WO1999011221A1 - Composes anti-oxydants et/ou porteurs de groupements thiol pour reduire la toxicite de biomateriaux - Google Patents

Composes anti-oxydants et/ou porteurs de groupements thiol pour reduire la toxicite de biomateriaux Download PDF

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WO1999011221A1
WO1999011221A1 PCT/FR1998/001871 FR9801871W WO9911221A1 WO 1999011221 A1 WO1999011221 A1 WO 1999011221A1 FR 9801871 W FR9801871 W FR 9801871W WO 9911221 A1 WO9911221 A1 WO 9911221A1
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WO
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biomaterial
cvi
polymer matrix
thiol groups
toxicity
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PCT/FR1998/001871
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Inventor
Lena Stanislawski
Original Assignee
Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm)
Universite Rene Descartes
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/884—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising natural or synthetic resins
    • A61K6/887—Compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A61K6/889—Polycarboxylate cements; Glass ionomer cements

Definitions

  • the present invention relates to the use of antioxidant compounds and / or carriers of thiol groups as substances intended to reduce the toxicity of biomaterials comprising a polymer matrix.
  • Biomaterials are used in particular to manufacture prostheses, implantable or non-implantable artificial organs, restorative, bonding and sealing materials. These can be metals, ceramics, polymers, carbon derivatives and medical devices that often need to be sealed. Biomaterials must be tolerated by the body and not have toxic effects for the same organism.
  • CVI glass-ionomer cements
  • CVI-resins CVI modified by resins
  • CVIs consist of an aluminosilicate filler and a polymer matrix carrying negatively charged groups (ionomer).
  • the polymer matrix of conventional CVIs can in particular be polyacrylic acid. The polymerization is induced by a chemical initiator.
  • the polymer matrix consists of a copolymer formed by ionomer polymer units generally derived from polyacrylic acid and polymer units of a resin generally of polymethacrylate type obtained by in situ polymerization of monomers d methacrylic acid, the copolymer being further crosslinked.
  • the hardening of these CVI-resins is obtained only by photopolymerization.
  • the designation "CVI” below also refers conventional chemopolymerizing CVIs than photopolymerizing CVI-resins.
  • the filler is presented to the practitioner in powder form and the matrix in liquid form, to be mixed with the powder extemporaneously.
  • the entire load and the matrix can also be presented in the form of pre-dosed capsules that can be activated using vibrators.
  • CVI constitute materials of choice as: - cement for sealing prosthetic parts
  • CVIs and in particular CVI-resins, have many advantages.
  • CVI-resins have a fairly good adhesion power to the dentinal and cementary walls, which limits the preparation by milling of the preparations by the practitioner.
  • the CVI-resins take up water, from saliva and / or free water from dental tissues and exhibit an expansion. They then occupy all the useful volume, becoming homogeneous, without cracks or cracks appearing. They are therefore relatively waterproof.
  • CVIs have the advantage of releasing fluorides continuously. As a result, they are capable of controlling bacterial colonization at the interface between the tooth and the biomaterial. Their potential to prevent recurrence of caries is at the heart of the interest of practitioners.
  • CVIs can be recharged with fluorides, simply by using mouthwashes or fluoridated toothpastes. Their bacteriostatic and therefore cariostatic power can be maintained during time. This implies that it is not necessary to change them to maintain this preventive action.
  • CVIs and in particular CVI-resins, particularly interesting for the reduction of carious pathologies in populations of developing countries.
  • the implementation of such products after minimal milling can indeed be carried out by nurses or by health personnel who have not followed the course of dental surgery studies, but are simply trained in these prevention / filling tasks. This minimal atraumatic dentistry is bound to have a great future in developing countries.
  • CVIs during their initial intake and in the days that follow, can be the source of toxic effects on the pulp tissues, in particular by the release of toxic compounds such as as the acid components and the residual monomers used in the composition of the CVI-resins.
  • dentin In vivo, dentin, on which the CVIs are applied, acts as a barrier against these toxic components and thus protects the pulp tissue. However, this protection is only ensured when the dentin layer is sufficiently thick, namely at least 1 mm. However, it is impossible, before a dental surgery operation, to assess the residual thickness of dentin. In addition, in the case of deep caries, the residual dentin layer is extremely thin, even non-existent.
