solution, it is dried in a drying chamber at room temperature.
  • the "activation" of the stent now takes place by immersing the modified stent in an aqueous solution of epothilone. The active ingredient is incorporated into the cyclodextrin. The stent is now ready for use.
  • the implants according to the invention achieve the task described in the introduction.
  • the implants according to the invention are physiologically well tolerated.
  • the particular advantage of the implants according to the invention is that the physician can select a stent according to his needs on site and then activate the selected stent by the described method.
  • the few substances and solutions required for this can be delivered prepared accordingly, so that the corresponding medical practitioner only has to immerse the uncoated stent in the given order in the individual solutions.
  • the invention thus also relates to those substances, solutions and preparations (kits) and containers prepared for the method according to the invention.
  • the polymer used is polyurethane, which can be obtained as a chain extender by reacting an amphiphilic polyether, diphenylmethane-4,4'-diisocyanate and butanediol.
  • the stents are coated by immersing them in a 5% chloroform solution of the polymer. Then they are allowed to dry in a clean room drying chamber at room temperature. The average layer thickness is 20 ⁇ m.
  • Epothilon A is coated by immersing the polymer-coated stent in an aqueous solution of Epothilon A (0.5 mg / ml). After drying, the stent is ready for use.
  • the coating of the stent with the polymer and the subsequent coating with epothilone A is carried out as described in Example 1. However, the stent is now alternately immersed in a solution with the polymer and - after drying - in an aqueous solution of Epothilon A. This creates a multi-layer structure. The amount of active ingredient incorporated can be controlled via the number of epothilone-containing layers. The stent is implanted after the last drying cycle.
  • the coating is carried out as described in Example 2. However, the stent is now alternately immersed in a solution with the polymer and - each after drying - in an aqueous solution of epothilone A or lloprost or a solution of an estrogen derivative or corticoid in chloroform.
  • the order of the coating materials can be varied. This creates a multi-layer structure. The amount of active ingredient incorporated can be controlled via the number of the respective layers.
  • the stent is implanted after the last drying cycle.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Mittel zur Herstellung von beschichteten, wirkstoffabgebenden medizinischen Implantaten, z.B. Stents, die so präparierten Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe.

Description

Beschichtete medizinische Implantate, Verfahren zu Ihrer Herstellung
und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe
Die Erfindung betrifft Mittel zur Herstellung von beschichteten, wirkstoffabgebenden medizinischen Implantaten, z.B. Stents, die so präpararierten Implantate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Restenoseprophylaxe.
Stand der Technik
Implantate, vor allem Stents sind Stand der Technik (Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch 257. Auflage, Verlag W. de Gruyter) . Stents sind selbstexpandierende Endoprothesen, die die Offeπhaltung gangartiger
Strukturen in Körpern von Menschen oder Tieren ermöglichen (z.B. Gefäß-, Ösophagus-, Trachea-, Gallengangstent). Sie werden als palliative Maßnahme bei Verengungen durch Verschluß (z.B. Atherosklerose) oder Druck von außen (z.B. bei Tumoren) verwendet. Radioaktive Stents werden beispielsweise nach gefäßchirurgischen oder interventionell radiologischen Eingriffen (z.B. Ballonangioplastie) zur Restenoseprophylaxe eingesetzt. So ist z.B. aus der Internationalen Patentanmeldung WO 94/13268 ein Stent bekannt, der im Körper nach und nach einen Wirkstoff freisetzt. Aus dem Patent US 5,599,552 ist eine Polymerzusammensetzung bekannt, die im Körper gelieren kann. In fester Form stellt sie ein Implantat dar, das nach und nach einen Wirkstoff freisetzen kann.
Es besteht nun das Problem, daß das medizinische Implantat für den Organismus einen Fremdkörper darstellt und es zu Unverträglichkeitsreaktionen kommt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, medizinische Implantate zur Verfügung zu stellen, die besser verträglich sind als herkömmliche medizinische Implantate.
Diese Aufgabe wird durch die nachfolgend beschriebenen medizinischen Implantate gelöst, wie sie in den Patentansprüchen gekennzeichnet sind .
