WO1998042672A1 - Benzene derivatives - Google Patents

Benzene derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO1998042672A1
WO1998042672A1 PCT/JP1998/001265 JP9801265W WO9842672A1 WO 1998042672 A1 WO1998042672 A1 WO 1998042672A1 JP 9801265 W JP9801265 W JP 9801265W WO 9842672 A1 WO9842672 A1 WO 9842672A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
hydrogen
defined above
acceptable salt
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/001265
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Koji Hagihara
Masashi Yanase
Koji Suzuki
Chihiro Nosaka
Michio Ichimura
Hiromi Murakami
Akira Horiguchi
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to AU64220/98A priority Critical patent/AU6422098A/en
Publication of WO1998042672A1 publication Critical patent/WO1998042672A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof

Definitions

  • the present invention has an activity as a bradykinin antagonist, and is useful for treating various diseases induced by bradykinin or its analogs such as allergy, inflammation, autoimmune disease, shock, pancreatitis, asthma, and pain. It relates to a benzene derivative and a salt thereof.
  • BACKGROUND ART-It is disclosed that mono- or dihalogen-substituted benzene derivatives to which quinoline, quinoxaline, quinazoline and cinnoline derivatives are bound have an activity as a bradykinin antagonist JP-A-7-002780, 7-242666
  • the other substituents on the benzene ring of the benzene derivative are limited to substituted amino groups or substituted heterocycles, and are substituted or unsubstituted.
  • No benzene derivative substituted with an alkyl, alkenyl or phenyl has any activity as a bradykinin antagonist.
  • the substituents on the heterocyclic ring of the benzene derivative are halogen, lower alkyl, acyl, aryl, oxo, nitro, amino, aralkyl (benzyl, phenethyl, etc.) and lower alkoxycarbonyl lower alkyl (methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonyl).
  • Benzene derivatives substituted with a pyrrole ring substituted with lower alkoxymethyl, hydroxymethyl, substituted or unsubstituted aminomethyl, lower alkoxycarbonyl, carbonyl, nitrile, carbamoyl, etc. It is not known that it has any activity as an agent.
  • An object of the present invention is to provide a benzene derivative having activity as a bradykinin antagonist and a salt thereof.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 6 represents hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, nitro, or halogen
  • R 7 represents hydrogen or lower alkyl
  • X 1 represents ⁇ , S, or NR 9 (wherein, R 9 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, or aroyl).
  • X 2 is a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, or CHZ 3 R 1G (wherein, R 1 ( ⁇ has the same meaning as R 7, Z 3 represents represents.) the bond becomes either Z 1 and integrally represents hydrogen, Z 1 Contact And Z 2 both represent hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a bond. ] Or the following expression
  • RR 2 , and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanol, aroyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, halogen, nitro, or NR 11A R 12A (wherein R 11A and R 12A is the same or different and has the same meaning as R 7. ).
  • W 1 and W 2 both represent hydrogen, W 1 and W 2 together represent ⁇ , or W 1 and W 2 together with E represent N.
  • n is an integer of 0-2, when B is B 2 m is 1.
  • U 2 is NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, or R 14 and R 15 sandwich the nitrogen atom and are other than carbon Child, for example, 0, S, or NR 16A , where R 16A represents a nitrogen-containing heterocyclic group consisting of the same meaning as R 7.) May 3-8 membered ring which may contain.] Or the following formula U 2A
  • Y 2 represents N or CH
  • R 17 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanol, aroyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, halogen, nitro, NR 11B R 12B (wherein, R 11B and R 12B are the same as R 7 ), ⁇ (CH 2 ) P NR 11C R 12C (wherein, R 11C and R 12C have the same meanings as R 7 , and p represents an integer of 0 to 5.
  • U 4 U 5 wherein , U 4 is NHCO (CH 2 ) ql (wherein, Q 1 represents an integer of 0 to 5.)
  • Y 3 and Q 2 have the same meanings as Y 2A and Q 1 , respectively, and R 2Q is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyl, aroyl, lower alkoxypropyl, halogen, nitro, or NR 11D R 12D (wherein, R 11D and R 12D have the same meanings as R 7 ).
  • R 4 and R 5 may include S, 0, or NR 16B (where R 16B has the same meaning as R 16A ) other than a carbon atom in the middle of the nitrogen atom.
  • A, B, X 1 , RR 2 , R 3 , W 2 , and m are as defined above.
  • J represents hydrogen, NH 2 , OR 21 (wherein R 21 has the same meaning as described above), or represents N together with W 1 and W 2 .
  • the compound represented by the formula (1) itself has a bradykinin antagonistic activity and is useful, and is also useful as an intermediate in synthesizing the compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I).
  • compound (I) the compound represented by the formula (I).
  • B is B 2 (B 2 is as defined above), X 3 is N, and W 1 , W 2 and E are N- Certain compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • B is B 2 (B 2 has the same meaning as described above), X 3 is N, W 1 and W 2 are in the form of O, A compound wherein E is hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is B 2 (B 2 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of O, and R 21 is hydrogen Compound or pharmacologically acceptable salt thereof.
  • B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are in the form of O, and R 21 is lower alkyl. Certain compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), and W 2 is — and is O, m is 1, E is NR 4 R 5 wherein R 4 and R 5 are as defined above, and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above) or a pharmacologically active compound thereof. Acceptable salt.
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is C ⁇ U 3 (wherein U 3 has the same meaning as described above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), m is 0, and E is NHR 5 (where R 5 is as defined above) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U 1 is CON R 13 (CH 2 ) n 2 (wherein R 13 and n 2 are as defined above).
  • B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, E is NR 4 R 5 (Wherein, R 4 and R 5 are as defined above.), And U 1 is (CH 2 ) nl (n 1 is as defined above). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is B 2 (B 2 is as defined above), and W 2 is hydrogen, and E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 is the same as defined above; R 4 is a lower alkanol; and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above), or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt.
  • B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (wherein R 5 is Wherein U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 have the same meanings as described above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is B 2 (B 2 has the same meaning as described above), and W 2 is in the form of O, and E is NR 4 R 5 (formula Wherein R 4 and R 5 have the same meanings as described above.) And U 1 is (CH 2 ) nl (n 1 has the same meaning as described above), or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt.
  • B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is COU 3 (where U 3 is as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), Z 1 and Z 2 are hydrogen, W 1 and W 2 are hydrogen, m Is 1 and E is NH 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), Z 1 and Z 2 are in the form of a bond, Z 2 is hydrogen, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, and E is NH 2 .
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), Z 1 and Z 2 are hydrogen, m is 0, and E is NH 2 Certain compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), Z 1 and Z 2 are hydrogen, and W 1 and W 2 are ⁇ , m is 1 and R 21 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), Z 1 and Z 2 are in the form of a bond, Z 3 is hydrogen, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 1 and W 2 are in the form of R, m is 1, and R 21 is hydrogen.
  • B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), Z 1 and Z 3 are a bond to form a bond, Z 2 is hydrogen, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 1 and W 2 are in the form of m, m is 1, and R 21 is hydrogen.
  • B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above), and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above); A compound wherein U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and R 17 is NH 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above), and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above); U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is NHCO
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), And W 2 is O, m is 1, E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above), and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above), U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is CONH
  • B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, E is NR 4 R 5 (wherein, -R 4 and R 5 are as defined above), and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and R 17 is carboxyl.
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is COU 3 (where U 3 has the same meaning as described above), and U 2 is U 2A (where U 2A has the same meaning as described above).
  • R 17 is NH 2 or a pharmaceutically acceptable compound thereof
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), and W 2 is hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is as defined above)
  • U 1 is COU 3 (wherein U 3 is as defined above), and U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein 4 is NHC ⁇ (CH 2 ) ql U 5 (wherein Q 1 and U 5 are as defined above).
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), and W 2 is hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is as defined above)
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), and W 2 is hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is as defined above) U 2 is U 2A (U 2A is as defined above.), U 1 is COU 3 (where U 3 is as defined above.), And R 17 Is carboxy or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt.
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is C ⁇ NR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 are as defined above), and U 2 is U 2A (U 2A Is the same as defined above, and R 17 is NH 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 have the same meanings as described above), and U 2 is U 2A (U 2A is Wherein U 4 is NHC ⁇ (CH 2 ) ql U 5 (wherein Q 1 and U 5 have the same meaning as described above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt.
  • B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 have the same meanings as described above), and U 2 is U 2A (U 2A is And R 17 is carboxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, and lower alkoxycarbonyl includes methyl having 1 to 6 carbon atoms, methyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, J ⁇ i-butyl, pentyl, carboxymethyl Le like a straight-chain or branched ⁇ like can be mentioned to, preferable one is a C i ⁇ C 4 alkyl methyl, Echiru, propyl, isobutyl, and butyl.
  • Lower alkanols are straight-chain or branched having 1 to 7 carbon atoms, such as formyl, Acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl and the like.
  • halogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • Specific examples of aryl and the aryl moiety of aryloyl include phenyl, naphthyl and the like. Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, and purinyl.
  • Examples of the alicyclic heterocycle include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, bilanyl, tetrahydrofuranyl and the like.
  • Examples of the substituent of aryl, aromatic heterocyclic ring, and alicyclic heterocyclic ring include lower alkyl, nitro, amino, aryl substituted with amino, aryl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanol, and arylo. No. Here, lower alkyl, aryl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, and arylo are as defined above.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring consisting of a 3- to 8-membered ring, which may contain S, 0, or NR 16 A or NR 16 B other than carbon in the middle of the nitrogen atom, Lysinyl, imidazolidinyl, birazolidinyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, and citrate Organic salts such as lactate, oxalate, methanesulfonate, benzenesulfonate and monotoluenesulfonate; alkali metal salts such as sodium and potassium salts; alkaline earth such as magnesium salts and potassium salts Metal salts, ammonium salts such as ammonium and tetramethylammonium, and organic amine addition salts such as morpholine addition salt and piperidine addition salt.
  • inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, and citrate
  • Organic salts such as lactate, oxalate, methanesulfonate, benzenesul
  • Carboxylic acid (X 2 COOH), carboxylic acid derivative such as acid anhydride, acid halide, etc. and 1 equivalent to solvent amount of toluene derivative (III) can be used without solvent or with nitrobenzene, carbon disulfide, dichloromethane
  • an inert solvent such as 1 to 10 equivalents, preferably 3 to 4 equivalents
  • an acid catalyst such as aluminum chloride at 0 to 200 ° C. (when a solvent is used, the boiling point of the solvent used)
  • the compound (IV) is obtained by reacting at 90 to 120 ° C (when using a solvent, the boiling point of the solvent used) for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours.
  • Compound (VII) is obtained by reacting at the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C. to room temperature for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours.
  • arptyrolactone and 1 equivalent to a solvent amount of the toluene derivative (III) are mixed without solvent or in an inert solvent such as nitrobenzene, carbon disulfide, or dichloromethane, and 1 to 10 equivalents, preferably 3 0 to 200 ° C (boiling point of the solvent used when a solvent is used), preferably 90 to 120 ° C (boiling point of the solvent used when a solvent is used) in the presence of an acid catalyst such as aluminum chloride of up to 4 equivalents For 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours to obtain a carboxylic acid (here, the benzene ring can be further nitrated.
  • an inert solvent such as nitrobenzene, carbon disulfide, or dichloromethane
  • 1 to 10 equivalents preferably 3 0 to 200 ° C (boiling point of the solvent used when a solvent is used), preferably 90 to 120 ° C (boiling point of the solvent used
  • an acidic solvent such as sulfuric acid
  • 1 to 5 equivalents preferably By reacting with 1 to 3 equivalents of fuming nitric acid at 0 ° C. to room temperature, preferably at 0 ° C., a nitro form of a benzene ring can be obtained.
  • the obtained carboxylic acid is dissolved in a solvent such as methanol or ethanol using thionyl chloride or the like at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 50 ° C to the boiling point of the solvent used, for 1 to 5 hours.
  • the compound (VII) is obtained preferably by reacting for 1 to 2 hours.
  • the compound (VII) is prepared by heating the compound (VII) in an inert solvent such as carbon tetrachloride or dichloroethane using a halogenating agent such as 1-bromo succinimide at o ° c to the boiling point of the solvent used.
  • an inert solvent such as carbon tetrachloride or dichloroethane
  • a halogenating agent such as 1-bromo succinimide
  • the reaction is carried out at 50 ° C. to the boiling point of the solvent to be used for 1 to 72 hours, preferably 3 to 12 hours to obtain a compound (VIII).
  • Compound (VIII) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound (IX), in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a base such as sodium hydride, —dimethylformamide
  • Compound (X) is reacted in an inert solvent such as tetrahydrofuran or ether at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature for 1 to 12 hours, and preferably for 2 to 3 hours. obtain.
  • Compound (X) is dissolved in an alcohol such as methanol, an inert solvent such as , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or the like at 0 to 100 ° C using an aqueous base solution such as 1 to 4N sodium hydroxide or the like.
  • the compound (II-a) is obtained by treating for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours, at the boiling point of the solvent used.
  • Compound (X) is dissolved in an inert solvent such as tetrahydrofuran or ether at a temperature of from 1 to 78 ° C, preferably from 1 to 10 equivalents, preferably from 1 to 2 equivalents of hydrogen at a boiling point of the solvent used, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the compound (XI) is obtained by reduction with a suitable reducing agent such as lithium aluminum chloride for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours.
  • Compound (XI) is converted into ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene,
  • a base such as triethylamine or pyridine is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, toluenesulfonyl chloride, chloride
  • the compound (XII) is reacted with an acid derivative having a functional group which can be a leaving group such as methanesulfonyl or an acid anhydride thereof at 0 ° C for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours at the boiling point of the solvent used. ).
  • compound (XI) is prepared by using a halogenating agent such as thionyl chloride / phosphorus tribromide in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene or pyridine in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents. 0 ° C to boiling point of solvent used 1 to 1
  • a halogenating agent such as thionyl chloride / phosphorus tribromide
  • an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene or pyridine in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents. 0 ° C to boiling point of solvent used 1 to 1
  • the compound (XII) is obtained by reacting for 2 hours, preferably for 2 to 3 hours.
  • the compound (XII) is obtained by reacting in carbon tetrachloride in the presence of 1 to 5 equivalents of triphenylphosphine, using 1 equivalent to a large excess of carbon tetrabromide at 0 to 80 ° C, if necessary. .
  • Compound (XII) is reacted with an azidating agent such as sodium azide in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, in an inert solvent such as 1,2-dimethylformamide, ether, or tetrahydrofuran.
  • an azidating agent such as sodium azide in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents
  • an inert solvent such as 1,2-dimethylformamide, ether, or tetrahydrofuran.
  • the compound (XIII) is obtained by reacting at C or the boiling point of the solvent used for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours.
  • the compound (II-b) is obtained by reacting in an inert solvent such as toluene at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours.
  • compound (XIII) is prepared by using 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of water in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, and ethyl acetate.
  • the compound (II-b) is obtained by reacting at 0 ° C to the boiling point of the solvent used for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours.
  • Compound (XI) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • the compound (XIV) is obtained by reacting phthalimide at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature for 0.5 to 24 hours.
  • compound (XII) is prepared by adding 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of phthalimide in an inert solvent such as dimethylformamide, ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or the like at 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • Compound (XIV) is obtained by reacting the compound with an alkali metal salt such as sodium and potassium.
  • Compound (XIV) is prepared by adding 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of hydrazine monohydrate in an inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, and 0 ° C to the boiling point of the solvent used. And reacting for 1 to 12 hours to obtain compound (II-b).
  • B is B 1 , Z 1 and Z 2 are in the form of a bond, W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1,
  • the compound (II-d) in which m is 1 and J is hydroxy can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (XVI) can be obtained by using compound (XV)
  • Compound (XV II) was synthesized from compound (XVI) by the method described in Production method 111. It is obtained according to the method of obtaining compound (VI) from compound (IV). The stereoisomer at the double bond obtained at this time can be separated by a purification method such as silica gel column chromatography if desired.
  • Compound (II-c) and compound (II-d) can be obtained from compound (XV II) according to the method for obtaining compound (II-a) from compound (X) described in Production Method 11 .
  • B is B 1 , Z 1 and Z 2 are in the form of a bond, W 1 and W 2 are hydrogen, and m is 1.
  • the compound (II-e) wherein J is NH 2 can be produced according to the following reaction steps.
  • the compound (XVII) is treated with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran, ether, or toluene at —78 to 80 ° C., preferably 1 to 20 equivalents.
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran, ether, or toluene
  • Compound (II-e) is obtained according to the method for obtaining compound (II-b) from compound (XI) described in Production Method 1-2.
  • the production method 1 one 5 ⁇ compound (II), B is B 1, a Z 1 and Z 2 are hydrogen, m is 0, compound J is NH 2 (II one I), the following It can be produced according to the following reaction steps.
  • the compound (II-a) is used in an inert solvent such as acetone in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably In the presence of 1 to 2 equivalents of a base such as triethylamine, add 0 to 2 equivalents of ethyl ethyl chloroformate at 0 ° C to room temperature, preferably 0 to 5 ° C, for 0.5 to 12 hours, preferably The reaction is carried out for 0.5 to 2 hours. To give an azide of the compound (II-a).
  • the compound (II-f) is obtained by treating the azide in an inert solvent such as toluene at the boiling point of the solvent to be used for 1 to 48 hours, and further with an aqueous solution of a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide.
  • Diphenylphosphoryl is added, and the mixture is reacted at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to the boiling point of the solvent used for 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
  • Compounds can be treated with an aqueous solution of a base such as sodium oxide
  • an inert solvent such as toluene, tetrahydrofuran, etc.
  • 0.01-1 equivalents preferably 0.1 equivalents.
  • 01 to 0.5 equivalents of a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium and a base such as potassium carbonate
  • a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium
  • a base such as potassium carbonate
  • the compound (XX) is dissolved in an inert solvent such as carbon tetrachloride or dichloroethane by using 1 to 8 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents of the compound (XX) at 0 ° using a halogenating agent such as -bromosuccinimide.
  • a halogenating agent such as -bromosuccinimide.
  • C to the boiling point of the solvent used preferably 50 ° C to the boiling point of the solvent used, 1 to 72 hours
  • Compound (XXI) is obtained by halogenation for a period of preferably 3 to 12 hours.
  • B is B 2 , X 3 is N, and, and J are in the form of a compound (II-h), and B is B 2 and X 3 Is N, W 1 and W 2 are in the form of O, and J is hydrogen.
  • the compound (II-i) can be produced according to the following reaction steps.
  • R 7A has the same meaning as R 7.
  • a pyrrole derivative (XXIII) obtained by the method described in European Patent Application Publication No. EP34945 is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of titanium tetrachloride or the like in an inert solvent such as dichloromethane.
  • 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of dichloromethyl methyl ether is added at 15 ° C to room temperature, preferably at 15 ° C to 0 ° C.
  • the compound (XXIV) is obtained by reacting for -12 hours, preferably 2-3 hours.
  • halogenating agent such as -bromosuccinimide in an inert solvent such as carbon tetrachloride or dichloroethane
  • the compound (XXVI) is obtained by halogenating at preferably 50 ° C to the boiling point of the solvent used for 1 to 72 hours, preferably 3 to 12 hours.
  • Compound (II-h) is reacted with 1 to 15 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of a reducing agent such as hydrogenated diisobutylamine in an inert solvent such as tetrahydrofuran under an inert gas atmosphere such as argon at a temperature of 78 ° C To 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours at room temperature to room temperature, preferably 0 ° C. to room temperature, to obtain compound (II-i).
  • a reducing agent such as hydrogenated diisobutylamine
  • an inert solvent such as tetrahydrofuran
  • an inert gas atmosphere such as argon
  • B is B 2
  • X 3 is N
  • W 1 and W 2 are in the form of O
  • J is hydrogen.
  • the compound (II-i-11) having a limited group position can also be produced by following the following reaction steps.
  • the compound (II—g) or the compound (II-i) is converted to an inert compound such as methanol.
  • an inert compound such as methanol.
  • 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a suitable reducing agent such as sodium borohydride for 1 to 12 hours the compound (II-j) is obtained by preferably reducing for 2 to 3 hours.
  • the compound (II-1j) is preferably used in an inert solvent such as tetrahydrofuran in an amount of 1 to 5 equivalents. 1 to 2 equivalents of triphenylphosphine, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of phthalimide and 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably 0.5 ° C to 0.5 ° C to room temperature.
  • an inert solvent such as methanol or ethanol
  • 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of hydrazine monohydrate, and a compound (XXV I I I) are added at 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the compound (IIk) is obtained by reacting for 1 to 12 hours.
  • Compound (II-g) or (Il-i) ( ⁇ -1) (Wherein, A, X 1 , X 3 , RR 2 , and R 3 have the same meanings as described above.)
  • Compound (II—g) or compound (II-i) is prepared by reacting the compound in an inert solvent such as acetone.
  • the compound (II_1) is obtained by reacting with an oxidizing agent such as Jones reagent at 0 ° C to room temperature for 0.5 to 24 hours.
  • Compound (II—m) in which B is B 2 , W 1 and W 2 are in the form of O in compound (II), and R 21 is lower alkyl, can be prepared according to the following reaction steps. Can be.
  • Compound (XXIX) can be obtained according to the method of Production Method 111.
  • Compound (XXX) is obtained by converting compound (III) from compound (III) described in Production Method 11 to compound (V II) can be obtained according to the esterification method in the method for producing Alternatively, compound (XX IX) is reacted with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of an alkyl such as methyl iodide in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • the compound (XXX) is obtained by reacting with the agent at o ° c to the boiling point of the solvent used, desirably at o ° c to room temperature for 1 to 72 hours, desirably 1 to 10 hours.
  • Compound (XXXI) can be obtained according to the method for producing compound (VIII) from compound (VII) described in Production method 11-11.
  • Compound (II-m) is obtained according to the method for producing compound (X) from compound (VIII) described in Production method 11-11.
  • Compound (II-g) or compound (II-i) is prepared by converting compound (II-i) into an inert solvent such as tetrahydrofuran under an inert gas atmosphere such as argon in an amount of 1 to 15 equivalents, preferably 1 to 15 equivalents. It is obtained by reacting with 5 equivalents of a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride at -78 ° C to room temperature, preferably 0 ° C to room temperature for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours.
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride
  • the compound (II-11) is obtained according to the method for producing a compound (II-a) from the compound (X) described in the production method 11-11.
  • Compound (II-g) or compound (II-i) is mixed with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of sodium chlorite in a mixed solvent of 2-methyl-2-propanol and water.
  • the compound (II-11) is obtained by reacting with 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of disodium phosphate and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of 2-methyl-2-butene.
  • Compound (I-a), (II-c) or (II-d) is condensed with compound (XXXII) to obtain compound (I-a).
  • ⁇ In an inert solvent such as dimethylformamide and dichloromethane, from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from 0 to 80 ° C., from 1 to 5 equivalents, preferably from 1 to 2 equivalents of 1-
  • an appropriate condensing agent such as ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, the mixture is reacted with 1 equivalent of the compound (XXXII) for 1 to 12 hours to obtain a compound (I_a).
  • the compound (II-a), (II-c), or (II-d) is used in an amount of 1 equivalent to a solvent, preferably 1 to 3 equivalents of a halogenating agent such as thionyl chloride, and Compound (I) obtained by reacting in an inert solvent such as methane at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction or the boiling point of the halogenating agent for 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • a solvent preferably 1 to 3 equivalents of a halogenating agent such as thionyl chloride
  • Compound (I) obtained by reacting in an inert solvent such as methane at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction or the boiling point of the halogenating agent for 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • An acid halide such as I_a), (II_c) or (II-d) and one equivalent of the compound (XXXII) are mixed with an pyridine, triethylamine or the like in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran. 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents in the presence of a base, 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably 0 ° C to room temperature, 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours
  • the compound (I-a) is obtained by the reaction. Manufacturing method 2—2
  • Compound (I - a) in a U 2 is U 2A
  • compound R 17 is a nitro group (I - a - 1) and methanol, in an inert solvent such as ethanol, 3-1 0 equivalent, preferably Or 3 to 5 equivalents of a reducing agent such as tin dichloride or titanium trichloride and the presence of concentrated hydrochloric acid in an equimolar amount with the reducing agent, 0 ° C to the boiling point of the solvent used, for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to By reacting the compound (I-a-l) under a hydrogen atmosphere with 0.05 to 0.2 equivalent, preferably 0.05 to 0.1 equivalent of palladium carbon or the like.
  • the reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran or toluene at 0 ° C to the boiling point of the solvent to be used, or the compound (Ia-1) is converted to methanol,
  • an inert solvent such as methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran or toluene at 0 ° C to the boiling point of the solvent to be used, or the compound (Ia-1) is converted to methanol
  • a mixed solvent of water and an inert solvent such as ethanol
  • B is B 1 , W 1 and W 2 are in the form of ⁇ , m is 1, U 1 is (CH 2 ) ⁇ 1 , and U 2 is U 2A
  • U 4 is NHCO (CH 2 ) q U 5 (I-a-3) can be produced according to the following reaction steps.
  • B is B 1 , W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, U 1 is (CH 2 ) nl , and U 2 is U 2A
  • U 5 (Ia-4) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (I-a-2) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound (XXX IV) in an inert solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, ether and the like, and a solvent used at 0 ° C to 0 ° C.
  • Compound (I-a_4) can be obtained by reacting at a boiling point of preferably at room temperature for 0.5 to 24 hours, preferably for 1 to 3 hours. Manufacturing method 2-5
  • B is B 1 , W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, U 1 is (CH 2 ) nl , and U 2 is U 2A Wherein U 4 is CONR 19 (CH 2 ) Q 2 U 5 , and the compound (I—a_5) can be produced according to the following reaction steps.
  • (XXXV) is used to produce the compound (I-a-1) from the compound (II-a), (II-c), or the compound (II-d) described in Production method 2-1 Obtained accordingly.
  • B is B 1
  • a W 1 and W 2 are hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • compound U 1 is a COU 3 (I _b) is It can be produced according to the following reaction steps.
  • B is B 1
  • a W 1 and W 2 are hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • U 1 is C_ ⁇ _U 3
  • U 2 is U 2A
  • R 17 Is a NH 2 (I-b-2) can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound U—b—2) is obtained according to the method for producing (I-a-2).
  • compound (I) B is B 1, a W 1 and W 2 are both hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is COU 3, U 2 is U 2A, the U 4 NHC_ ⁇ (CH 2) ql U 5, compound (I one b-3) can be prepared by the following reaction steps.
  • (I-a) can be obtained according to the method for producing.
  • Preparation 2 - in 9 “Compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is COU 3, U 2 is in U 2A There, U 4 is NH (CX 4) NH (CH 2) q 3 U 5 , compound (I one b-4) is leaving in be prepared by the following reaction steps.
  • B is B 1
  • a W 1 and W 2 are hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • compound U 1 is a CONR 13 (CH 2)
  • n2 U 2 (I _c) is It can be produced according to the following reaction steps.
  • the compound (II-b), (II-e) or (II-f) is dissolved in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of carbonyldiimidazole.
  • an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of carbonyldiimidazole.
  • the compound (II-b), (II-e) or (II-f) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the amine derivative (XXXV III) in an inert solvent such as dioxane.
  • the reaction is carried out at room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to 50 ° C, for 1 to 72 hours, preferably for 1 to 5 hours to obtain the compound (I-Ic).
  • B is B 1
  • a W 1 and W 2 are hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • U 1 is CONR 13 (CH 2) n2
  • U 2 is located at U 2A
  • the compound (I-c-12) in which R 17 is NH 2 can be produced according to the following reaction steps.
  • Compound (Ic-1) is obtained according to the method for producing (Ia-2). Production method 2— 1 2
  • B is B 1
  • a W 1 and W 2 are hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • U 1 is CONR 13 (CH 2) n2
  • U 2 is located at U 2A
  • U 4 is NHCO
  • the compound (I-c-1 2) and the compound (XXXIII) are used to convert the compound (I-c-I) from the compound (II-a), (II-c), or (II-d) described in the production method 2-1.
  • Compound (I-1c-3) is obtained according to the method of obtaining 1a). Manufacturing method 2—1 3
  • B is B 1
  • a W 1 and W 2 are hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • U 1 is CONR 13 (CH 2) n2
  • U 2 is located at U 2A
  • NH (CH 2) q 3 U 5 compound (I one c one 4) can be prepared by the following reaction steps.
  • B is B 1 , W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, U 1 is (CH 2 ) nl , and U 2 is U 2A
  • R 17 is a carbonyl compound
  • R 22 represents lower alkyl.
  • Alkyl is as defined above.
  • Compound (II-a), (II-c) or (II-d) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of triethylamine in an inert solvent such as 1,2-dichlorobenzene.
  • 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of diphenylphosphonyl azide are added in the presence of a base such as a solvent, and 0 to 10 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably room temperature to 0.5 to 12 at the boiling point of the solvent used.
  • Reaction time preferably 0.5 to 2 hours, and in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a base such as triethylamine, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the compound (XXV II) at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to the boiling point of the solvent used for 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 2 hours, to give the compound (I-c — 1) can be obtained.
  • a base such as triethylamine
  • B is B 2 , W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, R 4 is hydrogen or lower alkyl, and U 1 is (CH 2 ) nl
  • Compound (I-d-1) can be produced according to the following steps.
  • R 4A is hydrogen or lower alkyl as defined for R 4
  • lower alkyl is as defined above.
  • Compound (I) wherein B is B 2 , W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, R 4 is a lower alkanol, and U 1 is (CH 2 ) nl I-1d-3) can be manufactured according to the following process.
  • compound (I—cl—1) compound (I—d—2) in which R 4A is hydrogen is dissolved in a basic solvent such as pyridine in 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of acetic anhydride or the like.
  • the compound (I-d-3) is obtained by reacting the acid anhydride at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature for 1 to 72 hours, preferably for 1 to 5 hours.
  • reaction in an inert solvent such as dichloromethane, in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of an acid halide such as acetyl, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a base such as triethylamine.
  • the reaction is carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent to be used, preferably at 0 ° C. to room temperature, for 1 to 72 hours, preferably for 1 to 5 hours to obtain a compound (I 1 d — 3).
  • B is B 2 is W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, compound U 1 is a CONR 13 (CH 2) n2 ( I- e)
  • R 4 is hydrogen
  • compound U 1 is a CONR 13 (CH 2) n2 ( I- e) The following It can be manufactured according to the steps described above.
  • the compound (II-11) can be prepared by using a halogenating agent such as thionyl chloride in an amount of 1 equivalent to a solvent in an inert solvent such as dichloromethane, or using a solvent in a halogenating agent in an amount of 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, or The acid halide of the compound (II-11) obtained by reacting at 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours at the boiling point of the halogenating agent and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the compound (II-11) XXXII) and in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a base such as pyridine or triethylamine in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran at 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
  • the reaction is carried out preferably at 0 ° C. to room temperature for 0.5 to 24 hours, preferably for
  • Compound (I_g) is obtained using compound (IIk) and carboxylic acid form (XXXVI) in the same manner as in Production method 2-21.
  • the compounds (XXXVI), (XXXVIII) and (XXVVIII) among the starting compounds can be obtained by the method described in JP-A-7-002780 or a method analogous thereto.
  • the compound (I) obtained by the above-mentioned production method there may be a case where a isomer or an optical isomer of a form exists, or a form or a stereoisomer of a form exists for a double bond. can get.
  • the isolation and purification thereof can be performed by a method generally used in organic synthetic chemistry, for example, various chromatography, resolution by diastereomerization, recrystallization, resolution by biocatalysis, and the like. It is also possible to isomerize the isomers with each other if desired. For example, for 1 to 24 hours in acetic acid reflux, and in the presence of a suitable acid catalyst such as toluenesulfonic acid or sodium hydroxide or the like. It is isomerized by processing.
  • the reaction was performed by adding 50 ⁇ L of [ 3 H] bradykinin at a final concentration of 0.3 nM and 50 L of the test drug, 400 ⁇ L of the membrane fraction, and then at 25 for 90 minutes. Bound to tissue by the end of the reaction after the reduced pressure rapid filtration of [3 Eta] bradykinin was separated from unbound bradykinin. Radioactivity on the filters was measured by a liquid scintillation counter. A buffer solution was used instead of the drug solution for calculating the total binding amount, and 1% of bradykinin was used for calculating the non-specific binding amount.
  • Drug binding inhibition rate (%) is ⁇ ;
  • the target compound (I) and its pharmacologically acceptable salt have strong activity as a bradykinin antagonist and can be used in humans or animals, for example, in the presence of allergies, inflammation and autoimmune diseases.
  • various diseases induced by bradykinin or its analogs such as breath, shock, and pain, more specifically, asthma, cough, tracheal inflammation, rhinitis, rhinorrhea, obstructive pulmonary disease (eg, emphysema, etc.) ), Sputum, pneumonia, systemic inflammation, response, syndrome Lsys temi c inf l ammatory response syndrome (S IRS)], septic shock, irritable shock, endotoxin shock, adult respiratory distress syndrome, disseminated intravascular Coagulation, arthritis, rheumatism, osteoarthritis, low back pain, proinflammatory bone resorption, conjunctivitis, spring catarrh, uve
  • the target compound (I) can It is expected to be useful for the prevention and treatment or treatment of all-day-induced diseases.
  • compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may be administered orally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or parenterally, such as intraarticularly, transdermally.
  • organic or inorganic excipients suitable for external, enteral, rectal, vaginal, inhalation, ophthalmic, nasal, sublingual, etc. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation containing any of the compounds as the active compound in a mixture with an acceptable carrier.
  • compositions include capsules, tablets, dragees, granules, suppositories, solutions, lotions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams and the like. If desired, these preparations may contain auxiliary substances, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers and other conventional additives.
  • the dose of compound (I) varies depending on the age and condition of the patient, but about 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, and 1,000 mg of compound (I) The average single dose is effective for prevention and prevention or treatment of the above diseases. Generally, dosages between 0.1 and about 1,000 mg / individual per day may be administered.
  • Example 44 8- [3- (2-caproloxy-1-methylethyl) -1,2,6-dichloromouth benzyloxy] _2-methylquinoline obtained in Example 44 (100 mg, 0.25 mmol) ) And 1-aminoethylpyridine (0.04 ml, 0.38 mmol) to give the title compound (69 mg, 0. Hmmol, 55%).
  • Example 44 In the same manner as in Example 1, the 8- [3- (2-caproloxy-1-methylethyl) —2,6-dichloromouth benzyloxy] -12-methylquinoline obtained in Example 44 was obtained.
  • Example 8 8-[3- ⁇ 2- [N- (4-carpoxybenzyl) capsulebamoyl] — 1-methyl-ethyl ⁇ 2,6-dichlorobenzyloxy] — 2-methylquinoline (Compound 8)
  • EI -MASS m / z calculated for C 35 H 3I 35 C1 2 N 5 0 5 , observed 672 (M + ).
  • Example 1 8-[2,6-dichloro-3-—2- (N_- ⁇ 4- ⁇ N_- [3- (1-imidazolyl) propyl] propyl rubamoyl ⁇ benzyl ⁇ rubamoyl ⁇ 1-methylethyl ⁇ benzyloxy One 2-methylquinoline (Compound 12)
  • Example 11 In the same manner as in Example 7, the 8- [2,6-dichroic-3--3- ⁇ 1-methyl-2- ⁇ N- ⁇ 4- [3-ditrophenyl)] obtained in Example 11 was obtained. Ureido] benzyl ⁇ rubamoyl ⁇ ethyl ⁇ benzyloxy] 1-2-methylquinoline (265 mg, 0.39 mmol) to give the title compound (181 mg, 0.28 bandol, 72 °).
  • Example 50 8- [3- (3-amino-1-methylpropyl) -2,6-dichlorobenzyloxy] 1-2-methylquinoline obtained in Example 50 by the same method as in Example 1
  • Example 52-2 8- ⁇ 3-[(2E) -12-carboxy-1-methylvinyl] -1,2,6-dichlorobenzenebenzyloxy obtained in Example 52-2—2-methylquinolyl
  • the title compound (321 mg, 0.65 marl ol, 53%) was obtained from benzene (500 mg, 1.24 mmol) and 3-(aminomethyl) pyridine (0.2 ml, 1.86 marl ol).
  • Example 59 In the same manner as in Example 1, 8- ⁇ 3-[(2E) —3-amino-1_phenyl_1-propynyl] -1,2,6-dichlorobenzene obtained in Example 59 was obtained. ⁇ -The title compound (91 mg, 0.10 ol, 21%) was obtained from 2-methylquinoline (220 mg, 0.49 mmol) and 4-aminocyanic acid (118 mg, 0.59 mmol).
  • Example 61 1 the 8_ ⁇ 3-[(2Z) -2-hydroxypropyl 1-methylvinyl] -1,2,6-dichroic benzyloxy) obtained in Example 61 1 —2-methyl
  • the title compound (270 mg, 0.53 bandol ol, 33%) was obtained from tylquinoline (650 mg, 1.62 mmol) and 4-aminobenzylamine (0.3 ml, 2.37 bandol).
  • Example 33-8 [2,6-dichroic mouth 3 — ⁇ (2Z) —2— [N— (4-nicotinoylaminobenzyl) capillubamoyl] 1-1-methylvinyl ⁇ benzyloxy] 1-2— Methylquinoline (compound 33)
  • Example 11- ⁇ 3-[(2Z) -13-amino-1-methyl-11-propenyl] _2,6-dichlorobenzene obtained in Example 63 was obtained.
  • Ndyloxy ⁇ -methylquinoline (1.51 & 3.86 marl ol) and 3-2-trofenyl isocyanate (640 mg, 3.87 recitation 1) gave the title compound (1.51 g, 2.74 mmol, 71%).
  • EI -MASS m / z calculated for C 35 H 3 x 35 C1 2 N 5 0 3 , observed 511 (M + ).
  • Example 42 8 [2,6-Dichroicone 3— ⁇ 3— ⁇ N- ⁇ 3— [N _- (3-pyridyl) carbamoyl] phenyl ⁇ aminomethyl ⁇ 1 1 _pyrrolyl ⁇ benzyloxy] 1 2— Methyl quinoline (compound 42)
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with a saturated saline solution.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • Example 45 8- [2,6-dichloro-3- (2-methoxycarbonyl-1-methylethyl) -1-5-nitrobenzoyloxy] -2-methyl obtained in Example 45
  • the title compound (60 mg, 0.13 mmol, 48%) was obtained from quinoline (100 mg, 0.28 mmol).
  • Example 47 8- [2,6-dichloro-3- (2-ethoxycarbonyl-2-l-phenylethyl) benzyloxy] -12-methylquinoline obtained in Example 47 (670 mg, 1.36 fractions) ol) to give the title compound (490 mg, 1.05 marl ol, 773 ⁇ 4) Obtained.
  • the aqueous layer was basified with an aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give the title compound (40 mg, 0.1 mmol, 86%).
  • Example 65 8— ⁇ 2,6-dichroic —3 — [(2E) —2-methoxycarbodilu-1-phenylvinyl] benzyloxy obtained in Example 65.
  • the title compound (753 mg, 1.68 mmol, 100%) was obtained from 1,2-methylquinoline (800 mg, 1.68 mmol).
  • Example 60 8- [2,6-dichloro-13-[(2Z) —2-ethoxycarbonyl-1-methylvinyl] benzyloxy] —2-methyl obtained in Example 60
  • the title compound (1.88 g, 4.67 mmol, 40%) was obtained from quinoline (5.00 g, 11.6 ⁇ 01).
  • Example 43 According to a method similar to that in Example 43, the title compound (15.6 g, 37.5 mmol) was obtained from 1- (2,6-dichloromethyl-3-methylphenyl) -12-cyanopyrrole (11.7 g, 46.6 mmol) obtained in Reference Example 21. , 803 ⁇ 4).
  • Example 73 8- [3- ⁇ 3- [3- (4-aminobenzyl) ureido] —1-methylpropyl ⁇ —2,6-dichroic benzoyloxy) obtained in Example 73 From 2-methylquinoline (200 mg, 0.37 bandol) and isonicotinyl chloride hydrochloride (100 mg, 0.56 fraction 1), the title compound (182 mg, 0.43 l, 1,76 mg) was obtained.
  • Example 78 In the same manner as in Example 7, 8- [2,6-dichroic-3-1- ⁇ 1-methyl-2- (3- (3-ditrobenzyl) ureido] ethyl) obtained in Example 78 was benzyloxy. The title compound (94 mg, 0.18 iM01, 100 mg) was obtained from 12-methylquinoline (100 mg, 0.18 mmol).
  • Example 79 8- [2,6-dichloro-3- ⁇ 2- [3- (3-aminobenzyl) ureido] -11-methylethyl ⁇ benzyloxy] obtained in Example 79 was obtained in Example 79.
  • Example 44 8- [3- (2-carboxy-1-methylethyl) —2,6-dichlorobenzyloxy] 1-2-methylquinoline (500 mg, 1.24) obtained in Example 44
  • the title compound (626 mg, 1.10 dragon ol, 893 ⁇ 4) was obtained from bandits ol) and ethyl 3-ethylaminobenzoate (220 mg, 1.33 bandits 01).
  • Example 61 8- ⁇ 3-[(2Z) -12-carboxy-1-methylvinyl] -12,6-dichloromethylbenzyloxy] -2-methyl obtained in Example 61 was obtained.
  • the title compound (293 mg, 0.57 mmol, 33%) was obtained from quinoline (700 mg, 1.74 mmol) and (4-aminophenyl) ethylamine (0.34 ml, 2.58 mmol).
  • Example 8 ⁇ 3-[(2Z) _2-carboxoxy-1-methylvinyl] —2,6-dichloromouth benzyloxy] —2-methylquinoline obtained in Example 61 (400 mg, 0.99 bandol) and 3_ (3-aminobenzyl) aminoviridine (0.32 g, 1.50 mmol) to give the title compound (69 mg, 0.16 mmol, 163 ⁇ 4).
  • Example 40 8- [2,6-dichloro-3- (2-formylphenyl) benzyloxy] -2-methylquinoline (198 mg, 0.47 mmol) obtained in Example 99 was used.
  • the title compound (161 mg, 0.26 mmol, 55 °) was obtained from 3- (3-aminobenzyl) aminoviridine (100 mg, 0.47 mmol).
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.

Abstract

Benzene derivatives having a high antagonictic activity to bradykinin and represented by general formula (I) and pharmacologically acceptable salts thereof, wherein Y1 in A represents -CH=CH- or NR8 (in which R8 is hydrogen or lower alkyl); X1 represents O, S or NR9 (in which R9 is hydrogen or lower alkyl); B represents B?1 or B2; X2¿ represents substituted or unsubstituted aryl or the like; Z?1 and Z2¿ each represent hydrogen or Z?1 and Z2¿ form a bond together; X3 represents N or -CH=C-; R?1, R2 and R3¿ may be the same or different from one another and each represent hydrogen, lower alkyl, hydroxyl or the like; W?1 and W2¿ each represent hydrogen or represent O together or W?1 and W2¿ represent N together with E; m represents an integer of 0 to 2, provided when B is B2, m is 1; and E represents N together with W?1 and W2¿ or E represents hydrogen, OR21 (in which R21 is hydrogen, lower alkyl or the like) or NR4R6.

Description

明細書 ， ベンゼン誘導体  Description, benzene derivative
技術分野 Technical field
本発明は、 ブラジキニン拮抗剤としての活性を有し、 アレルギー、 炎症、 自己免 疫疾息、 ショック、 すい炎、 喘息、 疼痛等のブラジキニンまたはその類縁体が誘発 する種々の疾患の治療に有用なベンゼン誘導体およびその塩に関する。  The present invention has an activity as a bradykinin antagonist, and is useful for treating various diseases induced by bradykinin or its analogs such as allergy, inflammation, autoimmune disease, shock, pancreatitis, asthma, and pain. It relates to a benzene derivative and a salt thereof.
背景技術 - キノリン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン誘導体が結合した、 モノ、 あ るいはジハロゲン置換ベンゼン誘導体がブラジキニン拮抗剤としての活性を有して いることが特開平 7-002780 号公報、 7-242666 号公報、 7-300477 号公報、 7 - 300478 号公報に開示されているが、 そのベンゼン誘導体のベンゼン環上のもう一つ の置換基は置換アミノ基または置換複素環に限られ、 置換または非置換のアルキル、 アルケニル、 フエニルで置換されたベンゼン誘導体がブラジキニン拮抗剤としての 活性を有していることは全く知られていない。 さらに、 上記ベンゼン誘導体の複素 環上の置換基はハロゲン、 低級アルキル、 ァシル、 ァリール、 ォキソ、 ニトロ、 ァ ミノ、 アルアルキル （ベンジル、 フエネチル等） および低級アルコキシカルボニル 低級アルキル （メトキシカルボニルメチル、 メトキシカルボニルェチル等） に限ら れ、 低級アルコキシメチル、 ヒドロキシメチル、 置換または非置換のアミノメチル、 低級アルコキシカルボニル、 カルボニル、 二トリル、 力ルバモイル等で置換された ピロール環で置換されたベンゼン誘導体がブラジキニン拮抗剤としての活性を有し ていることは全く知られていない。 BACKGROUND ART-It is disclosed that mono- or dihalogen-substituted benzene derivatives to which quinoline, quinoxaline, quinazoline and cinnoline derivatives are bound have an activity as a bradykinin antagonist JP-A-7-002780, 7-242666 The other substituents on the benzene ring of the benzene derivative are limited to substituted amino groups or substituted heterocycles, and are substituted or unsubstituted. No benzene derivative substituted with an alkyl, alkenyl or phenyl has any activity as a bradykinin antagonist. Further, the substituents on the heterocyclic ring of the benzene derivative are halogen, lower alkyl, acyl, aryl, oxo, nitro, amino, aralkyl (benzyl, phenethyl, etc.) and lower alkoxycarbonyl lower alkyl (methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonyl). Benzene derivatives substituted with a pyrrole ring substituted with lower alkoxymethyl, hydroxymethyl, substituted or unsubstituted aminomethyl, lower alkoxycarbonyl, carbonyl, nitrile, carbamoyl, etc. It is not known that it has any activity as an agent.
発明の開示  Disclosure of the invention
この発明の目的はブラジキニン拮抗剤としての活性を有するベンゼン誘導体およ びその塩を提供することにある。  An object of the present invention is to provide a benzene derivative having activity as a bradykinin antagonist and a salt thereof.
本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
The present invention provides a compound represented by the general formula (I):
Figure imgf000004_0001
[式中、 [Where,
Aは、
Figure imgf000004_0002
A is
Figure imgf000004_0002
〔式中、 R6は水素、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ニトロ、 または ハロゲンを表し、 R7は水素または低級アルキルを表し、 Y1は CH = CHまたは N R8 (式中、 R8は水素、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 またはァロイルを表 す。 ） を表す。 〕 を表す。 Wherein R 6 represents hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, nitro, or halogen; R 7 represents hydrogen or lower alkyl; Y 1 represents CH = CH or NR 8 (where R 8 represents Represents hydrogen, lower alkyl, lower alkanol, or aroyl. ] Is represented.
X1は〇、 S、 または NR9 (式中、 R9は水素、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 またはァロイルを表す。 ） を表す。 X 1 represents 〇, S, or NR 9 (wherein, R 9 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, or aroyl).
Bは次の式 B1 B is the following equation B 1
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
〔式中、 X2は置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環 基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 または CHZ3R1G (式中、 R1(^ R7 と同義であり、 Z 3は水素を表すか Z1と一体となって結合を表す。 ） を表し、 Z1お よび Z 2は共に水素を表すか、 Z1と Z 2とが一体となって結合を表す。 〕 または次の 式 Wherein X 2 is a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, or CHZ 3 R 1G (wherein, R 1 ( ^ has the same meaning as R 7, Z 3 represents represents.) the bond becomes either Z 1 and integrally represents hydrogen, Z 1 Contact And Z 2 both represent hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a bond. ] Or the following expression
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
(式中、 X3は Nまたは CH = Cを表す。 ） を表す。 (In the formula, X 3 represents N or CH = C.)
R R2、 および R3は、 同一または異なって水素、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 ァロイル、 カルボキシ、 低級アルコキシカル ポニル、 ハロゲン、 ニトロ、 または NR11AR12A (式中、 R11Aおよび R12Aは同 一または異なって R7と同義である。 ) を表す。 RR 2 , and R 3 are the same or different and each represents hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanol, aroyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, halogen, nitro, or NR 11A R 12A (wherein R 11A and R 12A is the same or different and has the same meaning as R 7. ).
W1および W2は共に水素を表すか、 W1と W2とが一体となって〇を表すか、 W1 と W2が Eと一体となって Nを表す。 W 1 and W 2 both represent hydrogen, W 1 and W 2 together represent 〇, or W 1 and W 2 together with E represent N.
mは 0〜 2の整数を表すが、 Bが B2の時、 mは 1である。 m is an integer of 0-2, when B is B 2 m is 1.
Eは W1と W2と一体となって Nを表すか、 水素、 OR21 (式中、 R21は水素、 低 級アルキル、 または低級アルカノィルを表す。 ） 、 または NR4R5 「式中、 R4は水 素、 低級アルキル、 または低級アルカノィルを表す。 R5は水素または ITU2 《式中、 U1は （CH2) nl (式中、 n 1は 0〜 3の整数を表す。 ） 、 CONR13 (CH2) n2 (式中、 n 2は 0〜3の整数を表し、 R13は R7と同義である。 ） 、 または COU3 〔式中、 U3は （CH2) n3 (式中、 n 3は 0〜3の整数を表す。 ） または CH=C H (CH2) n4 (式中、 n 4は 0〜 3の整数を表す。 ) を表す。 〕 を表す。 U2は、 NR14R15 〔式中、 R 14および R 15は同一もしくは異なって水素または低級アルキ ルを表すか、 あるいは R14および R15が該窒素原子をはさんで、 途中炭素以外の原 子、 例えば 0、 S、 または NR16A (式中、 R16Aは R7と同義である。 ） が含まれ ていてもよい 3〜8員環からなる含窒素複素環基を表す。 〕 または次の式 U2A
Figure imgf000006_0001
E represents N together with W 1 and W 2 , or hydrogen, OR 21 (where R 21 represents hydrogen, lower alkyl, or lower alkanoyl), or NR 4 R 5 wherein R 4 represents hydrogen, lower alkyl, or lower alkanol R 5 represents hydrogen or ITU 2 << where U 1 represents (CH 2 ) nl (where n 1 represents an integer of 0 to 3). ), CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein n 2 represents an integer of 0 to 3, and R 13 has the same meaning as R 7 ), or COU 3 [where U 3 is (CH 2 ) n3 (wherein, n 3 represents an integer of 0 to 3.) represents a or CH = CH (CH 2) n4 ( wherein, n 4 represents. an integer of 0-3) represents a.]. U 2 is NR 14 R 15 (wherein R 14 and R 15 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, or R 14 and R 15 sandwich the nitrogen atom and are other than carbon Child, for example, 0, S, or NR 16A , where R 16A represents a nitrogen-containing heterocyclic group consisting of the same meaning as R 7.) May 3-8 membered ring which may contain.] Or the following formula U 2A
Figure imgf000006_0001
〈式中、 Y2は Nまたは CHを、 Q1は 0、 S、 CH=CH、 または NR18 (式中、 R18は R7と同義であるかまたは U1との結合を表す。 ） を表す。 R17は水素、 低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 ァロイル、 .カルボキ シ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン 、 ニトロ、 NR11BR12B (式中、 R11B および R12Bは R7と同義である。 ) 、 〇 （CH2) PNR11CR12C (式中、 R11C、 R12Cは R7と同義であり、 pは 0〜5の整数を表す。） 、 または U4U5 (式中、 U4 は、 NHCO (CH2) q l (式中、 Q 1は 0〜 5の整数を表す。 ） 、 CONR19 Wherein Y 2 represents N or CH, Q 1 represents 0, S, CH = CH, or NR 18 (wherein, R 18 has the same meaning as R 7 or represents a bond to U 1. ) Represents R 17 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanol, aroyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, halogen, nitro, NR 11B R 12B (wherein, R 11B and R 12B are the same as R 7 ), 〇 (CH 2 ) P NR 11C R 12C (wherein, R 11C and R 12C have the same meanings as R 7 , and p represents an integer of 0 to 5. ) or U 4 U 5 (wherein , U 4 is NHCO (CH 2 ) ql (wherein, Q 1 represents an integer of 0 to 5.), CONR 19
(CH2) q2 (式中、 R19は R7と同義であり、 Q 2は 0〜5の整数を表す。 ） 、 ま たは NH (C = X4) NH (CH2) q3 (式中、 X4は〇または Sを表し、 （13は0 〜 5の整数を表す。 ） を表す。 U 5は次の式 (CH 2) q2 (wherein, R 19 has the same meaning as R 7, Q 2 represents an integer of 0-5.), Or is NH (C = X 4) NH (CH 2) q3 ( Formula In the formula, X 4 represents 、 or S, and (13 represents an integer of 0 to 5.) U 5 represents the following formula
U、U,
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
〔式中、 Y 3および Q 2はそれぞれ Y2Aおよび Q1と同義であり、 R2Qは水素、 低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 ァロイル、 低級アル コキシ力ルポニル、 ハロゲン、 ニトロ、 または NR11DR12D (式中、 R11Dおよび R12Dは R7と同義である。 ） を表す。 〕 を表す。 } を表す。 〉 を表す。 》 を表す。 さらに R4および R5は該窒素原子をはさんで途中炭素原子以外の S、 0、 または N R16B (式中、 R16Bは R16Aと同義である。 ） が含まれていてもよい 3〜8員環か らなる含窒素複素環基を表す。 」 を表す。 ] で表されるベンゼン誘導体またはその 薬理的に許容される塩に関する。 化合物 （I) のうち次式 （I I) 1 w2 Wherein Y 3 and Q 2 have the same meanings as Y 2A and Q 1 , respectively, and R 2Q is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyl, aroyl, lower alkoxypropyl, halogen, nitro, or NR 11D R 12D (wherein, R 11D and R 12D have the same meanings as R 7 ). ] Is represented. }. 〉. >> Further, R 4 and R 5 may include S, 0, or NR 16B (where R 16B has the same meaning as R 16A ) other than a carbon atom in the middle of the nitrogen atom. Represents a nitrogen-containing heterocyclic group comprising an 8-membered ring. Represents. ] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Among the compounds (I), the following formula (II) 1 w 2
(II)  (II)
〔式中、 A、 B、 X1、 R R2、 R3、 、 W2、 および mは前記と同義である。 また、 Jは水素、 NH2、 または OR21 (式中 R21は前記と同義である。 ） を表す か、 W1と W2と一体となって Nを表す。 〕 で表される化合物はそれ自身がブラジキ ニン拮抗活性を持ち有用であるとともに、 化合物 （I ) を合成する際の中間体とし ても有用である。 [Wherein, A, B, X 1 , RR 2 , R 3 , W 2 , and m are as defined above. J represents hydrogen, NH 2 , OR 21 (wherein R 21 has the same meaning as described above), or represents N together with W 1 and W 2 . The compound represented by the formula (1) itself has a bradykinin antagonistic activity and is useful, and is also useful as an intermediate in synthesizing the compound (I).
