WO1998042692A1 - Piperazines derived from cyclic amines, preparation and application thereof as medicines - Google Patents

Piperazines derived from cyclic amines, preparation and application thereof as medicines Download PDF

Info

Publication number
WO1998042692A1
WO1998042692A1 PCT/FR1998/000542 FR9800542W WO9842692A1 WO 1998042692 A1 WO1998042692 A1 WO 1998042692A1 FR 9800542 W FR9800542 W FR 9800542W WO 9842692 A1 WO9842692 A1 WO 9842692A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
general formula
compounds
carbon atoms
branched alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1998/000542
Other languages
French (fr)
Inventor
Serge Halazy
Marie Lamothe
Catherine Jorand-Lebrun
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Priority to AU69249/98A priority Critical patent/AU6924998A/en
Publication of WO1998042692A1 publication Critical patent/WO1998042692A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to new aromatic piperazines derived from cyclic amines, as well as to their process of preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurotransmitter and a neuromodulator of the central nervous system involved in many physiological and pathological processes. Serotonin plays an important role both in the nervous system and in the cardiovascular and gastrointestinal systems. At the central level, serotonin controls functions as varied as sleep, locomotion, food intake, learning and memory, endocrine modulations, sexual behavior, thermoregulation. In the marrow, serotonin plays an important role in the control systems of the afferent peripheral nociceptives (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994).
  • Serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggression, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the Alzheimer type, Parkinsonism , Huntington's chorea), anorexia, bulimia, alcoholism-related disorders, strokes, pain, migraine or various headaches (R. Gle non, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14, 35 , 1990).
  • the 5-HT receptors are mainly divided into 5HT 1A , 5-HT 1B (former 5-HT 1Db ), 5-HT 1D (former 5-HT, Da ) (cf. GR Martin, PA Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994; PR Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3 (5), 513, 1994 and Hartig PR, Hoyer D., Humphrey PPA, Martin GR :. TIPS, 17: 103-105 , 1996).
  • the 5-HT ID and 5-HT 1B receptors have been cloned and then identified in humans (cf. for example E. Hamel et al., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993; GW Rebeck et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666, 1994). Furthermore, it has recently been demonstrated that the 5-HT 1B auto-receptors are capable of controlling the release of serotonin in the nerve endings (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387, 1993; BE Léonard, Int. Clin.
  • presynaptic 5- HT IB / ID receptors therefore play a role in neurotransmission mechanisms, in particular linked to serotonin, and, therefore, the antagonists of these receptors can exert a beneficial effect in patients whose serotonergic neurotransmission is impaired, such as for example patients suffering from depression, anxiety, obsessive compulsive disorders (S. Halazy, M. Lamothe, C. Jorand-Lebrun, Exp. Opinion Ther. Patents , in press, 1997).
  • the somatodendritic receptors 5-HT 1A are also involved in controlling the release of serotonin, therefore of serotonergic neurotransmission.
  • the antagonists of the 5-HT 1 ⁇ receptors therefore also have the potential to act in a favorable manner with regard to depression, close and associated disorders. This has also been confirmed on a clinical level by recent work, in particular by Artigas (TINS, 19, 378, 1996).
  • the combination of a 5-HT u antagonist with a 5-HT 13 antagonist has recently been described [WO 9531988] as a particularly advantageous method for treating disorders of the central nervous system (in particular depression).
  • the compounds having a selective antagonist activity at the level of the 5-HT 1D 1B / ⁇ A receptors can therefore exert a beneficial effect on subjects suffering from disorders of the central nervous system.
  • such compounds find their utility in the treatment of disorders of locomotion, depression, anxiety, panic attacks, agoraphobia, obsessive compulsive disorders, memory disorders including dementia, amnesia, and appetite disorders, sexual dysfunctions, Alzheimer's disease, Parkinson's disease.
  • 5-HT 1D / 1B antagonists are also useful in the treatment of endocrine disorders such as hyperprolactinaemia, the treatment of vasospasms, hypertension and gastrointestinal disorders in which changes in motility and of secretion.
  • the compounds according to the present invention are selective 5-HT 1A , 5-HT 1D and 5-HT 1B receptor antagonists and therefore find their utility, alone or in combination with other molecules, as medicaments and more particularly as therapeutic means for both curative and preventive treatment of serotonin-related disorders.
  • the derivatives of the present invention are distinguished from the prior art not only by their chemical structure which unambiguously differentiates them from the previously described derivatives but also by their original biological profile, in particular as regards their selectivity for the subtypes of serotonin receptors and with regard to their antagonistic activity in particular at the 5-HT 1A , 5-HT 1B and 5-HT 1D receptors.
  • the present invention relates to derivatives of general formula (I)
  • geometric and optical isomers of the compounds of general formula (I) also form part of the present invention as well as their mixture in racemic form.
  • physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I) are included the salts obtained by adding organic or inorganic acids such as chlorohydrates, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates , ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maleates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates.
  • a particularly appreciated class of compounds of formula (I) corresponds to the compounds of formula (la)
  • a third particularly appreciated class of compounds forming part of the present invention corresponds to the compounds of formula (Ie):
  • reducing agents derived from aluminum in particular LiAlH 4 , A1H 3
  • boron such as for example BH 3 , BH 3 .Me 2 S, NaBH in the presence of an activator
  • a polar anhydrous solvent such as for example ethyl ether, THF, DME, at a temperature between - 20 ° C and 80 ° C.
  • n, Z, Ar and R 2 are defined as above and L represents a leaving group such as chlorine; bromine, iodine, O-mesyle, O-triflyle or O-tosyle.
  • the derivatives of general formula (I) are prepared by condensation of the cyclic amines of formula (III) with the derivatives of formula (IV) will be carried out in the presence of an organic base (DIPEA, DBU, 'BuOK) or an inorganic base (NaH, KH, K 2 CO 3 , Cs 2 C0 3 ) in a polar anhydrous solvent (such as for example THF, DMF, DMSO) at a temperature between - 10 ° C and 80 ° C.
  • a polar anhydrous solvent such as for example THF, DMF, DMSO
  • n represents an integer between 2 and 10
  • L and L ' which are identical or different, represent a halogen (bromine, chlorine or iodine), an O-mesyl, O-triflyle or O-tosyle.
  • Z ′ represents NHBOC
  • the condensation of an arylpiperazine derivative of formula (V) with an electrophile of formula (VI) must be followed by a deprotection step (for example by using the hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in methanol or dichloromethane) to lead to the derivative of formula (IV).
  • the intermediates of formula (VII) can be prepared by 2 different methods, the choice of which will depend on the nature of the substituents R, and R 2 , and on the nature of Ar and n.
  • a first method for preparing the intermediates of formula (VII) consists in condensing an aniline of formula (V) in which Z 2 represents NH 2 with a carboxylic acid or a derivative of this carboxylic acid of general formula ( VIII)
  • An alternative method for preparing intermediates of general formula (VII) consists in condensing a cyclic amine of formula (III) with an electrophile of formula (X)
  • the intermediates of general formula (X) are prepared by condensation of an aniline of general formula (V) in which Z ′ represents NH 2 with an acid chloride of general formula (XI):
  • the derivatives of formula (I) in which Ar is substituted by an OH radical can also be prepared by demethylation of a derivative of formula (I) in which Ar is substituted at the same position by a radical OCH 3 using appropriate reagents and methods for this type of reaction such as, for example A1C1 3, BBr 3 or BeCl 2 (cf. Tetrahedron, 52,13623,1996).
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example a salt by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent quantity, or with creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantion-selective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as acid (+ ) -di - /?
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • IR fKBrt 3600-2300, 1700, 1600, 1506, 1450, 124 o.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • IR fKBr 3700-2400, 1700, 1600, 1500, 1450, 1250.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • IR flCBr 3700-2400, 1600, 1500, 1450, 1243.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • ISA 1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-1-yI) phenylamino] ethan-2-one.
  • 1 - (2-methoxyphenyl) piperazine (2 g, 10 mmol) is dissolved at room temperature and under a nitrogen atmosphere in THF (20 ml) in the presence of triethylamine (1.45 ml, 10 mmol). 2-Bromoacetic acid (1.45 g, 10 mmol) is added. The reaction is slightly exothermic and a white precipitate appears. The reaction mixture is heated at reflux for three hours then concentrated under reduced pressure and again placed under a neutral atmosphere.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
  • This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding difumarate.
  • the derivatives of the present invention are antagonists of 5-HT and 5-HT 1A as shown by binding studies and studies of antag ⁇ onisme inhibition of adenylate cyclase (forskolin-stimulated) by an agonist such as serotonin, sumatriptan or 5-CT, studies which have been carried out at the level of human receptors clones 5-HT and 5-HT.
  • an agonist such as serotonin, sumatriptan or 5-CT
  • Transient transfection and permanent transfection of the genes for these receptors was carried out in Cos-7 and CHO-K cell lines using an electroporator.
  • the HeLa HA7 cell line expressing the human 5-HT receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) and cultivated according to the method of Fargin et al., J. Biol. Chem. 264.14848 (1989).
  • Palmier Neuropharmacology, 33,67,1994.
  • the incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [3H] -80H-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5-HT receptor and 0.05 ml of the molecule to be tested (final concentrations of 0.1 nM to 1000 nM) or 10 ⁇ M (final concentration) of serotonin (5-HT and 5-HT) or 1 ⁇ M (final concentration) of spiroxatrine (5-
  • the new compounds forming part of the present invention are powerful and selective antagonists of the 5-HT and 5-HT receptors have the advantage of being particularly selective in particular with respect to the 5-HT, 5-HT, ⁇ , ⁇ 2 and D 2 receptors
  • the derivatives of the present invention are further capable of inhibiting the contraction induced by 5-hydroxytryptamine in the rabbit saphenous vein rings and of antagonizing the inhibition induced by 5-carboxamidotryptamine (5-CT). the release of serotonin in guinea pig brain slices.
  • 5-CT 5-carboxamidotryptamine
  • the present invention also includes a method for treating such patients, which method involves the administration of an active dose of a compound of general formula (I).
  • the derivatives of the present invention are also capable of controlling the growth and proliferation of type C 6 glial cells transfected by the 5-HT 1D receptor gene and by the 5-HT receptor gene
  • the examples of the present invention inhibit the incorporation of labeled thymidine (stimulated with 0.1 ⁇ M sumatriptan) with an IC 50 of 10 to 1000 nM (method described by P. Pauwels et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 354,136,1996).
  • the derivatives of the present invention therefore also find their utility in the treatment of cancers and other disorders linked to cell proliferation.
  • compositions containing, as active ingredients, a compound of general formula (I) or a physiologically acceptable salt of a compound of formula (I) associated with one or more therapeutic agents, such as, for example antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (for example amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), monoamine oxidase inhibitors (for example isocarboxazide, moclobemide, phenelzine or tranylcyclopramine), serotonin re-uptake inhibitors (eg fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine or citalopram), serotonin re-uptake inhibitors and norepinephrine (eg milnacipran), or ⁇ antagonists 2 (e.g. mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan).
  • antidepressant agents such as tricyclic anti
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula (I) or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient.
  • These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • compositions according to the invention illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]: Tablets
  • They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put in tablets as for the formulas by direct compression.
  • a coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with the other substances.
  • the mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine.
  • Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into ampoules of appropriate size which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can of micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention concerns compounds of formula (I): in which in particular: R1 represents an alkyl or arylalkyl radical; X-Y represents CH-CH2, N-CH2, C=CH or NCH2CH2; n represents a whole number between 2 and 10; Z represents O or NH; Ar represents an aromatic radical such as a phenyl or a naphthyl; R2 represents a linear or branched alkyl radical comprising 1 to 6 carbon atoms. The invention is useful as medicine, in particular as selective antagonists of human 5-HT1A, 5-HT1D and 5-HT1B receptors.

Description

« Pipérazines dérivées d'aminés cycliques, leur préparation et leur application comme médicaments » "Piperazines derived from cyclic amines, their preparation and their use as medicaments"
La présente invention se rapporte à de nouvelles pipérazines aromatiques dérivées d'aminés cycliques, ainsi qu'à leur procédé de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments.The present invention relates to new aromatic piperazines derived from cyclic amines, as well as to their process of preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use as medicaments.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur et un neuromodulateur du système nerveux central impliqué dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques. La sérotonine joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau des systèmes cardiovasculaires et gastrointestinaux. Au niveau central, la sérotonine contrôle des fonctions aussi variées que le sommeil, la locomotion, la prise de nourriture, l'apprentissage et la mémoire, les modulations endocriniennes, le comportement sexuel, la thermorégulation. Dans la moelle, la sérotonine joue un rôle important dans les systèmes de contrôle des afférentes nociceptives périphériques (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994).Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5-HT) is a neurotransmitter and a neuromodulator of the central nervous system involved in many physiological and pathological processes. Serotonin plays an important role both in the nervous system and in the cardiovascular and gastrointestinal systems. At the central level, serotonin controls functions as varied as sleep, locomotion, food intake, learning and memory, endocrine modulations, sexual behavior, thermoregulation. In the marrow, serotonin plays an important role in the control systems of the afferent peripheral nociceptives (cf. A. Moulignier, Rev. Neurol. (Paris), 150, 3-15,1994).
La sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (démence de type Alzheimer, Parkinsonisme, chorée de Huntington), l'anorexie, la boulimie, les troubles liés à l'alcoolisme, les accidents vasculaires cérébraux, la douleur, la migraine ou encore les céphalées diverses (R. Gle non, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14, 35, 1990).Serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggression, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (dementia of the Alzheimer type, Parkinsonism , Huntington's chorea), anorexia, bulimia, alcoholism-related disorders, strokes, pain, migraine or various headaches (R. Gle non, Neurosci. Biobehavioral Reviews, 14, 35 , 1990).
De nombreuses études pharmacologiques récentes ont mis en évidence la diversité des récepteurs de la sérotonine ainsi que leur implication respective dans ses divers modes d'action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992 ; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992) ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 7, 13-21 (1992) ; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 36-45 (1992) ; D.G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl.4, 6-13, (1992). Ces récepteurs sont subdivisés principalement en 4 grandes classes (5-HT„ 5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4) qui comportent elles-mêmes des sous-classes. Les récepteurs 5-HT, par exemple sont divisés principalement en 5-HT1A, 5-HTlB (ancien 5-HT1Db ), 5-HT1D (ancien 5-HT,Da) (cf. G.R. Martin, P.A. Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994 ; P.R. Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(5), 513, 1994 et Hartig P.R., Hoyer D., Humphrey P.P.A., Martin G.R.:. TIPS, 17: 103-105, 1996). Les récepteurs 5-HTID et 5-HT1B ont été clones puis identifiés chez l'homme (cf. par exemple E. Hamel et coll., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993 ; G.W. Rebeck et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666,1994). Par ailleurs, il a été démontré récemment que les auto-récepteurs 5- HT1B étaient capables de contrôler la libération de sérotonine dans les terminaisons nerveuses (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387, 1993 ; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) ainsi que la libération d'autres neurotransmetteurs tels que la norépinéphrine, la dopamine ou l'acétylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).Numerous recent pharmacological studies have demonstrated the diversity of serotonin receptors as well as their respective involvement in its various modes of action (cf. E. Zifa, G. Fillion, Pharm Reviews, 44, 401, 1992; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptor subtypes: pharmacological significance and clinical implications", Karger Ed. (1992); BE Léonard, Int. Clin. Psycho-pharmacology, 7, 13-21 ( 1992); RW Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 36-45 (1992); DG Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl. 4, 6-13, (1992). These receivers are mainly divided into 4 major classes (5-HT „5-HT 2 , 5-HT 3 and 5-HT 4 ) which themselves have subclasses. The 5-HT receptors, for example, are mainly divided into 5-HT 1A , 5-HT 1B (former 5-HT 1Db ), 5-HT 1D (former 5-HT, Da ) (cf. GR Martin, PA Humphrey, Neuropharmacol., 33, 261, 1994; PR Saxena, Exp. Opin. Invest. Drugs, 3 (5), 513, 1994 and Hartig PR, Hoyer D., Humphrey PPA, Martin GR :. TIPS, 17: 103-105 , 1996). The 5-HT ID and 5-HT 1B receptors have been cloned and then identified in humans (cf. for example E. Hamel et al., Mol. Pharmacol., 44, 242, 1993; GW Rebeck et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3666, 1994). Furthermore, it has recently been demonstrated that the 5-HT 1B auto-receptors are capable of controlling the release of serotonin in the nerve endings (cf. M. Briley, C. Moret, Cl. Neuropharm. 16, 387, 1993; BE Léonard, Int. Clin. Psychopharmacol., 9,7, 1994) as well as the release of other neurotransmitters such as norepinephrine, dopamine or acetylcholine (M. Harrigton, J. Clin. Psychiatry, 53, 10, 1992).
