WO1999013879A1 - Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la monoamine oxydase et leur application en therapeutique - Google Patents

Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la monoamine oxydase et leur application en therapeutique Download PDF

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WO1999013879A1
WO1999013879A1 PCT/FR1998/001929 FR9801929W WO9913879A1 WO 1999013879 A1 WO1999013879 A1 WO 1999013879A1 FR 9801929 W FR9801929 W FR 9801929W WO 9913879 A1 WO9913879 A1 WO 9913879A1
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agonist
antagonist
presynaptic
pharmaceutical composition
monoamine oxidase
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PCT/FR1998/001929
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English (en)
Inventor
Henri Depoortere
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
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Filing date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising a monoamine oxidase inhibitor, a presynaptic 5-HT ⁇ antagonist and a 5-H ⁇ i A 'agonist as well as their therapeutic application.
  • One of the current techniques for treating depression is based on increasing central serotonergic neurotransmission through an increase in the concentration of serotonin in the synaptic cleft.
  • This increase in serotonin concentration can be obtained, in particular, by monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) and serotonin reuptake inhibitors.
  • monoamine oxidase is involved in the catabolism of serotonin. Its inhibition leads to the accumulation of serotonin in the synaptic cleft, but also in the region of cell bodies, where somatodendritic autoreceptors of the 5-HT jj ⁇ type are located, which control the neuronal activity of serotonergic cells and in large part release of serotonin. Somatodendritic autoreceptors, when activated by a high concentration of serotonin, decrease the frequency of serotonin discharge from serotonergic neurons in the dorsal raphe.
  • the antidepressant activity of a compound can be reflected by its action on REM sleep: increase in the latency time of onset of the first phase of REM sleep and reduction in the total duration of REM sleep.
  • the action on REM sleep of an antidepressant compound is a recognized model, making it possible to assess the therapeutic efficacy of such a compound.
  • this type of association does not make it possible, for a given MAOI, to increase the latency time of onset of the first phase of REM sleep, nor to decrease the total duration of sleep paradoxical, enough. It also does not make it possible to significantly reduce the dose of MAOIs, or even of the presynaptic antagonist ô-HT place, so as to reduce the risks of occurrence of side effects, while preserving therapeutic efficacy.
  • a first object of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one MAOI, the therapeutic efficacy of which is considerably increased compared to known compositions comprising this same MAOI.
  • a second subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one MAOI in an effective dose reduced compared to known compositions comprising this same MAOI.
  • a third subject of the invention consists of a pharmaceutical composition comprising at least one MAOI which makes it possible to obtain a very significant increase in the latency time of onset of the first phase of REM sleep and a reduction in the total duration of REM sleep. , compared to the effects observed with known compositions comprising this same MAOI.
  • the subject of the present invention is therefore a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a monoamine oxidase inhibitor, a presynaptic antagonist 5-HT- ⁇ and an agonist 5-HT 1A as a combination product for simultaneous, separate or spread over time use. treatment of depression.
  • the term “simultaneous use” is understood to mean the administration of the compounds of the composition according to the invention included in one and the same pharmaceutical form.
  • the period of time between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the last compound of the same composition according to the invention does not exceed usually not 24 hours.
  • the composition according to the invention considerably increases the effectiveness of the treatment of depression, for a given MAOI.
  • the therapeutic effect of a given MAOI is unexpectedly potentiated by the administration of a presynaptic 5-HT 1A antagonist and a 5-HT 1A agonist.
  • Another major subsequent advantage produced by a composition according to the invention relates to the possibility of using effective doses of lower active principle, which makes it possible to avoid or reduce the risks of the appearance of effects. side effects, in particular the "tyramine" effect.
  • composition according to the invention makes it possible to achieve the expected therapeutic effect more quickly, by eliminating the delay in the onset of desensitization by the presynaptic 5-HT 1A inhibitor and by enhancing serotonergic transmission by the agonist
  • the MAOI can be a reversible or irreversible MAOI A, a reversible or irreversible MAOI or a reversible or irreversible mixed MAOI.
  • MAOIs mention may be made of the compounds described:
  • reversible MAOI there may be mentioned: befloxatone, moclobé ide, brofaromine, phenoxathine, esuprone, befol, RS 8359 (Sankyo), T794 (Tanabé), KP 9 ( Krenitsky, USA), E 2011 (Eisei), toloxatone, pirlindole, amiflamine, serclore ine, kalinaprine,
  • E 4414 Esteve
  • gepirone ipsapirone
  • LY 293284 Lily
  • AP 521 Asahi
  • AZ 16596 Asahi
  • BMS 184111 Bristol Myers Squibb
  • DDR 203901 Roche
  • DDR 205852 Yamamoto
  • DDR 208978 Asahi Chemical
  • DDR 211278 Bayer
  • DDR 212219 E 4414 (Esteve), gepirone, ipsapirone, LY 293284 (Lilly), AP 521 (Asahi), AZ 16596 ( Asahi), BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), DDR 203901 (Roche), DDR 205852 (Yamanouchi), DDR 208978 (Asahi Chemical), DDR 211278 (Bayer), DDR 212219
  • the 5-HT 1A agonist can be either a complete 5-HT 3 agonist or a partial 5-HT 3 agonist with respect to postsynaptic affinity, such as for example buspirone.
  • a selective 5-HT 5 somatodendritic receptor antagonist is preferred, which controls neuronal activity and the release of serotonin from serotonergic neurons.
  • Pindolol in the form of (-) pindolol, (+) pindolol or racemate, is currently the most selective presynaptic antagonist. Pindolol, in all its forms, is therefore very particularly preferred in the context of the present invention.
  • the MAOIs of reversible type A, B or mixed are preferred.
  • Befloxatone is most particularly preferred as an MAOI.
  • Pindolol and buspirone are particularly preferred respectively as an antagonist presynaptic 5-HT 1A and 5-HT 1A agonist.
  • composition according to the invention comprising these three compounds is therefore particularly advantageous.
  • Another subject of the invention consists of a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a monoamine oxidase inhibitor, a 5-HT 3 presynaptic antagonist and a 5-HT 1A agonist.