以下、 式 （ I) で表される化合物を化合物 （ I ) という。 他の式番号の化合物に ついても同様である。  Hereinafter, the compound represented by the formula (I) is referred to as compound (I). The same applies to compounds of other formula numbers.
化合物 （I) またはその薬理的に許容される塩として好ましい具体例としては以 下のものがあげられる。  Preferred specific examples of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include the following.
(1) 一般式 （I ) において、 Eが NR4R5 (式中、 R4および R5は前記と同義で ある。 ） である化合物またはその薬理的に許容される塩。 (1) A compound of the formula (I), wherein E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(2) 一般式 （I) において、 Eが水素または OR21 (式中、 R21は前記と同義で ある。 ） であるか、 W1と W2と一体となって Nである化合物またはその薬理的に許 容される塩。 (2) In the general formula (I), a compound wherein E is hydrogen or OR 21 (wherein R 21 has the same meaning as described above), or a compound which is N together with W 1 and W 2 , or a compound thereof. Pharmacologically acceptable salt.
(3) 一般式 （I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 X3が Nであり、 W1と W2と Eがー体となって Nである化合物またはその薬理的に許容さ れる塩。 (3) In the general formula (I), B is B 2 (B 2 is as defined above), X 3 is N, and W 1 , W 2 and E are N- Certain compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
(4) 一般式 （I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 X3が Nであり、 W1と W2がー体となって Oであり、 Eが水素である化合物またはその薬 理的に許容される塩。 (4) In the general formula (I), B is B 2 (B 2 has the same meaning as described above), X 3 is N, W 1 and W 2 are in the form of O, A compound wherein E is hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(5) 一般式 （I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1お よび W2が水素であり、 R 21が水素である化合物またはその薬理的に許容される塩。 (6) 一般式 （ I) において、 Bが B2 (B 2は前記と同義である。 ） であり、 W1お よび W 2が水素であり、 R 4および R 5が水素である化合物またはその薬理的に許容さ れる塩。 (5) In the general formula (I), a compound wherein B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and R 21 is hydrogen, or a pharmacologically active compound thereof. Acceptable salts. (6) In the general formula (I), a compound wherein B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and R 4 and R 5 are hydrogen, or Its pharmacologically acceptable salts.
(7) 一般式 （ I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1お よび W2がー体となって Oであり、 R 21が水素である化合物またはその薬理的に許容 される塩。 (7) In the general formula (I), B is B 2 (B 2 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of O, and R 21 is hydrogen Compound or pharmacologically acceptable salt thereof.
(8) 一般式 （I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1お よび W 2がー体となって Oであり、 R21が低級アルキルである化合物またはその薬理 的に許容される塩。 (8) In the general formula (I), B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are in the form of O, and R 21 is lower alkyl. Certain compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
さらに好ましくは次のような化合物または塩が例示される。  More preferably, the following compounds or salts are exemplified.
(9) 一般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 よび W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 Eが NR4R5 (式中、 R4および R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が （CH2) n l (n lは前記と同義であ る。 ） である化合物またはその薬理的に許容される塩。 (9) In the general formula (I), B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), and W 2 is — and is O, m is 1, E is NR 4 R 5 wherein R 4 and R 5 are as defined above, and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above) or a pharmacologically active compound thereof. Acceptable salt.
(10) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 W1 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が C〇U3 (式中、 U3は前記と同義である。 ） である化合物またはその薬理的に 許容される塩。 (10) — In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is C〇U 3 (wherein U 3 has the same meaning as described above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(1 1) 一般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 W1 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が CONR13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と同義である。 ） であ る化合物またはその薬理的に許容される塩。 (11) In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. .
(12) 般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 m が 0であり、 Eが NHR5 (式中、 R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が CON R13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と同義である。 ） である化合物ま たはその薬理的に許容される塩。 (12) In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), m is 0, and E is NHR 5 (where R 5 is as defined above) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U 1 is CON R 13 (CH 2 ) n 2 (wherein R 13 and n 2 are as defined above).
(13) 般式 （I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ) であり、 W1 および W2が水素であり、 mが 1であり、 Eが NR4R5 (式中、 R 4および R 5は前 記と同義である。 ） であり、 U1が （CH2) nl (n 1は前記と同義である。 ） であ る化合物またはその薬理的に許容される塩。 (13) In the general formula (I), B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, E is NR 4 R 5 (Wherein, R 4 and R 5 are as defined above.), And U 1 is (CH 2 ) nl (n 1 is as defined above). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(14) 一般式 （I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 および W2が水素であり、 Eが NR4R5 (式中、 R4および R5は前記と同義であ る。 ） であり、 R4が低級アルカノィルであり、 U1が （CH2) nl (n lは前記と 同義である。 ） である化合物またはその薬理的に許容される塩。 (14) In the general formula (I), B is B 2 (B 2 is as defined above), and W 2 is hydrogen, and E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 is the same as defined above; R 4 is a lower alkanol; and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above), or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt.
(15) 一般式 （I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R 5は前記と同義である。 ） であり、 U1が CONR13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と同義である。 ） であ る化合物またはその薬理的に許容される塩。 (15) In the general formula (I), B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (wherein R 5 is Wherein U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 have the same meanings as described above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(16) —般式 （I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 および W2がー体となって Oであり、 Eが NR4R5 (式中、 R4および R 5は前記と 同義である。 ） であり、 U1が （CH2) nl (n 1は前記と同義である。 ） である化 合物またはその薬理的に許容される塩。 (16) —In the general formula (I), B is B 2 (B 2 has the same meaning as described above), and W 2 is in the form of O, and E is NR 4 R 5 (formula Wherein R 4 and R 5 have the same meanings as described above.) And U 1 is (CH 2 ) nl (n 1 has the same meaning as described above), or a pharmaceutically acceptable compound thereof. salt.
(17) —般式 （I) において、 Bが B2 (B 2は前記と同義である。 ） であり、 W1 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R 5は前記と同義である。 ） であり、 U1が COU3 (式中、 U3は前記と同義である。 ） である化合物またはその薬理的に 許容される塩。 (17) — In the general formula (I), B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is COU 3 (where U 3 is as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(18) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1 および Z 2が水素であり、 W1および W2が水素であり、 mが 1であり、 Eが NH2で ある化合物またはその薬理的に許容される塩。 (18) — In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), Z 1 and Z 2 are hydrogen, W 1 and W 2 are hydrogen, m Is 1 and E is NH 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(19) 一般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1 および Z 2がー体となって結合であり、 Z 2が水素であり、 W1および W2が水素であ り、 mが 1であり、 Eが NH2である化合物またはその薬理的に許容される塩。 (19) In the general formula (I), B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), Z 1 and Z 2 are in the form of a bond, Z 2 is hydrogen, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, and E is NH 2 .
(20) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1 および Z 2が水素であり、 mが 0であり、 Eが NH2である化合物またはその薬理的 に許容される塩。 (20) — In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), Z 1 and Z 2 are hydrogen, m is 0, and E is NH 2 Certain compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
(21) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1 および Z 2が水素であり、 W1および W2がー体となって〇であり、 mが 1であり、 R21 が水素である化合物またはその薬理的に許容される塩。 (22) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1 および Z 2がー体となって結合であり、 Z 3が水素であり、 W1および W2がー体とな つて〇であり、 mが 1であり、 R 21が水素である化合物またはその薬理的に許容さ れる塩。 (21) —In general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), Z 1 and Z 2 are hydrogen, and W 1 and W 2 are化合物, m is 1 and R 21 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (22) —In the general formula (I), B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), Z 1 and Z 2 are in the form of a bond, Z 3 is hydrogen, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 1 and W 2 are in the form of R, m is 1, and R 21 is hydrogen.
(23) 般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1 および Z 3がー体となって結合であり、 Z 2が水素であり、 W1および W2がー体とな つて〇であり、 mが 1であり、 R 21が水素である化合物またはその薬理的に許容さ れる塩。 (23) In the general formula (I), B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), Z 1 and Z 3 are a bond to form a bond, Z 2 is hydrogen, A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein W 1 and W 2 are in the form of m, m is 1, and R 21 is hydrogen.
(24) 一般式 （I) において、 Bが B2 (B2は前記と同義である。 ) であり、 X2 が CH = Cであり、 W1および W2がー体となって〇であり、 Eが水素である化合物 またはその薬理的に許容される塩。 (24) In the general formula (I), B is B 2 (B 2 is as defined above), X 2 is CH = C, and W 1 and W 2 are A compound wherein E is hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(25) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ) であり、 W1 および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 Eが NR4R5 (式中、 R4およ び R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が （CH2) nl (n lは前記と同義であ る。 ） であり、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ) であり、 R17が NH2であ る化合物またはその薬理的に許容される塩。 (25) —In the general formula (I), B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above), and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above); A compound wherein U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and R 17 is NH 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(26) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 W1 および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 Eが NR4R5 (式中、 R4およ び R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が (CH2) nl (n lは前記と同義であ る。 ） であり、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4が NHCO(26) —In the general formula (I), B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above), and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above); U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is NHCO
(CH2) q lU5 (Q 1および U5は前記と同義である。 ） である化合物またはその 薬理的に許容される塩。 (CH 2 ) ql U 5 (Q 1 and U 5 are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(27) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ) であり、 W1 および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 Eが NR4R5 (式中、 R4およ び R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が （CH2) nl (n lは前記と同義であ る。 ） であり、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4が NH (C = X4) NH (CH2) q3U5 (X4、 Q 3、 および U5は前記と同義である。 ） である 化合物またはその薬理的に許容される塩。 (27) —In the general formula (I), B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above), and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above); U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is NH (C = X 4 ) NH (CH 2 ) q3 U 5 (X 4 , Q 3 and U 5 are as defined above) The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(28) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 Eが NR4R5 (式中、 R4およ び R5は前記と同義である。 ) であり、 U1が （CH2) n l (n lは前記と同義であ る。 ） であり、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ) であり、 U4が CONH(28) —In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), And W 2 is O, m is 1, E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above), and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above), U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is CONH
(CH2) q 2U5 (q 2および U5は前記と同義である。 ） である化合物またはその 薬理的に許容される塩。 (CH 2 ) q 2 U 5 (where q 2 and U 5 are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(29) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 W1 および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 Eが NR4R5 (式中、 - R4およ び R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が （CH2) nl (n lは前記と同義であ る。 ） であり、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 R17がカルポキ シである化合物またはその薬理的に許容される塩。 (29) —In the general formula (I), B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, E is NR 4 R 5 (wherein, -R 4 and R 5 are as defined above), and U 1 is (CH 2 ) nl (nl is as defined above). Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and R 17 is carboxyl.
(30) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 W1 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R 5は前記と同義である。 ） であり、 U1が COU3 (式中、 U3は前記と同義である。 ） であり、 U2が U2A (U2Aは前記 と同義である。 ） であり、 R 17が NH2である化合物またはその薬理的に許容される (30) — In general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is COU 3 (where U 3 has the same meaning as described above), and U 2 is U 2A (where U 2A has the same meaning as described above). Wherein R 17 is NH 2 or a pharmaceutically acceptable compound thereof
(31) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R5は前記と同義である。 ) であり、 U1が COU3 (式中、 U3は前記と同義である。 ） であり、 U2が U2A (U2Aは前記 と同義である。 ） であり、 U4が NHC〇 (CH2) qlU5 (式中、 Q lおよび U5は 前記と同義である。 ） である化合物またはその薬理的に許容される塩。 (31) —In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), and W 2 is hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is as defined above) U 1 is COU 3 (wherein U 3 is as defined above), and U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein 4 is NHC〇 (CH 2 ) ql U 5 (wherein Q 1 and U 5 are as defined above).
(32) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R 5は前記と同義である。 ） であり、 U1が COU3 (式中、 U3は前記と同義である。 ） であり、 U2が U2A (U2Aは前記 と同義である。 ) であり、 U4が NH (C = X4) NH (CH2) Q3U5 (X Q 3, および U5は前記と同義である。 ） である化合物またはその薬理的に許容される塩。 (32) —In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), and W 2 is hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is as defined above) U 1 is COU 3 (wherein U 3 is as defined above), and U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U A compound wherein 4 is NH (C = X 4 ) NH (CH 2 ) Q3 U 5 (XQ 3 and U 5 are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(33) 般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ) であり、 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R5は前記と同義である。 ） であり、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U1が COU3 (式中、 U3は前記 と同義である。 ） であり、 R 17がカルボキシである化合物またはその薬理的に許容 される塩。 (33) In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), and W 2 is hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is as defined above) U 2 is U 2A (U 2A is as defined above.), U 1 is COU 3 (where U 3 is as defined above.), And R 17 Is carboxy or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt.
(34) 一般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 W1 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が C〇NR13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と同義である。 ） であ り、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 R17が NH2である化合物ま たはその薬理的に許容される塩。 (34) In the general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is C〇NR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 are as defined above), and U 2 is U 2A (U 2A Is the same as defined above, and R 17 is NH 2 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(35) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 W1 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R5は前記と同義である。 ） であり、 U1が CONR13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と同義である。 ） であ り、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ) であり、 U4が NHC〇 (CH2) q l U5 (式中、 Q 1および U5は前記と同義である。 ） である化合物またはその薬理的 に許容される塩。 (35) —In general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 have the same meanings as described above), and U 2 is U 2A (U 2A is Wherein U 4 is NHC〇 (CH 2 ) ql U 5 (wherein Q 1 and U 5 have the same meaning as described above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof. salt.
(36) —般式 U) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R 5は前記と同義である。 ） であり、 U1が CONR13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と同義である。 ） であ り、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4が NH (C = X4) NH(36) —In the general formula U), B is B 1 (B 1 is as defined above), and W 2 is hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is as defined above) Wherein U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 are as defined above), and U 2 is U 2A (U 2A is as defined above) And U 4 is NH (C = X 4 ) NH
(CH2) q3U5 (式中、 X4、 q 3、 および U5は前記と同義である。 ） である化合 物またはその薬理的に許容される塩。 (CH 2 ) q3 U 5 (wherein X 4 , q 3 and U 5 are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(37) —般式 （I) において、 Bが B1 (B1は前記と同義である。 ) であり、 W1 および W2が水素であり、 Eが NHR5 (式中、 R 5は前記と同義である。 ） であり、 U1が CONR13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と同義である。 ） であ り、 U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 R17がカルポキシである化 合物またはその薬理的に許容される塩。 (37) — In general formula (I), B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and E is NHR 5 (where R 5 is Wherein U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 and n 2 have the same meanings as described above), and U 2 is U 2A (U 2A is And R 17 is carboxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
式 （ I) の各基の定義において、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 および低級ァ ルコキシカルポニルのアルキル部分としては、 炭素数 1〜 6個のメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 J^iーブチル、 ペンチル、 へキシ ル等の直鎖状または分伎鎖状のものが挙げられ、 なかでも好ましいのは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソブチル、 ブチルなどの C i〜C4アルキルである。 低 級アルカノィルとしては炭素数 1〜 7個の直鎖または分岐状の、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル等が挙げられる。 ハ— ロゲンとしては、 弗素、 塩素、 臭素、 および沃素の各原子が挙げられる。 ァリール およびァロイルのァリール部分としては、 具体的にはフエニル、 ナフチル等が挙げ られ、 芳香族複素環としてはピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 キノリル、 イソキノリル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニル、 チェ ニル、 フリル、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリ ル、 チアゾリル、 ォキサゾリル、 インドリル、 インダゾリル、 ベンゾイミダゾリル、 プリニル等が挙げられる。 脂環式複素環としては、 例えばピロリジニル、 イミダゾ リジニル、 ピラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 ホモピペラジニル、 モル ホリノ、 チオモルホリノ、 ビラニル、 テトラヒドロフラニル等が挙げられる。 ァリ ール、 芳香族複素環、 および脂環式複素環の置換基としては、 低級アルキル、 ニト 口、 ァミノ、 ァロイルで置換したァミノ、 ァリール、 カルボキシ、 低級アルコキシ カルボニル、 低級アルカノィル、 ァロイル等が挙げられる。 ここで低級アルキル、 ァリール、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルカノィル、 ァロイルは前記と同義 である。 窒素原子をはさんで途中炭素以外の S、 0、 または N R 1 6 Aもしくは N R 1 6 B が含まれていてもよい 3〜 8員環からなる含窒素複素環としては、 具体的にはピロ リジニル、 イミダゾリジニル、 ビラゾリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 ホモ ピペラジニル、 モルホリノ、 チオモルホリノ等が挙げられれる。 In the definition of each group of the formula (I), the alkyl portion of lower alkyl, lower alkoxy, and lower alkoxycarbonyl includes methyl having 1 to 6 carbon atoms, methyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, J ^ i-butyl, pentyl, carboxymethyl Le like a straight-chain or branched伎鎖like can be mentioned to, preferable one is a C i~C 4 alkyl methyl, Echiru, propyl, isobutyl, and butyl. Lower alkanols are straight-chain or branched having 1 to 7 carbon atoms, such as formyl, Acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl and the like. Examples of halogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms. Specific examples of aryl and the aryl moiety of aryloyl include phenyl, naphthyl and the like. Examples include pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, indolyl, indazolyl, benzimidazolyl, and purinyl. Examples of the alicyclic heterocycle include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino, bilanyl, tetrahydrofuranyl and the like. Examples of the substituent of aryl, aromatic heterocyclic ring, and alicyclic heterocyclic ring include lower alkyl, nitro, amino, aryl substituted with amino, aryl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkanol, and arylo. No. Here, lower alkyl, aryl, lower alkoxycarbonyl, lower alkanoyl, and arylo are as defined above. As a nitrogen-containing heterocyclic ring consisting of a 3- to 8-membered ring, which may contain S, 0, or NR 16 A or NR 16 B other than carbon in the middle of the nitrogen atom, Lysinyl, imidazolidinyl, birazolidinyl, piperidino, piperazinyl, homopiperazinyl, morpholino, thiomorpholino and the like.
化合物 （I ) の薬理的に許容される塩としては、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸 塩、 乳酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 一トル エンスルホン酸塩等の有機酸塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カリウム塩等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム、 テトラメチ ルアンモニゥム等のアンモニゥム塩、 モルホリン付加塩、 ピぺリジン付加塩等の有 機ァミン付加塩等が挙げられれる。  Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, fumarate, maleate, tartrate, and citrate Organic salts such as lactate, oxalate, methanesulfonate, benzenesulfonate and monotoluenesulfonate; alkali metal salts such as sodium and potassium salts; alkaline earth such as magnesium salts and potassium salts Metal salts, ammonium salts such as ammonium and tetramethylammonium, and organic amine addition salts such as morpholine addition salt and piperidine addition salt.
次に、 化合物 （ I I ) の製造法について説明する。  Next, a method for producing the compound (II) will be described.
製造法 1一 1  Manufacturing method 1 1 1
化合物 （ I I ) において、 Bが B 1であり、 Z 1および Z 2が水素であり、 W1と W2 がー体となって〇であり、 mが 1であり、 Jがヒドロキシである化合物 （ I I— ) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (II), a compound in which B is B 1 , Z 1 and Z 2 are hydrogen, W 1 and W 2 are in the form of 〇, m is 1, and J is hydroxy (II— ) Can be produced according to the following reaction steps.
Me R2 Me R2 Me R 2 Me R 2
酸誘導体  Acid derivative
¾1一 ] ¾ 1 one]
酸触媒 ^ f o  Acid catalyst ^ f o
R3 R 3
(ΙΠ) (IV)  (ΙΠ) (IV)
(C2H50)2P(0)CH2C02R 21 (C 2 H 5 0) 2 P (0) CH 2 C0 2 R 21
(V-a)  (V-a)
(C6H5)3P=CH2C02R21 (C 6 H 5 ) 3 P = CH 2 C0 2 R 21
(V-b)  (V-b)
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
(式中、 A、 R R2、 R3、 R6、 R7、 R21、 X1、 X2、 および Y1はそれぞれ前 記と同義で、 V1はハロゲンを表し、 Meはメチルを表す。 ） (Where A, RR 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 21 , X 1 , X 2 , and Y 1 are As defined above, V 1 represents halogen, and Me represents methyl. )
カルボン酸 （X2COOH) や、 酸無水物、 酸ハロゲン化物等のカルボン酸誘導体 と 1当量〜溶媒量のトルエン誘導体 （ I I I) とを、 無溶媒、 またはニトロべンゼ ン、 二硫化炭素、 ジクロロメタン等の不活性溶媒中混合し、 1〜10当量、 好まし くは 3〜4当量の塩化アルミニウム等の酸触媒存在下 0〜 200°C (溶媒を用いる 場合は用いる溶媒の沸点） 、 好ましくは 90〜120°C (溶媒を用いる場合は用い る溶媒の沸点） で 1〜12時間、 好ましくは 2〜 3時間反応させることに-より、 化 合物 （I V) を得る。 Carboxylic acid (X 2 COOH), carboxylic acid derivative such as acid anhydride, acid halide, etc. and 1 equivalent to solvent amount of toluene derivative (III) can be used without solvent or with nitrobenzene, carbon disulfide, dichloromethane In an inert solvent such as 1 to 10 equivalents, preferably 3 to 4 equivalents, in the presence of an acid catalyst such as aluminum chloride at 0 to 200 ° C. (when a solvent is used, the boiling point of the solvent used), preferably The compound (IV) is obtained by reacting at 90 to 120 ° C (when using a solvent, the boiling point of the solvent used) for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours.
次に、 1〜3当量の化合物 （V_ a) を 1〜3当量の JQ_—ブチルリチウムや水素 化ナトリウム等の塩基存在下、 もしくは 1〜3当量の化合物 （V— b) をテトラヒ ドロフラン、 エーテル、 ベンゼン等の不活性溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好 ましくは 0°C〜室温で化合物 （ I V) と、 1〜12時間、 好ましくは 2〜3時間反 応させることにより、 化合物 （V I) を得る。  Next, 1 to 3 equivalents of the compound (V_a) are added in the presence of 1 to 3 equivalents of a base such as JQ_-butyllithium or sodium hydride, or 1 to 3 equivalents of the compound (Vb) are added to tetrahydrofuran or ether. Reaction with the compound (IV) in an inert solvent such as benzene at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours. A compound (VI) is obtained.
化合物 （V I) をメタノール、 エタノール等の不活性溶媒中、 0. 1〜1当量、 好 ましくは 0. 1〜0. 5当量の塩化ニッケル存在下、 水素化ホウ素ナトリウムを用い、 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で 1〜12時間、 好ましくは 2〜 3時間反応させることにより、 化合物 （V I I) を得る。  Compound (VI) in an inert solvent such as methanol or ethanol in the presence of 0.1 to 1 equivalent, preferably 0.1 to 0.5 equivalent of nickel chloride, using sodium borohydride at 0 ° C. Compound (VII) is obtained by reacting at the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C. to room temperature for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours.
あるいはァープチロラクトンと 1当量〜溶媒量のトルエン誘導体 （I I I) とを、 無溶媒、 またはニトロベンゼン、 二硫化炭素、 ジクロロメタン等の不活性溶媒中混 合し、 1〜10当量、 好ましくは 3〜4当量の塩化アルミニウム等の酸触媒存在下、 0〜 200°C (溶媒を用いる場合は用いる溶媒の沸点） 、 好ましくは 90〜 1 2 0°C (溶媒を用いる場合は用いる溶媒の沸点） で 1〜12時間、 好ましくは 2〜3 時間反応させ、 カルボン酸を得る （ここでさらに、 ベンゼン環をニトロ化すること もできる。 即ち、 硫酸等の酸性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量の発煙 硝酸を用いて、 0°C〜室温、 好ましくは 0°Cで反応させることにより、 ベンゼン環 のニトロ体を得ることができる。 ） 。 得られたカルボン酸をメタノール、 ェタノ一 ル等の溶媒中、 塩化チォニル等を用いて、 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 5 0°C〜用いる溶媒の沸点で、 1〜5時間、 好ましくは 1〜2時間反応させることに より、 化合物 （V I I) を得る。 化合物 （V I I) を、 四塩化炭素、 ジクロロェ夕ン等の不活性溶媒中、 ϋ一ブロー モスクシンイミド等のハロゲン化剤を用いて o°c〜用いる溶媒の沸点、 好ましくはAlternatively, arptyrolactone and 1 equivalent to a solvent amount of the toluene derivative (III) are mixed without solvent or in an inert solvent such as nitrobenzene, carbon disulfide, or dichloromethane, and 1 to 10 equivalents, preferably 3 0 to 200 ° C (boiling point of the solvent used when a solvent is used), preferably 90 to 120 ° C (boiling point of the solvent used when a solvent is used) in the presence of an acid catalyst such as aluminum chloride of up to 4 equivalents For 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours to obtain a carboxylic acid (here, the benzene ring can be further nitrated. That is, in an acidic solvent such as sulfuric acid, 1 to 5 equivalents, preferably By reacting with 1 to 3 equivalents of fuming nitric acid at 0 ° C. to room temperature, preferably at 0 ° C., a nitro form of a benzene ring can be obtained. The obtained carboxylic acid is dissolved in a solvent such as methanol or ethanol using thionyl chloride or the like at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 50 ° C to the boiling point of the solvent used, for 1 to 5 hours. The compound (VII) is obtained preferably by reacting for 1 to 2 hours. The compound (VII) is prepared by heating the compound (VII) in an inert solvent such as carbon tetrachloride or dichloroethane using a halogenating agent such as 1-bromo succinimide at o ° c to the boiling point of the solvent used.
50°C〜用いる溶媒の沸点で、 1〜72時間、 好ましくは 3〜12時間反応させる ことにより、 化合物 （V I I I) を得る。 The reaction is carried out at 50 ° C. to the boiling point of the solvent to be used for 1 to 72 hours, preferably 3 to 12 hours to obtain a compound (VIII).
化合物 （V I I I) と 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量の化合物 （I X) とを、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量の水素化ナトリウム等の塩基存在下、 , —ジ メチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 エーテル等の不活性溶媒中、 0°C〜用 いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜 室温で 1〜 12時間、 好ましくは 2〜 3時間反 応させることにより化合物 （X) を得る。  Compound (VIII) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound (IX), in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a base such as sodium hydride,, —dimethylformamide Compound (X) is reacted in an inert solvent such as tetrahydrofuran or ether at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature for 1 to 12 hours, and preferably for 2 to 3 hours. obtain.
化合物 （X) を、 メタノール等のアルコール類、 ，^ iージメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、 1〜 4規定の水酸化ナトリゥム等の塩基 水溶液を用いて、 0〜100°Cもしくは用いる溶媒の沸点で、 1〜12時間、 好ま しくは 2〜3時間、 処理することにより化合物 （I I一 a) を得る。  Compound (X) is dissolved in an alcohol such as methanol, an inert solvent such as ， ^-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or the like at 0 to 100 ° C using an aqueous base solution such as 1 to 4N sodium hydroxide or the like. The compound (II-a) is obtained by treating for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours, at the boiling point of the solvent used.
製造法 1一 2 Manufacturing method 1-1
化合物 （I I) において、 Bが B1であり、 Z 1および Z2が水素であり、 W1およ び W2が水素であり、 mが 1であり、 Jが NH2である化合物 （ I I— b) は、 次の 反応工程に従い製造することができる。 Compound (II) wherein B is B 1 , Z 1 and Z 2 are hydrogen, W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, and J is NH 2. — B) can be produced according to the following reaction steps.
フタルイ Phthalui
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
(II-b)  (II-b)
(式中、 A、 R R2、 R3、 R21、 X1、 および X2はそれぞれ前記と同義で、 V2 は、 ハロゲン、 且—トルエンスルホニル、 メタンスルホニル等の脱離基を表す。 ） 化合物 （X) を、 テトラヒドロフラン、 エーテル等の不活性溶媒中、 一 78°C〜 用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で、 1〜 1 0当量、 好ましくは 1〜2当 量の水素化リチウムアルミニウム等の適当な還元剤で、 1〜 1 2時間、 好ましくは 2〜3時間還元することにより、 化合物 （X I) を得る。 (Wherein, A, RR 2 , R 3 , R 21 , X 1 , and X 2 have the same meanings as described above, and V 2 represents a leaving group such as halogen, and toluenesulfonyl, methanesulfonyl, and the like.) Compound (X) is dissolved in an inert solvent such as tetrahydrofuran or ether at a temperature of from 1 to 78 ° C, preferably from 1 to 10 equivalents, preferably from 1 to 2 equivalents of hydrogen at a boiling point of the solvent used, preferably from 0 ° C to room temperature. The compound (XI) is obtained by reduction with a suitable reducing agent such as lithium aluminum chloride for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours.
化合物 （X I) を、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 トルエン、 ピリジン等の不活性溶媒中、 卜リエチルァミン、 ピリジン等の塩基を 1〜10当量、 — 好ましくは 1〜5当量用い、 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量の、 塩化 —トル エンスルホニル、 塩化メタンスルホニル、 それらの酸無水物等の脱離基となりうる 官能基を有する酸誘導体と 0°C〜用いる溶媒の沸点で 1〜12時間、 好ましくは 2 〜 3時間反応させることにより、 化合物 （X I I) を得る。 Compound (XI) is converted into ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene, In an inert solvent such as pyridine, a base such as triethylamine or pyridine is used in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, toluenesulfonyl chloride, chloride The compound (XII) is reacted with an acid derivative having a functional group which can be a leaving group such as methanesulfonyl or an acid anhydride thereof at 0 ° C for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours at the boiling point of the solvent used. ).
あるいは化合物 （X I) を、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 トルエン、 ピリジン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜 2当量の塩化 チォニルゃ三臭化リン等のハロゲン化剤を用い、 0°C〜用いる溶媒の沸点で 1〜 1 Alternatively, compound (XI) is prepared by using a halogenating agent such as thionyl chloride / phosphorus tribromide in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, toluene or pyridine in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents. 0 ° C to boiling point of solvent used 1 to 1
2時間、 好ましくは 2〜3時間反応させることにより、 化合物 （X I I) を得る。 あるいは 1〜 5当量のトリフエニルホスフィン存在下、 四塩化炭素中、 1当量〜必 要ならば大過剰の四臭化炭素を用い、 0〜80°Cで反応させることによって化合物 (X I I) を得る。 The compound (XII) is obtained by reacting for 2 hours, preferably for 2 to 3 hours. Alternatively, the compound (XII) is obtained by reacting in carbon tetrachloride in the presence of 1 to 5 equivalents of triphenylphosphine, using 1 equivalent to a large excess of carbon tetrabromide at 0 to 80 ° C, if necessary. .
化合物 （X I I) を、 ， ージメチルホルムアミド、 エーテル、 テトラヒドロフ ラン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量のアジ化ナトリウム等 のアジド化剤を用い、 0〜100°Cまたは用いる溶媒の沸点で 1〜12時間、 好ま しくは 2〜3時間反応させることにより、 化合物 （X I I I) を得る。 化合物 Compound (XII) is reacted with an azidating agent such as sodium azide in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, in an inert solvent such as 1,2-dimethylformamide, ether, or tetrahydrofuran. The compound (XIII) is obtained by reacting at C or the boiling point of the solvent used for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours. Compound
(X I I I ) を、 水素雰囲気下、 0. 05〜0. 2当量、 好ましくは 0. 05〜 0. 1 当量のパラジウム炭素等の接触還元触媒を存在させ、 メタノール、 エタノール、 ェ —テル、 テトラヒドロフラン、 トルエン等の不活性溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の沸 点で 1〜 12時間、 好ましくは 2〜 3時間反応させることにより化合物 （ I I— b) を得る。 (XIII) under a hydrogen atmosphere in the presence of 0.05 to 0.2 equivalents, preferably 0.05 to 0.1 equivalents of a catalytic reduction catalyst such as palladium carbon, methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran, The compound (II-b) is obtained by reacting in an inert solvent such as toluene at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours.
または化合物 （X I I I) をエーテル、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル等の不 活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量のトリフエニルホスフィンと 1〜 5当量、 好ましくは 1〜2当量の水を用い、 0°C〜用いる溶媒の沸点で 1〜 12時 間、 好ましくは 2〜3時間反応させることにより化合物 （I I一 b) を得る。  Alternatively, compound (XIII) is prepared by using 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of water in an inert solvent such as ether, tetrahydrofuran, and ethyl acetate. The compound (II-b) is obtained by reacting at 0 ° C to the boiling point of the solvent used for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours.
次に化合物 （I I— b) を化合物 （X I) あるいは化合物 （X I I) から得る別 法を述べる。  Next, another method for obtaining the compound (IIb) from the compound (XI) or the compound (XII) will be described.
化合物 （X I) を、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好まし くは 1〜2当量のトリフエニルホスフィンと 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量の フタルイミドと 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で 0. 5〜24時間 反応させることにより、 化合物 （X I V) を得る。 Compound (XI) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, in an inert solvent such as tetrahydrofuran. The compound (XIV) is obtained by reacting phthalimide at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature for 0.5 to 24 hours.
あるいは化合物 （X I I) を、 —ジメチルホルムアミド、 エーテル、 テトラ ヒドロフラン、 メタノール、 エタノール、 等の不活性溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の 沸点で、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量のフタルイミドのナトリウム、 力リウ ム等のアルカリ金属塩と反応させることにより、 化合物 （X I V) を得る。 化合物 (X I V) を、 メタノール、 ェ 夕ノール等のアルコール類等の不活性溶媒-中、 1〜 5当量、 好ましくは 1〜2当量のヒドラジン一水和物と、 0°C〜用いる溶媒の沸点 で、 1〜12時間反応させることにより化合物 （I I一 b) を得る。  Alternatively, compound (XII) is prepared by adding 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of phthalimide in an inert solvent such as dimethylformamide, ether, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or the like at 0 ° C to the boiling point of the solvent used. Compound (XIV) is obtained by reacting the compound with an alkali metal salt such as sodium and potassium. Compound (XIV) is prepared by adding 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of hydrazine monohydrate in an inert solvent such as alcohols such as methanol and ethanol, and 0 ° C to the boiling point of the solvent used. And reacting for 1 to 12 hours to obtain compound (II-b).
製造法 1一 3 Manufacturing method 1 1 3
化合物 （I I) において、 Bが B1であり、 Z1および Z 2がー体となって結合であ り、 W1および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 Jがヒドロキシである 化合物 （I I一 c) および、 Z1および Z 3がー体となって結合であり、 Z 2が水素で あり、 W1および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 Jがヒドロキシであ る化合物 （I I一 d) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (II), B is B 1 , Z 1 and Z 2 are in the form of a bond, W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, A compound (II-c) wherein J is hydroxy, and Z 1 and Z 3 are a bond in a form, Z 2 is hydrogen, W 1 and W 2 are a bond in a form of O, The compound (II-d) in which m is 1 and J is hydroxy can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
(IV)  (IV)
ハロゲ  Haloge
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000020_0002
(XV) (XVI)  (XV) (XVI)
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0003
(II-c)  (II-c)
(式中、 A、 R1, R2、 R3、 R6、 R7、 R10、 R21、 X1、 X2、 Y1, および V1 はそれぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, A, R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 10 , R 21 , X 1 , X 2 , Y 1 , and V 1 are the same as defined above.)
化合物 （XV) は、 化合物 （ I V) を用いて、 製造法 1一 1に記載した化合物 Compound (XV) can be obtained by using compound (IV)
(V I I) から化合物 （V I I I) を得る方法に準じて得る。 It is obtained according to the method of obtaining the compound (VIII) from (VII).
化合物 （XV I) は、 化合物 （XV) を用いて、 製造法 1一 1に記載した化合物 Compound (XVI) can be obtained by using compound (XV)
(V I I I) から化合物 （X) を得る方法に準じて得る。 It is obtained according to the method for obtaining the compound (X) from (V I I I).
化合物 （XV I I) は、 化合物 （XV I) を用いて、 製造法 1一 1に記載した化 合物 （I V) から化合物 （V I) を得る方法に準じて得る。 この際に得られる二重 結合における立体異性体は、 所望によりシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の 精製方法で分離することが可能である。 Compound (XV II) was synthesized from compound (XVI) by the method described in Production method 111. It is obtained according to the method of obtaining compound (VI) from compound (IV). The stereoisomer at the double bond obtained at this time can be separated by a purification method such as silica gel column chromatography if desired.
化合物 （I I一 c) および化合物 （I I一 d) は、 化合物 （XV I I) を用いて、 製造法 1一 1に記載した化合物 （X) から化合物 （ I I一 a) を得る方法に準じて 得る。  Compound (II-c) and compound (II-d) can be obtained from compound (XV II) according to the method for obtaining compound (II-a) from compound (X) described in Production Method 11 .
製造法 1一 4 - 化合物 （I I) において、 Bが B1であり、 Z 1および Z 2がー体となって結合であ り、 W1および W2が水素であり、 mが 1であり、 Jが NH2である化合物 （ I I— e) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 Production method 14-In compound (II), B is B 1 , Z 1 and Z 2 are in the form of a bond, W 1 and W 2 are hydrogen, and m is 1. The compound (II-e) wherein J is NH 2 can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
(Π-e)  (Π-e)
(式中、 A、 R\ R2、 R3、 R21、 X1、 および X2はそれぞれ前記と同義であ る。 ） (In the formula, A, R \ R 2 , R 3 , R 21 , X 1 , and X 2 have the same meanings as described above.)
化合物 （XV I I) を 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量の水素化ジイソブチル アルミニウム等の還元剤で、 テトラヒドロフラン、 エーテル、 トルエン等の不活性 溶媒中、 — 78〜 80 °C好ましくは一 20 °C 〜室温で 1〜 5時間、 好ましくは 1〜 2時間反応させることにより、 化合物 （XV I I I) を得る。  The compound (XVII) is treated with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran, ether, or toluene at —78 to 80 ° C., preferably 1 to 20 equivalents. The compound (XVIII) is obtained by reacting at 1 ° C to room temperature for 1 to 5 hours, preferably for 1 to 2 hours.
化合物 （ I I一 e) は、 製造法 1一 2に記載した化合物 （X I) から化合物 （ I I -b) を得る方法に準じて得る。 製造法 1一 5 ^ 化合物 （I I ) において、 Bが B1であり、 Z 1および Z 2が水素であり、 mが 0で あり、 Jが NH2である化合物 （I I一 ί) は、 次の反応工程に従い製造することが できる。 Compound (II-e) is obtained according to the method for obtaining compound (II-b) from compound (XI) described in Production Method 1-2. In the production method 1 one 5 ^ compound (II), B is B 1, a Z 1 and Z 2 are hydrogen, m is 0, compound J is NH 2 (II one I), the following It can be produced according to the following reaction steps.
NH2 NH 2
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
(Π-a) (Π-f)  (Π-a) (Π-f)
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 および R3はそれぞれ前記と同義である。 ） 化合物 （ I I一 a) を、 アセトン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1 〜 2当量のトリェチルァミン等の塩基の存在下、 0°C〜室温、 好ましくは 0〜 5°C で 1〜2当量のクロ口ぎ酸ェチルを加え、 0. 5〜 1 2時間、 好ましくは 0. 5〜 2 時間反応させ、 さらに、 1〜 5当量、 好ましくは 1〜2当量のアジ化ナトリウム等 のアジ化剤、 またはその水溶液を、 0°C〜室温、 好ましくは 0〜5°Cで反応させる ことにより、 化合物 （I I一 a) のアジド化物を得る。 アジド化物をトルエン等の 不活性溶媒中、 用いる溶媒の沸点で 1〜48時間処理し、 さらに、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム等の塩基の水溶液で処理することにより化合物 （ I I一 f ) を得 る。 または 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜 2当量のトリェチルァミン等の塩基存在下、 1〜 5当量、 好ましくは 1〜2当量の アジ化ジフエニルホスホリルを加え、 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温〜 用いる溶媒の沸点で 0. 5〜 1 2時間、 好ましくは 0. 5〜2時間反応させ、 さらに 水酸化力リウム、 水酸化ナトリゥム等の塩基の水溶液で処理することにより化合物(Wherein, A, X 1 , X 2 , RR 2 , and R 3 have the same meanings as described above.) The compound (II-a) is used in an inert solvent such as acetone in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably In the presence of 1 to 2 equivalents of a base such as triethylamine, add 0 to 2 equivalents of ethyl ethyl chloroformate at 0 ° C to room temperature, preferably 0 to 5 ° C, for 0.5 to 12 hours, preferably The reaction is carried out for 0.5 to 2 hours. To give an azide of the compound (II-a). The compound (II-f) is obtained by treating the azide in an inert solvent such as toluene at the boiling point of the solvent to be used for 1 to 48 hours, and further with an aqueous solution of a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide. You. Or 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of an azide in an inert solvent such as 1,2-dichlorobenzene in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a base such as triethylamine. Diphenylphosphoryl is added, and the mixture is reacted at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to the boiling point of the solvent used for 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 2 hours. Compounds can be treated with an aqueous solution of a base such as sodium oxide
( I I — f ) を得る。 (I I — f).
製造法 1一 6  Manufacturing method 1-6
化合物 （I I ) において、 Bが B2であり、 X3が CH=Cであり、 W1および W2 がー体となって Oであり、 Jが水素である化合物 （ I I — g) は、 次の反応工程に 従い製造することができる 。
Figure imgf000023_0001
In the compound (II), a compound (II—g) in which B is B 2 , X 3 is CH = C, W 1 and W 2 are in the form of O, and J is hydrogen, It can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000023_0001
(XXII) (Π-g)  (XXII) (Π-g)
(式中、 A、 X1、 R1, R2、 R3、 R6、 R7、 Y V1、 および Meはそれぞれ前 記と同義であり、 Τ ίはトリフルォロメ夕ンスルホニル基を表す。 ） (Wherein, A, X 1 , R 1 , R 2 , R 3 , R 6 , R 7 , YV 1 , and Me have the same meanings as described above, respectively, and Τ represents a trifluoromethanesulfonyl group.)
トルエン誘導体 （X I X) と 1〜3当量、 好ましくは 1〜： 1. 5当量のトリルほう 酸とをトルエン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で混合し、 0. 01〜2当量、 好ましくは 0. 01〜 0. 5当量のテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム等 のパラジウム触媒および炭酸カリウム等の塩基存在下、 0〜80°C、 好ましくは 0 〜50°Cで 1〜 1 2時間、 好ましくは 2〜 3時間反応させることにより、 化合物 Toluene derivative (XIX) and 1-3 equivalents, preferably 1-: 1.5 equivalents of tolyl boric acid are mixed in an inert solvent such as toluene, tetrahydrofuran, etc., and 0.01-1 equivalents, preferably 0.1 equivalents. In the presence of 01 to 0.5 equivalents of a palladium catalyst such as tetrakistriphenylphosphine palladium and a base such as potassium carbonate, at 0 to 80 ° C, preferably 0 to 50 ° C, for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours. After reacting for a time, the compound
(XX) を得る。 (XX).
次に、 化合物 （XX) を四塩化炭素、 ジクロロェ夕ン等の不活性溶媒中、 1〜8 当量、 好ましくは 3〜 5当量の ーブロモスクシンィミド等のハロゲン化剤を用い て 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 50°C〜用いる溶媒の沸点で、 1〜72時 間、 好ましくは 3〜12時間ハロゲン化することにより、 化合物 （XX I) を得る。 化合物 （XX I ) と 1〜3当量、 好ましくは 1〜2当量の化合物 （I X) とを、 1〜3当量、 好ましくは 1〜2当量の水素化ナトリウム等の塩基存在下、 —ジ メチルホルムアミド、 テトラヒドロフランやエーテル等の不活性溶媒中、 0°C〜用 いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で 1〜12時間、 好ましくは 2〜 3時間反 応させ、 化合物 （XX I I) を得る。 Next, the compound (XX) is dissolved in an inert solvent such as carbon tetrachloride or dichloroethane by using 1 to 8 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents of the compound (XX) at 0 ° using a halogenating agent such as -bromosuccinimide. C to the boiling point of the solvent used, preferably 50 ° C to the boiling point of the solvent used, 1 to 72 hours Compound (XXI) is obtained by halogenation for a period of preferably 3 to 12 hours. Compound (XXI) and 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound (IX), in the presence of 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a base such as sodium hydride, dimethylformamide In an inert solvent such as tetrahydrofuran or ether, the reaction is carried out at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours to give compound (XXII). obtain.
化合物 （XX I I) を、 モルホリン等の不活性溶媒中、 1〜5当量好ま.しくは 1 〜1. 5当量の水存在下、 0〜 100°Cもしくは用いる溶媒の沸点で、 1〜12時間、 好ましくは 2〜3時間、 加水分解を行い、 化合物 （I I一 g) を得る。  Compound (XXII) in an inert solvent such as morpholine or the like in the presence of 1 to 5 equivalents or preferably 1 to 1.5 equivalents of water at 0 to 100 ° C or the boiling point of the solvent used for 1 to 12 hours. The hydrolysis is carried out for preferably 2 to 3 hours to obtain the compound (II-1 g).
製造法 1一 7 Manufacturing method 11
化合物 （ I I) において、 Bが B2であり、 X3が Nであり、 、 、 および J がー体となって Nである化合物 （ I I一 h) および、 Bが B2であり、 X3が Nであ り、 W1および W2がー体となって Oであり、 Jが水素である化合物 （ I I— i ) は 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (II), B is B 2 , X 3 is N, and,, and J are in the form of a compound (II-h), and B is B 2 and X 3 Is N, W 1 and W 2 are in the form of O, and J is hydrogen. The compound (II-i) can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
(XXIII) ホルミル化  (XXIII) Formylation
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
(XXIV (XXV) 化  (XXIV (XXV)
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0003
(H-i)  (H-i)
(式中、 A、 X1、 R\ R2、 R3、 R6、 R7、 Y1, V1、 および Meはそれぞれ前 記と同義であり、 R7Aは R7と同義である。 ) (Wherein, A, X 1, R \ R 2, R 3, R 6, R 7, Y 1, V 1, and Me have the same meanings as before SL respectively, R 7A has the same meaning as R 7. )
公知の方法、 欧州特許出願公開 EP34945 号に記載の方法で得られるピロール誘導 体 （XX I I I) をジクロロメタン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1 〜 2当量の四塩化チタン等の酸触媒の存在下、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量 のジクロロメチルメチルエーテルを— 1 5°C〜室温、 好ましくは一 1 5〜0°Cで 1 〜12時間、 好ましくは 2〜3時間反応させることにより、 化合物 （XX I V) を 得る。 In a known method, a pyrrole derivative (XXIII) obtained by the method described in European Patent Application Publication No. EP34945 is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of titanium tetrachloride or the like in an inert solvent such as dichloromethane. In the presence of an acid catalyst, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of dichloromethyl methyl ether is added at 15 ° C to room temperature, preferably at 15 ° C to 0 ° C. The compound (XXIV) is obtained by reacting for -12 hours, preferably 2-3 hours.
化合物 （XX I V) をギ酸等の酸溶媒中 1〜5当量、 好ましくは 1〜1. 5当量の ヒドロキシァミン、 またはヒドロキシァミン誘導体、 および 1〜 5当量、 好ましく は 1〜1. 5当量のギ酸ナトリウム等の塩を室温〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 5 0°C〜用いる溶媒の沸点で、 1〜12時間、 好ましくは 2〜3時間反応させること により化合物 （XXV) を得る。  1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of hydroxyamine or a hydroxyamine derivative, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 1.5 equivalents of compound (XXIV) in an acid solvent such as formic acid Is reacted at room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably at 50 ° C. to the boiling point of the solvent used, for 1 to 12 hours, preferably for 2 to 3 hours to obtain compound (XXV).
次に、 四塩化炭素、 ジクロロェタン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量の ーブロモスクシンィミド等のハロゲン化剤を用いて 0°C〜用いる溶 媒の沸点、 好ましくは 50°C〜用いる溶媒の沸点で、 1〜72時間、 好ましくは 3 〜12時間ハロゲン化させることにより、 化合物 （XXV I) を得る。  Next, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a halogenating agent such as -bromosuccinimide in an inert solvent such as carbon tetrachloride or dichloroethane is used. The compound (XXVI) is obtained by halogenating at preferably 50 ° C to the boiling point of the solvent used for 1 to 72 hours, preferably 3 to 12 hours.
化合物 （XXV I) と 1〜3当量、 好ましくは 1〜 2当量の化合物 （I X) とを、 1〜3当量、 好ましくは 1〜 2当量の水素化ナトリウム等の塩基存在下、 , ―ジ メチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 エーテル等の不活性溶媒中、 0°C〜用 いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で 1〜12時間、 好ましくは 2〜 3時間反 応させ、 化合物 （I I一 h) を得る。  Compound (XXVI) and 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound (IX), are mixed with 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of base such as sodium hydride, The reaction was carried out in an inert solvent such as formamide, tetrahydrofuran, or ether at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C. to room temperature for 1 to 12 hours, and preferably for 2 to 3 hours. ).
化合物 （I I— h) を、 アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、 テトラヒドロフラン 等の不活性溶媒中、 1〜15当量、 好ましくは 1〜5当量の水素化ジイソプチルァ ルミニゥム等の還元剤と一 78 °C〜室温、 好ましくは 0°C〜室温で、 1〜12時間、 好ましくは 2〜 3時間反応させ、 化合物 （I I一 i) を得る。  Compound (II-h) is reacted with 1 to 15 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of a reducing agent such as hydrogenated diisobutylamine in an inert solvent such as tetrahydrofuran under an inert gas atmosphere such as argon at a temperature of 78 ° C To 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours at room temperature to room temperature, preferably 0 ° C. to room temperature, to obtain compound (II-i).
製造法 1一 8  Manufacturing method 11
化合物 （I I) において、 Bが B2であり、 X3が Nであり、 W1および W2がー体 となって Oであり、 Jが水素である化合物 （I I— i) のうちのホルミル基の位置 の限られた化合物 （ I I一 i一 1) は、 次の反応工程に従うことによつても製造す ることができる。
Figure imgf000027_0001
In the compound (II), B is B 2 , X 3 is N, W 1 and W 2 are in the form of O, and J is hydrogen. The compound (II-i-11) having a limited group position can also be produced by following the following reaction steps.
