WO1998042710A1 - Dihydropyrazino [1,2-a-]indole-1-one derivatives, preparation and application thereof in therapeutics - Google Patents

Dihydropyrazino [1,2-a-]indole-1-one derivatives, preparation and application thereof in therapeutics Download PDF

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WO1998042710A1
WO1998042710A1 PCT/FR1998/000529 FR9800529W WO9842710A1 WO 1998042710 A1 WO1998042710 A1 WO 1998042710A1 FR 9800529 W FR9800529 W FR 9800529W WO 9842710 A1 WO9842710 A1 WO 9842710A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
formula
compounds
mixture
mmol
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/000529
Other languages
French (fr)
Inventor
Gary Mccort
Christian Hoornaert
Caroline Cadilhac
Olivier Duclos
Eric Guilpain
Geneviève DELLAC
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
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Publication of WO1998042710A1 publication Critical patent/WO1998042710A1/en

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to dihydropyrazino [1,2-a] indole-1-one derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • R- L and R 2 each independently of one another represent either a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxy group, a nitro group, or a cyano group , either a (C ⁇ Cg) alkyl group, or a (CACg) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a group -COOH, or a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , or a group -C0NHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 / or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , or a group -NHCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each a group
  • Q represents either two hydrogen atoms or one oxygen atom
  • Z represents either a nitrogen atom or a group -CH-
  • A represents either a group (1) or a group (2)
  • B being chosen from oxygen and sulfur atoms and the groups -NH- and -N (R 4 ) - and R 6 being, independently of R x and R 2 , either a hydrogen atom or a d atom halogen or an amino group or a hydroxy group, a nitro group, a cyano group or a (C ⁇ ⁇ -C6) alkyl or a (C 1 -C 6) alkoxy, or a group trifluoromethyl, either a trifluoromethoxy group, or a group -COOH, or a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , or a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , either a group -NHCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5
  • the preferred compounds are the compounds of formula (I) in which
  • R x and R 2 each represent independently of one another, either a hydrogen atom, or a halogen atom, or a cyano group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a group
  • R g is a hydroxy group or -NR 4 R 5
  • (CH) n C0NAA where AA is an amino acid residue
  • a group - (CH 2 ) n C0NHR 4 where R 4 and R 5 are each a (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to
  • Q represents either two atoms of hydrogen, or one atom of oxygen
  • Z represents either a nitrogen atom or a -CH- group
  • A represents either a group (1) or a group (2)
  • R 4 and R 6 being, independently of R and R 2 , either a hydrogen atom, a halogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a group - NHC0R 4 , or a group -NHS0 2 R 4 where R 4 and R 5 are each a (C 1 -C 4 ) alkyl group, as well as their addition salts with acids or with pharmaceutically acceptable bases.
  • the particularly preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I) in which
  • R represents a halogen atom and R 2 a hydrogen atom
  • R 3 represents either a (C ⁇ Cg) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p 0H, or a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , or a group
  • Z represents either a nitrogen atom or a group -CH-
  • A represents either a group (1) or a group (2)
  • R 4 and R 5 are each a group (C 1 -C 4 ) alkyl, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.
  • Certain compounds of formula (I) may exist in the form of racemates, pure enantiomers or a mixture of enantiomers which are also part of the invention.
  • a compound of formula (II) is reacted (in which R and R 2 are as defined above) with ethanedioyl dichloride at room temperature in an aprotic solvent such as ether to prepare an intermediate compound which is taken up in an alcohol comprising from 1 to 4 carbon atoms , for example ethanol, and a compound of formula (III) is obtained which is treated pa a hydride in an aprotic solvent such as, for example, lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran at room temperature.
  • an aprotic solvent such as, for example, lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran at room temperature.
  • a compound of formula (IV) is then obtained, the alcohol function of which is protected by a protective group P, for example by treatment with (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl chloride in the presence of a weak base such as imidazole and a compound of formula (V) is obtained which is subjected to a lithiation directed by successive treatments with a strong base such as for example n-butyllithium at ⁇ 70 ° C.
  • R 3 H sodium in dimethylformamide at room temperature and then with chloroacetonitrile to obtain a compound of formula (VII) whose nitrile function is reduced by conventional techniques known to those skilled in the art, for example by Raney nickel, diborane or hydrogen in the presence of palladium or platinum, and a compound of formula (VIII) is obtained which is cyclized by heating in the presence of a base in a polar solvent such as for example sodium ethylate in ethanol to obtain a compound of formula (IX).
  • a polar solvent such as for example sodium ethylate in ethanol
  • Iodine is performed ortho to the amino function of a compound of formula (XV) in which R and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group, for example with iodine monochloride in an aprotic solvent as Diagram 2
  • the compounds of formula (Ie) are prepared in which R x and / or R 2 represent either an amino group, or a group -COOH, or a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , or a group -CONHR 4 , either a group -CONR 4 R 5 , or a group -NHC0R 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) where R 4 and R 5 are each a group (C x -C 4 ) alkyl, from the corresponding compounds of formula (Ie) in which R x and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group, by conventional techniques known to those skilled in the art.
  • R ⁇ and / or R 2 represent either an amino group, or a nitro group, or a cyano group, or a group - COOH, either a group -COOR 4 , or a group -C0NH 2 , or a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 / or a group -NHC0R 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, R 3 is a hydrogen atom, Q represents two hydrogen atoms and A and Z are such that defined previously then the compound of formula (IX) is deprotected according to conventional techniques known to those skilled in the art and the procedure is continued according to the various steps described above for the compounds of formula (Ib).
  • a compound of formula (VI) in which R x R 2 and P are as defined above is reacted with a compound of formula C1CH 2 C0 2 R in which R represents an (C 2 -C 6 ) alkyl group in the presence of '' a strong base such as
  • the starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
  • VIII is inspired by the method described by S. Inaba et al., Chem. Pharm. Bull. , ___, n ° 8, pp. 1628-1636 (1972) and those described in US patents US 4,022,778, and German DE 1906,254, DE 2005,845 and DE 2017,857.
  • Certain 3- (piperazin-1-yl) benz [d] isoxazoles are prepared according to known methods such as, for example, those described by J. Yevich et al., J. Med. Chem. , 2_, n ° 3, pp 359-369 (1986), described in patent applications WO 9412495 and in US patents 4,355,037 and US 5,143,923.
  • 6-fluoro-3- (piperidin-4-yl) -1-methylindazole is prepared according to the method described in the patent applications
  • Example 1 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3-yl) iperazin-1-yl] ethyl] -2-methyl- hydrochloride 3, 4- dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one (2: 1)
  • the mixture is stirred for 16 hours under a pressure of 0.1 MPa (1 atm) of hydrogen at room temperature.
  • the reaction mixture is then filtered on celite and rinsed several times with ethanol.
  • the filtrate is concentrated to dryness, then the residue is taken up in 100 ml of absolute ethanol.
  • 0.10 g of sodium ethylate is added and the solution is heated at 60 ° C for 1.5 hours.
  • the reaction medium is evaporated to dryness and then taken up in 200 ml of ethyl acetate. This solution is washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with a ⁇ -heptane: ethyl acetate mixture (1: 1) containing traces of ammonia.
  • the temperature of the reaction medium is allowed to return to room temperature and it is left stirring for 4.5 hours at this temperature.
  • the reaction medium is acidified to pH 2 with a 6N aqueous hydrochloric acid solution.
  • the yellow precipitate obtained is drained and taken up in a solution of 14 g of sodium carbonate in 200 ml of hot water.
  • the white precipitate thus obtained is drained, filtered and the filtrate is acidified to pH 1-2.
  • the second white precipitate is drained, the precipitates are combined and dried in an oven at 40 ° C.
  • the reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of dichloromethane.
  • the solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether
  • Example 2 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3-yl) hydrochloride piperidin-1-yl] ethyl] -l- oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide (1: 1)
  • the filtrate is diluted with 200 ml of dichloromethane and washed with water.
  • the organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting successively with an n-heptane: ethyl acetate mixture (1: 4), with ethyl acetate and then with an ethyl acetate: methanol mixture. (95: 5).
  • the reaction mixture is cooled to room temperature and then diluted in 150 ml of dichloromethane and 50 ml of water.
  • the organic phase is decanted, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by chromatoflash on silica, first eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia, then with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) also containing traces of ammonia.
  • the hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether.
  • Example 3 (Compound No. 10) 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -1-oxo- hydrochloride 1,2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2-a] indole-2-acetamide (1: 1)
  • reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of chloroform and 50 ml of water.
  • organic phase is decanted, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is then purified by chromatoflash on silica, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia.
  • This solution is stirred at -70 ° C for 1 hour, the temperature of the reaction medium is allowed to rise to -30 ° C in one hour, it is hydrolyzed at -60 ° C by addition of 100 ml of a saturated aqueous chloride solution of ammonium and the mixture is extracted several times with ether. The organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromotoflash on silica, eluting with ⁇ -heptane and then with an n-heptane: ethyl acetate mixture. (95: 5).
  • the mixture is stirred for 1 hour at 0-5 ° C and then for 20 hours at room temperature, the reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 300 ml of chloroform. We wash this solution with water and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (98: 2, 95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia.
  • reaction medium is then hydrolyzed by the addition of 10 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride and then extracted with ether.
  • organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • residue obtained is purified by chromatoflash on silica, eluting with a mixture of ethyl acetate n-heptane (4: 1). 0.43 g (80%) of a pale yellow oil is obtained.
  • the reaction mixture is cooled to room temperature, 50 ml of water are added and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica first eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia and then with a dichloromehane: methanol mixture (9: 1) also containing traces of ammonia. 0.085 g of base is obtained in the form of an off-white solid.
  • Example 5 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl- hydrochloride 3,4-dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1: 1)
  • the reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of chloroform.
  • the solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 6 8-fluoro-10- [2- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl-3,4-dihydropyrazino hydrochloride [1,2- a] indol-1 (2H) -one (1: 1)
  • the reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of chloroform.
  • the solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the product is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia.
  • the hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether
  • Example 8 (compound No. 41) 8-fluoro-10- [2- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidin-1-yl] ethyl] -2- (2-hydroxyethyl) -3,4-dihydropyrazino hydrochloride 1,2-a] indol-1 (2H) -one (1: 1)
  • Example 9 (compound No. 7) 8-cyano-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl- hydrochloride 3, 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1: 1)
  • the reaction medium is diluted in 600 ml of ethyl acetate and the solution is washed with a 20% aqueous solution of sodium thiosulfate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • Extract with acetate ethyl and the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by filtration on a silica pad, eluting first with ethyl acetate, then with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1).
  • the reaction medium is diluted in 700 ml of chloroform and the solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by chromatography on silica, eluting with a mixture of n-heptane: ethyl acetate (90:10, 85:15 then 75:25) containing traces of triethylamine.
  • the mixture is stirred for 20 minutes at this temperature and then a solution of 14.7 ml (0.154 mol) of ethyl chloroformate diluted in 75 ml of tetrahydrofuran is added dropwise.
  • the mixture is stirred at -70 ° C for 1.5 hours then the mixture is allowed to rise room temperature in 1 hour.
  • the reaction medium is cooled to -60 ° C. and hydrolyzed by the addition of 450 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. It is extracted several times with ether and the organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 300 ml of dichloromethane.
  • the solution is washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an n-heptane: ethyl acetate mixture (1: 1) containing traces of triethylamine. 3.57 g of product are obtained in the form of a pale yellow solid.
  • reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane.
  • the solution is washed twice with water and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated. 0.41 g of product is obtained in the form of a beige solid.
  • Example 10 (Compound No. 8) 10- [2- [4- (6-fluoro-1,2,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl -1-oxo- hydrochloride 1, 2, 3,4-tetrahydropyrazino [1, 2-a] indole-8-carboxamide (1: 1)
  • Example 11 hydrochloride of 10- [2- [4- (3-methoxybenzoyl) piperidin-1-yl] ethyl] -2 -methyl -3,4-dihydropyrazino [1,2-a] indol- 1 [2 H) -one (1: 1)
  • N-acetylisonipecinic acid 10.0 g (58.41 mmol) of N-acetylisonipecinic acid are added to 60 ml of thionyl chloride with stirring at room temperature. After 15 minutes, 80 ml of petroleum ether are added, the solid is drained, rinsed with petroleum ether and dried under vacuum. The product obtained is suspended with 6.27 g (64.27 mmol) of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in 10 volumes of 1,2-dichloroethane at room temperature. 10.3 ml (0.13 mole) of pyridine are added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours at this temperature.
  • Example 12 (Compound No. 47) 10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3- yl) piperidin-1-yl] ethyl] pyrazino [1,2-a] indole hydrochloride -1, 3- (2DD, 4H) - dione (1: 1)
  • the hydrochloride is prepared in a methanol: 2N hydrochloric ether mixture.
  • the reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of dichloromethane.
  • the solution is washed with water, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether
  • HC1 represents a hydrochloride and (x: y) the ratio (acid: base); the absence of any mention means that the compound is in the base form, - in the "Melting point" column: (d) corresponds to a fusion with decomposition. Board
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antagonistic properties of serotonin and their advantage as substances with therapeutic activity.
  • the compounds of the invention were subjected to a test for inhibition of the vasopressor effect of serotonin.
  • Male rats Sprague-Dawley, Charles River France) weighing 250 to 300 g are used, which are anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg / kg / ip) and which are maintained under artificial respiration (Harvard TM respirator - breathing rate of 70 ml per minute, air volume 1 ml per 100 g of body weight).
  • the animals are amyele using a metal rod, introduced by the orbit of the right eye down along the spine.
  • the right and left vagus nerves are sectioned (bivagotomy), the right carotid artery is ligated, the left carotid artery being catheterized to measure blood pressure using a pressure cell (Statham P23Db type).
  • a femoral vein is catheterized for the administration of various compounds.
  • the increases in mean arterial pressure induced by serotonin administered intravenously at a dose of 30 ⁇ g / kg are measured.
  • the compounds of the invention or the vehicle are administered 5 minutes (for the i.v. studies) or 75 minutes (for the oral studies) before the administration of serotonin.
  • the compounds of the invention are administered in doses ranging from 0.001 to 10 mg / kg.
  • the percentage inhibition of the control response to serotonin is used to assess the antagonistic potential for serotonin of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention have also been the subject of an inhibition test of the binding of [ 3 H] spiroperidol to the serotonergic receptors 5-HT 2 of the rat cerebral cortex.
  • the homogeneous mixture is centrifuged at 40,000 xg for 10 minutes then, twice, the pellet is recovered, it is washed by suspending it in the same buffer mixture, it is homogenized again and it is centrifuged.
  • the final pellet is diluted in the same buffer mixture at the rate of 500 mg of wet tissue per 10 ml of buffer.
  • the tissue is then subjected to a preliminary incubation of 10 minutes at 37 ° C in the presence of 10 ⁇ m / 1 of pargyline, then to an incubation of 20 minutes at 37 ° C in the presence of 3 H-spiroperidol (specific activity: 19 Ci per mmol) at the concentration of 0.3 nM and of the compound to be studied at concentrations ranging from 0.0001 to 100 ⁇ M.
  • the IC 50 is determined graphically, a concentration which inhibits 50% of the specific binding.
  • the specific binding is defined as being the binding displaced by 100 ⁇ M of 5-HT.
  • the IC 50 values of the compounds of the invention are less than 1 ⁇ M.
  • the compounds of the invention have also been tested in a sumatriptan vasoconstriction model of the saphenous vein isolated from dogs (antagonistic activity at the level of the 5-HT 1 _ like receptor, according to HUMPHREY et al.
  • Saphenous veins of Beagles or Anglopoitevin dogs are removed under pentobarbital anesthesia administered by intravenous injection.
  • the vessel is cut into a helix 0.4 cm wide and then divided into segments 0.5 cm long.
  • Each fragment, mounted between two clamps, is placed in a tank with isolated organs containing 20 ml of a physiological Krebs solution of the following composition (m): NaCl 118; KCl 4.7; MgCl 2 1.2; CaCl 2 2.6; NaHC0 3 25; Glucose 11.1; ascorbic acid 0.11.
  • the organ maintained at 37 ° C under a current of carbogen (95% 0 2 -5% C0 2 ) at pH 7.4 is connected to a Hugo Sachs type 351 isometric sensor under a voltage basal of 2 g and connected to a Gould 2400S polygraph allowing the recording of blood pressure variations. Data acquisition is automated by microinformatics system.
  • the organ is stimulated by 3 ⁇ M of noradrenaline in order to check its viability.
  • a concentration-response contractile curve for Sumatriptan is then constructed cumulatively between 10 nM and 10 ⁇ M.
  • the maximum contraction is obtained (plateau of the effect at two consecutive concentrations of Sumatriptan)
  • the preparation is rinsed thoroughly by intercalating periods of rest to allow the organ to return to the initial tension.
  • the compound to be studied is then added to the organ bath 15 minutes before a second concentration-response curve for Sumatriptan is constructed.
  • the contraction responses obtained in the presence of the compound are expressed as a percentage of the maximum contraction observed during the first curve with Sumatriptan.
  • the curves are analyzed by non-linear regression in order to determine the E max (maximum response) and the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response).
  • K B [concentration of the compound in M] / (CR - 1) where CR represents the ratio of the EC 50 of Sumatriptan in the presence and in absence of the compound.
  • sarcoma can be used in the treatment and prevention of various forms of pathology involving serotonin, such as arterial, venous, pulmonary, portal, renal or ocular hypertension, cardiac, renal, ocular, cerebral ischemia, or lower limbs, heart failure, myocardial infarction, angina, or coronary vasospasms peripheral, thrombosis (alone or as an adjunct to thro bolysis), arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty and various pathological conditions associated with atherosclerosis, microcirculation disorders or pulmonary dysfunctions. They can also be used, alone or in combination with other substances in vascular grafting procedures.
  • serotonin such as arterial, venous, pulmonary, portal, renal or ocular hypertension, cardiac, renal, ocular, cerebral ischemia, or lower limbs, heart failure, myocardial infarction, angina, or coronary vasospasms peripheral, thrombosis (alone or as
  • the compounds of the invention can be used in combination with other substances with cardiovascular or cardiopulmonary activity, such as antithrombotics, thrombolytics, ⁇ -blockers, calcium antagonists, thromboxane antagonists, thromboxane inhibitors synthetase.
  • these compounds can be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, topical ocular formulations in association with suitable excipients. These forms are dosed to allow administration of 0.1 mg to 1 g, one to several times a day.

Abstract

The invention concerns compounds of formula (I) in which R1 and R2 represent hydrogen, halogen, -NH2, -OH, -NO2, -CN, (C1-C6)alkyl, (C1-C6)alkoxy, -CF3, -OCF3, -COOH, -COOR4; -CONH2, -CONHR4, -CONR4R5, -SR4, -SO2R4, -NHCOR4, -NHSO2R4, -N(R4)2, (R4 and R5 represent (C1-C4)alkyl); R3 represents hydrogen, (C1-C6)alkyl, -(CH2)pOH, -(CH2)nCH(OH) (CH2)nOH, -(CH2)pNH2, -(CH2)pNHR7; (R7 = -C (=NH)-NH2), -(CH2)pNH2, -(CH2)nCOOH, -(CH2)nCOOR4, -(CH2)nCN, -(CH2)n-tetrazol-5-yl, (a) (G = -CH2-, -CH(OH)- or -NH-), -(CH2)nCONHR8 (R8 = -OH, (C1-C4) alkoxy or 1-methylpiperidin-4-yl), -(CH2)nCONH(CH2)nR9 (R9 = hydroxy or -NR4R5), (CH2)nCONAA (AA = amino acid), -(CH2)nCONH2, -(CH2)pSH, -(CH2)nSO3H, -(CH2)nSO2NH2, -(CH2)nSO2NHR4, -(CH2)nSO2NR4R5, -(CH2)nCONHR4, -(CH2)nCONR4R5, -(CH2)pNHSO2R4, -(CH2)pNHCOR4, -(CH2)pOCOR4 (n = 1 to 4 and p = 2 to 4), Q represents two hydrogen atoms or an oxygen atom, Z is -N- or -CH-, A is (1) or (2) (b) B being nitrogen, oxygen, sulphur, -NH or -NR4 and R6 identical to R1 and R2 but independent. The compounds have serotonin antagonist properties.

Description

né-rivés de dihydropyrazino \1 .2-al indole-1-one . leu préparation et leur application en thérapeutiqueborn of dihydropyrazino \ 1 .2-al indole-1-one. their preparation and their application in therapy
La présente invention a pour objet des dérivés de dihydropyrazino [1,2-a] indole-1-one, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to dihydropyrazino [1,2-a] indole-1-one derivatives, their preparation and their therapeutic use.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)The compounds of the invention correspond to formula (I)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
dans laquellein which
R-L et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C^Cg) alkyle, soit un groupe (CACg) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -C0NHR4, soit un groupe -CONR4R5/ soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupeR- L and R 2 each independently of one another represent either a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxy group, a nitro group, or a cyano group , either a (C ^ Cg) alkyl group, or a (CACg) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a group -COOH, or a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , or a group -C0NHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 / or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , or a group -NHCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each a group
(C1-C4) alkyle,(C 1 -C 4 ) alkyl,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Ci-Cg) alkyle, soit un groupe -(CH2)p0H, soit un groupe - (CH2)nCH(0H) (CH2)n0H, soit un groupe -(CH2)pNH2) soit un groupe -(CH2)pNHR7 (où R7 est un groupe -C (=NH) -NH2) , soit un groupe -(CH2)nC00H, soit un groupe - (CH2) nC00R4 , soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe - (CH2) n-tétrazol-5-yle, soit un groupe - (CH2) nC0NH2, soit un groupe
Figure imgf000004_0001
(où G est -CH2-, -CH(OH)- ou -NH-), soit un groupeR 3 represents either a hydrogen atom, or a (Ci-Cg) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p 0H, or a group - (CH 2 ) n CH (0H) (CH 2 ) n 0H , either a group - (CH 2 ) p NH 2) or a group - (CH 2 ) p NHR 7 (where R 7 is a group -C (= NH) -NH 2 ), or a group - (CH 2 ) n C00H, either a group - (CH 2 ) n C00R 4 , or a group - (CH 2 ) n CN, or a group - (CH 2 ) n -tetrazol-5-yle, or a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , i.e. a group
Figure imgf000004_0001
(where G is -CH 2 -, -CH (OH) - or -NH-), or a group
- (CH2) nC0NHR8 (où R8 est un groupe hydroxy, (C1-C4) alcoxy ou l-méthylpipéridin-4-yle) , soit un groupe - (CH2) nCONH (CH2) nR9 (où R9 est un groupe hydroxy ou -NR4R5) , (CH2)nCONAA (où AA est un résidu d'acide aminé), soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nS03H, soit un groupe - (CH2) nS02NH2 , soit un groupe - (CH2) nS02NHR4, soit un groupe - (CH2) nS02NR4R5, soit un groupe - (CH2) nC0NHR4 , soit un groupe - (CH2) nCONR4R5, soit un groupe - (CH2) pNHS02R4, soit un groupe - (CH2) pNHC0R4 soit un groupe -(CH2)pOCOR4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4,- (CH 2 ) n C0NHR 8 (where R 8 is a hydroxy group, (C 1 -C 4 ) alkoxy or l-methylpiperidin-4-yl), or a group - (CH 2 ) n CONH (CH 2 ) n R 9 (where R 9 is a hydroxy group or -NR 4 R 5 ), (CH 2 ) n CONAA (where AA is an amino acid residue), either a group - (CH 2 ) p SH, or a group - (CH 2 ) n S0 3 H, either a group - (CH 2 ) n S0 2 NH 2 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NR 4 R 5 , either a group - (CH 2 ) n C0NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n CONR 4 R 5 , or a group - (CH 2 ) p NHS0 2 R 4 , or a group - (CH 2 ) p NHC0R 4 or a group - (CH 2 ) p OCOR 4 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4 and p is equal to 2, 3 or 4,
Q représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d' oxygène, Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-, A représente soit un groupe (1) , soit un groupe (2)Q represents either two hydrogen atoms or one oxygen atom, Z represents either a nitrogen atom or a group -CH-, A represents either a group (1) or a group (2)
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
(1) (2)(1) (2)
B étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -NH- et -N(R4)- et R6 étant, indépendamment de Rx et R2, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C^^-Cg) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluorométhoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -C0NH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5 soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4 , soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.B being chosen from oxygen and sulfur atoms and the groups -NH- and -N (R 4 ) - and R 6 being, independently of R x and R 2 , either a hydrogen atom or a d atom halogen or an amino group or a hydroxy group, a nitro group, a cyano group or a (C ^ ^-C₆) alkyl or a (C 1 -C 6) alkoxy, or a group trifluoromethyl, either a trifluoromethoxy group, or a group -COOH, or a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , or a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , either a group -NHCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each a (C 1 -C 4 ) alkyl group, as well as their addition salts with acids or with pharmaceutically acceptable bases.
