WO1998042667A1 - Hetero-tricyclic compouds exhibiting inhibitory activity against nos - Google Patents

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WO1998042667A1
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PCT/JP1998/001257
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Nobuo Sekiguchi
Toshihiko Makino
Toru Esaki
Takashi Emura
Yasushi Kitoh
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention provides a tricyclic heterocyclic compound, more specifically a nitric oxide synthase (N 0 S) inhibitory action, and suppresses the production of nitric oxide (nitric oxide, N 0).
  • N 0 S nitric oxide synthase
  • Cerebrovascular disorders that are thought to involve excessive N0 or NO metabolites (cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction [atherothrombotic infarction, lacunar infarction, cardiogenic embolism], transient Cerebral ischemic attack, cerebral edema), head trauma, spinal injury, pain (headache [migraine, tension headache, cluster headache, chronic seizure headache]), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, spasticity, morphine tolerance and Compounds useful for addiction, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, viral or non-viral infections, diabetes or possible tautomers, stereoiso
  • NOS non-neoplasmic senor
  • NNOS type 1
  • eNOS type 3
  • macrophages and others cytokines are induced and synthesized by the stimulation of cytokine II in vivo microlipin (lipopolysaccharide, LPS) and seem to be calcium-independent.
  • nNOS is calcium-dependent, it is considered that inhibiting abnormal activation of this type of NOS isoform exerts a protective effect on neurons by NOS inhibitors.
  • NOS inhibitors Daw soneta 1., Ann a 1 seurol. 32, 297—311, 1992.
  • the amount of nNOS mRNA and the number of nNOS-containing neurons began to increase early after rat regional cerebral ischemia, and their changes over time coincided with those of the appearance of infarct lesions (Zhangageta 1., Rain Res. 654, 85-95, 1994).
  • NO is considered to be involved in the regulation of vascular tension and blood flow because it is at least one body of endothelium-derived relaxin factor (EDRF) (Mon cadaeta 1., Pharmaco l. Rev. 43, 109-142, 1991).
  • EDRF endothelium-derived relaxin factor
  • n NOS inhibitors include head trauma (0 uryeta 1., J. Bio 1. Chem. 268, 15394-15398, 1993; MacKenzieeta l., Neuroreport 6, 1789—1794, 19 5; Mesengeeta l., J. Neurotra uma. 13, 11-16, 1996; Wa lliseta l., Brain Res., 710, 169-177, 1996), headache and pain (Mo oreeta 1) , Br. J. Pharma Co., 102, 198—202, 1991; Olsen, Trends Pharmacol. 15, 149-153, 1994), No, 0 — Kinson's disease ( Yo ud imeta l., Adv aces Neuro 1.60.
  • iNOS inhibitors are useful for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis (Farrelleta 1., Ann. Rheurn. Dis. 51, 1219—1222, 1992; Buy 1 manneta 1., FEBSL et t 352, 361-364, 1994; I slanteetal.. Br. J. Pharmacol. 110, 701-706, 1993), viral or non-viral infections (Zemb Vitzand Vane, Pro) USA 89. 2051— 2055, 1992; Ko prows kieta 1., Pro c. Natl. Ac ad. Sci. USA 90, 3024—3027 , 1993)-It has been suggested that it is useful as a therapeutic agent for diabetes (Ko lbeta 1., Life Sci. PL 213-PL 217, 1991).
  • n NO as NO S inhibitors exhibit some selectivity for S, N G -.. Eyelopropyl- L- arginine (L- CPA) (L amb erteeta l, Eu r J. Ph a rma co l. 216, 131—134, 1992), L—NA (Furfineta 1., Bioche m. 32, 8512—8517, 1993), S—methy 1 _ L—thiocitru 1 1 ine (L— MIN) ( Narayananand G riffith, J. Med.Chem. 37, 885-887, 1994; Furfineetal., J. Biol. Chem.
  • N G -. Iminoet hy l-L- ornithine (L- NIO) M c C a 1 1 eta 1., B r J. Ph a rma col. 102, 234—238, 1991
  • aminogu anidine AG
  • nNOS which is constitutively present in nerve cells mainly in the brain and is calcium-dependent, or iNOS, which is inducible and apparently calcium-independent.
  • cerebrovascular disorder Cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction [atherothrombotic infarction, lacunar infarction, cardiogenic embolism], transient ischemic attack, cerebral edema), head injury, spinal injury, Pain (headache [migraine, tension headache, cluster headache, chronic seizure headache]), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, convulsions, morphine tolerance and dependence, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, virus
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound useful as a therapeutic agent for sexual or non-viral infections and diabetes.
  • R i represents a tricyclic heterocyclic group having at least one nitrogen atom which may be substituted at any position with a lower alkyl group and / or a halogen atom;
  • R 2 represents a phenyl group which may have a substituent, a pyridyl group which may have a substituent, a compound represented by the general formula (2)
  • R 3 represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a lower alkoxy group or a lower alkylthio group, or represents NHR 4 , SR 5 , OR 5 ;
  • R 4 represents a lower alkyl group or a nitro group
  • R 5 represents a lower alkyl group.
  • tautomers, stereoisomers, optically active forms and pharmaceutically acceptable salts thereof have an inhibitory effect on nNOS or iNOS.
  • the present inventors have found that they show a remarkable effect as a therapeutic agent for cerebrovascular disorders (particularly, a therapeutic agent for obstructive cerebrovascular disorders), and have completed the present invention.
  • the tricyclic heterocyclic group having one or more nitrogen atoms means any tricyclic heterocyclic group capable of achieving the object of the present invention, wherein the constituent ring is a single bond or Those linked by a double bond (linking type), those in which two or three of the constituent rings are fused together (condensed type), those in which two or three of the constituent rings are spiro bonded (spiro bond type), And the combination of these (composite type) And so on.
  • a condensed type is preferable, and examples thereof include those represented by the following general formulas (3) to (20).
  • n represents an integer of 0 to 2.
  • any atom forming a ring may be substituted with a nitrogen atom and / or an oxygen atom and a no or sulfur atom.
  • L may be formed by forming an unsaturated bond between the atoms to be formed.
  • the group represented by the general formula (4) includes a group represented by the following structure. —Examples of groups represented by general formula (4) (Part 1)
  • the lower alkyl group means a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group.
  • n-pentyl group n-hexyl group, i-propyl group, i-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, i-pentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, i- Xyl groups, cyclopropyl groups, cyclobutyl groups, cyclopentyl groups, cyclohexyl groups, cycloheptyl groups, cyclooctyl groups, and the like.
  • the lower alkoxy group refers to a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkoxy group having 3 to 8 carbon atoms, and includes, for example, a methoxy group, an ethoxyquin group, an n-propoxy group, an n- Butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, i-propoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, i-pentoxy, neopentoxy, tert-pentoxy, i- Examples include a oxo group, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptoxy group, and a cycloethoxy group.
  • the lower alkylthio group means a straight-chain alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkylthio group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, and an n-propylthio group.
  • Substituents in the optionally substituted phenyl group and the optionally substituted pyridyl group include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a formyl group, a carboxyl group, a hydroxyl group, and a halogen atom.
  • a lower alkoxycarbonyl group is an alkoxy group in which the alkyl moiety is a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxycarbo group in which the alkyl moiety is a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms.
  • Examples of the amino group optionally substituted with a lower alkyl group include an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, an ethylmethylamino group, a lipidinyl group, and a piperidino group.
  • the optionally substituted phenyl group means an optionally substituted phenyl group having 1 to 5 substituents, for example, a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-nitro-4-cyanophenyl group.
  • the optionally substituted pyridyl group means a pyridyl group optionally having 1 to 4 substituents, for example, a 2-pyridyl group, a 2- (3-fluoropyridyl) group, a 2- (4-methylpyridyl), 2- (5-cyanopyridyl), 2- (6-formylpyridyl), 2- (3-carboquinyl 4-methoxypyridyl), 2- (3-amino-5-h Droxypyridyl) group, 2- (3-nitro-16-methoxypyridyl) group, 2- (4-methylthio-15-n-propylpyridyl) group, 2- (4-ethyl-6-methoxycarbonylpyridyl) group Group, 2- (5-trifluoromethyl-6-aminomethylpyridyl) group, 2- (3-trifluoromethyl-4-ethoxy-15-methylpyridyl) group, 2- (3-cyano-1-ethylthi
  • R 2 is preferably a group represented by the general formula (2), particularly preferably an S-ethylthioimidyl group.
  • NOS inhibitory activity refers to inhibiting the activity of nNOS or iNOS, and specifically refers to inhibiting NOS activity, for example, by the method described in Test Examples described later.
  • the IC 50 value concentration required for 50% activity inhibition
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) is commercially available, or a compound represented by the formula (21) described in the literature as a starting material, and the synthesis method depends on the type of R 2. No. For example, it can be synthesized as follows
  • R! Is a tricyclic heterocyclic group having at least one nitrogen atom which may be substituted at any position with a lower alkyl group and / or a halogen atom.
  • R 5 represents a lower alkyl group;
  • R 6 represents a phenyl group which may have a substituent;
  • a pyridyl group which may have a substituent; and
  • R 7 represents a halogen atom or a lower atom.
  • R 8 represents a tert-butyl group or a benzyl group
  • L represents a halogen atom, trifluoromethanesulfonyloxy group
  • p- It represents a leaving group such as a toluenesulfonyloxy group or a methanesulfonyloxy group.
  • the compound represented by the formula (23), wherein R 2 is R 6 is obtained by starting from the compound represented by the formula (21) and starting with the compound represented by the formula (22). It can be synthesized by reacting with the compound represented.
  • the compound represented by the formula (21) and the compound represented by the formula (22) are converted into copper, palladium, if necessary, in the presence of a base such as potassium carbonate, triethylamine, sodium-tert-butoxide, and potassium-tert-butoxide.
  • a metal catalyst such as methanol, ethanol, i-propanol, or dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetate nitrile, toluene, dioxane
  • the reaction is carried out in a medium, preferably toluene, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably at 80 ° C, to obtain a compound represented by the formula (23).
  • R 2 is a compound represented by the formula (2)
  • R 3 represents a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group or a lower alkylthio group.
  • R 7 is the same as R 3 described above.
  • the compound represented by the formula (21) and the compound represented by the formula (24) are converted into a solvent having no influence on the reaction in the presence or absence of 4-dimethylaminopyridine, for example, methanol, ethanol, i— Alcohols such as propanol, or in chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, toluene, dimethylformamide, preferably in methylene chloride, at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature
  • the reaction is performed to obtain a compound represented by the formula (25).
  • the deprotection reaction of the amidino group is carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methanol, ethanol, 1,4-dioxane or without solvent at 0 ° C. It is preferably carried out from C to room temperature using a deprotecting agent such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or the like, and particularly preferably trifluoroacetic acid at room temperature under anhydrous conditions.
  • a deprotecting agent such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or the like, and particularly preferably trifluoroacetic acid at room temperature under anhydrous conditions.
  • the protecting group is a benzyloxycarbonyl group
  • the compound is subjected to a catalytic reduction reaction to perform deprotection.
  • the catalytic reduction reaction uses palladium-monocarbon, Raney-nickel or platinum oxide as a catalyst in a solvent that does not affect the reaction, for example, ethanol, methanol, ethyl acetate, acetic acid, 1.4-dioxane, preferably ethanol
  • a solvent that does not affect the reaction
  • the reaction can be performed in methanol, in a hydrogen atmosphere, or in the presence of a hydrogen source such as ammonium formate or sodium borohydride, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably room temperature.
  • R 2 is a compound represented by the formula (2) H
  • R 3 represents NHR 5 ;
  • R 5 represents a lower alkyl group.
  • the compound represented by the formula (30) is obtained by using the compound represented by the formula (21) as a starting material, via a compound represented by the formula (27) or the formula (28), It can be synthesized via the compound represented by the formula (32).
  • the compound represented by the formula (21) is prepared by adding chloroform, potassium carbonate, or another inorganic base or an organic base, such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine, to chloroform, methylene chloride, water, or dimethylformamide.
  • the compound represented by the formula (27) can be prepared by converting the compound represented by the formula (21) into a solvent that does not affect the reaction, for example, acetone, benzoyl chloride and ammonium thiocyanate from room temperature to the boiling point of the reaction mixture. At the same temperature, preferably at room temperature, followed by heating to reflux with a 10% aqueous sodium hydroxide solution.
  • the compound represented by the formula (27) is represented by the formula (28) according to the method of A. Maryan 0ff et al. (J. Org. Chem. 51, 1882—1884, 1986). After conversion into a compound, the compound is reacted with an amine represented by the formula (29) to obtain a compound represented by the formula (30).
  • the compound represented by the formula (21) is reacted with the compound represented by the formula (31) according to the method of MA P oss et al. (T etrahedron L et t. 33, 5933-5936, 1992), After obtaining the compound represented by 32), Deprotection of the tert-butoxycarbonyl protecting group gives the compound of the formula (30).
  • R 2 is a compound represented by the formula (2)
  • R 3 represents a NHN0 2.
  • the compound represented by the formula (33) can be synthesized as follows using the compound represented by the formula (21) as a starting material.
  • the compound represented by the formula (21) is converted into a solvent such as acetonitrile, ethanol, methanol, and water which does not affect the reaction, preferably in acetonitrile, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature.
  • the compound represented by the formula (33) is obtained by adding triethylamine-acetic acid according to the above reaction and reacting with N-methyl-N'-ditro N-ditrosoguanidine.
  • R 2 is a compound represented by the formula (2)
  • R 3 represents SR 5 ;
  • R 5 represents a lower alkyl group.
  • the compound represented by the formula (35) can be synthesized by reacting the compound represented by the formula (27) with the formula (34) using the compound represented by the formula (27) as a starting material.
  • the compound represented by the formula (21) can be synthesized as a starting material via the compound represented by the formula (37).
  • the compound represented by the formula (27) is affected by the reaction of the compound represented by the formula (34) with acetonitrile, acetone, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, etc. Heating the reaction mixture to reflux in a solvent that does not affect the reaction mixture at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably in acetonitrile to obtain the compound represented by the formula (35).
  • the compound represented by the formula (21) in a solvent that does not affect the reaction such as acetonitrile, dimethylformamide, etc., preferably in acetonitrile, at a temperature from 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature, A compound represented by the formula (36) in the presence of a suitable condensing agent such as hydrochloride of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or 2-methyl-1-methylpyridinium chloride And a compound represented by the formula (37) is obtained.
  • a suitable condensing agent such as hydrochloride of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or 2-methyl-1-methylpyridinium chloride
  • the protecting group for the isothiourea group represented by COOR 8 of the resulting compound represented by the formula (37) is deprotected under the same conditions as the deprotection reaction for the protecting group for the amidino group. Is obtained.
  • R 2 is a compound represented by the formula (2)
  • R 5 represents a lower alkyl group.
  • the compound represented by the formula (39) can be synthesized as follows using the compound represented by the formula (21) as a starting material.
  • the compound represented by the formula (21) is reacted with cyanogen bromide and various alcohols represented by the formula (38) at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature.
  • the compound represented is obtained.
  • the compound represented by the formula (1) is obtained by first constructing a partial structure (NHR 2 ) of the compound represented by the formula (1), and then forming a tricyclic heterocycle corresponding to , Can be synthesized.
  • the substituent requiring a protecting group is a primary or secondary amino group
  • examples of the protecting group include a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • amino group protection reaction! Ert Monobutylcarbonylation is carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, alcohols such as methanol, ethanol and i-propanol, or methylene chloride, dimethylformamide, 1,4-dioxane, triethylamine,
  • the reaction can be carried out by reacting di-tert-butyl dicarbonate at 0 ° C. to room temperature in the presence of an organic base such as 4-dimethylaminopyridine.
  • benzyloquine carbonylation is carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the like. It can be performed at room temperature.
  • trifluoroacetylation is carried out by reacting trifluoroacetic anhydride with trifluoroacetic anhydride at 0 ° C to room temperature in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine. be able to.
  • the deprotection reaction of the amino group can be carried out under the same conditions as the deprotection reaction of the amidino group when the protecting group is, for example, t tert -butynecarbonyl group ⁇ benzyloxycarbonyl group.
  • the deprotection reaction can be carried out by reacting with potassium carbonate in methanol at room temperature or by heating and reacting in hydrochloric acid at 60 ° C.
  • those having an asymmetric carbon in the structure are those pure stereoisomers and optically active isomers known in the art, for example, Apply chromatographic method and fractional crystallization with optical isomer separation column Can be obtained.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, Inorganic acid salts with hydroiodic acid, etc., organic acid salts with formic acid, acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, etc., alkali metal salts with sodium, potassium, etc., alkaline earth metal salts with calcium, magnesium, etc. Is mentioned.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be a suitable excipient, auxiliary agent, lubricant, preservative, disintegrant, buffer, binder, stabilizer, wetting agent, emulsifier, coloring agent, flavoring agent, flavoring agent, etc.
  • auxiliary agent e.g., talc, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, kaolin, etc.
  • the dose of the compound of the present invention or a salt thereof can be appropriately selected depending on the patient's body type, age, physical condition, degree of disease, elapsed time after onset, etc., and is 0.1 to 1 Omg / day. Expected to be body. In general, even if the same dose is administered, the blood concentration may vary greatly from patient to patient, so it is ideal to determine the optimal dose of the drug for each patient while monitoring the blood concentration of the drug. It is.
  • lactose sucrose, sorbite, mannite, potato starch, corn starch, or other starches such as lactose, starch derivatives, cellulose derivatives, or gelatin
  • lubricants such as, for example, magnesium stearate, carbowax or polyethylene glycol can be added, and these mixtures can be prepared in the usual manner in granules, tablets, capsules And so on.
  • an effective amount of the main component is dissolved in distilled water for injection, and an antioxidant, a stabilizer, a solubilizer, a buffer, a preservative, etc. are added as necessary, After complete dissolution, filter, fill, and seal using standard methods, high-pressure steam sterilization, dry heat sterilization An injection can be prepared by sterilization by a method or the like.
  • an aqueous solution in which the main component is dissolved in distilled water for injection may be lyophilized by a conventional method.
  • a mannitol as a lyophilizable excipient may be used. It can be prepared by adding a sugar such as cellulose, inositol, lactose, maltose, sucrose or sugar alcohols or glycine and freeze-drying as usual.
  • the compounds included in the present invention include the compounds exemplified in Tables 1 to 3.
  • test results on the inhibitory effect of the compound represented by the general formula (1) on various NOS are shown in Test Examples.
  • N- (2-Fluoro-5-nitrophenylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester (2.27 g) and dimethylformamide (2.0 ml) were added to a mixture of 4-aminobutyl aldehyde at room temperature.
  • Dimethyl acetal (5.9 ml) was added.
  • the reaction mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour, cooled to room temperature, added with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel gel column chromatography to obtain 1.87 g of the title compound (yield: 58%).
  • Example 2 To the compound (750 mg) obtained in Example 1, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography using an optical isomer separation column (Daicel Chiral Cell OD 2 cm x 25 cm) to perform optical resolution. 85.7 mg and (+) form 82.3 mg were obtained, respectively.
  • 6-Amino-1 _ (N— (tert—butoxycarbonylaminoethyl)) —3,
  • Example 6b Using the compound (125 mg) obtained in Example 6b as a starting material, 34 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1b (yield 31%).
  • Example 24 The compound obtained in d (9 Omg) and trifluoroacetic acid (2 Oml) was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and then added with a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4N, 10 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (yield: 72%).
  • Example 24e A mixture of the compound (10 mg) obtained in Example 24e and concentrated hydrochloric acid (2 ml) was stirred at 95 ° C for 14 hours, and then concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain the title compound.
  • a crude enzyme preparation of nNOS was prepared by the following procedure.
  • An untreated male Sprague Dawley (SD) rat (body weight 300-400 g) was decapitated, The whole brain was quickly removed and the cerebral cortex was collected on ice.
  • a 5-fold amount of a 50 mM Tris-HC1, ImM DTT (pH 7.4) solution was added, homogenized for 3 minutes, and centrifuged at 1,000 X g for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged at 100,000 ⁇ g for 60 minutes, and the soluble cytoplasmic fraction of the finally obtained supernatant was used as a crude enzyme sample of nNOS.
  • a crude enzyme preparation of iNOS was prepared by the following procedure.
  • LPS (1 Omg / kg) was intraperitoneally administered to the rats, and after 6 hours, the rats were perfused transcardially with 1 OUZni 1 of saline containing heparin, and the lungs were removed.
  • a 5-fold volume of a 50 mM Tris-HC1, ImM DTT (pH 7.4) solution was added, homogenized for 3 minutes, and centrifuged at 1,000 ⁇ g for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged at 100,000 ⁇ g for 60 minutes, and the soluble cytoplasmic fraction of the finally obtained supernatant was used as a crude enzyme preparation of iNOS.
  • a crude enzyme sample of eNOS was prepared by the following procedure.