Figure imgf000027_0001
(II-g) or (II-i) (Π-j)  (II-g) or (II-i) (Π-j)
(式中、 A、 X1、 X3、 R1, R2、 および R3はそれぞれ前記と同義である。 ） 化合物 （I I— g) または化合物 （I I一 i) を、 メタノール等の不活性溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で、 1〜5当量、 好ましくは 1〜 2当量の水素化ホウ素ナトリウム等の適当な還元剤で、 1〜 12時間、 好ましくは 2〜 3時間還元することにより、 化合物 （I I— j ) を得る。 (Wherein, A, X 1 , X 3 , R 1 , R 2 , and R 3 have the same meanings as described above.) The compound (II—g) or the compound (II-i) is converted to an inert compound such as methanol. In a solvent, at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C. to room temperature, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a suitable reducing agent such as sodium borohydride for 1 to 12 hours, The compound (II-j) is obtained by preferably reducing for 2 to 3 hours.
製造法 1一 10  Manufacturing method 11
化合物 （I I) において、 Bが B2であり、 W1および W2が水素であり、 Jがアミ ンである化合物 （I I一 k) は、 次の反応工程に従い製造することができる。
Figure imgf000028_0001
In the compound (II), B is B 2, is W 1 and W 2 are hydrogen, compound J is Amin (II one k) can be prepared by the following reaction steps.
Figure imgf000028_0001
(Π-k)  (Π-k)
(式中、 A、 X1、 X3、 R R2、 および R3はそれぞれ前記と同義である。 ） 化合物 （ I I一 j ) を、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好 ましくは 1〜2当量のトリフエニルホスフィンと、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2 当量のフタルイミドと 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で 0. 5〜2(Wherein, A, X 1 , X 3 , RR 2 , and R 3 are each as defined above.) The compound (II-1j) is preferably used in an inert solvent such as tetrahydrofuran in an amount of 1 to 5 equivalents. 1 to 2 equivalents of triphenylphosphine, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of phthalimide and 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably 0.5 ° C to 0.5 ° C to room temperature.
4時間反応させることにより化合物 （XXV I I I) を得る。 After reacting for 4 hours, compound (XXV II I) is obtained.
化合物 （XXV I I I) を、 メタノール、 エタノール等の不活性溶媒中、 1〜5 当量、 好ましくは 1〜2当量のヒドラジン一水和物と、 0°C〜用いる溶媒の沸点で、 In an inert solvent such as methanol or ethanol, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of hydrazine monohydrate, and a compound (XXV I I I) are added at 0 ° C to the boiling point of the solvent used.
1〜12時間反応させることにより化合物 （I I一 k) を得る。 The compound (IIk) is obtained by reacting for 1 to 12 hours.
製造法 1一 1 1 Manufacturing method 1 1 1 1
化合物 （I I) において Bが B 2であり、 W1および W2がー体となって〇であり、 Jがヒドロキシである化合物 （ I I一 1 ) は、 次の反応工程に従い製造することが できる。 Compound (II-11) in which B is B 2 in compound (II), W 1 and W 2 are in the form of で き る, and J is hydroxy can be produced according to the following reaction steps: .
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0002
(II-g) or (Il-i) (Π-1) (式中、 A、 X1、 X3、 R R2、 および R3はそれぞれ前記と同義である。 ） 化合物 （ I I — g) または化合物 （ I I 一 i ) を、 アセトン等の不活性溶媒中、 ジヨーンズ （Jones) 試薬等の酸化剤と 0°C〜室温で 0. 5〜24時間反応させる とにより化合物 （I I _ 1 ) を得る。 (II-g) or (Il-i) (Π-1) (Wherein, A, X 1 , X 3 , RR 2 , and R 3 have the same meanings as described above.) Compound (II—g) or compound (II-i) is prepared by reacting the compound in an inert solvent such as acetone. The compound (II_1) is obtained by reacting with an oxidizing agent such as Jones reagent at 0 ° C to room temperature for 0.5 to 24 hours.
製造法 1一 1 2 Manufacturing method 1 1 1 2
化合物 （I I ) において Bが B 2であり、 W1および W2がー体となって Oであり, R21が低級アルキルである化合物 （I I — m) は、 次の反応工程に従い製造する とができる。 Compound (II—m) in which B is B 2 , W 1 and W 2 are in the form of O in compound (II), and R 21 is lower alkyl, can be prepared according to the following reaction steps. Can be.
Me R2 x CHO Me R 2 x CHO
(XXIV) 酸化  (XXIV) Oxidation
Me R2 Me R2 Me R 2 Me R 2
エステル化  Esterification
X3 OH 、/ X3 OR 21 X 3 OH, / X 3 OR 21
o o  o o
(XXIX) (XXX) 八ロゲン化  (XXIX) (XXX)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
(Il-m) (XXXI) 加  (Il-m) (XXXI)
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
(Π-1) (Π-g) or (Il-i)  (Π-1) (Π-g) or (Il-i)
(式中、 A、 X1、 X3、 Y R R2、 R3、 R6、 R7、 R21、 V1、 および Me はそれぞれ前記と同義である。 ） (Wherein, A, X 1 , X 3 , YRR 2 , R 3 , R 6 , R 7 , R 21 , V 1 , and Me are as defined above.)
化合物 （XX I X) は製造法 1一 1 1の方法に準じて得ることができる。  Compound (XXIX) can be obtained according to the method of Production Method 111.
化合物 （XXX) は、 製造法 1一 1に記載した化合物 （ I I I ) から化合物 （V I I) を製造する方法におけるエステル化の方法に準じて得ることができる。 ある， いは化合物 （XX I X) をテトラヒドロフラン、 , ージメチルホルムアミド等の 不活性溶媒中、 炭酸カリウム等の塩基存在下、 1〜10当量、 望ましくは 1〜3当 量の沃化メチル等のアルキル化剤と o°c〜用いた溶媒の沸点、 望ましくは o°c〜室 温で 1〜72時間、 望ましくは 1〜10時間反応させることにより、 化合物 （XX X) を得る。 Compound (XXX) is obtained by converting compound (III) from compound (III) described in Production Method 11 to compound (V II) can be obtained according to the esterification method in the method for producing Alternatively, compound (XX IX) is reacted with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of an alkyl such as methyl iodide in an inert solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide in the presence of a base such as potassium carbonate. The compound (XXX) is obtained by reacting with the agent at o ° c to the boiling point of the solvent used, desirably at o ° c to room temperature for 1 to 72 hours, desirably 1 to 10 hours.
化合物 （XXX I) は製造法 1一 1に記載した化合物 （V I I) から化合物 （V I I I) を製造する方法に準じて得る。  Compound (XXXI) can be obtained according to the method for producing compound (VIII) from compound (VII) described in Production method 11-11.
化合物 （ I I一 m) は製造法 1一 1に記載した化合物 （V I I I ) から化合物 (X) を製造する方法に準じて得る。  Compound (II-m) is obtained according to the method for producing compound (X) from compound (VIII) described in Production method 11-11.
また、 化合物 （I I一 g) または化合物 （I I一 i ) は化合物 （ I I一 m) を、 アルゴン等の不活性ガス雰囲気下、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 1〜15 当量、 望ましくは 1〜5 当量の水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤と -78 °C〜室温、 望ましくは 0 °C〜室温で、 1〜 12時間、 望ましくは 2〜 3時間、 反応させることにより得る。  Compound (II-g) or compound (II-i) is prepared by converting compound (II-i) into an inert solvent such as tetrahydrofuran under an inert gas atmosphere such as argon in an amount of 1 to 15 equivalents, preferably 1 to 15 equivalents. It is obtained by reacting with 5 equivalents of a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride at -78 ° C to room temperature, preferably 0 ° C to room temperature for 1 to 12 hours, preferably 2 to 3 hours.
さらに化合物 （ I I一 1 ) は製造法 1一 1に記載した化合物 （X) から化合物 (I I - a) を製造する方法に準じて得る。 また、 化合物 （I I— g) または化合 物 （I I— i) を 2—メチル— 2—プロパノールと水の混合溶媒中、 1〜10当量、 好ましくは 1〜 5当量の亜塩素酸ナトリウムと 1〜 10当量、 好ましくは 1〜 5当 量のりん酸ニナトリウムおよび 1〜 10当量、 好ましくは 1〜5当量の 2—メチル —2—ブテンと反応させることにより化合物 （I I一 1) を得る。  Further, the compound (II-11) is obtained according to the method for producing a compound (II-a) from the compound (X) described in the production method 11-11. Compound (II-g) or compound (II-i) is mixed with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of sodium chlorite in a mixed solvent of 2-methyl-2-propanol and water. The compound (II-11) is obtained by reacting with 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of disodium phosphate and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of 2-methyl-2-butene.
次に、 化合物 （I) の製造法について説明する。 Next, a method for producing the compound (I) will be described.
製造法 2— 1 Manufacturing method 2— 1
化合物 （I ) において、 Bが B1であり、 W1および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 U1が （CH2) nlである化合物 （ I — a) は、 次の反応工程に従い 製造することができる。 In the compound (I), a compound (I—a) in which B is B 1 , W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, and U 1 is (CH 2 ) nl Can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 R4、 Z Z2、 n l、 および U2はそれ ぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, A, X 1 , X 2 , RR 2 , R 3 , R 4 , ZZ 2 , nl, and U 2 are the same as those described above.)
化合物 （ I I _ a) 、 （ I I 一 c) 、 または （I I — d) 等を、 化合物 （XXX I I ) と縮合させ化合物 （I — a) を得る。 ϋ, —ジメチルホルムアミド、 ジクロ ロメタン等の不活性溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の沸点で、 好ましくは、 0〜8 0°C で、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量の 1—ェチル— 3— (3'—ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミド等の適当な縮合剤を用いて、 1当量の化合物 （XXX I I ) と 1〜 1 2時間反応させ、 化合物 （I _ a) を得る。  Compound (I-a), (II-c) or (II-d) is condensed with compound (XXXII) to obtain compound (I-a). ϋ, —In an inert solvent such as dimethylformamide and dichloromethane, from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from 0 to 80 ° C., from 1 to 5 equivalents, preferably from 1 to 2 equivalents of 1- Using an appropriate condensing agent such as ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide, the mixture is reacted with 1 equivalent of the compound (XXXII) for 1 to 12 hours to obtain a compound (I_a).
あるいは化合物 （ I I 一 a) 、 ( I I - c) , または （ I I 一 d) 等に対し、 塩 化チォニル等のハロゲン化剤を 1当量〜溶媒量、 好ましくは 1〜3当量を用い、 ジ クロロメタン等の不活性溶媒中、 0°C〜反応に用いる溶媒の沸点、 またはハロゲン 化剤の沸点で 0. 5〜6時間、 好ましくは 1〜3時間反応させて得られる化合物 （I Alternatively, the compound (II-a), (II-c), or (II-d) is used in an amount of 1 equivalent to a solvent, preferably 1 to 3 equivalents of a halogenating agent such as thionyl chloride, and Compound (I) obtained by reacting in an inert solvent such as methane at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used for the reaction or the boiling point of the halogenating agent for 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours.
I _ a) 、 （I I _ c) 、 または （I I 一 d) 等の酸ハロゲン化物と 1当量の化合 物 （XXX I I ) とを、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 ピリジン、 トリェチルァミン等の塩基の存在下に 1〜 1 0当量、 好ましくは 1〜3 当量用い、 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で、 0. 5〜24時間、 好ましくは 1〜4時間反応させることによって化合物 （I 一 a) を得る。 製造法 2— 2 An acid halide such as I_a), (II_c) or (II-d) and one equivalent of the compound (XXXII) are mixed with an pyridine, triethylamine or the like in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran. 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents in the presence of a base, 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably 0 ° C to room temperature, 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours The compound (I-a) is obtained by the reaction. Manufacturing method 2—2
化合物 （I _ a) において、 Bが B1であり、 W1および W2がー体となって Oであ り、 mが 1であり、 U1が （CH2) nlであり、 U2が U2Aであり、 R17が NH2であ る化合物 （I 一 a— 2) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I _ a), B is B 1, O der Ri becomes W 1 and W 2 gar body, m is 1, a U 1 is (CH 2) nl, U 2 Is U 2A and R 17 is NH 2 (Ia-2), which can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
(I-a-l) d-a-2)  (I-a-l) d-a-2)
(式中、 A、 X1、 X2、 R\ R2、 R3、 R4、 Z Z2、 Y2、 Q および n 1は それぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, A, X 1 , X 2 , R \ R 2 , R 3 , R 4 , ZZ 2 , Y 2 , Q and n 1 have the same meanings as described above.)
化合物 （I — a) において U2が U2Aであり、 R 17がニトロ基である化合物 （ I - a - 1) を、 メタノール、 エタノール等の不活性溶媒中、 3〜 1 0当量、 好まし くは 3〜 5当量の二塩化スズ、 三塩化チタン等の還元剤および還元剤と等モルの濃 塩酸存在化、 0°C〜用いる溶媒の沸点で、 0. 5〜24時間、 好ましくは 1〜5時間 反応させることにより、 あるいは化合物 （I — a— l) を、 水素雰囲気下、 0. 0 5 〜0. 2当量、 好ましくは 0. 0 5〜0. 1当量のパラジウム炭素等の接触還元触媒を 存在させ、 メタノール、 エタノール、 エーテル、 テトラヒドロフラン、 トルエン等 の不活性溶媒中、 0°C〜用いる溶媒の沸点で反応させることにより、 あるいは化合 物 （I 一 a— 1) を、 メタノール、 エタノール等の不活性溶媒と水の混合溶媒中、Compound (I - a) in a U 2 is U 2A, compound R 17 is a nitro group (I - a - 1) and methanol, in an inert solvent such as ethanol, 3-1 0 equivalent, preferably Or 3 to 5 equivalents of a reducing agent such as tin dichloride or titanium trichloride and the presence of concentrated hydrochloric acid in an equimolar amount with the reducing agent, 0 ° C to the boiling point of the solvent used, for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to By reacting the compound (I-a-l) under a hydrogen atmosphere with 0.05 to 0.2 equivalent, preferably 0.05 to 0.1 equivalent of palladium carbon or the like. In the presence of a reduction catalyst, the reaction is carried out in an inert solvent such as methanol, ethanol, ether, tetrahydrofuran or toluene at 0 ° C to the boiling point of the solvent to be used, or the compound (Ia-1) is converted to methanol, In a mixed solvent of water and an inert solvent such as ethanol,
3〜 1 0当量、 好ましくは 3〜 5当量のハイドロサルフアイトナトリゥム等の還元 剤を用い、 0°C〜用いる溶媒の沸点で、 0. 5〜24時間、 好ましくは 1〜5時間反 応させることにより化合物 （I — a_ 2) を得る。 製造法 2— 3 Using 3 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents of a reducing agent such as hydrosulfite sodium, the reaction is carried out for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours at 0 ° C. to the boiling point of the solvent used. The compound (I — a_ 2) is obtained by the reaction. Manufacturing method 2—3
化合物 （I ) において、 Bが B1であり、 W1および W2がー体となって〇であり、 mが 1であり、 U1が（CH2) π1であり、 U2が U2Aであり、 U4が NHCO (CH2) q U5である化合物 （I 一 a— 3) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I), B is B 1 , W 1 and W 2 are in the form of 〇, m is 1, U 1 is (CH 2 ) π1 , and U 2 is U 2A Wherein U 4 is NHCO (CH 2 ) q U 5 (I-a-3) can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
(I-a-3)  (I-a-3)
(式中、 Α、 Χ X2、 R R2、 R3、 R4、 Z Z2、 n l、 q l、 Y2、 Q および U5はそれぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, Α, ΧX 2 , RR 2 , R 3 , R 4 , ZZ 2 , nl, ql, Y 2 , Q and U 5 are as defined above.)
化合物 （ I 一 a— 2) と化合物 （XXX I I I ) を用いて、 製造法 2— Iに記載 した化合物 （I I — a ) 、 （I I — c) 、 または （I I — d) 等から化合物 （ I 一 a) を得る方法に準じて得る。 Using the compound (I-a-2) and the compound (XXXIII), the compound (I-a), (II-c), or (II-d) described in the production method 2-I, and the compound (I-d) I) Obtain according to the method of obtaining a).
製造法 2— 4 Manufacturing method 2-4
化合物 （I) において、 Bが B1であり、 W1および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 U1が （CH2) nlであり、 U2が U2Aであり、 U4が NH (C = X4) NH (CH2) q3U5である化合物 （I— a— 4) は、 次の反応工程に従い製造する ことができる。 In compound (I), B is B 1 , W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, U 1 is (CH 2 ) nl , and U 2 is U 2A Wherein U 4 is NH (C = X 4 ) NH (CH 2 ) q3 U 5 (Ia-4) can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0001
d-a-2)  d-a-2)
X4CN(CH2)Q3-U5 X 4 CN (CH 2 ) Q3 -U 5
(XXXIV)  (XXXIV)
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
(I-a-4)  (I-a-4)
(式中、 A、 X1、 X2、 X4、 R R2、 R3、 R4、 Z Z2、 n l、 Q3、 Y2、 Q および U5はそれぞれ前記と同義である。 ) (Wherein, A, X 1 , X 2 , X 4 , RR 2 , R 3 , R 4 , ZZ 2 , nl, Q3, Y 2 , Q and U 5 are as defined above).
化合物 （I— a— 2) を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 エーテル等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量の化合物 （XXX IV) と 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温で、 0.5〜24時間、 好ましく は 1〜3時間反応させることにより化合物 （I一 a_4) を得ることができる。 製造法 2— 5 Compound (I-a-2) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound (XXX IV) in an inert solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran, ether and the like, and a solvent used at 0 ° C to 0 ° C. Compound (I-a_4) can be obtained by reacting at a boiling point of preferably at room temperature for 0.5 to 24 hours, preferably for 1 to 3 hours. Manufacturing method 2-5
化合物 （I ) において、 Bが B1であり、 W1および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 U1が （CH2) nlであり、 U2が U2Aであり、 U4が CONR19 (C H2) Q 2U5である化合物 （ I — a_ 5) は、 次の反応工程に従い製造することがで さる。 In the compound (I), B is B 1 , W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, U 1 is (CH 2 ) nl , and U 2 is U 2A Wherein U 4 is CONR 19 (CH 2 ) Q 2 U 5 , and the compound (I—a_5) can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0001
d-a-5)  d-a-5)
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 R4、 R19、 Z Z2、 n l、 Q 2、 Y2、 01、 および U5はそれぞれ前記と同義である。 ） (Wherein, A, X 1, X 2 , RR 2, R 3, R 4, R 19, ZZ 2, nl, Q 2, Y 2, 0 1, and U 5 are the same meanings as defined above, respectively.)
化合物 （I I 一 a) 、 ( I I - c) , または化合物 （ I I — d) 等と、 公知の方 法、 欧州特許出願公開 EP596406 号、 EP622361 号等の方法により得られる化合物 Compound (II-a), (II-c), or compound (II-d), etc., and a compound obtained by a known method, a method of European Patent Application Publication No. EP596406, EP622361, etc.
(XXXV) を用いて、 製造法 2— 1に 記載した化合物 （ I I 一 a) 、 ( I I - c) 、 または化合物 （I I 一 d) 等から化合物 （I 一 a— 1 ) を製造する方法に準 じて得る。 製造法 2— 6 " 化合物 （ I) において、 Bが B1であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が COU3である化合物 （ I _b) は、 次の反応工程に従い製造するこ とができる 。 (XXXV) is used to produce the compound (I-a-1) from the compound (II-a), (II-c), or the compound (II-d) described in Production method 2-1 Obtained accordingly. In the production method 2-6 "Compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, compound U 1 is a COU 3 (I _b) is It can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
(式中、 A、 X X2、 R1, R2、 R3、 Z Z m、 U2、 および U3はそれぞ れ前記と同義である。 ） (In the formula, A, XX 2 , R 1 , R 2 , R 3 , ZZ m, U 2 , and U 3 have the same meanings as described above.)
化合物 （ I I— b) 、 （ I I一 e) 、 または （ I I— f ) 等と化合物 （XXXV I) を用いて、 製造法 2— 1に記載した化合物 （ I I— a) 、 （ I I— c) 、 また は （ I I一 d) 等から化合物 （ I一 a) を製造する方法に準じて得る。 但し、 製造 法 2— 1では化合物 （ I I ) がカルボン酸であつたが、 製造法 2— 6では化合物 Using the compound (II-b), (II-e), or (II-f) and the compound (XXXVI), the compounds (II-a) and (II-c) described in Production method 2-1 Or (II-d), etc., according to the method for producing compound (I-a). However, in Production Method 2-1 the compound (II) was a carboxylic acid, whereas in Production Method 2-6 the compound was
(I I) がァミンである。 (I I) is amimin.
製造法 2— 7 Manufacturing method 2-7
化合物 （ I) において、 Bが B1であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が C〇U3であり、 U2が U2Aであり、 R17が NH2である化合物 （I一 b— 2) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is C_〇_U 3, U 2 is U 2A, R 17 Is a NH 2 (I-b-2) can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 Z Z2、 Y2、 Q および mはそれぞ れ、 前記と同義である。 ） (Where A, X 1 , X 2 , RR 2 , R 3 , ZZ 2 , Y 2 , Q and m are And has the same meaning as described above. )
化合物 （I — b) において、 U2が U2Aであり、 R 17がニトロである化合物 （I 一 b— 1 ) を用いて、 製造法 2— 2に記載した化合物 （ I 一 a— 1 ) から化合物Compound - In (I b), U 2 is U 2A, using the compound R 17 is nitro and (I one b-1), the compound described in preparation 2-2 (I one a- 1) Compound from
( I - a- 2) を製造する方法に準じて化合物 U— b— 2) を得る。 Compound U—b—2) is obtained according to the method for producing (I-a-2).
製造法 2— 8 Manufacturing method 2-8
化合物 （I ) において、 Bが B1であり、 W1および W2がともに水素であり、 R4 が水素であり、 U1が COU3であり、 U2が U2Aであり、 U4が NHC〇 (CH2) q l U5である化合物 （I 一 b— 3) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are both hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is COU 3, U 2 is U 2A, the U 4 NHC_〇 (CH 2) ql U 5, compound (I one b-3) can be prepared by the following reaction steps.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0001
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 Z Z2、 m、 q l、 Y2、 Q U3、 お よび U5はそれぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, A, X 1 , X 2 , RR 2 , R 3 , ZZ 2 , m, ql, Y 2 , QU 3 , and U 5 are as defined above.)
化合物 （ I — b— 2) と化合物 （XXX I I I ) を用いて、 製造法 2— 1に記載 した化合物 （I I一 a ) 、 （I I— c) 、 または （I I— d) 等から化合物 Using compound (I-b-2) and compound (XXXIII), compound from compound (IIa), (IIc), or (IId) described in Production method 2-1
( I - a) を製造する方法に準じて得ることができる。 製造法 2 - 9 " 化合物 （I ) において、 Bが B 1であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が COU3であり、 U2が U2Aであり、 U4が NH (C-X4) NH (C H2) q 3U5である化合物 （I 一 b— 4) は、 次の反応工程に従い製造することがで さる。 (I-a) can be obtained according to the method for producing. Preparation 2 - in 9 "Compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is COU 3, U 2 is in U 2A There, U 4 is NH (CX 4) NH (CH 2) q 3 U 5 , compound (I one b-4) is leaving in be prepared by the following reaction steps.
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
(式中、 A、 X1、 X2、 X4、 R R2、 R3、 Z Z2、 m、 Q 3、 Y2、 Q お よび U5はそれぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, A, X 1 , X 2 , X 4 , RR 2 , R 3 , ZZ 2 , m, Q 3, Y 2 , Q and U 5 are as defined above.)
化合物 （ I 一 b— 2) と化合物 （XXX I V) を用いて、 製造法 2— 5に記載し た化合物 （I一 a— 2) から化合物 （I 一 a— 4) を製造する方法に準じて得る。 Using compound (I-b-2) and compound (XXX IV), according to the method for producing compound (I-a-4) from compound (I-a-2) described in Production method 2-5 Get it.
製造法 2— 10 Manufacturing method 2-10
化合物 （I) において、 Bが B1であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が CONR13 (CH2) n2U2である化合物 （ I _c) は次の反応工程 に従い製造することができる。 In the compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, compound U 1 is a CONR 13 (CH 2) n2 U 2 (I _c) is It can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
(II-b)(II-d)(II-e)  (II-b) (II-d) (II-e)
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0002
(I-c-1)  (I-c-1)
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 R13、 Z Z2、 m、 n2、 および U2は それぞれ前記と同義であり、 Phはフエニルを表す。 ） (In the formula, A, X 1 , X 2 , RR 2 , R 3 , R 13 , ZZ 2 , m, n2, and U 2 have the same meanings as described above, and Ph represents phenyl.)
化合物 （I I一 b) 、 （ I I一 e) 、 または （ I I一 f) をジクロロメタン、 テ トラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量のカルボ ニルジイミダゾールゃクロ口ぎ酸 4一二トロフエニルエステル等の活性化試薬と 0°C〜反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で、 0. 5〜24時間、 好ま しくは 1〜4時間反応させ、 得られる活性化体をジクロロメタン、 テトラヒドロフ ラン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量の化合物 （XXXV I I) と 0°C〜反応に用いる溶媒の沸点、 好ましくは、 0°C〜室温で、 0. 5〜24時 間、 好ましくは 1〜4時間反応させることにより得られる。 ― あるいは化合物 （I I一 b) 、 （I I — e) 、 または （I I 一 f ) と 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量のァミン誘導体 （XXXV I I I ) とを、 ジォキサン等の不 活性溶媒中、 室温〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは室温〜 5 0°Cで、 1〜7 2時間、 好ましくは 1〜5時間反応させることにより化合物 （I 一 c) を得る。 The compound (II-b), (II-e) or (II-f) is dissolved in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of carbonyldiimidazole. 0 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction with an activating reagent such as clotroformic acid 4-12 trophenyl ester, preferably 0 ° C to room temperature, 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours The activated form obtained is reacted with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound (XXXVII) in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran at 0 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction. Preferably, at 0 ° C. to room temperature, 0.5 to 24:00 For about 1 to 4 hours. -Alternatively, the compound (II-b), (II-e) or (II-f) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the amine derivative (XXXV III) in an inert solvent such as dioxane. The reaction is carried out at room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to 50 ° C, for 1 to 72 hours, preferably for 1 to 5 hours to obtain the compound (I-Ic).
製造法 2— 1 1 Manufacturing method 2—1 1
化合物 （I ) において、 Bが B1であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が CONR13 (CH2) n2であり、 U2が U2Aであり、 R17が NH2で ある化合物 （I — c一 2) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is CONR 13 (CH 2) n2, U 2 is located at U 2A The compound (I-c-12) in which R 17 is NH 2 can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
(I-c-1)  (I-c-1)
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0002
(I-c-2)  (I-c-2)
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 R13、 Z Z2、 Y2、 Q1, m、 および n 2はそれぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, A, X 1 , X 2 , RR 2 , R 3 , R 13 , ZZ 2 , Y 2 , Q 1 , m, and n 2 have the same meanings as described above.)
化合物 （I — c) において、 U2が U2Aであり、 R 17がニトロである化合物 （ I - c - 1 ) を用いて、 製造法 2— 2に記載した化合物 （ I 一 a— 1 ) から化合物Compound - In (I c), U 2 is U 2A, compound R 17 is nitro (I - c - 1) using the compound described in preparation 2-2 (I one a- 1) Compound from
( I 一 a— 2) を製造する方法に準じて化合物 （I 一 c一 2) を得る。 製造法 2— 1 2 Compound (Ic-1) is obtained according to the method for producing (Ia-2). Production method 2— 1 2
化合物 （ I ) において、 Bが B 1であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が CONR13 (CH2) n2であり、 U2が U2Aであり、 U4が NHCOIn the compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is CONR 13 (CH 2) n2, U 2 is located at U 2A , U 4 is NHCO
(CH2) Q 1U5である化合物 （ I 一 c _ 3) は、 次の反応工程に従い製造すること ができる。 (CH 2) Q 1 U 5, compound (I one c _ 3) can be prepared by the following reaction steps.
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
(I-c-2)  (I-c-2)
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0002
(I-c-3)  (I-c-3)
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 R13、 Z Z2 m、 n 2、 q Y: Q および U 5はそれぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, A, X 1 , X 2 , RR 2 , R 3 , R 13 , ZZ 2 m, n 2, q Y: Q and U 5 are as defined above.)
化合物 （I — c一 2) と化合物 （XXX I I I ) を用いて、 製造法 2— 1に記載 した化合物 （I I 一 a ) 、 （ I I 一 c) 、 または （I I — d) 等から化合物 （I 一 a) を得た方法に準じて化合物 （I 一 c— 3) を得る。 製造法 2— 1 3 The compound (I-c-1 2) and the compound (XXXIII) are used to convert the compound (I-c-I) from the compound (II-a), (II-c), or (II-d) described in the production method 2-1. Compound (I-1c-3) is obtained according to the method of obtaining 1a). Manufacturing method 2—1 3
化合物 （ I ) において、 Bが B 1であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が CONR13 (CH2 ) n2であり、 U2が U2Aであり、 U4が NH (C = X4) NH (CH2) q 3U5である化合物 （ I 一 c一 4) は、 次の反応工程に従い 製造することができる。 In the compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is CONR 13 (CH 2) n2, U 2 is located at U 2A , U 4 is NH (C = X 4) NH (CH 2) q 3 U 5 , compound (I one c one 4) can be prepared by the following reaction steps.
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
(I-c-2)  (I-c-2)
X4CN(CH2)q3-U5 X 4 CN (CH 2 ) q3 -U 5
(XXXIV)  (XXXIV)
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0002
(I-c-4)  (I-c-4)
(式中、 A、 X1、 X2、 X4、 R R2、 R3、 R13、 Z Z2、 m、 n 2、 q 3、 Y2、 Q および U5はそれぞれ前記と同義である。 ） (Wherein, A, X 1 , X 2 , X 4 , RR 2 , R 3 , R 13 , ZZ 2 , m, n 2, q 3, Y 2 , Q and U 5 are as defined above, respectively. )
化合物 （ I 一 c一 2) と化合物 （XXX I V) を用いて、 製造法 2— 4に記載し た化合物 （I — a— 2) から化合物 （I 一 a— 4) を製造する方法に準じて得る。 According to the method for producing compound (Ia-4) from compound (Ia2) described in Production method 2-4 using compound (Ic12) and compound (XXXIV) Get it.
製造法 2— 1 4 Manufacturing method 2—1 4
化合物 （I ) において、 Bが B1であり、 W1および W2がー体となって Oであり、 mが 1であり、 U1が （CH2) nlであり、 U2が U2Aであり、 R 17が力ルポキシで ある化合物 （I 一 a— 7) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I), B is B 1 , W 1 and W 2 are in the form of O, m is 1, U 1 is (CH 2 ) nl , and U 2 is U 2A And the compound (Ia-7) in which R 17 is a carbonyl compound can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
d-a-7)  d-a-7)
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 R4、 Z Z2、 Y2、 Q および n 1は それぞれ前記と同義であり、 R22は低級アルキルを表す。 ここで低級アルキルは前 記と同義である。 ） (Wherein, A, X 1 , X 2 , RR 2 , R 3 , R 4 , ZZ 2 , Y 2 , Q and n 1 are as defined above, and R 22 represents lower alkyl. Alkyl is as defined above.)
化合物 （I — a) において、 U2が U2Aであり、 R 17が低級アルコキシカルボ二 ルである化合物 （I 一 a _ 6) を用いて、 製造法 1一 1に記載した化合物 （X) か ら化合物 （I I 一 a) を製造する方法に準じて化合物 （I 一 a— 7) を得る。 The compound (X) described in the production method 11-1, using the compound (Ia_6) in which U 2 is U 2A and R 17 is a lower alkoxycarbonyl in the compound (Ia) Compound (I-a-7) is obtained according to the method for producing compound (II-a) from the compound.
製造法 2— 1 5 Manufacturing method 2—1 5
化合物 （I ) において、 Bが B 1であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 ^が(：01；3でぁり、 U2が U2Aであり、 R 17がカルボキシである化合物 ( I -b- 6) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, ^ is (: 01; 3 Deari, U 2 is U 2A, R The compound (I-b-6) in which 17 is carboxy can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0001
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 R22、 Z Z2、 Y2、 Q1, および mは それぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, A, X 1 , X 2 , RR 2 , R 3 , R 22 , ZZ 2 , Y 2 , Q 1 , and m are as defined above.)
化合物 （ I _b) において、 U2が U2Aであり、 R17が低級アルコキシ力ルポ二 ルである化合物 （I 一 b— 5) を用いて、 製造法 1一 1に記載した化合物 （X) か ら化合物 （I I 一 a) を製造する方法に準じて化合物 （I 一 b— 6) を得る。 In the compound (I _b), U 2 is U 2A, using compounds R 17 is a lower alkoxy force Lupo two Le the (I one b-5), the compound described in Production Method 1 one 1 (X) Compound (I-b-6) is obtained according to the method for producing compound (II-a) from the compound.
製造法 2— 1 6 Manufacturing method 2—1 6
化合物 （ I ) において、 Bが B 1であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が CONR13 (CH2) n2であり、 U2が U2Aであり、 R17がカルポキ シである化合物 （I — c _ 6) は、 次の反応工程に従い製造することができる。 In the compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is CONR 13 (CH 2) n2, U 2 is located at U 2A The compound (I—c_6) in which R 17 is carboxyl can be produced according to the following reaction steps.
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
(I-c-6)  (I-c-6)
(式中、 A X1 X2 R R2 R3 R13 R22 Z Z2 Y2 Q m および n 2はそれぞれ前記と同義である。 ） (Wherein, AX 1 X 2 RR 2 R 3 R 13 R 22 ZZ 2 Y 2 Q m and n 2 have the same meanings as above.)
化合物 （I — c ) において、 U2が U2Aであり、 R 17が低級アルコキシカルボ二 ルである化合物 （I 一 c一 5) を用いて、 製造法 1一 1に記載した化合物 （X) か ら化合物 （I I 一 a) を製造する方法に準じて化合物 （I 一 c一 6) を得る。 Compound - In (I c), U 2 is U 2A, using compounds R 17 is a lower alkoxycarbonyl two Le the (I one c one 5), the compound described in Production Method 1 one 1 (X) Compound (I-c-16) is obtained according to the method for producing compound (II-a) from the compound.
製造法 2— 17 Manufacturing method 2—17
化合物 （I) において、 Bが B1であり、 W1および W2が水素であり、 mが 0であ り. R4が水素であり、 U1が CONR13 (CH2) n2U2である化合物 （I一 c) は 次の製造工程に従っても製造することができる。 In the compound (I), B is B 1, a W 1 and W 2 are hydrogen, m is 0 der Ri. R 4 is hydrogen, U 1 is at CONR 13 (CH 2) n2 U 2 Certain compounds (I-c) can also be produced according to the following production steps.
n2
Figure imgf000047_0001
n2
Figure imgf000047_0001
(式中、 A、 X1、 X2、 R R2、 R3、 R13、 Z Z2、 n 2、 および U2はそれ ぞれ前記と同義である。 ） (In the formula, A, X 1 , X 2 , RR 2 , R 3 , R 13 , ZZ 2 , n 2, and U 2 have the same meanings as described above.)
化合物 （I I— a) 、 ( I I -c) または （I I— d) 等を、 1, 2—ジクロ 口ェ夕ン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 望ましくは 1〜2当量のトリェチルアミ ン等の塩基存在下、 1〜5当量、 望ましくは 1〜2当量のアジ化ジフエニルホスホ ニルを加え、 0°C〜用いる溶媒の沸点、 望ましくは室温〜用いる溶媒の沸点で 0. 5 〜1 2時間、 望ましくは 0. 5〜 2時間反応させ、 さらに 1〜5当量、 望ましくは 1 〜 2当量のトリェチルァミン等の塩基の存在下、 1〜5当量、 望ましくは 1〜2当 量の化合物 （XXV I I ) と 0°C〜用いた溶媒の沸点、 望ましくは室温〜用いた溶 媒の沸点で 0. 5〜1 2時間、 望ましくは 0. 5〜 2時間反応させることにより化合 物 （I— c— 1) を得ることができる。 Compound (II-a), (II-c) or (II-d) is mixed with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of triethylamine in an inert solvent such as 1,2-dichlorobenzene. 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of diphenylphosphonyl azide are added in the presence of a base such as a solvent, and 0 to 10 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably room temperature to 0.5 to 12 at the boiling point of the solvent used. Reaction time, preferably 0.5 to 2 hours, and in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a base such as triethylamine, 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the compound (XXV II) at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to the boiling point of the solvent used for 0.5 to 12 hours, preferably 0.5 to 2 hours, to give the compound (I-c — 1) can be obtained.
製造法 2— 18 Manufacturing method 2—18
化合物 （I) において、 Bが B2であり、 W1および W2が水素であり、 mが 1であ り、 R4が水素または低級アルキルであり、 U1が （CH2) nlである化合物 （ I一 d— 1) は次の工程に従い製造することができる。 In compound (I), B is B 2 , W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, R 4 is hydrogen or lower alkyl, and U 1 is (CH 2 ) nl Compound (I-d-1) can be produced according to the following steps.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
(Π-g) or (II-i) (I-d-1)  (Π-g) or (II-i) (I-d-1)
(式中、 A、 X1、 X3、 R1, R2、 R3、 U2、 および n 1はそれぞれ前記と同義で あり、 R4Aは R 4の定義中の水素または低級アルキルである。 ここで低級アル キルは前記と同義である。 ） (Wherein, A, X 1 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , U 2 , and n 1 are each as defined above, and R 4A is hydrogen or lower alkyl as defined for R 4 Here, lower alkyl is as defined above.
化合物 （I I一 g) または化合物 （I I一 i) と 1〜10当量、 好ましくは 1〜 3当量のアミン体 （XXX I I) とを、 メタノール等の不活性溶媒とクロ口ホルム 等の不活性溶媒との混合溶媒中、 酢酸等の酸触媒存在下、 1〜10当量、 好ましく は 1〜3当量のシアン化水素化ホウ素ナトリウムを用い、 0°C〜室温で、 1〜72 時間、 好ましくは 1〜5時間反応させることにより化合物 （I— d— 1) を得る。 製造法 2— 19  Compound (II-g) or compound (II-i) and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of amine (XXXII) are combined with an inert solvent such as methanol and an inert solvent such as chloroform. In a mixed solvent with 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of sodium borohydride in the presence of an acid catalyst such as acetic acid, at 0 ° C to room temperature for 1 to 72 hours, preferably 1 to 5 hours. The compound (I-d-1) is obtained by reacting for an hour. Manufacturing method 2-19
化合物 （I) において、 Bが B2であり、 W1および W2が水素であり、 mが 1であ り、 R 4が低級アルカノィルであり、 U1が （CH2) n lである化合物 （ I一 d— 3) は次の工程に従い製造することができる。 Compound (I) wherein B is B 2 , W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, R 4 is a lower alkanol, and U 1 is (CH 2 ) nl I-1d-3) can be manufactured according to the following process.
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
(I-d-2) (I-d-3) (式中、 A、 X1、 X3、 R R2、 R3、 R4A、 U2、 および n 1はそれぞれ前記と 同義であり、 R23は水素または低級アルキルを表す。 ここで低級アルキルは前記と 同義である。 ） Ax「、 (Id-2) (Id-3) (Wherein, A, X 1 , X 3 , RR 2 , R 3 , R 4A , U 2 , and n 1 are each as defined above, and R 23 represents hydrogen or lower alkyl. Here, lower alkyl is This is the same as the above.) Ax “,
化合物 （ I — cl— 1) において、 R4Aが水素である化合物 （I — d— 2) をピリ ジン等の塩基性溶媒中、 1〜 5当量、 好ましくは 1〜3当量の無水酢酸等の酸無水 物とを 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で 1〜7 2時間、 好ましく は 1〜 5時間反応させることにより化合物 （I — d— 3) を得る。 あるいはジクロ ロメタン等の不活性溶媒中、 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量の塩化ァセチル等 の酸ハロゲン化物と、 1〜 5当量、 好ましくは 1〜3当量のトリェチルァミン等の 塩基の存在下に 0°C〜用いる溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で、 1〜7 2時間、 好ましくは 1〜5時間反応させることにより化合物 （I 一 d _ 3) を得る。 In compound (I—cl—1), compound (I—d—2) in which R 4A is hydrogen is dissolved in a basic solvent such as pyridine in 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of acetic anhydride or the like. The compound (I-d-3) is obtained by reacting the acid anhydride at 0 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably at 0 ° C to room temperature for 1 to 72 hours, preferably for 1 to 5 hours. Alternatively, in an inert solvent such as dichloromethane, in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of an acid halide such as acetyl, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a base such as triethylamine. The reaction is carried out at 0 ° C. to the boiling point of the solvent to be used, preferably at 0 ° C. to room temperature, for 1 to 72 hours, preferably for 1 to 5 hours to obtain a compound (I 1 d — 3).
製造法 2— 2 0 Manufacturing method 2—2 0
化合物 （I ) において、 Bが B2であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が CONR13 (CH2) n2である化合物 （I— e) は次の工程に従い製 造することができる。 In the compound (I), B is B 2 is W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, compound U 1 is a CONR 13 (CH 2) n2 ( I- e) The following It can be manufactured according to the steps described above.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
(II-k) (I-e)  (II-k) (I-e)
(式中、 A、 X1、 X3、 R R2、 R3、 R13、 U2、 n 2、 および P hはそれぞれ 前記と同義である。 ） (In the formula, A, X 1 , X 3 , RR 2 , R 3 , R 13 , U 2 , n 2, and Ph have the same meanings as described above.)
化合物 （ I I 一 k) と 1〜 5当量、 好ましくは 1〜3当量のァミン誘導体 （XX XV I I I ) とを、 ジォキサン等の不活性溶媒中、 室温〜用いる溶媒の沸点、 好ま しくは室温〜 5 0 °Cで、 1〜7 2時間、 好ましくは 1〜5時間反応させることによ り化合物 （I 一 e) を得る。 製造法 2— 2 1 Compound (II-1k) and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of amide derivative (XXXVIII) are mixed in an inert solvent such as dioxane at room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably room temperature to 5 The compound (Ie) is obtained by reacting at 0 ° C for 1 to 72 hours, preferably 1 to 5 hours. Manufacturing method 2—2 1
化合物 （I ) において、 Bが B2であり、 W1および W2がー体となって Oであり、 U1が （CH2) nlである化合物 （I — ί) は次の工程に従い製造することができる < In the compound (I), a compound (I—ί) in which B is B 2 , W 1 and W 2 are in the form of O, and U 1 is (CH 2 ) nl is produced according to the following steps Can be <
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
(n-i) (I-f)  (n-i) (I-f)
(式中、 A、 X1、 X3、 R R2、 R3、 R4、 U2、 および n 1は前記と同義であ る。 ） (In the formula, A, X 1 , X 3 , RR 2 , R 3 , R 4 , U 2 , and n 1 are as defined above.)
化合物 （ I I 一 1 ) と 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量のアミン体 （XXX I I ) とを、 ージメチルホルムアミド、 ジクロロメタン等の不活性溶媒中、 0°C 〜用いる溶媒の沸点で、 好ましくは、 0〜8 0°Cで、 1一ェチル— 3— (3'—ジメ チルァミノプロピル） カルポジイミド等の適当な縮合剤を用い、 1〜 1 2時間反応 させ、 化合物 （ I 一 f ) を得る。 あるいは化合物 （ I I 一 1 ) を 1当量〜溶媒量の 塩化チォニル等のハロゲン化剤を用い、 ジクロロメタン等の不活性溶媒中、 または 溶媒量のハロゲン化剤で 0 〜反応に用いる溶媒の沸点、 またはハロゲン化剤の沸 点で 0. 5〜6時間、 好ましくは 1〜 3時間反応させて得られる化合物 （I I 一 1 ) の酸ハロゲン化物と 1〜5当量、 好ましくは 1〜 3当量の化合物 （XXX I I ) と を用い、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 1〜 5当量、 好 ましくは 1〜 3当量のピリジン、 トリェチルァミン等の塩基の存在下に 0 °C〜用い る溶媒の沸点、 好ましくは 0°C〜室温で、 0. 5〜24時間、 好ましくは 1〜4時間 反応させることによって化合物 （I 一 : f ) を得る。 製造法 2— 22 Compound (II-11) and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of amine compound (XXXII) are added to an inert solvent such as -dimethylformamide or dichloromethane at 0 ° C to the boiling point of the solvent used. Preferably, the reaction is carried out at 0 to 80 ° C. for 1 to 12 hours using an appropriate condensing agent such as 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide, and the compound (I-f ). Alternatively, the compound (II-11) can be prepared by using a halogenating agent such as thionyl chloride in an amount of 1 equivalent to a solvent in an inert solvent such as dichloromethane, or using a solvent in a halogenating agent in an amount of 0 to the boiling point of the solvent used in the reaction, or The acid halide of the compound (II-11) obtained by reacting at 0.5 to 6 hours, preferably 1 to 3 hours at the boiling point of the halogenating agent and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the compound (II-11) XXXII) and in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a base such as pyridine or triethylamine in an inert solvent such as dichloromethane or tetrahydrofuran at 0 ° C to the boiling point of the solvent used. The reaction is carried out preferably at 0 ° C. to room temperature for 0.5 to 24 hours, preferably for 1 to 4 hours to obtain a compound (I 1: f). Manufacturing method 2—22
化合物 （ I) において、 Bが B2であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素 であり、 U1が COU3である化合物 （I— g) は次の工程に従い製造することがで さる。 In the compound (I), the compound (I-g) in which B is B 2 , W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, and U 1 is COU 3 is produced according to the following steps: It is a thing.
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
(Π-k) (i-g)  (Π-k) (i-g)
(式中、 A、 X1、 X3、 R1, R2、 R3、 U2、 および U3はそれぞれ前記と同義で ある。 ） (In the formula, A, X 1 , X 3 , R 1 , R 2 , R 3 , U 2 , and U 3 have the same meanings as described above.)
製造法 2— 21と同様な方法にて、 化合物 （I I一 k) とカルボン酸体 （XXX V I) とを用いて化合物 （I _g) を得る。  Compound (I_g) is obtained using compound (IIk) and carboxylic acid form (XXXVI) in the same manner as in Production method 2-21.
なお、 原料化合物のうち化合物 （XXXV I) 、 （XXXV I I) 、 および （X XXV I I I) は特開平 7 - 002780 号公報に記載の方法あるいはこれらに準ずる方 法により得ることができる。  The compounds (XXXVI), (XXXVIII) and (XXVVIII) among the starting compounds can be obtained by the method described in JP-A-7-002780 or a method analogous thereto.
以上の製造法によって得られる化合物 （ I) においては、 体、 体の光学異性 体が存在する場合や、 二重結合に関する 体、 体の立体異性体が存在する場合が あり、 通常それらの混合物が得られる。 それらの単離精製は、 有機合成化学におい て通常行われる方法、 例えば、 各種クロマトグラフィー、 ジァステレオマー化によ る分割、 再結晶、 生体触媒による分割等により可能である。 また、 所望により 体、 体を互いに異性化させることも可能であり、 例えば、 酢酸還流中、 且ートルエン スルホン酸等の適当な酸触媒、 水酸化ナトリゥムなどのアル力リ存在下 1〜 24時 間処理することで異性化される。  In the compound (I) obtained by the above-mentioned production method, there may be a case where a isomer or an optical isomer of a form exists, or a form or a stereoisomer of a form exists for a double bond. can get. The isolation and purification thereof can be performed by a method generally used in organic synthetic chemistry, for example, various chromatography, resolution by diastereomerization, recrystallization, resolution by biocatalysis, and the like. It is also possible to isomerize the isomers with each other if desired. For example, for 1 to 24 hours in acetic acid reflux, and in the presence of a suitable acid catalyst such as toluenesulfonic acid or sodium hydroxide or the like. It is isomerized by processing.
上記製造法によって得られる化合物 （I) の具体例を第 1表〜第 1 1表に示す。 第 1表 2 w1W2 化合物 V2 Specific examples of the compound (I) obtained by the above production method are shown in Tables 1 to 11. Table 1 2 w 1 W 2 Compound V 2
八 w1 R 4 R、
Figure imgf000052_0001
Eight w 1 R 4 R,
Figure imgf000052_0001
2 O H H  2 O H H
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
第 1表 （続き） Table 1 (continued)
2 w1W" 2 w 1 W "
化合. α物 V2 w1 R FT
Figure imgf000053_0001
Compound. Α substance V 2 w 1 R FT
Figure imgf000053_0001
第 1表 （続き） Table 1 (continued)
Figure imgf000054_0001
化合物 X2 R R、
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0001
Compound X 2 RR,
Figure imgf000054_0002
i、 i,
16 CH,- O 02N- H 16 CH,-O 0 2 N- H
Figure imgf000054_0003
Figure imgf000054_0003
第 1表 (続き） Table 1 (continued)
2 w1W2 化合物 x2 w1 FT R、
Figure imgf000055_0001
第 1表 (続き）
Figure imgf000056_0001
2 w 1 W 2 compound x 2 w 1 FTR,
Figure imgf000055_0001
Table 1 (continued)
Figure imgf000056_0001
化合物 χ2 FT R、
Figure imgf000056_0002
Compound χ2 FTR,
Figure imgf000056_0002
第 2表
Figure imgf000057_0001
Table 2
Figure imgf000057_0001
化合物 X w R R、
Figure imgf000057_0002
Compound X w RR,
Figure imgf000057_0002
N. N.
21 CH3- O H H ^^N 21 CH 3 -OHH ^^ N
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000057_0003
第 2表 （続き）Table 2 (continued)
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
化合物 V2 Compound V 2
tn W1 R FT
Figure imgf000058_0002
tn W 1 R FT
Figure imgf000058_0002
第 3表Table 3
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
化合物 X2 w， R R、
Figure imgf000059_0002
Compound X 2 w, RR,
Figure imgf000059_0002
第 3表 （続き）Table 3 (continued)
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
化合物 χ2 W1 R R、
Figure imgf000060_0002
Compound χ 2 W 1 RR,
Figure imgf000060_0002
第 4表Table 4
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
化合物 R FT
Figure imgf000061_0002
Compound R FT
Figure imgf000061_0002
第 4表 （続き）
Figure imgf000062_0001
Table 4 (continued)
Figure imgf000062_0001
化合物 X R R、
Figure imgf000062_0002
Compound XRR,
Figure imgf000062_0002
83 CH, H H  83 CH, H H
84 CH3- H H 84 CH 3 -HH
第 4表 （続き） Table 4 (continued)
化合物 χ2 R R
Figure imgf000063_0001
Compound χ 2 RR
Figure imgf000063_0001
0
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
0
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0003
第 5表 Table 5
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
化合物 w， W2 R FT
Figure imgf000064_0002
第 6表 Compound w, W 2 R FT
Figure imgf000064_0002
Table 6
Figure imgf000064_0003
Figure imgf000064_0003
化合物 W1 W2 R3 R4 R5 Compound W 1 W 2 R 3 R 4 R 5
42 H H H H 42 H H H H
。 第 7表
Figure imgf000065_0001
. Table 7
Figure imgf000065_0001
。物 X2 w1 . Object X 2 w 1
43 CHr 0 H CH3CH20-43 CH r 0 H CH 3 CH 2 0-
44 CH3- O H HO-44 CH 3 -OH HO-
45 CH3- O N02- CH30- 45 CH 3 - O N0 2 - CH 3 0-
46 CH3- O N02- HO-46 CH 3 -O N0 2 -HO-
47 C6H5_ O H CH3CH20- 47 C 6 H 5 _ OH CH 3 CH 2 0-
48 C6H5_ O H HO-48 C 6 H 5 _ OH HO-
49 CH3- H H H HO-49 CH 3 -HHH HO-
50 CH3- H H H H2N- 50 CH 3 -HHHH 2 N-
第 8表 Table 8
X2 W 1，W/2 X 2 W 1, W / 2
化合物 V2 W J Compound V 2 WJ
51 CH3- O H CH3CH20- 51 CH 3 - OH CH 3 CH 2 0-
52 CH3- O H HO-52 CH 3 -OH HO-
53 CH3- H H H HO-53 CH 3 -HHH HO-
54 CH3- H H H H2N-54 CH 3 -HHHH 2 N-
55 CeH5- O H CH3CH2O-55 CeH 5 -OH CH3CH2O-
56 C6H5- O H CH3O-56 C6H5- O H CH3O-
57 C6H5- O H HO-57 C 6 H 5 -OH HO-
58 C6H5- H H H HO-58 C 6 H 5 -HHH HO-
59 C6H5- H H H Hク N- 第 9表
Figure imgf000067_0001
59 C 6 H 5 -HHHH Table 9
Figure imgf000067_0001
化合物 X W1 Compound XW 1
60 CH3- O H CH3CH20- 60 CH 3 - OH CH 3 CH 2 0-
61 CH3- O H HO-61 CH 3 -OH HO-
62 CH3- H H H HO-
Figure imgf000067_0002
62 CH 3 -HHH HO-
Figure imgf000067_0002
64 C6H5- O H CH3CH2O-64 C 6 H 5 -OH CH3CH2O-
65 CeH5- O H CH3O-65 CeH 5 -OH CH3O-
66 C6H5- O H HO- 66 C6H5- OH HO-
第 1 0表
Figure imgf000068_0001
Table 10
Figure imgf000068_0001
化合物 Compound
67 H CN 67 H CN
68 H CHO 第 1 1表
Figure imgf000068_0002
68 H CHO Table 11
Figure imgf000068_0002
化合物 R3 しCompound R 3
69 H CHO 69 H CHO
第 1 2表
Figure imgf000069_0001
Table 12
Figure imgf000069_0001
化合物 WCompound W
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0002
化合物 し Compound
99 H CHO 99 H CHO
100 H CH2OH 100 H CH 2 OH
101 H CH2NH2 次に化合物 （ I ) の代表例の薬理試験データを以下に示す。 101 H CH 2 NH 2 Next, pharmacological test data of typical examples of compound (I) are shown below.