Par leur habilité à contrôler la libération de neurotransmetteurs, les récepteurs 5- HTIB/ID présynaptiques jouent donc un rôle dans les mécanismes de neurotransmission, en particulier liés à la sérotonine, et, de ce fait, les antagonistes de ces récepteurs peuvent exercer un effet bénéfique chez des patients dont la neurotransmission sérotoninergique est altérée, comme par exemple les patients souffrant de dépression, d'anxiété, de désordres compulsifs obsessionnels (S. Halazy, M. Lamothe, C. Jorand-Lebrun, Exp. Opinion Ther. Patents, sous presse, 1997).By their ability to control the release of neurotransmitters, presynaptic 5- HT IB / ID receptors therefore play a role in neurotransmission mechanisms, in particular linked to serotonin, and, therefore, the antagonists of these receptors can exert a beneficial effect in patients whose serotonergic neurotransmission is impaired, such as for example patients suffering from depression, anxiety, obsessive compulsive disorders (S. Halazy, M. Lamothe, C. Jorand-Lebrun, Exp. Opinion Ther. Patents , in press, 1997).
Par ailleurs, il est également connu que les récepteurs somatodendritiques 5-HT1A sont également impliqués dans le contrôle de la libération de sérotonine, donc de la neurotransmission sérotoninergique. Les antagonistes des récepteurs 5-HT1Λ ont donc eux aussi le potentiel d'agir de façon favorable au niveau de la dépression, des désordres proches et associés. Ceci a d'ailleurs été confirmé sur le plan clinique par des travaux récents en particulier de Artigas (TINS, 19, 378, 1996). Par ailleurs, la combinaison d'un antagoniste 5-HTu avec un antagoniste 5-HT13 a été récemment décrite [WO 9531988] comme méthode particulièrement avantageuse pour traiter les désordres du système nerveux central (en particulier la dépression). Il a également été récemment montré que la sérotonine exerce un effet mitogénique dans certaines lignées humaines de cancer du poumon par activation des récepteurs 5-HT1A et 5- HT1D (Cattaneo et coll., Eur. J. Pharmacol. 291, 209, 1995). Des molécules capables de bloquer simultanément ces 2 récepteurs trouvent donc leur utilité pour le traitement de tumeurs.Furthermore, it is also known that the somatodendritic receptors 5-HT 1A are also involved in controlling the release of serotonin, therefore of serotonergic neurotransmission. The antagonists of the 5-HT 1Λ receptors therefore also have the potential to act in a favorable manner with regard to depression, close and associated disorders. This has also been confirmed on a clinical level by recent work, in particular by Artigas (TINS, 19, 378, 1996). Furthermore, the combination of a 5-HT u antagonist with a 5-HT 13 antagonist has recently been described [WO 9531988] as a particularly advantageous method for treating disorders of the central nervous system (in particular depression). It has also recently been shown that serotonin exerts a mitogenic effect in certain human lung cancer lines by activation of the 5-HT 1A and 5-HT 1D receptors (Cattaneo et al., Eur. J. Pharmacol. 291, 209, 1995). Molecules capable of simultaneously blocking these 2 receptors therefore find their utility for the treatment of tumors.
Les composés ayant une activité antagoniste sélective au niveau des récepteurs 5- HT1D 1B/ιA centraux tels que les composés nouveaux décrits dans la présente invention peuvent donc exercer un effet bénéfique sur des sujets souffrant de troubles du système nerveux central. En particulier, de tels composés trouvent leur utilité dans le traitement des troubles de la locomotion, de la dépression, de l'anxiété, des attaques de panique, l'agoraphobie, les désordres compulsifs obsessionnels, les désordres de la mémoire incluant la démence, l'amnésie, et les troubles de l'appétit, les dysfonctionnements sexuels, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson.The compounds having a selective antagonist activity at the level of the 5-HT 1D 1B / ι A receptors such as the new compounds described in the present invention can therefore exert a beneficial effect on subjects suffering from disorders of the central nervous system. In particular, such compounds find their utility in the treatment of disorders of locomotion, depression, anxiety, panic attacks, agoraphobia, obsessive compulsive disorders, memory disorders including dementia, amnesia, and appetite disorders, sexual dysfunctions, Alzheimer's disease, Parkinson's disease.
Les antagonistes 5-HT1D/1B trouvent également leur utilité dans le traitement des désordres endocriniens tels que l'hyperprolactinémie, le traitement des vasospasmes, de l'hypertension et des désordres gastro-intestinaux dans lesquels interviennent des changements au niveau de la motilité et de la sécrétion.5-HT 1D / 1B antagonists are also useful in the treatment of endocrine disorders such as hyperprolactinaemia, the treatment of vasospasms, hypertension and gastrointestinal disorders in which changes in motility and of secretion.
Les composés selon la présente invention sont des antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT1A, 5-HT1D et 5-HT1B humains et de ce fait trouvent leur utilité, seuls ou en association avec d'autres molécules, comme médicaments et plus particulièrement comme moyens thérapeutiques pour le traitement tant curatif que préventif de désordres liés à la sérotonine.The compounds according to the present invention are selective 5-HT 1A , 5-HT 1D and 5-HT 1B receptor antagonists and therefore find their utility, alone or in combination with other molecules, as medicaments and more particularly as therapeutic means for both curative and preventive treatment of serotonin-related disorders.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par les brevets EP-0533266, EP-0533267 et EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB- 2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB-2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO-9506044, WO-9506637, WO-951 1243, FR-9408981 et FR- 9512218 qui décrivent des dérivés aromatiques comme antagonistes 5HT et les publications récentes qui décrivent le GR127,935 comme un antagoniste 5HT,D (cf. M. Skingle et coll., J. of Psychopharm. 8(1), 14, 1994 ; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 33, 393, 1994).The prior art in this field is illustrated in particular by patents EP-0533266, EP-0533267 and EP-0533268, GB-2273930, WO-9415920, GB- 2276160, GB-2276161, GB-2276162, GB- 2276163, GB-2276164, GB-2276165, WO-9504729, WO-9506044, WO-9506637, WO-951 1243, FR-9408981 and FR- 9512218 which describe aromatic derivatives as 5HT antagonists and recent publications which describe GR127,935 as a 5HT, D antagonist (cf. M. Skingle et al., J. of Psychopharm. 8 (1), 14, 1994; S. Starkey, M. Skingle, Neuropharmacol., 33 , 393, 1994).
Les dérivés de la présente invention se distinguent de l'art antérieur non seulement par leur structure chimique qui les différencie sans ambiguïté des dérivés précédemment décrits mais également par leur profil biologique original, en particulier en ce qui concerne leur sélectivité pour les sous-types de récepteurs de la sérotonine et en ce qui concerne leur activité antagoniste en particulier au niveau des récepteurs 5-HT1A, 5-HT1B et 5-HT1D.The derivatives of the present invention are distinguished from the prior art not only by their chemical structure which unambiguously differentiates them from the previously described derivatives but also by their original biological profile, in particular as regards their selectivity for the subtypes of serotonin receptors and with regard to their antagonistic activity in particular at the 5-HT 1A , 5-HT 1B and 5-HT 1D receptors.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)The present invention relates to derivatives of general formula (I)
FF
Figure imgf000006_0001
(I)
Figure imgf000006_0001
(I)
Dans laquelle,In which,
Rj représente un reste aryle ou arylalkyle [aryl-(CH2),n- où m représente un nombre entier compris entre 1 et 6] dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR3, SR3, CF3, OCF3, CH=CH2, CH2CF3, NH2, N02, CN, COR3, COOR3, NHR3, NHCOR3, NHCOOR3, NHSO2R3, OSO2CF3, SO2R3 dans lesquels R3 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, et, dans le cas particulier ou X-Y représente CH-CH2, R, peut également représenter OR'3, SR'3, NHR'3, COR'3, CHOHR'3, alors que dans le cas particulier ou X-Y représente C=CH, R, peut également représenter COR'3 ou CHOHR'3, dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou arylalkyle [aryl-(CH,)m- où m représente un nombre entier compris entre 1 et 6] dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR3, SR3, CF3, OCF3, CH=CH2, CH2CF3, NH2, NO2, CN, COR3, COOR3, NHR3, NHCOR3, NHCOOR3, NHSO2R3, OSO2CF3, SO2R3 dans lesquels R3 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, X-Y représente CH-CH2, N-CH2, C=CH ou NCH2CH2, n représente un nombre entier compris entre 2 et 10 Z représente O ou NH, Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel Z et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant lui-même être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, OH, un alcoxy (OR5 dans lequel R5 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone), ou un halogène (Cl, Br, F ou I). R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;Rj represents an aryl or arylalkyl residue [aryl- (CH 2 ), n - where m represents an integer between 1 and 6] in which the aromatic ring is chosen from phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrahydronaphthyl which may optionally be substituted by one or more groups chosen from a linear or branched alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms, a halogen (Cl, F, Br or I), OH, OR 3 , SR 3 , CF 3 , OCF 3 , CH = CH 2 , CH 2 CF 3 , NH 2 , N0 2 , CN, COR 3 , COOR 3 , NHR 3 , NHCOR 3 , NHCOOR 3 , NHSO 2 R 3 , OSO 2 CF 3 , SO 2 R 3 in which R 3 represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 5 carbon atoms, and, in the particular case where XY represents CH-CH 2 , R, can also represent OR ' 3 , SR' 3 , NHR ' 3 , COR' 3 , CHOHR ' 3 , whereas in the particular case where XY represents C = CH, R, can also represent COR' 3 or CHOHR ' 3 , in which R' 3 represents an aryl or arylalkyl residue [aryl- (CH,) m - where m represents an integer between 1 and 6] in which the aromatic ring is chosen from phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrahydronaphthyl which may optionally be substituted by one or more groups chosen from a linear or branched alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms, a halogen (Cl, F, Br or I), OH, OR 3 , SR 3 , CF 3 , OCF 3 , CH = CH 2 , CH 2 CF 3 , NH 2 , NO 2 , CN, COR 3 , COOR 3 , NHR 3 , NHCOR 3 , NHCOOR 3 , NHSO 2 R 3 , OSO 2 CF 3 , SO 2 R 3 in which R 3 represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 5 carbon atoms, XY represents CH-CH 2 , N-CH 2 , C = CH or NCH 2 CH 2 , n represents an integer between 2 and 10 Z represents O or NH , Ar represents an aromatic radical such as a phenyl or a naphthyl to which Z and the piperazine are attached to different carbons and which can itself be variously substituted by one or more substituents chosen from a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, OH, an alkoxy (OR 5 in which R 5 represents a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms), or a halo gene (Cl, Br, F or I). R 2 represents a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms;
leurs sels hydrates, solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.their hydrated salts, physiologically acceptable solvates for therapeutic use.
Les isomères géométriques et optiques des composés de formule générale (I) font également partie de la présente invention ainsi que leur mélange sous forme racémique.The geometric and optical isomers of the compounds of general formula (I) also form part of the present invention as well as their mixture in racemic form.
Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) sont inclus les sels obtenus par addition d'acides organiques ou inorganiques tels que les chlorohydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoates, acétates, naphtoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulphamates, ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates. Une classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (la)Among the physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I) are included the salts obtained by adding organic or inorganic acids such as chlorohydrates, hydrobromides, sulfates, phosphates, benzoates, acetates, naphthoates, p-toluenesulfonates, methanesulfonates, sulphamates , ascorbates, tartrates, citrates, oxalates, maleates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates. A particularly appreciated class of compounds of formula (I) corresponds to the compounds of formula (la)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
(la) dans laquelle R, et n sont définis comme dans la formule générale (I) et X représente N ou CH;(la) in which R, and n are defined as in the general formula (I) and X represents N or CH;
Une autre classe particulièrement appréciée de composés de formule (I) correspond aux composés de formule (Ib)Another particularly appreciated class of compounds of formula (I) corresponds to the compounds of formula (Ib)
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
(Ib) dans laquelle R,, n et Z sont définis comme dans la formule (I) et X représente N ou CH.(Ib) in which R ,, n and Z are defined as in formula (I) and X represents N or CH.
Une troisième classe particulièrement apprécié de composés faisant partie de la présente invention correspond aux composés de formule (le): A third particularly appreciated class of compounds forming part of the present invention corresponds to the compounds of formula (Ie):
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
(le) dans laquelle R, et n sont définis comme dans la formule générale (I) et X représente N ou CH.(le) in which R, and n are defined as in the general formula (I) and X represents N or CH.
D'une manière générale, les composés de formule générale (I) sont préparés par réduction de la fonction amide de composés de formule générale (II)In general, the compounds of general formula (I) are prepared by reduction of the amide function of compounds of general formula (II)
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
(II) dans laquelle X-Y, n, Z, Ar, R2et R, sont définis comme dans la formule générale (I) avec la restriction que si R, comporte une fonction susceptible d'être affectée au cours de cette transformation, celle-ci devra être protégée temporairement et restaurée après la condensation.(II) in which XY, n, Z, Ar, R 2 and R, are defined as in the general formula (I) with the restriction that if R, has a function capable of being affected during this transformation, that -this should be temporarily protected and restored after condensation.
La transformation des amides de formule (II) en aminés de formule générale (I) est réalisée par les différentes méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour ce type de réaction et qui mettent en oeuvre, par exemple, des réducteurs dérivés de l'aluminium (en particulier LiAlH4, A1H3) ou du bore (tel que par exemple BH3, BH3.Me2S, NaBH en présence d'un activateur) dans un solvant anhydre polaire tel que par exemple l'éther éthylique, le THF, le DME, à une température comprise entre - 20°C et 80°C. La préparation des intermédiaires de formule (II) est réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art telles que celles décrites dans les demandes de brevet F 9408981 (intermédiaires de formule (II) dans laquelle n représente 2), FR-95I2218, FR-9601273, FR-9601274 et FR-9601275.The transformation of the amides of formula (II) into amines of general formula (I) is carried out by the various methods and techniques well known to those skilled in the art for this type of reaction and which use, for example, reducing agents derived from aluminum (in particular LiAlH 4 , A1H 3 ) or boron (such as for example BH 3 , BH 3 .Me 2 S, NaBH in the presence of an activator) in a polar anhydrous solvent such as for example ethyl ether, THF, DME, at a temperature between - 20 ° C and 80 ° C. The preparation of the intermediates of formula (II) is carried out by methods and techniques well known to those skilled in the art such as those described in patent applications F 9408981 (intermediates of formula (II) in which n represents 2), FR-95I2218, FR-9601273, FR- 9601274 and FR-9601275.