  • the present invention therefore relates to the use of at least one antioxidant compound and / or carrier of thiol groups as a substance intended to reduce the toxicity of biomaterials comprising a polymer matrix.
  • polymer matrix is meant a matrix consisting of an already formed polymer or the components, such as monomers, intended to form a polymer by polymerization, said polymerization generally being carried out in situ.
  • the present invention therefore also relates to the use of antioxidant compounds and / or carriers of thiol groups as substances intended to reduce the toxicity of biomaterials comprising a polymer matrix obtained by polymerization of monomers in situ.
  • antioxidant any compound capable of trapping free radicals. These compounds active on the reduction of the cytotoxicity induced by biomaterials comprising a polymer matrix can be used alone or as a mixture. Among these, antioxidants comprising one or more thiol groups are particularly preferred. Reduced glutathione, which occurs naturally in cells, and N-acetyl cysteine, which is an acetylated amino acid, have been shown to be particularly effective in reducing cellular toxicity.
  • Said biomaterials comprising a polymer matrix can be any biomaterial comprising a polymer matrix useful in orthopedic or dental surgery, and in particular products for restoring dental substances such as in particular glass-ionomer cements (CVI), in particular CVI-resins, amelodentine adhesives, adhesion promoters, adhesives and composite resins.
  • CVI glass-ionomer cements
  • CVI-resins in particular CVI-resins
  • amelodentine adhesives amelodentine adhesives
  • adhesion promoters adhesives and composite resins.
  • Said antioxidant and / or carrier compound of thiol groups used in accordance with the invention can be applied simultaneously with said biomaterial comprising a polymer matrix. It can also be applied sequentially, by adsorption on the surface requiring such treatment, prior to the application of said biomaterial, and / or optionally mixed with a surface preparation agent.
  • the present invention also relates to a biomaterial composition
  • a biomaterial composition comprising at least one antioxidant compound and / or carrier of thiol groups and a biomaterial comprising a polymer matrix.
  • said antioxidant and / or carrier compound of thiol groups can be advantageously added to the liquid phase containing the monomer to be polymerized to form the resin.
  • the present invention also relates to a composition intended to reduce the toxicity of a biomaterial comprising a polymer matrix, said composition comprising at least one antioxidant compound and / or carrier of thiol groups, and a surface preparation agent.
  • this surface preparation agent also called a "primer”
  • This surface preparation agent which may have a very low pH, can also exert an etching action. It is also possible to adsorb said antioxidant compound and / or carrier of thiol groups on the surface in contact with the biomaterial. In dental surgery, said antioxidant and / or carrier compound of thiol groups can therefore be adsorbed on the walls of the cavity to be closed before application of the biomaterial, which can in particular be a CVI, in particular a CVI-resin.
  • the present invention also relates to a kit useful in orthopedic or dental surgery comprising
  • a third container containing a surface preparation agent optionally a third container containing a surface preparation agent.
  • the present invention also relates to a method of surgical and / or therapeutic treatment comprising the steps consisting in:
  • biomaterial composition comprising at least one antioxidant compound and / or carrying thiol groups and a biomaterial comprising a polymer matrix
  • At least one antioxidant compound and / or carrier of thiol groups then apply a biomaterial comprising a polymer matrix
  • composition comprising at least one antioxidant compound and / or carrier of thiol groups and a surface preparation agent, then a biomaterial comprising a polymer matrix.
  • FIG. 1 represents the percentage of in vitro viability of human dermal fibroblasts (FIG. 1A) and of human pulp cells (FIG. 1B) in the presence of CVI, as a function of the reduced glutathione concentration (GSH), relative to control cells without CVI or inhibitory antioxidant.
  • FIG. 2 represents the percentage of in vitro viability of human dermal fibroblasts (FIG. 2A) and human pulp cells (FIG. 2B) in the presence of CVI, as a function of the concentration of
  • N-acetyl cysteine (NAC) compared to control cells without CVI or inhibitory antioxidant.