Beschreibung der Erfindung
Die oben geschilderte Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß die Oberfläche der medizinischen Implantate mit einem Polymer beschichtet wird, in das mindestens ein Wirkstoff auf der Bais von Epothilon, z.B. Epothilon A oder B oder ein Derivat von Epothilon, sowie eventuell weitere Wirkstoffe, wie z.B. thromboseverhindernde Substanzen und/oder Ostrogene und/oder Kortikosteroide eingearbeitet sind . Epothilon und seine Synthese sind aus der Literatur bekannt (Höfle et al., Angew. Chem. 108: 1 671 -3 ( 1 996), Schinzer et al., Angew. Chem. 1 09: 543-4 ( 1997)) . In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann der Wirkstoff Epothilon auch ohne Polymer direkt auf das medizinische Implantat aufgebracht werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung besteht somit aus dem medizinischen Implantat, evtl. aus einem Polymer auf der Oberfläche des Implantats und mindestens einem Wirkstoff aus der Klasse der Epothilone. Die Erfindung betrifft aber auch Vorrichtungen, Substanzen, Lösungen und Behältnisse für die erfindungsgemäße Beschichtung von Implantaten, z.B. in Form eines Kits. Derartige Kits können vom Mediziner vor Ort für die Beschichtung von ausgewählten Implantaten verwendet werden.
Als Grundkörper können die handelsüblichen Implantante verwendt werden, bei den Stents z.B. ein Wiktor-Stent, ein Strecker-Stent oder ein Palmaz- Schatz Stent.
Als Polymere kommen beispielsweise Polyurethane, Polylactide, gemischte Polylactid-glycolide oder andere, in der Literatur beschriebene Polymere in Betracht.
Die erfindungsgemäßen Implantate - beschrieben an Hand von Stents - können beispielhaft folgendermaßen hergestellt werden:
1 .1 Ein unbeschichteter Stent wird zunächst mit einem Polymer (z.B. ein Polyurethan, erhältlich aus der Reaktion eines amphiphilen Polyethers, Diphenyimethan-4-4'-diisocyanat und Butandiol) beschichtet. Dazu wird das Polymer in einem Lösemittel (z.B. Chloroform) gelöst und der Stent in die Polymerlösung eingetaucht. Nach Entnahme des Stents aus der Polymeriösung wird er in einer Trockenkammer bei Raumtemperatur getrocknet. Anschließend wird der Stent in eine Lösung von Epothilon A in Ethylacetat getaucht und getrocknet.
Dieser Prozeß kann - je nach der gewünschten Beladung mit Epothilon - mehrfach wiederholt werden. Der wirkstoffbeladene Stent ist gebrauchsfertig.
1 .2 In einer Variante des Verfahrens nach 1 . 1 wird folgendermaßen vorgegangen: Die Beschichtung mit Polymer und Wirkstoff erfolgt abwechselnd, so daß abwechselnd Schichten mit Polymer und Epothilon entstehen.
1 .3. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, das Polymer und den
Wirkstoff, Epothilon, im selben Lösungsmittel, z.B. Chloroform oder Ethylacetat zu lösen und so in einem Schritt auf den Stent aufzubringen. 1 .4. In einer weiteren Variante kann zusätzlich zu Epothilon oder einem
Epothilon-Derivat ein anderer Wirkstoff aufgebracht werden. Beispiele für andere Wirkstoffe sind thromboseverhindernde Arzneimittel, wie z.B. Iloprost, Ostrogene, wie zum Beispiel Ethinylöstradiol oder Kortikoide, wie z.B. Dexamethason, Fluocortolon, Difluorcortolon oder deren Ester.
2.1 Ein unbeschichteter Stent kann zunächst mit einem Polymer (z.B. ein Polyurethan, erhältlich aus der Reaktion eines amphiphilen Polyethers, Diphenylmethan-4-4'-diisocyanat und Butandiol) beschichtet werden. Dieses Polymer ist derartig modifiziert, daß es an der Oberfläche
Cyclodextrin trägt. Das Polymer wird in einem Lösemittel (z.B. Chloroform) gelöst und der Stent in die Polymerlösung eingetaucht. Nach Entnahme des Stents aus der Polymerlösung wird er in einer Trockenkammer bei Raumtemperatur getrocknet. Die "Aktivierung" des Stents erfolgt nun dadurch, daß der derartig modifizierte Stent in eine wäßrige Lösung von Epothilon getaucht wird . Dabei wird der Wirkstoff in das Cyclodextrin eingebaut. Der Stent ist nun gebrauchsfertig .
Die oben beschriebenen Verfahren werden im allgemeinen bei Temperaturen von 0-80°C durchgeführt. Bei der Beschichtung des Stents mit dem Polymer können in Abhängigkeit von dem jeweiligen Polymer Lösemittel eingesetzt werden. Bei Einsatz eines nichtwäßrigen Lösemittels soll dieses vor der Implantation entfernt werden.