Une méthode alternative de préparation des composés de formule générale (I) qui est plus particulièrement appréciée lorsque le résidu R, des composés de formule (I) comporte des fonctions sensibles aux agents réducteurs (par exemple des fonctions carbonyle ou nitrile), consiste à condenser une aminé cyclique de formule générale (III)An alternative method for preparing the compounds of general formula (I) which is more particularly appreciated when the residue R, of the compounds of formula (I) comprises functions sensitive to reducing agents (for example carbonyl or nitrile functions), consists in condensing a cyclic amine of general formula (III)
F -X NHF -X NH
(III) dans laquelle R,, X et Y sont définis comme dans la formule générale (I), avec un électrophile de formule générale (IV)(III) in which R ,, X and Y are defined as in the general formula (I), with an electrophile of general formula (IV)
Figure imgf000010_0001
(IV)
Figure imgf000010_0001
(IV)
dans laquelle n, Z, Ar et R2 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un chlore; brome, iode, O-mésyle, O-triflyle ou O-tosyle. La préparation des dérivés de formule générale (I) par condensation des aminés cycliques de formule (III) avec les dérivés de formule (IV) sera réalisée en présence d'une base organique (DIPEA, DBU, 'BuOK) ou inorganique (NaH, KH, K2CO3, Cs2C03) dans un solvant anhydre polaire (tel que par exemple le THF, le DMF, le DMSO) à une température comprise entre - 10°C et 80°C. Les intermédiaires de formule générale (IV) sont accessibles par condensation réalisée dans les mêmes conditions que précédemment d'une pipérazine aromatique de formule générale (V)
Figure imgf000011_0001
in which n, Z, Ar and R 2 are defined as above and L represents a leaving group such as chlorine; bromine, iodine, O-mesyle, O-triflyle or O-tosyle. The derivatives of general formula (I) are prepared by condensation of the cyclic amines of formula (III) with the derivatives of formula (IV) will be carried out in the presence of an organic base (DIPEA, DBU, 'BuOK) or an inorganic base (NaH, KH, K 2 CO 3 , Cs 2 C0 3 ) in a polar anhydrous solvent (such as for example THF, DMF, DMSO) at a temperature between - 10 ° C and 80 ° C. The intermediates of general formula (IV) are accessible by condensation carried out under the same conditions as above of an aromatic piperazine of general formula (V)
Figure imgf000011_0001
dans laquelle Ar et R2 sont définis comme dans la formule générale (I) alors que Z' représente OH, NH2 ou NHBOC avec un excès d'un électrophile ambident de formule générale (VI)in which Ar and R 2 are defined as in the general formula (I) while Z 'represents OH, NH 2 or NHBOC with an excess of an ambident electrophile of general formula (VI)
L ( C H2)n — L'L (CH 2 ) n - L '
(VI) dans laquelle n représente un nombre entier compris entre 2 et 10, L et L' identiques ou différents représentent un halogène (brome, chlore ou iode), un O-mésyle, O- triflyle ou O-tosyle. Il est bien entendu que, lorsque Z' représente NHBOC, la condensation d'un dérivé d'arylpipérazine de formule (V) avec un électrophile de formule (VI) devra être suivie d'une étape de déprotection (par exemple en utilisant l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluoroacétique dans le méthanol ou le dichlorométhane) pour conduire au dérivé de formule (IV).(VI) in which n represents an integer between 2 and 10, L and L 'which are identical or different, represent a halogen (bromine, chlorine or iodine), an O-mesyl, O-triflyle or O-tosyle. It is understood that, when Z ′ represents NHBOC, the condensation of an arylpiperazine derivative of formula (V) with an electrophile of formula (VI) must be followed by a deprotection step (for example by using the hydrochloric acid or trifluoroacetic acid in methanol or dichloromethane) to lead to the derivative of formula (IV).
Dans le cas particulier des composés de formule générale (I) dans laquelle R,, R2, X- Y, Ar et n sont définis comme précédemment et Z représente NH, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée dans le cadre de la présente invention consiste à effectuer la réduction de la fonction amide d'intermédiaires de formule générale (VII)In the particular case of the compounds of general formula (I) in which R ,, R 2 , X- Y, Ar and n are defined as above and Z represents NH, an alternative synthesis method but particularly appreciated in the context of the present invention consists in effecting the reduction of the amide function of intermediates of general formula (VII)
Figure imgf000011_0002
(VII)
Figure imgf000011_0002
(VII)
dans laquelle X-Y, n, Ar, R2 et R, sont définis comme dans la formule générale (I) avec la restriction que si R, comporte une fonction susceptible d'être affectée au cours de cette transformation, celle-ci sera protégée temporairement et restaurée après la condensation. La transformation des précurseurs de formule (VII) en composés de formule (I) sera réalisée par les méthodes et techniques préalablement décrites pour préparer les composés de formule (I) à partir des amides de formule (II).in which XY, n, Ar, R 2 and R, are defined as in the general formula (I) with the restriction that if R, has a function capable of being assigned to during this transformation, it will be temporarily protected and restored after condensation. The transformation of the precursors of formula (VII) into compounds of formula (I) will be carried out by the methods and techniques previously described to prepare the compounds of formula (I) from the amides of formula (II).
Les intermédiaires de formule (VII) peuvent être préparés par 2 méthodes différentes dont le choix dépendra de la nature des substituants R, et R2, et de la nature de Ar et n. C'est ainsi qu'une première méthode de préparation des intermédiaires de formule (VII) consiste à condenser une aniline de formule (V) dans laquelle Z2 représente NH2 avec un acide carboxylique ou un dérivé de cet acide carboxylique de formule générale (VIII)The intermediates of formula (VII) can be prepared by 2 different methods, the choice of which will depend on the nature of the substituents R, and R 2 , and on the nature of Ar and n. Thus a first method for preparing the intermediates of formula (VII) consists in condensing an aniline of formula (V) in which Z 2 represents NH 2 with a carboxylic acid or a derivative of this carboxylic acid of general formula ( VIII)
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0001
(VIII) dans laquelle X-Y, n et R, sont définis comme dans la formule générale (I).(VIII) in which X-Y, n and R, are defined as in the general formula (I).
La préparation des intermédiaires de formule (VII) par condensation des aminés aromatiques de formule (V) dans laquelle Z représente NH2 avec un dérivé d'acide carboxylique ou l'acide carboxylique de formule (VIII) lui-même sera réalisée par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'une aminé et d'un acide carboxylique ou ses dérivés.The preparation of the intermediates of formula (VII) by condensation of the aromatic amines of formula (V) in which Z represents NH 2 with a carboxylic acid derivative or the carboxylic acid of formula (VIII) itself will be carried out by the methods and techniques well known to those skilled in the art for preparing an amide from an amine and a carboxylic acid or its derivatives.
Les acides carboxyliques de formule (VIII) sont synthétisés par substitution nucléophile d'un intermédiaire de formule (IX)The carboxylic acids of formula (VIII) are synthesized by nucleophilic substitution of an intermediate of formula (IX)
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002
(IX) dans laquelle L et n sont définis comme précédemment et R' représente un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par une aminé cyclique de formule (III), par les méthodes préalablement décrites pour la condensation de (III) avec (IV), suivi de la transformation de la fonction ester (lorsque R' n'est pas un hydrogène) du produit obtenu en acide carboxylique en utilisant par exemple LiOH ou NaOH selon les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation. Dans le cas particulier où n=3, l'intermédiaire (IX) dans le procédé sera remplacé par un accepteur de Michaël de formule (IX')(IX) in which L and n are defined as above and R 'represents a hydrogen or a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, by a cyclic amine of formula (III), by the methods previously described for the condensation of ( III) with (IV), followed by the transformation of the ester function (when R 'is not hydrogen) of the product obtained into carboxylic acid using for example LiOH or NaOH according to the methods and techniques well known for this type of transformation. In the particular case where n = 3, the intermediate (IX) in the process will be replaced by a Michael acceptor of formula (IX ')
Figure imgf000013_0001
dans laquelle R' est défini comme précédemment.
Figure imgf000013_0001
in which R 'is defined as above.
Une méthode alternative de préparation des intermédiaires de formule générale (VII) consiste à condenser une aminé cyclique de formule (III) avec un électrophile de formule (X)An alternative method for preparing intermediates of general formula (VII) consists in condensing a cyclic amine of formula (III) with an electrophile of formula (X)
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
(X)(X)
dans laquelle L, n, Ar et R2 sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques préalablement décrites pour la préparation des composés de formule (I) par condensation des intermédiaires (III) et (IV). Dans le cas particulier où n=3, l'intermédiaire (X) dans le procédé sera remplacé avantageusement par l'intermédiaire de formule (X)
Figure imgf000014_0001
in which L, n, Ar and R 2 are defined as above, by the methods and techniques previously described for the preparation of the compounds of formula (I) by condensation of intermediates (III) and (IV). In the particular case where n = 3, the intermediate (X) in the process will be advantageously replaced by the formula (X)
Figure imgf000014_0001
P ') dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment.P ') in which Ar and R 2 are defined as above.
Les intermédiaires de formule générale (X) sont préparés par condensation d'une aniline de formule générale (V) dans laquelle Z' représente NH2 avec un chlorure d'acide de formule générale (XI) :The intermediates of general formula (X) are prepared by condensation of an aniline of general formula (V) in which Z ′ represents NH 2 with an acid chloride of general formula (XI):
O LO L
\ CI\ THIS
(CH^ (XI)(CH ^ (XI)
dans laquelle L et n sont définis comme précédemment, par les méthodes et techniques bien connues de l'homme de l'art pour préparer une amide à partir d'une aminé et d'un chlorure d'acide carboxylique. Les intermédiaires de formule (X') seront préparés par la même technique à partir d'une aniline de formule (V) dans laquelle Z représente NH et du chlorure de l'acide acrylique.in which L and n are defined as above, by the methods and techniques well known to those skilled in the art for preparing an amide from an amine and a carboxylic acid chloride. The intermediates of formula (X ') will be prepared by the same technique from an aniline of formula (V) in which Z represents NH and chloride of acrylic acid.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention toutes les méthodes qui permettent de transformer un dérivé de formule (I) en un autre dérivé de formule (I) dans laquelle au moins une des variables R,, R2, X ou Y sont différents par les techniques et méthodes bien connues de l'homme de l'art. C'est ainsi et à titre d'exemple que les dérivés de formule (I) dans laquelle X-Y représente CH2CH2 sont accessibles par hydrogénation de pipéridines insaturées de formule (I) dans laquelle X-Y représente C=CH, en utilisant de l'hydrogène sous pression atmosphérique et du platine ou du palladium sur charbon. Les dérivés de formule (I) dans laquelle Ar est substitué par un radical OH peuvent également être préparés par déméthylation d'un dérivé de formule (I) dans laquelle Ar est substitué en même position par un reste OCH3 en utilisant des réactifs et méthodes appropriés pour ce type de réaction tels que par exemple A1C13, BBr3 ou BeCl2 (cf. Tetrahedron, 52,13623,1996).Also to be considered as forming part of the present invention all the methods which make it possible to transform a derivative of formula (I) into another derivative of formula (I) in which at least one of the variables R ,, R 2 , X or Y are different by techniques and methods well known to those skilled in the art. Thus, by way of example, the derivatives of formula (I) in which XY represents CH 2 CH 2 are accessible by hydrogenation of unsaturated piperidines of formula (I) in which XY represents C = CH, using l hydrogen at atmospheric pressure and platinum or palladium on carbon. The derivatives of formula (I) in which Ar is substituted by an OH radical can also be prepared by demethylation of a derivative of formula (I) in which Ar is substituted at the same position by a radical OCH 3 using appropriate reagents and methods for this type of reaction such as, for example A1C1 3, BBr 3 or BeCl 2 (cf. Tetrahedron, 52,13623,1996).
On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes sensibles éventuels dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par l'utilisation (introduction et déprotection) des groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 et "Protecting Groups", P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs appropriés seront donc introduits et enlevés lors de l'étape la plus appropriée pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment.It will be understood that in certain reactions or sequences of chemical reactions which lead to the preparation of compounds of general formula (I) it is necessary or desirable to protect possible sensitive groups in the synthesis intermediates in order to avoid undesirable side reactions. This can be achieved by the use (introduction and deprotection) of conventional protecting groups such as those described in "Protective groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981 and "Protecting Groups", PJ Kocienski, Thieme Verlag, 1994. The appropriate protective groups will therefore be introduced and removed during the most appropriate step for this, using the methods and techniques described. in the references cited above.
Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié.When it is desired to isolate a compound according to the invention in the form of a salt, for example a salt by addition with an acid, this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent quantity, or with creatinine sulfate in an appropriate solvent.
Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.When the processes described above for preparing the compounds of the invention give mixtures of stereoisomers, these isomers can be separated by conventional methods such as preparative chromatography.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (+)-di-/?-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique, l'acide (+)- phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique, suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels R2 est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral.When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantion-selective synthesis or by resolution. The compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as acid (+ ) -di - /? - toluoyl-l-tartaric, (+) - camphorsulfonic acid, (-) - camphorsulfonic acid, (+) acid - phenylpropionic, (-) - phenylpropionic acid, followed by fractional crystallization and regeneration of the free base. The compounds of formula (I) in which R 2 is a hydrogen comprising at least one asymmetric center can also be resolved by the formation of diastereomeric amides which are separated by chromatography and hydrolysed to release the chiral auxiliary.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Le fumarate du l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yI]-2-[2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxy]éthane (1)1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yI] -2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] ethane fumarate (1)
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
I: La 1 -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -y l]-2-[2-(4-méthylpipérazin- 1 - yl)phénoxy]éthan-l-one (230 mg, 0.54 mmol) est dissoute sous atmosphère d'azote à température ambiante dans du THF (3 ml). Une solution d'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH, IM dans le THF, 1.08 ml, 1.08 mmol) est ajoutée goutte à goutte, puis l'agitation est maintenue jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le mélange réactionnel est neutralisé par ajout successif de 49 ml d'eau, 49 ml de soude (15% dans l'eau) et 150 ml d'eau. Le précipité formé est filtré, le solvant est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie-éclair (1-5-95 = NH4OH-I: 1 - [4- (2-methoxyphenyl) piperazin- 1 -yl] -2- [2- (4-methylpiperazin- 1 - yl) phenoxy] ethan-1-one (230 mg, 0.54 mmol) under nitrogen atmosphere at room temperature in THF (3 ml). A solution of lithium aluminum hydride (LAH, IM in THF, 1.08 ml, 1.08 mmol) is added dropwise, then stirring is continued until complete disappearance of the starting product. The reaction mixture is neutralized by successive addition of 49 ml of water, 49 ml of sodium hydroxide (15% in water) and 150 ml of water. The precipitate formed is filtered, the solvent is evaporated and the residue is purified by flash chromatography (1-5-95 = NH4OH-
MeOH-CH Cl2). Masse obtenue: 181 mg (81 %)MeOH-CH Cl 2 ). Mass obtained: 181 mg (81%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
iH-RMN (400 MHz, dmso-dg) δ : 7.0-6.8 (m, 8H); 6.59 (s, fumarate); 4.09 (brs, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.1-2.85 (m, 8H); 2.78 (brs, 2H); 2.67 (brs, 4H); 2.60 (brs, 4H); 2.32 (s, 3H).iH-NMR (400 MHz, dmso-dg) δ: 7.0-6.8 (m, 8H); 6.59 (s, fumarate); 4.09 (brs, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.1-2.85 (m, 8H); 2.78 (brs, 2H); 2.67 (brs, 4H); 2.60 (brs, 4H); 2.32 (s, 3H).