  • This pharmaceutical composition preferably comprises, as MAOIs, befloxatone, as 5-HT-y ⁇ presynaptic antagonist, pindolol, and as 5-HT1A agonist, buspirone.
  • composition according to the present invention may be presented in any form suitable for oral or parenteral administration such as tablets, dragees, capsules, capsules, suspension or oral or injectable solutions, if necessary, in combination with suitable excipients.
  • oral forms are preferred.
  • these forms are dosed to allow daily administration of:
  • the preferred doses are:
  • a composition according to the invention makes it possible to reduce the dosage to one or more of the compounds which constitute it by a factor of 1 to 5 compared to the conventional dosage of each of these compounds used alone, and this while maintaining therapeutic efficacy.
  • a major advantage of the invention lies in the fact that the doses used in the context of the invention are below the conventional doses for administration as monotherapy. This avoids the side effects linked to each of the constituent compounds of the composition according to the invention.
  • composition according to the invention can be administered in a single daily dose or in divided daily doses. In the latter case, the composition according to the invention can be administered in 2 to 4 doses.
  • the reduction factor can vary between 2 and 5 compared to the conventional dosage in each of these compounds used alone, while maintaining therapeutic efficacy.
  • a composition according to the invention comprising an MAOI, a presynaptic antagonist 5-HT j ⁇ and an agonist 5-H j ⁇ has been the subject of pharmacological studies which have demonstrated an unexpected synergistic effect on REM sleep and therefore a definite interest as an antidepressant.
  • the effects of this composition were analyzed on the study of the sleep-wake cycle in the implanted free rat recorded during the lighting period. This study constitutes a model allowing to evaluate the postsynaptic efficacy and the duration of action of antidepressant products.
  • the rat's daily sleep process has strong similarities to the sleep process of humans and even other mammals.
  • Electroencephalograms (EEG) recorded during sleep are used to test the effects of the various compounds administered, comparative or according to the invention.
  • the sleep-wake cycle of the free rat is subject to a circadian rhythm governed by the lighting conditions. Under very strict recording conditions (light / dark cycle of 12 hours / 12 hours, temperature 22 ⁇ 1 ° C), the sleep-wake cycle, under the control of the "biological clock", follows a very regular rhythm , from one day to another. This stability can be found for partial recordings of the nycthemera provided that they are made at fixed times (Depoortere H. et al., Neuropsychobiology, 16, 157-162, 1986).
  • the lighting is maintained from 7 a.m. to 7 p.m. and the recording, which lasts 6 hours, takes place between 11 a.m. and 5 p.m.
  • 6 electrodes constituted by small stainless steel screws (0.9 mm in diameter) are placed in contact with the dura mater: 2 electrodes (1 per hemisphere) at the level of the sensorimotor cortex ( 2 mm behind the bregma, 3 mm laterally to the median suture), 2 electrodes at the level of the visual cortex (2 mm in front of the lambda and 2 mm laterally) and 2 electrodes at the level of the cerebellar cortex, reference electrode (3 mm laterally to the median plane).
  • the electrodes are connected to a connector (Winchester, 7 contacts) by a silver wire.
  • the electrodes and the connector are made integral with the bone by dental cement (Svedia Lamell resin surround).
  • the rats are connected to the recording system (Grass model 79D) by a flexible cable fitted with a rotating connector (APCL 12-way, air precision).
  • the signal is amplified and filtered (1 to 16 Hz, 48 dB / octave). All the EEG signals are recorded on a magnetic recorder (Data recorder RTP-802 A, Kyowa).
  • EEG signals are digitized (sampling frequency at 70 Hz) on a computer (PC Compaq Deskpro 486/33, Axotape program, Axon instrument). The digitized EEG signal is calculated according to the Hjorth "activity / complexity" parameters per 4-second period over the 6 hours of recording.
  • the rats are placed in plexiglass cylinders (60 cm in diameter) with food and drink ad libitum. Before each experiment, the rats are accustomed to the enclosure for at least 3 days. Each recording lasts 6 hours (from 11 a.m. to 5 p.m.) and each experimental session consists of 3 days: 1 control day (vehicle: physiological serum + 1 drop of Tween 80), 1 "product" day and 1 24-hour control day after the administration of the "product”.
  • 1 control day vehicle: physiological serum + 1 drop of Tween 80
  • product day 1 24-hour control day after the administration of the "product”.
  • the "products" to be studied or the vehicle are administered intraperitoneally (i.p.) 15 minutes before recording.
  • the total duration and hourly analysis of each stage are evaluated as well as the latency of onset of SP.
  • Statistical analysis of the results is carried out using Student's "t" test for paired series (Depoortere H. et al., Neuropsychobi ology, 32, 214-221, 1995; Depoortere H. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 51 (4), 571-576, 1995).
  • triple therapy (according to the invention):
  • the appendix presents, in the form of histograms, the results relating to REM sleep, averaged over all of the rats studied, hour by hour during the first 6 hours of the experimental session described above. This representation makes it possible in particular to view the duration of action, defined below.
  • duration of action is understood here to mean the duration, expressed in hours, during which a statistically significant decrease is observed (p “0.05 or p“ 0.01, distinguished respectively by * and ** in the table and l 'appendix) or a disappearance of REM sleep compared to the control records (vehicle administration only).
  • composition according to the invention shows the power of a composition according to the invention as a new treatment for various forms of depression, for example major depression, dysthimia, manic-depressive psychosis, etc.
  • a very effective composition is obtained on the sleep-wake states, and in particular at the level of MS, an increase in the time of appearance and a reduction in the total duration of MS.
  • the synergy phenomenon makes it possible to administer lower doses of MAOIs and thus avoids the side effects, in particular the tyramine effect, while maintaining a therapeutic efficacy.
  • This treatment also allows an overall improvement in the quality of sleep. Indeed, the increase in the total duration of wakefulness, provoked by the administration of the composition according to the invention can also accentuate the "process S", (Borbely AA, Experimental Brain Research, Suppl. 8, Springer- Verlag Berlin, Heidelberg, 1984) reduced in depressed people. In fact, the slow rhythms and duration of deep sleep are not altered after the initial phase of arousal, while the SP continues to be reduced.