Parmi ces composés, les composés préférés sont les composés de formule (I) dans laquelleAmong these compounds, the preferred compounds are the compounds of formula (I) in which
Rx et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupeR x and R 2 each represent independently of one another, either a hydrogen atom, or a halogen atom, or a cyano group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a group
-CONH 2'-CONH 2 '
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C-L-C ) alkyle, soit un groupe -(CH2)p0H, soit un groupe - (CH2)nCH(0H) (CH2)n0H, soit un groupe -(CH2)pNHR7 (où R7 est un groupe -C (=NH) -NH2) , soit un groupe - (CH2) nCOOH, soitR 3 represents either a hydrogen atom, or a (C- L -C) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p 0H, or a group - (CH 2 ) n CH (0H) (CH 2 ) n 0H, either a group - (CH 2 ) p NHR 7 (where R 7 is a group -C (= NH) -NH 2 ), or a group - (CH 2 ) n COOH, or
un groupe - (CH2) nC0NH2 , soit un groupe
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a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , i.e. a group
Figure imgf000005_0001
(où G est -CH2-, -CH(OH)- ou -NH-), soit un groupe(where G is -CH 2 -, -CH (OH) - or -NH-), or a group
- (CH2) nCONHR8 (où R8 est un groupe hydroxy, (C-L-CJ) alcoxy ou l-méthylpipéridin-4-yle) , soit un groupe - (CH2) nC0NH (CH2) nR9 - (CH 2 ) n CONHR 8 (where R 8 is a hydroxy group, (C- L -C J ) alkoxy or l-methylpiperidin-4-yl), or a group - (CH 2 ) n C0NH (CH 2 ) n R 9
(où Rg est un groupe hydroxy ou -NR4R5) , (CH )nC0NAA (où AA est un résidu d'acide aminé), soit un groupe - (CH2) nC0NHR4 , où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à(where R g is a hydroxy group or -NR 4 R 5 ), (CH) n C0NAA (where AA is an amino acid residue), or a group - (CH 2 ) n C0NHR 4 , where R 4 and R 5 are each a (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to
1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 ,1, 2, 3 or 4 and p is equal to 2, 3 or 4,
Q représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d' oxygène ,Q represents either two atoms of hydrogen, or one atom of oxygen,
Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-,Z represents either a nitrogen atom or a -CH- group,
A représente soit un groupe (1) , soit un groupe (2)A represents either a group (1) or a group (2)
Figure imgf000005_0002
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(lî (2)(lî (2)
B étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -NH- et -N(R4)- et R6 étant, indépendamment de R et R2, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe -NHC0R4, soit un groupe -NHS02R4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.B being chosen from oxygen and sulfur atoms and the groups -NH- and -N (R 4 ) - and R 6 being, independently of R and R 2 , either a hydrogen atom, a halogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a group - NHC0R 4 , or a group -NHS0 2 R 4 where R 4 and R 5 are each a (C 1 -C 4 ) alkyl group, as well as their addition salts with acids or with pharmaceutically acceptable bases.
Les composés particulièrement préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelleThe particularly preferred compounds according to the invention are the compounds of formula (I) in which
R représente un atome d'halogène et R2 un atome d'hydrogène, R3 représente soit un groupe (C^Cg) alkyle, soit un groupe -(CH2)p0H, soit un groupe - (CH2) nC0NH2 , soit un groupeR represents a halogen atom and R 2 a hydrogen atom, R 3 represents either a (C ^ Cg) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p 0H, or a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , or a group
(où G est -CH2- ou -NH-) , soit un groupe
Figure imgf000006_0001
(where G is -CH 2 - or -NH-), or a group
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- (CH2)nC0NHR8 (où R8 est un groupe (C1-C4) alcoxy), soit un groupe - (CH2) nCONH (CH2) nRg (où R9 est un groupe hydroxy), soit un groupe - (CH2) nC0NHR4 , où R4 est un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 , Q représente deux atomes d'hydrogène,- (CH 2 ) n C0NHR 8 (where R 8 is a (C 1 -C 4 ) alkoxy group), or a group - (CH 2 ) n CONH (CH 2 ) n R g (where R 9 is a hydroxy group ), or a group - (CH 2 ) n C0NHR 4 , where R 4 is an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4 and p is equal to 2, 3 or 4 , Q represents two hydrogen atoms,
Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-, A représente soit un groupe (1) , soit un groupe (2)Z represents either a nitrogen atom or a group -CH-, A represents either a group (1) or a group (2)
Figure imgf000006_0002
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(1) (2)(1) (2)
B étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -NH- et -N(R4)- et R6 étant un atome d'halogène où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. Certains composés de formule (I) peuvent exister sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères qui font également partie de l'invention.B being chosen from oxygen and sulfur atoms and the groups -NH- and -N (R 4 ) - and R 6 being a halogen atom where R 4 and R 5 are each a group (C 1 -C 4 ) alkyl, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases. Certain compounds of formula (I) may exist in the form of racemates, pure enantiomers or a mixture of enantiomers which are also part of the invention.
Selon l'invention, pour préparer les composés de formule (la) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle R-L et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est différent d'un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment, alors on peut utiliser le schéma 1. On fait réagir un composé de formule (II) (dans laquelle R et R2 sont tels que définis précédemment) avec du dichlorure d' éthanedioyle à température ambiante dans un solvant aprotique tel que l'éther pour préparer un composé intermédiaire que l'on reprend par un alcool comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple l'ethanol, et on obtient un composé de formule (III) que l'on traite par un hydrure dans un solvant aprotique comme par exemple 1 ' hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane à la température ambiante. On obtient alors un composé de formule (IV) dont on protège la fonction alcool par un groupement protecteur P, par exemple par traitement avec le chlorure de (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyle en présence d'une base faible comme l'imidazole et on obtient un composé de formule (V) que l'on soumet à une lithiation dirigée par traitements successifs avec une base forte comme par exemple le n-butyllithium à - 70 °C dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, avec du dioxyde de carbone gazeux puis finalement avec une base forte comme le tert-butyllithium à -70 °C dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane pour préparer un dianion que l'on traite par un agent électrophile carbonylé comme par exemple le chloroformiate d'éthyle pour obtenir un composé de formule (VI) . Ensuite on traite le composé de formule (VI) ainsi obtenu par une base dans un solvant polaire aprotique, par exemple 1 ' hydrure de Schéma 1According to the invention, to prepare the compounds of formula (la) which correspond to the compounds of formula (I) in which R- L and R 2 represent either a hydrogen atom, or a halogen atom, or a hydroxy group , or an (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , R 3 is different from a hydrogen atom, Q represents two hydrogen atoms and A and Z are as defined above, then one can use scheme 1. A compound of formula (II) is reacted (in which R and R 2 are as defined above) with ethanedioyl dichloride at room temperature in an aprotic solvent such as ether to prepare an intermediate compound which is taken up in an alcohol comprising from 1 to 4 carbon atoms , for example ethanol, and a compound of formula (III) is obtained which is treated pa a hydride in an aprotic solvent such as, for example, lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran at room temperature. A compound of formula (IV) is then obtained, the alcohol function of which is protected by a protective group P, for example by treatment with (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl chloride in the presence of a weak base such as imidazole and a compound of formula (V) is obtained which is subjected to a lithiation directed by successive treatments with a strong base such as for example n-butyllithium at −70 ° C. in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, with dioxide of carbon gas then finally with a strong base such as tert-butyllithium at -70 ° C in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran to prepare a dianion which is treated with a carbonylated electrophilic agent such as for example ethyl chloroformate to obtain a compound of formula (VI). Then the compound of formula (VI) thus obtained is treated with a base in a polar aprotic solvent, for example hydride of Diagram 1
Figure imgf000008_0001
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(II) (III) (IV)(II) (III) (IV)
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(V) (VI)(V) (VI)
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(VII) (VIII)(VII) (VIII)
Figure imgf000008_0004
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(IX) (X)(IX) (X)
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(XIII) Schéma 1 (suite!(XIII) Diagram 1 (continued!
(XIII) (X)(XIII) (X)
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(XIV)(XIV)
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(la) R3#H(la) R 3 #H
(Ib) , R3=H sodium dans le diméthylformamide à la température ambiante puis par le chloroacétonitrile pour obtenir un composé de formule (VII) dont on réduit la fonction nitrile par des techniques classiques connues de l'homme du métier, par exemple par le nickel de Raney, le diborane ou l'hydrogène en présence de palladium ou de platine, et on obtient un composé de formule (VIII) que l'on cyclise par chauffage en présence d'une base dans un solvant polaire comme par exemple l'éthylate de sodium dans l'ethanol pour obtenir un composé de formule (IX) . Ensuite si on veut obtenir un composé dans lequel R3 est différent d'un atome d'hydrogène alors on fait réagir le composé de formule (IX) avec un agent électrophile, par action par exemple de 1 ' hydrure de sodium dans le tétrahydrofurane à 0-5 °C puis action de l'iodure de méthyle ou de l'acétate de 2-bromoéthyle ou par alkylation dans des conditions de transfert de phase catalysée par un agent de transfert comme le tétrabutylammonium en présence d'une base inorganique comme 1 ' hydroxyde de potassium dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane avec un électrophile comme le 2-bromoacétamide et on obtient un composé de formule (X) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment que l'on transforme en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant comme un atome de chlore ou de brome, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle dans le chloroforme à la température de reflux ou par le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou le chloroforme à la température ambiante ou en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfo- nyloxy ou para-toluènesulfonyloxy, par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine . Finalement on fait réagir les composés de formule (XI) avec un composé de formule (XII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 °C et 150 °C, de préférence dans l' acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (la) dans lequel R3 est un groupe fonctionnel que l'on peut transformer si nécessaire dans des conditions classiques.(Ib), R 3 = H sodium in dimethylformamide at room temperature and then with chloroacetonitrile to obtain a compound of formula (VII) whose nitrile function is reduced by conventional techniques known to those skilled in the art, for example by Raney nickel, diborane or hydrogen in the presence of palladium or platinum, and a compound of formula (VIII) is obtained which is cyclized by heating in the presence of a base in a polar solvent such as for example sodium ethylate in ethanol to obtain a compound of formula (IX). Then if we want to obtain a compound in which R 3 is different from a hydrogen atom then the compound of formula (IX) is reacted with an electrophilic agent, by action for example of sodium hydride in tetrahydrofuran to 0-5 ° C then action of methyl iodide or 2-bromoethyl acetate or by alkylation under phase transfer conditions catalyzed by a transfer agent such as tetrabutylammonium in the presence of an inorganic base such as 1 potassium hydroxide in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran with an electrophile such as 2-bromoacetamide and a compound of formula (X) is obtained in which R 3 is as defined above which is transformed into compound of formula (XI) in which Y represents a leaving group such as a chlorine or bromine atom, for example by treatment with thionyl chloride in chloroform at reflux temperature or with dibromotriphenylphosphorane in dichloromethane or chloroform at room temperature or as a compound of formula (XI) in which Y represents a leaving group such as methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy groups, for example by reaction with a sulfonic anhydride or a chloride d sulfonic acid in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. Finally, the compounds of formula (XI) are reacted with a compound of formula (XII) (in which A is as defined above) with or without aprotic or protic solvent, in the presence of an inorganic base between 20 ° C. and 150 ° C, preferably in acetonitrile or dimethylformamide in contact with sodium bicarbonate and a compound of formula (la) is obtained in which R 3 is a functional group which can be transformed if necessary under conventional conditions.
Si on veut préparer des composés de formule (Ib) qui correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle Rx et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (Ci-C ) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment, alors on déprotège le composé de formule (IX) selon des techniques classiques connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule (XIII) que l'on transforme en composé de formule (XIV) par exemple par traitement avec le dichromate de pyridinium dans le dichlorométhane tamponné par l'acétate de sodium en présence d'un agent desséchant tel que le tamis moléculaire 4 Â puis on condense le composé de formule (XIV) ainsi obtenu avec un composé de formule (XII) par une réaction d'ammination réductrice en présence par exemple de tétraisopropoxyde de titane et de cyanoborohydrure de sodium dans l'ethanol ou le méthanol .If we want to prepare compounds of formula (Ib) which correspond to the compounds of formula (I) in which R x and R 2 represent either a hydrogen atom, or a halogen atom, or a hydroxy group, or a group (Ci-C) alkyl, either a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , R 3 is an atom of hydrogen, Q represents two atoms of hydrogen and A and Z are as defined above, then the compound of formula (IX) is deprotected according to conventional techniques known to those skilled in the art to obtain a compound of formula (XIII ) which is transformed into compound of formula (XIV) for example by treatment with pyridinium dichromate in dichloromethane buffered with sodium acetate in the presence of a drying agent such as the 4 A molecular sieve and then the compound of formula (XIV) thus obtained with a compound of formula ( XII) by a reductive amination reaction in the presence, for example, of titanium tetraisopropoxide and sodium cyanoborohydride in ethanol or methanol.
Lorsque l'on veut préparer des composés de formule (le) qui correspondent à des composés de formule (I) dans laquelle R et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5( soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHS02R4 , soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C-L-C^ alkyle, R3 est différent d'un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment on peut utiliser le schéma 2.When it is desired to prepare compounds of formula (Ie) which correspond to compounds of formula (I) in which R and / or R 2 represent either an amino group, or a nitro group, or a cyano group, or a group -COOH, either a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , or a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 ( either a group -NHCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each a group (C- L -C ^ alkyl, R 3 is different from a hydrogen atom, Q represents two hydrogen atoms and A and Z are as defined above, diagram 2 can be used.
On effectue une iodation en ortho de la fonction aminé d'un composé de formule (XV) dans laquelle R et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, par exemple avec du monochlorure d'iode dans un solvant aprotique comme Schéma 2Iodine is performed ortho to the amino function of a compound of formula (XV) in which R and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group, for example with iodine monochloride in an aprotic solvent as Diagram 2
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XVI) (XVII)
Figure imgf000012_0001
XVI) (XVII)
(XV) ((XV) (
(IV)(IV)
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(XX) (IX) Schéma 2 (suite)(XX) (IX) Diagram 2 (continued)
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(X)(X)
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(XI)(XI)
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:ic] 1' acétonitrile à la température ambiante et on obtient un composé de formule (XVI) que l'on transforme en composé de formule (XVII) par une réaction de couplage/hétérocyclisation catalysée par un sel de palladium, par exemple par action du 1- (triméthylsilyl) -4- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] - 1-butyne en présence d'acétate de palladium (II), de chlorure de lithium et d'acétate de potassium à 60-80 °C dans un solvant aprotique polaire comme le diméthylformamide . Ensuite on traite le composé (XVII) ainsi obtenu en milieu acide par exemple par de l'acide hydrofluorique à 48 % et on obtient un composé de formule (IV) dans laquelle R et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, composé dont on protège la fonction alcool par un groupement protecteur P, par exemple par traitement avec le chlorure de (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyle en présence d'une base faible comme l'imidazole dans un solvant comme le dichloro- méthane et on obtient un composé de formule (V) que l'on transforme en composé de formule (XVIII) par exemple par action du dicarbonate de bis (1, 1-diméthyléthyle) , du [2- [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonylimino] -2-phénylacétonitrile, de l'azide de (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyle mais de préférence par traitement avec le (1 , 1-diméthyléthyl) -2 , 4 , 5- trichlorophénylcarbonate dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane après traitement à l' hydrure de sodium, puis on traite le composé (XVIII) ainsi obtenu par un organo- lithien tel que le lithiumdiisopropylamide, le (1, 1-diméthyl éthyl) lithium ou la lithium-2 , 2 , 6, 6-tétraméthylpipéridine en présence ou non de N, N, N' , N' -tétraméthyléthylènediamine à basse température dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane ou l'éther, pour préparer un composé intermédiaire que l'on acyle avec un agent électrophile comme par exemple le chloroformiate d'éthyle et on obtient un composé de formule (XIX) que l'on fait réagir avec un agent nucléophile comme par exemple le 2- (méthylamino) éthanol à la température de reflux dans l'ethanol pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle R et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano. Ensuite on fait réagir le composé de formule (VI) ainsi obtenu avec du 1,2-dibromo- éthane dans des conditions de transfert de phase en présence d'une solution aqueuse de soude à 25 % et en présence d'un catalyseur de transfert de phase comme le bromure de tétrabutylammonium à température ambiante pour préparer le composé de formule (XX) que l'on cyclise dans un tube scellé en présence d'ammoniaque et d'éthanol à une température comprise entre 80 et 130 °C et on obtient un composé de formule (IX) dans laquelle R et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano. Ensuite si on veut obtenir un composé dans lequel R3 est différent d'un atome d'hydrogène alors on fait réagir le composé de formule (IX) avec une base et un agent électrophile, par par exemple par action de 1 ' hydrure de sodium dans le tétrahydrofurane à 0-5 °C puis action de l'iodure de méthyle ou de l'acétate de 2-bromoéthyle, ou par alkylation dans des conditions de transfert de phase catalysée par un agent de transfert comme le tétrabutylammonium en présence d'une base inorganique comme 1 ' hydroxyde de potassium dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane avec un électrophile comme le 2-bromoacétamide et on obtient un composé de formule (X) dans laquelle R3 est tel que défini précédemment que l'on transforme en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant comme un atome de chlore ou de brome, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle dans le chloroforme à la température de reflux ou par le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou le chloroforme à la température ambiante ou en composé de formule (XI) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyl oxy ou para-toluènesulfonyloxy, par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine. Finalement on fait réagir les composés de formule (XI) avec un composé de formule (XII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 °C et 150 °C, de préférence dans 1 ' acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (le) dans laquelle R et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano .: ic] 1 acetonitrile at room temperature and a compound of formula (XVI) is obtained which is transformed into compound of formula (XVII) by a coupling / heterocyclization reaction catalyzed by a palladium salt, for example by the action of 1- (trimethylsilyl) -4- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] - 1-butyne in the presence of palladium (II) acetate, lithium chloride and potassium acetate at 60-80 ° C in a polar aprotic solvent such as dimethylformamide. Then the compound (XVII) thus obtained is treated in an acid medium for example with hydrofluoric acid at 48% and a compound of formula (IV) is obtained in which R and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group, compound whose alcohol function is protected by a protective group P, for example by treatment with (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl chloride in the presence of a weak base such as imidazole in a solvent such as dichloro- methane and a compound of formula (V) is obtained which is transformed into a compound of formula (XVIII) for example by the action of bis (1, 1-dimethylethyl) dicarbonate, [2- [(1, 1-dimethylethoxy ) carbonylimino] -2-phenylacetonitrile, (1,1-dimethylethoxy) carbonyl azide but preferably by treatment with (1,1-dimethylethyl) -2,4,5-trichlorophenylcarbonate in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran after treatment with sodium hydride, followed by treatment the compound (XVIII) thus obtained by an organolithium such as lithiumdiisopropylamide, (1, 1-dimethyl ethyl) lithium or lithium-2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine in the presence or not of N, N, N ', N' -tetramethylethylenediamine at low temperature in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran or ether, to prepare an intermediate compound which is acylated with an electrophilic agent such as for example ethyl chloroformate and a compound of formula is obtained (XIX) which is reacted with a nucleophilic agent such as for example 2- (methylamino) ethanol at the reflux temperature in ethanol to obtain a compound of formula (VI) in which R and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group. Then the compound of formula (VI) thus obtained is reacted with 1,2-dibromoethane under phase transfer conditions in the presence of a 25% aqueous sodium hydroxide solution and in the presence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide at room temperature to prepare the compound of formula (XX) which is cyclized in a sealed tube in the presence of ammonia and ethanol at a temperature between 80 and 130 ° C and a compound of formula (IX) is obtained in which R and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group. Then if we want to obtain a compound in which R 3 is different from a hydrogen atom then the compound of formula (IX) is reacted with a base and an electrophilic agent, for example by the action of sodium hydride in tetrahydrofuran at 0-5 ° C then action of methyl iodide or 2-bromoethyl acetate, or by alkylation under phase transfer conditions catalyzed by a transfer agent such as tetrabutylammonium in the presence of an inorganic base such as potassium hydroxide in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran with an electrophile such as 2-bromoacetamide and a compound of formula (X) is obtained in which R 3 is as defined above which is converted into compound of formula (XI) in which Y represents a leaving group such as a chlorine or bromine atom, for example by treatment with thionyl chloride in chloroform at reflux temperature or with dibromotripheny phosphorane in dichloromethane or chloroform at room temperature or in a compound of formula (XI) in which Y represents a leaving group such as methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyl oxy or para-toluenesulfonyloxy groups, for example by reaction with a sulfonic anhydride or a chloride sulfonic acid in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. Finally, the compounds of formula (XI) are reacted with a compound of formula (XII) (in which A is as defined above) with or without aprotic or protic solvent, in the presence of an inorganic base between 20 ° C. and 150 ° C, preferably in acetonitrile or dimethylformamide in contact with sodium bicarbonate and a compound of formula (Ic) is obtained in which R and / or R 2 represent either a nitro group or a group cyano.
On prépare les composés de formule (le) dans laquelle Rx et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHC0R4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4) où R4 et R5 sont chacun un groupe (Cx-C4) alkyle, à partir des composés correspondants de formule (le) dans laquelle Rx et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, par des techniques classiques connues de l'homme du métier.The compounds of formula (Ie) are prepared in which R x and / or R 2 represent either an amino group, or a group -COOH, or a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , or a group -CONHR 4 , either a group -CONR 4 R 5 , or a group -NHC0R 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) where R 4 and R 5 are each a group (C x -C 4 ) alkyl, from the corresponding compounds of formula (Ie) in which R x and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group, by conventional techniques known to those skilled in the art.
Si on veut préparer des composés de formule (le) qui correspondent aux composés de formule (I) , dans laquelle Rλ et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -C0NH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5/ soit un groupe -NHC0R4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, R3 est un atome d'hydrogène, Q représente deux atomes d'hydrogène et A et Z sont tels que définis précédemment alors on déprotège le composé de formule (IX) selon des techniques classiques connues de l'homme du métier et on continue selon les différentes étapes décrites précédemment pour les composés de formule (Ib) .If we want to prepare compounds of formula (Ie) which correspond to the compounds of formula (I), in which R λ and / or R 2 represent either an amino group, or a nitro group, or a cyano group, or a group - COOH, either a group -COOR 4 , or a group -C0NH 2 , or a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 / or a group -NHC0R 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, R 3 is a hydrogen atom, Q represents two hydrogen atoms and A and Z are such that defined previously then the compound of formula (IX) is deprotected according to conventional techniques known to those skilled in the art and the procedure is continued according to the various steps described above for the compounds of formula (Ib).
Si on veut préparer les composés de formule (Id) et (le) dans lesquelles Q représente un atome d'oxygène et Rlf R2 R3 A et Z sont tels que définis pages 1 et 2 , alors on utilise le schéma 3.If we want to prepare the compounds of formula (Id) and (le) in which Q represents an oxygen atom and R 1f R 2 R 3 A and Z are as defined on pages 1 and 2, then use scheme 3.