試験例 3 H-ブラジキニン受容体結合阻害 Test Example 3 H-bradykinin receptor binding inhibition
ブラジキニン受容体結合実験 Bradykinin receptor binding experiment
ハートレー系雄性モルモットの回腸を摘出する。 緩衝液 〔25 mM トリメチルアミ ノエ夕ンスルホン酸 （TES) 、 1 mM 1， 10-フエナンスロリン、 1 ぺプス夕チン A、 1 M ロイぺプチン、 100 M フエ二ルメチルスルホニルフルオリ ド （PMSF) 、 0. 014% バシトラシン （pH 6. 8) 〕 中で破碎後 50, OOO X g で 10 分間遠心し 、 沈澱 を再懸濁した。 遠心と洗浄を 2回繰り返した後、 最終の沈澱に緩衝液 〔25 mM TES, ImM 1， 10-フエナンスロリン、 0. 014% バシトラシン （pH 6. 8) 〕 を加えて懸濁し、 結合実験に用いた。  The ileum of a male Hartley guinea pig is removed. Buffer [25 mM trimethylaminoenosulfonic acid (TES), 1 mM 1,10-phenanthroline, 1-pusintin A, 1 M leuptin, 100 M phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF), 0 mM 014% bacitracin (pH 6.8)], and centrifuged at 50, OOO X g for 10 minutes to resuspend the precipitate. After repeating centrifugation and washing twice, the final precipitate is suspended in a buffer solution [25 mM TES, ImM 1, 10-phenanthroline, 0.014% bacitracin (pH 6.8)], and used for binding experiments. Was.
反応は最終濃度 0. 3 nMの [3 H]ブラジキニン 50 L、 試験薬物 50 L に膜画分 400 β L を加え、 25 で 90 分間行った。 反応終了後減圧下急速ろ過によって組織 に結合した [3 Η]ブラジキニンを非結合ブラジキニンと分離した。 液体シンチレーシ ョンカウンターによってフィルター上の放射活性を測定した。 全結合量算出には薬 物溶液の代わりに緩衝液を、 非特異的結合量算出には 1 Μ のブラジキニンを用い た。 The reaction was performed by adding 50 βL of [ 3 H] bradykinin at a final concentration of 0.3 nM and 50 L of the test drug, 400 βL of the membrane fraction, and then at 25 for 90 minutes. Bound to tissue by the end of the reaction after the reduced pressure rapid filtration of [3 Eta] bradykinin was separated from unbound bradykinin. Radioactivity on the filters was measured by a liquid scintillation counter. A buffer solution was used instead of the drug solution for calculating the total binding amount, and 1% of bradykinin was used for calculating the non-specific binding amount.
薬物の結合阻害率 （％) は ^;士 A  Drug binding inhibition rate (%) is ^;
土) f口口 被験薬物添加時の  Sat) f
放 活性 放射活性  Radioactivity radioactivity
阻害率 二 X 1 0 0 全吉合 非特異的結合  Inhibition rate 2 X 1 0 0 Zenkichiai Non-specific binding
放 T活性 放射活性 の計算式を用いて算出した。  Release T activity Calculated using the formula for radioactivity.
試験結果を第 1 4表に示す。 第 1 4表 The test results are shown in Table 14. Table 14
Figure imgf000071_0001
以上の試験結果から、 目的化合物 （ I ) およびその薬理的に許容される塩は、 ブ ラジキニン拮抗剤としての強い活性を有し、 ヒトまたは動物における、 例えばァレ ルギ一、 炎症 、 自己免疫疾息、 ショック、 疼痛などのブラジキニンまたはその類縁 体が誘発する諸疾患の予防および または治療に、 より詳細には、 喘息、 咳、 気管 文炎、 鼻炎、 鼻漏、 閉塞性肺疾患 （例えば肺気腫等） 、 痰、 肺炎、 システミック · インフラマ卜リー · レスホンス · シンドローム Lsys temi c inf l ammatory response syndrome (S IRS) 〕 、 敗血性ショック、 過敏性ショック、 エンドトキシンショック、 成人呼吸促迫症候群、 播種性血管内凝固症、 関節炎、 リウマチ、 変形性関節症、 腰 痛、 炎症誘発骨吸収、 結膜炎、 春季カタル、 ぶどう膜炎、 紅彩炎、 紅彩毛様体炎、 頭痛、 片頭痛、 歯痛、 背痛、 表在性疼痛、 癌性疼痛、 術後疼痛、 腱部痛、 外傷 〔例 えば創傷、 火傷 （熱傷） 等〕 、 発疹 （皮疹） 、 発赤 （紅斑） 、 湿疹または皮膚炎
Figure imgf000071_0001
From the above test results, it can be seen that the target compound (I) and its pharmacologically acceptable salt have strong activity as a bradykinin antagonist and can be used in humans or animals, for example, in the presence of allergies, inflammation and autoimmune diseases. For the prevention and / or treatment of various diseases induced by bradykinin or its analogs such as breath, shock, and pain, more specifically, asthma, cough, tracheal inflammation, rhinitis, rhinorrhea, obstructive pulmonary disease (eg, emphysema, etc.) ), Sputum, pneumonia, systemic inflammation, response, syndrome Lsys temi c inf l ammatory response syndrome (S IRS)], septic shock, irritable shock, endotoxin shock, adult respiratory distress syndrome, disseminated intravascular Coagulation, arthritis, rheumatism, osteoarthritis, low back pain, proinflammatory bone resorption, conjunctivitis, spring catarrh, uveitis, erythritis Erythrocyclitis, headache, migraine, toothache, back pain, superficial pain, cancer pain, postoperative pain, tendon pain, trauma (eg, wound, burn (burn), etc.), rash (rash) ), Redness (erythema), eczema or dermatitis
(例えば接触性皮膚炎、 アトピー性皮膚炎） 、 蓴麻疹、 帯状庖疹痛、 接痒、 乾 癬、 苔癬、 炎症性腸疾患 （例えば潰瘍性大腸炎、 クローン病等） 、 下痢、 肝炎、 塍炎、 胃炎 、 食道炎、 食物性アレルギー、 潰瘍、 過敏性腸症候群、 腎炎、 アンジナ、 歯周 炎、 浮腫、 遺伝性の脈管神経性浮腫、 脳浮腫、 低血圧、 血栓症、 心筋梗塞、 脳血管 撃縮、 うつ血、 凝血、 痛風、 中枢神経障害、 早産、 動脈硬化、 胃切除後ダンピング 症候群、 カルシノイド症候群、 ***運動性の変動、 糖尿病性神経障害、 神経痛、 移 植時の拒絶などの予防および Zまたは治療に有用である。 更に、 ブラジキニンが、 例えばプロスタグランジン、 ロイコ卜リエン、 タキキニ ン、 ヒスタミン、 トロンポキサン等のメデイエ一夕一の放出に関与することが知ら れていることから、 目的化合物 （I ) は、 それらのメデイエ一夕一が誘発する疾患 の予防およびノまたは治療に有用であることが期待される。 (Eg, contact dermatitis, atopic dermatitis), juniper, shingles pain, pruritus, psoriasis, lichen, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), diarrhea, hepatitis, Inflammation, gastritis, esophagitis, food allergies, ulcers, irritable bowel syndrome, nephritis, angina, periodontitis, edema, hereditary vascular edema, cerebral edema, hypotension, thrombosis, myocardial infarction, Cerebral vasoconstriction, depression, coagulation, gout, central nervous system disorders, premature birth, arteriosclerosis, post-gastrectomy dumping syndrome, carcinoid syndrome, sperm motility fluctuations, diabetic neuropathy, neuralgia, rejection at transplantation, etc. Useful for prevention and Z or treatment. Furthermore, since bradykinin is known to be involved in the release of media such as prostaglandins, leukotrienes, tachykinins, histamines, and tropoxanes, the target compound (I) can It is expected to be useful for the prevention and treatment or treatment of all-day-induced diseases.
治療を目的としては、 本発明の化合物 （ I ) およびその医薬として許容しうる塩 は、 経口投与、 静脈内注射、 筋肉内注射、 皮下注射、 または関節内注射のような非 経口投与、 経皮のような外用、 腸内投与、 直腸投与、 経膣投与、 吸入、 点眼、 .点鼻、 舌下投与等に適した固体、 半固体、 または液状の有機ないしは無機賦形剤などの製 薬上許容しうる担体との混合物の形で該化合物のいずれかを活性化合物として含有 する医薬製剤の形態で使用できる。  For therapeutic purposes, compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof may be administered orally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, or parenterally, such as intraarticularly, transdermally. For solid, semi-solid or liquid organic or inorganic excipients suitable for external, enteral, rectal, vaginal, inhalation, ophthalmic, nasal, sublingual, etc. It can be used in the form of a pharmaceutical preparation containing any of the compounds as the active compound in a mixture with an acceptable carrier.
医薬製剤としては、 カプセル剤、 錠剤、 糖衣錠、 顆粒剤、 坐剤、 液剤、 ローショ ン剤、 懸濁剤、 乳剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリーム剤等が挙げられる。 所望により、 これらの製剤に、 補助物質、 安定剤、 湿潤剤または乳化剤、 緩衝剤、 その他常用の 添加剤を配合してもよい。 化合物 （I) の用量は、 患者の年令、 状態に応じて変動 するが、 化合物 （ I ) として約 0.1 mg、 1 mg、 10 mg、 50 mg、 100 mg、 250 mg、 500 mg、 1,000 mg といった平均一回量が、 上記諸疾患の予防およびノまたは治療に 有効である。 一般に、 1 日当り 0.1 〜約 1, 000 mg/個体の間の量を投与すればよい。 発明を実施するための最良の形態  Pharmaceutical preparations include capsules, tablets, dragees, granules, suppositories, solutions, lotions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams and the like. If desired, these preparations may contain auxiliary substances, stabilizers, wetting or emulsifying agents, buffers and other conventional additives. The dose of compound (I) varies depending on the age and condition of the patient, but about 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, and 1,000 mg of compound (I) The average single dose is effective for prevention and prevention or treatment of the above diseases. Generally, dosages between 0.1 and about 1,000 mg / individual per day may be administered. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
以下、 実施例および参考例により、 この発明を詳細に説明する。 -NMR において brという記述は観測された吸収が幅広く明瞭な波形を示さないことを意味する。 実施例 1  Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Reference Examples. In NMR, the description br means that the observed absorption does not show a broad and distinct waveform. Example 1
8— [2, 6—ジクロ口一 3— { 1一メチル一 2— [N— (2—ピベリジノエチル） 力ルバモイル] ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 1)  8- [2,6-dichloro-1-3- [1- (2-piberidinoethyl) -rubamoyl] ethyl] benzyloxy] -12-methylquinoline (Compound 1)
実施例 44で得られた 8— [3— （2—力ルポキシー 1ーメチルェチル） 一 2, 6 —ジクロ口ベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （800nig, 1.98匪 ol) を塩化メチ レン （20ml) に溶解し、 氷冷下、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド 塩酸塩 （570mg, 2.97mmol) および 1一アミノエチルピベリジ ン （0.4ml, 2.97匪 ol) を加え、 室温にて 7時間攪拌した。 反応の終了を確認した後、 反応液を塩化メチレンにて希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー8- [3- (2-Fe-Roxy 1-methylethyl) -1,2,6-dichloromouth benzyloxy] obtained in Example 44—2-Methylquinoline (800nig, 1.98 bandol) was dissolved in methylene chloride (20ml) Then, under ice-cooling, add 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (570 mg, 2.97 mmol) and 1-aminoethylpiberidine (0.4 ml, 2.97 bandol) and bring to room temperature. And stirred for 7 hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was diluted with methylene chloride and washed with water and saturated saline. Organic layer is sulfuric anhydride After drying over magnesium and concentration under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography.
(クロ口ホルム/メタノ―ル = 30:1) にて精製し、 標記化合物 （591mg, 1.15腿 ol, 58%) を得た。 (Form: chloroform / methanol = 30: 1) to give the title compound (591 mg, 1.15 t ol, 58%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.33 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.42-1.57 (6H， m), 2.33-2.42 (6H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.28-3.34 (2H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 5.64 (2H, s), 6.19 (1H, br), 7.25-7.44 (6H, m), 8.00 (1H, d, J ： 8.3Hz). 実施例 2 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.33 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.42-1.57 (6H, m), 2.33-2.42 (6H, m), 2.55-2.63 (2H, m ), 2.74 (3H, s), 3.28-3.34 (2H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 5.64 (2H, s), 6.19 (1H, br), 7.25-7.44 (6H, m), 8.00 (1H, d, J: 8.3Hz).
8 - [2, 6—ジクロ口— 3— { 2 - {N- [3— （1—イミダゾリル） プロピル] 力ルバモイル} — 1—メチルェチル } ベンジルォキシ] _ 2—メチルキノリン （化 合物 2)  8-[2,6-Dichroic mouth— 3— {2-{N- [3- (1-imidazolyl) propyl] phorbamoyl} — 1-methylethyl} benzyloxy] _ 2-methylquinoline (Compound 2)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3- (2—力ルポキ シ— 1ーメチルェチル） — 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン In the same manner as in Example 1, 8- [3- (2-hydroxypropyl-1-methylethyl) —2,6-dichlorobenzyloxy] -12-methylquinoline obtained in Example 44
(lOOmg, 0.25mmol) と 1— ( 3—ァミノプロピル） イミダゾール （0.04ml, 0.38mmol) より、 標記化合物 (99.4mg, 0.19膽1, 78%) を得た。 (lOOmg, 0.25mmol) and 1- (3-aminopropyl) imidazole (0.04ml, 0.38mmol) to give the title compound (99.4mg, 0.19glut, 78%).
'H-NMR(CDC13) 6 (ppm)： 1.37 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.81-1.89 (2H, m), 2.34-2.54 (2H, m), 2.68 (3H， s), 3.11-3.18 (2H, m), 3.65-3.84 (3H, m), 5.58 (2H, s)， 5.92 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.20-7.44 (7H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.3Hz). 'H-NMR (CDC1 3) 6 (ppm): 1.37 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.81-1.89 (2H, m), 2.34-2.54 (2H, m), 2.68 (3H, s), 3.11-3.18 (2H, m), 3.65-3.84 (3H, m), 5.58 (2H, s), 5.92 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.20-7.44 ( 7H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.3Hz).
EI -MASS: m/z calculated for C27H28 35C12N402, observed 511 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 27 H 28 35 C1 2 N 4 0 2 , observed 511 (M + ).
(上記の表記は EI- MASS において、 分子式 C27H28 35C12N402 の計算値および観測値が ともに 511 であることを表し、 以下、 同様の表記で表す。 ） (In the above notation EI- MASS, indicates that the calculated value and the observed value of the molecular formula C 27 H 28 35 C1 2 N 4 0 2 are both 511, represented below, the same notation.)
実施例 3  Example 3
8 - [2, 6—ジクロ口— 3— { 1—メチル— 2— {N- [2 - (2—ピリジル） ェ チル] 力ルバモイル} ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 3)  8-[2,6-Dichroic mouth-3-{1-Methyl-2-{N- [2--(2-pyridyl) ethyl] phorbamoyl} ethyl] Benzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 3)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3— （2—力ルポキ シ— 1—メチルェチル） 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] _2—メチルキノリン (lOOmg, 0.25mmol) と 1—アミノエチルピリジン （0.04ml, 0.38mmol) より、 標記 化合物 (69mg, 0. Hmmol, 55%) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.28 (3H, d， J = 6.9Hz), 2.28-2.36 (1H, dd, J = 8.6, ― 14.2Hz), 2.51-2.58 (1H, dd, J = 5.9, 14.2Hz), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, dd, J = 5.9, 6.3Hz), 3.60-3.67 (2H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.56 (1H, b), 7.12-7.43 (7H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 7.6Hz), 8.01 (1H, d， J = 8.3Hz), 8.50 (1H, dd, J - 2.0, 4.6Hz) . According to the same method as that of Example 1, 8- [3- (2-caproloxy-1-methylethyl) -1,2,6-dichloromouth benzyloxy] _2-methylquinoline obtained in Example 44 (100 mg, 0.25 mmol) ) And 1-aminoethylpyridine (0.04 ml, 0.38 mmol) to give the title compound (69 mg, 0. Hmmol, 55%). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.28 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.28-2.36 (1H, dd, J = 8.6, - 14.2Hz), 2.51-2.58 (1H, dd, J = 5.9, 14.2Hz), 2.72 (3H, s), 2.92 (2H, dd, J = 5.9, 6.3Hz), 3.60-3.67 (2H, m), 3.74-3.80 (1H, m), 5.59 (2H , s), 6.56 (1H, b), 7.12-7.43 (7H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 7.6Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.50 (1H, (dd, J-2.0, 4.6Hz).
実施例 4 Example 4
8 - [2, 6—ジクロ口一 3— { 2 - {N- [2 - ( 4ーァミノフエニル） -ェチル] 力ルバモイル} 一 1一メチルェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化 合物 4)  8-[2,6-Dichroic 3- 1-{2- {N- [2- (4-aminophenyl) -ethyl] phorbamoyl} 1-1-methylethyl} benzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 4)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3— (2—カルボキ シ— 1ーメチルェチル） _ 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン (500mg, 1.24mmol) と 4ーァミノベンジルァミン （0.25ml, 1.86mmol) より、 標記 化合物 （271mg, 0.52mmol, 42¾) を得た。  In the same manner as in Example 1, 8- [3- (2-carboxy-1-methylethyl) _2,6-dichloromouth benzyloxy] obtained in Example 44-12-Methylquinoline (500 mg, 1.24 mmol) And 4-aminobenzylamine (0.25 ml, 1.86 mmol) to give the title compound (271 mg, 0.52 mmol, 42%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.30 (1H, m), 2.47-2.54 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.30 (1H, m), 2.47-2.54
(1H, m), 2.56-2.68 (2H, i), 2.72 (3H, s)， 3.38-3.49 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 5.51 (1H, b), 5.62 (2H, s), 6.61 (2H， d, J = 7.9Hz), 6.91 (2H, d, J =(1H, m), 2.56-2.68 (2H, i), 2.72 (3H, s), 3.38-3.49 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 5.51 (1H, b), 5.62 (2H , s), 6.61 (2H, d, J = 7.9Hz), 6.91 (2H, d, J =
8.2 Hz), 7.15-7.44 (6H， m), 8.01 (1H, d, J = 8.6Hz) . 8.2 Hz), 7.15-7.44 (6H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.6Hz).
EI -MASS: m/z calculated for C29H29 35C12N302, observed 512 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 29 H 29 35 C1 2 N 3 0 2 , observed 512 (M + ).
実施例 5 Example 5
8— [3— { 2 - [N- (4—ァミノベンジル） 力ルバモイル] 一 1ーメチルェチ ル} —2, 6—ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 5)  8— [3— {2- [N- (4-aminobenzyl) caprolbumoyl] -1-methylethyl} —2,6-dichlorobenzyloxy] 1-2-methylquinoline (compound 5)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3— （2—力ルポキ シ— 1ーメチルェチル） — 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン In the same manner as in Example 1, the 8- [3- (2-caproloxy-1-methylethyl) —2,6-dichloromouth benzyloxy] -12-methylquinoline obtained in Example 44 was obtained.
(1.73g, 4.28腿 ol) と 4ーァミノベンジルァミン （0.7½1, 6.42匪 ol) より、 標記 化合物 （900mg， 1.75匪 ol, 41%) を得た。 (1.73 g, 4.28 thigh ol) and 4-aminobenzylamine (0.7½1, 6.42 ol ol) gave the title compound (900 mg, 1.75 ol, 41%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.32 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.37 (1H, dd, J = 7.9, 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.32 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.37 (1H, dd, J = 7.9,
14.4Hz), 2.57 (1H, dd, J = 6.3, 14.4Hz), 2.69 (3H, s), 3.77-3.80 (1H, m), 4.24 (2H, d， J = 5.6Hz), 5.56 (2H, s), 5.59 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.15-7.43 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.9Hz). 14.4Hz), 2.57 (1H, dd, J = 6.3, 14.4Hz), 2.69 (3H, s), 3.77-3.80 (1H, m), 4.24 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.56 (2H, s), 5.59 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.0Hz), 7.15-7.43 (6H, m), 8.05 ( 1H, d, J = 7.9Hz).
実施例 6 Example 6
8 - [2, 6—ジクロロ— 3— { 1一メチル— 2— [N- (3—二トロフエニル） 力 ルバモイル] ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 6) 実施 例 1と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3— (2—カルボキシー 1 —メチルェチル） 一 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン 8-[2,6-Dichloro-3-{1 -methyl-2-[N- (3-ditrophenyl) force rubamoyl] ethyl] benzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 6) Method similar to Example 1 As a result, 8- [3- (2-carboxy-1-methylethyl) -1,2,6-dichlorobenzyloxy] -2-methylquinoline obtained in Example 44
(670mg, 1.66匪01) と 3_二トロア二リン （477mg, 2.49腿 ol) より、 標記化合物(670mg, 1.66 marauder 01) and 3_ditroaniline (477mg, 2.49 thigh ol) to give the title compound
(501mg, 0.96mmol, 58%) を得た。 (501 mg, 0.96 mmol, 58%).
'H-NMR(CDC13) 6 (ppm)： 1.30 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.28-2.37 (1H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.60-3.63 (1H， m), 5.47 (1H, d， J = 9.9Hz), 5.54 (1H, d, J = 9.9Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.24-7.50 (5H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.95 (1H, d， J = 7.9Hz), 8.14 (1H, d, J ='H-NMR (CDC1 3 ) 6 (ppm): 1.30 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.28-2.37 (1H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.60-3.63 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.54 (1H, d, J = 9.9Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.96 (1H, d , J = 8.3Hz), 7.24-7.50 (5H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.14 (1H, d, J =
8.2Hz), 857 (1H, s), 10.07 (1H, s). 8.2Hz), 857 (1H, s), 10.07 (1H, s).
実施例 7 Example 7
8— [3— { 2 - [N- (3—ァミノフエニル） 力ルバモイル] — 1—メチルェチ ル} _ 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 7) 実施 例 6で得られた 8_ [2, 6—ジクロロー 3— { 1—メチル— 2— [N- (3—二ト 口フエニル） 力ルバモイル] ェチル } ベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン (430mg, 0.82mmol) をメタノール （20ml) に溶解し、 氷冷下、 塩化すず 2水和物 (740mg, 3.28匪 ol) と濃塩酸 （1ml) を加え、 室温にて攪拌し、 反応の終了を確認 した後、 氷冷下、 水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、 クロ口ホルムにて抽出 した。 有機層を水、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタ ノール =10:1) にて精製し、 標記化合物 （172nig, 0.36匪 ol, 44%) を得た。  8— [3- {2- [N- (3-Aminophenyl) pothambamoyl] —1-methylethyl} _2,6-dichlorobenzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 7) Obtained in Example 6 8_ [2, 6-dichloro-3-— 1-methyl-2- [N- (3-ditophenyl) caprubamoyl] ethyl} benzyloxy] —2-methylquinoline (430 mg, 0.82 mmol) in methanol (20 ml ), Add tin chloride dihydrate (740 mg, 3.28 bandol) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) under ice-cooling, stir at room temperature, confirm the completion of the reaction, and then add water under ice-cooling. The mixture was made basic with an aqueous solution of sodium oxide, and extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form: form / methanol = 10: 1) to give the title compound (172nig, 0.36 bandol, 44%). Obtained.
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.26 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.58-2.69 (2H, m), 2.62 (3H, s)， 3.78-3.86 (1H, m), 4.96 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.94 (1H, s), 7.35-7.56 (6H， m), 8.18 (1H, d, J = 8.6Hz), 9.64 (1H, s). 'H-NMR (DMS0-d 6 ) δ (ppm): 1.26 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.58-2.69 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.78-3.86 (1H, m ), 4.96 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz) ), 6.94 (1H, s), 7.35-7.56 (6H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.6Hz), 9.64 (1H, s).
実施例 8 8 - [3— { 2 - [N— (4—カルポキシベンジル） 力ルバモイル] — 1ーメチル— ェチル } 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （化合物 8) Example 8 8-[3- {2- [N- (4-carpoxybenzyl) capsulebamoyl] — 1-methyl-ethyl} 2,6-dichlorobenzyloxy] — 2-methylquinoline (Compound 8)
実施例 44で得られた 8— [3— (2—力ルポキシー 1ーメチルェチル） 一 2， 6 —ジクロ口ベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （5. Og, 12.4mmol) を ， ϋージ メチルホルムアミド （50ml) に溶解し、 氷冷下、 , ' —力ルポニルジイミダゾー ル （3.0g, 18.6匪 ol) 、 4一 （アミノメチル） 安息香酸 （2.80g, 18.6mmol) を加え、 室温にて攪拌した。 反応の終了を確認した後、 減圧下濃縮し、 残渣をクロ口ホルム にて希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノ— ル =10:1) にて精製し、 標記化合物 (4.02g, 7.48mmol, 59%) を得た。  The 8- [3- (2-caproloxy-1-methylethyl) 1-2,6-dichloromouth benzyloxy] -2-methylquinoline (5. Og, 12.4 mmol) obtained in Example 44 was converted to dimethylmethylformamide (5.Og, 12.4 mmol). 50ml), add, '-Ruponyldiimidazole (3.0g, 18.6 bandol) and 4- (aminomethyl) benzoic acid (2.80g, 18.6mmol) under ice-cooling, and add at room temperature. Stirred. After confirming the completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with chloroform and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form: form / methanol = 10: 1) to give the title compound (4.02 g, 7.48 mmol, 59%). Obtained.
'H-NMR(D S0-d6) δ (ppm)： 1.23 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.51-2.67 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.74-3.82 (1H, m), 4.29-4.32 (2H, m), 5.45 (2H, s)， 7.24 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.39-7.58 (5H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.3Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.51 (1H, t, J = 5.8Hz), 12.8 (1H, br). 'H-NMR (D S0-d 6 ) δ (ppm): 1.23 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.51-2.67 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.74-3.82 (1H, m), 4.29-4.32 (2H, m), 5.45 (2H, s), 7.24 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.39-7.58 (5H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.3Hz ), 8.19 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.51 (1H, t, J = 5.8Hz), 12.8 (1H, br).
EI -MASS: m/z calculated for C29H26 35C12N204, observed 537 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 29 H 26 35 C1 2 N 2 0 4 , observed 537 (M + ).
実施例 9 Example 9
8— [2, 6—ジクロロー 3— { 1—メチル一2— {N- { 3 - [3— (3—ニトロ フエニル） ウレイド] フエ二ル} 力ルバモイル} ェチル } ベンジルォキシ] —2— メチルキノリン （化合物 9)  8— [2,6-Dichloro-3-—1-Methyl-1-—N- {3- [3- (3-nitrophenyl) ureido] phenyl} Rubamoyl} ethyl} benzyloxy] —2-methylquinoline (Compound 9)
実施例 7で得られた 8 _ [3— { 2 - [N— （3—ァミノフエニル） 力ルバモイ ル] 一 1—メチルェチル } 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリ ン （470mg, 0.95匪 ol) をジクロロメタン （20ml) に溶解し、 氷冷下、 3—二トロイ ソシァネート （156mg， 0.95删 ol) を加え、 室温にて攪拌した。 反応の終了を確認し た後、 反応液を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 30:1) にて精製し、 標記化合物 (438 g, 0.67mmol, 70%) を得た。  8_ [3- {2- [N- (3-Aminophenyl) caprubamoyl] -11-methylethyl} -1,2,6-dichloromouth benzyloxy] -12-methylquinoline obtained in Example 7 (470 mg, 0.95 Ol) was dissolved in dichloromethane (20 ml), and under ice-cooling, 3-ditrosocyanate (156 mg, 0.95 mol) was added, followed by stirring at room temperature. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (form: form / methanol = 30: 1). And purified to give the title compound (438 g, 0.67 mmol, 70%).
'H-NMR(CDC13) δ ( ρ )： 1.21 (3H, d, J - 6.6Hz), 2.15-2.25 (1H, m), 2.52 (3H, s)， 2.52-2.64 (1H, m), 3.52-3.69 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.7Hz), 6.25 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 8.2Hz), 6.77-6.93 (2H, m), 7.11-8.13 (1 H, m), 9.50 (1H, br). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ρ): 1.21 (3H, d, J - 6.6Hz), 2.15-2.25 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.52-2.64 (1H, m), 3.52-3.69 (1H, m), 5.43 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.7Hz), 6.25 (1H, br), 6.69 (1H, d, J = 8.2Hz ), 6.77-6.93 (2H, m), 7.11-8.13 (1 H, m), 9.50 (1H, br).
EI -MASS: m/z calculated for C34H29 35C12N505, observed 644 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 34 H 29 35 C1 2 N 5 0 5 , observed 644 (M +).
実施例 1 0 Example 10
8 - [ 3— { 2 - {N_- { 3 - [ 3— （3—ァミノフエニル） ウレイド] フエ二 ル} 力ルバモイル} — 1一メチルェチル } - 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] _ 2 ーメチルキノリン （化合物 1 0)  8-[3-{2-{N_-{3-[3-(3-aminophenyl) ureido] Phenyl} Lumbamoyl}-1-Methylethyl}-2,6-Dichro-benzyloxy] _2-Methylquinoline (Compound Ten)
実施例 7と同様の方法により、 実施例 9で得られた 8 _ [2, 6—ジクロロ一 3— { 1—メチル— 2— {N- { 3 - [3— (3—二トロフエニル） ウレイド] フエ二 ル} 力ルバモイル} ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （400mg, 0.79丽 ol) より、 標記化合物 (432mg, 0.64匪 ol, 81¾) を得た。  According to a method similar to that of Example 7, 8 _ [2,6-dichloro-1 3- {1-methyl-2- (N- {3- [3- (3-ditrophenyl) ureide obtained in Example 9] The title compound (432 mg, 0.64 bandol, 81 mg) was obtained from [2-phenylquinoline] (400 mg, 0.79 mol).
'H-NMR(CDC13) δ ( ρι)： 1.28 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.43-2.87 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.72-3.88 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.58 (1H, d, J = 10.4Hz), 6.29 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.91-7.48 (9H， m), 7.85 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.15 (1H, s)， 8.41 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ρι): 1.28 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.43-2.87 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.72-3.88 (1H, m), 5.55 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.58 (1H, d, J = 10.4Hz), 6.29 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.91- 7.48 (9H, m), 7.85 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.15 (1H, s), 8.41 (1H, s).
実施例 1 1 Example 1 1
8— [2, 6—ジクロロー 3— { 1—メチル— 2— { 一 {4— [3— (3—二トロ フエニル） ウレイド] ベンジル } 力ルバモイル} ェチル } ベンジルォキシ] 一 2— メチルキノリン （化合物 1 1)  8— [2,6-Dichloro-3-—1—methyl—2— {1- {4— [3 -— (3-ditrophenyl) ureido] benzyl} caprolbumoyl} ethyl} benzyloxy] 1-2-methylquinoline (compound 1 1)
実施例 9と同様の方法により、 実施例 5で得られた 8 _ [3— { 2 - [N- (4 —ァミノベンジル） 力ルバモイル] — 1—メチルェチル } — 2, 6—ジクロロべンジ ルォキシ] — 2—メチルキノリン （400mg， 0.79匪 ol) と 3—二トロフエ二ルイソシ ァネート （130mg, 0.79mmol) より、 標記化合物 （432mg, 0.64mmol, 81¾) を得た。 'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 1.23 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.36-2.59 (2H, i), 2.59 (3H, s), 3.74-3.79 (1H, m), 4.18 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.47 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.38-7.58 (6H, m), 7.70 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.4Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.32-8.37 (1H, m), 8.56 (1H, t, J = 1.7Hz), 8.76 (1H, s), 9.17 (1H, s). In the same manner as in Example 9, 8 _ [3- {2- [N- (4-aminobenzyl) caprubamoyl] —1-methylethyl} —2,6-dichlorobenzyldioxy obtained in Example 5 — The title compound (432 mg, 0.64 mmol, 81 mg) was obtained from 2-methylquinoline (400 mg, 0.79 bandol) and 3-ditrophenyl isocyanate (130 mg, 0.79 mmol). 'H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 1.23 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.36-2.59 (2H, i), 2.59 (3H, s), 3.74-3.79 (1H, m ), 4.18 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.47 (2H, s), 7.07 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.38-7.58 (6H, m), 7.70 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.4Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.32-8.37 (1H, m), 8.56 (1H, t, J = 1.7Hz), 8.76 (1H, s), 9.17 (1H, s).
EI -MASS: m/z calculated for C35H3I 35C12N505, observed 672 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 35 H 3I 35 C1 2 N 5 0 5 , observed 672 (M + ).
実施例 1 2 8 - [2, 6—ジクロロー 3— { 2 - {N_- { 4 - {N_- [ 3— （ 1一イミダゾリ ― ル） プロピル] 力ルバモイル} ベンジル } 力ルバモイル} 一 1一メチルェチル } ベ ンジルォキシ] 一 2 _メチルキノリン （化合物 12) Example 1 2 8-[2,6-dichloro-3-—2- (N_- {4- {N_- [3- (1-imidazolyl) propyl] propyl rubamoyl} benzyl} rubamoyl} 1-methylethyl} benzyloxy One 2-methylquinoline (Compound 12)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 8で得られた 8— [3— {2- [N- (4 —カルポキシベンジル） 力ルバモイル] _ 1一メチルェチル } —2, 6—ジクロ口べ ンジルォキシ] —2—メチルキノリン （500mg, 0.93顏 ol) と 1— (3—ァミノプロ ピル） イミダゾ—ル （0.20ml， 1.40mmol) より、 標記化合物 （136mg, 0,21匪 ol, 23%) を得た。  According to the same method as in Example 1, 8- [3- {2- [N- (4-carboxybenzyl) caprubamoyl] _1-methylethyl) obtained in Example 8} -2,6-dichlorophenol Ndyloxy] —2-methylquinoline (500 mg, 0.93 face ol) and 1- (3-aminopropyl) imidazole (0.20 ml, 1.40 mmol) gave the title compound (136 mg, 0.21 ol, 23%). Obtained.
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 1.23 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.57-1.62 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.52 (2H, d， J = 7.6Hz), 2.72-2.91 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.68- 3.75 (2H, in), 3.76-3.83 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 5.50 (1H, d， J = 9.9Hz), 5.52 (1H, d, J = 9.9Hz), 6.87-7.09 (4H, m), 7.24-7.35 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.92-7.98 (3H, m), 8.05 (2H, d, J = 8.3Hz). 'H-NMR (CDC1 3) (5 (ppm): 1.23 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.57-1.62 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.52 (2H, d, J = 7.6Hz), 2.72-2.91 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.68- 3.75 (2H, in), 3.76-3.83 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.56 -4.64 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.52 (1H, d, J = 9.9Hz), 6.87-7.09 (4H, m), 7.24-7.35 (3H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.92-7.98 (3H, m), 8.05 (2H, d, J = 8.3Hz).
実施例 13 Example 13
8— [2, 6—ジクロロ— 3— { 1—メチルー 2― {N- {4- [N- (3—ピリジ ル） 力ルバモイル] ベンジル } 力ルバモイル} ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メ チルキノリン （化合物 13)  8— [2,6-Dichloro-3 -— {1-methyl-2 -— {N- {4- [N- (3-pyridyl) capsulebamoyl] benzyl} capsulebamoyl} ethyl} benzyloxy] 1-2-methylquinoline ( Compound 13)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 8で得られた 8— [3— {2- [N- (4 —カルボキシベンジル） 力ルバモイル] 一 1—メチルェチル } —2， 6—ジクロ口べ ンジルォキシ] _ 2—メチルキノリン （500mg, 0.93匪 ol) と 3 _アミノビリジン In the same manner as in Example 1, 8- [3- {2- [N- (4-carboxybenzyl) caprubamoyl] -1-1-methylethyl] obtained in Example 8 —2,6-dichloromouth benzyloxy ] _ 2-Methylquinoline (500mg, 0.93 ol) and 3 _ aminoviridine
(131mg, 1.40mmol) より、 標記化合物 (397mg, 0.65匪 ol, 70¾) を得た。 (131 mg, 1.40 mmol) to give the title compound (397 mg, 0.65 ol, 70ol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.25 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 2.51-2.67 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.49-3.66 (1H, m), 4.34 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.56 (1H， d, J = 9.7Hz), 6.78 (2H, d, J = 7.9Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.9Hz), 6.94-7.58 (6H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.9Hz), 8.02-8.20 (2H, m), 8.86 (1H, s), 10.81 (1H, br). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.25 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.31-2.43 (1H, m), 2.51-2.67 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.49-3.66 (1H, m), 4.34 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.56 (1H, d, J = 9.7Hz), 6.78 (2H, d , J = 7.9Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.9Hz), 6.94-7.58 (6H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.9Hz), 8.02-8.20 (2H, m), 8.86 (1H, s), 10.81 (1H, br).
実施例 14  Example 14
8— [2, 6—ジクロロー 3— { 1ーメチルー 2— {N- {4一 [N— (3—ピリジ ルメチル） 力ルバモイル] ベンジル } 力ルバモイル} ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 14) 8— [2,6-Dichloro-3-—1-methyl-2 -— {N- {4-1- [N— (3-pyridylmethyl) rubamoyl] benzyl} lbumbamoyl} ethyl} benzyloxy] 2-Methylquinoline (Compound 14)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8 _ [3— (2—カルポキ シ— 1—メチルェチル） — 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン (500mg, 1.24匪 ol) と 4— ]^一 （3—ピリジルメチル） 力ルバモイルペンジルアミ ン 2塩酸塩 (506mg, 1.61膽 1) より、 標記化合物 (190mg, 0.28mmol, 23¾) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.22 (3H, d, J = 7.4Hz), 2.29 (3H, s), 2.51-2.66 (2H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 4.04-4.25 (2H, m), 4.65-4.78 (1H， m), 5.38 (1-H, d, J = 9.9Hz), 5.49 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.66 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.18 (1H, br),In the same manner as in Example 1, 8_ [3- (2-carboxy-1-methylethyl) —2,6-dichloromouth benzyloxy] -12-methylquinoline obtained in Example 44 (500 mg, 1.24 ol) and 4 —] ^-(3-pyridylmethyl) rubamoylpendylamine dihydrochloride (506 mg, 1.61 cough 1) to give the title compound (190 mg, 0.28 mmol, 23 mg). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.22 (3H, d, J = 7.4Hz), 2.29 (3H, s), 2.51-2.66 (2H, m), 3.88-3.98 (2H, m), 4.04-4.25 (2H, m), 4.65-4.78 (1H, m), 5.38 (1-H, d, J = 9.9Hz), 5.49 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.66 (1H, d, J = 1.0Hz), 6.18 (1H, br),
6.88-7.52 (10H, m), 7.89 (1H, s), 8.00 (1H， d, J = 8.4Hz), 8.07 (1H, d, J =6.88-7.52 (10H, m), 7.89 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.07 (1H, d, J =
7.3Hz), 8.26 (1H， d, J 3.0Hz), 8.34 (1H, br). 7.3Hz), 8.26 (1H, d, J 3.0Hz), 8.34 (1H, br).
実施例 1 5 Example 15
8 - [ 3— { 2— {N- { 4 - [ 3— （3—ァミノフエ二ル） ウレイ ド] ベンジ ル} 力ルバモイル} 一 1一メチルェチル } - 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] — 2 ーメチルキノリン （化合物 1 5)  8-[3-{2-{N-{4-[3-(3-Aminophenyl) ureido] benzyl} Powerlvamoyl}-1-1-methylethyl}-2,6-Dichloro-mouth benzyloxy]-2-methylquinoline (Compound 15)
実施例 7と同様の方法により、 実施例 1 1で得られた 8— [2, 6—ジクロ口— 3 - { 1—メチルー 2— {N- {4- [3— （3—二トロフエニル） ウレイド] ベン ジル } 力ルバモイル} ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （265mg, 0.39mmol) より、 標記化合物 (181mg, 0.28匪 ol, 72¾) を得た。  In the same manner as in Example 7, the 8- [2,6-dichroic-3--3- {1-methyl-2- {N- {4- [3- (3-ditrophenyl)] obtained in Example 11 was obtained. Ureido] benzyl} rubamoyl} ethyl} benzyloxy] 1-2-methylquinoline (265 mg, 0.39 mmol) to give the title compound (181 mg, 0.28 bandol, 72 °).
lH-NMR(D SO-d6) δ (ρρ )： 1.23 (3H, d， J = 6.9Hz), 2.42-2.67 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.74-3.79 (1H, m), 4.16 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.99 (2H, br), 5.46 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.55 (1H， d, J = 9.4Hz) , 6.77 (1H, t, J = 2.0Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.03 (1H， d, J = 8.9Hz), 7.33-7.56 (6H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.29 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H， s). lH-NMR (D SO-d 6 ) δ (ρρ): 1.23 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.42-2.67 (2H, m), 2.59 (3H, s), 3.74-3.79 (1H, m ), 4.16 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.99 (2H, br), 5.46 (2H, s), 6.17 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.55 (1H, d, J = 9.4Hz) ), 6.77 (1H, t, J = 2.0Hz), 6.88 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.33-7.56 (6H, m), 8.19 (1H , d, J = 8.4Hz), 8.29 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, s).
実施例 1 6  Example 16
8 - [2, 6—ジクロロ— 3— { 2 - {N- [3— （1—イミダゾリル） プロピル] 力ルバモイル} 一 1—メチルェチル } — 5—二トロベンジルォキシ] — 2—メチル キノリン （化合物 1 6)  8-[2,6-dichloro-3-{2-{N-[3-(1-imidazolyl) propyl] phorbamoyl} 1-1 -methylethyl} — 5-nitrobenzyloxy] — 2-methylquinoline Compound 16)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 4 6で得られた 8— [3— (2—力ルポキ シー 1—ェチルメチル） _ 2, 6—ジクロ口— 5 _ニトロベンジルォキシ] — 2—メ チルキノリン （60mg， 0.13mmol) と 1一 （3—ァミノプロピル） イミダゾ—ルIn the same manner as in Example 1, 8- [3- (2- (1-hydroxypropyl) -1-ethylmethyl) _2,6-dichloromouth—5_nitrobenzyloxy] obtained in Example 46 was obtained. Me Tylquinoline (60mg, 0.13mmol) and 1- (3-aminopropyl) imidazole
(0.02ml, 0.20mmol) より、 標記化合物 (51mg, 0.09誦 1, 71¾) を得た。 (0.02 ml, 0.20 mmol) to give the title compound (51 mg, 0.09 recited in 1, 71¾).
'H-NMR(CDC13) δ ( ριη)： 1.35 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 2.31-2.59 (2H, m), 2.71 (3H, s)， 3.19-3.30 (2H, m), 3.67-3.70 (1H， m), 3.92 (2H, t, J = 6.9Hz), 5.68 (2H, s), 6.08 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.21-7.47 (5H, m), 7.68 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.4Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ριη): 1.35 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.91-1.99 (2H, m), 2.31-2.59 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.19-3.30 (2H, m), 3.67-3.70 (1H, m), 3.92 (2H, t, J = 6.9Hz), 5.68 (2H, s), 6.08 (1H, m), 6.91 (1H, s) , 7.04 (1H, s), 7.21-7.47 (5H, m), 7.68 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.4Hz).
EI -MASS: m/z calculated for C27H27 35C12N504, observed 556 (M+). - 実施例 17 EI -MASS: m / z calculated for C 27 H 27 35 C1 2 N 5 0 4 , observed 556 (M + ) .- Example 17
8 - [3— { 2 - [N- (4ーァミノベンジル） 力ルバモイル] 一 1 _フエニルェ チル } —2, 6—ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 17) 実施例 1と同様の方法により、 実施例 48で得られた 8— [3— (2—カルボキ シー 1一フエニルェチル） 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリ ン （0.2ml， 1.58匪 ol) より、 標記化合物 （249mg， 0.44mmol, 42¾) を得た。  8- [3- {2- [N- (4-Aminobenzyl) caprubamoyl] 1-1_phenylenyl} —2,6-dichlorobenzyloxy] -12-methylquinoline (Compound 17) A method similar to that in Example 1. From 8- (3- (2-carboxy 1-phenylethyl) -1,2,6-dichloromouth benzyloxy) -12-methylquinoline (0.2 ml, 1.58 bandol) obtained in Example 48, whereby the title compound ( 249 mg, 0.44 mmol, 42%) were obtained.
'H-NMR(CDC13) δ ( pm)： 2.70 (3H, s), 2.72— 3.00 (2H， m), 4.19 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.06-5.12 (1H， m), 5.59 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.4Hz) , 6.81 (1H, d, I = 8.4Hz) , 6.88 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.09-7.43 (11H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (pm): 2.70 (3H, s), 2.72- 3.00 (2H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.06-5.12 (1H, m), 5.59 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 3.4Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.81 (1H, d, I = 8.4Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.09-7.43 (11H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz).
実施例 18 Example 18
8 - [2, 6—ジクロロー 3— { 2 - [N- (4—ニコチノィルァミノベンジル） 力 ルバモイル] — 1一フエ二ルェチル} ベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （化 合物 18)  8-[2,6-Dichloro-3- (2- [N- (4-nicotinoylaminobenzyl) force] rubamoyl] — 1-phenylethyl} benzyloxy] —2-methylquinoline (compound 18)
実施例 1 7で得られた 8 _ [3 - { 2 - [N- (4—ァミノベンジル） カルバモ ィル] 一 1—フエ二ルェチル} — 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] —2—メチルキ ノリン （240mg， 0.42讓 ol) をジクロロメタン （10ml) に溶解し、 氷冷下、 塩化ニコ チニル塩酸塩 （90mg, 0.50mmol) 、 トリェチルァミン （0.3ml, 2. lOmmol) を加え、 室温にて撹拌した。 反応の終了を確認した後、 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =20:1) にて精 製し、 標記化合物 (171mg, 0.26誦 ol, 62¾) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.56 (3H， s), 4.03 (1H, dd, J = 4.9, 14.5Hz), 4.20- 4.21 (1H, m), 4.40-4.51 (1H, m), 4.55 (2H, dd, J = 7.7, 14.5Hz), 4.77 (1H, t, J = 4.8Hz), 5.39 (1H, d, J = 9.4Hz), 5.47 (1H, d, J = 9.4Hz), 6.02 (1H, br), 6.87-7.95 (11H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.4Hz),8_ [3- {2- [N- (4-aminobenzyl) carbamoyl] -11-phenylethyl] —2,6-dichloromouth benzyloxy] —2-methylquinoline obtained in Example 17 240 mg, 0.42 mL) was dissolved in dichloromethane (10 ml), and nicotinyl chloride hydrochloride (90 mg, 0.50 mmol) and triethylamine (0.3 ml, 2.10 mmol) were added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was diluted with chloroform and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (form: methanol / methanol = 20: 1) to give the title compound (171 mg, 0.26 described ol, 62¾). . 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.56 (3H, s), 4.03 (1H, dd, J = 4.9, 14.5Hz), 4.20- 4.21 (1H, m), 4.40-4.51 (1H, m ), 4.55 (2H, dd, J = 7.7, 14.5Hz), 4.77 (1H, t, J = 4.8Hz), 5.39 (1H, d, J = 9.4Hz), 5.47 (1H, d, J = 9.4Hz) ), 6.02 (1H, br), 6.87-7.95 (11H, m), 8.09 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.4Hz),
8.44 (1H， d, J = 3.5Hz), 8.60 (1H, d, J = 3.5Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.0Hz),8.44 (1H, d, J = 3.5Hz), 8.60 (1H, d, J = 3.5Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.0Hz),
9.08 (1H, d, J = 2.0Hz), 9.31 (1H, s), 10.48 (1H, s). 9.08 (1H, d, J = 2.0Hz), 9.31 (1H, s), 10.48 (1H, s).
実施例 19 Example 19
8 - [3— { 3 - [ (4—ァミノシンナモイル） ァミノ] 一 1 _メチルプロピル） —2, 6—ジクロロベンジルォキシ] _2—メチルキノリン （化合物 19)  8-[3-{3-[(4-aminocinnamoyl) amino] -1-methylpropyl) -2,6-dichlorobenzyloxy] _2 -methylquinoline (Compound 19)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 50で得られた 8— [3— （3—アミノー 1 _メチルプロピル） — 2， 6—ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン 8- [3- (3-amino-1-methylpropyl) -2,6-dichlorobenzyloxy] 1-2-methylquinoline obtained in Example 50 by the same method as in Example 1
(40mg, 0.10讓 ol) と 4—アミノケィ皮酸 （20mg, 0.12mmol) より、 標記化合物(40 mg, 0.10 benzyl) and 4-aminocaetic acid (20 mg, 0.12 mmol) to give the title compound
(30mg, 0.06mmol, 56%) を得た。 (30 mg, 0.06 mmol, 56%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.24 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.89-1.94 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.22-3.34 (1H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 5.59 (1H, d, J = 7.2Hz), 5.61 (1H, d, J - 7.2Hz), 6.20 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.20-7.29 (7H, m), 7. 0-7.52 (2H, m), 8.00-8.09 (2H, m). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.24 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.89-1.94 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.22-3.34 (1H, m), 3.36-3.44 (2H, m), 5.59 (1H, d, J = 7.2Hz), 5.61 (1H, d, J-7.2Hz), 6.20 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.53 (1H, d , J = 8.3Hz), 7.20-7.29 (7H, m), 7.0-7.52 (2H, m), 8.00-8.09 (2H, m).
EI -MASS: m/z calculated for C30H29 35 C12N302, observed 534 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 30 H 29 35 C1 2 N 3 0 2 , observed 534 (M + ).
実施例 20  Example 20
8 - [3— { (2 E) - 2 - [N- (4—ァミノベンジル） 力ルバモイル] — 1—メ チルビ二ル} 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] _2—メチルキノリン （化合物 2 0)  8-[3— {(2 E)-2-[N- (4-aminobenzyl) caproluvyl] — 1-methylvinyl} 1,2,6-dichloromouth benzyloxy] _2-methylquinoline (compound 20)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 52で得られた 8— {3- [ (2 E) -2- 力ルポキシ— 1ーメチルビニル] — 2, 6—ジクロ口べンジルォキシ } 一 2—メチル キノリン （1.88g, 4.68匪 ol) と 4—ァミノベンジルァミン （0.8ml, 7.02匪 ol) よ り、 標記化合物 (1.49g, 2.94匪 ol， 63¾) を得た。  In the same manner as in Example 1, 8- {3-[(2E) -2-caproloxy-1-methylvinyl] —2,6-dichloromouth benzyloxy) obtained in Example 52 1-2-Methylquinoline (1.88 g, 4.68 marl ol) and 4-aminobenzylamine (0.8 ml, 7.02 marl ol) gave the title compound (1.49 g, 2.94 marl ol, 63 mg).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.44 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.61 (2H, s), 5.69 (1H， s), 5.80-6.00 (1H, br), 6.63 (2H， dd, J = 2.0, 6.4Hz), 7.06-7.45 (8H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.9Hz). EI -MASS: m/z calculated for C28H 25 35C12N302, observed 506 (M+). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.44 (3H, s), 2.70 (3H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.61 (2H, s), 5.69 (1H, s), 5.80-6.00 (1H, br), 6.63 (2H, dd, J = 2.0, 6.4Hz), 7.06-7.45 (8H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.9Hz). EI -MASS: m / z calculated for C 28 H 25 35 C1 2 N 3 0 2 , observed 506 (M + ).