  • the strengthening of postsynaptic serotonergic transmission, responsible in particular for the reduction of REM sleep, and the blocking of serotoninergic autoreceptors should make it possible to reduce the time of onset of the therapeutic effect.
  • the absence of rebound phenomenon 24 hours after treatment suggests a good tolerance and the absence of tachyphylaxis during prolonged treatment.
  • composition confers an anxiolytic activity in particular due to the presence of a 5-HT 3 agonist of the buspirone type
  • composition makes it possible to influence the chronobiology in particular by means of the ⁇ -blocking antagonistic properties of the pindolol type.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can also be used for the treatment of generalized anxiety, social phobias, panic attacks, cognitive disorders, psychoses, sleep disorders and obsessive-compulsive disorders.
  • SP% variation of the total duration of the SP in% compared to the Lat control SP min: variation of the latency time in min compared to the Ev control. %: variation of the duration of wakefulness in% compared to the control

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Abstract

Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la monoamine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT1A et un agoniste 5-HT1A comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement des différentes formes de dépression.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT UN INHIBITEUR DE LA MONOAMINE OXYDASE ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant un inhibiteur de la monoamine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT^ et un agoniste 5-HτiA' ainsi que leur application en thérapeutique.
L'une des techniques actuelles de traitement de la dépression repose sur l'augmentation de la neurotransmission serotoninergique centrale par le biais d'une augmentation de la concentration de la sérotonine dans la fente synaptique. Cette augmentation de la concentration en sérotonine peut être obtenue, notamment, par les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.
Plus spécifiquement, la monoamine oxydase est impliquée dans le catabolisme de la sérotonine. Son inhibition entraîne l'accumulation de la sérotonine dans la fente synaptique, mais aussi dans la région des corps cellulaires, où sont localisés les autorécepteurs somatodendritiques du type 5-HTjj^, qui contrôlent l'activité neuronale des cellules sérotoninergiques et en grande partie la libération de sérotonine. Les autorécepteurs somatodendritiques, lorsqu'ils sont activés par une concentration élevée de sérotonine, diminuent la fréquence de décharge en sérotonine des neurones sérotoninergiques du raphé dorsal. Puis, cet effet de diminution de fréquence de décharge s'estompe car les autorécepteurs somatodendritiques du type 5-HT^ se désensibilisent, permettant ainsi un rétablissement de la libération de sérotonine dans les régions postsynaptiques. La restauration des décharges des cellules sérotoninergiques apparaît après quelques semaines de traitement, coïncidant avec l'apparition des effets cliniques (Blier P. et al., J. Clin . Psychiatry, 51, 14-20, 1990) . Un désavantage du traitement par les antidépresseurs en général (par exemple : les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline, de la sérotonine, et de la dopamine ; les IMAO), réside donc dans l'apparition tardive de l'effet thérapeutique (délai moyen de 3 semaines) . En outre, les doses d' IMAO nécessaires pour observer un effet thérapeutique sont telles qu'elles peuvent favoriser l'apparition d'effets secondaires tels que l'effet "tyramine" (cheese effect) . On peut citer d'autres effets secondaires reconnus, parmi lesquels : insomnie, hypotension orthostatique, dysfonctionnement sexuel, en particulier impuissance, hypomanie et interactions médicamenteuses (Remick R.A. et al., Prog. Neuropsychopharmacol . Biol . Psychia try, 13, 497-504,1989) . Le lien entre la neurotransmission serotoninergique et la régulation du sommeil paradoxal a été décrite dans Adrien J., Je sommeil normal et pathologique, M. Billard. Masson, Paris, 27-38, 1994 et dans Stériade M. et al., Brainstem control of wakefulness and sleep, Stériade and Me Carley, Plénum Press, New York, 363-393, 1990. C'est ainsi que lors de l'état dépressif, dont le dysfonctionnement se traduit notamment par une baisse des neurotransmissions monoaminergiques, on observe une apparition précoce de la première phase de sommeil paradoxal, dont la durée a tendance à être prolongée. D'autres troubles du sommeil surviennent chez le sujet dépressif tels que l'augmentation du nombre d'éveils et la réduction du temps de sommeil total : on observe une altération globale du sommeil (Reynolds III Ch.F. et al., Sleep, 10(3), 199-215, 1987 ; Kerkhofs M., le sommeil normal et pa thologique, M. Billard. Masson, Paris, 487-506, 1994) . A l'inverse, il est connu que l'augmentation de la neurotransmission serotoninergique est responsable de l'inhibition du sommeil paradoxal. L'activité antidépressive d'un composé peut se refléter par son action sur le sommeil paradoxal : augmentation du temps de latence d'apparition de la première phase du sommeil paradoxal et réduction de la durée totale de sommeil paradoxal. L'action sur le sommeil paradoxal d'un composé antidépresseur est un modèle reconnu, permettant d'apprécier l'efficacité thérapeutique d'un tel composé.
Il a été rapporté que le traitement par un antagoniste 5-HT^ en association avec soit un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine soit un IMAO pouvait augmenter l'efficacité du traitement antidépressif chez les déprimés et raccourcir le délai d'apparition de l'effet antidépresseur (Artigas F. et al., Arch . Gen . Psychiatry, 51, 248-251, 1994 ; Blier P. et al., J. Clin . Psychopharmacol . , 15, 217-222, 1995) .
Mais, comme la demanderesse a pu le constater, ce type d'association ne permet pas, pour un IMAO donné, d'augmenter le temps de latence d'apparition de la première phase de sommeil paradoxal, ni de diminuer la durée totale de sommeil paradoxal, de manière suffisante. Elle ne permet pas non plus de diminuer de façon conséquente la dose en IMAO, voire en antagoniste présynaptique ô-HT^, de sorte à diminuer les risques d'apparition des effets secondaires, tout en préservant une efficacité thérapeutique.
Un premier objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IMAO, dont l'efficacité thérapeutique est considérablement accrue par rapport aux compositions connues comprenant ce même IMAO. Un deuxième objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IMAO en une dose efficace réduite par rapport aux compositions connues comprenant ce même IMAO.