On fait réagir un composé de formule (VI) dans laquelle Rx R2 et P sont tels que définis précédemment avec un composé de formule C1CH2C02R dans laquelle R représenre un groupe (C2-C6) alkyle en présence d'une base forte telle queA compound of formula (VI) in which R x R 2 and P are as defined above is reacted with a compound of formula C1CH 2 C0 2 R in which R represents an (C 2 -C 6 ) alkyl group in the presence of '' a strong base such as
1 ' hydrure de sodium dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide et on obtient un composé de formule (XXI) que l'on transforme en composé de formule (XXII) dans laquelle Y représente un groupe partant comme un atome de Schéma 31 sodium hydride in an aprotic solvent such as dimethylformamide and a compound of formula (XXI) is obtained which is converted into the compound of formula (XXII) in which Y represents a leaving group as an atom of Diagram 3
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(Id) , R3 # H (le) chlore ou de brome, par exemple par traitement avec du chlorure de thionyle dans le chloroforme à la température de reflux ou par le dibromotriphénylphosphorane dans le dichlorométhane ou le chloroforme à la température ambiante ou en composé de formule (XXII) dans laquelle Y représente un groupe partant tel que les groupes méthanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy ou para-toluènesulfonyloxy, par exemple par réaction avec un anhydride sulfonique ou un chlorure d'acide sulfonique en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine . Ensuite on fait réagir les composés de formule (XXII) avec un composé de formule (XII) (dans laquelle A est tel que défini précédemment) avec ou sans solvant aprotique ou protique, en présence d'une base inorganique entre 20 °C et 150 °C, de préférence dans 1 ' acétonitrile ou le diméthylformamide en contact avec du bicarbonate de sodium et on obtient un composé de formule (XXIII) . Finalement si on veut préparer un composé de formule (Id) dans laquelle R3 est différent d'un atome d'hydrogène alors on fait réagir le composé de formule (XXIII) avec un composé de formule R3NH2 puis on cyclise le composé (XXIV) ainsi obtenu dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, par exemple à la température de reflux dans du chlorobenzène . Si on veut préparer un composé de formule (le) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, alors on cyclise directement le composé de formule (XXIII) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'ammoniaque à une température comprise entre 20 et 150 °C.(Id), R 3 # H (le) chlorine or bromine, for example by treatment with thionyl chloride in chloroform at reflux temperature or with dibromotriphenylphosphorane in dichloromethane or chloroform at room temperature or with the compound of formula (XXII) in which Y represents a group leaving as methanesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy or para-toluènesulfonyloxy, for example by reaction with a sulfonic anhydride or a sulfonic acid chloride in the presence of a base such as pyridine or triethylamine. Then the compounds of formula (XXII) are reacted with a compound of formula (XII) (in which A is as defined above) with or without aprotic or protic solvent, in the presence of an inorganic base between 20 ° C. and 150 ° C, preferably in acetonitrile or dimethylformamide in contact with sodium bicarbonate and a compound of formula (XXIII) is obtained. Finally if we want to prepare a compound of formula (Id) in which R 3 is different from a hydrogen atom then we react the compound of formula (XXIII) with a compound of formula R 3 NH 2 and then the compound is cyclized (XXIV) thus obtained under conventional conditions known to those skilled in the art, for example at the reflux temperature in chlorobenzene. If we want to prepare a compound of formula (Ie) in which R 3 represents a hydrogen atom, then the compound of formula (XXIII) is cyclized directly under conventional conditions known to those skilled in the art, for example in the presence of ammonia at a temperature between 20 and 150 ° C.
Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de 1 ' homme du métier .The starting compounds are commercially available or described in the literature or can be prepared according to methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
Ainsi les composés de formule (III) sont préparés selon la méthode décrite par L. Humber, J. Med. Chem. ___, pp. 391-395 (1976) .Thus the compounds of formula (III) are prepared according to the method described by L. Humber, J. Med. Chem. ___, pp. 391-395 (1976).
La méthode de lithiation des composés de formule (V) est celle décrite par A. Katritzky et coll., Tetra edroπ Lett. , 26, pp. 5935-5938 (1985) et par J. Bergman et coll., J. Org.The method of lithiation of the compounds of formula (V) is that described by A. Katritzky et al., Tetra edroπ Lett. , 26, pp. 5935-5938 (1985) and by J. Bergman et al., J. Org.
Chem . , 52, pp. 2495-2497 (1992).Chem. , 52, pp. 2495-2497 (1992).
La synthèse d'un lactame à partir d'un composé de formuleThe synthesis of a lactam from a compound of formula
(VIII) est inspirée de la méthode décrite par S. Inaba et coll., Chem. Pharm. Bull . , ___, n° 8, pp. 1628-1636 (1972) et de celles décrites dans les brevets américain US 4022778, et allemands DE 1906254, DE 2005845 et DE 2017857.(VIII) is inspired by the method described by S. Inaba et al., Chem. Pharm. Bull. , ___, n ° 8, pp. 1628-1636 (1972) and those described in US patents US 4,022,778, and German DE 1906,254, DE 2005,845 and DE 2017,857.
La méthode de couplage /hétérocyclisation est décrite parThe coupling / heterocyclization method is described by
T. Sakamoto et coll., Hétérocycles , ___, n°l, pp. 31-32 (1986), R. Larock et coll., J". Amer. Chem . Soc , 113 , pp.T. Sakamoto et al., Hétérocycles, ___, n ° l, pp. 31-32 (1986), R. Larock et al., J " . Amer. Chem. Soc, 113, pp.
6689-6690 (1991), T. Jeschke et coll., Tetrahedron Lett . , __, n° 40, pp. 6471-6474, (1993), C. Chen et coll., Tetrahedron6689-6690 (1991), T. Jeschke et al., Tetrahedron Lett. , __, n ° 40, pp. 6471-6474, (1993), C. Chen et al., Tetrahedron
Lett . , ___, n° 38, pp. 6981-6984 (1994) et dans le brevet USLett. , ___, n ° 38, pp. 6981-6984 (1994) and in the US patent
5382592. Le 1- (trimethylsilyl) -4- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] -1-butyne est préparé selon la méthode décrite dans le brevet américain US 5382592.5382592. 1- (trimethylsilyl) -4- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -1-butyne is prepared according to the method described in US patent US 5382592.
La méthode d' ortho-lithiation utilisée pour les composés de formule (XIX) est celle décrite par A. Lévy et coll., J". Org. Chem . , ___, pp. 157-164 (1981).The ortho-lithiation method used for the compounds of formula (XIX) is that described by A. Lévy et al., J " . Org. Chem., ___, pp. 157-164 (1981).
Le procédé de cyclisation des composés de formule (XX) est celui décrit dans le brevet européen n° EP 572863.The process for the cyclization of the compounds of formula (XX) is that described in European patent No. EP 572863.
Certaines 3- (pipéridin-4-yl) benzo [d] isoxazoles sont préparées selon des méthodes connues comme par exemple celles décrites par J. Strupczewski et coll., J. Med . Chem . , ___, n° 6, pp 761-769 (1985) , décrites dans les demandes de brevets WOCertain 3- (piperidin-4-yl) benzo [d] isoxazoles are prepared according to known methods such as, for example, those described by J. Strupczewski et al., J. Med. Chem. , ___, n ° 6, pp 761-769 (1985), described in the patent applications WO
9427994 et EP 0402644 et dans les brevets US 4352811 et US9427994 and EP 0402644 and in US patents 4,352,811 and US
4355037.4355037.
Certaines 3- (pipérazin-1-yl) benz [d] isoxazoles sont préparées selon des méthodes connues comme par exemple celles décrites par J. Yevich et coll., J. Med . Chem . , 2_ , n° 3, pp 359-369 (1986) , décrites dans les demandes de brevets WO 9412495 et dans les brevets US 4355037 et US 5143923.Certain 3- (piperazin-1-yl) benz [d] isoxazoles are prepared according to known methods such as, for example, those described by J. Yevich et al., J. Med. Chem. , 2_, n ° 3, pp 359-369 (1986), described in patent applications WO 9412495 and in US patents 4,355,037 and US 5,143,923.
La 6-fluoro-3- (pipéridin-4-yl) -1-méthylindazole est préparée selon la méthode décrite dans les demandes de brevets6-fluoro-3- (piperidin-4-yl) -1-methylindazole is prepared according to the method described in the patent applications
WO 9427994 et EP 0357134.WO 9427994 and EP 0357134.
La 6-fluoro-3- (pipéridin-4-yl) -1 (H) -indazole est préparée selon la méthode décrite dans les demandes de brevets6-fluoro-3- (piperidin-4-yl) -1 (H) -indazole is prepared according to the method described in the patent applications
WO 9511680, EP 0135781, EP 0357134 et EP 0402644. La 6-fluoro-3- (pipérazin-4-yl) -1 (H) -indazole est préparée selon la méthode décrite dans les demandes de brevets EP 0353821 et EP 0542136.WO 9511680, EP 0135781, EP 0357134 and EP 0402644. 6-Fluoro-3- (piperazin-4-yl) -1 (H) -indazole is prepared according to the method described in patent applications EP 0353821 and EP 0542136.
La 6-fluoro-3- (pipéridin-4-yl) benzoisothiazole est décrite dans EP 0494817.6-fluoro-3- (piperidin-4-yl) benzoisothiazole is described in EP 0494817.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus . Les numéros des composés exemplifies renvoient à ceux du tableau, donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Le rapport (x:y) correspond au rapport (acide :base) . The following examples illustrate the invention. Microanalyses and IR, NMR and mass spectra confirm the structure of the compounds obtained. The numbers of the compounds exemplified refer to those of the table, given below which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention. The ratio (x: y) corresponds to the ratio (acid: base).
Exemple 1 (composé n° 23) chlorhydrate de 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2- benzisothiazol-3-yl) ipérazin-1-yl] éthyl] -2-méthyl-3 , 4- dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one (2 : 1)Example 1 (compound no. 23) 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3-yl) iperazin-1-yl] ethyl] -2-methyl- hydrochloride 3, 4- dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one (2: 1)
1.1. 10- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-2-méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one1.1. 10- (2-chloroethyl) -7-fluoro-2-methyl-3,4-dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one
1 . 1 . 1 . 6 - f luoro-oooxo- lH- indole-3 -acétate d' éthyle1. 1. 1. 6 - f luoro-oooxo- 1H- indole-3-ethyl acetate
A une solution refroidie à 0-5°C sous atmosphère d'azote de 7 g (51,81 mmoles) de 6-fluoro-l (H) -indole dans 75 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution de 10,6 ml (119 mmoles) de dichlorure d' éthanedioyle dans 25 ml d'éther. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures puis on évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend par 100 ml d'éthanol absolu. On poursuit l'agitation à la température ambiante pendant une heure puis on concentre à sec. On triture le résidu dans de l'éther, on essore le solide rose et on sèche sous vide. On obtient 11,5 g de produit. Rendement = 95 %To a solution cooled to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere of 7 g (51.81 mmol) of 6-fluoro-1 (H) -indole in 75 ml of ether, a solution of 10.6 ml (119 mmol) of ethanedioyl dichloride in 25 ml of ether. The mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours then the reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of absolute ethanol. Stirring is continued at room temperature for one hour and then concentrated to dryness. The residue is triturated in ether, the pink solid is drained and dried under vacuum. 11.5 g of product are obtained. Yield = 95%
Point de fusion = 226 °CMelting point = 226 ° C
1.1.2. 6-fluoro-lH-indole-3-éthanol1.1.2. 6-fluoro-1H-indole-3-ethanol
A une solution de 8,5 g (36,17 mmoles) de 6-fluoro-α-oxo-lH- indole-3 -acétate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 255 ml (217 mmoles) d'une solution d' hydrure de lithium et d'aluminium 1 M dans le tétrahydrofurane puis on agite pendant 4 heures à cette température. On refroidit ensuite le milieu reactionnel à 0 °C et on acidifie lentement à pH 3-4 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 3,9 g de produit sous forme d'une huile beige pâle .To a solution of 8.5 g (36.17 mmol) of ethyl 6-fluoro-α-oxo-1H-indole-3-acetate in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran at room temperature, 255 ml are added dropwise (217 mmol) of a 1 M lithium aluminum hydride solution in tetrahydrofuran and then stirred for 4 hours at this temperature. The reaction medium is then cooled to 0 ° C. and acidified slowly to pH 3-4 with an aqueous solution of 0.5N hydrochloric acid. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 3.9 g of product are obtained in the form of a beige oil. pale.
Rendement = 60 %Yield = 60%
1.1.3. 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -6- fluoro-lH-indole1.1.3. 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -6- fluoro-1H-indole
A une solution agitée de 12 g (67 mmoles) de 6-fluoro-lH- indole-3-éthanol et de 4,76 g (70 mmoles) d' imidazole dans 200 ml de dichlorométhane à température ambiante, on ajoute 11,11 g (73 mmoles) de chlorure de (1, 1-diméthyléthyle) dimethylsilyle puis on agite à cette température pendant une nuit. On dilue le milieu reactionnel dans 200 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur silice en éluant avec du π-heptane.11.11 is added to a stirred solution of 12 g (67 mmol) of 6-fluoro-1H-indole-3-ethanol and 4.76 g (70 mmol) of imidazole in 200 ml of dichloromethane at room temperature g (73 mmol) of (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl chloride and then stirred at this temperature overnight. The reaction medium is diluted in 200 ml of dichloromethane, washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by filtration on silica, eluting with π-heptane.
On obtient 17,0 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement = 86 %17.0 g of product are obtained in the form of a colorless oil. Efficiency = 86%
1.1.4. 3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -6- fluoro-lH-indole-2-carboxylate d' éthyle A une solution refroidie à -70 °C de 8,0 g (27,3 mmoles) de 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -6-fluoro- lff-indole dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote, on ajoute 12 ml (30 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2 , 5 M dans 1 ' hexane . On laisse le mélange sous agitation pendant 0,5 heure à -70 °C, on fait barboter du gaz carbonique dans la solution pendant 0,5 heure puis on laisse le mélange au repos à cette température pendant 0,5 heure. On évapore le mélange reactionnel à sec à 0 °C et on reprend le résidu par 50 ml de tétrahydrofurane. On refroidit cette solution à -70 °C sous argon puis on ajoute goutte à goutte 17,6 ml (30 mmoles) d'une solution de tert-butyllithium 1,7 M dans le pentane. On agite la solution orange ainsi obtenue à - 70 °C pendant 1 heure puis on ajoute rapidement en une fois 3 ml (31 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite cette solution à -70 °C pendant 1 heure, puis on laisse remonter la température à -30 °C en une heure. On hydrolyse le milieu reactionnel à -60 °C par addition de 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange en plusieurs fois à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec du n-heptane puis avec un mélange de n-heptane/acétate d'éthyle (85:15) . On obtient 6,51 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 65 % Point de fusion = 130 °C1.1.4. Ethyl 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -6- ethyl fluoro-1H-indole-2-carboxylate To a solution cooled to -70 ° C of 8.0 g ( 27.3 mmol) of 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -6-fluoro-lff-indole in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, under nitrogen, 12 are added ml (30 mmol) of a solution of 2.5 M n-butyllithium in hexane. The mixture is left under stirring for 0.5 hour at -70 ° C., carbon dioxide is bubbled through the solution for 0.5 hour and then the mixture is left to stand at this temperature for 0.5 hour. The reaction mixture is evaporated to dryness at 0 ° C. and the residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran. This solution is cooled to -70 ° C under argon and then 17.6 ml (30 mmol) of a 1.7 M solution of tert-butyllithium in pentane are added dropwise. We stir the solution orange thus obtained at - 70 ° C for 1 hour then 3 ml (31 mmol) of ethyl chloroformate are rapidly added in one go. This solution is stirred at -70 ° C for 1 hour, then the temperature is allowed to rise to -30 ° C in one hour. The reaction medium is hydrolyzed at -60 ° C by addition of 100 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride and the mixture is extracted several times with ether. The organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with n-heptane and then with a mixture of n-heptane / ethyl acetate (85:15). 6.51 g of product are obtained in the form of a white solid. Yield = 65% Melting point = 130 ° C
1.1.5. l-cyanométhyl-3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -6-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d' éthyle A une suspension de 0,47 g (19,5 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 % dans 10 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,50 g (17,8 mmoles) de 3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -6-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide . Après 45 minutes d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 1 , 7 ml (26,7 mmoles) de 2-chloroacétonitrile . On agite pendant 4 heures à cette température puis on verse le mélange sur 200 g d'un mélange eau: glace pilée. On extrait plusieurs fois à l'éther et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange de n-heptane: acétate d'éthyle (95:5, 90:10 puis 85:15). On obtient 4 g de produit sous forme d'une huile jaune pâle. Rendement = 56 %1.1.5. ethyl l-cyanomethyl-3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -6-fluoro-1H-indole-2-carboxylate To a suspension of 0.47 g (19, 5 mmol) of 60% sodium hydride in 10 ml of dimethylformamide at room temperature, a solution of 6.50 g (17.8 mmol) of 3- [2- [[(1, 1) is added dropwise -dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -6-fluoro-1H-indole-2-ethyl carboxylate in 20 ml of dimethylformamide. After 45 minutes of stirring at room temperature, 1.7 ml (26.7 mmol) of 2-chloroacetonitrile are added dropwise. The mixture is stirred for 4 hours at this temperature and then the mixture is poured onto 200 g of a water: crushed ice mixture. It is extracted several times with ether and the organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with a mixture of n-heptane: ethyl acetate (95: 5, 90:10 then 85:15). 4 g of product are obtained in the form of a pale yellow oil. Yield = 56%
1.1.6. 10- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 7-fluoro-3 , 4-dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one A 3,60 g (8,91 mmoles) de l-cyanométhyl-3- [2- [ [ (1, 1- diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -6-fluoro-lW-indole-2- carboxylate d'éthyle en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane à température ambiante on ajoute 2,7 g de nickel de Raney activé 50μ, préalablement lavé à l'ethanol puis au tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 16 heures sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) d'hydrogène à température ambiante. On filtre ensuite le mélange reactionnel sur célite et on rince plusieurs fois à l'ethanol. On concentre le filtrat à sec, puis on reprend le résidu par 100 ml d'éthanol absolu. On ajoute 0,10 g d'ethylate de sodium et on chauffe la solution à 60 °C pendant 1,5 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec puis on reprend par 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange π-heptane : acétate d'éthyle (1:1) contenant des traces d'ammoniaque.1.1.6. 10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 7-fluoro-3, 4-dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one A 3,60 g (8.91 mmol) of 1-cyanomethyl-3- [2- [[((1, 1 dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -6-fluoro-1W-indole-2-carboxylate in solution in 30 2.7 ml of tetrahydrofuran at room temperature, 2.7 g of activated Raney nickel 50 μ are added, previously washed with ethanol and then with tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 16 hours under a pressure of 0.1 MPa (1 atm) of hydrogen at room temperature. The reaction mixture is then filtered on celite and rinsed several times with ethanol. The filtrate is concentrated to dryness, then the residue is taken up in 100 ml of absolute ethanol. 0.10 g of sodium ethylate is added and the solution is heated at 60 ° C for 1.5 hours. The reaction medium is evaporated to dryness and then taken up in 200 ml of ethyl acetate. This solution is washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with a π-heptane: ethyl acetate mixture (1: 1) containing traces of ammonia.
On obtient 2,5 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 78 % Point de fusion = 128 °C2.5 g of product are obtained in the form of a white solid. Yield = 78% Melting point = 128 ° C
1.1.7. 10- [2- [[(1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 7-fluoro-2-méthyl-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1- (2H) one A une solution de 2,4 g (6,62 mmoles) de 10- [2- [ [ (1, 1- diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -7-fluoro-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante on ajoute par portions 0,3 g (7,29 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 %. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante on ajoute goutte à goutte 0,8 ml (13,2 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite le mélange à cette température pendant 2 heures. Ensuite on ajoute 0,5 ml de méthanol puis 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on extrait à l'éther. On lave la phase organique par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre.1.1.7. 10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 7-fluoro-2-methyl-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1- (2H) one A a solution of 2.4 g (6.62 mmol) of 10- [2- [[((1, 1 dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-fluoro-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a ] indol-1 (2H) -one in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran at room temperature 0.3 g (7.29 mmol) of 60% sodium hydride is added in portions. After 30 minutes stirring at room temperature 0.8 ml (13.2 mmol) of methyl iodide is added dropwise and the mixture is stirred at this temperature for 2 hours. Then 0.5 ml of methanol is added, then 100 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride and extraction is carried out with ether. The organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
On obtient 2,48 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 99 %2.48 g of product are obtained in the form of a white solid. Yield = 99%
Point de fusion = 110 °CMelting point = 110 ° C
1.1.8. 10- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-2-méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one A 0,20 g (0,53 mmoles) de 10- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -7-fluoro-2-méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1- (2H) one dans 15 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute 0,12 ml (1,59 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe la solution à 55 °C pendant 2 heures. On dilue le milieu reactionnel dans 150 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 0,14 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 100 % Point de fusion = 160 °C1.1.8. 10- (2-chloroethyl) -7-fluoro-2-methyl-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one A 0.20 g (0.53 mmol) of 10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-fluoro-2-methyl-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1- (2H) one in 15 ml of chloroform at room temperature, 0.12 ml (1.59 mmol) of thionyl chloride is added and the solution is heated at 55 ° C for 2 hours. The reaction medium is diluted in 150 ml of dichloromethane and washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 0.14 g of product is obtained in the form of an off-white solid. Yield = 100% Melting point = 160 ° C
1.2. 6-fluoro-3-pipérazin-l-yl-l,2-benzisothiazole 1.2.1. acide 2 , 2 ' -dithiobis (4-fluorobenzoïque)1.2. 6-fluoro-3-pipérazin-l-yl-l, 2-benzisothiazole 1.2.1. 2,2'-dithiobis (4-fluorobenzoic acid)
A une suspension refroidie à 0 °C de 17 g (0,1 mole) d'acide 2 -amino-4-fluorobenzoïque dans 140 ml d'eau et 24 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,3 g (0,16 mole) de nitrite de sodium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant une heure à cette température puis on ajoute goutte à goutte une solution de 39,4 g (0,16 mole) de nonahydrate de disulfure de sodium et de 5,12 g (0,14 mole) de soufre en poudre dans 50 ml d'eau (préalablement traitée par une solution de 6 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau à 90 °C pendant 30 minutes) . On laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante et on le laisse sous agitation pendant 4,5 heures à cette température. On acidifie le milieu reactionnel à pH 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N. On essore le précipité jaune obtenu et on le reprend dans une solution de 14 g de carbonate de sodium dans 200 ml d'eau chaude. On essore le précipité blanc ainsi obtenu, on filtre et on acidife le filtrat à pH 1-2. On essore le deuxième précipité blanc, on rassemble les précipités et on sèche à 1 ' étuve à 40 °C.To a suspension cooled to 0 ° C of 17 g (0.1 mole) of 2-amino-4-fluorobenzoic acid in 140 ml of water and 24 ml of concentrated hydrochloric acid, a solution of 11.3 g (0.16 mole) sodium nitrite in 50 ml of water. The mixture is stirred for one hour at this temperature then a solution of 39.4 g (0.16 mole) of sodium disulphide nonahydrate and 5.12 g (0.14 mole) of sulfur powder in 50 ml of water is added dropwise treated with a solution of 6 g of sodium hydroxide in 50 ml of water at 90 ° C for 30 minutes). The temperature of the reaction medium is allowed to return to room temperature and it is left stirring for 4.5 hours at this temperature. The reaction medium is acidified to pH 2 with a 6N aqueous hydrochloric acid solution. The yellow precipitate obtained is drained and taken up in a solution of 14 g of sodium carbonate in 200 ml of hot water. The white precipitate thus obtained is drained, filtered and the filtrate is acidified to pH 1-2. The second white precipitate is drained, the precipitates are combined and dried in an oven at 40 ° C.
On obtient 25,1 g de produit sous forme d'un solide blanc.25.1 g of product are obtained in the form of a white solid.