Analyse élémentaire: C24H34N4O0 ; C4H4O4 ; 0.42 H9O Calculée: C = 63.86; H = 7.27; N - 10.64 Trouvée: C = 64.00; H = 7.20; N = 10.58Elemental analysis: C24H34N4O0; C4H4O4; 0.42 H9O Calculated: C = 63.86; H = 7.27; N - 10.64 Found: C = 64.00; H = 7.20; N = 10.58
IR fKBrt: 3600-2300, 1700, 1600, 1506, 1450, 124 o.IR fKBrt: 3600-2300, 1700, 1600, 1506, 1450, 124 o.
Rf: 0.4 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0.4 (1-5-95 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl2)
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Le fumarate du l-(4-phénylpipéridin-l-yl)-2-[2-(4-méthyIpipérazin-l- yl)phénoxy]éthane (2)1- (4-phenylpiperidin-1-yl) -2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] ethane fumarate (2)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
2: Le dérivé 2 est préparé selon la méthode utilisée pour i à partir des réactifs suivants : 1 -(4-phénylpipéridin- 1 -yl)-2-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénoxy]éthan- 1 - one (259 mg, 0.55 mmol); LAH (IM dans le THF, 1.1 ml, 1.1 mmol); THF (3ml). Neutralisation: 50 ml d'eau; 50 ml de soude (15% dans l'eau); 150 ml d'eau. Purification: 1-4-96 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2.2: The derivative 2 is prepared according to the method used for i from the following reagents: 1 - (4-phenylpiperidin- 1 -yl) -2- [2- (4-methylpiperazin- 1 -yl) phenoxy] ethan- 1 - one (259 mg, 0.55 mmol); LAH (IM in THF, 1.1 ml, 1.1 mmol); THF (3ml). Neutralization: 50 ml of water; 50 ml of soda (15% in water); 150 ml of water. Purification: 1-4-96 = NH4θH-MeOH-CH 2 Cl 2 .
Masse obtenue: 130 mg (52 %)Mass obtained: 130 mg (52%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
iH-RMN (400 MHz, dmso-d6) δ : 7.4-7.1 (m, 5H); 7.0-6.8 (m, 4H); 6.57 (s, fumarate); 4.08 (brs, 2H); 3.2-2.9 (m, 6H); 2.79 (brs, 2H); 2.7-2.3 (m, 5H); 2.29 (s, 3H); 2.24 (brt, 2H); 1.9-1.6 (m, 4H).iH-NMR (400 MHz, dmso-d 6 ) δ: 7.4-7.1 (m, 5H); 7.0-6.8 (m, 4H); 6.57 (s, fumarate); 4.08 (brs, 2H); 3.2-2.9 (m, 6H); 2.79 (brs, 2H); 2.7-2.3 (m, 5H); 2.29 (s, 3H); 2.24 (brt, 2H); 1.9-1.6 (m, 4H).
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Le fumarate du l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-5-[3-méthyl-2-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]pentane (3)1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -5- [3-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] pentane fumarate
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
3: Le dérivé 3 est préparé selon la méthode utilisée pour i à partir des réactifs suivants : 1 -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]-5-[3-méthyl-2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxy]pentan-l-one (495 mg, 1.03 mmol); LAH (IM dans le THF, 2.1 ml, 2.1 mmol); THF (6 ml). Neutralisation: 80 ml d'eau; 80 ml de soude (15% dans l'eau); 240 ml d'eau. Purification: 1-4-96 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.3: The derivative 3 is prepared according to the method used for i from the following reagents: 1 - [4- (2-methoxyphenyl) piperazin- 1 -yl] -5- [3-methyl-2- (4-methylpiperazin- 1-yl) phenoxy] pentan-1-one (495 mg, 1.03 mmol); LAH (IM in THF, 2.1 ml, 2.1 mmol); THF (6 ml). Neutralization: 80 ml of water; 80 ml of soda (15% in water); 240 ml of water. Purification: 1-4-96 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 .
Masse obtenue: 425 mg (88 %) Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.Mass obtained: 425 mg (88%) This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
!H-RMN (200 MHz, dmso-dό) δ 7.05-6.7 (m, 7H); 6.58 (s, fumarate); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.79 (s, 3H); 3.48 (brs, 2H); 3.15-2.3 (m, 16H); 2.46 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.79 (brs, 2H); 1.53 (brs, 4H).! H-NMR (200 MHz, dmso-dό) δ 7.05-6.7 (m, 7H); 6.58 (s, fumarate); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.79 (s, 3H); 3.48 (brs, 2H); 3.15-2.3 (m, 16H); 2.46 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.79 (brs, 2H); 1.53 (brs, 4H).
Analyse élémentaire: C2gH42N4θ ; 1.5 C4H4O4 ; 2 H 0 Calculée: C = 60.37; H = 7.77; N = 8.33 Trouvée: C = 60.32: H = 7.69: N = 8.51Elemental analysis: C 2 gH4 2 N4θ; 1.5 C4H4O4; 2 H 0 Calculated: C = 60.37; H = 7.77; N = 8.33 Found: C = 60.32: H = 7.69: N = 8.51
IR (KBr : 3700-2300, 1600, 1500, 1454.IR (KBr: 3700-2300, 1600, 1500, 1454.
Rf: 0.15 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH2Cl?)Rf: 0.15 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH 2 Cl?)
Masse (DCI, NH3): 467 (MH+)Mass (DCI, NH3): 467 (MH +)
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Le fumarate du l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yI]-5-f2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxy]pentane (4)1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yI] -5-f2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] pentane fumarate
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
4: Le dérivé 4 est préparé selon la méthode utilisée pour i à partir des réactifs suivants : 1 -[4-(2-méthoxyphényl)piρérazin- 1 -yl]-5-[2-(4-méthylpipérazin- 1 - yl)phénoxy]pentan-l-one (518 mg, 1.1 mmol); LAH (IM dans le THF, 2.2 ml, 2.2 mmol); THF (6 ml). Neutralisation: 70 ml d'eau; 70 ml de soude (15% dans l'eau); 210 ml d'eau. Purification: 1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl .4: The derivative 4 is prepared according to the method used for i from the following reagents: 1 - [4- (2-methoxyphenyl) piρérazin- 1 -yl] -5- [2- (4-methylpiperazin- 1 - yl) phenoxy] pentan-1-one (518 mg, 1.1 mmol); LAH (IM in THF, 2.2 ml, 2.2 mmol); THF (6 ml). Neutralization: 70 ml of water; 70 ml of soda (15% in water); 210 ml of water. Purification: 1-7-93 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl.
Masse obtenue: 446 mg (89 %)Mass obtained: 446 mg (89%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.1-6.8 (m, 8H); 6.58 (s, fumarate); 3.96 (brt, 2H); 3.77 (s, 3H); 2.99 (brs, 8H); 2.61 (brs, 8H); 2.44 (brt, 2H); 2.31 (s, 3H); 1.9-1.3 (m, 6H).iH-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.1-6.8 (m, 8H); 6.58 (s, fumarate); 3.96 (brt, 2H); 3.77 (s, 3H); 2.99 (brs, 8H); 2.61 (brs, 8H); 2.44 (brt, 2H); 2.31 (s, 3H); 1.9-1.3 (m, 6H).
Analyse élémentaire: C2yH4()N4θ ; 1.1 C4H4O4 ; 1.2 H20 Calculée: C = 62.66; H = 7.84; N = 9.31 Trouvée: C ≈ 62.64: H = 7.85; N = 9.30Elementary analysis: C 2 yH4 () N4θ; 1.1 C4H4O4; 1.2 H 2 0 Calculated: C = 62.66; H = 7.84; N = 9.31 Found: C ≈ 62.64: H = 7.85; N = 9.30
IR (KBrV 3700-2300, 1600, 1495, 1450, 1380.IR (KBrV 3700-2300, 1600, 1495, 1450, 1380.
Rf: 0.35 (1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0.35 (1-6-94 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 453 (MH+) Mass (DCI, NH3): 453 (MH +)
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Le fumarate du l-(4-phéhylpipéridin-l-yI)-5-[2-(4-méthyIpipérazin-l- yl)phénylamino]pentane (5)1- (4-Phephylpiperidin-1-yI) -5- [2- (4-methylPiperazin-1-yl) phenylamino] pentane fumarate (5)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
5: Le dérivé 5 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : 1 -(4-phénylpipéridin- 1 -yl)-5-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénylamino] pentan-1-one (670 mg, 1.54 mmol); LAH (IM dans le THF, 3.1 ml, 3.1 mmol); THF (10 ml). Neutralisation: 140 ml d'eau; 140 ml de soude (15% dans l'eau); 420 ml d'eau. Purification: 1-5-95 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2.5: The derivative 5 is prepared according to the method used for 1 from the following reagents: 1 - (4-phenylpiperidin- 1 -yl) -5- [2- (4-methylpiperazin- 1 -yl) phenylamino] pentan-1 -one (670 mg, 1.54 mmol); LAH (IM in THF, 3.1 ml, 3.1 mmol); THF (10 ml). Neutralization: 140 ml of water; 140 ml of soda (15% in water); 420 ml of water. Purification: 1-5-95 = NH4θH-MeOH-CH 2 Cl 2 .
Masse obtenue: 573 mg (87 %)Mass obtained: 573 mg (87%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
1H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.30 (t, 2H, 7.5Hz); 7.23 (d, 2H, 7.2Hz); 7.19 (t, IH, 7.2Hz); 7.0-6.9 (m, 2H), 6.7-6.5 (m, 2H + fumarate); 4.74 (brs, IH, NH); 3.16 (brd, 2H); 3.07 (brt, 2H); 2.79 (brs, 4H); 2.65-2.35 (m, 7H); 2.31 (brt, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.77 (brs, 4H); 1.60 (brs, 4H); 1.42 (brs, 2H).1H-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.30 (t, 2H, 7.5Hz); 7.23 (d, 2H, 7.2Hz); 7.19 (t, 1H, 7.2Hz); 7.0-6.9 (m, 2H), 6.7-6.5 (m, 2H + fumarate); 4.74 (brs, 1H, NH); 3.16 (brd, 2H); 3.07 (brt, 2H); 2.79 (brs, 4H); 2.65-2.35 (m, 7H); 2.31 (brt, 2H); 2.28 (s, 3H); 1.77 (brs, 4H); 1.60 (brs, 4H); 1.42 (brs, 2H).
Analyse élémentaire: C27H40N4 ; C4H4O4 ; 0.36 H2O Calculée: C = 69.37: H = 8.26: N ≈ 10.44 Trouvée: C = 69.38; H = 8.28; N = 10.32 IR r-KBrt: 3700-2300, 1579, 1500, 1359.Elemental analysis: C27H40N4; C4H4O4; 0.36 H 2 O Calculated: C = 69.37: H = 8.26: N ≈ 10.44 Found: C = 69.38; H = 8.28; N = 10.32 IR r-KBrt: 3700-2300, 1579, 1500, 1359.
Rf: 0-6 (1-10-90 ≈ NH4OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0-6 (1-10-90 ≈ NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 421 (MH+)Mass (DCI, NH 3 ): 421 (MH +)
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Le fumarate du l-(4-phénéthyIpipérazin-l-yl)-5-[2-(4-méthylpipérazin-l- yl)phénoxy]pentane (6)1- (4-phenethylPiperazin-1-yl) -5- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] pentane fumarate (6)
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
6: Le dérivé 6 est préparé selon la méthode utilisée pour i à partir des réactifs suivants : 1 -(4-phénéthylpipérazin- 1 -yl)-5-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénoxy] pentan-1-one (603 mg, 1.3 mmol); LAH (IM dans le THF, 2.6 ml, 2.6 mmol); THF (7 ml). Neutralisation: 80 ml d'eau; 80 ml de soude (15% dans l'eau); 240 ml d'eau. Purification: 1-4-96 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.6: The derivative 6 is prepared according to the method used for i from the following reagents: 1 - (4-phenethylpiperazin- 1 -yl) -5- [2- (4-methylpiperazin- 1 -yl) phenoxy] pentan-1 -one (603 mg, 1.3 mmol); LAH (IM in THF, 2.6 ml, 2.6 mmol); THF (7 ml). Neutralization: 80 ml of water; 80 ml of soda (15% in water); 240 ml of water. Purification: 1-4-96 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 .
Masse obtenue: 357 mg (61 %)Mass obtained: 357 mg (61%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. ^-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.4-7.15 (m, 5H); 7.05-6.9 (m, 4H); 6.58 (s, fumarate); 3.95 (t, 2H, 6Hz); 3.01 (brs, 4H); 2.85-2.3 (m, 18H); 2.32 (s, 3H); 1.9-1.7 (m, 2H); 1.65-1.4 (m, 4H).This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate. ^ -RMN (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.4-7.15 (m, 5H); 7.05-6.9 (m, 4H); 6.58 (s, fumarate); 3.95 (t, 2H, 6Hz); 3.01 (brs, 4H); 2.85-2.3 (m, 18H); 2.32 (s, 3H); 1.9-1.7 (m, 2H); 1.65-1.4 (m, 4H).
Analyse élémentaire: C28H4 N4O ; 1.5 C4H4O4 ; 1.1 H 0 Calculée: C = 63.15; H = 7.62; N = 8.61 Trouvée: C = 63.35; H = 7.85; N = 8.69Elemental analysis: C28H4 N4O; 1.5 C4H4O4; 1.1 H 0 Calculated: C = 63.15; H = 7.62; N = 8.61 Found: C = 63.35; H = 7.85; N = 8.69
Rf: 0.3 (1-6-96 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0.3 (1-6-96 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 451 (MH+)Mass (DCI, NH 3 ): 451 (MH +)
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
Le fumarate du l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yI]-6-[2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxy]hexane (7)1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yI] -6- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] hexane fumarate (7)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
7: Le dérivé 7 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : 1 -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]-6-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl) phénoxy]hexan-l-one (650 mg, 1.35 mmol); LAH (IM dans le THF, 2.7 ml, 2.7 mmol); THF (10 ml). Neutralisation: 86 ml d'eau; 86 ml de soude (15% dans l'eau); 240 ml d'eau. Purification: 1-6-94 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2. Masse obtenue: 492 mg (78 %)7: The derivative 7 is prepared according to the method used for 1 from the following reagents: 1 - [4- (2-methoxyphenyl) pipérazin- 1 -yl] -6- [2- (4-methylpiperazin- 1 -yl) phenoxy] hexan-1-one (650 mg, 1.35 mmol); LAH (IM in THF, 2.7 ml, 2.7 mmol); THF (10 ml). Neutralization: 86 ml of water; 86 ml of soda (15% in water); 240 ml of water. Purification: 1-6-94 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 . Mass obtained: 492 mg (78%)
Ce composé est dissout dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
IH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.0-6.7 (m, 8H); 6.56 (s, fumarate); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.74 (s, 3H); 2.98 (brs, 8H); 2.62 (brs, 8H); 2.41 (brt, 2H); 2.32 (s, 3H); 1.8- 1.65 (m, 2H); 1.65-1.2 (m, 6H).1 H-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.0-6.7 (m, 8H); 6.56 (s, fumarate); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.74 (s, 3H); 2.98 (brs, 8H); 2.62 (brs, 8H); 2.41 (brt, 2H); 2.32 (s, 3H); 1.8-1.65 (m, 2H); 1.65-1.2 (m, 6H).
Analyse élémentaire: C2gH4 N4θ2 ; 1.15 C4H4O4 ; 1.1 H20 Calculée: C = 63.16; H = 7.93; N = 9.04 Trouvée: C = 63.22; H = 8.13; N = 9.01Elemental analysis: C 2 gH4 N4θ 2 ; 1.15 C4H4O4; 1.1 H 2 0 Calculated: C = 63.16; H = 7.93; N = 9.04 Found: C = 63.22; H = 8.13; N = 9.01
IR (KBr : 3700-2600, 1590, 1506, 1460, 1400, 1248.IR (KBr: 3700-2600, 1590, 1506, 1460, 1400, 1248.