Un troisième objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant au moins un IMAO qui permet d'obtenir une augmentation très significative du temps de latence d'apparition de la première phase de sommeil paradoxal et une diminution de la durée totale de sommeil paradoxal, par rapport aux effets observés avec des compositions connues comprenant ce même IMAO.
La présente invention a alors pour objet une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la monoamine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT-^ et un agoniste 5-HT1A comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de la dépression. On entend par "utilisation simultanée" l'administration des composés de la composition selon l'invention compris dans une seule et même forme pharmaceutique.
On entend par "utilisation séparée" : - l'administration, en même temps, de deux des composés de la composition selon l'invention, compris dans une seule et même forme pharmaceutique et du composé de la composition restant, compris dans une forme pharmaceutique distincte ou,
- l'administration, en même temps, des trois composés de la composition selon l'invention compris dans des formes pharmaceutiques distinctes.
On entend par "utilisation étalée dans le temps" :
- l'administration successive, d'une part, en même temps, de deux des composés de la composition selon l'invention, compris dans des formes pharmaceutiques distinctes ou dans une seule et même forme pharmaceutique, et d'autre part, du composé de la composition selon l'invention restant, compris dans une forme pharmaceutique propre ou,
- l'administration successive des composés de la composition selon l'invention, compris chacun dans une forme pharmaceutique distincte.
Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du dernier composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures.
D'une façon générale, la composition selon l'invention augmente considérablement l'efficacité du traitement de la dépression, pour un IMAO donné. En d'autres termes, l'effet thérapeutique d'un IMAO donné est potentialisé de manière inattendue par l'administration d'un antagoniste présynaptique 5-HT1A et d'un agoniste 5-HT1A. Un autre avantage subséquent majeur produit par une composition selon l'invention, concerne la possibilité d'utiliser des doses efficaces en principe actif plus faibles, ce qui permet d'éviter ou de réduire les risques d'apparition des effets secondaires, en particulier l'effet "tyramine". De plus, cette composition selon l'invention permet d'atteindre l'effet thérapeutique escompté plus rapidement, en éliminant le délai d'apparition de la désensibilisation par l'inhibiteur 5-HT1A présynaptique et en renforçant la transmission serotoninergique par l' agoniste 5-HT^.
Dans le cadre de l'invention, l'IMAO peut être un IMAO A réversible ou irréversible, un IMAO B réversible ou irréversible ou un IMAO mixte réversible ou irréversible. A titre d' IMAO on peut citer les composés décrits :
- dans la demande de brevet WO 96/38444, c'est à dire des dérivés d'oxazolidin-2-one, et plus particulièrement la (S) -5-méthoxyméthyl-3- [6- (4, 4, 4-trifluorobutoxy) -1,2- benzisoxazol-3-yl] oxazolidin-2-one,
- dans la demande de brevet EP 0 699 680, c'est à dire des dérivés de 3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH-oxazolo [3, 4-a] quinoléin- 1-one et plus particulièrement la 3-méthoxyméthyl-7- (4, , 4- trifluoro-3-hydroxybutoxy) -3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH- oxazolo [3, 4-a] quinoléin-1-one, la 3-méthoxyméthyl-7- [4, 4, 4- trifluorobutoxy] -3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH- oxazolo [3, 4-a] quinoléine-1-one, la 7- (4,4,4- trifluorobutoxy) ] -3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH-oxazolo [3, 4- a] quinoléine-1-one, la 7- (3-hydroxy-4, 4, 4- trifluorobutoxy) ] -3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lif-oxazolo [3, 4- a] quinoléine-1-one, la 3-méthoxyméthyl-7- [ (2- (1- hydroxycyclopentyl) éthoxy] -3, 3a, 4, 5-tétrahydro-lH- oxazolo [3, 4-a] quinoléine-1-one,
- dans la demande de brevet FR 2737206, c'est à dire des dérivés de 3-méthoxyméthyl-3, 3a, 4, 5-tétrahydro-l#- oxazolo [3, 4-a] quinoléin-1-one,
- dans la demande de brevet WO 97/13768, c'est à dire des dérivés d'oxazolidin-2-one, et plus particulièrement la (R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (phénylméthoxy)benzofuran- 3-yl]oxazolidin-2-one, la (R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (4, 4, 4- trifluorobutoxy) benzofuran-3-yl ] oxazolidin-2-one, la (R,R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (4, 4, 4-trifluoro-3- hydroxybutoxy) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one, la (R,R) -5- (hydroxyméthyl) -3- [6- (4, 4, 4-trifluoro-3- hydroxybutoxy) benzofuran-3-yl] oxazolidin-2-one, la (R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (5, 5, 5-trifluoropentyl) benzofuran- 3-yl]oxazolidin-2-one, la (R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6- (5, 5, 5- trifluoro-4-hydroxypent-l-ènyl)benzofuran-3-yl]oxazolidin-2- one, la (R) -5- (méthoxyméthyl) -3- [6-
(phénylméthoxy) benzo [b] thién-3-yl] oxazolidin-2-one,
- dans la demande de brevet WO 97/17347, c'est à dire des composés dérivés d'oxazolidin-2-one, et plus particulièrement la 3- [2- (3, 3, 3-trifluoropropyl) -3, 4-dihydro- 2H-l-benzopyran- 6-yl ] -5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, la 3- [2-propyl-3, 4-dihydro-2#-l-benzopyran-6-yl] -5- méthoxyméthyloxazolidin-2-one et la 3- [2- (3,3, 3- trifluoropropyl) -2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl] -5- méthoxyméthyloxazolidin-2-one, - dans la demande de brevet WO 97/17346, c'est à dire des composés dérivés de 3- (benzofuran-5-yl) oxazolidin-2-one, et plus particulièrement la 3- [2- (3,3,3- trifluoropropyl) benzofuran-5-yl] -5-méthoxyméthyloxazolidin-2- one, la 3- (2-propylbenzofuran-5-yl) -5- méthoxyméthyloxazolidin-2-one, la 3- (2-phénylbenzofuran-5- yl) -5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one,
- dans la demande de brevet EP 0 655 445, c'est à dire des dérivés de 1, 3, 4-oxadiazol-2 ( 3 H) -one, et plus particulièrement la 5- [4- (4, 4, 4-trifluorobutoxy) phényl] - 3- (2-méthoxyéthyl)-l,3,4-oxadiazol-2 (3H)-one, la 5- [4- (4, 4, 4- trifluorobutoxy) phényl] -3- (2-hydroxyéthyl) -1,3, 4-oxadiazol- 2(3tf)-one, la 5- [4- (4, 4, 4-trifluorobutoxy) phényl] -3- (2- méthylthioéthyl)-l,3,4-oxadiazol-2 (3H)-one, la 5- [4- (4,4, 4- trifluoro-2-butènyloxy) phényl] -3- (2-méthoxyéthyl) -1, 3, 4- oxadiazol-2 (3tf)-one, la 5- [4- (4, 4, 4-trifluoro-3 {R) - hydroxybutoxy) phényl] -3- (2-méthoxyéthyl) -1,3, 4-oxadiazol- 2(3H)-one, la 5- [4- (tétrahydropyran-3-ylméthoxy) phényl] - 3- (2-méthoxyéthyl) -1, 3, 4-oxadiazol-2 ( 3H) -one, tous les composés des différents brevets ou demandes de brevet citées ci-dessus, pouvant être sous forme d' énantiomères, de diastéréoisomères purs ou sous forme de mélanges, y compris de mélange racémique.