Rendement = 66 %Yield = 66%
Point de fusion > 260 °CMelting point> 260 ° C
1.2.2. dichlorure de 2 , 2 ' -dithiobis (4-fluorobenzoyle)1.2.2. 2,2'-dithiobis (4-fluorobenzoyl) dichloride
A 25 g (73 mmoles) d'acide 2 , 2 ' -dithiobis (4-fluorobenzoïque) en suspension dans 150 ml de toluène et 0,5 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 10,6 ml (0,146 mole) de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à 75 °C pendant 18 heures. On refroidit le milieu reactionnel à 0 °C et on filtre. On évapore le filtrat à sec et on reprend le résidu dans l'éther. On essore le précipité et on le sèche sous vide. On obtient 18 g de produit. Rendement = 66 %To 25 g (73 mmol) of 2,2'-dithiobis (4-fluorobenzoic) acid suspended in 150 ml of toluene and 0.5 ml of dimethylformamide, 10.6 ml (0.146 mol) of thionyl chloride and the mixture is heated at 75 ° C for 18 hours. The reaction medium is cooled to 0 ° C. and filtered. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in ether. The precipitate is filtered off and dried under vacuum. 18 g of product are obtained. Yield = 66%
Point de fusion = 136 °CMelting point = 136 ° C
1.2.3 6-fluoro-l, 2-benzisothiazol-3 (2H) -one On fait barboter à la température ambiante, 2,3 g (26,4 mmoles) de chlore gazeux dans une suspension de 10 g (26,4 mmoles) de dichlorure de 2 , 2 ' -dithiobis (4-fluoro- benzoyle) dans 150 ml de dichlorométhane et on laisse le mélange pendant 0,5 heure sous agitation à cette température. On filtre, on ajoute le filtrat goutte à goutte à 24 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque et on laisse le mélange sous agitation pendant une heure. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide. On obtient 2,8 g de produit sous forme d'un solide. Rendement = 65 % Point de fusion = 206 °C1.2.3 6-fluoro-l, 2-benzisothiazol-3 (2H) -one Bubble at room temperature, 2.3 g (26.4 mmol) of chlorine gas in a suspension of 10 g (26.4 mmol) of 2,2'-dithiobis (4-fluorobenzoyl) dichloride in 150 ml of dichloromethane and the mixture is left stirring for 0.5 hour at this temperature. It is filtered, the filtrate is added dropwise to 24 ml of a concentrated ammonia solution and the mixture is allowed to stir for one hour. The precipitate is filtered off, washed with water and dried under vacuum. 2.8 g of product are obtained in the form of a solid. Yield = 65% Melting point = 206 ° C
1.2.4. 3-chloro-6-fluoro-1, 2-benzoisothiazole1.2.4. 3-chloro-6-fluoro-1, 2-benzoisothiazole
On chauffe pendant 3 heures à la température de reflux un mélange de 4,8 g (28 mmoles) de 6-fluoro-1, 2-benzisothiazol- 3 (2H) -one et 4 ml (42 mmoles) de chlorure de phosphoryle. On refroidit le milieu reactionnel à la température ambiante puis on le verse dans 200 g d'un mélange eau:glace pilée. On extrait par du dichlorométhane, on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur couche de silice en éluant par du n-heptane.A mixture of 4.8 g (28 mmol) of 6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3 (2H) -one and 4 ml (42 mmol) of phosphoryl chloride is heated for 3 hours at reflux temperature. The reaction medium is cooled to room temperature and then poured into 200 g of a water: crushed ice mixture. Extracted with dichloromethane, the organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by filtration on a silica layer, eluting with n-heptane.
On obtient 3,5 g de produit sous forme d'une huile épaisse. Rendement = 65 %3.5 g of product are obtained in the form of a thick oil. Yield = 65%
1.2.5. 4- (6-fluoro-l, 2-benzisothiazol-3-yl) pipérazine-1- carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle A 2,5 g (13,36 mmoles) de pipérazine-1-carboxylate de (1, 1-diméthyléthyle) dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre à - 70 °C sous azote, on ajoute goutte à goutte 5,34 ml (13,36 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2 , 5 M dans l'hexane. On laisse le mélange sous agitation pendant 10 minutes à -65 °C puis on ajoute goutte à goutte 1 g (5,34 mmoles) de 3-chloro-6-fluorobenzoisothiazole en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes à -70 °C, on hydrolyse le milieu reactionnel en ajoutant 10 ml d'une solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium et on évapore à sec. On reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane, on lave successivement avec de l'eau, avec une solution aqueuse froide d'acide chlorhydrique 0,5 N puis de nouveau avec de l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d' éthyle :n-heptane (5:95) On obtient 1,4 g de produit sous forme d'une huile épaisse. Rendement = 78 %1.2.5. 4- (6-fluoro-1,2-benzisothiazol-3-yl) piperazine-1, 1-dimethylethyl carboxylate To 2.5 g (13.36 mmol) of piperazine-1-carboxylate (1, 1 -dimethylethyl) in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran at - 70 ° C under nitrogen, 5.34 ml (13.36 mmol) of a 2.5 M solution of n-butyllithium in hexane is added dropwise. The mixture is left under stirring for 10 minutes at -65 ° C. and then 1 g (5.34 mmol) of 3-chloro-6-fluorobenzoisothiazole dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. Stirring is continued for 15 minutes at -70 ° C, the hydrolyzed reaction medium by adding 10 ml of a frozen aqueous solution saturated with ammonium chloride and evaporated to dryness. The residue is taken up in 300 ml of dichloromethane, washed successively with water, with a cold aqueous solution of 0.5N hydrochloric acid and then again with water. The organic phase is recovered, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with an ethyl acetate: n-heptane mixture (5:95). 1.4 g of product are obtained in the form of a thick oil. Yield = 78%
1.2.6. 6-fluoro-3-pipérazin-l-yl-l, 2-benzisothiazole A 0,6 g (1,78 mmoles) de (6-fluorobenzisothiazol-3-yl) pipérazine-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle en solution dans 25 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 25 ml d'acétate d'éthyle chlorhydrique 3 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On essore le précipité, on le rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et on le sèche sous vide à 40 °C.1.2.6. 6-fluoro-3-piperazin-1-yl-1,2-benzisothiazole A 0.6 g (1.78 mmol) of 1,1-dimethylethyl (6-fluorobenzisothiazol-3-yl) piperazine-1-carboxylate solution in 25 ml of ethyl acetate, 25 ml of 3N hydrochloric ethyl acetate are added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The precipitate is filtered off, rinsed with ethyl acetate and then with ether and dried under vacuum at 40 ° C.
On obtient 0,47 g de chlorhydrate sous forme d'un solide.0.47 g of hydrochloride is obtained in the form of a solid.
Rendement = 98 %Yield = 98%
On reprend le solide obtenu dans 20 ml d'eau, on ajouteThe solid obtained is taken up in 20 ml of water, added
100 ml de chloroforme et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 8 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,32 g de base sous forme de gomme. Rendement = 80 %100 ml of chloroform and the pH of the aqueous phase is adjusted to 8 by adding a saturated solution of sodium bicarbonate. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 0.32 g of base is obtained in the form of a gum. Yield = 80%
1.3. chlorhydrate de 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2- benzisothiazol-3-yl)pipérazin-l-yl] éthyl] -2-méthyl-3 , 4- dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one (2:1) On chauffe à 60 °C pendant 72 heures un mélange de 0,30 g (1,26 mmoles) de 6-fluoro-3-pipérazin-l-yl-l, 2-benziso- thiazole, 0,62 g (2,22 mmoles) de 10- (2-chloroéthyl) -7- fluoro-2-méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one et 0,60 g (7,14 mmoles) de bicarbonate de sodium dans 14 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (5:2). On évapore ensuite le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de dichlorométhane. On lave la solution à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle :méthanol (98:2 puis 95:5) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,21 g de base. Rendement = 36 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol :éther chlorhydrique 2 N.1.3. 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl] -2-methyl-3, 4-dihydropyrazino hydrochloride [1, 2-a] indol-1 (2H) -one (2: 1) A mixture of 0.30 g (1.26 mmol) of 6-fluoro-3-piperazin-1 is heated at 60 ° C for 72 hours yl-l, 2-benziso- thiazole, 0.62 g (2.22 mmol) of 10- (2-chloroethyl) -7- fluoro-2-methyl-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one and 0.60 g (7.14 mmol) of sodium bicarbonate in 14 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (5: 2). The reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of dichloromethane. The solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (98: 2 then 95: 5) containing traces of ammonia. 0.21 g of base is obtained. Yield = 36% The hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether
Point de fusion = 204 °CMelting point = 204 ° C
Exemple 2 (composé n° 22) chlorhydrate de 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benziso- thiazol-3-yl)pipéridin-l-yl] éthyl] -l-oxo-1,2, 3, 4-tétrahydro- pyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide (1:1)Example 2 (compound No. 22) 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3-yl) hydrochloride piperidin-1-yl] ethyl] -l- oxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide (1: 1)
2.1. 10- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-l-oxo-1, 2 , 3 , 4-tétrahydropy- razino [1, 2-a] indole-2-acétamide 2.1.1. 10- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 7-fluoro-l-oxo-1, 2 , 3 , 4-tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide A un mélange de 1,72 g (4,75 mmoles) de 10- [2- [ [ (1, 1- diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -7-fluoro-2-méthyl-3 , 4- dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1- (2H) one, 0,48 g (8,55 mmoles) d'hydroxyde de postassium en poudre et 0,536 g (1,66 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium dans 80 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous agitation à 0-5 °C, on ajoute goutte à goutte 19 ml (9,50 mmoles) d'une solution de 2-bromoacétamide 0,5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 1 heure à 0-5 °C puis pendant 24 heures à la température ambiante, on évapore ensuite le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu dans 500 ml de chloroforme. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle :méthanol (98:2, 95:5 puis 93:7) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 1,48 g de de produit sous forme d'une huile vitreuse incolore. Rendement = 74 %2.1. 10- (2-chloroethyl) -7-fluoro-1-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide 2.1.1. 10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 7-fluoro-l-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide To a mixture of 1.72 g (4.75 mmol) of 10- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-fluoro-2-methyl-3, 4-dihydropyrazino [ 1, 2-a] indol-1- (2H) one, 0.48 g (8.55 mmol) of post-potassium hydroxide powder and 0.536 g (1.66 mmol) of tetrabutylammonium bromide in 80 ml of tetrahydrofuran anhydrous, with stirring at 0-5 ° C, 19 ml (9.50 mmol) of a 2-bromoacetamide solution are added dropwise 0.5 M in tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 1 hour at 0-5 ° C and then for 24 hours at room temperature, the reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 500 ml of chloroform. This solution is washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (98: 2, 95: 5 then 93: 7) containing traces of ammonia. 1.48 g of product are obtained in the form of a colorless glassy oil. Efficiency = 74%
2.1.2. 10- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-l-oxo-1, 2 , 3 , 4-tétrahydro- pyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide2.1.2. 10- (2-chloroethyl) -7-fluoro-l-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide
A une suspension de 1,48 g (3,53 g) de 10- [ [2- (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -7-fluoro-l-oxo-1 , 2 , 3,4- tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide dans 75 ml de chloroforme sous agitation à température ambiante, on ajoute 1,05 ml (14,13 mmoles) de chlorure de thionyle puis on chauffe le mélange à 55 °C pendant 2,5 heures. On dilue le milieu reactionnel dans 400 ml de chloroforme. On lave cette solution avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium et on essore le solide à l'interface des phases. On lave la phase organique du filtrat à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On combine le résidu ainsi obtenu avec le solide de l'interface précédemment obtenu et on triture le tout deux fois avec de l'éther, on essore le solide et on sèche sous vide. On obtient 0,96 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé.To a suspension of 1.48 g (3.53 g) of 10- [[2- (1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-fluoro-l-oxo-1, 2, 3,4 - tetrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide in 75 ml of chloroform with stirring at room temperature, 1.05 ml (14.13 mmol) of thionyl chloride is added, then the mixture is heated to 55 ° C. for 2.5 hours. The reaction medium is diluted in 400 ml of chloroform. This solution is washed with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and the solid is drained at the phase interface. The organic phase of the filtrate is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue thus obtained is combined with the interface solid previously obtained and the whole is triturated twice with ether, the solid is drained and dried under vacuum. 0.96 g of product is obtained in the form of an off-white solid.
Rendement = 84 % Point de fusion = 235 °C 2.2. 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-l, 2-benzisothiazole 2.2.1. l-acétyl-4- (6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3-yl) pipéridine Dans un autoclave, on chauffe à 130 °C pendant 36 heures un mélange de 6,9 g (25,82 mmoles) de l-acétyl-4- (2 , 4- difluorobenzoyl) pipéridine et de 1,7 g (53,13 mmoles) de soufre en poudre dans 60 ml d'éthanol absolu saturé en ammoniac gazeux. On laisse la température du milieu reactionnel revenir à la température ambiante et on filtre. On dilue le filtrat avec 200 ml de dichlorométhane et on le lave à l'eau. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant successivement par un mélange n-heptane : acétate d'éthyle (1:4), par de l'acétate d'éthyle puis par un mélange acétate d' éthyle :méthanol (95:5).Yield = 84% Melting point = 235 ° C 2.2. 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2,2-benzisothiazole 2.2.1. l-acetyl-4- (6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3-yl) piperidine In a autoclave, a mixture of 6.9 g (25.82 mmol) of l is heated at 130 ° C for 36 hours -acetyl-4- (2,4-difluorobenzoyl) piperidine and 1.7 g (53.13 mmol) of powdered sulfur in 60 ml of absolute ethanol saturated with gaseous ammonia. The temperature of the reaction medium is allowed to return to ambient temperature and filtered. The filtrate is diluted with 200 ml of dichloromethane and washed with water. The organic phase is recovered, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting successively with an n-heptane: ethyl acetate mixture (1: 4), with ethyl acetate and then with an ethyl acetate: methanol mixture. (95: 5).
On obtient 1,05 g de produit sous forme d'une huile jaune pâle . Rendement = 15 %1.05 g of product are obtained in the form of a pale yellow oil. Yield = 15%
2.2.2. 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-l,2-benzisothiazole On chauffe pendant 6 heures à la température de reflux 1 g (3,59 mmoles) de l-acétyl-4- (6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3- yl) pipéridine dans 10 ml de dioxane et 6 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 N et on évapore le milieu reactionnel à sec.2.2.2. 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisothiazole Heated for 6 hours at reflux temperature 1 g (3.59 mmol) of l-acetyl-4- (6-fluoro-1, 2 -benzisothiazol-3-yl) piperidine in 10 ml of dioxane and 6 ml of a 6N aqueous hydrochloric acid solution and the reaction medium is evaporated to dryness.
On obtient 0,73 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 75 % Point de fusion = 250 °C On reprend le produit dans 50 ml d'eau et on ajuste le pH à 7 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait 2 fois par 150 ml de chloroforme et on rassemble les phases organiques. On les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,7 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle .0.73 g of product is obtained in the form of the hydrochloride. Yield = 75% Melting point = 250 ° C. The product is taken up in 50 ml of water and the pH is adjusted to 7 with a saturated solution of sodium bicarbonate. It is extracted twice with 150 ml of chloroform and the organic phases are combined. They are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 0.7 g of product is obtained in the form of a yellow solid pale.
Rendement = 96 %Efficiency = 96%
Point de fusion = 255 °CMelting point = 255 ° C
2.3. chlorhydrate de 7-fluoro-l-oxo-10- [2- [4- (6-fluoro-1 , 2- benzisothiazol-3-yl) ipéridin-1-yl] éthyl] -1,2,3,4- tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide (1:1) On chauffe à 65 °C pendant 72 heures un mélange de 0,19 g (0,80 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-l , 2- benzisothiazole, 0,24 g (0,74 mmoles) de 10- (2-chloroéthyl) - 7-fluoro-l-oxo-1, 2, 3 , 4-tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2- acétamide, 0,07 g (0,83 mmoles) de bicarbonate de sodium et 25 mg d' iodure de potassium (quantité catalytique) dans 10 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (1:1). On refroidit le mélange reactionnel à température ambiante puis on dilue dans 150 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. On décante la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d' éthyle :méthanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque, puis avec un mélange dichlorométhane :méthanol (9:1) contenant également des traces d'ammoniaque. On obtient 0,135 g de base sous forme d'un solide blanc cassé . Rendement = 32 %2.3. 7-fluoro-1-oxo-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisothiazol-3-yl) iperidin-1-yl] ethyl] -1,2,3,4- hydrochloride tetrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide (1: 1) A mixture of 0.19 g (0.80 mmol) of 6-fluoro-3-piperidin-4 is heated at 65 ° C for 72 hours -yl-1,2-benzisothiazole, 0.24 g (0.74 mmol) of 10- (2-chloroethyl) - 7-fluoro-l-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrazino [1, 2- a] indole-2-acetamide, 0.07 g (0.83 mmol) of sodium bicarbonate and 25 mg of potassium iodide (catalytic amount) in 10 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (1: 1). The reaction mixture is cooled to room temperature and then diluted in 150 ml of dichloromethane and 50 ml of water. The organic phase is decanted, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, first eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia, then with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) also containing traces of ammonia. 0.135 g of base is obtained in the form of an off-white solid. Yield = 32%
On prépare le chlorhydrate dans un mélange méthanol :éther chlorhydrique 2 N.The hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether.
Point de fusion = 180-182 °CMelting point = 180-182 ° C
Exemple 3 (composé n° 10) chlorhydrate de 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol- 3-yl)pipéridin-l-yl] éthyl] -1-oxo-l, 2, 3 , 4-tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide (1:1)Example 3 (Compound No. 10) 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -1-oxo- hydrochloride 1,2,3,4-tetrahydropyrazino [1,2-a] indole-2-acetamide (1: 1)
On chauffe à 60 °C pendant 4 jours un mélange de 0,227 g (1,03 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-l, 2-benzisoxazole, 0,26 g (0,80 mmoles) de 10- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-1-oxo- 1,2, 3,4-tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide, 0,115 g (1,37 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,11 g (0,66 mmoles) d' iodure de potassium dans 10 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide. On évapore ensuite le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de chloroforme et 50 ml d'eau. On décante la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie alors le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane :methanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque.Heated to 60 ° C for 4 days a mixture of 0.227 g (1.03 mmol) of 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzisoxazole, 0.26 g (0.80 mmol) of 10- (2-chloroethyl) -7-fluoro-1- oxo- 1,2, 3,4-tetrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide, 0.115 g (1.37 mmol) of sodium bicarbonate and 0.11 g (0.66 mmol) of iodide of potassium in 10 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture. The reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of chloroform and 50 ml of water. The organic phase is decanted, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is then purified by chromatoflash on silica, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia.
On obtient 0,17 g de base sous forme d'une huile incolore. Rendement = 42 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol : éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 262 °C0.17 g of base is obtained in the form of a colorless oil. Yield = 42% The hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether. Melting point = 262 ° C.
Exemple 4 (composé n° 19) chlorhydrate 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1-méthyl-lH- indazol-3-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] -1-oxo-l, 2 , 3 , 4-tétrahydro pyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide (2 : 1)Example 4 (compound no. 19) hydrochloride 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1-methyl-1H- indazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl] -1-oxo -1,2,3,4-tetrahydro pyrazino [1,2-a] indole-2-acetamide (2: 1)
4.1. 10- (2-chloroéthyl) -8-fluoro-l-oxo-1 , 2 , 3 , 4-tétrahydro- pyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide4.1. 10- (2-chloroethyl) -8-fluoro-l-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide
4.1.1. 5-fluoro- -oxo-lH-indole-3-acétate d'éthyle A une solution refroidie à 0-5 °C sous atmosphère d'azote de 10,0 g (74 mmoles) de 5-fluoro-lH-indole dans 100 ml d'éther on ajoute goutte à goutte une solution de 15,2 ml (170 mmo- les) de dichlorure d' éthanedioyle dans 50 ml d'éther, on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, on évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend par 150 ml d'éthanol absolu. On agite cette solution à température ambiante pendant une heure puis on concentre à sec. On triture le résidu dans de l'éther, on essore le solide rose ainsi obtenu et on sèche sous vide. On obtient 16,7 g de produit. Rendement = 96 % Point de fusion = 234 °C4.1.1. 5-fluoro- -oxo-1H-indole-3-ethyl acetate To a solution cooled to 0-5 ° C under nitrogen atmosphere of 10.0 g (74 mmol) of 5-fluoro-1H-indole in 100 ml of ether, a solution of 15.2 ml (170 mmoles) of ethanedioyl dichloride in 50 ml of ether is added dropwise, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours, the medium is evaporated dry reaction and taken up in 150 ml of absolute ethanol. This solution is stirred at room temperature for one hour and then concentrated to dryness. We triturates the residue in ether, the pink solid thus obtained is drained and dried under vacuum. 16.7 g of product are obtained. Yield = 96% Melting point = 234 ° C
4.1.2. 5-fluoro-lH-indole-3-éthanol4.1.2. 5-fluoro-1H-indole-3-ethanol
A une solution de 7,0 g (29,79 mmoles) de 5-fluoro-α-oxo-lH- indole-3 -acétate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 210 ml (0,21 mole) d'une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium 1 M dans le tétrahydrofurane puis on agite pendant 20 heures à cette température. On refroidit ensuite le milieu reactionnel à 0 °C et on acidifie lentement à pH 3-4 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N. On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange de π-heptane : acétate d'éthyle (1:1 puis 2:3) . On obtient 4,6 g de produit sous forme d'une huile jaune claire . Rendement = 85 %To a solution of 7.0 g (29.79 mmol) of 5-fluoro-α-oxo-1H-indole-3-ethyl acetate in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran at room temperature, 210 ml are added dropwise (0.21 mole) of a 1 M lithium aluminum hydride solution in tetrahydrofuran and then stirred for 20 hours at this temperature. The reaction medium is then cooled to 0 ° C. and acidified slowly to pH 3-4 with an aqueous solution of 0.5N hydrochloric acid. The mixture is extracted with ethyl acetate and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with a mixture of π-heptane: ethyl acetate (1: 1 then 2: 3). 4.6 g of product are obtained in the form of a light yellow oil. Efficiency = 85%
4.1.3. 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -5- fluoro-lH-indole4.1.3. 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -5- fluoro-1H-indole
A une solution de 4,5 g (25,13 mmoles) de 5-f luoro- lH- indole- 3-éthanol et de 1,80 g (27,6 mmoles) d'imidazole dans 75 ml de dichlorométhane sous agitation à température ambiante, on ajoute 4,16 g (27,6 mmoles) de chlorure de (1, l-diméthyl- éthyle) dimethylsilyle puis on agite à cette température pendant 48 heures. On dilue le milieu reactionnel dans 250 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur silice en éluant d'abord par du n-heptane puis par un mélange n- heptane : acétate d'éthyle (95:5 puis 90:10) contenant des traces d' ammoniaque . On obtient 7,2 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 98 %To a solution of 4.5 g (25.13 mmol) of 5-fluoro-1H-indole-3-ethanol and 1.80 g (27.6 mmol) of imidazole in 75 ml of dichloromethane with stirring at room temperature, 4.16 g (27.6 mmol) of (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl chloride are added and then the mixture is stirred at this temperature for 48 hours. The reaction medium is diluted in 250 ml of dichloromethane, washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by filtration on silica, eluting first with n-heptane and then with an n-heptane: ethyl acetate mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia. 7.2 g of product are obtained in the form of a beige oil. Yield = 98%
4.1.4. 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -5- fluoro-lH-indole-2-carboxylate d' éthyle A une solution refroidie à -70 °C de 6,0 g (20,47 mmoles) de 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -5-fluoro- lH-indole dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous atmosphère d'azote, on ajoute 14 ml (22,4 mmoles) d'une solution de π-butyllithium 1,6 M dans 1 ' hexane . On laisse le mélange sous agitation pendant 0,5 heure à -70 °C, on fait barboter du gaz carbonique dans la solution pendant 0,5 heure puis on laisse le mélange au repos à cette température pendant 0,5 heure. On évapore le mélange reactionnel à sec à 0 °C et on reprend le résidu par 50 ml de tétrahydrofurane. On refroidit cette solution à -70 °C sous azote puis on ajoute goutte à goutte 13,2 ml (22,44 mmoles) d'une solution de tert-butyllithium 1,7 M dans le pentane. On agite la solution jaune vif ainsi obtenue à -70 °C pendant 1 heure puis on ajoute rapidement en une fois 2,2 ml (23 mmoles) de chloroformiate d'éthyle. On agite cette solution à -70 °C pendant 1 heure, on laisse remonter la température du milieu reactionnel à -30 °C en une heure, on hydrolyse à -60 °C par addition de 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange plusieurs fois à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromotoflash sur silice en éluant avec du π-heptane puis avec un mélange n-heptane : acétate d'éthyle ( 95 : 5 ) .4.1.4. 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -5- ethyl fluoro-1H-indole-2-carboxylate To a solution cooled to -70 ° C of 6.0 g ( 20.47 mmol) of 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -5-fluoro-1H-indole in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran, under nitrogen, 14 are added ml (22.4 mmol) of a solution of 1.6 M π-butyllithium in hexane. The mixture is left under stirring for 0.5 hour at -70 ° C., carbon dioxide is bubbled through the solution for 0.5 hour and then the mixture is left to stand at this temperature for 0.5 hour. The reaction mixture is evaporated to dryness at 0 ° C. and the residue is taken up in 50 ml of tetrahydrofuran. This solution is cooled to -70 ° C under nitrogen and then 13.2 ml (22.44 mmol) of a 1.7 M solution of tert-butyllithium in pentane are added dropwise. The bright yellow solution thus obtained is stirred at -70 ° C for 1 hour and then 2.2 ml (23 mmol) of ethyl chloroformate are rapidly added in one go. This solution is stirred at -70 ° C for 1 hour, the temperature of the reaction medium is allowed to rise to -30 ° C in one hour, it is hydrolyzed at -60 ° C by addition of 100 ml of a saturated aqueous chloride solution of ammonium and the mixture is extracted several times with ether. The organic phases are washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. Then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromotoflash on silica, eluting with π-heptane and then with an n-heptane: ethyl acetate mixture. (95: 5).