  • Pulp cells were obtained from cultures of pulp explants from healthy donors. This is "hospital waste”, obtained after the extraction of germs from wisdom teeth or premolars, the extractions of these teeth coming within the usual framework of orthodontic treatments. Preparation of CVI pellets under standardized conditions:
  • CVIs are light-cured under standardized conditions according to the protocol defined by the manufacturers.
  • the size of the samples obtained is also controlled, due to the use of a silicone mold allowing the preparation of a series of samples which do not vary in size.
  • the volume and the taking of the samples of each cement being thus well defined, these photopolymerized samples are placed in the culture medium at different times and for determined times so as to establish a kinetics of diffusion of the products released by these biomaterials.
  • the concentration of the culture medium containing the eluate is also controlled. Put in the presence of cell cultures, the eluates interact with them. The viability of the pulp cells is reflected by the colorimetric test with MTT.
  • the protective effect of reduced glutathione (GSH) on the toxicity of CVI tested on human dermal fibroblasts and on human pulp cells is evaluated by the increase in cell viability expressed by the percentage of cell viability in the presence of biomaterial and d antioxidant compared to cell viability in the presence of biomaterial but without antioxidant (Table I).
  • the percentage of living cells is greater than in the absence of GSH.
  • the cell membranes are intact, and the cytoplasm of these cells is clear.
  • FIGS. 1A and 1B show that the reducing effect of cytotoxicity is obtained for doses of GSH of between 1 and 10 mM.
  • N-acetyl cysteine N-acetyl cysteine
  • the protective effect of N-acetyl cysteine (NAC) on the toxicity of CVI tested on human dermal fibroblasts and on human pulp cells is evaluated by the increase in cell viability expressed by the percentage of cell viability in the presence of biomaterial and antioxidant compared to cell viability in the presence of biomaterial but without antioxidant (Table II).
  • FIGS. 2A and 2B show that the reducing effect of cytotoxicity is obtained for doses of NAC of between 0.1 and 30 mM.
  • Examples 1 and 2 show the inhibitory effect of GSH and NAC on CVI-induced cytotoxicity.

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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Abstract

Cette invention concerne l'utilisation d'au moins un composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol en tant que substance destinée à réduire la toxicité d'un biomatériau comprenant une matrice polymère.

Description

COMPOSES ANTI-OXYDANTS ET/OU PORTEURS DE GROUPEMENTS THIOL POUR REDUIRE LA TOXICITE DE BIOMATERIAUX
La présente invention a pour objet l'utilisation de composés anti-oxydants et/ou porteurs de groupements thiol en tant que substances destinées à réduire la toxicité des biomatériaux comprenant une matrice polymère. Les biomatériaux servent notamment à fabriquer des prothèses, des organes artificiels implantables ou non, des matériaux de restauration, de collage, de scellement. Il peut s'agir de métaux, de céramique, de polymères, de dérivés du carbone et de dispositifs médicaux qu'il convient souvent de sceller. Les biomatériaux doivent être tolérés par l'organisme et ne pas présenter d'effets toxiques pour ce même organisme.
Or, il est apparu que les biomatériaux comprenant une matrice polymère sont susceptibles d'entraîner des effets toxiques indésirables. Les auteurs de la présente invention ont montré en particulier que les ciments verre-ionomère (CVI), notamment les CVI modifiés par des résines (CVI-résines), disponibles sur le marché des produits dentaires présentaient parfois de tels effets toxiques, caractérisés par une apoptose des cellules pulpaires pouvant conduire à la destruction de la pulpe dentaire à moyen terme.
Les CVI se composent d'une charge d'aluminosilicate et d'une matrice polymère portant des groupes chargés négativement (ionomère). La matrice polymère des CVI conventionnels peut être notamment l'acide polyacrylique. La polymérisation est induite par un initiateur chimique. Dans les CVI-résines des générations suivantes, la matrice polymère est constituée par un copolymère formé par des motifs polymères ionomères généralement dérivés de l'acide polyacrylique et des motifs polymères d'une résine généralement de type polyméthacrylate obtenue par polymérisation in situ de monomères d'acide méthacrylique, le copolymère étant en outre réticulé. Le durcissement de ces CVI-résines est obtenu uniquement par photopolymérisation. La désignation "CVI" ci-après se réfère aussi bien aux CVI conventionnels chémopolymérisants qu'aux CVI-résines photopolymérisants.