- dans les brevets ou demandes de brevet suivants : WO 96/39405, US 5494908, WO 96/06837, WO 96/24349, EP 0 670 313, EP 0 504 574, EP 0 363 796, EP 0 363 793, EP O 657 440.
Plus particulièrement à titre d' IMAO A réversible on peut citer : la béfloxatone, le moclobé ide, la brofaromine, la phénoxathine, l'esuprone, le befol, le RS 8359 (Sankyo), le T794 (Tanabé), le KP 9 (Krenitsky, USA), le E 2011 (Eisei), la toloxatone, le pirlindole, l' amiflamine, la serclore ine, la bazinaprine,
A titre d' IMAO A irréversibles on peut citer : la clorgyline, le tetrindole,
A titre d' IMAO B réversibles on peut citer : le lazabemide, le milacémide, la caroxazone, l'IFO,
A titre d' IMAO B irréversibles on peut citer : le L-deprényl, la mofégiline, la rasagéline, la pargyline, A titre d' IMAO mixtes irréversibles on peut citer : la phénelzine, le nialamide, le tranylcypromine, l' iproniazid, l' isocarboxide.
A titre d' agoniste 5-HT1A, on peut notamment citer les composés suivants : le E 4414 (Esteve) , la gepirone, l'ipsapirone, le LY 293284 (Lilly), le AP 521 (Asahi), le AZ 16596 (Asahi), le BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), le DDR 203901 (Roche), le DDR 205852 (Yamanouchi) , le DDR 208978 (Asahi Chemical), le DDR 211278 (Bayer), le DDR 212219
(Lundbeck) , le F 12439 (P Fabre) , le FCE 23892 (Farmitalia) , le L 0068 / F 11440 (P Fabre), le LY 274600 / LY 274601 (Lilly), le LY 301317 (Lilly), le LY 297996 (Lilly), le NAD 299 (Astra) , le composé référencé sous le n° 3828 dans la base de données Pharamprojects (Lilly), le composé référencé sous le n° 4040 dans la base de données Pharmaprojects (Lundbeck) , le composé référencé sous le n° 4827 dans la base de données Pharmaprojects (Medinnova) , le S 14671 (Servier) , le S 215521 (Servier), le U 92016A (Upjohn), le WAY 100802 (AHP / Wyeth Ayerst), le WY 48723 (Wyeth Ayerst), l'ebalzotan / NAE 086 (Astra), le S 15535 (Servier), l'EMD 67478 (E Merck), , l'alnespirone / S 20499 (Servier), le BAYx 3702 (Bayer), le lesopitron (Esteve Boots), la zalospirone, le flesinoxan, la tandospirone, le CP 110330 / CP 119333 (Pfizer), le EMD 77697 (E Merck), le LY 315535 (Lilly / Roberts), le OPC 14523 (Otsuka), le composé référencé sous le n° 4375 dans la base de données Pharmaprojects (Solvay) , le BIMT 17 / flibanserin (Boehringer Ingelheim) , la binospirone, l'EM 56551 (E Merck), l' adatanserine / WY 50324 (AHP /
Weyth-Ayerst) , le BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), l'EMD 68843 (E Merck), le piricapiron, le SR 57746 (Sanofi), la bromerguride, le FG 5865 (Kabi Pharmacia), le GR 103691
(Glaxo Wellcome), le HT 90 B (Chugai) ou, de préférence, la buspirone.
L' agoniste 5-HT1A peut être soit agoniste 5-HT^ complet, soit un agoniste 5-HT^ partiel, vis-à-vis de l'affinité postsynaptique, comme par exemple la buspirone.
A titre d'antagoniste présynaptique 5-HT1A on préfère un antagoniste sélectif des autorécepteurs 5-HT^ somatodendritique, qui contrôle l'activité neuronale et la libération de sérotonine des neurones sérotoninergiques. Le pindolol, sous forme de (-)pindolol, (+)pindolol ou de racémate, est actuellement l'antagoniste présynaptique le plus sélectif. Le pindolol, sous toutes ses formes, est donc tout particulièrement préféré dans le cadre de la présente invention.
Dans le cadre de l'invention, on préfère les IMAO de type réversible A, B ou mixte.
La béfloxatone est tout particulièrement préférée à titre d'IMAO. Le pindolol et la buspirone sont particulièrement préférés, respectivement en tant qu'antagoniste présynaptique 5-HT1A et agoniste 5-HT1A.
Une composition selon l'invention comprenant ces trois composés est donc particulièrement avantageuse.
Un autre objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la monoamine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT^ et un agoniste 5-HT1A. Cette composition pharmaceutique comprend préférentiellement comme IMAO, la béfloxatone, comme antagoniste présynaptique 5-HT-y^, le pindolol, et comme agoniste 5-HT1A, la buspirone.