Rf: 0.1 (1-5-95 = NH 0H-Me0H-CH2Cl2)Rf: 0.1 (1-5-95 = NH 0H-Me0H-CH 2 Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 467 (MH+) Mass (DCI, NH3): 467 (MH +)
EXEMPLE 8EXAMPLE 8
Le fumarate du l-(4-phébylpipéridin-l-yl)-6-[2-(4-méthylpipérazin-l- yI)phénoxy]hexane (8)1- (4-Phebylpiperidin-1-yl) -6- [2- (4-methylpiperazin-1-yI) phenoxy] hexane fumarate (8)
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
8: Le dérivé 8 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : 1 -(4-phénylpipéridin- 1 -yl)-6-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénoxy]hexan- 1-one (377 mg, 0.83 mmol); LAH (IM dans le THF, 1.5 ml, 1.5 mmol); THF (4 ml). Neutralisation: 60 ml d'eau; 60 ml de soude (15% dans l'eau); 180 ml d'eau. Purification: 1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH Cl .8: The derivative 8 is prepared according to the method used for 1 from the following reagents: 1 - (4-phenylpiperidin- 1 -yl) -6- [2- (4-methylpiperazin- 1 -yl) phenoxy] hexan- 1 -one (377 mg, 0.83 mmol); LAH (IM in THF, 1.5 ml, 1.5 mmol); THF (4 ml). Neutralization: 60 ml of water; 60 ml of soda (15% in water); 180 ml of water. Purification: 1-7-93 = NH 4 OH-MeOH-CH Cl.
Masse obtenue: 322 mg (89 %)Mass obtained: 322 mg (89%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
i-H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.5-7.15 (m, 5H); 7.1-6.8 (m, 4H); 6.57 (s, fumarate); 3.97 (t, 2H, 6Hz); 3.35 (brd, 2H), 3.06 (brs, 4H); 2.95-2.6 (m, 9H); 2.39 (s, 3H); 2.1-1.3 (m, 12H).iH-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.5-7.15 (m, 5H); 7.1-6.8 (m, 4H); 6.57 (s, fumarate); 3.97 (t, 2H, 6Hz); 3.35 (brd, 2H), 3.06 (brs, 4H); 2.95-2.6 (m, 9H); 2.39 (s, 3H); 2.1-1.3 (m, 12H).
Analyse élémentaire: C28H41N3O ; C4H4O4 ; 2.6 H20 Calculée: C = 64.21 ; H = 8.45; N = 7.02 Trouvée: C = 64.16; H = 8.29; N ≈ 6.95 IR fKBr): 3415, 2938, 1680, 1582, 1500.Elemental analysis: C28H41N3O; C4H4O4; 2.6 H 2 0 Calculated: C = 64.21; H = 8.45; N = 7.02 Found: C = 64.16; H = 8.29; N ≈ 6.95 IR fKBr): 3415, 2938, 1680, 1582, 1500.
Rf: 0.15 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH Cl2)Rf: 0.15 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 436 (MH+)Mass (DCI, NH 3 ): 436 (MH +)
EXEMPLE 9EXAMPLE 9
Le fumarate du l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-7-[2-(4-méthyIpipérazin- l-yI)phénoxy]heptane (9)1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -7- [2- (4-methyIpiperazin-1-yI) phenoxy] heptane fumarate (9)
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
9: Le dérivé 9 est préparé selon la méthode utilisée pour i à partir des réactifs suivants : 1 -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl]-7-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl) phénoxy]heptan-l-one (1.41 g, 2.85 mmol); LAH (IM dans le THF, 5.7 ml, 5.7 mmol); THF (14 ml). Neutralisation: 180 ml d'eau; 180 ml de soude (15% dans l'eau)540 ml d'eau. Purification: 1-3-97 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.9: The derivative 9 is prepared according to the method used for i from the following reagents: 1 - [4- (2-methoxyphenyl) piperazin- 1 -yl] -7- [2- (4-methylpiperazin- 1 -yl) phenoxy] heptan-1-one (1.41 g, 2.85 mmol); LAH (IM in THF, 5.7 ml, 5.7 mmol); THF (14 ml). Neutralization: 180 ml of water; 180 ml of soda (15% in water) 540 ml of water. Purification: 1-3-97 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 .
Masse obtenue: 1.25 g (91 %)Mass obtained: 1.25 g (91%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. 1HIRMN (200 MHz, draso-dg) δ 7.0-6.75 (m, 8H); 6.57 (s, fumarate); 3.94 (t, 2H, 6Hz); 3.76 (s, 3H), 3.00 (brs, 8H); 2.67 (brs, 8H); 2.55-1.35 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 1.8-1.6 (m, 2H); 1.6-1.2 (m, 8H).This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate. 1 H I NMR (200 MHz, draso-dg) δ 7.0-6.75 (m, 8H); 6.57 (s, fumarate); 3.94 (t, 2H, 6Hz); 3.76 (s, 3H), 3.00 (brs, 8H); 2.67 (brs, 8H); 2.55-1.35 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 1.8-1.6 (m, 2H); 1.6-1.2 (m, 8H).
Analyse élémentaire: C29H44N4θ2 ; 1.2 C4H4O4 ; H 0 Calculée: C = 63.63; H = 8.03; N = 8.78 Trouvée: C = 63.55; H = 8.13; N = 8.63Elementary analysis: C 2 9H44N4θ 2 ; 1.2 C4H4O4; H 0 Calculated: C = 63.63; H = 8.03; N = 8.78 Found: C = 63.55; H = 8.13; N = 8.63
IR (KBv): 3415, 2939, 2846, 1700, 1600, 1501, 1460.IR (KBv): 3415, 2939, 2846, 1700, 1600, 1501, 1460.
Rf: 0.5 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0.5 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH 2 Cl 2 )
Masse (PCI. NH3): 481 (MH+)Mass (PCI. NH3): 481 (MH +)
EXEMPLE 10EXAMPLE 10
Le fumarate du l-(4-phénylpipéridin-l-yl)-7-[2-(4-méthylpipérazin-l- yl)phénoxy]heptane (10)1- (4-phenylpiperidin-1-yl) -7- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] heptane fumarate (10)
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
10: Le dérivé 0 est préparé selon la méthode utilisée pour à partir des réactifs suivants : 1 -(4-phénylpipéridin- 1 -yl)-7-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)phénoxy]heptan- 1-one (910 mg, 1.9 mmol); LAH (IM dans le THF, 3.9 ml, 3.9 mmol); THF (10 ml). Neutralisation: 120 ml d'eau; 120 ml de soude (15% dans l'eau); 360 ml d'eau. Purification: 1-5-95 = NH OH-MeOH-CH2Cl2. Masse obtenue: 765 mg (89 %)10: The derivative 0 is prepared according to the method used for starting from the following reagents: 1 - (4-phenylpiperidin- 1 -yl) -7- [2- (4-methylpiperazin- 1 -yl) phenoxy] heptan- 1- one (910 mg, 1.9 mmol); LAH (IM in THF, 3.9 ml, 3.9 mmol); THF (10 ml). Neutralization: 120 ml of water; 120 ml of soda (15% in water); 360 ml of water. Purification: 1-5-95 = NH OH-MeOH-CH 2 Cl2. Mass obtained: 765 mg (89%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.4-7.15 (m, 5H); 7.0-6.8 (m, 4H); 6.54 (s, fumarate); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.25 (brd, 2H); 3.00 (brs, 4H); 2.8-2.4 (m, 9H); 2.30 (s, 3H); 2.0-1.2 (m, 14H).iH-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.4-7.15 (m, 5H); 7.0-6.8 (m, 4H); 6.54 (s, fumarate); 3.93 (t, 2H, 6Hz); 3.25 (brd, 2H); 3.00 (brs, 4H); 2.8-2.4 (m, 9H); 2.30 (s, 3H); 2.0-1.2 (m, 14H).
Analyse élémentaire: C29H43N3O ; 1.2 C4H4O4 ; 0.7 H9O Calculée: C = 67.48; H = 8.24; N = 6.98 Trouvée: C = 67.45; H = 8.37; N = 6.86Elemental analysis: C29H43N3O; 1.2 C4H4O4; 0.7 H9O Calculated: C = 67.48; H = 8.24; N = 6.98 Found: C = 67.45; H = 8.37; N = 6.86
IR (KBv): 3431, 2939, 1600, 1500, 1460, 1240.IR (KBv): 3431, 2939, 1600, 1500, 1460, 1240.
Rf: 0.4 (1-5-95 = NH4θH-MeOH-CH?Cl2)Rf: 0.4 (1-5-95 = NH4θH-MeOH-CH? Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 450 (MH+)Mass (DCI, NH3): 450 (MH +)
EXEMPLE 11EXAMPLE 11
Le fumarate du l-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]-7-[2-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénoxy|heptane (11)1- [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -7- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy | heptane fumarate (11)
Figure imgf000028_0001
11: Le dérivé H. est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : l-[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin-l-yl]-7-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl) phénoxy]heptan-l-one (886 mg, 1.8 mmol); LAH (IM dans le THF, 3.6 ml, 3.6 mmol); THF (20 ml). Neutralisation: 115 ml d'eau; 1 15 ml de soude (15% dans l'eau); 345 ml d'eau. Purification: 1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.
Figure imgf000028_0001
11: The derivative H. is prepared according to the method used for 1 from the following reagents: l- [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -7- [2- (4-methylpiperazin-1 -yl) phenoxy] heptan-1-one (886 mg, 1.8 mmol); LAH (IM in THF, 3.6 ml, 3.6 mmol); THF (20 ml). Neutralization: 115 ml of water; 1 15 ml of sodium hydroxide (15% in water); 345 ml of water. Purification: 1-5-95 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 .
Masse obtenue: 849 mg (99 %)Mass obtained: 849 mg (99%)
Ce composé est dissout dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.2-6.8 (m, 7H); 6.55 (s, fumarate); 3.92 (t, 2H, 6Hz); 3.01 (brs, 4H); 2.80 (brs, 4H); 2.66 (brs, 8H); 2.48 (brt, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 1.8-1.6 (m, 2H); 1.6-1.1 (m, 8H).iH-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.2-6.8 (m, 7H); 6.55 (s, fumarate); 3.92 (t, 2H, 6Hz); 3.01 (brs, 4H); 2.80 (brs, 4H); 2.66 (brs, 8H); 2.48 (brt, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.17 (s, 3H); 2.12 (s, 3H); 1.8-1.6 (m, 2H); 1.6-1.1 (m, 8H).
Analyse élémentaire: C30H46N4O ; 1.4 C4H4O4 ; H?0 Calculée: C = 64.86; H = 8.19; N = 8.50 Trouvée: C = 64.86; H = 8.15; N = 8.35Elemental analysis: C30H46N4O; 1.4 C4H4O4; H? 0 Calculated: C = 64.86; H = 8.19; N = 8.50 Found: C = 64.86; H = 8.15; N = 8.35
IR fKBr): 3700-2400, 1700, 1600, 1500, 1450, 1250.IR fKBr): 3700-2400, 1700, 1600, 1500, 1450, 1250.
Rf: 0.15 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0.15 (1-5-95 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 479 (MH+) Mass (DCI, NH3): 479 (MH +)
EXEMPLE 12EXAMPLE 12
Le fumarate du l-[4-(2,3-diméthyIphényl)pipérazin-l-yl]-8-[2-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénoxy]octane (12)1- [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin-1-yl] -8- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] octane fumarate (12)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
12: Le dérivé 12 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : 1 -[4-(2,3-diméthylphényl)pipérazin- 1 -yl]-8-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl) phénoxy]octan-l-one (749 mg, 1.5 mmol); LAH (IM dans le THF, 2.9 ml, 2.9 mmol); THF (8 ml). Neutralisation: 95 ml d'eau; 95 ml de soude (15% dans l'eau); 285 ml d'eau. Purification: 1-7-93 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2.12: The derivative 12 is prepared according to the method used for 1 from the following reagents: 1 - [4- (2,3-dimethylphenyl) piperazin- 1 -yl] -8- [2- (4-methylpiperazin- 1 - yl) phenoxy] octan-1-one (749 mg, 1.5 mmol); LAH (IM in THF, 2.9 ml, 2.9 mmol); THF (8 ml). Neutralization: 95 ml of water; 95 ml of soda (15% in water); 285 ml of water. Purification: 1-7-93 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 .
Masse obtenue: 610 mg (84 %)Mass obtained: 610 mg (84%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
iH-RMN (200 MHz, dmso-dg) δ 7.15-6.8 (m, 7H); 6.57 (s, fumarate); 3.94 (t, 2H, 6.1Hz); 3.05 (brs, 4H); 2.85 (brs, 4H); 2.73 (brs, 8H); 2.65-2.55 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 1.85-1.3 (m, 12H).iH-NMR (200 MHz, dmso-dg) δ 7.15-6.8 (m, 7H); 6.57 (s, fumarate); 3.94 (t, 2H, 6.1Hz); 3.05 (brs, 4H); 2.85 (brs, 4H); 2.73 (brs, 8H); 2.65-2.55 (m, 2H); 2.41 (s, 3H); 2.20 (s, 3H); 2.14 (s, 3H); 1.85-1.3 (m, 12H).
Analyse élémentaire: C31H48N4O ; 1.5 C4H4O4 ; H20 Calculée: C = 64.89; H = 8.24; N = 8.18 Trouvée: C = 64.89; H = 8.39; N = 8.25 IR (KBr): 3469, 1938, 1850, 1750, 1595, 1500, 1490, 1480.Elemental analysis: C31H48N4O; 1.5 C4H4O4; H 2 0 Calculated: C = 64.89; H = 8.24; N = 8.18 Found: C = 64.89; H = 8.39; N = 8.25 IR (KBr): 3469, 1938, 1850, 1750, 1595, 1500, 1490, 1480.
Rf: 0.4 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0.4 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH 2 Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 493 (MH+)Mass (DCI, NH 3 ): 493 (MH +)
EXEMPLE 13EXAMPLE 13
Le fumarate du l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-8-[2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénoxy|octane (13)1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -8- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy | octane fumarate (13)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
13: Le dérivé 13 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-8-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl) phénoxy]octan-l-one (240 mg, 0.47 mmol); LAH (IM dans le THF, 0.94 ml, 0.94 mmol); THF (3 ml). Neutralisation: 30 ml d'eau; 30 ml de soude (15% dans l'eau); 90 ml d'eau. Purification: 1-4-96 = NH4θH-MeOH-CH2Cl2.13: The derivative 13 is prepared according to the method used for 1 from the following reagents: l- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -8- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenoxy] octan-l-one (240 mg, 0.47 mmol); LAH (IM in THF, 0.94 ml, 0.94 mmol); THF (3 ml). Neutralization: 30 ml of water; 30 ml of soda (15% in water); 90 ml of water. Purification: 1-4-96 = NH4θH-MeOH-CH 2 Cl 2 .
Masse obtenue: 208 mg (90 %)Mass obtained: 208 mg (90%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant. H-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.1-6.75 (m, 8H); 6.52 (s, fumarate); 3.92 (t, 2H, 6Hz); 3.75 (s, 3H); 2.97 (brs, 8H); 2.59 (brs, 8H); 2.55-2.25 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 1.85-1.6 (m, 2H); 1.6-1.2 (m, 10H).This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate. H-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.1-6.75 (m, 8H); 6.52 (s, fumarate); 3.92 (t, 2H, 6Hz); 3.75 (s, 3H); 2.97 (brs, 8H); 2.59 (brs, 8H); 2.55-2.25 (m, 2H); 2.30 (s, 3H); 1.85-1.6 (m, 2H); 1.6-1.2 (m, 10H).