On obtient 2,41 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 32% Point de fusion = 112 °C2.41 g of product are obtained in the form of a white solid. Yield = 32% Melting point = 112 ° C
4.1.5. l-cyanométhyl-3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -5-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d' éthyle A une suspension de 1,0 g (25 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans 15 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,40 g (20,27 mmoles) de 3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -5-fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 15 ml de diméthylformamide . On agite pendant 0,75 heure à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 1,90 ml (30 mmoles) de 2-chloroacétonitrile . On agite le mélange pendant 16 heures à cette température puis on le verse sur 200 g d'un mélange eau: glace pilée. On extrait plusieurs fois à l'éther et on sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane: acétate d'éthyle (98:2, 95:5, puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 4,91 g de produit sous forme d'un solide beige pâle.4.1.5. ethyl l-cyanomethyl-3- [2- [[[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate To a suspension of 1.0 g (25 mmol ) 60% sodium hydride in 15 ml of dimethylformamide at room temperature, a solution of 7.40 g (20.27 mmol) of 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) is added dropwise ) ethyl dimethylsilyl] oxy] ethyl] -5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate in 15 ml of dimethylformamide. The mixture is stirred for 0.75 hours at room temperature and 1.90 ml (30 mmol) of 2-chloroacetonitrile is added dropwise. The mixture is stirred for 16 hours at this temperature and then poured onto 200 g of a water: crushed ice mixture. It is extracted several times with ether and the organic phases are dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an n-heptane: ethyl acetate mixture (98: 2, 95: 5, then 90:10) containing traces of ammonia. 4.91 g of product are obtained in the form of a pale beige solid.
Rendement = 60 %Yield = 60%
Point de fusion = 108 °CMelting point = 108 ° C
4.1.6. 10- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 8-fluoro-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one4.1.6. 10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 8-fluoro-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one
A 2,20 g (5,45 mmoles) de l-cyanométhyl-3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -5-fluoro-lH-indole-2- carboxylate d'éthyle en solution dans 25 ml de tétrahydrofurane à la température ambiante on ajoute 3,0 g de nickel de Raney activé 50 μ , préalablement lavé à l'ethanol puis avec du tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 16 heures sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) d'hydrogène à température ambiante. On filtre ensuite le mélange reactionnel sur célite, on rince plusieurs fois à l'ethanol et on concentre le filtrat à sec. On obtient un solide. Point de fusion = 100-105 °C On reprend le solide par 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute 0,10 g d'ethylate de sodium et on chauffe la solution à 60 °C pendant 1,25 heures. On évapore le milieu reactionnel à sec puis on reprend par 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n- heptane: acétate d'éthyle (1:1) contenant des traces d' ammoniaque .A 2.20 g (5.45 mmol) of l-cyanomethyl-3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -5-fluoro-1H-indole-2-carboxylate ethyl in solution in 25 ml of tetrahydrofuran at room temperature 3.0 g of nickel is added. Raney activated 50 μ, previously washed with ethanol and then with tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 16 hours under a pressure of 0.1 MPa (1 atm) of hydrogen at room temperature. The reaction mixture is then filtered on celite, rinsed several times with ethanol and the filtrate is concentrated to dryness. We get a solid. Melting point = 100-105 ° C. The solid is taken up in 100 ml of absolute ethanol, 0.10 g of sodium ethylate is added and the solution is heated at 60 ° C for 1.25 hours. The reaction medium is evaporated to dryness and then taken up in 200 ml of ethyl acetate. This solution is washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an n-heptane: ethyl acetate mixture (1: 1) containing traces of ammonia.
On obtient 1,0 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 66 % Point de fusion = 132 °C1.0 g of product is obtained in the form of a white solid. Yield = 66% Melting point = 132 ° C
4.1.7. 10- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 8-fluoro-l-oxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide A un mélange de 1 g (2,76 mmoles) de 10- [2- [[ (1 , 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -8-fluoro-2-méthyl-3 , 4-dihydro- pyrazino [1, 2-a] indol-1- (2H) one, 0,24 g (4,41 mmoles) d'hydroxyde de potassium en poudre et 0,26 g (0,82 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre, sous agitation à 0-5 °C, on ajoute goutte à goutte 2,76 ml (4,14 mmoles) d'une solution de 2-bromoacétamide 0,5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 1 heure à 0-5 °C puis pendant 20 heures à la température ambiante, on évapore ensuite le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme. On lave cette solution à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle :methanol (98:2, 95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque.4.1.7. 10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 8-fluoro-l-oxo-1, 2,3, 4-tetrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide To a mixture of 1 g (2.76 mmol) of 10- [2- [[[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -8-fluoro-2-methyl-3, 4-dihydro-pyrazino [ 1, 2-a] indol-1- (2H) one, 0.24 g (4.41 mmol) of potassium hydroxide powder and 0.26 g (0.82 mmol) of tetrabutylammonium bromide in 25 ml anhydrous tetrahydrofuran, with stirring at 0-5 ° C, 2.76 ml (4.14 mmol) of a 0.5 M solution of 2-bromoacetamide in tetrahydrofuran is added dropwise. The mixture is stirred for 1 hour at 0-5 ° C and then for 20 hours at room temperature, the reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 300 ml of chloroform. We wash this solution with water and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (98: 2, 95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia.
On obtient 0,88 g de produit sous forme d'un solide.0.88 g of product is obtained in the form of a solid.
Rendement = 76 %Efficiency = 76%
Point de fusion = 148 °CMelting point = 148 ° C
4.1.8. 10- (2-chloroéthyl) -8-fluoro-l-oxo-1, 2 , 3 , 4-tétrahydro- pyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide A une suspension de 0,8 g (1,90 mmoles)) de 10- [[2- (1,1- diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -7-fluoro-1-oxo- 1,2, 3,4-tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide dans 50 ml de chloroforme sous agitation à température ambiante, on ajoute 0,45 ml (5,72 mmoles) de chlorure de thionyle puis on chauffe le mélange à 60 °C pendant 2 heures. On concentre le milieu reactionnel à sec. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange dichlorométhane:methanol (98:2, 95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque.4.1.8. 10- (2-chloroethyl) -8-fluoro-l-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrazino [1, 2-a] indole-2-acetamide A suspension of 0.8 g (1, 90 mmol)) of 10- [[2- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -7-fluoro-1-oxo- 1,2, 3,4-tetrahydropyrazino [1, 2-a] indole -2-acetamide in 50 ml of chloroform with stirring at room temperature, 0.45 ml (5.72 mmol) of thionyl chloride is added and then the mixture is heated at 60 ° C for 2 hours. The reaction medium is concentrated to dryness. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2, 95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia.
On obtient 0,51 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 80 % Point de fusion = 238 °C0.51 g of product is obtained in the form of a beige solid. Yield = 80% Melting point = 238 ° C
4.2. 6-fluoro-l-méthyl-3-pipérazin-l-yl-lH-indazole4.2. 6-fluoro-1-methyl-3-piperazin-1-yl-1H-indazole
4.2.1. 6-fluoro-l-méthyl-3- [4- (phénylméthyl) pipérazin-1-yl] - lH-indazole A 0,50 g (1,61 mmoles) de 6-fluoro-3- [4- (phénylméthyl) pipérazin-1-yl] -1 (H) -indazole dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute par petites portions 0,07 g (1,77 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 %. Après 30 minutes d'agitation à cette température, on ajoute goutte à goutte 0,20 ml (3,22 mmoles) d' iodure de méthyl et on continue l'agitation pendant 2 heures à température ordinaire. On hydrolyse ensuite le milieu reactionnel par addition de 10 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis extrait à l'éther. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu obtenu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle n-heptane (4:1). On obtient 0,43 g (80 %) d'une huile jaune pâle.4.2.1. 6-fluoro-1-methyl-3- [4- (phenylmethyl) piperazin-1-yl] - 1H-indazole A 0.50 g (1.61 mmol) of 6-fluoro-3- [4- (phenylmethyl) piperazin-1-yl] -1 (H) -indazole in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran at room temperature, 0.07 g (1.77 mmol) of 60% sodium hydride is added in small portions. After 30 minutes of stirring at this temperature, 0.20 ml (3.22 mmol) of methyl iodide are added dropwise and stirring is continued for 2 hours at ordinary temperature. The reaction medium is then hydrolyzed by the addition of 10 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride and then extracted with ether. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by chromatoflash on silica, eluting with a mixture of ethyl acetate n-heptane (4: 1). 0.43 g (80%) of a pale yellow oil is obtained.
4.2.2. 6-fluoro-l-méthyl-3-pipérazin-l-yl-lff-indazole4.2.2. 6-fluoro-l-methyl-3-piperazin-l-yl-lff-indazole
On hydrogène 0,50 g (1,54 mmoles) de 6-fluoro-l-méthyl-3- [4- (phénylméthyl) pipérazin-1-yl] -lH-indazole dans 10 ml de methanol sous une pression de 0,1 MPa (1 atm) en présence de 50 mg d'hydroxyde de palladium sur charbon à 20 % pendant 0,5 heure à 45 °C. On filtre le milieu reactionnel sur célite et on concentre le filtrat.0.50 g (1.54 mmol) of 6-fluoro-1-methyl-3- [4- (phenylmethyl) piperazin-1-yl] -lH-indazole are hydrogenated in 10 ml of methanol under a pressure of 0, 1 MPa (1 atm) in the presence of 50 mg of palladium hydroxide on carbon at 20% for 0.5 hour at 45 ° C. The reaction medium is filtered on celite and the filtrate is concentrated.
On obtient 0,36 g de produit sous forme d'un solide amorphe jaune pâle. Rendement = 100 %0.36 g of product is obtained in the form of a pale yellow amorphous solid. Yield = 100%
4.3. chlorhydrate 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-l-méthyl-lH- indazolA-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] -1-oxo-l, 2,3,4- tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2-acétamide (2:1) On chauffe à 65 °C pendant 5 jours un mélange de 0,12 g (0,51 mmoles) de 6-fluoro-l-méthyl-3-pipérazin-l-yl-lH- indazole, 0,15 g (0,46 mmoles) de 10- (2-chloroéthyl) -8- fluoro-l-oxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazino [1, 2-a] indole-2- acétamide, 0,09 g (1,07 mmoles) de bicarbonate de sodium et 30 mg (quantité catalytique) d' iodure de potassium dans 9 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (5:4). On refroidit le mélange reactionnel à température ambiante, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec un mélange acétate d' éthyl :methanol (95:5) contenant des traces d'ammoniaque puis ensuite par un mélange dichloromehane :methanol (9:1) contenant également des traces d'ammoniaque. On obtient 0,085 g de base sous forme d'un solide blanc cassé .4.3. 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1-methyl-1H-indazolA-yl) piperazin-1-yl] ethyl] -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazino hydrochloride [1, 2-a] indole-2-acetamide (2: 1) A mixture of 0.12 g (0.51 mmol) of 6-fluoro-1-methyl-3- is heated at 65 ° C for 5 days piperazin-1-yl-1H- indazole, 0.15 g (0.46 mmol) of 10- (2-chloroethyl) -8- fluoro-l-oxo-1, 2,3, 4-tetrahydropyrazino [1, 2 -a] indole-2- acetamide, 0.09 g (1.07 mmol) of sodium bicarbonate and 30 mg (catalytic amount) of potassium iodide in 9 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (5: 4) . The reaction mixture is cooled to room temperature, 50 ml of water are added and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica first eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia and then with a dichloromehane: methanol mixture (9: 1) also containing traces of ammonia. 0.085 g of base is obtained in the form of an off-white solid.
Rendement = 35 %Yield = 35%
On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol :éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 170-174 °CThe hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether. Melting point = 170-174 ° C.
Exemple 5 (composé n° 5) chlorhydrate de 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1 , 2-benzisoxazol- 3-yl) pipéridin-1-yl] éthyl] -2-méthyl-3 , 4-dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1:1)Example 5 (compound 5) 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl- hydrochloride 3,4-dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1: 1)
5.1. 10- (2-chloroéthyl) -8-fluoro-2-méthyl-3 , 4-dihydro- pyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one 5.1.1. 10- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 8-fluoro-2-méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1-5.1. 10- (2-chloroethyl) -8-fluoro-2-methyl-3, 4-dihydro-pyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one 5.1.1. 10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 8-fluoro-2-methyl-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1-
(2H) one A une solution de 1,0 g (2,76 mmoles) de 10- [2- [ [ (1, 1- diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -8-fluoro-3 , 4- dihydropyrazino [1 , 2-a] indol-1 (2H) -one dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, on ajoute par portions 0,12 g (3,03 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 %. Après 0,5 heure d'agitation à température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0 , 4 ml (6,40 mmoles) d' iodure de méthyle et on poursuit l'agitation à cette température pendant 2 heures. Ensuite on ajoute 0,5 ml de methanol puis 50 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et on extrait le mélange à l'éther. On lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 1,02 g de produit. Rendement = 99 %(2H) one To a solution of 1.0 g (2.76 mmol) of 10- [2- [[((1, 1 dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -8-fluoro-3, 4-dihydropyrazino [ 1, 2-a] indol-1 (2H) -one in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran at room temperature, 0.12 g (3.03 mmol) of 60% sodium hydride is added in portions. After 0.5 hours of stirring at room temperature, 0.4 ml (6.40 mmol) of methyl iodide is added dropwise and stirring is continued at this temperature for 2 hours. Then 0.5 ml of methanol is added, followed by 50 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution and the mixture is extracted with ether. The organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 1.02 g of product are obtained. Yield = 99%
5.1.2. 10- (2-chloroéthyl) -8-fluoro-2-méthyl-3 , 4-dihydro- pyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one5.1.2. 10- (2-chloroethyl) -8-fluoro-2-methyl-3, 4-dihydro-pyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one
A 1,80 g (4,78 mmoles) de 10- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -8-fluoro-2-méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1 , 2-a] indol-1- (2H) one dans 30 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute 1,13 ml (14,36 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe la solution à 55 °C pendant 2 heures. On évapore le mélange reactionnel à sec. On reprend le résidu dans 200 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 1,33 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé. Rendement = 100 % Point de fusion = 164 °CTo 1.80 g (4.78 mmol) of 10- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -8-fluoro-2-methyl-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2 -a] indol-1- (2H) one in 30 ml of chloroform at room temperature, 1.13 ml (14.36 mmol) of thionyl chloride are added and the solution is heated at 55 ° C for 2 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is taken up in 200 ml of dichloromethane and washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 1.33 g of product are obtained in the form of an off-white solid. Yield = 100% Melting point = 164 ° C
5.2. chlorhydrate de 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2- benzisoxazol-3-yl)pipéridin-l-yl] éthyl] -2-méthyl-3, 4- dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1:1) On chauffe à 60 °C pendant 72 heures un mélange de 0,14 g (0,65 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzisoxazole, 0,20 g (0,71 mmoles) de 10- (2-chloroéthyl) -8-fluoro-2-méthyl- 3 , 4-dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one, 0,60 g (0,71 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,05 g (quantité catalytique) d' iodure de potassium dans 14 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (6:1). On évapore le mélange reactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle :methanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,12 g de base. Rendement = 41 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol :éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 160 °C5.2. 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl-3, 4-dihydropyrazino hydrochloride [1, 2-a] indol-1 (2H) -one (1: 1) A mixture of 0.14 g (0.65 mmol) of 6-fluoro-3-piperidin-4- is heated at 60 ° C for 72 hours yl-benzisoxazole, 0.20 g (0.71 mmol) of 10- (2-chloroethyl) -8-fluoro-2-methyl- 3,4-dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) - one, 0.60 g (0.71 mmol) of sodium bicarbonate and 0.05 g (catalytic amount) of potassium iodide in 14 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (6: 1). The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of chloroform. The solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia. 0.12 g of base is obtained. Yield = 41% The hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether. Melting point = 160 ° C.
Exemple 6 (composé n° 34) chlorhydrate de 8-fluoro-10- [2- [4- (4-fluorobenzoyl) pipéridin-1-yl] éthyl] -2-méthyl-3 , 4-dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1:1)Example 6 (compound no. 34) 8-fluoro-10- [2- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl-3,4-dihydropyrazino hydrochloride [1,2- a] indol-1 (2H) -one (1: 1)
On chauffe à 60 °C pendant 48 heures un mélange de 0,20 g (0,97 mmoles) de 4- (4-fluorobenzoyl) pipéridine, 0,29 gHeated at 60 ° C for 48 hours a mixture of 0.20 g (0.97 mmol) of 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine, 0.29 g
(1,07 mmoles) de 10- (2-chloroéthyl) -8-fluoro-2-méthyl-3 , 4- dihydropyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one, 0,090 g (1,07 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,06 g (quantité catalytique) d' iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange acétoni- trile : diméthylformamide (5:1). On concentre le mélange reactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle :methanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,30 g de base Rendement = 70 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol :éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 146 °C Exemple 7 (composé n° 14) chlorhydrate de 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol- 3-yl) ipéridin-1-yl] éthyl] -2- (2 -hydroxyéthyl) -3 , 4-dihydro- pyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one (1 : 1)(1.07 mmol) of 10- (2-chloroethyl) -8-fluoro-2-methyl-3, 4-dihydropyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one, 0.090 g (1.07 mmol) of sodium bicarbonate and 0.06 g (catalytic amount) of potassium iodide in 12 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (5: 1). The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of chloroform. The solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia. 0.30 g of base is obtained Yield = 70% The hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether. Melting point = 146 ° C. Example 7 (compound No. 14) 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) iperidin-1-yl] ethyl] -2- hydrochloride -hydroxyethyl) -3,4-dihydro-pyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one (1: 1)
7.1. 10- (2-chloroéthyl) -8-fluoro-2- (3-oxobutyl) -3 , 4-dihydro- pyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one 7.1.1. 10- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 8-fluoro-2- (3-oxobutyl) -3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one7.1. 10- (2-chloroethyl) -8-fluoro-2- (3-oxobutyl) -3, 4-dihydro-pyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one 7.1.1. 10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 8-fluoro-2- (3-oxobutyl) -3, 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H ) -one
A une suspension agitée et refroidie à 5°C de 0,50 g (1,38 mmoles) de 10- [2- [ (1 , 1-diméthyléthyl) diméthylsilyloxy] éthyl] -8-fluoro-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one, 0,12 g (2,20 mmoles) d'hydroxyde de potassium en poudre et 0,13 g (0,41 mmoles) de bromure de tétrabutylammonium dans 10 ml de tétrahydrofurane, on agite goutte à goutte 5,5 ml (2,76 mmoles) d'une solution d'acétate de 2-bromoéthyle 0,5 M dans le tétrahydrofurane. On agite le mélange reactionnel à 5 °C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 48 heures. On évapore à sec et on reprend le résidu dansTo a stirred suspension cooled to 5 ° C of 0.50 g (1.38 mmol) of 10- [2- [(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] ethyl] -8-fluoro-3, 4 -dihydropyrazino [ 1, 2-a] indol-1 (2H) -one, 0.12 g (2.20 mmol) of potassium hydroxide powder and 0.13 g (0.41 mmol) of tetrabutylammonium bromide in 10 ml of tetrahydrofuran, 5.5 ml (2.76 mmol) of a solution of 0.5 M 2-bromoethyl acetate in tetrahydrofuran are stirred dropwise. The reaction mixture is stirred at 5 ° C for 1 hour and then at room temperature for 48 hours. It is evaporated to dryness and the residue is taken up in
200 ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie ensuite le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane : acétate d'éthyle (4:1 puis 1:1) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,33 g de produit. Rendement = 55 %200 ml of chloroform. The solution is washed with water and then with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is then purified by chromatoflash on silica, eluting with an n-heptane: ethyl acetate mixture (4: 1 then 1: 1) containing traces of ammonia. 0.33 g of product is obtained. Yield = 55%
7.1.2. 10- (2-chloroéthyl) -8-fluoro-2- (3-oxobutyl) -3,4- dihydropyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one A une solution de 0,30 g (0,67 mmoles) de 10- [2- [ [ (1, 1- diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -8-fluoro-2- (3- oxobutyl) -3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2Jf) -one dans 25 ml de chloroforme à température ambiante, on ajoute 0,16 ml (2 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange à 60 °C pendant 2 heures. On évapore le mélange reactionnel à sec et on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane. On lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,24 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement quantitatif7.1.2. 10- (2-chloroethyl) -8-fluoro-2- (3-oxobutyl) -3,4- dihydropyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one To a solution of 0.30 g (0 , 67 mmol) of 10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -8-fluoro-2- (3-oxobutyl) -3, 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2Jf) -one in 25 ml of chloroform at room temperature, 0.16 ml (2 mmol) of thionyl chloride is added and the mixture is heated at 60 ° C for 2 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane. The solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 0.24 g of product is obtained in the form of a beige solid. Quantitative return
Point de fusion = 155 °CMelting point = 155 ° C
7.2. chlorhydrate de 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2- benzisoxazol-3-yl) ipéridin-1-yl] éthyl] -2- (2-hydroxy- éthyl) -3, 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1:1) 7.2.1. 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1 , 2 -benzisoxazol-3 -yl) pipéridin-1-yl] éthyl] -2- (3-oxobutyl) -3 ,4-dihydro- pyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one On chauffe à 65 °C pendant 5 jours un mélange de 0,20 g (0,56 mmoles) de 10- (2-chloroéthyl) -8-fluoro-2- (3-oxobutyl) - 3 ,4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one, 0,11 g (0,51 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzisoxazole, 0,05 g (0,56 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,05 g d' iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (5:1). On évapore le mélange reactionnel à sec et on reprend par 150 ml de chloroforme. On lave la solution à l'eau puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle :methanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque.7.2. 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) iperidin-1-yl] ethyl] -2- (2-hydroxyethyl) hydrochloride, 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1: 1) 7.2.1. 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2 -benzisoxazol-3 -yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2- (3-oxobutyl) -3, 4-dihydro- pyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one Heated at 65 ° C for 5 days a mixture of 0.20 g (0.56 mmol) of 10- (2-chloroethyl) -8-fluoro -2- (3-oxobutyl) - 3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one, 0.11 g (0.51 mmol) of 6-fluoro-3-piperidin-4 -yl-benzisoxazole, 0.05 g (0.56 mmol) of sodium bicarbonate and 0.05 g of potassium iodide in 12 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (5: 1). The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of chloroform. The solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The product is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia.
On obtient 0,12 g de produit.0.12 g of product is obtained.