Une composition selon la présente invention peut être présentée sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspension ou solutions buvables ou injectables, le cas échéant, en association avec des excipients convenables. Dans le cadre de la présente invention, les formes orales sont préférées.
Plus particulièrement, ces formes sont dosées pour permettre une administration journalière de :
- 5 à 60 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT1A,
- 1 à 900 mg d' IMAO, - 5 à 80 mg d' agoniste 5-HT^.
Les doses préférées sont de :
- 5 à 15 mg d'antagoniste présynaptique 5-HTlA,
- 2,5 à 30 mg d' IMAO, - 20 à 60 mg d' agoniste 5-HT^.
Une composition selon l'invention permet de réduire la posologie en l'un ou plusieurs des composés qui la constitue d'un facteur de 1 à 5 par rapport à la posologie conventionnelle de chacun de ces composés utilisé seul, et cela, tout en maintenant une efficacité thérapeutique. Un avantage majeur de l'invention réside dans le fait que les doses mises en oeuvre dans le cadre de l'invention se situent en dessous des doses classiques d'administration en monothérapie. On évite ainsi les effets secondaires liés à chacun des composés constitutifs de la composition selon l' invention.
La composition selon l'invention peut être administrée en une dose journalière unique ou en doses journalières fractionnées. Dans ce dernier cas, la composition selon l'invention peut être administrée en 2 à 4 prises.
Pour l'association particulière béfloxatone + pindolol + buspirone, le facteur de réduction peut varier entre 2 et 5 par rapport à la posologie conventionnelle en chacun de ces composés utilisé seul, cela tout en maintenant une efficacité thérapeutique .
Une composition selon l'invention comprenant un IMAO, un antagoniste présynaptique 5-HTj^ et un agoniste 5-H j^ a fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence un effet synergique inattendu sur le sommeil paradoxal et donc un intérêt certain comme antidépresseur. Les effets de cette composition ont été analysés sur l'étude du cycle veille-sommeil chez le rat implanté libre enregistré en période d' éclairement . Cette étude constitue un modèle permettant d'évaluer l'efficacité postsynaptique et la durée d'action des produits antidépresseurs. Selon Borbely A.A. et al., Brain Mechanisms of Sleep, D.J. McGinty et al. Raven press, New York, 1985, le processus de sommeil journalier du rat présente de fortes similitudes avec le processus de sommeil de l'homme, voire d'autres mammifères.
PROTOCOLE D'ÉTUDE
Des électroencéphalogrammes (EEG) enregistrés au cours du sommeil sont utilisés pour tester les effets des différents composés administrés, comparatifs ou selon l'invention.
Le cycle veille-sommeil du rat libre est soumis à un rythme circadien régi par les conditions d' éclairement . Dans des conditions très strictes d'enregistrement (cycle lumière- obscurité de 12 heures / 12 heures, température 22 ± 1°C), le cycle veille-sommeil, sous la dépendance de l' "horloge biologique", suit un rythme très régulier, d'un jour à l'autre. Cette stabilité peut se retrouver pour des enregistrements partiels du nycthémère à condition de les effectuer à heures fixes (Depoortere H. et al., Neuropsychobiology, 16, 157-162, 1986) .
L' éclairement est maintenu de 7 h à 19 h et l'enregistrement, d'une durée de 6 h, s'effectue entre 11 h et 17 h.
Protocole chirurgical
Les rats mâles Sprague-Dawley de 200 à 220 g sont anesthésiés au méthohexital sodique (75 mg/kg en sous cutané) et mis en contention dans un cadre stéréotaxique. Les points d'incision et de pression sont infiltrés d'une solution à 2% de xylocaïne adrénalinée. Après résection des plans cutanés et musculaires, 6 électrodes constituées par de petites vis en acier inoxydable (0,9 mm de diamètre) sont mises en place au contact de la dure mère : 2 électrodes (1 par hémisphère) au niveau du cortex sensorimoteur (2 mm en arrière du bregma, 3 mm latéralement à la suture médiane) , 2 électrodes au niveau du cortex visuel (2 mm en avant du lambda et 2 mm latéralement) et 2 électrodes au niveau du cortex cérébelleux, électrode de référence (3 mm latéralement au plan médian) . Les électrodes sont reliées à un connecteur (Winchester, 7 contacts) par un fil d'argent. Les électrodes et le connecteur sont rendus solidaires à l'os par du ciment dentaire (Svedia Lamell resin cernent) .
Enregistrement et stockage des données
Les rats sont reliés au système d'enregistrement (Grass modèle 79D) par un câble souple muni d'un connecteur tournant (APCL 12 voies, air précision) . Le signal est amplifié et filtré (1 à 16 Hz, 48 dB/octave) . L'ensemble des signaux EEG est enregistré sur un enregistreur magnétique (Data recorder RTP-802 A, Kyowa) . Les signaux EEG sont numérisés (fréquence d'échantillonnage à 70 Hz) sur ordinateur (PC Compaq Deskpro 486/33, programme Axotape, Axon instrument) . Le signal EEG digitalisé est calculé selon les paramètres de Hjorth "activité/complexité" par période de 4 secondes sur les 6 heures d'enregistrement.
L' analyse du signal EEG des voies sensorimotrices et visuelles par les paramètres de Hjorth permet de caractériser les différents stades du cycle veille-sommeil : éveil, sommeil classique (somnolence + sommeil lent) et le sommeil paradoxal (SP) (Depoortere H. et Granger P., Methods of Sleep Research, Kubicki St., Hermann W.M. (Eds.), Stuttgart, Fischer, 37-45, 1985) . Un contrôle visuel des tracés est également effectué.
Enregistrement
Après 3 semaines de récupération post-opératoire, les rats sont placés dans des cylindres de plexiglas (60 cm de diamètre) avec nourriture et boisson ad libitum. Avant chaque expérience les rats sont habitués à l'enceinte pendant au minimum 3 jours. Chaque enregistrement dure 6 heures (de 11 h à 17 h) et chaque session expérimentale se compose de 3 jours : 1 jour contrôle (véhicule : sérum physilogique + 1 goutte de Tween 80), 1 jour "produit" et 1 jour contrôle 24 h après l'administration du "produit".