Die nötigen Arbeitsgänge zur Durchführung der oben prinzipiell beschriebenen Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Spezielle Ausführungsformen sind detailliert in den Beispielen beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Implantate lösen die eingangs beschriebene Aufgabe. Die erfindungsgemäßen Implantate sind physiologisch gut verträglich. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Implantate ist, daß der Mediziner vor Ort einen Stent nach seinen Bedürfnissen auswählen und den ausgewählen Stent dann durch das beschriebene Verfahren aktivieren kann. Die wenigen dazu nötigen Stoffe und Lösungen können entsprechend vorbereitet angeliefert werden, so daß der entsprechende Mediziner nur noch den unbeschichteten Stent in der vorgegebenen Reihenfolge in die einzelnen Lösungen tauchen muß. Die Erfindung betrifft somit auch solche für die erfindungsgemäßen Verfahren vorbereiteten Stoffe, Lösungen und Zubereitungen (Kits) und Behältnisse.
Ausführungsbeispiele:
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegeπstand erläutern, ohne ihn auf diese beschränken zu wollen.
Beispiel 1
Als Polymer wird Polyurethan verwendet, das durch Reaktion eines amphiphilen Polyethers, Diphenylmethan-4,4'-diisocyanat und Butandiol als Kettenverlängerer erhältlich ist. Die Stents werden dadurch beschichtet, daß sie in eine 5 %ige Chloroform-Lösung des Polymers eingetaucht werden. Danach läßt man sie einer Reinraum-Trockenkammer bei Zimmertemperatur trocknen. Die durchschnittliche Schichtdicke beträgt 20 μm. Die Belegung mit Epothilon A erfolgt durch Eintauchen des polymerbeschichteten Stents in eine wäßrige Lösung von Epothilon A (0,5 mg/ml) . Nach dem Trocknen ist der Stent gebrauchsfertig.
Beispiel 2
Die Beschichtung des Stents mit dem Polymer und die anschließende Beschichtung mit Epothilon A erfolgt wie unter Beispiel 1 beschrieben. Allerdings wird der Stent jetzt abwechselnd in eine Lösung mit dem Polymer und - nach dem Trocknen - in eine wäßrige Lösung von Epothilon A eingetaucht. Dadurch entsteht ein mehrlagiger Aufbau. Die Menge an inkorporiertem Wirkstoff kann über die Anzahl der Epothilon-haltigen Schichten gesteuert werden. Nach dem letzten Trocknungsgang wird der Stent implantiert.
Beispiel 3
Die Beschichtung erfolgt wie unter Beispiel 2 beschrieben. Allerdings wird der Stent jetzt abwechselnd in eine Lösung mit dem Polymer und - jeweils nach dem Trocknen - in eine wäßrige Lösung von Epothilon A oder lloprost oder einer Lösung eines Östrogenderivates oder Kortikoids in Chloroform eingetaucht. Die Reihenfolge der Beschichtungsmaterialien (Polymer bzw. Wirkstoff) kann variiert werden. Dadurch entsteht ein mehrlagiger Aufbau. Die Menge an inkorporiertem Wirkstoff kann über die Anzahl der jeweiligen Schichten gesteuert werden. Nach dem letzten Trocknungsgang wird der Stent implantiert.

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung von Epothilon oder Epothilonderivaten zur Herstellung eines Implantates zur Verhinderung von Restenose.
2. Medizinische Implantate, dadurch gekennzeichnet, daß sich auf der Oberfläche des Implantats ein Epothilon-Derivat befindet.
3. Medizinische Implantate gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sich auf der Oberfläche des Implantats weitere Wirkstoffe befinden.
4. Medizinische Implantate gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Implantate entweder aus einem Polymer bestehen oder auf der Oberfläche ein Polymer enthalten, das Epothilon-Derivate und gegebenfalls weitere Wirkstoffe freisetzen kann.
5. Medizinische Implantate gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als weiterer Wirkstoff ein Prostaglandinderivat enthalten ist.
6. Medizinische Implantate gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als weiterer Wirkstoff ein Östrogen enthalten ist.
7. Medizinische Implantate gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als weiterer Wirkstoff ein Kortikoid enthalten ist.
8. Stents, dadurch gekennzeichnet, daß sich auf der Oberfläche des Stents ein Epothilon-Derivat befindet.
9. Stents gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sich auf der Oberfläche des Implantats weitere Wirkstoffe befinden.
10. Vorbereiteter Kit zur Beschichtung medizinischer Implantate, dadurch gekennzeichnet, daß ein Epothilonderivat enthalten ist.
1 1 . Kit gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Polymer enthalten ist.
12. Kit gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Lösungsmittel enthalten ist.
13. Kit gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein weiterer Wirkstoff enthalten ist.
14. Kit gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß als weiterer Wirkstoff ein Prostaglandinderivat, ein Östrogen oder ein Kortikoid enthalten ist.
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