De manière générale, la charge est présentée au praticien sous forme de poudre et la matrice sous forme liquide, à mélanger à la poudre extemporanément. L'ensemble de la charge et de la matrice peut être également présenté sous la forme de capsules prédosées activables à l'aide de vibreurs.
Dans le domaine de la dentisterie, les CVI constituent des matériaux de choix en tant que : - ciments de scellement de pièces prothétiques,
- fonds protecteurs sous les composites et les amalgames d'argent dans les cavités profondes,
-biomatériaux de restauration, tant en dentisterie pédiatrique que gériatrique. Les CVI, et en particulier les CVI-résines, présentent de nombreux avantages.
Ils ont un assez bon pouvoir d'adhésion aux parois dentinaires et cémentaires, ce qui limite l'aménagement par fraisage des préparations par le praticien. Après une phase de contraction de prise et de fissuration, les CVI-résines se chargent en eau, à partir de la salive et/ou de l'eau libre des tissus dentaires et présentent une expansion. Ils occupent alors tout le volume utile, devenant homogènes, sans que des fissures ou des craquelures apparaissent. Ils sont donc relativement étanches. Les CVI présentent l'avantage de libérer des fluorures de façon continue. De ce fait, ils sont susceptibles de contrôler la colonisation bactérienne à l'interface entre la dent et le biomatériau. Leur potentiel de prévention de la récidive de carie est au cœur de l'intérêt des praticiens. Les CVI peuvent se recharger en fluorures, du simple fait de l'usage de bains de bouches ou de pâtes dentifrices fluorés. Leur pouvoir bactériostatique et donc cariostatique peut être maintenu au cours du temps. Ceci implique qu'il n'est pas nécessaire de les changer pour maintenir cette action de prévention.
Les CVI sont enfin d'un emploi aisé en clinique.
Ces diverses propriétés et qualités rendent les CVI, et notamment les CVI-résines, particulièrement intéressants pour la réduction des pathologies carieuses des populations de pays en voie de développement. La mise en place de tels produits après fraisage minimal peut en effet être effectuée par des infirmiers ou par des personnels de santé n'ayant pas suivi le cursus d'études de chirurgie dentaire, mais étant simplement formés à ces tâches de prévention/obturation. Cette dentisterie minimale atraumatique est appelée à un grand avenir dans les pays en voie de développement.
Les auteurs de la présente invention ont mis en évidence que les CVI, lors de leur prise initiale et dans les jours qui suivent, peuvent être à l'origine d'effets toxiques sur les tissus pulpaires, en particulier par la libération de composés toxiques tels que les composants acides et les monomères résiduels entrant dans la composition des CVI- résines.
In vivo, la dentine, sur laquelle les CVI sont appliqués, joue un rôle de barrière vis-à-vis de ces composants toxiques et protège ainsi les tissus pulpaires. Cependant cette protection n'est assurée que lorsque la couche de dentine est suffisamment épaisse, à savoir d'au moins 1 mm. Or, il est impossible, avant une opération de chirurgie dentaire, d'évaluer l'épaisseur résiduelle de dentine. En outre, dans le cas des caries profondes, la couche de dentine résiduelle est extrêmement mince, voire inexistante.
Eu égard aux nombreux avantages que confèrent ces biomatériaux, la réduction de la cytotoxicité dont ils sont responsables représente un enjeu majeur pour le développement de ceux-ci. Afin de contrer la toxicité connue des monomères utilisés, il a été proposé de prépolymériser le monomère pendant la fabrication des CVI-résines (Wilson et al, The International Journal of Prosthodentics, 1990, vol. 3, n.5, pp 425-429). Cependant cette solution n'est pas satisfaisante car les CVI-résines ainsi obtenus présentent des groupements insaturés eux-mêmes nocifs.
Les auteurs de la présente invention ont découvert de manière surprenante qu'une réduction considérable des effets toxiques induits par les biomatériaux comprenant une matrice polymère était obtenue en utilisant au moins un composé choisi parmi la classe des antioxydants et/ou des composés porteurs de groupements thiol.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'au moins un composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol en tant que substance destinée à réduire la toxicité des biomatériaux comprenant une matrice polymère.