Les "produits" à étudier ou le véhicule sont administrées par voie intrapéritonéale (i.p.) 15 minutes avant l' enregistrement . La durée totale et l'analyse horaire de chaque stade sont évaluées ainsi que la latence d'apparition du SP. L'analyse statistique des résultats est réalisée à partir du test "t" de Student pour séries appariées (Depoortere H. et al., Neuropsychobi ology, 32, 214-221, 1995 ; Depoortere H. et al., Pharmacol . Biochem. Behav. , 51(4), 571-576, 1995).
L'expérimentation sur les "produits" a été menée en trois volets :
- en monothérapie (comparatif) :
doses uniques de béfloxatone (3 mg/kg i.p.), de pindolol (1 mg/kg i.p.) ou de buspirone (0,3 mg/kg i.p.),
- en bithérapie (comparatif) :
association de 3 mg/kg i.p. de béfloxatone et de 1 mg/kg i.p. de pindolol ou association de 3 mg/kg i.p. de béfloxatone et de 0,3 mg/kg i.p. de buspirone. - en trithérapie (selon l'invention) :
association de 3 mg/kg i.p. de béfloxatone avec 1 mg/kg i.p. de pindolol et 0,3 mg/kg i.p. de buspirone.
RESULTATS
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau. Ils sont exprimés en variation par rapport aux valeurs contrôles. Pour le calcul de ces variations, chaque rat est son propre témoin.
L'annexe présente sous forme d'histogrammes, les résultats relatifs au sommeil paradoxal, moyennes sur l'ensemble des rats étudiés, heure par heure durant les 6 premières heures de la session expérimentale décrite précédemment. Cette représentation permet tout particulièrement de visualiser la durée d' action, définie ci- après.
On entend ici par "durée d'action" la durée, exprimée en heure, pendant laquelle on observe une diminution statistiquement significative (p « 0,05 ou p « 0,01, distingués respectivement par * et ** dans le tableau et l'annexe) ou une disparition du sommeil paradoxal comparativement aux enregistrements contrôles (administration du véhicule seul) .
Les résultats rassemblés dans le tableau et l'annexes sont commentés ci-après.
On observe :
- en monothérapie,
- pour la béfloxatone, une augmentation de la durée de l'éveil (+24%) aux dépens notamment du SP (-28%) dont la latence d'apparition de la première phase est augmentée de 58 minutes. La durée d'action de la béfloxatone s'observe pendant les deux premières heures. - pour le pindolol, une réduction de la durée totale du SP (-20%). La durée d'action se limite à la première heure après 1' injection,
- pour la buspirone, aucun effet sur la durée totale du SP et une augmentation de la latence d'apparition de la première phase de 28 minutes. Sa durée d'action est limitée à la première heure,
- en bithérapie.
- pour l'association béfloxatone + pindolol, une augmentation de la durée totale de l'éveil (+44%), une diminution de la durée totale du SP (-59%) et une durée d'action d'environ deux heures, - pour l'association béfloxatone + buspirone, les effets sont comparables à l'association précédente puisque la diminution de la durée totale du SP est de -56%, et la durée d'action est d'environ deux heures,
- en trithérapie,
une potentialisation des effets antidépresseurs qui dépasse de façon très surprenante les valeurs que l'on pouvait attendre au regard des résultats de bithérapie et monothérapie. La durée totale de l'éveil augmente de 72% au dépens notamment du SP. La durée d'action atteint 5 heures. La durée totale du SP diminue significative ent de plus de 80% et la latence d'apparition de la première phase de SP est retardée de 245 minutes. Les effets de la béfloxatone sont donc à la fois potentialisés en intensité et en durée (augmentation de la durée d'action : 5 heures au lieu de 2 heures en monothérapie). De plus, aucun phénomène de rebond, c'est à dire de récupération ou de compensation de la dette en SP, provoquée par l'administration de la composition, n'apparaît 24 heures après l'injection des produits. Ceci est caractéristique d'une bonne tolérance de l'association.
Ces résultats montrent la puissance d'une composition selon l'invention en tant que nouveau traitement des différentes formes de dépression, par exemple la dépression majeure, dysthimies, psychoses maniacodépressives, etc. On obtient une composition très efficace sur les états de veille-sommeil, et notamment au niveau du SP, une augmentation du délai d'apparition et une réduction de la durée totale de SP. Ces effets vont dans le sens d'un réajustement du sommeil chez les déprimés.
Le phénomène de synergie permet d'administrer des doses plus faibles d' IMAO et évite ainsi les effets secondaires, notamment l'effet tyramine, tout en maintenant une efficacité thérapeutique .
Ce traitement permet, de plus, une amélioration globale de la qualité du sommeil. En effet, l'augmentation de la durée totale de l'éveil, provoquée par l'administration de la composition selon l'invention peut également accentuer le "processus S", (Borbely A.A., Expérimental Brain Research, Suppl . 8, Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, 1984) réduit chez les dépressifs. De fait, les rythmes lents et la durée du sommeil profond ne sont pas altérés après la phase initiale d'éveil, tandis que le SP continue d'être réduit.
En outre, le renforcement de la transmission serotoninergique postsynaptique, responsable notamment de la réduction du sommeil paradoxal, et le blocage des autorécepteurs sérotoninergiques devraient permettre de réduire le délai d'apparition de l'effet thérapeutique. L'absence de phénomène de rebond 24 heures après le traitement, laisse entrevoir une bonne tolérance et l'absence de tachyphylaxie lors d'un traitement prolongé.
D'autres avantages de la composition selon l'invention peuvent être notés :
- la composition confère une activité anxiolytique notamment due à la présence d'un agoniste 5-HT^ de type buspirone,
- la composition permet d'influencer la chronobiologie notamment par le biais des propriétés antagonistes β-bloquant de type pindolol. La composition pharmaceutique selon l'invention peut également être mise en oeuvre en vue du traitement de l'anxiété généralisée, des phobies sociales, des attaques de panique, des désordres cognitifs, des psychoses, des troubles du sommeil et des troubles obsessifs compulsifs.