  • Pulmonary artery vascular endothelial cell line (CPAE) was cultured in MEM medium containing 20% FBS. A few days later, this was detached from the flask with a 0.25% trypsin, ImMEDTA solution, added with an appropriate amount of FBS, and centrifuged at 1,000 rpm for 10 minutes. An appropriate amount of a phosphate buffer solution (pH 7.4) without calcium and magnesium was added to the cells in the sediment, and the mixture was centrifuged at 1,000 rpm for 10 minutes. After the same procedure was repeated to wash the cells, 50 mM Tris-HC1 (pH 7.4) containing 1% TritonX-100 and ImM DTT was added, and the mixture was left on ice for 1 hour.
  • CPAE Pulmonary artery vascular endothelial cell line
  • NO S activity in accordance with essentially the method which the present inventors have reported, is one of the substrate L- [3 H] arginine from a certain one of the reaction product L- [3 H] citru 1 1 to ine (Nagafujieta 1., in Brain Edema IX (I toeta 1. eds.) 60, pp. 285-288, 1994; Naga) fujietal., N euroreport 6, 1541—1545, 1995).
  • the reaction solution 100 nM L- [3 H] arginine, a crude enzyme preparation (1 0_30 / g / m 1 protein), 1. 25mM C a C 1 2, 1 mM EDTA, 10 ug / 1 cal mo dulin, Consists of 1 mM NAD PH, 100 zM tetrahydrobiopterine, 10 M FAD, 10 M FMN, 5 OmM Tris-HC1 (pH 7.4), to which the compound of the present invention or a control compound is added. added.
  • the reaction was initiated L- [3 H] was added to A rginine, 37 ° after fin incubation for 10 minutes at C, 50 mM T ris- HC 1 (pH5. 5), a ImM EDTA 2m l was added, the ice To stop the reaction.
  • the reaction solution is passed through a cation exchange resin column (Dow X AG50WX-8, Na + form, 3.2m 1), and the unreacted remaining substrate L— [ 3 H] arginine and the reaction product L— [ 3 H] citru 1 1 i ⁇ e was separated. And eluate this, further an amount eluate Distilled water was obtained through column placed in Minibai Al was recovered L_ [3 H] citru 1 1 ine. Then, added Singh Chireta, the radioactivity was measured by liquid scintillation counter to quantify L one [3 H] citru 1 1 ine .
  • activity of nNOS and eNOS was determined by subtracting the C a C l 2 and cal mo C a from activity detected in the presence of Dulin C l 2 and cal mo activity detected in the absence of Dulin.
  • activity of the i NOS is, Ji 3 Ji 1 2. Detected in the absence of & 1 mo du 1 in. The protein concentration in the crude enzyme preparation was determined using a Bio-Arad microassay kit. All experiments were performed in duplicate.
  • Table 4 as an indicator IC 50 values and selectivity for the NOS ⁇ isoform of the test compound was expressed the ratio of each IC 5 () value.
  • the compound of the present invention shows excellent nNOS inhibitory activity or iNOS inhibitory activity, and exhibits cerebrovascular disorders (cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction [atherothrombotic infarction, lacunar infarction, cardiogenic embolism], transient Cerebral ischemic attack, cerebral edema), head trauma, spinal injury, pain (headache [migraine, tension-type headache, cluster headache, chronic seizure headache]), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, convulsions, morphine It is useful as a treatment for resistance and dependence, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, viral or non-viral infections, and diabetes.
  • cerebrovascular disorders cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction [atherothrombotic infarction, lacunar infarction, cardiogenic embolism], transient Cerebral ischemic attack

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Abstract

Compounds of general formula (1), tautomers, stereoisomers and optical isomers of them, and medicinally acceptable salts thereof, which exhibit excellent inhibitory activities against nNOS or iNOS, and therefore are useful as remedies for various diseases in which excessive NO or NO metabolite is believed to be concerned. In said formula, R1 is a nitrogenous hetero-tricyclic group which may be substituted with lower alkyl and/or halogeno at an arbitrary position; and R2 is optionally substituted phenyl, optionally substituted pyridyl, or a group of general formula (2), wherein R3 is lower alkyl optionally substituted with halogeno, lower alkoxy or lower alkylthio, or alternatively NHR4, SR5 or OR5, R4 being lower alkyl or nitro, and R5 being lower alkyl.

Description

明 細 昔  Old days
NOS阻害作用を有する 3環性複素環式化合物 技術分野  Tricyclic heterocyclic compounds having NOS inhibitory activity
本発明は、 3環性複素環式化合物、 さらに詳しくは一酸化窒素合成酵素 （n i t r i e o x i d e s yn t h a s e, N 0 S ) 阻害作用を有し、一酸化窒素 (n i t r i c o x i d e, N 0) 生成を抑制することにより、 過剰な N 0或 いは NOの代謝産物の関与が考えられている脳血管障害 （脳出血、 くも膜下出血、 脳梗塞 [ァテローム血栓性梗塞、 ラクナ梗塞、 心原性塞栓症]、 一過性脳虚血発作、 脳浮腫） 、 頭部外傷、 脊椎損傷、 痛み （頭痛 [片頭痛、 緊張型頭痛、 群発性頭痛、 慢性発作頭痛]) 、パーキンソン氏病、 アルツハイマー病、 痙攀、 モルヒネ耐性 や依存、 敗血症ショック、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 ウィルス性または 非ゥィルス性感染症、 糖尿病に対して有用な化合物またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩とこれらを有効 成分として含有することを特徴とする予防及び治療剤に関する。 背景技術  The present invention provides a tricyclic heterocyclic compound, more specifically a nitric oxide synthase (N 0 S) inhibitory action, and suppresses the production of nitric oxide (nitric oxide, N 0). Cerebrovascular disorders that are thought to involve excessive N0 or NO metabolites (cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction [atherothrombotic infarction, lacunar infarction, cardiogenic embolism], transient Cerebral ischemic attack, cerebral edema), head trauma, spinal injury, pain (headache [migraine, tension headache, cluster headache, chronic seizure headache]), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, spasticity, morphine tolerance and Compounds useful for addiction, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, viral or non-viral infections, diabetes or possible tautomers, stereoisomers, optically active forms thereof and the like The present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt thereof and a prophylactic and therapeutic agent containing these as an active ingredient. Background art
本邦における脳血管障害による死亡数は急性期治療の向上に伴い 1970年を 境に減少に転じたが、 成人病の死亡原因としては未だ癌に次ぎ 2位である。 一方、 発症率に関しては多くの統計結果から変化はないと考えられ、 世界に類を見ない 今後の高齢化を考えれば患者数はむしろ増加していくと推測される。 死亡率の低 下と高齢化は慢性期脳血管障害の増加を生み、 このことは患者個人及び社会的な 面からは勿論、 長期療養に伴う医療経済性の面からも国家的な問題となっている。 脳血管障害のうち大部分を占める脳梗塞では、 脳動脈の閉塞により閉塞部位から 末梢側で乏血を起こし虚血状態となる。 脳梗塞の慢性期症状は神経細胞の脱落に 起因するものが殆どであり、 これらの症状を完全に回復させる治療薬あるいは治 療方法の確立は困難を極めるものと考えられる。 従って、 脳梗塞に対する治療成 績の向上は如何に神経細胞の保護を目的とした急性期の治療を実施するか、 急性 期にどこまで症状の改善が行えるのかにかかっていると言っても過言ではない。 しかしながら、 現在臨床で用いられている治療薬は、 抗血小板薬、 抗凝固薬、 血 栓溶解薬等であり、 これらは直接神経保護作用を有するものではない （峰松一夫 ら 「me d i c i n a」 （医学書院） 32 , 1995 ； 水澤英洋ら 「内科」 （南 江堂） 79, 1997) 。 従って、 脳血管障害、 とりわけ脳梗塞に対する治療法 として、 従来の治療薬とは作用機序の異なる、 全く新しい作用機序の薬剤を開発 することが望まれる。 The number of deaths from cerebrovascular disease in Japan began to decrease around 1970 with the improvement of acute treatment, but it is still the second leading cause of adult illness after cancer. On the other hand, the incidence rate is considered to be unchanged from many statistical results, and it is estimated that the number of patients will increase in light of the future aging unlike any other in the world. Declining mortality and aging have led to an increase in chronic cerebrovascular disease, which has become a national issue not only from the patient and social perspective, but also from the health economics of long-term care. ing. In cerebral infarction, which accounts for the majority of cerebrovascular disorders, cerebral artery occlusion causes ischemia peripherally from the site of occlusion, resulting in an ischemic condition. Most of the chronic symptoms of cerebral infarction are caused by the loss of nerve cells, and it is considered that it is extremely difficult to establish a therapeutic agent or treatment to completely recover these symptoms. Therefore, how to improve the treatment results for cerebral infarction depends on how to implement treatment in the acute phase to protect neurons. It is not an exaggeration to say that it depends on how much the symptoms can be improved during the period. However, therapeutic agents currently used in clinical practice are antiplatelet drugs, anticoagulants, thrombolytic drugs, etc., which do not have a direct neuroprotective effect (Kazuo Minematsu et al., “Me dicina” Shoin) 32, 1995; Hidehiro Mizusawa et al. “Internal Medicine” (Nan-Edo) 79, 1997). Therefore, it is desired to develop a drug with a completely new mechanism of action that has a different mechanism of action from conventional therapeutic drugs as a treatment for cerebrovascular disorders, especially cerebral infarction.
NO Sのァイソフォームは少なくとも三種類存在するという説が、 遺伝子解析 から現在のところ有力である。 即ち、 神経細胞中に構成的に存在しカルシウム依 存性である nNOS (タイプ 1) 、 血管内皮細胞中に構成的に存在しカルシウム 依存性である e NO S (タイプ 3) 、 そしてマクロファージやその他多くの細胞 でサイ トカインゃ生体内微量毒素 （l i p o p o l y s a c c h a r i d e, L PS) 刺激により誘導合成されて、 見かけ上はカルシウム非依存性である i NO The theory that there are at least three types of NOS isoforms is currently dominant from genetic analysis. NNOS (type 1), which is constitutively present in nerve cells and is calcium-dependent, eNOS (type 3), which is constitutively present in vascular endothelial cells and is calcium-dependent, and macrophages and others In many cells, cytokines are induced and synthesized by the stimulation of cytokine II in vivo microlipin (lipopolysaccharide, LPS) and seem to be calcium-independent.
5 (タイプ 2) である （Na t h a n e t a 1. , FAS E B J. 16, 3051 -3064, 1992 ; N a g a f u j i e t a 1. , Mo 1. C h em. Ne u r o p a t ho l. 26, 107— 157, 1995) 。 5 (Type 2) (Na thaneta 1., FAS EB J. 16, 3051 -3064, 1992; Nagafujieta 1., Mo 1. Chem. Neuropat hol. 26, 107—157, 1995) .
脳虚血に伴う脳組織障害の有力な機序として、 細胞外グルタミン酸濃度の上昇、 シナプス後部に存在するグルタミン酸受容体の異常な活性化、 細胞内カルシウム 濃度の上昇、 カルシゥム依存性酵素の活性化という一連の経路が提唱されている (S i e s j O, J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t ab. 1 , 1 55— 185, 1981 ; S i e s j o, J. Ne u r o s u r . 60, 88 3-908. 1984 ; C h o i , Tr e n d s Ne u r o s c i. 11. 4 Possible mechanisms of brain tissue damage associated with cerebral ischemia include elevated extracellular glutamate levels, abnormal activation of postsynaptic glutamate receptors, elevated intracellular calcium levels, and activation of calcium-dependent enzymes. (Siesj O, J. Cereb. Blood Flow Metab. 1, 155—185, 1981; Siesjo, J. Neurosur. 60, 883 -908.1984; C hoi, Tr ends Neurosc i. 11.4
65-469, 1988 ; S i e s j 0 a nd B e n g s t s s on, J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 9, 127— 140, 198 9 ) 。 前述した様に、 nNOSはカルシウム依存性であるので、 このタイプの N OSアイソフォームの異常な活性化を阻害することが、 NO S阻害剤による神経 細胞の保護作用を発揮しているものと考えられている （D aw s o n e t a 1. ， Ann a 1 s e u r o l . 32, 297— 311, 1992) 。 事実、 nNOSのmRNA量とnNOS含有神経細胞数はラッ 卜局所脳虚血後 早期から増大し始め、 その経時変化は梗塞巣出現のそれと一致する （Zh a ng e t a 1. , B r a i n Re s. 654, 85— 95, 1994) 。 また、 マウス局所脳虚血モデルに於いて、 少なくとも梗塞巣縮小作用が認められる Nc -n i t r o-L-a r g i n i n e (L-NA) の用量範囲では n N 0 S活性 の阻害率と梗塞巣の縮小率は相関する （C a r r e a u e t a 1. , E u r. J. Ph a rma c o l . 256, 241— 249, 1994) 。 さらに、 nN OSノ ックァゥ トマウスでは、 局所脳虚血後に観察される梗塞巣の体積が対照と 比較して有意に小さいことが報告されている （H u a n g e t a 1. , S c i e n c e 265, 1883 - 1885， 1994) 。 65-469, 1988; Siesj 0nd Bengstss on, J. Cereb. Blood Flow Metab. 9, 127-140, 198 9). As described above, since nNOS is calcium-dependent, it is considered that inhibiting abnormal activation of this type of NOS isoform exerts a protective effect on neurons by NOS inhibitors. (Daw soneta 1., Ann a 1 seurol. 32, 297—311, 1992). In fact, the amount of nNOS mRNA and the number of nNOS-containing neurons began to increase early after rat regional cerebral ischemia, and their changes over time coincided with those of the appearance of infarct lesions (Zhangageta 1., Rain Res. 654, 85-95, 1994). Further, in the mouse focal cerebral ischemia model, at least n N 0 S inhibition ratio and the reduction ratio of infarct activity in the dose range of infarct N c -nitr nest reduction effect is observed oLa rginine (L-NA) is Correlation (Carreaueta 1., Eur. J. Pharmacol. 256, 241—249, 1994). Furthermore, it has been reported that the volume of infarct lesion observed after focal cerebral ischemia was significantly smaller in nNOS knockout mice than in controls (Huangeta 1., Science 265, 1883–1885, 1994).
一方、 NOは、 血管内皮由来弛緩因子 （e n do t h e l i um— d e r i v e d r e l a i n f a c t o r, EDRF) の少なくとも一つの本体で あるため、 血管の張力と血流量の調節に関与していると考えられている （Mon c a d a e t a 1. , Ph a rma c o l. Re v. 43, 109— 142, 1991) 。 事実、 ラッ 卜に L— NAを高用量投与すると、 用量依存的に体血圧 の上昇とともに脳血流量の低下が観察される （松居徹ら， 実験医学， 11, 55 -60, 1993) 。 脳には、 一定範囲の体血圧の変動にかかわらず脳血流量を 一定に維持する機構 （ 「自己調節機構」 と一般に呼ばれている） が備わっている (佐野圭司 監修 「脳卒中実験ハンドブック」 アイピーシー. 247— 249. 1990) 。 松居らの報告は、 この 「自己調節機構」 が作動しなくなつているこ とを示唆するものである。 従って、 脳虚血時に、 特に e N0Sをある程度以上に 阻害すると脳血管を収縮し、 脳血流量を低下させ、 微小循環動態が悪化し、 最終 的には虚血病変が拡大することが考えられる。 また、 eNOSノックアウ トマウ スでは、 局所脳虚血後に観察される梗塞巣は対照と比較して大きく、 これは、 L —N Aの投与で有意に縮小されたという （Hu an g e t a 1. , J . C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 16, 981— 987, 1996) 。 これらの報告は、 e NO S由来の NOは、 恐らくは血管拡張作用や血小板凝集 抑制作用等を介して脳組織に保護的に働くことを示している。 これまでに、 本発明者らは、 NO Sの阻害剤として知られ既知物質である L一 N Aが、 実験的脳虚血後に発生する脳浮腫、 脳梗塞 （N a g a f u j i e t a 1. , Ne u r o s c i. L e t t. 147, 159— 162, 1992 ;特 開平 6— 192080号公報） 、 神経細胞壊死 （Na g a f u j i e t a 1. ， E u r. J. Ph a rma c o l. Env. To x. 248, 325— 328, 1993) を改善する作用を有することを見い出した。 一方で、 比較的高用量の NOS阻害剤は、 虚血性脳損傷に対して無効、 あるいはかえって增悪させること も報告されている （I a d e c o l a e t a l. , J. C e r e b. B i oOn the other hand, NO is considered to be involved in the regulation of vascular tension and blood flow because it is at least one body of endothelium-derived relaxin factor (EDRF) (Mon cadaeta 1., Pharmaco l. Rev. 43, 109-142, 1991). In fact, when L-NA is administered to rats at high doses, a decrease in cerebral blood flow as well as an increase in body blood pressure is observed in a dose-dependent manner (Tetsu Matsui et al., Experimental Medicine, 11, 55-60, 1993). The brain is equipped with a mechanism that maintains a constant cerebral blood flow regardless of a certain range of changes in body blood pressure (commonly referred to as “self-regulating mechanism”). PC. 247—249. 1990). Matsui et al.'S report suggests that this “self-regulatory mechanism” has ceased to operate. Therefore, during cerebral ischemia, if eN0S is inhibited to a certain extent, cerebral blood vessels are contracted, cerebral blood flow is reduced, microcirculation dynamics are deteriorated, and eventually ischemic lesions may be enlarged. . In addition, in eNOS knockout mice, the infarct size observed after focal cerebral ischemia was larger than that in the control, which was significantly reduced by administration of L-NA (Hu an geta 1. Cere b. Blood Flow Metab. 16, 981—987, 1996). These reports indicate that NO from eNOS acts protectively on brain tissue, presumably through its vasodilatory and platelet aggregation inhibitory effects. To date, the present inventors have reported that L-NA, a known and known substance as an inhibitor of NOS, has been reported to have cerebral edema and cerebral infarction (Nagafujieta 1., Neurosc i. Lett. 147, 159—162, 1992; Tokuhei 6—192080); nerve cell necrosis (Na gafujieta 1., Eur. J. Pharma col. Env. Tox. 248, 325) — 328, 1993). On the other hand, relatively high doses of NOS inhibitors have been reported to be ineffective or even worse against ischemic brain injury (I adecolaeta l., J. Cereb. Bio
0 d F l ow Me t a b. 14, 175— 192, 1994 ；長藤寿昭， 松 居徹， 実験医学， 13, 127— 135, 1995 ; Na g a f u j i e t a l . , Mo 1. Ch em. Ne u r o p a t ho l . 26, 107—157,14, 175—192, 1994; Toshiaki Nagafuji, Toru Matsui, Experimental Medicine, 13, 127—135, 1995; Na gafujietal., Mo 1. Chem. Neuropat hol. 26, 107—157,
1995) 。 しかしながら、 永久あるいは一時的な脳虚血モデルにおいて、 脳内 や血中の NOあるいは NO関連代謝産物の変化を報告した論文の結果は、 すべて —致して増大していることも事実である （長藤寿昭， 松居徹， 実験医学， 13, 127-135, 1995 ; Na g a f u j i e t a 1. , Mo 1. Ch e m. Ne u r o p a t ho l . 26, 107— 157, 1995) 。 1995). However, it is also true that the results of papers reporting changes in NO or NO-related metabolites in the brain or in blood in a permanent or temporary cerebral ischemia model are all increasing. Toshiaki, Toru Matsui, Experimental Medicine, 13, 127-135, 1995; Na gafujieta 1., Mo 1. Chem. Neuropat hol. 26, 107—157, 1995).
脳虚血モデルに対する NOS阻害剤の効果について、 相反する報告がなされて いる理由として、 使用した NO S阻害剤の、 n NO Sに対する選択性の低さが考 えられる。 事実、 L— NAや NG— n i t r o— L— a r g i n i n e me t h y 1 e s t e r (L— NAME) を始めとする既存の NO S阻害剤の中には、 特定の NOSアイソフォームに高い選択的阻害作用を有するものは存在しない (Na g a f u j i e t a l. , Ne u r o r e p o r t 6, 1541— 1545, 1995 ; Na g a f u j i e t a l . , Mo l . Ch em. N e u r o p a t ho l . 26, 107— 157, 1995 ) 。 従って、 虚血性脳 血管障害治療剤としては、 n NO Sに対して選択的な阻害作用を有するものが望 ましいと考えられる。 （Now i c k i e t a l. , Eu r. J. P h a r ma c o 1. 204, 339— 340， 1991 ； Daws o n e t a 1. , P r o c. Na t l . Ac a d. S c i. USA 88, 6368— 6371, 1991 ; I a d e c o l a e t a l . , J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 15, 52— 59, 1995 ; I a d e c o l a e t a l . , J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 15, 378— 384， 1995 ；長藤寿昭， 松居徹， 実験医学， 13, 127-135, 19 95 ； Na g a f u j i e t a l . , Mo l . Ch em. Ne u r o p a t ho i. 26, 107-157, 1995) 。 Contradictory reports have been made on the effects of NOS inhibitors on cerebral ischemia models because of the low selectivity of the NOS inhibitors used for nNOS. In fact, L-NA and N G - in the nitro- L- arginine me thy 1 ester ( L- NAME) existing NO S inhibitors, including, the high selective inhibitory effect on a specific NOS isoform There is nothing (Na gafujieta l., Neuroreport 6, 1541-1545, 1995; Na gafujietal., MoI. Chem. N europat hol. 26, 107-157, 1995). Therefore, it is considered that a therapeutic agent for ischemic cerebrovascular disorder having a selective inhibitory effect on nNOS is desirable. (Now ickieta l., Eur. J. Pharmacco 1.204, 339—340, 1991; Daws oneta 1., Proc. Natl. Ac ad. Sci. USA 88, 6368— 6371, 1991; I adecolaetal., J. Cere b.Blood F Meow b. 15, 52--59, 1995; I adecolaetal., J. Cere b. 378-384, 1995; Toshiaki Nagafuji, Toru Matsui, Experimental Medicine, 13, 127-135, 1995; Na gafujietal., MoI. Chem. Neuropat hoi. 26, 107-157, 1995).
なお、 n NO S阻害剤には、 頭部外傷 （0 u r y e t a 1. , J . B i o 1. Ch em. 268， 15394 - 15398, 1993 ； Ma cKe n z i e e t a l. , Ne u r o r e p o r t 6, 1789— 1794, 199 5 ； Me s e n g e e t a l. , J. Ne u r o t r a uma. 13, 11 -16, 1996 ;Wa l l i s e t a l. , B r a i n Re s. , 71 0, 169- 177, 1996) 、 頭痛や痛み （Mo o r e e t a 1. , B r. J. Ph a rma c o l. 102, 198— 202, 1991 ; O l e s e n. , T r e n d s Ph a rma c o l . 15， 149一 153, 1994) 、 ノ、0—キンソン氏病 （Yo ud i m e t a l. , Adv a c e s Ne u r o 1. 60. 259— 266, 1993 ; S c hu l Z e t a 1. . J . N e u r o c h em. 64, 936— 939， 1995 ; Ha n t r a y e e t a 1. , Na t u r e me d i c i n e 2, 1017— 1021, 1996) 、 ァルツハイマー病 (H u a n d E I— F aKa h a ny, Ne u r o r e o r t 4. 760-762. 1993 ; Me d a e t a 1. , N a t u r e 374. 647— 650, 1995 ) 、 癍攣 （R i g a u d— M o n n e t e t a l. , J. C e r e b. B l o o d F l ow Me t a b. 14. 581— 590 ； 1994) 、 モルヒネ耐性や依存 （Ko l e s n i k o v e t a l. , Eu r. J. Ph a rma c o l. 221, 399— 400, 19 92 ; C a p p e n d i j k e t a l. , Ne u r o s c i L e t t. 1 62. 97— 100, 1993) に対する治療剤としての可能性も示唆されてい る。 In addition, n NOS inhibitors include head trauma (0 uryeta 1., J. Bio 1. Chem. 268, 15394-15398, 1993; MacKenzieeta l., Neuroreport 6, 1789—1794, 19 5; Mesengeeta l., J. Neurotra uma. 13, 11-16, 1996; Wa lliseta l., Brain Res., 710, 169-177, 1996), headache and pain (Mo oreeta 1) , Br. J. Pharma Co., 102, 198—202, 1991; Olsen, Trends Pharmacol. 15, 149-153, 1994), No, 0 — Kinson's disease ( Yo ud imeta l., Adv aces Neuro 1.60. 259—266, 1993; Schuhl Z eta 1 .. J. N euroch em. 64, 936—939, 1995; Hantrayeeta 1., Nature me dicine 2, 1017—1021, 1996), Alzheimer's disease (Huand EI—FaKa hany, Ne uroreort 4.760-762.1993; Me daeta 1., Nature 374.647—650, 1995), Convulsions (Rigaud—Monneteta l., J. Cereb. Bloood Flow Metab. 14. 581—590; 1994), morphine tolerance and dependence (Kolesnikoveta l., Eu r. J. Ph a rma co l. 221, 399—400, 1992; C appendijketa l., Neurosci L et t. 162. 97-100, 1993) has also been suggested as a potential therapeutic agent.
—方、 ある種のサイ トカインゃ LPSにより、 マクロファージゃグリア細胞等 の免疫担当細胞やその他の細胞中に i NO Sが誘導合成され、 発生する大量の N 0が血管を拡張し致命的な血圧低下を招くため、 i NO S阻害剤は敗血症ショッ クに有効ではないかと考えられている （K i l b o u r n a n d G r i f f i t h, J. Na t l. C a n c e r I n s t. 84, 827— 831， 19 92 ; C o b b e t a l. , C r i t. C a r e Me d. 21, 1261 - 1263, 1993 ; Lo r e n t e e t a l. , C r i t. C a r e Me d. 21, 1287-1295, 1993) 。 さらに、 i NO S阻害剤は、 慢性関節リウマチや変形関節症 （F a r r e l l e t a 1. , Ann. Rh e urn. D i s. 51, 1219— 1222， 1992 ; H a u s e 1 m a n n e t a 1. , F E B S L e t t. 352, 361-364, 1994 ; I s l a n t e e t a l . . B r. J. Ph a rma c o l . 110, 701 一 706, 1993) 、 ウィルス性または非ウィルス性感染症 （Z emb V i t z a n d Va n e, P r o c. Na t l. Ac a d. S c i . USA 89. 2051— 2055, 1992 ; Ko p r ows k i e t a 1. , P r o c. Na t l . Ac a d. S c i. USA 90, 3024— 3027, 1993) - 糖尿病 （Ko l b e t a 1. , L i f e S c i. P L 213-P L 217, 1991) に対する治療剤として有用であることが示唆されている。 — On the other hand, macrophages, glial cells, etc., with certain cytokines LPS INOS is induced and synthesized in various immunocompetent cells and other cells, and the large amount of NO generated expands blood vessels and causes fatal blood pressure reduction, so iNOS inhibitors are not effective in septic shock. (Kilbournand G riffith, J. Natl. Cancer Inst. 84, 827—831, 1992; C obbeta l., Crit. C are Med. 21, 1261 -1263, 1993; Lorentèeta l., Crit. Care Med. 21, 1287-1295, 1993). In addition, iNOS inhibitors are useful for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis (Farrelleta 1., Ann. Rheurn. Dis. 51, 1219—1222, 1992; Hause 1 manneta 1., FEBSL et t 352, 361-364, 1994; I slanteetal.. Br. J. Pharmacol. 110, 701-706, 1993), viral or non-viral infections (Zemb Vitzand Vane, Pro) USA 89. 2051— 2055, 1992; Ko prows kieta 1., Pro c. Natl. Ac ad. Sci. USA 90, 3024—3027 , 1993)-It has been suggested that it is useful as a therapeutic agent for diabetes (Ko lbeta 1., Life Sci. PL 213-PL 217, 1991).
これまでに、 n NO Sに対してある程度選択性を示す NO S阻害剤として、 N G— e y e l o p r o p y l— L— a r g i n i n e ( L— C P A) (L amb e r t e e t a l. , Eu r. J. Ph a rma c o l. 216, 131— 134， 1992) 、 L— NA (Fu r f i n e e t a 1. , B i o c h e m. 32， 8512— 8517, 1993 ) 、 S— m e t h y 1 _ L— t h i o c i t r u 1 1 i n e ( L— M I N) (Na r a y a n a n a n d G r i f f i t h, J. Me d. C h e m. 37, 885— 887， 1994 ; F u r f i n e e t a l . , J. B i o l . Ch em. 37, 885-887, 19 94 ; F u r f i n e e t a 1. , J. B i o l . Ch em. 269, 26 677-26683, 1994 ； WO 95/09619号公報； N a r a y a n a n e t a 1. , J. B i o l. Ch em. 270, 11103— 1111 0, 1995 ; Na g a f u j i e t a l . , N e u r o r e p o r t 6, 1541— 1545， 1995) 、 S- e t hy l -L- t h i o c i t r u l l i n e (L— E I N) (F u r f i n e e t a l . , J. B i o l . Ch em. 269, 26677-26683, 1994 ; WO95Z09619号公 報； Na r a y a n a n e t a l . , J. B i o l . Ch em. 270, 1 1103— 11110， 1995) s ARL 17477 (Ge n t i l e e t a l. , WO 95/05363号公報； Z h a n g e t a 1. , J. C e r e b. B l o o d F l ow M e t a b. , 16, 599— 604, 1 996) が報告されている。 So far, n NO as NO S inhibitors exhibit some selectivity for S, N G -.. Eyelopropyl- L- arginine (L- CPA) (L amb erteeta l, Eu r J. Ph a rma co l. 216, 131—134, 1992), L—NA (Furfineta 1., Bioche m. 32, 8512—8517, 1993), S—methy 1 _ L—thiocitru 1 1 ine (L— MIN) ( Narayananand G riffith, J. Med.Chem. 37, 885-887, 1994; Furfineetal., J. Biol. Chem. 37, 885-887, 1994; Furfineeta 1., J. Chem. 269, 26 677-26683, 1994; WO 95/09619; Narayananeta 1., J. Biol. Chem. 270, 11103—1111. 0, 1995; Na gafujietal., N euroreport 6, 1541—1545, 1995), S-et hyl-L-thiocitrulline (L—EIN) (Furfineetal., J. Biol. Chem. 269, 26677- 26683, 1994; WO95Z09619 publication; Na rayananetal., J. Biol. Chem. 270, 1 1103—11110, 1995) s ARL 17477 (Gentileeta l., WO 95/05363; Zhangeta 1. , J. Cere b. Blood Flow Metab., 16, 599—604, 1996).
また、 i NOSに対してある程度選択性を示す阻害剤として、 NG— i m i n o e t hy l—L— o r n i t h i n e (L— N I O) (M c C a 1 1 e t a 1. ， B r. J. Ph a rma c o l. 102， 234— 238, 1991) 、 am i no gu an i d i n e (AG) (G r i f f i t h e t a 1. , B r. J. Ph a rma c o l. 110, 963— 968, 1993 ； Ha s a n e t a l. , Eu r. J. Ph a rma c o l . 249, 101— 106.Moreover, as inhibitors exhibit some selectivity for i NOS, N G -. Iminoet hy l-L- ornithine (L- NIO) (M c C a 1 1 eta 1., B r J. Ph a rma col. 102, 234—238, 1991), aminogu anidine (AG) (Griffitheta 1., Br. J. Pharma col. 110, 963-968, 1993; Ha saneta l. , Eu r. J. Ph a rma col. 249, 101—106.
1993) 等が報告されている。 発明の開示 1993). Disclosure of the invention
本発明の目的は、 脳内の主に神経細胞中に構成的に存在しカルシウム依存性で ある nNOS、 あるいは、 誘導型で、 見かけ上カルシウム非依存性である i NO Sに対して阻害作用を有する、 脳血管障害 （脳出血、 くも膜下出血、 脳梗塞 [ァ テローム血栓性梗塞、 ラクナ梗塞、 心原性塞栓症]、 一過性脳虚血発作、 脳浮腫） 、 頭部外傷、 脊椎損傷、 痛み （頭痛 [片頭痛、 緊張型頭痛、 群発性頭痛、 慢性発 作頭痛]) 、 パーキンソン氏病、 アルツハイマー病、 癍攣、 モルヒネ耐性や依存、 敗血症ショック、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 ウィルス性または非ウィル ス性感染症、 糖尿病に対する治療剤として有用な新規化合物を提供することにあ る。  It is an object of the present invention to inhibit nNOS, which is constitutively present in nerve cells mainly in the brain and is calcium-dependent, or iNOS, which is inducible and apparently calcium-independent. Having, cerebrovascular disorder (cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction [atherothrombotic infarction, lacunar infarction, cardiogenic embolism], transient ischemic attack, cerebral edema), head injury, spinal injury, Pain (headache [migraine, tension headache, cluster headache, chronic seizure headache]), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, convulsions, morphine tolerance and dependence, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, virus Another object of the present invention is to provide a novel compound useful as a therapeutic agent for sexual or non-viral infections and diabetes.
本発明者らは、 かかる課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 一般式 （1) R1ヽ The present inventors have conducted intensive studies to solve this problem, and as a result, the general formula (1) R1ヽ
H  H
( 1 )  (1)
(式中、 (Where
R iは、 任意の位置が低級アルキル基および またはハロゲン原子で置換されて いてもよい、 窒素原子を 1個以上有する 3環性複素環基を表し；  R i represents a tricyclic heterocyclic group having at least one nitrogen atom which may be substituted at any position with a lower alkyl group and / or a halogen atom;
R2は、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を有していてもよいピリ ジル基、 一般式 （2) R 2 represents a phenyl group which may have a substituent, a pyridyl group which may have a substituent, a compound represented by the general formula (2)
NH NH
(2) (2)
(式中、 (Where
R 3はハロゲン原子または低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基で置換さ れていてもよい、 低級アルキル基を表すか、 あるいは、 NHR4、 SR5、 OR5 を表し； R 3 represents a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom or a lower alkoxy group or a lower alkylthio group, or represents NHR 4 , SR 5 , OR 5 ;
ここで、 R4は、 低級アルキル基、 ニトロ基を表し； Here, R 4 represents a lower alkyl group or a nitro group;
R5は、 低級アルキル基を表す。 ） R 5 represents a lower alkyl group. )
で表される基を表す。 ） Represents a group represented by )
で表される 3環性複素環式化合物、 またはその可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩が、 nNOSあるいは i NO Sに対する阻害作用を有し、 脳血管障害治療剤 （特に閉塞性脳血管障害の治療剤） として著明な効果を示すことを見い出し、 本発明を完成するに至った。 And the possible tautomers, stereoisomers, optically active forms and pharmaceutically acceptable salts thereof have an inhibitory effect on nNOS or iNOS. The present inventors have found that they show a remarkable effect as a therapeutic agent for cerebrovascular disorders (particularly, a therapeutic agent for obstructive cerebrovascular disorders), and have completed the present invention.
本発明において、 窒素原子を 1個以上有する 3環性複素環基とは、 本発明の目 的を達成することができるあらゆる 3環性の複素環基を意味し、 構成する環が単 結合もしくは二重結合により結合したもの （連結型） 、 構成する環の 2もしくは 3個が互いに縮合したもの （縮合型） 、 構成する環の 2もしくは 3個がスピロ結 合したもの （スピロ結合型） 、 および、 これらが組み合わされたもの （複合型） などが含まれる。 なかでも、 縮合型のものが好ましく、 これに含まれるものとし ては、 以下の一般式 （3 ) 〜 （2 0 ) で表されるものが挙げられる。 In the present invention, the tricyclic heterocyclic group having one or more nitrogen atoms means any tricyclic heterocyclic group capable of achieving the object of the present invention, wherein the constituent ring is a single bond or Those linked by a double bond (linking type), those in which two or three of the constituent rings are fused together (condensed type), those in which two or three of the constituent rings are spiro bonded (spiro bond type), And the combination of these (composite type) And so on. Above all, a condensed type is preferable, and examples thereof include those represented by the following general formulas (3) to (20).
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
(式中、 nは 0から 2の整数を表す。 ） (In the formula, n represents an integer of 0 to 2.)
一般式 （3 ) から （2 0 ) で表される基において、 環を形成している任意の原 子が窒素原子および または酸素原子およびノまたは硫黄原子で置換されていて もよく、 任意の隣接する原子間で不飽和結合を形成して L、てもよい。  In the groups represented by the general formulas (3) to (20), any atom forming a ring may be substituted with a nitrogen atom and / or an oxygen atom and a no or sulfur atom. L may be formed by forming an unsaturated bond between the atoms to be formed.
したがって、 例えば、 一般式 （4 ) で表される基としては、 以下に示す構造で 表される基が挙げられる。 —般式 （4) で表される基の例 （その 1) Accordingly, for example, the group represented by the general formula (4) includes a group represented by the following structure. —Examples of groups represented by general formula (4) (Part 1)
Figure imgf000012_0001
一般式 （4) で表される基の例 （その 2)
Figure imgf000012_0001
Examples of groups represented by general formula (4) (Part 2)
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
また、 一般式 （3) および一般式 （5) から （20) についても各々、 同様に 種々の 3環性複素環基を含むものである。 Further, the general formulas (3) and (5) to (20) each also include various tricyclic heterocyclic groups.
低級アルキル基とは、 直鎖の炭素数 1から 6のアルキル基、 分岐または環状の 炭素数 3から 8のアルキル基を表し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピ ル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 i一プロピル基、 i一 ブチル基、 s e c一ブチル基、 t e r t—ブチル基、 i一ペンチル基、 ネオペン チル基、 t e r t—ペンチル基、 i一へキシル基、 シクロプロピル基、 シクロブ チル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォク チル基などが挙げられる。  The lower alkyl group means a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an n-butyl group. Group, n-pentyl group, n-hexyl group, i-propyl group, i-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, i-pentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, i- Xyl groups, cyclopropyl groups, cyclobutyl groups, cyclopentyl groups, cyclohexyl groups, cycloheptyl groups, cyclooctyl groups, and the like.
低級アルコキシ基とは、 直鎖の炭素数 1から 6のアルコキシ基、 分岐または環 状の炭素数 3から 8のアルコキシ基を表し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキン基、 n—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 n—ペントキシ基、 n—へキソキシ基、 i —プロポキシ基、 i—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 i一ペントキシ基、 ネオペントキシ基、 t e r t—ペントキシ基、 i—へキソキ シ基、 シクロプロポキシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペントキシ基、 シクロへ キソキシ基、 シクロヘプトキシ基、 シクロォク トキシ基などが挙げられる。 低級アルキルチオ基とは、 直鎖の炭素数 1から 6のアルキルチオ基、 分岐また は環状の炭素数 3から 8のアルキルチオ基を表し、 例えば、 メチルチオ基、 ェチ ルチオ基、 n—プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 n— へキシルチオ基、 i一プロピルチオ基、 i一プチルチオ基、 s e c—プチルチオ 基、 t e r t—プチルチオ基、 i —ペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t e r t—ペンチルチオ基、 i一へキンルチオ基、 シクロプロピルチオ基、 シクロブ チルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基、 シクロへプチルチ ォ基、 シクロォクチルチオ基などが挙げられる。 The lower alkoxy group refers to a linear alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkoxy group having 3 to 8 carbon atoms, and includes, for example, a methoxy group, an ethoxyquin group, an n-propoxy group, an n- Butoxy, n-pentoxy, n-hexoxy, i-propoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, i-pentoxy, neopentoxy, tert-pentoxy, i- Examples include a oxo group, a cyclopropoxy group, a cyclobutoxy group, a cyclopentoxy group, a cyclohexoxy group, a cycloheptoxy group, and a cycloethoxy group. The lower alkylthio group means a straight-chain alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a branched or cyclic alkylthio group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a methylthio group, an ethylthio group, an n-propylthio group, and an n-propylthio group. —Butylthio, n-pentylthio, n-hexylthio, i-propylthio, i-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, i —pentylthio, neopentylthio, tert-pentylthio, i-Henkinlthio group, cyclopropylthio group, cyclobutylthio group, cyclopentylthio group, cyclohexylthio group, cycloheptylthio group, cyclooctylthio group and the like.
置換基を有していてもよいフェニル基、 置換基を有していてもよいピリ ジル基 における置換基とは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボ キシル基、 水酸基、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 ハロ ゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子で置換されて いてもよい低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルキル基 で置換されていてもよいァミノ基が挙げられる。  Substituents in the optionally substituted phenyl group and the optionally substituted pyridyl group include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a formyl group, a carboxyl group, a hydroxyl group, and a halogen atom. A lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a lower alkylthio group which may be substituted with a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group, or a lower alkyl group which may be substituted with a halogen atom. And an amino group which may be used.
低級アルコキシカルボニル基とは、 アルキル部分が直鎖の炭素数 1から 6のァ ルキル基であるアルコキシ力ルポ二ル基、 ァルキル部分が分岐または環状の炭素 数 3から 8のアルキル基であるアルコキシカルボ二ル基を表し、 例えば、 メ トキ シカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルボニル基、 n—ブ トキシカルボニル基、 n—ペントキシカルボニル基、 n—へキソキシカルボニル 基、 i一プロポキシカルボニル基、 i—ブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキ シカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 i —ペントキシカルボニル 基、 ネオペントキシカルボニル基、 t e r t—ペントキシカルボニル基、 i—へ キソキシカルボニル基、 シクロプロポキシカルボニル基、 シクロブトキシカルボ ニル基、 シクロペントキシカルボニル基、 シクロへキソキシカルボニル基、 シク 口ヘプトキシカルボニル基、 シクロォク トキシカルボニル基などが挙げられる。 低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基とは、 例えば、 アミノ基、 メ チルァミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基、 ピ 口リ ジニル基、 ピペリジノ基、 などが挙げられる。 置換基を有していてもよいフ ニル基とは、 置換基を 1から 5個有していても よいフヱニル基を表し、 例えば、 フヱニル基、 2—フルオロフヱニル基、 3—二 トロ一 4ーシァノフヱニル基、 2 —ホルミル一 3—メチルフヱニル基、 2 _カル ボキシル一 4ーメチルチオフエニル基、 2—二トロー 5—メ トキシフヱニル基、 2—ブロモー 6— n _プロピルフヱニル基、 3—メ 卜キンカルボ二ルー 4ーヒ ド ロキシフエニル基、 3—クロ口一 5—エトキシフヱニル基、 2—メチルァミノ一 3 - n—プロピルチオ一 4—メチルフヱニル基、 2— n—プロピルォキシカルボ ニル一 4一フルオロー 5—ェチルァミノフヱニル基、 2 —ピロリジノ一 3— i— プロピル一 6—二トロフヱニル基、 2—シァノー 4一 i 一プロポキシ一 6 -ピぺ リジノフエニル基、 3—ホルミル一 4—メチルー 5— トリフルォロメ トキシフエ ニル基、 2 —フルオロー 3—二トロ一 4一 トリフルォロメチル一 5—メ トキシフエ ニル基、 2 —クロ口一 3—ェチルー 4—メチルチオ一 6—メ トキシカルボニルフエ ニル基、 2—ニトロ一 3—メ トキシ一 4一メチル一 5—ァミノ一 6—フルオロフヱ ニル基などが挙げられる。 A lower alkoxycarbonyl group is an alkoxy group in which the alkyl moiety is a straight-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxycarbo group in which the alkyl moiety is a branched or cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms. And represents, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl, n-hexoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl Group, i-butoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, i-pentoxycarbonyl group, neopentoxycarbonyl group, tert-pentoxycarbonyl group, i-hexoxycarbonyl group, cyclo Propoxycarbonyl group, cyclobutoxycarbonyl group, cyclopentoxycal Examples include a bonyl group, a cyclohexoxycarbonyl group, a cycloheptocarbonyl group, and a cycloethoxycarbonyl group. Examples of the amino group optionally substituted with a lower alkyl group include an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, an ethylmethylamino group, a lipidinyl group, and a piperidino group. . The optionally substituted phenyl group means an optionally substituted phenyl group having 1 to 5 substituents, for example, a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-nitro-4-cyanophenyl group. Group, 2-formyl-1-methylphenyl group, 2-carboxyl-4-methylthiophenyl group, 2-nitro-5-methoxyphenyl group, 2-bromo-6-n-propylphenyl group, 3-methoxycarbonyl group 4-hydroxyphenyl, 3-chloro-5-ethoxyphenyl, 2-methylamino-3-n-propylthio-14-methylphenyl, 2-n-propyloxycarbonyl-14-fluoro-5-ethyl Minofinyl, 2-pyrrolidino-3-i-propyl-16-ditrophenyl, 2-cyano 4-1 i-propoxy-6-pyridininophenyl, 3-formyl-14-me Cyl-5-trifluoromethoxyphenyl group, 2-fluoro-3-nitro-4-141 trifluoromethyl-5-methoxyphenyl group, 2-cloth-3-ethyl-4-methylthio-16-methoxycarbonylphenyl group And 2-nitro-3-methoxy-14-methyl-15-amino-16-fluorophenyl groups.
置換基を有していてもよいピリジル基とは、 置換基を 1から 4個有していても よいピリジル基を表し、 例えば、 2—ピリジル基、 2— ( 3—フルォロピリジル） 基、 2— ( 4—メチルピリジル） 基、 2— ( 5—シァノ ピリジル） 基、 2— ( 6 一ホルミルピリジル） 基、 2— ( 3—カルボキンルー 4—メ トキシピリジル） 基、 2 - ( 3—アミノー 5—ヒ ドロキシピリジル） 基、 2— ( 3—ニトロ一 6—メ 卜 キシピリジル） 基、 2— ( 4—メチルチオ一 5— n—プロピルピリジル） 基、 2 一 （4—ェチルー 6—メ トキシカルボニルピリジル） 基、 2— ( 5—トリフルォ ロメ トキシ一 6—ァミノメチルピリジル） 基、 2— ( 3— トリフルォロメチルー 4—エトキシ一 5 —メチルピリ ジル） 基、 2— （3—シァノ一 4—ェチルチオ一 6— トリフルォロメ トキシピリジル） 基、 2— ( 4—ヒ ドロキシ一 5—シァノ一 6— トリフルォロメチルチオピリジル） 基、 2— ( 3—フルオロー 4—メ 卜キシ 一 5—メチル一 6—ェチルアミノ ビリ ジル） 基、 3—ピリジル基、 3— （2.— ト リフルォロメチルピリジル） 基、 3— ( 4—ヒ ドロキシピリジル） 基、 3— ( 5 ーメ トキシカルボニルピリジル） 基、 3— ( 6—ニトロピリジル） 基、 3— ( 2 ーメチルァミ ノー 4—メチルピリ ジル） 基、 3— （2—アミノー 5—メチルチオ ピリ ジル） 基、 3— （2, 6—ジメ トキシピリ ジル） 基、 3— (4—メチルチオ — 5— トリフルォロメ トキシピリ ジル） 基、 3 _ ( 4—メ トキシ一 6— トリフル ォロメチルチオピリジル） 基、 3— (5—二トロ一 6—メ トキシビリジル） 基、The optionally substituted pyridyl group means a pyridyl group optionally having 1 to 4 substituents, for example, a 2-pyridyl group, a 2- (3-fluoropyridyl) group, a 2- (4-methylpyridyl), 2- (5-cyanopyridyl), 2- (6-formylpyridyl), 2- (3-carboquinyl 4-methoxypyridyl), 2- (3-amino-5-h Droxypyridyl) group, 2- (3-nitro-16-methoxypyridyl) group, 2- (4-methylthio-15-n-propylpyridyl) group, 2- (4-ethyl-6-methoxycarbonylpyridyl) group Group, 2- (5-trifluoromethyl-6-aminomethylpyridyl) group, 2- (3-trifluoromethyl-4-ethoxy-15-methylpyridyl) group, 2- (3-cyano-1-ethylthio) I 6— trifluoromethyl toxic pyridi ) Group, 2- (4-hydroxy-15-cyano-6-trifluoromethylthiopyridyl) group, 2- (3-fluoro-4-methoxy-15-methyl-16-ethylaminobiridyl) group, 3-pyridyl group, 3- (2.-trifluoromethylpyridyl) group, 3- (4-hydroxypyridyl) group, 3- (5-methoxycarbonylpyridyl) group, 3- (6-nitro Pyridyl) group, 3— (2 -Methylamino 4-methylpyridyl) group, 3- (2-amino-5-methylthiopyridyl) group, 3- (2,6-dimethoxypyridyl) group, 3- (4-methylthio-5-trifluoromethoxypyridyl) group , 3 _ (4-Methoxy-6-trifluoromethylthiopyridyl) group, 3- (5-Nitro-16-methoxyviridyl) group,
3— （2—ホルミル一 4—ェチルチオ一 5—エトキンピリジル） 基、 3— （2— ァミノ一 4一クロ口一 6—メ トキシピリジル） 基、 3— (2—フルオロー 4—ァ ミノ一 5—クロ口一 6—フルォロピリジル） 基、 4—ピリジル基、 4一 （ 2—メ チルピリジル） 基、 4一 （3—クロ口ピリ ジル） 基、 4— (2—ホルミル一 3— ヒ ドロキシピリジル） 基、 4— (2—メ トキシ一5—ニトロピリジル） 基、 4—3- (2-formyl-14-ethylthio-5-ethoxyquinpyridyl) group, 3- (2-amino-4-1-chloro-6-methoxypyridyl) group, 3- (2-fluoro-4-amino-5) 6-Fluoropyridyl), 4-pyridyl, 4- (2-methylpyridyl), 4- (3-pyridyl), 4- (2-formyl-3-hydroxypyridyl) ) Group, 4— (2-methoxy-15-nitropyridyl) group, 4—
(2—ァミノ一 6—クロ口ピリジル） 基、 4— (3—カルボキシル一 5—シァノ ピリ ジル） 基、 4— ( 2—ヒ ドロキシ一 3—シァノー 5— トリフルォロメチルピ リジル） 基、 4— (2, 6—ジメ トキシー 3—エトキンカルボニルピリジル） 基、(2-amino-6-chloropyridyl) group, 4- (3-carboxyl-5-cyanopyridyl) group, 4- (2-hydroxy-13-cyano-5-trifluoromethylpyridyl) group, 4- (2,6-dimethoxy-3-ethoxyquincarbonylpyridyl) group,
4一 （2, 6—ジクロロ一 3, 5—ジシァノビリジル） 基などが挙げられる。 41 (2,6-dichloro-1,3,5-dicyanobiridyl) group and the like.
としては、 一般式 （3) で表される基が好ましく、 特に 7— （1, 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒ ドロピロ口 [1. 2— a] キナゾリニル） 基が好ましい。  Is preferably a group represented by the general formula (3), particularly preferably a 7- (1,2,3,3a, 4,5-hexahydropyrro [1,2-a] quinazolinyl) group.
R2としては、 一般式 （2) で表される基が好ましく、 特に、 S—ェチルチオ ィ ミ ジル基が好ましい。 R 2 is preferably a group represented by the general formula (2), particularly preferably an S-ethylthioimidyl group.
—般式 （1) で表される化合物としては、 7— (S—ェチルイソチォゥレイ ド） —1, 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒ ドロピロ口 [1, 2_a] キナゾリ ンが 好ましい。  —As the compound represented by the general formula (1), 7— (S-ethylisothioperide) —1,2,3,3a, 4,5-hexahydropiro [1, 2_a] Quinazoline is preferred.
NO S阻害作用を有するとは、 nNOSあるいは i NO Sの活性を阻害するこ とをいい、 具体的には、 例えば、 後述する試験例記載の方法で、 NO S活性を阻 害することをいう。 特に、 nNOSあるいは i NOSの I C50値 （50%活性阻 害に必要な濃度） が 10 以下であることが好ましい。 発明を実施するための最良の形態 Having NOS inhibitory activity refers to inhibiting the activity of nNOS or iNOS, and specifically refers to inhibiting NOS activity, for example, by the method described in Test Examples described later. In particular, it is preferable that the IC 50 value (concentration required for 50% activity inhibition) of nNOS or iNOS is 10 or less. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
一般式 （1) で表される本発明化合物は、 商業的に入手可能または、 文献記載 の式 （21) で表される化合物を出発原料とし、 R2の種類によって合成方法が 異なり、 例えば以下のようにして合成することができるThe compound of the present invention represented by the general formula (1) is commercially available, or a compound represented by the formula (21) described in the literature as a starting material, and the synthesis method depends on the type of R 2. No. For example, it can be synthesized as follows
R6-LR 6 -L
Figure imgf000017_0001
ただし、 上記式 （21) から （39) において、 R!は、 任意の位置が低級ァ ルキル基および またはハロゲン原子で置換されていてもよい、 窒素原子を 1個 以上有する 3環性複素環基を表し、 R5は、 低級アルキル基を表し、 R6は、 置換 基有していてもよいフヱニル基、 置換基を有していてもよいピリジル基を表し、 R7は、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基で置換 されていてもよい低級アルキル基を表し、 R8は、 t e r t一ブチル基、 ベンジ ル基を表し、 Lは、 ハロゲン原子、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p -トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基等の脱離基を表す。 式 （1) で表される化合物のうち R2が R6である、 式 （23) で表される化合 物は、 式 （21) で表される化合物を出発原料として、 式 （22) で表される化 合物と反応させ、 合成することができる。
Figure imgf000017_0001
However, in the above formulas (21) to (39), R! Is a tricyclic heterocyclic group having at least one nitrogen atom which may be substituted at any position with a lower alkyl group and / or a halogen atom. R 5 represents a lower alkyl group; R 6 represents a phenyl group which may have a substituent; a pyridyl group which may have a substituent; and R 7 represents a halogen atom or a lower atom. Represents a lower alkyl group which may be substituted with an alkoxy group or a lower alkylthio group, R 8 represents a tert-butyl group or a benzyl group, L represents a halogen atom, trifluoromethanesulfonyloxy group, p- It represents a leaving group such as a toluenesulfonyloxy group or a methanesulfonyloxy group. Among the compounds represented by the formula (1), the compound represented by the formula (23), wherein R 2 is R 6 , is obtained by starting from the compound represented by the formula (21) and starting with the compound represented by the formula (22). It can be synthesized by reacting with the compound represented.
式 （21) で表される化合物と式 （22) で表される化合物を、 炭酸力リウム、 トリェチルァミン、 ナトリウム一 t e r t—ブトキンド、 カリウム一 t e r t— ブトキシド等の塩基存在下、 必要ならば銅、 パラジウム等の金属触媒を添加し、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばメタノール、 エタノール、 i 一プロパノ —ル等のアルコール類、 または、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 ァセ卜二トリル、 トルエン、 ジォキサン中、 好ましくはトルエン中で、 室温から 反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは 80°Cで反応させ、 式 （23) で表さ れる化合物を得る。  The compound represented by the formula (21) and the compound represented by the formula (22) are converted into copper, palladium, if necessary, in the presence of a base such as potassium carbonate, triethylamine, sodium-tert-butoxide, and potassium-tert-butoxide. In a solvent that does not affect the reaction, a metal catalyst such as methanol, ethanol, i-propanol, or dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetate nitrile, toluene, dioxane The reaction is carried out in a medium, preferably toluene, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably at 80 ° C, to obtain a compound represented by the formula (23).
式 （1) で表される化合物のうち R2が式 （2) In the compound represented by the formula (1), R 2 is a compound represented by the formula (2)
NH z 、R3 NH z, R 3
(2)  (2)
(式中、 R3は、 ハロゲン原子または低級アルコキシ基または低級アルキルチオ 基で置換されていてもよい低級アルキル基を表す。 ） (In the formula, R 3 represents a halogen atom or a lower alkyl group which may be substituted with a lower alkoxy group or a lower alkylthio group.)
である、 すなわち、 式 （26) で表される化合物  That is, a compound represented by the formula (26)
(式中、 R7は前記 R3と同一のものを意味する。 ） は、 式 （2 1 ) で表される化合物を出発原料として、 式 （2 5 ) で表される化合 物を経由し、 合成することができる。 (Wherein, R 7 is the same as R 3 described above.) Can be synthesized from a compound represented by the formula (21) as a starting material, via a compound represented by the formula (25).
式 （2 1 ) で表される化合物と式 （2 4 ) で表される化合物を 4 —ジメチルァ ミノピリジン存在下、 または非存在下、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えば メタノール、 エタノール、 i —プロパノール等のアルコール類、 またはクロロホ ルム、 塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、 トルエン、 ジメチルホルムアミ ド中、 好ましくは塩化メチレン中、 0 °Cから反応混合物の沸点までの温度、 好ま しくは室温で反応させ、 式 （2 5 ) で表される化合物を得る。  The compound represented by the formula (21) and the compound represented by the formula (24) are converted into a solvent having no influence on the reaction in the presence or absence of 4-dimethylaminopyridine, for example, methanol, ethanol, i— Alcohols such as propanol, or in chloroform, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, toluene, dimethylformamide, preferably in methylene chloride, at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature The reaction is performed to obtain a compound represented by the formula (25).
得られた式 （2 5 ) で表される化合物の C O O R 8で表されるアミジノ基の保 護基を、 通常の条件で脱保護することにより、 式 （2 6 ) で表される化合物を得 る。 The protecting group for the amidino group represented by COOR 8 of the obtained compound represented by the formula (25) was deprotected under ordinary conditions to obtain a compound represented by the formula (26). You.
アミジノ基の保護基の脱保護反応は、 例えば保護基が t e r t —ブトキンカル ボニル基の場合、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばメタノール、 エタノー ノレ、 1， 4—ジォキサン中または無溶媒で 0 °Cから室温でトリフルォロ酢酸、 塩 酸、 硫酸、 メタンスルホン酸等の脱保護剤を用いて行うのが好ましく、 特に無水 条件下、 室温でトリフルォロ酢酸を用いるのが好ましい。  For example, when the protecting group is a tert-butyncarbonyl group, the deprotection reaction of the amidino group is carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methanol, ethanol, 1,4-dioxane or without solvent at 0 ° C. It is preferably carried out from C to room temperature using a deprotecting agent such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or the like, and particularly preferably trifluoroacetic acid at room temperature under anhydrous conditions.
また、 例えば保護基がベンジルォキシカルボニル基の場合、 接触還元反応に付 し、 脱保護を行う。  Further, for example, when the protecting group is a benzyloxycarbonyl group, the compound is subjected to a catalytic reduction reaction to perform deprotection.
接触還元反応は、 触媒として、 パラジウム一炭素、 ラネ一ニッケルまたは酸化 白金を用い、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えばエタノール、 メタノール、 酢酸ェチル、 酢酸、 1 . 4—ジォキサン中、 好ましくはエタノールまたはメタノ ール中、 水素雰囲気下、 もしくは、 ギ酸アンモニゥム、 水素化ホウ素ナトリウム 等の水素源存在下、 室温から反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは室温で行 うことができる。  The catalytic reduction reaction uses palladium-monocarbon, Raney-nickel or platinum oxide as a catalyst in a solvent that does not affect the reaction, for example, ethanol, methanol, ethyl acetate, acetic acid, 1.4-dioxane, preferably ethanol Alternatively, the reaction can be performed in methanol, in a hydrogen atmosphere, or in the presence of a hydrogen source such as ammonium formate or sodium borohydride, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably room temperature.
式 （1 ) で表される化合物のうち R 2が式 （2 ) H In the compound represented by the formula (1), R 2 is a compound represented by the formula (2) H
ス (2)  S (2)
(式中、 R3は、 NHR5を表し； (Wherein R 3 represents NHR 5 ;
ここで、 R5は、 低級アルキル基を表す。 ） Here, R 5 represents a lower alkyl group. )
である、 すなわち、 式 （30) で表される化合物は、 式 （21) で表される化合 物を出発原料として、 式 （27) 、 式 （28) で表される化合物を経由するか、 式 （32) で表される化合物を経由することにより、 合成することができる。 式 （21) で表される化合物を炭酸カルシウム、 炭酸カリウム等の無機塩基ま たは、 トリェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン等の有機塩基存在下、 ク ロロホルム、 塩化メチレン、 水、 ジメチルホルムアミ ド等の反応に影響を及ぼさ ない溶媒中、 0°Cから反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは 4—ジメチルァ ミノピリジン存在下、 塩化メチレン中、 室温で、 チォホスゲンと反応させた後、 濃アンモニア水または飽和アンモニア一メタノール溶液で処理して、 式 （27) で表される化合物を得る。 That is, the compound represented by the formula (30) is obtained by using the compound represented by the formula (21) as a starting material, via a compound represented by the formula (27) or the formula (28), It can be synthesized via the compound represented by the formula (32). The compound represented by the formula (21) is prepared by adding chloroform, potassium carbonate, or another inorganic base or an organic base, such as triethylamine or 4-dimethylaminopyridine, to chloroform, methylene chloride, water, or dimethylformamide. After reacting with thiophosgene in a solvent that does not affect the reaction at a temperature from 0 ° C to the boiling point of the reaction mixture, preferably in the presence of 4-dimethylaminopyridine in methylene chloride at room temperature, concentrated aqueous ammonia or Treatment with a saturated ammonia-methanol solution gives the compound of the formula (27).
また、 式 （27) で表される化合物は、 式 （21) で表される化合物を反応に 影響を及ぼさない溶媒中、 例えばアセトン中、 塩化ベンゾィルおよびチォシアン 酸アンモニゥムと室温から反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは室温で反応 させた後、 10%水酸化ナトリウム水溶液と加熱還流することによつても得られ o  Further, the compound represented by the formula (27) can be prepared by converting the compound represented by the formula (21) into a solvent that does not affect the reaction, for example, acetone, benzoyl chloride and ammonium thiocyanate from room temperature to the boiling point of the reaction mixture. At the same temperature, preferably at room temperature, followed by heating to reflux with a 10% aqueous sodium hydroxide solution.o
つぎに、 式 （27) で表される化合物を A. Ma r y a n 0 f f らの方法 (J. O r g. Ch em. 51, 1882— 1884, 1986) に従って、 式 (28) で表される化合物に変換した後、 式 （29) で表されるアミンと反応す ることによって、 式 （30) で表される化合物を得る。  Next, the compound represented by the formula (27) is represented by the formula (28) according to the method of A. Maryan 0ff et al. (J. Org. Chem. 51, 1882—1884, 1986). After conversion into a compound, the compound is reacted with an amine represented by the formula (29) to obtain a compound represented by the formula (30).
また、 式 （21) で表される化合物を M. A. P o s sらの方法 （T e t r a h e d r o n L e t t. 33, 5933— 5936, 1992) に従って、 式 (31) で表される化合物と反応させ、 式 （32) で表される化合物を得た後、 t e r t一ブトキシカルボニル保護基を脱保護し、 式 （30) で表される化合物 を得る。 Further, the compound represented by the formula (21) is reacted with the compound represented by the formula (31) according to the method of MA P oss et al. (T etrahedron L et t. 33, 5933-5936, 1992), After obtaining the compound represented by 32), Deprotection of the tert-butoxycarbonyl protecting group gives the compound of the formula (30).
式 （1) で表される化合物のうち R2が式 （2) In the compound represented by the formula (1), R 2 is a compound represented by the formula (2)
NH NH
(2) (2)
(式中、 R3は、 NHN02を表す。 ） (Wherein, R 3 represents a NHN0 2.)
である、 すなわち、 式 （33) で表される化合物は、 式 （21) で表される化合 物を出発原料とし、 以下のようにして合成することができる。 That is, the compound represented by the formula (33) can be synthesized as follows using the compound represented by the formula (21) as a starting material.
式 （21) で表される化合物を、 ァセトニトリル、 エタノール、 メタノール、 水等の反応に影響を及ぼさない溶媒中、 好ましくはァセトニトリル中、 室温から 反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは室温で、 必要に応じてトリエチルアミ ンゃ酢酸を加え、 N—メチルー N' —二トロー N—二トロソグァ二ジンと反応さ せることにより、 式 （33) で表される化合物を得る。  The compound represented by the formula (21) is converted into a solvent such as acetonitrile, ethanol, methanol, and water which does not affect the reaction, preferably in acetonitrile, at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature. The compound represented by the formula (33) is obtained by adding triethylamine-acetic acid according to the above reaction and reacting with N-methyl-N'-ditro N-ditrosoguanidine.
式 （1) で表される化合物のうち R2が式 （2)In the compound represented by the formula (1), R 2 is a compound represented by the formula (2)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
(2)  (2)
(式中、 R3は、 SR5を表し； (Wherein R 3 represents SR 5 ;
ここで、 R5は、 低級アルキル基を表す。 ） Here, R 5 represents a lower alkyl group. )
である、 すなわち、 式 （35) で表される化合物は、 式 （27) で表される化合 物を出発原料として、 式 （34) と反応させることにより合成することができる。 また、 式 （21) で表される化合物を出発原料として、 式 （37) で表される化 合物を経由し、 合成することもできる。 That is, the compound represented by the formula (35) can be synthesized by reacting the compound represented by the formula (27) with the formula (34) using the compound represented by the formula (27) as a starting material. In addition, the compound represented by the formula (21) can be synthesized as a starting material via the compound represented by the formula (37).
式 （27) で表される化合物を、 式 （34) で表される化合物と、 ァセトニ卜 リル、 アセトン、 1, 4一ジォキサン、 メタノール、 エタノール等の反応に影響 を及ぼさない溶媒中、 室温から反応混合物の沸点までの温度で、 好ましくは、 ァ セトニトリル中、 反応混合物を加熱還流して、 式 （35) で表される化合物を得 る o The compound represented by the formula (27) is affected by the reaction of the compound represented by the formula (34) with acetonitrile, acetone, 1,4-dioxane, methanol, ethanol, etc. Heating the reaction mixture to reflux in a solvent that does not affect the reaction mixture at a temperature from room temperature to the boiling point of the reaction mixture, preferably in acetonitrile to obtain the compound represented by the formula (35).
また、 式 （21) で表される化合物を、 ァセトニトリル、 ジメチルホル厶ァミ ド等の反応に影響を及ぼさない溶媒中、 好ましくはァセトニトリル中、 0°Cから 室温までの温度、 好ましくは室温で、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルアミノブ プロピル） カルポジイミ ドの塩酸塩や塩化 2—クロ口一 1一メチルピリジニゥム 等の適当な縮合剤存在下、 式 （36) で表される化合物と反応させることにより、 式 （37) で表される化合物を得る。  Further, the compound represented by the formula (21), in a solvent that does not affect the reaction such as acetonitrile, dimethylformamide, etc., preferably in acetonitrile, at a temperature from 0 ° C. to room temperature, preferably at room temperature, A compound represented by the formula (36) in the presence of a suitable condensing agent such as hydrochloride of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or 2-methyl-1-methylpyridinium chloride And a compound represented by the formula (37) is obtained.
得られた式 （37) で表される化合物の COOR8で表されるイソチォゥレア 基の保護基を、 アミジノ基の保護基の脱保護反応と同様の条件で脱保護すること により、 式 （35) で表される化合物を得る。 The protecting group for the isothiourea group represented by COOR 8 of the resulting compound represented by the formula (37) is deprotected under the same conditions as the deprotection reaction for the protecting group for the amidino group. Is obtained.
式 （1) で表される化合物のうち R2が式 （2) In the compound represented by the formula (1), R 2 is a compound represented by the formula (2)
NH NH
ス (2)  S (2)
(式中、 R3は、 OR5を表し： (Wherein R 3 represents OR 5 :
ここで、 R5は、 低級アルキル基を表す。 ） Here, R 5 represents a lower alkyl group. )
である、 すなわち、 式 （39) で表される化合物は、 式 （21) で表される化合 物を出発原料とし、 以下のようにして合成することができる。 That is, the compound represented by the formula (39) can be synthesized as follows using the compound represented by the formula (21) as a starting material.
式 （21) で表される化合物を、 臭化シアンおよび式 （38) で表される各種 アルコールと 0°Cから反応混合物の沸点までの温度、 好ましくは室温で反応させ、 式 （39) で表される化合物を得る。  The compound represented by the formula (21) is reacted with cyanogen bromide and various alcohols represented by the formula (38) at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature. The compound represented is obtained.
また、 式 （1) で表される化合物は、 はじめに式 （1) で表される化合物の部 分構造 （NHR2) を構築した後、 に相当する 3環性複素環を形成することに よって、 合成することができる。 Further, the compound represented by the formula (1) is obtained by first constructing a partial structure (NHR 2 ) of the compound represented by the formula (1), and then forming a tricyclic heterocycle corresponding to , Can be synthesized.
上記式 （23) 、 式 （26) 、 式 （27) 、 式 （28) 、 式 （30) 、 式 （3 2) 、 式 （33) 、 式 （35) 、 式 （37) 、 式 （39) で表される化合物の合 成過程において、 保護基が必要な置換基が存在する場合は、 その置換基の種類に 応じて保護反応および脱保護反応を行う。 保護反応および脱保護反応は、 基本的 に、 G r e e n e a n d Wu t s. " PROTECT I NG GROUPS I N ORGAN I C SYNTHES I S" 2 n d Ed i t i o n. J o h n Wi l e y & I n c . 記載の方法で行うことができる。 例えば保護基 が必要な置換基が、 1級または 2級ァミノ基である場合は、 保護基として、 例え ば、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 トリフル ォロアセチル基等が挙げられる。 The above equations (23), (26), (27), (28), (30), (3 2) In the process of synthesizing the compound represented by the formula (33), the formula (35), the formula (37), or the formula (39), when a substituent requiring a protecting group is present, Perform protection and deprotection reactions depending on the type. The protection reaction and the deprotection reaction can be basically performed according to the method described in Greene Wut ts. "PROTECT NG GROUPS IN ORGAN IC SYNTHES IS" 2nd Ed ition. John Wiley & Inc. it can. For example, when the substituent requiring a protecting group is a primary or secondary amino group, examples of the protecting group include a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group.
アミノ基の保護反応は、 例えば！： e r t一ブチルカルボニル化は、 反応に影響 を及ぼさない溶媒中、 例えばメタノール、 エタノール、 i—プロパノール等のァ ルコール類、 または塩化メチレン、 ジメチルホルムアミ ド、 1, 4—ジォキサン 中、 卜リエチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有機塩基存在下、 二炭 酸ジ— t e r t—プチルと 0°Cから室温で反応させることにより行うことができ る。 例えば、 ベンジルォキンカルボニル化は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えば塩化メチレン中、 卜リエチルァミン、 4—ジメチルァミノピリジン等の有 機塩基の存在下、 クロ口炭酸ベンジルと 0°Cから室温で行うことができる。 例え ばトリフルォロアセチル化は、 反応に影響を及ぼさない溶媒中、 例えば塩化メチ レン中、 トリェチルァミン、 ピリジン等の有機塩基存在下、 無水トリフルォロ酢 酸と 0°Cから室温で反応させることにより行うことができる。  For example, amino group protection reaction! : Ert Monobutylcarbonylation is carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, alcohols such as methanol, ethanol and i-propanol, or methylene chloride, dimethylformamide, 1,4-dioxane, triethylamine, The reaction can be carried out by reacting di-tert-butyl dicarbonate at 0 ° C. to room temperature in the presence of an organic base such as 4-dimethylaminopyridine. For example, benzyloquine carbonylation is carried out in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride, in the presence of an organic base such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the like. It can be performed at room temperature. For example, trifluoroacetylation is carried out by reacting trifluoroacetic anhydride with trifluoroacetic anhydride at 0 ° C to room temperature in a solvent that does not affect the reaction, for example, in methylene chloride in the presence of an organic base such as triethylamine or pyridine. be able to.
ァミノ基の脱保護反応は、 例えば保護基が t e r t—ブトキンカルボ二ル基ゃ ベンジルォキシカルボニル基の場合、 アミジノ基の保護基の脱保護反応と同様の 条件で行うことができる。 例えば保護基がトリフルォロアセチル等の場合、 メタ ノール中、 室温で炭酸カリウムと反応させることや塩酸中、 60°Cにて加温し、 反応させることにより脱保護反応を行うことができる。  The deprotection reaction of the amino group can be carried out under the same conditions as the deprotection reaction of the amidino group when the protecting group is, for example, t tert -butynecarbonyl group ゃ benzyloxycarbonyl group. For example, when the protecting group is trifluoroacetyl or the like, the deprotection reaction can be carried out by reacting with potassium carbonate in methanol at room temperature or by heating and reacting in hydrochloric acid at 60 ° C.
一般式 （1) で表される本発明化合物中、 その構造中に不斉炭素を有している ものは、 それらの純粋な立体異性体および光学活性体は当該分野において公知の 方法、 例えば、 光学異性体分離カラムによるクロマトグラフ法や分別結晶を適用 して得ることができる。 Among the compounds of the present invention represented by the general formula (1), those having an asymmetric carbon in the structure are those pure stereoisomers and optically active isomers known in the art, for example, Apply chromatographic method and fractional crystallization with optical isomer separation column Can be obtained.
一般式 （1 ) で表される本発明化合物の医薬として許容される塩は、 医薬上許 容し得る塩であれば特に制限は無いが、 例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等との無機酸塩、 蟻酸、 酢酸、 フマル酸、 酒石酸等との有機酸塩、 ナトリウム、 カリウム等とのアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等との アル力リ土類金属塩等が挙げられる。  The pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention represented by the general formula (1) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. For example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, Inorganic acid salts with hydroiodic acid, etc., organic acid salts with formic acid, acetic acid, fumaric acid, tartaric acid, etc., alkali metal salts with sodium, potassium, etc., alkaline earth metal salts with calcium, magnesium, etc. Is mentioned.
本発明化合物またはその塩は、 適当な賦形剤、 補助剤、 滑沢剤、 防腐剤、 崩壊 剤、 緩衝剤、 結合剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 着色剤、 風味剤または芳香剤等 を加えて、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 エリキシル 剤、 懸濁剤 ·乳剤、 注射剤等の形態にして、 経口または非経口的に投与すること ができる。 脳血管障害の超急性期 （発作直後） 、 急性期 （発作〜 2、 3日まで） 、 亜急性期 （発作後 2、 3日〜 2週間後） では、 主として筋肉注射もしくは静脈注 射で投与することが予想される。 さらに、 慢性期 （発作後第 3週以降） において 経口摂取可能であれば、 経口投与も考えられる。  The compound of the present invention or a salt thereof may be a suitable excipient, auxiliary agent, lubricant, preservative, disintegrant, buffer, binder, stabilizer, wetting agent, emulsifier, coloring agent, flavoring agent, flavoring agent, etc. To give tablets, granules, fine granules, powders, capsules, syrups, elixirs, suspensions / emulsions, injections, etc., and can be administered orally or parenterally. In the superacute stage (immediately after an attack), acute stage (up to 2 to 3 days after an attack), and subacute stage (2 to 3 days to 2 weeks after an attack) of cerebrovascular disorder, it is mainly administered by intramuscular injection or intravenous injection It is expected to be. Oral administration is also conceivable if it can be taken orally during the chronic phase (after the third week after the attack).
本発明化合物またはその塩の投与量は、 患者の体型、 年齢、 体調、 疾患の度合 い、 発症後の経過時間等により、 適宜選択することができるが、 1日当たり 0. 1〜1 O m g/ b o d yと予想される。 なお、 一般的に同用量を投与しても患者 により血中濃度が大きく異なることがあるため、 薬剤の血中濃度をモニターしな がら患者毎に薬剤の至適用量を決定することが理想的である。  The dose of the compound of the present invention or a salt thereof can be appropriately selected depending on the patient's body type, age, physical condition, degree of disease, elapsed time after onset, etc., and is 0.1 to 1 Omg / day. Expected to be body. In general, even if the same dose is administered, the blood concentration may vary greatly from patient to patient, so it is ideal to determine the optimal dose of the drug for each patient while monitoring the blood concentration of the drug. It is.
内服剤として製剤化する場合は、 例えば製剤用担体としては、 乳糖、 ショ糖、 ソルビッ ト、 マンニッ ト、 ジャガイモデンプンまたはトウモロコシデンプン等の デンプンまたはデンプン誘導体、 セルロース誘導体もしくはゼラチンの様な通常 使用し得る助剤が適当であり、 同時に例えばステアリン酸マグネシウム、 カルボ ワックスまたはポリエチレングリコ一ルの様な滑沢剤を添加することができ、 こ れらの混合物を常法により、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等にすることができる。 水性製剤として製剤化する場合は、 例えば注射用蒸留水に有効量の主成分を溶 解し、 必要に応じて、 抗酸化剤、 安定剤、 溶解補助剤、 緩衝剤、 保存剤等を加え, 完全に溶解した後、 常法によりろ過、 充填、 密封し、 高圧蒸気滅菌法、 乾熱滅菌 法等により滅菌して注射剤を調製することができる。 When formulated as an internal preparation, for example, lactose, sucrose, sorbite, mannite, potato starch, corn starch, or other starches such as lactose, starch derivatives, cellulose derivatives, or gelatin can be used as pharmaceutical carriers. Auxiliaries are suitable and, at the same time, lubricants such as, for example, magnesium stearate, carbowax or polyethylene glycol can be added, and these mixtures can be prepared in the usual manner in granules, tablets, capsules And so on. When formulating as an aqueous preparation, for example, an effective amount of the main component is dissolved in distilled water for injection, and an antioxidant, a stabilizer, a solubilizer, a buffer, a preservative, etc. are added as necessary, After complete dissolution, filter, fill, and seal using standard methods, high-pressure steam sterilization, dry heat sterilization An injection can be prepared by sterilization by a method or the like.
凍結乾燥剤として製剤化する場合は、 注射用蒸留水に主成分を溶解した水溶液 を常法により凍結乾燥してもよく、 また必要に応じて、 凍結乾燥の行いやすい賦 形剤として、 マンニ卜一ル、 イノシ トール、 ラク トース、 マル卜一ス、 スクロー ス等の糖または糖アルコール類あるいはグリシン等を添加して常法通り凍結乾燥 を行い、 調製することができる。  When formulated as a lyophilized agent, an aqueous solution in which the main component is dissolved in distilled water for injection may be lyophilized by a conventional method. If necessary, a mannitol as a lyophilizable excipient may be used. It can be prepared by adding a sugar such as cellulose, inositol, lactose, maltose, sucrose or sugar alcohols or glycine and freeze-drying as usual.
本発明に含まれる化合物としては、 表 1〜表 3に例示される化合物を挙げるこ とができる。 The compounds included in the present invention include the compounds exemplified in Tables 1 to 3.
u u
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
,SnO/86df/X3J ム 99ひ /86 OAV
Figure imgf000027_0001
92 , SnO / 86df / X3J
Figure imgf000027_0001
92
HNHN
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
y  y
ε拏 ella
/,SZI0/86df/X3d ム 99ひ /86 ΟΛ\ 実施例 /, SZI0 / 86df / X3d m 99/86 ΟΛ \ Example
以下に本発明の化合物の製造について実施例に基づき、 さらに詳細に説明する が、 本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。  Hereinafter, the production of the compound of the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by these Examples.
また、 本発明の有用性を示すために、 一般式 （1) で示される化合物の各種 N 0 Sに対する阻害作用に関する試験結果を試験例に示す。  In addition, in order to show the usefulness of the present invention, test results on the inhibitory effect of the compound represented by the general formula (1) on various NOS are shown in Test Examples.
[実施例 1 ]  [Example 1]
7— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 1, 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒ ド 口ピロ口 [1, 2— a] キナゾリン '二トリフルォロ酢酸塩の合成  7— (S-Ethylisothioureido) -1,2,3,3a, 4,5-hexahydride Pyrro [1,2—a] quinazoline 'Synthesis of ditrifluoroacetate
[実施例 1 a]  [Example 1a]
N- (2- (4, 4—ジメ トキシブチルアミノ） 一5—ニトロフエニルメ ル） 力ルバミン酸 t r t—ブチルエステルの合成 Synthesis of N- (2- (4,4-dimethoxybutylamino) -1-5-phenylphenylmethyl) -rubtamic acid trt-butyl ester
N- (2—フルオロー 5—ニトロフヱニルメチル） 力ルバミン酸 t e r t—ブ チルエステル （2. 27 g) とジメチルホルムアミ ド （2. 0m l ) の混合物に 室温下、 4—アミノブチルアルデヒ ドジメチルァセタール （5. 9m l ) を加え た。 反応混合物を 80°Cにて 1時間撹拌後、 室温まで冷却し、 飽和塩化アンモニ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶 液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留 物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーに付して精製し、 標記化合物 1. 87 gを得た （収率 58%) 。  N- (2-Fluoro-5-nitrophenylmethyl) carbamic acid tert-butyl ester (2.27 g) and dimethylformamide (2.0 ml) were added to a mixture of 4-aminobutyl aldehyde at room temperature. Dimethyl acetal (5.9 ml) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour, cooled to room temperature, added with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel column chromatography to obtain 1.87 g of the title compound (yield: 58%).
'H-NMR (CDC 13) 'H-NMR (CDC 1 3 )
<5 ： 8. 11 (1H, d d, 5 = 2. 7, 9. 3Hz) , 7. 94 (1Η, d, J = 2. 7H z) , 6. 53 (1H, d， J =9. 3Hz) , 6. 48— 6. 3 0 (1 H, m) , 5. 00-4. 85 (1 H. m) , 4. 47-4. 37 (1 H， m) , 4. 25 (2H， d, J =6. 8H z) , 3. 34 (6 H. s) , 3. 4 0— 3. 15 (2 H, m) , 1. 85— 1. 62 (4H, m) , 1. 46 (9H, s)  <5: 8.11 (1H, dd, 5 = 2.7, 9.3 Hz), 7.94 (1Η, d, J = 2.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 9. 3Hz), 6.48—6.30 (1 H, m), 5.00-4.85 (1 H.m), 4.47-4.37 (1 H, m), 4.25 ( 2H, d, J = 6.8Hz), 3.34 (6H.s), 3.40—3.15 (2H, m), 1.85—1.62 (4H, m), 1.46 (9H, s)
[実施例 1 b]  [Example 1b]
N— (5—ァミノ一 2— （4, 4—ジメ トキシブチルァミノ） フエニルメチル） 力ルバミ ン酸 t e r t—ブチルエステルの合成 N— (5-amino-1 2— (4,4-dimethoxybutylamino) phenylmethyl) Synthesis of tert-butyl ester
実施例 1 aで得られた化合物 （1. 85 g) とメタノール （ 10 Om 1 ) の混 合物に 5%パラジウム一炭素 （0. 50 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温にて 1 時間撹拌した。 反応混合物をろ過することによりパラジウム一炭素を除去した後、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付して精製し、 標記化合物 1. 54 gを得た （収率 90%) 。  5% palladium on carbon (0.50 g) was added to a mixture of the compound (1.85 g) obtained in Example 1a and methanol (10 Om 1), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. Stirred. After removing palladium-carbon by filtering the reaction mixture, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give 1.54 g of the title compound (yield 90%).
!H-NMR (CDC 13) ! H-NMR (CDC 1 3 )
(5 : 6. 63 (1H, d d, J =2. 7. 8. 1Hz) , 6. 57-6. 43 (2H, m) , 4. 85— 4. 62 (1 H, m) , 4. 41 (1H, t, J =5. 4Hz) , 4. 17 (2H， d, J = 6. 1Hz) , 4. 63-2. 90 (3H, m) , 3. 32 (6H, s) , 3. 16— 3. 01 (2H, m) , 1. 82— 1. 53 (4H, m) ， 1. 45 (9H, s)  (5: 6.63 (1H, dd, J = 2.7.8.1 Hz), 6.57-6.43 (2H, m), 4.85-4.62 (1 H, m), 4 .41 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.17 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.63-2.90 (3H, m), 3.32 (6H, s) , 3.16—3.01 (2H, m), 1.82—1.53 (4H, m), 1.45 (9H, s)
[実施例 1 c ]  [Example 1c]
N- ( t e r t一ブトキシカルボニル） 一 N' — （3— (t e r t—ブトキシカ ルボニルァミノ） 一4一 （4, 4—ジメ 卜キシブチルァミノ） フエニル） 二 S— ェチル ソチォゥレアの合成  N- (tert-butoxycarbonyl) -1-N '-(3- (tert-butoxycarbonylamino) 1-41- (4,4-dimethyloxybutylamino) phenyl) 2-S-ethyl Synthesis of sociodrea
実施例 1 bで得られた化合物 （1. 96 g) とァセトニトリル （2 Om 1 ) の 混合物に、 トリェチルァミン （1. 8m l ) 、 N- (t e r t—ブトキンカルボ ニル） ジチォ力ルバミン酸ェチルエステル （1. 35 g) およびヨウ化 2—クロ ロー 1—メチルピリジニゥム （1. 56 g) を順次加えた。 反応混合物を室温に て 30分間撹拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付して精製し、 標記化合物 2. 40 gを得た （収率 80%) 。  To a mixture of the compound (1.96 g) obtained in Example 1b and acetonitrile (2 Om 1), triethylamine (1.8 ml), N- (tert-butyne carbonyl) dithio-potassium ethyl ester (1. 35 g) and 2-I-chloro-1-methylpyridinium iodide (1.56 g) were sequentially added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (2.40 g, yield 80%).
'H-NMR (CDC 13) 'H-NMR (CDC 1 3 )
(5 : 11. 01 (1 H, s) , 7. 46 ( 1 H, d d, J =2. 5, 8. 5 H z) ， 6. 88 (1 H, d， J = 2. 5Hz) ， 6. 54 ( 1 H, d, J = 8. 5H z) , 5. 09 (1 H, b r s) , 4. 85-4. 68 (1 H, m) , 4. 47 - 4. 38 (1 H, m) ， 4. 20 (2 H, d, J = 6. 4 H z ) ， 3. 33 (6 H， s) , 3. 23 - 3. 05 (2 H， m) ， 3. 04 (2H, q, J = 7. 6 H z) , 1. 85 - 1. 65 (4H, m) , 1. 54 (9 H, s ) , 1. 46 (9H, s) , 1. 22 (3 H, t , J = 7. 6 H z) (5: 11.01 (1 H, s), 7.46 (1 H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 6.88 (1 H, d, J = 2.5 Hz) , 6.54 (1H, d, J = 8.5Hz), 5.09 (1H, brs), 4.85-4.68 (1H, m), 4.47 -4.38 (1 H, m), 4.20 (2 H, d, J = 6.4 Hz), 3.33 (6 H, s), 3.23-3.05 (2 H, m m), 3.04 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.85-1.65 (4H, m), 1.54 (9 H, s), 1.46 (9H, s ), 1.22 (3 H, t, J = 7.6 Hz)
[実施例 1 d ]  [Example 1d]
7— （S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 1, 2, 3, 3 a, 4, 5—へキサヒド 口ピロ口 [ 1 , 2— a ] キナゾリン ·二卜リ ^レオ _ 酢^^ »合成  7— (S-ethylisothioureido) 1 1, 2, 3, 3 a, 4, 5-hexahydr Mouth Pyro mouth [1, 2— a] Quinazoline / Nitrile ^ Leo _ Vinegar ^^ » Synthesis
実施例 1 cで得られた化合物 （2 1 6mg) に、 卜リフルォロ酢酸 （15m l ) と水 （5m l ) の混合物を加えた。 反応混合物を室温にて 3時間撹拌後、 減圧下 濃縮した。 得られた残渣をエタノール一へキサンの混合液から再結晶し、 標記化 合物 1 79 m gを得た （収率 89%) 。  A mixture of trifluoroacetic acid (15 ml) and water (5 ml) was added to the compound (216 mg) obtained in Example 1c. After stirring the reaction mixture at room temperature for 3 hours, it was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from a mixture of ethanol and hexane to obtain 179 mg of the title compound (89% yield).
'H-NMR (DMSO-de) 'H-NMR (DMSO-de)
δ 13. 00 - 8. 50 (5H， b r) , 7. 27 - 7. 0 1 (2H, m) , 6. 80 (1 H, d, J = 8. 3H z) , 4. 80-4. 60 (1 H, m) . 4. 48 (1 H, d, J = 1 6. 7H z) , 4. 36 (1 H, d, J = 16. 7H z) , 3. 77 -2. 97 (4H, m) . 2. 55— 2. 30 ( 1 H, m) , 2. 2 5- 1. 86 (3H, m) ， 1. 28 (3H, t, 5 = 7. 3H z) δ 13.00-8.50 (5H, br), 7.27-7.01 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 8.3Hz), 4.80-4 60 (1 H, m). 4.48 (1 H, d, J = 16.7 Hz), 4.36 (1 H, d, J = 16.7 Hz), 3.77 -2. 97 (4H, m). 2.55— 2.30 (1 H, m), 2.25-1.86 (3H, m), 1.28 (3H, t, 5 = 7.3 Hz)
[実施例 2 ]  [Example 2]
(一） 一 7— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 1, 2, 3, 3 a, 4, 5—へ キサヒドロピロ口 [1， 2— a] キナゾリ ンの合成  (I) I 7- (S-Ethylisothioureido) I, 1,2,3,3a, 4,5-Hexahydropyrro [1,2-a] Synthesis of quinazoline
および and
[実施例 3]  [Example 3]
(+ ) — 7— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 1, 2, 3, 3 a, 4, 5—へ キサヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ] キナゾリン ^合成  (+) — 7— (S-ethylisothioureido) 1,2,3,3a, 4,5-hexahydropiropyro [1,2—a] quinazoline ^ synthesis
実施例 1で得られた化合物 （750mg) に、 飽和重曹水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得 られた残留物を光学異性体分離カラム （ダイセルキラルセル OD 2 c m x 2 5 c m) を用いたカラムクロマ卜グラフィ一に付して光学分割を行い、 （一） 体 85. 7mgおよび （+ ) 体 82. 3 mgをそれぞれ得た。 To the compound (750 mg) obtained in Example 1, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography using an optical isomer separation column (Daicel Chiral Cell OD 2 cm x 25 cm) to perform optical resolution. 85.7 mg and (+) form 82.3 mg were obtained, respectively.
(一） 一 7— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 1, 2， 3， 3 a, 4, 5—へ キサヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キナゾリ ン  (I) I 7— (S-ethylisothioureide) I 1,2,3,3a, 4,5—Hexahydrlopiropyro [1,2—a] quinazoline
•H-NMR (CDC 13) • H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 6. 82— 6. 65 (1 Η, m) , 6. 65— 6. 52 (1 H, m) , 6.δ: 6.82—6.65 (1 Η, m), 6.65—6.52 (1 H, m), 6.
44 (1 H, d, J = 8. 3Hz) , 5. 00— 4. 00 (2H， m) , 4. 444 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 5.00—4.00 (2H, m), 4.4
2 (1H, dd. J =5. 4, 8. 5Hz) , 4. 11 (1 H, d, J = 16.2 (1H, dd.J = 5.4, 8.5 Hz), 4.11 (1 H, d, J = 16.
4Hz) , 3. 89 (1H, d， J = 16. 4Hz) , 3. 53-3. 33 (14 Hz), 3.89 (1H, d, J = 16.4 Hz), 3.53-3.33 (1
H, m) ， 3. 31-2. 80 (3H， m) , 2. 45— 2. 25 (1 H, m) , 2. 19-1. 82 (2H, m) , 1. 65— 1. 40 (1H, m) , 1. 35 (3H, t, J = 7. 3Hz) H, m), 3.31-2.80 (3H, m), 2.45—2.25 (1 H, m), 2.19-1.82 (2H, m), 1.65—1 . 40 (1H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.3Hz)
[ ] 。20 - 138. 1° (c 0. 533, AcOE t) []. 20 - 138. 1 ° (c 0. 533, AcOE t)
(+ ) — 7— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 1, 2, 3, 3 a, 4, 5—へ キサヒ ドロピロ口 [ 1 , 2— a ] キナゾリン  (+) — 7— (S-ethylisothioureido) 1,2,3,3a, 4,5—Hexahydrlopiropyro [1,2—a] quinazoline
Ή-NMR (CDC 13) Ή-NMR (CDC 1 3)
δ ： 6. 82-6. 65 (1H, m) , 6. 65— 6. 52 (1 H, m) , 6.δ: 6.82-6.65 (1H, m), 6.65—6.52 (1H, m), 6.
44 (1H, d, J =8. 3H z) , 5. 00— 4. 00 (2H, m) , 4. 444 (1H, d, J = 8.3Hz), 5.00-4.00 (2H, m), 4.4
2 (1 H, dd, J = 5. 4, 8. 5Hz) , 4. 11 (1 H, d, J = 16.2 (1 H, dd, J = 5.4, 8.5 Hz), 4.11 (1 H, d, J = 16.
4H z) , 3. 89 (1 H, d, J = 16. 4Hz) , 3. 53— 3. 33 (1 H, m) ， 3. 31-2. 80 (3H, m) , 2. 45— 2. 25 (1 H, m) ，4H z), 3.89 (1 H, d, J = 16.4 Hz), 3.53-3.33 (1 H, m), 3.31-2.80 (3H, m), 2.45 — 2.25 (1 H, m),
2. 19— 1. 82 (2H， m) , 1. 65— 1. 40 (1H, m) , 1. 35 (3H, t, J = 7. 3Hz) 2.19—1.82 (2H, m), 1.65—1.40 (1H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.3Hz)
[a] D20 + 136. 8° (c 0. 500, AcOE t) [a] D 20 + 136.8 ° (c 0.50, AcOE t)
[実施例 5]  [Example 5]
7— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 1, 2—ジヒ ドロ一 3, 5H—イ ミダゾ [1, 2— a] キナゾリ ン ·二塩酸塩の合成 7— (S-Ethylisothioureido) -1,1,2-dihydro-1,3,5H—Imidazo [1,2—a] quinazoline dihydrochloride
[実施例 5 a]  [Example 5a]
N— （6—フルオロー 3—二トロフヱニルメチル） 力ルバミ ン酸トリフルォロメ チルの合成 N- (6-Fluoro-3-ditrophenylmethyl) capillate trifluorome Synthesis of chill
4—フルォロニトロベンゼン （l O Omg) 、 N—ヒ ドロキシメチル卜リフルォ ロアセタミ ド （l O lmg) および 30%発煙硫酸 （1. Om l ) の混合物を 8 0°Cにて 1時間攪拌した後、 反応混合物を氷水中に注いだ。 得られた沈殿物を濾 取し標記化合物を得た （収率 85%) 。  A mixture of 4-fluoronitrobenzene (lO Omg), N-hydroxymethyltrifluoroacetamide (lOlmg) and 30% fuming sulfuric acid (1.Oml) was stirred at 80 ° C for 1 hour. The reaction mixture was poured into ice water. The resulting precipitate was collected by filtration to give the title compound (yield 85%).
•H-NMR (CDC 13) • H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 4. 67 (2Η. d, J =5. 9Hz) , 6. 86 (1 H, b r s) , 7. 22-7. 31 (1H, m) , 8. 23-8. 31 (2H. m) δ: 4.67 (2Η.d, J = 5.9 Hz), 6.86 (1 H, brs), 7.22-7.31 (1H, m), 8.23-8.31 (2H. m)
[実施例 5 b]  [Example 5b]
N— (6 - (Ν' 一 ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノエチル) ) — 3—二 トロフヱニルメチル） カルバミ ン¾トリフルォロメチルの合成 Synthesis of N- (6- (Ν'-I- (tert-butoxycarbonylaminoethyl))-3--2-trophenylmethyl) carbamintritrifluoromethyl
N— (2—アミノエチル） 力ルバミ ン酸 t e r t—ブチル （22. 6 g) 、 卜 リエチルァミ ン （7. 86m l ) および N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 100 ml) の混合物に実施例 5 aで得られた化合物 （7. 5 g) の N, N—ジメチル ホルムアミ ド （50m l ) 溶液を滴下し、 室温下 14時間攪拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮し、 得られた残留物に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液；酢酸ェチル： n—へキサン =2 ： 3) に付して精製し、 標記化合物を得た （収率 86%) 。  Example 5 was prepared using a mixture of tert-butyl N- (2-aminoethyl) potaminate (22.6 g), triethylamine (7.86 ml) and N, N-dimethylformamide (100 ml). A solution of the compound obtained in a (7.5 g) in N, N-dimethylformamide (50 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a saturated saline solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; ethyl acetate: n-hexane = 2: 3) to give the title compound (yield 86%).
'H-NMR (CDC 13) 'H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 1. 44 (9 Η. s) , 3. 30— 3. 57 (4Η, m) , 4. 47 (2H ， d, J =6. 3Hz) , 5. 16 (1H, b r s) , 6. 08 (1H, b r s ) , 6. 57 (1 H, d, J =8. 6H z) , 7. 46 (1 H, b r s) , 8. 08— 8. 12 (2H, m) δ: 1.44 (9Η.s), 3.30—3.57 (4Η, m), 4.47 (2H, d, J = 6.3Hz), 5.16 (1H, brs), 6 .08 (1H, brs), 6.57 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.46 (1H, brs), 8.08-8.12 (2H, m)
[実施例 5 C]  [Example 5C]
N- (6— (Ν' 一 （ t e r t—ブトキシ力ルボニルァミノェチル） ） 一 3—二 卜ロフヱニルメチル） ァミ ンの合成  Synthesis of N- (6- (Ν'-i- (tert-butoxyl-carbonylaminoethyl))-l-3-trifluorophenylmethyl) amine
実施例 5 bで得られた化合物 （859mg) 、 炭酸力リウム （585mg) 、 水 （6m l ) およびメタノール （30m l ) の混合物を室温下 16時間攪拌した 後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留 物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開液； メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) に付して精製し、 標記化合物を得た （収率 91%) 。 The compound obtained in Example 5b (859 mg), potassium carbonate (585 mg), After stirring a mixture of water (6 ml) and methanol (30 ml) at room temperature for 16 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. Saturated saline was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel chromatography (eluent; methanol: chloroform = 1: 9) to give the title compound (yield 91%).
•H-NMR (CDC 13) • H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 1. 45 (9Η, s) , 3. 30— 3. 55 (4Η, m) , 3. 94 (2H, s) , 4. 90 (1 H, b r s) , 6. 57 (1H， d, J = 9. 2 H z) , 7. 25 (1 H, b r s) , 7. 95 (1 H, d, J = 2. 6Hz) , 8. 08 (1 H, d d, J =2. 6, 9. 2Hz) δ: 1.45 (9Η, s), 3.30—3.55 (4Η, m), 3.94 (2H, s), 4.90 (1H, brs), 6.57 (1H, d , J = 9.2 Hz), 7.25 (1 H, brs), 7.95 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.08 (1 H, dd, J = 2.6 , 9.2Hz)
[実施例 5 d]  [Example 5d]
1— (N- ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノェチル) ) —6—ニトロ— 3, 1— (N- (tert—butoxycarbonylaminoethyl)) — 6-nitro—3
4ージヒ ドロキナゾリ ン一 2—チオンの合成 Synthesis of 4-dihydroquinazolin-1-thione
実施例 5 cで得られた化合物 （470mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン (407mg) およびジクロロメタン （20m l ) の混合物に室温下、 チォホス ゲン （0. 13m l ) を滴下した。 反応混合物を室温にて 16時間攪拌し、 減圧 下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； メタノール： ジクロロメタン =1 ： 49) に付して精製し、 標記化合物を得た Tiophosgene (0.13 ml) was added dropwise at room temperature to a mixture of the compound (470 mg) obtained in Example 5c, 4-dimethylaminopyridine (407 mg) and dichloromethane (20 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; methanol: dichloromethane = 1: 49) to give the title compound.
(82%) 。 (82%).
'H-NMR (CDC 13) 'H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 1. 46 (9Η, s) , 3. 50— 3. 64 (2H, m) , 4. 45— 4.δ: 1.46 (9Η, s), 3.50— 3.64 (2H, m), 4.45— 4.
66 (2H, m) , 4. 51 (2 H, s) , 4. 99 (1 H, b r s) , 7. 066 (2H, m), 4.51 (2 H, s), 4.99 (1 H, b rs), 7.0
7 (1H, b r s) , 7. 64 (1H, d, J =8. 9Hz) . 7. 95 (1H, s) , 8. 25 (1 H, d, J = 8. 9H z) 7 (1H, b rs), 7.64 (1H, d, J = 8.9 Hz) .7.95 (1H, s), 8.25 (1 H, d, J = 8.9 Hz)
[実施例 5 e]  [Example 5e]
6—アミノー 1 _ (N— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノェチル） ) —3, 6-Amino-1 _ (N— (tert—butoxycarbonylaminoethyl)) —3,
4—ジヒ ドロキナゾリ ンー 2—チオンの合成 Synthesis of 4-dihydroquinazolin-2-thione
実施例 5 dで得られた化合物 （300mg) 、 塩化ニッケル六水和物 （20m g) およびメタノール （30m l ) の混合物に氷冷下、 水素化ホウ素ナト リウム (1 29mg) を加え氷冷下 5分、 室温下 1時間攪拌した。 反応混合物を減圧下 濃縮し、 得られた残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （展開液； メタノール： クロ口ホルム = 1 : 9) に付して精 製し、 標記化合物を得た （収率 40%) 。 Compound (300 mg) obtained in Example 5d, nickel chloride hexahydrate (20 m To a mixture of g) and methanol (30 ml), sodium borohydride (129 mg) was added under ice cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes under ice cooling and for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol: chloroform = 1: 9) to give the title compound (yield 40%).
— NMR (CDC 1 3) - NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 45 (9Η, s) , 3. 42— 3. 60 (2 H, m) , 3. 66 (2H, b r s) , 4. 33 (2H, s) , 4. 44-4. 60 (2H, m) , 5. 50 (1 H, b r s) , 6. 33 (1 H, s) , 6. 50 (1 H, b r s) . 6. 6 2 ( 1 H, d, J =8. 9H z) , 7. 1 5 (1 H, d, J = 8. 9H z) δ: 1.45 (9Η, s), 3.42—3.60 (2 H, m), 3.66 (2H, brs), 4.33 (2H, s), 4.44-4.60 (2H, m), 5.50 (1 H, brs), 6.33 (1 H, s), 6.50 (1 H, brs) .6.62 (1 H, d, J = 8. 9H z), 7.15 (1 H, d, J = 8.9H z)
[実施例 5 f ]  [Example 5f]
1一 (N- ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノエチル) ) —6—チォゥレイ ドー 3, 4—ジヒ ドロキナゾリン一 2—チオンの合成  Synthesis of 1- (N- (tert-butoxycarbonylaminoethyl)) —6-thioperido-3,4-dihydroquinazoline-l 2-thione
実施例 5 eで得られた化合物 （ 1 0 Omg) 、 4—ジメチルァミノピリジン (1 06mg) およびジクロロメタン （20m l ) の混合物に室温下、 チォホス ゲン （0. 033m l ) を滴下した。 反応混合物を室温にて 5分間攪拌し、 つい で 28%アンモニア水溶液 （10m l ) を加えた。 反応混合物を室温にて 1 6時 間攪拌後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した後減圧下濃縮し、 標記化合物を定量的に得た。  To a mixture of the compound (10 Omg) obtained in Example 5e, 4-dimethylaminopyridine (106 mg) and dichloromethane (20 ml), thiophosgene (0.033 ml) was added dropwise at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and then a 28% aqueous ammonia solution (10 ml) was added. After stirring the reaction mixture at room temperature for 16 hours, it was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain the title compound.
Ή-NMR (DMSO- de) Ή-NMR (DMSO- de)
(5 : 1. 38 (9H, s) , 3. 20— 3. 40 (2H, m) , 4. 24 (2 H, s) , 4. 30- 4. 48 (2H， m) , 7. 06 (1 H, b r s) , 7. 12 - 7. 37 (3H, m) , 8. 80 (1 H. b r s) , 9. 63 (1 H, b r s) [実施例 5 g]  (5: 1.38 (9H, s), 3.20-3.40 (2H, m), 4.24 (2 H, s), 4.30-4.48 (2H, m), 7. 06 (1 H, brs), 7.12-7.37 (3H, m), 8.80 (1 H. brs), 9.63 (1 H, brs) [Example 5 g]
1一 (N- ( t e r t一ブトキシカルボニルアミノエチル） ） 一 6— (S—ェチ ルイソチォウレイ ド） 一 3 , 4—ジヒ ドロキナゾリ ン一 2_—ィル一メルカプトェ 夕ンの合成 実施例 5 f で得られた化合物 （118mg) 、 ヨウ化工チル （0. 25m l ) およびアセトン （10m l ) の混合物を 16時間加熱還流した後、 減圧下濃縮し た。 得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下 濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液； メ タノール： クロ口ホルム = 1 ： 9) に付して精製し、 標記化合物を得た （収率 8 0%) 。 1- (N- (tert-Butoxycarbonylaminoethyl))-1 6- (S-Ethylisothioureido) -1,3,4-Dihydroquinazoline-1 2_-Iyl-mercaptoone A mixture of the compound (118 mg) obtained in Example 5f, acetyl iodide (0.25 ml) and acetone (10 ml) was heated under reflux for 16 hours, and then concentrated under reduced pressure. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; methanol: chloroform = 1: 1: 9) to give the title compound (80% yield).
'H-NMR (CDC 13) 'H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 1. 20- 1. 42 (6Η, m) , 1. 45 (9H, s) , 2. 89— 3. 17 (4H, m) , 3. 38— 3. 48 (2H， m) , 3. 86— 4. 03 (2 H, m) , 4. 52 (2 H, s) , 4. 76 (1 H, b r s) , 6. 50— 7. 00 (3H. m) δ: 1.20-1.42 (6Η, m), 1.45 (9H, s), 2.89—3.17 (4H, m), 3.38—3.48 (2H, m), 3.86—4.03 (2 H, m), 4.52 (2 H, s), 4.76 (1 H, brs), 6.50—7.00 (3H.m)
[実施例 5 h]  [Example 5h]
7— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 1, 2—ジヒドロ一 3, 5H—イミダゾ [1, 2— a] キナゾリ ン ·二塩酸塩の合成  7- (S-Ethylisothioureido) -1,1,2-dihydro-1,5H-imidazo [1,2-a] quinazoline dihydrochloride
実施例 5 gで得られた化合物 （9 Omg) およびトリフルォロ酢酸 （20m l) の混合物を室温下 30分攪拌した後減圧下濃縮し、 つづいて塩化水素の 1, 4一 ジォキサン溶液 （4規定. 10m l) を加え室温下 30分攪拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮し、 標記化合物を得た （収率 78%) 。  A mixture of the compound (9 Omg) obtained in Example 5 g and trifluoroacetic acid (20 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes, then concentrated under reduced pressure, and subsequently, a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4N. 10 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (yield: 78%).
'H-NMR (D20) 'H-NMR (D 20 )
(5 : 1. 42 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 3. 24 (2H, q, J = 7. 3 Hz) , 3. 87— 3. 94 (2H, m) , 4. 09— 4. 15 (2H, m) , 4. 66 (2H, s) , 7. 04 (1H, d, J = 8. 3Hz) , 7. 24 (1 H, s) , 7. 35 (1 H, d, J =8. 3Hz)  (5: 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87-3.94 (2H, m), 4.09 — 4.15 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.24 (1 H, s), 7.35 (1 H , d, J = 8.3 Hz)
[実施例 6]  [Example 6]
8— （S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 5, 6—ジヒ ドロべンゾ [c] [1, 8] ナフチリジン ·二塩酸塩の合成  Synthesis of 8- (S-ethylisothioureido) -1,5,6-dihydrobenzo [c] [1,8] naphthyridine dihydrochloride
[実施例 6 a] N— （ 3—ョ一ドピリジン一 2—ィル） 一 2—クロ口一 5—ニトロべンジルアミ ンの合成 [Example 6a] Synthesis of N- (3-iodopyridine-12-yl) -12-chloro-1-5-nitrobenzylamine
2—ァミノ一 3—ョウドピリジン （1. 00 g) 、 臭化 2—クロ口一 5—二 トロべンジル （1. 2 1 g) およびテ卜ラヒ ドロフラン （50m l ) の混合液に 氷冷下、 カリウム t e r t—ブトキシド （1. 09 g) を加えた。 反応混合液 を 0°Cにて 1 0分攪拌した後、 酢酸ェチルと水を加えた。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナ卜リウム上乾燥し、 減 圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開液 A mixture of 2-amino-3,3-iodopyridine (1.00 g), bromide 2-chloro-1,2-trobenzil (1.2 1 g) and tetrahydrofuran (50 ml) was added under ice cooling. And potassium tert-butoxide (1.09 g) was added. After the reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, ethyl acetate and water were added. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (developing solution).
；酢酸ェチル： n—へキサン = 1 : 5) で精製し標記化合物 77 lmgを得た (収率 41%) 。 Purified by ethyl acetate: n-hexane = 1: 5) to obtain 77 lmg of the title compound (yield 41%).
•H-NMR (CDC 13) • H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 4. 8 1 (2 H, d, J = 5. 9H z) , 5. 53 (1 H, b r t ) , 6. 39 (1 H, d d, J = 7. 6. 4. 6 H z) , 7. 53 (1 H, d, J = 8. 9H z) , 7. 87 (1 H, d d, 5 = 1. 6, 1. 7H z) , 8. 05 (1 H, d d, J = 8. 9, 2. 6H z) , 8. 02— 8. 10 (1 H, m) , 8. 28 (1 H, d, J = 2. 6H z) δ: 4.8 1 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 5.53 (1 H, brt), 6.39 (1 H, dd, J = 7. 6.4.6 Hz ), 7.53 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (1 H, dd, 5 = 1.6, 1.7 Hz), 8.05 (1 H, dd, J = 8.9, 2.6Hz), 8.02—8.10 (1H, m), 8.28 (1H, d, J = 2.6Hz)
[実施例 6 b]  [Example 6b]
8—ニトロ一 5, 6—ジヒドロべンゾ [c] [1, 8] ナフチリジンの合成  Synthesis of 8-nitro-5,6-dihydrobenzo [c] [1,8] naphthyridine
実施例 6 aで得られた化合物 （49 lmg) , 銅粉 （32 Omg) およびジメ チルホルムアミ ド （15m l ) の混合液を 1 50度にて 3時間加熱攪拌した後、 塩化パラジウム （ I I ) (1 lmg) を加えた。 さらに、 反応混合物を 1 50°C にて 5時間加熱攪拌した後、 冷却し、 酢酸ェチルと水を加え、 濾過した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られ た残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開液；酢酸ェチル： n—へ キサン = 1 ： 4) で精製し標記化合物 1 26mgを得た （収率 44%)  A mixture of the compound (49 lmg) obtained in Example 6a, copper powder (32 Omg) and dimethylformamide (15 ml) was heated and stirred at 150 ° C for 3 hours, and then palladium chloride (II) ( 1 lmg) was added. Further, the reaction mixture was heated and stirred at 150 ° C. for 5 hours, cooled, added with ethyl acetate and water, and filtered. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel column chromatography (developing solution; ethyl acetate: n-hexane = 1: 4) to obtain 126 mg of the title compound (44% yield).
lH—画 R (CDC 13) lH- image R (CDC 1 3)
δ ： 4. 85 (2Η, d, J =6. 3H z) , 5. 56 (1 Η, b r t) ， 6. 60 (1 Η, d d, J = 7. 9, 5. ΟΗ ζ) , 7. 50 (1 Η, d d, J = 7. 9， 1. 3Hz) , 7. 53 (1 H, d, J = 8. 6 H z ) , 8. 00 ( 1 H, d d, J =5. 0, 1. 3Hz) , 8. 06 (1 H, d d, J = 8. 6, 2. 6 H z) , 8. 30 (1 H, d, J =2. 6H z) δ: 4.85 (2Η, d, J = 6.3Hz), 5.56 (1Η, brt), 6.60 (1Η, dd, J = 7. 9, 5.ΟΗ ΟΗ), 7 . 50 (1Η, dd, J = 7. 9, 1.3 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1 H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 8.06 (1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 2.6Hz)
[実施例 6 c]  [Example 6c]
8—ァミノ一 5, 6—ジヒ ドロべンゾ [c] [1, 8] ナフチリジンの合成 Synthesis of 8-amino-1,5-dihydrobenzo [c] [1, 8] naphthyridine
実施例 6 bで得られた化合物 （125mg) を出発原料とし実施例 1 bと同様 にし標記化合物 34 m gを得た （収率 31%) 。  Using the compound (125 mg) obtained in Example 6b as a starting material, 34 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 1b (yield 31%).
lH— NMR (CDC 13) lH- NMR (CDC 1 3)
δ ： 3. 64 (2 H, b r s) , 4. 70 (2H, d, J =5. 9Hz) , 5. 39 (1 H, b r t ) , 6. 52 (1 H, d d, J =8. 3, 2. 6Hz) , 6. 54 (1H， d d, J = 7. 6, 5. 3Hz) ， 6. 74 (1 H, d, J =2. 6Hz) , 7. 13 (1H, d. J = 8. 3 H z) , 7. 46 (1H, dd, J =7. 6, 1. 3H z) , 8. 04 (1 H. dd, J = 5. 3, 1. 3H z) [実施例 6 d] δ: 3.64 (2H, brs), 4.70 (2H, d, J = 5.9Hz), 5.39 (1H, brt), 6.52 (1H, dd, J = 8. 3, 2.6 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 7.6, 5.3 Hz), 6.74 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.13 (1H, d. J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7. 6, 1.3 Hz), 8.04 (1 H. dd, J = 5.3, 1.3 Hz) [ Example 6d]
8—チォウレイ ド一5, 6—ジヒ ドロべンゾ [c] [1, 8] ナフチリジンの合 実施例 6 cで得られた化合物を出発原料とし、 実施例 5 f と同様にして標記化 合物 30. 2mgを得た （収率 78%) 。 8,6-Dihydrobenzo [c] [1,8] naphthyridine Compound of Example 6 Using the compound obtained in c as a starting material, the title compound was obtained in the same manner as in Example 5f. 30.2 mg of the compound were obtained (yield: 78%).
•H-NMR (CDC 13) • H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 4. 75 (2Η, d, J = 6. 3Hz) , 5. 56 (1Η, b r t) , 6.δ: 4.75 (2Η, d, J = 6.3Hz), 5.56 (1Η, brt), 6.
03 (2H, b r s) , 6. 58 (1 H, d d, J = 7. 9, 5. 0Hz) , 7.03 (2H, b r s), 6.58 (1 H, d d, J = 7.9, 5.0 Hz), 7.
05 (1H, d d, J =8. 3, 2. 3Hz) , 7. 30 (1H, d, J = 2.05 (1H, d d, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.
3H z) , 7. 42 (1 H, d， J = 8. 3Hz) , 7. 49 (1H, d d, J3H z), 7.42 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d d, J
=7. 9, 1. 3Hz) , 7. 94 (1 H, b r s) , 7. 95 (1 H, d d, J = 5. 0, 1. 3H z ) = 7.9, 1.3 Hz), 7.94 (1 H, b r s), 7.95 (1 H, d d, J = 5.0, 1.3 H z)
[実施例 6 e ]  [Example 6e]
8— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 5, 6—ジヒ ドロべンゾ [c] [1, 8] ナフチリジン .二塩酸塩の合成 実施例 6 dで得られた化合物 （28mg) 、 ヨウ化工チル （54 1 ) および ァセトニ卜リル （3m l ) の混合物を 5時間還流した後、 冷却し、 減圧下濃縮し た。 得られた残留物に酢酸ェチルを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウム上乾燥し、 減圧下濃縮した。 さらに得 られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開液；酢酸ェチル： n 一へキサン = 1 ： 1) で精製後、 メタノールに溶解した。 この混合物に、 塩化水 素の 1, 4—ジォキサン溶液 （4規定、 0. 5m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 標記化合物 33. 8 mgを得た （収率 86%) 8- (S-ethylisothioureido) -1,5,6-dihydrobenzo [c] [1,8] naphthyridine.Synthesis of dihydrochloride A mixture of the compound (28 mg) obtained in Example 6d, thiol iodide (541) and acetonitrile (3 ml) was refluxed for 5 hours, cooled, and concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the obtained residue, washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Further, the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solution; ethyl acetate: n-hexane = 1: 1), and then dissolved in methanol. To this mixture was added a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4N, 0.5 ml), and the mixture was concentrated under reduced pressure to give 33.8 mg of the title compound (86% yield).
^-NMR (DMS 0- d6-D20) ^ -NMR (DMS 0- d 6 -D 20 )
δ ： 1. 27 (3Η, t, J =6. 9Hz) , 3. 22 (2H, q, J = 6. 9 Hz) , 4. 67 (2H, s) , 6. 66 (1H, d d, J = 7. 6, 5. OH z) , 7. 16 (1 H, s) , 7. 27 (1H, d, J =8. 2H z) , 7. 5 9 (1 H, d, J =8. 2Hz) , 7. 71 (1H, d. J = 7. 6H z) , 7. 93 (1H, d, J = 5. 0Hz) δ: 1.27 (3Η, t, J = 6.9 Hz), 3.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.67 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 7.6, 5.OHz), 7.16 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.2Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, d.J = 7.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 5.0 Hz)
[実施例 24]  [Example 24]
7 - (S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 1, 2—ジヒ ドロ一 3, 5H—ピロ口  7-(S-ethylisothioperidode) 1,1,2-dihydro-1,5H-pyro mouth
[1, 2— a] キナゾリン ·二塩酸塩の合成  Synthesis of [1, 2—a] quinazoline dihydrochloride
[実施例 24 a]  [Example 24a]
N- (3—ニトロ一 6— (2—ピロリ ドン一 1 _ィル） フヱニルメチル） カル ベミン酸— t e r t—ブチルの合成  Synthesis of N- (3-nitro-1-6- (2-pyrrolidone-1-yl) phenylmethyl) carbemate-tert-butyl
水素化ナトリウム （含量 60%、 151mg) の N. N—ジメチルホルムアミ ド (15m l ) 溶液にピロリ ドン （92 Omg) の N, N—ジメチルホルムァミ ド (5m l ) 溶液を加え室温下 20分間攪拌した。 つづいて N— （2—フルオロー 5—二トロフヱニルメチル） ィ ミノジカルボン酸ジ一 t e r t—ブチル （1. 0 g) を加え室温下 2時間攪拌した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物に飽和食 塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開液；酢酸ェチル） に付して精製し、 標記化合物を得た 57 To a solution of sodium hydride (content 60%, 151 mg) in N.N-dimethylformamide (15 ml) was added a solution of pyrrolidone (92 Omg) in N, N-dimethylformamide (5 ml) and at room temperature. Stirred for 20 minutes. Then, di-tert-butyl N- (2-fluoro-5-nitrophenylmethyl) minodicarboxylate (1.0 g) was added, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and concentrated under reduced pressure. Saturated brine was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (developing solution: ethyl acetate) to obtain the title compound. 57
(収率 61%) 。 (61% yield).
Ή-NMR (CDC 13) Ή-NMR (CDC 1 3)
δ ： 1. 45 (9H, s) ， 2. 24— 2. 35 (2 H, m) ， 2. 62 (2H， t, J = 7. 9Hz) , 3. 85 (2H, t， J =6. 9Hz) , 4. 23 (2 H, d， J =6. 3Hz) , 5. 39 (1 H, b r s) , 7. 31 (1H, d, J = 8. 9Hz) , 8. 15 (1 H. d d, J = 2. 3, 8. 9Hz) , 8. 3 4 (d, 1H, J = 2. 3Hz) δ: 1.45 (9H, s), 2.24—2.35 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.23 (2H, d, J = 6.3Hz), 5.39 (1H, brs), 7.31 (1H, d, J = 8.9Hz), 8.15 ( 1 H.dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 8.3.4 (d, 1H, J = 2.3 Hz)
[実施例 24 b]  [Example 24b]
N— （3—ァミノ一 6— (2—ピロリ ドン一 1—ィル) フエニルメチル） カル バミン酸一 t e r t—ブチルの合成  Synthesis of N- (3-amino-6- (2-pyrrolidone-1-yl) phenylmethyl) -tert-butyl carbamate
実施例 24 aで得られた化合物 （1. 2 g) 、 10%パラジウム一炭素 （120 mg) およびエタノール （120m l ) の混合物を水素雰囲気下、 室温にて 1時 間攪拌した。 反応混合物をろ過することによりパラジウム一炭素を除去し、 得ら れたろ液を減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （展開液；メタノール： クロ口ホルム =1 ： 9) に付して精製し、 標記化合物 を得た （収率 38%) 。 A mixture of the compound (1.2 g) obtained in Example 24a, 10% palladium on carbon (120 mg) and ethanol (120 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The reaction mixture was filtered to remove palladium-carbon, and the obtained filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel column chromatography (eluent; methanol: chloroform = 1: 1: 9) to give the title compound (yield 38%).
Ή-N R (CDC 13) Ή-NR (CDC 1 3)
δ ： 1. 44 (9 Η, s) , 2. 13— 2. 25 (2Η, m) , 2. 56 (2H, t. J = 7. 9Hz) , 3. 67 (2H, t, J =6. 9Hz) , 3. 78 (2 H, b r s) , 4. 10 (2 H, d, J =5. 9Hz) , 5. 40 (1 H, b r s) , 6. 59 (1H, d d, J =2. 6, 8. 3Hz) , 6. 74 (1H, d, J = 2. 6H z) , 6. 91 (1 H, d, J = 8. 3H z) δ: 1.44 (9Η, s), 2.13—2.25 (2Η, m), 2.56 (2H, t.J = 7.9Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.9Hz), 3.78 (2 H, brs), 4.10 (2 H, d, J = 5.9 Hz), 5.40 (1 H, brs), 6.59 (1H, dd, J = 2.6, 8.3Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.6Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3Hz)
[実施例 24 c]  [Example 24c]
N- (3- (t e r t—ブトキンカルボニル） アミノメチルー 4— (2—ピロ リ ドン一 1—ィル） フヱニル） チォゥレアの合成  Synthesis of N- (3- (tert-butynecarbonyl) aminomethyl-4- (2-pyrrolidone-1-yl) phenyl) thioperia
実施例 24 bで得られた化合物 （400mg) 、 4—ジメチルァミノピリジン (449mg) およびジクロロメタン （40m l ) の混合物に室温下、 チォホス ゲン （0. 14m l ) を滴下した。 反応混合物を室温下 5分間攪拌し、 ついで 2 8%アンモニア水溶液 （20m l ) を加えた。 反応混合物を室温下 30分間攪拌 後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥した後減圧下濃縮し、 標記化合物を得た （収率 94%) 。 Tiophosgene (0.14 ml) was added dropwise to a mixture of the compound (400 mg) obtained in Example 24b, 4-dimethylaminopyridine (449 mg) and dichloromethane (40 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, then 2 An 8% aqueous ammonia solution (20 ml) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (yield 94%).
'H-NMR (CDC 13) 'H-NMR (CDC 1 3 )
5 : 1. 44 (9H, s) , 2. 20— 2. 32 (2H, m) , 2. 62 (2H, t, J = 7. 9Hz) , 3. 76 (2H, t, J =6. 9Hz) , 4. 17 (2 H, d, J =6. 3H z) , 5. 31 (1 H, b r s) , 6. 34 (2H, b r s) , 7. 07— 7. 22 (3H, m) , 8. 60 (1 H, b r s) 5: 1.44 (9H, s), 2.20-2.32 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6 9Hz), 4.17 (2 H, d, J = 6.3 Hz), 5.31 (1 H, brs), 6.34 (2H, brs), 7.07—7.22 (3H, m), 8.60 (1 H, brs)
[実施例 24 d]  [Example 24d]
N- (3— ( t e r t一ブトキシカルボニル） アミノメチル一 4— (2—ピロ リ ドン一 1—ィル） フヱニル） 一 S—ェチルイソチォゥレアの合成  Synthesis of N- (3- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl-4- (2-pyrrolidone-1-yl) phenyl) -S-ethylisothioprea
実施例 24 cで得られた化合物 （10 Omg) 、 ヨウ化工チル （0. 044m l ) およびアセトン （10m l ) の混合物を 16時間加熱還流した後、 減圧下濃縮し た。 得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下 濃縮した。 得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開液；メ タノ一ル： クロ口ホルム = 1 ： 9) に付して精製し、 標記化合物を得た （収率 9 3%) 。 A mixture of the compound (10 Omg) obtained in Example 24c, thiol iodide (0.044 ml) and acetone (10 ml) was heated under reflux for 16 hours, and then concentrated under reduced pressure. To the obtained residue was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel column chromatography (eluent; methanol: chloroform = 1: 9) to give the title compound (yield 93%).
!H-NMR (CDC 13) ! H-NMR (CDC 1 3 )
δ ： 1. 35 (3 H, t. J = 7. 3H z) , 2. 16— 2. 25 (2H, m) . 2. 58 (2H, t, J =7. 9Hz) , 3. 02 (2H, q, J = 7. 3Hz) ， 3. 74 (2H, t， J =6. 9H z) , 4. 17 (2H, d, J =5. 9H z) . 5. 37 (1H, b r s) , 6. 87 (1 H, d, J =8. 3Hz) , 7. 00 (1H, s) , 7. 08 (1H, d, J = 8. 3Hz) δ: 1.35 (3H, t. J = 7.3Hz), 2.16-2.25 (2H, m). 2.58 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.02 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.17 (2H, d, J = 5.9Hz). 5.37 (1H, brs), 6.87 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz)
[実施例 24 e]  [Example 24e]
N— _( 3—了ミノ チルニ 4— ( 2—ピロリドン一 1—ィル） ェニ 一  N— _ (3—Mino Cirni 4— (2—Pyrrolidone 1—yl)
S—ェチルイソチォゥレア♦二塩酸塩の合成  Synthesis of S-ethylisothiourea dihydrochloride
実施例 24 dで得られた化合物 （9 Omg) およびトリフルォロ酢酸 （ 2 Om l ) の混合物を室温下 1時間攪拌した後減圧下濃縮し、 つづいて塩化水 素の 1， 4—ジォキサン溶液 （4規定， 10m 1 ) を加え室温下 30分攪拌 した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 標記化合物を得た （収率 72%) 。 Example 24 The compound obtained in d (9 Omg) and trifluoroacetic acid (2 Oml) was stirred at room temperature for 1 hour, concentrated under reduced pressure, and then added with a solution of hydrogen chloride in 1,4-dioxane (4N, 10 ml) and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (yield: 72%).