実施例 2 1 Example 2 1
8— [2, 6—ジクロ口— 3— { (2 E) — 2— {N- [3— （1—イミダゾリル） プロピル] 力ルバモイル} _ 1—メチルビ二ル} ベンジルォキシ] _ 2—メチルキ ノリン （化合物 2 1 )  8— [2,6-Dichroic mouth—3 — {(2E) —2— {N- [3— (1-imidazolyl) propyl] caprubamoyl} _1-Methylvinyl} benzyloxy] _2-Methylquinoline (Compound 21)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 5 2で得られた 8— { 3 - [ (2 E) - 2 - カルボキシ— 1ーメチルビニル] 一 2, 6—ジクロ口べンジルォキシ } 一 2 _メチル キノ リ ン （96.4mg, 0.24匪 ol) と 1 — ( 3 —ァミノプロピル） イミダゾール In the same manner as in Example 1, 8- {3-[(2E) -2-carboxy-1-methylvinyl] -1,2,6-dicyclopentylbenzyloxy} 1-2_methylquino obtained in Example 52 Lin (96.4mg, 0.24 ol) and 1- (3-aminopropyl) imidazole
(0.05ml, 0.36mmol) より、 標記化合物 (97.5mg, 0.19腿 ol， 80¾) を得た。 (0.05 ml, 0.36 mmol) to give the title compound (97.5 mg, 0.19 mol, 80 mg).
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 1.92-2.07 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.69 (3H, s)， 3.25- 3.35 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.9Hz), 5.58 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.27-7.46 (6H, m), 7.54 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.27 (1H, br). 'H-NMR (CDC1 3) (5 (ppm): 1.92-2.07 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.25- 3.35 (2H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.9Hz), 5.58 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.27-7.46 (6H, m), 7.54 (1H, s) ), 8.04 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.27 (1H, br).
実施例 2 2 Example 22
8— [2, 6—ジクロロ— 3— { (2 E) — 1—メチル— 2― [N- (3—ピリジル メチル） 力ルバモイル] ビニル } ベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （化合物 2 2)  8— [2,6-Dichloro—3 — {(2E) —1-methyl—2- [N- (3-pyridylmethyl) caproluvyl] vinyl} benzyloxy] —2-methylquinoline (compound 22)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 5 2で得られた 8— { 3 - [ (2 E) 一 2— カルボキシー 1ーメチルビニル] 一 2, 6—ジクロ口べンジルォキシ } — 2—メチル キノ リ ン （ 500mg, 1.24mmol ) と 3 — (アミ ノ メチル） ピリ ジン （0.2 ml, 1.86匪 ol) より、 標記化合物 (321mg, 0.65匪 ol, 53%) を得た。  According to the same method as in Example 1, 8- {3-[(2E) -12-carboxy-1-methylvinyl] -1,2,6-dichlorobenzenebenzyloxy obtained in Example 52-2—2-methylquinolyl The title compound (321 mg, 0.65 marl ol, 53%) was obtained from benzene (500 mg, 1.24 mmol) and 3-(aminomethyl) pyridine (0.2 ml, 1.86 marl ol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.44 (3H, s), 2.64 (3H, s), 4. 49 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.56 (2H, s), 5.78 (1H， s), 7.07 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.21-7.46 (6H, m), 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.44 (3H, s), 2.64 (3H, s), 4. 49 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.56 (2H, s), 5.78 ( 1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.21-7.46 (6H, m),
7.71 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.10 (1H, d, J =7.4Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.0Hz),7.71 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.50 (1H, d, J = 4.0Hz),
8.56 (1H, s). 8.56 (1H, s).
実施例 2 3  Example 23
8 - [2， 6—ジクロ口一 3— { (2 E) 一 1—メチルー 2一 [N— (4—ニコチノ ィルァミノベンジル） 力ルバモイル] ビニル } ベンジルォキシ] — 2—メチルキノ リン （化合物 2 3 ) 実施例 18と同様の方法により、 実施例 20で得られた 8— [3- { (2 E) —2— [N- (4ーァミノベンジル） 力ルバモイル] 一 1—メチルビ二ル} - 2, 6 ージクロ口ベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （500mg， 0.99匪 ol) と塩化ニコ チニル塩酸塩 (21 ling, 1.19腿 ol) より、 標記化合物 (99.4mg, 0.19膽 1, 78%) を 得た。 8-[2,6-Dichrolic 3-({2E) 1-1-Methyl-21- [N- (4-nicotinoylaminobenzyl) rubamoyl] vinyl} benzyloxy] — 2-methylquinoline (Compound 2 3) In the same manner as in Example 18, 8- [3-{(2E) —2-[[N- (4-aminobenzyl) caprubamoyl] -1-1-methylvinyl) obtained in Example 20 was obtained. Dichloro mouth benzyloxy] -2-methylquinoline (500 mg, 0.99 ol) and nicotinyl chloride hydrochloride (21 ling, 1.19 ol) gave the title compound (99.4 mg, 0.19 rug, 78%).
'H-NMR(CDC13) 6 (ppm)： 2.44 (3H, s), 2.64 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.55 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.28-7.49 (7H, m), 'H-NMR (CDC1 3) 6 (ppm): 2.44 (3H, s), 2.64 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.55 (2H, s), 5.87 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.28-7.49 (7H, m),
7.69 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.4Hz) , 8.34 (1H, d， J = 7.9Hz),7.69 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.34 (1H, d, J = 7.9Hz),
8.70 (1H, d, J = 4.9Hz), 9.22 (1H, s), 10.04 (1H, s). 8.70 (1H, d, J = 4.9Hz), 9.22 (1H, s), 10.04 (1H, s).
EI -MASS: m/z calculated for C34H28 35C12N403, observed 611 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 34 H 28 35 C1 2 N 4 0 3 , observed 611 (M + ).
実施例 24 Example 24
8— [2, 6—ジクロロー 3— { (2 E) 一 2— [N- (4—イソニコチノィルアミ ノベンジル） 力ルバモイル] — 1ーメチルビ二ル} ベンジルォキシ] 一 2—メチル キノリン （化合物 24)  8— [2,6-Dichloro-3 -— ((2E) -1-2— [N- (4-Isonicotinoylaminobenzyl) rubamoyl] —1-Methylvinyl} benzyloxy] -12-Methylquinoline (Compound 24 )
イソニコチン酸 （146mg, 1.19mmol) をジクロロメタン （10ml) に溶解し、 氷 冷 下、 塩化チォニル （0.2ml， 2.37mmol) を加え、 室温にて 2時間撹拌した後、 反応 液を濃縮し、 イソニコチン酸塩化物を得た。 実施例 32と同様の方法により、 実施 例 20で得られた 8— [3 - { (2 E) —2— [N- (4—ァミノベンジル） 力ルバ モイル] — 1—メチルビ二ル} 一 2， 6—ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキ ノリン （400D1& 0.79mmol) とイソニコチン酸塩化物より、 標記化合物 （273mg, 2.94漏 1, 57¾) を得た。  Isonicotinic acid (146 mg, 1.19 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 ml), thionyl chloride (0.2 ml, 2.37 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Nicotin chloride was obtained. In the same manner as in Example 32, 8— [3-{(2E) —2— [N- (4-aminobenzyl) pothambamoyl] —1-methylvinyl} 1 obtained in Example 20 [6,6-Dichlorobenzyloxy] -12-methylquinoline (400D1 & 0.79mmol) and isonicotinic acid chloride gave the title compound (273mg, 2.94 leak 1,57¾).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2. 7 (3H, s), 2.72 (3H, s), 4.51 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.61 (2H, s), 5.76 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.20-7.50 (8H, m), 7.75 (2H， d, J = 8.4Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 9.4Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.61 (1H, d, J = 3.0Hz), 10.03 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 2.7 (3H, s), 2.72 (3H, s), 4.51 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.61 (2H, s), 5.76 ( 1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.20-7.50 (8H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.9, 9.4Hz) ), 8.29 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.61 (1H, d, J = 3.0Hz), 10.03 (1H, s).
実施例 25  Example 25
8— [2， 6—ジクロ口— 3— { (2 E) — 1—メチル— 2— {N- {4一 [N— (3—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンジル } 力ルバモイル} ビニル } ルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 25) 実施例 1と同様の方法により、 実施例 52で得られた 8— {3- [ (2 E) —2— カルボキシー 1—メチルビニル] — 2, 6—ジクロ口べンジルォキシ } — 2—メチル キノリン （500mg, 1.24mmol) と 4— ー （3—ピリジルメチル） 力ル バモイルべ ンジルァミン 2塩酸塩 （506mg, 1.61mmol) より、 標記化合物 （102mg， 0· 16匪 ol, 13%) を得た。 8— [2,6-Dichloro mouth—3 — {(2E) —1-Methyl—2— {N- {4- [N— (3-pyridylmethyl) rubamoyl] benzyl} rubamoyl} vinyl} rouxy ] 1-Methylquinoline (Compound 25) 8— {3-[(2E) —2-carboxy-1-methylvinyl] —2,6-dicyclopentenebenzyloxy} —2-methylquinoline obtained in Example 52 by the same method as in Example 1 (500 mg, 1.24 mmol) and 4- (3-pyridylmethyl) -bamoylbenzilamine dihydrochloride (506 mg, 1.61 mmol) gave the title compound (102 mg, 0.16 mol, 13%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.11 (3H, s), 2.39 (3H, s)， 4.23 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.3Hz), 5.60 (2H, s), 5.83 (1H, s), 7.02-7.56 (8H, in), 7.65 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.34-8.84 (4H, m). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.11 (3H, s), 2.39 (3H, s), 4.23 (2H, d, J = 5.6Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.3Hz) , 5.60 (2H, s), 5.83 (1H, s), 7.02-7.56 (8H, in), 7.65 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.34- 8.84 (4H, m).
実施例 26 Example 26
8 - [3— { (2 E) - 2 - [N— (3—ァミノフエニル） 力ルバモイル] — 1—フ ェニルビ二ル} — 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] _ 2—メチルキノリン （化合物 26)  8-[3— {(2 E)-2-[N— (3-aminophenyl) dirubamoyl] — 1-phenylvinyl} — 2, 6-dichlorobenzyloxy] _ 2-methylquinoline (Compound 26 )
実施例 1と同様の方法により、 実施例 57で得られた 8— { 3 - [ (2 E) 一 2— 力ルポキシー 1—フエ二ルビニル] _ 2, 6—ジクロ口べンジルォキシ } — 2—メチ ルキノリン （300mg, 0.65mmol) と 1 , 2—フエ二レンジァミン （351mg, 3.25mmol) より、 標記化合物 (67mg, 0.12mmol, 19¾) を得た。  According to the same method as that of Example 1, 8- (3-[(2E) -12-hydroxypropyl 1-phenylvinyl] _2,6-dichlorobenzene obtained in Example 57} —2— The title compound (67 mg, 0.12 mmol, 19¾) was obtained from methylquinoline (300 mg, 0.65 mmol) and 1,2-phenylenediamine (351 mg, 3.25 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.60 (3H, s), 5.51 (2H, s), 5.92 (1H, s), 6.03-6.13 (1H, m), 6.34 (1H, dd, J = 1.5, 7.9Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.88-7.00 (3H， m), 7.04 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.13-7.48 (7H, m), 8.02 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.92 (1H, br). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.60 (3H, s), 5.51 (2H, s), 5.92 (1H, s), 6.03-6.13 (1H, m), 6.34 (1H, dd, J = 1.5, 7.9Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.88-7.00 (3H, m), 7.04 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.13-7.48 (7H, m), 8.02 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.92 (1H, br).
実施例 27  Example 27
8— [2, 6—ジクロロー 3— { (2 E) - 2 - [N- ( 3—ニコチノィルアミノフ ェニル） 力ルバモイル] 一 1一フエ二ルビ二ル} ベンジルォキシ] 一 2—メチルキ ノリン （化合物 27 )  8— [2,6-Dichloro-3 -— ((2E) -2— [N- (3-nicotinoylaminophenyl) carbamoyl] 1 1 1-phenyl-2-yl) benzyloxy] 1 2-methylquinoline (Compound 27)
実施例 18と同様の方法により、 実施例 26で得られた 8— [3— { (2 E) 一 2 - [N- (3—ァミノフエニル） 力ルバモイル] — 1—フエ二ルビ二ル} - 2, 6- ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （67mg， 0.12誦 ol) と塩化ニコチ ニル塩酸塩 (26mg, 0.14誦 1) より、 標記化合物 (64mg, 0. lOmmol, 80¾) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ ( ρι)： .35 (3H, s), 5.52 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.38 (1H, br), 6.73-6.88 (2H, m), 7.20-7.592 (12H, m), 7. 92 (1H, br), 8.07 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.50 (1H, br), 8.61 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.58 (1H, br), 8.45 (1H, s), 10.74 (1H, br). In the same manner as in Example 18, 8— [3-{(2E) -12- [N- (3-aminophenyl) potambyl] obtained in Example 26—1-Fevinyl} — 2,6-Dichlorobenzyloxy] -l-Methylquinoline (67 mg, 0.12 recited ol) and nicotinyl chloride hydrochloride (26 mg, 0.14 recited 1) gave the title compound (64 mg, 0.1 mmol, 80¾) . 'H-NMR (CDC1 3) δ (ρι): .35 (3H, s), 5.52 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.38 (1H, br), 6.73-6.88 (2H, m), 7.20-7.592 (12H, m), 7.92 (1H, br), 8.07 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.50 (1H, br), 8.61 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.58 (1H, br), 8.45 (1H, s), 10.74 (1H, br).
実施例 28 Example 28
8 - [3— { (2 E) — 2— [N- (4ーァミノベンジル） 力ルバモイル] — 1—フ ェニルビ二ル} — 2， 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 28) - 実施例 1と同様の方法により、 実施例 57で得られた 8— { 3 - [ (2 E) —2— カルボキシ— 1 _フエ二ルビニル] — 2， 6—ジクロロべンジルォキシ } 一 2—メチ ルキノリン （275mg, 0.59匪 ol) と 4—ァミノベンジルァミン （0.1ml, 0.89mmol) より、 標記化合物 (222mg, 0.39mmol, 66%) を得た。  8-[3— {(2 E) — 2— [N- (4-aminobenzyl) caprolbumoyl] — 1-phenylvinyl} — 2,6-dichloromethylbenzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 28)- According to a method similar to that of Example 1, 8- {3-[(2E) —2-carboxy-1_phenylvinyl] —2,6-dichlorobenzoyloxy} obtained in Example 57—2-Methyl The title compound (222 mg, 0.39 mmol, 66%) was obtained from luquinoline (275 mg, 0.59 ol) and 4-aminobenzylamine (0.1 ml, 0.89 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.69 (3H, s), 4.08 (1H, dd， J = 4.5, 14.4Hz), 4.3 (1H, dd, J = 6.4, 14.4Hz), 5.54 (1H, d, J = 11.4Hz), 5.58 (1H, d, J 11.4Hz), 5.69 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.59 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4Hz) , 7.19-7.43 (10H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.4Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.69 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J = 4.5, 14.4Hz), 4.3 (1H, dd, J = 6.4, 14.4Hz), 5.54 ( 1H, d, J = 11.4Hz), 5.58 (1H, d, J 11.4Hz), 5.69 (1H, br), 6.53 (1H, s), 6.59 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.89 (2H , d, J = 8.4Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.19-7.43 (10H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.4Hz).
実施例 29 Example 29
8 - [2, 6—ジクロロ _ 3— { (2 E) 一 2— [N- (4—ニコチノィルァミノべ ンジル） 力ルバモイル] — 1一フエ二ルビ二ル} ベンジルォキシ] — 2—メチルキ ノリン （化合物 29 )  8-[2,6-Dichloro_3 — {(2E) -1-2— [N- (4-nicotinoylaminobenzil) rubamoyl] — 1-phenyl-2-benzyl} benzyloxy] — 2-methylki Norin (Compound 29)
実施例 28で得られた 8— [3- { (2 E) -2- [N- (4—ァミノベンジル） 力ルバモイル] — 1一フエ二ルェチル} 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] — 2— メチルキノリン （220mg, 0.39ramol) と塩化ニコチニル塩酸塩 （83mg, 0.47匪 ol) よ り、 標記化合物 (173mg, 0.26画 ol, 66¾) を得た。  8— [3-{(2E) -2- [N- (4-aminobenzyl) caprubamoyl] obtained in Example 28] —1-phenyl-2-ethyl} 1,6-dichloromouth benzyloxy] —2— The title compound (173 mg, 0.26 fraction ol, 66 mg) was obtained from methylquinoline (220 mg, 0.39 ramol) and nicotinyl chloride hydrochloride (83 mg, 0.47 marl).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.56 (3H, s), 4.17 (1H, dd, 】 = 4.0， 13.6Hz), 4.45 (1H, dd, J = 6.9, 13.6Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.51 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.68 (1H, br), 6.59 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11-7.47 (11H, m), 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.56 (3H, s), 4.17 (1H, dd, ] = 4.0, 13.6Hz), 4.45 ( 1H, dd, J = 6.9, 13.6Hz), 5.43 ( 1H, d, J = 10.2Hz), 5.51 (1H, d, J = 10.2Hz), 5.68 (1H, br), 6.59 (1H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.11- 7.47 (11H, m),
7.76 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.4Hz) , 8.08 (1H, d, J = 7.9Hz)，7.76 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.9Hz),
8.61 (1H, d, J 3.5Hz), 8.98 (1H， s), 9.22 (1H, br). 実施例 3 0 8.61 (1H, d, J 3.5Hz), 8.98 (1H, s), 9.22 (1H, br). Example 30
8— [2, 6—ジクロロ— 3— { (2 E) — 1ーメチル一 3— [N— (3—二トロフ ェニル） ウレイ ド] 一 1 _プロぺニル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン (化合物 3 0)  8— [2,6-Dichloro—3 — {(2E) —1-Methyl-13- [N— (3-ditrophenyl) ureido] -11-Propenyl} benzyloxy] 1-2-Methylquinoline ( Compound 30)
実施例 9と同様な方法にて、 実施例 54で得られた 8— { 3 - [ (2 E) 一 3—ァ ミノ一 1ーメチルー 1一プロぺニル] 一 2， 6—ジクロ口べンジルォキシ } — 2—メ チルキノリン （180mg, 0.46匪 ol) と 3 _ニトロフエ二ルイソシアナート .（76mg, 0.46腳 ol) より、 標記化合物 (160mg, 0.29匪 ol, 63¾) を得た。  In the same manner as in Example 9, the 8- {3-[(2E) -13-amino-11-methyl-1-propidinyl] -1,2,6-dichlorobenzene obtained in Example 54 was obtained. } — 2-Methylquinoline (180 mg, 0.46 ol) and 3 nitrophenyl isocyanate (76 mg, 0.46 ol) gave the title compound (160 mg, 0.29 ol, 63 ¾).
'H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm)： 2.04 (3H, s), 2.60 (3H， s), 3.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.45 (2H, s)， 5.4-5.5 (1H, m), 6.56 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.3-7.7 (9H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H， t, J = 2.0 Hz), 9.1 (1H, br). 'H-NMR (DMS0-d 6 ) δ (ppm): 2.04 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.45 (2H, s), 5.4- 5.5 (1H, m), 6.56 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.3-7.7 (9H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, t, J = 2.0 Hz) ), 9.1 (1H, br).
実施例 3 1 Example 3 1
8— { 3— [ (2 E) 一 3— （4—ァミノシンナモイルァミノ） 一 1一フエニル一 1 —プロべニル] 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 3 1)  8— {3— [(2 E) 1 3— (4-aminocinnamoylamino) 1—11-phenyl—1—probenyl] —1,2,6-dichlorobenzyloxy—1—2-methylquinoline (compound 3 1)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 5 9で得られた 8— { 3 - [ (2 E) — 3— アミノー 1 _フエニル _ 1一プロぺニル] 一 2， 6—ジクロ口べンジルォキシ } - 2 —メチルキノリン （220mg, 0.49mmol) と 4一アミノケィ皮酸 （118mg, 0.59mmol) より、 標記化合物 (91mg, 0.10匪 ol, 21%) を得た。  In the same manner as in Example 1, 8- {3-[(2E) —3-amino-1_phenyl_1-propynyl] -1,2,6-dichlorobenzene obtained in Example 59 was obtained. }-The title compound (91 mg, 0.10 ol, 21%) was obtained from 2-methylquinoline (220 mg, 0.49 mmol) and 4-aminocyanic acid (118 mg, 0.59 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.67 (3H, s), 3.17-3.77 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.67 (1H, d, J 二 10.4Hz), 6.19 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.37 (1H, d, J = 6.7Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.14-7.56 (15H, m), 8.02 (1H, d, J - 8.4Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.67 (3H, s), 3.17-3.77 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.67 (1H, d, J = 10.5.8Hz), 6.19 (1H, d, J = 15.8Hz), 6.37 (1H, d, J = 6.7Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.9Hz), 7.14- 7.56 (15H, m), 8.02 (1H, d, J-8.4Hz).
実施例 3 2  Example 3 2
8— [3— { (2 Z) — 2— [N- (4—ァミノベンジル） 力ルバモイル] — 1—メ チルビ二ル} 一 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 3 2)  8— [3 — {(2Z) —2— [N- (4-aminobenzyl) rubamoyl] —1-Methylvinyl} 1,2,6-dichlorobenzyloxy] 1-2-Methylquinoline (Compound 3 2)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 6 1で得られた 8 _ { 3 - [ ( 2 Z) - 2—力ルポキシー 1ーメチルビニル] 一 2, 6—ジクロ口べンジルォキシ } — 2—メ チルキノ リ ン （ 650mg， 1.62mmol ) と 4 ーァミ ノベンジルァミ ン （0.3ml, 2.37匪 ol) より、 標記化合物 (270mg, 0.53匪 ol, 33%) を得た。 In the same manner as in Example 1, the 8_ {3-[(2Z) -2-hydroxypropyl 1-methylvinyl] -1,2,6-dichroic benzyloxy) obtained in Example 61 1 —2-methyl The title compound (270 mg, 0.53 bandol ol, 33%) was obtained from tylquinoline (650 mg, 1.62 mmol) and 4-aminobenzylamine (0.3 ml, 2.37 bandol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.08 (3H, d, J = 1. OHz), 2.71 (3H, s)， 4.2 (2H, br), 4.22 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.52 (2H, t, J = 11.4Hz), 5.99 (1H， s), 6.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.9-7.4 (5H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (1H, br). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.08 (3H, d, J = 1. OHz), 2.71 (3H, s), 4.2 (2H, br), 4.22 (2H, d, J = 5.4Hz ), 5.52 (2H, t, J = 11.4Hz), 5.99 (1H, s), 6.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.95 (1H, d , J = 8.4Hz), 6.9-7.4 (5H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.04 (1H, br).
実施例 33 - 8— [2, 6—ジクロ口 3— { (2 Z) —2— [N— （4一ニコチノィルァミノベン ジル） 力ルバモイル] 一 1ーメチルビ二ル} ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリ ン （化合物 33 ) Example 33-8— [2,6-dichroic mouth 3 — {(2Z) —2— [N— (4-nicotinoylaminobenzyl) capillubamoyl] 1-1-methylvinyl} benzyloxy] 1-2— Methylquinoline (compound 33)
実施例 18と同様の方法により、 実施例 32で得られた 8— [3— { (2 Z) —2 一 [N- (4—ァミノベンジル） 力ルバモイル] — 1—メチルビ二ル} 一 2, 6—ジ クロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （100mg， 0.20誦 ol) と塩化ニコチニ ル塩酸塩 (40mg, 0.23塵 1) より、 標記化合物 (140mg, 0.20mmol, 100%) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.01 (d， 3H, J = 1.5Hz), 2.55 (s, 3H), 4.30 (d, 2H, J = 5.9Hz), 5.41 (d, 2H, J = 6.9Hz), 6.06 (s, 1H), 6.8—7.1 (m, 5H), 7.2-7. (m, 4H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.7Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.9Hz), 8.6 (brs, 1H), 8.61 (d， 1H, J = 4.5Hz), 9.1 (br, 1H). According to the same method as that of Example 18, 8- [3-{(2Z) —2-1 [N- (4-aminobenzyl) caprubamoyl] —1-methylvinyl} -1,2 obtained in Example 32 6-Dichloro mouth benzyloxy] 1-2-Methylquinoline (100 mg, 0.20 cited ol) and nicotinyl chloride hydrochloride (40 mg, 0.23 dust 1) gave the title compound (140 mg, 0.20 mmol, 100%). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.01 (d, 3H, J = 1.5Hz), 2.55 (s, 3H), 4.30 (d, 2H, J = 5.9Hz), 5.41 (d, 2H, J = 6.9Hz), 6.06 (s, 1H), 6.8-7.1 (m, 5H), 7.2-7. (M, 4H), 7.5-7.7 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 7.7Hz), 8.06 (d, 1H, J = 7.9Hz), 8.6 (brs, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 4.5Hz), 9.1 (br, 1H).
実施例 34 Example 34
8— [2， 6—ジクロ口一 3— { (2 Z) 一 1ーメチルー 3— [3— （3—ニトロフ ェニル） ウレイ ド] _ 1—プロぺニル } ベンジルォキシ〕 一 2—メチルキノリン (化合物 34)  8- [2,6-dichloro-1--3-((2Z) -1-methyl-3- 3- [3- (3-nitrophenyl) ureido] _1-propenyl} benzyloxy] 1-2-methylquinoline (compound 34)
実施例 1 1と同様な方法にて、 実施例 63で得られた 8— { 3 - [ (2 Z) 一 3— ァミノ— 1—メチル一 1一プロぺニル] _ 2, 6—ジクロロべンジルォキシ } - 2 - メチルキノリン （1.51& 3.86匪 ol) と 3—二トロフエ二ルイソシアナ一ト （640mg, 3.87誦 1) より、 標記化合物 (1.51g, 2.74mmol, 71%) を得た。  In the same manner as in Example 11, 11- {3-[(2Z) -13-amino-1-methyl-11-propenyl] _2,6-dichlorobenzene obtained in Example 63 was obtained. Ndyloxy} -methylquinoline (1.51 & 3.86 marl ol) and 3-2-trofenyl isocyanate (640 mg, 3.87 recitation 1) gave the title compound (1.51 g, 2.74 mmol, 71%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.00 (d, 3H, J = 1.7Hz), 2.55 (s, 3H), 3.5—3.6 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 5.2 (br, 1H), 5.42 and 5.61 (ABq, 2H, J = 9.6Hz), 5.5 (br, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.1-7.6 (m, 7H), 7.67 (dt, 1H, J = 2.6, 4.6Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.6Hz), 8.24 (t, 1H, J = 2.6Hz), 9.4 (br, 1H). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.00 (d, 3H, J = 1.7Hz), 2.55 (s, 3H), 3.5-3.6 (m, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 5.2 (br, 1H), 5.42 and 5.61 (ABq, 2H, J = 9.6Hz), 5.5 (br, 1H), 7.07 (d, 1H, J = 8.2Hz), 7.1-7.6 (m, 7H), 7.67 (dt, 1H, J = 2.6, 4.6Hz), 8.13 (d, 1H, J = 8.6Hz), 8.24 (t, 1H, J = 2.6Hz), 9.4 (br, 1H).
実施例 3 5 Example 3 5
8— [2, 6—ジクロロ— 3— { (2 Z) — 1ーメチル一 3— { 3— { 3— [N_- (3—ピリジル） 力ルバモイル] フエ二ル} ウレイド } — 1 一プロぺニル } ベンジ ルォキシ] — 2—メチルキノリン （化合物 3 5)  8— [2,6-Dichloro—3 — {(2Z) —1-Methyl-1-3— {3— {3— [N _- (3-pyridyl) ylrubamoyl] phenyl} ureide} —1 Nil} benzyloxy] — 2-methylquinoline (compound 35)
実施例 6 3で得られた 8— { 3 - [ (2 Z) 一 3—ァミノ— 1一メチル _ 1一プロ ぺニル] 一 2 , 6 —ジクロロべンジルォキシ } — 2 —メチルキノリン （170mg, 0.43mmol) とフエニル ' 3— 一 （3—ピリジル） 力ルバモイルフエ二ルカルバメ —ト （150mg, 0.45mmol) を 1, 4一ジォキサン （5ml) に溶解し、 加熱還流下 2 5時 間攪拌した。 反応液を水で希釈しジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去し、 得 られ残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =10:1) にて 精製し、 標記化合物 (91mg, 0.15腿 ol, 33%) を得た。  Example 6 8— {3-[(2Z) -13-amino-1-1-methyl_1-propenyl] -12,6—dichlorobenzyloxy} —2—methylquinoline obtained in 3 (170 mg, 0.43 mmol) and phenyl'3-1- (3-pyridyl) potassium carbamoate (150 mg, 0.45 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (5 ml), and the mixture was stirred under reflux with heating for 25 hours. The reaction was diluted with water and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 10: 1) to obtain the title compound (91 mg, 0.15 mol, 33%).
'H-NMR(DMSO-d6) δ ( pm)： 2.01 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 5.48 (2H, s), 5.6-5.7 (1H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 7.3-7.6 (8H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.20 (2H, t, J = 6.9Hz), 8.31 (1H, d, J = 4.3Hz), 8.69 (1H， s), 8.92 (1H, s), 10.4 (1H, br). 'H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (pm): 2.01 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 5.48 (2H, s), 5.6-5.7 (1H , m), 6.2-6.3 (1H, m), 7.3-7.6 (8H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.20 (2H, t, J = 6.9Hz), 8.31 (1H, d, J = 4.3Hz), 8.69 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.4 (1H, br).
EI -MASS: m/z calculated for C34H29 35C12N503, observed 639 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 34 H 29 35 C1 2 N 5 0 3 , observed 639 (M + ).
実施例 36 Example 36
8 - [2, 6—ジクロ口一 3— { (2 Z) 一 1ーメチル一 3— { 3— { 3 - [ 一メ チルー]^— (3—ピリジル） 力ルバモイル] フエ二ル} ウレイド } — 1一プロぺニ ル} ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 3 6)  8-[2,6-dichloro-1--3 ({2Z) -1-methyl-1-3- {3- {3- [1-methylyl] ^ — (3-pyridyl) rubamoyl] phenyl} ureido} — 1-Propenyl} benzyloxy] 1-Methylquinoline (Compound 36)
実施例 3 5と同様な方法にて、 実施例 6 3で得られた 8— { 3 - [ (2 Z) — 3— アミノー 1一メチル _ 1一プロぺニル] 一 2， 6—ジクロロべンジルォキシ } — 2— メチルキノリン （410mg, 1.04匪 ol) とフエ二ル ' 3— ϋ—メチル— ー （3—ピリ ジル） 力ルバモイルフエ二ルカルバメート （320mg， 0.92mmol) より、 標記化合物 In the same manner as in Example 35, 8— {3-[(2Z) —3-aminoamino-1-methyl_1-propidinyl] -1,2,6-dichlorobenzene obtained in Example 63. Nziroxy) — 2-Methylquinoline (410 mg, 1.04 bandol) and phenyl '3-methyl- (3-pyridyl) power rubamoylphenylcarbamate (320 mg, 0.92 mmol) to give the title compound
(320mg, 0.50mmol, 54%) を得た。 (320 mg, 0.50 mmol, 54%).
H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 2.00 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3-3.4 (5H, m), 5.48 (2H， s), 5.65 (1H， t, J = 6.3Hz)， 6.14 (1H, t, J = 5.1Hz), 6.70 (1H, d, J =H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 2.00 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.3-3.4 (5H, m), 5.48 (2H, s), 5.65 (1H, t, J = 6.3Hz), 6.14 (1H, t, J = 5.1Hz), 6.70 (1H, d, J =
7.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.2-7.7 (10H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.3-8.4 (2H, m), 8.5 (1H, br). 7.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.2-7.7 (10H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.3-8.4 (2H, m), 8.5 (1H, br).
EI -MASS: m/z calculated for C35H3 x 35C12N503, observed 511 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 35 H 3 x 35 C1 2 N 5 0 3 , observed 511 (M + ).
実施例 37 Example 37
8— [3— { 2 - [3 - (4ーァミノベンジル） ウレイド] — 1—メチルェチル } 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （化合物 37) - 実施例 44で得られた 8_ { 3 - (2—力ルポキシ— 1ーメチルェチル） — 2, 6 —ジクロ口べンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （2.0g, 4.95mmol) の 1, 2—ジ クロロェタン懸濁溶液 （60ml) に、 室温でトリェチルァミン （0.83ml, 5.96匪 ol) およびアジ化ジフエニルフォスホリル （1.24ml， 5.75mmol) を加え、 同温で 30分 間攪拌した後、 さらに 1時間加熱還流した。 反応液を室温に冷却後、 4ーァミノべ ンジルァミン （670mg, 5.48mmol) およびトリェチルァミン （1.52ml, 0.11醒 ol) を 加え、 室温で 12時間攪拌した。 反応液に、 水を加えクロロホ ルムで抽出し得られ た有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 乾燥後、 減圧下に濃縮乾固した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒、 クロ口ホルム/メタノル =50:1) に付し、 標記化合物 (2.25g, 4.30匪 ol, 87%) を得た。  8— [3— {2- [3- (4-aminobenzyl) ureido] —1-methylethyl} -1,2,6-dichloromouth benzyloxy] —2-methylquinoline (compound 37) —8_ {obtained in Example 44 3- (2-Lepoxy-1-methylethyl) —2,6-dichlorobenzoyloxy} A suspension of 1,2-methylquinoline (2.0 g, 4.95 mmol) in 1,2-dichloroethane (60 ml) at room temperature Triethylamine (0.83 ml, 5.96 bandol) and diphenylphosphoryl azide (1.24 ml, 5.75 mmol) were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and further heated under reflux for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, 4-aminobenzylamine (670 mg, 5.48 mmol) and triethylamine (1.52 ml, 0.11 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction solution, and the organic layer obtained by extracting with chloroform was washed successively with water and saturated saline, dried, and concentrated to dryness under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent, chloroform / methanol = 50: 1) to give the title compound (2.25 g, 4.30 bandol, 87%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.11 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.40 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 5.37 (2H, d, J = 9.6Hz), 5.44 (2H, d, J 二 9.6Hz), 5.84 (1H, br), 6.10 (1H, br), 6.47 (2H, d， J = 8.3Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.0-7.5 (5H, m), 8.05 (1H, d, J = 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.11 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.40 (3H, s), 3.2-3.4 (4H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 3.9-4.1 (2H, m), 5.37 (2H, d, J = 9.6Hz), 5.44 (2H, d, J two 9.6Hz), 5.84 (1H, br), 6.10 (1H, br), 6.47 (2H , d, J = 8.3 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.0-7.5 (5H, m), 8.05 (1H, d, J =
8.6Hz). 8.6Hz).
実施例 38  Example 38
8 - [2, 6—ジクロ口— 3— { 2 - { 3 - { 3 - [N- (3—ピリジル） カルバモ ィル] フエ二ル} ウレイド } 一 1 _メチルェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチル キノリン （化合物 38)  8-[2,6-Dichroic mouth-3-{2-{3-{3-[N- (3-pyridyl) carbamoyl] phenyl} ureido} 1 1 _methylethyl benzyloxy] 1 2 -methyl Quinoline (compound 38)
実施例 37と同様にして、 実施例 44で得られた 8— { 3— (2—力ルポキシ— 1—メチルェチル） — 2, 6 _ジクロロべンジルォキシ } — 2—メチルキノリン (1.0g, 2.48匪 ol) と 3—アミノー N— ( 3—ピリジル） ベンズアミ ド （0.58g, 2.72mmol) より、 標記化合物 （940mg， 1.50mmol, 63%) を得た。 In the same manner as in Example 37, 8- {3- (2-caproloxy-1-methylethyl) —2,6-dichlorobenzenesiloxy} obtained in Example 44—2-methylquinoline (1.0 g, 2.48 ol) and 3-amino-N- (3-pyridyl) benzamide (0.58g, 2.72 mmol) to give the title compound (940 mg, 1.50 mmol, 63%).
'H-NMR(CDC13) δ ( pm)： 1.09 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.27 (3H, s), 3.3-3.6 (3H, m), 5.49 (2H, s), 5.7 (1H, br), 6.90 (1H, d, J 8.4Hz), 7.03 (1H， d, J = 'H-NMR (CDC1 3) δ (pm): 1.09 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.27 (3H, s), 3.3-3.6 (3H, m), 5.49 (2H, s), 5.7 ( 1H, br), 6.90 (1H, d, J 8.4Hz), 7.03 (1H, d, J =
8.9Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.34 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.4-7.6 (2H, HI), 7.52 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.65 (1H, d, J - 7.4Hz), 8.0 (1H, br), 8.13 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.26 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.27 (1H, br), 8.30 (1H, br), 8.83 (1H, br). 8.9Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.9Hz), 7.34 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.4-7.6 (2H, HI), 7.52 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.65 (1H, d, J-7.4Hz), 8.0 (1H, br), 8.13 (1H, d, J = 8.4Hz) , 8.26 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.27 (1H, br), 8.30 (1H, br), 8.83 (1H, br).
実施例 39 Example 39
8 - [2, 6—ジクロロ一 3— { 2 - [3 - (4一ニコチノィルァミノベンジル） ゥ レイド] — 1一メチルェチル } ベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （化合物 3 9)  8- [2,6-dichloro-1-3- {2- [3- (4-nicotinylaminobenzyl) ゥ reid] — 1-methylethyl} benzyloxy] —2-methylquinoline (compound 39)
実施例 1 8と同様に、 実施例 37で得られた 8 _ [3— { 2 - [3— (4—アミ ノベンジル） ウレイド] _ 1一メチルェチル } 一 2， 6—ジクロ口ベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （700mg, 1.37讓 ol) とニコチン酸クロリ ド塩酸塩 （260mg， 1.46mmol) より、 標記化合物 (690mg, 1.12睡 1, 82¾) を得た。  As in Example 18, 8_ [3- {2- [3- (4-aminobenzyl) ureido] _1-1-methylethyl] obtained in Example 37, 1,2,6-dichloromouth benzyloxy] —2 —Methylquinoline (700 mg, 1.37 mmol) and nicotinic acid chloride hydrochloride (260 mg, 1.46 mmol) gave the title compound (690 mg, 1.12 sleep 1,82¾).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.04 (3H, d, J = 5.9Hz), 2.33 (3H, s), 3.2-3.3 (2H, m), 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.04 (3H, d, J = 5.9Hz), 2.33 (3H, s), 3.2-3.3 (2H, m),
3.5-3.7 (1H， m), 4.22 (2H， d, J = 4.5Hz), 5.39 (1H， d, J = 9.4Hz), 5.49 (1H, d, ] = 9.4Hz), 5.89 (1H, br), 6.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.02 (2H, d, ] 二 8.4Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.5— 7.6 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz) , 8.08 (1H, d， J = 8.4Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.54 (1H， d, J = 4.5Hz), 9.2 (1H, br). 実施例 40 3.5-3.7 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.5Hz), 5.39 (1H, d, J = 9.4Hz), 5.49 (1H, d,] = 9.4Hz), 5.89 (1H, br ), 6.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.02 (2H, d,] 8.4Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.2-7.4 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.4Hz) , 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.5 Hz), 9.2 (1H, br).
8— [2, 6—ジクロロー 3— { 2 - {N- { 3 - [N- (3—ピリジル） カルバモ ィル] フエ二ル} アミノメチル} 一 1—ピロリル } ベンジルォキシ] 一 2—メチル キノリン （化合物 40)  8- [2,6-Dichloro-3 -— {2- {N- {3- [N- (3-pyridyl) carbamoyl] phenyl} aminomethyl} 1-1-pyrrolyl} benzyloxy] -12-methylquinoline (Compound 40)
実施例 68で得られた 8 _ [2, 6—ジクロロー 3— （2—ホルミル _ 1—ピロリ ル） ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （600mg, 1.46mmol) をメタノール (15ml) 、 クロ口ホルム （5ml) に溶解し、 3— (3—ァミノべンゾィル） アミノビ リジン （436mg, 2.19腿01) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム （275mg, 4.38腿 ol) を加え、 酢酸にて反応液を PH 5に調整し、 室温にて攪拌した。 反応液に水素化シ ァノホウ素ナトリウム （183mg, 2.92删 ol) を加え室温にて攪拌した後、 水素化シァ ノホウ素ナトリウム （275mg, 4.38匪 ol) を加えた。 さらに 3— （3—ァミノべンゾ ィル） アミノビリジン （212mg, 1.46mniol) 、 水素化シァノホウ素ナトリウム (275mg, 4.38mmol) を加え室温にて攪拌した。 反応液を飽和重曹水で希釈し、 クロ 口ホルムにて抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =50:1) にて精製 し、 クロ口ホルム—メタノールで再結晶し、 標記化合物 （667mg， 1.10誦 ol, 75%) を得た。 8_ [2,6-Dichloro-3- (2-formyl_1-pyrrolyl) benzyloxy] -12-methylquinoline (600 mg, 1.46 mmol) obtained in Example 68 was dissolved in methanol (15 ml), chloroform-form ( 5ml), and 3- (3-aminobenzoyl) aminopyridine (436mg, 2.19 thigh 01), sodium cyanoborohydride (275mg, 4.38 thigh ol) Was added, and the reaction solution was adjusted to pH 5 with acetic acid, followed by stirring at room temperature. To the reaction mixture was added sodium cyanoborohydride (183 mg, 2.92 mol), and the mixture was stirred at room temperature. Then, sodium cyanoborohydride (275 mg, 4.38 marl) was added. Further, 3- (3-aminobenzyl) aminoviridine (212 mg, 1.46 mniol) and sodium cyanoborohydride (275 mg, 4.38 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography (chloroform / methanol = 50: 1). It was purified and recrystallized from chloroform-methanol to give the title compound (667 mg, 1.10 ol, 75%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.59 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.52 (2H, s), 6.27-6.28 (2H, m), 6.57-6.63 (2H, m), 7.05-7.46 (6H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 1.3, 4.6Hz), 8.38 (1H, s), 9.27 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.59 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 5.9Hz), 5.52 (2H, s), 6.27-6.28 (2H, m), 6.57- 6.63 (2H, m), 7.05-7.46 (6H, m), 8.05-8.12 (2H, m), 8.21 (1H, dd, J = 1.3, 4.6Hz), 8.38 (1H, s), 9.27 (1H, s).
EI -MASS: m/z calculated for C34H27 5C12N502, observed 606 (M+). EI -MASS: m / z calculated for C 34 H 27 5 C1 2 N 5 0 2 , observed 606 (M +).
実施例 41 Example 41
8— [3 - { 2 - { —ァセチルー — { 3 - [N- (3—ピリジル） 力ルバモイ ル] フエ二ル} アミノメチル} — 1—ピロリル） _ 2， 6—ジクロ口べンジルォキ シ] —2—メチルキノリン （化合物 41)  8— [3- {2-{— Acetyl -— {3- [N- (3-pyridyl) capilluvyl] phenyl} aminomethyl} —1-pyrrolyl) _2,6-dichlorobenzene —2-Methylquinoline (Compound 41)
実施例 40で得られた 8— [2, 6—ジクロロー 3— { 2 - {N- { 3 - [N— (3—ピリジル） 力ルバモイル] フエ二ル} アミノメチル} — 1一ピロリル } ベン ジルォキシ] — 2—メチルキノリン （71.9mg, 0.12mmol) をピリジン （2ml) に溶解 し、 無水酢酸 （22 1, 0.14mmol) を加え室温にて攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール =50:1) に て精製し、 標記化合物 (50.9mg, 0.08mmol, 66%) を得た。  8- [2,6-Dichloro-3 -— {2- {N- {3- [N— (3-pyridyl) caprubamoyl] phenyl} aminomethyl} —1-pyrrolyl} ben obtained in Example 40 [Ziroxy]]-2-methylquinoline (71.9 mg, 0.12 mmol) was dissolved in pyridine (2 ml), acetic anhydride (221, 0.14 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form: form / methanol = 50: 1) to give the title compound (50.9 mg, 0.08 mmol, 66%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.85 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.67 (1H, d, J = 14.9Hz), 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.85 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.67 (1H, d, J = 14.9Hz),
5.33 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.43 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.55 (1H, d, J = 14.8Hz),5.33 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.43 (1H, d, J = 9.7Hz), 5.55 (1H, d, J = 14.8Hz),
6.23-6.26 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.1 -7.40 (5H, m), 7.41-7.58 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.13-8.29 (3H, m), 8.38 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 7.6Hz), 10.92 (1H, s). 6.23-6.26 (1H, m), 6.52 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.1 -7.40 (5H, m), 7.41-7.58 ( 2H, m), 7.72 (1H, s), 8.13-8.29 (3H, m), 8.38 (1H, s), 8.84 (1H, d, J = 7.6Hz), 10.92 (1H, s).
実施例 42 8— [2, 6—ジクロ口一 3— {3— {N- {3— [N_- (3—ピリジル） カルバモ ィル] フエ二ル} アミノメチル} 一 1 _ピロリル } ベンジルォキシ] 一 2—メチル キノリン （化合物 42) Example 42 8— [2,6-Dichroicone 3— {3— {N- {3— [N _- (3-pyridyl) carbamoyl] phenyl} aminomethyl} 1 1 _pyrrolyl} benzyloxy] 1 2— Methyl quinoline (compound 42)
実施例 40と同様な方法により、 実施例 69で得られた 8— [2, 6—ジクロ口— 3— （ 3—ホルミル一 1—ピロリル） ベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン 8- [2,6-dichrolic-3- (3-formyl-1-pyrrolyl) benzyloxy] —2-methylquinoline obtained in Example 69 in the same manner as in Example 40
(276mg, 0.67匪 ol) と 3— （3—ァミノべンゾィル） ア ミノピリジン （201mg, 1.01腿 ol) より、 標記化合物 （222mg, 0.37mmol, 54%) を得た。 . (276 mg, 0.67 bandol) and 3- (3-aminobenzyl) aminopyridine (201 mg, 1.01 mol) gave the title compound (222 mg, 0.37 mmol, 54%). .
'H-NMR(CDC13) δ (Dpm)： 2.40 (3H, s), 4.04 (2H， s), 5.53 (2H, s), 6.15 (1H, s), 6.38 (1H, s), 6.63 (1H, t, J - 2.5Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.91 (1H, t, J 二 8.1Hz), 7.07-7.15 (3H, m), 7.21-7.31 (2H, m), 7.39-7.50 (4H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.79 (1H, s), 10.33 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3) δ (Dpm): 2.40 (3H, s), 4.04 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.15 (1H, s), 6.38 (1H, s), 6.63 ( 1H, t, J-2.5Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.2Hz), 6.91 (1H, t, J two 8.1Hz), 7.07-7.15 (3H, m), 7.21-7.31 (2H, m ), 7.39-7.50 (4H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.0Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.79 (1H , s), 10.33 (1H, s).
実施例 43 Example 43
8— [2, 6—ジクロ口— 3— （2—エトキシカルポニル— 1—メチルェチル） ベン ジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 43)  8— [2,6-Dichroic mouth—3— (2-Ethoxycarbonyl-1-methylethyl) benzyloxy] 1-2-Methylquinoline (Compound 43)
参考例 3で得られた 3— （2, 4—ジクロロー 3—メチルフエニル） ブタン酸ェチ ル （49.3g， 180mmol) をジクロ口ェ夕ン （400mL) に溶解し、 —ブロモコハク酸ィ ミ ド （ 35.3g, 199mmol ) と 2， 2 —ァゾビスイソブチロニト リル （ 14.8g, 90.2匪 ol) を加え、 加熱還流下 4時間半攪拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 残渣 を四塩化炭素で希釈し、 析出した固体をろ別した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸 ェチルで希釈し、 飽和重曹水で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー Ethyl 3- (2,4-dichloro-3-methylphenyl) butanoate (49.3 g, 180 mmol) obtained in Reference Example 3 was dissolved in dichlorobenzene (400 mL), and —bromosuccinimide ( 35.3 g, 199 mmol) and 2,2-azobisisobutyronitrile (14.8 g, 90.2 bandol) were added, and the mixture was stirred under heating and reflux for 4.5 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with carbon tetrachloride, and the precipitated solid was separated by filtration. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with a saturated saline solution. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
(へキサン/酢酸ェチル =10:1) にて精製し、 黄色オイルとして臭素体である 3—(Hexane / Ethyl acetate = 10: 1), which is brominated as a yellow oil.
(3—ブロモメチル— 2, 4—ジクロ口フエニル） ブタン酸ェチルを得た。 この化合 物は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。 (3-Bromomethyl-2,4-dichlorophenyl) Ethyl butanoate was obtained. This compound was used for the next reaction without further purification.
以下の反応はアルゴン雰囲気下で行った。 8—ヒドロキシー 2—メチルキノリン The following reactions were performed under an argon atmosphere. 8-hydroxy-2-methylquinoline
(43. lg, 271mol) を ， N—ジメチルホルムアミド （300mL) に溶解し、 氷冷下水素 化ナトリウム （オイル混合物、 重量比 60%, 10.8 & 271mmol) を加え、 室温にて 1 時間攪拌した。 これに上記臭素体を N, N—ジメチルホルムアミド （300mL) に溶解 して加え、 室温にて 12時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 これを水 で 2回、 飽和食塩水で 1回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3:1) にて精製し、 淡黄色不定形固体として標記化合物 （49.2g, 115mol, 64¾) を得 た。 (43. lg, 271 mol) was dissolved in N-dimethylformamide (300 mL), sodium hydride (oil mixture, 60% by weight, 10.8 & 271 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Dissolve the bromine in N, N-dimethylformamide (300 mL) Then, the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and this was washed twice with water and once with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound (49.2 g, 115 mol, 64¾) as a pale yellow amorphous solid. ) Was obtained.
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.21 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.51 (1H, dd, J = 8.6, 15.5Hz), 2.68 (1H, dd, J = 6.3, 15.5Hz) , 2.75 (3H,- s), 3.79-3.87 (1H， m), 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.62 (2H, s), 7.19—7.46 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.1Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.21 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.51 (1H, dd, J = 8.6, 15.5Hz) , 2.68 (1H, dd, J = 6.3, 15.5Hz), 2.75 (3H, -s), 3.79-3.87 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.62 (2H, s) , 7.19-7.46 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.1Hz).
実施例 44 Example 44
8 - [3— （2—力ルポキシ一 1—メチルェチル） 一 2, 6—ジクロロべンジルォキ シ] _ 2—メチルキノリン （化合物 44)  8-[3- (2-dipropoxy-1-methylethyl) -1,2,6-dichlorobenzyloxy] _2-methylquinoline (Compound 44)
実施例 43の方法に準じて得られる 8— [2， 6—ジクロ口— 3— （2—メトキシ カルボ二ルー 1ーメチルェチル） ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （7.20g, 17.2mmol) をメタノール （100ml) に溶解し、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （10ml) を加え、 室温にて 14時間攪拌した。 反応液を半分の体積まで濃縮し、 氷冷下、 反 応液を 4 N塩酸にて pH 4に調整した。 析出した固体をろ別し、 メタノールにて再 結晶し、 標記化合物 （6.12g, 15.1腿 ol, 88%) を得た。 なお、 化合物 43からも同 様にして標記化合物を得た。  8- [2,6-Dichroic-3- (2-methoxycarbonyl-2-methylethyl) benzyloxy] -12-methylquinoline (7.20 g, 17.2 mmol) obtained according to the method of Example 43 was treated with methanol (100 ml). ), A 2N aqueous sodium hydroxide solution (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution was concentrated to half the volume, and the reaction solution was adjusted to pH 4 with 4 N hydrochloric acid under ice-cooling. The precipitated solid was separated by filtration and recrystallized from methanol to obtain the title compound (6.12 g, 15.1 mol, 88%). The title compound was obtained in the same manner from compound 43.
'H-NMR(CDC13) δ (卯 m)： 1.23 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.50-2.67 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.65-3.72 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.41 (1H， d, J = 9.6Hz), 6.90 (1H, br), 7.17 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.47 (1H, d, J ： 8.6Hz)， 7.55-7.66 (3H， m), 8.57 (1H, d, J = 8.6Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ ( Rabbit m): 1.23 (3H, d , J = 6.6Hz), 2.50-2.67 (2H, m), 2.67 (3H, s), 3.65-3.72 (1H, m) , 5.33 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.41 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.90 (1H, br), 7.17 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.47 (1H, d, J: 8.6Hz), 7.55-7.66 (3H, m), 8.57 (1H, d, J = 8.6Hz).
実施例 45  Example 45
8 - [2, 6—ジクロ口 _ 3— （2—メトキシカルポ二ルー 1ーメチルェチル） —5 一二トロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 45)  8-[2,6-Dichloro mouth _ 3— (2-Methoxycarbonyl 1-methylethyl) -5-nitrobenzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 45)
実施例 43と同様な方法によって、 参考例 8で得られた 3— (2, 4—ジクロロー 3—メチル— 5—ニトロフエニル） ブタン酸メチル （840mg, 2.75mmol) より、 標 記化合物 (590mg, 1.27匪 ol, 64%) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.35 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.53-2.69 (1H, m), 2.69-2.77 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 5.72 (1H, d, J = 11.9Hz), 5.73 (1H, d, J = 11.9Hz), 7.25-7.49 (4H, m), 7.73 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.4Hz). By a method similar to that in Example 43, the title compound (590 mg, 1.27 mmol) was obtained from methyl 3- (2,4-dichloro-3-methyl-5-nitrophenyl) butanoate (840 mg, 2.75 mmol) obtained in Reference Example 8. Marauder ol, 64%). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.35 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.53-2.69 (1H, m), 2.69-2.77 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 5.72 (1H, d, J = 11.9Hz), 5.73 (1H, d, J = 11.9Hz), 7.25-7.49 (4H, m), 7.73 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.4Hz).
実施例 46 Example 46
8 - [3 - (2 _力ルポキシー 1ーェチルメチル） — 2, 6—ジクロロー 5—二トロ ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 46)  8-[3-(2 _ Power-loxy 1-ethylmethyl)-2, 6-dichloro-5-nitrobenzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 46)
実施例 44と同様な方法によって、 実施例 45で得られた 8— [2, 6—ジクロロ —3— （2—メトキシカルボ二ルー 1ーメチルェチル） 一 5—二トロべンジルォキ シ] —2—メチルキノリン （lOOmg, 0.28mmol) より、 標記化合物 （60mg， 0.13mmol, 48%) を得た。  In the same manner as in Example 44, 8- [2,6-dichloro-3- (2-methoxycarbonyl-1-methylethyl) -1-5-nitrobenzoyloxy] -2-methyl obtained in Example 45 The title compound (60 mg, 0.13 mmol, 48%) was obtained from quinoline (100 mg, 0.28 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.32 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.09-2.30 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.78-3.86 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.22-7.51 (4H, m), 7.77 (1H， s), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.32 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.09-2.30 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.78-3.86 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 7.8Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.22-7.51 (4H, m), 7.77 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz ).
実施例 47 Example 47
8 - [2, 6—ジクロ口— 3— (2—エトキシカルボニル— 1—フエニルェチル） ベ ンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 47)  8-[2,6-Dichroic port 3-(2-ethoxycarbonyl-1 -phenylethyl) benzyloxy] 1-2-methylquinoline (compound 47)
実施例 43と同様な方法によって、 参考例 17で得られた 3— （2, 4—ジクロロ 一 3 _メチルフエニル） 一 3—フエニルプロピオン酸ェチル （1.27& 3.77mmol) よ り標記化合物 （670mg， 1.36誦 ol, 67%) を得た。  By a method similar to that in Example 43, 3- (2,4-dichloro-13-methylphenyl) -13-phenylpropionate ethyl (1.27 & 3.77 mmol) obtained in Reference Example 17 was used to give the title compound (670 mg, 1.36 recital ol, 67%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.13 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.73 (3H, s), 3.03 (2H, d, J = 7.9Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.9Hz), 5.11 (1H, t, J = 7.9Hz), 5.62 (2H, s), 7.19-7.46 (11H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.4Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.13 (3H, t, J = 6.9Hz), 2.73 (3H, s), 3.03 (2H, d, J = 7.9Hz), 4.05 (2H, d, J = 6.9Hz), 5.11 (1H, t, J = 7.9Hz), 5.62 (2H, s), 7.19-7.46 (11H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.4Hz).
実施例 48  Example 48
8 - [3— （2—力ルポキシー 1一フエニルェチル） — 2, 6—ジクロ口ベンジルォ キシ] —2—メチルキノリン （化合物 48)  8-[3- (2-Felpoxy-1-phenylethyl)-2,6-dichlorobenzyloxy] -2-Methylquinoline (Compound 48)
実施例 44と同様な方法によって、 実施例 47で得られた 8— [2， 6—ジクロロ - 3 - (2—エトキシカルボ二ルー 1一フエニルェチル） ベンジルォキシ] 一 2— メチルキノリン （670mg, 1.36画 ol) より、 標記化合物 （490mg， 1.05匪 ol， 77¾) を 得た。 According to a method similar to that in Example 44, 8- [2,6-dichloro-3- (2-ethoxycarbonyl-2-l-phenylethyl) benzyloxy] -12-methylquinoline obtained in Example 47 (670 mg, 1.36 fractions) ol) to give the title compound (490 mg, 1.05 marl ol, 77¾) Obtained.
'H-NMR(CDC13) δ ( pm)： 2.76 (3H, s), 2.83 (1H, d, J = 10.4Hz), 2.88 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.08 (1H, dd， J = 5.9, 10.4Hz), 5.47 (1H, d, J - 5.0Hz), 5.62 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.09-7.48 (11H, m), 8.06 (1H, d, J ： 8.4Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (pm): 2.76 (3H, s), 2.83 (1H, d, J = 10.4Hz), 2.88 (1H, d, J = 10.4Hz), 5.08 (1H, dd, J = 5.9, 10.4Hz), 5.47 (1H, d, J-5.0Hz), 5.62 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.09-7.48 (11H, m), 8.06 (1H, d, J: 8.4 Hz).
実施例 49 Example 49
8— [2, 6—ジクロ口— 3— (3—ヒドロキシ— 1一メチルプロピル） ベンジルォ キシ] —2—メチルキノリン （化合物 49)  8— [2,6-Dichloro mouth—3— (3-hydroxy-1-methylpropyl) benzyloxy] —2-methylquinoline (Compound 49)
実施例 43の方法に準じて得られる 8— [2, 6—ジクロロー 3— （2—メトキシ カルボ二ルー 1ーメチルェチル） ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （270mg, 0.65mmol) をテトラヒドロフラン （10ml) に溶解し、 氷冷下、 水素化リチウムアル ミニゥム （50mg, 1.30m ol) を加え、 室温にて攪拌した。 反応が終了したことを 2 時間後に確認した後、 氷冷下、 無水硫酸マグネシウムを加え、 セライトを通じてろ 過した。 減圧下に溶媒留去することにより、 標記化合物 （172mg, 0.44mmol, 68%) を得た。  8- [2,6-Dichloro-3- (2-methoxycarbone-1-methylethyl) benzyloxy] -12-methylquinoline (270 mg, 0.65 mmol) obtained according to the method of Example 43 was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml). Then, lithium hydride (50 mg, 1.30 mol) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature. After confirming the completion of the reaction 2 hours later, anhydrous magnesium sulfate was added under ice cooling, and the mixture was filtered through celite. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (172 mg, 0.44 mmol, 68%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.26 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.78-1.90 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.53-3.62 (3H， m), 5.63 (2H, s), 7.20-7.41 (6H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.3Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.26 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.78-1.90 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.53-3.62 (3H, m), 5.63 (2H, s), 7.20-7.41 (6H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.3Hz).
実施例 50  Example 50
8— [3— (3—ァミノ _ 1—メチルプロピル） 一 2, 6—ジクロロべンジルォキ シ] 一 2—メチルキノリン （化合物 50)  8- [3- (3-amino-3-methylpropyl) -1,2,6-dichlorobenzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 50)
参考例 14で得られた 8— { 3 - [3—アジドー 1一メチルプロピル] 一 2, 6— ジクロロベンジルォキシ] _ 2—メチルキノリン （50mg, 0.12mmol) を酢酸ェチル (5ml) に溶解し、 氷冷下、 トリフエニルホスフィ ン （47nig, 0.18匪 ol) 、 水 (0.02ml, 1.20mmol) を加え、 80 °Cにて 2時間半攪拌した。 反応液を水で希釈し、 氷冷下、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液を反応系内が酸性になるまで加えた。 水層を 氷冷下、 水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒留 去することにより、 標記化合物 （40mg, 0. lOmmol, 86%) を得た。  Dissolve 8- {3- [3-azido-1-methylpropyl] -1,2,6-dichlorobenzyloxy] _2-methylquinoline (50 mg, 0.12 mmol) obtained in Reference Example 14 in ethyl acetate (5 ml). Then, under ice-cooling, trifenylphosphine (47 nig, 0.18 marl) and water (0.02 ml, 1.20 mmol) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2.5 hours. The reaction solution was diluted with water, and under ice cooling, a 4 N solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added until the inside of the reaction system became acidic. The aqueous layer was basified with an aqueous sodium hydroxide solution under ice-cooling, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give the title compound (40 mg, 0.1 mmol, 86%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.23 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.70-1.83 (2H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 2.74 (3H, s)， 3.44-3.48 (1H, m), 5.64 (2H, s), 7.21-7.45 (6H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.6Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.23 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.70-1.83 (2H, m), 2.63-2.73 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.44-3.48 (1H, m), 5.64 (2H, s), 7.21-7.45 (6H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.6Hz).
実施例 51および 60 Examples 51 and 60
8— [2, 6—ジクロロー 3— [ (2 E) 一 2—エトキシカルボ二ルー 1—メチルビ ニル] ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 51) および  8— [2,6-Dichloro-3 -— ((2E) -12-ethoxycarbone-1-methylvinyl) benzyloxy] -12-methylquinoline (Compound 51) and
8_ [2, 6—ジクロロー 3— [ (2 — 2—エトキシカルボニル— 1—メチルビ ニル] ベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （化合物 60) 8_ [2,6-Dichloro-3- [(2 — 2-ethoxycarbonyl-1-methylvinyl) benzyloxy] —2-methylquinoline (Compound 60)
参考例 2と同様な方法によって、 参考例 7で得られた 8— （3—ァセチルー 2, 6 ージクロ口ベンジルォキシ） 一 2—メチルキノリン （lg, 2.78應 ol) より標記化合 物の および 体の混合物を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル = 5:1) により分離し、 標記化合物の 体 （557mg, 1.29腿 ol, 46¾) および、 体 （481mg, 1.12醒 ol, 40%) を得た。  In the same manner as in Reference Example 2, a mixture of the title compound and the compound from 8- (3-acetyl-2,6-dichloromouth benzyloxy) -12-methylquinoline (lg, 2.78 mmol) obtained in Reference Example 7 was obtained. I got Separation by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5: 1) gave the title compound (557 mg, 1.29 ol, 46¾) and the title compound (481 mg, 1.12 ol, 40%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： (E) 1.10 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.17 (3H, d, J = 1.3Hz), 2.74 (3H, s), 4.00 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.62 (1H， d, J = 18.3Hz), 5.65 (1H, d, J = 18.3Hz), 6.01 (1H, q， J = 1.3Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.24-7.44 (5H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.3Hz). (Z) 1. 6 (3H, t, J = 7.3Hz) , 2.16 (3H, d, J = 1.3Hz), 2.75 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.62 (1H, d, J = 18.3Hz), 5.65 (1H, d， J = 18.3Hz), 5.83 (1H, q, J = 1.3Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.24-7.44 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.3Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): (E) 1.10 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.17 (3H, d, J = 1.3Hz), 2.74 (3H, s), 4.00 (2H , q, J = 7.3Hz), 5.62 (1H, d, J = 18.3Hz), 5.65 (1H, d, J = 18.3Hz), 6.01 (1H, q, J = 1.3Hz), 7.04 (1H, d , J = 8.3Hz), 7.24-7.44 (5H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.3Hz). (Z) 1.6 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.16 (3H, d , J = 1.3Hz), 2.75 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.62 (1H, d, J = 18.3Hz), 5.65 (1H, d, J = 18.3Hz), 5.83 (1H, q, J = 1.3Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.24-7.44 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.3Hz).
実施例 52 Example 52
8— {3— [ (2 E) 一 2—カルボキシー 1ーメチルビニル] 一 2， 6—ジクロ口べ ンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （化合物 52)  8— {3 — [(2E) -12-carboxy-1-methylvinyl] -12,6-dichlorobenzoyloxy} 1-2-methylquinoline (compound 52)
実施例 44と同様な方法によって、 実施例 51で得られた 8— [2, 6—ジクロロ —3— [ (2 E) 一 2 _エトキシカルボニル— 1—メチルビニル] ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （5.00g, 11.6mmol) より標記化合物 （1.88& 4.67mmol, 40¾) を得た。  8- [2,6-dichloro-3-[(2E) -12-ethoxycarbonyl-1-methylvinyl] benzyloxy] 1-2-methylquinoline obtained in Example 51 by a method similar to that in Example 44 (5.00 g, 11.6 mmol) gave the title compound (1.88 & 4.67 mmol, 40 °).
'Η - NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.39 (3H, s), 2.74 (3H, s), 5.54 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.13-7.50 (5H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.3Hz). 'Η - NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.39 (3H, s), 2.74 (3H, s), 5.54 (2H, s), 5.64 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13-7.50 (5H, m), 7.87 (1H, d, J = 8.3Hz).
実施例 53 8 - { 2, 6—ジクロロー 3— [ (2 E) — 3—ヒドロキシ— 1—メチルー 1—プロ ベニル] ベンジルォキシ } — 2—メチルキノリン （化合物 5 3) Example 53 8-{2,6-Dichloro-3-([2E) — 3-hydroxy-1-methyl-1-probenyl] benzyloxy} — 2-methylquinoline (compound 53)
実施例 6 2と同様な方法によって、 実施例 5 1で得られた 8 _ [2, 6—ジクロ口 一 3— [ (2 E) 一 2—エトキシカルボニル— 1ーメチルビニル] ベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （2.08g, 4.84匪 ol) より、 標記化合物 （1.70g, 4.38mmol, 90%) を得た。  According to a method similar to that of Example 62, 8 _ [2,6-dichloro-mouth 1-3-[(2E) -12-ethoxycarbonyl-1-methylvinyl] benzyloxy] -2-methyl obtained in Example 51 The title compound (1.70 g, 4.38 mmol, 90%) was obtained from quinoline (2.08 g, 4.84 bandol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.99 (3H, s), 2.74 (3H, s), 4.3-4.4 (2H, m), 5.58 -(2H, s), 5.6-5.7 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.4-7.5 (1H, m). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.99 (3H, s), 2.74 (3H, s), 4.3-4.4 (2H, m), 5.58 - (2H, s), 5.6-5.7 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.4-7.5 (1H, m).
実施例 54 Example 54
8 - { 3 - [ (2 E) 一 3—ァミノ— 1—メチル一 1—プロべニル] — 2， 6—ジク ロロべンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （化合物 54)  8-{3-[(2 E) -13-amino-1 -methyl-1- 1-probenyl] — 2,6-dichlorobensiloxy} 1 -2-methylquinoline (Compound 54)
実施例 6 3と同様にして、 参考例 1 2で得られた 8— { 2, 6—ジクロロー 3— [ (2 E) 一 3—フタルイミドー 1—メチルー 1—プロぺニル] ベンジルォキシ } 一 In the same manner as in Example 63, 8- {2,6-dichloro-3-[(2E) -13-phthalimido-1-methyl-1-propynyl] benzyloxy} obtained in Reference Example 12}
2—メチルキノリン （1.47g， 2.84誦01) より、 標記化合物 （0.19g, 0.491誦 ol,From 2-methylquinoline (1.47g, 2.84 reference 01), the title compound (0.19g, 0.491 reference ol,
17¾) を得た。 17¾).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.98 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.5-5.6 (1H, m), 5.60 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.1-7.5 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.98 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.53 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.5-5.6 (1H, m), 5.60 ( 2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.1-7.5 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz).
実施例 5 5および 64  Examples 55 and 64
8 - { 2， 6 _ジクロロ_ 3— [ (Z E) _ 2—ェトキシカルボニル— 1一フエニル ビニル] ベンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （化合物 5 5および 64)  8-{2,6 _dichloro_ 3-[(Z E) _ 2 -ethoxycarbonyl-1-phenylvinyl] benzyloxy} 1-2-methylquinoline (compounds 55 and 64)
参考例 2と同様な方法によって、 参考例 1 6で得られた 8— (3—ベンゾィルー 2, 6—ジクロロベンジルォキシ） — 2—メチルキノリン （6.98 & 16.5mmol) より 立体異性体混合物として標記化合物 （7.33g, 14.9mmol, 90%) を得た。  In the same manner as in Reference Example 2, it was labeled as a stereoisomer mixture from 8- (3-benzoyl-2,6-dichlorobenzyloxy) —2-methylquinoline (6.98 & 16.5 mmol) obtained in Reference Example 16. The compound (7.33 g, 14.9 mmol, 90%) was obtained.
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.14 (3HX2/3, t, J = 7.4Hz), 1.26 (3HX1/3, t， J = 7.4Hz), 2.73 (3HX2/3, s), 2.75 (3HX1/3, s), 4.06 (2HX /3, q， J = 7.4Hz), 4.12 (2HX1/3, q， J = 7.4Hz), 5.69 (1HX2/3, s), 5.70 (1HX1/3, s), 6.07 (1HX1/3, s), 6.55 (1HX2/3, s), 7.11-7.64 (10H, m), 7.80-7.81 (1H, m), 7.83-8.02 (1H, m). 'H-NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 1.14 (3HX2 / 3, t, J = 7.4 Hz), 1.26 (3HX1 / 3, t, J = 7.4 Hz), 2.73 (3HX2 / 3, s), 2.75 (3HX1 / 3, s), 4.06 (2HX / 3, q, J = 7.4 Hz), 4.12 (2HX1 / 3, q, J = 7.4 Hz), 5.69 (1HX2 / 3, s), 5.70 (1HX1 / 3, s), 6.07 (1HX1 / 3, s), 6.55 (1HX2 / 3, s), 7.11-7.64 (10H, m), 7.80-7.81 (1H, m), 7.83-8.02 (1H, m).
実施例 5 6 Example 5 6
8 - [2, 6—ジクロロ一 3— [ (2 旦） 一 2—メトキシカルボニル— 1—フエニル ビニル] ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン  8-[2,6-dichloro-1- 3- (2-day) 1-2-methoxycarbonyl-1-phenylvinyl] benzyloxy] 1-2-methylquinoline
参考例 5と同様な方法によって、 実施例 5 7で得られた 8— { 3 - [ ( 2 E) - 2 —カルボキシー 1—フエ二ルビニル] 一 2, 6—ジクロ口べンジルォキシ } — 2—メ チルキノリン （1.22g, 2.63匪 ol) より、 標記化合物 （840mg, 1.76匪 ol, 96%) を得 た。  According to the same method as in Reference Example 5, 8— {3-[(2E) -2—carboxy-1-phenylvinyl] -1,2,6-dichrolic benzyloxy} obtained in Example 57—2— The title compound (840 mg, 1.76 marl ol, 96%) was obtained from methylquinoline (1.22 g, 2.63 marl ol).
'H-NMR(CDC13) δ ( pm)： 2.73 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.69 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.23-7.43 (10H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.6Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (pm): 2.73 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.69 (2H, s), 6.56 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.43 (10H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.6Hz).
実施例 5 7および 6 6 Examples 5 7 and 6 6
8— { 3— [ (2 E) 一 2—力ルポキシー 1一フエ二ルビニル] 一 2, 6—ジクロロ ベンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （化合物 5 7) および  8— {3 -— [(2E) -12-hydroxypropyl-11-vinylvinyl] -1,2,6-dichlorobenzyloxy} -12-methylquinoline (compound 57) and
8— { 3 - [ (2 Z) - 2—力ルポキシー 1—フエ二ルビニル] — 2, 6—ジクロロ ベンジルォキシ] _ 2—メチルキノリン （化合物 6 6)  8— {3-[(2 Z)-2-hydroxypropyl 1-phenylvinyl] — 2,6-dichlorobenzyloxy] _ 2-methylquinoline (Compound 66)
実施例 44と同様な方法によって、 実施例 5 5および 64で得られた 8— { 2, 6 —ジクロ口一 3— [ (Z E) 一 2—エトキシカルボニル一 1—フエ二ルビニル] ベン ジルォキシ } — 2—メチルキノリン （7.33g, 14.9讓 ol) より、 標記化合物の混合物 を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3:1) によ り分離し 体 （2.10g, 4.54mmol, 30%) および 体 （670mg， 1.45酬 ol, 10%) を 得た。  According to a method similar to that in Example 44, 8- (2,6-dichloro-1--3-[(ZE) -12-ethoxycarbonyl-11-phenylvinyl] benzyl) obtained in Examples 55 and 64} A mixture of the title compounds was obtained from —2-methylquinoline (7.33 g, 14.9 alcohol). Separation by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3: 1) gave the compound (2.10 g, 4.54 mmol, 30%) and the compound (670 mg, 1.45 ol, 10%).
'H-NMR(CDC13) d (ppm)： (E) 2.51 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.54-7.70 (1 H, i). (Z) 2.51 (3H, s), 5.57 (2H， s), 6.09 (1H, s), 7.24-7.42 (12H, m). 'H-NMR (CDC1 3) d (ppm): (E) 2.51 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.54 -7.70 (1 H, i). (Z) 2.51 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.24-7.42 (12H, m).
実施例 5 8  Example 5 8
8— { 2, 6—ジクロロ一 3— [ (2 E) ― 3—ヒドロキシ一 1一フエ二ルー 1ープ 口べニル] ベンジルォキシ } _ 2—メチルキノリン （化合物 5 8)  8— {2,6-dichloro-1-3-((2E) —3-hydroxy-11-phenyl-2-l-butenyl) benzyloxy} _2-methylquinoline (compound 58)
実施例 6 2と同様な方法によって、 実施例 6 5で得られた 8— { 2, 6—ジクロ口 — 3— [ (2 E) _ 2—メトキシカルポ二ルー 1—フエ二ルビニル] ベンジルォキ シ} 一 2 —メチルキノ リ ン （800mg, 1.68mmol ) より、 標記化合物 （ 753mg, 1.68mmol, 100%) を得た。 According to a method similar to that of Example 62, 8— {2,6-dichroic —3 — [(2E) —2-methoxycarbodilu-1-phenylvinyl] benzyloxy obtained in Example 65. The title compound (753 mg, 1.68 mmol, 100%) was obtained from 1,2-methylquinoline (800 mg, 1.68 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.47 (3H， s)， 4.03 (1H, d, J = 6.9Hz), 4.05 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.67 (2H, s), 6.44 (1H， t, J = 6.9Hz), 7.14-7.47 (11H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.4Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.47 (3H, s), 4.03 (1H, d, J = 6.9Hz), 4.05 (1H, d, J = 6.9Hz), 5.67 (2H, s) , 6.44 (1H, t, J = 6.9Hz), 7.14-7.47 (11H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.4Hz).
実施例 5 9 Example 5 9
8— { 3 - [ (2 E) — 3—ァミノ _ 1一フエ二ルー 1—プロぺニル] — 2,-6—ジ クロ口べンジルォキシ } — 2—メチルキノリン （化合物 5 9)  8— {3-[(2 E) — 3-amino_1-phenyl 1-propenyl] — 2,6-dicyclopentylbenzyloxy} — 2-methylquinoline (Compound 59)
実施例 6 3と同様な方法によって、 参考例 1 1で得られた 8— { 2, 6—ジクロ口 - 3 - [ (2 E) 一 3—フタルイミド一 1—メチル— 1一プロべニル] ベンジルォキ シ} — 2 —メチルキノ リ ン （ 390mg, 0.67mmol) より、 標記化合物 （ 220mg, 0.49mmol, 73¾) を得た。  In the same manner as in Example 6, 3, 8- {2,6-dichroic port-3-([2E) -13-phthalimido-1-methyl-1-one-probenyl] obtained in Reference Example 11-1. The title compound (220 mg, 0.49 mmol, 73%) was obtained from benzyloxy} -2-methylquinoline (390 mg, 0.67 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.74 (3H, s)， 3.20 (1H, dd, J = 2.6, 7.0Hz), 3.23 (1H, dd, J = 3.0, 7.0Hz), 5.64 (1H, d, J = 10.9Hz), 5.70 (1H, d, J - 10.9Hz), 6.35 (1H, t, J = 7.0Hz), 7.13-7.42 (11H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.3Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.74 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 2.6, 7.0Hz), 3.23 (1H, dd, J = 3.0, 7.0Hz), 5.64 ( 1H, d, J = 10.9Hz), 5.70 (1H, d, J-10.9Hz), 6.35 (1H, t, J = 7.0Hz), 7.13-7.42 (11H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.3Hz).
実施例 6 1 Example 6 1
8— { 3 - [ (2 Z) 一 2—力ルポキシ— 1ーメチルビニル] — 2, 6—ジクロ口べ ンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （化合物 6 1)  8— {3-[(2Z) -1-2-hydroxypropyl-1-methylvinyl] —2,6-dichlorobenzoyloxy} 1-2-methylquinoline (Compound 61)
実施例 44と同様な方法によって、 実施例 6 0で得られた 8— [2, 6—ジクロロ 一 3— [ (2 Z) — 2—エトキシカルボニル— 1—メチルビニル] ベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （5.00g， 11.6丽01) より標記化合物 （1.88g, 4.67mmol, 40%) を得た。  According to a method similar to that in Example 44, 8- [2,6-dichloro-13-[(2Z) —2-ethoxycarbonyl-1-methylvinyl] benzyloxy] —2-methyl obtained in Example 60 The title compound (1.88 g, 4.67 mmol, 40%) was obtained from quinoline (5.00 g, 11.6 丽 01).
'H-NMR(CDC13) (5 (ppm)： 2.40 (3H, s), 2.75 (3H, s), 5.53 (2H, s), 5.99 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.13-7.50 (5H, m), 8.07 (1H, d， J = 8.6Hz). 'H-NMR (CDC1 3) (5 (ppm): 2.40 (3H, s), 2.75 (3H, s), 5.53 (2H, s), 5.99 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = (7.9Hz), 7.13-7.50 (5H, m), 8.07 (1H, d, J = 8.6Hz).
実施例 6 2  Example 6 2
8— { 2, 6—ジクロロ一 3— [ (2 Z) — 3—ヒドロキシ一 1ーメチル一 1—プロ ベニル] ベンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （化合物 6 2)  8— {2,6-Dichloro-1-3-((2Z) —3-Hydroxy-1-methyl-1-1-probenyl] benzyloxy} -1-Methylquinoline (Compound 62)
以下の反応はアルゴン雰囲気下で行った。 実施例 6 0で得られた 8— [2, 6—ジク ロロ一 3— [ (2 Z) — 2—エトキシカルボ二ルー 1—メチルビニル] ベンジルォキ シ] — 2—メチルキノリン （8.61& 20. Ommol) をテトラヒドロフラ ン （200ml) に 溶解し、 — 1 7T:にて水素化ジイソブチルアルミニウム （0.95M へキサン溶液， 63.0ml) を滴下し、 同温で 80分攪拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （19.0ml) を滴下し室温まで昇温した。 ジェチルエーテル、 無水硫酸マグネシウムを加えセラ イ トを通じてろ過した。 減圧下に溶媒留去することにより、 標記化合物 （6.39g, 16.4匪 0 82¾) を得た。 The following reactions were performed under an argon atmosphere. 8- [2,6-dichloro-1- 3-((2Z) —2-ethoxycarbone-1-methylvinyl] benzyloxy obtained in Example 60 Dissolve 2-methylquinoline (8.61 & 20.Ommol) in tetrahydrofuran (200ml), add dropwise diisobutylaluminum hydride (0.95M hexane solution, 63.0ml) at 17T: And stirred for 80 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution (19.0 ml) was added dropwise, and the temperature was raised to room temperature. Getyl ether and anhydrous magnesium sulfate were added, and the mixture was filtered through celite. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (6.39 g, 16.4 marauder 0 82¾).
'H-N R(CDC13) δ ( pm)： 2.02 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 5.6¾ (2H, s), 5.81 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 'HN R (CDC1 3) δ (pm): 2.02 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 5.6¾ (2H, s), 5.81 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.2-7.5 (5H, m),
8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz). 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz).
実施例 63 Example 63
8 - { 3 - [ (2 Z) 一 3—ァミノ— 1—メチルー 1—プロべニル] —2, 6—ジク ロロべンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （化合物 63)  8-{3-[(2 Z) 13 -amino-1 -methyl-1 -probenyl] -2,6-dichlorobensiloxy} 1-2-methylquinoline (Compound 63)
参考例 1 1で得られた 8— {2, 6—ジクロロ— 3— [ (2 Z) —3—フ夕ルイミ ド— 1一メチル— 1一プロぺニル] ベンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （5.09& Reference Example 11 8- {2,6-dichloro-3-[[(2Z) -3-3-furimid-1-1-methyl-1-propidinyl] benzyloxy] obtained in 1 1-2-methylquinoline ( 5.09 &
9.84mmol) をエタノール （100ml) に溶解し、 ヒ ドラジン一水和物 （1.27ml, 26.2匪 ol) を加え 2. 5時間加熱還流した。 反応物をろ過し溶媒留去した後、 飽和炭 酸水素ナトリゥム溶液を加えジク口ロメ夕ンで抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウム 溶液、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒 留去することにより、 標記化合物 （3.91g, 10.1腿 ol, 100%) を得た。 9.84 mmol) was dissolved in ethanol (100 ml), hydrazine monohydrate (1.27 ml, 26.2 bandol) was added, and the mixture was heated under reflux for 2.5 hours. After the reaction product was filtered and the solvent was distilled off, a saturated sodium hydrogencarbonate solution was added thereto, and the mixture was extracted with a liquid crystal mixture. The extract was washed with a saturated sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (3.91 g, 10.1 mol, 100%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.98 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.9-3.0 (2H, m), 5.64 (2H, s), 5.6-5.7 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 8.01 (1H, d, 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.98 (3H, s), 2.75 (3H, s), 2.9-3.0 (2H, m), 5.64 (2H, s), 5.6-5.7 (1H, m ), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 8.01 (1H, d,
J = 8.3Hz). J = 8.3Hz).
実施例 65  Example 65
8 - {2, 6—ジクロロー 3_ [ (2 Z) — 2—メトキシカルポニル一 1—フエニル ビニル] ベンジルォキシ } _ 2—メチルキノリン （化合物 65)  8-{2,6-Dichloro-3 _ [(2Z) —2-methoxycarbonyl-1-phenylvinyl] benzyloxy} _2-Methylquinoline (Compound 65)
参考例 5と同様な方法にて、 実施例 66で得られた 8 {3— [ (2 Z) 一 2—力 ルポキシー 1—フエ二ルビニル] — 2, 6—ジクロ口べンジルォキシ } 一 2—メチル キノリン (350mg, 0.76删 ol) より、 標記化合物 (347mg, 0.73mmol, 96%) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm): 2.73 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.19-7.43 (11H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.4Hz). In the same manner as in Reference Example 5, 8 {3 — [(2Z) -12-force lipoxy 1-phenylvinyl] —2,6-dichloromouth benzyloxy} 1-2—obtained in Example 66 The title compound (347 mg, 0.73 mmol, 96%) was obtained from methyl quinoline (350 mg, 0.76 mol). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.73 (3H, s), 3.66 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.08 (1H, s), 7.19-7.43 (11H, m), 7.99 (1H, d, J = 8.4Hz).
実施例 67 Example 67
8 - [3 - (2—シァノ一 1一ピロリル） 一 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] — 2 —メチルキノリン （化合物 67)  8-[3- (2-Cyano-1-pyrrolyl) -1,2,6-dichlorobenzyloxy] — 2 -methylquinoline (Compound 67)
実施例 43と同様な方法によって、 参考例 21で得られた 1一 （2, 6—ジクロ口 —3—メチルフエニル） 一 2—シァノピロール （11.7g, 46.6mmol) より標記化合物 (15.6g, 37.5mmol, 80¾) を得た。  According to a method similar to that in Example 43, the title compound (15.6 g, 37.5 mmol) was obtained from 1- (2,6-dichloromethyl-3-methylphenyl) -12-cyanopyrrole (11.7 g, 46.6 mmol) obtained in Reference Example 21. , 80¾).
lH-N R(CDCl3) δ (ppm)： 2.75 (3H, s), 5.69 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 3.0, 4.0Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz). lH-N R (CDCl 3 ) δ (ppm): 2.75 (3H, s), 5.69 (2H, s), 6.38 (1H, dd, J = 3.0, 4.0Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz).
実施例 68 Example 68
8— [2, 6—ジクロロ— 3— (2—ホルミル一 1一ピロリル） ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 68)  8- [2,6-dichloro-3- (2-formyl-111-pyrrolyl) benzyloxy] -1-methylquinoline (Compound 68)
実施例 62と同様な方法によって、 実施例 67で得られた 8— [3— （2—シァ ノ一 1一ピロリル） — 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン According to a method similar to that of Example 62, 8- [3- (2-cyano-1-1-pyrrolyl) —2,6-dichloromethylbenzyloxy] -12-methylquinoline obtained in Example 67
(11.3 & 27.7mmol) より標記化合物 (5.22g, 12.7mmol, 46%) を得た。 (11.3 & 27.7 mmol) gave the title compound (5.22 g, 12.7 mmol, 46%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.75 (3H, s), 5.63 (1H, d, J = 10.9Hz), 5.69 (1H, d, J 10.9Hz), 6.46 (1H, dd, J = 3.0, 4.0Hz), 6.98 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 1.7， 4.0Hz), 7.27-7.48 (6H, m), 7.38-7.54 (4H， m), 8.01 (1H, d， J = 8.3Hz), 9.52 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.75 (3H, s), 5.63 (1H, d, J = 10.9Hz), 5.69 (1H, d, J 10.9Hz), 6.46 (1H, dd, J = 3.0, 4.0Hz), 6.98 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J = 1.7, 4.0Hz), 7.27-7.48 (6H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.52 (1H, s).
実施例 69 Example 69
8 - [2， 6—ジクロ口—3 _ (3—ホルミル— 1—ピロリル） ベンジルォキシ] ― 2—メチルキノリン （化合物 69)  8-[2,6-Dichloro mouth-3 _ (3-formyl-1-pyrrolyl) benzyloxy] ― 2-methylquinoline (Compound 69)
欧州特許出願公開 EP622361 号に記載されている 8— (3—アミノー 2， 6—ジク ロロベンジルォキシ） —2—メチルキノリン （628mg， 1.88画 ol) を酢酸 （20ml) に 溶解し、 2， 5—ジメトキシー 3—テトラヒドロフランカルボアルデヒド （0.4ml, 2.82mmol) を加え、 加熱還流下攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチル にて希釈し、 飽和重曹水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減 圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2:1) にて精製し、 標記化合物 (276mg, 0.67匪 ol, 36¾) を得た。 8- (3-Amino-2,6-dichlorobenzyloxy) -2-methylquinoline (628 mg, 1.88 mmol) described in European Patent Application EP 622361 was dissolved in acetic acid (20 ml), 5-Dimethoxy-3-tetrahydrofurancarbaldehyde (0.4 ml, 2.82 mmol) was added, and the mixture was stirred while heating under reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2: 1) to give the title compound (276 mg, 0.67 ol, 36,).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.72 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.86 (1H, s), 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.72 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.79 (1H, s), 6.86 (1H, s),
7.27-7.51 (7H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.84 (1H, s). 7.27-7.51 (7H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 9.84 (1H, s).
実施例 7 0 Example 7 0
8 - [2, 6—ジクロロ一 3— { 1ーメチルー 3— [3— (3—ニトロフエニル） ゥ レイド] プロピル } ベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （化合物 7 0)  8-[2,6-Dichloro-3- (1-methyl-3-) [3- (3-nitrophenyl) ゥ reid] propyl} benzyloxy] — 2-methylquinoline (Compound 70)
実施例 9と同様の方法により、 実施例 5 0で得られた 8— [3 - (3—ァ-ミノー 1一メチルプロピル） _ 2， 6—ジクロ口ベンジルォキシ] _ 2—メチルキノリン (400mg, 1.03匪 ol) と 3—二トロイソシァネート （200mg, 1.22腿 ol) より、 標記 化合物 (493mg, 0.91誦 ol, 88%) を得た。  In the same manner as in Example 9, 8- [3- (3-α-minnow 1-methylpropyl) _2,6-dichloromouth benzyloxy] _2-methylquinoline obtained in Example 50 (400 mg, The title compound (493 mg, 0.91 recited ol, 88%) was obtained from 1.03 bandol ol) and 3-2-nitroisocyanate (200 mg, 1.22 thigh ol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.30 (3H, d, J = 6.9Hz) , 1.65-1.78 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.95-3.18 (1H, m), 3.44-3.68 (2H, m), 5.36-5.42 (1H, m), 5.58-5.67 (1H, m), 7.10-7.66 (9H, m), 8.09-8.20 (2H, m), 9.33 (1H, br). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.30 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.65-1.78 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.95-3.18 (1H, m), 3.44-3.68 (2H, m), 5.36-5.42 (1H, m), 5.58-5.67 (1H, m), 7.10-7.66 (9H, m), 8.09-8.20 (2H, m), 9.33 (1H, br ).
実施例 7 1 Example 7 1
8 - [3— { 3 - [3— (3—ァミノフエニル） ウレイド] — 1 一メチルプロピ ル} _ 2， 6—ジクロロベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （化合物 7 1) 実施例 7と同様の方法により、 実施例 7 0で得られた 8— [2, 6—ジクロロー 3 - { 1ーメチルー 3— [3 - (3—ニトロフエニル） ウレイド] プロピル } ベンジ ルォキシ] 一 2—メチルキノリン （300mg, 0.54mmol) より、 標記化合物 （280mg， 0.53腿 ol, 99%) を得た。  8- [3- {3- [3- (3-Aminophenyl) ureido] —1-methylpropyl} _2,6-dichlorobenzyloxy] —2-methylquinoline (Compound 71) Same as Example 7 According to the method, 8- [2,6-dichloro-3- {1-methyl-3- [3- (3-nitrophenyl) ureido] propyl} benzyloxy] 1-2-methylquinoline obtained in Example 70 (300 mg, 0.54 mmol) to give the title compound (280 mg, 0.53 mol, 99%).
'H-N R(DMS0-d6) δ (ppm)： 1.27 (3H, d, J - 6.9Hz), 1.69-2.01 (2H, m), 2.67 (3H, s)， 2.98-3.47 (3H, m), 5.51-5.61 (2H, m), 5.79 (1H, br), 6.25 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.86—6.94 (2H, m), 7.23-7.31 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 3.9Hz), 8.10-8.30 (2H, m). 'HN R (DMS0-d 6 ) δ (ppm): 1.27 (3H, d, J - 6.9Hz), 1.69-2.01 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.98-3.47 (3H, m) , 5.51-5.61 (2H, m), 5.79 (1H, br), 6.25 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 7.23-7.31 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 3.9Hz), 8.10-8.30 (2H, m).
実施例 7 2  Example 7 2
8— [2, 6—ジクロロー 3— { 1—メチル一 3— [3— （3—ニコチノィルァミノ フエニル） ウレイド] プロピル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 7 2)  8- [2,6-dichloro-3- (1-methyl-1-3-) [3- (3-nicotinoylaminophenyl) ureido] propyl} benzyloxy] 1-2-methylquinoline (compound 72)
実施例 1 8と同様の方法により、 実施例 7 1で得られた 8— [2， 6—ジクロロー 3— [4— [ (3—ァミノフエニル） ウレイド] 一ブチル—2—ィル] ベンジルォ キシ] 一 2—メチルキノリン （ Omg, 0.27mmol) と塩化ニコチニル塩酸塩 （50mg, 0.28匪 οθ より、 標記化合物 （124mg, 0.20mmol, 75%) を得た。 In the same manner as in Example 18, the 8- [2,6-dichloro- 3- [4 — [(3-Aminophenyl) ureido] monobutyl-2-yl] benzyloxy] mono-2-methylquinoline (Omg, 0.27mmol) and nicotinyl chloride hydrochloride (50mg, 0.28 (124 mg, 0.20 mmol, 75%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.10 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.89 (2H, br), 2.00-2.20 (1H, br), 2.46 (3H, s), 3.18 (2H, br), 5.45 (2H, m), 5.79 (1H, br), 2.20 (1H, br), 3.18 (2H, br), 5.45 (2H, br), 5.74 (2H, br), 5.74 (2H, br) 6.97-7.53 (10H, m), 7.71 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.9Hz), 9.09 (1H, s), 9.47 (1H, br) 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.10 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.89 (2H, br), 2.00-2.20 (1H, br), 2.46 (3H, s), 3.18 ( 2H, br), 5.45 (2H, m), 5.79 (1H, br), 2.20 (1H, br), 3.18 (2H, br), 5.45 (2H, br), 5.74 (2H, br), 5.74 (2H , br) 6.97-7.53 (10H, m), 7.71 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.22 (1H, d, J = 8.2Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.9Hz), 9.09 (1H, s), 9.47 (1H, br)
実施例 73 Example 73
8— [3— { 3 - [3— （4ーァミノベンジル） ウレイド] 一 1—メチルプロピ ル} _ 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （化合物 73) 実施例 50で得られた 8— [3— (3—アミノー 1—メチルプロピル） 一 2, 6— ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （700mg, 1.80匪 ol) をテトラヒド 口フラン （7ml) に溶解し、 , 一カルポジイミダゾ一ル （290mg, 1.80mmol) を 加え、 60 °Cにて 1 時間攪拌した。 その後 4ーァミノベンジルァミン （220mg, 1.80mmol) を加え、 60 °Cにて 40分間攪拌した。 反応液を塩ィ匕メチレンにて希釈し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 30:1) にて精 製し、 標記化合物 （934mg, 1.74mmol, 97%) を得た。  8- [3- {3- [3- (4-aminobenzyl) ureido] -1-1-methylpropyl} _2,6-dichlorobenzyloxy] -2-methylquinoline (Compound 73) 8 obtained in Example 50 — [3- (3-Amino-1-methylpropyl) -1,2,6-dichlorobenzyloxy] -12-methylquinoline (700 mg, 1.80 marl) was dissolved in tetrahydrofuran (7 ml), and Imidazole (290 mg, 1.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. Thereafter, 4-aminobenzylamine (220 mg, 1.80 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 40 minutes. The reaction solution was diluted with methylene chloride and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (form: form / methanol = 30: 1) to give the title compound (934 mg, 1.74 mmol, 97%). .
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.22 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.66— 1.79 (1H, m), 1.94-2.12 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.97-3.12 (1H， m), 3.22-3.46 (2H, m), 3.92 (1H, dd, J = 6.4, 16.3Hz), 4.07 (1H, d, J = 6.4, 16.3Hz), 5.00 (1H, br), 5.32 (1H, dd, J = 6.3Hz), 5.45 (1H, dd, J = 6.3Hz), 5.86 (1H, br), 6.39 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.13-7.64 (6H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.22 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.66- 1.79 (1H, m), 1.94-2.12 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.97-3.12 (1H, m), 3.22-3.46 (2H, m), 3.92 (1H, dd, J = 6.4, 16.3Hz), 4.07 (1H, d, J = 6.4, 16.3Hz), 5.00 (1H, br), 5.32 (1H, dd, J = 6.3Hz), 5.45 (1H, dd, J = 6.3Hz), 5.86 (1H, br), 6.39 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.13-7.64 (6H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz).
実施例 74  Example 74
8 - [2, 6—ジクロロ一 3— { 1—メチル一3— [3— （4一ニコチノィルァミノ ベンジル） ウレイド] プロピル } ベンジルォキシ] _ 2—メチルキノリン （化合物 74) 実施例 18と同様の方法により、 実施例 73で得られた 8— [3- {3- [3- (4—ァミノベンジル） ウレイド] — 1一メチルプロピル } —2, 6—ジクロ口ベン ジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （200mg, 0.37mmol) と塩化ニコチニル塩酸塩8-[2,6-Dichloro-3- (1-methyl-13- [3- (4-nicotinoylaminobenzyl) ureido] propyl] benzyloxy] _2-methylquinoline (Compound 74) In the same manner as in Example 18, 8- [3- {3- [3- (4-aminobenzyl) ureido] —1-methylpropyl} obtained in Example 73—2,6-dichloromouth benzoyloxy 1-Methylquinoline (200mg, 0.37mmol) and nicotinyl chloride hydrochloride
(70mg, 0.39匪 ol) より、 標記化合物 (184mg, 0.29mmol, 75%) を得た。 (70 mg, 0.39 bandol) gave the title compound (184 mg, 0.29 mmol, 75%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 0.99 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.62-1.64 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.05-3.12 (2H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 5.0, 15.8Hz), 4.22 (1H, dd, J = 5.0, 15.8Hz), 5.49-5.54 (2H, m), 5.66 (1H， br), 6.84-6.94 (4H, m), 7.18-7.49 (7H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.55-8.60 (2H, m), 9.22 (1H, s), 10.45 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 0.99 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.62-1.64 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.05-3.12 (2H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 5.0, 15.8Hz), 4.22 (1H, dd, J = 5.0, 15.8Hz), 5.49-5.54 (2H, m), 5.66 (1H, br), 6.84-6.94 (4H, m), 7.18-7.49 (7H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.55-8.60 (2H, m), 9.22 (1H, s), 10.45 (1H, s).
実施例 75 Example 75
8 - [2, 6—ジクロロー 3— { 3 - [3— (4—イソニコチノィルァミノべンジ ル） ウレイド] 一 1一メチルプロピル } ベンジルォキシ] — 2 _メチルキノリン (化合物 75)  8-[2,6-Dichloro-3 -— {3- [3- (4-Isonicotinoylaminobenzyl) ureido] -111-methylpropyl} benzyloxy] — 2-Methylquinoline (Compound 75)
実施例 18と同様の方法により、 実施例 73で得られた 8— [3— {3- [3 - (4ーァミノベンジル） ウレイド] — 1—メチルプロピル } —2, 6—ジクロ口ベン ジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （200mg, 0.37匪 ol) と塩化イソニコチニル塩酸 塩 (lOOmg, 0.56画 1) より、 標記化合物 (182mg, 0.43讓 1, 76¾) を得た。  According to a method similar to that in Example 18, 8- [3- {3- [3- (4-aminobenzyl) ureido] —1-methylpropyl} —2,6-dichroic benzoyloxy) obtained in Example 73 From 2-methylquinoline (200 mg, 0.37 bandol) and isonicotinyl chloride hydrochloride (100 mg, 0.56 fraction 1), the title compound (182 mg, 0.43 l, 1,76 mg) was obtained.
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.01 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.55- 1.70 (2H, m), 2.28 (3H, s)， 3.05-3.18 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.18-4.20 (1H, m), 5.49-5.60 (2H, in), 5.80 (1H, br), 6.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.20-7.55 (12H, m), 7.96 (1H, d, J = 5.9Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.9Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.01 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.55- 1.70 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.05-3.18 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.18-4.20 (1H, m), 5.49-5.60 (2H, in), 5.80 (1H, br), 6.88 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.20-7.55 ( 12H, m), 7.96 (1H, d, J = 5.9Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.9Hz).
実施例 76 Example 76
8 - [2, 6—ジクロロー 3— { 1—メチル一 3— [ (4—ニコチノィルァミノシン ナモイル） ァミノ] プロピル } ベンジルォキシ] _ 2—メチルキノリン （化合物 7 6)  8-[2,6-Dichloro-3- (1-methyl-1--3-((4-nicotinoylaminocinnamoyl) amino] propyl} benzyloxy] _2-methylquinoline (Compound 76)
実施例 18と同様の方法により、 実施例 19で得られた 8— [3— { 3- [ (4 —ァミノシンナモイル） ァミノ] — 1一メチルプロピル] —2， 6—ジクロ口べンジ ルォキシ] — 2—メチルキノリン （200mg， 0.37mmol) と塩化ニコチニル塩酸塩 (lOOmg, 0.56丽 ol) より、 標記化合物 (183mg, 0.29画 1, 79¾) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ ( pm)： 1.11 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.12-3.28 (2H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.05 (2H, s)， 7.24-7.56 (9H， m), 7.65 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.4Hz), 9.22 (1H, s), 10.61 (1H, s). In the same manner as in Example 18, 8- [3- {3-[(4—aminocinnamamoyl) amino] —1-methylpropyl] —2,6-dichlorobenzene obtained in Example 19 was obtained. [Roxy] —2-methylquinoline (200 mg, 0.37 mmol) and nicotinyl chloride hydrochloride (100 mg, 0.56 mol) gave the title compound (183 mg, 0.29 fraction, 1,79 mg). 'H-NMR (CDC1 3) δ (pm): 1.11 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.46 (3H, s), 3.12-3.28 (2H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 15.8Hz), 7.05 (2H, s), 7.24-7.56 (9H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.49 (1H, d, J = 7.9Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.4Hz), 9.22 (1H, s), 10.61 (1H, s).
実施例 77 Example 77
8— [2, 6—ジクロ口一 3— { 3— [ (4—イソニコチノィルァミノシンナモイ ル） ァミノ] 一 1一メチルプロピル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化 合物 77)  8— [2,6-Dichroic acid 1—3— {3 — [(4-Isonicotinoylaminocinnamyl) amino] -11-methylpropyl} benzyloxy] 1-2-Methylquinoline (Compound 77)
実施例 18と同様の方法により、 実施例 19で得られた 8— [3— { 3 - [ (4 —ァミノシンナモィル） ァミノ] — 1—メチルプロピル] 一 2, 6—ジクロロべンジ ルォキシ] 一 2—メチルキノリン （200mg, 0.37mmol) と塩化イソニコチニル塩酸塩 By the same method as in Example 18, 8- [3- {3-[(4-aminocinnamyl) amino] -1-methylpropyl] -1,2,6-dichlorobenzene obtained in Example 19 was obtained. Roxy] mono-2-methylquinoline (200mg, 0.37mmol) and isonicotinyl chloride hydrochloride
(lOOmg, 0.56匪 ol) より、 標記化合物 (157mg, 0.25mmol, 68%) を得た。 (100 mg, 0.56 bandol) gave the title compound (157 mg, 0.25 mmol, 68%).
'H-NMR(CDC13) 6 (ppm)： 1.03 (3H, d, J = 6.9Hz), 160-1.76 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.03-3.22 (2H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 5.45-5.60 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 14.8Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.20-7.68 (8H, m), 8.05-8.20 (4H, m), 8.59 (2H, d, J = 5.9Hz). 'H-NMR (CDC1 3 ) 6 (ppm): 1.03 (3H, d, J = 6.9 Hz), 160-1.76 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.03-3.22 (2H, m), 3.56-3.68 (1H, m), 5.45-5.60 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 14.8Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.20-7.68 (8H, m), 8.05-8.20 (4H, m), 8.59 (2H, d, J = 5.9Hz).
実施例 78 Example 78
8— [2, 6—ジクロ口— 3— { 1 _メチル _2— [3— (3—ニトロベンジル） ゥ レイド] ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 78)  8— [2,6-dichroic mouth—3— {1_methyl_2— [3- (3-nitrobenzyl) ゥ reid] ethyl] benzyloxy] 1-2-methylquinoline (compound 78)
実施例 37と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3— （2—力ルポ キシ— 1—メチルェチル） — 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] —2—メチルキノリ ン （2.00g, 4.95mmol) と 3 _ニトロベンジルァミン （1.03g， 5.45mmol) より、 標 記化合物 (1.95g, 3.51画1, 71¾) を得た。  According to a method similar to that in Example 37, 8- [3- (2-caproloxy-1-methylethyl) —2,6-dichlorobenzyloxy] —2-methylquinoline (2.00 g) obtained in Example 44 , 4.95 mmol) and 3_nitrobenzylamine (1.03 g, 5.45 mmol) to give the title compound (1.95 g, 3.51 fraction, 71%).
'H-NMR(CDC13) <5 (ppm)： 1.16 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.40 (3H, s), 3.22-3.35 (2H, m), 3.49-3.62 (2H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 5.9, 11.7Hz), 4.28 (1H， dd, J = 5.9, 11.7Hz), 5.39 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.45 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.97 (1H， br), 6.62 (1H, br), 7.05-7.48 (8H, m), 7.91 (1H, d， J = 8.4Hz), 7.96 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz). 実施例 79 'H-NMR (CDC1 3) <5 (ppm): 1.16 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.40 (3H, s), 3.22-3.35 (2H, m), 3.49-3.62 (2H, m) , 3.68-3.78 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 5.9, 11.7Hz), 4.28 (1H, dd, J = 5.9, 11.7Hz), 5.39 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.45 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.97 (1H, br), 6.62 (1H, br), 7.05-7.48 (8H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.96 (1H , s), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz). Example 79
8— [2, 6—ジクロロ一 3— { 2 - [3— (3—ァミノベンジル） ゥレイド] ― 1 一メチルェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 79)  8- [2,6-dichloro-1- 3- {2- [3- (3-aminobenzyl) perido]]-1-methylethyl} benzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 79)
実施例 7と同様の方法により、 実施例 78で得られた 8— [2, 6—ジクロ口— 3 一 { 1—メチル— 2— [3— (3—二トロベンジル） ウレイド] ェチル } ベンジル ォキシ] 一 2—メチルキノリン （lOOmg, 0.18mmol) より、 標記化合物 （94mg, 0.18iM0l, 100¾) を得た。 - 'Η-丽 R(CDC13) δ (ppm)： 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.43 (3H, s)， 3.19-3.23 (1H, m), 3.42-3.58 (1H, m), 3.63-3.77 (1H, m), 4.04 (1H, dd， J = 5.4, 15.3Hz), 4.14 (1H, dd, J = 5.4, 15.3Hz), 5.40 (1H, d, J = 8.9Hz), 5.44 (1H, d, J = 8.9Hz), 5.78 (1H, br)， 6.13 (1H, br), 6.41-6.53 (3H, m), 6.84-6.98 (1H, m), 7.07-7.65 (6H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz). In the same manner as in Example 7, 8- [2,6-dichroic-3-1- {1-methyl-2- (3- (3-ditrobenzyl) ureido] ethyl) obtained in Example 78 was benzyloxy. The title compound (94 mg, 0.18 iM01, 100 mg) was obtained from 12-methylquinoline (100 mg, 0.18 mmol). - '.eta.丽R (CDC1 3) δ (ppm ): 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.43 (3H, s), 3.19-3.23 (1H, m), 3.42-3.58 (1H, m ), 3.63-3.77 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J = 5.4, 15.3Hz), 4.14 (1H, dd, J = 5.4, 15.3Hz), 5.40 (1H, d, J = 8.9Hz) , 5.44 (1H, d, J = 8.9Hz), 5.78 (1H, br), 6.13 (1H, br), 6.41-6.53 (3H, m), 6.84-6.98 (1H, m), 7.07-7.65 (6H , m), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例 80 Example 80
8— [2， 6—ジクロロー 3— { 1ーメチルー 2— [3 - (3—ニコチノィルァミノ ベンジル） ウレイド] ェチル } ベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （化合物 8 0)  8 -— [2,6-Dichloro-3-—1-methyl-2 -— [3- (3-nicotinoylaminobenzyl) ureido] ethyl} benzyloxy] —2-methylquinoline (compound 80)
実施例 18と同様の方法により、 実施例 79で得られた 8— [2, 6—ジクロロー 3 - { 2 - [3— (3—ァミノベンジル） ウレイド] 一 1 _メチルェチル } ベンジ ルォキシ] — 2—メチルキノリン （300mg, 0.55匪 ol) と塩化ニコチニル塩酸塩 In the same manner as in Example 18, 8- [2,6-dichloro-3- {2- [3- (3-aminobenzyl) ureido] -11-methylethyl} benzyloxy] obtained in Example 79 was obtained in Example 79. Methylquinoline (300mg, 0.55 ol) and nicotinyl chloride hydrochloride
(HOmg, 0.62imol) より、 標記化合物 (289mg, 0.47匪 ol, 85¾) を得た。 (HOmg, 0.62imol) to give the title compound (289 mg, 0.47 ol, 85¾).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.25 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.53 (3H, s), 3.42-3.58 (2H, m), 3.70-3.82 (1H， s)， 4.36 (1H, dd, J = 5.4, 15.3Hz), 4.50 (1H, dd, J = 5.4， 15.3Hz), 5.67 (1H， d, J = 9.4Hz), 5.69 (1H, d, J - 9.4Hz), 6.34 (1H， br), 7.18-7.73 (10H, m), 5.74 (2H, br), 8.05 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.67 (1H， d, J = 3.9Hz), 9.27 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.25 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.53 (3H, s), 3.42-3.58 (2H, m), 3.70-3.82 (1H, s), 4.36 (1H, dd, J = 5.4, 15.3Hz), 4.50 (1H, dd, J = 5.4, 15.3Hz), 5.67 (1H, d, J = 9.4Hz), 5.69 (1H, d, J-9.4Hz) ), 6.34 (1H, br), 7.18-7.73 (10H, m), 5.74 (2H, br), 8.05 (1H, s), 7.71 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 7.4Hz) , 8.41 (1H, d, J = 7.4Hz), 8.67 (1H, d, J = 3.9Hz), 9.27 (1H, s).
実施例 81  Example 81
8— [2, 6—ジクロ口— 3— { 1—メチルー 2— [3— （2—フエニルェチル） ゥ レイド] ェチル } ベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （化合物 81) 実施例 37と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3— （2—力ルポ キシー 1—メチルェチル） 一 2， 6—ジクロロベンジルォキシ] —2—メチルキノリ ン （340mg， 0.84mmol) とフエネチルァミン （llOmg, 0.92匪 ol) より、 標記化合物8— [2,6-Dichloro mouth—3— {1-Methyl-2— [3- (2-phenylethyl) チ ル reid] ethyl} benzyloxy] —2-Methylquinoline (Compound 81) According to a method similar to that of Example 37, 8- [3- (2-carboxyl-1-methylethyl) -1,2,6-dichlorobenzyloxy] -2-methylquinoline (340 mg, 0.84) obtained in Example 44 was obtained. mmol) and phenethylamine (llOmg, 0.92 ol).
(512mg, 0.76mmol, 90¾) を得た。 (512 mg, 0.76 mmol, 90 °).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.49 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.18-3.58 (4H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 5.43 (2H, s), 5.85 (1H, br), 6.02 (1H, br), 6.99-7.52 (11H, m), 8.05-8.17 (1H, m). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.49 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.18-3.58 (4H, m), 3.65-3.74 (1H, m), 5.43 (2H, s), 5.85 (1H, br), 6.02 (1H, br), 6.99-7.52 (11H, m), 8.05-8.17 (1H, m) .
実施例 82 Example 82
8 - [3— { 2 - { 3 - [2— （4ーァミノフエニル） ェチル] ウレイド } - 1 - メチルェチル } — 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] —2—メチルキノリン （化合物 82)  8-[3-{2-{3-[2- (4-aminophenyl) ethyl] ureide}-1 -methylethyl} — 2, 6-dichlorobenzyloxy] —2-methylquinoline (Compound 82)
実施例 37と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3 - (2—カルボ キシ— 1—メチルェチル） 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] —2—メチルキノリ ン （500mg, 1.24匪 ol) と 4一アミノフエネチルァミン （0.18ml， 1.36誦 ol) より、 標記化合物 （589mg, 1.09mmol, 88¾) を得た。  According to a method similar to that of Example 37, 8- [3- (2-carboxy-1-methylethyl) -1,2,6-dichloromouth benzyloxy] -2-methylquinoline obtained in Example 44 (500 mg, 1.24 ol) and 4-aminophenethylamine (0.18ml, 1.36 ol) gave the title compound (589mg, 1.09mmol, 88¾).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.14 (3H， d, J = 6.3Hz), 2.53 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.12-3.65 (5H, m), 5.36-5.47 (2H, m), 6.46 (2H, d, J = 7.9Hz), 6.76- 6.95 (2H, br), 6.87 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.00-7.51 (5H, m), 7.97-8.10 (2H, m). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.14 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.53 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.12-3.65 (5H, m), 5.36-5.47 (2H, m), 6.46 (2H, d, J = 7.9Hz), 6.76- 6.95 (2H, br), 6.87 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.00-7.51 (5H, m) , 7.97-8.10 (2H, m).
実施例 83  Example 83
8 - [2, 6—ジクロ口— 3— { 1—メチルー 2— { 3 - [2 - (4—ニコチノィル ァミノフエ二ル） ェチル] ウレイド } ェチル } ベンジルォキシ] —2—メチルキノ リン （化合物 83)  8-[2,6-Dichroic mouth-3-{1-Methyl-2-{3-[2-(4-Nicotinyl aminophenyl) ethyl] ureide} ethyl} Benzyloxy]-2-methylquinoline (Compound 83)
実施例 18と同様の方法により、 実施例 82で得られた 8— [3— {2- {3 - [2— （4ーァミノフエニル） ェチル] ウレイド } — 1—メチルェチル } -2, 6- ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （200mg， 0.37丽 ol) と塩化ニコチ ニル塩酸塩 (70mg, 0.39匪 ol) より、 標記化合物 (203mg, 0.32mmol, 87¾) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.17 (3H, d, J = 5.9Hz), 2.35 (3H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 2.95-3.22 (3H, m), 3.32-3.46 (2H, m), 5.41-5.58 (3H, m), 5.85 (1H, br), 7.00 (2H, d， J = 8.3Hz), 7.10-7.32 (7H, m), 7.50-7.70 (1H, d, J = 7.9Hz),In the same manner as in Example 18, 8- [3- {2- {3- [2- (4-aminophenyl) ethyl] ureido} obtained in Example 82} -1-methylethyl} -2,6-dichlorobenzyl The title compound (203 mg, 0.32 mmol, 87 mg) was obtained from 12-methylquinoline (200 mg, 0.37 mol) and nicotinyl chloride hydrochloride (70 mg, 0.39 marol). 'H-NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 1.17 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.35 (3H, s), 2.67-2.75 (2H, m), 2.95-3.22 (3H, m), 3.32-3.46 (2H, m), 5.41-5.58 (3H, m), 5.85 (1H, br), 7.00 (2H, d, J = 8.3Hz), 7.10-7.32 (7H, m), 7.50-7.70 (1H, d, J = 7.9Hz),
8.57 (1H, d, J = 1.3Hz), 9.28 (1H, br). 8.57 (1H, d, J = 1.3Hz), 9.28 (1H, br).
実施例 84 Example 84
8 - [2, 6—ジクロ口一 3— { 2 - [3— (4—イソニコチノィルァミノべンジ ル） ウレイド] 一 1一メチルェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （ィ匕 合物 84)  8-[2,6-Dichroic acid 3-{2-[3-(4-Isonicotinoylaminobenzyl) ureide]-1-1-methylethyl] benzyloxy]-1-2-methylquinoline (84 )
実施例 18と同様の方法により、 実施例 37で得られた 8— [3— { 2— [3— (4ーァミノベンジル） ウレイド] 一 1—メチルェチル } 一 2, 6—ジクロロべンジ ルォキシ] 一 2—メチルキノリン （500mg, 0.96匪 ol) と塩化イソニコチニル塩酸塩 (350mg, 1.97mmol) より、 標記化合物 (205mg, 0.33mmol, 34%) を得た。  By the same method as in Example 18, 8- [3- {2- [3- (4-aminobenzyl) ureido] -11-methylethyl} -1,2,6-dichlorobenzyldioxy obtained in Example 37-12 — The title compound (205 mg, 0.33 mmol, 34%) was obtained from methylquinoline (500 mg, 0.96 ol) and isonicotinyl chloride hydrochloride (350 mg, 1.97 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ ( pm)： 1.07 (3H, d, J = 5.9Hz), 2.34 (3H, s), 3.40-3.58 (2H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.73 (1H, d, J = 15.8Hz), 5.05 (1H, d, J 15.8Hz), 6.95-7.74 (13H, m), 8.13 (1H, d, J = 6.4Hz), 8.69 (1H, d, J = 6.4Hz), 10.67 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3) δ (pm): 1.07 (3H, d, J = 5.9Hz), 2.34 (3H, s), 3.40-3.58 (2H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.4Hz), 4.73 (1H, d, J = 15.8Hz), 5.05 (1H, d, J 15.8Hz), 6.95-7.74 (13H, m), 8.13 (1H, d, J = 6.4Hz), 8.69 (1H, d, J = 6.4Hz), 10.67 (1H, s).
実施例 85 Example 85
8— [2, 6—ジクロロ _3— { 2 - [3— （3—エトキシカルボニルフエニル） ゥ レイド] 一 1—メチルェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 8 5)  8— [2,6-Dichloro_3— {2- [3- (3-ethoxycarbonylphenyl) ゥ reid] -11-methylethyl} benzyloxy] -12-methylquinoline (compound 85)
実施例 37と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3— (2—カルボ キシ— 1—メチルェチル） — 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリ ン （500mg， 1.24匪 ol) と 3—ァミノ安息香酸ェチル （220mg， 1.33匪01) より、 標 記化合物 (626mg, 1.10龍 ol, 89¾) を得た。  In the same manner as in Example 37, 8- [3- (2-carboxy-1-methylethyl) —2,6-dichlorobenzyloxy] 1-2-methylquinoline (500 mg, 1.24) obtained in Example 44 The title compound (626 mg, 1.10 dragon ol, 89¾) was obtained from bandits ol) and ethyl 3-ethylaminobenzoate (220 mg, 1.33 bandits 01).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.10 (3H, d， J = 6.3Hz), 1.30 (3H, t, J = 6.3Hz), 2.62 (3H, br), 3.26-3.35 (1H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 3.72-3.84 (1H, m), 4.28 (2H, d, J 6.3Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.45 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.18 (1H, br), 6.79 (1H, br), 7.05 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.21 (1H， d, J = 7.9Hz), 7.32- 7.65 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.12-8.19 (1H, m), 8.84 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.10 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.30 (3H, t, J = 6.3Hz), 2.62 (3H, br), 3.26-3.35 (1H, m), 3.42-3.55 (1H, m), 3.72-3.84 (1H, m), 4.28 (2H, d, J 6.3Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.45 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.18 (1H, br), 6.79 (1H, br), 7.05 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.32- 7.65 (4H, m), 7.94 (1H, s), 8.12-8.19 (1H, m), 8.84 (1H, s).
実施例 86  Example 86
8 - [3— { 2 - [3— （3—カルボキシフエニル） ウレイド] — 1ーメチルェチ ル} 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （化合物 8 6) 実施例 44と同様の方法により、 実施例 8 5で得られた 8— [2, 6—ジクロ口— 3— { 2 - [3— (3—エトキシカルボニルフエニル） ウレイド] — 1—メチルェ チル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （500mg, 1.24mmol) より、 標記化合 物 (626mg, 1. lOmmol, 89%) を得た。 8-[3— {2-[3- (3-carboxyphenyl) ureido] — 1-methylethyl {1- 2,6-Dichroic benzyloxy) —2-methylquinoline (Compound 86) 8— [2,6-Dichroic mouth—3— obtained in Example 85 by the same method as in Example 44 {2-[3- (3-ethoxycarbonylphenyl) ureido] — 1-methylethyl} benzyloxy] From the 2-methylquinoline (500 mg, 1.24 mmol), the title compound (626 mg, 1.10 mmol, 89%) I got
'H-NMR(DMSO-d6) δ (ppm)： 1.25 (3H, d, J = 6.4Hz), 2.68 (3H, s), 3.10-3.65 (3H, m), 5.49 (2H, s), 6.35 (1H, br), 7.26-7.58 (7H, m), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, br), 8.79 (1H, s). 'H-NMR (DMSO-d 6 ) δ (ppm): 1.25 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.68 (3H, s), 3.10-3.65 (3H, m), 5.49 (2H, s), 6.35 (1H, br), 7.26-7.58 (7H, m), 8.02 (1H, s), 8.30 (1H, br), 8.79 (1H, s).
実施例 8 7 Example 8 7
8— [2, 6—ジクロロ _ 3— { 2 - [3— (4—エトキシカルボニルフエニル） ゥ レイド] — 1一メチルェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 8 7)  8— [2,6-Dichloro_3— {2- [3- (4-ethoxycarbonylphenyl)） Reid] —1-Methylethyl} benzyloxy] 1-2-Methylquinoline (Compound 87)
実施例 3 7と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3 - (2—カルボ キシー 1ーメチルェチル） — 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリ ン （500mg, 1.24mmol) と 4—ァミノ安息香酸ェチル （220mg， 1.33mmol) より、 標 記化合物 (497mg, 0.88腿 ol, 71¾) を得た。  8- [3- (2-Carboxy 1-methylethyl) —2,6-dicyclomouth benzyloxy] -12-methylquinoline (500 mg, 1.24 mmol) obtained in Example 44 by a method similar to that of Example 37. And 4-ethylaminobenzoate (220 mg, 1.33 mmol) to give the title compound (497 mg, 0.88 mol, 71%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.09 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.4Hz), 2.57 (3H, br), 3.20-3.35 (1H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.31 (2H, d, J = 6.4Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.45 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.13 (1H, br), 6.77 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.20-7.55 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.13 (1H, d， J = 8.4Hz), 9.00 (1H, br). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.09 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.4Hz), 2.57 (3H, br), 3.20-3.35 (1H, m), 3.45-3.58 (1H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.31 (2H, d, J = 6.4Hz), 5.33 (1H, d, J = 9.9Hz), 5.45 (1H, d , J = 9.6Hz), 6.13 (1H, br), 6.77 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.20-7.55 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.9Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.4Hz), 9.00 (1H, br).
実施例 88  Example 88
8— [3— { 2 - [ 3 - (4—カルボキシフエニル） ウレイド] — 1—メチルェチ ル] 一 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] — 2—メチルキノリン （化合物 8 8) 実施例 44と同様の方法により、 実施例 8 5で得られた 8— [2, 6—ジクロ口— 3 - { 2 - [3— (3—エトキシカルポニルフエニル） ウレイド] — 1—メチルェ チル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （360mg, 0.64mmol) より、 標記化合 物 (268mg, 0.49議 1, 77%) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.26 (3H, d, J = 5.4Hz), 2.76 (3H, s), 3.35-3.54 (3H, m), 5.45 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.49 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.58 (1H, br), 7.16 (1H, br), 7.27 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.47-7.76 (6H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4Hz)， 8.41 (1H, br), 9.14 (1H, br). 8— [3— {2- [3- (4-carboxyphenyl) ureido] —1-methylethyl] -1,2,6-dichlorobenzyloxy] —2-methylquinoline (Compound 88) By the same method, 8- [2,6-dichroic 3--3- {2- [3- (3-ethoxycarbonylphenyl) ureido] obtained in Example 85-5—1-methylethyl} benzyloxy] The title compound (268 mg, 0.49, 1,77%) was obtained from 2-methylquinoline (360 mg, 0.64 mmol). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.26 (3H, d, J = 5.4Hz), 2.76 (3H, s), 3.35-3.54 (3H, m), 5.45 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.49 (1H, d, J = 9.6Hz), 6.58 (1H, br), 7.16 (1H, br), 7.27 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.47-7.76 (6H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.41 (1H, br), 9.14 (1H, br).
実施例 89 Example 89
8 - [2, 6—ジクロロー 3— { 1—メチルー 2— { 3 - [3— （ —フエニルカル バモィル） フエニル] ウレイド } ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン (化合物 89)  8- [2,6-dichloro-3- (1-methyl-2-) {3- [3-(— phenylcarbamoyl) phenyl] ureido} ethyl} benzyloxy] 1-2-methylquinoline (Compound 89)
実施例 37と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8— [3- (2—カルボ キシ— 1—メチルェチル） 一 2, 6—ジクロロベンジルォキシ] —2—メチルキノリ ン （500mg, 1.24匪 ol) と 3—フエ二ルカルバモイルァニリン （290mg, 1.36mmol) より、 標記化合物 (385mg, 0.63讓 1, 51%) を得た。  In the same manner as in Example 37, 8- [3- (2-carboxy-1-methylethyl) -1,2,6-dichlorobenzyloxy] -2-methylquinoline (500 mg, 1.24) obtained in Example 44 Marauder ol) and 3-phenylcarbamoylaniline (290mg, 1.36mmol) gave the title compound (385mg, 0.63% 1,51%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.16 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.45 (3H, s), 3.18-3.30 (2H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 5.45 (2H, s), 5.88 (1H, br), 6.98-7.67 (14H, m), 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.16 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.45 (3H, s), 3.18-3.30 (2H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 5.45 (2H, s), 5.88 (1H, br), 6.98-7.67 (14H, m),
7.78 (1H, s), 8.12 (1H, d， J = 8.4Hz), 8.80 (1H, s). 7.78 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.80 (1H, s).
実施例 90  Example 90
8 - [2, 6—ジクロロー 3— {1—メチル一2— [3— (3—ニコチノィルァミノ フエニル） ウレイド] ェチル } ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 9 0)  8-[2,6-Dichloro-3- (1-methyl-1-2- [3- (3-nicotinoylaminophenyl) ureido] ethyl] benzyloxy] -12-methylquinoline (Compound 90)
実施例 37と同様の方法により、 実施例 44で得られた 8 _ [3— （2—力ルポ キシ— 1ーメチルェチル） — 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] _ 2—メチルキノリ ン （300mg, 0.74mmol) と 3 _ニコチノィルアミノア二リン （174mg, 0.82mmol) よ り、 標記化合物 (320mg, 0.52腿 ol, 70%) を得た。  According to a method similar to that of Example 37, 8_ [3- (2-caproloxy-1-methylethyl) —2,6-dichloromouth benzyloxy] _2-methylquinoline (300 mg, 0.74 mmol) obtained in Example 44 ) And 3_nicotinoylaminoaniline (174 mg, 0.82 mmol) to give the title compound (320 mg, 0.52 mol, 70%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.06 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.39 (3H, s), 3.22-3.56 (3H, m), 5. 0 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.48 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.55 (1H, br), 6.88 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.03-7.07 (3H, m), 7.21-7.31 (3H, m), 7.46-7.62 (3H, m), 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.06 (3H, d, J = 6.6Hz), 2.39 (3H, s), 3.22-3.56 (3H, m), 5. 0 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.48 (1H, d, J = 9.6Hz), 5.55 (1H, br), 6.88 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.03-7.07 (3H, m), 7.21-7.31 (3H , m), 7.46-7.62 (3H, m),
8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 3.3Hz), 9.26 (1H, s), 10.51 (1H, br). 8.08 (1H, d, J = 8.3Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 8.59 (1H, d, J = 3.3Hz), 9.26 (1H, s), 10.51 (1H, br).
実施例 91 8 - [2, 6—ジクロロー 3— { 1—メチル—2— { 3 - {4- [N- (3—ピリジ ル） 力ルバモイル] フエ二ル} ウレイド } ェチル } ベンジルォキシ] — 2—メチル キノリン （化合物 9 1) Example 91 8-[2,6-Dichloro-3-— 1 -methyl-2-— {3-{4- [N- (3-pyridyl) capsulebamoyl] phenyl} ureide} ethyl} benzyloxy] — 2-methylquinoline (Compound 91)
実施例 88で得られた 8— [3— { 2 - [3— (4—力ルポキシフエニル） ウレ イド] — 1—メチルェチル] 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] —2—メチルキノ リン （200mg, 0.37匪 ol) をジクロロメタン （2ml) とピリジン （0.1ml) に溶解し、 氷冷下、 塩化チォニル （0.11ml, 1.48mmol) を加え、 室温にて 15時間攪拌した。 反 応液を減圧下濃縮後、 残渣をジクロロメタン （2ml) に溶解し、 トリヱチルァミン 8- [3- {2- [3- (4-Fe-Roxy phenyl) ureido] obtained in Example 88—1-Methylethyl] -1,2,6-dichloromouth benzyloxy] —2-methylquinoline (200 mg, 0.37 Was dissolved in dichloromethane (2 ml) and pyridine (0.1 ml), and thionyl chloride (0.11 ml, 1.48 mmol) was added thereto under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in dichloromethane (2 ml).
(0.12ml, 0.89mmol) 、 4—ジメチルァミノピリジン （5mg, 0.04mmol) を加え、 12 時間攪拌した。 反応液を塩化メチレンにて希釈し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム/メタノール = 25:1) にて精製し、 標記化合物 （119ing, 0.19匪01, 52%) を得た。 (0.12 ml, 0.89 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (5 mg, 0.04 mmol) were added, and the mixture was stirred for 12 hours. The reaction solution was diluted with methylene chloride and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (form / methanol = 25: 1) to obtain the title compound (119ing, 0.19 bandage 01, 52%). .
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.00 (3H, d, J = 4.9Hz), 2.38 (3H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.41 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.89 (1H, br), 6.68-6.76 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 7.43-7.53 (2H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.6Hz) , 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.24-8.27 (2H, i), 8.74 (1H, s), 8.88 (1H, br), 10.04 (1H， br). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.00 (3H, d, J = 4.9Hz), 2.38 (3H, s), 3.20-3.25 (2H, m), 3.43-3.52 (1H, m), 5.31 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.41 (1H, d, J = 9.8Hz), 5.89 (1H, br), 6.68-6.76 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.3Hz ), 7.15-7.30 (5H, m), 7.43-7.53 (2H, s), 7.84 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.24-8.27 (2H, i), 8.74 (1H, s), 8.88 (1H, br), 10.04 (1H, br).
実施例 9 2 Example 9 2
8— [3— { (2 Z_) 一 2— {N_- [ 2— （4ーァミノフエニル） ェチル] 力 ルバモイル} 一 1—メチルビ二ル} 一 2， 6—ジクロ口ベンジルォキシ] — 2— メチルキノリン （化合物 9 2)  8— [3— {(2 Z_) 1 2— {N_- [2— (4-aminophenyl) ethyl] force rubamoyl} 1—1-methylvinyl} 1,2,6-dichlorobenzyloxy——2-methylquinoline ( Compound 9 2)
実施例 1と同様の方法により、 実施例 6 1で得られた 8— { 3 - [ (2 Z) 一 2—カルボキシ— 1—メチルビニル] 一 2， 6—ジクロ口ベンジルォキシ] ― 2—メチルキノリン （700mg， 1.74mmol) と （4—ァミノフエニル） ェチルアミ ン （0.34ml, 2.58mmol) より、 標記化合物 （293mg, 0.57mmol, 33%) を得た。 'H-N R(CDC13) δ (ppm)： 2.07 (3H, d， J = l.5 Hz), 2.73 (3H, s), 2.69-2.75 (2H, m), 3.31-3.48 (2H, m), 5.59 (2H， s), 5.96 (1H， s)， 6.60 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.22-7.65 (4H, m)， 8.03 (1H, d， J=7.8 Hz), 8.05 (1H, br). In the same manner as in Example 1, 8- {3-[(2Z) -12-carboxy-1-methylvinyl] -12,6-dichloromethylbenzyloxy] -2-methyl obtained in Example 61 was obtained. The title compound (293 mg, 0.57 mmol, 33%) was obtained from quinoline (700 mg, 1.74 mmol) and (4-aminophenyl) ethylamine (0.34 ml, 2.58 mmol). 'HN R (CDC1 3) δ (ppm): 2.07 (3H, d, J = l.5 Hz), 2.73 (3H, s), 2.69-2.75 (2H, m), 3.31-3.48 (2H, m) , 5.59 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.22-7.65 (4H, m), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, br).
実施例 9 3 Example 9 3
8— [ 2, 6—ジクロロ— 3— { (2 Z_) 一 1 —メチルー 2— {N- [ 2— ( 2 一ピリジル） ェチル] 力ルバモイル} ビニル } ベンジルォキシ] 一 2—メチル キノリン （化合物 9 3)  8— [2,6-Dichloro—3 — {(2Z_) 1-1—Methyl-2— {N- [2- (2-Pyridyl) ethyl] caprolbamoyl} vinyl} benzyloxy] 1-2-Methylquinoline (Compound 9 3)
実施例 1 と同様の方法により、 実施例 6 1で得られた 8 _ { 3 - [ ( 2 Z) _ 2—カルボキシー 1ーメチルビニル] 一 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] ― 2—メチルキノリン （l. OOg, 2.48mmol) と 2— (2—アミノエチル） ピリジン (0.44ml, 3.68mmol) より、 標記化合物 （335mg, 0.67薦 ol, 27%) を得た。  In the same manner as in Example 1, the 8_ {3-[(2Z) _2-carboxy-1-methylvinyl] -1-2,6-dichloromouth benzyloxy] -2-methylquinoline (l) obtained in Example 61 was obtained. OOg, 2.48 mmol) and 2- (2-aminoethyl) pyridine (0.44 ml, 3.68 mmol) gave the title compound (335 mg, 0.67 recommended ol, 27%).
'Η-讓 R(CDC13) δ (ppm)： 2.08 (3H, d， J = l.5 Hz), 2.68 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.73— 3.80 (2H, m), 5.61 (2H, s), 6.00 (1H, s), 7.03- 7.31 (2H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 8.01-8.04 (2H, m), 8.49- 8.52 (2H, m). 'Η-Case R (CDC1 3 ) δ (ppm): 2.08 (3H, d, J = l.5 Hz), 2.68 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.73-3.80 (2H, m), 5.61 (2H, s), 6.00 (1H, s), 7.03- 7.31 (2H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.63-7.71 (2H, m), 8.01-8.04 (2H, m), 8.49- 8.52 (2H, m).
実施例 9 4 Example 9 4
8 - [ 2， 6—ジクロ口— 3— { ( 2 Z_) 一 1 —メチルー 2— {N_- { 3— [ 一 （3—ピリジル） 力ルバモイル] フエ二ル} 力ルバモイル} ビニル } ベンジ ルォキシ] 一 2—メチルキノリン （化合物 9 4)  8-[2,6-dichloro mouth-3-{(2 Z_) 1 1-methyl-2-{N_-{3-[1-(3-pyridyl) rubamoyl] fenyl} rubamoyl} vinyl} benzyloxy ] 1-Methylquinoline (compound 94)
実施例 1 と同様の方法により、 実施例 6 1で得られた 8 — { 3 - [ ( 2 Z) _ 2—力ルポキシ— 1ーメチルビニル] — 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] ― 2—メチルキノリン （400mg， 0.99匪 ol) と 3 _ ( 3—ァミノべンゾィル） アミ ノビリジン （0.32g， 1.50mmol) より、 標記化合物 （69mg, 0. 16mmol, 16¾) を 得た。  In the same manner as in Example 1, 8— {3-[(2Z) _2-carboxoxy-1-methylvinyl] —2,6-dichloromouth benzyloxy] —2-methylquinoline obtained in Example 61 (400 mg, 0.99 bandol) and 3_ (3-aminobenzyl) aminoviridine (0.32 g, 1.50 mmol) to give the title compound (69 mg, 0.16 mmol, 16¾).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.95 (3H, s), 2.76 (3H, s)， 5.36 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.76 (1H, br), 7.02-7.62 (10H, m), 7.74 (1H， d, J = 7.4 Hz), 7.93 (1H, br), 8.15-8.21 (2H, m), 8.39 (1H, s), 9.86 (1H, br). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.95 (3H, s), 2.76 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.76 (1H, br), 7.02- 7.62 (10H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.93 (1H, br), 8.15-8.21 (2H, m), 8.39 (1H, s), 9.86 (1H, br).
実施例 9 5  Example 9 5
8— [ 3— { ( 2 Z_) - 2 - [N_- ( 3—ァミノフエニル） 力ルバモイル] ― 1ーメチルビ二ル} — 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン (化合物 9 5) 実施例 8と同様の方法により、 実施例 6 1で得られた 8 — { 3 - [ ( 2 Z ) — 2—力ルポキシ— 1ーメチルビニル] — 2, 6—ジクロ口ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （l. OOg, 2.49mmol) と 1， 3—フエ二レンジァミン （1· 35g, 12.5mmol) より、 標記化合物 （812mg, 1.67mmol, 67¾) を得た。 8— [3— {(2 Z_)-2-[N_- (3 -aminophenyl) phorbamoyl]-1-methylvinyl} — 2,6-dichloromethylbenzyloxy] 1 -2-methylquinoline (Compound 95) According to the same method as in Example 8, 8— {3-[(2Z) —2-hydroxypropyl-1-methylvinyl] —2,6-dichloromouth benzyloxy] 1-2-methylquinoline obtained in Example 61 (L. OOg, 2.49 mmol) and 1,3-phenylenediamine (1.35 g, 12.5 mmol) gave the title compound (812 mg, 1.67 mmol, 67¾).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.01 (3H, s), 2.66 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.04 (1H, s), 7.02-7.08 (10H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=8.4 Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.01 (3H, s), 2.66 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.04 (1H, s), 7.02-7.08 (10H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例 9 6 Example 9 6
8 - [ 2, 6—ジクロロ— 3— { 2 - {N_- { 3 - [N_- ( 3—ピリジル） カル バモイル] フエ二ル} アミノメチル} フエ二ル} ベンジルォキシ] 一 2 —メチ ルキノリン  8-[2,6-dichloro-3-{2-{N_- {3-[N_- (3-pyridyl) carbamoyl] phenyl} aminomethyl} phenyl} benzyloxy] 1 2 —methylquinoline
(化合物 9 6)  (Compound 96)
実施例 4 0と同様な方法にて、 実施例 9 9で得られた 8— [ 2, 6—ジクロロ - 3 - ( 2 —ホルミルフエニル） ベンジルォキシ] — 2—メチルキノ リ ン (198mg, 0.47mmol) と 3— ( 3—ァミノべンゾィル） アミノビリジン （lOOmg, 0.47mmol) より、 標記化合物 （161mg, 0.26mmol, 55¾) を得た。  In the same manner as in Example 40, 8- [2,6-dichloro-3- (2-formylphenyl) benzyloxy] -2-methylquinoline (198 mg, 0.47 mmol) obtained in Example 99 was used. The title compound (161 mg, 0.26 mmol, 55 °) was obtained from 3- (3-aminobenzyl) aminoviridine (100 mg, 0.47 mmol).
'H-NMR CDClj) δ (ppm)： 2.52 (3H, s), 4.30 (2H, s)， 5.60 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.90-7.48 (14H, m), 7.97-8.09 (2H, m), 8. 19-8.24 (1H, m), 8.45 (1H, s)， 9.20 (1H, br). 'H-NMR CDClj) δ (ppm): 2.52 (3H, s), 4.30 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.90-7.48 (14H, m), 7.97-8.09 (2H, m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.45 (1H, s), 9.20 (1H, br).
実施例 9 7 Example 9 7
8 - [ 2, 6—ジクロロー 3— { 2 - { { 3 - { 3— [N_- ( 3—ピリジル） 力 ルバモイル] フエ二ル} ウレイ ド } メチル } フエ二ル} ベンジルォキシ] 一 2 —メチルキノリン （化合物 9 7)  8-[2,6-dichloro-3-—2 — {{3— {3— [N _- (3-pyridyl) force rubamoyl] phenyl} ureido} methyl} phenyl} benzyloxy] 1—2-methyl Quinoline (compound 9 7)
実施例 3 5と同様な方法にて、 実施例 1 0 1で得られた 8 — { 3 — [ 2 - (アミノメチル） フエニル] 一 2, 6—ジクロ口—ベンジルォキシ } — 2—メチ ルキノリン （510mg, 1.20mmol) とフエニル ' 3—N— （ 3—ピリジル） 力ルバ モイルフエ二ルカルバメー ト （400mg, 1. 0mmol) より、 標記化合物 （ 560mg, 0.85mmol, 71%) を得た。  In the same manner as in Example 35, 8— {3— [2- (aminomethyl) phenyl) -1,2,6-dichro-—benzyloxy} —2-methylquinoline (obtained in Example 101) The title compound (560 mg, 0.85 mmol, 71%) was obtained from 510 mg, 1.20 mmol) and phenyl '3-N- (3-pyridyl) potassium carbamoylphenylcarbamate (400 mg, 1.0 mmol).
'H-NMR(CDC13) 6 (ppm)： 2.50 (3H, s), 4.23-4.29 (1H, m), 4.43-4.55 (1H, m), 5.48 (1H, d, J=9.4 Hz), 5.60 (1H, d, J=9.4 Hz), 5.81 (1H, br), 7.01- 'H-NMR (CDC1 3) 6 (ppm): 2.50 (3H, s), 4.23-4.29 (1H, m), 4.43-4.55 (1H, m), 5.48 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.81 (1H, br), 7.01-
7.40 (12H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz),7.40 (12H, m), 7.42-7.55 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz),
8.29 (1H, dd, J = l.5, 4.9 Hz), 8.58 (1H, s)， 8.90 (1H, s), 8.95 (1H, br). 実施例 9 8 8.29 (1H, dd, J = 1.5, 4.9 Hz), 8.58 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.95 (1H, br).
8— [2, 6—ジクロロー 3— { 2 - { [ 3 - ( 3—エトキシカルポニルフエ二 ル） ウレイ ド] メチル } フエ二ル} ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン (化合物 9 8)  8— [2,6-Dichloro-3 -— {2-{[3- (3-ethoxycarponylphenyl) ureido] methyl} phenyl} benzyloxy] -12-methylquinoline (compound 98)
実施例 9と同様な方法にて、 実施例 1 0 1で得られた 8— { 3— [2— (ァ ミノメチル） フエニル] _ 2, 6—ジクロ口—ベンジルォキシ } 一 2—メチルキ ノリン （1.70g, 4.02mmol) と 3—エトキシカルボ二ルイソシァネート （920mg, 4.81mmol) より、 標記化合物 （940mg, 1.53mmol, 38 を得た。  In the same manner as in Example 9, 8- {3- [2- (aminomethyl) phenyl] _2,6-dichloromethyl-benzyloxy} -12-methylquinoline (1.70) obtained in Example 101 was obtained. g, 4.02 mmol) and 3-ethoxycarbonylisocyanate (920 mg, 4.81 mmol) to give the title compound (940 mg, 1.53 mmol, 38).
'H MR CDCW S ^pm) : 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.62 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.32-4.43 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.70 (1H, d, J=9.4 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.18-7.64 (12H, m), 7.82 (1H, s), 8.15 (1H, br), 8.95 (1H, br). 'H MR CDCW S ^ pm): 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.62 (3H, s), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.32-4.43 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.08-7.16 (2H, m), 7.18-7.64 (12H, m), 7.82 (1H, s), 8.15 ( 1H, br), 8.95 (1H, br).
実施例 9 9 Example 9 9
8 - [2, 6—ジクロロー 3 _ (2—ホルミルフエニル） ベンジルォキシ] — 2 ーメチルキノリン （化合物 9 9)  8-[2,6-Dichloro-3 _ (2-formylphenyl) benzyloxy] — 2-methylquinoline (Compound 99)
参考例 24で得られた 8— { 3 - [2— （ジブロモメチル） フエニル] — 2, 6—ジクロロべンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （2.97g, 5.25mmol) をモ ルホリン （90ml) に溶解し、 90°Cにて 2 時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣 を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ キサン/酢酸ェチル = 3:1) にて精製し、 標記化合物 （1.21g， 2.89mmol, 55%) を得た。  8— {3- [2- (Dibromomethyl) phenyl] —2,6-dichlorobenzyloxy) obtained in Reference Example 24 Dissolve 2-methylquinoline (2.97 g, 5.25 mmol) in morpholine (90 ml) Then, the mixture was stirred at 90 ° C for 2 hours. The reaction solution was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (1.21 g, 2.89 mmol, 55%). Was.
'H-NMR(CDC13) δ ( ρι)： 2.76 (3H, s), 5.68 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.10— 7.88 (9H, m), 8.02 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.79 (1H, s). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ρι): 2.76 (3H, s), 5.68 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.10- 7.88 (9H, m), 8.02 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.79 (1H, s).
実施例 1 00  Example 100
8— { 2, 6—ジクロロー 3— [2— （ヒドロキシメチル） フエニル] ベンジル ォキシ } 一 2—メチルキノリン （化合物 1 00) 8— {2,6-Dichloro-3 -— [2- (hydroxymethyl) phenyl] benzyl 1-Methylquinoline (Compound 100)
実施例 9 9で得られた 8— [2, 6—ジクロ口 — 3— (2—ホルミルフエ二 ル） ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （640mg， 1.52mmol) をメタノール Example 9 8- [2,6-Dichroic port-3- (2-formylphenyl) benzyloxy] -12-methylquinoline (640 mg, 1.52 mmol) obtained in 9
(10ml) に溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （60mg, 1.59mmol) を加 え 30分間攪拌した。 反応液にアセトン （5ml) を加え、 10分間攪拌した。 反応 液を濃縮し、 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 標記化合物 （630 mg, l.-49mmol, 98%) を得た。 (10 ml), and sodium borohydride (60 mg, 1.59 mmol) was added thereto under ice-cooling, followed by stirring for 30 minutes. Acetone (5 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (630 mg, l.-49 mmol, 98%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.75 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.11-7.48 (9H, m), 7.56 (1H, d, J=6.9 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.4 Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.75 (3H, s), 4.42 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.11-7.48 (9H, m), 7.56 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.4 Hz) .
実施例 1 0 1 Example 10 1
8— { 3— [2— （アミノメチル） フエニル] — 2, 6—ジクロロべンジルォキ シ} — 2—メチルキノリン （化合物 10 1)  8— {3— [2- (aminomethyl) phenyl] —2,6-dichlorobenzyloxy} —2-methylquinoline (Compound 101)
実施例 63と同様の方法により、 参考例 25で得られた 8— { 2, 6—ジクロ 口— 3— [2— （フタルイミ ドメチル） フエニル] ベンジルォキシ } — 2—メ チルキノリン （221mg, 0.40mmol) より、 標記化合物 （120mg, 0.28議 ol, 71%) を得た。  According to a method similar to that in Example 63, 8- {2,6-dichloro mouth-3- [2- (phthalimidomethyl) phenyl] benzyloxy} obtained in Reference Example 25} -2-methylquinoline (221 mg, 0.40 mmol) Thus, the title compound (120 mg, 0.28 ml, 71%) was obtained.
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.74 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.70 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65 (1H, d， J = 10.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = l.1, 7.4 Hz), 7.18-7.44 (8H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.74 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 14.8 Hz), 3.70 (1H, d, J = 14.8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = l.1, 7.4 Hz), 7.18-7.44 (8H, m), 7.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz).
参考例 1  Reference example 1
2, 4ージクロ口一 3—メチルァセトフエノン  2,4-dichro-one 3-methylacetophenone
無水酢酸 （5mL, 106讓01) を 2， 6—ジクロロトルエン （30mL) に溶解し、 無水三 塩化アルミニウム （35.3g, 265mmol) を加え、 1 10 °Cにて 1時間攪拌した。 反応 液を氷水中に注ぎ、 これをクロ口ホルムにて 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル =10:1) にて精製し、 淡黄色オイルとして標記化合物 （69.2g, 246mol, 謹) を得た。 Acetic anhydride (5 mL, 106 mL) was dissolved in 2,6-dichlorotoluene (30 mL), aluminum trichloride anhydride (35.3 g, 265 mmol) was added, and the mixture was stirred at 110 ° C for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water, and this was extracted three times with a black hole form. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10: 1) to give the title compound (69.2 g, 246 mol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.52 (3H, s), 2.61 (3H, s)， 7.23 (1H, d, J = 8.3Hz), 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.52 (3H, s), 2.61 (3H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.3Hz),
7.34 (1H， d, J = 8.3Hz). 7.34 (1H, d, J = 8.3Hz).
参考例 2 Reference example 2
3— （2， 4—ジクロロ— 3—メチルフエニル） 一 2—ブテン酸ェチル  3- (2,4-dichloro-3-methylphenyl) -1-ethyl butenoate
以下の反応はアルゴン雰囲気下で行った。 水素化ナトリウム （オイル中重量比 60%, 11.8g, 295龍 ol) をテトラヒドロフラン （300mL) に懸濁し、 氷冷下ジェチルホスホ ノ酢酸ェチル （59. lmL, 295mmol) を 15分間かけて加え、 室温にて 1時間攪拌した。 氷冷下に参考例 1で得られた 2， 4ージクロ口— 3—メチルァセトフエノン （50g, 246匪 ol) のテトラヒドロフラン （300mL) 溶液を 20分間かけて加え、 室温にて 2 時間半攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて 3 回抽出し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ ル = 10:1) にて精製し、 淡黄色オイルの 混合物 （^=1.7:1) として標記化合 物 (69.2g, 246mol, 画) を得た。  The following reactions were performed under an argon atmosphere. Sodium hydride (60% by weight in oil, 11.8 g, 295 liters) was suspended in tetrahydrofuran (300 mL), and ethyl ethyl phosphonoacetate (59. mL, 295 mmol) was added over 15 minutes under ice-cooling. And stirred for 1 hour. Under ice-cooling, add a solution of 2,4-dichloro-3--3-methylacetophenone (50 g, 246 bandol) obtained in Reference Example 1 in tetrahydrofuran (300 mL) over 20 minutes and stir at room temperature for 2.5 hours. did. To the reaction solution was added a saturated aqueous solution of ammonium chloride, extracted three times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10: 1), and a mixture of pale yellow oil (^ = 1.7: 1) As a result, the title compound (69.2 g, 246 mol, fraction) was obtained.
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： (E) 1.31 (3H, t, 】 = 7.1Hz), 2.45 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.79 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.26 (1H, d, J 二 8.3Hz); (Z) 1.09 (3H, t, J ： 7.1Hz), 2.13 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.99 (1H, s), 6.85 (1H, s)， 6.85 (1H, d， J ='H-NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): (E) 1.31 (3H, t,) = 7.1 Hz), 2.45 (3H, s), 2.49 (3H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1Hz), 5.79 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.26 (1H, d, J two 8.3Hz); (Z) 1.09 (3H, t, J: 7.1Hz), 2.13 (3H, s), 2.49 (3H, s), 3.99 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.99 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.85 (1H, d, J =
8.3Hz), 7.27 (1H, d， J = 8.3Hz). 8.3Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3Hz).
参考例 3  Reference example 3
3— （2， 4—ジクロロー 3—メチルフエニル） ブタン酸ェチル  3- (2,4-dichloro-3-methylphenyl) ethyl ester
参考例 2で得られた 3— （2, 4—ジクロロー 3 _メチルフエニル） —2—ブテン 酸ェチル （67.3 & 246腿 ol) と塩化ニッケル （13.5g, 49.3mmol) をメタノール (600mL) に溶解し、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （18.6 & 493mmol) を徐々に 加え、 0°Cにて 30分間、 室温にて 2時間半攪拌した。 反応液を氷水中に注ぎ、 水 層を酢酸ェチルにて 1回抽出した。 水層をセライトろ過し、 ろ液を酢酸ェチルにて 2回抽出した。 すべての有機層を合わせ、 水、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 5:1) にて精製し、 無色オイルとして標記化合物The 3- (2,4-dichloro-3-methylphenyl) -2-ethyl butenoate (67.3 & 246 t) obtained in Reference Example 2 and nickel chloride (13.5 g, 49.3 mmol) were dissolved in methanol (600 mL). Under ice-cooling, sodium borohydride (18.6 & 493 mmol) was gradually added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was poured into ice water, and the aqueous layer was extracted once with ethyl acetate. The aqueous layer was filtered through celite, and the filtrate was extracted twice with ethyl acetate. All organic layers were combined, and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. Purified by filtration (hexane / ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound as a colorless oil
(64.4g, 234匪 ol, 95%) を得た。 (64.4 g, 234 bandits ol, 95%).
'H-N R(CDC13) δ (ppm)： 1. 0 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.27 (3H, d， J - 6.9Hz), 2.49 (3H, s), 2.50 (1H, dd, J = 8.6, 15.2Hz), 2.66 (1H， dd, J = 6.6, 15.2Hz), 3.77-3.85 (1H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3Hz) , 7.25 (1H, d, J = 8.3Hz). 'HN R (CDC1 3) δ (ppm): 1. 0 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.27 (3H, d, J - 6.9Hz), 2.49 (3H, s), 2.50 (1H, dd , J = 8.6, 15.2Hz), 2.66 (1H, dd, J = 6.6, 15.2Hz), 3.77-3.85 (1H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.3Hz).
参考例 4 Reference example 4
3 - (2, 4—ジクロ口一 3—メチルフエニル） ブタン酸  3-(2,4-dichroic 3-methylphenyl) butanoic acid
参考例 1と同様な方法にて、 2, 6—ジクロロトルエン （100ml, 779誦 ol) とァ— ブチロラクトン （25ml， 325mmol) より標記化合物 （10.4g, 42.1匪 ol, 13¾) を得た。 'H-NMR(CDC13) 6 (ppm)： 1.30 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.50 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 6.9Hz), 2.73 (1H, dd, J = 8.6, 15.2Hz), 3.77-3.85 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.26 (1H, d， J = 8.3Hz). In the same manner as in Reference Example 1, the title compound (10.4 g, 42.1 marl ol, 13¾) was obtained from 2,6-dichlorotoluene (100 ml, 779 ol) and arbutyrolactone (25 ml, 325 mmol). 'H-NMR (CDC1 3) 6 (ppm): 1.30 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.50 (3H, s), 2.53 (1H, dd, J = 6.9Hz), 2.73 (1H, dd, J = 8.6, 15.2Hz), 3.77-3.85 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.3Hz).
参考例 5 Reference example 5
3— （2, 4—ジクロロー 3—メチルフエニル） ブタン酸メチル  3- (2,4-dichloro-3-methylphenyl) methyl butanoate
参考例 4で得られた 3— （2， 4ージクロ口 _ 3—メチルフエニル） ブタン酸 (23.0g, 93.1匪 ol) をメタノ―ル （300ml) に溶解し、 一 20 °Cにて塩化チォニル (20ml, 274mmol) を加え、 そのまま 30分間攪拌した。 室温にて 12時間攪拌した のち、 反応液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回、 飽和食塩水 で 1回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =5:1) にて精製し、 淡黄 色不定形固体として標記化合物 （8.36g, 32.0誦 ol, 34¾) を得た。  The 3- (2,4-dichloro mouth_3-methylphenyl) butanoic acid (23.0 g, 93.1 marl ol) obtained in Reference Example 4 was dissolved in methanol (300 ml), and thionyl chloride (120 ° C) was dissolved at 120 ° C. 20 ml, 274 mmol), and the mixture was stirred as it was for 30 minutes. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with ethyl acetate, and washed twice with water and once with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (8.36 g, 32.0 recited ol, 34¾).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.27 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.49 (3H, s), 2.50 (1H, dd, J = 8.6, 15.2Hz), 2.68 (1H, dd, J = 6.6, 15.2Hz), 3.65 (3H, s)， 3.77-3.85 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.25 (1H， d, J - 8.3Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.27 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.49 (3H, s), 2.50 (1H, dd, J = 8.6, 15.2Hz), 2.68 (1H, dd, J = 6.6, 15.2Hz), 3.65 (3H, s), 3.77-3.85 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.25 (1H, d, J-8.3Hz).
参考例 6  Reference example 6
3—ブロモメチルー 2， 4—ジクロロアセトフエノン  3-bromomethyl-2,4-dichloroacetophenone
実施例 43において 3— (3—プロモメチルー 2, 4—ジクロ口フエニル） ブタン 酸ェチルを得たのと同様な方法によって、 参考例 1で得られた 2， 4ージクロロー 3 —メチルァセトフエノン （100g， 492mmol) より標記化合物 （132& 468匪 ol， 95%) を得た。 The 2,4-dichloro-3 obtained in Reference Example 1 was prepared in the same manner as in Example 43, except that ethyl 3- (3-bromomethyl-2,4-dichloromethyl) butanoate was obtained. -The title compound (132 & 468 ol, 95%) was obtained from methylacetophenone (100 g, 492 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.62 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.39 (1H， d, J = 8.3Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.62 (3H, s), 4.80 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3Hz) .
参考例 7 Reference Example 7
8 - (3—ァセチル— 2， 6—ジクロ口ベンジルォキシ） 一 2—メチルキノリン 実施例 43と同様な方法にて、 参考例 6で得られた 3—プロモメチルー 2, 4—ジ クロロアセトフエノン （50g, 177腿 ol) より標記化合物 （60.5g, 168腿 ol, 95%) を 得た。  8- (3-Acetyl-2,6-dichloromouth benzyloxy) 1-methylquinoline In the same manner as in Example 43, the 3-bromomethyl-2,4-dichloroacetophenone obtained in Reference Example 6 ( The title compound (60.5 g, 168 t ol, 95%) was obtained from 50 g, 177 t ol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.64 (3H, s), 2.75 (3H， s), 5.66 (2H, s), 7.24-7.47 (6H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.64 (3H, s), 2.75 (3H, s), 5.66 (2H, s), 7.24-7.47 (6H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz).
参考例 8 Reference Example 8
3— （2, 4—ジクロ口— 3—メチルー 5—ニトロフエニル） ブタン酸メチル  3- (2,4-dichroic 3-methyl-5-nitrophenyl) methyl butanoate
3— （2, 4—ジクロ口一 3—メチルフエニル） ブタン酸 （200mg， 0.81mmol) を 濃硫酸 （2ml) に溶解し、 氷冷下、 発煙硝酸 （0.2ml) を加え、 室温で 1時間撹拌し た。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を水で 2回、 飽和食 塩水で 1回洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 ニトロ体を 得た。 この化合物は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。  3- (2,4-Dichloro-3-methylphenyl) butanoic acid (200 mg, 0.81 mmol) is dissolved in concentrated sulfuric acid (2 ml), fuming nitric acid (0.2 ml) is added under ice-cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. did. The reaction solution was poured into ice water and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and once with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to obtain a nitro compound. This compound was used for the next reaction without further purification.
参考例 5と同様な方法にて、 得られたニトロ体より、 標記化合物 （240mg, 0.81mmol, 100%) を得た。 '  In the same manner as in Reference Example 5, the title compound (240 mg, 0.81 mmol, 100%) was obtained from the obtained nitro form. '
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.32 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.55 (1H, dd, J = 7.9, 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.32 (3H, d, J = 6.9Hz), 2.55 (1H, dd, J = 7.9,
16.2Hz), 2.60 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J = 7.9, 16.2Hz), 3.66 (3H, s), 3.80- 3.93 (1H, m), 7.55 (1H, s).  16.2Hz), 2.60 (3H, s), 2.76 (1H, dd, J = 7.9, 16.2Hz), 3.66 (3H, s), 3.80-3.93 (1H, m), 7.55 (1H, s).
参考例 9 Reference Example 9
8 - {3 - [ (2 Z) - 3—クロロー 1—メチル一 1—プロべニル] — 2， 6—ジク ロロべンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン  8-{3-[(2 Z)-3 -Chloro-1-methyl- 1 -probenyl] — 2,6-Dichlorobenzyloxy}-1 -Methylquinoline
実施例 62で得られた 8— {2, 6—ジクロロー 3— [ (2 Z) 一 4—ヒドロキシ — 1一メチル— 1 _プロぺニル] ベンジルォキシ } —2—メチルキノリン （6.39g, 16.4職 ol) 、 トリフエニルホスフィン （4.76g, 18. lmmol) を四塩化炭素 （40ml) に 溶解し、 5時間加熱還流した。 室温に放冷後、 水を加えジクロロメタンで抽出した。 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒留 去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3:1) に付し、 標記化合物 (5.05g, 12.4mmol, 76¾) を得た。 8- {2,6-dichloro-3 -— [(2Z) -14-hydroxy-1-monomethyl-1-propyl] benzyloxy} obtained in Example 62} -2-methylquinoline (6.39 g, 16.4 ol) and triphenylphosphine (4.76 g, 18. lmmol) in carbon tetrachloride (40 ml) Dissolve and heat to reflux for 5 hours. After allowing to cool to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound (5.05 g, 12.4 mmol, 76 °).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.04 (1H, d, J = 1.0Hz), 2.75 (3H， s), 3.6-3.8 (2H, m), 5.65 (2H, s), 5.79 (1H, dt, J = 1.4, 7.8Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.2- 7.5 (5H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz). - 参考例 10 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.04 (1H, d, J = 1.0Hz), 2.75 (3H, s), 3.6-3.8 (2H, m), 5.65 (2H, s), 5.79 ( 1H, dt, J = 1.4, 7.8Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.6Hz) .- Reference example 10
8— { 3 - [ (2 E) — 3—クロ口一 1—メチルー 1—プロべニル] — 2， 6—ジク ロロべンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン  8— {3-[(2 E) — 3-chloro-1- 1-methyl-1-probenyl] — 2,6-dichlorobensiloxy} 1-methylquinoline
参考例 9と同様な方法によって、 実施例 53で得られた 8_ {2, 6—ジクロロー 3— [ (2 E) 一 4ーヒドロキシ— 1一メチル— 1 _プロぺニル] ベンジルォキシ } — 2—メチルキノリン （1.70& 4.38mmol) より、 標記化合物 （1.31g, 3.22mmol, 74%) を得た。  By the same method as in Reference Example 9, 8_ {2,6-dichloro-3-[(2E) -14-hydroxy-1-monomethyl-1_propionyl] benzyloxy} obtained in Example 53—2-methyl The title compound (1.31 g, 3.22 mmol, 74%) was obtained from quinoline (1.70 & 4.38 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.60 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.1-5.3 (1H, m)， 6.67 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.8-7.0 (5H， m)， 7.55 (1H, d, J = 8.6Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.60 (3H, s), 2.28 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.1-5.3 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.3Hz), 6.8-7.0 (5H, m), 7.55 (1H, d, J = 8.6Hz).
参考例 1 1 Reference example 1 1
8— {2, 6—ジクロ口— 3— [ (2 Z) - 3—フタルイミドー 1—メチルー 1—プ ロぺニル] ベンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン  8- {2,6-dichroic port— 3 — [(2Z) -3-phthalimido-1-methyl-1-propyl] benzyloxy} 1-methylquinoline
参考例 9で得られた 8— { 3 - [ (2 Z) — 3—クロ口— 1—メチル— 1—プロべ ニル] — 2, 6—ジクロ口べンジルォキシ } - 2ーメチルキノ リン （4.97g, 12.2mmol) をジメチルホルムアミド （60ml) に溶解し、 氷冷下、 フタルイミドカリ ゥム （2.71g， 14.6mmol) を加え、 室温で 15時間攪拌した。 反応溶液に水を加えジ クロロメタンで抽出した。 水、 飽和食塩水の順に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 減圧下に溶媒留去し、 得られた残留物をジェチルエーテルでトリチユレ —シヨンすることにより、 標記化合物 （5.33g, 10.3mmol, 84%) を得た。  8— {3-[(2Z) —3-methyl—1-methyl—1-probenyl] —2,6-dichlorobenzene obtained in Reference Example 9—2-methylquinoline (4.97 g) , 12.2 mmol) was dissolved in dimethylformamide (60 ml), and phthalimide potassium (2.71 g, 14.6 mmol) was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 15 hours. Water was added to the reaction solution, and extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and saturated saline in this order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was triturated with getyl ether to give the title compound (5.33 g, 10.3 mmol, 84%).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.00 (1H, d, J = 1.3Hz), 2.76 (3H, s)， 3.8-4.0 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 5.65 (2H, s), 7.2-7.3 (3H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8—7.9 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz). 参考例 1 2 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.00 (1H, d, J = 1.3Hz), 2.76 (3H, s), 3.8-4.0 (1H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 5.5-5.7 (1H, m), 5.65 (2H, s), 7.2-7.3 (3H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m ), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz). Reference example 1 2
8— { 2, 6—ジクロロー 3— [ (2 E) - 3—フタルイミドー 1—メチルー 1ープ ロぺニル] ベンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン  8— {2,6-Dichloro-3 -— [(2E) -3—phthalimido-1-methyl-1-probenyl] benzyloxy} -1-2-methylquinoline
参考例 1 1と同様な方法によって、 参考例 1 0で得られた 8— { 3 - [ (2 E) ― 3—クロ口— 1—メチル— 1一プロぺニル] 一 2, 6—ジクロロべンジルォキシ } - 2—メチルキノリン （1.26g, 3. lOmmol) より、 標記化合物 （1.56 3.02mmol, 97%) を得た。 - 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.18 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 7.3Hz), 5.48 (1H, dt, J = 1.5, 7.0Hz), 5.59 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.2 - 7.3 (3H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 8.02 (1H， d, J = 8.6Hz). According to the same method as in Reference Example 11, the 8 -— {3-[(2E) —3-chloro—1—methyl—1-propionyl] -1,2,6-dichloro compound obtained in Reference Example 10 was obtained. Benzyloxy} -2-methylquinoline (1.26 g, 3.10 mmol) to give the title compound (1.56 3.02 mmol, 97%). - 'H-NMR (CDC1 3 ) δ (ppm): 2.18 (3H, s), 2.73 (3H, s), 4.45 (2H, d, J = 7.3Hz), 5.48 (1H, dt, J = 1.5, 7.0Hz), 5.59 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.2-7.3 (3H, m), 7.3-7.5 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.6Hz).
参考例 1 3 Reference Example 1 3
8 - { 2, 6—ジクロ口 _ 3— [3— —トルエンスルホニルォキシー 1—メチルプ 口ピル] ベンジルォキシ } — 2 _メチルキノリン  8-{2,6-Dichroic port _ 3— [3-—Toluenesulfonyloxy 1-methylpropyl benzyl] benzyloxy} — 2 _methylquinoline
実施例 49で得られた 8— [2, 6—ジクロロー 3 _ (3—ヒドロキシー 1—メチ ルプロピル） ベンジルォキシ] 一 2—メチルキノリン （170mg, 0.44匪 ol) をピリジ ン （5ml) に溶解し、 氷冷下、 塩化 —トルエンスルホニル （84mg, 0. 44mmol) を 加え、 5 0°Cにて攪拌した。 反応が終了したことを確認した後、 反応液を飽和重曹 水にて希釈し、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒留去することにより、 標記化合物 （90mg, 0. Π画 ol， 39%) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ ( ρι)： 1.19 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.40-3.50 (1H, m), 3.90-4.08 (2H, m), 5.60 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.12-7.45 (4H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.4Hz). 8- [2,6-Dichloro-3_ (3-hydroxy-1-methylpropyl) benzyloxy] -12-methylquinoline (170 mg, 0.44 bandol) obtained in Example 49 was dissolved in pyridin (5 ml). Under ice-cooling, toluene-sulfonyl chloride (84 mg, 0.44 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. After confirming that the reaction was completed, the reaction solution was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (90 mg, 0.1 ol, 39%). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ρι): 1.19 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.95-2.05 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.40- 3.50 (1H, m), 3.90-4.08 (2H, m), 5.60 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.12-7.45 (4H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.4Hz).
参考例 1 4  Reference example 1 4
8 - { 3 - [3—アジドー 1—メチルプロピル] 一 2， 6—ジクロロべンジルォキ シ} 一 2—メチルキノリン  8-{3- [3-Azido 1-methylpropyl] 1, 2,6-dichlorobenzyloxy} 1 2-methylquinoline
参考例 1 3で得られた 8— { 2， 6—ジクロロ— 3— [3 _ —トルエンスルホニ ルォキシ— 1 _メチルプロピル] ベンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （90mg, 0.17龍 ol) を ， ージメチルホルムアミド （5ml) に溶解し、 氷冷下、 アジ化ナト リウム （lllmg, 4.40mmol) を加え、 80 °Cにて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、 水、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下に溶媒留去することにより、 標記化合物 （50mg, 0.12匪 ol， 71¾) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 1.27 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.77-1.97 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.18-3.26 (2H, m), 3.45-3.53 (1H， m), 5.65 (2H, s), 7.19-7.70 (6H, m), 8.01 (1H, d， J = 8.3Hz). - 参考例 15 8- {2,6-dichloro-3- (3-toluenesulfonyloxy-1_methylpropyl) benzyloxy} obtained in Reference Example 13} 2-methylquinoline (90 mg, 0.17 dragonol) was dissolved in dimethylformamide (5 ml), and sodium azide (llmg, 4.40 mmol) was added thereto under ice cooling, followed by stirring at 80 ° C for 2 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (50 mg, 0.12 ol, 71%). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 1.27 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.77-1.97 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.18-3.26 (2H, m), 3.45-3.53 (1H, m), 5.65 (2H, s), 7.19-7.70 (6H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.3Hz) .- Reference example 15
2, 4—ジクロロ一 3—メチルベンゾフエノン  2, 4-dichloro-1- 3-methylbenzophenone
参考例 1と同様な方法にて、 無水安息香酸 （8.80g, 38.9mmol) と 2, 6—ジクロ 口トルエン （30mL) より、 標記化合物 （5.85g, 22.2mol, 57°） を得た。  In the same manner as in Reference Example 1, the title compound (5.85 g, 22.2 mol, 57 °) was obtained from benzoic anhydride (8.80 g, 38.9 mmol) and 2,6-dichloromethane toluene (30 mL).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.53 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.53 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.2Hz).
参考例 16 Reference Example 16
8— (3—ベンゾィル— 2, 6—ジクロロベンジルォキシ） 一 2—メチルキノリン 実施例 43と同様な方法によって、 参考例 15で得られた 2， 4—ジクロロ— 3— メチルベンゾフエノン （4.75g, 17.9腿 ol) より標記化合物 （6.98g, 16.5匪 ol, 68¾) を得た。  8- (3-benzoyl-2,6-dichlorobenzyloxy) -1-methylquinoline 2,4-Dichloro-3-methylbenzophenone obtained in Reference Example 15 by the same method as in Example 43 The title compound (6.98 g, 16.5 marl ol, 68¾) was obtained from 4.75 g, 17.9 thigh ol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.25 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.11-7.97 (10H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.9Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.25 (3H, s), 5.68 (2H, s), 7.11-7.97 (10H, m), 8.01 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.06 ( 1H, d, J = 7.9Hz).
参考例 17  Reference Example 17
3 - (2, 4—ジクロロー 3—メチルフエニル） — 3—フエニルプロピオン酸ェチル 参考例 2と同様な方法によって、 参考例 15で得られた 2, 4—ジクロロー 3—メ チルベンゾフエノン （1.0& 3.77mmol) よりケィ皮酸誘導体を得、 さらに参考例 3 と同様な方法にて得られたケィ皮酸誘導体より標記化合物 （1.27& 3.77匪 ol, 讓) を得た。  3-Ethyl 3-phenylpropionate 3- (2,4-dichloro-3-methylphenyl) 2,4-dichloro-3-methylbenzophenone (1.0) obtained in Reference Example 15 by the same method as Reference Example 2. & 3.77 mmol), and the title compound (1.27 & 3.77 bandol ol, benzene) was obtained from the cinnamate derivative obtained in the same manner as in Reference Example 3.
'H-N R(CDC13) <5 (ppm)： 1.13 (3H, t, J = 7.3Hz) , 2.46 (3Η, s)， 3.01 (2Η, dd, J = 2.0, 7.9Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.06 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.17-7.64 (6H, m). 'HN R (CDC1 3) < 5 (ppm): 1.13 (3H, t, J = 7.3Hz), 2.46 (3Η, s), 3.01 (2Η, dd, J = 2.0, 7.9Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.3Hz), 5.06 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.17-7.64 (6H, m).
参考例 1 8 Reference Example 1 8
8 - { 3— [ (2 E) — 3—クロ口— 1一フエ二ルー 1—プロべニル] 一 2, 6—ジ クロ口べンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン  8-{3— [(2 E) — 3-chloro- 1-phenyl 2- 1-probenyl] 1, 2, 6-dichlorobenzene benzyloxy} 1-methylquinoline
参考例 9と同様な方法にて、 実施例 5 8で得られた 8— { 2， 6—ジクロロー 3— [ (2 E) — 3—ヒドロキシー 1—フエニル— 1 _プロぺニル] ベンジルォキシ } 一 2 —メチルキノリン （753mg, 1.68匪01) より、 標記化合物 （380mg, 0.88匪 ol， 52¾) を得た。  In the same manner as in Reference Example 9, 8- {2,6-dichloro-3-[(2E) —3-hydroxy-1-phenyl-1-propenyl] benzyloxy} obtained in Example 58. 2-Methylquinoline (753 mg, 1.68 marauder 01) gave the title compound (380 mg, 0.88 marauder ol, 52¾).
'H-NMR(CDC13) δ (ρριη)： 2.47 (3Η, s), 3.87 (1H, dd, I = 9.2, 11.6Hz), 4.03 (1H, dd, J = 6.6, 11.6Hz), 5.68 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 6.6, 11.6Hz), 7.20- 7.47 (11H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.3Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ρριη): 2.47 (3Η, s), 3.87 (1H, dd, I = 9.2, 11.6Hz), 4.03 (1H, dd, J = 6.6, 11.6Hz), 5.68 ( 2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 6.6, 11.6Hz), 7.20- 7.47 (11H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.3Hz).
参考例 1 9 Reference Example 1 9
8— { 2， 6—ジクロロ— 3— [ (2 E) 一 3—フタルイミドー 1一フエニル一 1― プロぺニル] ベンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン  8— {2,6-Dichloro—3 — [(2E) -13-phthalimido-1-phenyl-1-propenyl) benzyloxy} -1-methylquinoline
参考例 1 1と同様な方法にて参考例 1 8で得られた 8 _ { 3 - [ (2 E) — 3—ク ロロ— 1—フエ二ルー 1—プロぺニル] — 2, 6—ジクロロべンジルォキシ } — 2— メチルキノリン （380mg, 0.88mmol) より、 標記化合物 （399mg, 0.69mmol, 78%) を 得た。  8 _ {3-[(2 E) — 3-chloro-1--1-phenyl-2-propenyl) obtained in Reference Example 18 in the same manner as Reference Example 1 The title compound (399 mg, 0.69 mmol, 78%) was obtained from dichlorobenzyloxy} -2-methylquinoline (380 mg, 0.88 mmol).
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.74 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 8.4, 15.3Hz), 4.33 (1H, dd, J = 5.0, 15.3Hz), 5.66 (1H, d, J = 10.9Hz), 5.71 (1H, d, J = 10.9Hz), 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.74 (3H, s), 4.10 (1H, dd, J = 8.4, 15.3Hz), 4.33 (1H, dd, J = 5.0, 15.3Hz), 5.66 ( 1H, d, J = 10.9Hz), 5.71 (1H, d, J = 10.9Hz),
6.24 (1H, dd, J = 5.0, 8.4Hz), 7.17-7.43 (10H, HI), 7.50 (1H, d, J = 7.9Hz),6.24 (1H, dd, J = 5.0, 8.4Hz), 7.17-7.43 (10H, HI), 7.50 (1H, d, J = 7.9Hz),
7.71 (2H, dd, J = 3.0, 5.4Hz), 7.84 (2H, dd, J = 3.0, 5.4Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz). 7.71 (2H, dd, J = 3.0, 5.4Hz), 7.84 (2H, dd, J = 3.0, 5.4Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.4Hz).
参考例 2 0  Reference Example 20
1— (2, 6—ジクロ口— 3—メチルフエニル） — 2—ホルミルピロ一ル  1— (2,6-dichloro mouth—3-methylphenyl) —2-formylpyrrol
1一 （2, 6—ジクロ口— 3—メチルフエニル） ピロ—ル （21· 9g, 97.1匪 ol) を ジクロロメタン （ 300ml) に溶解し、 — 1 5 °Cにて四塩化チタン （21.3ml， 194mmol) 、 ジクロロメチルメチルエーテル （17.6ml, 194mmol) を加え攪拌した。 その後 0°C〜室温に昇温して攪拌した。 氷冷下、 反応液を水酸化ナトリウム水溶液 にて塩基性にし、 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル =10:1) にて精製し、 標記化合物 （8.67g, 34. lmmol, 32% ) を得た。 1 (2,6-Dichloro-3-methylphenyl) pyrrol (21.9 g, 97.1 marl) was dissolved in dichloromethane (300 ml), and titanium tetrachloride (21.3 ml, 194 mmol at 15 ° C) was dissolved. ) And dichloromethyl methyl ether (17.6 ml, 194 mmol) were added and stirred. Thereafter, the temperature was raised from 0 ° C. to room temperature, followed by stirring. Under ice-cooling, the reaction solution was The mixture was made basic with and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10: 1) to give the title compound (8.67 g, 34.lmmol, 32%). Obtained.
'H-NMR(CDC13) δ (ppm)： 2.53 (3H, s), 6.44 (1H, dd, J = 2.6, 4.0Hz), 6.92 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 1.7, 4.0Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6Hz). 'H-NMR (CDC1 3) δ (ppm): 2.53 (3H, s), 6.44 (1H, dd, J = 2.6, 4.0Hz), 6.92 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 1.7 , 4.0Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6Hz).
参考例 2 1 Reference Example 2 1
1 - (2, 6—ジクロ口一 3—メチルフエニル） 一 2—シァノピロ一ル  1- (2,6-dichloro-1--3-methylphenyl) -1-2-cyanopyrrol
参考例 20で得られた 1— (2, 6—ジクロロー 3—メチルフエニル） —2—ホル ミルピロ一ル （13.4g, 52.7mmol) をギ酸 （150ml) に溶解し、 ヒドロキシルァミン 塩酸塩 （5.50& 79.1匪 ol) とギ酸ナトリウム （8.98g, 132匪 ol) を加え、 加熱還流 下攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水にて 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10:1) にて精製し、 標記化合物 1- (2,6-Dichloro-3-methylphenyl) -2-formylpyrrol (13.4 g, 52.7 mmol) obtained in Reference Example 20 was dissolved in formic acid (150 ml), and hydroxylamine hydrochloride (5.50 & 79.1 marauder ol) and sodium formate (8.98 g, 132 marauder ol) were added, and the mixture was stirred while heating under reflux. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10: 1) to give the title compound.
(11.7g, 46.6mmol, 88%) を得た。 (11.7 g, 46.6 mmol, 88%) was obtained.
'H-NMR(CDC13) (5 ( ρι)： 2.57 (3H, s), 6.37 (1H, dd, J = 3.0, 4.0Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.7, 3.0Hz), 6.98 (1H， dd, J = 1.7, 4.0Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6Hz). 'H-NMR (CDC1 3) (5 (ρι): 2.57 (3H, s), 6.37 (1H, dd, J = 3.0, 4.0Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.7, 3.0Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.7, 4.0Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.6Hz).
参考例 2 2  Reference Example 2 2
2, 4—ジクロロ— 2，， 3ーメチルビフエニル  2,4-dichloro-2,3-methylbiphenyl
以下の反応はアルゴン雰囲気下にて行った。 2， 6—ジクロロ ー 3—トリフル ォロメ夕ンスルホニルォキシトルエン （3.83g, 1 .4mmol) をトルエン （90ml) に溶解し、 2—メチルフエ二ルポロン酸 （3.36g， 24.7mmol) 、 炭酸カリウム The following reactions were performed under an argon atmosphere. 2,6-Dichloro-3-trifluoromethanesulfonyloxytoluene (3.83 g, 1.4 mmol) is dissolved in toluene (90 ml), and 2-methylphenylporonic acid (3.36 g, 24.7 mmol), potassium carbonate
(2.60g, 18.8mmol) を加え、 室温にて 1 5分間攪拌したのち、 テトラキス （ト リフエニルフォスフィン） パラジウム （710mg, 0.61匪 ol) を加え、 90°Cにて 2 時間攪拌した。 反応液を水で希釈し、 エーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン） にて精製し、 標記化合物(2.60 g, 18.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Then, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (710 mg, 0.61 marl) was added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours. The reaction solution was diluted with water, extracted with ether, and the organic layer was washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) to give the title compound.
(3.09mg, 12.3miol, 99¾) を得た。 'H-NMR(CDC13) δ ( pm)： 2.09 (3H, s), 2.53 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.10-7.62 (4H, m). (3.09 mg, 12.3 miol, 99%) was obtained. 'H-NMR (CDC1 3) δ (pm): 2.09 (3H, s), 2.53 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7.10-7.62 (4H, m).
参考例 2 3 Reference Example 2 3
3ーブロモメチル— 2，―ジブロモメチル— 2, 4—ジクロロビフエニル  3-bromomethyl-2, -dibromomethyl-2,4-dichlorobiphenyl
参考例 2 2で得られた 2, 4—ジクロ口— 2，， 3—メチルビフエニル （850mg, 2.38mmol) を四塩化炭素 （30ml) に溶解し、 —プロモコハク酸イミド （1.81g, The 2,4-dichloro-2,2,3-methylbiphenyl (850 mg, 2.38 mmol) obtained in Reference Example 22 was dissolved in carbon tetrachloride (30 ml), and -bromosuccinimide (1.81 g,
7. Hmmol) と 2， 2，ーァゾビスイソブチロニトリル （195mg, 1.19mmol) を加え、 加熱還流下 1.5 時間攪拌した。 反応液をェ一テルで希釈し、 水、 飽和重曹水で 洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン） にて精製し、 標記化合物 （1.15g, 1.98腿 ol, 83%) を得た。 7. Hmmol) and 2,2, -azobisisobutyronitrile (195 mg, 1.19 mmol) were added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 1.5 hours. The reaction mixture was diluted with ether and washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane) to obtain the title compound (1.15 g, 1.98 t, 83%).
'H-NMR(CDC13) d (ppm)： 4.85 (2H, s), 6.33 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = l.2, 6.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.49 (2H, m), 7.52-7.77 (1H, m), 'H-NMR (CDC1 3) d (ppm): 4.85 (2H, s), 6.33 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = l.2, 6.1 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35-7.49 (2H, m), 7.52-7.77 (1H, m),
8.09 (1H, dd, J = l.2, 6.1Hz). 8.09 (1H, dd, J = l.2, 6.1Hz).
参考例 24 Reference Example 24
8— { 3 - [2— (ジブロモメチル）フエニル] 一 2, 6—ジクロロベンジルォ キシ } — 2—メチルキノリン  8— {3- [2- (dibromomethyl) phenyl] -1,2,6-dichlorobenzyloxy} —2-methylquinoline
以下の反応はアルゴン雰囲気下で行った。 8—ヒドロキシ— 2—メチルキノリ ン （563mg, 3.54mol)を , —ジメチルホルムアミ ド （5ml)に溶解し、 氷冷下 水素化ナトリウム （オイル混合物、 重量比 60%, 283mg, 7.08mmol) を加え、 室 温にて 1 時間攪拌した。 これに参考例 2 3で得られた 3—プロモメチルー 2，一 ジブ口モメチルー 2， 4—ジクロロビフエニル （1.15g, 3.36mol) を ，] —ジ メチルホルムアミ ド （10ml) にて加え、 室温にて 15時間攪拌した。 反応溶液を 酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン/酢酸ェチル = 10:1→5:1) にて精製し、 標記化合物 （1.58g, 3.36mol, 100%) を得た。  The following reactions were performed under an argon atmosphere. 8-Hydroxy-2-methylquinoline (563 mg, 3.54 mol) was dissolved in, -dimethylformamide (5 ml), and sodium hydride (oil mixture, 60% by weight, 283 mg, 7.08 mmol) was added under ice-cooling. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. To this was added 3-bromomethyl-2,1-dibromomethyl-2,4-dichlorobiphenyl (1.15 g, 3.36 mol) obtained in Reference Example 23 in,]-dimethylformamide (10 ml), and the mixture was added at room temperature. For 15 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10: 1 → 5: 1) to give the title compound (1.58 g, 3.36 mol , 100%).
'H-NMR(CDC13) δ ( pm)： 2.80 (3H, s), 5.68 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.73 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.37 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.23-7.55 (8H, m), 8.04-8.09 (2H, m). 'H-NMR (CDC1 3) δ (pm): 2.80 (3H, s), 5.68 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.73 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.37 (1H, s) , 7.08 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.23-7.55 (8H, m), 8.04-8.09 (2H, m).
参考例 2 5 Reference Example 2 5
8— { 2, 6—ジクロロ一 3— [2— (フタルイミ ドメチル） フエニル] ベンジ ルォキシ} 一 2—メチルキノリン  8— {2,6-dichloro-1- 3— [2- (phthalimidomethyl) phenyl] benzyloxy} 1—2-methylquinoline
実施例 1 00で得られた 8 - { 2, 6—ジクロロ— 3— [ 2 - (ヒドロキシメ チル） フエニル] ベンジルォキシ } 一 2—メチルキノリン （580mg, 1.37mmol) をテトラヒ ドロフラン （15ml) に溶解し、 氷冷下、 フタルイミ ド （ 260mg, 1.77mmol) 、 トリフエニルホスフィン （470mg, 1.79mmol) 、 ジェチルァゾジカ ルポキシレート （0.28ml, 1.78mmol) を加え 30分間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 2:1) に て精製し、 標記化合物 （309mg, 0.56mmol, 41%) を得た。  8- {2,6-Dichloro-3- [2- (hydroxymethyl) phenyl] benzyloxy} obtained in Example 100 Dissolve 2-methylquinoline (580 mg, 1.37 mmol) in tetrahydrofuran (15 ml) Then, under ice-cooling, phthalimid (260 mg, 1.77 mmol), triphenylphosphine (470 mg, 1.79 mmol), and getylazodoxyloxylate (0.28 ml, 1.78 mmol) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound (309 mg, 0.56 mmol, 41%).
'H-NMR(CDC13, D S0 - d6) d (ppm)： 2.73 (3H, s)， 4.47 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.77 (1H, d, J-15.3 Hz), 5.58 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.62 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.27-7.54 (7H, m), 7.67-7.85 (7H, m), 8.09 (1H, d, 8.4 Hz). 'H-NMR (CDC1 3, D S0 - d 6) d (ppm): 2.73 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.77 (1H, d, J-15.3 Hz), 5.58 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.62 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.27-7.54 (7H, m), 7.67-7.85 (7H, m), 8.09 (1H, d, 8.4 Hz ).
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明によりブラジキニン拮抗活性を示し、 アレルギー、 炎症、 自己免疫疾息、 シ ョック、 すい炎、 喘息、 疼痛等のブラジキニンまたはその類縁体が誘発する疾患の 予防および または治療に供されるベンゼン誘導体およびその薬理的に許容される 塩が提供される。 A benzene derivative which exhibits bradykinin antagonistic activity according to the present invention and is used for the prevention and / or treatment of a disease induced by bradykinin or an analog thereof, such as allergy, inflammation, autoimmune disease, shock, pancreatitis, asthma, and pain; and A pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
( 1 ) 一般式 （ I )  (1) General formula (I)
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
[式中、 [Where,
Aは、  A is
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0002
〔式中、 R6は水素、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 ニトロ、 または ハロゲンを表し、 R7は水素または低級アルキルを表し、 Y1は CH=CHまたは N R8 (式中、 R8は水素、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 またはァロイルを表 す。 ） を表す。 〕 を表す。 Wherein R 6 represents hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, nitro, or halogen; R 7 represents hydrogen or lower alkyl; Y 1 represents CH = CH or NR 8 (where R 8 is Represents hydrogen, lower alkyl, lower alkanol, or aroyl. ] Is represented.
X1は〇、 S、 または NR9 (式中、 R9は水素、 低級アルキル、 低級アルカノィル、 またはァロイルを表す。 ） を表す。 X 1 represents 〇, S, or NR 9 (wherein, R 9 represents hydrogen, lower alkyl, lower alkanoyl, or aroyl).
Bは次の式 B1 B is the following equation B 1
Figure imgf000126_0003
Figure imgf000126_0003
〔式中、 X 2は置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の芳香族複素環 基、 置換もしくは非置換の脂環式複素環基、 または CHZ3R1Q (式中、 R1(H R7 と同義であり、 Z 3は水素を表すか Z1と一体となって結合を表す。 ） を表し、 Z1お よび Z 2は共に水素を表すか、 Z1と Z 2とが一体となって結合を表す。 〕 または次の 式 [In the formula, X 2 is a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocycle. A group, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group, or CHZ 3 R 1Q (wherein, R 1 ( has the same meaning as HR 7 , and Z 3 represents hydrogen or represents a bond together with Z 1. And Z 1 and Z 2 both represent hydrogen, or Z 1 and Z 2 together represent a bond.] Or the following formula:
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
(式中、 X3は Nまたは CH=Cを表す。 ） を表す。 (In the formula, X 3 represents N or CH = C.)
R1, R2、 および R3は、 同一または異なって水素、 低級アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 ァロイル、 力ルポキシ、 低級アルコキシカル ポニル、 ハロゲン、 ニトロ、 または NR11AR12A (式中、 R11Aおよび R12Aは同 一または異なって R7と同義である。 ） を表す。 R 1 , R 2 , and R 3 are the same or different and are each independently hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanol, aroyl, carbonyl, lower alkoxycarbonyl, halogen, nitro, or NR 11A R 12A , R 11A and R 12A are the same or different and have the same meaning as R 7 .
W1および W2は共に水素を表すか、 W1と W2とが一体となって 0を表すか、 と W2が Eと一体となって Nを表す。 W 1 and W 2 together represent hydrogen, W 1 and W 2 together represent 0, and W 2 together with E represent N.
mは 0〜 2の整数を表すが、 Bが B2の時、 mは 1である。 m is an integer of 0-2, when B is B 2 m is 1.
Eは W1と W2と一体となって Nを表すか、 水素、 OR21 (式中、 R 21は水素、 低 級アルキル、 または低級アルカノィルを表す。 ） 、 または NR4R5 「式中、 R4は水 素、 低級アルキル、 または低級アルカノィルを表す。 R5は水素または l^U2 《式中、 U1は （CH2) nl (式中、 n 1は 0〜 3の整数を表す。 ） 、 C〇NR13 (CH2) n2 (式中、 n 2は 0〜3の整数を表し、 R13は R7と同義である。 ） 、 または COU3 〔式中、 U3は （CH2) n3 (式中、 n 3は 0〜3の整数を表す。 ） または CH=C H (CH2) n4 (式中、 114は0〜3の整数を表す。 ） を表す。 〕 を表す。 U2は、 NR14R15 〔式中、 R14および R15は同一もしくは異なって水素または低級アルキ ルを表すか、 あるいは R14および R15が該窒素原子をはさんで、 途中炭素以外の原 子、 例えば〇、 S、 または NR16A (式中、 R16Aは R7と同義である。 ） が含まれ ていてもよい 3〜 8員環からなる含窒素複素環基を表す。 〕 または次の式 U2A
Figure imgf000128_0001
E represents N together with W 1 and W 2 , or hydrogen, OR 21 (where R 21 represents hydrogen, lower alkyl, or lower alkanoyl), or NR 4 R 5 wherein And R 4 represents hydrogen, lower alkyl, or lower alkanol R 5 is hydrogen or l ^ U 2 , wherein U 1 is (CH 2 ) nl (where n 1 is an integer of 0 to 3) ), C〇NR 13 (CH 2 ) n2 (wherein n 2 represents an integer of 0 to 3, and R 13 has the same meaning as R 7 ), or COU 3 [where U 3 is (CH 2 ) n3 (in the formula, n 3 represents an integer of 0 to 3) or CH = CH (CH 2 ) n4 (in the formula, 114 represents an integer of 0 to 3). U 2 is NR 14 R 15 wherein R 14 and R 15 are the same or different and represent hydrogen or lower alkyl, or R 14 and R 15 are carbon atoms Other than, for example, 〇, S, or NR 16A (where R 16A has the same meaning as R 7. ) Represents a nitrogen-containing heterocyclic group consisting of a 3- to 8-membered ring which may be contained.] Or the following formula U 2A
Figure imgf000128_0001
〈式中、 Y2は Nまたは CHを、 Q1は〇、 S、 CH=CH、 または NR18 (式中、 R18は R7と同義であるかまたは U1との結合を表す。 ) を表す。 R17は水素、 低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 ァロイル、 カルボキ シ、 低級アルコキシカルボニル、 ハロゲン 、 ニトロ、 NR11BR12B (式中、 R11B および R12Bは R7と同義である。 ） 、 O (CH2) PNR11CR12C (式中、 R11C、 R12Cは R7と同義であり、 pは 0〜5の整数を表す。） 、 または U4U5 (式中、 U4 は、 NHCO (CH2) q l (式中、 Q 1は 0〜 5の整数を表す。 ） 、 CONR19 Wherein Y 2 is N or CH, Q 1 is 〇, S, CH = CH, or NR 18 (wherein, R 18 has the same meaning as R 7 or represents a bond to U 1. ) Represents R 17 is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanol, aroyl, carboxyl, lower alkoxycarbonyl, halogen, nitro, NR 11B R 12B (wherein, R 11B and R 12B have the same meanings as R 7 . ), O (CH 2) P NR 11C R 12C ( wherein R 11C, R 12C have the same meanings as R 7, p is an integer of 0-5.), or U 4 U 5 (in the formula, U 4 is, NHCO (CH 2) ql (in formula (I), Q 1 represents an integer of 0~ 5.), CONR 19
(CH2) Q2 (式中、 R19は R7と同義であり、 q 2は 0〜 5の整数を表す。 ） 、 ま たは NH (C = X4) NH (CH2) q3 (式中、 X4は Oまたは Sを表し、 （¾ 3は0 〜 5の整数を表す。 ） を表す。 U 5は次の式 (CH 2 ) Q2 (wherein, R 19 has the same meaning as R 7 , and q 2 represents an integer of 0 to 5), or NH (C = X 4 ) NH (CH 2 ) q3 (formula In the formula, X 4 represents O or S, and (¾ 3 represents an integer of 0 to 5.) U 5 represents the following formula
U、U,
Figure imgf000128_0002
Figure imgf000128_0002
〔式中、 Y3および Q2はそれぞれ Y2Aおよび Q1と同義であり、 R2()は水素、 低級 アルキル、 ヒドロキシ、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル、 ァロイル、 低級アル コキシカルボニル、 ハロゲン、 ニトロ、 または NR11DR12D (式中、 R11Dおよび 尺12[3は1^7と同義でぁる。 ） を表す。 〕 を表す。 } を表す。 〉 を表す。 》 を表す。 さらに R4および R5は該窒素原子をはさんで途中炭素原子以外の S、 0、 または N R16B (式中、 R16Bは R16Aと同義である。 ) が含まれていてもよい 3〜8員環か らなる含窒素複素環基を表す。 」 を表す。 ] で表されるベンゼン誘導体またはその 薬理的に許容される塩。 Wherein Y 3 and Q 2 have the same meanings as Y 2A and Q 1 respectively, and R 2 () is hydrogen, lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkanoyl, aroyl, lower alkoxycarbonyl, halogen, nitro , Or NR 11D R 12D (wherein, R 11D and scale 12 [3 are synonymous with 1 ^ 7] ). ] Is represented. }. 〉. >> Further, R 4 and R 5 may include S, 0, or NR 16B (wherein R 16B has the same meaning as R 16A ) other than a carbon atom in the middle of the nitrogen atom. Represents a nitrogen-containing heterocyclic group comprising an 8-membered ring. Represents. ] The benzene derivative represented by these, or its pharmacologically acceptable salt.
(2) Eが NR4R5 (式中、 R4および R5は前記と同義である。 ） である請求項 1 記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (2) The compound according to claim 1, wherein E is NR 4 R 5 (wherein R 4 and R 5 are as defined above), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(3) Eが水素または OR21 (式中、 R21は前記と同義である。 ） であるか、 と W2と一体となって Nである請求項 1記載の化合物またはその薬理的に許容される 塩。 (3) E is hydrogen or OR 21 (wherein R 21 is as defined above); 2. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein N is combined with W 2 and N.
(4) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 X3が Nであり、 W1と W2と Eがー体となって Nである請求項 1記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (4) The compound according to claim 1, wherein B is B 2 (B 2 has the same meaning as described above), X 3 is N, and W 1 , W 2 and E are in a N-form. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(5) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ) であり、 X3が Nであり、 W1と W2が 一体となって Oであり、 Eが水素である請求項 1記載の化合物またはその薬理的に 許容される塩。 -(5) The method according to claim 1, wherein B is B 2 (B 2 is as defined above), X 3 is N, W 1 and W 2 are together O, and E is hydrogen. Or a pharmacologically acceptable salt thereof. -
(6) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2が水素であり、 R 21が水素である請求項 1記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (6) The compound according to claim 1, wherein B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and R 21 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salt.
(7) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2が水素であり、 R 4および R 5が水素である請求項 1記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (7) The compound according to claim 1, wherein B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, and R 4 and R 5 are hydrogen, or a pharmacological compound thereof. Acceptable salts.
(8) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2がー体となって Oであり、 R 21が水素である請求項 1記載の化合物またはその薬理的に許容される (8) The compound according to claim 1, wherein B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are in the form of O, and R 21 is hydrogen. Pharmacologically acceptable
(9) Βが Β2 (Β2は前記と同義である。 ) であり、 W1および W2がー体となって 〇であり、 R 21が低級アルキルである請求項 1記載の化合物またはその薬理的に許 容される塩。 (9) The compound according to claim 1, wherein Β is Β 2 (Β 2 is as defined above), W 1 and W 2 are in the form of 体, and R 21 is lower alkyl. Its pharmacologically acceptable salt.
(10) Βが Β1 (Β1は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2がー体となつ て Οであり、 mが 1であり、 U1が （CH2) nl (n 1は前記と同義である。 ） であ る請求項 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (10) Β is Β 1 (where 同1 has the same meaning as described above), W 1 and W 2 are in the form of 1, m is 1, and U 1 is (CH 2 ) nl (n1 has the same meaning as described above.) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(1 1) Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素であり、 U1が COU3 (式中、 U3は前記と同義である。 ) である請求項 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (1 1) B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is COU 3 (wherein U 3 Has the same meaning as defined above.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(12) Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素であり、 U1が CONR13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と 同義である。 ） である請求項 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (12) B is B 1 (B 1 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, and U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (formula Wherein R 13 and n 2 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(13) Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 mが 0であり、 R4が水素で あり、 U1が CONR13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と同義であ る。 ） である請求項 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (13) B is B 1 (B 1 is as defined above), m is 0, R 4 is hydrogen, and U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (wherein R 13 And n 2 has the same meaning as defined above.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(14) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2が水素であり、 mが 1であり、 U1が （CH2) nl (n 1は前記と同義である。 ） である請求項 2記 載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (14) B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, U 1 is (CH 2 ) nl (n 1 is 3. The compound according to claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(15) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2が水素であり、 R4が低級アルカノィルであり、 U1が （CH2) nl (n 1は前記と同義である。 ) である請求項 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (15) B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is a lower alkanol, and U 1 is (CH 2 ) nl (n 1 Has the same meaning as defined above.) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(16) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素であり、 U1が CONR13 (CH2) n2 (式中、 R13および n 2は前記と 同義である。 ） である請求項 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。(16) B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, and U 1 is CONR 13 (CH 2 ) n2 (formula Wherein R 13 and n 2 are as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(17) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2がー体となつ て Oであり、 U1が （CH2) nl (n 1は前記と同義である。 ） である請求項 2記載 の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (17) B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are in the form of O, and U 1 is (CH 2 ) nl (n 1 is as defined above) 3. The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein
(18) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 W1および W2が水素であり、 R4が水素であり、 U1が COU3 (式中、 U3は前記と同義である。 ) である請求項 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (18) B is B 2 (B 2 is as defined above), W 1 and W 2 are hydrogen, R 4 is hydrogen, U 1 is COU 3 (where U 3 is 3. The compound according to claim 2, which is as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(19) Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1および Z2が水素であり、 W1および W2が水素であり、 mが 1であり、 R 4および R 5が水素である請求項 2記 載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (19) B is B 1 (B 1 is as defined above), Z 1 and Z 2 are hydrogen, W 1 and W 2 are hydrogen, m is 1, R 4 and 3. The compound according to claim 2, wherein R 5 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(20) Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1および Z2がー体となつ て結合であり、 Z 2が水素であり、 W1および W2が水素であり、 mが 1であり、 R4 および R 5が水素である請求項 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (20) B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), Z 1 and Z 2 are bonded together to form a bond, Z 2 is hydrogen, and W 1 and W 2 are hydrogen 3. The compound according to claim 2, wherein m is 1, R 4 and R 5 are hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(21) Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1および Z2が水素であり、 mが 0であり、 R 4および R 5が水素である請求項 2記載の化合物またはその薬理的 に許容される塩。 (21) The method according to claim 2, wherein B is B 1 (B 1 is as defined above), Z 1 and Z 2 are hydrogen, m is 0, and R 4 and R 5 are hydrogen. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(22) Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z1および Z2が水素であり、 W1および W2がー体となって〇であり、 mが 1であり、 R 21が水素である請求項 3 記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (22) B is B 1 (B 1 is as defined above), Z 1 and Z 2 are hydrogen, W 1 and W 2 are in the form of 体, and m is 1 4. The compound according to claim 3, wherein R 21 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(23) Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z 1および Z 2がー体となつ て結合であり、 Z 3が水素であり、 W1および W2がー体となって Oであり、 mが 1で あり、 R21が水素である請求項 3記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。(23) B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), Z 1 and Z 2 are bonded together to form a bond, Z 3 is hydrogen, and W 1 and W 2 are O is the body and m is 1 4. The compound according to claim 3, wherein R 21 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(24) Bが B1 (B1は前記と同義である。 ） であり、 Z 1および Z3がー体となつ て結合であり、 Z 2が水素であり、 W1および W2がー体となって Oであり、 mが 1で あり、 R 21が水素である請求項 3記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。(24) B is B 1 (B 1 has the same meaning as described above), Z 1 and Z 3 are bonded together to form a bond, Z 2 is hydrogen, and W 1 and W 2 are 4. The compound according to claim 3, wherein the compound is O, m is 1, and R 21 is hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(25) Bが B2 (B2は前記と同義である。 ） であり、 X2が CH=Cであり、 W1 および W2がー体となって Oであり、 Eが水素である請求項 3記載の化合物またはそ の薬理的に許容される塩。 -(25) B is B 2 (B 2 is as defined above), X 2 is CH = C, W 1 and W 2 are in the form of O, and E is hydrogen 4. The compound according to claim 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. -
(26) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 R17が NH2である請求 項 10記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (26) The compound according to claim 10, wherein U 2 is U 2A (U 2A has the same meaning as described above), and R 17 is NH 2 , or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(27) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4力 NHCO (CH2) ql U5 (Q 1および U5は前記と同義である。 ) である請求項 10記載の化合物または その薬理的に許容される塩。 (27) The claim wherein U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is NHCO (CH 2 ) ql U 5 (Q 1 and U 5 are as defined above). Item 10. The compound according to Item 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(28) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4が NH (C = X4) NH (CH2) Q3U5 (X4、 Q 3、 および U5は前記と同義である。 ) である請求項(28) U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is NH (C = X 4 ) NH (CH 2 ) Q 3 U 5 (X 4 , Q 3, and U 5 Is as defined above.)
10記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 10. The compound according to 10 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(29) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4力 CONH (CH2) q2 U5 (q 2および U5は前記と同義である。 ） である請求項 10記載の化合物または その薬理的に許容される塩。 (29) The claim that U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is CONH (CH 2 ) q2 U 5 (q 2 and U 5 are as defined above). Item 10. The compound according to Item 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(30) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 R17がカルボキシであ る請求項 10記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (30) The compound according to claim 10, wherein U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and R 17 is carboxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(31) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ) であり、 R17が NH2である請求 項 1 1記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (31) The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 11, wherein U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and R 17 is NH 2 .
(32) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4力 SNHCO (CH2) ql U5 (式中、 q 1および U5は前記と同義である。 ） である請求項 1 1記載の化合物 またはその薬理的に許容される塩。 (32) U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 force SNHCO (CH 2 ) ql U 5 (where q 1 and U 5 are as defined above) 12. The compound according to claim 11, which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(33) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4が NH (C = X4) NH (CH2) Q 3U5 (X Q 3、 および U5は前記と同義である。 ） である請求項(33) U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is NH (C = X 4 ) NH (CH 2 ) Q 3 U 5 (XQ 3 and U 5 are A claim that is the same as
1 1記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 11. The compound according to 11 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(34) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 R17がカルポキシであ る請求項 1 1記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (34) U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and R 17 is carboxy. 11. The compound according to claim 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(35) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 R17が NH2である請求 項 1 2記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (35) The compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 12 , wherein U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and R 17 is NH 2 .
(36) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4力 SNHCO (CH2) ql U5 (式中、 q 1および U5は前記と同義である。 ） である請求項 1 2記載の化合物 またはその薬理的に許容される塩。 (36) U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 force SNHCO (CH 2 ) ql U 5 (where q 1 and U 5 are as defined above) 13. The compound according to claim 12, which is or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(37) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 U4が NH (C-X4) NH (CH2) Q3U5 (式中、 X4、 Q 3、 および U5は前記と同義である。 ） である 請求項 12記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (37) U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and U 4 is NH (CX 4 ) NH (CH 2 ) Q3 U 5 (wherein X 4 , Q 3 and U 5 has the same meaning as defined above.) 13. The compound according to claim 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
(38) U2が U2A (U2Aは前記と同義である。 ） であり、 R17がカルボキシであ る請求項 12記載の化合物またはその薬理的に許容される塩。 (38) The compound according to claim 12, wherein U 2 is U 2A (U 2A is as defined above), and R 17 is carboxy, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
PCT/JP1998/001265 1997-03-24 1998-03-24 Benzene derivatives WO1998042672A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU64220/98A AU6422098A (en) 1997-03-24 1998-03-24 Benzene derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6956597 1997-03-24
JP9/69565 1997-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1998042672A1 true WO1998042672A1 (en) 1998-10-01

Family

ID=13406434

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/001265 WO1998042672A1 (en) 1997-03-24 1998-03-24 Benzene derivatives

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU6422098A (en)
WO (1) WO1998042672A1 (en)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002062295A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
US6737422B2 (en) 1999-08-04 2004-05-18 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
US6919347B2 (en) 1999-07-15 2005-07-19 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Bradykinin B1 receptor antagonists
JP2006516132A (en) * 2002-12-19 2006-06-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Substituted N-phenylsulfonamide bradykinin antagonist
AU2002238023B2 (en) * 1999-08-04 2008-03-13 Icagen, Inc Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
US7595343B2 (en) * 2001-09-14 2009-09-29 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7838520B2 (en) 2001-09-14 2010-11-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868205B2 (en) 2003-09-24 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2011502983A (en) * 2007-11-01 2011-01-27 アキュセラ インコーポレイテッド Amine derivative compounds for the treatment of eye diseases and disorders
US8088805B2 (en) 2004-03-26 2012-01-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2013092522A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel insecticidal aromatic amides
US8598168B2 (en) 2006-04-07 2013-12-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2022534389A (en) * 2019-05-23 2022-07-29 ファーヴァリス ゲーエムベーハー 1-((S)-1-(3-chloro-5-fluoro-2-((4-(1H-pyrazol-1-yl)) as Bradykinin (BK) B2 Receptor Antagonists for Treating Skin Disorders -2-Methylquinolin-8-yloxy)methyl)phenyl)ethyl)-imidazolidine-2,4-dione derivatives and related compounds

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62120365A (en) * 1985-11-16 1987-06-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Substituted benzyl ethers, manufacture and use
JPH072780A (en) * 1993-04-28 1995-01-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound
WO1997007115A1 (en) * 1995-08-17 1997-02-27 Fournier Industrie Et Sante Benzenesulphonamide derivatives as bradykinine antagonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62120365A (en) * 1985-11-16 1987-06-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Substituted benzyl ethers, manufacture and use
JPH072780A (en) * 1993-04-28 1995-01-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound
WO1997007115A1 (en) * 1995-08-17 1997-02-27 Fournier Industrie Et Sante Benzenesulphonamide derivatives as bradykinine antagonists

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6919347B2 (en) 1999-07-15 2005-07-19 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Bradykinin B1 receptor antagonists
AU2002238023B2 (en) * 1999-08-04 2008-03-13 Icagen, Inc Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
US6737422B2 (en) 1999-08-04 2004-05-18 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
US6989398B2 (en) 1999-08-04 2006-01-24 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
WO2002062295A3 (en) * 2001-02-02 2003-07-03 Icagen Inc Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
WO2002062295A2 (en) * 2001-02-02 2002-08-15 Icagen, Inc. Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers
US7838520B2 (en) 2001-09-14 2010-11-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7595343B2 (en) * 2001-09-14 2009-09-29 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2006516132A (en) * 2002-12-19 2006-06-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Substituted N-phenylsulfonamide bradykinin antagonist
US7868205B2 (en) 2003-09-24 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8088805B2 (en) 2004-03-26 2012-01-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8598168B2 (en) 2006-04-07 2013-12-03 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP2011502983A (en) * 2007-11-01 2011-01-27 アキュセラ インコーポレイテッド Amine derivative compounds for the treatment of eye diseases and disorders
WO2013092522A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel insecticidal aromatic amides
US9204645B2 (en) 2011-12-20 2015-12-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Insecticidal aromatic amides
JP2022534389A (en) * 2019-05-23 2022-07-29 ファーヴァリス ゲーエムベーハー 1-((S)-1-(3-chloro-5-fluoro-2-((4-(1H-pyrazol-1-yl)) as Bradykinin (BK) B2 Receptor Antagonists for Treating Skin Disorders -2-Methylquinolin-8-yloxy)methyl)phenyl)ethyl)-imidazolidine-2,4-dione derivatives and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU6422098A (en) 1998-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7855222B2 (en) Methods for treating a disease in which Rho kinase is involved
NL1029726C2 (en) Triazolopyridinyl sulfanyl derivatives as inhibitors of p38 MAP kinase.
US6602895B2 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
JP3283260B2 (en) Fused imidazole and triazole derivatives as 5-HT1 receptor agonists
US4894386A (en) Aliphatic carboxamides
KR20060119705A (en) Indazole derivatives
WO1998042672A1 (en) Benzene derivatives
US5326760A (en) Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties
JPH10506122A (en) Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotics or anticoagulants
JPH0625134B2 (en) New heterocyclic compound
US5958953A (en) Substituted indazole derivatives
JPH11513403A (en) 1,3,5-Trisubstituted pyrazole compounds for treating inflammation
AU623897B2 (en) Indolyl and indazolyl cyclic amides
JP2000515848A (en) Heterocyclic compounds as bradykinin antagonists
US6548512B1 (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
BR112021013557A2 (en) SUBSTITUTED PYRROLIDINE AMIDES III
JP2005255675A (en) Pharmaceutical composition
AU622649B2 (en) Hetera-aliphatic carboxamides
CA1332835C (en) Aliphatic carboxamides
JPS6320226B2 (en)
CN101006087B (en) Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 MAP kinase inhibitors
EP3986885B1 (en) Substituted pyrrolidine amides iv
JPS63141969A (en) Novel imidazole derivative
JP3160040B2 (en) Method for producing 3-alkylated indole
JPH10291982A (en) New heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BG BR CA CN CZ HU IL JP KR MX NO NZ PL RO SG SI SK UA US VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

122 Ep: pct application non-entry in european phase