Rendement = 45 % 7.2.2. chlorhydrate de 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1 , 2- benzisoxazol-3-yl)pipéridin-l-yl] éthyl] -2- (2 -hydroxy- éthyl) -3, 4 -dihydropyrazino [1 , 2 - a] indol-1 (2H) -one (1:1) A une solution de 103 mg (0,192 mmoles) de 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yl)pipéridin-l-yl] éthyl] -2- (3- oxobutyl) -3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one dans 5 ml de methanol, on ajoute 12 mg de méthoxyde de sodium et on agite à température ambiante pendant 1,5 heures. On évapore le mélange reactionnel à sec et on reprend dans 100 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 95 mg de base sous forme d'une cire blanchâtre. Rendement = 97 %Yield = 45% 7.2.2. 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2- (2-hydroxyethyl) hydrochloride, 4 -dihydropyrazino [1, 2 - a] indol-1 (2H) -one (1: 1) To a solution of 103 mg (0.192 mmol) of 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro -1,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2- (3-oxobutyl) -3,4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indol-1 (2H) -one in 5 ml of methanol, 12 mg of sodium methoxide are added and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane. The solution is washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 95 mg of base are obtained in the form of a whitish wax. Efficiency = 97%
On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol :éther chlorhydrique 2 NThe hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether
Point de fusion = 163 °C (fusion avec décomposition)Melting point = 163 ° C (melting with decomposition)
Exemple 8 (composé n° 41) chlorhydrate de 8-fluoro-10- [2- [4- (4-fluorobenzoyl) pipéridin- 1-yl] éthyl] -2- (2 -hydroxyéthyl) -3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1:1)Example 8 (compound No. 41) 8-fluoro-10- [2- [4- (4-fluorobenzoyl) piperidin-1-yl] ethyl] -2- (2-hydroxyethyl) -3,4-dihydropyrazino hydrochloride 1,2-a] indol-1 (2H) -one (1: 1)
On chauffe à 65 °C pendant 5 jours un mélange de 0,10 g (0,51 mmoles) de 4- (4-fluorobenzoyl) pipéridine, 0,10 g (0,284 mmoles) de 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benz- isoxazol-3-yl) pipéridin-1-yl] éthyl] -2- (3-oxobutyl) -3,4- dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one, 0,048 g (0,56 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,05 g d' iodure de potassium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (5:1). On dilue le mélange reactionnel dans 150 ml de dichlorométhane et on lave deux fois à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 0,075 g de produit sous forme d'une huile beige. Rendement = 51 %Heated at 65 ° C for 5 days a mixture of 0.10 g (0.51 mmol) of 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine, 0.10 g (0.284 mmol) of 8-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benz-isoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2- (3-oxobutyl) -3,4- dihydropyrazino [1,2-a] indol -1 (2H) -one, 0.048 g (0.56 mmol) of sodium bicarbonate and 0.05 g of potassium iodide in 12 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (5: 1). The reaction mixture is diluted in 150 ml of dichloromethane and washed twice with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 0.075 g of product is obtained in the form of a beige oil. Yield = 51%
On dilue cette huile dans 5 ml de methanol et on ajoute 10 mg de méthylate de sodium. On agite la solution à température ambiante pendant 1,5 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane et on lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 69 mg de base sous forme d'une mousse blanchâtre. Rendement = 100 %This oil is diluted in 5 ml of methanol and 10 mg of sodium methylate is added. The solution is stirred at room temperature for 1.5 hours and then evaporated to dryness. The residue is taken up in 100 ml of dichloromethane and the solution is washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 69 mg of base are obtained in the form of a whitish foam. Yield = 100%
On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol :éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 260 °CThe hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether. Melting point = 260 ° C.
Exemple 9 (composé n° 7) chlorhydrate de 8-cyano-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol- 3-yl) pipéridin-1-yl] éthyl] -2-méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1:1)Example 9 (compound No. 7) 8-cyano-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl- hydrochloride 3, 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1: 1)
9.1. 8 -cyano-10- (2-chloroéthyl) -2 -méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one 9.1.1. 4-amino-3-iodobenzonitrile A 50,0 g (0,42 mole) de 4-aminobenzonitrile en solution dans 350 ml d' acétonitrile, on ajoute goutte à goutte à température ambiante 65,4 g (0,40 mole) de monochlorure d'iode, et on agite le mélange pendant 20 heures. On dilue le milieu reactionnel dans 600 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution par une solution aqueuse à 20 % de thiosulfate de sodium puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane: dichlorométhane (3:2) . On obtient 60,05 g de produit sous forme de cristaux blancs. Rendement = 61 %9.1. 8 -cyano-10- (2-chloroethyl) -2 -methyl-3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one 9.1.1. 4-amino-3-iodobenzonitrile To 50.0 g (0.42 mole) of 4-aminobenzonitrile dissolved in 350 ml of acetonitrile, 65.4 g (0.40 mole) is added dropwise at room temperature iodine monochloride, and the mixture is stirred for 20 hours. The reaction medium is diluted in 600 ml of ethyl acetate and the solution is washed with a 20% aqueous solution of sodium thiosulfate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an n-heptane: dichloromethane mixture (3: 2). 60.05 g of product are obtained in the form of white crystals. Yield = 61%
Point de fusion = 120 °CMelting point = 120 ° C
9.1.2. 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -2- (trimethylsilyl) - lH- indole-5 -carbonitrile9.1.2. 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2- (trimethylsilyl) - 1H- indole-5 -carbonitrile
On chauffe à 70 °C pendant 3 heures un mélange de 8,10 g (33,2 mmoles) de 4-amino-3-iodobenzonitrile, 17,0 g (66,4 mmoles) de 4- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] -1- (triméthylsilyl) butyne, 16,0 g (0,164 mole) d'acétate de potassium, 1,40 g (33,2 mmoles) de chlorure de lithium etA mixture of 8.10 g (33.2 mmol) of 4-amino-3-iodobenzonitrile, 17.0 g (66.4 mmol) of 4- [[(1, 1) is heated at 70 ° C. for 3 hours. -dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -1- (trimethylsilyl) butyne, 16.0 g (0.164 mol) of potassium acetate, 1.40 g (33.2 mmol) of lithium chloride and
0,74 g (3,33 mmoles) d'acétate de palladium (II) dans 110 ml de diméthylformamide, sous azote. On refroidit ensuite le milieu reactionnel à température ambiante puis on dilue dans 700 ml d'éther et 300 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse deux fois à l'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie l'huile noire obtenue par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec du n-heptane puis avec de l'acétate d'éthyle contenant des traces d'ammoniaque.0.74 g (3.33 mmol) of palladium (II) acetate in 110 ml of dimethylformamide, under nitrogen. The reaction medium is then cooled to room temperature and then diluted in 700 ml of ether and 300 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The black oil obtained is purified by chromatoflash on silica, first eluting with n-heptane and then with ethyl acetate containing traces of ammonia.
On obtient 7,80 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 60 %7.80 g of product are obtained in the form of an oil. Yield = 60%
9.1.3. 5-cyano-lH-indole-3-éthanol9.1.3. 5-cyano-1H-indole-3-ethanol
A 17,19 g (46,21 mmoles) de 3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -2- (trimethylsilyl) -lH-indole-5- carbonitrile en solution dans 225 ml d' acétonitrile à température ambiante, on ajoute 7,3 ml d'acide hydrofluorique à 48 % et on agite pendant 1 heure. On rajoute 6,0 ml d'acide hydrofluorique à 48 % et on agite à température ambiante pendant 18 heures. On refroidit le mélange reactionnel sur glace et on neutralise lentement avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par filtration sur tampon de silice en éluant d'abord avec de l'acétate d'éthyle, puis avec un mélange dichlorométhane :methanol (9:1) .A 17.19 g (46.21 mmol) of 3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2- (trimethylsilyl) -lH-indole-5-carbonitrile in solution in 225 ml of acetonitrile at room temperature, 7.3 ml of 48% hydrofluoric acid is added and the mixture is stirred for 1 hour. 6.0 ml of 48% hydrofluoric acid is added and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture is cooled on ice and slowly neutralized with a saturated aqueous solution of sodium carbonate. Extract with acetate ethyl and the organic phase is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by filtration on a silica pad, eluting first with ethyl acetate, then with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1).
On obtient 8,00 g de produit sous forme d'un solide beige pâle .8.00 g of product are obtained in the form of a pale beige solid.
Rendement = 93 % Point de fusion = 132 °CYield = 93% Melting point = 132 ° C
9.1.4. 5-cyano-3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -lH-indole A une solution agitée de 7,95 g (42,74 mmoles) de 5-cyano-lH- indole-3-éthanol et 3,50 g (51,29 mmoles) d'imidazole dans 170 ml de chloroforme et 10 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 7,73 g (51,29 mmoles) de chlorure de (1 , 1-diméthyléthyl) dimethylsilyle . On agite le mélange à température ambiante pendant un week-end. On dilue le milieu reactionnel dans 700 ml de chloroforme et on lave la solution à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromâtographie sur silice en éluant avec un mélange de n-heptane: acétate d'éthyle (90:10, 85:15 puis 75:25) contenant des traces de triéthylamine .9.1.4. 5-cyano-3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -lH-indole To a stirred solution of 7.95 g (42.74 mmol) of 5-cyano-1H- indole-3-ethanol and 3.50 g (51.29 mmol) of imidazole in 170 ml of chloroform and 10 ml of dimethylformamide at room temperature, 7.73 g (51.29 mmol) of chloride of (1 , 1-dimethylethyl) dimethylsilyl. The mixture is stirred at room temperature for a weekend. The reaction medium is diluted in 700 ml of chloroform and the solution is washed with water and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica, eluting with a mixture of n-heptane: ethyl acetate (90:10, 85:15 then 75:25) containing traces of triethylamine.
On obtient 9,10 g de produit sous forme d'un sirop beige. Rendement = 71 %9.10 g of product are obtained in the form of a beige syrup. Yield = 71%
9.1.5. 5-cyano-3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -lH-indole-1-carboxylate de 1 , 1-diméthyléthyle A 4,69 g (0,117 mole) d' hydrure de sodium à 60 % dans l'huile minérale préalablement lavé avec de l'éther de pétrole, en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre refroidi à 0-5°C et sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 11,73 g (39,1 mmoles) de 5-cyano-3- [2- [ [ (1, 1- diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -lH-indole dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 15 minute d'agitation à 0-5 °C on ajoute goutte à goutte une solution de 13,97 g (46,92 mmoles) de carbonate de 1, 1-diméthyléthyle et de 2 , 4 , 5-trichlorophényle dans 20 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 16 heures à température ambiante puis on ajoute goutte à goutte 100 ml d'eau et on extrait à l'éther. On lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane : acétate d'éthyle (95:5, 90:10 puis 85:15) contenant des traces de triéthylamine .9.1.5. 5-cyano-3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -1H-indole-1-carboxylate of 1, 1-dimethylethyl A 4.69 g (0.117 mol) of hydride 60% sodium in mineral oil previously washed with petroleum ether, suspension in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran cooled to 0-5 ° C and under a nitrogen atmosphere, a solution of 11.73 g (39.1 mmol) of 5-cyano-3- [2- [ [(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -H-indole in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran. After 15 minutes of stirring at 0-5 ° C., a solution of 13.97 g (46.92 mmol) of 1, 1-dimethylethyl and 2,4,5-trichlorophenyl carbonate in 20 ml is added dropwise. tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 16 hours at room temperature and then 100 ml of water are added dropwise and the mixture is extracted with ether. The organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an n-heptane: ethyl acetate mixture (95: 5, 90:10 then 85:15) containing traces of triethylamine.
On obtient 13,81 g de produit sous forme d'une cire jaune pâle.13.81 g of product are obtained in the form of a pale yellow wax.
Rendement = 88 %Efficiency = 88%
9.1.6 5-cyano-3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -2 ( 1H) -indole-1, 2-dicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2-éthyle A une solution refroidie à -70 °C de 12,30 g (30,75 mmoles) de 5-cyano-3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -lH-indole-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle et 6,97 ml (46,13 mmoles) de N, N, N' , N' -tétraméthyléthylènediamine dans 210 ml de tétrahydrofurane anhydre sous azote, on ajoute goutte à goutte 30,75 ml (46,13 mmoles) d'une solution de tertbutyllithium 1,5 M dans le pentane . On agite pendant 20 minutes à cette température puis on ajoute goutte à goutte une solution de 14,7 ml (0,154 mole) de chloroformiate d'éthyle dilué dans 75 ml de tétrahydrofurane. On agite à -70 °C pendant 1,5 heures puis on laisse remonter la température à l'ambiante en 1 heure. On refroidit le milieu reactionnel à -60 °C et on hydrolyse par addition de 450 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait plusieurs fois à l'éther et on lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange cyclohexane: acétate d'éthyle (95:5 puis 90 :10) . On obtient 11,30 g de produit sous forme d'un solide amorphe jaune pâle. Rendement = 78 % Point de fusion = 66-67 °C9.1.6 5-cyano-3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2 (1H) -indole-1, 2-dicarboxylate of 1- (1, 1-dimethylethyl) and 2-ethyl To a solution cooled to -70 ° C of 12.30 g (30.75 mmol) of 5-cyano-3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -1H-indole-1-carboxylate of 1, 1-dimethylethyl and 6.97 ml (46.13 mmol) of N, N, N ', N' -tetramethylethylenediamine in 210 ml of anhydrous tetrahydrofuran under nitrogen, added dropwise drop 30.75 ml (46.13 mmol) of a solution of 1.5 M tertbutyllithium in pentane. The mixture is stirred for 20 minutes at this temperature and then a solution of 14.7 ml (0.154 mol) of ethyl chloroformate diluted in 75 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. The mixture is stirred at -70 ° C for 1.5 hours then the mixture is allowed to rise room temperature in 1 hour. The reaction medium is cooled to -60 ° C. and hydrolyzed by the addition of 450 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. It is extracted several times with ether and the organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with a cyclohexane: ethyl acetate mixture (95: 5 then 90: 10). 11.30 g of product are obtained in the form of a pale yellow amorphous solid. Yield = 78% Melting point = 66-67 ° C
9.1.7. 5-cyano-3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -lH-indole-2-carboxylate d'éthyle On chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 4,54 g (9,62 mmoles) de 5-cyano-3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -2 (1H) -indole-1, 2-dicarboxylate de 1- (1, 1-diméthyléthyle) et de 2 -éthyle et 10,84 g (0,144 mole) de 2- (méthylamino) éthanol dans 160 ml d'éthanol absolu. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 300 ml de dichlorométhane. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane : acétate d'éthyle (1:1) contenant des traces de triéthylamine. On obtient 3,57 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle .9.1.7. 5-cyano-3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -lH-indole-2-carboxylate A solution of 4.54 g is heated at reflux for 2 hours ( 9.62 mmol) of 5-cyano-3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2 (1H) -indole-1, 2-dicarboxylate of 1- (1, 1 -dimethylethyl) and 2-ethyl and 10.84 g (0.144 mole) of 2- (methylamino) ethanol in 160 ml of absolute ethanol. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 300 ml of dichloromethane. The solution is washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an n-heptane: ethyl acetate mixture (1: 1) containing traces of triethylamine. 3.57 g of product are obtained in the form of a pale yellow solid.
Rendement = 99 % Point de fusion = 164-165 °C 9.1.8. 1- (2-bromoéthyl) -5-cyano-3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -lH-indole-2-carboxylate d' éthyle On agite énergiquement à température ambiante pendant 2,5 heures un mélange biphasique de 3,55 g (9,54 mmoles) de 5 -cyano-3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - lH-indole-2-carboxylate d'éthyle, 0,45 g de bromure de tétrabutylammonium, 45 ml de 1, 2-dibromoéthane et 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25 %. On dilue ensuite le milieu reactionnel dans 300 ml de toluène etYield = 99% Melting point = 164-165 ° C 9.1.8. 1- (2-bromoethyl) -5-cyano-3- [2- [[[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -lH-indole-2-carboxylate Stir vigorously at room temperature for 2.5 hours a two-phase mixture of 3.55 g (9.54 mmol) of 5 -cyano-3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 1H-indole-2- ethyl carboxylate, 0.45 g of tetrabutylammonium bromide, 45 ml of 1, 2-dibromoethane and 30 ml of a 25% aqueous sodium hydroxide solution. The reaction medium is then diluted in 300 ml of toluene and
100 ml d'eau. On décante la phase organique et on réextrait la phase aqueuse avec du toluène. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On obtient 4,40 g de produit sous forme d'une cire beige. Rendement = 96 %100 ml of water. The organic phase is decanted and the aqueous phase is re-extracted with toluene. The organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 4.40 g of product are obtained in the form of a beige wax. Efficiency = 96%
9.1.9. 8-cyano-10- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one9.1.9. 8-cyano-10- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -3, 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one
Dans un autoclave, on chauffe à 100 °C pendant 72 heures une solution de 4,69 g (9,79 mmoles) de 1- (2-bromoéthyl) -5-cyano- 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -lH-indole- 2-carboxylate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol absolu saturé en ammoniac gazeux. On évapore le milieu reactionnel à sec et on purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane :methanol (98:2, 95:5 puis 90:10) .In a autoclave, a solution of 4.69 g (9.79 mmol) of 1- (2-bromoethyl) -5-cyano- 3- [2- [[(1, 1) is heated at 100 ° C. for 72 hours. -dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -lH-indole-2-ethyl carboxylate in 150 ml of absolute ethanol saturated with gaseous ammonia. The reaction medium is evaporated to dryness and the product is purified by chromatoflash on silica, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2, 95: 5 then 90:10).
On obtient 1,65 g de produit sous forme d'un solide jaune pâle .1.65 g of product are obtained in the form of a pale yellow solid.
Rendement = 47 % Point de fusion = 192 °C 9.1.10. 8-cyano-10- [2- [ [ (1 , 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -2-méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one A une solution agitée à température ordinaire de 0,70 g (1,89 mmoles) de 8-cyano-10- [2- [[ (1 , 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute par petite quantité 0,09 g (2,1 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 %. Après 30 minutes on ajoute goutte à goutte 0,27 ml (4,34 mmoles) d' iodure de méthyle et on agite la solution à température ambiante pendant 2 heures. On hydrolyse le milieu reactionnel par addition de quelques gouttes de methanol puis de 20 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther, puis on lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange n-heptane : acétate d'éthyle (3:7 puis 3:8). On obtient 0,60 g de produit sous forme d'un solide blanc cassé .Yield = 47% Melting point = 192 ° C 9.1.10. 8-cyano-10- [2- [[((1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2-methyl-3,4-dihydropyrazino [1,2-a] indole-1 (2H) -one A a stirred solution at ordinary temperature of 0.70 g (1.89 mmol) of 8-cyano-10- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -3, 4 -dihydropyrazino [1 , 2-a] indole-1 (2H) -one in 15 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 0.09 g (2.1 mmol) of 60% sodium hydride is added in small quantities. After 30 minutes 0.27 ml (4.34 mmol) of methyl iodide is added dropwise and the solution is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction medium is hydrolyzed by adding a few drops of methanol and then 20 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride. Extraction is carried out with ether, then the organic phases are washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an n-heptane: ethyl acetate mixture (3: 7 then 3: 8). 0.60 g of product is obtained in the form of an off-white solid.
Rendement = 85 % Point de fusion = 175 °CYield = 85% Melting point = 175 ° C
9.1.11 8-cyano-10- (2-chloroéthyl) -2 -méthyl -3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one On chauffe à 55 °C pendant 0,5 heure une solution de 0,55 g (1,3 mmoles) de 8-cyano-10- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -2 -méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indole- 1 (2H) -one et 0,3 ml (3,9 mmoles) de chlorure de thionyle dans 10 ml de chloroforme. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane. On lave la solution deux fois avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre puis on concentre. On obtient 0,41 g de produit sous forme d'un solide beige.9.1.11 8-cyano-10- (2-chloroethyl) -2 -methyl -3,4-dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one Heat at 55 ° C for 0.5 hour a solution of 0.55 g (1.3 mmol) of 8-cyano-10- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -2-methyl-3,4-dihydropyrazino [1 , 2-a] indole- 1 (2H) -one and 0.3 ml (3.9 mmol) of thionyl chloride in 10 ml of chloroform. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of dichloromethane. The solution is washed twice with water and the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated. 0.41 g of product is obtained in the form of a beige solid.
Rendement = 100 %Yield = 100%
Point de fusion = 200 °CMelting point = 200 ° C
9.2. chlorhydrate de 8-cyano-10- [2- [4- (6-fluorobenzisoxazol- 3-yl) ipéridin-1-yl] éthyl] -2 -méthyl -3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1:1) On chauffe à 65 °C pendant 72 heures un mélange de 0,10 g (0,44 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-benzisoxazole, 0,14 g (0,49 mmoles) de 8-cyano-10- (2-chloroéthyl) -2-méthyl - 3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one et 0,042 g (0,5 mmole) de bicarbonate de sodium dans 12 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (5:1). On évapore ensuite le mélange reactionnel à sec et on reprend le résidu par 100 ml de chloroforme. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, puis on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle :methanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,10 g de base. Rendement = 48 %9.2. 8-cyano-10- [2- [4- (6-fluorobenzisoxazol-3-yl) iperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl-3,4-dihydropyrazino [1,2-a] indol hydrochloride 1 (2H) -one (1: 1) A mixture of 0.10 g (0.44 mmol) of 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-benzisoxazole, 0, is heated at 65 ° C. for 72 hours. 14 g (0.49 mmol) of 8-cyano-10- (2-chloroethyl) -2-methyl - 3,4-dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one and 0.042 g (0 , 5 mmol) of sodium bicarbonate in 12 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (5: 1). The reaction mixture is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 100 ml of chloroform. The solution is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, then the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia. 0.10 g of base is obtained. Yield = 48%
On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol :éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 155 °CThe hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether. Melting point = 155 ° C.
Exemple 10 (composé n° 8) chlorhydrate de 10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3- yl)pipéridin-l-yl] éthyl] -2 -méthyl -1-oxo- 1 , 2, 3,4-tétra- hydropyrazino [1, 2-a] indole-8-carboxamide (1:1)Example 10 (Compound No. 8) 10- [2- [4- (6-fluoro-1,2,2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl -1-oxo- hydrochloride 1, 2, 3,4-tetrahydropyrazino [1, 2-a] indole-8-carboxamide (1: 1)
On chauffe à 55 °C pendant 1 heure, 95 mg (0,202 mmole) de 8-cyano-10- [2- [4- (6-fluorobenzisoxazol-3-yl) pipéridin-1-yl] éthyl] -2 -méthyl -3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one dans 2,2 ml d'acide sulfurique concentré. On verse le milieu reactionnel sur 75 g de glace pilée et on ajuste le pH du mélange sous agitation à 8-9 avec de l'ammoniaque concentré. On essore le précipité blanc, on rince à l'eau puis avec de l'éther et on sèche sous vide à 40 °C. On obtient 90 mg de base. Rendement = 91 %95 mg (0.202 mmol) of 8-cyano-10- [2- [4- (6-fluorobenzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] -2 -methyl is heated at 55 ° C. for 1 hour. -3,4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one in 2.2 ml of concentrated sulfuric acid. The reaction medium is poured onto 75 g of crushed ice and the pH of the mixture is adjusted with stirring to 8-9 with concentrated ammonia. The white precipitate is drained, rinsed with water and then with ether and dried under vacuum at 40 ° C. 90 mg of base are obtained. Yield = 91%
On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol : éther chlorhydrique 2 N. Point de fusion = 190 °CThe hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether. Melting point = 190 ° C.