•H-NMR (D2O) • H-NMR (D 2 O)
δ ： 1. 42 (3Η, t， J = 7. 3Hz) , 2. 25-2. 36 (2H, m) , 2. 70 (2H, t, J =7. 9 H z) , 3. 25 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 3. 94 (2H, t, J = 7. 3H z) , 4. 14 (2H, s) , 7. 50 - 7. 70 (3H, m) δ: 1.42 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 2.25-2.36 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.25 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.94 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.14 (2H, s), 7.50-7.70 (3H, m)
[実施例 24 f ]  [Example 24f]
7— （S—ェチルイソチォゥレイ ド） 一 1, 2—ジヒドロ一 3， 5H—ピロ 口 [1, 2— a] キナゾリン '二塩酸塩の合成 7- (S-Ethylisothioperido) -1,1,2-dihydro-1,3,5H-pyro [1,2-a] quinazoline 'Synthesis of dihydrochloride
実施例 24 eで得られた化合物 （10mg) および濃塩酸 （2m l ) の混 合物を 95°Cにて 14時間攪拌した後減圧下濃縮し、 標記化合物を定量的に 得た。  A mixture of the compound (10 mg) obtained in Example 24e and concentrated hydrochloric acid (2 ml) was stirred at 95 ° C for 14 hours, and then concentrated under reduced pressure to quantitatively obtain the title compound.
JH-NMR (D20) JH-NMR (D 20 )
δ ： 1. 41 (3Η, t， J = 7. 3Hz) , 2. 29— 2. 40 (2H. m) , 3. 07 (2H. t, J = 7. 9Hz) , 3. 23 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 4. 07 (2H, t, J = 7. 3Hz) , 4. 87 (2H, s) , 7. 18 (1H, d, J =8. 6Hz) , 7. 22 (1 H, s) , 7. 36 (1 H, d, J = 8. 6Hz) δ: 1.41 (3Η, t, J = 7.3 Hz), 2.29—2.40 (2H.m), 3.07 (2H.t, J = 7.9 Hz), 3.23 (2H , q, J = 7.3 Hz), 4.07 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.87 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7 . 22 (1 H, s), 7.36 (1 H, d, J = 8.6 Hz)
試験例 Test example
[試験例 1 ]  [Test Example 1]
現在までに知られている 3種類の NO Sアイソフォームに対する、 本発明 化合物の阻害作用を検討した。  The inhibitory effect of the compound of the present invention on three types of NOS isoforms known so far was examined.
以下の手順で各粗酵素標品を調製した （Na g a f u j i e t a l . ， Ne u r o r e p o r t 6, 1541— 1545, 1995) 。  Each crude enzyme preparation was prepared according to the following procedure (Nagafujietal., Neourreport 6, 1541-1545, 1995).
n NO Sの粗酵素標品は以下の手順で調製した。 無処置の雄性 S p r a g u e Daw l e y (SD) 系ラッ 卜 （体重 300— 400 g) を断頭し、 素早く全脳を取り出し、 氷上で大脳皮質を分取した。 次いで、 5倍量の 50 mM T r i s— HC 1， ImM DTT (pH7. 4) 溶液を加え、 3分 間ホモゲナイズし、 これを 1, 000 X gで 10分間遠心した。 得られた上 清を、 100, 000 X gで 60分間遠心し、 最終的に得られた上清の可溶 性細胞質画分を n N O Sの粗酵素標品とした。 A crude enzyme preparation of nNOS was prepared by the following procedure. An untreated male Sprague Dawley (SD) rat (body weight 300-400 g) was decapitated, The whole brain was quickly removed and the cerebral cortex was collected on ice. Next, a 5-fold amount of a 50 mM Tris-HC1, ImM DTT (pH 7.4) solution was added, homogenized for 3 minutes, and centrifuged at 1,000 X g for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged at 100,000 × g for 60 minutes, and the soluble cytoplasmic fraction of the finally obtained supernatant was used as a crude enzyme sample of nNOS.
i NO Sの粗酵素標品は以下の手順で調製した。 LPS (1 Omg/k g) をラッ 卜に腹腔内投与し、 6時間後に経心的に 1 OUZni 1のへパリン含有 の生理食塩水で灌流した後、 肺を摘出した。 次いで、 5倍容量の 50mM T r i s -HC 1 , ImM DTT (pH7. 4) 溶液を加え、 3分間ホモ ゲナイズし、 これを 1, 000 X gで 10分間遠心した。 得られた上清を、 今度は 100, 000 X gで 60分間遠心し、 最終的に得られた上清の可溶 性細胞質画分を i NO Sの粗酵素標品とした。  A crude enzyme preparation of iNOS was prepared by the following procedure. LPS (1 Omg / kg) was intraperitoneally administered to the rats, and after 6 hours, the rats were perfused transcardially with 1 OUZni 1 of saline containing heparin, and the lungs were removed. Next, a 5-fold volume of a 50 mM Tris-HC1, ImM DTT (pH 7.4) solution was added, homogenized for 3 minutes, and centrifuged at 1,000 × g for 10 minutes. The obtained supernatant was centrifuged at 100,000 × g for 60 minutes, and the soluble cytoplasmic fraction of the finally obtained supernatant was used as a crude enzyme preparation of iNOS.
eNOSの粗酵素標品は以下の手順で調製した。  A crude enzyme sample of eNOS was prepared by the following procedure.
ゥシ肺動脈血管内皮細胞株 （CPAE) を 20%FBS含有の MEM培地 中で培養した。 数日後、 これを 0. 25%t r y p s i n, ImM EDT A溶液でフラスコから剥離し、 FBSを適量添加した後、 1, 000 r pm で 10分間遠心した。 沈査の細胞にカルシウムとマグネシウムを含まないリ ン酸緩衝溶液 （pH7. 4) を適量加え、 1, 000 r pmで 10分間遠心 した。 同一操作を繰り返して細胞を洗浄した後、 1% T r i t o nX— 1 00と ImM DTTを含む 50mM T r i s— HC 1 (p H 7. 4) を 加え、 1時間氷中放置した。 続いて、 3分間ホモゲナイズした後、 撹拌を繰 り返しながら 30分間氷中放置した。 最終的に 100, 000 X gで 60分 間遠心して得られた上清を eNOSの粗酵素標品とした。  ゥ Pulmonary artery vascular endothelial cell line (CPAE) was cultured in MEM medium containing 20% FBS. A few days later, this was detached from the flask with a 0.25% trypsin, ImMEDTA solution, added with an appropriate amount of FBS, and centrifuged at 1,000 rpm for 10 minutes. An appropriate amount of a phosphate buffer solution (pH 7.4) without calcium and magnesium was added to the cells in the sediment, and the mixture was centrifuged at 1,000 rpm for 10 minutes. After the same procedure was repeated to wash the cells, 50 mM Tris-HC1 (pH 7.4) containing 1% TritonX-100 and ImM DTT was added, and the mixture was left on ice for 1 hour. Subsequently, after homogenizing for 3 minutes, the mixture was left on ice for 30 minutes while repeating stirring. Finally, the supernatant obtained by centrifugation at 100,000 X g for 60 minutes was used as a crude eNOS enzyme preparation.
NO S活性は、 基本的に本発明者らが報告した方法に従い、 基質の一つで ある L— [3H] a r g i n i n eから反応産物の一つである L— [3H] c i t r u 1 1 i n eへの変換量を定量することによって測定した （N a g a f u j i e t a 1. , i n B r a i n Ed ema I X ( I t o e t a 1. e d s. ) 60, p p. 285— 288, 1994 ； Na g a f u j i e t a l . , N e u r o r e p o r t 6, 1541— 1545, 1995) 。 NO S activity, in accordance with essentially the method which the present inventors have reported, is one of the substrate L- [3 H] arginine from a certain one of the reaction product L- [3 H] citru 1 1 to ine (Nagafujieta 1., in Brain Edema IX (I toeta 1. eds.) 60, pp. 285-288, 1994; Naga) fujietal., N euroreport 6, 1541—1545, 1995).
反応液は、 100 nM L— [3H] a r g i n i n e, 粗酵素標品 （ 1 0_30 / g/m 1蛋白） ， 1. 25mM C a C 12, 1 mM EDTA, 10 u g/ 1 c a l mo d u l i n, 1 mM N AD PH, 100 zM t e t r a h y d r o b i o p t e r i n e, 10 M FAD, 10〃 M FMN, 5 OmM T r i s— HC 1 (p H 7. 4) から構成され、 こ れに、 本発明の化合物、 あるいは対照化合物を加えた。 The reaction solution, 100 nM L- [3 H] arginine, a crude enzyme preparation (1 0_30 / g / m 1 protein), 1. 25mM C a C 1 2, 1 mM EDTA, 10 ug / 1 cal mo dulin, Consists of 1 mM NAD PH, 100 zM tetrahydrobiopterine, 10 M FAD, 10 M FMN, 5 OmM Tris-HC1 (pH 7.4), to which the compound of the present invention or a control compound is added. added.
L— [3H] A r g i n i n eを加えて反応を開始し、 37°Cで 10分間 ィンキュベーションした後、 50 mM T r i s— HC 1 (pH5. 5) , ImM EDTAを 2m l加え、 氷中に置いて反応を停止させた。 反応溶液 を陽イオン交換樹脂カラム （D owe X AG50WX— 8, N a+ f o r m, 3. 2m 1 ) に通して、 未反応で残存する基質 L— [3H] a r g i n i n eと反応産物である L— [3H] c i t r u 1 1 i η eを分離した。 こ の溶出液と、 さらに一定量の蒸留水をカラムに通して得た溶出液をミニバイ アルに入れ、 L_ [3H] c i t r u 1 1 i n eを回収した。 その後、 シン チレーターを加え、 放射能を液体シンチレーシヨンカウンターで計測し、 L 一 [3H] c i t r u 1 1 i n eを定量した。 The reaction was initiated L- [3 H] was added to A rginine, 37 ° after fin incubation for 10 minutes at C, 50 mM T ris- HC 1 (pH5. 5), a ImM EDTA 2m l was added, the ice To stop the reaction. The reaction solution is passed through a cation exchange resin column (Dow X AG50WX-8, Na + form, 3.2m 1), and the unreacted remaining substrate L— [ 3 H] arginine and the reaction product L— [ 3 H] citru 1 1 i η e was separated. And eluate this, further an amount eluate Distilled water was obtained through column placed in Minibai Al was recovered L_ [3 H] citru 1 1 ine. Then, added Singh Chireta, the radioactivity was measured by liquid scintillation counter to quantify L one [3 H] citru 1 1 ine .
nNOSと eNOSの活性は、 C a C l 2と c a l mo d u l i nの存在 下で検出される活性から C a C l 2と c a l mo d u l i nの非存在下で検 出される活性を差し引いて求めた。 i NOSの活性は、 じ 3じ 12と。 & 1 mo d u 1 i nの非存在下で検出した。 粗酵素標品中の蛋白濃度は、 バイオ ラッ ド社のマイクロアツセィキッ トを用いて決定した。 実験は、 すべてデュ プリケー卜で行った。 activity of nNOS and eNOS was determined by subtracting the C a C l 2 and cal mo C a from activity detected in the presence of Dulin C l 2 and cal mo activity detected in the absence of Dulin. activity of the i NOS is, Ji 3 Ji 1 2. Detected in the absence of & 1 mo du 1 in. The protein concentration in the crude enzyme preparation was determined using a Bio-Arad microassay kit. All experiments were performed in duplicate.
表 4に、 試験化合物の各 NOSァイソフォームに対する I C50値と選択性 を示す指標として、 各 I C 5()値の比を表示した。 Table 4, as an indicator IC 50 values and selectivity for the NOS § isoform of the test compound was expressed the ratio of each IC 5 () value.
三種類の N 0 Sァイソフォームに时する試験化合物の阻害作用と選択性 Inhibitory effect and selectivity of test compounds on three N 0 S isoforms
IC50値（nM) 1C5。値の比 IC 50 value (nM) 1C 5 . Value ratio
： 号 nNOS cNOS iNOS eNOS/ iNOS/ eNOS/ nNOS nNOS iNOS : No. nNOS cNOS iNOS eNOS / iNOS / eNOS / nNOS nNOS iNOS
1 13.7 1082.3 1 1 193.4 79.3 8 19.8 0. 11 13.7 1082.3 1 1 193.4 79.3 8 19.8 0.1
5 163.7 372.8 2.3 5 163.7 372.8 2.3
産業上の利用の可能性 Industrial applicability
本発明化合物は、 優れた n N O S阻害活性または i N O S阻害活性を示し、 脳血管障害 （脳出血、 くも膜下出血、 脳梗塞 [ァテローム血栓性梗塞、 ラク ナ梗塞、 心原性塞栓症]、 一過性脳虚血発作、 脳浮腫） 、 頭部外傷、 脊椎損 傷、 痛み （頭痛 [片頭痛、 緊張型頭痛、 群発性頭痛、 慢性発作頭痛] ) 、 パー キンソン氏病、 アルツハイマー病、 痙攣、 モルヒネ耐性や依存、 敗血症ショ ッ ク、 慢性関節リウマチ、 変形性関節症、 ウィルス性または非ウィルス性感染 症、 糖尿病に対する治療剤として有用である。  The compound of the present invention shows excellent nNOS inhibitory activity or iNOS inhibitory activity, and exhibits cerebrovascular disorders (cerebral hemorrhage, subarachnoid hemorrhage, cerebral infarction [atherothrombotic infarction, lacunar infarction, cardiogenic embolism], transient Cerebral ischemic attack, cerebral edema), head trauma, spinal injury, pain (headache [migraine, tension-type headache, cluster headache, chronic seizure headache]), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, convulsions, morphine It is useful as a treatment for resistance and dependence, septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, viral or non-viral infections, and diabetes.

Claims

求 の 範 囲 一般式 （ 1 ) Range of request General formula (1)
"Ν' "Ν '
Η  Η
( i )  (i)
(式中、 (Where
R 1は、 任意の位置が低級アルキル基およびノまたはハロゲン原子で置換さ れていてもよい、 窒素原子を 1個以上有する 3環性複素環基を表し； R2は、 置換基を有していてもよいフエニル基、 置換基を有していてもよい ピリジル基、 一般式 （2) R 1 represents a tricyclic heterocyclic group having at least one nitrogen atom which may be substituted at any position with a lower alkyl group and a no or halogen atom; R 2 has a substituent Optionally substituted phenyl group, optionally substituted pyridyl group, general formula (2)
NH NH
(2) (2)
(式中、 (Where
R 3はハロゲン原子または低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基で置 換されていてもよい低級アルキル基を表すか、 あるいは、 NHR4、 SR5、 OR5を表し； R 3 represents a halogen atom or a lower alkyl group optionally substituted with a lower alkoxy group or a lower alkylthio group, or represents NHR 4 , SR 5 , OR 5 ;
ここで、 R4は、 低級アルキル基、 ニトロ基を表し； Here, R 4 represents a lower alkyl group or a nitro group;
R5は、 低級アルキル基を表す。 ） R 5 represents a lower alkyl group. )
で表される化合物または、 その可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体 およびこれらの医薬として許容される塩。 Or a possible tautomer, stereoisomer, optically active isomer and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
2. が、 任意の位置が低級アルキル基および またはハロゲン原子 で置換されていてもよく、 環を形成している任意の原子が窒素原子および または酸素原子およびノまたは硫黄原子で置換されていてもよく、 任意の隣 接する原子間で不飽和結合を形成していてもよい、 一般式 （3)
Figure imgf000048_0001
2. may be substituted at any position with a lower alkyl group and / or a halogen atom, and any atom forming a ring may be substituted with a nitrogen atom and / or an oxygen atom and a no or sulfur atom. General formula (3) may form an unsaturated bond between any adjacent atoms.
Figure imgf000048_0001
(式中、 nは 0から 2の整数を表す。 ） (In the formula, n represents an integer of 0 to 2.)
で表される基である請求項 1記載の化合物または、 その可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの医薬として許容される塩。 2. The compound according to claim 1, which is a group represented by the formula: or a possible tautomer, stereoisomer, optically active form, and pharmaceutically acceptable salt thereof.
3. 7— (S—ェチルイソチォウレイ ド） 一 1, 2, 3, 3 a, 4, 5 —へキサヒ ドロピロ口 [1, 2— a] キナゾリ ンである請求項 1記載の化合 物または、 その可能な互変異性体、 立体異性体、 光学活性体およびこれらの 医薬として許容される塩。  3. The compound according to claim 1, which is 7- (S-ethylisothioureido) -1,2,3,3a, 4,5—hexahydropiro [1,2-a] quinazoline. Or its possible tautomers, stereoisomers, optically active forms, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
4. 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする n N OS阻害剤。  4. An nNOS inhibitor comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
5. 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする脳血 管障害治療剤。  5. A therapeutic agent for cerebrovascular disorders comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
6. 脳血管障害の病型が、 脳出血である請求項 5記載の治療剤。  6. The therapeutic agent according to claim 5, wherein the type of cerebrovascular disorder is cerebral hemorrhage.
7. 脳血管障害の病型が、 くも膜下出血である請求項 5記載の治療剤。 7. The therapeutic agent according to claim 5, wherein the type of cerebrovascular disorder is subarachnoid hemorrhage.
8 脳血管障害の病型が、 脳梗塞である請求項 5記載の治療剤。 8. The therapeutic agent according to claim 5, wherein the type of cerebrovascular disorder is cerebral infarction.
9 脳梗塞の亜病型がァテ口一ム血栓性梗塞である請求項 8記載の治療 剤  9. The therapeutic agent according to claim 8, wherein the subtype of cerebral infarction is thrombus infarct.
0 脳梗塞の亜病型がラクナ梗塞である請求項 8記載の治療剤。 9. The therapeutic agent according to claim 8, wherein the subtype of cerebral infarction is lacunar infarction.
11. 脳梗塞の亜病型が心原性塞栓症である請求項 8記載の治療剤。11. The therapeutic agent according to claim 8, wherein the subtype of cerebral infarction is cardiogenic embolism.
12. 脳血管障害の病型が一過性脳虚血発作 （T I A) である請求項 5 記載の治療剤。 12. The therapeutic agent according to claim 5, wherein the type of cerebrovascular disorder is transient cerebral ischemic attack (TIA).
13. 脳血管障害の病型が脳浮腫である請求項 5記載の治療剤。  13. The therapeutic agent according to claim 5, wherein the type of cerebrovascular disorder is cerebral edema.
14. 請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする頭 部外傷治療剤。 14. A therapeutic agent for head trauma comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
1 5. 請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする脊 椎損傷治療剤。 1 5. An agent for treating spinal injury comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
1 6. 請求項 1 ~ 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする鎮 痛剤。  1 6. An analgesic comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
1 7. 痛みの病型が頭痛である請求項 1 6記載の治療剤。  17. The therapeutic agent according to claim 16, wherein the type of pain is headache.
1 8. 頭痛の亜病型が片頭痛である請求項 1 7記載の治療剤。  18. The therapeutic agent according to claim 17, wherein the subtype of headache is migraine.
1 9. 頭痛の亜病型が緊張型頭痛である請求項 1 7記載の治療剤。 19. The therapeutic agent according to claim 17, wherein the subtype of headache is tension headache.
2 0. 頭痛の亜病型が群発頭痛及び慢性発作性頭痛である請求項 1 7記 載の治療剤。 20. The therapeutic agent according to claim 17, wherein the subtypes of headache are cluster headache and chronic paroxysmal headache.
2 1. 請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とするパ 一キンソン氏病治療剤。  2 1. A therapeutic agent for Parkinson's disease comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
2 2. 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とするァ ルツハイマー治療剤。  2 2. A therapeutic agent for Alzheimer's disease, comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
2 3. 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする抗 癍攣剤。  2 3. An anticonvulsant comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
2 4. 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とするモ ルヒネ耐性および依存に対する治療剤。  24. A therapeutic agent for morphine tolerance and dependence comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
2 5. 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする敗 血症ショック治療剤。  2 5. An agent for treating septic shock, comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
2 6. 請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする慢 性関節リウマチ治療剤。  2 6. A therapeutic agent for chronic rheumatoid arthritis, comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
2 7. 請求項 1〜 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする変 形性関節症' 療剤。  2 7. A therapeutic agent for osteoarthritis comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
2 8. 請求項 1 ~ 3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とするゥ ィルス性または非ゥィルス性感染症治療剤。  28. A therapeutic agent for a viral or non-viral infection comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
2 9. 請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物を有効成分とする糖 尿病治療剤。  2 9. A therapeutic agent for diabetes mellitus comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.
3 0. 請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の化合物からなる医薬。 30. A medicament comprising the compound according to any one of claims 1 to 3.
31. NOS阻害作用を有する、 請求項 1〜3のいずれか 1項に記載の 化合物。 31. The compound according to any one of claims 1 to 3, which has a NOS inhibitory action.
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