Analyse élémentaire: C3QH46N40 ; C4H4O4 ; 0.7 H O Calculée: C = 65.51; H = 8.31; N ≈ 8.99 Trouvée: C = 63.22; H = 8.13; N = 9.03Elementary analysis: C3QH46N40; C4H4O4; 0.7 H O Calculated: C = 65.51; H = 8.31; N ≈ 8.99 Found: C = 63.22; H = 8.13; N = 9.03
IR flCBr): 3700-2400, 1600, 1500, 1450, 1243.IR flCBr): 3700-2400, 1600, 1500, 1450, 1243.
Rf: 0.1 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0.1 (1-5-95 = NH OH-MeOH-CH 2 Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 495 (MH+)Mass (DCI, NH3): 495 (MH +)
EXEMPLE 14EXAMPLE 14
Le fumarate du l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-2-[2-(4-méthylpipérazin- l-yl)phénylamino]éthane (14)1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -2- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] ethane fumarate (14)
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
14A: 2-chloro-l-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)phénylamino]éthanone.14A: 2-chloro-1- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] ethanone.
La 2-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (1 g, 5.2 mmol) est dissoute dans du toluène (26 ml) sous atmosphère d'azote à température ambiante et le chlorure de 2- chloroacétyle (458 ml, 5.8 mmol) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est dilué dans du dichlorométhane et lavé avec une solution de soude (0.5M). La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le dérivé 14A est'recrystallisé dans un mélange d'éther de pétrole et de dichlorométhane.2- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (1 g, 5.2 mmol) is dissolved in toluene (26 ml) under nitrogen atmosphere at room temperature and 2-chloroacetyl chloride (458 ml, 5.8 mmol ) is added dropwise. The reaction mixture is diluted in dichloromethane and washed with a sodium hydroxide solution (0.5M). The aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. 14A derivative is' recrystallised from a mixture of petroleum ether and dichloromethane.
Masse obtenue: 935 mg (66 %)Mass obtained: 935 mg (66%)
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 9.48 (s, IH, NH); 8.06 (dd, IH, 3.5 et 6 Hz); 7.3- 7.0 (m, 3H); 4.44 (s, 2H); 2.81 (brs, 4H); 2.5 (brs, 4H); 2.23 (s, 3H).iH-NMR (200 MHz, dmso-d6) δ 9.48 (s, 1H, NH); 8.06 (dd, IH, 3.5 and 6 Hz); 7.3- 7.0 (m, 3H); 4.44 (s, 2H); 2.81 (brs, 4H); 2.5 (brs, 4H); 2.23 (s, 3H).
14B: l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-2-[2-(4-méthyIpipérazin-l- yl)phénylamino] éthan-2-one.14B: 1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -2- [2- (4-methyIpiperazin-1-yl) phenylamino] ethan-2-one.
Le dérivé 14A (935 mg; 3.5 mmol) est dissous dans du diméthylformamide (16 ml) en présence de l-(2-méthoxyphényl)pipérazine (671 mg ; 3.5 mmol) et de carbonate de césium (569 mg ; 1.7 mmol) sous atmosphère d'azote. La suspension est agitée 4 jours à température ambiante. Le solvant est évaporé, le résidu huileux est dissous dans de l'acétate d'éthyle, lavé deux fois avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Le dérivé i est purifié par chromatographie-éclair avec un gradient d'éluent (NH OH-MeOH-CH?Cl2 = 0.3 à 1-2 à 5- 98 à 95).The derivative 14A (935 mg; 3.5 mmol) is dissolved in dimethylformamide (16 ml) in the presence of l- (2-methoxyphenyl) piperazine (671 mg; 3.5 mmol) and cesium carbonate (569 mg; 1.7 mmol) under nitrogen atmosphere. The suspension is stirred for 4 days at room temperature. The solvent is evaporated, the oily residue is dissolved in ethyl acetate, washed twice with water and dried over magnesium sulfate. Derivative i is purified by flash chromatography with an eluent gradient (NH OH-MeOH-CH? Cl 2 = 0.3 to 1-2 to 5-98 to 95).
Masse obtenue : 1.22 g (83 %)Mass obtained: 1.22 g (83%)
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 9.99 (s, IH, NH); 8.39 (dd, IH, 2 et 7.7 Hz); 7.25 (dd, IH, 1.7 et 7.2 Hz); 7.2-6.8 (m, 6H); 3.78 (s, 3H); 3.22 (s, 2H); 3.16 (brs, 4H); 2.82 (brs, 4H); 2.70 (brs, 4H); 2.61 (brs, 4H); 2.23 (s, 3H).iH-NMR (200 MHz, dmso-d6) δ 9.99 (s, 1H, NH); 8.39 (dd, IH, 2 and 7.7 Hz); 7.25 (dd, IH, 1.7 and 7.2 Hz); 7.2-6.8 (m, 6H); 3.78 (s, 3H); 3.22 (s, 2H); 3.16 (brs, 4H); 2.82 (brs, 4H); 2.70 (brs, 4H); 2.61 (brs, 4H); 2.23 (s, 3H).
14: Le dérivé 14 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : 1 -[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin- 1 -yl ]-2-[2-(4-méthylpipérazin- 1 -y 1) phénylamino]éthan-l-one (600 mg, 1.4 mmol); LAH (190 mg, 5 mmol) dans le THF (3 ml). Neutralisation: 80 ml d'eau; 80 ml de soude (15% dans l'eau); 240 ml d'eau. Purification (gradient): 0.5-2.5 à 6-95 = NH4θH-MeOH-CH?Cl2. Masse obtenue: 342 mg (59 %)14: The derivative 14 is prepared according to the method used for 1 from the following reagents: 1 - [4- (2-methoxyphenyl) piperazin- 1 -yl] -2- [2- (4-methylpiperazin- 1 -y 1 ) phenylamino] ethan-1-one (600 mg, 1.4 mmol); LAH (190 mg, 5 mmol) in THF (3 ml). Neutralization: 80 ml of water; 80 ml of soda (15% in water); 240 ml of water. Purification (gradient): 0.5-2.5 to 6-95 = NH4θH-MeOH-CH? Cl 2 . Mass obtained: 342 mg (59%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.0-6.8 (m, 7H); 6.65-6.5 (m, IH + fumarate); 5.26 (m, IH, NH); 3.75 (s, 3H); 3.11 (brs, 2H); 3.00 (brs, 4H); 2.81 (brs, 4H); 2.8-2.5 (m, 10H); 2.28 (s, 3H).iH-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.0-6.8 (m, 7H); 6.65-6.5 (m, 1H + fumarate); 5.26 (m, 1H, NH); 3.75 (s, 3H); 3.11 (brs, 2H); 3.00 (brs, 4H); 2.81 (brs, 4H); 2.8-2.5 (m, 10H); 2.28 (s, 3H).
Analyse élémentaire: C24H35N5O ; 1.1 C4H4O4 ; 0.33 H9O Calculée: C = 63.49; H = 7.39; N = 13.04 Trouvée: C = 63.74; H = 7.59; N = 12.37Elemental analysis: C24H35N5O; 1.1 C4H4O4; 0.33 H9O Calculated: C = 63.49; H = 7.39; N = 13.04 Found: C = 63.74; H = 7.59; N = 12.37
IR (KBr): 3408, 1595, 1501, 1454, 1360, 1246.IR (KBr): 3408, 1595, 1501, 1454, 1360, 1246.
Rf: 0.4 (1-5-95 =NH4OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0.4 (1-5-95 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 410 (MH+) Mass (DCI, NH3): 410 (MH +)
EXEMPLE 15EXAMPLE 15
Le fumarate du l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-2-[4-méthoxy-3-(4- méthyIpipérazin-l-yl)phénylamino]éthane (15)1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -2- [4-methoxy-3- (4-methyIpiperazin-1-yl) phenylamino] ethane fumarate (15)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
ISA: La l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-2-[4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yI)phényIamino]éthan-2-one. La 1 -(2-méthoxyphényl)pipérazine (2 g, 10 mmol) est dissoute à température ambiante et sous atmosphère d'azote dans du THF (20 ml) en présence de triéthylamine (1.45 ml, 10 mmol). L'acide 2-bromoacétique (1.45 g, 10 mmol) est ajouté. La réaction est légèrement exothermique et un précipité blanc apparaît. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant trois heures puis concentré sous pression réduite et mis à nouveau sous atmosphère neutre. Le dichlorométhane (10 ml) est ajouté ainsi que la 4-méthoxy-3-(4-méthylpipérazin-l-yl)aniline (1.5 g, 6.7 mmol), la l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (2 g, 10 mmol), la 4- diméthylaminopyridine (30 mg) et la triéthylamine (1.9 ml, 14 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis dilué dans du dichlorométhane, lavé deux fois avec une solution saturée en NaHCÛ3 , séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le dérivé 14A est purifié par chromatographie-éclair (0.5-5-95 = NH4θH-MeOH-CH Cl2).ISA: 1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -2- [4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-1-yI) phenylamino] ethan-2-one. 1 - (2-methoxyphenyl) piperazine (2 g, 10 mmol) is dissolved at room temperature and under a nitrogen atmosphere in THF (20 ml) in the presence of triethylamine (1.45 ml, 10 mmol). 2-Bromoacetic acid (1.45 g, 10 mmol) is added. The reaction is slightly exothermic and a white precipitate appears. The reaction mixture is heated at reflux for three hours then concentrated under reduced pressure and again placed under a neutral atmosphere. Dichloromethane (10 ml) is added as well as 4-methoxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) aniline (1.5 g, 6.7 mmol), l- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (2 g , 10 mmol), 4-dimethylaminopyridine (30 mg) and triethylamine (1.9 ml, 14 mmol). The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature then diluted in dichloromethane, washed twice with saturated NaHCO3 solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The derivative 14A is purified by flash chromatography (0.5-5-95 = NH4θH-MeOH-CH Cl 2 ).
Masse obtenue: 1.79 g (58 %)Mass obtained: 1.79 g (58%)
iH-RMN (200 MFIz, dmso-d6) δ 9.50 (s, IH, NH); 7.3-7.15 (m, 2H); 6.95-6.7 (m, 5H); 3.74 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.10 (s, 2H); 3.0 (brs, 4H); 2.91 (brs, 4H); 2.63 (brs, 4H); 2.41 (brs, 4H); 2.18 (s, 3H). 15: Le dérivé 15 est préparé selon la méthode utilisée pour 1 à partir des réactifs suivants : l-[4-(2-méthoxyphényl)pipérazin-l-yl]-2-[4-méthoxy-3-(4- méthylpipérazin-l-yl)phénylamino]éthan-2-one (590 mg, 1.3 mmol); LAH (200 mg, 5.2 mmol); THF (6 ml) à 65°C pendant 10 heures. Neutralisation: 200 ml d'eau; 200 ml de soude (15% dans l'eau); 600 ml d'eau. Purification: 0.5-5-95 = NH4OH- MeOH-CH2Cl2.iH-NMR (200 MFIz, dmso-d 6 ) δ 9.50 (s, 1H, NH); 7.3-7.15 (m, 2H); 6.95-6.7 (m, 5H); 3.74 (s, 3H); 3.71 (s, 3H); 3.10 (s, 2H); 3.0 (brs, 4H); 2.91 (brs, 4H); 2.63 (brs, 4H); 2.41 (brs, 4H); 2.18 (s, 3H). 15: The derivative 15 is prepared according to the method used for 1 from the following reagents: l- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-l-yl] -2- [4-methoxy-3- (4- methylpiperazin- 1-yl) phenylamino] ethan-2-one (590 mg, 1.3 mmol); LAH (200 mg, 5.2 mmol); THF (6 ml) at 65 ° C for 10 hours. Neutralization: 200 ml of water; 200 ml of soda (15% in water); 600 ml of water. Purification: 0.5-5-95 = NH4OH- MeOH-CH 2 Cl 2 .
Masse obtenue: 407 mg (71 %)Mass obtained: 407 mg (71%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le fumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding fumarate.
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 7.0-6.8 (m, 5H); 6.69 (d, IH, 6.5Hz); 6.57 (fumarate); 6.21 (d, IH, 2Hz); 6.14 (dd, IH, 2Hz et 8.5 Hz); 3.76 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.08 (brt, 2H); 2.98 (brs, 8H); 2.60 (brs, 10H); 2.33 (s, 3H).iH-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 7.0-6.8 (m, 5H); 6.69 (d, 1H, 6.5Hz); 6.57 (fumarate); 6.21 (d, 1H, 2Hz); 6.14 (dd, IH, 2Hz and 8.5 Hz); 3.76 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 3.08 (brt, 2H); 2.98 (brs, 8H); 2.60 (brs, 10H); 2.33 (s, 3H).
Analyse élémentaire: 25H37N5O2 ; 1.3 C4H4O4 ; 0.23 H20 Calculée: C = 61.43; H = 7.20; N = 1 1.86 Trouvée: C = 61.24; H = 7.60; N - 1 1.86Elemental analysis: 25H37N5O2; 1.3 C4H4O4; 0.23 H 2 0 Calculated: C = 61.43; H = 7.20; N = 1 1.86 Found: C = 61.24; H = 7.60; N - 1 1.86
IR (KBr): 3388, 1615, 1600, 1501, 1461, 1360, 1239.IR (KBr): 3388, 1615, 1600, 1501, 1461, 1360, 1239.
Rf: 0.15 (1-5-95 = NH4OH-MeOH-CH2Cl2)Rf: 0.15 (1-5-95 = NH 4 OH-MeOH-CH 2 Cl 2 )
Masse (DCI, NH3): 440 (MH+) EXEMPLE 16Mass (DCI, NH3): 440 (MH +) EXAMPLE 16
Le difumarate du 2-[4-(2-méthylphényl)pipérazin-l-yl]-l-[8-(4- méthylpipérazin-l-yI)naphtalèn-2-yloxy]éthane 16)2- [4- (2-methylphenyl) piperazin-1-yl] -l- [8- (4-methylpiperazin-1-yI) naphthalen-2-yloxy] ethane difumarate 16)
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
16A: Le 2-chloro-l-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtaIèn-2-yIoxy]éthane16A: 2-chloro-1- [8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthaene-2-yIoxy] ethane
Le 2-hydroxy-8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalène préparé suivant la procédure décrite dans le brevet FR9408981 (641 mg; 2.65 mmol) est chauffé au reflux de la méthyléthylcétone (20 ml) en présence de l-bromo-2-choroéthane (3 ml; 36 mmol) et de carbonate de potassium (2.9 g; 16 mmol) pendant 20h. Après ce temps, le mélange réactionnel est concentré puis repris avec de l'acétate d'éthyle. Il est lavé deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le dérivé 16A est purifié par chromatographie éclair (1-8-92 = NH 0H-Me0H-CH2Cl2).2-Hydroxy-8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalene prepared according to the procedure described in patent FR9408981 (641 mg; 2.65 mmol) is heated to reflux of methyl ethyl ketone (20 ml) in the presence of l-bromo -2-choroethane (3 ml; 36 mmol) and potassium carbonate (2.9 g; 16 mmol) for 20 h. After this time, the reaction mixture is concentrated and then taken up with ethyl acetate. It is washed twice with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The derivative 16A is purified by flash chromatography (1-8-92 = NH 0H-MeOH-CH 2 Cl 2 ).
Masse obtenue: 506 mg (63 %)Mass obtained: 506 mg (63%)
JH-RMN (200 MHz, CDC13) δ 2.42 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 3.12 (m, 4H); 3.89 (t, 5.9Hz, 2H); 4.37 (t, 5.6Hz, 2H); 7.10 (dd, 0.8 et 7.5Hz, IH); 7.16 (dd, 2.6 et 8.9Hz, IH); 7.28 (t, 7.5Hz, IH); 7.50 (brd, 8.5Hz, IH); 7.51 (d, 2.7Hz, IH); 7.74 (d, 8.9Hz, IH).JH-NMR (200 MHz, CDC1 3 ) δ 2.42 (s, 3H); 2.71 (m, 4H); 3.12 (m, 4H); 3.89 (t, 5.9Hz, 2H); 4.37 (t, 5.6Hz, 2H); 7.10 (dd, 0.8 and 7.5Hz, IH); 7.16 (dd, 2.6 and 8.9Hz, IH); 7.28 (t, 7.5Hz, 1H); 7.50 (brd, 8.5Hz, 1H); 7.51 (d, 2.7Hz, 1H); 7.74 (d, 8.9Hz, 1H).