Par "matrice polymère", on entend une matrice constituée par un polymère déjà formé ou les composants, tels que des monomères, destinés à former un polymère par polymérisation, ladite polymérisation étant généralement réalisée in situ.
La présente invention a donc également pour objet l'utilisation de composés anti-oxydants et/ou porteurs de groupements thiol en tant que substances destinées à réduire la toxicité des biomatériaux comprenant une matrice polymère obtenue par polymérisation de monomères in situ.
Par "anti-oxydant", on entend tout composé capable de piéger des radicaux libres. Ces composés actifs sur la réduction de la cytotoxicité induite par les biomatériaux comprenant une matrice polymère peuvent être utilisés seuls ou en mélange. Parmi ceux-ci, les antioxydants comportant un ou plusieurs groupements thiol sont particulièrement préférés. Le glutathion réduit, qui se trouve présent à l'état naturel dans les cellules, et la N-acétyl cystéine, qui est un acide aminé acétylé, se sont révélés particulièrement efficaces pour réduire la toxicité cellulaire.
Lesdits biomatériaux comprenant une matrice polymère peuvent être tout biomatériau comprenant une matrice polymère utile en chirurgie orthopédique ou dentaire, et en particulier des produits de restauration de substances dentaires tels que notamment des ciments verre-ionomère (CVI), en particulier des CVI-résines, des adhésifs amélo- dentinaires, des promoteurs d'adhésion, des colles et des résines composites.
Ledit composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol utilisé conformément à l'invention peut être appliqué simultanément avec ledit biomatériau comprenant une matrice polymère. Il peut être également appliqué de manière séquentielle, par adsorption sur la surface nécessitant un tel traitement, préalablement à l'application dudit biomatériau, et/ ou éventuellement mélangé à un agent de préparation de surface.
La présente invention a également pour objet une composition de biomatériau comprenant au moins un composé anti- oxydant et/ou porteur de groupements thiol et un biomatériau comprenant une matrice polymère.
Dans le cas des CVI-résines, ledit composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol peut être ajouté de manière avantageuse à la phase liquide contenant le monomère à polymériser pour former la résine.
La présente invention a également pour objet une composition destinée à réduire la toxicité d'un biomatériau comprenant une matrice polymère, ladite composition comprenant au moins un composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol, et un agent de préparation de surface.
En chirurgie dentaire, cet agent de préparation de surface, appelé aussi "primer", peut être notamment de l'acide polyacrylique à 10%. Il est appliqué sur les parois de la cavité à obturer et permet d'éliminer la couche de débris résiduels, et d'améliorer l'adhésion des biomatériaux sur les surfaces dentaires. Cet agent de préparation de surface, pouvant avoir un pH très bas, peut exercer aussi une action de mordançage. Il est également possible d'adsorber ledit composé antioxydant et/ou porteur de groupements thiol sur la surface en contact avec le biomatériau. En chirurgie dentaire, ledit composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol peut donc être adsorbé sur les parois de la cavité à obturer avant application du biomatériau, qui peut être notamment un CVI, en particulier un CVI-résine.
La présente invention a également pour objet un kit utile en chirurgie orthopédique ou dentaire comprenant
- un premier récipient contenant au moins un composé anti- oxydant et/ou porteur de groupements thiol;
- un deuxième récipient contenant soit un biomatériau comprenant une matrice polymère soit un agent de préparation de surface; et
- éventuellement un troisième récipient contenant un agent de préparation de surface.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement chirurgicale et/ou thérapeutique comprenant les étapes consistant à :
- appliquer sur la surface de l'organisme nécessitant un tel traitement une composition de biomatériau comprenant au moins un composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol et un biomatériau comprenant une matrice polymère;
- et/ou adsorber sur la surface de l'organisme nécessitant un tel traitement au moins un composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol puis appliquer un biomatériau comprenant une matrice polymère;
-et/ou appliquer sur la surface de l'organisme nécessitant un tel traitement une composition comprenant au moins un composé antioxydant et/ou porteur de groupements thiol et un agent de préparation de surface, puis un biomatériau comprenant une matrice polymère.