Exemple 11 (composé n° 28) chlorhydrate de 10- [2- [4- (3-méthoxybenzoyl) pipéridin-1-yl] éthyl] -2 -méthyl -3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 [2 H) -one (1:1)Example 11 (compound No. 28) hydrochloride of 10- [2- [4- (3-methoxybenzoyl) piperidin-1-yl] ethyl] -2 -methyl -3,4-dihydropyrazino [1,2-a] indol- 1 [2 H) -one (1: 1)
11.1. 4 - (3 -méthoxybenzoyl ) pipéridine11.1. 4 - (3-methoxybenzoyl) piperidine
11.1.1. l -acétyl -N-méthoxy-N-méthylpipéridine-4 -carboxamide11.1.1. l -acetyl -N-methoxy-N-methylpiperidine-4 -carboxamide
On ajoute 10,0 g (58,41 mmoles) d'acide N-acétylisonipéco- tinique à 60 ml de chlorure de thionyle sous agitation à température ambiante. Après 15 minutes, on ajoute 80 ml d'éther de pétrole, on essore le solide, on rince avec de l'éther de pétrole et on sèche sous vide. On met le produit obtenu en suspension avec 6,27 g (64,27 mmoles) de chlorhydrate de N, O-diméthylhydroxylamine dans 10 volumes de 1, 2-dichloroéthane à température ambiante. On ajoute goutte à goutte 10,3 ml (0,13 mole) de pyridine et on agite pendant 2 heures à cette température. On dilue le milieu reactionnel dans 250 ml de dichlorométhane puis on lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On obtient 8,77 g de produit sous forme d'un solide . Rendement = 70 % Point de fusion = 78 °C10.0 g (58.41 mmol) of N-acetylisonipecinic acid are added to 60 ml of thionyl chloride with stirring at room temperature. After 15 minutes, 80 ml of petroleum ether are added, the solid is drained, rinsed with petroleum ether and dried under vacuum. The product obtained is suspended with 6.27 g (64.27 mmol) of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in 10 volumes of 1,2-dichloroethane at room temperature. 10.3 ml (0.13 mole) of pyridine are added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours at this temperature. The reaction medium is diluted in 250 ml of dichloromethane and then washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 8.77 g of product are obtained in the form of a solid. Yield = 70% Melting point = 78 ° C
11.1.2. 4 - (3 -méthoxybenzoyl ) pipéridine11.1.2. 4 - (3-methoxybenzoyl) piperidine
A 1,12 g (46 mmoles) de tournures de magnésium, un cristal d'iode et 2 gouttes de 1 , 2-dibromoéthane à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,53 ml (51,57 mmoles) de 3-bromoanisol dans 20 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 15 minutes puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution refroidie à 0 °C de 2,14 g (10,0 mmoles) de N-méthyl , N-méthoxy- 1 -acétyl - pipéridine-4-carboxamide dans 100 ml de tétrahydrofurane. On chauffe ensuite le mélange reactionnel à reflux pendantTo 1.12 g (46 mmol) of magnesium turnings, an iodine crystal and 2 drops of 1, 2-dibromoethane at room temperature, a solution of 6.53 ml (51.57 mmol) is added dropwise of 3-bromoanisol in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 15 minutes and then added dropwise to a solution cooled to 0 ° C of 2.14 g (10.0 mmol) of N-methyl, N-methoxy-1-acetyl - piperidine-4 -carboxamide in 100 ml of tetrahydrofuran. The reaction mixture is then heated to reflux for
1 heure et on évapore à sec. On reprend le résidu par 200 ml d'éther et on lave la solution avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane :methanol (9:1) contenant des d'ammoniaque. On chauffe le résidu à la température de reflux pendant 8 heures dans 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et1 hour and evaporated to dryness. The residue is taken up in 200 ml of ether and the solution is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (9: 1) containing ammonia. The residue is heated at reflux temperature for 8 hours in 5 ml of concentrated hydrochloric acid and
20 ml de dioxane . On évapore le milieu reactionnel à sec et on triture le solide dans de l'éther, on essore et on sèche sous vide .20 ml of dioxane. The reaction medium is evaporated to dryness and the solid is triturated in ether, filtered and dried in vacuo.
On obtient 1,20 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 55 %1.20 g of product are obtained in the form of the hydrochloride. Yield = 55%
Point de fusion = 207 °C (fusion avec décomposition)Melting point = 207 ° C (melting with decomposition)
11.2. chlorhydrate de 10- [2- [4- (3 -méthoxybenzoyl) pipéridin- 1-yl] éthyl] -2 -méthyl -3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1:1)11.2. 10- [2- [4- (3-methoxybenzoyl) piperidin-1-yl] ethyl] -2-methyl-3,4-dihydropyrazino hydrochloride [1,2-a] indol-1 (2H) -one (1 : 1)
On chauffe à 90 °C pendant 45 heures un mélange de 0,225 g (0,86 mmole) de 10- (2 -chloroéthyl) -2 -méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one, 0,283 g (1,11 mmoles) de chlorhydrate de 4- (3 -méthoxybenzoyl) pipéridine, 0,35 g (2,58 mmoles) de carbonate de potassium et 0,04 g (quantité catalytique) d' iodure de potassium dans 6 ml de diméthylfor- mamide. On évapore le mélange reactionnel à sec et on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane. On lave la solution 3 fois avec 50 ml d'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le produit par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane :methanol (95:5) contenant des traces d' ammoniaque . On obtient 0,192 g de base sous forme d'un sirop. Rendement = 50 %A mixture of 0.225 g (0.86 mmol) of 10- (2-chloroethyl) -2-methyl-3,4-dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) is heated at 90 ° C. for 45 hours. ) -one, 0.283 g (1.11 mmol) 4- (3-methoxybenzoyl) piperidine hydrochloride, 0.35 g (2.58 mmol) of potassium carbonate and 0.04 g (catalytic amount) of potassium iodide in 6 ml of dimethylformamide. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 200 ml of dichloromethane. The solution is washed 3 times with 50 ml of water and the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated. The product is purified by chromatoflash on silica eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5) containing traces of ammonia. 0.192 g of base is obtained in the form of a syrup. Yield = 50%
On prépare le chlorhydrate dans un mélange éthanol chlorhydrique 3 N : éther . Point de fusion = 106 °C (fusion avec décomposition)The hydrochloride is prepared in a 3N hydrochloric ethanol: ether mixture. Melting point = 106 ° C (melting with decomposition)
Exemple 12 (composé n° 47) chlorhydrate de 10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3- yl) pipéridin-1-yl] éthyl] pyrazino [1,2-a] indole-1, 3- (2JJ, 4H) - dione (1:1)Example 12 (Compound No. 47) 10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3- yl) piperidin-1-yl] ethyl] pyrazino [1,2-a] indole hydrochloride -1, 3- (2DD, 4H) - dione (1: 1)
12.1. 3- (2-bromoéthyl) -2- (éthoxycarbonyl) -IH-indole-l- acétate d'éthyle 12.1.1. 3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] - 1- (éthoxycarbonyl) -lH-indole-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 1,15 g (28,75 mmoles) d' hydrure de sodium à 60 % dans 20 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute goutte à goutte une solution de 8,06 g (23,22 mmoles) de 3- [2- [[ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -lH-indole-2-carboxylate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide . On laisse le mélange pendant 1 heure sous agitation à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte 4,3 g (34,83 mmoles) de chloroacétate d'éthyle. On poursuit l'agitation pendant 4 heures à cette température puis on verse le mélange sur 400 g d'un mélange eau: glace pilée. On extrait plusieurs fois à l'éther et on lave les phases organiques à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle: n-heptane (5:95 puis 10:90).12.1. 3- (2-bromoethyl) -2- (ethoxycarbonyl) -IH-indole-1- ethyl acetate 12.1.1. 3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] - 1- (Ethoxycarbonyl) -1H-indole-2-carboxylate To a suspension of 1.15 g (28.75 mmol ) 60% sodium hydride in 20 ml of dimethylformamide at room temperature, a solution of 8.06 g (23.22 mmol) of 3- [2- [[(1, 1-dimethylethyl) is added dropwise ) ethyl dimethylsilyl] oxy] ethyl] -1H-indole-2-carboxylate in 20 ml of dimethylformamide. The mixture is left for 1 hour with stirring at room temperature and 4.3 g (34.83 mmol) of ethyl chloroacetate are added dropwise. Stirring is continued for 4 hours at this temperature and then the mixture is poured onto 400 g of a water: ice mixture crushed. It is extracted several times with ether and the organic phases are washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: n-heptane mixture (5:95 then 10:90).
On obtient 9,45 g de produit sous forme d'un solide amorphe blanc cassé.9.45 g of product are obtained in the form of an off-white amorphous solid.
Rendement = 94 %Efficiency = 94%
Point de fusion = 59-60 °CMelting point = 59-60 ° C
12.1.2. 3- (2-bromoéthyl) -2- (éthoxycarbonyl) -lH-indole-1- acétate d'éthyle A une suspension agitée à température ambiante de 6,60 g (15,64 mmoles) de dibromotriphénylphosporane dans 70 ml de dichlorométhane, on ajoute 6,1 g (14,06 mmoles) de12.1.2. 3- (2-bromoethyl) -2- (ethoxycarbonyl) -1H-indole-1- ethyl acetate To a stirred suspension at room temperature of 6.60 g (15.64 mmol) of dibromotriphenylphosporane in 70 ml of dichloromethane, 6.1 g (14.06 mmol) of
3- [2- [ [ (1, 1-diméthyléthyl) diméthylsilyl] oxy] éthyl] -1- (éthoxycarbonyl) -lH-indole-2-carboxylate d'éthyle en solution dans 70 ml de dichlorométhane. On agite le mélange à cette température pendant 2,5 heures puis on ajoute 50 ml d'eau et on extrait avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On filtre le résidu sur un tampon de silice en éluant avec de l'éther et on purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle : -heptane (10:90, 15:85 puis 20:80) .3- [2- [[((1, 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] ethyl] -1- (ethoxycarbonyl) -1H-indole-2-carboxylate in solution in 70 ml of dichloromethane. The mixture is stirred at this temperature for 2.5 hours then 50 ml of water are added and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is filtered on a silica pad, eluting with ether and the residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: -heptane mixture (10:90, 15:85 then 20:80). .
On obtient 3,35 g de produit sous forme d'un solide rose pâle .3.35 g of product are obtained in the form of a pale pink solid.
Rendement = 58 %Efficiency = 58%
Point de fusion = 100-101 °CMelting point = 100-101 ° C
12.2. 2- (éthoxycarbonyl) -3- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxa- zol -3 -yl) pipéridin- 1-yl) éthyl] - 1H-indole-1-acétate d' éthyle On chauffe à 60 °C pendant 65 heures un mélange de 0,7 g (3,18 mmoles) de 6-fluoro-3-pipéridin-4-yl-l, 2-benzisoxazole12.2. 2- (ethoxycarbonyl) -3- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol -3 -yl) piperidin- 1-yl) ethyl] - 1H-indole-1-ethyl acetate A mixture of 0.7 g is heated at 60 ° C for 65 hours (3.18 mmol) of 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2,2-benzisoxazole
1,34 g (3,5 mmoles) de 3- (2-bromoéthyl) -2- (éthoxycarbonyl) - lH-indole-1 -acétate d'éthyle, 0,29 g (3,5 mmoles) de bicarbonate de sodium et 0,1 g d' iodure de potassium dans 30 ml d'un mélange acétonitrile : diméthylformamide (9:1) . On évapore le mélange reactionnel à sec et on reprend le résidu par 400 ml de dichlorométhane. On lave à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane :methanol (98:2 puis1.34 g (3.5 mmol) of 3- (2-bromoethyl) -2- (ethoxycarbonyl) - 1H-indole-1-ethyl acetate, 0.29 g (3.5 mmol) of sodium bicarbonate and 0.1 g of potassium iodide in 30 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (9: 1). The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is taken up in 400 ml of dichloromethane. Wash with water, dry the organic phase over sodium sulfate, filter and concentrate. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (98: 2 then
96:4) contenant des traces d'ammoniaque.96: 4) containing traces of ammonia.
On obtient 1,49 g de produit sous forme d'une huile épaisse incolore .1.49 g of product are obtained in the form of a thick colorless oil.
Rendement = 89 %Efficiency = 89%
12.3. chlorhydrate de 10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol- 3-yl) pipéridin-1-yl] éthyl] pyrazino [1, 2-a] indole-1, 3- (2H, 4H) -dione (1:1)12.3. 10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidin-1-yl] ethyl] pyrazino hydrochloride [1, 2-a] indole-1, 3- (2H, 4H) -dione (1: 1)
On chauffe à 90 °C pendant 20 heures dans un tube scellé un mélange de 0,6 g (1,15 mmoles) de 2- (éthoxycarbonyl) -3- [2- [4-Heated at 90 ° C for 20 hours in a sealed tube a mixture of 0.6 g (1.15 mmol) of 2- (ethoxycarbonyl) -3- [2- [4-
(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) ipéridin-1-yl) éthyl] -1H- indole-1-acétate d'éthyle en présence et de 0,12 g(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) iperidin-1-yl) ethyl] -1H- indole-1-ethyl acetate in the presence and 0.12 g
(2,45 mmoles) de cyanure de sodium dans 20 ml de methanol fraîchement saturé en ammoniac. On évapore le mélange reactionnel à sec et on purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant d'abord avec de l'acétate d'éthyle puis avec un mélange acétate d' éthyle :methanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque.(2.45 mmol) of sodium cyanide in 20 ml of methanol freshly saturated with ammonia. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatoflash on silica, first eluting with ethyl acetate and then with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia.
On obtient 0,11 g de base. Rendement = 20 %0.11 g of base is obtained. Yield = 20%
On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol :éther chlorhydrique 2 N.The hydrochloride is prepared in a methanol: 2N hydrochloric ether mixture.
Point de fusion = 258 °C Exemple 13 (composé n° 3) chlorhydrate de 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol- 3-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] -2 -méthyl-3 , 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-l(2H) -one (2:1)Melting point = 258 ° C Example 13 (compound 3) 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl] -2-methyl- hydrochloride 3, 4 -dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (2: 1)
13.1. 4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) pipérazine 13.1.1. trifluorométhane sulfonate de 6-fluoro-1, 2-benz- isoxazol-3-yle A une solution refroidie de 0,5 g (3,26 mmoles) de 6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3 (2H) -one dans 7 ml de pyridine sous azote, on ajoute goutte à goutte 0,6 ml (3,59 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre . On obtient 0,9 g de produit sous forme d'un sirop épais que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.13.1. 4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperazine 13.1.1. 6-fluoro-1,2-benz-isoxazol-3-yl trifluoromethane sulfonate To a cooled solution of 0.5 g (3.26 mmol) of 6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3 (2H) -one in 7 ml of pyridine under nitrogen, 0.6 ml (3.59 mmol) of trifluoromethanesulfonic anhydride is added dropwise and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 200 ml of ethyl acetate. The solution is washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 0.9 g of product is obtained in the form of a thick syrup which is used as it is in the next step.
13.1.2. 4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3 -yl) pipérazine On agite à la température ambiante pendant 48 heures un mélange de 0,3 g (1,05 mmoles) de trifluorométhane sulfonate de 6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yle et de 0,36 g (4,21 mmoles) de pipérazine dans 10 ml de diméthylformamide . On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant par un mélange dichlorométhane :methanol (95:5 puis (90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,08 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 34 % 13.2. chlorhydrate de 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1 , 2-benz- isoxazol-3-yl) pipérazin-1-yl] éthyl] -2-méthyl-3 , 4- dihydropyrazino [1,2-a] indol-1 (2H) -one (2:1) On chauffe à 70 °C pendant 96 heures un mélange de 0,08 g (0,36 mmole) de 4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) pipérazine, 0,12 g (0,43 mmole) de 10- (2-chloroéthyl) -7-fluoro-2 -méthyl- 3, 4 -dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one, 0,04 g (0,43 mmole) de bicarbonate de sodium et 0,05 g d' iodure de potassium dans 10 ml d'un mélange acétonitrile : diméthyl- formamide (5:1) . On évapore ensuite le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de dichlorométhane. On lave la solution à l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre. On purifie le résidu par chromatoflash sur silice en éluant avec un mélange acétate d' éthyle :methanol (95:5 puis 90:10) contenant des traces d'ammoniaque. On obtient 0,08 g de base. Rendement = 48 % On prépare le chlorhydrate dans un mélange methanol : éther chlorhydrique 2 N.13.1.2. 4- (6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperazine A mixture of 0.3 g (1.05 mmol) of 6-fluoro-1 trifluoromethane sulfonate is stirred at room temperature for 48 hours, 2-benzisoxazol-3-yl and 0.36 g (4.21 mmol) of piperazine in 10 ml of dimethylformamide. The reaction medium is evaporated to dryness and the residue is taken up in 300 ml of ethyl acetate. The solution is washed with water, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (95: 5 then (90:10) containing traces of ammonia. 0.08 g of product is obtained in the form of an oil. 34% 13.2. 7-fluoro-10- [2- [4- (6-fluoro-1, 2-benz-isoxazol-3-yl) piperazin-1-yl] ethyl] -2-methyl-3,4-dihydropyrazino hydrochloride 1,2-a] indol-1 (2H) -one (2: 1) A mixture of 0.08 g (0.36 mmol) of 4- (6-fluoro-1) is heated at 70 ° C for 96 hours , 2-benzisoxazol-3-yl) piperazine, 0.12 g (0.43 mmol) of 10- (2-chloroethyl) -7-fluoro-2 -methyl- 3,4-dihydropyrazino [1, 2-a] indole-1 (2H) -one, 0.04 g (0.43 mmol) of sodium bicarbonate and 0.05 g of potassium iodide in 10 ml of an acetonitrile: dimethylformamide mixture (5: 1). The reaction medium is then evaporated to dryness and the residue is taken up in 150 ml of dichloromethane. The solution is washed with water, the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue is purified by chromatoflash on silica, eluting with an ethyl acetate: methanol mixture (95: 5 then 90:10) containing traces of ammonia. 0.08 g of base is obtained. Yield = 48% The hydrochloride is prepared in a methanol mixture: 2N hydrochloric ether
Point de fusion = 240 °CMelting point = 240 ° C
Légende du tableauTable caption
- dans la colonne "Sel" :- in the "Salt" column:
HC1 représente un chlorhydrate et (x:y) le rapport (acide:base) ; l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base, - dans la colonne "Point de fusion" : (d) correspond à une fusion avec décomposition. TableauHC1 represents a hydrochloride and (x: y) the ratio (acid: base); the absence of any mention means that the compound is in the base form, - in the "Melting point" column: (d) corresponds to a fusion with decomposition. Board
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Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antagonistes de la sérotonine et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
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The compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their antagonistic properties of serotonin and their advantage as substances with therapeutic activity.
Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'effet vasopresseur de la sérotonine. On utilise des rats mâles (Sprague-Dawley, Charles River France) pesant 250 à 300 g, que l'on anesthésie au pentobarbital sodique (60 mg/kg/i.p.) et que l'on maintient sous respiration artificielle (Respirateur Harvard ™- fréquence de respiration de 70 ml par minute, volume d'air 1 ml par 100 g de poids corporel) . On amyèle les animaux à l'aide d'une tige métallique, introduite par l'orbite de l'oeil droit descendue le long de la colonne vertébrale. On sectionne les nerfs vagues droit et gauche (bivagotomie) , on ligature l'artère carotide droite, l'artère carotide gauche étant cathétérisée afin de mesurer la pression artérielle à l'aide d'une cellule de pression (type Statham P23Db) . On cathétérise une veine fémorale en vue de l'administration de divers composés. On mesure les augmentations de pression artérielle moyenne induite par la sérotonine administrée par voie intraveineuse à la dose de 30 μg/kg. Les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés 5 minutes (pour les études par voie i.v.) ou 75 minutes (pour les études par voie orale) avant l'administration de la sérotonine. Les composés de l'invention sont administrés à des doses allant de 0.001 à 10 mg/kg. Le pourcentage d'inhibition de la réponse contrôle à la sérotonine est utilisé pour apprécier le potentiel antagoniste à la sérotonine des composés de l'invention.Thus, the compounds of the invention were subjected to a test for inhibition of the vasopressor effect of serotonin. Male rats (Sprague-Dawley, Charles River France) weighing 250 to 300 g are used, which are anesthetized with sodium pentobarbital (60 mg / kg / ip) and which are maintained under artificial respiration (Harvard ™ respirator - breathing rate of 70 ml per minute, air volume 1 ml per 100 g of body weight). The animals are amyele using a metal rod, introduced by the orbit of the right eye down along the spine. The right and left vagus nerves are sectioned (bivagotomy), the right carotid artery is ligated, the left carotid artery being catheterized to measure blood pressure using a pressure cell (Statham P23Db type). A femoral vein is catheterized for the administration of various compounds. The increases in mean arterial pressure induced by serotonin administered intravenously at a dose of 30 μg / kg are measured. The compounds of the invention or the vehicle are administered 5 minutes (for the i.v. studies) or 75 minutes (for the oral studies) before the administration of serotonin. The compounds of the invention are administered in doses ranging from 0.001 to 10 mg / kg. The percentage inhibition of the control response to serotonin is used to assess the antagonistic potential for serotonin of the compounds of the invention.
Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d' inhibition de la liaison du [3H] spiropéridol aux récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 du cortex cérébral de rat. Pour cet essai, on prélève les cerveaux de rats, on en dissèque le cortex et on l'homogénéise à 0°C dans 20 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 mmoles de tampon Tris/HCl à pH = 7.4, 120 mmoles de NaCl et 5 mmoles de KCl . On centrifuge le mélange homogène à 40000 x g pendant 10 minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise de nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison de 500 mg de tissu humide pour 10 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 10 minutes à 37 °C en présence de 10 μm/1 de pargyline, puis à une incubation de 20 minutes à 37 °C en présence de 3H-spiropéridol (activité spécifique : 19 Ci par mmole) à la concentration de 0,3 nM et de composé à étudier à des concentrations allant de 0.0001 à 100 μM.The compounds of the invention have also been the subject of an inhibition test of the binding of [ 3 H] spiroperidol to the serotonergic receptors 5-HT 2 of the rat cerebral cortex. For this test, the brains of rats are taken, the cortex is dissected and homogenized at 0 ° C. in 20 volumes of a mixture containing, per liter, 50 mmol of Tris / HCl buffer at pH = 7.4, 120 mmoles of NaCl and 5 mmoles of KCl. The homogeneous mixture is centrifuged at 40,000 xg for 10 minutes then, twice, the pellet is recovered, it is washed by suspending it in the same buffer mixture, it is homogenized again and it is centrifuged. Finally, the final pellet is diluted in the same buffer mixture at the rate of 500 mg of wet tissue per 10 ml of buffer. The tissue is then subjected to a preliminary incubation of 10 minutes at 37 ° C in the presence of 10 μm / 1 of pargyline, then to an incubation of 20 minutes at 37 ° C in the presence of 3 H-spiroperidol (specific activity: 19 Ci per mmol) at the concentration of 0.3 nM and of the compound to be studied at concentrations ranging from 0.0001 to 100 μM.
On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid, on les sèche et on mesure la radioactivité. Pour évaluer l'activité des composés, on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spiropéridol en fonction de la concentration en drogue déplaçante. On détermine graphiquement la CI50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 μM de 5-HT. Les CI50 des composés de l'invention sont inférieurs à 1 μM.1 ml aliquots are taken and filtered under vacuum, the filters are washed twice with 5 ml of cold buffer, dried and the radioactivity is measured. To evaluate the activity of the compounds, the curve of the percentage inhibition of the specific binding of 3 H-spiroperidol as a function of the concentration of displacing drug is established. The IC 50 is determined graphically, a concentration which inhibits 50% of the specific binding. The specific binding is defined as being the binding displaced by 100 μM of 5-HT. The IC 50 values of the compounds of the invention are less than 1 μM.
Les composés de l'invention ont également été testés dans un modèle de vasoconstriction au Sumatriptan de la veine saphène isolée de chien (activité antagoniste au niveau du récepteur 5-HT1_like, selon HUMPHREY et al. dans Br. J. Pharmacol .
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Des veines saphènes de chiens Beagles ou Anglopoitevins sont prélevées sous anesthésie au pentobarbital administré en injection intraveineuse. Le vaisseau est découpé en hélice de 0,4 cm de large puis divisé en segments de 0,5 cm de longueur. Chaque fragment, monté entre deux serre-fines, est placé dans une cuve à organes isolés contenant 20 ml d'une solution physiologique de Krebs de composition suivante (m ) : NaCl 118; KCl 4,7; MgCl2 1,2; CaCl2 2,6; NaHC03 25; Glucose 11,1 ; acide ascorbique 0,11. L'organe, maintenu à 37 °C sous un courant de carbogêne (95 %02-5 % C02) à pH 7,4 est relié à un capteur isométrique Hugo Sachs type 351 sous une tension basale de 2 g et connecté à un polygraphe Gould 2400S permettant l'enregistrement des variations tensionnelles . L'acquisition des données est automatisée par système microinformatique. Après un repos de 90 minutes entrecoupé de fréquents rinçages pendant lequel la tension basale est réajustée, l'organe est stimulé par 3 μM de noradrénaline afin de vérifier sa viabilité. On construit alors une courbe concentration-réponse contractile au Sumatriptan de façon cumulative entre 10 nM et 10 μM. Lorsque la contraction maximale est obtenue (plateau de l'effet à deux concentrations consécutives de Sumatriptan) , on rince abondamment la préparation en intercalant des périodes de repos pour permettre à l'organe de revenir à la tension initiale. Le composé à étudier est alors ajouté dans le bain à organes 15 minutes avant qu'une deuxième courbe concentration-réponse au Sumatriptan soit construite. Les réponses de contraction obtenues en présence du composé sont exprimées en pourcentage de la contraction maximale observée lors de la première courbe au Sumatriptan. Les courbes sont analysées par régression non-linéaire de façon à déterminer le Emax (réponse maximale) et la CE50 (concentration produisant 50 % de la réponse maximale) . Le potentiel antagoniste des composés est estimé par calcul de la constante de dissociation KB selon l'équation KB = [concentration du composé en M] / (CR - 1) où CR représente le rapport des CE50 du Sumatriptan en présence et en absence du composé. Le résultat est exprimé comme pA2 = - log KB.The compounds of the invention have also been tested in a sumatriptan vasoconstriction model of the saphenous vein isolated from dogs (antagonistic activity at the level of the 5-HT 1 _ like receptor, according to HUMPHREY et al. In Br. J. Pharmacol.
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Saphenous veins of Beagles or Anglopoitevin dogs are removed under pentobarbital anesthesia administered by intravenous injection. The vessel is cut into a helix 0.4 cm wide and then divided into segments 0.5 cm long. Each fragment, mounted between two clamps, is placed in a tank with isolated organs containing 20 ml of a physiological Krebs solution of the following composition (m): NaCl 118; KCl 4.7; MgCl 2 1.2; CaCl 2 2.6; NaHC0 3 25; Glucose 11.1; ascorbic acid 0.11. The organ, maintained at 37 ° C under a current of carbogen (95% 0 2 -5% C0 2 ) at pH 7.4 is connected to a Hugo Sachs type 351 isometric sensor under a voltage basal of 2 g and connected to a Gould 2400S polygraph allowing the recording of blood pressure variations. Data acquisition is automated by microinformatics system. After a rest of 90 minutes interspersed with frequent rinses during which the basal tension is readjusted, the organ is stimulated by 3 μM of noradrenaline in order to check its viability. A concentration-response contractile curve for Sumatriptan is then constructed cumulatively between 10 nM and 10 μM. When the maximum contraction is obtained (plateau of the effect at two consecutive concentrations of Sumatriptan), the preparation is rinsed thoroughly by intercalating periods of rest to allow the organ to return to the initial tension. The compound to be studied is then added to the organ bath 15 minutes before a second concentration-response curve for Sumatriptan is constructed. The contraction responses obtained in the presence of the compound are expressed as a percentage of the maximum contraction observed during the first curve with Sumatriptan. The curves are analyzed by non-linear regression in order to determine the E max (maximum response) and the EC 50 (concentration producing 50% of the maximum response). The antagonistic potential of the compounds is estimated by calculating the dissociation constant K B according to the equation K B = [concentration of the compound in M] / (CR - 1) where CR represents the ratio of the EC 50 of Sumatriptan in the presence and in absence of the compound. The result is expressed as pA 2 = - log K B.
Les résultats de ces essais ont montré que les composés de l'invention présentent des propriétés antagonistes de la sérotonine .The results of these tests have shown that the compounds of the invention exhibit antagonistic properties of serotonin.
A ce titre, ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de diverses formes de pathologies impliquant la sérotonine, comme les hypertensions artérielle, veineuse, pulmonaire, portale, rénale ou oculaire, les ischémies cardiaque, rénale, oculaire, cérébrale, ou des membres inférieurs, l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'angor, les vasospasmes coronaires ou périphériques, les thromboses (seuls ou en adjuvants à la thro bolyse) , les artérites, la claudication intermittente, les resténoses après angioplastie et différents états pathologiques associés à l'athérosclérose, aux troubles de la microcirculation ou aux dysfonctionnements pulmonaires. Ils peuvent également être utilisés, seuls ou en association avec d'autres substances dans les interventions de greffe vasculaire .As such, they can be used in the treatment and prevention of various forms of pathology involving serotonin, such as arterial, venous, pulmonary, portal, renal or ocular hypertension, cardiac, renal, ocular, cerebral ischemia, or lower limbs, heart failure, myocardial infarction, angina, or coronary vasospasms peripheral, thrombosis (alone or as an adjunct to thro bolysis), arteritis, intermittent claudication, restenosis after angioplasty and various pathological conditions associated with atherosclerosis, microcirculation disorders or pulmonary dysfunctions. They can also be used, alone or in combination with other substances in vascular grafting procedures.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés en association avec d'autres substances à activité cardiovasculaire ou cardiopulmonaire, telles que les antithrombotiques, les thrombolytiques, les β-bloquants, les antagonistes calciques, les antagonistes de la thromboxane, les inhibiteurs de la thromboxane synthétase .The compounds of the invention can be used in combination with other substances with cardiovascular or cardiopulmonary activity, such as antithrombotics, thrombolytics, β-blockers, calcium antagonists, thromboxane antagonists, thromboxane inhibitors synthetase.
A cet effet, ces composés peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, formulations oculaires topiques en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 0,1 mg à 1 g, une à plusieurs fois par jour.To this end, these compounds can be presented in any form suitable for oral or parenteral administration, such as tablets, dragees, capsules, capsules, topical ocular formulations in association with suitable excipients. These forms are dosed to allow administration of 0.1 mg to 1 g, one to several times a day.
Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique. They can also be presented in any form suitable for transdermal administration.

Claims

Revendications claims
1. Composés de formule (I]1. Compounds of formula (I)
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dans laquelle
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in which
R-L et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C^Cg) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -C00R4, soit un groupe -C0NH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -C0NR4R5/ soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHCOR4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C!-C4) alkyle,R- L and R 2 each independently of one another represent either a hydrogen atom, a halogen atom, an amino group, a hydroxy group, a nitro group, or a cyano group , either a (C ^ Cg) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a group -COOH, or a group -C00R 4 , or a group - C0NH 2 , either a group -CONHR 4 , or a group -C0NR 4 R 5 / or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , or a group -NHCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (C ! -C 4 ) alkyl group,
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe -(CH2)pOH, soit un groupe - (CH2)nCH(OH) (CH2)nOH, soit un groupe -(CH2)pNH2/ soit un groupe -(CH2)pNHR7 (où R7 est un groupe -C (=NH) -NH2) , soit un groupe -(CH2)nCOOH, soit un groupe - (CH2) nCOOR4 , soit un groupe -(CH2)nCN, soit un groupe - (CH2) n-tétrazol-5-yle, soitR 3 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p OH, or a group - (CH 2 ) n CH (OH) (CH 2 ) n OH, either a group - (CH 2 ) p NH 2 / or a group - (CH 2 ) p NHR 7 (where R 7 is a group -C (= NH) -NH 2 ), or a group - (CH 2 ) n COOH, either a group - (CH 2 ) n COOR 4 , or a group - (CH 2 ) n CN, or a group - (CH 2 ) n -tetrazol-5-yle, or
un groupe - (CH2) nC0NH2 , soit un groupe
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a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , i.e. a group
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(où G est -CH; -CH(OH) - ou -NH- soit un groupe(where G is -CH; -CH (OH) - or -NH- or a group
- (CH2)nCONHR8 (où R8 est un groupe hydroxy, (Cx-C4) alcoxy ou l-méthylpipéridin-4-yle) , soit un groupe - (CH2) nC0NH (CH2) nR9 (où R9 est un groupe hydroxy ou -NR4R5) , (CH2)nC0NAA (où AA est un résidu d'acide aminé), soit un groupe -(CH2)pSH, soit un groupe -(CH2)nS03H, soit un groupe - (CH2) nS02NH2 , soit un groupe - (CH2) nS02NHR4, soit un groupe - (CH2) nS02NR4R5, soit un groupe - (CH2) nC0NHR4 , soit un groupe - (CH2) nC0NR4R5, soit un groupe - (CH2) pNHS02R4 , soit un groupe - (CH2) pNHC0R4 ( soit un groupe -(CH2)p0C0R4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4,- (CH 2 ) n CONHR 8 (where R 8 is a hydroxy group, (C x -C 4 ) alkoxy or l-methylpiperidin-4-yl), or a group - (CH 2 ) n C0NH (CH 2 ) n R 9 (where R 9 is a hydroxy group or -NR 4 R 5 ), (CH 2 ) n C0NAA (where AA is an amino acid residue), either a group - (CH 2 ) p SH, or a group - ( CH 2 ) n S0 3 H, either a group - (CH 2 ) n S0 2 NH 2 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n S0 2 NR 4 R 5 , either a group - (CH 2 ) n C0NHR 4 , or a group - (CH 2 ) n C0NR 4 R 5 , or a group - (CH 2 ) p NHS0 2 R 4 , or a group - (CH 2 ) p NHC0R 4 ( i.e. a group - (CH 2 ) p 0C0R 4 where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4 and p is equal to 2, 3 or 4,
Q représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d' oxygène,Q represents either two atoms of hydrogen, or one atom of oxygen,
Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-, A représente soit un groupe (1) , soit un groupe (2)Z represents either a nitrogen atom or a group -CH-, A represents either a group (1) or a group (2)
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Figure imgf000086_0001
(1] (2;(1] (2;
B étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -NH- et -N(R4)- et R6 étant, indépendamment de Rx et R2, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe amino, soit un groupe hydroxy, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -C0NH2, soit un groupe -C0NHR4, soit un groupe -C0NR4R5( soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, soit un groupe -NHC0R4, soit un groupe -NHS02R4 , soit un groupe -N(R4)2 où R et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables.B being chosen from oxygen and sulfur atoms and the groups -NH- and -N (R 4 ) - and R 6 being, independently of R x and R 2 , either a hydrogen atom or a d atom halogen, either an amino group, a hydroxy group, a nitro group, a cyano group, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a group trifluoromethyl, either a trifluoromethoxy group, or a group -COOH, or a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , or a group -C0NHR 4 , or a group -C0NR 4 R 5 ( or a group -SR 4 , either a group -S0 2 R 4 , or a group -NHC0R 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R and R 5 are each a group (C 1 -C 4 ) alkyl, in the form of racemates, pure enantiomers or a mixture of enantiomers, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids or bases.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R-L et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe cyano, soit un groupe (C-L-Cg) alcoxy, soit un groupe2. Compounds according to claim 1, characterized in that R- L and R 2 each represent independently of one another, either a hydrogen atom, a halogen atom, or a cyano group, or a (C- L -Cg) alkoxy group, or a group
-CONH 2.'-CONH 2. '
R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe -(CH2)p0H, soit un groupe - (CH2)nCH(OH) (CH2)n0H, soit un groupe -(CH2)pNHR7 (où R7 est un groupe -C (=NH) -NH2) , soit un groupe -(CH2)nC00H, soitR 3 represents either a hydrogen atom, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p 0H, or a group - (CH 2 ) n CH (OH) (CH 2 ) n 0H, either a group - (CH 2 ) p NHR 7 (where R 7 is a group -C (= NH) -NH 2 ), or a group - (CH 2 ) n C00H, or
un groupe - (CH2) nC0NH2 , soit un groupe
Figure imgf000087_0001
a group - (CH 2 ) n C0NH 2 , i.e. a group
Figure imgf000087_0001
(où G est -CH2-, -CH(OH)- ou -NH-), soit un groupe(where G is -CH 2 -, -CH (OH) - or -NH-), or a group
- (CH2)nCONHR8 (où R8 est un groupe hydroxy, (C1-C4) alcoxy ou l-méthylpipéridin-4-yle) , soit un groupe - (CH2) nC0NH (CH2) nR9 - (CH 2 ) n CONHR 8 (where R 8 is a hydroxy group, (C 1 -C 4 ) alkoxy or l-methylpiperidin-4-yl), or a group - (CH 2 ) n C0NH (CH 2 ) n R 9
(où R9 est un groupe hydroxy ou -NR4R5) , (CH2)nC0NAA (où AA est un résidu d'acide aminé), soit un groupe - (CH2) nCONHR4 , où R4 et R5 sont chacun un groupe (C1-C4) alkyle, n est égal à(where R 9 is a hydroxy group or -NR 4 R 5 ), (CH 2 ) n C0NAA (where AA is an amino acid residue), or a group - (CH 2 ) n CONHR 4 , where R 4 and R 5 are each an (C 1 -C 4 ) alkyl group, n is equal to
1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 ,1, 2, 3 or 4 and p is equal to 2, 3 or 4,
Q représente soit deux atomes d'hydrogène, soit un atome d' oxygène,Q represents either two atoms of hydrogen, or one atom of oxygen,
Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-,Z represents either a nitrogen atom or a -CH- group,
A représente soit un groupe (1) , soit un groupe (2)A represents either a group (1) or a group (2)
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0002
(D (2)(D (2)
B étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -NH- et -N(R4)- et R6 étant, indépendamment de Rλ et R2, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (C1-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe -NHCOR4 , soit un groupe -NHS02R4 où R4 et R5 sont chacun un groupe (Cx-C4) alkyle, sous la forme de racémates, d' énantiomères purs ou de mé1ange d' énantiomères , ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables,B being chosen from oxygen and sulfur atoms and the groups -NH- and -N (R 4 ) - and R 6 being, independently of R λ and R 2 , either a hydrogen atom or a d atom halogen, either a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, or a group -NHCOR 4 , or a group -NHS0 2 R 4 where R 4 and R 5 are each an (C x -C 4 ) alkyl group, in the form of racemates, pure enantiomers or a mixture of enantiomers, as well as their addition salts with acids or bases pharmaceutically acceptable,
3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que3. Compounds according to any one of claims 1 and 2 characterized in that
Rλ représente un atome d'halogène et R2 un atome d'hydrogène, R3 représente soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe -(CH2)p0H, soit un groupe - (CH2) nCONH2, soit un groupeR λ represents a halogen atom and R 2 a hydrogen atom, R 3 represents either a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a group - (CH 2 ) p 0H, or a group - (CH 2 ) n CONH 2 , i.e. a group
(où G est -CH,- ou -NH- soit un groupe
Figure imgf000088_0001
(where G is -CH, - or -NH- or a group
Figure imgf000088_0001
- (CH2)nC0NHR8 (où R8 est un groupe (Cx-C^ alcoxy), soit un groupe - (CH2) nCONH (CH2) nR9 (où R9 est un groupe hydroxy), soit un groupe - (CH2) nCONHR4 , où R4 est un groupe (Cx-C4) alkyle, n est égal à 1, 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4 ,- (CH 2 ) n C0NHR 8 (where R 8 is a (Cx-C ^ alkoxy) group, or a group - (CH 2 ) n CONH (CH 2 ) n R 9 (where R 9 is a hydroxy group), either a group - (CH 2 ) n CONHR 4 , where R 4 is an (C x -C 4 ) alkyl group, n is equal to 1, 2, 3 or 4 and p is equal to 2, 3 or 4,
Q représente deux atomes d'hydrogène,Q represents two hydrogen atoms,
Z représente soit un atome d'azote, soit un groupe -CH-,Z represents either a nitrogen atom or a -CH- group,
A représente soit un groupe (1) , soit un groupe (2)A represents either a group (1) or a group (2)
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0002
(D (2)(D (2)
B étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -NH- et -N(R4)- et R6 étant un atome d'halogène où R4 et R5 sont chacun un groupe (Cx-C4) alkyle, sous la forme de racemates, d' énantiomères purs ou de mélange d' énantiomères, ainsi que leurs sels d'addition aux acides ou aux bases pharmaceutiquement acceptables. B being chosen from oxygen and sulfur atoms and the groups -NH- and -N (R 4 ) - and R 6 being a halogen atom where R 4 and R 5 are each a group (C x -C 4 ) alkyl, in the form of racemates, of pure enantiomers or of a mixture of enantiomers, as well as their addition salts with acids or with pharmaceutically acceptable bases.
4. Procédé de préparation des composés de formule (la)4. Process for the preparation of the compounds of formula (la)
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
selon la revendication 1, dans laquelle Rx et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (C1-C6) alkyle, soit un groupe (Cx-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène et A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule (XI)according to claim 1, in which R x and R 2 represent either a hydrogen atom or a halogen atom, or a hydroxy group, or a (C 1 -C 6 ) alkyl group, or a (C x -C 6 ) alkoxy, either a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , R 3 is as defined in claim 1 and is different from an atom d hydrogen and A and Z are as defined in claim 1, process characterized in that compounds of formula (XI) are reacted
Figure imgf000089_0002
dans laquelle Rx et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (Cx-C6) alkyle, soit un groupe (Cχ-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène et Y représente un groupe partant, avec un composé de formule (XII)
Figure imgf000089_0002
in which R x and R 2 represent either a hydrogen atom, a halogen atom, or a hydroxy group, or a (C x -C 6 ) alkyl group, or a (Cχ-C 6 ) alkoxy group, either a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , R 3 is as defined in claim 1 and is different from a hydrogen atom and Y represents a leaving group, with a compound of formula (XII)
/ \/ \
HN Z-AHN Z-A
VA (xn: dans laquelle A et Z sont tels que définis dans la revendication 1.VA (xn: wherein A and Z are as defined in claim 1.
5. Procédé de préparation des composés de formule (Ib)5. Process for the preparation of the compounds of formula (Ib)
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001
selon la revendication 1, dans laquelle Rx et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (Cχ-C6) alkyle, soit un groupe (Cx-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4 et A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de formule (XIV)according to claim 1, in which R x and R 2 represent either a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, or a (Cχ-C 6 ) alkyl group, or a (C x - C 6 ) alkoxy, either a trifluoromethyl group, or a trifluoromethoxy group, or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 and A and Z are as defined in claim 1, process characterized in that the compounds of formula (XIV) are reacted
Figure imgf000090_0002
dans laquelle Rx et R2 représentent soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe hydroxy, soit un groupe (Cχ-C6) alkyle, soit un groupe (Cχ-C6) alcoxy, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe trifluoromethoxy, soit un groupe -SR4, soit un groupe -S02R4, R3 est tel que défini dans la revendication 1 avec un composé de formule (XII) .
Figure imgf000090_0002
in which R x and R 2 represent either a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a (Cχ-C 6 ) alkyl group, or a (Cχ-C 6 ) alkoxy group, or a trifluoromethyl group, either a trifluoromethoxy group, or a group -SR 4 , or a group -S0 2 R 4 , R 3 is as defined in claim 1 with a compound of formula (XII).
6. Procédé de préparation des composés de formule (le]6. Process for the preparation of the compounds of formula (le)
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
selon la revendication 1, dans laquelle Rx et/ou R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -C0NH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHC0R4, soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (Cχ-C4) alkyle, R3 , A et Z sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que - soit on fait réagir les composés de formule (IX)according to claim 1, in which R x and / or R 2 represent either an amino group, or a nitro group, or a cyano group, or a group -COOH, or a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , either a group -CONHR 4 , or a group -CONR 4 R 5 , or a group -NHC0R 4 , or a group -NHS0 2 R 4 , or a group -N (R 4 ) 2 where R 4 and R 5 are each an (Cχ-C 4 ) alkyl group, R 3 , A and Z are as defined in claim 1, process characterized in that - either the compounds of formula (IX) are reacted
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0002
dans laquelle R et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano et P représente un groupe protecteur, avec une base et un agent électrophile, et on obtient un composé de formule (X)in which R and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group and P represents a protective group, with a base and an electrophilic agent, and a compound of formula (X) is obtained
Figure imgf000091_0003
dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène, - soit on déprotège les composés de formule (IX) , puis on transforme les composé de formule (X) ou les composés de formule (IX) déprotégés en composés de formule (XI)
Figure imgf000091_0003
in which R 3 is as defined in claim 1 and is different from a hydrogen atom, - either the compounds of formula (IX) are deprotected, then the compounds of formula (X) or the compounds of formula are transformed (IX) deprotected in compounds of formula (XI)
Figure imgf000092_0001
dans laquelle Rx et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, R3 est tel que défini dans la revendication 1 et Y représente un groupe partant puis on condense avec un composé de formule (XII)
Figure imgf000092_0001
in which R x and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group, R 3 is as defined in claim 1 and Y represents a leaving group and then condensed with a compound of formula (XII)
/ \/ \
HN Z-AHN Z-A
V_A (XII)V_A (XII)
dans laquelle A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient les composés de formule (le) dans laquelle Rx et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano, puis si on veut obtenir des composés de formule (le) dans laquelle Rx et R2 représentent soit un groupe amino, soit un groupe amino (Cχ-C4) alkyle, soit un groupe -COOH, soit un groupe -COOR4, soit un groupe -CONH2, soit un groupe -CONHR4, soit un groupe -CONR4R5, soit un groupe -NHCOR4 , soit un groupe -NHS02R4, soit un groupe -N(R4)2 où R4 et R5 sont chacun un groupe (Cχ-C4) alkyle alors on traite les composés de formule (le) correspondants dans laquelle R± et/ou R2 représentent soit un groupe nitro, soit un groupe cyano dans des conditions classiques. in which A and Z are as defined in claim 1 and the compounds of formula (Ie) are obtained in which R x and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group, then if we want to obtain compounds of formula (Ie) in which R x and R 2 represent either an amino group or an amino group (Cχ-C 4 ) alkyl, or a group -COOH, or a group -COOR 4 , or a group -CONH 2 , either a -CONHR 4 group, or a -CONR 4 R 5 group , or a -NHCOR 4 group, or a -NHS0 2 R 4 group , or a -N (R 4 ) 2 group where R 4 and R 5 are each an (Cχ-C 4 ) alkyl group then the corresponding compounds of formula (Ia) are treated in which R ± and / or R 2 represent either a nitro group or a cyano group under conventional conditions.
7. Procédé de préparation des composés de formule (Id)7. Process for the preparation of the compounds of formula (Id)
Figure imgf000093_0001
dans laquelle Rl7 R2, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 est tel que défini dans la revendication 1 et est différent d'un atome d'hydrogène, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir les composés de formule (XXIII)
Figure imgf000093_0001
in which R 17 R 2 , A and Z are as defined in claim 1 and R 3 is as defined in claim 1 and is different from a hydrogen atom, process characterized in that one reacts the compounds of formula (XXIII)
(XXIII)(XXIII)
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000093_0002
dans laquelle Rx, R2, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 et R représente un groupe (C2-C6) alkyle avec un composé de formule R3NH2 et on obtient des composés de formule (XXIV)
Figure imgf000094_0001
in which R x , R 2 , A and Z are as defined in claim 1 and R represents a (C 2 -C 6 ) alkyl group with a compound of formula R 3 NH 2 and compounds of formula (XXIV) are obtained )
Figure imgf000094_0001
que l'on cyclisethat we cycle
8. Procédé de préparation des composés de formule (le)8. Process for the preparation of the compounds of formula (Ie)
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0002
dans laquelle R1# R2, A et Z sont tels que définis dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on cyclise le composé de formule (XXIII) .in which R 1 # R 2 , A and Z are as defined in claim 1 characterized in that the compound of formula (XXIII) is cyclized.
9. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 3.9. Medicament, characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 to 3.
10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendication 1 à 3 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable. 10. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to any one of claims 1 to 3 in association with any pharmaceutically acceptable excipient.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6916822B2 (en) 2000-02-18 2005-07-12 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists
US9006244B2 (en) 2012-03-16 2015-04-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9073931B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
CN106456602A (en) * 2014-03-27 2017-02-22 范德比尔特大学 Substituted indole MCL-1 inhibitors
US11596639B2 (en) 2016-03-04 2023-03-07 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9949965B2 (en) 2014-10-17 2018-04-24 Vanderbilt University Tricyclic indole Mcl-1 inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0496692A1 (en) * 1991-01-24 1992-07-29 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) 2-Methoxyphenylpiperazine derivatives
EP0572863A1 (en) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag CNS pyrazinoindoles

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0496692A1 (en) * 1991-01-24 1992-07-29 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) 2-Methoxyphenylpiperazine derivatives
EP0572863A1 (en) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag CNS pyrazinoindoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. BOKSA ET AL.: "Structure-activity relationship studies of CNS agents", PHARMAZIE., vol. 47, no. 4, 1992, BERLIN DD, pages 245 - 257, XP002049139 *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6916822B2 (en) 2000-02-18 2005-07-12 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists
US9814715B2 (en) 2012-03-16 2017-11-14 Vitae Pharamceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9006245B2 (en) 2012-03-16 2015-04-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9073931B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9388190B2 (en) 2012-03-16 2016-07-12 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9416135B2 (en) 2012-03-16 2016-08-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9707232B2 (en) 2012-03-16 2017-07-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
US9006244B2 (en) 2012-03-16 2015-04-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
CN106456602A (en) * 2014-03-27 2017-02-22 范德比尔特大学 Substituted indole MCL-1 inhibitors
JP2017510641A (en) * 2014-03-27 2017-04-13 ヴァンダービルト ユニバーシティー Substituted indole MCL-1 inhibitor
AU2015235944B2 (en) * 2014-03-27 2020-06-25 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors
CN106456602B (en) * 2014-03-27 2020-11-24 范德比尔特大学 Substituted indole MCL-1 inhibitors
US11208415B2 (en) 2014-03-27 2021-12-28 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors
US11596639B2 (en) 2016-03-04 2023-03-07 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors

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