16: Une solution de 2-chloro-l-[8-(4-méthylpipérazin-l-yl)naphtalèn-2- yloxyléthane(16A) (500 mg;1.64 mmol) , de 2-méthylphénylpipérazine (590 mg; 3.35 mmol), de carbonate de potassium (900 mg;4.92 mmol) et d'iodure de potassium (une pointe de spatule) dans le diméthylformamide (20 ml) est agité à température ambiante pendant 48h puis chauffée à 80°C pendant 48h. Après ce temps, le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont ensuite lavées trois fois avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie éclair (1- 5-95 = NH OH-MeOH-CH2Cl2).16: A solution of 2-chloro-1- [8- (4-methylpiperazin-1-yl) naphthalen-2-yloxylethane (16A) (500 mg; 1.64 mmol), 2-methylphenylpiperazine (590 mg; 3.35 mmol) , potassium carbonate (900 mg; 4.92 mmol) and iodide of potassium (a tip of a spatula) in dimethylformamide (20 ml) is stirred at room temperature for 48 h then heated to 80 ° C for 48 h. After this time, the reaction mixture is diluted with water and then extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases are then washed three times with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The crude reaction product is purified by flash chromatography (1- 5-95 = NH OH-MeOH-CH 2 Cl 2 ).
Masse obtenue: 393 mg (54 %)Mass obtained: 393 mg (54%)
Ce composé est dissous dans le méthanol et traité avec de l'acide fumarique pour donner le difumarate correspondant.This compound is dissolved in methanol and treated with fumaric acid to give the corresponding difumarate.
iH-RMN (200 MHz, dmso-d6) δ 2.26 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.74 (m, 4H); 2.89 (m, 10H); 3.34 (m, 4H); 4.30 (t, 5.4Hz, 2H); 6.61 (s, 4H); 6.92-7.45 (m, 8H); 7.57 (d, 7.9 Hz, IH); 7.84 (d, 8.9Hz, 1 H).iH-NMR (200 MHz, dmso-d 6 ) δ 2.26 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.74 (m, 4H); 2.89 (m, 10H); 3.34 (m, 4H); 4.30 (t, 5.4Hz, 2H); 6.61 (s, 4H); 6.92-7.45 (m, 8H); 7.57 (d, 7.9 Hz, 1 H); 7.84 (d, 8.9Hz, 1H).
Analyse élémentaire: C?gH35N4θ ; 2 C4H4O4 Calculée: C = 63.89; H = 6.55; N = 8.28 Trouvée: C ≈ 63.77: H ≈ 6.61: N = 8.22Elemental analysis: C? GH35N4θ; 2 C4H4O4 Calculated: C = 63.89; H = 6.55; N = 8.28 Found: C ≈ 63.77: H ≈ 6.61: N = 8.22
IR (KBr : 3427, 2953, 2835, 1701, 1597.IR (KBr: 3427, 2953, 2835, 1701, 1597.
Masse (DCI, NH3): 445 (MH+) Mass (DCI, NH3): 445 (MH +)
Les dérivés de la présente invention sont des antagonistes des récepteurs 5-HT et 5-HT 1A comme le montrent les études de liaison et les études d'antag ≈onisme de l'inhibition de l'adénylate cyclase (stimulée par la forskoline) par un agoniste tel que la sérotonine, le sumatriptan ou la 5-CT, études qui ont été réalisées au niveau des récepteurs humains clones 5-HT et 5-HT . Ces récepteurs humains ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci 89,3630 (1992).The derivatives of the present invention are antagonists of 5-HT and 5-HT 1A as shown by binding studies and studies of antag ≈ onisme inhibition of adenylate cyclase (forskolin-stimulated) by an agonist such as serotonin, sumatriptan or 5-CT, studies which have been carried out at the level of human receptors clones 5-HT and 5-HT. These human receptors were cloned according to the sequences published by M. Hamblin and M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40,143 (1991) and Weinshenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci 89.3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente des gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-K en utilisant un électroporateur.Transient transfection and permanent transfection of the genes for these receptors was carried out in Cos-7 and CHO-K cell lines using an electroporator.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5-HT humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem. 264,14848 (1989).The HeLa HA7 cell line expressing the human 5-HT receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) and cultivated according to the method of Fargin et al., J. Biol. Chem. 264.14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5-HT , 5-HT 1D et 5-HT I A humains a été réalisée selon la méthode décrite p rar P. Pauwels etStudy of the binding of the derivatives of the present invention with 5-HT receptors, 5-HT 1D and 5-HT IA humans was performed according to the described p r ar P. Pauwels method and
C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).C. Palmier (Neuropharmacology, 33,67,1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0.4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0.05 ml d'un ligand tritié [3H]-80H-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5-HT et 0.05 ml de la molécule à tester (concentrations finales de 0.1 nM à 1 000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérotonine (5-HT et 5-HT ) ou 1 μM (concentration finale) de spiroxatrine (5-The incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [3H] -80H-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5-HT receptor and 0.05 ml of the molecule to be tested (final concentrations of 0.1 nM to 1000 nM) or 10 μM (final concentration) of serotonin (5-HT and 5-HT) or 1 μM (final concentration) of spiroxatrine (5-
HT IA )'.HT IA) '.
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par les récepteurs 5-HT et 5-HT humains a été réalisée dans des cellules transfectées par le récepteur selon une technique décrite préalablement (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994; Cell. Pharmacol. 2,183,1995; Cell. Pharmacol. 2,49,1995; Eur. J. of Pharmacol. (Mol. Pharm.) 290.95,1995). L'évaluation des composés de la présente invention a montré, de façon inattendue, que les composés de formule générale (I) reconnaissent avec une affinité comparable, à la fois des récepteurs humains 5-HT et 5-HT ce qui les distingue sans ambiguïté des dérivés décrits dans l'art antérieur le plus proche, comme le montrent les exemples illustratifs ci-dessous.The study of the inhibition of the formation of cyclic AMP (stimulated by forskolin) mediated by human 5-HT and 5-HT receptors was carried out in cells transfected by the receptor according to a technique described previously (P. Pauwels and C. Palmier, Neuropharmacology, 33,67,1994; Cell. Pharmacol. 2,183,1995; Cell. Pharmacol. 2,49,1995; Eur. J. of Pharmacol. (Mol. Pharm.) 290.95,1995). The evaluation of the compounds of the present invention has shown, unexpectedly, that the compounds of general formula (I) recognize with comparable affinity, both human 5-HT and 5-HT receptors which distinguishes them unambiguously derivatives described in the closest prior art, as shown in the illustrative examples below.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
** Exemples inclus dans la demande de brevet F 95 12218** Examples included in patent application F 95 12218
Les nouveaux composés faisant partie de la présente invention sont des antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs 5-HT et 5-HT présentent l'avantage d'être particulièrement sélectifs en particulier par rapport aux récepteurs 5-HT , 5-HT , α , α 2 et D 2The new compounds forming part of the present invention are powerful and selective antagonists of the 5-HT and 5-HT receptors have the advantage of being particularly selective in particular with respect to the 5-HT, 5-HT, α, α 2 and D 2 receptors
Les dérivés de la présente invention sont en outre capables d'inhiber la contraction induite par la 5-hydroxytryptamine dans les anneaux de veine saphène de lapin et d'antagoniser l'inhibition induite par la 5-carboxamidotryptamine (5-CT) au niveau de la libération de sérotonine dans les tranches de cerveau de cobaye. Ces deux modèles pharmacologiques sont généralement reconnus comme particulièrement pertinents dans la caractérisation fonctionnelle des récepteurs 5-HT,D/IB et, dans le cas des produits de la présente invention, permettent de mettre en évidence leur activité antagoniste au niveau de ces récepteurs.The derivatives of the present invention are further capable of inhibiting the contraction induced by 5-hydroxytryptamine in the rabbit saphenous vein rings and of antagonizing the inhibition induced by 5-carboxamidotryptamine (5-CT). the release of serotonin in guinea pig brain slices. These two pharmacological models are generally recognized as particularly relevant in the functional characterization of the 5-HT, D / IB receptors and, in the case of the products of the present invention, make it possible to demonstrate their antagonistic activity at the level of these receptors.
Ces propriétés des antagonistes 5-HT1A/IB/1D revendiqués dans la présente invention les rendent particulièrement intéressants et utiles pour le traitement des patients souffrant de désordres au niveau du système nerveux central. De ce fait, la présente invention comprend également une méthode pour traiter de tels patients, méthode qui met en oeuvre l'administration d'une dose active d'un composé répondant à la formule générale (I).These properties of the 5-HT 1A / IB / 1D antagonists claimed in the present invention make them particularly interesting and useful for the treatment of patients suffering from disorders of the central nervous system. Therefore, the present invention also includes a method for treating such patients, which method involves the administration of an active dose of a compound of general formula (I).
Par ailleurs, les dérivés de la présente invention sont également capables de contrôler la croissance et la prolifération de cellules gliales de type C6 transfectées par le gène du récepteur 5-HT1D et par le gène du récepteur 5-HT|B stimulées par un médiateur hormonal tel que la sérotonine. A titre d'exemple, les exemples de la présente invention inhibent l'incorporation de thymidine marquée (stimulée par 0.1 μM de sumatriptan) avec une CI50 de 10 à 1000 nM (méthode décrite par P. Pauwels et coll., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 354,136,1996). A ce titre, les dérivés de la présente invention trouvent donc également leur utilité dans le traitement de cancers et autres désordres liés à la prolifération cellulaire.Furthermore, the derivatives of the present invention are also capable of controlling the growth and proliferation of type C 6 glial cells transfected by the 5-HT 1D receptor gene and by the 5-HT receptor gene | B stimulated by a hormonal mediator such as serotonin. By way of example, the examples of the present invention inhibit the incorporation of labeled thymidine (stimulated with 0.1 μM sumatriptan) with an IC 50 of 10 to 1000 nM (method described by P. Pauwels et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 354,136,1996). As such, the derivatives of the present invention therefore also find their utility in the treatment of cancers and other disorders linked to cell proliferation.
Doivent également être considérées comme faisant partie de la présente invention les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé de formule générale (I) ou un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule (I) associé à un ou plusieurs agents thérapeutiques, tels que, par exemple des agents antidépresseurs comme les antidépresseurs tricycliques (par exemple amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), les inhibiteurs de mono- amine oxydase (par exemple isocarboxazide, moclobemide, phenelzine ou tranylcyclopramine), les inhibiteurs de re-uptake de sérotonine (par exemple fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine ou citalopram), les inhibiteurs de re- uptake de sérotonine et nor-adrénaline (par exemple le milnacipran), ou les antagonistes α2 (par exemple mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan).Also to be considered as forming part of the present invention are pharmaceutical compositions containing, as active ingredients, a compound of general formula (I) or a physiologically acceptable salt of a compound of formula (I) associated with one or more therapeutic agents, such as, for example antidepressant agents such as tricyclic antidepressants (for example amitryptyline, clomipramine, desipramine, imipramine), monoamine oxidase inhibitors (for example isocarboxazide, moclobemide, phenelzine or tranylcyclopramine), serotonin re-uptake inhibitors (eg fluvoxamine, sertraline, fluoxetine, paroxetine or citalopram), serotonin re-uptake inhibitors and norepinephrine (eg milnacipran), or α antagonists 2 (e.g. mianserine, mirtazapine, setiptiline, idazoxan, effaroxan, fluparoxan).
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, mélangé ou associé à un excipient approprié. Ces compositions peuvent revêtir, par exemple, la forme de compositions solides, liquides, d'émulsions, lotions ou crèmes.The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing as active ingredient a compound of general formula (I) or one of its acceptable salts for pharmaceutical use, mixed or associated with a suitable excipient. These compositions can take, for example, the form of solid, liquid compositions, emulsions, lotions or creams.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used. In these compositions, the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon. These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.As liquid compositions for oral administration, there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin. These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products. The sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, water, propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other suitable organic solvents, can be used. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.The compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.The doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day, preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme "composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule (I) selon la présente invention]: ComprimésIn general, the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated. The following examples illustrate compositions according to the invention [in these examples, the term "active component designates one or more (generally one) of the compounds of formula (I) according to the present invention]: Tablets
On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif.They can be prepared by direct compression or by passing through wet granulation. The direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
A - Par compression directe mg pour 1 comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5A - By direct compression mg for 1 tablet active component 10.0 microcrystalline cellulose B.P.C. 89.5 magnesium stearate 0.5
100,0100.0
On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.The active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 μm on a side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
B - Granulation a mouillé mg pour un comprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0 5B - Wet granulation mg for one tablet active component 10.0 lactose Codex 74.5 starch Codex 10.0 corn starch pregelatinized Codex 5.0 magnesium stearate 0 5
Poids à la compression 100,0Compression weight 100.0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la methylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.The active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 μm and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch. The mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate. The lubricated granules are put in tablets as for the formulas by direct compression. A coating film can be applied to the tablets using suitable film-forming materials, for example methylcellulose or hydroxy-propyl-methyl-cellulose, according to conventional techniques. Sugar tablets can also be coated.
CapsulesCapsules
mg pour une capsule composant actif 10,0 *amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5mg for one capsule active component 10.0 * starch 1500 89.5 magnesium stearate Codex 0.5
Poids de remplissage 100,0Filling weight 100.0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni.* a form of directly compressible starch from the firm Colorcon Ltd, Orpington, Kent, United Kingdom.
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.The active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 μm and mixed with the other substances. The mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 2 on an appropriate filling machine. Other dosage units can be prepared by changing the filling weight and, if necessary, changing the size of the capsule.
Sirop mg par dose de 5 m composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0 On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.Syrup mg per 5 m dose active ingredient 10.0 sucrose Codex 2750.0 glycerin Codex 500.0 buffer) flavor) color) qs preservative) distilled water 5.0 The active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
SuppositoiresSuppositories
Composant actif 10,0 mgActive ingredient 10.0 mg
*Witepsol H15 complément à 1,0 g *Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne.* Witepsol H15 supplement to 1.0 g * Brand marketed for Adeps Solidus of the European Pharmacopoeia.