INFLUENCE SUR LES ETATS DE VEILLE-SOMMEIL CHEZ LE RAT IMPLANTE LIBRE EN PERIODE D'ECLAIREMENT
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
* p « 0,005, ** p « 0,01 : signification par rapport au contrôle
N : nombre de rats testés,
SP % : variation de la durée totale du SP en % par rapport au contrôle Lat SP min : variation du temps de latence en min par rapport au contrôle Ev. % : variation de la durée de l'éveil en % par rapport au contrôle

Claims

Revendications
1. Une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la monoamine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT1A et un agoniste 5-HT1A comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement des différentes formes de dépression.
2. Une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la monoamine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT1A et un agoniste 5-HT-^ comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps pour le traitement de l'anxiété généralisée, des phobies sociales, des attaques de panique, des désordres cognitifs, des psychoses, des troubles du sommeil et des troubles obsessifs compulsifs .
3. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle est destinée à l'administration par voie orale.
4. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est choisi dans le groupe constitué par :
- les IMAO de type A tels que la béfloxatone, le moclobémide, la brofaromine, la phénoxathine, l'esuprone, le befol, le RS 8359 (Sankyo), le T794 (Tanabé) , le KP 9
(Krenitsky, USA), le E 2011 (Eisei) , la toloxatone, le pirlindole, l' amiflamine, la sercloremine, la bazinaprine, la clorgyline, le tetrindole,
- les IMAO de type B tels que le lazabemide, le milacémide, la caroxazone, l'IFO, le L-deprényl, la mofégiline, la rasagéline, la pargyline, - les IMAO de type mixte tels que la phénelzine, le nialamide, le tranylcypromine, l' iproniazid, l' isocarboxide.
5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est la béfloxatone.
6. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'antagoniste présynaptique
5-HT^ est le pindolol.
7. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l' agoniste 5- HT^ est choisi parmi : le E 4414 (Esteve) , la gepirone, l' ipsapirone, le LY 293284 (Lilly), le AP 521 (Asahi), le AZ 16596 (Asahi), le BMS 184111 (Bristol Myers Squibb), le DDR 203901 (Roche), le DDR 205852 (Yamanouchi), le DDR 208978 (Asahi Chemical), le DDR 211278 (Bayer), le DDR 212219 (Lundbeck), le F 12439 (P Fabre), le FCE 23892 (Farmitalia) , le L 0068 / F 11440 (P Fabre), le LY 274600 / LY 274601 (Lilly), le LY 301317 (Lilly), le LY 297996 (Lilly), le NAD 299 (Astra) , le composé référencé sous le n° 3828 dans la base de données Pharamprojects (Lilly), le composé référencé sous le n° 4040 dans la base de données Pharmaprojects
(Lundbeck) , le composé référencé sous le n° 4827 dans la base de données Pharmaprojects (Medinnova) , le S 14671 (Servier), le S 215521 (Servier), le U 92016A (Upjohn), le WAY 100802 (AHP / Wyeth Ayerst), le WY 48723 (Wyeth Ayerst), l'ebalzotan / NAE 086 (Astra), le S 15535 (Servier), l'EMD 67478 (E Merck), , l'alnespirone / S 20499 (Servier), le BAYx 3702 (Bayer), le lesopitron (Esteve Boots), la zalospirone, le flesinoxan, la tandospirone, le CP 110330 / CP 119333 (Pfizer), le EMD 77697 (E Merck), le LY 315535 (Lilly / Roberts) , le OPC 14523 (Otsuka) , le composé référencé sous le n° 4375 dans la base de données Pharmaprojects (Solvay) , le BIMT 17 / flibanserin (Boehringer Ingelheim) , la binospirone, l'EM 56551 (E Merck), l' adatanserine / WY 50324 (AHP / Weyth-Ayerst) , le BMS 181101 (Bristol Myers Squibb), l'EMD 68843 (E Merck), le piricapiron, le SR 57746 (Sanofi), la bromerguride, le FG 5865 (Kabi Pharmacia), le GR 103691 (Glaxo Wellcome), le HT 90 B (Chugai) ou, de préférence, la buspirone.
8. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'inhibiteur de la monoamine oxydase est la béfloxatone, l'antagoniste présynaptique 5-HT^ est le pindolol et l' agoniste 5-HT1A est la buspirone.
9. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle comprend entre 1 et 900 mg d'inhibiteur de la monoamine oxydase, entre 5 et 60 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT^ et entre 5 et 80 mg d' agoniste 5-HT^.
10. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisée en ce qu'elle comprend entre 2,5 et 30 mg d'inhibiteur de la monoamine oxydase, entre 5 et 15 mg d'antagoniste présynaptique 5-HT^ et entre 20 et 60 mg d' agoniste 5-HT1A.
11. Une composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la monoamine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT^ et un agoniste 5-HT^.
12. Une composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que, l'IMAO est la béfloxatone, l'antagoniste présynaptique 5-HT^ est le pindolol et l' agoniste 5-HT1A est la buspirone.
13. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un inhibiteur de la monoamine oxydase, d'un antagoniste présynaptique 5-HT^ et d'un agoniste 5-HT1A.
14. Utilisation d'un inhibiteur de la monoamine oxydase, d'un antagoniste présynaptique 5-HT1A et d'un agoniste 5-HT^ pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, comme dépression majeure, dysthimies, psychoses maniacodépressives, etc.
15. Utilisation d'un inhibiteur de la monoamine oxydase, d'un antagoniste présynaptique 5-HT1A et d'un agoniste 5-HT^ pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'anxiété généralisée, des phobies sociales, des attaques de panique, des désordres cognitifs, des psychoses, des troubles du sommeil et des toubles obsessifs compulsifs.
16. Procédé d'obtention d'un médicament antidépresseur caractérisé en ce que l'on met en oeuvre simultanément, de manière séparée ou étalée dans le temps un inhibiteur de la monoamine oxydase, un antagoniste présynaptique 5-HT1A et un agoniste 5-HT1A.
PCT/FR1998/001929 1997-09-17 1998-09-10 Compositions pharmaceutiques contenant un inhibiteur de la monoamine oxydase et leur application en therapeutique WO1999013879A1 (fr)

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