Les exemples et figures suivants illustrent l'invention sans la limiter. Légende des figures :
La figure 1 représente le pourcentage de viabilité in vitro des fibroblastes dermiques humains (fig. 1A) et des cellules pulpaires humaines (fig. 1 B) en présence de CVI, en fonction de la concentration en glutathion réduit (GSH), par rapport aux cellules témoins sans CVI ni antioxydant inhibiteur.
La figure 2 représente le pourcentage de viabilité in vitro des fibroblastes dermiques humains (fig. 2A) et des cellules pulpaires humaines (fig. 2B) en présence de CVI, en fonction de la concentration en
N-acétyl cystéine (NAC) par rapport aux cellules témoins sans CVI ni antioxydant inhibiteur.
EXEMPLE 1 : Effet inhibiteur du glutathion réduit sur la toxicité cellulaire induite par les CVI.
a. Matériels et Méthodes :
Préparation des cultures cellulaires :
La cytotoxicité des biomatériaux a été évaluée par un test
"MÎT" sur des fibroblastes humains in vitro d'une part et sur des cellules pulpaires humaines in vitro d'autre part. Ce test "MTT" est un test colorimétrique basé sur la quantification des déshydrogénases mitochondriales, enzymes signant la viabilité cellulaire.
Les cellules pulpaires ont été obtenues à partir de cultures d'expiants pulpaires de donneurs sains. Il s'agit là de "déchets hospitaliers", obtenus après extraction de germes de dents de sagesse ou de prémolaires, les extractions de ces dents entrant dans le cadre habituel de traitements orthodontiques. Préparation des pastilles de CVI dans des conditions standardisées :
Les CVI sont photopolymérisés dans des conditions standardisées selon le protocole défini par les fabricants. La taille des échantillons obtenus est également contrôlée, du fait de l'utilisation d'un moule en silicone permettant la préparation d'une série d'échantillons ne variant pas en taille. Le volume et la prise des échantillons de chaque ciment étant ainsi bien définis, ces échantillons photopolymérisés sont placés dans le milieu de culture à des temps différents et pour des durées déterminées de façon à établir une cinétique de diffusion des produits libérés par ces biomatériaux. La concentration du milieu de culture contenant l'éluat est également contrôlée. Mis en présence des cultures cellulaires, les éluats interagissent avec elles. La viabilité des cellules pulpaires est traduite par le test colorimétrique au MTT.
Différents CVI-résines ont été évalués pour leur toxicité :
- le Vitremer® (3M), - le Fuji II LC® (GC Int.)
- le Compoglass® (Vivadent), et
- le Photac Fil® (ESPE)
Ces différents CVI ont été choisis du fait de leur très grande utilisation par des chirurgiens-dentistes.
Effets du glutathion réduit :
Les cellules soumises à l'action d'éluats des biomatériaux évalués sont cultivées en présence ou en l'absence de glutathion réduit. b. Résultats :
L'effet protecteur du glutathion réduit (GSH) sur la toxicité des CVI testés sur des fibroblastes dermiques humains et sur des cellules pulpaires humaines est évalué par l'augmentation de viabilité cellulaire exprimée par le pourcentage de viabilité des cellules en présence de biomatériau et d'anti-oxydant par rapport à la viabilité des cellules en présence de biomatériau mais sans anti-oxydant (tableau I).
Les expériences ont été réalisées trois fois et les résultats ont été confirmés.
Tableau I : Effet protecteur du GSH (10 mM) sur la cytotoxicité des CVI
Figure imgf000011_0001
nd = non déterminé
En présence de GSH, le pourcentage de cellules vivantes est plus grand qu'en l'absence de GSH. Les membranes cellulaires sont intactes, et le cytoplasme de ces cellules est clair.
Les résultats obtenus permettent de conclure que les effets cytotoxiques des CVI photopolymérisants - effets liés à la libération de molécules toxiques pour les cellules humaines pulpaires et dermiques en culture - peuvent être réduits jusqu'à 48 % de la valeur initiale pour le Fuji Il LC® et 61 % pour le Compoglass® quand on ajoute le GSH à l'éluat obtenu à partir du CVI étudié.
Les figures 1A et 1 B montrent que l'effet réducteur de cytotoxicité est obtenu pour des doses de GSH comprises entre 1 et 10 mM.
EXEMPLE 2 :
Effet inhibiteur de la N-acétyl cystéine sur la toxicité cellulaire induite par les CVI.
a. Matériels et Méthodes :
Des expériences identiques à celles menées avec le GSH sont réalisées avec la N-acétyl cystéine (NAC). Les matériels et méthodes sont identiques à ceux décrits à l'exemple 1.
b. Résultats
L'effet protecteur de la N-acétyl cystéine (NAC) sur la toxicité des CVI testés sur des fibroblastes dermiques humains et sur des cellules pulpaires humaines est évalué par l'augmentation de viabilité cellulaire exprimée par le pourcentage de viabilité des cellules en présence de biomatériau et d'anti-oxydant par rapport à la viabilité des cellules en présence de biomatériau mais sans anti-oxydant (tableau II).
Les expériences ont été réalisées trois fois et les résultats ont été confirmés. Tableau II : Effet protecteur de la NAC (30 mM) sur la cytotoxicite des CVI
Figure imgf000013_0001
nd = non déterminé
Les figures 2A et 2B montrent que l'effet réducteur de cytotoxicite est obtenu pour des doses de NAC comprises entre 0,1 et 30 mM.
Les exemples 1 et 2 montrent l'effet inhibiteur du GSH et de la NAC sur la cytotoxicite induite par les CVI.
Ces deux composés présentant une parfaite innocuité pour l'organisme, ils sont particulièrement utiles pour améliorer la biocompatibilité des biomatériaux comprenant une matrice polymère utilisés en dentisterie ou en orthopédie générale.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'au moins un composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol en tant que substance destinée à réduire la toxicité d'un biomatériau comprenant une matrice polymère.
2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit biomatériau comprend une matrice polymère obtenue par polymérisation de monomères in situ.
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit composé anti-oxydant est le glutathion réduit ou la N-acétyl cystéine.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit biomatériau est choisi parmi un ciment verre-ionomère (CVI), un adhésif amélo-dentinaire, et une résine composite.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle ledit biomatériau est un CVI-résine.
6. Composition de biomatériau comprenant au moins un biomatériau comprenant une matrice polymère, et du glutathion réduit ou de la N-acétyl cystéine, ou un mélange de glutathion réduit et de N-acétyl cystéine.
7. Composition selon la revendication 6 dans laquelle ledit biomatériau comprend une matrice polymère obtenue par polymérisation de monomères in situ.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 ou 7 dans laquelle ledit biomatériau est choisi parmi un ciment verre- ionomère (CVI), un adhésif amélo-dentinaire, et une résine composite.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 dans laquelle ledit biomatériau est un CVI-résine.
10. Composition destinée à réduire la toxicité d'un biomatériau comprenant une matrice polymère, ladite composition comprenant au moins un composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol, et un agent de préparation de surface.
1 1. Composition selon la revendication 10 dans laquelle ledit composé anti-oxydant est le glutathion réduit ou la N-acétyl cystéine ou un mélange de glutathion réduit et de N-acétyl cystéine.
12. Kit utile en chirurgie orthopédique ou dentaire comprenant
- un premier récipient contenant au moins un composé antioxydant et/ou porteur de groupements thiol; - un deuxième récipient contenant soit un biomatériau comprenant une matrice polymère soit un agent de préparation de surface; et
- éventuellement un troisième récipient contenant un agent de préparation de surface.
13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle ledit composé anti-oxydant et/ou porteur de groupements thiol est sous la forme d'une composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 1 1.
PCT/FR1998/001871 1997-09-01 1998-08-31 Composes anti-oxydants et/ou porteurs de groupements thiol pour reduire la toxicite de biomateriaux WO1999011221A1 (fr)

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FR97/10862 1997-09-01
FR9710862A FR2767696A1 (fr) 1997-09-01 1997-09-01 Utilisation de composes anti-oxydants et/ou porteurs de groupements thiol pour reduire la toxicite de biomateriaux

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3532997A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-17 Friedrich-Schiller-Universität Jena, DDR 6900 Jena Verfahren zur herstellung von kompositen fuer die dentalpraxis
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