On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.A suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
Liquide pour administration par injection intraveineuse g/1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0Liquid for administration by intravenous injection g / 1 active component 2.0 water for injection Codex supplement to 1000.0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse. Cartouches pour inhalation g/cartouche composant actif micronisé 1 ,0 lactose Codex 39,0Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate. The solution is prepared, clarified and introduced into ampoules of appropriate size which are sealed by melting the glass. The liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles. The solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions. The solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere. Cartridges for inhalation g / cartridge active ingredient micronized 1, 0 lactose Codex 39.0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.The active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer. The powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine. The contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boite composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 gPressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can of micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boites par injection au travers des valves. The active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles. The oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect. The suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés répondant à la formule générale (I)1. Compounds corresponding to the general formula (I)
R2 R 2
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
(I) Dans laquelle,(I) In which,
R, représente un reste aryle ou arylalkyle [aryl-(CH2)m- où m représente un nombre entier compris entre 1 et 6] dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR3, SR3, CF3, OCF3, CH=CH2, CH2CF3, NH2, N02, CN, COR3, COOR3, NHR3, NHCOR3, NHCOOR3, NHS02R3, OS02CF3, SO2R3 dans lesquels R3 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant de 1 àR represents an aryl or arylalkyl radical [aryl- (CH 2 ) m - where m represents an integer between 1 and 6] in which the aromatic ring is chosen from phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrahydronaphthyl which may optionally be substituted by one or more groups chosen from a linear or branched alkyl comprising from 1 to 5 carbon atoms, a halogen (Cl, F, Br or I), OH, OR 3 , SR 3 , CF 3 , OCF 3 , CH = CH 2 , CH 2 CF 3 , NH 2 , N0 2 , CN, COR 3 , COOR 3 , NHR 3 , NHCOR 3 , NHCOOR 3 , NHS0 2 R 3 , OS0 2 CF 3 , SO 2 R 3 in which R 3 represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to
5 atomes de carbone, et, dans le cas particulier ou X-Y représente CH-CH2, R, peut également représenter OR'3, SR'3, NHR'3, COR'3, CHOHR'3, alors que dans le cas particulier ou X-Y représente C=CH, R, peut également représenter COR'3 ou CHOHR'3, dans lesquels R'3 représente un reste aryle ou arylalkyle [aryl-(CH2)m- où m représente un nombre entier compris entre 1 et 6] dans lesquels le noyau aromatique est choisi parmi un phényle, un naphtyle, un pyridyle, un tétrahydronaphtyle pouvant éventuellement être substitué par un ou5 carbon atoms, and, in the particular case where XY represents CH-CH 2 , R, can also represent OR ' 3 , SR' 3 , NHR ' 3 , COR' 3 , CHOHR ' 3 , whereas in the particular case or XY represents C = CH, R, can also represent COR ' 3 or CHOHR' 3 , in which R ' 3 represents an aryl or arylalkyl residue [aryl- (CH 2 ) m - where m represents an integer between 1 and 6] in which the aromatic nucleus is chosen from phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrahydronaphthyl which may optionally be substituted by one or
. plusieurs groupes choisis parmi un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à. several groups chosen from linear or branched alkyl comprising from 1 to
5 atomes de carbone, un halogène (Cl, F, Br ou I), OH, OR3, SR3, CF3, OCF3, CH=CH2, CH,CF3, NH2, N02, CN, COR3, COOR3, NHR3, NHCOR3,5 carbon atoms, halogen (Cl, F, Br or I), OH, OR 3 , SR 3 , CF 3 , OCF 3 , CH = CH 2 , CH, CF 3 , NH 2 , N0 2 , CN, COR 3 , COOR 3 , NHR 3 , NHCOR 3 ,
NHCOOR3, NHS02R3, OS02CF3, S02R3 dans lesquels R3 représente une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée comprenant dé 1 à 5 atomes de carbone, X-Y représente CH-CH2, N-CH2, C=CH ou NCH,CH2, n représente un nombre entier compris entre 2 et 10 Z représente O ou NH,NHCOOR 3 , NHS0 2 R 3 , OS0 2 CF 3 , S0 2 R 3 in which R 3 represents a linear or branched alkyl chain comprising from 1 to 5 carbon atoms, XY represents CH-CH 2 , N-CH 2 , C = CH or NCH, CH 2 , n represents an integer between 2 and 10 Z represents O or NH,
Ar représente un radical aromatique tel qu'un phényle ou un naphtyle auquel Z et la pipérazine sont attachés sur des carbones différents et pouvant lui-même être diversement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, OH, un alcoxy (OR5 dans lequel R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone), ou un halogène (Cl, Br, F ou I).Ar represents an aromatic radical such as a phenyl or a naphthyl to which Z and the piperazine are attached to different carbons and which can itself be variously substituted by one or more substituents chosen from a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, OH, an alkoxy (OR 5 in which R 3 represents a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms), or a halogen (Cl, Br, F or I).
R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone;R 2 represents a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms;
leurs sels hydrates, solvates physiologiquement acceptables pour l'usage thérapeutique.their hydrated salts, physiologically acceptable solvates for therapeutic use.
Les composés de formule générale (I) pouvant se présenter sous la forme d'isomès géométriques et optiques ainsi que sous forme racémique.The compounds of general formula (I) which can be in the form of geometric and optical isomes as well as in racemic form.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule (la)2. Compounds according to Claim 1, characterized in that they correspond to the formula (la)
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
(la) dans laquelle R, et n sont définis comme dans la formule générale (I) et X représente N ou CH.(la) in which R, and n are defined as in the general formula (I) and X represents N or CH.
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule (Ib)
Figure imgf000050_0001
3. Compounds according to Claim 1, characterized in that they correspond to the formula (Ib)
Figure imgf000050_0001
(Ib) dans laquelle R,, n et Z sont définis comme dans la formule (I) et X représente N ou CH.(Ib) in which R ,, n and Z are defined as in formula (I) and X represents N or CH.
4. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils correspondent à la formule (le)4. Compounds according to Claim 1, characterized in that they correspond to the formula (Ie)
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
(le) dans laquelle R, et n sont définis comme dans la formule générale (I) et X représente N ou CH.(le) in which R, and n are defined as in the general formula (I) and X represents N or CH.
5. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X-Y représente NCH2 ou CH-CH,.5. Compounds according to claim 1 characterized in that XY represents NCH 2 or CH-CH ,.
6. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 représente CH3.6. Compounds according to claim 1 characterized in that R 2 represents CH 3 .
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6 à l'état de sels acceptables pour l'usage thérapeutique caractérisés en ce que ces sels sont des chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, fumarates, maléates, succinates, phosphates, acétates, benzoates, naphtoates, p-toluènesulfonates, sulfomates, ascorbates, tartrates, citrates, salicylates, lactates, glutarates ou glutaconates.7. Compounds according to one of claims 1 to 6 in the form of salts acceptable for the therapeutic use, characterized in that these salts are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, methanesulfonates, fumarates, maleates, succinates, phosphates, acetates, benzoates, naphtoates, p-toluenesulfonates, sulfomates, ascorbates, tartrates, citrates, salicylates, lactates, glutarates or glutaconates.
8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on procède à une réduction de la fonction amide de composés de formule générale (II)8. Method for preparing the compounds of formula (I) according to one of claims 1 to 6 characterized in that one proceeds to a reduction of the amide function of compounds of general formula (II)
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
(II) dans laquelle X-Y, n, Z, Ar, R2 et R, sont définis comme dans la formule générale(II) in which XY, n, Z, Ar, R 2 and R, are defined as in the general formula
(I) [avec la restriction que si R, comporte une fonction susceptible d'être affectée au cours de cette transformation, celle-ci devra être protégée temporairement et restaurée après la condensation] au moyen d'hydrures d'aluminium (LiAlH,) ou de bore (BH3).(I) [with the restriction that if R, has a function likely to be affected during this transformation, it must be temporarily protected and restored after condensation] by means of aluminum hydrides (LiAlH,) or boron (BH 3 ).
9. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense une aminé cyclique de formule générale (III)9. Process for the preparation of the compounds of formula (I) characterized in that a cyclic amine of general formula (III) is condensed
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
(III)(III)
avec un électrophile de formule générale (IV)with an electrophile of general formula (IV)
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000051_0003
(IV) dans laquelle n, Z, Ar et R2 sont définis comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un chlore, brome, iode, O-mésyl, O-triflyl, O-tosyl en présence d'une base organique ou inorganique.(IV) in which n, Z, Ar and R 2 are defined as above and L represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, O-mesyl, O-triflyl, O-tosyl in the presence of an organic or inorganic base .
10. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 7, en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, comme médicaments.10. Pharmaceutical compositions containing, as active ingredients, a compound according to one of claims 1 to 7, in combination with an acceptable pharmaceutical vehicle, as medicaments.
11. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de la dépression et des désordres ou troubles compulsifs obsessionnels.11. Pharmaceutical compositions containing, as active ingredients, a compound according to one of claims 1 to 7 in combination with an acceptable pharmaceutical vehicle, for both curative and preventive treatment of depression and obsessive compulsive disorders or disorders.
12. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif de l'anxiété et des attaques de panique, de la schizophrénie, de l'agressivité, de la boulimie, de l'alcoolisme, de la douleur et des maladies neurodégénératives comme les maladies de Parkinson ou d'Alzheimer.12. Pharmaceutical compositions containing, as active ingredients, a compound according to one of claims 1 to 7 in combination with an acceptable pharmaceutical vehicle, for both curative and preventive treatment of anxiety and panic attacks, schizophrenia, aggression, bulimia, alcoholism, pain and neurodegenerative diseases like Parkinson's or Alzheimer's.
13. Compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédients actifs, un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en combinaison avec un véhicule pharmaceutique acceptable, pour le traitement tant curatif que préventif des cancers.13. Pharmaceutical compositions containing, as active ingredients, a compound according to one of claims 1 to 7 in combination with an acceptable pharmaceutical vehicle, for both curative and preventive treatment of cancers.
14. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 10 à 13 caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, au moins un second principe actif associé, doté de propriétés antidépressives, en particulier, le MILNACIPRAN. 14. Pharmaceutical compositions according to one of claims 10 to 13 characterized in that they contain, in addition, at least one second associated active principle, endowed with antidepressant properties, in particular, MILNACIPRAN.
PCT/FR1998/000542 1997-03-20 1998-03-18 Piperazines derived from cyclic amines, preparation and application thereof as medicines WO1998042692A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU69249/98A AU6924998A (en) 1997-03-20 1998-03-18 Piperazines derived from cyclic amines, preparation and application thereof as medicines

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9703412A FR2761064B1 (en) 1997-03-20 1997-03-20 PIPERAZINES DERIVED FROM CYCLIC AMINES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS
FR97/03412 1997-03-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998042692A1 true WO1998042692A1 (en) 1998-10-01

Family

ID=9505012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1998/000542 WO1998042692A1 (en) 1997-03-20 1998-03-18 Piperazines derived from cyclic amines, preparation and application thereof as medicines

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU6924998A (en)
FR (1) FR2761064B1 (en)
WO (1) WO1998042692A1 (en)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
WO2003068236A1 (en) * 2002-02-18 2003-08-21 Glaxo Group Limited Piperidine and piperazine derivatives possessing affinity at 5ht-1 type receptors
WO2004000830A1 (en) 2002-06-19 2003-12-31 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation
JP2008528517A (en) * 2005-01-25 2008-07-31 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
WO2009145590A2 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
US7985752B2 (en) 2008-05-29 2011-07-26 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same and use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
FR2162168A1 (en) * 1971-12-03 1973-07-13 Sumitomo Chemical Co
EP0034284A2 (en) * 1980-02-18 1981-08-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Piperazine derivative, processes for preparing the same and therapeutic compositions containing it
EP0533267A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
EP0533268A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
FR2162168A1 (en) * 1971-12-03 1973-07-13 Sumitomo Chemical Co
EP0034284A2 (en) * 1980-02-18 1981-08-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Piperazine derivative, processes for preparing the same and therapeutic compositions containing it
EP0533267A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
EP0533268A1 (en) * 1991-09-18 1993-03-24 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
US7071180B2 (en) 1999-05-21 2006-07-04 Biovitrum Ab Certain arylaliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
US7534794B2 (en) 1999-05-21 2009-05-19 Biovitrum Ab Certain arylaliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
WO2003068236A1 (en) * 2002-02-18 2003-08-21 Glaxo Group Limited Piperidine and piperazine derivatives possessing affinity at 5ht-1 type receptors
WO2004000830A1 (en) 2002-06-19 2003-12-31 Biovitrum Ab Novel compounds, their use and preparation
JP2008528517A (en) * 2005-01-25 2008-07-31 エピックス デラウェア， インコーポレイテッド Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
WO2009145590A3 (en) * 2008-05-29 2010-03-04 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
WO2009145591A3 (en) * 2008-05-29 2010-03-04 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same, and use thereof
WO2009145590A2 (en) * 2008-05-29 2009-12-03 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
KR20110010748A (en) * 2008-05-29 2011-02-07 에스케이 주식회사 Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same, and use thereof
KR20110021885A (en) * 2008-05-29 2011-03-04 에스케이 주식회사 Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
US7964605B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
US7985752B2 (en) 2008-05-29 2011-07-26 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same and use thereof
JP2011521944A (en) * 2008-05-29 2011-07-28 エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド Piperazine compounds and pharmaceutical compositions containing them
CN102046610B (en) * 2008-05-29 2013-06-05 爱思开生物制药株式会社 Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same, and use thereof
US8772299B2 (en) 2008-05-29 2014-07-08 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same and use thereof
KR101597328B1 (en) 2008-05-29 2016-03-02 에스케이바이오팜 주식회사 Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof
KR101659982B1 (en) 2008-05-29 2016-09-27 에스케이바이오팜 주식회사 Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU6924998A (en) 1998-10-20
FR2761064B1 (en) 1999-06-04
FR2761064A1 (en) 1998-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2735127A1 (en) NOVEL HETEROAROMATIC PIPERAZINES USEFUL AS MEDICAMENTS.
FR2744449A1 (en) NOVEL AROMATIC PIPERAZINES DERIVED FROM SUBSTITUTED CYCLOAZANES, AS WELL AS THE PROCESS FOR PREPARING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
FR2722788A1 (en) NOVEL ARYL PIPERAZINE-DERIVED PIPERAZIDS, METHODS FOR THEIR PREPARATION, USE THEREOF AS MEDICAMENTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME
FR2744448A1 (en) NOVEL PIPERIDINES DERIVED FROM ARYL PIPERAZINE, AND PROCESS FOR PREPARING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
WO1998031677A1 (en) Novel aromatic amines derived from cyclic amines useful as medicines
WO1998031669A1 (en) Novel arylpiperazine derived from piperidine as antidepressant medicines
FR2740134A1 (en) CYCLIC AMINE DERIVATIVES OF ARYL-PIPERAZINES, PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
EP1007524B1 (en) Indole derivatives as 5-ht1b and 5-ht1d agonists
WO1998042692A1 (en) Piperazines derived from cyclic amines, preparation and application thereof as medicines
FR2707639A1 (en) New indole compounds derived from arylamines as selective 5HT1D and 5HT1B receptor ligands.
EP0782568B1 (en) Aromatic ethers derived from indols such as 5ht1-like ligands
FR2744450A1 (en) NOVEL NAPHTYLPIPERAZINES DERIVED FROM SUBSTITUTED CYCLOAZANES, AS WELL AS THEIR PREPARATION METHOD, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
FR2731223A1 (en) NOVEL BI-TRYPTAMINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
FR2761069A1 (en) Di:hydro benzo furan spiro:amine derivatives
FR2731222A1 (en) NOVEL PIPERAZINE AMINOINDOLES CYCLIC DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
FR2745572A1 (en) New benzylamine sulphonamide derivatives
FR2725984A1 (en) NOVEL AROMATIC ETHERS DERIVED FROM NAPHTYLPIPERAZINE USEFUL AS MEDICAMENTS
WO1998023590A1 (en) Aromatic amines of arylpiperazines, their preparation and applications as medicine
IE883785L (en) 5-n-methylamino-3-heptanone derivative
WO1996026922A1 (en) Novel sulphonamide bi-tryptamine derivatives, method for preparing same, and use of said derivatives as drugs
WO1998023586A1 (en) Aromatic aminoalcohols as 5ht1a antagonists and as serotonin reabsorption inhibitors
FR2874215A1 (en) New cyclopropyl phenyl ketone derivatives useful as histamine H3 receptor antagonists for treating obesity, diabetes and central nervous system disorders
CA2245718A1 (en) Novel aromatic piperazines derived from substituted cycloazanes, method for preparing same, pharmaceutical compositions, and use thereof as drugs

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN JP KR MX NZ US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 1998545120

Format of ref document f/p: F

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA